CN109320554B - 一种实用的乙酰氨基丙烯酸酯类化合物的合成新方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种实用的乙酰氨基丙烯酸酯类化合物的合成新方法，其主要反应过程为：苯基恶唑酮衍生物与有机醇在催化剂催化下选择性发生开环酯化反应得到相应的乙酰氨基丙烯酸酯类化合物，所述催化剂选自如下式(IV)的联萘酚磷酸酯；
Description
技术领域
本发明涉及一种实用的乙酰氨基丙烯酸酯的合成新方法。
背景技术
乙酰氨基丙烯酸酯分子骨架无论在农药还是药物分子中都是非常重要的组成部分,同时，该类骨架也广泛存在于自然界中及天然产物中，因此，如何充分利用简单、便捷的方法来合成这些重要的乙酰氨基丙烯酸酯分子骨架已然成了学术及工业界的热门课题，引起了科学研究工作者的广泛关注。
自从上世纪以来，乙酰氨基丙烯酸酯类化合物的合成制备在有机反应中取得了非常重要的进展。早在上世纪50年代，碳酸钾(Helvetica Chimica Acta,1953,36,1832)、碳酸钠(J.Am.Chem.Soc.,1957,79,675)、三乙胺(Chemische Berichte,1971,104,687)等无机碱试剂即被用于促进恶唑酮衍生物与有机醇的开环酯化反应，然而该体系需使用大大过量的无机碱试剂，原子经济性较差。然而上述反应体系只能适用于对无机碱兼容性较好的底物，实际应用价值较低，局限性大。
近些年，科学家们对有机硅试剂的硅基脱保护进行了大量研究，涌现出众多脱保护试剂，如：FeCl3(J.Am.Chem.Soc.,2014,136,2897)、氯化烯丙基钯(II)二聚物(Org.Lett.,2015,17,5768)、乙酸银(Chem.Commun.,2013,49,4649)等，虽然上述方法均取得一定的成功，但大多都涉及过量的贵金属试剂、苛刻的反应条件和一些有毒溶剂，均与绿色化学的理念相背离。因此，开发高效、绿色的恶唑酮衍生物开环酯化方法来合成乙酰氨基丙烯酸酯不仅具有重要的经济效益，而且还有良好的环境和社会效益。
发明内容
有鉴于此，本发明提供一种乙酰氨基丙烯酸酯类化合物的合成新方法，该方法能取代传统的乙酰氨基丙烯酸酯合成方法，能利用更实用、环境友好、廉价易得的催化体系，在温和条件下就能实现恶唑酮衍生物开环酯化反应，能克服传统方法需要使用大大过量的无机酸、碱进行酮衍生物开环酯化的局限；本发明的方法为实验室和工业生产中制备乙酰氨基丙烯酸酯类化合物提供了一种全新的策略。
本发明为达到其目的，采用的技术方案如下：
一种实用的乙酰氨基丙烯酸酯类化合物的合成新方法，其主要反应过程为：苯基恶唑酮衍生物与有机醇在催化剂催化下选择性发生开环酯化反应得到所述乙酰氨基丙烯酸酯类化合物，所述催化剂选自如下式(IV)的联萘酚磷酸酯：
在一些优选的具体实施方式中，乙酰氨基丙烯酸酯类化合物的合成新方法，具体为：如下式(I)的苯基恶唑酮衍生物与如下式(II)的有机醇在催化剂催化下选择性发生开环酯化反应得到相应的如下式(III)的乙酰氨基丙烯酸酯类化合物，所述催化剂选自如下式(IV)的联萘酚磷酸酯；
本发明的方法采用廉价易得的联萘酚磷酸酯为催化剂，能够在很温和的反应条件下获得相应的乙酰氨基丙烯酸酯类化合物，具有实用、环境友好、易于实施和控制反应过程的特点，且无需消耗无机酸和碱等。
其中，式(I)中的取代基R'在苯基恶唑酮衍生物的苯环上的任意位置取代，即在苯环上任意能取代的位置取代；式(I)中苯环上的取代基R'的数量为一个或两个以上，且为两个以上的R'时，R'之间相同或不同；取代基R'选自磺酰基、卤素、烷基或芳基。卤素例如为氟、氯、溴或碘，芳基可以是取代或未被取代的芳基。磺酰基优选为甲磺酰基。式(II)中的R基团为苯基烷基，优选为苄基，即有机醇优选为苯甲醇。
