CN114573433B - 一种对称2,2’-二羟基二苯甲酮衍生物的制备方法 - Google Patents

一种对称2,2’-二羟基二苯甲酮衍生物的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明提供一种对称2,2’‑二羟基二苯甲酮衍生物的制备方法，即以水杨醛为原料在金属锰试剂作用下通过脱羰偶联制备对称2,2’‑二羟基二苯甲酮衍生物。该反应可以在室温条件下以甲苯等为溶剂进行，是一条经济可行，反应条件温和，底物适用范围广，收率高的对称2,2’‑二羟基二苯甲酮衍生物合成方法。

Description

一种对称2,2’-二羟基二苯甲酮衍生物的制备方法
技术领域
本发明涉及有机合成领域，具体涉及一种由水杨醛在金属锰试剂作用下通过脱羰偶联制备对称取代的2,2’-二羟基二苯甲酮衍生物的方法。
背景技术
公开该背景技术部分的信息仅仅旨在增加对本发明的总体背景的理解，而不必然被视为承认或以任何形式暗示该信息构成已经成为本领域一般技术人员所公知的现有技术。
二羟基二苯甲酮结构广泛存在于天然产物及药物分子中[(a)F.D.Perperopoulou,P.G.Tsoungas,T.N.Thireou,V.E.Rinotas,E.K.Douni,E.E.Eliopoulos,N.E.Labrou and Y.D.Clonis,Bioorg.Med.Chem.,2014,22,3957；(b)M.Miyano,J.R.Deason,A.Nakao,M.A.Stealey,C.I.Villamil,D.D.Sohn andR.A.Mueller,J.Med.Chem.,1988,31,1052.]，其衍生物也被用作防晒添加剂和手性配体的合成中间体[(c)B.M.Baughman,E.Stennett,R.E.Lipner,A.C.Rudawsky andS.J.Schmidtke,J.Phys.Chem.A,2009,113,8011；(d)A.Lee and H.Kim,J.Am.Chem.Soc.,2015,137,11250；(e)K.Ruhland,A.Obenhuber and S.D.Hoffmann,Organometallics,2008,27,3482；(f)A.Obenhuber and K.Ruhland,Organometallics,2011,30,4039；(g)M.-S.Seo,K.Kim and H.Kim,Chem.Commun.,2013,49,11623.]。
对称2,2’-二羟基二苯甲酮衍生物常见制备方法有：1)邻位酰基苯酚的Fries重排；2)路易斯酸促进了苯酚类化合物的芳基化；3)占吨酮衍生物的水解；4)Pd，Cu，Ru或Rh催化的的二苯甲酮类化合物邻位选择性C–H键氧化羟基化合成2,2’-二羟基二苯甲酮衍生物[(h)E.M.Kwon,J.ParkandJ.-G.Jun,Bull.Korean Chem.Soc.,2012,33,1939；(i)X.Zhang,X.Li,Y.Gao,Q.Guo and Q.You,Org.Biomol.Chem.,2012,10,3288；(j)F.D.Perperopoulou,E.E.Eliopoulos,N.E.Labrou andY.D.Clonis,Bioorg.Med.Chem.,2014,22,3957；(k)G.Shan,L.Ma andY.Rao,Angew.Chem.,Int.Ed.,2012,51,13070；(l)Y.-F.Liang,X.Li andN.Jiao,ACS Catal.,2015,5,6148；(m)S.-Z.Sun,H.-X.Lin,H.-X.Daiand J.-Q.Yu,J.Org.Chem.,2015,80,8843；(n)K.Kim,J.H.Lee and S.Hong,Org.Lett.,2015,17,2550；(o)G.Shan,S.YuandY.Rao,Org.Biomol.Chem.,2013,11,2318.]。上述方法虽然可以一步合成目标产物，但这些方法原子经济性差，通常产生大量的副产物和三废，底物有限且反应试剂昂贵难得,只能制备一种或几种特定结构的产物等，因此其应用受到极大的限制。制备对称取代2,2’-二羟基二苯甲酮衍生物还可以通过取代苯酚与多聚甲醛缩合，经过酰化或甲基化保护羟基，进而氧化水解得到[(p)T.Shin,H.Kim,H.KimandH.Kim,Org.Lett.2019,21,5789；(q)V,Sharma,M,Simardand J.D.Wuest,J.Am.Chem.Soc.1992,114,7931.]。也可以通过邻甲氧基溴苯类化合物的格式试剂与相应的醛类化合物反应，经过氧化水解得到目标产物[(r)Q.Jing,C.A.Sandoval,Z.Wang andK.-L.Ding,Eur.J.Org.Chem.2006,3606–3616.]。但以上两种方法步骤较多，原子经济性不高，后处理复杂且污染严重。2016年，Boddu S.Ramakrishna等报道了通过二羰基乙酰丙酮铑催化廉价易得的水杨醛类化合物脱羰基缩合得到对称取代的2,2’-二羟基二苯甲酮衍生物[(s)M.L.N.Rao andB.S.Ramakrishna,RSC Adv.2016,6,75505]。但该方法需要使用昂贵的二羰基乙酰丙酮铑作为催化剂，且底物适用范围有限。因此开发一种底物适用范围广，经济可行、条件温和的方法制备对称取代2,2’-二羟基二苯甲酮衍生物具有重要的应用前景。
