KR20070057703A - 거울상 이성체적으로 순수한 아토목세틴 및 토목세틴만델레이트 - Google Patents

거울상 이성체적으로 순수한 아토목세틴 및 토목세틴만델레이트 Download PDF

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파올라 다베리오
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Abstract

본 발명은 거울상 이성체적으로 순수한 (R)-(-)-토목세틴 (S)-(+)-만델레이트 및 아토목세틴 HCl을 제공한다. 본 발명은 라세미체 5 토목세틴으로부터 제조한 거울상 이성체적으로 순수한 (R)-(-)-토목세틴 (S)-(+)-만델레이트를 추가로 제공한다. 본 발명은 또한 (R)-(-)-토목세틴 (S)-(+)-만델레이트로부터 제조한 거울상 이성체적으로 순수한 아토목세틴 HCl를 제공한다.

Description

거울상 이성체적으로 순수한 아토목세틴 및 토목세틴 만델레이트{ENANTIOMERICALLY PURE ATOMOXETINE AND TOMOXETINE MANDELATE}
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 2004년 6월 28일 출원된 미국 가특허 출원 번호 60/583,641, 2004년 9월 14일 출원된 동 60/609,716, 2004년 10월 25일 출원된 동 60/622,065, 2005년 2월 11일 출원된 동 60/652,330, 2004년 6월 28일 출원된 동 60/583,644, 2005년 2월 11일 출원된 동 60/652,332, 2004년 6월 28일 출원된 동 60/583,643, 2005년 2월 11일 출원된 동 60/652,331, 2005년 3월 30일 출원된 동 60/666,666, 2005년 4월 26일 출원된 동 60/675,369, 2005년 6월 9일 출원된 출원 번호 미공지건(변호사 정리 번호 12670/46803), 및 2005년 6월 14일 출원된 출원 번호 미공지건(변호사 정리 번호 12670/47001)의 우선권 주장을 청구하며, 이들은 본 명세서에서 참고로 인용한다.
발명의 분야
본 발명은 라세미체 토목세틴의 광학 분할(optical resolution) 후에 얻어지는 거울상 이성체적으로 순수한 아토목세틴 및 토목세틴 만델레이트에 관한 것이다.
아토목세틴 HCl은 선택적인 노르에피네프린 흡수 억제제이다. 이는 주의력 결핍/과다활동 장애(ADHD)의 치료를 위한 스타라테라(STRATERRA)®라는 이름으로 시판 중이며, 10 mg, 18 mg, 25 mg, 40 mg 및 60 mg 제형으로 이용 가능하다.
화학적으로는 (R)(-)-N-메틸-3-(2-메틸페녹시)-3-페닐프로필아민으로 공지된 아토목세틴은 하기 화학식을 갖는다:
Figure 112006078044115-PCT00001
토목세틴의 (R)-(-) 거울상 이성체인 아토목세틴은 아릴옥시페닐프로필아민이다. 이는 미국 특허 번호 4,018,895(엘리 빌리 앤드 코포레이션으로 양도됨) 및 EP 0 052 492(엘리 빌리 앤드 코포레이션) 및 EP 0 721 777(엘리 빌리 앤드 코포레이션)에 개시된 바와 같이, 라세미체 혼합물보다 약 2배 그리고 (+)-거울상 이성체보다 약 9배 더 효과적이다.
라세미체 토목세틴의 (R)-(-)-토목세틴(아토목세틴) 및 (S)-(+)-토목세틴으로의 광학 분할은 (S)-(+)-만델산 부분입체 이성체적 부가 염의 키랄 크로마토그래피 및 분별 결정으로 당업계에 공지되어 있다.
EP '492 특허는 N-메틸-3-히드록시-3-페닐프로필아민으로부터 제조된 라세미체 토목세틴을 (S)-(+)-만델산에 용해시켜 약 18%의 불량한 수율로 (R)-(-)-토목세틴 (S)-(+)-만델레이트를 얻는 용해 공정을 개시한다. 이 공정은 덜 복잡하고, 디 에틸 에테르 및 디클로로메탄과 같은 환경 비친화적 용매보다 덜 부담이 된다. 또한, 이러한 광학 분할에서의 수율에 대한 이론적 상한치는 50%인 것으로 당업계에 공지되어 있지만, 실제 수율은 더 낮다.
