KR20100117153A - 광학적으로 활성이 있는 1-[2-[(4-클로로페닐)-페닐메톡시]에틸]피페리딘 제조방법 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 1-[2-[(4-클로로페닐)-페닐메톡시]에틸]피페리딘 이성질체의 제조방법 및 이의 제조에 사용되는 중간체 화합물에 관한 것으로, 더욱 상세하게는 (4-클로로페닐)-페닐메탄올 라세미체로부터 특정의 생체 촉매 효소를 이용한 광학 선택적 분할을 포함한 일련의 제조과정을 수행하여 D- 또는 L-(4-클로로페닐)-페닐메탄올을 제조함으로서, 전체 제조공정이 경제적이면서 대량생산에 적합한 L-1-[2-[(4-클로로페닐)-페닐메톡시]에틸]피페리딘의 제조 방법에 관한 것이다.
1-[2-[(4-클로로페닐)-페닐메톡시]에틸]피페리딘, (4-클로로페닐)-페닐메탄올, 효소, 광학활성
Description
본 발명은 L-1-[2-[(4-클로로페닐)-페닐메톡시]에틸]피페리딘의 제조에 사용되는 중간체 화합물에 관한 것으로, 더욱 상세하게는 라세믹 (4-클로로페닐)-페닐메탄올로부터 효소를 이용한 광학 선택적 분할을 포함한 일련의 제조과정을 수행하여 D-(4-클로로페닐)-페닐메탄올과 L-(4-클로로페닐)-페닐메탄올을 높은 수율의 거울상 이성질체를 제조함으로서, 전체 제조공정이 경제적이면서 대량생산에 적합한 L-1-[2-[(4-클로로페닐)-페닐메톡시]에틸]피페리딘 제조에 관한 것이다.
1-[2-[(4-클로로페닐)-페닐메톡시]에틸]피페리딘은 비대칭 탄소(chiral center)가 존재하는 키랄 화합물이다. 일반적으로 키랄 화합물에 대한 약물로서의 치료효과는 이성질체 혼합물보다는 순수한 이성질체 화합물이 보다 우수하며, 또한 이성질체 화합물의 입체 배치상태에 따라 또는 이의 염 형태에 따라 서로 상이한 약물학적 프로파일을 갖는다. 1-[2-[(4-클로로페닐)-페닐메톡시]에틸]피페리딘의 경우, D-1-[2-[(4-클로로페닐)-페닐메톡시]에틸]피페리딘과 L-1-[2-[(4-클로로페닐)-페닐메톡시]에틸]피페리딘의 2가지 광학이성질체를 가지며, 이들은 서로 상이한 약물학적 프로파일을 갖는다.
진해제(antitussive)로 사용되는 1-[2-[(4-클로로페닐)-페닐메톡시]에틸]피페리딘 역시 라세미체 또는 D-1-[2-[(4-클로로페닐)-페닐메톡시]에틸]피페리딘 형태로 존재할 때에 비하여, L-1-[2-[(4-클로로페닐)-페닐메톡시]에틸]피페리딘의 형태로 존재할 경우에 약학적 활성이 크고, 독성 역시 작다는 사실이 연구에 의하여 밝혀졌다. 이러한 L-1-[2-[(4-클로로페닐)-페닐메톡시]에틸]피페리딘 의 효능으로 인하여, 이러한 에난티오머만을 선택적으로 제조하는 방법이 절실히 요구되어 왔으며, 이에 따라, 여러 제조 방법이 개발된 바 있다.
먼저, 유럽 특허 제 0385491호는 4-클로로-α-페닐벤젠메탄올을 이용하여, L- 또는 D-1-[2-[(4-클로로페닐)-페닐메톡시]에틸]피페리딘을 제조하는 방법은 광학 이성질체가 완전히 분리되지 않으므로, 최종 산물에 다른 에난티오머가 포함되는 문제점이 있었으며, 단계가 복잡하며 수율이 낮아지는 문제점이 있다.
한편, L-1-[2-[(4-클로로페닐)-페닐메톡시]에틸]피페리딘의 제조하는 다른 방법이 유럽 특허 제 0894794호와 한국 특허 10-04585600호는 (4-클로로페닐)-페닐메탄올의 라세미체를 무수 숙신산과 반응시킴으로써, L-1-[2-[(4-클로로페닐)-페닐메톡시]에틸]피페리딘을 제조하는 방법은 유럽 특허 제 0385491호에 나타난 제법에 비해서는 최종 산물의 순도 및 각 반응 공정의 수율이 높으나, 이러한 제법 역시 반응과정이 복잡하고 값비싼 시약을 사용함으로써 경제적이면서 대량생산에 적합하 지 않은 문제점이 여전히 존재한다.
이에, 본 발명자들은 경제적이면서 대량생산에도 적합할 수 있는 라세믹 1-[2-[(4-클로로페닐)-페닐메톡시]에틸]피페리딘으부터 L-1-[2-[(4-클로로페닐)-페닐메톡시]에틸]피페리딘을 분리하는 방법에 대해 연구하던 중, 1-[2-[(4-클로로페닐)-페닐메톡시]에틸]피페리딘의 제조에 사용되는 중간체 화합물인 라세믹 (4-클로로페닐)-페닐메탄올을 가격이 저렴하고 친환경적인 효소를 광학분할제로 사용하여, D-(4-클로로페닐)-페닐메탄올과 L-(4-클로로페닐)-페닐메탄올을 높은 수율과 만족할 만한 거울상이성질체 초과량(enantiomeric excess)으로 분리하여 다시 L-1-[2-[(4-클로로페닐)-페닐메톡시]에틸]피페리딘을 제조함으로써, 전체 제조공정이 경제적이면서 대량생산에 적합한 L-1-[2-[(4-클로로페닐)-페닐메톡시]에틸]피페리딘의 제조 방법의 본 발명을 완성하였다.
본 발명은 L-1-[2-[(4-클로로페닐)-페닐메톡시]에틸]피페리딘의 제조에 사용되는 중간체 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다. 본 발명에 따른 제조 방법은 가격이 저렴한 효소를 이용하여 라세믹 (4-클로로페닐)-페닐메탄올을 광학분할하여 D-(4-클로로페닐)-페닐메탄올과 L-(4-클로로페닐)-페닐메탄올을 높은 수율의 거울상 이성질체로 분리하는 제조 방법을 제공하는데 있다.
본 발명은 L-1-[2-[(4-클로로페닐)-페닐메톡시]에틸]피페리딘 합성용 중간체 화합물로서 가격이 저렴한 효소를 이용하여 광학분할하여 라세믹 (4-클로로페닐)-페닐메탄올로부터 L-(4-클로로페닐)-페닐메탄올을 높은 수율의 거울상 이성질체로 분리함으로써, 이를 이용하여 다시 L-1-[2-[(4-클로로페닐)-페닐메톡시]에틸]피페리딘을 제조함으로서, 전체 제조공정이 경제적이면서 대량생산에 적합한 L-1-[2-[(4-클로로페닐)-페닐메톡시]에틸]피페리딘의 제조방법이다.
본 발명은 하기 화학식 (1)로 표시되는 라세믹 (4-클로로페닐)-페닐메탄올 라세미체를 그 특징으로 한다. 또한, 본 발명은 하기 반응식 1에 나타낸 바와 같이, 상기 화학식 (1)로 표시되는 라세믹 (4-클로로페닐)-페닐메탄올로부터 D-(4-클로로페닐)-페닐메탄올과 L-(4-클로로페닐)-페닐메탄올을 제조하는 방법을 그 특징으로 한다.
