PT1418951E

PT1418951E - Sistema terapêutico transdérmico com fentanilo como princípio activo

Info

Publication number: PT1418951E
Application number: PT02754860T
Authority: PT
Inventors: Walter Mueller
Original assignee: Lohmann Therapie Syst Lts
Priority date: 2001-08-24
Filing date: 2002-07-10
Publication date: 2010-04-07
Also published as: HK1069534A1; US20040234583A1; DE10141651B4; US7390500B2; KR20040029021A; US20080274167A1; BRPI0212028B1; PL366857A1; JP4628673B2; IL160515A0; DE10141651A1; MXPA04001679A; IL160515A; ES2339640T3; ATE455541T1; HUP0401512A3; NZ530795A; EP1418951A1; KR100895188B1; CN100438859C

Description

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Descrição "Sistema terapêutico transdérmico com fentanilo como principio activo" É objecto da presente invenção um sistema terapêutico transdérmico (TTS) com o principio activo fentanilo.

Fentanilo e derivados análogos do fentanilo como sufentanilo, carfentanilo, lofentanilo e alfentanilo são analgésicos extremamente eficazes. A sua pequena dosagem e as suas propriedades fisico-quimicas como por ex. o coeficiente de partição octanol-água, o ponto de fusão e o peso molecular tornam possivel a administração transdérmica destas substâncias em quantidades eficazes, e as suas propriedades farmacocinéticas como a sua rápida metabolização e o seu indice terapêutico relativamente estreito tornam a administração transdérmica desejável.

De facto, desde há alguns anos que está no mercado um sistema terapêutico transdérmico (TTS) com fentanilo como principio activo. Este sistema é um sistema designado como de reservatório. Por sistema de reservatório entende-se um sistema terapêutico transdérmico que contém o principio activo numa preparação liquida ou na forma de gel numa caixa formada por uma folha impermeável e uma membrana permeável ao principio activo. A folha impermeável serve como camada posterior para impedir o escoamento da preparação de principio activo na forma liquida ou na forma de gel para o lado afastado da pele. A membrana serve para controlar a velocidade da libertação do principio activo a partir do lado da caixa próximo da pele. Deste lado a membrana possui adicionalmente uma camada adesiva para fixar o sistema terapêutico transdérmico total sobre a pele. 2

Neste caso especial (Durogesic®-TTS) é fentanilo dissolvido numa mistura de etanol e água. Mais detalhes sobre estes sistemas podem ser retirados da patente de invenção US-4,588,580 ou da DE3526339, que contêm ambos uma descrição detalhada.

Sistemas de reservatório possuem uma grande desvantagem, nomeadamente no caso de uma fuga da caixa que contém a preparação com o principio activo (por ex. um dano simples provocado mecanicamente, um corte, ou uma fenda, um rebentar do cordão da soldadura, etc.) este pode ficar em contacto com uma grande área da pele e como consequência ser absorvido em doses elevadas. Isto tem perigo de vida especialmente no caso do fentanilo e derivados de análogos de fentanilo, uma vez que uma sobredosagem conduz muito rapidamente a uma depressão da respiração e consequentemente a incidentes de morte. São descritos vários destes incidentes mortais, ou quase mortais em Clinicai Pharmacokinet. 2000, 38(1), 59-89 A W001/01967A divulga um sistema terapêutico transdérmico com uma camada posterior impermeável para o principio activo, pelo menos uma camada de polímero contendo micro reservatórios com princípio activo e uma camada de protecção para ser retirada antes da utilização. Neste caso a fracção de polímero da camada polimérica é constituída pelo menos por 70%p. de polisiloxanos. Os micro reservatórios contêm o princípio activo na forma dissolvida e são constituídos pelo menos por 50% p. de um solvente ambifílico, dipolar orgânico. O solvente ambifílico não é mais do que cerca de 20% p. solúvel em polisiloxano e preferencialmente miscível com água numa proporção em peso de pelo menos uma parte de solvente para 3 partes de água. Devido a esta composição é possível melhorar a carga de adesivos de silicone com princípios activos dissolvidos de 3 polaridade média e deste modo alargar a gama de utilização dos adesivos de silicone. É objectivo da presente invenção disponibilizar um sistema terapêutico transdérmico com o principio activo fentanilo e/ ou derivados de análogos de fentanilo, que oferece ao utilizador uma segurança acrescida em relação à toma inadvertida de sobredosagens. 0 objectivo é atingido através de um sistema terapêutico transdérmico (TTS) com uma segurança acrescida do ponto de vista de uma administração inadvertida de uma sobredosagem do principio activo que inclui uma camada posterior impermeável ao principio activo, uma camada contendo principio activo, em que o principio activo é fentanilo, sufentanilo carfentanilo, lofentanilo e/ou alfentanilo e/ou um sal de fentanilo, sulfentanilo, carfentanilo, lofentanilo e/ou alfentanilo e em que a camada contendo um polimero ou uma mistura polimérica inclui micro reservatórios nela dispersos, uma camada membranar do lado da pele que se liga à pele, constituída por um copolímero de etileno-acetato de vinilo, ou uma folha microporosa à base de polietileno ou polipropileno, eventualmente uma camada adesiva a ela ligada e finalmente uma camada de protecção para ser retirada antes da utilização. A camada contendo o princípio activo é construída com um polímero, no qual é introduzido um grande número de micro reservatórios líquidos. Estes micro reservatórios contêm o princípio activo.

