CN101611019A

CN101611019A - 可用作抗凝血药的大环凝血因子Ⅶa抑制剂

Info

Publication number: CN101611019A
Application number: CNA2007800515773A
Authority: CN
Inventors: 尼古拉斯·R·沃茨; 埃尔登·S·普里斯特利; 丹尼尔·L·切尼; 彼得·W·格伦兹; 张晓军; 弗拉迪米尔·拉德齐亚塔; 布兰登·帕克赫斯特; 卢西亚诺·米勒
Original assignee: Bristol Myers Squibb Co
Current assignee: Bristol Myers Squibb Co
Priority date: 2006-12-20
Filing date: 2007-12-19
Publication date: 2009-12-23

Abstract

本发明大体上涉及新颖的式(I)大环或其立体异构体、互变异构体、可药用盐、溶剂化物或前药，其中变量A、B、C、D、L、M、W、Z¹、Z²、Z³、Z⁴、R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷、R⁸、R⁹及R¹⁰如本申请所定义。这些化合物为凝血因子VIIa的选择性抑制剂，其可用作药物。

Description

可用作抗凝血药的大环凝血因子Ⅶa抑制剂

对相关申请的交叉引用

本申请要求2006年12月20日提交的美国临时申请第60/870,864号和2007年11月1日提交的美国临时申请第60/984,460号的优先权，在此将前述各申请引入作为参考。

技术领域

本发明提供新颖的大环及其类似物，这些化合物为丝氨酸蛋白酶凝血因子VIIa的选择性抑制剂。本发明也涉及包含这些化合物的药物组合物及使用这些化合物的方法。

背景技术

尽管抗凝血药(anticoagulant)和抗血小板药(antiplatelet agent)是有效的，但血栓栓塞性疾病(thromboembolic disease)在发达国家中仍然是主要死亡原因，所述抗凝血药诸如华法林(warfarin)

肝素、低分子量肝素(LMWH)及合成戊多糖，以及所述抗血小板药诸如阿司匹林与氯吡格雷(clopidogrel)

口服抗凝血药华法林抑制凝血因子VII、IX、X及凝血酶原(prothrombin)的转译后成熟，且已证实对于静脉血栓形成与动脉血栓形成是有效的。但是，其用途受到限制，这是因为其狭窄的治疗指数，治疗作用的缓慢开始，多种饮食与药物的相互作用，及对监测与剂量调整的需要。因此，发现与发展用于预防与治疗很多种血栓栓塞性病症的安全且有效的口服抗凝血药已逐渐变得重要。

一种途径是以抑制凝血因子VIIa(FVIIa)为靶标由此抑制凝血酶产生。凝血因子VII为引发凝血级联所涉及的血浆丝氨酸蛋白酶。其在人类血液中以约500ng/mL的浓度存在，其中总量的约1％为蛋白水解活性形式即凝血因子VIIa(Morrissey，J.H.et al.Blood 1993，81，734-744)。在钙离子的存在下，凝血因子VIIa以高亲和性与其辅因子即组织因子结合以形成蛋白水解活性提高的复合物(Carson，S.D.and Brozna，J.P.Blood Coag.Fibrinol.1993，4，281-292)。组织因子通常表达在脉管系统周围的细胞中，且因血管损伤或动脉粥样硬化(atherosclerosis)斑块破裂而与血液中的凝血因子VIIa接触。组织因子/凝血因子VIIa复合物一旦形成就通过以下过程来引发血液凝固：使凝血因子X蛋白水解裂解为凝血因子Xa，使凝血因子IX蛋白水解裂解为凝血因子IXa，且使额外凝血因子VII自活化为VIIa。直接通过组织因子/凝血因子VIIa所产生或间接通过凝血因子IXa的作用所产生的凝血因子Xa催化凝血酶原转化成凝血酶。凝血酶将血纤维蛋白原转化成血纤维蛋白，后者聚合以形成血凝块的结构框架，且凝血酶使血小板活化，而血小板为凝血的关键细胞组份(Hoffman，M.Blood R^eviews 2003，17，S1-S5)。另外，有迹象表明组织因子存在于血液中，其可能呈加密形式，在凝块形成期间对这种加密形式进行解密(Giesen，P.L.A.et al.Proc.Natl.Acad.Sci.1999，96，2311-2315；Himber，J.et al.J.Thromb.Haemost.2003，1，889-895)。衍生自血源性组织因子的组织因子/凝血因子VIIa复合物可在凝血级联的传播(propagation)(凝块生长)及无血管壁损伤情况下的血栓形成(即淤滞诱发的深静脉血栓形成(deep vein thrombosis)或败血症)中起关键作用。血源性组织因子的来源是活跃的研究领域(Morrissey，J.H.J.Thromb.Haemost.2003，1，878-880)。因此，凝血因子VIIa在传播此放大回路(amplification loop)中发挥关键角色，因此为抗血栓形成疗法中引人注目的靶标。

发明内容

本发明提供新颖的大环及其类似物，包括其立体异构体、互变异构体、可药用盐、溶剂化物或前药，它们可用作丝氨酸蛋白酶尤其是凝血因子VIIa的选择性抑制剂。

本发明也提供用于制备本发明的化合物或其立体异构体、互变异构体、可药用盐、溶剂化物或前药的方法及中间体。

本发明也提供药物组合物，其包含可药用载体及至少一种本发明的化合物或其立体异构体、互变异构体、可药用盐、溶剂化物或前药。

本发明也提供用于治疗或预防血栓栓塞性病症的方法，其包括向需要所述治疗或预防的患者给药治疗有效量的至少一种本发明的化合物或其立体异构体、互变异构体、可药用盐、溶剂化物或前药。

本发明也提供本发明的化合物或其立体异构体、互变异构体、可药用盐、溶剂化物或前药，其用于治疗。

本发明也提供本发明的化合物或其立体异构体、互变异构体、可药用盐、溶剂化物或前药在制备用于治疗或预防血栓栓塞性病症的药物中的用途。

当继续披露时，以展开的形式描述本发明的这些特征及其它特征。

具体实施方式

在第一方面，本发明尤其提供式(I)化合物或其立体异构体、互变异构体、可药用盐、溶剂化物或前药：

其中

环A为苯基或吡啶基异构体，所述吡啶基异构体经由以N代替式(I)环A中的CR¹、CR²、CR³或CR⁴之一来定义；

环B为苯基或吡啶基异构体，所述吡啶基异构体经由以N代替式(I)环B中的CR⁸、CR⁹、CR¹⁰或CR¹¹之一来定义；

Z¹为C或N；

Z²为C或N；

其条件是当Z¹为N时，则Z²为C；或Z²为N时，则Z¹为C；

关于Z³的定义，当它们从左向右书写时，原子连接顺序为-NH-Z³-Z²-；

Z³为-CR¹⁸R¹⁸-、-NR¹⁹-、-O-、-S(O)_p-、-C(＝O)-、-C(＝NH)-、-CR¹⁸＝CR¹⁸-、-CR¹⁸R¹⁸CR¹⁸R¹⁸-、-CR¹⁸＝N-、-CR¹⁸R¹⁸NR¹⁹-、-NR¹⁹CR¹⁸R¹⁸-、-C(O)CR¹⁸R¹⁸-、-C(O)NR¹⁹-、-CR¹⁸R¹⁸C(O)-、-C(O)C(O)-、-SO₂-、-SO₂CR¹⁸R¹⁸-、-CR¹⁸R¹⁸SO₂-、-CR¹⁸R¹⁸CR¹⁸R¹⁸CR¹⁸R¹⁸-、-CR¹⁸＝CR¹⁸CR¹⁸R¹⁸-、-CR¹⁸R¹⁸CR¹⁸＝CR¹⁸-、-N＝CR¹⁸CR¹⁸R¹⁸-、-CR¹⁸R¹⁸CR¹⁸＝N-、-CR¹⁸R¹⁸CR¹⁸R¹⁸O-、-NR¹⁹CR¹⁸R¹⁸CR¹⁸R¹⁸-、-CR¹⁸R¹⁸CR¹⁸R¹⁸NR¹⁹-、-C(O)CR¹⁸R¹⁸CR¹⁸R¹⁸-、-CR¹⁸R¹⁸C(O)CR¹⁸R¹⁸-、-CR¹⁸R¹⁸CR¹⁸R¹⁸C(O)-、-CR¹⁸＝CR¹⁸C(O)-、-C(O)CR¹⁸＝CR¹⁸-、-N＝CR¹⁸C(O)-、-C(O)CR¹⁸＝N-、-C(O)CR¹⁸R¹⁸O-、-NR¹⁹C(O)CR¹⁸R¹⁸-、-CR¹⁸R¹⁸C(O)NR¹⁹-、-NR¹⁹CR¹⁸R¹⁸C(O)-、-C(O)CR¹⁸R¹⁸NR¹⁹-、-C(O)NR¹⁹CR¹⁸R¹⁸、-SO₂CR¹⁸R¹⁸CR¹⁸R¹⁸-、-CR¹⁸R¹⁸SO₂CR¹⁸R¹⁸-、-CR¹⁸R¹⁸CR¹⁸R¹⁸SO₂-、-CR¹⁸＝CR¹⁸SO₂-、-SO₂CR¹⁸＝CR¹⁸-、-N＝CR¹⁸SO₂-、-SO₂CR¹⁸＝N-、-SO₂CR¹⁸R¹⁸O-、-NR¹⁹SO₂CR¹⁸R¹⁸-、-CR¹⁸R¹⁸SO₂NR¹⁹-、-NR¹⁹CR¹⁸R¹⁸SO₂-、-SO₂CR¹⁸R¹⁸NR¹⁹-或-SO₂NR¹⁹CR¹⁸R¹⁸-；

其条件是

不为：

Z⁴为C(O)、CR²⁰R²⁰或SO₂；

环D包含与环C稠合的两个原子Z¹与Z²，且环D为苯基，所述苯基被0-3个R²¹取代，或为5-6元杂芳基，所述杂芳基包含碳原子与1-4个选自N、O及S的杂原子，其中所述杂芳基被0-3个R²¹取代；

关于L与M的定义，当它们从左向右书写时，原子连接顺序为(环A)-L-M-(环B)；

M为-CONH-、-SO₂NH-、-NHCO-或-NHSO₂-；

当M为-CONH-时，L选自-C(R¹²R¹³)C(R¹²R¹³)-、-XC(R¹²R¹³)-、-C(R¹²R¹³)Y-、-C(R¹²R¹³)C(R¹²R¹³)C(R¹²R¹³)-、-XC(R¹²R¹³)C(R¹²R¹³)-、-C(R¹²R¹³)XC(R¹²R¹³)-、-C(R¹²R¹³)C(R¹²R¹³)Y-、-XC(R¹²R¹³)Y-、-C(R¹²R¹³)C(R¹²R¹³)C(R¹²R¹³)C(R¹²R¹³)-、-XC(R¹²R¹³)C(R¹²R¹³)C(R¹²R¹³)-、-C(R¹²R¹³)XC(R¹²R¹³)C(R¹²R¹³)-、-C(R¹²R¹³)C(R¹²R¹³)XC(R¹²R¹³)-、-C(R¹²R¹³)C(R¹²R¹³)C(R¹²R¹³)Y-、-XC(R¹²R¹³)C(R¹²R¹³)Y-及-C(R¹²R¹³)XC(R¹²R¹³)Y-；

当M为-SO₂NH-时，L选自-C(R¹²R¹³)C(R¹²R¹³)-、-C(R¹²R¹³)C(R¹²R¹³)C(R¹²R¹³)-、-XC(R¹²R¹³)C(R¹²R¹³)-、-C(R¹²R¹³)C(R¹²R¹³)C(R¹²R¹³)C(R¹²R¹³)-、-XC(R¹²R¹³)C(R¹²R¹³)C(R¹²R¹³)-、-C(R¹²R¹³)XC(R¹²R¹³)C(R¹²R¹³)-、-C(R¹²R¹³)C(R¹²R¹³)Y-、-C(R¹²R¹³)C(R¹²R¹³)C(R¹²R¹³)Y-、-XC(R¹²R¹³)C(R¹²R¹³)Y-及-C(R¹²R¹³)XC(R¹²R¹³)Y-；

当M为-NHCO-时，L选自-C(R¹²R¹³)C(R¹²R¹³)-、-C(R¹²R¹³)C(R¹²R¹³)C(R¹²R¹³)-、-XC(R¹²R¹³)C(R¹²R¹³)-、-C(R¹²R¹³)C(R¹²R¹³)C(R¹²R¹³)C(R¹²R¹³)-、-XC(R¹²R¹³)C(R¹²R¹³)C(R¹²R¹³)-及-C(R¹²R¹³)XC(R¹²R¹³)C(R¹²R¹³)-；

当M为-NHSO₂-时，L选自-C(R¹²R¹³)C(R¹²R¹³)-、-C(R¹²R¹³)C(R¹²R¹³)C(R¹²R¹³)-、-XC(R¹²R¹³)C(R¹²R¹³)-、-C(R¹²R¹³)C(R¹²R¹³)C(R¹²R¹³)C(R¹²R¹³)-、-XC(R¹²R¹³)C(R¹²R¹³)C(R¹²R¹³)-及-C(R¹²R¹³)XC(R¹²R¹³)C(R¹²R¹³)-；

W为NR^h、O或S；

X为O、S(O)_p或NR¹⁶；

Y为O或NR^16a；

R¹为H、F、Cl、Br、I、被0-1个OH取代的C_1-4烷基、C_1-4氟烷基、C_2-4烯基、C_2-4炔基、C_1-4烷氧基、C_1-4烷基硫基或C_3-6环烷基；

R²为H；F；Cl；Br；I；-(CH₂)_sOR^a；-(CH₂)_sSR^b；-(CH₂)_sCF₃；-(CH₂)_sOCF₃；-(CH₂)_sOCHF₂；-(CH₂)_sOCH₂F；-(CH₂)_sCN；-(CH₂)_sNO₂；-(CH₂)_sNR^cR^d；-(CH₂)_sC(O)R^a；-(CH₂)_sCO₂R^a；-(CH₂)_sNR^cC(O)R^a；-(CH₂)_sC(O)NR^cR^d；-(CH₂)_sNR^cC(O)OR^b；-(CH₂)_sOC(O)OR^b；-(CH₂)_sNR^cC(O)NR^cR^d；-(CH₂)_sOC(O)NR^cR^d；-(CH₂)_sSO₂NR^cR^d；-(CH₂)_sNR^cSO₂NR^cR^d；-(CH₂)_sNR^cSO₂R^b；-(CH₂)_sNR^cSO₂CF₃；-(CH₂)_sSO₂CF₃；-(CH₂)_sS(O)₂R^b；被0-2个R^e取代的C_1-6烷基；C_1-4氟烷基；被0-2个R^e取代的C_2-4烯基；被0-2个R^e取代的C_2-4炔基；C_3-6碳环基团-(CH₂)_s-，其中所述C_3-6碳环基团-(CH₂)_s-被0-2个R^f取代；(5至6元杂环基团)-(CH₂)_s-；(5至6元杂环基团)-NR^c-(CH₂)_s-；或(5至6元杂环基团)-O-(CH₂)_s-；其中所述杂环包含碳原子与1-3个选自N、NR^c、O及S(O)_p的杂原子，且被0-2个R^g取代；

R³为H；F；Cl；Br；I；-(CH₂)_sOR^a；-(CH₂)_sSR^b；-(CH₂)_sCF₃；-(CH₂)_sOCF₃；-(CH₂)_sOCHF₂；-(CH₂)_sOCH₂F；-(CH₂)_sCN；-(CH₂)_sNO₂；-(CH₂)_sNR^cR^d；-(CH₂)_sC(O)R^a；-(CH₂)_sCO₂R^a；-(CH₂)_sNR^cC(O)R^a；-(CH₂)_sC(O)NR^cR^d；-(CH₂)_sNR^cC(O)OR^b；-(CH₂)_sOC(O)OR^b；-(CH₂)_sNR^cC(O)NR^cR^d；-(CH₂)_sOC(O)NR^cR^d；-(CH₂)_sSO₂NR^cR^d；-(CH₂)_sNR^cSO₂NR^cR^d；-(CH₂)_sNR^cSO₂R^b；-(CH₂)_sNR^cSO₂CF₃；-(CH₂)_sSO₂CF₃；-(CH₂)_sS(O)₂R^b；-O(CH₂)_nCO₂R^a；-(CH₂)_sSO₂NHCOR^b；-(CH₂)_sCONHSO₂R^b；被0-2个R^e取代的C_1-6烷基；C_1-4氟烷基；被0-2个R^e取代的C_2-4烯基；被0-2个R^e取代的C_2-4炔基；(被-CO₂R^a取代的苄基)-O-；四唑基-(CH₂)_s-；C_3-6碳环基团-(CH₂)_s-，其中所述C_3-6碳环基团-(CH₂)_s-被0-2个R^f1取代；(5至6元杂环基团)-(CH₂)_s-；(5至6元杂环基团)-NR^c-(CH₂)_s-；或(5至6元杂环基团)-O-(CH₂)_s-；其中所述杂环包含碳原子与1-3个选自N、NR^c、O及S(O)_p的杂原子，且被0-2个R^g1取代；

或者，R²与R³可组合形成5至7元碳环或5至7元杂环，所述碳环或杂环包含碳原子与0-2个选自N、NR^c、O及S(O)_p的杂原子；其中所述碳环与杂环被0-3个R^g1取代；

R⁴为H、F、Cl、Br、I或C_1-4烷基；

R⁵为H；-(CH₂)_qOR^a；-(CH₂)_qSR^b；-(CH₂)_rCF₃；-(CH₂)_qOCF₃；-(CH₂)_qOCHF₂；-(CH₂)_qOCH₂F；-(CH₂)_qCN；-(CH₂)_qNO₂；-(CH₂)_qNR^cR^d；-(CH₂)_sC(O)R^a；-(CH₂)_sCO₂R^a；-(CH₂)_qNR^cC(O)R^a；-(CH₂)_sC(O)NR^cR^d；-(CH₂)_qNR^cC(O)OR^b；-(CH₂)_qOC(O)OR^b；-(CH₂)_qNR^cC(O)NR^cR^d；-(CH₂)_qOC(O)NR^cR^d；-(CH₂)_qSO₂NR^cR^d；-(CH₂)_qNR^cSO₂NR^cR^d；-(CH₂)_qNR^cSO₂R^b；-(CH₂)_qNR^cSO₂CF₃；-(CH₂)_qSO₂CF₃；-(CH₂)_qS(O)₂R^b；-(CH₂)_qSO₂NHCOR^b；-(CH₂)_sCONHSO₂R^b；(被-CO₂R^a取代的苄基)-O-；四唑基-(CH₂)_s-；被0-2个R^e取代的C_1-6烷基；被0-2个R^e取代的C_2-4烯基；被0-2个R^e取代的C_2-4炔基；C_3-6碳环基团-(CH₂)_s-，其中所述C_3-6碳环基团-(CH₂)_s-被0-2个R^f1取代；或5至6元杂环基团-(CH₂)_s-；其中所述杂环包含碳原子与1-3个选自N、NR^c、O及S(O)_p的杂原子，且被0-2个R^g1取代；

R⁶为H；-(CH₂)_rOR^a；-(CH₂)_rSR^b；-(CH₂)_sCF₃；-(CH₂)_rOCF₃；-(CH₂)_rOCHF₂；-(CH₂)_rOCH₂F；-(CH₂)_sCN；-(CH₂)_sNO₂；-(CH₂)_rNR^cR^d；-(CH₂)_sC(O)R^a；-(CH₂)_sCO₂R^a；-(CH₂)_rNR^cC(O)R^a；-(CH₂)_sC(O)NR^cR^d；-(CH₂)_rNR^cC(O)OR^b；-(CH₂)_rOC(O)OR^b；-(CH₂)_rNR^cC(O)NR^cR^d；-(CH₂)_rOC(O)NR^cR^d；-(CH₂)_rSO₂NR^cR^d；-(CH₂)_rNR^cSO₂NR^cR^d；-(CH₂)_rNR^cSO₂R^b；-(CH₂)_rNR^cSO₂CF₃；-(CH₂)_rSO₂CF₃；-(CH₂)_rS(O)₂R^b；-(CH₂)_rSO₂NHCOR^b；-(CH₂)_sCONHSO₂R^b；被0-2个R^e取代的C_1-6烷基；被0-2个R^e取代的C_2-4烯基；被0-2个R^e取代的C_2-4炔基；C_3-6碳环基团-(CH₂)_s-，其中所述C_3-6碳环基团-(CH₂)_s-被0-2个R^f1取代；或5至6元杂环基团-(CH₂)_s-；其中所述杂环包含碳原子与1-3个选自N、NR^c、O及S(O)_p的杂原子，且被0-2个R^g1取代；

或者，R⁵与R⁶可结合形成2至5元亚烷基链，所述2至5元亚烷基链可被0-1个R^f1取代；

R⁷为H或C_1-6烷基；

或者，R⁶与R⁷可结合形成3-7元碳环或3-7元杂环；其中所述碳环可被0-2个R^f1取代；且所述杂环包含碳原子与1-3个选自N、NR^c、O及S(O)_p的杂原子，且被0-2个R^g1取代；

R⁸为H；F；Cl；Br；CN；CH₂F；CHF₂；-(CH₂)_sCF₃；-(CH₂)_sCN；-(CH₂)_sNO₂；C_1-6烷基；C_2-6烯基；C_2-6炔基；-(CH₂)_n-ORⁱ；-(CH₂)_n-SR^j；-(CH₂)_n-NR^cR^d；-(CH₂)_sC(O)R^a；-(CH₂)_sCO₂R^a；-(CH₂)_sNR^cC(O)R^a；-(CH₂)_sCONR^cR^d；-(CH₂)_sSO₂R^j；-(CH₂)_sSO₂NR^cR^d；-(CH₂)_sNR^cC(O)OR^b；-(CH₂)_sOC(O)OR^b；-(CH₂)_sNR^cC(O)NR^cR^d；-(CH₂)_sOC(O)NR^cR^d；-(CH₂)_sNR^cSO₂NR^cR^d；-(CH₂)_sNR^cSO₂R^j；-(CH₂)_sNR^cSO₂CF₃；-(CH₂)_sSO₂CF₃；-O(CH₂)_nCO₂R^a；-(CH₂)_sSO₂NHCOR^b；-(CH₂)_sCONHSO₂R^j；(被-CO₂R^a取代的苄基)-O-；四唑基-(CH₂)_s-；被0-3个R^e取代的C_1-6烷基；C_1-4氟烷基；被0-3个R^e取代的C_2-4烯基；被0-3个R^e取代的C_2-4炔基；C_3-6碳环基团-(CH₂)_s-，其中所述C_3-6碳环基团-(CH₂)_s-被0-3个R^f1取代；5至10元杂环基团-(CH₂)_n-，其中所述5至10元杂环包含碳原子与1-4个选自N、NR^c、O及S(O)_p的杂原子，其中所述苯基与杂环被0-3个R^g1取代；或5至10元杂环基团-O-，其中所述5至10元杂环包含碳原子与1-4个选自N、NR^c、O及S(O)_p的杂原子，其中所述苯基与杂环被0-3个R^g1取代；

R⁹、R¹⁰及R¹¹在每次出现时独立为H、F、Cl、Br、I、C_1-4烷基或C_1-4烷氧基；

R¹²与R¹³在每次出现时独立为H；F；Cl；-OR^a；-SR^b；CF₃；-OCF₃；-OCHF₂；-OCH₂F；CN；NO₂；-NR^cR^d；-C(O)R^a；-CO₂R^a；-NR^cC(O)R^a；-C(O)NR^cR^d；-NR^cC(O)OR^b；-NR^cC(O)NR^cR^d；-OC(O)NR^cR^d；-OC(O)OR^a；-SO₂NR^cR^d；-NR^cSO₂NR^cR^d；-NR^cSO₂R^b；-NR^cSO₂CF₃；-SO₂CF₃；-S(O)₂R^b；被0-2个R^e取代的C_1-6烷基；被0-2个R^e取代的C_2-4烯基；被0-2个R^e取代的C_2-4炔基；C_3-6碳环基团-(CH₂)_s-，其中所述C_3-6碳环基团-(CH₂)_s-被0-2个R^f1取代；(5至6元杂环基团)-(CH₂)_s-；(5至6元杂环基团)-NR^c-；或(5至6元杂环基团)-O-；其中所述杂环包含碳原子与1-3个选自N、NR^c、O及S(O)_p的杂原子，且被0-2个R^g1取代；

或者，与同一个碳相连或与两个相邻碳相连的任意两个R¹²或R¹³可组合形成3至7元碳环或3至7元杂环，所述3至7元碳环或3至7元杂环包含碳原子与0-3个选自N、NR^c、O及S(O)_p的杂原子，其中所述碳环或杂环被0-3个R^g取代；

或者，在同一个碳原子上的两个R¹²或R¹³可被氧代代替；

在L中相邻碳原子上的两个R¹²或R¹³可任选被所述两个相邻碳原子间的双键代替，或在L中相邻碳原子上的四个R¹²或R¹³可任选被所述两个相邻碳原子间的叁键代替；

R¹⁶在每次出现时独立为H、C_1-6烷基、C_3-6环烷基、苯基、苄基、-C(O)R^a、-C(O)NR^cR^d、-C(O)OR^b、-CH₂C(O)OR^b、-SO₂NR^cR^d、-SO₂CF₃、-S(O)₂R^b或(5至6元杂环基团)-(CH₂)_s-；其中所述烷基或环烷基任选被0-2个R^e取代，所述苯基与苄基任选被0-2个R^f取代，且所述杂环包含碳原子与1-3个选自N、NR^c、O及S(O)_p的杂原子，且被0-2个R^g取代；

R^16a在每次出现时独立为H、C_1-6烷基、C_3-6环烷基、苯基、苄基、-C(O)R^a、-C(O)NR^cR^d、-C(O)OR^b、-CH₂C(O)OR^b、-SO₂NR^cR^d、-SO₂CF₃、-S(O)₂R^b或5至6元杂环基团；其中所述烷基或环烷基任选被0-2个R^e取代，所述苯基与苄基任选被0-2个R^f取代，且所述杂环包含碳原子与1-3个选自N、NR^c、O及S(O)_p的杂原子，且被0-2个R^g取代；

R¹⁷在每次出现时独立为H或甲基(甲基)；

R¹⁸在每次出现时独立为H、F、Cl、Br、I、CF₃、-OCF₃、-OCHF₂、-OCH₂F、CN、C_1-4烷氧基、C_1-4卤代烷基、C_1-4烷基、C_2-4烯基、C_2-4炔基或C_3-6环烷基；

R¹⁹在每次出现时独立为H、C_1-4烷基、C_2-4烯基或C_2-4炔基；

R²⁰在每次出现时独立为H、CF₃、被0-2个R^e取代的C_1-6烷基、C_1-4卤代烷基、被0-2个R^e取代的C_2-4烯基、被0-2个R^e取代的C_2-4炔基或(5至6元杂环基团)-(CH₂)_s-；其中所述杂环包含碳原子与1-3个选自N、NR^c、O及S(O)_p的杂原子，且被0-2个R^g1取代；

R²¹在每次出现时独立为F、Cl、Br、I、CN、OH、CF₃、C_1-4烷基、C_1-4卤代烷基、C_1-4烷氧基或C_3-6环烷基；

R^a在每次出现时独立为H、C_1-4烷基、C_3-6环烷基、氟烷基、苯基或苄基；其中所述烷基与环烷基任选被0-2个R^e取代，且所述苯基与苄基任选被0-2个R^f取代；

R^b在每次出现时独立为C_1-4烷基、C_3-6环烷基、氟烷基、苯基或苄基；其中所述烷基与环烷基任选被0-2个R^e取代，且所述苯基与苄基任选被0-2个R^f取代；

R^c与R^d在每次出现时独立为H、C_1-4烷基、C_3-6环烷基、氟烷基、苯基或苄基；

或者，R^c与R^d当与同一个氮原子相连时组合形成4至7元杂环，所述4至7元杂环包含碳原子与0-2个选自N、O及S(O)_p的额外杂原子；其中所述杂环被0-2个R^g取代；

R^e在每次出现时独立为F、CF₃、OH或C_1-3烷氧基；

R^f在每次出现时独立为F、Cl、Br、CF₃、OH、C_1-3烷基或C_1-3烷氧基；

R^f1在每次出现时独立为R^f、-CO₂R^a、-C(O)NR^cR^d、-CONHSO₂R^b或-CH₂CONHSO₂R^b；

R^g在每次出现时独立为＝O、F、Cl、Br、CF₃、OH、C_1-3烷基、C_1-3氟烷基、C_1-3烷氧基或C_1-3氟烷氧基；

R^g1在每次出现时独立为R^g、-CO₂R^a、-C(O)NR^cR^d、-CONHSO₂R^b或-CH₂CONHSO₂R^b；

R^h在每次出现时独立为H或C_1-3烷基；

Rⁱ在每次出现时独立为H、C_1-4烷基、C_3-6环烷基、苯基或苄基；其中所述烷基与环烷基任选被0-2个R^k与0-5个氟取代；且所述苯基与苄基任选被0-2个R^f取代；

R^j在每次出现时独立为C_1-4烷基、C_3-6环烷基、苯基或苄基；其中所述烷基与环烷基任选被0-2个R^k与0-5个氟取代，且所述苯基与苄基任选被0-2个R^f取代；

R^k在每次出现时独立为CF₃、OH或C_1-3烷氧基；

n在每次出现时选自0、1、2、3及4；

p在每次出现时选自0、1及2；

q在每次出现时选自2或3；

r在每次出现时选自1、2或3；且

s在每次出现时选自0、1及2。

在另一方面，本发明包括在第一方面范围内的式(I)化合物或其立体异构体、互变异构体、可药用盐、溶剂化物或前药，其中

其中当Z¹＝C时，V选自CR²¹、S、O及N；或者，当Z¹＝N时，V＝CR²¹。

在第二方面，本发明包括在第一方面范围内的式(I)化合物或其立体异构体、互变异构体、可药用盐、溶剂化物或前药，其中

其中苯基环被0-3个R²¹取代。

在第三方面，本发明包括在第一方面范围内的式(I)化合物或其立体异构体、互变异构体、可药用盐、溶剂化物或前药，其中

选自：

其中环C被0-2个R¹⁸取代；且环D被0-2个R²¹取代；

M为-CONH-、-SO₂NH-、-NHCO-或-NHSO₂-；

当M为-CONH-时，L选自-C(R¹²R¹³)C(R¹²R¹³)-、-XC(R¹²R¹³)-、-C(R¹²R¹³)Y-、-C(R¹²R¹³)C(R¹²R¹³)C(R¹²R¹³)-、-XC(R¹²R¹³)C(R¹²R¹³)-、-C(R¹²R¹³)XC(R¹²R¹³)-、-C(R¹²R¹³)C(R¹²R¹³)Y-、-XC(R¹²R¹³)Y-、-C(R¹²R¹³)C(R¹²R¹³)C(R¹²R¹³)C(R¹²R¹³)-、-XC(R¹²R¹³)C(R¹²R¹³)C(R¹²R¹³)-、-C(R¹²R¹³)XC(R¹²R¹³)C(R¹²R¹³)-、-C(R¹²R¹³)C(R¹²R¹³)XC(R¹²R¹³)-、-C(R¹²R¹³)C(R¹²R¹³)C(R¹²R¹³)Y-及-XC(R¹²R¹³)C(R¹²R¹³)Y-；

当M为-SO₂NH-时，L选自-C(R¹²R¹³)C(R¹²R¹³)-、-C(R¹²R¹³)C(R¹²R¹³)C(R¹²R¹³)-、-XC(R¹²R¹³)C(R¹²R¹³)-、-C(R¹²R¹³)C(R¹²R¹³)C(R¹²R¹³)C(R¹²R¹³)-、-XC(R¹²R¹³)C(R¹²R¹³)C(R¹²R¹³)-及-C(R¹²R¹³)XC(R¹²R¹³)C(R¹²R¹³)-；

X为O、S或NR¹⁶；

W为NH或O；

R²为H、F、Cl、Br、I、-OR^a、-SR^b、CF₃、-OCF₃、-OCHF₂、-OCH₂F、CN、NO₂、-NR^cR^d、-C(O)R^a、-CO₂R^a、-NR^cC(O)R^a、-C(O)NR^cR^d、-NR^cC(O)OR^b、-NR^cC(O)NR^cR^d、-OC(O)NR^cR^d、-SO₂NR^cR^d、-NR^cSO₂NR^cR^d、-NR^cSO₂R^b、-NR^cSO₂CF₃、-SO₂CF₃、-S(O)₂R^b、被0-2个R^e取代的C_1-6烷基、被0-2个R^e取代的C_2-4烯基、被0-2个R^e取代的C_2-4炔基、被0-2个R^f取代的C_3-6碳环基团、(5至6元杂环基团)-(CH₂)_s-、(5至6元杂环基团)-NR^c-或(5至6元杂环基团)-O-；其中所述杂环包含碳原子与1-3个选自N、NR^c、O及S(O)_p的杂原子，且被0-2个R^g取代；

R³为H、F、Cl、Br、I、-OR^a、-SR^b、CF₃、-OCF₃、-OCHF₂、-OCH₂F、CN、NO₂、-NR^cR^d、-C(O)R^a、-CO₂R^a、-NR^cC(O)R^a、-C(O)NR^cR^d、-NR^cC(O)OR^b、-NR^cC(O)NR^cR^d、-OC(O)NR^cR^d、-SO₂NR^cR^d、-NR^cSO₂NR^cR^d、-NR^cSO₂R^b、-NR^cSO₂CF₃、-SO₂CF₃、-S(O)₂R^b、-O(CH₂)_nCO₂R^a、-SO₂NHCOR^b、-CONHSO₂R^b、被0-2个R^e取代的C_1-6烷基、被0-2个R^e取代的C_2-4烯基、被0-2个R^e取代的C_2-4炔基、(被-CO₂R^a取代的苄基)-O-或四唑基；

或者，R²与R³可组合形成5至7元碳环或5至7元杂环，所述5至7元碳环或5至7元杂环包含碳原子与0-2个选自N、NR^c、O及S(O)_p的杂原子；其中所述碳环与杂环被0-3个R^g取代；

R⁵为H；-CH₂CH₂OR^a；-CH₂CH₂CH₂OR^a；-CH₂CO₂R^a；-CH₂CH₂CO₂R^a；-CH₂CH₂CH₂CO₂R^a；-CH₂CH₂NHCO₂R^b；-CH₂CH₂NR^cR^d；-CH₂C(O)NR^cR^d；-CH₂CH₂C(O)NR^cR^d；-CH₂CONHSO₂R^b；-CH₂CH₂CONHSO₂R^b；被0-2个R^e取代的C_1-6烷基；C_3-6碳环基团-(CH₂)_s-，其中所述C_3-6碳环基团-(CH₂)_s-被0-2个R^f取代；或5至6元杂环基团-(CH₂)_s-；其中所述杂环包含碳原子与1-3个选自N、NR^c、O及S(O)_p的杂原子，且被0-2个R^g取代；

R⁶为H；-CH₂OR^a；-CH₂CH₂OR^a；CN；-CO₂R^a；-C(O)NR^cR^d；-CH₂CO₂R^a；-CH₂C(O)NR^cR^d；-CONHSO₂R^b；-CH₂CONHSO₂R^b；被0-2个R^e取代的C_1-6烷基；C_3-6碳环基团-(CH₂)_s-，其中所述C_3-6碳环基团-(CH₂)_s-被0-2个R^f取代；或5至6元杂环基团-(CH₂)_s-；其中所述杂环包含碳原子与1-3个选自N、NR^c、O及S(O)_p的杂原子，且被0-2个R^g取代；

R⁷为H或C_1-6烷基；

R⁹为H、F、Cl、Br、I、C_1-4烷基或C_1-4烷氧基；

R¹⁰与R¹¹在每次出现时独立为H、F、Cl、Br、I或C_1-4烷基；

R¹²与R¹³在每次出现时独立为H；F；Cl；-OR^a；-SR^b；CF₃；-OCF₃；-OCHF₂；-OCH₂F；CN；NO₂；-NR^cR^d；-C(O)R^a；-CO₂R^a；-NR^cC(O)R^a；-C(O)NR^cR^d；-NR^cC(O)OR^b；-NR^cC(O)NR^cR^d；-OC(O)NR^cR^d；-SO₂NR^cR^d；-NR^cSO₂NR^cR^d；-NR^cSO₂R^b；-NR^cSO₂CF₃；-SO₂CF₃；-S(O)₂R^b；被0-2个R^e取代的C_1-6烷基；被0-2个R^e取代的C_2-4烯基；被0-2个R^e取代的C_2-4炔基；C_3-6碳环基团-(CH₂)_s-，其中所述C_3-6碳环基团-(CH₂)_s-被0-2个R^f取代；(5至6元杂环基团)-(CH₂)_s-；(5至6元杂环基团)-NR^c-；或(5至6元杂环基团)-O-；其中所述杂环包含碳原子与1-3个选自N、NR^c、O及S(O)_p的杂原子，且被0-2个R^g1取代；

或者，与同一个碳相连或与两个相邻碳相连的任意两个R¹²或R¹³可组合形成5至7元碳环或5至7元杂环，所述5至7元碳环或5至7元杂环包含碳原子与0-3个选自N、NR^c、O及S(O)_p的杂原子，其中所述碳环或杂环被0-3个R^g取代；且

在L中相邻碳原子上的两个R¹²或R¹³可任选被所述两个相邻碳原子间的双键代替。

在第四方面，本发明包括在第一、第二或第三方面范围内的式(I)化合物或其立体异构体、互变异构体、可药用盐、溶剂化物或前药，其中

其条件是当环A为吡啶基时，则环B不为吡啶基；

M为-CONH-、-SO₂NH-、-NHCO-或-NHSO₂-；

当M为-CONH-时，L选自-C(R¹²R¹³)C(R¹²R¹³)-、-XC(R¹²R¹³)-、-C(R¹²R¹³)Y-、-C(R¹²R¹³)C(R¹²R¹³)C(R¹²R¹³)-、-XC(R¹²R¹³)C(R¹²R¹³)-、-C(R¹²R¹³)XC(R¹²R¹³)-、XC(R¹²R¹³)Y-及-C(R¹²R¹³)C(R¹²R¹³)Y-；

当M为-NHSO₂-时，L选自-C(R¹²R¹³)C(R¹²R¹³⁾-、-C(R¹²R¹³)C(R¹²R¹³)C(R¹²R¹³)-、-XC(R¹²R¹³)C(R¹²R¹³)-、-C(R¹²R¹³)C(R¹²R¹³)C(R¹²R¹³)C(R¹²R¹³)-、-XC(R¹²R¹³)C(R¹²R¹³)C(R¹²R¹³)-及-C(R¹²R¹³)XC(R¹²R¹³)C(R¹²R¹³)-；

W为NH或O；且

R⁴为H或F。

在第五方面，本发明包括在第一、第二、第三或第四方面范围内的式(I)化合物或其立体异构体、互变异构体、可药用盐、溶剂化物或前药，其中

环A为苯基；

环B为苯基；

M为-CONH-或-NHSO₂-；

当M为-CONH-时，L选自-C(R¹²R¹³)C(R¹²R¹³)-、-XC(R¹²R¹³)、-C(R¹²R¹³)Y-、-C(R¹²R¹³)C(R¹²R¹³)C(R¹²R¹³)-、-C(R¹²R¹³)XC(R¹²R¹³)-及-C(R¹²R¹³)C(R¹²R¹³)Y-；

当M为-NHSO₂-时，L选自-C(R¹²R¹³)C(R¹²R¹³)-、-C(R¹²R¹³)C(R¹²R¹³)C(R¹²R¹³)-及-XC(R¹²R¹³)C(R¹²R¹³)-；选自：

其中环D任选被0-1个氟取代；

W为NH；

R¹为H、Cl、Br、甲基、乙基、1-羟基乙基、丙基、异丙基、乙烯基、烯丙基、2-丙烯基、乙炔基、1-丙炔基、甲氧基、乙氧基、环丙基、环丁基或环戊基；

R²为H、F、Cl、-OR^a、被0-2个R^e取代的C_1-6烷基、被0-2个R^e取代的C_2-4烯基、被0-2个R^e取代的C_2-4炔基或(5至6元杂环基团)-O-；其中所述杂环包含碳原子与1-3个选自N、NR^c、O及S(O)_p的杂原子，且被0-2个R^g取代；

R³为H、F、Cl、-OR^a、-O(CH₂)_nCO₂R^a、被0-2个R^e取代的C_1-6烷基、被0-2个R^e取代的C_2-4烯基、被0-2个R^e取代的C_2-4炔基或(被-CO₂R^a取代的苄基)-O-；

R⁴为H；

R⁵为H、C_1-4烷基、-CH₂CH₂OR^a、-CH₂CH₂CH₂OR^a、-CH₂CO₂R^a、-CH₂CH₂CO₂R^a、-CH₂CH₂CH₂CO₂R^a、-CH₂CH₂NHCO₂R^b、-CH₂CH₂NR^cR^d、-CH₂C(O)NR^cR^d或-CH₂CH₂C(O)NR^cR^d；

R⁶为H、-CH₂OR^a、-CH₂CH₂OR^a、CN、C_1-4烷基、-CO₂R^a、-C(O)NR^cR^d、-CH₂CO₂R^a或-CH₂C(O)NR^cR^d；

R⁷为H；

R⁸为H；F；Cl；Br；CN；CH₂F；CHF₂；-(CH₂)_sCF₃；C_1-6烷基；C_2-6烯基；C_2-6炔基；-(CH₂)_n-ORⁱ；-(CH₂)_n-SR^j；-(CH₂)_n-NR^cR^d；-(CH₂)_sCO₂R^a；-(CH₂)_sNR^cC(O)R^a；-(CH₂)_sCONR^cR^d；-(CH₂)_sSO₂R^j；-(CH₂)_sSO₂NR^cR^d；-NR^cSO₂R^j；-NR^cSO₂CF₃；-SO₂CF₃；(被-CO₂R^a取代的苄基)-O-；被0-3个R^e取代的C_1-6烷基；C_1-4氟烷基；被0-3个R^e取代的C_2-4烯基；被0-3个R^e取代的C_2-4炔基；C_3-6碳环基团-(CH₂)_s-，其中所述C_3-6碳环基团-(CH₂)_s-被0-3个R^f1取代；5至10元杂环基团-(CH₂)_n-，其中所述5至10元杂环包含碳原子与1-4个选自N、NR^c、O及S(O)_p的杂原子，其中所述苯基与杂环被0-3个R^g1取代；或5至10元杂环基团-O-，其中所述5至10元杂环包含碳原子与1-4个选自N、NR^c、O及S(O)_p的杂原子，其中所述苯基与杂环被0-3个R^g1取代；且

R⁹、R¹⁰及R¹¹在每次出现时独立为H、F或Cl。

在第六方面，本发明包括在任一上述方面范围内的式(I)化合物或其立体异构体、互变异构体、可药用盐、溶剂化物或前药，其中

环A为苯基；

环B为苯基；

M为-CONH-；

L选自-C(R¹²R¹³)C(R¹²R¹³)-、-XC(R¹²R¹³)-、-C(R¹²R¹³)Y-、-C(R¹²R¹³)C(R¹²R¹³)C(R¹²R¹³)-、-C(R¹²R¹³)XC(R¹²R¹³)-及-C(R¹²R¹³)C(R¹²R¹³)Y-；

W为NH；

R¹为H、Cl、Br、甲基、乙基、乙烯基、2-丙烯基、烯丙基、乙炔基、1-丙炔基、甲氧基、乙氧基或环丙基；

R⁸为H；F；Cl；Br；CN；-(CH₂)_n-OR¹；-(CH₂)_n-SR^j；-(CH₂)_n-NR^cR^d；-NR^cC(O)R^a；-CONR^cR^d；-(CH₂)_sSO₂R^j；-(CH₂)_sSO₂NR^cR^d；-NR^cSO₂R^j；-NR^cSO₂CF₃；-SO₂CF₃；(被-CO₂R^a取代的苄基)-O-；被0-3个R^e取代的C_1-6烷基；C_1-4氟烷基；被0-3个R^e取代的C_2-4烯基；被0-3个R^e取代的C_2-4炔基；C_3-6碳环基团-(CH₂)_s-，其中所述C_3-6碳环基团-(CH₂)_s-被0-3个R^f1取代；5至10元杂环基团-(CH₂)_n-，其中所述5至10元杂环包含碳原子与1-4个选自N、NR^c、O及S(O)_p的杂原子，其中所述苯基与杂环被0-3个R^g1取代；或5至10元杂环基团-O-，其中所述5至10元杂环包含碳原子与1-4个选自N、NR^c、O及S(O)_p的杂原子，其中所述苯基与杂环被0-3个R^g1取代。

在第七方面，本发明包括在任一上述方面范围内的式(I)化合物或其立体异构体、互变异构体、可药用盐、溶剂化物或前药，其中

L选自-C(R¹²R¹³)C(R¹²R¹³)C(R¹²R¹³)-、-C(R¹²R¹³)NR¹⁶C(R¹²R¹³)-、-C(R¹²R¹³)C(R¹²R¹³)Y-、-C(R¹²R¹³)C(R¹²R¹³)-、-C(R¹²R¹³)NR¹⁶-或-OC(R¹²R¹³)-；

选自：

Y为O或N(甲基)；

R¹为H、Cl、Br、甲基、乙基、乙烯基、2-丙烯基、乙炔基、甲氧基或乙氧基；

R³为H、F、Cl、甲基、-OCH₂CO₂H；

R⁵为H、C_1-4烷基、-CH₂CH₂OR^a、-CH₂CO₂R^a、-CH₂CH₂CO₂R^a、-CH₂CH₂CH₂CO₂R^a、-CH₂CH₂NHCO₂R^b、-CH₂NR^cR^d、-CH₂C(O)NR^cR^d或-CH₂CH₂C(O)NR^cR^d；

R⁶为H、C_1-4烷基、-CO₂R^a、-C(O)NR^cR^d、-CH₂CO₂R^a或-CH₂C(O)NR^cR^d；

R¹²与R¹³在每次出现时独立为H、甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、环丙氧基、OH、-CH₂OH、甲基OCH₂O-或苄基OC(O)NH-，其条件是在L中不超过两个R¹²与R¹³不为H；且

R¹⁶为H、C_1-4烷基、-C(O)R^a、-C(O)NR^cR^d、-C(O)OR^b、-CH₂C(O)OR^b或-S(O)₂R^b。

在第八方面，本发明包括在任一上述方面范围内的式(I)化合物或其立体异构体、互变异构体、可药用盐、溶剂化物或前药，其中

L为-C(R¹²R¹³)C(R¹²R¹³)CH₂-、-C(R¹²R¹³)C(R¹²R¹³)O-、-C(R¹²R¹³)NR¹⁶C(R¹²R¹³)-、-C(R¹²R¹³)C(R¹²R¹³)NH-、-C(R¹²R¹³)C(R¹²R¹³)N(甲基)-、-C(R¹²R¹³)NHCH₂-、-C(R¹²R¹³)CH₂-、-CH₂N(甲基)-或-OCH₂-；

R¹为H、Cl、Br、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基；

R²为H、Cl、Br、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基；

R³为H或F；

R⁵为H、C_1-4烷基、-CH₂CH₂OR^a、-CH₂CO₂R^a、-CH₂CH₂CO₂R^a、-CH₂CH₂CH₂CO₂R^a、-CH₂CH₂NHCO₂R^b、-CH₂CH₂NR^cR^d、-CH₂C(O)NR^cR^d或-CH₂CH₂C(O)NR^cR^d；

R⁶为H、甲基、乙基、-CO₂H或-CH₂CO₂H；

R⁷为H；且

R⁸为H、F、Cl、Br、CN、被0-3个R^e取代的C_1-6烷基、-O Rⁱ、-CH₂ORⁱ、-CONR^cR^d、-SO₂R^j、-SO₂NR^cR^d、苯基、苯基-O-、5至10元杂环基团(所述5至10元杂环选自吗啉基、吡咯烷基、哌啶基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡啶基、二氢异喹啉基、

5至10元杂环基团-O-(所述5至10元杂环选自咪唑基、噁二唑基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯烷基、吡咯基、四氢呋喃基、噻二唑基、噻唑基、噻吩基或三唑基，其中所述苯基与杂环被0-2个R^g取代)；及

R⁹、R¹⁰及R¹¹在每次出现时独立为H、F或Cl。

在第九方面，本发明包括式(I)化合物或其立体异构体、互变异构体、可药用盐、溶剂化物或前药，其中

环A为苯基；

环B为苯基；

M为-CONH-；

L为-CH₂CH₂CH₂-、-CH(Me)CH₂CH₂-、-CH₂CH₂O-、-CHFCH₂O-、-CH(Me)CH₂O-、-CH(Et)CH₂O-、-、-CH(OH)CH₂O-、-CH(OMe)CH₂O-、-CH(OEt)CH₂O-、-CH(CH₂OH)CH₂O-、-CH(OCH₂OMe)CH₂O-、-CH(NHCO₂Bn)CH₂O-、-CH(Me)CH₂NH-、-CH(Me)CH₂N(Me)-、-CH₂N(Me)-、-CH₂NHCH₂-、-CH₂N(Me)CH₂-、-CH₂N(Et)CH₂-、-CH₂N(Pr)CH₂-、-CH₂N(i-Pr)CH₂-、-CH₂N(COMe)CH₂-、-CH₂N(COEt)CH₂-、-CH₂N(CO(i-Pr))CH₂-、-CH₂N(CO₂Me)CH₂-、-CH₂N(CH₂CO₂H)CH₂-、-CH(Me)NHCH₂-、-CH(Me)N(COMe)CH₂-、-CH(Me)N(CO₂Me)CH₂-或-CH(Me)N(CO₂Bn)CH₂-；

选自：

R¹为H、Cl、Br、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基；

R²为H、Cl、Br、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基；

R³为H或F；

R⁴为H；

R⁵为H、甲基、乙基、丙基、-CH₂CO₂H、-CH₂CH₂CO₂H、-CH₂CH₂CO₂Et、-CH₂CH₂CH₂CO₂H、-CH₂CH₂NHCO₂Me、-CH₂CH₂NHCO₂(t-Bu)、-CH₂CH₂OH、-CH₂CH₂OMe、-CH₂CH₂NH₂、-CH₂CH₂CONH₂或-CH₂CH₂CONHMe；

R⁶为H、甲基、乙基、-CO₂H或-CH₂CO₂H；

R⁷为H；

R⁸为H、F、Cl、Br、CN、OH、-CH₂OH、-CH₂OMe、-OCF₂H、-OCF₃、-OCF₂CF₂H、-CO₂H、-SO₂Et、-SO₂(i-Pr)、环丙基-SO₂-、苯基、2-三氟甲氧基-苯基、3-羧基-苯基、3-甲氧羰基-苯基、2，6-二氟-苯基、2-氟-5-羧基-苯基、1H-吡唑-1-基、1-甲基-1H-吡唑-4-基、1-甲基-1H-吡唑-5-基、1-乙基-1H-吡唑-5-基、噁唑-2-基、3，5-二甲基-异噁唑-4-基、噻唑-2-基、1H-咪唑-1-基、1-甲基-1H-咪唑-2-基、1，2-二甲基-1H-咪唑-5-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、

且

R⁹、R¹⁰及R¹¹为H。

在第十方面，本发明包括在任何上述方面范围内的式(Ia)化合物或其立体异构体、互变异构体、可药用盐、溶剂化物或前药：

其中所有变量与在相应方面所定义是相同的。

在第十一方面，本发明提供选自一个或多个示范性实施例的化合物或其立体异构体、互变异构体、可药用盐、溶剂化物或前药。

在另一个实施方案中，本发明包括式(I)化合物或其立体异构体、互变异构体、可药用盐、溶剂化物或前药，其中

M为-CONH-；

L为-C(R¹²R¹³)C(R¹²R¹³)CH₂-、-C(R¹²R¹³)C(R¹²R¹³)O-、-C(R¹²R¹³)C(R¹²R¹³)N(甲基)-、-C(R¹²R¹³)N(C＝OCH₃)CH₂-、-C(R¹²R¹³)NHCH₂-、-C(R¹²R¹³)CH₂-、-CH₂N(甲基)-或-OCH₂-；

R¹为H、Cl、Br、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基；

R²为H、Cl、Br、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基；

R³为H；

R⁴为H；

R⁵为H、甲基、乙基或-CH₂CO₂H；

R⁶为H、甲基、乙基、-CO₂H或-CH₂CO₂H；

R⁷为H；且

R⁸为-CONR^cR^d或-SO₂R^b。

在另一个实施方案中，

选自：

在另一个实施方案中，环A为苯基或吡啶基异构体，所述吡啶基异构体经由以N代替式(I)环A中的CR¹、CR²、CR³或CR⁴之一来定义；且环B为苯基。优选地，环A为苯基，且环B为苯基。

在另一个实施方案中，M为-CONH-或-NHSO₂-；

当M为-CONH-时，L选自-C(R¹²R¹³)C(R¹²R¹³)-、-XC(R¹²R¹³)-、-C(R¹²R¹³)Y-、-C(R¹²R¹³)C(R¹²R¹³)C(R¹²R¹³)-、-C(R¹²R¹³)XC(R¹²R¹³)-及-C(R¹²R¹³)C(R¹²R¹³)Y-；

当M为-NHSO₂-时，L选自-C(R¹²R¹³)C(R¹²R¹³)-、-C(R¹²R¹³)C(R¹²R¹³)C(R¹²R¹³)-及-XC(R¹²R¹³)C(R¹²R¹³)-。

在另一个实施方案中，M为-CONH-；且L选自-C(R¹²R¹³)C(R¹²R¹³)-、-XC(R¹²R¹³)-、-C(R¹²R¹³)Y-、-C(R¹²R¹³)C(R¹²R¹³)C(R¹²R¹³)-、-C(R¹²R¹³)XC(R¹²R¹³)-及-C(R¹²R¹³)C(R¹²R¹³)Y-；优选地，L选自-C(R¹²R¹³)C(R¹²R¹³)C(R¹²R¹³)-、-C(R¹²R¹³)NR¹⁶C(R¹²R¹³)-、-C(R¹²R¹³)C(R¹²R¹³)Y-、-C(R¹²R¹³)C(R¹²R¹³)-、-C(R¹²R¹³)NR¹⁶-或-OC(R¹²R¹³)-；优选地，L为-C(R¹²R¹³)C(R¹²R¹³)CH₂-、-C(R¹²R¹³)C(R¹²R¹³)O-、-C(R¹²R¹³)NR¹⁶C(R¹²R¹³)-、-C(R¹²R¹³)C(R¹²R¹³)NH-、-C(R¹²R¹³)C(R¹²R¹³)N(甲基)-、-C(R¹²R¹³)NHCH₂-、-C(R¹²R¹³)CH₂-、-CH₂N(甲基)-或-OCH₂-；优选地，L为-CH₂CH₂CH₂-、-CH(Me)CH₂CH₂-、-CH₂CH₂O-、-CHFCH₂O-、-CH(Me)CH₂O-、-CH(Et)CH₂O-、-CH(OMe)CH₂O-、-CH(OEt)CH₂O-、-CH(OCH₂OMe)CH₂O-、-CH(NHCO₂Bn)CH₂O-、-CH(Me)CH₂NH-、-CH(Me)CH₂N(Me)-、-CH₂N(Me)-、-CH₂NHCH₂-、-CH₂N(Me)CH₂-、-CH₂N(Et)CH₂-、-CH₂N(Pr)CH₂-、-CH₂N(i-Pr)CH₂-、-CH₂N(COMe)CH₂-、-CH₂N(COEt)CH₂-、-CH₂N(CO(i-Pr))CH₂-、-CH₂N(CO₂Me)CH₂-、-CH₂N(CH₂CO₂H)CH₂-、-CH(Me)NHCH₂-、-CH(Me)N(COMe)CH₂-、-CH(Me)N(CO₂Me)CH₂-或-CH(Me)N(CO₂Bn)CH₂-。

在另一个实施方案中，

选自：

在另一个实施方案中，

选自：

在另一个实施方案中，选自：

在另一个实施方案中，R¹为H、Cl、Br、甲基、乙基、1-羟基乙基、丙基、异丙基、乙烯基、烯丙基、2-丙烯基、乙炔基、1-丙炔基、甲氧基、乙氧基、环丙基、环丁基或环戊基。优选地，R¹为H、Cl、Br、甲基、乙基、乙烯基、2-丙烯基、烯丙基、乙炔基、1-丙炔基、甲氧基、乙氧基或环丙基。优选地，R¹为H、Cl、Br、甲基、乙基、乙烯基、2-丙烯基、乙炔基、甲氧基或乙氧基。优选地，R¹为H、Cl、Br、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基。

在另一个实施方案中，R²为H、F、Cl、-OR^a、被0-2个R^e取代的C_1-6烷基、被0-2个R^e取代的C_2-4烯基、被0-2个R^e取代的C_2-4炔基或(5至6元杂环基团)-O-；其中所述杂环包含碳原子与1-3个选自N、NR^c、O及S(O)_p的杂原子，且被0-2个R^g取代。优选地，R²为H、Cl、Br、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基。

在另一个实施方案中，R³为H、F、Cl、-OR^a、-O(CH₂)_nCO₂R^a、被0-2个R^e取代的C_1-6烷基、被0-2个R^e取代的C_2-4烯基、被0-2个R^e取代的C_2-4炔基或(被-CO₂R^a取代的苄基)-O-。优选地，R³为H、F、Cl、Me或-OCH₂CO₂H。优选地，R³为H或F。优选地，R³为H。

在另一个实施方案中，R⁴为H。

在另一个实施方案中，R⁵为H；-CH₂CH₂OR^a；-CH₂CH₂CH₂OR^a；-CH₂CO₂R^a；-CH₂CH₂CO₂R^a；-CH₂CH₂CH₂CO₂R^a；-CH₂CH₂NHCO₂R^b；-CH₂CH₂NR^cR^d；-CH₂C(O)NR^cR^d；-CH₂CH₂C(O)NR^cR^d；-CH₂CONHSO₂R^b；-CH₂CH₂CONHSO₂R^b；被0-2个R^e取代的C_1-6烷基；C_3-6碳环基团-(CH₂)_s-，其中所述C_3-6碳环基团-(CH₂)_s-被0-2个R^f取代；或5至6元杂环基团-(CH₂)_s-；其中所述杂环包含碳原子与1-3个选自N、NR^c、O及S(O)_p的杂原子，且被0-2个R^g取代。R⁵优选为H、C_1-4烷基、-CH₂CH₂OR^a、-CH₂CH₂CH₂OR^a、-CH₂CO₂R^a、-CH₂CH₂CO₂R^a、-CH₂CH₂CH₂CO₂R^a、-CH₂CH₂NHCO₂R^b、-CH₂CH₂NR^cR^d、-CH₂C(O)NR^cR^d或-CH₂CH₂C(O)NR^cR^d。R⁵优选为H、C_1-4烷基、-CH₂CH₂OR^a、-CH₂CO₂R^a、-CH₂CH₂CO₂R^a、-CH₂CH₂CH₂CO₂R^a、-CH₂CH₂NHCO₂R^b、-CH₂NR^cR^d、-CH₂C(O)NR^cR^d或-CH₂CH₂C(O)NR^cR^d。R⁵优选为H、甲基、乙基、丙基、-CH₂CO₂H、-CH₂CH₂CO₂H、-CH₂CH₂CO₂Et、-CH₂CH₂CH₂CO₂H、-CH₂CH₂NHCO₂Me、-CH₂CH₂NHCO₂(t-Bu)、-CH₂CH₂OH、-CH₂CH₂OMe、-CH₂CH₂NH₂、-CH₂CH₂CONH₂或-CH₂CH₂CONHMe。

在另一个实施方案中，R⁶为H；-CH₂OR^a；-CH₂CH₂OR^a；CN；-CO₂R^a；-C(O)NR^cR^d；-CH₂CO₂R^a；-CH₂C(O)NR^cR^d；-CONHSO₂R^b；-CH₂CONHSO₂R^b；被0-2个R^e取代的C_1-6烷基；C_3-6碳环基团-(CH₂)_s-，其中所述C_3-6碳环基团-(CH₂)_s-被0-2个R^f取代；或5至6元杂环基团-(CH₂)_s-；其中所述杂环包含碳原子与1-3个选自N、NR^c、O及S(O)_p的杂原子，且被0-2个R^g取代。R⁶优选为H、-CH₂OR^a、-CH₂CH₂OR^a、CN、C_1-4烷基、-CO₂R^a、-C(O)NR^cR^d、-CH₂CO₂R^a或-CH₂C(O)NR^cR^d。R⁶优选为H、C_1-4烷基、-CO₂R^a、-C(O)NR^cR^d、-CH₂CO₂R^a或-CH₂C(O)NR^cR^d。R⁶优选为H、甲基、乙基、-CO₂H或-CH₂CO₂H。

在另一个实施方案中，R⁷为H。

在另一个实施方案中，R⁸为H、F、Cl、Br、CN、被0-3个R^e取代的C_1-6烷基、-ORⁱ、-CH₂ORⁱ、-CONR^cR^d、-SO₂R^j、-SO₂NR^cR^d、苯基、苯基-O-、5至10元杂环基团(所述5至10元杂环选自吗啉基、吡咯烷基、哌啶基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡啶基、二氢异喹啉基、

)或5至10元杂环基团-O-(所述5至10元杂环选自咪唑基、噁二唑基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯烷基、吡咯基、四氢呋喃基、噻二唑基、噻唑基、噻吩基或三唑基，其中所述苯基与杂环被0-2个R^g取代)。R⁸优选为H、F、Cl、Br、CN、OH、-CH₂OH、-CH₂OMe、-OCF₂H、-OCF₃、-OCF₂CF₂H、-CO₂H、-SO₂Et、-SO₂(i-Pr)、环丙基-SO₂-、苯基、2-三氟甲氧基-苯基、3-羧基-苯基、3-甲氧羰基-苯基、2，6-二氟-苯基、2-氟-5-羧基-苯基、1H-吡唑-1-基、1-甲基-1H-吡唑-4-基、1-甲基-1H-吡唑-5-基、1-乙基-1H-吡唑-5-基、噁唑-2-基、3，5-二甲基-异噁唑-4-基、噻唑-2-基、1H-咪唑-1-基、1-甲基-1H-咪唑-2-基、1，2-二甲基-1H-咪唑-5-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、

在另一个实施方案中，R⁹为H、F、Cl、Br、I或C_1-4烷基。R⁹优选为H、F或Cl。R⁹优选为H或F。R⁹优选为H。

在另一个实施方案中，R¹⁰为H、F、Cl、Br、I或C_1-4烷基。R¹⁰优选为H、F或Cl。R¹⁰优选为H或F。R¹⁰优选为H。

在另一个实施方案中，R¹¹为H、F、Cl、Br、I或C_1-4烷基。R¹¹优选为H、F或Cl。R¹¹优选为H或F。R¹¹优选为H。

II.本发明的其它实施方案

在另一个实施方案中，本发明提供一种组合物，其包含至少一种本发明化合物或其立体异构体、互变异构体、可药用盐、溶剂化物或前药。

在另一个实施方案中，本发明提供一种药物组合物，其包含可药用载体及至少一种本发明化合物或其立体异构体、互变异构体、可药用盐、溶剂化物或前药。

在另一个实施方案中，本发明提供一种药物组合物，其包含可药用载体及治疗有效量的至少一种本发明化合物或其立体异构体、互变异构体、可药用盐、溶剂化物或前药。

在另一个实施方案中，本发明提供制备本发明化合物或其立体异构体、互变异构体、可药用盐、溶剂化物或前药的方法。

在另一个实施方案中，本发明提供一种中间体，其用于制备本发明化合物或其立体异构体、互变异构体、可药用盐、溶剂化物或前药。

在另一个实施方案中，本发明提供一种药物组合物，其进一步包含额外的治疗剂(或多种额外的治疗剂)。在一个优选实施方案中，本发明提供一种药物组合物，其中所述额外的治疗剂(或多种额外的治疗剂)为抗血小板药或其组合。抗血小板药优选为氯吡格雷(clopidogrel)和/或阿司匹林或它们的组合。

在另一个实施方案中，本发明提供对血栓栓塞性病症进行治疗或预防的方法，其包括向需要所述治疗或预防的患者给药治疗有效量的至少一种本发明化合物或其立体异构体、互变异构体、可药用盐、溶剂化物或前药。在另一个实施方案中，本发明提供本发明化合物或其立体异构体、互变异构体、可药用盐、溶剂化物或前药，其用于治疗，从而对血栓栓塞性病症进行治疗或预防。在另一个实施方案中，本发明还提供本发明化合物或其立体异构体、互变异构体、可药用盐、溶剂化物或前药在制备用于治疗或预防血栓栓塞性病症的药物中的用途。优选地，在这些实施方案中，血栓栓塞性病症选自动脉心血管血栓栓塞性病症(arterial cardiovascularthromboembolic disorder)、静脉心血管血栓栓塞性病症(venous cardiovascularthromboembolic disorder)、动脉脑血管血栓栓塞性病症及静脉脑血管血栓栓塞性病症。优选地，血栓栓塞性病症选自不稳定型心绞痛(unstable angina)、急性冠状动脉综合征(acute coronary syndrome)、心房纤维性颤动(atrialfibrillation)、原发性心肌梗塞(first myocardial infarction)、复发性心肌梗塞(recurrent myocardial infarction)、缺血性猝死(ischemic sudden death)、短暂性缺血发作(transient ischemic attack)、中风(stroke)、动脉粥样硬化(atherosclerosis)、外周闭塞性动脉病(peripheral occlusive arterial disease)、静脉血栓形成(venous thrombosis)、深静脉血栓形成(deep vein thrombosis)、血栓性静脉炎(thrombophlebitis)、动脉栓塞(arterial embolism)、冠状动脉血栓形成(coronary arterial thrombosis)、脑动脉血栓形成(cerebral arterialthrombosis)、脑栓塞(cerebral embolism)、肾栓塞(kidney embolism)、肺栓塞(pulmonary embolism)及由于其中血液暴露于促进血栓形成的人造表面的医疗植入物、装置或过程而引起的血栓形成(thrombosis resulting from medicalimplants，devices，or procedures in which blood is exposed to an artificialsurface that promotes thrombosis)。

在另一个实施方案中，本发明提供本发明化合物或其立体异构体、互变异构体、可药用盐、溶剂化物或前药，其用于治疗。

在另一个实施方案中，本发明提供对血栓栓塞性病症进行治疗的方法，其包括向需要所述治疗的患者给药治疗有效量的第一治疗剂与第二治疗剂，其中所述第一治疗剂为本发明化合物或其立体异构体、互变异构体、可药用盐、溶剂化物或前药，而所述第二治疗剂为选自以下的至少一种药物：另一种凝血因子Xa抑制剂、抗凝血药、抗血小板药、凝血酶抑制剂、血栓溶解药及纤维蛋白溶解药。在另一个实施方案中，本发明提供第一治疗剂与第二治疗剂，所述第一治疗剂与第二治疗剂用于治疗血栓栓塞性病症，其中所述第一治疗剂为本发明化合物或其立体异构体、互变异构体、可药用盐、溶剂化物或前药，而所述第二治疗剂为选自以下的至少一种药物：另一种凝血因子VIIa抑制剂、抗凝血药、抗血小板药、凝血酶抑制剂、血栓溶解药及纤维蛋白溶解药。在这些实施方案中，第二治疗剂优选为选自以下的至少一种药物：华法林、未分级肝素、低分子量肝素、合成戊多糖、水蛭素、阿加曲班、阿司匹林、布洛芬、萘普生、舒林酸、吲哚美辛、甲灭酸盐(mefenamate)、屈噁昔康(droxicam)、双氯芬酸(diclofenac)、磺吡酮(sulfinpyrazone)、吡罗昔康(piroxicam)、噻氯匹定(ticlopidine)、氯吡格雷(clopidogrel)、替罗非班(tirofiban)、依替巴肽(eptifibatide)、阿昔单抗(abciximab)、美拉加群(melagatran)、二硫酸水蛭素(disulfatohirudin)、组织血纤维蛋白溶酶原活化剂、改性组织血纤维蛋白溶酶原活化剂、阿尼普酶、尿激酶及链激酶。第二治疗剂优选为至少一种抗血小板药。抗血小板药优选为氯吡格雷(clopidogrel)和/或阿司匹林或它们的组合。

在另一个实施方案中，本发明提供用于在治疗中同时、单独或相继使用的本发明化合物与额外治疗剂(或多种额外治疗剂)的组合制剂。

在另一个实施方案中，本发明提供用于在治疗或预防血栓栓塞性病症中同时、单独或相继使用的本发明化合物与额外治疗剂(或多种额外治疗剂)的组合制剂。

本发明可在不偏离本发明主旨和基本属性的情况下以其它特定形式来具体化。本发明包括本申请所记载的本发明优选方面的所有组合。应该理解的是，本发明的任一和所有实施方案都可与任一其它实施方案或多个其它实施方案结合以描述另外更优选的实施方案。还应该理解的是，优选实施方案的每一单个要素本身就是独立的优选实施方案。而且，一个实施方案的任一要素可与任一实施方案的任一和所有其它要素结合以描述另外的实施方案。

III.化学

本发明化合物可具有一个或多个不对称中心。可将含有不对称取代原子的本发明化合物分离成光学活性形式或外消旋形式。本领域中众所周知如何制备光学活性形式，例如通过对外消旋形式进行拆分或使用光学活性原料或光学活性催化剂来进行合成。在本申请所述化合物中也可存在双键(如烯烃和C＝N双键)的几何异构体，且所有这些稳定的异构体都包括在本发明中。对本发明化合物的顺式和反式几何异构体进行描述并且它们可被分离成异构体的混合物或被分离成分开的异构体形式。本发明包括结构的所有手性形式(对映异构体形式和非对映异构体形式)、外消旋形式和所有几何异构体形式，除非具体指出特定的立体化学或异构形式。当没有具体提及化合物(或不对称碳)的构型(顺式、反式或R、S)时，本发明包括异构体中的任一构型或多于一种异构体的混合物。制备过程可使用外消旋体、对映异构体或非对映异构体作为原料。将制备本申请所制备的本发明化合物和中间体的所有方法视为本发明的一部分。当制备对映异构体或非对映异构体产物时，它们可通过常规方法来分离，例如通过色谱或分级结晶。本发明的化合物及其盐可存在有多种互变异构形式，其中氢原子换位到分子的其它部分，分子中原子之间的化学键因而重排。应该理解的是，所有互变异构形式只要它们可存在就都包括在本发明的范围内。

本发明化合物的分子量优选低于约800克/摩尔。

本申请所用的“烷基”或“亚烷基”意在包括具有规定碳原子数的支链和直链饱和脂族烃基。例如，“C_1-10烷基”(或亚烷基)意在包括C₁、C₂、C₃、C₄、C₅、C₆、C₇、C₈、C₉及C₁₀烷基。另外，例如“C_1-6烷基”表示具有1至6个碳原子的烷基。烷基可未经取代，或烷基可经取代，其中至少一个氢被另一种化学基团代替。烷基的实例包括但不限于甲基(Me)、乙基(Et)、丙基(例如正丙基与异丙基)、丁基(例如正丁基、异丁基、仲丁基及叔丁基)、戊基(例如正戊基、异戊基、新戊基)、正己基、2-甲基戊基、2-乙基丁基、3-甲基戊基及4-甲基戊基。

“烯基”或“亚烯基”意在包括直链或支链构型的烃链，其具有规定的碳原子数及一个或多个可存在于链中任意稳定点处的不饱和碳-碳键。例如，“C_2-6烯基”(或亚烯基)意在包括C₂、C₃、C₄、C₅及C₆烯基。烯基的实例包括但不限于乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基、2-甲基-2-丙烯基、4-甲基-3-戊烯基等。

“炔基”或“亚炔基”意在包括直链或支链构型的烃链，其具有规定的碳原子数及一个或多个可存在于链中任意稳定点处的碳-碳叁键。例如，“C_2-6炔基”(或亚炔基)意在包括C₂、C₃、C₄、C₅及C₆炔基；如乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基及己炔基。

“烷氧基”或“烷基氧基”表示通过氧桥连接的如上定义的具有规定碳原子数的烷基。例如，“C_1-6烷氧基”(或烷基氧基)意在包括C₁、C₂、C₃、C₄、C₅及C₆烷氧基。烷氧基的实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基及仲戊氧基。类似地，“烷基硫基”或“硫代烷氧基(thioalkoxy)”表示通过硫桥连接的如上定义的具有规定碳原子数的烷基；例如甲基-S-与乙基-S-。

本申请所用的“卤代”或“卤素”是指氟、氯、溴及碘。“卤代烷基”意在包括取代有一个或多个卤素的具有规定碳原子数的支链和直链饱和脂族烃基。卤代烷基的实例包括但不限于氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、三氯甲基、五氟乙基、五氯乙基、2，2，2-三氟乙基、七氟丙基及七氯丙基。卤代烷基的实例还包括“氟代烷基”，其意在包括取代有一个或多个氟原子的具有规定碳原子数的支链和直链饱和脂族烃基。

“卤代烷氧基”或“卤代烷基氧基”表示通过氧桥连接的如上定义的具有规定碳原子数的卤代烷基。例如，“C₁-C₆卤代烷氧基”意在包括C₁、C₂、C₃、C₄、C₅及C₆卤代烷氧基。卤代烷氧基的实例包括但不限于三氟甲氧基、2，2，2-三氟乙氧基及五氟乙氧基。类似地，“卤代烷基硫基”或“硫代卤代烷氧基”表示通过硫桥连接的如上定义的具有规定碳原子数的卤代烷基；例如三氟甲基-S-与五氟乙基-S-。

术语“环烷基”是指环化的烷基，包括单环环系、二环环系或多环环系。C_3-7环烷基意在包括C₃、C₄、C₅、C₆及C₇环烷基。环烷基的实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基及降莰烷基。支化的环烷基(诸如1-甲基环丙基及2-甲基环丙基)包括在“环烷基”的定义中。

本申请所用的“碳环”意指任何稳定的3、4、5、6、7或8元单环或二环或7、8、9、10、11、12或13元二环或三环，其中任何环可以是饱和、部分不饱和或芳香性的。这类碳环的实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、金刚烷基、环辛基、[3.3.0]二环辛烷、[4.3.0]二环壬烷、[4.4.0]二环癸烷(萘烷)、[2.2.2]二环辛烷、芴基、苯基、萘基、茚满基、金刚烷基或四氢萘基(萘满)。如上文所示，桥接的环也包括在碳环的定义中(例如[2.2.2]双环辛烷)。除非另有说明，优选的碳环为环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基及茚满基。当使用术语″碳环″时，其意在包括″芳基″。当一个或多个碳原子将两个不相邻的碳原子连接起来时，形成桥接的环。优选的桥为一个或两个碳原子。应该注意的是，桥总是将单环转化成三环。当环被桥接时，就环而言所提及的取代基也可存在于桥上。

本申请所用的术语“二环碳环”或“二环碳环基”意指稳定的9或10元碳环环系，其包含两个稠环并由碳原子构成。在两个稠环中，一个环为与第二环稠合的苯并环；及第二环为饱和、部分不饱和或不饱和的5或6元碳环。二环碳环基可在任何形成稳定结构的碳原子处与其侧基相连。本申请所描述的二环碳环基可在任何碳上被取代，只要所得到的化合物是稳定的。二环碳环基的实例包括但不限于萘基、1，2-二氢萘基、1，2，3，4-四氢萘基及茚满基。

“芳基”指单环或多环芳族烃，其例如包括苯基、萘基及菲基。芳基是众所周知的且例如记载在Hawley’s Condensed Chemical Dictionary(13ed.)，R.J.Lewis，ed.，J.Wiley & Sons，Inc.，New York(1997)中。″C_6-10芳基″是指苯基或萘基。除非另有说明，″芳基″、″C_6-10芳基″或″芳族残基″可以是未经取代的，或被1至3个基团取代，所述基团选自H、OH、-OCH₃、Cl、F、Br、I、CN、NO₂、NH₂、N(CH₃)H、N(CH₃)₂、CF₃、-OCF₃、-C(＝O)CH₃、-SCH₃、-S(＝O)CH₃、-S(＝O)₂CH₃、CH₃、-CH₂CH₃、-CO₂H及-CO₂CH₃。

本申请所用的术语“杂环”或“杂环基”意指稳定的3、4、5、6或7元单环杂环或多环杂环或7、8、9、10、11、12、13或14元多环杂环，其是饱和、部分不饱和或完全不饱和的，而且其由碳原子及1、2、3或4个独立选自N、O和S的杂原子构成，并且术语“杂环”或“杂环基”包括其中任何上述杂环与苯环稠合的任何多环基团。氮杂原子和硫杂原子可任选被氧化成-NO-、-SO-或-SO₂-。杂环可在形成稳定结构的任何杂原子或碳原子处与其侧基相连。本申请所描述的杂环可在碳或氮原子上被取代，只要所得到的化合物是稳定的。如果具体指明，杂环中的氮可任选是季铵化的。优选的是，当杂环中S和O原子的总数超过1时，这些杂原子不彼此相邻。优选的是，杂环中S和O原子的总数不大于1。当使用术语“杂环”时，其意在包括“杂芳基”。

杂环的实例包括但不限于吖啶基、氮杂环辛四烯基(azocinyl)、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻喃基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并噁唑啉基、苯并噻唑基、苯并三唑基、苯并四唑基、苯并异噁唑基、苯并异噻唑基、苯并咪唑酮基、咔唑基、4aH-咔唑基、咔啉基、色满基、色烯基、噌啉基、十氢喹啉基、2H，6H-1，5，2-二噻嗪基、二氢呋喃并[2，3-b]四氢呋喃、呋喃基、呋咱基、咪唑烷基、咪唑啉基、咪唑基、1H-吲唑基、咪唑并吡啶基、吲哚烯基(indolenyl)、二氢吲哚基、吲嗪基、吲哚基、3H-吲哚基、二氢吲哚二酮基(isatinoyl)、异苯并呋喃基、异色满基、异吲唑基、异二氢吲哚基、异吲哚基、异喹啉基、异噻唑基、异噻唑并吡啶基、异噁唑基、异噁唑并吡啶基、苯并二氧杂环戊烯基(methylenedioxyphenyl)、吗啉基、二氮杂萘基、八氢异喹啉基、噁二唑基、1，2，3-噁二唑基、1，2，4-噁二唑基、1，2，5-噁二唑基、1，3，4-噁二唑基、噁唑烷基、噁唑基、噁唑并吡啶基、噁唑烷基萘嵌间二氮杂苯基(oxazolidinylperimidinyl)、羟吲哚基、菲啶基、菲咯啉基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁噻基、吩噁嗪基、酞嗪基、哌嗪基、哌啶基、哌啶酮基、4-哌啶酮基、蝶啶基、嘌呤基、吡喃基、吡嗪基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡唑并吡啶基、吡唑基、哒嗪基、吡啶并噁唑基、吡啶并咪唑基、吡啶并噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡咯烷基、吡咯啉基、2-吡咯烷酮基、2H-吡咯基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、4H-喹嗪基、喹喔啉基、奎宁环基、四唑基、四氢呋喃基、四氢异喹啉基、四氢喹啉基、6H-1，2，5-噻二嗪基、1，2，3-噻二唑基、1，2，4-噻二唑基、1，2，5-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、噻蒽基、噻唑基、噻吩基、噻唑并吡啶基、噻吩并噻唑基、噻吩并噁唑基、噻吩并咪唑基、噻吩基、三嗪基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、1，2，5-三唑基、1，3，4-三唑基及呫吨基。杂环也包括含有例如上述杂环的稠环化合物与螺环化合物。

5-10元杂环的实例包括但不限于吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、吡嗪基、哌嗪基、哌啶基、咪唑基、咪唑烷基、吲哚基、四唑基、异噁唑基、吗啉基、噁唑基、噁二唑基、噁唑烷基、四氢呋喃基、噻二嗪基、噻二唑基、噻唑基、三嗪基、三唑基、苯并咪唑基、1H-吲唑基、苯并呋喃基、苯并噻喃基、苯并四唑基、苯并三唑基、苯并异噁唑基、苯并噁唑基、羟吲哚基、苯并噁唑啉基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、靛红酰基(isatinoyl)、异喹啉基、八氢异喹啉基、四氢异喹啉基、四氢喹啉基、异噁唑并吡啶基、喹唑啉基、喹啉基、异噻唑并吡啶基、噻唑并吡啶基、噁唑并吡啶基、咪唑并吡啶基及吡唑并吡啶基。

5-6元杂环的实例包括但不限于吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、吡嗪基、哌嗪基、哌啶基、咪唑基、咪唑烷基、吲哚基、四唑基、异噁唑基、吗啉基、噁唑基、噁二唑基、噁唑烷基、四氢呋喃基、噻二嗪基、噻二唑基、噻唑基、三嗪基及三唑基。

本申请所用的术语“二环杂环”或“二环杂环基”意指稳定的9或10元杂环环系，其包含两个稠环并由碳原子及1、2、3或4个独立选自N、O和S的杂原子构成。在两个稠环中，一个环为5或6元单环芳环，包括5元杂芳基环、6元杂芳基环或苯并环，它们各自与第二环稠合。第二环为5或6元单环，其是饱和、部分不饱和或不饱和的，并且包括5元杂环、6元杂环或碳环(条件为当第二环为碳环时第一环不是苯并环)。

二环杂环基可在形成稳定结构的任何杂原子或碳原子处与其侧基相连。本申请所描述的二环杂环基可在碳或氮原子上被取代，只要所得到的化合物是稳定的。优选的是，当杂环中S和O原子的总数超过1时，这些杂原子不彼此相邻。优选的是，杂环中S和O原子的总数不大于1。

二环杂环基的实例包括但不限于喹啉基、异喹啉基、酞嗪基、喹唑啉基、吲哚基、异吲哚基、二氢吲哚基、1H-吲唑基、苯并咪唑基、1，2，3，4-四氢喹啉基、1，2，3，4-四氢异喹啉基、5，6，7，8-四氢-喹啉基、2，3-二氢-苯并呋喃基、色满基、1，2，3，4-四氢-喹喔啉基及1，2，3，4-四氢-喹唑啉基。

本申请所用的术语“芳族杂环基”或“杂芳基”意指包含至少一个环杂原子(诸如硫、氧或氮)的稳定单环及多环芳烃。杂芳基包括但不限于吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三嗪基、呋喃基、喹啉基、异喹啉基、噻吩基、咪唑基、噻唑基、吲哚基、吡咯基、噁唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、异噁唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、吲唑基、1，2，4-噻二唑基、异噻唑基、嘌呤基、咔唑基、苯并咪唑基、二氢吲哚基、苯并二氧杂环戊烷基及苯并二氧杂环己烷。杂芳基经取代或未经取代。

桥接的环也包括在杂环的定义中。当一个或多个原子(即C、O、N或S)将两个不相邻的碳或氮原子连接起来时出现桥接的环。桥环的实例包括但不限于一个碳原子、两个碳原子、一个氮原子、两个氮原子和碳-氮基团。应该注意的是，桥总是将单环转化成三环。当环被桥接时，就环而言所提及的取代基也可存在于桥上。

术语“抗衡离子”用于表示带负电的小物质，诸如氯离子、溴离子、氢氧根离子、乙酸根离子及硫酸根离子。

当在环结构中使用虚线环时，其表示环结构可以是饱和、部分饱和或不饱和的。

本申请所用术语“取代的”的意思是，指定原子上的任意一个或多个氢被从指定组群中选择的基团代替，只要不超出指定原子的正常化合价且所述取代产生稳定的化合物。当取代基为酮基(即＝O)时，原子上的2个氢被代替。当提到环系(例如碳环或杂环)被羰基或双键取代时，其意思是羰基的碳原子或双键的一个碳原子为环的一部分(即包括在环内)。本申请所用的“环双键”是形成于两个相邻环原子之间的双键(例如C＝C、C＝N或N＝N)。

当本发明的化合物存在氮原子(如胺)时，这些氮原子可通过用氧化剂(如mCPBA(间氯过氧苯甲酸)和/或过氧化氢)处理来转化成N-氧化物，以得到本发明的其它化合物。因而，所显示和所主张的氮原子被视为包括所显示的氮及其N-氧化物(N→O)衍生物。当本发明的化合物存在季碳原子时，这些季碳原子可被硅原子代替，条件是它们不形成Si-N键或Si-O键。

当任何变量在化合物的任何组成或结构式中出现多于一次时，其在每次出现时的定义独立于其在每次其它出现时的定义。因而，例如如果显示基团取代有0-3个R^f，则所述基团可任选取代有至多三个R^f基团，且R^f在每次出现时独立选自R^f的定义。此外，只要取代基和/或变量的组合导致稳定的化合物，所述组合就是允许的。

当显示连接取代基的化学键跨过连接环中两个原子的化学键时，所述取代基可与环上的任何原子相连。当列出取代基而没有指明所述取代基通过哪个原子与给定式的化合物的其余部分相连时，所述取代基可通过所述取代基中的任何原子来连接。只要取代基和/或变量的组合导致稳定的化合物，所述组合就是允许的。

本申请所用的短语“可药用的”是指这样的化合物、材料、组合物和/或剂型，其在合理的医学判断范围内适于与人类组织和动物组织接触而不引起过度的毒性、刺激、变态反应或其它问题或并发症，这与合理的益处/风险比相称。

本申请所用的“可药用盐”是指所公开化合物的衍生物，其中母体化合物通过制备成其酸加成盐或碱加成盐来改性。可药用盐的实例包括但不限于碱性基团如胺的无机酸盐或有机酸盐；及酸性基团如羧酸的碱金属盐或有机盐。可药用盐包括母体化合物的常规无毒盐或季铵盐，其例如从无毒的无机酸或有机酸来制备。举例来说，这类常规的无毒盐包括源于无机酸的盐，所述无机酸例如为盐酸、氢溴酸、硫酸、氨磺酸、磷酸及硝酸；及从有机酸制备的盐，所述有机酸例如为乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、硬脂酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、扑酸、马来酸、羟基马来酸、苯乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水杨酸、对氨基苯磺酸、2-乙酰氧基苯甲酸、富马酸、甲苯磺酸、甲磺酸、乙二磺酸、草酸及羟乙磺酸。

本发明的可药用盐可通过常规的化学方法从包含碱性基团或酸性基团的母体化合物来合成。通常，这类盐可如此制备，即在水或有机溶剂或二者的混合物中使这些化合物的游离酸形式或游离碱形式与化学计量的适宜的碱或酸反应；通常，非水介质是优选的，如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈。适宜盐的列举请参见Remington’s Pharmaceutical Sciences，18^thEdition，Mack Publishing Company，Easton，PA，1990，在此将其所披露的内容引入作为参考。

此外，式I化合物可具有前药形成。任何可在体内进行转化以提供生物活性剂(即式I化合物)的化合物都是本发明范围和构思内的前药。各种形式的前药在本领域中是众所周知的。这类前药衍生物的实例请参见：

a)Design of Prodrugs，edited by H.Bundgaard，(Elsevier，1985)和Methodsin Enzymology，Vol.42，at pp.309-396，edited by K.Widder，et.al.(AcademicPress，1985)；

b)A Textbook of Drug Design and Development，edited byKrosgaard-Larsen and H.Bundgaard，Chapter 5，“Design and Application ofProdrugs，”by H.Bundgaard，at pp.113-191(1991)；

c)H.Bundgaard，Advanced Drug Delivery Reviews，Vol.8，p.1-38(1992)；

d)H.Bundgaard，et al.，Journal of Pharmaceutical Sciences，Vol.77，p.285(1988)；和

e)N.Kakeya，et.al.，Chem Phar Bull.，Vol.32，p.692(1984)。

含有羧基的化合物可形成生理上可水解的酯，所述酯作为在体内水解以产生式I化合物本身的前药。这类前药优选口服给药，这是因为在多数情况下水解主要在消化酶的影响下发生。如果酯本身是活性的，或在水解发生在血液中的情况下，则可利用胃肠外给药。式I化合物的生理上可水解的酯的实例包括C_1-6烷基酯、C_1-6烷基苄酯、4-甲氧基苄酯、茚满基酯、邻苯二甲酰基酯(phthalyl ester)、甲氧基甲酯、C_1-6烷酰基氧基-C_1-6烷基酯(如乙酰氧基甲酯、新戊酰基氧基甲酯或丙酰基氧基甲酯)、C_1-6烷氧基羰基氧基-C_1-6烷基酯(如甲氧基羰基氧基甲酯或乙氧基羰基氧基甲酯)、甘氨酰基氧基甲酯、苯基甘氨酰基氧基甲酯、(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基)-甲酯及其它如青霉素和头孢菌素领域所使用的众所周知的生理上可水解的酯。这类酯可通过本领域中已知的常规技术来制备。

前药的制备在本领域中是众所周知的且例如记载在MedicinalChemistry：Principles and Practice，ed.F.D.King，The Royal Society ofChemistry，Cambridge，UK，1994中。

本申请还提供同位素标记的本发明化合物，即其中所述原子中的一个或多个被该原子的同位素代替(例如C被¹³C或¹⁴C代替；及氢的同位素包括氚和氘)。这类化合物具有多种潜在的用途，例如在确定潜在药物化合物与靶标蛋白质或受体结合的能力中作为标准品或试剂，或用于在体内或在体外对与生物受体结合的本发明化合物进行成像。

本发明的化合物在其制备后优选进行分离和纯化，以得到包含以重量计等于或大于98％优选99％的本发明化合物的组合物(“基本上单纯的”)，然后其如本申请所描述的那样来使用或配制。在本申请中，这类“基本上单纯的”化合物也被视为本发明的一部分。

“稳定的化合物”和“稳定的结构”意在表明足以耐受从反应混合物分离为有用纯度并配制成有效治疗药物的化合物。优选的是，本发明的化合物不含有N-卤素、S(O)₂H或S(O)H基团。

术语“溶剂化物”意指本发明化合物与一个或多个有机或无机溶剂分子的物理缔合。该物理缔合包括氢键结合。在某些情况下能分离到溶剂化物，例如当一个或多个溶剂分子进入结晶固体的晶格中时。“溶剂化物”包括溶液相和可分离的溶剂化物。溶剂化物的实例包括水合物、乙醇合物、甲醇合物、异丙醇合物等。溶剂化的方法是本领域公知的。

本申请所用的缩写如下定义：“1×”表示一次，“2×”表示两次，“3×”表示三次，“℃”表示摄氏度，“eq”表示当量，“g”表示克，“mg”表示毫克，“L”表示升，“mL”表示毫升，“μL”表示微升，“N”表示当量浓度(normal)，“M”表示摩尔浓度，“mmol”表示毫摩尔，“min”表示分钟，“h”表示小时，“rt”表示室温，“RT”表示保留时间，“atm”表示大气压，“psi”表示磅/平方英寸，“con.”表示浓缩，“sat”或“sat’d”表示饱和，“MW”表示分子量，“mp”表示熔点，“MS”或“Mass Spec”表示质谱，“ESI”表示电喷雾电离质谱，“HR”表示高分辨率，“HRMS”表示高分辨率质谱，“LCMS”表示液相色谱质谱，“HPLC”表示高压液相色谱，“RP HPLC”表示反相HPLC，“TLC”或“tlc”表示薄层色谱，“NMR”表示核磁共振光谱，“¹H”表示质子，“δ”表示德耳塔(delta)，“s”表示单峰，“d”表示二重峰，“t”表示三重峰，“q”表示四重峰，“m”表示多重峰，“br”表示宽峰，“Hz”表示赫兹，且“α”、“β”、“R”、“S”、“E”及“Z”表示本领域技术人员所熟知的立体化学符号。

ACN为乙腈，

AcOH或HOAc为乙酸，

AD-mix-β含有锇酸钾、铁氰化钾、碳酸钾及氢化奎尼定1，4-酞嗪二基二醚(hydroquinidine 1，4-phthalazinediyl diether)，

AIBN为偶氮二异丁腈，

9-BBN为9-硼杂二环[3.3.1]壬烷，

BINAP为2，2’-二(二苯基膦基)-1，1’-联萘，

Bn为苄基，

Boc为叔丁氧羰基，

BOM为苄氧甲基，

BOP为苯并三唑-1-基氧基-三(二甲基氨基)鏻六氟磷酸盐，

Bu为丁基，

iBu或i-Bu为异丁基，

t-Bu为叔丁基，

Cbz为苄氧羰基，

DCE为1，2-二氯乙烷，

DCM或CH₂Cl₂为二氯甲烷，

DIBAH为氢化二异丁基铝，

DIC为1，3-二异丙基碳二亚胺，

DIEA为二乙基丙胺，

DMAP为二甲基氨基吡啶，

DME为甲醚，

DMF为二甲基甲酰胺，

DMPU为1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2(1H)-嘧啶酮，

DMSO为二甲基亚砜，

DPPA为叠氮化磷酸二苯酯，

EDCI为1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐，

Et为乙基，

EtOH为乙醇，

EtOAc为乙酸乙酯，

Et₂O为乙醚，

HCl为盐酸，

HEPES为4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-乙磺酸，

HOAt或HOAT为1-羟基-7-氮杂苯并三唑，

HOBt为1-羟基苯并三唑水合物，

LAH为氢化锂铝，

LDA为二异丙基氨基锂，

LiHMDS为二(三甲基甲硅烷基)氨基锂，

mCPBA或MCPBA为间氯过苯甲酸，

Me为甲基，

MeOH为甲醇，

MsCl为甲磺酰氯，

NaHMDS为六甲基二硅氮烷基钠

(sodium hexamethyldisilazane，二(三甲基甲硅烷基)氨基钠)，

NaOAc为乙酸钠，

NBS为N-溴琥珀酰亚胺，

OAc为乙酰氧基(acetate)，

Pd₂(dba)₃为三(二苯亚甲基丙酮)二钯(0)，

Pd(PPh₃)₄为四(三苯基膦)钯，

Ph为苯基，

PMDTA为N，N，N’，N’，N”-五甲基二亚乙基三胺，

Pr为丙基，

PyBOP为苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基鏻六氟磷酸盐，

iPr或i-Pr为异丙基，

i-PrOH或IPA为异丙醇，

TBAF为氟化四丁基铵，

TBAI为碘化四丁基铵，

TBS为叔丁基二甲基甲硅烷基，

TBDMS-Cl为叔丁基二甲基氯甲硅烷，

TBDPS-Cl为叔丁基二苯基氯甲硅烷，

TBSCl为叔丁基二甲基甲硅烷基氯，

TEA为三乙胺，

TEMPO为2，2，6，6-四甲基哌啶-1-氧基

(2，2，6，6-tetramethylpiperidine-l-oxyl)，

TFA为三氟乙酸，

TFAA为三氟乙酸酐，

THF为四氢呋喃，

TrCl为三苯甲基氯，

TRIS为三(羟基甲基)氨基甲烷，

Tr为三苯甲基，

Xantphos为4，5-二(二苯基膦基)-9，9-二甲基呫吨。

本发明的化合物可按有机合成领域技术人员所已知的多种方法来制备。本发明的化合物可使用下述方法连同合成有机化学领域所已知的合成方法或通过本领域技术人员所明了的这些方法的变化形式来合成。优选的方法包括但不限于下面所描述的方法。反应在适于所用试剂和原料并且适于所进行转化的溶剂或溶剂混合物中进行。有机合成领域技术人员应该理解的是，存在于分子上的官能性应该与所提出的转化相一致。这有时需要作出判断，以改变合成步骤的顺序或选择一种优于另一种方案的特定流程方案，从而得到所期望的本发明化合物。

有关可用于制备本发明化合物的合成方法的特别有用的概要可参见Larock，R.C.Comprehensive Organic Transformations，VCH：New York，1989。也应该理解的是，在本领域中当筹划任何合成途径时另一项主要考虑在于对用于保护存在于本发明所述化合物中的反应性官能团的保护基进行明智的选择。对于本领域技术人员，描述多种替换措施的权威说明为Greene和Wuts(Protective Groups In Organic Synthesis，Wiley-Interscience，3ndEdition，1999)。在此将本申请所引用的所有文献都完整引入作为参考。

具有通式(I)的化合物可按照以下流程中所显示的一般方法来制备。其中Z＝NH的式(I)化合物可使用流程1中所显示的一般方法来制备。使用彭塔斯硼酸曼尼希反应(Petasis boronic acid Mannich reaction)(Petasis，N.A.，Zavialov，I.A.J.Am.Chem.Soc.1997，119，445-446和Petasis，N.A.，Goodman，A.，Zavialov，I.A.Tetrahedron 1997，53，16463-16470.)，使胺1与乙醛酸及苯基硼酸2反应，得到芳基甘氨酸3。此反应通常在以下溶剂中进行，所述溶剂诸如但不限于甲苯、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、甲醇、乙醇、二甲基甲酰胺或乙腈或它们的适当混合物。在一些情况下优选乙腈及二甲基甲酰胺的混合物。氟化醇(诸如六氟异丙醇)为可提高反应速率及/或反应得率的有益添加剂。若需要则按常规或在微波反应器中加热反应混合物以得到实用的反应速率。

在有关中间体1-7及12的实验过程中描述了胺1的制备。另外，伯胺的制备在有机合成领域中是众所周知的且多种伯胺是可商购的。在实施例的合成中及在流程8及9中描述了含有受保护的苄胺(PG＝保护基)的苯基硼酸2的制备。另外，可通过有机合成领域技术人员所已知的方法来制备苯基硼酸2。2中的保护基PG可例如为氨基甲酸酯诸如Boc或Cbz，或整个PGNR⁵CR⁶R⁷基团可为腈，其可通过催化氢化来脱保护成未取代的苄胺。在适当的条件下从芳基甘氨酸3除去保护基以提供氨基酸4。可在适于在酸与胺之间形成酰胺键的条件下使氨基酸4环化成大环5。偶联试剂及条件可参见Bodanszky，“Principles of Peptide Synthesis，Second Edition”Springer VerlagEd，Berlin(1993)及最近的综述(Montalbetti，C.A.G.N.，Falque，V.Tetrahedron2005，61，10819-11046)中。偶联试剂包括但不限于CDI、DIC及EDCI。任选地，中间体活化的酯可通过加入1当量的1-羟基苯并三唑或1-羟基-7-氮杂苯并三唑来制备。其它偶联试剂包括但不限于BOP或HATU，其通常在叔胺碱(tertiary base)(诸如DIEA或TEA)的存在下来反应。BOP为用于制备式(I)化合物的优选试剂。加入催化量或化学计量的DMAP可提高反应速率或得率。反应可在以下溶剂中进行，所述溶剂诸如但不限于DCE、DCM、DMF或它们的混合物。最后，可能需要的是，在稀的条件(4的初始浓度＜0.1M)下进行大环化反应以利于大环化而不是二聚化。视存在于最终化合物中的特定取代基而定，在大环化步骤之前或之后可能需要脱保护步骤以得到式(I)化合物。

流程1

在流程2中显示了能够合成其中Z为NH或O的式(I)化合物的代替彭塔斯化学方法的方法。此流程显示了L及M基团的明确子集，但本领域技术人员可容易地修改所显示的化学方法以制备含有L及M的其它组合的化合物。起始醛6是可商购的且可通过有机合成领域技术人员所已知的方法来容易地制备。例如，所述醛通过在EtOAc及水的混合物中用氰化钾及亚硫酸氢钠处理来转化成氰醇7。使所述氰醇与氯化氢的甲醇溶液反应且使中间体亚胺化物(imidate)水解，得到甲酯8。使8中的羟基转化成离去基(LG)诸如卤素或磺酸酯基。氯化物基团(chloride)及三氟甲磺酸酯基(triflate)为用于此反应的优选LG。在溶剂(诸如DCM或DMF)中及在碱(诸如2，6-二甲基吡啶、TEA或DIEA)的存在下使亲核试剂W-ZH与9反应，得到10。除去10中的保护基且使含有亲核基团YH的11与氨基甲酸苯酯12或其合成等效物异氰酸酯或氨基甲酰卤反应，得到13。使13中的甲酯水解且除去氮保护基(PG)，得到氨基酸14。随后如流程1中所描述进行环化，得到大环15。

流程2

作为对流程1及2的代替，如流程3中所示范，可在氨的存在下使醛6与三甲基甲硅烷基氰缩合，得到氨基腈16。用氯化氢的MeOH溶液处理16，接着通过水性方法(aqueous workup)进行水解，得到氨基酯17。可通过本领域所已知的方法使氨基酯17与芳基卤化物或磺酸芳基酯或杂芳基卤化物或磺酸杂芳基酯W-LG偶联。例如，可在钯催化剂和适当配体(例如BINAP)的存在下使用碱(诸如碳酸铯)来使氨基酯17与W-LG偶联以提供酯18。酯18为流程2中酯10的子集，且可使用流程2中所描述的随后方法将酯18转化成式(I)化合物。

流程3

在流程4中显示了用于引入Z基团的另一种代替方法。使用例如斯韦恩条件(Swern condition)或MnO₂来将羟基酯8氧化成酮基酯19。随后在溶剂(诸如DCM或乙腈)中使用例如氰基硼氢化钠或三乙酰氧基硼氢化钠用伯胺W-NH₂进行还原胺化，得到氨基酯18。可如流程2及3中所指示将化合物18转化成式(I)化合物。

流程4

如流程5中所显示，合成式(I)化合物的另一种方法为基于烯烃复分解(olefin metathesis)的那些方法。有关烯烃复分解的综述请参见Trnka，T.M.，Grubbs，R.H.Acc.Chem.Res.2001，34，18-29及Connon，S.J.，Blechert，S.Ang.Chem.，Int.Ed.2003，42，1900-1923。流程5显示了交叉复分解策略，其中使用烯烃复分解催化剂(例如格鲁布(Grubb’s)第二代钌催化剂(Cl₂(PCy₃)(IMes)Ru＝CHPh))来使烯丙基(m＝1)或乙烯基(m＝0)衍生物20与乙烯基乙酰胺(q＝1)或丙烯酰胺(q＝0)衍生物21偶联。对酯进行水解且除去胺保护基，得到氨基酸23。随后如流程1中所描述进行酰胺偶联，得到大环24。可通过催化氢化来还原双键，得到具有饱和L基团的大环25。

流程5

在流程8及9中显示了用于制备式(I)化合物的苄胺中间体的合成。流程8显示了其中R⁵＝H的苄胺中间体的制备。可用硫醇处理硝基氟化物36，得到硫化物(sulfide)37。可用mCPBA将化合物37氧化成砜38。随后进行催化氢化，得到苯胺39，其为合成大环(其中M＝-CONH-及-SO₂NH-)中的有用中间体。或者，用铁/乙酸将37还原成苯胺40，接着用硼烷还原，得到苄胺41。随后例如用Cbz-Cl及碱进行保护，得到中间体42，其也可用于合成大环(其中M＝-CONH-及-SO₂NH-)。可在合成中的稍后阶段使用mCPBA将硫化物氧化成砜。在实施例中给出了使这些苄胺中间体与A环中间体偶联以得到关键中间体2的方法。

流程8

可如流程9中所显示来合成具有R⁵取代基而非H的苄胺中间体。可用硫醇处理硝基氟化物43，得到硫化物。，然后所述酸可通过酰氯来转化成甲基酰胺44。随后用铁/乙酸及硼烷进行还原，得到苄胺46。可将其保护成例如Cbz衍生物47，其为合成大环(其中M＝-CONH-及-SO₂NH-)中的有用中间体。可在合成中的稍后阶段使用mCPBA将硫化物氧化成砜。

流程9

流程10描绘了合成化合物(其中Y＝O且M＝-CONH-)的代替方法；通过形成氨基甲酸酯来实现环闭合。使化合物48(按照流程1-4来制备)脱保护(PG’保护基)，得到酸49，其接下来与胺50偶联，得到酰胺51。形成酰胺键后，除去第二保护基(PG”保护基)且对硝基官能团进行还原(还原条件诸如H₂/Pd-C或Fe/AcOH)，得到氨基醇52。这些中间体用光气(或光气等效物诸如三光气)处理，在原位(in situ)形成氨基甲酰氯中间体，接着将此中间体缓慢加到碱性反应混合物诸如三乙胺或哈哥碱(Hunig’s base)的DCM或乙腈溶液中，由此实现大环化，得到化合物53。

流程10

本申请所描述的本发明化合物可具有不对称的中心。例如，式(I)中的手性碳原子(以下用星号指示)以S构型或R构型存在。因此，每种式(I)化合物的立体异构构型都被认为是本发明的一部份。就所有式(I)实施例或其互变异构体、可药用盐、溶剂化物或前药形式而言，在优选的立体异构实施例中，本发明在所指示的手性碳处提供R构型。

在以下实验过程中，除非另有说明，溶液比例表示体积关系。NMR化学位移(δ)以百万分之几(ppm)来报道。

产物通过反相分析性HPLC进行分析，所述HPLC在ShimadzuAnalytical HPLC系统上进行，所述系统运行DiscoveryVP软件，并且使用色谱柱1(SunFire C18；3.5微米；4.6×150毫米)与色谱柱2(XBridge Phenyl 3.5微米；4.6×150毫米)，以1毫升/分钟的流速洗脱，使用10分钟梯度液，从100％A至100％B，然后在100％B保持5分钟，同时在220纳米与254纳米处进行监测。报道在254纳米处的纯度。下述溶剂系统用于方法A与方法B，在方法A中，溶剂A：10％甲醇、90％水、0.05％TFA，溶剂B：10％水、90％甲醇、0.05％TFA，UV 254纳米；在方法B中，溶剂A：5％乙腈、95％水、0.05％NH₄HCO₃，溶剂B：95％乙腈、5％水、0.05％NH₄HCO₃。中间体和最终产物的纯化通过正相或反相色谱来进行。正相色谱在ISCOCombiFlash^TM系统上进行，所述系统使用预填充的SiO²筒(用己烷和乙酸乙酯的梯度液洗脱)。使用Shimadzu制备性HPLC系统来进行反相制备性HPLC，所述系统运行DiscoveryVP软件，并且使用方法A：Waters Sunfire 5微米C18 30×100毫米色谱柱，使用流速为40毫升/分钟的10分钟梯度液，从100％A至100％B(A：10％甲醇，89.9％水，0.1％TFA；B：10％水，89.9％甲醇，0.1％TFA；UV 220纳米)；方法B：Phenomenex AXIA Luna 5微米C1830×75毫米色谱柱，使用流速为40毫升/分钟的10分钟梯度液，从100％A至100％B(A：10％乙腈，89.9％水，0.1％TFA；B：10％水，89.9％乙腈，0.1％TFA；UV 220纳米)；方法C：Phenomenex Luna 5微米C18 30×100毫米色谱柱，使用流速为40毫升/分钟的10分钟梯度液，从100％A至100％B(A：10％乙腈，89.9％水，0.1％TFA；B：10％水，89.9％乙腈，0.1％TFA；UV 220纳米)；或方法D：Phenomenex Luna 5微米C18 30×100毫米色谱柱，使用流速为40毫升/分钟的10分钟梯度液，从100％A至100％B(A：10％甲醇，89.9％水，0.1％TFA；B：10％水，89.9％甲醇，0.1％TFA；UV 220纳米)。使用与上述分析所用相同的色谱柱和条件，在运行DiscoveryVP软件的ShimadzuHPLC系统及与其相连的运行MassLynx 3.5版本软件的Waters ZQ质谱仪上得到LCMS色谱图。

IV.生物学

尽管血液凝固对于调节生物体的止血是必需的，但在多种病理情况下也涉及血液凝固。在血栓形成中，血凝块或血栓可局部形成且阻塞循环，这导致缺血及器官损伤。或者，在被称为栓塞的过程中，凝块可移动且随后被截留在末梢血管中，在此凝块再次引起缺血及器官损伤。由病理性血栓形成所引起的疾病统称为血栓栓塞性病症，且包括急性冠状动脉综合征、不稳定型心绞痛、心肌梗塞、心脏腔室中的血栓形成、缺血性中风、深静脉血栓形成、外周闭塞性动脉病、短暂性缺血发作及肺栓塞。另外，在与血液接触的人造表面(包括导管、支架及人造心脏瓣膜)上发生血栓形成。

一些病症对发展出血栓形成的危险有所促进。例如血管壁的改变、血流的变化及血管腔隙组成(composition of the vascular compartment)的改变。将这些危险因素统称为魏尔啸三联征(Hemostasis and Thrombosis，BasicPrinciples and Clinical Practice，page 853，5^th Edition，2006，edited by Colman，R.W.et al.Published by Lippincott Williams & Wilkins)。

通常，将抗血栓药给予因存在魏尔啸三联征中的一种或多种易患病危险因素而处于发展出血栓栓塞性疾病危险中的患者，以预防闭塞性血栓的形成(一级预防(primary prevention))。例如，在整形手术情况(例如髋部与膝部置换术(replacement))下，抗血栓药通常在手术程序前给药。抗血栓药抗衡以下情况所施加的促血栓形成刺激：血管流动的改变(淤滞)，潜在的手术性血管壁损伤，以及手术相关急性期响应所引起的血液组成变化。抗血栓药在一级预防中的用途的另一个实例为在处于发展出血栓形成性心血管疾病危险中的患者中给药阿司匹林(其为一种血小板活化抑制剂)。在此情况下熟知的危险因素包括年龄、男性、高血压、糖尿病、脂质改变及肥胖。

抗血栓药的适应症也可以是最初血栓形成发作后的二级预防(secondary prevention)。例如，向具有凝血因子V突变(也称为凝血因子VLeiden(factor V Leiden))及其它危险因素(例如怀孕)的患者给药抗凝血药，以预防静脉血栓形成的再次发生。另一个实例为在具有急性心肌梗塞病史或急性冠状动脉综合征病史的患者中对心血管事件进行二级预防。在临床情况下，阿司匹林与氯吡格雷(clopidogrel)(或其它噻吩并吡啶)的组合可用于预防第二次血栓形成事件。

抗血栓药也在病症已经开始后给药以治疗所述病症(即通过遏制其发展)。例如，患有深静脉血栓形成的患者用抗凝血药(即肝素、华法林(warfarin)或LMWH)进行治疗，以预防静脉闭塞的进一步发展。随着时间推进，这些药物也导致所述病症的消退，这是因为促血栓形成因素与抗凝血药/促纤维蛋白溶解途径间的平衡以有利于后者的方式发生改变。有关动脉血管床的实例包括用阿司匹林与氯吡格雷(clopidogrel)对患有急性心肌梗塞或急性冠状动脉综合征的患者进行治疗，以预防血管闭塞的进一步发展，以及最后导致血栓形成性闭塞的消退。

因此，抗血栓药广泛用于对血栓栓塞性病症进行一级预防与二级预防(即预防或降低危险)，以及对已经存在的血栓形成过程进行治疗。抑制血液凝固的药物或抗凝血药为“预防及治疗血栓栓塞性病症的关键物质”(Hirsh，J.et al.Blood 2005，105，453-463)。

由于凝血因子VIIa在凝血级联中的关键作用，研究人员已假设对凝血因子VIIa的抑制可用于治疗或预防血栓栓塞性疾病(Girard，T.J.；Nicholson，N.S.Curr.Opin.Pharmacol.2001，1，159-163；Lazarus，R.A.，et al.Curr.Med.Chem.2004，11，2275-2290；和Frederick，R.et al.Curr.Med.Chem.2005，12，397-417)。若干研究已证实凝血因子VIIa的各种生物抑制剂及小分子抑制剂具有体内抗血栓形成功效而出血倾向不高。例如，已经显示的是，包含凝血因子X轻链与组织因子路径抑制剂第一孔尼兹域(kunitz domain)的杂交体的生物凝血因子VIIa抑制剂XK1可在动脉血栓形成的大鼠模型中预防血栓的形成，而出血时间或总失血量没有任何变化(Szalony，J.A.et al.J.Thrombosis and Thrombolysis 2002，14，113-121)。另外，小分子活性位点靶向凝血因子VIIa抑制剂已经在动脉血栓形成的动物模型(Suleymanov，O.，etal.J Pharmacology and Experimental Therapeutics 2003，306，1115-1121；Olivero，A.G.et al.J.Biol.Chem.2005，280，9160-9169；Young，W.B.，et al.Bioorg.Med.Chem.Lett.2006，16，2037-2041；和Zbinden，K.G.et al.Bioorg.Med.Chem.2006，14，5357-5369)及静脉血栓形成的动物模型(Szalony，J.A.，et al.Thrombosis Research 2003，112，167-174；和Arnold，C.S.，et al.Thrombosis Research 2006，117，343-349)中显示出抗血栓形成功效，而对出血时间或失血量没有大的影响。此外，生物凝血因子VIIa抑制剂重组线虫抗凝血蛋白c2(rNAPc2)目前处于治疗急性冠状动脉综合征的临床研究中。最初临床试验的结果表明rNAPc2可在经历全膝置换术的患者中防止深静脉血栓形成(Lee，A.，et al.Circulation 2001，104，74-78)，在经历冠状动脉血管成形术的患者中减少全身性凝血酶产生(Moons，A.H.M.J.Am.Coll.Cardiol.2003，41，2147-2153)，以及在患有急性冠状动脉综合征的患者中降低缺血事件的程度与持续时间(Giugliano，R.P.et al.World Congress of Cardiology2006，Barcelona，Poster#3897)。。

因此，已进行工作以鉴别且优化凝血因子VIIa抑制剂。例如，US5,866,542描述了抑制凝血因子VIIa的重组线虫抗凝血蛋白。US 5,843,442披露了具有凝血因子VIIa抑制活性的单克隆抗体或抗体片段，且US5,023,236提供了抑制凝血因子VIIa的三肽及三肽衍生物。

尽管本领域已披露了多种凝血因子VIIa抑制剂，但始终需要用于治疗血栓栓塞性病症的改进的抑制剂，尤其是非肽的抑制剂。本发明披露了作为凝血因子VIIa抑制剂的二环内酰胺衍生物及其类似物，且同样披露了它们在治疗血栓栓塞性病症中的用途。

也优选的是，发现与已知丝氨酸蛋白酶抑制剂相比在体外凝血测定中具有改进活性的新化合物，所述体外凝血测定诸如活化部分促凝血酶原激酶时间(activated partial thromboplastin time，aPTT)或凝血酶原时间(PT)测定。(对aPTT和PT测定的描述请参见Goodnight，S.H.；Hathaway，W.E.ScreeningTests of Hemostasis.Disorders of Thrombosis and Hemostasis：a clinical guide，2^nd edition，McGraw-Hill：New York，2001pp.41-51)。

也期望的是，发现与已知凝血因子VIIa抑制剂相比具有改进药理学特征的新化合物。例如，优选的是，发现具有改进的凝血因子VIIa抑制活性及与其它丝氨酸蛋白酶相比对凝血因子VIIa具有改进选择性的新化合物。也期望和优选的是，发现具有有利及改进特征的化合物，这些特征为以下类别中的一类或多类：(a)药物动力学特性，包括口服生物利用度、半衰期及清除率；(b)药物特性；(c)剂量需求；(d)降低血液浓度峰谷特征的因素；(e)增加受体处活性药物浓度的因素；(f)降低临床药物-药物相互作用倾向性的因素；(g)降低不利副作用可能性的因素，包括与其它生物靶标相比的选择性；及(h)改进制造成本或可行性的因素，这些特征以实例的形式给出且不是限制性的。

本申请所用的术语“患者”包括所有哺乳动物物种。

本申请所用的“治疗”涵盖对哺乳动物特别是人类的病症进行治疗，并且包括(a)抑制所述病症，即阻止其发展；和/或(b)缓解所述病症，即导致所述病症的消退。

本申请所用的“预防”或“防止”涵盖对哺乳动物特别是人类的亚临床病症进行预防性治疗，其目的在于降低临床病症发生的可能性。基于与一般群体相比已知可增加患上临床病症危险的因素来选择接受预防性治疗的患者。“预防”疗法可分成(a)一级预防与(b)二级预防。一级预防被定义为对尚未呈现临床病症的患者进行治疗，而二级预防被定义为防止相同或类似临床病症的第二次发生。

本申请所用的“危险降低”涵盖可降低发展出临床病症的发生率的疗法。因此，一级预防疗法与二级预防疗法为危险降低的实例。

“治疗有效量”意在包括当单独给药或与其它活性成分联合给药时有效抑制凝血因子VIIa或有效治疗本申请所列病症的本发明化合物的量。当联合给药时，所述术语指产生预防效果或治疗效果的活性成分的组合量(combined amount)，无论是依次联合给药还是同时联合给药。

本申请所使用的术语“血栓形成”指血栓的形成或存在；在血管中的凝固，其可导致由所述血管供给的组织发生缺血或梗塞。本申请所使用的术语“栓塞”指由凝块或异物引起的动脉突然堵塞，所述凝块或异物被血流带到其沉积位点。本申请所使用的术语“血栓栓塞”指由血栓物质引起的血管阻塞，所述血栓物质被血流从初始位置携带起来而堵塞另一条血管。术语“血栓栓塞性病症”为“血栓形成”与“栓塞”病症(参见上文定义)。

本申请所使用的术语“血栓栓塞性病症(或症状)”包括动脉或静脉心血管或脑血管血栓栓塞性病症及心脏腔室或外周循环中的血栓栓塞性病症。本申请所使用的术语“血栓栓塞性病症”也包括选自但不限于以下的具体病症：不稳定型心绞痛或其它急性冠状动脉综合征、心房纤维性颤动、初发性或复发性心肌梗塞、缺血性猝死、短暂性缺血发作、中风、动脉粥样硬化、外周闭塞性动脉病、静脉血栓形成、深静脉血栓形成、血栓性静脉炎、动脉栓塞、冠状动脉血栓形成、脑动脉血栓形成、脑栓塞、肾栓塞、肺栓塞及由于其中血液暴露于促进血栓形成的人造表面的医疗植入物、装置或过程而引起的血栓形成。所述医疗植入物或装置包括但不限于修复性瓣膜、人造瓣膜、留置导管、支架、血液充氧器、分流器(shunt)、血管通路端口及血管移植物。所述过程包括但不限于心肺分流术、经皮冠脉介入术及血液透析。在另一个实施方案中，术语“血栓栓塞性病症”包括急性冠状动脉综合征、中风、深静脉血栓形成及肺栓塞。

在另一个实施方案中，本发明提供一种治疗血栓栓塞性病症的方法，其中所述血栓栓塞性病症选自不稳定型心绞痛、急性冠状动脉综合征、心房纤维性颤动、心肌梗塞、短暂性缺血发作、中风、动脉粥样硬化、外周闭塞性动脉病、静脉血栓形成、深静脉血栓形成、血栓性静脉炎、动脉栓塞、冠状动脉血栓形成、脑动脉血栓形成、脑栓塞、肾栓塞、肺栓塞及由于其中血液暴露于促进血栓形成的人造表面的医疗植入物、装置或过程而引起的血栓形成。在另一个实施方案中，本发明提供一种治疗血栓栓塞性病症的方法，其中所述血栓栓塞性病症选自急性冠状动脉综合征、中风、静脉血栓形成、心房纤维性颤动及由于医疗植入物与装置而引起的血栓形成。