ⅰ) 하기 화학식 (1)로 표시되는 라세믹 (4-클로로페닐)-페닐메탄올을 효소를 이용한 에스테르 반응으로 광학분할하여 하기 화학식 (2)로 표시되는 D-(4-클로로페닐)-페닐메탄올과 하기 화학식 (3)으로 표시되는 L-(4-클로로페닐)-페닐메탄닐 에스테르를 각각 제조하는 과정;
ⅱ) 하기 화학식 (3)으로 표시되는 L-(4-클로로페닐)-페닐메탄닐 에스테르를 가수분해하여 하기 화학식 (4)로 표시되는 L-(4-클로로페닐)-페닐메탄올을 제조하는 과정.
본 발명에 따른 (4-클로로페닐)-페닐메탄올 이성질체의 제조방법은 상기 반응식 1과 2에 나타낸 바와 같이 ⅰ)광학분할 과정과 ⅱ)가수분해 과정을 수행하여 이루어진다. 광학분할 과정인 ⅰ)과정에서는, 효소를 이용한 광학 선택적 에스테르 반응에 의해 상기 화학식 (1)로 표시되는 라세믹 (4-클로로페닐)-페닐메탄올을 광학분할하여 상기 화학식 (2)로 표시되는 화합물 D-(4-클로로페닐)-페닐메탄올과 상기 화학식 (3)으로 표시되는 L-(4-클로로페닐)-페닐메탄닐 에스테르를 제조한다. ⅱ)과정에서는, 상기 화학식 (3)으로 표시되는 L-(4-클로로페닐)-페닐메탄닐 에스테르를 가수분해하여 하기 화학식 (4)로 표시되는 L-(4-클로로페닐)-페닐메탄올을 제조한다.
본 발명에 따른 (4-클로로페닐)-페닐메탄올 이성질체의 제조방법을 각 과정별로 보다 구체적으로 설명하면 다음과 같다.
발명에 따른 (4-클로로페닐)-페닐메탄올 이성질체의 제조방법은 상기 반응식 1과 2에 나타낸 바와 같이 ⅰ)광학분할 과정과 ⅱ)가수분해 과정을 수행하여 이루어진다. 광학분할 과정인 ⅰ)과정에서는, 효소를 이용한 광학 선택적 에스테르 반응에 의해 상기 화학식 (1)로 표시되는 라세믹 (4-클로로페닐)-페닐메탄올을 광학분할하여 상기 화학식 (2)로 표시되는 화합물 D-(4-클로로페닐)-페닐메탄올과 상기 화학식 (3)으로 표시되는 L-(4-클로로페닐)-페닐메탄닐 에스테르를 제조한다. ⅱ)과정에서는, 상기 화학식 (3)으로 표시되는 L-(4-클로로페닐)-페닐메탄닐 에스테르를 가수분해하여 하기 화학식 (4)로 표시되는 L-(4-클로로페닐)-페닐메탄올을 제조한다.
ⅰ)과정은 효소를 이용한 광학 선택적 에스테르반응으로서, 보다 구체적으로는 상기 화학식 (1)로 표시되는 라세믹체를 유기용매와 아실공여체를 적절히 용해 및 분산시킨 후 생체 촉매 효소를 첨가하고 15 내지 70 ℃에서 24시간 내지 100시간 동안 교반하여 수행한다. 그리고, 반응이 완결되면 통상의 분리방법 예를 들면 결정화방법, 크로마토그래피 등을 수행하여 상기 화학식 (2)와 화학식 (3)으로 표시되는 각각의 광학분할된 화합물을 수득한다. 본 발명에서는 효소로서는 아스퍼지러스 니거(Aspergillus niger)로 유래된 리파아제 AS, 칸디다 루고사(Candida rugosa)로 유래된 리파아제 AYS, 버크홀데리아 세페시아(Burkholderia cepacia)로 유래된 리파아제 PS, 파슈도모나스 플루오르에센스(Pseudomonas fluorescens)로 유래된 리파아제 AK 등을 사용한다. 또한, 상기 효소는 특정 세라믹 담체에 고정시킨 고정화 효소도 사용할 수 있다. 상기 효소의 사용량은 상기 화학식 (1)로 표시되는 라세믹체 1 g을 기준으로 10 mg 내지 1000 mg범위로 사용하고, 바람직하기로는 25 mg 내지 100 mg 범위로 사용할 수 있다. 생체 촉매 효소의 사용량이 증가할수록 수득율은 향상될 수 있지만, 1000 mg을 초과하여 다량의 효소 사용은 오히려 제조 비용의 상승원인이 될 수 있으므로 바람직하지 못하다.
