DE4123253A1 - Verfahren zur enzymatischen racematspaltung halogenierter arylalkanole - Google Patents

Verfahren zur enzymatischen racematspaltung halogenierter arylalkanole

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DE4123253A1 DE19914123253 DE4123253A DE4123253A1 DE 4123253 A1 DE4123253 A1 DE 4123253A1 DE 19914123253 DE19914123253 DE 19914123253 DE 4123253 A DE4123253 A DE 4123253A DE 4123253 A1 DE4123253 A1 DE 4123253A1
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Description

Die Erfindung betrifft ein enzymatisches Verfahren zur Herstellung enantiomerenreiner Verbindungen der allgemeinen Formel I,
wobei
R₁=Aryl- und substituiertes Aryl, bevorzugt gegebenenfalls substituiertes Phenyl-, Benzyl-, Thiophenrest,
n eine ganze Zahl von 1-4, und
R₂=Fluor, Chlor, Brom, Jod oder Cyano
bedeutet.
Bei diesem Verfahren wird ein racemischer Ester der allgemeinen Formel II,
wobei
R₁=Aryl- und substituiertes Aryl, bevorzugt gegebenenfalls substituiertes Phenyl-, Benzyl, Thiophenrest,
n eine ganze Zahl von 1-4,
R₂=Fluor, Chlor, Brom, Jod oder Cyano,
R₃=CH₂Cl, CHCl₂, CCl₃, CH₂F, CHF₂, CF₃, CH₂CN, CH₂NO₂
bedeutet,
durch enantioselektive, enzymatische Hydrolyse in die Enantiomeren gespalten. Für diese enzymatische Umsetzung sind nur bestimmte, aktivierte Ester der allgemeinen Formel II geeignet, die damit einen wesentlichen Teil der Erfindung bilden.
Die dabei erhaltenen enantiomerenreinen Alkohole der allgemeinen Formel I und enantiomerenreinen Ester der allgemeinen Formel II eignen sich als Synthesebausteine für die Herstellung enantiomerenreiner Pharmaka mit der allgemeinen Formel III,
wobei
R₁=Aryl- und substituiertes Aryl, bevorzugt gegebenenfalls substituiertes Phenyl-, Benzyl-, Thiophenrest,
n 1 oder 2,
R₂ und R₃ gleich oder verschieden sein können und Wasserstoff, Alkyl-, Cycloalkyl-, Aryl-, substituiertes Aryl, Heteroaryl,
R₄=Wasserstoff, Acyl-, Alkyl-, Aryl- und substituiertes Aryl, Heteroaryl
bedeutet.
Sie eignen sich insbesondere für die Herstellung der enantiomerenreinen Pharmaka mit der allgemeinen Formel IV,
wobei
R=2-CH3; Tomoxetine (1);
R=4-CF3; Fluoxetine (2);
R=2-OCH3; Nisoxetine (3)
bedeutet,
die zur Behandlung psychiatrischer und metabolischer Störungen dienen (Antidepressiva), sowie von Verbindungen der allgemeinen Formel V,
wobei
R₁=substituiertes C₃-C₉ Cycloalkyl, C₃-C₁₀-Alkyl-, Alkenyl;
R₂=substituiertes 3,4-Methylendioxyphenyl-, Aryl, Heteroaryl
bedeuten,
die als Calcium Antagonisten wirken.
Arylakanolamine der allgemeinen Formel III gehören zu den wichtigsten pharmakologisch aktiven Substanzen. Die allgemeine Formel III stellt eine Leitstruktur dar. Typische Vertreter für diese Pharmazeutika sind adrenergische Blocker (n=1), wie z. B. Isoproterenol, Phenylephrin, Labetalol oder Bronchodilatoren wie Bitolterol. Dazu gehören auch Verbindungen der allgemeinen Formel IV (n=2) wie z. B. Tomoxetine (1) Fluoxetine (2), Nisoxetine (3) sowie von Calcium Antagonisten der allgemeinen Formel V.
Hoch selektive Inhibitoren für die Wiederaufnahme von Norepinephrin (NE) oder Serotonin der allgemeinen Formel IV wie Tomoxetine (1), Fluoxetine (2) und Nisoxetine (3) gehören zu den wichtigsten Pharmaka für die Behandlung psychiatrischer Störungen wie Depressionen, Angstzuständen, Alkoholismus und damit gelegentlich verknüpfter metabolischer Störungen wie Fettsucht und Freßsucht.
Es ist bekannt, daß sich die Enantiomeren dieser Verbindungen (R)-1-3 sowie (S)-1-3 im Hinblick auf ihre pharmakologischen Aktivitäten voneinander unterscheiden [D.W. Robertson et al, J. Med. Chem. 31 (1988) 1412-1417; D.W. Robertson et al., ibid., 185]. Die Enantiomeren unterscheiden sich auch bezüglich ihres metabolischen Verhaltens im tierischen und menschlichen Organismus [EP 00 52 492].
