CN104672124B - 对映体富集的二氢吲哚‑2‑甲酸的合成方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种如式(I)所示的对映体富集的二氢吲哚‑2‑甲酸的合成方法：采用价格低廉且易得的邻位卤取代的苯甲醛和N‑酰基取代的甘氨酸为起始原料，经过Erlenmeyer‑Plochl环合、碱水解、不对称催化氢化构建手性中心，然后先酸催化脱保护再环合，或者先环合再酸催化脱保护得到所述的对映体富集的二氢吲哚‑2‑甲酸；本发明的整条工艺路线所使用的原材料均价廉易得，未涉及使用有毒有害物质或一些危险的特殊工艺，反应条件温和，工艺操作简单，生产安全稳定，产物收率高，纯度佳，三废少，能耗低，是一条非常适合产业化生产的工艺路线；

Description

对映体富集的二氢吲哚-2-甲酸的合成方法
(一)技术领域
本发明涉及对映体富集的二氢吲哚-2-甲酸的合成方法。
(二)背景技术
对映体富集的二氢吲哚-2-甲酸(式I，既可以富含式IA所示的(2S)-二氢吲哚-2-甲酸对映体，也可以富含式IB所示的(2R)-二氢吲哚-2-甲酸对映体)及其衍生物、加氢产物等是广泛存在于高血压治疗药物或对心血管疾病有治疗保健功能的天然产物活性成分的特征结构片段，特别是用于制备血管紧张素I转化酶(ACE)抑制剂药物，例如光学纯的(2S)-二氢吲哚-2-甲酸(式IA)催化氢化还原得到光学纯的(2S)-全氢吲哚-2-甲酸(式IXA)，再进一步与侧链反应合成培哚普利(Perindopril，式X)(EP0049658，US4508729，US4914214，US7666896，US20070185335)，临床上常用于治疗高血压。
目前，合成(2S)-二氢吲哚-2-甲酸的技术报道有很多，例如有机化学，2011，31(5)，634-645中对国内外相关的吲哚-2-甲酸和(S)-吲哚琳-2-甲酸的合成进行了整理和综述报道。在(S)-吲哚琳-2-甲酸的合成中主要是以下三种方法：
(1)以外消旋的吲哚-2-甲酸为原料，先经过还原得到外消旋的二氢吲哚-2-甲酸，再通过拆分方法进行手性拆分，得到(2S)-二氢吲哚-2-甲酸。所用的还原剂有碘化磷/浓氢碘酸、锡粉/氯化氢气体等等，成本高，污染大，后处理困难，且手性拆分原子利用率低，经济效益差。
(2)以L-苯丙氨酸为起始原料，先在苯环的邻位进行氯代反应，再经过分子内环合制备(2S)-二氢吲哚-2-甲酸，收率低，且氯代反应需要通氯气，是国家管制的十八种危险工艺。
(3)以邻卤苯甲醛为起始原料，先和醋酐反应生成邻卤肉桂酸，再进过生物酶催化进行不对称氨化反应得到L-邻卤苯丙氨酸，再经过分子内环合制备(2S)-二氢吲哚-2-甲酸，该方法尚未达到工业化生产水平，由于生物合成法只有在很稀的底物浓度条件下才能得到光学纯满意的产品，当底物浓度提高时，所用的生物酶显出较差的适应性，因此，限制了该法的实际应用。
分析对比以上三种方法，可见在(2S)-二氢吲哚-2-甲酸的合成中，构建一个手性的L-邻卤苯丙氨酸及其衍生物尤为关键。Andreas等在专利CN200580045164.5、EP1676838A1、US7732621B2中例举了目前报道较多的四种构建L-邻卤苯丙氨酸的方法，具体内容如下式所示：
(1)A1→A，邻二卤素取代的苯4与α,β-不饱和化合物如丙烯酸、丙烯酸酯或丙烯酰胺在过渡金属-配体催化剂作用下发生Heck反应(Handbook of OrganopalladiumChemistry for Organic Synsis 2002,E Negishi,Ed.,Chapter IV.2；Chem.Rev.,2000,100,3009；Org.Lett.,2003,Vol.5，3285-3288.)生成化合物3，再通过生物酶不对称氨化法(J.Am.Chem.Soc.1982,704,7294-7299.)制备光学纯的L-邻卤苯丙氨酸及其衍生物7或2。
(2)A2→A，邻卤取代的苯甲醛5与醋酐在碱的催化下发生Perkin反应(MarchAdvanced Organic Chemistry,5th Edition,Wiley Interscience,Eds,J.M.Smith&J.March,2001,1229)，或者与丙二酸衍生物在碱催化下发生Knoevenagel缩合反应(MarchAdvanced Organic Chemistry,5th Edition,Wiley Interscience,Eds,J.M.Smith&J.March,2001,1225)，或者与乙醛先在碱或酶的存在下缩合再用氧气氧化，生成化合物3，再通过生物酶不对称氨化法制备光学纯的L-邻卤苯丙氨酸及其衍生物7或2。
(3)B1→B，邻卤取代的苯甲醛5与N-官能化甘氨酸、N-官能化甘氨酸酯或者N-官能化甘氨酸酰胺在乙酸钠和乙酸酐存在下发生Erlenmryer-Plochl环合(Tetrahedron,1995,Vol.51,12047-12068)，再在酸(乙酸水溶液)或碱(金属氢氧化物)水解生成邻卤苯丙烯氨酸衍生物6，再通过过渡金属—手性配体催化剂进行不对称催化还原，生成光学纯的L-邻卤苯丙氨酸及其衍生物7。手性催化剂有对映体富集的二膦和对应体富集的二(单烷氧基膦)和二(亚膦酸盐)和二(亚磷酸盐)(Catalytic Asymmetric Synthesis,Ed I.Ojima,Chapter 1.)、磷酰胺(Tetrahedron:Asymmetry,2004,Vol.15,2101-2111；Adv.Synth.Catal.,2003,Vol.345,308-323.)、亚膦酸盐和亚磷酸盐(Adv.Synth.Catal.,2003,Vol.345,103-151.)、含有两个氮原子或一个氮原子和一个磷原子作为供体原子的3配体(Adv.Synth.Catal.,2003,Vol.345,33-43.)。
(4)B2→B，邻二卤素取代的苯4与官能化丙烯酸衍生物在过渡金属催化剂和碱(如乙酸钠或二异丙基乙基胺)发生Heck反应(J.Organomet Chem.,2003,Vol.687,494-497.)生成邻卤苯丙烯氨酸衍生物6，再通过过渡金属—手性配体催化剂进行不对称催化还原，生成光学纯的L-邻卤苯丙氨酸及其衍生物7。
Andreas等主要对光学纯的L-邻卤苯丙氨酸酯2环化合成光学纯的(2S)-二氢吲哚-2-甲酸及其衍生物1进行了详细地研究，反应在氩气保护下，在金属催化剂(至少包括铜金属原子或其盐)和碱存在下进行，收率50％～95.9％，ee值>99％。同时，也对方法A2-A进行了研究，其中邻卤取代的苯甲醛5与醋酐在醋酸钾的催化下合成化合物3，收率很低，为55％，而化合物3在生物酶作用下不对称氨化制备光学纯的L-邻卤苯丙氨酸及其衍生物2，收率仅为47％。Andreas等并没有对其它三种方法进行系统的研究，只是引用了已公开报道的相关文献。从结果可见，其研究的合成路线原材料成本较高，收率较低，经济效益极差，特别是生物酶催化的不对称氨化反应不适合产业化生产。
