JP2005501865A - 活性成分フェンタニルを含む経皮治療システム(tts) - Google Patents
活性成分フェンタニルを含む経皮治療システム(tts) Download PDFInfo
- Publication number
- JP2005501865A JP2005501865A JP2003522586A JP2003522586A JP2005501865A JP 2005501865 A JP2005501865 A JP 2005501865A JP 2003522586 A JP2003522586 A JP 2003522586A JP 2003522586 A JP2003522586 A JP 2003522586A JP 2005501865 A JP2005501865 A JP 2005501865A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- active substance
- tts
- microreservoir
- tts according
- fentanyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
- A61K9/7023—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms
- A61K9/703—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms characterised by shape or structure; Details concerning release liner or backing; Refillable patches; User-activated patches
- A61K9/7038—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer
- A61K9/7046—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds
- A61K9/7069—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon to carbon unsaturated bonds, e.g. polysiloxane, polyesters, polyurethane, polyethylene oxide
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
- A61K9/7023—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms
- A61K9/703—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms characterised by shape or structure; Details concerning release liner or backing; Refillable patches; User-activated patches
- A61K9/7092—Transdermal patches having multiple drug layers or reservoirs, e.g. for obtaining a specific release pattern, or for combining different drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
Abstract
Description
【0001】
本発明は活性成分フェンタニルを含む経皮治療システム(TTS)に関する。
【背景技術】
【0002】
フェンタニルおよびフェンタニル類縁体誘導体、例えばスルフェンタニル、カルフェンタニル、ロフェンタニルおよびアルフェンタニルは極めて活性の高い鎮痛剤である。それらの低い用量および物理化学的特性、例えばn−オクタノール/水分配係数、融点および分子量により、有効量で経皮的に物質を供給することが可能となり、そして、急速な代謝や比較的狭い治療指数のような薬物動態特性により、経皮的供給が望ましいものとなる。
【0003】
実際、長年にわたりフェンタニルTTSは市販されている。このシステムはリザーバシステムとして知られている種類のものである。リザーバシステムは非透過性のフィルムおよび活性物質透過性の膜から形成されたパウチ中の液体またはゲルの処方中に活性物質を含有するTTSである。非透過性のフィルムは裏打ち層として機能し、これにより活性物質の液体またはゲル処方が皮膚とは逆側のパウチ上に滲出するのを防止する。膜はパウチの皮膚側からの活性物質の放出の速度を調節する機能を有する。この面上において、膜は更に皮膚へのTTS全体の接着のための接着層を有する。
【0004】
この特定の例(Durogesic(R) TTS)において、フェンタニルはエタノールおよび水の混合物中の溶液である。このシステムに関する詳細は米国特許4,588,580号またはDE3526339号に記載されており、両者とも詳細に説明している。
【0005】
しかしながらリザーバシステムは大きな難点を含んでおり、即ち、活性物質処方の入ったパウチに漏出(例えば単純な機械的に誘発された損傷、切断や裂傷、溶接された継ぎ目の割れ等)が起こった場合、活性物質は広範な面積に渡って皮膚と接触し、この接触の結果として過剰用量で吸収される場合がある。特にフェンタニルおよびフェンタニル類縁体誘導体の場合、過剰用量は極めて急速に呼吸抑制をもたらし、致命症をもたらすことから、これは潜在的に致命的となる。このような致命的または致命的に近い偶発的な事故の多くはClinical Pharmacokinet. 2000, 38(1), 59-89に記載されている。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【0006】
本発明の目的は不慮の過剰投与に対抗して使用者の安全性を向上させた活性物質フェンタニルおよび/またはフェンタニル類縁体誘導体を含む経皮治療システムを提供することである。
【課題を解決するための手段】
【0007】
この目的は裏打ち層、活性物質層および使用前に除去する保護層を含む経皮治療システムにより達成される。活性物質層は複数の液体微小リザーバが取り込まれている重合体よりなる。これらの微小リザーバは活性物質を含有している。
これまでわかっているとおり、活性物質が活性物質層内の液体処方中に含有されているという事実にもかかわらず、該層は機械的損傷(切断、裂傷、摩擦等)を受けた場合にも絶対的に漏出防止されている。従って活性物質層の意図しないまたは故意の損傷の結果としての制御不可能な放出または不慮の過剰投与にかかわる危険性は無い。
【0008】
単なる外見上は、この種の経皮治療システムと第2の主要TTS型、マトリックスシステムとの間には差は無い。本発明のTTSを用いれば、活性物質層の内部構造は顕微鏡下にのみ知り得るものである。液体微小リザーバは(好ましくは自己接着性の)活性物質層中に小型液滴の形態で包埋されている。(このような液滴は概ね球形となる。)この様にして構築されている活性物質層を有する経皮治療システムは以降は「微小リザーバシステム」と称する。
【0009】
このような液体微小リザーバは平均直径約5〜50μmを有する。しかしながら如何なる場合もそれらは、活性物質液が流出してしまわないためには、活性物質層の厚みよりも小さくなければならない。微小リザーバの大きさは適当な液体の選択により、そして、調製工程間の特定のパラメーターの調節により影響される。
