CZ293014B6 - Způsob výroby (-)-(S)-3-[1-(dimethylamino)ethyl]fenyl-N-ethyl-N-methylkarbamátu - Google Patents
Způsob výroby (-)-(S)-3-[1-(dimethylamino)ethyl]fenyl-N-ethyl-N-methylkarbamátu Download PDFInfo
- Publication number
- CZ293014B6 CZ293014B6 CZ20023555A CZ20023555A CZ293014B6 CZ 293014 B6 CZ293014 B6 CZ 293014B6 CZ 20023555 A CZ20023555 A CZ 20023555A CZ 20023555 A CZ20023555 A CZ 20023555A CZ 293014 B6 CZ293014 B6 CZ 293014B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- formula
- compound
- ethyl
- solution
- ethyl acetate
- Prior art date
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 26
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 19
- XSVMFMHYUFZWBK-NSHDSACASA-N Rivastigmine Chemical compound CCN(C)C(=O)OC1=CC=CC([C@H](C)N(C)C)=C1 XSVMFMHYUFZWBK-NSHDSACASA-N 0.000 claims abstract description 10
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 8
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 claims abstract description 4
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 17
- 229960004136 rivastigmine Drugs 0.000 claims description 11
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 6
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-M L-tartrate(1-) Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-M 0.000 claims description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 5
- YRNDGUSDBCARGC-UHFFFAOYSA-N 2-methoxyacetophenone Chemical compound COCC(=O)C1=CC=CC=C1 YRNDGUSDBCARGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims 1
- 229950010673 rivastigmine hydrogen tartrate Drugs 0.000 abstract description 6
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 5
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 abstract description 2
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 abstract description 2
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 63
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 32
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 18
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 16
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- GQZXRLWUYONVCP-UHFFFAOYSA-N 3-[1-(dimethylamino)ethyl]phenol Chemical compound CN(C)C(C)C1=CC=CC(O)=C1 GQZXRLWUYONVCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 10
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 9
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- -1 carbamoyl halide Chemical class 0.000 description 7
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 5
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 5
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 5
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 5
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- BAYUSCHCCGXLAY-UHFFFAOYSA-N 1-(3-methoxyphenyl)ethanone Chemical compound COC1=CC=CC(C(C)=O)=C1 BAYUSCHCCGXLAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 4
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N camphorsulfonic acid Chemical compound C1CC2(CS(O)(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 4
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 4
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 4
- XZVYDRLPXWFRIS-UHFFFAOYSA-N n-ethyl-n-methylcarbamoyl chloride Chemical compound CCN(C)C(Cl)=O XZVYDRLPXWFRIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 4
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-M phenolate Chemical compound [O-]C1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 229940031826 phenolate Drugs 0.000 description 4
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000001358 L(+)-tartaric acid Substances 0.000 description 3
- 235000011002 L(+)-tartaric acid Nutrition 0.000 description 3
- FEWJPZIEWOKRBE-LWMBPPNESA-N L-(+)-Tartaric acid Natural products OC(=O)[C@@H](O)[C@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-LWMBPPNESA-N 0.000 description 3
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical class [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- MIOPJNTWMNEORI-OMNKOJBGSA-N [(4s)-7,7-dimethyl-3-oxo-4-bicyclo[2.2.1]heptanyl]methanesulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-OMNKOJBGSA-N 0.000 description 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 3
- 238000005251 capillar electrophoresis Methods 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 3
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- KFKCIWQNLGOHOA-UHFFFAOYSA-N 1-(3-methoxyphenyl)-n,n-dimethylethanamine Chemical compound COC1=CC=CC(C(C)N(C)C)=C1 KFKCIWQNLGOHOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BJDFYLUYYXGVFW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylphenyl) 2,3-dihydroxybutanedioate Chemical compound CC1=CC=CC=C1OC(=O)C(O)C(O)C(=O)OC1=CC=CC=C1C BJDFYLUYYXGVFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N boron tribromide Chemical compound BrB(Br)Br ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000711 cancerogenic effect Effects 0.000 description 2
- 231100000315 carcinogenic Toxicity 0.000 description 2
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 2
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 2
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 238000006268 reductive amination reaction Methods 0.000 description 2
- 238000002390 rotary evaporation Methods 0.000 description 2
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 239000002699 waste material Substances 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102000012440 Acetylcholinesterase Human genes 0.000 description 1
- 108010022752 Acetylcholinesterase Proteins 0.000 description 1
- 229940100578 Acetylcholinesterase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N Compound IV Chemical compound O1N=C(C)C=C1CCCCCCCOC1=CC=C(C=2OCCN=2)C=C1 FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YIIMEMSDCNDGTB-UHFFFAOYSA-N Dimethylcarbamoyl chloride Chemical compound CN(C)C(Cl)=O YIIMEMSDCNDGTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XSVMFMHYUFZWBK-UHFFFAOYSA-N [3-[1-(dimethylamino)ethyl]phenyl] n-ethyl-n-methylcarbamate Chemical compound CCN(C)C(=O)OC1=CC=CC(C(C)N(C)C)=C1 XSVMFMHYUFZWBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940022698 acetylcholinesterase Drugs 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910000102 alkali metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008046 alkali metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 239000012223 aqueous fraction Substances 0.000 description 1
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 230000001713 cholinergic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000544 cholinesterase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 239000012380 dealkylating agent Substances 0.000 description 1
- 238000006900 dealkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 150000001983 dialkylethers Chemical class 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000002024 ethyl acetate extract Substances 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 238000005187 foaming Methods 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 239000004533 oil dispersion Substances 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- OGHBATFHNDZKSO-UHFFFAOYSA-N propan-2-olate Chemical compound CC(C)[O-] OGHBATFHNDZKSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 230000006340 racemization Effects 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 1
- GWHQHAUAXRMMOT-MBANBULQSA-N rivastigmine tartrate Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O.CCN(C)C(=O)OC1=CC=CC([C@H](C)N(C)C)=C1 GWHQHAUAXRMMOT-MBANBULQSA-N 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 1
- 229960001367 tartaric acid Drugs 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- VXUYXOFXAQZZMF-UHFFFAOYSA-N titanium(IV) isopropoxide Chemical compound CC(C)O[Ti](OC(C)C)(OC(C)C)OC(C)C VXUYXOFXAQZZMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 1
- 238000012795 verification Methods 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
- C07C271/06—Esters of carbamic acids
- C07C271/40—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
- C07C271/42—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
- C07C271/44—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
- C07C215/46—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
- C07C215/48—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by hydroxy groups
- C07C215/50—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by hydroxy groups with amino groups and the six-membered aromatic ring, or the condensed ring system containing that ring, bound to the same carbon atom of the carbon chain
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/07—Optical isomers
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Sloučenina vzorce III, popřípadě její alkalická sůl, se nechá reagovat se sloučeninou vzorce VII, kde X je odstupující skupina, na sloučeninu vzorce II, která se pak případně reakcí s kyselinou vinnou převede na (S)-rivastigmin hydrogentartrát vzorce I.ŕ
Description
Způsob výroby (-)-(S)-3-[l-(dimethylaniíno)ethyl]fenyl-N-ethyl-N-methylkarbamátu
Oblast techniky
Vynález se týká způsobu výroby (-)-(S)-3-[l-(dimethylamino)ethyl]fenyl-N-ethyl-N-methylkarbamátu a jeho hydrogentartrátu.
