JP4356060B2 - 光学活性1−保護インドリン−2−カルボン酸誘導体の製造方法および光学活性インドリン−2−カルボン酸誘導体の製造方法 - Google Patents
光学活性1−保護インドリン−2−カルボン酸誘導体の製造方法および光学活性インドリン−2−カルボン酸誘導体の製造方法 Download PDFInfo
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Description
【発明の属する技術分野】
本発明は医薬あるいはその中間体として有用な、光学活性1−保護インドリン−2−カルボン酸誘導体、或いは光学活性インドリン−2−カルボン酸誘導体の製造法である。
【0002】
【従来の技術】
光学活性1−アセチルインドリン−2−カルボン酸誘導体を製造する方法として、光学活性アミノアルコールが光学分割剤として使用されている(特許文献1,特許文献2)。本法は優れた分割法であるが、光学分割剤が高価で入手が困難であったり、光学分割に際しての濃度が薄く、収率も80%程度であり、効率的な工業的製造法とは言い難い。
【0003】
【特許文献1】
特開平11−292844号公報
【0004】
【特許文献2】
特開昭61−30572号公報
【0005】
【発明が解決しようとする課題】
したがって、高い光学純度の光学活性1−アセチルインドリン−2−カルボン酸誘導体を、容易に入手可能な光学分割剤で生産できる工業的製造法や効率的に生産できる工業的製造法が望まれていた。
【0006】
本発明者らは課題解決に向けて鋭意検討した結果、本発明を完成させた。すなわち、1−保護インドリン−2−カルボン酸誘導体のラセミ体を、光学活性ジアミンを用いて光学分割することで、光学活性1−保護インドリン−2−カルボン酸誘導体を効率的に生産できる工業的製造法を見いだした。
【0007】
本発明は、一般式(1)
【0008】
【化5】
【0009】
(式中、R1、R2は同じであっても異なっていても良く、i)水素原子、ii)ハロゲン原子、iii)炭素数1から4のアルキル基、iv)炭素数1から4のアルコキシ基、v)ニトロ基、またはvi)シアノ基を示し、R3はi)水素原子、ii)炭素数1から4のアルキル基、iii)炭素数1から4のアルコキシ基、iv)芳香環が無置換、または炭素数1から4のアルキル基、炭素数1から4のアルコキシ基、ニトロ基、もしくはシアノ基で置換されたアリール基、v)芳香環が無置換、または炭素数1から4のアルキル基、炭素数1から4のアルコキシ基、ニトロ基、もしくはシアノ基で置換されたアラルキルオキシ基を示す。また、*はこの記号が付いている炭素原子が不斉中心であることを示す。)で表される光学活性1−保護インドリン−2−カルボン酸誘導体をそのラセミ体から光学分割により製造する方法であって、光学分割剤として次の一般式(2)で表される光学活性ジアミンおよび一般式(3)で表される光学活性ジアミンから選択される光学活性ジアミンを用いることを特徴とする光学活性1−保護インドリン−2−カルボン酸誘導体の製造方法である。
【化6】
(式中、R 4 、R 5 は同じであっても異なっていても良く、i)無置換、または水酸基、ハロゲン原子、ニトロ基、もしくはシアノ基で置換された炭素数1から8のアルキル基、ii)芳香環が無置換、または炭素数1から4のアルキル基、炭素数1から4のアルコキシ基、水酸基、ハロゲン原子、ニトロ基、もしくはシアノ基で置換されたアリール基、iii)芳香環が無置換、または炭素数1から4のアルキル基、炭素数1から4のアルコキシ基、水酸基、ハロゲン原子、ニトロ基、もしくはシアノ基で置換されたアラルキル基を示す。また、*はこの記号が付いている炭素原子が不斉中心であることを示す。)
【化7】
(式中、nは1〜6の整数を示す。また、*はこの記号が付いている炭素原子が不斉中心であることを示す。)
【0017】
【発明の実施の形態】
本発明において出発原料として用いられる1−保護インドリン−2−カルボン酸誘導体のラセミ体(以下「ラセミ1−保護インドリン−2−カルボン酸誘導体」ともいう。)とは(S)体と(R)体の混合物を意味し、それらのいずれか一方の存在量が他方より多くてもその差が20%以下である混合物、すなわち光学純度が20%e.e.以下の混合物を意味する。また、光学活性1−保護インドリン−2−カルボン酸誘導体は、いずれか一方の存在量が他方より80%以上多い混合物、すなわち光学純度が80%e.e.以上の混合物を意味する。
【0018】
ここで、原料のラセミ1−保護インドリン−2−カルボン酸誘導体は例えば下記反応式に従って製造することができる。
【0019】
【化9】
【0020】