Como se verificou, a camada contendo princípio activo-apesar do princípio activo estar aqui contido numa preparação líquida- é absolutamente segura contra derrames mesmo com um dano mecânico (corte, fenda, fricção etc.). 0 utilizador não é assim exposto a um perigo no que diz respeito a uma libertação não controlada ou a uma sobredosagem inadvertida como consequência de um dano não 4 propositado deliberado da camada contendo o principio activo.

Do ponto de vista exterior um tal sistema terapêutico transdérmico não se distingue do segundo tipo principal de um sistema terapêutico transdérmico, um sistema de matriz.

Nos sistemas terapêuticos transdérmicos de acordo com a invenção a estrutura interior da camada contendo o principio activo só pode ser reconhecida com um microscópio. Os micro reservatórios liquidos (preferencialmente auto-adesivos) são introduzidos na camada contendo o principio activo na forma de pequenas gotas. (As pequenas gotas tomam uma forma aproximadamente esférica). Um sistema terapêutico transdérmico com uma camada contendo principio activo construída desta forma é a seguir designado como "Sistema de micro reservatório".

Os micro reservatórios líquidos possuem um diâmetro médio de ca. de 5-50 μιη. Têm que ser em qualquer caso mais pequenos do que a espessura da camada contendo princípio activo, porque senão o líquido contendo o princípio activo poderia sair. O tamanho dos micro reservatórios pode ser influenciado durante o fabrico, através da escolha de líquidos adequados e o controle de determinados parâmetros

Como sistema de matriz um sistema de micro reservatório é constituído no caso mais simples por três camadas: uma camada posterior impermeável ao princípio activo, a camada auto-adesiva contendo o princípio activo com os micro reservatórios e uma camada de protecção para ser retirada antes da utilização. Um tal sistema de acordo com o estado da técnica é apresentado na Fig.l.

Pode porém em certos casos ser necessário também num sistema de micro reservatórios limitar a quantidade do princípio activo libertada pelo sistema terapêutico transdérmico num determinado intervalo de tempo. Isto é atingido através de uma membrana do lado da pele que se 5 liga a uma camada contendo o princípio activo e que para fixação à pele pode estar adicionalmente munida com uma camada adesiva. Esta camada adesiva do lado da pele pode ser munida durante a preparação com uma quantidade limitada de princípio activo que após a aplicação de um tal sistema de micro reservatórios pode ser administrada de uma forma não controlada pela membrna à pele e consequentemente ao organismo. 0 sentido desta medida é de encurtar o tempo até ser alcançado um nível plasmático terapêutico (o chamado "lag-time"). Um sistema de micro reservatórios com membrana é apresentado na Fig. 2.

Como princípio activo são considerados fentanilo e derivados de análogos de fentanilo sufentanilo, carfentanilo, lofentanilo e alfentanilo. 0 princípio activo apresenta-se preferencialmente como base livre; pode também ser utilizado na forma de um sal f armaceuticamente aceitável ou como uma mistura da base livre com um sal farmaceuticamente aceitável desta base. Como sais são considerados por ex. os cloridratos, os bromidratos, sulfatos, hidrogenosulfatos, citratos, tartaratos.

