KR100650546B1 - 효소적 방법에 의한 광학활성 트랜스-1-알아미노-2-인다놀및 그의 에스테르 제조방법 - Google Patents

효소적 방법에 의한 광학활성 트랜스-1-알아미노-2-인다놀및 그의 에스테르 제조방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 효소적 방법에 의해 라세믹(racemic) 화합물로부터 트랜스-(1S,2S)-1-R아미노-2-인다놀(trans-(1S,2S)-1-Ramino-2-indanol) 및 트랜스-(1R,2R)-1-R아미노-2-인다닐 에스테르(trans-(1R,2R)-1-Ramino-2-indanyl ester) 화합물을 제조하는 방법에 관한 것으로, 좀 더 상세하게는 하기 [반응식 1]에서 일반식 (1)로 표시되는 라세믹 트랜스-1-R아미노-2-인다놀을 유기용매상, 또는 아실공여체(acyl donor)만을 사용하여, 리파제 효소를 촉매로 하나의 수산기를 입체선택적으로 에스테르화시켜 일반식 (2)로 표시되는 트랜스-(1S,2S)-1-R아미노-2-인다놀 및 일반식 (3)으로 표시되는 트랜스-(1R,2R)-1-R아미노-2-인다닐 에스테르 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다.
본 발명은 트랜스-(1S,2S)-1-R아미노-2-인다놀 및 트랜스-(1R,2R)-1-R아미노-2-인다닐 에스테르를 제조하기 위해 효소반응을 사용하여 높은 광학순도와 수율을 얻음으로써 상업화를 위한 공정에 상대적으로 유리한 장점을 가지고 있다.
[반응식 1]
Figure 112005028767188-pat00001
* R: COOEt, COOPr, COOBu, COOPh
R': CH3CO, CH3CH2CO, CH3(CH2)2CO 등
트랜스-(1S,2S)-1-R아미노-2-인다놀, 트랜스-(1R,2R)-1-R아미노-2-인다닐 에스테르, 리파제

Description

효소적 방법에 의한 광학활성 트랜스-1-알아미노-2-인다놀 및 그의 에스테르 제조방법{The method of preparing optically active trans-1-Ramino-2-indanol and their esters by enzymatic method}
본 발명은 효소적 방법에 의해 [반응식 1]에서 일반식(1)로 표시되는 라세믹(racemic) 화합물로부터 일반식(2)로 표시되는 트랜스-(1S,2S)-1-R아미노-2-인다놀 및 일반식(3)으로 표시되는 트랜스-(1R,2R)-1-R아미노-2-인다놀의 에스테르 화합물을 제조하는 방법에 관한 것으로, 좀 더 상세하게는 라세믹 트랜스-1-R아미노-2-인다놀을 유기용매상, 또는 아실공여체(acyl donor)만을 사용하여, 리파제 효소를 촉매로 하나의 수산기를 입체선택적으로 에스테르화시켜 트랜스-(1S,2S)-1-R아미노-2-인다놀 및 트랜스-(1R,2R)-1-R아미노-2-인다닐 에스테르 화합물을 제조하는 방법에 관한 것으로 반대의 경우도 가능하다. 이때, R은 COOEt, COOPh 등을 일컫는 말이며 이에 한정된 것은 아니다.
본 발명은 효소, 특히 리파제를 사용하여 라세믹 화합물로부터 광학활성을 갖는 키랄(chiral) 화합물을 제조함에 있어 기질을 용매상 또는 비용매상에서 반응시키는 방법에 관한 것으로 높은 광학순도와 수율을 얻을 수 있어 상업화를 위한 실제공정에 상당히 유리한 장점을 갖고 있다. 라세믹 트랜스-1-아미노-2-인다놀은 트랜스-(1S,2S)-1-R아미노-2-인다놀 및 트랜스-(1R,2R)-1-R아미노-2-인다놀로 반반씩 존재하고 있으며, 그 중 트랜스-(1S,2S)-1-R아미노-2-인다놀은 AIDS 억제제로 이용되는 크릭시반(Crixivan)의 중간체인 시스-(1S,2R)-1-아미노-2-인다놀의 합성에 사용된다.
Mitrochkine 등은 반응물로 라세믹 트랜스-2-브로모-1-인다놀(trans-2-bromo-1-indanol)을, 리파제 LP 237.87을 촉매로 사용하여, 헥산/에테르 용매하에 아실공여체로 아세트산비닐(vinyl acetate)을 첨가하여 트랜스-(1S,2S)-2-브로모-1-인다놀을 합성한 후(반응시간 8일,99% ee이상), 이로부터 시스-(1S,2R)-인덴 옥시드를 합성하였다. 이때, 수율은 20%로 낮으며, 반응시간도 8일로 실제공정에서는 불리한 것으로 나타나 있다(Tertahedron:Asymmetry, vol. 6:59-62,1995).
