CN112694448B - 三嗪环的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种三嗪环的制备方法。2‑甲基氨基硫脲、草酸二乙酯、二甲氨基吡啶和金属钠进行环合反应，环合反应结束后加入盐酸进行转晶反应，得到三嗪环钠盐粗品，三嗪环钠盐粗品中加入盐酸进行精制反应，得到三嗪环。本发明原料简单、收率高、易处理、成本低。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种三嗪环的制备方法。
背景技术
三嗪环(TTZ)
英文名称：Thiotriazinone
分子量：159.16
ECNO：58909-39-0
物化性质：熔点≥245℃
别名：2,5-二氢-6-羟基-2-甲基-5-氧-3-巯基-1,2,4-三嗪；三嗪酸
分子式：C4H5N3O2S
结构式：
用途：用作头孢曲松钠、头孢三嗪钠等药物的中间体。
中国专利CN101701012A公开一种三嗪环的合成方法，将甲基肼水溶液与硫氰酸铵反应，然后用甲醇制得氨基甲基硫脲甲醇溶液；将氨基甲基硫脲甲醇溶液与草酸二甲酯、甲醇钠环合反应，反应结束用盐酸调节pH值除去过量的甲醇钠，再经过滤制得三嗪环钠盐；将三嗪环钠盐经酸析得三嗪环粗品；将三嗪环粗品用热水搅拌洗涤、冷却结晶、过滤、烘干制得三嗪环精品。此专利由于开发较早，收率仅维持在70％-75％，成本较高，已不适合现如今的工业生产。
中国专利CN 103224473A公开一种三嗪环的制备方法，合成工艺为以2-甲基氨基硫脲和草酸二乙酯为起始原料，不需任何溶剂，氮气保护下，使用路易斯酸催化直接环合制备三嗪环。此专利减少了溶剂体系的使用，使得工艺成本降低，但收率却仅60％左右。
中国专利CN 104177305A公开一种使用混合溶剂合成三嗪环的新方法，合成工艺为：2-甲基氨基硫脲、混合溶剂、草酸二乙酯、甲醇钠在0-45℃进行环合反应生成三嗪环钠盐，然后经盐酸酸化得到三嗪环。TTZ环合收率提高到了90％以上(以2-甲基氨基硫脲计)，副产物1-甲基-5-巯基-1,2,4-三氮唑-3-羧酸甲酯含量在0.002％以下，即低于20ppm以下。此专利虽提高了收率，但溶剂复杂，对后期的三废处理造成许多困扰，环保问题难以解决。
当前国内生产三嗪环的工艺很多，高收率的工艺表现在环保问题突出，无法投入到现在的工业大生产中，低环保成本的工艺又表现出收率低的问题，无法实现高收率和低成本的双向优势。
发明内容
本发明的目的是提供一种三嗪环的制备方法，原料简单、收率高、易处理、成本低。
本发明所述的三嗪环的制备方法是2-甲基氨基硫脲、草酸二乙酯、二甲氨基吡啶和金属钠进行环合反应，环合反应结束后加入盐酸进行转晶反应，得到三嗪环钠盐粗品，三嗪环钠盐粗品中加入盐酸进行精制反应，得到三嗪环。
所述的2-甲氨基硫脲、草酸二乙酯、二甲氨基吡啶与金属钠的摩尔比为1：2.1-2.7：0.6-1：2-3。
所述的环合反应温度为50-60℃，环合反应时间为3-5小时。
所述的盐酸的质量浓度为33-36％。
本发明所述的三嗪环的制备方法，包括如下步骤：
(1)环合反应
2-甲基氨基硫脲、草酸二乙酯和二甲氨基吡啶升温至回流反应，加入金属钠继续回流反应；
(2)转晶反应
加入盐酸调节pH值，过滤得到三嗪环钠盐粗品；
(3)精制反应
三嗪环钠盐粗品和纯化水混合后升温，加入盐酸调节pH值，降温析晶，过滤，烘干，得到三嗪环。
步骤(1)中所述的升温至回流反应温度为50-60℃。
步骤(1)中所述的升温至回流反应时间为1小时。
步骤(1)中所述的继续回流反应时间为2-4小时。
步骤(2)中所述的pH值为6.5-7.5。
步骤(3)中所述的三嗪环钠盐粗品和纯化水的质量比为1:2-3。