Dosavadní stav techniky (-)-(S)-3-[l-(Dimethylamino)ethyl]fenyl-N-ethyl-N-methylkarbamát tartrát vzorce I
QH hoocav'cooh ÓH známý pod nechráněným názvem rivastigmin, je popsán ve zveřejněné přihlášce vynálezu CS 1991-4110 jakožto látka, která vyvolává selektivní inhibici acetylcholinesterázové aktivity v mozku. Tato vlastnost ji spolu s dobrou snášenlivostí lidským organismem, možností podávat ve formě tablet (perorální účinnost) a dlouhodobým účinkem předurčuje k použití na léčbu poruch spojených s poruchou cholinergního systému - zejména Alzheimerovy choroby.
Racemický 3-[l-(dimethylammo)ethyl]fenyl-N-ethyl-N-methylkarbamát (dále racemický rivastigmin), jakožto látka s možným účinkem proti Alzheimerově chorobě, byl popsán v patentu EP 193 926. Způsob jeho výroby spočíval v reakci m-hydroxyfenylethyldimethylaminu vzorce rv
(iv) s karbamoylhalogenidem vzorce VII
O
(VII), kde X představuje odstupující skupinu.
Postupy výroby těchto racemických meziproduktů byly popsány ve starší literatuře, nikde však není zmíněna možnost jejich převedení na opticky aktivní enantiomery.
-1CZ 293014 B6
V citované zveřejněné přihlášce CS 1991-4110 je na pokusech „in vitro“ i „in vivo“ prokázáno, že opticky aktivní (S)-izomer je podstatně účinnějším a selektivnějším inhibitorem acetylcholinesterázy než racemická směs obou izomerů.
V citované přihlášce je popsán postup přípravy rivastigminu vzorce I z racemické směsi spočívající v přípravě diastereoizomemích solí s kyselinou (+)-0,0-di-(p-toluyl)-D-vinnou a jejich rozdělení krystalizaci. (S)-enantiomer rivastigminu byl uvolněn ze získané soli roztokem hydroxidu sodného.
) 10 Zásadní technologická nevýhoda tohoto postupu spočívá v tom, že se optické štěpení provádí až v závěrečném stupni syntézy. To znamená, že minimálně 50 % připraveného racemického I rivastigminu (tj. (R)-enantiomer)) představuje nevyužitelný odpad; prakticky je tento odpad podstatně větší, protože optické štěpení nikdy nerozdělí enantiomeiy kvantitativně. Tím je celkový výtěžek syntézy nízký, a celý proces je ekonomicky nevýhodný. Druhá nevýhoda spočívá 15 v rozložení ztrát do jednotlivých stupňů. Obecně, ztráty u pokročilejšího meziproduktu jsou nákladově náročnější než v počátečních stupních.
Jak se ukázalo při ověřování tohoto postupu, štěpením není dosaženo vyhovující optické čistoty a látka musí být ještě překrystalizována (viz srovnávací příklad 1). Další nevýhodou je nutnost 20 použití drahé a karcinogenní látky vzorce VII (většinou konkrétně N-ethyl-N-methylkarbamoylchloridu) asi v 300% přebytku, vztaženo na produkt.
Štěpení v ranější fázi syntézy se na první pohled jeví jako žádoucí, avšak zdaleka ne jako schůdné. Otázkou zůstává, zdaje možno získat enantiomemě čisté meziprodukty a zejména, zda 25 je možno tyto produkty použít k další syntéze, aniž by podlehly racemizaci. Nutnost překrystalizování by výhody takového postupu zpochybnila.
Nyní se ukázalo, že při optickém štěpení meziproduktů (tj. provedení této operace v ranějším stadiu výroby) a provedení koncového stupně s opticky aktivní látkou lze získat (S)-rivastigmin 30 s velmi dobrým výtěžkem, při zachování jeho vysoké analytické čistoty.
Podstata vynálezu
Podstatou vynálezu je způsob výroby (-)-(S)-3-[l-(dimethylamino)ethyl]fenyl-N-ethyl-Nmethylkarbamátu (rivastigminu) vzorce II
nebo jeho hydrogentartrátu vzorce I
QH hoocxIVcooh ĎH vycházející z opticky aktivního fenolu vzorce ΙΠ
-2CZ 293014 B6
který se, popřípadě ve formě své alkalické soli, nechá reagovat s karbamoylhalogenidem vzorce vn
O
(VII), kde X je odstupující skupina.
