JP2001517696A - ジクロフェナクジエチルアンモニウム塩を含む、抗炎症鎮痛用経皮ドラッグデリバリーシステム、及びその製造方法 - Google Patents

ジクロフェナクジエチルアンモニウム塩を含む、抗炎症鎮痛用経皮ドラッグデリバリーシステム、及びその製造方法

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哲民 朴
永權 崔
憲漢 李
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Abstract

(57)【要約】 本発明は、ジクロフェナクジエチルアンモニウム塩を含む、薬物保護層(1)、活性成分を含有するマトリックス層(2)及び皮膚に接着する前に除去される剥離層を含む、抗炎症鎮痛用経皮ドラッグデリバリーシステムに関するものである。更に詳細には、本発明は、製造時間を有意に短縮するために、活性成分としてジクロフェナクジエチルアンモニウム塩、接着成分としてアクリル系ポリマー、吸収促進剤として非イオン性界面活性剤、テルペン及び溶解補助剤、に加え、組成物の揮発性及び非揮発性成分を別々に塗布する、マトリックス層によって経皮浸透性及びパッチの接着性が向上した、ジクロフェナクジエチルアンモニウム塩を含む抗炎症鎮痛用経皮ドラッグデリバリーシステムに関する。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、薬物保護層(backing film)、活性成分を含むマトリックス、及び皮
膚に接着する前に除去される剥離層(release liner)が積層されている、ジクロ フェナクジエチルアンモニウム塩を含む、抗炎症鎮痛用経皮ドラッグデリバリー
システムに関する。更に詳細には、接着成分としてアクリルポリマー、吸収促進
剤として日イオン性界面活性剤、テルペン及び溶解補助剤に加え、活性成分とし
てジクロフェナクジエチルアンモニウム塩を含み、製造時間を大いに短縮するこ
とのできる、上記組成物の揮発性成分と非揮発性成分とを別々に塗布する、マト
リックス層によってパッチの経皮透過及び接着を高めるジクロフェナクジエチル
アンモニウム塩を含む、抗炎症鎮痛用経皮ドラッグデリバリーシステムに関する
。
【０００２】
【従来の技術】
非ステロイド性抗炎症薬 (NSAIDs)の１つであるジクロフェナク塩は、炎症の 誘発物質であるプロスタグランジンの生合成に必要な生化学的反応経路を抑制し
て治療効果を発揮する。ジクロフェナク(diclofenac)は、鎮痛作用、解熱効果、
抗炎症効果をもつ薬物であり、リューマチ性関節炎、骨関節炎、強直性脊椎炎、
急性通風、手術後の外傷の炎症及び通風に幅広く適用される。しかし、ジクロフ
ェナクが、経口的に長期間にわたって投与されれば、出血による貧血等の副作用
に加え、消化性潰瘍が誘発される。上記経口投与の一番大きな問題である胃腸障
害の副作用を減少させるために経皮投与マトリックスとして製形化する研究が活
発に行われている。一般に、上記研究の主題は、局所投与形態及びパッチ（経皮
ドラッグデリバリーシステム）に分類できる。
【０００３】 局所投与製剤 (topical dosage form)に関する技術は、米国特許第4.537,776 号、第5,350,769号、第5,422,102号、ヨーロッパ特許公開第0,428,352 A1号、国
際特許公開WO 92/20377号に開示されている。上記特許に提示された先行技術は 、主にゲル、エマルション、軟膏等に関連するものであり、上記製剤は皮膚に直
接的に塗布されて有効な組成成分を密封する薬物保護層(backing layer)もなく 用いられる。それ自体では、使用者の衣服に薬物が付けられ、一回塗布の時に適
用量が一定せず、臭いと共に複数回塗布しなければならない等の不便さがあると
いう短所をもっている。 その反面、パッチは、接着の時に一定の投与量で、衣服に薬物が付けられたり
、複数回塗布しなければならない等の不便さがない。一般に、パッチは貯蔵庫形
態(reservoir type)とマトリックス形態(matrix type)に分類される。貯蔵形態 のパッチは、ゲル、エマルション、又は軟膏等の医薬組成物が利用され得るが、
関節及び身体の曲がった部分には使用できない。一方、マトリックス形態は、薬
物保護層及び接着成分の性質に依存し、身体のどこにでも塗布可能である。 マトリックスは、炎症を起こさずに長時間にわたって皮膚に塗布可能し得るが、
連続的な経皮透過を維持するために吸収促進剤を添加しなければならないので、
構築に困難さが生じる。
【０００４】 上記マトリックス形態のパッチに関し、米国特許第4,738,848号では、経皮透 過性を高めるために、ジクロフェナクナトリウム塩を有機酸、特にクエン酸を用
