JP2010510264A - イオン対マイクロリザーバを含む経皮治療システム - Google Patents

Abstract

本発明は、活性物質不透過性の支持層及び活性物質不透過性の剥離可能な保護層、及びポリシロキサン及び／又はポリシロキサン誘導体から成り、そしてマイクロリザーバを含有する少なくとも１つのマトリックス層を含む、経皮治療システムに関する。該マイクロリザーバは、薬理活性物質及び添加剤からの少なくとも１つのイオン対を含み、そして活性物質は求核性であり添加剤は求電子性であるか、又は活性物質は求電子性であり添加剤は求核性である。

Description

経皮治療システム（ＴＴＳ）は、長年にわたり公知である。当該システムは、例えば、エストラジオール、酢酸ノルエチステロン、ニコチン、フェンタニル、トルブテロール（tolubuterol）、アセチルサリチル酸、ブプレノルフィンなどの活性成分、及び多数の他の活性成分による治療に導入された。これに関連して、薬学的に適する活性成分は、中性物質（酢酸ノルエチステロン、エストラジオール、ニトログリセリンなど）、酸性活性成分（アセチルサリチル酸、ケトプロフェン、イブプロフェンなど）、及び特に塩基性活性成分（ニコチン、フェンタニル、トルブテロール、ブプレノルフィン、モキソニジン、セレギリン、サルブタモール及び他の多くのもの）のグループに分類することが可能である。

本発明では、「酸性の」活性成分又は化合物は求電子性であり、従って電子対受容体（アニオン形成体）として反応し得るものとして、そして「塩基性の」活性成分又は化合物は求核性であり、従って電子対供与体（カチオン形成体）として反応し得るものとして、当然理解すべきことを意図している。前者の例は、中性酸（例えば、ＨＣｌ）、カチオン酸（例えば、ＮＨ₄ ⁺）又はアニオン酸（例えば、ＨＣＯ₃ ^-）である。塩基性物質の例は、中性塩基（例えば、ＮＨ₃及び有機アミン）、カチオン塩基（例えば、ＮＨ₂−ＮＨ₃ ⁺）及びアニオン塩基（例えば、ＣｌＯ₄ ^-）である。

経皮治療システムは、通常薄いそして層状の構造を有していて、直接皮膚に面する側（接着層）を使って、それを介して活性成分が送達される、少なくとも一時的な皮膚への接着結合が生じる。経皮的な活性成分の透過性を改善するために、ポリマーの他に、レジン及び他の製剤補助剤、また狭義の透過促進剤として知られる液体系成分も使用される。それらの目的は、皮膚を通しての活性成分の輸送を改善することである。透過促進剤は、この製剤系内への活性成分の拡散を改善することにより、あるいは同時に溶液改善剤（solution improver）であることによって純物理学的に効果を発揮することができ、そして皮膚への拡散後、そこでの（特許文献１）、あるいは他の（狭義の促進剤）皮膚での拡散能に及ぼす直接的な影響を介して、増加しようとする体内への物質の供給を可能にすることによって、熱力学的活性化を開始する。これらの促進剤のうち、化学的観点から「イオン対形成体」といってもよいサブグループを区別する必要がある。これらは、例えばアンモニア、プロピルアミン、トロメタモール（tromethamol）、トリエタノールアミン及び文献公知の多数の他の物質などの、上記の酸性活性成分の生理学的に許容される求核性塩基性添加剤の場合である。更に頻繁に用いられる塩基性活性成分の場合では、酸性、即ち求電子性添加剤、例えばオレイン酸、ラウリン酸、レブリン酸及び他の脂肪酸などイオン対を形成するための添加剤が用いられるが、また安息香酸などの芳香族酸、あるいは例えばヘキサンスルホン酸などのスルホン酸も用いられる。イオン対は、イオン状態の効果的な中和を介して、外面上実質的に中性の外観を有し、それ故により親油性の会合を形成する、２つの荷電分子から成る物理化学的分子会合である。この会合の各場合においてその一部である活性成分は、このようにして、より親油性で、より拡散性で、そしてそれ故に更に皮膚透過に適している形態に変換される。従って、当該会合は、またこの理由の故に、例えばモルヒネとジクロフェナクなどの、２つの活性成分の組み合わせにも相当し得る。多数の特許文献及びまた幾つかの市販品は、この原理を利用している。言及すべき例として：特許文献２及び特許文献３が挙げられる。

