CN114539317B - 一种β-酰氨基-α,β-不饱和膦氧化物的催化制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种β‑酰氨基‑α,β‑不饱和膦氧化物的制备方法，所述方法包括以Pd金属前体与双膦配体原位制备的金属配合物为催化剂，在无机碱作用下，催化α‑烯酰胺和膦氧化物的氧化偶联反应，高效制备β‑酰氨基‑α,β‑不饱和膦氧化物。本发明的方法使用催化量的过渡金属试剂，三废少，后处理简便，产物易纯化、收率高，底物适用范围广。
Description
技术领域
本发明涉及有机合成领域，具体涉及一种β-酰氨基-α,β-不饱和膦氧化物的Pd-催化制备方法。
背景技术
公开该背景技术部分的信息仅仅旨在增加对本发明的总体背景的理解，而不必然被视为承认或以任何形式暗示该信息构成已经成为本领域一般技术人员所公知的现有技术。
β-氨基膦结构广泛存在于许多具有重要生理、生物活性化合物中，β-氨基膦化合物也是合成膦配体和金属催化剂的重要前体。因此发展高效的合成方法制备β-氨基膦化合物一直是有机合成化学研究的重要目标。其中β-酰氨基-α,β-不饱和膦氧化物的还原是一种潜在的合成β-氨基膦化合物的经济、有效的方法。但β-酰氨基-α,β-不饱和膦氧化物的合成困难，目前主要包括以下两种方法：1)铜催化芳基酮衍生的O-乙酰基肟的α-膦酰化反应[(a)Ke,J.；Tang,Y.；Yi,H.；Li,Y.；Cheng,Y.；Liu,C.；Lei,A.Angew.Chem.Int.Ed.2015,54,6603.]；2)α-烯酰胺在乙酰乙酸锰试剂的作用下与膦氧化物进行的偶联反应[(b)Liu,Y.；Liu,Z.；Zhang,Y.；Xiong,C.Adv.Synth.Catal.2018,360,3492.]。在方法2)中，α-烯酰胺和膦氧化物来源广泛，反应条件温和，显示出巨大的应用潜力。但该方法的显著缺陷是所需的乙酰乙酸锰不是催化量的，而是大过量的，反应转化率不高并产生大量废物，产物分离纯化困难，因此发展α-烯酰胺与膦氧化物的催化偶联反应来高效制备β-酰氨基-α,β-不饱和膦氧化物对β-氨基膦化合物的多样性合成具有积极的科学和现实意义。
发明内容
本发明的目的是提供一种由钯催化剂催化α-烯酰胺和膦氧化物的氧化偶联反应，高效制备一系列β-酰氨基-α,β-不饱和膦氧化物的方法。该反应以Pd金属前体和双膦配体原位生成的金属配合物为催化剂，在无机盐添加剂的作用下，在空气和回流反应温度条件下以甲笨等为溶剂进行。
具体地，本发明的技术方案如下所述：
本发明提供了一种β-酰氨基-α,β-不饱和膦氧化物的制备方法，所述方法包括以Pd催化剂催化α-烯酰胺和膦氧化物通过氧化偶联反应制备β-酰氨基-α,β-不饱和膦氧化物，所述β-酰氨基-α,β-不饱和膦氧化物(I)、α-烯酰胺(II)和膦氧化物(III)的结构如式下所示；
其中，Ar1、Ar2选自苯基或取代苯基、萘基或取代萘基、杂环芳香基团或取代杂环芳香基团；所述取代苯基、取代萘基、取代杂环芳香基团的取代基选自C1-C40烷基、C1-C40烷氧基、卤素、硝基、酯基或氰基中的一种或多种，取代基数目为1-5个；所述杂环芳香基团是指含一种或多种N、O、S等杂原子的五元或六元芳香基团；
Ar1、Ar2可以为相同或不同基团；
R选自C1-C40烷基、取代或未被取代的C3-C12环烷基、苯基、取代苯基、苄基和取代苄基；所述取代C3-C12环烷基、苯基以及苄基的取代基各自独立地选自C1-C40烷基、C1-C40烷氧基、卤素、硝基、酯基或氰基中的一种或多种；所述卤素为F、Cl、Br、I。
在本发明中，如无特殊说明，本发明所述的所述β-酰氨基-α,β-不饱和膦氧化物、α-烯酰胺和膦氧化物均如此处所定义。
在本发明中，所述Pd催化剂为金属配合物，其以Pd金属前体和双膦配体原位生成。
其中，所述Pd金属前体为Pd盐或Pd配合物，选自Pd(OAc)2、PdCl2、Pd2(dba)3.CHCl3(三(二亚苄基丙酮)二钯(0)氯仿络合物)、(CF3CO2)2Pd、Pd(dba)2和烯丙基氯化钯(II)二聚体中的一种或多种；优选为Pd2(dba)3.CHCl3。
