CN101090886B - 对映体富集的吲哚啉-2-羧酸的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及对映体富集的可选取代的吲哚啉-2-羧酸或其盐的制备方法，其中对映体富集的手性邻位-X-取代的苯丙氨酸化合物(其中X是离去基团)进行环化反应，优选在低于大约140℃的温度下进行，由此形成对映体富集的可选取代的手性吲哚啉-2-羧酸化合物。

Description

对映体富集的吲哚啉-2-羧酸的制备方法 
本发明涉及对映体富集的可选取代的式(1)的吲哚啉-2-羧酸或其盐的制备方法， 
Figure G200580045164520070702D000011
式中，Y为羟基、取代或未取代的具有1-10个碳原子的烷氧基、取代或未取代的芳氧基、或胺残基；Z表示芳基上的一个或更多个取代基，选自氢、羟基、可选取代的环状或非环状的具有1-10个碳原子的脂族基、可选取代的具有1-10个碳原子的脂族杂环基、可选取代的(杂)芳基、可选取代的具有1-10个碳原子的烷氧基、卤原子、胺基、硝基、羧酸、羧酸酯、羧酸酰胺、腈或三氟甲基。 
对映体富集的式(1)的吲哚啉-2-羧酸是药物产品的重要中间体，特别是用于治疗血压过高(高血压)的血管紧张素I转化酶抑制剂(ACE)的制备中的重要中间体。例如，光学活性的(S)-吲哚啉-2-羧酸可用于制备[2S-[1[R*(R*)，2α，3aβ，7aβ]]-1-[2-[[1-(乙氧基羰基)丁基]氨基]-1-氧代丙基]八氢-1H-吲哚-2-羧酸，已知其商品名为培哚普利(Perindopril)，可用作抗高血压剂(ACE抑制剂)或强心剂活性成分。其它有用的应用例如是喷妥普利(Pentopril)和吲哚普利(Indolapril)。 
EP 0937714 A1公开了一种制备光学活性的(S)-吲哚啉-2-羧酸的方法：将N-酰基-吲哚啉-2-羧酸的对映体混合物与光学活性的拆分剂接触；将光学活性的N-酰基-吲哚啉-2-羧酸从所得的非对映异构盐中释放；然后，对光学活性的N-酰基-吲哚啉-2-羧酸去酰基化，形成光学活性的吲哚啉-2-羧酸。 
该已知方法的缺点是，所述方法相当复杂，而且需要附加步骤对N-酰基-吲哚啉-2-羧酸的外消旋混合物中的两种对映体进行分离。最终获得的 期望的光学活性的(S)-吲哚啉-2-羧酸的收率最大为50％。总体上，已知方法的成本相当高。 
本发明的目的是提供一种以可以接受的收率制备对映体富集的式(1)的吲哚啉-2-羧酸的方法，所述方法成本低廉、相对简单且具有商业吸引力。 
上述目的已通过本发明的方法实现：使对映体富集的式(2)的邻位-X-取代的苯丙氨酸化合物或其盐进行环化 
Figure G200580045164520070702D000021
形成对映体富集的可选取代的式(1)的手性吲哚啉-2-羧酸，式(2)中Y和Z的定义如上文所述，X是离去基团，其中的环化反应优选在低于大约140℃的温度下进行。 
我们惊讶地发现，利用本发明的方法，式(1)的对映体富集的吲哚啉-2-羧酸可以相对高的收率和高的对映体过量(e.e.)获得。而且，本发明的方法对于工业应用的规模放大很有吸引力。使用本发明的方法，与现有技术相比，大大减少了单元操作的数目，这是从易得的原料获得吲哚啉-2-羧酸衍生物所必须的。使用本发明的方法，在起始原料的利用方面更为经济，因为在现有技术的方法中，大约有一半的终产物要被丢弃或者利用昂贵的外消旋过程来提纯。本发明的方法的额外优点是底物(起始化合物(2))及其反应产物(1)的外消旋化反应并不产生，或者反应仅进行到有限的程度。 
本发明的环化反应过程可以定义为芳基的胺化反应，这在本领域中通常被称为Ulmann耦合反应。这个过程涉及分子内的芳基胺化反应。术语“对映体富集的”与“光学活性的”等同，其表示化合物的一种对映体存在的量超过了另一种对映体的量。这种超过的量在后面被称为“对映体过量”或e.e.(例如可以通过手性GLC或HPLC分析来测定)。对映体过量e.e.等于两种对映体的量之差除以两种对映体量之和，所得的商数可以乘以100以百分数来表示。术语“吲哚啉”等同于“2，3-二氢-1H-吲哚”；术语“邻位-X-取代苯丙氨酸”或“2-X-取代苯丙氨酸”等同于“2-氨基-3-(2-X-取代苯基)-丙酸”；术语“邻位-X-取代肉桂酸”或“2-X-取代肉桂酸” 等同于“3-(2-X-取代)丙烯酸”；并且这些术语与其各自等同的术语在本文中可以互换使用。 
式(2)中的X是离去基团，并且可以选自如下基团构成的组：卤原子(选自氟、氯、溴或碘)、甲磺酸基、硝基苯磺酸基、甲苯磺酸基、三氟甲磺酸基、硼酸基等。X优选选自氯、溴或碘或甲磺酸基，更优选地选自氯或溴，甚至更优选地是氯(由于其低成本)。 
在式(1)和(2)的对映体富集化合物中，合适的Y和Z的例子是：Z是氢、甲基、乙基、异丙基、三氟甲基、氟、羟基、甲氧基、乙氧基、苄氧基、羧酸、羧酸甲酯、腈或他们的组合，Y是羟基、甲氧基、乙氧基、苄氧基、胺、甲基胺、二甲基胺或苄胺。当Z是环状或非环状的脂族基、脂族杂环基、(杂)芳基或烷氧基时，和当Y是烷氧基或芳氧基时，所述可选的取代基可以选自三卤代物(例如三氟甲基、三氯甲基)、卤原子(例如氟、氯或碘)、胺基(例如甲基胺、二甲胺、苄胺、乙胺、丙胺、苯胺或4-氟苯胺)、烷氧基或芳氧基(例如甲氧基、乙氧基、异丙氧基、苄氧基、苯氧基、4-氟苯氧基、3-氟苯氧基或2-氟苯氧基)、硫醚(例如甲基硫醚、乙基硫醚、苄基硫醚)、三卤烷基醚(例如三氟甲基醚)、芳基或杂芳基(例如苯基、4-氟苯基、3-氟苯基、2-氟苯基、2-三氟甲基苯基、3-三氟甲基苯基、4-三氟甲基苯基、噻吩、呋喃、吡唑、吡咯、咪唑)等。优选的化合物是其中Z是氢、三氟甲基、氟、羟基、甲氧基或氰基且Y是羟基的化合物。优选地，式(1)中的Z是氢，且Y是羟基，更优选地，利用本发明的方法制备(S)-吲哚啉-2-羧酸。式(1)和式(2)化合物的盐的合适例子是其HCl盐、HBr盐、乙酸盐、甲烷磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐或葡萄糖酸盐。 
式(2)化合物的合适例子是2-溴-苯丙氨酸、2-氯-苯丙氨酸、2-碘-苯丙氨酸、2-溴-苯丙氨酸甲酯、2-氯-苯丙氨酸甲酯、2-碘-苯丙氨酸甲酯、2-溴-苯丙氨酸乙酯、2-氯-苯丙氨酸乙酯、2-碘-苯丙氨酸乙酯、2-溴-苯丙氨酸苄酯、2-氯-苯丙氨酸苄酯、2-碘-苯丙氨酸苄酯、2-溴-苯丙氨酸酰胺、2-氯-苯丙氨酸酰胺、2-碘-苯丙氨酸酰胺等。优选的是2-溴-苯丙氨酸、2-氯-苯丙氨酸、2-溴-苯丙氨酸苄酯、2-氯-苯丙氨酸苄酯。更优选的是2-溴-苯 丙氨酸和2-氯-苯丙氨酸。甚至更优选的是式(2)化合物的各个例子的(S)-对应异构体。 
在本发明的方法中，式(2)化合物(底物)的光学纯度优选为至少约50％，更优选至少约75％，甚至更优选至少约90％，特别优选至少约95％，最优选至少约98％。 
优选地，在本发明的环化工艺条件下，式2化合物可以转化为式1化合物，而其立体化学完整性损失少于40％，更优选少于20％，甚至更优选少于10％，特别优选少于5％，最优选少于2％。优选地，化合物(2)转化为化合物(1)而基本上没有立体化学完整性的损失。“立体化学完整性损失”的定义等同于化合物(2)的e.e.与化合物(1)的e.e.之差值除以化合物(2)的e.e.，商数乘以100后表示为百分数形式。 
优选地，在本发明的方法中，化合物(2)的立体化学性被保留为如下程度：其使得以至少约30％的对映体过量(e.e.)获得式(1)的吲哚啉-2-羧酸，更优选至少约50％的e.e.，甚至更优选至少约80％的e.e.，特别优选至少约95％的e.e.，最优选至少约98％的e.e.。 
化合物(1)既可以富含可选取代的(S)-吲哚啉-2-羧酸对映体，也可以富含可选取代的(R)-吲哚啉-2-羧酸对映体，优选富含可选取代的(S)-吲哚啉-2-羧酸对映体。最优选地，利用本发明的方法制备(S)-吲哚啉-2-羧酸。 
本发明的方法在低于约140℃的温度下进行，优选地在约15-约130℃之间的温度，更优选在约30-约120℃之间，特别优选地在约40-约110℃之间，最优选地在60-100℃之间。 
使用本发明的方法，加入金属催化剂并不是获得可接受的收率和e.e.的前提条件。或者，本发明的方法也可以在存在相对不太昂贵的金属催化剂的情况下或存在相对少量的较昂贵的催化剂的情况下高效率地进行。总之，本发明的方法可以在大规模进行时获得有商业吸引力的方法的反应条件下高效率地进行。 
根据本发明的一个实施方式，本发明的方法可以在实质上不存在金属催化剂的情况下进行。这在方法成本方面具有特定的好处，并且避免了使用后需要去除催化剂的情况。 
根据本发明的另一实施方式，本发明的方法可以在存在金属催化剂的情况下进行，优选地在过渡金属原子或离子存在下。金属原子或离子可以作为本发明环化反应的催化剂，并可以独自原样使用或与配体或配位基结合使用。优选地，金属原样使用，不使用配体。因为这避免了通常比较昂贵的配体的使用成本，所以是特别优选的。金属可以选自元素周期表的第8-11族，具体地可选自：铜、金、铁、钌、钴、铑、铱、镍、钯或铂。优选地，使用基于第10族和第11族的金属的催化剂，更优选地使用选自铜、钯、镍、铁或钌的金属或其混合物，甚至更优选地使用铜、钯或镍。基于铜的催化剂是特别优选的，因为它们比较便宜，且很少的量就可以得到较好的产品收率和e.e.。 