Como já referido o fentanilo e os derivados de análogos de fentanilo possuem um índice terapêutico estreito. Isto é a taxa de libertação do princípio activo de um sistema terapêutico transdérmico que contém fentanilo ou princípio activo análogo do fentanilo tem que ser controlado de forma muito exacta.

Verificou-se que o polímero ou a mistura polimérica que empresta à camada contendo o princípio activo o seu conteúdo interior no qual os micro reservatórios estão inseridos tem que preencher determinados requisitos no que diz respeito à capacidade de dissolução do princípio activo e à miscibilidade com os líquidos que formam os micro reservatórios. Assim, a capacidade de dissolução para o princípio activo deverá ser pequena de modo a que a 6 quantidade principal do principio activo se encontre nos micro reservatórios e não no próprio polimero. Além disso, o polimero deverá ser essencialmente imiscível com os liquidos que formam os micro reservatórios. Através destas medidas é conseguido que por um lado a formação de micro reservatórios seja possível e que por outro lado a capacidade de dissolução da fase polimérica para o princípio activo não seja demasiado elevada.

Mostraram ser polímeros adequados os polímeros hidrofóbicos que preferencialmente sejam adesivos. Neste caso contam-se o poliisobutileno e silicones (posiloxanos). Demonstraram ser especialmente adequados polisiloxanos resistentes a aminas. Verificou-se em estudos de solubilidade que em tais polímeros o princípio activo possui apenas uma solubilidade reduzida. Assim o fentanilo possui na forma de base por exemplo naqueles polímeros uma solubilidade inferior a 0,5%.

Estes polímeros resistentes a aminas são por ex. fabricados pela Fa. Dow Corning e vendidos sob o nome comercial BIO-PSA. A adesividade destes polímeros vai desde não adesivo, aderência média a forte, em que a aderência adequada pode ser regulada através de mistura dos tipos individuais ou através da adição de substâncias de baixo peso molecular como por ex. o óleo de silicone. A vantagem dos polisiloxanos resistentes a aminas é que não dispõem de grupos siloxanois livres e por isso não apresentam tendência para sofrer reacções de condensação na presença de princípios activos básicos ou sais de princípios activos básicos com consequências negativas para a força de aderência. Além disso, a permuta com os grupos polares da molécula de princípio activo é reduzida.

Como solvente para o polímero podem ser utilizados solventes pouco polares e/ou hidrofóbicos. São oferecidos polisiloxanos resistentes a aminas em diferentes solventes. 7

Para a preparação de sistemas terapêuticos transdérmicos no âmbito desta invenção o solvente mais adequado é o n-heptano ou hidrocarbonetos comparáveis, uma vez que os líquidos para os micro reservatórios previstos são pouco miscíveis com estes solventes.

Deste modo durante o fabrico, a solução do princípio activo no líquido dos micro reservatórios pode ser dispersa na solução de polisiloxano e desta forma o tamanho dos micro reservatórios pode ser regulado através das condições de agitação na massa a revestir. No âmbito da presente invenção entende-se por uma dispersão um sistema que contém uma fase conexa (que é constituída por um polímero) e pelos micro reservatórios que não se encontram ligados uns aos outros (que é constituída pelas gotas de líquido). 0 líquido que representa um importante constituinte dos micro reservatórios deverá ser pelo menos parcialmente miscível tanto com água como com solvente. Pode por isso ser designado como ambifílico.

Além disso o líquido deverá dispor de uma boa capacidade de dissolução para o princípio activo para colocar as quantidades necessárias de princípio activo num sistema terapêutico transdérmico com as espessuras habituais das camadas contendo o princípio activo de cerca de 30 a 300 μιη correspondendo a uma densidade de revestimento de 30-300 g/m^.

Demonstraram ser especialmente adequados dipropileno glicol, dietilenoglicol monoetiléter, dietilenoglicol dietiléter, dietilenoglicol monometiléter, dietilenoglicol dimetiléter, 1,3-butanodiol, 2,2-dimetil-4-hidróximetil-1,3-dioxolan, 2-pirrolidona e N-metilpirrolidona. Em vez das substâncias puras podem evidentemente também ser utilizadas as suas misturas. 8

As solubilidades de saturação medidas do fentanilo em diferentes liquidos que são considerados para os micro reservatórios são apresentadas na tabela 1.

