CN115611860B - 合成尼拉帕尼的方法 - Google Patents

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Abstract

本申请公开了一种合成尼拉帕尼的方法。本申请中，所述方法包括步骤：(1)在溶剂中，使式Ⅰ‑1化合物在催化剂的存在下进行氢解反应，得式Ⅳ化合物，和(2)在溶剂中，用甲磺酸处理所述式Ⅳ化合物，得所述尼拉帕尼(式Ⅴ化合物)。本发明提供的合成尼拉帕尼的方法，步骤简洁；无须经过手性拆分，收率较高；无须使用叠氮化钠，安全性大大提高，适合工业化。

Description

合成尼拉帕尼的方法
技术领域
本发明实施例涉及有机合成领域，特别涉及合成尼拉帕尼的方法。
背景技术
尼拉帕尼(niraparib，商品名Zejula)是由Tesaro公司开发的聚二磷酸腺苷核糖聚合酶(PARP)抑制剂，其活性组分是游离碱，稳定成分是含一分子结晶水的对甲苯磺酸盐(如下式A)或盐酸盐。
尼拉帕尼于2017年3月27日，FDA批准上市，主要用于复发性上皮卵巢癌、输卵管癌和原发性腹膜癌的治疗，以及对铂类化疗药物完全或部分响应的成人患者的维持治疗。尼拉帕尼的适应症广泛，治疗效果佳，市场需求量巨大。现有技术中，主要采用4-(3S)-3-哌啶基-苯胺为重要中间体合成尼拉帕尼，具体路线如下：
发明人发现采用4-(3S)-3-哌啶基-苯胺为重要中间体合成尼拉帕尼时起始物料为昂贵的4-碘硝基苯和3-吡啶硼酸，且三苯基膦钯和氧化铂等催化剂较贵，造成了高昂的成本；第二步中氢化压力较大，较难工业化；在对映体的拆分中，需要三次重结晶才能得到合格的对映体，手性物料损失严重；最后一步用到的极易爆炸的叠氮化钠，在反应温度较高的情况下安全风险极大；此外，整体合成路线收率极低，不利于规模推广。
为了避免使用高位叠氮化钠和避免化学手性拆分，现有技术中还公开了一种以(S)-3-(4-溴苯基)-哌啶为中间体合成尼拉帕尼的方法，具体路线如下：
该方法不仅避免使用叠氮化钠，还利用酶催化构建手性中心，避免了化学手性拆分步骤中物料的损失，但其合成路线较长，步骤较多，用于催化构建手性中心的酶较难得到，难以规模推广。
因此，尚需开发一种步骤简洁、安全性高、低成本、高收率且适宜规模工业化的合成尼拉帕尼的方法。
发明内容
本发明实施方式的目的在于提供一种步骤简洁、安全性高、低成本、高收率且适宜规模工业化的合成尼拉帕尼的方法。
本发明实施方式的另一目的在于提供尼拉帕尼中间体。
本发明实施方式的另一目的在于提供尼拉帕尼中间体制备方法。
为解决上述问题，本发明的实施方式提供了一种合成尼拉帕尼的方法，所述方法包括步骤：
(1)使所述式(Ⅰ-1)化合物在催化剂的存在下进行氢解反应，得式(Ⅳ)化合物，
和
(2)在溶剂中，用甲磺酸处理所述式(Ⅳ)化合物，得所述尼拉帕尼(式(Ⅴ)化合物)，
在一些优选的方案中，步骤(1)中，所述催化剂为钯催化剂，例如：20％Pd(OH)2-C、Pd-C、PdCl2、Pd/HCOOH、Pd-C/HCOOH、Pd-C/HCOONH4、Pd-C/NH2NH2、Pd-C/环己烯。
在一些优选的方案中，步骤(1)中，所述氢解反应在醋酸存在下进行。
在一些优选的方案中，步骤(1)中，所述溶剂为C1～4醇，更优选为甲醇。
在一些优选的方案中，步骤(1)中，所述反应温度为40～60℃。
在一些优选的方案中，步骤(1)中，所述氢解反应结束后用硅藻土过滤并将滤液浓缩。