すなわち、フェニルヒドラジンとピルビン酸メチルを反応させてフェニルヒドラゾンプロピオン酸メチルとしたのちにフィッシャーの環化反応でインドール−2−カルボン酸メチルを得る。次いで、加水分解してインドール−2−カルボン酸としたのちに無水酢酸等でアセチル化し、更に水素化触媒存在下で水素化してラセミ1−アセチルインドリン−2−カルボン酸を得ることができる。
【0021】
本発明で使用する光学分割剤は、(R)体、または(S)体の光学活性ジアミンであり、いずれか一方が95%以上過剰の光学活性体、すなわち光学純度が95%e.e.以上であることが好ましい。また、(R)体を使用するか、(S)体を使用するかは、目的とする光学活性1−保護インドリン−2−カルボン酸誘導体の立体配座によって異なるので、目的に応じて選択すればよい。
【0022】
ここで、光学分割剤の光学活性ジアミンは例えばジャーナル オブ アメリカン ケミカル ソサイエティー 81巻4464頁(1959年)に従って製造することができる。
【0023】
このような光学活性ジアミンとしては、一般式(2)
【0024】
【化10】
【0025】
(式中、R4、R5は同じであっても異なっていても良く、i)無置換、または水酸基、ハロゲン原子、ニトロ基、もしくはシアノ基で置換された炭素数1から8のアルキル基、ii)芳香環が無置換、または炭素数1から4のアルキル基、炭素数1から4のアルコキシ基、水酸基、ハロゲン原子、ニトロ基、もしくはシアノ基で置換されたアリール基、iii)芳香環が無置換、または炭素数1から4のアルキル基、炭素数1から4のアルコキシ基、水酸基、ハロゲン原子、ニトロ基、もしくはシアノ基で置換されたアラルキル基を示す。また、*はこの記号が付いている炭素原子が不斉中心であることを示す。)、または一般式(3)
【0026】
【化11】
【0027】
(式中、nは1〜6の整数を示す。また、*はこの記号が付いている炭素原子が不斉中心であることを示す。)が好ましく、例えば1,2−ジフェニルエチレンジアミン、1,2−ジアミノシクロヘキサンが挙げられる。
【0034】
光学分割に際して使用する光学活性ジアミンの使用量は、ラセミ1−保護インドリン−2−カルボン酸誘導体に対して0.4〜1.2倍モルが好ましく、さらに好ましくは0.5〜1.0倍モルである。また、光学活性ジアミンに加えて、光学不活性の塩基性化合物を併用することもできる。そのような塩基性化合物としては、アンモニア、メチルアミン、エチルアミン、プロピルアミン、ジメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン等のアルキルアミン類、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルキル金属水酸化物類などが挙げられる。その場合には、光学活性ジアミンの使用量を低減することができる。
【0035】
分割する際に使用する溶媒は、基質と反応しない事が必要であり、例えば水、炭素数1〜8のアルコール類、アセトニトリル等のニトリル類、テトラヒドロフラン等のエーテル類が好ましく使用できる。これらは、単独でも、あるいは混合溶媒としても使用できるが、特に好ましくは水、メタノール、エタノール、プロパノール、あるいはこれらの混合物である。
【0036】
光学分割の温度は、原料のラセミ1−保護インドリン−2−カルボン酸誘導体、光学分割剤、溶媒の種類によって異なるが、通常は0℃から沸点以下の温度である。
【0037】
光学分割の方法は、原料のラセミ1−保護インドリン−2−カルボン酸誘導体、分割剤、溶媒を仕込み、析出した塩を濾過する方法が採用できる。この場合、一括仕込みする方法、原料のラセミ1−保護インドリン−2−カルボン酸誘導体と溶媒を仕込んだ後に、攪拌しながら光学分割剤を入れる方法、逆に溶媒と光学分割剤を仕込んだ後に、攪拌しながら原料のラセミ1−保護インドリン−2−カルボン酸誘導体を仕込む方法等があるが、特に限定されない。これらを仕込んだ後、昇温して溶解させるか、あるいはスラリー状態で充分に平衡に到達させてから、徐々に降温して、析出結晶を濾過して単離する。母液の付着による影響が大きい場合や、特に高い光学純度の製品を生産する場合には、再度、溶媒を加えて溶解、あるいはスラリー洗浄し、析出結晶を濾過することで、容易に光学純度を高くすることができる。
【0038】
光学活性1−保護インドリン−2−カルボン酸誘導体を単離するのは常法に従って実施できる。例えば、光学活性1−保護インドリン−2−カルボン酸誘導体と光学分割剤の塩を水と塩酸の混合溶液中に添加し、析出した結晶を濾過することによって光学活性1−保護インドリン−2−カルボン酸誘導体を得ることができる。また、濾液中に溶存する光学分割剤は、濾液をアルカリ性にしたのちに有機溶媒で抽出することによって回収し、リサイクル使用することもできる。
【0039】