Tabela 1: Solubilidade de saturação do fentanilo em diferentes liquidos

Liquido do Micro reservatório Solubilidade [%g/g] 1,3-Butanodiol 10 Dipropilenoglicol 18 Transcutol* 25 Dietilenoglicol dietiléter 26 N-Metilpirrolidona 26 *Dietilenoglicol monoetiléter

Deste modo a solubilidade do fentanilo na forma de base nos liquidos previstos para o micro reservatório é cerca de um factor de 20-50 mais elevado do que no polímero de polisiloxano. Isto é mais do que suficiente para colocar a quantidade suficiente de princípio activo numa matriz de reservatório que não ultrapassa os 200 μιη de espessura e para acomodar um sistema com uma área superficial aceitável. A elevada solubilidade do fentanilo nos líquidos previstos para os micro reservatórios e a simultânea solubilidade reduzida no polímero de silicone possui além disso o efeito que a parte predominante do fentanilo se encontra de facto nos micro reservatórios e não na fase polimérica.

Preferencialmente encontra-se antes da aplicação de um TTS de acordo com a invenção mais do que 50% do total de princípio activo existente no TTS nos micro reservatórios que de outro modo devido à má solubilidade no polímero dão origem a camadas contendo princípio activo demasiado 9 espessas e más propriedades de utilização para os sistemas acabados. A concentração total do principio activo na camada contendo o principio activo situa-se apenas entre 2 e 5%p, em que isto corresponde aproximadamente à concentração de saturação do principio activo no polimero. Isto significa que apesar das concentrações mínimas actividade termodinâmica do princípio activo é máxima, i.e. é igual ou está um pouco abaixo de 1. A fracção dos micro reservatórios na camada contendo o princípio activo pode ir até 40% p. em que de resto é vantajoso não ultrapassar os 30% p.

Demonstrou ser vantajoso adicionar a estes líquidos uma substância que aumenta a viscosidade. Neste caso trata-se de polímeros que são capazes de formar um gel com o líquido. A título de exemplo e também utilizado nos Exemplos são a etilcelulose e a hidróxipropilcelulose. Através destas medidas consegue-se uma dispersibilidade mais fácil do líquido na solução do polímero e também se podem atingir menores diâmetros dos micro reservatórios.

Os sistemas de micro reservatórios de acordo com a invenção que estão munidos de uma membrana podem ser munidos com membranas microporosas ou com as chamadas membranas de partição. As membranas microporosas são folhas que estão munidas com pequenos poros microscópicos ou canais. O transporte de princípio activo é efectuado essencialmente através destes poros ou canais que têm que por isso estar cheios com um meio difusível para o princípio activo (por ex. um líquido, um gás, um gel ou uma outra massa). O número, a superfície interior, o tamanho dos poros, assim como as propriedades físico-químicas dos poros ou enchimento dos canais determina essencialmente a libertação do princípio activo (taxa de permeação). 10

As membranas de partição não possuem poros, i.e. o princípio activo tem que se difundir através do próprio material da membrana. A espessura da membrana, a solubilidade e o coeficiente de difusão do princípio activo no material da membrana determinam na utilização destas membranas a libertação de princípio activo. Membranas de partição à base de copolímeros de etileno e acetato de vinilo (EVA) demonstraram ser especialmente adequadas. Estas membranas são possíveis de obter em diferentes espessuras e com diferentes composições. Espessuras habituais situam-se entre 20 e 150 μιη e o teor em acetato de vinilo (teor-VA) entre 2 e 25% p.

Uma vez que o teor VA possui uma influência na solubilidade e nos coeficientes de difusão dos princípios activos nos polímeros EVA, este é uma outra dimensão característica importante para a utilização de membranas deste material. Nos exemplos foi utilizada uma membrana de 50 μιη de espessura com um teor em VA de 9% p. As taxas de permeação obtidas através da utilização destas membranas podem ser aumentadas através da utilização de membranas mais finas ou de membranas com um teor em VA mais elevado. Naturalmente a utilização de membranas mais espessas e a redução do teor em VA tem um efeito oposto. A absorção de princípio activo, isto é a quantidade absorvida pela circulação sanguínea através da pele do princípio activo libertado pelo TTS depende da permeabilidade da pele. Em particular a camada exterior do estrato córneo forma uma barreira principal contra um princípio activo penetrante. Esta função de barreira pode através da utilização dos chamados Enhancer ser reduzida e deste modo aumentar a absorção da pele.

