JPH11313695A - 光学活性３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオン酸の製造方法 - Google Patents
光学活性３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオン酸の製造方法Info
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- JPH11313695A JPH11313695A JP12486898A JP12486898A JPH11313695A JP H11313695 A JPH11313695 A JP H11313695A JP 12486898 A JP12486898 A JP 12486898A JP 12486898 A JP12486898 A JP 12486898A JP H11313695 A JPH11313695 A JP H11313695A
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 容易かつ高収率、高光学純度でラセミ体の3,
3,3-トリフルオロ-2-メチルプロピオン酸誘導体から容
易に光学活性3,3,3-トリフルオロ-2-メチルプロピオン
酸誘導体、更に光学活性3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロ
キシ-2-メチルプロピオン酸を得る。 【解決手段】 式(1)の3,3,3-トリフルオロ-2-メチルプ
ロピオン酸誘導体のラセミ体を、生体触媒を用いて立体
選択的加水分解して式(2) の光学活性3,3,3-トリフルオ
ロ-2-メチルプロピオン酸誘導体又は式(3) の光学活性
3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシ-2-メチルプロピオン
酸を製造する方法を用いる（各式中、R1はアラルキル、
R2は水素原子又はアラルキル、＊は不斉炭素を意味す
る）。 【化１】
3,3-トリフルオロ-2-メチルプロピオン酸誘導体から容
易に光学活性3,3,3-トリフルオロ-2-メチルプロピオン
酸誘導体、更に光学活性3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロ
キシ-2-メチルプロピオン酸を得る。 【解決手段】 式(1)の3,3,3-トリフルオロ-2-メチルプ
ロピオン酸誘導体のラセミ体を、生体触媒を用いて立体
選択的加水分解して式(2) の光学活性3,3,3-トリフルオ
ロ-2-メチルプロピオン酸誘導体又は式(3) の光学活性
3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシ-2-メチルプロピオン
酸を製造する方法を用いる（各式中、R1はアラルキル、
R2は水素原子又はアラルキル、＊は不斉炭素を意味す
る）。 【化１】
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、医薬等の中間体と
して有用な3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシ-2-メチル
プロピオン酸等の3,3,3-トリフルオロ-2-メチルプロピ
オン酸誘導体の光学活性体の製造方法に関する。
して有用な3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシ-2-メチル
プロピオン酸等の3,3,3-トリフルオロ-2-メチルプロピ
オン酸誘導体の光学活性体の製造方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシ-2-メ
チルプロピオン酸の光学活性体は、医薬等の中間体とし
て有用な化合物である。従来よりその製造方法として、
例えばラセミ体を光学活性α―フェニルエチルアミン等
とジアステレオマー塩を形成させ、優先晶出法で分割す
る方法（ジャーナル オブ メジシナル ケミストリー
第39巻 4592―4601頁 1996年、特開平５―２８６９１
５、ジャーナル オブケミカル ソサエティー 2329〜
2332頁 1951年）が知られている。しかしながら、かか
るジアステレオマー塩による製造方法では、再結晶を繰
り返さなければ純度のよいものは得られず、効率に問題
がある。
チルプロピオン酸の光学活性体は、医薬等の中間体とし
て有用な化合物である。従来よりその製造方法として、
例えばラセミ体を光学活性α―フェニルエチルアミン等
とジアステレオマー塩を形成させ、優先晶出法で分割す
る方法（ジャーナル オブ メジシナル ケミストリー
第39巻 4592―4601頁 1996年、特開平５―２８６９１
５、ジャーナル オブケミカル ソサエティー 2329〜
2332頁 1951年）が知られている。しかしながら、かか
るジアステレオマー塩による製造方法では、再結晶を繰
り返さなければ純度のよいものは得られず、効率に問題
がある。
【０００３】また、ＷＯ−９７／３８１２４号には、下
記一般式(A)
記一般式(A)
【０００４】
【化１６】
【０００５】で表される3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロ
キシ-2-メチルプロピオン酸誘導体において、Ｒ4が炭素
数１〜６のアルキル基、炭素数１〜４のアルコキシ基ま
たはフェニル基を表す化合物を、市販のリパーゼを用い
た加水分解で光学分割を行う方法が記載されてる。しか
し、かかる方法では、光学純度は最高で94％e.e.で、そ
の際の収率も20％と効率的ではない。
キシ-2-メチルプロピオン酸誘導体において、Ｒ4が炭素
数１〜６のアルキル基、炭素数１〜４のアルコキシ基ま
たはフェニル基を表す化合物を、市販のリパーゼを用い
た加水分解で光学分割を行う方法が記載されてる。しか
し、かかる方法では、光学純度は最高で94％e.e.で、そ
の際の収率も20％と効率的ではない。
【０００６】さらには、上記文献には、上記一般式(A)
で表される3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシ-2-メチル
プロピオン酸誘導体の類縁体を用い、その三級水酸基を
アシル化し、酵素を用いた加水分解を利用した光学分割
とその後のしかるべき処理により、光学活性プロピオン
酸類を得る方法が知られている。
で表される3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシ-2-メチル
プロピオン酸誘導体の類縁体を用い、その三級水酸基を
アシル化し、酵素を用いた加水分解を利用した光学分割
とその後のしかるべき処理により、光学活性プロピオン
酸類を得る方法が知られている。
【０００７】
【発明が解決しようとする課題】上記課題に鑑み、本発
明は、容易かつ高収率、高光学純度でラセミ体の3,3,3-
トリフルオロ-2-メチルプロピオン酸誘導体から容易に
光学活性3,3,3-トリフルオロ-2-メチルプロピオン酸誘
導体、特に光学活性3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシ-
2-メチルプロピオン酸、を得ることのできる方法を提供
することを目的とする。
明は、容易かつ高収率、高光学純度でラセミ体の3,3,3-
トリフルオロ-2-メチルプロピオン酸誘導体から容易に
光学活性3,3,3-トリフルオロ-2-メチルプロピオン酸誘
導体、特に光学活性3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシ-
2-メチルプロピオン酸、を得ることのできる方法を提供
することを目的とする。
【０００８】
【課題を解決するための手段】すなわち、本発明は、下
記の1)〜9)を提供する。 1) 一般式(1)
記の1)〜9)を提供する。 1) 一般式(1)
【０００９】
【化１７】
【００１０】（式(1)中、Ｒ1は置換もしくは非置換のア
ラルキルを表し、Ｒ2は水素原子又は置換もしくは非置
換のアラルキルを表す。＊は不斉炭素を意味する。）で
表される3,3,3-トリフルオロ-2-メチルプロピオン酸誘
導体のラセミ体を、生体触媒を用いて立体選択的加水分
解して、一般式(2)
ラルキルを表し、Ｒ2は水素原子又は置換もしくは非置
換のアラルキルを表す。＊は不斉炭素を意味する。）で
表される3,3,3-トリフルオロ-2-メチルプロピオン酸誘
導体のラセミ体を、生体触媒を用いて立体選択的加水分
解して、一般式(2)
【００１１】
【化１８】
【００１２】（式(2)中、Ｒ1、Ｒ2および＊は前記と同
義である。）で表される光学活性3,3,3-トリフルオロ-2
-メチルプロピオン酸誘導体又は一般式(3)
義である。）で表される光学活性3,3,3-トリフルオロ-2
-メチルプロピオン酸誘導体又は一般式(3)
【００１３】
【化１９】
【００１４】（式(3)中、Ｒ2および＊は前記と同義であ
る。）で表される光学活性3,3,3-トリフルオロ-2-メチ
ルプロピオン酸誘導体を製造する方法を含むことを特徴
とする一般式(3a)
る。）で表される光学活性3,3,3-トリフルオロ-2-メチ
ルプロピオン酸誘導体を製造する方法を含むことを特徴
とする一般式(3a)
【００１５】
【化２０】
【００１６】（式(3a)中、＊は前記と同義である。）で
表される光学活性3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシ-2-
メチルプロピオン酸の製造方法。
表される光学活性3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシ-2-
メチルプロピオン酸の製造方法。
【００１７】2) 一般式(1a)
【００１８】
【化２１】
【００１９】（式(1a)中、Ｒ1および＊は、前記と同義
である。）で表される3,3,3-トリフルオロ-2-メチルプ
ロピオン酸誘導体のラセミ体を、生体触媒を用いて立体
選択的加水分解し、一般式(2a)
である。）で表される3,3,3-トリフルオロ-2-メチルプ
