NL195004C - Fenylcarbamaat bevattend farmaceutisch preparaat. - Google Patents
Fenylcarbamaat bevattend farmaceutisch preparaat. Download PDFInfo
- Publication number
- NL195004C NL195004C NL8800436A NL8800436A NL195004C NL 195004 C NL195004 C NL 195004C NL 8800436 A NL8800436 A NL 8800436A NL 8800436 A NL8800436 A NL 8800436A NL 195004 C NL195004 C NL 195004C
- Authority
- NL
- Netherlands
- Prior art keywords
- ethyl
- compound
- formula
- carbon atoms
- pharmaceutical
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/325—Carbamic acids; Thiocarbamic acids; Anhydrides or salts thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
- C07C271/06—Esters of carbamic acids
- C07C271/40—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
- C07C271/42—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
- C07C271/44—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
- A61K31/27—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carbamic or thiocarbamic acids, meprobamate, carbachol, neostigmine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Description
1 195004
Fenylcarbamaat bevattend farmaceutisch preparaat
De uitvinding heeft betrekking op farmaceutische preparaten die verbindingen met de formule 1' van het formuleblad bevatten, in de vorm van de vrije base of van een farmaceutisch aanvaardbaar zuuradditiezout, 5 waarin R1 waterstof, alkyl met 1-4 koolstofatomen, cyclohexyl, ally) of benzyl voorstelt; R2 waterstof, methyl, ethyl of propyl voorstelt, R, en R2 tezamen met de stikstof waaraan zij zijn gebonden aan morfolino- of piperidonrest vormen, R3 waterstof of alkyl met 1-4 koolstofatomen voorstelt, 10 R4 en R5 gelijk of verschillend zijn en elk een alkylgroep met 1-4 koolstofatomen voorstellen en de dialkylaminoalkylgroep in de meta-, ortho- of parastand staat in associatie met een farmaceutische drager of verdunningsmiddel.
De verbindingen met de formule 1' en hun farmaceutische aanvaardbare zuuradditiezouten alsmede hun bereiding en hun gebruik als acetylcholinesteraseinhibitors zijn bekend uit Europese octrooiaanvrage 15 193.926, De verbindingen worden toegepast in een orale of parenterale toedieningsvorm waarbij tablet, siroop, elixer en samenstellingen voor injectie worden genoemd.
Verrassenderwijs werd nu gevonden dat verbindingen met formule 1', in de vorm van de vrije base of van een farmaceutisch aanvaardbaar zuuradditiezout, die hierna worden aangeduid als verbindingen voor toediening volgens de uitvinding, een uitzonderlijk goede penetratie van de huid te zien gaven als ze 20 percutaan worden toegediend.
De uitvinding heeft derhalve betrekking op een farmaceutisch preparaat volgens de aanhef van conclusie 1 gekenmerkt doordat het farmaceutisch preparaat een smeersel is of een vaste drager bevat die voor systemische transdermale toediening kenbare samenstelling of vormgeving heeft.
De verbinding die hierna wordt aangeduid als A is de verbinding met formule 1, (S)-N-ethyl-3[(1-25 dimethylamino)ethyl]-N-methylfenylcarbamaat (het(-)enantiomeer), in de vorm van het waterstoftartaat.
In de volgende voorbeelden zijn de temperaturen niet gecorrigeerd en opgegeven in °C.
Voorbeeld I: (S)-N-ethyl-3[(1-dimethylamino)ethyl]-N-methylfenylcarbamaat (verbinding A) 130 g (±)-N-Ethyl-3-[(1 -dimethylamino)ethyl]-N-methylfenylcarbamaat en 210 g (+)-di-0.0'-p-30 toluylwijnsteenzuurmonohydraat worden onder verwarming opgelost in 1,3 I methanol/water (mengsel) (2:1). Het zout dat precipiteert na afkoelen wordt gefiltreerd en drie maal herkristalliseerd uit methanol/water (2:1). Het (S)-enantiomeer wordt vrijgemaakt door verdelen tussen 1N NaOH en ether.
20 [a] = -32,1° (c = 5 in ethanol).
35 Het waterstoftartraat van de in de titel genoemde verbinding (uit ethanol) smelt bij 123-125°C.
20 [a] = 4,7° (c = 5 in ethanol).
De penetratie door de huid van de verbindingen voor toediening volgens de uitvinding kan worden waargenomen bij standaard in vitro- of in vivo-proeven.
4q Eén in vitro-proef is de algemeen bekende diffusieproef die kan worden uitgevoerd volgens de principes vermeld in GB 2.098.865A en door T.J. Franz in J. Invest. Dermatol. (1975) 64, 194-195. Oplossingen die de actieve verbinding in niet gemerkte of radioactief gemerkte vorm bevatten worden aangebracht op één zijde van geïsoleerde stukjes van in tact zijnde mensenhuid of rattenhuid zonder haren met een oppervlak van ongeveer 2 cm2. De andere zijde van de huid is in contact met fysiologische zoutoplossing. De ._ hoeveelheid actief middel in de zoutoplossing wordt op conventionele wijze gemeten, bijvoorbeeld door middel van HPLC of spectrofotometrische technieken, of door bepaling van de radioactiviteit.
