CN114516800A - 一种2-(4-硝基苯基)丁酸的合成方法 - Google Patents

一种2-(4-硝基苯基)丁酸的合成方法 Download PDF

Info

Publication number
CN114516800A
CN114516800A CN202011309389.XA CN202011309389A CN114516800A CN 114516800 A CN114516800 A CN 114516800A CN 202011309389 A CN202011309389 A CN 202011309389A CN 114516800 A CN114516800 A CN 114516800A
Authority
CN
China
Prior art keywords
formula
compound shown
acid
reaction
nitrophenyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN202011309389.XA
Other languages
English (en)
Inventor
靳浩
吴沣
方丽
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Hangzhou Zhongmei Huadong Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Hangzhou Zhongmei Huadong Pharmaceutical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hangzhou Zhongmei Huadong Pharmaceutical Co Ltd filed Critical Hangzhou Zhongmei Huadong Pharmaceutical Co Ltd
Priority to CN202011309389.XA priority Critical patent/CN114516800A/zh
Publication of CN114516800A publication Critical patent/CN114516800A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C201/00—Preparation of esters of nitric or nitrous acid or of compounds containing nitro or nitroso groups bound to a carbon skeleton
    • C07C201/06—Preparation of nitro compounds
    • C07C201/12—Preparation of nitro compounds by reactions not involving the formation of nitro groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

本发明公开了一种2‑(4‑硝基苯基)丁酸的合成方法，所述的合成方法包括：在有机溶剂中，在碱性物质的作用下，式Ⅰ所示的化合物与丙二酸二乙酯反应得到式Ⅱ所示的化合物；式Ⅱ所示的化合物再酸性条件下水解得到式Ⅲ所示的目标产物。本发明所述的方法步骤简单，操作方便，反应无硝化过程，安全性高，污染小，产物的收率高。