在一些优选的方案中，步骤(2)中，所述溶剂为有机溶剂，更优选为至少一个氢原子被C1～3烷基取代的苯，其中，所述C1～3烷基为甲基、乙基、正丙基或异丙基中任一种；例如：邻二甲苯。
在一些优选的方案中，步骤(2)中，所述反应温度为30～50℃，例如40℃。
在一些优选的方案中，采用下述方法提纯步骤(2)所得的尼拉帕尼：将步骤(2)所得的尼拉帕尼(式Ⅴ化合物)溶于水，并加入对甲苯磺酸或其水合物，搅拌并过滤，得尼拉帕尼的对甲苯磺酸盐。
在一些优选的方案中，采用下述方法对所得尼拉帕尼的对甲苯磺酸盐进一步纯化：将所述尼拉帕尼的对甲苯磺酸盐在乙腈和水的混合溶剂中升温回流，热过滤并蒸干乙腈，冷却后过滤即得纯化的尼拉帕尼的对甲苯磺酸盐。
本发明的实施方式还提供了一种尼拉帕尼中间体A，所述尼拉帕尼中间体A具有式(Ⅰ-1)所示的结构：
本发明的实施方式还提供了一种尼拉帕尼中间体B，所述尼拉帕尼中间B体具有式(Ⅱ-1)或式(Ⅱ-2)所述的结构：
式(Ⅱ-2)中，X为溴。
本发明的实施方式还提供了一种合成式(Ⅰ-1)所示的尼拉帕尼中间体A(式(Ⅰ-1)化合物)的方法，所述方法包括步骤：
在溶剂中，碱存在下，使式(Ⅱ-1)化合物和式(Ⅲ)化合物在铜源催化剂存在下进行偶联反应，得式(Ⅰ-1)化合物(即尼拉帕尼中间体A)，
式(Ⅱ-1)化合物中，X为溴。
在一些优选的方案中，所述铜源催化剂为金属铜或卤化亚铜，所述卤化铜优选为CuCl、CuBr或CuI。
在一些优选的方案中，所述碱为碱金属碳酸盐或磷酸盐，更优选为K2CO3、K3PO4或Cs2CO3。
在一些优选的方案中，所述溶剂为DMSO、DMAC或DMF。
在一些优选的方案中，所述偶联反应在8-羟基喹啉存在下进行。
在一些优选的方案中，所述式(Ⅱ-1)化合物可由下述方法制备：
(F)酸存在下，使亚硝酸钠与式(Ⅱ-2)化合物进行重氮化反应，获得式(Ⅱ-2)化合物的重氮盐，后在卤化亚铜的催化下，使所述式(Ⅱ-2)化合物的重氮盐在与所述溴化亚铜和氢溴酸共热即得所述式(Ⅱ-1)化合物，
式(Ⅱ-1)化合物中，X为溴。
在一些优选的方案中，所述重氮化反应在-5～5℃下进行，更优选为0～4℃。
在一些优选的方案中，所述重氮化反应在浓硫酸存在下进行。
在一些优选的方案中，采用下述方法纯化所述式(Ⅱ-1)化合物：用乙酸乙酯萃取所述式(Ⅱ-1)化合物，分离有机相并浓缩。
在一些优选的方案中，所述式(Ⅱ-2)化合物可由下述方法制备：
(A)在溶剂中，碱存在下，使(S)-苯乙胺和1,3氯溴甲烷反应，得(S)-3-氯-N-(1-苯基乙基)丙胺，
(B)在溶剂中，使步骤(A)所得的(S)-3-氯-N-(1-苯基乙基)丙胺和对硝基苯乙酸进行缩合反应，得式(Ⅶ-1)化合物，
(C)在溶剂中，使用还原剂处理式(Ⅶ-1)化合物，得式(Ⅶ-2)化合物，
(D)在溶剂中，使用还原剂处理式(Ⅶ-2)化合物，得所述式(Ⅱ-2)化合物，
在一些优选的方案中，步骤(A)中，所述的碱为碱金属碳酸盐，例如：碳酸钾。
在一些优选的方案中，步骤(A)中，所述溶剂为有机溶剂，例如：二甲基甲酰胺。
在一些优选的反应中，步骤(A)中，所述(S)-苯乙胺和1,3-溴氯丙烷的投料当量比为：1:1。
在一些优选的反应中，步骤(A)中，所述反应的温度为20～30℃，例如25℃。
步骤(B)中，所述缩合反应的具体步骤为：在溶剂中，惰性气体存在下，依次投入步骤(A)所得的(S)-3-氯-N-(1-苯基乙基)丙胺、对硝基苯乙酸和N,N'-羰基二咪唑进行缩合反应。