(三)发明内容
针对以上技术缺陷，分析现有技术及相关文献报道的产业化可行性及经济效益，本发明选择以下工艺路线进行产业化研究，其路线包括以下步骤：采用价格低廉且易得的邻位卤取代的苯甲醛和N-酰基取代的甘氨酸为起始原料，经过Erlenmeyer-Plochl环合、碱水解、不对称催化氢化构建手性中心，然后先酸催化脱保护再环合，或者先环合再酸催化脱保护得到相应的对映体富集的二氢吲哚-2-甲酸。
本发明旨在提供一种工艺简单、生产安全稳定可靠、反应收率高、ee值(HPLC)高、成本低、三废少的对映体富集的二氢吲哚-2-甲酸的合成工艺。利用本发明合成方法，其中Erlenmeyer-Plochl环合及碱水解步骤的收率一般为90％以上，更高为95％以上；不对称催化氢化步骤一般收率为90％以上，ee值为96％以上(HPLC)，更高收率为95％以上，ee值为99％以上(HPLC)；酸催化脱保护步骤一般收率为85％以上，ee值为96％以上(HPLC)，更高收率为90％以上，ee值为99％以上(HPLC)；环合步骤一般收率为70％以上，ee值为96％以上(HPLC)，更高收率为80％以上，ee值为99％以上(HPLC)。
本发明具体采用如下技术方案：
一种如式(I)所示的对映体富集的二氢吲哚-2-甲酸的合成方法，所述合成方法包括如下步骤：
(1)氮气保护下，式(II)所示的邻卤苯甲醛与式(III)所示的N-酰基甘氨酸，在醋酐和碱的存在下，进行Erlenmeyer-Plochl环合反应，反应温度90～100℃，TLC跟踪至反应完成，经后处理得到式(IV)所示的恶唑酮化合物；
所述的碱为醋酸钾、醋酸钠、醋酸铅、氢氧化钾、氢氧化钠或碳酸钠；所述式(II)所示的邻卤苯甲醛与式(III)所示的N-酰基甘氨酸、醋酐、碱的投料物质的量之比为1：0.9～1.5：2～5：1～1.5；
式(II)、(IV)中，X为氯或溴；
式(III)、(IV)中，R1为C1～C4的烷基、苯基或取代苯基，其中，所述取代苯基被1～3个取代基取代，所述取代基各自独立选自C1～C4的烷基、苯基、卤素、硝基或CF3；
(2)氮气保护下，将步骤(1)所得式(IV)所示的恶唑酮化合物溶解于溶剂醇中，然后加入金属钠，升温至40～50℃反应，TLC跟踪至反应完成，经后处理得到式(V)所示的苯丙烯氨酸酯化合物；
所述的溶剂醇为甲醇、乙醇、叔丁醇或苄醇；所述金属钠的投料质量是式(IV)所示恶唑酮化合物质量的0.5％～5％；
式(V)中，X为氯或溴；R1为C1～C4的烷基、苯基或取代苯基，其中，所述取代苯基被1～3个取代基取代，所述取代基各自独立选自C1～C4的烷基、苯基、卤素、硝基或CF3；R2为甲基、乙基、叔丁基或苄基；
(3)反应溶剂中，步骤(2)所得式(V)所示的苯丙烯氨酸酯化合物，在过渡金属—手性配体络合物催化下，进行不对称氢化反应，反应温度30～100℃，反应体系中氢气压力0.5～5.0MPa，TLC跟踪至反应完成，经后处理得到式(VI)所示的对映体富集的苯丙氨酸酯化合物；
所述的反应溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、二氯甲烷或四氢呋喃；所述的过渡金属—手性配体络合物催化剂为(R)-[Rh cod TCFP]BF4、[Rh cod(R)-DuanPhos]BF4、[Rh cod(R)-TangPhos]BF4、[Rh cod(R)-DuPhos]BF4、[Rh cod(R)-PhanePhos]BF4、[(R)-BinapRuCl benzene]Cl、[(R)-PPhos RuCl(p-cymene)]Cl、[(R)-xyl-PPhos RuCl(p-cymene)]Cl；(S)-[Rh cod TCFP]BF4、[Rh cod(S)-DuanPhos]BF4、[Rh cod(S)-TangPhos]BF4、[Rhcod(S)-DuPhos]BF4、[Rh cod(S)-PhanePhos]OSO2CF3、[(S)-Binap RuCl benzene]Cl、[(S)-Xyl-BINAP RuCl(benzene)]Cl、[(S)-Xyl-BINAP RuCl(p-cymene)]Cl或[(S)-Xyl-PPhos RuCl(p-cymene)]Cl；所述过渡金属—手性配体络合物催化剂与底物式(V)所示苯丙烯氨酸酯化合物的投料物质的量之比为1：10,000～120,000；
式(VI)中，X为氯或溴；R1为C1～C4的烷基、苯基或取代苯基，其中，所述取代苯基被1～3个取代基取代，所述取代基各自独立选自C1～C4的烷基、苯基、卤素、硝基或CF3；R2为甲基、乙基、叔丁基或苄基；
步骤(3)所得式(VI)所示的对映体富集的苯丙氨酸酯化合物，经酸催化脱保护、环合，得到所述式(I)所示的对映体富集的二氢吲哚-2-甲酸。
进一步，本发明所述的合成方法按如下步骤进行：
步骤(1)～(3)与上述相同；
(4-a)酸催化脱保护：将步骤(3)所得式(VI)所示的对映体富集的苯丙氨酸酯化合物，加到强酸水溶液中，加热回流进行脱保护反应，TLC跟踪至反应完成，经后处理得到式(VII)所示的对映体富集的苯丙氨酸；
所述的强酸水溶液为5wt％～30wt％盐酸水溶液、10wt％～40wt％硫酸水溶液、20wt％～50wt％对甲苯磺酸水溶液或15wt％～45wt％三氟乙酸水溶液；
式(VII)中，X为氯或溴；
(5-a)环合：氮气保护下，将步骤(4)所得式(VII)所示的对映体富集的苯丙氨酸溶于极性溶剂中，加入无机碱和Copper(I)试剂，加热回流进行环合反应，TLC跟踪至反应完成，经后处理得到所述的式(I)所示对映体富集的二氢吲哚-2-甲酸；
所述的极性溶剂为水、二甲基亚砜、二甲基甲酰胺或四氢呋喃；所述的无机碱为碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、磷酸氢钾、磷酸氢钠、氢氧化钾或氢氧化钠；所述的Copper(I)试剂为氯化亚铜或溴化亚铜；所述底物式(VII)所示的对映体富集的苯丙氨酸与无机碱、Copper(I)试剂的投料物质的量之比为1：1.5～3：0.004～0.0055。
或者，
本发明所述的合成方法按如下步骤进行：
步骤(1)～(3)与上述相同；
(4-b)环合：氮气保护下，将步骤(3)所得式(VI)所示的对映体富集的苯丙氨酸酯化合物溶于极性溶剂中，加入无机碱和Copper(I)试剂，加热回流进行环合反应，TLC跟踪至反应完成，经后处理得到式(VIII)所示的对映体富集的N-酰基二氢吲哚-2-甲酸酯化合物；
