JP2010514681A

JP2010514681A - 抗凝血剤として有用な大環状第ｖｉｉａ因子阻害剤

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Publication number: JP2010514681A
Application number: JP2009543158A
Authority: JP
Inventors: ニコラス・ロナルド・ワーツ; エルドン・スコット・プリーストリー; ダニエル・エル・チェニー; ピーター・ダブリュー・グランツ; シャオジュン・ジャン; ウラジミール・ラジアタ; ブランドン・パークハースト; ルシアノ・ミューラー
Original assignee: Bristol Myers Squibb Co
Current assignee: Bristol Myers Squibb Co
Priority date: 2006-12-20
Filing date: 2007-12-19
Publication date: 2010-05-06
Also published as: AR064471A1; EP2102176A2; US20100113488A1; WO2008079836A3; US8420830B2; WO2008079836A2; MX2009006689A; WO2008079836A4; CA2673598A1; AU2007337025A1; NO20092279L; TW200836735A; PE20081775A1; CL2007003718A1

Abstract

本発明は、一般に、式（Ｉ）の新規大環状分子：

またはその立体異性体、互変異性体、医薬上許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグに関する（式中、変数Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｌ、Ｍ、Ｗ、Ｚ¹、Ｚ²、Ｚ³、Ｚ⁴、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｒ⁷、Ｒ⁸、Ｒ⁹、およびＲ¹⁰は、本明細書中で定義したとおりである）。これらの化合物は、医薬品として使用することができる、第ＶＩＩａ因子の選択的阻害剤である。

Description

関連出願の相互参照
本出願は、それぞれ本明細書中に参照により組み込まれている、２００６年１２月２０日出願の米国特許仮出願第６０／８７０，８６４号、および２００７年１１月１日出願の第６０／９８４，４６０号の優先権を主張するものである。

本発明は、セリンプロテアーゼ凝固因子ＶＩＩａの選択的阻害剤である新規大環状化合物およびその類似体を提供する。本発明はまた、これらの化合物を含む医薬組成物およびその使用方法にも関する。

血栓塞栓性疾患は、ワルファリン（Ｃｏｕｍａｄｉｎ（登録商標））、ヘパリン、低分子量ヘパリン（ＬＭＷＨ）、および合成五糖などの抗凝血剤ならびにアスピリンおよびクロピドグレル（Ｐｌａｖｉｘ（登録商標））などの抗血小板剤が利用可能であるにもかかわらず、依然として先進国における主要な死因である。経口抗凝血剤ワルファリンは、凝固因子ＶＩＩ、ＩＸ、Ｘおよびプロトロンビンの翻訳後成熟を阻害し、静脈および動脈の血栓症のどちらに対しても有効性が証明されている。しかし、その治療指数が狭いこと、治療効果の発現が遅いこと、数々の食事および薬物と相互作用すること、ならびに監視および用量調節が必要なことが原因で、その使用は制限されている。したがって、広範囲の血栓塞栓性障害を予防および治療するための安全かつ有効な経口抗凝血剤を発見および開発することがますます重要となっている。

その一手法は、凝固因子ＶＩＩａ（ＦＶＩＩａ）の阻害を標的とすることによって、トロンビンの産生を阻害することである。第ＶＩＩ因子は、凝血カスケードの開始に関与している血漿セリンプロテアーゼである。これはヒト血液中に約５００ｎｇ／ｍＬの濃度で存在し、合計量の約１％がタンパク質分解活性型の第ＶＩＩａ因子である（Morrissey, J. H. et al. Blood 1993, 81, 734-744）。第ＶＩＩａ因子は、カルシウムイオンの存在下で、その補因子である組織因子と高い親和性で結合して、タンパク質分解活性が増強された複合体を形成する（Carson, S.D. and Brozna, J..P. Blood Coag. Fibrinol. 1993, 4, 281-292）。組織因子は通常、血管構造を包囲する細胞中で発現され、血管傷害またはアテローム硬化斑の破裂によって血液中の第ＶＩＩａ因子に露出される。形成された後、組織因子／第ＶＩＩａ因子の複合体は、第Ｘ因子から第Ｘａ因子、第ＩＸ因子から第ＩＸａ因子へのタンパク質分解的切断、およびさらなる第ＶＩＩ因子から第ＶＩＩａ因子への自己活性化によって、血液凝固を開始する。組織因子／第ＶＩＩａ因子によって直接、または第ＩＸａ因子の作用によって間接的に産生される第Ｘａ因子は、プロトロンビンからトロンビンへの変換を触媒する。トロンビンはフィブリノーゲンをフィブリンへと変換し、これが重合して血餅の構造的フレームワークを形成し、凝血の主要な細胞成分である血小板を活性化させる（Hoffman, M. Blood Reviews 2003, 17, S1-S5）。さらに、組織因子が、恐らくは、血餅形成中には翻訳される暗号化された形態で血液中に存在するという証拠もある。（Giesen, P. L. A. et al. Proc. Natl. Acad. Sci. 1999, 96, 2311-2315；Himber, J. et al. J. Thromb. Haemost. 2003, 1, 889-895）。血液由来の組織因子に由来する組織因子／第ＶＩＩａ因子の複合体は、凝血カスケードの伝播（血餅の成長）および血管壁傷害のない血栓形成（すなわち、深部静脈血栓症または敗血症によって誘発される鬱血）において重要な役割を果たし得る。血液由来の組織因子の供給源は積極的な研究分野である（Morrissey, J. H. J. Thromb. Haemost. 2003, 1, 878-880）。したがって、第ＶＩＩａ因子はこの増幅ループの伝播に主要な役割を果たし、したがって抗血栓治療の魅力的な標的である。

（発明の概要）
本発明は、その立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを含めた、セリンプロテアーゼ酵素、特に第ＶＩＩａ因子の選択的阻害剤として有用な新規大環状化合物およびその類似体を提供する。

本発明はまた、本発明の化合物またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを作製するためのプロセスおよび中間体も提供する。

本発明はまた、医薬的に許容される担体および本発明の化合物またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグのうちの少なくとも１つを含む医薬組成物も提供する。

本発明はまた、そのような治療または予防を必要としている患者に、治療上有効な量の、本発明の化合物またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグのうちの少なくとも１つを投与することを含む、血栓塞栓性障害を治療または予防する方法も提供する。

本発明はまた、治療で使用するための、本発明の化合物またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグも提供する。

本発明はまた、血栓塞栓性障害を治療または予防する医薬品を製造するための、本発明の化合物またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグの使用も提供する。