Os enhancer são conhecidos pelos peritos no estado da técnica por ex. a partir da publicação "Skin penetration enhancers cited in the technical literature" de David W. 11

Osborn e Jill J. Henke. Viro Tex Corporation que pode ser consultada no local da internet e para evitar repetições é aqui no seu todo incorporada por referência.

Podem ser utilizados de forma especialmente vantajosa no Sistema terapêutico Transdérmico da presente invenção ácidos qordos, ésteres de ácidos qordos, álcoois gordos ou ésteres de glicerina como enhancer, em particular quando o fentanilo é utilizado como principio activo.

Para a preparação da camada contendo o principio activo, o principio activo é dissolvido no liquido que forma o micro reservatório, e esta solução é dispersa na solução do polimero. Com esta dispersão é revestido um substrato adequado-habitualmente uma camada de poliéster com um revestimento adesivo e através da secagem o solvente é removido do polimero. As condições de secagem são para escolher de forma a que o solvente não seja removido do micro reservatório ou apenas numa quantidade minima. Verificou-se que o liquido e o solvente são preferencialmente escolhidos de tal modo que o solvente possui uma temperatura de ebulição que é de pelo menos cerca de 30°, especialmente preferido pelo menos 50° abaixo da temperatura de ebulição do liquido. O filme da matriz seco é então laminado com a parte posterior do sistema- habitualmente uma folha de cerca de 15 a 30 μιη de espessura impermeável ao principio activo e os sistemas terapêuticos transdérmicos individuais dos exemplos de comparação obtidos a partir do laminado global são estampadas. A preparação de sistemas correspondentes de micro reservatórios com membranas é um pouco mais complicada não se distingue igualmente porém no que diz respeito aos processos de revestimento e laminagem da preparação de sistemas conhecidos com uma igual sucessão de camadas. Nos 12 exemplos a preparação de micro reservatórios com e sem membrana (para efeitos de comparação) é descrita detalhadamente.

Com três sistemas terapêuticos transdérmicos, i.e. sistemas de micro reservatório com e sem membrana foram efectuados estudos de permeação com utilização da epiderme humana e com as células de difusão de Franz conhecidas do perito no estado da técnica. A composição e os resultados encontram-se reunidos nas tabelas 2 a 5 a preparação é detalhadamente descrita nos exemplos.

Tabela 2: Composição dos sistemas de micro reservatórios sem membrana

Composição [%g/g] Formulação A B C Componentes Fentanilo Base 2,0 3, 6 5, 0 BIO-PSA 4301* 80,0 80,0 80 1,3- Butanodiol 17,46 Dipropilenogl icol 16, 07 Transcutol** 14,4 Hidróxipropil celulose 0,54 0,33 Etilcelulose 100 NF 0, 6 Densidade de revestimento 130 85 65 Espessura da matriz ca [μιη] 140 95 75 * adesivo de silicone resistente a aminas com uma força adesiva mais elevada **Dietilenoglicol monoetiléter 13

Tabela 3: Resultados dos estudos de permeação com a formulação A, B e C

Formula -ção Quantidades acumuladas permeadas de fentanilo base [μρ/αη2] Taxa de liberta -ção média 4 h 8 h 24 h 48 h 72 h [μρ/cm2 xh] A 1,2 9,5 84,4 194,0 275, 0 3, 82 B 1,12 8,87 75,80 191,00 283,00 3, 93 C 16, 2 45,2 131,00 212,00 262,00 3, 64 *valor médio n=3

Tabela 4: Composição dos sistemas com membranas de controlo

Composição [%g/g] Formulação D E F Constituintes Camada do reservatório Fentanilo base 2,0 3, 6 5, 0 BIO-PSA 4301* 80,0 86, 0 80 1,3- Butanodiol 17,46 Dipropilenogl icol 16, 07 Transcutol** 14,4 Hidróxipropil celulose 0,54 0,33 Etilcelulose 100 NF 0, 6 Densidade de revestimento [g/m2] 130 85 65 Membrana de controlo Membrana EVA 50 μιη, 9% VA Camada de contacto com a pele BIO-PSA 4301* 100 100 100 14

