ES2313387T3 - Impureza de atomoxetina aislada, procedimiento para la preparacion de impurezas de atomoxetina y su utilizacion como patrones de referencia. - Google Patents
Impureza de atomoxetina aislada, procedimiento para la preparacion de impurezas de atomoxetina y su utilizacion como patrones de referencia. Download PDFInfo
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Abstract
Hidrocloruro de N-metil-3-(3-metilfenoxi)-3-fenilpropilamina (3-ATM HCl) aislado. Procedimiento para la preparación de hidrocloruro de N-metil-3-(3-metilfenoxi)-3-fenilpropilamina (3-ATM HCl) que comprende: (a) combinar la N-metil-3-hidroxi-3-fenilpropilamina con DMSO en presencia de una base fuerte seleccionada de entre NaOH, KOH, Ca(OH)2 y Ba(OH)2 a una temperatura de por lo menos 90ºC para formar una mezcla; (b) añadir 3-fluorotolueno a la mezcla formada en (a), para formar una mezcla de reacción, y mantener la mezcla de reacción durante por lo menos 5 horas; (c) añadir un primer disolvente orgánico y agua a la mezcla de reacción; (d) recuperar la base ( ñ ) 3-metil tomoxetina en bruto; (e) combinar la base ( ñ ) 3-metil tomoxetina en bruto con el ácido (S)-(+)-mandélico en presencia de un alcohol C1 - 4 y un disolvente aromático, y calentar a una temperatura de 65ºC a 70ºC; (f) recuperar la sal (S)-(+)-mandelato de 3-metil atomoxetina; (g) combinar la sal (S)-(+)-mandelato de 3-metil atomoxetina con un segundo disolvente orgánico, agua y una base; (h) recuperar la base de 3-metil atomoxetina; e (i) convertir la base de 3-metilatomoxetina recuperada en su sal hidrocloruro.
Description
Impureza de atomoxetina aislada, procedimientos
para la preparación de impurezas de atomoxetina y su utilización
como patrones de referencia.
La presente invención se refiere a una impureza
aislada del hidrocloruro de atomoxetina, a su preparación así como
a la preparación de otras impurezas y a su utilización como patrones
de referencia.
La atomoxetina (ATM), conocida como
(R)(-)-N-metil-3-(2-metilfenoxi)-3-fenilpropilamina,
presenta la estructura siguiente:
Además, la atomoxetina tiene la fórmula
C_{17}H_{21}NO, un peso molecular de 255,35 y una composición
de 79,96 por ciento de C, 8,29 por ciento de H, 5,49 por ciento de N
y 6,27 por ciento de O, en peso. La sal hidrocloruro de
atomoxetina, atomoxetina HCl, está comercializada como STRATTERA®,
que se receta en cápsulas bucales que tienen dosis de 10 mg, 18 mg,
25 mg, 40 mg y 60 mg para el tratamiento del trastorno de
hiperactividad con falta de atención (ADHD). La atomoxetina es un
inhibidor competitivo de la absorción de la norepinefrina en
sinaptosomas de hipotálamo de rata, 2 y 9 veces más eficaz que la
mezcla racémica y el (+)-enantiómero,
respectivamente, de
N-metil-3-(2-metilfenoxi)-3-fenilpropilamina
(tomoxetina, "TMX"), dada a conocer en el documento EP 0 052
492. La atomoxetina es el enantiómero (R)-(-) de la tomoxetina.
La tomoxetina racémica así como muchas otras
ariloxifenilpropilaminas, por ejemplo, FLUOXETINA® y
NISOXETINA®, se dan a conocer en la patente US nº 4.018.895 que también da a conocer un efecto psicótropo de los compuestos. La atomoxetina, incluyendo sus sales de adición farmacéuticamente aceptables, el hidrocloruro, se da a conocer en el documento EP 0 052 492, que también da a conocer su utilización como antidepresivos. La utilización de atomoxetina en el tratamiento de ADHD se dio a conocer en el documento EP 0 721 777.
NISOXETINA®, se dan a conocer en la patente US nº 4.018.895 que también da a conocer un efecto psicótropo de los compuestos. La atomoxetina, incluyendo sus sales de adición farmacéuticamente aceptables, el hidrocloruro, se da a conocer en el documento EP 0 052 492, que también da a conocer su utilización como antidepresivos. La utilización de atomoxetina en el tratamiento de ADHD se dio a conocer en el documento EP 0 721 777.
Los procedimientos de preparación del
hidrocloruro de atomoxetina, conocidos en la técnica, incluyen los
dados a conocer en la publicación de la patente europea
nº EP 0 052 492, patentes US nº 4.868.344 y nº
6.541.668, publicación de la solicitud de la patente internacional
nº WO 00/58262, cuyas enseñanzas se incorporan a la presente
memoria como referencia.
Es bien conocido en la técnica que, para la
administración humana, las consideraciones de seguridad requieren
la fijación, por las autoridades reguladoras nacionales e
internacionales, de límites muy bajos para identificar, menos las
impurezas toxológicamente no caracterizadas, antes de que se
comercialice un producto con ingrediente farmacéuticamente activo
(API). Por lo general, estos límites son inferiores a
aproximadamente 0,15 por ciento en peso de cada impureza. Los
límites para las impurezas no identificadas y/o no caracterizadas
son obviamente inferiores, por lo general, inferiores al 0,1 por
ciento en peso. Por consiguiente, en la preparación de los API, se
requiere la pureza de los productos, tal como el hidrocloruro de
atomoxetina, antes de la comercialización, ya que es la pureza del
agente activo en la preparación de los productos farmacéuticos
formulados.
Es asimismo conocido en la técnica que las
impurezas en un API pueden aparecer en la degradación del propio
API, lo que está relacionado con la estabilidad del API puro durante
el almacenaje, y el proceso de preparación, incluyendo la síntesis
química. Las impurezas del proceso incluyen materiales de partida
sin reaccionar, derivados químicos de las impurezas contenidas en
los materiales de partida, subproductos sintéticos y productos de
degradación.
Además de la estabilidad, que es un factor en la
caducidad del API, la pureza del API producida en el proceso de
preparación comercial es evidentemente una condición necesaria para
la comercialización. Las impurezas introducidas durante los
procesos de fabricación comercial deben estar limitadas a muy
pequeñas cantidades y están con preferencia sustancialmente
ausentes. Por ejemplo, las directrices ICH Q7A para los fabricantes
de API requiere que las impurezas del proceso se mantengan por
debajo de límites fijados especificando la calidad de las materias
primas, controlando los parámetros del proceso, tales como la
temperatura, presión, tiempo y relaciones estequiométricas e
incluyendo etapas de purificación, tales como cristalización,
destilación y extracción líquido-líquido en el
proceso de fabricación.
La mezcla del producto de una reacción es raras
veces un único compuesto con pureza suficiente para cumplir las
normas farmacéuticas. Los productos secundarios y los subproductos
de la reacción y los reactivos adjuntos utilizados en la reacción
estarán, en la mayoría de los casos, también presentes en la mezcla
del producto. En determinadas etapas durante el tratamiento de un
API, tal como el hidrocloruro de atomoxetina, debe analizarse la
pureza, por lo general, por análisis HPLC o GC, para determinar si
es adecuado para el tratamiento continuado y finalmente, para su
utilización en un producto farmacéutico. El API no necesita ser
absolutamente puro, ya que la pureza absoluta es un ideal teórico
que es por lo general inalcanzable. Más bien, los patrones de
pureza se fijan con la intención de asegurar que un API está exento
de impurezas en la medida posible, y, por lo tanto, es tan seguro
como sea posible para su utilización clínica. Como se expuso
anteriormente, en los Estados Unidos, las directrices de la Food
and Drug Administration recomiendan limitar las cantidades de
algunas impurezas a menos del 0,1 por ciento.
