JPWO2009099140A1 - 光学活性インドリン−2−カルボン酸類またはその誘導体の製造方法 - Google Patents
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Abstract
Description
1.式(1)に示すインドリン−2−カルボン酸から、光学活性インドリン−2−カルボン酸類またはその誘導体を製造する方法であって、下記工程(A)〜(B)、下記工程(A)〜(C)、下記工程(A)〜(D)、または、下記工程(A)、(B)および(E)を有することを特徴とする方法。
工程(A):式(1)に示すインドリン−2−カルボン酸を式(2)に示すN−置換−インドリン−2−カルボン酸に変換した後、アルコールを含む有機溶媒中で、立体選択性を有する生体触媒を用いてエステル化し、光学活性N−置換−インドリン−2−カルボン酸エステルと、エステル化されなかったもう一方のエナンチオマーの関係にあった光学活性N−置換−インドリン−2−カルボン酸を含む組成物を得る工程。
工程(B):工程(A)で得られた組成物を有機溶媒、塩基性物質、および水存在下に混合し二層分離させた後、光学活性N−置換−インドリン−2−カルボン酸エステルを含む有機溶媒層と、光学活性N−置換−インドリン−2−カルボン酸またはその塩を含む水層を分取する工程。
工程(C):工程(B)で分取した有機溶媒層より得られた光学活性N−置換−インドリン−2−カルボン酸エステルを加水分解して光学活性N−置換−インドリン−2−カルボン酸を得る工程。
工程(D):工程(C)で得られた光学活性N−置換−インドリン−2−カルボン酸のN−置換基を脱保護して光学活性インドリン−2−カルボン酸を得る工程。
工程(E):工程(B)で分取した水層より得られた光学活性N−置換−インドリン−2−カルボン酸またはその塩のN−置換基を脱保護して、光学活性インドリン−2−カルボン酸を得る工程。
2.立体選択性を有する生体触媒がエステル加水分解酵素である、1に記載の光学活性インドリン−2−カルボン酸類またはその誘導体の製造方法。
3.エステル加水分解酵素がリパーゼである、2に記載の光学活性インドリン−2−カルボン酸類またはその誘導体の製造方法。
4.リパーゼがキャンディダ属に属する酵母由来のものである、3に記載の光学活性インドリン−2−カルボン酸類またはその誘導体の製造方法。
5.アルコールが1級または2級のアルコールである、1に記載の光学活性インドリン−2−カルボン酸類またはその誘導体の製造方法。
6.1級または2級アルコールが、メタノール、エタノール、1−プロパノール、2−プロパノール、1−ブタノール、2−ブタノール、2−メチル−1−プロパノール、1−ペンタノール、2−ペンタノール、および3−ペンタノールからなる群より選ばれた一つ以上である、5に記載の光学活性インドリン−2−カルボン酸類またはその誘導体の製造方法。
7.アルコールがメタノールである、5に記載の光学活性インドリン−2−カルボン酸類またはその誘導体の製造方法。
8.有機溶媒がジイソプロピルエーテル、n−ブチルエーテル、および酢酸エチルからなる群より選ばれた一種以上である、1に記載の光学活性インドリン−2−カルボン酸類またはその誘導体の製造方法。
9.工程(D)または(E)で得られた光学活性インドリン−2−カルボン酸またはその塩をさらにエステル反応またはN−置換反応に供する工程を備えてなる、1に記載の光学活性インドリン−2−カルボン酸類またはその誘導体の製造方法。
10.光学活性インドリン−2−カルボン酸誘導体が、光学活性インドリン−2−カルボン酸エステル、または光学活性N−置換−インドリン−2−カルボン酸エステルである、1乃至9の何れか1項に記載の光学活性インドリン−2−カルボン酸類またはその誘導体の製造方法。