いて遊離酸(free acid)形態のジクロフェナクに転換させて使用した。 また、大韓民国公開第94-23471号では、ヒドロキシエチルピロリドン又はヒドロ
キシエチルピペリジンを吸収促進剤として含む組成物を用い、ジクロフェナクの
蓄積された経皮透過量を180μg/cm2・dayまで増大させた。 また、大韓民国公開第93-1896号では、メントール及びプロピレングリコール の吸収促進剤、及び水溶性重合体を有する親水性基剤を含むジクロフェナクナト
リウム塩の硬膏剤(plaster)が開示されている。上記先行技術において、基剤成 分として硬膏剤中で一般に用いられる水溶性重合体の例は、ポリアクリル酸、ポ
リアクリル酸ナトリウム、カルボキシビニル重合体、カルボキシメチルセルロー
スナトリウム、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール及びゼラチンを含
む。硬膏剤の固体部は、水溶性重合体がその主な基剤であり、補湿剤、湿潤溶解
剤、無機充填剤、粘度調節剤、架橋剤、有効成分等からなり、配合剤の混合及び
攪拌、全面塗布の過程を通じて製造される。しかし、全ての医薬組成物の表面塗
布が揮発性メントール及びプロピレングリコールを含む硬膏剤において一時に実
施される場合、塗布後に40〜50℃の低温で長時間乾燥する過程が必要である。更
に、上記硬膏剤は厚く製造され、接着感が非常に乏しく、容易に剥離してしまう
。
【０００５】
【発明の解決しようとする課題】
本発明は、活性成分としてジクロフェナクジエチルアンモニウム塩、及び水溶
性接着成分の代わりに有機溶媒中で溶解性に優れるアクリル系ポリマーを使用す
る。吸収を促進するために、本発明は、特定の比で非イオン性界面活性剤及びテ
ルペンを含む。薬物濃度を高めるために、本発明は特定量の溶解補助剤を含み、
その結果、活性成分の経皮ドラッグデリバリーは大韓民国公開第94-23471号に対
比し、２倍以上増進された。従って、本発明の目的は、長時間の塗布であっても
身体の接着を過度の悪化することなしに、先行技術よりも優れた、活性成分の経
皮ドラッグデリバリーである、ジクロフェナクジエチルアンモニウム塩を含む経
皮ドラッグデリバリーシステムを提供することにある。
【０００６】 更に、先行技術の他の硬膏剤とは異なり、本発明はマトリックス形態について
は、薬物保護層の一面上に全医薬組成物の非揮発性成分を塗布、高温で短時間乾
燥すすことにより接着層(2a')を形成する。従って、揮発性吸収促進層(2b)は、 身体への初期塗布により清涼感を与えるために、溶解補助剤を含む揮発性成分、
及びテルペン等の化合物を別々に塗布することにより形成される。他の接着層(2
a'')は、上述方法で剥離層(3)上に形成され、揮発性吸収促進層(2b)の上部に積 層し、それによってマトリックス層(2)が形成される。従って、本発明の他の目 的は、製造時間が有意に減少した、ジクロフェナクジエチルアンモニウム塩を含
有する経皮ドラッグデリバリーシステムの製造方法を提供することにある。
【０００７】
【発明の実施の形態】
本発明の経皮ドラッグデリバリーシステムは、薬物保護層(1)、活性成分を有 するマトリックス層(2)、皮膚に接着する前に除去される剥離層が積層されてい る。特に、上記マトリックス層(2)は活性成分として１〜25質量％のジクロフェ ナクジエチルアンモニウム塩、接着成分として40〜95質量％のアクリル系重合体
、吸収促進剤として0.1〜20質量％の非イオン性界面活性剤、0.1〜10質量％のテ
ルペン、及び0.1〜10質量％の溶解補助剤を含む。 本発明は、以下に詳細に記載される。本発明は、接着成分として水溶性重合体
の変わりに、硬膏剤に一般的に用いられる、接着性及び耐久性に優れるアクリル
系重合体を用いる。従って、接着成分の量が減少し、その結果、パッチの厚みが
有意に減少する。本発明は、身体の平らな部分だけでなく、曲がった部分におい
ても長期間、相対的に優れた着用感を有して塗布される。特定の混合比の比イオ
ン性界面活性剤及びテルペンが吸収促進剤として用いられる。パッチ内の薬物濃
度を増大させるため、溶解補助剤が用いられ、その結果、活性成分の投与量の増
加に加え、ジクロフェナクジエチルアンモニウム塩の経皮ドラッグデリバリーの
相乗効果(synergic effect)を生じる。 本発明においては、マトリックス層中に全組成物に対して、１〜25質量％の量
のジクロフェナクジエチルアンモニウム塩を含むことが適当である。活性成分の
量が１質量％未満であると、薬物濃度の減少のために経皮吸収が有意に減少する
。一方、量が25質量％を越えると、パッチ内の薬物の溶解度が不足することによ
りパッチ中の活性成分がマトリックス層から抽出される。
【０００８】 更に、マトリックス内の活性成分の濃度を増加させるために、本発明は接着成