Generalmente, los productos secundarios,
subproductos y reactivos adjuntos (comúnmente "impurezas") se
identifican por espectroscopia y/o con otro procedimiento físico y
a continuación se asocian a una posición del pico, tal como la de
un cromatograma o una mancha en una placa TLC. (Strobel pág. 953,
Strobel, H.A.; Heineman, W.R., Chemical Instrumentation: A
Systematic Approach, 3ª ed. (Wiley & Sons: Nueva York
1989)). Después, puede identificarse la impureza, por ejemplo, por
su posición relativa en el cromatograma, donde la posición en un
cromatograma se mide convencionalmente en minutos entre la inyección
de la muestra en la columna y la elución del componente específico
por el detector. La posición relativa en el cromatograma es conocida
como "tiempo de retención". El tiempo de retención varía
diariamente, o incluso a lo largo del transcurso del día, basándose
en el estado de la instrumentación, así como en muchos otros
factores. Para mitigar los efectos que dichas variaciones tienen en
la identificación exacta de una impureza, los expertos utilizan el
"tiempo de retención relativo" ("RRT") para identificar
las impurezas. (Strobel, pág. 922). El RRT de una impureza es su
tiempo de retención dividido por el tiempo de retención de un
marcador de referencia. En teoría, el propio hidrocloruro de
atomoxetina podría utilizarse como marcador de referencia, pero como
materia en la práctica está presente en tal gran proporción en la
mezcla que puede saturar la columna, lo que conduce a tiempos de
retención irreproducibles, ya que el máximo del pico puede oscilar
(Strobel, Fig. 24.8(b), pág. 879, ilustra un pico asimétrico
observado cuando una columna está sobrecargada). Por lo tanto, puede
presentar ventajas seleccionar un compuesto aparte del API que se
añada a la mezcla, o esté presente en la misma, en una cantidad
suficientemente grande para que sea detectable y suficientemente
baja como para que no sature la columna, y para utilizar este
compuesto como marcador de referencia.
Los expertos en la materia de investigación y
desarrollo de la fabricación de fármacos entienden que puede
utilizarse un compuesto en un estado relativamente puro como
"patrón de referencia". Un patrón de referencia es similar a
un marcador de referencia, que se utiliza para análisis cualitativo
solamente, pero se utiliza también para cuantificar la cantidad del
compuesto del patrón de referencia en una mezcla desconocida. Un
patrón de referencia es un "patrón externo", cuando se analizan
una solución de concentración conocida del patrón de referencia y
una mezcla desconocida utilizando la misma técnica. (Strobel pág.
924, Snyder pág. 549, Snyder, L.R.; Kirkland, J.J. Introduction
to Modern Liquid Chromatography, 2ª ed. (John Wiley & Sons;
Nueva York 1979)). La cantidad del compuesto en la mezcla puede
determinarse comparando la magnitud de la respuesta del detector.
Véase también la patente US nº 6.333.198, incorporada en la presente
memoria como referencia.
El patrón de referencia puede también utilizarse
para cuantificar la cantidad de otro compuesto en la mezcla si se
ha predeterminado un "factor de respuesta" que compensa las
diferencias en la sensibilidad del detector para los dos
compuestos. (Strobel pág. 894). Con este fin, el patrón de
referencia se añade directamente a la mezcla, y es conocido como
"patrón interno". (Strobel pág. 925, Snyder pág. 552).
El patrón de referencia puede utilizarse incluso
como patrón interno cuando, sin adición del patrón de referencia,
una mezcla desconocida contiene una cantidad detectable del
compuesto del patrón de referencia utilizando una técnica conocida
como "adición convencional". En una "adición
convencional", se preparan por lo menos dos muestras añadiendo
cantidades conocidas y diferentes del patrón interno. (Strobel págs.
391-393, Snyder págs. 571, 572). La proporción de
la respuesta del detector debida al patrón de referencia presente en
la mezcla sin adición puede determinarse representando la respuesta
del detector frente a la cantidad del patrón de referencia añadido
a cada una de las muestras y extrapolando la representación a cero.
(Véase, por ejemplo, Strobel, Fig. 11.4 pág. 392).
Como es conocido por los expertos en la materia,
la gestión de las impurezas del proceso aumenta en gran medida
comprendiendo sus estructuras químicas y la serie de reacciones de
síntesis e identificando los parámetros que influyen en la cantidad
de impurezas en el producto final.
La Figura 1 presenta un cromatograma típico de
las impurezas de ATM-HCl obtenidas por GC en una
columna HP-35: fenilmetilsiloxano al 35% (Hewlett
Packard nº de cat. 19091G-113).
La Figura 2 presenta un cromatograma típico de
impurezas de 2-fluorotolueno obtenido por GC en una
columna Zebron ZB-WAX con polietilenglicol al 100%
(Phenomenex nº de cat.
7KK-G007-22).
La Figura 3 presenta un cromatograma típico de
D-ATM obtenido por cromatografía aquiral en una
columna YMC-Pack ODS-AQ,
S-5 \mum.
La Figura 4 presenta un cromatograma típico de
atomoxetina HCl obtenido por cromatografía quiral en una columna
CHIRALCEL OD-R con celulosa
tris(3,5-dimetilfenilcarbamato).
En la primera forma de realización, la presente
invención se refiere a una impureza aislada de atomoxetina HCl; sal
hidrocloruro aislado de
N-metil-3-(3-metilfenoxi)-3-fenilpropilamina
(3-ATM HCl).
En otra forma de realización, la presente
invención se refiere a procedimientos para preparar
3-ATM HCl, haciendo reaccionar el
3-fluorotolueno (3FT) con el alcoholato de
N-metil-3-hidroxi-3-fenilpropilamina,
en las condiciones del proceso definidas a continuación.
Todavía en otra forma de realización, la
presente invención se refiere a procedimientos de preparación de
N-metil-3-(4-metilfenoxi)-3-fenilpropilamina
(4-ATM HCl), otra impureza de atomoxetina HCl,
haciendo reaccionar el 4-fluorotolueno (4FT) con el
alcoholato de
N-metil-3-hidroxi-3-fenilpropilamina,
en las condiciones del proceso definidas a continuación.
Todavía en otra forma de realización, la
presente invención se refiere a los procedimientos de preparación
de
N-metil-3-fenoxi-3-fenil-propilamina
(D-ATM HCl), incluso a otra impureza atomoxetina
HCl, haciendo reaccionar el fluorobenceno (FB) con el alcoholato de
N-metil-3-hidroxi-3-fenilpropilamina,
en las condiciones del proceso definidas a continuación.
En una forma de realización, la invención se
refiere a la utilización de 3-ATM HCl, así como de
las dos impurezas de atomoxetina HCl, 4-ATM HCl y
D-ATM HCl como marcadores de referencia en un
análisis cualitativo de atomoxetina HCl.
En otra forma de realización, la invención se
refiere a un procedimiento de utilización de 3-ATM
HCl, 4-ATM HCl y D-ATM HCl como
patrones de referencia para cuantificar analíticamente la pureza del
hidrocloruro de atomoxetina.
Todavía en otra forma de realización, la
invención se refiere a un procedimiento para definir los límites de
las cantidades de impurezas de 3FT, 4FT y FB en el material de
partida 2FT para la síntesis de hidrocloruro de atomoxetina de una
pureza deseada, que comprende la utilización de
3-ATM HCl, 4-ATM HCl y
D-ATM HCl como patrones de referencia.
En una forma de realización adicional, la
invención se refiere a un procedimiento para la cuantificación de
la pureza del hidrocloruro de atomoxetina, que comprende la
utilización de 3-ATM HCl, 4-ATM HCl
y D-ATM HCl como patrones de referencia, donde los
patrones de referencia pueden ser patrones externos o patrones
internos.
En una forma de realización, la invención se
refiere a un procedimiento analítico para el análisis de la pureza
de 2-fluoro-tolueno.
En otra forma de realización, la invención se
refiere a un procedimiento que comprende limitar las cantidades de
las impurezas 3FT, 4FT y FB en el material de partida 2FT utilizado
en la síntesis de hidrocloruro de atomoxetina para asegurar la
pureza del producto del hidrocloruro de atomoxetina determinando las
cantidades de 3FT, 4FT y FB en el material de partida
2-fluorotolueno, utilizando por lo menos uno de
entre 3-ATM HCl, 4-ATM HCl y
D-ATM HCl como patrón de referencia.