Vzniklá sloučenina vzorce Π se převede reakcí s kyselinou vinnou na příslušnou sůl vzorce I.
S výhodou se fenol vzorce ΙΠ převede účinkem silné báze v inertním rozpouštědle na fenolát a poté nechá reagovat s karbamoylhalogenidem vzorce VII.
Jako silnou bázi je možno použít hydridy alkalických kovů, jako je hydrid sodný, nebo alkyllithiové sloučeniny, jako je například butyllithium. Inertní rozpouštědlo se s výhodou volí ze skupiny dialkyletherů, jako je například tetrahydrofuran nebo 1,2-dimethoxyethan.
Příslušný opticky aktivní fenol vzorce ΙΠ je dosud nepopsaná sloučenina a je možno ho získat štěpením racemického fenolu vzorce IV
(IV) reakcí s opticky aktivní kyselinou, krystalizaci příslušného diastereoizomeru a následnou izolací opticky aktivního fenolu ΙΠ.
Racemický fenol vzorce IV lze získat reduktivní aminací methoxyacetofenonu vzorce VI
O
(VI) a následnou O-dealkylací sloučeniny vzorce V
-3CZ 293014 B6
Reduktivní aminace se provádí dimethylaminem nebo jeho hydrochloridem a redukčním činidlem, obvykle hydridem, například natriumborohydridem.
O-Dealkylační činidla je možno volit mezi silnými kyselinami, jako je například kyselina bromovodíková, nebo mezi halogenidy boru, jako je bromid boritý.
Jak je prokázáno v příkladech zvláště výhodného provedení podle vynálezu, postup umožňuje 10 získat produkt vzorce I ve zvláště vysoké optické čistotě. Reprodukcí dosud známého postupu nebyla získána tak vysoká optická čistota ani překrystalizováním.
Ze srovnání dále vyplývá, že využití opticky aktivní látky vzorce ΙΠ vede ke snížení spotřeby drahého a karcinogenního N-ethyl-N-meťhylkarbamoylchloridu (odpovídá obecnému vzorci VU 15 pro X = Cl) o 2/3.
Příklady provedení vynálezu
Podstata vynálezu je blíže osvětlena na následujících příkladech.
Příklad 1
Příprava (S)-(+)-rivastigmin hydrogentartrátu (I) (viz schéma 1)
Schéma 1
-4CZ 293014 B6
Štěpení racemické sloučeniny (IX) kyselinou (+)-O,O'-ditoluylvinnou
49,6 g racemické sloučeniny (IX) se rozpustí ve 100 ml methanolu a k tomuto roztoku se přidá roztok 75,8 g kyseliny (+)-O,O'-ditoluylvinné v 200 ml methanolu. K čirému roztoku se za míchání postupně přidá 150 ml vody. Roztok se zakalí a v chladu počne krystalovat. Získá se 81,3 g požadované soli jako bílých krystalů o t.t. = 145 až 147 °C. Uvedené množství prvního podílu krystalů se rekrystaluje ze směsi 200 ml methanolu a 100 ml vody. Získá se druhý podíl krystalů (49,6 g, t.t. = 155 až 156 °C), který se znovu rekrystaluje ze směsi (methanol:voda (2:1), 200 ml). Získá se 39,0 g třetího podílu o t.t. = 159 až 162 °C, který se rekrystaluje z 150 ml uvedené směsi rozpouštědel a izoluje se konečný čtvrtý podíl krystalů (33,0 g, t.t. = 156 až 157 °C), což je 26,9 % teoretického množství, [a]o = +78,5° (c = 1, ethanol).
Uvolnění báze (Π)
Sůl (S)-(-)-rivastigminu (Π) s kyselinou (+)-0,0'-ditoluylvinnou (33,0 g) se pomalu přidává do dobře míchané směsi 150 ml dichlormethanu a 150 ml IN roztoku NaOH. Po rozpuštění veškeré hmoty se vrstvy oddělí, dichlormethanová vrstva se dvakrát extrahuje 100 ml vody, suší síranem hořečnatým. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a odparek se vakuově destiluje (t.v. = 135 až 138 °C, 40 Pa). Získá se 10,72 g bezbarvého oleje, což je 85 % teoretického výtěžku ([a]o = -24,5°; c = 3,5; methanol).
Příprava (S)-(+)-rivastigmin hydrogentartrátu (I)
8,86 g báze (Π) a 5,31 g kyseliny L-(+)-vinné se za tepla a míchání rozpustí v 20 ml ethanolu a čirý roztok se sráží přídavkem ethylacetátu (250 ml). Vzniklá směs se nechá zchladnout na +5 °C. Vyloučené krystaly se odsají a promyjí ethylacetátem. Vznikne 9,7 g požadovaného rivastigmin hydrogentartrátu (I) (tj. 68,4 % teoretického výtěžku) o t.t. = 124 až 126 °C. Obsah nežádoucího (R)-enantiomeru v tomto podílu byl 1 % (určeno kapilární elektroforézou).
0,3 g hydrogentartrátu bylo rekrystalováno ze směsi ethanol/ethylacetát výše uvedeným způsobem a bylo získáno 0,24 g rekrystalovaného podílu (I) (80 %). Obsah nežádoucího (R)-enantiomeru klesl na 0,69 % (kapilární elektroforéza).
Bylo dosaženo celkového výtěžku vztaženého na výchozí surovinu (IV) 12,5 %.