経皮システム中で当該イオン対を使用することの困難さは、特に活性医薬成分、及び添加剤としての機能を果たしているイオン対形成体の両方が、基剤のポリマーの凝集力を低下させ、それ故に接着性を損なうかもしれないことである。イオン対形成体（添加剤）の濃度及び活性医薬成分の濃度の両方を低下させることによって、これを修復することは確かに可能である。しかしながら、活性成分のフラックスを定め、さらに減少させる熱力学的活量は、完全には発現されず、そして活性成分フラックスは低いままとなる。

従って、本発明は、この先行技術から派生する目的として、荷電可能な活性成分のイオン対、及び逆方向のイオン対を形成する生理的に許容される添加剤を含む、経皮システム用のマトリックスを提供するものであって、このマトリックスは、不適切な活性成分飽和のデメリット、又はポリマー基剤の不利な可塑性をもたない。

この目的に関係なく、経皮性マトリックスの基本構成成分としてのシリコーン及びシリコーン接着剤は以前から知られており、また特にそれらの良好な適合性に因り利用されている。しかしながら、これらは高い拡散性を有する活性成分に対し通常溶解度が低い。それらの好ましくない溶解特性に因り、それらは、中に「両親媒性」溶媒が活性成分用に存在する、いわゆるマイクロリザーバ用の分散媒として用いられている（特許文献１）。この刊行物によれば、これらの両親媒性溶媒は、貯蔵時には活性成分が結晶化しないように活性成分を溶解し、そして経皮治療システムの貼着後は、それらは皮膚中への移動を介してマトリックスを離れ、その後過飽和状態となり、その結果として活性成分の熱力学的活量を増加させる。この刊行物は、イオン対及びイオン対形成体に関するものではない。

類似の刊行物（特許文献４）は、マイクロリザーバをその中に有するシリコーンマトリックスを含むフェンタニル及びフェンタニル誘導体の経皮デリバリーシステムに関するものであって、その中には溶媒が例えばジプロピレングリコール又は１，３−ブタンジオールなどのような易拡散性の中性物質として存在する。これらのマトリックスで製造される経皮治療システムの一般的な説明では、透過促進剤を追加成分として使用できることの指摘が存在する。このリストには、グリセロールエステル、脂肪アルコール及び脂肪酸エステルに加えて、脂肪酸も含まれるが、これらを経皮治療システム内のどこに収容すべきか、またその中にどのような物質の状態で収容すべきかの指摘はない。カチオン性イオン対形成体及びアニオン性イオン対形成体の使用は特許文献５に記載されており、そこに記載されたこれらの物質の１つは活性医薬成分であり、そしてその他は経鼻、直腸及び／又は経皮投与用の水性マイクロエマルジョンにおける添加剤である。

欧州特許公告公報第１１９１９２７（Ｂ）号 欧州特許公告公報第３０５７２６（Ｂ）号 欧州特許公告公報第７９２１４５（Ｂ）号 ドイツ特許公開公報第１０１４１６５１（Ａ１）号 ドイツ特許公告公報第３９０８０４７（Ｃ２）号

しかしながら、上記の先行技術は、高い熱力学的活量を有し、また少なくとも１つのポリマーマトリックスを含む経皮システムの重合体構造に及ぼす影響の可能性の少ない、活性成分及び相補的に荷電された添加剤から成るイオン対を提供するという本発明の課題を解決していない。

本発明の課題の解決は、少なくとも１つのシステム構成要素として、マイクロリザーバを含むポリシロキサンポリマー基剤から成るマトリックスを含む経皮治療システムを提供することから構成されるものであって、その活性成分は、上記マイクロリザーバ中、溶媒の存在なしに、荷電可能な活性成分及び反対に荷電可能な生理的に許容される添加剤から成るイオン対の形態で存在し、またイオン対形成能を有するこの添加剤は、少なくとも等モル量で存在することを特徴とするものである。