在另一个实施方案中，本发明提供一种对血栓栓塞性病症进行一级预防的方法，其中所述血栓栓塞性病症选自不稳定型心绞痛、急性冠状动脉综合征、心房纤维性颤动、心肌梗塞、缺血性猝死、短暂性缺血发作、中风、动脉粥样硬化、外周闭塞性动脉病、静脉血栓形成、深静脉血栓形成、血栓性静脉炎、动脉栓塞、冠状动脉血栓形成、脑动脉血栓形成、脑栓塞、肾栓塞、肺栓塞及由于其中血液暴露于促进血栓形成的人造表面的医疗植入物、装置或过程而引起的血栓形成。在另一个实施方案中，本发明提供一种对血栓栓塞性病症进行一级预防的方法，其中所述血栓栓塞性病症选自急性冠状动脉综合征、中风、静脉血栓形成及由于医疗植入物与装置而引起的血栓形成。

在另一个实施方案中，本发明提供一种对血栓栓塞性病症进行二级预防的方法，其中所述血栓栓塞性病症选自不稳定型心绞痛、急性冠状动脉综合征、心房纤维性颤动、复发性心肌梗塞、短暂性缺血发作、中风、动脉粥样硬化、外周闭塞性动脉病、静脉血栓形成、深静脉血栓形成、血栓性静脉炎、动脉栓塞、冠状动脉血栓形成、脑动脉血栓形成、脑栓塞、肾栓塞、肺栓塞及由于其中血液暴露于促进血栓形成的人造表面的医疗植入物、装置或过程而引起的血栓形成。在另一个实施方案中，本发明提供一种对血栓栓塞性病症进行二级预防的方法，其中所述血栓栓塞性病症选自急性冠状动脉综合征、中风、心房纤维性颤动及静脉血栓形成。

本申请所使用的术语“中风”指由颈总动脉、颈内动脉或脑内动脉中的闭塞性血栓形成引起的栓塞性中风或动脉粥样化血栓性中风。

应该注意的是，血栓形成包括血管闭塞(例如在分流后)及再闭塞(例如在经皮经腔冠状动脉成形术(percutaneous transluminal coronary angioplasty)期间或之后)。血栓栓塞性病症可由包括但不限于以下的疾病所引起：动脉粥样硬化、手术或手术并发症、长期不活动、动脉纤维性颤动、先天性血栓形成倾向、癌症、糖尿病、药物或激素的作用及妊娠并发症。

血栓栓塞性病症通常与患有动脉粥样硬化的患者相关。关于动脉粥样硬化的危险因素包括但不限于男性、年龄、高血压、脂质障碍(lipid disorder)及糖尿病。关于动脉粥样硬化的危险因素同时也是关于动脉粥样硬化并发症即血栓栓塞性病症的危险因素。

类似地，动脉纤维性颤动(arterial fibrillation)通常与血栓栓塞性病症相关。关于动脉纤维性颤动与后续血栓栓塞性病症的危险因素包括心血管疾病、风湿性心脏病、非风湿性二尖瓣病、高血压性心血管疾病、慢性肺病和多种杂项心脏异常以及甲状腺毒症。

糖尿病通常与动脉粥样硬化和血栓栓塞性病症相关。关于较常见2型糖尿病的危险因素包括但不限于家族病史、肥胖、身体不活动、人种/种族、先前降低的空腹葡萄糖或葡萄糖耐量试验、妊娠性糖尿病的病史或分娩“巨大儿”的病史、高血压、低HDL胆固醇及多囊性卵巢综合征。

关于先天性血栓形成倾向的危险因素包括凝血因子中功能突变的增加或抗凝血途径或纤维蛋白溶解途径中功能突变的缺失。

已将血栓形成与多种肿瘤类型关联起来，这些肿瘤类型例如胰腺癌、乳腺癌、脑肿瘤、肺癌、卵巢癌、前列腺癌、胃肠恶性肿瘤及霍奇金淋巴瘤或非霍奇金淋巴瘤。最近的研究指出，患有血栓形成的患者中癌症的频率反映了一般群体中特定癌症类型的频率(Levitan，N.et al Medicine(Baltimore)1999，78(5)：285-291；Levine M.et al.N Engl J Med 1996，334(11)：677-681；和Blom，J.W.et al JAMA：2005，293(6)：715-722.)。因此，在男性中与血栓形成相关的最常见癌症为前列腺癌、结肠直肠癌、脑癌及肺癌，而在女性中为乳腺癌、卵巢癌及肺癌。静脉血栓栓塞(VTE)在癌症患者中的发现率是显著的。VTE在不同肿瘤类型间的不同发现率极有可能与患者群体的选择相关。处于血栓形成危险中的癌症患者可能具有任何或所有下列危险因素：(i)癌症的阶段(即转移的存在)，(ii)中央静脉导管(centralvein catheter)的存在，(iii)手术与抗癌疗法(包括化学疗法)，及(iv)激素与抗血管生成药。因此，向患有进行性肿瘤的患者给药肝素或低分子量肝素以预防血栓栓塞性病症是常见的临床实践。FDA已批准多种低分子量肝素制剂用于这些适应征。

当考虑在医疗癌症患者中预防VTE时有三种主要临床情况：(i)患者长时间卧床不起；(ii)能行动的患者正接受化学疗法或放射疗法；及(iii)患者带有留置中央静脉导管。未分级肝素(UFH)与低分子量肝素(LMWH)在接受手术的癌症患者中是有效的抗血栓药(Mismetti，P.et al.British Journal ofSurgery 2001，88：913-930.)。

A.体外测定

可分别使用相关的纯化丝氨酸蛋白酶及适当的合成底物来确定本发明的化合物作为凝血因子VIIa、IXa、Xa、XIa、XIIa或凝血酶抑制剂的有效性。在不存在及存在本发明化合物的情况下测量相关丝氨酸蛋白酶水解发色底物的速率。底物的水解导致对硝基苯胺(pNA)的释放，其以分光光度法通过测量405nm处吸光度的增加来监测；或底物的水解导致氨基甲基香豆素(AMC)的释放，其以分光光度法通过在380nm处激发然后测量460nm处发射的增加来监测。在抑制剂的存在下405nm处吸光度变化率的降低说明对酶的抑制。上述方法是本领域技术人员所已知的。将此测定的结果表示为抑制常数K_i。

在pH为7.5的含有0.1％PEG 8000的0.005M氯化钙、0.15M氯化钠和0.05M HEPES缓冲液中测定凝血因子VIIa。使用最终测定浓度为1-5nM的纯化人凝血因子VIIa(Haematologic Technologies)或重组人凝血因子VIIa(Novo Nordisk)、浓度为10-40nM的重组可溶性组织因子及浓度为0.001-0.0075M的合成底物H-D-Ile-Pro-Arg-pNA(S-2288；Chromogenix或BMPM-2；AnaSpec)来进行测定。

在pH为7.4的0.005M氯化钙、0.1M氯化钠、0.0001M来匹卢定(Refludan)(Berlex)、0.05M TRIS碱及0.5％PEG 8000中测定凝血因子IXa。在人凝血因子IXa的商购制剂中加入来匹卢定以抑制少量的凝血酶。使用最终测定浓度为20-100nM的纯化人凝血因子IXa(HaematologicTechnologies)及浓度为0.0004-0.0005M的合成底物PCIXA2100-B(CenterChem)或Pefafluor IXa3688(H-D-Leu-Phe-Gly-Arg-AMC；CenterChem)来进行测定。

在pH为7.4的含有0.2M氯化钠及0.5％PEG 8000的0.1M磷酸钠缓冲液中测定凝血因子Xa。使用最终测定浓度为150-1000pM的纯化人凝血因子Xa(Haematologic Technologies)及浓度为0.0002-0.00035M的合成底物S-2222(Bz-Ile-Glu(γ-OMe，50％)-Gly-Arg-pNA；Chromogenix)来进行测定。

在pH为7.4的含有145mM NaCl、5mM KCl及0.1％PEG 8000(聚乙二醇；JT Baker或Fisher Scientific)的50mM HEPES缓冲液中测定凝血因子XIa。使用最终浓度为75-200pM的纯化人凝血因子XIa(HaematologicTechnologies)及浓度为0.0002-0.001M的合成底物S-2366(pyroGlu-Pro-Arg-pNA；Chromogenix)来进行测定。

在pH为7.4的含有145mM NaCl、5mM KCl及0.1％PEG 8000的50mMHEPES缓冲液中测定凝血因子XIIa。使用最终浓度为4nM的纯化人凝血因子XIIa(American Diagnostica)及浓度为0.00015M的合成底物Spectrozyme#312(pyroGlu-Pro-Arg-pNA；American Diagnostica)来进行测定。

在pH为7.5的含有0.2M氯化钠及0.5％PEG 8000的0.1M磷酸钠缓冲液中测定凝血酶。使用最终测定浓度为200-250pM的纯化人α凝血酶(Haematologic Technologies或Enzyme Research Laboratories)及浓度为0.0002-0.00026M的合成底物S-2366(pyroGlu-Pro-Arg-pNA；Chromogenix)来进行测定。

使用利-伯二氏(Lineweaver and Burk)的方法在25℃确定每种蛋白酶水解底物的米氏常数(Michaelis constant)即K_m。K_i值通过在抑制剂的存在下使蛋白酶与底物反应来确定。使反应进行20-180分钟(视蛋白酶而定)，然后测量速度(吸光度变化与时间的比值)。使用以下关系式来计算Ki值：

(v_o-v_s)/v_s＝I/(K_i(1+S/K_m))，其用于具有一个结合位点的竞争性抑制剂；或

v_s/v_o＝A+((B-A)/1+((IC₅₀/(I)ⁿ)))；及

K_i＝IC₅₀/(1+S/K_m)，其用于竞争性抑制剂；

其中

v_o为在不存在抑制剂情况下对照的速度；

v_s为在存在抑制剂情况下的速度；

I为抑制剂的浓度；

A为保留的最小活性(通常锁定为零)；

B为保留的最大活性(通常锁定为1.0)；

n为希尔系数(Hill coefficient)，即对潜在抑制剂结合位点的数目及协同性的度量；

IC₅₀为在测定条件下产生50％抑制作用的抑制剂浓度；

K_i为酶-抑制剂复合物的解离常数；

S为底物的浓度；且

K_m为对底物的米氏常数。

化合物的选择性可通过对给定蛋白酶的K_i值与对所关注蛋白酶的K_i值的比值来评估(即相对于蛋白酶P对FVIIa的选择性＝对蛋白酶P的K_i/对FVIIa的K_i)。认为选择性比值大于20的化合物具有选择性。选择性比值大于100的化合物是优选的，且选择性比值大于500的化合物是更优选的。

本发明化合物作为凝血抑制剂的有效性可使用标准的或修改的凝血检测来确定。在抑制剂的存在下血浆凝固时间的增加为抗凝血作用的指标。相对凝固时间为抑制剂存在下的凝固时间除以抑制剂不存在下的凝固时间。此测定的结果可表达为IC1.5×或IC2×，其分别为凝固时间增加50％或100％所需要的抑制剂浓度。IC1.5×或IC2×如下确定：对相对凝固时间对抑制剂浓度图(使用涵盖IC1.5×或IC2×的抑制剂浓度)进行线性插值法(linearinterpolation)。

凝固时间使用柠檬酸化的正常人血浆以及得自多种实验室动物物种(例如大鼠或兔)的血浆来确定。以10mM DMSO储备溶液开始，将化合物稀释到血浆中。DMSO的最终浓度低于2％。血浆凝固测定在自动凝血分析仪(Sysmex，Dade-Behring，Illinois)中进行。类似地，可基于用本发明化合物给药的实验室动物物种或人类来确定凝固时间。

活化部分促凝血酶原激酶时间(aPTT)使用防御素(Alexin)(TrinityBiotech，Ireland)按照包装说明书中的指示来确定。将血浆(0.05毫升)温热至37℃并保持1分钟。将防御素(0.05毫升)加到血浆中，并再孵育2至5分钟。将氯化钙(25mM，0.05毫升)加到反应混合物中以引发凝血。凝固时间为自加入氯化钙时刻起直到检出血凝块为止的时间，单位为秒。

凝血酶原时间(PT)使用促凝血酶原激酶(Thromboplastin C Plus，Dade-Behring，Illinois)按照包装说明书中的指示来确定。将血浆(0.05毫升)温热至37℃并保持1分钟。将促凝血酶原激酶(0.1毫升)加到血浆中以引发凝血。凝固时间为自加入促凝血酶原激酶时刻起直到检出血凝块为止的时间，单位为秒。

B.体内测定

本发明的化合物作为抗血栓药的有效性可利用相关的体内血栓形成模型来确定，所述体内血栓形成模型包括体内电诱导颈动脉血栓形成模型(InVivo Electrically-induced Carotid Artery Thrombosis Model)和体内兔动静脉分流血栓形成模型(In Vivo Rabbit Arterio-venous Shunt Thrombosis Model)。

a.体内电诱导的颈动脉血栓形成(ECAT)模型：

Wong等人(J Pharmacol Exp Ther 2000，295，212-218)所描述的兔ECAT模型可用于本研究。雄性新西兰白兔用氯胺酮(50mg/kg+50mg/kg/h IM)和甲苯噻嗪(10mg/kg+10mg/kg/h IM)麻醉。按需要补充这些麻醉剂。将电磁流量探针置于分离的颈动脉区段上以监测血流量。可在血栓形成开始之前或之后给药(静脉内、腹腔内、皮下或口服)试验药物或载体。在血栓形成开始前进行的药物处置用于对试验药物预防血栓形成与降低血栓形成危险的能力进行建模，而在开始后进行的给药用于对治疗已有血栓形成疾病的能力进行建模。使用外部不锈钢双极电极以4mA对颈动脉进行电刺激，历时3分钟，由此诱发血栓形成。连续测量颈动脉血流量，历时90分钟，以监测血栓所引起的阻塞。通过梯形规则来计算历时90分钟的总颈动脉血流量。然后，通过将历时90分钟的总颈动脉血流量换算成占总对照颈动脉血流量的百分数来确定历时90分钟的平均颈动脉流量，所述总对照颈动脉血流量为在对照血流已连续保持90分钟情况下的结果。通过非线性最小二乘法回归程序利用希尔S形E_max方程(DeltaGraph；SPSS Inc.，Chicago，IL)来估计化合物的ED₅₀(将历时90分钟的平均颈动脉血流量提高至对照的50％的剂量)。

b.体内兔动静脉(AV)分流血栓形成模型：

Wong等人(Wong，P.C.et al.J Pharmacol Exp Ther 2000，292，351-357)所描述的兔AV分流模型可用于本研究。将雄性新西兰白兔用氯胺酮(50mg/kg+50mg/kg/h IM)和甲苯噻嗪(10mg/kg+10mg/kg/h IM)麻醉。按需要补充这些麻醉剂。分离股动脉、颈静脉和股静脉并插入导管。将装有盐水的AV分流装置连接在股动脉和股静脉插管之间。AV分流装置由外段聚乙烯管(长度＝8cm；内径＝7.9mm)和内段导管(长度＝2.5cm；内径＝4.8mm)构成。AV分流器还包含8cm长的2-0丝线(Ethicon，Somerville，NJ)。血液从股动脉经AV分流器流到股静脉中。流动的血液与丝线接触，这诱发了明显血栓的形成。40分钟后，将分流器切断并称重被血栓包覆的丝线。在打开AV分流器前给药(静脉内、腹腔内、皮下或口服)试验药物或载体。确定每个治疗组的血栓形成抑制百分数。通过非线性最小二乘法回归程序利用希尔S形E_max方程(DeltaGraph；SPSS Inc.，Chicago，IL)来估计ID₅₀值(对血栓形成产生50％抑制的剂量)。

V.药物组合物、制剂及组合

本发明的化合物可按口服剂型来给药，如片剂、胶囊剂(每种剂型包括持续释放或定时释放制剂)、丸剂、粉剂、颗粒剂、酏剂、酊剂、混悬剂、糖浆剂及乳剂。它们也可按静脉内(推注或输注)、腹膜内、皮下或肌内的形式来给药，所有给药形式都使用药学领域技术人员所熟知的剂型。它们可单独给药，但通常与药物载体一起给药，所述药物载体根据所选择的给药途径和标准的药学实践来选择。

术语“药物组合物”意指包含本发明的化合物及至少一种其它可药用载体的组合物。“可药用载体”指本领域通常所接受的用于将生物活性剂递送给动物特别是哺乳动物的介质，包括辅料、赋形剂或媒介物，如稀释剂、防腐剂、填充剂、流动调节剂、崩解剂、润湿剂、乳化剂、助悬剂、甜味剂、调味剂、香味剂、抗细菌剂、抗真菌剂、润滑剂和分散剂，这取决于给药模式和剂型的特性。根据本领域技术人员所能考虑到的多种因素来配制可药用载体。这些因素包括但不限于所配制的活性剂的类型和特性、含有所述药物的组合物所要给药的对象、所述组合物的预定给药途径及所靶向的治疗适应症。可药用载体包括水性和非水性液体介质及各种固体和半固体剂型。除活性剂外，上述载体还可包括多种不同的成分和添加剂，出于本领域技术人员众所周知的各种原因(例如活性剂、粘合剂等的稳定性)而将上述其它成分包括在制剂中。适宜的可药用载体及选择它们时所涉及的因素记载在各种容易得到的资料中，例如Remington’s Pharmaceutical Sciences，18^th Edition，1990。

当然，本发明化合物的给药方案可基于已知的因素而变化，如特定药物的药物动力学特性及其给药模式和途径；接受者的物种、年龄、性别、健康、医疗状况及体重；症状的性质和程度；并行治疗的种类；治疗的频率；给药的途径；患者的肾功能和肝功能；及所期望的效果。医生或兽医可确定预防、逆转或阻止血栓栓塞性病症进展所需要的药物有效量并开具处方。

根据一般指导，当将各活性成分用于所指定的作用时，各活性成分的每日口服剂量的范围可以是约0.001至约1000mg/kg体重，优选为约0.01至约100mg/kg体重/天，并且最优选为约0.1至约20mg/kg/天。对于静脉内给药，在恒定速率输注期间，最优选的剂量范围可以是约0.001至约10mg/kg/分钟。本发明的化合物可按单次的每日剂量来给药，或总的每日剂量可按每日两次、三次或四次的分份剂量来给药。

本发明化合物也可通过非经肠给药(例如静脉内、动脉内、肌内或皮下)来给予。当静脉内或动脉内给药时，剂量可连续给予或间歇给予。此外，可开发用于肌内递送与皮下递送的制剂，其确保活性药物成份的梯度释放。

本发明的化合物可通过局部使用适宜的鼻内媒介物以鼻内形式来给药，或通过经皮途径使用经皮皮肤贴剂来给药。当以经皮给药系统的形式来给药时，剂量给予在整个给药方案中当然是连续而非间歇的。

所述化合物通常与适宜的药物稀释剂、赋形剂或载体(本申请统称为药物载体)混合而给药，所述药物载体根据预定的给药形式(例如口服片剂、胶囊剂、酏剂和糖浆剂)来适当地选择并与常规的药学实践相一致。

例如，对于片剂或胶囊剂形式的口服给药，所述活性药物组分可与口服的无毒的可药用惰性载体组合，所述载体诸如为乳糖、淀粉、蔗糖、葡萄糖、甲基纤维素、硬脂酸镁、磷酸二钙、硫酸钙、甘露醇、山梨糖醇等；对于液体形式的口服给药，口服的药物组分可与任何口服的无毒的可药用惰性载体组合，所述载体诸如为乙醇、甘油、水等。而且，当期望或需要时，还可将适宜的粘合剂、润滑剂、崩解剂及着色剂引入到混合物中。适宜的粘合剂包括淀粉、明胶、天然糖如葡萄糖或β-乳糖、玉米增甜剂、天然胶和合成胶如阿拉伯胶、黄蓍树胶或海藻酸钠、羧甲基纤维素、聚乙二醇、蜡等。这些剂型中所使用的润滑剂包括油酸钠、硬脂酸钠、硬脂酸镁、苯甲酸钠、乙酸钠、氯化钠等。崩解剂包括但不限于淀粉、甲基纤维素、琼脂、膨润土、黄原胶等。

本发明的化合物也可按脂质体递送系统的形式来给药，如单层小泡、单层大泡及多层囊泡。脂质体可由各种磷脂如胆固醇、硬脂酰胺或磷酸卵磷酯来形成。

本发明的化合物还可与作为靶向药物载体的可溶性聚合物组合。上述聚合物可包括聚乙烯吡咯烷酮、吡喃共聚物、聚羟丙基甲基丙烯酰胺-苯酚、聚羟乙基天冬氨酸酰胺-苯酚或取代有棕榈酰基的聚氧化乙烯-聚赖氨酸。而且，本发明的化合物可与可用于实现药物受控释放的生物可降解的聚合物组合，例如聚乳酸、聚乙醇酸、聚乳酸和聚乙醇酸的共聚物、聚ε-己内酯、聚羟基丁酸、聚原酸酯、聚缩醛、聚二氢吡喃、聚氰基丙烯酸酯及水凝胶的交联或两亲性嵌段共聚物。

适于给药的剂型(药物组合物)在每个剂量单位中可包含约1毫克至约1000毫克的活性成分。在这些药物组合物中，所述活性成分按组合物的总重量计通常以约0.1-95％重量的量存在。

明胶胶囊剂可包含活性成分和粉末状载体如乳糖、淀粉、纤维素衍生物、硬脂酸镁、硬脂酸等。可使用类似的稀释剂来制造压制片。片剂和胶囊剂均可制成缓释产品，以在数小时内提供连续释放的药物。压制片可以是糖衣或覆膜的，以掩饰任何不愉快的味道并使片剂与空气隔离，或压制片可以是肠溶衣的，以在胃肠道中选择性地崩解。

口服给药的液体剂型可包含着色剂和调味剂，以提高患者的接受性。

通常，水、适宜的油、盐水、右旋糖(葡萄糖)水溶液及相关糖溶液和二醇如丙二醇或聚乙二醇是注射液的适宜载体。注射给药的溶液剂优选包含活性成分的水溶性盐、适宜的稳定剂及需要时的缓冲物质。抗氧化剂如单独的亚硫酸氢钠、亚硫酸钠或抗坏血酸或它们的组合是适宜的稳定剂。也可使用柠檬酸及其盐和EDTA钠盐。另外，注射液可包含防腐剂，如苯扎氯铵、对羟基苯甲酸甲酯或对羟基苯甲酸丙酯及氯丁醇。

适宜的药物载体请参见本领域的标准参考文献即Mack出版公司的Remington’s Pharmaceutical Sciences。

如果本发明的化合物与其它抗凝血药联用，那么每日剂量可例如为每公斤患者体重约0.1至约100毫克的本发明化合物和约0.1至约100毫克的第二抗凝血药。对于片剂剂型，本发明的化合物通常可按约5至约100毫克/剂量单位的量存在，并且第二抗凝血药可按约1至约50毫克/剂量单位的量存在。

如果本发明的化合物与抗血小板药联用，那么根据一般指导，每日剂量可通常为每公斤患者体重约0.01至约25毫克的本发明的化合物和约50至约150毫克的抗血小板药，优选为约0.1至约1毫克的本发明的化合物和约1至约3毫克的抗血小板药。

如果本发明的化合物与血栓溶解药联用，那么每日剂量可通常为每公斤患者体重约0.1至约1毫克的本发明化合物，并且就血栓溶解药而言，当与本发明的化合物联用时，可使血栓溶解药单独给药时的通常剂量降低约50-80％。

特别地，当以单一剂量单位的形式提供时，在所组合的活性成分之间潜在地存在化学相互作用。为此，当本发明的化合物和第二治疗剂在单一剂量单位中组合时，对它们进行配制，使得尽管活性成分在单一剂量单位中组合，但活性成分之间的物理接触是最小化的(即是降低的)。例如，一种活性成分可包覆有肠溶衣。通过用肠溶衣包覆活性成分之一，不仅可使所组合的活性成分之间的接触最小化，而且可控制这些组分之一在胃肠道中的释放，使得这些组分之一在胃中不释放而在肠中释放。活性成分之一也可包覆有这样的材料，所述材料影响在整个胃肠道中的持续释放并且还可使所组合的活性成分之间的物理接触最小化。此外，缓释组分可另外包覆有肠溶衣，使得所述组分的释放仅发生在肠中。另一种方法涉及组合产品的配制，其中一种组分包覆有缓释和/或肠释聚合物，而另一种组分也包覆有聚合物如低粘度的羟丙基甲基纤维素(HPMC)或本领域已知的其它适宜材料，以将各活性组分进一步分开。聚合物包衣形成额外的屏障，以阻隔与其它组分的相互作用。

根据本发明所公开的内容，本领域技术人员容易明了这些及其它减小本发明组合产品中各组分之间接触的方法，无论是以单个剂型给药还是以分开的形式但以同样的方式同时给药。

在另一个实施方案中，本发明提供一种药物组合物，其还包含额外的治疗剂(或多种额外的治疗剂)，所述额外的治疗剂选自钾通道开放药、钾通道阻断药、钙通道阻断药、钠氢交换抑制药、抗心律不齐药、抗动脉粥样硬化药、抗凝血药、抗血栓药、促溶栓药(prothrombolytic agent)、血纤维蛋白原拮抗药、利尿药、抗高血压药、ATP酶抑制药、盐皮质激素受体拮抗药、磷酸二酯酶抑制药、抗糖尿病药、抗炎药、抗氧化药、血管生成调节药、抗骨质疏松药、激素代替治疗药、激素受体调节药、口服避孕药、抗肥胖药、抗抑郁药、抗焦虑药、抗精神病药、抗增殖药、抗肿瘤药、抗溃疡及胃食道返流病药、生长激素药及/或生长激素促分泌药、甲状腺模拟药、抗感染药、抗病毒药、抗细菌药、抗真菌药、胆固醇/脂质降低药和脂质分布治疗药及模拟缺血预处理及/或心肌顿抑的药物或它们的组合。

在另一个实施方案中，本发明提供一种药物组合物，其还包含选自以下的额外治疗剂(或多种额外治疗剂)：抗心律不齐药、抗高血压药、抗凝血药、抗血小板药、凝血酶抑制药、血栓溶解药、血纤维蛋白溶解药、钙通道阻断药、钾通道阻断药、胆固醇/脂质降低药或它们的组合。

在另一个实施方案中，本发明提供一种药物组合物，其还包含选自以下的额外治疗剂(或多种额外治疗剂)：华法林、未分级肝素、低分子量肝素、合成戊多糖、水蛭素、阿加曲班、阿司匹林、布洛芬、萘普生、舒林酸、吲哚美辛、甲灭酸盐(mefenamate)、双嘧达莫、屈噁昔康、双氯芬酸、磺吡酮、吡罗昔康、噻氯匹定、氯吡格雷、替罗非班、依替巴肽、阿昔单抗、美拉加群、希美加群(ximelagatran)、二硫酸水蛭素(disulfatohirudin)、组织血纤维蛋白溶酶原活化剂、改性组织血纤维蛋白溶酶原活化剂、阿尼普酶、尿激酶及链激酶或它们的组合。

在另一个实施方案中，本发明提供一种药物组合物，其中额外的治疗剂为选自以下的抗高血压药：ACE抑制药、AT-1受体拮抗药、β-肾上腺素能受体拮抗药、ETA受体拮抗药、双重ETA/AT-1受体拮抗药、肾素抑制药(alliskerin)及血管肽酶抑制药；选自IKur抑制药的抗心律不齐药；选自以下的抗凝血药：凝血酶抑制药、抗凝血酶-III活化药、肝素辅因子II活化药、其它凝血因子XIa抑制药、其它激肽释放酶抑制药、血纤维蛋白溶酶原活化因子抑制物(PAI-1)拮抗药、凝血酶可活化血纤维蛋白溶解抑制物(TAFI)抑制药、凝血因子VIIa抑制药、凝血因子IXa抑制药及凝血因子Xa抑制药；或选自以下的抗血小板药：GPIIb/IIIa阻断药、GPIb/IX阻断药、蛋白酶活化受体1(PAR-1)拮抗药、蛋白酶活化受体4(PAR-4)拮抗药、前列腺素E2受体EP3拮抗药、胶原受体拮抗药、磷酸二酯酶-III抑制药、P2Y₁受体拮抗药、P2Y₁₂拮抗药、血栓素受体拮抗药、环加氧酶-1抑制药及阿司匹林或它们的组合。

在另一个实施方案中，本发明提供一种药物组合物，其中额外的治疗剂(或多种额外治疗剂)为抗血小板药或其组合。

在另一个实施方案中，本发明提供一种药物组合物，其中额外的治疗剂为抗血小板药氯吡格雷。

本发明的化合物可单独给药或与一种或多种其它治疗剂联合给药。“联合给药”或“联合治疗”的意思是将本发明的化合物与一种或多种其它治疗剂共同给予所治疗的哺乳动物。当联合给药时，各组分可同时给药或在不同时间点以任意顺序先后给药。因而，各组分可分开给药但时间上足够接近，以提供所期望的疗效。

可与本发明化合物联用的化合物包括但不限于抗凝血药、抗凝血酶药、抗血小板药、纤维蛋白溶解药、降血脂药、抗高血压药及抗缺血药。

可与本发明化合物联用的其它抗凝血药(或凝血抑制剂)包括华法林、肝素(未分级肝素或任何商购低分子量肝素例如LOVANOX^TM)、合成戊多糖、直接发挥作用的凝血酶抑制剂(包括水蛭素及阿加曲班)及其它凝血因子VIIa抑制剂、凝血因子IXa抑制剂、凝血因子Xa抑制剂(例如Arixtra^TM、阿匹西班(apixaban)、瑞瓦若西班(rivaroxaban)、LY-517717、DU-176b、DX-9065a及WO 98/57951、WO 03/026652、WO 01/047919和WO 00/076970中所披露的那些抑制剂)、凝血因子XIa抑制剂及本领域已知的活化TAFI和PAI-1的抑制剂。

本申请所用的术语“抗血小板药”(或血小板抑制剂)表示抑制血小板功能(例如通过抑制血小板的聚集、血小板的附着或血小板颗粒内容物的分泌)的药物。这些药物包括但不限于各种已知的非甾体抗炎药(NSAIDS)，诸如乙酰氨基酚、阿司匹林、可待因、双氯芬酸、屈噁昔康、芬太尼、布洛芬、吲哚美辛、酮洛酸、甲灭酸盐、吗啡、萘普生、非那西丁、吡罗昔康、舒芬太尼、磺吡酮、舒林酸及它们的可药用盐或前药。在NSAIDS中，阿司匹林(乙酰水杨酸或ASA)及吡罗昔康是优选的。其它合适的血小板抑制剂包括糖蛋白IIb/IIIa拮抗剂(例如替罗非班、依替巴肽、阿昔单抗及引替瑞林)、血栓素A2受体拮抗剂(例如伊非曲班)、血栓素A合成酶抑制剂、磷酸二酯酶-III(PDE-III)抑制剂(例如双嘧达莫、西洛他唑)及PDE-V抑制剂(诸如西地那非)、蛋白酶活化受体1(PAR-1)拮抗剂(例如E-5555、SCH-530348、SCH-203099、SCH-529153及SCH-205831)及它们的可药用盐或前药。

在存在或不存在阿斯匹林的情况下，适于与本发明化合物联用的抗血小板药的其它实例为ADP(二磷酸腺苷)受体拮抗剂，优选为嘌呤能受体P₂Y₁及P₂Y₁₂的拮抗剂，而P₂Y₁₂是甚至更优选的。优选的P₂Y₁₂受体拮抗剂包括氯吡格雷、噻氯匹定、普拉格雷(prasugrel)和AZD-6140、坎格雷洛(cangrelor)及它们的可药用盐或前药。噻氯匹定及氯吡格雷也是优选的化合物，这是因为已知它们在使用时对胃肠道较阿斯匹林温和。氯吡格雷是甚至更优选的药物。

优选的实例为本发明化合物、阿司匹林及另一种抗血小板药的三联组合。所述抗血小板药优选为氯吡格雷(clopidogrel)或普拉格雷(prasugrel)，更优选为氯吡格雷(clopidogrel)。

本申请所用的术语“凝血酶抑制剂(或抗凝血酶药)”指丝氨酸蛋白酶凝血酶的抑制剂。通过抑制凝血酶来中断各种凝血酶所介导的过程，如凝血酶所介导的血小板活化(所述活化例如为血小板的聚集和/或血小板颗粒内容物(包括血清素)的分泌)和/或纤维蛋白形成。多种凝血酶抑制剂是本领域技术人员所已知的，并且本发明意图将这些抑制剂与本发明的化合物联用。上述抑制剂包括但不限于硼精氨酸(boroarginine)衍生物、硼肽(boropeptide)、肝素、水蛭素、阿加曲班、达比加群、AZD-0837和WO 98/37075和WO02/044145中所公开的那些物质及它们的可药用盐和前药。硼精氨酸衍生物和硼肽包括硼酸的N-乙酰基衍生物和肽衍生物，如赖氨酸、鸟氨酸、精氨酸、高精氨酸及其相应异硫类似物的C末端α-氨基硼酸衍生物。本申请所用的术语“水蛭素”包括水蛭素的适宜衍生物或类似物，这里所指的是二价水蛭素如二硫酸水蛭素。

本申请所用的术语“血栓溶解药(或纤维蛋白溶解药)(或溶栓药或纤溶药)”指溶解血凝块(血栓)的药物。上述药物包括组织纤维蛋白溶酶原激活剂(天然或重组的TPA)及其改良形式、复合纤溶酶链激酶、尿激酶、链激酶、替奈普酶(TNK)、拉诺替普酶(nPA)、凝血因子VIIa抑制剂、凝血酶抑制剂、凝血因子IXa、Xa和XIa的抑制剂、PAI-I抑制剂(即组织纤维蛋白溶酶原激活剂抑制剂的灭活剂)、活化TAFI的抑制剂、α-2-抗血纤维蛋白酶抑制剂及茴香酰化的纤溶酶原链激酶活化剂复合物，包括它们的可药用盐或前药。本申请所用的术语“复合纤溶酶链激酶”指茴香酰化的纤溶酶原链激酶活化剂复合物，如例如在欧洲专利申请028,489中所描述，在此将其所公开的内容引入本申请作为参考。本申请所用的术语“尿激酶”指双链尿激酶和单链尿激酶，后者在本申请中也称为尿激酶原。

适于与本发明化合物联用的降胆固醇/脂质药和脂质分布疗法包括HMG-CoA还原酶抑制剂(例如普伐他汀(pravastatin)、洛伐他汀(lovastatin)、辛伐他汀(simvastatin)、氟伐他汀(fluvastatin)、阿托伐他汀(atorvsatatin)、罗苏伐他汀(rosuvastatin)及其它他汀类)、低密度脂蛋白(LDL)受体活性调节剂(例如HOE-402、PCSK9抑制剂)、胆汁酸多价螯合剂(例如考来烯胺(cholestyramine)和考来替泊(colestipol))、烟酸或其衍生物(例如

)、GPR109B(烟酸受体)调节剂、非诺贝酸衍生物(如吉非贝齐(gemfibrozil)、氯贝丁酯(clofibrate)、非诺贝特(fenofibrate)和苯扎贝特(benzafibrate))、及其它过氧化物酶体增生物活化受体(PPAR)α调节剂、PPARδ调节剂(例如GW-501516)、PPARγ调节剂(例如罗格列酮(rosiglitazone))、具有用于调节PPARα、PPARγ及PPARδ各种组合活性的多重功能的化合物、普罗布考(probucol)或其衍生物(例如AGI-1067)、胆固醇吸收抑制剂和/或Niemann-Pick C1样转运子抑制剂(例如也依泽替米贝(ezetimibe))、胆固醇酯转移蛋白抑制剂(例如CP-529414)、角鲨烯合成酶抑制剂和/或角鲨烯环氧化酶抑制剂或它们的混合物、酰基辅酶A：胆固醇基酰基转移酶(ACAT)1抑制剂、ACAT2抑制剂、双重ACAT1/2抑制剂、回肠胆汁酸转运抑制剂(或顶端钠共依赖性胆汁酸转运抑制剂(apical sodium co-dependent bile acidtransport inhibitor))、微粒体甘油三酯转运蛋白抑制剂、肝脏X受体(LXR)α调节剂、LXRβ调节剂、LXR双重α/β调节剂、FXR调节剂、ω3脂肪酸(例如3-PUFA)、植物甾醇(stanol)和/或植物甾醇的脂肪酸酯(例如

人造黄油中使用的二氢谷甾醇酯)、内皮脂肪酶(endothelial lipase)抑制剂及HDL功能模拟物(所述模拟物活化胆固醇的逆行转运(reverse cholesteroltransport))(例如脱辅基脂蛋白AI衍生物或脱辅基脂蛋白AI肽模拟物)。

本发明的化合物还可用作标准化合物或参考化合物，例如在涉及抑制凝血酶、凝血因子VIIa、IXa、Xa、XIa和/或血浆激肽释放酶的试验或测定中用作质量标准品或对照品。上述化合物可按商用试剂盒的形式来提供，例如用于在涉及凝血酶、凝血因子VIIa、IXa、Xa、XIa和/或血浆激肽释放酶的药物研究中使用。举例来说，本发明的化合物可用作测定中的参考，以将其已知的活性与活性未知的化合物进行比较。这可使实验人员确保测定正确地进行并为比较提供依据，特别是当试验化合物为参考化合物的衍生物时。当开发新的测定或方案时，可使用本发明的化合物来测试所述测定或方案的有效性。

本发明的化合物也可用于涉及凝血酶、凝血因子VIIa、IXa、Xa、XIa和/或血浆激肽释放酶的诊断性测定中。例如，凝血酶、凝血因子VIIa、IXa、Xa、XIa和/或血浆激肽释放酶在未知样品中的存在可通过以下方法来确定：将相关发色底物(例如凝血因子XIa的底物为S2366)加到一系列含有试验样品及任选含有一种本发明化合物的溶液中。若在含有试验样品的溶液中观察到pNA的产生，但在本发明化合物的存在下没有观察到pNA的产生，则可断定存在凝血因子XIa。

极具效力和选择性的本发明化合物即对靶标蛋白酶的K_i值低于或等于0.001μM而对其它蛋白酶的K_i值大于或等于0.1μM的那些本发明化合物也可用于涉及对血清样品中的凝血酶、凝血因子VIIa、IXa、Xa、XIa和/或血浆激肽释放酶进行定量的诊断性测定中。例如，血清样品中凝血因子VIIa的量可如下来确定：在相关发色底物即S2366的存在下，用本发明的具有效力和选择性的凝血因子VIIa抑制剂对蛋白酶活性进行仔细的滴定。

本发明还包括制品。本申请所用的“制品”意在包括但不限于试剂盒和包装(package)。本发明的制品包含：(a)第一容器；(b)放置在第一容器内的药物组合物，其中所述组合物包含第一治疗剂，所述第一治疗剂包含本发明的化合物或其可药用盐形式；及(c)包装说明书，其说明所述药物组合物可用于治疗血栓栓塞性和/或炎性病症(如前面所定义)。在另一个实施方案中，所述包装说明书说明所述药物组合物可与第二治疗剂联用(如前面所定义)来治疗血栓栓塞性和/或炎性病症。所述制品还可包含：(d)第二容器，其中组分(a)和(b)放置在第二容器内，而组分(c)放置在第二容器内或第二容器外。放置在第一容器内和放置在第二容器内是指各容器容纳所述组分于其边界内。

第一容器是用于容纳药物组合物的容器。所述容器可用于制造、贮存、运输和/或零售/批发。第一容器意在包括瓶、罐、小瓶、细颈瓶、注射器、管(如用于乳膏制剂的管)或用于制造、容纳、贮存或分配药品的任何其它容器。

第二容器是用于容纳第一容器及任选容纳包装说明书的容器。第二容器的实例包括但不限于盒子(如厚纸板盒或塑料盒)、板条箱、硬纸盒、袋(如纸袋或塑料袋)、小药袋及大药袋(sack)。包装说明书可通过带子、胶水、钉书钉或其它附着方法来物理地附着在第一容器的外侧，或包装说明书可置于第二容器内而不使用任何物理手段来附着在第一容器上。或者，将包装说明书置于第二容器的外侧。当置于第二容器的外侧时，优选的是包装说明书通过带子、胶水、钉书钉或其它附着方法来物理地附着。或者，其可与第二容器的外侧相邻或接触而不物理地附着。

包装说明书是记载与置于第一容器内的药物组合物有关的信息的标签、签条、标识等。所记载的信息通常由管理所述制品销售区域的管理机构(如美国食品与药品监督管理局)来确定。优选地，包装说明书明确地记载所述药物组合物已被批准的适应症。包装说明书可由人们能够读取其中或其上所含信息的任何材料制成。优选地，包装说明书是其上已形成所需信息(如印刷或涂布的信息)的可印刷材料(如纸张、塑料、纸板、箔、背面涂胶的纸张或塑料等)。

通过以下有关示范性实施方案的描述，本发明的其它特征可变得显而易见，给出这些示范性实施方案用于解释本发明而非意在限制本发明。

实施例

已使用本中请所披露的方法来制备、分离及表征了以下实施例。以下实施例显示了本发明的部分范围而非意在限制本发明的范围。

中间体1：7-氨基-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮

中间体1A：

将氯甲酸乙酯(20.8克，0.192摩尔)逐滴加到苯乙胺(15.5克，0.128摩尔)与三乙胺(180毫升)在乙醚(500毫升)中的溶液中，同时保持反应混合物的内部温度低于10℃。将反应混合物在环境温度再搅拌两小时，然后过滤。在真空中浓缩滤液，并使所形成的油状物通过快速色谱(在己烷中的0-100％EtOAc)纯化，得到中间体1A(23.1克，94％)。MS(ESI)m/z193.4(M+H)⁺。

中间体1B：

使中间体1A(4克，0.02摩尔)在五氧化二磷(5克)与磷酰氯(25毫升)的混合物中回流2小时。使反应混合物在真空中浓缩成油状物，以湿冰小心地使反应混合物淬灭，接着以碳酸氢钠中和，并以乙醚萃取。将合并的有机物以水(2×50毫升)、盐水洗涤，干燥(MgSO₄)，及在真空中浓缩。使粗产物通过快速色谱(在己烷中的0-100％EtOAc)纯化，得到中间体1B(1.1克，38％)。

中间体1C：

在0℃在搅拌下将中间体1B(1.1克，7.48毫摩尔)分次加到硫酸(1毫升)与发烟硝酸(5毫升)的混合物中。使反应混合物温热至环境温度，且搅拌2.5小时，然后倾倒至冰上。过滤收集沉淀物，并在真空中干燥，得到中间体1C(770毫克，55％产率)，其为白色固体。

中间体1

在H₂(60psi(磅/平方英寸))下将中间体1C(700毫克，3.6毫摩尔)在具有10％Pd/C(催化剂)的MeOH(25毫升)中搅拌1小时。使反应混合物经过

过滤，及在真空中浓缩，得到中间体1(500毫克，86％产率)。¹H NMR(400MHz，CD₃OD)δppm 2.81(t，J＝6.59Hz，2H)3.42(t，J＝6.55Hz，2H)6.84(dd，J＝8.13，2.42Hz，26H)7.02(d，J＝7.91Hz，1H)7.26(d，J＝2.64Hz，1H)。

中间体2：6-氨基异二氢吲哚-1-酮

中间体2A：

将2-氰基苯甲酸甲酯(9.2克，57毫摩尔)与兰尼镍(Raney Ni)(～1克)在MeOH(200毫升)中的溶液在H₂(60psi)下搅拌16小时。使反应混合物经过

过滤，及在真空中浓缩，得到中间体2A(7.5克，99％产率)，其为白色固体。

中间体2B：

在0℃历时10分钟将硝酸钾(1.215克，12.02毫摩尔)分次加到中间体2A(1.6克，12.02毫摩尔)在硫酸(24毫升)中的溶液中。将反应混合物在环境温度搅拌3小时。将反应混合物倾倒至冰上，并将所形成的沉淀物以水洗涤，且在真空中干燥，得到中间体2B(1.85克，10.38毫摩尔，86％产率)，其为米色固体。

中间体2

将中间体2B(1.6克，8.98毫摩尔)与Pd/C(0.18克)在MeOH(100毫升)中的悬浮液在H₂(1大气压)下搅拌4小时。过滤反应混合物，并以MeOH洗涤滤饼。使合并的滤液在真空中浓缩。将粗制固体以MeOH(10毫升)研磨，且在真空中干燥，得到中间体2(800毫克，5.40毫摩尔，60.1％产率)，其为米色固体。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 4.15(s，2H)5.26(s，2H)6.77(dd，J＝8.25，2.20Hz，1H)6.80(s，1H)7.16(d，J＝8.79Hz，1H)8.29(s，1H)。MS(ESI)m/z149.2(M+H)⁺。

中间体3：7-氨基异喹啉-1(2H)-酮

中间体3A：

向CH₂Cl₂(40毫升)中的2-甲基-5-硝基苯甲酸(2.69克，14.85毫摩尔)中加入亚硫酰氯(5.42毫升，74.2毫摩尔)与DMF(0.5毫升)。将混合物在80℃(油浴)下搅拌3.5小时。使其冷却至室温后，除去溶剂，并使残留物与甲苯共沸。使粗制固体酰氯在真空中干燥20分钟。然后，使其溶于CH₂Cl₂(20毫升)与MeOH(10毫升)中，并在室温搅拌30分钟。除去溶剂，并将残留物在EtOAc/己烷中稀释，以饱和NaHCO₃、盐水洗涤，以Na₂SO₄干燥。蒸发溶剂后，得到中间体3A(2.8克)，其为白色固体，将其用于下一步骤而无需纯化。

中间体3B：

将中间体3A(2.38克，12.19毫摩尔)与1-叔丁氧基-N，N，N’，N’-四甲基甲二胺(5.79毫升，28.0毫摩尔)的混合物在115℃(无溶剂)加热3.5小时。使混合物冷却至室温后，将其以己烷/EtOAc(6∶1)研磨。在室温静置过夜后，过滤收集沉淀物，得到固体中间体3B(2.73克，90％产率)。

中间体3C：

向甲苯(18毫升)中的中间体3B(3.0克，11.99毫摩尔)中加入(2，4-二甲氧基苯基)甲胺(2.476毫升，16.48毫摩尔)。将混合物在125℃(油浴)搅拌3.5小时。颜色从深红色变成黄色。使混合物冷却至室温后，将其以EtOAc/己烷(1∶2)研磨，并静置过夜。过滤收集黄色沉淀物，得到中间体3C(3.92克，96％产率)。

中间体3D：

将TFA(20.0毫升)中的中间体3C(1.2克，3.53毫摩尔)在85℃搅拌2.5小时。使混合物冷却至室温后，在真空下除去TFA。将粗制物以甲醇溶出(chase)一次，并在高真空下干燥，得到深紫色固体。将固体以EtOAc进一步研磨，及过滤收集，得到中间体3D(1.0克，100％)，其为TFA溶剂化物。

中间体3

向中间体3D(710毫克，3.73毫摩尔)中加入四氢呋喃(160毫升，以25ppm BHT稳定)与水(0.95毫升)。使溶液接受超声波处理至几乎完全溶解，并加入10％Pd/C(290毫克)。然后，使此溶液以氢气气囊氢化50分钟。过滤除去Pd/C，及浓缩滤液，得到微黄色固体中间体3(570毫克，95％产率)。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 5.47(s，2H)6.32(d，J＝7.15Hz，1H)6.78(d，J＝4.95Hz，1H)6.95(dd，J＝8.52，2.47Hz，1H)7.27-7.32(m，2H)10.81(s，1H)；LC-MS 161(M+H)。

中间体4：6-氨基喹唑啉-4(3H)-酮

中间体4A：

在2毫升微波小玻瓶中装入甲酰胺(1.5毫升，37.8毫摩尔)与5-硝基-2-氨基苯甲酸(917毫克，5.04毫摩尔)，得到黄色悬浮液。将混合物在微波下在150℃加热60分钟。将混合物以EtOAc(1升)稀释，并以NaHCO₃(饱和200毫升)与盐水(200毫升)洗涤。使有机层通过MgSO₄干燥，及浓缩，得到中间体4A(760毫克，79％产率)。

中间体4

在1升烧瓶中加入MeOH(500毫升)中的中间体4A(1克，5.23毫摩尔)，得到黄色悬浮液。加入10％Pd/C(0.056克，0.523毫摩尔)。将混合物在室温在氢气气囊下搅拌4小时。将反应混合物过滤，且浓缩成黄色固体0.84克(100％)。¹H NMR(500MHz，DMSO-d₆)δppm 5.60(s，2H)7.05(dd，J＝8.80，2.75Hz，1H)7.16(d，J＝2.75Hz，1H)7.36(d，J＝8.80Hz，1H)7.74(s，1H)11.80(s，1H)。

中间体5：7-氨基-4-氯异喹啉-1(2H)-酮

中间体5A：

将中间体3D(299.7毫克，1.576毫摩尔)与N-氯琥珀酰亚胺(235毫克，1.760毫摩尔)在DMA(4.5毫升)中的溶液通过微波在200℃加热10分钟。将反应混合物倒入水(40毫升)中。过滤分离产物，风干，然后在真空下干燥，得到中间体5A，其为黄绿色固体(328.3毫克，93％)。LC/MS：RT＝0.99分钟，[M+H]⁺＝225.1，227.1。梯度液：在2分钟内0至100％溶剂B，保持1分钟。流速：5毫升/分钟。溶剂A：10％乙腈，90％水，0.1％三氟乙酸。溶剂B：90％乙腈，10％水，0.1％三氟乙酸。UV：220纳米。色谱柱：PhenomenexLuna C18，30×4.6毫米，5微米。

中间体5

将二氯化锡(II)二水合物(1.25克，5.54毫摩尔)加到5A(312毫克，1.389毫摩尔)与氯化铵(370毫克，6.92毫摩尔)在MeOH(10毫升)中的悬浮液中，并将反应混合物在室温搅拌7小时。然后，将反应混合物放置在50℃油浴中过夜。加入饱和碳酸氢钠，且以乙酸乙酯萃取(4×)混合物。将合并的有机层以盐水洗涤，干燥(MgSO₄)，然后在真空中浓缩，得到中间体5，其为褐色固体(244毫克，90％)。MS(ESI)m/z 195.2，197.1(M+H)⁺。

中间体6：7-氨基-4-氟异喹啉-1(2H)-酮

中间体6A：

在20毫升微波管中加入中间体3D(1.0克，5.25毫摩尔)、Selectflor(1-(氯甲基)-4-氟-1，4-二氮鎓二环[2.2.2]辛烷二(四氟硼酸盐)，一种选择性氟化剂)(1.86克，5.25毫摩尔)及二甲基乙酰胺(10毫升)。将褐色溶液在150℃用微波处理15分钟。使反应混合物冷却至室温，且在真空中浓缩。进行二十次规模为1.0克的反应，并通过制备性HPLC纯化，得到中间体6A(5.0克，23％产率)，其为黄色固体。MS(ESI)m/z 208.8(M+H)⁺。

中间体6

将中间体6A(1.5克，7.2毫摩尔)在甲醇/THF(1∶1，20毫升)中的溶液加到钯/碳(150毫克)中，并将所形成的混合物在H₂(1大气压)下搅拌3小时。将反应混合物过滤，及浓缩。使粗产物通过硅胶柱色谱纯化，得到中间体6，其为黄色固体。产量：1.2克，88％。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ10.7(s，1H)，7.5(d，1H)，7.3(d，1H)，7.2(d，1H)，6.9(d，1H)，5.8(s，1H)。LCMS-(M+1)+178.8。

中间体7：6-氨基-5-氟异二氢吲哚-1-酮

中间体7A：

在0℃历时10分钟将硝酸钾(11.54克，114毫摩尔)分次加到2-溴-4-氟苯甲酸(25克，114毫摩尔)在硫酸(228毫升)中的溶液中。将反应混合物在环境温度搅拌3小时。将反应混合物倾倒至冰上。将所形成的沉淀物以水洗涤，并在真空中干燥，得到中间体7A与2-溴-4-氟-6-硝基苯甲酸的混合物(9∶1)，其为白色固体(19.5克)。使7克此固体通过制备性HPLC纯化(0.1％TFA，H₂O/MeOH，35％至60％)，得到中间体7A(5.6克，21.21毫摩尔)，其为白色固体。MS(ESI)m/z 262.1/264.1(M-H)^-。

中间体7B：

在0℃将亚硫酰氯(1.673毫升，22.92毫摩尔)加到甲醇(100毫升)中，并搅拌30分钟。加入中间体7A(5.5克，20.83毫摩尔)，并将混合物在60℃加热18小时。使反应混合物浓缩成白色固体，及通过柱色谱(在己烷中的0至50％EtOAc，120克色谱柱)纯化，得到中间体7B(5.03克，18.09毫摩尔，87％产率)，其为白色固体。MS(ESI)m/z 279.0/281.0(M+H)⁺。

中间体7C：

在110℃(浴液温度)将铁(5.02克，90毫摩尔)分次加到中间体7B(5.0克，17.98毫摩尔)在乙醇(138毫升)/水(34.6毫升)/AcOH(6.92毫升)中的溶液中。使反应混合物回流1小时。使反应混合物以NaHCO₃(饱和水溶液)中和，以H₂O(250毫升)稀释，并以EtOAc(2×400毫升)萃取。合并有机物，以盐水洗涤，以Na₂SO₄干燥，及浓缩，得到中间体7C(2.45克，9.88毫摩尔，54.9％产率)，其为白色固体。MS(ESI)m/z 248.1/250.1(M+H))⁺。

中间体7D：

将氰化亚铜(I)(0.812克，9.07毫摩尔)与中间体7C(1.5克，6.05毫摩尔)在DMF(24.19毫升)中的溶液分到两个容器中，并在180℃用微波处理10分钟。将反应混合物以NH₄OH(50毫升)与H₂O(50毫升)稀释，并以EtOAc(1×200毫升)萃取。将有机物以NaHCO₃、盐水洗涤，以Na₂SO₄干燥，及浓缩。通过柱色谱(在己烷中的0至100％EtOAc)纯化，得到中间体7D(650毫克，3.35毫摩尔，55.4％产率)，其为黄色固体。MS(ESI)m/z 195.2(M+H)⁺。

中间体7

将中间体7D(200毫克，1.030毫摩尔)与兰尼镍在MeOH与NH₃(20毫升，7.0M)中的混合物在H₂(50psi)下搅拌16小时。将反应混合物以丙酮(100毫升)稀释，经过硅藻土过滤，及浓缩。将所形成的固体以H₂O(20毫升)研磨，并在真空中干燥，得到中间体7(100毫克，0.602毫摩尔，58.4％产率)，其为白色固体。MS(ESI)m/z 166.9(M+H)⁺。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm5.14-5.43(m，2H)6.92-7.11(m，1H)7.10-7.28(m，1H)8.17-8.46(m，1H)。

中间体8：(R)-2-(4-溴-2-甲基苯基)丙-1-醇

中间体8A：

向4-溴-2-甲基苯甲酸(30.5克，142毫摩尔)在DCM(250毫升)中的悬浮液中加入草酰氯(14.9毫升，170毫摩尔)与DMF(20微升，0.258毫摩尔)。将悬浮液在室温搅拌9小时，然后浓缩，得到酰氯(33.1克，定量)，其为灰白色结晶固体。在0℃历时20分钟向N，O-二甲基羟胺盐酸盐(16.60克，170毫摩尔)与吡啶(34.4毫升，425毫摩尔)在DCM(250毫升)与乙腈(50毫升)中的混合物中逐滴加入上述制备的酰氯在DCM(100毫升)中的溶液。将所形成的悬浮液自冰浴移开，并在室温搅拌6小时。将反应混合物以2N HCl(2×)、H₂O及盐水洗涤，干燥(Na₂SO₄)，经过1”SiO₂过滤，及浓缩，得到中间体8A(34.6克，134毫摩尔，95％产率)，其为淡褐色油状物。MS(ESI)m/z258.1(M+H)⁺。

中间体8B：

在室温历时30分钟经由套管向含有3M甲基碘化镁的Et₂O溶液(62.6毫升，188毫摩尔)的圆底烧瓶中逐滴加入中间体8A(34.6克，134毫摩尔)在Et₂O(200毫升)中的溶液。将所形成的悬浮液在室温搅拌。加入另外的3M甲基碘化镁的Et₂O溶液(20毫升，60毫摩尔)，并将灰色溶液在室温搅拌5小时。使反应混合物冷却至0℃，然后以H₂O小心地使反应混合物淬灭。以1N HCl使浓稠混合物酸化，接着以Et₂O(2×)萃取。将合并的有机物以1NHCl与盐水洗涤，干燥(Na₂SO₄)，经过2”SiO₂(以Et₂O洗脱)过滤，及浓缩。使粗产物溶于己烷中，加载至330克色谱柱上，并以0至30％乙酸乙酯/己烷的梯度液洗脱，得到中间体8B(20.2克，94毫摩尔，70.0％产率)，其为无色结晶固体。MS(ESI)m/z 213.1(M+H)⁺。

中间体8C：

在室温及氩气下向氯化(甲氧基甲基)三苯基鏻((methoxymethyl)triphenylphosphonium chloride)(14.56克，42.5毫摩尔)在THF(100毫升)中的悬浮液中加入THF(50毫升)中的叔丁醇钾(4.77克，42.5毫摩尔)。将红色悬浮液在室温搅拌30分钟，然后加入中间体8B(5.485克，25.7毫摩尔)在THF(50毫升)中的溶液。将所形成的悬浮液在室温搅拌过夜。在减压下除去THF，并将己烷(300毫升)加到残留物中。使所形成的悬浮液接受超声波处理，接着搅拌30分钟。过滤除去Ph₃PO，并浓缩滤液。使残留物溶于丙酮(50.00毫升)中，并加入碘甲烷(8.05毫升，129毫摩尔)。将反应混合物在室温搅拌3小时。在减压下除去溶剂，并使残留物在EtOAc/己烷(2/8；250毫升)中接受超声波处理。使所形成的悬浮液经过小硅胶垫过滤，以EtOAc/己烷(2/8；3×50毫升)洗涤硅胶。在减压下除去溶剂，并使残留物通过ISCO：(120克)(0至15％EtOAc/己烷梯度液)纯化，在～7％EtOAc时洗脱。合并级份，及在减压下浓缩，得到中间体8C(5.770克，23.93毫摩尔，93％产率)(E-异构体与Z-异构体的混合物)，其为无色油状物。

中间体8D：

将含有中间体8C(6.740克，28.0毫摩尔)、二氧杂环己烷(dioxane)(70毫升)及HCl(浓)(25毫升)的混合物在60℃加热1小时。在减压下除去二氧杂环己烷，并使残留物在EtOAc(150毫升)与水(100毫升)之间分配。将EtOAc相以水(2×100毫升)、盐水(1×100毫升)洗涤，及干燥(Na₂SO₄)。在减压下除去溶剂，并使粗制醛溶于MeOH(50毫升)中，且冷却至0℃。向此溶液中加入硼氢化钠(2.12克，55.9毫摩尔)，并将反应混合物在0℃搅拌15分钟，然后在室温搅拌5分钟。在减压下除去MeOH。使残留物溶于EtOAc(150毫升)中，以水(2×)、盐水(1×)洗涤，及干燥(Na₂SO₄)。使所形成的EtOAc悬浮液经过硅胶垫过滤，以EtOAc(3×)洗涤垫，浓缩EtOAc级份，得到中间体8D(5.531克，24.14毫摩尔，86％产率)，其为褐色油状物。MS(ESI)m/z211.1(M+H)⁺。

中间体8

对中间体8D进行手性分离以得到中间体8通过SFC实现，所述SFC使用Regis Whelk-01(R，R)色谱柱，500×21毫米内径，10微米；温度：室温；5％异丙醇：95％CO₂；流速：65毫升/分钟；UV检测：220纳米；RT₁：12.10(R-立体异构体)，RT₂：15.12(S-立体异构体)。MS(ESI)m/z 211.1(M+H)⁺H₂O。¹H-NMR：(Jeol ECX-400)(400MHz，CDCl₃)δppm 1.22(d，J＝7.15Hz，3H)1.32(t，J＝5.77Hz，1H)2.34(s，3H)3.14-3.28(m，1H)3.63-3.77(m，2H)7.04-7.11(m，1H)7.32(d，J＝5.50Hz，2H)。

中间体9：(R)-2-(4-溴-2-甲氧基苯基)丙-1-醇

中间体9A：

将硫酸(0.3毫升，5.63毫摩尔)加到3-溴苯酚(26.2克，152毫摩尔)与乙酸酐(15.3毫升，162毫摩尔)的经充分搅拌的混合物中，以室温水浴冷却。30分钟后，以旋转蒸发除去挥发性物质。将冰加到残留物中，然后将其以乙醚(3×)萃取。将合并的有机层以盐水洗涤，干燥(MgSO₄)，及在真空中浓缩，得到中间体9A(32.0克，149毫摩尔，98％产率)，其为琥珀色油状物。纯度为～95％。

中间体9B：

在配备有回流冷凝器、氮气入口及用于洗除HCl(气体)流出物的氢氧化钠溶液的圆底烧瓶中将氯化铝(36克，270毫摩尔)加到中间体9A(32.0克，149毫摩尔)中。将反应烧瓶置于120℃油浴中。反应混合物变成流体，然后历时1小时温热至165℃。温度被保持在此温度1小时，接着使其冷却至室温。向固体反应混合物中加入二氯甲烷(～200毫升)，得到浆液。将浆液加到冰中。将此过程重复多次，从而处理全部反应混合物。将二氯甲烷/水混合物搅拌，直到两相完全澄清，然后分离各相。以盐水洗涤有机相，干燥(MgSO₄)，接着在真空中浓缩，得到中间体9B(30.14克，140毫摩尔，94％产率)，其为深红色油状物。MS(ESI)m/z 213，215.3(M+H)⁺。纯度为～90％。

中间体9C：

在0℃历时30分钟将碘甲烷(10.5毫升，168毫摩尔)逐滴加到中间体9B(30.14克，140毫摩尔)在DMF(100毫升)中的溶液中。30分钟后，历时2.5小时使反应混合物温热至室温。加入水(250毫升)，并将所形成的黄褐色沉淀物过滤，并以水洗涤，得到中间体9C(29.64克，129毫摩尔，92％产率)。MS(ESI)m/z 229，231(M+H)⁺。

中间体9D：

使用类似用于制备中间体8C的程序，使中间体9C(0.32克，0.633毫摩尔)与叔丁醇钾及氯化(甲氧基甲基)三苯基鏻(53.7克，157毫摩尔)反应，得到中间体9D(18.965克，73.8毫摩尔，77％产率)，其为黄色油状物。MS(ESI)m/z 257.1，259.1(M+H)⁺。烯烃异构体的1∶1混合物。纯度为～95％。

中间体9E：

使用类似用于制备中间体8D的程序，使中间体9D(19.0克，73.8毫摩尔)与HCl反应，然后与硼氢化钠反应，得到中间体9E(16.4克，66.8毫摩尔，91％产率)，其为淡黄色油状物。

中间体9

对中间体9E进行手性分离以得到中间体9通过SFC实现，所述SFC使用Regis Whelk-01(R，R)色谱柱，500×21毫米内径，10微米；温度：35℃；5％异丙醇：95％CO₂；流速：70毫升/分钟；UV检测：276纳米；RT₁：9.9(R-立体异构体)，RT₂：11.3(S-立体异构体)。MS(ESI)m/z 227，229(M-OH)⁺。

中间体10：(R)-4-(1-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)丙-2-基)-3-甲基苯基硼酸

中间体10A：

将叔丁基二甲基氯甲硅烷(0.724克，4.80毫摩尔)加到中间体8(1克，4.36毫摩尔)与咪唑(0.594克，8.73毫摩尔)在CH₂Cl₂(25毫升)中的溶液中，并在室温搅拌3小时。将反应混合物以CH₂Cl₂(75毫升)稀释，以水与盐水洗涤，及浓缩。使粗制物质通过快速色谱(80克色谱柱，在己烷中的0至25％EtOAc)纯化，得到中间体10A(1.39克，4.05毫摩尔，93％产率)，其为澄清油状物。

中间体10

在-78℃将BuLi(丁基锂)(2.70毫升，4.32毫摩尔)逐滴加到中间体10A(1.35克，3.93毫摩尔)在THF(40毫升)中的溶液中。搅拌5分钟后，加入硼酸三甲酯(0.879毫升，7.86毫摩尔)，且移开冰浴。将反应混合物在室温搅拌14小时。将反应混合物以Et₂O(100毫升)稀释，并以0.5M HCl(50毫升)洗涤5分钟。分离有机相，以H₂O与盐水(各50毫升)洗涤，及浓缩。使粗制油状物通过柱色谱(在己烷中的0至100％EtOAc，40克色谱柱)纯化，得到中间体10(795毫克，2.58毫摩尔，65.6％产率)，其为洁净固体。MS(ESI)m/z 307.7(M-H)^-。

中间体11：5-氨基-2-(环丙基磺酰基)苄基(甲基)氨基甲酸叔丁酯

中间体11A：

将硫磺粉末(sulphur powder)(3.5克，11毫摩尔)分次加到环丙基溴化镁的溶液(220毫升，0.5M的THF溶液)中。将反应混合物在50℃加热1小时。然后，使褐色溶液冷却至0℃，并分次加入LAH(2.3克，6毫摩尔)(观察到鼓泡)。将所形成的绿色悬浮液加热至50℃并保持30分钟。再次使其冷却至0℃，以4毫升水、200毫升5％H₂SO₄使反应混合物淬灭，并将其搅拌10分钟。分离各层，并以Et₂O(2×50毫升)萃取。将合并的有机层以饱和NH₄Cl溶液(2×100毫升)、10％NaHCO₃溶液(2×100毫升)、水(1×100毫升)、盐水洗涤，并以硫酸钠干燥。将上述有机层滗出至2-氯-5-硝基苯甲醛(10克，5.3毫摩尔)与无水K₂CO₃(11.2克，8.1毫摩尔)在DMF(100毫升)中的混合物中。将反应混合物在85℃加热过夜。使反应混合物经过

过滤，及在真空中浓缩。使残留物溶于乙酸乙酯中，以水、盐水洗涤，以硫酸钠干燥，及浓缩。使粗制物在己烷中结晶。产量：11克，92％。

中间体11B：

向化合物中间体11A(10.0克，4.4毫摩尔)在甲醇(100毫升)中的经搅拌的溶液中逐滴加入30％甲胺的甲醇溶液(30％methanolic methyl aminesolution)(14毫升，13毫摩尔)，并搅拌1小时。使反应混合物冷却至0℃，分次加入硼氢化钠(3.4克，8.9毫摩尔)，并将混合物在室温搅拌过夜。使反应混合物浓缩，以乙酸乙酯稀释，以水、盐水洗涤，以硫酸钠干燥，及浓缩。在己烷中重结晶(10克，94％)，得到中间体11B。LC-MS＝238。

中间体11C：

向化合物中间体11B(10克，4.1毫摩尔)与三乙胺(12毫升，8.3毫摩尔)在THF(100毫升)中的经搅拌的溶液中加入boc酸酐(boc anhydride)(一缩二碳酸二叔丁酯)(10克，4.6毫摩尔)，并在室温搅拌过夜。将反应混合物物质以水稀释，以乙酸乙酯萃取，以水、盐水洗涤，以硫酸钠干燥，浓缩，及结晶，得到中间体11C(13克，92％)。LC-MS(M-Boc)238。

中间体11D：

在0℃将mCPBA(10克，57.9毫摩尔)加到中间体11C(10.7克，31.6毫摩尔)在CH₂Cl₂(90毫升)中的溶液中。4小时后，将另外的2.0克mCPBA加到混合物中，并搅拌1小时。将混合物以二氯甲烷稀释，然后以饱和NaHCO₃与盐水洗涤。分离有机层，以硫酸钠干燥，过滤，及浓缩。使粗产物溶于少量二氯甲烷中，并加载至120克硅胶筒上，使其历时50分钟以0-50％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到中间体11D(11.1克，30毫摩尔，95％产率)。MS(ESI)m/z 315(M+H)-tBu⁺。

中间体11

向中间体11D(2.33克，6.29毫摩尔)在甲醇(50毫升)中的溶液中加入10％Pd-C(200毫克，0.188毫摩尔)。将混合物在H₂气氛(1大气压)下搅拌过夜。在硅藻土上过滤反应混合物，及浓缩，得到中间体11(2.16克，6.03毫摩尔，96％产率)，其为黄褐色泡沫状物。MS(ESI)m/z 341(M+H)⁺。¹HNMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 0.85-1.08(m，4H)1.38(d，J＝48.37Hz，9H)2.67-2.78(m，J＝4.40Hz，1H)2.84(s，3H)4.68(s，2H)5.94-6.30(m，2H)6.39(s，1H)7.44(d，J＝8.79Hz，1H)。

中间体12：6-氨基-7-氟喹唑啉-4(3H)-酮

中间体12A：

在微波容器中将甲氧基乙醇(2.0毫升)中的2-氨基-4-氟苯甲酸(0.3克，1.934毫摩尔)在210℃照射20分钟。冷却后，观察到白色晶体。浓缩样品，并以0.01M氨稀释。过滤白色固体，且以0.01M氨洗涤。收集褐色固体，并干燥，得到中间体12A(0.24克，75％产率)。MS(ESI)m/z 164.9(M+H)⁺。

中间体12B：

在0℃历时10分钟向硫酸(4.87毫升，1.218毫摩尔)中的中间体12A(0.2克，1.218毫摩尔)中分次加入硝酸钾(0.058毫升，1.218毫摩尔)。然后，使反应混合物温热至室温，并搅拌过夜。LCMS显示大部分为起始原料及产物为约10％。加入更多硝酸钾(0.058毫升，1.218毫摩尔)，并将反应混合物加热至80℃并保持1小时。LCMS显示大部分为产物。将饱和碳酸氢钠慢慢加到已冷却的反应混合物(冰水浴)中，且观察到黄色固体沉淀物。将其过滤，并以水洗涤。使固体干燥，得到中间体12B(0.14克，55％产率)，其为黄色固体。(ESI)(m/z)209.9[M+H]⁺。

中间体12

在压力为大气压的氢气下将中间体12B(0.12克，0.574毫摩尔)在具有数滴HCl的甲醇(5毫升)中的溶液与钯/碳(0.02克，0.188毫摩尔)一起搅拌1.5小时。滤出催化剂，并以甲醇洗涤。蒸发滤液，及在真空下干燥过夜，得到中间体12(0.1克，97％产率)，其为黄色固体。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 7.39-7.51(m，2H)8.57(s，1H)，MS(ESI)m/z 180(M+H)⁺。

中间体13：(R)-4-(1-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)丙-2-基)-3-甲氧苯基硼酸

使用类似用于制备中间体10的程序，使中间体9(7.8克，158毫摩尔)以叔丁基二甲基氯甲硅烷保护，得到(R)-(2-(4-溴-2-甲氧基苯基)丙氧基)(叔丁基)二甲基甲硅烷(9.2克，81％产率)，其为澄清油状物。使经保护的醇(3.00克，8.35毫摩尔)与BuLi及硼酸三甲酯反应，得到中间体10(1.87克，5.77毫摩尔，69.1％产率)，其为无色油状物。¹H NMR(400MHz，甲醇-d₃)δppm7.12-7.19(m，2H)7.12(s，1H)3.82(s，3H)3.75(dd，J＝9.89，5.50Hz，1H)3.52-3.58(m，0H)3.32-3.37(m，0H)1.23(d，J＝6.60Hz，3H)0.84(s，9H)-0.04(d，J＝2.20Hz，6H)。

中间体14：甲基(5-硝基-2-(三氟甲氧基)苄基)氨基甲酸叔丁酯

中间体14A：

在0℃历时10分钟向硝酸(1.6毫升，35.8毫摩尔)与硫酸(8毫升，150毫摩尔)的混合物中逐滴加入2-(三氟甲氧基)苯甲醛(1.881毫升，13.15毫摩尔)。将褐色混合物在0℃搅拌1小时，然后倾倒至100毫升冰上。将悬浮液搅拌，接着过滤收集沉淀物，以H₂O冲洗，并抽干。使产物以EtOAc(20毫升)溶解，干燥(Na₂SO₄)，及浓缩，得到中间体14A(2.10克，8.93毫摩尔，67.9％产率)，其为黄色油状物。

中间体14

向中间体14A(1克，4.25毫摩尔)在MeOH(20毫升)中的经搅拌的溶液中逐滴加入甲胺(33％的EtOH溶液)(0.662毫升，5.32毫摩尔)，并在25℃搅拌1小时(白色固体形成)。然后，使反应混合物冷却至0℃，且分次加入硼氢化钠(0.322克，8.51毫摩尔)，及搅拌。使反应混合物达到室温，并搅拌3小时。使反应混合物在减压下浓缩，接着在EtOAc与H₂O之间分配。以EtOAc萃取水相。将合并的有机萃取液以盐水洗涤，干燥(Na₂SO₄)，及浓缩。在减压下除去溶剂，得到胺，其为褐色油状物。MS(ESI)m/z 251.2(M+H)⁺。向胺在THF(20毫升)中的溶液中加入Boc₂O(一缩二碳酸二叔丁酯)(1.114克，5.10毫摩尔)，接着加入TEA(0.1毫升)。将混合物在室温搅拌15小时，然后浓缩。使粗产物溶于己烷中，加载至40克色谱柱上，并以0至50％乙酸乙酯/己烷的梯度液洗脱，得到中间体14(1.23克，3.51毫摩尔，83％产率)，其为淡黄色油状物。MS(ESI)m/z 295.2(M+H)⁺。

中间体15：2-(二氟甲氧基)-5-硝基苄基(甲基)氨基甲酸叔丁酯

中间体15A：

在0℃历时5分钟向硝酸(1.6毫升，35.8毫摩尔)与硫酸(8毫升，150毫摩尔)的混合物中逐滴加入2-(二氟甲氧基)苯甲醛(2.5克，14.52毫摩尔)。将褐色混合物在0℃搅拌1小时，然后倾倒至100毫升冰上。将悬浮液搅拌，然后过滤收集沉淀物，以H₂O冲洗，并抽干。使产物以EtOAc(20毫升)溶解，干燥(Na₂SO₄)，及浓缩，得到中间体15A(2.78克，12.80毫摩尔，88％产率)，其为黄色固体。

中间体15

向中间体15A(1克，4.61毫摩尔)在MeOH(20毫升)中的经搅拌的溶液中逐滴加入甲胺(33％的EtOH溶液)(0.717毫升，5.76毫摩尔)，并在25℃搅拌1小时(白色固体形成)。然后，使反应混合物冷却至0℃，且在搅拌下分次加入硼氢化钠(0.348克，9.21毫摩尔)。使反应混合物达到室温，并搅拌15小时。使反应混合物在减压下浓缩，接着在EtOAc与H₂O之间分配。以EtOAc萃取水相。将合并的有机萃取液以盐水洗涤，干燥(Na₂SO₄)，及浓缩。在减压下除去溶剂，得到胺，其为黄色油状物(1.04克)(MS(ESI)m/z233.3(M+H)⁺)。向胺在THF(20毫升)中的溶液中加入Boc₂O(1.206克，5.53毫摩尔)，接着加入TEA(0.1毫升)。将混合物在室温搅拌15小时，然后浓缩。使粗产物溶于氯仿与己烷中，加载至40克色谱柱上，并以0至50％乙酸乙酯/己烷的梯度液洗脱，得到中间体15(1.43克，4.30毫摩尔，93％产率)，其为无色固体。MS(ESI)m/z 277.2(M+H)⁺。¹H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm8.05-8.23(m，2H)7.24(s，1H)6.66(t，J＝72.14Hz，1H)4.53(d，J＝17.61Hz，2H)2.93(宽单峰，3H)1.48(d，J＝23.96Hz，9H)。

中间体16：2-(4-((R)-1-羟基丙-2-基)-3-甲基苯基)-2-(1-氧代-1，2-二氢异喹啉-7-基氨基)乙酸甲酯

在反应小瓶中使中间体10(1.256克，4.07毫摩尔)、中间体3(0.653克，4.07毫摩尔)及乙醛酸一水合物(glyoxylic acid monohydrate)(0.375克，4.07毫摩尔)溶于乙腈(20毫升)与DMF(5毫升)中。将混合物在油浴中在80℃加热2小时。在减压下除去溶剂，使残留物溶于MeOH(5毫升)中，并加入苯(15毫升)。在室温向此溶液中逐滴加入TMS-重氮甲烷(三甲基甲硅烷基重氮甲烷)(TMS-Diazomethane)(2M的乙醚溶液)(5.09毫升，10.19毫摩尔)。将混合物在室温搅拌15分钟，然后蒸发。使残留物通过快速色谱(120克)(50-100％EtOAc/己烷)纯化。在～100％EtOAc时洗脱。合并级份，及在减压下浓缩，得到中间体16(1.026克，2.70毫摩尔，66.2％产率)，其为黄色粉末。MS(ESI)m/z 381.3。¹H-NMR：(Jeol ECX-400)(400MHz，CDCl₃)δppm1.22(d，J＝7.15Hz，3H)1.53-1.64(m，1H)2.34(d，J＝3.30Hz，3H)3.17-3.28(m，1H)3.64-3.69(m，1H)3.76(s，3H)5.21(s，2H)6.42(d，J＝7.15Hz，1H)6.86-6.92(m，1H)7.03(d，J＝6.05Hz，1H)7.20(dd，J＝7.97，3.02Hz，1H)7.29(s，1H)7.31-7.39(m，2H)7.43(d，J＝3.30Hz，1H)。

中间体17：1-(2-溴-5-硝基苯基)-N-甲基甲胺

中间体17A：

历时1小时将硝酸钾(2.59毫升，54.0毫摩尔)分次加到2-溴苯甲醛(10克，54.0毫摩尔)在硫酸(50毫升，938毫摩尔)中的经搅拌且冷却(冰浴)的溶液中。40分钟后，加入另一份KNO₃(0.72克)。在0℃搅拌3小时后，将混合物倾倒在冰水上，并过滤产物，且以水洗涤。使粗制淡黄色固体在1∶1乙酸乙酯/己烷(～60毫升)中重结晶，得到中间体17A(6.789克，29.5毫摩尔，54.6％产率)。MS(ESI)m/z 230，232(M+H)⁺。

中间体17

向中间体17A(17.768克，77毫摩尔)在MeOH(200毫升)中的经搅拌的溶液中逐滴加入甲胺(33重量％的EtOH溶液)(21.81毫升，232毫摩尔)，并在25℃搅拌1小时。然后，使反应混合物冷却至0℃，且在搅拌下分次加入硼氢化钠(5.84克，154毫摩尔)。使反应混合物达到室温，并搅拌过夜。使反应混合物在减压下浓缩，以EtOAc(250毫升)稀释，以水(2×100毫升)、盐水(1×100毫升)洗涤，及干燥(Na₂SO₄)。在减压下除去溶剂，得到中间体17(18.134克，74.0毫摩尔，96％产率)，其为黄色油状物。化合物是纯的(通过NMR确定纯度＞95％)，且用于后续步骤中而不进行任何进一步纯化。MS(ESI)m/z 245.1(M+H)⁺。¹H-NMR：(500MHz，CDCl₃)δppm 2.51(s，3H)，3.90(s，2H)，7.73(d，J＝8.8Hz，1H)，7.99(dd，J＝8.8，2.7Hz，1H)，8.32(d，J＝2.7Hz，1H)。

中间体18：2-溴-5-硝基苄基(甲基)氨基甲酸叔丁酯

使中间体17(10克，40.8毫摩尔)溶于THF(50毫升)中，加入Boc₂O(17.81克，82毫摩尔)，并将反应混合物在40℃搅拌过夜。将咪唑(5.56克，82毫摩尔)加到反应混合物中，且将反应混合物在室温搅拌15分钟。在减压下除去THF，并使残留物再溶于CHCl₃(100毫升)中。将溶液以0.5％HCl(2×25毫升)、水(2×25毫升)、盐水(1×25毫升)洗涤，干燥(Na₂SO₄)，及浓缩。使残留物通过快速色谱(0-50％EtOAc/己烷)纯化，得到中间体18(13.512克，39.1毫摩尔，96％产率)，其为略呈黄色的固体。¹H-NMR：(400MHz，CDCl₃)δppm 1.48(d，J＝40.43Hz，9H)2.97(s，3H)4.55(d，J＝8.35Hz，2H)7.74(d，J＝8.79Hz，1H)7.91-8.13(m，2H)。

实施例1：(R)-7-乙磺酰基-2-(3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基氨基)-4，11-二氮杂-三环[14.2.2.1^6，10]二十一碳-1(19)，6，8，10(21)，16(20)，17-六烯-3，12-二酮

将乙硫醇(2.8毫升，38毫摩尔)加到2-氟-5-硝基苯甲腈(5.00克，30.1毫摩尔)与三乙胺(9.3毫升，67毫摩尔)在DMF(100毫升)中的溶液中。将反应混合物搅拌1小时，然后倒入水(500毫升)中。将所形成的沉淀物过滤分离，溶于DCM中，以水与盐水洗涤，干燥(MgSO₄)，及在减压下浓缩。使残留物(6.14克)溶于DCM(100毫升)中，冷却至0℃，并一次性以mCPBA(16.0克，71毫摩尔)处理。将反应混合物在室温搅拌过夜，然后以碳酸氢钠溶液(饱和)、亚硫酸氢钠溶液(10％)及盐水萃取。使有机层干燥(MgSO₄)，及在减压下浓缩，得到1A(5.6克，80％)，其为淡黄色固体。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ1.02(s，6H)，1.97(m，2H)，2.36(t，J＝7.5Hz，2H)，2.68(t，J＝7.7Hz，2H)，3.76(s，4H)，7.18(d，J＝7.9Hz，2H)，7.72(d，J＝7.5Hz，2H)。

使1A(2.0克，8.32毫摩尔)在MeOH(100毫升)与盐酸(1N，20毫升)中的溶液用20％Pd(OH)₂(380毫克)氢化(60psi)三天。过滤反应混合物，并用新催化剂再氢化两次，每次三天。过滤反应混合物，然后在真空中浓缩，以乙酸乙酯与乙醚研磨后，得到白色固体(2.15克)。使1.0克固体溶于THF(25毫升)与三乙胺(1毫升)中，并以2-(叔丁氧基羰基氧基亚氨基)-2-苯基乙腈(0.905克，3.67毫摩尔)处理。将反应混合物在室温搅拌过夜。在真空中浓缩反应混合物，并将残留物以DCM与饱和碳酸氢钠萃取两次。将合并的有机物以盐水萃取，干燥，及在真空中浓缩。使残留物通过硅胶色谱(0至50％乙酸乙酯在己烷中的梯度液)纯化，得到1B(1.07克，88％)，其为澄清油状物。MS(ESI)m/z 315.12(M+H)⁺。

在25℃历时10分钟将草酰氯(8.35毫升，16.70毫摩尔)逐滴加到4-(4-溴苯基)丁酸(2.03克，8.35毫摩尔)与DMF(0.030毫升，0.398毫摩尔)在CH₂Cl₂(16毫升)中的溶液中。将反应混合物搅拌2小时，在真空中浓缩，并与甲苯(2×25毫升)共沸。使粗制褐色油状物溶于DCM中，且在0℃逐滴加到1B(2.5克，7.95毫摩尔)与吡啶(1.929毫升，23.85毫摩尔)在DCM(30毫升)中的溶液中。在25℃搅拌2小时后，将反应混合物以EtOAc(200毫升)稀释，以1.0M HCl、饱和NaHCO₃及盐水(100毫升)洗涤，以Na₂SO₄干燥，及在真空中浓缩。使粗制物质通过快速色谱(在己烷中的0至100％EtOAc)纯化，得到1C(3.78克，7.01毫摩尔，88％产率)，其为白色泡沫状物。¹HNMR(400MHz，CDCl₃)δppm 1.27(t，J＝7.97Hz，3H)1.40(s，9H)1.96-2.08(m，2H)2.36(t，J＝7.42Hz，2H)2.65(t，J＝7.42Hz，2H)3.14(q，J＝7.70Hz，2H)4.48(d，J＝6.60Hz，2H)7.06(d，J＝8.25Hz，2H)7.34-7.43(m，J＝8.24Hz，3H)7.52(s，1H)7.82-7.92(m，J＝8.79Hz，1H)7.92-8.02(m，1H)。

将联硼酸二新戊二醇酯(bis(neopentyl glycolato)diboron)(2.324克，10.29毫摩尔)、乙酸钾(2.019克，20.58毫摩尔)、1C(3.7克，6.86毫摩尔)及(1，1’-二(二苯基膦基)二茂铁)-二氯化钯(II)((1，1’-bis(diphenylphosphino)ferrocene)-dichloropalladium(II))(0.282克，0.343毫摩尔)在二氧杂环己烷(25毫升)中的混合物以氩气喷射，并在80℃搅拌2小时。将混合物以EtOAc(150毫升)稀释，以水(100毫升)、盐水(100毫升)洗涤，以Na₂SO₄干燥，及在真空中浓缩。在通过制备性HPLC(MeOH/H₂O，0.1％TFA)纯化期间，使粗制硼酸酯水解，得到1D(2.59克，5.13毫摩尔，74.9％产率)，其为澄清油状物。MS(ESI)m/z 505.2(M+H)⁺。¹H NMR(400MHz，CD₃OD)δppm 1.22(t，J＝7.42Hz，3H)1.45(s，9H)1.96-2.06(m，2H)2.41(t，J＝7.42Hz，2H)2.69(t，J＝7.70Hz，2H)4.56(s，2H)7.21(d，J＝7.70Hz，2H)7.53(d，J＝8.24Hz，2H)7.74(dd，J＝8.79，2.20Hz，1H)7.78-7.89(m，2H)。

使1D(500毫克，0.99毫摩尔)、中间体2(147毫克，0.99毫摩尔)及乙醛酸一水合物(91毫克，0.99毫摩尔)在乙腈(2毫升)与DMF(2毫升)中的溶液在100℃用微波处理10分钟。使反应混合物在真空中浓缩，并通过快速色谱(在CH₂Cl₂中的0％至20％MeOH)纯化，得到1E(540毫克，0.812毫摩尔，82％产率)，其为黄色泡沫状物。MS(ESI)m/z 665.6(M+H)⁺。

实施例1

将1E(540毫克，0.693毫摩尔)在TFA(5毫升)与二氧杂环己烷(5毫升)中的溶液在室温搅拌4小时。使反应混合物浓缩，再溶于乙腈/水(1∶1，20毫升)中，并冻干。将所形成的苄胺在DMF(5.0毫升)中的溶液在40℃历时6小时经由注射泵加到BOP(920毫克，2.08毫摩尔)、DMAP(424毫克，3.47毫摩尔)及三乙胺(0.48毫升，3.47毫摩尔)在CH₂Cl₂(100毫升)中的溶液中。使反应混合物在真空中浓缩，并通过制备性HPLC纯化，得到外消旋的大环(105毫克)。使用以下条件将外消旋体分离成峰1(30毫克)与实施例1(30毫克)：Chiralcel OD-H(2.0厘米×25厘米，5微米，Chiral Technologies，Inc.)，50％MeOH/EtOH(1∶1)/50％庚烷，20毫升/分钟流速，及在220纳米处UV检测。实施例1：MS(ESI)m/z 547.5(M+H)⁺。¹H NMR(400MHz，CD₃OD)δppm1.24(t，J＝7.42Hz，3H)2.00-2.16(m，1H)2.24-2.47(m，3H)2.54-2.69(m，1H)2.83-2.98(m，1H)3.34-3.46(m，2H)4.15-4.24(m，J＝17.04Hz，1H)4.28(s，2H)4.98-5.07(m，2H)6.60-6.65(m，1H)6.87-6.93(m，1H)6.91-7.00(m，1H)7.03-7.15(m，2H)7.26(d，J＝7.70Hz，1H)7.32-7.40(m，J＝8.24Hz，1H)7.52-7.59(m，J＝8.25Hz，1H)7.75(d，J＝8.79Hz，1H)。手性分析性HPLC保留时间：峰1，5.69分钟；峰2，9.70分钟，使用下述色谱条件：手性OD(4.6×250毫米，10微米)，50％(1∶1乙醇/甲醇)/50％庚烷作为洗脱剂，1毫升/分钟流速，及在254纳米处UV检测。分析性HPLC(方法A)：色谱柱A：6.00分钟，99％；色谱柱B：6.07分钟，99％。

实施例2：(R)-7-乙磺酰基-2-(1-氧代-1，2，3，4-四氢-异喹啉-7-基氨基)-4，11-二氮杂-三环[14.2.2.1^6，10]二十一碳-1(19)，6，8，10(21)，16(20)，17-六烯-3，12-二酮

使用类似用于制备1E的程序，使1D(500毫克，0.99毫摩尔)和中间体1(161毫克，0.99毫摩尔)与乙醛酸一水合物(91毫克，0.99毫摩尔)反应，得到2A(643毫克，0.812毫摩尔，96％产率)，其为黄色泡沫状物。MS(ESI)m/z679.5(M+H)⁺。

实施例2

使用类似用于制备实施例1的程序，使2A(640毫克，0.943毫摩尔)以TFA脱保护，并以BOP环化，得到外消旋的大环(150毫克，28.4％产率)，其为黄色固体。使用以下条件将外消旋体分离成峰1(28毫克，0.050毫摩尔)与实施例2(25毫克，0.045毫摩尔)：Chiralcel OD-H(2.0厘米×25厘米，5微米，Chiral Technologies，Inc.)，50％MeOH/EtOH(1∶1)/50％庚烷，20毫升/分钟流速，及在220纳米处UV检测。实施例2：LC/MS(ESI)m/z547.5(M+H)⁺。¹H NMR(400MHz，CD₃OD)δppm 1.24(t，J＝7.42Hz，3H)2.02-2.16(m，1H)2.24-2.46(m，3H)2.54-2.67(m，1H)2.79(t，J＝6.60Hz，2H)2.85-2.96(m，1H)3.32-3.47(m，4H)4.94-5.05(m，2H)6.60(d，J＝1.65Hz，1H)6.80(dd，J＝8.24，2.20Hz，1H)6.89(dd，J＝8.24，2.20Hz，1H)7.01(d，J＝8.24Hz，1H)7.04-7.14(m，2H)7.19-7.24(m，J＝2.75Hz，1H)7.34(d，J＝7.70Hz，1H)7.52(dd，J＝7.70，1.65Hz，1H)7.75(d，J＝8.79Hz，1H)。手性分析性HPLC保留时间：峰1，5.99分钟；峰2，8.36分钟，使用下述色谱条件：手性OD(4.6×250毫米，10微米)，50％(1∶1乙醇/甲醇)/50％庚烷作为洗脱剂，1毫升/分钟流速，及在254纳米处UV检测。分析性HPLC(方法A)：色谱柱A：7.76分钟，97％；色谱柱B：7.75分钟，97％。

实施例3：(R)-4-甲基-2-(3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基氨基)-7-(丙-2-磺酰基)-4，11-二氮杂-三环[14.2.2.1^6，10]二十一碳-1(19)，6，8，10(21)，16(20)，17-六烯-3，12-二酮三氟乙酸盐

向2-氯-5-硝基-苯甲醛(2克，0.011摩尔)与碳酸钾(1.9克，0.0141摩尔)在DMF(20毫升)中的经搅拌的溶液中逐滴加入2-丙硫醇(1.3毫升，0.0141摩尔)。使反应混合物在80℃回流过夜。将反应混合物物质以水稀释，以乙酸乙酯萃取，以水与盐水洗涤，以硫酸钠干燥，及浓缩。色谱柱纯化后，得到化合物3A(2.2克，84％)，其为淡黄色液体。¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ1.48(6H，d)，3.65-3.72(1H，q)，7.56(1H，d)，8.33-8.34.(1H，d)，8.67(1H，s)，10.35(1H，s)。(ESI)m/z 226(M+H)⁺。

向化合物3A(25.5克，0.1133摩尔)在甲醇(150毫升)中的经搅拌的溶液中逐滴加入30％甲胺的甲醇溶液(35毫升，0.3399摩尔)。将混合物搅拌1小时。使反应混合物冷却至0℃，分次加入硼氢化钠(8.6克，0.2266摩尔)，然后将反应混合物在室温搅拌过夜。浓缩反应混合物物质，以乙酸乙酯稀释，以水与盐水洗涤，以硫酸钠干燥，及浓缩。色谱柱纯化后，得到纯化合物3B(23克，85％)。¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ1.43(6H，d)，2.49(3H，s)，3.61-3.67(1H，m)，3.85(2H，s)，7.37-7.40(1H，d)，8.07-8.10(1H，d)，8.23(1H，s)。(ESI)m/z 241(M+H)⁺。

向化合物3B(4克，0.0166毫摩尔)与三乙胺(4.6毫升，0.0333摩尔)在THF(40毫升)中的经搅拌的溶液中加入Boc₂O(3.9克，0.0183毫摩尔)。将反应混合物在室温搅拌过夜，然后以水稀释，并以乙酸乙酯萃取。将有机相以水与盐水洗涤，以硫酸钠干燥，及浓缩，得到3C(4.3克，76％)。¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ1.41-1.44(6H，d)，1.54-1.57(9H，bs)，2.92(3H，s)，3.59-3.66(1H，m)，4.49-4.52(2H，d)，7.40-7.42(1H，d)，7.95(1H，d)，8.08-8.10(1H，d)。(ESI)m/z 241(M-Boc+2H)⁺。

在0℃向3C(3.00克，8.81毫摩尔)在DCM(50毫升)中的溶液中加入m-CPBA(4.94克，22.0毫摩尔)。将悬浮液在室温搅拌1.5小时。过滤混合物，并以CH₂Cl₂(3×10毫升)冲洗沉淀物。将合并的DCM溶液以10％K₂CO₃水溶液(3×)及盐水洗涤，干燥(Na₂SO₄)，并浓缩。使粗产物通过快速色谱(0至60％乙酸乙酯/己烷梯度液)纯化，得到3.18克3D，其为黄色泡沫状物。MS(ESI)m/z 373.2(M+H)⁺。

向3D(3.18克，8.54毫摩尔)在甲醇(30毫升)中的溶液中加入10％Pd-C(100毫克)。对混合物进行抽气，并以H₂(3×)冲洗，然后在H₂气氛下搅拌16小时。过滤反应混合物，浓缩，接着与甲苯共蒸发，得到2.92克3E，其为白色固体。MS(ESI)m/z 343.2(M+H)⁺。

向4-(4-溴苯基)丁酸(2.28克，9.39毫摩尔)在CH₂Cl₂(30毫升)中的溶液中加入草酰氯(0.93毫升，10.7毫摩尔)与DMF(2滴)。将混合物在室温搅拌2小时，然后浓缩。使所形成的油状物与甲苯共蒸发，得到酰氯，其为黄色油状物。在0℃向3E(2.92克，8.54毫摩尔)与DMAP(209毫克，1.71毫摩尔)在5∶1DCM/吡啶(30毫升)中的溶液中加入酰氯在DCM(5毫升)中的溶液。将混合物在0℃搅拌1小时，然后以水使反应混合物淬灭。将混合物以EtOAc稀释，接着以H₂O(2×)、0.2N HCl及盐水洗涤，干燥(Na₂SO₄)，且浓缩。使粗产物通过快速色谱(0-100％EtOAc/己烷梯度液)纯化，得到4.84克3F(100％)，其为无色结晶固体。MS(ESI)m/z 567.2(M+H)⁺。

在密封管中加入3F(3.00克，5.30毫摩尔)、联硼酸二新戊二醇酯(1.32克，5.82毫摩尔)及KOAc(1.30克，13.3毫摩尔)。加入DMSO(10毫升)，然后使悬浮液通过抽空来脱气，并以氩气(4×)冲洗。加入(1，1’-二(二苯基膦基)二茂铁)-二氯化钯(II)(194毫克，0.265毫摩尔)，使混合物脱气(1×)，并密封。将反应混合物置于80℃油浴中，并搅拌4小时。将反应混合物以EtOAc稀释，以H₂O(2×)与盐水洗涤，干燥(Na₂SO₄)，经过1”硅胶垫过滤，及浓缩。使粗产物通过制备性HPLC纯化，得到1.55克3G，其为灰白色固体。MS(ESI)m/z 533.4(M+H)⁺。

将中间体2(164毫克，1.11毫摩尔)、3G(535毫克，1.00毫摩尔)及乙醛酸一水合物(111毫克，1.21毫摩尔)吸收在CH₃CN(3毫升)与DMF(2毫升)中。将混合物在60℃搅拌48小时，然后浓缩。使粗产物通过快速色谱(1至20％MeOH/CH₂Cl₂梯度液)纯化，得到313毫克3H，其为淡黄色固体。MS(ESI)m/z 693.3(M+H)⁺。

向3H(313毫克，0.452毫摩尔)在5毫升EtOAc中的溶液中加入4N HCl在二氧杂环己烷(5毫升)中的溶液。将所形成的悬浮液在室温搅拌1小时，然后浓缩，得到295毫克(98％)3I，其为淡黄色固体。MS(ESI)m/z593.3(M+H)⁺。

实施例3

在40℃历时3小时经由注射泵向BOP(392毫克，0.886毫摩尔)、DIEA(0.386毫升，2.22毫摩尔)及DMAP(271毫克，2.22毫摩尔)在DCM(50毫升)中的溶液中逐滴加入3I(295毫克，0.443毫摩尔)与DIEA(0.154毫升，0.886毫摩尔)在DMF(5毫升)中的溶液，搅拌13小时。将混合物以DCM稀释，然后以H₂O(2×)与盐水洗涤，干燥(Na₂SO₄)，及浓缩。使粗产物通过制备性HPLC纯化，接着通过快速色谱(1至20％MeOH/CH₂Cl₂梯度液)纯化，得到81毫克外消旋的大环，其为淡黄色固体。将外消旋体(48毫克)经由手性色谱(Chiralpak AD-H(20×250毫米)(90∶10EtOH/庚烷)(20毫升/分钟)分离，历时10分钟洗脱出活性较低的对映异构体，接着用100％MeOH洗脱，历时20分钟洗脱出活性较高的对映异构体。使第二个峰通过制备性HPLC(CH₃CN/H₂O)再纯化，得到23.4毫克实施例3。¹H-NMR：(400MHz，MeOD)δppm 7.77(d，J＝8.59Hz，1H)7.63(dd，J＝7.83，2.02Hz，1H)7.36(dd，J＝7.71，1.64Hz，1H)7.29(d，J＝8.08Hz，1H)7.02-7.11(m，3H)6.99(dd，J＝7.83，1.77Hz，1H)6.91(dd，J＝8.59，2.02Hz，1H)6.58(d，J＝1.77Hz，1H)5.61(t，J＝8.59Hz，2H)4.29(s，2H)4.12(d，J＝17.18Hz，1H)3.62(dt，J＝13.64，6.82Hz，1H)3.40(s，3H)2.97(ddd，J＝13.64，5.81，2.53Hz，1H)2.52(ddd，J＝13.58，11.18，2.27Hz，1H)2.37-2.46(m，2H)2.22-2.33(m，1H)1.99-2.08(m，1H)1.35(d，J＝6.82Hz，3H)1.21(d，J＝6.82Hz，3H)。(ESI)m/z 575.2(M+H)⁺。

实施例4：(R)-4-甲基-2-(1-氧代-1，2，3，4-四氢-异喹啉-7-基氨基)-7-(丙-2-磺酰基)-4，11-二氮杂-三环[14.2.2.1^6，10]二十一碳-1(19)，6，8，10(21)，16(20)，17-六烯-3，12-二酮三氟乙酸盐

在微波反应小瓶中使中间体1(128毫克，0.789毫摩尔)、3G(400毫克，0.751毫摩尔)及乙醛酸一水合物(69.2毫克，0.751毫摩尔)溶于乙腈(2.25毫升)与DMF(1.75毫升)中，得到黄色溶液。将混合物在微波反应器中在100℃照射10分钟，然后浓缩。使粗产物通过快速色谱(1至20％MeOH/CH₂Cl₂梯度液)纯化，得到380毫克(71.6％)4A，其为黄色玻璃状物。(ESI)m/z707.2(M+H)⁺。

二盐酸盐

向4A(380毫克，0.538毫摩尔)在乙酸乙酯(5毫升)中的溶液中加入4NHCl的二氧杂环己烷溶液(5毫升，20毫摩尔)，得到悬浮液。将悬浮液在室温搅拌1小时，然后浓缩。使固体残留物与EtOAc(3×)共蒸发，并与甲苯共蒸发，得到365毫克(100％)4B，其为淡黄色固体。(ESI)m/z 607.2(M+H)⁺。

实施例4

在40℃历时7小时经由注射泵向BOP(475毫克，1.074毫摩尔)与DMAP(328毫克，2.69毫摩尔)在CH₂Cl₂(80毫升)与DMF(20毫升)中的溶液中加入4B(365毫克，0.537毫摩尔)与DIEA(0.188毫升，1.07毫摩尔)在DMF(5毫升)中的溶液。然后，将反应混合物置于冷冻器中，并使其静置过夜。将水(2毫升)加到反应混合物中，且使混合物浓缩成褐色油状物。加入H₂O(10毫升)，并过滤收集所形成的固体，及抽干。使粗产物通过制备性HPLC纯化，接着在甲醇中重结晶，得到63毫克外消旋的大环，其为无色固体。将对映异构体经由手性色谱(Chiralpak AD-H(20×250毫米)(1∶1MeOH/EtOH+0.1％DEA)(20毫升/分钟)分离，历时15分钟洗脱出活性较低的对映异构体，接着用100％MeOH洗脱，历时25分钟洗脱出活性较高的对映异构体。使第二个峰通过制备性HPLC(CH₃CN/H₂O)纯化，得到28毫克实施例4。¹H NMR(400MHz，CD₃OD)δppm 7.77(d，J＝8.25Hz，1H)7.57(dd，J＝7.70，1.65Hz，1H)7.38(d，J＝2.20Hz，1H)7.33-7.37(m，1H)7.07-7.13(m，2H)6.95-7.02(m，2H)6.91(dd，J＝8.52，1.92Hz，1H)6.59(d，J＝1.10Hz，1H)5.57-5.65(m，2H)4.11(d，J＝17.04Hz，1H)3.62(dt，J＝13.60，6.66Hz，1H)3.42(t，J＝6.60Hz，2H)3.36(s，3H)2.93-3.01(m，1H)2.84(t，J＝6.60Hz，2H)2.48-2.56(m，1H)2.37-2.46(m，2H)2.21-2.32(m，1H)1.97-2.07(m，1H)1.35(d，J＝6.60Hz，3H)1.21(d，J＝6.60Hz，3H)。(ESI)m/z 589.2(M+H)⁺。分析性HPLC(方法A)：色谱柱A：10.71分钟，99％；色谱柱B：10.63分钟，98％。

实施例5：(R)-4-甲基-2-(1-氧代-1，2-二氢-异喹啉-7-基氨基)-7-(丙-2-磺酰基)-4，11-二氮杂-三环[14.2.2.1^6，10]二十一碳-1(19)，6，8，10(21)，16(20)，17-六烯-3，12-二酮

向3G(500毫克，0.939毫摩尔)、中间体3(165毫克，1.033毫摩尔)及乙醛酸一水合物(95毫克，1.033毫摩尔)中加入乙腈(5.0毫升)与DMF(2.5毫升)。将混合物在70℃搅拌4.0小时。除去溶剂，并将粗制物加载至硅胶色谱柱(40克)上，且以CH₂Cl₂/MeOH(2％至25％)洗脱，得到5A(440毫克，67％产率)。¹H NMR(400MHz，甲醇-d₄)δppm 1.25(d，J＝7.03Hz，6H)1.40-1.48(br，9H)1.93-2.03(m，2H)2.38(t，J＝7.47Hz，2H)2.67(t，J＝7.47Hz，2H)2.95(s，3H)4.82(s，2H)5.15(s，1H)6.54(d，J＝7.03Hz，1H)6.89(d，J＝7.03Hz，1H)7.16-7.24(m，3H)7.29(d，J＝2.64Hz，1H)7.42(d，J＝8.35Hz，1H)7.48(d，J＝7.91Hz，2H)7.70(s，1H)7.80-7.87(m，1H)，LC-MS 705(M+H)。

向5A(340毫克，0.482毫摩尔)的悬浮液中加入4.0N HCl的二氧杂环己烷溶液(10毫升，40.0毫摩尔)。将混合物在室温搅拌2.5小时。除去溶剂，并以EtOAc溶出两次，得到褐色固体5B(340毫克，100％产率)。¹HNMR(400MHz，甲醇-d₄)δppm 1.28(d，J＝6.59Hz，6H)1.99-2.05(m，3H)2.43(t，J＝7.47Hz，2H)2.71(t，J＝7.47Hz，2H)2.78(s，3H)4.42(s，2H)5.33(s，1H)6.65(d，J＝7.03Hz，1H)7.08(d，J＝7.03Hz，1H)7.25(d，J＝8.35Hz，2H)7.39-7.45(m，3H)7.59(d，J＝8.79Hz，2H)7.79(dd，J＝8.79，2.20Hz，1H)7.96(d，J＝8.79Hz，1H)8.16(d，J＝2.20Hz，1H)；LC-MS 605(M+H)。

实施例5

在40℃历时4.0小时经由注射泵向BOP(207毫克，0.468毫摩尔)与DMAP(143毫克，1.170毫摩尔)在CH₂Cl₂(35毫升)与DMF(4.0毫升)中的溶液中加入5B(150毫克，0.234毫摩尔)与DIEA(0.082毫升，0.468毫摩尔)在DMF(4.0毫升)中的溶液。就在加入5B后，除去溶剂。使残留物再溶于CHCl₃(60毫升)中，并向此溶液中加入水(20毫升)与盐水(20毫升)。分离各层，以CHCl₃(20毫升)萃取水溶液。将合并的有机层以Na₂SO₄干燥。蒸发溶剂后，使粗产物溶于MeOH/DMSO(4.0毫升，1∶1)中，并通过制备性HPLC(使用AXIA色谱柱，以90％水至10％水的具有0.1％TFA的乙腈溶液洗脱)纯化，得到粗制环化合物(62毫克，42％产率)。使粗制产物与得自另一次合成的物质(110毫克)溶于16毫升85∶15IPA-0.1％DEA∶庚烷-0.1％DEA与0.1毫升DEA中，并通过Chiral PAKAD-H 250毫米×20毫米色谱柱分离，以85∶15IPA-0.1％DEA∶庚烷-0.1％DEA在10毫升/分钟的流速下洗脱25分钟，得到第一对映异构体(RT＝12分钟，36毫克)，接着以100％(1∶1EtOH∶MeOH)-0.1％DEA在10毫升/分钟至20毫升/分钟的流速下洗脱40分钟，得到第二对映异构体(RT＝38分钟，39毫克)。峰2被确认为实施例5：¹HNMR(400MHz，甲醇-d₄)δppm 1.16(d，J＝7.15Hz，3H)1.30(d，J＝6.60Hz，3H)1.93-2.04(m，1H)2.23(d，J＝10.99Hz，1H)2.38-2.48(m，3H)2.86-2.96(m，1H)3.36(s，3H)3.57(m，J＝6.60Hz，1H)4.08(d，J＝17.04Hz，1H)5.61(d，J＝17.59Hz，1H)5.65(s，1H)6.52(d，J＝7.15Hz，1H)6.58(s，1H)6.88-6.96(m，2H)6.98-7.03(m，1H)7.03-7.07(m，1H)7.23(dd，J＝8.52，2.47Hz，1H)7.32(d，J＝8.25Hz，1H)7.41(d，J＝8.79Hz，1H)7.52(s，1H)7.61(d，J＝6.60Hz，1H)7.74(d，J＝8.24Hz，1H)；LC-MS587(M+H)。

实施例6：(R)-7-乙磺酰基-2-(1-氧代-1，2-二氢-异喹啉-7-基氨基)-4，11-二氮杂-三环[14.2.2.1^6，10]二十一碳-1(19)，6，8，10(21)，16(20)，17-六烯-3，12-二酮

使用类似用于制备1E的程序，使1D(500毫克，0.99毫摩尔)和中间体3(159毫克，0.99毫摩尔)与乙醛酸一水合物(91毫克，0.99毫摩尔)反应，得到6A(580毫克，0.857毫摩尔，86％产率)，其为黄色泡沫状物。MS(ESI)m/z677.6(M+H)⁺。

使6A(580毫克，0.857毫摩尔)溶于二氧杂环己烷(5毫升)中，并加入4.0M HCl的二氧杂环己烷溶液。将反应混合物在环境温度搅拌2小时。将液体滗出而与褐色固体分开，及浓缩。使褐色固体溶于MeOH(50毫升)中，及在真空中浓缩，得到6B(330毫克，0.538毫摩尔，62.8％产率)，其为黄色固体。MS(ESI)m/z 577.5(M+H)⁺

实施例6

将6B(330毫克，0.538毫摩尔)在DMF(5.0毫升)中的溶液在40℃历时6小时经由注射泵加到BOP(714毫克，1.615毫摩尔)、DMAP(329毫克，2.69毫摩尔)及三乙胺(0.375毫升，2.69毫摩尔)在CH₂Cl₂(100毫升)中的溶液中。使反应混合物在真空中浓缩，并通过制备性HPLC纯化，得到330毫克褐色油状物。使用以下条件将150毫克此油状物分离成对映异构体1(10毫克，0.018毫摩尔，6.67％产率)与实施例6(7毫克，0.013毫摩尔，4.67％产率)：Chiralcel OD-H(2.0厘米×25厘米，5微米，Chiral Technologies，Inc.)，50％MeOH/EtOH(1∶1)/50％庚烷，20毫升/分钟流速，及在220纳米处UV检测，接着使用以下条件进行第二次纯化：Phenom.Luna C18，21.2×100毫米，10微米，流速20毫升/分钟，A：H₂O/MeOH(9∶1)，B：H₂O/MeOH(1∶9)，0.1％TFA，20至100％B，10分钟梯度液，在220纳米处UV检测。关于实施例6的表征：LC/MS(ESI)m/z 559.2.5(M+H)⁺。¹H NMR(400MHz，CD₃OD)δppm 1.23(t，J＝7.42Hz，3H)2.00-2.17(m，1H)2.26-2.46(m，3H)2.54-2.64(m，1H)2.83-2.97(m，1H)3.32-3.52(m，2H)4.18(dd，J＝17.04，5.50Hz，1H)5.00-5.20(m，2H)6.54(d，J＝7.15Hz，1H)6.64(d，J＝1.65Hz，1H)6.85-6.94(m，2H)7.02-7.14(m，2H)7.19(dd，J＝8.79，2.20Hz，1H)7.29-7.46(m，3H)7.59(dd，J＝7.97，1.37Hz，1H)7.75(d，J＝8.79Hz，1H)8.98(t，J＝6.05Hz，1H)。分析性HPLC(方法A)：色谱柱A：6.42分钟，95％；色谱柱B：6.45分钟，99％。

实施例7：[(2R，5R)-17，20-二甲基-3，12-二氧代-2-(4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-6-基氨基)-13-氧杂-4，11-二氮杂-三环[14.2.2.1^6，10]二十一碳-1(19)，6，8，10(21)，16(20)，17-六烯-5-基]-乙酸

将4.0M HCl的二氧杂环己烷溶液(5毫升)加到(R)-3-氨基-3-(3-硝基苯基)丙酸(2.88克，13.70毫摩尔)在乙腈(10毫升)中的溶液中，并在真空中除去溶剂。在另一个烧瓶中，将亚硫酰氯(1.150毫升，15.76毫摩尔)在-5℃逐滴加到乙醇(55毫升)中，并搅拌30分钟。将溶液加到HCl盐中，并在40℃搅拌15小时，然后在真空中浓缩，得到7A(3.23克，13.57毫摩尔，99％产率)，其为白色固体。MS(ESI)m/z 239.3(M+H)⁺。

将KF(8.70克，150毫摩尔)、n-Bu₄NCl(氯化四正丁基铵)(27.7克，100毫摩尔)、Pd(dba)₂(290毫克，0.5毫摩尔)、5-溴-2-碘-1，3-二甲基苯(15.55克，50毫摩尔)、三甲基(乙烯基)甲硅烷(27毫升，200毫摩尔)及甲苯(100毫升)加到压力容器中，并以氩气喷射。将容器密封，并在160℃加热60分钟。使混合物冷却至环境温度，以二氯甲烷稀释，过滤，及浓缩。使粗制油状物通过快速色谱(100％己烷)纯化，得到7B(10克，47毫摩尔，95％产率)，其为澄清油状物。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δppm 2.26(s，6H)5.24(dd，J＝17.86，1.92Hz，1H)5.55(dd，J＝11.54，2.20Hz，1H)7.18(s，2H)。

将7B(1.5克，7.6毫摩尔)在0.5M 9-BBN的THF溶液(200毫升，100毫摩尔)中的溶液在密封管中在100℃加热10小时。使混合物在250毫升锥形瓶中冷却至0℃。慢慢逐滴加入NaOH(1.0M，200毫升)，接着慢慢逐滴加入H₂O₂(50％，200毫升)，同时保持内部温度低于30℃。加入HCl(1.0M，200毫升)，且以Et₂O(2×)萃取混合物。合并有机物，以NaHCO₃、盐水洗涤，以Na₂SO₄干燥，及在真空中浓缩。使粗制油状物通过快速色谱(在EtOAc中的0％至30％己烷)纯化，得到7C(6.7克，62％)，其为澄清油状物。¹HNMR(400MHz，CDCl₃)δppm 2.31(s，6H)2.89(t，J＝7.33Hz，2H)3.73(t，J＝7.33Hz，2H)7.16(s，2H)。

将叔丁基二甲基甲硅烷基氯(1.483克，9.84毫摩尔)加到7C(2.05克，8.95毫摩尔)与咪唑(0.914克，13.42毫摩尔)在DCM(45毫升)中的溶液中，并在室温搅拌4小时。将反应混合物以DCM(100毫升)稀释，以0.5M HCl(100毫升)、盐水洗涤，以Na₂SO₄干燥，及浓缩。使粗制油状物通过柱色谱(在己烷中的0至40％EtOAc，120克色谱柱)纯化，得到7D(3.05克，8.88毫摩尔，99％产率)，其为无色油状物。¹H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm-0.01(s，6H)0.86(s，9H)2.30(s，6H)2.84(t，J＝7.58Hz，2H)3.66(t，2H)7.13(s，2H)。

在-78℃将BuLi(丁基锂)(6.11毫升，9.77毫摩尔)逐滴加到7D(3.05克，8.88毫摩尔)在THF(89毫升)中的溶液中。搅拌5分钟后，加入硼酸三甲酯(2.0毫升，17.8毫摩尔)，且移开冷却浴。将反应混合物在室温搅拌14小时。将反应混合物以Et₂O(乙醚)(200毫升)稀释，并以0.5M HCl(100毫升)洗涤5分钟。分离有机相，以H₂O与盐水(各50毫升)洗涤，及浓缩。使粗制油状物通过柱色谱(在己烷中的0至100％EtOAc，历时20分钟，80克色谱柱)纯化，得到7E(1.7克，5.51毫摩尔，62.1％产率)，其为白色固体。¹HNMR(400MHz，MeOD)δppm-0.03(s，6H)0.85(s，9H)2.33(s，6H)2.92(t，J＝7.07Hz，2H)3.74(t，J＝7.20Hz，2H)7.20(s，2H)。

使用类似用于制备1E的程序，使7E(250毫克，0.811毫摩尔)与中间体4(145毫克，0.892毫摩尔)及乙醛酸一水合物反应。以MeOH研磨粗产物后，得到7F(167毫克)，其为褐色固体。MS(ESI)m/z 368.3(M+H)⁺。

将7A(125毫克，0.455毫摩尔)与三乙胺(0.380毫升，2.73毫摩尔)在DMF(2毫升)中的混浊溶液加到7F(167毫克，0.455毫摩尔)与1-羟基-7-氮杂苯并三唑(61.9毫克，0.455毫摩尔)在DMF(2毫升)中的溶液中。加入1-(3-(二甲基氨基)丙基)-3-乙基-碳二亚胺盐酸盐(174毫克，0.909毫摩尔)，并将反应混合物在40℃搅拌15小时。将反应混合物以EtOAc(100毫升)稀释，以盐水洗涤，以Na₂SO₄干燥，及浓缩。使粗产物通过快速色谱(在CH₂Cl₂中的0至20％MeOH，40克色谱柱)纯化，得到7G(162毫克，0.276毫摩尔，60.7％产率)，其为橙色固体。¹H NMR(400MHz，MeOH)δppm 0.94-1.18(m，3H)2.34(s，6H)2.83-3.05(m，4H)3.60(t，J＝7.42Hz，2H)3.75-3.87(m，1H)3.99-4.11(m，1H)4.96(s，1H)5.44-5.58(m，1H)7.11-7.21(m，2H)7.23-7.44(m，2H)7.48(dd，J＝8.79，5.50Hz，1H)7.51-7.59(m，1H)7.76-7.92(m，2H)7.98-8.29(m，2H)。MS(ESI)m/z 588.3(M+H)⁺。

将7G(150毫克，0.255毫摩尔)在具有Pd/C(27.2毫克，0.026毫摩尔)的甲醇(10毫升)中的溶液在H₂(50psi)下搅拌4小时。过滤反应混合物，及浓缩。使粗产物通过柱色谱(在CH₂Cl₂中的0至20％MeOH)纯化，得到苯胺(122毫克，0.219毫摩尔，86％产率)，其为黄色固体。在0℃将光气溶液(20％的甲苯溶液，58.5毫克，0.118毫摩尔)逐滴加到黄色固体(66毫克，0.118毫摩尔)在乙腈(10毫升)中的溶液中。移开冷却浴，并将混浊混合物在室温搅拌1小时。使氩气鼓泡经过溶液，然后加入0.5毫升DBU(1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯)。在40℃历时2小时将溶液逐滴加到三乙胺(165微升，1.184毫摩尔)在CH₂Cl₂(30毫升)中的溶液中。使反应混合物浓缩，并通过制备性HPLC(Phenom.Luna C18，21.2×100毫米，10微米，流速20毫升/分钟，A：H₂O/MeOH(9∶1)，B：H₂O/MeOH(1∶9)，0.1％TFA，20至90％B，10分钟梯度液)纯化，得到7H(15毫克)与非对映异构体2(9毫克)。1HNMR(400MHz，CD₃OD)δppm 1.24(t，J＝7.15Hz，3H)2.29(s，3H)2.31-2.39(m，1H)2.50(s，3H)2.69-3.01(m，4H)3.10-3.26(m，2H)4.18(q，J＝7.15Hz，2H)5.05(s，1H)5.29(dd，J＝8.79，4.95Hz，1H)6.26(s，1H)6.65(d，J＝7.70Hz，1H)6.86-6.95(m，2H)7.14(t，J＝7.70Hz，1H)7.28(d，J＝2.75Hz，1H)7.33-7.42(m，2H)7.44-7.51(m，1H)8.71(s，1H)。MS(ESI)m/z 584.5(M+H)⁺。

实施例7

将LiOH(1.0M，1毫升)加到7H(15毫克，0.026毫摩尔)在THF(1毫升)中的溶液中，并在室温搅拌2小时。使反应混合物浓缩，并通过HPLC(Phenom.Luna C18，21.2×100毫米，10微米，流速20毫升/分钟，A：H₂O/MeOH(9∶1)，B：H₂O/MeOH(1∶9)，0.1％TFA，20至100％B，10分钟梯度液)纯化，得到实施例7(6毫克，10.80微摩尔，42.0％产率)，其为白色固体。¹H NMR(400MHz，CD₃OD)δppm 2.28(s，3H)2.50(s，2H)2.61-2.95(m，4H)3.10-3.24(m，2H)5.04(s，1H)5.29(dd，J＝8.79，5.50Hz，1H)6.26(s，1H)6.65(d，J＝7.70Hz，1H)6.88-6.98(m，2H)7.09-7.19(m，J＝7.97，7.97Hz，1H)7.27(d，J＝2.20Hz，1H)7.33(dd，J＝9.07，2.47Hz，1H)7.39(s，1H)7.46(d，J＝9.34Hz，1H)8.48(s，1H)。MS(ESI)m/z 556.4(M+H)⁺。分析性HPLC(方法A)：色谱柱A：5.54分钟，95％；色谱柱B：5.98分钟，90％。

实施例8：[(2R，5R)-17，20-二甲基-3，12-二氧代-2-(1-氧代-1，2-二氢-异喹啉-7-基氨基)-13-氧杂-4，11-二氮杂-三环[14.2.2.16，10]二十一碳-1(19)，6，8，10(21)，16(20)，17-六烯-5-基]-乙酸乙酯

使用类似用于制备1E的程序，使7E(250毫克，0.811毫摩尔)与中间体3及乙醛酸一水合物反应。使反应混合物浓缩，并通过柱色谱(在CH₂Cl₂中的5至20％MeOH，40克色谱柱)纯化，得到8A(247毫克，0.674毫摩尔，83％产率)，其为黄色固体。

使用类似用于制备7G的程序，使用三乙胺、1-羟基-7-氮杂苯并三唑及1-(3-(二甲基氨基)丙基)-3-乙基-碳二亚胺HCl盐，使7A(185毫克，0.674毫摩尔)与8A偶联，并通过柱色谱(在CH₂Cl₂中的0至20％MeOH，40克色谱柱)纯化，得到8B(375毫克，0.639毫摩尔，95％产率)，其为黄色固体。MS(ESI)m/z 587.4(M+H)⁺。

将8B(375毫克，0.639毫摩尔)与Pd/C(68.0毫克，0.064毫摩尔)在甲醇(10毫升)中的溶液在H₂气氛(1大气压)下搅拌4小时。将反应混合物过滤，浓缩，及通过柱色谱(在CH₂Cl₂中的0至20％MeOH，40克色谱柱)纯化，得到8C(245毫克，0.440毫摩尔，68.9％产率)，其为黄色固体。MS(ESI)m/z557.4(M+H)⁺。

实施例8

使用类似用于制备7H的程序，使8C(230毫克，0.413毫摩尔)与光气反应，并通过制备性HPLC(Phenom.Luna C18，21.2×100毫米，10微米，流速20毫升/分钟，A：H₂O/MeOH(9∶1)，B：H₂O/MeOH(1∶9)，0.1％TFA，20至90％B，10分钟梯度液)纯化，得到非对映异构体的混合物(50毫克)。将少量(10毫克)通过制备性HPLC(Phenom.AXIALuna，100×30毫米，5微米，流速40毫升/分钟，A：H₂O/Acn(乙腈)(9∶1)，B：H₂O/Acn(1∶9)，0.1％TFA，30至40％B，10分钟梯度液)分离，得到实施例8(4毫克)与其非对映异构体(2.5毫克)。¹H NMR(400MHz，CD₃OD)δppm 0.97(t，J＝7.15Hz，3H)2.40(s，3H)2.46(s，3H)2.70-2.96(m，2H)3.07(s，2H)3.74(d，J＝2.75Hz，2H)4.95(s，1H)5.05-5.17(m，1H)6.32(s，1H)6.58(d，J＝7.15Hz，1H)6.67(d，J＝7.70Hz，1H)6.89(d，J＝6.60Hz，1H)6.95(d，J＝7.15Hz，1H)7.08-7.20(m，2H)7.27(dd，J＝8.79，2.20Hz，1H)7.32(s，1H)7.47-7.60(m，2H)。MS(ESI)m/z 583.5(M+H)⁺。分析性HPLC(方法A)：色谱柱A：7.88分钟，96％；色谱柱B：7.76分钟，96％。

实施例9：[(2R，5R)-17，20-二甲基-3，12-二氧代-2-(1-氧代-1，2-二氢-异喹啉-7-基氨基)-13-氧杂-4，11-二氮杂-三环[14.2.2.1^6，10]二十一碳-1(19)，6，8，10(21)，16(20)，17-六烯-5-基]-乙酸

将LiOH(1.0M，2毫升)加到实施例8与其非对映异构体(40毫克)在THF(2毫升)中的混合物中，并在室温搅拌2小时。使反应混合物浓缩，并通过HPLC(Phenom.Luna C18，21.2×100毫米，10微米，流速20毫升/分钟，A：H₂O/MeOH(9∶1)，B：H₂O/MeOH(1∶9)，0.1％TFA，20至100％B，10分钟梯度液)纯化，得到实施例9(15毫克)与其非对映异构体(7毫克)，其为白色固体。¹H NMR(400MHz，CD₃OD)δppm 2.31(s，3H)2.49(s，3H)2.61-2.97(m，4H)3.08-3.26(m，2H)5.05(s，1H)5.26-5.39(m，1H)6.28(s，1H)6.55(d，J＝6.60Hz，1H)6.66(dd，J＝7.70，1.65Hz，1H)6.87-7.00(m，3H)7.14(t，J＝7.97Hz，1H)7.22(dd，J＝8.79，2.75Hz，1H)7.33-7.49(m，3H)。MS(ESI)m/z 555.09(M+H)⁺。分析性HPLC(方法A)：色谱柱A：6.86分钟，95％；色谱柱B：6.87分钟，95％。

实施例10：[(2R，5R)-17，20-二甲氧基-3，12-二氧代-2-(1-氧代-1，2-二氢-异喹啉-7-基氨基)-13-氧杂-4，11-二氮杂-三环[14.2.2.1^6，10]二十一碳-1(19)，6，8，10(21)，16(20)，17-六烯-5-基]-乙酸乙酯

在0℃历时5小时将溴(6.6毫升，127毫摩尔)在CH₂Cl₂(100毫升)中的溶液逐滴加到2，6-二甲氧基苯胺(19.5克，127毫摩尔)在CH₂Cl₂(1273毫升)中的溶液中。将反应混合物再搅拌30分钟，然后加入NaOH(1.0M，500毫升)。分离各相，并将有机相以H₂O(1×250毫升)、盐水(1×250毫升)洗涤，以Na₂SO₄干燥，及浓缩。使粗制褐色油通过柱色谱(在己烷中的0至50％EtOAc)纯化，得到10A(20克，69.8毫摩尔，54.8％产率)，其为白色固体。

将H₂O(20毫升)中的亚硝酸钠(0.713毫升，22.41毫摩尔)逐滴加到10A(5克，21.54毫摩尔)在HCl(6.0M，40毫升)中的溶液中，同时保持温度低在5℃。将所形成的溶液慢慢加到H₂O(2毫升)中的KI(3.58克，21.54毫摩尔)中，接着加入碘化四丁基铵(3.98克，10.77毫摩尔)，然后在60℃加热3小时，并在室温搅拌过夜。将反应混合物以H₂O(200毫升)稀释，且以Et₂O(1×400毫升)萃取。将有机层以盐水洗涤，以Na₂SO₄干燥，及浓缩。使粗产物通过柱色谱(在己烷中的0至15％EtOAc，40克色谱柱)纯化，得到10B(2.5克，7.29毫摩尔，33.8％产率)，其为白色固体。

使用类似用于制备7B的程序，使10B(0.87克，2.54毫摩尔)与KF、n-Bu₄NCl、Pd(dba)₂及三甲基(乙烯基)甲硅烷反应，并通过柱色谱(在己烷中的0至20％EtOAc)纯化，得到10C(480毫克，1.975毫摩尔，78％产率)，其为洁净固体。(重复多次。)

使用类似用于制备7C的程序，使10C(2.25克，9.26毫摩尔)与9-BBN反应，并通过柱色谱纯化，得到10D(850毫克，3.26毫摩尔，35.2％产率)，其为白色固体。

将N-(苄基氧基羰基氧基)琥珀酰亚胺(2.6克，10.6毫摩尔)与DIEA(3.81毫升，21.84毫摩尔)加到7A(2.4克，8.74毫摩尔)在CH₂Cl₂(60毫升)中的溶液中，并在室温搅拌15小时。将反应混合物以EtOAc(100毫升)稀释，以0.25M HCl(50毫升)、NaHCO₃(50毫升)、盐水(50毫升)洗涤，以Na₂SO₄干燥，及浓缩。使粗制油状物通过柱色谱(在己烷中的0至100％EtOAc，80克色谱柱)纯化，得到10E(3.05克，8.19毫摩尔，94％产率)，其为白色固体。

将10E(3.05克，8.19毫摩尔)在乙醇(150毫升)、水(37.5毫升)及乙酸(7.5毫升)中的溶液加热至回流(浴温＝110℃)。历时10分钟分次加入铁(2.287克，41.0毫摩尔)。使反应混合物再回流1小时，并冷却至室温。使混合物以饱和NaHCO₃(50毫升)中和，以H₂O(200毫升)稀释，并以EtOAc(3×100毫升)萃取。合并有机物，以盐水洗涤，以Na₂SO₄干燥，及浓缩，得到10F(2.25克，6.57毫摩尔，80％产率)，其为白色固体。MS(ESI)m/z 343.3(M+H)⁺。

在0℃将光气(2460毫克，4.98毫摩尔)逐滴加到10F(852毫克，2.489毫摩尔)在具有碳酸氢钠(1046毫克，12.45毫摩尔)的DCM(25毫升)中的溶液中。移开冷却浴，并将反应混合物在室温搅拌1小时，过滤，及在真空中浓缩。使油状物与10D(650毫克，2.489毫摩尔)溶于THF(25毫升)中，并冷却至-40℃。一次性加入NaH，移开冷却浴，并将反应混合物搅拌15小时。以柠檬酸(5毫升饱和溶液)使反应混合物淬灭，以H₂O(100毫升)稀释，并以EtOAc(2×100毫升)萃取。将合并的有机物以盐水洗涤，以Na₂SO₄干燥，及浓缩。使粗产物通过快速色谱(在己烷中的0至80％EtOAc，80克色谱柱)纯化，得到10G(1.2克，1.906毫摩尔，77％产率)，其为白色泡沫状物。MS(ESI)m/z 629.2/631.2(M+H)⁺。

使用类似用于制备1D的程序，使10G(1.2克，1.906毫摩尔)与联硼酸二新戊二醇酯、乙酸钾及(1，1’-二(二苯基膦基)二茂铁)-二氯化钯(II)反应，并通过制备性HPLC(H₂O，MeOH，0.1％TFA)纯化，得到10H(750毫克，1.262毫摩尔，66.2％产率)，其为黄色固体。MS(ESI)m/z 593.3(M-H)^-。

使用类似用于制备1E的程序，使10H(250毫克，0.421毫摩尔)、中间体3及乙醛酸一水合物反应，并通过快速色谱(在CH₂Cl₂中的0％至20％MeOH)纯化，得到10I(310毫克，0.404毫摩尔，96％产率)，其为黄色固体。MS(ESI)m/z 767.3(M+H)⁺。

实施例10

在H₂(60psi)下将10I(322毫克，0.420毫摩尔)在MeOH(5毫升)中的溶液与Pd/C一起搅拌4小时。过滤反应混合物，及浓缩，得到粗制经脱保护的胺(194毫克，0.307毫摩尔，73.0％产率)，其为黄色玻璃状物。在35℃历时5小时经由注射泵将粗产物在DMF(4毫升)中的溶液加到BOP(271毫克，0.613毫摩尔)、DMAP(187毫克，1.533毫摩尔)及TEA(0.214毫升，1.533毫摩尔)的溶液中。使反应混合物浓缩，并通过制备性HPLC纯化，得到实施例10(30毫克，0.049毫摩尔，15.92％产率)，为非对映异构体的2.6∶1混合物。¹H NMR(400MHz，CD₃OD)δppm 0.93-1.27(m，3H)2.68-2.91(m，3H)3.08-3.22(m，1H)3.52-3.63(m，2H)3.72-3.86(m，3H)3.98(d，J＝7.15Hz，3H)4.03-4.20(m，2H)4.44-4.52(m，1H)5.08-5.16(m，1H)5.27-5.37(m，1H)6.42-6.51(m，1H)6.51-6.61(m，2H)6.66(d，J＝7.70Hz，1H)6.86-6.97(m，2H)7.01(s，1H)7.13(t，J＝7.70Hz，1H)7.22-7.32(m，1H)7.41-7.61(m，2H)。MS(ESI)m/z 615.4(M+H)⁺。分析性HPLC(方法A)：色谱柱A：7.61(次要)分钟，7.75(主要)分钟，99％；色谱柱B：7.52(次要)分钟，7.65(主要)分钟，99％。

实施例11：[(2R，5R)-17，20-二甲氧基-3，12-二氧代-2-(1-氧代-1，2-二氢-异喹啉-7-基氨基)-13-氧杂-4，11-二氮杂-三环[14.2.2.1^6，10]二十一碳-1(19)，6，8，10(21)，16(20)，17-六烯-5-基]-乙酸

将LiOH的1.0M溶液(2毫升)加到实施例10(25毫克，0.041毫摩尔)在THF(2毫升)中的溶液中，并在室温搅拌2小时。加入1.0M HCl(2毫升)，并在真空中浓缩反应混合物。使粗产物通过制备性HPLC纯化，得到实施例11，其为白色固体。(10毫克，非对映异构体的4∶1混合物)。MS(ESI)m/z587.3(M+H)⁺。分析性HPLC(方法A)：色谱柱A：6.84分钟，99％；色谱柱B：6.82分钟，99％。

实施例12：[(2R，5R)-17，20-二甲氧基-3，12-二氧代-2-(4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-6-基氨基)-13-氧杂-4，11-二氮杂-三环[14.2.2.1^6，10]二十一碳-1(19)，6，8，10(21)，16(20)，17-六烯-5-基]-乙酸乙酯

使用类似用于制备1E的程序，使10H(200毫克，0.336毫摩尔)、中间体4及乙醛酸一水合物反应，并通过快速色谱(在CH₂Cl₂中的0％至20％MeOH)纯化，得到12A(200毫克，0.260毫摩尔，77％产率)，其为黄色固体。MS(ESI)m/z 768.4(M+H)⁺。

实施例12

在H₂(60psi)下将12A在甲醇(5毫升)中的溶液与Pd/C一起搅拌4小时。过滤反应混合物，及浓缩，得到粗制未经保护的苄胺(125毫克，0.197毫摩尔，76％产率)，其为黄色玻璃状物。在35℃历时5小时经由注射泵将粗制物质(125毫克，0.197毫摩尔)在DMF(4毫升)中的溶液加到BOP(174毫克，0.395毫摩尔)、DMAP(121毫克，0.986毫摩尔)及TEA(0.137毫升，0.986毫摩尔)在CH₂Cl₂(40毫升)中的溶液中。使反应混合物浓缩，并通过制备性HPLC纯化，得到实施例12(25毫克，0.041毫摩尔，20.59％产率)，其为白色固体。¹H NMR(400MHz，CD₃OD)δppm 1.23(t，J＝7.15Hz，3H)2.67-2.93(m，3H)3.14(s，1H)3.54(s，3H)4.00(s，3H)4.02-4.08(m，J＝2.20Hz，1H)4.18(q，J＝7.15Hz，2H)4.92-5.03(m，1H)5.10(s，1H)5.33(d，J＝4.40Hz，1H)6.43(s，1H)6.50(s，1H)6.66(d，J＝7.70Hz，1H)6.92(d，J＝7.70Hz，1H)7.02(s，1H)7.14(t，J＝7.70Hz，1H)7.30-7.41(m，2H)7.44-7.55(m，1H)8.57(s，1H)。MS(ESI)m/z616.4(M+H)⁺。分析性HPLC(方法A)：色谱柱A：6.30分钟，91％；色谱柱B：6.81分钟，91％。

实施例13：[(2R，5R)-17，20-二甲氧基-3，12-二氧代-2-(4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-6-基氨基)-13-氧杂-4，11-二氮杂-三环[14.2.2.1^6，10]二十一碳-1(19)，6，8，10(21)，16(20)，17-六烯-5-基]-乙酸

将LiOH(1.0M，2毫升)加到实施例12(22毫克，0.036毫摩尔)在THF(2毫升)中的溶液中，并在室温搅拌1小时。将HCl(1.0M，2毫升)加到混合物中，且使其在真空中浓缩。使粗制固体通过制备性HPLC(Phenom.Luna Axia，30×100毫米，5微米，流速40毫升/分钟，A：H₂O/MeOH(9∶1)，B：H₂O/MeOH(1∶9)，0.1％TFA，0至75％B，10分钟梯度液)纯化，得到实施例13(19毫克，0.032毫摩尔，90％产率)，其为黄色固体。MS(ESI)m/z588.3(M+H)⁺。¹H NMR(400MHz，CD₃OD)δppm 2.67-2.92(m，3H)3.07-3.22(m，1H)3.53(s，3H)4.00(s，3H)4.02-4.09(m，J＝7.15Hz，1H)4.96-5.02(m，1H)5.11(s，1H)5.28-5.40(m，1H)6.43(s，1H)6.50(s，1H)6.66(d，J＝7.70Hz，1H)6.95(d，J＝7.70Hz，1H)7.04(s，1H)7.14(t，J＝7.70Hz，1H)7.29-7.40(m，2H)7.43-7.51(m，1H)8.63(s，1H)。分析性HPLC(方法A)：色谱柱A：5.49分钟，90％；色谱柱B：5.80分钟，98％。

实施例14：4，17，20-三甲基-2-(1-氧代-1，2-二氢-异喹啉-7-基氨基)-13-氧杂-4，11-二氮杂-三环[14.2.2.1^6，10]二十一碳-1(19)，6，8，10(21)，16(20)，17-六烯-3，12-二酮

使用三乙胺、1-羟基-7-氮杂苯并三唑及1-(3-(二甲基氨基)丙基)-3-乙基-碳二亚胺盐酸盐，使8A(100毫克，0.273毫摩尔)与N-甲基-1-(3-硝基苯基)甲胺(45.4毫克，0.273毫摩尔)偶联。将粗制固体通过柱色谱(在CH₂Cl₂中的0至20％MeOH)纯化，得到14A(135毫克，0.262毫摩尔，96％产率)，其为黄色固体。MS(ESI)m/z 515.3(M+H)⁺。

在H₂(1大气压)下将14A(130毫克，0.253毫摩尔)在具有Pd/C(20毫克)的MeOH(5毫升)中的溶液搅拌过夜。过滤反应混合物，并浓缩。使粗产物通过柱色谱(在CH₂Cl₂中的0至20％MeOH，12克色谱柱)纯化，得到14B(105毫克，0.217毫摩尔，86％产率)，其为黄色固体。MS(ESI)m/z 485.3(M+H)⁺。

实施例14

使用类似用于制备7H的程序，使14B(100毫克，0.206毫摩尔)与光气及Et3N(三乙胺)反应，并通过制备性HPLC(Phenom.Luna Axia，30×100毫米，5微米，流速40毫升/分钟，A：H₂O/MeOH(9∶1)，B：H₂O/MeOH(1∶9)，0.1％TFA，40至80％B，10分钟梯度液)纯化，得到实施例14，其为白色固体。MS(ESI)m/z 511.3(M+H)⁺。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm2.20-2.27(m，3H)2.37(s，3H)2.69-2.87(m，2H)2.89-3.09(m，2H)3.16(s，3H)3.82(d，J＝16.49Hz，1H)5.27(d，J＝15.94Hz，1H)5.60(s，1H)5.86(s，1H)6.33(d，J＝7.15Hz，1H)6.61(d，J＝7.70Hz，1H)6.76-6.87(m，1H)6.94(s，1H)7.13(t，J＝7.70Hz，1H)7.22-7.31(m，1H)7.34(t，J＝8.24Hz，2H)9.04(s，1H)10.86(d，J＝5.50Hz，1H)。分析性HPLC(方法A)：色谱柱A：7.47分钟，99％；色谱柱B：7.42分钟，99％。

实施例15

使用下述方法将3-(吡咯烷-2-基)苯胺盐酸盐(5克)分离成15A(2克，98％回收率，＞99.9％ee(对映异构体过量百分比))与对映异构体2(2克，98％回收率，＞99.6％ee)：Chiralpak AD-H(30×250毫米，5微米，Chiral Technologies，Inc.)，CO₂/MeOH/DEA(85∶15∶0.1)，65毫升/分钟流速，及在220纳米处UV检测。MS(ESI)m/z 163.3(M+H)⁺。手性分析保留时间，15A：8.18分钟，对映异构体2：11.19分钟(ChiralpakAD-H(4.6×250毫米，10微米，ChiralTechnologies，Inc.)，CO₂/MeOH/DEA(70∶30∶0.1)，3毫升/分钟流速，及在220纳米处UV检测)。

使用三乙胺、1-羟基-7-氮杂苯并三唑及1-(3-(二甲基氨基)丙基)-3-乙基-碳二亚胺HCl盐，使15A(66.4毫克，0.409毫摩尔)与8A(150毫克，0.409毫摩尔)偶联，并通过快速色谱(在CH₂Cl₂中的0至20％MeOH)纯化，得到15B(150毫克，0.294毫摩尔，71.8％产率)，其为黄色固体。MS(ESI)m/z511.4(M+H)⁺。

实施例15

使用类似用于制备7H的程序，使15B(150毫克，0.294毫摩尔)与光气及Et₃N反应，并通过制备性HPLC(Phenom.LunaAxia，30×100毫米，5微米，流速40毫升/分钟，A：H₂O/MeOH(9∶1)，B：H₂O/MeOH(1∶9)，0.1％TFA，40至90％B，10分钟梯度液)纯化，得到实施例15(14毫克，0.026毫摩尔，8.88％产率)，其为黄色固体。MS(ESI)m/z 537.3(M+H)⁺。¹H NMR(400MHz，CD₃OD)δppm 1.68-1.81(m，1H)1.82-2.07(m，2H)2.24-2.30(m，1H)2.31(s，3H)2.47(s，3H)2.81-2.93(m，1H)3.14-3.27(m，1H)3.79-3.93(m，1H)3.96-4.10(m，2H)5.01-5.14(m，1H)5.18-5.26(m，1H)5.35(s，1H)6.08(s，1H)6.55(d，J＝7.15Hz，1H)6.62(d，J＝8.25Hz，1H)6.86(d，J＝7.70Hz，1H)6.95(d，J＝7.15Hz，1H)7.04(s，1H)7.13(t，J＝7.70Hz，1H)7.28(dd，J＝8.79，2.75Hz，1H)7.36(s，1H)7.45(d，J＝8.79Hz，1H)7.53(d，J＝2.20Hz，1H)。分析性HPLC(方法A)：色谱柱A：7.78分钟，98％；色谱柱B：7.69分钟，98％。

实施例16：[(2R，5R，15R)-15，20-二甲基-3，12-二氧代-2-(1-氧代-1，2-二氢-异喹啉-7-基氨基)-13-氧杂-4，11-二氮杂-三环[14.2.2.1^6，10]二十一碳-1(19)，6，8，10(21)，16(20)，17-六烯-5-基]-乙酸

使用类似用于制备10G的程序，使10F(239毫克，0.698毫摩尔)与碳酸氢钠及光气反应，接着与中间体8及NaH反应。使粗产物通过快速色谱(在己烷中的0至80％EtOAc，40克色谱柱)纯化，得到16A(15毫克，0.192毫摩尔，27.6％产率)，其为白色泡沫状物。MS(ESI)m/z 597.22/599.23(M+H)⁺。

使用类似用于制备29B的程序，使16A(115毫克，0.192毫摩尔)与联硼酸二新戊二醇酯、乙酸钾及(1，1’-二(二苯基膦基)二茂铁)-二氯化钯(II)反应。使粗制酯通过制备性HPLC(H₂O/MeOH，0.1％TFA)纯化，得到16B(78毫克，0.139毫摩尔，72.1％产率)，其为褐色油状物。MS(ESI)m/z580.4(M+NH₄)⁺。

使用类似用于制备1E的程序，使16B(78毫克，0.139毫摩尔)、中间体3及乙醛酸一水合物反应，并通过快速色谱(在CH₂Cl₂中的0％至20％MeOH)纯化，得到16C(85毫克，0.116毫摩尔，83％产率)，其为黄色固体。MS(ESI)m/z 735.4(M+H)⁺。

在H₂(50psi)下将16C(78毫克，0.106毫摩尔)在具有Pd/C(20毫克)的MeOH(5毫升)中的溶液搅拌6小时。过滤反应混合物，及浓缩，得到16D(60毫克，0.100毫摩尔，94％产率)，其为黄色固体。MS(ESI)m/z 601.5(M+H)⁺。

在35℃历时5小时经由注射泵将16D(60毫克，0.100毫摩尔)在DMF(2毫升)中的溶液加到BOP(88毫克，0.200毫摩尔)、DMAP(61.0毫克，0.499毫摩尔)及TEA(0.070毫升，0.499毫摩尔)在CH₂Cl₂(10毫升)中的溶液中。使反应混合物浓缩，并通过制备性HPLC纯化，得到16E(3毫克，5.15微摩尔，5.15％产率)与非对映异构体2(3毫克，5.15微摩尔，5.15％产率)，其为白色固体。使化合物通过WELKO色谱柱(60％EtOH/MeOH，40％庚烷)再纯化。MS(ESI)m/z 583.4(M+H)⁺。

实施例16

将LiOH(1毫升，1.0M水溶液)加到16E(3毫克，5.15微摩尔)在THF(1毫升)中的溶液中，并在室温搅拌1小时。加入HCl(1毫升，1.0M水溶液)，及浓缩反应混合物。通过制备性HPLC纯化，得到实施例16(1.3毫克，2.344微摩尔，45.5％产率)，其为白色固体。MS(ESI)m/z 555.3(M+H)⁺。¹HNMR(400MHz，CD₃OD)δppm 1.28(d，J＝7.15Hz，3H)2.29(s，3H)2.67-2.89(m，2H)3.40-3.54(m，1H)4.03(dd，J＝10.99，4.40Hz，1H)4.62-4.76(m，1H)5.11(s，1H)5.23-5.36(m，J＝9.34，4.95Hz，1H)6.25(s，1H)6.55(d，J＝7.15Hz，1H)6.65(d，J＝7.70Hz，1H)6.91(d，J＝7.15Hz，1H)6.95(d，J＝7.70Hz，1H)7.08-7.17(m，1H)7.21(dd，J＝8.52，2.47Hz，1H)7.37(s，1H)7.42(d，J＝8.79Hz，1H)7.57(d，J＝8.24Hz，1H)。分析性HPLC(方法A)：色谱柱A：6.97分钟，99％；色谱柱B：8.01分钟，98％。

实施例17：(2R，15R)-17-乙基-4，15-二甲基-2-(1-氧代-1，2-二氢-异喹啉-7-基氨基)-13-氧杂-4，11-二氮杂-三环[14.2.2.1^6，10]二十一碳-1(19)，6，8，10(21)，16(20)，17-六烯-3，12-二酮

使用类似用于制备7B的程序，在压力容器中在175℃使4-溴-2-乙基-1-碘苯(2.1克，6.9毫摩尔)与三甲基(乙烯基)甲硅烷反应45分钟，得到17A(1.1克，77％)，其为澄清油状物。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δppm 1.03(t，J＝7.58Hz，3H)2.51(q，J＝7.66Hz，2H)5.15(dd，J＝10.99，1.14Hz，1H)5.47(dd，J＝17.31，1.14Hz，1H)6.74(dd，J＝17.43，11.12Hz，1H)7.08-7.20(m，3H)。

使用类似用于制备7C的程序，将17A(1.98克，5.1毫摩尔)在具有9-BBN的压力容器中在100℃加热15小时，得到17B(0.95克，81％)，其为澄清油状物。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δppm 1.23(t，J＝7.58Hz，3H)2.66(q，J＝7.58Hz，2H)2.87(t，J＝6.82Hz，2H)3.83(t，J＝6.82Hz，2H)7.06(d，J＝8.08Hz，1H)7.25-7.31(m，1H)7.32-7.37(m，1H)。

将TEMPO(0.034克，0.218毫摩尔)加到17B在CH₂Cl₂(43.6毫升)中的溶液中，并冷却至0℃。历时30分钟分次加入三氯三聚氰酸(trichlorocyanuricacid)(5.58克，24.01毫摩尔)，同时保持反应混合物温度为0℃。将反应混合物在室温搅拌1小时，然后经过过滤。将滤液以Na₂CO₃(20毫升饱和溶液)、HCl(20毫升，1.0M)及盐水(20毫升)洗涤，以Na₂SO₄干燥，及浓缩。将粗制17C用于后续步骤中而无需纯化。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δppm1.19(t，J＝7.70Hz，3H)2.56(q，J＝7.33Hz，2H)3.67(d，J＝2.20Hz，2H)7.01(d，J＝8.25Hz，1H)7.32(dd，J＝8.24，2.20Hz，1H)7.38(d，J＝2.20Hz，1H)9.69(t，J＝2.20Hz，1H)。

在室温向17C(5克，22.02毫摩尔)在叔丁醇(150毫升)、乙腈(25毫升)及水(50.0毫升)中的溶液中加入2-甲基-2-丁烯(11.70毫升，110毫摩尔)、亚氯酸钠(7.96克，88毫摩尔)及磷酸二氢钠一水合物(sodium phosphatemonobasic monohydrate)(3.49克，25.3毫摩尔)。将混合物在室温搅拌1小时。将混合物以EtOAc稀释，并以0.1N HCl、H₂O及盐水洗涤。使有机相干燥(Na₂SO₄)，及浓缩。使粗产物通过快速色谱(在己烷中的0至100％EtOAc)纯化，得到17D(2.25克，9.26毫摩尔，42.0％产率)，其为澄清油状物。MS(ESI)m/z 241.1/243.1(M-H)^-。¹H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 1.21(t，J＝7.45Hz，3H)2.62(q，J＝7.58Hz，2H)3.63(s，2H)7.07(d，J＝8.08Hz，1H)7.29(dd，J＝8.21，2.15Hz，1H)7.35(d，J＝2.02Hz，1H)。

在室温先后将草酰氯(5.09毫升，10.18毫摩尔)和DMF(7.17微升，0.093毫摩尔)加到17D(2.25克，9.26毫摩尔)在CH₂Cl₂(50毫升)中的溶液中。搅拌2.5小时后，使反应混合物浓缩成红色油状物。在-78℃将BuLi(6.36毫升，10.18毫摩尔)加到(R)-(+)-4-苄基-2-噁唑烷酮(1.804克，10.18毫摩尔)在THF(50毫升)中的溶液中，并搅拌5分钟。逐滴加入先前所分离的红色油状物在THF(10毫升)中的溶液，并将反应混合物在-78℃搅拌1小时。以饱和NH₄Cl(5毫升)使反应混合物淬灭，并温热至室温。将混合物以EtOAc(200毫升)稀释，以盐水洗涤，以Na₂SO₄干燥，及浓缩。使粗产物通过柱色谱(在己烷中的0至50％EtOAc，120克色谱柱)纯化，得到17E(3.14克，7.81毫摩尔，84％产率)，其为淡黄色油状物。MS(ESI)m/z 402.1/404.1(M+H)⁺。¹HNMR(400MHz，CDCl₃)δppm 1.21(t，J＝7.42Hz，3H)2.59(q，J＝7.70Hz，1H)2.77(dd，J＝13.19，9.89Hz，1H)3.30(dd，J＝13.19，3.30Hz，1H)4.16-4.36(m，4H)4.63-4.74(m，1H)7.04(d，J＝8.24Hz，1H)7.18(d，J＝6.60Hz，2H)7.26-7.34(m，4H)7.37-7.43(m，1H)。

在-78℃将二(三甲基甲硅烷基)氨基钠(sodiumbis(trimethylsilyl)amide)(8.59毫升，8.59毫摩尔)加到17E(3.14克，7.81毫摩尔)在THF(30毫升)中的溶液中。在-78℃搅拌1小时后，加入MeI(碘甲烷)(2.440毫升，39.0毫摩尔)。将反应混合物在-78℃搅拌2小时，然后历时4小时使其温热至室温。以饱和NH₄Cl使反应混合物淬灭。将混合物以EtOAc稀释，并以H₂O、饱和Na₂SO₃及盐水洗涤。使有机相以Na₂SO₄干燥，及浓缩。使粗产物通过柱色谱(0至35％乙酸乙酯/己烷)纯化，得到17F(2.06克，4.95毫摩尔，63.4％产率)，其为澄清油状物。MS(ESI)m/z416.2/418.2(M+H)⁺。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δppm 1.24(t，J＝7.42Hz，3H)1.48(d，J＝7.15Hz，3H)2.70-2.85(m，3H)3.35(dd，J＝13.19，3.30Hz，1H)4.04-4.17(m，2H)4.58-4.67(m，1H)5.19(q，J＝6.96Hz，1H)7.10(d，J＝8.24Hz，1H)7.20-7.24(m，2H)7.26-7.37(m，4H)。

在0℃向17F(2.05克，4.92毫摩尔)在THF(25毫升)与水(8毫升)中的溶液中逐滴加入过氧化锂的溶液(通过将过氧化氢(2.156毫升，24.62毫摩尔)加到氢氧化锂一水合物(0.137毫升，4.92毫摩尔)的水(8毫升)溶液中来制备)。将混合物在0℃搅拌1小时。以饱和Na₂SO₃(～15毫升)使反应混合物淬灭，然后在真空中移除挥发性物质。将混合物以H₂O稀释，并以DCM(2×)萃取水溶液。以浓HCl使水溶液酸化，并以EtOAc(2×)萃取。将合并的有机萃取液以盐水洗涤，干燥(Na₂SO₄)，及浓缩，得到17G(1.25克，4.82毫摩尔，98％产率)，其为白色固体。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δppm 1.22(t，J＝7.70Hz，3H)1.46(d，J＝7.15Hz，3H)2.59-2.75(m，2H)3.95(q，J＝7.15Hz，1H)7.17(d，J＝8.25Hz，1H)7.28-7.39(m，2H)。

在0℃将BH₃-THF(硼烷-四氢呋喃复合物)(14.47毫升，14.47毫摩尔)逐滴加到17G(1.24克，4.82毫摩尔)在THF(25毫升)中的溶液中。移开浴，并将反应混合物搅拌过夜。使反应混合物冷却至0℃，并加入水(75毫升)，接着加入1N HCl(10毫升)。搅拌1小时后，以EtOAc(2×100毫升)萃取混合物。合并有机物，以0.1N HCl、水及盐水(各100毫升)洗涤，以Na₂SO₄干燥，及浓缩。使粗产物通过柱色谱(在己烷中的0至60％EtOAc)纯化，得到17H(1.1克，4.52毫摩尔，94％产率)，其为澄清油状物。¹H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 1.17-1.25(m，6H)1.32(dd，J＝6.69，5.43Hz，1H)2.56-2.79(m，2H)3.16-3.29(m，1H)3.61-3.78(m，2H)7.08(d，J＝8.59Hz，1H)7.27-7.35(m，2H)。

将BOC酸酐(一缩二碳酸二叔丁酯)(4.61毫升，19.86毫摩尔)与三乙胺(5.03毫升，36.1毫摩尔)加到N-甲基-1-(3-硝基苯基)甲胺(3克，18.05毫摩尔)在CH₂Cl₂(72.2毫升)中的溶液中，并搅拌30分钟。将反应混合物以EtOAc(200毫升)稀释，以1.0M HCl、水及盐水(各100毫升)洗涤，以Na₂SO₄干燥，及浓缩。在H₂(50psi)下将粗产物在具有Pd/C(50毫克，0.047毫摩尔)的MeOH(100毫升)中的溶液搅拌30分钟。使反应混合物经过硅藻土过滤，及浓缩。使粗产物通过柱色谱(在己烷中的0至100％EtOAc，120克色谱柱)纯化，得到17I(3.5克，14.81毫摩尔，75％产率)，其为澄清黄色油状物。MS(ESI)m/z 237.24(M+H)⁺。¹H NMR(400MHz，CD₃OD)δppm 1.46(s，9H)2.79(s，3H)4.31(s，2H)6.54(d，J＝7.15Hz，1H)6.57-6.65(m，2H)6.87(无(none)，1H)7.05(t，J＝7.70Hz，1H)。

使用类似用于制备10G的程序，使17I(214毫克，0.905毫摩尔)与碳酸氢钠及光气反应，接着与17H及NaH反应。使粗产物通过柱色谱(在己烷中的0至60％EtOAc，40克色谱柱)纯化，得到17J(400毫克，0.791毫摩尔，96％产率)，其为澄清油状物。MS(ESI)m/z 503.4/505.4(M+H)⁺。¹HNMR(400MHz，CDCl₃)δppm 1.20(t，J＝7.42Hz，3H)1.27(d，J＝7.15Hz，3H)1.47(s，9H)2.56-2.73(m，2H)2.80(d，J＝14.84Hz，3H)3.32-3.50(m，1H)4.21(d，J＝7.15Hz，2H)4.37(s，1H)6.50(s，1H)6.91(s，1H)7.10(d，J＝9.34Hz，1H)7.15-7.28(m，2H)7.28-7.35(m，2H)。

使用类似用于制备29B的程序，使17J(400毫克，0.791毫摩尔)与联硼酸二新戊二醇酯、乙酸钾及(1，1’-二(二苯基膦基)二茂铁)-二氯化钯(II)反应。使粗制硼酸酯通过制备性HPLC(MeOH/H₂O，0.1％TFA)纯化，得到17K(330毫克，0.702毫摩尔，89％产率)，其为米色固体。MS(ESI)m/z 469.4(M-H)^-。

使用类似用于制备1E的程序，使17K(300毫克，0.638毫摩尔)、中间体3及乙醛酸一水合物反应，并通过快速色谱(在CH₂Cl₂中的0％至20％MeOH)纯化，得到17L(350毫克，0.545毫摩尔，85％产率)，其为黄色固体。MS(ESI)m/z 643.5(M+H)⁺。¹H NMR(400MHz，CD₃OD)δppm 1.19(t，J＝7.70Hz，3H)1.28(dd，J＝6.87，2.47Hz，3H)1.46(d，J＝10.99Hz，9H)2.57-2.83(m，5H)3.40-3.51(m，1H)4.21(d，J＝7.70Hz，2H)4.36(s，2H)5.14(s，1H)6.53(d，J＝7.15Hz，1H)6.81-6.94(m，2H)7.12-7.52(m，9H)7.97(s，1H)。

实施例17

将HCl(2.0M的二氧杂环己烷溶液，2毫升)加到17L(350毫克，0.545毫摩尔)在二氧杂环己烷(2毫升)中的溶液中。将反应混合物搅拌2小时，然后在真空中浓缩。在35℃历时5小时经由注射泵将所得到的苄胺与TEA(0.152毫升，1.089毫摩尔)在DMF(4毫升)中的溶液加到BOP(482毫克，1.089毫摩尔)与DMAP(333毫克，2.72毫摩尔)在DCM(60毫升)中的溶液中。使反应混合物浓缩，并通过制备性HPLC纯化，得到实施例17(36毫克，0.069毫摩尔，12.60％产率)与非对映异构体2(14毫克，0.027毫摩尔，4.90％产率)，其为白色固体。MS(ESI)m/z 525.5(M+H)⁺。¹H NMR(400MHz，CD₃OD)δppm1.09(t，J＝7.70Hz，3H)1.30(d，J＝7.15Hz，3H)2.47-2.61(m，1H)2.88-3.05(m，1H)3.43-3.59(m，1H)3.80-4.03(m，2H)4.64(t，J＝10.72Hz，1H)5.45(d，J＝16.49Hz，1H)5.66-5.74(m，1H)5.92(s，1H)6.53-6.61(m，1H)6.67(d，J＝7.70Hz，1H)6.88(d，J＝7.70Hz，1H)6.95-7.04(m，1H)7.16(t，J＝7.97Hz，1H)7.29-7.57(m，5H)7.63(s，1H)。分析性HPLC(方法A)：色谱柱A：7.85分钟，99％；色谱柱B：7.77分钟，99％。

实施例18：(2R，15R)-7-环丙基磺酰基-17-乙基-4，15-二甲基-2-(1-氧代-1，2-二氢-异喹啉-7-基氨基)-13-氧杂-4，11-二氮杂-三环[14.2.2.1^6，10]二十一碳-1(19)，6，8，10(21)，16(20)，17-六烯-3，12-二酮

使用类似用于制备10G的程序，使中间体11(308毫克，0.905毫摩尔)与碳酸氢钠及光气反应，接着与17H及NaH反应。使粗产物通过柱色谱(在己烷中的0至60％EtOAc，40克色谱柱)纯化，得到18A(380毫克，0.623毫摩尔，76％产率)。MS(ESI)m/z 609.3/611.3(M+H)⁺。

使18A(350毫克，0.572毫摩尔)、(1，1’-二(二苯基膦基)二茂铁)-二氯化钯(II)(23.54毫克，0.029毫摩尔)、乙酸钾(169毫克，1.717毫摩尔)及联硼酸二新戊二醇酯(194毫克，0.859毫摩尔)在二氧杂环己烷(4毫升)中的混合物脱气，并在密封管中在80℃搅拌2小时。将反应混合物以EtOAc(25毫升)稀释，过滤，及浓缩。使粗制硼酸酯通过制备性HPLC(MeOH/H₂O，0.1％TFA)纯化，得到18B(270毫克，0.468毫摩尔，82％产率)，其为米色固体。MS(ESI)m/z 575.7(M+H)⁺。¹H NMR(400MHz，MeOD)δppm 1.15(t，J＝7.20Hz，3H)1.20(t，J＝7.58Hz，3H)1.31(d，J＝6.82Hz，3H)2.57-2.95(m，4H)3.49(q，J＝6.91Hz，1H)4.06(q，J＝7.07Hz，2H)4.17-4.32(m，2H)4.97-5.16(m，J＝12.38，12.38，12.38Hz，3H)6.99(d，J＝7.33Hz，1H)7.14-7.46(m，11H)。

使用类似用于制备1E的程序，使18B(250毫克，0.435毫摩尔)、中间体3及乙醛酸一水合物反应，并通过快速色谱(在CH₂Cl₂中的0％至20％MeOH)纯化，得到18C(280毫克，0.375毫摩尔，86％产率)，其为黄色固体。MS(ESI)m/z 745.4(M+H)⁺。

实施例18

将HCl(2.0M的二氧杂环己烷溶液，2毫升)加到18C(280毫克，0.375毫摩尔)在二氧杂环己烷(2毫升)中的溶液中。将反应混合物搅拌2小时，然后在真空中浓缩。在35℃历时5小时经由注射泵将所得到的苄胺与TEA(0.105毫升，0.750毫摩尔)在DMF(4毫升)中的溶液加到BOP(332毫克，0.750毫摩尔)与DMAP(229毫克，1.874毫摩尔)在DCM(60毫升)中的溶液中。使反应混合物浓缩，并通过制备性HPLC纯化，得到实施例18(6.5毫克，10.34微摩尔，2.76％产率)，其为白色固体。MS(ESI)m/z 629.5(M+H)⁺。¹H NMR(400MHz，乙腈-d₆)δppm 0.96(t，J＝7.42Hz，3H)1.00-1.24(m，4H)1.29(d，J＝7.15Hz，3H)2.33-2.49(m，1H)2.63-2.91(m，3H)3.28(s，3H)3.35-3.63(m，2H)3.91(dd，J＝10.72，4.12Hz，1H)4.19(d，J＝17.59Hz，1H)4.59(t，J＝11.27Hz，1H)5.62(s，1H)5.71(d，J＝17.59Hz，1H)6.26-6.41(m，2H)6.76-6.87(m，2H)7.05(s，1H)7.16(dd，J＝8.52，2.47Hz，1H)7.34(d，J＝8.79Hz，1H)7.40-7.50(m，2H)7.57-7.67(m，1H)7.69-7.78(m，2H)9.13(s，1H)。分析性HPLC(方法A)：色谱柱A：8.02分钟，99％；色谱柱B：8.03分钟，98％。

实施例19：[(2R，5R，15R)-17-乙基-15-甲基-3，12-二氧代-2-(1-氧代-1，2-二氢-异喹啉-7-基氨基)-13-氧杂-4，11-二氮杂-三环[14.2.2.1^6，10]二十一碳-1(19)，6，8，10(21)，16(20)，17-六烯-5-基]-乙酸乙酯

使用类似用于制备10G的程序，使10F(310毫克，0.905毫摩尔)与碳酸氢钠及光气反应，接着与17H及NaH反应。使粗产物通过柱色谱(在己烷中的0至60％EtOAc，40克色谱柱)纯化，得到19A(350毫克，0.572毫摩尔，69.6％产率)，其为澄清油状物。MS(ESI)m/z 611.3/613.3(M+H)⁺。

使19A(350毫克，0.572毫摩尔)、(1，1’-二(二苯基膦基)二茂铁)-二氯化钯(II)(23.54毫克，0.029毫摩尔)、乙酸钾(169毫克，1.717毫摩尔)及联硼酸二新戊二醇酯(194毫克，0.859毫摩尔)在二氧杂环己烷(4毫升)中的混合物脱气，并在密封管中在80℃搅拌2小时。将反应混合物以EtOAc(25毫升)稀释，过滤，及浓缩。使粗制硼酸酯通过制备性HPLC(MeOH/H₂O，0.1％TFA)纯化，得到19B(270毫克，0.468毫摩尔，82％产率)，其为米色固体。MS(ESI)m/z 575.7(M-H)^-。¹H NMR(400MHz，MeOD)δppm 1.15(t，J＝7.20Hz，3H)1.20(t，J＝7.58Hz，3H)1.31(d，J＝6.82Hz，3H)2.57-2.95(m，4H)3.49(q，J＝6.91Hz，1H)4.06(q，J＝7.07Hz，2H)4.17-4.32(m，2H)4.97-5.16(m，J＝12.38，12.38，12.38Hz，3H)6.99(d，J＝7.33Hz，1H)7.14-7.46(m，11H)。

使用类似用于制备1E的程序，使19B(270毫克，0.468毫摩尔)、中间体3及乙醛酸一水合物反应，并通过快速色谱(在CH₂Cl₂中的0％至20％MeOH)纯化，得到19C(340毫克，0.454毫摩尔，97％产率)，其为黄色固体。MS(ESI)m/z 749.6(M+H)⁺。

实施例19

在H₂(60psi)下将19C(340毫克，0.454毫摩尔)与Pd/C(25毫克)在MeOH(20毫升)中一起搅拌5小时。过滤反应混合物，并浓缩，得到粗制苄胺(236毫克，0.384毫摩尔，85％产率)，其为黄色玻璃状物。在35℃历时5小时经由注射泵将所得到的苄胺(236毫克，0.384毫摩尔)与TEA(0.107毫升，0.768毫摩尔)在DMF(4毫升)中的溶液加到BOP(340毫克，0.768毫摩尔)与DMAP(235毫克，1.920毫摩尔)在DCM(60毫升)中的溶液中。使反应混合物浓缩，并通过制备性HPLC纯化，得到实施例19(65毫克，0.109毫摩尔，28.4％产率)与非对映异构体2(30毫克，0.050毫摩尔，13.10％产率)。MS(ESI)m/z 597.3(M+H)⁺。¹H NMR(400MHz，CD₃OD)δppm 1.04(t，J＝7.70Hz，3H)1.20(t，J＝7.15Hz，3H)1.28(d，J＝7.15Hz，3H)2.39-2.55(m，1H)2.61-2.99(m，4H)3.41-3.54(m，1H)3.99(dd，J＝10.99，3.85Hz，1H)4.14(q，J＝7.15Hz，2H)4.74(t，J＝10.44Hz，1H)5.14(s，1H)5.23-5.36(m，1H)6.24(s，1H)6.53(d，J＝7.15Hz，1H)6.63(d，J＝7.70Hz，1H)6.91(dd，J＝7.15，3.30Hz，2H)7.05-7.16(m，2H)7.22(dd，J＝8.52，2.47Hz，1H)7.43(dd，J＝12.09，8.24Hz，3H)7.57(dd，J＝7.70，1.65Hz，1H)。分析性HPLC(方法A)：色谱柱A：8.38，96％；色谱柱B：8.23分钟，95％。

实施例20：[(2R，5R，15R)-17-乙基-15-甲基-3，12-二氧代-2-(1-氧代-1，2-二氢-异喹啉-7-基氨基)-13-氧杂-4，11-二氮杂-三环[14.2.2.1^6，10]二十一碳-1(19)，6，8，10(21)，16(20)，17-六烯-5-基]-乙酸

将LiOH(2毫升，1.0M水溶液)加到实施例19(30毫克，0.050毫摩尔)在THF(2毫升)中的溶液中，并在室温搅拌1小时。加入HCl(2毫升，1.0M水溶液)，并浓缩反应混合物。通过制备性HPLC纯化，得到实施例20(21毫克，0.037毫摩尔，73.5％产率)，其为白色固体。MS(ESI)m/z 569.2(M+H)⁺。¹H NMR(400MHz，CD₃OD)δppm 1.06(t，J＝7.42Hz，3H)1.29(d，J＝6.60Hz，3H)2.43-2.58(m，1H)2.64-2.95(m，3H)3.42-3.55(m，1H)3.98(dd，J＝10.44，3.85Hz，1H)4.74(t，J＝10.44Hz，1H)5.13(s，1H)5.32(dd，J＝9.34，4.95Hz，1H)6.24(s，1H)6.56(d，J＝7.15Hz，1H)6.64(d，J＝7.70Hz，1H)6.94(t，J＝6.87Hz，2H)7.09-7.18(m，2H)7.25(dd，J＝8.79，2.20Hz，1H)7.41-7.47(m，3H)7.50-7.59(m，1H)。分析性HPLC(方法A)：色谱柱A：7.46分钟，99％；色谱柱B：7.45分钟，98％。

实施例21：(2R，15R)-7-甲氧基甲基-4，15，17-三甲基-2-(1-氧代-1，2-二氢-异喹啉-7-基氨基)-13-氧杂-4，11-二氮杂-三环[14.2.2.1^6，10]二十一碳-1(19)，6，8，10(21)，16(20)，17-六烯-3，12-二酮

使6-硝基异苯并呋喃-1(3H)-酮(6-nitroisobenzofuran-1(3H)-one)(25克，140毫摩尔)与氢氧化钾(7.83克，140毫摩尔)溶于MeOH/水(300毫升/50毫升)中，得到褐色溶液。将反应混合物加热至95℃，并在氩气下搅拌1.5小时。使反应混合物在真空中浓缩成红色油性固体。将TBDPS-Cl(77毫升，301毫摩尔)加到油性固体在甲苯(600毫升)与吡啶(300毫升)中的溶液中，并在室温搅拌72小时。将反应混合物在50℃加热4小时，然后以饱和NaHCO₃使反应混合物淬灭，且以DCM(3×3000毫升)萃取，及浓缩成油性残留物。使残留物溶于MeOH(500毫升)与THF(200毫升)中，并以K₂CO₃水溶液(200毫升)处理。搅拌30分钟后，使混合物浓缩至四分之一体积，及以盐水(200毫升)稀释。使所形成的混合物冷却至0℃，并以1N KHSO₄调整至pH 4-5，且以乙酸乙酯(3×200毫升)萃取。将合并的有机物以盐水洗涤，干燥(MgSO₄)，及在真空中浓缩成红色油性残留物，使其在硅胶(以己烷/EtOAc0-100％洗脱)上纯化，得到21A(17克，29％产率)，其为澄清无色油状物。MS(ESI)m/z 436.2(M+H)⁺。¹H NMR(400MHz，MeOD)δppm 1.10(s，9H)5.24(s，2H)7.32-7.44(m，6H)7.65(d，J＝6.60Hz，4H)8.23(d，J＝8.79Hz，1H)8.43(dd，J＝8.79，2.75Hz，1H)8.74(d，J＝2.20Hz，1H)。

使21A(17克，39.0毫摩尔)与硼烷-THF复合物(borane-THF complex)(195毫升，195毫摩尔)溶于THF(500毫升)中，得到黄色溶液。使溶液温热至60℃，并搅拌5小时。使反应混合物冷却至室温，倒入水(200毫升)中，并以1N HCl酸化，且以EtOAc(3×200毫升)萃取。将合并的有机物以盐水洗涤，干燥(MgSO₄)，及在真空中浓缩，得到21B(16克，38毫摩尔，97％产率)，其为油状物。MS(ESI)m/z 420.3(M+H)⁺。

在1升圆底烧瓶中将21B(16克，38.0毫摩尔)与二氧化锰(16.50克，190毫摩尔)在DCM(500毫升)中混合，得到黑色悬浮液。将反应混合物在室温及氩气下搅拌18小时。使反应混合物经过硅胶塞(4英寸)过滤，以DCM(500毫升)洗涤。使滤液浓缩，得到21C，其为橙色油状物。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δppm 1.13(s，9H)5.25(s，2H)7.35-7.46(m，6H)7.66(d，J＝6.60Hz，4H)8.12(d，J＝8.79Hz，1H)8.46(dd，J＝8.52，2.47Hz，1H)8.65(d，J＝2.75Hz，1H)10.14(s，1H)。

在500毫升圆底烧瓶中使21C(15克，35.8毫摩尔)溶于甲醇(400毫升)中，得到黄色溶液。加入甲胺(33重量％的EtOH溶液，10.09毫升，107毫摩尔)，并将溶液在室温搅拌1小时，然后冷却至0℃，且分次加入硼氢化钠(2.71克，71.5毫摩尔)，及使其温热至室温，并搅拌2小时。以水(400毫升)使反应混合物淬灭，且以乙酸乙酯(500毫升)稀释。分离有机物，以1NHCl(1×100毫升)、盐水洗涤，干燥(MgSO₄)，及在真空中浓缩，得到21D(14克，32毫摩尔，90％产率)，其为橙色油状物。MS(ESI)m/z 435.3(M+H)⁺。

将Boc₂O(0.539毫升，2.319毫摩尔)加到21D(960毫克，2.209毫摩尔)与TEA(0.616毫升，4.42毫摩尔)在CH₂Cl₂(20毫升)中的溶液中，并在室温搅拌过夜。将反应混合物以CH₂Cl₂(80毫升)稀释，以0.1M HCl、饱和NaHCO₃及盐水(各50毫升)洗涤，以Na₂SO₄干燥，及浓缩。将TBAF(4.42毫升，4.42毫摩尔)加到粗产物在THF(20毫升)中的溶液中，并搅拌1小时。将反应混合物以EtOAc(100毫升)稀释，以H₂O与盐水(各50毫升)洗涤，以Na₂SO₄干燥，及浓缩。使粗制油状物通过柱色谱(40克色谱柱，在己烷中的0至100％EtOAc)纯化，得到21E(480毫克，1.620毫摩尔，73.3％产率)，其为黄色固体。MS(ESI)m/z 295.3(M+H)⁺。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δppm 1.46(s，9H)2.88(s，3H)4.55(s，2H)4.75(d，J＝4.95Hz，2H)7.60(d，J＝8.25Hz，1H)8.03(d，J＝2.75Hz，1H)8.12(dd，J＝8.52，2.47Hz，1H)。

将甲磺酸酐(529毫克，3.04毫摩尔)一次性加到21E(600毫克，2.025毫摩尔)与吡啶(0.409毫升，5.06毫摩尔)在THF(20毫升)中的溶液中，并搅拌2小时。加入溴化锂(352毫克，4.05毫摩尔)，并将反应混合物搅拌3小时。将混合物以EtOAc(100毫升)稀释，以水与盐水(各50毫升)洗涤，以Na₂SO₄干燥，及浓缩。使粗产物通过柱色谱(在己烷中的0至75％EtOAc)纯化，得到21F(450毫克，1.253毫摩尔，61.9％产率)，其为澄清黄色油状物。¹H NMR(400MHz，CD₃OD)δppm 1.47(d，J＝34.63Hz，9H)2.90(s，3H)4.70(s，2H)4.80(s，2H)7.67(d，J＝8.24Hz，1H)8.03(d，J＝2.20Hz，1H)8.14(dd，J＝8.52，2.47Hz，1H)。

将甲醇钠(529毫克，2.450毫摩尔)加到21F(440毫克，1.225毫摩尔)在MeOH(10毫升)中的溶液中，并在室温搅拌3天。将固体氯化铵(131毫克，2.450毫摩尔)加到反应混合物中，且使其浓缩。使残留物溶于EtOAc(75毫升)/H₂O(50毫升)中。分离有机相，以盐水洗涤，以Na₂SO₄干燥，及浓缩。使粗产物通过快速色谱(在己烷中的0至50％EtOAc)纯化，得到21G(340毫克，1.096毫摩尔，89％产率)，其为淡黄色油状物。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δppm 1.47(无，26H)2.86(s，3H)3.43(s，3H)4.44-4.59(m，4H)7.58(d，J＝8.25Hz，1H)7.98-8.07(m，1H)8.11(dd，J＝8.52，2.47Hz，1H)。

使21G(400毫克，1.289毫摩尔)溶于二氧杂环己烷(5毫升)中。加入HCl的二氧杂环己烷溶液(4.0M，5毫升)，并将反应混合物在室温搅拌8小时。使反应混合物浓缩，得到21H(315毫克，1.277毫摩尔，99％产率)，其为紫色粉末。MS(ESI)m/z 211.3(M+H)⁺。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 2.63(s，3H)3.38(s，3H)4.25(s，2H)4.70(s，2H)7.72(d，J＝8.59Hz，1H)8.26(dd，J＝8.46，2.40Hz，1H)8.50(d，J＝2.27Hz，1H)9.20(s，2H)。

使中间体10(150毫克，0.487毫摩尔)、中间体3及乙醛酸一水合物(44.8毫克，0.487毫摩尔)溶于乙腈(1.6毫升)/DMF(400微升)中，并在微波中在100℃加热10分钟。使反应混合物在真空中浓缩，且以Et₂O(乙醚)研磨，得到21I(130毫克，0.36毫摩尔，76％产率)。MS(ESI)m/z 367.5(M+H)⁺。

使用三乙胺、1-羟基-7-氮杂苯并三唑及1-(3-(二甲基氨基)丙基)-3-乙基-碳二亚胺HCl盐，使21H与21I(260毫克，0.710毫摩尔)的溶液发生偶联反应，并通过柱色谱(在CH₂Cl₂中的0至20％MeOH)纯化，得到21J(176毫克，0.315毫摩尔，44.4％产率)，其为黄色固体。MS(ESI)m/z 559.3(M+H)⁺。

将21J(176毫克，0.315毫摩尔)在具有Pd/C(20毫克)的MeOH(5毫升)中的溶液在H₂(1大气压)下在室温搅拌14小时。过滤反应混合物，及浓缩，得到21K(154毫克，0.291毫摩尔，92％产率)。MS(ESI)m/z 527.5(M+H)⁺。

实施例21

使用类似用于制备7H的程序，使21K(154毫克，0.291毫摩尔)与光气及Et₃N反应，并通过制备性HPLC(Phenom.LunaAxia，30×100毫米，5微米，流速40毫升/分钟，A：H₂O/MeOH(9∶1)，B：H₂O/MeOH(1∶9)，0.1％TFA，40至80％B，10分钟梯度液)纯化，得到非对映异构体的混合物。将非对映异构体通过WELKO色谱柱(75％EtOH/MeOH/25％庚烷)分离，得到非对映异构体1(21毫克，0.038毫摩尔，13％产率)与实施例21(21毫克，0.038毫摩尔，13％产率)，其为白色固体。关于实施例21的表征：MS(ESI)m/z555.5(M+H)⁺。¹H NMR(400MHz，乙腈-d₃)δppm 1.23(d，J＝6.60Hz，3H)3.18(s，3H)3.29(s，3H)3.32-3.44(m，1H)3.78-3.97(m，2H)4.29-4.45(m，2H)4.58(t，J＝10.99Hz，1H)5.38(d，J＝17.04Hz，1H)5.62(s，1H)5.92(s，1H)6.35(d，J＝7.15Hz，1H)6.61-6.70(m，1H)6.81(d，J＝7.15Hz，1H)7.10(s，1H)7.12-7.21(m，2H)7.27-7.41(m，3H)7.45(d，J＝2.20Hz，1H)7.60(d，J＝6.05Hz，1H)9.45(d，1H)。分析性HPLC(方法A)：色谱柱A：6.67分钟，99％；色谱柱B：6.79分钟，99％。

实施例22：(2R，15R)-4，15，17-三甲基-7-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-2-(1-氧代-1，2-二氢-异喹啉-7-基氨基)-13-氧杂-4，11-二氮杂-三环[14.2.2.16，10]二十一碳-1(19)，6，8，10(21)，16(20)，17-六烯-3，12-二酮

使中间体18(470毫克，1.362毫摩尔)、1-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(850毫克，4.08毫摩尔)及碳酸钠(1732毫克，16.34毫摩尔)在THF(10毫升)/水(5.00毫升)中的悬浮液以氩气脱气。加入四(三苯基膦)钯(0)(79毫克，0.068毫摩尔)，并将反应容器密封，以氩气喷射，并在80℃搅拌15小时。使反应混合物在EtOAc(100毫升)与水(50毫升)之间分配。分离有机层，以盐水洗涤，以Na₂SO₄干燥，及浓缩。使粗产物通过柱色谱(在己烷中的0至60％EtOAc)纯化，得到22A(395毫克，1.140毫摩尔，84％产率)，其为污染有2，3-二甲基丁-2，3-二醇的黄色固体。MS(ESI)m/z 347.36(M+H)⁺。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δppm 1.36-1.55(m，9H)2.76(s，3H)3.67(s，3H)4.25-4.37(m，2H)6.26(d，J＝2.20Hz，1H)7.42(d，J＝8.25Hz，1H)7.57(s，1H)8.10-8.30(m，2H)。

使22A(450毫克，1.299毫摩尔)溶于二氧杂环己烷(5毫升)中。加入HCl的二氧杂环己烷溶液(4.0M，5毫升)，并将反应混合物在室温搅拌8小时。使反应混合物浓缩，得到22B(350毫克，1.238毫摩尔，95％产率)，其为黄色粉末。MS(ESI)m/z 247.3(M+H)⁺。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 2.62(t，J＝5.31Hz，3H)3.92(s，3H)4.31-4.42(m，2H)7.71(d，J＝8.84Hz，1H)7.83(s，1H)8.20(s，1H)8.24(dd，J＝8.59，2.53Hz，1H)8.59(d，J＝2.27Hz，1H)9.38(s，2H)。

将22B(231毫克，0.819毫摩尔)与DIEA(0.298毫升，1.706毫摩尔)在DMF(3毫升)中的溶液加到21I在DMF(3毫升)中的溶液中。加入BOP(302毫克，0.682毫摩尔)，并将反应混合物在室温搅拌15小时。使反应混合物在EtOAc(100毫升)与H₂O(50毫升)之间分配。分离各相，并将有机物以盐水洗涤，以Na₂SO₄干燥，及浓缩。使粗制固体通过柱色谱(在CH₂Cl₂中的0至20％MeOH)纯化，得到22C(271毫克，0.456毫摩尔，66.8％产率)，其为黄色固体。MS(ESI)m/z 595.4(M+H)⁺。

将22C(271毫克，0.456毫摩尔)在具有Pd/C(25毫克)的MeOH(5毫升)中的溶液在H₂(20psi)下搅拌16小时。过滤反应混合物，及浓缩。使粗产物通过ISCO(在CH₂Cl₂中的0至20％MeOH)纯化，得到22D(185毫克，0.328毫摩尔，71.9％产率)，其为黄色玻璃状物。MS(ESI)m/z 565.6(M+H)⁺。

实施例22

使用类似用于制备7H的程序，使22D(185毫克，0.328毫摩尔)与光气及三乙胺反应，并通过制备性HPLC(Phenom.Luna Axia，30×100毫米，5微米，流速40毫升/分钟，A：H₂O/MeOH(9∶1)，B：H₂O/MeOH(1∶9)，0.1％TFA，40至80％B，10分钟梯度液)纯化，得到非对映异构体的混合物。使用以下条件将混合物分离成非对映异构体1(17毫克，0.029毫摩尔，8.78％产率)与实施例22(15毫克，0.025毫摩尔，7.75％产率)：R，R-Welko-O 1色谱柱(21.1毫米×250毫米，10微米，Regis Technologies，Inc.)，80％MeOH/EtOH(1∶1)/20％庚烷，20毫升/分钟流速，及在220纳米处UV检测。关于实施例22的表征：MS(ESI)m/z 591.6(M+H)⁺。¹H NMR(400MHz，CD₃OD)δppm 1.29(d，J＝6.60Hz，3H)2.25-2.26(m，3H)3.39-3.53(m，1H)3.55-3.64(m，2H)3.65(s，3H)3.95(dd，J＝10.99，4.40Hz，1H)4.64(t，J＝10.99Hz，1H)5.04(d，J＝16.49Hz，1H)5.59(s，1H)6.17(s，1H)6.27(s，1H)6.51(d，J＝7.15Hz，1H)6.74-6.83(m，1H)6.88(d，J＝7.15Hz，1H)7.10(d，J＝7.70Hz，1H)7.18-7.24(m，2H)7.32-7.46(m，3H)7.51(d，J＝2.20Hz，1H)7.62(d，J＝7.70Hz，1H)9.10(s，1H)。分析性HPLC(方法A)：色谱柱A：6.38分钟，98％；色谱柱B：6.38分钟，98％。

实施例23：(2R，15R)-4，15，17-三甲基-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(1-氧代-1，2-二氢-异喹啉-7-基氨基)-13-氧杂-4，11-二氮杂-三环[14.2.2.1^6，10]二十一碳-1(19)，6，8，10(21)，16(20)，17-六烯-3，12-二酮

使用类似用于制备22A的程序，使中间体18(500毫克，1.448毫摩尔)与1-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑、碳酸钠及四(三苯基膦)钯(0)反应。使粗产物通过柱色谱(在己烷中的0至100％EtOAc)纯化，得到23A(450毫克，1.299毫摩尔，90％产率)。¹HNMR(400MHz，CDCl₃)δppm 2.82(s，3H)3.98(s，3H)4.59(s，2H)7.47(d，J＝8.79Hz，1H)7.53(s，1H)7.61(s，1H)8.06(s，1H)8.11(d，J＝10.44Hz，1H)。

使23A(450毫克，1.299毫摩尔)溶于二氧杂环己烷(5毫升)中。加入HCl的二氧杂环己烷溶液(4.0M，5毫升)，并将反应混合物在室温搅拌8小时。使反应混合物浓缩，得到23B(350毫克，1.238毫摩尔，95％产率)，其为黄色粉末。MS(ESI)m/z 247.3(M+H)⁺。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 2.62(t，J＝5.31Hz，3H)3.92(s，3H)4.31-4.42(m，2H)7.71(d，J＝8.84Hz，1H)7.83(s，1H)8.20(s，1H)8.24(dd，J＝8.59，2.53Hz，1H)8.59(d，J＝2.27Hz，1H)9.38(s，2H)。

使中间体10(375毫克，1.216毫摩尔)、中间体3(195毫克，1.216毫摩尔)及乙醛酸一水合物(112毫克，1.216毫摩尔)溶于乙腈(2.4毫升)/DMF(2.4毫升)中，并在微波中在100℃加热10分钟。加入23B(344毫克，1.216毫摩尔)与TEA(424微升，3.04毫摩尔)在DMF(6毫升)中的溶液，接着加入呈固体形式的BOP(538毫克，1.216毫摩尔)。将反应混合物在室温搅拌3小时。将反应混合物以EtOAc稀释，以水与盐水洗涤，以Na₂SO₄干燥，及浓缩。使粗制物质通过柱色谱(在CH₂Cl₂中的0至20％MeOH)纯化，得到23C(700毫克，1.177毫摩尔，97％产率)。MS(ESI)m/z 593.5(M-H)^-。

将氯化铵(252毫克，4.71毫摩尔)、锌(308毫克，4.71毫摩尔)及23C(700毫克，1.177毫摩尔)加到EtOH(15毫升)中。将灰色悬浮液加热至60℃，并搅拌2小时。加入Na₂CO₃(50毫升饱和溶液)，并将混合物搅拌2小时。以EtOAc(3×80毫升)萃取混合物。合并有机物，以Na₂SO₄干燥，及浓缩。使粗产物通过柱色谱(在CH₂Cl₂中的0至20％MeOH)纯化，得到23D(300毫克，0.531毫摩尔，45.1％产率)，其为灰白色固体。MS(ESI)m/z 565.4(M+H)⁺。

实施例23

使用类似用于制备7H的程序，使23D(280毫克，0.496毫摩尔)与光气及Et₃N反应。使粗产物通过制备性HPLC(Phenom.Luna Axia，30×100毫米，5微米，流速40毫升/分钟，A：H₂O/MeOH(9∶1)，B：H₂O/MeOH(1∶9)，0.1％TFA，40至80％B，10分钟梯度液)纯化，得到非对映异构体的混合物。使用以下条件将混合物分离成非对映异构体1(25毫克，0.042毫摩尔，8.54％产率)与实施例23(25毫克，0.042毫摩尔，8.54％产率)：R，R-Welko-O 1色谱柱(21.1毫米×250毫米，10微米，Regis Technologies，Inc.)，80％MeOH/EtOH(1∶1)/20％庚烷，20毫升/分钟流速，及在220纳米处UV检测。关于实施例23的表征：MS(ESI)m/z 589.5(M+H)⁺。¹H NMR(400MHz，CD₃OD)δppm 1.30(d，J＝6.60Hz，3H)2.33(s，3H)3.38-3.57(m，1H)3.91(s，3H)3.92-4.00(m，2H)4.62(t，J＝10.99Hz，1H)5.40(d，J＝16.49Hz，1H)5.62(s，1H)6.03-6.08(m，1H)6.53(d，J＝7.15Hz，1H)6.72(dd，J＝7.70，2.20Hz，1H)6.90(d，J＝6.60Hz，1H)7.16-7.28(m，3H)7.36-7.44(m，3H)7.58(s，1H)7.62(dd，J＝7.97，1.92Hz，1H)7.72(s，1H)8.90(s，1H)。分析性HPLC(方法A)：色谱柱A：6.34分钟，98％；色谱柱B：6.32分钟，97％。

实施例24：(2R，15R)-7-(3，5-二甲基-异噁唑-4-基)-4，15，17-三甲基-2-(1-氧代-1，2-二氢-异喹啉-7-基氨基)-13-氧杂-4，11-二氮杂-三环[14.2.2.1^6，10]二十一碳-1(19)，6，8，10(21)，16(20)，17-六烯-3，12-二酮

使用类似用于制备22A的程序，使中间体18(500毫克，1.448毫摩尔)与3，5-二甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)异噁唑(969毫克，4.35毫摩尔)、碳酸钠及四(三苯基膦)钯(0)反应。使粗产物通过柱色谱(在己烷中的0至40％EtOAc)纯化，得到24A(480毫克，1.328毫摩尔，92％产率)，其为淡黄色固体。¹H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 1.46(s，9H)2.09(s，3H)2.25(s，3H)2.74(s，3H)4.27(d，2H)7.30(d，J＝8.59Hz，1H)8.17(d，J＝8.08Hz，2H)。

使24A(480毫克，1.332毫摩尔)溶于二氧杂环己烷(5毫升)中。加入HCl的二氧杂环己烷溶液(4.0M，5毫升)，并将反应混合物在室温搅拌8小时。使反应混合物浓缩，得到24B(390毫克，1.310毫摩尔，98％产率)，其为黄色粉末。MS(ESI)m/z 262.3(M+H)⁺。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 2.08(s，3H)2.26(s，3H)2.52(s，3H)3.56(s，3H)4.06(s，2H)7.62(d，J＝8.59Hz，1H)8.30(dd，J＝8.46，2.40Hz，1H)8.75(d，J＝2.02Hz，1H)9.32(s，2H)。

使中间体10(150毫克，0.487毫摩尔)、中间体3(78毫克，0.487毫摩尔)及乙醛酸一水合物(44.8毫克，0.487毫摩尔)溶于乙腈(1毫升)/DMF(1毫升)中，并在微波中在100℃加热10分钟。加入24B(145毫克，0.487毫摩尔)与TEA(170微升，1.216毫摩尔)在DMF(3毫升)中的溶液，接着加入呈固体形式的BOP(215毫克，0.487毫摩尔)。将反应混合物在室温搅拌3小时。将反应混合物以EtOAc稀释，以水与盐水洗涤，以Na₂SO₄干燥，及浓缩。合并粗制物质与另一批次(256毫克中间体10，类似程序)，并通过柱色谱(在CH₂Cl₂中的0至20％MeOH)纯化，得到24C(700毫克，90％产率)。MS(ESI)m/z 610.6(M+H)⁺。

将24C(700毫克，1.148毫摩尔)、氯化铵(246毫克，4.59毫摩尔)及锌(300毫克，4.59毫摩尔)加到EtOH(20毫升)中。将灰色悬浮液加热至60℃，并搅拌2小时。加入Na₂CO₃(50毫升饱和溶液)，并将混合物搅拌2小时。以EtOAc(3×80毫升)萃取混合物。合并有机物，以Na₂SO₄干燥，及浓缩。使粗产物通过柱色谱(在CH₂Cl₂中的0至20％MeOH)纯化，得到24D(480毫克，0.828毫摩尔，72.1％产率)，其为灰白色固体。MS(ESI)m/z580.5(M+H)⁺。

实施例24

使用类似用于制备7H的程序，使24D(460毫克，0.794毫摩尔)与光气及Et₃N反应，并通过制备性HPLC(Phenom.Luna Axia，30×100毫米，5微米，流速40毫升/分钟，A：H₂O/MeOH(9∶1)，B：H₂O/MeOH(1∶9)，0.1％TFA，40至80％B，10分钟梯度液)纯化，得到非对映异构体的混合物。使用以下条件将混合物分离成非对映异构体1(55毫克，0.091毫摩尔，11.44％产率)与实施例24(65毫克，0.107毫摩尔，13.52％产率)：R，R-Welko-O 1色谱柱(21.1毫米×250毫米，10微米，Regis Technologies，Inc.)，40％MeOH/EtOH(1∶1)/60％庚烷，20毫升/分钟流速，及在220纳米处UV检测。关于实施例24的表征：MS(ESI)m/z 604.4(M+H)⁺。¹H NMR(400MHz，CD₃OD)δppm 1.30(d，J＝7.15Hz，3H)2.03(s，1.5H)2.12(s，1.5H)2.20(s，1.5H)2.27(s，1.5H)2.32(s，3H)3.43-3.63(m，2H)3.96(dd，J＝10.72，4.12Hz，1H)4.60-4.72(m，1H)5.05(dd，J＝33.53，16.49Hz，1H)5.61(d，J＝1.65Hz，1H)6.13(d，J＝6.60Hz，1H)6.52(d，J＝6.60Hz，1H)6.72-6.80(m，J＝7.15，3.30Hz，1H)6.89(d，J＝7.70Hz，1H)7.00(dd，J＝7.97，3.02Hz，1H)7.18-7.25(m，J＝8.79，2.20Hz，2H)7.34-7.40(m，2H)7.42(d，J＝8.25Hz，1H)7.62(d，J＝8.24Hz，1H)9.04(d，J＝4.95Hz，1H)。分析性HPLC(方法A)：色谱柱A：7.09分钟，93％；色谱柱B：7.16分钟，93％。

实施例25：(2R，15R)-7-(2-乙基-2H-吡唑-3-基)-4，15，17-三甲基-2-(1-氧代-1，2-二氢-异喹啉-7-基氨基)-13-氧杂-4，11-二氮杂-三环[14.2.2.1^6，10]二十一碳-1(19)，6，8，10(21)，16(20)，17-六烯-3，12-二酮

在-78℃将BuLi(4.09毫升，11.44毫摩尔)加到1-乙基-1H-吡唑(1克，10.40毫摩尔)在THF(50毫升)中的溶液中。将反应混合物在-78℃搅拌30分钟，然后加入2-异丙氧基-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷(3.18毫升，15.60毫摩尔)。移开冷却浴，并将混合物搅拌过夜。使反应混合物在Et₂O(100毫升)与H₂O(100毫升)之间分配。分离各相，并以Et₂O(2×50毫升)洗涤水相。合并有机物，以盐水洗涤，以Na₂SO₄干燥，及浓缩。使粗制固体通过柱色谱(在己烷中的0至50％EtOAc)纯化，得到25A(620毫克，2.79毫摩尔，26.8％产率)，其为洁净固体。MS(ESI)m/z 223.3(M-H)^-。¹H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 1.33(s，12H)1.41(t，J＝7.20Hz，3H)4.44(q，J＝7.33Hz，2H)6.70(d，J＝1.77Hz，1H)7.49(d，J＝1.77Hz，1H)。

使用类似用于制备22A的程序，使中间体18(500毫克，1.448毫摩尔)与25A、碳酸钠及四(三苯基膦)钯(0)反应。使粗产物通过柱色谱(在己烷中的0至60％EtOAc)纯化，得到25B(500毫克，1.387毫摩尔，102％产率)，其为污染有2，3-二甲基丁-2，3-二醇的黄色油状物。MS(ESI)m/z361.37(M+H)⁺。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δppm 1.32(t，J＝7.15Hz，3H)1.38-1.54(m，9H)2.77(s，3H)3.85-4.01(m，J＝6.60Hz，2H)4.30(s，2H)6.23(d，J＝2.20Hz，1H)7.42(d，J＝8.79Hz，1H)7.60(s，1H)8.10-8.25(m，2H)。

使25B溶于二氧杂环己烷(5毫升)中。加入HCl的二氧杂环己烷溶液(4.0M，5毫升)，并将反应混合物在室温搅拌8小时。使反应混合物浓缩，得到25C(411毫克，1.385毫摩尔，100％产率)，其为黄色粉末。MS(ESI)m/z261.3(M+H)⁺。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 1.24(dd，J＝7.15Hz，3H)3.90(q，J＝7.15Hz，2H)4.06(t，J＝6.32Hz，2H)6.58(d，J＝2.20Hz，1H)7.62(s，1H)7.70(d，J＝8.79Hz，1H)8.33(dd，J＝8.52，2.47Hz，1H)8.79(d，J＝2.20Hz，1H)9.66(s，2H)。

使中间体10(375毫克，1.216毫摩尔)、中间体3(195毫克，1.216毫摩尔)及乙醛酸一水合物(112毫克，1.216毫摩尔)溶于乙腈(2.4毫升)/DMF(2.4毫升)中，并在微波中在100℃加热10分钟。加入25C(361毫克，1.216毫摩尔)与TEA(509微升，3.65毫摩尔)在DMF(6毫升)中的溶液，接着加入呈固体形式的BOP(538毫克，1.216毫摩尔)。将反应混合物在室温搅拌3小时。将反应混合物以EtOAc稀释，以水与盐水洗涤，以Na₂SO₄干燥，及浓缩。使粗制物质通过柱色谱(在CH₂Cl₂中的0至20％MeOH)纯化，得到25D(420毫克，0.690毫摩尔，56.7％产率)。MS(ESI)m/z 609.5(M+H)⁺。

在H₂(20psi)下将25D(420毫克，0.690毫摩尔)在MeOH(8毫升)中的溶液与Pd/C(20毫克，0.019毫摩尔)一起搅拌14小时。将反应混合物过滤，及浓缩。使粗产物通过快速色谱(在二氯甲烷中的0％至20％甲醇，历时15分钟，使用40克硅胶筒)纯化，得到25E(290毫克，0.501毫摩尔)。MS(ESI)m/z579.4(M+H)⁺。

实施例25

使用类似用于制备7H的程序，使25E(290毫克，0.501毫摩尔)与光气及Et₃N反应，并通过制备性HPLC(LunaAxia C18色谱柱，30×100毫米，5微米，流速40毫升/分钟，A：H₂O/MeOH(9∶1)，B：H₂O/MeOH(1∶9)，0.1％TFA，60至100％B，10分钟梯度液)纯化。使用以下条件将非对映异构体的混合物分离成非对映异构体1(32毫克，0.053毫摩尔，10.56％产率)与实施例25(32毫克，0.053毫摩尔，10.56％产率)：R，R-Welko-O 1色谱柱(21.1毫米×250毫米，10微米，Regis Technologies，Inc.)，40％MeOH/EtOH(1∶1)/60％庚烷，20毫升/分钟流速，及在254纳米处UV检测。MS(ESI)m/z605.4(M+H)⁺。¹H NMR(400MHz，CD₃OD)δppm 1.27(t，J＝7.15Hz，3H)1.31(d，J＝7.15Hz，3H)2.33(s，3H)3.43-3.55(m，1H)3.61(d，J＝17.59Hz，1H)3.89-4.05(m，3H)4.65(t，J＝10.99Hz，1H)5.05(d，J＝17.04Hz，1H)5.60(s，1H)6.17(d，J＝1.65Hz，1H)6.26(d，J＝1.65Hz，1H)6.52(d，J＝7.15Hz，1H)6.79(dd，J＝7.70，2.20Hz，1H)6.89(d，J＝6.60Hz，1H)7.10(d，J＝7.70Hz，1H)7.17-7.27(m，2H)7.34-7.41(m，2H)7.43(d，J＝8.24Hz，1H)7.54(d，J＝2.20Hz，1H)7.63(dd，J＝7.70，1.65Hz，1H)。分析性HPLC(方法A)：色谱柱A：6.77分钟，95％；色谱柱B：6.79分钟，97％。

实施例26：(2R，15R)-7-(2，3-二甲基-3H-咪唑-4-基)-4，15，17-三甲基-2-(1-氧代-1，2-二氢-异喹啉-7-基氨基)-13-氧杂-4，11-二氮杂-三环[14.2.2.1^6，10]二十一碳-1(19)，6，8，10(21)，16(20)，17-六烯-3，12-二酮

使中间体18(1.1克，3.2毫摩尔)、(1，1’-二(二苯基膦基)二茂铁)-二氯化钯(II)(0.131克，0.159毫摩尔)、乙酸钾(0.938克，9.56毫摩尔)及联硼酸二频哪醇酯(bis(pinacolato)diboron)(1.214克，4.78毫摩尔)在DMSO(8毫升)中的混合物脱气，并在密封管中在80℃搅拌过夜。将反应混合物以EtOAc(200毫升)稀释，以H₂O(1×100毫升)与盐水(1×100毫升)洗涤，以Na₂SO₄干燥，及浓缩。使粗产物通过柱色谱(在己烷中的0至50％EtOAc)纯化，得到26A(1.24克，3.16毫摩尔，99％产率)，其为黄色固体。¹H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 1.35(s，12H)1.48(d，J＝26.02Hz，9H)2.89(s，3H)4.79(d，J＝13.39Hz，2H)7.90-8.23(m，3H)。

在微波管中加入26A(500毫克，1.275毫摩尔)、5-溴-1，2-二甲基-1H-咪唑(446毫克，2.55毫摩尔)、碳酸钠(540毫克，5.10毫摩尔)及四(三苯基膦)钯(0)(73.6毫克，0.064毫摩尔)，然后加入DME(10毫升)与水(3.33毫升)，脱气，并在80℃搅拌16小时。将反应混合物以EtOAc(80毫升)与水(40毫升)稀释。分离各相。将有机物以盐水洗涤，以Na₂SO₄干燥，及浓缩。使粗制物质通过快速色谱(在己烷中的0至100％EtOAc，接着以10％MeOH/90％EtOAc洗脱)纯化，得到26B(285毫克，0.791毫摩尔，62.0％产率)，其为黄色油状物。¹H NMR(400MHz，MeOD)δppm 1.43(d，J＝34.08Hz，9H)2.44(s，3H)2.72-2.83(m，3H)3.38(s，3H)4.42(s，2H)6.90(s，1H)7.53(d，J＝8.79Hz，1H)8.11-8.19(m，J＝4.95Hz，1H)8.23(d，J＝8.25Hz，1H)。

使26B溶于二氧杂环己烷(5毫升)中。加入HCl的二氧杂环己烷溶液(4.0M，5毫升)，并将反应混合物在室温搅拌8小时。使反应混合物浓缩，得到26C(225毫克，0.758毫摩尔，98％产率)，其为黄色粉末。¹HNMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 2.51-2.56(m，3H)2.67(s，3H)3.46(s，3H)4.14-4.28(m，2H)7.77(d，J＝8.25Hz，1H)7.94(s，1H)8.41(dd，J＝8.52，2.47Hz，1H)8.85(d，J＝2.75Hz，1H)9.72-9.83(m，J＝3.85Hz，2H)。

使中间体10(175毫克，0.568毫摩尔)、中间体3(91毫克，0.568毫摩尔)及乙醛酸一水合物(52.3毫克，0.568毫摩尔)溶于乙腈(1135微升)/DMF(1135微升)中，并在微波中在100℃加热10分钟。加入26C(168毫克，0.568毫摩尔)与TEA(237微升，1.703毫摩尔)在DMF(6毫升)中的溶液，接着加入呈固体形式的BOP(251毫克，0.568毫摩尔)。将反应混合物在室温搅拌3小时。将反应混合物以EtOAc稀释，以水与盐水洗涤，以Na₂SO₄干燥，及浓缩。使粗制物质通过柱色谱(在CH₂Cl₂中的0至20％MeOH)纯化，得到26D(190毫克，0.312毫摩尔，55.0％产率)。MS(ESI)m/z609.5(M+H)⁺。

在H₂(20psi)下将26D(190毫克，0.312毫摩尔)在MeOH(5毫升)中的溶液与Pd/C(10毫克，9.40微摩尔)一起搅拌14小时。将反应混合物过滤，及浓缩。使粗产物通过快速色谱(在二氯甲烷中的0％至20％甲醇)纯化，得到26E(115毫克，0.199毫摩尔，63.7％产率)，其为黄色固体。MS(ESI)m/z579.4(M+H)⁺。

实施例26

使用类似用于制备7H的程序，使26E(110毫克毫克，0.19毫摩尔)与光气及Et₃N反应，并通过制备性HPLC(Luna Axia C18色谱柱，30×100毫米，5微米，流速40毫升/分钟，A：H₂O/MeOH(9∶1)，B：H₂O/MeOH(1∶9)，0.1％TFA，60至100％B，10分钟梯度液)。使用以下条件将非对映异构体的混合物分离成实施例26(3毫克)与其非对映异构体(3毫克)：OD色谱柱(21.1毫米×250毫米，10微米)，75％MeOH/EtOH(1∶1)/25％庚烷，20毫升/分钟流速，及在254纳米处UV检测。MS(ESI)m/z 605.6(M+H)⁺。¹HNMR(400MHz，MeOD)δppm 1.32(d，J＝7.07Hz，3H)2.34(s，3H)2.46(s，3H)3.68(d，J＝16.67Hz，1H)3.98(dd，J＝10.86，4.04Hz，1H)4.65(t，J＝11.12Hz，1H)5.04(d，J＝16.67Hz，1H)5.60(s，1H)6.21(s，1H)6.54(d，J＝7.07Hz，1H)6.79(dd，J＝7.96，2.15Hz，1H)6.90(d，J＝7.07Hz，1H)6.95(s，1H)7.11(d，J＝8.08Hz，1H)7.16-7.29(m，2H)7.31-7.48(m，3H)7.62(d，J＝7.83Hz，1H)。分析性HPLC(方法A)：色谱柱A：5.66分钟，87％；色谱柱B：4.85分钟，80％。

实施例27：(2R，15R)-15，17-二甲基-2-(1-氧代-1，2-二氢-异喹啉-7-基氨基)-13-氧杂-4，11-二氮杂-三环[14.2.2.1^6，10]二十一碳-1(19)，6，8，10(21)，16(20)，17-六烯-3，12-二酮

使中间体10(265毫克，0.860毫摩尔)、中间体3(138毫克，0.860毫摩尔)及乙醛酸一水合物(79毫克，0.860毫摩尔)溶于乙腈(1.7毫升)/DMF(1.7毫升)中，并在微波中在100℃加热10分钟。加入1-(3-硝基苯基)甲胺盐酸盐(162毫克，0.860毫摩尔)与TEA(359微升，2.58毫摩尔)在DMF(4毫升)中的溶液，接着加入呈固体形式的BOP(380毫克，0.860毫摩尔)。将反应混合物在室温搅拌3小时。将反应混合物以EtOAc稀释，以水与盐水洗涤，以Na₂SO₄干燥，及浓缩。使粗制物质通过柱色谱(在CH₂Cl₂中的0至20％MeOH)纯化，得到27A(390毫克，0.779毫摩尔，91％产率)。MS(ESI)m/z501.5(M+H)⁺。

将27A(385毫克，0.769毫摩尔)在具有Pd/C(35毫克，0.033毫摩尔)的MeOH(25毫升)中的溶液在H₂(20psi)下搅拌14小时。过滤反应混合物，及浓缩。使粗产物通过快速色谱(用二氯甲烷加载，在二氯甲烷中的0％至20％甲醇，历时15分钟，使用40克硅胶筒)纯化，得到27B(235毫克，0.499毫摩尔，64.9％产率)，其为灰白色固体。MS(ESI)m/z 471.6(M+H)⁺。

实施例27

使用类似用于制备7H的程序，使27B(235毫克，0.50毫摩尔)与光气及Et₃N反应，并通过制备性HPLC(Luna Axia C18色谱柱，30×100毫米，5微米，流速40毫升/分钟，A：H₂O/MeOH(9∶1)，B：H₂O/MeOH(1∶9)，0.1％TFA，60至100％B，10分钟梯度液)纯化。使用以下条件将非对映异构体的混合物分离成非对映异构体1(3毫克，0.008毫摩尔，3％产率)与实施例27(3毫克，0.008毫摩尔，3％产率)：R，R-Welko-O 1色谱柱(21.1毫米×250毫米，10微米，Regis Technologies，Inc.)，50％MeOH/EtOH(1∶1)/50％庚烷，20毫升/分钟流速，及在254纳米处UV检测。MS(ESI)m/z 497.4(M+H)⁺。¹H NMR(400MHz，CD₃OD)δppm 1.31(d，J＝7.15Hz，3H)2.34(s，3H)4.07(d，J＝15.94Hz，1H)4.18(dd，J＝10.72，4.12Hz，1H)4.49-4.62(m，1H)4.72(d，J＝15.94Hz，1H)5.09(s，1H)6.12(s，1H)6.54(d，J＝7.15Hz，1H)6.65(d，J＝7.70Hz，1H)6.84-6.93(m，1H)7.12(t，J＝7.70Hz，1H)7.18-7.29(m，1H)7.35-7.45(m，2H)7.51(d，J＝8.25Hz，1H)。分析性HPLC(方法A)：色谱柱A：6.40分钟，87％；色谱柱B：6.49分钟，88％。

实施例29：7-环丙基磺酰基-4-甲基-2-(4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-6-基氨基)-13-氧杂-4，11-二氮杂-三环[14.2.2.1^6，10]二十一碳-1(19)，6，8，10(21)，16(20)，17-六烯-3，12-二酮

在0℃向CH₂Cl₂(25毫升)中的中间体11(800毫克，2.350毫摩尔)、碳酸氢钠(987毫克，11.75毫摩尔)中加入光气(20％的甲苯溶液，3.73毫升，7.05毫摩尔)。将混合物搅拌15分钟。将粗制物过滤至第二个烧瓶中，并在真空下除去溶剂与过量光气。使粗制物再溶于CH₂Cl₂(25毫升)中，并依以下顺序加入2-(4-溴苯基)乙醇(567毫克，2.82毫摩尔)、TEA(1.638毫升，11.75毫摩尔)。将混合物在0℃搅拌15分钟，然后在室温搅拌15分钟。除去溶剂。使粗制物悬浮在EtOAc/H₂O中，并以EtOAc萃取，以0.5M HCl、饱和NaHCO₃及盐水洗涤，且以Na₂SO₄干燥。除去溶剂后，将粗产物加载到硅胶色谱柱(80克)上，且以0-50％EtOAc/己烷洗脱，得到29A(1.2克，90％产率)，其为白色固体。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δppm 0.98-1.08(m，2H)1.27-1.51(m，11H)2.52(br s，1H)2.95(t，J＝6.59Hz，5H)4.38(q，J＝7.03Hz，2H)4.92(s，2H)7.11(t，J＝7.69Hz，3H)7.41-7.47(m，2H)7.5-7.7(br s，1H)7.87(d，J＝8.79Hz，1H)，LC-MS 567与569。

在压力烧瓶中加入29A(1.2克，2.115毫摩尔)、联硼酸二新戊二醇酯(0.525克，2.326毫摩尔)及乙酸钾(0.519克，5.29毫摩尔)。加入DMSO(12毫升)，然后使悬浮液通过以氩气冲洗10分钟来脱气。加入(1，1’-二(二苯基膦基)二茂铁)-二氯化钯(II)(0.087克，0.106毫摩尔)，将反应烧瓶置于80℃油浴中，并搅拌3.25小时。将反应混合物以EtOAc稀释，以H₂O(2×)与盐水洗涤，干燥(Na₂SO₄)，得到深褐色油状物，其为粗制物。将粗产物加载到硅胶色谱柱(40克)上，并历时12分钟以25％至100％EtOAc/己烷洗脱，得到微黄色固体，其在制备性HPLC(CH₃CN/H₂O，0.1％TFA)纯化下水解成硼酸。冻干后，得到29B(710毫克，1.334毫摩尔，63.1％产率)，其为灰白色固体：¹H NMR(400MHz，CD3CN)δppm 0.94-1.03(m，2H)1.08-1.16(m，2H)1.31(br s，5H)1.45(br s，4H)2.64(s，1H)2.90(s，3H)2.92-2.99(m，2H)4.30-4.41(m，2H)4.82(s，2H)7.28(d，J＝7.91Hz，2H)7.42(d，J＝7.91Hz，1H)7.64-7.68(d，J＝7.91Hz，2H)7.77(d，J＝8.79Hz，1H)8.12(d，J＝7.91Hz，1H)。MS(ESI)m/z 533(M+H)⁺。

向29B(310毫克，0.582毫摩尔)、中间体4(108毫克，0.670毫摩尔)及乙醛酸一水合物(59.0毫克，0.640毫摩尔)的混合物中加入乙腈(3.0毫升)与DMF(3.0毫升)。将混合物在70℃搅拌过夜。TLC与LC-MS显示约40％硼酸仍然残留。完全除去溶剂，并将粗制物加载到硅胶色谱柱(40克)上，且历时15分钟以CH₂Cl₂/MeOH(2％至25％)洗脱，得到29C(124毫克，30％)，其为褐色固体。¹H NMR(400MHz，甲醇-d₄)δppm 0.95-1.04(m，2H)1.11-1.18(m，2H)1.32(s，5H)1.46(s，4H)2.71(m，1H)2.85-2.93(m，5H)4.28(t，J＝6.59Hz，2H)4.86(s，2H)5.14(s，1H)7.13(d，J＝2.64Hz，1H)7.18-7.25(m，3H)7.39(d，J＝8.79Hz，1H)7.46(d，J＝8.35Hz，4H)7.73(d，J＝8.35Hz，1H)7.79-7.85(m，1H)；LC-MS 706(M+H)。

向29C(124毫克，0.176毫摩尔)中加入4.0N HCl的二氧杂环己烷溶液(3.6毫升，14.40毫摩尔)。将混合物在室温搅拌1.5小时。LC-MS显示完全反应。除去溶剂，并以EtOAc溶出两次，得到29D(112毫克，99％产率)，其为白色固体。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 1.02-1.09(m，2H)1.10-1.15(m，2H)2.61(t，J＝5.22Hz，3H)2.96(t，J＝6.60Hz，2H)3.03-3.12(m，1H)4.32-4.42(m，4H)5.24(s，1H)7.12(d，J＝2.20Hz，1H)7.32(d，J＝8.25Hz，2H)7.42-7.50(m，3H)7.55(d，J＝9.34Hz，1H)7.66(dd，J＝8.79，2.20Hz，1H)7.83-7.89(m，2H)8.58(s，1H)8.92(d，J＝4.95Hz，2H)；LC-MS 606(M+H)。

实施例29

在40℃历时3.0小时经由注射泵向BOP(152毫克，0.343毫摩尔)与DMAP(84毫克，0.685毫摩尔)在CH₂Cl₂(20毫升)与DMF(1.0毫升)中的溶液中加入29D(110毫克，0.171毫摩尔)与DIEA(0.060毫升，0.343毫摩尔)在DMF(3.0毫升)中的溶液。完全除去溶剂，使残留物再溶于CHCl₃(60毫升)中，向此溶液中加入水(20毫升)与盐水(20毫升)。收集有机层，以另外的CHCl₃(20毫升)萃取水层。使有机层以Na₂SO₄干燥。蒸发溶剂后，使其溶于MeOH/DMSO(4.0毫升，1∶1)中，并通过配备有C18Phenomenex LunaAXIA色谱柱(30毫米×100厘米，5微米)及设定在254纳米处的UV检测器的制备性HPLC纯化(2次注射)。分离使用以下梯度液方法来进行：10-80％B，历时10分钟；接着80％B，历时2分钟，流速为40毫升/分钟。溶剂B为90％乙腈-10％水-0.1％TFA，且溶剂A为10％乙腈-90％水-0.1％TFA。冻干后，得到实施例29(22毫克)，其为白色固体。¹H NMR(400MHz，甲醇-d₄)δppm1.01-1.24(br s，3H)1.24(br s，1H)2.82-2.94(m，2H)2.96-3.01(m，1H)3.36(s，3H)4.11(dd，J＝11.21，2.86Hz，1H)4.22(d，J＝17.14Hz，1H)4.84-4.93(m，1H)5.70(s，1H)5.80(d，J＝17.14Hz，1H)6.51(s，1H)6.87(dd，J＝8.35，2.20Hz，1H)7.08-7.15(m，1H)7.15-7.21(m，1H)7.34-7.44(m，2H)7.49(d，J＝7.47Hz，2H)7.72(d，J＝8.35Hz，1H)7.81(d，J＝7.47Hz，1H)8.73(s，1H)。MS(ESI)m/z588(M+H)⁺。分析性HPLC(方法A)：色谱柱A：8.53分钟，93％；色谱柱B：9.18分钟，91％。

实施例30：7-环丙基磺酰基-4-甲基-2-(1-氧代-1，2-二氢-异喹啉-7-基氨基)-13-氧杂-4，11-二氮杂-三环[14.2.2.1^6，10]二十一碳-1(19)，6，8，10(21)，16(20)，17-六烯-3，12-二酮

使用类似用于制备29C的程序，使29B(310毫克，0.582毫摩尔)、中间体3及乙醛酸一水合物反应，并通过快速色谱(在CH₂Cl₂中的2％至25％MeOH)纯化，得到30A(96毫克，24％产率)。¹H NMR(400MHz，甲醇-d₄)δppm 1.01(td，J＝7.58，5.05Hz，2H)1.11-1.19(m，2H)1.34(s，5H)1.48(s，4H)2.67-2.78(m，1H)2.87-2.95(m，5H)4.30(t，J＝6.59Hz，2H)4.87(s，2H)5.16(s，1H)6.47(d，J＝7.03Hz，1H)6.86(t，J＝6.37Hz，1H)7.15-7.25(m，3H)7.27-7.38(m，2H)7.43-7.54(m，4H)7.76(d，J＝8.35Hz，1H)；LC-MS 705(M+H)。

向30A(96毫克，0.136毫摩尔)中加入4.0N HCl的二氧杂环己烷溶液(2.8毫升，11.20毫摩尔)。将混合物在室温搅拌1.5小时。除去溶剂，并以EtOAc溶出两次，得到30B(87毫克，100％产率)，其为褐色固体。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 1.02-1.09(m，2H)1.11(d，J＝3.30Hz，2H)2.61(t，J＝5.22Hz，3H)2.95(t，J＝6.60Hz，2H)3.02-3.10(m，1H)4.33-4.43(m，4H)5.15(s，1H)6.35(d，J＝7.15Hz，1H)6.79-6.87(m，1H)7.18(d，J＝2.20Hz，1H)7.24-7.34(m，3H)7.37(d，J＝8.79Hz，1H)7.48(d，J＝8.25Hz，2H)7.64(dd，J＝8.79，2.20Hz，1H)7.82-7.89(m，2H)8.87(d，J＝4.40Hz，2H)；LC-MS 605(M+H)。

实施例30

在40℃历时3.0小时经由注射泵向BOP(120毫克，0.271毫摩尔)与DMAP(83毫克，0.678毫摩尔)在CH₂Cl₂(18毫升)与DMF(1.0毫升)中的溶液中加入30B(87毫克，0.136毫摩尔)与DIEA(0.047毫升，0.271毫摩尔)在DMF(3.0毫升)中的溶液。完全除去溶剂，使残留物再溶于CHCl₃(60毫升)中，向此溶液中加入水(20毫升)与盐水(20毫升)。收集有机层，以另外的CHCl₃(20毫升)萃取水层。使有机层以Na₂SO₄干燥。蒸发溶剂后，使其溶于MeOH/DMSO(4.0毫升，1∶1)中，并通过配备有C18Phenomenex LunaAXIA色谱柱(30毫米×100厘米，5μ)及设定在254纳米处的UV检测器的制备性HPLC纯化(2次注射)。分离使用以下梯度液方法来进行：10-80％B，历时10分钟；接着80％B，历时2分钟，流速为40毫升/分钟。溶剂B为90％乙腈-10％水-0.1％TFA，且溶剂A为10％乙腈-90％水-0.1％TFA。冻干后，得到实施例30(14毫克)，其为白色固体。¹H NMR(400MHz，甲醇-d₄)δppm0.94-1.07(m，3H)1.20-1.31(m，1H)2.82-2.93(m，3H)3.36(s，3H)4.02-4.10(m，1H)4.25(d，J＝17.58Hz，1H)4.79-4.88(m，1H)5.67(s，1H)5.75(d，J＝17.58Hz，1H)6.51(s，1H)6.55(d，J＝7.47Hz，1H)6.83(dd，J＝8.35，2.20Hz，1H)6.93(d，J＝7.03Hz，1H)7.09(d，J＝7.91Hz，1H)7.16-7.25(m，2H)7.40-7.44(m，2H)7.46(s，1H)7.70(d，J＝8.35Hz，1H)7.74(dd，J＝7.91，1.76Hz，1H)。MS(ESI)m/z587(M+H)⁺。分析性HPLC(方法A)：色谱柱A：7.01分钟，98％；色谱柱B：7.15分钟，98％。

实施例31：7-环丙基磺酰基-4，17，20-三甲基-2-(1-氧代-1，2-二氢-异喹啉-7-基氨基)-13-氧杂-4，11-二氮杂-三环[14.2.2.1^6，10]二十一碳-1(19)，6，8，10(21)，16(20)，17-六烯-3，12-二酮

使用类似用于制备29C的程序，使59B(150毫克，0.268毫摩尔)、中间体3及乙醛酸一水合物反应，并通过快速色谱(在CH₂Cl₂中的2％至25％MeOH)纯化，得到31A(140毫克，0.191毫摩尔，71.4％产率)，其为固体。¹H NMR(500MHz，DMSO-d₆)δppm 0.99-1.07(m，4H)1.30(s，4H)1.45(s，5H)2.32(s，6H)2.96(t，J＝7.70Hz，2H)3.16(d，J＝3.85Hz，1H)3.32(s，3H)4.19(t，J＝7.42Hz，2H)4.80(s，2H)5.00(s，1H)6.35(d，J＝7.15Hz，1H)6.81-6.85(m，1H)7.18(s，3H)7.23(dd，J＝8.52，2.47Hz，1H)7.37(d，J＝8.80Hz，1H)7.52(s，1H)7.76(d，J＝8.80Hz，1H)10.24(s，1H)10.91(d，J＝5.50Hz，1H)。MS(ESI)m/z733(M+H)⁺。

实施例31

在38℃历时3.5小时经由注射泵向BOP(142毫克，0.321毫摩尔)与DMAP(23.73毫克，0.194毫摩尔)在CH₂Cl₂(25毫升)与DMF(1.0毫升)中的溶液中加入31A(130毫克，0.194毫摩尔)与DIEA(0.170毫升，0.971毫摩尔)在DMF(3.5毫升)中的溶液。就在加入31A后，完全除去溶剂。使粗制残留物溶于MeOH/DMSO(2毫升/2毫升)中，并使用配备有C18Phenomenex LunaAXIA色谱柱(30毫米×75厘米，5μ)及设定在254纳米处的UV检测器的制备性HPLC进行纯化(2次注射)。分离使用以下梯度液方法来进行：10-100％B，历时10分钟；接着100％B，历时2分钟，流速为40毫升/分钟。溶剂B为90％乙腈-10％水-0.1％TFA，而溶剂A为10％乙腈-90％水-0.1％TFA。合并所要的级份(25毫克)，并以相同制备性条件再次纯化，得到实施例31(18毫克，0.029毫摩尔，15.07％产率)。¹H NMR(400MHz，甲醇-d₄)δppm 0.98-1.10(m，3H)1.19-1.26(m，1H)2.28(s，3H)2.45(s，3H)2.80-2.89(m，2H)3.17(td，J＝13.60，4.67Hz，1H)3.34(s，3H)4.07(d，J＝7.70Hz，1H)4.27(d，J＝17.59Hz，1H)4.92-5.03(m，1H)5.58(s，1H)5.74(d，J＝17.04Hz，1H)6.45(s，1H)6.53(d，J＝6.60Hz，1H)6.79-6.85(m，1H)6.93(d，J＝6.60Hz，1H)6.99(s，1H)7.25(dd，J＝8.79，2.20Hz，1H)7.38-7.44(m，2H)7.50(s，1H)7.70(d，J＝8.24Hz，1H)。MS(ESI)m/z 615(M+H)⁺。分析性HPLC(方法A)：色谱柱A：7.61分钟，88％；色谱柱B：7.64分钟，92％。

实施例32：(2R，15R)-7-环丙基磺酰基-4，15-二甲基-2-(1-氧代-1，2-二氢-异喹啉-7-基氨基)-13-氧杂-4，11-二氮杂-三环[14.2.2.1^6，10]二十一碳-1(19)，6，8，10(21)，16(20)，17-六烯-3，12-二酮

将2-(4-溴苯基)乙酸(15.4克，71.6毫摩尔)在亚硫酰氯(46毫升，630毫摩尔)中的溶液在室温搅拌过夜。取出少量等分液，并以MeOH淬灭，LC-MS显示甲基酯完全形成，这表明完全转化成酰氯。在真空下除去亚硫酰氯，并以CH₂Cl₂溶出两次。在真空下干燥后，得到32A(16.7克，71.5毫摩尔，100％产率)，其为油状物。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δppm 4.08(s，2H)7.13(d，J＝8.25Hz，2H)7.49(d，J＝8.25Hz，2H)。

使用类似用于制备17E的程序，使32A(16.7克，71.5毫摩尔)与(R)-4-苄基噁唑烷-2-酮反应，得到32B(17克，64％产率)，其为白色固体。¹HNMR(400MHz，CDCl₃)δppm 2.75(dd，J＝13.19，9.34Hz，1H)3.25(dd，J＝13.74，3.30Hz，1H)4.18-4.24(m，4H)4.67(ddd，J＝13.05，7.28，3.30Hz，1H)7.12(s，1H)7.14(d，J＝2.20Hz，1H)7.20-7.24(m，2H)7.25-7.32(m，3H)7.47(d，J＝8.79Hz，2H)。MS(ESI)m/z 374，376(M+H)⁺。

使用类似用于制备17F的程序，使32B(3.57克，9.54毫摩尔)与NaHMDS及碘甲烷反应，并通过柱色谱(0-25％EtOAc/己烷)纯化，得到32C(2.52克，6.49毫摩尔，68.0％产率)，其为半固体。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δppm 1.52(d，J＝7.15Hz，3H)2.80(dd，J＝13.19，9.34Hz，1H)3.33(dd，J＝13.19，3.30Hz，1H)4.05-4.15(m，2H)4.59(ddd，J＝12.64，7.42，3.02Hz，1H)5.08(q，J＝6.96Hz，1H)7.20-7.30(m，5H)7.34(t，J＝7.15Hz，2H)7.41-7.45(m，2H)。MS(ESI)m/z 388，390(M+H)⁺。

在0℃向THF(8毫升)中的32C(2.5克，6.44毫摩尔)中慢慢加入THF中的2.0M LiBH₄(8.0毫升，16.00毫摩尔)。将混合物搅拌2小时。在0℃以5.0毫升1.0N NaOH使混合物淬灭，并搅拌1.0小时。使粗制物经过潮湿硅藻土垫过滤，以EtOAc萃取，并以盐水洗涤，以Na₂SO₄干燥。将少量CHCl₃中的粗产物加载至80克硅胶色谱柱上，以己烷洗脱8分钟，然后以0-35％乙酸乙酯/己烷的18分钟梯度液洗脱，得到32D(0.89克，4.14毫摩尔，64.3％产率)，其为白色固体。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δppm 1.26(d，J＝7.15Hz，3H)1.33(t，J＝5.50Hz，1H)2.87-2.96(m，1H)3.64-3.73(m，2H)7.12(d，J＝8.24Hz，2H)7.45(d，J＝8.25Hz，2H)。MS(ESI)m/z 197，199(M+H)⁺。

使用类似用于制备29A的程序，使中间体11与碳酸氢钠及光气反应，接着与32D及TEA反应。将粗产物加载到硅胶色谱柱(40克)上，并以EtOAc/己烷(2-40％，历时15分钟)洗脱，得到32E(1.27克，2.184毫摩尔，94％产率)，其为白色固体。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δppm 0.96-1.04(m，2H)1.27-1.32(m，2H)1.27(d，J＝7.80Hz，3H)1.38-1.49(br s，9H)2.50(s，1H)2.92(s，3H)3.06-3.15(m，1H)4.20-4.28(m，2H)4.90(s，2H)6.8-7.0(br，1H)7.11(d，J＝8.25Hz，2H)7.44(d，J＝8.25Hz，2H)7.5-7.6(br，1H)7.85(d，J＝8.79Hz，1H)。MS(ESI)m/z 581，583(M+H)⁺。

使用类似用于制备29B的程序，使32E与联硼酸二新戊二醇酯、乙酸钾及(1，1’-二(二苯基膦基)二茂铁)-二氯化钯(II)反应。使粗制物通过快速色谱(2％至65％EtOAc/己烷)及制备性HPLC(CH₃CN/H₂O，0.1％TFA)纯化，得到32F(1.0克，1.830毫摩尔，84％产率)，其为白色固体。¹H NMR(400MHz，甲醇-d4)δppm 1.02-1.09(m，2H)1.15-1.20(m，2H)1.33(d，J＝7.15Hz，3H)1.38(br s，4H)1.51(br s，45H)2.76(br s，1H)2.94(s，3H)3.10-3.20(m，1H)4.21-4.31(m，2H)4.89(s，2H)7.29(d，J＝8.25Hz，2H)7.40-7.50(br，1H)7.56(d，J＝7.70Hz，2H)7.78(d，J＝8.79Hz，1H)；MS(ESI)m/z 547(M+H)⁺。

使用类似用于制备1E的程序，使32F(200毫克，0.366毫摩尔)、中间体3及乙醛酸一水合物反应，并通过快速色谱(在CH₂Cl₂中的2％至25％MeOH)纯化，得到32G(230毫克，0.320毫摩尔，87％产率)，其为固体。¹H NMR(400MHz，甲醇-d₄)δppm 1.01-1.09(m，2H)1.15-1.20(m，2H)1.31(d，J＝2.20Hz，2H)1.37(br s，4H)1.49(br s，5H)2.75(d，J＝6.05Hz，1H)2.93(s，3H)3.09-3.19(m，1H)4.24(d，J＝6.60Hz，2H)4.88(s，2H)5.16(s，1H)5.48(s，1H)6.52(d，J＝7.15Hz，1H)6.89(d，J＝7.15Hz，1H)7.19(dd，J＝8.52，2.47Hz，1H)7.26-7.34(m，3H)7.40(d，J＝8.79Hz，1H)7.46-7.57(m，4H)7.77(d，J＝8.79Hz，1H)。MS(ESI)m/z 719(M+H)⁺。

向32G(217毫克，0.302毫摩尔)中加入4.0N HCl/二氧杂环己烷(5.2毫升，20.80毫摩尔)。将混合物在室温搅拌1.0小时。LC-MS显示完全反应。在真空下除去溶剂，以EtOAc溶出一次，并在高真空下干燥过夜，得到32H(210毫克，0.321毫摩尔，106％产率)，其为微黄色固体。¹H NMR(400MHz，甲醇-d₄)δppm 0.98-1.04(m，2H)1.16(dd，J＝7.42，3.02Hz，2H)1.23(d，J＝7.15Hz，3H)2.69(s，3H)2.75-2.80(m，1H)3.09(m，1H)4.16-4.24(m，2H)4.38(s，2H)5.20(d，J＝2.20Hz，1H)5.40(s，1H)6.53(d，J＝7.15Hz，1H)6.94(d，J＝7.15Hz，1H)7.22-7.30(m，3H)7.37-7.46(m，4H)7.51-7.56(m，1H)7.76-7.85(m，2H)。MS(ESI)m/z 619(M+H)⁺。

实施例32

在40℃历时4.0小时经由注射泵向BOP(284毫克，0.641毫摩尔)与DMAP(157毫克，1.282毫摩尔)在CH₂Cl₂(35毫升)与DMF(4.0毫升)中的溶液中加入32H(210毫克，0.321毫摩尔)与DIEA(0.112毫升，0.641毫摩尔)在DMF(4.0毫升)中的溶液。向反应混合物中加入0.5N HCl(30毫升)。分离各层，以另外的CH₂Cl₂(30毫升)萃取水层。将有机层以饱和NaHCO₃/盐水洗涤，并以Na₂SO₄干燥。蒸发溶剂后，使其溶于MeOH/DMSO(4.0毫升，1∶1)中，并通过配备有C18Phenomenex LunaAXIA色谱柱(30毫米×75厘米，5μ)及设定在254纳米处的UV检测器的制备性HPLC纯化(2次注射)。分离使用以下梯度液方法来进行：10-100％B，历时10分钟；接着100％B，历时2分钟，流速为40毫升/分钟。溶剂B为90％乙腈-10％水-0.1％TFA，且溶剂A为10％乙腈-90％水-0.1％TFA。使非对映异构体的混合物(80毫克)溶于7.0毫升50/50甲醇-乙醇与2.0毫升庚烷中，并通过手性RegisWhelk-01(R，R)250×20毫米色谱柱分离，以60％(50/50甲醇-乙醇)：40％庚烷在20毫升/分钟的流速下洗脱，得到第一个峰(RT＝9分钟，35毫克)与第二个峰(RT＝15分钟，22毫克)。第二个峰被确认为实施例32：¹H NMR(500MHz，甲醇-d₄)δppm 0.97(m，1H)1.01-1.08(m，2H)1.23(m，1H)1.36(d，J＝7.15Hz，3H)2.83-2.89(m，1H)3.02(ddd，J＝11.13，7.01，4.40Hz，1H)3.39(s，3H)3.89(dd，J＝10.72，4.12Hz，1H)4.26(d，J＝17.60Hz，1H)4.54(t，J＝11.00Hz，1H)5.67(s，1H)5.75(d，J＝17.05Hz，1H)6.48(s，1H)6.54(d，J＝7.15Hz，1H)6.81-6.85(m，1H)6.91(d，J＝7.15Hz，1H)7.07(d，J＝7.70Hz，1H)7.17(d，J＝7.70Hz，1H)7.21(dd，J＝8.52，2.47Hz，1H)7.41(d，J＝8.80Hz，2H)7.50(d，J＝8.25Hz，1H)7.70(d，J＝8.25Hz，1H)7.82(d，J＝6.05Hz，1H)；MS(ESI)m/z 601(M+H)⁺；分析性HPLC(方法A)：色谱柱A：7.50分钟，98％；色谱柱B：7.51分钟，98％。

实施例33：(2R，15R)-7-环丙基磺酰基-15-乙基-4-甲基-2-(1-氧代-1，2-二氢-异喹啉-7-基氨基)-13-氧杂-4，11-二氮杂-三环[14.2.2.1^6，10]二十一碳-1(19)，6，8，10(21)，16(20)，17-六烯-3，12-二酮

使用类似用于制备17F的程序，使32B(4.0克，10.69毫摩尔)与NaHMDS及碘乙烷反应，并通过柱色谱(0-28％EtOAc/己烷)纯化，得到33A(2.18克，5.42毫摩尔，50.7％产率)，其为半固体。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δppm 0.81(t，J＝7.15Hz，3H)1.67-1.78(m，1H)2.05(ddd，J＝13.88，7.15，7.01Hz，1H)2.68(dd，J＝13.47，9.62Hz，1H)3.25(dd，J＝13.74，3.30Hz，1H)3.95-4.03(m，2H)4.46-4.52(m，1H)4.79(t，J＝7.42Hz，1H)7.10-7.20(m，5H)7.23(t，J＝7.15Hz，2H)7.33(d，J＝8.25Hz，2H)；MS(ESI)m/z 402，404(M+H)⁺。

使用类似用于制备32D的程序，使32A(3.57克，9.54毫摩尔)与LiBH₄反应，并通过柱色谱(0-35％EtOAc/己烷)纯化，得到33B(810毫克，3.54毫摩尔，65.2％产率)，其为无色油状物。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δppm 0.83(t，J＝7.15Hz，3H)1.23-1.34(m，1H)1.53(ddd，J＝9.07，7.15，6.87Hz，1H)1.58(s，1H)1.70-1.81(m，1H)2.62-2.70(m，1H)3.67-3.79(m，2H)7.09(d，J＝8.79Hz，2H)7.46(d，J＝8.24Hz，2H)。

