KR100496476B1 - 효소적 방법에 의한 광학활성 1,2-디올 유도체와 이의 에스테르 제조방법 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 하기 [반응식 1]에서 일반식 1로 표시되는 알코올 화합물을 효소적 방법에 의해 일반식 2와 3으로 각각 표시되는 광학활성의 알코올과 그의 에스테르로 제조하는 방법에 관한 것이다. 좀 더 상세하게는 일반식 1로 표시되는 알코올 화합물을 유기용매상에서 반응시키거나 또는 아실공여체(acyl donor)만을 사용하여 리파제 효소를 촉매로 사용하여 하나의 알코올기를 입체선택적으로 에스테르 반응시켜 의약중간체로 많이 쓰이는 광학활성 알코올과 에스테르를 제조하는 방법에 관한 것이다. 본 발명에 따른 방법은 1,2-디올(1,2-diol) 화합물의 첫번째(primary) 알코올기를 변환 시킨 뒤 리파제를 사용하여 두번째(secondary) 알코올기를 입체선택적으로 에스테르반응을 함으로써 높은 광학순도와 수율의 광학활성 알코올과 에스테르를 얻을 수 있다.
Description
본 발명은 일반식 1로 표시되는 반응물 1,2-디올 유도체를 효소적 방법에 의해 유기용매상에서 반응시키거나 또는 아실공여체만을 사용하여 두번째 알코올기를 입체선택적으로 에스테르 반응시켜 광학활성 1,2-디올 유도체와 그의 에스테르를 제조하는 방법에 관한 것이다.[반응식1]
본 발명은 아실공여체로 초산비닐(vinyl acetate)과 프로피온산 비닐(vinyl propionate), 초산이소프로페닐(isopropenyl acetate) 등을 사용하고 촉매로 리파제를 사용하여 라세믹 1,2-디올 유도체를 입체적으로 선택반응시키는 방법에 관한 것으로, 반응후 높은 수율과 높은 광학순도의 생성물을 얻을 수 있도록 한 것이다. 일반식 1로 표시되는 라세믹 알코올 화합물은 각각 (S)형태의 알코올과 (R)형태의 알코올로 반반씩 존재하고 있으며, 이들은 중요한 의약중간체 원료로 사용된다. 광학활성 1,2-디올을 합성하기 위한 효소적 방법은 여러가지가 있으나, 주로 첫번째 알코올기를 변환시키고 두번째 알코올기를 입체선택적으로 가수분해반응을 하거나 에스테르반응을 시키는 것이다.
Hamaguchi 등은 아마노(Amano) 사의 LPL을 생촉매로, 2-아세톡시-3-클로르프로필 p-톨루엔설포네이트(2-acetoxy-3-chloropropyl p-toluenesulfonate)를 가수분해반응을 통하여 (S)-2-히드록시-3-클로르프로필 p-톨루엔설포네이트((S)-2-hydroxy-3-chloropropyl p-toluenesulfonate)(99 % ee이상)와 (R)-2-아세톡시-3-클로르프로필 p-톨루엔설포네이트((99 % ee이상)을 얻었다(Agric. Biol. Chem., 50(2): 375-380, 1986). 또한 Chen 등은 아마노사의 P-30을 생촉매로, 1-클로로-3-토실옥시프로판-2-올(1-chloro-3-tosyloxypropane-2-ol)을 에스테르 반응을 통하여 각각의 (S)-에스테르(97%ee)와 (R)-알코올(70%ee)을 얻었다(J. Chem. Soc. Perkin Trans I, 2559-2561, 1990).
한편 Kim 과 Choi는 2-히드록시-3-클로르프로필 트리틸레이트(2-hydroxy-3-chloropropyl tritylate)를 리파제 PS로, 초산비닐을 아실공여체로 유기용매로는 톨루엔(toluene)을 사용하여 (R)-2-히드록시-3-클로르프로필 트리틸레이트(수율 54 %, 72 % ee)와 (S)-2-아세톡시-3-클로르프로필 트리틸레이트(수율 43 %, 98 % ee)를 얻었다(J. Org. Chem., 57: 1605-1607, 1992).