이어서, 유럽 특허 번호 0 0852 492에 개시된 공정과 같은 공정에 의해 (R)-(-)-토목세틴 (S)-(+)-만델레이트로부터 아토목세틴 HCl을 제조할 수 있다. 이 공정에서, (R)-(-)-토목세틴 (S)-(+)-만델레이트는 우선 수 중에서 염기화시켜 만델레이트를 제거한 다음, 디에틸 에테르 중에서 추출한다. HCl 가스를 용액 내로 기포화시켜 (R)-(-)-토목세틴(아토목세틴) 염산염을 얻는다.
상기 기재한 공정 동안, 대량의 라세미체 토목세틴이 원치않는 거울상 이성체인 (S)-(+)-토목세틴으로서 모액 중에서 손실된다. 이는 상업적 관점에서 바람직하지 않으며, 소정의 거울상 이성체는 원하지 않는 (S)-(+)-토목세틴 거울상 이성체로 오염된다. 소정의 이성체를 얻기 위해, 최종 생성물은 칼럼 크로마토그래피, HPLC 또는 기타 기법과 같은 통상적이고 번거로운 정제 공정을 필요로 하여, 접근의 수행을 상업적으로 어렵게 만든다.
상업적 정제인 스트라테라® 60 mg에 대해 수행한 거울상 이성체 순도 연구는 이것이 HPLC에 의해 0.28% 영역의 수준으로 (S)-(+)-토목세틴 거울상 이성체를 함유함을 증명하였다
다수의 상기한 약물은 키랄성을 나타내고, 2개의 이성체는 상이한 효능을 나타내는, 입체화학 순도는 약학 분야에서 중요하다. 또한, 특정 이성체가 단순히 불활성이기 보다 실제로 유해할 수 있기 때문에 광학 순도는 중요하다. 따라서, 높은 거울상 이성체 순도로 아토목세틴 HCl의 소정의 거울상 이성체를 얻을 필요가 있다.
추가로, 아토목세틴 HCl의 산업적 규모의 합성을 위한 반응의 고효율을 달성하기 위해, 거울상 이성체 불순물을 최소화하여, 고수율 및 고광학 순도로 소정의 이성체를 얻을 필요가 있다.
발명의 개요
일구체예에서, 본 발명은 (S)-(+)-토목세틴 (S)-(+)-만델레이트 거울상 이성체의 수준이 약 0.1% 이하인 거울상 이성체적으로 순수한 (R)-(-)-토목세틴 (S)-(+)-만델레이트를 포함한다. 바람직하게는, (S)-(+)-토목세틴 (S)-(+)-만델레이트 거울상 이성체의 수준은 약 0.08% 이하이다. 더욱 바람직하게는, (S)-(+)-토목세틴 (S)-(+)-만델레이트 거울상 이성체의 수준은 약 0.07% 이하이다.
다른 구체예에서, 본 발명은 (S)-(+)-토목세틴 거울상 이성체의 수준이 약 0.1% 이하인 거울상 이성체적으로 순수한 아토목세틴 염산염(HCl)을 포함한다. 바람직하게는, (S)-(+)-토목세틴 거울상 이성체의 수준은 약 0.03% 이하이다. 더욱 바람직하게는, (S)-(+)-토목세틴 거울상 이성체의 수준은 약 0.01% 이하이다.
또 다른 구체예에서, 본 발명은 라세미체 토목세틴의 광학 분할에 의해 얻어진 거울상 이성체적으로 순수한 (R)-(-)-토목세틴 (S)-(+)-만델레이트를 포함한다.
본 발명은 상기 기재한 바와 같이 얻어진 거울상 이성체적으로 순수한 (R)-(-)-토목세틴 (S)-(+)-만델레이트를 아토목세틴 HCl로 전환시켜 얻어진 거울상 이성체적으로 순수한 아토목세틴 HCl을 추가로 포함한다.
발명의 상세한 설명
본 발명은 거울상 이성체적으로 순수한 아토목세틴 염산염(HCl) 및 (R)-(-)-토목세틴 (S)-(+)-만델레이트를 제공한다.
