CN116120236A - 一种6-氯-2-甲基-2h-吲唑-5-胺的制备方法 - Google Patents

一种6-氯-2-甲基-2h-吲唑-5-胺的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种6‑氯‑2‑甲基‑2H‑吲唑‑5‑胺的制备方法，包括：1)以5‑氯‑2‑甲基‑4‑硝基苯胺、冰醋酸和亚硝酸钠为原料，控温反应至反应完成，后处理后，获得6‑氯‑5‑硝基‑1H‑吲唑；2)以6‑氯‑5‑硝基‑1H‑吲唑和对甲苯磺酸甲酯，或者硫酸二甲酯为原料，控温反应，结束后，进行后处理，获得6‑氯‑2‑甲基‑5‑硝基‑2H‑吲唑；3)以6‑氯‑2‑甲基‑5‑硝基‑2H‑吲唑为原料，进行催化加氢反应，反应结束后，进行后处理，获得6‑氯‑2‑甲基‑2H‑吲唑‑5‑胺。本发明的制备方法，操作简单，原料易得，反应条件易操控，生产成本有所降低，产物后处理容易，产品纯度和得率都很高。

Description

一种6-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-胺的制备方法
技术领域
本发明属精细有机合成技术领域，涉及一种6-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-胺的制备方法。
背景技术
6-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-胺(别名：2-甲基-5-氨基-6-氯-2H-吲唑)，分子式为：C8H8ClN3，结构式如下：
Figure BDA0004058842890000011
该化合物，是盐野义新冠药物Ensitrelvir合成中间体，现有公开的合成工艺较少，均不能满足使用需求。
在EP3889150A1中公开了6-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-胺的合成路线，其中涉及到的合成工艺：
Figure BDA0004058842890000012
该合成工艺原材料不易得，成本高，且水合肼毒性大，不符合绿色工艺发展需求。
在US2016/0326151A1中公开了6-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-胺的合成路线，涉及到的工艺路线：
Figure BDA0004058842890000013
该合成工艺中，原料不易得，收率低，还不能符合大规模的工业化生产使用需求。
在WO2019153080中公开了6-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-胺的合成路线，具体如下：
Figure BDA0004058842890000021
该工艺中亚硝酸钠与5-氯-2-甲基-4-硝基苯胺，摩尔比为3.43：1，亚硝酸过量太多，污染大，危险性高。反应中生成水，因此反应体系中，加入大量的水，不利于反应平衡右移。纯化需要色谱柱，色谱柱纯化成本高昂，收率低38.46％，难以工业化生产。
Figure BDA0004058842890000022
上述工艺中，主产物是6-氯-1-甲基-5-硝基吲唑(56.39％)，而需要的是6-氯-2-甲基-5-硝基吲唑(26.32％)，作为副产物出现，纯化需要色谱柱，收率低，不能工业化生产，氢化钠易引发火灾，爆炸。
Figure BDA0004058842890000023
在该合成工段中，使用铁粉，产生大量的铁泥，污染大，生产操作困难。
发明内容
针对现有技术中存在的不足，本发明所要解决的技术问题，在于提供一种6-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-胺的制备方法，具有反应简单，成本低，产物得率高等优势。
为解决上述技术问题，本发明采用的技术方案为：
一种6-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-胺的制备方法，步骤如下：
1)以5-氯-2-甲基-4-硝基苯胺、冰醋酸和亚硝酸钠为原料，亚硝酸钠分批加入，控温反应至反应完成，后处理后获得6-氯-5-硝基-1H-吲唑；反应式为：