Bij deze proeven onder toepassing van rattenhuid werden bijvoorbeeld de volgende penetratiesnelheden gevonden: hiervoor gedefinieerde verbinding A: 23,6 ± 14,9%
Verbinding met de formule 1 in de vorm van de vrije base: 28,0 ± 8,2%
Bovendien werd gevonden dat transdermale toediening van de verbindingen (bestemd) voor toediening volgens de uitvinding een langdurige en constante remming geeft van de acetylcholinesterase werkzaamheid zoals wordt aangetoond met standaardproeven, met een langzaam intreden van de werking wat bijzonder gunstig is in verband met de tolereerbaarheid van deze verbindingen.
^ De acetylcholinesteraseremming in verschillende hersengebieden van ratten ex vivo is bijvoorbeeld gemeten na transdermale toediening van de verbindingen (bestemd) voor toediening volgens de uitvinding en vergeleken met de remming die wordt verkregen na toediening via andere routes.
195004 2
De verbindingen worden opgelost in ot verdund met n-heptaan tot een concentratie van 1 of 3 mg/20 pl. Van mannelijke ratten (OFA stam, ca. 250 g) wordt de nek uitgeschoren en de oplossing wordt met een micropipet op de huid gebracht. De plaats van opbrengen wordt onmiddellijk afgedekt met een dunne plastic foelie en een pleister. Het dier kan niet aan de pleister komen. Op verschillende tijden na het toedienen 5 worden de dieren gedood door ze te onthoofden en wordt de overgebleven AChE activiteit gemeten.
Transdermale toediening van de hiervoor gedefinieerde verbinding A bracht bijvoorbeeld een langdurige, van de dosis afhankelijke remming van de AChE activiteit teweeg. In tegenstelling tot het snelle optreden van het effect na hetzij orale of subcutane toediening (maximaal 15 respectievelijk 30 min) trad de AChE remming langzaam op na toediening langs deze weg (max. > 2 uren) zonder de selectieve AChE remming 10 van het hersengebied te beïnvloeden.
De resultaten zijn weergegeven in de volgende tabel A. 24 Uur na de transdermale toediening, was de AChE activiteit nog altijd geremd in de centrale en periferale gebieden. Na dezelfde tijd had de oraal toegediende verbinding A geen effect (meer) op het enzym, terwijl na de s.c. toediening slechts het enzym in het hart significant was geremd.
3 195004 CO τ- 00 O, N CO. T-_ CM, CO, C\T CO Is-" cm" 't CO ·Μ·” oo’ co’ +1+1+1 +1 +1 +1 +1 +1 +1
Ό n O) Γ- O CM CM cf in N
X T-' f—' co" -+’ N Is-’ N-’ CO U>’ £ co n m i- r- o
ta τη -τ- in CM O CM CD O) CM
co co cm’ r-’ r·-’ oi ui N-’ t^’ +1+1+1 +1+1+1 +++I+1 T- O O) CM o, CM co o h- oi cm’ co’ T-’ T-" co’ τ- ui cc o uo co n o o) co U) co 1 1- T- ™ ca co cm o, cm, co, co τ- o 3 co’ co’ -M-’ \f-* oi co’ cm’ -Cf·’ co’ 2 +1+1++ +1+1++ ++ ++ +i
φ CO CO CO CO CO -r- Cl T-_ S
_ e 1-’ co’ ui co’ o’ -M·’ o’ r-’ co L J o Oi co CO CM CO O CM CO O) CO CL T- ++ e 2
CD
^ iq cm, n co, co, cm, ca, co, oi ca’ ui co’ o’ co’ co’ cm’ cm’ cm’ £ E r~ ^ :g, O +1+++I +1+1+1 +1+1+1
Tjj .CO N O) O 05 U5 Is-·, CM O). O
p £ oi ui τ-’ cm’ r·-’ cd cd’ cm’ τα co oo co ca n co ® cm oo co > < f ÏB § C0;2 Q. CO O CD 00 'f r- T- CO 05 1- φ E ui ui co’ co’ ui n’ co’ n oi W- (0 T— 1— c g +1+I++ +1+1+1 +1+1+1 > Q. 0- f-., t+ 0-, O, CM, CO, -M-, 05, .o -=- co’ ui o’ oi cm’ isT cd’ t— a> o' X CD ·Μ- CO i- CD 05 1-0005 e 05 > 'g CO N N U) CO 05, O, CD, 05, co ui 1—’ ui co’ τ-’ cd’ cm’ t-‘ ui
LU T- CM
SI X +I+I++ +1+1+1 +1+1+1 O .g 1—1+00 O CO, CM, co, T-, 00 ^ o co’ cm’ co’ i—’ ui oi co’ ui co’ O CO + N CM CO 05 1-0005 C co CO CO CD CO CO CO CD co ui
II
e
D
co
•H
e
E
Cf) *
CD O CD O O CO
^ E η η o π o pj O ^ o o o o n 5 c j§. S ^ +H +C +1 +1 +1 +1 0) Λ Γ-P, O ^ N CO ftl N co Tl· Φ O σ> _ C q O). + N ri £ O ” - a. ΐ ’""f N n 5 ζ CÖ S en <3 X CO E 00 « φ e =- g Ijs ·° Φ C r-°c c CO C C E Ό e <o ^ϊοφΖΪοφΉΪπφ — -sS ë c gop^coam^ooas^ O Ï I O .. 3 a 1- l! “! 3 it 2 «q 3 if 3 n 3 n s S § .? S ! o
I— hOtDW0o(D(MC0O(DW >OQ-IICOCD
195004 4
De actieve middelen kunnen worden toegediend in elke conventionele vloeibare of vaste transdermale farmaceutische samenstelling, bijvoorbeeld zoals beschreven in Remington’s Pharmaceutical Scienses 16e editie (1980; Mack) 1248-1253; Sucker, Fuchs en Spieser, Pharmazeutische Technologie 1e editie, (1978; Springer), blz. 650-665 en in GB 2.098.865 A naar de inhoud waarvan als referentie wordt verwezen.