ロピオン酸誘導体のラセミ体を、生体触媒を用いて立体
選択的加水分解し、一般式(2a)
【００２０】
【化２２】
【００２１】（式(2a)中、Ｒ1および＊は前記と同義で
ある。）で表される光学活性3,3,3-トリフルオロ-2-メ
チルプロピオン酸誘導体を得た後、さらに脱アラルキル
を行い、一般式(3a)で表される光学活性3,3,3-トリフル
オロ-2-ヒドロキシ-2-メチルプロピオン酸を得ることを
特徴とする上記1)記載の方法。
ある。）で表される光学活性3,3,3-トリフルオロ-2-メ
チルプロピオン酸誘導体を得た後、さらに脱アラルキル
を行い、一般式(3a)で表される光学活性3,3,3-トリフル
オロ-2-ヒドロキシ-2-メチルプロピオン酸を得ることを
特徴とする上記1)記載の方法。
【００２２】3) 一般式(1b)
【００２３】
【化２３】
【００２４】（式(1b)中、Ｒ1および＊は前記と同義で
あり、Ｒ2bは置換もしくは非置換のアラルキルを表
す。）で表される3,3,3-トリフルオロ-2-メチルプロピ
オン酸誘導体のラセミ体を、生体触媒を用いて立体選択
的加水分解し、一般式(2b)
あり、Ｒ2bは置換もしくは非置換のアラルキルを表
す。）で表される3,3,3-トリフルオロ-2-メチルプロピ
オン酸誘導体のラセミ体を、生体触媒を用いて立体選択
的加水分解し、一般式(2b)
【００２５】
【化２４】
【００２６】（式(2b)中、Ｒ1および＊は前記と同義で
あり、Ｒ2bは置換もしくは非置換のアラルキルを表
す。）で表される光学活性3,3,3-トリフルオロ-2-メチ
ルプロピオン酸誘導体を得た後、さらに脱アラルキルを
行い、一般式(3a)で表される光学活性3,3,3-トリフルオ
ロ-2-ヒドロキシ-2-メチルプロピオン酸を得ることを特
徴とする上記1)記載の方法。
あり、Ｒ2bは置換もしくは非置換のアラルキルを表
す。）で表される光学活性3,3,3-トリフルオロ-2-メチ
ルプロピオン酸誘導体を得た後、さらに脱アラルキルを
行い、一般式(3a)で表される光学活性3,3,3-トリフルオ
ロ-2-ヒドロキシ-2-メチルプロピオン酸を得ることを特
徴とする上記1)記載の方法。
【００２７】4) 一般式(3a)で表される光学活性3,3,3-
トリフルオロ-2-ヒドロキシ-2-メチルプロピオン酸が、
（Ｓ）−3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシ-2-メチルプ
ロピオン酸である上記2)又は3)記載の方法。
トリフルオロ-2-ヒドロキシ-2-メチルプロピオン酸が、
（Ｓ）−3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシ-2-メチルプ
ロピオン酸である上記2)又は3)記載の方法。
【００２８】5) 上記一般式(1a)で表される3,3,3-トリ
フルオロ-2-メチルプロピオン酸誘導体のラセミ体を、
生体触媒を用いて立体選択的加水分解し、一般式(3a)で
表される光学活性3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシ-2-
メチルプロピオン酸を得ることを特徴とする上記1)記載
の方法。
フルオロ-2-メチルプロピオン酸誘導体のラセミ体を、
生体触媒を用いて立体選択的加水分解し、一般式(3a)で
表される光学活性3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシ-2-
メチルプロピオン酸を得ることを特徴とする上記1)記載
の方法。
【００２９】6) 上記一般式(1b)で表される3,3,3-トリ
フルオロ-2-メチルプロピオン酸誘導体のラセミ体を、
生体触媒を用いて立体選択的加水分解し、一般式(3b)
フルオロ-2-メチルプロピオン酸誘導体のラセミ体を、
生体触媒を用いて立体選択的加水分解し、一般式(3b)
【００３０】
【化２５】
【００３１】（式(3b)中、Ｒ2bおよび＊は前記と同義で
ある。）で表される光学活性3,3,3-トリフルオロ-2-1
チルプロピオン酸誘導体を得た後、さらに脱アラルキル
を行い、一般式(3a)で表される光学活性3,3,3-トリフル
オロ-2-ヒドロキシ-2-メチルプロピオン酸を得ることを
特徴とする上記1)記載の製造方法。
ある。）で表される光学活性3,3,3-トリフルオロ-2-1
チルプロピオン酸誘導体を得た後、さらに脱アラルキル
を行い、一般式(3a)で表される光学活性3,3,3-トリフル
オロ-2-ヒドロキシ-2-メチルプロピオン酸を得ることを
特徴とする上記1)記載の製造方法。
【００３２】7) 一般式(3a)で表される光学活性3,3,3-
トリフルオロ-2-ヒドロキシ-2-メチルプロピオン酸が、
（Ｒ）−3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシ-2-メチルプ
ロピオン酸である上記5)又は6)記載の方法。
トリフルオロ-2-ヒドロキシ-2-メチルプロピオン酸が、
（Ｒ）−3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシ-2-メチルプ
ロピオン酸である上記5)又は6)記載の方法。
【００３３】8) 一般式(1) で表される3,3,3-トリフル
オロ-2-メチルプロピオン酸誘導体のラセミ体を、生体
触媒を用いて立体選択的加水分解することを特徴とする
一般式(2) で表される光学活性3,3,3-トリフルオロ-2-
メチルプロピオン酸誘導体又は一般式(3) で表される光
学活性3,3,3-トリフルオロ-2-メチルプロピオン酸誘導
体の製造方法。
オロ-2-メチルプロピオン酸誘導体のラセミ体を、生体
触媒を用いて立体選択的加水分解することを特徴とする
一般式(2) で表される光学活性3,3,3-トリフルオロ-2-
メチルプロピオン酸誘導体又は一般式(3) で表される光
学活性3,3,3-トリフルオロ-2-メチルプロピオン酸誘導
体の製造方法。
【００３４】9) 一般式(1) で表される3,3,3-トリフル
オロ-2-メチルプロピオン酸誘導体。
オロ-2-メチルプロピオン酸誘導体。
【００３５】
【発明の実施の形態】本発明に用いられる3,3,3-トリフ
ルオロ-2-メチルプロピオン酸誘導体において、Ｒ1、Ｒ
2におけるアラルキル基としては、ベンジル、ナフチル
メチルまたはフェネチルなどが挙げられる。Ｒ1、Ｒ2に
おいては、Ｒ1がベンジルでＲ2が水素原子であるか、ま
たはＲ1およびＲ2がともにベンジルであることが好まし
い。
ルオロ-2-メチルプロピオン酸誘導体において、Ｒ1、Ｒ
2におけるアラルキル基としては、ベンジル、ナフチル
メチルまたはフェネチルなどが挙げられる。Ｒ1、Ｒ2に
おいては、Ｒ1がベンジルでＲ2が水素原子であるか、ま
たはＲ1およびＲ2がともにベンジルであることが好まし
い。
【００３６】アラルキルの置換基としては、同一または
異なって置換数１〜３の、ハロゲン原子、低級アルキル
等が挙げられる。低級アルキルとしては、直鎖または分
岐状の炭素数１〜６の、例えば、メチル、エチル、プロ
ピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブ
チル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル等が挙げ
られる。ハロゲン原子としては、フッ素、塩素、臭素、
ヨウ素等の各原子が挙げられる。
異なって置換数１〜３の、ハロゲン原子、低級アルキル
等が挙げられる。低級アルキルとしては、直鎖または分
岐状の炭素数１〜６の、例えば、メチル、エチル、プロ
ピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブ
チル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル等が挙げ
られる。ハロゲン原子としては、フッ素、塩素、臭素、
ヨウ素等の各原子が挙げられる。
【００３７】一般式(1a)で表される化合物は、3,3,3-ト
リフルオロ-2-ヒドロキシ-2-メチルプロピオン酸のラセ
ミ体をN,N-ジメチルホルムアミド等の溶媒中、炭酸水素
ナトリウム、炭酸カリウム等の塩基存在下、１〜５当量
の臭化ベンジルや塩化ベンジル等のハロゲン化アラルキ
ルと０〜１２０℃、または溶媒の沸点の温度において、
１〜72時間反応させることにより得ることができる。
リフルオロ-2-ヒドロキシ-2-メチルプロピオン酸のラセ
ミ体をN,N-ジメチルホルムアミド等の溶媒中、炭酸水素
ナトリウム、炭酸カリウム等の塩基存在下、１〜５当量
の臭化ベンジルや塩化ベンジル等のハロゲン化アラルキ
ルと０〜１２０℃、または溶媒の沸点の温度において、
１〜72時間反応させることにより得ることができる。
【００３８】また、一般式(1b)で表される化合物は、3,
3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシ-2-メチルプロピオン酸
のラセミ体をジメトキシエタン等の溶媒中、水素化ナト
リウム等の塩基存在下、２〜５当量の臭化ベンジル等の
ハロゲン化アラルキルおよび0.1〜１当量のよう化テト
ラブチルアンモニウム等の触媒と、室温〜１２０℃、ま
たは溶媒の沸点の温度において、１〜72時間反応させる
ことにより得ることができる。
3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシ-2-メチルプロピオン酸
のラセミ体をジメトキシエタン等の溶媒中、水素化ナト
リウム等の塩基存在下、２〜５当量の臭化ベンジル等の
ハロゲン化アラルキルおよび0.1〜１当量のよう化テト
ラブチルアンモニウム等の触媒と、室温〜１２０℃、ま
たは溶媒の沸点の温度において、１〜72時間反応させる
ことにより得ることができる。
【００３９】また、上記の反応後は、反応液を抽出、洗
浄、シリカゲルカラムクロマトグラフィー、蒸留等の有
機化学における一般的な精製手法で処理して、化合物
(1) を精製してもよい。また、原料である3,3,3-トリフ
ルオロ-2-ヒドロキシ-2-メチルプロピオン酸のラセミ体
は市販のものを購入することにより入手することができ
る。