使用类似用于制备29A的程序，使中间体11与碳酸氢钠及光气反应，接着与33B及TEA反应。将粗产物加载到硅胶色谱柱(40克)上，且以EtOAc/己烷(2-40％，历时15分钟)洗脱，得到33C(742毫克，1.246毫摩尔，81％产率)，其为白色固体。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δppm 0.82(t，J＝7.15Hz，3H)0.99(q，J＝6.78Hz，2H)1.28-1.62(m，13H)1.77(ddd，J＝13.33，6.87，6.73Hz，1H)2.50(s，1H)2.80-2.88(m，1H)2.91(s，3H)4.18-4.27(m，1H)4.29-4.38(m，1H)4.90(s，2H)6.70-6.80(m，1H)7.07(d，J＝7.70Hz，2H)7.44(d，J＝7.70Hz，2H)7.45-7.70(m，1H)7.84(d，J＝8.79Hz，1H)。MS(ESI)m/z 595，597(M+H)⁺。

使用类似用于制备29B的程序，使33C(742毫克，1.246毫摩尔)与联硼酸二新戊二醇酯、乙酸钾及(1，1’-二(二苯基膦基)二茂铁)-二氯化钯(II)反应。使粗制物通过快速色谱(2％至65％EtOAc/己烷)及制备性HPLC(CH₃CN/H₂O，0.1％TFA)纯化，得到33D(530毫克，0.946毫摩尔，76％产率)，其为白色固体。¹H NMR(400MHz，甲醇-d₄)δppm 0.84(t，J＝7.42Hz，3H)1.02-1.10(m，2H)1.16-1.21(m，2H)1.38(br s，4H)1.51(br s，5H)1.60-1.72(m，1H)1.80-1.91(m，1H)2.75(s，1H)2.86-2.93(m，1H)2.94(s，3H)4.26-4.37(m，2H)4.89(s，2H)7.26(d，J＝7.70Hz，2H)7.3-7.4(br，2H)7.57(d，J＝7.70Hz，2H)7.77(d，J＝8.79Hz，1H)；MS(ESI)m/z 561(M+H)⁺。

使用类似用于制备1E的程序，使33D(200毫克，0.357毫摩尔)、中间体3及乙醛酸一水合物反应，并通过快速色谱(在CH₂Cl₂中的1％至18％MeOH)纯化，得到33E(200毫克，0.273毫摩尔，76％产率)，其为微黄色固体。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δppm 0.83(t，J＝6.87Hz，3H)1.01-1.08(m，2H)1.15-1.20(m，2H)1.37(br s，5H)1.49(br s，4H)1.58-1.69(m，1H)1.77-1.87(m，1H)2.76(d，J＝5.50Hz，1H)2.88(d，J＝6.60Hz，1H)2.93(s，3H)4.22-4.29(m，1H)4.29-4.37(m，1H)4.88(s，2H)5.17(s，1H)6.53(d，J＝6.60Hz，1H)6.89(d，J＝7.15Hz，1H)7.20(dd，J＝8.52，2.47Hz，1H)7.27(d，J＝7.70Hz，2H)7.30-7.34(m，1H)7.40(d，J＝8.79Hz，1H)7.45-7.57(m，4H)7.76(d，J＝8.79Hz，1H)。MS(ESI)m/z733(M+H)⁺。

向33E(200毫克，0.273毫摩尔)中加入4.0N HCl/二氧杂环己烷(5.0毫升，20.00毫摩尔)。将混合物在室温搅拌1.0小时。LC-MS显示完全反应。在真空下除去溶剂，以EtOAc溶出一次，并在高真空下干燥过夜，得到33F(190毫克，0.284毫摩尔，104％产率)，其为微黄色固体。¹H NMR(400MHz，甲醇-d₄)δppm 0.70-0.77(t，J＝7.8Hz，3H)0.98-1.04(m，2H)1.12-1.19(m，2H)1.49-1.61(m，1H)1.69-1.79(m，1H)2.69(s，3H)2.77(ddd，J＝12.64，7.97，4.67Hz，1H)2.83(br s，1H)4.20(ddd，J＝10.99，7.70，3.85Hz，1H)4.25-4.33(m，1H)4.37(s，2H)5.18(d，J＝2.75Hz，1H)6.51(d，J＝7.15Hz，1H)6.91(d，J＝6.05Hz，1H)7.17-7.25(m，3H)7.37-7.44(m，4H)7.52(d，J＝8.79Hz，1H)7.77-7.84(m，2H)。MS(ESI)m/z 633(M+H)⁺。

实施例33

在40℃历时4.0小时经由注射泵向BOP(251毫克，0.568毫摩尔)与DMAP(139毫克，1.136毫摩尔)在CH₂Cl₂(40毫升)与DMF(6.0毫升)中的溶液中加入33F(190毫克，0.284毫摩尔)与DIEA(0.099毫升，0.568毫摩尔)在DMF(4.0毫升)中的溶液。向反应混合物中加入0.5N HCl(30毫升)。分离各层，再次以CH₂Cl₂(30毫升)萃取水层。将有机层以饱和NaHCO₃/盐水洗涤，并以Na₂SO₄干燥。蒸发溶剂后，使其溶于MeOH/DMSO(4.0毫升，1∶1)中，并通过配备有C18Phenomenex LunaAXIA色谱柱(30毫米×75厘米，5μ)及设定在254纳米处的UV检测器的制备性HPLC纯化(2次注射)。分离使用以下梯度液方法来进行：5-100％B，历时10分钟；接着100％B，历时2分钟，流速为40毫升/分钟。溶剂B为90％乙腈-10％水-0.1％TFA，而溶剂A为10％乙腈-90％水-0.1％TFA。得到总计78毫克(45％产率)，其为2种非对映异构体的混合物。使混合物(70毫克)溶于8.0毫升50/50甲醇-乙醇与2.0毫升乙腈中，并通过手性Regis Whelk-01(R，R)250×20毫米色谱柱分离，以60％(50/50甲醇-乙醇)：40％庚烷在20毫升/分钟的流速下洗脱，得到第一个峰(RT＝8.5分钟，38毫克)与第二个峰(RT＝14.5分钟，22毫克)。第二个峰被确认为实施例33：¹H NMR(500MHz，甲醇-d₄)δppm 0.82(m，1H)0.91(t，J＝7.42Hz，3H)0.91(m，1H)0.93-1.00(m，1H)1.15-1.21(m，1H)1.69-1.77(m，1H)1.83(ddd，J＝13.88，9.76，7.15Hz，1H)2.71-2.80(m，2H)3.38(s，3H)3.92(dd，J＝11.00，3.85Hz，1H)4.26(d，J＝17.60Hz，1H)4.57(t，J＝11.00Hz，1H)5.67(s，1H)5.73(d，J＝17.05Hz，1H)6.47(s，1H)6.53(d，J＝6.60Hz，1H)6.83(dd，J＝8.80，2.20Hz，1H)6.91(d，J＝7.15Hz，1H)6.97(d，J＝8.25Hz，1H)7.19(d，J＝8.80Hz，2H)7.38(d，J＝8.25Hz，1H)7.41-7.46(m，2H)7.68(d，J＝8.80Hz，1H)7.81(d，J＝6.60Hz，1H)。MS(ESI)m/z 615(M+H)⁺。分析性HPLC(方法A)：色谱柱A：7.90分钟，99％；色谱柱B：7.86分钟，99％。

实施例36：[(2R，15R)-7-环丙基磺酰基-4-甲基-3，12-二氧代-2-(1-氧代-1，2-二氢-异喹啉-7-基氨基)-13-氧杂-4，11-二氮杂-三环[14.2.2.1^6，10]二十一碳-1(19)，6，8，10(21)，16(20)，17-六烯-15-基]-氨基甲酸苄酯

在100毫升圆底烧瓶中加入氨基甲酸苄酯(937毫克，6.2毫摩尔)与n-PrOH(正丙醇)(8.0毫升)。向此经搅拌的溶液中加入新制备的氢氧化钠(244毫克，6.1毫摩尔)水(15毫升)溶液，接着加入新制备的次氯酸叔丁酯(0.701毫升，6.1毫摩尔)。5分钟后，加入(DHQD)2PHAL(二(二氢奎尼定)酞嗪)(78毫克，0.100毫摩尔)在n-PrOH(7.0毫升)中的溶液，此时反应混合物应为均质。然后，加入1-溴-4-乙烯基苯(0.261毫升，2.0毫摩尔)在10毫升n-PrOH中的溶液，接着加入锇酸钾二水合物(29.5毫克，0.080毫摩尔)。将浅绿色溶液在室温搅拌，且1.0小时后变成淡黄色，这表明反应完成。然后，使反应混合物在冰浴中冷却，并通过饱和亚硫酸钠(20毫升)使反应混合物淬灭。分离两相，并以EtOAc萃取水相，且以Na₂SO₄干燥。蒸发溶剂后，得到褐色固体。粗产物使用配备有C18 Phenomenex LunaAXIA色谱柱(30毫米×75厘米，5μ)及设定在254纳米处的UV检测器的制备性HPLC来纯化。分离使用以下梯度液方法来进行：25-100％B，历时10分钟；接着100％B，历时2分钟，流速为40毫升/分钟。溶剂B为90％乙腈-10％水-0.1％TFA，而溶剂A为10％乙腈-90％水-0.1％TFA。收集所要的级份，得到36A(300毫克，43％产率)。

{[α]}_{D}^{25} = - 31.3

(对映异构体的文献值为+33.6(lit ofthe enatiomer+33.6))(c＝0.5，95％EtOH)。

使用类似用于制备29A的程序，使中间体11与碳酸氢钠及光气反应，接着与36A(486毫克，1.388毫摩尔)及TEA反应。将粗产物加载到硅胶色谱柱(40克)上，并以EtOAc/己烷(2-60％，历时15分钟)洗脱，得到36B(1.21克)，其为白色固体。MS(ESI)m/z 716，718(M+H)⁺。

使用类似用于制备29B的程序，使36B(1200毫克，1.674毫摩尔)与联硼酸二新戊二醇酯、乙酸钾及(1，1’-二(二苯基膦基)二茂铁)-二氯化钯(II)反应。使粗制物通过快速色谱(2％至65％EtOAc/己烷)及制备性HPLC(CH₃CN/H₂O，0.1％TFA)纯化，得到36C(800毫克，1.174毫摩尔，70.1％产率)，其为白色固体。MS(ESI)m/z 683(M+H)⁺。

使用类似用于制备1E的程序，使36C(681毫克，0.999毫摩尔)、中间体3及乙醛酸一水合物反应，并通过快速色谱(在CH₂Cl₂中的2％至25％MeOH)纯化，得到粗产物，使其进一步通过制备性HPLC纯化，得到36D(260毫克，0.304毫摩尔，30.5％产率)。MS(ESI)m/z 854(M+H)⁺。

向36D(0.26克，0.304毫摩尔)中加入4.0N HCl/二氧杂环己烷(3.81毫升，15.22毫摩尔)。将混合物在室温搅拌1.0小时。在真空下除去溶剂，以EtOAc溶出一次，并在高真空下干燥过夜，得到36E(100毫克，0.127毫摩尔，41.6％产率)，其为微黄色固体。MS(ESI)m/z 754(M+H)⁺。

在37℃历时4.0小时经由注射泵向BOP(112毫克，0.253毫摩尔)与DMAP(61.8毫克，0.506毫摩尔)在CH₂Cl₂(20毫升)与DMF(5.0毫升)中的溶液中加入36E(100毫克，0.127毫摩尔)与DIEA(0.044毫升，0.253毫摩尔)在DMF(4.0毫升)中的溶液。将反应混合物在室温搅拌过夜。蒸发溶剂后，使其在MeOH中分配，过滤不溶性物质。使滤液浓缩，并溶于MeOH/DMSO(4.0毫升，1∶1)中，及通过配备有C18Phenomenex LunaAXIA色谱柱(30毫米×75厘米，5μ)及设定在254纳米处的UV检测器的制备性HPLC纯化(2次注射)。分离使用以下梯度液方法来进行：0-100％B，历时10分钟；接着100％B，历时2分钟，流速为40毫升/分钟。溶剂B为90％乙腈-10％水-0.1％TFA，而溶剂A为10％乙腈-90％水-0.1％TFA。得到非对映异构体的混合物36F(12毫克，13％产率)。MS(ESI)m/z 735(M+H)⁺。

实施例36

使36F(12毫克)溶于3.0毫升50/50甲醇-乙醇与2.0毫升庚烷中，并通过手性Regis Whelk-01(R，R)250×20毫米色谱柱分离，以60％(50/50甲醇-乙醇)：40％庚烷在20毫升/分钟的流速下洗脱，得到第一个峰(RT＝14分钟，4.4毫克)，接着得到第二个峰(RT＝22分钟，3.3毫克)。第二个峰被确认为实施例36：¹H NMR(500MHz，甲醇-d₄)δppm 0.71-1.25(m，4H)2.72(m，1H)3.37(s，3H)4.00(dd，J＝9.90，4.40Hz，1H)4.25(d，J＝17.60Hz，1H)4.59-4.74(m，4H)5.06(s，2H)5.69与5.75(s，2H)6.44(s，1H)6.54(d，J＝7.15Hz，1H)6.86(d，J＝8.25Hz，1H)6.91(d，J＝6.60Hz，1H)6.99(d，J＝8.25Hz，1H)7.20(d，J＝8.25Hz，2H)7.24-7.33(m，4H)7.36-7.44(m，2H)7.57(d，J＝7.70Hz，1H)7.73(d，J＝8.80Hz，1H)7.87(d，J＝8.25Hz，1H)；MS(ESI)m/z 736(M+H)⁺。分析性HPLC(方法A)：色谱柱A：7.94分钟，99％；色谱柱B：7.96分钟，98％。

实施例37：(R)-7-环丙基磺酰基-15-氟-20-甲氧基-4-甲基-2-(1-氧代-1，2-二氢-异喹啉-7-基氨基)-13-氧杂-4，11-二氮杂-三环[14.2.2.1^6，10]二十一碳-1(19)，6，8，10(21)，16(20)，17-六烯-3，12-二酮

在-78℃向THF(15毫升)中的(R)-4-苄基-3-(2-(4-溴-2-甲氧基苯基)乙酰基)噁唑烷-2-酮(2.0克，4.95毫摩尔)中逐滴加入1.0M NaHMDS的THF溶液(5.94毫升，5.94毫摩尔)。将混合物搅拌40分钟，然后在-78℃将其以套管加到N-氟-N-(苯基磺酰基)苯磺酰胺(2.028克，6.43毫摩尔)在THF(10.0毫升)中的溶液中。将混合物在-78℃搅拌60分钟，接着使其温热至室温，并再搅拌1.5小时。以饱和NH₄Cl使其淬灭，以EtOAc萃取，以饱和NaHCO₃、盐水洗涤，及以Na₂SO₄干燥。除去溶剂后，将粗制物以CHCl₃处理，过滤所形成的沉淀物。使滤液浓缩，并加载至40克硅胶色谱柱上，以己烷洗脱6分钟，然后以0-30％乙酸乙酯/己烷的15分钟梯度液洗脱，得到37A(2.2克，4.69毫摩尔，95％产率)，其为白色固体。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δppm2.82(dd，J＝13.47，9.62Hz，1H)3.35(dd，J＝13.19，3.30Hz，1H)3.81-3.83(m，3H)4.09-4.18(m，2H)4.59-4.66(m，1H)6.96-7.30(m，9H)；¹⁹F NMR-178.04；MS(ESI)m/z 402，404(M-F)。

使用类似用于制备32D的程序，使37A(3.57克，9.54毫摩尔)与LiBH₄反应，并通过柱色谱(0-60％EtOAc/己烷)纯化，得到37B(980毫克，3.93毫摩尔，76％产率)，其为澄清油状物。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δppm 1.90(s，1H)3.75-3.85(m，5H)5.84(ddd，²J_HF＝47.82，J＝7.15，2.75Hz，1H)7.00(s，1H)7.13(d，J＝8.24Hz，1H)7.26(d，J＝4.40Hz，1H)；¹⁹F NMR-195.09；MS(ESI)m/z 229，231(M-F)。

使用类似用于制备29A的程序，使中间体11与碳酸氢钠及光气反应，接着与37B(490毫克，1.967毫摩尔)及TEA反应。将粗产物加载到硅胶色谱柱(40克)上，并以EtOAc/己烷(2-60％，历时15分钟)洗脱，得到37C(907毫克，1.474毫摩尔，82％产率)，其为白色固体。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δppm 0.98-1.05(m，2H)1.29(d，J＝2.75Hz，2H)1.38(br s，5H)1.50(br s，4H)2.52(s，1H)2.93(s，3H)3.84(s，3H)4.31-4.52(m，2H)4.92(br s，2H)6.90(br，1H)7.02(s，1H)7.15(d，J＝8.25Hz，1H)7.26-7.32(m，1H)7.6(br，1H)7.87(d，J＝8.79Hz，1H)；¹⁹F NMR-192.67；MS(ESI)m/z 615，617(M+H)⁺。

使用类似用于制备29B的程序，使37C(905毫克，1.470毫摩尔)与联硼酸二新戊二醇酯、乙酸钾及(1，1’-二(二苯基膦基)二茂铁)-二氯化钯(II)反应。使粗制物通过快速色谱(2％至65％EtOAc/己烷)及制备性HPLC(CH₃CN/H₂O，0.1％TFA)纯化，冻干后得到37D(552毫克，0.951毫摩尔，64.7％产率)，其为白色固体。¹H NMR(400MHz，甲醇-d₄)δppm 1.03-1.10(m，2H)1.19(ddd，J＝7.01，4.53，4.40Hz，2H)1.39(br s，5H)1.50(br s，4H)2.79(m，1H)2.95(s，3H)3.87(s，3H)4.41-4.49(m，2H)4.90(s，2H)7.18-7.59(m，5H)7.80(d，J＝8.79Hz，1H)。¹⁹F NMR-193.56；MS(ESI)m/z 581(M+H)⁺。

使用类似用于制备1E的程序，使37D(200毫克，0.345毫摩尔)、中间体3及乙醛酸一水合物反应30分钟，并通过快速色谱(在CH₂Cl₂中的2％至25％MeOH)纯化，得到37E(180毫克，45％产率，纯度为约70％)。MS(ESI)m/z753(M+H)⁺。

向37E(180毫克，0.239毫摩尔)中加入4.0N HCl的二氧杂环己烷溶液(4184微升，16.74毫摩尔)与DMF(0.5毫升)。将混合物在室温搅拌1.0小时。除去溶剂。粗制残留物使用制备性HPLC来纯化，冻干后得到37F(99毫克，0.106毫摩尔，44.4％产率)，其为固体。¹H NMR(400MHz，乙腈-d₃)δppm0.99-1.10(m，2H)1.17(d，J＝3.85Hz，2H)2.65-2.76(m，4H)3.68与3.77(s，3H)4.34(m，4H)5.23(s，1H)5.84-5.95(m，1H)，6.52(d，J＝5.50Hz，1H)6.89(d，J＝6.60Hz，1H)7.14-8.74(m，9H)；¹⁹F NMR-189.93；MS(ESI)m/z 653(M+H)⁺。

实施例37

在32℃历时8小时经由注射泵向BOP(131毫克，0.297毫摩尔)与DMAP(72.6毫克，0.594毫摩尔)在CH₂Cl₂(30毫升)与DMF(4.0毫升)中的溶液中加入37F(97毫克，0.149毫摩尔)与DIEA(0.078毫升，0.446毫摩尔)在DMF(5.0毫升)中的溶液。将反应混合物在室温搅拌过夜。蒸发溶剂后，使其在MeOH中分配，过滤不溶性物质。使滤液浓缩，并溶于MeOH/DMSO(4.0毫升，1∶1)中，并通过配备有C18Phenomenex LunaAXIA色谱柱(30毫米×75厘米，5μ)及设定在254纳米处的UV检测器的制备性HPLC纯化(2次注射)。分离使用以下梯度液方法来进行：10-85％B，历时10分钟；接着85％B，历时2分钟，流速为40毫升/分钟。溶剂B为90％乙腈-10％水-0.1％TFA，而溶剂A为10％乙腈-90％水-0.1％TFA。收集所要的级份，得到实施例37(17毫克)。¹⁹F NMR-197.3；MS(ESI)m/z 635(M+H)⁺。¹H NMR由于两种非对映异构体的混合物而是复杂的：¹H NMR(400MHz，乙腈-d₃)δppm0.94-1.25(m，4H)2.63-2.73(m，2H)3.15与3.31(s，3H)3.63与3.98(s，3H)4.13-5.00(m，5H)5.61-7.91(m，12H)

实施例38：(2R，15R)-7-环丙基磺酰基-15-氟-4-甲基-2-(1-氧代-1，2-二氢-异喹啉-7-基氨基)-13-氧杂-4，11-二氮杂-三环[14.2.2.1^6，10]二十一碳-1(19)，6，8，10(21)，16(20)，17-六烯-3，12-二酮

使用类似用于制备37A的程序，使32B(1.0克，2.67毫摩尔)与NaHMDS及N-氟-N-(苯基磺酰基)苯磺酰胺反应，并通过柱色谱(0-25％EtOAc/己烷)纯化，得到38A(800毫克，2.040毫摩尔，76％产率)，其为白色半固体。¹HNMR(400MHz，CDCl₃)δppm 2.87(dd，J＝13.47，9.62Hz，1H)3.42(dd，J＝13.19，3.30Hz，1H)4.16(d，J＝9.89Hz，1H)4.19-4.23(m，1H)4.57-4.63(m，1H)6.90(d，²J_HF＝48Hz，1H)7.23(d，J＝6.60Hz，2H)7.28-7.33(m，1H)7.33-7.38(m，2H)7.44-7.48(m，2H)7.52-7.56(m，2H)。¹⁹F NMR(376MHz，CDCl₃)δppm-173.40(d，²J_HF＝48Hz).MS(ESI)m/z 392，394(M+H)⁺。

使用类似用于制备32D的程序，使38A(1.6克，4.08毫摩尔)与LiBH₄反应，并通过柱色谱(0-35％EtOAc/己烷)纯化，得到38B(600毫克，2.74毫摩尔，67.1％产率)，其为白色固体。¹H NMR(500MHz，CDCl₃)δppm3.77-3.93(m，2H)5.55(ddd，²J_HF＝47.8，J＝7.70，3.30Hz，1H)7.23(d，J＝8.25Hz，2H)7.54(d，J＝8.25Hz，2H)；¹⁹F NMR(376MHz，CDCl₃)δppm-187.6；MS(ESI)m/z 219，211(M-F)。

使用类似用于制备29A的程序，使中间体11与碳酸氢钠及光气反应，接着与38B(450毫克，2.054毫摩尔)及TEA反应。将粗产物加载到硅胶色谱柱(40克)上，并以EtOAc/己烷(2-40％，历时15分钟)洗脱，得到38C(782毫克，1.336毫摩尔，78％产率)，其为微黄色固体。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δppm 0.98-1.04(m，2H)1.29(d，J＝2.20Hz，2H)1.39(br s，5H)1.50(br s，4H)2.51(br s，1H)2.93(s，3H)4.32-4.44(m，2H)4.92(s，2H)5.65(ddd，²J_HF＝48.4Hz，J＝7.7，2.8Hz，1H)7.23-7.30(m，4H)7.54(d，J＝8.24Hz，2H)7.87(d，J＝8.79Hz，1H)。¹⁹F NMR(376MHz，溶剂)δppm-185.44ppm；MS(ESI)m/z 585，587(M+H)⁺。

使用类似用于制备29B的程序，使38C(780毫克，1.332毫摩尔)与联硼酸二新戊二醇酯、乙酸钾及(1，1’-二(二苯基膦基)二茂铁)-二氯化钯(II)反应。使粗制物通过快速色谱(2％至65％EtOAc/己烷)及制备性HPLC(CH₃CN/H₂O，0.1％TFA)纯化，冻干后得到38D(515毫克，0.936毫摩尔，70.2％产率)，其为白色固体。¹H NMR(400MHz，甲醇-d₄)δppm 1.06(td，J＝7.25，4.39Hz，2H)1.17-1.21(m，2H)1.39(br s，5H)1.51(br s，4H)2.71-2.82(m，1H)2.95(s，3H)4.40-4.50(m，2H)5.80(ddd，²J_HF＝48.78Hz，J＝6.15，3.96Hz，1H)7.37-7.84(7个芳族H)；¹⁹F NMR(376MHz，溶剂)δppm-187.05；MS(ESI)m/z 565(M+H)⁺。

向38D(100毫克，0.182毫摩尔)、中间体3(37.8毫克，0.236毫摩尔)及乙醛酸一水合物(18.40毫克，0.200毫摩尔)的混合物中加入乙腈(2.0毫升)与DMF(0.5毫升)。将混合物在微波反应器中在100℃放置25分钟。使粗制物在CHCl₃与盐水之间分配。使有机相以Na₂SO₄干燥。完全除去溶剂，并将粗制物以4.0N HCl(1.8毫升)在EtOAc(1.5毫升)中处理1.0小时。除去溶剂，且粗制物使用制备性HPLC来纯化，冻干后得到38E(50毫克，30％)，其为微黄色固体。¹H NMR(400MHz，乙腈-d₃)δppm 1.00-1.10(m，2H)1.14-1.25(m，2H)2.65-2.74(m，4H)4.32-4.42(m，4H)5.23(s，1H)5.59-5.70(m，1H)6.48(d，J＝5.50Hz，1H)6.85(d，J＝6.60Hz，1H)7.13-7.21(m，2H)7.35(d，J＝7.70Hz，2H)7.51-7.62(m，2H)7.75-7.86(m，2H)7.89-8.01(m，2H)8.65-8.74(m，1H)；¹⁹F NMR-184.13；MS(ESI)m/z 623(M+H)⁺。

在32℃历时8小时经由注射泵向BOP(121毫克，0.273毫摩尔)与DMAP(66.7毫克，0.546毫摩尔)在CH₂Cl₂(30毫升)与DMF(4.0毫升)中的溶液中加入38E(85毫克，0.137毫摩尔)与DIEA(0.072毫升，0.410毫摩尔)在DMF(5.0毫升)中的溶液。将反应混合物在室温搅拌过夜。蒸发溶剂后，使其在MeOH中分配，滤出不溶性物质。使滤液浓缩，并溶于MeOH/DMSO(4.0毫升，1∶1)中，及通过配备有C18Phenomenex Luna AXIA色谱柱(30毫米×75厘米，5μ)及设定在254纳米处的UV检测器的制备性HPLC纯化(2次注射)。分离使用以下梯度液方法来进行：0-100％B，历时10分钟；接着100％B，历时2分钟，流速为40毫升/分钟。溶剂B为90％乙腈-10％水-0.1％TFA，而溶剂A为10％乙腈-90％水-0.1％TFA。收集所要的级份，得到38F(14毫克，17％产率)。

实施例38

使38F(14毫克)溶于3.0毫升50/50甲醇-乙醇与2.0毫升庚烷中，并通过手性Regis Whelk-01(R，R)250×20毫米色谱柱分离，以55％(50/50甲醇-乙醇)：45％庚烷在20毫升/分钟的流速下洗脱，得到第一个峰(RT＝12.5分钟，6毫克)，接着为第二个峰(RT＝16分钟，4毫克)。第二个峰被确认为实施例38：¹H NMR(500MHz，乙腈-d₃)δppm 0.96-1.04(m，2H)1.05-1.12(m，1H)1.16-1.22(m，1H)2.70(m，1H)4.26(d，J＝17.05Hz，1H)4.33(br s，1H)4.57-4.65(m，1H)5.66(d，J＝17.05Hz，1H)5.74(s，1H)6.28(d，J＝2.20Hz，1H)6.33(d，J＝7.15Hz，1H)6.77-6.82(m，1H)6.88(dd，J＝8.80，2.20Hz，1H)7.11(d，J＝8.25Hz，1H)7.16(dd，J＝8.52，2.47Hz，1H)7.23(d，J＝8.25Hz，1H)7.34(d，J＝8.80Hz，1H)7.41(d，J＝2.20Hz，1H)7.60(d，J＝6.60Hz，1H)7.74(d，J＝8.80Hz，1H)7.81-7.89(m，2H)9.06(s，1H)；¹⁹F NMR(376MHz，溶剂)δppm-192.1；MS(ESI)m/z 605(M+H)⁺。分析性HPLC(方法A)：色谱柱A：6.76分钟，99％；色谱柱B：6.74分钟，99％。

实施例39：(2R，15R)-7-环丙基磺酰基-15-甲氧基甲氧基-4-甲基-2-(1-氧代-1，2-二氢-异喹啉-7-基氨基)-13-氧杂-4，11-二氮杂-三环[14.2.2.16，10]二十一碳-1(19)，6，8，10(21)，16(20)，17-六烯-3，12-二酮

向t-BuOH(叔丁醇)(40.0毫升)与水(40毫升)中加入AD-MIX-BETA(AD-mix-β)(11.2克，8.00毫摩尔)。将混合物在室温搅拌，直到两相澄清，然后以冰浴冷却至5℃。加入1-溴-4-乙烯基苯(1.046毫升，8.0毫摩尔)，并将浆液在5℃剧烈搅拌1.0小时，且在室温剧烈搅拌30分钟。以冰浴使反应混合物冷却，并以6.0克亚硫酸钠使反应混合物淬灭，接着温热至室温，且搅拌10分钟。在真空下除去t-BuOH，并将混合物以EtOAc萃取，以盐水洗涤，及以Na₂SO₄干燥。除去溶剂后，得到39A(1.7克，98％产率)，其为白色固体。¹H NMR(400MHz，甲醇-d₄)δppm 2.06(br s，1H)2.63(s，1H)3.62(dd，J＝11.27，7.97Hz，1H)3.75(dd，J＝11.27，3.57Hz，1H)4.79(dd，J＝7.97，3.57Hz，1H)7.24-7.27(d，J＝8.25Hz，2H)7.49(d，J＝8.25Hz，2H)。

向CH₂Cl₂(40毫升)中的39A(1.7克，7.83毫摩尔)中加入DMAP(0.096克，0.783毫摩尔)，接着加入TEA(1.856毫升，13.31毫摩尔)。然后逐滴加入TBDMS-Cl(2.007克，13.31毫摩尔)在CH₂Cl₂(4.0毫升)中的溶液。将混合物在室温搅拌过夜。以0.5N HCl使其淬灭，以CH₂Cl₂萃取，且以饱和NaHCO₃、盐水洗涤，及以Na₂SO₄干燥。将少量CHCl₃中的粗产物加载至40克硅胶色谱柱上，以己烷洗脱6分钟，接着以0-18％乙酸乙酯/己烷的15分钟梯度液洗脱，得到39B(1.9克，73％产率)。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δppm0.00(d，J＝2.75Hz，6H)0.85(s，9H)2.90(d，J＝2.20Hz，1H)3.41-3.47(m，1H)3.68(dd，J＝9.89，3.30Hz，1H)4.63-4.67(m，1H)7.19(d，J＝9.34Hz，2H)7.41(d，J＝8.24Hz，2H)。MS(ESI)m/z 329，331(M-OH)⁺。

向二氯甲烷(20毫升)中的39B(2.3克，6.94毫摩尔)中加入DMAP(0.085克，0.694毫摩尔)与DIEA(6.06毫升，34.7毫摩尔)，接着加入氯(甲氧基)甲烷(1.582毫升，20.83毫摩尔)。将混合物在65℃加热4.0小时。TLC显示完全反应。使反应混合物冷却至室温后，以0.5N HCl洗涤反应混合物，将有机层以饱和NaHCO₃、盐水洗涤，并以Na₂SO₄干燥。将少量CHCl₃中的粗产物加载至120克硅胶色谱柱上，以己烷洗脱10分钟，然后以0-15％乙酸乙酯/己烷的15分钟梯度液洗脱，得到39C(2.5克，6.66毫摩尔，96％产率)，其为澄清液体。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δppm-0.01(s，3H)0.03(s，3H)0.87-0.90(s，9H)3.38(s，3H)3.68(dd，J＝10.77，4.61Hz，1H)3.82(dd，J＝10.77，7.25Hz，1H)4.61(d，J＝6.59Hz，1H)4.65-4.70(m，2H)7.25(d，J＝8.35Hz，2H)7.49(d，J＝8.35Hz，2H)；MS(ESI)m/z 314，316(M-MOM)⁺。

在0℃向THF(2.0毫升)中的39C(2.5克，6.66毫摩尔)中加入1.0N TBAF的THF溶液(9.99毫升，9.99毫摩尔)。将混合物在室温搅拌1.0小时。将其以EtOAc稀释，并以饱和NH₄Cl使反应混合物淬灭。将有机层以盐水洗涤，并以Na₂SO₄干燥。将少量CHCl₃中的粗产物加载至40克硅胶色谱柱上，以2％EtOAc洗脱6分钟，然后以2-55％乙酸乙酯/己烷的14分钟梯度液洗脱，得到39D(1.67克，6.40毫摩尔，96％产率)，其为粘稠油状物。¹HNMR(400MHz，CDCl₃)δppm 2.48(br s，1H)3.38(s，3H)3.62-3.73(m，2H)4.61-4.68(m，3H)7.21(d，J＝8.35Hz，2H)7.47(d，J＝8.35Hz，2H)；MS(ESI)m/z283，285(M+Na)⁺。

向EtOAc(6毫升)中的中间体11中加入4.0N HCl的二氧杂环己烷溶液(7866微升，31.5毫摩尔)。将混合物在室温搅拌40分钟。LC-MS显示反应完成。在真空下除去溶剂，得到HCl盐，其为白色固体：¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 0.95-1.05(m，4H)2.57(t，J＝5.27Hz，3H)2.89-2.96(m，1H)3.55(s，3H)4.24(t，J＝5.93Hz，2H)6.68(dd，J＝8.35，2.20Hz，1H)6.74(d，J＝2.20Hz，1H)7.48-7.54(m，1H)8.92(s，2H)。向上述二胺盐中加入THF(14.0毫升)与碳酸钠(770毫克，7.26毫摩尔)的H₂O(12毫升)溶液。将混合物搅拌，并冷却至0℃。向此溶液中慢慢加入THF(3.0毫升)中的氯甲酸苄酯(380微升，2.66毫摩尔)。在0℃搅拌20分钟后，TLC显示反应完成。以EtOAc/H₂O稀释混合物，分离有机层，并以盐水洗涤，及以Na₂SO₄干燥。将少量CHCl₃中的粗产物加载至40克硅胶色谱柱上，以己烷中的2％EtOAc洗脱6分钟，接着以2-60％乙酸乙酯/己烷的14分钟梯度液洗脱，得到39E(770毫克，2.056毫摩尔，85％产率)，其为固体。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δppm 0.77(br s，2H)0.97(br s，2H)1.17(s，2H)1.24(br s，2H)2.27与2.49(br s，1H)2.97与3.00(br s，3H)4.88与4.94(br s，2H)5.10与5.18(br s，2H)6.47与6.53(br s，1H)6.60(d，J＝8.79Hz，1H)7.17-7.38(m，5H)7.68(br s，1H)。MS(ESI)m/z 375(M+H)⁺。

使用类似用于制备29A的程序，使39E(600毫克，1.602毫摩尔)与碳酸氢钠及光气反应，接着与39D(460毫克，1.762毫摩尔)及TEA反应。将粗产物加载到硅胶色谱柱(40克)上，并以EtOAc/己烷(2-40％，历时15分钟)洗脱，得到39F(940毫克，1.421毫摩尔，89％产率)，其为白色固体。1HNMR(400MHz，CDCl₃)δppm 0.78-1.01(m，2H)1.24(m，2H)3.02(s，3H)3.32(s，3H)4.26-4.37(m，2H)4.55-4.60(m，1H)4.61.4.66(m，1H)4.86(dd，J＝7.03，4.39Hz，1H)4.93与4.98(br s，2H)5.07与5.21(br s，2H)6.82-7.85(m，12H)。MS(ESI)m/z661，663(M+H)⁺。

使用类似用于制备29B的程序，使39F(938毫克，1.418毫摩尔)与联硼酸二新戊二醇酯、乙酸钾及(1，1’-二(二苯基膦基)二茂铁)-二氯化钯(II)反应。使粗制物通过快速色谱(2％至65％EtOAc/己烷)及制备性HPLC(CH₃CN/H₂O，0.1％TFA)纯化，冻干后得到39G(611毫克，0.975毫摩尔，68.8％产率)，其为白色固体。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 0.89(brs，1H)1.02(br s，3H)2.98(s，3H)3.22与3.26(s，3H)4.21-4.29(m，1H)4.30-4.37(m，1H)4.51(t，J＝5.93Hz，1H)4.63(d，J＝6.59Hz，1H)4.83-4.91(m，3H)5.05(s，1H)5.15(s，1H)7.15-8.07(m，12H)；MS(ESI)m/z 627(M+H)⁺。

向39G(200毫克，0.319毫摩尔)、中间体3(51.1毫克，0.319毫摩尔)及乙醛酸一水合物(29.4毫克，0.319毫摩尔)的混合物中加入乙腈(3.0毫升)与DMF(0.8毫升)。将混合物直接加载至12克硅胶色谱柱上，首先以CH₂Cl₂洗脱5分钟，接着以0-25％MeOH/CH₂Cl₂的12分钟梯度液洗脱，得到粗产物，使其通过柱色谱(12克硅胶色谱柱，以乙酸乙酯洗脱5分钟，然后历时12分钟以0-20％MeOH/EtOAc洗脱)进一步纯化，冻干后得到39H(204毫克，0.255毫摩尔，80％产率)，其为固体。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm0.89(br s，1H)1.03(br s，3H)2.98(s，3H)3.21(s，3H)4.24-4.29(m，1H)4.34(m，1H)4.50(dd，J＝6.60，2.20Hz，1H)4.63(dd，J＝6.60，2.20Hz，1H)4.83-4.91(m，3H)5.05(s，1H)5.13(br s，2H)6.35(d，J＝7.15Hz，1H)6.80-7.81(m，17H)10.25(s，1H)10.92(d，J＝5.50Hz，1H)。MS(ESI)m/z 799(M+H)⁺。

使MeOH(30毫升)与DMF(8.0毫升)中的39H(180毫克，0.225毫摩尔)与10％Pd/碳(120毫克，0.225毫摩尔)以氢气气囊氢化1.0小时。HPLC显示完全反应。滤出Pd/C，并以MeOH/DMF的混合物(1∶1，20毫升)洗涤，及浓缩滤液，且冻干。粗制物使用制备性HPLC进一步纯化，冻干后得到39I(110毫克，0.165毫摩尔，73.4％产率)，其为固体。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 0.77-1.11(m，4H)2.49(s，3H)2.99(m，1H)3.20与3.21(s，3H)4.00-4.17(m，3H)4.47-4.79(m，4H)5.19(s，1H)6.34(d，J＝7.26Hz，1H)6.84(t，J＝7.12Hz，1H)7.25-7.67(m，10H)。MS(ESI)m/z 665(M+H)⁺。

实施例39

在25℃历时10小时经由注射泵向BOP(314毫克，0.709毫摩尔)与DMAP(173毫克，1.418毫摩尔)在CH₂Cl₂(70毫升)与DMF(8.0毫升)中的溶液中加入39I(270毫克，0.354毫摩尔)与DIEA(0.186毫升，1.063毫摩尔)在DMF(6.0毫升)中的溶液。向反应混合物中加入水与0.2N HCl，搅拌10分钟。收集有机层，并以CH₂Cl₂萃取水层。将有机层以Na₂SO₄干燥。蒸发溶剂后，使其溶于MeOH/DMSO(6.0毫升，1∶1)中，并通过配备有C18Phenomenex Luna AXIA色谱柱(30毫米×75厘米，5μ)及设定在254纳米处的UV检测器的制备性HPLC纯化(3次注射)。分离使用以下梯度液方法来进行：10-80％B，历时10分钟；接着85％B，历时2分钟，流速为40毫升/分钟。溶剂B为90％乙腈-10％水-0.1％TFA，而溶剂A为10％乙腈-90％水-0.1％TFA。收集两个峰。第二个峰(33毫克)被确认为实施例39：¹HNMR(500MHz，甲醇-d₄)δppm 0.79(d，J＝4.40Hz，1H)0.84-0.88(m，1H)0.89-0.94(m，1H)1.08-1.16(m，1H)2.67-2.74(m，1H)3.27(s，3H)3.28(s，3H)3.99(dd，J＝9.90，3.85Hz，1H)4.18(d，J＝17.60Hz，1H)4.52-4.61(m，4H)5.61-5.68(m，2H)6.36(s，1H)6.45(d，J＝7.15Hz，1H)6.73-6.77(m，1H)6.83(d，J＝7.15Hz，1H)6.96(d，J＝6.05Hz，1H)7.11-7.17(m，2H)7.32(d，J＝8.25Hz，1H)7.36(d，J＝2.75Hz，1H)7.57(d，J＝7.70Hz，1H)7.61(d，J＝8.80Hz，1H)7.78(d，J＝7.70Hz，1H)；MS(ESI)m/z 647(M+H)⁺；分析性HPLC(方法A)：色谱柱A：6.39分钟，88％；色谱柱B：6.41分钟，89％。

实施例40：(2R，15R)-7-环丙基磺酰基-15-乙氧基-4，20-二甲基-2-(1-氧代-1，2-二氢-异喹啉-7-基氨基)-13-氧杂-4，11-二氮杂-三环[14.2.2.1^6，10]二十一碳-1(19)，6，8，10(21)，16(20)，17-六烯-3，12-二酮

在0℃历时10分钟向4-溴-2-甲基苯甲酸(5.59克，26.0毫摩尔)在THF(10毫升)中的悬浮液中慢慢加入1.0M BH₃∶THF的THF溶液(36.4毫升，36.4毫摩尔)。将混合物在0℃至室温搅拌过夜。在0℃通过加入5.0毫升H₂O使反应混合物淬灭，以EtOAc稀释，以10％Na₂CO₃洗涤。以EtOAc萃取水溶液。将合并的有机物以10％Na₂CO₃、盐水洗涤，并以Na₂SO₄干燥。蒸发溶剂后，得到40A(5.1克，25.4毫摩尔，98％产率)，其为微黄色液体。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δppm 2.32(s，3H)4.64(s，2H)7.21-7.25(m，1H)7.30-7.34(m，2H)。

历时10分钟向二氯甲烷(200毫升)中的氯铬酸吡啶鎓(10.94克，50.7毫摩尔)中加入40A(5.1克，25.4毫摩尔)在二氯甲烷(60毫升)中的溶液。将混合物搅拌3.0小时。TLC显示完全反应。除去溶剂，并将残留物以乙醚研磨，经过

垫过滤，以水、盐水洗涤，且使有机层以Na₂SO₄干燥。将少量CHCl₃中的粗产物加载至40克硅胶色谱柱上，首先以己烷洗脱6分钟，然后以0-20％乙酸乙酯/己烷的10分钟梯度液洗脱，得到40B(4.0克，20.10毫摩尔，79％产率)，其为澄清油状物。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δppm 2.63(s，3H)7.42(s，1H)7.48(d，J＝8.35Hz，1H)7.63(d，J＝8.35Hz，1H)10.19(s，1H)。

在室温将溴化甲基三苯基鏻(methyltriphenylphosphonium bromide)(8.02克，22.44毫摩尔)在THF(80毫升)中的悬浮液以2.5M n-BuLi(正丁基锂)的己烷溶液(9.79毫升，24.48毫摩尔)处理。将橙色溶液在室温搅拌1.0小时。在室温逐滴加入40B(4.06克，20.40毫摩尔)在THF(10毫升)中的溶液，并搅拌1.0小时。TLC显示反应完成。加入己烷，并搅拌，从而使三苯基膦氧化物(triphenylphosphine oxide)沉淀出来。过滤除去沉淀物。使滤液浓缩，并加载至120克硅胶色谱柱上，以己烷洗脱10分钟，然后以0-12％乙酸乙酯/己烷的14分钟梯度液洗脱，首先得到40C(2.9克，14.72毫摩尔，72.1％产率)，接着得到回收的起始原料40B(700毫克)。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δppm 2.30(s，3H)5.30(d，J＝10.99Hz，1H)5.61(d，J＝17.58Hz，1H)6.83(dd，J＝17.14，10.99Hz，1H)7.26-7.32(m，3H)。

向t-BuOH(90毫升)与水(90毫升)中加入AD-MIX-BETA(22.4克，14.72毫摩尔)。将混合物在室温搅拌，直到两相澄清，然后以冰浴冷却至5℃。加入40C(2.9克，14.72毫摩尔)，并将浆液在5℃剧烈搅拌1.0小时。以15克亚硫酸钠使反应混合物淬灭，接着温热至室温，并搅拌10分钟。将混合物以EtOAc萃取，以盐水洗涤，及以Na₂SO₄干燥。除去溶剂后，得到40D(3.3克，97％产率)。将其用于下一步骤而无需进一步纯化。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δppm 2.28(s，3H)2.34(s，1H)2.72(s，1H)3.52(dd，J＝11.21，8.57Hz，1H)3.67(d，J＝9.23Hz，1H)4.96(dd，J＝8.35，3.08Hz，1H)7.27(s，1H)7.30-7.36(m，2H)。

在0℃向DMF(20毫升)中的40D(3.35克，14.50毫摩尔)与咪唑(1.382克，20.30毫摩尔)中加入TBDMS-Cl(2.403克，15.95毫摩尔)。将混合物在0℃搅拌20分钟，然后在室温搅拌2.5小时。以H₂O(40毫升)使其淬灭，以乙醚萃取，并以饱和NaHCO₃、盐水洗涤，且以Na₂SO₄干燥。将少量CHCl₃中的粗产物加载至120克硅胶色谱柱上，以己烷洗脱10分钟，接着以0-14％乙酸乙酯/己烷的12分钟梯度液洗脱。收集含有产物的级份，并通过快速柱色谱再次纯化，得到40E(4.3克，12.45毫摩尔，86％产率)。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δppm-0.01(s，6H)0.84(s，9H)2.23(s，3H)2.87(s，1H)3.34-3.40(m，1H)3.64(dd，J＝10.11，3.52Hz，1H)4.84(d，J＝7.47Hz，1H)7.21(s，1H)7.25-7.29(m，1H)7.30-7.34(m，1H)。

向乙腈(50毫升)中的40E(2.0克，5.79毫摩尔)与EtI(碘乙烷)(3.61克，23.17毫摩尔)中加入叔丁醇钾(0.715克，6.37毫摩尔)。将混合物在室温搅拌20小时。通过饱和NH₄Cl(10毫升)使反应混合物淬灭，在真空下除去乙腈，并以EtOAc萃取混合物。使合并的有机层以Na₂SO₄干燥，及浓缩成油状物。使残留物溶于少量CHCl₃中，并加载至40克硅胶色谱柱上，且首先以己烷洗脱8分钟，然后历时12分钟以0-14％EtOAc/己烷洗脱，得到40F(1.1克，2.95毫摩尔，50.9％产率)，其为澄清油状物。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δppm 0.01(s，3H)0.02(s，3H)0.87-0.90(s，9H)1.21(t，J＝7.03，3H)2.36(s，3H)3.43(q，J＝7.03Hz，2H)3.61(dd，J＝10.77，5.05Hz，1H)3.80(dd，J＝10.99，7.03Hz，1H)4.60(dd，J＝6.81，5.05Hz，1H)7.30-7.38(m，3H)。MS(ESI)m/z 327，329(M-OEt)。

在0℃向THF(2.0毫升)中的40F(1.1克，2.95毫摩尔)中加入1.0N TBAF的THF溶液(4.42毫升，4.42毫摩尔)。将混合物在室温搅拌1.0小时。TLC显示反应完成。将其以EtOAc稀释，并以饱和NH₄Cl使反应混合物淬灭。以盐水洗涤有机层，及以Na₂SO₄干燥。将少量CHCl₃中的粗产物加载至40克硅胶色谱柱上，以2％EtOAc洗脱6分钟，然后以2-55％乙酸乙酯/己烷的14分钟梯度液洗脱，得到40G(510毫克，1.968毫摩尔，66.8％产率)，其为粘稠油状物。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δppm 1.21(t，J＝7.03Hz，3H)2.31(s，3H)3.34-3.39(m，1H)3.40-3.47(m，1H)3.54(d，J＝6.15Hz，2H)4.61(t，J＝5.93Hz，1H)7.25-7.36(m，3H)。

使用类似用于制备29A的程序，使39E(657毫克，1.754毫摩尔)与碳酸氢钠及光气反应，接着与40G(500毫克，1.929毫摩尔)及TEA反应。将粗产物加载到硅胶色谱柱(40克)上，并以EtOAc/己烷(2-66％，历时15分钟)洗脱，得到40H(1.1克，1.668毫摩尔，95％产率)，其为白色固体。¹HNMR(400MHz，CDCl₃)δppm 0.82(br s，1H)1.01(br s，1H)1.22(t，J＝7.03Hz，3H)1.24(br s，2H)2.35(s，3H)2.51与2.30(br s，1H)3.02(s，3H)3.36-3.45(m，2H)4.09-4.13(m，1H)4.28(dd，J＝11.86，3.08Hz，1H)4.77(dd，J＝8.13，3.30Hz，1H)4.92(s，1H)4.98(s，1H)5.10(s，1H)5.19(s，1H)6.83(s，1H)7.29-7.38(m，7H)7.40(s，1H)7.65(s，1H)7.85(s，1H)；MS(ESI)m/z 659，661(M+H)⁺。

使用类似用于制备29B的程序，使40H(1.1克，1.668毫摩尔)与联硼酸二新戊二醇酯、乙酸钾及(1，1’-二(二苯基膦基)二茂铁)-二氯化钯(II)反应。使粗制物通过快速色谱(2％至65％EtOAc/己烷)及制备性HPLC(CH₃CN/H₂O，0.1％TFA)纯化，冻干后得到40I(836毫克，1.339毫摩尔，80％产率)，其为白色固体。¹H NMR(400MHz，甲醇-d₄)δppm 0.82-1.21(m，7H)2.40(s，3H)3.06(s，3H)3.38-3.46(m，2H)4.17-4.26(m，2H)4.92-5.00(m，2H)5.08(s，1H)5.19(s，1H)7.13-7.79(m，11H)；MS(ESI)m/z 625(M+H)⁺。

使用类似用于制备1E的程序，使40I(300毫克，0.480毫摩尔)、中间体3及乙醛酸一水合物反应，并通过快速色谱(在CH₂Cl₂中的0％至20％MeOH)纯化，得到40J(380毫克，0.429毫摩尔，89％产率)。¹HNMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 0.88-1.11(m，7H)2.36(s，3H)2.98(s，3H)4.09-4.21(m，2H)4.80(dd，J＝7.47，3.08Hz，1H)4.88(s，2H)5.05(s，1H)5.11(s，1H)5.14(s，1H)6.35(d，J＝7.03Hz，1H)6.79-6.86(m，1H)7.16-7.75(m，14H)。MS(ESI)m/z 797(M+H)⁺。

使MeOH(30毫升)与DMF(7.0毫升)中的40J(380毫克，0.477毫摩尔)与10％Pd/碳(220毫克，0.477毫摩尔)以氢气气囊氢化1.0小时。HPLC显示完全反应。滤出Pd/C，并以MeOH/DMF的混合物(1∶1，20毫升)洗涤，及浓缩滤液，且冻干，得到40K(245毫克，0.370毫摩尔，78％产率)，其为微黄色固体。¹H NMR(500MHz，DMSO-d₆)δppm 0.90-1.08(m，7H)2.49与2.50(s，3H)2.66与2.82(s，3H)2.97(m，1H)4.00-4.13(m，4H)4.62(br s，1H)6.70(m，1H)6.26-7.88(m，11H)。MS(ESI)m/z 663(M+H)⁺。

实施例40

在32℃历时6小时经由注射泵向BOP(320毫克，0.724毫摩尔)与DMAP(177毫克，1.449毫摩尔)在CH₂Cl₂(60毫升)与DMF(6毫升)中的溶液中加入40K(240毫克，0.362毫摩尔)与DIEA(0.190毫升，1.086毫摩尔)在DMF(6.0毫升)中的溶液。向反应混合物中加入水与0.5N HCl，搅拌10分钟。收集有机层，并以CH₂Cl₂萃取水层。将有机层以Na₂SO₄干燥。蒸发溶剂后，使其溶于MeOH/DMSO(6.0毫升，1∶1)中，并通过配备有C18PhenomenexLunaAXIA色谱柱(30毫米×75厘米，5μ)及设定在254纳米处的UV检测器的制备性HPLC纯化(3次注射)。分离使用以下梯度液方法来进行：10-80％B，历时10分钟；接着80％B，历时2分钟，流速为40毫升/分钟(溶剂B为90％乙腈-10％水-0.1％TFA，而溶剂A为10％乙腈-90％水-0.1％TFA)，得到第一级份(40毫克)与第二级份(40毫克)。使上述得到的第二级份(40毫克)溶于5.0毫升50/50甲醇-乙醇与2.0毫升庚烷中，并通过手性RegisWhelk-01(R，R)250×20毫米色谱柱分离，以60％(50/50甲醇-乙醇)：40％庚烷在20毫升/分钟的流速下洗脱，得到第二个峰(20毫克，RT＝14.6分钟)，其为实施例40：¹H NMR(500MHz，甲醇-d₄)δppm 0.92-1.04(m，3H)1.15-1.19(m，3H)1.19-1.27(m，1H)2.20(s，3H)2.78-2.85(m，1H)3.36(s，3H)3.38-3.47(m，2H)4.10(d，J＝5.50Hz，1H)4.28(d，J＝17.60Hz，1H)4.61(t，J＝10.17Hz，1H)4.81(dd，J＝10.45，4.95Hz，1H)5.65(s，1H)5.73(d，J＝17.05Hz，1H)6.39(d，J＝2.20Hz，1H)6.51(d，J＝7.15Hz，1H)6.79-6.83(m，1H)6.89(d，J＝7.15Hz，1H)7.15(s，1H)7.21(dd，J＝8.52，2.47Hz，1H)7.35(d，J＝8.80Hz，1H)7.43(d，J＝2.20Hz，1H)7.58(d，J＝7.70Hz，1H)7.68-7.73(m，2H)9.52(s，1H)；MS(ESI)m/z645(M+H)⁺。分析性HPLC(方法A)：色谱柱A：6.81分钟，92％；色谱柱B：6.87分钟，91％。

实施例41：(2R，15S)-7-(3，5-二甲基-异噁唑-4-基)-4，15，20-三甲基-2-(1-氧代-1，2-二氢-异喹啉-7-基氨基)-4，11-二氮杂-三环[14.2.2.1^6，10]二十一碳-1(19)，6，8，10(21)，16(20)，17-六烯-3，12-二酮

向乙醚(30毫升)与乙腈(12毫升)中的三苯基膦(6.87克，26.2毫摩尔)与咪唑(1.783克，26.2毫摩尔)中分次加入碘(4.43克，17.46毫摩尔)，并在室温搅拌1小时。向所形成的悬浮液中加入Et₂O(12毫升)中的中间体8(2.0克，8.73毫摩尔)。将混合物在室温搅拌1小时。加入饱和亚硫酸钠，直到溶液无色。然后，以乙酸乙酯萃取反应混合物。合并萃取液，并以饱和碳酸氢钠、水及盐水洗涤，且以硫酸钠干燥。除去溶剂，并以20％乙酸乙酯/己烷研磨残留物。接着滤出白色固体，且以20％乙酸乙酯/己烷洗涤。除去溶剂，并使残留物再溶于丙酮(30毫升)中，且加入碘甲烷(1.637毫升，26.2毫摩尔)。将反应混合物在室温搅拌1小时。除去溶剂，及以20％乙酸乙酯/己烷研磨残留物。经过1”硅胶塞滤出白色固体，且以20％乙酸乙酯/己烷洗涤。蒸发滤液，得到41A(2.45克，83％产率)，其为无色油状物。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δppm 1.35(d，J＝6.32Hz，3H)2.30(s，3H)3.18-3.35(m，3H)6.98-7.06(m，1H)7.28-7.35(m，2H)。

在室温向丙二酸二甲酯(0.591毫升，5.16毫摩尔)在DMPU(4.0毫升)中的溶液中加入90％氢化钠(118毫克，4.42毫摩尔)。将反应混合物在室温搅拌10分钟，然后加热至85℃。向混合物中慢慢加入41A(500毫克，1.475毫摩尔)在DMPU(2.0毫升)中的溶液，并在85℃加热3.5小时。使其冷却至室温，以EtOAc稀释，以8.0毫升饱和NH₄Cl使反应混合物淬灭，以乙醚萃取，以盐水洗涤，及以Na₂SO₄干燥。将少量CHCl₃中的粗产物加载至40克硅胶色谱柱上，以己烷洗脱8分钟，接着以0-15％乙酸乙酯/己烷的14分钟梯度液洗脱，得到41B(410毫克，1.195毫摩尔，81％产率)，其为粘稠油状物。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δppm 1.18(d，J＝6.59Hz，3H)2.14-2.20(m，2H)2.22(s，3H)2.91-3.00(m，1H)3.19-3.24(m，1H)3.64(s，3H)3.70(s，3H)7.03(d，J＝7.91Hz，1H)7.25-7.29(m，2H)；MS(ESI)m/z 615(M+H)⁺(M-OMe)。

向41B(1.38克，4.02毫摩尔)在DMSO(6.0毫升)中的溶液中加入氯化锂(0.511克，12.06毫摩尔)与水(0.072毫升，4.02毫摩尔)。将混合物在微波反应器中在150℃加热1.0小时。将混合物以EtOAc稀释，以乙醚萃取，以盐水洗涤。使有机层以Na₂SO₄干燥。蒸发溶剂后，得到41C(1.14克，4.00毫摩尔，99％产率)，其为微黄色油状物。将其用于下一步骤而无需纯化。¹HNMR(400MHz，CDCl₃)δppm 1.17(d，J＝7.03Hz，3H)1.87(q，J＝7.62Hz，2H)2.18-2.21(s，2H)2.27(s，3H)2.90-2.99(m，1H)3.60-3.62(s，3H)7.02(d，J＝7.91Hz，1H)7.24-7.29(m，2H)。MS(ESI)m/z 255，257(M+H)⁺(M-OMe)。

使用类似用于制备29B的程序，使41C(300毫克，1.052毫摩尔)与联硼酸二新戊二醇酯、乙酸钾及(1，1’-二(二苯基膦基)二茂铁)-二氯化钯(II)反应。将粗制物通过快速色谱(0％至30％EtOAc/己烷)及制备性HPLC(CH₃CN/H₂O，0.1％TFA)纯化，冻干后得到41D(160毫克，0.640毫摩尔，60.83％)，其为粘稠油状物。¹H NMR(400MHz，甲醇-d₄)δppm 1.18-1.21(m，3H)1.86-1.94(m，2H)2.20-2.23(m，2H)2.28(m，3H)3.00-3.08(m，1H)3.59(s，3H)7.13-7.20(m，1H)7.36-7.55(m，2H)。

将41D(150毫克，0.600毫摩尔)、中间体3(96毫克，0.600毫摩尔)及2-氧代乙酸水合物(2-oxoacetic acid hydrate)(55.2毫克，0.600毫摩尔)在DMF(1.0毫升)/乙腈(2.5毫升)中的混合物在微波反应器中在105℃加热15分钟。然后，将24B(179毫克，0.600毫摩尔)在DMF(1.5毫升)与DIEA(0.262毫升，1.499毫摩尔)中的溶液加到上述混合物中，接着加入呈固体形式的BOP(265毫克，0.600毫摩尔)。将混合物在室温搅拌过夜。LC-MS显示完全反应。将其以CH₂Cl₂与0.5N HCl稀释，经过潮湿硅藻土垫过滤，以CH₂Cl₂萃取。使有机层以Na₂SO₄干燥。将少量CHCl₃中的粗制物质加载至12克硅胶色谱柱中，以CH₂Cl₂洗脱6分钟，然后以0-5％MeOH/CH₂Cl₂的14分钟梯度液洗脱，得到粗产物(400毫克)，其为褐色固体。粗制残留物使用配备有C18Phenomenex Luna AXIA色谱柱(30毫米×75厘米，5μ)及设定在220纳米处的UV检测器的制备性HPLC进一步纯化。分离使用以下梯度液方法来进行：25-100％B，历时10分钟；接着100％B，历时2分钟，流速为40毫升/分钟。溶剂B为90％乙腈-10％水-0.1％TFA，而溶剂A为10％乙腈-90％水-0.1％TFA。收集所要的级份，得到41E(302毫克，0.454毫摩尔，76％产率)，其为黄色固体。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δppm 1.14(dd，J＝6.81，2.42Hz，3H)1.78-1.89(m，2H)2.00与2.09(s，3H)2.12-2.23(m，8H)2.84-2.92(m，1H)2.94与2.941(s，3H)3.55与3.556(s，3H)4.32-4.41(m，1H)4.44-4.55(m，1H)5.32(d，J＝5.27Hz，1H)6.87(d，J＝6.59Hz，1H)7.04-7.10(m，1H)7.15-7.22(m，5H)7.26(d，J＝10.99Hz，2H)7.45-7.49(m，1H)7.79(ddd，J＝5.49，2.64，2.42Hz，1H)8.08(d，J＝8.35Hz，1H)。MS(ESI)m/z 666(M+H)⁺。

向41E(302毫克，0.454毫摩尔)在THF(2.0毫升)与MeOH(1.0毫升)中的溶液中加入1.0N NaOH(1.247毫升，1.247毫摩尔)。将混合物在室温搅拌20分钟，TLC显示转化率为约40-50％，加入另一份1.0N NaOH(1.247毫升，1.247毫摩尔)，并在室温搅拌30分钟，加入第三份1.0N NaOH(1.247毫升，1.247毫摩尔)，及搅拌15分钟。HPLC显示酯完全转化成酸。以6.0毫升1.0N HCl(pH为约3.0)使其酸化，以EtOAc萃取，并以盐水洗涤，以Na₂SO₄干燥。除去溶剂后，得到41F(290毫克，98％产率)，其为固体。¹H NMR由于存在两种非对映异构体而是复杂的。MS(ESI)m/z 652(M+H)⁺。

使MeOH(10毫升)中的41F(300毫克，0.460毫摩尔)与10％Pd/C(90毫克，0.460毫摩尔)以氢气气囊氢化1.5小时。LC-MS显示反应完成。过滤除去Pd/C，并浓缩滤液，得到41G(290毫克，0.303毫摩尔，65.9％产率)，其为黄色固体。MS(ESI)m/z 622(M+H)⁺。

实施例41

在室温历时8小时经由注射泵向BOP(413毫克，0.933毫摩尔)与DMAP(228毫克，1.866毫摩尔)在CH₂Cl₂(60毫升)与DMF(6毫升)中的溶液中加入41G(290毫克，0.466毫摩尔)与DIEA(0.244毫升，1.399毫摩尔)在DMF(7.0毫升)中的溶液。向反应混合物中加入0.5N HCl(30毫升)，搅拌10分钟。收集有机层，并以CH₂Cl₂萃取水层。将有机层以Na₂SO₄干燥。蒸发溶剂后，使其溶于MeOH/DMSO(5.0毫升，2∶1)中，并通过配备有C18Phenomenex Luna AXIA色谱柱(30毫米×75厘米，5μ)及设定在254纳米处的UV检测器的制备性HPLC纯化(3次注射)。分离使用以下梯度液方法来进行：20-75％B，历时10分钟；然后75％B，历时2分钟，流速为40毫升/分钟。溶剂B为90％乙腈-10％水-0.1％TFA，而溶剂A为10％乙腈-90％水-0.1％TFA。收集所要的级份，得到两种非对映异构体的混合物(100毫克)。使两种非对映异构体的混合物(100毫克)溶于4.0毫升50/50甲醇-乙醇与6.0毫升庚烷中，并通过手性Regis Whelk-01(R，R)250×20毫米色谱柱分离，以30％(50/50甲醇-乙醇)：300％庚烷在20毫升/分钟的流速下洗脱，第二个峰(34毫克，RT＝14分钟)被确认为实施例41：¹H NMR(500MHz，甲醇-d₄)δppm1.19(d，J＝7.15Hz，3H)1.82-1.89(m，1H)2.00，2.10，2.19及2.25(s，9H)2.32-2.41(m，3H)2.95-3.03(m，1H)3.37与3.38(s，3H)3.51(dd，J＝16.77，9.07Hz，1H)4.96与5.01(d，J＝16.77Hz，1H)5.59(d，J＝4.40Hz，1H)6.05-6.10(m，1H)6.46(d，J＝7.15Hz，1H)6.77(d，J＝8.25Hz，1H)6.84(d，J＝7.15Hz，1H)7.00(d，J＝7.70Hz，1H)7.08(d，J＝13.20Hz，1H)7.16(dtJ＝8.80，2.75Hz，1H)7.27(d，J＝8.80Hz，1H)7.37(d，J＝8.25Hz，2H)7.58(d，J＝8.25Hz，1H)。MS(ESI)m/z604(M+H)⁺。分析性HPLC(方法A)：色谱柱A：6.72分钟，99％；色谱柱B：6.80分钟，98％。

实施例42：(2R，15S)-2-(4-氟-1-氧代-1，2-二氢-异喹啉-7-基氨基)-4，15，20-三甲基-7-三氟甲氧基-4，11-二氮杂-三环[14.2.2.1^6，10]二十一碳-1(19)，6，8，10(21)，16(20)，17-六烯-3，12-二酮

向THF(8.0毫升)与MeOH(2.0毫升)中的41C(1.14克，4.00毫摩尔)中加入1.0N NaOH(8.00毫升，8.00毫摩尔)，并将混合物在室温搅拌40分钟。TLC与LC-MS显示酯完全转化成酸。以10.0毫升1.0N HCl使其酸化，以EtOAc萃取，并以盐水洗涤，及以Na₂SO₄干燥。除去溶剂后，得到42A(1.07克，99％产率)。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δppm 1.18(d，J＝6.59Hz，3H)1.89(q，J＝7.47Hz，2H)2.23(d，J＝7.91Hz，2H)2.26(s，3H)2.92-3.02(m，1H)7.02(d，J＝7.91Hz，1H)7.24-7.28(m，2H)；MS(ESI)m/z 269，271(M-H)^-。

将42A(1.00克，3.69毫摩尔)与碳酸氢钠(1.2克，14.28毫摩尔)在DMF(10毫升)中的混合物在室温搅拌10分钟。然后加入苄基溴(1.535毫升，12.91毫摩尔)，并将反应混合物在65℃搅拌15小时。TLC显示完全反应。将其以乙醚稀释，以水、盐水洗涤，并以Na₂SO₄干燥。蒸发溶剂后，将少量CHCl₃/己烷中的粗制物质加载至40克硅胶色谱柱上，以己烷洗脱8分钟，接着以0-13％乙酸乙酯/己烷的13分钟梯度液洗脱，得到42B(1.4克，3.88毫摩尔，105％产率)，其为澄清油状物。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δppm 1.19(d，J＝6.59Hz，3H)1.92(q，J＝7.62Hz，2H)2.22-2.30(m，5H)2.92-3.01(m，1H)5.07(s，2H)7.04(d，J＝8.35Hz，1H)7.29-7.40(m，8H)。

使用类似用于制备29B的程序，使42B(1200毫克，1.674毫摩尔)与联硼酸二新戊二醇酯、乙酸钾及(1，1’-二(二苯基膦基)二茂铁)-二氯化钯(II)反应。使粗制物通过快速色谱(0％至20％EtOAc/己烷)及制备性HPLC(CH₃CN/H₂O，0.1％TFA)纯化，冻干后得到42C(810毫克，2.483毫摩尔，64.1％产率)，其为粘稠油状物。¹H NMR(400MHz，甲醇-d₄)δppm 1.18(d，J＝7.03Hz，3H)1.91(q，J＝7.18Hz，2H)2.19-2.27(m，5H)2.97-3.06(m，1H)5.04(s，2H)7.11-7.55(m，8H)。MS(ESI)m/z 344(M+NH₄)⁺。

向中间体14(0.94克，2.68毫摩尔)中加入4.0N HCl的二氧杂环己烷溶液(10.06毫升，40.3毫摩尔)。将混合物在室温搅拌15.0小时。LC-MS显示完全反应。除去溶剂，得到42D(760毫克，2.65毫摩尔，99％产率)，其为白色固体。¹H NMR(400MHz，甲醇-d₄)δppm 2.81(s，3H)4.42(s，2H)7.72(dd，J＝9.01，1.98Hz，1H)8.48(dd，J＝9.23，2.64Hz，1H)8.61(d，J＝2.64Hz，1H)；19FNMR(376MHz，溶剂)δppm-58.71ppm。MS(ESI)m/z 251(M+H)⁺。

使用类似用于制备41E的程序，使42C(112毫克，0.342毫摩尔)、中间体6(100毫克，0.342毫摩尔)及2-氧代乙酸水合物的混合物反应。使用BOP与DIEA，使所形成的溶液与42D(98毫克，0.342毫摩尔)反应。将粗产物通过制备性HPLC纯化，得到42E(185毫克，0.247毫摩尔，72.2％产率)，其为黄色固体。MS(ESI)m/z 749(M+H)⁺。

使42E(185毫克，0.247毫摩尔)与10％Pd/C(120毫克，0.247毫摩尔)在MeOH(10毫升)与数滴水中的溶液以氢气气囊氢化3.0小时。TLC显示反应完成。过滤除去Pd/C。使滤液浓缩，得到42F(140毫克，0.223毫摩尔，90％产率)，其为黄色固体(纯度＞90％)。将其用于下一步骤而无需进一步纯化。MS(ESI)m/z 629(M+H)⁺。

实施例42

在室温历时8小时经由注射泵向BOP(191毫克，0.433毫摩尔)与DMAP(106毫克，0.865毫摩尔)在CH₂Cl₂(33毫升)与DMF(3毫升)中的溶液中加入42F(136毫克，0.216毫摩尔)与DIEA(0.113毫升，0.649毫摩尔)在DMF(8.0毫升)中的溶液。向反应混合物中加入0.5N HCl(30毫升)，搅拌10分钟。收集有机层，并以CH₂Cl₂萃取水层。将有机层以Na₂SO₄干燥。蒸发溶剂后，使其溶于MeOH/DMSO(5.0毫升，10∶1)中，并通过配备有C18Phenomenex Luna AXIA色谱柱(30毫米×75厘米，5μ)及设定在254纳米处的UV检测器的制备性HPLC纯化(3次注射)。分离使用以下梯度液方法来进行：10-100％B，历时10分钟；接着100％B，历时2分钟，流速为40毫升/分钟。溶剂B为90％乙腈-10％水-0.1％TFA，而溶剂A为10％乙腈-90％水-0.1％TFA。收集所要的级份，得到非对映异构体的混合物(88毫克)。使非对映异构体的混合物(88毫克)溶于6.0毫升50/50甲醇-乙醇与4.0毫升庚烷中，并通过手性Regis Whelk-01(R，R)250×20毫米色谱柱分离，以40％(50/50甲醇-乙醇)：60％庚烷在20毫升/分钟的流速下洗脱，得到第一个峰(RT＝5.9分钟，31毫克)，然后得到第二个峰(31毫克，RT＝13分钟)。第二个峰被确认为实施例42：¹H NMR(500MHz，甲醇-d₄)δppm 1.14(d，J＝7.15Hz，3H)1.77-1.84(m，1H)2.14(s，3H)2.24-2.34(m，3H)2.91-2.99(m，1H)3.32(s，3H)3.79(d，J＝17.05Hz，1H)5.34(d，J＝17.05Hz，1H)5.56(s，1H)5.90(d，J＝2.20Hz，1H)6.69(dd，J＝8.80，2.75Hz，1H)6.79(d，J＝5.50Hz，1H)7.00(s，1H)7.07(d，J＝7.15Hz，1H)7.22(dd，J＝8.80，2.20Hz，1H)7.28-7.33(m，2H)7.46(d，J＝8.80Hz，1H)7.50-7.53(m，1H)。¹⁹F NMR(471MHz，甲醇-d₄)δppm-160.12(s，1F)，-59.04(s，3F)。MS(ESI)m/z 611(M+H)⁺。分析性HPLC(方法A)：色谱柱A：7.56分钟，99％；色谱柱B：7.97分钟，99％。

实施例43：(2R，15S)-2-(4-氟-1-氧代-1，2-二氢-异喹啉-7-基氨基)-17-甲氧基-4，15-二甲基-13-氧杂-4，11-二氮杂-三环[14.2.2.1^6，10]二十一碳-1(19)，6，8，10(21)，16(20)，17-六烯-3，12-二酮

使用类似用于制备29A的程序，使17I(1.473克，6.23毫摩尔)与碳酸氢钠及光气反应，接着与中间体9(1.175克，4.79毫摩尔)及TEA反应。将粗产物加载到硅胶色谱柱(120克)上，并以EtOAc/己烷(0-50％，历时50分钟)洗脱，得到43A(1.56克，64％)，其为白色固体物质。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 1.15-1.21(m，3H)1.40(d，J＝10.86Hz，9H)2.72(s，3H)3.79(s，3H)4.16(d，J＝6.82Hz，2H)4.30(s，2H)6.81(d，J＝7.07Hz，1H)7.07-7.16(m，2H)7.17-7.25(m，2H)7.26-7.44(m，2H)。

使用类似用于制备29B的程序，使43A(1.0克，1.971毫摩尔)与联硼酸二新戊二醇酯、乙酸钾及(1，1’-二(二苯基膦基)二茂铁)-二氯化钯(II)反应。使粗制物通过快速色谱(0％至60％EtOAc/己烷)及制备性HPLC(CH₃CN/H₂O，0.1％TFA)纯化，得到43B(0.67克，73％产率)，其为白色固体。¹HNMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 1.21(d，J＝7.07Hz，3H)1.41(d，J＝11.62Hz，9H)2.72(s，3H)3.69-3.86(m，3H)4.09-4.25(m，2H)4.30(s，2H)6.81(d，J＝7.33Hz，1H)7.15-7.26(m，2H)7.26-7.46(m，4H)9.56(s，1H)；¹⁹F NMR(376MHz，DMSO-d₆)δppm-75.23(s，1F)；MS(ESI)m/z 413.4(M-tBu)⁺。

使用类似用于制备1E的程序，使43B(0.1克，0.212毫摩尔)、中间体6及乙醛酸一水合物反应，并通过快速色谱(在CH₂Cl₂中的0％至10％MeOH)纯化，得到43C(0.091克，68％产率)，其为橙色粘性固体。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 1.15-1.22(m，3H)1.32-1.48(m，9H)2.69-2.75(m，3H)3.42-3.53(m，1H)3.78(d，J＝1.77Hz，3H)4.17(d，J＝6.57Hz，2H)4.29(s，2H)5.18(s，1H)6.80(d，J＝6.82Hz，1H)6.93-7.02(m，2H)7.04-7.13(m，J＝13.64Hz，1H)7.15-7.24(m，2H)7.23-7.43(m，4H)7.49(d，J＝8.84Hz，1H)9.58(s，1H)10.80(d，J＝6.32Hz，1H)；MS(ESI)m/z 663.2(M+H)⁺。

向43C(0.185克，0.279毫摩尔)中加入4M HCl的二氧杂环己烷溶液(4.89毫升，19.54毫摩尔)。将混合物在室温搅拌1小时。除去溶剂，并使残留物在高真空下干燥，以定量产率得到43D。将产物用于下一步骤而无需进一步纯化。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 1.14-1.24(m，3H)2.61-2.68(m，J＝2.02Hz，1H)2.72(s，3H)3.78(d，J＝1.52Hz，3H)3.96-4.09(m，2H)4.14-4.25(m，2H)5.19(s，1H)7.00(s，1H)7.10(d，J＝7.83Hz，2H)7.19(d，J＝5.31Hz，1H)7.23-7.43(m，5H)7.50(d，J＝8.84Hz，1H)7.64(s，1H)8.75-8.91(m，1H)9.73(s，1H)10.80(d，J＝5.81Hz，1H)。MS(ESI)m/z 563.5(M+H)⁺。LCMS在1.347分钟时显示MS(ESI)(m/z)563.5[M+H]⁺。

实施例43

在室温历时10小时经由注射泵向BOP(0.314克，0.711毫摩尔)与DMAP(0.174克，1.422毫摩尔)在二氯甲烷(40毫升)与DMF(5毫升)中的溶液中加入43D(0.2克，0.355毫摩尔)与DIEA(0.124毫升，0.711毫摩尔)在DMF(5毫升)中的溶液。将反应混合物以二氯甲烷稀释，以0.5N HCl、盐水及水洗涤，并以硫酸钠干燥。分离各层，且将有机层以硫酸钠干燥。除去溶剂，并使残留物再溶于溶剂B(90％乙腈-10％水-0.1％TFA)中。样品使用配备有C18Phenomenex AXIA Luna色谱柱(30毫米×100毫米，5μ)的制备性HPLC来纯化。UV检测器被设定在254纳米处。分离使用以下梯度液方法来进行：30-80％B，历时15分钟；接着100％B，历时2分钟，流速为40毫升/分钟。溶剂B为90％乙腈-10％水-0.1％TFA，而溶剂A为10％乙腈-90％水-0.1％TFA。收集级份-两个峰为分子量相同的相应非对映异构体。使异构体进一步纯化，并使用配备有Whelko-01色谱柱的制备性HPLC来分离。分离使用以下条件来进行：30％(1∶1乙醇∶甲醇)/庚烷的恒溶剂方法历时40分钟，流速为20毫升/分钟。合并第二个峰的级份，得到实施例43(0.008克，8％产率)：手性HPLC：14.05分钟保留时间(分析性手性HPLC，Whelko-01色谱柱(4.6×250毫米，10μ))；¹H NMR(400MHz，甲醇-d₄)δppm 1.26(t，J＝7.20Hz，3H)3.27(s，3H)3.66(s，3H)3.84(无，2H)4.19(d，J＝9.60Hz，1H)4.37(t，J＝10.11Hz，1H)5.42-5.51(m，1H)5.70(s，1H)6.05(s，1H)6.69(d，J＝7.83Hz，1H)6.89(t，J＝5.94Hz，2H)7.03(s，1H)7.16(t，J＝7.83Hz，1H)7.30-7.37(m，3H)7.41-7.46(m，1H)7.57(d，J＝8.84Hz，1H)；¹⁹F NMR(376MHz，甲醇-d₄)δppm-160.74(s，1F)；MS(ESI)m/z 545.7(M+H)⁺。分析性HPLC(方法B)：色谱柱A：13.26分钟，98％；色谱柱B：13.36分钟，86％。

实施例44：(2R，15S)-2-(4-氯-1-氧代-1，2-二氢-异喹啉-7-基氨基)-17-甲氧基-4，15-二甲基-13-氧杂-4，11-二氮杂-三环[14.2.2.1^6，10]二十一碳-1(19)，6，8，10(21)，16(20)，17-六烯-3，12-二酮

使用类似用于制备1E的程序，使43B(0.2克，0.423毫摩尔)、中间体5及乙醛酸一水合物反应，并通过快速色谱(在CH₂Cl₂中的0％至10％MeOH)纯化，以定量产率得到44A，其为橙色粘性固体。MS(ESI)m/z 679.6(M+H)⁺。

向44A(0.32克，0.471毫摩尔)中加入4M HCl的二氧杂环己烷溶液(8.25毫升，33.0毫摩尔)。将混合物在室温搅拌1小时。除去溶剂，并使残留物在高真空下干燥，得到44B(0.27克，99％产率)，其为橙色粘性固体。将产物用于下一步骤而无需进一步纯化。MS(ESI)m/z 579.4(M+H)⁺。

实施例44

在室温历时10小时经由注射泵向BOP(0.412克，0.933毫摩尔)与DMAP(0.228克，1.865毫摩尔)在二氯甲烷(40毫升)与DMF(5毫升)中的溶液中加入44B(0.27克，0.466毫摩尔)与DIEA(0.2毫升，1.145毫摩尔)在DMF(5毫升)中的溶液。将反应混合物以二氯甲烷稀释，以0.5N HCl、盐水及水洗涤，并以硫酸钠干燥。分离各层，且使有机层以硫酸钠干燥。除去溶剂，且残留物使用配备有C18PhenomenexAXIALuna色谱柱(30毫米×100毫米，5μ)的制备性HPLC来纯化。UV检测器被设定在254纳米处。分离使用以下梯度液方法来进行：30-80％B，历时15分钟；接着100％B，历时2分钟，流速为40毫升/分钟。溶剂B为90％乙腈-10％水-0.1％TFA，而溶剂A为10％乙腈-90％水-0.1％TFA。收集级份，得到两种非对映异构体的混合物。使异构体进一步纯化，并使用配备有Whelko-01色谱柱的制备性HPLC来分离。分离使用以下条件来进行：30％(1∶1乙醇∶甲醇)/庚烷的恒溶剂方法历时40分钟，流速为20毫升/分钟。第二个峰(6.0毫克，5％产率)被确认为实施例44：手性HPLC：14.74分钟保留时间(分析性手性HPLC，Whelko-01色谱柱(4.6×250毫米，10μ))；¹H NMR(400MHz，甲醇-d₄)δppm1.21(t，J＝6.95Hz，3H)3.18-3.24(m，3H)3.61(s，3H)3.79(d，J＝16.42Hz，1H)4.08-4.20(m，1H)4.25-4.37(m，1H)4.83(s，1H)5.40(d，J＝16.17Hz，1H)5.63(s，1H)5.98(s，1H)6.62(d，J＝7.33Hz，1H)6.83(d，J＝7.58Hz，1H)6.97(s，2H)7.10(t，J＝7.71Hz，1H)7.23-7.34(m，3H)7.40(d，J＝2.53Hz，1H)7.61(d，J＝8.84Hz，1H)；MS(ESI)m/z 561.6(M+H)⁺。分析性HPLC(方法B)：色谱柱A：13.92分钟，98％；色谱柱B：14.15分钟，92％。

实施例45：(2R，15R)-2-(6-氟-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基氨基)-17-甲氧基-4，15-二甲基-13-氧杂-4，11-二氮杂-三环[14.2.2.1^6，10]二十一碳-1(19)，6，8，10(21)，16(20)，17-六烯-3，12-二酮

使用类似用于制备1E的程序，使43B(0.1克，0.212毫摩尔)、中间体7及乙醛酸一水合物反应，并通过快速色谱(在CH₂Cl₂中的0％至10％MeOH)纯化，得到45A(0.049克，67％产率)，其为白色固体。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 1.18(d，J＝7.33Hz，3H)1.40(d，J＝11.87Hz，9H)2.72(s，3H)3.76(d，J＝4.55Hz，2H)4.11-4.21(m，5H)4.29(s，1H)5.19-5.36(m，2H)5.67-5.79(m，1H)6.74-6.88(m，2H)7.01(d，J＝8.34Hz，1H)7.04-7.13(m，1H)7.15-7.27(m，3H)7.28-7.36(m，2H)8.32(s，1H)8.38(s，1H)9.58(s，1H)；¹⁹F NMR(376MHz，DMSO-d₆)δppm-130.00(s，1F)；MS(ESI)m/z 651.7(M+H)⁺。

向45A(0.15克，0.231毫摩尔)中加入4M HCl的二氧杂环己烷溶液(4.03毫升，16.14毫摩尔)。将混合物在室温搅拌1小时。除去溶剂，并使残留物在高真空下干燥过夜，以定量产率得到45B(0.12克)。将产物用于下一步骤而无需进一步纯化。MS(ESI)m/z 551.3(M+H)⁺。

实施例45

在室温历时10小时经由注射泵向BOP(0.204克，0.461毫摩尔)与DMAP(0.113克，0.923毫摩尔)在二氯甲烷(40毫升)与DMF(5毫升)中的溶液中加入45B(0.127克，0.231毫摩尔)与DIEA(0.081毫升，0.461毫摩尔)在DMF(5毫升)中的溶液。将反应混合物以二氯甲烷稀释，以0.5N HCl、盐水及水洗涤，并以硫酸钠干燥。分离各层，并使有机层以硫酸钠干燥。粗制物使用配备有C18Phenomenex AXIA Luna色谱柱(30毫米×100毫米，5μ)的制备性HPLC来纯化。UV检测器被设定在254纳米处。分离使用以下梯度液方法来进行：30-80％B，历时15分钟；接着100％B，历时2分钟，流速为40毫升/分钟。溶剂B为90％乙腈-10％水-0.1％TFA，而溶剂A为10％乙腈-90％水-0.1％TFA。收集级份，得到两种非对映异构体的混合物。使异构体进一步纯化，并使用配备有Whelko-01色谱柱的制备性HPLC来分离。分离使用以下条件来进行：30％(1∶1乙醇∶甲醇)/庚烷的恒溶剂方法历时40分钟，流速为20毫升/分钟。第二个峰(5.0毫克，8％产率)被确认为实施例45：手性HPLC：19.83分钟保留时间(分析性手性HPLC，Whelko-01色谱柱(4.6×250毫米，10μ))。¹H NMR(400MHz，甲醇-d₄)δppm 1.20(d，J＝7.33Hz，3H)3.19(s，3H)3.59(s，3H)3.80(d，J＝16.42Hz，1H)4.09-4.17(m，J＝18.95Hz，1H)4.21(d，J＝2.27Hz，2H)4.26-4.38(m，1H)5.40(d，J＝16.17Hz，1H)5.61-5.69(m，1H)5.96(s，1H)6.58-6.65(m，1H)6.80-6.87(m，2H)7.03-7.19(m，4H)7.27(s，2H)；¹⁹F NMR(376MHz，甲醇-d₄)δppm-131.58(无(none)，253F)；MS(ESI)m/z533.3(M+H)⁺。分析性HPLC(方法B)：色谱柱A：12.85分钟，98％；色谱柱B：12.65分钟，96％。

实施例46：(2R，15R)-7-环丙基磺酰基-15-甲氧基-4，20-二甲基-2-(1-氧代-1，2-二氢-异喹啉-7-基氨基)-13-氧杂-4，11-二氮杂-三环[14.2.2.1^6，10]二十一碳-1(19)，6，8，10(21)，16(20)，17-六烯-3，12-二酮

向乙腈(50毫升)中的40E(2.2克，6.37毫摩尔)与碘甲烷(1.190毫升，19.11毫摩尔)中加入叔丁醇钾(0.911克，8.12毫摩尔)。将混合物在室温搅拌过夜。通过100毫升饱和NH₄Cl使反应混合物淬灭，以EtOAc(2×100毫升)萃取，并将合并的有机层以硫酸钠干燥，及浓缩成油状物。使残留物溶于少量氯仿中，并加载到40克ISCO色谱柱上，且首先以己烷洗脱8分钟，然后历时12分钟以0-14％EtOAc/己烷洗脱，得到46A(1.4克，3.90毫摩尔，61.2％产率)，其为澄清油状物。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δppm-0.00(s，3H)0.03(s，3H)0.88-0.90(s，9H)2.36(s，3H)3.30(s，3H)3.63(dd，J＝10.99，4.39Hz，1H)3.79(dd，J＝10.99，7.03Hz，1H)4.50(dd，J＝7.03，4.39Hz，1H)7.29-7.40(m，3H)。

在0℃向THF(3毫升)中的46A(1.4克，3.90毫摩尔)中加入TBAF(5.84毫升，5.84毫摩尔)。将反应混合物在室温搅拌1小时。以饱和氯化铵使反应混合物淬灭，并以乙酸乙酯萃取。然后，将有机层以盐水洗涤，并以硫酸钠干燥。除去溶剂，且使残留物溶于少量二氯甲烷中，及加载至120克硅胶筒上，使其历时50分钟以0-50％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到46B(0.69克，72.3％产率)。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 2.29(s，3H)3.15(s，3H)3.32-3.50(m，2H)4.40(dd，J＝7.07，4.29Hz，1H)4.86(t，J＝5.94Hz，1H)7.16-7.22(m，1H)7.32-7.42(m，2H)；MS(ESI)m/z 247.3(M+H)⁺。

使用类似用于制备29A的程序，使39E(0.958克，2.56毫摩尔)与碳酸氢钠及光气反应，接着与46B(0.690克，2.81毫摩尔)及TEA反应。将粗产物加载到硅胶色谱柱(80克)上，并以EtOAc/己烷(0-80％，历时15分钟)洗脱，得到46C(1.45克，88％产率)，其为白色固体物质。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 0.86-0.93(m，1H)1.03(d，J＝8.84Hz，3H)2.35(s，3H)2.98(s，3H)3.18(s，3H)4.07-4.25(m，2H)4.70(dd，J＝7.71，3.41Hz，1H)4.88(s，2H)5.10(d，J＝37.64Hz，2H)7.11-7.20(m，1H)7.20-7.47(m，7H)7.47-7.54(m，1H)7.59-7.71(m，1H)7.71-7.81(m，1H)10.29(s，1H)。MS(ESI)m/z 647.4(M+H)⁺。

使用类似用于制备29B的程序，使46C(1.4克，2.169毫摩尔)与联硼酸二新戊二醇酯、乙酸钾及(1，1’-二(二苯基膦基)二茂铁)-二氯化钯(II)反应。使粗制物通过快速色谱(2％至70％EtOAc/己烷)及制备性HPLC(CH₃CN/H₂O，0.1％TFA)纯化，冻干后得到46D(1.02克，1.671毫摩尔，77％产率)，其为白色固体。¹H NMR(400MHz，甲醇-d₄)δppm 0.76-1.09(m，4H)2.30(s，3H)2.47与2.71(br s，1H)2.97(s，3H)3.16(s，3H)4.08-4.16(m，2H)4.72(t，J＝5.49Hz，1H)4.85(s，2H)4.99(br s，1H)5.10(br s，1H)7.04-7.69(m，11H)；MS(ESI)m/z611(M+H)⁺。

使用类似用于制备1E的程序，使46D(0.03克，0.491毫摩尔)、中间体3及乙醛酸一水合物反应，并通过快速色谱(在CH₂Cl₂中的0％至20％MeOH)纯化，得到46E(0.27克，70％产率)。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm0.80-1.09(m，4H)2.28-2.40(m，3H)2.98(s，3H)3.11-3.20(m，4H)4.16(d，J＝22.99Hz，2H)4.71(s，1H)4.88(s，2H)4.99-5.17(m，3H)6.31-6.41(m，1H)6.77-6.90(m，1H)7.08-7.45(m，11H)7.51(d，J＝12.38Hz，1H)7.60-7.89(m，2H)10.31(s，1H)10.91(s，1H)；MS(ESI)m/z 783.5(M+H)⁺。

使MeOH(20毫升)与DMF(3.0毫升)中的46E(0.27克，0.345毫摩尔)与10％Pd/碳(0.16克，0.345毫摩尔)以氢气气囊氢化1.0小时。HPLC显示完全反应。滤出Pd/C，并以MeOH/DMF的混合物(3∶1)洗涤，且合并滤液，蒸发，及干燥，以定量产率得到46F(0.277克)，其为黄色固体。¹HNMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 0.96-1.13(m，4H)2.25-2.39(m，4H)3.10(d，J＝28.30Hz，2H)3.12-3.26(m，3H)4.20(d，J＝7.33Hz，2H)4.39(s，1H)4.52-4.76(m，2H)6.26-6.50(m，2H)6.78(s，1H)6.91-7.05(m，1H)7.07-7.40(m，6H)7.48(s，1H)7.74(dd，J＝8.59，2.27Hz，1H)10.11(d，J＝13.14Hz，1H)10.85(s，1H)；MS(ESI)m/z 649.3(M+H)⁺。

实施例46

历时10小时经由注射泵向BOP(0.3克，0.678毫摩尔)与DMAP(0.17克，1.357毫摩尔)在二氯甲烷(60毫升)与DMF(6毫升)中的溶液中加入46F(220毫克，0.339毫摩尔)与DIEA(0.178毫升，1.017毫摩尔)在DMF(6.0毫升)中的溶液。向反应混合物中加入水与0.5N HCl，搅拌10分钟。收集有机层，并以二氯甲烷萃取水层。使有机层以硫酸钠干燥。除去溶剂，且样品使用配备有C18Phenomenex Luna色谱柱(30毫米×100毫米，5μ)的制备性HPLC来纯化。UV检测器被设定在220纳米处。分离使用以下梯度液方法来进行：10-50％B，历时12分钟；然后50％B，历时3分钟，流速为40毫升/分钟。溶剂B为90％乙腈-10％水-0.1％TFA，而溶剂A为10％乙腈-90％水-0.1％TFA。收集级份，得到两种非对映异构体的混合物。使异构体进一步纯化，并使用配备有Whelko-01色谱柱的制备性HPLC来分离。分离使用以下条件来进行：50％(1∶1乙醇∶甲醇)/庚烷的恒溶剂方法历时40分钟，流速为20毫升/分钟。第二个峰(12.0毫克，12％产率)被确认为实施例46：手性HPLC：15.16分钟保留时间(分析性手性HPLC，Whelko-01色谱柱(4.6×250毫米，10μ))。¹H NMR(400MHz，甲醇-d₄)δppm 0.91-1.27(m，4H)2.25(s，3H)2.73-2.88(m，1H)3.25-3.40(m，6H)4.01-4.33(m，2H)4.49-4.75(m，2H)5.60(s，1H)5.68(d，J＝17.68Hz，1H)6.35(s，1H)6.49(d，J＝6.82Hz，1H)6.76(d，J＝8.34Hz，1H)6.85(d，J＝6.82Hz，1H)7.11(s，1H)7.15-7.24(m，1H)7.31-7.41(m，2H)7.51(d，J＝7.58Hz，1H)7.65(d，J＝8.59Hz，2H)；MS(ESI)m/z 631.3(M+H)⁺。分析性HPLC(方法B)：色谱柱A：11.71分钟，99％；色谱柱B：11.13分钟，98％。

实施例47：(2R，15S)-17-甲氧基-4，15-二甲基-2-(1-氧代-1，2-二氢-异喹啉-7-基氨基)-4，11-二氮杂-三环[14.2.2.1^6，10]二十一碳-1(19)，6，8，10(21)，16(20)，17-六烯-3，12-二酮

使用类似用于制备41A的程序，使中间体9(1.5克，6.12毫摩尔)与三苯基膦、咪唑及碘反应，并通过柱色谱(0-25％EtOAc/己烷)纯化，得到47A(0.84克，97％)，其为无色油状物。¹H NMR(400MHz，甲醇-d₄)δppm1.13-1.41(m，3H)3.32-3.41(m，2H)3.40-3.53(m，1H)3.77-3.90(m，3H)6.94-7.16(m，3H)。

使用类似用于制备41B的程序，使47A(1.23克，3.46毫摩尔)与丙二酸二甲酯及NaH反应，并通过柱色谱(0-22％EtOAc/己烷)纯化，得到47B(1.24克，3.45毫摩尔，100％产率)，其为粘稠油状物。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δppm 1.19(d，J＝6.59Hz，3H)2.05-2.13(m，1H)2.20(ddd，J＝14.06，8.79，5.71Hz，1H)3.11-3.20(m，2H)3.61(s，3H)3.69(s，3H)3.73(s，3H)3.75(s，3H)6.93(s，1H)6.96-7.05(m，2H)。MS(ESI)m/z 359，361(M+H)⁺。

使用类似用于制备41C的程序，使47B(1.05克，2.92毫摩尔)与DMSO中的LiCl反应，并通过柱色谱(0-22％EtOAc/己烷)纯化，得到47C(0.82克，2.72毫摩尔，93％产率)，其为微黄色油状物。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δppm1.17(d，J＝7.24Hz，3H)1.85(m，2H)2.13-2.24(m，2H)3.09-3.18(m，1H)3.60(s，3H)3.76(s，3H)6.93(d，J＝1.76Hz，1H)6.97-7.04(m，2H)。MS(ESI)m/z 285，287(M+H)⁺。

向THF(1毫升)与MeOH(0.5毫升)中的47C(0.33克，1.096毫摩尔)中加入LiOH(4毫升，4.00毫摩尔)。将反应混合物在室温搅拌过夜。除去有机溶剂，并使用6N HCl使水层酸化至pH 4。以乙酸乙酯萃取产物，并将有机层以水与盐水洗涤，且以硫酸钠干燥。除去溶剂，得到47D(0.297克，92％产率)，其为无色油状物。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 1.11(d，J＝7.07Hz，3H)1.68-1.79(m，2H)2.00-2.08(m，2H)3.02-3.10(m，1H)3.67-3.84(m，3H)6.96-7.21(m，3H)11.94(s，1H)；MS(ESI)m/z 287.4(M+H)⁺。

向二氯甲烷(5毫升)中的47D(0.28克，0.975毫摩尔)、HOAt(0.133克，0.975毫摩尔)及17I(0.253克，1.073毫摩尔)中加入N-甲基吗啉(0.322毫升，2.93毫摩尔)，接着最后加入EDC(0.374克，1.950毫摩尔)。将反应混合物在室温搅拌过夜。以水使反应混合物淬灭，以EtOAc(3×30毫升)萃取。将合并的有机层以1N HCl、饱和NaHCO₃、盐水洗涤，并以硫酸钠干燥。使粗产物通过快速柱色谱纯化，得到47E(0.33克，66％产率)。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 1.13(d，J＝7.07Hz，3H)1.40(d，J＝9.60Hz，9H)1.73-1.92(m，2H)2.05-2.23(m，2H)2.72(s，3H)3.02-3.17(m，J＝7.33Hz，1H)3.75(s，3H)4.31(s，2H)6.84(d，J＝7.58Hz，1H)7.05-7.16(m，3H)7.22(t，J＝7.96Hz，1H)7.35-7.56(m，2H)9.76(s，1H)；MS(ESI)m/z 451.2(M-tBu)⁺。

使用类似用于制备29B的程序，使47E(0.32克，0.633毫摩尔)与联硼酸二新戊二醇酯、乙酸钾及(1，1’-二(二苯基膦基)二茂铁)-二氯化钯(II)反应。使粗制物通过快速色谱(0％至50％EtOAc/己烷)及制备性HPLC(CH₃CN/H₂O，0.1％TFA)纯化，得到47F(0.21克，71％)，其为白色固体。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 1.15(d，J＝6.82Hz，3H)1.38(s，9H)1.75-1.90(m，2H)2.04-2.25(m，2H)2.72(s，3H)3.10-3.21(m，1H)3.74(s，3H)4.30(s，2H)6.84(d，J＝7.83Hz，1H)7.14(d，J＝7.83Hz，1H)7.22(t，J＝7.83Hz，1H)7.33-7.39(m，2H)7.39-7.55(m，2H)9.77(s，1H)；MS(ESI)m/z 411(M-tBu)⁺。

使用类似用于制备1E的程序，使47F(0.3克，0.638毫摩尔)、中间体3及乙醛酸一水合物反应，并通过快速色谱纯化，得到47G(0.36克，88％产率)，其为褐色固体。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 1.14(d，J＝5.05Hz，3H)1.32-1.47(m，9H)1.76-1.90(m，2H)2.08-2.24(m，2H)2.68-2.76(m，3H)3.37-3.49(m，1H)3.76(d，J＝4.04Hz，3H)4.27-4.33(m，2H)5.09(s，1H)6.35(d，J＝6.82Hz，1H)6.79-6.89(m，2H)7.04-7.12(m，1H)7.15(dd，J＝5.81，1.26Hz，1H)7.17-7.29(m，4H)7.33-7.40(m，1H)7.40-7.56(m，2H)9.80(s，1H)10.91(d，J＝5.56Hz，1H)12.92(s，1H)；MS(ESI)m/z 643.6(M+H)⁺。

向47G(0.38克，0.591毫摩尔)中加入4M HCl(10.35毫升，41.4毫摩尔)，并将反应混合物在室温搅拌1小时。除去溶剂，并使残留物在高真空下干燥过夜，以定量产率得到47H(0.32克)，其为黄色固体。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 1.07-1.15(m，3H)1.55(s，3H)1.76-1.86(m，2H)2.10-2.23(m，2H)3.04-3.16(m，1H)3.73(d，J＝3.54Hz，3H)3.96-4.06(m，2H)5.09(d，J＝1.26Hz，1H)6.33(d，J＝7.07Hz，1H)6.82(dd，J＝6.95，5.68Hz，1H)7.03-7.10(m，1H)7.10-7.19(m，3H)7.19-7.24(m，2H)7.29(t，J＝7.83Hz，1H)7.35(d，J＝9.35Hz，1H)7.42(d，J＝7.83Hz，1H)7.78(d，J＝1.26Hz，1H)8.93(s，1H)9.93(s，1H)10.90(s，1H)；MS(ESI)m/z 543.5(M+H)⁺。

实施例47

历时6小时经由注射泵向BOP(0.522克，1.179毫摩尔)与DMAP(0.288克，2.359毫摩尔)在二氯甲烷(60毫升)与DMF(6毫升)中的溶液中加入47H(0.32克，0.590毫摩尔)与DIEA(0.309毫升，1.769毫摩尔)在DMF(6.0毫升)中的溶液。向反应混合物中加入水与0.5N HCl，搅拌10分钟。收集有机层，并以二氯甲烷萃取水层。使有机层以硫酸钠干燥。除去溶剂，且残留物使用配备有C18Phenomenex Luna色谱柱(30毫米×100毫米，5μ)的制备性HPLC来纯化。UV检测器被设定在220纳米处。分离使用以下梯度液方法来进行：0-100％B，历时12分钟；接着100％B，历时2分钟，流速为40毫升/分钟。溶剂B为90％乙腈-10％水-0.1％TFA，而溶剂A为10％乙腈-90％水-0.1％TFA。收集级份，得到非对映异构体的混合物，其使用配备有Whelko-01色谱柱的制备性HPLC来进一步分离。使残留物溶于1∶1DMSO：(MeOH/EtOH)中。分离使用以下条件来进行：40％(1∶1乙醇∶甲醇)/庚烷的恒溶剂方法历时40分钟，流速为20毫升/分钟。第二个峰(23.0毫克，15％产率)被确认为实施例47：手性HPLC：12.45分钟保留时间(分析性手性HPLC，Whelko-01色谱柱(4.6×250毫米，10μ))；¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 1.15(d，J＝7.07Hz，3H)1.70-1.84(m，1H)2.05(q，J＝10.69Hz，1H)2.16-2.29(m，2H)3.23-3.27(m，3H)3.28-3.34(m，1H)3.41-3.47(m，3H)3.86(d，J＝16.17Hz，1H)5.17(d，J＝16.17Hz，1H)5.66(d，J＝8.08Hz，1H)6.04(s，1H)6.33(d，J＝7.07Hz，1H)6.46(d，J＝8.08Hz，1H)6.62(d，J＝7.33Hz，1H)6.69(s，1H)6.77-6.88(m，2H)7.13(t，J＝7.71Hz，1H)7.19-7.30(m，3H)7.31-7.37(m，2H)9.39(s，1H)10.87(d，J＝5.31Hz，1H)；MS(ESI)m/z 525.5(M+H)⁺。分析性HPLC(方法B)：色谱柱A：11.23分钟，98％；色谱柱B：11.26分钟，99％。

实施例48：(2R，15S)-4，15，20-三甲基-7-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-2-(1-氧代-1，2-二氢-异喹啉-7-基氨基)-4，11-二氮杂-三环[14.2.2.1^6，10]二十一碳-1(19)，6，8，10(21)，16(20)，17-六烯-3，12-二酮

使用类似用于制备41E的程序，使41D(0.2克，0.800毫摩尔)、中间体3及2-氧代乙酸水合物反应。使用BOP与DIEA，使所形成的溶液与22B(0.249克，0.880毫摩尔)反应。使粗产物通过柱色谱(0-10％二氯甲烷/甲醇)纯化，得到48A(0.5克，96％产率)，其为褐色半固体。MS(ESI)m/z651.7(M+H)⁺。

向MeOH(1毫升)与THF(1毫升)中的48A(0.63克，0.968毫摩尔)中加入LiOH(4.84毫升，4.84毫摩尔)。将反应混合物在室温搅拌2小时。除去溶剂，并以1N HCl使残留物酸化，且以乙酸乙酯萃取。合并有机萃取液，并以盐水洗涤，及以硫酸钠干燥。使粗产物溶于具有数滴甲醇的少量氯仿中，并加载至12克硅胶筒上，使其历时40分钟以0-10％二氯甲烷/甲醇洗脱。蒸发溶剂后，得到48B(0.3克，96％产率)，其为黄色固体。¹H NMR显示出旋转异构体与非对映异构体的混合物(rotamers and diastereomericmixture)；MS(ESI)m/z 637.7(M+H)⁺。

在氮气下向MeOH(5毫升)中的48B(0.3克，0.471毫摩尔)中加入Pd/C(0.100克，0.094毫摩尔)。将烧瓶以N₂清洗并脱气(3×)。然后将H₂气囊引入，并将系统清洗及脱气(3×)。将反应混合物在室温在1大气压的氢气下搅拌2小时。LCMS显示反应半完成(halfway done)(发现NH-OH)。加入一滴6N HCl，并将反应混合物在室温搅拌过夜。在硅藻土上过滤催化剂，且以甲醇洗涤。合并滤液，及蒸发，得到48C(0.25克，87％产率)，其为黄色固体。MS(ESI)m/z 607.7(M+H)⁺。

实施例48

在室温历时8小时经由注射泵向BOP(0.364克，0.824毫摩尔)与DMAP(0.201克，1.648毫摩尔)在二氯甲烷(60毫升)与DMF(6毫升)中的溶液中加入48C(0.25克，0.412毫摩尔)与DIEA(0.216毫升，1.236毫摩尔)在DMF(7.0毫升)中的溶液。向反应混合物中加入0.5N HCl，搅拌10分钟。收集有机层，并以二氯甲烷萃取水层。将有机层以盐水洗涤，及以Na₂SO₄干燥。蒸发溶剂后，使粗制残留物溶于具有0.2％TFA的MeOH中，并通过配备有C18Phenomenex LunaAXIA色谱柱(30毫米×100厘米，5μ)及设定在254纳米处的UV检测器的制备性HPLC纯化(5次注射)。分离使用以下梯度液方法来进行：10-80％B，历时10分钟；接着80％B，历时2分钟，流速为40毫升/分钟。溶剂B为90％乙腈-10％水-0.1％TFA，而溶剂A为10％乙腈-90％水-0.1％TFA。收集级份，且异构体使用配备有Whelko-01色谱柱的制备性HPLC来进一步纯化。使残留物溶于1∶1DMSO∶(MeOH/EtOH)中。分离使用以下条件来进行：30％(1∶1乙醇∶甲醇)/庚烷的恒溶剂方法历时40分钟，流速为20毫升/分钟。第二个峰(29.0毫克，24％产率)被确认为实施例48：手性HPLC：8.76分钟保留时间(分析性手性HPLC，Whelko-01色谱柱(4.6×250毫米，10μ)，50％(1∶1乙醇∶甲醇)/庚烷)。¹H NMR(400MHz，甲醇-d₄)δppm 1.25(d，J＝6.82Hz，3H)1.85-1.98(m，1H)2.27(s，3H)2.31-2.50(m，3H)3.01-3.17(m，1H)3.42(s，3H)3.65(d，J＝17.18Hz，1H)3.68(s，3H)5.00(d，J＝16.67Hz，1H)5.59(s，1H)6.18(s，1H)6.29(d，J＝1.77Hz，1H)6.53(d，J＝7.07Hz，1H)6.81(dd，J＝8.08，1.77Hz，1H)6.89(d，J＝6.82Hz，1H)7.07(s，1H)7.13(d，J＝8.08Hz，1H)7.21(dd，J＝8.59，2.53Hz，1H)7.33-7.43(m，3H)7.51(d，J＝1.77Hz，1H)7.59(dd，J＝7.96，1.39Hz，1H)；MS(ESI)m/z 589.7(M+H)⁺。分析性HPLC(方法B)：色谱柱A：11.41分钟，98％；色谱柱B：11.20分钟，99％。

实施例49：(2R，15S)-4，15，20-三甲基-2-(1-氧代-1，2-二氢-异喹啉-7-基氨基)-7-三氟甲氧基-4，11-二氮杂-三环[14.2.2.1^6，10]二十一碳-1(19)，6，8，10(21)，16(20)，17-六烯-3，12-二酮

使用类似用于制备41E的程序，使41D(0.16克，0.640毫摩尔)、中间体3及2-氧代乙酸水合物的混合物反应。使用BOP与DIEA，使所形成的溶液与42D(98毫克，0.342毫摩尔)反应。将粗产物通过柱色谱(0-10％二氯甲烷/甲醇)纯化，以定量产率得到49A，其为褐色固体。¹H NMR显示出旋转异构体与非对映异构体的混合物。MS(ESI)m/z 655.6(M+H)⁺。

向MeOH(1毫升)与THF(1.000毫升)中的49A(0.49克，0.749毫摩尔)中加入LiOH(4毫升，1N，4.00毫摩尔)。将反应混合物在室温搅拌2小时。除去溶剂，并以1N HCl使残留物酸化，且以乙酸乙酯萃取。合并有机萃取液，并以盐水洗涤，及以硫酸钠干燥。使粗产物溶于具有数滴甲醇的少量氯仿中，并加载至12克硅胶筒上，使其历时40分钟以0-10％二氯甲烷/甲醇洗脱。蒸发溶剂后，得到49B(0.31克，65％产率)，其为黄色固体。¹H NMR显示出旋转异构体与非对映异构体的混合物；MS(ESI)m/z 641.6(M+H)⁺。

在氮气下向MeOH(5毫升)中的49B(0.31克，0.484毫摩尔)中加入Pd/C(0.1克，0.094毫摩尔)。将烧瓶以N₂清洗并脱气(3×)。然后将H₂气囊引入，并将系统清洗及脱气(3×)。加入一滴6N HCl，并将反应混合物在室温搅拌5小时。在硅藻土上过滤催化剂，且以甲醇洗涤。合并滤液，及蒸发，得到49C(0.26克，88％产率)，其为白色固体。MS(ESI)m/z 611.6(M+H)⁺。

实施例49

在室温历时9小时经由注射泵向BOP(0.377克，0.852毫摩尔)与DMAP(0.208克，1.703毫摩尔)在二氯甲烷(60毫升)与DMF(6毫升)中的溶液中加入49C(0.26克，0.426毫摩尔)与DIEA(0.223毫升，1.277毫摩尔)在DMF(7.0毫升)中的溶液。向反应混合物中加入0.5N HCl(30毫升)，搅拌10分钟。收集有机层，并以二氯甲烷萃取水层。将有机层以盐水洗涤，且以硫酸钠干燥。蒸发溶剂后，使粗制残留物溶于具有0.2％TFA的MeOH中，并通过配备有C18Phenomenex Luna AXIA色谱柱(30毫米×100毫米，5μ)及设定在254纳米处的UV检测器的制备性HPLC纯化(3次注射)。分离使用以下梯度液方法来进行：10-90％B，历时10分钟；然后90％B，历时2分钟，流速为40毫升/分钟。溶剂B为90％乙腈-10％水-0.1％TFA，而溶剂A为10％乙腈-90％水-0.1％TFA。收集级份，且异构体使用配备有Whelko-01色谱柱的制备性HPLC来进一步纯化。使残留物溶于1∶14DMSO∶(MeOH/EtOH)中。分离使用以下条件来进行：60％(1∶1乙醇∶甲醇)/庚烷的恒溶剂方法历时40分钟，流速为20毫升/分钟。第二个峰(48毫克，38％产率)被确认为实施例49：手性HPLC：8.86分钟保留时间(分析性手性HPLC，Whelko-01色谱柱(4.6×250毫米，10μ)，60％(1∶1乙醇∶甲醇)/庚烷)。¹H NMR(400MHz，甲醇-d₄)δppm 1.23(d，J＝7.07Hz，3H)1.83-1.95(m，1H)2.26(s，3H)2.30-2.48(m，3H)3.00-3.11(m，1H)3.41(s，3H)3.87(d，J＝16.93Hz，1H)5.43(d，J＝16.93Hz，1H)5.64(s，1H)5.99(d，J＝2.53Hz，1H)6.54(d，J＝7.07Hz，1H)6.78(dd，J＝8.59，2.53Hz，1H)6.90(d，J＝7.07Hz，1H)7.09(d，J＝1.52Hz，1H)7.15(dd，J＝8.72，1.64Hz，1H)7.22(dd，J＝8.59，2.53Hz，1H)7.35-7.43(m，3H)7.59(dd，J＝7.96，1.89Hz，1H)；MS(ESI)m/z 593.6(M+H)⁺。分析性HPLC(方法A)：色谱柱A：11.96分钟，99％；色谱柱B：12.17分钟，99％。

实施例50：(2R，15S)-7-二氟甲氧基-4，15，20-三甲基-2-(1-氧代-1，2-二氢-异喹啉-7-基氨基)-4，11-二氮杂-三环[14.2.2.1^6，10]二十一碳-1(19)，6，8，10(21)，16(20)，17-六烯-3，12-二酮

向中间体15(0.77克，2.317毫摩尔)中加入4.0N HCl的二氧杂环己烷溶液(8.69毫升，34.8毫摩尔)。将混合物在室温搅拌15.0小时。LC-MS显示完全反应。浓缩溶剂，得到50A(600毫克，2.233毫摩尔，96％产率)，其为白色固体。¹H NMR(400MHz，甲醇-d₄)δppm 2.79(s，3H)4.37(s，2H)7.22(t，JHF＝72Hz，1H)7.40(s，1H)7.54(d，J＝9.23Hz，1H)8.43(dd，J＝9.23，3.08Hz，1H)8.53(d，J＝3.08Hz，1H)。¹⁹F NMR：-85.50ppm；MS(ESI)m/z 233(M+H)⁺。

使用类似用于制备41E的程序，使41D(0.16克，0.640毫摩尔)、中间体3(100毫克，0.342毫摩尔)及2-氧代乙酸水合物的混合物反应。使用BOP与DIEA，使所形成的溶液与50A(0.189克，0.704毫摩尔)反应。将粗产物通过柱色谱(0-10％二氯甲烷/甲醇)纯化，得到50B(0.34克，83％产率)，其为黄色固体。¹H NMR显示出旋转异构体与非对映异构体的混合物；MS(ESI)m/z 637.6(M+H)⁺。

向MeOH(1毫升)与THF(1.000毫升)中的50B(0.34克，0.534毫摩尔)中加入LiOH(4毫升，4.00毫摩尔)。将反应混合物在室温搅拌2小时。除去溶剂，并以1N HCl使残留物酸化，且以乙酸乙酯萃取。合并有机萃取液，并以盐水洗涤，及以硫酸钠干燥。使粗产物溶于具有数滴甲醇的少量氯仿中，并加载至12克硅胶筒上，使其历时40分钟以0-10％二氯甲烷/甲醇洗脱。蒸发溶剂后，得到50C(0.25克，75％产率)，其为黄色固体。¹H NMR显示出旋转异构体与非对映异构体的混合物。MS(ESI)m/z 623.6(M+H)⁺。

在氮气下向MeOH(5毫升)中的50C(0.25克，0.402毫摩尔)中加入Pd/C(0.1克，0.094毫摩尔)。将烧瓶以N₂清洗并脱气(3×)。然后将H₂气囊引入，并将系统清洗及脱气(3×)。加入一滴6N HCl，并将反应混合物在室温搅拌5小时。在硅藻土上过滤催化剂，且以甲醇洗涤。合并滤液，及蒸发，得到50D(0.22克，92％产率)，其为灰白色固体。MS(ESI)m/z 593.6(M+H)⁺。

实施例50

在室温历时5小时经由注射泵向BOP(0.328克，0.742毫摩尔)与DMAP(0.181克，1.485毫摩尔)在二氯甲烷(60毫升)与DMF(6毫升)中的溶液中加入50D(0.22克，0.371毫摩尔)与DIEA(0.195毫升，1.114毫摩尔)在DMF(7.0毫升)中的溶液。向反应混合物中加入0.5N HCl(30毫升)，搅拌10分钟。收集有机层，并以二氯甲烷萃取水层。将有机层以盐水洗涤，且以硫酸钠干燥。蒸发溶剂后，使粗制残留物溶于具有0.2％TFA的MeOH中，并通过配备有C18Phenomenex Luna AXIA色谱柱(30毫米×100毫米，5μ)及设定在254纳米处的UV检测器的制备性HPLC纯化(4次注射)。分离使用以下梯度液方法来进行：10-90％B，历时10分钟；然后90％B，历时2分钟，流速为40毫升/分钟。溶剂B为90％乙腈-10％水-0.1％TFA，而溶剂A为10％乙腈-90％水-0.1％TFA。收集级份，且异构体使用配备有Whelko-01色谱柱的制备性HPLC来进一步纯化。使残留物溶于1∶14DMSO∶(MeOH/EtOH)中。分离使用以下条件来进行：60％(1∶1乙醇∶甲醇)/庚烷的恒溶剂方法历时40分钟，流速为20毫升/分钟。第二个峰(64.0毫克，60％产率)被确认为实施例50：手性HPLC：10.11分钟保留时间(分析性手性HPLC，Whelko-01色谱柱(4.6×250毫米，10μ)，60％(1∶1乙醇∶甲醇)/庚烷)。¹H NMR(400MHz，甲醇-d₄)δppm 1.22(d，J＝6.82Hz，3H)1.81-1.95(m，1H)2.25(s，3H)2.28-2.45(m，3H)3.06(d，J＝6.82Hz，1H)3.40(s，3H)3.86(d，J＝17.18Hz，2H)5.38(d，J＝16.93Hz，1H)5.64(s，1H)5.89(d，J＝2.27Hz，1H)6.53(d，J＝7.07Hz，1H)6.70-6.79(m，2H)6.90(d，J＝7.07Hz，1H)7.02(d，J＝8.59Hz，1H)7.10(d，J＝1.26Hz，1H)7.22(dd，J＝8.72，2.40Hz，1H)7.34-7.43(m，3H)7.59(dd，J＝7.96，1.64Hz，1H)；MS(ESI)m/z 575.6(M+H)⁺。分析性HPLC(方法B)：色谱柱A：11.48分钟，99％；色谱柱B：11.45分钟，97％。

实施例51：(2R，15S)-2-(6-氟-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基氨基)-4，15，20-三甲基-7-三氟甲氧基-4，11-二氮杂-三环[14.2.2.1^6，10]二十一碳-1(19)，6，8，10(21)，16(20)，17-六烯-3，12-二酮

使用类似用于制备41E的程序，使41D(0.16克，0.640毫摩尔)、中间体7及2-氧代乙酸水合物的混合物反应。使用BOP与DIEA，使所形成的溶液与42D反应。将粗产物通过柱色谱(0-10％二氯甲烷/甲醇)纯化，以定量产率得到51A，其为褐色固体。¹H NMR显示出旋转异构体与非对映异构体的混合物。MS(ESI)m/z 661.6(M+H)⁺。

向MeOH(1毫升)与THF(2毫升)中的51A(0.5克，0.757毫摩尔)中加入LiOH(5毫升，5.00毫摩尔)。将反应混合物在室温搅拌2小时。除去溶剂，并以1N HCl使残留物酸化，且以乙酸乙酯萃取。合并有机萃取液，并以盐水洗涤，及以硫酸钠干燥。使粗产物溶于具有数滴甲醇的少量氯仿中，并加载至12克硅胶筒上，使其历时40分钟以0-10％二氯甲烷/甲醇洗脱。蒸发溶剂后，得到51B(0.34克，70％产率)，其为黄色固体。¹H NMR显示出旋转异构体与非对映异构体的混合物。MS(ESI)m/z 647.6(M+H)⁺。