本发明的方法，在反应过程中仅需少量联萘酚磷酸酯作为催化剂，就能高效催化反应进行。优选的一些实施方案中，所述联萘酚磷酸酯至少为苯基恶唑酮衍生物的用量的2mol％，较佳为至少为5mol％，采用优选的催化剂用量，可以获得较高的反应收率。在一些具体实施方式中，所述联萘酚磷酸酯的用量为苯基恶唑酮衍生物的用量的2mol％-5mol％，例如2mol％、3mol％、4mol％、5mol％。
优选的一些实施方案中，所述反应在溶剂存在下进行，优选所述溶剂为氯仿或甲苯，更优选为氯仿，采用优选的反应溶剂，产物收率高，而采用氯仿更可以使产物收率大幅度显著提高。
优选的一些实施方案中，所述反应在60-120℃下进行，例如60、70、80、90、100、110、120℃等。
采用本发明的方法，所需反应时间短。优选的一些实施方案中，反应时间为6-12h，能获得较高的产物收率。
本发明的反应在常压、空气环境中进行即可，无需苛刻的反应条件。
一些更为优选的实施方案中，所述方法具体包括如下步骤：
在溶剂存在下，所述苯基恶唑酮衍生物与所述有机醇在所述联萘酚磷酸酯的催化下选择性发生开环酯化反应，得到所述乙酰氨基丙烯酸酯类化合物；其中所述溶剂选自氯仿和/或甲苯，反应温度为60-120℃，反应时间为6-12h；所述联萘酚磷酸酯至少为苯基恶唑酮衍生物的用量的2mol％，例如为2mol％-5mol％，更佳的，联萘酚磷酸酯至少为苯基恶唑酮衍生物的用量的5mol％，可获得更高的产物收率，采用该优选方案制备目标产物，能获得较高收率的产物，产物收率高达85％以上。
利用本发明的方法制备乙酰氨基丙烯酸酯类化合物，所用的各种原料，例如反应底物、催化剂、溶剂等，采用本领域普通的商业化试剂即可，无需经过任何提纯处理；较优选原料纯度大于95％。
一些实施方案中，具体的反应过程示意如下：
本发明基于上述方法制得的乙酰氨基丙烯酸酯类化合物，具有式(III)所示的结构式：
其中，所述R'为式(III)化合物的苯环上任意位置取代，苯环上的取代基R'的数量为一个或两个以上，为带有两个以上R'取代基时，两个以上的R'之间相同或不同；
取代基R'选自磺酰基、卤素、烷基或芳基；所述卤素优选选自氟、氯、溴或碘，磺酰基例如为烷基磺酰基等，具体如甲基磺酰基等，所述芳基可以是取代或未被取代的；
R基团为苯基烷基，优选为苄基。
本发明提供的技术方案具有如下有益效果：
本发明的方法，相比现有技术中原子经济性差的传统的或昂贵的金属催化剂来催化恶唑酮衍生物开环酯化合成乙酰氨基丙烯酸酯类化合物，本发明利用廉价易得的联萘酚磷酸酯催化的方法明显具有操作方便、生产成本低、工业应用价值高等优点。
联萘酚磷酸酯催化体系环境友好，操作简便，环境友好，生产成本低。本发明利用联萘酚磷酸酯体系催化苯基恶唑酮衍生物与有机醇化合物开环酯化反应来合成乙酰氨基丙烯酸酯类化合物具有非常大的工业和实验室应用前景。
具体实施方式
为了更好的理解本发明的技术方案，下面结合实施例进一步阐述本发明的内容，但本发明的内容并不仅仅局限于以下实施例。
本发明实施例中所用的各种原料和试剂如无特别说明均为市售购买，其信息如下表1所示。
表1
实施例中检测所用的HPLC检测仪器为岛津公司的LC-20A，API4000QTRAP；Analyst4.1数据处理软件。
实施例中检测所用的核磁共振仪型号为：美国Bruker AVANCE III HD 400MHz核磁共振仪；
1H谱测试条件：d6-DMSO作为溶剂。
以下实施例均在常压下进行。