浄、シリカゲルカラムクロマトグラフィー、蒸留等の有
機化学における一般的な精製手法で処理して、化合物
(1) を精製してもよい。また、原料である3,3,3-トリフ
ルオロ-2-ヒドロキシ-2-メチルプロピオン酸のラセミ体
は市販のものを購入することにより入手することができ
る。
【００４０】生体触媒としては、立体選択的加水分解能
を有する微生物、加水分解酵素を用いることができ、具
体的には微生物の培養液、休止菌体等の微生物や加水分
解酵素を懸濁した緩衝液等の形態で用いられる。
を有する微生物、加水分解酵素を用いることができ、具
体的には微生物の培養液、休止菌体等の微生物や加水分
解酵素を懸濁した緩衝液等の形態で用いられる。
【００４１】酵素源となる微生物は、肉エキス、ペプト
ン、食塩、酵母エキス、オリーブオイル、大豆油等を含
有する培地に微生物の菌種を接種し、好気的条件下で培
養し、増殖させることができる。このようにして得られ
た微生物の培養液、該培養液から分離した微生物の懸濁
液、該培養液の処理物または微生物の処理物を生体触媒
として用いることができる。
ン、食塩、酵母エキス、オリーブオイル、大豆油等を含
有する培地に微生物の菌種を接種し、好気的条件下で培
養し、増殖させることができる。このようにして得られ
た微生物の培養液、該培養液から分離した微生物の懸濁
液、該培養液の処理物または微生物の処理物を生体触媒
として用いることができる。
【００４２】培養液の処理物としては、培養液の濃縮
物、乾燥物、界面活性剤および／または有機溶剤添加
物、溶菌酵素処理物などが挙げられる。また、微生物の
処理物としては、微生物の乾燥物、界面活性剤および／
または有機溶媒添加物、溶菌酵素処理物、固定化微生物
あるいは微生物からの粗酵素、抽出酵素標品などが挙げ
られる。
物、乾燥物、界面活性剤および／または有機溶剤添加
物、溶菌酵素処理物などが挙げられる。また、微生物の
処理物としては、微生物の乾燥物、界面活性剤および／
または有機溶媒添加物、溶菌酵素処理物、固定化微生物
あるいは微生物からの粗酵素、抽出酵素標品などが挙げ
られる。
【００４３】微生物としては、化合物(1) を立体選択的
に加水分解する微生物が好ましく用いられ、その具体例
としては、Pseudomonas diminuta(ATCC-11568)、Brevib
acterium lines(ATCC-9172) 、Rhodococcus rhodochrou
s(ATCC-21197)等の菌類が挙げられる。加水分解酵素と
しては、化合物(1) を立体選択的に加水分解する酵素が
好ましく、その具体例としては、リポプロテインリパー
ゼ（特にPseudomonas由来のものが好ましい：協和メデ
ックス社製）、プロテアーゼ（ベーリンガーマンハイム
社製酵素CHIRAZYME P-2 ）等を挙げることができる。該
酵素の使用量は、一般式(1) で表される化合物に対し
て、０．１〜１００重量％であるのが好ましい。
に加水分解する微生物が好ましく用いられ、その具体例
としては、Pseudomonas diminuta(ATCC-11568)、Brevib
acterium lines(ATCC-9172) 、Rhodococcus rhodochrou
s(ATCC-21197)等の菌類が挙げられる。加水分解酵素と
しては、化合物(1) を立体選択的に加水分解する酵素が
好ましく、その具体例としては、リポプロテインリパー
ゼ（特にPseudomonas由来のものが好ましい：協和メデ
ックス社製）、プロテアーゼ（ベーリンガーマンハイム
社製酵素CHIRAZYME P-2 ）等を挙げることができる。該
酵素の使用量は、一般式(1) で表される化合物に対し
て、０．１〜１００重量％であるのが好ましい。
【００４４】一般式(1)で表される化合物のラセミ体の
立体選択的加水分解は、前記の生体触媒の存在下、水性
媒体中、撹拌または振とうすることにより行なわれる。
水性媒体としては、水、または水とエタノール、ジメチ
ルホルムアミド、アセトン等との混合物を使用すること
が出来る。
立体選択的加水分解は、前記の生体触媒の存在下、水性
媒体中、撹拌または振とうすることにより行なわれる。
水性媒体としては、水、または水とエタノール、ジメチ
ルホルムアミド、アセトン等との混合物を使用すること
が出来る。
【００４５】該加水分解反応は、１０〜７０℃、好まし
くは２０〜４０℃の温度で、ｐＨ５〜１０で行なわれ
る。該加水分解反応は、前記の水性媒体中で行ってもよ
いが、加水分解によって生成する有機カルボン酸を中和
し、ｐＨを一定に保つために緩衝液の使用が好ましく、
リン酸ナトリウム、リン酸カリウム、ほう酸、ほう砂な
どの無機塩の緩衝液、酢酸ナトリウム、クエン酸ナトリ
ウムなどの有機酸塩の緩衝液、トリス（ヒドロキシメチ
ル）アミノメタンなどの有機アミンと硫酸、塩酸など無
機酸の組み合わせを使用することが出来る。また、水酸
化ナトリウム、水酸化カリウム等の塩基を併用しｐＨの
低下を防ぐことにより、収率を向上させることができ
る。
くは２０〜４０℃の温度で、ｐＨ５〜１０で行なわれ
る。該加水分解反応は、前記の水性媒体中で行ってもよ
いが、加水分解によって生成する有機カルボン酸を中和
し、ｐＨを一定に保つために緩衝液の使用が好ましく、
リン酸ナトリウム、リン酸カリウム、ほう酸、ほう砂な
どの無機塩の緩衝液、酢酸ナトリウム、クエン酸ナトリ
ウムなどの有機酸塩の緩衝液、トリス（ヒドロキシメチ
ル）アミノメタンなどの有機アミンと硫酸、塩酸など無
機酸の組み合わせを使用することが出来る。また、水酸
化ナトリウム、水酸化カリウム等の塩基を併用しｐＨの
低下を防ぐことにより、収率を向上させることができ
る。
【００４６】該加水分解反応を微生物の培養液中で行う
場合、基質である一般式(1)で表される化合物は、培養
液に対して、０．１〜５０重量％、好ましくは０．５〜
２５量％で用いられる。反応を緩衝液中、酵素源として
菌体を用いる場合は、基質である一般式(1)で表される
化合物に対し、１〜1000容量の培養液から集菌した微生
物を用いることができる。また、乾燥菌体を用いる場合
は、その使用量は一般式(1)で表される化合物に対し
て、０．１〜１００重量％であるのが好ましい。該加水
分解反応は、反応温度、基質濃度、酵素量等によって異
なるが、通常１時間〜６日間で完了する。
場合、基質である一般式(1)で表される化合物は、培養
液に対して、０．１〜５０重量％、好ましくは０．５〜
２５量％で用いられる。反応を緩衝液中、酵素源として
菌体を用いる場合は、基質である一般式(1)で表される
化合物に対し、１〜1000容量の培養液から集菌した微生
物を用いることができる。また、乾燥菌体を用いる場合
は、その使用量は一般式(1)で表される化合物に対し
て、０．１〜１００重量％であるのが好ましい。該加水
分解反応は、反応温度、基質濃度、酵素量等によって異
なるが、通常１時間〜６日間で完了する。
【００４７】該加水分解反応により、一般式(1)で表さ
れる化合物のラセミ体は、前記一般式(2)で表される光
学活性3,3,3-トリフルオロ-2-メチルプロピオン酸誘導
体と前記一般式(3)で表される光学活性3,3,3-トリフル
オロ-2-メチルプロピオン酸誘導体とに光学分割され
る。
れる化合物のラセミ体は、前記一般式(2)で表される光
学活性3,3,3-トリフルオロ-2-メチルプロピオン酸誘導
体と前記一般式(3)で表される光学活性3,3,3-トリフル
オロ-2-メチルプロピオン酸誘導体とに光学分割され
る。
【００４８】反応混合物からの一般式(2) で表される光
学活性3,3,3-トリフルオロ-2-メチルプロピオン酸誘導
体と一般式(3) で表される光学活性3,3,3-トリフルオロ
-2-メチルプロピオン酸誘導体との分離は、これらの化
合物の有機溶媒、塩基性水溶液への溶解性の差を利用し
て行われる。具体的には、反応混合物から一般式(2)で
表される光学活性3,3,3-トリフルオロ-2-メチルプロピ
オン酸誘導体の単離精製は、塩基性水溶液による処理、
有機溶媒抽出、カラムクロマトグラフィー等によって行
なうことが出来る。
学活性3,3,3-トリフルオロ-2-メチルプロピオン酸誘導
体と一般式(3) で表される光学活性3,3,3-トリフルオロ
-2-メチルプロピオン酸誘導体との分離は、これらの化
合物の有機溶媒、塩基性水溶液への溶解性の差を利用し
て行われる。具体的には、反応混合物から一般式(2)で
表される光学活性3,3,3-トリフルオロ-2-メチルプロピ
オン酸誘導体の単離精製は、塩基性水溶液による処理、
有機溶媒抽出、カラムクロマトグラフィー等によって行
なうことが出来る。
【００４９】一般式(2a)で表される光学活性3,3,3-トリ
フルオロ-2-メチルプロピオン酸誘導体をメタノール、
エタノール、プロパノール、Ｎ，Ｎ―ジメチルホルムア
ミド、ジメチルスルホキシドなどの有機溶媒に溶解し、
水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸水素ナトリウ
ム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の無機塩基を用い
て、エステルを加水分解することにより、一般式(3a)で
表される光学活性3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシ-2-
メチルプロピオン酸を得ることができる。
フルオロ-2-メチルプロピオン酸誘導体をメタノール、
エタノール、プロパノール、Ｎ，Ｎ―ジメチルホルムア
ミド、ジメチルスルホキシドなどの有機溶媒に溶解し、
水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸水素ナトリウ
ム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の無機塩基を用い
て、エステルを加水分解することにより、一般式(3a)で
表される光学活性3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシ-2-
メチルプロピオン酸を得ることができる。
【００５０】また、前記工程において反応終了後に反応