发明内容
本发明的目的是提供一种由水杨醛在金属锰试剂作用下通过脱羰偶联制备对称2,2’-二羟基二苯甲酮衍生物的方法。该反应可以在室温条件下以甲苯等为溶剂进行，是一条经济可行，反应条件温和，底物适用范围广，收率高的对称2,2’-二羟基二苯甲酮衍生物合成路线。
具体地，本发明的技术方案如下所述：
本发明提供了一种对称2,2’-二羟基二苯甲酮衍生物的制备方法，即在金属锰试剂作用下，水杨醛类化合物发生脱羰基偶联反应制备对称2,2’-二羟基二苯甲酮衍生物。所述对称2,2’-二羟基二苯甲酮衍生物和水杨醛类化合物具有其结构式I、II所示结构；
Figure BDA0002807137900000021
其中，R选自氢、C1-C40烷基、C1-C40烷氧基、C3-C12环烷基、苯基、苄基、苯氧基、卤素、硝基、酰胺基、羟基、羧基、酯基或氰基等中的一种或多种，所述取代基个数为1-4个；所述的C1-C40烷基尤其指C1-C5烷基；所述C1-C40烷氧基尤其指C1-C5烷氧基；所述卤素选自F、Cl、Br和I。
在本发明中，所述金属锰试剂为市售锰金属盐或锰金属配合物，选自氯化锰、乙酸锰、氧化锰、碳酸锰、乙酰丙酮锰、高氯酸锰、十羰基二锰、双(六氟乙酰丙酮)合锰等中的一种或多种，所述金属锰试剂无水或含结晶水；优选为乙酰丙酮锰。
在本发明实验中，所述对称2,2’-二羟基二苯甲酮衍生物的制备方法包括以下步骤：
在氮气保护下，将水杨醛类化合物、锰金属试剂及反应介质加入反应瓶中，室温或加热条件下搅拌反应不少于12小时(优选24小时)，硅藻土过滤除去锰盐等固体杂质，反应介质洗，减压浓缩脱去反应介质，残留物硅胶柱层析分离，减压浓缩脱去洗脱液，真空干燥得到对称取代2,2’-二羟基二苯甲酮衍生物。
在本发明中，所述反应介质选自质子性溶剂和/或非质子性溶剂，包括甲苯、THF、二氯甲烷、DMF、乙腈、甲醇和乙醇等中的一种或多种；尤其当反应介质为甲苯时，反应收率更高。
在本发明中，所述金属锰试剂与水杨醛化合物的摩尔比为0.1-10：1，优选为2：1。
在本发明中，所述的反应温度为0-150℃，优选温度为室温。
在本发明中，所述对称取代2,2’-二羟基二苯甲酮衍生物的制备方法按以下反应路线进行：
Figure BDA0002807137900000031
与现有技术相比，本发明具有以下优点：
1、不使用贵金属试剂，锰金属试剂廉价易得；
2、反应条件温和，底物适用性好，收率高。
附图说明
构成本发明的一部分的说明书附图用来提供对本发明的进一步理解，本发明的示意性实施例及其说明用于解释本发明，并不构成对本发明的不当限定。以下，结合附图来详细说明本发明的实施方案，其中：
图1为实施例1制备的双(3,5-二叔丁基-2-羟苯基)甲酮I-1的核磁共振氢谱；
图2为实施例5制备的双(3-甲基-2-羟苯基)甲酮I-2的核磁共振氢谱；
图3为实施例6制备的双(3-氟-2-羟苯基)甲酮I-3的核磁共振氢谱；
图4为实施例7制备的双(3,5-二叔丁基-2-羟苯基)甲酮I-4的核磁共振氢谱；
图5为实施例8制备的双(2-羟苯基)甲酮I-5的核磁共振氢谱；
具体实施方式
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件或按照制造厂商所建议的条件。
除非另行定义，文中所使用的所有专业与科学用语与本领域熟练人员所熟悉的意义相同。本发明所使用的试剂或原料均可通过常规途径购买获得，如无特殊说明，本发明所使用的试剂或原料均按照本领域常规方式使用或者按照产品说明书使用。此外，任何与所记载内容相似或均等的方法及材料皆可应用于本发明方法中。文中所述的较佳实施方法与材料仅作示范之用。本发明实施例的核磁共振是通过Bruker 400核磁共振仪测定。
实施例1乙酰丙酮锰为金属试剂，生成双(3,5-二叔丁基-2-羟苯基)甲酮I-1。
Figure BDA0002807137900000041
在氮气保护下，将3,5-二叔丁基水杨醛(1.0mmol)、乙酰丙酮锰(2.0mmol，2.0equiv)和6.0mL无水甲苯加入到反应瓶中，室温搅拌反应24小时。反应完毕，硅藻土过滤除去锰盐等固体杂质，甲苯洗，脱去甲苯溶剂，残留物硅胶柱层析分离，浓缩，真空干燥得淡黄色粘稠状液体，收率96％。产物的核磁共振氢谱如图1所示：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ11.19(s,2H),7.57(d,J＝2.4Hz,2H),7.38(d,J＝2.4Hz,2H),1.47(s,18H),1.28(s,18H).
