UA79972C2 - Спосіб одержання (-)-(s)-3-[1-(диметиламіно)етил]феніл-n-етил-n-метилкарбамату та його гідротартрату - Google Patents
Спосіб одержання (-)-(s)-3-[1-(диметиламіно)етил]феніл-n-етил-n-метилкарбамату та його гідротартрату Download PDFInfo
- Publication number
- UA79972C2 UA79972C2 UAA200500538A UA2005000538A UA79972C2 UA 79972 C2 UA79972 C2 UA 79972C2 UA A200500538 A UAA200500538 A UA A200500538A UA 2005000538 A UA2005000538 A UA 2005000538A UA 79972 C2 UA79972 C2 UA 79972C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- formula
- compound
- ethyl
- differs
- interaction
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 24
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 3
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-M L-tartrate(1-) Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-M 0.000 title 1
- CVMUDVRZCFIUOF-NSHDSACASA-N [3-[(1S)-1-(dimethylamino)ethyl]phenyl]methyl-ethylcarbamic acid Chemical compound CCN(C(O)=O)CC1=CC=CC([C@H](C)N(C)C)=C1 CVMUDVRZCFIUOF-NSHDSACASA-N 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 31
- XSVMFMHYUFZWBK-NSHDSACASA-N Rivastigmine Chemical compound CCN(C)C(=O)OC1=CC=CC([C@H](C)N(C)C)=C1 XSVMFMHYUFZWBK-NSHDSACASA-N 0.000 claims abstract description 11
- 159000000011 group IA salts Chemical class 0.000 claims abstract description 4
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 63
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 25
- 229960004136 rivastigmine Drugs 0.000 claims description 20
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 15
- 230000003993 interaction Effects 0.000 claims description 10
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 8
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 7
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 6
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 6
- 238000006268 reductive amination reaction Methods 0.000 claims description 4
- YRNDGUSDBCARGC-UHFFFAOYSA-N 2-methoxyacetophenone Chemical compound COCC(=O)C1=CC=CC=C1 YRNDGUSDBCARGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 238000012876 topography Methods 0.000 claims 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 28
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 16
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 16
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 11
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 10
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 9
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 8
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 8
- GQZXRLWUYONVCP-UHFFFAOYSA-N 3-[1-(dimethylamino)ethyl]phenol Chemical compound CN(C)C(C)C1=CC=CC(O)=C1 GQZXRLWUYONVCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- -1 carbamoyl halide Chemical class 0.000 description 6
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 6
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 6
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- 239000002585 base Substances 0.000 description 5
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 5
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 5
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 5
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000012223 aqueous fraction Substances 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 4
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-M phenolate Chemical compound [O-]C1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 229940031826 phenolate Drugs 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BAYUSCHCCGXLAY-UHFFFAOYSA-N 1-(3-methoxyphenyl)ethanone Chemical compound COC1=CC=CC(C(C)=O)=C1 BAYUSCHCCGXLAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 3
- MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N camphorsulfonic acid Chemical compound C1CC2(CS(O)(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005251 capillar electrophoresis Methods 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 3
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 3
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 3
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000012440 Acetylcholinesterase Human genes 0.000 description 2
- 108010022752 Acetylcholinesterase Proteins 0.000 description 2
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940022698 acetylcholinesterase Drugs 0.000 description 2
- 230000000711 cancerogenic effect Effects 0.000 description 2
- 231100000315 carcinogenic Toxicity 0.000 description 2
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 238000004817 gas chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 2
- 239000005373 porous glass Substances 0.000 description 2
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 229910052709 silver Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 2
- VXUYXOFXAQZZMF-UHFFFAOYSA-N titanium(IV) isopropoxide Chemical compound CC(C)O[Ti](OC(C)C)(OC(C)C)OC(C)C VXUYXOFXAQZZMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002699 waste material Substances 0.000 description 2
- DZZZXJVECUJDRB-UHFFFAOYSA-N 3-[2-(dimethylamino)ethyl]phenol Chemical compound CN(C)CCC1=CC=CC(O)=C1 DZZZXJVECUJDRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CKDWPUIZGOQOOM-UHFFFAOYSA-N Carbamyl chloride Chemical compound NC(Cl)=O CKDWPUIZGOQOOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010627 Phaseolus vulgaris Nutrition 0.000 description 1
- 244000046052 Phaseolus vulgaris Species 0.000 description 1
- 229940124639 Selective inhibitor Drugs 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910000102 alkali metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008046 alkali metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 239000006286 aqueous extract Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 description 1
- ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N boron tribromide Chemical compound BrB(Br)Br ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 230000001713 cholinergic effect Effects 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006900 dealkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 150000001983 dialkylethers Chemical class 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 239000002024 ethyl acetate extract Substances 0.000 description 1
- 239000002038 ethyl acetate fraction Substances 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 238000005187 foaming Methods 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- OGHBATFHNDZKSO-UHFFFAOYSA-N propan-2-olate Chemical compound CC(C)[O-] OGHBATFHNDZKSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 230000006340 racemization Effects 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
- C07C271/06—Esters of carbamic acids
- C07C271/40—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
- C07C271/42—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
- C07C271/44—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
- C07C215/46—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
- C07C215/48—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by hydroxy groups
- C07C215/50—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by hydroxy groups with amino groups and the six-membered aromatic ring, or the condensed ring system containing that ring, bound to the same carbon atom of the carbon chain
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/07—Optical isomers
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Спосіб одержання (-)-(S)-3-[1-(диметиламіно)етил]феніл-N-етил-N-метилкарбамату, тобто ривастигміну, формули II EMBED ISISServer , а також спосіб одержання (-)-(S)-3-[1-(диметиламіно)етил]феніл-N-етил-N-метилкарбамату гідротартрату формули І EMBED ISISServer .