本発明のこれらおよび他の特長を、続けて以下の開示に広範に記載する。

（発明の詳細な説明）
第１の態様では、本発明は、とりわけ、式（Ｉ）の化合物：

（Ｉ）
またはその立体異性体、互変異性体、医薬上許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを提供する
［式中：
環Ａは、式（Ｉ）の環Ａ中のＣＲ¹、ＣＲ²、ＣＲ³、またはＣＲ⁴のうちの１つをＮで置き換えることによって定義されるフェニルまたはピリジル異性体であり；
環Ｂは、式（Ｉ）の環Ｂ中のＣＲ⁸、ＣＲ⁹、ＣＲ¹⁰、またはＣＲ¹¹のうちの１つをＮで置き換えることによって定義されるフェニルまたはピリジル異性体であり；
Ｚ¹は、ＣまたはＮであり；
Ｚ²は、ＣまたはＮであり；
ただし、Ｚ¹がＮである場合、Ｚ²はＣであるか；またはＺ²がＮである場合、Ｚ¹はＣであり；
Ｚ³の定義については、左から右に記載し、原子の結合は−ＮＨ−Ｚ³−Ｚ²−の順序であり；
Ｚ³は、−ＣＲ¹⁸Ｒ¹⁸−、−ＮＲ¹⁹−、−Ｏ−、Ｓ（Ｏ）_p−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝ＮＨ）−、−ＣＲ¹⁸＝ＣＲ¹⁸−、−ＣＲ¹⁸Ｒ¹⁸ＣＲ¹⁸Ｒ¹⁸−、−ＣＲ¹⁸＝Ｎ−、−ＣＲ¹⁸Ｒ¹⁸ＮＲ¹⁹−、−ＮＲ¹⁹ＣＲ¹⁸Ｒ¹⁸−、−Ｃ（Ｏ）ＣＲ¹⁸Ｒ¹⁸−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁹−、−ＣＲ¹⁸Ｒ¹⁸Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−、−ＳＯ₂−、−ＳＯ₂ＣＲ¹⁸Ｒ¹⁸−、−ＣＲ¹⁸Ｒ¹⁸ＳＯ₂−、−ＣＲ¹⁸Ｒ¹⁸ＣＲ¹⁸Ｒ¹⁸ＣＲ¹⁸Ｒ¹⁸−、−ＣＲ¹⁸＝ＣＲ¹⁸ＣＲ¹⁸Ｒ¹⁸−、−ＣＲ¹⁸Ｒ¹⁸ＣＲ¹⁸＝ＣＲ¹⁸−、−Ｎ＝ＣＲ¹⁸ＣＲ¹⁸Ｒ¹⁸−、−ＣＲ¹⁸Ｒ¹⁸ＣＲ¹⁸＝Ｎ−、−ＣＲ¹⁸Ｒ¹⁸ＣＲ¹⁸Ｒ¹⁸Ｏ−、−ＮＲ¹⁹ＣＲ¹⁸Ｒ¹⁸ＣＲ¹⁸Ｒ¹⁸−、−ＣＲ¹⁸Ｒ¹⁸ＣＲ¹⁸Ｒ¹⁸ＮＲ¹⁹−、−Ｃ（Ｏ）ＣＲ¹⁸Ｒ¹⁸ＣＲ¹⁸Ｒ¹⁸−、−ＣＲ¹⁸Ｒ¹⁸Ｃ（Ｏ）ＣＲ¹⁸Ｒ¹⁸−、−ＣＲ¹⁸Ｒ¹⁸ＣＲ¹⁸Ｒ¹⁸Ｃ（Ｏ）−、−ＣＲ¹⁸＝ＣＲ¹⁸Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＣＲ¹⁸＝ＣＲ¹⁸−、−Ｎ＝ＣＲ¹⁸Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＣＲ¹⁸＝Ｎ−、−Ｃ（Ｏ）ＣＲ¹⁸Ｒ¹⁸Ｏ−、−ＮＲ¹⁹Ｃ（Ｏ）ＣＲ¹⁸Ｒ¹⁸−、−ＣＲ¹⁸Ｒ¹⁸Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁹−、−ＮＲ¹⁹ＣＲ¹⁸Ｒ¹⁸Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＣＲ¹⁸Ｒ¹⁸ＮＲ¹⁹−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁹ＣＲ¹⁸Ｒ¹⁸、−ＳＯ₂ＣＲ¹⁸Ｒ¹⁸ＣＲ¹⁸Ｒ¹⁸−、−ＣＲ¹⁸Ｒ¹⁸ＳＯ₂ＣＲ¹⁸Ｒ¹⁸−、−ＣＲ¹⁸Ｒ¹⁸ＣＲ¹⁸Ｒ¹⁸ＳＯ₂−、−ＣＲ¹⁸＝ＣＲ¹⁸ＳＯ₂−、−ＳＯ₂ＣＲ¹⁸＝ＣＲ¹⁸−、−Ｎ＝ＣＲ¹⁸ＳＯ₂−、−ＳＯ₂ＣＲ¹⁸＝Ｎ−、−ＳＯ₂ＣＲ¹⁸Ｒ¹⁸Ｏ−、−ＮＲ¹⁹ＳＯ₂ＣＲ¹⁸Ｒ¹⁸−、−ＣＲ¹⁸Ｒ¹⁸ＳＯ₂ＮＲ¹⁹−、−ＮＲ¹⁹ＣＲ¹⁸Ｒ¹⁸ＳＯ₂−、−ＳＯ₂ＣＲ¹⁸Ｒ¹⁸ＮＲ¹⁹−、または−ＳＯ₂ＮＲ¹⁹ＣＲ¹⁸Ｒ¹⁸−であり；
ただし、