例如，当式2化合物中的X是溴时，本发明的方法优选地在不存在铜或任何其它金属的情况下进行。例如，当X是氯时，本发明的方法优选地在存在选自上面列出的金属或金属组合的情况下进行，更优选地在存在相对少量金属的情况下进行。 
金属催化剂的用量取决于催化剂对特定环化反应的催化活性以及催化剂成本。对于给定的转化反应，本领域技术人员可以针对催化剂用量、金属类型、配体等选择出经济上最可行的适当催化剂。 
优选地，金属原子或离子与式(2)化合物的摩尔比在0.00001-50mol％之间，更优选在0.01-30mol％之间，甚至更优选在0.05-15mol％之间，特别优选地在0.1-7mol％之间，甚至更优选地在0.2-5mol％之间，最优选地在0.5-3mol％之间。当使用诸如钯、金、钌或铑等更昂贵的金属时，特别优选地使用相对较少的量，优选地在约0.00001-7mol％之间，更优选在0.01-5mol％之间，甚至更优选在0.05-3mol％之间，特别优选地在0.1-1mol％之间，最优选地在0.2-0.5mol％之间。 
本发明的方法中不使用或仅使用少量金属的好处是金属的去除不再需要或更加容易。 
可用在本发明的方法中的合适的金属的例子是如上所述元素周期表第8-11族的任何金属，这是芳基氨化反应领域的技术人员公知的。 
可用在本发明的方法中的铜原子或离子的例子是金属铜或铜(I)或铜(II) 的有机或无机化合物。可用在本发明的方法中的铜催化剂的合适的例子是：氯化亚铜(I)、氯化铜(II)、溴化亚铜(I)、溴化铜(II)、碘化亚铜(I)、碘化铜(II)、碱式碳酸铜(II)、硝酸亚铜(I)、硝酸铜(II)、硫酸铜(II)、硫化亚铜(I)、硫化铜(II)、乙酸亚铜(I)、乙酸铜(II)、氧化亚铜(I)、氧化铜(II)、三氟乙酸亚铜(I)、三氟乙酸铜(II)、苯甲酸亚铜(I)、苯甲酸铜(II)、三氟甲基磺酸铜(II)、等等。优选的是氯化亚铜(I)、氯化铜(II)、溴化亚铜(I)和溴化铜(II)。这些催化剂容易获得并且较为便宜。金原子或离子的合适的例子例如可选自：金属金、氯化亚金(I)、氯化金(III)、氧化金(III)等。铁金属的合适的例子例如是氯化亚铁(II)、氯化铁(III)、溴化亚铁(II)、溴化铁(III)、氧化亚铁(II)、氧化铁(III)等。钌金属的合适的例子例如是溴化钌(III)、氯化钌(III)等。合适的钴金属的例子是Raney钴、氯化钴(II)、溴化钴(II)、氧化钴(II)等。合适的铑金属的例子是乙酸铑(II)二聚体和氯化铑(III)。合适的铱金属的例子是溴化铱(III)和氯化铱(III)。合适的镍金属的例子是镍粉末、溴化镍(II)、氯化镍(II)或Raney镍。合适的钯金属的例子是氯化钯(II)和乙酸钯(II)等。合适的铂金属的例子是溴化亚铂(II)、氯化亚铂(II)、氯化铂(IV)和氧化铂(IV)。 
当本发明的方法在金属存在下进行时，可以存在配体/配位基团(尽管不是必须的)。术语“配位基团”是指该基团能够与过渡金属原子或离子相结合，优选地通过向过渡金属原子或离子提供电子密度来结合。配体可以选自单齿配体(即含有一个与金属结合的配位原子或配位基团)、双齿配体(即含有两个与金属结合的配位原子或配位基团，所述两个配位基团连接在一起形成所述双齿配体)、三齿配体、四齿配体或多齿配体，或其中两种或多种的组合。配位原子可以选自氮、氧、磷和硫，优选地选自氮、氧和硫，因为含磷配体通常易氧化，并且/或者难于从反应混合物中去除。合适的配体的例子是本领域技术人员公知的，并例如在S.Ley，A.W.Thomas.Angew.Chem.Int.Ed.2003，42，5400-5449中被公开。在本发明的方法中配体也可以兼作为溶剂。 
配体与金属原子的比例可以为0.1或更高，优选地，在1-10之间，更优选地在1-3之间。 
催化剂的金属原子或离子和配体(如果存在)可以单独或同时加到反应混合物中，或者可以以预制的催化剂络合物的形式加入。预制的催化剂络合物的合适例子是Cu(II)(2，4-戊二酮)2。 
本发明的方法优选地在碱的存在下进行。碱可以选自：胺、碱金属和碱土金属的碱和碱性盐、或异质碱，如碱性离子交换剂、碱性沸石等。胺可以选自伯胺(例如丁胺、己胺、庚胺、辛胺、苄胺、乙二胺、单乙醇胺等)、仲胺(例如二乙胺、二丁胺、二乙醇胺、吗啉、哌啶、吡啶等)或叔胺(例如二异丙基乙基胺、三乙胺、三丙胺、三丁胺、4-N，N-二甲基氨基吡啶等)等。碱性离子交换剂的合适的例子可以是Amberlite IRA 67、Dowex 1、Dowex 2等。碱性沸石的合适的例子可以是在Chem.Rev.1995，Vol.95，第537-558页公开的CsNa-Y以及类似物。碱优选地选自碱金属和碱土金属的碱和碱性盐，因为它们通常易于后处理。更优选地，碱选自碱金属和碱土金属的碳酸盐、碱金属和碱土金属的碳酸氢盐、碱金属和碱土金属的乙酸盐、碱金属和碱土金属氢氧化物、碱金属和碱土金属的烷氧化物、以及碱金属和碱土金属磷酸盐。优选的碱金属和碱土金属是Na，K，Ca和Mg。更优选地，碱选自K2CO3、NaOAc、KOAc、Na2CO3、CaCO3、K3PO4、NaHCO3、Li2CO3、和Cs2CO3。特别优选的碱是K2CO3、Na2CO3、K3PO4、NaOAc和KOAc，因为它们容易得到并且便宜。最优选的碱是K2CO3、Na2CO3、K3PO4。 
本发明的方法可以在溶剂中进行，所述溶剂例如为有机溶剂、水、离子液体等，例如在T.Welton，Chem.Rev.，99，2071-2083(1999)中所描述的那些。可用在本发明方法中的合适溶剂是在反应条件下不参与反应的那些溶剂，例如极性溶剂(例如醚、酰胺等)或烃(例如甲苯)。也可以使用溶剂混合物。特别合适的溶剂是非质子极性溶剂，例如N-甲基吡咯烷酮(NMP)、二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基乙酰胺(DMA)和二甲基亚砜(DMSO)、乙腈、甘醇醚(例如乙二醇二甲醚)等。N-甲基吡咯烷酮(NMP)是用于本发明的方法的特别合适的溶剂。此外，NMP是一种环境友好型溶剂。在特定情况下，反应物、碱、配体和/或产物可以兼作为溶剂。 
根据本发明的一个优选实施方式，本发明的方法在水中进行。使用水的优点是：水是高度环境友好的、便宜的并且丰富的。此外式(1)化合物通常可以容易地从水中或从水性环境中获得，例如通过调节pH值并且随后过滤出所述化合物(1)或将所述化合物(1)萃取到有机相中。如果起始的式(2)化合物是按照下面“制备方法(A)”所述通过水中的酶促方法来制备的，使用水作为溶剂特别有利，因为在这种情况下，制备过程中大部分都不再需要使用有机溶剂。当反应在水溶液中进行时，式(2)的起始原料的盐本身可以可选地起到碱的作用，或者是与上面描述的外加的碱共同使用。 
本发明的方法可以在一种或多种添加剂的存在下进行，例如在表面活性剂或盐的存在下，表面活性剂例如为相转移催化剂，例如季铵盐，特别是氯化或溴化四丁基铵、溴化三乙基苄基铵或氯化四乙基铵等。其它合适的添加剂是盐，例如氯化锂。还可以使用外部刺激来进行本发明的方法，例如应用微波加热、超声波或光等。 
本发明的方法通常于大气压下或在密闭容器中进行。优选地，该方法进行于氮气氛或氩气氛下。 
反应物加入的顺序并不重要。一种合适的顺序是依次加入化合物(2)、可选的碱、可选的催化剂/金属、以及可选的溶剂和/或水。然后，反应混合物被加热到需要的温度。另一种合适的顺序是加入可选的溶剂以及向其中加入化合物(2)和可选的组分。另一种合适的顺序是加入溶剂和化合物(2)的混合物，以及向其中加入其它可选组分。 
在使用催化剂的情况下，所述催化剂可以通过下述方法与反应混合物分离，例如通过萃取、过滤、倾析或离心等方法，或者是通过加入能引起催化剂金属沉淀或溶解的络合试剂来分离。络合试剂的合适例子例如是含硫或含氮化合物，例如乙二胺四乙酸(EDTA)、二乙基三胺五乙酸(DTPA)、或其固定形式和类似物、氨、喹啉、双喹啉或类似物、硫化钠(II)、硫氰尿酸或类似物、酸性离子交换剂等。将催化剂与反应混合物分离的其它合适方法是在酶上的生物吸收、与沸石的络合、固体载体(例如硅藻土或硅石)的吸附、或本领域技术人员已知的其它任何方法。在使用铜金属(优选以相对于化合物(2)诸如约0.00001-7mol％的相对较少的量使用)的情况下，铜金属优选地通过萃取、过滤、固体载体过滤或与诸如 EDTA、硫氰尿酸络合的方法来除去铜金属。 
利用本发明的方法得到的产物(1)可以通过本领域公知的方法进行进一步纯化，例如通过萃取、结晶、蒸馏或色谱法。 
利用本发明的方法，可以以相对较高的转化率和收率得到式(1)的对映体富集的吲哚啉-2-羧酸。 
利用本发明的方法得到的收率优选地为至少30％，更优选至少40％，甚至更优选至少50％，特别优选至少60％并且最优选地至少80％. 