So erwies sich (R)-(-)-Tomoxetine (R)-1 der allgemeinen Formel IV als spezifischer Inhibitor der Norepinephrin (NE) Wiederaufnahme und als Antidepressivum [R.L. Zerbe et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 232 (1985) 139; R.J. Oberlander et al., J. Pharm. Pharmacol., 39 (1987) 1055].Im Gegensatz zu anderen Antidepressiva, z. B. Imipramine handelt es sich dabei um einen hoch spezifischen Inhibitor mit nur geringer Affinität gegenüber α-1, α-2 oder β-adrenergischen Rezeptoren und ist dadurch frei von den dadurch verursachten Nebenwirkungen. (R)-(-)-Tomoxetine zeigte eine ca. 10mal höhere Aktivität als (S)-(+)- Tomoxetine (S)-1.
In Bezug auf die Inhibierung der Wiederaufnahme von Serotonin erwies sich (S)-Fluoxetine (S)-2 bei "in vitro" Versuchen an tierischen Studienobjekten als doppelt so aktiv wie (R)- Fluoxetine (R)-2. [D.T. Wong et al., Life Sci., 15 (1974) 471; J. Pharmacol. Exp. Ther., 193 (1975) 804].
Es erscheint aber durchaus auch möglich, daß diese Unterschiede sich bei der Anwendung am Menschen als noch wesentlich ausgeprägter erweisen. Im Hinblick auf die vielfältigen physiologischen Aktivitäten dieser Verbindungen und der Tatsache, daß alle Rezeptoren definitionsgemäß chiral sind, kann man bei neuen Indikationen u.U. auch größere Unterschiede bezüglich der pharmakologischen Eigenschaften der individuellen Enantiomere erwarten. Kürzliche Berichte über eine "Suizidmotivation" bei einigen Patienten [Wallstreet Journal 19. Juli 1990] könnte möglicherweise mit einem der beiden Enantiomeren in Verbindung gebracht werden.
(R)- und (S)-Nisoxetine (R)-, (S)-3 gehören zu den ersten Vertretern dieser Verbindungsklasse, denen eine antidepressive pharmakologische Aktivität zugeschrieben wurde [US Patent 40 18 895]. Über pharmakologische Unterschiede der beiden Enantiomeren wurde bislang nichts berichtet. Im Hinblick auf die deutlichen Unterschiede der enantiomeren Tomoxetine und Fluoxetine wäre es aber sehr überraschend, wenn nicht auch deutliche Unterschiede in den pharmakologischen Eigenschaften bei neuen Indikationen zu finden wären.
Verbindungen mit der allgemeinen Formel V zeigen pharmakologische Aktivität als gehirnspezifische Calcium Antagonisten [Eur.Pat.Appl. EP 3 18 727]. Dort werden nur racemische Verbindungen der allgemeinen Formel V beschrieben. Es ist aber davon auszugehen, daß sich auch hier die Enantiomeren bezüglich ihrer pharmakologischen Aktivitäten deutlich voneinander unterscheiden.
Im Hinblick auf die unterschiedlichen pharmakologischen und metabolischen Eigenschaften dieser Pharmaka der allgemeinen Formeln III bis V, sowie einer allgemeinen Tendenz zur Reduzierung der metabolischen Belastung von Patienten durch Xenobiotica ist die Herstellung dieser Pharmaka in enantiomerenreiner Form von großer praktischer Bedeutung.
Die Herstellung von optisch aktivem (R)- und (S)-Tomoxetine (R)- und (S)-1, sowie von (R)- und (S)-Fluoxetine (R)- und (S)-2 durch klassische Racematspaltung ist in US Patent 40 18 895 und EP 52 492 beschrieben. Diese Verfahren sind langwierig und umständlich, die gewünschten Produkte werden nur in niedrigen Ausbeuten und nicht enantiomerenrein erhalten.
Alternativ dazu wurden mehrere Wege zu optisch aktiven Bausteinen beschrieben, die als Ausgangsmaterialien für die oben beschriebenen Pharmaka der allgemeinen Formel IV dienen können.
So wurden (R)- und (S)-3-Phenyl-1,3-dihydroxypropan auf chemischem [Y. Gao, K.B. Sharpless, J. Org. Chem., 53 (1988) 4081-4084] und chemo-enzymatischem Wege [US Pat. 49 21 798] hergestellt. Aufgrund von Problemen mit den chemischen bzw. enzymatischen Selektivitäten sowie der Aufarbeitung und Weiterverarbeitung dieser Produkte haben beide Verfahren schwerwiegende Nachteile im Hinblick auf eine technische Anwendung.
Wesentlich besser geeignet als Ausgangsmaterialien für enantiomerenreine Verbindungen der allgemeinen Formeln III bis V sind halogenierte Phenylpropanole der allgemeinen Formel I, sowie die entsprechenden Ester der allgemeinen Formel II.