即ち、マトリックスシステムと同様、本発明の微小リザーバシステムは最も単純には3層、即ち、活性物質非透過性の裏打ち層、微小リザーバを有する自己接着性の活性物質層、および、使用前に除去される保護層よりなる。この種のシステムは図1に説明するとおりである。
【0010】
しかしながら微小リザーバシステムの場合も、特定の状況下においては、特定の期間に渡り、経皮治療システムにより供給される活性物質の量を制限することが必要となる場合がある。これは皮膚側の活性物質層に隣接し皮膚への接着のために接着層を配設されていてもよい膜を用いることにより達成される。調製工程の間、この皮膚側の接着層には限定量の活性物質を含ませ、これはこの微小リザーバシステムの適用後、皮膚に供給され、これにより膜により制御できない状態で生物に供給される。この手段の目的は治療血漿中濃度が達成されるまでの時間(「ラグタイム」として知られている)を短縮することである。膜を有する微小リザーバシステムは図2に示すとおりである。
【0011】
適当な活性物質にはフェンタニルおよび/またはフェンタニル類縁体誘導体、好ましくはスルフェンタニル、カルフェンタニル、ロフェンタニルおよびアルフェンタニルが包含される。活性物質は好ましくは遊離の塩基の形態であり、或いは、薬学的に許容しうる塩の形態で、または、遊離の塩基と該塩基の薬学的に許容しうる塩との混合物として使用してよい。適当な塩の例としては、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、クエン酸塩、および酒石酸塩が挙げられる。
【0012】
既に記載したとおり、フェンタニルおよびフェンタニル類縁体誘導体は狭い治療指数を有する。このことはフェンタニルまたはフェンタニル類縁体誘導体を含有する経皮治療システムの活性物質放出速度が極めて厳密に制御されなければならないことを意味する。
【0013】
内部凝集を活性物質層に与え微小リザーバを包埋して保有する重合体または重合体ブレンド物は活性物質の溶解能力および微小リザーバを形成する液体との混和性に関して特定の条件を満足しなければならないことが解かっている。従って、活性物質に対する溶解能力は、活性物質の大部分が微小リザーバ内に位置し、重合体そのものの中には存在しない程度に低いものでなければならない。更にまた、重合体は微小リザーバを形成する液体と実質的に非混和性でなければならない。このような手段により、第1に微小リザーバの形成が実際に可能となること、および、第2に活性物質に対する重合体相の溶解能力が高すぎないことを確保できる。
【0014】
適当であることが解かっている重合体としては好ましくは感圧接着性を有する疎水性重合体が包含される。これらにはポリイソブチレン類およびシリコーン類(ポリシロキサン)が包含される。アミン耐性ポリシロキサンが特に適していることがわかっている。溶解性試験において、このような重合体中の活性物質の溶解度は低いことがわかっている。例えば、塩基形態のフェンタニルのこのような重合体中の溶解度は0.5質量%未満である。
【0015】
この種のアミン耐性重合体は、例えばダウ・コーニング社により製造されており、商品名BIO−PSAのもとで販売されている。このような重合体の粘着性は非粘着性から中等度に強力な、更には強力な粘着性までに渡っており、適切な粘着性は個々の種類のブレンドにより、および/または、例えばシリコーン油のような低分子量の物質を添加することにより調整できる。
【0016】
アミン耐性ポリシロキサンの利点はそれらが遊離のシロキサノール基を有さないため、塩基性の活性物質または塩基性の活性物質の塩の存在下に縮合反応を起こして結着強度に悪影響をもたらす傾向が無いことである。更にまた、活性物質分子の極性基との相互作用も低減される。
【0017】
重合体のために使用できる溶媒には低極性および/または疎水性の溶媒が包含される。アミン耐性ポリシロキサンは種々の溶媒系中に存在できる。本発明に係る経皮治療システムの製造のための最も適する溶媒は、微小リザーバ用の液体がそれらの溶媒と僅かにのみ混和性であるという理由から、n−ヘプタンおよび同等の炭化水素である。
【0018】
結果として、調製中、微小リザーバ液中の活性物質の溶液はポリシロキサンの溶液中に分散し、これによりコーティングされるべき組成物の微小リザーバの大きさはこの段階で攪拌条件により設定することができる。本発明の記載の目的のためには、分散体とは、連続した相(重合体よりなる)および相互に連続していない(そして液滴よりなる)微小リザーバよりなる系である。
微小リザーバの重要な成分を構成する液体は水および有機溶媒と少なくとも部分的に混和性でなければならない。従ってこれは両親媒性と称される。
【0019】
更にまた、コーティング質量30〜300g/m2に相当する約30〜300μmの慣用的なTTS活性物質層厚み中の活性物質の必要量に適合するためには、液体は活性物質に対して良好な溶媒性を有さなければならない。
ジプロピレングリコール、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、ジエチレングリコールジエチルエーテル、ジエチレングリコールモノメチルエーテル、ジエチレングリコールジメチルエーテル、1,3−ブタンジオール、2,2−ジメチル−4−ヒドロキシメチル−1,3−ジオキソラン、2−ピロリドンおよびN−メチルピロリドンが特に適していることが解かっている。これらの物質単独ではなくそのブレンド物を使用してもよい。
【0020】
微小リザーバとして使用するのに適する種々の液体において測定したフェンタニルの飽和溶解度を表1に示す。
【表1】
【0021】
従って、塩基形態のフェンタニルの溶解度はポリシロキサン重合体中よりも微小リザーバ用の液体中の方が約20〜50のファクターで高値となる。これは許容できる面積サイズのシステムにおける厚み200μmを超えない微小リザーバ内部に必要とされる活性物質の量に十分以上に適合するものである。
シリコーン重合体中の低い溶解度と組み合わせられた微小リザーバ用の液体中のフェンタニルの溶解度が高いことは、更に、遥かに大量のフェンタニルを重合体相中の溶液中ではなく微小リザーバ内部に実際に存在させるという作用を有する。
【0022】
重合体中の低い溶解度により活性物質層の厚みが過剰になり最終的なシステムの使用感が悪くなることを避けるためには、本発明のTTSの適用前は、好ましくはTTS中に存在する総活性物質の50%超が微小リザーバ中に存在する。
活性物質層中の活性物質の総濃度は僅か2〜5質量%の範囲であり、これはその後重合体中の活性物質の飽和濃度に概ね相当するものとなる。このことは、低い濃度にもかかわらず、活性物質の熱力学的活性が最大、即ち丁度1であるかほぼ1であることを意味する。
活性物質層中の微小リザーバの画分は30質量%を超えないことが好都合であるが、40質量%までであってよい。
【0023】
これらの液体にはその粘度を高める物質を添加することが好都合であることが解かっている。このような物質は液体とゲルを形成できる重合体を包含する。例えば実施例においても使用しているエチルセルロースおよびヒドロキシプロピルセルロースを挙げることができる。この手段により、重合体の溶液中の液体の分散性が向上し、より小さい微小リザーバの直径が得られる。
【0024】