Příklad 2
Příprava (S)-(+)-Rivastigmin hydrogentartrátu (I) (viz schéma 2)
-5CZ 293014 B6
Schéma 2
NfCHjh
Příprava [l-(3-methoxyfenyl)ethyl]dimethylaminu (V) dle literatury 2
Pod inertem (N2, argon) se k roztoku 75,5 g dimethylaminu v 1,5 1 ethanolu vychlazenému na 10 °C v lázni voda led, který je umístěn v ólitrové tříhrdlé baňce opatřené KPG míchadlem, přívodem a odvodem inertu a teploměrem, přelije pomalu 0,5 1 izopropoxidu titaničitého 10 (5 minut) a nakonec 148,4 g 3-meťhoxyacetofenonu (VI) (5 minut). Přídavek izopropoxidu je mírně exotermní. Výsledná teplota reakění směsi po přidání dosahuje 35 °C. Reakční směs se pak míchá za teploty místnosti 9 až 10 hodin. Během reakční doby se mírně zakalí. Po této době se k reakční směsi přidá pomalu a opatrně 56,6 g borohydridu sodného. Doba přidávání cca 2 hodiny. Reakční směs houstne na kaši a pění a je třeba ji velmi intenzivně míchat. Teplota se 15 udržuje mírným chlazením ledem od 25 °C do 30 °C. Při podchlazení reakční směsi pod 20 °C
-6CZ 293014 B6 vzniká při přidávání borohydridu hustá obtížně míchatelná pěna. Po přídavku borohydridu se vzniklá bílá kaše míchá 10 až 12 hodin za teploty místnosti. Po této době se zastaví přívod inertu a do reakční směsi opatrně přilije (během 10 minut) 800 ml vodného roztoku hydroxidu amonného (2:1). Výsledná směs se míchá 20 minut. Jemné bílé krystaly anorganiky* se odsají a dobře promyjí methanolem (cca 1 1). Na rotační vakuové odparce se z filtrátu odpaří veškerý alkoholický podíl. Odparek se naředí 1000 ml vody a extrahuje se 3x 330 ml ethylacetátu. Spojené ethylacetátové extrakty se jednou promyjí 100 ml vody a extrahují se 3x 200 ml kyseliny chlorovodíkové (5:2). Kyselé vodné podíly se spojí a zalkalizují 20% NaOH (cca 11) na pH 12 až 14 a extrahují se 3x 300 ml ethylacetátu. Organický podíl se promyje 100 ml vody a 150 ml solanky. Suší se bezvodým síranem sodným. Sušidlo se odfiltruje a filtrát se do sucha odpaří na I rotační vakuové odparce. Surový produkt se předestiluje a získá se cca 60 % požadovaného produktu jako bezbarvého oleje. · teplota varu = 68 °C při 400 Pa, 108 °C při 800 Pa
Příprava 3-(l-dimethylaminoethyl)fenolu (IV) dle literatury 3 g [l-(3-methoxyfenyl)ethyl]dimethylaminu (V) se rozpustí v 285 ml azeotropické kyseliny bromovodíkové a výsledný roztok se refluxuje za míchání pod zpětným chladičem 12 hodin (teplota v lázni 145 až 150 °C). Během varu reakční směs ztmavne. Roztok se pak ponechá zchladnout na teplotu místnosti. Přebytečná bromovodíková kyselina se odpaří na rotační vakuové odparce a odparek se rozpustí ve 200 ml vody. Roztok se extrahuje 3x 100 ml ethylacetátu. Vodný podíl se pak za míchání (pění) postupně alkalizuje nasyceným roztokem uhličitanu sodného. Roztok se mléčně zakalí a extrahuje se 3x 200 ml ethylacetátu. Ethylacetátový podíl se lx vytřepe vodou, lx solankou a suší se bezvodým síranem hořečnatým. Před filtrací sušidla se k němu přidá aktivní uhlí a sušidlo i s uhlím se odfiltruje. Ethylacetátový roztok sloučeniny (IV) se použije do dalšího stupně.
Příprava (S)-(-)-3-(l-dnnethylamino)fenolu (O)
Štěpení sloučeniny (IV) 1 ekviv. množstvím kyseliny (S)-(+)-kafr-10-sulfonové
Do 1 litrové kulaté baňky s magnetickým míchadlem se předloží roztok sloučeniny (IV) v ethylacetátu (0,505 mol)* v 500 ml ethylacetátu a k němu se přilije za tepla připravený roztok S-(+)kafr-10-sulfonové kyseliny (117,4 g, (0,505 mol)) v 250 ml bezvodého ethanolu. Roztok se naočkuje a ponechá se stát v lednici (+5 °C) do druhého dne. Vyloučené krystaly se odsají přes fritu a ponechají se proschnout na vzduchu do druhého dne.
1) Získá se 82,2 g bílých krystalů o t.t. = 165 až 171 °C, které se rozpustí ve 190 ml absolutního ethanolu za refluxu. Za tepla se přidá 380 ml ethylacetátu a krystaluje se podle výše uvedeného postupu.
2) Získá se 64,1 g bílých krystalů o t.t. = 174 až 176 °C, které se rozpustí za refluxu ve 150 ml ethanolu (absol.) a za tepla se přidá 300 ml ethylacetátu.
3) Získá se 56,5 g bílých krystalů o t.t. = 177 až 179 °C, které se rozpustí za refluxu ve 130 ml ethanolu (absol.) a za tepla se přidá 260 ml ethylacetátu. ‘
4) Získá se 51,6 g bílých krystalů o t.t. = 179 až 181 °C, tj. 25,7 % teoretického množství.
* obsah sloučeniny (IV) byl určen titračně
-7CZ 293014 B6
Štěpení sloučeniny (IV) 0,6 ekviv. množstvím kyseliny (S)-(+)-kafr-10-sulfonové
100 g (0,605 mol) sloučeniny (TV) se rozpustí za míchání a refluxu v 600 ml ethylacetátu. Roztoku se za míchání a při teplotě 70 °C přidá roztok kyseliny S-(+)-10-kafrsulfonové (84,3 g 5 (0,363 mol) ve 125 ml bezvodého ethanolu). Roztok se naočkuje, za míchání se nechá zchladnout na teplotu místnosti, ochladí se solankou na -10 až -15 °C a za vyloučení vzdušné vlhkosti se ponechá krystalovat nejméně 12 hodin. Vyloučený první podíl krystalů se odsaje a suší na vzduchu.