아토목세틴 HCl 및 (R)-(-)-토목세틴 (S)-(+)-만델레이트와 관련된 "거울상 이성체적으로 순수한"이라는 용어는 각각의 원하지 않는 거울상 이성체를 약 0.1% 미만 함유함을 의미한다.
"미정제 (R)-(-)-토목세틴 (S)-(+)-만델레이트"라는 용어는 (S)-(+)-토목세틴 (S)-(+)-만델레이트 거울상 이성체의 수준이 약 0.1% 이상인 (R)-(-)-토목세틴 (S)-(+)-만델레이트의 제조를 지칭한다.
본 발명은 (S)-(+)-토목세틴 (S)-(+)-만델레이트 거울상 이성체의 수준이 약 0.1% 이하인 (R)-(-)-토목세틴 (S)-(+)-만델레이트를 제공한다. 바람직하게는, (S)-(+)-토목세틴 (S)-(+)-만델레이트 거울상 이성체의 수준은 약 0.08% 이하이다. 더욱 바람직하게는, (S)-(+)-토목세틴 (S)-(+)-만델레이트 거울상 이성체의 수준은 약 0.07% 이하이다.
본 발명은 (S)-(+)-토목세틴의 수준이 약 0.1% 이하인 아토목세틴 HCl를 추가로 제공한다. 바람직하게는, (S)-(+)-토목세틴 거울상 이성체의 수준은 약 0.03% 이하이다. 더욱 바람직하게는, (S)-(+)-토목세틴 거울상 이성체의 수준은 약 0.01% 이하이다.
본 발명은 라세미체 토목세틴의 광학 분할에 의한 방법에 의해 얻어진 거울상 이성체적으로 순수한 (R)-(-)-토목세틴 (S)-(+)-만델레이트를 제공한다. 이 방법은 C1 -4 알콜 및 방향족 탄화수소의 존재 하에 라세미체 토목세틴 및 (S)-(+)-만델산을 조합하여 반응 혼합물을 얻은 단계를 포함한다. 바람직하게는, C1 -4 알콜은 메탄올이다. 바람직하게는, 방향족 탄화수소는 1 이상(바람직하게는 1 내지 3 개의) C1 -3 알킬기, C3 -8 알킬 에스테르 및 C3 -8 알킬 에테르, 예컨대 벤젠, 크실렌 또는 톨루엔으로 임의로 치환된 C6 -10 방향족 탄화수소이다. 가장 바람직하게는, 방향족 용매는 톨루엔이다. 반응 혼합물은 바람직하게는 가열하여 임의의 용해되지 않은 고체를 용해시킨다. 반응 혼합물은 60℃ 내지 80℃, 더욱 바람직하게는 65℃ 내지 70℃, 가장 바람직하게는 약 65℃로 가열할 수 있다. 온도를 낮추면, 미정제 (R)-(-)-토목세틴 (S)-(+)-만델레이트는 고화되어, 반응 혼합물로부터 회수된다. 바람직하게는 온도는 55℃ 내지 0℃, 더욱 바람직하게는 45℃ 내지 0℃로 낮춘다. 가장 바람직하게는, 초기에는 온도를 약 45℃로 낮춘 다음, 약 0℃로 낮춘다. 가장 바람직한 결정화 온도는 약 0℃이다.
본 발명은 거울상 이성체적으로 순수한 (R)-(-)-토목세틴 (S)-(+)-만델레이트를 아토목세틴 HCl로 전환하는 방법에 의해 얻어진 거울상 이성체적으로 순수한 아토목세틴 HCl을 제공한다. 이 방법은 물 및 염기의 존재 하에, 그 다음 가스 또는 수용액으로서의 HCl을 이용하여 거울상 이성체적으로 순수한 (R)-(-)-토목세틴 (S)-(+)-만델레이트 및 유기 용매를 조합하는 단계를 포함한다.
바람직하게는, 유기 용매는 C1-4 알킬 에스테르이고, 가장 바람직하게는 n-부틸 아세테이트이다. 바람직하게는, 염기는 알칼리 금속 수산화물, 예컨대 NaOH 또는 KOH, 또는 알칼리 금속 카르보네이트, 예컨대 Na2CO3 또는 K2CO3 중에서 선택된다. 가장 바람직하게는, 염기는 NaOH이다. 반응은 바람직하게는 약 15℃ 내지 40℃의 온도에서 수행한다. 가장 바람직하게는, 반응은 20℃ 내지 25℃의 온도에서 수행한다.