Figure BDA0004058842890000024
2)以6-氯-5-硝基-1H-吲唑和对甲苯磺酸甲酯，或者硫酸二甲酯为原料，控温反应，结束后进行后处理，获得6-氯-2-甲基-4-硝基-2H-吲唑；反应式为：
Figure BDA0004058842890000031
3)以6-氯-2-甲基-5-硝基-2H-吲唑为原料，进行催化加氢反应，反应结束后，进行后处理，获得6-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-胺；反应式为：
Figure BDA0004058842890000032
步骤1)中，所用亚硝酸钠为重氮化试剂，并不仅限于亚硝酸钠，还可以用亚硝酸钾，亚硝酸特丁酯等无机，有机亚硝酸类试剂进行替代，但优选亚硝酸钠。
步骤1)中，分批加入亚硝酸钠。反应体系中水多，会抑制平衡右移，需要加入大量的亚硝酸钠，来促进平衡右移，因此需要分批，加入亚硝酸钠，避免额外加入水。
步骤1)中，5-氯-2-甲基-4-硝基苯胺与亚硝酸钠的摩尔比为1:1.1～2，优选1:1.2～1.8，冰醋酸的用量为：5-氯-2-甲基-4-硝基苯胺与冰醋酸的质量比为1：10～30，优选1：12～18。
步骤1)中，将50g 5-氯-2-甲基-4-硝基苯胺溶于780g冰醋酸中，加热至15℃，分批加入27.7g亚硝酸钠，控温在15-20℃，加完后，保温搅拌反应2h。TLC检测反应完成后，减压蒸出醋酸，在残留物中加入600mL乙酸乙酯，再用500mL碳酸氢钠饱和水溶液洗涤两次，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸去溶剂，获得棕黄色粗品，用无水乙醇结晶，得45.5g白色的6-氯-5-硝基-1H-吲唑。
步骤2)中，所用的对甲苯磺酸甲酯为甲基化试剂，可以用甲磺酸甲酯等磺酸类甲酯替代，优选对甲苯磺酸甲酯。所用的硫酸二甲酯也是甲基化试剂，可以用碘甲烷，碳酸二甲酯等替代，优选硫酸二甲酯。所用的硫酸用于提供体系的酸性条件，可以用强酸，中强酸，甚至路易斯酸替代，优选浓硫酸。
步骤2)中，6-氯-5-硝基-1H-吲唑与对甲苯磺酸甲酯的用量摩尔比为1:1.1～2，优选1:1.2～1.5。以对甲苯磺酸甲酯作为甲基化试剂，具有毒性低，甲基化产物收率高的优点。反应溶剂优选甲苯，与6-氯-5-硝基-1H-吲唑的质量比为1:10～20，优选1:13-17。
步骤2)中，将6-氯-5-硝基-1H-吲唑悬浮于DMSO，搅拌下滴加浓硫酸，滴完后搅拌0.5h，继续滴加硫酸二甲酯。体系中加入硫酸，能够使甲基化的主产物是6-氯-2-甲基-5-硝基-2H-吲唑，通过异丙醇结晶，得到纯品。
步骤2)中，50g 6-氯-5-硝基-1H-吲唑，70.7g对甲苯磺酸甲酯和662g甲苯，加入反应器，加热回流24h，冷至室温，过滤析出的固体，加入1000g水中，32g碳酸氢钠调碱性后，用1200g二氯甲烷，萃取，分层，取有机相，水洗，无水硫酸钠，干燥，过滤，蒸去溶剂，得粗品，异丙醇结晶，得41.76g白色6-氯-2-甲基-5-硝基-2H-吲唑。
步骤2)中，6-氯-5-硝基-1H-吲唑、98％硫酸、硫酸二甲酯的用量摩尔比为1:1～2:3～5，优选1:1.1:3.8～4.5。
步骤2)中，50g 6-氯-5-硝基-1H-吲唑，悬浮于160g DMSO，搅拌下，升至50℃，全溶后，再冷至20℃，滴加27.85g 98％硫酸，控温不超过25℃，滴完后，搅拌0.5h；继续滴加127.6g硫酸二甲酯，加完后，升温至50℃，搅拌反应5h。其后，冷至室温，搅拌下，慢慢滴加480g碳酸氢钠饱和水溶液，过滤，滤饼用1000g二氯甲烷和1000g水溶解，分层，取有机相，水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸去溶剂，得粗品，异丙醇结晶，得38.6g白色6-氯-2-甲基-5-硝基-2H-吲唑。
步骤3)中，催化剂为雷尼镍或者钯碳，可以用相应的镍基，有机钯类等，能还原硝基的催化剂进行替代，优选雷尼镍或钯碳。加氢反应能够避免铁粉-氯化铵还原产生的大量铁泥污染，反应后处理也相对更简单，易操控。