膜を配設されている本発明の微小リザーバシステムには、微孔性の膜または分配膜として知られているものを用いてよい。微孔性膜は微細孔またはチャンネルを形成されているフィルムである。本明細書においては、活性物質の輸送は実質的にはこれらの細孔またはチャンネルを経由して起こり、したがってこれらは、活性物質を拡散できる媒体(例えば液体、気体、ゲルまたは他の物質)で充填されていなければならない。細孔の数、内表面積および大きさ、そして、細孔およびチャンネルの充填物の物理化学的特性が活性物質の放出(透過速度)を実質的に決定する。
【0025】
分配膜は細孔を保有せず、換言すれば、活性物質は膜材料そのものを通過して拡散しなければならない。この種の膜を使用する場合、膜厚および膜材料中の活性物質の溶解度および拡散係数が活性物質の放出を決定する。特に高度に適合していることが判っている分配膜はエチレン−酢酸ビニル(EVA)共重合体系のものである。この種の膜は種々の厚みと種々の組成のものが入手可能である。慣用的な厚みの範囲は20〜150μmであり、酢酸ビニル(VA)含有量は2〜25質量%である。
【0026】
VA含有量はEVA重合体中の活性物質の溶解度および拡散係数に影響するため、これはこの材料から形成される膜を使用する場合の更に重要な膜特性化パラメーターである。実施例においては、VA含有量が9質量%で厚み50μmの膜を使用している。この膜を用いて達成される透過速度は、より薄い膜、または、より高いVA含有量を有する膜の使用により高めることができる。当然ながら、より厚い膜の使用およびVA含有量の低減により逆の作用が得られる。
特に膜制御を行なわないシステムを用いる場合、活性物質の取りこみ、即ち血流中に皮膚を介して実際に吸収されるTTSにより供給される活性物質の量は皮膚の透過性にも依存している。特に外皮層、即ち角質層は浸透活性物質に対抗する基本的バリアを形成する。このバリア機能はエンハンサーと称されるものの使用により低減でき、これにより活性物質の取りこみを増大することができる。エンハンサーは当該技術者の知るとおりであり、例えば文献「Skin penetration enhancers cited in the technical literature」(David W. Osborne and Jill J.Henke, VitroTex Corporation)に記載されており、これはhttp://www.pharmtech.com/technical/osborne/osborne.htmより閲覧可能であり、これは反復を避けるためその全体を本明細書の開示内容の一部とする。
【0027】
本発明の経皮治療システムにおいては、特にフェンタニルが使用する活性物質の場合は、脂肪酸、脂肪酸エステル、脂肪アルコールまたはグリセロールエステルのエンハンサーを使用することが特に好都合である。
【0028】
活性物質層の調製のためには、活性物質を微小リザーバを形成する液体に溶解し、この溶液を重合体溶液中に分散させる。次に得られた分散液を用いて適切な支持体、通常は接着コーティングを有するポリエステルフィルムをコーティングし、そして重合体の溶媒を乾燥除去する。乾燥条件は、微小リザーバの溶媒がある場合はその僅かの部分のみが除去されるように選択しなければならない。液体および溶媒は好ましくは、溶媒が少なくとも約30℃、好ましくは少なくとも50℃であって液体の沸点より低値の沸点を有するように選択する。
【0029】
次に乾燥したマトリックスフィルムをシステムの裏打ち層、通常は厚みが約15〜30μmの活性物質非透過性のフィルムに積層し、そして次に得られた積層物全体から個々の経皮治療システムを打ちぬく。
膜を有する相当する微小リザーバシステムの製造は、多少より複雑であるが、コーティングおよび積層の工程に関しては同じ層の順序を有する既知のシステムの製造と異ならない。実施例においては、膜を有する、および有さない微小リザーバシステムの製造を詳細に説明する。
【0030】
本発明により提供される経皮治療システム、即ち膜を有する、および有さない微小リザーバシステム3つを用いて、ヒト表皮および当該分野で知られているFranzの拡散細胞を用いて透過性試験を実施した。組成と結果は表2〜5に示すとおりであり、調製方法は実施例に詳述するとおりである。
【0031】
【表2】
【0032】
【表3】
【0033】
【表4】
【0034】
【表5】
【0035】
膜を有する、および有さない微小リザーバシステムの透過性試験結果を比較すると、72時間後に透過した活性物質の量は、同じ組成を有する活性物質層であるにも関らず、膜システムの場合は遥かに低値であることが判る。これは膜の制御作用に起因し、これにより活性物質の放出は皮膚の特定の性質とは関係なく最大値に制限されている可能性がある。
【0036】
グラフ(図3および4)もまた、膜の使用の結果として、透過特性はより直線的になり、これによりインビボの活性物質の取り込みは使用時間に渡りより均一となっていることを示している。最高透過速度を示している処方Cの場合は特に顕著である。
【0037】
市販されているTTS(Durogesic(R))は4強度、平均デリバリー速度25、50、75および100μm/時のものが入手可能である。これらの数値、および透過性試験の結果を用いて、システムの表面積を容易に計算できる。結果を表6に示す。
【0038】
【表6】
【0039】
表面積の計算値は全て許容範囲に含まれている。膜を有する微小リザーバシステムの大きさは、より薄い膜またはより高いVA含有量の膜を使用することにより更に小さくできるが、その場合には膜による活性物質のデリバリーの制御の有効性は低下する。
従って、本発明により提供される微小リザーバシステムは極めて良好な透過速度を示し、これはコントロール膜を有さない場合でも面積が小さく、装着しやすいTTSをもたらすことができる。同時に、漏出による過剰な活性物質の取り込みの危険性を患者に全く与えない。
【0040】
膜を有する微小リザーバの場合は、活性物質のデリバリーを制限する膜制御により、より大きいがなお許容できるパッチサイズとなる。
従ってフェンタニルおよびフェンタニル類縁体誘導体のための微小リザーバシステムは当該分野で知られた装着し易さや患者の安全性において明らかに進歩している。
以下に記載する調製例は膜を有する、および有さない微小リザーバシステムの調製を記載したものである。
【実施例】
【0041】
実施例1:液体として1,3−ブタンジオール、処方Aを用いた微小リザーバシステム
フェンタニル塩基1gを3%ヒドロキシプロピルセルロースで濃厚化した1,3−ブタンジオール9gに溶解する。この溶液にn−ヘプタン中のアミン耐性シリコーン接着剤(BIO−PSA4301、ダウ・コーニング)の73%濃度の溶液54.8gを添加し、急速に攪拌しながらシリコーン接着剤の溶液中に活性物質溶液を分散させる。次に分散液を、30℃で15分間乾燥することによりn−ヘプタンを除去した後にコーティング質量135g/m2となるような厚みにまで、後に使用前除去する保護層(Scotchpak1022、3M)である接着剤コーティングフィルム上にナイフコーティングする。次に乾燥したフィルムを活性物質非透過性裏打ち層(Scotchpak1220、3M)と積層し、得られる全積層物から最終的な経皮治療システムを打ちぬく。
【0042】
実施例2:液体としてジプロピレングリコール、処方Bを用いた微小リザーバシステム
フェンタニル塩基1gを2%ヒドロキシプロピルセルロースで濃厚化したジプロピレングリコール4.6gに溶解する。この溶液にn−ヘプタン中のアミン耐性シリコーン接着剤(BIO−PSA4301、ダウ・コーニング)の73%濃度の溶液30.5gを添加し、急速に攪拌しながらシリコーン接着剤の溶液中に活性物質溶液を分散させる。次に分散液を、30℃で15分間乾燥することによりn−ヘプタンを除去した後にコーティング質量85g/m2となるような厚みにまで、後に使用前除去する保護層(Scotchpak1022、3M)である接着剤コーティングフィルム上にナイフコーティングする。次に乾燥したフィルムを活性物質非透過性裏打ち層(Scotchpak1220、3M)と積層し、得られる全積層物から最終的な経皮治療システムを打ちぬく。