Description
Опис винаходу
Винахід відноситься до способу отримання (-)-(5)-3-І1--(диметиламіно)етил|феніл-М-етил-М-метилкарбамату і 2 його гідротартрату.
Тартрат (-)-(5)-3-1-(диметиламіно)етил|феніл-М-етил-М-метилкарбамату формули зар нос усосн відомий під назвою ІММ ривастигмін, |описаний в патентній заявці СЗ Мо. РМ 1991-4110) як речовина, яка 75 індукує селективне інгібування активності ацетилхолінестерази в головному мозку. Вказана якість нарівні з хорошою переносимістю організмом людини, можливістю вибору доставки в формі таблеток (пероральна ефективність) і тривалою дією зумовлюють можливість використання ривастигміну для лікування захворювань, пов'язаних з порушенням холінергічної системи, зокрема, хвороби Альцгеймера.
Рацемічний 3-/1-(диметиламіно)етил|феніл-М-етил-М-метилкарбамат (далі рацемічний ривастигмін), як ор сполука, що володіє можливою активністю проти хвороби Альцгеймера, був |описаний в патенті ЕР 1939261.
Спосіб його отримання був оснований на взаємодії М-гідроксифенілетилдиметиламіну формули ІМ ру й 25 М о з карбамоїлгалогенідом формули МІЇ 30 їч- «ЧИ о де Х являє собою групу, що видаляється.
Способи отримання цих рацемічних проміжних продуктів були описані в більш ранній літературі, аленідене (Ф 35 вказувалася можливість їх перетворення в оптично активні енантіомери. М
ЇУ процитованій заявці С5 РМ 1991-4110| було продемонстровано в експериментах як "іп міо", так і "іп мімої, що оптично активний (5)-ізомер є набагато більше ефективним і селективним інгібітором ацетилхолінестерази, ніж рацемічна суміш двох ізомерів.
У процитованій заявці описаний спосіб отримання ривастигміну з рацемічної суміші, що включає отримання « діастереоїзомерних солей з (ж)-О,О-ди(паратолуїл)-Ю-винною кислотою і їх розділення кристалізацією. -о (5)-енантіомер ривастигміну був вивільнений з отриманої солі за допомогою розчину гідроксиду натрію. с Основним технологічним недоліком цього способу є те, що оптичне розділення здійснюють тільки на кінцевій :з» стадії синтезу. Це означає, що щонайменше 5095 отриманого рацемічного ривастигміну (тобто, (К)-енантіомеру) являє собою некорисний відхід; насправді ж, вказані відходи набагато більші, оскільки при оптичному 415 розділенні енантіомери ніколи не розділяються кількісно. Це робить загальний вихід синтезу низьким, а весь -1 спосіб економічно невигідним. Інший недолік полягає в наявності втрат на окремих стадіях. Звичайно втрати проміжного продукту на більш пізніх стадіях є такими, що більш дорого коштують, ніж на початкових стадіях. іс), Повертаючись до розгляду вказаного способу, потрібно зазначити, що розщеплення не приводить до со досягнення задовільної оптичної чистоти, і речовину потрібно додатково перекристалізовувати (порів. посилальний приклад 1). Іншим недоліком є необхідність використання дорогої і канцерогенної сполуки формули -і МІ (найбільш конкретно, М-етил-М-метилкарбамоїлхлориду) приблизно в З0095-ному надлишку.
Кз Розділення на більш ранній стадії синтезу здається на перший погляд бажаним, але далеким від здійсненності. Залишається питання, чи можна отримувати енантіомерно чисті проміжні продукти і, зокрема, чи можуть вказані продукти бути використані в подальшому синтезі без того, що вони будуть зазнавати рацемізації.
Необхідність перекристалізації ставить під сумнів переваги вказаного способу.
У цей час повертаються до того, що оптичне розділення проміжних продуктів (тобто, проведення операції на (Ф) більш ранній стадії отримання) і проведення кінцевої стадії з оптично чистою речовиною дозволяє отримувати г дуже хороший вихід (5)-ривастигміну із збереженням високої аналітичної чистоти.
Даний винахід відноситься до способу отримання во (-)-(5)-3-І1-(диметиламіно)етил|Іфеніл-М-етил-М-метилкарбамату (ривастигміну) формули ЇЇ 65 и або його гідротартрату формули
" і згідно з яким метоксіацетофенон формули МІ то нео у яд піддають відновному амінуванню з отриманням сполуки формули М щі чер
М. . . яку потім О-дезалкілують з отриманням рацемічного аміну формули ІМ еру "М який далі розділяють шляхом взаємодії з оптично активною кислотою, після чого бажаний відповідний с діастереоізомер кристалізують і, нарешті, перетворюють в сполуку формули ЇЇ о еру сч ні - яку, в свою чергу, піддають взаємодії, необов'язково у вигляді її лужної солі, із сполукою формули МІЇ Ге! ' я Х о
Її х і - к у « де Х являє собою групу, що видаляється.
Отриману сполуку формули ЇЇ - . ;» заучу -І 7 со перетворюють шляхом взаємодії з винною кислотою у відповідну сіль формули |.
Переважно, фенол формули П перетворюють за допомогою сильної основи в інертному розчиннику в (се) фенолят, і його піддають взаємодії з карбамоїлгалогенідом формули МІ. - 50 Як сильна основа можуть бути використані гідриди лужних металів, такі як гідрид натрію, або сполуки алкіллітію, такі як бутиллітій. Інертний розчинник, переважно, вибраний з групи простих діалкілових ефірів, що) таких як тетрагідрофуран або 1,2-диметоксіетан.
Відновне амінування проводять за допомогою диметиламіну або його гідрохлориду і відновника, звичайно це гідрид, такий як боргідрид натрію.