5 Geschikt heeft het preparaat de vorm van een visceuze vloeistof, zalf of een vast reservoir of matrix. Bijvoorbeeld wordt het actieve middel door en door gedispergeerd in een vast reservoir of matrix vervaardigd uit een gel of een vast polymeer, bijvoorbeeld een hydrofiel polymeer zoals beschreven in de EP-A 155 229.
Het actieve middel kan (ook) worden opgenomen in een pleister.
10 De preparaten voor transdermale toediening kunnen 1 tot 20 gew.% actief middel met formule T bevatten in de vorm van de vrije base of van een farmaceutisch aanvaardbaar zuuradditiezout.
De farmaceutische preparaten voor transdermale toediening kunnen worden gebruikt voor dezelfde indicaties als (die) voor orale of intraveneuze toediening. De hoeveelheid farmaceutisch actief middel dat moet worden toegediend zal individueel afhangen van de afgiftekarakteristiek van de farmaceutische 15 preparaten, de penetratiesnelheid van het geneesmiddel die is waargenomen bij in vitro en in vivo proeven, de sterkte van het actieve middel, de grootte van het contactoppervlak van de huid, het gedeelte van het lichaam waarop de eenheid wordt aangebracht en de tijdsduur van de werking die nodig is. De hoeveelheid actief middel en het oppervlak van het farmaceutisch preparaat, enz., kan worden bepaald door middel van routineproeven betreffende de biobeschikbaarheid, waarbij de bloedniveau’s van actieve stoffen worden 20 vergeleken na toediening van de actieve stof in een farmaceutisch preparaat volgens de uitvinding op de in tact zijnde huid en de bloedniveau’s van de actieve stof waargenomen na orale of intraveneuze toediening van een therapeutisch werkzame dosis van de farmacologisch actieve stof.
Gegeven de dagelijkse dosis van een geneesmiddel voor orale toediening, zal de keuze van een geschikte hoeveelheid geneesmiddel die moet worden opgenomen in een transdermaal preparaat volgens 25 de uitvinding afhangen van de farmacokinetische eigenschappen van de actieve stof, waaronder het effect in het begin; de hoeveelheid geneesmiddel die door de huid kan worden geabsorbeerd uit de betreffende matrix voor een gegeven oppervlak waarop het wordt aangebracht en in een gegeven tijd; en de tijd gedurende welke het preparaat moet worden aangebracht. Zo kan een geneesmiddel dat een hoog effect heeft in het begin een betrekkelijk lage hoeveelheid in het transdermale preparaat vereisen in vergelijking 30 met de orale dagelijkse dosis, omdat het begineffect zal worden vermeden. Anderzijds wordt in het algemeen maximaal slechts ongeveer 50% van het geneesmiddel in de matrix in een periode van 3 dagen door de huid heen afgegeven.
De farmaceutische preparaten volgens de uitvinding dienen in het algemeen bijvoorbeeld een werkzaam contactoppervlak van het geneesmiddelreservoir op de huid van 1 tot 50 cm2 en bij voorkeur 2 tot 20 cm2 te 35 hebben en zijn bestemd om te worden aangebracht gedurende 1-7 dagen en bij voorkeur 1-3 dagen.
Verbinding A kan bijvoorbeeld worden toegediend in een dosis van 10 mg in een pleister van 10 cm2 waarbij elke drie dagen een pleister wordt aangebracht.
Het volgende voorbeeld illustreert de uitvinding.
40 Voorbeeld II: Bereiding van een transdermaal preparaat dat een hydrofiel polymeer omvat Samenstelling
Verbinding met verbinding A 20%
Hydrofiel polymeer: Eudragit E 100*) 30%
Niet zwelbaar acrylaatpolymeer, bijv. Durotack 280-2416**) 44% 45 Weermaker, bijv. Brij 97 ***) 6% *): Geregistreerd handelsmerk, verkrijgbaar bij Rohm, Darmstadt, W-Duitsland **): Geregistreerd handelsmerk, verkrijgbaar bij Delft Natinal Chemie Zutphen, Nederland ***): Geregistreerd handelsmerk, verkrijgbaar bij Atlas Chemie W-Duitsland.
De componenten worden toegevoegd aan aceton of ethanol of een ander geschikt vluchtig organisch 50 oplosmiddel en gemengd tot een visceuze massa. De massa wordt met een conventioneel apparaat uitgespreid boven op een gealuminiseerde polyesterfoelie (dikte 23 pm) onder vorming van een laag met een dikte in natte toestand van 0,2 mm. Men laat de laag bij kamertemperatuur gedurende 4 tot 6 uur drogen. Daarna wordt de aluminiumfoelie tot pleisters met een oppervlak van 10 cm2 gesneden.