【0043】
実施例3:液体としてTranscutol、処方Cを用いた微小リザーバシステム
フェンタニル塩基1gを4%エチルセルロースで濃厚化したTranscutol3gに溶解する。この溶液にn−ヘプタン中のアミン耐性シリコーン接着剤(BIO−PSA4301、ダウ・コーニング)の73%濃度の溶液22gを添加し、急速に攪拌しながらシリコーン接着剤の溶液中に活性物質溶液を分散させる。次に分散液を、30℃で15分間乾燥することによりn−ヘプタンを除去した後にコーティング質量65g/m2となるような厚みにまで、後に使用前除去する保護層(Scotchpak1022、3M)である接着剤コーティングフィルム上にナイフコーティングする。次に乾燥したフィルムを活性物質非透過性裏打ち層(Scotchpak1220、3M)と積層し、得られる全積層物から最終的な経皮治療システムを打ちぬく。
【0044】
実施例4〜6:膜、処方D、EおよびFを有する微小リザーバシステム
アミン耐性シリコーン接着剤(BIO−PSA4301、ダウ・コーニング)の溶液を、30℃で15分間乾燥することによりn−ヘプタンを除去した後にコーティング質量20g/m2となるような厚みにまで、接着剤コーティングフィルム(Scotchpak1022、3M)上にナイフコーティングする。乾燥したフィルムに膜(EVA、50μm、9%、VA、3M)を積層する。
【0045】
実施例1〜3の積層物から保護層を除去し、活性物質層と裏打ち層よりなる積層物をこの膜に積層する。得られた全積層物(処方D、EおよびF)を打ちぬいて最終的な経皮治療システムを得る。
図中、要素は以下のとおりである。
1=裏打ち層
2=微小リザーバを有する活性物質層
3=微小リザーバ
4=コントロール膜
5=皮膚接触層
6=除去可能な保護層
【図面の簡単な説明】
【0046】
【図1】活性物質非透過性の裏打ち層、微小リザーバを有する自己接着性の活性物質層および使用前に除去される保護層よりなる微小リザーバシステムを示す。
【図2】コントロール膜、皮膚接触層を更に備えた微小リザーバシステムを示す。
【図3】コントロール膜を有しない微小リザーバシステムのインビボでの活性物質の取り込みを示す。
【図4】コントロール膜を有する微小リザーバシステムのインビボでの活性物質の取り込みを示す。
Claims (15)
- 活性物質非透過性裏打ち層、活性物質層、ただし活性物質はフェンタニルおよび/またはフェンタニル類縁体誘導体および/またはフェンタニルの塩および/またはフェンタニル類縁体誘導体の塩であるもの、および、使用前に除去される必要がある保護層を含む経皮治療システム(TTS)であって、該活性物質層が微小リザーバを分散内包した重合体を含むことを特徴とする上記システム。
- 重合体が感圧接着性重合体であることを特徴とする請求項1に記載のTTS。
- 重合体がアミン耐性ポリシロキサンであることを特徴とする請求項1または2に記載のTTS。
- 微小リザーバが液体を含有することを特徴とする請求項1〜3のいずれか1項に記載のTTS。
- 活性物質が微小リザーバに完全に溶解した状態で存在することを特徴とする請求項1〜4のいずれか1項に記載のTTS。
- TTS中の活性物質の少なくとも50%が微小リザーバ内に含まれることを特徴とする請求項1〜5のいずれか1項に記載のTTS。
- 液体がジプロピレングリコール、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、ジエチレングリコールジエチルエーテル、ジエチレングリコールモノメチルエーテル、ジエチレングリコールジメチルエーテル、1,3−ブタンジオール、2,2−ジメチル−4−ヒドロキシメチル−1,3−ジオキソラン、2−ピロリドンまたはN−メチルピロリドンまたはこれらの組み合わせを含むことを特徴とする請求項1〜6のいずれか1項に記載のTTS。
- 液体が粘度を上昇させる添加剤、好ましくはエチルセルロースまたはヒドロキシプロピルセルロースを含有することを特徴とする請求項1〜7のいずれか1項に記載のTTS。
- 活性物質層中の活性物質の濃度が5質量%未満、好ましくは4質量%未満であることを特徴とする請求項1〜8のいずれか1項に記載のTTS。
- 単位面積当たりの活性物質層の質量が30〜300g/m2であることを特徴とする請求項1〜9のいずれか1項に記載のTTS。
- 膜および場合により接着層を有することを特徴とする請求項1〜10のいずれか1項に記載のTTS。
- 膜がエチレン−酢酸ビニル共重合体またはポリエチレンまたはポリプロピレン系の微孔性フィルムよりなることを特徴とする請求項11に記載のTTS。
- エチレン−酢酸ビニル共重合体が酢酸ビニル含有量2〜25%および厚さ20〜150μmを有することを特徴とする請求項12に記載のTTS。
- 活性物質層がヒト皮膚の透過速度を増大させる物質を更に含有することを特徴とする請求項1〜13のいずれか1項に記載のTTS。
- 物質が脂肪酸、脂肪酸エステル、脂肪アルコールおよびグリセロールエステルよりなる
群に属する請求項14に記載のTTS。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE10141651A DE10141651B4 (de) | 2001-08-24 | 2001-08-24 | Transdermales Therapeutisches System (TTS) mit dem Wirkstoff Fentanyl und Verfahren zu seiner Herstellung |
PCT/EP2002/007663 WO2003018071A1 (de) | 2001-08-24 | 2002-07-10 | Transdermales therapeutisches system (tts) mit dem wirkstoff fentanyl |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2005501865A true JP2005501865A (ja) | 2005-01-20 |
JP4628673B2 JP4628673B2 (ja) | 2011-02-09 |
Family
ID=7696569
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2003522586A Expired - Lifetime JP4628673B2 (ja) | 2001-08-24 | 2002-07-10 | 活性成分フェンタニルを含む経皮治療システム(tts) |
Country Status (24)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US7390500B2 (ja) |
EP (1) | EP1418951B1 (ja) |
JP (1) | JP4628673B2 (ja) |
KR (1) | KR100895188B1 (ja) |
CN (1) | CN100438859C (ja) |
AT (1) | ATE455541T1 (ja) |
AU (1) | AU2002321199B2 (ja) |