在一些优选的方案中，步骤(B)中，所述(S)-3-氯-N-(1-苯基乙基)丙胺、对硝基苯乙酸和N,N'-羰基二咪唑的投料当量比为：1:1:2。
在一些优选的方案中，步骤(B)中，所述溶剂为有机溶剂，更优选为C1～8酯，例如醋酸异丙酯。
在一些优选的方案中，步骤(B)中，所述惰性气体为氮气或氩气，更优选为氮气。
在一些优选的方案中，步骤(B)中，所述缩合反应的温度为35～55℃，例如40℃。
步骤(C)中，式(Ⅶ-1)化合物经还原剂处理，式(Ⅶ-1)化合物分子中苯环上的-NO2被还原为-NH2，可理解地，有机合成中常见的将苯环上的-NO2被还原为-NH2的方法均适用于此，非限制地可列举：催化氢化法、铁酸还原法(在溶剂中，使用铁粉和盐酸加热处理待还原物)、氯化锡还原法(在溶剂中，使用氯化锡加热处理待还原物)等，基于步骤简单和易工业化的有益效果，优选地，使用催化氢化法还原式(Ⅶ-1)化合物。
在一些优选的方案中，步骤(C)中，所述溶剂为有机溶剂，更优选为C1～4醇，例如甲醇。
在一些优选的方案中，步骤(C)中，所述还原剂为氢气。
在一些优选的方案中，步骤(C)中，所述处理具体包括步骤：在溶剂中，催化剂存在下，使用氢气处理式(Ⅶ-1)化合物。
在一些优选的方案中，步骤(C)中，所述氢气的压力为1.2～2.5MPa，例如2MPa。
在一些优选的方案中，步骤(C)中，所述催化剂为雷尼镍(Ranry镍)、Pd/C或Pt/C。
步骤(D)中，式(Ⅶ-2)化合物经还原剂处理，式(Ⅶ-2)化合物分子中酰胺被还原为胺，可理解地，有机合成中常见的将酰胺还原为胺的方法均适用于此，非限制地地可列举：NaBH4-Lewis体系还原法和四氢铝锂还原法等，优选地，使用NaBH4-Lewis体系还原法还原式(Ⅶ-2)化合物。
在一些优选的方案中，步骤(D)中，所述还原剂为NaBH4，所述处理在路易斯酸存在下进行。
在一些优选的方案中，步骤(D)中，所述路易斯酸为三氟化硼络合物、三氯化铝、三氯化铁、氯化钴、氯化钛或氯化镍，更优选地，所述路易斯酸为三氟化硼乙醚络合物、三氟化硼四氢呋喃络合物或三氯化铝。
在一些优选的方案中，步骤(D)中，所述溶剂为四氢呋喃或二甲基亚砜。
在一些优选的方案中，步骤(D)中，所述处理具体包括步骤：在溶剂中，路易斯酸存在下，使用硼氢化钠处理式(Ⅶ-2)化合物。
本发明实施方式相对于现有技术而言，至少具有下述优点：
本发明提供的尼拉帕尼中间体B，合成原料容易获得，是理想的手性源，通过其获得的尼拉帕尼中间体A，可通过脱去胺基保护基简易获得尼拉帕尼。
本发明提供的合成尼拉帕尼的方法，步骤简洁。
本发明提供的合成尼拉帕尼的方法，无须经过手性拆分，收率较高。
本发明提供的合成尼拉帕尼的方法，无须使用叠氮化钠，安全性大大提高，适合工业化。
应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。
具体实施方式
为使本发明实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则百分比和份数是重量百分比和重量份数。以下实施例中所用的实验材料和试剂如无特别说明均可从市售渠道获得。
除非另有指明，本文所用的技术和科学术语具有与本申请所属技术领域的普通技术人员通常理解的相同含义，需要注意的是，本文所用的术语仅为了描述具体实施方式，而非意图限制本申请的示例性实施方式。
实施例一、式(Ⅶ-1)化合物的制备
参考专利CN109265390的方法制备式(Ⅶ-1)化合物，具体的制备经历下述步骤：
