CN111995625B - 一种多索茶碱的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种多索茶碱的制备方法，包括以下步骤：S1、在第一溶剂中，在碱存在的条件下，将茶碱与卤代缩醛加热进行烷基化反应，得到中间体；S2、在第二溶剂中，在催化剂存在的条件下，将所述中间体与乙二醇加热进行缩醛交换反应，得到多索茶碱。本发明设计的路线可以在多索茶碱的制备过程中增加质控点，有利于控制杂质含量，降低了药品注册申报的风险，其总收率达85％以上，操作简单，无高危反应。
Description
技术领域
本发明涉及药物合成技术领域，尤其涉及一种多索茶碱的制备方法。
背景技术
多索茶碱(Doxofylline)化学名称为7-[(1,3-二氧环戊基-2-基)甲基]-1,3-二甲基-3,7-二氢-lH-嘌呤-2,6-二酮，1988年在意大利上市，商品名：Ansimar。多索茶碱具有较强的平喘作用，是扩张支气管的新药，适用于慢性阻塞性肺疾病(COPD)，支气管哮喘、慢性喘息性支气管炎及其他支气管痉挛引起的呼吸困难。
目前，合成多索茶碱的方法主要有：
路线1(专利US4187308A)：
该路线以二羟丙茶碱为原料，经2步反应得到多索茶碱，总收率59.5％。该路线较长，收率偏低，其中有一步氧化反应，不易控制。
路线2(专利CN105418612B)：
该路线采用茶碱在碱性条件生成茶碱盐，再和卤代乙醛缩乙二醇对接得到多索茶碱，总收率75～85％；该路线仅有一步，操作简单，但卤代乙醛缩乙二醇具有警示结构，属于基因毒性杂质，后续仅一次精制无法控制；该路线作为制药工艺，路线较短，缺少控制点，注册申报风险较大，不满足当前药品申报法规要求。
发明内容
基于背景技术存在的技术问题，本发明提出了一种多索茶碱的制备方法。
本发明提出的一种多索茶碱的制备方法，包括以下步骤：
S1、在第一溶剂中，在碱存在的条件下，将茶碱与卤代缩醛加热进行烷基化反应，得到中间体；
S2、在第二溶剂中，在催化剂存在的条件下，将所述中间体与乙二醇加热进行缩醛交换反应，得到多索茶碱。
所述茶碱的结构式如式(Ⅳ)所示：
所述卤代缩醛的结构式如式(Ⅲ)所示：
所述中间体的结构式如式(Ⅱ)所示：
所述多索茶碱的结构式如式(Ⅰ)所示：
所述式(Ⅱ)和式(Ⅲ)中，R1、R2为-CH3或者-CH2-CH3，R1、R2可相同或不同；X为卤素。
优选地，所述步骤S1中，烷基化反应的具体条件为：在115-125℃搅拌反应12-14h。
优选地，所述步骤S2中，缩醛交换反应的具体条件为：在105-115℃回流反应4-5h。
优选地，所述步骤S1中，茶碱与卤代缩醛的质量比为100:(100-115)，茶碱与碱的质量比为100:(80-90)，茶碱的质量与第一溶剂的体积之比为(95-200)g：1000mL。
优选地，所述步骤S1中，第一溶剂选自非质子性溶剂，优选为N,N-二甲基甲酰胺或者N,N-二甲基乙酰胺。
优选地，所述步骤S2中，中间体与乙二醇的质量比为100:(30-40)，中间体与催化剂的质量比为100:(3-4)，中间体的质量与第二溶剂的体积之比为(95-105)g：400mL，所述催化剂为甲苯磺酸、三氯化铝、N-溴代丁二酰亚胺中的至少一种。
优选地，所述步骤S2中，第二溶剂为甲苯。
优选地，所述步骤S1中，碱选自碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾中的至少一种。
优选地，所述步骤S1烷基化反应后，采用低级醇对得到的产物进行精制，具体方法为：向烷基化反应得到的产物中加入低级醇，先升温溶解，再降温搅拌析晶，过滤，即可；优选地，所述低级醇为甲醇或者乙醇。
优选地，所述步骤S2中，缩醛交换反应后，经过纯化得到多索茶碱。
优选地，所述纯化的具体步骤为：加入适量碱混合均匀，过滤，将滤液减压浓缩，然后加入无水乙醇，降温至20-30℃，搅拌析晶，过滤，干燥，即可；所述纯化的具体步骤中，碱选自碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾中的至少一种，碱与第二溶剂的比例为(0.5-2)g：50mL。
本发明的合成路线如下：
本发明的有益效果如下：
(1)本发明设计的路线可以在中间体增加质控点，有利于控制杂质含量，降低了药品注册申报的风险。
(2)本发明通过使用合适的催化剂，大幅提高了反应转化率，总收率达85％以上，操作简单，无高危反应。
附图说明
图1为本发明制备的多索茶碱的HPLC图谱。
具体实施方式
下面，通过具体实施例对本发明的技术方案进行详细说明。
实施例1
多索茶碱的制备：
S1、在三口瓶中加入1000mL N,N-二甲基甲酰胺，在搅拌下依次加入100g茶碱、104.1g溴代乙醛缩二甲醇和84.4g碳酸钾，在120℃搅拌反应12h，反应完毕后过滤，将滤液减压浓缩，然后加入500mL甲醇，升温溶解，降温搅拌析晶，过滤，在50℃鼓风干燥得到中间体，中间体的收率为92.0％；