分として有機化合物中で高い溶解度を有し、水溶性重合体に比し優れた接着性を
有する、アクリル系重合体を使用する。そのようにすることにより、マトリック
ス層が薄く、パッチ内の活性成分濃度が増加する。そして、その結果、経皮吸収
が増大し、皮膚上で長い間の塗布の間、優れた接着力を有する。更に、活性成分
を含む薄い接着層のために、短時間の接着層の乾燥工程が達成され、製造時間の
有意な減少という効果を有する。上記接着成分として、圧力感応接着剤(pressur
e sensitive adhesive)等のアクリル系ポリマーが選択され、マトリックス層の 全組成物に対し、40〜95質量％の量で含有される。接着成分の量が40質量％未満
であると、マトリックス層が適当な上皮吸収なしで形成される。95質量％を越え
ると、マトリックスが活性成分、吸収促進剤及び溶解補助剤の活性量を支持する
ことができない。接着成分として用いられる上記アクリル系重合体は、アクリレ
ート重合体、カルボキシル基(-COOH)及びヒドロキシ基(=OH)官能基を含むか含ま
ない、アクリレートと酢酸ビニルとの共重合体を含んでもよい。
【０００９】 更に、非イオン性界面活性剤及びテルペンは吸収促進剤として用いられる。 吸収促進剤は、特定の濃度までは、吸収促進剤の量に比例して活性成分の吸収を
増加する。しかし、このような濃度以上では、吸収促進剤は吸収の促進の変わり
に皮膚の刺激を増加する傾向にある。従って、吸収促進剤は適当な濃度範囲で用
いられる。 非イオン性海面活性剤としては、グリセリルモノオレエート、グリセリルモノ
ラウレート、ソルビタンモノオレエート、グリセリルトリオレエート及びイソプ
ロピルミリステートからなる群から１種又はそれ以上が選択される。上記非イオ
ン性界面活性剤は、上記マトリックス層の全組成の0.1〜20質量％の量で用いら れる。 テルペンは、メントール、Ｄ−リモネン、ゲラニオール及びネロリドールから
なる群から選択され、マトリックス層の全組成の0.1〜10質量％の濃度で含まれ る。
【００１０】 更に、マトリックス層内の活性成分の濃度を増加するために溶解補助剤が添加
される。溶解補助剤としては、トリアセチン、イソプロピルアルコール、プロピ
レングリコール、ジメチルアセタミド、プロピレンカーボネート、ジエチルエタ
ノールアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン及び
塩化ベンズアンモニウムからなる群から１種又はそれ以上が選択され、マトリッ
クス層の全組成の0.1〜10質量％の量で添加される。 非イオン性界面活性剤、テルペン及び溶解補助剤の組合せに関しては、以下の
組合せが優れた経皮透過性を示す。グリセリルモノオレエート／メントール／プ
ロピレングリコール；グリセリンモノラウレート／メントール／プロピレングリ
コール；ソルビタンモノオレエート／メントール／トリアセチン、イソプロピル
アルコール；ソルビタンモノオレエート／メントール／プロピレングリコール；
グリセリルモノラウレート／メントール／トリアセチン。 更に、マトリックス層の上述した成分に加え、ゲル化重合体を添加してもよい
。本発明においては、上記ゲル化重合体としては、ヒドロキシプロピルセルロー
ス、ヒドロキシメチルセルロース、カーボマー及び他の通常に用いられるゲル化
重合体が用いられる。上記ゲル重合体は、マトリックス層の組成成分の５質量％
未満の量で添加される。
【００１１】 本発明のマトリックス層の組成成分は、好ましくは１〜20質量％のジクロフェ
ナクジエチルアンモニウム塩、40〜95％のアクリル系重合体接着成分、１〜15質
量％のソルビタンモノオレエート、0.1〜５質量％のメントール、溶解補助剤と して0.1〜５質量％のトリアセチン、イソプロピルアルコール又はプロピレング リコール、及び０〜１質量％のゲル化重合体を含む。そのような経皮ドラッグデ
リバリーシステムは、優れた経皮透過性及び接着性を示す。 更に、水溶性重合体を含む従来の硬膏剤は、厚い接着層のために長期の間、曲
がった身体部分に塗布した場合、接着性に劣る。水溶性のため、従来の硬膏剤は
、水に対する低い溶解度のために大量の活性成分を含ませることに関して限界を
示す。一方、本発明は、活性成分を高濃度で溶解するために、先行技術の水溶性
重合体に代え、アクリル系重合体を用い、結果的に３００μｍ未満の薄い接着層
がマトリックス層に取り込まれる。 本発明の経皮ドラッグデリバリーシステムに関しては、薬物保護層はポリウレ
タン、ポリエステル、ポリエチレン及びレーヨンからなる群から選択される重合
体基質からなる不織布又はフィルムである。剥離層としては、パッチの製造に一
般に用いられている薬剤に不透過性の使い捨てのフィルムが用いられる。
