CN113880724A - 一种3-(2-氨基苯基)-2-丙烯酸酯的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及药物制备技术领域，尤其是一种3‑(2‑氨基苯基)‑2‑丙烯酸酯的制备方法，具体包括以下步骤：1）在碱的作用下，邻硝基苯甲醛与丙二酸酯衍生物在有机溶剂中进行Knoevenagel缩合反应，生成α,β‑不饱和羰基化合物A；2）在盐的作用下，化合物A在有机溶剂和水中进行脱羧反应得到化合物B；3）在酸的作用下，还原金属试剂与化合物B在有机溶剂和水中进行硝基还原反应生成3‑(2‑氨基苯基)‑2‑丙烯酸酯，即化合物C；本发明中的3‑(2‑氨基苯基)‑2‑丙烯酸酯的制备方法原材料易得，成本低，工艺稳定，且制备的3‑(2‑氨基苯基)‑2‑丙烯酸酯化学纯度高。
Description
技术领域
本发明涉及药物制备技术领域，尤其是一种3-(2-氨基苯基)-2-丙烯酸酯的制备方法。
背景技术
CN 108863899公布了一种合成方法，合成路线如下：
该方法采用Wittig反应，生成的三苯基氧膦在后处理过程中难以除净，原子效应低，收率不高。
发明内容
本发明的目的是：克服现有技术中的不足，提供一种3-(2-氨基苯基)-2-丙烯酸酯的制备方法，该制备方法具有成本低、工艺稳定且产品纯度高的优点。
为解决上述技术问题，本发明采用的技术方案如下：
一种3-(2-氨基苯基)-2-丙烯酸酯的制备方法，化学反应式如下：
R=甲基，乙基，丙基，异丙基；
具体包括以下步骤：
1）在碱的作用下，邻硝基苯甲醛与丙二酸酯衍生物在有机溶剂中进行Knoevenagel缩合反应，生成α,β-不饱和羰基化合物A；
2）在盐的作用下，化合物A在有机溶剂和水中进行脱羧反应得到化合物B；
3）在酸的作用下，还原金属试剂与化合物B在有机溶剂和水中进行硝基还原反应生成3-(2-氨基苯基)-2-丙烯酸酯，即化合物C。
所述步骤1）中的具体步骤为：向非质子性溶剂中加入邻硝基苯甲醛和碱，20-30℃下搅拌反应0.5h，滴加丙二酸单甲酯，加毕，20-30℃下继续反应2h，待反应完全，后处理得到化合物A。
所述碱为有机碱，选自三乙胺，吡啶，哌啶中的一种。
所述有机溶剂为非质子性溶剂，选自氯苯，二甲苯，甲苯，DMSO中的一种。
进一步的，所述碱选用哌啶，所述邻硝基苯甲醛与哌啶、丙二酸单甲酯的摩尔比为：1:2.5:1。
进一步的，所述步骤2）中的具体步骤为：向反应瓶中加入DMSO和H2O，氯化锂和化合物A，搅拌升温至100℃反应16h，反应安全后，降温至30℃以下，后处理得到化合物B，氯化锂和化合物A的摩尔比为1:1。
进一步的，所述盐选用氯化钠、氯化钾、氯化锂、溴化锂中的一种。
进一步的，所述有机溶剂为DMF、DMSO、1,4-二氧六环中的一种。
进一步的，所述步骤3）具体包括向反应瓶中加入乙酸乙酯，水，化合物B，搅拌溶清，加入铁粉，搅拌下滴加酸，滴毕搅拌升温至回流反应5h，反应完全，将反应液降温至30℃过硅藻土，后处理得到化合物C，
所述化合物B与铁粉的摩尔比为1:3.5。
进一步的，所述酸为盐酸、醋酸的一种，所述有机溶剂为甲醇、乙醇、乙酸乙酯中的一种。
采用本发明的技术方案的有益效果是：
本发明中的3-(2-氨基苯基)-2-丙烯酸酯的制备方法原材料易得，成本低，工艺稳定，且制备的3-(2-氨基苯基)-2-丙烯酸酯化学纯度高。
具体实施方式
下面结合具体实施方式对本发明中的一种3-(2-氨基苯基)-2-丙烯酸酯的制备方法作进一步说明。
实施例1：化合物A的合成
合成路线如下：
向三口反应瓶中加入400ml甲苯，100.0g（1.00eq）邻硝基苯甲醛，140.9g（2.50eq）哌啶，20-30℃下搅拌反应0.5h，滴加78.2g（1.00eq）丙二酸单甲酯，加毕，20-30℃下继续反应2h，TLC监控无原料剩余，加入500ml水，搅拌分液，上层有机相去除杂质，下层水相加入0.5M盐酸调节pH=2-3，加入500ml乙酸乙酯萃取2次，合并有机相，用500ml 20%氯化钠溶液水洗1次，有机相无水硫酸镁干燥后减压脱溶得154.6g化合物A，收率：93.0%，HPLC：97.50%。
实施例2：化合物A的合成
合成路线如下：
向三口反应瓶中加入400ml甲苯，100.0g（1.00eq）邻硝基苯甲醛，130.9g（2.50eq）吡啶，20-30℃下搅拌反应0.5h，滴加78.2g（1.00eq）丙二酸单甲酯，加毕，20-30℃下继续反应2h，TLC监控无原料剩余，加入500ml水，搅拌分液，上层有机相去除杂质，下层水相加入0.5M盐酸调节pH=2-3，加入500ml乙酸乙酯萃取2次，合并有机相，用500ml 20%氯化钠溶液水洗1次，有机相无水硫酸镁干燥后减压脱溶得146.5g化合物A，收率：88.1%，HPLC：98.60%。
实施例3：化合物B的合成
合成路线如下：