本発明においては、式(1)で示すインドリン−2−カルボン酸の窒素部位に置換基Rを導入した式(2)で示すN−置換−インドリン−2−カルボン酸を用いる。このように、反応基質としてN−置換−インドリン−2−カルボン酸に変換させた物質を用いることによって、生体触媒を用いた立体選択的なエステル化反応が極めて高い選択率および収率で進行するようになる。
なお、医薬品合成においては、反応性に富んだ窒素部位やカルボキシル基を保護した上で使用することが多いので、本発明の上記工程(B)で得られた光学活性N−置換−インドリン−2−カルボン酸エステルや本発明の上記工程(B)または(C)で得られた光学活性N−置換−インドリン−2−カルボン酸またはその塩を医薬品の合成原料等として利用することもできる。
なお、本発明の上記工程(D)または(E)で得られた光学活性インドリン−2−カルボン酸をさらにエステル反応またはN−置換反応に供する工程に供することにより、光学活性インドリン−2−カルボン酸エステル、光学活性N−置換−インドリン−2−カルボン酸エステル、光学活性N−置換−インドリン−2−カルボン酸またはその塩などを得ることもできる。
なお、光学活性N−置換−インドリン−2−カルボン酸エステル、光学活性N−置換−インドリン−2−カルボン酸等の光学純度は高速液体クロマトグラフィー(HPLC)により測定した。また、立体選択性を有する生体触媒としては、キャンディダ アンタルクティカ(Candida antarctica)由来のリパーゼを担体に固定化したCHIRAZYME L−2,c−f,C2(ロシュ・ダイアグノスティックス社製)を用いた。
インドリン−2−カルボン酸からの(S)−インドリン−2−カルボン酸および(R)−インドリン−2−カルボン酸の製造
1.(S)−N−アセチルインドリン−2−カルボン酸メチルエステル、および(R)−N−アセチルインドリン−2−カルボン酸の製造
ラセミ体のインドリン−2−カルボン酸の窒素原子にアセチル基を導入することによって得られたラセミ体のN−アセチルインドリン−2−カルボン酸3g、n−ブチルエーテル54g、メタノール1.5g、生体触媒として固定化リパーゼCHIRAZYME,L−21,c−f,C2、1.5gを200mlオートクレーブに加え、80℃、120rpmの攪拌条件下で24時間反応させた。反応液をHPLCで分析すると、原料中のN−アセチルインドリン−2−カルボン酸の(S)−N−アセチルインドリン−2−カルボン酸メチルエステルへの転化率は45.7%、光学純度は98.8%eeであった。一方、未反応の(R)−N−アセチルインドリン−2−カルボン酸の光学純度は83.0%eeであった。
2.(S)−N−アセチルインドリン−2−カルボン酸メチルエステルと(R)−N−アセチルインドリン−2−カルボン酸の分離
上記反応液にメタノール10mlを添加して、析出している未反応の(R)−N−アセチルインドリン−2−カルボン酸を溶解させた後、上記固定化生体触媒を濾別した。濾液中のメタノール、n−ブチルエーテルをロータリーエバポレータにて浴温90℃で減圧下に留去した後、得られた結晶に、酢酸エチル50mlと3%炭酸水素ナトリウム水溶液50mlを添加し、(S)−N−アセチルインドリン−2−カルボン酸メチルエステルを有機層に、(R)−N−アセチルインドリン−2−カルボン酸ナトリウム塩を水層に抽出した。次いで、分取した有機層の酢酸エチルをロータリーエバポレータにて浴温60℃で減圧下に留去し、光学純度98.9%eeの(S)−N−アセチルインドリン−2−カルボン酸メチルエステル1.45g(収率99.0%)を取得した。一方、分取した水層を3M塩酸水溶液で中和し、析出した結晶を濾別することで、光学純度83.1%eeの(R)−N−アセチルインドリン−2−カルボン酸1.47g(収率90.2%)を得た。
3.(S)−N−アセチルインドリン−2−カルボン酸の製造