Claims (3)
1. Farmaceutisch preparaat met acetyl cholinesterase inhiberende werking omvattende een verbinding met formule 1’, in de vorm van de vrije base of van een farmaceutisch aanvaardbaar zuuradditiezout, waarin
5 R, waterstof, alkyl met 1-4 koolstofatomen, cyclohexyl, ally) of benzyl voorstelt; R2 waterstof, methyl, ethyl of propyl voorstelt, R, en R2 tezamen met de stikstof waaraan zij zijn gebonden aan morfolino- of piperidonrest vormen, Rg waterstof of alkyl met 1-4 koolstofatomen voorstelt, R4 en R5 gelijk of verschillend zijn en elk een alkylgroep met 1-4 koolstofatomen voorstellen en de 10 dialkylaminoalkylgroep in de meta-, ortho- of parastand staat in associatie met een farmaceutische drager of verdunningsmiddel, met het kenmerk, dat het farmaceutisch preparaat een smeersel is of een vaste drager bevat die voor naar samenstelling of vormgeving voor systematische transdermale kenbare toedieningsvorm hebben.
2. Farmaceutisch preparaat volgens conclusie 1 waarin de verbinding met formule 1’ is het N-ethyl-3[(1-15 dimethylamino)ethyl]-N-methylfenylcarbamaat.
3. Farmaceutisch preparaat volgens conclusie 1 waarin de verbinding met formule 1’ is het (S)-N-ethyl-3[(1-dimethylamino)ethyl]-N-methylfenylcarbamaat in de vorm van het waterstoftartraat. Hierbij 1 blad tekening
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| NL9900033A NL195081C (nl) | 1987-03-04 | 2003-05-01 | Fenylcarbamaat. |
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE3706914 | 1987-03-04 | ||
| DE3706914 | 1987-03-04 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NL8800436A NL8800436A (nl) | 1988-10-03 |
| NL195004B NL195004B (nl) | 2003-07-01 |
| NL195004C true NL195004C (nl) | 2003-11-04 |
Family
ID=6322236
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NL8800436A NL195004C (nl) | 1987-03-04 | 1988-02-22 | Fenylcarbamaat bevattend farmaceutisch preparaat. |
Country Status (29)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5602176A (nl) |
| JP (3) | JP2625478B2 (nl) |
| KR (1) | KR0133686B1 (nl) |
| AT (1) | AT394190B (nl) |
| AU (1) | AU618949B2 (nl) |
| BE (1) | BE1001467A3 (nl) |
| CA (1) | CA1307003C (nl) |
| CH (1) | CH675720A5 (nl) |
| CS (1) | CS411091A3 (nl) |
| CY (1) | CY1735A (nl) |
| DK (1) | DK175762B1 (nl) |
| ES (1) | ES2010527A6 (nl) |
| FI (1) | FI89165C (nl) |
| FR (1) | FR2611707B1 (nl) |
| GB (1) | GB2203040C (nl) |
| GR (1) | GR1000023B (nl) |
| HK (1) | HK110093A (nl) |
| HU (1) | HU201906B (nl) |
| IE (1) | IE61714B1 (nl) |
| IL (1) | IL85609A (nl) |
| IT (1) | IT1219853B (nl) |
| LU (2) | LU87150A1 (nl) |
| MY (1) | MY103225A (nl) |
| NL (1) | NL195004C (nl) |
| NZ (1) | NZ223714A (nl) |
| PT (1) | PT86875B (nl) |
| SA (1) | SA93140384B1 (nl) |
| SE (1) | SE8800731A0 (nl) |
| ZA (1) | ZA881584B (nl) |
Families Citing this family (88)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HU201906B (en) * | 1987-03-04 | 1991-01-28 | Sandoz Ag | Process for producing phenyl-carbamate derivative and acid additional salts and pharmaceutical compositions containing them |
| JP3598116B2 (ja) * | 1994-04-15 | 2004-12-08 | 雅臣 伊豫 | 遅発性ジスキネジアの治療用医薬組成物とその利用 |
| US6251938B1 (en) | 1996-12-18 | 2001-06-26 | Teva Pharmaceutical Industries, Ltd., | Phenylethylamine derivatives |
| DE69725467T2 (de) * | 1996-12-18 | 2004-07-22 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Phenylethylamin-derivate |
| IL130528A (en) | 1996-12-18 | 2004-12-15 | Teva Pharma | Aminoindan derivatives, pharmaceutical compositions comprising them and uses thereof |
| US6316023B1 (en) * | 1998-01-12 | 2001-11-13 | Novartis Ag | TTS containing an antioxidant |
| GB9800526D0 (en) * | 1998-01-12 | 1998-03-11 | Ciba Geigy Ag | Organic compounds |
| US6218383B1 (en) | 1998-08-07 | 2001-04-17 | Targacept, Inc. | Pharmaceutical compositions for the prevention and treatment of central nervous system disorders |
| BR9914251A (pt) | 1998-10-01 | 2001-06-19 | Novartis Ag | Formulações orais de liberação sustentada |