본 명세서에 개시된 거울상 이성체적으로 순수한 아토목세틴 HCl은 주의력 결핍 장애의 치료에 유용할 것으로 여겨지는 약학 조성물로서 제조할 수 있다. 이러한 조성물은 아토목세틴 HCl 또는 당업자에게 공지된 약학적으로 허용 가능한 담체 및/또는 부형제를 포함한다.
본 발명에 의하면 거울상 이성체적으로 순수한 (R)-(-)-토목세틴 (S)-(+)-만델레이트의 아토목세틴 염산염의 제조에서의 용도가 또한 제공된다.
예컨대, 이 조성물은 경구, 비경구, 직장, 피하, 설하 또는 비강 투여되는 약제로서 제조할 수 있다. 경구 투여에 적절한 형태는 정제, 압축 또는 코팅 환제, 당의정, 향정, 경질 또는 젤라틴 캡슐, 설하 정제, 시럽 및 현탁액을 포함한다. 비경구 투여에 적절한 형태는 수성 또는 비수성 용액 또는 현탁액을 포함하며, 직장 투여에 적절한 형태는 친수성 또는 소수성 담체를 포함하는 좌약을 포함한다. 본 발명의 국소 투여는 당업계에 공지된 적절한 경피 전달 시스템, 및 당업계에 공지된 적절한 분무제 전달 시스템이 제공되는 비강 전달 시스템을 제공한다.
키랄 HPLC 분석
기구: HPLC 휴렛 패커드 VWD 검출기 HP1100
칼럼: CHIRACEL OD-R 셀룰로스 트리스(3,5-디메틸페닐카르보네이트) 250 mm×4.60 mm×10 mm(다이셀 케미컬 cat No DAIC14625)
이동상: KPF6 100 mM/아세토니트릴-60/40
유속: 0.8 ml/분
온도: 35℃
파장: UV, 215 nm
미정제 아토목세틴 (S)-(+)-만델레이트 염의 제조
실시예 1:
톨루엔(TMX 함량: HPLC 분석에 의해 85.37 g) 중 미정제 라세미체 토목세틴의 유기 용액을 무수화하기 위해, 8.5 ml(0.1 ml/g 라세미체 토목세틴)의 메탄올 및 30.53 g의 (S)-(+)-만델산을 20℃에서 교반하면서 첨가하였다. 약 65℃로 가열하여 모든 고체를 용해시킨 후, 미정제 만델레이트 염을 냉각시키자 결정화되었고, 온도를 약 1 시간 내에 65℃에서 40℃로 낮추었다. 약 45℃ 부근에서 결정화가 자발적으로 시작되었다. 필요에 따라, 반응 혼합물은 (R)-아토목세틴 (S)-(+)만델레이트로 접종하였다. 그 다음 약 2 시간 내에 현탁액을 45℃에서 0℃로 냉각시켰다. 생성된 슬러리를 1-2 시간 동안 0℃에서 교반한 다음, 고체를 여과에 의해 단리하고, 2×45 ml의 톨루엔으로 세척하였다. 수율: 43%
(R)-토목세틴 (S)-(+)만델레이트 (R-TMX-SMA)/(S)-토목세틴 (S)-(+)만델레이트(S-TMX-SMA): HPLC에 의해 약 95/5% 영역.
거울상 이성체적으로 순수한 아토목세틴 (S)-(+)만델레이트 염의 제조
실시예 2:
2O g의 미정제 습윤 아토목세틴 (S)-(+)-만델레이트 염(0.049 mol, R/S= 94.3:5.56; 6.8 g의 톨루엔 함유), 31.7 ml의 톨루엔 및 8.27 ml의 메탄올(1 ml/g 토목세틴 염기)을 약 20℃에서 교반하면서 혼합하였다. 현탁액을 약 30 분 동안 65℃로 가열하여 용액을 얻었다. (R)-(-)-토목세틴 (S)-(+)-만델레이트를 냉각시키자 결정화되었고, 온도를 3 시간 내에 65℃에서 20℃로 낮추었다. 슬러리를 1 시간 동안 20℃에서 교반한 다음, 고체를 여과에 의해 단리하고, 10 ml의 톨루엔으로 2회 세척하였다. 고체를 진공 하에 건조시켜 HPLC에 의해 R-TMX-SMA/(S-TMX-SMA): 99.91/0.09% 영역을 얻었다.
