CN111205304B - 一种巴洛沙韦中间体的制备方法 - Google Patents

一种巴洛沙韦中间体的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种巴洛沙韦中间体(R)‑7‑(苄氧基)‑3,4,12,12a‑四氢‑1H‑[1,4]恶嗪[3,4‑c]吡啶并[2,1‑f][1,2,4]‑三嗪‑6,8‑二酮的制备方法，属于药物领域，可以实现以3‑苄氧基‑1‑Boc氨基‑4‑羰基‑1，4‑二氢吡啶‑2‑羧酸甲酯和手性底物L‑丝氨酸酯为原料，经缩合反应、取代反应以及环合脱羧反应三步反应合成巴洛沙韦关键中间体(R)‑7‑(苄氧基)‑3,4,12,12a‑四氢‑1H‑[1,4]恶嗪[3,4‑c]吡啶并[2,1‑f][1,2,4]‑三嗪‑6,8‑二酮，创造性地开发出一种合成巴洛沙韦中间体(R)‑7‑(苄氧基)‑3,4,12,12a‑四氢‑1H‑[1,4]恶嗪[3,4‑c]吡啶并[2,1‑f][1,2,4]‑三嗪‑6,8‑二酮的合成路线，相比于传统路线，具有产率高、成本低、不用拆分、手性纯度高以及便于工业化等优点。

Description

一种巴洛沙韦中间体的制备方法
技术领域
本发明涉及药物领域，更具体地说，涉及一种巴洛沙韦中间体(R)-7-(苄氧基)-3,4,12,12a-四氢-1H-[1,4]恶嗪[3,4-c]吡啶并[2,1-f][1,2,4]-三嗪-6,8-二酮的制备方法。
背景技术
巴洛沙韦是由盐野义制药发现并发展起来的，它的全新药物作用机制在于抑制病毒复制关键酶——CAP依赖性核酸内切酶。巴洛沙韦是一种口服单剂量抗病毒药物用于治疗无并发症流感，这与目前所有抗病毒治疗不同，在非临床研究中，巴洛沙韦对大多数流感病毒包括奥司他韦耐药株以及禽毒株(H7N9，H5N1)显示良好的抗病毒效果。目前，巴洛沙韦已在日本上市，商品名称为
Figure BDA0002397460100000011
用于治疗成人和儿童A型和B型流感。
目前报道的巴洛沙韦关键中间体，即(R)-7-(苄氧基)-3，4，12，12a-四氢-1H-[1，4]恶嗪[3，4-c]吡啶并[2，1-f][1，2，4]-三嗪-6，8-二酮，其合成方法如下：
(1)在专利公开号为CN108440564A的发明中公开了《被取代的多环氨基甲酰基吡啶酮衍生物及其前药》，其中公开了巴洛沙韦中间体的合成方法，具体合成路线如图2，然而，此方法存在步骤较长、合成成本高以及需要拆分等缺点；
(2)同时现有技术中还公开了另一种巴洛沙韦中间体的合成方法，具体合成路线如图3，然而，该方法存在的问题是消旋体需要拆分，造成另一构型化合物的浪费，增加了成本。
发明内容
1.要解决的技术问题
针对现有技术中存在的问题，本发明的目的在于提供一种巴洛沙韦中间体的制备方法，它可以实现以3-苄氧基-1-Boc氨基-4-羰基-1，4-二氢吡啶-2-羧酸甲酯和手性底物L-丝氨酸酯为原料，经缩合反应、取代反应以及环合脱羧反应三步反应合成巴洛沙韦关键中间体(R)-7-(苄氧基)-3,4,12,12a-四氢-1H-[1,4]恶嗪[3,4-c]吡啶并[2,1-f][1,2,4]-三嗪-6,8-二酮，创造性地开发出一种合成巴洛沙韦中间体(R)-7-(苄氧基)-3,4,12,12a-四氢-1H-[1,4]恶嗪[3,4-c]吡啶并[2,1-f][1,2,4]-三嗪-6,8-二酮的合成路线，相比于传统路线，具有产率高、成本低、不用拆分、手性纯度高以及便于工业化等优点。
2.技术方案
为解决上述问题，本发明采用如下的技术方案。