Агенти О-дезалкілування можуть бути вибрані з сильних кислот, таких як, наприклад, бромистоводнева о кислота, або з галогенідів бору, таких як бромід бору.
Рацемічний амін формули ІМ, переважно, розділлють шляхом взаємодії з (5)-(-)-камфор-10-сульфоновою іме) кислотою.
Отриманий бажаний відповідний діастереоїзомер може бути потім перекристалізований, переважно, з 60 етилацетату, необов'язково, в суміші з етанолом.
Як показано в прикладах особливо переважних варіантів виконання, даний спосіб робить можливим отримання продукту формули І особливо високої оптичної чистоти. Відтворення раніше відомого способу, навіть з перекристалізацією, не приводить до досягнення високої оптичної чистоти.
Додатковим результатом порівняння є те, що використання оптично активної сполуки формули І приводить 65 до зменшення на 2/3 споживання і канцерогенного М-етил-М-метилкарбамоїлхлориду, що дорого коштує (відповідного загальній формулі МІЇ, де Х-СТ1).
Об'єкт винаходу більш детально продемонстрований в наступних прикладах.
Приклад 1
Отримання гідротартрату (5)-(-)-ривастигміну (І) (схема 1)
Слемаї и. 70 їх п зу й сон ' с І .
Розділення рацемічної сполуки (ІХ) за допомогою ()-О,0'-дитолуїлвинної кислоти 49,бг рацемічної сполуки (ІХ) розчиняють в 1ООмл метанолу і до розчину додають розчин 75,8 г (-3-О,О'-дитолуїлвинної кислоти в 200мл метанолу. До прозорого розчину при перемішуванні поступово додають 150мл води. Розчин стає каламутним і починає кристалізуватися на холоді. Отримують 81,3г бажаної солі у вигляді білих кристалів з т.пл.-145-147 «С. Вказану кількість першої фракції кристалів перекристалізовують з суміші 200мл метанолу і ї00мл води. Отримують другу фракцію кристалів (49,бг, т.пл.-155-1562С), яку знов перекристалізовують з суміші (метанол:вода (2:11), 200мл). Отримують третю фракцію з т.пл.-159-1622С. Її перекристалізовують з 150мл вищезгаданої суміші розчинників і виділяють четверту кінцеву фракцію кристалів (33,Ог, т.пл.-156-72С), що відповідає виходу 26,995 від теоретичного, (д4|р-78,52 (с-1, етанол). с
Вивільнення основи (І) (о)
Сіль 5-(-)-ривастигміну (ІІ) з (-4)-О,О'-дитолуїлвинною кислотою (33,0г) повільно додають до суміші 150мл дихлорметану і 150мл їн розчину МаснН, що добре перемішується. Після розчинення усієї твердої речовини шари розділяють; дихлорметановий шар двічі екстрагують 100мл води і сушать сульфатом магнію. Розчинник сч упарюють у вакуумі і залишок від упарювання переганяють у вакуумі (т.кип.-135-82С, 40Па). Отримують 10,72г безбарвного масла, що відповідає 8595-ному виходу від теоретичного (І93р--24,59С; с-3,5, метанол). і -
Отримання гідротартрату (5)-(-)-ривастигміну (І) Ф 8,86бг основи (І) ії 5,31г І-(ї)-винної кислоти розчиняють при нагріванні і перемішуванні в 20мл етанолу, і до прозорого розчину для осадження додають етилацетат (250мл). Отриману суміш залишають (22) з5 охолоджуватися до боб. Кристали, що випали, відсмоктують і промивають етилацетатом. Отримують 9,7 г їм- бажаного гідротартрату ривастигміну (І) (тобто вихід 68495 від теоретичного) з т.пл.-124-12620. Вміст небажаного (ІІ)-енантіомеру у вказаній фракції становив 195 (за даними капілярного електрофорезу).
О,Зг кислого тартрату перекристалізовують з суміші етанол/етилацетат вищезгаданим чином, і отримують « 0,24г перекристалізованої фракції (І) (8090). Вміст небажаного (К)-енантіомеру знизився до 0,699о (капілярний електрофорез). 8 с Загальний вихід, з розрахунку на вихідну речовину (ІМ), становив 12,5905. й Приклад 2 Отримання гідротартрату (5)-(-)-ривастигміну (схема 2) » п -І се) се) - 50
Ко)
Ф) іме) 60 б5
Слксма 2 70 ру ' - - а нин ш р "
І Ь - / (5)
І; с зо Отримання |1-(З-метоксифеніл)етил) диметиламіну (М) згідно з літературним посиланням 2
О,бл ізопропоксиду титану повільно (5 хвилин) додають в інертній атмосфері (М2, аргон) до розчину 75,5г - диметиламіну в 1,5л етанолу, охолодженого до 102С на водяній бані з льодом і вміщеного в б-літрову тригорлу Ге! колбу, забезпечену мішалкою КРО, впуском і випуском для інертного (газу) і термометром, і потім додають 148,4г З-метоксіацетофенону (МІ) (5 хвилин). Додавання ізопропоксиду слабо екзотермічно. Результуюча іа температура реакційної суміші після додавання досягає 352С. Реакційну суміш потім перемішують при кімнатній р. температурі від У до 10 годин. Під час протікання реакції суміш стає злегка каламутною. Після вказаного періоду до реакційної суміші повільно і обережно додають 56,бг боргідриду натрію. Тривалість вказаного додавання становить приблизно 2 години. Реакційна суміш гусне в суспензію і піниться, і її необхідно вельми « інтенсивно перемішувати. Температуру підтримують в інтервалі від 259 до 309С слабким охолоджуванням 70 льодом. Якщо реакційну суміш переохолоджують нижче 202С після додавання боргідриду, утворюється щільна - с піна, що важко перемішується. Після додавання борогідриду отриману білу суспензію перемішують від 10 до 12 и годин при кімнатній температурі. Потім подачу інертного (газу) припиняють, і до реакційної суміші повільно є» (більше 10 хвилин) підливають 800мл водного розчину гідроксиду амонію (2:1). Отриману суміш перемішують 20 хвилин. Тонкі білі кристали неорганічної речовини відсмоктують і ретельно промивають метанолом (близько 1 л).