化合物(1)，特别是光学活性的(S)-吲哚啉-2-羧酸，可以用作药物产品的中间体，特别是用于培哚普利(Perindopril)、喷妥普利(Pentopril)或吲哚普利(Indolapril)的制备。 
化合物(2)的制备
本发明的方法涉及如上所述的对映体富集的式(2)的邻位取代苯丙氨酸化合物。这种对映体富集的化合物(2)可以通过几种不同方法来制备，优选地通过本申请中公开的方法(A)-(G)以及其它合适的方法，优选地通过方法(A)-(D)，更优选地方法(A)-(C)，最优选地通过方法(A)或(B)。 
下面的图示出了根据以下描述的方法(A)和(B)的具体转化反应： 
Figure G200580045164520070702D000091
形成对映体富集的化合物(2)的制备方法(A)[PAL-步骤]
在本发明的一种实施方式中，对映体富集的化合物(2)由与其对应的式(3)的邻位-X-取代的肉桂酸衍生物或其盐；来制备 
Figure G200580045164520070702D000101
其中X、Y和Z如上所定义，这是通过在立体选择性苯丙氨酸氨裂解酶(PAL)的存在下式(3)化合物与一种氨基供体反应来实现的。此后，这种实施方式被称为PAL-步骤或方法(A)。 
优选地，在本发明的这种实施方式中，在式(3)的2-X-取代的肉桂酸中的X表示溴或氯，优选地表示氯，因为在X是氯的情况下获得了特别好的结果。 
PAL的“立体选择性”表示PAL优先催化化合物(2)的一种对映体的形成。酶的立体选择性可以表示为E-比，即如C-S.Chen，Y Fujimoto，G.Girdaukas，C.J.Sih.，J.Am.Chem.Soc.1982，704，7294-7299所描述的两种对映体的特异性常数Vmax/Km之比。在本发明的范围内，PAL的E-比是使用由如下方法测量的Vmax和Km值来测定的，Vmax和Km在使用PAL进行邻位-X-取代苯丙氨酸化合物(＝化合物(2))的非氧化脱氨基反应中测量。 
优选地，PAL以e.e.＞80％形成产物，更优选地，PAL以e.e.＞90％形成产物，甚至更优选地，PAL以e.e.＞95％形成产物，最优选地，PAL以e.e.＞99％形成产物。优选地，PAL立体选择性地催化化合物(2)的(S)-对映体的形成，更优选地，在本发明的这种实施方式中，形成化合物(2)的邻位-氯-取代的(S)-苯丙氨酸。 
在本发明的范围内，PAL被定义位具有催化邻位-X-取代的肉桂酸衍生物[化合物(3)]的可逆非还原氨化反应得到邻位-X-取代苯丙氨酸化合物[＝化合物(2)]的能力的酶，并可以选自EC 4.3.1的苯丙氨酸氨裂解酶，特别是来自EC 4.3.1.5的酶。PAL酶的合适例子是本领域技术人员公知的，其包括：例如，细菌苯丙氨酸或酪氨酸氨裂解酶，例如来自Streptomycesmaritimus或Rhodobacter capsulatus；酵母苯丙氨酸氨裂解酶，例如来自Rhodosporidium toruloides(文献中有时也称为Rhodotorula glutinis或Rhodotorula graminis)的PAL；和植物苯丙氨酸氨裂解酶，例如来自Petroselinum crispum或Zea mays的PAL。更优选地，PAL选自酵母苯丙氨酸氨裂解酶，更优选地选自来自Rhodosporidium sp的PAL。甚至更优选 地，PAL是来自Rhodosporidium toruloides的PAL，特别是来自Rhodosporidium toruloides ATCC 10788的PAL。最优选地，PAL是其蛋白序列为NCBI蛋白数据库CAA31209序列的Rhodosporidium toruloidesPAL。 
本发明的这种实施方式并不限定PAL的使用形式。例如在PAL-步骤中PAL的存在形式可以是粗制酶溶液、纯化酶溶液、天然具有或通过基因修饰而具有PAL活性的(可渗透的和/或固定的)细胞、具有此种活性的细胞的裂解物、被固定的形式、被化学修饰的形式或本领域技术人员已知的其它形式，或者是这些形式种的两种或多种的组合。 
本领域技术人员了解，也可以使用天然存在的(野生型)PAL酶的突变体。例如，可以使用PAL-活性突变体，即至少对一个底物具有比野生型PAL更高的活性的突变体；可以使用PAL-表达突变体，即比野生型PAL能更好地被表达的突变体；和其它突变体。野生型酶的PAL-活性-突变体例如可以如下来制备：使用本领域技术人员已知的诱变技术(随机诱变、定点诱变、定向进化、基因优化(gene shuffling)等)来修饰编码野生型酶的DNA，使得DNA编码的酶与野生型酶至少有一个氨基酸不同，并且在合适的(宿主)细胞中表达被这样修饰的DNA。或者，PAL-表达突变体可以如下制备：使用本领域已知的诱变技术来修饰编码野生型酶的DNA，使得DNA如果在(宿主)细胞中被表达，则对于突变的DNA来说PAL的表达水平比非突变的DNA更高。本领域技术人员知道如何选择这些PAL-表达突变体，例如通过测量针对至少三种不同底物的相关活性并与野生型酶比较活性比。表达突变体对所有的不同底物都具有更高的活性，而底物之间的活性比与野生型酶的相同。PAL酶突变体可以在(立体)选择性和/或活性和/或稳定性和/或溶剂抗性和/或pH特性曲线和/或温度特性曲线，和/或表达和/或产物和/或底物抑制方面具有改善的性能，并且所述PAL突变体可以基于这些改善性能中的任何一种的单独存在或两种或多种组合存在而被具体选择。 
合适的氨基供体包括例如NH3或NH4OH或B-NH2，其中B是-COR1基，其中R1可以选自可选取代的环状或非环状的具有1-10个碳原子的脂 族基、可选取代的具有1-10个碳原子的脂族杂环基、可选取代的(杂)芳基、可选取代的具有1-10个碳原子的烷氧基、可选取代的磺酰基等。如果氨基供体是B-NH2，所得的化合物(7)还要进行额外的水解步骤，由此形成化合物(2)(如下面对方法(B)所描述的)。优选的是NH3和NH4OH。当然也可以使用不同氨基供体的组合。 
向PAL-步骤中添加还原剂以减少氧对PAL酶寿命的不利影响可能是有益的。这样的还原剂的例子包括硫化氢、硫代硫酸、巯基乙酸、亚硝酸、亚硫酸、它们的铵盐和金属盐、二硫苏糖醇、乙硫醇、乙二硫醇、甲硫醇、2-巯基乙醇、氢、一氧化二氮、铁(II)化合物、锰(II)化合物、硫和锌。优选地，为了减少氧对PAL寿命的影响，PAL-步骤可以在无氧条件下以本领域已知的方式进行，例如，在氮气氛下进行PAL-步骤。本领域技术人员可以进行常规实验来选择优化的反应条件，尤其是温度、pH、浓度和溶剂。 
优选地，选择PAL-步骤的温度使得选定的PAL的活性是最优的。例如，R.glutinis的PAL优选反应温度在0-50℃范围内，特别是25-45℃，最优选地27-37℃。 
优选地，PAL步骤的pH和氨基供体(优选地NH3)的浓度被选择成使得选定的PAL的活性、化合物(2)和(3)的稳定性和这些化合物的收率是最优化的。例如，R.glutinis的PAL的pH优选地在pH 8-pH 14范围内，特别地在pH 10-12，更优选地在pH 10.5-11.5的范围内。 
例如，对于R.glutinis的PAL，氢氧化铵(NH4OH)在水中的浓度被选择为约5与约25vol.％之间，特别地约10-15vol.％，最优选地约12-14vol.％。 
PAL-步骤例如可以在氨水中进行，其中可以可选地添加共溶剂、助溶剂或添加剂以便增强化合物(3)的溶解或提高PAL的活性或稳定性。共溶剂的例子包括二甲基甲酰胺、四氢呋喃、乙腈、戊二醛、甘油、甲苯、乙醇、丙酮、醚和二甲基亚砜(DMSO)。助溶剂的例子包括Triton X100(由Aldrich Chemical Company，Inc.，Milwaukee，Wis提供)、Tween-80(由Aldrich Chemical Company，Inc.，Milwaukee，Wis提供)、聚乙二醇(PEG)。 添加剂的例子包括包括谷氨酸、异亮氨酸、乙二醇、山梨醇。 
PAL-步骤中得到的化合物(2)可以直接用于下一个步骤或可以先纯化。PAL-步骤中得到的化合物(2)可以使用本领域已知的传统方法从PAL-步骤得到的反应混合物中纯化。例如，PAL-步骤得到的包含化合物(2)的反应混合物可以过滤或离心(以便去除未溶解的颗粒，例如表达PAL的宿主细胞)。此外，氨基供体例如可以被蒸发，之后可以分离出化合物(2)，优选地通过(2)的沉淀。 
PAL-步骤的收率优选地至少30％，更优选至少40％，甚至更优选至少50％，特别优选至少60％，更优选至少80％，最优选至少90％。 
在方法(A)的优选实施方式中，式(2)的邻位-氯-取代(S)-苯丙氨酸化合物(其中X表示Cl)在来自Rhodosporidium toruloides的PAL存在下、在氢氧化铵的水溶液(水中氢氧化铵的浓度为约12-14vol.％)中，通过相应的式(3)的2-氯-取代肉桂酸化合物(其中X表示Cl)的反应来制备。优选地，在这个方法(A)的实施方式中，温度在25-45℃且pH在pH 10.5-11.5。 
化合物(3)例如可以通过在过渡金属催化剂存在下将式(4)化合物与α，β-不饱和化合物相接触来制备 
Figure G200580045164520070702D000131
其中X和Z如上所定义，A是离去基团，所述α，β-不饱和化合物例如丙烯酸、丙烯酸酯或丙烯酰胺，所述过渡金属催化剂包括过渡金属和可选的配体[方法(A1)]。这个方法(A1)优选地通过使用Heck反应来进行，例如在M.Larhed.，A.Hallberg in Handbook of Organopalladium Chemistry for OrganicSynsis 2002，E.Negishi，Ed.，Chapter IV.2中所述。在式(4)中，A是离去基团，它可以选自F、Cl、Br、I、三氟甲磺酸基、甲苯磺酸基、硝基苯磺酸基、碳酰氯或磺酰氯、酸酐、碘鎓盐、重氮盐、硼酸等。优选地，式(4)中的A是Cl、Br、I，更优选地Cl或Br。 
优选的式(4)化合物是1，2-二溴苯、1-溴-2-氯苯、1，2-二氯苯、1-溴-2-碘苯、1-氯-2-碘苯、2-溴-苯磺酰氯、2-氯苯甲酰氯、2-氯苯甲酸酐和2-氯-苯磺酰氯。 
优选的式(3)化合物是3-(2-溴-苯基)丙烯酸、3-(2-氯-苯基)-丙烯酸、3-(2-溴-苯基)-丙烯酸甲酯、3-(2-氯-苯基)-丙烯酸甲酯、3-(2-溴-苯基)-丙烯酸苄酯和(2-氯-苯基)-丙烯酸苄酯。 
优选通过Heck反应进行的方法(A1)通常由可以包含配体的金属催化剂催化。合适的金属可以选自钯、铂、镍、铑、钌、钴、锰或铁。优选的金属是钯或镍，更优选钯。合适的配体选自膦、二膦、亚膦酸盐、二亚膦酸盐、亚磷酸盐、二亚磷酸盐、亚磷酰胺、二亚磷酰胺、含氮配体(如联吡啶、1，10-菲咯啉)或P，N-配体(包括有含磷基团和含氮基团的配体)。也可以使用环钯(palladacycles)或钯胶(palladium colloids)。描述了Heck反应的多种不同催化剂的综述文章是：Beletskaya，I.P.；Cheprakov，A.V.；Chem.Rev.2000，100，3009页。方法(A1)(例如Heck反应)也可以合适地不使用配体进行，甚至更合适地，使用如De Vries及其同事在Org.Lett.2003，Vol.5，3285-3288页所描述的低负载量的钯进行。Heck反应可以在碱(例如Et3N、NaOAc等)的存在下进行，可选地在双极性非质子溶剂(例如NMP)中进行。 
化合物(3)还可以通过化合物(5)的缩合反应来制备，例如羟醛缩合反应、Wittig反应、Perkin缩合反应、Knoevenagel缩合反应或本领域技术人员公知的其它方法[方法(A2)]。 
制备化合物(3)的合适缩合方法是在碱的存在下使式(5)化合物(其中X和Z如上所定义) 
与酸酐(例如乙酸酐)反应[方法(A2)]。优选地，与酸酐对应的酸的盐被用作其中的碱。这个方法就是公知的所谓Perkin反应，参见March Advanced Organic Chemistry，5th Edition，Wiley Interscience，Eds，J.M.Smith和J.March，2001，1229页。 
制备化合物(3)的另一种合适的缩合方法使式(5)化合物与丙二酸衍生物和碱(例如氨)进行所谓的Knoevenagel缩合反应，例如参见MarchAdvanced Organic Chemistry，5th Edition，Wiley Interscience，Eds，J.M.Smith和J.March，2001，1225页。 
另一种方法包括使式(5)化合物与乙醛在存在碱或酶(例如醛缩酶)的情况下进行缩合，然后例如使用氧气进行氧化。 
优选的式(5)化合物是2-溴苯甲醛或2-氯苯甲醛。 
形成对映体富集的化合物(2)的制备方法(B)
根据本发明另一实施方式，化合物(2)可以如下制备：在包括过渡金属的手性催化剂的存在下使式(6)化合物或其盐与氢供体接触 
Figure G200580045164520070702D000151
其中X、Y和Z如上所定义，B是-COR1基，其中R1可以是可选取代的环状或非环状的具有1-10个碳原子的脂族基、可选取代的具有1-10个碳原子的脂族杂环基、可选取代的(杂)芳基、可选取代的具有1-10个碳原子的烷氧基、可选取代的磺酰基等， 
由此形成式(7)化合物或其盐 
Figure G200580045164520070702D000152
其中X、Y、Z和B如上所定义， 
并且对化合物(7)进行水解反应从而形成式(2)化合物[方法(B)]。 
式(6)和(7)中的B的合适的例子是甲酰基、乙酰基、氯乙酰基、三氟乙酰基、苯乙酰基、苯甲酰基、甲磺酰基、三氟磺酰基、苯磺酰基、甲苯 磺酰基、t-丁氧羰基、苯甲氧羰基等。优选的是甲酰基、乙酰基、三氟乙酰基、苯甲酰基、甲苯磺酰基和t-丁氧羰基，更优选地B是乙酰基或苯甲酰基。 
合适的式(6)化合物例如是2-乙酰氨基-3-(2-氯苯基)-丙烯酸、2-乙酰氨基-3-(2-氯苯基)-丙烯酸甲酯、2-乙酰氨基-3-(2-溴苯基)-丙烯酸、2-乙酰氨基-3-(2-溴苯基)-丙烯酸甲酯、2-苯甲酰氨基3-(2-氯苯基)-丙烯酸、2-苯甲酰氨基3-(2-氯苯基)-丙烯酸甲酯、2-苯甲酰氨基3-(2-溴苯基)-丙烯酸、2-苯甲酰氨基3-(2-溴苯基)-丙烯酸甲酯等。优选的是2-乙酰氨基-3-(2-氯苯基)-丙烯酸和2-乙酰氨基-3-(2-溴苯基)-丙烯酸。 
合适的式(7)化合物是2-乙酰氨基-3-(2-溴-苯基)-丙酸、2-乙酰氨基-3-(2-氯-苯基)-丙酸、2-苯甲酰氨基-3-(2-溴-苯基)-丙酸、2-苯甲酰氨基-3-(2-氯-苯基)-丙酸、2-乙酰氨基-3-(2-溴-苯基)-丙酸甲酯、2-乙酰氨基-3-(2-氯-苯基)-丙酸甲酯、2-乙酰氨基-3-(2-溴-苯基)-丙酸苄酯和2-乙酰氨基-3-(2-氯～苯基)-丙酸苄酯。优选的式(7)化合物是2-乙酰氨基-3-(2-溴-苯基)-丙酸和2-乙酰氨基-3-(2-氯-苯基)-丙酸。 
这个方法中制备化合物(7)的那部分已知是不对称(转移)氢化，其中通过使用至少包括对映体富集的配体的手性过渡金属催化剂来制备对映体富集的化合物(7)，以确保前手性化合物(在这个具体方法中即化合物(6))中的双键通过氢转移利用供氢有机化合物(在此被定义位氢供体)被不对称地还原。 
合适的用于不对称(转移)氢化的手性催化剂包括对映体富集的手性配体L的过渡金属络合物，还包括可选的反离子和可选的另一个配体S，这后一个配体既可以是手性的也可以是非手性的。 
可用于本发明的不对称(转移)氢化方法中的合适的过渡金属是选自元素周期表的第8、9、10族的金属，例如，钯、钌、铑和铱，最优选地是钌和铑。 
可以使用的手性配体L是双齿配体，例如对映体富集的二膦，例如DIOP、BINAP、CHIRAPHOS，BICP、DIPAMP、SKEWPHOS、TANIAPHOS、JOSIPHOS、BPPM等；对映体富集的二(单烷氧基膦)，例 如spirOP、BICPO等；二(亚膦酸盐)和二(亚磷酸盐)；这些都公开在Noyori et al.在Catalytic Asymmetric Synthesis，Ed I.Ojima，Chapter 1的文章中，该文献通过引用结合于此。 
或者，可以使用单齿配体，例如WO 02/04466中公开的磷酰胺，其制备和用途通过引用结合于此；T.Jerphagnon，J.L.Renaud和C.Bruneau，Tetrahedron：Asymmetry，2004，Vol.15，2101-2111页，De Vries et al.，Adv.Synth.Catal.2003，Vol.345，308-323页和Blaser et al.Adv.Synth.Catal.2003，Vol.345，103-151页中公开的亚膦酸盐和亚磷酸盐。在使用单齿配体的情况下，可以使用两种不同的对映体富集手性单齿配体的混合物。也可以使用手性单齿配体和非手性配体(例如三苯基膦)的混合物。也可以使用含有两个氮原子或一个氮原子和一个磷原子作为供体原子的其它配体(例如参见A.Pfaltz et al，Adv.Synth.Catal.，2003，Vol.345，33-43页)。 