ίο 1) Získá se 95,0 g bílých krystalů o t.t. = 173 až 175 °C, které se rozpustí za refluxu a míchání ve 175 ml ethanolu a při teplotě roztoku mezi 60 až 70 °C se přidá 350 ml ethylacetátu. Kafrsulfonát začne krystalovat a ponechá se krystalovat při teplotě -5 až -10 °C nejméně 12 hodin. Vyloučený podíl se odsaje, promyje se 2x 50 ml ethylacetátu a suší se na vzduchu.
2) Získá se 79,5 g druhého podílu o t.t. 176 až 178 °C, který se opět rekrystaluje ze směsi ethanol: ethylacetát (150ml: 300ml) výše uvedeným způsobem. Po promytí 2x 50 ml ethylacetátu se produkt volně suší.
3) Získá se třetí podíl kafrsulfonátu o t.t. = 177 až 179 °C v množství 74,6 g, což je 31,0 % teorie.
Uvolnění (S)-(-)-3-(l-dimethylamino)fenolu (ΙΠ)
Do lOlitrové silnostěnné kádinky, ve které bylo umístěné KPG míchadlo, byly předloženy 4 litry vody. K nim bylo přisypáno 250 g uhličitanu sodného a za míchání rozpuštěno. K roztoku byly 25 za míchání po částech přidávány krystaly kafřsulfonátu (517,5 g). Asi po polovině přidaného množství byly ke směsi přility 2 litry dichlormethanu. Za stálého míchání byl přidán zbytek kafrsulfonátu. Doba přidávání byla cca 0,5 hodiny. Výsledná směs byla míchána ještě 0,5 hodiny. Vrstvy byly pak odděleny v lOlitrové dělicí nálevce. Vodný podíl byl extrahován 2x 1,5 litrem dichlormethanu. Spojené organické podíly byly extrahovány 1,5 litrem vody a sušeny 600 g 30 bezvodého síranu sodného. Sušidlo bylo pak odfiltrováno a filtrát byl odpařen k suchu. Výsledný odparek pak byl na rotační vakuové odparce sušen do konstantní hmotnosti při 50 °C a 2,7 kPa.
Vznikne bílá krystalická látka (187,0 g; 87 %), která se bez čištění použije do dalšího stupně, ([a]D = -55,7°; c = 1,55; methanol).
Obsah nežádoucího (R)-enantiomeru < 0,4 % - stanoveno GC na chirální koloně.
Příprava (S)-(-)-rivastigminu (Π)
V 0,51itrové trojhrdlé baňce se umístí 300 ml tetrahydrofuranu (THF) a za míchání a pod inertem (Ar nebo N2) se kněmu pomalu přidává hydrid sodný jako 60% disperze voleji (11,3 g). Vznikne suspenze, ke které se za teploty místnosti přidá krystalická sloučenina (ΙΠ) (46,5 g, 0,281 mol). Vznikne roztok fenolátu, ke kterému se za mírného chlazení na 15 °C přikape během 10 minut 35,7 g (0,281 mol) N-ethyl-N-methylkarbamoylchloridu. Reakce je mírně exotermní.
Rychlost přikapávání se udržuje tak, aby teplota v reakční směsi nebyla vyšší než 30 °C. Po přidání se odstaví chlazení a reakční směs se nechá míchat 2 hodiny za teploty místnosti. Po této době se odpaří THF na rotační vakuové odparce. Odparek se rozmíchá mezi 200 ml IN NaOH a 500 ml etheru. Organická vrstva se oddělí a vodný podíl se vytřepe ještě 2x 200 ml etheru. Spojené etherové vrstvy se vytřepou lx 100 ml vody a lx 50 ml solanky. Organický podíl se suší nad bezvodým síranem sodným. Rozpouštědlo se odpaří a surový produkt se destiluje za vakua.
t.v. = 135 až 140 °C při 13 Pa
-8CZ 293014 B6
Získá se 45,6 g bezbarvého viskózního oleje, tj. 80,5 % výtěžek.
obsah GC 99,6 %
Příprava (S)-(+)-rivastigmin hydrogentartrátu (I)
45,6 g (S)-(-)-Rivastigminu a 27,4 g kyseliny L-(+)-vinné se rozpustí za míchání při teplotě 60 až 70 °C ve 125 ml bezvodého ethanolu. Při této teplotě se do roztoku přidá postupně 630 ml ethylacetátu. Roztok se ponechá zchladnout na teplotu místnosti a ponechá se kiystalovat při +5 °C nejméně 12 hodin. Odsaje se vyloučený bílý krystalický produkt, promyje se 100 ml ethyl- ! acetátu a suší se při 40 °C ve vakuu. Získá se 67,5 g požadovaného produktu o t.t. = 125 až
126 °C (tj. 92,6 % teorie). ([a]D = +5,5°; c = 5, ethanol). Obsah nežádoucího R-enantiomeru byl ! ve vzorku menší než 0,2 % (kapilární elektroforéza).
Příprava (S)-(-)rivastigminu (Π)
V 0,51itrové kulaté trojhrdlé baňce se umístí 150 ml diethyletheru a za míchání a pod inertem (Ar nebo N2) se k němu pomalu přidává hydrid sodný jako 60% disperze v oleji (0,48 g). Vznikne suspenze, ke které se za teploty místnosti přidá krystalická sloučenina (ΙΠ) (2,0 g, 0,012 mol). Po jedné hodině míchání vznikne mírně zakalený roztok fenolátu, ke kterému se za teploty místnosti přikape 1,53 g (0,012 mol) N-ethyl-N-methylkarbamoylchloridu v 20 ml etheru. Výsledná reakční směs se míchá při teplotě místnosti 3 hodiny. Pak se naředí 100 ml vody. Organická vrstva se oddělí a extrahuje 2x 50 ml 0,1 N roztoku NaOH. Organická fáze se extrahuje 50 ml vody, suší bezvodým síranem hořečnatým a zkoncentruje se ve vakuu. Získá se 2,6 g oleje (86,6 % teorie).