Description

一种2-(4-硝基苯基)丁酸的合成方法
技术领域
本发明属于化合物合成领域，具体涉及一种2-(4-硝基苯基)丁酸的合成方法。
背景技术
吲哚布芬(indobufen)化学名为2-[4-(1-氧代2-异吲哚啉基)苯基]丁酸，是由美国辉瑞公司研发的一种外消旋体混合物，它能选择的作用于循环的血小板，阻断血栓形成，抑制血小板因子释放而发挥抗血小板聚集作用，这种抑制是可逆的，不改变血浆参数，无损血小板功能，并使变异常的血小板功能恢复正常。与同类药物相比，吲哚布芬抑制血小板因子，抗血小板聚集效果是水杨酸的2～5倍，较之有轻微持续时间更短的出血时间。
高学民等在《抗凝药吲哚布芬的合成》(中国医药工业杂志，1989,20(11))、郑庚修等在《吲哚布芬的制备工艺》(中国医药工业杂志，1991,22(7))、发明专利CN 106631974 B中公开的吲哚布芬或吲哚布芬中间体的合成路线均以2-(4-硝基苯基)丁酸为起始物料，目前关于2-(4-硝基苯基)丁酸的合成报道非常少，例如郑庚修等在《吲哚布芬的制备工艺》(中国医药工业杂志，1991,22(7))中公开的吲哚布芬制备路线中显示，2-(4-氨基苯基)丁酸可以通过苯乙腈和溴己烷反应，然后经过硝化得到。但受环评影响，涉及硝化反应的生产受严格控制，为了降低风险，十分必要开发一种2-(4-硝基苯基)丁酸新的制备方法。
发明内容
为解决现有技术存在的缺陷，本发明提供了一种2-(4-硝基苯基)丁酸新的合成方法。
本发明采用如下技术方案：
本发明提供了一种2-(4-硝基苯基)丁酸的合成方法，包括如下步骤：
(1)在有机溶剂中，在碱性物质的作用下，式Ⅰ所示的化合物与丙二酸二乙酯反应得到式Ⅱ所示的化合物；
Figure BDA0002789261300000021
(2)式Ⅱ所示的化合物再酸性条件下水解得到式Ⅲ所示的目标产物；
Figure BDA0002789261300000022
进一步，步骤(1)中，所述的碱性物质为三乙胺、氢氧化钠、氢氧化钾、NaH、碳酸钾或碳酸铯。
进一步，步骤(1)中，所述的式Ⅰ所示的化合物与丙二酸二乙酯、碱性物质的摩尔比为1:0.5～2:0.5～4，再进一步，式Ⅰ所示的化合物与丙二酸二乙酯、氢化钠的摩尔比优选为1:1.5:1.2，式Ⅰ所示的化合物与丙二酸二乙酯、除氢化钠之外的碱性物质的摩尔比优选为1:1.5:3。
进一步，步骤(1)中，所述的反应在室温下进行，反应时间为8～20h，如12h。
进一步，步骤(2)中，所述的酸为硫酸、盐酸、三氟甲磺酸、醋酸，如50％浓硫酸。
进一步，步骤(2)中，所述的式Ⅱ所示的化合物与酸的摩尔比为1:1～6，优选为1:3。
进一步，步骤(2)中，所述的反应时间为8～30h，如24h，反应温度为100～150℃，如120℃。
与现有技术相比，本发明的有益效果在于：
本发明所述的方法步骤简单，操作方便，反应无硝化过程，安全性高，污染小，产物的收率高。
具体实施方式
以下实施例作为对本发明的进一步说明，不应将其视为对本发明的限制。
实施例1
Figure BDA0002789261300000031
在反应瓶中加入SM2(1.41g,10.00mmol)溶于DMF中，冷却至0℃，冰浴下加入NaH(0.28g,12.00mmol)，搅拌半小时后滴入丙二酸二乙酯(2.83g,15.00mmol)，撤去冰浴，室温反应12h。反应完毕后将反应液倒入水中，用乙酸乙酯萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，柱层析纯化，得到淡黄色油状液体C002.10g，收率67％。
1H NMR(60MHz,CDCl3)δ8.44–8.02(m,2H),7.88–7.48(m,2H),4.53–4.08(m,4H),2.39(q,J＝7.4Hz,2H),1.06(dt,J＝22.6,7.3Hz,9H).
HRMS(ESI):found 310.1290[M+H]+
实施例2
Figure BDA0002789261300000041
在反应瓶中加入SM2(1.41g,10.00mmol)和K2CO3(4.14g,30.00mmol)，溶于DMF中，搅拌下滴入丙二酸二乙酯(2.83g,15.00mmol)，室温反应12h。反应完毕后将反应液倒入水中，用乙酸乙酯萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，柱层析纯化，得到淡黄色油状液体C00 2.00g，收率64％。
1H NMR(60MHz,CDCl3)δ8.44–8.02(m,2H),7.88–7.48(m,2H),4.53–4.08(m,4H),2.39(q,J＝7.4Hz,2H),1.06(dt,J＝22.6,7.3Hz,9H).
HRMS(ESI):found 310.1290[M+H]+
实施例3
Figure BDA0002789261300000042
在反应瓶中加入C00(0.31g,1.00mmol)，溶于乙酸中，搅拌下滴入50％浓硫酸(0.6mL,3.00mmol)，120℃反应24h。反应完毕后，反应液旋干，加水，NaOH调pH至碱性，二氯甲烷萃取，弃去有机相，水相用HCl调pH至酸性，二氯甲烷萃取，有机相饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，旋干得到淡黄色固体B00 1.50g，收率76％。
1H NMR(60MHz,DMSO-d6)δ8.48–7.97(m,2H),7.85–7.36(m,2H),3.72(d,J＝7.4Hz,1H),2.28–1.59(m,2H),0.83(t,J＝7.2Hz,3H).
HRMS(ESI):found 208.0615[M-H]-
实施例4
将实施例1中的NaH替换为叔丁醇钾(3.36g,30.00mmol)，其余条件参数不变，不发生反应，无法得到目前产物C00。
实施例5
将实施例1中的NaH替换为甲醇钠(1.62g,30.00mmol)，其余条件参数不变，不发生反应，无法得到目前产物C00。
实施例6
将实施例1中的丙二酸二乙酯替换为丁酸乙酯(1.74g,15.00mmol)，其余条件参数不变，不发生反应，无法得到目前产物C00。
实施例7
将实施例1中的DMF替换为MeCN，其余条件参数不变，得到淡黄色油状液体C000.5g，收率16％。

Claims (8)