이에, 본 발명자들은 1,2-프로판디올(1,2-propanediol) 또는 1,2-부탄디올(1,2-butanediol)의 첫번째 알코올기를 트리틸기(trityl group)로 변환시켜 아실공여체로 초산비닐을 사용하는 Kim 과 Choi 등의 방법과는 달리, 1,2-디올의 첫번째 알코올기를 토실기(tosyl group)로 변환시키고 이들을 생촉매에 의한 에스테르반응을 하였다.
본 발명에 의한 방법은 기존의 방법처럼 높은 수율과 광학순도의 알코올과 에스테르를 얻을 수 있을 뿐만 아니라, 토실기를 사용함으로써 다음 합성공정에 유리하게 사용할 수 있는 장점이 있다.
따라서, 본 발명의 목적은 1,2-디올을 일반식 1로 표시되는 라세믹 알코올 화합물로 변환시키고, 높은 수율과 광학순도의 알코올 및 에스테르를 제조할 수 있을 뿐만 아니라, 제조된 알코올과 에스테르를 다음 공정에 유리하게 사용할 수 있도록 제공하는데 있다.
상기 목적을 달성하기 위한 본 발명의 제조방법은 유기용매에 아실공여체를 넣고 반응하거나, 아실공여체만을 사용하여 일반식 1로 표시되는 알코올 화합물과 리파제를 첨가하여, 하나의 알코올기를 입체선택적으로 에스테르반응시키는 것으로 이루어진다.
이하, 본 발명을 좀 더 상세히 설명하면 다음과 같다.
전술한 바와 같이, 본 발명에서는 반응물인 일반식 1로 표시되는 알코올 화합물에 리파제를 별도의 처리 공정없이 첨가한 다음, 상기 반응 혼합물을 일정온도에서 에스테르반응시켜 광학활성 알코올 및 에스테르로 제조한다. 본 발명의 반응공정은 [반응식 1]과 같다.
본 발명에서 사용되는 리파제는 상업적으로 판매되는 것을 사용하거나 필요에 따라서는 제조하여 사용할 수 있다. 상업적으로 판매되는 리파제로는, 예를 들어, 아마노 사의 PS, PS-D, PS-C 그리고 AK와 노보(Novo) 사의 CAL 등의 리파제 효소를 들 수 있으며, 이에 한정되는 것은 아니다.
상기 에스테르반응 후, 용매 추출법 등의 잘 알려진 방법에 의해 광학활성 알코올 및 에스테르로 각각 분리한다. 광학활성 2-히드록시 프로필 p-톨루엔설포네이트는 키랄 컬럼(Daicel사, Chiralcel OB-H)을 장착한 HPLC(Lab Alliance사, 모델 201)를 이용하여, 헥산(hexane)과 이소프로파놀(isopropanol)의 혼합물(80:20)을 0.65 ml/min으로 흘려, HPLC의 흡광도는 220 nm로 하여 분석하였다. (S)-2-히드록시 프로필 p-톨루엔설포네이트((S)-2-hydroxy propyl p-toluenesulfonate)는 머무름시간(retention time)이 19.6분, (R)-2-히드록시 프로필 p-톨루엔설포네이트는 24.9분, (R)-2-아세톡시 프로필 p-톨루엔설포네이트((R)-2-acetoxy propyl p-toluenesulfonate)는 38.9분에서 확인되었다. 광학활성 2-히드록시 부틸 p-톨루엔설포네이트(2-hydroxy butyl p-toluenesulfonate)는 헥산과 이소프로파놀의 혼합물(80:20)을 0.45 ml/min으로 흘려 분석하였다. (S)-2-히드록시 부틸 p-톨루엔설포네이트는 머무름시간이 24.9분, (R)-2-히드록시 부틸 p-톨루엔설포네이트는 27.9분, (R)-2-아세톡시 부틸 p-톨루엔설포네이트((R)-2-acetoxy butyl p-toluenesulfonate)는 49분에서 확인되었다.