向三口反应瓶中加入250ml DMSO，25ml H2O，8.44g（1.00eq）氯化锂，50.00g（1.00eq）化合物A，搅拌升温至100℃反应16h，TLC监控无原料剩余，降温至30℃以下，加入500ml水，用乙酸乙酯萃取300ml*2次，合并有机相用250ml饱和氯化钠溶液水洗1次，有机相减压脱溶，向浓缩后的固体中加入100ml乙醇，降温至15-20℃下打浆纯化1h，过滤，滤饼50℃下烘干得37.94g白色固体化合物B，收率：92.0%，HPLC：99.36%。
实施例4：化合物B的合成
合成路线如下：
向三口反应瓶中加入250ml DMF，25ml H2O，17.29g（1.00eq）溴化锂，50.00g（1.00eq）化合物A，搅拌升温至120℃反应12h，TLC监控无原料剩余，降温至30℃以下，加入500ml水，用乙酸乙酯萃取300ml*2次，合并有机相用250ml饱和氯化钠溶液水洗3次，有机相减压脱溶，向浓缩后的固体中加入100ml乙醇，降温至15-20℃下打浆纯化1h，过滤，滤饼50℃下烘干得40.23g白色固体化合物B，收率：97.5%，HPLC：99.58%。
实施例5：化合物C的合成
合成路线如下：
向三口反应瓶中加入1000ml乙酸乙酯，400ml水，100.0g（1.00eq）化合物B，搅拌溶清，加入93.60g（3.50eq）铁粉，搅拌下滴加20ml浓盐酸，滴毕搅拌升温至回流反应5h，HPLC监控无原料剩余，将反应液降温至30℃过硅藻土，滤饼用100mlEA淋洗，再用100ml水淋洗，合并滤液静置分层，水相用200mlEA萃取一次，合并有机相，用200ml饱和碳酸氢钠洗涤一次，再用200ml饱和氯化钠洗涤一次，有机相无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩至无馏分，向浓缩物中加入170ml乙醇，340ml正庚烷，搅拌升温至60℃，保温1h，降温至25~30℃，搅拌析晶1h，继续降温至0~5℃，搅拌析晶1h，过滤，滤饼用50ml正庚烷淋洗，40℃下鼓风干燥得到68.90g黄色固体化合物C，收率：80.50%，HPLC：99.28%，1H-NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ 7.89(d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.08 (t, J = 7.7 Hz, 1H),6.69 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.54 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.37 (d, J = 15.7 Hz,1H), 5.61 (s, 2H), 3.71 (s, 3H)。
实施例6：化合物C的合成
合成路线如下：
向三口反应瓶中加入1000ml无水乙醇，100.0g（1.00eq）化合物B，搅拌溶清，加入93.60g（3.50eq）铁粉，搅拌下滴加20ml浓盐酸，滴毕搅拌升温至回流反应5h，HPLC监控无原料剩余，将反应液降温至30℃过硅藻土，滤饼用100ml乙醇淋洗，合并滤液，50℃下减压脱除乙醇，浓缩物中加入500ml乙酸乙酯溶解，用200ml饱和碳酸氢钠洗涤一次，再用200ml饱和氯化钠洗涤一次，有机相无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩至无馏分，向浓缩物中加入170ml乙醇，340ml正庚烷，搅拌升温至60℃，保温1h，降温至25~30℃，搅拌析晶1h，继续降温至0~5℃，搅拌析晶1h，过滤，滤饼用50ml正庚烷淋洗，40℃下鼓风干燥得到73.0g黄色固体化合物C，收率：85.30%，HPLC：99.15%。
对于本领域技术人员而言，显然本发明不限于上述示范性实验例的细节，而且在不背离本发明的精神和基本特征的情况下，能够以其他的具体形式实现本发明。因此，无论从哪一点来看，均应将实施例看作是示范性的，而且是非限制性的，本发明的范围由所附权利要求而不是上述说明限定，因此旨在将落在权利要求的同等要件的含义和范围内的所有变化囊括在本发明内，不应将权利要求中的任何附图标记视为限制所涉及的权利要求。
此外，应当理解，虽然本说明书按照实施方式加以描述，但并非每个实施方式仅包含一个独立的权利方案，说明书的这种叙述方式仅仅是为清楚起见，本领域技术人员应当将说明书作为一个整体，各实施例中的技术方案也可以经适当组合，形成本领域技术人员可以理解的其他实施方式。
Claims (7)
1.一种3-(2-氨基苯基)-2-丙烯酸酯的制备方法，其特征在于：化学反应式如下：
R=甲基，乙基，丙基，异丙基；
具体包括以下步骤：
1）在碱的作用下，邻硝基苯甲醛与丙二酸酯衍生物在有机溶剂中进行Knoevenagel缩合反应，生成α,β-不饱和羰基化合物A；
2）在盐的作用下，化合物A在有机溶剂和水中进行脱羧反应得到化合物B；
3）在酸的作用下，还原金属试剂与化合物B在有机溶剂和水中进行硝基还原反应生成3-(2-氨基苯基)-2-丙烯酸酯，即化合物C；