液を水酸化ナトリウム水溶液、水酸化カリウム水溶液、
炭酸水素ナトリウム水溶液等の塩基性水溶液により処理
することにより、ベンジルアルコール等と分離する事が
でき、更にこの水溶液を塩酸、硫酸などの酸により酸性
にし、酢酸エチル、ジエチルエーテル等の有機溶媒で抽
出することにより高純度の一般式(3a)で表される光学活
性3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシ-2-メチルプロピオ
ン酸を得ることができる。
液を水酸化ナトリウム水溶液、水酸化カリウム水溶液、
炭酸水素ナトリウム水溶液等の塩基性水溶液により処理
することにより、ベンジルアルコール等と分離する事が
でき、更にこの水溶液を塩酸、硫酸などの酸により酸性
にし、酢酸エチル、ジエチルエーテル等の有機溶媒で抽
出することにより高純度の一般式(3a)で表される光学活
性3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシ-2-メチルプロピオ
ン酸を得ることができる。
【００５１】一般式(2b)で表される光学活性3,3,3-トリ
フルオロ-2-メチルプロピオン酸誘導体において、(i)
Ｒ2bがベンジル以外のアラルキルの場合（例えばフェネ
チル等）は、上記の工程と同様の処理によりエステルを
加水分解した後に、公知の方法で、例えば、シンセシス
（Synthesis) 249頁(1983)記載の方法に準じて、臭化水
素、三臭化ホウ素等を用いて、脱アラルキルを行う(ii)
Ｒ2bがベンジルの場合は、上記の工程と同様の処理によ
りエステルを加水分解した後に、通常の接触還元等、例
えば、パラジウム−炭素触媒存在下、水素と反応させる
か、または、エステルの加水分解を行わずに前記のよう
に接触還元を行い、脱アラルキルを行うことにより、一
般式(3a)で表される光学活性3,3,3-トリフルオロ-2-ヒ
ドロキシ-2-メチルプロピオン酸を得ることができる。
フルオロ-2-メチルプロピオン酸誘導体において、(i)
Ｒ2bがベンジル以外のアラルキルの場合（例えばフェネ
チル等）は、上記の工程と同様の処理によりエステルを
加水分解した後に、公知の方法で、例えば、シンセシス
（Synthesis) 249頁(1983)記載の方法に準じて、臭化水
素、三臭化ホウ素等を用いて、脱アラルキルを行う(ii)
Ｒ2bがベンジルの場合は、上記の工程と同様の処理によ
りエステルを加水分解した後に、通常の接触還元等、例
えば、パラジウム−炭素触媒存在下、水素と反応させる
か、または、エステルの加水分解を行わずに前記のよう
に接触還元を行い、脱アラルキルを行うことにより、一
般式(3a)で表される光学活性3,3,3-トリフルオロ-2-ヒ
ドロキシ-2-メチルプロピオン酸を得ることができる。
【００５２】上記の操作において、Ｒ2bがベンジルの場
合が、脱アラルキルの容易さという点で好ましい。ま
た、Ｒ2bの脱アラルキルを行った後に、Ｒ1のエステル
の加水分解を行ってもよい。
合が、脱アラルキルの容易さという点で好ましい。ま
た、Ｒ2bの脱アラルキルを行った後に、Ｒ1のエステル
の加水分解を行ってもよい。
【００５３】また、該立体選択的加水分解反応で生成し
た一般式(3) で表される光学活性3,3,3-トリフルオロ-2
-メチルプロピオン酸誘導体は、反応混合物を水酸化ナ
トリウム水溶液、水酸化カリウム水溶液、炭酸水素ナト
リウム水溶液等の塩基性水溶液に溶解させることによ
り、一般式(2) で表される光学活性3,3,3-トリフルオロ
-2-メチルプロピオン酸誘導体、残存基質等の中性生成
物と分離することもできる。
た一般式(3) で表される光学活性3,3,3-トリフルオロ-2
-メチルプロピオン酸誘導体は、反応混合物を水酸化ナ
トリウム水溶液、水酸化カリウム水溶液、炭酸水素ナト
リウム水溶液等の塩基性水溶液に溶解させることによ
り、一般式(2) で表される光学活性3,3,3-トリフルオロ
-2-メチルプロピオン酸誘導体、残存基質等の中性生成
物と分離することもできる。
【００５４】さらに該塩基性水溶液を、塩酸、硫酸など
の酸により、酸性にし、酢酸エチル、ジエチルエーテル
等の有機溶媒で抽出することで、一般式(3a)で表される
光学活性3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシ-2-メチルプ
ロピオン酸または一般式(3b)で表される光学活性3,3,3-
トリフルオロ-2-メチルプロピオン酸誘導体を得ること
ができる。さらに、一般式(3b)で表される光学活性3,3,
3-トリフルオロ-2-メチルプロピオン酸誘導体は、前記
と同様の脱アラルキル工程を行うことにより、一般式(3
a)で表される光学活性3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキ
シ-2-メチルプロピオン酸を得ることができる。
の酸により、酸性にし、酢酸エチル、ジエチルエーテル
等の有機溶媒で抽出することで、一般式(3a)で表される
光学活性3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシ-2-メチルプ
ロピオン酸または一般式(3b)で表される光学活性3,3,3-
トリフルオロ-2-メチルプロピオン酸誘導体を得ること
ができる。さらに、一般式(3b)で表される光学活性3,3,
3-トリフルオロ-2-メチルプロピオン酸誘導体は、前記
と同様の脱アラルキル工程を行うことにより、一般式(3
a)で表される光学活性3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキ
シ-2-メチルプロピオン酸を得ることができる。
【００５５】本発明の製造法で得られる光学活性3,3,3-
トリフルオロ-2-ヒドロキシ-2-メチルプロピオン酸は、
例えば、尿失禁治療薬として有用な化合物の中間体とし
て有用である（ＷＯ９７／１４６７２）。
トリフルオロ-2-ヒドロキシ-2-メチルプロピオン酸は、
例えば、尿失禁治療薬として有用な化合物の中間体とし
て有用である（ＷＯ９７／１４６７２）。
【００５６】光学純度、転換率は、例えば以下に示す条
件で分析することができる。 （HPLCによる転換率と光学純度の分析条件） 〔3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシ-2-メチルプロピオ
ン酸ベンジルエステル〕 使用カラム：キラルセルOJ（ダイセル社製） 移動相：n-ヘキサン／２―プロパノール＝５０/1 流速：１ml/min 検出：UV吸収210nm カラム温度：35℃
件で分析することができる。 （HPLCによる転換率と光学純度の分析条件） 〔3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシ-2-メチルプロピオ
ン酸ベンジルエステル〕 使用カラム：キラルセルOJ（ダイセル社製） 移動相：n-ヘキサン／２―プロパノール＝５０/1 流速：１ml/min 検出：UV吸収210nm カラム温度：35℃
【００５７】 保持時間 ・(R)-3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシ-2-メチルプロピオン酸ベンジルエステ ル 9.5分 ・(S)-3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシ-2-メチルプロピオン酸ベンジルエステ ル 13分 ・ベンジルアルコール 16分 なお、転換率は、ベンジルアルコールと3,3,3-トリフル
オロ-2-ヒドロキシ-2-メチルプロピオン酸ベンジルエス
テルのモル吸光係数が同じであることを検量線を作成し
て確認し、それに基づき決定することができる。
オロ-2-ヒドロキシ-2-メチルプロピオン酸ベンジルエス
テルのモル吸光係数が同じであることを検量線を作成し
て確認し、それに基づき決定することができる。
【００５８】〔3,3,3-トリフルオロ-2-ベンジルオキシ-
2-メチルプロピオン酸ベンジルエステル〕 使用カラム：キラルセルOD-H（ダイセル社製） 移動相：n-ヘキサン／２―プロパノール＝40/1 流速：0.5 ml/min 検出：UV吸収210nm カラム温度：35℃
2-メチルプロピオン酸ベンジルエステル〕 使用カラム：キラルセルOD-H（ダイセル社製） 移動相：n-ヘキサン／２―プロパノール＝40/1 流速：0.5 ml/min 検出：UV吸収210nm カラム温度：35℃
【００５９】保持時間 ・(S)-3,3,3-トリフルオロ-2-ベンジルオキシ-2-メチル
プロピオン酸ベンジルエステル 12.5分 ・(R)-3,3,3-トリフルオロ-2-ベンジルオキシ-2-メチル
プロピオン酸ベンジルエステル 14分
プロピオン酸ベンジルエステル 12.5分 ・(R)-3,3,3-トリフルオロ-2-ベンジルオキシ-2-メチル
プロピオン酸ベンジルエステル 14分
【００６０】〔3,3,3-トリフルオロ-2-ベンジルオキシ-
2-メチルプロピオン酸〕上記化合物は、酢酸エチル-メ
タノールの混合溶媒に溶解しトリメチルシリルジアゾメ
タンで処理することにより3,3,3-トリフルオロ-2-ベン
ジルオキシ-2-メチルプロピオン酸メチルエステルに導
き分析した。 使用カラム：キラルセルOD-H（ダイセル社製） 移動相：n-ヘキサン/2-プロパノール＝40/1 流速：0.5 ml/min 検出：UV吸収210nm カラム温度：室温
2-メチルプロピオン酸〕上記化合物は、酢酸エチル-メ
タノールの混合溶媒に溶解しトリメチルシリルジアゾメ
タンで処理することにより3,3,3-トリフルオロ-2-ベン
ジルオキシ-2-メチルプロピオン酸メチルエステルに導
き分析した。 使用カラム：キラルセルOD-H（ダイセル社製） 移動相：n-ヘキサン/2-プロパノール＝40/1 流速：0.5 ml/min 検出：UV吸収210nm カラム温度：室温
【００６１】保持時間 ・(S)-3,3,3-トリフルオロ-2-ベンジルオキシ-2-メチル
プロピオン酸メチルエステル 10.3分 ・(R)-3,3,3-トリフルオロ-2-ベンジルオキシ-2-メチル