步骤(3)中所述的升温至65-75℃。
步骤(3)中所述的pH值为1.5-2.5。
步骤(3)中所述的降温析晶是加入晶种(成品三嗪环)降温到10-15℃析晶1-2h。
本发明的反应机理如下：
(1)环合反应：
向反应釜中加入2-甲基氨基硫脲、草酸二乙酯和二甲氨基吡啶(DMAP)催化进行分子间缩合形成过渡态中间体和乙醇，后期加入金属钠，钠与乙醇生成乙醇钠，生成的乙醇钠催化环合加快反应速度；
(2)转晶反应：
环合反应结束后加入33％-36％盐酸除去多余的DMAP和乙醇钠，并且调节pH值，过滤得到三嗪环钠盐粗品；
(3)精制反应：
将三嗪环钠盐粗品加入到有纯化水的反应釜中，再次加入33％-36％盐酸调节pH值，降温析晶，经过滤、烘干得到三嗪环产品。
本发明将2-甲基氨基硫脲、草酸二乙酯与二甲氨基吡啶(DMAP)进行环合反应，之后加入金属钠与乙醇生成乙醇钠提高碱性更容易成环，从而加速反应，反应完成后用浓盐酸调节pH值除去过量的碱，再经过滤得到三嗪环钠盐：将三嗪环钠盐经热纯水溶解再经浓盐酸调节pH值之后通过降温结晶、过滤、烘干得到三嗪环产品。
本发明的有益效果如下：
(1)使用过量原料草酸二乙酯做溶剂，体系简单，后期三废处理简单，极大的降低了环保成本；
(2)使用碱性较甲醇钠稍弱的DMAP和乙醇钠作催化剂，使得6位上的C更容易选择接上羟基而非甲氧基，产品纯度增加，最终收率得到有效提升。
具体实施方式
以下结合实施例对本发明做进一步描述。
实施例1
(1)向带有尾气吸收装置500mL三口烧瓶中加入24.2g2-甲基氨基硫脲、70.5g草酸二乙酯和20gDMAP，升温至50℃，回流反应1小时，开始缓慢加入金属钠12g，继续回流反应3小时。
(2)待环合反应结束后，加入35％盐酸除去多余的DMAP和乙醇钠，控制pH值至6.7，降温过滤得到三嗪环钠盐湿品67.5g。
(3)向250mL三口烧瓶中加入67.5g三嗪环钠盐湿品和135g纯化水并升温至65℃，加入35％盐酸调节pH值为1.5，加入晶种冷却到10℃析晶1h，过滤，烘干得到三嗪环产品32.9g，收率90.1％，液相纯度99.8％，质量含量99.0％。
经检测，三嗪环产品的1H-NMR、13C-NMR谱数据见表1。
表1三嗪环产品的1H-NMR、13C-NMR谱数据
在1H-NMR谱中，共有4组质子峰；其中，δ3.68的质子峰(3H,s)按氢取代位移规律，应归属为氮甲基质子信号(—NCH3)；低场δ12.48(1H,s)的质子峰、δ11.52(1H,s)的质子峰与δ13.06(1H,s)的质子峰，应归属为—SH、—OH与—NH结构中的质子信号。在13C-NMR谱中，观察到4条谱线，无重叠现象；其中，δ44.38按碳取代位移规律，是甲基碳的化学位移，在氮碳区，应归属为2′位碳信号(—NCH3)；低场的δ169.96是1个羰基碳信号，应归属为5位羰基碳信号，而δ152.77是一个羟基碳信号，应归属为6位羟基碳信号；δ150.34碳应归属为3位碳信号。
实施例2
(1)向带有尾气吸收装置500mL三口烧瓶中加入24.2g2-甲基氨基硫脲、84g草酸二乙酯和18gDMAP，升温至60℃，回流反应1小时，开始缓慢加入金属钠13g，继续回流反应2小时。
(2)待环合反应结束后，加入33％盐酸除去多余的DMAP和乙醇钠，控制pH值至7.5，降温过滤得到三嗪环钠盐湿品63.6g。
(3)向250mL三口烧瓶中加入63.6g三嗪环钠盐湿品和127.2g纯化水并升温至75℃，加入33％盐酸调节pH值为2.5，加入晶种冷却到15℃析晶2h，过滤，烘干得到三嗪环产品32.5g，收率89.0％，液相纯度99.8％，质量含量99.2％。
