CN117917397A

CN117917397A - 一种合成n，n-二羟甲基叔丁胺的方法

Info

Publication number: CN117917397A
Application number: CN202211296118.4A
Authority: CN
Inventors: 王�义; 王维瀚
Original assignee: Heilongjiang Huarui Biotechnology Co ltd
Current assignee: Heilongjiang Huarui Biotechnology Co ltd
Priority date: 2022-10-21
Filing date: 2022-10-21
Publication date: 2024-04-23

Abstract

本发明提供了一种合成N，N‑二羟甲基叔丁胺的方法，包括以下步骤：在甲醛中加入烷基化剂碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯中的至少一种，叔丁胺降温至10℃，控制反应体系温度在一定范围后滴加叔丁胺经脱水反应后得到N，N‑二羟甲基叔丁胺成品。本发明所得产品的收率和纯度的高于常规方法，并且工艺简单，成本低，容易实现工业化大生产。

Description

一种合成N，N-二羟甲基叔丁胺的方法

技术领域

发明属于化学合成技术领域，具体涉及一种合成N，N-二羟甲基叔丁胺的方法。

背景技术

N，N-二羟甲基叔丁胺的化学式为C₆H₁₅NO₂，分子量为133.2。N，N-二羟甲基叔丁胺是一种抗结核药物利福平的中间体，由叔丁胺和甲醛水溶液反应所得化合物。由于反应过程中除了生成N，N-二羟甲基叔丁胺外还其它副产物，比如，N-羟甲基化物、甲亚氨基产物、N-单羟甲基产物，使目标产物回收率低，只有86％左右，产品纯度低且不稳定，严重影响利福平的合成收率、质量及制造成本。

通过本现有技术制备的N，N-二羟甲基叔丁胺过程中甲醛用量大，且会产生相对较多的废水。甲醛废水处理难度大，从而增加了生产成本高。本现有技术制备N，N-二羟甲基叔丁胺过程中放出大量的热，反应系统控温困难，且温度波动较大，从而增加了反应过程的危险系数。

发明内容

本发明的目的在于提供一种N，N-二羟甲基叔丁胺合成工艺，通过以特定质量比的甲醛和叔丁胺加入烷基化剂在一定的温度范围内反应生成N，N-二羟甲基叔丁胺成品的方法，该技术方案提高了产物收率和纯度的同时降低了生产成本。

为了达到上述目的，本发明采用的技术方案为：

一种合成N，N-二羟甲基叔丁胺的方法，其特征在于包括以下步骤：

(1)将叔丁胺降温至10℃；

(2)在甲醛中在加入烷基化剂；

(3)将步骤(2)得到的溶液控制反应温度在一定范围后滴加叔丁胺，得N，N-二羟甲基叔丁胺粗品；

(4)将步骤(3)中所得粗品静置、脱水工艺后得N，N-二羟基叔丁胺成品。

其中，步骤(2)中所述甲醛为甲醛水溶液，甲醛含量为30％～37％。

其中，步骤(2)中所述烷基化剂为碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯中的至少一种。

其中，所述甲醛与烷基化剂的投料比为85：1.5。

其中，所述合叔丁胺与甲醛的投料摩尔比为1：4.5。

其中，步骤(3)中所述反应温度为10～15℃。

其中，步骤(3)中所述叔丁胺滴加结束后升温至35℃，反应2～5小时。

其中，步骤(4)中所述脱水工艺为将N，N-二羟甲基叔丁胺粗品静置分层分离出油层，向油层中加入脱水剂分离得到N，N-二羟甲基叔丁胺成品；

其中，所述脱水剂为硫酸镁、氧化钙、无水硫酸钠中的任意一种。

具体方法如下：

一种合成N，N-二羟甲基叔丁胺的工艺方法，在30％～37％3(g/ml)的甲醛水溶液在加入烷基化剂碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯中的至少一种，其中甲醛与烷基化剂的投料比为85:1.5；将上述溶液控制温度在10～15℃，在搅拌状态下滴加降温至10℃的叔丁胺溶液，其中叔丁胺与甲醛的投料摩尔比为1:4.5。叔丁胺滴加结束后，将反应体系温度升至35℃反应2～5小时，静置、分水后所得油层加入脱水剂得N，N-二羟基叔丁胺。

本发明与现有技术相比，具有以下优势：

根据本发明方法，通过甲醛含量限定为30％～37％(g/ml)，会在加快反应速率，在反应过程中放出更多热量，提高甲醛的转化率。在甲醛水溶液中添加烷基化剂碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯中的一种或多种进行催化反应，提高N，N-二羟甲基叔丁胺收率；滴加叔丁胺的反应过程中控制温度在20～30℃、滴加叔丁胺后升温到35℃，可以使得反应过程平稳，减少杂质生成；可以避免常规方法中反应体系固化及副产物增加的情况。

本发明提高的是一种N，N-二羟甲基叔丁胺合成方法，通过以特定质量比的甲醛和叔丁胺加入烷基化剂在一定的温度范围内反应生成N，N-二羟甲基叔丁胺，采用该技术方案，合成的N，N-二羟甲基叔丁胺收率高，纯度高，其中产品收率≥130％，N，N-二羟甲基叔丁胺含量≥90％。