Todavía en otra forma de realización, la
invención se refiere a un nuevo procedimiento GC, utilizado para la
medición de las tres impurezas en una muestra de atomoxetina HCl. En
una forma de realización adicional, la invención se refiere a un
nuevo procedimiento GC, utilizado para la medición de 3FT, 4FT y FB
en una muestra de 2-fluorotolueno.
Tal como se utiliza en la presente memoria, a
menos que el contexto lo requiera de otra manera, las tres impurezas
mencionadas en la solicitud incluyen tanto la mezcla racémica como
las formas enantioméricamente puras. Por lo tanto, por ejemplo,
N-metil-3-(3-metilfenoxi)-3-fenilpropilamina
(y su acrónimo "3-ATM HCl") se refiere a
(\pm)-N-metil-3-(3-metilfenoxi)-3-fenilpropilamina
o
(R)(-)-N-metil-3-(metilfenoxi)-3-fenilpropilamina.
Tal como se utiliza en la presente memoria la
expresión "disolvente aromático" se refiere a un hidrocarburo
aromático C_{6-10} tal como, pero sin limitarse a,
benceno, xileno o tolueno.
Tal como se utiliza en la presente memoria, la
expresión "nivel predeterminado", haciendo referencia al nivel
de las impurezas 3-ATM HCl, 4-ATM
HCl y D-ATM HCl, significa un nivel de 0,15% o
inferior, medido por GC o HPLC.
Tal como se utiliza en la presente memoria, el
término "aislado" se refiere a un compuesto que es por lo menos
80%, preferentemente por lo menos 90%, aún más preferentemente por
lo menos 95% y todavía más preferentemente por lo menos 99% puro,
interpretado por GC o HPLC.
En análisis cualitativo se utiliza un
"marcador de referencia" para identificar componentes de una
mezcla basada en su posición, por ejemplo, en un cromatograma o en
una placa de cromatografía en capa fina (TLC) (Strobel págs. 921,
922 y 953). Con esta finalidad, el compuesto no tiene que ser
necesariamente añadido a la mezcla si está presente en la mezcla.
Un "marcador de referencia" se utiliza solamente para análisis
cualitativo, mientras que un patrón de referencia puede utilizarse
para análisis cuantitativo, cualitativo o ambos. Por consiguiente,
un marcador de referencia es un subconjunto de un patrón de
referencia y está incluido en la definición de un patrón de
referencia.
referencia.
Tal como se utiliza en la presente memoria, la
expresión "patrón de referencia" se refiere a un compuesto que
puede utilizarse tanto para análisis cuantitativo como cualitativo
de un ingrediente farmacéutico activo. Por ejemplo, el tiempo de
retención en HPLC o GC del compuesto permite que se determine un
tiempo de retención relativo, posibilitando así el análisis
cualitativo. La concentración del compuesto en solución antes de la
inyección en una columna HPLC o GC permite comparar las áreas bajo
los picos de HPLC o GC, posibilitando así el análisis
cuantitativo.
Los patrones de referencia se describen en
términos generales anteriormente. Sin embargo, como apreciarán los
expertos en la materia, una respuesta del detector puede ser por
ejemplo, las alturas del pico o las áreas del pico integradas de un
cromatograma obtenido, por ejemplo, por UV o detección del índice de
refracción, a partir del eluyente de un sistema HPLC o, por
ejemplo, detección por ionización de llama (FID) o detección por
conductividad térmica, a partir del eluyente de un cromatógrafo de
gases, u otra respuesta del detector, por ejemplo, la absorbancia
UV de manchas en una placa fluorescente de TLC. La posición del
patrón de referencia puede utilizarse para calcular el tiempo de
retención relativo para el hidrocloruro de atomoxetina y las
impurezas del hidrocloruro de
atomoxetina.
atomoxetina.
Tal como se utiliza en la presente memoria, el
término "sustancialmente", en referencia a las RRT que son
sustancialmente las mismas, se refiere a una desviación estándar
relativa que es igual o inferior al 5% para una población de 6
inyecciones.
La presente invención se refiere a una impureza
del hidrocloruro de atomoxetina, que no se identificó previamente,
a su preparación así como a otras impurezas conocidas y a la
utilización de estas impurezas como patrones de referencia para la
cuantificación analítica de la pureza del hidrocloruro de
atomoxetina, requerida en la preparación del hidrocloruro de
atomoxetina de alta pureza.
Se han identificado tres impurezas de
hidrocloruro en las soluciones de (\pm)tomoxetina y el
producto final. Las tres impurezas del hidrocloruro son
N-metil-3-(3-metilfenoxi)-3-fenilpropilamina
(3-ATM HCl), un compuesto no identificado
previamente, así como la sal hidrocloruro de
N-metil-3-(4-metilfenoxi)-3-fenilpropilamina
(4-ATM HCl) y la sal hidrocloruro de
N-metil-3-fenoxi-3-fenilpropilamina
(D-ATM HCl). Estas tres impurezas del hidrocloruro
se forman haciendo reaccionar 3-fluorotolueno (3FT),
4-fluorotolueno (4FT) y fluorobenceno (FB),
respectivamente, con el alcoholato de
N-metil-3-hidroxi-3-fenilpropilamina.
Se ha descubierto que las impurezas del hidrocloruro son
sorprendentemente difíciles de eliminar utilizando etapas de
purificación normales.
La presente invención proporciona una impureza
aislada de hidrocloruro de atomoxetina;
N-metil-3-(3-metilfenoxi)-3-fenilpropilamina
(3-ATM HCl) que presenta la estructura:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
La impureza 3-ATM HCl es un
regioisómero de atomoxetina.
La presente invención proporciona un
procedimiento para la preparación de 3-ATM HCl por
reacción de 3-fluorotolueno, una impureza de
2-fluorotolueno, con el alcoholato de
N-metil-3-hidroxi-3-fenilpropilamina.
Este procedimiento comprende:
- a)
- combinar la N-metil-3-hidroxi-3-fenilpropilamina con DMSO en presencia de una base fuerte seleccionada de entre NaOH, KOH, Ca(OH)_{2} y Ba(OH)_{2} a una temperatura de por lo menos 90ºC;
- b)
- añadir 3-fluorotolueno y mantener la mezcla de reacción durante por lo menos 5 horas;
- c)
- añadir un primer disolvente orgánico y agua a la mezcla de reacción;
- d)
- recuperar la base (\pm) 3-metil tomoxetina en bruto;
- e)
- combinar la base (\pm) 3-metil tomoxetina con ácido (S)-(+)-mandélico en presencia de un alcohol C_{1-4} y un disolvente aromático y calentar a una temperatura entre 65ºC y 70ºC;
- f)
- recuperar la sal (S)-(+)-mandelato de 3-metil atomoxetina;
- g)
- combinar la sal (S)-(+)-mandelato de 3-metil atomoxetina con un segundo disolvente orgánico, agua y una base;
- h)
- recuperar la base de 3-metil atomoxetina;
- i)
- convertir la base de 3-metilatomoxetina en la correspondiente sal hidrocloruro.
DMSO en la etapa a) puede añadirse en una
cantidad relativamente pequeña y puede incluso considerarse un
catalizador. Preferentemente la cantidad de DMSO es 0,1 a 20 moles
por mol de
N-metil-3-hidroxi-3-fenilpropilamina.
Todavía más preferentemente, la cantidad de DMSO es de 3 a 4 moles
por mol de
N-metil-3-hidroxi-3-fenilpropilamina.
La base fuerte en la etapa a) puede ser
cualquiera de entre NaOH, KOH, Ca(OH)_{2} o
Ba(OH)_{2}. Preferentemente, la base fuerte es KOH.
La base está preferentemente presente en una cantidad de 3 a 4 moles
por mol o moles de
N-metil-3-hidroxi-3-fenilpropilamina.
El 3-fluorotolueno añadido en la
etapa b) está preferentemente en una cantidad de por lo menos 2
moles por moles de
N-metil-3-hidroxi-3-fenilpropilamina.
Preferentemente, el primer disolvente orgánico
en la etapa c) se selecciona de entre el grupo constituido por
hidrocarburos alifáticos y aromático C_{5-10},
cuyos hidrocarburos aromáticos pueden estar sustituidos con uno o
más (preferentemente uno a tres) grupos alquilo
C_{1-3}, ésteres de C_{3-8} y
éteres de alquilo C_{3-8}. Más preferentemente,
el disolvente orgánico se selecciona de entre el grupo constituido
por tolueno, benceno, xilenos, éter diisopropílico,
metil-terc-butilo, acetato de etilo,
acetato de n-butilo y acetato de isobutilo. Más
preferentemente, el disolvente orgánico es el tolueno.