Příprava (S)-(-)rivastigmmu (Π)
V 0,251itrové kulaté trojhrdlé baňce se umístí 50 ml 1,2-dimethoxyethanu a za míchání a pod inertem (Ar nebo N2) se v něm rozpustí při teplotě místnosti sloučenina (ΠΓ) (2,0 g, 0,012 mol). Pak se k výslednému roztoku přikape 1,6M roztok n-butyllithia v hexanu (7,5 ml). Vznikne mírně zakalený roztok fenolátu, ke kterému se za teploty místnosti přikape 1,53 g (0,012 mol) Nethyl-N-methylkarbamoylchloridu v 20 ml 1,2-dimethoxyethanu. Rozpouštědlo se odpaří na rotační vakuové odparce. Odparek se rozmíchá mezi 20 ml IN NaOH a 50 ml etheru. Organická vrstva se oddělí a vodný podíl se vytřepe ještě 2x 20 ml etheru. Spojené etherové vrstvy se vytřepou lx 20 ml vody a lx 20 ml solanky. Organický podíl se suší nad bezvodým síranem sodným a zkoncentruje se za vakua. Získá se 1,56 g oleje (51,5 % teorie).
Příprava (S)-(+)-rivastigmm hydrogentartrátu (I)
2,0 g báze (H) 1,2 g kyseliny L-(+)-vnmé se rozpustí při 60 °C v 5 ml methanolu. Čirý roztok se ponechá zchladnout na teplotu místnosti a postupně se sráží acetonem (cca 50 ml). Vzniklá směs se ponechá krystalovat při +5 °C přes noc. Vyloučené krystaly se odsají přes fritu a promyjí acetonem. Suší se ve vakuu při 40 °C a získá se 2,4 g bílých krystalů (8 % teorie) o t.t. = 123 až 125 °C.
Dosažené výtěžky se lišily dle použité metody štěpení látky IV. Metoda s 1 ekviv. množstvím ' kyseliny (S)-(+)-kafr-10-sulfonové poskytla celkový výtěžek vztažený na látku IV 16,2 %, metoda s 0,6% ekvivalentem 19,5 %.
Použitá literatura
1) Stedman E, Stedman E.: J. Chem. Soc. 613 (1929)
2) Bhattachaiyya, Sukanta: J. Org. Chem. 60; 15; 4928-4929 (1995)
-9CZ 293014 B6
3) Stedman; Stedman: J. Chem. Soc. 613, (1929)
4) MacDonald J.; Stedman E.: J. Chem. Soc. 2513, (1932)
Claims (4)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Způsob výroby (-)-(S)-3-[l-(dimethylamino)ethyl]fenyl-N-ethyl-N-methylkarbamátu, tj. rivastigminu vzorce Π nebo jeho hydrogentartrátu vzorce IQH hooc'avcooh OH vyznačující se tím, že sloučenina vzorce ΙΠ popřípadě její alkalická sůl, se nechá reagovat se sloučeninou vzorce VR (VII)» kde X je odstupující skupina, na sloučeninu vzorce Π, která se pak případně převede reakcí s kyselinou vinnou na sloučeninu vzorce I.-10CZ 293014 B6
- 2. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se sloučenina vzorce ΙΠ převede reakcí se silnou alkalickou bází na alkalickou sůl, která se pak nechá reagovat se sloučeninou vzorce VH.
- 3. Způsob podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že sloučenina vzorce ΙΠ se získá převedením methoxyacetofenonu vzorce VIO (VI) na racemický amin vzorce IV (IV), který se dále štěpí reakcí s opticky aktivní kyselinou, načež se vykrystaluje žádoucí příslušný diastereoizomer a nakonec se převede na sloučeninu vzorce ΙΠ.
- 4. Opticky aktivní sloučenina s absolutní konfigurací (S) obecného vzorce ΙΠKonec dokumentu
Priority Applications (9)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ20023555A CZ293014B6 (cs) | 2002-10-24 | 2002-10-24 | Způsob výroby (-)-(S)-3-[1-(dimethylamino)ethyl]fenyl-N-ethyl-N-methylkarbamátu |
| EA200500049A EA006967B1 (ru) | 2002-10-24 | 2003-10-21 | Способ получения (-)-(s)-3-[1-(диметиламино)этил]фенил-n-этил-n-метилкарбамата |
| AT03769173T ATE395330T1 (de) | 2002-10-24 | 2003-10-21 | Verfahren zur herstellung von (-)-(s)-3-(1- (dimethylamino)ethyl) phenyl-n-ethyl-n- methylcarbamat |
| US10/523,927 US7544840B2 (en) | 2002-10-24 | 2003-10-21 | Method of production of (−)-(S)-3-[1-(dimethylamino)ethyl]phenyl-N-ethyl-N-methylcarbamate |
| UAA200500538A UA79972C2 (uk) | 2002-10-24 | 2003-10-21 | Спосіб одержання (-)-(s)-3-[1-(диметиламіно)етил]феніл-n-етил-n-метилкарбамату та його гідротартрату |
| DE60321030T DE60321030D1 (de) | 2002-10-24 | 2003-10-21 | Verfahren zur herstellung von (-)-(s)-3-ä1-(dimethylamino)ethylü phenyl-n-ethyl-n-methylcarbamat |
| PCT/CZ2003/000058 WO2004037771A1 (en) | 2002-10-24 | 2003-10-21 | A method of production of (-)-(s)-3-[1-(dimethylamino)ethyl]phenyl-n-ethyl-n-methylcarbamate |
| AU2003277795A AU2003277795A1 (en) | 2002-10-24 | 2003-10-21 | A method of production of (-)-(s)-3-(1-(dimethylamino)ethyl)phenyl-n-ethyl-n-methylcarbamate |