首先，(S)-苯乙胺在碱存在下进行霍夫曼烷基化反应，得产物(S)-3-氯-N-(1-苯基乙基)丙胺。具体的步骤为：在反应釜中加入1当量(S)-苯乙胺、1当量1,3-溴氯丙烷、1当量碳酸钾、5个体积二甲基甲酰胺，室温(25℃)搅拌至反应终点。加入水及乙酸乙酯萃取，乙酸乙酯层水洗、浓缩得(S)-3-氯-N-(1-苯基乙基)丙胺，用氯化氢使之成盐酸盐，过滤分离得到固体即为(S)-3-氯-N-(1-苯基乙基)丙胺的盐酸盐。
其次，(S)-3-氯-N-(1-苯基乙基)丙胺与对硝基苯乙酸在N,N'-羰基二咪唑存在下进行缩合反应，得产物式(Ⅶ-1)化合物。具体的步骤为：在反应釜中依次投入1当量(S)-3-氯-N-(1-苯基乙基)丙胺，1当量对硝基苯乙酸，10个体积醋酸异丙酯，氮气保护下升温至40℃，分批加N,N'-羰基二咪唑2当量，加完，在40℃下保温搅拌至反应终点。反应完毕，冷却至20℃，用盐酸调pH＝3～4，搅拌洗涤分层，有机层用饱和碳酸氢钠溶液和水各洗涤一次。有机层在减压浓缩至干，然后用10体积乙腈溶解。投入2当量无水碳酸钾，0.1当量18-冠-6，升温至50℃，保温搅拌至反应终点。冷却至20℃，过滤去除无机盐，滤液加试剂盐酸调节pH至5，然后浓缩至干。加入二氯甲烷，水，搅拌分层，分得有机层，将有机层减压浓缩至干，在浓缩物中加入2体积MTBE(甲基叔丁基醚)，升温至回流，缓慢冷却至-5～0℃，抽滤，滤饼用MTBE(甲基叔丁基醚)淋洗，滤饼真空干燥得到式(Ⅶ-1)化合物，收率约为56％。
实施例二、式(Ⅶ-2)化合物的制备
使用催化氢化法还原式(Ⅶ-1)化合物，得产物式(Ⅶ-2)化合物。具体的步骤如下：在反应瓶中投入200g式(Ⅶ-1)化合物(d.e.＝98％)、甲醇1000mL、雷尼镍20g、硫酸60g，于2MPa氢气压力下，外温40-60℃搅拌反应至原料转化完全。硅藻土过滤除去催化剂，滤液浓缩得到式(Ⅶ-2)化合物，不经其它处理直接进入下一步反应。收率100％。
实施例三中，使用醋酸替代实施例二步骤中的硫酸，其余步骤相同。具体的步骤如下：使用在反应瓶中投入200g式(Ⅶ-1)化合物(d.e.＝98％)、甲醇1000mL、雷尼镍20g、醋酸55g，于2MPa氢气压力下，外温40-60℃搅拌反应至原料转化完全。硅藻土过滤除去催化剂，滤液浓缩得到式(Ⅶ-2)化合物，不经其它处理直接进入下一步反应。收率100％。
实施例四、式(Ⅱ-2)化合物的制备
使用NaBH4-Lewis体系还原法还原式(Ⅶ-2)化合物，即在Lewis酸存在下，使用NaBH4作为还原剂还原式(Ⅶ-2)化合物，得产物式(Ⅱ-2)化合物。具体的步骤如下：在反应瓶中投入硼氢化钠70g、四氢呋喃500mL，降温至0℃。加入181.g式(Ⅶ-2)化合物。控制内温不超过10℃，滴加320g三氟化硼乙醚络合物的500mL四氢呋喃溶液。滴毕，缓慢升至室温，搅拌至反应完全。维持温度不超过25℃，滴加水400mL和盐酸400mL。滴毕，升温至50℃，搅拌至反应完全。降至0℃后，用碱水调节pH至12以上。分液，水相用乙酸乙酯萃取。有机相合并，水洗。有机相浓缩，得到式(Ⅱ-2)化合物。
取少量粗品柱层析纯化后进行核磁结构表征。1H NMR(CDCl3,400MHz):δ＝7.33-7.26(m,4H),7.25-7.16(m,1H),6.96(d,J＝8.4Hz,2H),6.59(d,J＝8.4Hz,2H),3.52(q,J＝6.8Hz,1H),3.02(d,J＝11.2Hz,1H),2.92(d,J＝11.2Hz,1H),2.72-2.58(m,1H),1.96(dt,J＝11.2,3.6Hz,1H),1.92-1.80(m,2H),1.80-1.70(m,2H),1.39(d,J＝6.8Hz,3H),1.32ppm(dd,J＝12.0,4.8Hz,1H)。