所述的极性溶剂为水、二甲基亚砜、二甲基甲酰胺或四氢呋喃；所述的无机碱为碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、磷酸氢钾、磷酸氢钠、氢氧化钾或氢氧化钠；所述的Copper(I)试剂为氯化亚铜或溴化亚铜；所述底物式(VI)所示的对映体富集的苯丙氨酸酯化合物与无机碱、Copper(I)试剂的投料物质的量之比为1：1.5～3：0.0065～0.008；
式(VIII)中，R1为C1～C4的烷基、苯基或取代苯基，其中，所述取代苯基被1～3个取代基取代，所述取代基各自独立选自C1～C4的烷基、苯基、卤素、硝基或CF3；R2为甲基、乙基、叔丁基或苄基；
(5-b)酸催化脱保护：将步骤(4)所得式(VIII)所示的对映体富集的N-酰基二氢吲哚-2-甲酸酯化合物，加到强酸水溶液中，加热回流进行脱保护反应，TLC跟踪至反应完成，经后处理得到所述的式(I)所示对映体富集的二氢吲哚-2-甲酸；
所述的强酸水溶液为5wt％～30wt％盐酸水溶液、10wt％～40wt％硫酸水溶液、20wt％～50wt％对甲苯磺酸水溶液或15wt％～45wt％三氟乙酸水溶液。
本发明所述的合成方法，步骤(1)中，优选所述的碱为醋酸钾或醋酸钠。
步骤(2)中，推荐所述溶剂醇的体积用量以底物式(IV)所示恶唑酮化合物的质量计为3～5mL/g。
步骤(3)中，推荐所述反应溶剂的体积用量以底物式(V)所示的苯丙烯氨酸酯化合物的质量计为4～6mL/g。优选所述反应体系中氢气压力为1.0～3.0MPa。优选所述过渡金属—手性配体络合物催化剂与底物式(V)所示苯丙烯氨酸酯化合物的投料物质的量之比为1：80,000～100,000。优选所述过渡金属—手性配体络合物催化剂为(R)-[Rh cod TCFP]BF4、[Rh cod(R)-DuanPhos]BF4、(S)-[Rh cod TCFP]BF4或[Rh cod(S)-DuanPhos]BF4。
步骤(4-a)或(5-b)中，优选所述的强酸水溶液为15wt％～25wt％的盐酸水溶液、25wt％～35wt％的硫酸水溶液、35wt％～45wt％的对甲苯磺酸水溶液、25wt％～35wt％的三氟乙酸水溶液。通常所述强酸水溶液的体积用量以脱保护反应底物的质量计为4～6mL/g。
步骤(5-a)或(4-b)中，通常所述极性溶剂的体积用量以环合反应底物的质量计为1.5～4mL/g。
本发明所述的对映体富集的二氢吲哚-2-甲酸(式I)，既可以富含(2S)-二氢吲哚-2-甲酸对映体(式IA)，也可以富含(2R)-二氢吲哚-2-甲酸对映体(式IB)，ee值为99％以上(HPLC)：
同理，
式VI所示的对映体富集的化合物，既可以富含式VIA所示的对映体，也可以富含式VIB所示的对映体，ee值达到96.0％以上：
式VII所示的对映体富集的化合物，既可以富含式VIIA所示的对映体，也可以富含式式VIIB所示的对映体，ee值达到96.0％以上：
式VIII所示的对映体富集的化合物，既可以富含式VIIIA所示的对映体，也可以富含式式VIIIB所示的对映体，ee值达到96.0％以上：
本发明所述式I所示的对映体富集的二氢吲哚-2-甲酸，在催化剂存在下，氢化还原得到式IX所示的对映体富集的全氢吲哚-2-甲酸化合物，可以富含对映体IXA或对映体IXB：
所述氢化还原反应的催化剂可以选自钯碳、铂碳、铑碳中的一种或两种以上任意比例的混合物，反应体系中氢气压力为3.0～6.0MPa，反应溶剂为醇类，优选甲醇、乙醇。
所得式IXA所示的化合物可进一步合成式X所示的ACE抑制剂培哚普利或其可药用盐：
相对于现有技术，本发明合成方法的有益效果在于：
首先，Erlenmeyer-Plochl环合反应作为一个经典的有机人名反应，具有使用物料常规绿色，反应条件简单，转化率高，副反应少的特性，将该反应应用于一些活性化合物中间体的产业化生产中，本身就具有很大的意义。
其次，本发明使用的不对称手性催化剂在极少的用量(与原料物质的量之比为1：80,000～100,000)下就可得到非常高的收率和ee值，大大降低了工艺成本，经济效益大，竞争力强。
再次，采用酸性条件来对对映体富集的氨基酸脱保护反应，可有效避免手性氨基酸的消旋化，同时，应用Copper(I)试剂来进行二氢吲哚环的环合，其收率最佳。
总之，本发明的整条工艺路线所使用的原材料均价廉易得，未涉及使用有毒有害物质或一些危险的特殊工艺。反应条件温和，工艺操作简单，生产安全稳定，产物收率高，纯度佳，三废少，能耗低，是一条非常适合产业化生产的工艺路线。
(四)具体实施方式
以下通过具体实施例来说明本发明的技术方案，但本发明的保护范围不限于此：
反应式1：
实施例1：(2S)-二氢吲哚-2-甲酸(式IA)
步骤1：(4Z)-4-[(2-溴苯基)亚甲基]-2-苯基-1,3-恶唑-5-酮
在氮气保护下，向1L三口烧瓶中依次投入N-苯甲酰甘氨酸(0.5mol，89.6g)、无水醋酸钾(0.55mol，54.0g)、醋酸酐(2.5mol，255.2g)，室温下机械搅拌30min，反应体系为固液体系。然后，慢慢加入邻溴苯甲醛(0.55mol，101.8g)，加热升温至100℃，保持反应体系的温度在90～100℃，有微回流现象。反应体系逐渐溶清，反应液颜色加深，呈酒红色，TLC跟踪(展开剂为正己烷：乙酸乙酯＝10:1)至原料点反应完全。关加热，冰浴降温至0～5℃，有大量黄色固体析出，静置析晶6个小时。抽滤，真空干燥，得黄色固体粗品158.1g，收率96.4％。
步骤2：(Z)-2-苯甲酰氨基-3-(2-溴苯基)丙烯酸甲酯
在室温下，向1L三口烧瓶中通氮气保护，然后加入步骤1所得的产品(0.45mol，147.7g)和甲醇500mL，机械搅拌，小心少量多次加入金属钠1.0g，反应液迅速升温至40～45℃，固体溶清。随着反应温度降低，有大量白色固体析出，TLC跟踪(展开剂为正己烷：乙酸乙酯＝2:1)至原料点反应完全，反应液呈黄褐色。冰浴冷却至0～5℃，静置析晶3小时，抽滤，真空干燥，得白色固体粗品155.3g，收率95.8％。
1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ7.80(s,1H,N-H),7.76(d,2H,J＝7.2Hz,Ar-H),7.60(d,1H,J＝8.0Hz,Ar-H),7.49-7.52(m,2H,C＝C-H,Ar-H),7.39-7.45(m,3H,Ar-H),7.19(dd,1H,J1＝7.2Hz,J2＝6.8Hz,Ar-H),7.12(dd,1H,J1＝7.6Hz,J2＝6.0Hz,Ar-H),3.88(s,3H,O-CH3).