| US20040209849A1 (en) * | 1998-11-27 | 2004-10-21 | Sanochemia Pharmazeutika Aktiengesellschaft | Use of effectors of the central cholinergic nervous system for treatment of delirium |
| AU2354400A (en) * | 1998-12-11 | 2000-06-26 | Bonnie Davis | Use of acetylcholinesterase inhibitors on the modulation of the hypothalamic-pituitary-gonadal axis |
| GB9923045D0 (en) * | 1999-09-29 | 1999-12-01 | Novartis Ag | New oral formulations |
| US6534541B1 (en) | 1999-10-19 | 2003-03-18 | Novartis Ag | Treatment of ocular disorders |
| AU5702201A (en) * | 2000-04-13 | 2001-10-30 | Mayo Foundation | Abeta<sub>42</sub> lowering agents |
| US20040010038A1 (en) * | 2002-02-27 | 2004-01-15 | Eran Blaugrund | Propargylamino indan derivatives and propargylamino tetralin derivatives as brain-selective MAO inhibitors |
| CZ293014B6 (cs) | 2002-10-24 | 2004-01-14 | Léčiva, A.S. | Způsob výroby (-)-(S)-3-[1-(dimethylamino)ethyl]fenyl-N-ethyl-N-methylkarbamátu |
| EP1556019A2 (en) * | 2002-10-24 | 2005-07-27 | Merz Pharma GmbH & Co. KGaA | Combination therapy using 1-aminocyclohexane derivatives and acetylcholinesterase inhibitors |
| WO2004071431A2 (en) * | 2003-02-05 | 2004-08-26 | Myriad Genetics, Inc. | Method and composition for treating neurodegenerative disorders |
| US7521481B2 (en) | 2003-02-27 | 2009-04-21 | Mclaurin Joanne | Methods of preventing, treating and diagnosing disorders of protein aggregation |
| AU2004311577A1 (en) * | 2003-07-11 | 2005-07-21 | Myriad Genetics, Inc. | Pharmaceutical methods, dosing regimes and dosage forms for the treatment of Alzheimer's disease |
| EP1689704A2 (en) * | 2003-10-21 | 2006-08-16 | CoLucid Pharmaceuticals, Inc. | Carbamoyl esters that inhibit cholinesterase and release pharmacologically active agents |
| GB2409453A (en) * | 2003-12-24 | 2005-06-29 | Generics | Process for the preparation of aminoalkyl phenylcarbamates |
| WO2006001877A2 (en) * | 2004-04-13 | 2006-01-05 | Myriad Genetics, Inc. | Combination treatment for neurodegenerative disorders comprising r-flurbiprofen |
| US20050252144A1 (en) * | 2004-04-29 | 2005-11-17 | Macdonald Robert A | Veneers for walls, retaining walls and the like |
| WO2006004201A1 (ja) * | 2004-07-01 | 2006-01-12 | Eisai R & D Management Co., Ltd. | 神経再生促進剤 |
| BRPI0514303A (pt) * | 2004-08-11 | 2008-06-10 | Myriad Genetics Inc | composição farmacêutica e método para tratar distúrbios neurodegenerativos |
| WO2006020850A2 (en) * | 2004-08-11 | 2006-02-23 | Myriad Genetics, Inc. | Pharmaceutical composition and method for treating neurodegenerative disorders |
| WO2006020852A2 (en) * | 2004-08-11 | 2006-02-23 | Myriad Genetics, Inc. | Pharmaceutical composition and method for treating neurodegenerative disorders |
| JP4954886B2 (ja) * | 2004-11-08 | 2012-06-20 | エムキュア ファーマシューティカルズ リミテッド | （ｓ）−３−［（１−ジメチルアミノ）エチル］−フェニル−ｎ−エチル−ｎ−メチル−カルバミン酸の効率的製造方法 |
| GB0507298D0 (en) | 2005-04-11 | 2005-05-18 | Novartis Ag | Organic compounds |
| CA2615063A1 (en) * | 2005-07-22 | 2007-02-01 | Myriad Genetics, Inc. | High drug load formulations and dosage forms |
| ES2267399B1 (es) | 2005-08-04 | 2008-02-01 | Ragactives, S.L. | Procedimiento para la obtencion de carbamatos de fenilo. |
| ATE546202T1 (de) | 2005-09-15 | 2012-03-15 | Sony Computer Entertainment Inc | Kabelloser videospielcontroller und verfahren zum betreiben des kabellosen videospielcontrollers |
| TWI389709B (zh) | 2005-12-01 | 2013-03-21 | Novartis Ag | 經皮治療系統 |
| AU2006326642B2 (en) * | 2005-12-09 | 2012-05-03 | Technion Research And Development Foundation Ltd. | Use of low-dose ladostigil for neuroprotection |
| TW200744576A (en) * | 2006-02-24 | 2007-12-16 | Teva Pharma | Propargylated aminoindans, processes for preparation, and uses thereof |
| US7767843B2 (en) * | 2006-03-02 | 2010-08-03 | Apotex Pharmachem Inc. | Process for the preparation of phenylcarbamates |
| US20080033045A1 (en) * | 2006-07-07 | 2008-02-07 | Myriad Genetics, Incorporated | Treatment of psychiatric disorders |
| EP2054373B1 (en) * | 2006-08-17 | 2010-06-30 | Alembic Limited | Improved process for the preparation of rivastigmine |