所述双膦配体具有式L1和L2所示结构：
其中，Ar选自苯基或取代苯基、萘基或取代萘基、杂环芳香基团或取代杂环芳香基团；所述取代苯基、取代萘基、取代杂环芳香基团的取代基选自C1-C40烷基、C1-C40烷氧基、卤素、硝基、酯基或氰基中的一种或多种；所述杂环芳香基团是指含一种或多种N、O、S等杂原子的五元或六元芳香基团。
在本发明中，所述β-酰氨基-α,β-不饱和膦氧化物的制备方法包括以下步骤：
1)氮气保护下，将Pd金属前体与双膦配体按摩尔比1：0.1-10在反应介质中搅拌0.5-2小时制得Pd催化剂溶液；，Pd金属前体与双膦配体摩尔你优选为1：1.25。
2)在空气氛围下将α-烯酰胺和膦氧化物溶于反应介质中，然后加入上述制备好的Pd催化剂溶液，加入无机盐添加剂，回流条件下搅拌反应不少于3小时(优选6小时)制备β-酰氨基-α,β-不饱和膦氧化物。
在本发明中，所述Pd金属前体与双膦配体按摩尔比为1：0.1-10。
在本发明中，所述反应介质选自甲醇、乙醇、甲苯、乙腈和二氯甲烷中的一种或多种；优选为甲苯。
在本发明中，所述无机盐添加剂选自K3PO4、KBr、LiBr、LiCl等钾盐或锂盐中的一种或多种；优选为K3PO4。
在本发明中，所述Pd催化剂与α-烯酰胺的摩尔比为0.001-1：1，优选为0.01：1。
在本发明中，所述无机盐添加剂与α-烯酰胺的摩尔比为0.01-1：1，优选为0.1：1。
在本发明中，α-烯酰胺和膦氧化物摩尔比为1-2：1-2，优选为1:1.5。
在本发明中，所述β-酰氨基-α,β-不饱和膦氧化物的制备方法按以下反应路线进行：
所述方法包括：在反应瓶中加入金属前体[Pd]及配体L，氮气保护下加入甲苯，室温搅拌，得到Pd催化剂溶液；然后将α-烯酰胺和膦氧化物溶于甲苯，在空气氛围下往该溶液加入上述搅拌好的Pd催化剂溶液，加入无机盐添加剂，回流搅拌反应，反应毕，减压浓缩，硅胶柱层析分离，减压浓缩，真空干燥的步骤。
与现有技术相比，本发明具有以下优点：
1、仅使用催化量的过渡金属试剂，三废少，后处理简便；
2、反应活性高，产物易分离，收率高；
3、底物适用范围广，对于所述的各类α-烯酰胺和膦氧化物都能进行氧化偶联反应并得到理想效果。
附图说明
构成本发明的一部分的说明书附图用来提供对本发明的进一步理解，本发明的示意性实施例及其说明用于解释本发明，并不构成对本发明的不当限定。以下，结合附图来详细说明本发明的实施方案，其中：
图1为实施例1制备的1-乙酰氨基-2-(二苯基氧膦)-1-苯乙烯产物I-1的核磁共振氢谱；
图2为实施例1制备的1-乙酰氨基-2-(二苯基氧膦)-1-苯乙烯产物I-1的核磁共振磷谱；
图3为实施例7制备的1-乙酰氨基-2-(二苯基氧膦)-1-(4-氟)苯乙烯产物I-2的核磁共振氢谱；
图4为实施例7制备的1-乙酰氨基-2-(二苯基氧膦)-1-(4-氟)苯乙烯产物I-2的核磁共振磷谱；
图5为实施例8制备的1-乙酰氨基-2-(二苯基氧膦)-1-(4-甲氧基)苯乙烯产物I-3的核磁共振氢谱；
图6为实施例8制备的1-乙酰氨基-2-(二苯基氧膦)-1-(4-甲氧基)苯乙烯产物I-3的核磁共振磷谱；
图7为实施例9制备的1-乙酰氨基-2-(二苯基氧膦)-1-(2-呋喃基)乙烯产物I-4的核磁共振氢谱；
图8为实施例9制备的1-乙酰氨基-2-(二苯基氧膦)-1-(2-呋喃基)乙烯产物I-4的核磁共振磷谱；
图9为实施例10制备的1-丙酰氨基-2-(二苯基氧膦)-1-苯乙烯产物I-5的核磁共振氢谱；
图10为实施例10制备的1-丙酰氨基-2-(二苯基氧膦)-1-苯乙烯产物I-5的核磁共振磷谱。
具体实施方式
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件或按照制造厂商所建议的条件。
除非另行定义，文中所使用的所有专业与科学用语与本领域熟练人员所熟悉的意义相同。本发明所使用的试剂或原料均可通过常规途径购买获得，如无特殊说明，本发明所使用的试剂或原料均按照本领域常规方式使用或者按照产品说明书使用。此外，任何与所记载内容相似或均等的方法及材料皆可应用于本发明方法中。文中所述的较佳实施方法与材料仅作示范之用。本发明实施例的核磁共振是通过Bruker 400核磁共振仪测定。