【００１２】 図１は、ジクロフェナクジエチルアンモニウム塩を含む経皮ドラッグデリバリ
ーシステムの断面図である。本発明の経皮ドラッグデリバリーシステムは、薬物
保護層(1)、活性成分を含むマトリックス層、皮膚に接着する前に除去される剥 離層を含む。 活性成分を含むマトリックス層(2)上に、ジクロフェナクジエチルアンモニウ ム塩及び非揮発性成分を含む接着層(2a',2a'')が二層に積層される。２つの接着
層(2a',2a'')の間に、揮発性吸収促進剤及び溶解補助剤としての揮発性成分を含
む吸収促進層が挿入される。薬物保護層(1)に隣接した接着層(2a')の場合、接着
剤のみを用いて同一のものを製造することが可能である。
【００１３】 更に、本発明は、医薬組成物の同時塗布に代え、マトリックス層(1)を形成す るために揮発性及び非揮発性成分を別々に塗布する、経皮ドラッグデリバリーシ
ステムの製造方法によって特徴づけられる。言い換えれば、全ての医薬組成物の
うち、非揮発性成分のみが選択され、薬物保護層(1)及び剥離層(3)の一面に塗布
される。従って、接着層(2a',2a'')は、80〜120℃の範囲の高温で１〜10分の短 時間、乾燥して形成される。次いで、揮発性吸収促進層(2a')上に、揮発性成分 を含む高粘度溶液を塗布し、室温で接着層に透過させ、その結果、揮発性吸収促
進層(2b)を形成する。次いで、揮発性吸収促進層(2b)の上部に、接着層(2a'')を
もう一度積層し、経皮ドラッグデリバリーシステムを製造する。上述した方法に
基づき、塗布後の適当な乾燥工程によって、揮発性成分の揮発を抑制する、マト
リックス層(2)の乾燥時間が有意に減少する。更に、本発明の製造方法は、硬膏 剤の製造方法と比較して複雑な製造方法でなく、身体上に経皮ドラッグデリバリ
ーシステムを塗布した時に耐久性及び接着性を向上させることができる。
【００１４】 本発明は、以下の実施例により詳細に説明されるが、このような実施例によっ
て限定されない。 実施例１〜26 以下の方法に従って、経皮ドラッグデリバリーシステムを製造した。マトリッ
クス層(2)の組成を表１〜６に示す。 30ml容量のサンプル瓶にアクリレート接着剤(acrylate adhesive agents,Nati
onal Starch & Duro-takTM,87-2852, 87-2196, 87-4098)を投入した。ジクロフ ェナクジエチルアンモニウム塩(DDM)溶液を加えた後、接着溶液に薬物が完全に 溶解されるまで300rpmで攪拌した。次いで、非イオン性界面活性剤を上記接着溶
液に加えてサンプル瓶内にある全ての成分を混合するために300rpmで攪拌して、
20分間静置した。次いで、ラブコーター及びドライヤー(lab. coater and drier
, スイスのMathis社)を用い、剥離層フィルム(3M Scotchpakョ 1022)上に混合物 を鋳造(cast)し、80〜120℃の範囲の高温で10分間乾燥した。 保護フィルム(backing film)(3Mョ non-woven polyurethane 9905, 3Mョ spun-lac ed non-woven polyester 1538, 3Mョ rayon non-woven 1533, 3Mョ rayon acetate
)上に上述した混合物を積層することにより、図１のような薬物保護層(1)及び医
薬組成物を含む接着層(2a')を形成した。
【００１５】 上述した接着層(2a')において用いられたのと同じ方法で、剥離層フィルム(3M
Scotchpakョ 1022, 3Mョ paper release liner 1361, 9743)上に、他の接着層(2a '')を形成した。次いで、必要に応じて少量のゲル化重合体を加え、テルペン溶 液及び溶解補助剤を混合することにより接着溶液を生成した。乾燥した接着層(2
a'')上に、ノズルを通して適量の混合物混合物を直接分散するか、コーティング
することにより、揮発性吸収促進層(2b)を形成した。上記コーティング法による
分散によって、適量のテルペン及び溶解補助剤の接着成分中への含浸が可能であ
った。分散時間、軽量ポンプ速度及びノズルサイズを正当に操作することにより
、混合溶液の含浸量を適当に調節する。 乾燥した揮発性吸収促進層(2b)の上部に、上記接着層(2a'')の形成の間、組成
物成分として生成された、接着層(2a'')及び薬物保護層(1)を積層することによ り、経皮ドラッグデリバリーシステムを製造した。 上に述べた方法により製造されたそれぞれの経皮ドラッグデリバリーシステム
は、フランツ拡散セル自動化溶出試験機(米国のHanson Research社)により皮下 脂肪の除去された６週齢の無毛ねずみの皮膚に対してホスフェート培地(0.05M,p