실시예 3:
20 g의 미정제 습윤 아토목세틴 (S)-(+)-만델레이트 염(0.049 mol, 6.8 g의 톨루엔 함유) 및 31.7 ml의 톨루엔을 약 20℃에서 교반하면서 혼합하였다. 현탁액을 65℃로 가열하고, 용액이 얻어질 때까지 4.4 ml의 메탄올을 적가하였다. 그 다음 온도를 3 시간 내에 65℃에서 20℃로 낮추자 결정화가 바로 발생하였다. 슬러리를 1 시간 동안 20℃에서 교반한 다음, 고체를 여과에 의해 단리하고, 10 ml의 톨루엔으로 2회 세척하였다. 고체를 18 시간 동안 진공 하에 50℃에서 건조시켜 HPLC에 의해 R-TMX-SMA/S-TMX-SMA: 99.93/0.07% 영역을 얻었다.
실시예 4:
1 몰의 미정제 무수 아토목세틴 (S)-(+)-만델레이트 염(R/S= 96.5/3.3), 1222.5 ml(총량: 4.8 ml/g의 토목세틴 염기에 상당하는 3 ml/g의 무수 아토목세틴 만델레이트)의 톨루엔 및 153.2 ml(0.6 ml/g의 TMX 염기에 상당하는 0.376 ml/g의 무수 아토목세틴 만델레이트)의 메탄올을 약 20℃에서 교반하면서 혼합하였다. 현탁액을 약 30 분 내에 65℃로 가열하여 용액을 얻었다. 이를 냉각시키자 (R)-(-)-토목세틴 (S)-(+)-만델레이트가 결정화하였고, 온도를 6 시간 내에 65℃에서 20℃로 낮추었다. 55℃ 내지 50℃에서 결정화가 자발적으로 시작되었다. 슬러리를 1 시간 동안 20℃에서 교반한 다음, 고체를 여과에 의해 단리하고, 270 ml의 톨루엔으로 2회 세척하였다. 고체를 15 시간 동안 진공 하에 50℃에서 건조시켜 323.3 g을 얻었다. 수율: 79.3%. HPLC에 의해 R-TMX-SMA/S-TMX-SMA: 99.93/0.07% 영역.
실시예 5:
15 g의 미정제 무수 아토목세틴 (S)-(+)-만델레이트 염(0.0368 mol), 45 ml의 톨루엔 및 5.64 ml의 메탄올을 약 20℃에서 교반하면서 혼합하였다. 현탁액을 약 30 분 내에 65℃로 가열하여 용액을 얻었다. 이를 냉각시키자 (R)-(-)-토목세틴 (S)-(+)-만델레이트가 결정화되었고, 온도를 1.5 시간 내에 65℃에서 45℃로 낮추고, 1.5 시간 동안 45℃로 유지한 다음, 추가 1.5 시간 동안 20℃로 냉각시켰다. 슬러리를 1 시간 동안 20℃에서 교반한 다음, 고체를 여과에 의해 단리하고, 10 ml의 톨루엔으로 2회 세척하였다. 고체를 15 시간 동안 진공 하에 50℃에서 건조시켜 12.31 g을 얻었다. 수율: 82.1%. HPLC에 의해 R-TMX-SMA/S-TMX-SMA: 99.92:0.08% 영역.
실시예 6:
15 g의 미정제 무수 아토목세틴 (S)-(+)-만델레이트 염(0.0368 mol), 45 ml의 톨루엔 및 5.64 ml의 메탄올을 약 20℃에서 교반하면서 혼합하였다. 현탁액을 약 30 분 동안 65℃로 가열하여 용액을 얻었다. 이를 냉각시키자 (R)-(-)-토목세틴 (S)-(+)-만델레이트가 결정화되었고, 3 시간 내에 온도를 65℃에서 20℃로 낮춘 다음, 고체를 여과에 의해 단리하고, 10 ml의 톨루엔으로 2회 세척하였다. 고체를 15 시간 동안 진공 하에 50℃에서 건조시켜 12.31 g을 얻었다. 수율: 82.1%. HPLC에 의해 R-TMX-SMA/S-TMX-SMA: 99.90:0.1%.