Im Gegensatz zu den (R)- und (S)-3-Phenyl-1,3-dihydroxypropanen besitzen sie in Form des Halogensubstituenten eine vorzüglich geeignete Funktionalität für die Einführung der essentiellen Methylaminofunktion der in der allgemeinen Formel IV beschriebenen Pharmaka. Die Synthese von (R)- und (S)-3-Chlor-1-phenyl-1-propanol durch enantioselektive, chemische Reduktion von 3-Chlorpropiophenon ist beschrieben mit
  • a) chiral modifizierten Borhydriden [H.C. Brown et al., J. Org. Chem., 53 (1988) 2916- 2920; US Pat. 49 18 246];
  • b) Diboran in Gegenwart chiraler Katalysatoren [E.J. Corey et al., Tetrahedron Lett., 30 (1989) 5207-5210]
Beide Methoden liefern (R)- und (S)-3-Chlor-1-phenyl-1-propanol in praktisch enantiomerenreiner Form. Nachteilig erweist sich allerdings der Aufwand bei der Durchführung. Es werden reine, wasserfreie Lösungsmittel benötigt, die Reaktionen müssen oft in inerten Gasatmosphären sowie teilweise bei sehr tiefen Temperaturen durchgeführt werden. Die Reduktionsmittel sind an der Luft entflammbar, die chiralen Katalysatoren sind nicht ohne weiteres und kostengünstig verfügbar.
Darüber hinaus bietet die gezielte Herstellung dieser Bausteine mit bestimmten absoluten Konfigurationen keine Vorteile, da die jeweils bevorzugten pharmakologischen Eigenschaften in unterschiedlichen absoluten Konfigurationen der in der allgemeinen Formel IV beschriebenen Pharmaka gefunden werden.
Benötigt wird vielmehr ein einfaches und preisgünstiges Verfahren, mit dem ein einfach zugängliches, racemisches Ausgangsmaterial durch Racematspaltung in die beiden Enantiomeren getrennt wird, die danach durch konvergente Folgereaktionen wahlweise in einen enantiomerenreinen Wirkstoff gewünschter absoluter Konfiguration überführt werden können.
Die vorliegende Erfindung beschreibt ein derartiges Verfahren, bei dem
  • (a) enantiomerenreine Bausteine der allgemeinen Formeln I und II durch enzymatische Racematspaltung erhalten werden können, die sich
  • (b) durch einfache Destillation trennen lassen und
  • (c) durch konvergente Reaktionsführung in wahlweise eines der Enantiomeren eines Wirkstoffes der allgemeinen Formel IV überführen lassen.
Die Erfindung ist in den Ansprüchen 1-8 und im folgenden ausführlich beschrieben. Als Ausgangsmaterial dient bevorzugt 3-Chlorpropiophenon, welches sich auf einfache und dem Fachmann vertraute Weise durch Friedel-Crafts Acylierung von Benzol mittels 3- Chlorpropionsäurechlorid herstellen läßt [K.N. Campbell et al., J. Org. Chem., 14 (1949) 346]. Auch andere, dem Fachmann vertraute Methoden zur Herstellung dieser Verbindung sind geeignet.
Bevorzugt wird 3-Chlorpropiophenon verwendet, jedoch sind auch die entsprechenden Fluor-, Brom- und Jodverbindungen geeignet.
Durch Reduktion von 3-Chlorpropiophenon erhält man unter bestimmten Bedingungen 3-Chlor-1-phenyl-1-propanol (Formel I, R₁=Phenyl, n=1, R₂=Cl) (R,S)-4 als racemisches Gemisch. Als besonders effektiv hat sich dabei die Reduktion mittels LiAlH4 erwiesen. Besonders bevorzugt wird das Reduktionsmittel invers zugegeben. [S. Searles et al., J. Am. Chem. Soc., 79 (1957) 948-51]. Alternativ können auch katalytische Reduktionen zur Herstellung von (R,S)-4 verwendet werden [F.H. Case, J. Am. Chem. Soc., 55 (1933) 2927], sowie dem Fachmann vertraute Varianten davon.
Die Herstellung der enantiomerenreinen Verbindungen der allgemeinen Formel I wie beispielsweise der (R)- und (S)-3-Halogen-1-phenyl-1-propanole (R)-4 und (S)-4 durch klassische Racematspaltung über Diastereomere ist bisher nicht beschrieben. Derartige Racematspaltungen gestalten sich grundsätzlich schwierig, da es meist nicht gelingt, aus diesen sekundären Alkoholen, die für derartige Trennungen erforderlichen, gut kristallisierenden Diastereomeren herzustellen.
Enzyme sind aufgrund ihrer ausgeprägten Fähigkeiten zur Enantiomerendifferenzierung für Racematspaltungen besonders gut geeignet. Dies gilt insbesondere für Esterhydrolasen (Esterasen, Lipasen, Proteasen) die eine enantioselektive Hydrolyse racemischer Ester katalysieren können. In früheren Arbeiten hatte sich gezeigt, daß eine Lipase aus Pseudomonas fluorescens für die Racematspaltung von Essigsäureestern benzylischer Alkohole besonders gut geeignet ist. [K.E. Laumen et al., J.C.S. Chem. Commun., 1988, 1459-1461]. Diese Methode ließ sich aber aufgrund der engen Substrattoleranz des Enzyms nicht auf Ester der allgemeinen Formel II (R₃=CH₃) anwenden. Es wurde dabei kein Umsatz beobachtet. [A. v. Almsick, Dissertation Wuppertal 1990].
