CN112047885B - 一种γ-(9-吖啶)重氮乙酰乙酸酯、γ-(9-吖啶亚甲基)-β-酮酯及其制备方法 - Google Patents
一种γ-(9-吖啶)重氮乙酰乙酸酯、γ-(9-吖啶亚甲基)-β-酮酯及其制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明提供一种γ‑(9‑吖啶)重氮乙酰乙酸酯、γ‑(9‑吖啶亚甲基)‑β‑酮酯及其制备方法。该γ‑(9‑吖啶)重氮乙酰乙酸酯、γ‑(9‑吖啶亚甲基)‑β‑酮酯分别具有如式(Ⅰ)、式(Ⅱ)所示结构：
Description
技术领域
本发明属于有机合成技术领域，具体涉及一种γ-(9-吖啶)重氮乙酰乙酸酯、γ-(9-吖啶亚甲基)-β-酮酯及其制备方法。
背景技术
含环外双键吖啶结构的分子(如式(V))一直是物理有机化学家和材料化学家的研究目标。例如，双氰基亚甲基吖啶(DCNAC)呈蝶形弯曲，具有独特的结晶诱导发射(CIE)行为，晶体跳跃活性(crystal-jumping activity)和超快的非线性光学响应。这类化合物还被广泛应用于导电聚合物、DNA的EPR标记、化学发光标记和转子功能化分子笼等领域。因此，开发高效合成环外双键吖啶分子的新方法具有重要的科学意义和应用前景。
早在上世纪五十年代，科学家就通过吖啶酮与含有活性亚甲基化合物的缩合反应，实现了9位环外双键上带有两个吸电子基团的吖啶化合物的制备。这一方法虽然较为简便和直接，但用于反应的底物仅限于丙二酸二酯、乙酰乙酸酯、丙二腈等亚甲基上连有两个强吸电子基的化合物。对于环外双键上连有芳基或烷基的吖啶化合物，则需要通过McMurry烯烃化反应、Barton-Kellogg反应、Horner-Wadsworth-Emmons反应以及吖啶酮与格氏试剂脱水反应合成(专利CN102675203A，公开日20140813)。然而，现有方法却很难合成分子内含活性亚甲基单元的环外双键吖啶化合物。
因此，开发一种分子内含活性亚甲基单元的环外双键吖啶化合物的合成方法具有重要的研究价值。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术的不足，提供一种γ-(9-吖啶)重氮乙酰乙酸酯。本发明提供的γ-(9-吖啶)重氮乙酰乙酸酯可作为中间体，通过脱氮异构重排得到分子内含活性亚甲基单元的环外双键吖啶化合物：γ-(9-吖啶亚甲基)-β-酮酯，进而克服现有分子内含活性亚甲基单元的环外双键吖啶化合物合成方法的匮乏。
本发明的另一目的在于提供上述γ-(9-吖啶)重氮乙酰乙酸酯的制备方法。
本发明的另一目的在于提供一种γ-(9-吖啶亚甲基)-β-酮酯。该γ-(9-吖啶亚甲基)-β-酮酯在含环外双键吖啶结构的同时，在双键上引入一个γ-取代-β-酮酯单元，其包含一个活性的α-亚甲基，为化合物的后期修饰和衍生化提供了新的反应位点，能够进行多种类型的反应，例如：缩合和偶联反应等。
本发明的另一目的在于提供上述γ-(9-吖啶亚甲基)-β-酮酯的制备方法。
本发明的另一目的在于提供上述γ-(9-吖啶亚甲基)-β-酮酯在导电聚合物、DNA的EPR标记、化学发光标记或转子功能化分子笼中的应用。
为实现上述发明目的，本发明采用如下技术方案：
一种γ-(9-吖啶)重氮乙酰乙酸酯，具有如式(Ⅰ)所示结构：
其中，R1～R4独立地选自氢原子、烷基、烷氧基、环烷基、芳基、酯基、醚基、杂环基或卤素；R2、R3代表苯环上任意位置的取代基；R2、R3取代基的数量独立地选自1～4；EWG为吸电子基团。
本发明提供的γ-(9-吖啶)重氮乙酰乙酸酯可作为中间体，通过脱氮异构重排得到分子内含活性亚甲基单元的环外双键吖啶化合物：γ-(9-吖啶亚甲基)-β-酮酯，进而克服现有分子内含活性亚甲基单元的环外双键吖啶化合物合成方法的匮乏。
优选地，所述烷基为C1～10烷基。例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、戊基、新戊基等；更优选为C1～3烷基，特别优选为甲基、乙基和丙基。
优选地，所述烷氧基为C1～10烷氧基。例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、仲丁氧基等；更优选为C1～3烷氧基；特别优选为甲氧基、乙氧基和异丙氧基。
优选地，所述芳基为苯基或含取代基的苯基。取代基可以是一个或者多个，位置可以是是邻位、对位和间位。
优选地，所述酯基为甲酸烷基酯基或甲酸芳基酯基。
优选地，醚基为甲氧基、乙氧基或异丙氧基。
优选地，所述杂环基为噻吩基、呋喃基、噻唑基或噁唑基。
优选地，所述卤素为氟原子、氯原子或溴原子。
EWG可为常规的吸电子基团。
优选地，所述EWG为甲酸烷基酯基、甲酸芳基酯基、酰胺基、磺酰基或磷酸基。
更为优选地，所述甲酸烷基酯基为甲酸甲酯基、甲酸乙酯基、甲酸丙酯基或甲酸丁酯基。
甲酸芳基酯基中的芳基既可以为不含取代基的苯环，也可以为含取代基的苯环，取代基可以是一个或者多个，位置可以是是邻位、对位和间位。
优选地，酰胺基为N,N-二甲基酰胺基或N,N-二苯基酰胺基。
优选地，磺酰基为苯磺酰基、甲基酰基或乙基酰基。
优选地，磷酸基为磷酸二甲酯基、磷酸二乙酯基或磷酸二苄酯基。
优选地，R1为烷基或芳基。
优选地，R2为氢原子、烷基或芳基。
优选地，R3为氢原子、烷基、醚基或芳基。
优选地，R4为烷基或氢原子。
上述γ-(9-吖啶)重氮乙酰乙酸酯的制备方法，包括如下步骤：以路易斯酸为催化剂，在氧化剂存在的条件下，式(Ⅲ)所示的2H-吖啶类化合物与式(Ⅳ)所示的硅基保护的烯醇重氮化合物经氧化偶联反应，即得所述γ-(9-吖啶)重氮乙酰乙酸酯；
