KR101525369B1 - 이온 쌍 마이크로저장기를 포함하는 경피 치료 시스템 - Google Patents

이온 쌍 마이크로저장기를 포함하는 경피 치료 시스템 Download PDF

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에르테에스 로만 테라피-시스테메 아게
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Abstract

본 발명은 활성 성분에 대해 불침투성인 후면 층; 활성 성분에 대해 불침투성인 박리가능한 보호 층; 폴리실록산 및/또는 폴리실록산 유도체로 이루어지고, 마이크로저장기를 포함하는 하나 이상의 매트릭스 층을 포함하는 경피 치료 시스템에 관한 것이다. 상기 마이크로저장기는 약리학적 활성 성분 및 첨가제로부터의 하나 이상의 이온 쌍을 함유하고, 상기 활성 성분은 친핵성이고 상기 첨가제는 친전자성이거나, 상기 활성 성분은 친전자성이고 상기 첨가제는 친핵성이다.

Description

이온 쌍 마이크로저장기를 포함하는 경피 치료 시스템{TRANSDERMAL THERAPEUTIC SYSTEM COMPRISING ION PAIR MICRO-RESERVOIRS}
본 발명은 이온 쌍 마이크로저장기를 포함하는 경피 치료 시스템에 관한 것이다.
경피 치료 시스템(TTS)은 다년간 공지되어 있다. 이러한 시스템은, 예를 들어 활성 성분, 예컨대 에스트라다이올, 노르에티스테론 아세테이트, 니코틴, 펜타닐, 톨루부테롤, 아세틸 살리실산, 부프레노르핀 및 다수의 다른 활성 성분에 관한 치료요법에 도입되었다. 이와 관련하여, 약학적으로 적합한 활성 성분을 중성 물질의 군(노르에티스테론 아세테이트, 에스트라다이올, 나이트로글리세린 등), 산성 활성 성분의 군(아세틸살리실산, 케토프로펜, 이부프로펜 등), 및 특히 염기성 활성 성분의 군(니코틴, 펜타닐, 톨루부테롤, 부프레노르핀, 목소니딘, 셀레길린, 살부타몰 등)으로 분류하는 것이 가능하다.
본원에서 "산성" 활성 성분 또는 화합물은 친전자성인 것으로서, 이에 따라 전자 쌍 수용기(음이온 형성제)로서 반응할 수 있는 것으로 이해되고, "염기성" 활성 성분 또는 화합물은 친핵성인 것으로서, 이에 따라 전자 쌍 공여기(양이온 형성제)로서 반응할 수 있는 것으로 이해된다. 산성 물질의 예는 중성 산(예를 들어, HCl), 양이온성 산(예를 들어, NH4 +) 또는 음이온성 산(예를 들어, HCO3 -)이다. 염기성 물질의 예는 중성 염기(예를 들어, NH3 및 유기 아민), 양이온성 염기(예를 들어, NH2-NH3 +) 및 음이온성 염기(예를 들어, ClO4 -)이다.
경피 치료 시스템은 피부에 직접 면하는 측면에 의해서, 적어도 일시적으로 피부에 접착성 결합이 야기되어 이를 통해 활성 성분을 전달하도록 얇고 층상화된 구조를 가진다. 피부를 통한 활성 성분의 침투를 개선하기 위하여, 중합체 외에, 수지 및 다른 약학적 보조제, 또한 보다 좁은 의미의 침투 촉진제로서 공지되어 있는 액체 시스템 성분이 사용된다. 이들의 목적은 피부를 통한 활성 성분의 전달을 개선하기 위함이다. 또한, 침투 강화제는 약학 시스템내의 활성 성분의 확산을 개선하거나, 동시에 용해 개선제가 되고, 피부로의 확산 후에 열역학적 활성화를 개시하거나(유럽특허 제1 191 927 B호), 신체로의 물질의 공급이 증가되도록 하여 피부내의 확산성에 직접 영향을 줌으로써(좁은 의미의 강화제) 순수하게 물리적으로 이러한 효과를 발휘할 수 있다. 이러한 강화제중에서, 화학적인 관점에서 "이온 쌍 형성제"로서 기술될 수 있는 아군을 구별할 필요가 있다. 상기 산성 활성 성분의 경우, 생리학적으로 허용되는 친핵성 염기성 첨가제, 예컨대 암모니아, 프로필아민, 트로메타몰, 트라이에탄올아민 및 문헌에 공지된 많은 다른 물질이 존재한다. 보다 빈번하게 사용되는 염기성 활성 성분의 경우, 산성, 즉 친핵성 첨가제, 예컨대 올레산, 라우르산, 라에불린산 및 다른 지방 산뿐만 아니라 방향족 산, 예컨대 벤조산 또는 설폰산, 예컨대 헥산 설폰산이 이온 쌍을 형성하는데 사용된다. 이온 쌍은 이온 상태의 효과적인 중화를 통해 외부적으로 실제 중성 외형을 갖고, 이에 따라 보다 친유성인 결합을 형성하는 2개의 하전된 분자로 이루어진 물리화학적인 분자 결합이다. 따라서, 각각의 경우에 상기 결합의 부분인 활성 성분은 보다 친유성이고, 보다 확산성이고, 이에 따라 피부 침투에 보다 적합한 형태로 전환된다. 이러한 이유로, 상기 결합은 2개의 활성 성분, 예를 들어 모르핀 및 다이클로페낙의 조합을 나타낼 수 있다. 다수의 특허 문헌 및 또한 일부 시판중인 제품은 이러한 원리를 이용한다. 이의 예는 유럽특허 제305 726 B호 및 제792 145 B호이다.