| EP03769173A EP1556338B1 (en) | 2002-10-24 | 2003-10-21 | A method of production of (-)-(s)-3- [1-(dimethylamino)ethyl] phenyl-n-ethyl-n-methylcarbamate |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ20023555A CZ293014B6 (cs) | 2002-10-24 | 2002-10-24 | Způsob výroby (-)-(S)-3-[1-(dimethylamino)ethyl]fenyl-N-ethyl-N-methylkarbamátu |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20023555A3 CZ20023555A3 (cs) | 2004-01-14 |
| CZ293014B6 true CZ293014B6 (cs) | 2004-01-14 |
Family
ID=29751096
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20023555A CZ293014B6 (cs) | 2002-10-24 | 2002-10-24 | Způsob výroby (-)-(S)-3-[1-(dimethylamino)ethyl]fenyl-N-ethyl-N-methylkarbamátu |
Country Status (9)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US7544840B2 (cs) |
| EP (1) | EP1556338B1 (cs) |
| AT (1) | ATE395330T1 (cs) |
| AU (1) | AU2003277795A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ293014B6 (cs) |
| DE (1) | DE60321030D1 (cs) |
| EA (1) | EA006967B1 (cs) |
| UA (1) | UA79972C2 (cs) |
| WO (1) | WO2004037771A1 (cs) |
Families Citing this family (30)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB2409453A (en) | 2003-12-24 | 2005-06-29 | Generics | Process for the preparation of aminoalkyl phenylcarbamates |
| KR101168211B1 (ko) | 2004-11-08 | 2012-07-25 | 엠큐어 파마슈티컬즈 리미티드 | （ｓ）－３－［（１－디메틸아미노）에틸］－페닐－ｎ－에틸－ｎ－메틸－카바메이트의 제조를 위한 효과적인 방법 |
| KR20060072326A (ko) * | 2004-12-23 | 2006-06-28 | 동국제약 주식회사 | 페닐카바메이트 유도체의 새로운 합성 방법 |
| ES2267399B1 (es) * | 2005-08-04 | 2008-02-01 | Ragactives, S.L. | Procedimiento para la obtencion de carbamatos de fenilo. |
| CN100391938C (zh) * | 2005-09-02 | 2008-06-04 | 上海奥博生物医药技术有限公司 | (s)-n-乙基-n-甲基-3-[1-(二甲氨基)乙基]-氨基甲酸苯酯(ⅰ)及其酒石酸盐(ⅱ)的制备方法 |
| US7767843B2 (en) | 2006-03-02 | 2010-08-03 | Apotex Pharmachem Inc. | Process for the preparation of phenylcarbamates |
| DE602006015241D1 (de) * | 2006-08-17 | 2010-08-12 | Alembic Ltd | Verbessertes verfahren zur herstellung von rivastigmin |
| WO2008037433A1 (en) | 2006-09-29 | 2008-04-03 | Synthon B.V. | Process for making aminoalkylphenyl carbamates and intermediates therefor |
| EP1942100A1 (en) * | 2007-01-04 | 2008-07-09 | Krka Tovarna Zdravil, D.D., Novo Mesto | Amorphous and crystalline forms of rivastigmine hydrogentartrate |
| WO2008110339A2 (en) * | 2007-03-09 | 2008-09-18 | Synthon B.V. | Polymorphs of rivastigmine hydrogentartrate |
| US8013181B2 (en) | 2007-04-10 | 2011-09-06 | Dr. Reddy's Laboratories Limited | Preparation of rivastigmine and its salts |
| US7884121B2 (en) | 2007-06-11 | 2011-02-08 | Apotex Pharmachem Inc. | Process for the preparation of phenylcarbamates |
| EP2233465B1 (en) | 2008-01-10 | 2017-06-28 | Shanghai Institute of Pharmaceutical Industry | Preparation method of rivastigmine, its intermediates and preparation method of the intermediates |
| WO2010023535A1 (en) | 2008-08-25 | 2010-03-04 | Jubilant Organosys Limited | A process for producing (s)-3-[(1-dimethylamino)ethyl] phenyl-n-ethyl-n-methyl-carbamate via novel intermediates |
| CN101823970B (zh) * | 2009-03-03 | 2013-05-08 | 江苏恩华药业股份有限公司 | 卡巴拉汀及其中间体的合成方法 |
| CN101580482B (zh) * | 2009-05-27 | 2014-04-23 | 沈阳药科大学 | 一种重酒石酸盐卡巴拉汀的制备方法和应用 |
| CN101613292B (zh) * | 2009-07-29 | 2013-05-22 | 上海医药集团股份有限公司 | (s)-3-(1-二甲氨基乙基)苯酚的制备方法 |
| WO2011070585A1 (en) * | 2009-10-28 | 2011-06-16 | Shodhana Laboratories Limited | Processes for preparing rivastigmine, salts and intermediates thereof |
| WO2011151669A1 (en) | 2010-06-02 | 2011-12-08 | Jubilant Life Sciences Limited | Process for producing enantiomerically enriched isomer of 3-(1-aminoethyl) phenyl derivative and employing the same to produce rivastigmine or its pharmaceutically acceptable salt |
| WO2011151359A1 (en) | 2010-06-02 | 2011-12-08 | Noscira, S.A. | Combined treatment with a cholinesterase inhibitor and a thiadiazolidinedione derivative |
| EP2582799B1 (en) | 2010-06-17 | 2017-12-20 | Codexis, Inc. | Biocatalysts and methods for the synthesis of (s)-3-(1-aminoethyl)-phenol |
| CN102786441B (zh) | 2011-05-18 | 2013-11-13 | 浙江海正药业股份有限公司 | 利凡斯的明的制备方法、其中间体以及中间体的制备方法 |
| CN102285904B (zh) * | 2011-07-11 | 2013-06-05 | 中国科学院成都生物研究所 | 一种卡巴拉汀的制备方法 |