本发明提供的方法具有广泛的底物适应性，原料廉价易得、反应过程操作简单，对空气和水不敏感，产率高，适合大规模的合成。
优选地，所述氧化偶联反应在如下条件下进行：以有机溶剂为介质，在搅拌条件下，反应的温度为0～80℃，反应的时间为6～72h。
本领域常规的有机溶剂均可用于本发明中，例如二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、乙酸乙酯，四氢呋喃，甲苯，氯苯或二甲基亚砜。
更为优选地，所述有机溶剂为二氯甲烷。
二氯甲烷作为有机溶剂，进行后处理(例如重蒸干燥处理)后效果相对更好。
优选地，所述2H-吖啶类化合物和烯醇重氮化合物的摩尔比为1:1～5。
本领域常规的路易斯酸、氧化剂均可用于本发明中，其用量也为常规用量。
优选地，所述路易斯酸为氯化亚铁、三氯化铁、乙酸亚铁、溴化亚铜、三氟甲磺酸锌、氯化锌、三氯化铝、三氟甲磺酸铁、甲磺酸、三氟甲磺酸、盐酸或磷酸中的一种或几种。
优选地，所述路易斯酸的用量为2H-吖啶化合物摩尔用量的1～100％。
优选地，所述氧化剂为空气、氧气、叔丁基过氧化氢TBHP、过氧化二异丙苯DCP、过氧化二叔丁基DTBP、过氧化苯甲酰BPO、双氧水、二乙酸碘苯或过硫酸钾中的一种或几种。
更为优先地，所述氧化剂为一个标准大气压的氧气。
优选地，所述氧化剂的用量为2H-吖啶类化合物的摩尔用量的50～500％。
优选地，在氧化偶联反应后还包括后处理的步骤。
具体地，还包括对反应后的溶液浓缩、柱层析纯化的步骤。
所述柱层析纯化利用以石油醚/乙酸乙酯＝10:1作为混合溶剂洗脱。
一种γ-(9-吖啶亚甲基)-β-酮酯，具有如式(Ⅱ)所示结构：
其中，R1～R4独立地选自氢原子、烷基、烷氧基、环烷基、芳基、酯基、醚基、杂环基或卤素；R2、R3代表苯环上任意位置的取代基；R2、R3取代基的数量独立地选自1～4；EWG为吸电子基团。
本发明提供的γ-(9-吖啶亚甲基)-β-酮酯在得到含环外双键吖啶结构的同时，在双键上引入一个γ-取代β-酮酯单元，其包含一个活性的α-亚甲基，为化合物的后期修饰和衍生化提供了新的反应活性位点。该结构骨架可广泛应用于导电聚合物、DNA的EPR标记、化学发光标记和转子功能化分子笼等领域。
上述γ-(9-吖啶亚甲基)-β-酮酯的制备方法，包括如下步骤：在铑催化剂下，上述γ-(9-吖啶)重氮乙酰乙酸酯脱氮气异构重排，即得所述γ-(9-吖啶亚甲基)-β-酮酯。
本发明提供的方法具有广泛的底物适应性，原料廉价易得、反应过程操作简单，对空气和水不敏感，产率高，适合大规模的合成。
优选地，所述异构重排包括脂肪族的C-H插入/开环/质子转移过程。
本领域常规的铑催化剂均可用于本发明中。
优选地，所述铑催化为醋酸铑二聚体，三苯基磷氯化铑、二氯(五甲基环戊二烯基)合铑(III)二聚体、三氟乙酸铑二聚体或辛酸铑二聚体中的一种或几种。
具体地，还包括对反应后的溶液过滤、浓缩和纯化的步骤。
所述过滤过程可以是常压过滤，也可以是减压抽滤，优选减压抽滤。
所述浓缩过程可采用常压蒸馏、减压蒸馏等方法，例如用旋转蒸发仪真空浓缩。
所述纯化过程是通过柱层析得到纯净的产物，或分液萃取后干燥浓缩得纯净产品。
与现有技术相比，本发明具有如下有益效果：
(1)本发明提供的γ-(9-吖啶)重氮乙酰乙酸酯在含环外双键吖啶结构的同时，引入活性的α-亚甲基，为化合物的后期修饰和衍生化提供了新的反应位点；另外，其可作为中间体来制备得到多种物质。
(2)本发明提供的γ-(9-吖啶亚甲基)-β-酮酯在含环外双键吖啶结构的同时，在双键上引入一个γ-取代-β-酮酯单元，其包含一个活性的α-亚甲基，为化合物的后期修饰和衍生化提供了新的反应位点，活性的α-亚甲基可以与醛、酮的羰基缩合，为含环外双键吖啶化合物的衍生化提供新的策略；该结构骨架可广泛应用于导电聚合物、DNA的EPR标记、化学发光标记和转子功能化分子笼等领域。
(3)本发明提供的制备方法操作简单，对空气和水不敏感，产率高，适合大规模的合成；尤其是γ-(9-吖啶)重氮乙酰乙酸酯的制备方法，采用廉价的路易斯酸为催化剂，成本低。
具体实施方式
下面结合实施例进一步阐述本发明。这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下例实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照本领域常规条件或按照制造厂商建议的条件；所使用的反应物、试剂等，如无特殊说明，均为可从常规市场等商业途径得到的反应物和试剂。本领域的技术人员在本发明的基础上所做的任何非实质性的变化及替换均属于本发明所要求保护的范围。
本发明各实施例合成γ-(9-吖啶亚甲基)-β-酮酯的通用公式如下：
具体步骤为：1份2H-吖啶类化合物a与1～5份硅基保护的烯醇重氮化合物b在合适量的二氯甲烷中，再加入0.001～1份的路易斯酸、和0.5～5份的氧化剂或置于一个标准大气压的氧气中生成γ-(9-吖啶)重氮乙酰乙酸酯c；1份的c在合适量的二氯甲烷中再加入0.01催化剂，高效反应生成γ-(9-吖啶亚甲基)-β-酮酯d。
上述份指的的摩尔份。
实施例1 4-(10-甲基吖啶-9(10H)-亚烷基)-3-氧代丁酸乙酯的合成
在Schlenk瓶中加入1份2H-吖啶类化合物a(R1为甲基，R2、R3为氢原子)、1份烯醇重氮化合物b(R4为氢原子，EWG为甲酸乙酯基)、0.05份氯化铁、2份过氧化二叔丁基(DTBP)和合适量的二氯甲烷，在室温下搅拌反应12h后，将反应液浓缩，石油醚/乙酸乙酯＝10:1混合溶剂作为洗脱剂柱层析纯化即可得到γ-(9-吖啶基)重氮乙酰乙酸酯c，收率为91％，其结构如下所示：
化合物核磁和高分辨数据如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.26–7.15(m,4H),6.95–6.87(m,4H),4.59(t,J＝7.0Hz,1H),4.15(q,J＝7.1Hz,2H),3.39(s,3H),3.11–3.06(m,2H),1.23(t,J＝7.1Hz,3H)。
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ191.0,161.0 142.9,128.2,127.3,126.4,120.7,112.2,76.3,61.3,46.8,40.1,33.1,14.4。
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在Schlenk瓶中加入1份上述得到的γ-(9-吖啶基)重氮乙酰乙酸酯c，0.01份的醋酸铑二聚体和合适量的二氯甲烷，在室温下搅拌反应0.25h后,将反应液浓缩，二氯甲烷/乙醇＝40:1混合溶剂作为洗脱剂柱层析纯化即可得到4-(10-甲基吖啶-9(10H)-亚烷基)-3-氧代丁酸乙酯，收率为93％，其结构如下所示：
化合物核磁和高分辨数据如下：
1H NMR(400MHz,CD3CN)δ7.93(s,2H),7.56–7.49(m,2H),7.38–7.31(m,2H),7.10(s,2H),6.40(s,1H),4.13(q,J＝7.1Hz,2H),3.64(s,3H),3.55(s,2H),1.22(t,J＝7.1Hz,3H)。
13C NMR(100MHz,CD3CN)δ191.94,169.68,146.22,131.92,116.60,115.21,62.07,51.71,35.31,14.89。
HRMS(APCI):calcd.For C20H20NO3[M+H]+:322.14377,Found:322.14312。
实施例2 4-(10-苄基吖啶-9(10H)-亚烷基)-3-氧代丁酸乙酯的合成
在Schlenk瓶中加入1份2H-吖啶类化合物a(R1～R3分别为苄基、氢原子、氢原子)、2份烯醇重氮化合物b(R4为氢原子，EWG为甲酸乙酯基)、0.05份溴化亚铜、2份叔丁基过氧化氢(TBHP)和合适量的二氯甲烷，在室温下搅拌反应48h后,将反应液浓缩，石油醚/乙酸乙酯＝10:1混合溶剂作为洗脱剂柱层析纯化即可得到γ-(9-吖啶基)重氮乙酰乙酸酯c，收率为72％，其结构如下所示：
化合物核磁和高分辨数据如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.32–7.21(m,5),7.20–7.15(m,2),7.08–7.03(m,2),6.93–6.87(m,2),6.75–6.70(m,2),5.21(s,2),4.68(t,J＝7.1Hz,1H),4.18(q,J＝7.1Hz,2),3.16(d,J＝7.1Hz,2),1.25(t,J＝7.1Hz,3)。
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ191.04,160.97,141.54,137.02,128.85,128.35,127.39,126.95,126.41,125.93,120.92,113.54,76.48,61.34,50.80,48.46,39.88,14.45。
HRMS(APCI):calcd.For C26H23N3NaO3[M+Na]+:448.16316,Found:448.16245。
在Schlenk瓶中加入1份上述得到的γ-(9-吖啶基)重氮乙酰乙酸酯化合物c、0.01份辛酸铑二聚体和合适量的二氯甲烷，在室温下搅拌反应0.25h后,将反应液浓缩，二氯甲烷/乙醇＝40:1混合溶剂作为洗脱剂柱层析纯化即可得到4-(10-苄基吖啶-9(10H)-亚烷基)-3-氧代丁酸乙酯，收率为92％，其结构如下所示：
化合物核磁和高分辨数据如下：
1H NMR(400MHz,CD3CN)δ7.98(s,2H),7.41–7.36(m,2H),7.35–7.25(m,3H),7.20–7.02(m,6H),6.46(s,1H),5.44(s,2H),4.15(q,J＝7.1Hz,2H),3.57(s,2H),1.23(t,J＝7.1Hz,3H)。
13C NMR(100MHz,CD3CN)δ192.21,169.67,146.01,137.74,130.21,128.60,127.29,117.01,115.87,62.09,52.33,51.76,14.91。
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实施例3 4-(10-苯基吖啶-9(10H)-亚烷基)-3-氧代丁酸乙酯的合成
在Schlenk瓶中加入1份2H-吖啶类化合物a(R1～R3分别为苯基、氢原子、氢原子)、2份烯醇重氮化合物b(R4为氢原子，EWG为甲酸乙酯基)、0.05份三氟甲磺酸锌和合适量的二氯甲烷，在室温下，一个标准大气压氧气氛围中搅拌反应72h后,将反应液浓缩，石油醚/乙酸乙酯＝10:1混合溶剂作为洗脱剂柱层析纯化即可得到γ-(9-吖啶基)重氮乙酰乙酸酯c，收率为75％，其结构如下所示：
化合物核磁和高分辨数据如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.64–7.59(m,2H),7.50(t,J＝7.4Hz,1H),7.43–7.38(m,2H),7.28–7.23(m,2H),7.00–6.94(m,2H),6.90–6.82(m,2H),6.33–6.28(m,2H),4.74(t,J＝7.1Hz,1H),4.16(q,J＝7.1Hz,2H),3.27(d,J＝7.2Hz,2H),1.23(t,J＝7.1Hz,3H)。