Всю спиртову фракцію упарюють від фільтрату на роторному вакуумному випарнику. Залишок від упарювання -і розбавляють 1000мл води і екстрагують етилацетатом (3 хЗООмл). Об'єднаний етилацетатний екстракт о промивають один раз 100 мл води і екстрагують соляною кислотою (З х20Омл) (5:2). Кислі водні екстракти об'єднують, підлуговують 2095-ним Масон (близько 1л) до рН від 12 до 14 і екстрагують етилацетатом (ЗхЗ0Омл). і, Органічну фракцію промивають 1О0О0мл води і 15О0мл насиченого сольового розчину. Сушать безводним -і 20 сульфатом натрію. Осушувач відфільтровують і фільтрат упарюють досуха на роторному вакуумному випарнику.
Сирий продукт переганяють і отримують близько 6095 бажаного продукту у вигляді безбарвного масла. г» Т.кип.-682С при 400Па, 1082С при 800Па.
Отримання 3-(1-диметиламіноетил)фенолу (ІМ) згідно з літературним посиланням 3. 94г (1-(З3-метоксифеніл)етил|диметиламіну (М) розчиняють в 285мл азеотропної бромистоводневої кислоти, і 29 отриманий розчин кип'ятять при перемішуванні із зворотним холодильником 12 годин (температура бані
ГФ) 145-15022). У процесі кип'ятіння реакційна суміш темніє. Розчин потім залишають остигати до кімнатної 7 температури. Надлишок бромистоводневої кислоти упарюють з використанням роторного вакуумного випарника, і залишок від упарювання розчиняють в 200мл води. Розчин екстрагують етилацетатом (З х1ООмл). Водну во фракцію потім поступово підлуговують насиченим розчином карбонату натрію при постійному перемішуванні (пінення). Розчин стає молочно каламутним, і його екстрагують етилацетатом (3х200мл). Етилацетатну фракцію струшують 1 раз із водою, 1 раз із насиченим розчином солі і сушать над безводним сульфатом магнію. Перед фільтрацією осушувача додають активоване вугілля і осушувач відфільтровують разом з вугіллям.
Етилацетатний розчин сполуки (ІМ) використовують на наступній стадії. 65 Отримання 5-(-)-3-«-1-диметиламіно)фенолу (ЇЇ)
Розділення сполуки (ІМ) 1 еквівалентною кількістю 5-(-)-камфор-10-сульфокислоти
Розчин сполуки (ІМ) в етилацетаті (0,505моль) (вміст сполуки (ІМ) визначали титруванням) в 500 мл етилацетату вміщують в 1-літрову круглодонну колбу з магнітною мішалкою і додають розчин -()-камфор-10-сульфокислоти (117,4г (0,505моль) в 250мл безводного етанолу, отриманий при нагріванні. В
Возчин вносять затравку і залишають стояти в холодильнику (ї5 22) протягом ночі. Кристали, що випали, відсмоктують через пористий скляний фільтр і залишають сушитися на повітрі протягом ночі. 1) Отримують 82,2г білих кристалів з т.пл.-165-1712С, які розчиняють в 190мл абсолютного етанолу при кип'ятінні із зворотним холодильником. Додають З8Омл етилацетату і здійснюють кристалізацію при нагріванні згідно з вищезгаданою методикою. 2) Отримують 64,1г білих кристалів з т.пл.-174-1762С, які розчиняють в 150мл етанолу (абс.) при кип'ятінні із зворотним холодильником, і при нагріванні додають ЗООмл етилацетату.
З) Отримують 56,5г білих кристалів з т.пл.-177-1792С, які розчиняють в 13Омл етанолу (абс.) при кип'ятінні із зворотним холодильником, і при нагріванні додають 260 мл етилацетату. 4) Отримують 51,6г білих кристалів з т.пл. 179-1812С, тобто 25,795 від теоретичної кількості.
Розділення сполуки (ІМ) 0,6 еквівалентною кількістю 5-(-)-камфор-10-сульфокислоти 100г (0,605моль) сполуки (ІМ) розчиняють в боОмл етилацетату при перемішуванні і кип'ятінні із зворотним холодильником. Додають при перемішуванні при 7092 розчин 5-(-)-камфор-10-сульфокислоти (84,3Зг (0,36Змоль) в 125мл безводного етанолу. В розчин вносять затравку, залишають остигати до кімнатної температури при перемішуванні, охолоджують насиченим сольовим розчином до температури від -10 до -159С0 і залишають кристалізуватися щонайменше на 12 годин без доступу вологи повітря. Першу фракцію кристалів, що випала, відсмоктують і сушать на повітрі. 1) Отримують 95,0Ог білих кристалів з т.пл.-173-1759С, які розчиняють в 175мл етанолу при перемішуванні і кип'ятінні із зворотним холодильником і додають З5Омл етилацетату при температурі розчину від 60 до 70260.