プロピオン酸メチルエステル 11.5分
プロピオン酸メチルエステル 10.3分 ・(R)-3,3,3-トリフルオロ-2-ベンジルオキシ-2-メチル
プロピオン酸メチルエステル 11.5分
【００６２】
【実施例】以下、本発明を実施例により例証するが、本
発明はこれらに限定されるものではない。
発明はこれらに限定されるものではない。
【００６３】実施例１ 〔3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシ-2-メチルプロピオ
ン酸ベンジルエステルのラセミ体の合成〕3,3,3-トリフ
ルオロ-2-ヒドロキシ-2-メチルプロピオン酸2gをN,N-ジ
メチルホルムアミド10mlに溶解し、臭化ベンジル2mlと
炭酸水素ナトリウム2gを添加し、23℃で24時間攪拌し
た。反応液を酢酸エチルで希釈し、水、飽和食塩水で洗
浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過濃縮を行っ
た。残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n-ヘ
キサン：酢酸エチル）で精製し、3,3,3-トリフルオロ-2
-ヒドロキシ-2-メチルプロピオン酸ベンジルエステルの
ラセミ体2.7ｇを得た。
ン酸ベンジルエステルのラセミ体の合成〕3,3,3-トリフ
ルオロ-2-ヒドロキシ-2-メチルプロピオン酸2gをN,N-ジ
メチルホルムアミド10mlに溶解し、臭化ベンジル2mlと
炭酸水素ナトリウム2gを添加し、23℃で24時間攪拌し
た。反応液を酢酸エチルで希釈し、水、飽和食塩水で洗
浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過濃縮を行っ
た。残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n-ヘ
キサン：酢酸エチル）で精製し、3,3,3-トリフルオロ-2
-ヒドロキシ-2-メチルプロピオン酸ベンジルエステルの
ラセミ体2.7ｇを得た。
【００６４】この化合物は、以下に示す物性値を示し
た。1 H-NMR (300MHz,クロロホルム) δ: 1.60(3H, d, J =
0.92), 5.31(2H, s), 7.33-7.43(5H, m). IR νmax (cm-1) : 3494(m), 3096(w), 3072(w), 3040
(w), 3010(w), 2958(w),1743(s), 1608(w), 1588(w), 1
499(w), 1457(m), 1389(s), 1297(s), 1267(s),1170
(s), 1099(s), 1029(w), 1002(w), 963(m), 910(w), 87
9(w), 843(w), 825(w), 788(w), 750(m), 696(s). EI-MS (m/z) 248 (M+).
た。1 H-NMR (300MHz,クロロホルム) δ: 1.60(3H, d, J =
0.92), 5.31(2H, s), 7.33-7.43(5H, m). IR νmax (cm-1) : 3494(m), 3096(w), 3072(w), 3040
(w), 3010(w), 2958(w),1743(s), 1608(w), 1588(w), 1
499(w), 1457(m), 1389(s), 1297(s), 1267(s),1170
(s), 1099(s), 1029(w), 1002(w), 963(m), 910(w), 87
9(w), 843(w), 825(w), 788(w), 750(m), 696(s). EI-MS (m/z) 248 (M+).
【００６５】実施例２ 〔(S)-3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシ-2-メチルプロ
ピオン酸ベンジルエステルの製造〕 ・Pseudomonas diminuta(ATCC-11568)の培養 肉エキス0.7%、ペプトン1%、塩化ナトリウム0.3%、酵母
エキス0.5%、オリーブオイル0.5%を含む培地をpH7.0に
調整し、120℃の加圧水蒸気で２０分間滅菌して培地を
調整した。この培地10mlを含む試験管にPseudomonas di
minuta(ATCC-11568)を接種し、２８℃で24時間振とう培
養を行った。また、300ml三角フラスコに上記培地を50m
l加え、同様に滅菌した後、試験管で培養した培養液1ml
を接種し、ロータリーシャーカーで24時間培養すること
もできる。
ピオン酸ベンジルエステルの製造〕 ・Pseudomonas diminuta(ATCC-11568)の培養 肉エキス0.7%、ペプトン1%、塩化ナトリウム0.3%、酵母
エキス0.5%、オリーブオイル0.5%を含む培地をpH7.0に
調整し、120℃の加圧水蒸気で２０分間滅菌して培地を
調整した。この培地10mlを含む試験管にPseudomonas di
minuta(ATCC-11568)を接種し、２８℃で24時間振とう培
養を行った。また、300ml三角フラスコに上記培地を50m
l加え、同様に滅菌した後、試験管で培養した培養液1ml
を接種し、ロータリーシャーカーで24時間培養すること
もできる。
【００６６】・培養液での反応 上記で培養した培養液を0.5mlをエッペンドルフチュー
ブに移した。そこへ、上記実施例１で製造した3,3,3-ト
リフルオロ-2-ヒドロキシ-2-メチルプロピオン酸ベンジ
ルエステルのラセミ体5mgを添加して、28℃で２０時間
振とう反応した。反応終了後反応液に飽和炭酸水素ナト
リウム水溶液を0.5ml加え、ジエチルエーテル0.5mlで抽
出した。抽出液は、HPLCで分析した。その結果、回収率
42％で光学純度99.5％e.e.以上で(S)−3,3,3-トリフル
オロ-2-ヒドロキシ-2-メチルプロピオン酸ベンジルエス
テルが得られた。上記の化合物は、プレパラティブなシ
リカゲル薄相クロマトグラフィーで単離精製した。本化
合物の1H-NMRは、上記とまったく同一のスペクトルが得
られた。 [α]D 22＝−10.8°(c＝0.57, メタノール).
ブに移した。そこへ、上記実施例１で製造した3,3,3-ト
リフルオロ-2-ヒドロキシ-2-メチルプロピオン酸ベンジ
ルエステルのラセミ体5mgを添加して、28℃で２０時間
振とう反応した。反応終了後反応液に飽和炭酸水素ナト
リウム水溶液を0.5ml加え、ジエチルエーテル0.5mlで抽
出した。抽出液は、HPLCで分析した。その結果、回収率
42％で光学純度99.5％e.e.以上で(S)−3,3,3-トリフル
オロ-2-ヒドロキシ-2-メチルプロピオン酸ベンジルエス
テルが得られた。上記の化合物は、プレパラティブなシ
リカゲル薄相クロマトグラフィーで単離精製した。本化
合物の1H-NMRは、上記とまったく同一のスペクトルが得
られた。 [α]D 22＝−10.8°(c＝0.57, メタノール).
【００６７】実施例３ 〔集菌菌体を用いた(S)-3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロ
キシ-2-メチルプロピオン酸ベンジルエステルの合成〕
上記方法で培養したPseudomonas diminuta(ATCC-11568)
の培養液20mlを遠心分離により集菌し、20mlの0.1Mトリ
ス塩酸緩衝液pH 8.0に懸濁した。そこに上記実施例１で
製造した3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシ-2-メチルプ
ロピオン酸ベンジルエステルのラセミ体を500mg添加
し、28℃で18時間、反応を行った。反応液はセライト等
のろ過助剤を用いてろ過し、ろ液を酢酸エチルで抽出し
た。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、続いて飽
和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過
濃縮を行った。残さをシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（n-ヘキサン：酢酸エチル）で精製し、195.7mgの
油状物質を得た。1H-NMR、IRスペクトルは上記と同一
で、(S)-3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシ-2-メチルプ
ロピオン酸ベンジルエステルと決定した。収率39.1％。
光学純度98.8％e.e.。[α]D 23＝−12.2°(c＝1,メタノ
ール).
キシ-2-メチルプロピオン酸ベンジルエステルの合成〕
上記方法で培養したPseudomonas diminuta(ATCC-11568)
の培養液20mlを遠心分離により集菌し、20mlの0.1Mトリ
ス塩酸緩衝液pH 8.0に懸濁した。そこに上記実施例１で
製造した3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシ-2-メチルプ
ロピオン酸ベンジルエステルのラセミ体を500mg添加
し、28℃で18時間、反応を行った。反応液はセライト等
のろ過助剤を用いてろ過し、ろ液を酢酸エチルで抽出し
た。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、続いて飽
和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過
濃縮を行った。残さをシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（n-ヘキサン：酢酸エチル）で精製し、195.7mgの
油状物質を得た。1H-NMR、IRスペクトルは上記と同一
で、(S)-3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシ-2-メチルプ
ロピオン酸ベンジルエステルと決定した。収率39.1％。
光学純度98.8％e.e.。[α]D 23＝−12.2°(c＝1,メタノ
ール).