광학 선택적 에스테르 반응에 사용되는 반응용매로는 유기용매의 혼합용매를 사용하는데, 유기용매는 탄소수 2 내지 8의 디알킬에테르를 사용하며, 보다 구체적으로는 메틸터트부틸에테르 또는 디이소프로필에테르를 사용할 수 있으며, 메틸터트부틸에테르가 가장 바람직하게 사용될 수 있다. 또한 아실공여체로는 비닐에스테르 화합물을 사용하며, 보다 구체적으로는 비닐아세테이트, 비닐클로로아세테이트, 비닐부티레이트, 비닐프로피오네이트, 비닐피발레이트, 비닐벤조에이트, 비닐페타크리레이트, 무수숙신산을 사용할 수 있으며, 비닐클로로아세테이트가 가장 바람직하게 사용될 수 있다. 광학 선택적인 에스테르 반응의 온도는 15 내지 70 ℃ 범위이며, 바람직하게는 20 내지 50 ℃ 범위이며, 가장 바람직하기로는 25 내지 35 ℃ 범위에서 수행될 수 있다.
ⅱ)과정은 상기 광학분할되어 제조된 상기 화학식 (3)으로 표시되는 L-(4-클로로페닐)-페닐메탄닐 에스테르를 가수분해하여 L-(4-클로로페닐)-페닐메탄올을 제조하는 과정이다. 상기 화학식 (3)으로 표시되는 화합물의 경우 직접 가수분해하여 하기 화학식 (4)로 표시되는 L-(4-클로로페닐)-페닐메탄올을 제조할 수 있다.
본 발명의 가수분해 반응은 염기 존재 하에서 수행할 수 있다. 가부분해 반응에 사용되는 염기는 상기에서 예시한 바와 같은 알칼리금속, 탄산염, 황산염, 수산화물을 포함하는 통상의 무기염기이며, 구체적으로는 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산수소나트륨 또는 탄산칼륨을 사용할 수 있다. 염기의 사용량은 반응물질을 1 몰 당량을 기준으로, 1 몰 당량 내지 2 몰 당량의 범위로 사용하는 것이 바람직하다. 가수분해 반응 온도는 20 내지 25 ℃에서 수행하는 것이 최적의 효과를 위해 바람직하다. 또한 반응시간은 최소 2 내지 8 시간이고, 바람직하게는 4 시간이다.
이상에서 설명한 바와 같은 본 발명은 다음의 실시예에 의해 보다 구체적으로 설명하겠는 바, 본 발명이 이들 실시예에 의해 한정되는 것은 결코 아니다.
실시예 1: (4-클로로페닐)-페닐메탄올의 광학 선택적 에스테르 반응에 사용되는 효소의 선별
(4-클로로페닐)-페닐메탄올 50mg, 비닐아세테이트 200mg, 생체 촉매 효소 200 mg을 메틸터트부틸에테르 용매 5 mL에 가하였다. 그리고, 생성된 현탁액을 30 ℃에서 교반하였다. 에틸에테르 2 mL를 첨가하고 교반하여 혼합한 후, 여과하여 효소를 제거하였다. 여액은 감압 농축한 후 HPLC로 광학순도를 측정하였다. 실험에 사용된 효소의 종류와 광학순도의 결과를 하기 표 1에서 비교하였다.
| 리파제 | 반응시간 | 에스테르 광학순도(% ee ) | 알코올 광학순도(% ee ) |
| PS (아마노사) | 100 | 67.4 | 92.1 |
| PS-IM (아마노사) | 10 | 76.4 | 99.0 |
| AK (아마노사) | 180 | 50.9 | 54.5 |
| AH (아마노사) | 180 | 20.6 | 19.5 |
상기 표 1에 의하면, PS(Burkholderia cepacia)계열의 리파제에서 우수한 광학 선택적 활성을 보였다.
실시예 2: (4-클로로페닐)-페닐메탄올의 광학 선택적 에스테르 반응에 사용되는 아실공여체의 선별
(4-클로로페닐)-페닐메탄올 50 mg과 PS-IM(효소) 200 mg을 하기 표 2에 나타낸 다양한 아실공여체 200 mg에 가하여 생성된 현탁액을 30 ℃에서 교반하였다. 에틸에테르 2 mL를 첨가하고 교반하여 혼합한 후, 여과하여 효소를 제거하였다. 여액은 감압 농축한 후 HPLC로 광학순도를 측정하였다. 실험에 사용된 아실공여체의 종류와 광학순도의 결과를 하기 표 2에서 비교하였다.
| 아실공여체 | 반응시간 | 에스테르 광학순도(% ee ) | 알코올 광학순도(% ee ) |
| 비닐아세테이트 | 140 | 51.6 | 66.4 |
| 비닐클로로아세테이트 | 30 | 76.4 | 99.0 |
| 비닐부티네이트 | 150 | 0.2 | 1.8 |
| 비닐프로피오네이트 | 110 | 19.4 | 21.1 |
| 비닐피발레이트 | 150 | 5.1 | 2.8 |
상기 표 2에 의하면, 광학 선택적 에스테르 반응 시 아실공여체로 비닐클로로아세테이트를 사용하였을 때, 우수한 광학 선택적 활성을 보였다.
실시예 3: (4-클로로페닐)-페닐메탄올의 효소 에스테르 반응
(4-클로로페닐)-페닐메탄올 100 g과 PS-IM(효소) 5.0 g과 아실공여체인 비닐클로로아세테이트 50 g 에 메틸터트부틸에테르 용매 350 mL에 가하여 30 ℃에서 30 시간 동안 교반하였다. 여과하여 효소를 제거하고, 소듐바이카보네이트 10 % 용액 300 ml을 첨가하여 층분리하여 유기층을 감압 농축하여 D-(4-클로로페닐)-페닐메탄올(광학순도 99.1%ee)과 L-(4-클로로페닐)-페닐메탄닐 에스테르(광학순도 76.5%ee) 혼합물 110 g을 수득하였다.
실시예 4: L-(4-클로로페닐)-페닐메탄닐 에스테르 (화학식 3)의 가수분해
L-(4-클로로페닐)-페닐메탄닐 에스테르 100 g 과 소듐하이드록사이드 27.1 g을 메탄올 500 mL에 가하여 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응 종결을 확인 후 감압증류하고 에틸아세테이트 200 ml와 소듐바이카보네이트 200 ml를 가하여 층 분리 후 유기층을 감압농축하여 흰색 고체의 화학식 4의 L-(4-클로로페닐)-페닐메탄올 62.9 g(광학순도 99.1% ee)을 수득하였다.
실시예 5: L-1-[2-[(4-클로로페닐)-페닐메톡시]에틸]피페리딘 하이드로클로라이드 제조
L-(4-클로로페닐)-페닐메탄올 42 g을 메틸렌클로라이드 200 ml에 녹인 용액에 소듐하이드록사이드 15.4 g과 클로로에틸피페리딘 하이드로클로라이드(chloroethylpiperidine hydrochloride) 42.5 g을 가하고 실온에서 8 시간 동안 교반하였다. 증류수를 가하여 층 분리시킨 후 유기층을 35% 염산을 가하고 다시 증류수로 세척한 후, 감압농축하여 메틸렌클로라이드를 제거하고 메틸이소부틸케톤으로 희석 한 후 4 ℃까지 냉각시켜서 침전물을 얻고 이를 여과, 오븐에서 건조하여 L-1-[2-[(4-클로로페닐)-페닐메톡시]에틸]피페리딘 하이드로클로라이드 55 g(광학순도 99.3%ee)을 수득하였다.
실시예 6: L-1-[2-[(4-클로로페닐)-페닐메톡시]에틸]피페리딘 펜디조에이트 제조
L-1-[2-[(4-클로로페닐)-페닐메톡시]에틸]피페리딘 하이드로클로라이드 37 g을 증류수에 녹인 후 5 N 소듐하이드록사이드를 가하여 pH를 염기성으로 만든 후 에틸아세테이트를 가하여 층 분리 후 유기층을 감압농축하여 L-1-[2-[(4-클로로페닐)-페닐메톡시]에틸]피페리딘을 제조하여 아세톤 150 ml에 녹인 후 강하게 교반하면서 물과 아세톤에 펜디조익산(fendizoic acid) 35 g을 녹인 뜨거운 용액을 가한 후 침전물이 생기면 실온으로 냉각한 후, 여과하고, 50~60 ℃의 오븐에서 진공건조하여 L-1-[2-[(4-클로로페닐)-페닐메톡시]에틸]피페리딘 펜디조에이트 60 g(광학순도 99.2%ee)을 수득하였다.
Claims (6)
- 상기 화학식 (1)로 표시되는 라세믹 (4-클로로페닐)-페닐메탄올을 아스퍼지러스 니거(Aspergillus niger), 칸디다 루고사(Candida rugosa), 버크홀데리아 세페시아(Burkholderia cepacia), 파슈도모나스 플루오르에센스(Pseudomonas fluorescens) 또는 이들로부터 유래된 리파제를 이용한 광학 선택적 분할하여 상기 화학식 (2)로 표시되는 D-(4-클로로페닐)-페닐메탄올과 상기 화학식 (3)으로 표시 되는 L-(4-클로로페닐)-페닐메탄닐 에스테르를 각각 제조하는 방법.
- 상기 화학식 (3)으로 표시되는 L-(4-클로로페닐)-페닐메탄닐 에스테르를 가수분해하여 상기 화학식 (4)로 표시되는 L-(4-클로로페닐)-페닐메탄올을 제조하는 방법.
- 제 1 항에 있어서, 상기 광학 선택적인 에스테르반응에 사용되는 용매는 탄소수 2 내지 8의 디알킬에테르 유기용매로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나 이상인 것을 특징으로 하는 제조방법.
- 제 1 항에 있어서, 상기 광학 선택적인 에스테르반응에 아실공여체로 비닐에 세테이트, 비닐클로로아세테이트, 비닐부티레이트, 비닐프로피오네이트, 비닐피발레이트, 비닐벤조에이트, 비닐페타크리레이트, 무수숙신산으로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나 이상인 것을 특징으로 하는 제조방법.
- 제 1항에 있어서 상기 광학 선택적 에스테르반응의 온도는 15 내지 70oC인 것을 특징으로 하는 제조방법.
- 제2항에 있어서, 상기 가수분해 반응에서 사용하는 염기는 무기염기, 유기염기 및 이들의 혼합물로 구성된 군에서 선택된 어느 하나 이상인 것을 하는 제조방법.
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| KR101510637B1 (ko) * | 2013-02-28 | 2015-04-10 | 주식회사 비앤팜 | 신규한 ｌ-클로페라스틴의 중간체 및 그 제조 방법 |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR101510637B1 (ko) * | 2013-02-28 | 2015-04-10 | 주식회사 비앤팜 | 신규한 ｌ-클로페라스틴의 중간체 및 그 제조 방법 |
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