Preferentemente, el alcohol
C_{1-4} en la etapa e) se añade en una cantidad de
0,1 ml por 1 g de la base (\pm) 3-metil
tomoxetina. Más preferentemente el alcohol C_{1-4}
es el metanol. El disolvente aromático puede ser un hidrocarburo
aromático que puede estar sustituido con uno o más (preferentemente
uno a tres) grupos alquilo C_{1-10}, tal como
tolueno, benceno y xilenos. Un disolvente aromático preferido es el
tolueno. Preferentemente, después del calentamiento, la mezcla de
reacción se enfría a una temperatura entre 0ºC y 20ºC.
Preferentemente, la mezcla de reacción se enfría a una temperatura
entre 5º y 10ºC.
Preferentemente, la base en la etapa g) se
selecciona de entre un hidróxido de metal alcalino, tal como NaOH o
KOH, o un carbonato de metal alcalino tal como Na_{2}CO_{3} o
K_{2}CO_{3}. Más preferentemente, la base es NaOH.
Preferentemente el segundo disolvente orgánico
en la etapa g) se selecciona de entre el grupo constituido por
hidrocarburos alifáticos o aromáticos tales como alcanos
C_{5-8}, tolueno y xileno, ésteres de alquilo
C_{1-4} tales como acetato de metilo, acetato de
etilo, acetato de N-butilo y acetato de isobutilo,
cetonas tales como
metil-etil-cetona, alcoholes
C_{4-8} lineales o ramificados tales como
n-butanol, 2-butanol y
n-pentanol y mezclas de los mismos. Más
preferentemente, el segundo disolvente orgánico se selecciona de
entre el grupo constituido por acetato de etilo, acetato de
n-butilo y acetato de isobutilo. Aún más
preferentemente, el segundo disolvente orgánico es acetato de
n-butilo.
La segunda impureza es
N-metil-3-(4-metilfenoxi)-3-fenilpropilamina
(4-ATM), dada a conocer en la patente US nº
4.018.895, y presenta la estructura:
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\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto 4-ATM es un
regioisómero de atomoxetina.
La presente invención proporciona un
procedimiento para su preparación mediante reacción de
4-fluorotolueno, una impureza de
2-fluorotolueno, con el alcoholato de
N-metil-3-hidroxi-3-fenilpropilamina,
en las condiciones de proceso descritas anteriormente para la
preparación de 3-ATM HCl.
La tercera impureza es
N-metil-3-fenoxi-3-fenilpropilamina
o "Des-metil atomoxetina"
(D-ATM). Este compuesto se da a conocer en la
patente US nº 4.018.895 y presenta la estructura:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
La presente invención proporciona un
procedimiento para la preparación de la impureza
D-ATM por reacción de fluorobenceno, una impureza
de 2-fluorotolueno, con el alcoholato de
N-metil-3-hidroxi-3-fenilpropilamina,
en las condiciones de proceso descritas anteriormente para la
preparación de 3-ATM HCl.
Estas tres impurezas están identificadas por
síntesis separadas, en las que (\pm)TMX se prepara
expresamente a partir de 2FT (2-fluorotolueno) que
contiene cantidades conocidas de 3FT
(3-fluorotolueno), 4FT
(4-fluorotolueno) y FB (fluorobenceno), en una
cantidad de aproximadamente el 2 por ciento en peso de cada uno. Las
cantidades relativas de los subproductos correspondientes formados
en la reacción, medidos por GC, por ciento de área, están de
acuerdo con la activación aromática esperada hacia el desplazamiento
nucleófilo; es decir, la cantidad de D-ATM HCl a
partir de FB es mayor que la cantidad de 3-ATM HCl a
partir de 3FT, que es mayor que la cantidad de
4-ATM HCl a partir de 4FT. Las cantidades relativas
de las impurezas halladas en exceso del 2FT recuperadas tras la
reacción están también de acuerdo. Es decir, la cantidad de FB es
menor que la cantidad de 3FT, que es menor que la cantidad de 4FT.
En la Tabla 1 se proporcionan los resultados.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
La solución de (\pm)tomoxetina del
procedimiento por etapas para la síntesis del hidrocloruro de ATM y
los intermedios se analizan por cromatografía de gases para separar
las tres impurezas del ATM, que, siendo GC aquiral, siempre produce
picos que incluyen ambos enantiómeros.
En un procedimiento de purificación, dada una
técnica analítica que produce picos correspondientes a las impurezas
en las muestras, puede definirse un factor de purificación de la
impureza X de la manera siguiente:
\text{(área
del pico% de X en la muestra del material de partida)}/\text{(área
del pico% de X} \text{en la muestra del
producto)}
Este cálculo implica que el mayor factor de
purificación, el de mayor facilidad de eliminación de la impureza y
que los factores de purificación inferiores a 1 indican que es
probable que sea sumamente difícil, si no imposible, eliminar la
impureza.
Los factores de muy baja purificación se
obtienen generalmente a partir de las impurezas
3-ATM, 4-ATM y
D-ATM, que presentaban un valor máximo de 4,56. Los
valores superiores a 50 se encuentran para otras impurezas y la
eliminación de estas impurezas se observa que es eficaz. Los
factores de purificación inferiores a 1 se aprecia también para la
impureza D-ATM en la etapa de la sal mandelato. Se
proporciona un análisis detallado en las tablas siguientes, donde
los datos por ciento del área de GC se comunican junto con los
factores de purificación calculados, es decir, la relación de A%
para el material de partida a A% para el producto, para cada
impureza en cada etapa en la
síntesis.
síntesis.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Los factores de purificación calculados para las
cantidades finales de D-ATM HCl,
3-ATM HCl y 4-ATM HCl pueden
utilizarse para volver a calcular las cantidades de F, 3FT y 4FT en
el material de partida 2-fluorotolueno. El cálculo
es de la manera siguiente:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A pesar de un procedimiento que comprende cinco
etapas de purificación, es decir, dos extracciones y tres
cristalizaciones, la eliminación de 3-ATM HCl,
4-ATM HCl y D-ATM HCl es
sorprendentemente baja. Por consiguiente, el hidrocloruro de
atomoxetina de la pureza deseada no se obtiene por lo general, como
es de esperar normalmente, por la repetición de las etapas de
purificación utilizadas por lo general en la técnica. La pureza
deseada puede obtenerse limitando las cantidades de las impurezas
3FT, 4FT y FB en el material de partida
2-fluorotolueno. Las cantidades límite de las
impurezas 3FT, 4FT y FB pueden definirse mediante los cálculos del
factor de purificación descritos anteriormente, sólo si un patrón
de referencia adecuado está disponible.
La presente invención proporciona varios
procedimientos que implican la utilización de 3-ATM
HCl, 4-ATM HCl y D-ATM HCl como
marcadores de referencia o patrones de referencia.
Al utilizar estas impurezas enantioméricamente
puras, se eluirán al mismo tiempo de retención como sus
racematos.
Se proporciona un procedimiento de
identificación de una impureza en una muestra de hidrocloruro de
atomoxetina que comprende:
- (a)
- proporcionar una muestra de referencia que comprende un marcador de referencia e hidrocloruro de atomoxetina;
- (b)
- realizar la HPLC o la GC en la muestra de referencia para determinar el tiempo de retención relativo del marcador de referencia comparado con el hidrocloruro de atomoxetina;
- (c)
- realizar la HPLC o la GC en la muestra de hidrocloruro de atomoxetina para determinar el tiempo de retención relativo de la impureza en comparación con el hidrocloruro de atomoxetina;
- (d)
- comparar los tiempos de retención relativos determinados en las etapas (b) y (c);
en el que, si los tiempos de retención relativos
determinados en las etapas (b) y (c) son sustancialmente los
mismos, la impureza se identifica como que es la misma que el
marcador de referencia;
en el que el marcador de referencia se
selecciona de entre el grupo constituido por 3-ATM
HCl, 4-ATM HCl y D-ATM HCl.