또한 2-히드록시 프로필 p-톨루엔설포네이트와 2-히드록시 부틸 p-톨루엔설포네이트는 FT-NMR(Burker사, 모델 DPX300)로 확인을 하였으며, 각각의 분석결과는 다음과 같다.
2-히드록시 프로필 p-톨루엔설포네이트 :
1H-NMR δ= 7.72(d, 2H), 7.28(d, 2H), 3.78-3.97(m, 3H), 3.06(bs,
1H), 2.38(s, 3H), 1.09(d, 3H)
2-히드록시 부틸 p-톨루엔설포네이트 :
1H-NMR δ= 7.8(d, 2H), 7.39(d, 2H), 3.78-4.08(m, 3H), 2.47(s,
3H), 1.46-1.51(m, 2H), 0.92-0.97(t, 3H)
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이하, 실시예를 통하여 본 발명을 좀 더 구체적으로 설명하지만, 하기 실시예에 본 발명의 범주가 한정되는 것은 아니다.실시예 1상온에서 1,2-프로판디올 7.6 ml를 디클로르메탄(dichloromethane) 50 ml에 용해 시킨후 4-디메틸아미노피리딘(4-dimethylaminopyridine) 0.49 g과 p-톨루엔설포닐클로라이드(p-toluenesulfonyl chloride) 24.7 g을 넣은후 온도를 0 ~ 5 ℃로 유지 시킨후 질소가스 존재하에 트리에틸아민(triethylamine) 13.16 ml를 30분에서 1시간에 거쳐 천천히 적가 시키고, 적가가 끝난후 반응기의 온도를 상온으로 유지하여 24시간 동안 반응을 진행하였다. 반응이 끝난 후 얼음물을 이용하여 3회에 거쳐 미반응물을 제거한 후 용매인 디클로르메탄을 휘발시켜 제거한후 , 2-히드록시 프로필 p-톨루엔설포네이트 17.3 g을 얻었다. 이때 수율은 75 %였으며, FT-NMR로 물질을 확인할 수 있었다.초산비닐 0.1 ml를 t-부틸메틸에테르(tert-butyl methyl ether) 4.9 ml에 첨가하고 라세믹 2-히드록시 프로필 p-톨루엔설포네이트 0.05 g과 리파제 PS 0.2 g을 첨가한 후 반응을 진행하였다. 66시간 반응 후 (S)-2-히드록시 프로필 p-톨루엔설포네이트(전환율 44.0 %, 72.0 % ee)와 (R)-2-아세톡시 프로필 p-톨루엔설포네이트(99.0 % ee)를 얻었다.실시예 21,2-프로판디올 대신에 1,2-부탄디올 2.25 ml와 4-디메틸아미노피리딘 0.12 g, p-톨루엔설포닐클로라이드 6.19 g, 트리에틸아민 3.28 ml를 첨가한 것을 제외하곤 실시예 1과 같이 합성을 진행하였으며, 이때 2-히드록시 부틸 p-톨루엔설포네이트 4.95 g을 얻었다. 이때 수율은 81 %였으며, FT-NMR로 물질을 확인할 수 있었다. 반응물로 2-히드록시 프로필 p-톨루엔설포네이트 대신에 2-히드록시 부틸 p-톨루엔설포네이트를 사용하여 상기 실시예 1과 동일하게 반응을 실시 하였으며, 96시간 반응 후 (S)-2-히드록시 부틸 p-톨루엔설포네이트(전환율 47.1 %, 99.0 % ee)와 (R)-2-아세톡시 부틸 p-톨루엔설포네이트(99.0 % ee)를 얻었다.실시예 3 - 4PS 리파제 효소 대신에 CAL, AK를 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 1과 동일하게 반응을 실시하였으며, 분석결과는 하기 표 1에 나타내었다.