Wenig erfolgreich waren auch Versuche zur enantioselektiven, enzymatischen Veresterung von 3-Chlor-1-phenyl-1-propanol [EP 03 21 918]. Derartige Reaktionen verlaufen in Übereinstimmung mit den oben beschriebenen Beobachtungen [A. v. Almsick, Dissertation Wuppertal 1990] extrem langsam und mit unzufriedenstellenden optischen Ausbeuten; chemische Ausbeuten wurden nicht berichtet.
Es wurde nun überraschend gefunden, daß eine enzymatische Racematspaltung durch Hydrolyse vorzüglich gelingt, wenn dafür besonders aktivierte Ester der allgemeinen Formel II (vorzugsweise R₁=Phenyl-, R₂=Chlor und R₃=CH₂Cl) verwendet werden. (Abb. 1) Die Trennung der Reaktionsprodukte ist besonders einfach, wenn Chloracetate verwendet werden. Als aktivierte Ester sind aber grundsätzlich alle Derivate mit elektronenarmen Substituenten geeignet, wie sie in der allgemeinen Formel II aufgeführt sind.
Zur Herstellung der enantiomerenreinen Verbindungen der allgemeinen Formel I wird z. B. das racemische Gemisch der (R,S)-3-Chlor-1-phenyl-1-propanole (R,S)-4 der allgemeinen Formel I (R₁=Phenyl-, R₂=Chlor) z. B. mit (ClCH₂CO)₂O in Gegenwart einer Base (z. B. Pyridin) in die entsprechenden Chloracetate (R,S)-5 der allgemeinen Formel II (R₁= Phenyl-, R₂=Cl, R₃=CH₂Cl) überführt. Auch direkte Veresterungen und die Verwendung von ClCH₂COCl sind denkbar. Für die in der allgemeinen Formel II weiter aufgeführten, aktivierten Ester werden die entsprechenden, substituierten Essigsäurederivate eingesetzt.
Die enzymatische Hydrolyse von (R,S)-5 wird in wäßrigem Phosphatpuffer bei pH 7 in Gegenwart einer Hydrolase durchgeführt. Während der enzymatischen Hydrolyse sinkt der pH- Wert deutlich ab und wird durch kontinuierliche Zugabe von 1N NaOH mittels eines Autotitrators konstant auf pH 7 gehalten. Die enzymatische Umsetzung verläuft dabei ohne Substrat- oder Produktinhibierung. Die Reaktion verläuft mit sehr hoher Enantioselektivität. Nach praktisch vollständiger Hydrolyse des (R)-Esters (R)-5, entsprechend einem Umsatz von 50% kommt die Reaktion von selbst zum Stillstand. Die dabei erhaltenen Produkte bestehen aus einem 1 : 1 Gemisch von (R)-3-Chlor-1-phenyl-1-propanol (R)-4 (aus der Hydrolyse des entsprechenden Esters) und nicht umgesetztem (S)-1-Chloracetoxy-3-chlor- 1-phenyl-1-propanol (S)-5.
Beide Verbindungen werden dabei praktisch enantiomerenrein erhalten.
Alle Hydrolasen (Esterasen, Lipasen, Proteasen) sind grundsätzlich für diese Racematspaltungen geeignet, vorausgesetzt sie zeigen eine hohe Enantioselektivität bei der enzymatischen Hydrolyse. Bevorzugt verwendet werden Esterhydrolasen aus Pseudomonaden und Rhizopoden. Besonders bevorzugt werden Esterhydrolasen (Lipasen) aus Pseudomonas fluorescens, und hierbei besonders die Stämme ATCC 21 808, ATCC 21 809 (Amano Pharmaceutical Co). Die Menge an benötigtem Enzym richtet sich nach dem Substrat und nach der hydrolytischen Aktivität des Biokatalysators. Das jeweilige beste Verhältnis von Substrat und Enzym muß unter den spezifischen Reaktionsbedingungen des Experimentes am besten empirisch bestimmt werden. Es ist anzustreben eine möglichst wirtschaftliche Raum-Zeit- Ausbeute zu erzielen.
Die Reaktionen werden bevorzugt bei pH 5-9 durchgeführt. Bevorzugt ist pH 6-8, besonders bevorzugt pH 7.
Üblicherweise werden derartige Reaktionen in Zweiphasen-Systemen bestehend aus dem Substrat und einem wäßrigen Puffer im Verhältnis von 1 : 10 bis 10 : 1 durchgeführt. Besonders bevorzugt ist ein Verhältnis von 1 : 10 bis 1 : 2.
Derartige enzymatische Hydrolysen werden zur besseren Konstanthaltung des pH-Wertes gewöhnlich in Gegenwart von Puffern durchgeführt. Ein Puffer ist aber keine notwendige Voraussetzung für eine erfolgreiche Durchführung des Verfahrens. Enzymatische Hydrolysen können auch in salzarmen wäßrigen Lösungen durchgeführt werden. Zur Konstanthaltung des pH-Wertes können auch andere Basen, z. B. Ammoniak, verwendet werden.