경피 시스템내에 상기 이온 쌍을 사용하는데 있어서 난점은 특히 활성 약학 성분 및 첨가제로서 역할을 하는 이온 쌍 형성제 둘다가 염기성 중합체의 응집력을 감소시키고, 이에 따라 접착성을 손상시킬 수 있다는 것이다. 이온 쌍 형성제(첨가제)의 농도 및 활성 약학 성분의 농도 둘다를 감소시킴으로써 이를 개선하는 것이 명백히 가능하다. 그러나, 활성 성분 유동을 결정하며 감소하는 열역학적 활성은 충분히 명백하지는 않고, 활성 성분 유동은 낮은 채로 남아 있다.
따라서, 본 발명은 종래 기술로부터 유래하는 목적으로서 반대로 향하는 이온 쌍을 형성하는 하전가능한 활성 성분 및 생리학적으로 허용되는 첨가제의 이온 쌍을 포함하는 경피 시스템을 위한 매트릭스로서, 부적절한 활성 성분 포화의 단점 또는 중합체 기재의 불리한 가소성을 갖지 않는 매트릭스를 제공한다.
이러한 목적과는 상관 없이, 경피 매트릭스의 기본 구성요소로서 실리콘 및 규소 접착제는 한 동안 공지되어 있고, 특히 이의 양호한 상용성 때문에 사용된다. 그러나, 이들은 높은 확산성을 갖는 활성 성분에 대하여 통상적으로 낮은 용해도를 갖는다. 이의 바람직하지 않은 용해 특성에 기인하여, 이들은 "친양쪽성" 용매가 활성 성분을 위해 존재하는 소위 마이크로저장기를 위한 분산 매질로서 사용되었다(유럽특허 제1 191 927 B호). 상기 공개 문헌에 따라서, 이러한 친양쪽성 용매는 결정화되지 않고, 경피 치료 시스템이 부착된 후, 이들이 피부로의 이동을 통해 매트릭스를 이탈하고, 이어서 활성 성분의 결과적으로 증가된 열역학적 활성을 갖는 과포화를 남기는 방식으로 저장하는 동안 활성 성분을 용해시킨다. 이러한 공개 문헌은 이온 쌍 및 이온 쌍 형성제와는 관련되지 않는다.
비교가능한 공개 문헌(독일특허출원 제101 41 651 A1호)은 그 안에 위치된 마이크로저장기를 갖는 실리콘 매트릭스를 포함하는 펜타닐 및 펜타닐 유도체의 경피 전달을 위한 시스템으로서, 용매가 용이하게 확산가능한 중성 물질, 예컨대 다이프로필렌 글리콜 또는 1,3-부탄다이올로서 존재하는 시스템에 관한 것이다. 이러한 매트릭스를 사용하여 제조된 경피 치료 시스템의 일반적인 기술은 침투 강화제가 추가 성분으로서 사용될 수 있음을 암시한다. 이러한 목록은 글리세롤 에스터, 지방 알콜 및 지방 산 에스터 외에, 경피 치료 시스템내로의 공급가능성 및 물질의 상태에 대한 암시가 없는 지방 산을 또한 포함한다. 비강, 직장 및/또는 경피 투여를 위한 수성 마이크로에멀젼내에서의 상기 물질 중 하나가 활성 약학 성분이고, 다른 것이 첨가제인 양이온성 이온 쌍 형성제 및 음이온성 이온 쌍 형성제의 사용은 독일특허 제39 08 047 C2호에 기술되어 있다.
그러나, 상기 종래 기술은 활성 성분, 및 높은 열역학적 활성을 갖고, 하나 이상의 중합체 매트릭스를 포함하는 경피 시스템내의 중합체 구조에 최소한의 영향을 줄 수 있는 상보적으로 하전된 첨가제로 구성된 이온 쌍을 제공하는 본 발명의 문제를 해결할 수 없다.
본 발명의 문제의 해법은 하나 이상의 시스템 성분으로서 마이크로저장기를 포함하는 폴리실록산 중합체 기재 물질로 이루어진 매트릭스를 포함하는 경피 치료 시스템으로서, 활성 성분이 상기 마이크로저장기내에 용매의 존재 없이 하전가능한 활성 성분 및 반대로 하전가능한 생리학적으로 허용되는 첨가제로 구성된 이온 쌍의 형태로 존재하고, 이온 쌍을 형성할 수 있는 상기 첨가제가 등몰량 이상으로 존재하는 경피 치료 시스템을 제공하는 것이다.
본 발명은 아래에 추가로 기술된다. 적합한 활성 성분 이온 쌍은 원칙적으로 초기에 염기성 형태인, 즉 친핵성 반응을 갖는 활성 성분 부분을 보다 산성인, 즉 친전자성 반응을 갖고, 등몰량 이상으로 첨가되는 첨가제 부분과 쌍을 이루게 함으로써 구성될 수 있다. 이러한 목적에 적합한 활성 성분은, 예를 들어 니코틴, 목소니딘, 클로니딘, 스코폴아민, 아트로핀, 부프레노르핀, 펜타닐, 살부타몰, 메만틴, 및 많은 다른 고도로 활성인 활성 성분, 특히 아민이다. 특히 바람직한 활성 성분의 일일 투여량은 30mg 이하이고, 이는 제한된 피부 침투에 기인하여 특별한 이점이 유발되기 때문이다. 이온 쌍의 형성에 적합한 친전자성 첨가제는 분지되거나 분지되지 않고, 개질되지 않거나 하이드록실화되거나(리시놀산, 레불린산), 다른 방식으로 유도체화된 포화 및 불포화 지방 산이다. 그러나, 활성 성분과 양이온성 이온 쌍 착물을 구성할 수 있는 능력도 갖는 한, 방향족 화합물이 또한 더할 나위 없이 적합하다. 벤조산, 헵탄설폰산, 및 시트르산, 타르타르산 및 심지어 무기 산, 예컨대 인산 또는 염산이 또한 예로서 언급될 수 있다. 바람직한 경피 흡수를 위한 이온 쌍 형성의 효능이 친액성 산, 바람직하게는 산성 첨가제가 옥탄올/완충액(PH 5.5, 1 초과의 분배 계수)을 가짐으로써 특별한 방식으로 달성될 수 있다.