실시예 5 - 6아실공여체로 초산비닐 대신 프로피온산비닐, 초산이소프로페닐을 사용하고, 리파제 AK를 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 1과 동일하게 반응을 실시하였으며, 분석결과는 하기 표 2에 나타내었다.
실시예 7 - 9유기용매인 t-부틸메틸에테르 대신 디에틸에테르(diethyl ether), 이소프로필에테르(isopropyl ether), 톨루엔을 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 1과 동일하게 반응을 실시하였으며, 분석결과는 하기 표 3에 나타내었다.
실시예 10 - 12아실공여체를 유기용매 대신 사용하고, 리파제 AK를 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 1과 동일하게 반응을 실시하였으며, 분석결과는 하기 표 4에 나타내었다.
| 실시예 | 리파제 효소 | 반응시간(hr) | 전환율(%) | (S)-2-히드록시 프로필 p-톨루엔설포네이트(% ee) | (R)-2-아세톡시 프로필 p-톨루엔설포네이트(% ee) |
| 3 | CAL | 0.5 | 54.0 | 99.7 | 99.0 |
| 4 | AK | 19 | 55.6 | 99.6 | 99.0 |
| 실시예 | 아실공여체 | 반응시간(hr) | 전환율(%) | (S)-2-히드록시 프로필 p-톨루엔설포네이트(% ee) | (R)-2-프로필옥시 프로필 p-톨루엔설포네이트(% ee) |
| 5 | 프로피온산비닐 | 20 | 60.0 | 99.5 | 99.0 |
| 실시예 | 아실공여체 | 반응시간(hr) | 전환율(%) | (S)-2-히드록시 프로필 p-톨루엔설포네이트(% ee) | (R)-2-아세톡시 프로필 p-톨루엔설포네이트(% ee) |
| 6 | 초산이소프로페닐 | 21 | 48.2 | 74.5 | 99.0 |
| 실시예 | 유기용매 | 반응시간(hr) | 전환율(%) | (S)-2-히드록시 프로필 p-톨루엔설포네이트(% ee) | (R)-2-아세톡시 프로필 p-톨루엔설포네이트(% ee) |
| 7 | 디에틸에테르 | 66 | 44.5 | 73.0 | 99.0 |
| 8 | 이소프로필에테르 | 20 | 54.1 | 99.7 | 99.0 |
| 9 | 톨루엔 | 15 | 53.1 | 97.1 | 99.0 |
| 실시예 | 아실공여체 | 반응시간(hr) | 전환율(%) | (S)-2-히드록시 프로필 p-톨루엔설포네이트(% ee) | (R)-2-아세톡시 프로필 p-톨루엔설포네이트(% ee) |
| 10 | 초산비닐 | 20 | 55.4 | 99.0 | 99.0 |
| 11 | 초산이소프로페닐 | 21 | 50.6 | 84.6 | 99.0 |
| 실시예 | 아실공여체 | 반응시간(hr) | 전환율(%) | (S)-2-히드록시 프로필 p-톨루엔설포네이트(% ee) | (R)-2-프로필옥시 프로필 p-톨루엔설포네이트(% ee) |
| 12 | 프로피온산비닐 | 20 | 53.8 | 99.0 | 99.0 |
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상기 실시예를 통해 알 수 있는 것과 같이, 본 발명에 따른 제조방법에서 사용되는 출발물질은 간단하고 저렴한 방법으로 합성이 가능하며, 효소적 방법에 의해 높은 수율과 높은 광학순도의 알코올과 에스테르 화합물을 얻을 수 있어 공업적 제조방법으로 매우 유용하다.
Claims (2)
- [반응식1]에서 일반식 1로 표시되는 알코올 화합물을 유기용매상에서, 또는 비용매상에서 아실공여체만을 사용하여 리파제를 촉매로 알코올기를 입체선택적으로 에스테르반응하여 일반식 2와 3으로 각각 표시되는 광학활성 알코올과 그의 에스테르를 제조하는 방법으로서 R은 CH3, CH3CH2 임을 특징으로 한다.[반응식1]
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