Bei einer technischen Anwendung des Verfahrens könnten sich auch enzymatische Alkoholysen (Ersatz von Wasser durch Alkohole z. B. Ethanol, Butanol etc.) oder der Zusatz von Cosolventien als nützlich erweisen.
Derartige enzymatische Hydrolysen werden gewöhnlich bei Temperaturen zwischen 0-70°C durchgeführt. Besonders bevorzugt ist dabei die Durchführung im Temperatur-Optimum des Enzyms bei 30-60°C aber deutlich unterhalb des Temperatur-Maximums von ca. 65°C. Die Reaktionen lassen sich aber auch schon bei Raumtemperatur durchführen. Oft wird dieser Bereich aus Gründen der Bequemlichkeit gewählt.
Die Reaktionsprodukte (R)-4 und (S)-5 werden aus dem Reaktionsgemisch durch Extraktion isoliert. Wesentlich für eine erfolgreiche, praktische Anwendung der Methode und auch mitentscheidend für die Wahl der Estergruppe war die Tatsache, daß sich diese beiden Verbindungen durch einfache Destillation trennen und damit extrem einfach in enantiomerenreiner Form isolieren lassen. Die Bestimmung der optischen Reinheit erfolgt durch HPLC an einer Chromatographiesäule mit chiraler Phase [Chiracel OB von Daicel].
Durch die hohe Enantioselektivität bei der enzymatischen Racematspaltung, der hohen Umsatzgeschwindigkeit (Raum-Zeit-Ausbeute) und der leichten Trennbarkeit der reinen Enantiomeren sind alle wesentlichen Voraussetzungen für eine Anwendung der Methode im technischen Maßstab erfüllt.
Dies gilt umso mehr, als beide Enantiomere (R)-4 und (S)-5 gleich gut für die Herstellung jedes gewünschten Enantiomeren der Wirkstoffe mit den allgemeinen Formeln III bis V geeignet sind.
Wie aus Abb. 2 zu ersehen ist und in den Beispielen weiter verdeutlicht wird, kann durch enantiokonvergente und selektive Überführung aus jedem dieser enantiomerenreinen Bausteine (R)-4 und (S)-5 jedes gewünschte Enantiomere von (R)- oder (S)-1-3 erhalten werden. Die Herstellung dieser Verbindungen ist in den Beispielen 3 bis 8 beschrieben. Die optischen Eigenschaften dieser so erhaltenen Wirkstoffe sind in der Tabelle 1 zusammengefaßt.
Tabelle 1
Optische Eigenschaften von (S)- und (R) -1-3
Bei der direkten Substitution (Beispiel 3) bleibt die absolute Konfiguration des enantiomerenreinen Bausteins erhalten, durch Mitsinobu-Inversion (Beispiele 4 bis 8) wird es in die gewünschte absolute Konfiguration invertiert. Die Mitsinobu-Inversion verläuft unter vollständiger Inversion und ohne nachweisbare Racemisierung [Analyse mittels HPLC an einer Chiralen Phase (Chiracel OB)]. Auf diese Weise erübrigt sich die sonst umständliche, aufwendige und kostenintensive Rückführung eines unerwünschten Enantiomeren. Da es damit letztlich gleichgültig ist, welches Enantiomeres man als Baustein verwendet, bietet sich die hier beschriebene Racematspaltung als höchst ökonomisches Verfahren zur Herstellung von Pharmaka der allgemeinen Formeln III und insbesondere IV und V an.
Die Erfindung wird in den folgenden Beispielen weiter erläutert.
Beispiel 1 Herstellung von 3-Chlor-1-phenyl-1-chloracetoxypropan (R, S)-5
Zu einer Mischung aus 25.5 g (0.15 mol) (R,S)-3-Chlor-1-phenyl-1-propanol (R,S)-4, 14 ml (0.175 mol) Pyridin und 0.3 g N,N-Dimethylaminopyridin in 300 ml trockenem Methylenchlorid wurden bei 0-5°C während einer Stunde eine Lösung von 30 g (0.17 mol) Chloressigsäureanhydrid in 150 ml trockenem Methylenchlorid tropfenweise zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde danach bei Raumtemperatur 10 Stunden gerührt, und nacheinander mit 10% HCl, gesättigter NaHCO₃ und Kochsalz-Lösung gewaschen. Die organische Phase wurde abgetrennt, über MgSO₄ getrocknet und das Lösungsmittel abgezogen. Der Rückstand wurde am Ölpumpenvakuum destilliert und lieferte 33 g (0.13 mol, 89%) (R, S)-3-Chlor- 1-phenyl-1-chloracetoxypropan (R,S)-5 als farblose Flüssigkeit (Kp.0.05mbar 104°C).