は、

以外であり；
Ｚ⁴は、Ｃ（Ｏ）、ＣＲ²⁰Ｒ²⁰またはＳＯ₂であり；
環Ｃと縮合した２個の原子Ｚ¹およびＺ²が含まれる環Ｄは、０〜３個のＲ²¹で置換されたフェニル、または炭素原子、ならびにＮ、Ｏ、およびＳからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子からなる、５〜６員のヘテロアリールであり、前記ヘテロアリールは、０〜３個のＲ²¹で置換されており；
ＬおよびＭの定義については、左から右に記載し、原子の結合は（環Ａ）−Ｌ−Ｍ−（環Ｂ）の順序であり；
Ｍは、−ＣＯＮＨ−、−ＳＯ₂ＮＨ−、−ＮＨＣＯ−、または−ＮＨＳＯ₂−であり；
Ｍが−ＣＯＮＨ−である場合、Ｌは、−Ｃ（Ｒ¹²Ｒ¹³）Ｃ（Ｒ¹²Ｒ¹³）−、−ＸＣ（Ｒ¹²Ｒ¹³）−、−Ｃ（Ｒ¹²Ｒ¹³）Ｙ−、−Ｃ（Ｒ¹²Ｒ¹³）Ｃ（Ｒ¹²Ｒ¹³）Ｃ（Ｒ¹²Ｒ¹³）−、−ＸＣ（Ｒ¹²Ｒ¹³）Ｃ（Ｒ¹²Ｒ¹³）−、−Ｃ（Ｒ¹²Ｒ¹³）ＸＣ（Ｒ¹²Ｒ¹³）−、−Ｃ（Ｒ¹²Ｒ¹³）Ｃ（Ｒ¹²Ｒ¹³）Ｙ−、−ＸＣ（Ｒ¹²Ｒ¹³）Ｙ−、−Ｃ（Ｒ¹²Ｒ¹³）Ｃ（Ｒ¹²Ｒ¹³）Ｃ（Ｒ¹²Ｒ¹³）Ｃ（Ｒ¹²Ｒ¹³）−、−ＸＣ（Ｒ¹²Ｒ¹³）Ｃ（Ｒ¹²Ｒ¹³）Ｃ（Ｒ¹²Ｒ¹³）−、−Ｃ（Ｒ¹²Ｒ¹³）ＸＣ（Ｒ¹²Ｒ¹³）Ｃ（Ｒ¹²Ｒ¹³）−、−Ｃ（Ｒ¹²Ｒ¹³）Ｃ（Ｒ¹²Ｒ¹³）ＸＣ（Ｒ¹²Ｒ¹³）−、−Ｃ（Ｒ¹²Ｒ¹³）Ｃ（Ｒ¹²Ｒ¹³）Ｃ（Ｒ¹²Ｒ¹³）Ｙ−、−ＸＣ（Ｒ¹²Ｒ¹³）Ｃ（Ｒ¹²Ｒ¹³）Ｙ−、および−Ｃ（Ｒ¹²Ｒ¹³）ＸＣ（Ｒ¹²Ｒ¹³）Ｙ−から選択され；
Ｍが−ＳＯ₂ＮＨ−である場合、Ｌは、−Ｃ（Ｒ¹²Ｒ¹³）Ｃ（Ｒ¹²Ｒ¹³）−、−Ｃ（Ｒ¹²Ｒ¹³）Ｃ（Ｒ¹²Ｒ¹³）Ｃ（Ｒ¹²Ｒ¹³）−、−ＸＣ（Ｒ¹²Ｒ¹³）Ｃ（Ｒ¹²Ｒ¹³）−、−Ｃ（Ｒ¹²Ｒ¹³）Ｃ（Ｒ¹²Ｒ¹³）Ｃ（Ｒ¹²Ｒ¹³）Ｃ（Ｒ¹²Ｒ¹³）−、−ＸＣ（Ｒ¹²Ｒ¹³）Ｃ（Ｒ¹²Ｒ¹³）Ｃ（Ｒ¹²Ｒ¹³）−、−Ｃ（Ｒ¹²Ｒ¹³）ＸＣ（Ｒ¹²Ｒ¹³）Ｃ（Ｒ¹²Ｒ¹³）−、−Ｃ（Ｒ¹²Ｒ¹³）Ｃ（Ｒ¹²Ｒ¹³）Ｙ−、−Ｃ（Ｒ¹²Ｒ¹³）Ｃ（Ｒ¹²Ｒ¹³）Ｃ（Ｒ¹²Ｒ¹³）Ｙ−、−ＸＣ（Ｒ¹²Ｒ¹³）Ｃ（Ｒ¹²Ｒ¹³）Ｙ−、および−Ｃ（Ｒ¹²Ｒ¹³）ＸＣ（Ｒ¹²Ｒ¹³）Ｙ−から選択され；
Ｍが−ＮＨＣＯ−である場合、Ｌは、−Ｃ（Ｒ¹²Ｒ¹³）Ｃ（Ｒ¹²Ｒ¹³）−、−Ｃ（Ｒ¹²Ｒ¹³）Ｃ（Ｒ¹²Ｒ¹³）Ｃ（Ｒ¹²Ｒ¹³）−、−ＸＣ（Ｒ¹²Ｒ¹³）Ｃ（Ｒ¹²Ｒ¹³）−、−Ｃ（Ｒ¹²Ｒ¹³）Ｃ（Ｒ¹²Ｒ¹³）Ｃ（Ｒ¹²Ｒ¹³）Ｃ（Ｒ¹²Ｒ¹³）−、−ＸＣ（Ｒ¹²Ｒ¹³）Ｃ（Ｒ¹²Ｒ¹³）Ｃ（Ｒ¹²Ｒ¹³）−、および−Ｃ（Ｒ¹²Ｒ¹³）ＸＣ（Ｒ¹²Ｒ¹³）Ｃ（Ｒ¹²Ｒ¹³）−から選択され；
Ｍが−ＮＨＳＯ₂−である場合、Ｌは、−Ｃ（Ｒ¹²Ｒ¹³）Ｃ（Ｒ¹²Ｒ¹³）−、−Ｃ（Ｒ¹²Ｒ¹³）Ｃ（Ｒ¹²Ｒ¹³）Ｃ（Ｒ¹²Ｒ¹³）−、−ＸＣ（Ｒ¹²Ｒ¹³）Ｃ（Ｒ¹²Ｒ¹³）−、−Ｃ（Ｒ¹²Ｒ¹³）Ｃ（Ｒ¹²Ｒ¹³）Ｃ（Ｒ¹²Ｒ¹³）Ｃ（Ｒ¹²Ｒ¹³）−、−ＸＣ（Ｒ¹²Ｒ¹³）Ｃ（Ｒ¹²Ｒ¹³）Ｃ（Ｒ¹²Ｒ¹³）−、および−Ｃ（Ｒ¹²Ｒ¹³）ＸＣ（Ｒ¹²Ｒ¹³）Ｃ（Ｒ¹²Ｒ¹³）−から選択され；
Ｗは、ＮＲ^h、ＯまたはＳであり；
Ｘは、Ｏ、Ｓ（Ｏ）_p、またはＮＲ¹⁶であり；
Ｙは、ＯまたはＮＲ^16aであり；
Ｒ¹は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、０〜１個のＯＨで置換されたＣ_1〜4アルキル、Ｃ_1〜4フルオロアルキル、Ｃ_2〜4アルケニル、Ｃ_2〜4アルキニル、Ｃ_1〜4アルコキシ、Ｃ_1〜4アルキルチオ、またはＣ_3〜6シクロアルキルであり；
Ｒ²は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−（ＣＨ₂）_sＯＲ^a、−（ＣＨ₂）_sＳＲ^b、−（ＣＨ₂）_sＣＦ₃、−（ＣＨ₂）_sＯＣＦ₃、−（ＣＨ₂）_sＯＣＨＦ₂、−（ＣＨ₂）_sＯＣＨ₂Ｆ、−（ＣＨ₂）_sＣＮ、−（ＣＨ₂）_sＮＯ₂、−（ＣＨ₂）_sＮＲ^cＲ^d、−（ＣＨ₂）_sＣ（Ｏ）Ｒ^a、−（ＣＨ₂）_sＣＯ₂Ｒ^a、−（ＣＨ₂）_sＮＲ^cＣ（Ｏ）Ｒ^a、−（ＣＨ₂）_sＣ（Ｏ）ＮＲ^cＲ^d、−（ＣＨ₂）_sＮＲ^cＣ（Ｏ）ＯＲ^b、−（ＣＨ₂）_sＯＣ（Ｏ）ＯＲ^b、−（ＣＨ₂）_sＮＲ^cＣ（Ｏ）ＮＲ^cＲ^d、−（ＣＨ₂）_sＯＣ（Ｏ）ＮＲ^cＲ^d、−（ＣＨ₂）_sＳＯ₂ＮＲ^cＲ^d、−（ＣＨ₂）_sＮＲ^cＳＯ₂ＮＲ^cＲ^d、−（ＣＨ₂）_sＮＲ^cＳＯ₂Ｒ^b、−（ＣＨ₂）_sＮＲ^cＳＯ₂ＣＦ₃、−（ＣＨ₂）_sＳＯ₂ＣＦ₃、−（ＣＨ₂）_sＳ（Ｏ）₂Ｒ^b、０〜２個のＲ^eで置換されたＣ_1〜6アルキル、Ｃ_1〜4フルオロアルキル、０〜２個のＲ^eで置換されたＣ_2〜4アルケニル、０〜２個のＲ^eで置換されたＣ_2〜4アルキニル、０〜２個のＲ^fで置換された−（ＣＨ₂）_sＣ_3〜6炭素環、−（ＣＨ₂）_s−（５〜６員のヘテロ環）、−（ＣＨ₂）_s−ＮＲ^c−（５〜６員のヘテロ環）、または−（ＣＨ₂）_s−Ｏ−（５〜６員のヘテロ環）であり；前記ヘテロ環は、炭素原子、ならびにＮ、ＮＲ^c、Ｏ、およびＳ（Ｏ）_pから選択される１〜３個のヘテロ原子を含み、かつ０〜２個のＲ^gで置換されており；