H 7.4)で薬物の透過実験を実施した。採取された試料は、1100 高圧クロマトグ ラフィ(HPLC, 米国のHewlett Packard社)により分析して６個のグループ別にわ けてその結果を示した。
【００１６】 本発明の経皮ドラッグデリバリーシステムは、同時に用いられる時に増進効果
を示す、テルペン、界面活性剤及び溶解補助剤を含む経皮透過薬剤によって特徴
づけられる。 それぞれの経皮透過薬剤のタイプ、量及び組成比による薬物透過量を示すため
に、表１〜６中の組成物に基づく適当な試験を実施した。更に詳細には、 同時に用いられた時に特に混和性及び相乗効果を示す、メントール、プロピレン
グリコール、グリセリン、イソプロピルアルコール、トリアセチン、グリセリル
モノオレエート、グリセリルモノラウレート及びソルビタンモノオレエートにつ
いて試験を実施した。それぞれのグループの蓄積した活性成分の透過量を図２〜
７に示す。上記図から、透過効果が、経皮透過薬の相互作用による相乗効果によ
って、経皮透過薬の量のわずかな変化により有意に向上することが観察された。
また、ジクロフェナクジエチルアンモニウム塩の透過が、他の従来の薬剤に比し
、有意に向上することが観察された。
【００１７】
【表１】
【００１８】
【表２】
【００１９】
【表３】
【００２０】
【表４】
【００２１】
【表５】
【００２２】
【表６】
【００２３】
【発明の効果】
上述したように、本発明の経皮ドラッグデリバリーシステムは、乾燥した、ジ
クロフェナクジエチルアンモニウム塩及び非揮発性吸収促進剤を含有する接着層
(2a',2a'')の間に揮発性吸収促進剤及び溶解補助剤を含有するフィルム(2a)をコ
ーティングすることによって製造された。更に、活性成分の経皮透過性を向上さ
せるために、本発明は、上述した方法により特定の比で揮発性及び比揮発性吸収
促進剤及び溶解補助剤を含み、優れた接着特性を有する接着成分を用いる。従っ
て、本発明は、体の曲がった部分に用いる場合に、活性成分の経皮透過性に優れ
、耐久性及び接着性の向上した効果、及び製造時間を有意に減少するという効果
を奏する。
【図面の簡単な説明】
【図１】 経皮ドラッグデリバリーシステムの断面図である。 図１において、（１）は薬物保護層を示す。（２）は活性成分を含むマトリッ
クス層である。マトリックス層は非揮発性成分を含む２つの接着層を含み、2a' 及び2a''で示される。マトリックス層中には、揮発性成分を含む他の層2bがあり
、吸収促進層を意味する。最後に、（３）は経皮ドラッグデリバリーシステムの
剥離層を示す。
【図２】 実施例１〜９により透過した活性成分の蓄積量を示すグラフである。
【図３】 実施例１０〜１２により透過した活性成分の蓄積量を示すグラフである。
【図４】 実施例１３〜１５により透過した活性成分の蓄積量を示すグラフである。
【図５】 実施例１６〜１８により透過した活性成分の蓄積量を示すグラフである。
【図６】 実施例１９〜２２により透過した活性成分の蓄積量を示すグラフである。
【図７】 実施例２３〜２６により透過した活性成分の蓄積量を示すグラフである。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 29/00 Ａ６１Ｐ 29/00 (72)発明者 崔 永權 大韓民國 105−348 大田廣域市 儒城區 田民洞 中區 ナラエ公寓 105−1605 (72)発明者 李 憲漢 大韓民國 305−390 大田廣域市 儒城區 田民洞 中區 ナラエ公寓 108−606 (72)発明者 沈 龍湖 大韓民國 302−280 大田廣域市 西區 越坪洞 ハナロ公寓 107−107 (72)発明者 尹 恵靖 大韓民國 105−348 大田廣域市 西區 邊洞11−16 Ｆターム(参考） 4C076 AA74 AA95 BB31 CC01 CC04 CC18 DD08N DD34T DD37E DD46E DD49E DD50E DD52E DD59E DD60E EE09G EE10G EE11A EE22H EE24H EE32A FF02 FF03 FF05 FF29 FF34 FF68 4C206 AA01 FA33 MA03 MA05 MA52 MA83 NA10 ZA08 ZB11

Claims (8)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 ジクロフェナクジエチルアンモニウム塩を含む抗炎症鎮痛用
    経皮ドラッグデリバリーシステムであって、薬物保護層、活性成分を含むマトリ
    ックス層、及び皮膚に接着する前に除去される剥離層が積層されており、上記マ
    トリックス層が活性成分として１〜25質量％のジクロフェナクジエチルアンモニ
    ウム塩、接着成分として40〜95質量％のアクリル系重合体、吸収促進剤として0.