유사한 방식으로, 본 발명은 음이온 하전 능력을 갖는 산성, 즉 친전자성 활성 성분, 및 양이온 하전 능력을 갖는 염기성, 즉 친핵적으로 반응하는 첨가제(등몰량 이상으로 존재)의 이온 쌍이 마이크로저장기에 존재함을 특징으로 하는 경피 치료 시스템에 관한 것이다. 산성, 즉 친전자적으로 반응하는 활성 성분의 예는 다이클로페낙, 케토프로펜, 이부프로펜, 아세틸살리실산, 살리실산 및 많은 다른 활성 성분이고, 바람직하게는 30mg 미만의 신체 일일 투여량을 갖는다. 상기 이온 쌍에 적합한 첨가제는 모든 아민, 바람직하게는 다이에탄올아민, 트라이에탄올아민, 다이메틸아미노에탄올, 트로메타몰 및 모든 다른 생리학적으로 내성이 있는 물질이고, 이는 염기로서 음이온성 활성 성분과 이온 쌍을 형성할 수 있다.
본 발명의 이온 쌍은 실질적으로 폴리실록산으로 이루어진 매트릭스내의 반고체/고체 또는 액체 내부 상으로서 개별 물리적 상에 혼입된다. 이온 쌍을 갖는 매트릭스 및 또한 내부 상은, 예를 들어 강화제, 가소제, 친수성 또는 친유성 중합체 등과 같은 추가의 물질을 포함할 수 있다. 그러나, 본 발명에 따른 특히 바람직한 매트릭스는 이온 쌍으로 배타적으로 이루어진 내부 상을 가진다(활성 성분 및 등몰량으로 첨가된 하나 이상의 이온 쌍 형성제의 "물리적/화학적 혼합물").
본 발명에 따른 효과, 특히 둘러싸는 실리콘 매트릭스의 응집력에 대한 효과의 감소, 및 활성 성분(활성 성분 이온 쌍)의 포화에서의 최대치 증가(열역학적 활성)는 상기 방식으로 달성될 수 있다.
본 발명의 매트릭스는 가장 단순한 경우에 활성 성분에 통상적으로 불침투성이고, 직물에의 접착을 방지하는 후면 층과 함께 제공될 수 있고, 폴리에스터 물질이 특히 적합하다. 사용된 실리콘 중합체가 실리콘 접착제인 경우, 매트릭스는 피부에 대한 직접적인 접착부로서 제공될 수 있다. 추가의 해법은 당업자에게 공지된 바와 같이 제어 막, 추가의 접착성 층 또는 저장기 층과의 조합으로 구성된다.
본 발명의 시스템은 또한 매트릭스 시스템내의 내부 상을 제조하기 위한, 당업자에게 공지된 수많은 방법에 기초하여 다양한 방식으로 제조될 수 있다. 하기 방법이 예로서, 바람직하게는 본 발명의 제시된 제형을 위하여 사용된다:
매트릭스 외부 상을 위해 제공된 폴리실록산 또는 폴리실록산 유도체는 실온에서 휘발성이고, 펴질수 있는 조성물을 수득하기 위하여 물과 통상적으로 불혼화성인 용매와 유동성을 달성하기 위하여 혼합된다. "음이온 형성제" 및 "양이온 형성제"가 첨가되고, 격렬하게 전단 및 교반하면서, 점증적으로 미세하게 분산된 개별 입자가 합체되어 단일 점적을 형성하는데, 이러한 합체는 2개의 첨가물의 반응에 기인한다. 이어서, 조성물을 경피 치료 시스템에 적절한 층 두께로 접착 처리된 적합한 시트에 코팅하고, 열을 적용하여 건조하여 통상적으로 친유성인 것으로 선택된 용매를 트레이스로부터 완전히 제거한다.
이러한 기술의 변형은 미리 완전히 용해시킨 후 용액에 이미 존재하는 폴리실록산 또는 폴리실록산 유도체를 추가 용매, 활성 성분 및 등몰량 이상으로 첨가된 대이온 형성제의 예비용액과 혼합하는 것에 기초한다. 이어서, 격렬하게 교반함으로써, 나중에 첨가되는 내부 상이 균질하게 분산되도록 한다.
본 발명의 경피 치료 시스템의 제조는 하기 실시예에 보다 상세히 설명된다.
실시예
실시예 1
2g의 목소니딘 및 10g의 라우르산을 적당히 가열함으로써 50g의 무수 에탄올에 완전히 용해시킨다. 이러한 용액을 사전에 제조된 200g의 n-헵탄중 200g의 고체 폴리실록산의 용액에 첨가하고, 패들 교반기를 사용하여 10분 동안 격렬하게 교반한다. 이러한 2-상 용액을 약 50㎛의 층 두께로 플루오로중합체로 표면-처리된 PET 시트에 교반하면서 코팅하고, 실온에서 3분 동안 건조한다. 생성물은 경피 치료 시스템으로의 추가 가공에 적합한 본 발명의 매트릭스에 해당한다.
실시예 2
실시예 1에서 제조된 조성물을 50g의 미분되고 가교결합된 폴리비닐피롤리돈과 혼합하고, 약 5분 동안 추가로 교반한다. 이러한 조건하에, 또한 실시예 1과 유사하게 수행되는 코팅 및 건조 후에, 첨가된 팽윤성 폴리비닐피롤리돈 입자의 입자 크기에 의해 결정된 내부 상 마이크로저장기 크기가 형성되고, 지속된다.