一种巴洛沙韦中间体的制备方法，包括以下步骤：
步骤一：在反应瓶中加入3-苄氧基-1-Boc氨基-4-羰基-1，4-二氢吡啶-2-羧酸甲酯、L-丝氨酸酯、缩合剂、催化剂A、碱A和溶剂A，控温反应，反应结束后，过滤，滤液浓缩，降温析晶过滤，得中间体A。
步骤二：在反应瓶中加入中间体A、溶剂B和碱B，滴加溴乙缩醛二甲醇，升温反应，反应结束后，将反应得到的溶剂C倒入水中，过滤，水洗，干燥，得中间体B。
步骤三：氮气保护，先在反应瓶中加入中间体B，溶剂D和水，后加入酸，升温反应2个小时，然后加入催化剂B，升温回流反应，反应完毕后，过滤，滤液浓缩，然后加入冰水中，过滤，滤饼用EA重结晶，得产品巴洛沙韦中间体。
进一步的，所述步骤一中的碱A包括但不限于三乙胺、二乙胺、二异丙基乙胺和吡啶，所述步骤一中的溶剂A包括但不限于二氯甲烷、二氯乙烷、乙酸乙酯和四氢呋喃，所述步骤一中的L-丝氨酸酯包括但不限于L-丝氨酸甲酯、L-丝氨酸乙酯和L-丝氨酸异丙酯，所述步骤一中控温反应的温度范围为20-60℃，所述步骤一中的缩合剂包括但不限于DCC、EDCI和DIC，所述步骤一中的催化剂A包括但不限于DMAP和HOBT。
进一步的，所述步骤二中的溶剂B包括但不限于DMF、DMSO以及THF，所述步骤二中的碱B包括但不限于甲醇钠、乙醇钠、氢化钠和叔丁醇钠。
进一步的，所述步骤三中的催化剂B包括但不限于Pd/C、Pt/C和杂多酸，所述步骤三中的催化剂B的质量为中间体B的2-5％，所述步骤三中的溶剂D包括但不限于乙腈、四氢呋喃和乙二醇。
进一步的，所述步骤三中的酸包括但不限于硫酸、甲磺酸和盐酸。
3.有益效果
相比于现有技术，本发明的优点在于：
本方案以3-苄氧基-1-Boc氨基-4-羰基-1，4-二氢吡啶-2-羧酸甲酯和手性底物L-丝氨酸酯为原料，经缩合反应、取代反应以及环合脱羧反应三步反应合成巴洛沙韦关键中间体(R)-7-(苄氧基)-3,4,12,12a-四氢-1H-[1,4]恶嗪[3,4-c]吡啶并[2,1-f][1,2,4]-三嗪-6,8-二酮，创造性地开发出一种合成巴洛沙韦中间体(R)-7-(苄氧基)-3,4,12,12a-四氢-1H-[1,4]恶嗪[3,4-c]吡啶并[2,1-f][1,2,4]-三嗪-6,8-二酮的合成路线，相比于传统路线，具有产率高、成本低、不用拆分、手性纯度高以及便于工业化等优点。
附图说明
图1为本发明的巴洛沙韦中间体(R)-7-(苄氧基)-3,4,12,12a-四氢-1H-[1,4]恶嗪[3,4-c]吡啶并[2,1-f][1,2,4]-三嗪-6,8-二酮的制备方法路线图；
图2为现有技术一的巴洛沙韦中间体(R)-7-(苄氧基)-3,4,12,12a-四氢-1H-[1,4]恶嗪[3,4-c]吡啶并[2,1-f][1,2,4]-三嗪-6,8-二酮的制备方法路线图；
图3为现有技术二的巴洛沙韦中间体(R)-7-(苄氧基)-3,4,12,12a-四氢-1H-[1,4]恶嗪[3,4-c]吡啶并[2,1-f][1,2,4]-三嗪-6,8-二酮的制备方法路线图。
具体实施方式
下面将结合本发明实施例中的附图；对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述；显然；所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例；而不是全部的实施例，基于本发明中的实施例；本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例；都属于本发明保护的范围。