实施例五中，使用三氟化硼四氢呋喃络合物替代实施例四步骤中的三氟化硼乙醚络合物，其余步骤相同。具体的步骤如下：在反应瓶中投入硼氢化钠70g、四氢呋喃500mL，降温至0℃。加入181.g式(Ⅶ-2)化合物。控制内温不超过10℃，滴加345g三氟化硼四氢呋喃络合物的500mL四氢呋喃溶液。滴毕，缓慢升至室温，搅拌至反应完全。维持温度不超过25℃，滴加水400mL和盐酸400mL。滴毕，升温至50℃，搅拌至反应完全。降至0℃后，用碱水调节pH至12以上。分液，水相用乙酸乙酯萃取。有机相合并，水洗。有机相浓缩，得到式(Ⅱ-2)化合物。
实施例六中，使用三氯化铝替代实施例四步骤中的三氟化硼乙醚络合物，其余步骤相同。具体的步骤如下：在反应瓶中投入硼氢化钠70g、四氢呋喃500mL，降温至0℃。加入181.g式(Ⅶ-2)化合物。控制内温不超过10℃，滴加222g三氯化铝的500mL四氢呋喃溶液。滴毕，缓慢升至室温，搅拌至反应完全。维持温度不超过25℃，滴加水400mL和盐酸400mL。滴毕，升温至50℃，搅拌至反应完全。降至0℃后，用碱水调节pH至12以上。分液，水相用乙酸乙酯萃取。有机相合并，水洗。有机相浓缩，得到式(Ⅱ-2)化合物。
实施例七、式(Ⅱ-1)化合物的制备
使用式(Ⅱ-2)化合物的重氮盐与氢溴酸共热，得产物式(Ⅱ-1)化合物。具体的步骤如下：首先，式(Ⅱ-2)化合物经重氮化反应，得产物式(Ⅱ-2)化合物的重氮盐。具体步骤如下：在反应瓶中加入水60mL和浓硫酸(质量百分含量为98～99％，化学纯)35g，混合均匀后加入化合物III 20g，降温至-5～5℃。维持此温度，滴加6g亚硝酸钠的水溶液。加毕，继续搅拌1小时，即得式(Ⅱ-2)化合物的重氮盐。后在另一反应瓶中加入40mL氢溴酸、10g溴化亚铜和200mL丙酮。升温至60℃后，滴加前述制得的式(Ⅱ-2)化合物的重氮盐溶液。滴毕，搅拌至反应完全。乙酸乙酯萃取反应液2次，有机相合并后，依次用碳酸钠溶液和水洗。有机相浓缩得到式(Ⅱ-1)化合物。收率95％。不经纯化可直接用于下一步反应。
取少量粗品柱层析纯化后进行核磁结构表征。1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ＝7.43(d,J＝8.4Hz,2H),7.34-7.27(m,4H),7.25-7.17(m,1H),7.14(d,J＝8.4Hz,2H),3.50(q,J＝6.8Hz,1H),2.95(d,J＝11.2Hz,1H),2.77(d,J＝10.4Hz,1H),2.72-2.62(m,1H),1.95(dt,J＝11.6,2.8Hz,1H),1.89(t,J＝10.8Hz,1H),1.80-1.67(m,2H),1.65-1.52(m,1H),1.40-1.32(m,1H),1.31ppm(d,J＝6.8Hz,3H)。
实施例八、式(Ⅰ-1)化合物的制备
式(Ⅱ-1)化合物经Ullmann C-N偶联反应，得产物式(Ⅰ-1)化合物。具体步骤如下：在反应瓶中加入式(Ⅱ-1)化合物20g、N-叔丁基-1H-吲唑-7-羧酰胺13g、碳酸钾18g、溴化亚铜0.5g、8-羟基喹啉1.7g和二甲基乙酰胺200mL。升温至120-140℃，搅拌至反应完全。降至室温后，滴加水500mL，过滤得到25g淡化色固体为式(Ⅰ-1)化合物，收率89％。不经纯化直接用于下一步反应。