Beispiel 2 Enzymatische Hydrolyse von (R,S)-3-Chlor-1-phenyl-1-chloracetoxypropan (R,S)-5
12.35 g (0.05 mol) (R,S)-Chlor-1-phenyl-1-chloracetoxypropan (R,S)-5 wurden in 100 ml Phosphatpuffer (0.1M, pH 7) bei 20°C unter kräftigem Rühren emulgiert. Dazu wurden 500 mg eines Rohpräparates von Lipase aus Pseudomonas fluorescens (ATCC 21808, ATCC 21809) gegeben. Während der enzymatischen Hydrolyse wurde der pH durch kontinuierliche Zugabe von 1N NaOH konstant auf pH 7.0 gehalten. Nach Verbrauch von 25.3 ml 1N NaOH (0.0506 mol), entsprechend einem Umsatz von 50.6% kam die Reaktion praktisch zum Stillstand. Nach Zugabe von 100 ml Methylenchlorid, Filtration der Mischung über CeliteR, Trennung der Phasen und dreimaliger Extraktion der wäßrigen Phase mit Methylenchlorid wurden die organischen Phasen vereinigt getrocknet vom Lösungsmittel befreit.
Das auf diese Weise erhaltene Gemisch wurde durch Vakuumdestillation getrennt. Man erhält dabei 3.9 g (92%) (R)-3-Chlor-1-phenyl-1-propanol (R)-4 [Siedepunkt (0.03 mbar) 75°C] welches beim Abkühlen zu weißen Kristallen erstarrt [Schmp. 57-59°C; [α ] -23.2° (c= 1.056, CHCl₃ stab. mit 1% EtOH), 97% e.e. (Enantiomerenüberschuß) [α] = -24.2° < 98% e.e. nach Umkristallisation aus n-Hexan], sowie 5.86 g (95%) (S)-3-Chlor-1-phenyl- 1-chloracetoxypropan als farblose Flüssigkeit [Siedepkt. (0.05 mbar) 104°C; [α] = -64.2° (c = 0.757, CHCl₃ stab. mit 1% EtOH) < 98% e.e. [Enantiomerenüberschuß)]
Umsetzung von (S)-5 mit gesättigter K₂CO₃-Lösung in MeOH für 8 Stunden, gefolgt von konventioneller Aufarbeitung führte in 90-96% Ausbeute zu (S) 3-Chlor-1-phenyl-1- propanol (S)-4[α] = 24.2° (c=1.06, CHCl₃ stab. mit 1% EtOH), <98% e.e. (Enantiomerenüberschuß)].
Die Enantiomerenreinheiten aller Produkte wurden mittels HPLC an einer chiralen Säule [Chiracel OB (Daicel); n-Hexane: Isopropanol = 95 : 5] bestimmt.
Beispiel 3 Herstellung von (S)-Fluoxetine (S)-2 durch direkte Substitution (vgl. Abb. 2)
0.6 g (3.5 mmol) (S)-3-Chlor-1-phenyl-1-propanol (S)-4 (<98% e.e.) wurden zu 100 ml einer gesättigten Lösung von NaI in Aceton gegeben und die Mischung bis zum vollständigen Verbrauch des Ausgangsmaterials am Rückfluß gekocht. Konventionelle Aufarbeitung (Entfernung des Lösungsmittels, Extraktion mit Ether und wiederum Entfernung des Lösungsmittels) lieferte als nicht isoliertes Rohprodukt 0.95 g (100%) (S)- 3-Iodo-1-phenyl-1-propanol (¹H NMR), Rühren mit 2.7 ml Methylamin [40%ige wäßrige Lösung (35 mmol)] und 10 ml Tetrahydrofuran für 2 Tage, gefolgt von konventioneller Aufarbeitung (Entfernung des Lösungsmittels, Zugabe von 10 ml gesättigter Kochsalzlösung, 5 ml 1N NaOH und wiederum Extraktion mit Ether) lieferte 0.46 g (2.8 mmol 80%) (S)-3-Methylamino-1-phenyl-1-propanol als viskoses Öl. Ohne Isolation wurde die Verbindung in 5 ml Dimethylacetamid gelöst und eine Stunde lang mit 225 mg (ca. 3.8 mmol) NaH (40% in Paraffinöl, gewaschen mit n-Hexan) am Rückfluß gekocht. Nach Abkühlung auf Raumtemperatur wurden 1.3 g (7.2 mmol) 4-Chlortrifluormethylbenzol dazu gegeben und die Mischung wiederum vier Stunden am Rückfluß gekocht. Konventionelle Aufarbeitung und "Flash"-Chromatographie an Kieselgel lieferten 0.71 g (S)-Fluoxetine als freie Base.
Das so als freie Base erhaltene (S)-Fluoxetine wurde in 5 ml Ether gelöst und die Lösung mit gasförmiger HCl gesättigt. Umkristallisation des dabei erhaltenen, gelben Öles aus Ether- Methylenchlorid lieferte 0.66 g (54% ausgehend von (S)-3-Chlor-1-phenyl-1-propanol (S) -4) als farblose Kristalle [Schmp. 141°C; [α] = +13.7° (c=1, CHCl₃ stab. mit 1% EtOH); [α] =-7.1° (c=1.511, H₂O)].