实施例1：
请参阅图1，一种巴洛沙韦中间体(R)-7-(苄氧基)-3,4,12,12a-四氢-1H-[1,4]恶嗪[3,4-c]吡啶并[2,1-f][1,2,4]-三嗪-6,8-二酮的制备方法，包括以下步骤：
步骤一：在反应瓶中加入1kg3-苄氧基-1-Boc氨基-4-羰基-1，4-二氢吡啶-2-羧酸甲酯、400gL-丝氨酸酯、600gDCC、10gDMAP、700g三乙胺和10L二氯甲烷，30℃反应，反应结束后，过滤，滤液浓缩，降温析晶过滤，得935g中间体A，收率73％。
步骤二：在反应瓶中加入900g中间体A、5LDMF和56g氢化钠，滴加396g溴乙缩醛二甲醇，升温60℃反应，反应结束后，将溶剂C倒入30L冰水中，过滤，水洗，干燥，得860g中间体B，收率80％。
步骤三：氮气保护，先在反应瓶中加入850g中间体B，4L乙腈和1L水，后加入200g甲磺酸，升温反应2个小时，然后加入20gPd/C，升温回流反应，反应完毕后，过滤，滤液浓缩，然后加入冰水中，过滤，滤饼用EA重结晶，得产品巴洛沙韦中间体(R)-7-(苄氧基)-3,4,12,12a-四氢-1H-[1,4]恶嗪[3,4-c]吡啶并[2,1-f][1,2,4]-三嗪-6,8-二酮，收率78％。
实施例2：
一种巴洛沙韦中间体的制备方法，包括以下步骤：
步骤一：在反应瓶中加入1.5kg3-苄氧基-1-Boc氨基-4-羰基-1，4-二氢吡啶-2-羧酸甲酯、410gL-丝氨酸酯、600gEDCI、10gDMAP、700g三乙胺和10L二氯乙烷，40℃反应，反应结束后，过滤，滤液浓缩，降温析晶过滤，得945g中间体A，收率75％。
步骤二：在反应瓶中加入900g中间体A、5LTHF和50g氢化钠，滴加395g溴乙缩醛二甲醇，升温60℃反应，反应结束后，将溶剂C倒入40L冰水中，过滤，水洗，干燥，得850g中间体B，收率85％。
步骤三：氮气保护，先在反应瓶中加入850g中间体B，4L乙二醇和1L水，后加入200g盐酸，升温反应2个小时，然后加入20gPd/C，升温回流反应，反应完毕后，过滤，滤液浓缩，然后加入冰水中，过滤，滤饼用EA重结晶，得产品巴洛沙韦中间体(R)-7-(苄氧基)-3,4,12,12a-四氢-1H-[1,4]恶嗪[3,4-c]吡啶并[2,1-f][1,2,4]-三嗪-6,8-二酮，收率75％。
实施例3：
一种巴洛沙韦中间体的制备方法，包括以下步骤：
步骤一：在反应瓶中加入1kg3-苄氧基-1-Boc氨基-4-羰基-1，4-二氢吡啶-2-羧酸甲酯、400gL-丝氨酸酯、600gDIC、15gHOBT、700g二异丙基乙胺和10L二氯甲烷，30℃反应，反应结束后，过滤，滤液浓缩，降温析晶过滤，得930g中间体A，收率78％。
步骤二：在反应瓶中加入1000g中间体A、5LDMSO和56g氢化钠，滴加400g溴乙缩醛二甲醇，升温60℃反应，反应结束后，将溶剂C倒入30L冰水中，过滤，水洗，干燥，得860g中间体B，收率82％。
步骤三：氮气保护，先在反应瓶中加入850g中间体B，4L四氢呋喃和1L水，后加入220g硫酸，升温反应2个小时，然后加入20gPt/C，升温回流反应，反应完毕后，过滤，滤液浓缩，然后加入冰水中，过滤，滤饼用EA重结晶，得产品巴洛沙韦中间体(R)-7-(苄氧基)-3，4，12，12a-四氢-1H-[1，4]