Камфорсульфонат починає кристалізуватися, і його залишають кристалізуватися при температурі від -5 до -1096 с щонайменше на 12 годин. Фракцію, що випала, відсмоктують, промивають етилацетатом (2х5Омл) і сушатьна (3 повітрі. 2) Отримують 79,5г другої фракції з т.пл.-176-17892Сб, яку знов перекристалізовують з суміші етанол:етилацетат (150мл:ЗООмл) згідно з описаним вище способом. Після промивання етилацетатом (2 х5Омл) с зо продукт сушать на повітрі. 3) Отримують 74,6бг третьої фракції з т.пл.-177-1799С, тобто вихід 31,095 від теоретичного. ї-
Вивільнення 5-(-)-3--1-диметиламіно)фенолу (1) Ге»! 4л води вміщують в 10-літрову тонкостінну хімічну склянку з КРО-мішалкою. Додають і розчиняють при перемішуванні 250 г карбонату натрію. Частинами при перемішуванні додають кристали камфорсульфонату Ме. (517,5г). Коли додана приблизно половина всієї кількості, додають 2 літри дихлорметану. Інший че камфорсульфонат додають при постійному перемішуванні. Період додавання складав близько 0,5 години.
Отриману суміш перемішують ще 0,5 години. Потім шари розділяють в 10-літровій ділильній лійці. Водну фракцію екстрагують дихлорметаном (2х1,5 літри). Об'єднані органічні фракції екстрагують 1,5 літрами води і сушать над бООг безводного сульфату натрію. Осушувач відфільтровують, і фільтрат упарюють досуху. « 70 Отриманий від упарювання залишок потім сушать на роторному вакуумному випарнику до постійної маси - с при 502 і 2,7 кПа. Утворюється біла кристалічна речовина (187,0г; 8790), яку використовують на наступній ц стадії без очищення, (с|р--95,7; с-1,55, метанол. є» Вміст небажаного (1І)-енантіомеру«0,495 визначений шляхом газової хроматографії на хиральній колонці.
Отримання 5-(-)-ривастигміну (ІІ)
ЗООмл тетрагідрофурану (ТГФ) вміщують в 0,5-літрову тригорлу колбу і повільно при перемішуванні в -і інертних умовах (Аг або Мо) додають гідрид натрію у вигляді бО9о-ної дисперсії в маслі (11,3г). Утворюється с суспензія, до якої при кімнатній температурі додають кристалічну сполуку (І) (46,5г, 0,281моль).
Утворюється розчин феноляту, до якого по краплях протягом 10 хвилин при слабкому охолоджуванні до 15 «С се) додають 35,7г (0,281моль) карбамоїлхлориду. Реакція слабо екзотермічна. Швидкість додавання по краплях -1 50 регулюють таким чином, щоб температура реакційної суміші не перевищувала 302С. Після додавання всього реагенту охолоджуючу систему прибирають і реакційну суміш перемішують 2 години при кімнатній температурі. о) Після цього ТГФ упарюють в роторному вакуумному випарнику. Залишок від упарювання розподіляють між 200мл Ін Маон і 50Омл ефіру. Органічний шар відділяють, і водну фракцію струшують з додатковою кількістю ефіру (2х200мл). Об'єднані ефірні шари струшують з водою (1х1ООмл) і насиченим сольовим розчином 29 (1хБОмл). Органічну фракцію сушать над безводним сульфатом натрію. Розчинник упарюють і сирий продукт
Ф! переганяють у вакуумі.
Т.кип.-135-1402С при 13Па. о Отримують 45,6 г безбарвного в'язкого масла, тобто вихід 80,595.
Вміст за даними газової хроматографії 99,690 60 Отримання гідротартрату 8-()-ривастигміну (І) 45,6г 5-(-)-ривастигміну і 27,4г І -()-винної кислоти розчиняють в 12 (мл) безводного етанолу при 60-702С при перемішуванні. До розчину при вказаній температурі поступово додають б3ЗОмл етилацетату. Розчину дають охолодитися до кімнатної температури і залишають кристалізуватися при 4523 щонайменше на 12 годин. Білий б кристалічний продукт, що випав, відсмоктують, промивають 100мл етилацетату і сушать у вакуумі при 4026.
Отримують 67,5г бажаного продукту з т.пл.-125-1262С (тобто вихід 92,695 від теоретичного). Ц(о|р-5,52; с-5,
етанол). Вміст небажаного К-енантіомеру в зразку був менше 0,295 (капілярний електрофорез).
Отримання 5-(-)-ривастигміну (ІІ) 15О0мл діетилового ефіру вміщують в 0,5-літрову тригорлу колбу і повільно при перемішуванні в інертних умовах (Аг або М.) додають гідрид натрію у вигляді 6б0905-ної дисперсії в маслі. Утворюється суспензія, до якої при кімнатній температурі додають кристалічну сполуку (ІІІ) (2,0г, 0,012моль). Після перемішування протягом однієї години утворюється злегка каламутний розчин феноляту, до якого додають по краплях при кімнатній температурі 1,53г (0,012моль) М-етил-М-метилкарбамоїлхлориду в 2Омл ефіру. Отриману реакційну суміш перемішують З години при кімнатній температурі. Після, цього її розбавляють 100мл води. Органічний шар /о Відділяють і екстрагують 0,1 н розчином МасН (2 х5Омл). Органічну фазу екстрагують 50мл води, сушать безводним сульфатом магнію і концентрують у вакуумі. Отримують 2,6г масла (вихід 86,6905 від теоретичного).
Отримання 5-(-)-ривастигміну (ІІ)
БОмл 1,2-диметоксіетану вміщують в 0,25-літрову круглодонну колбу і розчиняють в ньому сполуку (ЇЇ) (2,0г, 0,012моль) при перемішуванні і в інертній атмосфері (Аг або Мо) при кімнатній температурі. Потім до 75 отриманого розчину додають по краплях 1,6М розчин н-бутиллітію в гексані (7,5мл). Утворюється злегка каламутний розчин феноляту, до якого додають по краплях при кімнатній температурі 1,53г (0,012моль)
М-етил-М-метилкарбамоїлхлориду в 20мл 1,2-диметоксіетану. Розчинник упарюють на роторному вакуумному випарнику. Залишок від упарювання розподіляють між 20мл ін Масон і 5Омл ефіру. Органічний шар відділяють, а водну фракцію струшують з додатковою кількістю ефіру (2х20мл). Об'єднані ефірні шари струшують з водою (х20мл) і насиченим сольовим розчином (1х20мл). Органічну фракцію сушать над безводним сульфатом натрію і концентрують у вакуумі. Отримують 1,56г масла (вихід 51,590 від теоретичного).
Отримання гідротартрату 5-()-ривастигміну (І) 2,0г основи (І) і 1,2г І -()- винної кислоти розчиняють в 5мл метанолу при 6022. Прозорий розчин залишають остигати до кімнатної температури і поступово ацетоном (близько 5Омл) викликають осадження. Отриману суміш. «М залишають кристалізуватися при 52 протягом ночі. Кристали, що випали, відсмоктують, використовуючи (5) пористий скляний фільтр, і промивають ацетоном. Сушать у вакуумі при 402С і отримують 2,4г білих кристалів (вихід 8095 від теоретичного) з т.пл.-123-596,
Отримані результати відрізнялися в залежності від використовуваних способів розділення сполуки ІМ. Спосіб з 1 еквівалентною кількістю (5)-(-)-камфор-10-сульфокислоти дає загальний вихід 16,295 з розрахунку на сполуку с
М, а з 0,6 еквівалента дає загальний вихід 19,595 з розрахунку на сполуку ІМ. че
Література: 1) Федтап Е, 5івдтап Е.: ЮУ.Спет.5ос. 613 (1929) б» 2) Впацаснагууа, ЗиКапіа: У.Огд.Спет. 60; 15; 4928-4929 (1995) б
З) Зіедтап; біедтап; У.Спет.5ос. 613 (1929) 3о 4) Масропаїа .; Зієдтап Е: у).Спет.бос. 2413 (1932) -
Claims (1)
- Формула винаходу «1. Спосіб одержання (-)-(5)-3-(І1-(диметиламіно)етил|феніл-М-етил-М-метилкарбамату, тобто ривастигміну, З с формули І! МеСнНяя :з» | (СНУ, не ж ту -1 о се) ІІ Ге) який відрізняється тим, що метоксіацетофенон формули МІ - 50 о но Ко) М Ф! піддають відновному амінуванню з отриманням сполуки формули М юю Мен дя, но 60 М яку потім О-дезалкілують з отриманням рацемічного аміну формули ІМ б5МеСН і, но ІМ який далі розділяють шляхом взаємодії з оптично активною кислотою, після чого бажаний відповідний діастереоізомер кристалізують і, нарешті, перетворюють в сполуку формули ЇЇ то Мсна щ- НО сут ТІ яку, в свою чергу, піддають взаємодії, необов'язково в формі її лужної солі, із сполукою формули МІЇ (8) , щ; А. У де Х являє собою групу, що видаляється. сч2. Спосіб одержання (-)-(5)-3-(/1--диметиламіно)етил|Іфеніл-М-етил-М-метилкарбамату гідротартрату формули оМен. он , М я --. /СООН Ше й я нос Га а он ї- І (о) який відрізняється тим, що метоксіацетофенон формули МІ (о) о і - но су 20 Б з с піддають відновному амінуванню з отриманням сполуки формули М хз» МЕН дя, но -І со М яку потім О-дезалкілують з отриманням рацемічного аміну формули ІМ се) МеСН ія» - 50 но Ко) ІМ о який далі розділяють шляхом взаємодії з оптично активною кислотою, після чого бажаний відповідний діастереоізомер кристалізують і, нарешті, перетворюють в сполуку формули ЇЇ іме) Мен з» НО сут 60 ТІ 65 яку, в свою чергу, піддають взаємодії, необов'язково в формі її лужної солі, із сполукою формули МІЇ ри У де Х являє собою групу, що видаляється, з одержанням сполуки формули (ІЇ) МЕН дя, ша о ІІ яку далі перетворюють у відповідну сіль формули (І) МКСН із он . зе я ді Я СООН м «є ноостя о ї анЗ. Спосіб за п. 1, який відрізняється тим, що рацемічний амін формули ІМ розділяють шляхом взаємодії з (5)-()-камфор-10-сульфокислотою. Га4. Спосіб за п. 3, який відрізняється тим, що рацемічний амін формули ІМ розділяють шляхом взаємодії з 1 о еквівалентом (5)-(-)-камфор-10-сульфокислоти.5. Спосіб за п. 3, який відрізняється тим, що рацемічний амін формули ІМ розділяють шляхом взаємодії з 0,6 еквівалента (5)-(-)-камфор-10-сульфокислоти.6. Спосіб за будь-яким з попередніх пунктів, який відрізняється тим, що отриманий бажаний відповідний су діастереоіїзомер додатково перекристалізовують.7. Спосіб за п. б, який відрізняється тим, що отриманий бажаний відповідний діастереоіїзомер додатково - перекристалізовують з етилацетату, необов'язково в суміші з етанолом. Ге»! Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних о мікросхем", 2007, М 12, 10.08.2007. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і ря науки України. -с . и? -І се) се) - 50 Ко) Ф) іме) 60 б5
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ20023555A CZ293014B6 (cs) | 2002-10-24 | 2002-10-24 | Způsob výroby (-)-(S)-3-[1-(dimethylamino)ethyl]fenyl-N-ethyl-N-methylkarbamátu |
| PCT/CZ2003/000058 WO2004037771A1 (en) | 2002-10-24 | 2003-10-21 | A method of production of (-)-(s)-3-[1-(dimethylamino)ethyl]phenyl-n-ethyl-n-methylcarbamate |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA79972C2 true UA79972C2 (uk) | 2007-08-10 |