Se proporciona asimismo un procedimiento de
determinación de la cantidad de una impureza en una muestra de
hidrocloruro de atomoxetina que comprende:
- (a)
- añadir una cantidad conocida de un patrón de referencia a una muestra de hidrocloruro de atomoxetina;
- (b)
- someter al hidrocloruro de atomoxetina a HPLC o GC;
- (c)
- identificar y medir el área de un pico de HPLC o GC asociado a la impureza;
- (d)
- identificar y medir el área de un pico de HPLC o GC asociado al patrón de referencia;
- (e)
- calcular la cantidad de la impureza en la muestra de hidrocloruro de atomoxetina basándose en los resultados de las etapas (c) y (d);
en el que el patrón de referencia
se selecciona de entre el grupo constituido por
3-ATM HCl, 4-ATM HCl y
D-ATM
HCl.
Asimismo se proporciona un procedimiento de
determinación de la cantidad de una impureza en una muestra de
hidrocloruro de atomoxetina que comprende:
- (a)
- proporcionar una muestra de hidrocloruro de atomoxetina que contiene una concentración desconocida de la impureza;
- (b)
- proporcionar una muestra de una concentración conocida de la impureza;
- (c)
- someter una fracción de la muestra de hidrocloruro de atomoxetina y una fracción de la muestra de la impureza a HPLC o GC;
- (d)
- medir el área de los picos de la impureza obtenidos a partir de la muestra de hidrocloruro de atomoxetina y a partir de la muestra de la impureza; y
- (e)
- calcular la concentración de la impureza en la muestra de hidrocloruro de atomoxetina a partir de las mediciones de la etapa (d);
en el que la impureza se selecciona
de entre el grupo constituido por 3-ATM HCl,
4-ATM HCl y D-ATM
HCl.
Asimismo se proporciona un procedimiento para
asegurar la pureza de una preparación de hidrocloruro de atomoxetina
que comprende:
- (a)
- seleccionar un nivel predeterminado de las impurezas 3-ATM HCl, 4-ATM HCl y D-ATM HCl;
- (b)
- medir el factor de purificación para cada impureza formada durante cada etapa del procedimiento de síntesis de hidrocloruro de atomoxetina;
- (c)
- calcular la concentración mayor de 3-fluorotolueno, 4-fluorotolueno y fluorobenceno que puede estar presente en el 2-fluorotolueno de modo que las concentraciones de 3-ATM HCl, 3-ATM HCl, 4-ATM HCl y D-ATM HCl en el hidrocloruro de atomoxetina producido son inferiores a las concentraciones predeterminadas;
en el que la etapa (c) implica la
utilización de 3-ATM HCl, 4-ATM HCl
y D-ATM HCl como patrones de
referencia.
Los procedimientos adecuados de síntesis de
hidrocloruro de atomoxetina que implican hacer reaccionar
2-fluorotolueno con
N-metil-3-hidroxi-3-fenilpropilamina
son conocidos en la técnica e incluyen los dados a conocer en la
publicación de patente europea nº EP 0 052 492, las patente US nº
4.868.344 y nº 6.541.668 y en la publicación de la solicitud de
patente internacional nº WO 00/58262. Por lo general, el paso
sintético para la producción de atomoxetina comprende:
- I.
- Síntesis de tomoxetina, utilizando 2-fluorotolueno como reactivo;
- II.
- Resolución óptica de tomoxetina utilizando el ácido (S)-(+)-mandélico como agente de resolución; y
- III.
- Formación y aislamiento del hidrocloruro de atomoxetina.
\vskip1.000000\baselineskip
Las impurezas de hidrocloruro de atomoxetina
pueden determinarse utilizando el aparato de cromatografía de
gases y los procedimientos siguientes:
- Columna y relleno:
- HP-35: fenil metil siloxano al 35%
- \quad
- (Hewlett Packard nº de cat. 19091G-113) o equivalente
- \quad
- Longitud: 30 m
- \quad
- Diámetro: 0,32 mm
- \quad
- Espesor de película: 0,25 \mum
- Temperatura del inyector:
- 250ºC
- Temperatura del detector:
- 250ºC
- Temperatura de la estufa:
- Tiempo (min.) {}\hskip1cm Temperatura
- 0
- 180ºC
- 20,0
- 180ºC
- 23,5
- 250ºC
- 33,5
- 250ºC
- Tiempo en equilibrio:
- 5 min.
- Volumen de inyección:
- 1 \mul
- Gas portador:
- Nitrógeno
- Caudal:
- 1,5 ml/min.
- Detector:
- FID
- Relación de partición:
- 10/1
Los tiempos de retención típicos pueden
obtenerse de la manera siguiente:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
En la Figura 1 se presenta un cromatograma de la
muestra.
Pueden prepararse soluciones de la muestra de la
manera siguiente: Se disuelven aproximadamente 15 mg de ATM HCl en
1 ml de agua. A continuación, se añaden 10 ml de
n-hexano y 2 ml de un 5 por ciento en volumen de
solución de amoniaco. Se mezcla la muestra intensamente, y, tras la
fase de separación, se transfiere aproximadamente 1 ml de la fase
orgánica superior a un vial para inyección.
Las impurezas de 2-fluorotolueno
pueden determinarse utilizando el aparato de cromatografía de gases
y procedimientos siguientes:
- Columna y relleno:
- Zebron ZB-WAX polietilenglicol al 100%
- \quad
- (Phenomenex nº de cat. nº 7KK-G007-22) o equivalente
- \quad
- Longitud: 60 m
- \quad
- Diámetro: 0,53 mm
- \quad
- Espesor de película: 1,0 \mum
- Temperatura del inyector:
- 180ºC
- Temperatura del detector:
- 200ºC
- Temperatura de la estufa:
- Velocidad ºC/min. {}\hskip1cm Temperatura {}\hskip1cm Min.restantes
- 60ºC
- 24
- 10,0
- 200ºC {}\hskip1,83cm 10
- Tiempo en equilibrio:
- 3 min.
- Volumen de inyección:
- 1 \mul
- Gas portador:
- Nitrógeno
- Caudal:
- 3,0 ml/min.
- Detector:
- FID
- Relación de partición:
- 10/1
\newpage
Los tiempos de retención típicos pueden
obtenerse de la manera siguiente:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
En la Figura 2 se presenta un cromatograma de la
muestra.
El análisis cuantitativo de la atomoxetina puede
realizarse utilizando el siguiente procedimiento de HPLC
aqui-
ral:
ral:
- Columna y relleno:
- YMC-Pack ODS-AQ, S-5 \mum, 12 nm 250 mm \times 4,6 mm \times 5,0 \mum, nº de cat. 042574458 (W) o equivalente
- Tampón:
- NaH_{2}PO_{4} monohidratado, pH 3,0:2,8 g en 1000 ml de agua desionizada, ajuste de pH a 3,0 con H_{3}PO_{4} al 85% (p/p). Se filtra en un filtro de 0,45 \mum.
- Eluyente A:
- Acetonitrilo:agua 90:10
- Gradiente:
- Tiempo (min.) {}\hskip1cm Tampón, % {}\hskip1cm EluyenteA, %
- 0
- 85 {}\hskip2,2cm 15
- 20
- 48 {}\hskip2,2cm 52
- 30
- 48 {}\hskip2,2cm 52
- Tiempo en equilibrio:
- 8 minutos
- Caudal:
- 1,5 ml/min.
- Detector:
- UV a 215 mn
- Temperatura de la columna:
- 40ºC
- Diluyente:
- Tampón:acetonitrilo (60:40)
- Inyección:
- 5 \mul
\vskip1.000000\baselineskip
Se pesan con precisión aproximadamente 20 mg de
desmetilatomoxetina (D-ATM) patrón en un matraz
volumétrico de 100 ml y se diluye a volumen con solución diluyente.
Se transfieren 0,5 ml de la solución obtenida en un matraz
volumétrico de 100 ml y se diluyen a volumen con solución de
diluyente.
\vskip1.000000\baselineskip
Se prepara una solución de aproximadamente 1,0
mg/ml de solución de muestra ATM*HCl en diluyente.