上記2のようにして取得した(S)−N−アセチルインドリン−2−カルボン酸メチルエステル3.0gを2.5Mの水酸化ナトリウム水溶液12mlに溶解し、Ar雰囲気、80℃で4時間撹拌した。冷却後、反応液を3M 塩酸水溶液12mlで中和処理し、析出した結晶を濾別、乾燥することで、光学純度99.0%eeの(S)−N−アセチルインドリン−2−カルボン酸2.26g(収率80.5%)を得た。
4.(S)−インドリン−2−カルボン酸の製造
上記3のようにして取得した(S)−N−アセチルインドリン−2−カルボン酸3.0gを3M塩酸水溶液10mlに溶解し、100℃で4時間撹拌してアセチル基を外した。冷却後、反応液を50%水酸化ナトリウム水溶液でpH5.0に調整し、析出した結晶を濾別後、乾燥することで、光学純度99.9%ee以上の(S)−インドリン−2カルボン酸1.86g(収率78.0%)を得た。
5.(R)−インドリン−2−カルボン酸の製造
上記2のようにして取得した(R)−N−アセチルインドリン−2−カルボン酸3.0gを3M塩酸水溶液10mlに溶解し、100℃で4時間撹拌してアセチル基を外した。冷却後、反応液を50%水酸化ナトリウム水溶液でpH5.0に調整し、析出した結晶を濾別後、乾燥することで、光学純度86.0%eeの(R)−インドリン−2カルボン酸1.86g(収率78.0%)を得た。
ラセミ体のインドリン−2−カルボン酸の窒素原子にtert−ブトキシカルボニル基を導入することによって得られたラセミ体のN−tert−ブトキシカルボニルインドリン−2−カルボン酸0.20g、イソプロピルエーテル30g、メタノール0.20g、CHIRAZYME,L−2,c−f,C2、0.2gを100mlガラスバイアル加えて80℃の湯浴で24時間、150rpmで振盪し反応させた。反応液をHPLCで分析すると光学純度は99%eeの(S)−N−tert−ブトキシカルボニルインドリン−2−カルボン酸メチルエステルが転化率47.4%で得られた。
次いで、実施例1の2から4の方法と同様にしてN−置換基およびエステル基の脱離を行った結果、(S)−N−tert−ブトキシカルボニルインドリン−2−カルボン酸メチルエステルから収率61.5%で光学純度99.9%以上の(S)−インドリン−2−カルボン酸が得られた。
ラセミ体のインドリン−2−カルボン酸20mg、n−ブチルエーテル1g、メタノール20mg、CHIRAZYME,L−2,c−f,C2、20mgを50mlガラスバイアルに加えて40℃の湯浴で2時間、150rpmで振盪した。反応液をHPLCで分析すると(S)−インドリン−2−カルボン酸が転化率38.1%で、(R)−インドリン−2−カルボン酸が転化率22.9%でメチルエステルとなった。生成した(S)−インドリン−2−カルボン酸メチルエステルの光学純度は25.0%eeと低値となった。
実施例1と同様にして得たラセミ体のN−アセチルインドリン−2−カルボン酸0.2g、イソプロピルエーテル30g、エタノール0.2g、CHIRAZYMEL−2,c−f,C2、0.2gを100mlガラスバイアルに加えて、80℃の湯浴で24時間、150rpmで振盪した。反応液をHPLCで分析すると、光学純度99%eeの(S)−N−アセチルインドリン−2−カルボン酸エチルエステルが転化率20.9%で得られた。
次いで、実施例1の2から4の方法と同様にしてN−置換基およびエステル基の脱離を行った結果、(S)−N−アセチルインドリン−2−カルボン酸エチルエステルから収率60.8%で光学純度99.9%以上の(S)−インドリン−2−カルボン酸が得られた。
ラセミ体のインドリン−2−カルボン酸20mg、イソプロピルエーテル1.0g、エタノール20mg、CHIRAZYME,L−2,c−f,C2、20mgを50mlガラスバイアルに加えて40℃の湯浴で2時間、150rpmで振盪した。反応液をHPLCで分析すると(S)−インドリン−2−カルボン酸が転化率17.1%で、(R)−インドリン−2−カルボン酸が転化率10.2%でエチルエステルとなった。生成した(S)−インドリン−2−カルボン酸エチルエステルの光学純度は25.3%eeと低値となった。