实施例3
(1)向带有尾气吸收装置500mL三口烧瓶中加入24.2g2-甲基氨基硫脲、84g草酸二乙酯和18gDMAP，升温至55℃，回流反应1小时，开始缓慢加入金属钠13g，继续回流反应2.5小时。
(2)待环合反应结束后，加入36％盐酸除去多余的DMAP和乙醇钠，控制pH值至7.0，降温过滤得到三嗪环钠盐湿品65.4g。
(3)向250mL三口烧瓶中加入65.4g三嗪环钠盐湿品和130.8g纯化水并升温至70℃，加入36％盐酸调节pH值为2.0，加入晶种冷却到12℃析晶1.5h，过滤，烘干得到三嗪环产品33.0g.，收率90.4％，液相纯度99.7％，质量含量99.1％。
对比例1
在室温下，加入2-甲基氨基硫脲50.0g(0.48mol)、草酸二乙酯69.5g(0.48mol)和氯化铝6.30g(0.048mol)，在氮气保护下，室温充分搅拌均匀，直接加热熔融，然后在120℃保温搅拌反应4h，然后缓慢降温到室温，得到三嗪环粗品；将得到的43.9g三嗪环粗品与260mL蒸馏水混合后，加热回流，过滤，收集滤液，然后冷却结晶，过滤，收集滤饼，烘干，得43.9g的三嗪环，收率57％，纯度99％。
对比例2
将反应物料2-甲基氨基硫脲10.5g、乙醇230ml、10.7g氯化铵与32.1ml 10wt％盐酸溶液的混合物加入到三口瓶中，控制温度在40℃时滴加草酸二乙酯14.7g，30min滴加完毕，然后加热回流反应3h，冷却至10℃，过滤干燥，得三嗪环粗品。向反应瓶中加入适量蒸馏水和三嗪环粗产品，加热升温，待物料全溶后加入少量活性炭，继续搅拌30min后，热过滤，冷却，结晶，过滤，得到产品12.5g，收率78.6％。
Claims (9)
1.一种三嗪环的制备方法，其特征在于2-甲基氨基硫脲、草酸二乙酯、二甲氨基吡啶和金属钠进行环合反应，环合反应结束后加入盐酸进行转晶反应，得到三嗪环钠盐粗品，三嗪环钠盐粗品中加入盐酸进行精制反应，得到三嗪环；
所述的环合反应是2-甲基氨基硫脲、草酸二乙酯和二甲氨基吡啶升温至回流反应，加入金属钠继续回流反应；
所述的2-甲氨基硫脲、草酸二乙酯、二甲氨基吡啶与金属钠的摩尔比为1：2.1-2.7：0.6-1：2-3。
2.根据权利要求1所述的三嗪环的制备方法，其特征在于所述的环合反应温度为50-60℃，环合反应时间为3-5小时。
3.根据权利要求1所述的三嗪环的制备方法，其特征在于所述的盐酸的质量浓度为33-36%。
4.根据权利要求1-3任一所述的三嗪环的制备方法，其特征在于包括如下步骤：
（1）环合反应
2-甲基氨基硫脲、草酸二乙酯和二甲氨基吡啶升温至回流反应，加入金属钠继续回流反应；
（2）转晶反应
加入盐酸调节pH值，过滤得到三嗪环钠盐粗品；
（3）精制反应
三嗪环钠盐粗品和纯化水混合后升温，加入盐酸调节pH值，降温析晶，过滤，烘干，得到三嗪环。
5.根据权利要求4所述的三嗪环的制备方法，其特征在于步骤（1）中所述的升温至回流反应温度为50-60℃，升温至回流反应时间为1小时，继续回流反应时间为2-4小时。
6.根据权利要求4所述的三嗪环的制备方法，其特征在于步骤（2）中所述的pH值为6.5-7.5。
7.根据权利要求4所述的三嗪环的制备方法，其特征在于步骤（3）中所述的三嗪环钠盐粗品和纯化水的质量比为1:2-3。
8.根据权利要求4所述的三嗪环的制备方法，其特征在于步骤（3）中所述的升温至65-75℃，pH值为1.5-2.5。
9.根据权利要求4所述的三嗪环的制备方法，其特征在于步骤（3）中所述的降温析晶是加入晶种降温到10-15℃析晶1-2h。
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