Ｒ³は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−（ＣＨ₂）_sＯＲ^a、−（ＣＨ₂）_sＳＲ^b、−（ＣＨ₂）_sＣＦ₃、−（ＣＨ₂）_sＯＣＦ₃、−（ＣＨ₂）_sＯＣＨＦ₂、−（ＣＨ₂）_sＯＣＨ₂Ｆ、−（ＣＨ₂）_sＣＮ、−（ＣＨ₂）_sＮＯ₂、−（ＣＨ₂）_sＮＲ^cＲ^d、−（ＣＨ₂）_sＣ（Ｏ）Ｒ^a、−（ＣＨ₂）_sＣＯ₂Ｒ^a、−（ＣＨ₂）_sＮＲ^cＣ（Ｏ）Ｒ^a、−（ＣＨ₂）_sＣ（Ｏ）ＮＲ^cＲ^d、−（ＣＨ₂）_sＮＲ^cＣ（Ｏ）ＯＲ^b、−（ＣＨ₂）_sＯＣ（Ｏ）ＯＲ^b、−（ＣＨ₂）_sＮＲ^cＣ（Ｏ）ＮＲ^cＲ^d、−（ＣＨ₂）_sＯＣ（Ｏ）ＮＲ^cＲ^d、−（ＣＨ₂）_sＳＯ₂ＮＲ^cＲ^d、−（ＣＨ₂）_sＮＲ^cＳＯ₂ＮＲ^cＲ^d、−（ＣＨ₂）_sＮＲ^cＳＯ₂Ｒ^b、−（ＣＨ₂）_sＮＲ^cＳＯ₂ＣＦ₃、−（ＣＨ₂）_sＳＯ₂ＣＦ₃、−（ＣＨ₂）_sＳ（Ｏ）₂Ｒ^b、−Ｏ（ＣＨ₂）_nＣＯ₂Ｒ^a、−（ＣＨ₂）_sＳＯ₂ＮＨＣＯＲ^b、−（ＣＨ₂）_sＣＯＮＨＳＯ₂Ｒ^b、０〜２個のＲ^eで置換されたＣ_1〜6アルキル、Ｃ_1〜4フルオロアルキル、０〜２個のＲ^eで置換されたＣ_2〜4アルケニル、０〜２個のＲ^eで置換されたＣ_2〜4アルキニル、−Ｏ（ＣＯ₂Ｒ^aで置換されたベンジル）、−（ＣＨ₂）_sテトラゾリル、０〜２個のＲ^f1で置換された−（ＣＨ₂）_s−Ｃ_3〜6炭素環、−（ＣＨ₂）_s−（５〜６員のヘテロ環）、−（ＣＨ₂）_s−ＮＲ^c−（５〜６員のヘテロ環）、または−（ＣＨ₂）_s−Ｏ−（５〜６員のヘテロ環）であり；前記ヘテロ環は、炭素原子、ならびにＮ、ＮＲ^c、Ｏ、およびＳ（Ｏ）_pから選択される１〜３個のヘテロ原子を含み、かつ０〜２個のＲ^g1で置換されているか；
あるいは、Ｒ²とＲ³は、一体となって５〜７員の炭素環、または炭素原子、ならびにＮ、ＮＲ^c、Ｏ、およびＳ（Ｏ）_pから選択される０〜２個のヘテロ原子を含むヘテロ環を形成してもよく；前記炭素環およびヘテロ環は、０〜３個のＲ^g1で置換されており；
Ｒ⁴は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、またはＣ_1〜4アルキルであり；
Ｒ⁵は、Ｈ、−（ＣＨ₂）_qＯＲ^a、−（ＣＨ₂）_qＳＲ^b、−（ＣＨ₂）_rＣＦ₃、−（ＣＨ₂）_qＯＣＦ₃、−（ＣＨ₂）_qＯＣＨＦ₂、−（ＣＨ₂）_qＯＣＨ₂Ｆ、−（ＣＨ₂）_qＣＮ、−（ＣＨ₂）_qＮＯ₂、−（ＣＨ₂）_qＮＲ^cＲ^d、−（ＣＨ₂）_sＣ（Ｏ）Ｒ^a、−（ＣＨ₂）_sＣＯ₂Ｒ^a、−（ＣＨ₂）_qＮＲ^cＣ（Ｏ）Ｒ^a、−（ＣＨ₂）_sＣ（Ｏ）ＮＲ^cＲ^d、−（ＣＨ₂）_qＮＲ^cＣ（Ｏ）ＯＲ^b、−（ＣＨ₂）_qＯＣ（Ｏ）ＯＲ^b、−（ＣＨ₂）_qＮＲ^cＣ（Ｏ）ＮＲ^cＲ^d、−（ＣＨ₂）_qＯＣ（Ｏ）ＮＲ^cＲ^d、−（ＣＨ₂）_qＳＯ₂ＮＲ^cＲ^d、−（ＣＨ₂）_qＮＲ^cＳＯ₂ＮＲ^cＲ^d、−（ＣＨ₂）_qＮＲ^cＳＯ₂Ｒ^b、−（ＣＨ₂）_qＮＲ^cＳＯ₂ＣＦ₃、−（ＣＨ₂）_qＳＯ₂ＣＦ₃、−（ＣＨ₂）_qＳ（Ｏ）₂Ｒ^b、−（ＣＨ₂）_qＳＯ₂ＮＨＣＯＲ^b、−（ＣＨ₂）_sＣＯＮＨＳＯ₂Ｒ^b、−Ｏ（ＣＯ₂Ｒ^aで置換されたベンジル）、−（ＣＨ₂）_sテトラゾリル、０〜２個のＲ^eで置換されたＣ_1〜6アルキル、０〜２個のＲ^eで置換されたＣ_2〜4アルケニル、０〜２個のＲ^eで置換されたＣ_2〜4アルキニル、０〜２個のＲ^f1で置換された−（ＣＨ₂）_s−Ｃ_3〜6炭素環、または−（ＣＨ₂）_s−５〜６員のヘテロ環であり；前記ヘテロ環は、炭素原子、ならびにＮ、ＮＲ^c、Ｏ、およびＳ（Ｏ）_pから選択される１〜３個のヘテロ原子を含み、かつ０〜２個のＲ^g1で置換されており；
Ｒ⁶は、Ｈ、−（ＣＨ₂）_rＯＲ^a、−（ＣＨ₂）_rＳＲ^b、−（ＣＨ₂）_sＣＦ₃、−（ＣＨ₂）_rＯＣＦ₃、−（ＣＨ₂）_rＯＣＨＦ₂、−（ＣＨ₂）_rＯＣＨ₂Ｆ、−（ＣＨ₂）_sＣＮ、−（ＣＨ₂）_sＮＯ₂、−（ＣＨ₂）_rＮＲ^cＲ^d、−（ＣＨ₂）_sＣ（Ｏ）Ｒ^a、−（ＣＨ₂）_sＣＯ₂Ｒ^a、−（ＣＨ₂）_rＮＲ^cＣ（Ｏ）Ｒ^a、−（ＣＨ₂）_sＣ（Ｏ）ＮＲ^cＲ^d、−（ＣＨ₂）_rＮＲ^cＣ（Ｏ）ＯＲ^b、−（ＣＨ₂）_rＯＣ（Ｏ）ＯＲ^b、−（ＣＨ₂）_rＮＲ^cＣ（Ｏ）ＮＲ^cＲ^d、−（ＣＨ₂）_rＯＣ（Ｏ）ＮＲ^cＲ^d、−（ＣＨ₂）_rＳＯ₂ＮＲ^cＲ^d、−（ＣＨ₂）_rＮＲ^cＳＯ₂ＮＲ^cＲ^d、−（ＣＨ₂）_rＮＲ^cＳＯ₂Ｒ^b、−（ＣＨ₂）_rＮＲ^cＳＯ₂ＣＦ₃、−（ＣＨ₂）_rＳＯ₂ＣＦ₃、−（ＣＨ₂）_rＳ（Ｏ）₂Ｒ^b、−（ＣＨ₂）_rＳＯ₂ＮＨＣＯＲ^b、−（ＣＨ₂）_sＣＯＮＨＳＯ₂Ｒ^b、０〜２個のＲ^eで置換されたＣ_1〜6アルキル、０〜２個のＲ^eで置換されたＣ_2〜4アルケニル、０〜２個のＲ^eで置換されたＣ_2〜4アルキニル、０〜２個のＲ^f1で置換された−（ＣＨ₂）_s−Ｃ_3〜6炭素環、または−（ＣＨ₂）_s−５〜６員のヘテロ環であり；前記ヘテロ環は、炭素原子、ならびにＮ、ＮＲ^c、Ｏ、およびＳ（Ｏ）_pから選択される１〜３個のヘテロ原子を含み、かつ０〜２個のＲ^g1で置換されているか；
あるいは、Ｒ⁵とＲ⁶は、一緒になって０〜１個のＲ^f1で置換されていてもよい２〜５員のアルキレン鎖を形成することができ；
Ｒ⁷は、ＨまたはＣ_1〜6アルキルであるか；
あるいは、Ｒ⁶とＲ⁷は、一緒になって３〜７員の炭素環またはヘテロ環を形成することができ；前記炭素環は０〜２個のＲ^f1で置換されていてもよく；前記ヘテロ環は、炭素原子、ならびにＮ、ＮＲ^c、Ｏ、およびＳ（Ｏ）_pから選択される１〜３個のヘテロ原子を含み、かつ０〜２個のＲ^g1で置換されており；