在氮气下向MeOH(5毫升)中的51B(0.34克，0.526毫摩尔)中加入Pd/C(0.1克，0.094毫摩尔)。将烧瓶以N₂清洗并脱气(3×)。然后将H₂气囊引入，并将系统清洗及脱气(3×)。加入一滴6N HCl，并将反应混合物在室温搅拌5小时。在上过滤催化剂，且以甲醇洗涤。合并滤液，及蒸发，得到51C(0.19克，59％产率)，其为白色固体。MS(ESI)m/z 617.6(M+H)⁺。

实施例51

在室温历时5.5小时经由注射泵向BOP(0.273克，0.616毫摩尔)与DMAP(0.151克，1.233毫摩尔)在二氯甲烷(60毫升)与DMF(6毫升)中的溶液中加入51C(0.19克，0.308毫摩尔)与DIEA(0.161毫升，0.924毫摩尔)在DMF(5.0毫升)中的溶液。向反应混合物中加入0.5N HCl(30毫升)，搅拌10分钟。收集有机层，并以二氯甲烷萃取水层。将有机层以盐水洗涤，且以硫酸钠干燥。蒸发溶剂后，使粗制残留物溶于90％乙腈-10％水-0.1％TFA中，并通过配备有C18Phenomenex Luna色谱柱(30毫米×100毫米，5μ)及设定在254纳米处的UV检测器的制备性HPLC纯化(3次注射)。分离使用以下梯度液方法来进行：20-80％B，历时10分钟；接着80％B，历时2分钟，流速为40毫升/分钟。溶剂B为90％乙腈-10％水-0.1％TFA，而溶剂A为10％乙腈-90％水-0.1％TFA。收集级份，且异构体使用配备有Whelko-01色谱柱的制备性HPLC来进一步纯化。使残留物溶于MeOH/EtOH中。分离使用以下条件来进行：60％(1∶1乙醇∶甲醇)/庚烷的恒溶剂方法历时40分钟，流速为20毫升/分钟。第二个峰(47毫克，51％产率)被确认为实施例51：手性HPLC：10.45分钟保留时间(分析性手性HPLC，Whelko-01色谱柱(4.6×250毫米，10μ)，60％(1∶1乙醇∶甲醇)/庚烷)。¹H NMR(400MHz，甲醇-d₄)δppm1.22(d，J＝6.82Hz，3H)1.81-1.96(m，1H)2.23(s，3H)2.27-2.48(m，3H)2.96-3.11(m，1H)3.87(d，J＝16.93Hz，1H)4.15-4.33(m，2H)5.42(d，J＝17.18Hz，1H)5.66(s，1H)5.96(d，J＝2.53Hz，1H)6.77(dd，J＝8.72，2.40Hz，1H)6.98(s，1H)7.06-7.21(m，3H)7.38(d，J＝7.83Hz，1H)7.60(dd，J＝7.96，1.64Hz，1H)9.69(s，1H)；¹⁹FNMR(376MHz，溶剂)δppm-129.94(无，1F)，-59.61(s，3F)；MS(ESI)m/z599.6(M+H)⁺。分析性HPLC(方法B)：色谱柱A：12.15分钟，99％；色谱柱B：12.20分钟，99％。

实施例52：(2R，15S)-7-二氟甲氧基-2-(6-氟-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基氨基)-4，15，20-三甲基-4，11-二氮杂-三环[14.2.2.1^6，10]二十一碳-1(19)，6，8，10(21)，16(20)，17-六烯-3，12-二酮

使用类似用于制备41E的程序，使42C(130毫克，0.399毫摩尔)、中间体7及2-氧代乙酸水合物的混合物反应。使用BOP与DIEA，使所形成的溶液与50A反应。将粗产物通过柱色谱(0-10％二氯甲烷/甲醇)纯化，以定量产率得到52A，其为褐色固体。MS(ESI)m/z 719(M+H)⁺。

在氮气下向MeOH(5毫升)中的52A(0.26克，0.362毫摩尔)中加入Pd/C(0.1克，0.094毫摩尔)。将烧瓶以N₂清洗并脱气(3×)。然后将H₂气囊引入，并将系统清洗及脱气(3×)。加入一滴6N HCl，并将反应混合物在室温搅拌过夜。LCMS显示甲酯衍生物为产物。在

上过滤催化剂，且以甲醇洗涤。合并滤液，及蒸发，得到52B(0.19克，86％产率)，其为白色固体。MS(ESI)m/z 613.6(M+H)⁺。

向MeOH(1.5毫升)与THF(2.5毫升)中的52B(0.19克，0.310毫摩尔)中加入LiOH(5毫升，5.00毫摩尔)。将反应混合物在室温搅拌2小时。除去溶剂，并以1N HCl使残留物酸化，且以乙酸乙酯萃取。合并有机萃取液，并以盐水洗涤，及以硫酸钠干燥。过滤溶液，并干燥，得到52C(0.17克，92％产率)，其为黄色固体。MS(ESI)m/z 599.6(M+H)⁺。

实施例52

在室温历时10小时经由注射泵向BOP(0.251克，0.568毫摩尔)与DMAP(0.139克，1.136毫摩尔)在二氯甲烷(60毫升)与DMF(6毫升)中的溶液中加入52C(0.17克，0.284毫摩尔)与DIEA(0.149毫升，0.852毫摩尔)在DMF(4.0毫升)中的溶液。向反应混合物中加入0.5N HCl(30毫升)，搅拌10分钟。收集有机层，并以二氯甲烷萃取水层。将有机层以盐水洗涤，且以硫酸钠干燥。蒸发溶剂后，使粗制残留物溶于具有0.2％TFA的MeOH中，并通过配备有C18Phenomenex LunaAXIA色谱柱(30毫米×100毫米，5μ)及设定在254纳米处的UV检测器的制备性HPLC纯化(3次注射)。分离使用以下梯度液方法来进行：20-80％B，历时10分钟；接着80％B，历时2分钟，流速为40毫升/分钟。溶剂B为90％乙腈-10％水-0.1％TFA，而溶剂A为10％乙腈-90％水-0.1％TFA。收集级份，并使异构体进一步纯化，及使用配备有Whelko-01色谱柱的制备性HPLC来分离。使残留物溶于1∶2DMSO∶(MeOH/EtOH)中。分离使用以下条件来进行：60％(1∶1乙醇∶甲醇)/庚烷的恒溶剂方法历时40分钟，流速为20毫升/分钟。第二个峰(29.0毫克，35％产率)被确认为实施例52：手性HPLC：12.53分钟保留时间(分析性手性HPLC，Whelko-01色谱柱(4.6×250毫米，10μ)，60％(1∶1乙醇∶甲醇)/庚烷)。¹H NMR(400MHz，甲醇-d₄)δppm 1.16(d，J＝7.07Hz，3H)1.81(dd，J＝14.65，7.07Hz，1H)2.17(s，3H)2.20-2.40(m，3H)2.90-3.04(m，1H)3.31(s，3H)3.80(d，J＝16.93Hz，1H)4.20(d，J＝3.54Hz，2H)5.32(d，J＝17.18Hz，1H)5.61(s，1H)5.76-5.83(m，1H)6.49-6.74(m，2H)6.86-7.00(m，2H)7.01-7.16(m，2H)7.32(d，J＝8.08Hz，1H)7.53(dd，J＝7.83，1.77Hz，1H)；¹⁹F NMR(376MHz，甲醇-d₄)δppm-131.19(1F)，-83.56(2F)；MS(ESI)m/z 581.5(M+H)⁺。分析性HPLC(方法B)：色谱柱A：11.62分钟，98％；色谱柱B：11.48分钟，98％。

实施例53：(2R，15S)-7-溴-4，15，20-三甲基-2-(1-氧代-1，2-二氢-异喹啉-7-基氨基)-4，11-二氮杂-三环[14.2.2.1^6，10]二十一碳-1(19)，6，8，10(21)，16(20)，17-六烯-3，12-二酮

向中间体18(0.34克，0.985毫摩尔)中加入4M HCl的二氧杂环己烷溶液(2.5毫升，10.00毫摩尔)。将反应混合物在室温搅拌过夜。除去溶剂，并使残留物在真空下干燥，得到53A(0.26克，94％产率)，其为白色固体。¹HNMR(400MHz，甲醇-d₄)δppm 2.85(s，3H)4.50(s，2H)8.02(d，J＝8.84Hz，1H)8.23(dd，J＝8.84，2.78Hz，1H)8.52(d，J＝2.53Hz，1H)；MS(ESI)m/z 245.3，247.2(M+H)⁺。

使用类似用于制备41E的程序，使41D(0.17克，0.680毫摩尔)、中间体3及2-氧代乙酸水合物的混合物反应。使用BOP与DIEA，使所形成的溶液与53A(0.191克，0.680毫摩尔)反应。将粗产物通过制备性HPLC纯化，以定量产率得到53B，其为褐色固体。¹H NMR(400MHz，甲醇-d₄)δppm0.93-1.27(m，3H)1.56-1.73(m，1H)1.84-2.00(m，1H)2.01-2.15(m，J＝21.22Hz，2H)2.16-2.27(m，1H)2.31(d，J＝2.53Hz，2H)2.68-2.84(m，1H)3.03-3.24(m，3H)3.53-3.61(m，3H)4.47-4.72(m，1H)4.97-5.28(m，1H)5.62(d，J＝26.53Hz，1H)6.48-6.63(m，1H)6.88-7.00(m，1H)7.09-7.32(m，3H)7.33-7.50(m，3H)7.64-7.90(m，2H)7.99(dd，J＝8.46，2.65Hz，1H)；MS(ESI)m/z 649.6，651.6(M+H)⁺。

向MeOH(3毫升)与THF(4毫升)中的53B(0.5克，0.770毫摩尔)中加入LiOH(5毫升，5.00毫摩尔)。将反应混合物在室温搅拌2小时。除去溶剂，并以1N HCl使残留物酸化，且以乙酸乙酯萃取。合并有机萃取液，并以盐水洗涤，及以硫酸钠干燥。使粗产物溶于具有数滴甲醇的少量氯仿中，并加载至12克硅胶筒上，使其历时40分钟以0-10％二氯甲烷/甲醇洗脱。蒸发溶剂后，得到53C(0.3克，61％产率)，其为黄色固体。MS(ESI)m/z 635.5，637.5(M+H)⁺。

在闪烁瓶(scintillation vial)中向53C(0.3克，0.472毫摩尔)在甲醇(3毫升)与EtOH(7毫升)中的溶液中加入锌(粉末)(0.617克，9.44毫摩尔)与氯化铵(0.505克，9.44毫摩尔)。将所形成的混合物在室温剧烈搅拌过夜。除去溶剂。加入乙酸乙酯与水，并加入1N HCl，从而调整pH至3。分离有机层，并以盐水洗涤，且以硫酸钠干燥。除去溶剂，得到53D(0.22克，77％产率)，其为黄色固体。

实施例53

在室温历时9小时经由注射泵向BOP(0.321克，0.727毫摩尔)与DMAP(0.178克，1.453毫摩尔)在二氯甲烷(60毫升)与DMF(6毫升)中的溶液中加入53D(0.22克，0.363毫摩尔)与DIEA(0.190毫升，1.090毫摩尔)在DMF(5.0毫升)中的溶液。向反应混合物中加入0.5N HCl(30毫升)，搅拌10分钟。收集有机层，并以二氯甲烷萃取水层。将有机层以盐水洗涤，且以硫酸钠干燥。蒸发溶剂后，使粗制残留物溶于90％乙腈-10％水-0.1％TFA中，并通过配备有C18Phenomenex Luna色谱柱(30毫米×100毫米，5μ)及设定在254纳米处的UV检测器的制备性HPLC纯化(3次注射)。分离使用以下梯度液方法来进行：10-90％B，历时10分钟；然后90％B，历时2分钟，流速为40毫升/分钟。溶剂B为90％乙腈-10％水-0.1％TFA，而溶剂A为10％乙腈-90％水-0.1％TFA。收集级份，且异构体使用配备有Whelko-01色谱柱的制备性HPLC来进一步纯化。使残留物溶于MeOH/EtOH中。分离使用以下条件来进行：80％(1∶1乙醇∶甲醇)/庚烷的恒溶剂方法历时40分钟，流速为20毫升/分钟。第二个峰(46.0毫克，43％产率)被确认为实施例53：手性HPLC：12.82分钟保留时间(分析性手性HPLC，Whelko-01色谱柱(4.6×250毫米，10μ)，80％(1∶1乙醇∶甲醇)/庚烷)。¹H NMR(400MHz，甲醇-d₄)δppm1.17(d，J＝6.82Hz，3H)1.75-1.87(m，1H)2.18(s，3H)2.21-2.41(m，3H)2.92-3.03(m，1H)3.30-3.38(m，3H)3.75(d，J＝16.93Hz，1H)5.29(d，J＝16.93Hz，1H)5.57(s，1H)5.84(d，J＝2.53Hz，1H)6.47(d，J＝7.07Hz，1H)6.56(dd，J＝8.34，2.27Hz，1H)6.83(d，J＝6.82Hz，1H)7.03(s，1H)7.16(dd，J＝8.59，2.53Hz，1H)7.28-7.41(m，4H)7.49-7.58(m，1H)9.56(s，1H)；MS(ESI)m/z 587.5，589.5(M+H)⁺。分析性HPLC(方法B)：色谱柱A：11.95分钟，99％；色谱柱B：11.86分钟，98％。

实施例54：(2R，5R，15S)-5，15，20-三甲基-2-(1-氧代-1，2-二氢-异喹啉-7-基氨基)-4，11-二氮杂-三环[14.2.2.1^6，10]二十一碳-1(19)，6，8，10(21)，16(20)，17-六烯-3，12-二酮

使用类似用于制备41E的程序，使41D(0.16克，0.640毫摩尔)、中间体3(100毫克，0.342毫摩尔)及2-氧代乙酸水合物的混合物反应。使用BOP与DIEA，使所形成的溶液与(R)-1-(3-硝基苯基)乙胺盐酸盐反应。使粗产物通过柱色谱(0-10％二氯甲烷/甲醇)纯化，以定量产率得到54A，其为褐色固体。¹H NMR显示出旋转异构体与非对映异构体的混合物；MS(ESI)m/z571.6(M+H)⁺。

向MeOH(1毫升)与THF(2.000毫升)中的54A(0.45克，0.789毫摩尔)中加入LiOH(5毫升，5.00毫摩尔)。将反应混合物在室温搅拌2小时。除去溶剂，并以1N HCl使残留物酸化，且以乙酸乙酯萃取。合并有机萃取液，并以盐水洗涤，及以硫酸钠干燥。使粗产物溶于具有数滴甲醇的少量氯仿中，并加载至12克硅胶筒上，使其历时40分钟以0-10％二氯甲烷/甲醇洗脱。蒸发溶剂后，得到54B(0.35克，85％产率)，其为黄色固体。¹H NMR显示出旋转异构体与非对映异构体的混合物。MS(ESI)m/z 557.6(M+H)⁺。

在氮气下向MeOH(5毫升)中的54B(0.35克，0.629毫摩尔)中加入Pd/C(0.1克，0.094毫摩尔)。将烧瓶以N₂清洗并脱气(3×)。然后将H₂气囊引入，并将系统清洗及脱气(3×)。加入一滴6N HCl，并将反应混合物在室温搅拌5小时。在硅藻土上过滤催化剂，且以甲醇洗涤。合并滤液，及蒸发，得到54C(0.26克，78％产率)，其为淡褐色固体。MS(ESI)m/z 527.6(M+H)⁺。

实施例54

在室温历时9小时经由注射泵向BOP(0.432克，0.976毫摩尔)与DMAP(0.238克，1.952毫摩尔)在二氯甲烷(60毫升)与DMF(6毫升)中的溶液中加入54C(0.257克，0.488毫摩尔)与DIEA(0.256毫升，1.464毫摩尔)在DMF(5.0毫升)中的溶液。向反应混合物中加入0.5N HCl(30毫升)，搅拌10分钟。收集有机层，并以二氯甲烷萃取水层。将有机层以盐水洗涤，且以硫酸钠干燥。蒸发溶剂后，使粗制残留物溶于90％乙腈-10％水-0.1％TFA中，并通过配备有C18Phenomenex Luna色谱柱(30毫米×100毫米，5μ)及设定在254纳米处的UV检测器的制备性HPLC纯化(4次注射)。分离使用以下梯度液方法来进行：10-90％B，历时10分钟；然后90％B，历时2分钟，流速为40毫升/分钟。溶剂B为90％乙腈-10％水-0.1％TFA，而溶剂A为10％乙腈-90％水-0.1％TFA。收集级份，并使异构体进一步纯化，及使用配备有Chiralpak AD色谱柱的制备性HPLC来分离。使残留物溶于乙醇中。分离使用以下条件来进行：具有0.1％DEA的60％EtOH/庚烷的恒溶剂方法历时40分钟，流速为20毫升/分钟。第二个峰(51毫克，41％产率)被确认为实施例54：手性HPLC：13.06分钟保留时间(分析性手性HPLC，ChirakpakAD(4.6×250毫米，10μ)色谱柱，60％乙醇：庚烷+0.1％DEA)。¹H NMR(400MHz，甲醇-d₄)δppm 1.12(d，J＝7.07Hz，3H)1.37(d，J＝7.07Hz，3H)1.78-1.89(m，1H)2.16(s，3H)2.19-2.26(m，1H)2.28-2.47(m，2H)2.93-3.05(m，1H)4.82(d，J＝6.57Hz，1H)5.03(s，1H)6.07-6.12(m，1H)6.46(d，J＝7.07Hz，1H)6.55-6.61(m，1H)6.82(d，J＝7.07Hz，1H)6.86(d，J＝7.58Hz，1H)6.92(s，1H)7.06(t，J＝7.71Hz，1H)7.12(dd，J＝8.59，2.53Hz，1H)7.27-7.36(m，3H)7.47-7.52(m，2H)8.49(d，J＝6.82Hz，1H)9.41(s，1H)；MS(ESI)m/z 509.5(M+H)⁺。分析性HPLC(方法B)：色谱柱A：10.83分钟，99％；色谱柱B：11.15分钟，99％。

实施例55：(2R，15S)-4，15，20-三甲基-2-(1-氧代-1，2-二氢-异喹啉-7-基氨基)-4，11-二氮杂-三环[14.2.2.1^6，10]二十一碳-1(19)，6，8，10(21)，16(20)，17-六烯-3，12-二酮

向实施例53(0.028克，0.048毫摩尔)与Pd/C(0.0051克，4.79微摩尔)中加入MeOH(5毫升)。将反应容器以N₂冲洗并脱气(3×)。将氢气气囊引入。将反应混合物在室温搅拌4小时。在硅藻土上过滤催化剂，且以甲醇洗涤。合并滤液，并蒸发。粗制残留物使用配备有C18Phenomenex Luna色谱柱(30毫米×100毫米，5μ)的制备性HPLC来纯化。UV检测器被设定在254纳米处。分离使用以下梯度液方法来进行：10-60％B，历时10分钟；然后60％B，历时2分钟，流速为40毫升/分钟。溶剂B为90％乙腈-10％水-0.1％TFA，而溶剂A为10％乙腈-90％水-0.1％TFA。使样品冻干，得到实施例55(16.5毫克，66％产率)，其为黄色无定形固体。¹H NMR(400MHz，甲醇-d₄)δppm1.15(d，J＝7.07Hz，3H)1.78-1.88(m，1H)2.20(s，3H)2.23-2.39(m，3H)2.95-3.04(m，1H)3.29(s，3H)3.82(d，J＝16.42Hz，1H)5.30(d，J＝16.17Hz，1H)5.59(s，1H)5.81(s，1H)6.48(d，J＝7.07Hz，1H)6.59-6.66(m，1H)6.82-6.89(m，2H)7.07(d，J＝1.52Hz，1H)7.11(t，J＝7.71Hz，1H)7.20(dd，J＝8.72，2.65Hz，1H)7.30(d，J＝8.08Hz，1H)7.37(d，J＝8.59Hz，1H)7.43(d，J＝2.53Hz，1H)7.46(dd，J＝7.83，1.77Hz，1H)；MS(ESI)m/z 509.5(M+H)⁺。分析性HPLC(方法B)：色谱柱A：10.01分钟，99％；色谱柱B：10.93分钟，98％。

实施例56：4-甲基-2-(1-氧代-1，2-二氢-异喹啉-7-基氨基)-7-(丙-2-磺酰基)-13-氧杂-4，11-二氮杂-三环[14.2.2.1^6，10]二十一碳-1(19)，6，8，10(21)，16(20)，17-六烯-3，12-二酮

使用类似用于制备29A的程序，使实施例3E与碳酸氢钠及光气反应，接着与4-溴苯乙醇(4-bromophenethyl alcohol)(0.445毫升，3.18毫摩尔)及TEA反应。将粗产物加载到硅胶色谱柱(40克)上，并以EtOAc/己烷(0-100％，历时40分钟)洗脱，得到56A(1.5克，99％)，其为无色油状物。LCMS 469，471[M+H-Boc]。

使用类似用于制备29B的程序，使56A(1.75克，3.07毫摩尔)与联硼酸二新戊二醇酯、乙酸钾及(1，1’-二(二苯基膦基)二茂铁)-二氯化钯(II)反应。将粗制物通过快速色谱(0％至100％EtOAc/己烷)及制备性HPLC(CH₃CN/H₂O，0.1％TFA)纯化，得到56B(1克，61％)，其为白色固体。

使用类似用于制备1E的程序，使56B(320毫克，0.599毫摩尔)、中间体3及乙醛酸一水合物反应，并通过快速色谱(在CH₂Cl₂中的0％至20％MeOH)纯化，得到56C(240毫克，57％)，其为黄色固体。LCMS706[M+H]。

向100毫升烧瓶中加入乙酸乙酯(8.5毫升)中的56C(240毫克，0.340毫摩尔)，得到黄色溶液。加入4N HCl的二氧杂环己烷溶液(8.49毫升，34.0毫摩尔)，并将混合物在室温搅拌2小时。LCMS显示反应完成，但含有～10％杂质。除去溶剂，得到56D(218毫克，100％)，其为黄色固体。LCMS607[M+H]。

实施例56

在40℃历时3.0小时经由注射泵向BOP(300毫克，0.678毫摩尔)与DMAP(166毫克，1.356毫摩尔)在CH₂Cl₂(40毫升)中的溶液中加入56D(218毫克，0.339毫摩尔)与DIEA(0.118毫升，0.678毫摩尔)在DMF(3.0毫升)中的溶液。除去溶剂，通过CHCl₃(60毫升)稀释残留物，向此溶液中加入水(20毫升)与盐水(20毫升)。分离各层，再次以CHCl₃(20毫升)萃取水层。将有机层以Na₂SO₄干燥。蒸发溶剂后，使其溶于MeOH/DMF(10.0毫升，1∶1)中，并通过制备性HPLC(使用AXIA色谱柱，历时12分钟以具有0.1％TFA的80％水至10％水的乙腈溶液洗脱)纯化(5次注射)。得到实施例56(17毫克，8.52％产率)，其为外消旋体的混合物。¹H NMR(400MHz，甲醇-d₄)δppm1.20(d，J＝6.59Hz，3H)1.31(d，J＝6.59Hz，3H)2.81-3.00(m，1H)3.09-3.25(m，1H)3.35(s，3H)3.43-3.57(m，1H)4.02-4.10(m，1H)4.17(d，J＝17.58Hz，1H)4.78-4.87(m，1H)5.61(d，J＝17.14Hz，1H)5.65(s，1H)6.54-6.58(m，2H)6.85(dd，J＝8.35，2.20Hz，1H)6.93(d，J＝7.03Hz，1H)7.10-7.19(m，2H)7.23(dd，J＝8.57，2.42Hz，1H)7.43(d，J＝8.79Hz，3H)7.71-7.77(m，2H)。MS(ESI)m/z589(M+H)⁺。分析性HPLC(方法A)：色谱柱A：7.19分钟，90％；色谱柱B：7.21分钟，91％。

实施例57：4，17，20-三甲基-2-(4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-6-基氨基)-7-(丙-2-磺酰基)-13-氧杂-4，11-二氮杂-三环[14.2.2.1^6，10]二十一碳-1(19)，6，8，10(21)，16(20)，17-六烯-3，12-二酮

使用类似用于制备29A的程序，使3E与碳酸氢钠及光气反应，接着与7C(803毫克，3.50毫摩尔)及TEA反应。将粗产物加载到硅胶色谱柱(40克)上，并以EtOAc/己烷(0-100％，历时40分钟)洗脱，得到57A(1.7克，99％)，其为白色泡沫状固体。¹H NMR(400MHz，甲醇-d₄)δppm 1.26(d，J＝6.59Hz，6H)1.45(d，J＝43.06Hz，9H)2.36(s，6H)2.95(s，3H)3.03(t，J＝7.69Hz，2H)3.27-3.37(m，1H)4.24(t，J＝7.69Hz，2H)4.82(s，2H)7.17(s，2H)7.44-7.73(m，2H)7.82(d，J＝8.79Hz，1H)。LCMS 597，599[M+H]。

使用类似用于制备29B的程序，使57A(1.7克，2.84毫摩尔)与联硼酸二新戊二醇酯、乙酸钾及(1，1’-二(二苯基膦基)二茂铁)-二氯化钯(II)反应。将粗制物通过快速色谱(0％至100％EtOAc/己烷)及制备性HPLC(CH₃CN/H₂O，0.1％TFA)纯化，得到57B(0.92克，57.5％)，其为白色固体。¹H NMR(400MHz，甲醇-d₄)δppm 1.21-1.31(m，6H)1.35-1.60(m，9H)2.39(d，J＝8.79Hz，6H)2.93-2.98(m，3H)3.04-3.15(m，2H)3.28-3.39(m，1H)4.21-4.31(m，2H)4.80-4.86(m，2H)7.20-7.44(m，2H)7.45-7.75(m，2H)7.83(t，J＝9.23Hz，1H)。

使用类似用于制备1E的程序，使57B(150毫克，0.267毫摩尔)、中间体4及乙醛酸一水合物反应，并通过快速色谱(在CH₂Cl₂中的0％至20％MeOH)纯化，得到57C(180毫克，92％)，其为黄色固体。¹H NMR(400MHz，甲醇-d₄)δppm 1.13(d，J＝7.03Hz，6H)1.33(d，J＝42.18Hz，9H)2.27(s，6H)2.82(s，3H)2.94(t，J＝7.69Hz，2H)4.11(t，J＝7.69Hz，2H)4.70(s，2H)4.94(s，1H)7.06(d，J＝3.08Hz，1H)7.09(s，2H)7.19(dd，J＝9.01，2.86Hz，1H)7.35(d，J＝8.79Hz，1H)7.39-7.62(m，2H)7.69(d，J＝8.79Hz，1H)7.91(s，1H)。LCMS 736[M+H]。

向100毫升梨形烧瓶(pear flask)中加入乙酸乙酯(5毫升)中的57C(180毫克，0.245毫摩尔)，得到黄色溶液，加入4N HCl的二氧杂环己烷溶液(4892微升，19.57毫摩尔)，得到黄色悬浮液。将混合物在室温搅拌2小时。除去溶剂，及在真空下干燥过夜，得到57D(170毫克，97％)，其为黄色固体。¹H NMR(400MHz，甲醇-d₄)δppm 1.16(d，J＝6.59Hz，6H)2.27(s，6H)2.65(s，3H)2.96(t，J＝7.91Hz，2H)3.23-3.33(m，J＝7.03Hz，1H)4.13(t，J＝7.91Hz，2H)4.28(s，2H)4.99(s，1H)7.09(s，2H)7.13(d，J＝2.64Hz，1H)7.27-7.32(m，1H)7.37-7.41(m，1H)7.57(d，J＝8.79Hz，1H)7.81(d，J＝8.79Hz，1H)7.85(s，1H)8.84(s，1H)。MS(ESI)m/z 636(M+H)⁺。

实施例57

在40℃历时3.0小时经由注射泵向BOP(224毫克，0.506毫摩尔)与DMAP(124毫克，1.012毫摩尔)在CH₂Cl₂(25毫升)与DMF(2毫升)中的溶液中加入57D(170毫克，0.253毫摩尔)与DIEA(0.088毫升，0.506毫摩尔)在DMF(3.0毫升)中的溶液。就在加入57D后，除去溶剂，通过CHCl₃(60毫升)稀释残留物，向此溶液中加入水(20毫升)与盐水(20毫升)。分离各层，再次以CHCl₃(20毫升)萃取水层。将有机层以Na₂SO₄干燥。蒸发溶剂后，使其溶于MeOH/DMF(10.0毫升，1∶1)中，并通过制备性HPLC(使用AXIA色谱柱，历时12分钟以具有0.1％TFA的90％水至10％水的乙腈溶液洗脱)纯化(3次注射)。得到实施例57(19毫克，12％产率)，其为外消旋体的混合物。¹H NMR(400MHz，甲醇-d₄)δppm 1.13(d，J＝6.60Hz，3H)1.21(d，J＝6.60Hz，3H)2.19(s，3H)2.40(s，3H)2.78(d，J＝10.45Hz，2H)2.84(d，J＝14.85Hz，1H)3.06-3.15(m，1H)3.28(s，3H)3.30-3.39(m，1H)4.00(d，1H)4.12(d，J＝17.05Hz，1H)4.92(s，1H)5.48(s，1H)5.52(d，J＝17.60Hz，1H)6.38(s，1H)6.71-6.77(m，1H)6.83(s，1H)7.22(d，J＝2.75Hz，1H)7.26(dd，J＝8.52，2.47Hz，1H)7.37(s，2H)7.64(d，J＝8.25Hz，1H)9.42(s，1H)。MS(ESI)m/z 617(M+H)⁺。分析性HPLC(方法A)：色谱柱A：6.22分钟，91％；色谱柱B：6.76分钟，97％。

实施例58：4-甲基-2-(4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-6-基氨基)-7-(丙-2-磺酰基)-13-氧杂-4，11-二氮杂-三环[14.2.2.1^6，10]二十一碳-1(19)，6，8，10(21)，16(20)，17-六烯-3，12-二酮

使用类似用于制备29C的程序，使56B、中间体4及乙醛酸一水合物反应，并通过快速色谱(在CH₂Cl₂中的0％至20％MeOH)纯化，得到58A(280毫克，66％产率)，其为黄色泡沫状物。MS(ESI)m/z 708(M+H)⁺。

使用与用于制备56D相同的程序，从58A得到58B。使粗产物通过制备性HPLC(使用Luna色谱柱，历时12分钟以具有0.1％TFA的90％水至10％水的乙腈溶液洗脱)纯化(3次注射)。MS(ESI)m/z 607(M+H)⁺。

实施例58

在40℃历时3.0小时经由注射泵向BOP(95毫克，0.214毫摩尔)与DMAP(52.3毫克，0.428毫摩尔)在CH₂Cl₂(20毫升)与DMF(3毫升)中的溶液中加入58B(69毫克，0.107毫摩尔)与DIEA(0.037毫升，0.214毫摩尔)在DMF(3.0毫升)中的溶液。除去溶剂，通过CHCl₃(60毫升)稀释残留物，向此溶液中加入水(20毫升)与盐水(20毫升)。分离各层，再次以CHCl₃(20毫升)萃取水溶液。将有机层以Na₂SO₄干燥。蒸发溶剂后，使其溶于MeOH/DMF(10.0毫升，1∶1)中，并通过制备性HPLC(使用AXIA色谱柱，历时12分钟以具有0.1％TFA的90％水至10％水的乙腈溶液洗脱)纯化。得到实施例58(7.0毫克，11％产率)，其为外消旋体的混合物。¹H NMR(500MHz，甲醇-d₄)δppm 1.13(d，J＝6.60Hz，3H)1.23(d，J＝6.60Hz，3H)2.74-2.83(m，1H)2.84-2.90(m，1H)3.27(s，3H)3.37-3.45(m，1H)3.99(dd，J＝11.27，2.47Hz，1H)4.09(d，J＝17.60Hz，1H)4.72-4.77(m，1H)5.53(d，J＝17.05Hz，1H)5.58(s，1H)6.46(d，J＝2.75Hz，1H)6.77(dd，J＝8.25，2.20Hz，1H)7.04(s，2H)7.23(d，J＝2.75Hz，1H)7.24-7.29(m，1H)7.37(t，J＝9.35Hz，2H)7.65(d，J＝8.25Hz，1H)7.68(d，J＝7.70Hz，1H)8.17(s，1H)。LCMS 589[M+H]。分析性HPLC(方法A)：色谱柱A：5.83分钟，99％；色谱柱B：6.33分钟，99％。

实施例59：(R)-7-环丙基磺酰基-4，17，20-三甲基-2-(1-氧代-1，2-二氢-异喹啉-7-基氨基)-13-氧杂-4，11-二氮杂-三环[14.2.2.1^6，10]二十一碳-1(19)，6，8，10(21)，16(20)，17-六烯-3，12-二酮

使用类似用于制备29A的程序，使中间体11与碳酸氢钠及光气反应，接着与7C(1.375克，6.00毫摩尔)及TEA反应。将粗产物加载到硅胶色谱柱(40克)上，并以EtOAc/己烷(0-100％，历时40分钟)洗脱，得到59A(2.59克，87％)，其为白色泡沫状固体。¹H NMR(400MHz，甲醇-d₄)δppm1.02-1.10(m，2H)1.16-1.21(m，2H)1.46(d，J＝50.09Hz，9H)2.36(s，6H)2.69-2.83(m，1H)2.87(t，J＝7.69Hz，1H)2.96(s，3H)3.04(t，J＝7.69Hz，2H)3.59(t，J＝7.69Hz，1H)4.24(t，J＝7.69Hz，2H)7.14(s，1H)7.18(s，2H)7.61(宽峰，1H)7.81(d，J＝8.35Hz，1H)。MS(ESI)m/z 595，597(M+H)⁺。

使用类似用于制备29B的程序，使59A(2.5克，4.20毫摩尔)与联硼酸二新戊二醇酯、乙酸钾及(1，1’-二(二苯基膦基)二茂铁)-二氯化钯(II)反应。使粗制物通过快速色谱(0％至50％EtOAc/己烷)及制备性HPLC(CH₃CN/H₂O，0.1％TFA)纯化，得到59B(1.3克，55％)，其为白色固体。¹H NMR(400MHz，甲醇-d₄)δppm 1.03-1.10(m，2H)1.16-1.23(m，2H)1.46(d，J＝49.65Hz，9H)2.39(s，6H)2.72-2.84(m，1H)2.96(s，3H)3.09(t，J＝7.69Hz，2H)4.25(t，J＝7.69Hz，2H)4.90(s，2H)7.22-7.42(m，2H)7.43-7.74(m，2H)7.81(d，J＝8.79Hz，1H)。

使用类似用于制备1E的程序，使59B(200毫克，0.357毫摩尔)、中间体3及乙醛酸一水合物反应，并通过快速色谱(在CH₂Cl₂中的0％至20％MeOH)纯化，得到59C(230毫克，88％)，其为黄色固体。¹H NMR(400MHz，甲醇-d₄)δppm 1.03-1.09(m，2H)1.16-1.21(m，2H)1.45(d，J＝61.59Hz，9H)2.38(s，6H)2.76(宽峰，1H)2.94(s，3H)3.04-3.08(m，2H)4.23(t，J＝7.70Hz，2H)4.90(s，2H)5.07(s，1H)6.54(d，J＝6.60Hz，1H)6.89(d，J＝6.60Hz，1H)7.19-7.23(m，3H)7.31(d，J＝2.75Hz，1H)7.41(d，J＝8.80Hz，1H)7.44-7.72(宽多重峰，2H)7.80(d，J＝8.80Hz，1H)，MS(ESI)m/z 733(M+H)⁺。

向150毫升圆底烧瓶中加入6毫升EtOAc中的59C(230毫克，0.314毫摩尔)，加入4N HCl的二氧杂环己烷溶液(6277微升，25.1毫摩尔)。将混合物在室温搅拌1小时。除去溶剂，且在真空下干燥过夜，得到59D(210毫克，100％)，其为黄色固体。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 1.03-1.08(m，2H)1.09-1.16(m，2H)2.33(s，6H)2.62(t，J＝5.22Hz，3H)2.98(t，J＝7.42Hz，2H)3.02-3.09(m，1H)4.23(t，J＝7.70Hz，2H)4.37-4.45(m，2H)5.03(s，1H)6.35(d，J＝7.15Hz，1H)6.82-6.86(m，1H)7.16-7.18(m，1H)7.20(s，2H)7.22-7.26(m，2H)7.37(d，J＝8.80Hz，1H)7.65(dd，J＝8.80，2.20Hz，1H)7.86(d，J＝8.80Hz，1H)7.91(s，1H)8.81(s，2H)10.42(s，1H)。MS(ESI)m/z 733(M+H)⁺。

实施例59

在40℃历时3.0小时经由注射泵向BOP(278毫克，0.628毫摩尔)与DMAP(153毫克，1.256毫摩尔)在CH₂Cl₂(45毫升)中的溶液中加入59D(210毫克，0.314毫摩尔)与DIEA(0.110毫升，0.628毫摩尔)在DMF(3.0毫升)中的溶液。就在加入59D后，LC-MS显示反应完成。除去溶剂，使残留物溶于CH₃CN/H₂O(9∶1)中，并通过制备性HPLC(使用AXIA色谱柱，历时12分钟以具有0.1％TFA的80％水至10％水的乙腈溶液洗脱)纯化(3次注射)，得到标题大环(29毫克)，其为外消旋体的混合物。使所得到的粗制环状化合物与得自另一次合成的物质(35毫克)溶于18毫升60％MeOH/EtOH(1∶1)/20％庚烷中，并使用配备有Whelko-01色谱柱的制备性HPLC来纯化。分离使用以下条件来进行：60％(1∶1乙醇∶甲醇)/庚烷的恒溶剂方法历时40分钟，流速为20毫升/分钟。合并第二个峰的级份，得到实施例59(RT＝12.5分钟，12毫克，40％产率)：¹H NMR(500MHz，甲醇-d₄)δppm 0.98-1.13(m，3H)1.22-1.32(m，1H)2.29(s，3H)2.49(s，3H)2.82-2.90(m，1H)2.93(d，J＝14.85Hz，1H)3.15-3.25(m，1H)3.39(s，3H)4.08(s，1H)4.28(d，J＝17.60Hz，1H)5.01(s，1H)5.56(s，1H)5.74(d，J＝17.60Hz，1H)6.46(s，1H)6.54(d，J＝6.60Hz，1H)6.80-6.85(m，1H)6.91(d，J＝7.15Hz，1H)6.97(s，1H)7.22(dd，J＝8.52，2.47Hz，1H)7.37-7.42(m，2H)7.46(s，1H)7.71(d，J＝8.25Hz，1H)。手性分析性HPLC：色谱柱：Regis Whelk-01(R，R)，250×4.6毫米内径；10微米，流动相：60％(50/50甲醇-乙醇)：40％庚烷，UV检测：254与256纳米，保留时间(分钟)：11.0分钟。分析性HPLC(方法A)：色谱柱A：7.74分钟，99％；色谱柱B：7.75分钟，99％。

实施例60：(R)-7-环丙基磺酰基-4，17，20-三甲基-2-(4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-6-基氨基)-13-氧杂-4，11-二氮杂-三环[14.2.2.1^6，10]二十一碳-1(19)，6，8，10(21)，16(20)，17-六烯-3，12-二酮

使用类似用于制备1E的程序，使59B(265毫克，0.473毫摩尔)、中间体4及乙醛酸一水合物反应，并通过快速色谱(在CH₂Cl₂中的0％至20％MeOH)纯化，得到60A(323毫克，93％)，其为黄色固体。¹H NMR(500MHz，甲醇-d₄)δppm 1.03-1.10(m，2H)1.17-1.21(m，2H)1.46(d，J＝62.13Hz，9H)2.39(s，6H)2.71-2.84(m，1H)2.95(s，3H)3.07(t，J＝7.70Hz，2H)4.24(t，J＝7.70Hz，2H)4.91(s，2H)5.06(s，1H)7.16-7.23(m，3H)7.29(d，J＝7.70Hz，1H)7.47(d，J＝8.25Hz，1H)7.50-7.71(m，2H)7.80(d，J＝8.80Hz，1H)7.83-7.89(m，1H)。MS(ESI)m/z 734(M+H)⁺。

向150毫升圆底烧瓶中加入9毫升EtOAc中的60A(320毫克，0.436毫摩尔)，加入4N HCl的二氧杂环己烷溶液(8721微升，34.9毫摩尔)。将混合物在室温搅拌1小时。除去溶剂，及在真空下干燥过夜，得到60B，其为黄色固体(278毫克，95％)。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 1.01-1.09(m，2H)1.09-1.15(m，2H)2.34(s，6H)2.61(t，J＝5.22Hz，3H)2.98(t，J＝7.42Hz，2H)3.04-3.11(m，1H)4.22(t，J＝7.70Hz，2H)4.40(t，J＝5.77Hz，2H)5.10(s，1H)7.12(s，1H)7.19(s，2H)7.43(dd，J＝9.07，2.47Hz，1H)7.57(d，J＝9.35Hz，1H)7.68(dd，J＝8.80，2.20Hz，1H)7.86(d，J＝8.80Hz，1H)8.56-8.68(m，1H)8.95(s，2H)10.44(s，1H)。MS(ESI)m/z 634(M+H)⁺。

实施例60

在40℃历时3.0小时经由注射泵向BOP(0.367克，0.830毫摩尔)与DMAP(0.203克，1.659毫摩尔)在CH₂Cl₂(60毫升)中的溶液中加入60B(0.278克，0.415毫摩尔)与DIEA(0.145毫升，0.830毫摩尔)在DMF(3.0毫升)中的溶液。除去溶剂，使残留物溶于CH₃CN/H₂O(9∶1)中，并通过制备性HPLC(使用AXIA色谱柱，历时12分钟以具有0.1％TFA的80％水至10％水的乙腈溶液洗脱)纯化(3次注射)。得到粗制环状化合物(35毫克，14％产率)，其为外消旋体的混合物。使外消旋体(32毫克)溶于22毫升60％MeOH/EtOH(1∶1)/20％庚烷中，并使用配备有Whelko-01色谱柱的制备性HPLC来分离。分离使用以下条件来进行：60％(1∶1乙醇∶甲醇)/庚烷的恒溶剂方法历时40分钟，流速为20毫升/分钟。合并第二个峰的级份(RT＝14.5分钟，11毫克，40％产率)，得到实施例60：¹H NMR(400MHz，甲醇-d₄)δppm 1.00-1.14(m，3H)1.22-1.32(m，1H)2.30(s，3H)2.49(s，3H)2.83-2.90(m，1H)2.94(d，J＝14.29Hz，1H)3.15-3.26(m，1H)3.39(s，3H)4.09(s，1H)4.29(d，J＝17.04Hz，1H)4.97-5.09(m，1H)5.56(s，1H)5.75(d，J＝17.59Hz，1H)6.46(s，1H)6.79-6.86(m，1H)6.96(s，1H)7.27-7.34(m，2H)7.45(d，J＝4.40Hz，2H)7.72(d，J＝8.79Hz，1H)7.84(s，1H)。手性分析性HPLC：色谱柱：Regis Whelk-01(R，R)，250×4.6毫米内径；10微米，流动相：60％(50/50甲醇-乙醇)：40％庚烷，UV检测：254与256纳米，保留时间(分钟)：12.34分钟。分析性HPLC(方法A)：色谱柱A：6.19分钟，99％；色谱柱B：6.74分钟，99％。

实施例61：7-环丙基磺酰基-2-(7-氟-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-6-基氨基)-4，17，20-三甲基-13-氧杂-4，11-二氮杂-三环[14.2.2.1^6.10]二十一碳-1(19)，6，8，10(21)，16(20)，17-六烯-3，12-二酮

使用类似用于制备1E的程序，使59B(120毫克，0.214毫摩尔)、中间体12及乙醛酸一水合物反应，并通过快速色谱(在CH₂Cl₂中的0％至20％MeOH)纯化，得到61A(146毫克，91％)，其为黄色固体。MS(ESI)m/z752(M+H)⁺。

向150毫升圆底烧瓶中加入4毫升EtOAc中的61A(146毫克，0.194毫摩尔)，加入4N HCl的二氧杂环己烷溶液(3880微升，15.52毫摩尔)。将混合物在室温搅拌1小时。除去溶剂，及在真空下干燥过夜，得到61B(110毫克，82％)，其为黄色固体。¹H NMR(400MHz，DMF-d₇)δppm 1.13(d，J＝4.95Hz，2H)1.20(d，J＝3.85Hz，2H)2.40(s，6H)2.82(s，3H)3.05(t，J＝7.15Hz，2H)3.24(d，J＝4.40Hz，1H)4.26(t，J＝7.42Hz，2H)4.65(s，2H)5.40(s，1H)7.31(d，J＝8.79Hz，1H)7.36(s，2H)7.82-7.96(m，3H)8.05(s，1H)9.00(s，1H)9.79(s，2H)10.46(s，1H)。MS(ESI)m/z 650(M-H)^-。

实施例61

在40℃历时3.0小时经由注射泵向BOP(0.141克，0.320毫摩尔)与DMAP(0.078克，0.639毫摩尔)在CH₂Cl₂(30毫升)中的溶液中加入61B(0.110克，0.160毫摩尔)与DIEA(0.056毫升，0.320毫摩尔)在DMF(3.0毫升)中的溶液，并使反应混合物在40℃保持30分钟。除去溶剂，使残留物溶于CH₃CN/H₂O(9∶1)中，并通过制备性HPLC(使用AXIA色谱柱，历时12分钟以具有0.1％TFA的90％水至20％水的乙腈溶液洗脱)纯化(2次注射)。得到实施例61(12毫克，12％产率)，其为外消旋体的混合物。¹H NMR(400MHz，甲醇-d₄)δppm 1.03-1.17(m，3H)1.23-1.32(m，1H)2.27(s，3H)2.51(s，3H)2.85-2.96(m，2H)3.13-3.23(m，1H)3.37(s，3H)4.11(s.1H)4.28(d，J＝17.59Hz，1H)4.96-5.08(m，1H)5.66(s，1H)5.76(d，J＝17.59Hz，1H)6.83(d，J＝8.24Hz，1H)6.86(s，1H)7.32(d，J＝12.09Hz，1H)7.47(d，J＝8.79Hz，1H)7.55(s，1H)7.72(d，J＝8.79Hz，1H)8.33(s，1H)9.49(s，1H)。LCMS 634[M+H]。

实施例64：(2R，15R)-7-环丙基磺酰基-4，15-二甲基-2-(4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-6-基氨基)-13-氧杂-4，11-二氮杂-三环[14.2.2.1^6，10]二十一碳-1(19)，6，8，10(21)，16(20)，17-六烯-3，12-二酮

使用类似用于制备1E的程序，使32F(200毫克，0.366毫摩尔)、中间体4及乙醛酸一水合物反应，并通过快速色谱(在CH₂Cl₂中的0％至20％MeOH)纯化，得到64A(230毫克，0.320毫摩尔，87％产率)，其为黄色固体。¹H NMR(400MHz，甲醇-d₄)δppm 1.02-1.09(m，2H)1.15-1.21(m，2H)1.31(d，J＝7.15Hz，3H)1.44(d，J＝67.63Hz，9H)2.64-2.85(m，J＝3.85Hz，1H)2.94(s，3H)3.16(q，J＝6.96Hz，1H)4.25(d，J＝7.15Hz，2H)4.85-4.93(m，2H)5.16(s，1H)7.17(dd，J＝4.95，2.75Hz，1H)7.26-7.33(m，3H)7.41-7.64(m，J＝29.69，8.25Hz，2H)7.46(d，J＝8.80Hz，1H)7.52(d，J＝7.70Hz，2H)7.77(d，J＝8.80Hz，1H)7.82-7.86(m，1H)。LCMS 720[M+H]。

向100毫升圆底烧瓶中加入6毫升EtOAc中的64A(230毫克，0.32毫摩尔)，加入4N HCl的二氧杂环己烷溶液(6.4毫升，25.6毫摩尔)。将混合物在室温搅拌1小时。除去溶剂，及在真空下干燥过夜，得到64B，其为黄色固体(210毫克，100％)。¹H NMR(400MHz，甲醇-d₄)δppm 1.12(d，J＝4.95Hz，2H)1.19(d，J＝4.40Hz，2H)1.31(d，J＝6.60Hz，3H)2.81(s，3H)3.11-3.30(m，2H)4.18-4.37(m，2H)4.63(s，2H)5.44(s，1H)7.36(d，J＝2.75Hz，1H)7.41(d，J＝8.25Hz，2H)7.62-7.68(m，2H)7.88-7.93(m，3H)7.98-8.05(m，3H)8.94(s，1H)9.83(s，2H)10.32-10.59(m，1H)。LCMS 620[M+H]。

在40℃历时4.5小时经由注射泵向BOP(283毫克，0.640毫摩尔)与DMAP(156毫克，1.280毫摩尔)在CH₂Cl₂(60毫升)中的溶液中加入64B(210毫克，0.32毫摩尔)与DIEA(0.112毫升，0.64毫摩尔)在DMF(4.0毫升)中的溶液。使反应混合物在40℃保持30分钟。LC-MS显示反应完成。除去溶剂，通过200毫升EtOAc稀释残留物，并通过H₂O与盐水洗涤，使有机层通过MgSO₄干燥，及浓缩。使残留物溶于CH₃CN/H₂O(9∶1)中，并通过制备性HPLC(使用AXIA色谱柱，历时12分钟以具有0.1％TFA的90％水至10％水的乙腈溶液洗脱)纯化(2次注射)。得到64C(80毫克，纯度为70％)。LCMS 602[M+H]。

实施例64

使64C(80毫克，纯度为70％)溶于22毫升60％MeOH/EtOH(1∶1)/20％庚烷中，并使用配备有Whelko-01色谱柱的制备性HPLC来纯化。分离使用以下条件来进行：60％(1∶1乙醇∶甲醇)/庚烷的恒溶剂方法历时40分钟，流速为20毫升/分钟。合并第二个峰的级份(RT＝15.10分钟，6毫克，6％产率)，得到实施例64：¹H NMR(400MHz，甲醇-d₄)δppm 0.98-1.14(m，2H)1.22-1.33(m，2H)1.37(d，J＝7.15Hz，3H)2.85-2.92(m，1H)3.00-3.08(m，1H)3.39(s，3H)3.90(dd，J＝10.99，4.40Hz，1H)4.27(d，J＝17.59Hz，1H)4.55(t，J＝10.99Hz，1H)5.67(s，1H)5.76(d，J＝17.59Hz，1H)6.47(s，1H)6.83(dd，J＝8.24，2.20Hz，1H)7.08-7.14(m，1H)7.15-7.20(m，1H)7.27-7.34(m，2H)7.43-7.48(m，1H)7.51(d，J＝8.25Hz，1H)7.71(d，J＝8.79Hz，1H)7.79-7.87(m，2H)。手性分析性HPLC：色谱柱：Regis Whelk-01(R，R)，250×4.6毫米内径；10微米，流动相：60％(50/50甲醇-乙醇)：40％庚烷，UV检测：254与256纳米，保留时间(分钟)：13.63分钟。分析性HPLC(方法A)：色谱柱A：6.09分钟，99％；色谱柱B：6.61分钟，99％。

实施例65：(2R，15R)-7-环丙基磺酰基-15-乙基-4-甲基-2-(4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-6-基氨基)-13-氧杂-4，11-二氮杂-三环[14.2.2.1^6，10]二十一碳-1(19)，6，8，10(21)，16(20)，17-六烯-3，12-二酮

使用类似用于制备1E的程序，使33D(200毫克，0.357毫摩尔)、中间体4及乙醛酸一水合物反应25分钟，并通过快速色谱(在CH₂Cl₂中的0％至20％MeOH)纯化，得到65A(215毫克，0.295毫摩尔，82％产率)，其为黄色固体。¹H NMR(400MHz，甲醇-d₄)δppm 0.83(t，J＝7.15Hz，3H)1.00-1.11(m，2H)1.14-1.21(m，2H)1.44(d，J＝48.37Hz，9H)1.64(dd，J＝7.70，3.85Hz，1H)1.74-1.92(m，1H)2.76(m，1H)2.87-2.97(m，1H)2.94(s，3H)4.20-4.30(m，1H)4.30-4.40(m，1H)4.89(s，2H)5.15(s，1H)7.18(dd，J＝6.05，2.75Hz，1H)7.24-7.33(m，3H)7.41-7.61(m，J＝23.91，8.52Hz，2H)7.46(d，J＝8.79Hz，1H)7.52(d，J＝8.24Hz，2H)7.77(d，J＝8.79Hz，1H)7.83(s，1H)。LCMS 734[M+H]。

向100毫升圆底烧瓶中加入6毫升EtOAc中的65A(215毫克，0.293毫摩尔)、4N HCl的二氧杂环己烷溶液(5.86毫升，23.44毫摩尔)。将混合物在室温搅拌1小时。除去溶剂，及在真空下干燥过夜，得到65B，其为黄色固体(196毫克，100％)。¹H NMR(400MHz，DMF-d₇)δppm 0.76-0.84(m，3H)1.12(d，J＝5.50Hz，2H)1.20(d，J＝3.85Hz，2H)1.57-1.75(m，1H)1.75-1.94(m，1H)2.88-3.00(m，1H)3.15-3.27(m，1H)4.27-4.37(m，J＝6.60，6.60Hz，2H)4.62(s，2H)5.44(s，1H)7.39(d，J＝7.70Hz，2H)7.62-7.68(m，2H)7.89-7.93(m，3H)7.97-8.04(m，3H)8.96(s，1H)9.82(s，2H)10.47(d，J＝10.44Hz，1H)LCMS634[M+H]。

在40℃历时5小时经由注射泵向BOP(259毫克，0.586毫摩尔)与DMAP(143毫克，1.172毫摩尔)在CH₂Cl₂(50毫升)与DMF(5.0毫升)中的溶液中加入65B(196毫克，0.293毫摩尔)与DIEA(0.102毫升，0.586毫摩尔)在DMF(4.0毫升)中的溶液，然后将反应混合物搅拌30分钟。LC-MS显示反应完成。除去溶剂，通过200毫升EtOAc稀释残留物，并通过H₂O与盐水洗涤，使有机层通过MgSO₄干燥，及浓缩。使残留物溶于CH₃CN/H₂O(9∶1)中，并通过制备性HPLC(使用AXIA色谱柱，历时12分钟以具有0.1％TFA的90％水至10％水的乙腈溶液洗脱)纯化(2次注射)。得到65C。LCMS616[M+H]。

实施例65

使65C溶于20毫升60％MeOH/EtOH(1∶1)/20％庚烷中，并使用配备有Whelko-01色谱柱的制备性HPLC来纯化。分离使用以下条件来进行：60％(1∶1乙醇∶甲醇)/庚烷的恒溶剂方法历时40分钟，流速为20毫升/分钟。合并第二个峰的级份(RT＝13.83分钟，9.4毫克，5.21％产率)，得到实施例65：¹H NMR(400MHz，甲醇-d₄)δppm 0.92(t，J＝7.42Hz，3H)0.95-1.11(m，3H)1.20-1.35(m，1H)1.69-1.93(m，2H)2.73-2.90(m，2H)3.39(s，3H)3.94(dd，J＝10.99，3.85Hz，1H)4.27(d，J＝17.59Hz，1H)4.59(t，J＝10.99Hz，1H)5.67(s，1H)5.75(d，J＝17.59Hz，1H)6.47(s，1H)6.75-6.89(m，1H)7.06(d，J＝7.70Hz，1H)7.15-7.24(m，1H)7.26-7.32(m，2H)7.42-7.52(m，2H)7.71(d，J＝8.25Hz，1H)7.79-7.88(m，2H)。手性分析性HPLC：色谱柱：Regis Whelk-01(R，R)，250×4.6毫米内径；10微米，流动相：60％(50/50甲醇-乙醇)：40％庚烷，UV检测：254与256纳米，保留时间(分钟)：12.63分钟。分析性HPLC(方法A)：色谱柱A：6.41分钟，99％；色谱柱B：6.95分钟，99％。

实施例66：(2R，15R)-7-环丙基磺酰基-15-甲氧基-4-甲基-2-(1-氧代-1，2-二氢-异喹啉-7-基氨基)-13-氧杂-4，11-二氮杂-三环[14.2.2.1^6，10]二十一碳-1(19)，6，8，10(21)，16(20)，17-六烯-3，12-二酮

使39B(5.1克，15.39毫摩尔)与碘甲烷(7.03毫升，46.2毫摩尔)溶于乙腈(80毫升)中，并加入叔丁醇钾(1.900克，16.93毫摩尔)。将混合物在室温搅拌过周末。通过200毫升饱和NH₄Cl使反应混合物淬灭，并通过EtOAc(2×200毫升)萃取，且使合并的有机层以MgSO₄干燥，及浓缩成油状物。使残留物溶于少量二氯甲烷中，并加载到120克ISCO色谱柱上，且以0-30％EtOAc/己烷洗脱40分钟。得到66A(3.4克，64％产率)，其为无色油状物。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δppm-0.06(s，3H)-0.03(s，3H)0.83(s，9H)3.28(s，3H)3.55-3.63(m，1H)3.73-3.80(m，1H)4.14-4.20(m，1H)7.18(d，J＝8.24Hz，2H)7.46(d，J＝8.24Hz，2H)。

向250毫升梨形烧瓶中加入乙腈(30毫升)中的66A(3.2克，9.27毫摩尔)，得到无色溶液。加入TBAF(18.53毫升，18.53毫摩尔)。将混合物在室温搅拌2小时。通过50毫升盐水使反应混合物淬灭，并通过EtOAc(2×100毫升)萃取。使合并的有机层以MgSO₄干燥，浓缩。使残留物溶于少量二氯甲烷中，并加载到120克ISCO色谱柱上，且以0-70％EtOAc/己烷洗脱40分钟。得到66B(1.9克，89％产率)，其为澄清油状物。¹H NMR(400MHz，甲醇-d₄)δppm 3.20(s，3H)3.42-3.50(m，1H)3.50-3.58(m，1H)4.16(dd，J＝7.42，4.12Hz，1H)7.18(d，J＝8.24Hz，2H)7.44(d，J＝8.24Hz，2H)。

使用类似用于制备29A的程序，使中间体11与碳酸氢钠及光气反应，接着与66B(1克，4.33毫摩尔)及TEA反应。将粗产物加载到硅胶色谱柱(40克)上，并以EtOAc/己烷(0-100％，历时15分钟)洗脱，得到66C(2.0克，93％)，其为泡沫状固体。¹H NMR(400MHz，甲醇-d₄)δppm 1.03-1.10(m，2H)1.16-1.21(m，2H)1.45(d，J＝47.27Hz，9H)2.71-2.82(m，1H)2.96(s，3H)3.29(s，3H)4.17-4.33(m，2H)4.50(dd，J＝7.15，3.85Hz，1H)4.91(s，2H)7.32(d，J＝8.24Hz，2H)7.44-7.66(m，5H)7.81(d，J＝8.79Hz，1H)。LCMS 597，599[M+H]。

使用类似用于制备29B的程序，使66C(2.0克，3.35毫摩尔)与联硼酸二新戊二醇酯、乙酸钾及(1，1’-二(二苯基膦基)二茂铁)-二氯化钯(II)反应。使粗制物通过快速色谱(0％至50％EtOAc/己烷)及制备性HPLC(CH₃CN/H₂O，0.1％TFA)纯化，得到66D(1.42克，75％产率)，其为白色固体。¹HNMR(400MHz，甲醇-d₄)δppm 1.04-1.09(m，2H)1.16-1.23(m，2H)1.46(d，J＝53.61Hz，9H)2.78(s，1H)2.96(s，3H)3.29(s，3H)4.19-4.32(m，2H)4.53(dd，J＝7.47，3.95Hz，1H)7.39(d，J＝7.47Hz，2H)7.46-7.59(m，2H)7.65(d，J＝7.47Hz，2H)7.80(d，J＝8.35Hz，1H)。

使用类似用于制备1E的程序，使66D(300毫克，0.533毫摩尔)、中间体3及乙醛酸一水合物反应，并通过快速色谱(在CH₂Cl₂中的0％至20％MeOH)纯化，得到66E(120毫克，31％)，其为黄色固体。¹H NMR(400MHz，甲醇-d₄)δppm 1.02-1.10(m，2H)1.16-1.21(m，2H)1.33-1.59(m，9H)2.77(s，1H)2.95(s，3H)3.27(d，J＝3.08Hz，3H)4.17-4.24(m，1H)4.24-4.34(m，1H)4.52(dd，J＝7.25，4.17Hz，1H)4.90(s，2H)5.23(s，1H)6.54(d，J＝7.03Hz，1H)6.90(d，J＝7.03Hz，1H)7.22(dd，J＝8.57，2.42Hz，1H)7.31(t，J＝2.64Hz，1H)7.38-7.45(m，3H)7.52-7.65(m，2H)7.62(d，J＝8.35Hz，2H)7.80(d，J＝8.79Hz，1H)。LCMS735[M+H]。

向100毫升圆底烧瓶中加入10毫升EtOAc中的66E(120毫克，0.163毫摩尔)、4N HCl的二氧杂环己烷溶液(11.04毫升，44.2毫摩尔)。将混合物在室温搅拌1小时。除去溶剂，及在真空下干燥过夜，得到66F，其为黄色固体(105毫克，92％)。LCMS 635[M+H]。

在40℃历时5.0小时经由注射泵向BOP(0.145克，0.328毫摩尔)与DMAP(0.080克，0.656毫摩尔)在CH₂Cl₂(50毫升)与DMF(3毫升)中的溶液中加入66F(0.11克，0.164毫摩尔)与DIEA(0.057毫升，0.328毫摩尔)在DMF(5.0毫升)中的溶液，并使反应混合物在40℃保持30分钟。除去溶剂，使残留物溶于CH₃CN/H₂O(9∶1)中，且通过制备性HPLC(使用AXIA色谱柱，历时12分钟以具有0.1％TFA的90％水至20％水的乙腈溶液洗脱)纯化(2次注射)。得到66G，其为两种非对映异构体的混合物。LCMS 617[M+H]。

实施例66

使66G溶于12毫升60％MeOH/EtOH(1∶1)/20％庚烷中，并使用配备有Whelko-01色谱柱的制备性HPLC来纯化。分离使用以下条件来进行：60％(1∶1乙醇∶甲醇)/庚烷的恒溶剂方法历时40分钟，流速为20毫升/分钟。合并第二个峰的级份(RT＝15.67分钟，8.5毫克，9.4％产率)，得到实施例66：¹H NMR(400MHz，甲醇-d₄)δppm 0.90-1.09(m，2H)1.18-1.38(m，2H)2.77-2.94(m，1H)3.34(s，3H)3.39(s，3H)4.06(dd，J＝10.33，4.61Hz，1H)4.19-4.39(m，2H)4.56(t，J＝10.33Hz，1H)5.62-5.81(m，2H)6.46(s，1H)6.55(d，J＝7.03Hz，1H)6.84(d，J＝7.91Hz，1H)6.92(d，J＝7.03Hz，1H)7.10(d，J＝7.91Hz，1H)7.19-7.28(m，2H)7.38-7.47(m，2H)7.62(d，J＝7.47Hz，1H)7.71(d，J＝8.35Hz，1H)7.90(d，J＝7.47Hz，1H)。手性分析性HPLC：色谱柱：Regis Whelk-01(R，R)，250×4.6毫米内径；10微米，流动相：60％(50/50甲醇-乙醇)：40％庚烷，UV检测：254与256纳米，保留时间(分钟)：13.63分钟。LCMS 617[M+H]。分析性HPLC(方法A)：色谱柱A：7.32分钟，99％；色谱柱B：7.37分钟，99％。

实施例67：(2R，15R)-7-环丙基磺酰基-15-乙氧基-4-甲基-2-(1-氧代-1，2-二氢-异喹啉-7-基氨基)-13-氧杂-4，11-二氮杂-三环[14.2.2.1^6，10]二十一碳-1(19)，6，8，10(21)，16(20)，17-六烯-3，12-二酮

使39B(2.65克，8毫摩尔)与碘乙烷(3.74毫升，24.0毫摩尔)溶于乙腈(40毫升)中，并加入叔丁醇钾(0.987克，8.80毫摩尔)，且将混合物在室温搅拌过夜。通过100毫升饱和NH₄Cl使反应混合物淬灭，并通过EtOAc(2×100毫升)萃取。使合并的有机层以MgSO₄干燥，及浓缩成油状物。使残留物溶于少量二氯甲烷中，并加载到40克ISCO色谱柱上，且以0-30％EtOAc/己烷洗脱40分钟。得到67A(2.0克，70％产率)，其为无色油状物。¹HNMR(400MHz，CDCl₃)δppm-0.06(s，3H)-0.03(s，3H)0.83(s，9H)1.17(t，J＝6.87Hz，3H)3.38-3.45(m，2H)3.57(dd，J＝10.44，5.50Hz，1H)3.77(dd，J＝10.72，6.87Hz，1H)4.25-4.29(m，1H)7.19(d，J＝8.79Hz，2H)7.44(d，J＝8.24Hz，2H)。

向250毫升梨形烧瓶中加入乙腈(20毫升)中的67A(2克，5.57毫摩尔)，得到无色溶液。加入TBAF(18.53毫升，18.53毫摩尔)。将混合物在室温搅拌2小时。TLC显示反应完成。通过50毫升盐水使反应混合物淬灭，并通过EtOAc(2×100毫升)萃取。使合并的有机层以MgSO₄干燥，浓缩。使残留物溶于少量二氯甲烷中，并加载到40克ISCO色谱柱上，且以0-50％EtOAc/己烷洗脱40分钟。得到67B(0.95克，70％产率)，其为澄清油状物。¹HNMR(400MHz，甲醇-d₄)δppm 1.18(t，J＝7.15Hz，3H)3.42(q，J＝7.15Hz，2H)3.50-3.56(m，1H)3.58-3.66(m，1H)4.34(dd，J＝7.15，4.40Hz，1H)7.25(d，J＝8.24Hz，2H)7.50(d，J＝8.25Hz，2H)。

使用类似用于制备29A的程序，使中间体11与碳酸氢钠及光气反应，接着与67B(0.518克，2.115毫摩尔)及TEA反应。将粗产物加载到硅胶色谱柱(40克)上，并以EtOAc/己烷(2-40％，历时15分钟)洗脱，得到67C(1.0克，93％)，其为泡沫状固体。¹H NMR(400MHz，甲醇-d₄)δppm 1.02-1.10(m，2H)1.18(t，J＝7.03Hz，5H)1.45(d，J＝54.05Hz，9H)2.79(s，1H)2.96(s，3H)3.45(q，J＝6.88Hz，2H)4.14-4.35(m，2H)4.61(dd，J＝7.03，4.39Hz，1H)7.33(d，J＝8.35Hz，2H)7.44-7.68(m，4H)7.81(d，J＝8.79Hz，1H)。LCMS 611，613[M+H]。

使用类似用于制备29B的程序，使67C(1克，1.635毫摩尔)与联硼酸二新戊二醇酯、乙酸钾及(1，1’-二(二苯基膦基)二茂铁)-二氯化钯(II)反应。使粗制物通过快速色谱(0％至50％EtOAc/己烷)及制备性HPLC(CH₃CN/H₂O，0.1％TFA)纯化，得到67D(0.7克，74％产率)，其为白色固体。¹H NMR(400MHz，甲醇-d₄)δppm 0.99-1.13(m，2H)1.19(q，J＝7.15Hz，5H)1.35-1.63(m，9H)2.70-2.83(m，1H)2.96(s，3H)3.11-3.27(m，1H)4.17-4.34(m，2H)4.63(dd，J＝7.42，4.12Hz，1H)4.91(s，1H)7.40(d，J＝7.70Hz，2H)7.45-7.60(m，2H)7.63(d，J＝7.70Hz，2H)7.80(d，J＝8.79Hz，1H)。

使用类似用于制备1E的程序，使67D(300毫克，0.520毫摩尔)、中间体3及乙醛酸一水合物反应，并通过快速色谱(在CH₂Cl₂中的0％至20％MeOH)纯化，得到67E(200毫克，51％)，其为黄色固体。¹H NMR(400MHz，甲醇-d₄)δppm 1.02-1.10(m，2H)1.13-1.21(m，5H)1.28-1.59(m，9H)2.76(d，J＝7.70Hz，1H)2.95(s，3H)3.40-3.54(m，2H)4.16-4.36(m，2H)4.63(dd，J＝6.60，4.40Hz，1H)5.22(s，1H)6.54(d，J＝7.15Hz，1H)6.90(d，J＝7.15Hz，1H)7.21(dd，J＝8.79，2.20Hz，1H)7.32(d，J＝2.75Hz，1H)7.38-7.44(m，2H)7.48-7.66(m，2H)7.60(d，J＝8.25Hz，2H)7.80(d，J＝8.24Hz，1H)。LCMS 749[M+H]。

向100毫升圆底烧瓶中加入5毫升EtOAc中的67E(200毫克，0.267毫摩尔)，加入4N HCl的二氧杂环己烷溶液(5.340毫升，21.36毫摩尔)。将混合物在室温搅拌1小时。除去溶剂，及在真空下干燥过夜，得到67F，其为黄色固体(180毫克，98％)。¹H NMR(400MHz，甲醇-d₄)δppm 1.07-1.13(m，2H)1.16(t，J＝6.87Hz，3H)1.23-1.29(m，2H)2.78(s，3H)2.83-2.91(m，1H)3.44(q，J＝6.96Hz，1H)4.19-4.28(m，1H)4.27-4.36(m，1H)4.48(s，2H)4.64(dd，J＝7.15，3.85Hz，1H)5.29(s，1H)6.60(d，J＝7.15Hz，1H)6.99(d，J＝7.15Hz，1H)7.30-7.35(m，1H)7.39-7.45(m，3H)7.50(d，J＝8.79Hz，1H)7.58(d，J＝8.25Hz，2H)7.64(d，J＝8.79Hz，1H)7.91(d，J＝8.79Hz，1H)7.94(s，1H)。LCMS 649[M+H]。

在40℃历时5.0小时经由注射泵向BOP(0.232克，0.525毫摩尔)与DMAP(0.128克，1.051毫摩尔)在二氯甲烷(50毫升)与DMF(3毫升)中的溶液中加入67F(0.18克，0.263毫摩尔)与DIEA(0.092毫升，0.525毫摩尔)在DMF(5.0毫升)中的溶液，并使反应混合物在40℃保持30分钟。除去溶剂，使残留物溶于CH₃CN/H₂O(9∶1)中，并通过制备性HPLC(使用AXIA色谱柱，历时12分钟以具有0.1％TFA的90％水至20％水的乙腈溶液洗脱)纯化(2次注射)，得到67G，其为两种非对映异构体的混合物。LCMS 631[M+H]。

实施例67

使67G溶于20毫升60％MeOH/EtOH(1∶1)/20％庚烷中，并使用配备有Whelko-01色谱柱的制备性HPLC来纯化。分离使用以下条件来进行：60％(1∶1乙醇∶甲醇)/庚烷的恒溶剂方法历时40分钟，流速为20毫升/分钟。合并第二个峰的级份(RT＝14.55分钟，6毫克，7％产率)，得到实施例67：¹H NMR(400MHz，甲醇-d₄)δppm 0.87-1.09(m，3H)1.21(t，J＝6.87Hz，3H)1.26-1.39(m，1H)2.80-2.90(m，1H)3.39-3.63(m，2H)4.04(dd，J＝10.17，4.67Hz，1H)4.27(d，J＝17.59Hz，1H)4.42(dd，J＝10.17，4.67Hz，1H)4.57(t，J＝10.17Hz，1H)5.70(s，1H)5.75(d，J＝17.59Hz，1H)6.46(s，1H)6.55(d，J＝7.15Hz，1H)6.79-6.89(m，1H)6.92(d，J＝7.15Hz，1H)7.09(d，J＝8.25Hz，1H)7.16-7.30(m，2H)7.35-7.49(m，2H)7.64(d，J＝7.70Hz，1H)7.71(d，J＝8.25Hz，1H)7.89(d，J＝7.70Hz，1H)9.48(s，1H)。手性分析性HPLC：色谱柱：Regis Whelk-01(R，R)，250×4.6毫米内径；10微米，流动相：60％(50/50甲醇-乙醇)：40％庚烷，UV检测：254与256纳米，保留时间(分钟)：12.57分钟。

实施例68：(2R，15R)-17-甲氧基-4，13，15-三甲基-2-(1-氧代-1，2-二氢-异喹啉-7-基氨基)-4，11，13-三氮杂-三环[14.2.2.1^6，10]二十一碳-1(19)，6，8，10(21)，16(20)，17-六烯-3，12-二酮

向25毫升梨形烧瓶中加入中间体9(1克，4.08毫摩尔)与二氯甲烷(10毫升)，得到无色溶液。在室温加入戴斯-马丁高碘剂(Dess-Martin periodinane)(1.903克，4.49毫摩尔)，并将混合物搅拌2小时，TLC显示反应完成。过滤混合物，且浓缩滤液。使残留物溶于少量二氯甲烷中，及通过40克硅胶色谱柱纯化，以0-100％EtOAc/己烷洗脱40分钟。得到68A(0.97克，98％产率)，其为无色油状物。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δppm 1.36(d，J＝7.03Hz，3H)3.73-3.87(m，4H)6.96(d，J＝8.35Hz，1H)7.03(s，1H)7.10(d，J＝7.91Hz，1H)9.62(s，1H)。

向25毫升梨形烧瓶中加入MeOH(10毫升)中的68A(970毫克，3.99毫摩尔)，得到无色溶液。加入2N甲胺(2.99毫升，5.99毫摩尔)，并将混合物在室温搅拌1小时。在0℃加入硼氢化钠(302毫克，7.98毫摩尔)，且历时1小时温热至室温。通过50毫升饱和NaHCO₃使反应混合物淬灭，然后通过EtOAc(3×50毫升)萃取。使有机层以MgSO₄干燥，及浓缩，得到68B，其为油状物。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δppm 1.18(d，J＝7.03Hz，3H)2.37(s，3H)2.62-2.69(m，1H)2.71-2.79(m，1H)3.33-3.40(m，1H)3.46(s，3H)3.79(s，3H)6.96(d，J＝1.76Hz，1H)7.00-7.03(m，1H)7.03-7.07(m，1H)。LCMS 258，260[M+H]。

使用类似用于制备29A的程序，使3-氨基苄基(甲基)氨基甲酸叔丁酯(1.007克，4.26毫摩尔)与碳酸氢钠及光气反应，接着与68B(1克，3.87毫摩尔)及TEA反应。将粗产物加载到硅胶色谱柱(120克)上，并以EtOAc/己烷(0-100％，历时40分钟)洗脱，得到68C(1.5克，74％)，其为泡沫状固体。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δppm 1.32(d，J＝6.15Hz，3H)1.45(s，9H)2.79(d，J＝17.58Hz，3H)2.97(s，3H)3.09-3.31(m，1H)3.44-3.60(m，2H)4.38(s，2H)6.59(s，1H)6.88(s，1H)7.01(s，1H)7.10(s，2H)7.12-7.24(m，2H)。LCMS 520，522[M+H]。

使用类似用于制备29B的程序，使68C(1克，1.635毫摩尔)与联硼酸二新戊二醇酯、乙酸钾及(1，1’-二(二苯基膦基)二茂铁)-二氯化钯(II)反应。使粗制物通过快速色谱(0％至50％EtOAc/己烷)及制备性HPLC(CH₃CN/H₂O，0.1％TFA)纯化，得到68D(1克，72％产率)，其为白色固体。¹H NMR(400MHz，甲醇-d₄)δppm 1.23-1.29(m，3H)1.48(d，J＝9.67Hz，9H)2.82(s，3H)2.86(s，3H)3.40-3.52(m，1H)3.54-3.69(m，2H)3.79-3.87(m，3H)4.39(s，2H)6.88(d，J＝6.59Hz，1H)7.11-7.30(m，6H)。

使用类似用于制备1E的程序，使68D(300毫克，0.515毫摩尔)、中间体3及乙醛酸一水合物反应，并通过制备性HPLC纯化，得到68E(100毫克，30％)，其为黄色固体。¹H NMR(400MHz，甲醇-d₄)δppm 1.24(d，J＝6.59Hz，3H)2.67-2.83(m，6H)3.33-3.53(m，1H)3.55-3.68(m，2H)3.79-3.86(m，3H)4.11(s，2H)5.17(t，J＝4.61Hz，1H)6.50-6.59(m，1H)6.85-6.96(m，1H)7.05-7.21(m，3H)7.20-7.35(m，5H)7.40-7.53(m，2H)。LCMS 558[M+H]。

在40℃历时14小时经由注射泵向BOP(132毫克，0.298毫摩尔)与DMAP(72.8毫克，0.596毫摩尔)在二氯甲烷(50毫升)与DMF(3毫升)中的溶液中加入68E(100毫克，0.149毫摩尔)与DIEA(0.052毫升，0.298毫摩尔)在DMF(5.0毫升)中的溶液，并使反应混合物在室温保持4小时。除去溶剂，使残留物溶于CH₃CN/H₂O(9∶1)中，并通过制备性HPLC(使用AXIA色谱柱，历时12分钟以具有0.1％TFA的90％水至30％水的乙腈溶液洗脱)纯化(2次注射)。得到68F，其为两种非对映异构体的混合物。LCMS 539[M+H]。

实施例68

使68F溶于20毫升40％MeOH/EtOH(1∶1)/20％庚烷中，并使用配备有Whelko-01色谱柱的制备性HPLC来纯化。分离使用以下条件来进行：40％(1∶1乙醇∶甲醇)/庚烷的恒溶剂方法历时40分钟，流速为20毫升/分钟。合并第二个峰的级份(RT＝16.17分钟，13毫克，16％产率)，得到实施例68：¹H NMR(400MHz，甲醇-d₄)δppm 1.24-1.31(m，3H)2.88-3.03(m，1H)3.04(s，3H)3.25(s，3H)3.64-3.76(m，4H)3.79-4.00(m，2H)5.51(d，J＝16.26Hz，1H)5.66(s，1H)6.51-6.59(m，1H)6.76-6.86(m，2H)6.87-6.95(m，1H)7.06(s，1H)7.10-7.20(m，1H)7.22-7.30(m，1H)7.36(s，2H)7.38-7.47(m，3H)。手性分析性HPLC：色谱柱：Regis Whelk-01(R，R)，250×4.6毫米内径；10微米，流动相：60％(50/50甲醇-乙醇)：40％庚烷，UV检测：254与256纳米，保留时间(分钟)：15.36分钟。第一个峰(RT＝10.60与13.05分钟，19毫克，24％产率)为实施例68的非对映异构体。分析性HPLC(方法A)：色谱柱A：6.04分钟，99％；色谱柱B：6.09分钟，99％。

实施例69：(2R，15R)-7-(3，5-二甲基-异噁唑-4-基)-4，13，15，17-四甲基-2-(1-氧代-1，2-二氢-异喹啉-7-基氨基)-4，11，13-三氮杂-三环[14.2.2.1^6，10]二十一碳-1(19)，6，8，10(21)，16(20)，17-六烯-3，12-二酮

向24A(1.2克，3.32毫摩尔)在THF(50毫升)中的溶液中加入10％Pd/C(0.24克)。将混合物在H₂气囊下搅拌过夜。过滤Pd/C，并使滤液浓缩，得到69A(1.1克，100％产率)，其为油状物。

向25毫升梨形烧瓶中加入二氯甲烷(50毫升)中的中间体8(3.1克，13.53毫摩尔)，得到无色溶液。在室温加入戴斯-马丁高碘剂(6.31克，14.88毫摩尔)，并将混合物搅拌2小时，TLC显示反应完成。过滤混合物，且浓缩滤液。使残留物溶于少量二氯甲烷中，及通过120克硅胶色谱柱纯化，以0-100％EtOAc/己烷洗脱40分钟。得到69B(2.9克，94％产率)，其为无色油状物。

向25毫升烧瓶中加入EtOH(20毫升)中的69B(2.9克，12.77毫摩尔)，得到无色溶液。加入2N甲胺的乙醇(2.385毫升，19.15毫摩尔)溶液，并将混合物在室温搅拌1小时。在0℃加入硼氢化钠(0.966克，25.5毫摩尔)，并历时1小时温热至室温。通过100毫升饱和NaHCO₃使反应混合物淬灭，然后通过EtOAc(3×100毫升)萃取。使有机层通过MgSO₄干燥，及浓缩，得到69C，其为油状物。LCMS 242，244[M+H]。

使用类似用于制备29A的程序，使69A(700毫克，2.112毫摩尔)与碳酸氢钠及光气反应，接着与69C(511毫克，2.112毫摩尔)及TEA反应。将粗产物加载到硅胶色谱柱(40克)上，并以EtOAc/己烷(0-100％，历时40分钟)洗脱，得到69D(1.1克，87％)，其为泡沫状物。LCMS 599，601[M+H]。

使用类似用于制备29B的程序，使69D(1.1克，1.835毫摩尔)与联硼酸二新戊二醇酯、乙酸钾及(1，1’-二(二苯基膦基)二茂铁)-二氯化钯(II)反应。使粗制物通过快速色谱(0％至50％EtOAc/己烷)及制备性HPLC(CH₃CN/H₂O，0.1％TFA)纯化，得到69E(655毫克，72％产率)，其为白色固体。

向2毫升微波烧瓶中加入DMF(0.25毫升)与乙腈(1毫升)中的69E(350毫克，0.516毫摩尔)、中间体3(91毫克，0.567毫摩尔)及乙醛酸一水合物(49.8毫克，0.541毫摩尔)，得到黄色悬浮液。将混合物在微波反应器中在100℃加热10分钟。除去溶剂，并通过EtOAc稀释残留物，且通过H₂O与盐水洗涤，以MgSO₄干燥，及浓缩。使粗产物溶于5毫升EtOAc中，及以4N HCl的二氧杂环己烷溶液(5.16毫升，20.63毫摩尔)在室温处理2小时。在真空下除去溶剂，得到69F(240毫克，69％)，其为黄色固体。LCMS 637[M+H]。

在40℃历时10小时经由注射泵向BOP(315毫克，0.713毫摩尔)与DMAP(174毫克，1.426毫摩尔)在二氯甲烷(50毫升)与DMF(3毫升)中的溶液中加入69F(240毫克，0.357毫摩尔)与DIEA(0.125毫升，0.713毫摩尔)在DMF(4.0毫升)中的溶液，并使反应混合物在室温保持4小时。除去溶剂，使残留物溶于CH₃CN/H₂O(9∶1)中，并通过制备性HPLC(使用AXIA色谱柱，历时12分钟以具有0.1％TFA的90％水至20％水的乙腈溶液洗脱)纯化(4次注射)。得到69G，其为两种非对映异构体的混合物。LCMS 619[M+H]。

实施例69

使69G溶于20毫升50％MeOH/EtOH(1∶1)/20％庚烷中，并纯化，且使用配备有Whelko-01色谱柱的制备性HPLC来分离。分离使用以下条件来进行：50％(1∶1乙醇∶甲醇)/庚烷的恒溶剂方法历时40分钟，流速为20毫升/分钟。合并第二个峰的级份(RT＝13.5分钟，23毫克，21％产率)，得到实施例69：¹H NMR(400MHz，甲醇-d₄)δppm 1.32(d，J＝7.03Hz，3H)2.04(s，3H)2.10(s，3H)2.21(s，3H)3.05(s，3H)3.24-3.30(m，3H)3.35-3.42(m，1H)3.47(t，J＝16.70Hz，2H)3.86-4.06(m，1H)5.18(dd，J＝25.93，16.70Hz，1H)5.69(s，1H)6.52(d，J＝7.03Hz，1H)6.88(d，J＝6.59Hz，1H)6.93-7.12(m，2H)7.17-7.25(m，1H)7.25-7.40(m，4H)7.49(d，J＝7.47Hz，1H)7.67(d，J＝6.15Hz，1H)。手性分析性HPLC：色谱柱：Regis Whelk-01(R，R)，250×4.6毫米内径；10微米，流动相：50％(50/50甲醇-乙醇)：50％庚烷，UV检测：254与256纳米，保留时间(分钟)：11.62分钟。分析性HPLC(方法A)：色谱柱A：6.88分钟，98％；色谱柱B：6.91分钟，98％。

实施例70：(2R，15R)-4，13，15，17-四甲基-2-(1-氧代-1，2-二氢-异喹啉-7-基氨基)-7-三氟甲氧基-4，11，13-三氮杂-三环[14.2.2.1^6，10]二十一碳-1(19)，6，8，10(21)，16(20)，17-六烯-3，12-二酮

向250毫升圆底烧瓶中加入THF(30毫升)中的69C(2.3克，9.50毫摩尔)，得到无色溶液。加入THF中的Boc酸酐(14.25毫升，14.25毫摩尔)与TEA(3.97毫升，28.5毫摩尔)。将混合物在室温搅拌过夜。通过H₂O使反应混合物淬灭，并通过EtOAc萃取，将有机层通过盐水洗涤，及通过MgSO₄干燥，及浓缩。使残留物通过120克硅胶色谱柱纯化，以0-50％EtOAc/己烷洗脱40分钟。得到70A(3.25克，100％)，其为无色油状物。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δppm 1.17(d，J＝6.59Hz，3H)1.39-1.45(m，9H)2.29(s，3H)2.66(d，J＝54.05Hz，3H)2.99-3.65(m，3H)7.04-7.15(m，1H)7.26-7.32(m，2H)。

向MeOH(5.0毫升)中的中间体14(263毫克，0.751毫摩尔)中加入10％Pd/C(90毫克，0.751毫摩尔)。使混合物以氢气气囊氢化3.0小时。过滤除去Pd/C。使滤液浓缩，得到70B(230毫克，0.718毫摩尔，96％产率)，其为粘稠油状物。¹H NMR(400MHz，甲醇-d₄)δppm 1.40与1.51(s，9H)2.80与2.85(s，3H)4.42(s，2H)6.58(d，J＝6.59Hz，1H)6.65(dd，J＝8.79，2.20Hz，1H)7.01(d，J＝8.35Hz，1H)。¹⁹F NMR(376MHz，甲醇-d₄)δppm-59.29(s，3F).LC-MS：Phenom.Luna C1830×4.6毫米，5微米；A：10％MeCN-90％H₂O-10mM NH₄Ac；B：90％MeCN-10％H₂O-10mM NH₄Ac；波长220纳米；流速5毫升/分钟；梯度液时间4分钟；0至100％B，RT＝2.79分钟，[M+H]⁺＝321。

使用类似用于制备29B的程序，使70A(500毫克，1.461毫摩尔)与联硼酸二新戊二醇酯、乙酸钾及(1，1’-二(二苯基膦基)二茂铁)-二氯化钯(II)反应。使粗制物通过快速色谱(0％至60％EtOAc/己烷)及制备性HPLC(CH₃CN/H₂O，0.1％TFA)纯化，得到70C(300毫克)，其为白色固体。¹H NMR(400MHz，乙腈-d₃)δppm 1.09-1.28(m，3H)1.33-1.48(m，9H)2.24-2.51(m，3H)2.55-2.84(m，3H)3.45(dd，J＝39.77，7.69Hz，3H)7.16-8.12(m，3H)。

向2毫升微波烧瓶中加入DMF(0.25毫升)与乙腈(1毫升)中的70C(300毫克，0.977毫摩尔)、中间体3(172毫克，1.074毫摩尔)及乙醛酸一水合物(94毫克，1.025毫摩尔)，得到黄色悬浮液。将混合物在微波反应器中在100℃加热10分钟。然后，将MeOH(1毫升)与三甲基甲硅烷基重氮甲烷(0.586毫升，1.172毫摩尔)加到混合物中，并搅拌1小时。除去溶剂，且通过EtOAc稀释残留物，及通过H₂O与盐水洗涤，通过MgSO₄干燥，及浓缩。使粗产物溶于少量二氯甲烷中，并通过40克硅胶色谱柱纯化，以0-100％EtOAc/己烷洗脱40分钟。将所要的级份以4N HCl(5.16毫升，20.63毫摩尔)处理2小时。除去溶剂，得到70D(227毫克，51％)，其为黄色油状物。¹HNMR(400MHz，CDCl₃)δppm 0.95(d，J＝7.03Hz，3H)2.05(d，J＝13.18Hz，3H)2.37(s，3H)2.83-3.05(m，2H)3.08-3.22(m，1H)3.46(s，3H)5.19(s，1H)6.52(d，J＝7.03Hz，1H)6.86-7.09(m，4H)7.29-7.38(m，2H)7.38-7.46(m，1H)。LCMS395[M+H]。

在0℃向70B(169毫克，0.528毫摩尔)与碳酸氢钠(222毫克，2.64毫摩尔)在二氯甲烷(3毫升)中的混合物中加入光气(20％的甲苯溶液，0.838毫升，1.584毫摩尔)。将混合物在0℃搅拌15分钟，除去溶剂与多余的光气，并在真空下保持15分钟。再使残留物接受二氯甲烷(15毫升)与70D(227毫克，0.528毫摩尔)的处理，并在0℃加入三乙胺(0.368毫升，2.64毫摩尔)，且搅拌15分钟，然后温热至室温，并搅拌15分钟。LCMS显示完全反应。以EtOAc稀释反应混合物，及以饱和NaHCO₃与盐水洗涤。使有机物通过MgSO₄干燥，过滤，及浓缩。将粗产物加载到40克硅胶色谱柱上，并以0-100％EtOAc/己烷洗脱40分钟。得到70E(390毫克，99％产率)，其为泡沫状物。LCMS 740[M+H]。

向50毫升梨形烧瓶中加入MeOH(6毫升)中的70E(390毫克，0.50毫摩尔)，得到黄色溶液。加入LiOH(1.0M，1.5毫升，1.5毫摩尔)。将混合物在室温搅拌1小时。LCMS显示反应完成。以EtOAc稀释反应混合物，并通过1N HCl使反应混合物淬灭，通过EtOAc萃取水层。通过盐水洗涤合并的有机层，并以MgSO₄干燥，及浓缩，得到黄色油状物。使残留物溶于5毫升EtOAc中，并加入HCl(5.0毫升，20.00毫摩尔)，将混合物在室温搅拌1小时。使混合物浓缩，及在真空下干燥过周末，得到70F(200毫克，61％)，其为黄色油状物。¹H NMR(400MHz，DMF-d₇)δppm 1.20(d，J＝6.59Hz，3H)2.34(s，3H)2.67(s，3H)2.77(q，J＝5.27Hz，3H)3.06-3.94(m，3H)4.31(d，J＝5.27Hz，2H)5.12-5.33(m，1H)6.34-6.50(m，1H)6.86-7.04(m，1H)7.21-7.52(m，7H)7.72-8.15(m，2H)8.60-8.89(m，1H)9.91-10.28(m，1H)10.85-11.38(m，1H)。

在40℃历时10小时经由注射泵向BOP(283毫克，0.639毫摩尔)与DMAP(156毫克，1.279毫摩尔)在二氯甲烷(50毫升)与DMF(3毫升)中的溶液中加入70F(200毫克，0.32毫摩尔)与DIEA(0.112毫升，0.639毫摩尔)在DMF(4.0毫升)中的溶液，并将反应混合物在室温继续搅拌4小时。除去溶剂，使残留物溶于CH₃CN/H₂O(9∶1)中，并通过制备性HPLC(使用AXIA色谱柱，历时12分钟以具有0.1％TFA的90％水至20％水的乙腈溶液洗脱)纯化(4次注射)，得到70G，其为两种非对映异构体的混合物。LCMS608[M+H]。

实施例70

使70G溶于20毫升50％MeOH/EtOH(1∶1)/50％庚烷中，并使用配备有Whelko-01色谱柱的制备性HPLC来纯化。分离使用以下条件来进行：50％(1∶1乙醇∶甲醇)/庚烷的恒溶剂方法历时40分钟，流速为20毫升/分钟。合并第二个峰的级份(RT＝15.0分钟，24毫克，25％产率)，得到实施例70：¹H NMR(400MHz，甲醇-d₄)δppm 1.32(d，J＝7.03Hz，3H)2.19(s，3H)3.07(s，3H)3.34(s，3H)3.83-4.09(m，J＝17.14Hz，2H)4.89(s，2H)5.45(d，J＝17.14Hz，1H)5.70(s，1H)6.54(d，J＝7.03Hz，1H)6.90(d，J＝6.59Hz，1H)7.00(d，1H)7.12(d，J＝8.35Hz，1H)7.25(d，J＝8.35Hz，1H)7.32(s，1H)7.34-7.44(m，3H)7.47(d，J＝7.91Hz，1H)7.65(d，J＝7.03Hz，1H)。手性分析性HPLC：色谱柱：RegisWhelk-01(R，R)，250×4.6毫米内径；10微米，流动相：50％(50/50甲醇-乙醇)：50％庚烷，UV检测：254与256纳米，保留时间(分钟)：12.14分钟。分析性HPLC(方法A)：色谱柱A：6.74分钟，99％；色谱柱B：6.75分钟，99％。

实施例71：(2R，15R)-7-环丙基磺酰基-15-羟基-4-甲基-2-(1-氧代-1，2-二氢-异喹啉-7-基氨基)-13-氧杂-4，11-二氮杂-三环[14.2.2.1^6，10]二十一碳-1(19)，6，8，10(21)，16(20)，17-六烯-3，12-二酮

向乙腈(2.0毫升)与MeOH(2.0毫升)中加入浓HCl(60微升)。检查pH，其接近1.0。向实施例39(17.8毫克，0.028毫摩尔)中加入上述制备的溶液(2.0毫升)。将反应混合物在微波反应器中在65℃搅拌30分钟。粗制残留物使用配备有C18 Phenomenex Luna AXIA色谱柱(30毫米×75厘米，5μ)及设定在220纳米处的UV检测器的制备性HPLC来纯化。分离使用以下梯度液方法来进行：10-65％B，历时10分钟；然后90％B，历时2分钟，流速为40毫升/分钟。溶剂B为90％乙腈-10％水-0.1％TFA，而溶剂A为10％乙腈-90％水-0.1％TFA。RT＝6.1分钟。收集所要的级份，得到实施例71(10毫克，63％产率)：¹H NMR(400MHz，甲醇-d₄)δppm 0.91-1.07(m，3H)1.17-1.27(m，1H)2.79-2.88(m，1H)3.35(s，3H)4.01(dd，J＝10.55，4.83Hz，1H)4.26(d，J＝17.58Hz，1H)4.53(t，J＝10.33Hz，1H)4.69(dd，J＝10.11，4.83Hz，1H)5.70-5.78(m，2H)6.45(s，1H)6.54(d，J＝7.03Hz，1H)6.84(dd，J＝8.35，2.20Hz，1H)6.93(d，J＝7.03Hz，1H)7.04(d，J＝7.03Hz，1H)7.18-7.27(m，2H)7.42(d，J＝8.79Hz，1H)7.49(s，1H)7.69-7.74(m，2H)7.84(d，J＝6.59Hz，1H)。MS(ESI)m/z603(M+H)⁺。分析性HPLC(方法A)：色谱柱A：5.48分钟，93％；色谱柱B：5.38分钟，93％。

实施例72：(R)-7-环丙基磺酰基-4，17，20-三甲基-2-(3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基氨基)-4，11-二氮杂-三环[14.2.2.1^6，10]二十一碳-1(19)，6，8，10(21)，16(20)，17-六烯-3，12-二酮三氟乙酸盐

将5-溴-2-碘-1，3-二甲基苯(2.500克，8.04毫摩尔)、3-丁烯酸甲酯(methyl3-butenoate)(1.714毫升，16.08毫摩尔)，三邻甲苯基膦(0.367克，1.206毫摩尔)、二乙酸钯(II)(0.090克，0.402毫摩尔)、DIEA(1.755毫升，10.05毫摩尔)在MeCN(乙腈)(15毫升)中的混合物脱气(3×，氩气)，并在微波反应器中在110℃加热10分钟。将反应混合物以EtOAc稀释，且经过膜滤器过滤，然后在减压下除去溶剂。使残留物溶于EtOAc(100毫升)中，以NaHCO₃(水溶液)、水(2×)、盐水(1×)洗涤，及干燥(Na₂SO₄)。重复反应流程两次。在减压下除去EtOAc，并使残留物通过快速色谱(120克)(0-15％EtOAc/己烷)纯化。产物在～9％EtOAc时洗脱，其为相应于两种异构体的两个重叠峰。合并级份，及在减压下浓缩，得到72A(0.752克，2.66毫摩尔，66.1％产率)，其为烯烃异构体的混合物(通过NMR确定比例为～4∶1)，其为黄色油状物。MS(ESI)m/z 283.0(M+H)⁺。

向72A(2.59克，9.15毫摩尔)在THF(30毫升)、水(10毫升)及MeOH(5毫升)中的溶液中加入1M LiOH水溶液(15毫升，15.00毫摩尔)，得到澄清溶液。将混合物在室温搅拌4小时。蒸发挥发性物质，并加入水(50毫升)。以Et₂O洗涤溶液。以1N HCl使水相酸化，然后以EtOAc(2×)萃取。以盐水洗涤合并的有机萃取液，干燥(Na₂SO₄)，及浓缩，得到72B(2.38克，8.84毫摩尔，97％产率)，其为灰白色固体(烯烃异构体的混合物)。MS(ESI)m/z269.0(M+H)⁺。(烯烃异构体的～1∶3混合物)。

在室温向72B(0.500克，1.857毫摩尔)在DCM(10毫升)中的溶液中加入草酰氯(0.195毫升，2.229毫摩尔)，接着加入2滴DMF。将混合物在室温搅拌1小时，然后浓缩。使残留物与甲苯共蒸发。在0℃向中间体11(0.569克，1.671毫摩尔)在DCM(6毫升)与吡啶(2毫升)中的溶液中加入DMAP(0.023克，0.186毫摩尔)与上述制备的酰氯在2毫升DCM中的溶液。将反应混合物在0℃搅拌30分钟，接着以EtOAc稀释，并以H₂O(2×)、1N HCl及盐水洗涤，干燥(Na₂SO₄)，且浓缩。使粗产物溶于氯仿中，加载至40克色谱柱上，并以0至100％乙酸乙酯/己烷的梯度液洗脱，得到72C(981毫克，1.658毫摩尔，99％产率)，其为无色固体，其为烯烃异构体的混合物。

MS(ESI)m/z 591.1(M+H)⁺。

使用类似用于制备29B的程序，使72C(980毫克，1.657毫摩尔)与联硼酸二新戊二醇酯、乙酸钾及(1，1’-二(二苯基膦基)二茂铁)-二氯化钯(II)反应。使粗制物通过快速色谱及制备性HPLC(CH₃CN/H₂O，0.1％TFA)纯化，得到72D(619毫克，1.112毫摩尔，67.1％产率)，其为淡黄色固体。MS(ESI)m/z557.3(M+H)⁺。

使用类似用于制备1E的程序，使72D(300毫克，0.539毫摩尔)、中间体2及乙醛酸一水合物反应(以此规模进行两个批次)，并通过快速色谱(在CH₂Cl₂中的1％至20％MeOH)纯化，得到72E(440毫克，56.9％产率，基于所合并的2个批次的平均产率)，其为黄色固体。MS(ESI)m/z 717.2(M+H)⁺。

向72E(440毫克，0.614毫摩尔)在甲醇(10毫升)中的溶液中加入10％Pd/C(50毫克，0.047毫摩尔)。将混合物在H₂(60psi)下搅拌28小时，然后过滤，并浓缩，得到72F(368毫克，0.512毫摩尔，83％产率)，其为灰白色固体。MS(ESI)m/z 719.2(M+H)⁺。

向72F(360毫克，0.501毫摩尔)在乙酸乙酯(10毫升)中的悬浮液中加入4N HCl的二氧杂环己烷(10.00毫升，329毫摩尔)溶液。将混合物搅拌1小时，然后浓缩。使产物与CH₃CN(2×)共蒸发，及与甲苯(1×)共蒸发，得到72G(370毫克，0.503毫摩尔，100％产率)，其为无色固体。MS(ESI)m/z619.2(M+H)⁺。¹H NMR(400MHz，CD₃OD)δppm 8.17(d，J＝2.20Hz，1H)7.96(d，J＝8.79Hz，1H)7.76-7.83(m，2H)7.48-7.51(m，J＝8.79Hz，1H)7.28-7.32(m，2H)7.09-7.13(m，2H)5.21(s，1H)4.51(s，2H)4.47-4.55(m，1H)4.39(s，2H)2.86-2.92(m，1H)2.80(s，3H)2.69-2.75(m，2H)2.56(t，J＝7.25Hz，2H)2.33(s，6H)1.84(dd，J＝9.01，6.37Hz，2H)1.23-1.29(m，2H)1.08-1.16(m，2H)。

在40℃历时5小时经由注射泵向BOP(221毫克，0.500毫摩尔)与DMAP(153毫克，1.251毫摩尔)在DCM(50毫升)与DMF(5毫升)中的溶液中逐滴加入72G(173毫克，0.250毫摩尔)与DIEA(0.087毫升，0.500毫摩尔)在DMF(5毫升)中的溶液。将混合物搅拌30分钟，然后加入2毫升H₂O，并浓缩混合物。使粗产物通过制备性HPLC(Phenomenex Luna 5微米C1830×250)(0％至70％B，20分钟梯度液，30毫升/分钟)纯化；溶剂A＝10％CH₃CN/90％H₂O/0.1％TFA；溶剂B＝90％CH₃CN/10％H₂O/0.1％TFA。使所形成的产物悬浮于2毫升MeOH中，接着加热，并接受超声波处理。使沉淀物沉降，将甲醇滗出，及使固体在真空中干燥，得到72H(36毫克，0.050毫摩尔，20.14％产率)，其为白色固体。MS(ESI)m/z 601.2(M+H)⁺。¹HNMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 9.94(s，1H)8.31(s，1H)7.68(d，J＝8.25Hz，1H)7.36(s，1H)7.19(d，J＝8.25Hz，1H)7.01(d，J＝8.24Hz，1H)6.94(s，1H)6.84(d，J＝8.79Hz，1H)6.72(s，1H)6.38(s，1H)5.56-5.68(m，2H)4.09-4.20(m，3H)2.93-3.02(m，1H)2.78(d，J＝10.99Hz，1H)2.67(t，J＝11.27Hz，1H)2.40(s，3H)2.25-2.37(m，3H)2.19(s，3H)1.81-1.92(m，1H)1.01-1.12(m，3H)。第二批起始原料(173毫克，0.250毫摩尔)得到另外的72H(47毫克，0.066毫摩尔，26.3％产率)，其与上述制备的物质相同。

实施例72

使外消旋的72H(81毫克)溶于少量DMSO中，然后以MeOH与50％(MeOH/EtOH)/庚烷稀释。将溶液在手性色谱柱上通过以下条件来分离(15次注射)：R，R-Whelko(21.1×250毫米)，庚烷中的50％(EtOH/MeOH 1∶1)，20毫升/分钟；峰#1：RT＝13分钟(S-立体异构体)；峰#2：RT＝16.0分钟(R-立体异构体)。使R-立体异构体通过制备性HPLC(Axia Luna 5微米C1830×100)(20％至70％B，10分钟梯度液，40毫升/分钟)再纯化；溶剂A＝10％CH₃CN/90％H₂O/0.1％TFA；溶剂B＝90％CH₃CN/10％H₂O/0.1％TFA，得到实施例72(23.5毫克，0.033毫摩尔，58.0％产率)，其为白色粉末。MS(ESI)m/z 601.2(M+H)⁺。分析性HPLC(方法A)：色谱柱A：9.29分钟，98％；色谱柱B：9.45分钟，98％。

实施例73：4-甲基-2-(4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-6-基氨基)-7-(丙-2-磺酰基)-4，11-二氮杂-三环[14.2.2.1^6，10]二十一碳-1(19)，6，8，10(21)，16(20)，17-六烯-3，12-二酮三氟乙酸盐

使用类似用于制备1E的程序，使3G(141毫克，0.265毫摩尔)、中间体4及乙醛酸一水合物反应，并通过快速色谱(在CH₂Cl₂中的1％至20％MeOH)纯化，得到73A(150毫克，0.213毫摩尔，80％产率)，其为灰白色固体。第二批3G(309毫克，0.580毫摩尔)得到另外的73A(360毫克，0.510毫摩尔，88％产率)。MS(ESI)m/z 706.2(M+H)⁺。¹H NMR(400MHz，CD₃OD)δppm 7.81-7.86(m，2H)7.65-7.77(m，2H)7.47(dd，J＝8.52，4.67Hz，3H)7.29(dd，J＝8.79，2.75Hz，1H)7.21(d，J＝8.24Hz，2H)7.16(d，J＝2.75Hz，1H)5.12(s，1H)4.82(s，2H)2.96(s，3H)2.67(t，J＝7.42Hz，2H)2.39(t，J＝7.42Hz，2H)1.98(qd，J＝7.51，7.15Hz，2H)1.48-1.38(m，9H)1.22-1.28(d，J＝6.60Hz，6H)。

向73A(505毫克，0.715毫摩尔)在二氯甲烷(5毫升)与乙酸乙酯(5毫升)中的悬浮液中加入4N HCl的二氧杂环己烷(10.00毫升，329毫摩尔)溶液。将悬浮液在室温搅拌30分钟，然后浓缩。使所形成的固体与甲苯共蒸发，接着在真空下干燥过夜，得到73B(478毫克，0.704毫摩尔，98％产率)，其为灰白色固体。MS(ESI)m/z 606.2(M+H)⁺。¹H NMR(400MHz，CD₃OD)δppm8.96(s，1H)8.15(d，J＝2.20Hz，1H)7.96(d，J＝8.79Hz，1H)7.80(dd，J＝8.79，2.20Hz，1H)7.50-7.54(m，1H)7.48(d，J＝8.25Hz，2H)7.41-7.45(m，1H)7.22-7.27(m，3H)5.20(s，1H)4.42(s，2H)3.41(dt，J＝13.60，6.66Hz，1H)2.78(s，3H)2.70(t，J＝7.70Hz，2H)2.46(t，J＝7.42Hz，2H)1.96-2.05(m，2H)1.28(d，J＝6.60，6H)。

实施例73

在40℃历时5小时经由注射泵向BOP(130毫克，0.295毫摩尔)与DMAP(90毫克，0.737毫摩尔)在DCM(50毫升)与DMF(5毫升)中的溶液中逐滴加入73B与DIEA(0.051毫升，0.295毫摩尔)在DMF(5毫升)中的溶液。将反应混合物搅拌30分钟，然后加入2毫升H₂O，并浓缩混合物。使粗产物通过制备性HPLC在以下条件下纯化：色谱柱#1：Phenomenex Luna 5微米C1830×250，20％至60％B，20分钟梯度液，30毫升/分钟，溶剂A＝10％CH₃CN/90％H₂O/0.1％TFA，溶剂B＝90％CH₃CN/10％H₂O/0.1％TFA；色谱柱#2：Axia Luna 5微米C1830×100，20％至60％B，10分钟梯度液，40毫升/分钟，溶剂A＝10％CH₃CN/90％H₂O/0.1％TFA，溶剂B＝90％CH₃CN/10％H₂O/0.1％TFA。纯化得到实施例73(13毫克，0.019毫摩尔，13％产率)，其为灰白色粉末。MS(ESI)m/z 588.2(M+H)⁺。¹H NMR(400MHz，CD₃OD)δppm 8.64(s，1H)7.77(d，J＝8.24Hz，1H)7.72(dd，J＝7.97，1.92Hz，1H)7.43-7.49(m，1H)7.35-7.41(m，J＝6.32，2.75，2.47Hz，2H)7.32(d，J＝2.75Hz，1H)7.09(dd，J＝7.97，1.37Hz，1H)6.97(dd，J＝7.97，1.92Hz，1H)6.91(dd，J＝8.24，1.65Hz，1H)6.58(d，J＝1.65Hz，1H)5.68(s，1H)5.62(d，J＝17.04Hz，1H)4.12(d，J＝17.04Hz，1H)3.61(dt，J＝13.60，6.66Hz，1H)3.42(s，3H)2.93-3.01(m，1H)2.38-2.55(m，3H)2.29(qd，J＝10.90，2.47Hz，1H)1.98-2.09(m，1H)1.34(d，J＝6.60Hz，3H)1.21(d，J＝7.15Hz，3H)。分析性HPLC(方法A)：色谱柱A：7.83分钟，99％；色谱柱B：8.33分钟，99％。

实施例74：7-环丙基磺酰基-4，17，20-三甲基-2-(1-氧代-1，2-二氢-异喹啉-7-基氨基)-4，11-二氮杂-三环[14.2.2.1^6，10]二十一碳-1(19)，6，8，10(21)，16(20)，17-六烯-3，12-二酮三氟乙酸盐

按照有关制备实施例72的流程，以中间体3代替中间体2，得到实施例74。MS(ESI)m/z 613.1(M+H)⁺。¹H NMR(400MHz，CD₃OD/DMSO-d₆(9∶1))δppm 7.75(d，J＝8.25Hz，1H)7.40-7.45(m，3H)7.24(dd，J＝8.79，2.20Hz，1H)6.93(d，J＝6.60Hz，1H)6.85-6.90(m，2H)6.58(d，J＝1.65Hz，1H)6.55(d，J＝7.15Hz，1H)5.78(d，J＝17.04Hz，1H)5.57(s，1H)4.23(d，J＝17.04Hz，1H)3.45(s，3H)2.94(ddd，J＝12.64，7.70，4.95Hz，2H)2.77-2.87(m，1H)2.51(s，3H)2.40-2.49(m，3H)2.29(s，3H)1.92-2.00(m，1H)1.22-1.30(m，1H)1.04-1.15(m，3H)。分析性HPLC(方法A)：色谱柱A：9.60分钟，97％；色谱柱B：9.65分钟，95％。

实施例75：7-环丙基磺酰基-4，17，20-三甲基-2-(4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-6-基氨基)-4，11-二氮杂-三环[14.2.2.1^6，10]二十一碳-1(19)，6，8，10(21)，16(20)，17-六烯-3，12-二酮三氟乙酸盐

按照有关制备实施例72的流程，以中间体4代替中间体2，得到实施例75。MS(ESI)m/z 614.2(M+H)⁺。分析性HPLC(方法A)：色谱柱A：8.21分钟，99％；色谱柱B：8.70分钟，98％。

实施例76：(2R，15R)-7-环丙基磺酰基-4，15，17-三甲基-2-(4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-6-基氨基)-13-氧杂-4，11-二氮杂-三环[14.2.2.1^6，10]二十一碳-1(19)，6，8，10(21)，16(20)，17-六烯-3，12-二酮三氟乙酸盐

使用类似用于制备29A的程序，使中间体11与碳酸氢钠及光气反应，接着与中间体8(565毫克，2.467毫摩尔)及TEA反应。将粗产物加载到硅胶色谱柱(40克)上，并以EtOAc/己烷(0-50％)洗脱，得到76A(1.10克，1.847毫摩尔，90％产率)，其为无色泡沫状物。MS(ESI)m/z 595.2(M+H)⁺。¹HNMR(400MHz，CDCl₃)δppm 7.87(d，J＝8.79Hz，1H)7.56-7.65(m，1H)7.29-7.34(m，2H)7.06-7.13(m，1H)6.77-6.89(m，1H)4.93(s，2H)4.25-4.30(m，1H)4.18-4.23(m，1H)3.33-3.44(m，J＝7.15，7.15，7.15，7.15，7.15Hz，1H)2.94(s，3H)2.52(d，J＝8.25Hz，1H)2.35(s，3H)1.35-1.54(m，9H)1.28(d，J＝6.60Hz，3H)1.27-1.31(m，2H)0.98-1.05(m，2H)。

使用类似用于制备29B的程序，使76A(0.32克，0.633毫摩尔)与联硼酸二新戊二醇酯、乙酸钾及(1，1’-二(二苯基膦基)二茂铁)-二氯化钯(II)反应。使粗制物通过制备性HPLC(CH₃CN/H₂O，0.1％TFA)纯化，得到76B(766毫克，1.367毫摩尔，79％产率)，其为黄褐色固体。MS(ESI)m/z 561.2(M+H)⁺。

使用类似用于制备1E的程序，使76B(85毫克，0.152毫摩尔)、中间体4及乙醛酸一水合物反应，并通过快速色谱(在CH₂Cl₂中的1％至20％MeOH)纯化，得到76C(93毫克，0.127毫摩尔，83％产率)，其为灰白色玻璃状物。MS(ESI)m/z 734.3(M+H)⁺。¹H NMR(400MHz，CD₃OD)δppm7.83(s，1H)7.78(d，J＝8.79Hz，1H)7.58(s，1H)7.42-7.53(m，2H)7.33-7.41(m，2H)7.25-7.32(m，2H)7.17(t，J＝3.02Hz，1H)5.08(s，1H)4.18-4.29(m，2H)3.40-3.50(m，1H)2.94(s，3H)2.76(s，1H)2.37(s，3H)1.44(d，J＝48.37Hz，9H)1.28(d，J＝5.50Hz，3H)1.16-1.21(m，2H)1.02-1.10(m，2H)。

向76C(93毫克，0.127毫摩尔)在DCM(2毫升)与乙酸乙酯(2毫升)中的悬浮液中加入4N HCl的二氧杂环己烷溶液(4毫升，16.00毫摩尔)。将胶状混合物在室温搅拌30分钟，然后浓缩，得到76D(90毫克，0.127毫摩尔，100％产率)，其为灰白色固体。MS(ESI)m/z 634.3(M+H)⁺。

实施例76

在40℃历时3.75小时经由注射泵向BOP(113毫克，0.255毫摩尔)与DMAP(78毫克，0.637毫摩尔)在DCM(40毫升)与DMF(10毫升)中的溶液中逐滴加入76D(90毫克，0.127毫摩尔)与DIEA(0.044毫升，0.255毫摩尔)在DMF(4毫升)中溶液。将反应混合物从加热浴移开，并搅拌45分钟。加入1毫升H₂O，且浓缩反应混合物。使粗产物通过制备性HPLC在以下条件下纯化：Phenomenex Luna 5微米C1830×250；20％至70％B，20分钟梯度液，30毫升/分钟；溶剂A＝10％CH₃CN/90％H₂O/0.1％TFA；溶剂B＝90％CH₃CN/10％H₂O/0.1％TFA。分离到两个峰：峰#1：保留时间＝11.48分钟(所要的产物即实施例76)，峰#2：保留时间＝11.81分钟((S)-苯基甘氨酸非对映异构体)。分离到实施例76(13.1毫克，0.018毫摩尔，14.1％产率)，其为白色粉末。MS(ESI)m/z 616.2(M+H)⁺。¹H NMR(400MHz，CD₃OD)δppm9.45(s，1H)8.45(s，1H)7.72(d，J＝8.79Hz，1H)7.66(dd，J＝8.24，1.65Hz，1H)7.43-7.49(m，2H)7.36-7.41(m，1H)7.34(d，J＝2.20Hz，1H)7.11(s，1H)6.82(dd，J＝8.52，1.92Hz，1H)6.41(d，J＝2.20Hz，1H)5.76(d，J＝17.59Hz，1H)5.66(s，1H)4.63(t，J＝10.99Hz，1H)4.28(d，J＝17.59Hz，1H)3.97(dd，J＝10.72，4.12Hz，1H)3.43-3.53(m，1H)3.39(s，3H)2.81-2.89(m，1H)2.29(s，3H)1.32(d，J＝7.15Hz，3H)1.21-1.28(m，J＝10.44，4.95Hz，1H)1.09-1.15(m，1H)1.00-1.09(m，2H)。分析性HPLC(方法A)：色谱柱A：8.52分钟，99％；色谱柱B：8.92分钟，99％。

实施例77：(2R，15R)-7-环丙基磺酰基-15-乙基-4，17-二甲基-2-(4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-6-基氨基)-13-氧杂-4，11-二氮杂-三环[14.2.2.1^6，10]二十一碳-1(19)，6，8，10(21)，16(20)，17-六烯-3，12-二酮三氟乙酸盐

在-20℃向4-溴-1-碘-2-甲基苯(5克，16.84毫摩尔)在THF(100毫升)中的溶液中加入异丙基氯化镁(2M，THF)(15毫升，30.0毫摩尔)。(加入10毫升iPrMgCl(异丙基氯化镁)，搅拌15分钟)。加入iPrMgCl(5毫升，10.0毫摩尔)，并将反应混合物在-20℃搅拌30分钟。加入氯化锂(1.713克，40.4毫摩尔)与氰化亚铜(I)(1.810克，20.21毫摩尔)在THF(40毫升)中的溶液。将淡绿色溶液在-10℃搅拌10分钟，然后加入烯丙基溴(4.37毫升，50.5毫摩尔)。将混合物在-10℃搅拌30分钟。以饱和NH₄Cl使反应混合物淬灭，接着以EtOAc稀释。将有机相以H₂O、1N HCl及盐水洗涤。使有机相干燥(Na₂SO₄)，经过1”SiO₂垫过滤，及浓缩，得到77A(3.55克，16.82毫摩尔，100％产率)，其为淡黄色油状物。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δppm 7.24-7.31(m，2H)7.00(d，J＝7.91Hz，1H)5.86-5.96(m，J＝16.81，10.33，6.21，6.21Hz，1H)5.07(dd，J＝10.11，1.32Hz，1H)4.97(dd，J＝17.14，1.32Hz，1H)3.31(d，J＝6.15Hz，2H)2.26(s，3H)。

在室温向77A(3.55克，16.82毫摩尔)在CCl₄(100毫升)、水(150毫升)及乙腈(100毫升)中的溶液中加入三氯化钌(III)水合物(0.523克，2.52毫摩尔)与高碘酸钠(17.98克，84毫摩尔)。将悬浮液剧烈搅拌2.5小时，然后以H₂O与DCM稀释。经过硅藻土过滤混合物。对相进行分配。以DCM(2×)萃取水相。将合并的有机萃取液以H₂O与盐水洗涤，干燥(Na₂SO₄)，及浓缩。使所形成的黑色固体在Et₂O与0.1N NaOH之间分配。以H₂O萃取有机相，接着使合并的含水萃取液以12N HCl酸化，得到沉淀物。以EtOAc(3×)萃取水相。将合并的有机萃取液以H₂O与盐水洗涤，干燥(Na₂SO₄)，经过1”SiO₂过滤，及浓缩，得到77B(3.26克，14.23毫摩尔，85％产率)，其为灰白色固体。MS(ESI)m/z 229.2(M+H)⁺。

使用类似用于制备17E的程序，使77B(1.00克，4.37毫摩尔)与草酰氯及DMF反应，并浓缩。使粗制酰氯与(R)-4-苄基噁唑烷-2-酮反应，并通过柱色谱(0至100％乙酸乙酯/己烷)纯化，得到77C(1.46克，3.76毫摩尔，86％产率)，其为白色结晶固体。MS(ESI)m/z 387.9(M+H)⁺。¹H NMR(400MHz，CD₃OD)δppm 7.37(d，J＝1.65Hz，1H)7.27-7.35(m，4H)7.16-7.20(m，2H)7.05(d，J＝8.24Hz，1H)4.65-4.72(m，1H)4.16-4.33(m，4H)3.31(dd，J＝13.47，3.02Hz，1H)2.78(dd，J＝13.19，9.89Hz，1H)2.28(s，3H)。

使用类似用于制备17F的程序，使77C(2.00克，5.15毫摩尔)与NaHMDS及碘乙烷反应，并通过柱色谱(0至35％乙酸乙酯/己烷)纯化，得到77D(1.27克，3.05毫摩尔，59.2％产率)，其为粘稠无色油状物。MS(ESI)m/z415.9(M+H)⁺。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δppm 7.30-7.37(m，3H)7.22-7.29(m，4H)7.12(d，J＝8.35Hz，1H)5.03(dd，J＝8.57，5.93Hz，1H)4.62-4.68(m，J＝9.89，7.14，2.91，2.91Hz，1H)4.05-4.15(m，2H)3.37(dd，J＝13.18，3.08Hz，1H)2.80(dd，J＝13.18，9.67Hz，1H)2.40(s，3H)2.11(ddd，J＝13.84，8.35，7.25Hz，1H)1.70(tt，J＝13.62，7.47Hz，1H)0.99(t，J＝7.25Hz，3H)。

使用类似用于制备17G的程序，使77D(1.52克，3.65毫摩尔)与过氧化锂反应，得到77E(933毫克，3.63毫摩尔，99％产率)，其为无色油状物。MS(ESI)m/z 257.3(M+H)⁺。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δppm 7.29-7.34(m，2H)7.18(d，J＝7.91Hz，1H)3.70(t，J＝7.47Hz，1H)2.36(s，3H)2.05-2.16(m，1H)1.70-1.81(m，1H)0.91(t，J＝7.47Hz，3H)。

使用类似用于制备17H的程序，使77E(928毫克，3.61毫摩尔)以硼烷-THF(硼烷-四氢呋喃复合物)(1M的THF溶液)还原，得到77F(877毫克，3.61毫摩尔，100％产率)，其为无色油状物。MS(ESI)m/z 225.1(M+H)⁺。¹HNMR(400MHz，CDCl₃)δppm 7.30-7.34(m，2H)7.05(d，J＝9.23Hz，1H)3.67-3.79(m，2H)2.99-3.07(m，1H)2.33(s，3H)1.73-1.83(m，1H)1.48-1.58(m，1H)1.23-1.29(m，1H)0.82(t，J＝7.47Hz，3H)。

使用类似用于制备29A的程序，使中间体11与碳酸氢钠及光气反应，接着与77F(600毫克，2.467毫摩尔)及TEA反应。将粗产物加载到硅胶色谱柱(80克)上，并以EtOAc/己烷(0-50％)洗脱，得到77G(960毫克，1.575毫摩尔，77％产率)，其为无色泡沫状物。MS(ESI)m/z 611.2(M+H)⁺。¹HNMR(400MHz，CDCl₃)δppm 7.86(d，J＝8.79Hz，1H)7.45-7.71(m，1H)7.30-7.36(m，2H)7.06(d，J＝9.34Hz，1H)6.71-6.96(m，1H)4.92(s，2H)4.28-4.35(m，1H)4.18-4.27(m，1H)3.15-3.24(m，1H)2.94(s，3H)2.52(s，1H)2.33(s，3H)1.76-1.89(m，1H)1.55-1.67(m，1H)1.45(d，J＝48.37Hz，9H)1.31(d，J＝2.20Hz，2H)0.98-1.05(m，2H)0.84(t，J＝7.42Hz，3H)。

使用类似用于制备29B的程序，使77G(954毫克，1.565毫摩尔)与联硼酸二新戊二醇酯、乙酸钾及(1，1’-二(二苯基膦基)二茂铁)-二氯化钯(II)反应。使粗制物通过制备性HPLC(CH₃CN/H₂O，0.1％TFA)纯化，得到77H(735毫克，1.279毫摩尔，82％产率)，其为白色粉末。MS(ESI)m/z 575.2(M+H)⁺。

使用类似用于制备1E的程序，使77H(153毫克，0.266毫摩尔)、中间体4及乙醛酸一水合物反应，并通过快速色谱(在CH₂Cl₂中的1％至25％MeOH)纯化，得到77I(123毫克，0.164毫摩尔，61.8％产率)，其为淡黄色玻璃状物。MS(ESI)m/z 748.3(M+H)⁺。¹H NMR(400MHz，CD₃OD)δppm7.85(s，1H)7.77(dd，J＝8.52，1.92Hz，1H)7.53-7.63(m，1H)7.47(d，J＝9.34Hz，1H)7.42(s，1H)7.35-7.42(m，2H)7.25-7.31(m，2H)7.19(dd，J＝5.50，2.75Hz，1H)5.11(s，1H)4.89(s，2H)4.32(ddd，J＝10.31，6.73，3.30Hz，1H)4.18-4.26(m，1H)3.26(s，1H)2.94(s，3H)2.70-2.79(m，1H)2.36(s，3H)1.86(ddd，J＝20.34，13.19，7.15Hz，1H)1.58-1.70(m，1H)1.50(宽单峰，4.5H)1.38(宽单峰，4.5H)1.15-1.21(m，2H)1.05(td，J＝7.28，4.67Hz，2H)0.83(t，J＝7.42Hz，3H)。

向77I(117毫克，0.156毫摩尔)在DCM(2毫升)中的溶液中加入4N HCl的二氧杂环己烷溶液(3毫升，12.00毫摩尔)。将悬浮液在室温搅拌30分钟，然后浓缩，得到77J(113毫克，0.157毫摩尔，100％产率)，其为白色粉末。MS(ESI)m/z 648.3(M+H)⁺。¹H NMR(400MHz，CD₃OD)δppm 8.95(s，1H)7.92(s，1H)7.89(d，J＝8.79Hz，1H)7.63(d，J＝8.79Hz，1H)7.51-7.54(m，1H)7.43(dd，J＝8.79，2.75Hz，1H)7.39(s，1H)7.37(s，1H)7.31(d，J＝6.05Hz，1H)7.26-7.29(m，1H)5.17(s，1H)4.48(s，2H)4.32-4.37(m，1H)4.24-4.30(m，1H)3.24-3.29(m，1H)2.87(ddd，J＝12.64，7.70，4.95Hz，1H)2.78(s，3H)2.37(d，J＝6.60Hz，3H)1.83-1.94(m，1H)1.61-1.72(m，1H)1.23-1.28(m，2H)1.08-1.13(m，2H)0.83(t，J＝7.42Hz，3H)。

实施例77

在40℃历时4.5小时经由注射泵向BOP(135毫克，0.305毫摩尔)与DMAP(93毫克，0.763毫摩尔)在DCM(40毫升)与DMF(10毫升)中的溶液中逐滴加入77J(110毫克，0.153毫摩尔)与DIEA(0.053毫升，0.305毫摩尔)在DMF(5毫升)中的溶液。将反应混合物从加热浴移开，并搅拌30分钟。加入H₂O(1毫升)，且浓缩反应混合物。使反应混合物通过以下色谱纯化：制备性HPLC(Phenomenex Luna 5微米C18 30×250(20％至70％B，20分钟梯度液，30毫升/分钟)；溶剂A＝10％CH₃CN/90％H₂O/0.1％TFA；溶剂B＝90％CH₃CN/10％H₂O/0.1％TFA；保留时间＝12.81分钟)；手性HPLC(R，R-Whelk-O色谱柱(21.1×250毫米，60∶40(MeOH/EtOH 1∶1)/庚烷，20毫升/分钟)；保留时间＝13.5分钟)；及第二制备性HPLC(YMC ODS-AS-5uM 20×100(20％至100％B，10分钟梯度液)；溶剂A＝10％CH₃CN/90％H₂O/0.1％TFA；溶剂B＝90％CH₃CN/10％H₂O/0.1％TFA)，得到实施例77(17.8毫克，15.7％产率)，其为灰白色粉末。MS(ESI)m/z630.3(M+H)⁺。¹H NMR(400MHz，CD₃OD)δppm 9.44(s，1H)8.34(s，1H)7.71(d，J＝8.79Hz，1H)7.65(dd，J＝8.24，1.65Hz，1H)7.44-7.47(m，1H)7.42(d，J＝7.70Hz，1H)7.31-7.37(m，2H)7.14(s，1H)6.81(dd，J＝8.24，2.20Hz，1H)6.40(d，J＝2.20Hz，1H)5.75(d，J＝17.59Hz，1H)5.65(s，1H)4.67(t，J＝10.99Hz，1H)4.28(d，J＝17.59Hz，1H)4.01(dd，J＝10.99，3.85Hz，1H)3.40(s，3H)3.20-3.28(m，1H)2.84(ddd，J＝12.78，8.11，4.95Hz，1H)2.26(s，3H)1.72-1.82(m，2H)1.20-1.27(m，1H)1.07-1.14(m，1H)0.98-1.07(m，2H)0.85-0.92(m，3H)。分析性HPLC(方法A)：色谱柱A：8.84分钟，99％；色谱柱B：9.33分钟，99％。

实施例78：(2R，15R)-7-环丙基磺酰基-2-(7-氟-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-6-基氨基)-4，15，17-三甲基-13-氧杂-4，11-二氮杂-三环[14.2.2.1^6，10]二十一碳-1(19)，6，8，10(21)，16(20)，17-六烯-3，12-二酮

按照有关制备实施例76的流程，以中间体12代替中间体4，得到实施例78。R，R-Whelk-O色谱柱(21.1×250毫米，60∶40(MeOH/EtOH 1∶1)/庚烷，20毫升/分钟)；峰#2：保留时间＝14.7分钟。MS(ESI)m/z 634.3(M+H)⁺。¹H NMR(400MHz，CD₃OD)δppm 7.88(s，1H)7.69-7.74(m，2H)7.46(d，J＝7.70Hz，1H)7.43(d，J＝9.34Hz，1H)7.27(d，J＝12.09Hz，1H)7.02(s，1H)6.82(dd，J＝8.79，2.20Hz，1H)6.41(d，J＝2.20Hz，1H)5.77(d，J＝17.59Hz，1H)5.69(s，1H)4.63(t，J＝10.99Hz，1H)4.28(d，J＝17.59Hz，1H)3.96(dd，J＝10.99，4.40Hz，1H)3.43-3.51(m，1H)3.38(s，3H)2.83-2.91(m，1H)2.27(s，3H)1.31(d，J＝7.15Hz，3H)1.24-1.29(m，1H)1.04-1.15(m，3H)。分析性HPLC(方法A)：色谱柱A：9.45分钟，99％；色谱柱B：9.55分钟，99％。

实施例79：(2R，15R)-7-环丙基磺酰基-4，15，17-三甲基-2-(1-氧代-1，2-二氢-异喹啉-7-基氨基)-13-氧杂-4，11-二氮杂-三环[14.2.2.1^6，10]二十一碳-1(19)，6，8，10(21)，16(20)，17-六烯-3，12-二酮

按照有关制备实施例76的流程，以中间体3代替中间体4，得到实施例79。R，R-Whelk-O色谱柱(21.1×250毫米，60∶40(MeOH/EtOH 1∶1)/庚烷，20毫升/分钟)；峰#2：保留时间＝13.0分钟。MS(ESI)m/z 615.3(M+H)⁺。¹H NMR(400MHz，CD₃OD)δppm 7.71(d，J＝8.79Hz，1H)7.65(dd，J＝7.97，1.92Hz，1H)7.38-7.46(m，3H)7.22(dd，J＝8.79，2.20Hz，1H)7.12(d，J＝1.65Hz，1H)6.90(d，J＝7.15Hz，1H)6.81(dd，J＝8.24，2.20Hz，1H)6.54(d，J＝6.60Hz，1H)6.43(d，J＝1.65Hz，1H)5.75(d，J＝17.59Hz，1H)5.63(s，1H)4.62(t，J＝11.27Hz，1H)4.28(d，J＝17.59Hz，1H)3.96(dd，J＝10.44，4.40Hz，1H)3.44-3.52(m，1H)3.41(s，3H)2.82-2.89(m，1H)2.29(s，2H)1.32(d，J＝7.15Hz，3H)1.22-1.29(m，1H)1.00-1.12(m，3H)。分析性HPLC(方法A)：色谱柱A：9.96分钟，99％；色谱柱B：9.93分钟，99％。

实施例80：(2R，15R)-7-环丙基磺酰基-15-乙基-4，17-二甲基-2-(1-氧代-1，2-二氢-异喹啉-7-基氨基)-13-氧杂-4，11-二氮杂-三环[14.2.2.1^6，10]二十一碳-1(19)，6，8，10(21)，16(20)，17-六烯-3，12-二酮

按照有关制备实施例77的流程，以中间体3代替中间体4，得到实施例80。R，R-Whelk-O色谱柱(21.1×250毫米，60∶40(MeOH/EtOH 1∶1)/庚烷，20毫升/分钟)；峰#2RT＝11.67分钟。MS(ESI)m/z 629.3(M+H)⁺。¹HNMR(500MHz，CD₃OD)δppm 7.71(d，J＝8.80Hz，1H)7.66(dd，J＝8.25，1.65Hz，1H)7.39-7.43(m，3H)7.23(dd，J＝8.52，2.47Hz，1H)7.17(d，J＝1.65Hz，1H)6.91(d，J＝6.60Hz，1H)6.81(dd，J＝8.25，2.20Hz，1H)6.55(d，J＝7.15Hz，1H)6.43(d，J＝1.65Hz，1H)5.75(d，J＝17.05Hz，1H)5.63(s，1H)4.67(t，J＝11.27Hz，1H)4.30(d，J＝17.60Hz，1H)4.00(dd，J＝10.72，4.12Hz，1H)3.42(s，3H)3.22-3.28(m，1H)2.82-2.87(m，1H)2.27(s，3H)1.78(td，J＝14.16，6.87Hz，2H)1.22-1.27(m，1H)0.96-1.11(m，3H)0.89(t，J＝7.42Hz，3H)。分析性HPLC(方法A)：色谱柱A：10.34分钟，99％；色谱柱B：10.26分钟，99％。

实施例81：(2R，15R)-4，15，17-三甲基-2-(1-氧代-1，2-二氢-异喹啉-7-基氨基)-13-氧杂-4，11-二氮杂-三环[14.2.2.1^6，10]二十一碳-1(19)，6，8，10(21)，16(20)，17-六烯-3，12-二酮

使用类似用于制备29A的程序，使17I(643毫克，2.72毫摩尔)与碳酸氢钠及光气反应，接着与中间体8(450毫克，1.964毫摩尔)及TEA反应。将粗产物加载到硅胶色谱柱(80克)上，并以EtOAc/己烷(0-60％)洗脱，得到81A(930毫克，1.892毫摩尔，96％产率)，其为无色泡沫状物。MS(ESI)m/z435.2(M+H)⁺。

使用类似用于制备29B的程序，使81A(970毫克，1.629毫摩尔)与联硼酸二新戊二醇酯、乙酸钾及(1，1’-二(二苯基膦基)二茂铁)-二氯化钯(II)反应。使粗制物通过制备性HPLC(CH₃CN/H₂O，0.1％TFA)纯化，冻干后得到81B(712毫克，1.270毫摩尔，78％产率)，其为灰白色固体。MS(ESI)m/z561.3(M+H)⁺。

重复下述反应3次，且合并用于纯化。使81B(200毫克，0.438毫摩尔)与中间体3(73.7毫克，0.460毫摩尔)溶于DMF(0.5毫升)中。加入乙醛酸一水合物(40.3毫克，0.438毫摩尔)，接着加入乙腈(2.0毫升)。将所形成的悬浮液在微波反应器中在100℃照射10分钟。使合并的反应混合物通过快速色谱(1至20％MeOH/CH₂Cl₂的梯度液)纯化，得到81C(520毫克，63％)，其为黄褐色泡沫状物。MS(ESI)m/z 629.4(M+H)⁺。

实施例81

向81C(520毫克，0.827毫摩尔)在乙酸乙酯(5毫升)与DCM(5毫升)中的溶液中加入4N HCl的二氧杂环己烷溶液(10毫升，40.0毫摩尔)。将所形成的悬浮液在室温搅拌35分钟，然后浓缩，得到氨基酸·2HCl盐(595毫克，100％)，其为淡黄色固体。MS(ESI)m/z 529.3(M+H)⁺。在40℃历时3.5小时经由注射泵向BOP(732毫克，1.654毫摩尔)与DMAP(505毫克，4.14毫摩尔)在二氯甲烷(200毫升)与DMF(50毫升)中的溶液中逐滴加入上述制备的氨基酸·2HCl盐与DIEA(0.289毫升，1.654毫摩尔)在DMF(10毫升)中的溶液。将反应混合物在40℃搅拌30分钟。加入H₂O(5毫升)，接着浓缩混合物。使混合物通过制备性HPLC在以下条件下纯化(3次注射)：PhenomenexLuna 5微米C18 30×250(20％至70％B，20分钟梯度液，30毫升/分钟)；溶剂A＝10％CH₃CN/90％H₂O/0.1％TFA；溶剂

B＝90％CH₃CN/10％H₂O/0.1％TFA。将非对映异构体通过手性色谱(R，R-Whelk-O色谱柱(21.1×250毫米，60∶40(MeOH/EtOH 1∶1)/庚烷，20毫升/分钟))分离，得到实施例81(93毫克，0.182毫摩尔，22.02％产率)，其为白色粉末。MS(ESI)m/z 511.4(M+H)⁺。¹H NMR(400MHz，甲醇-d₄)δppm7.62(dd，J＝7.70，1.65Hz，1H)7.43(t，J＝3.30Hz，2H)7.40(s，1H)7.22-7.28(m，2H)7.18(t，J＝7.70Hz，1H)6.91(d，J＝6.60Hz，2H)6.69(d，J＝7.15Hz，1H)6.55(d，J＝6.60Hz，1H)5.95(s，1H)5.66(s，1H)5.45(d，J＝16.49Hz，1H)4.64(t，J＝10.17Hz，1H)3.99(dd，J＝10.72，4.12Hz，1H)3.90(d，J＝16.49Hz，1H)3.48(ddd，J＝10.72，6.87，4.40Hz，1H)2.34(s，3H)1.30(d，J＝7.15Hz，3H)。分析性HPLC(方法A)：色谱柱A：11.49分钟，99％；色谱柱B：11.28分钟，99％。

实施例82：(2R，15R)-7-环丙基磺酰基-17-甲氧基-4，15-二甲基-2-(1-氧代-1，2-二氢-异喹啉-7-基氨基)-13-氧杂-4，11-二氮杂-三环[14.2.2.1^6，10]二十一碳-1(19)，6，8，10(21)，16(20)，17-六烯-3，12-二酮

按照有关制备实施例76的流程，以中间体9代替中间体8，得到实施例82。MS(ESI)m/z 631.4(M+H)⁺。¹H NMR(400MHz，CD₃OD)δppm 9.43(s，1H)7.72(d，J＝8.24Hz，1H)7.38-7.44(m，4H)7.25(dd，J＝8.52，2.47Hz，1H)6.89-6.93(m，2H)6.83(dd，J＝8.24，2.20Hz，1H)6.55(d，J＝7.15Hz，1H)6.51(d，J＝1.65Hz，1H)5.76(d，J＝17.59Hz，1H)5.67(s，1H)4.48(t，J＝10.44Hz，1H)4.34(d，J＝17.59Hz，1H)4.01(dd，J＝10.99，3.85Hz，1H)3.75(ddd，J＝10.99，7.15，3.85Hz，1H)3.60(s，3H)3.40(s，3H)2.86(ddd，J＝12.50，7.83，4.95Hz，1H)1.28(d，J＝7.15Hz，3H)1.21-1.26(m，1H)1.08-1.15(m，1H)0.99-1.08(m，2H)。分析性手性HPLC(R，R-Whelk-O色谱柱(4.6×250毫米，10μ，60∶40(MeOH/EtOH 1∶1)/庚烷，1毫升/分钟)：保留时间＝9.18分钟。

实施例83：(2R，15R)-17-甲氧基-4，15-二甲基-2-(1-氧代-1，2-二氢-异喹啉-7-基氨基)-13-氧杂-4，11-二氮杂-三环[14.2.2.1^6，10]二十一碳-1(19)，6，8，10(21)，16(20)，17-六烯-3，12-二酮

按照有关制备实施例81的流程，以中间体9代替中间体8，得到实施例83。R，R-Whelk-O色谱柱(21.1×250毫米，60∶40(MeOH/EtOH 1∶1)/庚烷，20毫升/分钟)，保留时间＝7.20分钟。MS(ESI)m/z 527.3(M+H)⁺。¹HNMR(400MHz，CD₃OD)δppm 7.50(s，1H)7.44-7.47(m，1H)7.28-7.35(m，3H)7.17(t，J＝7.70Hz，1H)7.06(s，1H)6.94(d，J＝7.15Hz，1H)6.90(d，J＝8.25Hz，1H)6.69(d，J＝7.70Hz，1H)6.57(d，J＝6.60Hz，1H)6.06(s，1H)5.71(s，1H)5.47(d，J＝15.94Hz，1H)4.34-4.42(m，1H)4.16-4.23(m，1H)3.83-3.90(m，1H)3.69(s，3H)3.27(s，3H)1.28(d，J＝7.15Hz，3H)。分析性HPLC(方法A)：色谱柱A：9.63分钟，95％；色谱柱B：9.57分钟，95％。

实施例84：(2R，15R)-17-氯-7-环丙基磺酰基-4，15-二甲基-2-(1-氧代-1，2-二氢-异喹啉-7-基氨基)-13-氧杂-4，11-二氮杂-三环[14.2.2.1^6，10]二十一碳-1(19)，6，8，10(21)，16(20)，17-六烯-3，12-二酮

使用类似用于制备77A的程序，使4-溴-2-氯-1-碘苯(10.0克，31.5毫摩尔)与异丙基氯化镁、氯化锂、氰化亚铜(I)及烯丙基溴反应，得到84A(7.270克，31.4毫摩尔，100％产率)，其为无色油状物。¹H-NMR：(400MHz，CDCl₃)δppm 3.44(d，J＝6.60Hz，2H)5.00-5.16(m，2H)5.85-5.99(m，1H)7.09(d，J＝8.25Hz，1H)7.33(dd，J＝7.97，1.92Hz，1H)7.52(d，J＝1.65Hz，1H)。

使用类似用于制备77B的程序，使84A(7.270克，31.4毫摩尔)与四氧化锇及过硫酸氢钾制剂(oxone)反应，得到84B(4.61克，18.48毫摩尔，58.8％产率)，为呈黄色固体。MS(ESI)m/z 249.1(M+H)⁺。¹H-NMR：(400MHz，CDCl₃)δppm 3.78(s，2H)7.16(d，J＝7.91Hz，1H)7.38(dd，J＝8.13，1.98Hz，1H)7.57(d，J＝1.76Hz，1H)。

使用类似用于制备17E的程序，使84B(4.610克，18.48毫摩尔)与草酰氯及DMF反应，并浓缩。使粗制酰氯与(R)-4-苄基噁唑烷-2-酮反应，并通过柱色谱(0至35％乙酸乙酯/己烷)纯化，得到84C(1.765克，4.32毫摩尔，23.37％产率)，其为白色粉末。MS(ESI)m/z 408.0(M+H)⁺。¹H-NMR：(400MHz，CDCl₃)δppm 2.80(dd，J＝13.47，9.62Hz，1H)3.32(dd，J＝13.47，3.02Hz，1H)4.20-4.30(m，2H)4.28-4.49(m，2H)4.62-4.76(m，1H)7.14(d，J＝8.25Hz，1H)7.20(d，J＝6.60Hz，2H)7.24-7.37(m，3H)7.40(dd，J＝8.25，2.20Hz，1H)7.60(d，J＝2.20Hz，1H)。

使用类似用于制备17F的程序，使84C(1.765克，4.32毫摩尔)与NaHMDS及碘甲烷反应，并通过柱色谱(0-40％EtOAc/己烷)纯化，得到84D(1.182克，2.80毫摩尔，64.7％产率)，其为白色泡沫状物。MS(ESI)m/z422.0(M+H)⁺。¹H-NMR：(400MHz，CDCl₃)δppm 1.56(d，J＝7.03Hz，3H)2.81(dd，J＝13.18，9.67Hz，1H)3.32(dd，J＝13.18，2.64Hz，1H)4.19(d，J＝5.27Hz，2H)4.61-4.75(m，1H)5.32(q，J＝7.03Hz，1H)7.16-7.25(m，3H)7.25-7.45(m，4H)7.55(d，J＝2.20Hz，1H)。

使用类似用于制备17G的程序，使84D(1.18克，2.79毫摩尔)与过氧化锂反应，得到84E(735毫克，2.79毫摩尔，100％产率)，其为无色结晶固体。MS(ESI)m/z 263.1(M+H)⁺。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δppm 7.56(d，J＝2.20Hz，1H)7.40(dd，J＝8.52，1.92Hz，1H)7.23(d，J＝8.24Hz，1H)4.22(q，J＝7.51Hz，1H)1.52(d，J＝7.15Hz，3H)。

使用类似用于制备17H的程序，使84E(730毫克，2.77毫摩尔)以硼烷-THF(1M的THF溶液)还原，得到84F(683毫克，2.74毫摩尔，99％产率)，其为无色油状物。MS(ESI)m/z 231.0(M+H)⁺。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δppm7.54(d，J＝2.20Hz，1H)7.38(dd，J＝8.52，1.92Hz，1H)7.17(d，J＝8.25Hz，1H)3.75-3.81(m，1H)3.68-3.74(m，1H)3.48(dq，J＝13.60，6.64Hz，1H)1.33(t，J＝5.77Hz，1H)1.28(d，J＝7.15Hz，3H)。

使用类似用于制备29A的程序，使中间体11与碳酸氢钠及光气反应，接着与84F(250毫克，1.002毫摩尔)及TEA反应。将粗产物加载到硅胶色谱柱(40克)上，并以EtOAc/己烷(0-100％)洗脱，得到84G(527毫克，0.856毫摩尔，85％产率)，其为无色泡沫状物。MS(ESI)m/z 615.2(M+H)⁺。¹HNMR(400MHz，CDCl₃)(酰胺键异构体)δppm 7.87(d，J＝8.79Hz，1H)7.70(宽单峰，0.5H)7.56(d，J＝1.32Hz，1H)7.50(宽单峰，0.5H)7.40(dd，J＝8.35，1.76Hz，1H)7.31(宽单峰，0.5H)7.18(d，J＝8.35Hz，1H)7.08(宽单峰，0.5H)7.00(宽单峰，0.5H)6.81(宽单峰，0.5H)4.92(s，2H)4.26-4.35(m，2H)3.64-3.73(m，J＝7.12，7.12，7.12，7.12，7.12Hz，1H)2.94(s，3H)2.52(s，1H)1.51(s，4.5H)1.39(s，4.5H)1.28-1.34(m，5H)1.02(td，J＝7.36，5.49Hz，2H)。

使用类似用于制备29B的程序，使84G(522毫克，0.847毫摩尔)与联硼酸二新戊二醇酯、乙酸钾及(1，1’-二(二苯基膦基)二茂铁)-二氯化钯(II)反应。经过硅胶塞过滤粗制物，浓缩，及通过制备性HPLC(CH₃CN/H₂O，0.1％TFA)纯化，得到84H(332毫克，0.572毫摩尔，67.4％产率)，其为白色粉末。MS(ESI)m/z 581.3(M+H)⁺。

使用类似用于制备1E的程序，使84H(105毫克，0.181毫摩尔)、中间体3及乙醛酸一水合物反应，并通过制备性HPLC纯化，得到84I(120毫克，0.159毫摩尔，29.8％产率，基于所合并的三次操作)，其为黄褐色粉末。MS(ESI)m/z 753.4(M+H)⁺。¹H NMR(400MHz，CD₃OD)δppm 7.77(d，J＝8.79Hz，1H)7.47-7.63(m，4H)7.43(d，J＝8.25Hz，2H)7.28(s，1H)7.21-7.26(m，1H)6.91(dd，J＝7.15，2.75Hz，1H)6.55(dd，J＝7.15，3.30Hz，1H)5.20(s，1H)4.26-4.38(m，2H)3.68-3.77(m，1H)2.94(s，3H)1.50(s，4H)1.33-1.44(m，5H)1.27-1.32(m，3H)1.18(dt，J＝7.15，4.40Hz，2H)1.02-1.09(m，2H)。

实施例84

向84I(115毫克，0.153毫摩尔)在乙酸乙酯(2毫升)中的溶液中加入4NHCl在二氧杂环己烷中的溶液(3毫升，12.00毫摩尔)。将所形成的悬浮液在室温搅拌30分钟，然后浓缩。使所形成的残留物溶于DMF(4毫升)中，接着在40℃历时2.25小时经由注射泵逐滴加到BOP(135毫克，0.305毫摩尔)与DMAP(93毫克，0.763毫摩尔)在DMF(10毫升)与DCM(40毫升)中的溶液中。将反应混合物搅拌15分钟，然后以H₂O(1毫升)使反应混合物淬灭。浓缩反应混合物，接着通过制备性HPLC在以下条件下纯化：PhenomenexLuna 5微米C18 30×250(40％至80％B，20分钟梯度液，30毫升/分钟)；溶剂A＝10％CH₃CN/90％H₂O/0.1％TFA；溶剂B＝90％CH₃CN/10％H₂O/0.1％TFA。使含有产物的级份通过手性HPLC再纯化以分离非对映异构体(R，R-Whelk-O色谱柱(21.1×250毫米，60∶40(MeOH/EtOH 1∶1)/庚烷，20毫升/分钟)，保留时间＝10.97分钟)，得到实施例84(7.0毫克，0.011毫摩尔，7.22％产率)，其为白色粉末。MS(ESI)m/z635.3(M+H)⁺。¹H NMR(400MHz，CD₃OD)δppm 7.80(dd，J＝8.24，1.65Hz，1H)7.72(d，J＝8.79Hz，1H)7.58(d，J＝7.70Hz，1H)7.43(d，J＝8.79Hz，1H)7.41(d，J＝2.75Hz，1H)7.36(d，J＝1.65Hz，1H)7.25(dd，J＝8.79，2.75Hz，1H)6.92(d，J＝7.15Hz，1H)6.84(dd，J＝8.24，2.20Hz，1H)6.53-6.57(m，2H)5.75(d，J＝17.59Hz，1H)5.72(s，1H)4.60(t，J＝10.72Hz，1H)4.32(d，J＝17.59Hz，1H)4.03(dd，J＝10.72，3.57Hz，1H)3.76-3.86(m，1H)3.42(s，3H)2.88(tt，J＝7.90，5.02Hz，1H)1.34(d，J＝7.15Hz，3H)1.25-1.31(m，1H)1.02-1.14(m，3H)。分析性HPLC(方法A)：色谱柱A：10.15分钟，93％；色谱柱B：10.12分钟，94％。

实施例85：[(2R，15R)-17-甲氧基-15-甲基-3，12-二氧代-2-(1-氧代-1，2-二氢-异喹啉-7-基氨基)-13-氧杂-4，11-二氮杂-三环[14.2.2.1^6，10]二十一碳-1(19)，6，8，10(21)，16(20)，17-六烯-4-基]-乙酸三氟乙酸盐

使中间体13(360毫克，1.11毫摩尔)、中间体3(178毫克，1.11毫摩尔)及乙醛酸一水合物(102毫克，1.11毫摩尔)悬浮于乙腈(3.2毫升)与DMF(0.8毫升)中。将混合物在微波反应器中在100℃加热10分钟。过滤反应混合物，并使所收集的固体干燥，得到85A(166.5毫克，0.435毫摩尔，39.2％产率)，其为黄褐色固体。MS(ESI)m/z 383.2(M+H)⁺。

使用气囊，使85A(104.1毫克，0.173毫摩尔)在MeOH(3毫升)中的溶液在10％Pd-C(9.1毫克，8.55微摩尔)的存在下氢化(1大气压)20小时。过滤反应混合物，并浓缩，得到85B(105.4毫克，0.184毫摩尔，107％产率)。MS(ESI)m/z 573.3(M+H)⁺。

在0℃将光气(20％的甲苯溶液)(0.111毫升，0.212毫摩尔)逐滴加到85B(105.4毫克，0.184毫摩尔)在乙腈(10毫升)中的溶液中。30分钟后，加入另外的光气(8微升)。10分钟后，使氮气鼓泡经过反应混合物10分钾，除去过量的光气。在回流下历时3小时将此微细分散的悬浮液以1毫升等分液逐滴加到三乙胺(0.257毫升，1.841毫摩尔)在二氯甲烷(150毫升)中的溶液中。加入完成后，继续回流1小时，并浓缩反应混合物。使反应混合物通过制备性HPLC在以下条件下纯化：Phenomenex Luna 5微米C1830×250(20％至80％B，20分钟梯度液，30毫升/分钟)；溶剂A＝10％CH₃CN/90％H₂O/0.1％TFA；溶剂B＝90％CH₃CN/10％H₂O/0.1％TFA；保留时间＝15.60分钟。使此物质通过以下手性HPLC纯化两次：#1：(R，R-Whelk-O色谱柱(21.1×250毫米，60∶40(MeOH/EtOH 1∶1)/庚烷，20毫升/分钟))；保留时间＝8.23分钟)；#2：(R，R-Whelk-O色谱柱(21.1×250毫米，50∶50(MeOH/EtOH 1∶1)/庚烷，20毫升/分钟))；保留时间＝7.92分钟，得到85C(10.4毫克，0.017毫摩尔，9.44％产率)，其为灰白色固体。MS(ESI)m/z599.2(M+H)⁺。

实施例85

向85C(10.4毫克，0.017毫摩尔)在THF(0.5毫升)与MeOH(0.250毫升)中的溶液中加入LiOH水溶液(1M)(0.017毫升，0.017毫摩尔)。将混合物在室温搅拌15分钟，然后以TFA酸化，及浓缩。使混合物通过制备性HPLC在以下条件下纯化：YMC ODS-A S-5uM C18 20×100(20％至100％B，10分钟梯度液，20毫升/分钟)；溶剂A＝10％CH₃CN/90％H₂O/0.1％TFA；溶剂B＝90％CH₃CN/10％H₂O/0.1％TFA，得到实施例85(11.8毫克，0.017毫摩尔，99％产率)，其为灰白色粉末。MS(ESI)m/z 271.4(M+H)⁺。分析性HPLC(方法A)：色谱柱A：6.37分钟，88％；色谱柱B：6.31分钟，91％。

实施例86：(2R，15R)-7-(1，1-二氧代-1λ⁶-全氢-1，2-噻嗪-2-基)-4，15，17-三甲基-2-(1-氧代-1，2-二氢-异喹啉-7-基氨基)-13-氧杂-4，11-二氮杂-三环[14.2.2.1^6，10]二十一碳-1(19)，6，8，10(21)，16(20)，17-六烯-3，12-二酮

向含有中间体18(518毫克，1.500毫摩尔)、丁磺内酰胺(sultam)(243毫克，1.800毫摩尔)、9，9-二甲基-4，5-二(二苯基膦基)呫吨(130毫克，0.225毫摩尔)、二乙酸钯(II)(33.7毫克，0.150毫摩尔)及碳酸铯(733毫克，2.250毫摩尔)的经密封且脱气的反应小瓶中加入甲苯(5毫升)。将混合物在90℃搅拌20小时，然后浓缩。以水稀释残留物，以DCM(3×20毫升)萃取。将合并的有机层以1N HCl、饱和NaHCO₃及盐水洗涤，干燥(Na₂SO₄)，及浓缩。使产物通过快速色谱(在己烷中的0-60％EtOAc)纯化，得到86A(380毫克，0.951毫摩尔，63.4％产率)，其为黄色固体。MS(ESI)m/z 400.3(M+H)⁺。

向86A(380毫克，0.951毫摩尔)在THF(10毫升)中的溶液中加入10％Pd/C(约50毫克)。使混合物在40psi的压力下氢化2小时。过滤反应混合物，并浓缩。使产物通过快速色谱(在己烷中的0-80％EtOAc)纯化，得到86B(280毫克，0.750毫摩尔，79％产率)，其为黄色泡沫状物。MS(ESI)m/z370.3(M+H)⁺。

在0℃向含有86B(107毫克，0.289毫摩尔)、碳酸氢钠(121毫克，1.446毫摩尔)的DCM(5毫升)溶液的烧瓶中加入光气(20％的甲苯溶液)(0.456毫升，0.867毫摩尔)。将混合物在0℃搅拌5分钟，然后在室温搅拌2小时。过滤混合物，并浓缩。使残留物溶于DCM(5毫升)中，并冷却至0℃。加入TEA(0.121毫升，0.867毫摩尔)，接着加入中间体16(110毫克，0.289毫摩尔)。将混合物在室温搅拌16小时，然后浓缩。使产物通过快速色谱(在己烷中的0-80％EtOAc)纯化，得到86C(80毫克，0.098毫摩尔，33.9％产率)，其为白色固体。MS(ESI)m/z 776.4(M+H)⁺。

向86C(75毫克，0.097毫摩尔)在THF(3毫升)中的溶液中加入LiOH水溶液(1M，2毫升)。将混合物在室温搅拌1小时，然后浓缩。加入水，接着以10％柠檬酸使水溶液酸化，并以EtOAc(3×20毫升)萃取。使合并的有机相浓缩。向残留物在EtOAc(3.00毫升)中的溶液中加入4N HCl的二氧杂环己烷(2毫升)溶液。将混合物在室温搅拌1小时，然后浓缩。使产物通过制备性HPLC纯化，得到86D(30毫克，0.045毫摩尔，46.9％产率)，其为白色固体。MS(ESI)m/z 662.7(M+H)⁺。

实施例86

历时10小时经由注射泵向BOP(40.1毫克，0.091毫摩尔)与DMAP(27.7毫克，0.227毫摩尔)在DCM(40毫升)中的溶液中逐滴加入86D(30毫克，0.045毫摩尔)、N，N-二异丙基乙胺(7.92微升，0.045毫摩尔)在DMF(10毫升)中的溶液。使反应混合物浓缩，并经由制备性HPLC纯化。将非对映异构体通过手性色谱分离(Chiralcel OD-H；60％EtOH/40％Hep(庚烷)/0.1％DEA；20毫升/分钟；峰#1保留时间＝7.2分钟(实施例86)，峰#2保留时间＝13分钟(苯基甘氨酸非对映异构体))，得到实施例86(9.1毫克，36％)，其为白色粉末。MS(ESI)m/z 644.2(M+H)⁺。分析性HPLC(方法A)：色谱柱A：7.56分钟，99％；色谱柱B：7.07分钟，99％。

实施例87：(2R，15R)-7-(咪唑-1-基)-4，15，17-三甲基-2-(1-氧代-1，2-二氢-异喹啉-7-基氨基)-13-氧杂-4，11-二氮杂-三环[14.2.2.1^6，10]二十一碳-1(19)，6，8，10(21)，16(20)，17-六烯-3，12-二酮

向含有中间体18(690毫克，2毫摩尔)、N，N-二甲基甘氨酸(41.2毫克，0.400毫摩尔)、碳酸钾(553毫克，4.00毫摩尔)、咪唑(163毫克，2.400毫摩尔)及碘化亚铜(I)(76毫克，0.400毫摩尔)的经脱气的反应小瓶中加入DMSO(2毫升)。将混合物在110℃搅拌40小时，然后以水使反应混合物淬灭，并以EtOAc(3×10毫升)萃取。将合并的有机层以盐水洗涤，干燥(Na₂SO₄)。使产物通过快速色谱(在己烷中的0-100％EtOAc)纯化，得到87A(333毫克，1.002毫摩尔，50.1％产率)，其为黄色固体。MS(ESI)m/z333.2(M+H)⁺。¹H NMR(400MHz，CD₃OD)δppm 1.39(d，J＝32.52Hz，9H)2.78(s，3H)4.39(s，2H)7.60(d，J＝7.47Hz，1H)8.00-8.37(m，2H)。

向87A(333毫克，1.00毫摩尔)在MeOH(5毫升)与THF(1毫升)中的溶液中加入锌(655毫克，10.02毫摩尔)与氯化铵(1.07克，20.0毫摩尔)。将混合物在室温搅拌16小时。使反应混合物浓缩，然后与EtOAc及Na₂CO₃一起搅拌。分离各相，并将水相以EtOAc(2×)萃取。浓缩合并的有机相。使产物通过快速色谱(在己烷中的0-100％EtOAc)纯化，得到87B(305毫克，0.978毫摩尔，98％产率)，其为白色泡沫状物。MS(ESI)m/z 303.4(M+H)⁺。

在0℃向中间体8(246毫克，1.07毫摩尔)在DCM(3毫升)中的溶液中加入光气在甲苯中的20％溶液(2.89毫升，5.5毫摩尔)。将溶液在室温搅拌17小时，接着以氩气鼓泡，然后浓缩。使残留物溶于DCM(3毫升)中，并冷却至0℃。加入87B(270毫克，0.893毫摩尔)，接着加入吡啶(0.146毫升，1.79毫摩尔)。将混合物在室温搅拌1小时，然后浓缩。使产物通过快速色谱(在己烷中的0-90％EtOAc)纯化，得到87C(462毫克，0.829毫摩尔，93％产率)，其为白色泡沫状物。MS(ESI)m/z 557.4(M+H)⁺。¹H NMR(400MHz，CD₃OD)δppm 1.27(d，J＝7.03Hz，3H)1.41(d，J＝35.59Hz，9H)2.34(s，3H)2.75(s，3H)3.42(q，J＝7.03Hz，1H)4.14-4.30(m，4H)7.13(s，1H)7.16-7.25(m，3H)7.27-7.33(m，2H)7.43(d，J＝7.47Hz，1H)7.54(s，1H)7.74(s，1H)。

使用类似用于制备29B的程序，使87C(458毫克，0.822毫摩尔)与联硼酸二新戊二醇酯、乙酸钾及(1，1’-二(二苯基膦基)二茂铁)-二氯化钯(II)反应。使粗制物通过制备性HPLC纯化，得到87D(429毫克，100％)。MS(ESI)m/z523.2(M+H)⁺。

向含有87D(446毫克，0.854毫摩尔)、中间体3(151毫克，0.94毫摩尔)及乙醛酸一水合物(79毫克，0.854毫摩尔)的反应小瓶中加入CH₃CN(2毫升)与DMF(0.5毫升)。将混合物密封，并在微波反应器中在100℃照射10分钟。以水使反应混合物淬灭，并以EtOAc(3×10毫升)萃取。将合并的有机层以水与盐水洗涤，干燥(Na₂SO₄)，及浓缩。使粗产物通过制备性反相HPLC纯化，得到87E(292毫克，41.8％产率)，其为褐色固体。MS(ESI)m/z695.5(M+H)⁺。

将87E(292毫克，0.420毫摩尔)与4N HCl的二氧杂环己烷溶液(3毫升，12毫摩尔)混合。将混合物在室温搅拌1小时，然后浓缩，并经由制备性HPLC纯化，得到87F(65毫克，0.109毫摩尔，26.0％产率)，其为黄色固体。MS(ESI)m/z 595.5(M+H)⁺。

实施例87

在室温历时10小时经由注射泵向BOP(113毫克，0.256毫摩尔)与DMAP(78毫克，0.639毫摩尔)在DCM(40毫升)中的溶液中加入87F(76毫克，0.128毫摩尔)与N，N-二异丙基乙胺(0.022毫升，0.128毫摩尔)在DMF(10毫升)中的溶液。接着浓缩反应混合物，并经由制备性HPLC纯化，得到环化产物，其为非对映异构体的混合物。将非对映异构体通过手性色谱分离(Chiralcel OD-H；40％EtOH/60％Hep/0.1％DEA；20毫升/分钟；峰#1保留时间＝7分钟(实施例87)，峰#2保留时间＝12.9分钟(苯基甘氨酸非对映异构体))，得到实施例87(9.0毫克)，其为灰白色固体。MS(ESI)m/z 577.3(M+H)⁺。¹H NMR(400MHz，甲醇-d3)δppm 7.99(s，1H)7.63(dd，J＝8.25，1.65Hz，1H)7.44(d，J＝7.70Hz，1H)7.39(d，J＝8.79Hz，1H)7.35-7.38(m，2H)7.18-7.24(m，3H)7.16(d，J＝1.10Hz，1H)6.89(d，J＝7.15Hz，1H)6.82(dd，J＝8.24，2.20Hz，1H)6.53(d，J＝7.15Hz，1H)6.28(d，J＝2.20Hz，1H)5.61(s，1H)5.01(d，J＝16.49Hz，1H)4.66(t，J＝10.99Hz，1H)3.98(dd，J＝10.72，4.12Hz，1H)3.76(d，J＝16.49Hz，1H)3.43-3.54(m，1H)3.36(s，3H)2.31(s，3H)1.31(d，J＝7.15Hz，3H)。分析性HPLC(方法A)：色谱柱A：2.59分钟，99％；色谱柱B：3.63分钟，95％。

实施例88：(2R，15R)-7-溴-18-氟-20-甲氧基-4，15-二甲基-2-(1-氧代-1，2-二氢-异喹啉-7-基氨基)-13-氧杂-4，11-二氮杂-三环[14.2.2.1^6，10]二十一碳-1(19)，6，8，10(21)，16(20)，17-六烯-3，12-二酮

在0℃向4-氟苯酚(30克，268毫摩尔)在DMF(200毫升)中的溶液中加入叔丁基二甲基氯甲硅烷(40.3克，268毫摩尔)。将混合物搅拌，直到反应物完全溶解为止，然后历时5分钟以4份加入咪唑(20.04克，294毫摩尔)。将混合物在0℃搅拌1小时，然后在室温搅拌1.5小时。加入另外的TBSCl(1.0克，6.6毫摩尔)，并将混合物在室温搅拌。将混合物搅拌1小时，接着置于水浴中，及以H₂O(300毫升)使反应混合物淬灭。将混合物搅拌30分钟。以己烷萃取(3×)混合物。将合并的有机相以H₂O、10％Na₂CO₃、H₂O及盐水洗涤。使有机相干燥(Na₂SO₄)，经过1”SiO₂垫过滤，以5％EtOAc/己烷(200毫升)洗脱，及浓缩，得到88A(60.2克，266毫摩尔，99％产率)，其为无色油状物。

历时30分钟在-78℃向88A(31.3克，138毫摩尔)在THF(300毫升)中的溶液中逐滴加入仲丁基锂的溶液(1.4M的环己烷溶液)(109毫升，152毫摩尔)。将可搅拌的黄色悬浮液在-78℃搅拌45分钟。历时35分钟加入1，2-二溴-1，1，2，2-四氟乙烷(19.78毫升，166毫摩尔)。将混合物在-78℃搅拌30分钟，然后从冷却浴移开，并搅拌1.5小时。以饱和NH₄Cl使混合物淬灭，接着以己烷与水稀释。分离各相，然后将有机相以盐水洗涤，干燥(Na₂SO₄)，经过SiO₂过滤，以己烷洗脱，及浓缩。使粗产物溶于己烷中，加载至330克色谱柱上，并以己烷洗脱，得到88B(24.6克，81毫摩尔，58.3％产率)，其为无色油状物。(通过NMR确定纯度为～75％)。

在0℃向88B(24.4克，80毫摩尔)在THF(160毫升)中的溶液中加入1MTBAF的THF溶液(80毫升，80毫摩尔)。将混合物在0℃搅拌0.5小时。使混合物浓缩以除去THF与TBS-F。将混合物以EtOAc/己烷(1∶1)稀释，然后以H₂O(3×)与盐水洗涤，干燥(Na₂SO₄)，经过1”SiO₂过滤，及浓缩。使粗产物溶于己烷中，加载至330克色谱柱上，并以0至50％乙酸乙酯/己烷的梯度液洗脱，得到88C(12.5克，65.4毫摩尔，82％产率)，其为淡黄色油状物。(通过NMR确定纯度为～75％)。

向88C(12.5克，65.4毫摩尔)在DCM(150毫升)中的溶液中加入TEA(13.7毫升，98毫摩尔)、乙酸酐(6.79毫升，72.0毫摩尔)及DMAP(100毫克，0.819毫摩尔)。将混合物在室温搅拌17小时，然后浓缩。使粗产物溶于氯仿/己烷(～1∶2)中，加载至330克色谱柱上，并以0至20％乙酸乙酯/己烷的梯度液洗脱，得到88D(10.0克，42.9毫摩尔，65.6％产率)，其为白色粉末。

将88D与以相同方式制备的另一批(总计16.76克，71.9毫摩尔)及三氯化铝(17.26克，129毫摩尔)在圆底烧瓶中合并。将混合物置于油浴中，然后逐渐加热至165℃，得到褐色油状物。将混合物在165℃搅拌3小时。冷却至室温后，反应混合物固化成褐色固体。使固体破碎，并悬浮于DCM中，接着小心地倾倒至2N HCl中，得到两相与一些不溶性固体。分离各层，然后以DCM(2×)萃取水相。将合并的有机相以H₂O与盐水洗涤，干燥(Na₂SO₄)，经过SiO₂过滤，及浓缩。使粗产物溶于氯仿中，加载至330克色谱柱上，并以0至30％乙酸乙酯/己烷的梯度液洗脱，得到88E(14.9克，63.9毫摩尔，89％产率)，其为灰白色固体。MS(ESI)m/z 256.3(M+H)⁺。

88F：1-(4-溴-5-氟-2-甲氧基苯基)乙酮

向88E(14.9克，63.9毫摩尔)在丙酮(150毫升)中的溶液中加入碳酸钾(10.60克，77毫摩尔)与碘甲烷(8.00毫升，128毫摩尔)。将混合物在50℃搅拌2小时。使混合物冷却至室温，以300毫升己烷稀释，然后经过1”SiO₂过滤，以20％EtOAc/己烷洗脱。浓缩滤液。使粗产物溶于氯仿中，加载至330克色谱柱上，并以0至40％乙酸乙酯/己烷的梯度液洗脱，浓缩后得到88F(15.28克，61.8毫摩尔，97％产率)，其为灰白色结晶固体。MS(ESI)m/z247.0(M+H)⁺。

使用类似用于制备中间体8C与中间体8D的程序，使88F及以相同方式制备的另一批(16.05克，65.0毫摩尔)与氯化(甲氧基甲基)三苯基鏻、HCl反应，及接着与硼氢化钠反应。使粗制物通过柱色谱(0至50％乙酸乙酯/己烷)纯化，得到88G(16.1克，61.2毫摩尔，94％产率)，其为褐色油状物。MS(ESI)m/z 245.1(M+H)⁺。

对88G进行手性分离以得到88H通过SFC实现，所述SFC使用Chiralpak IA 30×250毫米5微米色谱柱；CO₂/IPA：(95/5)；流速：65毫升/分钟，温度为40℃；RT₁：16.0分钟(S-立体异构体)；RT₂：18.2分钟(R-立体异构体)。MS(ESI)m/z 245.2(M+H)⁺。

在室温向88H(320毫克，1.216毫摩尔)在DMF(6毫升)中的溶液中加入咪唑(124毫克，1.824毫摩尔)与TBS-Cl(202毫克，1.338毫摩尔)。将混合物在室温搅拌22小时。以水稀释反应混合物，然后以己烷(2×)萃取。将合并的有机相以H₂O与盐水洗涤，干燥(Na₂SO₄)，及浓缩。使粗产物溶于己烷中，加载至12克色谱柱上，并以0至5％乙酸乙酯/己烷的梯度液洗脱，浓缩后得到88I(440毫克，1.166毫摩尔，96％产率)，其为无色油状物。MS(ESI)m/z 245.2(M+H)⁺。

在-78℃向88I(435毫克，1.153毫摩尔)的溶液中加入1.6M BuLi的己烷溶液(1.081毫升，1.729毫摩尔)。将混合物在-78℃搅拌15分钟，接着加入硼酸三甲酯(0.262毫升，2.305毫摩尔)。将混合物在-78℃搅拌15分钟，然后从冷却浴移开，并搅拌1.5小时。将反应混合物以EtOAc稀释，接着以1N HCl、H₂O及盐水洗涤，干燥(Na₂SO₄)，经过1”SiO₂垫过滤，及浓缩。使粗产物溶于己烷中，加载至12克色谱柱上，并以0至50％乙酸乙酯/己烷的梯度液洗脱(在230纳米处监测，在23-38％EtOAc时洗脱)，浓缩后得到88J(287毫克，0.838毫摩尔，72.7％产率)，其为白色固体。MS(ESI)m/z211.1(M+H)⁺。

使用类似用于制备41E的程序，使88J(284毫克，0.830毫摩尔)、中间体3及2-氧代乙酸水合物的混合物反应。使用BOP与DIEA，使所形成的溶液与中间体17(244毫克，0.996毫摩尔)反应。将粗产物通过柱色谱(1至20％甲醇/二氯甲烷)纯化，得到88K(374毫克，72％)。MS(ESI)m/z627.2(M+H)⁺。

向88K(370毫克，0.590毫摩尔)的THF(5毫升)溶液中加入甲醇(10毫升)。向此溶液中加入锌(粉末)(386毫克，5.90毫摩尔)与氯化铵(631毫克，11.79毫摩尔)。将所形成的悬浮液在50℃搅拌2小时。浓缩混合物，接着加入饱和Na₂CO₃(30毫升)与EtOAc(50毫升)，并将悬浮液剧烈搅拌10分钟。分离各层，然后以EtOAc萃取水相。以盐水洗涤合并的有机萃取液，干燥(Na₂SO₄)，及浓缩。使粗产物溶于二氯甲烷中，加载至40克色谱柱上，并以1至15％甲醇/二氯甲烷的梯度液洗脱，浓缩后得到88L(220毫克，0.368毫摩尔，62.4％产率)，其为黄色玻璃状物。MS(ESI)m/z 597.2(M+H)⁺。

实施例88

在0℃向88L(214毫克，0.358毫摩尔)在乙腈(15毫升)与DCM(5毫升)中的溶液中加入光气的溶液(20％的甲苯溶液)(195毫克，0.394毫摩尔)。将所形成的悬浮液在0℃搅拌30分钟，然后在室温搅拌30分钟。以乙腈(20毫升)稀释混合物，接着在40℃历时1.5小时经由添液漏斗逐滴加到TEA(0.499毫升，3.58毫摩尔)在DCM(70毫升)中的溶液中。将黄色溶液在40℃搅拌30分钟，然后浓缩。使粗产物通过制备性HPLC在以下条件下纯化：Phenomenex Axia Luna 5微米C1830×100(20％至80％B，10分钟梯度液，40毫升/分钟)；溶剂A＝10％CH₃CN/90％H₂O/0.1％TFA；溶剂B＝90％CH₃CN/10％H₂O/0.1％TFA；保留时间＝7.68分钟。将非对映异构体的混合物通过手性色谱在以下条件下分离：R，R-Whelk-O色谱柱21.1×250毫米，MeOH/EtOH(1∶1)，20毫升/分钟；峰1：保留时间＝4.72分钟(苯基甘氨酸非对映异构体)；峰2：保留时间＝8.25分钟(实施例88)。分离到实施例88(44毫克，39％产率)，其为灰白色固体。MS(ESI)m/z 623.2(M+H)⁺。¹HNMR(400MHz，甲醇-d3)δppm 7.50(d，J＝2.20Hz，1H)7.42(dd，J＝11.54，8.79Hz，2H)7.26(dd，J＝8.79，2.75Hz，1H)7.20(d，J＝10.44Hz，1H)6.92(d，J＝7.15Hz，2H)6.64(dd，J＝8.52，2.47Hz，1H)6.55(d，J＝6.60Hz，1H)6.20(d，J＝2.20Hz，1H)6.01(s，1H)5.33(d，J＝17.04Hz，1H)4.52(t，J＝10.72Hz，1H)3.86-3.96(m，2H)3.68-3.79(m，1H)3.60(s，3H)1.24(d，J＝7.15Hz，3H)。分析性HPLC(方法A)：色谱柱A：10.55分钟，99％；色谱柱B：9.99分钟，98％。

实施例89：(2R，15R)-19-氟-17-甲氧基-4，15-二甲基-2-(1-氧代-1，2-二氢-异喹啉-7-基氨基)-7-苯基-13-氧杂-4，11-二氮杂-三环[14.2.2.1^6，10]二十一碳-1(19)，6，8，10(21)，16(20)，17-六烯-3，12-二酮三氟乙酸盐

向含有实施例88(36.7毫克，0.059毫摩尔)、1，2，3，4，5-五苯基-1-(二叔丁基膦基)二茂铁(Q-phos)(12.66毫克，0.018毫摩尔)、苯基硼酸(71.8毫克，0.589毫摩尔)及磷酸钾(205毫克，1.177毫摩尔)的可密封反应小瓶中加入二氧杂环己烷(1毫升)。使混合物通过抽空来脱气，并以氩气冲洗(3×)。加入Pd₂(dba)₃(8.09毫克，8.83微摩尔)。使混合物脱气(2×)。将小瓶密封，然后在105℃搅拌2.5小时。将反应混合物以DMSO(0.5毫升)与氯仿(3毫升)稀释，及过滤，以氯仿与甲醇冲洗滤器。在减压下除去溶剂。使粗产物通过制备性HPLC在以下条件下纯化：Phenomenex Axia Luna 5微米C1830×100(20％至80％B，10分钟梯度液，40毫升/分钟)；溶剂A＝10％CH₃CN/90％H₂O/0.1％TFA；溶剂B＝90％CH₃CN/10％H₂O/0.1％TFA；保留时间＝7.40分钟，得到实施例89(25.1毫克，0.034毫摩尔，58.0％产率)，其为白色粉末。MS(ESI)m/z 621.3(M+H)⁺。¹H NMR(400MHz，甲醇-d₄)δppm7.47(d，J＝2.20Hz，1H)7.39-7.46(m，3H)7.28-7.37(m，3H)7.26(dd，J＝8.52，2.47Hz，1H)7.19(d，J＝10.44Hz，1H)7.09(d，J＝8.25Hz，1H)6.98(d，J＝6.05Hz，1H)6.92(d，J＝7.15Hz，1H)6.79(dd，J＝8.25，2.20Hz，1H)6.55(d，J＝7.15Hz，1H)6.30(d，J＝2.20Hz，1H)5.97(s，1H)5.31(d，J＝16.49Hz，1H)4.48(t，J＝10.72Hz，1H)4.05(d，J＝8.25Hz，1H)3.70-3.82(m，1H)3.79(d，J＝16.49Hz，1H)3.68(s，3H)3.22(s，3H)1.27(d，J＝7.15Hz，3H)。分析性HPLC(方法A)：色谱柱A：9.09分钟，99％；色谱柱B：8.70分钟，99％。

实施例90：(2R，15R)-4，15，17-三甲基-2-(1-氧代-1，2-二氢-异喹啉-7-基氨基)-7-(2-氧代-哌啶-1-基)-13-氧杂-4，11-二氮杂-三环[14.2.2.1^6，10]二十一碳-1(19)，6，8，10(21)，16(20)，17-六烯-3，12-二酮

在可密封反应管中将中间体18(500毫克，1.448毫摩尔)、哌啶-2-酮(172毫克，1.738毫摩尔)、9，9-二甲基-4，5-二(二苯基膦基)呫吨(126毫克，0.217毫摩尔)、Pd₂(dba)₃(66.3毫克，0.072毫摩尔)及碳酸铯(661毫克，2.028毫摩尔)混合。将管密封，然后抽气，并充填氩气(3×)。加入二氧杂环己烷(1.5毫升)。使混合物脱气(3×)，接着在100℃搅拌18小时。以EtOAc(30毫升)稀释混合物，然后过滤。浓缩滤液。使粗产物溶于氯仿中，加载至40克色谱柱上，并以0至100％乙酸乙酯/己烷的梯度液洗脱。产物在100％EtOAc下洗脱。浓缩含有产物的级份，得到90A(166毫克，0.457毫摩尔，31.5％产率)，其为灰白色泡沫状物。MS(ESI)m/z 364.2(M+H)⁺。

向90A(162毫克，0.446毫摩尔)在乙酸乙酯(1毫升)中的溶液中加入4NHCl的二氧杂环己烷溶液(1毫升，4.00毫摩尔)。将混合物在室温搅拌1.5小时，然后浓缩，得到90B(134毫克，0.447毫摩尔，100％产率)，其为淡黄色泡沫状物。MS(ESI)m/z 264.2(M+H)⁺。¹H NMR(400MHz，甲醇-d₄)δppm8.54(d，J＝2.78Hz，1H)8.42(dd，J＝8.84，2.53Hz，1H)7.72(d，J＝8.84Hz，1H)4.15-4.28(m，1H)4.06-4.14(m，1H)3.88-4.00(m，1H)3.47-3.59(m，0H)2.81(s，3H)2.65-2.77(m，1H)2.54-2.65(m，0H)1.98-2.10(m，4H)。

使用类似用于制备41E的操作，使中间体10(95毫克，0.308毫摩尔)、中间体3及2-氧代乙酸水合物的混合物反应。使用BOP与DIEA，使所形成的溶液与90B(130毫克，0.434毫摩尔)反应。对粗产物进行柱色谱纯化(1至15％甲醇/二氯甲烷)，得到90C(103.毫克，0.168毫摩尔，54.6％产率)，其为黄色固体。MS(ESI)m/z 612.3(M+H)⁺。

向90C(103毫克，0.168毫摩尔)在MeOH(5毫升)中的溶液中加入10％Pd/碳(20毫克，0.019毫摩尔)。将混合物抽气，并以H₂冲洗，然后在H₂气氛下搅拌7.5小时。过滤反应混合物，及浓缩，得到90D(88毫克，0.151毫摩尔，90％产率)，其为灰白色固体。MS(ESI)m/z 582.3(M+H)⁺。

实施例90

使90D(88毫克，0.151毫摩尔)在乙腈(3毫升)与DCM(2毫升)中的溶液冷却至0℃，得到悬浮液。向此悬浮液中加入光气(20％的甲苯溶液)(82毫克，0.166毫摩尔)，得到极微细悬浮液。将混合物在0℃搅拌30分钟。使混合物以氩气鼓泡10分钟，除去过量光气。将微细悬浮液以3毫升乙腈稀释，装到10毫升注射器中，并在40℃历时1.5小时经由注射泵加到TEA(0.211毫升，1.513毫摩尔)在DCM(50毫升)中的溶液中。将黄色溶液再搅拌30分钟，然后浓缩。使粗产物通过制备性HPLC在以下条件下纯化：PhenomenexAxia Luna 5微米C1830×100(20％至80％B，20分钟梯度液，40毫升/分钟)；溶剂A＝10％CH₃CN/90％H₂O/0.1％TFA；溶剂

B＝90％CH₃CN/10％H₂O/0.1％TFA；保留时间＝5.29分钟。将非对映异构体通过手性色谱在以下条件下分离：Chiralcel OD-H 250×20毫米(L×OD)；20毫升/分钟；50∶50(1∶1 MeOH/EtOH)/庚烷；保留时间＝4.60分钟(实施例90)与7.65分钟(苯基甘氨酸非对映异构体)，得到实施例90(13.4毫克，0.022毫摩尔，29.2％产率)，其为白色粉末。MS(ESI)m/z 608.3(M+H)⁺。分析性HPLC(方法A)：色谱柱A：6.57分钟，99％；色谱柱B：6.60分钟，98％。

实施例91：(2R，15R)-4，15，17-三甲基-7-(1-氧代-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-(1-氧代-1，2-二氢-异喹啉-7-基氨基)-13-氧杂-4，11-二氮杂-三环[14.2.2.1^6，10]二十一碳-1(19)，6，8，10(21)，16(20)，17-六烯-3，12-二酮

根据关于制备实施例90的顺序，以3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮代替哌啶-2-酮，得到实施例91。Chiralcel OD-H 250×20毫米(L×OD)；20毫升/分钟；40∶60(1∶1MeOH/EtOH)/庚烷；保留时间＝8.63分钟(实施例91)与13.78分钟(苯基甘氨酸非对映异构体)。MS(ESI)m/z 656.3(M+H)⁺。分析性HPLC(方法A)：色谱柱A：7.17分钟，97％；色谱柱B：7.19分钟，97％。

实施例92：(2R，15R)-15-乙基-4，17-二甲基-2-(1-氧代-1，2-二氢-异喹啉-7-基氨基)-13-氧杂-4，11-二氮杂-三环[14.2.2.1^6，10]二十一碳-1(19)，6，8，10(21)，16(20)，17-六烯-3，12-二酮

根据关于制备实施例81的顺序，以77F代替中间体8，得到实施例92。MS(ESI)m/z 525.3(M+H)⁺。¹H-NMR(400MHz，CD₃OD)δppm 0.92(t，J＝7.15Hz，3H)1.84-2.01(m，2H)2.46(s，3H)3.05-3.19(m，1H)3.25(s，3H)3.87(d，J＝15.94Hz，1H)4.05(dd，J＝11.27，3.02Hz，1H)4.81(dd，J＝10.99，2.75Hz，1H)5.41(d，J＝16.49Hz，1H)5.62(s，1H)6.09(s，1H)6.55(d，J＝7.15Hz，1H)6.68(d，J＝7.15Hz，1H)6.90(t，J＝7.42Hz，1H)7.16(t，J＝7.70Hz，1H)7.21-7.27(m，3H)7.39-7.46(m，2H)7.56(s，1H)。

实施例93

(2R，15R)-7-氟-4，15，17-三甲基-2-(1-氧代-1，2-二氢-异喹啉-7-基氨基)-13-氧杂-4，11-二氮杂-三环[14.2.2.1^6，10]二十一碳-1(19)，6，8，10(21)，16(20)，17-六烯-3，12-二酮

使用类似用于制备中间体17与中间体18的操作，使2-氟-5-硝基苯甲醛(3.0克，17.74毫摩尔)与甲胺及硼氢化钠(1.342克，35.5毫摩尔)，接着与BOC-酐(7.74克，35.5毫摩尔)反应。使粗产物通过快速色谱(120克)(0-30％EtOAc/己烷)纯化，得到93A(4.117克，14.48毫摩尔，82％产率)，其为黄色油状物。MS(ESI)m/z 229.1(M+H)⁺-tBu。

使93A(4.117克，14.48毫摩尔)溶于MeOH(100毫升)中，脱气(3×真空/氩气)。加入Pd-C(0.771克，0.724毫摩尔)，使悬浮液再脱气(3×)，并氢化(1大气压)2小时。过滤除去Pd-C，及在减压下除去MeOH，得到93B(3.650克，14.35毫摩尔，99％产率)，其为褐色油状物。MS(ESI)m/z 255.2(M+H)⁺。

93C：{3-[(叔丁氧基羰基-甲基-氨基)-甲基]-4-氟苯基}-氨基甲酸(R)-2-(4-溴-2-甲基-苯基)-丙酯

使用类似用于制备29A的操作，使93B(0.600克，2.359毫摩尔)与碳酸氢钠及光气反应，接着与中间体8(0.360克，1.573毫摩尔)及TEA反应。将粗产物加载至硅胶色谱柱(40克)上，并以EtOAc/己烷(0-75％)洗脱，得到93C(0.752克，1.476毫摩尔，94％产率)，其为白色泡沫状物。MS(ESI)m/z455.2(M+H)⁺-tBu。

使用类似用于制备29B的操作，使93C(0.752克，1.476毫摩尔)与联硼酸二新戊二醇酯、乙酸钾及(1，1’-二(二苯基膦基)二茂铁)-二氯化钯(II)反应。经过硅胶塞过滤粗制物，浓缩，及通过制备性HPLC(CH₃CN/H₂O，0.1％TFA)纯化，得到93D(0.464克，0.978毫摩尔，66.3％产率)，其为灰白色固体。MS(ESI)m/z 497.2(M+Na)⁺。

在微波反应小瓶中使93D(0.464克，0.978毫摩尔)、中间体3(0.157克，0.978毫摩尔)及乙醛酸一水合物(0.090克，0.978毫摩尔)溶于乙腈(4毫升)与DMF(2毫升)中，得到溶液。将混合物在微波反应器中在100℃照射10分钟，然后浓缩。使粗产物溶于具有数滴MeOH的二氯甲烷中，加载至40克色谱柱上，并以1至20％甲醇/二氯甲烷的梯度液洗脱。使含有产物的洗脱峰(约10％MeOH)浓缩，得到93E(0.405克，0.626毫摩尔，64.0％产率)，其为黄色玻璃状物。MS(ESI)m/z 647.5(M+H)⁺。

向93E(405毫克，0.626毫摩尔)在DCM(3毫升)与乙酸乙酯(3毫升)中的溶液中加入4N HCl在二氧杂环己烷中的溶液(5毫升，20.00毫摩尔)。将所形成的悬浮液在室温搅拌45分钟，然后浓缩。使所形成的黄色固体与MeCN(乙腈)共蒸发，接着在高真空下干燥，得到93F(360毫克，0.617毫摩尔，99％产率)，其为橙色固体。MS(ESI)m/z 547.4(M+H)⁺。

实施例93

在40℃历时3小时经由注射泵向BOP(546毫克，1.235毫摩尔)与DMAP(377毫克，3.09毫摩尔)在DCM(200毫升)与DMF(40毫升)中的溶液中逐滴加入93F(360毫克，0.617毫摩尔)与DIEA(0.216毫升，1.235毫摩尔)在DMF(5毫升)中的溶液。加入完成后，将反应混合物从加热浴移开，并搅拌30分钟。然后，以H₂O(1毫升)使反应混合物淬灭。将反应混合物在-20℃储存过夜。接着在减压下除去溶剂，并使残留物通过制备性HPLC在以下条件下纯化：Phenomenex Luna 5微米C18 30×250毫米色谱柱；溶剂A10％MeCN-90％H₂O-0.1％TFA；溶剂B 90％MeCN-10％H₂O-0.1％TFA；波长220纳米；流率30毫升/分钟；梯度液时间20分钟；开始％B＝20％；最终％B＝70％；16.2-17.5分钟(非对映异构体的混合物)。将非对映异构体通过手性色谱(R，R-Whelk-O色谱柱(21.1×250毫米，60∶40(MeOH/EtOH 1∶1)/庚烷，20毫升/分钟))分离，峰#1：保留时间5.78分钟(苯基甘氨酸非对映异构体)；峰#2：保留时间11.09分钟(实施例93)，得到实施例93(48毫克，0.091毫摩尔，29.4％产率)，其为灰白色固体。MS(ESI)m/z 529.3(M+H)⁺。¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 1.22(d，J＝7.15Hz，3H)2.22(s，3H)3.21(s，3H)3.26-3.36(m，1H)3.84-3.98(m，2H)4.54(t，J＝10.99Hz，1H)5.20(d，J＝17.04Hz，1H)5.70(s，1H)5.78(dd，J＝7.15，2.20Hz，1H)6.33(d，J＝6.60Hz，1H)6.61-6.69(m，1H)6.81(t，J＝6.05Hz，1H)7.00(t，J＝8.79Hz，1H)7.06(s，1H)7.22-7.41(m，4H)7.61(d，J＝7.70Hz，1H)9.04(s，1H)10.89(d，J＝4.95Hz，1H)。分析性HPLC(方法A)：色谱柱A：7.81分钟，97％；色谱柱B：7.71分钟，95％。

实施例94：(R)-4，15，17-三甲基-2-(1-氧代-1，2-二氢-异喹啉-7-基氨基)-7-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-13-氧杂-4，11-二氮杂-三环[14.2.2.1^6，10]二十一碳-1(19)，6，8，10(21)，16(20)，17-六烯-3，12-二酮

使中间体18(0.100克，0.290毫摩尔)、吡咯烷-2-酮(0.033毫升，0.435毫摩尔)、反式-N1，N2-二甲基环己烷-1，2-二胺(0.012克，0.087毫摩尔)溶于二氧杂环己烷(1毫升)中。使用真空/氩气(3×)对溶液进行脱气，然后加入碳酸钾(0.080克，0.579毫摩尔)与碘化亚铜(I)(8.28毫克，0.043毫摩尔)。使悬浮液再脱气(3×)，并在100℃加热过夜。以EtOAc(15毫升)稀释反应混合物，经过玻璃滤器过滤，且在减压下除去溶剂。使残留物通过快速色谱(12克)(0-100％EtOAc/己烷)纯化。产物在约90％EtOAc下洗脱。合并级份，及在减压下浓缩，得到94A(0.060克，0.172毫摩尔，59.3％产率)，其为无色浆状物。MS(ESI)m/z 350.2(M+H)⁺。¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δppm1.33-1.58(m，9H)2.29(m，2H)2.61(t，J＝8.13Hz，2H)2.93(s，3H)3.82(t，J＝6.37Hz，2H)4.33-4.50(m，2H)7.35(d，J＝8.79Hz，1H)8.11(s，1H)8.17(dd，J＝8.57，2.42Hz，1H)。

使94A(0.263克，0.753毫摩尔)溶于MeOH(10毫升)中，并脱气(3×真空/氩气)。加入Pd-C(0.080克，0.075毫摩尔)，然后使悬浮液再脱气(3×)，并氢化(1大气压)1.5小时。过滤除去Pd-C，及在减压下除去MeOH，得到94B(0.237克，0.742毫摩尔，99％产率)，其为无色玻璃状物。MS(ESI)m/z320.3(M+H)⁺。¹H-NMR：(400MHz，CDCl₃)δppm 1.46(d，J＝19.24Hz，9H)2.18(s，2H)2.54(t，J＝8.25Hz，2H)2.82(d，J＝22.54Hz，3H)3.64(s，2H)3.74(s，2H)4.27(s，2H)6.51(s，1H)6.54-6.74(m，1H)6.86-7.03(m，1H)。

使用类似用于制备29A的操作，使94B(0.237克，0.742毫摩尔)与碳酸氢钠及光气反应，接着与中间体8(0.255克，1.113毫摩尔)及TEA反应。将粗产物加载至硅胶色谱柱(40克)上，并以EtOAc/己烷(0-100％)洗脱，得到94C(0.361克，0.628毫摩尔，85％产率)，其为无色浆状物。MS(ESI)m/z574.6(M+H)⁺。¹H-NMR：旋转异构体(Rotamer).(400MHz，CDCl₃)δppm 1.26(d，J＝7.15Hz，3H)1.35-1.58(m，9H)2.20(s，2H)2.34(s，3H)2.54(t，J＝7.97Hz，2H)2.69-2.91(m，3H)3.28-3.44(m，1H)3.67(s，2H)4.14-4.26(m，2H)4.30(s，2H)6.92-7.15(m，4H)7.32(dd，J＝4.12，2.47Hz，2H)。

使用类似用于制备29B的操作，使94C(0.361克，0.628毫摩尔)与联硼酸二新戊二醇酯、乙酸钾及(1，1’-二(二苯基膦基)二茂铁)-二氯化钯(II)反应。使粗制物通过快速色谱及制备性HPLC(CH₃CN/H₂O，0.1％TFA)纯化，得到94D(0.1724克，0.320毫摩尔，50.9％产率)，其为白色固体。MS(ESI)m/z540.4(M+H)⁺。

使用类似用于制备1E的操作，使94D(0.172克，0.319毫摩尔)、中间体3及乙醛酸一水合物反应，并通过快速色谱(1％至25％MeOH/CH₂Cl₂)纯化，得到94E(0.175克，0.246毫摩尔，77％产率)，其为黄色玻璃状物。MS(ESI)m/z 712.5(M+H)⁺。¹H-NMR：旋转异构体(400MHz，CD₃OD)δppm1.25-1.30(m，3H)1.35-1.55(m，9H)2.12-2.28(m，2H)2.35(s，3H)2.54(t，J＝7.97Hz，2H)2.78(d，J＝15.39Hz，3H)3.36-3.49(m，1H)3.72(s，2H)4.14-4.27(m，2H)4.32(s，2H)5.11(s，1H)6.49-6.58(m，1H)6.84-6.94(m，1H)7.04-7.23(m，2H)7.23-7.49(m，7H)。

向94E(175毫克，0.246毫摩尔)在DCM(3毫升)与乙酸乙酯(3毫升)中的溶液中加入4N HCl在二氧杂环己烷中的溶液(5毫升，20.00毫摩尔)。将所形成的悬浮液在室温搅拌45分钟，然后浓缩。使所形成的黄色固体与MeCN共蒸发，接着在高真空下干燥，得到94F(158毫克，0.244毫摩尔，99％产率)，其为呈黄色的固体。MS(ESI)m/z 612.4(M+H)⁺。¹H-NMR：(400MHz，CD₃OD)δppm 1.28(d，J＝7.15Hz，3H)2.22-2.31(m，2H)2.65(t，J＝7.97Hz，2H)2.76(s，3H)3.46(q，J＝6.96Hz，1H)3.55-3.60(m，1H)3.67(s，1H)3.71-3.77(m，1H)3.88(t，J＝6.87Hz，2H)4.03(s，2H)4.18-4.33(m，2H)5.26(s，1H)6.62(dd，J＝7.15，2.20Hz，1H)6.74(d，J＝7.15Hz，1H)7.04(d，J＝7.15Hz，1H)7.26-7.35(m，2H)7.36-7.48(m，2H)7.53-7.60(m，2H)7.68-7.91(m，2H)8.30(d，J＝2.20Hz，1H)。

实施例94

在40℃历时3小时经由注射泵向BOP(216毫克，0.488毫摩尔)与DMAP(149毫克，1.219毫摩尔)在DCM(100毫升)与DMF(15毫升)中的溶液中逐滴加入94F(158毫克，0.244毫摩尔)与DIEA(0.085毫升，0.488毫摩尔)在DMF(10毫升)中的溶液。加入完成后，将反应混合物从加热浴移开，并搅拌30分钟。以H₂O(1毫升)使反应混合物淬灭。在减压下除去溶剂，并使残留物通过制备性HPLC在以下条件下纯化：Phenomenex Luna 5微米C1830×250毫米色谱柱；溶剂A 10％MeCN-90％H₂O-0.1％TFA；溶剂B90％MeCN-10％H₂O-0.1％TFA；波长220纳米；流率30毫升/分钟；梯度液时间20分钟；开始％B＝0％；最终％B＝50％；20.9-21.1分钟的峰含有产物(非对映异构体的混合物)。使产物通过HPLC在以下条件下再次纯化：

YMC-Pack ODS S-5微米20×100毫米色谱柱；溶剂A

10％MeOH-90％H₂O-0.1％TFA；溶剂B 90％MeOH-10％H₂O-0.1％TFA；波长220纳米；流率20毫升/分钟；梯度液时间10分钟；开始％B＝20％；最终％B＝100％；保留时间7.48分钟，得到实施例94(3.09毫克，5.20微摩尔，4.27％产率)，其为灰白色固体。MS(ESI)m/z 594.4(M+H)⁺。¹H-NMR：苯基甘氨酸非对映异构体的混合物(400MHz，CD₃OD)δppm 1.37(dd，J＝51.94，6.87Hz，3H)2.16-2.28(m，2H)2.40(d，J＝63.76Hz，3H)2.54(t，J＝7.97Hz，2H)3.34(s，3H)3.37-3.54(m，1H)3.74-4.09(m，2H)4.63(t，J＝10.72Hz，1H)4.90-4.97(m，1H)5.20(t，J＝17.31Hz，1H)5.62(d，J＝8.79Hz，1H)6.19(d，J＝39.03Hz，1H)6.55(d，J＝7.15Hz，1H)6.72-6.80(m，1H)6.91(d，J＝7.15Hz，1H)7.07-7.29(m，4H)7.39-7.46(m，3H)7.56(s，1H)7.62(d，J＝7.70Hz，1H)。分析性HPLC(方法A)：色谱柱A：9.45分钟，85％；色谱柱B：9.68分钟，88％。

实施例95：(2R，15R)-7-氯-4，15，17-三甲基-2-(1-氧代-1，2-二氢-异喹啉-7-基氨基)-13-氧杂-4，11-二氮杂-三环[14.2.2.1^6，10]二十一碳-1(19)，6，8，10(21)，16(20)，17-六烯-3，12-二酮

使用类似用于制备中间体17与中间体18的操作，使2-氯-5-硝基苯甲醛(3.0克，16.17毫摩尔)与甲胺及硼氢化钠反应，接着与BOC-酐反应。使粗产物通过快速色谱(120克)(0-50％EtOAc/己烷)纯化，得到95A(3.873克，12.88毫摩尔，80％产率)，其为白色固体。MS(ESI)m/z 245.1(M+H)⁺tBu。

向95A(1.500克，4.99毫摩尔)在甲醇(25毫升)与THF(5毫升)中的溶液中加入锌(粉末)(3.26克，49.9毫摩尔)与氯化铵(5.34克，100毫摩尔)。将所形成的溶液在60℃搅拌2小时。在减压下除去MeOH，向固体残留物中加入Na₂CO₃(水溶液，100毫升)与EtOAc(150毫升)，并将悬浮液剧烈搅拌10分钟。经过多孔玻璃(glass frit)过滤，以EtOAc(3×150毫升)洗涤固体残留物。将合并的EtOAc级份以水(2×50毫升)，盐水(1×50毫升)洗涤，及干燥(Na₂SO₄)。在减压下除去EtOAc，并使残留物通过快速色谱(40克色谱柱)(0-100％EtOAc/己烷)纯化。产物在约50％EtOAc下洗脱。合并级份，及在减压下浓缩，得到95B(1.262克，4.66毫摩尔，93％产率)，其为无色油状物，其在静置时固化。MS(ESI)m/z 215.2(M+H)⁺-tBu。

实施例95

根据关于制备实施例93的顺序，使95B转化成实施例95。通过手性色谱在以下条件下纯化：R，R-Whelk-O色谱柱21.1×250毫米；60∶40(MeOH/EtOH 1∶1)/庚烷；20毫升/分钟；峰#1：保留时间7.91分钟(苯基甘氨酸非对映异构体)；峰#2：保留时间19.44分钟(实施例95)，得到实施例95。MS(ESI)m/z 545.3(M+H)⁺。¹H-NMR：(500MHz，CD₃OD)δppm 1.29(d，J＝6.6Hz，3H)，2.31(s，3H)，3.33(s，3H)，3.43-3.51(m，1H)，3.88-3.95(m，2H)，4.64(t，J＝11.0Hz，1H)，5.37(d，J＝17.6Hz，1H)，5.65(s，1H)，5.99(s，1H)，6.55(d，J＝7.1Hz，1H)，6.68(dd，J＝8.2，2.7Hz，1H)，6.91(d，J＝7.1Hz，1H)，7.20-7.26(m，4H)，7.39-7.44(m，4H)，7.65(dd，J＝8.2，1.6Hz，1H)，9.01(s，1H)。分析性HPLC(方法A)：色谱柱A：7.66分钟，97％；色谱柱B：7.47分钟，96％。

实施例96：(2R，15R)-4，15，17-三甲基-3，12-二氧代-2-(1-氧代-1，2-二氢-异喹啉-7-基氨基)-13-氧杂-4，11-二氮杂-三环[14.2.2.1^6，10]二十一碳-1(19)，6，8，10(21)，16(20)，17-六烯-7-甲腈

使中间体18(0.867克，2.51毫摩尔)、氰化锌(0.295克，2.51毫摩尔)及三苯基膦(0.132克，0.502毫摩尔)溶于DMF(10毫升)中，使用真空/氩气来脱气(3×)，然后加入二乙酸钯(II)(0.056克，0.251毫摩尔)。使悬浮液再脱气(3×)，并在100℃加热1.5天。以EtOAc(150毫升)稀释反应混合物，以水(3×100毫升)、盐水(1×100毫升)洗涤，及干燥(Na₂SO₄)。在减压下除去EtOAc，并使残留物通过快速色谱(40克)(0-40％EtOAc/己烷)纯化。在约25％EtOAc下洗脱。合并级份，及在减压下浓缩，得到96A(0.414克，1.421毫摩尔，56.6％产率)，其为黄色油状物，其在静置时固化。MS(ESI)m/z192.2(M+H)⁺-Boc。¹H-NMR：(400MHz，CDCl₃)δppm 1.48(d，J＝27.48Hz，9H)2.98(s，3H)4.73(d，J＝10.44Hz，2H)7.87(d，J＝7.15Hz，1H)8.22(s，2H)。

向96A(0.414克，1.421毫摩尔)在甲醇(10毫升)与THF(5毫升)中的溶液中加入锌(粉末)(0.929克，14.21毫摩尔)与氯化铵(1.520克，28.4毫摩尔)。将所形成的溶液在60℃搅拌2小时。在减压下除去MeOH，向固体残留物中加入Na₂CO₃(水溶液，50毫升)与EtOAc(100毫升)，并将悬浮液剧烈搅拌10分钟。经过多孔玻璃过滤，以EtOAc(3×150毫升)洗涤固体残留物。将合并的EtOAc级份以水(2×50毫升)、盐水(1×50毫升)洗涤，及干燥(Na₂SO₄)。在减压下除去EtOAc，并使残留物通过快速色谱(12克)(0-100％EtOAc/己烷)纯化。合并级份，及在减压下浓缩，得到96B(0.179克，0.685毫摩尔，48.2％产率)，其为白色固体。MS(ESI)m/z 162.2(M+H)⁺-Boc。¹H-NMR：旋转异构体(400MHz，CDCl₃)δppm 1.47(d，J＝24.19Hz，9H)2.89(d，J＝21.99Hz，3H)4.17(s，2H)4.55(s，2H)6.41-6.68(m，2H)7.40(d，J＝8.25Hz，1H)。

实施例96

根据关于制备实施例93的顺序，使96B转化成实施例96。MS(ESI)m/z536.4(M+H)⁺。手性分析性HPLC：(Whelko-0110微米4.6×250毫米；溶剂A庚烷；溶剂B 50％MeOH-50％EtOH；波长220纳米与254纳米；流率1毫升/分钟；恒溶剂时间30分钟；％B＝60％)13.17分钟。^1H-NMR：(400MHz，CD₃OD)δppm 1.31(d，J＝7.1Hz，3H)，2.29(s，3H)，3.41(s，3H)，3.45-3.52(m，J＝7.0，7.0，4.1Hz，1H)，3.98(dd，J＝10.7，4.1Hz，1H)，4.10(d，J＝17.6Hz，1H)，4.65(t，J＝10.7Hz，1H)，5.46(d，J＝17.0Hz，1H)，5.66(s，1H)，6.26(s，1H)，6.55(d，J＝7.1Hz，1H)，6.76(d，J＝8.2Hz，1H)，6.92(d，J＝7.1Hz，1H)，7.14(s，1H)，7.24(dd，J＝8.5，2.5Hz，1H)，7.43(t，J＝8.0Hz，3H)，7.55(d，J＝8.2Hz，1H)，7.65(d，J＝6.0Hz，1H)，9.45(s，1H)。分析性HPLC(方法A)：色谱柱A：7.02分钟，94％；色谱柱B：6.92分钟，95％。

实施例97：(2R，15R)-7-溴-4，15，17-三甲基-2-(1-氧代-1，2-二氢-异喹啉-7-基氨基)-13-氧杂-4，11-二氮杂-三环[14.2.2.1^6，10]二十一碳-1(19)，6，8，10(21)，16(20)，17-六烯-3，12-二酮

向具有叔丁基的中间体18(3.000克，8.69毫摩尔)在甲醇(50毫升)与THF(10毫升)中的溶液中加入锌(粉末)(5.68克，87毫摩尔)与氯化铵(9.30克，174毫摩尔)。将所形成的溶液在室温搅拌1小时(注意：发现稍微放热)，然后在40℃搅拌过夜。在减压下除去MeOH，向固体残留物中加入Na₂CO₃(水溶液，100毫升)与EtOAc(150毫升)，并将悬浮液剧烈搅拌10分钟。经过多孔玻璃过滤，以EtOAc(3×150毫升)洗涤固体残留物。将合并的EtOAc级份以饱和Na₂CO₃(水溶液，2×50毫升)、水(2×50毫升)、盐水(1×50毫升)洗涤，及干燥(Na₂SO₄)。在减压下除去EtOAc，并使残留物通过ISCO(40克)(0-100％EtOAc/己烷)纯化。合并级份，及在减压下浓缩，得到97A(2.687克，8.52毫摩尔，98％产率)，其为呈黄色的油状物，其在静置时固化。

MS(ESI)m/z 259.1(M+H)⁺-tBu。

使用类似用于制备29A的操作，使97A(0.249克，0.789毫摩尔)与碳酸氢钠及光气反应，接着与中间体16(0.200克，0.526毫摩尔)及TEA反应。将粗产物通过快速色谱(40克)(0-100％EtOAc/己烷)纯化，得到97B(0.250克，0.346毫摩尔，65.9％产率)，其为呈黄色的玻璃状物。MS(ESI)m/z721.5(M+H)⁺。

使97B(0.250克，0.346毫摩尔)溶于THF(1.5毫升)中，然后相继加入MeOH(1.5毫升)与水(1毫升)。向所形成的在0℃冷却的溶液中加入氢氧化锂(0.041克，1.732毫摩尔)。使反应混合物在0℃静置1.5小时。以水(15毫升)稀释反应混合物，且在减压下除去大部分MeOH与THF。将残留溶液以Et₂O(乙醚)(1×15毫升)萃取。接着加入EtOAc(15毫升)，使水相在搅拌下以饱和柠檬酸水溶液酸化至pH为约3。分离有机相，及以EtOAc(5×10毫升)萃取水相。将合并的有机相以水(3×25毫升)洗涤，并干燥(Na₂SO₄)。过滤有机相，及在减压下浓缩(与MeCN/苯共蒸发3×)，得到水解产物(0.230克)，其为呈黄色的泡沫状物。使水解产物溶于EtOAc(5毫升)与DCM(5毫升)中，然后加入HCl(4M的二氧杂环己烷溶液，5毫升)。将反应混合物在室温搅拌1小时。在减压下除去溶剂，及使残留物在高真空下干燥，得到97C(0.218克，0.339毫摩尔，98％产率)，其为黄色固体。MS(ESI)m/z 607.3(M+H)⁺。

实施例97

在40℃历时3小时经由注射泵向BOP(299毫克，0.677毫摩尔)与DMAP(207毫克，1.693毫摩尔)在DCM(100毫升)与DMF(20毫升)中的溶液中逐滴加入97C(218毫克，0.339毫摩尔)与DIEA(0.118毫升，0.677毫摩尔)在DMF(5毫升)中的溶液。加入完成后，将反应混合物从加热浴移开，并搅拌30分钟。通过LC-MS确认反应过程完成。然后，以H₂O(1毫升)使反应混合物淬灭，并在减压下除去溶剂。使残留物通过制备性HPLC在以下条件下纯化：Phenomenex Luna 5微米C18 30×250毫米色谱柱；溶剂A10％MeCN-90％H₂O-0.1％TFA；溶剂B 90％MeCN-10％H₂O-0.1％TFA；波长220纳米；流率30毫升/分钟；梯度液时间20分钟；开始％B＝20％；最终％B＝75％；17.5-19.5分钟(非对映异构体的混合物)。将非对映异构体通过手性色谱(R，R-Whelk-O色谱柱(21.1×250毫米，100％(MeOH/EtOH 1∶1)，20毫升/分钟)分离；峰#1：保留时间5.10分钟(苯基甘氨酸非对映异构体)；峰#2：保留时间14.20分钟(实施例97)，得到实施例97(34.15毫克，0.058毫摩尔，34.2％产率)，其为灰白色固体。MS(ESI)m/z 589.4(M+H)⁺。¹H-NMR：(500MHz，CD₃OD)δppm 1.29(d，J＝7.1Hz，4H)，2.31(s，3H)，3.33(s，3H)，3.46(ddd，J＝11.0，6.9，4.1Hz，1H)，3.84(d，J＝17.0Hz，1H)，3.93(dd，J＝10.7，4.1Hz，1H)，4.63(t，J＝11.0Hz，1H)，5.32(d，J＝17.0Hz，1H)，5.64(s，1H)，5.99(s，1H)，6.54(d，J＝7.1Hz，1H)，6.62(dd，J＝8.2，2.7Hz，1H)，6.90(d，J＝7.1Hz，1H)，7.20-7.25(m，2H)，7.37-7.44(m，4H)，7.64(d，J＝8.2Hz，1H)，9.00(s，1H)。分析性HPLC(方法A)：色谱柱A：7.81分钟，99％；色谱柱B：7.57分钟，99％。

实施例98：(2R，15R)-4，15，17-三甲基-2-(1-氧代-1，2-二氢-异喹啉-7-基氨基)-7-苯基-13-氧杂-4，11-二氮杂-三环[14.2.2.1^6，10]二十一碳-1(19)，6，8，10(21)，16(20)，17-六烯-3，12-二酮三氟乙酸盐

将实施例97(74毫克，0.126毫摩尔)、Q-phos(27.0毫克，0.038毫摩尔)、苯基硼酸(153毫克，1.255毫摩尔)、磷酸钾(437毫克，2.51毫摩尔)及Pd₂(dba)₃(17.24毫克，0.019毫摩尔)加到反应小瓶中。将管盖好，然后小心脱气(3×氩气/真空)。经过盖加入甲苯(1毫升)与二氧杂环己烷(1毫升)，将反应混合物再脱气(3×氩气/真空)，并在105℃搅拌14小时。以DCM(20毫升)稀释反应混合物，及过滤。在减压下除去溶剂，并使残留物通过制备性HPLC在以下条件下纯化：Phenomenex Luna 5微米C1830×250毫米色谱柱；溶剂A 10％MeCN-90％H₂O-0.1％TFA；溶剂B 90％MeCN-10％H₂O-0.1％TFA；波长220纳米；流率30毫升/分钟；梯度液时间20分钟；开始％B＝10％；最终％B＝100％；保留时间＝17.427分钟，得到实施例98(34.4毫克，0.059毫摩尔，46.7％产率)，其为灰白色固体。MS(ESI)m/z 587.4(M+H)⁺。手性分析性HPLC：(Whelko-0110微米4.6×250毫米；溶剂A庚烷；溶剂B50％MeOH-50％EtOH；波长220纳米与254纳米；流率1毫升/分钟；恒溶剂时间30分钟；％B＝60％)6.95分钟。¹H-NMR：(500MHz，CD₃OD)δppm 1.31(d，J＝7.1Hz，3H)，2.37(s，3H)，3.24(s，3H)，3.50(ddd，J＝11.1，7.0，4.4Hz，1H)，3.73(d，J＝17.0Hz，1H)，3.98(dd，J＝10.4，4.4Hz，1H)，4.63(t，J＝10.7Hz，1H)，5.28(d，J＝16.5Hz，1H)，5.62(s，1H)，6.09(s，1H)，6.55(d，J＝7.1Hz，1H)，6.77(dd，J＝7.7，2.2Hz，1H)，6.93(d，J＝7.1Hz，1H)，7.06(d，J＝8.2Hz，1H)，7.25-7.30(m，4H)，7.33(t，J＝7.4Hz，1H)，7.38-7.45(m，5H)，7.48(d，J＝2.2Hz，1H)，7.58(d，J＝6.0Hz，1H)。分析性HPLC(方法A)：色谱柱A：8.42分钟，99％；色谱柱B：8.13分钟，99％。

实施例99：(2R，15R)-7-(2，6-二氟-苯基)-4，15，17-三甲基-2-(1-氧代-1，2-二氢-异喹啉-7-基氨基)-13-氧杂-4，11-二氮杂-三环[14.2.2.1^6，10]二十一碳-1(19)，6，8，10(21)，16(20)，17-六烯-3，12-二酮三氟乙酸盐

将实施例97(15毫克，0.025毫摩尔)、Q-phos(5.47毫克，7.63微摩尔)、2，6-二氟苯基硼酸(40.2毫克，0.254毫摩尔)、磷酸钾(89毫克，0.509毫摩尔)及Pd₂(dba)₃(3.50毫克，3.82微摩尔)加到反应小瓶中。将管盖好，然后小心脱气(3×氩气/真空)。经过盖加入甲苯(1毫升)，然后将反应混合物再脱气(3×氩气/真空)，并在100℃搅拌20小时。将反应混合物以DMSO(0.5毫升)与DCM(3毫升)稀释，及过滤(膜过滤器)，以DCM(3×)冲洗过滤器。在减压下除去溶剂，并使残留物通过制备性HPLC在以下条件下纯化：PhenomenexLuna 5微米C1830×250毫米色谱柱；溶剂A 10％MeCN-90％H₂O-0.1％TFA；溶剂B 90％MeCN-10％H₂O-0.1％TFA；波长220纳米；流率30毫升/分钟；梯度液时间20分钟；开始％B＝10％；最终％B＝100％；17.329分钟，得到实施例99(5.38毫克，8.64微摩尔，34.0％产率)，其为灰白色固体。MS(ESI)m/z623.5(M+H)⁺。手性分析性HPLC：(Whelko-0110微米4.6×250毫米；溶剂A庚烷；溶剂B 50％MeOH-50％EtOH；波长220纳米与254纳米；流率1毫升/分钟；恒溶剂时间30分钟；％B＝60％)6.96分钟。¹H-NMR：(500MHz，CD₃OD)δppm 1.32(d，J＝7.1Hz，3H)，2.38(s，3H)，3.25(s，3H)，3.48-3.54(m，1H)，3.59(d，J＝17.0Hz，1H)，4.00(dd，J＝10.7，4.1Hz，1H)，4.64(t，J＝11.0Hz，1H)，5.21(d，J＝17.0Hz，1H)，5.62(s，1H)，6.13(s，1H)，6.55(d，J＝7.1Hz，1H)，6.81(dd，J＝8.2，2.2Hz，1H)，6.92(d，J＝7.1Hz，1H)，7.04-7.11(m，3H)，7.26(dd，J＝8.8，2.2Hz，1H)，7.29(s，1H)，7.40-7.46(m，4H)，7.59(d，J＝8.2Hz，1H)。分析性HPLC(方法A)：色谱柱A：8.41分钟，99％；色谱柱B：8.10分钟，99％。

实施例100：3-[(2R，15R)-4，15，17-三甲基-3，12-二氧代-2-(1-氧代-1，2-二氢-异喹啉-7-基氨基)-13-氧杂-4，11-二氮杂-三环[14.2.2.1^6，10]二十一碳-1(19)，6，8，10(21)，16(20)，17-六烯-7-基]-苯甲酸三氟乙酸盐

将实施例97(30毫克，0.051毫摩尔)、Q-phos(10.94毫克，0.015毫摩尔)、3-(甲氧基羰基)苯硼酸(45.8毫克，0.254毫摩尔)、磷酸钾(89毫克，0.509毫摩尔)及Pd₂(dba)₃(6.99毫克，7.63微摩尔)加到反应小瓶中。将管盖好，然后小心脱气(3×氩气/真空)。经过盖加入甲苯(1毫升)，将反应混合物再脱气(3×氩气/真空)，并在100℃搅拌14小时。将反应混合物以DMSO(0.5毫升)与DCM(3毫升)稀释，及过滤(膜过滤器)，以DCM(3×)冲洗过滤器。在减压下除去溶剂，并使残留物通过制备性HPLC在以下条件下纯化：Phenomenex Luna 5微米C1830×250毫米色谱柱；溶剂A10％MeCN-90％H₂O-0.1％TFA；溶剂B 90％MeCN-10％H₂O-0.1％TFA；波长220纳米；流率30毫升/分钟；梯度液时间20分钟；开始％B＝10％；最终％B＝100％；保留时间＝17.154分钟。除去溶剂，使残留物(CO₂Me 衍生物；LC-MS：1.328分钟，[M+1]645.5)溶于MeOH(0.40毫升)、THF(0.40毫升)及水(0.20毫升)中。使溶液冷却至0℃，并加入氢氧化锂(6.09毫克，0.254毫摩尔)。将反应混合物在0℃搅拌1小时。加入另外的氢氧化锂(6.09毫克，0.254毫摩尔)，并使反应混合物温热至室温，且搅拌1小时。加入另外的氢氧化锂(6.09毫克，0.254毫摩尔)，并将反应混合物搅拌1小时。使反应混合物以TFA(三氟乙酸)酸化至pH为约3，并将残留物通过制备性HPLC在以下条件下纯化：Axia Luna 5微米C1830×100毫米色谱柱；溶剂A10％MeCN-90％H₂O-0.1％TFA；溶剂B 90％MeCN-10％H₂O-0.1％TFA；波长220纳米；流率40毫升/分钟；梯度液时间10分钟；开始％B＝10％；最终％B＝100％；保留时间＝6.143分钟，得到实施例100(10.3毫克，0.016毫摩尔，32.1％产率)，其为灰白色固体。MS(ESI)m/z 631.6(M+H)⁺。¹H-NMR：(500MHz，CD₃OD)δppm 1.31(d，J＝7.1Hz，3H)，2.36(s，3H)，3.24(s，3H)，3.46-3.53(m，1H)，3.75(d，J＝16.5Hz，1H)，3.98(dd，J＝11.0，4.4Hz，1H)，4.63(t，J＝11.0Hz，1H)，5.25(d，J＝16.5Hz，1H)，5.64(s，1H)，6.14(d，J＝1.6Hz，1H)，6.55(d，J＝7.1Hz，1H)，6.79(dd，J＝7.7，2.2Hz，1H)，6.94(d，J＝7.1Hz，1H)，7.09(d，J＝8.2Hz，1H)，7.28(s，1H)，7.29(d，J＝2.7Hz，1H)，7.41-7.44(m，2H)，7.51-7.58(m，4H)，7.94(s，1H)，8.01(ddd，J＝6.9，2.2，1.9Hz，1H)。分析性HPLC(方法A)：色谱柱A：7.12分钟，99％；色谱柱B：7.03分钟，99％。

实施例101：3-[(2R，15R)-4，15，17-三甲基-3，12-二氧代-2-(1-氧代-1，2-二氢-异喹啉-7-基氨基)-13-氧杂-4，11-二氮杂-三环[14.2.2.1^6，10]二十一碳-1(19)，6，8，10(21)，16(20)，17-六烯-7-基]-苯甲酸甲酯三氟乙酸盐

根据关于制备实施例98的操作，使实施例97(30毫克，0.051毫摩尔)与3-(甲氧基羰基)苯硼酸偶联，纯化后得到实施例101(11.7毫克，0.018毫摩尔，35.7％产率)，其为灰白色固体。MS(ESI)m/z 645.6(M+H)⁺。¹H-NMR：(500MHz，CD₃OD)δppm 1.30(d，J＝7.1Hz，3H)，2.35(s，3H)，3.25(s，3H)，3.49(ddd，J＝11.1，7.0，4.4Hz，1H)，3.73(d，J＝17.0Hz，1H)，3.90(s，3H)，3.97(dd，J＝10.4，4.4Hz，1H)，4.63(t，J＝11.0Hz，1H)，5.23(d，J＝17.0Hz，1H)，5.62(s，1H)，6.14(d，J＝1.6Hz，1H)，6.53(d，J＝7.1Hz，1H)，6.79(dd，J＝7.7，2.2Hz，1H)，6.92(d，J＝7.1Hz，1H)，7.08(d，J＝8.2Hz，1H)，7.24-7.29(m，2H)，7.41(t，J＝6.6Hz，2H)，7.48(s，1H)，7.51-7.60(m，3H)，7.93(s，1H)，8.00(dt，J＝7.1，1.6Hz，1H)。分析性HPLC(方法A)：色谱柱A：8.31分钟，99％；色谱柱B：8.00分钟，99％。

实施例102：4-氟-3-[(2R，15R)-4，15，17-三甲基-3，12-二氧代-2-(1-氧代-1，2-二氢-异喹啉-7-基氨基)-13-氧杂-4，11-二氮杂-三环[14.2.2.1^6，10]二十一碳-1(19)，6，8，10(21)，16(20)，17-六烯-7-基]-苯甲酸三氟乙酸盐

根据关于制备实施例100的操作，使实施例97(50毫克，0.085毫摩尔)与2-氟-5-(甲氧基羰基)苯基硼酸偶联，并使产物皂化，得到实施例102(18.8毫克，0.029毫摩尔，34.2％产率)，其为灰白色粉末。MS(ESI)m/z649.6(M+H)⁺。¹H-NMR：(500MHz，CD₃OD)δppm 1.30(d，J＝7.1Hz，3H)，2.34(s，3H)，3.24(s，3H)，3.48(tt，J＝11.3，7.1Hz，1H)，3.65(d，J＝16.5Hz，1H)，3.97(dd，J＝10.7，4.1Hz，1H)，4.63(t，J＝11.0Hz，1H)，5.19(d，J＝9.3Hz，1H)，5.63(s，1H)，6.14(s，1H)，6.52(d，J＝7.1Hz，1H)，6.81(dd，J＝8.0，1.9Hz，1H)，6.92(d，J＝7.1Hz，1H)，7.10(d，J＝8.2Hz，1H)，7.24-7.31(m，3H)，7.40(dd，J＝10.4，8.2Hz，3H)，7.49(s，1H)，7.58(d，J＝7.7Hz，1H)，7.94(d，J＝5.5Hz，1H)，8.08(td，J＝5.5，2.2Hz，1H)。分析性HPLC(方法A)：色谱柱A：10.70分钟，99％；色谱柱B：10.82分钟，98％。

实施例103：(2R，15R)-4，15，17-三甲基-2-(1-氧代-1，2-二氢-异喹啉-7-基氨基)-7-(吡啶-2-基)-13-氧杂-4，11-二氮杂-三环[14.2.2.1^6，10]二十一碳-1(19)，6，8，10(21)，16(20)，17-六烯-3，12-二酮二(三氟乙酸盐)

将实施例97(30毫克，0.051毫摩尔)与Pd(PPh₃)₄(8.82毫克，7.63微摩尔)加到反应小瓶中。将管盖好，然后小心脱气(3×氩气/真空)。经过盖加入2-(三丁基锡基)吡啶(94毫克，0.254毫摩尔)在二氧杂环己烷(1毫升)中的溶液，然后将反应混合物再脱气(3×氩气/真空)，并在105℃加热过夜。将MeOH加到反应混合物中，接着使反应混合物经过膜过滤器过滤，并通过制备性HPLC在以下条件下纯化：Phenomenex Luna 5微米C18 30×250毫米色谱柱；溶剂A 10％MeCN-90％H₂O-0.1％TFA；溶剂B 90％MeCN-10％H₂O-0.1％TFA；波长220纳米；流率30毫升/分钟；梯度液时间20分钟；开始％B＝10％；最终％B＝80％；保留时间＝11.25分钟，得到实施例103(19.4毫克，0.024毫摩尔，46.7％产率)，其为黄色固体。MS(ESI)m/z 588.5(M+H)⁺。¹H-NMR：(500MHz，CD₃OD)δppm 1.31(d，J＝7.1Hz，3H)，2.29(s，3H)，3.41(s，3H)，3.48(tt，J＝11.3，7.1Hz，1H)，3.97-4.04(m，2H)，4.65(t，J＝11.0Hz，1H)，5.08(d，J＝16.5Hz，1H)，5.62(s，1H)，6.53(d，J＝7.1Hz，2H)，6.89-6.92(m，2H)，7.09(s，1H)，7.23(dd，J＝8.5，2.5Hz，1H)，7.36-7.41(m，3H)，7.45(d，J＝7.7Hz，1H)，7.63(dd，J＝7.7，1.6Hz，1H)，7.97(td，J＝6.9，1.1Hz，1H)，8.11(d，J＝8.2Hz，1H)，8.57(td，J＝7.8，1.4Hz，1H)，8.83(d，J＝6.0Hz，1H)。分析性HPLC(方法A)：色谱柱A：4.99分钟，98％；色谱柱B：5.57分钟，99％。

实施例104：(2R，15R)-4，15，17-三甲基-2-(1-氧代-1，2-二氢-异喹啉-7-基氨基)-7-(吡啶-3-基)-13-氧杂-4，11-二氮杂-三环[14.2.2.1^6，10]二十一碳-1(19)，6，8，10(21)，16(20)，17-六烯-3，12-二酮二(三氟乙酸盐)

根据关于制备实施例103的操作，使实施例97(30毫克，0.051毫摩尔)与3-(三丁基锡基)吡啶(94毫克，0.254毫摩尔)偶联，得到实施例104(19.7毫克，0.024毫摩尔，47.5％产率)，其为黄色固体。MS(ESI)m/z 588.5(M+H)⁺。¹H-NMR：(500MHz，CD₃OD)δppm 1.31(d，J＝7.1Hz，3H)，2.32(s，3H)，3.37(s，3H)，3.49(ddd，J＝11.1，7.0，4.4Hz，1H)，3.91(d，J＝16.5Hz，1H)，3.98(dd，J＝11.0，4.4Hz，1H)，4.64(t，J＝11.0Hz，1H)，5.08(d，J＝16.5Hz，1H)，5.62(s，1H)，6.37(d，J＝2.2Hz，1H)，6.53(d，J＝7.1Hz，1H)，6.85(dd，J＝8.2，2.2Hz，1H)，6.91(d，J＝7.1Hz，1H)，7.17(s，1H)，7.20(d，J＝8.2Hz，1H)，7.24(dd，J＝8.8，2.7Hz，1H)，7.39-7.41(m，2H)，7.44(d，J＝7.7Hz，1H)，7.61(dd，J＝7.7，1.6Hz，1H)，8.09(dd，J＝8.2，6.0Hz，1H)，8.61(d，J＝8.2Hz，1H)，8.82(d，J＝5.5Hz，1H)，8.89(s，1H)。分析性HPLC(方法A)：色谱柱A：4.95分钟，95％；色谱柱B：5.57分钟，95％。

实施例105：(2R，15R)-4，15，17-三甲基-2-(1-氧代-1，2-二氢-异喹啉-7-基氨基)-7-(吡啶-4-基)-13-氧杂-4，11-二氮杂-三环[14.2.2.1^6，10]二十一碳-1(19)，6，8，10(21)，16(20)，17-六烯-3，12-二酮二(三氟乙酸盐)

根据关于制备实施例103的操作，使实施例97(30毫克，0.051毫摩尔)与4-(三丁基锡基)吡啶(94毫克，0.254毫摩尔)偶联，得到实施例105(8.02毫克，9.83微摩尔，19.32％产率)，其为黄色固体。MS(ESI)m/z 588.5(M+H)⁺。¹H-NMR：(500MHz，CD₃OD)δppm 1.33(d，J＝7.1Hz，3H)，2.32(s，3H)，3.41(s，3H)，3.45-3.54(m，1H)，4.00(dd，J＝11.0，4.4Hz，1H)，4.05(d，J＝16.5Hz，1H)，4.64(t，J＝11.0Hz，1H)，5.17(d，J＝16.5Hz，1H)，5.62(s，1H)，6.46(s，1H)，6.54(d，J＝7.1Hz，1H)，6.86-6.89(m，1H)，6.92(d，J＝7.1Hz，1H)，7.14(s，1H)，7.24(dd，J＝8.5，2.5Hz，1H)，7.29(d，J＝8.2Hz，1H)，7.38-7.46(m，3H)，7.62(d，J＝7.7Hz，1H)，8.11(d，J＝7.1Hz，2H)，8.83(d，J＝7.1Hz，2H)。分析性HPLC(方法A)：色谱柱A：4.94分钟，97％；色谱柱B：5.57分钟，99％。

实施例106：(2R，15R)-4，15，17-三甲基-7-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-2-(1-氧代-1，2-二氢-异喹啉-7-基氨基)-13-氧杂-4，11-二氮杂-三环[14.2.2.1^6，10]二十一碳-1(19)，6，8，10(21)，16(20)，17-六烯-3，12-二酮二(三氟乙酸盐)

根据关于制备实施例103的操作，使实施例97(30毫克，0.051毫摩尔)与1-甲基-2-(三丁基锡基)-1H-咪唑(94毫克，0.254毫摩尔)偶联，得到实施例106(6.1毫克，7.45微摩尔，14.64％产率)，其为黄色固体。MS(ESI)m/z591.5(M+H)⁺。¹H-NMR：(500MHz，CD₃OD)δppm 1.33(d，J＝6.6Hz，3H)，2.33(s，3H)，3.40(s，3H)，3.47-3.55(m，1H)，3.70(s，3H)，3.77(d，J＝17.0Hz，1H)，3.99(dd，J＝11.0，4.4Hz，1H)，4.67(t，J＝11.0Hz，1H)，5.62(s，1H)，6.35(d，J＝2.2Hz，1H)，6.55(d，J＝6.6Hz，1H)，6.83(dd，J＝8.2，2.2Hz，1H)，6.92(d，J＝7.1Hz，1H)，7.16(d，J＝1.6Hz，1H)，7.21-7.26(m，2H)，7.37(d，J＝2.2Hz，1H)，7.42(d，J＝8.8Hz，1H)，7.46(d，J＝8.2Hz，1H)，7.58(d，J＝1.6Hz，1H)，7.63(dd，J＝8.0，1.9Hz，1H)，8.97(d，J＝1.1Hz，1H)。分析性HPLC(方法A)：色谱柱A：4.88分钟，97％；色谱柱B：5.54分钟，99％。

实施例107：(2R，15R)-4，15，17-三甲基-2-(1-氧代-1，2-二氢-异喹啉-7-基氨基)-7-(噻唑-2-基)-13-氧杂-4，11-二氮杂-三环[14.2.2.1^6，10]二十一碳-1(19)，6，8，10(21)，16(20)，17-六烯-3，12-二酮三氟乙酸盐

根据关于制备实施例103的操作，使实施例97(30毫克，0.051毫摩尔)与2-(三丁基锡基)噻唑(76毫克，0.204毫摩尔)在100℃偶联2小时，得到实施例107(12.4毫克，0.018毫摩尔，43.0％产率)，其为白色固体。MS(ESI)m/z594.3(M+H)⁺。¹H-NMR：(500MHz，CD₃OD)δppm 1.31(d，J＝7.1Hz，3H)，2.34(s，3H)，3.29(s，3H)，3.50(ddd，J＝11.1，7.0，4.4Hz，1H)，3.96(dd，J＝11.0，4.4Hz，1H)，4.32(d，J＝17.6Hz，1H)，4.61(t，J＝11.0Hz，1H)，5.60(d，J＝17.6Hz，1H)，5.70(s，1H)，6.27(s，1H)，6.57(d，J＝7.1Hz，1H)，6.80(dd，J＝8.2，2.2Hz，1H)，6.99(d，J＝7.1Hz，1H)，7.26(s，1H)，7.33(dd，J＝8.5，2.5Hz，1H)，7.45(dd，J＝18.4，8.5Hz，2H)，7.55-7.62(m，3H)，7.64(s，1H)，7.89(d，J＝3.3Hz，1H)。分析性HPLC(方法A)：色谱柱A：9.41分钟，95％；色谱柱B：9.29分钟，99％。

实施例108：(2R，15R)-4，15，17-三甲基-7-(噁唑-2-基)-2-(1-氧代-1，2-二氢-异喹啉-7-基氨基)-13-氧杂-4，11-二氮杂-三环[14.2.2.1^6，10]二十一碳-1(19)，6，8，10(21)，16(20)，17-六烯-3，12-二酮三氟乙酸盐

根据关于制备实施例103的操作，使实施例97(25毫克，0.042毫摩尔)与2-(三丁基锡基)噁唑(76毫克，0.212毫摩尔)在100℃偶联2小时，得到实施例108(12.7毫克，0.018毫摩尔，43.3％产率)，其为白色固体。MS(ESI)m/z578.3(M+H)⁺。¹H-NMR：(500MHz，CD₃OD)δppm 1.29(d，J＝7.1Hz，3H)，2.31(s，3H)，3.32(s，3H)，3.47(ddd，J＝11.3，6.9，4.4Hz，1H)，3.93(dd，J＝11.0，4.4Hz，1H)，4.35(d，J＝18.1Hz，1H)，4.61(t，J＝11.3Hz，1H)，5.67(s，1H)，5.73(d，J＝18.1Hz，1H)，6.24(d，J＝1.6Hz，1H)，6.54(d，J＝7.1Hz，1H)，6.80(dd，J＝8.2，2.2Hz，1H)，6.94(d，J＝7.1Hz，1H)，7.23(d，J＝1.1Hz，1H)，7.26-7.30(m，2H)，7.42(d，J＝8.2Hz，2H)，7.56(d，J＝2.2Hz，1H)，7.60(dd，J＝8.0，1.9Hz，1H)，7.88(d，J＝8.8Hz，1H)，7.92(s，1H)。分析性HPLC(方法A)：色谱柱A：7.10分钟，95％；色谱柱B：7.11分钟，95％。

实施例109：(2R，15R)-4，15，17-三甲基-2-(1-氧代-1，2-二氢-异喹啉-7-基氨基)-7-(2-三氟甲氧基-苯基)-13-氧杂-4，11-二氮杂-三环[14.2.2.1^6，10]二十一碳-1(19)，6，8，10(21)，16(20)，17-六烯-3，12-二酮三氟乙酸盐

根据关于制备实施例98的操作，使实施例97(30毫克，0.051毫摩尔)与2-(三氟甲氧基)苯基硼酸(87毫克，0.424毫摩尔)在100℃偶联2小时，纯化后得到实施例109(13.5毫克，0.017毫摩尔，40.6％产率)，其为灰白色固体。MS(ESI)m/z 671.3(M+H)⁺。¹H-NMR：(500MHz，CD₃OD)δppm 1.30(d，J＝7.1Hz，3H)，2.34(s，2H)，2.38(s，1H)，3.12(s，1H)，3.27(s，2H)，3.45-3.53(m，2H)，3.94-4.03(m，1H)，4.58-4.67(m，1H)，5.00-5.39(m，1H)，5.62(s，1H)，6.00-6.18(m，1H)，6.53(d，J＝7.1Hz，1H)，6.77-6.83(m，1H)，6.92(d，J＝7.1Hz，1H)，7.02-7.10(m，1H)，7.24-7.31(m，2H)，7.35-7.43(m，5H)，7.43-7.52(m，3H)，7.52-7.61(m，1H)。分析性HPLC(方法A)：色谱柱A：9.08分钟，97％；色谱柱B：8.52分钟，98％。

实施例110：(2R，15R)-7-(4-羟基-苯基)-4，15，17-三甲基-2-(1-氧代-1，2-二氢-异喹啉-7-基氨基)-13-氧杂-4，11-二氮杂-三环[14.2.2.1^6，10]二十一碳-1(19)，6，8，10(21)，16(20)，17-六烯-3，12-二酮三氟乙酸盐