Claims (10)
- 式(1)に示すインドリン−2−カルボン酸から、光学活性インドリン−2−カルボン酸類またはその誘導体を製造する方法であって、下記工程(A)〜(B)、下記工程(A)〜(C)、下記工程(A)〜(D)、または、下記工程(A)、(B)および(E)を有することを特徴とする方法。
工程(A):式(1)に示すインドリン−2−カルボン酸を式(2)に示すN−置換−インドリン−2−カルボン酸に変換した後、アルコールを含む有機溶媒中で、立体選択性を有する生体触媒を用いてエステル化し、光学活性N−置換−インドリン−2−カルボン酸エステルと、エステル化されなかったもう一方のエナンチオマーの関係にあった光学活性N−置換−インドリン−2−カルボン酸を含む組成物を得る工程。
工程(B):工程(A)で得られた組成物を有機溶媒、塩基性物質、および水存在下に混合し二層分離させた後、光学活性N−置換−インドリン−2−カルボン酸エステルを含む有機溶媒層と、光学活性N−置換−インドリン−2−カルボン酸またはその塩を含む水層を分取する工程。
工程(C):工程(B)で分取した有機溶媒層より得られた光学活性N−置換−インドリン−2−カルボン酸エステルを加水分解して光学活性N−置換−インドリン−2−カルボン酸を得る工程。
工程(D):工程(C)で得られた光学活性N−置換−インドリン−2−カルボン酸のN−置換基を脱保護して光学活性インドリン−2−カルボン酸を得る工程。
工程(E):工程(B)で分取した水層より得られた光学活性N−置換−インドリン−2−カルボン酸またはその塩のN−置換基を脱保護して、光学活性インドリン−2−カルボン酸を得る工程。
- 立体選択性を有する生体触媒がエステル加水分解酵素である、請求項1に記載の光学活性インドリン−2−カルボン酸類またはその誘導体の製造方法。
- エステル加水分解酵素がリパーゼである、請求項2に記載の光学活性インドリン−2−カルボン酸類またはその誘導体の製造方法。
- リパーゼがキャンディダ属に属する酵母由来のものである、請求項3に記載の光学活性インドリン−2−カルボン酸類またはその誘導体の製造方法。
- アルコールが1級または2級のアルコールである、請求項1に記載の光学活性インドリン−2−カルボン酸類またはその誘導体の製造方法。
- 1級または2級アルコールが、メタノール、エタノール、1−プロパノール、2−プロパノール、1−ブタノール、2−ブタノール、2−メチル−1−プロパノール、1−ペンタノール、2−ペンタノール、および3−ペンタノールからなる群より選ばれた一つ以上である、請求項5に記載の光学活性インドリン−2−カルボン酸類またはその誘導体の製造方法。
- アルコールがメタノールである、請求項5に記載の光学活性インドリン−2−カルボン酸類またはその誘導体の製造方法。
- 有機溶媒がジイソプロピルエーテル、n−ブチルエーテル、および酢酸エチルからなる群より選ばれた一種以上である、請求項1に記載の光学活性インドリン−2−カルボン酸類またはその誘導体の製造方法。
- 工程(D)または(E)で得られた光学活性インドリン−2−カルボン酸をさらにエステル反応またはN−置換反応に供する工程を備えてなる、請求項1に記載の光学活性インドリン−2−カルボン酸類またはその誘導体の製造方法。
- 光学活性インドリン−2−カルボン酸誘導体が、光学活性インドリン−2−カルボン酸エステル、または光学活性N−置換−インドリン−2−カルボン酸エステルである、請求項1乃至9の何れか1項に記載の光学活性インドリン−2−カルボン酸類またはその誘導体の製造方法。
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