Family
ID=29751096
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UAA200500538A UA79972C2 (uk) | 2002-10-24 | 2003-10-21 | Спосіб одержання (-)-(s)-3-[1-(диметиламіно)етил]феніл-n-етил-n-метилкарбамату та його гідротартрату |
Country Status (9)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US7544840B2 (uk) |
| EP (1) | EP1556338B1 (uk) |
| AT (1) | ATE395330T1 (uk) |
| AU (1) | AU2003277795A1 (uk) |
| CZ (1) | CZ293014B6 (uk) |
| DE (1) | DE60321030D1 (uk) |
| EA (1) | EA006967B1 (uk) |
| UA (1) | UA79972C2 (uk) |
| WO (1) | WO2004037771A1 (uk) |
Families Citing this family (30)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB2409453A (en) | 2003-12-24 | 2005-06-29 | Generics | Process for the preparation of aminoalkyl phenylcarbamates |
| EP1856036B1 (en) * | 2004-11-08 | 2016-12-14 | Emcure Pharmaceuticals Limited | An efficient method for preparation of (s)-3-[(1-dimethyl amino)ethyl]-phenyl-n-ethyl-n-methyl-carbamate |
| KR20060072326A (ko) * | 2004-12-23 | 2006-06-28 | 동국제약 주식회사 | 페닐카바메이트 유도체의 새로운 합성 방법 |
| ES2267399B1 (es) * | 2005-08-04 | 2008-02-01 | Ragactives, S.L. | Procedimiento para la obtencion de carbamatos de fenilo. |
| CN100391938C (zh) * | 2005-09-02 | 2008-06-04 | 上海奥博生物医药技术有限公司 | (s)-n-乙基-n-甲基-3-[1-(二甲氨基)乙基]-氨基甲酸苯酯(ⅰ)及其酒石酸盐(ⅱ)的制备方法 |
| US7767843B2 (en) | 2006-03-02 | 2010-08-03 | Apotex Pharmachem Inc. | Process for the preparation of phenylcarbamates |
| DE602006015241D1 (de) | 2006-08-17 | 2010-08-12 | Alembic Ltd | Verbessertes verfahren zur herstellung von rivastigmin |
| WO2008037433A1 (en) | 2006-09-29 | 2008-04-03 | Synthon B.V. | Process for making aminoalkylphenyl carbamates and intermediates therefor |
| EP1942100A1 (en) * | 2007-01-04 | 2008-07-09 | Krka Tovarna Zdravil, D.D., Novo Mesto | Amorphous and crystalline forms of rivastigmine hydrogentartrate |
| WO2008110339A2 (en) * | 2007-03-09 | 2008-09-18 | Synthon B.V. | Polymorphs of rivastigmine hydrogentartrate |
| US8013181B2 (en) | 2007-04-10 | 2011-09-06 | Dr. Reddy's Laboratories Limited | Preparation of rivastigmine and its salts |
| US7884121B2 (en) | 2007-06-11 | 2011-02-08 | Apotex Pharmachem Inc. | Process for the preparation of phenylcarbamates |
| EP2233465B1 (en) | 2008-01-10 | 2017-06-28 | Shanghai Institute of Pharmaceutical Industry | Preparation method of rivastigmine, its intermediates and preparation method of the intermediates |
| WO2010023535A1 (en) | 2008-08-25 | 2010-03-04 | Jubilant Organosys Limited | A process for producing (s)-3-[(1-dimethylamino)ethyl] phenyl-n-ethyl-n-methyl-carbamate via novel intermediates |
| CN101823970B (zh) * | 2009-03-03 | 2013-05-08 | 江苏恩华药业股份有限公司 | 卡巴拉汀及其中间体的合成方法 |
| CN101580482B (zh) * | 2009-05-27 | 2014-04-23 | 沈阳药科大学 | 一种重酒石酸盐卡巴拉汀的制备方法和应用 |
| CN101613292B (zh) * | 2009-07-29 | 2013-05-22 | 上海医药集团股份有限公司 | (s)-3-(1-二甲氨基乙基)苯酚的制备方法 |
| WO2011070585A1 (en) * | 2009-10-28 | 2011-06-16 | Shodhana Laboratories Limited | Processes for preparing rivastigmine, salts and intermediates thereof |
| WO2011151669A1 (en) | 2010-06-02 | 2011-12-08 | Jubilant Life Sciences Limited | Process for producing enantiomerically enriched isomer of 3-(1-aminoethyl) phenyl derivative and employing the same to produce rivastigmine or its pharmaceutically acceptable salt |
| WO2011151359A1 (en) | 2010-06-02 | 2011-12-08 | Noscira, S.A. | Combined treatment with a cholinesterase inhibitor and a thiadiazolidinedione derivative |
| WO2011159910A2 (en) | 2010-06-17 | 2011-12-22 | Codexis, Inc. | Biocatalysts and methods for the synthesis of (s)-3-(1-aminoethyl)-phenol |
| CN102786441B (zh) | 2011-05-18 | 2013-11-13 | 浙江海正药业股份有限公司 | 利凡斯的明的制备方法、其中间体以及中间体的制备方法 |
| CN102285904B (zh) * | 2011-07-11 | 2013-06-05 | 中国科学院成都生物研究所 | 一种卡巴拉汀的制备方法 |
| CN102898333A (zh) * | 2012-10-22 | 2013-01-30 | 哈药集团三精制药股份有限公司 | 一种重酒石酸卡巴拉汀的制备方法 |
| CN103896787A (zh) * | 2012-12-26 | 2014-07-02 | 江苏康倍得药业有限公司 | 一种卡巴拉汀前体[1-(3-甲氧基苯基)乙基]二甲胺的制备方法 |
| CN105254513A (zh) * | 2015-10-29 | 2016-01-20 | 无锡福祈制药有限公司 | (s)-3-[1-(二甲基氨基)乙基]苯酚(ⅲ)的拆分方法 |