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ191.15,160.90,142.25,140.84,131.40,130.75,128.41,128.33,127.00,123.90,120.85,114.15,76.51,61.32,48.92,39.64,14.42。
HRMS(APCI):calcd.For C25H21N3NaO3[M+Na]+:434.14751,Found:434.14691。
在Schlenk瓶中加入1份上述得到的γ-(9-吖啶基)重氮乙酰乙酸酯化合物c、0.01份辛酸铑二聚体和合适量的二氯甲烷，在室温下搅拌反应0.25h后,将反应液浓缩，二氯甲烷/乙醇＝40:1混合溶剂作为洗脱剂柱层析纯化即可得到4-(10-苯基吖啶-9(10H)-亚烷基)-3-氧代丁酸乙酯，收率为91％，其结构如下所示：
化合物核磁和高分辨数据如下：
1H NMR(400MHz,CD3CN)δ8.10–7.99(m,2H),7.74–7.61(m,3H),7.40–7.28(m,4H),7.16–7.05(m,2H),6.57(s,1H),6.55–6.52(m,2H),4.16(q,J＝7.1Hz,2H),3.60(s,2H),1.24(t,J＝7.1Hz,3H)。
13C NMR(100MHz,CD3CN)δ192.10,169.77,145.87,140.71,132.47,131.75,130.69,116.75,116.14,62.10,51.93,14.93。
HRMS(APCI):calcd.For C25H22NO3[M+H]+:384.15942,Found:384.15900。
实施例4 4-(2,10-二甲基吖啶-9(10H)-亚烷基)-3-氧代丁酸乙酯的合成
在Schlenk瓶中加入1份2H-吖啶类化合物a(R1～R3分别为甲基、氢原子、苯环2位取代的甲基)、2份烯醇重氮化合物b(R4为氢原子，EWG为甲酸乙酯基)、0.05份乙酰丙酮铁和合适量的二氯甲烷，在室温下，一个标准大气压氧气氛围中搅拌反应72h后，将反应液浓缩，石油醚/乙酸乙酯＝10:1混合溶剂作为洗脱剂柱层析纯化即可得到γ-(9-吖啶基)重氮乙酰乙酸酯c，收率为93％，其结构如下所示：
化合物核磁和高分辨数据如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.27–7.15(m,2H),7.11–6.98(m,2H),6.94–6.87(m,2H),6.84–6.78(m,1H),4.55(t,J＝7.0Hz,1H),4.17(q,J＝7.1Hz,2H),3.38(d,J＝1.5Hz,3H),3.14–3.01(m,2H),2.29(s,2H),1.25(t,J＝7.1Hz,3H)。
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ191.1,161.06,143.14,140.72,130.04,128.72,128.22,127.75,127.24,126.53,126.40,120.46,112.15,112.09,61.33,46.89,40.19,33.11,20.62,14.43。
HRMS(APCI):calcd.For C21H21N3NaO3[M+Na]+:386.14751,Found:386.14690。
在Schlenk瓶中加入1份上述得到的γ-(9-吖啶基)重氮乙酰乙酸酯c、0.01份三氟乙酸铑二聚体和合适量的二氯甲烷，在室温下搅拌反应1h后，将反应液浓缩，二氯甲烷/乙醇＝40:1混合溶剂作为洗脱剂柱层析纯化即可得到4-(2,10-二甲基吖啶-9(10H)-亚烷基)-3-氧代丁酸乙酯，收率为95％，其结构如下所示：
化合物核磁和高分辨数据如下：
1H NMR(400MHz,CD3CN)δ7.90(d,J＝7.5Hz,1H),7.72(s,1H),7.51–7.43(m,1H),7.34–7.23(m,2H),7.22–7.13(m,1H),7.10–7.03(m,1H),6.36(s,1H),4.13(q,J＝7.1Hz,2H),3.60–3.54(m,2H),3.53(s,3H),2.34(s,3H),1.22(t,J＝7.1Hz,3H)。
13C NMR(100MHz,CD3CN)δ191.72,169.75,146.36,133.33,132.29,115.94,115.16,115.04,62.04,51.66,35.21,21.10,14.94。
HRMS(APCI):calcd.For C21H22NO3[M+H]+:336.15942,Found:336.15906。
实施例5 4-(2-甲氧基-10-甲基吖啶-9(10H)-亚烷基)-3-氧代丁酸乙酯的合成
在Schlenk瓶中加入1份2H-吖啶类化合物a(R1～R3分别为甲基、氢原子、2位取代的甲氧基)、2份烯醇重氮化合物b(R4为氢原子，EWG为甲酸乙酯基)、0.05份三氟甲磺酸和合适量的二氯甲烷，在室温下，一个标准大气压氧气氛围中搅拌反应48h后,将反应液浓缩，石油醚/乙酸乙酯＝10:1混合溶剂作为洗脱剂柱层析纯化即可得到γ-(9-吖啶基)重氮乙酰乙酸酯c，收率为92％，其结构如下所示：