步骤3：(S)-2-苯甲酰氨基-3-(2-溴苯基)丙酮酸甲酯
在2L的高压反应釜中加入步骤2所得的产品(0.4mol,144.1g)和甲醇600mL，搅拌，通氮气置换氧气3次。置换完成后，继续通氮气保护。然后，在投料口投入手性催化剂(S)-[Rh cod TCFP]BF4(4.5μmol，2.5mg)，迅速盖紧投料口。通氢气置换氮气3次。完成后，继续通氢气至1.0Mpa，设置加热温度在65℃，控制反应体系的温度在60～70℃。TLC(展开剂为正己烷：乙酸乙酯＝2:1)跟踪至原料点至反应完全。排去氢气，用氮气置换3次，然后，用氮气将物料压出至1000mL单口烧瓶中，减压浓缩得白色固体粗品。加入400mL异丙醚打浆，抽滤，滤饼用50mL异丙醚洗涤，真空干燥，得白色固体纯品139.2g，收率96.1％，纯度99.3％(HPLC)，旋光度-93.9°(c＝1,CH3OH,20℃)。
1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ7.72(d,2H,J＝7.2Hz,Ar-H),7.53(d,1H,J＝8.0Hz,Ar-H),7.47(dd,1H,J1＝7.2Hz,J2＝7.2Hz,Ar-H),7.38(dd,2H,J1＝7.6Hz,J2＝7.2Hz,Ar-H),7.20-7.25(m,2H,Ar-H),7.06-7.10(m,1H,Ar-H),6.74(d,1H,J＝7.6Hz,N-H),5.09(dd,1H,J1＝8.0Hz,J2＝14.0Hz,C*-H),3.75(s,3H,O-CH3),3.43(dd,1H,J1＝6.0Hz,J2＝14.0Hz,C*-C-H),3.33(dd,1H,J1＝7.6Hz,J2＝14.0Hz,C*-C-H).
步骤4-a：(S)-邻溴苯丙氨酸盐酸盐
在1L的三口烧瓶中加入步骤3所得的产品(0.35mol，126.8g)和新配制的20％盐酸水溶液500mL，加热回流。固体逐渐溶清，TLC(展开剂为氯仿：甲醇：三乙胺＝6:4:1)跟踪至原料点反应完全。减压浓缩，加入500mL乙酸乙酯打浆，有大量白色固体析出。抽滤，滤饼用50mL乙酸乙酯洗涤三次，真空干燥，得白色固体90.8g，收率为92.5％，纯度99.1％(HPLC)，旋光度-6.3°(c＝1,H2O,20℃)。
1H-NMR(DMSO 400MHz)δ12.53(s,1H,O-H),8.66(s,3H,NH3+),7.55(d,1H,J＝7.6Hz,Ar-H),7.35-7.42(dd,1H,J1＝7.6Hz,J2＝7.2Hz,Ar-H),7.21-7.24(m,2H,Ar-H),4.13(dd,1H,J1＝5.2Hz,J2＝14.0Hz,C*-H),3.29-3.36(m,2H,C*-C-H).
步骤5-a：(S)-二氢吲哚-2-甲酸(式IA)
室温下，向500mL三口烧瓶中通氮气保护，然后依次加入步骤4-1所得的产品(0.3mol,84.2g)、碳酸钾(0.6mol,83.0g)、溴化亚铜(1.4mmol，0.2g)和水250mL，机械搅拌，反应液溶清。加热升温至105℃，保持反应体系温度为100～105℃，回流反应。TLC(展开剂为正己烷：乙酸乙酯＝2:1)跟踪至原料点反应完全。将反应液直接倒入2L冰水中，有大量浅黄色固体析出，抽滤，滤饼用50mL水洗涤三次，真空干燥，得浅黄色固体42.2g，收率86.2％，纯度99.5％(HPLC)，旋光度-37.9°(c＝1,CH3COOH,20℃)。
1H-NMR(DMSO,400MHz)δ6.93(d,1H,J＝6.8Hz,Ar-H),6.85(dd,1H,J1＝7.2Hz,J2＝7.6Hz,Ar-H),6.46-6.50(m,2H,Ar-H),4.22(dd,1H,J1＝5.6Hz,J2＝10.4Hz,C*-H),3.21(dd,1H,J1＝10.8Hz,J2＝15.6Hz,C*-C-H),3.04(dd,1H,J1＝5.2Hz,J2＝16.0Hz,C*-C-H).
实施例2：(2S)-二氢吲哚-2-甲酸(式IA)
步骤1：(4Z)-4-[(2-氯苯基)亚甲基]-2-甲基-1,3-恶唑-5-酮
在氮气保护下，向1L三口烧瓶中依次投入N-乙酰甘氨酸(0.5mol，58.6g)、无水醋酸钠(0.55mol，45.1g)、醋酸酐(1.5mol，154.4g)，室温下机械搅拌30min，反应体系为固液体系。然后，慢慢加入邻氯苯甲醛(0.55mol，77.3g)，加热升温至100℃，保持反应体系的温度在90～100℃，有微回流现象。反应体系逐渐溶清，反应液颜色加深，呈酒红色，TLC跟踪(展开剂为正己烷：乙酸乙酯＝10:1)至原料点反应完全。关加热，自然降温至50℃，加入150mL正己烷打稀，有黄色固体析出。然后冰浴降温至0～5℃，静置析晶8个小时。抽滤，真空干燥，得黄色固体粗品104.8g，收率94.6％。
步骤2：(Z)-2-乙酰氨基-3-(2-氯苯基)丙烯酸甲酯
在室温下，向1L三口烧瓶中通氮气保护，然后加入步骤1所得的产品(0.45mol，99.7g)和甲醇500mL，机械搅拌，小心少量多次加入金属钠2.0g。反应液迅速升温至40～50℃，随着反应温度降低，有大量白色固体析出，TLC跟踪(展开剂为正己烷：乙酸乙酯＝2:1)至原料点反应完全，反应液呈黄褐色。冰浴冷却至0～5℃，静置析晶3小时，抽滤，真空干燥，得白色固体粗品110.3g，收率96.6％。
1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ7.48(s,1H,N-H),7.39-7.41(m,2H,Ar-H),7.21-7.24(m,2H,Ar-H),7.16(s,1H,C＝C-H)3.86(s,3H,O-CH3),2.04(s,3H,CO-CH3).