步骤3)中，50g 6-氯-2-甲基-5-硝基-2H-吲唑，2.5g雷尼镍，和1L甲醇，加入高压釜，通入氢气，保持压力1-1.5Mp，50～90℃，优选回流温度，63～68度，保持甲醇回流，直至不再吸氢。反应结束后，冷却，过滤，除去催化剂，减压，蒸去溶剂，残留物，异丙醇结晶，得39.8g白色的6-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-胺。
有益效果：与现有技术相比，本发明的6-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-胺的制备方法，通过分批加入无水亚硝酸钠，减少反应体系中的水，并加入适当比例的亚硝酸钠，能使反应原料完全转化，避免水的存在导致反应原料难以转化成产物的问题。在反应体系中加入硫酸，能够使甲基化的主产物是6-氯-2-甲基-5-硝基吲唑，减少副产6-氯-1-甲基-5-硝基吲唑的生成，使得工艺更容易纯化所需的产物。能够大幅度提高所需产品的收率。本方法采用的催化剂为钯碳，或者Raney-Ni。加氢反应能够避免铁粉-氯化铵还原产生的大量铁泥污染，反应后处理也相对更简单，易操控，使得生产成本有所降低。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明做进一步的说明。
实施例1
一种6-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-胺的制备方法，步骤如下：
1)6-氯-5-硝基-1H-吲唑的合成，反应式为：
Figure BDA0004058842890000051
过程为：将50g 5-氯-2-甲基-4-硝基苯胺溶于780g冰醋酸中，加热至15℃，分批加入24g亚硝酸钠，控温在15-20℃，加完后，保温搅拌反应2h。TLC检测反应完成后，减压蒸出醋酸，在残留物中，加入600mL乙酸乙酯，再用500mL碳酸氢钠饱和水溶液洗涤两次，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸去溶剂，获得棕黄色粗品，用无水乙醇结晶，得43.2g白色的6-氯-5-硝基-1H-吲唑，收率81.6％。1H NMR(400MHz DMSO-d6)δ8.60(s,1H)，8.37(s,1H)，7.89(s,1H).LCMS(ESI,m/z)198.0(M+H+)
2)6-氯-2-甲基-5-硝基-2H-吲唑的合成，反应式为：
Figure BDA0004058842890000052
过程为：50g 6-氯-5-硝基-1H-吲唑，悬浮于160g DMSO，搅拌下，升至50℃，全溶后，再冷至20℃，滴加27.85g硫酸(98％)，控温不超过25℃，滴完后，搅拌0.5h。继续滴加127.6g硫酸二甲酯，加完后，升温至50℃，搅拌反应5h。其后，冷至室温，搅拌下，慢慢滴加480g碳酸氢钠饱和水溶液，过滤，滤饼用1000g二氯甲烷和1000g水溶解，分层，取有机相，水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸去溶剂，得粗品，异丙醇结晶，得38.6g白色6-氯-2-甲基-4-硝基-2H-吲唑，收率72％。1H NMR(400MHz DMSO-d6)δ8.70(s,1H)，8.65(s,1H)，7.97(s,1H)，4.20(s,3H).LCMS(ESI,m/z)212.1(M+H+)
3)2-甲基-5-氨基-6-氯-2H-吲唑的合成，反应式为：
Figure BDA0004058842890000061
过程为：50g 6-氯-2-甲基-5-硝基-2H-吲唑，2.5g钯碳(5％)，和1L甲醇，加入高压釜，通入氢气，保持压力1.5-2Mp，温度在25～30℃，直至不再吸氢。反应结束后，冷却，过滤，除去催化剂，减压，蒸去溶剂，残留物，异丙醇结晶，得38.6g白色的6-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-胺，收率87.6％。1H NMR(400MHz CD3Cl)δ7.68(s,1H)，7.59(s,1H)，6.84(s,1H)，4.10(s,3H).LCMS(ESI,m/z)182.1(M+H+)
实施例2
一种6-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-胺的制备方法，步骤如下：