实施例1 Pd2(dba)3.CHCl3和L1-1络合作为催化剂催化反应，生成1-乙酰氨基-2-(二苯基氧膦)-1-苯乙烯产物I-1
在反应瓶中加入金属前体Pd2(dba)3.CHCl3(0.005mmol，1mol％)及配体L1-1(0.0125mmol，1.25mol％)，氮气保护下加入1.0mL无水甲苯，室温搅拌1小时。然后将α-烯酰胺II-1(1mmol，1.0equiv)和二苯基氧膦(1.5mmol，1.5equiv)溶于2.0mL无水甲苯，在空气氛围下，往该溶液中加入上述搅拌好的Pd催化剂溶液，加入K3PO4(0.1mmol，0.1equiv)，回流搅拌反应6h。反应完毕，减压浓缩，硅胶柱层析分离，减压浓缩，真空干燥得白色固体，97％收率。产物I-1的核磁共振氢谱和磷谱如图1和图2所示：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.73(s,1H),7.73(dd,J＝12.1,7.3Hz,4H),7.53–7.42(m,8H),7.34–7.31(m,3H),5.32(d,J＝20.9Hz,1H),2.09(s,3H).31PNMR(162MHz,CDCl3)δ27.9.
I-1，II-1，III-1，L1-1的结构式如下：
实施例2 L2-1作为配体反应生成产物I-1
将实施例1中的配体L1-1用配体L2-1代替，其余同实施例1。反应得到化合物I-1，90％收率。
L2-1的结构式如下：
实施例3 Pd(OAc)2和L1-1催化反应生成产物I-1
将实施例1中Pd2(dba)3.CHCl3用Pd(OAc)2代替，其余同实施例1。得到化合物I-1，76％收率。
实施例4 Pd(dba)2和L1-1催化反应生成产物I-1
将实施例1中Pd2(dba)3.CHCl3用Pd(dba)2代替，其余同实施例1。得到化合物I-1，85％收率。
实施例5 KBr作为无机盐添加剂反应生成产物I-1
将实施例1中的无机盐添加剂K3PO4替换为KBr，其余同实施例1。得到化合物I-1，38％收率。
实施例6 LiCl作为无机盐添加剂反应生成产物I-1
将实施例1中的无机盐添加剂K3PO4替换为LiCl，其余同实施例1。得到化合物I-1，58％收率。
实施例7 II-2作为底物反应生成产物1-乙酰氨基-2-(二苯基氧膦)-1-(4-氟)苯乙烯产物I-2
将实施例1中的α-烯酰胺II-1替换为II-2，其余同实施例1，得到化合物I-2，96％收率。产物I-2的核磁共振氢谱和磷谱如图3和图4所示：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.72(s,1H),7.73(dd,J＝12.4,7.2Hz,4H),7.57–7.47(m,6H),7.41(dd,J＝8.6,5.4Hz,2H),7.03(t,J＝8.5Hz,2H),5.28(d,J＝20.7Hz,1H),2.10(s,3H).31PNMR(162MHz,CDCl3)δ28.0.
I-2，II-2的结构式如下：
实施例8 II-3作为底物反应生成产物1-乙酰氨基-2-(二苯基氧膦)-1-(4-甲氧基)苯乙烯产物I-3
将实施例1中的α-烯酰胺II-1替换为II-3，其余同实施例1，得到化合物I-3，92％收率。产物I-3的核磁共振氢谱和磷谱如图5和图6所示：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.59(s,1H),7.73(dd,J＝11.9,7.6Hz,4H),7.50(dd,J＝17.4,5.5Hz,6H),7.38(d,J＝8.6Hz,2H),6.87(d,J＝8.5Hz,2H),5.29(d,J＝20.4Hz,1H),3.79(d,J＝3.5Hz,3H),2.09(s,3H).31PNMR(162MHz,CDCl3)δ27.9.
I-3，II-3的结构式如下：
实施例9 II-4作为底物反应生成产物1-乙酰氨基-2-(二苯基氧膦)-1-(2-呋喃基)乙烯产物I-4
将实施例1中的α-烯酰胺II-1替换为II-4，其余同实施例1，得到化合物I-4，88％收率。产物I-4的核磁共振氢谱和磷谱如图7和图8所示：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.07(s,1H),7.76–7.71(m,4H),7.53–7.41(m,7H),6.65(d,J＝3.5Hz,1H),6.44(dd,J＝3.5,1.8Hz,1H),5.84(d,J＝19.8Hz,1H),2.08(s,3H).31P NMR(162MHz,CDCl3)δ27.5.
I-4，II-4的结构式如下：
实施例10 II-5作为底物反应生成产物1-丙酰氨基-2-(二苯基氧膦)-1-苯乙烯产物I-5
将实施例1中的α-烯酰胺II-1替换为II-5，其余同实施例1，得到化合物I-5，94％。产物I-5的核磁共振氢谱和磷谱如图9和图10所示：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.70(s,1H),7.73(dd,J＝12.2,7.1Hz,4H),7.56–7.34(m,11H),5.30(d,J＝21.1Hz,1H),2.38(q,J＝7.5Hz,2H),1.13(t,J＝7.5Hz,3H).31P NMR(162MHz,CDCl3)δ28.0.
I-5，II-5的结构式如下：
以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，尽管参照前述实施例对本发明进行了详细的说明，对于本领域的技术人员来说，其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分技术特征进行等同替换。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (5)
1.一种β-酰氨基-α,β-不饱和膦氧化物的催化制备方法，其特征在于，所述方法包括以Pd催化剂催化α-烯酰胺和膦氧化物的氧化偶联反应，制备β-酰氨基-α,β-不饱和膦氧化物；具体包括如下步骤：
氮气保护下，将Pd金属前体与双膦配体按摩尔比1：0.1-10在反应介质中搅拌0.5-2小时制得Pd催化剂溶液；在空气氛围下将α-烯酰胺和膦氧化物溶于反应介质中，然后加入上述制备好的Pd催化剂溶液，加入无机盐添加剂，回流条件下搅拌反应≥3小时制备β-酰氨基-α,β-不饱和膦氧化物；
其中，所述β-酰氨基-α,β-不饱和膦氧化物、α-烯酰胺和膦氧化物具有式I、II和III所示结构：
其中，Ar1、Ar2选自苯基或取代苯基、萘基或取代萘基、杂环芳香基团或取代杂环芳香基团；所述取代苯基、取代萘基、取代杂环芳香基团的取代基选自C1-C40烷基、C1-C40烷氧基、卤素、硝基或氰基中的一种或多种；所述杂环芳香基团是指含一种或多种N、O、S杂原子的五元或六元芳香基团；
Ar1、Ar2为相同或不同基团；
R选自C1-C40烷基、取代或未被取代的C3-C12环烷基、苯基、取代苯基、苄基和取代苄基；所述取代C3-C12环烷基、苯基以及苄基的取代基各自独立地选自C1-C40烷基、C1-C40烷氧基、卤素、硝基或氰基中的一种或多种；
所述Pd催化剂为金属配合物，其以Pd金属前体和双膦配体原位生成；其中，所述Pd金属前体为Pd盐或Pd配合物，选自无水Pd(OAc)2、PdCl2、Pd2(dba)3 .CHCl3、(CF3CO2)2Pd、Pd(dba)2和烯丙基氯化钯(II)二聚体中的一种或多种；
所述双膦配体具有式L1、L2所示结构：
其中，Ar选自苯基或取代苯基、萘基或取代萘基、杂环芳香基团或取代杂环芳香基团；所述取代苯基、取代萘基、取代杂环芳香基团的取代基选自C1-C40烷基、C1-C40烷氧基、卤素、硝基或氰基中的一种或多种；所述杂环芳香基团是指含一种或多种N、O、S杂原子的五元或六元芳香基团；
所述反应介质选自甲醇、乙醇、甲苯、乙腈和二氯甲烷中的一种或多种；
所述无机盐添加剂选自K3PO4、KBr、LiBr、LiCl中的一种或多种。
2.根据权利要求1所述的β-酰氨基-α,β-不饱和膦氧化物的催化制备方法，其特征在于，所述Pd金属前体以[Pd]计与双膦配体摩尔比为1：0.1-10。
3.根据权利要求1所述的β-酰氨基-α,β-不饱和膦氧化物的催化制备方法，其特征在于，所述Pd催化剂与α-烯酰胺的摩尔比为0.001-1：1。
4.根据权利要求1所述的β-酰氨基-α,β-不饱和膦氧化物的催化制备方法，其特征在于，所述α-烯酰胺和膦氧化物摩尔比为1：1-2。
5.根据权利要求1所述的β-酰氨基-α,β-不饱和膦氧化物的催化制备方法，其特征在于，所述无机盐添加剂与α-烯酰胺的摩尔比为0.01-1：1。
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