本发明所用原料简单，易得；工艺条件温和，具有工业化前景。

具体的实施方式

根据下述实施例，可以更好地理解本发明。然而，本领域的技术人员容易理解，实施例所描述的内容仅用于说明本发明，而不应当也不会限制权利要求书中所详细描述的本发明。

实施例1

250ml三口圆底烧瓶装温度计、机械搅拌，将99g、37％甲醛水溶液及1.33g碳酸钾投入三口瓶中，搅拌15分钟，冰水降温至10℃，滴加预冷的叔丁胺40.5g控制滴加速度并使反应液温度稳定在10℃，滴加结束后，将反应液温度升至35℃，继续反应3小时，将反应液置于分液漏斗中，静置1小时，分去水分将油层脱水得无色粘稠液体54.65g，收率134.94％，HPLC纯度92.8％。

实施例2

250ml三口圆底烧瓶装温度计、机械搅拌，将100.6g、35％甲醛水溶液及1.42g碳酸钾投入三口瓶中，搅拌15分钟，冰水降温至10℃，滴加预冷的叔丁胺40.5g控制滴加速度并使反应液温度稳定在10℃，滴加结束后，将反应液温度升至35℃，继续反应4.5小时，将反应液置于分液漏斗中，静置1小时，分去水分将油层脱水得无色粘稠液体52.85g，收率130.49％，HPLC纯度91.32％。

实施例3

250ml三口圆底烧瓶装温度计、机械搅拌，将123.2g、30％甲醛水溶液及1.44g碳酸钾投入三口瓶中，搅拌15分钟，冰水降温至10℃，滴加预冷的叔丁胺40.5克控制滴加速度并使反应液温度稳定在10℃，滴加结束后，将反应液温度升至35℃，继续反应5小时，将反应液置于分液漏斗中，静置1小时，分去水分将油层脱水得无色粘稠液52.65g，收率130.00％，HPLC纯度90.8％。

对比实施例1

于150ml四口瓶中投入37％甲醛溶液52g，用20％氢氧化钠水溶液在搅拌条件下，调节pH为8左右，用冰水冷却至5℃以下，开始缓慢滴加叔丁胺17.3g。滴加过程中，温度开始上升，继续用冰水浴维持反应温度在10℃以下，约45minN，滴加完毕。缓慢升温至15～20℃进行反应，反应完毕，静置4小时分去水层，剩余物用无水硫酸镁干燥24h，过滤，将滤液蒸馏精制得无色稠状液体产物14.88g，收率85.52％。

对比实施例2

于150ml四口瓶中投入35％甲醛溶液54g，用20％氢氧化钾水溶液，在搅条件下，调节pH为10左右，用冰水冷却至10℃以下，开始缓慢滴加叔丁胺17.3g。滴加过程中，温度开始上升，继续用冰水浴维持反应温度在15-20℃，约45minN，滴加完毕。缓慢升温至15～20℃进行反应，反应时间为4小时，静置4小时分去水层，剩余物用无水硫酸镁干燥24h，过滤，将滤液蒸馏精制得无色稠状液体产物12.96g，收率74.91％。

Claims

1.一种合成N，N-二羟甲基叔丁胺的方法，其特征在于包括以下步骤：

(1)将叔丁胺降温至10℃；

(2)在甲醛中在加入烷基化剂；

2.根据权利要求1所述的合成N，N-二羟甲基叔丁胺的方法，其特征在于，步骤(2)中所述甲醛为甲醛水溶液，甲醛含量为30％～37％。

3.根据权利要求1所述的合成N，N-二羟甲基叔丁胺的方法，其特征在于，步骤(2)中所述烷基化剂为碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯中的至少一种。

4.根据权利要求1所述的合成N，N-二羟甲基叔丁胺的方法，其特征在于，所述甲醛与烷基化剂的投料比为85：1.5。

5.根据权利要求1所述的合成N，N-二羟甲基叔丁胺的方法，其特征在于，所述合叔丁胺与甲醛的投料摩尔比为1：4.5。

6.根据权利要求1所述的合成N，N-二羟甲基叔丁胺的方法，其特征在于，步骤(3)中所述反应温度为10～15℃。

7.根据权利要求1所述的合成N，N-二羟甲基叔丁胺的方法，其特征在于，步骤(3)中所述叔丁胺滴加结束后升温到35℃，反应2～5小时。

8.根据权利要求1所述的合成N，N-二羟甲基叔丁胺的方法，其特征在于，步骤(4)中所述脱水工艺为将N，N-二羟甲基叔丁胺粗品静置分层分离出油层，向油层中加入脱水剂分离得到N，N-二羟甲基叔丁胺成品。

9.根据权利要求8所述的合成N，N-二羟甲基叔丁胺的方法，其特征在于，所述脱水剂为硫酸镁、氧化钙、无水硫酸钠中的任意一种。