실시예 7:
아토목세틴 (S)-(+)-만델레이트 염(R/S=96.3:3.4; LOD=32.7%, 42,9 g의 무수 생성물에 상당함, 0.1053 mol)을 함유하는 63.7 g의 미정제 습윤 톨루엔, 107.5 ml의 톨루엔 및 16.1 ml의 메탄올을 약 20℃에서 교반하면서 혼합하였다. 현탁액을 65℃로 가열하여 용액을 얻었다. 이를 냉각시키자 (R)-(-)-토목세틴 (S)-(+)-만델레이트가 결정화되었고, 3 시간 내에 온도를 65℃에서 20℃로 낮추었다. 슬러리를 1 시간 동안 20℃에서 교반한 다음, 고체를 여과에 의해 단리하고, 20 ml의 톨루엔으로 2회 세척하였다. 고체를 진공 하에 50℃에서 건조시켜 34.92 g을 얻었다. 수율: 81.4%. HPCL에 의해 R-TMX-SMA/S-TMX-SMA: 99.92:0.08% 영역.
실시예 8:
20 g의 미정제 아토목세틴 (S)-(+)-만델레이트 염(0.049 mol), 60 ml의 톨루 엔 및 7.5 ml의 메탄올을 교반하면서 혼합하였다. 현탁액을 30 분 내에 70℃로 가열하고, 얻어진 용액을 10 분 동안 70℃로 유지하였다. 그 다음 혼합물을 3 시간 동안 70℃에서 0℃로 냉각시켰다. 슬러리를 1 시간 동안 0℃에서 교반한 다음, 고체를 여과에 의해 단리하고, 10 ml의 톨루엔으로 2회 세척하였다. 고체를 진공 하에 25℃에서 건조시켜 17.93 g을 얻었다. 수율: 89.6%. HPLC에 의해 R-TMX-SMA/S-TMX-SMA: 99.91:0.09% 영역.
실시예 9-20: 거울상 이성체적으로 순수한 아토목세틴 HCl의 제조
1 몰의 아토목세틴 (S)-(+)-만델레이트(전위차 분석에 의해 88.6% w/w)를 2037.5 ml의 n-부틸 아세테이트 및 2037.5 ml의 물로 교반하면서 혼합하였다. 온도를 20℃ 내지 25℃로 유지하면서, 1.529 몰의 30% 수성 수산화나트륨을 첨가한 다음, 상을 분리하였다. 유기상을 40 ml의 물로 2회 세척한 다음, 종이 상에서 여과하고, 다음 단계에서 사용하였다. 교반하고 수조 냉각을 이용하여 약 22℃ 내지 25℃의 온도로 유지시키면서, 1.1435 몰의 수성 염화수소(36%)를 상기에서 얻어진 아토목세틴 염기 용액에 적가하였다. 그 다음 염산염이 결정화되었다. 얻어진 현탁액을 1 시간 동안 약 25℃에서 교반하고, 고체를 여과에 의해 수집한 후, 345 ml의 n-부틸 아세테이트로 2회 세척하였다. 수집된 고체를 진공 하에 70℃에서 18 시간 동안 건조시켰다. 거울상 이성체 순도를 하기 표에 정리한다.