Ｒ⁸は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＣＨ₂Ｆ、ＣＨＦ₂、−（ＣＨ₂）_sＣＦ₃、−（ＣＨ₂）_sＣＮ、−（ＣＨ₂）_sＮＯ₂、Ｃ_1〜6アルキル、Ｃ_2〜6アルケニル、Ｃ_2〜6アルキニル、−（ＣＨ₂）_n−ＯＲⁱ、−（ＣＨ₂）_n−ＳＲ^j、−（ＣＨ₂）_n−ＮＲ^cＲ^d、−（ＣＨ₂）_sＣ（Ｏ）Ｒ^a、−（ＣＨ₂）_sＣＯ₂Ｒ^a、−（ＣＨ₂）_sＮＲ^cＣ（Ｏ）Ｒ^a、−（ＣＨ₂）_sＣＯＮＲ^cＲ^d、−（ＣＨ₂）_sＳＯ₂Ｒ^j、−（ＣＨ₂）_sＳＯ₂ＮＲ^cＲ^d、−（ＣＨ₂）_sＮＲ^cＣ（Ｏ）ＯＲ^b、−（ＣＨ₂）_sＯＣ（Ｏ）ＯＲ^b、−（ＣＨ₂）_sＮＲ^cＣ（Ｏ）ＮＲ^cＲ^d、−（ＣＨ₂）_sＯＣ（Ｏ）ＮＲ^cＲ^d、−（ＣＨ₂）_sＮＲ^cＳＯ₂ＮＲ^cＲ^d、−（ＣＨ₂）_sＮＲ^cＳＯ₂Ｒ^j、−（ＣＨ₂）_sＮＲ^cＳＯ₂ＣＦ₃、−（ＣＨ₂）_sＳＯ₂ＣＦ₃、−Ｏ（ＣＨ₂）_nＣＯ₂Ｒ^a、−（ＣＨ₂）_sＳＯ₂ＮＨＣＯＲ^b、−（ＣＨ₂）_sＣＯＮＨＳＯ₂Ｒ^j、−Ｏ（ＣＯ₂Ｒ^aで置換されたベンジル）、−（ＣＨ₂）_sテトラゾリル、０〜３個のＲ^eで置換されたＣ_1〜6アルキル、Ｃ_1〜4フルオロアルキル、０〜３個のＲ^eで置換されたＣ_2〜4アルケニル、０〜３個のＲ^eで置換されたＣ_2〜4アルキニル、０〜３個のＲ^f1で置換された−（ＣＨ₂）_s−Ｃ_3〜6炭素環；炭素原子、ならびにＮ、ＮＲ^c、Ｏ、およびＳ（Ｏ）_pから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む−（ＣＨ₂）_n−５〜１０員のヘテロ環であり、前記フェニルおよびヘテロ環は、０〜３個のＲ^g1で置換されているか、または炭素原子、ならびにＮ、ＮＲ^c、Ｏ、およびＳ（Ｏ）_pから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む−Ｏ−５〜１０員のヘテロ環であり、前記フェニルおよびヘテロ環は、０〜３個のＲ^g1で置換されており；
Ｒ⁹、Ｒ¹⁰、およびＲ¹¹は、各々独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ_1〜4アルキル、またはＣ_1〜4アルコキシであり；
Ｒ¹²およびＲ¹³は、各々独立して、Ｆ、Ｃｌ、ＯＲ^a、ＳＲ^b、ＣＦ₃、ＯＣＦ₃、ＯＣＨＦ₂、ＯＣＨ₂Ｆ、ＣＮ、ＮＯ₂、−ＮＲ^cＲ^d、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^a、−ＣＯ₂Ｒ^a、−ＮＲ^cＣ（Ｏ）Ｒ^a、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^cＲ^d、−ＮＲ^cＣ（Ｏ）ＯＲ^b、−ＮＲ^cＣ（Ｏ）ＮＲ^cＲ^d、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^cＲ^d、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ^a、−ＳＯ₂ＮＲ^cＲ^d、−ＮＲ^cＳＯ₂ＮＲ^cＲ^d、−ＮＲ^cＳＯ₂Ｒ^b、−ＮＲ^cＳＯ₂ＣＦ₃、−ＳＯ₂ＣＦ₃、−Ｓ（Ｏ）₂Ｒ^b、０〜２個のＲ^eで置換されたＣ_1〜6アルキル、０〜２個のＲ^eで置換されたＣ_2〜4アルケニル、０〜２個のＲ^eで置換されたＣ_2〜4アルキニル、０〜２個のＲ^f1で置換された−（ＣＨ₂）_s−Ｃ_3〜6炭素環、−（ＣＨ₂）_s−（５〜６員のヘテロ環）、−ＮＲ^c−（５〜６員のヘテロ環）、または−Ｏ−（５〜６員のヘテロ環）であり；前記ヘテロ環は、炭素原子、ならびにＮ、ＮＲ^c、Ｏ、およびＳ（Ｏ）_pから選択される１〜３個のヘテロ原子を含み、かつ０〜２個のＲ^g1で置換されているか；
あるいは、同一の炭素または２つの隣接炭素と結合した任意の２つのＲ¹²またはＲ¹³は、一緒になって、３〜７員の炭素環、または炭素原子、ならびにＮ、ＮＲ^c、Ｏ、およびＳ（Ｏ）_pから選択される０〜３個のヘテロ原子を含むヘテロ環を形成してもよく、前記炭素環またはヘテロ環は、０〜３個のＲ^gで置換されているか；
あるいは、同一の炭素原子上の２つのＲ¹²またはＲ¹³はオキソで置き換えることができ；
所望により、Ｌ中の隣接炭素原子上の２つのＲ¹²またはＲ¹³は、２つの炭素原子間の二重結合で置き換えられていてもよいか、または、Ｌ中の隣接炭素原子上の４つのＲ¹²またはＲ¹³は、２つの炭素原子間の三重結合で置き換えられていてもよく；
Ｒ¹⁶は、各々独立して、Ｈ、Ｃ_1〜6アルキル、Ｃ_3〜6シクロアルキル、フェニル、ベンジル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^a、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^cＲ^d、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^b、−ＣＨ₂Ｃ（Ｏ）ＯＲ^b、−ＳＯ₂ＮＲ^cＲ^d、−ＳＯ₂ＣＦ₃、−Ｓ（Ｏ）₂Ｒ^b、または−（ＣＨ₂）_s−（５〜６員のヘテロ環）であり；前記アルキルまたはシクロアルキルは、０〜２個のＲ^eで適宜置換されており、前記フェニルおよびベンジルは、０〜２個のＲ^fで適宜置換されており、前記ヘテロ環は、炭素原子、ならびにＮ、ＮＲ^c、Ｏ、およびＳ（Ｏ）_pから選択される１〜３個のヘテロ原子を含み、かつ０〜２個のＲ^gで置換されており；