BR (1) | BRPI0212028B8 (ja) |
CA (1) | CA2457245C (ja) |
CY (1) | CY1109954T1 (ja) |
DE (2) | DE10141651B4 (ja) |
DK (1) | DK1418951T3 (ja) |
ES (1) | ES2339640T3 (ja) |
HK (1) | HK1069534A1 (ja) |
HU (1) | HU229942B1 (ja) |
IL (2) | IL160515A0 (ja) |
MX (1) | MXPA04001679A (ja) |
NZ (1) | NZ530795A (ja) |
PL (1) | PL204348B1 (ja) |
PT (1) | PT1418951E (ja) |
RU (1) | RU2311908C2 (ja) |
TW (1) | TW570815B (ja) |
WO (1) | WO2003018071A1 (ja) |
ZA (1) | ZA200400473B (ja) |
Cited By (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2006514977A (ja) * | 2003-04-14 | 2006-05-18 | エルテーエス ローマン テラピー−ジステーメ アーゲー | カプサイシンを含むポリシロキサンマトリックスを有する治療パッチ |
JP2010510264A (ja) * | 2006-11-21 | 2010-04-02 | エルテーエス ローマン テラピー−ジステーメ アーゲー | イオン対マイクロリザーバを含む経皮治療システム |
JP2020143042A (ja) * | 2019-02-28 | 2020-09-10 | 日本臓器製薬株式会社 | 経皮投与製剤 |
JP2020532558A (ja) * | 2017-09-04 | 2020-11-12 | エルテーエス ローマン テラピー−ジステーメ アーゲー | 乳化剤を含む経皮送達システム |
Families Citing this family (24)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE10141650C1 (de) * | 2001-08-24 | 2002-11-28 | Lohmann Therapie Syst Lts | Transdermales Therapeutisches System mit Fentanyl bzw. verwandten Substanzen |
US20040086551A1 (en) | 2002-10-30 | 2004-05-06 | Miller Kenneth J. | Fentanyl suspension-based silicone adhesive formulations and devices for transdermal delivery of fentanyl |
US20060078600A1 (en) * | 2003-02-07 | 2006-04-13 | Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag | Transdermal therapeutic system suitable for heat application for promoting the permeation of active substances, and the use thereof |
US20110086086A1 (en) * | 2005-07-26 | 2011-04-14 | Pfizer Inc | Transdermal system for varenicline |
DE102006019293A1 (de) * | 2006-04-21 | 2007-10-25 | LABTEC Gesellschaft für technologische Forschung und Entwicklung mbH | Pflaster, enthaltend ein Fentanyl Analogum |
GB0615429D0 (en) * | 2006-08-03 | 2006-09-13 | Chowdhury Dewan F H | Transdermal drug delivery with temporal control |
DE102006054731B4 (de) | 2006-11-21 | 2013-02-28 | Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag | Transdermales therapeutisches System zur Verabreichung des Wirkstoffs Buprenorphin und Verwendung desselben in der Schmerztherapie |
DE102008016804B4 (de) * | 2008-04-02 | 2012-01-05 | Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag | Selbstzerstörendes transdermales therapeutisches System mit verbesserter Funktionalität und Wirksamkeit sowie seine Verwendung |
US20100221313A1 (en) * | 2008-12-01 | 2010-09-02 | Innovative Pharmaceuticals, Llc | Transdermal reservoir patch |
CN102597149A (zh) * | 2009-07-21 | 2012-07-18 | 迈兰公司 | 用于连续制造聚异丁烯基透皮贴剂的工艺 |
US9822088B2 (en) | 2011-03-30 | 2017-11-21 | The United States Of America As Represented By The Administrator Of Nasa | Anisotropic copoly(imide oxetane) coatings and articles of manufacture, copoly(imide oxetane)s containing pendant fluorocarbon moieties, oligomers and processes therefor |
DE102011080390B3 (de) * | 2011-08-03 | 2012-07-12 | Acino Ag | Applikationshilfe |
ES2647516T3 (es) | 2011-12-12 | 2017-12-22 | Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag | Sistema de administración transdérmica que comprende buprenorfina |
TW201431570A (zh) * | 2012-11-22 | 2014-08-16 | Ucb Pharma Gmbh | 用於經皮投服羅替戈汀(Rotigotine)之多天式貼片 |