Densidade de revestimento [g/m2] 35 35 35 * adesivo de silicone resistente a aminas com uma força adesiva mais elevada **Dietilenoglicol monoetiléter

Tabela 5: Resultados dos estudos de permeação com a formulação D, E e F

Quantidades acumuladas permeadas de fentanilo base [μρ/αη2] Taxa de liberta ção média Formula -ção 4 h 8 h 24 h 48 h 72 h |jug/cm2] D 1,4 4, 9 26,2 64,0 99, 8 1,39 E 2,7 8,1 37,0 85, 0 129, 0 1,79 F 0,8 4,7 45,3 114, 0 166, 0 2,31 *valor médio n=3

Através da comparação dos resultados de permeaçao dos sistemas de micro reservatórios com e sem membrana pode-se reconhecer que após 72 horas as quantidades permeadas de principio activo apesar da mesma composição das camadas contendo principio activo nos sistemas de membrana é claramente menor. Isto deve-se ao efeito regulador da membrana que limita a libertação do principio activo para um valor máximo independentemente do estado respectivo da pele.

Na apresentação gráfica (Fig. 3 e 4) é também de reconhecer que através da utilização de uma membrana o perfil de permeação possui um andamento linear e por isso a absorção do principio activo in vivo decorre regularmente durante o período de aplicação. Isto é facilmente reconhecível na Formulação C que mostra a taxa de permeação mais elevada. 15 0 TTS que se encontra no mercado (Durogesic®) é possível de obter com 4 intensidades com taxas médias de libertação de 25, 50, 75 e 100 μιη/hora. Com estas indicações e com os resultados dos estudos de permeação as áreas dos sistemas podem facilmente ser calculadas. Os resultados são reunidos na Tabela 6.

Tabela 6. Áreas calculadas das formulações A-F

Taxa de libertação Áreas calculadas [cm^] A B C D E F 2 5 μιη/h 6,5 6, 4 6, 9 18,0 14,0 11,8 50 μιη/h 13, 0 12,8 13, 8 36, 0 28,0 23, 6 7 5 μιη/h 19, 5 19, 2 20,7 54,0 42,0 35,4 100 μιη/h 26, 0 25, 6 27, 6 72,0 56, 0 47,2

As superfícies calculadas situam-se todas numa gama aceitável. A dimensão dos sistemas de micro reservatórios com membrana pode ainda ser reduzida através da utilização de membranas mais finas ou membranas com um teor em VA mais elevado, em que de resto o controlo da libertação de princípio activo através da membrana torna-se menos eficaz.

Os sistemas de micro reservatórios mostram também taxas de permeação muito boas que para fins de comparação com sistemas sem membrana de controlo conduzem a TTS com áreas mais pequenas e mais agradáveis de transportar. Simultaneamente a colocação do doente em perigo através de uma absorção do princípio activo demasiado alta como consequência de uma fuga é absolutamente impossível.

Nos sistemas de micro reservatórios com membranas devido à libertação controlada de princípio activo limitada pela regulação da membrana resultam adesivos maiores, mas sempre ainda aceitáveis. 16

Em suma, os sistemas de micro reservatórios para o fentanilo e os derivados de análogos de fentanilo apresentam um progresso significativo em relação ao estado da técnica no que diz respeito ao conforto do transporte e à segurança dos doentes.

Os exemplos de preparação seguintes descrevem a preparação de sistemas de micro reservatórios com e sem membranas.

Exemplo de comparação 1: Sistemas de micro reservatórios com 1,3-Butanodiol como liquido, Formulação A 1 g de fentanilo base é dissolvido em 9 g de 1,3-butanodiol tornado mais espesso com 3% de hidróxipropilcelulose. A esta solução adicionou-se 54,8 g de uma solução a 73% de um adesivo de silicone resistente a aminas em n-heptano (BIO-PSA 4301, Dow Corning) e a solução de principio activo é dispersa na solução do adesivo de silicone, através de agitação rápida. A dispersão é então revestida com uma lâmina sobre uma folha protectora revestida com um adesivo que é para ser retirado mais tarde antes da utilização (Scotchpak 1022, 3M) com uma espessura que após a remoção do n-heptano através de uma secagem de 15 minutos a 30°C dá origem a uma densidade de revestimento de 135 g/m^. o filme seco é então laminada com a camada posterior impermeável ao principio activo (Scotchpak 1220, 3M) e a partir do laminado global resultante são estampados os sistemas terapêuticos transdérmicos acabados.