在磷酰胺的情况下，手性单齿配体的二醇部分和/或氨部分可以是对映体富集的；在亚磷酸盐的情况下，二醇部分和/或醇部分可以是对映体富集的；在亚膦酸盐的情况下，二醇部分和/或烃基部分可以是对映体富集的。显然，配体的一种对映体会得到化合物(7)的一种特定构型(R或S)，而配体的相反对映体会得到化合物(7)的另一种相反构型(S或R)。优选地，使用能够优先将化合物(6)转化为化合物(7)的(S)-对映体的手性催化剂。此外，金属本身也可以是光学活性的。 
更优选地使用具有式(I)的对映体富集的手性单齿配体： 
Figure G200580045164520070702D000171
其中Cn连同2个O-原子和P-原子一起形成一个取代或未取代的具有2-6个碳原子的环，Q表示OR或NR1R2，其中R、R1、R2各自独立地代表H、任选取代的烷基、芳基、烷芳基或芳烷基基团，或者可与它们所键合的N-原子一起形成一个(杂环)环。 
在通式(I)的手性配体L中，Cn和/或R、R1和/或R2是手性的或者是手性本体的一部分。Cn优选代表手性取代的C4链(具有4个任选取代的碳原子的链)，其绝大多数是一种构型，例如，其对映体过量大于95％，特别是大于99％，更特别大于99.5％。优选的是，Cn连同两个氧原子和磷原子构成一个7-元环，其中4个碳原子两个一组地构成芳族基团或萘基基团的一部分。
优选地，用于不对称氢化方法(B)的手性催化剂将化合物(6)转化为化合物(7)，其对映体选择性(e.e.)至少85％，更优选至少90％，甚至更优选至少95％，特别优选地至少98％并且最优选地至少99％。 
式(I)中合适的手性单齿配体的例子公开于WO 02/04466和WO01/94278，这些例子通过引用结合于此。 
可以使用以下溶剂：醇、酯、酰胺、醚、芳烃、卤代烃等。优选乙酸乙酯、乙酸异丙酯、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、甲苯、丙酮、甲基异丁基甲酮、和二氯甲烷，最优选地是乙酸乙酯和二氯甲烷。还可以如T.Welton，Chem.Rev.，1999，99，2071-2083所述，在离子液体中进行不对称(转移)氢化反应，从而简化产物的分离。如果需要，可以通过向配体提供极性基团(如羧酸盐)来增加配体在离子液体中的溶解度。 
当使用磷酰胺作为配体时(当式(I)中Q＝NR1R2时)，可以可选地通过增大压力来加速不对称氢化方法。压力可以在1-100bar之间，更优选2-80bar，最优选地3-60bar。 
不对称(转移)氢化反应的温度通常是反应速度和对映体选择性折衷考虑的结果，优选在-20-120℃，特别地在0-60℃。不对称(转移)氢化反应优选地在排除氧气的条件下进行。优选地，底物和溶剂不含任何氧气、过氧化物和其它氧化物质。 
在本发明的不对称(转移)氢化反应方法(方法(B))中，化合物(6)的前手性双键在-种或多种氢供体(在本文中是指以某种方式将氢转移给底物的化合物)的存在下通过氢转移被不对称还原。可以使用的合适的氢供体优选是H2(这种情况下该反应被定义为不对称氢化方法)，但也可以是1-10个碳原子的脂族或芳族醇，尤其是1-10个碳原子的仲醇，例如异丙醇或环己醇，或者5-10个碳原子的不饱和烃，例如1，4-二氢苯或氢醌，还原性糖，例如葡萄糖，或甲酸衍生物，例如甲酸铵或甲酸与三乙胺的共沸混合物。优选地，使用甲酸、异丙醇和环己二烯。 
底物(化合物(6))与氢供体之间的摩尔比优选介于1∶1-1∶100。氢压可在宽范围内变化，且当要求快速反应或者尽可能低用量催化剂时，优选选择得尽可能高。氢压例如介于0.05-20MPa，优选0.1-10MPa，尤其是0.15-8MPa。 
在化合物(6)的不对称氢化中，过渡金属化合物中存在的金属与底物化合物(6)的摩尔比优选采用1∶10-1∶1,000,000，尤其是1∶50-1∶100,000之间的数值。 
利用不对称氢化方法将化合物(6)转化为化合物(7)，其收率优选至少50％，更优选至少70％，甚至更优选至少80％，特别优选地至少90％并且最优选地至少95％。 
优选地，在本发明的不对称氢化方法中，获得化合物(7)的对映体纯度(e.e.)可以至少约50％，更优选至少约75％，甚至更优选至少约85％，特别优选地至少约95％并且最优选地至少约98％。 
根据这个具体的制备方法(B)，可以对化合物(7)进行水解反应从而得到式(2)化合物，例如通过使化合物(7)与酸接触(例如用HCl、H2SO4、乙酸或对甲苯磺酸处理)，或使化合物(7)与碱(例如NaOH、Na2CO3或K2CO3)接触，或使用酶(例如酰基转移酶等)处理化合物(7)。化合物(7)到化合物(2)的转化可以用本领域已知方法来进行，例如在J.Am.Chem.Soc.1988，Vol.110，6162-6172页和J.Org.Chem.1990，Vol.55，6000-6017页和J.Org.Chem.1984，Vol.49，2819-2820页中公开的那些。 
对于水解反应的溶剂，可以使用有机溶剂或水，例如醇或酯。优选使用水，因为下一个步骤化合物(2)到化合物(1)的转化也可以在同样的溶剂中进行，并且这个溶剂是环境友好且便宜的。 
式(6)化合物可以如下制备：将式(5)化合物与具有B-NH-CH2-COY(Y的定义如上)结构式的N-官能化甘氨酸衍生物接触，并将可选形成的中间体吖内酯化合物转化为式(6)化合物[方法(B1)]： 
优选的N-官能化甘氨酸衍生物是N-官能化甘氨酸、N-官能化甘氨酸酯和N-官能化甘氨酸酰胺。 
将化合物(5)转化为化合物(6)的典型方法(B1)是本领域已知的，例如公开在Laneman et al.的Chem.Ind.1998，75和Jendrella et al.Tetrahedron1995，Vol.51，12047-12068页，它们都通过引用结合于此。这种方法例如可以通过使式(5)化合物与所述N-官能化甘氨酸衍生物在乙酸钠和乙酸酐的存在下进行反应来实现。中间体吖内酯化合物(如果形成)的水解可以通过酸或碱来进行，例如使用乙酸水溶液或金属氢氧化物(如氢氧化钠)的水溶液。 
式(6)化合物也可以如下制备：将式(4)化合物与官能化丙烯酸衍生物(优选丙烯酸烯酰胺衍生物，例如丙烯酸烯酰胺、丙烯酸酯烯酰胺或丙烯酰胺烯酰胺)反应[方法(B2)]。优选地，可以利用Heck反应，例如Willans，de Vries et al.在J.Organomet Chem.2003，Vol.687，494-497页中所公开的： 
Figure G200580045164520070702D000202
反应通常在前文描述的Heck反应条件下进行。优选地，反应在过渡金属催化剂的存在下进行。可选地，反应可以在碱的存在下进行，可选地在溶剂中，更优选地在有机溶剂中。合适的丙烯酸酯烯酰胺是N-乙酰基甘氨酸甲酯，它可以在Pd(OAc)2和可选的碱(例如乙酸钠或二异丙基乙基 胺)的存在下、例如在NMP溶剂中，与例如2-氯溴苯接触得到式(6)的2-乙酰氨基-3-(2-氯苯基)-丙烯酸甲酯。 
形成对映体富集的化合物(2)的制备方法(C)
制备化合物(2)的另一种合适的方法是使用经典的拆分方法[方法(C1)]。这样的方法包括：使含有式(2)化合物的两种对映体的反应混合物与合适的拆分试剂反应。例如，在Y是H、取代或非取代的具有1-10个碳原子的烷氧基或取代或非取代芳氧基时，反应混合物可以与酸性拆分试剂接触，例如酒石酸、扁桃酸或樟脑磺酸，从而形成化合物(2)的一种对映体与拆分试剂的非对映异构盐。这可以通过例如″Stereochemistry of OrganicCompounds″Wiley Interscience，Eds.Eliel E.，Wilen S.H.，1994，Chapter 7中公开的方法进行。形成的非对映异构体可以通过结晶分离，并且可以从非对映异构体盐中分离出需要的对映体富集的化合物(2)。 
或者，化合物(2)或化合物(7)(其中Y是羟基，B定义如上)各自的对映体外消旋混合物的经典拆分可以通过利用碱性拆分试剂来实现，例如通过麻黄碱、α-苯基乙胺、或奎宁，如L.R.Overby和A.W.Ingersoll，J.Am.Chem.Soc.1960，Vol.81，2067-2069页所公开的。形成的非对映异构体可以通过结晶分离，并且可以从非对映异构体盐中分离出需要的对映体富集的化合物(2)或化合物(7)。在拆分化合物(7)时，既可以使用酸性拆分试剂也可以使用碱性拆分试剂，所得的对映体富集的化合物(7)随后按照上文所述进行水解来得到化合物(2)。 
化合物(2)或化合物(7)的两种对映体的外消旋混合物可以按照上面描述的方法(B)来制备，以非立体选择性的方式来进行。 
化合物(2)的外消旋混合物也可以如下来制备：式(5)化合物与乙内酰脲的缩合，然后对形成的中间体苯亚甲基化合物进行氢化，并对得到的乙内酰脲进行水解，这可以通过本领域已知的化学方法或酶促方法来进行，例如S.G.Burton和同事在Tetrahedron Asymmetry，2004，vol.15，2737-2741页所公开的[方法(C2)]。 
形成对映体富集的化合物(2)的制备方法(D)
制备对映体富集的化合物(2)的另一种合适的方法是对包含化合物(7)的两种对映体的外消旋混合物进行酶促拆分[方法(D)]。例如，通过使用酰基转移酶对式(7)化合物的一种对映异构体中的N-B键进行酶促水解，由此形成化合物(7)的另一种对映体与化合物(2)的一种对映体的混合物，然后再从混合物中分离出化合物(2)的所述一种对映体。另一种方法是：当Y是NH2时，例如使用酰胺酶对化合物(2)和(7)中的C-Y键进行酶促水解[方法(D1)]。另一种方法是：当Y是NH2时，例如使用酰胺酶对化合物(2)和(7)中的C-Y键进行酶促水解[方法(D1)]。 
另一种合适的方法是：当Y是取代或非取代的具有1-10个碳原子的烷氧基、或者是取代或非取代的芳氧基时，例如使用脂酶对化合物(2)和/或(7)中的C-Y键进行酶促水解[方法(D2)]，例如Roper和同事在Synthesis1983，1041页所公开的。 
另一种合适的方法是：将含有化合物(2)或化合物(7)各自两种对映体的混合物与PAL酶接触，从而将化合物(2)或(7)的一种对映体转化为式(3)化合物，并且从化合物(3)中分离出化合物(2)或(7)的另一种对映体[方法(D3)]。 
另一种合适的方法是：将含有化合物(2)或化合物(7)各自两种对映体的混合物与氨基转移酶接触，从而将一种对映体转化为式(9)化合物，并且获得对映体富集的化合物(2)或(7)[方法(D4)]。 
在按照方法(D)获得对映体富集的化合物(7)时，所述化合物(7)可以随后如上所述进行水解反应，得到化合物(2)。 
形成对映体富集的化合物(2)的其它制备方法(E)-(G)
制备化合物(2)的另一种合适的方法是利用乙内酰脲酶对式(8)的乙内酰脲进行酶促水解[方法(E)]： 
制备化合物(2)的另一种合适的方法是酶促还原氨化，即在酶的存在下，使式(9)的α-酮酸、α-酮酯或α-酮酰胺或其盐与例如氨接触[方法(F)]： 
Figure G200580045164520070702D000232
制备化合物(2)的另一种合适的方法是利用氨基转移酶，即在氨基转移酶的存在下，使式(9)的α-酮酸、α-酮酯或α-酮酰胺与氨基供体(例如谷氨酸酯或丙胺酸)接触[方法(G)]。 
制备化合物(2)的其它合适的方法是本领域技术人员已知的，例如公开在Chemistry of Amino Acids，Eds Greenstein JP.Winitz M.Vol.3，KriegerPublishing Company Inc.，1984，chapter 34中。 
优选地，制备化合物(1)的方法步骤在不对中间体化合物(2-9)进行分离或提纯的情况下进行。 
下面的具体实施例更清楚地描述了本发明，但是本发明的范围并不限于这些实施例。 
具体实施例
定义
Cend＝反应结束时生成的产物(1)的摩尔数； 
D0＝反应开始时底物(2)的摩尔数； 
De＝反应结束时底物(2)的摩尔数； 
收率(％)可由式(4)定义： 
收率(％)＝Cend/D0*100                            (4) 
转化率(％)可由式(5)定义： 
转化率(％)＝(D0-De)/D0*100                       (5) 
选择性可由式(6)定义： 
选择性(％)＝(收率/转化率)*100                    (6) 
实施例1
(S)-2，3-二氢-1H-吲哚-2-羧酸：使用2mol％CuCl在NMP中于100℃转化(S)-2-溴苯丙氨酸 
烧瓶中连续加入366mg(1.5mmol)(S)-2-溴苯丙氨酸、217mg(1.6mmol)K2CO3、3.2mg(0.03mmol)CuCl和3.2g NMP。反应器用氩吹扫并且保持在缓慢的氩气流下。搅拌反应混合物并加热到100℃，并保持这个温度。有规律地定期取出样品，并利用HPLC进行分析。4小时后，观察到了(S)-2-溴苯丙氨酸的完全转化。(S)-2，3-二氢-1H-吲哚-2-羧酸的收率(溶液中测量)为95.9％，ee＞98.6％。 
实施例2
(S)-2，3-二氢-1H-吲哚-2-羧酸：使用1mol％CuCl在NMP中于80℃转化(S)-2-溴苯丙氨酸 
烧瓶中连续加入9.76g(40.0mmol)(S)-2-溴苯丙氨酸、5.80g(42.0mmol)K2CO3、40mg(0.4mmol)CuCl和40g NMP。反应器用氩吹扫并且保持在缓慢的氩气流下。搅拌反应混合物并加热到80℃，并保持这个温度。有规律地定期取出样品，并利用HPLC进行分析。3.5小时后观察到了(S)-2-溴苯丙氨酸的完全转化。反应混合物被冷却到25℃，然后加入40ml H2O和50mL EtOAc水溶液。使用3.5g 37％的盐酸将该混合物的pH调节到3.3。分开两相。水相用2x 50mL EtOAc水溶液萃取。合并的有机相用25mL饱和NaCl水溶液洗涤。然后浓缩有机相。残余物溶解于16mL 5N HCl中，然后用9.4g 32％NaOH水溶液将pH调节到2.1。沉淀出 的(S)-2，3-二氢-1H-吲哚-2-羧酸通过过滤分离出来，并用2x10mL H2O洗涤。干燥后得到3.24g(19.8mmol)(S)-2，3-二氢-1H-吲哚-2-羧酸。收率49.5％，ee＞99％。 
实施例3
(S)-2，3-二氢-1H-吲哚-2-羧酸：使用2mol％CuCl在水中于95℃转化(S)-2-溴苯丙氨酸 
烧瓶中连续加入366mg(1.5mmol)(S)-2-溴苯丙氨酸、217mg(1.6mmol)K2CO3、3mg(0.03mmol)CuCl和3.4g H2O。反应器用氩吹扫并且保持在缓慢的氩气流下。搅拌反应混合物并加热到95℃，并保持这个温度。有规律地定期取出样品，并利用HPLC进行分析。2小时后，观察到(S)-2-溴苯丙氨酸的完全转化。反应混合物被冷却到25℃并利用HPLC进行分析。溶液中(S)-2，3-二氢-1H-吲哚-2-羧酸的收率为81.1％，ee＞99％。 
实施例4
(S)-2，3-二氢-1H-吲哚-2-羧酸：使用0.01mol％CuCl在水中于95℃转化(S)-2-溴苯丙氨酸 
烧瓶中连续加入4.89g(20.0mmol)(S)-2-溴苯丙氨酸、2.93g(21.2mmol)K2CO3、0.2mg CuCl(2.9mmol)和39.7g H2O。反应器用氩吹扫并且保持在缓慢的氩气流下。搅拌反应混合物并加热到95℃，并保持这个温度。有规律地定期取出样品，并利用HPLC进行分析。4小时后，观察到了(S)-2-溴苯丙氨酸的完全转化。反应混合物被冷却到25℃。然后用4.47g5M HCl水溶液对反应混合物进行酸化，直到pH＝4.4。沉淀出的(S)-2，3-二氢-1H-吲哚-2-羧酸通过过滤分离出来，并用2x10mL H2O洗涤。干燥后得到2.24g(13.7mmol)(S)-2，3-二氢-1H-吲哚-2-羧酸。收率69％，ee＞99％。 
实施例5
(S)-2，3-二氢-1H-吲哚-2-羧酸：不使用CuCl在水中于95℃转化(S)-2-溴苯丙 氨酸 
烧瓶中连续加入366mg(1.5mmol)(S)-2-溴苯丙氨酸217mg(1.6mmmol)K2CO3和3g H2O。反应器用氩吹扫并且保持在缓慢的氩气流下。搅拌反应混合物并加热到95℃，并保持这个温度。有规律地定期取出样品，并利用HPLC进行分析。5小后，转化率大约37％。22小时后，观察到了(S)-2-溴苯丙氨酸的完全转化。反应混合物被冷却到25℃并利用HPLC进行分析。溶液中(S)-2，3-二氢-1H-吲哚-2-羧酸的收率为95.6％，ee＞99％。 
实施例6
步骤(i)制备3-(2-氯-苯基)-丙烯酸(化合物(3)) 
18.4g(0.19mol)乙酸钾在70.3g(0.5mol)2-氯苯甲醛中的混合物被加热到145℃。然后在1小时内加入76.5g(0.75mol)乙酸酐。在加入了0.50mol乙酸酐后，溶液变得澄清。混合物在145℃搅拌18小时。将热反应混合物倒入670g的6.4w/w％NaOH水溶液(1.1mol，基于2-氯苯甲醛为2.1等量)和200mL甲苯的80℃混合物中。最终的pH为7.4。分离有机相后，再用100mL的80℃甲苯萃取水相。用380g的25w/w％H2SO4将合并的水相酸化到pH 4.6。在pH 6.4时开始结晶。混合物冷却到25℃，通过过滤分离出产物，用100mL水洗涤，并干燥(真空，50℃)。得到灰白色固体状的3-(2-氯-苯基)-丙烯酸(100.2g，0.55mol，收率55％)。 
步骤(ii)：制备(S)-2-氨基-3-(2-氯-苯基)-丙酸 
R.glutinis的PAL基因由Genscript Corporation，Scotch Plains，USA按照Rhodosporidium toruloides ATCC 10788的PAL蛋白序列(该序列在NCBI的蛋白数据库中编号为CAA31209)进行合成。合成PAL基因的密码子对于在E.coli中的表达进行了优化。通过Genscript将合成的基因连接到pUC57的Smal位点，得到pUC57_PAL构建体。冻干的质粒(5μg)(从Genscript获得)溶解于50μl MilliQ水，并取出1μl这种溶液按照厂商提供的方案来转化E.coli DH5α化学感受态细胞(Invitrogen，Breda， Nerlands)。在LB固体培养基(10g/l Bacto Trypton(Difco，Becton，Dickinson and Company，Sparks，MD，USA)，5g/l Bacto Yeast Extract(Difco)和5g/l氯化钠(Merck，Darmstadt，Germany)(补充有100μg/mlCarbenicillin(Sigma，St.Louis，MO，USA)))上37℃过夜生长后，取出一个菌落转移到含有100μg/ml羧苄青霉素(carbenicillin)的20ml LB液体培养基上。制备这个培养物的甘油储液(8％终浓度的甘油)并储存在-80℃。 
含有如上得到的pUC57_PAL构建体的E.coli DH5α接种到1000ml补充有100μg/ml羧苄青霉素的LB培养基中，并在28℃过夜培养。这个培养物被用于接种10升TB培养基(12g/l Bacto Trypton，24g/l Bacto YeastExtract，2.31g/l KH2PO4(Merck)，12.54g/l K2HPO4(Merck)，和4g/l甘油(Sigma)，pH为7.0，补充有0.1g/l羧苄青霉素和IPTG(1mM的终浓度))。细胞在37℃以500-1500rpm的搅拌速率发酵9.5小时。通过离心收获细胞。总共得到了230克细胞。这些细胞以10克一份储存于-20℃。 
开始实验前，取出适量的细胞在冷水中解冻并重新悬浮于合适的反应溶液。 
将1.8g(10mmol)3-(2-氯-苯基)-丙烯酸溶解于0.5L 13vol％的NH3水中，并用25w/w％H2SO4水溶液将pH调节到11(底物溶液)。然后将130g(湿重)含有R.glutinis苯丙氨酸氨裂解酶基因的E.coli细胞(含有pUC57_PAL质粒的E.coli DH5α)重新悬浮于0.2L的13vol％氨水中(用25w/w％H2SO4水溶液将pH调节到11)。将细胞悬浮液加到底物溶液中，并用13vol％氨水将体积调节为1L。在30℃下于密闭容器中以200rpm搅拌反应体系。最初的1小时，每5分钟向反应介质中添加0.91g(5.0mmol)的3-(2-氯-苯基)-丙烯酸。接下来的7小时，每25分钟添加0.91g(5mmol)的3-(2-氯-苯基)-丙烯酸。在8.5小时的总反应时间后，通过离心除去细胞。 
反应的收率(由HPLC测定)约为91％。反应混合物含有大约18.1克(91mmol)的2-氯苯丙氨酸。 
在减压条件下(150-10mbar；水浴温度：60℃)浓缩上清液(850 mL，pH 10.8)。在除掉约65％的水后，形成大量沉淀物(pH 7.5)。通过过滤除去沉淀物，并在水中搅拌以去除无机盐。所得的固体物质干燥后得到14.9g产物。这个产物含有57w/w％的(S)-2-氨基-3-(2-氯-苯基)-丙酸(8.5g，47％收率)，24w/w％水和1.7w/w％3-(2-氯-苯基)-丙烯酸。 
(S)-2-氨基-3-(2-氯-苯基)-丙酸的e.e.为99％。母液含有剩余的9.5g(S)-2-氨基-3-(2-氯-苯基)-丙酸。 
步骤(iii)：制备(S)-2，3-二氢-1H-吲哚-2-羧酸：使用1mol％CuCl在水中于95℃转化(S)-2-氨基-3-(2-氯-苯基)-丙酸 
烧瓶中连续加入3.00g(15.0mmol)(S)-2-氨基-3-(2-氯-苯基)-丙酸、2.17g(15.7mmol)K2CO3、15mg CuCl(2.9mmol)和15g H2O。反应器用氩吹扫并且保持在缓慢的氩气流下。搅拌反应混合物并加热到95℃，并保持这个温度22小时。有规律地定期取出样品，并利用HPLC进行分析。22小时后的转化率大约40％。然后加入15mL水，再对混合物搅拌、加热18小时。HPLC表明(S)-2-氯苯丙氨酸完全转化。反应混合物被冷却到约25℃。溶液的pH从7.6被降低到大约3.5。沉淀出的(S)-2，3-二氢-1H-吲哚-2-羧酸通过过滤分离出来，并用2x10mL 0.01M HCL洗涤。干燥后得到1.88g(11.5mmol)(S)-2，3-二氢-1H-吲哚-2-羧酸。收率76.6％，ee＞99％。 

Claims (39)

1.对映体富集的可选取代的式(1)的吲哚啉-2-羧酸或其盐的制备方法，
Figure FSB00000321127600011
式中，Y为羟基、取代或未取代的具有1-10个碳原子的烷氧基、取代或未取代的芳氧基、或胺基；Z表示芳基上的一个或更多个取代基，选自氢、羟基、可选取代的环状或非环状的具有1-10个碳原子的脂族基、可选取代的具有1-10个碳原子的脂族杂环基、可选取代的芳基、可选取代的杂芳基、可选取代的具有1-10个碳原子的烷氧基、卤原子、胺基、硝基、羧酸基、羧酸酯基、羧酸酰胺基、腈基或三氟甲基，
其中使对映体富集的式(2)的手性邻位-X-取代的苯丙氨酸化合物或其盐在低于140℃的温度下进行环化，
Figure FSB00000321127600012
形成对映体富集的式(1)的手性吲哚啉-2-羧酸化合物，式中Y和Z的定义如上所述，X是离去基团。
2.如权利要求1的方法，其中X选自氯、溴、碘和甲磺酸基构成的组。
3.如权利要求1的方法，其中Z是氢，Y是羟基，所述式(1)的吲哚啉-2-羧酸富含(S)-对映体。
4.如权利要求2的方法，其中Z是氢，Y是羟基，所述式(1)的吲哚啉-2-羧酸富含(S)-对映体。
5.如权利要求1的方法，所述方法在包括过渡金属原子或离子的金属催化剂的存在下进行，所述过渡金属选自元素周期表的第8-11族。
6.如权利要求2的方法，所述方法在包括过渡金属原子或离子的金属催化剂的存在下进行，所述过渡金属选自元素周期表的第8-11族。
7.如权利要求3的方法，所述方法在包括过渡金属原子或离子的金属催化剂的存在下进行，所述过渡金属选自元素周期表的第8-11族。
8.如权利要求4的方法，所述方法在包括过渡金属原子或离子的金属催化剂的存在下进行，所述过渡金属选自元素周期表的第8-11族。
9.如权利要求1的方法，其中所述金属催化剂至少包括铜金属原子或铜盐。
10.如权利要求2的方法，其中所述金属催化剂至少包括铜金属原子或铜盐。
11.如权利要求3的方法，其中所述金属催化剂至少包括铜金属原子或铜盐。
12.如权利要求4的方法，其中所述金属催化剂至少包括铜金属原子或铜盐。
13.如权利要求5的方法，其中所述金属催化剂至少包括铜金属原子或铜盐。
14.如权利要求6的方法，其中所述金属催化剂至少包括铜金属原子或铜盐。
15.如权利要求7的方法，其中所述金属催化剂至少包括铜金属原子或铜盐。
16.如权利要求8的方法，其中所述金属催化剂至少包括铜金属原子或铜盐。
17.如权利要求1-16中任何一项的方法，所述方法在不存在配体的条件下进行。
18.如权利要求1-16中任何一项的方法，其中所述环化反应在有机溶剂中、在水中、在离子液体或它们中的两种或多种的混合物中进行。
19.如权利要求17的方法，其中所述环化反应在有机溶剂中、在水中、在离子液体或它们中的两种或多种的混合物中进行。
20.如权利要求1-16中任何一项的方法，其中所述环化反应在碱的存在下进行。
21.如权利要求17的方法，其中所述环化反应在碱的存在下进行。
22.如权利要求18的方法，其中所述环化反应在碱的存在下进行。
23.如权利要求19的方法，其中所述环化反应在碱的存在下进行。
24.如权利要求1-16中任何一项的方法，其中所述对映体富集的化合物(2)由相应的式(3)的邻位-X-取代的肉桂酸衍生物或其盐来制备
Figure FSB00000321127600031
其中X、Y和Z相应地如权利要求1-16中任何一项所定义，这通过在立体选择性苯丙氨酸氨裂解酶的存在下式(3)化合物与一种氨基供体反应来实现。
25.如权利要求17中任何一项的方法，其中所述对映体富集的化合物(2)由相应的式(3)的邻位-X-取代的肉桂酸衍生物或其盐来制备
Figure FSB00000321127600032
其中X、Y和Z相应地如权利要求1-16中任何一项所定义，这通过在立体选择性苯丙氨酸氨裂解酶的存在下式(3)化合物与一种氨基供体反应来实现。
26.如权利要求18的方法，其中所述对映体富集的化合物(2)由相应的式(3)的邻位-X-取代的肉桂酸衍生物或其盐来制备
其中X、Y和Z相应地如权利要求1-16中任何一项所定义，这通过在立体选择性苯丙氨酸氨裂解酶的存在下式(3)化合物与一种氨基供体反应来实现。
27.如权利要求19的方法，其中所述对映体富集的化合物(2)由相应的式(3)的邻位-X-取代的肉桂酸衍生物或其盐来制备
Figure FSB00000321127600041
其中X、Y和Z相应地如权利要求1-16中任何一项所定义，这通过在立体选择性苯丙氨酸氨裂解酶的存在下式(3)化合物与一种氨基供体反应来实现。
28.如权利要求20的方法，其中所述对映体富集的化合物(2)由相应的式(3)的邻位-X-取代的肉桂酸衍生物或其盐来制备
Figure FSB00000321127600042
其中X、Y和Z相应地如权利要求1-16中任何一项所定义，这通过在立体选择性苯丙氨酸氨裂解酶的存在下式(3)化合物与一种氨基供体反应来实现。
29.如权利要求21的方法，其中所述对映体富集的化合物(2)由相应的式(3)的邻位-X-取代的肉桂酸衍生物或其盐来制备
Figure FSB00000321127600043
其中X、Y和Z相应地如权利要求1-16中任何一项所定义，这通过在立体选择性苯丙氨酸氨裂解酶的存在下式(3)化合物与一种氨基供体反应来实现。
30.如权利要求22的方法，其中所述对映体富集的化合物(2)由相应的式(3)的邻位-X-取代的肉桂酸衍生物或其盐来制备
其中X、Y和Z相应地如权利要求1-16中任何一项所定义，这通过在立体选择性苯丙氨酸氨裂解酶的存在下式(3)化合物与一种氨基供体反应来实现。
31.如权利要求23的方法，其中所述对映体富集的化合物(2)由相应的式(3)的邻位-X-取代的肉桂酸衍生物或其盐来制备
Figure FSB00000321127600051
其中X、Y和Z相应地如权利要求1-16中任何一项所定义，这通过在立体选择性苯丙氨酸氨裂解酶的存在下式(3)化合物与一种氨基供体反应来实现。
32.如权利要求1-16中任何一项的方法，其中所述对映体富集的化合物(2)按下述方法制备：在包括过渡金属的手性催化剂的存在下使式(6)化合物或其盐与氢供体接触
Figure FSB00000321127600052
其中X、Y和Z相应地如权利要求1-16中任何一项所定义，B是-COR1基，其中R1是可选取代的环状或非环状的具有1-10个碳原子的脂族基、可选取代的具有1-10个碳原子的脂族杂环基、可选取代的芳基、可选取代的杂芳基、可选取代的具有1-10个碳原子的烷氧基，
由此形成式(7)化合物或其盐
Figure FSB00000321127600053
其中X、Y、Z相应地如权利要求1-16中任何一项所定义，B如上式(6)中所定义，
并且对化合物(7)进行水解反应从而形成式(2)化合物。
33.如权利要求17的方法，其中所述对映体富集的化合物(2)按下述方法制备：在包括过渡金属的手性催化剂的存在下使式(6)化合物或其盐与氢供体接触
其中X、Y和Z相应地如权利要求1-16中任何一项所定义，B是-COR1基，其中R1是可选取代的环状或非环状的具有1-10个碳原子的脂族基、可选取代的具有1-10个碳原子的脂族杂环基、可选取代的芳基、可选取代的杂芳基、可选取代的具有1-10个碳原子的烷氧基，
由此形成式(7)化合物或其盐
Figure FSB00000321127600062
其中X、Y、Z相应地如权利要求1-16中任何一项所定义，B如上式(6)中所定义，
并且对化合物(7)进行水解反应从而形成式(2)化合物。
34.如权利要求18的方法，其中所述对映体富集的化合物(2)按下述方法制备：在包括过渡金属的手性催化剂的存在下使式(6)化合物或其盐与氢供体接触
Figure FSB00000321127600063
其中X、Y和Z相应地如权利要求1-16中任何一项所定义，B是-COR1基，其中R1是可选取代的环状或非环状的具有1-10个碳原子的脂族基、可选取代的具有1-10个碳原子的脂族杂环基、可选取代的芳基、可选取代的杂芳基、可选取代的具有1-10个碳原子的烷氧基，
由此形成式(7)化合物或其盐
Figure FSB00000321127600071
其中X、Y、Z相应地如权利要求1-16中任何一项所定义，B如上式(6)中所定义，
并且对化合物(7)进行水解反应从而形成式(2)化合物。
35.如权利要求19的方法，其中所述对映体富集的化合物(2)按下述方法制备：在包括过渡金属的手性催化剂的存在下使式(6)化合物或其盐与氢供体接触
Figure FSB00000321127600072
其中X、Y和Z相应地如权利要求1-16中任何一项所定义，B是-COR1基，其中R1是可选取代的环状或非环状的具有1-10个碳原子的脂族基、可选取代的具有1-10个碳原子的脂族杂环基、可选取代的芳基、可选取代的杂芳基、可选取代的具有1-10个碳原子的烷氧基，
由此形成式(7)化合物或其盐
Figure FSB00000321127600073
其中X、Y、Z相应地如权利要求1-16中任何一项所定义，B如上式(6)中所定义，
并且对化合物(7)进行水解反应从而形成式(2)化合物。
36.如权利要求20的方法，其中所述对映体富集的化合物(2)按下述方法制备：在包括过渡金属的手性催化剂的存在下使式(6)化合物或其盐与氢供体接触
Figure FSB00000321127600081
其中X、Y和Z相应地如权利要求1-16中任何一项所定义，B是-COR1基，其中R1是可选取代的环状或非环状的具有1-10个碳原子的脂族基、可选取代的具有1-10个碳原子的脂族杂环基、可选取代的芳基、可选取代的杂芳基、可选取代的具有1-10个碳原子的烷氧基，
由此形成式(7)化合物或其盐
Figure FSB00000321127600082
其中X、Y、Z相应地如权利要求1-16中任何一项所定义，B如上式(6)中所定义，
并且对化合物(7)进行水解反应从而形成式(2)化合物。
37.如权利要求21的方法，其中所述对映体富集的化合物(2)按下述方法制备：在包括过渡金属的手性催化剂的存在下使式(6)化合物或其盐与氢供体接触
Figure FSB00000321127600083
其中X、Y和Z相应地如权利要求1-16中任何一项所定义，B是-COR1基，其中R1是可选取代的环状或非环状的具有1-10个碳原子的脂族基、可选取代的具有1-10个碳原子的脂族杂环基、可选取代的芳基、可选取代的杂芳基、可选取代的具有1-10个碳原子的烷氧基，
由此形成式(7)化合物或其盐
Figure FSB00000321127600091
其中X、Y、Z相应地如权利要求1-16中任何一项所定义，B如上式(6)中所定义，
并且对化合物(7)进行水解反应从而形成式(2)化合物。
38.如权利要求22的方法，其中所述对映体富集的化合物(2)按下述方法制备：在包括过渡金属的手性催化剂的存在下使式(6)化合物或其盐与氢供体接触
Figure FSB00000321127600092
其中X、Y和Z相应地如权利要求1-16中任何一项所定义，B是-COR1基，其中R1是可选取代的环状或非环状的具有1-10个碳原子的脂族基、可选取代的具有1-10个碳原子的脂族杂环基、可选取代的芳基、可选取代的杂芳基、可选取代的具有1-10个碳原子的烷氧基，
由此形成式(7)化合物或其盐
其中X、Y、Z相应地如权利要求1-16中任何一项所定义，B如上式(6)中所定义，
并且对化合物(7)进行水解反应从而形成式(2)化合物。
39.如权利要求23的方法，其中所述对映体富集的化合物(2)按下述方法制备：在包括过渡金属的手性催化剂的存在下使式(6)化合物或其盐与氢供体接触
Figure FSB00000321127600101
其中X、Y和Z相应地如权利要求1-16中任何一项所定义，B是-COR1基，其中R1是可选取代的环状或非环状的具有1-10个碳原子的脂族基、可选取代的具有1-10个碳原子的脂族杂环基、可选取代的芳基、可选取代的杂芳基、可选取代的具有1-10个碳原子的烷氧基，
由此形成式(7)化合物或其盐
Figure FSB00000321127600102
其中X、Y、Z相应地如权利要求1-16中任何一项所定义，B如上式(6)中所定义，
并且对化合物(7)进行水解反应从而形成式(2)化合物。
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