    1〜20質量％の非イオン性界面活性剤、0.1〜10質量％のテルペン、及び0.1〜10 質量％の溶解補助剤を含む、経皮ドラッグデリバリーシステム。
  2. 【請求項２】 上記アクリル系重合体がアクリレート重合体、又はアクリレ
    ート及び酢酸ビニルの共重合体である、請求項１記載のジクロフェナクジエチル
    アンモニウム塩を含む抗炎症鎮痛用経皮ドラッグデリバリーシステム。
  3. 【請求項３】 上記非イオン性界面活性剤が、グリセリルモノオレエート、
    グリセリルモノラウレート、ソルビタンモノオレエート、グリセリルトリオレエ
    ート及びイソプロピルミリステートからなる群から選択される１種又はそれ以上
    である、請求項１記載のジクロフェナクジエチルアンモニウム塩を含む抗炎症鎮
    痛用経皮ドラッグデリバリーシステム。
  4. 【請求項４】 上記テルペンが、メントール、ｄ−リモネン、ゲラニオール
    及びネロリドールからなる群から選択された、請求項１記載のジクロフェナクジ
    エチルアンモニウム塩を含む抗炎症鎮痛用経皮ドラッグデリバリーシステム。
  5. 【請求項５】 上記溶解補助剤が、トリアセチン、イソプロピルアルコール
    、プロピレングリコール、ジメチルアセタミド、プロピレンカーボネート、ジエ
    チルエタノールアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホ
    リン及び塩化ベンズアンモニウムからなる群から選択された１種又はそれ以上で
    ある、請求項１記載のジクロフェナクジエチルアンモニウム塩を含む抗炎症鎮痛
    用経皮ドラッグデリバリーシステム。
  6. 【請求項６】 上記マトリックス層が、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒ
    ドロキシメチルセルロース及びカーボマーからなる群から選択される５質量％以
    下のゲル化重合体を更に含む、請求項１記載のジクロフェナクジエチルアンモニ
    ウム塩を含む抗炎症鎮痛用経皮ドラッグデリバリーシステム。
  7. 【請求項７】 上記薬物保護層が、ポリウレタン、ポリエステルポリエチレ
    ン及びレーヨンからなる群から選択された重合体基剤を含む不織布又はフィルム
    である、請求項１記載のジクロフェナクジエチルアンモニウム塩を含む抗炎症鎮
    痛用経皮ドラッグデリバリーシステム。
  8. 【請求項８】 ジクロフェナクジエチルアンモニウム塩を含む抗炎症鎮痛用
    経皮ドラッグデリバリーシステムの製造方法であって、以下の工程を含む方法。 薬物保護層及び剥離層のそれぞれの一面に、ジクロフェナクジエチルアンモニ
    ウム塩及び非イオン性界面活性剤を含む接着溶液を塗布し、80〜120℃の温度範 囲で乾燥することにより接着層を形成する工程； 上記接着層の一面上に、テルペン、溶解補助剤及びゲル化重合体を含む溶液を
    塗布することにより揮発性吸収促進層を形成する工程：及び 上記揮発性吸収促進層の上部に、他の接着層を積層する工程。
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Cited By (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2005002061A (ja) * 2003-06-13 2005-01-06 Lintec Corp マトリックス型経皮吸収製剤の製造方法
US7615237B1 (en) 1999-07-15 2009-11-10 Hisamitsu Pharmaceutical Co., Inc. Percutaneously absorbable preparations
JP2010527934A (ja) * 2007-05-18 2010-08-19 Ｔｔｉ・エルビュー株式会社 有効成分の生体界面への改善された放出を確保する経皮送達装置
JP2011500863A (ja) * 2007-10-30 2011-01-06 ノバルティス アーゲー 局所用組成物
JP2017137356A (ja) * 2010-11-08 2017-08-10 エピテック グループ エッセ．エッレ．エッレ． Ｎ−パルミトイル−バニルアミドを含有する局所使用用薬理学的製剤
JP2018162228A (ja) * 2017-03-27 2018-10-18 株式会社アルビオン 皮膚外用剤または化粧料用組成物
WO2021201059A1 (ja) * 2020-03-30 2021-10-07 三生医薬株式会社 メントールを含有する組成物

Families Citing this family (36)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20010026619A (ko) * 1999-09-08 2001-04-06 김동회 벌레물린 부위 처치용 패취제제
JP4653893B2 (ja) * 2000-01-27 2011-03-16 純一 須藤 二層型経皮吸収製剤
KR20010077445A (ko) * 2000-02-02 2001-08-20 김윤 세라믹이 함유된 매트릭스형 패취제
CA2406261C (en) 2000-04-18 2010-12-07 Hisamitsu Pharmaceutical Co., Inc. Antiinflammatory-containing plaster
US6455067B1 (en) * 2000-05-24 2002-09-24 Sang-A Pharmaceutical Co., Ltd. Transdermal patch for nonsteroidal antiinflammatory drug(s)
KR100363476B1 (ko) * 2000-06-27 2002-12-05 대신제약주식회사 디크로 페낙 또는 그의 염들을 함유한 경피투과용 경고제
DE10032537A1 (de) * 2000-07-05 2002-01-31 Labtec Gmbh Dermales System, enthaltend 2-(3-Benzophenyl)Propionsäure
TWI290464B (en) * 2000-09-01 2007-12-01 Novartis Consumer Health Sa Treatment of burns
DE10049225A1 (de) * 2000-09-28 2002-04-11 Labtec Gmbh Dermales System, enthaltend Diclofenac
BRPI0116659B8 (pt) * 2000-11-06 2021-05-25 Samyang Biopharmaceuticals composição para uso em sistema de distribuição transdérmica de droga e sistema de distribuição transdérmica de droga
KR20020035398A (ko) * 2000-11-06 2002-05-11 김윤 수지(手指)용 진통 소염 경피투여제
EP1400240B1 (en) * 2001-05-31 2010-04-21 Hisamitsu Pharmaceutical Co., Inc. Percutaneously absorbable patches
IL160551A0 (en) * 2001-09-04 2004-07-25 Trommsdorff Arzneimittel Plaster for the treatment of dysfunctions and disorders of nails