实施例2
将实施例1中的反应温度提高到110℃，其余同实施例1。反应得到化合物I-1，收率78％。
实施例3
将实施例1中乙酰丙酮锰用乙酸锰代替，其余同实施例1。得到化合物I-1，收率80％。
实施例4
将实施例1中乙酰丙酮锰用十羰基二锰代替，其余同实施例1。得到化合物I-1，58％收率。
实施例5 3-甲基水杨醛作为底物反应生成产物双(3-甲基-2-羟苯基)甲酮I-2。
Figure BDA0002807137900000051
将实施例1中3,5-二叔丁基水杨醛替换为3-甲基水杨醛，其余同实施例1，得到化合物双(3-甲基-2-羟苯基)甲酮，98％收率。该产物核磁共振氢谱图2所示：1H NMR(700MHz,CDCl3)δ10.86(s,2H),7.45(dd,J＝8.0,1.1Hz,2H),7.37(d,J＝7.3Hz,2H),6.83(t,J＝7.6Hz,2H),2.32(s,6H).
实施例6 3-氟水杨醛作为底物反应生成产物双(3-氟-2-羟苯基)甲酮I-3。
Figure BDA0002807137900000052
将实施例1中3,5-二叔丁基水杨醛替换为3-氟水杨醛，其余同实施例1，得到化合物双(3-氟-2-羟苯基)甲酮，90％收率。该产物核磁共振氢谱图3所示：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.19(s,2H),7.40–7.32(m,4H),6.91(td,J＝8.1,4.6Hz,2H).
实施例73,5-二甲基水杨醛作为底物反应生成产物双(3,5-二叔丁基-2-羟苯基)甲酮I-4。
Figure BDA0002807137900000061
将实施例1中3,5-二叔丁基水杨醛替换为3,5-二甲基水杨醛，其余同实施例1，得到化合物双(3,5-二叔丁基-2-羟苯基)甲酮，91％收率。该产物核磁共振氢谱图4所示：1HNMR(400MHz,CDCl3)δ10.64(s,2H),7.21(d,J＝7.9Hz,4H),2.29(s,6H),2.26(s,6H).
实施例8水杨醛作为底物反应生成产物双(2-羟苯基)甲酮I-5。
Figure BDA0002807137900000062
将实施例1中3,5-二叔丁基水杨醛替换为水杨醛，其余同实施例1，得到化合物双(-2-羟苯基)甲酮，67％收率。该产物核磁共振氢谱图5所示：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.58(s,2H),7.57(dd,J＝8.0,1.6Hz,2H),7.48(ddd,J＝8.7,7.3,1.7Hz,2H),7.06(dd,J＝8.4,0.8Hz,2H),6.95–6.87(m,2H).
以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，尽管参照前述实施例对本发明进行了详细的说明，对于本领域的技术人员来说，其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分技术特征进行等同替换。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (4)

1.一种对称2,2’-二羟基二苯甲酮衍生物的制备方法，其特征在于，所述对称2,2’-二羟基二苯甲酮衍生物以3,5-二叔丁基水杨醛、3-甲基水杨醛、3-氟水杨醛、3,5-二甲基水杨醛、水杨醛中的一种为底物使用乙酰丙酮锰、乙酸锰、十羰基二锰中的一种作为催化剂，通过脱羰偶联来制备。
2.根据权利要求1所述的对称2,2’-二羟基二苯甲酮衍生物的制备方法，其特征在于，所述方法包括：
在氮气保护下，将底物、催化剂及反应介质加入反应瓶中，室温或加热条件下搅拌反应≥12小时，硅藻土过滤除去锰盐固体杂质，反应介质洗，减压浓缩脱去反应介质，残留物硅胶柱层析分离，减压浓缩脱去洗脱液，真空干燥得到对称取代2,2’-二羟基二苯甲酮衍生物；
所述反应介质为甲苯、THF、二氯甲烷、DMF、乙腈、甲醇和乙醇中的一种或多种。
3.根据权利要求1或2所述的对称2,2’-二羟基二苯甲酮衍生物的制备方法，其特征在于，所述催化剂与底物的摩尔比为0.1-10：1。
4.根据权利要求1或2所述的对称2,2’-二羟基二苯甲酮衍生物的制备方法，其特征在于，所述的反应温度为0-150℃。
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