| WO2008037433A1 (en) | 2006-09-29 | 2008-04-03 | Synthon B.V. | Process for making aminoalkylphenyl carbamates and intermediates therefor |
| EP2420235A1 (en) | 2006-10-27 | 2012-02-22 | Medivation Neurology, Inc. | Methods and combination therapies for treating alzheimer's disease |
| EP1942100A1 (en) * | 2007-01-04 | 2008-07-09 | Krka Tovarna Zdravil, D.D., Novo Mesto | Amorphous and crystalline forms of rivastigmine hydrogentartrate |
| CA2677241A1 (en) * | 2007-02-02 | 2008-08-14 | Colucid Pharmaceuticals, Inc. | Compounds that inhibit cholinesterase |
| US8013181B2 (en) * | 2007-04-10 | 2011-09-06 | Dr. Reddy's Laboratories Limited | Preparation of rivastigmine and its salts |
| WO2008124969A1 (fr) * | 2007-04-16 | 2008-10-23 | Topharman Shanghai Co., Ltd. | Méthode de préparation de rivastigmine et de ses intermédiaires |
| US7884121B2 (en) * | 2007-06-11 | 2011-02-08 | Apotex Pharmachem Inc. | Process for the preparation of phenylcarbamates |
| CN101795683A (zh) * | 2007-07-18 | 2010-08-04 | 科露西德医药品公司 | 用于促进警醒症的方法 |
| US8593728B2 (en) * | 2009-02-19 | 2013-11-26 | Toyota Motor Engineering & Manufacturing North America, Inc. | Multilayer photonic structures |
| US20090082436A1 (en) * | 2007-09-26 | 2009-03-26 | Protia, Llc | Deuterium-enriched rivastigmine |
| EP2233465B1 (en) * | 2008-01-10 | 2017-06-28 | Shanghai Institute of Pharmaceutical Industry | Preparation method of rivastigmine, its intermediates and preparation method of the intermediates |
| WO2010023535A1 (en) | 2008-08-25 | 2010-03-04 | Jubilant Organosys Limited | A process for producing (s)-3-[(1-dimethylamino)ethyl] phenyl-n-ethyl-n-methyl-carbamate via novel intermediates |
| US20100087768A1 (en) * | 2008-10-02 | 2010-04-08 | Forlano Paula | Transdermal drug delivery system for liquid active ingredient |
| GB0823554D0 (en) * | 2008-12-24 | 2009-01-28 | Novartis Ag | Process for the preparation of optically active compounds using transfer hydrogenation |
| CN101823970B (zh) * | 2009-03-03 | 2013-05-08 | 江苏恩华药业股份有限公司 | 卡巴拉汀及其中间体的合成方法 |
| US10076502B2 (en) | 2009-12-22 | 2018-09-18 | Luye Pharma Ag | Transdermal therapeutic system for administering rivastigmine or derivatives thereof |
| ES2670227T3 (es) | 2009-12-22 | 2018-05-29 | Luye Pharma Ag | Sistema terapéutico transdérmico para la administración de rivastigmina o sus derivados |
| ES2363395B1 (es) * | 2010-01-20 | 2012-02-23 | Farmalider, S.A. | Composición farmacéutica l�?quida de rivastigmina o de una de sus sales de adición de �?cido para la administración por v�?a oral. |
| EP2533645B1 (en) * | 2010-02-09 | 2016-07-27 | The Johns Hopkins University | Methods and compositions for improving cognitive function |
| MA34084B1 (fr) | 2010-03-29 | 2013-03-05 | Novartis Ag | Composition comprenant le peptide amyloïde bêta 1-6 couplé à une particule de type virus et un adjuvant |
| WO2011151669A1 (en) | 2010-06-02 | 2011-12-08 | Jubilant Life Sciences Limited | Process for producing enantiomerically enriched isomer of 3-(1-aminoethyl) phenyl derivative and employing the same to produce rivastigmine or its pharmaceutically acceptable salt |
| WO2011151359A1 (en) | 2010-06-02 | 2011-12-08 | Noscira, S.A. | Combined treatment with a cholinesterase inhibitor and a thiadiazolidinedione derivative |
| US8852900B2 (en) | 2010-06-17 | 2014-10-07 | Codexis, Inc. | Biocatalysts and methods for the synthesis of (S)-3-(1-aminoethyl)-phenol |
| CA2818025A1 (en) | 2010-11-15 | 2012-05-24 | Agenebio, Inc. | Pyridazine derivatives, compositions and methods for treating cognitive impairment |
| PT2468274E (pt) | 2010-12-14 | 2015-09-21 | Acino Ag | Sistema terapêutico transdérmico para a administração de uma substância ativa |
| CN102786441B (zh) | 2011-05-18 | 2013-11-13 | 浙江海正药业股份有限公司 | 利凡斯的明的制备方法、其中间体以及中间体的制备方法 |
| WO2012161489A2 (ko) | 2011-05-20 | 2012-11-29 | 에스케이케미칼 주식회사 | 리바스티그민 함유 패취 |
| AR082640A1 (es) * | 2011-08-25 | 2012-12-19 | Amarin Technologies S A | Un dispositivo para la administracion transdermal de compuestos alcalinos susceptibles a la degradacion en su forma no salificada |