DE10256774A1 (de) * 2002-12-05 2004-06-24 Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag Transmucosale und transdermale Arzneimittel mit verbesserter Wirkstoffresorption
WO2004103338A1 (en) * 2003-05-19 2004-12-02 Bioprogress Plc Adhesives and film modifying compositions
JP2005325165A (ja) * 2004-05-12 2005-11-24 Three M Innovative Properties Co １００℃以下の温度で溶融塗布可能なヨウ素含有ホットメルト粘着剤および該粘着剤を用いた医療用粘着シート製品
SI1814531T1 (sl) 2004-10-21 2010-10-29 Durect Corp Transdermalni dostavni sistem
US8252319B2 (en) 2004-10-21 2012-08-28 Durect Corporation Transdermal delivery system for sufentanil
CN1895242B (zh) * 2006-04-13 2011-08-31 沈阳药科大学 双氯芬酸盐的透皮贴剂及制备方法
US20090238763A1 (en) 2006-07-09 2009-09-24 Chongxi Yu High penetration compositions and uses thereof
US20090221703A1 (en) 2006-07-09 2009-09-03 Chongxi Yu High penetration composition and uses thereof
EP2756843A3 (en) 2006-07-25 2014-08-20 Techfields Biochem Co. Ltd Positively charged water-soluble prodrugs of diclofenac with very fast skin penetration rate
PL2170826T3 (pl) 2007-06-04 2022-09-05 Techfields Inc Proleki nsaia o bardzo wysokim współczynniku przenikania przez skórę i błony oraz ich nowe zastosowania lecznicze
EP2155175B1 (en) * 2007-06-08 2014-03-12 Samyang Biopharmaceuticals Corporation Matrix-type transdermal drug delivery system and preparation method thereof
US8445037B2 (en) * 2008-10-28 2013-05-21 A. M. Todd Company Volatile distillate by-product of mint oil that promotes absorption and/or bioavailability of compounds of bio-medical and nutritional interest
BRPI0922263B1 (pt) 2008-12-04 2021-08-31 Chongxi Yu Composição de alta penetração de um fármaco principal, e seus usos
US9078863B2 (en) * 2009-11-13 2015-07-14 The Invention Science Fund I, Llc Device, system, and method for targeted delivery of anti-inflammatory medicaments to a mammalian subject
US8439896B2 (en) * 2009-11-13 2013-05-14 The Invention Science Fund I, Llc Device, system, and method for targeted delivery of anti-inflammatory medicaments to a mammalian subject
US8894630B2 (en) * 2009-11-13 2014-11-25 The Invention Science Fund I, Llc Device, system, and method for targeted delivery of anti-inflammatory medicaments to a mammalian subject
WO2012089256A1 (en) * 2010-12-29 2012-07-05 Pharmafilm S.R.L. Medicated patch for improved transdermal permeation of diclofenac diethylammonium
WO2013191158A1 (ja) * 2012-06-20 2013-12-27 久光製薬株式会社 経皮吸収促進剤、及びそれを含む貼付剤
WO2014068600A1 (en) 2012-11-02 2014-05-08 Zydus Technologies Limited Stable transdermal pharmaceutical drug delivery system comprising diclofenac
WO2014133130A1 (ja) 2013-02-28 2014-09-04 東レ株式会社 複合半透膜およびその製造方法
SI3096746T1 (sl) * 2014-01-22 2019-07-31 4P Therapeutics Transdermalni sistemi za odvračanje od zlorabe in napačne uporabe
CN105708823A (zh) * 2016-04-08 2016-06-29 中国药科大学 一种长效双氯芬酸类透皮贴剂及其制备工艺
US20180311928A1 (en) * 2017-04-27 2018-11-01 Tesa Se Adhesive tape for splicing of metal sheets used in high-tension, high temperature processes

Family Cites Families (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AT380166B (de) * 1981-02-16 1986-04-25 Ciba Geigy Ag Verfahren zur herstellung topisch applizierbarer pharmazeutischer praeparate, enthaltend salze von alkancarbonsaeuren
US4537776A (en) 1983-06-21 1985-08-27 The Procter & Gamble Company Penetrating topical pharmaceutical compositions containing N-(2-hydroxyethyl) pyrrolidone
JPS61280426A (ja) 1985-06-04 1986-12-11 Ikeda Mohandou:Kk 消炎鎮痛用貼付剤
CH666621A5 (de) * 1986-06-27 1988-08-15 Ciba Geigy Ag Topisch applizierbare pharmazeutische zusammensetzungen mit systemischer wirkung.