실험 영역 % HPLC에 의한 (R)-(-) 토목세틴 영역 % HPLC에 의한 (S)-(+) 토목세틴 αD
실시예 9 99.98 0.02 42.58
실시예 10 99.98 0.02 42.1
실시예 11 99.97 0.03 42.2
실시예 12 99.94 0.06 42.4
실시예 13 99.97 0.03 42.1
실시예 14 99.92 0.08 41.8
실시예 15 99.92 0.08 42.3
실시예 16 99.97 0.03 42.5
실시예 17 99.97 0.03 42.5
실시예 18 99.98 0.02 41.6
실시예 19 99.98 0.02 42.7
실시예 20 99.99 0.01 41.8
본 발명을 특정의 바람직한 구체예 및 예시적인 실시예를 참고로 하여 설명하였지만, 당업자는 명세서에 개시된 바의 본 발명의 사상 및 범위를 일탈하지 않는, 설명하고 예시한 본 발명에 대한 변형이 가능함을 이해할 것이다. 예들은 본 발명을 이해하는 것을 돕기 위해 기재한 것으로, 본 발명의 범위를 어떠한 방식으로든 한정하려고 의도된 것은 아니며, 그렇게 해석되어서는 안 된다. 예들은 통상적인 방법의 상세한 설명을 포함하지 않는다. 이러한 방법은 당업자에게 잘 알려져 있으며, 다수의 공지 문헌에 기재되어 있다. 본 명세서에서 언급한 모든 참고 문헌은 그 전체를 인용한다.

Claims (28)

  1. (S)-(+)-토목세틴 (S)-(+)-만델레이트 거울상 이성체의 수준이 약 0.1% 이하인 거울상 이성체적으로 순수한 (R)-(-)-토목세틴 (S)-(+)-만델레이트.
  2. 제1항에 있어서, (S)-(+)-토목세틴 (S)-(+)-만델레이트 거울상 이성체의 수준이 약 0.08% 이하인 것인 거울상 이성체적으로 순수한 (R)-(-)-토목세틴 (S)-(+)-만델레이트.
  3. 제2항에 있어서, (S)-(+)-토목세틴 (S)-(+)-만델레이트 거울상 이성체의 수준이 약 0.07% 이하인 것인 거울상 이성체적으로 순수한 (R)-(-)-토목세틴 (S)-(+)-만델레이트.
  4. (S)-(+)-토목세틴 거울상 이성체의 수준이 약 0.1% 이하인 거울상 이성체적으로 순수한 아토목세틴 염산염.
  5. 제4항에 있어서, (S)-(+)-토목세틴 거울상 이성체의 수준이 약 0.03% 이하인 것인 거울상 이성체적으로 순수한 아토목세틴 염산염.
  6. 제5항에 있어서, (S)-(+)-토목세틴 거울상 이성체의 수준이 약 0.01% 이하인 것인 거울상 이성체적으로 순수한 아토목세틴 염산염.
  7. (a) 미정제 (R)-(-)-토목세틴 (S)-(+)-만델레이트, C1-4 알콜 및 방향족 용매를 조합하여 혼합물을 형성하는 단계;
    (b) 단계 (a)의 혼합물을 가열하는 단계;
    (c) 단계 (b)의 혼합물을 냉각시켜 거울상 이성체적으로 순수한 (R)-(-)-토목세틴 (S)-(+)-만델레이트를 결정화시키는 단계; 및
    (d) 거울상 이성체적으로 순수한 R-(-)-토목세틴 (S)-(+)-만델레이트를 회수하는 단계
    를 포함하는, 거울상 이성체적으로 순수한 (R)-(-)-토목세틴 (S)-(+)-만델레이트의 제조 방법.
  8. 제7항에 있어서, C1-4 알콜은 메탄올인 것인 방법.
  9. 제7항에 있어서, 방향족 용매는 톨루엔, 벤젠 및 크실렌으로 구성된 군에서 선택하는 것인 방법.
  10. 제9항에 있어서, 방향족 용매는 톨루엔인 것인 방법.
  11. 제7항에 있어서, 단계 (a)의 혼합물을 약 65℃ 내지 약 70℃의 온도로 가열하는 것인 방법.
  12. 제7항에 있어서, 단계 (b)의 혼합물을 약 0℃ 내지 약 45℃의 온도로 냉각시키는 것인 방법.
  13. 제7항에 있어서, 단계 (b)의 혼합물을 우선 약 1.5 시간에 걸쳐 약 45℃의 온도로 냉각시키고, 약 1.5 시간 동안 45℃로 유지시킨 후, 약 0℃의 온도로 추가로 냉각시키는 것인 방법.
  14. 제7항에 있어서, 단계 (c)의 냉각은 약 3 시간 동안 수행하는 것인 방법.