このようにして得られた光学活性1−保護インドリン−2−カルボン酸誘導体は、脱保護することにより容易に光学活性インドリン−2−カルボン酸誘導体に変換することができる。
【0040】
本法によれば、高い光学純度の光学活性1−保護インドリン−2−カルボン酸誘導体を効率よく生産できるだけでなく、分割剤を回収・リサイクルすることができるので、省資源的な製造法と云える。また、回収した不要の光学異性体である1−保護インドリン−2−カルボン酸誘導体をラセミ化・再使用すれば、更に省資源的な製造法となる。
【0041】
【実施例】
以下、実施例により本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれに限定するものではない。
【0042】
なお、実施例において光学活性1−アセチルインドリン−2−カルボン酸誘導体の光学純度はSUMICHIRAL OA−5000(住化分析センター)を用いて高速液体クロマトフィーにより測定した。移動相は2mM硫酸銅水溶液とメタノールの70対30の混合液であり、検出はUV(254nm)でおこなった。
【0043】
実施例1
攪拌機、温度計、コンデンサーを装着した容量50mlのフラスコに、ラセミ1−アセチルインドリン−2−カルボン酸4.83g(23.55ミリモル)、(1R,2R)−1,2−ジフェニルエチレンジアミン5.00g(23.55ミリモル)、およびメタノール18.3gを仕込んだのち60〜65℃に加温して2時間撹拌した。約5時間かけて30℃まで冷却した。析出した結晶を濾過したのち、乾燥して4.51gの塩を得た。塩中の1−アセチルインドリン−2−カルボン酸の含有率は48.8%であり、(S)体の光学純度は94%e.e.であった。
【0044】
実施例2
攪拌機、温度計、コンデンサーを装着した容量100mlのフラスコに、ラセミ1−アセチルインドリン−2−カルボン酸4.10g(20.0ミリモル)、(1S,2S)−1,2−ジフェニルエチレンジアミン4.25g(20.0ミリモル)、およびメタノール32.0gを仕込んだのち60〜65℃に加温して2時間撹拌した。約5時間かけて30℃まで冷却した。析出した結晶を濾過したのち、乾燥して3.48gの塩を得た。塩中の1−アセチルインドリン−2−カルボン酸の含有率は48.1%であり、(R)体の光学純度は99%e.e.であった。
【0045】
得られた塩の3.0gを、35%塩酸水溶液1.65gと水15gの混合溶液の中に添加し、室温下に2時間撹拌を続けた。スラリーを濾過し、得られたケークを真空乾燥して(S)−(−)−1−アセチルインドリン−2−カルボン酸1.43gを得た。光学純度は99%e.e.であった。
【0046】
実施例3
攪拌機、温度計、コンデンサーを装着した容量100mlのフラスコに、ラセミ1−アセチルインドリン−2−カルボン酸10.26g(50.0ミリモル)、(1S,2S)−ジアミノシクロヘキサン5.71g(50.0ミリモル)、およびエタノール58.3gを仕込んだのち70〜75℃に加温して2時間撹拌した。約5時間かけて30℃まで冷却した。析出した結晶を濾過したのち、乾燥して2.80gの塩を得た。塩中の1−アセチルインドリン−2−カルボン酸の含有率は78.1%であり、(S)体の光学純度は95%e.e.であった。
【0058】
【発明の効果】
本発明によれば、光学活光学活性1−保護インドリン−2−カルボン酸誘導体を効率よく製造することができる。
Claims (6)
- 一般式(1)
- 前記一般式(2)において、R4、R5が同じであって、フェニル基、または炭素数1から4のアルキル基、炭素数1から4のアルコキシ基、水酸基、ハロゲン原子、ニトロ基、もしくはシアノ基で置換されたフェニル基であることを特徴とする請求項1に記載の光学活性1−保護インドリン−2−カルボン酸誘導体の製造方法。
- 光学活性ジアミンが光学活性1,2−ジフェニルエチレンジアミンであることを特徴とする請求項2に記載の光学活性1−保護インドリン−2−カルボン酸誘導体の製造方法。
- 光学活性ジアミンが光学活性1,2−ジアミノシクロヘキサンであることを特徴とする請求項1に記載の光学活性1−保護インドリン−2−カルボン酸誘導体の製造方法。
- 光学活性1−保護インドリン−2−カルボン酸誘導体が光学活性1−アセチルインドリン−2−カルボン酸であることを特徴とする請求項1〜4のいずれか1項記載の光学活性1−保護インドリン−2−カルボン酸誘導体の製造方法。
- 請求項1〜5のいずれか記載の方法で得られた光学活性1−置換インドリン−2−カルボン酸誘導体を脱保護することを特徴とする光学活性インドリン−2−カルボン酸誘導体の製造方法。
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