1.一种2-(4-硝基苯基)丁酸的合成方法，其特征在于：包括如下步骤：
(1)在有机溶剂中，在碱性物质的作用下，式Ⅰ所示的化合物与丙二酸二乙酯反应得到式Ⅱ所示的化合物；
Figure FDA0002789261290000011
(2)式Ⅱ所示的化合物再酸性条件下水解得到式Ⅲ所示的目标产物；
Figure FDA0002789261290000012
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤(1)中，所述的碱性物质为三乙胺、氢氧化钠、氢氧化钾、NaH、碳酸钾或碳酸铯。
3.如权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤(1)中，所述的式Ⅰ所示的化合物与丙二酸二乙酯、碱性物质的摩尔比为1:0.5～2:0.5～4，如1:1.5:3。
4.如权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤(1)中，所述的反应在室温下进行，反应时间为8～20h，如12h。
5.如权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤(1)中，所述的有机溶剂为MeCN、DMF或DMSO。
6.如权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤(2)中，所述的酸为浓硫酸、盐酸、醋酸，如50％浓硫酸。
7.如权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤(2)中，所述的式Ⅱ所示的化合物与酸的摩尔比为1:1～6，如1:3。
8.如权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤(2)中，所述的反应时间为8～30h，如24h，反应温度为100～150℃，如120℃。
CN202011309389.XA 2020-11-20 2020-11-20 一种2-(4-硝基苯基)丁酸的合成方法 Pending CN114516800A (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202011309389.XA CN114516800A (zh) 2020-11-20 2020-11-20 一种2-(4-硝基苯基)丁酸的合成方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202011309389.XA CN114516800A (zh) 2020-11-20 2020-11-20 一种2-(4-硝基苯基)丁酸的合成方法

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN114516800A true CN114516800A (zh) 2022-05-20

Family

ID=81594977

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202011309389.XA Pending CN114516800A (zh) 2020-11-20 2020-11-20 一种2-(4-硝基苯基)丁酸的合成方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN114516800A (zh)

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4439448A (en) * 1980-11-12 1984-03-27 Mitsubishi Chemical Industries Ltd. Glutamine derivatives
CN101945848A (zh) * 2007-12-20 2011-01-12 英维沃医药有限公司 四取代的苯

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4439448A (en) * 1980-11-12 1984-03-27 Mitsubishi Chemical Industries Ltd. Glutamine derivatives
CN101945848A (zh) * 2007-12-20 2011-01-12 英维沃医药有限公司 四取代的苯

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
韩广甸，范如霖，李述文: "《有机制备化学手册 中》", 北京：化学工业出版社, pages: 154 *

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CA3006946A1 (en) Method for producing 2-[4-(4-chlorophenoxy)-2-(trifluoromethyl)phenyl]-1-(1,2,4-triazol-1-yl)propan-2-ol
CN114805314B (zh) 一种恩赛特韦的合成方法
EP2610250B1 (en) Method for producing a methylene disulfonate compound
CN104817505A (zh) 一种制备n-[4-(4-氟苯基)-5-羟甲基-6-异丙基-嘧啶-2-基]-n-甲基甲磺酰胺的方法
EP1937662B1 (en) Process for the preparation of duloxetine
CN114516800A (zh) 一种2-(4-硝基苯基)丁酸的合成方法
CN105175346A (zh) 一种合成瑞舒伐他汀钙中间体的方法
KR101810515B1 (ko) 4-벤질-1-펜에틸-피페라진-2,6-디온의 제조방법 및 중간체와 그의 제조방법
CA2127945C (en) Process of producing 2-cyano-4-oxo-4h-benzopyran compounds
KR100788529B1 (ko) 3-(1-히드록시-펜틸리덴)-5-니트로-3ｈ-벤조푸란-2-온,그의 제조 방법 및 용도
CN114516799A (zh) 一种吲哚布芬关键中间体2-(4-硝基苯基)丁酸的合成方法
EP2376472B1 (en) Process for manufacturing 5-formyl-pyridine-2,3-dicarboxylic acid esters
CN114213424A (zh) 一种呋喃[3，2-b]并吡啶衍生物的合成方法
JP4975738B2 (ja) ２−アルケニル−３−アミノチオフェン誘導体及びその製造方法
CN114380835B (zh) 一种7-(3,4-二甲氧苯基)-2-吡唑[1,5-a]嘧啶羧酸的制备方法
CN102382053B (zh) 一种制备托伐普坦中间体的方法
CN111807997A (zh) 一种n-(4-甲氧基羰基-3-氨基磺酰基苄基)甲磺酰胺的合成方法
JPH0522709B2 (zh)
NO139782B (no) Fremgangsmaate til fremstilling av derivater av 3-benzoylfenyleddiksyre eller 2-(3-benzoylfenyl)-propionsyre
US20050059831A1 (en) Preparation of substituted butenolides via palladium-free etherification and amination of masked mucohalic acids
WO2021152055A1 (en) Process for the manufacture of haloalkyl substituted pyridine compounds
CN113880724A (zh) 一种3-(2-氨基苯基)-2-丙烯酸酯的制备方法
CN116023263A (zh) 一种中间体3-(3,5-二氯苯基)-3-氧代丙酸乙酯的合成方法
CN111087361A (zh) 硫唑啉-2-硫代酮的合成方法
SU294330A1 (ru) Способ получения ы-замещенных 1,2-ди гидрохино- линов или их 5-, 6- или 7-производных

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination