CN114516799B - 一种吲哚布芬关键中间体2-(4-硝基苯基)丁酸的合成方法 - Google Patents
一种吲哚布芬关键中间体2-(4-硝基苯基)丁酸的合成方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了一种吲哚布芬关键中间体2‑(4‑硝基苯基)丁酸的合成方法，所述的合成方法包括：在有机溶剂中，在碱性物质的作用下，式Ⅰ所示的化合物与溴乙烷反应得到式Ⅱ所示的化合物，再将式Ⅱ所示的化合物在酸性条件下水解得到式Ⅲ所示的目标产物。本发明所述的方法步骤简单，操作方便，反应无硝化过程，安全性高，污染小，产物的收率高。
Description
技术领域
本发明属于化合物合成领域，具体涉及一种吲哚布芬关键中间体2-(4-硝基苯基)丁酸的合成方法。
背景技术
吲哚布芬(indobufen)化学名为2-[4-(1-氧代2-异吲哚啉基)苯基]丁酸，是由美国辉瑞公司研发的一种外消旋体混合物，它能选择的作用于循环的血小板，阻断血栓形成，抑制血小板因子释放而发挥抗血小板聚集作用，这种抑制是可逆的，不改变血浆参数，无损血小板功能，并使变异常的血小板功能恢复正常。与同类药物相比，吲哚布芬抑制血小板因子，抗血小板聚集效果是水杨酸的2～5倍，较之有轻微持续时间更短的出血时间。
高学民等在《抗凝药吲哚布芬的合成》(中国医药工业杂志，1989,20(11))、郑庚修等在《吲哚布芬的制备工艺》(中国医药工业杂志，1991,22(7))、发明专利CN 106631974 B中公开的吲哚布芬或吲哚布芬中间体的合成路线均以2-(4-硝基苯基)丁酸为起始物料，目前关于2-(4-硝基苯基)丁酸的合成报道非常少，例如郑庚修等在《吲哚布芬的制备工艺》(中国医药工业杂志，1991,22(7))中公开的吲哚布芬制备路线中显示，2-(4-氨基苯基)丁酸可以通过苯乙腈和溴己烷反应，然后经过硝化得到。但受环评影响，涉及硝化反应的生产受严格控制，为了降低风险，十分必要开发一种吲哚布芬关键中间体2-(4-硝基苯基)丁酸新的制备方法。
发明内容
为解决现有技术存在的缺陷，本发明提供了一种吲哚布芬关键中间体2-(4-硝基苯基)丁酸新的合成方法。
本发明采用如下技术方案：
一种吲哚布芬关键中间体2-(4-硝基苯基)丁酸的合成方法包括如下步骤：
(1)在有机溶剂中，在碱性物质的作用下，式Ⅰ所示的化合物与溴乙烷反应得到式Ⅱ所示的化合物；
(2)式Ⅱ所示的化合物在酸性条件下水解得到式Ⅲ所示的目标产物；
进一步，步骤(1)中，所述的碱性物质为碳酸钠、氢氧化钠、氢氧化钾、氢化钠或氨基钠。
进一步，步骤(1)中，所述的式Ⅰ所示的化合物与溴乙烷、碱性物质的比例关系为1:0.5～2：0.5～2；再进一步，式Ⅰ所示的化合物与氢化钠摩尔比优选为1:1.2，式Ⅰ所示的化合物与除氢化钠之外的碱性物质的摩尔比优选为1:3。
进一步，步骤(1)中，所述的反应温度在室温下进行，反应时间为8～20h，优选为12h。
进一步，步骤(1)中，所述反应在有机溶剂中进行，所述的有机溶剂为四氢呋喃、二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺。
进一步，步骤(2)中，所述的酸为硫酸、盐酸、三氟甲磺酸、醋酸，优选为50％浓硫酸。
进一步，步骤(2)中，所述的α-(对硝基苯基)丁腈与酸的摩尔比为1:1～6，优选为1:5。
进一步，步骤(2)中，所述的反应时间为5～30h，优选为24h，反应温度为80～120℃，优选为100℃。
与现有技术相比，本发明的有益效果在于：
本发明所述的方法步骤简单，操作方便，反应无硝化过程，安全性高，污染小，产物的收率高。
具体实施方式
以下实施例作为对本发明的进一步说明，不应将其视为对本发明的限制。
实施例中所述的SM1原料可购买，亦可根据文献制备得到：SM1的制备
在50ml三颈瓶中将7ml硝酸和10ml硫酸混和，冷却至10℃，滴加苯乙腈4ml(4.06g，34.66mmol)。加毕，室温搅拌1小时，倒入50ml冰水中。过滤，用乙醇重结晶，干燥，得对硝基苯乙腈4.85g，产率：86.30％，mp：110～112℃(文献mp：112～114℃，中国医药工业杂志，1993，24(6)：276)。
实施例1
在反应瓶中加入SM1(1.62g,10.00mmol)和氢氧化钠(1.20g,30.00mmol)，溶于DMF中，搅拌下滴入溴乙烷(1.63g,15.00mmol)，室温反应12h。反应完毕后将反应液倒入水中，用乙酸乙酯萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，柱层析纯化，洗脱剂正己烷：乙酸乙酯＝10:1，得到淡黄色油状液体A00 1.50g，收率79％。1H NMR(60MHz,CDCl3)δ8.47–8.03(m,2H),7.78–7.35(m,2H),3.89(t,J＝7.0Hz,1H),2.34–1.73(m,2H),1.31–0.93(m,3H).HRMS(ESI):found 189.0765[M+H]-
实施例2
在反应瓶中加入SM1(1.62g,10.00mmol)溶于DMF中，冷却至0℃，冰浴下加入NaH(0.28g,12.00mmol)，搅拌半小时后滴入溴乙烷(1.63g,15.00mmol)，撤去冰浴，室温反应12h。反应完毕后将反应液倒入水中，用乙酸乙酯萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，柱层析纯化，洗脱剂正己烷：乙酸乙酯＝10:1得到淡黄色油状液体A00 1.56g，收率85％。
1H NMR(60MHz,CDCl3)δ8.47–8.03(m,2H),7.78–7.35(m,2H),3.89(t,J＝7.0Hz,1H),2.34–1.73(m,2H),1.31–0.93(m,3H).HRMS(ESI):found 189.0765[M-H]-