根据关于制备实施例98的操作，使实施例97(25毫克，0.042毫摩尔)与4-羟基苯基硼酸(58.5毫克，0.424毫摩尔)在105℃偶联2小时，纯化后得到实施例110(16.43毫克，0.023毫摩尔，54.1％产率)，其为灰白色固体。MS(ESI)m/z 603.3(M+H)⁺。¹H-NMR：(400MHz，CD₃OD)δppm 1.30(d，J＝7.1Hz，3H)，2.36(s，3H)，3.22(s，3H)，3.44-3.53(m，1H)，3.73(d，J＝17.0Hz，1H)，3.97(dd，J＝10.4，4.4Hz，1H)，4.62(t，J＝11.0Hz，1H)，5.30(d，J＝17.0Hz，1H)，5.61(s，1H)，6.04(d，J＝2.2Hz，1H)，6.54(d，J＝7.1Hz，1H)，6.73(dd，J＝7.7，2.2Hz，1H)，6.81(d，J＝8.8Hz，2H)，6.92(d，J＝7.1Hz，1H)，7.03(d，J＝8.2Hz，1H)，7.10(d，J＝8.2Hz，2H)，7.23-7.28(m，2H)，7.38-7.46(m，4H)，7.58(dd，J＝8.2，1.6Hz，1H)。分析性HPLC(方法A)：色谱柱A：7.65分钟，97％；色谱柱B：7.56分钟，95％。

实施例111：17，20-二甲基-2-(4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-6-基氨基)-7-(丙-2-磺酰基)-4，11，14-三氮杂-三环[14.2.2.1^6，10]二十一碳-1(19)，6，8，10(21)，16(20)，17-六烯-3，12-二酮二(三氟乙酸盐)

将4-溴-2，6-二甲基苯胺(4.49克，22.44毫摩尔)吸收在水(25毫升)中，并加入浓HCl(8毫升，261毫摩尔)。使混合物接受超声波处理以形成微细悬浮液，然后冷却至0℃。以保持温度在0至5℃之间的速度逐滴加入亚硝酸钠(1.67克，24.20毫摩尔)在水(5毫升)中的溶液。将混合物在0℃搅拌30分钟，接着通过加入固体NaHCO₃来中和。然后将所形成的溶液在70℃分次加到氰化亚铜(copper cyanide)(2.42克，27.0毫摩尔)与氰化钾(3.65克，56.1毫摩尔)在水(25毫升)中的溶液中。将混合物在70℃搅拌30分钟。以甲苯(2×30毫升)萃取反应混合物。将有机相以水、盐水洗涤，及干燥(MgSO₄)。经由快速色谱(0-5％EtOAc/己烷)纯化，得到111A(3.0克，63％)，其为黄褐色固体。MS(ESI)m/z 209.9(M+H)⁺。¹H NMR：(400MHz，CDCl₃)δppm 2.48(s，6H)7.28(s，2H)。

在4℃将氢化二异丁基铝(diisobutylaluminum hydride)(1M的THF溶液，13.00毫升，13.00毫摩尔)加到111A(2.1克，10.00毫摩尔)在无水苯(20毫升)中的溶液中。将混合物在室温搅拌1小时后，在4℃加入5％H₂SO₄(10毫升)。以乙醚(2×30毫升)萃取反应混合物。将合并的有机相以盐水洗涤，干燥(Na₂SO₄)，及浓缩。经由快速色谱(0-5％EtOAc/己烷)纯化，得到111B(1.9克，88％)，其为黄褐色固体。MS(ESI)m/z 212.9(M+H)⁺。¹H NMR：(400MHz，CDCl₃)δppm 2.57(s，6H)7.26(s，2H)，10.54(s，1H)。

在0℃向含有2-氨基乙酸甲酯盐酸盐(326毫克，2.60毫摩尔)、三乙胺(263毫克，2.60毫摩尔)的MeOH(5毫升)溶液的圆底烧瓶中加入111B(426毫克，2毫摩尔)。将混合物在室温搅拌12小时。在0℃缓慢加入NaBH₄(76毫克，2.064毫摩尔)。将混合物在0℃搅拌2小时，然后在室温搅拌2小时。使混合物以10％NaHSO₄酸化，以乙醚(2×20毫升)萃取。使水层以Na₂CO₃碱化，并以乙醚(2×30毫升)萃取，干燥(Na₂SO₄)。浓缩，得到111C(503毫克，87％产率)，其为无色油状物。MS(ESI)m/z 286.0(M+H)⁺。¹H NMR(400MHz，CD₃OD)δppm 2.38(s，3H)3.45(s，2H)3.73(s，5H)7.17(s，2H)。

向圆底烧瓶中加入111C(303毫克，1.059毫摩尔)、N，N-二异丙基乙胺(411毫克，3.18毫摩尔)及N-(苄基氧基羰基氧基)琥珀酰亚胺(290毫克，1.165毫摩尔)在DMF(10毫升)中的溶液。将溶液在室温搅拌过夜。以EtOAc(50毫升)稀释混合物。将有机相以1N HCl、饱和NaHCO₃及盐水洗涤，干燥(Na₂SO₄)，及浓缩。经过快速色谱(0-25％EtOAc/己烷)纯化，得到111D(360毫克，80％产率)，其为无色油状物。MS(ESI)m/z 420.0(M+H)⁺。

向111D(360毫克，0.857毫摩尔)在THF(5毫升)中的溶液中加入LiOH水溶液(1M，8毫升)。将溶液在室温搅拌过夜。使反应混合物浓缩，然后通过制备性HPLC纯化，得到111E(318毫克，90％产率)。MS(ESI)m/z406.3(M+H)⁺。

向含有2-氟-5-硝基苯甲腈(10.07克，60.6毫摩尔)与N，N-二异丙基乙胺(16.90毫升，97毫摩尔)的DMF(25毫升)溶液的圆底烧瓶中加入丙-2-硫醇(6.76毫升，72.7毫摩尔)。将混合物在室温搅拌3小时。以水使反应混合物淬灭。以EtOAc(3×30毫升)萃取混合物。经过硅胶过滤合并的有机层，并浓缩。经由快速色谱(0-20％EtOAc/己烷)纯化，得到111F(13.2克，96％产率)，其为黄色固体。MS(ESI)m/z 223.0(M+H)⁺。

在0℃向含有111F(6.67克，30毫摩尔)的DCM(60毫升)溶液的圆底烧瓶中加入m-CPBA(间氯过氧苯甲酸)(11.39克，66.0毫摩尔)。将混合物在室温搅拌4小时。以水使反应混合物淬灭，并以EtOAc(3×30毫升)萃取。将有机层以饱和NaHCO₃与盐水洗涤，干燥(Na₂SO₄)，及浓缩。经由快速色谱(0-30％EtOAc/己烷)纯化，得到111G(7.0克，90％产率)，其为白色固体。MS(ESI)m/z 255.0(M+H)⁺。

向111G(2克，7.87毫摩尔)与浓盐酸(0.631克，17.30毫摩尔)在MeOH(60毫升)中的溶液中加入10％Pd/C(约150毫克)。使混合物在60psi的压力下氢化60小时。过滤反应混合物。使残留物再溶于MeOH(60毫升)中，然后加入盐酸(0.631克，17.30毫摩尔)与10％Pd/C(约150毫克)。使混合物在50psi的压力下氢化24小时。过滤反应混合物，并浓缩，得到111H(1.98克，79％产率)，其为黄色固体。MS(ESI)m/z 229.3(M+H)⁺。

向圆底烧瓶中加入111H(404毫克，1.341毫摩尔)的THF(5毫升)溶液与碳酸氢钠(563毫克，6.71毫摩尔)的水(5.00毫升)溶液，在0℃加入一缩二碳酸二叔丁酯(di-tert-butyl dicarbonate)(0.324毫升，1.408毫摩尔)。将混合物在室温搅拌30分钟。以EtOAc(2×20毫升)萃取反应混合物。将合并的有机相以盐水洗涤，干燥(Na₂SO₄)，及浓缩。经由快速色谱(0-50％EtOAc/己烷)纯化，得到111I(389毫克，87％产率)，其为白色固体。MS(ESI)m/z229.0(M+H)⁺-Boc。

向具有111E(248毫克，0.610毫摩尔)的CH₂Cl₂(6毫升)溶液的圆底烧瓶中加入草酰氯(0.5毫升，1.0毫摩尔)与DMF(1滴)。将混合物在室温搅拌1小时。使反应混合物浓缩，然后在真空下干燥30分钟。使残留物溶于DCM(2毫升)中，并在0℃加到含有111I(221毫克，0.671毫摩尔)与吡啶(290毫克，3.66毫摩尔)的CH₂Cl₂(6毫升)溶液的圆底烧瓶中。将混合物在室温搅拌1小时，接着以水使反应混合物淬灭。加入EtOAc(30毫升)，并将有机相以0.5N HCl(2×10毫升)与盐水洗涤，干燥(Na₂SO₄)，及浓缩。经由快速色谱(0-50％EtOAc/己烷)纯化，得到111J(285毫克，64.5％产率)，其为白色固体。MS(ESI)m/z 616.1(M+H)⁺。

使用类似用于制备29B的操作，使111J(230毫克，0.321毫摩尔)与联硼酸二新戊二醇酯、乙酸钾及(1，1’-二(二苯基膦基)二茂铁)-二氯化钯(II)反应。使粗制物通过快速色谱及制备性HPLC纯化，得到111K(121毫克，54.2％产率)，其为白色固体。MS(ESI)m/z 682.4(M+H)⁺。

向含有111K(116毫克，0.170毫摩尔)、中间体4(27.4毫克，0.170毫摩尔)及乙醛酸一水合物(15.66毫克，0.170毫摩尔)的圆底烧瓶中加入CH₃CN(3毫升)与DMF(0.5毫升)。将混合物在微波反应器中在100℃照射10分钟，然后浓缩。使粗产物通过制备性HPLC纯化，得到111L(110毫克，75％产率)，其为黄色固体。MS(ESI)m/z 855.4(M+H)⁺。

向111L(109毫克，0.127毫摩尔)在EtOAc(2毫升)中的溶液中加入4N氯化氢在二氧杂环己烷中的溶液(0.637毫升，2.55毫摩尔)。将反应混合物在室温搅拌2小时，然后浓缩，得到111M(89毫克，85％产率)，其为黄色固体。MS(ESI)m/z 755.3(M+H)⁺。¹H NMR：(500MHz，CD₃OD)δppm 1.27(d，J＝6.60Hz，6H)2.20(s，3H)2.24(s，3H)3.33-3.43(m，1H)3.70(d，J＝17.04Hz，1H)3.83-3.97(m，1H)4.36(s，2H)4.72(s，2H)4.93(d，J＝8.24Hz，1H)5.19(d，J＝32.98Hz，2H)7.08(s，1H)7.17-7.45(m，8H)7.69-7.82(m，3H)7.90(d，J＝8.25Hz，1H)。

历时4小时经由注射泵向BOP(105毫克，0.202毫摩尔)与DMAP(9.88毫克，0.081毫摩尔)在CH₂Cl₂(40毫升)与DMF(10毫升)中的溶液中逐滴加入111M(32毫克，0.040毫摩尔)与TEA(8.18毫克，0.081毫摩尔)在DMF(10毫升)中的溶液。将混合物在室温搅拌20小时。以水使反应混合物淬灭，然后以EtOAc(3×30毫升)萃取。将有机层以1N HCl、饱和NaHCO₃及盐水洗涤，干燥(Na₂SO₄)。经由制备性HPLC纯化，得到111N(10.2毫克，29.9％产率)，其为黄褐色固体。MS(ESI)m/z 737.4(M+H)⁺。¹H NMR：(400MHz，CD₃OD)δppm 1.20(d，J＝6.60Hz，3H)1.31(d，J＝7.15Hz，3H)2.30(d，J＝14.29Hz，3H)2.42-2.51(m，3H)3.45-3.57(m，1H)3.85(d，J＝17.04Hz，1H)4.28(d，J＝15.94Hz，1H)4.38-4.56(m，2H)4.96-5.13(m，3H)5.15-5.30(m，2H)6.41-6.54(m，1H)6.90(d，J＝8.24Hz，1H)6.98(d，J＝13.19Hz，1H)7.19-7.51(m，7H)7.74(d，J＝8.24Hz，1H)8.59(s，1H)8.91(s，1H)。

实施例111

向111N(10.2毫克，0.012毫摩尔)在MeOH(5毫升)中的溶液中加入Pd/C(10％，约5毫克)。使混合物以H₂气囊氢化2小时。过滤反应混合物，浓缩，及经由制备性HPLC纯化，得到实施例111(8.4毫克，85％产率)，其为白色固体。MS(ESI)m/z 603.3(M+H)⁺。¹H NMR：(500MHz，CD₃OD)δppm1.22(d，J＝6.60Hz，3H)1.34(d，J＝6.60Hz，3H)2.40(s，3H)2.66(s，3H)3.51-3.61(m，1H)3.88(d，J＝16.49Hz，1H)4.11(d，J＝15.94Hz，1H)4.29(dd，J＝17.04，4.95Hz，1H)4.44(d，J＝14.29Hz，1H)4.60(d，J＝14.29Hz，1H)5.06(dd，J＝17.31，5.77Hz，1H)5.13(s，1H)6.67(s，1H)6.90-6.96(m，1H)7.07(s，1H)7.21(d，J＝2.75Hz，1H)7.35-7.41(m，1H)7.49(d，J＝8.79Hz，1H)7.57(s，1H)7.80(d，J＝8.25Hz，1H)8.58(s，1H)8.98(t，J＝5.77Hz，1H)。分析性HPLC(方法A)：色谱柱A：4.29分钟，99％；色谱柱B：4.87分钟，99％。

实施例112：3，17，18-三甲基-14-(4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-6-基氨基)-9-(丙-2-磺酰基)-3，5，12-三氮杂-三环[13.2.2.1^6，10]二十碳-1(18)，6(20)，7，9，15(19)，16-六烯-4，13-二酮三氟乙酸盐

向111B(213毫克，1.00毫摩尔)在MeOH(6毫升)中的溶液中逐滴加入2M甲胺在THF中的溶液(1毫升，2.0毫摩尔)。将反应混合物在室温搅拌1小时。使反应混合物冷却至0℃，接着加入硼氢化钠(113毫克，3.00毫摩尔)。将反应混合物在室温搅拌2小时，然后浓缩。将残留物吸收在EtOAc(20毫升)中。将有机相以水与盐水洗涤，干燥(Na₂SO₄)，及浓缩，得到112A(223毫克，94％产率)，其为黄色油状物。MS(ESI)m/z 228.3(M+H)⁺。

使用类似用于制备29A的操作，使111I(311毫克，0.947毫摩尔)与碳酸氢钠及光气反应，接着与112A(346毫克，1.515毫摩尔)及TEA反应。经由快速色谱(0-60％EtOAc/己烷)纯化，得到112B(484毫克，87％产率)，其为白色固体。MS(ESI)m/z 582.3(M+H)⁺。

使用类似用于制备29B的操作，使112B(377毫克，0.647毫摩尔)与联硼酸二新戊二醇酯、乙酸钾及(1，1’-二(二苯基膦基)二茂铁)-二氯化钯(II)反应。使粗制物通过快速色谱及制备性HPLC纯化，得到112C(192毫克，54％产率)，其为黄褐色固体。MS(ESI)m/z 548.3(M+H)⁺。

向圆底烧瓶中加入112C(84毫克，0.153毫摩尔)、中间体4(24.73毫克，0.153毫摩尔)、乙醛酸一水合物(14.12毫克，0.153毫摩尔)在CH₃CN(3毫升)与DMF(0.5毫升)中的溶液。将混合物在微波反应器中在100℃照射10分钟。经由制备性HPLC纯化，得到112D(58毫克，52％产率)，其为黄色固体。MS(ESI)m/z 721.4(M+H)⁺。

使112D(55毫克，0.076毫摩尔)溶于EtOAc(2毫升)中，加入4N HCl的二氧杂环己烷溶液(1毫升，4.00毫摩尔)。将混合物在室温搅拌2小时，然后浓缩，得到112E(46毫克，91％产率)，其为淡黄色固体。MS(ESI)m/z621.3(M+H)⁺。

实施例112

历时8小时经由注射泵向BOP(93毫克，0.210毫摩尔)、DMAP(17.10毫克，0.140毫摩尔)及TEA(21.25毫克，0.210毫摩尔)在DCM(30毫升)与DMF(10毫升)中的溶液中逐滴加入112E(46毫克，0.070毫摩尔)在DMF(10毫升)中的溶液。将混合物在室温搅拌20小时。以水使反应混合物淬灭，并以DCM(3×20毫升)萃取。将合并的有机层以1N HCl、饱和NaHCO₃及盐水洗涤，干燥(Na₂SO₄)，及浓缩。经由制备性HPLC纯化，得到实施例112(5.5毫克，9.03微摩尔，12.91％产率)。MS(ESI)m/z 603.4(M+H)⁺。¹H NMR(400MHz，CD₃OD)δppm 1.19(d，J＝6.60Hz，3H)1.27(d，J＝7.15Hz，3H)2.24(s，3H)2.53(s，3H)3.29(s，3H)3.31-3.41(m，1H)4.30-4.39(m，1H)4.58(d，J＝15.39Hz，1H)4.76-4.83(m，1H)4.95(dd，J＝17.59，7.15Hz，1H)5.04(s，1H)5.19(s，1H)7.29(d，J＝2.75Hz，1H)7.36(s，1H)7.42-7.48(m，1H)7.50-7.55(m，1H)7.65-7.78(m，3H)8.43(s，1H)8.79(dd，J＝7.42，4.67Hz，1H)。分析性HPLC(方法A)：色谱柱A：5.87分钟，92％；色谱柱B：6.26分钟，95％。

实施例113：14-(7-氟-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-6-基氨基)-3，17，18-三甲基-9-(丙-2-磺酰基)-3，5，12-三氮杂-三环[13.2.2.1^6，10]二十碳-1(18)，6(20)，7，9，15(19)，16-六烯-4，13-二酮三氟乙酸盐

根据关于制备实施例112的操作，以中间体12代替中间体4，得到实施例113。MS(ESI)m/z 621.1(M+H)⁺。¹H NMR(400MHz，CD₃OD)δppm 1.19(d，J＝6.60Hz，3H)1.29(d，J＝7.15Hz，3H)2.22(s，3H)2.55(s，3H)3.15(s，3H)3.32-3.41(m，1H)4.32(dd，J＝17.31，4.12Hz，1H)4.56(d，J＝15.39Hz，1H)4.82(d，J＝15.39Hz，1H)4.96-5.03(m，1H)5.04(s，1H)5.26(s，1H)7.24(s，1H)7.32(d，J＝8.79Hz，1H)7.39(d，J＝12.09Hz，1H)7.65-7.69(m，1H)7.72(s，1H)7.75(s，1H)8.24(s，1H)8.83(dd，J＝7.70，4.40Hz，1H)。分析性HPLC(方法A)：色谱柱A：6.78分钟，94％；色谱柱B：6.82分钟，97％。

实施例114：14-(7-氟-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-6-基氨基)-3，17-二甲基-9-(丙-2-磺酰基)-3，5，12-三氮杂-三环[13.2.2.1^6，10]二十碳-1(18)，6(20)，7，9，15(19)，16-六烯-4，13-二酮三氟乙酸盐

在0℃向4-溴-2-甲基苯甲酸(4.30克，20毫摩尔)在THF(20毫升)中的溶液中加入BH₃(2M的THF溶液，20.0毫升，40.0毫摩尔)。将混合物在室温搅拌2小时，然后以1N HCl使反应混合物淬灭，并以EtOAc(3×20毫升)萃取。将合并的有机层以1N HCl、H₂O、饱和NaHCO₃及盐水洗涤，接着干燥(Na₂SO₄)，及浓缩，得到114A(4.0克，19.50毫摩尔，97％产率)。MS(ESI)m/z 183.0(M+H)⁺。

在0℃向114A(0.885克，4.4毫摩尔)在DCM(15毫升)中的溶液中加入戴斯-马丁高碘剂(Dess-Martin periodinane)(2.05克，4.83毫摩尔)。将混合物在室温搅拌1小时，然后以水使反应混合物淬灭。以DCM(3×20毫升)萃取混合物。将合并的有机层以1N HCl、饱和NaHCO₃及盐水洗涤，干燥(Na₂SO₄)，及浓缩。将粗制物质加载至120克色谱柱上，并以0-10％EtOAc/己烷洗脱。浓缩含有产物的级份，得到114B(835毫克，4.15毫摩尔，94％产率)。

在0℃向114B(773毫克，3.88毫摩尔)在MeOH(10毫升)中的溶液中加入MeNH₂(甲胺)溶液(2M的MeOH溶液，3.88毫升，7.77毫摩尔)。将混合物在室温搅拌1小时。接着重新冷却至0℃。加入硼氢化钠(294毫克，7.77毫摩尔)。将混合物在室温搅拌1小时，然后浓缩。使残留物溶于DCM(60毫升)中。将有机层以饱和NaHCO₃与盐水洗涤，干燥(Na₂SO₄)，及浓缩，得到114C(528毫克，2.219毫摩尔，57.2％产率)。MS(ESI)m/z 214.3(M+H)⁺。

使用类似用于制备29A的操作，使111I(680毫克，2.070毫摩尔)与碳酸氢钠及光气反应，接着与114C(532毫克，2.485毫摩尔)及TEA反应。将粗制物质加载至80克色谱柱上，并以0-100％EtOAc/己烷洗脱，得到114D(1.06克，1.809毫摩尔，87％产率)。MS(ESI)m/z 568.2(M+H)⁺。

使用类似用于制备29B的操作，使114D(682毫克，1.2毫摩尔)与联硼酸二新戊二醇酯、乙酸钾及(1，1’-二(二苯基膦基)二茂铁)-二氯化钯(II)反应。使粗制物通过快速色谱及制备性HPLC(CH₃CN/H₂O，0.1％TFA)纯化，得到114E(555毫克，1.030毫摩尔，86％产率)，其为白色固体。MS(ESI)m/z533.4(M+H)⁺。

使用类似用于制备1E的操作，使114E(106毫克，0.199毫摩尔)、中间体12及乙醛酸一水合物反应，并通过制备性HPLC纯化，得到114F(50毫克，0.079毫摩尔，39.9％产率)。MS(ESI)m/z 625.3(M+H)⁺。

实施例114

历时8小时经由注射泵向BOP(170毫克，0.384毫摩尔)、DMAP(46.9毫克，0.384毫摩尔)及TEA(23.33毫克，0.231毫摩尔)在DCM(30毫升)与DMF(5毫升)中的溶液中逐滴加入114F(48毫克，0.077毫摩尔)在DMF(10毫升)中的溶液。将混合物在室温搅拌20小时，然后以水使反应混合物淬灭。以EtOAc(3×20毫升)萃取混合物。将有机相以盐水洗涤，干燥(Na₂SO₄)，及浓缩。使粗产物通过制备性HPLC纯化，得到实施例114(8毫克，0.013毫摩尔，17％产率)。MS(ESI)m/z 607.3(M+H)⁺。¹H NMR(400MHz，丙酮-d)δppm1.14(d，J＝6.60Hz，3H)1.29(d，J＝7.15Hz，3H)2.44(s，3H)3.18(s，3H)3.38-3.49(m，1H)4.27(dd，J＝17.04，4.40Hz，1H)4.54(d，J＝16.49Hz，1H)4.86(d，J＝15.94Hz，1H)4.99(s，1H)5.04(dd，J＝17.31，7.97Hz，1H)5.42(s，1H)5.96(s，1H)6.15(s，1H)7.28(s，2H)7.33(d，J＝3.85Hz，1H)7.36(d，J＝7.15Hz，1H)7.66(d，J＝8.25Hz，1H)7.74(dd，J＝8.79，2.20Hz，1H)7.90(s，1H)7.96(s，1H)8.04(dd，J＝7.42，4.67Hz，1H)。分析性HPLC(方法A)：色谱柱A：6.48分钟，95％；色谱柱B：6.88分钟，93％。

实施例115：3，17-二甲基-14-(1-氧代-1，2-二氢-异喹啉-7-基氨基)-9-(丙-2-磺酰基)-3，5，12-三氮杂-三环[13.2.2.1^6，10]二十碳-1(18)，6(20)，7，9，15(19)，16-六烯-4，13-二酮三氟乙酸盐

根据制备实施例114的操作，以中间体3代替中间体12，得到实施例115。MS(ESI)m/z 588.2(M+H)⁺。分析性HPLC(方法A)：色谱柱A：6.87分钟，95％；色谱柱B：6.89分钟，93％。

实施例116：14-乙酰基-17，20-二甲基-2-(4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-6-基氨基)-7-(丙-2-磺酰基)-4，11，14-三氮杂-三环[14.2.2.1^6，10]二十一碳-1(19)，6，8，10(21)，16(20)，17-六烯-3，12-二酮三氟乙酸盐

在0℃向实施例111(8.7毫克，0.014毫摩尔)在CH₂Cl₂(1毫升)中的溶液中加入TEA(4.38毫克，0.043毫摩尔)，接着加入乙酸酐(2.210毫克，0.022毫摩尔)。将混合物在室温搅拌1小时。使反应混合物浓缩，并经由制备性HPLC在以下条件下纯化：Phenomenex AXIA Luna 75×30毫米5μ(10分钟梯度液)；A：10％ACN-90％H₂O-0.1％TFA；B：90％ACN-10％H₂O-0.1％TFA；0-100％B；保留时间＝4.25分钟，得到实施例116(6.6毫克，10.13微摩尔，70.2％产率)。MS(ESI)m/z 645.4(M+H)⁺。¹H NMR(500MHz，CD₃OD)δppm1.19-1.24(m，3H)1.30-1.35(m，3H)2.15(s，3H)2.35(s，3H)2.46(s，3H)3.45-3.59(m，1H)3.92-4.00(m，1H)4.23-4.34(m，2H)4.39(d，J＝17.59Hz，1H)5.03(dd，J＝17.04，6.05Hz，1H)5.07-5.11(m，1H)5.37(d，J＝14.84Hz，1H)6.42-6.54(m，1H)6.87-6.97(m，1H)6.98-7.06(m，1H)7.22(d，J＝2.20Hz，1H)7.37(dd，J＝9.07，2.47Hz，1H)7.42-7.53(m，2H)7.77(d，J＝8.25Hz，1H)8.56-8.64(m，1H)8.96(t，J＝5.77Hz，1H)。分析性HPLC(方法A)：色谱柱A：5.06分钟，99％；色谱柱B：5.41分钟，99％。

实施例117：17，20-二甲基-3，12-二氧代-2-(4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-6-基氨基)-7-(丙-2-磺酰基)-4，11，14-三氮杂-三环[14.2.2.1^6，10]二十一碳-1(19)，6，8，10(21)，16(20)，17-六烯-14-羧酸甲酯三氟乙酸盐

在0℃向实施例111(6.9毫克，9.86微摩尔)在DCM(1毫升)中的溶液中加入吡啶(2.340毫克，0.030毫摩尔)，接着加入氯甲酸甲酯(1.211毫克，0.013毫摩尔)。将反应混合物在室温搅拌1小时。使反应混合物浓缩，并经由制备性HPLC在以下条件下纯化：Phenomenex AXIA Luna 75×30毫米5μ(10分钟梯度液)；A：10％ACN-90％H₂O-0.1％TFA；B：90％ACN-10％H₂O-0.1％TFA；0-100％B；保留时间＝4.4分钟，得到实施例117(6.1毫克，9.14微摩尔，93％产率)。MS(ESI)m/z 661.2(M+H)⁺。¹HNMR(400MHz，CD₃OD)δppm 1.21(d，J＝7.15Hz，3H)1.32(d，J＝7.15Hz，3H)2.33(s，3H)2.52(s，3H)3.46-3.59(m，1H)3.79(d，J＝36.83Hz，3H)3.87(s，1H)4.28(d，J＝17.04Hz，1H)4.42(d，J＝17.04Hz，1H)4.47(s，1H)5.03(dd，J＝17.59，6.05Hz，2H)5.07(s，1H)6.47(s，1H)6.93(d，J＝6.60Hz，1H)7.00(s，1H)7.21(d，J＝2.75Hz，1H)7.34(dd，J＝8.79，2.75Hz，1H)7.44(s，1H)7.47(d，J＝8.79Hz，1H)7.76(d，J＝8.79Hz，1H)8.33(s，1H)8.94(t，J＝5.50Hz，1H)。分析性HPLC(方法A)：色谱柱A：5.55分钟，99％；色谱柱B：5.95分钟，99％。

实施例118：17，20-二甲基-2-(4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-6-基氨基)-7-(丙-2-磺酰基)-14-丙酰基-4，11，14-三氮杂-三环[14.2.2.1^6，10]二十一碳-1(19)，6，8，10(21)，16(20)，17-六烯-3，12-二酮三氟乙酸盐

向实施例111(6.0毫克，9.96微摩尔)在DCM(1毫升)中的溶液中加入TEA(3.02毫克，0.030毫摩尔)，接着加入丙酸酐(1.296毫克，9.96微摩尔)。将混合物在室温搅拌1小时。使反应混合物浓缩，并经由制备性HPLC在以下条件下纯化：Phenomenex AXIA Luna 75×30毫米5μ(10分钟梯度液)；A：10％ACN-90％H₂O-0.1％TFA；B：90％ACN-10％H₂O-0.1％TFA；0-100％B；保留时间＝4.5分钟，得到实施例118(5.58毫克，8.39微摩尔，84％产率)。MS(ESI)m/z 659.2(M+H)⁺。¹H NMR(400MHz，CD₃OD)δppm 1.15(t，J＝7.42Hz，3H)1.22(d，J＝6.60Hz，3H)1.33(d，J＝7.15Hz，3H)2.36(s，3H)2.38-2.58(m，5H)3.48-3.58(m，1H)3.94(d，J＝17.59Hz，1H)4.24-4.36(m，2H)4.42(d，J＝17.59Hz，1H)5.02(dd，J＝17.31，5.77Hz，1H)5.05-5.11(m，1H)5.41(d，J＝14.84Hz，1H)6.42-6.55(m，1H)6.91(t，J＝8.52Hz，1H)6.98-7.07(m，1H)7.21(d，J＝2.75Hz，1H)7.35(dd，J＝9.07，2.47Hz，1H)7.40-7.54(m，2H)7.76(t，J＝7.97Hz，1H)8.40-8.52(m，1H)8.97(t，J＝5.77Hz，1H)。分析性HPLC(方法A)：色谱柱A：5.41分钟，99％；色谱柱B：5.81分钟，99％。

实施例119：14，17，20-三甲基-2-(4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-6-基氨基)-7-(丙-2-磺酰基)-4，11，14-三氮杂-三环[14.2.2.1^6，10]二十一碳-1(19)，6，8，10(21)，16(20)，17-六烯-3，12-二酮二(三氟乙酸盐)

向实施例111(6.9毫克，0.011毫摩尔)在DCM(1毫升)中的溶液中加入TEA(1.2毫克，0.011毫摩尔)，接着加入甲醛(0.7毫克，0.02毫摩尔)、乙酸(3.4毫克，0.057毫摩尔)及Na(OAc)₃BH(三乙酰氧基硼氢化钠)(4.85毫克，0.023毫摩尔)。将混合物在室温搅拌1小时。使反应混合物浓缩，并经由制备性HPLC在以下条件下纯化：Phenomenex AXIA Luna 75×30毫米5μ(10分钟梯度液)；A：10％ACN-90％H₂O-0.1％TFA；B：90％ACN-10％H₂O-0.1％TFA；0-100％B；保留时间＝4.2分钟，得到实施例119(4.92毫克，7.98微摩尔，69.7％产率)。MS(ESI)m/z 617.3(M+H)⁺。¹HNMR(400MHz，CD₃OD)δppm 1.22(d，J＝7.15Hz，3H)1.35(d，J＝6.60Hz，3H)2.42(s，3H)2.68(s，3H)3.27(s，3H)3.52-3.64(m，1H)4.06-4.33(m，3H)4.53-4.76(m，2H)5.01-5.10(m，1H)5.13(s，1H)6.65(s，1H)6.92(d，J＝8.24Hz，1H)7.04(d，1H)7.19(d，J＝2.75Hz，1H)7.36(d，J＝7.70Hz，1H)7.48(d，J＝9.34Hz，1H)7.60(s，1H)7.80(d，J＝8.25Hz，1H)8.40-8.45(m，1H)8.99(s，1H)。分析性HPLC(方法A)：色谱柱A：4.24分钟，99％；色谱柱B：4.87分钟，99％。

实施例120：14-异丁酰基-17，20-二甲基-2-(4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-6-基氨基)-7-(丙-2-磺酰基)-4，11，14-三氮杂-三环[14.2.2.1^6，10]二十一碳-1(19)，6，8，10(21)，16(20)，17-六烯-3，12-二酮三氟乙酸盐

向实施例111(6.5毫克，10.78微摩尔)在DCM(1毫升)中的溶液中加入TEA(3.3毫克，0.032毫摩尔)，接着加入异丁酸酐(2.6毫克，0.016毫摩尔)。将混合物在室温搅拌1小时。使反应混合物浓缩，并经由制备性HPLC在以下条件下纯化：Phenomenex AXIA Luna 75×30毫米5μ(10分钟梯度液)；A：10％ACN-90％H₂O-0.1％TFA；B：90％ACN-10％H₂O-0.1％TFA；0-100％B，得到实施例120(3.05毫克，4.49微摩尔，41.6％产率)。MS(ESI)m/z673.3(M+H)⁺。¹H NMR(400MHz，CD₃OD)δppm 1.13(d，J＝6.60Hz，3H)1.16(d，J＝6.60Hz，3H)1.22(d，J＝6.60Hz，3H)1.33(d，J＝6.60Hz，3H)2.36(s，3H)2.44(s，3H)2.82-2.95(m，1H)3.46-3.59(m，1H)3.96(d，J＝17.59Hz，1H)4.23-4.34(m，2H)4.49(d，J＝17.59Hz，1H)5.02(dd，J＝17.59，6.05Hz，1H)5.06-5.11(m，1H)5.42(d，J＝14.29Hz，1H)6.46(s，1H)6.90-6.96(m，1H)6.99-7.05(m，1H)7.22(d，J＝2.75Hz，1H)7.33-7.39(m，1H)7.43(s，1H)7.48(d，J＝8.79Hz，1H)7.77(d，J＝8.25Hz，1H)8.49-8.57(m，1H)8.96(t，J＝5.77Hz，1H)。分析性HPLC(方法A)：色谱柱A：5.72分钟，99％；色谱柱B：6.12分钟，99％。

实施例121：14-乙基-17，20-二甲基-2-(4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-6-基氨基)-7-(丙-2-磺酰基)-4，11，14-三氮杂-三环[14.2.2.1^6，10]二十一碳-1(19)，6，8，10(21)，16(20)，17-六烯-3，12-二酮二(三氟乙酸盐)

向实施例111(8.5毫克，0.014毫摩尔)在DCM(1毫升)中的溶液中加入TEA(1.4毫克，0.014毫摩尔)，接着加入乙醛(1.2毫克，0.028毫摩尔)、乙酸(4.2毫克，0.071毫摩尔)及Na(OAc)₃BH(6.0毫克，0.028毫摩尔)。将混合物在室温搅拌1小时。LC/MS显示转化率为约10％。加入另外的乙醛(1.2毫克，0.028毫摩尔)、乙酸(4.2毫克，0.071毫摩尔)及Na(OAc)₃BH(6.0毫克，0.028毫摩尔)，并将反应混合物在室温搅拌过夜。使反应混合物浓缩，并经由制备性HPLC在以下条件下纯化：Phenomenex AXIA Luna 75×30毫米5μ(10分钟梯度液)；A：10％ACN-90％H₂O-0.1％TFA；B：90％ACN-10％H₂O-0.1％TFA；0-100％B；保留时间＝3.6分钟，得到实施例121(6.0毫克，9.42微摩尔，66.8％产率)。MS(ESI)m/z 631.4(M+H)⁺。¹HNMR(400MHz，CD₃OD)δppm 1.22(d，J＝6.60Hz，3H)1.35(d，J＝7.15Hz，3H)1.60(t，J＝7.15Hz，3H)2.42(s，3H)2.67(s，3H)3.53-3.72(m，3H)4.06(s，1H)4.23(s，2H)4.50(s，1H)4.76(d，J＝23.09Hz，1H)5.06(d，1H)5.13(s，1H)6.65(s，1H)6.93(d，J＝8.25Hz，1H)7.04(s，1H)7.19(d，J＝2.75Hz，1H)7.35(d，J＝8.79Hz，1H)7.48(d，J＝9.34Hz，1H)7.60(s，1H)7.80(d，J＝8.25Hz，1H)8.34-8.40(m，1H)9.00(s，1H)。分析性HPLC(方法A)：色谱柱A：4.35分钟，99％；色谱柱B：4.99分钟，99％。

实施例122：[17，20-二甲基-3，12-二氧代-2-(4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-6-基氨基)-7-(丙-2-磺酰基)-4，11，14-三氮杂-三环[14.2.2.1^6，10]二十一碳-1(19)，6，8，10(21)，16(20)，17-六烯-14-基]-乙酸二(三氟乙酸盐)

向实施例111(6.6毫克，11微摩尔)在DCM(1毫升)中的溶液中加入TEA(1.1毫克，11微摩尔)，接着加入2-氧代乙酸(1.6毫克，0.022毫摩尔)。将混合物在室温搅拌1小时。使反应混合物浓缩，并经由制备性HPLC在以下条件下纯化：Phenomenex AXIA Luna 75×30毫米5μ(10分钟梯度液)；A：10％ACN-90％H₂O-0.1％TFA；B：90％ACN-10％H₂O-0.1％TFA；0-100％B；保留时间＝3.75分钟，得到实施例122(1.26毫克，1.869微摩尔，17％产率)。MS(ESI)m/z 661.4(M+H)⁺。¹H NMR(400MHz，CD₃OD)δppm 1.21(d，J＝6.60Hz，3H)1.35(d，J＝6.60Hz，3H)2.32(s，3H)2.60(s，3H)3.11-3.27(m，2H)3.62-3.69(m，1H)3.72(s，1H)3.95(s，1H)4.16(d，J＝13.19Hz，1H)4.22(dd，J＝16.76，4.67Hz，1H)4.31(d，J＝13.19Hz，1H)5.03(d，J＝6.60Hz，1H)5.06(s，1H)6.44(s，1H)6.92(s，1H)7.05-7.10(m，1H)7.22(d，J＝2.75Hz，1H)7.34(dd，J＝8.79，2.75Hz，1H)7.43(s，1H)7.47(d，J＝8.79Hz，1H)7.76(d，J＝8.25Hz，1H)8.29(s，1H)8.95-9.02(m，1H)。分析性HPLC(方法A)：色谱柱A：4.68分钟，98％；色谱柱B：4.96分钟，99％。

实施例123：17，20-二甲基-2-(4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-6-基氨基)-7-(丙-2-磺酰基)-14-丙基-4，11，14-三氮杂-三环[14.2.2.1^6，10]二十一碳-1(19)，6，8，10(21)，16(20)，17-六烯-3，12-二酮二(三氟乙酸盐)

向实施例111(8毫克，0.013毫摩尔)在DCM(2毫升)中的溶液中加入TEA(1.3毫克，0.013毫摩尔)，接着加入甲基乙醛(1.5毫克，0.027毫摩尔)、乙酸(4.0毫克，0.066毫摩尔)及Na(OAc)₃BH(5.6毫克，0.027毫摩尔)。将混合物在室温搅拌1小时。使反应混合物浓缩，并经由制备性HPLC纯化，得到实施例123(7.26毫克，0.011毫摩尔，84％产率)。MS(ESI)m/z645.3(M+H)⁺。¹H NMR(400MHz，CD₃OD)δppm 1.11(t，J＝7.15Hz，3H)1.22(d，J＝6.60Hz，3H)1.34(d，J＝6.60Hz，3H)1.97-2.12(m，2H)2.41(s，3H)2.67(s，3H)3.42-3.64(m，3H)4.08(s，1H)4.24(s，2H)4.53(d，J＝12.09Hz，1H)4.73(s，1H)5.00-5.11(m，1H)5.13(s，1H)6.64(s，1H)6.93(d，J＝8.79Hz，1H)7.05(s，1H)7.19(d，J＝2.75Hz，1H)7.35(d，J＝8.79Hz，1H)7.48(d，J＝8.79Hz，1H)7.59(s，1H)7.80(d，J＝8.25Hz，1H)8.39(s，1H)8.99(s，1H)。分析性HPLC(方法A)：色谱柱A：4.52分钟，99％；色谱柱B：5.23分钟，99％。

实施例124：14-异丙基-17，20-二甲基-2-(4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-6-基氨基)-7-(丙-2-磺酰基)-4，11，14-三氮杂-三环[14.2.2.1^6，10]二十一碳-1(19)，6，8，10(21)，16(20)，17-六烯-3，12-二酮二(三氟乙酸盐)

向实施例111(8毫克，0.013毫摩尔)在DCM(2毫升)中的溶液中加入TEA(1.3毫克，0.013毫摩尔)，接着加入丙-2-酮(2.3毫克，0.040毫摩尔)、乙酸(4.0毫克，0.066毫摩尔)及Na(OAc)₃BH(5.63毫克，0.027毫摩尔)。使反应混合物浓缩，并经由制备性HPLC纯化，得到实施例124(4.0毫克，6.14微摩尔，46.3％产率)。MS(ESI)m/z 645.5(M+H)⁺。¹H NMR(400MHz，CD₃OD)δppm 1.22(d，J＝6.60Hz，3H)1.35(d，J＝6.05Hz，3H)1.57(d，J＝4.95Hz，3H)1.66(d，3H)2.40(s，3H)2.68(s，3H)3.58(s，1H)3.89(s，1H)3.96-4.06(m，1H)4.25(s，2H)4.46(d，J＝9.34Hz，1H)4.71(d，1H)5.06(d，1H)5.14(s，1H)6.64(s，1H)6.90-7.00(m，1H)7.05(s，1H)7.17(d，J＝2.20Hz，1H)7.34(s，1H)7.47(d，J＝8.24Hz，1H)7.64(s，1H)7.82(d，J＝8.25Hz，1H)8.18(s，1H)9.01(s，1H)。分析性HPLC(方法A)：色谱柱A：4.69分钟，97％；色谱柱B：5.16分钟，98％。

实施例125：(2R，15R)-7-环丙基磺酰基-4，15，20-三甲基-3，12-二氧代-2-(1-氧代-1，2-二氢-异喹啉-7-基氨基)-4，11，14-三氮杂-三环[14.2.2.1^6，10]二十一碳-1(19)，6，8，10(21)，16(20)，17-六烯-14-羧酸苄酯三氟乙酸盐

在室温向中间体8B(960毫克，4.51毫摩尔)在THF(10毫升)中的溶液中加入Ti(OEt)₄(四乙醇钛)(1.869毫升，9.01毫摩尔)与(S)-2-甲基丙-2-亚磺酰胺(601毫克，4.96毫摩尔)。将混合物在65℃搅拌20小时。使反应混合物冷却至室温，然后倒入经充分搅拌的盐水(10毫升)中。经过垫(硅藻土垫)过滤混合物，接着以EtOAc冲洗。使滤液浓缩，然后通过快速色谱(120克色谱柱；0-10％EtOAc/己烷)纯化，得到125A(1.3克，4.07毫摩尔，90％产率)，其为黄色油状物。

在0℃向125A(1.29克，4.08毫摩尔)在THF(10毫升)中的溶液中加入L-Selectride(三仲丁基硼氢化锂)(6.12毫升，12.24毫摩尔)。将混合物搅拌，并使其温热至室温，且搅拌2小时。以0℃的水使反应混合物淬灭，然后以EtOAc(3×20毫升)萃取。将合并的有机层以H₂O、饱和NaHCO₃及盐水洗涤，干燥(Na₂SO₄)，及浓缩，得到125B(2.5克)，其无需进一步纯化即使用。MS(ESI)m/z 318.2(M+H)⁺。

向125B(1.44克，4.51毫摩尔)在EtOAc(15毫升)中的溶液中加入4N HCl的二氧杂环己烷溶液(10毫升，40.0毫摩尔)。将混合物在室温搅拌1小时，然后浓缩。使残留物溶于水(50毫升)中，并以Et₂O(乙醚)(3×20毫升)洗涤。使水层以1N NaOH碱化，接着以DCM(3×20毫升)萃取。将合并的有机层以盐水洗涤，干燥(Na₂SO₄)，及浓缩，得到125C(818毫克，3.67毫摩尔，81％产率)。MS(ESI)m/z 197.3(M+H)⁺。

在室温向125C(745毫克，3.48毫摩尔)在DMF(5毫升)中的溶液中加入N，N-二异丙基乙胺(0.790毫升，4.52毫摩尔)与2-溴乙酸甲酯(559毫克，3.65毫摩尔)。将混合物在室温搅拌1小时。以水使反应混合物淬灭，并以EtOAc(2×20毫升)萃取。将合并的有机层以水与盐水洗涤，干燥(Na₂SO₄)，及浓缩，得到125D(950毫克，3.15毫摩尔，91％产率)，其为无色油状物。MS(ESI)m/z 286.2(M+H)⁺。

在0℃向125D(960毫克，3.35毫摩尔)在THF(15毫升)中的溶液中加入Na₂CO₃(711毫克，6.71毫摩尔)在水(6毫升)中的溶液，接着加入氯甲酸苄酯(687毫克，4.03毫摩尔)。将混合物在0℃搅拌1小时，然后倒入1N HCl中，并以EtOAc(2×20毫升)萃取。将合并的有机层以盐水洗涤，干燥(Na₂SO₄)，及浓缩，得到125E(1.43克，3.16毫摩尔，94％产率)，其为无色油状物。MS(ESI)m/z 420.4(M+H)⁺。

向125E(1.43克，3.40毫摩尔)在THF(20毫升)中的溶液中加入1M LiOH水溶液(15毫升，15毫摩尔)。将混合物在室温搅拌3小时。使反应混合物浓缩。以水稀释残留物，以1N HCl酸化，以EtOAc(3×30毫升)萃取。将合并的有机层以盐水洗涤，干燥(Na₂SO₄)，及浓缩，得到125F(1.26克，2.95毫摩尔，87％产率)，其为无色固体。MS(ESI)m/z 406.1(M+H)⁺。

向125F(211毫克，0.520毫摩尔)在DCM(3毫升)中的溶液中加入草酰氯(0.286毫升，0.572毫摩尔)与DMF(1滴)。将混合物在室温搅拌1小时，然后浓缩。使残留物溶于DCM(2毫升)中，并在0℃加到含有中间体11(177毫克，0.520毫摩尔)与吡啶(206毫克，2.60毫摩尔)在DCM(3毫升)中的溶液的圆底烧瓶中。将混合物在室温搅拌1小时，然后以水使反应混合物淬灭。加入EtOAc(30毫升)，接着将有机相以1N HCl(2×10毫升)与盐水洗涤，干燥(Na₂SO₄)，及浓缩。使粗产物通过快速色谱(0-55％EtOAc/己烷)纯化，得到125G(218毫克，0.296毫摩尔，57.0％产率)。MS(ESI)m/z 728.3(M+H)⁺。

使用类似用于制备29B的操作，使125G(178毫克，0.244毫摩尔)与联硼酸二新戊二醇酯、乙酸钾及(1，1’-二(二苯基膦基)二茂铁)-二氯化钯(II)反应。使粗制物通过快速色谱及制备性HPLC纯化，得到125H(118毫克，0.168毫摩尔，68.9％产率)。MS(ESI)m/z 694.3(M+H)⁺。

将125H(117毫克，0.169毫摩尔)、中间体3(29.8毫克，0.186毫摩尔)及乙醛酸一水合物(17.07毫克，0.186毫摩尔)在CH₃CN(3毫升)与DMF(0.5毫升)中的混合物在微波反应器中在100℃照射10分钟。以水使反应混合物淬灭，然后以EtOAc(3×10毫升)萃取。将合并的有机层以水与盐水洗涤，干燥(Na₂SO₄)，及浓缩。将产物通过制备性HPLC纯化。使所得到的产物溶于EtOAc(5毫升)中，并以HCl(4M，1毫升，4毫摩尔)处理。将混合物在室温搅拌1小时，接着浓缩，得到125I(63毫克，0.076毫摩尔，44.9％产率)，其为黄色固体。MS(ESI)m/z 766.5(M+H)⁺。

实施例125

历时8小时经由注射泵向BOP(86毫克，0.165毫摩尔)与DMAP(9.88毫克，0.081毫摩尔)在DCM(40毫升)与DMF(10毫升)中的溶液中逐滴加入125I(63毫克，0.082毫摩尔)与DIEA(20.81毫克，0.206毫摩尔)在DMF(10毫升)中的溶液。将混合物在室温搅拌10小时。以水使反应混合物淬灭，然后以EtOAc(3×20毫升)萃取。将合并的有机层以水与盐水洗涤，干燥(Na₂SO₄)，及浓缩。经由制备性HPLC纯化，首先得到苯基甘氨酸非对映异构体，接着得到所要的产物125(15毫克，0.020毫摩尔，24％产率)。MS(ESI)m/z 748.5(M+H)⁺。手性分析性HPLC：Whelko-01 micro 4.6×250毫米；溶剂A＝庚烷；溶剂B＝EtOH/MeOH(50/50)；60％B，1毫升/分钟；保留时间＝16.53分钟。分析性HPLC(方法A)：色谱柱A：7.55分钟，99％；色谱柱B：7.62分钟，99％。

实施例126：(2R，15R)-7-环丙基磺酰基-4，15，20-三甲基-2-(1-氧代-1，2-二氢-异喹啉-7-基氨基)-4，11，14-三氮杂-三环[14.2.2.1^6，10]二十一碳-1(19)，6，8，10(21)，16(20)，17-六烯-3，12-二酮二(三氟乙酸盐)

向实施例125(16毫克，0.021毫摩尔)在MeOH(3毫升)中的溶液中加入Pd/C(约10毫克)。将混合物在氢气气囊下在室温搅拌1小时。过滤反应混合物，浓缩，并经由制备性HPLC纯化，得到实施例126(6.3毫克，9.8微摩尔，46％产率)，其为黄色固体。MS(ESI)m/z 614.4(M+H)⁺。¹H NMR(400MHz，CD₃OD)δppm 1.03-1.35(m，4H)1.77(d，J＝7.15Hz，3H)2.34(s，3H)2.88-2.96(m，1H)3.10-3.19(m，1H)3.48(s，3H)3.80(d，J＝16.49Hz，1H)4.13(d，J＝16.49Hz，1H)4.31(d，J＝17.59Hz，1H)4.76-4.81(m，1H)5.75(s，1H)5.78(d，J＝17.59Hz，1H)6.48(s，1H)6.54(d，J＝7.15Hz，1H)6.88-6.95(m，2H)7.18-7.26(m，2H)7.36-7.44(m，2H)7.77(d，J＝7.70Hz，1H)7.80(d，J＝8.79Hz，1H)7.87(d，J＝8.25Hz，1H)。分析性HPLC(方法A)：色谱柱A：5.25分钟，96％；色谱柱B：5.98分钟，94％。

实施例127：(2R，15R)-14-乙酰基-7-环丙基磺酰基-4，15，20-三甲基-2-(1-氧代-1，2-二氢-异喹啉-7-基氨基)-4，11，14-三氮杂-三环[14.2.2.1^6，10]二十一碳-1(19)，6，8，10(21)，16(20)，17-六烯-3，12-二酮三氟乙酸盐

在0℃向实施例126(3.7毫克，6.03微摩尔)在DCM(1毫升)中的混合物中加入TEA(1.8毫克，0.018毫摩尔)，接着加入乙酸酐(0.9毫克，9微摩尔)。将混合物在室温搅拌1小时。使反应混合物浓缩，并经由制备性HPLC在以下条件下纯化：Phenomenex AXIA Luna 75×30毫米5μ(10分钟梯度液)；A：10％ACN-90％H₂O-0.1％TFA；B：90％ACN-10％H₂O-0.1％TFA；0-100％B；保留时间＝4.25分钟，得到实施例127(2.4毫克，3.59微摩尔，59.5％产率)。MS(ESI)m/z 656.4(M+H)⁺。分析性HPLC(方法A)：色谱柱A：5.72分钟，99％；色谱柱B：5.66分钟，98％。

实施例128：14-乙酰基-17，20-二甲基-2-(1-氧代-1，2-二氢-异喹啉-7-基氨基)-7-(丙-2-磺酰基)-4，11，14-三氮杂-三环[14.2.2.1^6，10]二十一碳-1(19)，6，8，10(21)，16(20)，17-六烯-3，12-二酮三氟乙酸盐

根据关于制备实施例116的操作，以中间体3代替中间体4，得到实施例128。MS(ESI)m/z 656.4(M+H)⁺。分析性HPLC(方法A)：色谱柱A：6.28分钟，99％；色谱柱B：6.36分钟，99％。

实施例129：(2R，15R)-7-环丙基磺酰基-4，15，20-三甲基-3，12-二氧代-2-(1-氧代-1，2-二氢-异喹啉-7-基氨基)-4，11，14-三氮杂-三环[14.2.2.1^6，10]二十一碳-1(19)，6，8，10(21)，16(20)，17-六烯-14-羧酸甲酯三氟乙酸盐

根据关于制备实施例125的操作，以氯甲酸甲酯代替氯甲酸苄酯，得到实施例129。MS(ESI)m/z 672.3(M+H)⁺。¹H NMR(400MHz，CD₃OD)δppm0.95-1.16(m，3H)1.21-1.31(m，1H)1.53(s，3H)2.17(d，J＝10.99Hz，3H)2.85(s，1H)3.42(s，3H)3.74-3.90(m，3H)4.22-4.55(m，2H)5.56-5.84(m，3H)6.04(d，J＝39.03Hz，1H)6.52(d，J＝7.15Hz，1H)6.90(d，J＝7.15Hz，1H)7.03(dd，J＝27.76，7.97Hz，1H)7.16-7.28(m，2H)7.35-7.41(m，2H)7.54(d，J＝8.25Hz，1H)7.66(d，J＝6.05Hz，1H)7.76(d，J＝8.25Hz，1H)。手性分析性HPLC：Whelko-0110微米4.6×250毫米；溶剂A＝庚烷；溶剂B＝EtOH/MeOH(50/50)；B百分比：60；流率＝1毫升/分钟；波长1＝254纳米，波长2＝220纳米；14.08分钟。分析性HPLC(方法A)：色谱柱A：6.28分钟，99％；色谱柱B：6.23分钟，99％。

实施例130：(2R，15R)-4，15，17-三甲基-2-(1-氧代-1，2-二氢-异喹啉-7-基氨基)-7-(1，1，2，2-四氟-乙氧基)-13-氧杂-4，11-二氮杂-三环[14.2.2.1^6，10]二十一碳-1(19)，6，8，10(21)，16(20)，17-六烯-3，12-二酮

在0℃历时5分钟向硝酸(1.6毫升，35.8毫摩尔)与硫酸(8毫升，150毫摩尔)的混合物中逐滴加入2-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯甲醛(2.5克，11.25毫摩尔)。将褐色混合物在0℃搅拌1小时，然后倒在100毫升冰上，得到油状物。将油状物以EtOAc(50毫升)稀释，以H₂O与盐水洗涤，干燥(Na₂SO₄)，及浓缩，得到130A(2.90克，10.86毫摩尔，96％产率)，其为黄色油状物。¹H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 10.35(s，1H)8.82(d，J＝2.93Hz，1H)8.52(dd，J＝9.29，2.93Hz，1H)7.63(dt，J＝8.93，1.65Hz，1H)6.09(dt，J＝52.7，2.20Hz，1H)。

使用类似用于制备中间体18与中间体19的操作，使130A(1克，3.74毫摩尔)与甲胺及硼氢化钠反应，接着与BOC-酐反应。将粗产物通过快速色谱(0至40％乙酸乙酯/己烷)纯化，得到130B(1.17克，3.06毫摩尔，82％产率)，其为淡黄色油状物。MS(ESI)m/z 327.2(M-(t-Bu)+2H)+。¹HNMR(400MHz，氯仿-d)δppm 8.11-8.23(m，2H)7.47(d，J＝9.29Hz，1H)5.81-6.27(m，1H)4.46-4.58(m，2H)2.85-2.97(m，3H)1.42-1.54(m，9H)。

向130B(700毫克，1.831毫摩尔)在MeOH(10毫升)中的溶液中加入10％Pd/C。使混合物在H₂气囊下氢化过夜，然后过滤，及浓缩，得到130C(582毫克，1.652毫摩尔，90％产率)，其为黄褐色油状物。MS(ESI)m/z353.3(M+H)⁺。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δppm 1.44(d，J＝20.34Hz，9H)2.66-2.90(m，3H)3.67(s，2H)4.37(s，2H)5.72-6.18(m，1H)6.40-6.60(m，2H)7.00(d，J＝8.25Hz，1H)。

使用类似用于制备29A的操作，使130C(222毫克，0.63毫摩尔)与碳酸氢钠及光气反应，接着与中间体16(113毫克，0.297毫摩尔)及TEA反应。将粗产物通过快速色谱(0-100％EtOAc/己烷)纯化，得到130D(162毫克，0.214毫摩尔，71.9％产率)，其为黄色固体。MS(ESI)m/z 759.3(M+H)⁺。¹HNMR(400MHz，CD₃OD)δppm 1.20-1.25(m，3H)1.43(d，J＝32.98Hz，9H)2.32(s，3H)2.73-2.88(m，3H)3.34-3.44(m，1H)3.67(s，3H)4.09-4.24(m，2H)4.42(s，2H)5.17(s，1H)5.46(s，1H)6.18-6.40(m，1H)6.49(d，J＝7.15Hz，1H)6.87(d，J＝6.60Hz，1H)7.09-7.50(m，9H)。

向130D(159毫克，0.210毫摩尔)在THF(5毫升)中的溶液中加入LiOH水溶液(1毫升，1M)。将混合物在室温搅拌2小时，然后浓缩。加入水(20毫升)，接着以10％柠檬酸酸化，并以EtOAc(2×10毫升)与乙醚(2×10毫升)萃取。使合并的有机相干燥(Na₂SO₄)，及浓缩，得到羧酸。使此产物溶于EtOAc(5毫升)中，然后以4N HCl的二氧杂环己烷溶液(2毫升)处理，并在室温搅拌3小时。使反应混合物浓缩，并经由制备性HPLC纯化，得到130E(105毫克，0.163毫摩尔，78％产率)，其为黄色固体。MS(ESI)m/z645.4(M+H)⁺。

实施例130

历时10小时经由注射泵向BOP(144毫克，0.326毫摩尔)与4-二甲基氨基吡啶(99毫克，0.814毫摩尔)在DCM(40毫升)中的溶液中加入130E(105毫克，0.163毫摩尔)与N，N-二异丙基乙胺(0.028毫升，0.163毫摩尔)在DMF(10毫升)中的溶液。使反应混合物浓缩，并通过制备性HPLC纯化，得到环化产物(50毫克，48.5％)。将非对映异构体通过手性色谱在以下条件下分离：R，R-Whelk-O色谱柱21.1×250毫米；60∶40(MeOH/EtOH 1∶1)/庚烷；20毫升/分钟，得到苯基甘氨酸非对映异构体(保留时间＝6分钟)，接着得到实施例130(保留时间＝11分钟)(22.8毫克，0.036毫摩尔，90％产率)。MS(ESI)m/z 627.5(M+H)⁺。分析性HPLC(方法A)：色谱柱A：7.71分钟，99％；色谱柱B：7.97分钟，99％。

实施例131：(2R，15R)-4，15，17-三甲基-2-(1-氧代-1，2-二氢-异喹啉-7-基氨基)-7-三氟甲氧基-13-氧杂-4，11-二氮杂-三环[14.2.2.1^6，10]二十一碳-1(19)，6，8，10(21)，16(20)，17-六烯-3，12-二酮

使用类似用于制备29A的操作，使70B(154毫克，0.48毫摩尔)与碳酸氢钠及光气反应，接着与中间体16(121毫克，0.318毫摩尔)及TEA反应。将粗产物通过快速色谱(0-100％EtOAc/己烷)纯化，得到131A(145毫克，0.176毫摩尔，55.2％产率)，其为黄色固体。MS(ESI)m/z 727.4(M+H)⁺。

向131A(144毫克，0.198毫摩尔)在THF(5毫升)中的溶液中加入LiOH水溶液(1毫升，1M)。将混合物在室温搅拌2小时，然后浓缩。加入水(20毫升)，接着使混合物以10％柠檬酸酸化，并以EtOAc(2×10毫升)与乙醚(2×10毫升)萃取，干燥(Na₂SO₄)，及浓缩，得到酸。向此产物在EtOAc(5毫升)中的溶液中加入4N HCl(2毫升)。将混合物在室温搅拌3小时，然后浓缩。使粗产物通过制备性HPLC纯化，得到131B(75毫克，0.122毫摩尔，61.8％产率)，其为黄色固体。MS(ESI)m/z 613.4(M+H)⁺。

实施例131

历时10小时经由注射泵向BOP(85毫克，0.193毫摩尔)与4-二甲基氨基吡啶(58.8毫克，0.482毫摩尔)在DCM(40毫升)中的溶液中加入131B(59毫克，0.096毫摩尔)与N，N-二异丙基乙胺(0.017毫升，0.096毫摩尔)在DMF(10毫升)中的溶液。使反应混合物浓缩，并通过制备性HPLC纯化，得到环化产物(39毫克，0.065毫摩尔，67.4％产率)。将非对映异构体通过手性色谱在以下条件下分离：R，R-Whelk-O色谱柱21.1×250毫米，60∶40(MeOH/EtOH 1∶1)/庚烷，20毫升/分钟，得到苯基甘氨酸非对映异构体(保留时间＝5分钟)，接着得到实施例131(保留时间＝11分钟)(17.8毫克，0.030毫摩尔，90％产率)。MS(ESI)m/z 627.5(M+H)⁺。手性分析性HPLC：Whelko-0110微米4.6×250毫米；溶剂A＝庚烷；溶剂B＝EtOH/MeOH(50/50)；B百分比：50％；流率＝1毫升/分钟；波长1＝254，波长2＝220；11.93分钟。¹HNMR(400MHz，甲醇-d3)δppm 7.64(dd，J＝8.25，1.65Hz，1H)7.42(s，1H)7.42(t，J＝7.15Hz，2H)7.24(dd，J＝8.79，2.75Hz，1H)7.22(d，J＝1.65Hz，1H)7.14(dd，J＝8.25，1.65Hz，1H)6.91(d，J＝7.15Hz，1H)6.77(dd，J＝8.52，2.47Hz，1H)6.55(d，J＝7.15Hz，1H)6.06(d，J＝2.75Hz，1H)5.65(s，1H)5.43(d，J＝17.59Hz，1H)4.65(t，J＝10.99Hz，1H)3.89-3.99(m，2H)3.48(tt，J＝11.27，7.15Hz，1H)3.34(s，3H)2.32(s，3H)1.30(d，J＝7.15Hz，3H)。分析性HPLC(方法A)：色谱柱A：7.85分钟，99％；色谱柱B：8.04分钟，99％。

实施例132：(2R，15R)-7-二氟甲氧基-4，15，17-三甲基-2-(1-氧代-1，2-二氢-异喹啉-7-基氨基)-13-氧杂-4，11-二氮杂-三环[14.2.2.1^6，10]二十一碳-1(19)，6，8，10(21)，16(20)，17-六烯-3，12-二酮

向中间体15(500毫克，1.505毫摩尔)在MeOH(10毫升)中的溶液中加入10％Pd/C。使混合物在H₂气囊下氢化过夜，然后过滤，及浓缩，得到132A(386毫克，1.264毫摩尔，84％产率)，其为黄褐色油状物。MS(ESI)m/z325.3(M+H)⁺。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δppm 1.43(s，9H)2.80(d，J＝17.59Hz，3H)3.62(s，2H)4.40(s，2H)6.43-6.59(m，2H)6.89(d，J＝8.79Hz，1H)。

使用类似用于制备29A的操作，使132A(134毫克，0.442毫摩尔)与碳酸氢钠及光气反应，接着与中间体16(112毫克，0.294毫摩尔)及TEA反应。将粗产物通过制备性HPLC纯化，得到132B(158毫克，0.223毫摩尔，76％产率)，其为黄色固体。MS(ESI)m/z 709.3(M+H)⁺。¹H NMR(400MHz，CD₃OD)δppm 1.22-1.28(m，3H)1.44(d，J＝25.93Hz，9H)2.34(s，3H)2.69-2.85(m，3H)3.41(q，J＝7.03Hz，1H)3.69(s，3H)4.09-4.27(m，2H)4.44(s，2H)5.19(s，1H)6.54(t，J＝6.59Hz，2H)6.71-7.09(m，2H)7.16-7.45(m，8H)。

向132B(150毫克，0.212毫摩尔)在THF(5毫升)中的溶液中加入LiOH水溶液(1毫升，1M)。将混合物在室温搅拌2小时，然后浓缩。将残留物吸收在水(20毫升)中，接着以10％柠檬酸酸化，并以EtOAc(2×10毫升)萃取。使有机相干燥(Na₂SO₄)，及浓缩，得到酸。向所述酸的EtOAc(5毫升)溶液中加入4N HCl(2毫升)，将混合物在室温搅拌3小时，然后浓缩。通过制备性HPLC纯化，得到132C(22毫克，0.037毫摩尔，17.48％产率)。MS(ESI)m/z595.4(M+H)⁺。

实施例132

历时10小时经由注射泵向BOP(31毫克，0.071毫摩尔)与4-二甲基氨基吡啶(22毫克，0.177毫摩尔)在DCM(40毫升)中的溶液中加入132C(21毫克，0.035毫摩尔)与N，N-二异丙基乙胺(6.2微升0.035毫摩尔)在DMF(10毫升)中的溶液。使反应混合物浓缩，并通过制备性HPLC纯化，得到环化产物(15毫克，0.026毫摩尔，72.9％产率)。将非对映异构体通过手性色谱在以下条件下分离：R，R-Whelk-O色谱柱21.1×250毫米，60∶40(MeOH/EtOH1∶1)/庚烷，20毫升/分钟，得到苯基甘氨酸非对映异构体(保留时间＝5分钟)，接着得到实施例132(保留时间＝14分钟)(6.52毫克，0.011毫摩尔，93％产率)。MS(ESI)m/z 577.5(M+H)⁺。手性分析性HPLC：Whelko-0110微米4.6×250毫米；溶剂A＝庚烷；溶剂B＝EtOH/MeOH(50/50)；B百分比：50％；流率＝1毫升/分钟；波长1＝254，波长2＝220；15.83分钟，100％纯度。分析性HPLC(方法A)：色谱柱A：7.26分钟，97％；色谱柱B：7.42分钟，99％。

实施例133：(2R，15R)-4，15，17-三甲基-2-(1-氧代-1，2-二氢-异喹啉-7-基氨基)-7-(吡唑-1-基)-13-氧杂-4，11-二氮杂-三环[14.2.2.1^6，10]二十一碳-1(19)，6，8，10(21)，16(20)，17-六烯-3，12-二酮

将中间体18(690毫克，2.0毫摩尔)、N，N-二甲基甘氨酸(41.2毫克，0.400毫摩尔)、碳酸钾(553毫克，4.00毫摩尔)、吡唑(150毫克，2.20毫摩尔)及碘化亚铜(I)(76毫克，0.4毫摩尔)密封在反应小瓶中。将管脱气，并充填氩气。加入DMSO(2毫升)。将混合物在110℃搅拌20小时，然后以水使反应混合物淬灭，并以EtOAc(3×10毫升)萃取。将合并的有机层以盐水洗涤，干燥(Na₂SO₄)，及浓缩。将粗制物质加载至35克色谱柱上，并以0-20％EtOAc/己烷洗脱，得到133A(545毫克，1.623毫摩尔，81％产率)，其为黄色油状物。MS(ESI)m/z 333.2(M+H)⁺。¹H NMR(400MHz，CD₃OD)δppm 1.44(d，J＝41.23Hz，9H)2.80(s，3H)4.58(s，2H)6.59(s，1H)7.65(d，J＝8.25Hz，1H)7.82(s，1H)8.04(d，J＝2.20Hz，1H)8.20(d，J＝12.64Hz，1H)8.28(d，J＝8.79Hz，1H)。

使用Pd/C和H₂将133A还原成相应的苯胺。使用类似用于制备29A的操作，使所述苯胺(124毫克，0.41毫摩尔)与碳酸氢钠及光气反应，接着与中间体16(103毫克，0.271毫摩尔)及TEA反应。对粗产物进行纯化，得到133B(103毫克，0.144毫摩尔，53.1％产率)，其为黄色固体。MS(ESI)m/z709.7(M+H)⁺。

向133B(103毫克，0.145毫摩尔)在THF(3毫升)中的溶液中加入LiOH水溶液(2毫升，1M)。将混合物在室温搅拌1小时，然后浓缩。加入水(10毫升)，接着以10％柠檬酸酸化。以EtOAc(2×10毫升)萃取水相。使合并的有机相浓缩，得到酸中间体。向此产物在EtOAc(3毫升)中的溶液中加入4NHCl的二氧杂环己烷(2毫升)溶液。将混合物在室温搅拌1小时，然后浓缩。使粗产物通过制备性HPLC纯化，得到133C(40毫克，0.067毫摩尔，46.3％产率)，其为黄色固体。MS(ESI)m/z 595.6(M+H)⁺。¹H NMR(400MHz，CD₃OD)δppm 1.24(t，J＝6.15Hz，3H)2.32(d，J＝20.65Hz，3H)2.70(s，3H)3.40(q，J＝6.74Hz，1H)3.90(s，2H)4.21-4.30(m，2H)6.47(d，J＝7.03Hz，1H)6.56(d，J＝2.20Hz，1H)6.82(d，J＝7.03Hz，1H)7.09(dd，J＝8.57，2.42Hz，1H)7.16-7.44(m，8H)7.61(s，1H)7.80(s，1H)8.02(s，1H)。

实施例133

历时10小时经由注射泵向BOP(59.5毫克，0.135毫摩尔)与4-二甲基氨基吡啶(41.1毫克，0.336毫摩尔)在DCM(40毫升)中的溶液中加入133C(40毫克，0.067毫摩尔)与N，N-二异丙基乙胺(0.012毫升，0.067毫摩尔)在DMF(10毫升)中的溶液。使反应混合物浓缩，并通过制备性HPLC纯化，得到环化产物(36毫克，0.058毫摩尔，86％产率)。将非对映异构体通过手性色谱在以下条件下分离：R，R-Whelk-O色谱柱21.1×250毫米，60∶40(MeOH/EtOH 1∶1)/庚烷，20毫升/分钟，得到苯基甘氨酸非对映异构体(保留时间＝6分钟)，接着得到实施例133(保留时间＝11分钟)(15.8毫克，0.027毫摩尔，88％产率)。MS(ESI)m/z 577.5(M+H)⁺。手性分析性HPLC：Whelko-0110微米4.6×250毫米；溶剂A＝庚烷；溶剂B＝EtOH/MeOH(50/50)；B百分比：50％；流率＝1毫升/分钟；波长1＝254，波长2＝220；10.13分钟。¹HNMR(400MHz，CD₃OD)δppm 1.30(d，J＝7.03Hz，3H)2.31(s，3H)3.31(s，3H)3.42-3.51(m，1H)3.84(d，J＝17.14Hz，1H)3.97(dd，J＝10.77，4.17Hz，1H)4.63(t，J＝10.99Hz，1H)5.11(d，J＝17.14Hz，1H)5.59(s，1H)6.22(s，1H)6.49(d，J＝2.20Hz，1H)6.52(d，J＝7.03Hz，1H)6.80(d，J＝8.35Hz，1H)6.88(d，J＝7.03Hz，1H)7.19(d，J＝3.08Hz，2H)7.21(s，1H)7.35-7.40(m，2H)7.42(d，J＝7.91Hz，2H)7.63(d，J＝7.91Hz，1H)7.70(s，1H)7.82(s，1H)。分析性HPLC(方法A)：色谱柱A：6.69分钟，99％；色谱柱B：6.71分钟，99％。

实施例134：(2R，15S)-17-甲氧基-4，15-二甲基-2-(1-氧代-1，2-二氢-异喹啉-7-基氨基)-7-三氟甲氧基-4，11-二氮杂-三环[14.2.2.1^6，10]二十一碳-1(19)，6，8，10(21)，16(20)，17-六烯-3，12-二酮

将47D(0.94克，3.27毫摩尔)与碳酸氢钠(1.100克，13.09毫摩尔)在DMF(8.0毫升)中的混合物在室温搅拌10分钟。然后加入苄基溴(1.363毫升，11.46毫摩尔)，并将反应混合物在65℃搅拌15小时。将其以乙醚稀释，以水、盐水洗涤，及以Na₂SO₄干燥。蒸发溶剂后，将粗制物在少量CHCl₃/己烷中的溶液加载至40克硅胶色谱柱上，以己烷洗脱8分钟，接着在13分钟梯度液时间内以0-13％乙酸乙酯在己烷中的溶液洗脱，得到134A(0.82克，2.173毫摩尔，66.4％产率)，其为透明油状物。¹H NMR(400MHz，甲醇-d₄)δppm 1.20(d，J＝7.07Hz，3H)1.85-1.95(m，2H)2.22-2.28(m，2H)3.13-3.22(m，1H)3.76(s，3H)5.06(s，2H)7.05(s，3H)7.30-7.39(m，5H)；LC-MS 399[M+Na]⁺。

使用类似用于制备29B的操作，使134A(0.81克，2.147毫摩尔)与联硼酸二新戊二醇酯、乙酸钾及(1，1’-二(二苯基膦基)二茂铁)-二氯化钯(II)反应。使粗制物通过快速色谱(0％至30％EtOAc/己烷)及制备性

HPLC(CH₃CN/H₂O，0.1％TFA)纯化，得到134B(0.47克，64％产率)，其为粘稠油状物。¹H NMR(400MHz，甲醇-d₄)δppm 1.09-1.16(m，3H)1.77-1.89(m，2H)2.10-2.20(m，2H)3.10-3.20(m，1H)3.69(s，3H)4.96(s，2H)7.00-7.13(m，3H)7.17-7.33(m，5H)；LCMS(m/z)281.4。

使用类似用于制备41E的操作，使134B(0.156克，0.456毫摩尔)、中间体3及2-氧代乙酸水合物的混合物反应。使用BOP与DIEA，使所形成的溶液与42D(0.144克，0.501毫摩尔)反应。将粗产物通过柱色谱(0-10％二氯甲烷/甲醇)纯化，得到134C(0.3克，88％产率)，其为固体。LCMS(m/z)747.7[M+H]⁺。

向134C(0.3克，0.402毫摩尔)与Pd/C(0.1克，0.094毫摩尔)中加入MeOH(5毫升)、水(2.00毫升)及乙酸乙酯(2.00毫升)。将烧瓶以氮气清洗并脱气(3×)。然后引入氢气气囊，且将系统清洗及脱气(3×)。加入一滴6N HCl，并将反应混合物在室温搅拌5小时。在硅藻土上过滤催化剂，且以甲醇洗涤。合并滤液，及蒸发，得到134D(0.25克，99％产率)，其为固体。LCMS627.6[M+H]⁺。

实施例134

在室温历时5小时经由注射泵向BOP(0.353克，0.798毫摩尔)与DMAP(0.195克，1.596毫摩尔)在CH₂Cl₂(60毫升)与DMF(6毫升)中的溶液中加入134D(0.25克，0.399毫摩尔)与DIEA(0.209毫升，1.197毫摩尔)在DMF(5.0毫升)中的溶液。向反应混合物中加入0.5N HCl(30毫升)，搅拌10分钟。收集有机层，并将水溶液以CH₂Cl₂萃取。以盐水洗涤有机层，且以硫酸钠干燥。蒸发溶剂后，使粗制残留物溶于90％乙腈-10％水-0.1％TFA中，及通过配备有C18 Phenomenex Luna色谱柱(30毫米×100毫米，5μ)及设定在254纳米处的UV检测器的制备性HPLC纯化(4次注射)。分离使用以下梯度液方法来进行：10-100％B，历时10分钟；然后100％B，历时2分钟；流速为40毫升/分钟。溶剂B为90％乙腈-10％水-0.1％TFA，而溶剂A为10％乙腈-90％水-0.1％TFA。收集所要的级份，并使用配备有Whelko-01色谱柱的制备性HPLC来进一步纯化和分离。使残留物溶于具有10％DMSO的MeOH/EtOH中。分离使用以下条件来进行：40％(1∶1乙醇∶甲醇)/庚烷的恒溶剂方法历时40分钟，流速为20毫升/分钟。第二个峰(33毫克，14％产率)被确认为实施例134：¹H NMR(400MHz，甲醇-d₄)δppm 1.14-1.33(m，3H)1.74-1.87(m，1H)2.06-2.19(m，1H)2.25-2.41(m，2H)3.26-3.32(m，1H)3.34-3.39(m，3H)3.48(s，3H)3.82(d，J＝16.93Hz，1H)5.34(d，J＝16.93Hz，1H)5.58(s，1H)6.13(d，J＝2.53Hz，1H)6.48(d，J＝7.07Hz，1H)6.66-6.76(m，2H)6.84(d，J＝7.07Hz，1H)7.09(dd，J＝8.59，1.52Hz，1H)7.17(dd，J＝8.84，2.53Hz，1H)7.24-7.31(m，2H)7.33-7.39(m，2H)。¹⁹F NMR(376MHz，MeOD)δppm-59.61(3F)。LCMS(m/z)609.6[M+H]⁺。分析性HPLC(方法A)：色谱柱A：7.18分钟，86％；色谱柱B：7.28分钟，86％。

实施例135

(2R，15S)-7-二氟甲氧基-17-甲氧基-4，15-二甲基-2-(1-氧代-1，2-二氢-异喹啉-7-基氨基)-4，11-二氮杂-三环[14.2.2.1^6，10]二十一碳-1(19)，6，8，10(21)，16(20)，17-六烯-3，12-二酮

使用类似用于制备41E的操作，使134B(0.156克，0.456毫摩尔)、中间体3及2-氧代乙酸水合物的混合物反应。使用BOP与DIEA，使所形成的溶液与50A(0.135克，0.501毫摩尔)反应。对粗产物进行柱色谱纯化(0-10％二氯甲烷/甲醇)，得到135A(0.28克，84％产率)。LCMS(m/z)729.7[M+H]⁺。

向135A(0.28克，0.384毫摩尔)与Pd/C(0.1克，0.094毫摩尔)中加入MeOH(5毫升)、水(2毫升)及乙酸乙酯(2.00毫升)。将烧瓶以氮气清洗并脱气(3×)。然后引入氢气气囊，且将系统清洗及脱气(3×)。加入一滴6N HCl，并将反应混合物在室温搅拌5小时。在硅藻土上过滤催化剂，并以甲醇洗涤。合并滤液，及蒸发，得到135B(0.24克，100％产率)，其为固体。LCMS(m/z)609.6[M+H]⁺。

实施例135

在室温历时5小时经由注射泵向BOP(0.349克，0.789毫摩尔)与DMAP(0.193克，1.577毫摩尔)在CH₂Cl₂(60毫升)与DMF(6毫升)中的溶液中加入135B(0.24克，0.394毫摩尔)与DIEA(0.207毫升，1.183毫摩尔)在DMF(5.0毫升)中的溶液。向反应混合物中加入0.5N HCl(30毫升)，搅拌10分钟。收集有机层，并将水溶液以CH₂Cl₂萃取。以盐水洗涤有机层，及以硫酸钠干燥。蒸发溶剂后，使粗制残留物溶于90％乙腈-10％水-0.1％TFA中，并通过配备有C18 Phenomenex Luna色谱柱(30毫米×100毫米，5μ)及设定在254纳米处的UV检测器的制备性HPLC纯化(4次注射)。分离使用以下梯度液方法来进行：10-100％B，历时10分钟；然后100％B，历时2分钟；流速为40毫升/分钟。溶剂B为90％乙腈-10％水-0.1％TFA，而溶剂A为10％乙腈-90％水-0.1％TFA。收集所要的级份，并使用配备有Whelko-01色谱柱的制备性HPLC来进一步纯化和分离。使残留物溶于具有10％DMSO的MeOH/EtOH中。分离使用以下条件来进行：50％(1∶1乙醇∶甲醇)/庚烷的恒溶剂方法历时40分钟，流速为20毫升/分钟。第二个峰(33毫克，14％产率)被确认为实施例135：¹H NMR(400MHz，甲醇-d₄)δppm 1.12-1.33(m，3H)1.73-1.86(m，1H)2.05-2.20(m，1H)2.21-2.41(m，2H)3.26-3.32(m，1H)3.33-3.38(m，3H)3.48(s，3H)3.80(d，J＝16.93Hz，1H)4.82(dd，J＝5.56，3.54Hz，1H)5.30(d，J＝16.93Hz，1H)5.56-5.63(m，1H)6.03(d，J＝2.27Hz，1H)6.47(d，J＝7.07Hz，1H)6.64-6.72(m，2H)6.75(d，J＝1.26Hz，1H)6.83(d，J＝7.07Hz，1H)6.95(d，J＝8.59Hz，1H)7.13-7.19(m，1H)7.24-7.31(m，2H)7.31-7.39(m，2H)；¹⁹F NMR(376MHz，MeOD)δppm-84.52，-81.59(m，2F)；

LCMS(m/z)591.6[M+H]⁺。分析性HPLC(方法A)：色谱柱A：6.81分钟，89％；色谱柱B：6.95分钟，89％。

实施例136：(2R，15S)-17-甲氧基-4，15-二甲基-2-(1-氧代-1，2-二氢-异喹啉-7-基氨基)-7-(吡唑-1-基)-4，11-二氮杂-三环[14.2.2.1^6，10]二十一碳-1(19)，6，8，10(21)，16(20)，17-六烯-3，12-二酮

向133A(0.28克，0.842毫摩尔)中加入4.0M HCl的二氧杂环己烷溶液(3毫升，12.00毫摩尔)。将反应混合物在室温搅拌2小时。除去溶剂，并使残留物在高真空下干燥，得到136A(0.2克，88％产率)，其为黄色固体。¹HNMR(400MHz，甲醇-d₄)δppm 2.79(s，3H)4.25(s，2H)6.62-6.67(m，1H)7.83(d，J＝8.84Hz，1H)7.90(d，J＝1.77Hz，1H)8.30(d，J＝2.27Hz，1H)8.42(dd，J＝8.97，2.65Hz，1H)8.54(d，J＝2.78Hz，1H)；LCMS(m/z)233.3[M+H]⁺。

使用类似用于制备41E的操作，使134B(0.156克，0.456毫摩尔)、中间体3及2-氧代乙酸水合物的混合物反应。使用BOP与DIEA，使所形成的溶液与136A(0.122克，0.456毫摩尔)反应。对粗产物进行柱色谱纯化(0-10％二氯甲烷/甲醇)，得到136B(0.33克，99％产率)，其为固体。LCMS(m/z)729.8[M+H]⁺。

向136B(0.33克，0.453毫摩尔)与Pd/C(0.1克，0.094毫摩尔)中加入MeOH(5毫升)。将烧瓶以氮气清洗并脱气(3×)。然后引入氢气气囊，且将系统清洗及脱气(3×)。加入一滴6N HCl，并将反应混合物在室温搅拌5小时。在硅藻土上过滤催化剂，且以甲醇洗涤。合并滤液，及蒸发，得到136C(0.27克，88％产率)，其为固体。LCMS(m/z)609.6[M+H]⁺。

实施例136

在室温历时5小时经由注射泵向BOP(0.392克，0.887毫摩尔)与DMAP(0.217克，1.774毫摩尔)在CH₂Cl₂(60毫升)与DMF(6毫升)中的溶液中加入136C(0.27克，0.444毫摩尔)与DIEA(0.232毫升，1.331毫摩尔)在DMF(5.0毫升)中的溶液。向反应混合物中加入0.5N HCl(30毫升)，搅拌10分钟。收集有机层，并将水溶液以CH₂Cl₂萃取。以盐水洗涤有机层，及以硫酸钠干燥。蒸发溶剂后，使粗制残留物溶于90％乙腈-10％水-0.1％TFA中，并通过配备有C18 Phenomenex Luna色谱柱(30毫米×100毫米，5μ)及设定在254纳米处的UV检测器的制备性HPLC纯化(4次注射)。分离使用以下梯度液方法来进行：0-100％B，历时10分钟；然后100％B，历时2分钟；流速为40毫升/分钟。溶剂B为90％乙腈-10％水-0.1％TFA，而溶剂A为10％乙腈-90％水-0.1％TFA。收集所要的级份，并使用配备有Whelko-01色谱柱的制备性HPLC来进一步纯化，使残留物溶于具有庚烷的MeOH/EtOH中。在分离过程中，样品沉淀析出来-加入数滴DMSO。分离使用以下条件来进行：20％(1∶1乙醇∶甲醇)/庚烷的恒溶剂方法历时40分钟，流速为20毫升/分钟。第二个峰(21毫克，8％产率)被确认为实施例136：¹HNMR(400MHz，甲醇-d₄)δppm 1.17(d，J＝7.07Hz，3H)1.74-1.90(m，1H)2.06-2.20(m，1H)2.24-2.44(m，2H)3.28-3.34(m，1H)3.34-3.38(m，3H)3.48(s，3H)3.83(d，J＝16.93Hz，1H)4.90(d，J＝16.67Hz，1H)5.53(s，1H)6.32-6.40(m，1H)6.42(t，J＝2.15Hz，1H)6.46(d，J＝7.07Hz，1H)6.69(s，1H)6.74-6.86(m，2H)7.10-7.20(m，2H)7.26-7.37(m，4H)7.63(d，J＝1.52Hz，1H)7.77-7.83(m，1H)；LCMS(m/z)591.6[M+H]⁺。分析性HPLC(方法A)：色谱柱A：6.17分钟，87％；色谱柱B：6.23分钟，93％。

实施例137

(2R，15R)-2-(6-氟基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基氨基)-4，13，15，17-四甲基-7-三氟甲氧基-4，11，13-三氮杂-三环[14.2.2.1^6，10]二十一碳-1(19)，6，8，10(21)，16(20)，17-六烯-3，12-二酮

向5毫升微波烧瓶中加入70C(500毫克，1.628毫摩尔)、中间体7(297毫克，1.790毫摩尔)、乙醛酸一水合物(157毫克，1.709毫摩尔)、DMF(0.25毫升)及乙腈(2毫升)。将混合物在微波反应器中在100℃加热10分钟。然后，将MeOH(1毫升)与三甲基甲硅烷基重氮甲烷(0.977毫升，1.953毫摩尔)加到混合物中，并搅拌1小时。加入另外的三甲基甲硅烷基重氮甲烷(0.5毫升)，并搅拌30分钟。通过EtOAc稀释混合物，且以水、盐水洗涤。使有机层以MgSO₄干燥，及浓缩。使残留物溶于少量二氯甲烷中，加载至40克ISCO色谱柱上，并以0-100％EtOAc/己烷洗脱30分钟，接着以纯EtOAc洗脱20分钟。收集所要的级份，得到137A(310毫克，38％产率)，其为黄色油状物。LCMS 500[M+1]⁺。

向137A(310毫克)在EtOAc(8.0毫升)中的溶液中加入4.0N HCl在二氧杂环己烷中的溶液(8.14毫升，32.6毫摩尔)。将混合物在室温搅拌2小时。蒸发溶剂后，得到137B(213毫克)，其为固体。LCMS 400[M+1]⁺。

使用类似用于制备70E与70F的操作，使70B(80毫克，0.250毫摩尔)与光气及碳酸氢钠反应，接着与137B及三乙胺反应。将粗产物通过柱色谱纯化(0-100％EtOAc/己烷)。使中间体溶于2.0毫升THF中，并以1.0MLiOH(1.001毫升，1.001毫摩尔)在室温处理3小时。通过1.0N HCl使反应混合物淬灭，并以EtOAc萃取。将有机层以水、盐水洗涤，以MgSO₄干燥，及浓缩成油状物。以3毫升EtOAc稀释粗制物，并加入4.0N HCl在二氧杂环己烷中的溶液(2.503毫升，10.01毫摩尔)。将混合物在室温搅拌2小时。蒸发溶剂后，得到137C(160毫克，96％产率)，其为固体。LCMS 632[M+1]⁺。

实施例137

在室温历时10小时经由注射泵向BOP(212毫克，0.479毫摩尔)与DMAP(117毫克，0.958毫摩尔)在CH₂Cl₂(50毫升)与DMF(3毫升)中的溶液中加入137C(160毫克，0.239毫摩尔)与DIEA(0.084毫升，0.479毫摩尔)在DMF(5.0毫升)中的溶液。完全除去溶剂，并将粗制物通过制备性HPLC使用AXIA色谱柱来纯化(4次注射)，以90％水/MeOH(具有0.1％TFA)至20％水/MeOH(具有0.1％TFA)洗脱。收集所要的级份，并通过手性半制备性HPLC在以下条件下进一步纯化：2次注射，在Whelko-01色谱柱上，通过60％(MeOH/EtOH)/庚烷以20毫升/分钟的流速进行洗脱。第二个峰(保留时间＝13.5分钟)被确认为实施例137：¹H NMR(400MHz，甲醇-d₄)δppm0.84-1.03(m，3H)1.08-1.26(m，1H)2.14-2.23(m，3H)2.31-2.42(m，3H)2.67-2.90(m，2H)2.99-3.15(m，1H)3.26-3.33(m，3H)3.98(s，1H)4.17(d，J＝18.02Hz，1H)4.84-5.00(m，J＝3.95Hz，1H)5.40-5.49(m，1H)5.55-5.70(m，1H)6.35(s，1H)6.41-6.47(m，1H)6.71(dd，J＝8.35，1.76Hz，1H)6.77-6.83(m，1H)6.86(s，1H)7.07-7.15(m，1H)7.27-7.33(m，2H)7.35(s，1H)7.57-7.62(m，1H)。LCMS 614(M+H)。分析性HPLC(方法A)：色谱柱A：6.74分钟，99％；色谱柱B：6.75分钟，99％。

实施例138：(2R，15R)-7-二氟甲氧基-4，13，15，17-四甲基-2-(1-氧代-1，2-二氢-异喹啉-7-基氨基)-4，11，13-三氮杂-三环[14.2.2.1^6，10]二十一碳-1(19)，6，8，10(21)，16(20)，17-六烯-3，12-二酮

向中间体15(270毫克，0.813毫摩尔)在MeOH(5.0毫升)中的溶液中加入10％Pd/C(90毫克，0.813毫摩尔)。使混合物以氢气气囊氢化3.0小时。过滤除去Pd/C。使滤液浓缩，得到138A(240毫克，0.794毫摩尔，98％产率)，其为粘稠油状物。LCMS 303[M+H]⁺。

使用类似用于制备70E与70F的操作，使138A(127毫克，0.419毫摩尔)与光气及碳酸氢钠反应，接着与70D及三乙胺反应。将粗产物通过柱色谱(0-100％EtOAc/己烷)纯化。收集所要的级份，得到138B(270毫克)，其为透明油状物。

向138B(270毫克)在2毫升THF中的溶液中加入1.0M LiOH(1.396毫升，1.396毫摩尔)。将混合物在室温搅拌3小时。通过加入1.0N HCl使反应混合物淬灭，并以EtOAc萃取，有机层以水与盐水洗涤，以MgSO₄干燥，及浓缩成油状物。以3毫升EtOAc稀释残留物，并以4.0N HCl在二氧杂环己烷中的溶液(3.49毫升，13.96毫摩尔)处理2.0小时。除去溶剂后，得到138C(210毫克，93％产率)。LCMS 608[M+1]⁺。

实施例138

在室温历时10小时经由注射泵向BOP(288毫克，0.652毫摩尔)与DMAP(159毫克，1.304毫摩尔)在CH₂Cl₂(50毫升)与DMF(3毫升)中的溶液中加入138C(210毫克，0.326毫摩尔)与DIEA(0.114毫升，0.652毫摩尔)在DMF(5.0毫升)中的溶液。完全除去溶剂，并将粗制物通过制备性HPLC使用AXIA色谱柱来纯化(4次注射)，以90％水/乙腈(具有0.1％TFA)至20％水/乙腈(具有0.1％TFA)洗脱。收集所要的级份，并通过手性半制备性HPLC在以下条件下进一步纯化：在Whelko-01色谱柱上，通过60％(MeOH/EtOH)/庚烷以20毫升/分钟的流速进行洗脱。第二个峰(31毫克，保留时间＝11.04分钟)被确认为实施例138：¹H NMR(400MHz，甲醇-d₄)δppm 1.15(d，J＝6.59Hz，3H)1.91(s，3H)2.88(s，3H)3.13-3.24(m，5H)3.73-3.91(m，2H)5.28(d，J＝16.70Hz，1H)5.58(s，1H)6.40(d，J＝23.73Hz，1H)6.59-6.92(m，4H)7.01-7.40(m，6H)7.54(s，1H)；LCMS 590[M+1]⁺。分析性HPLC(方法A)：色谱柱A：7.00分钟，99％；色谱柱B：7.12分钟，99％。

实施例139：(S)-4，15，17-三甲基-2-(1-氧代-1，2-二氢-异喹啉-7-基氨基)-7-(吡咯烷-1-羰基)-4，11-二氮杂-三环[14.2.2.1^6，10]二十一碳-1(19)，6，8，10(21)，16(20)，17-六烯-3，12-二酮

使用类似用于制备41E的操作，使41D(620毫克，2.479毫摩尔)、中间体3及2-氧代乙酸水合物的混合物反应。使用BOP与DIEA，使所形成的溶液与21D(770毫克，2.479毫摩尔)反应。将粗产物通过柱色谱(0至20％MeOH/CH₂Cl₂)纯化，得到139A(1100毫克，1.539毫摩尔，62.1％产率)。

将TBAF(1399微升，1.399毫摩尔)加到139A(500毫克，0.699毫摩尔)在THF(3.5毫升)中的溶液中，并在室温搅拌4小时。将反应混合物以EtOAc(100毫升)稀释，以H₂O与盐水(各50毫升)洗涤，以Na₂SO₄干燥，及浓缩。使粗产物通过快速色谱(0％至20％甲醇/二氯甲烷)纯化，得到139B(380毫克，0.633毫摩尔，90％产率)，其为油状物。MS(ESI)m/z601.6(M+H)⁺。

将139B(245毫克，0.41毫摩尔)在THF(15毫升)中的溶液与IBX聚苯乙烯(1.1毫克，1.2毫摩尔)在室温一起搅拌过夜。过滤混合物，并将聚苯乙烯以THF洗涤5次。浓缩合并的有机物，得到139C(175毫克，0.29毫摩尔，72％产率)，其为油状物。MS(ESI)m/z 599.6(M+H)⁺。

将2-甲基-2-羟基丙腈(acetone cyanohydrin)(26.8微升，0.292毫摩尔)加到139C(175毫克，0.292毫摩尔)、吡咯烷(72.0微升，0.877毫摩尔)及TEA(61.1微升，0.438毫摩尔)在乙腈(585微升)中的溶液中，并在室温搅拌过夜。加入BOP(129毫克，0.292毫摩尔)，并将混合物在室温搅拌1小时。使粗制混合物通过制备性HPLC纯化，得到139D(75毫克，0.112毫摩尔，38.4％产率)，其为油状物。MS(ESI)m/z 668.7(M+H)⁺。

向139D(75毫克，0.112毫摩尔)在THF(1.0毫升)中的溶液中加入1.0NLiOH(0.5毫升，0.5毫摩尔)。将混合物在室温搅拌2小时。使反应混合物以1.0毫升1.0N HCl(0.6毫升)酸化，并以EtOAc萃取。以盐水洗涤合并的有机物，以Na₂SO₄干燥，及浓缩，得到139E(65毫克，0.1毫摩尔，83％产率)。MS(ESI)m/z 654.7(M+H)⁺。

将139E(65毫克，0.099毫摩尔)在MeOH(1毫升)中的溶液与Pd/C(10.58毫克，9.94微摩尔)及HCl(99微升，0.099毫摩尔)在H₂(1大气压)下一起搅拌4小时。过滤反应混合物，浓缩，并通过制备性HPLC纯化，得到139F(33毫克，0.053毫摩尔，53.2％产率)。

实施例139

使用类似用于制备实施例41的操作，使139F(33毫克，0.053毫摩尔)在BOP、DMAP及DIEA的存在下环化，并通过制备性HPLC纯化，得到实施例139(3毫克，4.95微摩尔，9.36％产率)，其为灰白色固体。MS(ESI)m/z606.7(M+H)⁺。分析性HPLC(方法A)：色谱柱A：5.87分钟，96％；色谱柱B：5.79分钟，5.84分钟(非对映异构体)，96％。

实施例140

(2R，15R)-7-(1，1-二氧代-1λ⁶-异噻唑烷-2-基)-4，15，17-三甲基-2-(1-氧代-1，2-二氢-异喹啉-7-基氨基)-13-氧杂-4，11-二氮杂-三环[14.2.2.1^6，10]二十一碳-1(19)，6，8，10(21)，16(20)，17-六烯-3，12-二酮

使3-氯丙-1-磺酰氯(13.50克，76毫摩尔)在DCM(50毫升)中的溶液以NH₃(气体)鼓泡20分钟。将混合物在室温搅拌1小时，然后过滤，及浓缩。在CHCl₃中重结晶，得到140A(11.61克，97％产率)，其为白色固体。¹HNMR(400MHz，CDCl₃)δppm 2.26-2.37(m，2H)3.30(t，2H)3.68(t，J＝6.15Hz，2H)，5.03(s，2H)。

向经脱气的乙醇(100毫升)中加入Na(206毫克)，接着加入140A(2.00克，12.69毫摩尔)。使溶液回流2小时，然后浓缩。以水稀释混合物，并以氯仿萃取。使有机相浓缩，得到140B(1.40克，91％产率)，其为无色油状物，其无需纯化即用于下述步骤。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δppm 2.29-2.45(m，2H)3.02(t，J＝7.47Hz，2H)3.34(t，J＝6.59Hz，2H)4.24(s，1H)。

将中间体18(518毫克，1.5毫摩尔)、140B(363毫克，3.00毫摩尔)、9，9-二甲基-4，5-二(二苯基膦基)呫吨(260毫克，0.450毫摩尔)、Pd(OAc)₂(二乙酸钯)(67.4毫克，0.300毫摩尔)及碳酸铯(977毫克，3.00毫摩尔)在密封反应小瓶中混合。使混合物脱气，并充填N₂。加入甲苯(5毫升)。将混合物在90℃搅拌20小时，然后浓缩。加入水，接着以DCM(3×20毫升)萃取混合物。将合并的有机层以1N HCl、饱和NaHCO₃及盐水洗涤，干燥(Na₂SO₄)，及浓缩。使粗产物通过快速色谱(0-60％EtOAc/己烷)纯化，得到140C(503毫克，80％产率)，其为黄色固体。MS(ESI)m/z 386.3(M+H)⁺。

实施例140

根据关于制备实施例130的操作，以140C代替130B，得到实施例140。将非对映异构体通过手性色谱在以下条件下分离：Chiralcel OD-H，20毫米×250毫米，10％庚烷+90％(EtOH/MeOH 1∶1)，20毫升/分钟，得到实施例140，接着得到苯基甘氨酸非对映异构体。MS(ESI)m/z 630.6(M+H)⁺。¹HNMR(400MHz，CD₃OD)δppm 7.55-7.61(m，1H)7.51(d，J＝2.20Hz，1H)7.39-7.47(m，2H)7.26-7.31(m，2H)7.24(s，1H)6.94(d，J＝7.03Hz，1H)6.75(dd，J＝8.35，2.64Hz，1H)6.56(d，J＝7.03Hz，1H)6.08(d，J＝2.20Hz，1H)5.66(s，1H)5.46(d，J＝17.14Hz，1H)4.61(t，J＝10.77Hz，1H)4.10(d，J＝17.14Hz，1H)3.93-4.00(m，1H)3.58-3.72(m，2H)3.43-3.52(m，1H)3.33-3.39(m，2H)3.28(s，3H)2.42-2.55(m，2H)2.32(s，3H)1.25-1.34(m，3H)。分析性HPLC(方法A)：色谱柱A：6.52分钟，83％，16％(旋转异构体)；色谱柱B：6.87分钟，83％，16％(旋转异构体)。

实施例141

(2R，15R)-7-(1，1-二氧代-1，3-二氢-1λ⁶-1，2-苯并异噻唑-2-基)-4，15，17-三甲基-2-(1-氧代-1，2-二氢-异喹啉-7-基氨基)-13-氧杂-4，11-二氮杂-三环[14.2.2.1^6，10]二十一碳-1(19)，6，8，10(21)，16(20)，17-六烯-3，12-二酮

将中间体18(518毫克，1.5毫摩尔)、2，3-二氢-1，1-二氧代-1，2-苯并噻唑(254毫克，1.50毫摩尔)、9，9-二甲基-4，5-二(二苯基膦基)呫吨(260毫克，0.450毫摩尔)、Pd(OAc)₂(50.5毫克，0.225毫摩尔)及碳酸铯(1026毫克，3.15毫摩尔)密封在反应小瓶中。使小瓶脱气，并充填N₂。加入甲苯(5毫升)。将混合物在90℃搅拌60小时。浓缩混合物。加入水，并以DCM(3×20毫升)萃取混合物。将合并的有机层以1N HCl、饱和NaHCO₃及盐水洗涤，干燥(Na₂SO₄)，及浓缩。使粗产物通过快速色谱(0-60％EtOAc/己烷)纯化，得到141A(388毫克，59.1％产率)，其为白色固体。MS(ESI)m/z 434.4(M+H)⁺。¹HNMR(400MHz，CDCl₃)δppm 1.26-1.51(m，9H)2.93(s，3H)4.70(s，2H)4.77(s，2H)7.47(d，J＝7.47Hz，1H)7.54-7.77(m，3H)7.87(d，J＝7.91Hz，1H)8.06-8.31(m，2H)。

实施例141

根据关于制备实施例130的操作，以141A代替130B，得到实施例141。将非对映异构体通过手性色谱在以下条件下分离：Chiralcel OD-H，20毫米×250毫米(ID×L)，10％庚烷+90％(EtOH/MeOH 1∶1)，20毫升/分钟，得到实施例141，接着得到苯基甘氨酸非对映异构体。MS(ESI)m/z 678.7(M+H)⁺。¹H NMR(400MHz，CD₃OD)δppm 7.82(d，J＝7.91Hz，1H)7.70(t，J＝7.25Hz，1H)7.61(t，J＝8.13Hz，2H)7.55(d，J＝7.91Hz，1H)7.34-7.50(m，4H)7.20-7.28(m，2H)6.90(d，J＝7.03Hz，1H)6.81(dd，J＝8.13，2.42Hz，1H)6.51(d，J＝7.03Hz，1H)6.18(d，J＝2.20Hz，1H)5.64(s，1H)5.46(d，J＝16.70Hz，1H)4.71-4.87(m，2H)4.56-4.67(m，1H)4.11(d，J＝17.14Hz，1H)3.97(dd，J＝10.77，4.17Hz，1H)3.46(s，1H)3.30(s，3H)2.30(s，3H)1.29(d，J＝7.03Hz，3H)。分析性HPLC(方法A)：色谱柱A：7.42分钟，98％；色谱柱B：7.41分钟，98％。

实施例142：(2R，15R)-4，15，17-三甲基-2-(1-氧代-1，2-二氢-异喹啉-7-基氨基)-7-苯氧基-13-氧杂-4，11-二氮杂-三环[14.2.2.1^6，10]二十一碳-1(19)，6，8，10(21)，16(20)，17-六烯-3，12-二酮

使中间体18(518毫克，1.5毫摩尔)、2-氧代环己基羧酸乙酯(51.1毫克，0.300毫摩尔)、CuI(28.6毫克，0.150毫摩尔)、碳酸铯(1026毫克，3.15毫摩尔)及苯酚(169毫克，1.800毫摩尔)在DMSO(5毫升)中的混合物脱气，并以N₂冲洗。将混合物在微波反应器中在90℃照射20分钟。以水稀释反应混合物，并以EtOAc(3×20毫升)萃取。将合并的有机层以盐水洗涤，干燥(Na₂SO₄)，及浓缩。使粗产物通过制备性HPLC纯化，得到142A(430毫克，80％产率)。MS(ESI)m/z 359.3(M+H)⁺。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δppm 1.46(d，J＝19.33Hz，9H)2.97(s，3H)4.58(d，J＝25.93Hz，2H)6.77(d，J＝8.79Hz，1H)6.97-7.17(m，2H)7.16-7.28(m，1H)7.34-7.50(m，2H)7.96-8.41(m，2H)。

实施例142

根据关于制备实施例130的操作，以142A代替130B，得到实施例142。将非对映异构体通过手性色谱在以下条件下分离：R，R-Whelk-O色谱柱21.1×250毫米，90％(MeOH/EtOH(1∶1))+10％庚烷，20毫升/分钟，得到苯基甘氨酸非对映异构体，接着得到实施例142。MS(ESI)m/z 603.6(M+H)⁺。¹H NMR(400MHz，CD₃OD)δppm 7.63(d，J＝6.59Hz，1H)7.37-7.43(m，3H)7.21-7.32(m，4H)7.05(t，J＝7.47Hz，1H)6.87-6.92(m，3H)6.68-6.74(m，2H)6.52(d，J＝7.03Hz，1H)5.96(s，1H)5.63(s，1H)5.35(d，J＝17.14Hz，1H)4.66(t，J＝10.99Hz，1H)3.94(dd，J＝10.77，4.17Hz，1H)3.84(d，J＝17.14Hz，1H)3.47(ddd，J＝10.99，7.03，4.39Hz，1H)3.29(s，3H)2.33-2.36(m，3H)1.29(d，J＝7.03Hz，4H)。分析性HPLC(方法A)：色谱柱A：8.14分钟，99％；色谱柱B：8.40分钟，99％。

实施例143

(2R，15R)-4，15，17-三甲基-2-(1-氧代-1，2-二氢-异喹啉-7-基氨基)-7-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-13-氧杂-4，11-二氮杂-三环[14.2.2.1^6，10]二十一碳-1(19)，6，8，10(21)，16(20)，17-六烯-3，12-二酮

在反应小瓶中将97(100毫克，0.170毫摩尔)、联硼酸二新戊二醇酯(42.2毫克，0.187毫摩尔)、乙酸钾(41.6毫克，0.424毫摩尔)及(1，1’-二(二苯基膦基)二茂铁)-二氯化钯(II)(14毫克，0.017毫摩尔)混合，并通过抽空且以氩气冲洗(4×)来脱气。加入DMSO(1毫升)，及使混合物脱气(3×)。将反应混合物在80℃搅拌3小时。过滤反应混合物，并通过制备性HPLC纯化，得到143A(61毫克，64.9％产率)，其为灰白色固体。MS(ESI)m/z 555.5(M+Na)⁺。

实施例143

向143A(0.061克，0.110毫摩尔)、吡啶-2(1H)-酮(0.209克，2.201毫摩尔)、DMAP(0.067克，0.550毫摩尔)、MS

(

分子筛)(0.075克，0.110毫摩尔)及二乙酸铜(II)一水合物(0.022克，0.110毫摩尔)中加入DCM(3毫升)。将反应混合物在空气气氛下在室温剧烈搅拌18小时。以MeOH稀释反应混合物，过滤，及浓缩。使粗产物通过制备性HPLC纯化，得到实施例143(8.9毫克，13％产率)，其为灰白色固体。MS(ESI)m/z 604/7(M+H)⁺。¹H-NMR：(500MHz，CD₃OD)δppm 1.30(dd，J＝6.9，4.1Hz，3H)，2.33(d，J＝11.5Hz，3H)，3.15-3.37(m，3H)，3.42-3.55(m，1H)，3.69-3.94(m，1H)，3.92-4.01(m，1H)，4.57-4.69(m，1H)，5.41(dd，J＝16.8，4.1Hz，1H)，5.67(d，J＝14.8Hz，1H)，5.99-6.30(m，1H)，6.45-6.65(m，2H)，6.67-6.89(m，1H)，6.92-7.00(m，1H)，7.08-7.20(m，1H)，7.22-7.36(m，2H)，7.39-7.67(m，5H)。分析性HPLC(方法A)：色谱柱A：6.06分钟，79％；色谱柱B：6.09分钟，69％(主要旋转异构体的纯度)。

实施例144：3-[17，20-二甲基-3，12-二氧代-2-(1-氧代-1，2-二氢-异喹啉-7-基氨基)-13-氧杂-4，11-二氮杂-三环[14.2.2.1^6，10]二十一碳-1(19)，6，8，10(21)，16(20)，17-六烯-4-基]-丙酸乙酯

将3-硝基苯甲醛(453毫克，3.00毫摩尔)、3-氨基丙酸乙酯盐酸盐(507毫克，3.30毫摩尔)、乙酸(0.172毫升，3.00毫摩尔)及三乙酰氧基硼氢化钠(1.27克，6.00毫摩尔)的混合物在室温搅拌两天。以水使反应混合物淬灭，并以EtOAc(2×)萃取。将合并的有机层以盐水洗涤，浓缩，并通过快速色谱(梯度液为30至90％EtOAc/己烷)纯化，得到144A(173毫克，23％)，其为黄色油状物。

将144A(68.8毫克，0.273毫摩尔)与三乙胺(0.228毫升，1.64毫摩尔)在DMF(1.5毫升)中的溶液加到实施例8A(100毫克，0.273毫摩尔)与1-羟基-7-氮杂苯并三唑(37.1毫克，0.273毫摩尔)及EDCI(105毫克，0.546毫摩尔)在DMF(1毫升)中的溶液中。将反应混合物在室温搅拌18小时。使反应混合物浓缩，以水研磨，并使残留物通过快速色谱(梯度液为0至20％MeOH/DCM)纯化，得到144B(113毫克，68.9％)，其为黄色泡沫状物。MS(ESI)m/z 601.0[M+H]⁺。

使144B(113毫克，0.188毫摩尔)与钯/碳(40毫克，0.038毫摩尔，10％)在MeOH(20毫升)中的悬浮液氢化(20psi(磅/平方英寸))3小时。过滤反应混合物，浓缩，并通过快速色谱(梯度液为0至5％甲醇/DCM)纯化，得到144C(77.4毫克，72％)，其为透明油状物。MS(ESI)m/z 571.2[M+H]⁺。

实施例144

在0℃将光气的甲苯溶液(0.078毫升，0.148毫摩尔)逐滴加到144C(77.4毫克，0.136毫摩尔)在乙腈(10毫升)中的溶液中。将反应混合物在0℃搅拌4小时。使氮气鼓泡经过反应混合物10分钟，除去任何未反应的光气，然后将此溶液分次(每15-30分钟加入0.5-1.0毫升等分液)加到含有三乙胺(0.190毫升，1.36毫摩尔)的回流二氯甲烷(30毫升)中。接着浓缩反应混合物，并使残留物通过制备性HPLC(方法A，梯度液：20至100％溶剂B，历时15分钟)纯化，得到144(25.8毫克，31.9％)。¹H NMR(400MHz，甲醇-d₄)δppm1.22(t，J＝7.03Hz，3H)2.28-2.42(m，1H)2.36(s，3H)2.46(s，3H)2.68-2.96(m，3H)3.15-3.26(m，1H)3.34-3.45(m，1H)4.01-4.08(m，2H)4.12(q，J＝7.03Hz，2H)4.28-4.40(m，1H)5.01(宽单峰，1H)5.23(d，J＝16.70Hz，1H)5.86(s，1H)6.03(s，1H)6.58(d，J＝7.03Hz，1H)6.68(d，J＝7.47Hz，1H)6.90(d，J＝7.47Hz，1H)6.99(d，J＝7.03Hz，1H)7.14(s，1H)7.17(t，J＝7.69Hz，1H)7.36(dd，J＝8.57，2.42Hz，1H)7.43(s，1H)7.50(d，J＝8.79Hz，1H)7.67(s，1H)。MS(ESI)m/z 597.0[M+H]⁺。分析性HPLC(方法A)：色谱柱A：12.47分钟，91％；色谱柱B：12.17分钟，90％。

实施例145：3-[17，20-二甲基-3，12-二氧代-2-(1-氧代-1，2-二氢-异喹啉-7-基氨基)-13-氧杂-4，11-二氮杂-三环[14.2.2.1^6，10]二十一碳-1(19)，6，8，10(21)，16(20)，17-六烯-4-基]-丙酸

将氢氧化锂溶液(0.5毫升，0.500毫摩尔，1M)加到144(10.1毫克，0.014毫摩尔)在THF(0.5毫升)与MeOH(0.5毫升)的混合物中的溶液中。将反应混合物在室温搅拌1.5小时。加入HCl(0.5毫升，1M)，并浓缩混合物。使残留物通过制备性HPLC(方法A，梯度液：20至100％溶剂B，历时15分钟)纯化，得到实施例145(3.99毫克，41.1％产率)，其为白色固体。¹HNMR(400MHz，甲醇-d₄)δppm 2.36(s，3H)2.46(s，3H)2.65-2.74(m，1H)2.74-2.85(m，1H)2.91(d，J＝14.06Hz，1H)3.14-3.25(m，1H)3.39(ddd，J＝14.83，5.60，5.49Hz，1H)4.08(d，J＝16.70Hz，2H)4.38(ddd，J＝15.05，7.69，7.58Hz，1H)5.01(宽单峰，1H)5.26(d，J＝16.70Hz，1H)5.84(s，1H)6.04(s，1H)6.57(d，J＝7.03Hz，1H)6.68(d，J＝7.91Hz，1H)6.90(d，J＝7.91Hz，1H)6.96(d，J＝7.03Hz，1H)7.13(s，1H)7.17(t，J＝7.69Hz，1H)7.32(dd，J＝8.57，2.42Hz，1H)7.41(s，1H)7.46(d，J＝8.35Hz，1H)7.58(宽单峰，1H)。MS(ESI)m/z 569.0[M+H]⁺。分析性HPLC(方法A)：色谱柱A：11.07分钟，95％；色谱柱B：10.94分钟，95％。

实施例146：[(2R，15R)-15，17-二甲基-3，12-二氧代-2-(1-氧代-1，2-二氢-异喹啉-7-基氨基)-13-氧杂-4，11-二氮杂-三环[14.2.2.1^6，10]二十一碳-1(19)，6，8，10(21)，16(20)，17-六烯-4-基]-乙酸

将3-硝基苯甲醛(453毫克，3.00毫摩尔)、2-氨基乙酸乙酯盐酸盐(460毫克，3.30毫摩尔)及三乙胺(0.50毫升，3.6毫摩尔)在甲醇(10毫升)中的溶液在室温搅拌1小时。使反应混合物冷却至0℃，并分小份加入硼氢化钠(227毫克，6.00毫摩尔)。将反应混合物在室温搅拌过夜。以水使反应混合物淬灭，并以EtOAc(2×)萃取。将合并的有机层以盐水洗涤，浓缩，并通过快速色谱(梯度液为0至20％MeOH/DCM)纯化，得到146A(454毫克，64％)。MS(ESI)m/z 239.1[M+H]⁺。

向21I(100毫克，0.273毫摩尔)、1-羟基-7-氮杂苯并三唑(37.1毫克，0.273毫摩尔)及EDC(105毫克，0.546毫摩尔)在DMF(2毫升)中的溶液中加入146A(65.0毫克，0.273毫摩尔)，接着加入三乙胺(0.23毫升，1.64毫摩尔)。将反应混合物在室温搅拌17小时。浓缩反应混合物，并使残留物通过制备性HPLC纯化(方法A，梯度液：20至100％溶剂B，历时10分钟，保留时间＝8.5分钟)，得到实施例146B(63毫克，39％)，其为黄色泡沫状物。MS(ESI)m/z 587.0[M+H]⁺。

使用类似用于制备144C的操作，对146B(63毫克，0.107毫摩尔)进行氢化，得到146C(54毫克，90％)，其为淡黄色玻璃状物。MS(ESI)m/z557.1[M+H]⁺。

在0℃将光气的甲苯溶液(0.056毫升，0.107毫摩尔)逐滴加到146C(54毫克，0.097毫摩尔)在乙腈(10毫升)中的溶液中。将反应混合物在0℃搅拌2小时。使氮气鼓泡经过反应混合物15分钟，除去任何未反应的光气，然后在40℃历时1小时将此溶液逐滴加到含有三乙胺(0.14毫升，0.97毫摩尔)的二氯甲烷(30毫升)中。浓缩反应混合物，并使残留物通过制备性HPLC(方法A，梯度液：20至100％溶剂B，历时10分钟)纯化。使此物质通过制备性手性HPLC在以下条件下进一步纯化：Whelko(R，R)250×21.1毫米色谱柱，用6∶4(1∶1MeOH∶EtOH)：庚烷以20毫升/分钟的流速进行洗脱，不想要的非对映异构体的保留时间为6.2分钟，146D的保留时间为7.8分钟，得到146D(10毫克，18％)。MS(ESI)m/z 583.0[M+H]⁺。

实施例146

使用类似用于制备实施例145的操作，使146D(10毫克，0.017毫摩尔)水解，并通过制备性HPLC纯化，得到实施例146(7.5毫克，65％)，其为白色固体。MS(ESI)m/z 555.1[M+H]⁺。分析性HPLC(方法A)：色谱柱A：5.52分钟，100％；色谱柱B：5.85分钟，100％。

实施例147：4-[(2R，15R)-15，17-二甲基-3，12-二氧代-2-(1-氧代-1，2-二氢-异喹啉-7-基氨基)-13-氧杂-4，11-二氮杂-三环[14.2.2.1^6，10]二十一碳-1(19)，6，8，10(21)，16(20)，17-六烯-4-基]-丁酸

将3-硝基苯甲醛(453毫克，3.00毫摩尔)、4-氨基丁酸乙酯盐酸盐(553毫克，3.30毫摩尔)及三乙胺(0.50毫升，3.6毫摩尔)在甲醇(10毫升)中的溶液在室温搅拌1小时。使反应混合物冷却至0℃，并分小份加入硼氢化钠(227毫克，6.00毫摩尔)。将反应混合物在室温搅拌过夜。以水使反应混合物淬灭，并以EtOAc(2×)萃取。将合并的有机层以盐水洗涤，浓缩，并通过快速色谱(梯度液为0至15％MeOH/DCM)纯化，得到147A(470毫克，58.9)，其为黄色油状物。MS(ESI)m/z 267.1[M+H]⁺。

使用类似用于制备146B的操作，使147A(100毫克，0.273毫摩尔)与21I、1-羟基-7-氮杂苯并三唑及EDC反应，得到147B(105毫克，0.171毫摩尔，62.6％产率)，其为黄色泡沫状物。MS(ESI)m/z 615.0[M+H]⁺。

使用类似用于制备144C的操作，对147B(105毫克，0.171毫摩尔)进行氢化，得到147C(80毫克，80％)，其为淡黄色玻璃状物。MS(ESI)m/z585.1[M+H]⁺。

使用类似用于制备146D的操作，使147C(80毫克，0.137毫摩尔)与光气反应，得到147D(12毫克，14％)。在以下条件下进行手性HPLC：Whelko(R，R)250×21.1毫米色谱柱，用6∶4(1∶1MeOH∶EtOH)：庚烷以20毫升/分钟的流速进行洗脱，不想要的非对映异构体的保留时间为6.2分钟，147D的保留时间为7.7分钟。