SI2810646T1 (sl) * | 2013-06-04 | 2016-11-30 | Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag | Transdermalni sistem za dajanje |
EP3016641B1 (de) | 2013-07-03 | 2018-09-05 | LTS Lohmann Therapie-Systeme AG | Transdermales therapeutisches system mit elektronischem bauteil |
CN106456567A (zh) | 2014-05-20 | 2017-02-22 | Lts勒曼治疗系统股份公司 | 在经皮递送系统中调节活性剂释放的方法 |
EP3145502B1 (en) | 2014-05-20 | 2022-07-06 | LTS Lohmann Therapie-Systeme AG | Transdermal delivery system containing rotigotine |
EP4238580A3 (en) | 2014-05-20 | 2023-10-25 | LTS Lohmann Therapie-Systeme AG | Transdermal delivery system including an interface mediator |
US9962340B2 (en) | 2015-06-09 | 2018-05-08 | Life Tech Global, Llc | Device and method for the transdermal delivery of cannabidiol |
US10272125B2 (en) * | 2015-09-14 | 2019-04-30 | Life Tech Global, Llc | Transdermal delivery of cannabidiol with other active moieties including cannabinoids |
US9650338B1 (en) | 2016-07-29 | 2017-05-16 | VDM Biochemicals, Inc. | Opioid antagonist compounds and methods of making and using |
DE102017107468B4 (de) | 2017-04-06 | 2019-02-21 | Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag | Verfahren zur herstellung eines, insbesondere oralen, wirkstofflaminats und wirkstofflaminat, insbesondere orales wirkstofflaminat |
EP3612495B1 (en) | 2017-04-18 | 2022-07-13 | Breakthrough Technologies, LLC | Sulfur production |
Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH01193217A (ja) * | 1987-11-27 | 1989-08-03 | Pf Medicament Sa | 経皮治療装置とその製造法 |
JPH02258717A (ja) * | 1989-02-18 | 1990-10-19 | Lts Lohmann Therapie Syst Gmbh & Co Kg | 活性物質の作用を遅延及び制御する形の皮膚経由又は粘膜経由投与のための治療薬 |
JPH09188618A (ja) * | 1993-09-30 | 1997-07-22 | Takiron Co Ltd | 経皮吸収製剤 |
JPH09315957A (ja) * | 1996-05-28 | 1997-12-09 | Hisamitsu Pharmaceut Co Inc | 経皮治療用装置 |
WO2001001967A1 (de) * | 1999-07-02 | 2001-01-11 | Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag | Mikroreservoirsystem auf basis von polysiloxanen und ambiphilen lösemitteln |
Family Cites Families (19)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5310559A (en) * | 1982-09-01 | 1994-05-10 | Hercon Laboratories Corporation | Device for controlled release and delivery to mammalian tissue of pharmacologically active agents incorporating a rate controlling member which comprises an alkylene-alkyl acrylate copolymer |
US4588580B2 (en) | 1984-07-23 | 1999-02-16 | Alaz Corp | Transdermal administration of fentanyl and device therefor |
US4645502A (en) * | 1985-05-03 | 1987-02-24 | Alza Corporation | Transdermal delivery of highly ionized fat insoluble drugs |
US6110488A (en) * | 1986-08-28 | 2000-08-29 | Lts Lohmann Therapie-Systeme Gmbh & Co. Kg | Transdermal therapeutic system, its use and production process |
US4906463A (en) * | 1986-12-22 | 1990-03-06 | Cygnus Research Corporation | Transdermal drug-delivery composition |
US4822802A (en) * | 1987-02-24 | 1989-04-18 | Alza Corporation | Method of fentanly administration for postoperative pain relief |
US4849224A (en) * | 1987-11-12 | 1989-07-18 | Theratech Inc. | Device for administering an active agent to the skin or mucosa |
US5656286A (en) * | 1988-03-04 | 1997-08-12 | Noven Pharmaceuticals, Inc. | Solubility parameter based drug delivery system and method for altering drug saturation concentration |
DE3910543A1 (de) * | 1989-04-01 | 1990-10-11 | Lohmann Therapie Syst Lts | Transdermales therapeutisches system mit erhoehtem wirkstofffluss und verfahren zu seiner herstellung |