Beispiel 4 Herstellung von (R)-Fluoxetine (R)-2 mittels Mitsinobu Inversion
0.86 g (5 mmol) (S)-3-Chlor-1-phenyl-1-propanol (S)-4 (<98% e.e.), 2 g (7.6 mmol) Triphenylphosphin und 1.22 g (7.5 mmol) 4-Trifluormethylphenol wurden in 10 ml trockenen Ether gelöst und die Mischung auf -20°C abgekühlt. Dazu wurden mittels einer Spritze während 30 Min. unter Rühren 1.2 ml (1.33 g, 7.6 mmol) Azodicarbonsäuredimethylester gegeben. Nach Aufwärmen auf -5 bis -10°C wurde die Mischung noch weitere 4 Stunden gerührt. Nach Entfernen des Lösungsmittels wurde das Lösungsmittel im Vakuum abgezogen und der Rückstand dreimal mit jeweils 30 ml n-Hexan extrahiert. Nach Entfernung des ausgefallenen Triphenylphosphinoxides bei 0°C wurde der Rückstand durch "Flash"-Chromatographie weiter gereinigt (Kieselgel 60; n-Hexan : Ethylacetat=98 : 2). Man erhält 1.2 g (4 mmol, 80%) (R)-3-Chlor-1-phenyl-1- (4- trifluormethyl-) phenoxypropan als fast farbloses Öl. Die Verbindung wurde ohne weitere Reinigung mit einer gesättigten Lösung von NaI in Aceton einen Tag lang am Rückfluß gekocht. Das Lösungsmittel wurde entfernt, der Rückstand in Wasser gelöst und dreimal mit Ether extrahiert. Nach Entfernung des Lösungsmittels erhielt man 1.57 g (100%) 3-Iodo-1- phenyl-1-(4-trifluormethyl-)phenoxypropan als rotbraunen Feststoff. Das Rohprodukt wurde in 30 ml Tetrahydrofuran gelöst und mit 6 ml einer 40%igen Lösung von Methylamin in Wasser (77.8 mmol) für 16 Stunden gerührt. Nach Entfernung des Lösungsmittels, Zugabe von 50 ml gesättigter Kochsalzlösung und 8 ml 1 N NaOH, gefolgt von Extraktion mit Ether erhält man nach Reinigung durch "Flash"-Chromatographie 0.93 g (3.1 mmol, 78%) (S)-3 -N-Methylamino-1-phenyl-1-(4-trifluormethyl-)phenoxypropan als leicht gelbes Öl. Überführung der freien Base analog Beispiel 3 mittels gasförmiger HCl gefolgt von Umkristallisation lieferte 0.86 g (2.6 mmol, 52% Gesamtausbeute ausgehend von (S)-4) (R)-Fluoxetine (R)-2 als farbloses Pulver [Schmp. 139-140°C; [α] =-13.8° (c= 1.021, CHCl₃ stab. mit 1% EtOH)]
Beispiel 5 Herstellung von (R)-Tomoxetine (R)-1
Wie in Beispiel 4 beschrieben, wurden 0.86 g (5 mmol) (S)-3 Chlor-1-phenyl-1-propanol (S)-4 mit 2 g (7.5 mmol) Triphenylphosphin, 0.81 g (7.5 mmol) 2-Methylphenol (o-Cresol) sowie 1.2 ml (1.33 g, 7.6 mmol) Azodicarbonsäuredimethylester umgesetzt. Aufarbeitung und weitere Umsetzung analog Beispiel 4 führte zu 0.71 g (2.4 mmol, 49% Gesamtausbeute ausgehend von (S)-4) (R)-Tomoxetine Hydrochlorid (R)-1 als farbloses Pulver [Schmp. 159-161°C; [α] = -41.82° (c=1.782, MeOH)].
Beispiel 6 Herstellung von (S)-Tomoxetine hydrochlorid (S)-1
Analog Beispiel 5 erhält man unter Verwendung der gleichen Menge an (R)-3-Chlor-1- phenyl-1-propanol (R)-4 nach entsprechender Umsetzung 0.75 g (2.6 mmol, 52% Gesamtausbeute ausgehend von (R)-4) (S)-Tomoxetine Hydrochlorid (S)-1 als farbloses Pulver [Schmp. 160-161°C; [α] = +41.45° (c=1.56, MeOH)].
Beispiel 7 Herstellung von (R)-Nisoxetine Hydrochlorid (R)-3
Ausgehend von 0.69 g (4 mmol) (S)-3-Chlor-1-phenyl-1-propanol (S)-4, 1.6 g (6 mmol) Triphenylphosphin, 0.75 g (6 mmol) 2-Methoxyphenol sowie 1 ml (1.11 g, 6.3 mmol) Azodicarbonsäurediethylester erhält man unter Anwendung der Vorschrift von Beispiel 4 nach Aufarbeitung und Umkristallisation aus Ethylacetat/Methanol 0.6 g (2 mmol, 50% Gesamtausbeute, ausgehend von (S)-4) (R)-Nisoxetine Hydrochlorid (R)-3 als farblose Kristalle [Schmp. 148°C; [α] =+51.2° (c= 01.662, MeOH)].