【００６８】実施例４ 〔乾燥菌体を用いた(S)-3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロ
キシ-2-メチルプロピオン酸ベンジルエステルの合成〕
上記方法で培養したPseudomonas diminuta(ATCC-11568)
の培養液から遠心分離により集菌し、得られた菌体を凍
結乾燥した。0.1Mトリス塩酸緩衝液pH 8.0に得られた乾
燥菌体1.5mgを懸濁した。そこに上記実施例１で製造し
た3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシ-2-メチルプロピオ
ン酸ベンジルエステルのラセミ体を5mg添加し、28℃で1
7時間反応を行った。反応結果はHPLCで分析した結果、
(S)-3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシ-2-メチルプロピ
オン酸ベンジルエステルの残存率37％（生体触媒処理前
のラセミ体中の(S)-3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシ-
2-メチルプロピオン酸ベンジルエステルを100 とす
る）、光学純度＞99％e.e.であった。
キシ-2-メチルプロピオン酸ベンジルエステルの合成〕
上記方法で培養したPseudomonas diminuta(ATCC-11568)
の培養液から遠心分離により集菌し、得られた菌体を凍
結乾燥した。0.1Mトリス塩酸緩衝液pH 8.0に得られた乾
燥菌体1.5mgを懸濁した。そこに上記実施例１で製造し
た3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシ-2-メチルプロピオ
ン酸ベンジルエステルのラセミ体を5mg添加し、28℃で1
7時間反応を行った。反応結果はHPLCで分析した結果、
(S)-3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシ-2-メチルプロピ
オン酸ベンジルエステルの残存率37％（生体触媒処理前
のラセミ体中の(S)-3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシ-
2-メチルプロピオン酸ベンジルエステルを100 とす
る）、光学純度＞99％e.e.であった。
【００６９】実施例５ 〔立体選択的加水分解能を有するプロテアーゼを用いた
(S)-3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシ-2-メチルプロピ
オン酸ベンジルエステルの合成〕上記実施例１で製造し
た3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシ-2-メチルプロピオ
ン酸ベンジルエステルのラセミ体200mgを20mlの０．１
Ｍクエン酸−クエン酸ナトリウム緩衝液ｐＨ７．５に加
えた。そこにプロテアーゼ CHIRAZYME P-2 （ベーリン
ガーマンハイム社製）5mg を加え、25℃で40分攪拌し
た。反応結果はHPLCで分析した結果、(S)-3,3,3-トリフ
ルオロ-2-ヒドロキシ-2-メチルプロピオン酸ベンジルエ
ステルの残存率26％（前記と同様に算出した）、光学純
度＞99％e.e.であった。
(S)-3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシ-2-メチルプロピ
オン酸ベンジルエステルの合成〕上記実施例１で製造し
た3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシ-2-メチルプロピオ
ン酸ベンジルエステルのラセミ体200mgを20mlの０．１
Ｍクエン酸−クエン酸ナトリウム緩衝液ｐＨ７．５に加
えた。そこにプロテアーゼ CHIRAZYME P-2 （ベーリン
ガーマンハイム社製）5mg を加え、25℃で40分攪拌し
た。反応結果はHPLCで分析した結果、(S)-3,3,3-トリフ
ルオロ-2-ヒドロキシ-2-メチルプロピオン酸ベンジルエ
ステルの残存率26％（前記と同様に算出した）、光学純
度＞99％e.e.であった。
【００７０】実施例６ 〔(S)-3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシ-2-メチルプロ
ピオン酸の合成〕上記で得られた(S)-3,3,3-トリフルオ
ロ-2-ヒドロキシ-2-メチルプロピオン酸ベンジルエステ
ル180mgをメタノール5mlに溶解し、1N水酸化ナトリウム
水溶液を0.5ml添加し、室温で5時間攪拌した。反応終了
後、反応液を減圧濃縮し、残さに水を添加した。水層中
の中性部を酢酸エチルで洗浄し、水層を希塩酸で酸性に
し、再び酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナト
リウムで乾燥後、ろ過濃縮を行い、102.3mgの結晶性化
合物を得た。この物は既に報告されている(S)-3,3,3-ト
リフルオロ-2-ヒドロキシ-2-メチルプロピオン酸と同一
のスペクトルデータを示し、(S)-3,3,3-トリフルオロ-2
-ヒドロキシ-2-メチルプロピオン酸と決定した。収率89
%。 [α]D 16＝−16.8°(c＝ 6.42,メタノール）.
ピオン酸の合成〕上記で得られた(S)-3,3,3-トリフルオ
ロ-2-ヒドロキシ-2-メチルプロピオン酸ベンジルエステ
ル180mgをメタノール5mlに溶解し、1N水酸化ナトリウム
水溶液を0.5ml添加し、室温で5時間攪拌した。反応終了
後、反応液を減圧濃縮し、残さに水を添加した。水層中
の中性部を酢酸エチルで洗浄し、水層を希塩酸で酸性に
し、再び酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナト
リウムで乾燥後、ろ過濃縮を行い、102.3mgの結晶性化
合物を得た。この物は既に報告されている(S)-3,3,3-ト
リフルオロ-2-ヒドロキシ-2-メチルプロピオン酸と同一
のスペクトルデータを示し、(S)-3,3,3-トリフルオロ-2
-ヒドロキシ-2-メチルプロピオン酸と決定した。収率89
%。 [α]D 16＝−16.8°(c＝ 6.42,メタノール）.
【００７１】実施例７ 〔3,3,3-トリフルオロ-2-ベンジルオキシ-2-メチルプロ
ピオン酸ベンジルエステルのラセミ体の合成〕乾燥した
容器内を水素化ナトリウム(60% in mineral oil)196mg
を乾燥ＤＭＥ（ジメトキシエタン）３mlで二回洗浄し
た。そこに乾燥ＤＭＥを10ml加え、反応容器を０℃近く
まで冷却した。そこに、3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロ
キシ-2-メチルプロピオン酸のラセミ体316mgを少しづつ
加え、30分攪拌した。その後臭化ベンジル1ml(1.44g)、
よう化テトラブチルアンモニウム80mgを加え昇温した。
10時間加熱還流した後、水10mlを加えて反応を停止し
た。反応混合物を酢酸エチルで抽出し、飽和炭酸水素ナ
トリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥さ
せ、ろ過し、溶媒を減圧留去した。残さをシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（n-ヘキサン：酢酸エチル）で
精製し560mgの油状物質が得られた。この物は、以下の
スペクトルデータを示し、3,3,3-トリフルオロ-2-ベン
ジルオキシ-2-メチルプロピオン酸ベンジルエステルの
ラセミ体と同定した。収率83％。
ピオン酸ベンジルエステルのラセミ体の合成〕乾燥した
容器内を水素化ナトリウム(60% in mineral oil)196mg
を乾燥ＤＭＥ（ジメトキシエタン）３mlで二回洗浄し
た。そこに乾燥ＤＭＥを10ml加え、反応容器を０℃近く
まで冷却した。そこに、3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロ
キシ-2-メチルプロピオン酸のラセミ体316mgを少しづつ
加え、30分攪拌した。その後臭化ベンジル1ml(1.44g)、
よう化テトラブチルアンモニウム80mgを加え昇温した。
10時間加熱還流した後、水10mlを加えて反応を停止し
た。反応混合物を酢酸エチルで抽出し、飽和炭酸水素ナ
トリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥さ
せ、ろ過し、溶媒を減圧留去した。残さをシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（n-ヘキサン：酢酸エチル）で
精製し560mgの油状物質が得られた。この物は、以下の
スペクトルデータを示し、3,3,3-トリフルオロ-2-ベン
ジルオキシ-2-メチルプロピオン酸ベンジルエステルの
ラセミ体と同定した。収率83％。
【００７２】1H-NMR (300MHz,クロロホルム) δ: 1.69
(3H, s), 4.60(2H, s), 5.28(2H, s),7.3-7.7(10H, m). IR νmax (cm-1) : 3094(w), 3070(w), 3036(w), 2956
(w), 2888(w), 1749(s),1607(w), 1587(w), 1498(m), 1
455(m), 1383(m), 1304(m), 1266(s), 1164(s),1128
(s), 1101(s), 1027(m), 1003(w), 950(m), 905(w), 82
7(w), 786(w), 736(s), 696(s).
(3H, s), 4.60(2H, s), 5.28(2H, s),7.3-7.7(10H, m). IR νmax (cm-1) : 3094(w), 3070(w), 3036(w), 2956
(w), 2888(w), 1749(s),1607(w), 1587(w), 1498(m), 1
455(m), 1383(m), 1304(m), 1266(s), 1164(s),1128
(s), 1101(s), 1027(m), 1003(w), 950(m), 905(w), 82
7(w), 786(w), 736(s), 696(s).