SE8904296D0 (sv) * | 1989-12-21 | 1989-12-21 | Pharmacia Ab | Transdermal system |
JP3202777B2 (ja) * | 1992-01-24 | 2001-08-27 | リンテック株式会社 | 経皮吸収促進剤及びテープ製剤 |
CA2161004C (en) * | 1993-04-20 | 2004-10-26 | Wilfried Fischer | Active ingredient patch |
CN1094972A (zh) * | 1993-05-21 | 1994-11-16 | 深圳广信生物工程公司 | 控释透皮治疗系统及其制备与应用 |
US5665378A (en) * | 1994-09-30 | 1997-09-09 | Davis; Roosevelt | Transdermal therapeutic formulation |
DE19728517C2 (de) * | 1997-07-04 | 1999-11-11 | Sanol Arznei Schwarz Gmbh | TTS zur Verabreichung von Sexualsteroidhormonen und Verfahren zu seiner Herstellung |
KR19980025307A (ko) * | 1998-04-11 | 1998-07-06 | 조태임 | 진통효과를 갖는 약물의 경피흡수제제 |
US6312715B1 (en) * | 1998-05-01 | 2001-11-06 | 3M Innovative Properties Company | Adhesive microsphere drug delivery composition |
DE19958554C2 (de) * | 1999-07-02 | 2002-06-13 | Lohmann Therapie Syst Lts | Mikroreservoirsystem auf Basis von Polysiloxanen und ambiphilen Lösemitteln und ihre Herstellung |
US6893655B2 (en) * | 2001-10-09 | 2005-05-17 | 3M Innovative Properties Co. | Transdermal delivery devices |
-
2001
- 2001-08-24 DE DE10141651A patent/DE10141651B4/de not_active Expired - Lifetime
-
2002
- 2002-07-10 CA CA2457245A patent/CA2457245C/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-07-10 PT PT02754860T patent/PT1418951E/pt unknown
- 2002-07-10 BR BRPI0212028 patent/BRPI0212028B8/pt not_active IP Right Cessation
- 2002-07-10 AT AT02754860T patent/ATE455541T1/de active
- 2002-07-10 AU AU2002321199A patent/AU2002321199B2/en not_active Expired
- 2002-07-10 NZ NZ530795A patent/NZ530795A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-07-10 RU RU2004108849/15A patent/RU2311908C2/ru active
- 2002-07-10 DK DK02754860.1T patent/DK1418951T3/da active
- 2002-07-10 HU HU0401512A patent/HU229942B1/hu unknown
- 2002-07-10 EP EP02754860A patent/EP1418951B1/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-07-10 KR KR1020047002709A patent/KR100895188B1/ko active IP Right Grant
- 2002-07-10 IL IL16051502A patent/IL160515A0/xx unknown
- 2002-07-10 JP JP2003522586A patent/JP4628673B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2002-07-10 ES ES02754860T patent/ES2339640T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-07-10 DE DE50214184T patent/DE50214184D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-07-10 US US10/487,375 patent/US7390500B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-07-10 MX MXPA04001679A patent/MXPA04001679A/es active IP Right Grant
- 2002-07-10 PL PL366857A patent/PL204348B1/pl unknown
- 2002-07-10 CN CNB02816427XA patent/CN100438859C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2002-07-10 WO PCT/EP2002/007663 patent/WO2003018071A1/de active IP Right Grant
- 2002-08-22 TW TW091119026A patent/TW570815B/zh not_active IP Right Cessation
-
2004
- 2004-01-22 ZA ZA200400473A patent/ZA200400473B/en unknown
- 2004-02-23 IL IL160515A patent/IL160515A/en active IP Right Grant
-
2005
- 2005-03-11 HK HK05102132.0A patent/HK1069534A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2008
- 2008-05-07 US US12/116,303 patent/US20080274167A1/en not_active Abandoned
-
2010
- 2010-03-29 CY CY20101100289T patent/CY1109954T1/el unknown