\vskip1.000000\baselineskip
Se inyecta una serie del blanco de diluyente con
el fin de obtener una buena estabilización de la columna y
reconocer los picos del sistema, se sugieren3 series del blanco.
Se inyecta patrón y solución de la muestra en el
cromatógrafo continuando el cromatograma de las muestras hasta el
final del programa del gradiente.
En la Figura 3 se presenta un cromatograma de la
muestra.
La pureza enantiomérica puede demostrarse por el
siguiente procedimiento de HPLC quiral:
- Columna y relleno:
- CHIRALCEL OD-R celulosa tris(3,5-dimetilfenilcarbamato)
- \quad
- 250 mm \times 4,60 mm \times 10 \mum (Daicel chemicals nº de cat. DAIC 14625) o equivalente
- Fase móvil:
- KPF_{6}100 mM/ACN = 60/40
- Nota:
- se prolonga el cromatograma hasta 30 minutos
- Volumen de muestra:
- 5,0 \mul
- Caudal:
- 0,8 ml/min.
- Detector:
- UV a 215 nm
- Temperatura de la columna:
- 35ºC
- Diluyente:
- fase móvil
La composición de la fase móvil y el caudal
pueden modificarse con el fin de conseguir la adecuación requerida
del sistema. En la Figura 4 se presenta un cromatograma de la
muestra.
\vskip1.000000\baselineskip
Aunque la presente invención se describe con
respecto a los ejemplos específicos y las formas de realización
preferidas, se debe apreciar que la presente invención no se limita
a estos ejemplos y las formas de realización. La presente
invención, por lo tanto, incluye variaciones de los ejemplos
específicos y de las formas de realización preferidas descritas en
la presente memoria, como resultará evidente para un experto en la
materia.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
1
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se calientan en agitación a 100ºC \pm 3ºC
durante 1 hora 76 g (0,969 moles) de sulfóxido de dimetilo, 40 g
(0,242 moles) de
N-metil-3-hidroxi-3-fenilpropilamina
(100%, p. m. 165,12) y 75,5 g (1,211 moles) de hidróxido potásico
(calidad industrial a granel, 90% por análisis). La mezcla
resultante se enfría a 80ºC, y, con buena agitación, se añaden
79,95 g (0,726 moles) de 3-flurotolueno durante un
periodo de aproximadamente 1 hora, manteniendo la temperatura a
83ºC \pm 3ºC, dando como resultado la precipitación de las sales.
La mezcla se agita a continuación a 83ºC \pm 3ºC durante
aproximadamente 5 horas y se añaden 300 ml de agua y 300 ml de
tolueno. Se agita la mezcla durante unos pocos minutos y se separan
las fases. Se extrae la fase acuosa con 50 ml de tolueno y se
recogen las fases orgánicas y se lavan tres veces con 80 ml de agua.
Se concentra al vacío la fase orgánica lavada a aproximadamente 60º
hasta 80ºC para producir aproximadamente 70 g de un residuo líquido
pardo que es la base (\pm) 3-metil tomoxetina en
bruto que contiene aproximadamente 0,2 moles de base al 100%.
Se añaden a 25ºC 400 ml de tolueno, 3 ml de metanol y 19,0 g (0,125
moles) de ácido (S)-(+)-mandélico, produciendo una
suspensión que se calienta a una temperatura entre aproximadamente
65º y aproximadamente 70ºC hasta disolverse completamente para
formar una solución. La solución resultante se enfría a
continuación desde aproximadamente 5º hasta aproximadamente 10ºC,
dando como resultado la cristalización de la sal (S)-(+)- mandelato
de 3-metil atomoxetina
(3-ATM-SMA), que se aísla por
filtración, lo que se observa que es difícil y lenta, y se lava con
tolueno, que se observa asimismo que es difícil y lenta. Tras el
secado al vacío a 50ºC hasta aproximadamente 60ºC, se recuperan 30
g de producto.
Los 30 g de
3-ATM-SMA se mezclan en agitación
con 150 ml de acetato de n-butilo y 150 ml de agua a
temperatura ambiente. Se añaden aproximadamente 11 g de hidróxido
sódico acuoso al 30% para ajustar el pH a aproximadamente 12,5 y se
separan las fases. Se lava dos veces con 30 ml de agua la fase
orgánica, que contiene la base 3-ATM, se filtra
sobre papel y se utiliza en la preparación posterior de hidrocloruro
de la manera siguiente.
Se añaden gota a gota en agitación sobre la fase
orgánica filtrada, mientras se mantiene la temperatura entre
aproximadamente 15º y aproximadamente 25ºC con un baño de hielo con
agua, 8,55 g de cloruro de hidrógeno acuoso al 36%, dando como
resultado la cristalización y suspensión del hidrocloruro de
3-ATM (p.m. 291,82). Se agita la suspensión a
aproximadamente 20ºC durante 1 hora, se recoge el sólido por
filtración, se lava dos veces con 35 ml de acetato de
n-butilo y se seca durante 18 horas al vacío entre
aproximadamente 50º y aproximadamente 60ºC, proporcionando
aproximadamente 19,6 g de producto, que tiene un punto de fusión
entre aproximadamente 159º y aproximadamente 160ºC y los datos de
^{1}H-NMR de 9,58 ppm, bs, 2H;
7,35-7,20 ppm; m, 5H; 7,01 ppm, t, 1H;
6,68-6,65 ppm, m, 2H; 6,59 ppm, dd, 1H; 5,30 ppm,
dd, 1H; 3,10 ppm, quint., 2H; 2,57 ppm, t, 3H; 2,41 ppm, m, 2H;
2,22 ppm, s, 3H. El rendimiento es del 28% en peso referido a la
N-metil-3-hidroxi-3-fenilpropilamina.
Se determina que el 3-ATM HCl es una mezcla de
enantiómeros, con la proporción relativa: 99/1 por HPLC
quiral.
quiral.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
2
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se calientan en agitación a 100ºC \pm 3ºC
durante 1 hora 76 g (0,969 moles) de sulfóxido de dimetilo, 40 g
(0,242 moles) de
N-metil-3-hidroxi-3-fenilpropilamina
(100%, p. m. 165,12) y 75,5,g (1,211 moles) de hidróxido potásico
(calidad industrial a granel, 90% por análisis). La mezcla
resultante se enfría a continuación a aproximadamente 80ºC,
después, con buena agitación, se añaden 79,95 g (0,726 moles) de
4-flurotolueno en aproximadamente 1 hora,
manteniendo la temperatura a 83ºC \pm 3ºC, dando como resultado la
precipitación de sales. La mezcla se agita a continuación a 83ºC
\pm 3ºC durante aproximadamente 5 horas. Se añaden a continuación
300 ml de agua y 300 ml de tolueno, se agita la mezcla durante unos
pocos minutos y se separan las fases. Se extrae la fase acuosa con
50 ml de tolueno y se recogen las fases orgánicas y se lavan tres
veces con 80 ml de agua. Se concentra al vacío la fase orgánica
lavada a aproximadamente 60º hasta 80ºC para producir
aproximadamente 70 g de un residuo líquido pardo que es la base
(\pm) 4-metil tomoxetina (4-ATM)
en bruto (aproximadamente 0,2 moles de base al 100%). Se añaden a
25ºC 400 ml de tolueno, 3 ml de metanol y 19,0 g (0,125 moles) de
ácido (S)-(+)-mandélico, produciendo una suspensión
que se calienta a una temperatura entre aproximadamente 65º y
aproximadamente 70ºC. La solución resultante se enfría a
continuación a 0ºC durante 2 horas. La sal (S)-(+)- mandelato de
4-metil atomoxetina
(4-ATM-SMA), que se aísla por
filtración, se lava con tolueno, opcionalmente se lava con 40 ml de
MTBE y se seca al vacío a 50ºC hasta aproximadamente 60ºC,
proporcionando 50 g de producto.
Los 50 g de
4-ATM-SMA se mezclan en agitación
con 250 ml de acetato de n-butilo y 250 ml de agua a
temperatura ambiente. Se añaden aproximadamente 21 g de hidróxido
sódico acuoso al 30 por ciento para ajustar el pH a aproximadamente
12,5 y se separan las fases. Se lava dos veces con 30 ml de agua la
fase orgánica, que contiene la base 4-ATM, se
filtra sobre papel y se utiliza en la preparación posterior de
hidrocloruro de la manera siguiente.