【００７３】実施例８ 〔光学活性3,3,3-トリフルオロ-2-ベンジルオキシ-2-メ
チルプロピオン酸ベンジルエステルの合成〕上記実施例
７で製造した3,3,3-トリフルオロ-2-ベンジルオキシ-2-
メチルプロピオン酸ベンジルエステルのラセミ体1.25g
を0.1Mカリウムリン酸緩衝液pH7.0とアセトンの10:1の
混合溶媒に加えた。そこにリポプロテインリパーゼ（協
和メデックス社製）400mgを加え、室温で120時間攪拌し
た。反応液をセライト（ろ過助剤）を用いてろ過した。
ろ液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でアルカリ性にし
た後、酢酸エチルで抽出した。有機層は飽和食塩水で洗
浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過後、溶媒を
減圧留去した。残さをシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（n-ヘキサン：酢酸エチル）で精製し556mgの油状
物質を得た。このものは、上記と同様のスペクトルデー
タを示し、(S)-3,3,3-トリフルオロ-2-ベンジルオキシ-
2-メチルプロピオン酸ベンジルエステルと同定した。収
率45％。光学純度95％e.e.。
チルプロピオン酸ベンジルエステルの合成〕上記実施例
７で製造した3,3,3-トリフルオロ-2-ベンジルオキシ-2-
メチルプロピオン酸ベンジルエステルのラセミ体1.25g
を0.1Mカリウムリン酸緩衝液pH7.0とアセトンの10:1の
混合溶媒に加えた。そこにリポプロテインリパーゼ（協
和メデックス社製）400mgを加え、室温で120時間攪拌し
た。反応液をセライト（ろ過助剤）を用いてろ過した。
ろ液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でアルカリ性にし
た後、酢酸エチルで抽出した。有機層は飽和食塩水で洗
浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過後、溶媒を
減圧留去した。残さをシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（n-ヘキサン：酢酸エチル）で精製し556mgの油状
物質を得た。このものは、上記と同様のスペクトルデー
タを示し、(S)-3,3,3-トリフルオロ-2-ベンジルオキシ-
2-メチルプロピオン酸ベンジルエステルと同定した。収
率45％。光学純度95％e.e.。
【００７４】酢酸エチルで抽出した後の水層は、希塩酸
で酸性にし、再び酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和
食塩水で洗浄後、ろ過し、溶媒を減圧留去し結晶性化合
物を得た。この物は、以下のスペクトルデータを示し、
(R)-3,3,3-トリフルオロ-2-ベンジルオキシ-2-メチルプ
ロピオン酸と同定した。収率45％。光学純度90％e.e.。
で酸性にし、再び酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和
食塩水で洗浄後、ろ過し、溶媒を減圧留去し結晶性化合
物を得た。この物は、以下のスペクトルデータを示し、
(R)-3,3,3-トリフルオロ-2-ベンジルオキシ-2-メチルプ
ロピオン酸と同定した。収率45％。光学純度90％e.e.。
【００７５】1H-NMR (300MHz,クロロホルム) δ: 1.77
(3H, s), 4.71(1H, d,J = 10.6), 4.73(1H, d, J = 10.
6 ), 7.31-7.39(5H, m). IR νmax (cm-1) : 3070(s), 3038(s), 2956(s), 2644
(m), 2540(m), 1756(s),1734(s), 1607(w), 1498(m), 1
457(m), 1392(m), 1303(m), 1267(m), 1194(m),1026
(w), 734(w), 696(w), 669(w). [α]D 18＝＋1.9°(c＝ 2.21,メタノール).
(3H, s), 4.71(1H, d,J = 10.6), 4.73(1H, d, J = 10.
6 ), 7.31-7.39(5H, m). IR νmax (cm-1) : 3070(s), 3038(s), 2956(s), 2644
(m), 2540(m), 1756(s),1734(s), 1607(w), 1498(m), 1
457(m), 1392(m), 1303(m), 1267(m), 1194(m),1026
(w), 734(w), 696(w), 669(w). [α]D 18＝＋1.9°(c＝ 2.21,メタノール).
【００７６】〔(S)-3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシ-
2-メチルプロピオン酸の合成〕上記で得られた光学活性
(S)-3,3,3-トリフルオロ-2-ベンジルオキシ-2-メチルプ
ロピオン酸ベンジルエステル200mgを酢酸に溶解し、触
媒量の10%パラジウム-炭素を添加し、水素雰囲気下、45
℃で激しく攪拌した。反応終了後触媒をろ別し、ろ液を
減圧濃縮し、85mgの結晶性化合物を得た。この物は、既
に報告されている3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシ-2-
メチルプロピオン酸と同一のスペクトルデータを示し、
(S)-3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシ-2-メチルプロピ
オン酸と同定した。収率91％。 [α]D 23＝−15.9°(c＝ 4.1, メタノール).
2-メチルプロピオン酸の合成〕上記で得られた光学活性
(S)-3,3,3-トリフルオロ-2-ベンジルオキシ-2-メチルプ
ロピオン酸ベンジルエステル200mgを酢酸に溶解し、触
媒量の10%パラジウム-炭素を添加し、水素雰囲気下、45
℃で激しく攪拌した。反応終了後触媒をろ別し、ろ液を
減圧濃縮し、85mgの結晶性化合物を得た。この物は、既
に報告されている3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシ-2-
メチルプロピオン酸と同一のスペクトルデータを示し、
(S)-3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシ-2-メチルプロピ
オン酸と同定した。収率91％。 [α]D 23＝−15.9°(c＝ 4.1, メタノール).
【００７７】実施例９ 〔(S)-3,3,3-トリフルオロ-2-ベンジルオキシ-2-メチル
プロピオン酸ベンジルエステル〕N,N-ジメチルホルムア
ミド200mlに溶解した上記実施例７で製造した3,3,3-ト
リフルオロ-2-ベンジルオキシ-2-メチルプロピオン酸ベ
ンジルエステルのラセミ体100mgを、メチルセルロース1
00を0.3%含む0.1Mカリウムリン酸緩衝液pH7.0に添加
し、さらにリポプロテインリパーゼ（協和メデックス社
製）60mgを添加した。反応液を25℃で145時間反応させ
た。反応終了後、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶
液と少量の飽和食塩水を添加し、セライト等のろ過助剤
を用いてタンパク質成分をろ別した。ろ液を酢酸エチル
で抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで
乾燥、ろ過した。酢酸エチルを減圧で留去し、残さをシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（n-ヘキサン：酢酸
エチル）で精製し28.9mgの油状物質を得た。この物は3,
3,3-トリフルオロ-2-ベンジルオキシ-2-メチルプロピオ
ン酸ベンジルエステルと同一のスペクトルデータを示
し、(S)-3,3,3-トリフルオロ-2-ベンジルオキシ-2-メチ
ルプロピオン酸ベンジルエステルと同定した。収率28.9
％。光学純度99.8％e.e.。
プロピオン酸ベンジルエステル〕N,N-ジメチルホルムア
ミド200mlに溶解した上記実施例７で製造した3,3,3-ト
リフルオロ-2-ベンジルオキシ-2-メチルプロピオン酸ベ
ンジルエステルのラセミ体100mgを、メチルセルロース1
00を0.3%含む0.1Mカリウムリン酸緩衝液pH7.0に添加
し、さらにリポプロテインリパーゼ（協和メデックス社
製）60mgを添加した。反応液を25℃で145時間反応させ
た。反応終了後、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶
液と少量の飽和食塩水を添加し、セライト等のろ過助剤
を用いてタンパク質成分をろ別した。ろ液を酢酸エチル
で抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで
乾燥、ろ過した。酢酸エチルを減圧で留去し、残さをシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（n-ヘキサン：酢酸
エチル）で精製し28.9mgの油状物質を得た。この物は3,
3,3-トリフルオロ-2-ベンジルオキシ-2-メチルプロピオ
ン酸ベンジルエステルと同一のスペクトルデータを示
し、(S)-3,3,3-トリフルオロ-2-ベンジルオキシ-2-メチ
ルプロピオン酸ベンジルエステルと同定した。収率28.9
％。光学純度99.8％e.e.。
【００７８】実施例１０ 〔(R)-3,3,3- トリフルオロ-2-ヒドロキシ-2-メチルプ
ロピオン酸ベンジルエステルの製造〕 ・Brevibacterium lines(ATCC-9172)の培養 肉エキス0.7%、ペプトン1%、塩化ナトリウム0.3%、酵母
エキス0.5%、オリーブオイル0.5%を含む培地をpH7.0に
調整し、120℃の加圧水蒸気で２０分間滅菌して培地を
調整した。この培地10mlを含む試験管にBrevibacterium
lines(ATCC-9172)を接種し、２８℃で24時間振とう培
養を行った。
ロピオン酸ベンジルエステルの製造〕 ・Brevibacterium lines(ATCC-9172)の培養 肉エキス0.7%、ペプトン1%、塩化ナトリウム0.3%、酵母
エキス0.5%、オリーブオイル0.5%を含む培地をpH7.0に
調整し、120℃の加圧水蒸気で２０分間滅菌して培地を
調整した。この培地10mlを含む試験管にBrevibacterium
lines(ATCC-9172)を接種し、２８℃で24時間振とう培
養を行った。
【００７９】・培養液での反応 上記で培養した培養液0.5mlをエッペンドルフチューブ
に移した。そこへ、実施例１で合成した3,3,3-トリフル
オロ-2-ヒドロキシ-2-メチルプロピオン酸ベンジルエス
テルのラセミ体５mgを添加して、28℃で２０時間振とう
反応した。反応終了後反応液に飽和炭酸水素ナトリウム
水溶液を0.5ml 加え、ジエチルエーテル0.5mlで抽出し
た。抽出液は、HPLCで分析した。その結果、回収率74.7
％で光学純度21.8％e.e.で(R)-3,3,3-トリフルオロ-2-
ヒドロキシ-2-メチルプロピオン酸ベンジルエステルが
得られた。
に移した。そこへ、実施例１で合成した3,3,3-トリフル