实施例3
将实施例1中的氢氧化钠替换为三乙胺(4.09mL,30.00mmol)，其余条件参数不变，不发生反应，无法得到目标产物A00。
实施例4
将实施例1中的氢氧化钠替换为叔丁醇钾(3.36g,30.00mmol)，其余条件参数不变，不发生反应，无法得到目前产物A00。
实施例5
将实施例1中的氢氧化钠替换为甲醇钠(1.62g,30.00mmol)，其余条件参数不变，不发生反应，无法得到目前产物A00。
实施例6
将实施例1中的氢氧化钠替换为碳酸钾(4.14g,30.00mmol)，其余条件参数不变，不发生反应，无法得到目前产物A00。
实施例7
将实施例1中的氢氧化钠替换为碳酸铯(9.78g,30.00mmol)，其余条件参数不变，不发生反应，无法得到目前产物A00。
实施例8
在反应瓶中加入A00(0.20g,1.05mmol)，溶于5mL二氧六环中，搅拌下滴入50％浓硫酸(1.03mL,5.25mmol)，100℃反应24h。反应完毕后，反应液旋干，加水，NaOH调pH至10～12，二氯甲烷萃取，弃去有机相，水相用HCl调pH至3～6，二氯甲烷萃取，有机相饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，旋干得到淡黄色固体B00 1.50g，收率71％。
1H NMR(60MHz,CDCl3)δ8.19(d,J＝8.6Hz,2H),7.49(d,J＝8.6Hz,2H),3.61(t,J＝7.4Hz,1H),1.96(dp,J＝13.8,6.8Hz,2H),0.93(t,J＝7.2Hz,3H).
HRMS(ESI):found 208.0615[M-H]-
对比例：
文献《吲哚布芬的制备工艺》中提供的文献Makosza M et al：OrganicSyntheses,ed by Masamune S l976,vol 5PP 91～93.John Wiley.New York由苯乙腈制备文献中的化合物3，收率为72％；
由化合物3制备2-(硝基苯基)丁酸的步骤为：将浓硝酸和浓硫酸各45ml置反应瓶中混合，冰浴冷却，搅拌下于0～5℃滴加3l8g(0.124mol)，加完后继续搅拌1.5h，倒入冰水中，分出油层。将油状物加入H2SO4与H2O(1：1)100ml中，在搅拌下回流4h，冷却、倒入冷水100ml中滤出固体。以苯一石油醚重结晶，得5 11.5g二步连乘收率44.2％，mp 121～122℃。即由苯乙腈制备2-(硝基苯基)丁酸的收率为31.82％。
Claims (11)
1.一种吲哚布芬关键中间体2-(4-硝基苯基)丁酸的合成方法，其特征在于，包括如下步骤：
(1)在有机溶剂中，在碱性物质的作用下，式Ⅰ所示的化合物与溴乙烷反应得到式Ⅱ所示的化合物；
(2)式Ⅱ所示的化合物在酸性条件下水解得到式Ⅲ所示的目标产物；
所述的碱性物质为氢氧化钠或氢化钠。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(1)中，所述的式Ⅰ所示的化合物与溴乙烷、碱性物质的物质的量之比为1:0.5～2：0.5～2。
3.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(1)中，所述的反应在室温下进行，反应时间为8～20h。
4.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(1)中，所述的反应在室温下进行，反应时间为12h。
5.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(1)中，所述反应在有机溶剂中进行，所述的有机溶剂为四氢呋喃、二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺。
6.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(2)中，所述的酸为硫酸、盐酸、三氟甲磺酸、醋酸。
7.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(2)中，所述的酸为50％浓硫酸。
8.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(2)中，所述的式Ⅱ所示的化合物与酸的摩尔比为1:1～6。
9.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(2)中，所述的式Ⅱ所示的化合物与酸的摩尔比为1:5。
10.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(2)中，所述的反应时间为5～30h；反应温度为80～120℃。
11.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(2)中，所述的反应时间为24h；反应温度为100℃。
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| Direct amino acid-catalyzed cascade reductive alkylation of arylacetonitriles: high-yielding synthesis of ibuprofen analogs;Dhevalapally B. Ramachary 等;《Tetrahedron Letters》;第51卷(第40期);第5250页图解3、左栏第3段和右栏第2段 * |
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