步骤3：(S)-2-乙酰氨基-3-(2-氯苯基)丙酮酸甲酯
在2L的高压反应釜中加入步骤2所得的产品(0.4mol,101.5g)和乙醇600mL，搅拌，通氮气置换氧气3次。置换完成后，继续通氮气保护。然后，在投料口投入手性催化剂[Rhcod(S)-DuanPhos]BF4(4.8μmol,3.4mg)，迅速盖紧投料口。通氢气置换氮气3次，完成后，继续通氢气至2.0Mpa，设置加热温度在50℃，控制反应体系温度在45～55℃。TLC(展开剂为正己烷：乙酸乙酯＝2:1)跟踪至原料点至反应完全。排去氢气，用氮气置换3次，然后，用氮气将物料压出至1000mL单口烧瓶中，减压浓缩得白色固体粗品。最后，加入400mL异丙醚打浆，抽滤，滤饼用50mL异丙醚洗涤，真空干燥，得白色固体纯品96.8g，收率94.7％，纯度98.8％(HPLC)，旋光度-43.2°(c＝1,CH3OH,20℃)。
1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ7.33-7.35(m,1H,Ar-H),7.16-7.20(m,3H,Ar-H),6.04(d,1H,J＝6.4Hz,N-H),4.9(dd,1H,J1＝7.2Hz,J2＝13.6Hz,C*-H),3.72(s,3H,O-CH3),3.30(dd,1H,J1＝6.0Hz,J2＝13.6Hz,C*-C-H),3.18(dd,1H,J1＝7.2Hz,J2＝13.6Hz,C*-C-H),1.96(s,3H,CO-CH3).
步骤4-b：(S)-N-乙酰基-二氢吲哚-2-甲酸甲酯
在室温下，向1L三口烧瓶中通氮气保护，然后依次加入步骤3所得的产品(0.35mol,89.5g)、碳酸钾(0.7mol,96.7g)、氯化亚铜(2.5mmol，0.25g)和二甲基亚砜250mL，机械搅拌，反应液溶清。加热升温至105℃，保持反应体系温度为100～105℃。TLC(展开剂为正己烷：乙酸乙酯＝2:1)跟踪至原料点反应完全。将反应液直接倒入2.5L冰水中，有大量浅黄色固体析出，抽滤，滤饼用50mL水洗涤三次，真空干燥，得浅黄色固体60.0g，收率78.2％，纯度98.1％(HPLC)，旋光度-26.3°(c＝1,CH3OH,20℃)。
1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ7.32(d,1H,J＝7.2Hz,Ar-H),7.17-7.23(m,3H,Ar-H),4.91(dd,1H,J1＝5.6Hz,J2＝10.4Hz,C*-H),3.72(s,3H,O-CH3),3.34(dd,1H,J1＝10.4Hz,J2＝15.6Hz,C*-C-H),3.09(dd,1H,J1＝5.6Hz,J2＝16.0Hz,C*-C-H),2.01(s,3H,CO-CH3).
步骤5-b：(S)-二氢吲哚-2-甲酸(式IA)
在500mL的三口烧瓶中加入步骤4-2所得的产品(0.25mol，54.8g)和新配制的30％硫酸水溶液300mL，加热回流。固体逐渐溶清，TLC(展开剂为氯仿：甲醇：三乙胺＝6:4:1)跟踪至原料点反应完全，停止加热，自然降温至室温。然后用10％氢氧化钠水溶液调节pH值至4～5，有大量白色固体析出。抽滤，滤饼用50mL水洗涤三次，真空干燥，得白色固体35.4g，收率为86.8％，纯度97.1％(HPLC)，旋光度-37.9°(c＝1,CH3COOH,20℃)。
1H-NMR(DMSO,400MHz)δ6.93(d,1H,J＝6.8Hz,Ar-H),6.85(dd,1H,J1＝7.2Hz,J2＝7.6Hz,Ar-H),6.46-6.50(m,2H,Ar-H),4.22(dd,1H,J1＝5.6Hz,J2＝10.4Hz,C*-H),3.21(dd,1H,J1＝10.8Hz,J2＝15.6Hz,C*-C-H),3.04(dd,1H,J1＝5.2Hz,J2＝16.0Hz,C*-C-H).
实施例3：(2R)-二氢吲哚-2-甲酸(式IB)
步骤1：(4Z)-4-[(2-氯苯基)亚甲基]-2-甲基-1,3-恶唑-5-酮
在氮气保护下，向1L三口烧瓶中依次投入N-乙酰甘氨酸(0.5mol，58.6g)、无水醋酸钾(0.55mol，54.0g)、醋酸酐(1.5mol，154.4g)，室温下机械搅拌30min，反应体系为固液体系。然后，慢慢加入邻氯苯甲醛(0.55mol，77.3g)，加热升温至100℃，保持反应体系的温度在90～100℃，有微回流现象。反应体系逐渐溶清，反应液颜色加深，呈酒红色，TLC跟踪(展开剂为正己烷：乙酸乙酯＝10:1)至原料点反应完全。关加热，自然降温至50℃，加入150mL正己烷打稀，有黄色固体析出。然后冰浴降温至0～5℃，静置析晶8个小时。抽滤，真空干燥，得黄色固体粗品105.4g，收率95.1％。
步骤2：(Z)-2-乙酰氨基-3-(2-氯苯基)丙烯酸苄酯
在室温下，向1L三口烧瓶中通氮气保护，然后加入步骤1所得的产品(0.45mol，99.7g)和苄醇500mL，机械搅拌，小心少量多次加入金属钠4.5g。反应液迅速升温至40～50℃，随着反应温度降低，有大量白色固体析出，TLC跟踪(展开剂为正己烷：乙酸乙酯＝2:1)至原料点反应完全。反应液呈黄褐色。冰浴冷却至0～5℃，静置析晶3小时，抽滤，真空干燥，得白色固体粗品135.7g，收率95.5％。
1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ7.53(s,1H,N-H),7.34-7.41(m,7H),7.21-7.24(m,2H,Ar-H),7.06(s,1H,C＝C-H),2.01(s,3H,CO-CH3).
步骤3：(R)-2-乙酰氨基-3-(2-氯苯基)丙酮酸苄酯
在2L的高压反应釜中加入步骤2所得的产品(0.4mol,126.3g)和异丙醇600mL，搅拌，通氮气置换氧气3次。置换完成后，继续通氮气保护。然后，在投料口投入手性催化剂(R)-[Rh cod TCFP]BF4(4.5μmol，2.5mg)，迅速盖紧投料口。通氢气置换氮气3次。完成后，继续通氢气至1.0Mpa，设置加热温度在65℃，控制反应体系的温度在60～70℃。TLC(展开剂为正己烷：乙酸乙酯＝2:1)跟踪原料点至反应完全。排去氢气，用氮气置换3次，然后，用氮气将物料压出至1000mL单口烧瓶中，减压浓缩得白色固体粗品。加入400mL异丙醚打浆，抽滤，滤饼用50mL异丙醚洗涤，真空干燥，得白色固体纯品121.1g，收率95.3％，纯度99.5％(HPLC)，旋光度+56.7°(c＝1,CH3OH,20℃)，
1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ7.30-7.38(m,6H,Ar-H),7.15-7.19(m,3H,Ar-H),6.05(d,1H,J＝6.4Hz,N-H),5.01(dd,1H,J1＝7.6Hz,J2＝14.0Hz,C*-H),3.35(dd,1H,J1＝6.8Hz,J2＝13.6Hz,C*-C-H),3.20(dd,1H,J1＝7.6Hz,J2＝14.0Hz,C*-C-H),2.03(s,3H,CO-CH3).
步骤4-a：(R)-邻氯苯丙氨酸盐酸盐
在1L的三口烧瓶中加入步骤3所得的产品(0.35mol，111.2g)和新配制的20％盐酸水溶液500mL，加热回流。固体逐渐溶清，TLC(展开剂为氯仿：甲醇：三乙胺＝6:4:1)跟踪至原料点反应完全，减压浓缩，加入500mL乙酸乙酯打浆，有大量白色固体析出。抽滤，滤饼用50mL乙酸乙酯洗涤三次，真空干燥，得白色固体74.9g，收率为90.6％，纯度96.8％(HPLC)，旋光度+41.2°(c＝1,H2O,20℃)。
1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ13.59(s,1H,Cl-H),8.63(s,1H,Cl-H),7.38-7.40(m,2H,Ar-H),7.24-7.27(m,2H,Ar-H),4.00(t,1H,J＝7.6Hz,C*-H),3.24-3.26(m,2H,C*-C-H).
步骤5-a：(R)-二氢吲哚-2-甲酸(式IB)
在室温下，向500mL三口烧瓶中通氮气保护，然后依次加入步骤4-1所得的产品(0.3mol,70.8g)、碳酸钠(0.6mol,63.6g)、溴化亚铜(1.4mmol，0.2g)和DMF 250mL，机械搅拌，反应液溶清。加热升温至105℃，保持反应体系温度为100～105℃，回流反应。TLC(展开剂为正己烷：乙酸乙酯＝2:1)跟踪至原料点反应完全。将反应液直接倒入2.5L冰水中，有大量浅黄色固体析出，抽滤，滤饼用50mL水洗涤三次，真空干燥，得浅黄色固体40.8g，收率83.4％，纯度99.1％(HPLC)，旋光度+35.5°(c＝1,CH3COOH,20℃)。
1H-NMR(DMSO,400MHz)δ6.93(d,1H,J＝7.2Hz,Ar-H),6.84(dd,1H,J1＝7.2Hz,J2＝7.6Hz,Ar-H),6.45-6.59(m,2H,Ar-H),4.24(dd,1H,J1＝5.6Hz,J2＝10.4Hz,C*-H),3.20(dd,1H,J1＝10.4Hz,J2＝15.6Hz,C*-C-H),3.01(dd,1H,J1＝5.6Hz,J2＝15.6Hz,C*-C-H).
实施例4：(2R)-二氢吲哚-2-甲酸(式IB)
步骤1：(4Z)-4-[(2-溴苯基)亚甲基]-2-苯基-1,3-恶唑-5-酮
在氮气保护下，向1L三口烧瓶中依次投入N-苯甲酰甘氨酸(0.5mol，89.6g)、无水醋酸钠(0.55mol，45.1g)、醋酸酐(2.5mol，255.2g)，室温下机械搅拌30min。反应体系为固液体系。然后，慢慢加入邻溴苯甲醛(0.55mol，101.8g)，加热升温至100℃，保持反应体系的温度在90～100℃，有微回流现象。反应体系逐渐溶清，反应液颜色加深，呈酒红色，TLC跟踪(展开剂为正己烷：乙酸乙酯＝10:1)至原料点反应完全。关加热，冰浴降温至0～5℃，有大量黄色固体析出，静置析晶6个小时。抽滤，真空干燥，得黄色固体粗品158.8g，收率96.8％。
步骤2：(Z)-2-苯甲酰氨基-3-(2-溴苯基)丙烯酸甲酯
在室温下，向1L三口烧瓶中通氮气保护，然后加入步骤1所得的产品(0.45mol，147.7g)和甲醇500mL，机械搅拌，小心少量多次加入金属钠4.0g。反应液迅速升温至40～45℃，固体溶清。随着反应温度降低，有大量白色固体析出，TLC跟踪(展开剂为正己烷：乙酸乙酯＝2:1)至原料点反应完全反应液呈黄褐色。冰浴冷却至0～5℃，静置析晶3小时，抽滤，真空干燥，得白色固体粗品155.8g，收率96.1％。
步骤3：(R)-2-苯甲酰氨基-3-(2-溴苯基)丙酮酸甲酯
在2L的高压反应釜中加入步骤2所得的产品(0.4mol,144.1g)和甲醇600mL，搅拌，通氮气置换氧气3次。置换完成后，继续通氮气保护。然后，在投料口投入手性催化剂[Rhcod(S)-DuanPhos]BF4(4.8μmol,3.4mg)，迅速盖紧投料口。通氢气置换氮气3次，完成后，继续通氢气至3.0Mpa，设置加热温度在50℃，控制反应体系温度在45～55℃。TLC(展开剂为正己烷：乙酸乙酯＝2:1)跟踪至原料点至反应完全。排去氢气，用氮气置换3次，然后，用氮气将物料压出至1000mL单口烧瓶中，减压浓缩得白色固体粗品。加入400mL异丙醚打浆，抽滤，滤饼用50mL异丙醚洗涤，真空干燥，得白色固体137.5g，收率94.9％，纯度99.0％(HPLC)，旋光度+89.4°(c＝1,CH3OH,20℃)。
1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ7.72(d,2H,J＝7.6Hz,Ar-H),7.53(d,1H,J＝7.6Hz,Ar-H),7.48(dd,1H,J1＝7.6Hz,J2＝7.2Hz,Ar-H),7.36(dd,2H,J1＝7.6Hz,J2＝7.2Hz,Ar-H),7.07-7.22(m,2H,Ar-H),7.05-7.08(m,1H,Ar-H),6.71(d,1H,J＝6.8Hz,N-H),5.10(dd,1H,J1＝7.6Hz,J2＝13.6Hz,C*-H),3.75(s,3H,O-CH3),3.44(dd,1H,J1＝7.6Hz,J2＝13.6Hz,C*-C-H),3.33(dd,1H,J1＝7.6Hz,J2＝14.0Hz,C*-C-H).
步骤4-b：(R)-N-苯甲酰基-二氢吲哚-2-甲酸甲酯
在室温下，向1L三口烧瓶中通氮气保护，然后依次加入步骤3所得的产品(0.35mol,126.8g)、碳酸钠(0.7mol,74.2g)、氯化亚铜(2.5mmol，0.25g)和水250mL，机械搅拌，反应液溶清。加热升温至105℃，保持反应体系温度为100～105℃。TLC(展开剂为正己烷：乙酸乙酯＝2:1)跟踪至原料点反应完全。将反应液直接倒入2L冰水中，有大量浅黄色固体析出，抽滤，滤饼用50mL水洗涤三次，真空干燥，得浅黄色固体74.3g，收率75.5％，纯度98.6％(HPLC)，旋光度+57.4°(c＝1,CH3OH,20℃)。
1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ7.65-7.71(m,3H,Ar-H),7.51(dd,1H,J1＝7.2Hz,J2＝7.6Hz,Ar-H),7.38-7.42(m,2H,Ar-H),7.19-7.25(m,2H,Ar-H),7.13(d,1H,J＝7.2Hz,Ar-H),4.98(dd,1H,J1＝5.6Hz,J2＝10.4Hz,C*-H),3.68(s,3H,O-CH3),3.36(dd,1H,J1＝10.4Hz,J2＝15.6Hz,C*-C-H),3.09(dd,1H,J1＝5.6Hz,J2＝16.0Hz,C*-C-H).
步骤5-b：(R)-二氢吲哚-2-甲酸(式IB)
在500mL的三口烧瓶中加入步骤4-2所得的产品(0.25mol，70.3g)和新配制的30％三氟乙酸水溶液300mL，加热回流。固体逐渐溶清，TLC(展开剂为氯仿：甲醇：三乙胺＝6:4:1)跟踪至原料点反应完全，停止加热，自然降温至室温。然后用10％氢氧化钠水溶液调节pH值至4～5，有大量白色固体析出。抽滤，滤饼用50mL水洗涤三次，真空干燥，得白色固体35.8g，收率为87.7％，纯度99.0％(HPLC)，旋光度+35.5(c＝1,CH3COOH,20℃)。
1H-NMR(DMSO,400MHz)δ6.93(d,1H,J＝7.2Hz,Ar-H),6.84(dd,1H,J1＝7.2Hz,J2＝7.6Hz,Ar-H),6.45-6.59(m,2H,Ar-H),4.24(dd,1H,J1＝5.6Hz,J2＝10.4Hz,C*-H),3.20(dd,1H,J1＝10.4Hz,J2＝15.6Hz,C*-C-H),3.01(dd,1H,J1＝5.6Hz,J2＝15.6Hz,C*-C-H).
反应式2：
实施例5：(2S)-全氢吲哚-2-甲酸(式IXA)
在1L的高压釜中，加入(S)-二氢吲哚-2-甲酸(0.3mol，49.0g)和甲醇600mL，再加入用甲醇润湿的8％湿钯碳4.9g，机械搅拌。通氮气置换空气3次，再通氢气置换氮气3次，置换时釜内压力为0.5Mpa。完成后，继续通氢气至5.0Mpa，设置加热温度在60℃，保持反应体系的温度为55～65℃，TLC(展开剂为氯仿：甲醇：三乙胺＝6:4:1，茚三酮显色)跟踪至原料点反应完全。排出氢气，用氮气置换氢气3次。出料，抽滤，取滤液减压浓缩，得到白色固体粗品。最后用乙醇重结晶，得白色固体纯品37.3g，收率73.5％，纯度98.6％(HPLC)，旋光度-45.1°(c＝1,H2O,20℃)。
1H-NMR(DMSO,400MHz)δ3.57-3.64(m,1H),3.41-3.49(m,1H),2.07-2.15(m,2H),1.83-1.86(m,1H),1.69-1.73(m,1H),1.61-1.64(m,1H),1.22-1.49(m,6H).
实施例6：(2R)-全氢吲哚-2-甲酸(式IXB)
在1L的高压釜中，加入(R)-二氢吲哚-2-甲酸(0.3mol，49.0g)和乙醇醇600mL，再加入用乙醇润湿的8％湿钯碳4.9g，机械搅拌。通氮气置换空气3次，再通氢气置换氮气3次，置换时釜内压力为0.5Mpa。完成后，继续通氢气至4.0Mpa，设置加热温度在60℃，保持反应体系的温度为55～65℃，TLC(展开剂为氯仿：甲醇：三乙胺＝6:4:1，茚三酮显色)跟踪至原料点反应完全。排出氢气，用氮气置换氢气3次。出料，抽滤，取滤液减压浓缩，得到白色固体粗品。最后用乙醇重结晶，得白色固体纯品30.6g，收率60.3％，纯度97.3％(HPLC)，旋光度+27.6°(c＝1,H2O,20℃)。
1H-NMR(DMSO,400MHz)δ3.55-3.62(m,1H),3.40-3.47(m,1H),2.08-2.15(m,2H),1.83-1.87(m,1H),1.68-1.71(m,1H),1.60-1.65(m,1H),1.23-1.49(m,6H).
反应式3：
实施例7：培哚普利的制备(式X)
在1L的三口烧瓶中依次加入二氯甲烷350mL，(2S)-全氢吲哚-2-甲酸(0.2mol，33.8g)和三乙胺(0.17mol，17.2g)，机械搅拌，通氮气保护。再加入三甲基氯硅烷(0.21mol，22.8g)，室温搅拌2小时。冰浴降温至-5～5℃，然后，缓慢滴加N-[(S)-1-丁酰氯]-S-戊氨酸乙酯的二氯甲烷溶液(0.21mol，63g/250mL)。滴加完毕，冰浴下反应4小时。HPLC监测至(2S)-全氢吲哚-2-甲酸含量小于1％，反应结束。过滤，取滤液用10％的氢氧化钠溶液调节pH值至6，分层。水相用100mL二氯甲烷萃取2次，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤。滤液减压浓缩，得到红色油状物，为培哚普利。加乙酸乙酯溶解，缓慢滴加叔丁胺(0.35mol，26.0g)，析出白色固体。搅拌30分钟，室温静置析晶3小时，过滤，用乙酸乙酯洗涤得到粗品培哚普利叔丁胺盐95.0g，收率78.8％，纯度98％，ee值99％。

Claims (8)

1.一种如式(I)所示的对映体富集的二氢吲哚-2-甲酸的合成方法，其特征在于，所述合成方法包括如下步骤：
(1)氮气保护下，式(II)所示的邻卤苯甲醛与式(III)所示的N-酰基甘氨酸，在醋酐和碱的存在下，进行Erlenmeyer-Plochl环合反应，反应温度90～100℃，TLC跟踪至反应完成，经后处理得到式(IV)所示的恶唑酮化合物；
所述的碱为醋酸钾、醋酸钠、醋酸铅、氢氧化钾、氢氧化钠或碳酸钠；所述式(II)所示的邻卤苯甲醛与式(III)所示的N-酰基甘氨酸、醋酐、碱的投料物质的量之比为1：0.9～1.5：2～5：1～1.5；
式(II)、(IV)中，X为氯或溴；
式(III)、(IV)中，R1为C1～C4的烷基、苯基或取代苯基，其中，所述取代苯基被1～3个取代基取代，所述取代基各自独立选自C1～C4的烷基、苯基、卤素、硝基或CF3；
(2)氮气保护下，将步骤(1)所得式(IV)所示的恶唑酮化合物溶解于溶剂醇中，然后加入金属钠，升温至40～50℃反应，TLC跟踪至反应完成，经后处理得到式(V)所示的苯丙烯氨酸酯化合物；
所述的溶剂醇为甲醇、乙醇、叔丁醇或苄醇；所述金属钠的投料质量是式(IV)所示恶唑酮化合物质量的0.5％～5％；
式(V)中，X为氯或溴；R1为C1～C4的烷基、苯基或取代苯基，其中，所述取代苯基被1～3个取代基取代，所述取代基各自独立选自C1～C4的烷基、苯基、卤素、硝基或CF3；R2为甲基、乙基、叔丁基或苄基；
(3)反应溶剂中，步骤(2)所得式(V)所示的苯丙烯氨酸酯化合物，在过渡金属—手性配体络合物催化下，进行不对称氢化反应，反应温度30～100℃，反应体系中氢气压力0.5～5.0MPa，TLC跟踪至反应完成，经后处理得到式(VI)所示的对映体富集的苯丙氨酸酯化合物；
所述反应溶剂的体积用量以底物式(V)所示的苯丙烯氨酸酯化合物的质量计为4～6mL/g；