Takahashi와 Ogasawara는 라세믹 트랜스-1-아지도-2-인다놀을 t-부틸메틸에테르 (tert-butyl methyl ether)에 녹인 후, 리파제 PS-C(아마노사)를 사용하여 아실공여체인 아세트산 비닐과 반응시켜 트랜스-(1S,2S)-1-아지도-2-인다놀 (수율 46.6%, 99% ee 이상)을 합성하였다(Synthesis, 954-958, 1996).
또한 Igarashi 등은 트랜스-2-브로모-1-인다닐 아세테이트(trans-2-bromo-1-indanyl acetate)를 가수분해(hydrolysis) 또는 알코올 반응(alcholysis)에 의해 트랜스-(1S,2S)-2-브로모-1-인다놀(수율 41%, 96% e.e)을 얻었다(Tetrahedron:Asymmetry, vol. 8:2833-2837, 1997). 하지만 이들 공정들은 비교적 고가의 반응물을 사용하거나 복잡한 공정 단계를 거치므로, 보다 간편하고 경제적 으로 우수하면서도 광학순도가 높은 트랜스-1-아미노-2-인다놀을 생산할 수 있는 공정의 개발이 필요하다.
이에 본 발명자들은 트랜스-(1S,2S)-1-아미노-2-인다놀을 만들기 위해, 상기 라세믹 화합물을 효소를 사용하여 하나의 수산기를 입체선택적으로 에스테르화 시켜 높은 광학순도의 트랜스-(1S,2S)-1-R아미노-2-인다놀 및 트랜스-(1R,2R)-1-R아미노-2-인다닐 에스테르의 제조방법을 개발하였다.
상기 반응 후 일반적으로 잘 알려진 방법에 의해 트랜스-(1S,2S)-1-R아미노-2-인다놀 및 트랜스-(1R,2R)-1-R아미노-2-인다닐 에스테르로 각각 분리할 수 있으며 트랜스-(1S,2S)-1-R아미노-2-인다놀은 크릭시반의 중간체인 시스-(1S,2R)-1-아미노-2-인다놀 제조에 사용된다.
본 발명의 제조방법은 간단한 공정으로 높은 수율의 트랜스-(1S,2S)-1-R아미노-2-인다놀을 제조할 수 있어 경제성이 뛰어나 실제공정에 사용될 수 있다.
본 발명을 상세히 설명하면 다음과 같다.
본 발명에서는 라세믹 트랜스-1-아미노-2-인다놀로부터 라세믹 트랜스-1-R아미노-2-인다놀을 합성하고 전술한 바와 같이 라세믹 트랜스-1-R아미노-2-인다놀을 아실공여체에 용해시키거나, 유기용매에 용해시킨 후, 리파제 효소를 그 자체, 또는 고정화시켜 첨가시켜 상기 반응물의 수산기를 입체선택적으로 에스테르화하여 트랜스-(1S,2S)-1-R아미노-2-인다놀 및 트랜스-(1R,2R)-1-R아미노-2-인다닐 에스테 르를 제조한다. 이 때 반대의 경우도 가능하다.
Figure 112005028767188-pat00002
* R: COOEt, COOPr, COOBu, COOPh
R': CH3CO, CH3CH2CO, CH3(CH2)2CO 등
본 발명에서 사용되는 리파제는 상업적으로 판매되는 것을 사용하거나 필요에 따라서는 제조하여 사용할 수 있다. 상업적으로 판매되는 리파제로는 예를 들어, 아마노(Amano)사의 PS, PS-C, PS-D 등의 리파제 효소를 들 수 있으며, 이에 한정되는 것은 아니다.
또한 아실공여체로는 아세트산비닐(vinyl acetate), 무수숙신산(succinic anhydride)나 무수아세트산(acetic anhydride) 등의 anhydride도 사용 가능하다.
상기 반응 후 통상적으로 잘 알려진 증류, 유기용매 추출법 및 크로마토그래피 등의 방법에 의해 트랜스-(1S,2S)-1-R아미노-2-인다놀 및 트랜스-(1R,2R)-1-R아미노-2-인다닐 에스테르로 각각 분리할 수 있으며, 트랜스-(1S,2S)-1-R아미노-2-인다놀은 쉽게 시스-(1S,2R)-1-아미노-2-인다놀로 제조할 수 있다.
트랜스-(1S,2S)-1-R아미노-2-인다놀 및 트랜스-(1R,2R)-1-R아미노-2-인다닐 에스테르는 OD-H column이 부착된 HPLC(Lab Alliance사, 모델 201)을 사용하여 분석할 수 있었다. 또한 RTX-1 column이 부착된 개스크로마토그래피(도남인스트루먼트사, 모델 DS 6200)를 이용하여 정량하였다.