Se añaden gota a gota en agitación sobre la fase
orgánica filtrada, mientras se mantiene la temperatura entre
aproximadamente 15º y aproximadamente 25ºC con un baño de hielo con
agua, 14,25 g de cloruro de hidrógeno acuoso al 36%. El
hidrocloruro de 4-ATM (p.m. 291,82) cristaliza en
masa y se añaden 40 ml de acetato de n-butilo y se
seca durante 18 horas al vacío entre aproximadamente 50º y
aproximadamente 60ºC, dando 23,5 g de producto, que tiene un punto
de fusión entre aproximadamente 164º y aproximadamente 167ºC, para
un rendimiento es del 33% en peso, referido al material de partida
N-metil-3-hidroxi-3-fenilpropilamina.
Se determina por HPLC quiral que el 4-ATM HCl es
una mezcla de enantiómeros, con la proporción relativa de 58:42.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
3
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Se calientan en agitación a 100ºC \pm 3ºC
durante 1 hora 76 g (0,969 moles) de sulfóxido de dimetilo, 40 g
(0,242 moles) de
N-metil-3-hidroxi-3-fenilpropilamina
(100%, p. m. 165,12) y 75,5,g (1,211 moles) de hidróxido potásico
(calidad industrial a granel, 90% por análisis). La mezcla se enfría
a continuación a aproximadamente 80ºC, después, con buena
agitación, se añaden 69,77 g (0,726 moles) de fluorobenceno en
aproximadamente 1 hora, manteniendo la temperatura a 83ºC \pm
3ºC, precipitando las sales. La mezcla se agita a continuación a
83ºC \pm 3ºC durante aproximadamente 5 horas, se añaden 300 ml de
agua y 300 ml de tolueno y se agita la mezcla durante unos pocos
minutos. Se separan las fases y se extrae la fase acuosa con 50 ml
de tolueno. Se recogen las fases orgánicas y se lavan tres veces
con 80 ml de agua. Se concentra al vacío la fase orgánica lavada a
aproximadamente 60º hasta 80ºC, produciendo aproximadamente 70 g de
un residuo líquido pardo, es decir, la base (\pm) Desmetil
tomoxetina (D-TMX) en bruto (aproximadamente 0,2
moles de base al 100%).
Se añaden a 25ºC 400 ml de tolueno, 3 ml de
metanol y 19,0 g (0,125 moles) de ácido
(S)-(+)-mandélico, produciendo una suspensión que
se calienta a una temperatura entre aproximadamente 65º y
aproximadamente 70ºC (solubilización incompleta), seguida de
enfriamiento desde aproximadamente 5º hasta aproximadamente 10ºC. La
sal sólida (S)-(+)- mandelato de desmetil atomoxetina
(D-ATM-SMA) se aísla por filtración,
se lava con tolueno y se seca al vacío entre 50ºC y aproximadamente
60ºC, dando 48 g de producto. Los 48 g de
D-ATM-SMA se mezclan en agitación
con 250 ml de acetato de n-butilo y 250
ml de agua a temperatura ambiente. Se añaden aproximadamente 16 g
de hidróxido sódico acuoso al 30 por ciento para ajustar el pH a
aproximadamente 12,5 y se separan las fases. Se lava dos veces con
35 ml de agua la fase orgánica, que contiene la base
D-ATM, se filtra sobre papel y se utiliza en la
preparación posterior de hidrocloruro de la manera siguiente.
Se añaden gota a gota en agitación sobre la fase
orgánica filtrada, mientras se mantiene la temperatura entre
aproximadamente 15º y aproximadamente 25ºC con un baño de hielo con
agua, 12,3 g de cloruro de hidrógeno acuoso al 36%, dando como
resultado la cristalización de hidrocloruro de D-ATM
(p.m. 277,80). La suspensión resultante se agita a aproximadamente
20ºC durante 1 hora, se recoge el sólido por filtración, se lava dos
veces con 40 ml de acetato de n-butilo y se seca
durante 18 horas al vacío entre aproximadamente 50º y
aproximadamente 60ºC, proporcionando 32,7 g de producto, con un
rendimiento es del 48%, referido al material de partida
N-metil-3-hidroxi-3-fenilpropilamina,
con un punto de fusión entre aproximadamente 170º y aproximadamente
174ºC. Se determina por HPLC quiral que el D-ATM
HCl es una mezcla de enantiómeros, con la proporción relativa de
69:31.
Claims (26)
1. Hidrocloruro de
N-metil-3-(3-metilfenoxi)-3-fenilpropilamina
(3-ATM HCl) aislado.
2. Procedimiento para la preparación de
hidrocloruro de
N-metil-3-(3-metilfenoxi)-3-fenilpropilamina
(3-ATM HCl) que comprende:
(a) combinar la
N-metil-3-hidroxi-3-fenilpropilamina
con DMSO en presencia de una base fuerte seleccionada de entre
NaOH, KOH, Ca(OH)_{2} y Ba(OH)_{2} a
una temperatura de por lo menos 90ºC para formar una mezcla;
(b) añadir 3-fluorotolueno a la
mezcla formada en (a), para formar una mezcla de reacción, y
mantener la mezcla de reacción durante por lo menos 5 horas;
(c) añadir un primer disolvente orgánico y agua
a la mezcla de reacción;
(d) recuperar la base (\pm)
3-metil tomoxetina en bruto;
(e) combinar la base (\pm)
3-metil tomoxetina en bruto con el ácido
(S)-(+)-mandélico en presencia de un alcohol
C_{1-4} y un disolvente aromático, y calentar a
una temperatura de 65ºC a 70ºC;
(f) recuperar la sal
(S)-(+)-mandelato de 3-metil
atomoxetina;
(g) combinar la sal
(S)-(+)-mandelato de 3-metil
atomoxetina con un segundo disolvente orgánico, agua y una
base;
(h) recuperar la base de
3-metil atomoxetina; e
(i) convertir la base de
3-metilatomoxetina recuperada en su sal
hidrocloruro.
3. Procedimiento según la reivindicación 2, en
el que la etapa (a) comprende combinar 0,1 a 20 moles de DMSO por
mol de
N-metil-3-hidroxi-3-fenilpropilamina.
4. Procedimiento para la preparación de
hidrocloruro de
N-metil-3-(4-metilfenoxi)-3-fenilpropilamina
(4-ATM HCl) que comprende:
(a) combinar la
N-metil-3-hidroxi-3-fenilpropilamina
con DMSO en presencia de una base fuerte seleccionada de entre
NaOH, KOH, Ca(OH)_{2} y Ba(OH)_{2} a
una temperatura de por lo menos 90ºC para formar una mezcla;
(b) añadir 4-fluorotolueno a la
mezcla formada en (a), para formar una mezcla de reacción y mantener
la mezcla de reacción durante por lo menos 5 horas;
(c) añadir un primer disolvente orgánico y agua
a la mezcla de reacción;
(d) recuperar la base (\pm)
4-metil tomoxetina en bruto;
(e) combinar la base (\pm)
4-metil tomoxetina con el ácido
(S)-(+)-mandélico en presencia de un alcohol
C_{1-4} y un disolvente aromático y calentar a una
temperatura de 65ºC a 70ºC;
(f) recuperar la sal
(S)-(+)-mandelato de 4-metil
atomoxetina;
(g) combinar la sal
(S)-(+)-mandelato de 4-metil
atomoxetina recuperada con un segundo disolvente orgánico, agua y
una base;
(h) recuperar la base 4-metil
atomoxetina; e
(i) convertir la base
4-metilatomoxetina recuperada en su sal
hidrocloruro.
5. Procedimiento según la reivindicación 4, en
el que la etapa (a) comprende combinar 0,1 a 20 moles de DMSO por
mol de
N-metil-3-hidroxi-3-fenilpropilamina.