1)6-氯-5-硝基-1H-吲唑的合成，反应式为：
Figure BDA0004058842890000062
过程为：将50g 5-氯-2-甲基-4-硝基苯胺溶于780g冰醋酸中，加热至15℃，分批加入27.7g亚硝酸钠，控温在15-20℃，加完后，保温搅拌反应2h。TLC检测反应完成后，减压蒸出醋酸，在残留物中，加入600mL乙酸乙酯，再用500mL碳酸氢钠饱和水溶液洗涤两次，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸去溶剂，获得棕黄色粗品，用无水乙醇结晶，得43.2g白色的6-氯-5-硝基-1H-吲唑，收率81.6％。
2)6-氯-2-甲基-5-硝基-2H-吲唑的合成，反应式为：
Figure BDA0004058842890000063
50g 6-氯-5-硝基-1H-吲唑，70.7g对甲苯磺酸甲酯和662g甲苯，加入反应器，加热回流24h，冷至室温，过滤析出的固体，加入1000g水中，32g碳酸氢钠调碱后，1200g二氯甲烷，萃取，分层，取有机相，水洗，无水硫酸钠，干燥，过滤，蒸去溶剂，得粗品，异丙醇结晶，得41.76g白色6-氯-2-甲基-5-硝基-2H-吲唑，收率78％。
3)6-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-胺的合成，反应式为：
Figure BDA0004058842890000071
过程为：50g 6-氯-2-甲基-5-硝基-2H-吲唑，2.5g雷尼镍，和1L甲醇，加入高压釜，通入氢气，保持压力1-1.5Mp，50～90℃，优选回流温度，63～68℃，保持甲醇回流，直至不再吸氢。反应结束后，冷却，过滤，除去催化剂，减压，蒸去溶剂，残留物，异丙醇结晶，得39.8g白色的6-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-胺，收率92.7％。
实施例3
一种6-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-胺的制备方法，步骤如下：
1)6-氯-5-硝基-1H-吲唑的合成，反应式为：
Figure BDA0004058842890000072
过程为：将137.4kg 5-氯-2-甲基-4-硝基苯胺溶于2143kg冰醋酸中，加热至15℃，分批加入76kg亚硝酸钠，控温在15-20℃，加完后，保温搅拌反应2h。TLC检测反应完成后，减压蒸出醋酸，在残留物中，加入1650L乙酸乙酯，再用1380L碳酸氢钠饱和水溶液洗涤两次，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸去溶剂，获得棕黄色粗品，用无水乙醇结晶，得121kg白色的6-氯-5-硝基-1H-吲唑，收率83.2％。
2)6-氯-2-甲基-5-硝基-2H-吲唑的合成，反应式为：
Figure BDA0004058842890000073
127.9kg 6-氯-5-硝基-1H-吲唑，181kg对甲苯磺酸甲酯和1695kg甲苯，加入反应器，加热回流24h，冷至室温，过滤析出的固体，加至2500kg水中，用82g碳酸氢钠调碱后，再加3000kg二氯甲烷，萃取，分层，取有机相，水洗，蒸去溶剂，残留物，加入450kg异丙醇结晶，得105.5kg白色6-氯-2-甲基-5-硝基-2H-吲唑，收率78.8％。
3)6-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-胺的合成，反应式为：
Figure BDA0004058842890000081
过程为：105.5kg 6-氯-2-甲基-5-硝基-2H-吲唑，5.4kg雷尼镍，和1650kg甲醇，加入高压釜，通入氢气，保持压力1-1.5Mp，63～68℃，保持甲醇回流，直至不再吸氢。反应结束后，冷却，过滤，除去催化剂，减压，蒸去溶剂，残留物，加入异丙醇结晶，得63.5kg白色的6-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-胺，收率93.2％。

Claims (9)