S2、向三口瓶中加入400mL甲苯，在搅拌下依次加入100g中间体、34.7g乙二醇、3.6g对甲苯磺酸，在110℃回流反应4h，然后加入8g碳酸钠混合均匀，过滤，将滤液减压浓缩，然后加入400ml无水乙醇，降温至25℃搅拌析晶1h，过滤，在60℃鼓风干燥，得到多索茶碱，多索茶碱的收率为92.5％，HPLC纯度为99.613％，多索茶碱的HPLC图谱如图1所示。
实施例2
多索茶碱的制备：
S1、在三口瓶中加入1000mL N,N-二甲基甲酰胺，在搅拌下依次加入200g茶碱、220.5g溴代乙醛缩二乙醇和168.8g碳酸钾，在125℃搅拌反应12h，反应完毕后过滤，将滤液减压浓缩，然后加入500mL甲醇，升温溶解，降温搅拌析晶，过滤，在50℃鼓风干燥得到中间体，中间体的收率为92.0％；
S2、向三口瓶中加入400mL甲苯，在搅拌下依次加入100g中间体、34.7g乙二醇、3.6g对甲苯磺酸，在110℃回流反应4h，然后加入8g碳酸钠混合均匀，过滤，将滤液减压浓缩，然后加入400ml无水乙醇，降温至25℃搅拌析晶1h，过滤，在60℃鼓风干燥，得到多索茶碱，多索茶碱的收率为92.7％，HPLC纯度为99.578％。
实施例3
多索茶碱的制备：
S1、在三口瓶中加入1000mL N,N-二甲基甲酰胺，在搅拌下依次加入95g茶碱、95g溴代乙醛缩二甲醇和76g碳酸钾，在115℃搅拌反应14h，反应完毕后过滤，将滤液减压浓缩，然后加入500mL甲醇，升温溶解，降温搅拌析晶，过滤，在50℃鼓风干燥得到中间体，中间体的收率为92.2％；
S2、向三口瓶中加入400mL甲苯，在搅拌下依次加入95g中间体、28.5g乙二醇、2.85g对甲苯磺酸，在105℃回流反应5h，然后加入4g碳酸钠混合均匀，过滤，将滤液减压浓缩，然后加入400ml无水乙醇，降温至20℃搅拌析晶1h，过滤，在60℃鼓风干燥，得到多索茶碱，多索茶碱的收率为93.0％，HPLC纯度为99.620％。
实施例4
多索茶碱的制备：
S1、在三口瓶中加入1000mL N,N-二甲基甲酰胺，在搅拌下依次加入105g茶碱、120.75g溴代乙醛缩二甲醇和94.5g碳酸钾，在125℃搅拌反应13h，反应完毕后过滤，将滤液减压浓缩，然后加入500mL甲醇，升温溶解，降温搅拌析晶，过滤，在50℃鼓风干燥得到中间体，中间体的收率为92.8％；
S2、向三口瓶中加入400mL甲苯，在搅拌下依次加入105g中间体、42g乙二醇、4.2g对甲苯磺酸，在115℃回流反应4.5h，然后加入16g碳酸钠混合均匀，过滤，将滤液减压浓缩，然后加入400ml无水乙醇，降温至30℃搅拌析晶1h，过滤，在60℃鼓风干燥，得到多索茶碱，多索茶碱的收率为92.8％，HPLC纯度为99.427％。
实施例5
催化剂的筛选：
S1、在三口瓶中加入1000mL N,N-二甲基甲酰胺，在搅拌下依次加入100g茶碱、104.1g溴代乙醛缩二甲醇和84.4g碳酸钾，在120℃搅拌反应12h，反应完毕后过滤，将滤液减压浓缩，然后加入500mL甲醇，升温溶解，降温搅拌析晶，过滤，在50℃鼓风干燥得到中间体，中间体的收率为92.0％；
S2、向三口瓶中加入400mL甲苯，在搅拌下依次加入100g中间体、36.0g乙二醇、4g催化剂，在110℃回流反应4h，然后加入8g碳酸钠混合均匀，过滤，将滤液减压浓缩，然后加入400ml无水乙醇，降温至25℃搅拌析晶1h，过滤，在60℃鼓风干燥，得到多索茶碱。
按照上述步骤制备多索茶碱，分别以磷钼酸、磷酸、硫酸铜、三氯化铝、N-溴代丁二酰亚胺、对甲苯磺酸作为步骤S2中的催化剂，结果如表1所示：
表1不同催化剂的多索茶碱制备结果
| 催化剂 | 多索茶碱生成量 | 中间体剩余量 |
| 磷钼酸 | 0.04％ | 86.80％ |
| 磷酸 | 6.55％ | 79.98％ |
| 硫酸铜 | 0.26％ | 58.54％ |
| 三氯化铝 | 95.23％ | 0.05％ |
| NBS | 96.10％ | 0.69％ |
| 对甲苯磺酸 | 98.28％ | 0.27％ |
表1结果显示：对甲苯磺酸、三氯化铝和N-溴代丁二酰亚胺(NBS)是最优的催化剂选择。
以上所述，仅为本发明较佳的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内，根据本发明的技术方案及其发明构思加以等同替换或改变，都应涵盖在本发明的保护范围之内。
Claims (1)
1.一种多索茶碱的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
S1、在三口瓶中加入1000mL N,N-二甲基甲酰胺，在搅拌下依次加入100g茶碱、104.1g溴代乙醛缩二甲醇和84.4g碳酸钾，在120℃搅拌反应12h，反应完毕后过滤，将滤液减压浓缩，然后加入500mL甲醇，升温溶解，降温搅拌析晶，过滤，在50℃鼓风干燥得到中间体；
S2、向三口瓶中加入400mL甲苯，在搅拌下依次加入100g中间体、36.0g乙二醇、4g对甲苯磺酸，在110℃回流反应4h，然后加入8g碳酸钠混合均匀，过滤，将滤液减压浓缩，然后加入400ml无水乙醇，降温至25℃搅拌析晶1h，过滤，在60℃鼓风干燥，得到多索茶碱。
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