化合物核磁和高分辨数据如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.27–7.16(m,2H),6.93–6.75(m,5H),4.57(t,J＝7.0Hz,1H),4.17(q,J＝7.1Hz,2H),3.77(s,3H),3.37(s,3H),3.14–3.08(m,2H),1.24(t,J＝7.1Hz,3H)。
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ191.05,161.03,154.31,143.26,137.15,128.20,127.80,127.30,125.93,120.33,113.77,112.94,112.61,111.97,76.39,61.35,55.87,46.69,40.36,33.18,14.41。
HRMS(APCI):calcd.For C21H21N3NaO4[M+Na]+:402.14243,Found:402.14167。
在Schlenk瓶中加入1份上述得到的γ-(9-吖啶基)重氮乙酰乙酸酯c、0.01份三氟乙酸铑二聚体和合适量的二氯甲烷，在室温下搅拌反应0.5h后,将反应液浓缩，二氯甲烷/乙醇＝40:1混合溶剂作为洗脱剂柱层析纯化即可得到4-(2-甲氧基-10-甲基吖啶-9(10H)-亚烷基)-3-氧代丁酸乙酯，收率为95％，其结构如下所示：
化合物核磁和高分辨数据如下：
1H NMR(400MHz,CD3CN)δ7.93(dd,J＝8.0,1.3Hz,1H),7.56–7.48(m,2H),7.36–7.30(m,2H),7.17(dd,J＝9.2,2.9Hz,1H),7.09(t,J＝7.6Hz,1H),6.43(s,1H),4.14(q,J＝7.1Hz,2H),3.84(s,3H),3.65(s,3H),3.57(s,2H),1.22(t,J＝7.1Hz,3H)。
13C NMR(100MHz,CD3CN)δ191.56,169.83,146.25,132.33,120.58,116.74,115.63,115.11,62.06,56.74,51.85,35.44,14.92。
HRMS(APCI):calcd.For C21H22NO4[M+H]+:352.15433,Found:352.15378。
实施例6 4-(2,7,10-三甲基吖啶-9(10H)-亚烷基)-3-氧代丁酸乙酯的合成
在Schlenk瓶中加入1份2H-吖啶类化合物a(R1为甲基，R2、R3分别为苯环上2位和7位取代的甲基)、2份烯醇重氮化合物b(R4为氢原子，EWG为甲酸乙酯基)、0.1份三氟甲磺酸和合适量的二氯甲烷，在室温下，一个标准大气压空气氛围中搅拌反应48h后，将反应液浓缩，石油醚/乙酸乙酯＝10:1混合溶剂作为洗脱剂柱层析纯化即可得到γ-(9-吖啶基)重氮乙酰乙酸酯c，收率为95％，其结构如下所示：
化合物核磁和高分辨数据如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.06–7.02(m,2H),7.00–6.94(m,2H),6.78–6.72(m,2H),4.50(t,J＝7.1Hz,1H),4.13(q,J＝7.1Hz,2H),3.31(s,3H),3.08(d,J＝7.1Hz,2H),2.27(s,6H),1.22(t,J＝7.1Hz,3H)。
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ191.04,160.91,140.84,129.53,128.63,127.60,126.32,111.85,76.22,61.20,46.90,40.14,32.94,20.52,14.32。
HRMS(APCI):calcd.For C22H23N3NaO3[M+Na]+:400.16316,Found:400.16257。
在Schlenk瓶中加入1份上述得到的γ-(9-吖啶基)重氮乙酰乙酸酯c、0.01份(1,5-环辛二烯)氯铑二聚体和合适量的二氯甲烷，在室温下搅拌反应0.5h后,将反应液浓缩，二氯甲烷/乙醇＝40:1混合溶剂作为洗脱剂柱层析纯化即可得到4-(2,7,10-三甲基吖啶-9(10H)-亚烷基)-3-氧代丁酸乙酯，收率为95％，其结构如下所示：
化合物核磁和高分辨数据如下：
1H NMR(400MHz,CD3CN)δ7.75(s,2H),7.35–7.31(m,2H),7.23–7.18(m,2H),6.36(s,1H),4.14(q,J＝7.1Hz,2H),3.59(s,3H),3.53(s,2H),2.35(s,6H),1.23(t,J＝7.1Hz,3H)。
13C NMR(100MHz,CD3CN)δ191.73,169.75,146.37,133.33,132.28,121.74,115.95,115.16,115.05,62.05,51.67,35.21,21.11,14.95。
HRMS(APCI):calcd.For C22H24NO3[M+H]+:350.17507,Found:350.17490。
实施例7 4-(10-甲基吖啶-9(10H)-亚烷基)-3-氧代丁酸正丁酯的合成
在Schlenk瓶中加入1份2H-吖啶类化合物a(R1～R3分别为甲基、氢原子、氢原子)、2份烯醇重氮化合物b(R4为氢原子，EWG为甲酸正丁酯基)、0.5份三氟甲磺酸铜和合适量的二氯甲烷，在室温下，一个标准大气压氧气氛围中搅拌反应72h后，将反应液浓缩，石油醚/乙酸乙酯＝10:1混合溶剂作为洗脱剂柱层析纯化即可得到γ-(9-吖啶基)重氮乙酰乙酸酯c，收率为91％，其结构如下所示：