Ｒ^16aは、各々独立して、Ｈ、Ｃ_1〜6アルキル、Ｃ_3〜6シクロアルキル、フェニル、ベンジル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^a、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^cＲ^d、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^b、−ＣＨ₂Ｃ（Ｏ）ＯＲ^b、−ＳＯ₂ＮＲ^cＲ^d、−ＳＯ₂ＣＦ₃、−Ｓ（Ｏ）₂Ｒ^b、または５〜６員のヘテロ環であり；前記アルキルまたはシクロアルキルは、０〜２個のＲ^eで適宜置換されており、前記フェニルおよびベンジルは、０〜２個のＲ^fで適宜置換されており、前記ヘテロ環は、炭素原子、ならびにＮ、ＮＲ^c、Ｏ、およびＳ（Ｏ）_pから選択される１〜３個のヘテロ原子を含み、かつ０〜２個のＲ^gで置換されており；
Ｒ¹⁷は、各々独立して、ＨまたはＭｅであり；
Ｒ¹⁸は、各々独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ₃、ＯＣＦ₃、ＯＣＨＦ₂、ＯＣＨ₂Ｆ、ＣＮ、Ｃ_1〜4アルコキシ、Ｃ_1〜4ハロアルキル、Ｃ_1〜4アルキル、Ｃ_2〜4アルケニル、Ｃ_2〜4アルキニル、またはＣ_3〜6シクロアルキルであり；
Ｒ¹⁹は、各々独立して、Ｈ、Ｃ_1〜4アルキル、Ｃ_2〜4アルケニル、またはＣ_2〜4アルキニルであり；
Ｒ²⁰は、各々独立して、Ｈ、ＣＦ₃、０〜２個のＲ^eで置換されたＣ_1〜6アルキル、Ｃ_1〜4ハロアルキル、０〜２個のＲ^eで置換されたＣ_2〜4アルケニル、０〜２個のＲ^eで置換されたＣ_2〜4アルキニル、または−（ＣＨ₂）_s−（５〜６員のヘテロ環）であり；前記ヘテロ環は、炭素原子、ならびにＮ、ＮＲ^c、Ｏ、およびＳ（Ｏ）_pから選択される１〜３個のヘテロ原子を含み、かつ０〜２個のＲ^g1で置換されており；
Ｒ²¹は、各々独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＯＨ、ＣＦ₃、Ｃ_1〜4アルキル、Ｃ_1〜4ハロアルキル、Ｃ_1〜4アルコキシ、またはＣ_3〜6シクロアルキルであり；
Ｒ^aは、各々独立して、Ｈ、Ｃ_1〜4アルキル、Ｃ_3〜6シクロアルキル、フルオロアルキル、フェニル、またはベンジルであり；前記アルキルおよびシクロアルキルは、０〜２個のＲ^eで適宜置換されており、前記フェニルおよびベンジルは、０〜２個のＲ^fで適宜置換されており；
Ｒ^bは、各々独立して、Ｃ_1〜4アルキル、Ｃ_3〜6シクロアルキル、フルオロアルキル、フェニル、またはベンジルであり；前記アルキルおよびシクロアルキルは、０〜２個のＲ^eで適宜置換されており、前記フェニルおよびベンジルは、０〜２個のＲ^fで適宜置換されており；
Ｒ^cおよびＲ^dは、各々独立して、Ｈ、Ｃ_1〜4アルキル、Ｃ_3〜6シクロアルキル、フルオロアルキル、フェニル、またはベンジルであるか；
あるいは、Ｒ^cとＲ^dは、同一の窒素原子と結合している場合、一体となって炭素原子、ならびにＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）_pから選択される０〜２個の追加のヘテロ原子を含む４〜７員のヘテロ環を形成し；前記へテロ環は、０〜２個のＲ^gで置換されており；
Ｒ^eは、各々独立して、Ｆ、ＣＦ₃、ＯＨ、またはＣ_1〜3アルコキシであり；
Ｒ^fは、各々独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ₃、ＯＨ、Ｃ_1〜3アルキル、またはＣ_1〜3アルコキシであり；
Ｒ^f1は、各々独立して、Ｒ^f、−ＣＯ₂Ｒ^a、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^cＲ^d、−ＣＯＮＨＳＯ₂Ｒ^b、または−ＣＨ₂ＣＯＮＨＳＯ₂Ｒ^bであり；
Ｒ^gは、各々独立して、＝Ｏ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ₃、ＯＨ、Ｃ_1〜3アルキル、Ｃ_1〜3フルオロアルキル、Ｃ_1〜3アルコキシまたはＣ_1〜3フルオロアルコキシであり；
Ｒ^g1は、各々独立して、Ｒ^g、−ＣＯ₂Ｒ^a、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^cＲ^d、−ＣＯＮＨＳＯ₂Ｒ^b、または−ＣＨ₂ＣＯＮＨＳＯ₂Ｒ^bであり；
Ｒ^hは、各々独立して、ＨまたはＣ_1〜3アルキルであり；
Ｒⁱは、各々独立して、Ｈ、Ｃ_1〜4アルキル、Ｃ_3〜6シクロアルキル、フェニル、またはベンジルであり；前記アルキルおよびシクロアルキルは、０〜２個のＲ^kおよび０〜５個のＦで適宜置換されており；前記フェニルおよびベンジルは、０〜２個のＲ^fで適宜置換されており；
Ｒ^jは、各々独立して、Ｃ_1〜4アルキル、Ｃ_3〜6シクロアルキル、フェニル、またはベンジルであり；前記アルキルおよびシクロアルキルは、０〜２個のＲ^kおよび０〜５個のＦで適宜置換されており、前記フェニルおよびベンジルは、０〜２個のＲ^fで適宜置換されており；
Ｒ^kは、各々独立して、ＣＦ₃、ＯＨ、またはＣ_1〜3アルコキシであり；
ｎは、各々、０、１、２、３、および４から選択され；
ｐは、各々、０、１、および２から選択され；
ｑは、各々、２または３から選択され；
ｒは、各々、１、２、または３から選択され；
ｓは、各々、０、１、および２から選択される］。