实施例1
苯基恶唑酮底物的合成步骤如下：
将原料N-乙酰甘氨酸、对甲砜基苯甲醛、无水醋酸钠投入到500ml四口瓶中，加入反应溶剂醋酐开始加热升温，反应温度设置为95℃，并保温反应2小时，反应瓶中有少量固体未溶解。反应结束后，除去溶剂，当溶剂基本蒸干后向反应瓶中加入无水乙醇和纯化水搅拌1h除去残留醋酐。抽滤，所得固体即为目标产物。将目标产物放入烘箱。收得目标产物25g，收率为58％。
产物的1H NMR数据如下：
1H NMR(400MHz,DMSO-D6)：δ9.26(d,J＝8Hz,2H),7.99(d,J＝8Hz,2H),7.13(s,1H),3.08(s,3H),2.46(s,3H)。13C NMR(101MHz,DMSO-D6)：168.4,166.9,141.6,138.1,135.3,132.5,128.0,127.8,44.4,15.9.
实施例2
苯基恶唑酮底物如下，为实施例1制得：
在空气环境中，将苯基恶唑酮底物(0.5mmol)、苯甲醇(0.75mmol，1.5equiv.)、联萘酚磷酸酯(0.025mmol、0.05equiv.)、5mL溶剂依次加入到10mL封管中，120℃油浴加热搅拌8小时，并根据TLC(薄层色谱)跟踪反应进程；当反应结束后通过LC-MS确定产物的收率。当使用甲苯、四氢呋喃、乙醇、氯仿、丙酮、N,N-二甲基甲酰胺、甲醇、二甲亚砜作为反应溶剂时，产物的收率依次分别为85％、5％、0％、90％、5％、5％、0％、0％。其中当氯仿作为反应溶剂时，产物的分离产率:82％，0.15g。
产物的1H NMR数据如下：1H NMR(400MHz,DMSO-D6)：δ9.85(s,1H),7.94(d,J＝8Hz,2H),7.85(d,J＝8Hz,2H),7.43-7.38(m,5H),7.23(s,1H),5.22(s,2H),3.24(s,3H),2.00(s,3H)。
实施例3
其中苯基恶唑酮底物如下，为实施例1制得：
在空气环境中，将苯基恶唑酮底物(0.5mmol)、苯甲醇(0.75mmol,1.5equiv.)、联萘酚磷酸酯(0.025mmol、0.05equiv.)、5mL氯仿依次加入到10mL封管中，25℃、60℃、120℃油浴分别加热搅拌8小时，并根据TLC跟踪反应进程，当反应结束后通过LC-MS确定产物的收率。当反应温度为25℃、60℃、120℃时，产物的收率依次分别约为0％、85％、90％。
实施例4(不加催化剂)
其中苯基恶唑酮底物如下，为实施例1制得：
在空气环境中，将苯基恶唑酮底物(0.5mmol)、苯甲醇(0.75mmol,1.5equiv.)、5mL氯仿依次加入到10mL封管中，60℃油浴加热搅拌8小时，并根据TLC跟踪反应进程，当反应结束后通过LC-MS确定产物的收率，发现无目标产物生成。说明：当联萘酚磷酸酯不存在于反应体系中，反应不能发生。
实施例5
其中苯基恶唑酮底物如下，为实施例1制得：
在空气环境中，将苯基恶唑酮底物(0.5mmol)、苯甲醇(0.75mmol,1.5equiv.)、联萘酚磷酸酯(5.0μmol～0.025mmol、0.01-0.05equiv.)、5mL氯仿依次加入到10mL封管中，60℃、油浴加热搅拌8小时，并根据TLC跟踪反应进程，当反应结束后通过LC-MS确定产物的收率。当联萘酚磷酸酯用量为5μmol、0.01mmol、0.025mmol时，产物的收率依次约为70％、82％、85％。
实施例6
其中苯基恶唑酮底物如下，为实施例1制得：