실시예를 통하여 본 발명을 좀 더 구체적으로 설명하지만, 하기 실시예에 본 발명의 범주가 한정되는 것은 아니다.
실시예 1
라세믹 트랜스-1-아미노-2-인다놀을 얻기 위하여 인덴으로부터 인덴 옥시드를 합성한 다음 라세믹 트랜스-1-아지도-2-인다놀을 거쳐 라세믹 트랜스-1-아미노-2-인다놀을 합성하였다.
인덴 20g을 N,N-dimethylformamide(DMF) 50ml에 녹이고 황산 망간(II)을 2.65g 첨가하였다. 여기에 30% H2O2와 0.2M sodium carbonate완충용액(pH 8.0)의 혼합액을 서서히 적가하여 인덴 옥시드를 합성하였다. 합성한 인덴 옥시드는 ether로 추출하여 회수하였다.
라세믹 트랜스-1-아지도-2-인다놀은 인덴 옥시드 10.3g을 80% 에탄올에 녹인 다음 상온에서 NH4Cl 5.4g과 NaN3 6.4g을 서서히 첨가시킨후 75℃에서 반응시켜 합성하였다. 합성한 라세믹 트랜스-1-아지도-2-인다놀 반응액에 얼음물을 첨가하여 에틸 아세테이트로 추출하여 회수하였다.
라세믹 트랜스-1-아미노-2-인다놀은 라세믹 트랜스-1-아지도-2-인다놀은 Indium을 사용하여 합성하였다. 라세믹 트랜스-1-아지도-2-인다놀 3g을 테트라하이드로퓨란(THF) 10㎖에 녹인 후 1N HCl 용액을 30㎖ 첨가시켰다. 그 후 Indium을 3.09g 넣어준 뒤 16시간 이상 교반하여 합성하였다.
분말형태의 라세믹 트랜스-1-아미노-2-인다놀 3g을 증류수에 녹인 다음 탄산나트륨 3.21g을 넣고 반응기 내부 온도를 5℃이하로 유지시키면서 에틸 클로로포메이트(ethyl chloroformate) 7.7㎖를 서서히 적가한 후 상온에서 2시간동안 반응하였다. 반응을 종료한 후 증류수에 녹지 않고 석출된 생성물을 여과한 후 정제하여 라세믹 트랜스-1-에톡시카보닐아미노-2-인다놀을 얻었다.
트랜스-1-에톡시카보닐아미노-2-인다놀의 생성여부는 FT-NMR로 확인을 하였으며 분석결과는 다음과 같다.
1H-NMR δ= 7.2-7.3(m,4H), 5.2(s, 1H), 4.9-5.0(t, 1H), 4.4-4.5(q, 1H), 4.1-4.2(q,2H), 4.1(s, 1H), 3.2-3.3(q, 1H), 2.9-3.0(q, 1H), 1.2-1.3(q 3H)
실시예 2
에틸 클로로포메이트 대신에 페닐 클로로포메이트(phenyl cholroformate) 3.05㎖를 사용하여 실시예 1과 동일하게 실시하였으며, 생성물을 여과한 후 정제하 여 라세믹-트랜스-1-페닐옥시카보닐아미노-2-인다놀을 얻었다.
트랜스-1-페닐옥시카보닐아미노-2-인다놀의 생성여부는 FT-NMR로 확인을 하였으며 분석결과는 다음과 같다.
1H-NMR δ= 8.1-8.2(d, 1H), 7.3-7.4(s, 1H), 7.2-7.3(m, 7H), 5.4(d, 2H), 4.7-4.8(t,1H), 4.2-4.3(t, 1H), 3.1-3.2(q, 1H), 2.7-2.8(q, 1H)
실시예 3
상기 라세믹 트랜스-1-에톡시카보닐아미노-2-인다놀 0.05g을 아세트산비닐 5㎖가 들어있는 바이알에 넣고 녹인 다음 리파제 PS(Amano사) 0.2g을 넣은 다음, 30℃에서 반응을 진행하였다. 반응물질의 분석결과는 하기 표1에 나타내었다.
실시예 4
리파제 PS 대신에 PS-D(Amano사)를 실시예 2와 동일하게 실시하였으며, 반응물질의 분석결과는 하기 표 1에 나타내었다.
실시예 5
리파제 PS 대신에 Novozyme435를 실시예 2와 동일하게 실시하였으며, 반응물질의 분석결과는 하기 표 1에 나타내었다.
실시예 6
리파제 PS 대신에 PS-C(Amano사)를 실시예 2와 동일하게 실시하였으며, 반응물질의 분석결과는 하기 표 1에 나타내었다.