別の態様では、本発明には、

が、

であり；
Ｚ¹＝Ｃである場合、Ｖは、ＣＲ²¹、Ｓ、ＯおよびＮから選択されるか；または、Ｚ¹＝Ｎである場合、Ｖ＝ＣＲ²¹である、
第１の態様の範囲内にある式（Ｉ）の化合物またはその立体異性体、互変異性体、医薬上許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグが含まれる。

第２の態様では、本発明には、

が、

であり；
フェニル環が０〜３個のＲ²¹で置換されている、
第１の態様の範囲内にある式（Ｉ）の化合物またはその立体異性体、互変異性体、医薬上許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグが含まれる。

第３の態様では、本発明には、

が、以下から選択され：

環Ｃが、０〜２個のＲ¹⁸で置換されており；環Ｄが、０〜２個のＲ²¹で置換されており；
Ｍが、−ＣＯＮＨ−、−ＳＯ₂ＮＨ−、−ＮＨＣＯ−、または−ＮＨＳＯ₂−であり；
Ｍが−ＣＯＮＨ−である場合、Ｌは、−Ｃ（Ｒ¹²Ｒ¹³）Ｃ（Ｒ¹²Ｒ¹³）−、−ＸＣ（Ｒ¹²Ｒ¹³）−、−Ｃ（Ｒ¹²Ｒ¹³）Ｙ−、−Ｃ（Ｒ¹²Ｒ¹³）Ｃ（Ｒ¹²Ｒ¹³）Ｃ（Ｒ¹²Ｒ¹³）−、−ＸＣ（Ｒ¹²Ｒ¹³）Ｃ（Ｒ¹²Ｒ¹³）−、−Ｃ（Ｒ¹²Ｒ¹³）ＸＣ（Ｒ¹²Ｒ¹³）−、−Ｃ（Ｒ¹²Ｒ¹³）Ｃ（Ｒ¹²Ｒ¹³）Ｙ−、−ＸＣ（Ｒ¹²Ｒ¹³）Ｙ−、−Ｃ（Ｒ¹²Ｒ¹³）Ｃ（Ｒ¹²Ｒ¹³）Ｃ（Ｒ¹²Ｒ¹³）Ｃ（Ｒ¹²Ｒ¹³）−、−ＸＣ（Ｒ¹²Ｒ¹³）Ｃ（Ｒ¹²Ｒ¹³）Ｃ（Ｒ¹²Ｒ¹³）−、−Ｃ（Ｒ¹²Ｒ¹³）ＸＣ（Ｒ¹²Ｒ¹³）Ｃ（Ｒ¹²Ｒ¹³）−、−Ｃ（Ｒ¹²Ｒ¹³）Ｃ（Ｒ¹²Ｒ¹³）ＸＣ（Ｒ¹²Ｒ¹³）−、−Ｃ（Ｒ¹²Ｒ¹³）Ｃ（Ｒ¹²Ｒ¹³）Ｃ（Ｒ¹²Ｒ¹³）Ｙ−、および−ＸＣ（Ｒ¹²Ｒ¹³）Ｃ（Ｒ¹²Ｒ¹³）Ｙ−から選択され；
Ｍが−ＳＯ₂ＮＨ−である場合、Ｌは、−Ｃ（Ｒ¹²Ｒ¹³）Ｃ（Ｒ¹²Ｒ¹³）−、−Ｃ（Ｒ¹²Ｒ¹³）Ｃ（Ｒ¹²Ｒ¹³）Ｃ（Ｒ¹²Ｒ¹³）−、−ＸＣ（Ｒ¹²Ｒ¹³）Ｃ（Ｒ¹²Ｒ¹³）−、−Ｃ（Ｒ¹²Ｒ¹³）Ｃ（Ｒ¹²Ｒ¹³）Ｃ（Ｒ¹²Ｒ¹³）Ｃ（Ｒ¹²Ｒ¹³）−、−ＸＣ（Ｒ¹²Ｒ¹³）Ｃ（Ｒ¹²Ｒ¹³）Ｃ（Ｒ¹²Ｒ¹³）−、および−Ｃ（Ｒ¹²Ｒ¹³）ＸＣ（Ｒ¹²Ｒ¹³）Ｃ（Ｒ¹²Ｒ¹³）−から選択され；
Ｍが−ＮＨＣＯ−である場合、Ｌは、−Ｃ（Ｒ¹²Ｒ¹³）Ｃ（Ｒ¹²Ｒ¹³）−、−Ｃ（Ｒ¹²Ｒ¹³）Ｃ（Ｒ¹²Ｒ¹³）Ｃ（Ｒ¹²Ｒ¹³）−、−ＸＣ（Ｒ¹²Ｒ¹³）Ｃ（Ｒ¹²Ｒ¹³）−、−Ｃ（Ｒ¹²Ｒ¹³）Ｃ（Ｒ¹²Ｒ¹³）Ｃ（Ｒ¹²Ｒ¹³）Ｃ（Ｒ¹²Ｒ¹³）−、−ＸＣ（Ｒ¹²Ｒ¹³）Ｃ（Ｒ¹²Ｒ¹³）Ｃ（Ｒ¹²Ｒ¹³）−、および−Ｃ（Ｒ¹²Ｒ¹³）ＸＣ（Ｒ¹²Ｒ¹³）Ｃ（Ｒ¹²Ｒ¹³）−から選択され；
Ｍが−ＮＨＳＯ₂−である場合、Ｌは、−Ｃ（Ｒ¹²Ｒ¹³）Ｃ（Ｒ¹²Ｒ¹³）−、−Ｃ（Ｒ¹²Ｒ¹³）Ｃ（Ｒ¹²Ｒ¹³）Ｃ（Ｒ¹²Ｒ¹³）−、−ＸＣ（Ｒ¹²Ｒ¹³）Ｃ（Ｒ¹²Ｒ¹³）−、−Ｃ（Ｒ¹²Ｒ¹³）Ｃ（Ｒ¹²Ｒ¹³）Ｃ（Ｒ¹²Ｒ¹³）Ｃ（Ｒ¹²Ｒ¹³）−、−ＸＣ（Ｒ¹²Ｒ¹³）Ｃ（Ｒ¹²Ｒ¹³）Ｃ（Ｒ¹²Ｒ¹³）−、および−Ｃ（Ｒ¹²Ｒ¹³）ＸＣ（Ｒ¹²Ｒ¹³）Ｃ（Ｒ¹²Ｒ¹³）−から選択され；
Ｘが、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ¹⁶であり；
Ｗが、ＮＨまたはＯであり；
Ｒ²が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＲ^a、ＳＲ^b、ＣＦ₃、ＯＣＦ₃、ＯＣＨＦ₂、ＯＣＨ₂Ｆ、ＣＮ、ＮＯ₂、−ＮＲ^cＲ^d、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^a、−ＣＯ₂Ｒ^a、−ＮＲ^cＣ（Ｏ）Ｒ^a、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^cＲ^d、−ＮＲ^cＣ（Ｏ）ＯＲ^b、−ＮＲ^cＣ（Ｏ）ＮＲ^cＲ^d、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^cＲ^d、−ＳＯ₂ＮＲ^cＲ^d、−ＮＲ^cＳＯ₂ＮＲ^cＲ^d、−ＮＲ^cＳＯ₂Ｒ^b、−ＮＲ^cＳＯ₂ＣＦ₃、−ＳＯ₂ＣＦ₃、−Ｓ（Ｏ）₂Ｒ^b、０〜２個のＲ^eで置換されたＣ_1〜6アルキル、０〜２個のＲ^eで置換されたＣ_2〜4アルケニル、０〜２個のＲ^eで置換されたＣ_2〜4アルキニル、０〜２個のＲ^fで置換されたＣ_3〜6炭素環、−（ＣＨ₂）_s−（５〜６員のヘテロ環）、−ＮＲ^c−（５〜６員のヘテロ環）、または−Ｏ−（５〜６員のヘテロ環）であり；前記ヘテロ環は、炭素原子、ならびにＮ、ＮＲ^c、Ｏ、およびＳ（Ｏ）_pから選択される１〜３個のヘテロ原子を含み、かつ０〜２個のＲ^gで置換されており；
Ｒ³が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＲ^a、ＳＲ^b、ＣＦ₃、ＯＣＦ₃、ＯＣＨＦ₂、ＯＣＨ₂Ｆ、ＣＮ、ＮＯ₂、−ＮＲ^cＲ^d、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^a、−ＣＯ₂Ｒ^a、−ＮＲ^cＣ（Ｏ）Ｒ^a、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^cＲ^d、−ＮＲ^cＣ（Ｏ）ＯＲ^b、−ＮＲ^cＣ（Ｏ）ＮＲ^cＲ^d、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^cＲ^d、−ＳＯ₂ＮＲ^cＲ^d、−ＮＲ^cＳＯ₂ＮＲ^cＲ^d、−ＮＲ^cＳＯ₂Ｒ^b、−ＮＲ^cＳＯ₂ＣＦ₃、−ＳＯ₂ＣＦ₃、−Ｓ（Ｏ）₂Ｒ^b、−Ｏ（ＣＨ₂）_nＣＯ₂Ｒ^a、−ＳＯ₂ＮＨＣＯＲ^b、−ＣＯＮＨＳＯ₂Ｒ^b、０〜２個のＲ^eで置換されたＣ_1〜6アルキル、０〜２個のＲ^eで置換されたＣ_2〜4アルケニル、０〜２個のＲ^eで置換されたＣ_2〜4アルキニル、−Ｏ（ＣＯ₂Ｒ^aで置換されたベンジル）、またはテトラゾリルであるか；
あるいは、Ｒ²とＲ³が、一体となって５〜７員の炭素環、または炭素原子、ならびにＮ、ＮＲ^c、Ｏ、およびＳ（Ｏ）_pから選択される０〜２個のヘテロ原子を含むヘテロ環を形成してもよく；前記炭素環およびヘテロ環は、０〜３個のＲ^gで置換されており；
Ｒ⁵が、Ｈ、−ＣＨ₂ＣＨ₂ＯＲ^a、−ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂ＯＲ^a、−ＣＨ₂ＣＯ₂Ｒ^a、−ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＯ₂Ｒ^a、−ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＯ₂Ｒ^a、−ＣＨ₂ＣＨ₂ＮＨＣＯ₂Ｒ^b、−ＣＨ₂ＣＨ₂ＮＲ^cＲ^d、−ＣＨ₂Ｃ（Ｏ）ＮＲ^cＲ^d、−ＣＨ₂ＣＨ₂Ｃ（Ｏ）ＮＲ^cＲ^d、−ＣＨ₂ＣＯＮＨＳＯ₂Ｒ^b、−ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＯＮＨＳＯ₂Ｒ^b、０〜２個のＲ^eで置換されたＣ_1〜6アルキル、０〜２個のＲ^fで置換された−（ＣＨ₂）_s−Ｃ_3〜6炭素環、または−（ＣＨ₂）_s−５〜６員のヘテロ環であり；前記ヘテロ環は、炭素原子、ならびにＮ、ＮＲ^c、Ｏ、およびＳ（Ｏ）_pから選択される１〜３個のヘテロ原子を含み、かつ０〜２個のＲ^gで置換されており；
Ｒ⁶が、Ｈ、−ＣＨ₂ＯＲ^a、−ＣＨ₂ＣＨ₂ＯＲ^a、ＣＮ、−ＣＯ₂Ｒ^a、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^cＲ^d、−ＣＨ₂ＣＯ₂Ｒ^a、−ＣＨ₂Ｃ（Ｏ）ＮＲ^cＲ^d、−ＣＯＮＨＳＯ₂Ｒ^b、−ＣＨ₂ＣＯＮＨＳＯ₂Ｒ^b、０〜２個のＲ^eで置換されたＣ_1〜6アルキル、０〜２個のＲ^fで置換された−（ＣＨ₂）_s−Ｃ_3〜6炭素環、または−（ＣＨ₂）_s−５〜６員のヘテロ環であり；前記ヘテロ環は、炭素原子、ならびにＮ、ＮＲ^c、Ｏ、およびＳ（Ｏ）_pから選択される１〜３個のヘテロ原子を含み、かつ０〜２個のＲ^gで置換されているか；
あるいは、Ｒ⁵とＲ⁶が、一緒になって、０〜１個のＲ^f1で置換されていてもよい２〜５員のアルキレン鎖を形成することができ；
Ｒ⁷が、ＨまたはＣ_1〜6アルキルであるか；
あるいは、Ｒ⁶とＲ⁷が、一緒になって、３〜７員の炭素環またはヘテロ環を形成することができ；前記炭素環は０〜２個のＲ^f1で置換されていてもよく；前記ヘテロ環は、炭素原子、ならびにＮ、ＮＲ^c、Ｏ、およびＳ（Ｏ）_pから選択される１〜３個のヘテロ原子を含み、かつ０〜２個のＲ^g1で置換されており；
Ｒ⁹が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ_1〜4アルキル、またはＣ_1〜4アルコキシであり；
Ｒ¹⁰およびＲ¹¹が、各々独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、またはＣ_1〜4アルキルであり；
Ｒ¹²およびＲ¹³が、各々独立して、Ｆ、Ｃｌ、ＯＲ^a、ＳＲ^b、ＣＦ₃、ＯＣＦ₃、ＯＣＨＦ₂、ＯＣＨ₂Ｆ、ＣＮ、ＮＯ₂、−ＮＲ^cＲ^d、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^a、−ＣＯ₂Ｒ^a、−ＮＲ^cＣ（Ｏ）Ｒ^a、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^cＲ^d、−ＮＲ^cＣ（Ｏ）ＯＲ^b、−ＮＲ^cＣ（Ｏ）ＮＲ^cＲ^d、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^cＲ^d、−ＳＯ₂ＮＲ^cＲ^d、−ＮＲ^cＳＯ₂ＮＲ^cＲ^d、−ＮＲ^cＳＯ₂Ｒ^b、−ＮＲ^cＳＯ₂ＣＦ₃、−ＳＯ₂ＣＦ₃、−Ｓ（Ｏ）₂Ｒ^b、０〜２個のＲ^eで置換されたＣ_1〜6アルキル、０〜２個のＲ^eで置換されたＣ_2〜4アルケニル、０〜２個のＲ^eで置換されたＣ_2〜4アルキニル、０〜２個のＲ^fで置換された−（ＣＨ₂）_s−Ｃ_3〜6炭素環、−（ＣＨ₂）_s−（５〜６員のヘテロ環）、−ＮＲ^c−（５〜６員のヘテロ環）、または−Ｏ−（５〜６員のヘテロ環）であり；前記ヘテロ環は、炭素原子、ならびにＮ、ＮＲ^c、Ｏ、およびＳ（Ｏ）_pから選択される１〜３個のヘテロ原子を含み、かつ０〜２個のＲ^g1で置換されているか；
あるいは、同一の炭素または２つの隣接炭素と結合した任意の２つのＲ¹²またはＲ¹³が、一体となって５〜７員の炭素環、または炭素原子、ならびにＮ、ＮＲ^c、Ｏ、およびＳ（Ｏ）_pから選択される０〜３個のヘテロ原子を含むヘテロ環を形成してもよく、前記炭素環またはヘテロ環は、０〜３個のＲ^gで置換されており；
所望により、Ｌ中の隣接炭素原子上の２つのＲ¹²またはＲ¹³は、２つの炭素原子間の二重結合で置き換えられていてもよい、
第１の態様の範囲内にある式（Ｉ）の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、医薬上許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグが含まれる。