在空气环境中，将苯基恶唑酮底物(0.5mmol)、苯甲醇(0.5mmol～1.0mmol,1.0～1.5equiv.)、联萘酚磷酸酯(0.025mmol、0.05equiv.)、5mL氯仿依次加入到10mL封管中，60℃、油浴加热搅拌8小时，并根据TLC跟踪反应进程；当反应结束后通过LC-MS确定产物的收率，当苯甲醇用量为0.5mmol、0.75mmol、1.0mmol时，产物的收率依次分别约为84％、85％、87％。
实施例7
其中苯基恶唑酮底物如下，为实施例1制得：
在空气环境中，将苯基恶唑酮底物(0.5mmol)、苯甲醇(0.5mmol,1.0equiv.)、联萘酚磷酸酯(0.025mmol、0.05equiv.)、5mL氯仿依次加入到10mL封管中，60℃油浴加热搅拌，并根据TLC跟踪反应进程，当反应结束后通过LC-MS确定产物的收率，当反应时间为1h、2h、6h、12h时，产物的收率依次约为45％、63％、85％、93％。
本领域技术人员可以理解，在本说明书的教导之下，可对本发明做出一些修改或调整。这些修改或调整也应当在本发明权利要求所限定的范围之内。
Claims (10)
1.一种乙酰氨基丙烯酸酯类化合物的合成方法，其特征在于，苯基恶唑酮衍生物与有机醇在催化剂催化下选择性发生开环酯化反应得到乙酰氨基丙烯酸酯类化合物，所述催化剂选自如下式(IV)的联萘酚磷酸酯；
其中如下式(I)的苯基恶唑酮衍生物与如下式(II)的有机醇在所述催化剂催化下选择性发生开环酯化反应得到相应的如下式(III)的乙酰氨基丙烯酸酯类化合物；
其中，式(I)中的取代基R'在苯环上任意位置取代，式(I)中苯环上的取代基R'的数量为一个或两个以上，且两个以上的R'之间相同或不同；
式(I)中的取代基R'选自磺酰基、卤素、烷基或芳基；
式(II)中的R基团为苯基烷基；
所述反应在溶剂存在下进行，所述溶剂为氯仿和/或甲苯，所述反应在60-120℃下进行，所述反应的反应时间为6-12h。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，式(II)中的R基团为苄基。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述卤素选自氟、氯、溴或碘。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述磺酰基为甲磺酰基。
5.根据权利要求1-4任一项所述的方法，其特征在于，所述联萘酚磷酸酯的用量至少为苯基恶唑酮衍生物的用量的2mol％-5mol％％。
6.根据权利要求5所述的方法，其特征在于，所述联萘酚磷酸酯的用量至少为苯基恶唑酮衍生物的用量的2mol％。
7.根据权利要求5所述的方法，其特征在于，所述联萘酚磷酸酯的用量为苯基恶唑酮衍生物的用量的5mol％。
8.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述溶剂为氯仿。
9.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述反应在常压、空气环境中进行。
10.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述方法包括如下步骤：
在溶剂存在下，所述苯基恶唑酮衍生物与所述有机醇在所述联萘酚磷酸酯的催化下选择性发生开环酯化反应，得到所述乙酰氨基丙烯酸酯类化合物；其中所述溶剂选自氯仿，反应温度为120℃，反应时间为12h；所述联萘酚磷酸酯至少为苯基恶唑酮衍生物的用量的2mol％。
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