所述的反应溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、二氯甲烷或四氢呋喃；所述的过渡金属—手性配体络合物催化剂为(R)-[Rh cod TCFP]BF4、[Rh cod(R)-DuanPhos]BF4、[Rh cod(R)-TangPhos]BF4、[Rh cod(R)-DuPhos]BF4、[Rh cod(R)-PhanePhos]BF4、[(R)-Binap RuClbenzene]Cl、[(R)-PPhos RuCl(p-cymene)]Cl、[(R)-xyl-PPhos RuCl(p-cymene)]Cl；(S)-[Rh cod TCFP]BF4、[Rh cod(S)-DuanPhos]BF4、[Rh cod(S)-TangPhos]BF4、[Rh cod(S)-DuPhos]BF4、[Rh cod(S)-PhanePhos]OSO2CF3、[(S)-Binap RuCl benzene]Cl、[(S)-Xyl-BINAP RuCl(benzene)]Cl、[(S)-Xyl-BINAP RuCl(p-cymene)]Cl或[(S)-Xyl-PPhos RuCl(p-cymene)]Cl；所述过渡金属—手性配体络合物催化剂与底物式(V)所示苯丙烯氨酸酯化合物的投料物质的量之比为1：10,000～120,000；
式(VI)中，X为氯或溴；R1为C1～C4的烷基、苯基或取代苯基，其中，所述取代苯基被1～3个取代基取代，所述取代基各自独立选自C1～C4的烷基、苯基、卤素、硝基或CF3；R2为甲基、乙基、叔丁基或苄基；
步骤(3)所得式(VI)所示的对映体富集的苯丙氨酸酯化合物，经酸催化脱保护、环合，得到所述式(I)所示的对映体富集的二氢吲哚-2-甲酸；
所述酸催化脱保护、环合步骤如下：
(4-a)酸催化脱保护：将步骤(3)所得式(VI)所示的对映体富集的苯丙氨酸酯化合物，加到强酸水溶液中，加热回流进行脱保护反应，TLC跟踪至反应完成，经后处理得到式(VII)所示的对映体富集的苯丙氨酸；
所述的强酸水溶液为5wt％～30wt％盐酸水溶液、10wt％～40wt％硫酸水溶液、20wt％～50wt％对甲苯磺酸水溶液或15wt％～45wt％三氟乙酸水溶液；
式(VII)中，X为氯或溴；
(5-a)环合：氮气保护下，将步骤(4)所得式(VII)所示的对映体富集的苯丙氨酸溶于极性溶剂中，加入无机碱和Copper(I)试剂，加热回流进行环合反应，TLC跟踪至反应完成，经后处理得到所述的式(I)所示对映体富集的二氢吲哚-2-甲酸；所述的极性溶剂为水、二甲基亚砜、二甲基甲酰胺或四氢呋喃；所述的无机碱为碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、磷酸氢钾、磷酸氢钠、氢氧化钾或氢氧化钠；所述的Copper(I)试剂为氯化亚铜或溴化亚铜；所述底物式(VII)所示的对映体富集的苯丙氨酸与无机碱、Copper(I)试剂的投料物质的量之比为1：1.5～3：0.004～0.0055。
2.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，将步骤(4-a)、(5-a)替换为(4-b)、(5-b)：
(4-b)环合：氮气保护下，将步骤(3)所得式(VI)所示的对映体富集的苯丙氨酸酯化合物溶于极性溶剂中，加入无机碱和Copper(I)试剂，加热回流进行环合反应，TLC跟踪至反应完成，经后处理得到式(VIII)所示的对映体富集的N-酰基二氢吲哚-2-甲酸酯化合物；
所述的极性溶剂为水、二甲基亚砜、二甲基甲酰胺或四氢呋喃；所述的无机碱为碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、磷酸氢钾、磷酸氢钠、氢氧化钾或氢氧化钠；所述的Copper(I)试剂为氯化亚铜或溴化亚铜；所述底物式(VI)所示的对映体富集的苯丙氨酸酯化合物与无机碱、Copper(I)试剂的投料物质的量之比为1：1.5～3：0.0065～0.008；
式(VIII)中，R1为C1～C4的烷基、苯基或取代苯基，其中，所述取代苯基被1～3个取代基取代，所述取代基各自独立选自C1～C4的烷基、苯基、卤素、硝基或CF3；R2为甲基、乙基、叔丁基或苄基；
(5-b)酸催化脱保护：将步骤(4)所得式(VIII)所示的对映体富集的N-酰基二氢吲哚-2-甲酸酯化合物，加到强酸水溶液中，加热回流进行脱保护反应，TLC跟踪至反应完成，经后处理得到所述的式(I)所示对映体富集的二氢吲哚-2-甲酸；
所述的强酸水溶液为5wt％～30wt％盐酸水溶液、10wt％～40wt％硫酸水溶液、20wt％～50wt％对甲苯磺酸水溶液或15wt％～45wt％三氟乙酸水溶液。
3.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于步骤(1)中，所述的碱为醋酸钾或醋酸钠。
4.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于步骤(2)中，所述溶剂醇的体积用量以底物式(IV)所示恶唑酮化合物的质量计为3～5mL/g。
5.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于步骤(3)中，所述过渡金属—手性配体络合物催化剂与底物式(V)所示苯丙烯氨酸酯化合物的投料物质的量之比为1：80,000～100,000。
6.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于步骤(3)中，所述过渡金属—手性配体络合物催化剂为(R)-[Rh cod TCFP]BF4 、[Rh cod(R)-DuanPhos]BF4 、(S)-[Rh cod TCFP]BF4 或[Rh cod(S)-DuanPhos]BF4 。
7.如权利要求1或2所述的合成方法，其特征在于步骤(4-a)或(5-b)中，所述的强酸水溶液为15wt％～25wt％的盐酸水溶液、25wt％～35wt％的硫酸水溶液、35wt％～45wt％的对甲苯磺酸水溶液、25wt％～35wt％的三氟乙酸水溶液；所述强酸水溶液的体积用量以脱保护反应底物的质量计为4～6mL/g。
8.如权利要求1或2所述的合成方法，其特征在于步骤(5-a)或(4-b)中，所述极性溶剂的体积用量以环合反应底物的质量计为1.5～4mL/g。
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Denomination of invention: Synthesis method of enantiomer-enriched indoline-2-formic acid

Effective date of registration: 20200720

Granted publication date: 20170822

Pledgee: Bank of China Limited by Share Ltd. Tiantai County branch

Pledgor: ZHEJIANG CHANGMING PHARMACEUTICAL Co.,Ltd.

Registration number: Y2020330000507