Patent Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH01193217A (ja) * | 1987-11-27 | 1989-08-03 | Pf Medicament Sa | 経皮治療装置とその製造法 |
JPH02258717A (ja) * | 1989-02-18 | 1990-10-19 | Lts Lohmann Therapie Syst Gmbh & Co Kg | 活性物質の作用を遅延及び制御する形の皮膚経由又は粘膜経由投与のための治療薬 |
JPH09188618A (ja) * | 1993-09-30 | 1997-07-22 | Takiron Co Ltd | 経皮吸収製剤 |
JPH09315957A (ja) * | 1996-05-28 | 1997-12-09 | Hisamitsu Pharmaceut Co Inc | 経皮治療用装置 |
WO2001001967A1 (de) * | 1999-07-02 | 2001-01-11 | Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag | Mikroreservoirsystem auf basis von polysiloxanen und ambiphilen lösemitteln |
Cited By (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2006514977A (ja) * | 2003-04-14 | 2006-05-18 | エルテーエス ローマン テラピー−ジステーメ アーゲー | カプサイシンを含むポリシロキサンマトリックスを有する治療パッチ |
JP2010510264A (ja) * | 2006-11-21 | 2010-04-02 | エルテーエス ローマン テラピー−ジステーメ アーゲー | イオン対マイクロリザーバを含む経皮治療システム |
JP2014132020A (ja) * | 2006-11-21 | 2014-07-17 | Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag | イオン対マイクロリザーバを含む経皮治療システム |
JP2020532558A (ja) * | 2017-09-04 | 2020-11-12 | エルテーエス ローマン テラピー−ジステーメ アーゲー | 乳化剤を含む経皮送達システム |
JP7212676B2 (ja) | 2017-09-04 | 2023-01-25 | エルテーエス ローマン テラピー-ジステーメ アーゲー | 乳化剤を含む経皮送達システム |
JP2020143042A (ja) * | 2019-02-28 | 2020-09-10 | 日本臓器製薬株式会社 | 経皮投与製剤 |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP4628673B2 (ja) | 活性成分フェンタニルを含む経皮治療システム(tts) | |
US10709669B2 (en) | Microreservoir system based on polysiloxanes and ambiphilic solvents | |
JP5453211B2 (ja) | 不正使用の可能性が低い経皮鎮痛薬システム | |
CN106456565A (zh) | 半氟化烷烃在透皮治疗系统中的用途 | |
KR20110025931A (ko) | 안정화 경피 약물 전달 시스템 | |
JP2011006493A (ja) | フェンタニルまたは関連物質を含有する経皮治療システム | |
IL147247A (en) | The mikveh micro-system is based on polysiloxanes and ambiphilic solvents | |
JP6169139B2 (ja) | 日に1回の取り替えによるフェンタニルの経皮投与 | |
EP2777692B1 (en) | Composition for enhancing transdermal absorption of drug and patch preparation | |
EP2570122B1 (en) | Composition for Enhancing Transdermal Absorption of A Drug and Patch Preparation | |
KR100624500B1 (ko) | 레리세트론 전달용 경피치료시스템 | |
EP2671573B1 (en) | Patch and patch preparation | |
EP2671572B1 (en) | Patch and patch preparation | |
TWI675672B (zh) | 含依美斯汀(emedastine)之貼布劑 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20050707 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20090224 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20090525 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20090601 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20090820 |
|
A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20100119 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20100519 |
|
A911 | Transfer to examiner for re-examination before appeal (zenchi) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A911 Effective date: 20100727 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20100907 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20100921 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20101102 |
|
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20101110 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20131119 Year of fee payment: 3 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 4628673 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R153 | Grant of patent term extension |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R153 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |