PT2292219E

PT2292219E - Sistema terapêutico transdérmico

Info

Publication number: PT2292219E
Application number: PT101790855T
Authority: PT
Inventors: Frank Theobald; Roger Michael Lane; Paul M Gargiulo; Beatrix Platt; Bettina Wall
Original assignee: Novartis Ag; Lohmann Therapie Syst Lts
Priority date: 2005-12-01
Filing date: 2006-10-10
Publication date: 2013-06-24
Also published as: IL234291A; PL2292219T4; EP1959937A1; EP2292219B9; EP2292219B1; NO20082753L; KR20130143729A; DK201300059U1; BR122013013162A2; AU2006320919A1; CA2563110A1; BRPI0619758A2; SG2014014989A; EP2292219A1; AT11185U1; TNSN08238A1; RU2450805C2; DK201600113Y4; JP2016104737A; KR20180050441A

Description

ΡΕ2292219 1

DESCRIÇÃO "SISTEMA TERAPÊUTICO TRANSDÉRMICO" A presente invenção refere-se a rivastigmina, em forma de base livre ou de sal farmaceuticamente aceitável, para utilização num método para prevenir, tratar ou retardar a progressão da demência ou da doença de Alzheimer, em que a rivastigmina é administrada num Sistema Terapêutico Transdérmico e a dose de partida é como definido na reivindicação 1.

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO

Os Sistemas Terapêuticos Transdérmicos (TTS) e o seu fabrico são genericamente conhecidos na técnica. A EP 1 047 409 descreve um TTS contendo rivastigmina e um anti-oxidante. A GB 2 2030 40 descreve um TTS contendo rivastigmina e um polímero hidrófilo.

Estes TTS têm propriedades valiosas. Contudo, há necessidade de mais TTS que apresentem propriedades melhoradas. Em particular, há necessidade de proporcionar TTS para melhorar a observância, adesão, tolerabilidade e/ou segurança. O DE 19918106 Al descreve um TTS compreendendo 2 ΡΕ2292219 pelo menos um agente activo farmacêutico e um adesivo sensivel à pressão de poliacrilato neutralizado com ácido, em que a rivastigmina é descrita como um agente activo farmacêutico adequado.

Tse Francis L. S. et al., Pharmaceutical Research, vol. 15, n° 10 (1998), páginas 1614-1620 descreve a administração transdérmica, oral e intravenosa de rivastigmina a miniporcos.

Assim, é um objectivo da presente invenção proporcionar um TTS com propriedades de observância, adesão, tolerabilidade e/ou segurança melhoradas. É outro objectivo da presente invenção proporcionar um TTS que tenha uma quantidade relativamente grande de ingrediente activo e tenha uma força adesiva que assegure uma aplicação segura durante todo o período de aplicação. É outro objectivo da presente invenção proporcionar um TTS que tenha uma quantidade relativamente grande de ingrediente activo sem ter uma área inadequadamente grande. É outro objectivo da presente invenção proporcionar um TTS que apresente propriedades adesivas melhoradas sem alterar o perfil de libertação do ingrediente activo. ΡΕ2292219 É outro objectivo da presente invenção propor cionar um método de tratamento e formulação(ões) de libertação controlada que melhore(m) substancialmente a eficácia e tolerabilidade da rivastigmina. É outro objectivo da presente invenção propor cionar um método de tratamento e formulação(ões) de libertação controlada que reduza(m) substancialmente o tempo e os recursos necessários para administrar rivastigmina para beneficio terapêutico. É outro objectivo da presente invenção propor cionar um método de tratamento e formulação(ões) de libertação controlada que melhore(m) substancialmente o cumprimento da terapêutica com rivastigmina. É outro objectivo da presente invenção propor cionar um método de tratamento e formulação(ões) de libertação controlada que tenha(m) substancialmente menos variação inter-individuos em relação à concentração plasmática de rivastigmina necessária para produzir um benefício terapêutico sem efeitos secundários inaceitáveis.

Isto é conseguido por um TTS tal como definido nas reivindicações anexas.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO

Formas de realização da presente invenção estão apresentadas na reivindicação independente anexa. 4 ΡΕ2292219

Num aspecto, a presente invenção proporciona rivastigmina, em forma de base livre ou de sal farmaceu-ticamente aceitável, para utilização num método de prevenção, tratamento ou de atraso da progressão de demência ou doença de Alzheimer, em que a rivastigmina é administrada num TTS e a dose de partida é como definido na reivindicação 1. A Figura 1 mostra um gráfico de barras que ilustra as diferentes forças adesivas de um TTS que tem uma camada adesiva adicional de silicone (TTS #2) e de um TTS que não tem camada adesiva adicional de silicone (TTS #1). A Figura 2 mostra um gráfico que ilustra as diferentes velocidades de permeação de rivastigmina através da pele humana de espessura total, administrada por meio de um TTS que tem uma camada adesiva adicional de silicone (TTS #2) ou de um TTS que não tem uma camada adesiva adicional de silicone (TTS #1). A Figura 3 mostra um gráfico que ilustra as diferentes velocidades de permeação de rivastigmina através de uma membrana de EVA, administrada por meio de um TTS com uma camada adesiva adicional de silicone (TTS #2) ou de um TTS que não tem camada adesiva adicional de silicone (TTS #1) . A Figura 4 mostra um gráfico que ilustra os 5 ΡΕ2292219 perfis plasmáticos de PK após a administração de cápsula (em cima) ou de TTS #2 (em baixo).

Os ensaios com ingredientes activos para o tratamento da doença de Alzheimer surpreendentemente mostraram que uma linha de adesivo de silicone pode ser aplicada numa matriz de reservatório fracamente adesivo, aumentando assim significativamente as propriedades adesivas da preparação sem afectar as propriedades termodinâmicas dos TTS, i.e. sem redução da libertação de ingrediente activo a partir da matriz e da sua permeação através da pele.

Os resultados dos ensaios sobre a aplicação transdérmica de ingredientes activos para o tratamento da doença de Alzheimer efectuados pela requerente podem, é claro, ser transferidos para outros grupos de ingredientes activos. Por conseguinte, pode-se afirmar que, em geral, para muitos ingredientes activos uma proporção crescente de ingrediente activo na matriz de polimero adesivo do TTS reduz significativamente as propriedades adesivas do TTS se os referidos ingredientes activos forem sólidos à temperatura ambiente. Normalmente, se os ingredientes activos estão num estado liquido à temperatura ambiente grandes quantidades dos chamados "polímeros espessantes" (e.g. derivados de celulose ou poliacrilato) têm de ser adicionados para se obter processabilidade mecânica dos polímeros, o que resulta também numa redução das propriedades adesivas. ΡΕ2292219

Numa forma de realização, a presente descrição proporciona TTS que compreendem uma camada de suporte, uma camada de reservatório que contém pelo menos um ingrediente activo e um polímero, uma camada adesiva que compreende um polímero de silicone e um melhorador de adesividade.

Um TTS de acordo com a descrição apresenta propriedades adesivas melhoradas. Além disso, e muito surpreendentemente, o TTS assim obtido tem essencialmente o mesmo perfil de libertação quando comparado com um TTS corrente. A presente invenção está ainda relacionada com o melhoramento substancial da eficácia e a tolerabilidade da rivastigmina, por aplicação de um TTS na gama de 2 a 50 cm2, proporcionando a referida formulação uma concentração plasmática máxima média de cerca de 1 a 30 ng/mL de uma média de cerca de 2 a 16 horas após aplicação e uma AUC24h de cerca de 25 a 450 ng.h /mL após administração "QD" (i.e., uma vez por dia) repetida. O TTS tal como utilizado na invenção, de forma bastante surpreendente, mostra tolerabilidade melhorada, particularmente efeitos adversos gastrointestinais como náusea e vómitos, em relação a níveis equivalentes de exposição (AUC24h) da cápsula de Exelon®.

Salvo indicação em contrário, as expressões utilizadas nesta invenção têm o seguinte significado: 7 ΡΕ2292219 0 termo "sistema terapêutico transdérmico" significa qualquer dispositivo que seja capaz de libertar um ingrediente farmaceuticamente activo através da pele. Isto inclui particularmente dispositivos auto-adesivos tais como adesivos. 0 termo "camada de suporte" indica a camada afastada da pele. Esta camada é preferencialmente impermeável ao ingrediente activo. Pode ser utilizado qualquer material adequado ou combinação de materiais. Por exemplo podem ser utilizados poli(tereftalato de etileno) (PET), polietileno, polipropileno, poliuretano, etc. 0 termo "camada de reservatório" designa uma camada que contém um ou mais ingredientes activos em conexão com um ou mais polimeros. Numa forma de realização preferida, a camada de reservatório compreende um ingrediente activo na forma de uma matriz de polímero. 0 termo "camada adesiva" indica a camada voltada para a pele. Esta camada compreende um polímero de silicone e um melhorador de adesividade.

0 termo "camada protectora destacável" indica a camada afastada do adesivo antes da sua aplicação na pele. Esta camada é preferencialmente impermeável ao ingrediente activo. Pode ser utilizado qualquer material ou combinação de materiais adequados. Por exemplo pode ser utilizado PET ΡΕ2292219 siliconizado, polipropileno siliconizada, polietileno sili-conizado, PET revestido com polímero de flúor, polipropileno revestido com polímero de flúor, polietileno revestido com polímero de flúor, etc. O termo "polímeros", quando utilizado em ligação com a camada de reservatório do ingrediente activo, indica um polímero seleccionado do grupo que consiste em poli-dimetilsiloxanos, poli-acrilatos, poli-isobuteno, polibute-nos, e copolímeros de blocos de estireno-isopreno-estireno ou as suas misturas, respectivamente combinados com resinas .

Os polímeros preferidos a ser utilizados no interior da camada de reservatório são seleccionados do grupo que consiste em poli-acrilatos e.g. Durotak 2353 de National Starch. 0 termo "polímero de silício" indica, por exemplo, polímeros à base de polidimetilsiloxano e.g. o compatível com aminas Bio-PSA Q7-4302 de Dow Corning. 0 termo "melhorador de adesividade" indica uma substância que está a aumentar a adesividade/pegajosidade da formulação transdérmica. Os melhoradores de adesividade preferidos são seleccionadas do grupo que consiste em óleos de silicone, ésteres de glicerina de ácidos resínicos hidrogenados, álcool hidroabietílico, ésteres resinicos, éster metílico de colofónia de madeira hidrogenada, éster 9 ΡΕ2292219 metílico de colofónia de madeira parcialmente hidrogenada, ésteres de colofónia de madeira parcialmente hidrogenada, ésteres de colofónia, etc. e as suas combinações. Como entendido pelo perito na técnica, os TTS são feitos de várias camadas com caracteristicas especificas. Estas camadas podem variar no que diz respeito à composição individual e à espessura das camadas separadas.

Numa forma de realização preferida da presente invenção, o TTS compreende uma camada adesiva compreendendo um polímero de silício e um melhorador da adesividade, e os ingredientes activos utilizados têm uma baixa solubilidade de saturação, no adesivo de silicone. A solubilidade à saturação do ingrediente activo no adesivo de silicone é, por exemplo, inferior a 15% em peso, preferencialmente inferior a 10% em peso e mais prferencialmente ainda está entre 2 e 8% em peso.

Em formas de realização da presente invenção em que o TTS compreende uma camada adesiva compreendendo um polímero de silicone e um melhorador da adesividade, a camada de adesivo de silicone reduz a permeação do ingrediente activo da camada de reservatório através da pele em não mais do que 40%, especialmente preferencialmente em não mais do que 20% e mais especialmente preferencialmente em não mais do que 10%.

Em formas de realização da presente invenção em que o TTS compreende uma camada adesiva compreendendo um 10 ΡΕ2292219 polímero de silicone e um melhorador da adesividade, o peso por unidade de área da camada de adesivo de silicone está, por exemplo, na gama de 5 a 60 g/m2, preferencialmente na gama de 10 a 30 g/m2. A composição utilizada na invenção pode ser utilizada para administrar uma grande variedade de agentes activos. Ingredientes activos adequados são os identificados acima.

Numa forma de realização preferida, o TTS compreende uma camada de reservatório e a camada de reservatório compreende ainda agentes auxiliares como cargas, antioxidantes, corantes, promotores da penetração na pele e/ou conservantes. Esses auxiliares são conhecidos pelo perito e podem ser selecionados a partir de livros de texto correntes, ver em especial Fiedler's "Lexicon der Hilfstoffe", 4a Edição, ECV Aulendorf 1996 e "Handbook of Pharmaceutical Excipients", Wade e Weller Ed. (1994) cujo teor é aqui dado como incorporado por citação.

Numa forma de realização particularmente preferida, o TTS compreende uma camada de reservatório e a camada de reservatório contém um antioxidante, como a-tocoferol, palmitato de ascorbilo e hidroxitolueno butilado (BHT).

Numa forma de realização preferida, o TTS compreende uma camada de reservatório e a camada de reservatório contém um promotor da penetração na pele como Transcutol, 11 ΡΕ2292219 glicerina, ésteres de glicerina, ácidos gordos, sais de ácidos gordos, Azone, dietiltoluolamida, propilenoglicol, ésteres de propilenoglicol, butanodiol, ésteres isopropí-licos, ureia, etc.

Numa forma de realização preferida em que o TTS compreende uma camada de reservatório e uma camada adesiva, a razão entre a espessura da camada de reservatório:camada adesiva está entre 5:01 e 1:2, preferencialmente entre 2:1 e 1:1.

Numa forma de realização preferida, o TTS tem uma força adesiva >5 N/10 cm2, preferencialmente >10 N/10 cm2. Numa forma de realização preferida, o TTS tem uma força adesiva <100 N/10 cm2, preferencialmente <50 N/10 cm2. A força adesiva é determinada de acordo com procedimentos correntes, e.g. como descrito nos exemplos.

Numa forma de realização preferida, o TTS tem uma gama de tamanhos de 2 a 50 cm2, particularmente preferido de 5 a 2 0 cm2.

Numa forma de realização preferida, o TTS proporciona uma concentração plasmática máxima média de rivas-tigmina de 1 a 30 ng/mL de uma média de 2 a 16 horas após a aplicação com uma AUC24h de 25-450 ng.h/mL, particularmente preferencialmente, o TTS proporciona uma concentração plasmática máxima média de rivastigmina de 2,5 a 20 ng/mL de uma média de 4 a 12 horas após a aplicação com uma AUC24h de 45-340 ng.h/mL. 12 ΡΕ2292219

Numa outra forma de realização em que o TTS compreende uma camada adesiva compreendendo um polimero de silicone e um melhorador da adesividade, e uma camada de reservatório compreendendo um agente activo na forma de uma matriz polimérica, não só a matriz polimérica compreende o(s) ingrediente(s) activo(s) mas também a camada adesiva de silicone.

Num outro aspecto, o invento proporciona rivasti-gmina em forma de base livre ou de sal farmaceuticamente aceitável, para utilização na prevenção, tratamento ou retardamento da progressão da demência em que a rivastigmina é administrada num TTS e a dose de partida é como definido na reivindicação 1.

Num outro aspecto, a invenção proporciona rivastigmina para utilização num método para prevenir, tratar ou retardar a progressão da demência associada à doença de Parkinson em que a rivastigmina é administrada num TTS e a dose de partida é como definido na reivindicação 1.

Num outro aspecto, a invenção proporciona rivastigmina para utilização num método para prevenir, tratar ou retardar a progressão da doença de Alzheimer em que a rivastigmina é administrada num TTS e a dose de partida é como definido na reivindicação 1 0 fabrico de um TTS de acordo com a invenção pode ΡΕ2292219 ser realizado por qualquer método conhecido pelo perito na técnica.

Com vantagem, um método para o fabrico do TTS utilizado na presente invenção compreende os passos de a) fabrico do ingrediente activo em solução adesiva b) revestimento do ingrediente activo em solução adesiva c) secagem do ingrediente activo em solução adesiva d) fabrico da solução de adesivo de silicone e) revestimento da solução de adesivo de silicone f) laminação da camada de adesivo de silicone ao fármaco na camada adesiva g) perfuração e colocação numa bolsa.

Pouco foi publicado em pormenor sobre as propriedades biofarmacêutica da rivastigmina em seres humanos. É rapidamente e completamente absorvida. Verificou-se agora que é metabolizada principalmente através da hidrólise por 14 ΡΕ2292219 esterases, e.g., acetil e butirilcolinesterase e tem uma semi-vida pasmática de 1 hora. Está sujeita a metabolização pré-sistémica e sistémica. Verificou-se agora que pode ser produzido um TTS contendo rivastigmina com propriedades vantajosas, e.g., melhor tolerabilidade.

Um perito na técnica está familiarizado sobre como produzir um TTS com os perfis plasmáticos acima definidos. Um perito na técnica entenderá que esses perfis plasmáticos podem ser obtido fazendo variar, e.g.: • a composição do primeiro e/ou segundo componentes, e.g., a natureza e quantidade de excipientes e/ou agente(s) activo(s) • tipo da camada adesiva • a dimensão do penso

Um TTS pode ser formulado com os seguintes aspectos em mente: • momento até à libertação do agente activo (tempo de latência ou tempo de atraso) • a velocidade de libertação do agente activo (rápida ou lenta) 15 ΡΕ2292219 • a duração da libertação do agente activo (longa ou curta) • a redução do metabolismo de primeira passagem • o melhoramento da adesão dos doentes • aa redução dos intervalos de aplicação

Esses aspectos podem ser observados em ensaios de dissolução in vitro correntes, e.g. em água ou se desejado em fluidos corporais, e.g. sucos gástricos artificiais.

Pouco foi publicado sobre formulações de libertação controlada no tempo fiáveis permitindo uma libertação num momento predeterminado de uma dose individual ou de doses repetidas de agentes activos. Há necessidade de formulações dessas que sejam comercialmente aceitáveis.

Após ensaios extensos, verificou-se agora que é possivel produzir um TTS capaz de libertar num momento especifico, i.e., com um tempo de latência ou tempo de atraso, um agente activo farmacêutico ou a mistura de agentes activos, e.g., substancialmente independentemente da concentração e tipo de iões presentes no meio gastrointestinal, e.g., iões hidrogénio e iões hidroxilo, i.e., independentemente do pH, iões fosfato, e também independentemente de enzimas, presentes no fluido corporal circundante . 16 ΡΕ2292219

As quantidades exactas de doses de agente activo e do TTS a ser administrado dependem de uma série de factores, e.g., a patologia a ser tratada, a duração desejada do tratamento e a velocidade de libertação do agente activo.

Por exemplo, a quantidade de agente activo requerida e a sua velocidade de libertação podem ser determinadas com base em técnicas in vitro ou in vivo conhecidas, determinando quanto tempo a concentração de um agente activo especifico no plasma sanguíneo permanece num nivel aceitável para um efeito terapêutico. 0 TTS utilizado na invenção permite, e.g., o fabrico de formas farmacêuticas para uma vez por dia para os doentes que tenham de tomar mais do que uma dose de um agente activo por dia, e.g., em momentos específicos, de modo que o seu tratamento é simplificado. Com essas composições a tolerabilidade da rivastigmina pode ser melhorada, e isto pode permitir uma dose de partida superior e um número reduzido de passos de titulação da dose.

Uma tolerabilidade aumentada da rivastigmina proporcionada pelas composições pode ser observada em ensaios correntes em animais e em ensaios clínicos.

Os exemplos não limitativos seguintes ilustram a invenção: 17 ΡΕ2292219

EXEMPLO

I. Produção do TTS

Foram realizados os seguintes ensaios exempli-ficativos utilizando o inibidor de colinesterase rivasti-gmina presente na forma da sua base livre. Para os ensaios, foram produzidos os seguintes dois TTS: TTS #1: Foram produzidas porções de substrato com um peso por unidade de área de 60 g/m2 tendo a seguinte composição: rivastigmina (base livre) 30,0% em peso

Durotak® 387-2353 (adesivo de poliacrilato) 49,9% em peso

Plastoid® B (copolimero de acrilato) 20,0% em peso

Vitamina E 0,1% em peso TTS #2: Foram produzidas porções de substrato na forma de uma bicamada, correspondendo uma camada da referida bicamada ao TTS #1. A referida camada está dotada de uma camada de adesivo de silicone tendo um peso por unidade de área de 30 g/m2 de acordo com a seguinte composição:

Bio-PSA® Q7-4302 (adesivo de silicone) 98,9% em peso Óleo de silicone 1,0% em peso

Vitamina E 0,1% em peso 18 ΡΕ2292219 A solubilidade na saturação da rivastigmina na forma da sua base livre no adesivo de silicone é de cerca de 5% em peso. II. Determinação da força adesiva A força adesiva de ambos os TTS foi determinada por métodos conhecidos pelos peritos na técnica tendo em consideração os seguintes pormenores: - Tamanho das porções de substrato: 10 cm2 - Placa de teste: aço - Ângulo de remoção: 90° - Velocidade de remoção: 300 mm/min

Para ambos os TTS foram obtidas as forças adesivas ilustradas na Figura 1. O gráfico da Figura 1 mostra claramente que revestindo a matriz de adesivo de acrilato com uma camada adesiva de silicone aumenta significativamente a sua força adesiva. A rivastigmina na forma da sua base livre é um líquido à temperatura ambiente. Foi portanto necessário adicionar um "polímero espessante" (Plastoid® B) ao incorporar 30% em peso de ingrediente activo. É assim obtido um substrato com baixa força adesiva. Quando se utiliza uma camada adesiva de silicone adicional, a força adesiva é cerca de cinco vezes maior do que a de um TTS comparável sem uma camada adesiva adicional de silicone. 19 ΡΕ2292219 III. Propriedades de permeação

De modo a determinar se a aplicação de uma camada adesiva de silicone adicional afecta a libertação do ingrediente activo, a permeação da rivastigmina através de pele humana de espessura total e membranas de EVA foi testada para ambos os TTS. Para os referidos ensaios de permeação foram aplicadas as seguintes condições: A pele humana de espessura total e a membrana de EVA foram respectivamente introduzidas numa célula de difusão de Franz modificada. A área de superfície de difusão era de 1,51 cm2. Utilizou-se tampão fosfato (pH 5,5) com azida de sódio a 0,1%, como meio aceitador. O meio aceitador tinha um volume de 9 mL. A temperatura de ensaio foi ajustada para 32°C por meio de um banho de água, o que corresponde à temperatura da superfície da pele humana in vi vo. A totalidade do meio aceitador foi substituída com solução de aceitador fresca após 8, 24, 32, 48, 56 e 72 horas de modo a assegurar condições da pele perfeitas ao longo de todo o período de ensaio. O teor de rivastigmina no meio aceitador foi determinada por HPLC.