取少量粗品柱层析纯化后进行核磁结构表征。1H NMR(CDCl3,400MHz):δ＝9.32(s,1H),8.46(s,1H),8.25(d,J＝7.2Hz,1H),7.82(d,J＝7.2Hz,1H),7.77(d,J＝8.4Hz,2H),7.36(d,J＝8.4Hz,2H),7.33-7.30(m,4H),7.26(m,2H),3.55(q,J＝6.8Hz,1H),3.08(d,J＝11.2Hz,1H),2.99(d,J＝11.2Hz,1H),2.86(tt,J＝11.2,3.6Hz,1H),2.10-1.98(m,2H),1.98-1.90(m,1H),1.85-1.72(m,2H),1.58(s,9H),1.50-1.42(m,1H),1.42ppm(d,J＝6.8Hz,3H)。
实施例九中，使用碘化亚铜替代实施例八步骤中的溴化亚铜，其余步骤相同。具体的步骤如下：在反应瓶中加入式(Ⅱ-1)化合物20g、N-叔丁基-1H-吲唑-7-羧酰胺13g、碳酸钾20g、碘化亚铜2g、8-羟基喹啉1.7g和二甲基乙酰胺200mL。升温至120-140℃，搅拌至反应完全。降至室温后，滴加水500mL，过滤得到25g淡化色固体为式(Ⅰ-1)化合物，收率89％。不经纯化直接用于下一步反应。
实施例十中，使用二甲基亚砜替代实施例八步骤中的二甲基乙酰胺，其余步骤相同。具体的步骤如下：在反应瓶中加入式(Ⅱ-1)化合物20g、N-叔丁基-1H-吲唑-7-羧酰胺13g、磷酸三钾22g、溴化亚铜1g、8-羟基喹啉1.7g和二甲基亚砜200mL。升温至120-140℃，搅拌至反应完全。降至室温后，滴加水500mL，过滤得到25g淡化色固体为式(Ⅰ-1)化合物，收率89％。不经纯化直接用于下一步反应。
实施例十一、尼拉帕尼的制备
尼拉帕尼的制备经历下述步骤：
首先，式(Ⅰ-1)化合物催化氢解脱去苄基，得产物式(Ⅳ)化合物。具体的步骤为：在氢化反应瓶中加入，式(Ⅰ-1)化合物18g、氢氧化钯碳1.8g、醋酸20mL、甲醇200mL。于20Kg氢气压力下，在40-60℃下，搅拌至反应完全。少量硅藻土过滤除去催化剂，滤液浓缩至干得到式(Ⅳ)化合物粗品。
其次，式(Ⅳ)化合物脱叔丁基，得产物尼拉帕尼。具体步骤如下：化合物VI加入邻二甲苯40mL、甲磺酸60mL。于40℃下搅拌至反应完全。降至室温后，滴加水140mL。分层，水相用甲苯洗2次，得尼拉帕尼(式(Ⅴ)化合物)。
实施例十一、尼拉帕尼对甲苯磺酸盐的制备
在室温搅拌下，向实施例十反应所得的水相中滴加对甲苯磺酸一水合物11g的20mL水溶液。滴毕，室温搅拌过夜。过滤，烘干得粗品。粗品加入乙腈200mL和水200mL，升温至回流。过滤后，滤液减压蒸除乙腈，剩余物缓慢降至室温，过滤得到类白色固体即为尼拉帕尼对甲苯磺酸盐。实施例十和实施例十一两步总收率80％，ee％＝99.8％。
取少量产品柱层析纯化后进行核磁结构表征。1H NMR(CD3OD,400MHz):δ＝8.99(s,1H),8.17(dd,J＝7.2,1.2Hz,1H),8.10-8.03(m,2H),8.02(dd,J＝8.4,1.2Hz,1H),7.76-7.68(m,2H),7.56-7.48(m,2H),7.27(dd,J＝8.4,6.8Hz,1H),7.23(d,J＝8.0Hz，2H),3.55-3.42(m，2H),3.22-3.02(m,3H),2.35(s,3H),2.15-2.05(m,2H),2.00-1.80ppm(m,2H)。
本领域的普通技术人员可以理解，上述各实施方式是实现本发明的具体实施例，而在实际应用中，可以在形式上和细节上对其作各种改变，而不偏离本发明的精神和范围。

Claims (7)

1.一种合成尼拉帕尼的方法，其特征在于，所述方法包括步骤：
(1)在溶剂中，使式Ⅰ-1化合物在催化剂的存在下进行氢解反应，得式Ⅳ化合物，
和
(2)在溶剂中，用甲磺酸处理所述式Ⅳ化合物，得所述尼拉帕尼(式Ⅴ化合物)，
步骤(1)中，所述式Ⅰ-1化合物由下述方法制备：碱存在下，使式Ⅱ-1化合物和式Ⅲ化合物在铜源催化剂存在下进行偶联反应，得所述式Ⅰ-1化合物，
其中，X为溴；
所述Ⅱ-1化合物由下述方法制备：酸存在下，使亚硝酸钠与式Ⅱ-2化合物进行重氮化反应，获得式Ⅱ-2化合物的重氮盐，后在溴化亚铜的催化下，使所述式Ⅱ-2化合物的重氮盐在与所述溴化亚铜对应的氢溴酸共热即得所述式Ⅱ-1化合物，
式Ⅱ-1化合物中，X为溴；
所述式Ⅱ-2化合物由下述方法制备：
(A)在溶剂中，碱存在下，使(S)-苯乙胺和1,3-氯溴甲烷反应，得(S)-3-氯-N-(1-苯基乙基)丙胺，
(B)在溶剂中，使步骤(A)所得的(S)-3-氯-N-(1-苯基乙基)丙胺和对硝基苯乙酸进行缩合反应，得式Ⅶ-1化合物，
(C)在溶剂中，使用还原剂处理式Ⅶ-1化合物，得式Ⅶ-2化合物，
(D)在溶剂中，使用还原剂处理式Ⅶ-2化合物，得所述式Ⅱ-2化合物，
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(1)中，所述催化剂为钯催化剂；
或，步骤(1)中，所述氢解反应在醋酸存在下进行；
或，步骤(1)中，所述溶剂为C1～4醇；
或，步骤(2)中，所述溶剂为有机溶剂；
或，步骤(2)中，所述反应温度为30～50℃。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述铜源催化剂为金属铜或卤化铜；
或，所述偶联反应的碱为碱金属碳酸盐或磷酸盐；
或，所述偶联反应的溶剂为DMSO、DMAC或DMF；
或，所述偶联反应在8-羟基喹啉存在下进行。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，
或，所述重氮化反应在-5～5℃下进行；
或，所述重氮化反应在浓硫酸存在下进行；
或，采用下述方法纯化所述式Ⅱ-1化合物：用乙酸乙酯萃取所述式Ⅱ-1化合物，分离有机相并浓缩。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，
或，步骤(C)中，所述溶剂为C1～4醇；
或，步骤(C)中，所述还原剂为氢气；
或，步骤(D)中，所述还原剂为NaBH4，所述处理在路易斯酸存在下进行；
或，步骤(D)中，所述溶剂为四氢呋喃或二甲基亚砜。
6.根据权利要求5所述的方法，其特征在于，步骤(C)中，所述处理具体包括步骤：在溶剂中，催化剂存在下，使用氢气处理式Ⅶ-1化合物；
或，步骤(D)中，所述处理具体包括步骤：在溶剂中，路易斯酸存在下，使用硼氢化钠处理式Ⅶ-2化合物。
7.一种尼拉帕尼中间体，其特征在于，所述尼拉帕尼中间体具有下述结构：
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