  15. (a) 라세미체 토목세틴, C1 -4 알콜, 방향족 용매 및 (S)-(+)-만델산을 조합하여 혼합물을 형성하는 단계;
    (b) 단계 (a)의 혼합물을 유지하여 미정제 (R)-(-)-토목세틴 (S)-(+)-만델레이트를 결정화시키는 단계;
    (c) 단계 (b)의 혼합물로부터 미정제 R-(-)-토목세틴 (S)-(+)-만델레이트를 회수하는 단계;
    (d) 회수된 미정제 (R)-(-)-토목세틴 (S)-(+)-만델레이트, C1 -4 알콜 및 방향 족 용매를 조합하여 혼합물을 형성하는 단계;
    (e) 단계 (d)의 혼합물을 가열하는 단계;
    (f) 단계 (e)의 혼합물을 냉각시켜 거울상 이성체적으로 순수한 (R)-(-)-토목세틴 (S)-(+)-만델레이트를 결정화시키는 단계; 및
    (g) 거울상 이성체적으로 순수한 R-(-)-토목세틴 (S)-(+)-만델레이트를 회수하는 단계
    를 포함하는, 거울상 이성체적으로 순수한 (R)-(-)-토목세틴 (S)-(+)-만델레이트의 제조 방법.
  16. 제15항에 있어서, C1-4 알콜은 메탄올인 것인 방법.
  17. 제15항에 있어서, 방향족 용매는 톨루엔, 벤젠 및 크실렌으로 구성된 군에서 선택하는 것인 방법.
  18. 제17항에 있어서, 방향족 용매는 톨루엔인 것인 방법.
  19. 제15항에 있어서, 단계 (e)의 혼합물을 약 65℃ 내지 약 70℃의 온도로 가열하는 것인 방법.
  20. 제15항에 있어서, 단계 (f)의 혼합물을 약 0℃ 내지 약 45℃의 온도로 냉각시키는 것인 방법.
  21. 제15항에 있어서, 단계 (f)의 혼합물을 우선 1.5 시간에 걸쳐 약 45℃의 온도로 냉각시키고, 약 1.5 시간 동안 45℃로 유지시킨 후, 약 0℃의 온도로 추가로 냉각시키는 것인 방법.
  22. 제15항에 있어서, 단계 (f)의 냉각은 약 3 시간에 걸쳐 수행하는 것인 방법.
  23. (a) 미정제 (R)-(-)-토목세틴 (S)-(+)-만델레이트, C1-4 알콜 및 방향족 용매를 조합하여 혼합물을 형성하는 단계;
    (b) 단계 (a)의 혼합물을 가열하는 단계;
    (c) 단계 (b)의 혼합물을 냉각시켜 거울상 이성체적으로 순수한 (R)-(-)-토목세틴 (S)-(+)-만델레이트를 결정화시키는 단계;
    (d) 거울상 이성체적으로 순수한 R-(-)-토목세틴 (S)-(+)-만델레이트를 회수하는 단계;
    (e) 거울상 이성체적으로 순수한 R-(-)-토목세틴 (S)-(+)-만델레이트 및 물과 유기 용매의 혼합물을 조합하여 2상계를 얻는 단계;
    (f) 염기를 2상계에 첨가하는 단계;
    (g) 2상계의 유기상 및 수상을 분리하는 단계;
    (h) HCl을 분리된 유기상에 첨가하여 결정성 아토목세틴 HCl를 생성시키는 단계; 및
    (i) 결정성 아토목세틴 HCl을 회수하는 단계
    를 포함하는, 거울상 이성체적으로 순수한 아토목세틴 염산염의 제조 방법.
  24. 제23항에 있어서, 유기 용매는 C1-4 알킬 에스테르인 것인 방법.
  25. 제24항에 있어서, 유기 용매는 n-부틸 아세테이트인 것인 방법.
  26. 제23항에 있어서, 염기는 수산화나트륨인 것인 방법.
  27. 제23항에 있어서, 단계 (e) 내지 (h)는 약 20℃ 내지 25℃의 온도에서 수행하는 것인 방법.
  28. 치료적 유효량의 제4항, 제5항, 제6항 및 제23항 중 어느 한 항의 거울상 이성체적으로 순수한 아토목세틴 염산염 및 약학적 허용 담체 또는 부형제를 포함하는 약학적 조성물.
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