IT1223343B (it) * 1987-11-03 1990-09-19 Also Lab Sas Formulazioni farmaceutiche per somministrazione transdermica
US5641504A (en) * 1988-06-09 1997-06-24 Alza Corporation Skin permeation enhancer compositions using glycerol monolinoleate
DE69021511T2 (de) 1989-11-14 1996-11-21 Beta Pharm Co Entzündungshemmende Arzneimittel zur äusserlichen Anwendung.
JP3046346B2 (ja) * 1990-03-12 2000-05-29 昭和電工株式会社 外用剤基剤又は補助剤とそれを含有する人又は動物の外用剤
JP2849937B2 (ja) * 1990-04-18 1999-01-27 日東電工株式会社 医療用貼付剤
WO1992007561A1 (fr) 1990-10-30 1992-05-14 Ss Pharmaceutical Co., Ltd. Preparation d'un gel anti-inflammatoire et analgesique
JPH04193826A (ja) 1990-11-27 1992-07-13 Shirogane Seiyaku Kk ジクロフェナクナトリウム含有の経皮吸収型消炎・鎮痛貼布剤
PT100502A (pt) 1991-05-20 1993-08-31 Alza Corp Composicoes farmaceuticas para aumentar a capacidade de permeacao na pele utilizando monolinoleato de glicerol
JP3086290B2 (ja) * 1991-07-26 2000-09-11 エスエス製薬株式会社 ジクロフェナクナトリウム貼付剤
EP0581587A3 (en) * 1992-07-31 1995-05-17 Tanabe Seiyaku Co Base material for transdermal administration.
GB2273044B (en) * 1992-12-02 1997-04-09 Pacific Chem Co Ltd Medicinal patches for percutaneous administration
US5429590A (en) * 1992-12-01 1995-07-04 Nitto Denko Corporation Medical water-absorptive polymer and dressing for wound and medical bandage using the same
JP2523428B2 (ja) * 1992-12-04 1996-08-07 エスエス製薬株式会社 消炎鎮痛ゲル製剤
WO1994016682A1 (en) * 1993-01-21 1994-08-04 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Novel, percutaneously absorbable preparation
JP3526887B2 (ja) 1993-04-23 2004-05-17 帝國製薬株式会社 消炎鎮痛外用貼付剤
JPH07206710A (ja) * 1994-01-21 1995-08-08 Nitto Denko Corp 経皮投薬用テープ製剤

Cited By (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7615237B1 (en) 1999-07-15 2009-11-10 Hisamitsu Pharmaceutical Co., Inc. Percutaneously absorbable preparations
JP2005002061A (ja) * 2003-06-13 2005-01-06 Lintec Corp マトリックス型経皮吸収製剤の製造方法
JP2010527934A (ja) * 2007-05-18 2010-08-19 Ｔｔｉ・エルビュー株式会社 有効成分の生体界面への改善された放出を確保する経皮送達装置
JP2011500863A (ja) * 2007-10-30 2011-01-06 ノバルティス アーゲー 局所用組成物
JP2017137356A (ja) * 2010-11-08 2017-08-10 エピテック グループ エッセ．エッレ．エッレ． Ｎ−パルミトイル−バニルアミドを含有する局所使用用薬理学的製剤
JP2018162228A (ja) * 2017-03-27 2018-10-18 株式会社アルビオン 皮膚外用剤または化粧料用組成物
WO2021201059A1 (ja) * 2020-03-30 2021-10-07 三生医薬株式会社 メントールを含有する組成物
CN115361940A (zh) * 2020-03-30 2022-11-18 三生医药株式会社 含有薄荷醇的组合物

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DE69822327T2 (de) 2005-03-17
ES2213916T3 (es) 2004-09-01
CA2304784A1 (en) 1999-04-08
NZ503112A (en) 2002-02-01
KR19990026792A (ko) 1999-04-15
KR100305216B1 (ko) 2001-11-30
HK1030161A1 (en) 2001-04-27
WO1999016434A1 (en) 1999-04-08

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