6. Procedimiento para la preparación de
hidrocloruro de
N-metil-3-fenoxi-3-fenilpropilamina
(D-ATM HCl) que comprende:
(a) combinar la
N-metil-3-hidroxi-3-fenilpropilamina
con DMSO en presencia de una base fuerte seleccionada de entre
NaOH, KOH, Ca(OH)_{2} y Ba(OH)_{2} a
una temperatura de por lo menos 90ºC para formar una mezcla;
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(b) añadir fluorobenceno a la mezcla formada en
(a), para formar una mezcla de reacción y mantener la mezcla de
reacción durante por lo menos 5 horas;
(c) añadir un primer disolvente orgánico y agua
a la mezcla de reacción;
(d) recuperar la base (\pm)
D-tomoxetina en bruto;
(e) combinar la base (\pm)
D-tomoxetina en bruto con el ácido
(S)-(+)-mandélico en presencia de un alcohol
C_{1-4} y un disolvente aromático y calentar a una
temperatura de 65ºC a 70ºC;
(f) recuperar la sal
(S)-(+)-mandelato de D- atomoxetina;
(g) combinar la sal
(S)-(+)-mandelato de D-atomoxetina
recuperada con un segundo disolvente orgánico, agua y una base;
(h) recuperar la base
D-atomoxetina; e
(i) convertir la base
D-atomoxetina recuperada en su sal hidrocloruro.
7. Procedimiento según la reivindicación 6, en
el que la etapa (a) comprende combinar 0,1 a 20 moles de DMSO por
mol de
N-metil-3-hidroxi-3-fenilpropilamina.
8. Procedimiento de identificación de una
impureza en una muestra de hidrocloruro de atomoxetina que
comprende:
(a) proporcionar una muestra de referencia que
comprende un marcador de referencia e hidrocloruro de
atomoxetina;
(b) realizar la HPLC o la GC en la muestra de
referencia para determinar el tiempo de retención relativo del
marcador de referencia comparado con el hidrocloruro de
atomoxetina;
(c) realizar la HPLC o la GC en la muestra de
hidrocloruro de atomoxetina para determinar el tiempo de retención
relativo de la impureza en comparación con el hidrocloruro de
atomoxetina;
(d) comparar los tiempos de retención relativos
determinados en las etapas (b) y (c); en el que, si los tiempos de
retención relativos determinados en las etapas (b) y (c) son
sustancialmente los mismos, la impureza se identifica como que es
la misma que el marcador de referencia;
en el que el marcador de referencia
se selecciona de entre un grupo constituido por
3-ATM HCl, 4-ATM HCl y
D-ATM
HCl.
9. Procedimiento según la reivindicación 8, en
el que el marcador de referencia es el hidrocloruro de
N-metil-3-(3-metilfenoxi)-3-fenilpropilamina
(3-ATM HCl).
10. Procedimiento de determinación de la
cantidad de una impureza en una muestra de hidrocloruro de
atomoxetina que comprende:
(a) añadir una cantidad conocida de un patrón
de referencia a una muestra de hidrocloruro de atomoxetina;
(b) someter la muestra de hidrocloruro de
atomoxetina, a la que se añadió la cantidad conocida de un patrón
de referencia en la etapa (a), a HPLC o GC;
(c) identificar y medir el área de un pico de
HPLC o GC asociado a la impureza;
(d) identificar y medir el área de un pico de
HPLC o GC asociado al patrón de referencia;
(e) calcular la cantidad de la impureza en la
muestra de hidrocloruro de atomoxetina basándose en los resultados
de las etapas (c) y (d);
en el que el patrón de referencia
se selecciona de entre el grupo constituido por
3-ATM HCl, 4-ATM HCl y
D-ATM
HCl.
11. Procedimiento según la reivindicación 10, en
el que el patrón de referencia es el hidrocloruro de
N-metil-3-(3-metilfenoxi)-3-fenilpropilamina
(3-ATM HCl).
12. Procedimiento de determinación de la
cantidad de una impureza en una muestra de hidrocloruro de
atomoxetina que comprende:
(a) proporcionar una muestra de hidrocloruro de
atomoxetina que contiene una concentración desconocida de la
impureza;
\global\parskip1.000000\baselineskip
(b) proporcionar una muestra de una
concentración conocida de la impureza;
(c) someter una parte de la muestra de
hidrocloruro de atomoxetina y una parte de la muestra de la impureza
a HPLC o GC;
(d) medir el área de los picos de la impureza
obtenidos a partir de la muestra de hidrocloruro de atomoxetina y a
partir de la muestra de la impureza; y
(e) calcular la concentración de la impureza en
la muestra de hidrocloruro de atomoxetina a partir de las
mediciones de la etapa (d);
donde la impureza se selecciona de
entre el grupo constituido por 3-ATM HCl,
4-ATM HCl y D-ATM
HCl.
13. Procedimiento según la reivindicación 12, en
el que la impureza de la etapa (b) es el hidrocloruro de
N-metil-3-(3-metilfenoxi)-3-fenilpropilamina
(3-ATM HCl).
14. Procedimiento para asegurar la pureza de una
preparación de hidrocloruro de atomoxetina que comprende:
(a) seleccionar un nivel predeterminado de las
impurezas 3-ATM HCl, 4-ATM HCl y
D-ATM HCl;
(b) medir el factor de purificación para cada
impureza formada durante cada etapa del procedimiento de síntesis
de hidrocloruro de atomoxetina;
(c) calcular el nivel más elevado de
3-fluorotolueno, 4-fluorotolueno y
fluorobenceno que puede estar presente en el
2-fluorotolueno de manera que los niveles de
3-ATM HCl, 4-ATM HCl y
D-ATM HCl en el hidrocloruro de atomoxetina
producido son inferiores a los niveles predeterminados;
en el que la etapa (c) implica la
utilización de 3-ATM HCl, 4-ATM HCl
y D-ATM HCl como patrones de
referencia.
15. Procedimiento según la reivindicación 2, en
el que la base fuerte es KOH.
16. Procedimiento según la reivindicación 2, en
el que el 3-fluorotolueno se añade en la etapa (b)
en una cantidad de por lo menos 2 moles por mol de
N-metil-3-hidroxi-3-fenilpropilamina.
17. Procedimiento según la reivindicación 2, en
el que el primer disolvente orgánico en la etapa c) se selecciona
de entre el grupo constituido por tolueno, benceno, xilenos, éter
diisopropílico, metil-terc-butilo,
acetato de etilo, acetato de n-butilo y acetato de
isobutilo.
18. Procedimiento según la reivindicación 2, en
el que el alcohol C_{1-4} en la etapa e) es
metanol y se añade en una cantidad de 0,1 ml por 1 g de la base
(\pm) 3-metil tomoxetina.
19. Procedimiento según la reivindicación 4, en
el que la base fuerte es KOH.
20. Procedimiento según la reivindicación 4, en
el que el 4-fluorotolueno se añade en la etapa (b)
en una cantidad de por lo menos 2 moles por mol de
N-metil-3-hidroxi-3-fenilpropilamina.
21. Procedimiento según la reivindicación 4, en
el que el primer disolvente orgánico en la etapa c) se selecciona
de entre el grupo constituido por tolueno, benceno, xilenos, éter
diisopropílico, metil-terc-butilo,
acetato de etilo, acetato de n-butilo y acetato de
isobutilo.
22. Procedimiento según la reivindicación 4, en
el que el alcohol C_{1-4} en la etapa e) es
metanol y se añade en una cantidad de 0,1 ml por 1 g de la base
(\pm) 4-metil tomoxetina.
23. Procedimiento según la reivindicación 6, en
el que la base fuerte es KOH.
24. Procedimiento según la reivindicación 6, en
el que el fluorobenceno se añade en la etapa (b) en una cantidad de
por lo menos 2 moles por mol de
N-metil-3-hidroxi-3-fenilpropilamina.
25. Procedimiento según la reivindicación 6, en
el que el primer disolvente orgánico en la etapa c) se selecciona
de entre el grupo constituido por tolueno, benceno, xilenos, éter
diisopropílico, metil-terc-butilo,
acetato de etilo, acetato de n-butilo y acetato de
isobutilo.
26. Procedimiento según la reivindicación 6, en
el que el alcohol C_{1-4} en la etapa e) es
metanol y se añade en una cantidad de 0,1 ml por 1 g de la base
(\pm) D-metil tomoxetina.
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