本発明を、更に以下に説明する。好適な活性成分イオン対は、原理的に、当初は塩基形態である、言い換えると求核反応性を有する活性成分部分と、より酸性である、言い換えると求電子反応性を有し、そして少なくとも等モル量で加えられる添加剤部分との対形成から成り立つことができる。

この目的に好適な活性成分は、例えばニコチン、モキソニジン、クロニジン、スコポラミン、アトロピン、ブプレノルフィン、フェンタニル、サルブタモール、メマンチン、及び多くの他の高活性の、特にアミンの、活性成分である。特に好ましい活性成分の１日用量は、限られた皮膚透過性のために格別な利点がここに生じるという理由で、３０ｍｇを超えない。イオン対を形成させるための好適な求電子添加剤は、飽和及び不飽和の脂肪酸であり、これらは、分岐若しくは非分岐のものであり、非修飾の、又はヒドロキシル化（リシノレイン酸、レブリン酸）若しくは別の方法で誘導体化されたものである。しかしながら、芳香族化合物も、それらがカチオン性イオン対錯体を活性成分と組み合わせて作る能力を有する限り、好適である。ここで、一例として、また安息香酸、ヘプタンスルホン酸であるが、またクエン酸、酒石酸も、及びリン酸又は塩酸などの無機酸さえ挙げられる。経皮吸収を有利にするイオン対形成の効率は、親液性の酸による特定の方法で達成することができ、好ましい酸性添加剤は、１を超えるオクタノール／緩衝液（ｐＨ５．５）分配係数を有する。

類似の様式で、本発明は、アニオン荷電の能力を有する酸性の、即ち求電子性の活性成分と、カチオン荷電の能力を有する塩基性の、即ち求核反応性の添加剤のイオン対（それらは少なくとも等モル量で存在する）がマイクロリザーバ中に存在することを特徴とする、経皮治療システムに関する。酸性の、即ち求電子反応性活性成分の例は、ジクロフェナク、ケトプロフェン、イブプロフェン、アセチルサリチル酸、サリチル酸及び多くの他の活性成分であり、３０ｍｇ未満の全身１日投与量が好適である。当該イオン対用の好適な添加剤は、すべてのアミン類、好ましくはジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジメチルアミノエタノール、トロメタモール、及び塩基としてアニオン性活性成分とイオン対を形成できる他のすべての生理学的に許容される物質である。

本発明のイオン対は、実質的にポリシロキサンから成るマトリクス内の半固体／固体又は液体内部相など別々の物理相に組み込まれる。イオン対を有するマトリックス及び内部相も、例えば促進剤、可塑剤、親水性又は親油性ポリマーなどの追加物質を含んでもよい。しかしながら、本発明の特に好ましいマトリックスは、イオン対（活性成分及び等モル量で加えられた少なくとも１つのイオン対形成体の「物理／化学混合物」）だけから成る内部相を有する。

本発明の効果として、特に周囲のシリコーンマトリックスの凝集に対する作用の低減、及び他方で活性成分（活性成分イオン対）の飽和（熱力学的活量）の最大増加を、このような方法で達成することができる。

本発明のマトリックスは、最も単純な場合、通常活性成分に不透過性であり、ポリエステル材料が特に好適である、テキスタイルへの接着を防止する支持層を備えることができる。使用するシリコーンポリマーがシリコーン接着剤の場合には、マトリックスは皮膚へ直接貼着して提供される。更なる解決策としては、当業者に公知の制御膜、追加の接着層又はリザーバ層との組合せから成る。

本発明のシステムは、種々の方法で製造可能であり、またマトリックスシステム中に内部相を作製するための、当業者に公知の多くの方法に基づいて製造可能である。以下の方法は、一例として、そして好ましくは本発明の示された製剤に使用される。

マトリックス外部相用に供されるポリシロキサン又はポリシロキサン誘導体を、流動性を得るために室温で揮発性であり、また展延可能な組成物を得るために通常水とは非混和性である溶媒と混合する。「アニオン形成体」及び「カチオン形成体」を添加し、激しい剪断と撹拌で、ますます微細分散化した個々の粒子を結合させて単一の小滴を形成させるが、その結合は２つの添加したものの反応に起因する。次いで、この組成物を、適切に剥離処理したシート上に、経皮治療システムに適する層厚みにコーティングし、加熱乾燥して、通常は親油性により選択された溶媒を、痕跡は別として完全に除去する。