恶嗪[3，4-c]吡啶并[2，1-f][1，2，4]-三嗪-6，8-二酮，收率80％。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：7.74-7.85(1H，m)，7.58-7.65(2H，m)，7.30-7.40(3H，m)6.32(1H，d)，5.86-5.91(1H，m)，5.62-5.70(3H，m)5.10(2H，m)，4.74(2H，m)，4.65(1H，t)，4.20(2H，m)，3.99-3.81(4H，m)，3.56(2H，m)，1.34(3H，m)
以上所述；仅为本发明较佳的具体实施方式；但本发明的保护范围并不局限于此；任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内；根据本发明的技术方案及其改进构思加以等同替换或改变；都应涵盖在本发明的保护范围内。

Claims (10)

1.一种巴洛沙韦中间体(R)-7-(苄氧基)-3,4,12,12a-四氢-1H-[1,4]恶嗪[3,4-c]吡啶并[2,1-f][1,2,4]-三嗪-6,8-二酮的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：
步骤一：在反应瓶中加入3-苄氧基-1-Boc氨基-4-羰基-1，4-二氢吡啶-2-羧酸甲酯、L-丝氨酸酯、缩合剂、催化剂A、碱A和溶剂A，控温反应，反应结束后，过滤，滤液浓缩，降温析晶过滤，得中间体A；
步骤二：在反应瓶中加入中间体A、溶剂B和碱B，滴加溴乙缩醛二甲醇，升温反应，反应结束后，将反应得到的溶剂C倒入水中，过滤，水洗，干燥，得中间体B；
步骤三：氮气保护，先在反应瓶中加入中间体B，溶剂D和水，后加入酸，升温反应2个小时，然后加入催化剂B，升温回流反应，反应完毕后，过滤，滤液浓缩，然后加入冰水中，过滤，滤饼用EA重结晶，得产品巴洛沙韦中间体(R)-7-(苄氧基)-3,4,12,12a-四氢-1H-[1,4]恶嗪[3,4-c]吡啶并[2,1-f][1,2,4]-三嗪-6,8-二酮。
2.根据权利要求1所述的一种巴洛沙韦中间体的制备方法，其特征在于：所述步骤一中的碱A包括但不限于三乙胺、二乙胺、二异丙基乙胺和吡啶，所述步骤一中的溶剂A包括但不限于二氯甲烷、二氯乙烷、乙酸乙酯和四氢呋喃。
3.根据权利要求1所述的一种巴洛沙韦中间体的制备方法，其特征在于：所述步骤一中的L-丝氨酸酯包括但不限于L-丝氨酸甲酯、L-丝氨酸乙酯和L-丝氨酸异丙酯。
4.根据权利要求1所述的一种巴洛沙韦中间体的制备方法，其特征在于：所述步骤一中控温反应的温度范围为20-60℃。
5.根据权利要求1所述的一种巴洛沙韦中间体的制备方法，其特征在于：所述步骤一中的缩合剂包括但不限于DCC、EDCI和DIC，所述步骤一中的催化剂A包括但不限于DMAP和HOBT。
6.根据权利要求1所述的一种巴洛沙韦中间体的制备方法，其特征在于：所述步骤二中的溶剂B包括但不限于DMF、DMSO以及THF，所述步骤二中的碱B包括但不限于甲醇钠、乙醇钠、氢化钠和叔丁醇钠。
7.根据权利要求1所述的一种巴洛沙韦中间体的制备方法，其特征在于：所述步骤三中的催化剂B包括但不限于Pd/C、Pt/C和杂多酸。
8.根据权利要求1所述的一种巴洛沙韦中间体的制备方法，其特征在于：所述步骤三中的催化剂B的质量为中间体B的2-5％。
9.根据权利要求1所述的一种巴洛沙韦中间体的制备方法，其特征在于：所述步骤三中的溶剂D包括但不限于乙腈、四氢呋喃和乙二醇。
10.根据权利要求1所述的一种巴洛沙韦中间体的制备方法，其特征在于：所述步骤三中的酸包括但不限于硫酸、甲磺酸和盐酸。
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