1.一种6-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-胺的制备方法，其特征在于，步骤如下：
1)以5-氯-2-甲基-4-硝基苯胺、冰醋酸和亚硝酸钠为原料，控温反应至反应完成，后处理后，获得6-氯-5-硝基-1H-吲唑；反应式为：
Figure FDA0004058842880000011
2)以6-氯-5-硝基-1H-吲唑和对甲苯磺酸甲酯或硫酸二甲酯为原料，控温反应，结束后进行后处理，获得6-氯-2-甲基-5-硝基-2H-吲唑；反应式为：
Figure FDA0004058842880000012
3)以6-氯-2-甲基-5-硝基-2H-吲唑为原料，进行催化加氢反应，反应结束后，进行后处理，获得6-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-胺；反应式为：
Figure FDA0004058842880000013
2.权利要求1所述的6-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-胺的制备方法的制备方法，其特征在于，步骤1)中，5-氯-2-甲基-4-硝基苯胺与亚硝酸钠的摩尔比为1:1.1～2，冰醋酸的用量为：5-氯-2-甲基-4-硝基苯胺与冰醋酸的质量比为1：10～30。
3.权利要求1所述的6-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-胺的制备方法的制备方法，其特征在于，步骤1)中，所用的亚硝酸钠，可以用亚硝酸钾、或亚硝酸特丁酯、或有机亚硝酸类试剂进行替代。
4.权利要求1所述的6-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-胺的制备方法的制备方法，其特征在于，步骤2)中，将6-氯-5-硝基-1H-吲唑，与对甲苯磺酸甲酯和甲苯加入反应器，所用溶剂为甲苯，二甲苯等苯类溶剂，6-氯-5-硝基-1H-吲唑与甲苯等溶剂的质量比为1:10～20，6-氯-5-硝基-1H-吲唑与对甲苯磺酸甲酯的摩尔比为1:1.2～3。
5.权利要求1所述的6-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-胺的制备方法的制备方法，其特征在于，步骤2)中，所用的对甲苯磺酸甲酯，可以用甲磺酸甲酯或其他磺酸类甲酯替代。
6.权利要求1所述的6-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-胺的制备方法的制备方法，其特征在于，步骤2)中，将6-氯-5-硝基-1H-吲唑悬浮于DMSO，搅拌下滴加浓硫酸，滴完后搅拌0.5h，继续滴加硫酸二甲酯；其中，6-氯-5-硝基-1H-吲唑、98％硫酸、硫酸二甲酯的摩尔比为1:1～2:3～5。
7.权利要求1所述的6-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-胺的制备方法的制备方法，其特征在于，步骤2)中，所用的硫酸二甲酯，可以用碘甲烷、或碳酸二甲酯替代；所用的硫酸，可以用能提供体系酸性条件的强酸、或中强酸、甚至路易斯酸替代。
8.权利要求1所述的6-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-胺的制备方法的制备方法，其特征在于，步骤3)中，催化剂为雷尼镍或钯碳。
9.权利要求1或8所述的6-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-胺的制备方法的制备方法，其特征在于，步骤3)中，催化剂，可以用能还原硝基的镍基或有机钯类催化剂替代。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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CN116589410A (zh) * 2023-05-29 2023-08-15 济南国鼎医药科技有限公司 一种5-氯-2-甲基-2h-吲唑-6-胺的合成方法
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