オロ-2-ヒドロキシ-2-メチルプロピオン酸ベンジルエス
テルのラセミ体５mgを添加して、28℃で２０時間振とう
反応した。反応終了後反応液に飽和炭酸水素ナトリウム
水溶液を0.5ml 加え、ジエチルエーテル0.5mlで抽出し
た。抽出液は、HPLCで分析した。その結果、回収率74.7
％で光学純度21.8％e.e.で(R)-3,3,3-トリフルオロ-2-
ヒドロキシ-2-メチルプロピオン酸ベンジルエステルが
得られた。
【００８０】実施例１１ 〔(R)-3,3,3- トリフルオロ-2-ヒドロキシ-2-メチルプ
ロピオン酸ベンジルエステルの製造〕実施例１０と同様
の方法で培養したRhodococcus rhodochrous(ATCC-2119
7)の培養液を0.5mlを用い、上記と同様に反応、抽出を
行い、HPLCで分析した。その結果、回収率45.8％で光学
純度43.7％e.e.で(R)-3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキ
シ-2-メチルプロピオン酸ベンジルエステルが得られ
た。
ロピオン酸ベンジルエステルの製造〕実施例１０と同様
の方法で培養したRhodococcus rhodochrous(ATCC-2119
7)の培養液を0.5mlを用い、上記と同様に反応、抽出を
行い、HPLCで分析した。その結果、回収率45.8％で光学
純度43.7％e.e.で(R)-3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキ
シ-2-メチルプロピオン酸ベンジルエステルが得られ
た。
【００８１】
【発明の効果】本発明によれば、容易かつ効率的に3,3,
3-トリフルオロ-2-ヒドロキシ-2-メチルプロピオン酸等
の3,3,3-トリフルオロ-2-メチルプロピオン酸誘導体の
光学活性体を得ることができる。
3-トリフルオロ-2-ヒドロキシ-2-メチルプロピオン酸等
の3,3,3-トリフルオロ-2-メチルプロピオン酸誘導体の
光学活性体を得ることができる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ Ｃ０７Ｃ 67/48 Ｃ０７Ｃ 67/48 69/675 69/675 69/734 69/734 Ｚ // Ｃ０７Ｍ 7:00
Claims (9)
- 【請求項１】 一般式(1) 【化１】 （式(1)中、Ｒ1は置換もしくは非置換のアラルキルを表
し、Ｒ2は水素原子又は置換もしくは非置換のアラルキ
ルを表す。＊は不斉炭素を意味する。）で表される3,3,
3-トリフルオロ-2-メチルプロピオン酸誘導体のラセミ
体を、生体触媒を用いて立体選択的加水分解して、一般
式(2) 【化２】 （式(2)中、Ｒ1、Ｒ2および＊は前記と同義である。）
で表される光学活性3,3,3-トリフルオロ-2-メチルプロ
ピオン酸誘導体又は一般式(3) 【化３】 （式(3)中、Ｒ2および＊は前記と同義である。）で表さ
れる光学活性3,3,3-トリフルオロ-2-メチルプロピオン
酸誘導体を製造する方法を含むことを特徴とする一般式
(3a) 【化４】 （式(3a)中、＊は前記と同義である。）で表される光学
活性3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシ-2-メチルプロピ
オン酸の製造方法。 - 【請求項２】 一般式(1a) 【化５】 （式(1a)中、Ｒ1および＊は、前記と同義である。）で
表される3,3,3-トリフルオロ-2-メチルプロピオン酸誘
導体のラセミ体を、生体触媒を用いて立体選択的加水分
解し、一般式(2a) 【化６】 （式(2a)中、Ｒ1および＊は前記と同義である。）で表
される光学活性3,3,3-トリフルオロ-2-メチルプロピオ
ン酸誘導体を得た後、さらに脱アラルキルを行い、一般
式(3a)で表される光学活性3,3,3-トリフルオロ-2-ヒド
ロキシ-2-メチルプロピオン酸を得ることを特徴とする
請求項１記載の光学活性3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロ
キシ-2-メチルプロピオン酸の製造方法。 - 【請求項３】 一般式(1b) 【化７】 （式(1b)中、Ｒ1および＊は前記と同義であり、Ｒ2bは
置換もしくは非置換のアラルキルを表す。）で表される
3,3,3-トリフルオロ-2-メチルプロピオン酸誘導体のラ
セミ体を、生体触媒を用いて立体選択的加水分解し、一
般式(2b) 【化８】 （式(2b)中、Ｒ1、Ｒ2bおよび＊は前記と同義であ
る。）で表される光学活性3,3,3-トリフルオロ-2-メチ
ルプロピオン酸誘導体を得た後、さらに脱アラルキルを
行い、一般式(3a)で表される光学活性3,3,3-トリフルオ
ロ-2-ヒドロキシ-2-メチルプロピオン酸を得ることを特
徴とする請求項１記載の光学活性3,3,3-トリフルオロ-2
-ヒドロキシ-2-メチルプロピオン酸の製造方法。 - 【請求項４】 一般式(3a)で表される光学活性3,3,3-ト
リフルオロ-2-ヒドロキシ-2-メチルプロピオン酸が、
（Ｓ）−3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシ-2-メチルプ
ロピオン酸である請求項２又は３記載の光学活性3,3,3-
トリフルオロ-2-ヒドロキシ-2-メチルプロピオン酸の製
造方法。 - 【請求項５】 一般式(1a) 【化９】 （式(1a)中、Ｒ1および＊は前記と同義である。）で表
される3,3,3-トリフルオロ-2-メチルプロピオン酸誘導
体のラセミ体を、生体触媒を用いて立体選択的加水分解
し、一般式(3a)で表される光学活性3,3,3-トリフルオロ
-2-ヒドロキシ-2-メチルプロピオン酸を得ることを特徴
とする請求項１記載の光学活性3,3,3-トリフルオロ-2-
ヒドロキシ-2-メチルプロピオン酸の製造方法。 - 【請求項６】 一般式(1b) 【化１０】 （式(1b)中、Ｒ1、Ｒ2b及び＊は前記と同義である。）
で表される3,3,3-トリフルオロ-2-メチルプロピオン酸
誘導体のラセミ体を、生体触媒を用いて立体選択的加水
分解し、一般式(3b) 【化１１】 （式(3b)中、Ｒ2bおよび＊は前記と同義である。）で表
される光学活性3,3,3-トリフルオロ-2-メチルプロピオ
ン酸誘導体を得た後、さらに脱アラルキルを行い、一般
式(3a)で表される光学活性3,3,3-トリフルオロ-2-ヒド
ロキシ-2-メチルプロピオン酸を得ることを特徴とする
請求項１記載の光学活性3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロ
キシ-2-メチルプロピオン酸の製造方法。 - 【請求項７】 一般式(3a)で表される光学活性3,3,3-ト
リフルオロ-2-ヒドロキシ-2-メチルプロピオン酸が、
（Ｒ）−3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシ-2-メチルプ
ロピオン酸である請求項５又は６記載の光学活性3,3,3-
トリフルオロ-2-ヒドロキシ-2-メチルプロピオン酸の製
造方法。 - 【請求項８】 一般式(1) 【化１２】 （式(1)中、Ｒ1、Ｒ2および＊は前記と同義である。）
で表される3,3,3-トリフルオロ-2-メチルプロピオン酸
誘導体のラセミ体を、生体触媒を用いて立体選択的加水
分解することを特徴とする一般式(2) 【化１３】 （式(2)中、Ｒ1、Ｒ2および＊は前記と同義である。）
で表される光学活性3,3,3-トリフルオロ-2-メチルプロ
ピオン酸誘導体又は一般式(3) 【化１４】 （式(3)中、Ｒ2および＊は前記と同義である。）で表さ
れる光学活性3,3,3-トリフルオロ-2-メチルプロピオン
酸誘導体の製造方法。 - 【請求項９】 一般式(1) 【化１５】 （式(1) 中、Ｒ1、Ｒ2 および＊は前記と同義であ
る。）で表される3,3,3-トリフルオロ-2-メチルプロピ
オン酸誘導体。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP12486898A JPH11313695A (ja) | 1998-05-07 | 1998-05-07 | 光学活性３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオン酸の製造方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP12486898A JPH11313695A (ja) | 1998-05-07 | 1998-05-07 | 光学活性３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオン酸の製造方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH11313695A true JPH11313695A (ja) | 1999-11-16 |
Family
ID=14896094
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP12486898A Withdrawn JPH11313695A (ja) | 1998-05-07 | 1998-05-07 | 光学活性３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオン酸の製造方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH11313695A (ja) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2004076391A1 (ja) * | 2003-02-28 | 2004-09-10 | Japan Science And Technology Agency | 光学活性化合物の製造方法 |
| WO2007072753A1 (ja) * | 2005-12-19 | 2007-06-28 | Sumitomo Chemical Company, Limited | 光学活性な３－（３－ヒドロキシフェニル）－２－アルコキシプロパン酸又はそのエステルの製造方法 |
-
1998
- 1998-05-07 JP JP12486898A patent/JPH11313695A/ja not_active Withdrawn
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2004076391A1 (ja) * | 2003-02-28 | 2004-09-10 | Japan Science And Technology Agency | 光学活性化合物の製造方法 |
| US7619003B2 (en) | 2003-02-28 | 2009-11-17 | Japan Science And Technology Agency | Process for producing optically active compound |
| WO2007072753A1 (ja) * | 2005-12-19 | 2007-06-28 | Sumitomo Chemical Company, Limited | 光学活性な３－（３－ヒドロキシフェニル）－２－アルコキシプロパン酸又はそのエステルの製造方法 |
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