Os resultados dos ensaios de permeação estão representados graficamente nas Figuras 2 e 3. 20 ΡΕ2292219

Esses resultados demonstram que praticamente não foram observadas diferenças no que diz respeito às velocidades de permeação da rivastigmina presente na forma da sua base livre através de pele humana entre os dois TTS (Figura 2) . As ligeiras diferenças são provavelmente devidas à utilização de um material biológico como a pele e podem ser explicadas por variações locais da pele como por exemplo microlesões ou foliculos pilosos.

De modo a eliminar variações causadas pela utilização de material biológico, os ensaios de permeação foram repetidos utilizando uma membrana artificial (membrana de EVA) . Os resultados ilustrados na Figura 3 confirmam os resultados obtidos com pele humana de espessura total, nomeadamente que ambos os TTS não diferem no que diz respeito às suas propriedades de permeação.

Surpreendentemente, a aplicação da camada adesiva adicional de silicone não tem influência na permeação do ingrediente activo através da pele.

De acordo com a presente descrição podem portanto ser produzidos TTS tendo força adesiva significativamente mais alta mantendo o seu tamanho original. IV. Propriedades farmacocinéticas

Foi realizado um estudo não cego, de grupos paralelos, com quatro períodos, de proporcionalidade da 21 ΡΕ2292219 dose ascendente avaliando TTS #2 de 5 cm2, 10 cm2, 15 cm2 e 20 cm2 e cápsulas de Exelon® de 1,5 mg, 3 mg, 4,5 mg e 6 mg BID no estado estacionário em doentes com doença de Alzheimer leve a moderada.

Aos doentes diagnosticados com doença de Alzheimer leve a moderada foram distribuídos aleatoriamente TTS #2 ou o tratamento com cápsulas. Os critérios de inclusão foram: doentes do sexo masculino ou do sexo feminino (sem potencial de ter filhos), 50-85 anos de idade, que preencham os critérios (DSM-IV) de demência do tipo de Alzheimer. Os doentes devem ter sido diagnosticados com provável AD de acordo com os critérios NINCDS - ADRDA, com uma pontuação MMSE de 10-26 (ambos inclusivos) e sem outras condições médicas que possam afectar os resultados do estudo.

Com base em experiência anterior em ensaios clínicos, foram implementadas medidas de titulação de 14 dias para este estudo.

No momento desta análise, o seguinte número de doentes completaram cada um dos quatro períodos e foram incluídos na avaliação farmacocinética: Cápsula TTS#2 19 doentes na dose de 1,5 mg bid 18 doentes na dose de 5 cm2 18 doentes na dose de 3,0 mg bid 18 doentes na dose de 10 cm2 13 doentes na dose de 4,5 mg bid 18 doentes na dose de 15 cm2 12 doentes na dose de 6,0 mg bid 18 doentes na dose de 20 cm2 ΡΕ2292219 A farmacocinética da rivastigmina foi investigada após ambos os tratamentos no último dia de cada periodo de titulação, excepto em doses mais elevadas quando é investigada no terceiro dia de titulação (de modo a não perder as amostragens de plasma no caso de desistências precoces devidas a tolerabilidade mais pobre). As amostras de plasma foram analisadas quanto a rivastigmina por LC-MS/MS com um limite inferior de quantificação (LLOQ) de 0,2 ng/mL. Os parâmetros farmacocinéticos não compartimentais padrão foram derivados dos perfis individuais de concentração plasmática em função do tempo utilizando WinNonlin Pro.

Os parâmetros farmacocinéticos da rivastigmina estão sumariados na Tabela 1 (tratamento com cápsulas) e Tabela 2 (tratamento com TTS #2). Os perfis da concentração plasmática média (± DP) em função do tempo estão apresentados na Figura 4.