Exemplo de comparação 2: Sistema de micro reservatórios com dipropilenoglicol como liquido, Formulação B 1 g de fentanilo base é dissolvido em 4,6 dipropilenoglicol tornado mais espesso com 2% g de de 17 hidróxipropilcelulose. A esta solução adicionou-se 30,5 g de uma solução a 73% de um adesivo de silicone resistente a aminas em n-heptano (BIO-PSA 4301, Dow Corning) e a solução de principio activo é dispersa na solução do adesivo de silicone, através de agitação rápida. A dispersão é então revestida com uma lâminas sobre uma folha de protecção revestida com um adesivo que é para ser retirada mais tarde antes da utilização (Scotchpak 1022, 3M) com uma espessura que após a remoção do n-heptano através de uma secagem de 15 minutos a 30°C dá origem a uma densidade de revestimento de 8 g/m1 2. O filme seco é então laminado com a camada posterior impermeável ao principio activo (Scotchpak 1220, 3M) e a partir do laminado global resultante são estampados os sistemas terapêuticos transdérmicos acabados.

Exemplo de comparação 3: Sistemas de micro reservatórios com Transcutol como liquido, Formulação C 1 g de fentanilo base é dissolvido em 3 g de Transcutol tornado mais espesso com 3% de hidróxipropilcelulose. A esta solução adicionou-se 22 g de uma solução a 73% de um adesivo de silicone resistente a aminas em n-heptano (BIO-PSA 4301, Dow Corning) e a solução de principio activo é dispersa na solução do adesivo de silicone, através de agitação rápida. A dispersão é então revestida com uma lâmina sobre uma folha protectora revestida com um adesivo que é para ser retirado mais tarde antes da utilização (Scotchpak 1022, 3M) com uma espessura que após a remoção do n-heptano através de uma secagem de 15 minutos a 30°C dá 2 origem a uma densidade de revestimento de 65 g/m2. O filme seco é então laminado com a camada posterior impermeável ao principio activo (Scotchpak 1220, 3M) e a partir do laminado global resultante são estampados os sistemas terapêuticos transdérmicos acabados. 18

Exemplos 4-6: Sistemas de micro reservatórios com membranas Formulações D, E e F A solução de adesivo de silicone resistente a aminas (BIO-PSA 4301, Dow Corning) é revestida com uma lâmina sobre uma folha revestida com um adesivo (Scotchpak 1022, 3M) com uma espessura que após a remoção do n-heptano através de uma secagem de 15 minutos a 30°C dá origem a uma densidade de revestimento de 20 g/m^. o filme seco é então laminado com a membrana (EVA, 50 μιη, 9%VA, 3M) .

Dos laminados de acordo com os exemplos 1-3 é removida a camada de protecção e o laminado constituído pela camada contendo o princípio activo e camada posterior é laminado sobre esta menbrana. A partir do laminado global resultante (formulações D, E e F) são então estampados os sistemas terapêuticos transdérmicos acabados: l=camada posterior 2=camada contendo o princípio activo com os micro reservatórios 3=micro reservatório 4=membrana de controlo 5= camada de contacto com a pele 6=camada de protecção possível de remover.

Lisboa, 30 de Março de 2010.

Claims

1 Reivindicações 1. Sistema terapêutico transdérmico (TTS) com segurança acrescida no que diz respeito a uma administração inadvertida de uma sobredosagem do principio activo compreendendo uma camada posterior impermeável ao principio activo, uma camada de principio activo sendo o principio activo fentanilo, sulfentanilo, carfentanilo, lofentanilo e/ou alfentanilo e/ou um sal de fentanilo, sulfentanilo, carfentanilo, lofentanilo e/ou alfentanilo, compreendendo a camada de principio activo um polimero, ou uma mistura polimérica possuindo micro reservatórios que se encontram ai dispersos, a seguir do lado da pele uma camada membranar constituída por um polimero de etileno-acetato de vinilo ou um filme microporoso baseado em polietileno ou polipropileno, a seguir eventualmente uma camada adesiva, e finalmente uma camada protectora para ser removida antes da utilização.