| US9333182B2 (en) | 2011-08-31 | 2016-05-10 | Sekisui Medical Co., Ltd. | Adhesive patch |
| CN103073456B (zh) * | 2011-10-26 | 2014-03-19 | 连云港润众制药有限公司 | 重酒石酸卡巴拉汀中间体的制备方法 |
| EP2594261A1 (en) | 2011-11-18 | 2013-05-22 | Labtec GmbH | Composition for transdermal administration of rivastigmine |
| WO2013142339A1 (en) | 2012-03-23 | 2013-09-26 | Novartis Ag | Transdermal therapeutic system and method |
| ES2449215B1 (es) * | 2012-09-17 | 2014-07-14 | Galenicum Health S.L. | Solución oral de (S)-3-[1-(dimetilamino)etil]fenil N-etil-N-metilcarbamato |
| KR20140038237A (ko) | 2012-09-20 | 2014-03-28 | 에스케이케미칼주식회사 | 리바스티그민의 안정성이 개선된 의약품 |
| EP2919788A4 (en) | 2012-11-14 | 2016-05-25 | Univ Johns Hopkins | METHODS AND COMPOSITIONS FOR THE TREATMENT OF SCHIZOPHRENIA |
| CN103896787A (zh) * | 2012-12-26 | 2014-07-02 | 江苏康倍得药业有限公司 | 一种卡巴拉汀前体[1-(3-甲氧基苯基)乙基]二甲胺的制备方法 |
| WO2014111790A2 (en) | 2013-01-15 | 2014-07-24 | Zydus Technologies Limited | Stable transdermal pharmaceutical drug delivery system comprising rivastigmine |
| EP2968237A4 (en) | 2013-03-15 | 2016-08-31 | Univ Johns Hopkins | METHOD AND COMPOSITIONS FOR IMPROVING COGNITIVE FUNCTION |
| DK2968220T3 (da) | 2013-03-15 | 2021-06-14 | Agenebio Inc | Fremgangsmåder og sammensætninger til forbedring af kognitiv funktion |
| CN103319374B (zh) * | 2013-06-09 | 2015-04-22 | 无锡佰翱得生物科学有限公司 | 一种(s)-卡巴拉汀的不对称合成方法 |
| TW201540301A (zh) | 2013-08-16 | 2015-11-01 | Takeda Gmbh | 以ｐｄｅ４抑制劑治療認知損傷 |
| EP3083569B1 (en) | 2013-12-20 | 2022-01-26 | Agenebio, Inc. | Benzodiazepine derivatives, compositions, and methods for treating cognitive impairment |
| BR112017025031B1 (pt) | 2015-05-22 | 2023-03-21 | Agenebio, Inc | Composições farmacêuticas de liberação prolongada de levetiracetam |
| WO2016205739A1 (en) | 2015-06-19 | 2016-12-22 | Belew Mekonnen | Benzodiazepine derivatives, compositions, and methods for treating cognitive impairment |
| US20180170941A1 (en) | 2016-12-19 | 2018-06-21 | Agenebio, Inc. | Benzodiazepine derivatives, compositions, and methods for treating cognitive impairment |
| BR112019012821A2 (pt) | 2016-12-19 | 2019-11-26 | Agenebio Inc | derivados de benzodiazepina, composições e métodos para o tratamento do comprometimento cognitivo |
| CN112601749B (zh) | 2018-06-19 | 2024-03-26 | 艾吉因生物股份有限公司 | 用于治疗认知损害的苯并二氮杂环庚三烯衍生物，组合物和方法 |
| KR20200035359A (ko) | 2018-09-26 | 2020-04-03 | 캐딜라 파마슈티클즈 리미티드 | 리바스티그민 제조용 중간체의 합성 |
| WO2024039886A1 (en) | 2022-08-19 | 2024-02-22 | Agenebio, Inc. | Benzazepine derivatives, compositions, and methods for treating cognitive impairment |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4469700A (en) * | 1981-06-19 | 1984-09-04 | Lowell M. Somers | Benzoylecgonine or benzoylnorecgonine as active agents for the treatment of rheumatoid arthritis |
| IL74497A (en) * | 1985-03-05 | 1990-02-09 | Proterra Ag | Pharmaceutical compositions containing phenyl carbamate derivatives and certain phenyl carbamate derivatives |
| HU201906B (en) * | 1987-03-04 | 1991-01-28 | Sandoz Ag | Process for producing phenyl-carbamate derivative and acid additional salts and pharmaceutical compositions containing them |
-
1988
- 1988-02-22 HU HU88827A patent/HU201906B/hu unknown
- 1988-02-22 NL NL8800436A patent/NL195004C/nl not_active IP Right Cessation
- 1988-02-29 FR FR888802597A patent/FR2611707B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1988-02-29 BE BE8800230A patent/BE1001467A3/fr not_active IP Right Cessation
- 1988-03-01 GB GB8804888A patent/GB2203040C/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-03-01 CH CH774/88A patent/CH675720A5/de not_active IP Right Cessation
- 1988-03-02 IE IE58388A patent/IE61714B1/en not_active IP Right Cessation
- 1988-03-02 IL IL85609A patent/IL85609A/xx not_active IP Right Cessation
- 1988-03-02 AU AU12554/88A patent/AU618949B2/en not_active Expired
- 1988-03-02 LU LU87150A patent/LU87150A1/fr active Protection Beyond IP Right Term
- 1988-03-02 FI FI880972A patent/FI89165C/fi active Protection Beyond IP Right Term
- 1988-03-02 SE SE8800731A patent/SE8800731A0/sv not_active Application Discontinuation