この技術の改変は、溶液中にすでに存在しているポリシロキサン及びポリシロキサン誘導体を、追加溶媒、活性成分及び少なくとも等モル量で加えられるカウンターイオン形成体の、事前に完全溶解した後の予備溶液（presolution）と混合することに基づいている。次いで、これを激しく撹拌混合して、後で加えた内部相を均一に分散する。

本発明の経皮治療システムの製造を、以下の実施例により更に詳細に説明する。

〔実施例１〕
モキソニジン（２ｇ）及びラウリン酸（１０ｇ）を、無水アルコール（５０ｇ）中で穏やかに加熱しながら完全に溶解した。この溶液を、ｎ−ヘプタン（２００ｇ）中固体ポリシロキサン（２００ｇ）の事前調製溶液に加え、そしてパドルスターラーで１０分間激しく撹拌した。２相溶液を撹拌しながら、フッ素重合体で表面処理したＰＥＴシートの上に約５０μｍの層厚みにコーティングし、次いで室温で３分間乾燥した。製品は、経皮治療システムに更に処理するのに好適な本発明のマトリックスに相当する。

〔実施例２〕
実施例１で作製された組成物を、微粉末化及び架橋化したポリビニルピロリドン（５０ｇ）と混合し、更に約５分間撹拌した。これらの条件下、添加した膨潤性のポリビニルピロリドンの粒径によって規定される内部相マイクロリザーバサイズを形成させ、実施例１と同様に行なったコーティング及び乾燥後にも持続させた。

Claims (11)

1. 活性成分−不透過性支持層、及びポリシロキサン及び／又はポリシロキサン誘導体から成る少なくとも１つのマトリックス層を含み、そしてマイクロリザーバ及び剥離可能な活性成分−不透過性保護層を含む経皮治療システムであって、マトリックス内のマイクロリザーバは、１つの薬理活性成分及び１つの添加剤のいずれの組の場合も少なくとも１つのイオン対から成る固体、半固体又は液体内部相を形成し、ここで、添加剤は少なくとも等モル量存在し、また活性成分がカチオン形成体であり添加剤がアニオン形成体であるか、又は活性成分がアニオン形成体であり添加剤がカチオン形成体であるかのいずれかであることを特徴とする経皮治療システム。
2. イオン対が物理化学的分子会合の形態で存在することを特徴する、請求項１に記載の経皮治療システム。
3. 内部相がマトリックスの少なくとも０.２質量％に相当することを特徴とする、請求項１に記載の経皮治療システム。
4. システムが少なくとも１つの膜層を含むことを特徴とする、請求項１に記載の経皮治療システム。
5. システムが更なる接着層を含むことを特徴とする、請求項１に記載の経皮治療システム。
6. ニコチン、モキソニジン、クロニジン、スコポラミン、アトロピン、ブプレノルフィン、フェンタニル及びその誘導体、サルブタモール又はメマンチンが、カチオン形成活性成分として使用されることを特徴とする、請求項１〜５のいずれか１項に記載の経皮治療システム。
7. ジクロフェナク、ケトプロフェン、イブプロフェン、アセチルサリチル酸又はサリチル酸がアニオン形成活性成分として使用されることを特徴とする、請求項１〜５のいずれか１項に記載の経皮治療システム。
8. 飽和若しくは不飽和脂肪酸又はその誘導体がアニオン形成添加剤として使用されることを特徴とする、請求項１〜７のいずれか１項に記載の経皮治療システム。
9. アミン類がカチオン形成添加剤として使用されることを特徴とする、請求項１〜８のいずれか１項に記載の経皮治療システム。
10. ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジメチルアミノエタノール及び／又はトロメタモールが使用されることを特徴とする、請求項９に記載の経皮治療システム。
11. マトリックス層が透過促進剤、可塑剤及び／又は親水性若しくは親油性ポリマーを含むことを特徴とする、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の経皮治療システム。