| CN106565543B (zh) * | 2016-10-14 | 2018-06-22 | 昆明源瑞制药有限公司 | 一种重酒石酸卡巴拉汀的制备方法 |
| CN109507345B (zh) * | 2017-09-15 | 2022-08-05 | 万特制药(海南)有限公司 | 重酒石酸卡巴拉汀中间体及其杂质的分离测定方法 |
| KR20200035359A (ko) | 2018-09-26 | 2020-04-03 | 캐딜라 파마슈티클즈 리미티드 | 리바스티그민 제조용 중간체의 합성 |
| CN113461554A (zh) * | 2020-03-30 | 2021-10-01 | 北京泰德制药股份有限公司 | 一种卡巴拉汀中间体的纯化方法 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IL74497A (en) * | 1985-03-05 | 1990-02-09 | Proterra Ag | Pharmaceutical compositions containing phenyl carbamate derivatives and certain phenyl carbamate derivatives |
| NL195004C (nl) * | 1987-03-04 | 2003-11-04 | Novartis Ag | Fenylcarbamaat bevattend farmaceutisch preparaat. |
-
2002
- 2002-10-24 CZ CZ20023555A patent/CZ293014B6/cs not_active IP Right Cessation
-
2003
- 2003-10-21 AU AU2003277795A patent/AU2003277795A1/en not_active Abandoned
- 2003-10-21 UA UAA200500538A patent/UA79972C2/uk unknown
- 2003-10-21 EP EP03769173A patent/EP1556338B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-10-21 DE DE60321030T patent/DE60321030D1/de not_active Expired - Fee Related
- 2003-10-21 AT AT03769173T patent/ATE395330T1/de not_active IP Right Cessation
- 2003-10-21 US US10/523,927 patent/US7544840B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2003-10-21 EA EA200500049A patent/EA006967B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2003-10-21 WO PCT/CZ2003/000058 patent/WO2004037771A1/en active IP Right Grant
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AU2003277795A1 (en) | 2004-05-13 |
| WO2004037771A1 (en) | 2004-05-06 |
| EA200500049A1 (ru) | 2005-06-30 |
| EP1556338B1 (en) | 2008-05-14 |
| US7544840B2 (en) | 2009-06-09 |
| US20060122417A1 (en) | 2006-06-08 |
| EA006967B1 (ru) | 2006-06-30 |
| ATE395330T1 (de) | 2008-05-15 |
| DE60321030D1 (de) | 2008-06-26 |
| EP1556338A1 (en) | 2005-07-27 |
| CZ20023555A3 (cs) | 2004-01-14 |
| CZ293014B6 (cs) | 2004-01-14 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| UA79972C2 (uk) | Спосіб одержання (-)-(s)-3-[1-(диметиламіно)етил]феніл-n-етил-n-метилкарбамату та його гідротартрату | |
| AU2007278463B2 (en) | Preparation of 3-[(1R,2R)-3-(dimethylamino)-1ethyl-2-methylpropyl]phenol | |
| JP3826208B2 (ja) | 光学純正アルブテロールの異性体選択性製剤 | |
| EP1127871B1 (en) | New esters derived from substituted phenyl-cyclohexyl compounds | |
| SK288185B6 (sk) | Stabilné soli derivátov 3,3-difenylpropylamínov | |
| PT2010498E (pt) | Síntese de acilaminoalquenilenoamidas utéis como antagonistas da substância p | |
| CN101321741A (zh) | 选择性合成经取代1-(2-氨基-1-苯基-乙基)-环己醇的对映异构体的方法 | |
| KR20070057703A (ko) | 거울상 이성체적으로 순수한 아토목세틴 및 토목세틴만델레이트 | |
| AU2011222644A1 (en) | Improved resolution methods for isolating desired enantiomers of tapentadol intermediates and use thereof for the preparation of tapentadol | |
| TWI591045B (zh) | 作為有效藥劑成分之６－胺基己酸的製造方法 | |
| EP2054373B1 (en) | Improved process for the preparation of rivastigmine | |
| WO2007026373A2 (en) | Process for preparing rivastigmine | |
| ES2267399B1 (es) | Procedimiento para la obtencion de carbamatos de fenilo. | |
| EP1926709A1 (en) | Process for the preparation of chiral 3-hydroxy pyrrolidine compound and derivatives thereof having high optical purity | |
| DE60006125T2 (de) | Herstellung von 2-(2-arylmorpholin-2-yl)ethanolderivaten und zwischenprodukte | |
| US8183272B2 (en) | Indanyl compounds | |
| US7465830B2 (en) | Method of preparing pseudonorephedrine | |
| EP0751937A1 (fr) | Derives de n-(benzhydryloxyalkyl)-4-(carboxy/carbamoyl-methyl)-piperidine comme agents antidepressifs | |
| US7763754B2 (en) | Process for producing (1RS,3RS,6RS)-6-dimethylaminomethyl-1-(3-methoxyphenyl)-cyclohexane-1,3-diol | |
| Venkanna et al. | Deriving Atom Economy Approach by Employing Dynamic Resolution of (3-Methoxy Phenyl)-(3-N, N-Dimethyl Amino)-2-Methyl Propanone | |
| WO2009141833A2 (en) | An improved process for synthesizing highly pure atomoxetine | |
| JP2002155035A (ja) | ３−アミノ−１−インダノール、その合成方法及びそれからなる光学異性体用分離剤 | |
| SK278422B6 (en) | The production of tramadol of hydrogenchloride | |
| WO2005040141A1 (en) | Resolution process for preparing (+)-(2s,3s)-2-(3-chlorophenyl)-3,3,3-trimethyl-2-morpholinol |