Durante a aplicação do TTS #2, atingiu-se um patamar de concentração de rivastigmina a um tmax médio de 8,0 horas para todos os tamanhos de TTS. A exposição também aumentou mais do que proporcionalmente com doses crescentes como indicado na Tabela 3, mas em menor extensão do que com a cápsula, em particular para a AUC24h· A variabilidade inter-individuos, avaliada pelos coeficientes de variação (CV) para os parâmetros de exposição de rivastigmina (Cmax e AUC24h) foi geralmente 23 ΡΕ2292219 menor depois do penso (CVs de 33-48%) em comparação com a administração oral (CVs de 39-68%). V. Propriedades farmacológicas O TTS #2 apresenta propriedades farmacológicas melhoradas em comparação com uma formulação de cápsula, como demonstrado em ensaios correntes em animais e em ensaios clínicos. co — 00 — 00 1^0 p'-

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Mediana 1^05> cr>» C_jn OO —

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1 ΡΕ2292219

Tabela 2

Estatística descritiva de parâmetros farmacocinéticos de rivas tigmina após a aplicação de TTS#2 ENA.713 Qnax (ng/mL) t-max (h) AUC24h (ng.h/mL) AUCúitima (ng.h/mL) tl/2 (h) 5 cm.2 (dose carregada de 9 mg) Média+DP 266+1,15 45,6+16,6 45,6+16,6 na CV% 43 36 36 na Mediana 2,66 8,0 48,3 48,3 na Min 1,19 0,5 19,7 19,7 na Max 4,63 12,0 74,9 74,9 na N 18 18 18 18 na 10 cm2 (dose carregada de 18 mg) Média+DP 7,57+2,74 123+41,0 123+41,0 na CV% 36 33 33 na Mediana 7,75 8,0 121 121 na Min 2,76 3,0 58,5 58,5 na Max 12,0 16,0 199 199 na N 18 18 18 18 na 15 cm2 (dose carregada de 27 mg) Média+DP 13,8+6,58 226+85,5 226+85,5 na CV% 48 38 38 na Mediana 15,6 8,0 243 243 na Min 4,32 3,0 93,6 93,6 na Max 25,7 16,0 346 346 na N 16 16 16 16 na 20 cm2 (dose carregada de 36 mg) Média+DP 19,0+8,04 339+138 397+154 3,40+0,67 CV% 42 41 39 20 Mediana 17,1 8,0 323 368 3,24 Min 7,55 0,0 140 180 2,60 Max 33,7 12,0 529 598 4,62 N 11 11 11 11 11 na = não disponível ΡΕ2292219

Tabela 3.

Extensão do aumento da exposição a rivastigmina com o aumento da dose rivastigmina Cápsula TTS#2 Dose Cmax AUC2411 Cmax AUC24h x2 x2, 6 x4,3 x2,8 x2,7 x3 x3, 8 x7,3 x5,2 x5, 0 x4 x7,3 x!2,2 \—1 X x7,4

Lisboa, 12 de Junho de 2013

Claims

ΡΕ2292219 1 REIVINDICAÇÃO 1. Rivastigmina para utilização num método para prevenir, tratar ou retardar a progressão da demência ou da doença de Alzheimer, em que a rivastigmina é administrada num TTS e a dose de partida é a de um TTS de bicamada de 5 cm2 tendo uma dose carregada de 9 mg de rivastigmina, em que uma camada: tem um peso por unidade de área de 60 g/m2 e a seguinte composição: 30, 0% em peso 49, 9% em peso 20, 0% em peso 0,1 o "0 em ; peso de uma camada rivastigmina sob a forma de base livre Durotak® 387-2353 (adesivo de poliacrilato) Plastoid® B (copolimero de acrilato) Vitamina E e em que a reieriaa camaaa esta aotaa, adesiva de silicone tendo um peso por unidade de área de 30 g/m2 de acordo com a seguinte composição: - Bio-PSA® Q7-4302 (adesivo de silicone) 98,9% em peso - Óleo de silicone 1,0% em peso - Vitamina E 0,1% em peso Lisboa, 12 de Junho de 2013