Beispiel 8 Herstellung von (S)-Nisoxetine (S)-3
Wie in Beispiel 7 beschrieben, erhält man bei entsprechender Verwendung von (R)-3- Chlor-1-phenyl-1-propanol 0.58 g (S)-Nisoxetine Hydrochlorid (S)-3 als farblose Kristalle [Schmp. 148-150°C; [α] =-51.09° (c=1.402, MeOH)].

Claims (8)

1. Verbindungen der allgemeinen Formel II, wobei
R₁=Aryl-,
n eine ganze Zahl von 1-4,
R₂ = Halogen, Cyano-,
R₃ = CH₂Cl, CHCl₂, CCl₃, CH₂F, CHF₂, CF₃, CH₂CN, CH₂NO₂
bedeutet.
2. Verbindungen der allgemeinen Formel II, in der
R₁=gegebenenfalls substituiertes Phenyl, Benzyl- oder Thiophenrest,
n=2,
R₂=Chlor,
R₃=Chlormethyl
bedeutet.
  • 2a. Enantiomerenreine Verbindungen der allgemeinen Formel II, wobei
    R₁=Phenyl,
    n=2,
    R₂=Halogen oder Cyano,
    R₃=Chlormethyl-
    bedeutet.
  • 2b. Enantiomerenreine Verbindungen der allgemeinen Formel II, wobei
    R₁=Phenyl-,
    n=2,
    R₂=Chlor,
    R₃=Chlormethyl-
    bedeutet.
3. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel II, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel I, wobei
R₁=Aryl-,
n eine ganze Zahl von 1-4,
R₂=Halogen oder Cyano
bedeuten,
mit Chloressigsäureanhydrid in Gegenwart von Basen, vorzugsweise Pyridin umsetzt und die so entstandenen Verbindungen mit der allgemeinen Formel II isoliert.
  • 3a. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der allgemeinen Formel I verwendet wird, wobei
    R₁=gegebenenfalls substituiertes Phenyl-, Benzyl- oder Thiophenrest,
    n=2,
    R₂=Halogen oder Cyano
    bedeutet.
  • 3b. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der allgemeinen Formel I verwendet wird, wobei
    R₁=Phenyl,
    n=2,
    R₂=Chlor
    bedeutet.
4. Verfahren zur Herstellung von enantiomerenreinen (R)-Alkoholen der allgemeinen Formel I und/oder enantiomerenreinen (S) Estern der allgemeinen Formel II, dadurch gekennzeichnet, daß man ein racemisches Gemisch eines Esters der allgemeinen Formel II mit einer Hydrolase im pH-Bereich zwischen 5 und 9 umsetzt und die gewünschten enantiomerenreinen (R)- Alkohole der allgemeinen Formel I und/oder die enantiomerenreinen (S)-Ester der allgemeinen Formel II gewinnt.
5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß man Lipase aus Pseudomonas fluorescens verwendet.
6. Verfahren nach den Ansprüchen 4 und 5, dadurch gekennzeichnet, daß man Pseudomonas fluorescens ATCC 21808 und ATCC 21809 verwendet.
7. Verwendung von enantiomerenreinen (S)-Estern der allgemeinen Formel II, wobei
R₁=Phenyl,
n=2,
R₂=Chlor,
R₃=CH₂Cl
bedeutet,
zur Herstellung enantiomerenreiner (S)-Alkohole der allgemeinen Formel I, wobei
R₁=Phenyl-,
n=2,
R₂=Chlor
bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß die (S)-Ester mit der allgemeinen Formel II durch Hydrolyse in Gegenwart von K₂CO₃ in die enantiomerenreinen (S)-Alkohole der allgemeinen Formel I überführt werden.
8. Verwendung der enantiomerenreinen Verbindungen der allgemeinen Formel II nach Anspruch 7 zur Herstellung von enantiomerenreinen Substanzen der allgemeinen Formel IV, wobei
R=2-CH3; Tomoxetine (1):
R=4-CF3; Fluoxetine (2);
R=2-OCH3; Nisoxetine (3)
bedeutet,
dadurch gekennzeichnet, daß die entsprechenden Verbindungen der allgemeinen Formel II nach Anspruch 7 zunächst zu den entsprechenden, enantiomerenreinen Alkoholen der allgemeinen Formel I hydrolysiert werden und diese danach, entweder durch direkte Substitution oder aber unter den Bedingungen der Mitsinobu Inversion in die entsprechenden Arylether überführt werden. Ersatz des Halogens durch Substitution mit Methylamin, gefolgt von Umsetzung mit HCl führt zu den enantiomerenreinen Verbindungen der allgemeinen Formel IV.
  • 8a. Verwendung nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß dafür enantiomerenreine Verbindungen der allgemeinen Formel I nach Anspruch 4 verwendet werden.
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