| CN102898333A (zh) * | 2012-10-22 | 2013-01-30 | 哈药集团三精制药股份有限公司 | 一种重酒石酸卡巴拉汀的制备方法 |
| CN103896787A (zh) * | 2012-12-26 | 2014-07-02 | 江苏康倍得药业有限公司 | 一种卡巴拉汀前体[1-(3-甲氧基苯基)乙基]二甲胺的制备方法 |
| CN105254513A (zh) * | 2015-10-29 | 2016-01-20 | 无锡福祈制药有限公司 | (s)-3-[1-(二甲基氨基)乙基]苯酚(ⅲ)的拆分方法 |
| CN106565543B (zh) * | 2016-10-14 | 2018-06-22 | 昆明源瑞制药有限公司 | 一种重酒石酸卡巴拉汀的制备方法 |
| CN109507345B (zh) * | 2017-09-15 | 2022-08-05 | 万特制药(海南)有限公司 | 重酒石酸卡巴拉汀中间体及其杂质的分离测定方法 |
| KR20200035359A (ko) | 2018-09-26 | 2020-04-03 | 캐딜라 파마슈티클즈 리미티드 | 리바스티그민 제조용 중간체의 합성 |
| CN113461554A (zh) * | 2020-03-30 | 2021-10-01 | 北京泰德制药股份有限公司 | 一种卡巴拉汀中间体的纯化方法 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IL74497A (en) * | 1985-03-05 | 1990-02-09 | Proterra Ag | Pharmaceutical compositions containing phenyl carbamate derivatives and certain phenyl carbamate derivatives |
| NL195004C (nl) | 1987-03-04 | 2003-11-04 | Novartis Ag | Fenylcarbamaat bevattend farmaceutisch preparaat. |
-
2002
- 2002-10-24 CZ CZ20023555A patent/CZ293014B6/cs not_active IP Right Cessation
-
2003
- 2003-10-21 UA UAA200500538A patent/UA79972C2/uk unknown
- 2003-10-21 AT AT03769173T patent/ATE395330T1/de not_active IP Right Cessation
- 2003-10-21 EP EP03769173A patent/EP1556338B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-10-21 EA EA200500049A patent/EA006967B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2003-10-21 DE DE60321030T patent/DE60321030D1/de not_active Expired - Fee Related
- 2003-10-21 AU AU2003277795A patent/AU2003277795A1/en not_active Abandoned
- 2003-10-21 US US10/523,927 patent/US7544840B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2003-10-21 WO PCT/CZ2003/000058 patent/WO2004037771A1/en active IP Right Grant
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP1556338A1 (en) | 2005-07-27 |
| UA79972C2 (uk) | 2007-08-10 |
| US20060122417A1 (en) | 2006-06-08 |
| CZ20023555A3 (cs) | 2004-01-14 |
| ATE395330T1 (de) | 2008-05-15 |
| EA200500049A1 (ru) | 2005-06-30 |
| EA006967B1 (ru) | 2006-06-30 |
| EP1556338B1 (en) | 2008-05-14 |
| WO2004037771A1 (en) | 2004-05-06 |
| US7544840B2 (en) | 2009-06-09 |
| AU2003277795A1 (en) | 2004-05-13 |
| DE60321030D1 (de) | 2008-06-26 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ293014B6 (cs) | Způsob výroby (-)-(S)-3-[1-(dimethylamino)ethyl]fenyl-N-ethyl-N-methylkarbamátu | |
| US8193391B2 (en) | Process for preparation of 3-(2-hydroxy-5-substituted phenyl)-N-alkyl-3-phenylpropylamines | |
| AU2011222644A1 (en) | Improved resolution methods for isolating desired enantiomers of tapentadol intermediates and use thereof for the preparation of tapentadol | |
| IL187680A (en) | Separation of N, N-dialkylamino-2-alkyl-3-phenyl-alkane stereoisomeric | |
| KR100812046B1 (ko) | 1-(2ｓ,3ｓ)-2-벤즈히드릴-ｎ-(5-삼급-부틸-2-메톡시벤질)퀴누클리딘-3-아민의 제조 방법 | |
| WO2010046360A1 (en) | Process for the preparation of substantially optically pure repaglinide and precursors thereof | |
| WO2012146978A2 (en) | A novel process for the preparation of tapentadol or a pharmaceutically acceptable salt thereof | |
| WO2012038974A1 (en) | Process for preparing l-phenyl-3-dimethylaminopropane derivative | |
| WO2009063171A1 (en) | Novel rotigotine salts | |
| EP2054373B1 (en) | Improved process for the preparation of rivastigmine | |
| ES2267399B1 (es) | Procedimiento para la obtencion de carbamatos de fenilo. | |
| WO2007026373A2 (en) | Process for preparing rivastigmine | |
| US20100312010A1 (en) | Process for the Preparation of (S)-Pregabalin | |
| AU2018235267A1 (en) | Process for the separation of optical isomers of racemic 3-alkylpiperidine-carboxylic acid ethyl esters | |
| WO1995026336A1 (fr) | Derives de n-(benzhydryloxyalkyl)-4-(carboxy/carbamoyl-methyl)-piperidine comme agents antidepressifs | |
| MXPA06007686A (es) | Proceso para la obtencion del tartrato de tolterodina. | |
| CZ296345B6 (cs) | Zpusob výroby hydrochloridu (R)-N-methyl-3-(2-methylfenoxy)-3-fenylpropylaminu (atomoxetinu) | |
| EP2177221A1 (en) | Process for the preparation of substantially optically pure Repaglinide and precursors thereof | |
| CN119390591A (zh) | 一种卡巴拉汀中间体的纯化方法 | |
| CN110759885A (zh) | 制备光活依格鲁特的方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20151024 |