实施例147

使用类似用于制备实施例145的操作，使147D(12毫克，0.020毫摩尔)水解，并通过制备性HPLC纯化，得到实施例147(5.2毫克，65％)，其为白色固体。¹H NMR(400MHz，甲醇-d₄)δppm 1.28(d，J＝7.03Hz，3H)，1.97-2.11(m，2H)，2.34(s，3H)，2.38(t，J＝3.52Hz，1H)，2.47-2.60(m，1H)，2.88-3.02(m，1H)，3.42-3.55(m，1H)，3.89-3.99(m，1H)，4.03(s，1H)，4.04-4.16(m，1H)，4.60(t，J＝11.21Hz，1H)，5.25(d，J＝16.70Hz，1H)，5.85(s，1H)，6.00(s，1H)，6.57(d，J＝7.03Hz，1H)，6.66(d，J＝7.91Hz，1H)，6.89(d，J＝7.91Hz，1H)，6.98(d，J＝7.03Hz，1H)，7.16(t，J＝7.69Hz，1H)，7.29(s，1H)，7.38(d，J＝7.91Hz，2H)，7.45-7.52(m，1H)，7.59(d，J＝7.91Hz，1H)，7.71(d，J＝2.20Hz，1H)。MS(ESI)m/z 583.1[M+H]⁺。分析性HPLC(方法A)：色谱柱A：5.56分钟，100％；色谱柱B：5.89分钟，100％。

实施例148：{2-[(2R，15R)-15，17-二甲基-3，12-二氧代-2-(1-氧代-1，2-二氢-异喹啉-7-基氨基)-13-氧杂-4，11-二氮杂-三环[14.2.2.1^6，10]二十一碳-1(19)，6，8，10(21)，16(20)，17-六烯-4-基]-乙基}-氨基甲酸叔丁酯

使用类似用于制备147A的操作，使N-(2-氨基乙基)氨基甲酸叔丁酯(0.520毫升，3.30毫摩尔)与3-硝基苯甲醛及硼氢化钠反应，得到148A(800毫克，90％)，其为黄色油状物。¹H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 1.45(s，9H)，2.77(t，J＝5.93Hz，2H)，3.26(q，J＝5.57Hz，8H)，3.91(s，2H)，7.50(t，J＝7.91Hz，1H)，7.67(d，J＝7.47Hz，1H)，8.12(d，J＝7.91Hz，1H)，8.22(s，1H)。MS(ESI)m/z296.2[M+H]⁺。

使用类似用于制备146B的操作，使148A(106毫克，0.360毫摩尔)与21I、1-羟基-7-氮杂苯并三唑及EDC反应，得到148B(115毫克，49.6％)，其为黄色泡沫状物。MS(ESI)m/z 644.1[M+H]⁺。

使用类似用于制备144C的操作，对148B(115毫克，0.179毫摩尔)进行氢化，得到148C(100毫克，91％)，其为黄色油状物。MS(ESI)m/z614.2[M+H]⁺。

实施例148

使用类似用于制备146D的操作，使148C(100毫克，0.163毫摩尔)与光气反应，得到实施例148(9.8毫克，8％)，其为白色无定形固体。在以下条件下进行手性HPLC：Whelko(R，R)250×21.1毫米色谱柱，用3∶7(1∶1MeOH∶EtOH)：庚烷以20毫升/分钟的流速进行洗脱。不想要的非对映异构体的保留时间为10.7分钟，实施例148的保留时间为13分钟。¹HNMR(400MHz，甲醇-d₄)δppm 7.55-7.64(m，2H)，7.45(d，J＝8.79Hz，1H)7.41(d，J＝7.91Hz，1H)，7.31(dd，J＝8.57，2.42Hz，1H)，7.27(s，1H)，7.16(t，J＝7.69Hz，1H)，6.95(d，J＝7.03Hz，1H)，6.89(d，J＝8.35Hz，1H)，6.66(d，J＝7.03Hz，1H)，6.57(d，J＝7.03Hz，1H)，6.00(s，1H)，5.59(s，1H)，5.25(d，J＝16.70Hz，1H)，4.62(t，J＝11.21Hz，1H)，4.26-4.36(m，1H)，4.07(d，J＝17.14Hz，1H)，3.94(dd，J＝10.99，4.39Hz，1H)，3.33-3.54(m，3H)，2.96-3.03(m，1H)，2.35(s，3H)，1.30(d，J＝7.03Hz，3H)，1.21(s，9H)。MS(ESI)m/z 640.4[M+H]⁺。

实施例149：(2R，15R)-4-(2-氨基-乙基)-15，17-二甲基-2-(1-氧代-1，2-二氢-异喹啉-7-基氨基)-13-氧杂-4，11-二氮杂-三环[14.2.2.1^6，10]二十一碳-1(19)，6，8，10(21)，16(20)，17-六烯-3，12-二酮

使实施例148溶于EtOAc(1毫升)中，以HCl(1.5毫升，4N的二氧杂环己烷溶液)处理，并搅拌过夜。浓缩反应混合物，且使残留物通过制备性HPLC纯化，得到实施例149(18毫克)，其为灰白色无定形固体。¹HNMR(400MHz，甲醇-d₄)δppm 7.60-7.68(m，1H)，7.41-7.47(m，2H)，7.33-7.38(m，1H)，7.25-7.33(m，3H)，7.15-7.21(m，1H)，6.89-6.98(m，2H)，6.69(d，J＝7.91Hz，1H)，6.58(t，J＝6.37Hz，1H)，5.96(s，1H)，5.60(s，1H)，5.35(d，J＝17.14Hz，1H)，4.62(t，J＝10.77Hz，1H)，4.33(s，1H)，4.05(d，J＝17.14Hz，1H)，3.97(dd，J＝10.77，4.17Hz，1H)，3.60-3.75(m，1H)，3.44-3.54(m，1H)，3.32-3.43(m，3H)，2.34(s，3H)，1.30(d，J＝7.03Hz，3H)。MS(ESI)m/z 540.4[M+H]⁺。分析性HPLC(方法A)：色谱柱A：5.61分钟，99％；色谱柱B：6.23分钟，99％。

实施例150：(2R，15R)-4-乙基-15，17-二甲基-2-(1-氧代-1，2-二氢-异喹啉-7-基氨基)-13-氧杂-4，11-二氮杂-三环[14.2.2.1^6，10]二十一碳-1(19)，6，8，10(21)，16(20)，17-六烯-3，12-二酮

将3-硝基苯甲醛(453毫克，3.00毫摩尔)、乙胺(1.499毫升，3.00毫摩尔，2M的MeOH溶液)及三乙胺(0.501毫升，3.60毫摩尔)在甲醇(10毫升)中的溶液在室温搅拌1小时。使反应混合物冷却至0℃，并分小份加入硼氢化钠(227毫克，6.00毫摩尔)。使反应混合物缓慢温热至室温，并搅拌过夜。以水使反应混合物淬灭，且以EtOAc(2×)萃取。将合并的有机层以盐水洗涤，浓缩，然后通过快速色谱(0-20％MeOH/DCM的梯度液)纯化，得到150A(468毫克，87％产率)，其为黄色油状物。¹H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 1.16(t，J＝7.03Hz，3H)，2.70(q，J＝7.18Hz，2H)，3.91(s，2H)，7.49(t，J＝7.91Hz，1H)，7.69(d，J＝7.91Hz，1H)，8.11(d，J＝7.91Hz，1H)，8.22(s，1H)。MS(ESI)m/z181.2[M+H]⁺。

向150A(42.8毫克，0.237毫摩尔)、21I(87毫克，0.237毫摩尔)及BOP(105毫克，0.237毫摩尔)在DMF(1毫升)中的溶液中加入N-甲基吗啉(0.040毫升，0.364毫摩尔)。将反应混合物在室温搅拌40分钟。使反应混合物在真空中浓缩，除去大部分溶剂。加入水，并过滤所形成的沉淀物，且以水洗涤。使固体通过快速色谱(0-20％MeOH/DCM的梯度液)纯化，得到150B(75毫克，59.8％产率)。MS(ESI)m/z 529.1[M+H]⁺。

使150B(100毫克，0.199毫摩尔)在MeOH(20毫升)中的溶液在钯(58毫克，0.054毫摩尔，10％在碳上)上氢化(20psi)。过滤反应混合物，及浓缩，得到150C(100毫克，100％)。MS(ESI)m/z 499.3[M+H]⁺。

实施例150

使用类似用于制备146D的操作，使150C(100毫克，0.21毫摩尔)与光气反应，得到实施例150(11毫克，10％)。在以下条件下进行手性HPLC：Whelko(R，R)250×21.1毫米色谱柱，用1∶1(1∶1MeOH∶EtOH)：庚烷以20毫升/分钟的流速进行洗脱。不想要的非对映异构体的保留时间为6.9分钟，实施例150的保留时间为9.4分钟。¹H NMR(400MHz，甲醇-d₄)δppm7.59-7.68(m，1H)，7.45-7.50(m，1H)，7.40(d，J＝8.35Hz，2H)，7.32(s，1H)，7.20-7.26(m，2H)，7.12-7.20(m，1H)，6.91(t，J＝6.37Hz，1H)，6.66(d，J＝7.47Hz，1H)，6.49-6.58(m，1H)，6.01(s，1H)，5.59(s，1H)，5.24(d，J＝16.70Hz，1H)，4.62(t，J＝10.99Hz，1H)，4.08-4.16(m，1H)，4.03(d，J＝16.70Hz，1H)，3.41-3.54(m，3H)，3.10-3.25(m，3H)，2.32(s，3H)，1.41(t，J＝7.03Hz，3H)，1.29(d，J＝7.03Hz，3H)。MS(ESI)m/z 525.3[M+H]⁺。

实施例151：(2R，15R)-4-(2-羟基-乙基)-15，17-二甲基-2-(1-氧代-1，2-二氢-异喹啉-7-基氨基)-13-氧杂-4，11-二氮杂-三环[14.2.2.1^6，10]二十一碳-1(19)，6，8，10(21)，16(20)，17-六烯-3，12-二酮

使用类似用于150A的操作，使2-氨基乙醇(201毫克，3.30毫摩尔)与3-硝基苯甲醛及硼氢化钠反应，得到151A(457毫克，78％)，其为灰白色固体。MS(ESI)m/z 197.1[M+H]⁺。

将TBS-Cl(151毫克，0.999毫摩尔)加到151A(196毫克，0.999毫摩尔)与咪唑(102毫克，1.498毫摩尔)在DCM(10毫升)中的溶液中，并在室温搅拌2天。将反应混合物以DCM(25毫升)稀释，以0.5M HCl(30毫升)、水及盐水洗涤，以Na₂SO₄干燥，及浓缩，得到151B(270毫克，87％)，其为白色固体。

使用类似用于制备150B的操作，使用BOP与N-甲基吗啉，使151B(155毫克，0.500毫摩尔)与21I(183毫克，0.5毫摩尔)偶联，得到151C(75毫克，23％)。MS(ESI)m/z 659.5[M+H]⁺。

使用类似用于制备150C的操作，对151C(75毫克，0.11毫摩尔)进行氢化，得到151D(69毫克，96％)。MS(ESI)m/z 629.5[M+H]⁺。

实施例151

使用类似用于制备146D的操作，使151D(69毫克，0.110毫摩尔)与光气反应，得到实施例151(11毫克，18％)。在以下条件下进行手性HPLC：Whelko(R，R)250×21.1毫米色谱柱，用1∶1(1∶1MeOH∶EtOH)：庚烷以20毫升/分钟的流速进行洗脱。不想要的非对映异构体的保留时间为6.4分钟，实施例151的保留时间为7.4分钟。¹H NMR(400MHz，甲醇-d₄)δppm7.60-7.69(m，1H)，7.53(d，J＝2.20Hz，1H)，7.37-7.47(m，2H)，7.31-7.35(m，1H)，7.23-7.30(m，2H)，7.11-7.19(m，1H)，6.91(t，J＝6.37Hz，2H)，6.67(d，J＝9.23Hz，1H)，6.54(d，J＝7.03Hz，1H)，6.04(s，1H)，5.78(s，1H)，5.31(d，J＝16.70Hz，1H)，4.63(t，J＝10.99Hz，1H)，4.21-4.34(m，1H)，4.10(d，J＝16.70Hz，1H)，3.91-3.99(m，1H)，3.82-3.93(m，2H)，3.41-3.53(m，1H)，3.01-3.16(m，1H)，2.33(s，3H)，1.27-1.35(m，3H)。MS(ESI)m/z 541.4[M+H]⁺。

实施例152：(2R，15R)-4-(2-甲氧基-乙基)-15，17-二甲基-2-(1-氧代-1，2-二氢-异喹啉-7-基氨基)-13-氧杂-4，11-二氮杂-三环[14.2.2.1^6，10]二十一碳-1(19)，6，8，10(21)，16(20)，17-六烯-3，12-二酮

使用类似用于150A的操作，使2-甲氧基乙胺(0.287毫升，3.30毫摩尔)与3-硝基苯甲醛及硼氢化钠反应，得到152A(570毫克，90％)，其为黄色油状物。MS(ESI)m/z 211.2[M+H]⁺。

使用类似用于制备150B的操作，使用BOP与N-甲基吗啉，使152A(105毫克，0.500毫摩尔)与21I(183毫克，0.5毫摩尔)偶联，得到152B(100毫克，35.8％)，其为黄色泡沫状物。MS(ESI)m/z 559.2[M+H]⁺。

使用类似用于制备150C的操作，对152B(100毫克，0.18毫摩尔)进行氢化，得到152C(77毫克，81％)，其为油状物。MS(ESI)m/z 529.3[M+H]⁺。

实施例152

使用类似用于制备146D的操作，使152C(77毫克，0.146毫摩尔)与光气反应，得到实施例152(14毫克，17％)。在以下条件下进行手性HPLC：Whelko(R，R)250×21.1毫米色谱柱，用2∶3(1∶1MeOH∶EtOH)：庚烷以20毫升/分钟的流速进行洗脱。不想要的非对映异构体的保留时间为9.5分钟，实施例152的保留时间为11.8分钟。¹H NMR(400MHz，甲醇-d₄)δppm 7.61(d，J＝6.36Hz，1H)，7.51(d，J＝2.45Hz，1H)，7.41(d，J＝8.31Hz，2H)，7.27(dd，J＝8.80，2.45Hz，1H)，7.22(s，1H)，7.16(t，J＝7.83Hz，1H)，6.90(d，J＝7.34Hz，2H)，6.67(d，J＝7.82Hz，1H)，6.54(d，J＝6.85Hz，1H)，6.02(s，1H)，5.79(s，1H)，5.29(d，J＝16.63Hz，1H)，4.54-4.65(m，2H)，4.27-4.43(m，1H)，4.08(d，1H)，3.92-4.00(m，1H)，3.59-3.78(m，2H)，3.39-3.54(m，4H)，3.08-3.19(m，1H)，2.33(s，3H)，1.30(d，J＝6.85Hz，3H)。MS(ESI)m/z 555.4[M+H]⁺。分析性HPLC(方法A)：色谱柱A：7.25分钟，90％；色谱柱B：7.07分钟，90％。

实施例153：{2-[(2R，15R)-15，17-二甲基-3，12-二氧代-2-(1-氧代-1，2-二氢-异喹啉-7-基氨基)-13-氧杂-4，11-二氮杂-三环[14.2.2.1^6，10]二十一碳-1(19)，6，8，10(21)，16(20)，17-六烯-4-基]-乙基}-氨基甲酸甲酯

使实施例149(10毫克，0.013毫摩尔)与DIEA(10微升，0.057毫摩尔)在THF(1毫升)中的溶液在冰浴中冷却。加入氯甲酸甲酯(20微升，20微升氯甲酸甲酯在200微升THF中的溶液，0.02毫摩尔)，并将反应混合物在室温搅拌30分钟，然后浓缩。使残留物通过制备性HPLC纯化，得到实施例153(6.8毫克，73％)，其为淡黄色固体。¹H NMR(400MHz，甲醇-d₄)δppm 7.62(d，J＝7.82Hz，1H)，7.56(s，1H)，7.40-7.47(m，2H)，7.27-7.34(m，2H)，7.24(s，1H)，7.17(t，J＝7.82Hz，1H)，6.92(dd，J＝15.41，7.58Hz，2H)，6.67(d，J＝7.83Hz，1H)，6.56(d，J＝7.34Hz，1H)，6.00(s，1H)，5.67(s，1H)，5.26(d，J＝16.63Hz，1H)，4.62(t，J＝11.00Hz，1H)，4.24(dd，J＝14.92，7.58Hz，1H)，4.05(d，J＝16.63Hz，1H)，3.96(dd，J＝10.76，3.91Hz，1H)，3.53(s，3H)，3.44-3.51(m，1H)，3.36-3.44(m，1H)，3.01-3.14(m，1H)，2.33(s，3H)，1.30(d，J＝6.85Hz，3H)。MS(ESI)m/z598.5[M+H]⁺。分析性HPLC(方法A)：色谱柱A：6.81分钟，100％；色谱柱B：6.74分钟，96％。

实施例154：3-[(2R，15R)-15，17-二甲基-3，12-二氧代-2-(1-氧代-1，2-二氢-异喹啉-7-基氨基)-13-氧杂-4，11-二氮杂-三环[14.2.2.1^6，10]二十一碳-1(19)，6，8，10(21)，16(20)，17-六烯-4-基]-丙酸乙酯

使用类似用于150A的操作，使3-氨基丙酸乙酯HCl盐(1.014克，6.60毫摩尔)与3-硝基苯甲醛及硼氢化钠反应，得到154A(1.37克，91％)，其为黄色油状物。MS(ESI)m/z 253.2[M+H]⁺。

使用类似用于制备150B的操作，使用BOP与N-甲基吗啉，使154A(245毫克，0.972毫摩尔)与21I(356毫克，0.972毫摩尔)偶联，得到154B(272毫克，39％)。MS(ESI)m/z 601.4[M+H]⁺。

使用类似用于制备150C的操作，对154B(272毫克，0.381毫摩尔)进行氢化，得到154C(231毫克，100％)，其为油状物。MS(ESI)m/z 571.3[M+H]⁺。

实施例154

使用类似用于制备146D的操作，使154C(231毫克，0.405毫摩尔)与光气反应，得到实施例154(45毫克，19％)。在以下条件下进行手性HPLC：Whelko(R，R)250×21.1毫米色谱柱，用2∶3(1∶1MeOH∶EtOH)：庚烷以20毫升/分钟的流速进行洗脱。不想要的非对映异构体的保留时间为10.5分钟，实施例154的保留时间为13.6分钟。¹H NMR(400MHz，甲醇-d₄)δppm 7.67(d，J＝8.31Hz，1H)，7.47(d，J＝2.45Hz，1H)，7.41(d，J＝7.83Hz，2H)，7.14-7.32(m，4H)，6.90(d，J＝6.85Hz，2H)，6.67(d，J＝7.83Hz，1H)，6.53(d，J＝7.34Hz，1H)，5.98(s，1H)，5.81(s，1H)，5.23(d，J＝17.12Hz，1H)，4.62(t，J＝10.76Hz，1H)，4.43-4.52(m，1H)，4.14(d，J＝5.87Hz，1H)，4.07(d，J＝16.63Hz，1H)，3.97(dd，J＝10.76，3.91Hz，1H)，3.33-3.49(m，2H)，2.75-2.90(m，2H)，2.32(s，3H)，1.28(s，3H)，1.23(t，J＝7.34Hz，3H)。MS(ESI)m/z 597.3[M+H]⁺。分析性HPLC(方法A)：色谱柱A：7.69分钟，87％；色谱柱B：7.48分钟，87％。

实施例155：3-[(2R，15R)-15，17-二甲基-3，12-二氧代-2-(1-氧代-1，2-二氢-异喹啉-7-基氨基)-13-氧杂-4，11-二氮杂-三环[14.2.2.1^6，10]二十一碳-1(19)，6，8，10(21)，16(20)，17-六烯-4-基]-丙酸

向实施例154(42毫克，0.070毫摩尔)在MeOH(0.5毫升)与THF(2毫升)中的溶液中加入氢氧化锂水溶液(0.5毫升，0.5毫摩尔，1M)。将悬浮液在室温搅拌1小时，以盐酸(1M)酸化，并以EtOAc(2×)萃取。使合并的有机层干燥，浓缩，及通过制备性HPLC纯化，得到实施例155。¹H NMR(400MHz，甲醇-d₄)δppm 7.63(s，1H)，7.59(d，J＝1.63Hz，1H)，7.48(d，J＝8.57Hz，1H)，7.41(d，J＝7.75Hz，1H)，7.34(dd，J＝8.98，2.45Hz，1H)，7.28(s，1H)，7.17(t，J＝7.75Hz，2H)，6.98(d，J＝7.34Hz，1H)，6.91(d，J＝7.75Hz，1H)，6.68(d，J＝7.75Hz，1H)，6.58(d，J＝7.34Hz，1H)，6.00(s，1H)，5.93(s，1H)，5.26(d，J＝16.73Hz，1H)，4.34-4.47(m，1H)，4.09(d，J＝16.73Hz，1H)，3.96(dd，J＝10.81，4.28Hz，1H)，3.44-3.55(m，1H)，2.77-2.88(m，1H)，2.65-2.75(m，1H)，2.35(s，3H)，1.30(d，J＝6.94Hz，3H)。MS(ESI)m/z 569.3[M+H]⁺。分析性HPLC(方法A)：色谱柱A：10.03分钟，98％；色谱柱B：10.14分钟，97％。

实施例156：3-[(2R，15R)-15，17-二甲基-3，12-二氧代-2-(1-氧代-1，2-二氢-异喹啉-7-基氨基)-13-氧杂-4，11-二氮杂-三环[14.2.2.1^6，10]二十一碳-1(19)，6，8，10(21)，16(20)，17-六烯-4-基]-丙酰胺

将氢氧化铵(0.1毫升，饱和水溶液)加到实施例155(14毫克，0.025毫摩尔)、PyBOP(19毫克，0.037毫摩尔)及DMAP(6毫克，0.05毫摩尔)在DMF(1毫升)中的溶液中，并将反应混合物在室温搅拌过夜。浓缩反应混合物，且使残留物通过制备性HPLC纯化，得到实施例156(8.2毫克，49％)，其为无定形灰白色固体。¹H NMR(400MHz，甲醇-d₄)δppm 7.57-7.62(m，2H)，7.47-7.51(m，1H)，7.43(d，J＝7.75Hz，1H)，7.36(dd，J＝8.57，2.45Hz，1H)，7.29(s，1H)，7.17(t，J＝7.75Hz，1H)，6.98(d，J＝6.94Hz，1H)，6.89(s，1H)，6.67(d，J＝8.57Hz，1H)，6.58(d，J＝7.34Hz，1H)，6.01(s，1H)，5.86(s，1H)，5.26(d，J＝16.73Hz，1H)，4.27-4.38(m，1H)，4.07(d，J＝16.73Hz，1H)，3.88-3.99(m，1H)，3.39-3.57(m，2H)，2.62-2.71(m，2H)，2.37(s，3H)，1.31(d，J＝6.94Hz，3H)。MS(ESI)m/z 568.3[M+H]⁺。分析性HPLC(方法A)：色谱柱A：9.3分钟，98％；色谱柱B：9.45分钟，98％。

实施例157：3-[(2R，15R)-15，17-二甲基-3，12-二氧代-2-(1-氧代-1，2-二氢-异喹啉-7-基氨基)-13-氧杂-4，11-二氮杂-三环[14.2.2.1^6，10]二十一碳-1(19)，6，8，10(21)，16(20)，17-六烯-4-基]-N-甲基-丙酰胺

使用类似用于制备实施例156的操作，使155(14毫克，0.025毫摩尔)与甲胺反应，得到实施例157(7毫克，41％)，其为无定形灰白色固体。¹HNMR(400MHz，甲醇-d₄)δppm 7.63(d，J＝2.04Hz，1H)，7.53(d，J＝2.45Hz，1H)，7.46-7.48(m，1H)，7.43(d，J＝7.75Hz，1H)，7.33(dd，J＝8.77，2.24Hz，1H)，7.29(s，1H)，7.16(t，J＝7.96Hz，1H)，6.96(d，J＝6.94Hz，1H)，6.88(d，J＝7.75Hz，1H)，6.67(d，J＝7.75Hz，1H)，6.57(d，J＝7.34Hz，1H)，5.99(s，1H)，5.78(s，1H)，5.24(d，J＝17.14Hz，1H)，4.22-4.31(m，1H)，4.01(dd，1H)，3.96(dd，J＝10.81，4.28Hz，1H)，3.60-3.69(m，1H)，3.45-3.56(m，1H)，2.59-2.70(m，2H)，2.55(s，3H)，2.36(s，3H)，1.31(d，J＝7.34Hz，3H)。MS(ESI)m/z 582.3[M+H]⁺。分析性HPLC(方法A)：色谱柱A：6.17分钟，100％；色谱柱B：6.18分钟，100％。

实施例158：(2R，5R，15R)-5，15，17-三甲基-2-(1-氧代-1，2-二氢-异喹啉-7-基氨基)-13-氧杂-4，11-二氮杂-三环[14.2.2.1^6，10]二十一碳-1(19)，6，8，10(21)，16(20)，17-六烯-3，12-二酮

使用类似用于制备150B的操作，使用BOP，使(R)-1-(3-硝基苯基)乙胺盐酸盐(101毫克，0.500毫摩尔)与21I偶联，得到158A。MS(ESI)m/z515.2[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz，甲醇-d₄)δppm 7.79-8.20(m，2H)，7.46-7.75(m，1H)，7.27-7.46(m，5H)，7.12-7.25(m，2H)，6.93(t，J＝7.34Hz，1H)，6.53(d，J＝7.34Hz，1H)，5.00-5.17(m，2H)，3.64(dd，J＝10.76，6.36Hz，1H)，3.46-3.59(m，1H)，3.08-3.23(m，1H)，2.32(d，J＝7.83Hz，3H)，1.43(dd，J＝44.99，6.85Hz，3H)，1.21(d，J＝6.85Hz，3H)。

使用类似用于制备150C的操作，对158A(237毫克，0.377毫摩尔)进行氢化，得到158B(170毫克，93％)，其为黄色泡沫状物。MS(ESI)m/z485.2[M+H]⁺。

实施例158

使用类似用于制备146D的操作，使158B(170毫克，0.351毫摩尔)与光气反应，得到实施例158(14毫克，6.4％)。¹H NMR(400MHz，甲醇-d₄)δppm8.60(d，J＝4.40Hz，1H)，7.55(d，J＝7.83Hz，1H)，7.39-7.48(m，3H)，7.25(d，J＝8.80Hz，1H)，7.08-7.18(m，2H)，6.91(dd，J＝12.72，7.34Hz，2H)，6.62(d，J＝7.82Hz，1H)，6.55(d，J＝7.34Hz，1H)，6.21(s，1H)，5.16(s，1H)，4.69(t，J＝10.76Hz，1H)，3.94-4.10(m，1H)，3.41-3.53(m，1H)，2.30(s，3H)，1.45(d，J＝7.34Hz，3H)，1.28(d，J＝6.85Hz，3H)。MS(ESI)m/z 511.2[M+H]⁺。

实施例159：[(2R，15R)-15，17-二甲基-3，12-二氧代-2-(1-氧代-1，2-二氢-异喹啉-7-基氨基)-7-苯基-13-氧杂-4，11-二氮杂-三环[14.2.2.1^6，10]二十一碳-1(19)，6，8，10(21)，16(20)，17-六烯-4-基]-乙酸

将甘氨酸乙酯盐酸盐(0.660克，4.73毫摩尔)、2-溴-5-硝基苯甲醛(920毫克，4.00毫摩尔)及三乙胺(0.557毫升，4.00毫摩尔)在EtOH(100毫升)中的溶液在45℃加热40分钟。使反应混合物冷却至0℃，并一次性加入氰基硼氢化钠(0.377克，6.00毫摩尔)。将反应混合物在0℃搅拌10分钟，然后在室温搅拌1小时。在真空中除去大部分EtOH，并以水稀释反应混合物，且以DCM(2×)萃取。使有机萃取物干燥，及浓缩，并使残留物通过快速色谱(0至40％EtOAc/己烷的梯度液)纯化，得到159A(0.97克，76％)，其为白色固体。¹H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 8.38(d，J＝2.93Hz，1H)，7.99(dd，J＝8.56，2.69Hz，1H)，7.73(d，J＝8.31Hz，1H)，4.22(q，J＝6.85Hz，2H)，3.97(s，2H)，3.48(s，2H)，1.30(t，J＝7.09Hz，3H)。MS(ESI)m/z 319.0[M+H]⁺。

将PdCl₂(dppf)-CH₂Cl₂加合物(二氯化钯(1，1’-二(二苯基膦基)二茂铁)-二氯甲烷加合物)(51.5毫克，0.063毫摩尔)加到159A(200毫克，0.631毫摩尔)、苯基硼酸(154毫克，1.261毫摩尔)及磷酸钾(268毫克，1.261毫摩尔)在二氧杂环己烷(4毫升，通过以氮气喷射5分钟来脱气)中的混合物中。将反应混合物通过微波在150℃加热10分钟。使反应混合物再次脱气，加入额外份的钯催化剂(72毫克)，并将反应混合物通过微波在180℃加热10分钟。过滤反应混合物，然后通过快速色谱纯化，得到159B(112毫克，56.5％)。¹HNMR(400MHz，氯仿-d)δppm 8.47(s，1H)，7.97-8.24(m，1H)，7.19-7.66(m，8H)，4.13(q，J＝7.17Hz，2H)，3.80(s，2H)，3.33(s，2H)，1.22(t，J＝7.09Hz，3H)。MS(ESI)m/z 315.2[M+H]⁺。

向300毫升耐压管中加入中间体10A(4.65克，14.12毫摩尔)、乙酸钾(3.46克，35.3毫摩尔)、联硼酸二新戊二醇酯(3.83克，16.94毫摩尔)及二氧杂环己烷(75毫升)。使反应混合物通过以氮气喷射5分钟来脱气。加入PdCl₂(dppf)-CH₂Cl₂加合物(1.15克，1.41毫摩尔)，并将反应混合物在80℃加热3.5小时。以水稀释混合物，且以乙醚(2×)萃取。将合并的有机层以水与盐水洗涤，干燥(MgSO₄)，及浓缩。使残留物通过快速色谱(0至100％EtOAc/己烷的梯度液)纯化，得到硼酸酯中间体(4.76克，13.14毫摩尔，93％产率)，其为黄色油状物。¹H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 7.60-7.65(m，2H)，7.21(d，J＝7.34Hz，1H)，3.79(s，4H)，3.71(dd，J＝9.78，5.87Hz，1H)，3.57-3.62(m，1H)，3.17-3.26(m，1H)，2.39(s，3H)，1.29(d，J＝6.85Hz，3H)，1.05(s，6H)，0.89(s，9H)，0.01(s，3H)，-0.00(s，3H)。使一部分此物质(1.8克)通过制备性HPLC纯化，得到游离的硼酸159C(0.793克，89％)，其为无色泡沫状物。

将159C(32.1毫克，0.178毫摩尔)、中间体3(28.5毫克，0.178毫摩尔)及乙醛酸一水合物(16.4毫克，0.178毫摩尔)在DMF(0.4毫升)与乙腈(1毫升)的混合物中的溶液通过微波在100℃加热10分钟。使所形成的褐色溶液在冰浴中冷却，并加入HATU(67.7毫克，0.178毫摩尔)，接着加入159B(112毫克，0.356毫摩尔)与4-甲基吗啉(18.0毫克，0.178毫摩尔)。将反应混合物在室温搅拌过夜。浓缩混合物，并通过制备性HPLC纯化，得到159D。MS(ESI)m/z 663.3[M+H]⁺。

使用类似用于制备150C的操作，对159D(82毫克，0.124毫摩尔)进行氢化，得到159E(80毫克，100％)。MS(ESI)m/z 633.3[M+H]⁺。

使用类似用于制备146D的操作，使159E(80毫克，0.126毫摩尔)与光气反应，得到159F(20毫克，24％)。在以下条件下进行手性HPLC：AD-H250×21.1毫米色谱柱，用2∶8MeOH∶EtOH+0.1％二乙胺以20毫升/分钟的流速进行洗脱。不想要的非对映异构体的保留时间为6分钟，159F的保留时间为11分钟。MS(ESI)m/z 659.3[M+H]⁺。

实施例159

使用类似用于制备实施例155的操作，使159F(20毫克，0.03毫摩尔)以氢氧化锂水解，得到实施例159(11毫克，49％)。¹H NMR(400MHz，甲醇-d₄)δppm 7.63(d，J＝9.29Hz，1H)，7.55(d，J＝2.45Hz，1H)，7.43-7.49(m，1H)，7.37-7.43(m，3H)，7.33(d，J＝7.34Hz，1H)，7.24-7.30(m，3H)，7.21-7.24(m，1H)，7.06(d，J＝7.82Hz，1H)，6.91(d，J＝6.85Hz，1H)，6.77(dd，J＝8.07，2.20Hz，1H)，6.52(d，J＝6.85Hz，1H)，6.16(d，J＝1.96Hz，1H)，5.38(s，1H)，5.25(d，J＝17.12Hz，1H)，4.75-4.87(m，1H)，4.64(t，J＝11.00Hz，1H)，3.96(dd，J＝10.76，4.40Hz，1H)，3.70-3.85(m，2H)，3.43-3.56(m，1H)，2.34(s，3H)，1.30(d，J＝6.85Hz，3H)。MS(ESI)m/z 631.3[M+H]⁺。

实施例160：(2R，15R)-2-(4-氯-1-氧代-1，2-二氢-异喹啉-7-基氨基)-7-环丙基磺酰基-4，15，17-三甲基-13-氧杂-4，11-二氮杂-三环[14.2.2.1^6，10]二十一碳-1(19)，6，8，10(21)，16(20)，17-六烯-3，12-二酮

将实施例76B(171毫克，0.305毫摩尔)、中间体5(59.4毫克，0.305毫摩尔)及乙醛酸一水合物(28.1毫克，0.305毫摩尔)在乙腈(1.6毫升)与DMF(0.4毫升)的混合物中的悬浮液通过微波在100℃加热10分钟。立即将溶液通过快速色谱(0至20％MeOH/DCM的梯度液)纯化。使残留物溶于DCM(4毫升)中，并加入氯化氢(4毫升，4N的二氧杂环己烷溶液)。将反应混合物在室温搅拌1小时，浓缩，得到160A(155毫克，68.6％)，其为橙色固体。MS(ESI)m/z 667.4[M+H]⁺。

实施例160

在40℃历时2小时经由加液漏斗向BOP(206毫克，0.465毫摩尔)与DMAP(142毫克，1.162毫摩尔)在DCM(40毫升)与DMF(10毫升)中的溶液中逐滴加入160A(155毫克，0.232毫摩尔)与DIEA(0.090毫升，0.515毫摩尔)在DMF(5毫升)与DCM(10毫升)中的溶液。浓缩反应混合物，并使残留物通过制备性HPLC纯化，接着通过手性色谱在以下条件下纯化：Whelko(R，R)250×21.1毫米色谱柱，用2∶3(1∶1MeOH∶EtOH)：庚烷以20毫升/分钟的流速进行洗脱，不想要的非对映异构体的保留时间为8.7分钟，实施例160的保留时间为12分钟，得到实施例160(24毫克，16％)，其为无定形淡黄色固体。¹H NMR(400MHz，甲醇-d₄)δppm 7.71(d，J＝8.31Hz，1H)，7.65-7.68(m，1H)，7.64(d，J＝8.80Hz，2H)，7.42-7.51(m，2H)，7.31(dd，J＝8.80，2.45Hz，1H)，7.12(s，1H)，7.04(s，1H)，6.82(dd，J＝8.31，1.96Hz，1H)，6.43(s，1H)，5.76(d，J＝17.61Hz，2H)，5.65(s，1H)，4.62(t，J＝11.00Hz，1H)，4.29(d，J＝17.61Hz，1H)，3.96(dd，J＝10.51，4.16Hz，1H)，3.44-3.53(m，1H)，3.40(s，3H)，2.80-2.95(m，2H)，2.27(s，3H)，1.32(d，J＝6.85Hz，3H)，1.19-1.26(m，1H)，0.89-1.15(m，3H)。MS(ESI)m/z 649.4[M+H]⁺。分析性HPLC(方法A)：色谱柱A：7.06分钟，99％；色谱柱B：7.79分钟，98％。

实施例161：(2R，5S，15R)-15，17-二甲基-3，12-二氧代-2-(1-氧代-1，2-二氢-异喹啉-7-基氨基)-13-氧杂-4，11-二氮杂-三环[14.2.2.1^6，10]二十一碳-1(19)，6，8，10(21)，16(20)，17-六烯-5-羧酸

将乙醛酸乙酯(1.21克，5.93毫摩尔，50％的甲苯溶液)在50℃及N₂下加热1分钟。使混合物冷却至室温，并加入DCM(100毫升)，接着加入(S)-2-甲基丙-2-亚磺酰胺(0.718克，5.93毫摩尔)与分子筛(35克，在350℃活化)。将反应混合物在室温搅拌过夜。过滤反应混合物，浓缩，并使残留物通过快速色谱(0-30％EtOAc/己烷的梯度液)纯化，得到161A(448毫克，36.8％)，其为透明油状物。¹H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 8.01(s，1H)，4.39(q，J＝7.01Hz，2H)，1.39(t，J＝7.09Hz，3H)，1.28(s，9H)。

将3-硝基苯基硼酸(334毫克，2.001毫摩尔)与161A(205毫克，1毫摩尔)在二氧杂环己烷(4毫升)中的溶液以氮气喷射。加入乙酰基丙酮酰基二(环辛烯)-铑(I)(acetylacetonatobis(cyclooctene)-rhodium(I))(42毫克，0.1毫摩尔)与1，2-二(二苯基膦基)苯(25毫克，0.12毫摩尔)，并将反应混合物通过微波在140℃加热10分钟。以EtOAc稀释反应混合物，以水洗涤，干燥，浓缩，及通过快速色谱(0至80％EtOAc/己烷的梯度液)纯化，得到161B(170毫克，51.8％)，其为褐色油状物。¹H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 8.30(s，1H)，8.21(dd，J＝8.07，2.20Hz，1H)，7.77(d，J＝7.82Hz，1H)，7.58(t，J＝8.07Hz，1H)，5.22(d，J＝3.91Hz，1H)，4.84(d，J＝3.91Hz，1H)，4.06-4.32(m，2H)，1.29(s，9H)，1.20-1.23(m，3H)。MS(ESI)m/z 329.1[M+H]⁺。

将氯化氢(1.0毫升，4.0毫摩尔，4N的二氧杂环己烷溶液)加到161B(263毫克，0.801毫摩尔)在乙醇(5毫升)中的溶液中。将反应混合物在室温搅拌4小时，然后浓缩。残留物以乙醚研磨(2×)，得到161C(170毫克，81％)，其为褐色泡沫状物。¹H NMR(400MHz，甲醇-d₄)δppm 8.44(s，1H)，8.36-8.40(m，1H)，7.90(d，J＝7.82Hz，1H)，7.78(t，J＝8.07Hz，1H)，5.44(s，1H)，4.28-4.35(m，2H)，1.23(t，J＝7.09Hz，3H)。MS(ESI)m/z[M+H]⁺＝225.2。

将159C(0.127克，0.652毫摩尔)、中间体3(0.104克，0.652毫摩尔)及乙醛酸一水合物(0.060克，0.652毫摩尔)在DMF(1毫升)与乙腈(1毫升)的混合物中的溶液通过微波在100℃加热10分钟。将161C(0.170克，0.652毫摩尔)与DIEA(0.110毫升，0.630毫摩尔)在1毫升DMF中的溶液加到上述经微波处理的溶液中，接着加入BOP(0.288克，0.652毫摩尔)。将反应混合物在室温搅拌过夜。浓缩混合物，并通过制备性HPLC纯化，得到161D(145毫克，32.4％)。¹H NMR(400MHz，甲醇-d₄)δppm 7.97-8.31(m，2H)，7.46-7.84(m，2H)，7.29-7.46(m，4H)，7.15-7.28(m，2H)，6.95(d，J＝6.85Hz，1H)，6.54(dd，J＝7.09，3.67Hz，1H)，5.69(d，J＝10.76Hz，1H)，5.19(d，J＝12.23Hz，1H)，4.11-4.24(m，1H)，4.02-4.12(m，3H)，3.58-3.72(m，1H)，3.48-3.57(m，1H)，3.10-3.26(m，1H)，2.33(t，J＝6.11Hz，3H)，1.20(dd，J＝6.85，2.93Hz，3H)，0.99-1.18(m，3H)。MS(ESI)m/z 573.3[M+H]⁺。

使用类似用于制备150C的操作，对161D(144毫克，0.251毫摩尔)进行氢化，得到161E(115毫克，84％)，其为黄色玻璃状物。MS(ESI)m/z543.3[M+H]⁺。

使用类似用于制备146D的操作，使161E(115毫克，0.212毫摩尔)与光气反应，得到161F(20毫克，17％)。在以下条件下进行手性HPLC：Whelko(R，R)250×21.1毫米色谱柱，用2∶3(1∶1MeOH∶EtOH)：庚烷以20毫升/分钟的流速进行洗脱。不想要的非对映异构体的保留时间为12分钟、15分钟及22分钟，161F的保留时间为19分钟。MS(ESI)m/z 569.3[M+H]⁺。

实施例161

使用类似用于制备实施例155的操作，使161F(20毫克，0.035毫摩尔)以氢氧化锂水解，得到实施例161(10毫克，43％)。¹H NMR(400MHz，甲醇-d₄)δppm 7.61(d，J＝7.83Hz，1H)，7.42(dd，J＝7.58，3.67Hz，3H)，7.23(dd，J＝8.80，2.45Hz，1H)，7.15(d，J＝4.89Hz，1H)，7.09(s，1H)，6.91(d，J＝7.34Hz，1H)，6.68(d，J＝2.93Hz，1H)，6.35(s，1H)，5.44-5.56(m，1H)，5.38(s，1H)，4.66(s，1H)，3.87-4.13(m，1H)，3.38-3.56(m，1H)，2.28(s，3H)，1.29(t，J＝7.34Hz，3H)。MS(ESI)m/z 541.3[M+H]⁺。

实施例162：(2R，5R，15S)-20-甲氧基-5，15-二甲基-2-(1-氧代-1，2-二氢-异喹啉-7-基氨基)-7-三氟甲氧基-4，11-二氮杂-三环[14.2.2.1^6，10]二十一碳-1(19)，6，8，10(21)，16(20)，17-六烯-3，12-二酮

向中间体14A(1.0g，4.25mmol)于THF(10mL)中的溶液中先后加入(R)-2-甲基丙-2-亚磺酰胺(0.52g，4.25mmol)和四乙醇钛(IV)(1.783mL，8.51mmol)。将反应混合物在80℃搅拌4h。冷却至室温后，反应混合物通过缓慢加入饱和碳酸氢钠溶液来淬灭。加入EtOAc(100mL)，然后对混合物进行过滤，洗涤通过硅藻土。分离各相，有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩。粗产物经柱色谱(0-25％乙酸乙酯/己烷)纯化，得到162A(1.26g，88％收率)。¹HNMR(400MHz，甲醇-d₄)δppm 1.23(s，9H)7.69(dd，J＝9.09，1.77Hz，1H)8.47(dd，J＝9.09，3.03Hz，1H)8.81(s，5H)8.83(d，J＝2.78Hz，1H)。MS(ESI)m/z339.3(M+H)⁺。

在氩气下向经火焰干燥的(flame-dried)烧瓶中加入162A(0.7g，2.069mmol)于THF(10mL)中的溶液。将所得到的溶液冷却至-78℃，然后滴加甲基锂(1.940mL，3.10mmol)。溶液变为深红色。在-78℃继续搅拌1h。反应混合物用氯化铵淬灭，温热至室温，然后用乙酸乙酯稀释。有机层用盐水洗涤，然后经硫酸钠干燥。粗产物经柱色谱(0-80％乙酸乙酯/己烷)纯化，得到162B(0.32g，44％收率)。¹H NMR(400MHz，甲醇-d₄)δppm 1.13-1.24(m，9H)1.45(d，J＝7.07Hz，3H)4.79-4.86(m，1H)6.01(d，J＝8.08Hz，1H)7.44-7.53(m，1H)8.19(dd，J＝9.09，2.78Hz，1H)8.53(d，J＝2.78Hz，1H)。MS(ESI)m/z355.3(M+H)⁺。

向162B(0.32g，0.903mmol)于MeOH(2mL)中的溶液中加入HCl(4M的二氧杂环己烷溶液，0.226mL，0.903mmol)。将反应混合物在室温搅拌1h。除去溶剂，真空干燥残余物，得到162C(0.25g，97％)，其为橙色固体。¹HNMR(400MHz，甲醇-d₄)δppm 1.60(d，J＝7.07Hz，3H)4.83(t，J＝6.82Hz，1H)7.59-7.69(m，1H)8.37(dd，J＝9.09，2.78Hz，1H)8.53(d，J＝2.78Hz，1H)。MS(ESI)m/z 251.2(M+H)⁺。

使用类似用于制备41E的操作，使134B(0.25g，0.731mmol)、中间体3(0.117g，0.731mmol)和2-氧代乙酸水合物(0.067g，0.731mmol)的混合物进行反应。使用BOP和DIEA，使所得到的溶液与162C反应。粗产物经柱色谱(0-10％二氯甲烷/甲醇)纯化，得到162D(0.54g，99％)，其为棕色固体。¹H NMR显示了非对映异构体的混合物和旋转异构体；MS(ESI)m/z 747.6(M+H)⁺。

在氮气下向162D(0.54g，0.723mmol)和10％Pd/C(0.1g)中加入MeOH(5mL)和水2mL)。将烧瓶用N₂吹洗。加入几滴1.0N HCl。然后引入H₂气囊，对系统进行吹洗和脱气(3×)。将反应混合物在室温搅拌6h。催化剂经硅藻土过滤，然后用甲醇洗涤。合并滤液，蒸发并冷冻干燥，得到162E(0.45g，99％)，其为黄色固体。¹H NMR显示了非对映异构体的混合物和旋转异构体；MS(ESI)m/z 627.5(M+H)⁺。

实施例162

在室温历时10h经由注射泵向BOP(0.635g，1.436mmol)和DMAP(0.351g，2.87mmol)于CH₂Cl₂(60mL)和DMF(6mL)中的溶液中加入162E(0.45g，0.718mmol)和DIEA(0.376ml，2.154mmol)于DMF(5.0mL)中的溶液。向反应混合物中加入0.5N HCl(30mL)，搅拌10分钟。收集有机层，水溶液用CH₂Cl₂萃取。有机层用盐水洗涤，然后经硫酸钠干燥。蒸发溶剂后，将粗残余物溶于90％乙腈-10％水-0.1％TFA中，然后通过配备有C18 Phenomenex Luna柱(30毫米×100毫米，5μ)并且UV检测器设定在254nm处的制备性HPLC纯化(3次注射)。使用以下梯度方法进行分离：20-100％B，历时10分钟；然后100％B，历时2分钟；流速为40mL/min。溶剂B为90％乙腈-10％水-0.1％TFA，而溶剂A为10％乙腈-90％水-0.1％TFA。收集所期望的级份，使用配备有Chiral OD柱的制备性HPLC对异构体进行进一步纯化和分离。将残余物溶于50％MeOH/EtOH于庚烷中的溶液中。使用以下条件进行分离：10％(1∶1乙醇/甲醇)：90％庚烷(含有0.1％DEA)的恒溶剂方法，历时40分钟，流速为20mL/min。第一个峰(保留时间＝11.2分钟，30mg，7％收率)被确认为实施例162：¹H NMR(400MHz，甲醇-d₄)δppm 3.50(s，3H)5.05-5.18(m，2H)6.49(d，J＝2.53Hz，1H)6.53(d，J＝7.07Hz，1H)6.64(s，1H)6.73(dd，J＝8.84，2.53Hz，1H)6.89(d，J＝7.07Hz，1H)7.09(d，J＝8.59Hz，1H)7.18(dd，J＝8.59，2.53Hz，1H)7.29-7.46(m，4H)。MS(ESI)m/z 609.5(M+H)⁺。分析性HPLC(方法B)：柱A：8.05分钟，99％；柱B：7.27分钟，95％。

实施例163：(2R，15S)-7-环丙基磺酰基-15-羟基甲基-4，20-二甲基-2-(1-氧代-1，2-二氢-异喹啉-7-基氨基)-13-氧杂-4，11-二氮杂-三环[14.2.2.1^6，10]二十一碳-1(19)，6，8，10(21)，16(20)，17-六烯-3，12-二酮

在0℃向(R)-4-苄基-3-(2-(4-溴-2-甲基苯基)乙酰基)噁唑烷-2-酮(3.4g，8.76mmol)于CH₂Cl₂(30mL)中的溶液中加入TiCl₄(9.19mL，9.19mmol)，形成黄色溶液，然后在0℃加入DIEA(1.682mL，9.63mmol)，形成蓝色溶液。将混合物在0℃搅拌1h。加入苄基氯甲基醚(2.74g，17.51mmol)，然后在0℃继续搅拌2h。蓝色褪去。反应混合物用水淬灭，然后经EtOAc稀释。有机层用饱和NaHCO₃、盐水洗涤，然后经MgSO₄干燥。粗产物经柱色谱(0至50％EtOAc/己烷)纯化，得到163A(3.9g，7.67mmol，88％收率)，其为无色油状物。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δppm 2.43(s，3H)2.89(dd，J＝13.40，9.01Hz，1H)3.31(dd，J＝13.62，2.64Hz，1H)3.52(dd，J＝9.23，4.39Hz，1H)4.04-4.20(m，3H)4.47-4.68(m，2H)4.71(t，J＝8.35Hz，1H)5.47(dd，J＝9.67，4.39Hz，1H)7.11(d，J＝8.35Hz，1H)7.18-7.37(m，12H)。MS(ESI)m/z 508(M+H)⁺。

在0℃向163A(4.15g，8.16mmol)于THF(30mL)和水(10.00mL)中的溶液中加入过氧化锂(其如下制备：将过氧化氢(4.17mL，40.8mmol)滴加到氢氧化锂(0.293g，12.24mmol)于水(8mL)中的溶液中)。将混合物在0℃搅拌1h。反应混合物用饱和亚硫酸钠淬灭，然后蒸发有机溶剂。剩余溶液用50mL水稀释，然后用二氯甲烷(2×20mL)萃取。水层使用浓HCl来酸化。然后将溶液用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。合并有机层，用盐水洗涤，然后经MgSO₄干燥。对溶液进行过滤并浓缩，得到163B(2.8g，8.02mmol，98％收率)，其为黄色油状物。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δppm 2.31(s，3H)3.56(dd，J＝9.23，5.27Hz，1H)4.02-4.15(m，2H)4.34-4.65(m，2H)7.10(d，J＝8.35Hz，1H)7.16-7.53(m，7H)。

在0℃历时10分钟向163B(2.8g，8.02mmol)于THF(30mL)中的溶液中缓慢加入1.0M BH₃·THF于THF中的溶液(11.23mL，11.23mmol)。将混合物在0℃至室温搅拌过夜。反应混合物在0℃通过加入5.0mL H₂O来淬灭，用EtOAc稀释，用10％Na₂CO₃洗涤。水溶液用EtOAc萃取。合并的有机物用饱和NaHCO₃、盐水洗涤，然后经Na₂SO₄干燥。蒸发溶剂后，得到163C(2.5g，7.46mmol，93％收率)，其为无色液体。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δppm 2.32(s，3H)3.32-3.41(m，1H)3.60-3.89(m，4H)4.47(s，2H)7.13(d，J＝8.35Hz，1H)7.20-7.34(m，7H)。

使用类似用于制备29A的操作，使39E(300mg，0.801mmol)与碳酸氢钠和光气反应，接着与163C和TEA反应。将粗产物加载到硅胶柱(40g)上，然后用EtOAc/己烷(0-100％)洗脱，得到163D(0.54g，91％收率)，其为无色油状物。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 0.80-1.05(m，4H)2.27(s，3H)2.46(s，3H)2.85-3.01(m，4H)3.47-3.78(m，3H)4.30(dd，J＝10.55，7.47Hz，1H)4.38-4.50(m，3H)5.01(s，IH)5.11(s，1H)7.03-7.15(m，1H)7.15-7.49(m，13H)7.61(d，J＝16.70Hz，1H)7.71(t，J＝7.25Hz，1H)。MS(ESI)m/z 735，737(M+H)⁺。

使用类似用于制备29B的操作，使163D(520mg，0.707mmol)与联硼酸二新戊二醇酯、乙酸钾及(1，1’-二(二苯基膦基)二茂铁)-二氯化钯(II)反应。粗产物经快速色谱(2％至100％EtOAc/己烷)和制备性HPLC(CH₃CN/H₂O，0.1％TFA)纯化，得到163E(317mg，0.389mmol，55.1％收率)，其为白色固体。¹H NMR(400MHz，甲醇-d₄)δppm 0.79-0.92(m，1H)1.01-1.24(m，3H)2.36(s，3H)3.01-3.09(m，4H)3.65-3.73(m，2H)3.74-3.82(m，1H)4.40(dd，J＝10.55，6.59Hz，1H)4.49-4.58(m，3H)4.91-4.99(m，2H)5.07(s，1H)5.18(s，1H)7.05-7.62(m，15H)7.76(s，1H)。MS(ESI)m/z 701(M+H)⁺。

使用类似用于制备1E的操作，使163E(300mg，0.368mmol)、中间体3和乙醛酸一水合物进行反应，然后经快速色谱(1％至20％MeOH/CH₂Cl₂)纯化，得到163F(300mg，0.344mmol，93％收率)，其为淡黄色固体。MS(ESI)m/z873(M+H)⁺。¹H NMR显示了非对映异构体和旋转异构体的混合物。

向163F(300mg，0.344mmol)于EtOAc(10mL)和MeOH(20mL)中的溶液中加入10％Pd/C(60mg)。将混合物在H₂气囊下搅拌2h。将Pd/C过滤。浓缩滤液，得到163G。MS(ESI)m/z 739(M+H)⁺。¹H NMR显示了非对映异构体的混合物。

实施例163

在室温历时10h经由注射泵向BOP(192mg，0.433mmol)和DMAP(106mg，0.866mmol)于CH₂Cl₂(60mL)和DMF(6mL)中的溶液中加入163G(160mg，0.217mmol)和DIEA(0.076mL，0.433mmol)于DMF(5.0mL)中的溶液。向反应混合物中加入0.5N HCl(30mL)，搅拌10分钟。收集有机层，水溶液用CH₂Cl₂萃取。有机层用盐水洗涤，然后经硫酸钠干燥。蒸发溶剂后，粗残余物通过配备有C18 Phenomenex Luna柱(30毫米×100毫米，5μ)并且UV检测器设定在254nm处的制备性HPLC纯化。使用以下梯度方法进行分离：20-100％B，历时10分钟；然后100％B，历时2分钟；流速为40mL/min。溶剂B为90％乙腈-10％水-0.1％TFA，而溶剂A为10％乙腈-90％水-0.1％TFA。收集所期望的级份，使用配备有Regis Whelk-01(R，R)，250×4.6mm柱的制备性HPLC及使用以下条件对异构体进行进一步纯化和分离：50％(50/50甲醇-乙醇)：50％庚烷的恒溶剂方法，UV检测为254nm，流速为20mL/min。将保留时间为16.98分钟的洗脱峰浓缩，得到实施例163(4.3mg，12％收率)，其为白色冻干物(lyophilate)：¹H NMR(400MHz，CD₃OD)δppm 0.98-1.10(m，2H)1.19-1.36(m，2H)2.28(s，3H)2.74-2.93(m，1H)3.41(s，3H)3.49-3.60(m，1H)3.82-3.90(m，1H)3.89-4.01(m，1H)4.18-4.35(m，2H)4.75(t，J＝10.77Hz，1H)5.65(s，1H)5.76(d，J＝17.58Hz，1H)6.41(s，1H)6.54(d，J＝7.03Hz，1H)6.80-6.85(m，1H)6.90(d，J＝7.03Hz，1H)7.16(s，1H)7.20-7.25(m，1H)7.36-7.43(m，3H)7.66(d，J＝7.47Hz，1H)7.71(d，J＝8.79Hz，1H)。MS(ESI)m/z631(M+H)⁺；分析性HPLC(方法A)：柱A：5.82分钟，96％；柱B：5.75分钟，95％。

实施例164：(2R，15R)-7-环丙基磺酰基-15-羟基-4，17-二甲基-2-(1-氧代-1，2-二氢-异喹啉-7-基氨基)-13-氧杂-4，11-二氮杂-三环[14.2.2.1^6，10]二十一碳-1(19)，6，8，10(21)，16(20)，17-六烯-3，12-二酮

向40E(2.8g，8.11mmol)于二氯甲烷(40mL)中的溶液中加入DMAP(0.099g，0.811mmol)和DIEA(7.08mL，40.5mmol)，接着加入CH₃OCH₂Cl(1.848mL，24.32mmol)。将混合物在65℃加热3.0h。将其冷却至室温后，将反应混合物用0.5N HCl洗涤，有机层用饱和NaHCO₃、盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥。粗产物经柱色谱(0至30％EtOAc/己烷)纯化，得到164A(2.82g，7.24mmol，89％收率)，其为澄清液体。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δppm-0.02(s，3H)0.01(s，3H)0.86(s，9H)2.33(s，3H)3.35(s，3H)3.62(dd，J＝10.99，4.39Hz，1H)3.76(dd，J＝10.77，7.69Hz，1H)4.52(d，J＝6.59Hz，1H)4.64(d，J＝6.59Hz，1H)4.90(dd，J＝7.69，4.17Hz，1H)7.27(d，J＝9.23Hz，2H)7.30-7.35(m，1H)。

在0℃向164A(2.8g，7.19mmol)于THF(20mL)中的溶液中加入1.0NTBAF于THF中的溶液(10.79mL，10.79mmol)。将混合物在室温搅拌1.0h。将其用EtOAc稀释，然后用饱和NH₄Cl淬灭。有机层用盐水洗涤，然后经Na₂SO₄干燥。粗产物经柱色谱(0至50％EtOAc/己烷)纯化，得到164B(1.9g，6.91mmol，96％收率)，其为粘稠油状物。¹H NMR(400MHz，CD₃OD)δppm2.32(s，3H)3.40(s，3H)3.52-3.71(m，2H)4.57-4.61(m，1H)4.61-4.67(m，1H)4.89(dd，J＝8.35，3.52Hz，1H)7.21-7.28(m，1H)7.28-7.36(m，2H)。

使用类似用于制备29A的操作，使39E(300mg，0.801mmol)与碳酸氢钠和光气反应，接着与164B和TEA反应。将粗产物加载到硅胶柱(40g)上，然后用EtOAc/己烷(0-100％)洗脱，得到164C(510mg，0.755mmol，94％收率)，其为白色固体。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 0.83-0.95(m，1H)1.03(d，J＝11.86Hz，3H)2.34(s，3H)2.91-3.02(m，4H)3.21(s，3H)4.16-4.32(m，2H)4.45(d，J＝6.59Hz，1H)4.60(d，J＝6.59Hz，1H)4.88(s，2H)4.98-5.10(m，2H)5.15(s，1H)7.11-7.46(m，8H)7.50(d，J＝7.91Hz，1H)7.61-7.70(m，1H)7.76(t，J＝7.69Hz，1H)；MS(ESI)m/z 675，677(M+H)⁺。

使用类似用于制备29B的操作，使164C(500mg，0.740mmol)与联硼酸二新戊二醇酯、乙酸钾及(1，1’-二(二苯基膦基)二茂铁)-二氯化钯(II)反应。粗物质经快速色谱(2％至100％EtOAc/己烷)和制备性HPLC(CH₃CN/H₂O，0.1％TFA)纯化，得到164D(298mg，0.395mmol，53.4％收率)，其为白色固体。

¹H NMR(400MHz，乙腈-d₃)δppm 0.80-1.35(m，4H)2.40和2.49(s，3H)2.51-2.73(m，1H)3.02(s，3H)3.30和3.32(s，3H)4.24-4.34(m，2H)4.49和4.54(d，J＝6.59Hz，1H)4.61和4.65(d，J＝6.59Hz，1H)4.91(s，2H)5.06(s，1H)5.12-5.27(m，2H)7.12(s，1H)7.23(s，2H)7.32-7.49(m，3H)7.60(q，J＝7.62Hz，3H)7.80(d，J＝6.59Hz，1H)7.91-8.04(m，1H)8.21(s，1H)；MS(ESI)m/z641(M+H)⁺。

使用类似用于制备1E的操作，使164D(290mg，0.384mmol)、中间体3和乙醛酸一水合物反应，然后经快速色谱(1％至20％MeOH/CH₂Cl₂)纯化，得到164E(150mg，0.221mmol，57.5％收率)，其为淡黄色固体。MS(ESI)m/z831(M+H)⁺。¹H NMR显示了非对映异构体和旋转异构体的混合物。

使用类似用于制备163G的操作，对164E进行氢化，得到164F。MS(ESI)m/z 679(M+H)⁺。¹H NMR显示了非对映异构体的混合物。

在室温历时10.0h经由注射泵向BOP(195mg，0.442mmol)和DMAP(108mg，0.884mmol)于CH₂Cl₂(50mL)和DMF(3mL)中的溶液中加入164F(150mg，0.221mmol)和DIEA(0.077mL，0.442mmol)于DMF(5.0mL)中的溶液。反应混合物用H₂O淬灭，有机层经盐水洗涤，然后经MgSO₄干燥。粗产物经制备性HPLC(CH₃CN/H₂O，0.1％TFA)纯化，然后经Chiral RegisWhelk-01(R，R)，250×20mm柱在以下条件下纯化：用60％(50/50甲醇-乙醇)：40％庚烷洗脱，流速为20mL/min。得到第一个峰(保留时间＝6.21分钟)和第二个峰(保留时间＝12.4分钟)。第二个峰被确认为164G。¹HNMR(400MHz，甲醇-d₄)δppm 1.15(d，J＝6.59Hz，3H)1.91(s，3H)2.88(s，3H)3.13-3.24(m，5H)3.73-3.91(m，2H)5.28(d，J＝16.70Hz，1H)5.58(s，1H)6.40(d，J＝23.73Hz，1H)6.59-6.92(m，4H)7.01-7.40(m，6H)7.54(s，1H)。MS(ESI)m/z661(M+H)⁺。

实施例164

向MeOH(4mL)和MeCN(4.00mL)中加入浓HCl(120μL)。向164G(8mg，0.012mmol)中加入如上制备的溶液(1.0mL)。将反应混合物在微波反应器中在65℃搅拌30分钟。将反应混合物浓缩。残余物通过配备有Cl8 PhenomenexLuna AXIA柱(30mm×75cm，5μm)以及UV检测器设定在254nm处的制备性HPLC纯化。使用以下梯度方法进行分离：10-90％B，历时10分钟；然后90％B，历时2分钟；流速为40mL/min。溶剂B为90％乙腈-10％水-0.1％TFA，而溶剂A为10％乙腈-90％水-0.1％TFA。保留时间＝5.49分钟。得到实施例164(7mg，9.58μmol，79％收率)，其为白色冻干物。手性HPLC：柱：RegisWhelk-01(R，R)，250×4.6mm ID，10μm，流动相：60％(50/50甲醇-乙醇)：40％庚烷，UV检测：254nm，保留时间5.96分钟。¹H NMR(400MHz，CD₃OD)δppm 1.03-1.28(m，4H)2.38(s，3H)2.83-2.92(m，1H)3.24(s，3H)4.05-4.18(m，1H)4.31(d，J＝17.14Hz，1H)4.56(t，J＝10.33Hz，1H)5.19(dd，J＝10.33，5.05Hz，1H)5.80(d，J＝17.14Hz，1H)5.89(s，1H)6.41(d，J＝1.76Hz，1H)6.66(d，J＝6.59Hz，1H)6.81-6.88(m，1H)7.17(d，J＝7.03Hz，1H)7.29(s，1H)7.44(d，J＝7.91Hz，1H)7.55-7.62(m，1H)7.67(dd，J＝8.13，4.17Hz，2H)7.72-7.76(m，1H)8.01(s，1H)。MS(ESI)m/z 617(M+H)⁺。分析性HPLC(方法B)：柱A：5.87分钟，100％；柱B：5.80分钟，94％。

实施例165：(2R，15R)-4，15，17-三甲基-2-(1-氧代-1，2-二氢-异喹啉-7-基氨基)-7-(吡啶-2-基氧基)-13-氧杂-4，11-二氮杂-三环[14.2.2.1^6，10]二十一碳-1(19)，6，8，10(21)，16(20)，17-六烯-3，12-二酮

将中间体18(1.000g，2.90mmol)、吡啶-2(1H)-酮(0.275g，2.90mmol)、喹啉-8-醇(0.084g，0.579mmol)、碘化亚铜(I)(0.110g，0.579mmol)和碳酸钾(0.520g，3.77mmol)在DMSO(2.90mL)中混合。对反应混合物进行脱气(3×氩气/真空)，密封，然后在100℃加热过夜。将反应混合物倒入NH₃(水溶液，10％，20mL)中，然后加入EtOAc(50mL)。将混合物剧烈搅拌10分钟。分离水相，然后用EtOAc(3×)萃取。合并的有机相用水(2×)、盐水洗涤，干燥(Na₂SO₄)并蒸发。粗残余物经快速色谱(0-80％EtOAc/己烷)纯化，得到165A(0.360g，1.002mmol，34.6％收率)，其为黄色油状物。MS(ESI)m/z 360.1(M+H)⁺。¹H-NMR：(500MHz，CDCl₃)δppm 8.12-8.30(3H，m)，7.79(1H，d，J＝7.15Hz)，7.19(1H，d，J＝8.25Hz)，6.99-7.15(2H，m)，4.43-4.61(2H，m)，2.79-2.98(3H，m)，1.47(9H，d，J＝18.15Hz)。

向165A(0.360g，1.002mmol)于甲醇(10mL)和THF(2mL)中的溶液中加入锌(粉末)(0.655g，10.02mmol)和氯化铵(1.072g，20.03mmol)。将所得到的溶液在40℃搅拌过夜。减压除去MeOH。向固体残余物中加入Na₂CO₃(水溶液，100mL)和EtOAc(150mL)，然后将混悬液剧烈搅拌10分钟。对混合物进行过滤，固体残余物用EtOAc(3×)洗涤。合并的有机相用水(2×)和盐水洗涤，干燥(Na₂SO₄)，并蒸发。粗产物经快速色谱(0-100％EtOAc/己烷)纯化，得到165B(0.288g，0.874mmol，87％收率)，其为无色浆状液。MS(ESI)m/z330.2(M+H)⁺。¹H-NMR：(500MHz，CDCl₃)δppm 8.16(1H，d，J＝3.30Hz)，7.63(1H，d，J＝5.50Hz)，6.93(1H，d，J＝4.40Hz)，6.88(1H，d，J＝8.25Hz)，6.82(1H，d，J＝6.60Hz)，6.53-6.69(2H，m)，4.31(2H，d，J＝13.75Hz)，3.63(2H，br.s.)，2.71-2.89(3H，m)，1.44(9H，d，J＝19.25Hz)。

在0℃向165B(0.288g，0.874mmol)和碳酸氢钠(0.245g，2.91mmol)于DCM(10mL)中的混合物中加入光气(20％的甲苯溶液)(0.865mL，1.749mmol)。将混合物在0℃搅拌30分钟，然后过滤。浓缩滤液。将所得到的油状物溶于DCM(5mL)中，然后冷却至0℃，加入中间体16(0.222g，0.583mmol)于DCM(2mL)中的溶液，接着加入TEA(0.406mL，2.91mmol)。将混合物在0℃搅拌1h，然后在室温搅拌3h。蒸发溶剂，所得到的残余物经快速色谱(0-100％EtOAc/己烷)纯化，得到165C(0.139g，0.189mmol，32.4％收率)，其为黄色玻璃状物。MS(ESI)m/z 736.3(M+H)⁺。

在0℃向165C(0.139g，0.189mmol)于THF(1.5mL)、MeOH(1.5mL)和水(1mL)中的溶液中加入氢氧化锂(0.023g，0.945mmol)。将反应混合物在0℃搅拌1.5h，然后用水稀释。减压除去挥发性溶剂。剩余水相用Et₂O萃取。水相用饱和枸橼酸水溶液酸化至pH为约3，然后用EtOAc(5×)萃取。合并的有机相用水(3×)洗涤，干燥(Na₂SO₄)并浓缩，得到羧酸，其为黄色泡沫状物。向该产物于EtOAc(5mL)和DCM(5mL)中的溶液中加入HCl(4M的二氧杂环己烷溶液，5mL)。将反应混合物在室温搅拌1h，然后浓缩，得到165D(0.114g，0.173mmol，92％收率)，其为白色固体。MS(ESI)m/z 622.2(M+H)⁺。

实施例165

在40℃历时3小时经由注射泵向BOP(306mg，0.693mmol)和DMAP(148mg，1.213mmol)于DCM(75mL)和DMF(10mL)中的溶液中滴加165D(114mg，0.173mmol)和DIEA(0.346mmol)于DMF(5mL)中的溶液。将反应混合物从加热浴移开，搅拌30分钟，然后用H₂O(1mL)淬灭并浓缩。残余物经制备性HPLC(CH₃CN/H₂O+TFA)纯化。非对映异构体经手性HPLC(R，R-Whelk-O柱(21.1×250mm，100％(MeOH/EtOH 1∶1)，20mL/min)分离，得到无活性的非对映异构体(保留时间＝5.06分钟)，接着得到实施例165(15.34mg，0.025mmol，29.3％收率)(保留时间＝12.28分钟)。MS(ESI)m/z604.3(M+H)⁺。¹H-NMR：(400MHz，CD₃OD)δppm 8.09(1H，d，J＝3.85Hz)，7.73-7.83(1H，m)，7.63(1H，d，J＝8.24Hz)，7.42(1H，d，J＝8.25Hz)，7.39(2H，dd，J＝5.50，2.75Hz)，7.19-7.28(2H，m)，7.07(1H，dd，J＝7.15，4.95Hz)，6.90(3H，t，J＝7.15Hz)，6.76(1H，dd，J＝8.24，2.75Hz)，6.53(1H，d，J＝7.15Hz)，6.02(1H，d，J＝2.75Hz)，5.62(1H，s)，5.30(1H，d，J＝17.04Hz)，4.66(1H，t，J＝10.99Hz)，3.96(1H，dd，J＝10.72，4.12Hz)，3.76(1H，d，J＝17.04Hz)，3.42-3.54(1H，m)，3.28(3H，s)，2.34(3H，s)，1.30(3H，d，J＝6.60Hz)。分析性HPLC(方法A)：柱A：7.14分钟，99％；柱B：7.01分钟，99％。

实施例166：(2R，15R)-4，15，17-三甲基-7-(3-甲基-2-氧代-咪唑烷-1-基)-2-(1-氧代-1，2-二氢-异喹啉-7-基氨基)-13-氧杂-4，11-二氮杂-三环[14.2.2.1^6，10]二十一碳-1(19)，6，8，10(21)，16(20)，17-六烯-3，12-二酮

向中间体18(518mg，1.5mmol)、1-甲基咪唑烷-2-酮(225mg，2.250mmol)、9，9-二甲基-4，5-二(二苯基膦基)呫吨(260mg，0.450mmol)、二乙酸钯(II)(67.4mg，0.300mmol)和碳酸铯(977mg，3.00mmol)于经脱气的充有N₂的密封管中的混合物中加入甲苯(5mL)。将混合物在90℃搅拌60h，然后用水淬灭，并用DCM(3×)萃取。合并的有机层用1N HCl、饱和NaHCO₃和盐水洗涤，干燥(Na₂SO₄)并浓缩。粗产物经快速色谱(0至100％EtOAc/己烷)纯化，得到166A(430mg，1.121mmol，74.7％收率)。MS(ESI)m/z 365.4(M+H)⁺。

实施例166

按照制备实施例165的顺序，使用166A来制备实施例166。在以下条件下进行色谱分离：Chiralcel OD-H 250×20mm(L×OD)，20mL/min，70∶30(1∶1MeOH/EtOH)/庚烷，先后得到实施例166和苯基甘氨酸非对映异构体。MS(ESI)m/z 609.5(M+H)⁺。¹H NMR(400MHz，甲醇-d₄)δppm 7.37-7.62(m，4H)7.26-7.32(m，1H)7.22(s，1H)7.09(d，J＝8.35Hz，1H)6.92-6.97(m，1H)6.70-6.76(m，1H)6.56(d，J＝7.03Hz，1H)6.10(s，1H)5.66(s，1H)5.30(d，J＝16.70Hz，1H)4.61(t，J＝10.99Hz，1H)3.84-3.99(m，2H)3.67-3.78(m，2H)3.42-3.56(m，3H)3.34(s，3H)2.77-2.88(m，3H)2.33(s，3H)1.30(d，J＝6.59Hz，3H)。

实施例167：(2R，15R)-8-氟-7-异丙氧基-4，15，17-三甲基-2-(1-氧代-1，2-二氢-异喹啉-7-基氨基)-13-氧杂-4，11-二氮杂-三环[14.2.2.1^6，10]二十一碳-1(19)，6，8，10(21)，16(20)，17-六烯-3，12-二酮

向3-氟-2-羟基苯甲醛(1.36g，9.71mmol)于DMF(50mL)中的溶液中加入2-碘丙烷(4.85mL，48.5mmol)。将混合物在55℃搅拌过夜，然后用H₂O淬灭。水相用EtOAc(3×)萃取。合并的有机层用水和盐水洗涤，干燥(Na₂SO₄)并浓缩。粗物质经快速色谱(0-10％EtOAc/己烷)纯化，得到167A(1.58g，8.59mmol，88％收率)，其为无色油状物。MS(ESI)m/z 183.2(M+H)⁺。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δppm 10.32(s，1H)7.52(d，J＝7.91Hz，1H)7.18-7.26(m，1H)6.96-7.04(m，1H)4.49-4.62(m，1H)1.28(d，J＝6.15Hz，6H)。

在0℃历时10分钟将硝酸钾(220mg，2.174mmol)分批加到167A(360mg，1.976mmol)于硫酸(2mL，37.5mmol)中的溶液中。将混合物在0℃搅拌1.75h，然后倒在冰水上。水相用EtOAc(3×)萃取。合并的有机层用水和盐水洗涤，干燥(Na₂SO₄)并浓缩。粗物质经快速色谱(0-80％EtOAc/己烷)纯化，得到167B(210mg，1.134mmol，57.4％收率)，其为浅黄色固体。¹H NMR(400MHz，氯仿-D)δppm 11.62(s，1H)10.02(d，J＝1.76Hz，1H)8.41(d，J＝1.76Hz，1H)8.23(dd，J＝10.11，2.64Hz，IH)。

向167B(188mg，1.016mmol)于DMF(50mL)中的溶液中加入2-碘丙烷(0.508mL，5.08mmol)。将混合物在55℃搅拌过夜，然后用H₂O淬灭。水相用EtOAc(3×)萃取。合并的有机层用水和盐水洗涤，干燥(Na₂SO₄)并浓缩。粗物质经快速色谱(0-40％EtOAc/己烷)纯化，得到167C(210mg，0.915mmol，90％收率)，其为浅黄色固体。¹H NMR(400MHz，氯仿-D)δppm 10.39(s，1H)8.49(s，IH)8.18(dd，J＝11.64，2.86Hz，1H)4.96(td，J＝6.15，1.76Hz，IH)1.43(d，J＝6.15Hz，6H)。

向167C(210mg，0.924mmol)于MeOH(6mL)中的溶液中加入甲胺(2M的EtOH溶液)(0.92mL，1.85mmol)。将混合物在室温搅拌1h，然后冷却至0℃，加入硼氢化钠(105mg，2.77mmol)。将混合物在室温搅拌1h，然后浓缩。将残余物与碳酸氢钠(123mg，1.459mmol)在水(5mL)和THF(5mL)中混合。加入(Boc)₂O(一缩二碳酸二叔丁酯)(127mg，0.583mmol)。将混合物在室温搅拌1h。反应混合物用EtOAc(3×)萃取。合并的有机相用水和盐水洗涤，干燥(Na₂SO₄)并浓缩。粗物质经快速色谱(0-50％EtOAc/己烷)纯化，得到167D(322mg，0.875mmol，95％收率)。MS(ESI)m/z 343.4(M+H)⁺。

实施例167

按照制备实施例165的顺序，使用167D来制备实施例167。MS(ESI)m/z587.5(M+H)⁺。¹H NMR(400MHz，甲醇-d₄)δppm 7.60(d，J＝7.91Hz，1H)7.35-7.43(m，3H)7.20-7.25(m，2H)6.89(d，J＝7.03Hz，1H)6.48-6.55(m，2H)5.68(s，1H)5.62(s，1H)5.36(d，J＝17.14Hz，1H)4.62(t，J＝10.99Hz，1H)4.37-4.47(m，1H)3.93(dd，J＝10.77，4.17Hz，1H)3.88(d，J＝17.14Hz，1H)3.39-3.50(m，1H)3.27(s，3H)2.29(s，3H)1.23-1.31(m，9H)。

实施例168：(2R，15R)-4，15，17-三甲基-7-(3-氧代-2-氮杂-二环[2.2.2]辛-2-基)-2-(1-氧代-1，2-二氢-异喹啉-7-基氨基)-13-氧杂-4，11-二氮杂-三环[14.2.2.1^6，10]二十一碳-1(19)，6，8，10(21)，16(20)，17-六烯-3，12-二酮

按照制备实施例90的顺序，用2-氮杂二环[2.2.2]辛-3-酮替代哌啶-2-酮(Chung，J.Y.L.and Ho，G.J.Syn.Comm.，2002，32，1985-1995)，得到实施例168。在以下条件下进行色谱分离：Chiralcel OD-H 250×20mm(L×OD)，20mL/min，50∶50(1∶1MeOH/EtOH)/庚烷，保留时间＝4.52分钟(实施例168)和6.32分钟(苯基甘氨酸非对映异构体)。MS(ESI)m/z 634.3(M+H)⁺。¹HNMR(400MHz，甲醇-d₃)δppm 7.39-7.63(4H，m)，7.29(1H，dd，J＝8.79，6.60Hz)，7.18(1H，s)，7.05-7.11(1H，m)，6.93-7.00(1H，m)，6.71-6.81(1H，m)，6.56(1H，d，J＝6.60Hz)，6.17(0.7H，d，J＝1.65Hz)，6.02(0.3H，s)，5.67(1H，s)，5.57(0.3H，d，J＝17.04Hz)，5.13(0.7H，d，J＝16.49Hz)，4.63(1H，t，J＝10.99Hz)，3.81.4.01(2.7H，m)，3.66(0.3H，d，J＝16.49Hz)，3.48(1H，dd，J＝18.14，4.40Hz)，3.36(2H，s)，3.17(1H，s)，2.61(1H，br.s.)，2.36(1H，s)，2.32(2H，s)，2.09(2H，d，J＝6.05Hz)，1.74-1.97(6H，m)，1.31(3H，d，J＝7.15Hz)。阻转异构体：约2∶1。分析性HPLC(方法A)：柱A：6.31分钟，95.9％；柱B：6.30分钟，97.5％。

实施例169：(2R，15R)-4，15，17-三甲基-2-(1-氧代-1，2-二氢-异喹啉-7-基氨基)-7-(2-氧代-全氢-氮杂

-1-基)-13-氧杂-4，11-二氮杂-三环[14.2.2.1^6，10]二十一碳-1(19)，6，8，10(21)，16(20)，17-六烯-3，12-二酮

按照制备实施例90B的顺序，用氮杂环庚烷-2-酮替代哌啶-2-酮，得到169A。MS(ESI)m/z 348.2(M+H)⁺。¹H-NMR(500MHz，CDCl₃)δppm 6.88(1H，d，J＝8.25Hz)，6.57(1H，dd，J＝8.52，2.47Hz)，6.48(1H，br.s.)，4.28-4.71(1H，m)，3.95-4.23(1H，m)，3.68(3H，s)，3.48(2H，d，J＝4.95Hz)，2.61-2.91(4H，m)，1.71-1.98(6H，m)，1.38-1.57(9H，m)。

将169A(0.328g，0.944mmol)溶于EtOAc(5mL)和DCM(5mL)中，然后加入HCl(4M的二氧杂环己烷溶液，5mL)。将反应混合物在室温搅拌1h。蒸发溶剂，得到169B(0.300g，0.937mmol，99％收率)，其为粉红色固体。MS(ESI)m/z 248.2(M+H)⁺。

使用类似用于制备41E的操作，使中间体10(241mg，0.781mmol)、中间体3和2-氧代乙酸水合物的混合物进行反应。使用BOP和DIEA，使所得到的溶液与168B(300mg，0.937mmol)反应。粗产物经柱色谱(1至15％甲醇/二氯甲烷)纯化，得到169C(224mg，0.376mmol，48.2％收率)，其为黄色固体。MS(ESI)m/z 596.3(M+H)⁺

实施例169

按照制备实施例90的操作，对169C(0.227g，0.381mmol)进行环化，得到实施例169(15.1mg，0.024mmol，12.75％收率)，其为黄色粉末。在以下条件下进行色谱分离：Chiralcel OD-H 250×20mm(L×OD)，20mL/min，50∶50(1∶1MeOH/EtOH)/庚烷，保留时间＝4.60分钟(实施例169)及7.82分钟(苯基甘氨酸非对映异构体)。MS(ESI)m/z 622.3(M+H)⁺。¹H NMR(400MHz，甲醇-d₄)δppm7.51-7.63(2H，m)，7.39-7.50(2H，m)，7.27-7.35(1.3H，m)，7.22(0.7H，s)，6.99(2H，dd，J＝23.64，7.70Hz)，6.74(1H，dd，J＝8.25，2.75Hz)，6.56(1H，d，J＝7.15Hz)，6.12(0.7H，d，J＝2.20Hz)，5.99(0.3H，d，J＝2.20Hz)，5.68(1H，s)，5.43(0.3H，d，J＝17.04Hz)，5.23(0.7H，d，J＝17.04Hz)，4.62(1H，t，J＝10.72Hz)，3.96(1H，dd，J＝10.44，3.85Hz)，3.69-3.86(3H，m)，3.57-3.67(1H，m)，3.42-3.57(2H，m)，3.18(1H，s)，2.72(1H，d，J＝10.44Hz)，2.61(1H，dd，J＝14.02，7.97Hz)，2.34(1H，s)，2.32(2H，s)，1.85(6H，d，J＝18.14Hz)，1.30(3H，d，J＝7.15Hz)。阻转异构体。分析性HPLC(方法A)：柱A：6.33分钟，98.0％；柱B：6.33分钟，100％。

实施例170：(2R，15R)-4，15，17-三甲基-2-(1-氧代-1，2-二氢-异喹啉-7-基氨基)-7-(2-氧代-噁唑烷-3-基)-13-氧杂-4，11-二氮杂-三环[14.2.2.1^6，10]二十一碳-1(19)，6，8，10(21)，16(20)，17-六烯-3，12-二酮

按照制备实施例166A的操作，用噁唑烷-2-酮替代1-甲基咪唑烷-2-酮，得到170A。MS(ESI)m/z 352.3(M+H)⁺。

实施例170

按照制备实施例165的顺序，使用170A来制备实施例170。在以下条件下进行色谱分离：Chiralcel OD-H 250×20mm(L×OD)，20mL/min 25∶75(1∶1MeOH/EtOH)/庚烷+0.1％DEA，得到实施例170，接着得到苯基甘氨酸非对映异构体。MS(ESI)m/z 596.5(M+H)⁺。¹H NMR(400MHz，甲醇-d₄)δppm 7.59(d，J＝7.91Hz，1H)7.50(d，J＝2.20Hz，1H)7.43(t，J＝8.13Hz，2H)7.28(dd，J＝8.57，2.42Hz，1H)7.18-7.23(m，2H)6.94(d，J＝7.03Hz，1H)6.76(dd，J＝8.35，2.20Hz，1H)6.55(d，J＝7.03Hz，1H)6.15(d，J＝2.20Hz，1H)5.66(s，1H)5.32(d，J＝16.70Hz，1H)4.62(t，J＝10.99Hz，1H)4.51(t，J＝7.91Hz，2H)3.86-4.05(m，4H)3.43-3.53(m，1H)3.32(s，3H)2.32(s，3H)1.30(d，J＝7.03Hz，3H)。分析性HPLC(方法A)：柱A：6.24分钟，89.0％；柱B：6.17分钟，97.3％。

实施例171：(2R，15R)-4，15，17-三甲基-7-((1S，4R)-3-氧代-2-氮杂-二环[2.2.1]庚-2-基)-2-(1-氧代-1，2-二氢-异喹啉-7-基氨基)-13-氧杂-4，11-二氮杂-三环[14.2.2.1^6，10]二十一碳-1(19)，6，8，10(21)，16(20)，17-六烯-3，12-二酮

按照制备实施例90的顺序，用(1S，4R)-2-氮杂二环[2.2.1]庚-3-酮替代哌啶-2-酮，得到实施例171。在以下条件下进行色谱分离：Chiralcel OD-H250×20mm(L×OD)，20mL/min，60∶40(1∶1MeOH/EtOH)/庚烷，保留时间＝4.48分钟(实施例171)和6.22分钟(苯基甘氨酸非对映异构体)。MS(ESI)m/z620.2(M+H)⁺。¹H-NMR(500MHz，CD₃OD)δppm 7.54-7.60(2H，m)，7.42(2H，dd，J＝11.55，8.25Hz)，7.30(1H，dd，J＝8.52，2.47Hz)，7.24(1H，s)，6.96(2H，t，J＝8.52Hz)，6.72(1H，dd，J＝8.25，2.75Hz)，6.55(1H，d，J＝6.60Hz)，6.13(1H，d，J＝2.75Hz)，5.69(1H，s)，5.28(1H，d，J＝17.05Hz)，4.60(1H，t，J＝11.00Hz)，4.17(1H，s)，3.95(1H，dd，J＝10.72，4.12Hz)，3.82(1H，d，J＝16.50Hz)，3.46(1H，ddd，J＝11.13，7.01，4.40Hz)，3.28(3H，s)，2.86(1H，d，J＝2.75Hz)，2.31(3H，s)，2.13(1H，d，J＝9.35Hz)，2.01-2.10(1H，m)，1.88-1.96(2H，m)，1.66-1.75(1H，m)，1.56(1H，d，J＝9.35Hz)，1.29(3H，d，J＝7.15Hz)。分析性HPLC(方法A)：柱A：5.22分钟，99％；柱B：5.60分钟，99％。

实施例172：(2R，15R)-8-氟-4，15，17-三甲基-2-(1-氧代-1，2-二氢-异喹啉-7-基氨基)-7-[(S)-(四氢-呋喃-3-基)氧基]-13-氧杂-4，11-二氮杂-三环[14.2.2.1^6，10]二十一碳-1(19)，6，8，10(21)，16(20)，17-六烯-3，12-二酮

向含有167B(90mg，0.486mmol)的MeOH(6mL)溶液的圆底烧瓶中滴加浓度为2M的甲胺(30.2mg，0.972mmol)，然后在室温搅拌1h。将混合物冷却至0℃，然后加入硼氢化钠(55.2mg，1.459mmol)。将混合物在室温搅拌1h，然后浓缩。将残余物与碳酸氢钠(123mg，1.459mmol)在水(5mL)和THF(5mL)中混合。加入(Boc)₂O(127mg，0.583mmol)，然后将混合物在室温搅拌1h。混合物用EtOAc(3×)萃取。合并的有机层用盐水洗涤，干燥(Na₂SO₄)并浓缩。粗物质经快速色谱(0-50％EtOAc/己烷)纯化，得到172A(96mg，0.317mmol，65.1％收率)，其为黄色固体。MS(ESI)m/z 301.2(M+H)⁺。¹HNMR(400MHz，氯仿-D)δppm 7.91(dd，J＝10.11，2.64Hz，1H)7.87(s，1H)4.36(s，2H)2.92(s，3H)1.46(s，9H)。

在0℃向172A(150mg，0.5mmol)、(R)-四氟呋喃-3-醇(97mg，1.100mmol)、三苯基膦(289mg，1.100mmol)于THF(5mL)中的溶液中加入偶氮二羧酸二异丙酯。将混合物在室温搅拌3h，然后浓缩，粗产物经制备性HPLC纯化，得到172B(93mg，0.251mmol，50.2％收率)。MS(ESI)m/z 371.3(M+H)⁺。¹HNMR(400MHz，CD₃OD)δppm 8.04(d，J＝11.86Hz，1H)7.86(d，J＝18.02Hz，1H)5.38(s，1H)4.49(d，J＝5.71Hz，2H)3.95-4.14(m，2H)3.76-3.93(m，2H)2.93(s，3H)2.24(s，2H)1.36-1.59(m，9H)。

实施例172

按照制备实施例165的顺序，使用172B来制备实施例172。经R，R-Whelk-O柱(21.1×250mm，100％(MeOH/EtOH 1∶1)，20mL/min)分离，先后得到无活性的非对映异构体和实施例172。MS(ESI)m/z 615.5(M+H)⁺。分析性HPLC(方法A)：柱A：7.04分钟，94.9％；柱B：7.15分钟，94.2％。

实施例173：(2R，15R)-4，15，17-三甲基-2-(1-氧代-1，2-二氢-异喹啉-7-基氨基)-7-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-13-氧杂-4，11-二氮杂-三环[14.2.2.1^6，10]二十一碳-1(19)，6，8，10(21)，16(20)，17-六烯-3，12-二酮

按照制备实施例90A的顺序，用吡咯烷-2-酮替代哌啶-2-酮，得到173A。MS(ESI)m/z 350.1(M+H)⁺。¹H NMR(400MHz，甲醇-d₄)δppm 8.23(dd，J＝8.79，2.75Hz，1H)8.13(br.s.，1H)7.56(d，J＝8.79Hz，1H)4.45(s，2H)3.88(t，J＝6.60Hz，2H)2.83(br.s.，3H)2.61(t，J＝7.97Hz，2H)2.29(五重峰，J＝7.56Hz，2H)1.51(br.s.，5H)1.41(br.s.，4H)。

向173A(960mg，2.75mmol)于甲醇(10mL)中的溶液中加入10％Pd-C(40mg，0.038mmol)。将混合物抽真空并用H₂吹洗(3×)，然后在H₂气氛下搅拌20h。对反应混合物进行过滤并浓缩。将所得到的泡沫状物溶于乙酸乙酯(5mL)和DCM(3mL)中，然后用4N HCl的二氧杂环己烷溶液(5mL，20.00mmol)处理。将所得到的混悬液在室温搅拌3h。将混合物浓缩，然后用EtOAc(2×)共蒸发，得到173B(800mg，2.74mmol，100％收率)，其为灰白色固体。MS(ESI)m/z 220.2(M+H)⁺。¹H NMR(400MHz，甲醇-d₄)δppm 7.76(d，J＝2.75Hz，1H)7.61-7.65(m，1H)7.54-7.58(m，1H)4.15(s，2H)3.96(t，J＝7.15Hz，2H)2.81(s，3H)2.67(t，J＝7.97Hz，2H)2.31(五重峰，J＝7.56Hz，2H)。旋转异构体。

使用类似用于制备41E的操作，使中间体10(240mg，0.778mmol)、中间体3和2-氧代乙酸水合物的混合物进行反应。使用BOP和DIEA，使所得到的溶液与173B(398mg，1.090mmol)反应。粗产物经柱色谱(1至15％甲醇/二氯甲烷)纯化，得到173C(262mg，0.462mmol，59.3％收率)，其为灰白色固体。MS(ESI)m/z 568.2(M+H)⁺。

实施例173

按照制备实施例90的操作，对173C(0.262g，0.462mmol)进行环化，得到实施例173(32.8mg，20％收率)，其为黄色粉末。在以下条件下进行色谱分离：Chiralcel OD-H 250×20mm(L×OD)，20mL/min，50∶50(1∶1MeOH/EtOH)/庚烷，保留时间＝7.40分钟(实施例173)和11.63分钟(苯基甘氨酸非对映异构体)。MS(ESI)m/z 594.2(M+H)。¹H-NMR(400MHz，CD₃OD)δppm 7.57(2H，d，J＝2.78Hz)，7.37-7.47(2H，m)，7.30(1H，dd，J＝8.72，2.40Hz)，7.23(1H，d，J＝1.52Hz)，7.09(1H，d，J＝8.34Hz)，6.95(1H，d，J＝7.07Hz)，6.75(1H，dd，J＝8.21，2.40Hz)，6.54(1H，d，J＝7.07Hz)，6.13(1H，d，J＝2.02Hz)，5.67(1H，s)，5.24(1H，d，J＝16.93Hz)，4.61(1H，t，J＝10.99Hz)，3.94(1H，dd，J＝10.86，4.29Hz)，3.72-3.84(3H，m)，3.40-3.53(1H，m)，3.28(3H，s)，2.52(2H，t，J＝7.96Hz)，2.30(3H，s)，2.14-2.25(2H，m)，1.28(3H，d，J＝7.07Hz)。分析性HPLC(方法A)：柱A：5.92分钟，99.7％；柱B：5.95分钟，93.5％。

下表1列出了在上述凝血因子VIIa测定中测量的本发明以下实施例的凝血因子VIIa K_i值。

表1

实施例编号	凝血因子VIIa K_i(nM)
实施例编号	凝血因子VIIa K_i(nM)	13	24.0，40.4
14	1520	13	24.0，40.4
14	1520	18	0.96
40	1.57	18	0.96
40	1.57	42	27.6
65	29.4，34.0	42	27.6
65	29.4，34.0	76	0.69，0.86，0.87，0.96，1.14，1.22
78	1.35，1.38	76	0.69，0.86，0.87，0.96，1.14，1.22

79	0.88
79	0.88	82	0.61
84	1.44	82	0.61
84	1.44	86	1.95
117	21.9	86	1.95
117	21.9	118	28.1
121	23.6	118	28.1
121	23.6	124	33.2
128	26.6	124	33.2
128	26.6	144	3100
145	1300	144	3100
145	1300	148	2530
149	1210	148	2530
149	1210	151	120
152	1060	151	120
152	1060	153	1460
154	1000	153	1460
154	1000	158	27.1，97.5
168	0.88	158	27.1，97.5

虽然前述说明书教导了本发明的原理，出于说明性目的提供了本发明的实施例，但应该理解的是，本发明的实施涵盖落在所附权利要求书及其等价形式范围内的所有常见变化、调整和/或修改。

权利要求书(按照条约第19条的修改)

1.式(I)化合物或其立体异构体、互变异构体、可药用盐或溶剂化物：

其中

Z¹为C或N；

Z²为C或N；

其条件是当Z¹为N时，则Z²为C；或Z²为N时，则Z¹为C；

其条件是

不为：

Z⁴为C(O)、CR²⁰R²⁰或SO₂；

M为-CONH-、-SO₂NH-、-NHCO-或-NHSO₂-；

W为NR^h、O或S；

X为O、S(O)_p或NR¹⁶；

Y为O或NR^16a；

或者，R²与R³可组合形成5至7元碳环或5至7元杂环，所述5至7元碳环或5至7元杂环包含碳原子与0-2个选自N、NR^c、O及S(O)_p的杂原子；其中所述碳环与杂环被0-3个R^g1取代；

R⁴为H、F、Cl、Br、I或C_1-4烷基；

或者，R⁵与R⁶可结合形成2至5元亚烷基链，所述2至5元亚烷基链任选被0-1个R^f1取代；

R⁷为H或C_1-6烷基；

或者，R⁶与R⁷可结合形成3-7元碳环或3-7元杂环；其中所述碳环任选被0-2个R^f1取代；且所述杂环包含碳原子与1-3个选自N、NR^c、O及S(O)_p的杂原子，且被0-2个R^g1取代；

或者，在同一个碳原子上的两个R¹²或R¹³可被氧代代替；

R¹⁷在每次出现时独立为H或甲基；

R¹⁹在每次出现时独立为H、C_1-4烷基、C_2-4烯基或C_2-4炔基；

R^e在每次出现时独立为F、CF₃、OH或C_1-3烷氧基；

R^h在每次出现时独立为H或C_1-3烷基；

R^k在每次出现时独立为CF₃、OH或C_1-3烷氧基；

n在每次出现时选自0、1、2、3及4；

p在每次出现时选自0、1及2；

q在每次出现时选自2或3；

r在每次出现时选自1、2或3；且

s在每次出现时选自0、1及2。

2.如权利要求1的化合物，其中

其中苯基环被0-3个R²¹取代。

3.如权利要求1的化合物，其中选自：

其中环C被0-2个R¹⁸取代；且环D被0-2个R²¹取代；

M为-CONH-、-SO₂NH-、-NHCO-或-NHSO_2-；

X为O、S或NR¹⁶；

W为NH或O；

R⁷为H或C_1-6烷基；

R⁹为H、F、Cl、Br、I、C_1-4烷基或C_1-4烷氧基；

R¹⁰与R¹¹在每次出现时独立为H、F、Cl、Br、I或C_1-4烷基；

或者，与同一个碳相连或与两个相邻碳相连的任意两个R¹²或R¹³可组合形成5至7元碳环或5至7元杂环，所述碳环或杂环包含碳原子与0-3个选自N、NR^c、O及S(O)_p的杂原子，其中所述碳环或杂环被0-3个R^g取代；且

4.如权利要求1、2及3中任一项的化合物，其中

环A为苯基或吡啶基异构体，所述吡啶基异构体经由以N代替式(I)环A中的CR₁、CR₂、CR₃或CR⁴之一来定义；

其条件是当环A为吡啶基时，则环B不为吡啶基；

M为-CONH-、-SO₂NH-、-NHCO-或-NHSO₂-；

当M为-NHSO₂-时，L选自-C(R¹²R¹³)C(R¹²R¹³)-、-C(R¹²R¹³)C(R¹²R¹³)C(R¹²R¹³)-、-XC(R¹²R¹³)C(R¹²R¹³)-、-C(R¹²R¹³)C(R¹²R¹³)C(R1²R¹³)C(R¹²R¹³)-、-XC(R¹²R¹³)C(R¹²R¹³)C(R¹²R¹³)-及-C(R¹²R¹³)XC(R¹²R¹³)C(R¹²R¹³)-；

W为NH或O；且

R⁴为H或F。

5.如权利要求1、2、3及4中任一项的化合物，其中

环A为苯基；

环B为苯基；

M为-CONH-或-NHSO₂-；

当M为-NHSO₂-时，L选自-C(R¹²R¹³)C(R¹²R¹³)-、-C(R¹²R¹³)C(R¹²R¹³)C(R¹²R¹³)-及-XC(R¹²R¹³)C(R¹²R¹³)-；

选自：

其中环D任选被0-1个氟取代；

W为NH；

R⁴为H；

R⁷为H；

R⁸为H；F；Cl；Br；CN；CH₂F；CHF₂；-(CH₂)_sCF₃；C_1-6烷基；C_2-6烯基；C_2-6炔基；-(CH₂)_n-ORⁱ；-(CH₂)_n-SR^j；-(CH₂)_n-NR^cR^d；-(CH₂)_sCO₂R^a；-(CH₂)_sNR^cC(O)R^a；-(CH₂)_sCONR^cR^d；-(CH₂)_sSO₂R^j；-(CH₂)_sSO₂NR^cR^d；-NR^cSO₂R^j；-NR^cSO₂CF₃；-SO₂CF₃；(被-CO₂R^a取代的苄基)-O-；被0-3个R^e取代的C_1-6烷基；C_1-4氟烷基；被0-3个R^e取代的C_2-4烯基；被0-3个R^e取代的C_2-4炔基；C_3-6碳环基团-(CH₂)_s-，其中所述C_3-6碳环基团-(CH₂)_s-被0-3个R^f1取代、5至10元杂环基团-(CH₂)_n-，其中所述5至10元杂环包含碳原子与1-4个选自N、NR^c、O及S(O)_p的杂原子，其中所述苯基与杂环被0-3个R^g1取代；或5至10元杂环基团-O-，其中所述5至10元杂环包含碳原子与1-4个选自N、NR^c、O及S(O)_p的杂原子，其中所述苯基与杂环被0-3个R^g1取代；且

R⁹、R¹⁰及R¹¹在每次出现时独立为H、F或Cl。

6.如权利要求1、2、3、4及5中任一项的化合物，其中

环A为苯基；

环B为苯基；

M为-CONH-；

W为NH；

R⁸为H；F；Cl；Br；CN；-(CH₂)_n-ORⁱ；-(CH₂)_n-SR^j；-(CH₂)_n-NR^cR^d；-NR^cC(O)R^a；-CONR^cR^d；-(CH₂)_sSO₂R^j；-(CH₂)_sSO₂NR^cR^d；-NR^cSO₂R^j；-NR^cSO₂CF₃；-SO₂CF₃；(被-CO₂R^a取代的苄基)-O-；被0-3个R^e取代的C_1-6烷基；C_1-4氟烷基；被0-3个R^e取代的C_2-4烯基；被0-3个R^e取代的C_2-4炔基；C_3-6碳环基团-(CH₂)_s-，其中所述C_3-6碳环基团-(CH₂)_s-被0-3个R^f1取代；5至10元杂环基团-(CH₂)_n-，其中所述5至10元杂环包含碳原子与1-4个选自N、NR^c、O及S(O)_p的杂原子，其中所述苯基与杂环被0-3个R^g1取代；或5至10元杂环基团-O-，其中所述5至10元杂环包含碳原子与1-4个选自N、NR^c、O及S(O)_p的杂原子，其中所述苯基与杂环被0-3个R^g1取代。

7.如权利要求1、2、3、4、5及6中任一项的化合物，其中

选自：

Y为O或N(甲基)；

R³为H、F、Cl、甲基、-OCH₂CO₂H；

8.如权利要求1、2、3、4、5、6及7中任一项的化合物，其中

L为-C(R¹²R¹³)C(R¹²R¹³)CH₂-、-C(R¹²R¹³)C(R¹²R¹³)O-、-C(R¹²R¹³)NR¹⁶C(R¹²R¹³)-、-C(R¹²R¹³)C(R¹²R¹³)NH-、-C(R¹²R¹³)C(R¹²R¹³)N(甲基)-、-C(R¹²R¹³)NHCH₂-、-C(R¹²R¹³)CH₂-、-CH₂N(甲基)-或-OCH_2-；

R¹为H、Cl、Br、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基；

R²为H、Cl、Br、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基；

R³为H或F；

R⁶为H、甲基、乙基、-CO₂H或-CH₂CO₂H；

R⁷为H；且

R⁸为H；F；Cl；Br；CN；被0-3个R^e取代的C_1-6烷基；-ORⁱ；-CH₂ORⁱ；-CONR^cR^d；-SO₂R^j；-SO₂NR^cR^d；苯基；苯基-O-；5至10元杂环基团，其中所述5至10元杂环选自吗啉基、吡咯烷基、哌啶基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡啶基、二氢异喹啉基、

或5至10元杂环基团-O-，其中所述5至10元杂环选自咪唑基、噁二唑基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯烷基、吡咯基、四氢呋喃基、噻二唑基、噻唑基、噻吩基或三唑基，其中所述苯基与杂环被0-2个R^g取代；且

R⁹、R¹⁰及R¹¹在每次出现时独立为H、F或Cl。

9.如权利要求1-8中任一项的化合物，其中

环A为苯基；

环B为苯基；

M为-CONH-；

L为-CH₂CH₂CH₂-、-CH(Me)CH₂CH₂-、-CH₂CH₂O-、-CHFCH₂O-、-CH(Me)CH₂O-、-CH(Et)CH₂O-、-CH(OH)CH₂O-、-CH(OMe)CH₂O-、-CH(OEt)CH₂O-、-CH(CH₂OH)CH₂O-、-CH(OCH₂OMe)CH₂O-、-CH(NHCO₂Bn)CH₂O-、-CH(Me)CH₂NH-、-CH(Me)CH₂N(Me)-、-CH₂N(Me)-、-CH₂NHCH₂-、-CH₂N(Me)CH₂-、-CH₂N(Et)CH₂-、-CH₂N(Pr)CH₂-、-CH₂N(i-Pr)CH₂-、-CH₂N(COMe)CH₂-、-CH₂N(COEt)CH₂-、-CH₂N(CO(i-Pr))CH₂-、-CH₂N(CO₂Me)CH₂-、-CH₂N(CH₂CO₂H)CH₂-、-CH(Me)NHCH₂-、-CH(Me)N(COMe)CH₂-、-CH(Me)N(CO₂Me)CH₂-或-CH(Me)N(CO₂Bn)CH₂-；

选自：

R¹为H、Cl、Br、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基；

R²为H、Cl、Br、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基；

R³为H或F；

R⁴为H；

R⁵为H、甲基、乙基、丙基、-CH₂CO₂H、-CH₂CH₂CO₂H、-CH₂CH₂CO₂Et、-CH₂CH₂CH₂CO₂H、-CH₂CH₂NHCO₂Me、-CH₂CH₂NHCO₂(^t-Bu)、-CH₂CH₂OH、-CH₂CH₂OMe、-CH₂CH₂NH₂、-CH₂CH₂CONH₂或-CH₂CH₂CONHMe；

R⁶为H、甲基、乙基、-CO₂H或-CH₂CO₂H；

R⁷为H；

且

R⁹、R¹⁰及R¹¹为H。

10.如权利要求1-9中任一项的化合物或其立体异构体、互变异构体、可药用盐或溶剂化物，其中所述化合物具有式(Ia)：

11.如权利要求1的化合物，其中所述化合物选自一种或多种所示例的实施例或其立体异构体、互变异构体、可药用盐或溶剂化物。

12一种药物组合物，其包含可药用载体及如权利要求1-11中任一项的化合物或其立体异构体、互变异构体、可药用盐或溶剂化物。

13.治疗血栓栓塞性病症的方法，所述方法包括向需要其的患者给药治疗有效量的如权利要求1-11中任一项的化合物或其立体异构体、互变异构体、可药用盐或溶剂化物。

14.如权利要求13的方法，其中所述血栓栓塞性病症选自动脉心血管血栓栓塞性病症、静脉心血管血栓栓塞性病症及心脏腔室或外周循环中的血栓栓塞性病症。

15.如权利要求13的方法，其中所述血栓栓塞性病症选自不稳定型心绞痛、急性冠状动脉综合征、心房纤维性颤动、心肌梗塞、短暂性缺血发作、中风、动脉粥样硬化、外周闭塞性动脉病、静脉血栓形成、深静脉血栓形成、血栓性静脉炎、动脉栓塞、冠状动脉血栓形成、脑动脉血栓形成、脑栓塞、肾栓塞、肺栓塞及由于其中血液暴露于促进血栓形成的人造表面的医疗植入物、装置或过程而引起的血栓形成。

16.对血栓栓塞性病症进行一级预防的方法，所述方法包括向需要其的患者给药治疗有效量的如权利要求1-11中任一项的化合物或其立体异构体、互变异构体、可药用盐或溶剂化物。

17.如权利要求16的方法，其中所述血栓栓塞性病症选自动脉心血管血栓栓塞性病症、静脉心血管血栓栓塞性病症及心脏腔室或外周循环中的血栓栓塞性病症。

18.如权利要求16的方法，其中所述血栓栓塞性病症选自不稳定型心绞痛、急性冠状动脉综合征、心房纤维性颤动、心肌梗塞、缺血性猝死、短暂性缺血发作、中风、动脉粥样硬化、外周闭塞性动脉病、静脉血栓形成、深静脉血栓形成、血栓性静脉炎、动脉栓塞、冠状动脉血栓形成、脑动脉血栓形成、脑栓塞、肾栓塞、肺栓塞及由于其中血液暴露于促进血栓形成的人造表面的医疗植入物、装置或过程而引起的血栓形成。

Claims

其中

Z¹为C或N；

Z²为C或N；

其条件是当Z¹为N时，则Z²为C；或Z²为N时，则Z¹为C；

其条件是

不为：

或

Z⁴为C(O)、CR²⁰R²⁰或SO₂；

M为-CONH-、-SO₂NH-、-NHCO-或-NHSO₂-；

当M为-CONH-时，L选自-C(R¹²sR¹³)C(R¹²R¹³)-、-XC(R¹²R¹³)-、-C(R¹²R¹³)Y-、-C(R¹²R¹³)C(R¹²R¹³)C(R¹²R¹³)-、-XC(R¹²R¹³)C(R¹²R¹³)-、-C(R¹²R¹³)XC(R¹²R¹³)-、-C(R¹²R¹³)C(R¹²R¹³)Y-、-XC(R¹²R¹³)Y-、-C(R¹²R¹³)C(R¹²R¹³)C(R¹²R¹³)C(R¹²R¹³)-、-XC(R¹²R¹³)C(R¹²R¹³)C(R¹²R¹³)-、-C(R¹²R¹³)XC(R¹²R¹³)C(R¹²R¹³)-、-C(R¹²R¹³)C(R¹²R¹³)XC(R¹²R¹³)-、-C(R¹²R¹³)C(R¹²R¹³)C(R¹²R¹³)Y-、-XC(R¹²R¹³)C(R¹²R¹³)Y-及-C(R¹²R¹³)XC(R¹²R¹³)Y-；

W为NR^h、O或S；

X为O、S(O)_p或NR¹⁶；

Y为O或NR^16a；

R²为H；F；Cl；Br；I；-(CH₂)_sOR^a；-(CH₂)_sSR^b；-(CH₂)_sCF₃；-(CH₂)_sOCF₃；-(CH₂)_sOCHF₂；-(CH₂)_sOCH₂F；-(CH₂)_sCN；-(CH₂)_sNO₂；-(CH₂)_sNR^cR^d；-(CH₂)_sC(O)R^a；-(CH₂)_sCO₂R^a；-(CH₂)_sNR^cC(O)R^a；-(CH₂)_sC(O)NR^cR^d；-(CH₂)_sNR^cC(O)OR^b；-(CH₂)_sOC(O)OR^b；-(CH₂)_sNR^cC(O)NR^cR^d；-(CH₂)_sOC(O)NR^cR^d；-(CH₂)_sSO₂NR^cR^d；-(CH₂)_sNR_cSO₂NR^cR^d；-(CH₂)_sNR^cSO₂R^b；-(CH₂)_sNR^cSO₂CF₃；-(CH₂)_sSO₂CF₃；-(CH₂)_sS(O)₂R^b；被0-2个R^e取代的C_1-6烷基；C_1-4氟烷基；被0-2个R^e取代的C_2-4烯基；被0-2个R^e取代的C_2-4炔基；C_3-6碳环基团-(CH₂)_s-，其中所述C_3-6碳环基团-(CH₂)_s-被0-2个R^f取代；(5至6元杂环基团)-(CH₂)_s-；(5至6元杂环基团)-NR^c-(CH₂)_s-；或(5至6元杂环基团)-O-(CH₂)_s-；其中所述杂环包含碳原子与1-3个选自N、NR^c、O及S(O)_p的杂原子，且被0-2个R^g取代；

R⁴为H、F、Cl、Br、I或C_1-4烷基；

R⁷为H或C_1-6烷基；

R⁸为H；F；Cl；Br；CN；CH₂F；CHF₂；-(CH₂)_sCF₃；-(CH₂)_sCN；-(CH₂)_sNO₂；C_1-6烷基；C_2-6烯基；C_2-6炔基；-(CH₂)_n-O Rⁱ；-(CH₂)_n-SR^j；-(CH₂)_n-NR^cR^d；-(CH₂)_sC(O)R^a；-(CH₂)_sCO₂R^a；-(CH₂)_sNR_cC(O)R^a；-(CH₂)_sCONR^cR^d；-(CH₂)_sSO₂R^j；-(CH₂)_sSO₂NR^cR^d；-(CH₂)_sNR^cC(O)OR^b；-(CH₂)_sOC(O)OR^b；-(CH₂)_sNR^cC(O)NR^cR^d；-(CH₂)_sOC(O)NR^cR^d；-(CH₂)_sNR^cSO₂NR^cR^d；-(CH₂)_sNR^cSO₂R^j；-(CH₂)_sNR^cSO₂CF₃；-(CH₂)_sSO₂CF₃；-O(CH₂)_nCO₂R^a；-(CH₂)_sSO₂NHCOR^b；-(CH₂)_sCONHSO₂R^j；(被-CO₂R^a取代的苄基)-O-；四唑基-(CH₂)_s-；被0-3个R^e取代的C_1-6烷基；C_1-4氟烷基；被0-3个R^e取代的C_2-4烯基；被0-3个R^e取代的C_2-4炔基；C_3-6碳环基团-(CH₂)_s-，其中所述C_3-6碳环基团-(CH₂)_s-被0-3个R^f1取代；5至10元杂环基团-(CH₂)_n-，其中所述5至10元杂环包含碳原子与1-4个选自N、NR^c、O及S(O)_p的杂原子，其中所述苯基与杂环被0-3个R^g1取代；或5至10元杂环基团-O-，其中所述5至10元杂环包含碳原子与1-4个选自N、NR^c、O及S(O)_p的杂原子，其中所述苯基与杂环被0-3个R^g1取代；

R¹²与R¹³在每次出现时独立为F；Cl；-OR^a；-SR^b；CF₃；-OCF₃；-OCHF₂；-OCH₂F；CN；NO₂；-NR^cR^d；-C(O)R^a；-CO₂R^a；-NR^cC(O)R^a；-C(O)NR^cR^d；-NR^cC(O)OR^b；-NR^cC(O)NR^cR^d；-OC(O)NR^cR^d；-OC(O)OR^a；-SO₂NR^cR^d；-NR^cSO₂NR^cR^d；-NR^cSO₂R^b；-NR^cSO₂CF₃；-SO₂CF₃；-S(O)₂R^b；被0-2个R^e取代的C_1-6烷基；被0-2个R^e取代的C_2-4烯基；被0-2个R^e取代的C_2-4炔基；C_3-6碳环基团-(CH₂)_s-，其中所述C_3-6碳环基团-(CH₂)_s-被0-2个R^f1取代；(5至6元杂环基团)-(CH₂)_s-；(5至6元杂环基团)-NR^c-；或(5至6元杂环基团)-O-；其中所述杂环包含碳原子与1-3个选自N、NR^c、O及S(O)_p的杂原子，且被0-2个R^g1取代；

或者，在同一个碳原子上的两个R¹²或R¹³可被氧代代替；

R¹⁷在每次出现时独立为H或甲基；

R¹⁹在每次出现时独立为H、C_1-4烷基、C_2-4烯基或C_2-4炔基；

R^e在每次出现时独立为F、CF₃、OH或C_1-3烷氧基；

R^h在每次出现时独立为H或C_1-3烷基；

R^k在每次出现时独立为CF₃、OH或C_1-3烷氧基；

n在每次出现时选自0、1、2、3及4；

p在每次出现时选自0、1及2；

q在每次出现时选自2或3；

r在每次出现时选自1、2或3；且

s在每次出现时选自0、1及2。

2.如权利要求1的化合物，其中

为

其中苯基环被0-3个R²¹取代。

3.如权利要求1的化合物，其中

选自：

其中环C被0-2个R¹⁸取代；且环D被0-2个R²¹取代；

M为-CONH-、-SO₂NH-、-NHCO-或-NHSO₂-；

X为O、S或NR¹⁶；

W为NH或O；

R⁷为H或C_1-6烷基；

R⁹为H、F、Cl、Br、I、C_1-4烷基或C_1-4烷氧基；

R¹⁰与R¹¹在每次出现时独立为H、F、Cl、Br、I或C_1-4烷基；

R¹²与R¹³在每次出现时独立为F；Cl；-OR^a；-SR^b；CF₃；-OCF₃；-OCHF₂；-OCH₂F；CN；NO₂；-NR^cR^d；-C(O)R^a；-CO₂R^a；-NR^cC(O)R^a；-C(O)NR^cR^d；-NR^cC(O)OR^b；-NR^cC(O)NR^cR^d；-OC(O)NR^cR^d；-SO₂NR^cR^d；-NR^cSO₂NR^cR^d；-NR^cSO₂R^b；-NR^cSO₂CF₃；-SO₂CF₃；-S(O)₂R^b；被0-2个R^e取代的C_1-6烷基；被0-2个R^e取代的C_2-4烯基；被0-2个R^e取代的C_2-4炔基；C_3-6碳环基团-(CH₂)_s-，其中所述C_3-6碳环基团-(CH₂)_s-被0-2个R^f取代；(5至6元杂环基团)-(CH₂)_s-；(5至6元杂环基团)-NR^c-；或(5至6元杂环基团)-O-；其中所述杂环包含碳原子与1-3个选自N、NR^c、O及S(O)_p的杂原子，且被0-2个R^g1取代；

4.如权利要求1、2及3中任一项的化合物，其中

其条件是当环A为吡啶基时，则环B不为吡啶基；

M为-CONH-、-SO₂NH-、-NHCO-或-NHSO₂-；

W为NH或O；且

R⁴为H或F。

5.如权利要求1、2、3及4中任一项的化合物，其中

环A为苯基；

环B为苯基；

M为-CONH-或-NHSO₂-；

选自：

其中环D任选被0-1个氟取代；

W为NH；

R¹为H、C1、Br、甲基、乙基、1-羟基乙基、丙基、异丙基、乙烯基、烯丙基、2-丙烯基、乙炔基、1-丙炔基、甲氧基、乙氧基、环丙基、环丁基或环戊基；

R⁴为H；

R⁷为H；

R⁹、R¹⁰及R¹¹在每次出现时独立为H、F或Cl。

6.如权利要求1、2、3、4及5中任一项的化合物，其中

环A为苯基；

环B为苯基；

M为-CONH-；

W为NH；

7.如权利要求1、2、3、4、5及6中任一项的化合物，其中

选自：

Y为O或N(甲基)；

R³为H、F、Cl、甲基、-OCH₂CO₂H；

R⁵为H、C _1-4烷基、-CH₂CH₂OR^a、-CH₂CO₂R^a、-CH₂CH₂CO₂R^a、-CH₂CH₂CH₂CO₂R^a、-CH₂CH₂NHCO₂R^b、-CH₂NR^cR^d、-CH₂C(O)NR^cR^d或-CH₂CH₂C(O)NR^cR^d；

8.如权利要求1、2、3、4、5、6及7中任一项的化合物，其中

L为-C(R¹²R¹³)C(R¹²R¹³)CH₂-、-C(R¹²R¹³)C(R¹²R¹³)O-、-C(R¹²R¹³)NR¹⁶C(R¹²R¹³)-、-C(R¹²R¹³)C(R¹²R₁₃)NH-、-C(R¹²R¹³)C(R¹²R¹³)N(甲基)-、-C(R¹²R¹³)NHCH₂-、-C(R¹²R¹³)CH₂-、-CH₂N(甲基)-或-OCH₂-；

R¹为H、Cl、Br、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基；

R²为H、Cl、Br、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基；

R³为H或F；