실시예 반응시간(hr) 전환율(%) 생성물 e.e(%)
3 14 47.3 트랜스-(1S,2S)-1-에톡시카보닐아미노-2-인다놀 88
트랜스-(1R,2R)-1-에톡시카보닐아미노-2-인다닐 아세테이트 99
4 4 66.6 트랜스-(1S,2S)-1-에톡시카보닐아미노-2-인다놀 99
트랜스-(1R,2R)-1-에톡시카보닐아미노-2-인다닐 아세테이트 99
5 12 60.2 트랜스-(1S,2S)-1-에톡시카보닐아미노-2-인다놀 97
트랜스-(1R,2R)-1-에톡시카보닐아미노-2-인다닐 아세테이트 99
6 3.5 64.8 트랜스-(1S,2S)-1-에톡시카보닐아미노-2-인다놀 99
트랜스-(1R,2R)-1-에톡시카보닐아미노-2-인다닐 아세테이트 99
실시예 7
아세트산비닐 대신에 프로피온산 비닐(vinyl propionate)을 사용하고, 리파제 PS 대신에 PS-C를 실시예 2와 동일하게 실시하였으며, 반응물질의 분석결과는 하기 표 2에 나타내었다.
실시예 아실공여체 전환율(%) 생성물 e.e(%)
7 프로피온산비닐 55.1 트랜스-(1S,2S)-1-에톡시카보닐아미노-2-인다놀 99
트랜스-(1R,2R)-1-에톡시카보닐아미노-2-인다닐 프로피오네이트 99
실시예 8
아실공여체로 아세트산비닐 0.05ml를, 생촉매로 리파제 PS-C 0.2g을, 유기용매로 테트라하이드로퓨란(tetrahydrofuran) 5㎖를 사용하여 반응을 실시하였으며 분석결과는 하기 표 3에 나타내었다.
실시예 반응시간(hr) 전환율(%) 생성물 e.e(%)
8 3 52.9 트랜스-(1S,2S)-1-에톡시카보닐아미노-2-인다놀 98
트랜스-(1R,2R)-1-에톡시카보닐아미노-2-인다닐 아세테이트 99
실시예 9
라세믹 트랜스-1-에톡시카보닐아미노-2-인다놀 대신에 라세믹-트랜스-1-페닐옥시카보닐아미노-2-인다놀을 사용하여 실시예 8과 동일하게 실시하였으며, 반응물질의 분석결과는 하기 표 4에 나타내었다.
실시예 아실공여체 전환율(%) 생성물 e.e(%)
9 프로피온산비닐 55.1 트랜스-(1S,2S)-1-페닐옥시카보닐아미노-2-인다놀 99
트랜스-(1R,2R)-1-페닐옥시카보닐아미노-2-인다닐 프로피오네이트 99
상기 실시예를 통해 알 수 있는 바와 같이, 본 발명의 방법은 반응이 용이하고 높은 광학순도의 트랜스-(1S, 2S)-1-R아미노-2-인다놀 및 트랜스-(1R, 2R)-1-R아미노-2-인다닐 에스테르를 얻을 수 있을 뿐 아니라, 반응에 사용하는 생촉매는 손쉽게 회수하여 재사용이 가능하므로 산업상 매우 유용하다.

Claims (2)

  1. [반응식1]에서 일반식 (1)로 표시되는 라세믹 트랜스-1-R아미노-2-인다놀을 유기용매상에서 또는 아실공여체만을 사용한 비용매상에서 리파제를 촉매로 수산기를 입체선택적으로 에스테르화시키는 것을 특징으로 하는 일반식 (2)로 표시되는 광학활성의 트랜스-1-R아미노-2-인다놀 및 일반식 (3)으로 표시되는 광학활성의 트랜스-1-R아미노-2-인다닐 에스테르를 제조하는 방법.
    [반응식 1]
    Figure 112006040469766-pat00003
    ( R: COOEt, COOPh, COOPr, COOBu, R': CH3CO, CH3CH2CO, CH3(CH2)2CO )
  2. 라세믹 트랜스-1-R아미노-2-인다놀을 유기용매상에서 아실공여체로 무수 숙신산을 사용하여 리파제를 촉매로 수산기를 입체선택적으로 에스테르화시키는 것을 특징으로 하는 광학활성의 트랜스-1-R아미노-2-인다놀 및 광학활성의 트랜스-1-R아미노-2-인다닐 석시네이트를 제조하는 방법(이때 R은 COOEt, COOPh, COOPr, COOBu).
KR1020050045856A 2005-05-31 2005-05-31 효소적 방법에 의한 광학활성 트랜스-1-알아미노-2-인다놀및 그의 에스테르 제조방법 KR100650546B1 (ko)

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