Claims (9)

  1. 활성 성분-불침투성 후면 층;
    폴리실록산, 폴리실록산 유도체 또는 이들의 혼합물로 이루어지고, 마이크로저장기를 포함하는 하나 이상의 매트릭스 층; 및
    분리가능한 활성 성분-불침투성 보호 층
    을 포함하는 경피 치료 시스템으로서,
    상기 매트릭스내의 마이크로저장기가 각각의 경우에 하나의 약리학적 활성 성분 및 하나의 첨가제로 구성된 하나 이상의 이온 쌍으로 이루어진 고체, 반고체 또는 액체 내부 상을 형성하고,
    상기 첨가제가 등몰량 이상으로 존재하고,
    상기 활성 성분이 목소니딘이고 상기 첨가제가 라우르산인,
    경피 치료 시스템.
  2. 제 1 항에 있어서,
    이온 쌍이 물리화학적 분자 결합의 형태로 존재하는 경피 치료 시스템.
  3. 제 1 항에 있어서,
    내부 상이 매트릭스의 0.2중량% 이상인 경피 치료 시스템.
  4. 제 1 항에 있어서,
    하나 이상의 막 층을 포함하는 경피 치료 시스템.
  5. 제 1 항에 있어서,
    부가적인 접착성 층을 포함하는 경피 치료 시스템.
  6. 삭제
  7. 삭제
  8. 삭제
  9. 제 1 항 내지 제 5 항중 어느 한 항에 있어서,
    매트릭스 층이 침투 강화제, 가소제, 친수성 또는 친유성 중합체, 또는 이들의 혼합물을 포함하는 경피 치료 시스템.
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