- 1988-03-02 PT PT86875A patent/PT86875B/pt active IP Right Grant
- 1988-03-02 NZ NZ223714A patent/NZ223714A/en unknown
- 1988-03-02 DK DK198801125A patent/DK175762B1/da not_active IP Right Cessation
- 1988-03-03 JP JP63052478A patent/JP2625478B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1988-03-03 AT AT0055188A patent/AT394190B/de not_active IP Right Cessation
- 1988-03-03 KR KR1019880002187A patent/KR0133686B1/ko active IP Right Review Request
- 1988-03-03 MY MYPI88000215A patent/MY103225A/en unknown
- 1988-03-03 GR GR880100125A patent/GR1000023B/el not_active IP Right Cessation
- 1988-03-03 CA CA000560457A patent/CA1307003C/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-03-04 ES ES8800651A patent/ES2010527A6/es not_active Expired
- 1988-03-04 IT IT47693/88A patent/IT1219853B/it active Protection Beyond IP Right Term
- 1988-03-04 ZA ZA881584A patent/ZA881584B/xx unknown
-
1991
- 1991-12-27 CS CS914110A patent/CS411091A3/cs unknown
-
1993
- 1993-10-21 HK HK1100/93A patent/HK110093A/xx not_active IP Right Cessation
- 1993-11-29 SA SA93140384A patent/SA93140384B1/ar unknown
-
1994
- 1994-06-03 CY CY173594A patent/CY1735A/xx unknown
-
1995
- 1995-06-06 US US08/466,502 patent/US5602176A/en not_active Expired - Lifetime
-
1996
- 1996-09-12 JP JP8241702A patent/JPH09118617A/ja active Pending
- 1996-11-01 JP JP8291560A patent/JP2859225B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
1998
- 1998-10-07 LU LU90297C patent/LU90297I2/fr unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NL195004C (nl) | Fenylcarbamaat bevattend farmaceutisch preparaat. | |
| KR0136870B1 (ko) | 전신적 경피 투여용 약학적 조성물 | |
| EP0221753B1 (en) | Transdermal treatment for pain and inflammation with 2-amino-3-aroylbenzeneacetic acids, salts and esters | |
| EP2061749B1 (en) | Positively charged water-soluble prodrugs of acetaminophen and related compounds with very fast skin penetration rate | |
| KR100764679B1 (ko) | 파록세틴을 함유하는 경피투여용 패취제 | |
| EP2504311B1 (en) | Arachidonic acid analogs and methods for analgesic treatment using same | |
| PT1178782E (pt) | Sistema terapêutico transdérmico ( tts ) contendo tolterodina | |
| JPH03236317A (ja) | ドパミン誘導体含有経皮用製剤 | |
| CA2513708C (en) | Formulation and methods for the treatment of thrombocythemia | |
| NZ301197A (en) | Transdermal formulation of xanomeline for treating alzeheimers disease | |
| LV10386B (en) | Pharmaceutical composition and process for the preparation thereof | |
| AU706814B2 (en) | Deuterated active substances in transdermal application | |
| WO1996025154A1 (en) | Transdermal formulation | |
| KR20070059079A (ko) | 경피 페로스피론 투여용 의약적 조성물 | |
| KR101244799B1 (ko) | 신경퇴행성 병을 치료하기 위한 ｎ-피페리딘 유도체의 용도 | |
| WO1996025042A1 (en) | Transdermal formulation | |
| FR2556216A1 (fr) | Nouveau medicament analgesique contenant du proglumide, eventuellement en association avec des medicaments analgesiques-narcotiques | |
| JPH03128390A (ja) | ３’‐アジド‐３’デオキシチミジンを有効成分とする経皮投与製剤用組成物 | |
| EP4153151B1 (en) | Slow-release medical plaster | |
| NL195081C (nl) | Fenylcarbamaat. | |
| RU2193555C2 (ru) | Метил-изопропил[(3-н-пропоксифенокси)этил]амин или его фармацевтически приемлемая соль, способы его получения (варианты), фармацевтическая композиция, способ местной анестезии | |
| Jouad et al. | Chronotolerance of a nickel (II) complex with the 5-methyl 2-furaldehyde thiosemicarbazone ligand in male swiss mice | |
| CA1263843A (en) | Treatment of sleep disorders | |
| Albert | Comparative distribution: the first principle of selectivity | |
| Albert et al. | Differences in distribution: the first principle of selectivity |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BA | A request for search or an international-type search has been filed | ||
| BB | A search report has been drawn up | ||
| BC | A request for examination has been filed | ||
| CNR | Transfer of rights (patent application after its laying open for public inspection) |
Free format text: NOVARTIS AG |
|
| V4 | Discontinued because of reaching the maximum lifetime of a patent |
Effective date: 20080222 |