所述步骤1）中的具体步骤为：向非质子性溶剂中加入邻硝基苯甲醛和碱，20-30℃下搅拌反应0.5h，滴加丙二酸单甲酯，加毕，20-30℃下继续反应2h，待反应完全，后处理得到化合物A；
所述碱为有机碱，选自三乙胺，吡啶，哌啶中的一种；
所述有机溶剂为非质子性溶剂，选自氯苯，二甲苯，甲苯，DMSO中的一种。
2.根据权利要求1所述的3-(2-氨基苯基)-2-丙烯酸酯的制备方法，其特征在于：所述碱选用哌啶，所述邻硝基苯甲醛与哌啶、丙二酸单甲酯的摩尔比为：1:2.5:1。
3.根据权利要求1所述的3-(2-氨基苯基)-2-丙烯酸酯的制备方法，其特征在于：所述步骤2）中的具体步骤为：向反应瓶中加入DMSO和H2O，氯化锂和化合物A，搅拌升温至100℃反应16h，反应安全后，降温至30℃以下，后处理得到化合物B，氯化锂和化合物A的摩尔比为1:1。
4.根据权利要求3所述的3-(2-氨基苯基)-2-丙烯酸酯的制备方法，其特征在于：所述盐选用氯化钠、氯化钾、氯化锂中的一种。
5.根据权利要求3所述的3-(2-氨基苯基)-2-丙烯酸酯的制备方法，其特征在于：所述有机溶剂为DMF、DMSO、1,4-二氧六环中的一种。
6.根据权利要求1所述的3-(2-氨基苯基)-2-丙烯酸酯的制备方法，其特征在于：所述步骤3）具体包括向反应瓶中加入乙酸乙酯，水，化合物B，搅拌溶清，加入铁粉，搅拌下滴加酸，滴毕搅拌升温至回流反应5h，反应完全，将反应液降温至30℃过硅藻土，后处理得到化合物C，
所述化合物B与铁粉的摩尔比为1:3.5。
7.根据权利要求6所述的3-(2-氨基苯基)-2-丙烯酸酯的制备方法，其特征在于：所述酸为盐酸、醋酸的一种，所述有机溶剂为甲醇、乙醇、乙酸乙酯中的一种。
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Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2005081954A2 (en) * | 2004-02-25 | 2005-09-09 | Wyeth | Inhibitors of protein tyrosine phosphatase 1b |
| CN101611019A (zh) * | 2006-12-20 | 2009-12-23 | 百时美施贵宝公司 | 可用作抗凝血药的大环凝血因子Ⅶa抑制剂 |
| CN102102114A (zh) * | 2004-06-21 | 2011-06-22 | 沃尼尔·朗伯有限责任公司 | 普瑞巴林和相关化合物的制备 |
| CN106794161A (zh) * | 2014-03-26 | 2017-05-31 | 默沙东公司 | TrkA激酶抑制剂、组合物及其方法 |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2005081954A2 (en) * | 2004-02-25 | 2005-09-09 | Wyeth | Inhibitors of protein tyrosine phosphatase 1b |
| CN102102114A (zh) * | 2004-06-21 | 2011-06-22 | 沃尼尔·朗伯有限责任公司 | 普瑞巴林和相关化合物的制备 |
| CN101611019A (zh) * | 2006-12-20 | 2009-12-23 | 百时美施贵宝公司 | 可用作抗凝血药的大环凝血因子Ⅶa抑制剂 |
| CN106794161A (zh) * | 2014-03-26 | 2017-05-31 | 默沙东公司 | TrkA激酶抑制剂、组合物及其方法 |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| DUBEY, P. K. ETAL: "Synthesis of [2-(3-oxo-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-carbonyl)-1H-indol-3-yl]acetic acids as potential COX-2 inhibitors", 《INDIAN JOURNAL OF CHEMISTRY, SECTION B: ORGANIC CHEMISTRY INCLUDING MEDICINAL CHEMISTRY 》 * |
| JIAN-BO ZHU ETAL: "Ylide Hydrolysis in Tandem Reactions:A Highly Z/E‑Selective Access to 3‑Alkylidene Dihydrobenzofurans and Related Analogues", 《ORG. LETT.》 * |
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