化合物核磁和高分辨数据如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.27–7.23(m,2H),7.22–7.17(m,2H),6.95–6.87(m,4H),4.60(t,J＝7.1Hz,1H),4.10(t,J＝6.6Hz,2H),3.39(s,3H),3.09(d,J＝7.2Hz,2H),1.57(dt,J＝14.6,6.7Hz,2H),1.39–1.24(m,2H),0.90(t,J＝7.4Hz,3H)。
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ191.01,161.06,142.84,128.16,127.25,126.43,120.73,112.24,76.42,65.11,46.78,40.06,33.09,30.67,19.10,13.74。
HRMS(APCI):calcd.for C22H22N3NaO3[M+Na]+:400.16316,Found:400.16254。
在Schlenk瓶中加入1份上述得到的γ-(9-吖啶基)重氮乙酰乙酸酯c、0.01份(1,5-环辛二烯)氯铑二聚体和合适量的二氯甲烷，在室温下搅拌反应0.25h后,将反应液浓缩，二氯甲烷/乙醇＝40:1混合溶剂作为洗脱剂柱层析纯化即可得到4-(10-甲基吖啶-9(10H)-亚烷基)-3-氧代丁酸正丁酯，收率为95％，其结构如下所示：
化合物核磁和高分辨数据如下：
1H NMR(400MHz,CD3CN)δ7.93(s,2H),7.55–7.49(m,2H),7.36–7.31(m,2H),7.11(s,2H),6.41(s,1H),4.09(t,J＝6.6Hz,2H),3.66–3.63(m,3H),3.55(s,2H),1.63–1.53(m,2H),1.40–1.30(m,2H),0.87(t,J＝7.4Hz,3H)。
13C NMR(100MHz,CD3CN)δ192.21,169.67,146.01,137.74,130.21,128.60,127.29,117.01,115.87,62.09,52.33,51.76,14.91。
HRMS(APCI):calcd.For C22H24NO3[M+H]+:350.17507,Found:350.17477。
实施例8 4-(10-甲基吖啶-9(10H)-亚烷基)-3-氧代丁酸叔丁酯的合成
在Schlenk瓶中加入1份2H-吖啶类化合物a(R1～R3分别为甲基、氢原子、氢原子)、2份烯醇重氮化合物b(R4为氢原子，EWG为甲酸叔丁酯基)、0.5份三氟甲磺酸和合适量的二氯甲烷，在50℃下，一个标准大气压氧气氛围中搅拌反应72h后，将反应液浓缩，石油醚/乙酸乙酯＝10:1混合溶剂作为洗脱剂柱层析纯化即可得到γ-(9-吖啶基)重氮乙酰乙酸酯c，收率为90％，其结构如下所示：
化合物核磁和高分辨数据如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.27–7.16(m,4H),6.94–6.88(m,4H),4.60(t,J＝7.1Hz,1H),3.39(s,3H),3.08(d,J＝7.1Hz,2H),1.41(s,9H)。
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ191.48,160.12,142.89,128.21,127.21,126.60,120.72,112.25,82.89,77.00,46.68,40.02,33.11,28.39,28.31。
HRMS(APCI):calcd.for C22H22N3NaO3[M+Na]+:400.16316,Found:400.16263。
在Schlenk瓶中加入1份上述得到的γ-(9-吖啶基)重氮乙酰乙酸酯c、0.01份(1,5-环辛二烯)氯铑二聚体和合适量的二氯甲烷，在室温下搅拌反应0.25h后,将反应液浓缩，二氯甲烷/乙醇＝40:1混合溶剂作为洗脱剂柱层析纯化即可得到4-(10-甲基吖啶-9(10H)-亚烷基)-3-氧代丁酸叔丁酯，收率为92％，其结构如下所示：
化合物核磁和高分辨数据如下：
1H NMR(400MHz,CD3CN)δ7.96–7.82(m,2H),7.53–7.43(m,2H),7.33–7.25(m,2H),7.09(s,2H),6.38(s,1H),3.59(s,3H),3.44(s,2H),1.43(s,9H)。
13C NMR(100MHz,CD3CN)δ192.49,168.96,145.78,116.85,115.17,82.19,53.11,35.25,28.64。
HRMS(APCI):calcd.For C22H24NO3[M+H]+:350.17507,Found:350.17481。
实施例9 4-(10-甲基吖啶-9(10H)-亚烷基)-3-氧代丁酸苄酯的合成
在Schlenk瓶中加入1份2H-吖啶类化合物a(R1～R3分别为甲基、氢原子、氢原子)、2份烯醇重氮化合物b(R4为氢原子，EWG为甲酸苄酯基)、0.5份三氟甲磺酸和合适量的二氯甲烷，在80℃下，一个标准大气压氧气氛围中搅拌反应72h后，将反应液浓缩，石油醚/乙酸乙酯＝10:1混合溶剂作为洗脱剂柱层析纯化即可得到γ-(9-吖啶基)重氮乙酰乙酸酯c，收率为92％，其结构如下所示：
化合物核磁和高分辨数据如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.37–7.14(m,9H),6.94–6.84(m,4H),5.12(s,2H),4.59(t,J＝7.1Hz,1H),3.36(s,3H),3.10(d,J＝7.2Hz,2H).
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ190.84,160.85,142.84,135.23,128.82,128.76,128.63,128.43,128.25,128.16,127.28,126.36,120.75,112.27,76.46,66.82,46.75,40.12,33.08。
HRMS(APCI):calcd.for C25H21N3NaO3[M+Na]+:434.14751,Found:434.14670。
在Schlenk瓶中加入1份上述得到的γ-(9-吖啶基)重氮乙酰乙酸酯c、0.01份(1,5-环辛二烯)氯铑二聚体和合适量的二氯甲烷，在室温下搅拌反应0.25h后,将反应液浓缩，二氯甲烷/乙醇＝40:1混合溶剂作为洗脱剂柱层析纯化即可得到4-(10-甲基吖啶-9(10H)-亚烷基)-3-氧代丁酸苄酯，收率为92％，其结构如下所示：
化合物核磁和高分辨数据如下：
1H NMR(400MHz,CD3CN)δ7.88(s,7H),7.58–7.45(m,2H),7.42–7.24(m,7H),7.17–7.01(m,2H),6.39(s,1H),5.14(s,2H),3.66–3.56(m,5H)。
13C NMR(100MHz,CD3CN)δ191.50,169.50,146.42,137.62,131.95,129.83,129.45,129.38,116.40,115.21,67.66,51.77,35.31。
HRMS(APCI):calcd.For C25H22NO3[M+H]+:384.15942,Found:384.15909。
实施例10 4-(10-甲基吖啶-9(10H)-亚烷基)-3-氧代丁酸烯丙酯的合成
在Schlenk瓶中加入1份2H-吖啶类化合物a(R1～R3分别为甲基、氢原子、氢原子)、2份烯醇重氮化合物b(R4为氢原子，EWG为甲酸烯丙酯基)、0.5份三氟甲磺酸和合适量的二氯甲烷，在35℃下，一个标准大气压氧气氛围中搅拌反应48h后，将反应液浓缩，石油醚/乙酸乙酯＝10:1混合溶剂作为洗脱剂柱层析纯化即可得到γ-(9-吖啶基)重氮乙酰乙酸酯c，收率为89％，其结构如下所示：
化合物核磁和高分辨数据如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.27–7.16(m,4H),6.95–6.86(m,4H),5.84(ddt,J＝16.2,10.5,5.7Hz,1H),5.31–5.19(m,2H),4.66–4.53(m,3H),3.38(s,3H),3.09(d,J＝7.2Hz,2H)。
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ190.82,160.63,142.83,131.56,128.14,127.26,126.36,120.73,118.91,112.25,76.27,65.66,46.76,40.11,33.08。
HRMS(APCI):calcd.for C21H19N3NaO3[M+Na]+:384.13186,Found:384.13126。
在Schlenk瓶中加入1份上述得到的γ-(9-吖啶基)重氮乙酰乙酸酯c、0.01份二羰基乙酰丙酮铑和合适量的二氯甲烷，在室温下搅拌反应0.25h后,将反应液浓缩，二氯甲烷/乙醇＝40:1混合溶剂作为洗脱剂柱层析纯化即可得到4-(10-甲基吖啶-9(10H)-亚烷基)-3-氧代丁酸烯丙酯，收率为96％，其结构如下所示：
化合物核磁和高分辨数据如下：
1H NMR(400MHz,CD3CN)δ7.88(s,7H),7.58–7.45(m,2H),7.42–7.24(m,7H),7.17–7.01(m,2H),6.39(s,1H),5.14(s,2H),3.66–3.56(m,5H).
13C NMR(100MHz,CD3CN)δ191.50,169.50,146.42,137.62,131.95,129.83,129.45,129.38,116.40,115.21,67.66,51.77,35.31。
HRMS(APCI):calcd.For C21H20NO3[M+H]+:334.14377,Found:334.14340。
实施例11 4-(10-甲基吖啶-9(10H)-亚烷基)-3-氧戊酸乙酯的合成
在Schlenk瓶中加入1份2H-吖啶类化合物a(R1～R3分别为甲基、氢原子、氢原子)、2份烯醇重氮化合物b(R4为甲基，EWG为甲酸乙酯基)、0.5份甲磺酸和合适量的二氯甲烷，在35℃下，一个标准大气压氧气氛围中搅拌反应48h后,将反应液浓缩，石油醚/乙酸乙酯＝10:1混合溶剂作为洗脱剂柱层析纯化即可得到γ-(9-吖啶基)重氮乙酰乙酸酯c，收率为88％，其结构如下所示：
化合物核磁和高分辨数据如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.26–7.11(m,4H),6.97–6.84(m,4H),4.18–4.04(m,3H),3.93(dq,J＝13.5,6.7Hz,1H),3.40(s,3H),1.21(t,J＝7.1Hz,3H),0.92(d,J＝6.8Hz,3H)。
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ196.23,160.57,143.13,143.04,129.51,128.60,127.39,127.11,125.27,124.53,120.36,120.31,112.30,112.04,76.28,61.07,47.66,44.89,33.12,14.68,14.38。
HRMS(APCI):calcd.ForC21H21N3NaO3[M+Na]+:386.14751,Found:386.14700。
在Schlenk瓶中加入1份上述得到的γ-(9-吖啶基)重氮乙酰乙酸酯c、0.01份二羰基乙酰丙酮铑和合适量的二氯甲烷，在室温下搅拌反应0.25h后,将反应液浓缩，二氯甲烷/乙醇＝40:1混合溶剂作为洗脱剂柱层析纯化即可得到4-(10-甲基吖啶-9(10H)-亚烷基)-3-氧戊酸乙酯，收率为86％，其结构如下所示：
化合物核磁和高分辨数据如下：
1H NMR(400MHz,CD3CN)δ7.61–7.51(m,1H),7.44–7.36(m,2H),7.24–6.95(m,5H),3.99(q,J＝7.1Hz,2H),3.51(s,3H),3.06(s,2H),2.13(s,3H),1.12(t,J＝7.1Hz,3H)。
13C NMR(100MHz,CD3CN)δ204.05,168.60,143.54,133.51,132.71,130.62,129.87,128.94,122.26,121.59,113.92,62.08,49.53,34.53,18.43,14.75。
HRMS(APCI):calcd.ForC21H22NO3[M+H]+:336.15942,Found:336.15906。
本领域的普通技术人员将会意识到，这里的实施例是为了帮助读者理解本发明的原理，应被理解为本发明的保护范围并不局限于这样的特别陈述和实施例。本领域的普通技术人员可以根据本发明公开的这些技术启示做出各种不脱离本发明实质的其它各种具体变形和组合，这些变形和组合仍然在本发明的保护范围内。
Claims (8)
1.一种γ-(9-吖啶)重氮乙酰类化合物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
以酸性物质为催化剂，在氧化剂存在的条件下，式(Ⅲ)所示的2H-吖啶类化合物与式(Ⅳ)所示的硅基保护的烯醇重氮化合物经氧化偶联反应，即得具有如式(Ⅰ)所示结构的γ-(9-吖啶)重氮乙酰类化合物；
其中，R1～R4独立地选自氢原子、烷基、烷氧基、环烷基、芳基、酯基、醚基、杂环基或卤素；R2、R3代表苯环上任意位置的取代基；R2、R3取代基的数量独立地选自1～4；EWG为吸电子基团；
所述氧化剂为空气、氧气、叔丁基过氧化氢TBHP、过氧化二异丙苯DCP、过氧化二叔丁基DTBP、过氧化苯甲酰BPO、双氧水、二乙酸碘苯或过硫酸钾中的一种或几种；
所述酸性物质为氯化亚铁、三氯化铁、乙酸亚铁、溴化亚铜、三氟甲磺酸锌、氯化锌、三氯化铝、三氟甲磺酸铁、甲磺酸、三氟甲磺酸、盐酸或磷酸中的一种或几种。
2.根据权利要求1所述γ-(9-吖啶)重氮乙酰类化合物的制备方法，其特征在于，R1为烷基或芳基；R2为氢原子、烷基或芳基；R3为氢原子、烷基、醚基或芳基；R4为烷基或氢原子。
3.根据权利要求1所述γ-(9-吖啶)重氮乙酰类化合物的制备方法，其特征在于，所述氧化偶联反应在如下条件下进行：以有机溶剂为介质，在搅拌条件下，反应的温度为0～80℃，反应的时间为6～72h。
4.根据权利要求1所述γ-(9-吖啶)重氮乙酰类化合物的制备方法，其特征在于，所述2H-吖啶类化合物和烯醇重氮化合物的摩尔比为1:1～5。
5.根据权利要求1所述γ-(9-吖啶)重氮乙酰类化合物的制备方法，其特征在于，所述酸性物质的用量为2H-吖啶化合物摩尔用量的1～100％。
6.根据权利要求1所述制备方法，其特征在于，所述氧化剂的用量为2H-吖啶类化合物的摩尔用量的50～500％。
7.一种γ-(9-吖啶亚甲基)类化合物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：在铑催化剂下，权利要求1～6任一制备方法得到的γ-(9-吖啶)重氮乙酰类化合物脱氮气异构重排，即得如式(Ⅱ)所示结构的γ-(9-吖啶亚甲基)类化合物：
其中，R1～R4独立地选自氢原子、烷基、烷氧基、环烷基、芳基、酯基、醚基、杂环基或卤素；R2、R3代表苯环上任意位置的取代基；R2、R3取代基的数量独立地选自1～4；EWG为吸电子基团。
8.根据权利要求7所述γ-(9-吖啶亚甲基)类化合物的制备方法，其特征在于，所述铑催化为醋酸铑二聚体，三苯基磷氯化铑、二氯(五甲基环戊二烯基)合铑(III)二聚体、三氟乙酸铑二聚体或辛酸铑二聚体中的一种或几种。
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| VERSUCHE IN DER ACRIDINIUM-REIHE;FRITZ KROHNKE，et al.;《uber Pseudobasen, V》;19571231;第2215-2225页 * |
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