2. TTS de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por a camada membranar ser composta por um copolimero de etileno-acetato de vinilo possuindo uma fracção de acetato de vinilo de 2% a 25% em peso e possuir uma espessura entre 20 e 15 0 μιη.

3. TTS de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado por a fracção dos micro reservatórios como uma proporção da camada do principio activo ir até 40% em peso, preferencialmente menos do que 30% em peso.

4. TTS de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado por a camada adesiva ser fornecida com uma quantidade limitada de principio activo 2 que após aplicação é administrada à pele de uma forma que não é controlável pela membrana.

5. TTS de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado por o polímero, ou a mistura do polímero ser seleccionada a partir do grupo constituído por polisobutilenos e silicones.

6. TTS de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores caracterizado, por o polímero ser um polisiloxano resistente a aminas.

7. TTS de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores caracterizado, por os micro reservatórios conterem um líquido.

8. TTS de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores caracterizado, por o princípio activo se encontrar presente nos micro reservatórios na forma completamente dissolvida.

9. TTS de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado por os micro reservatórios possuírem um diâmetro médio de 5 a 50 μιη.

10. TTS de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado por pelo menos 50% do princípio activo presente no TTS estar contido nos micro reservatórios.

11. TTS de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado por o líquido compreender dipropilenoglicol, dietileno glicol monoetil éter, dietileno glicol dietil éter, dietileno glicol monometil 3 éter, dietileno glicol dimetil éter, 1,3-butano diol, 2,2-dimetil-4-hidróximetil-l,3-dioxolano, 2-pirrolidona, ou N metilpirrolidona ou uma sua combinação.

12. TTS de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado por o liquido compreender um aditivo para aumentar a viscosidade, preferencialmente etilcelulose ou hidróxipropilcelulose.

13. TTS de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado por a concentração do principio activo na camada do principio activo estar abaixo de 5% em peso, preferencialmente abaixo de 4% em peso.

14. TTS de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado por o peso da camada de principio activo por unidade de área se encontrar entre 30 e 300 g/m^ .

15. TTS de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado por a camada de principio activo compreender ainda uma substância que regula a taxa de permeação através da pele humana (enhancer).

16. TTS de acordo com a reivindicação 15, caracterizado por a substância que aumenta a taxa de permeação através da pele humana pertencer ao grupo dos ácidos gordos, ésteres dos ácidos gordos, álcoois gordos, ou ésteres do glicerol.

17. TTS de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado por possuir uma membrana de 50 μπι de espessura compreendendo um copolimero de etileno-acetato de vinilo possuindo uma fracção de acetato de vinilo de 9% em peso. 4

18. Processo para produzir um sistema terapêutico transdérmico (TTS) compreendendo uma camada posterior impermeável ao principio activo , uma camada com principio activo e uma camada protectora para ser removida antes de utilizar, compreendendo a camada de principio activo um polímero, ou uma mistura de polímeros possuindo micro reservatórios líquidos aí dispersos, caracterizado por a) o princípio activo ser fentanilo, sulfentanilo, carfentanilo, lofentanilo e/ou alfentanilo ou um sal de fentanilo, sulfentanilo, carfentanilo, lofentanilo e/ou alfentanilo ser dissolvido num líquido que forma os micro reservatórios, b) a solução do passo a) ser dispersa na solução de um polímero, ou de uma mistura de polímeros, c) um substrato adequado ser revestido com uma dispersão obtida no passo b), d) solvente do polímero ou da mistura de polímeros ser removida por secagem e assim o líquido que forma os micro reservatórios não é removido, ou é removido apenas numa pequena extensão, e e) a camada de princípio activo produzida no passo d) é laminada com uma membrana.

19. Processo de acordo com a reivindicação 18, caracterizado por o solvente do polímero ou da mistura de polímeros possuir uma temperatura de ebulição que é de pelo menos 30°, preferencialmente pelo menos 50° abaixo da temperatura de ebulição do líquido que forma os micro reservatórios. Lisboa, 30 de Março de 2010.