第４の態様では、本発明には、
環Ａが、式（Ｉ）の環Ａ中のＣＲ¹、ＣＲ²、ＣＲ³、またはＣＲ⁴のうちの１つをＮで置き換えることによって定義されるフェニルまたはピリジル異性体であり；
環Ｂが、式（Ｉ）の環Ｂ中のＣＲ⁸、ＣＲ⁹、ＣＲ¹⁰、またはＣＲ¹¹のうちの１つをＮで置き換えることによって定義されるフェニルまたはピリジル異性体であり；
ただし、環Ａがピリジルである場合、環Ｂはピリジルではなく；
Ｍが、−ＣＯＮＨ−、−ＳＯ₂ＮＨ−、−ＮＨＣＯ−、または−ＮＨＳＯ₂−であり；
Ｍが−ＣＯＮＨ−である場合、Ｌは、−Ｃ（Ｒ¹²Ｒ¹³）Ｃ（Ｒ¹²Ｒ¹³）−、−ＸＣ（Ｒ¹²Ｒ¹³）−、−Ｃ（Ｒ¹²Ｒ¹³）Ｙ−、−Ｃ（Ｒ¹²Ｒ¹³）Ｃ（Ｒ¹²Ｒ¹³）Ｃ（Ｒ¹²Ｒ¹³）−、−ＸＣ（Ｒ¹²Ｒ¹³）Ｃ（Ｒ¹²Ｒ¹³）−、−Ｃ（Ｒ¹²Ｒ¹³）ＸＣ（Ｒ¹²Ｒ¹³）−、ＸＣ（Ｒ¹²Ｒ¹³）Ｙ−、および−Ｃ（Ｒ¹²Ｒ¹³）Ｃ（Ｒ¹²Ｒ¹³）Ｙ−から選択され；
Ｍが−ＳＯ₂ＮＨ−である場合、Ｌは、−Ｃ（Ｒ¹²Ｒ¹³）Ｃ（Ｒ¹²Ｒ¹³）−、−Ｃ（Ｒ¹²Ｒ¹³）Ｃ（Ｒ¹²Ｒ¹³）Ｃ（Ｒ¹²Ｒ¹³）−、−ＸＣ（Ｒ¹²Ｒ¹³）Ｃ（Ｒ¹²Ｒ¹³）−、−Ｃ（Ｒ¹²Ｒ¹³）Ｃ（Ｒ¹²Ｒ¹³）Ｃ（Ｒ¹²Ｒ¹³）Ｃ（Ｒ¹²Ｒ¹³）−、−ＸＣ（Ｒ¹²Ｒ¹³）Ｃ（Ｒ¹²Ｒ¹³）Ｃ（Ｒ¹²Ｒ¹³）−、および−Ｃ（Ｒ¹²Ｒ¹³）ＸＣ（Ｒ¹²Ｒ¹³）Ｃ（Ｒ¹²Ｒ¹³）−から選択され；
Ｍが−ＮＨＣＯ−である場合、Ｌは、−Ｃ（Ｒ¹²Ｒ¹³）Ｃ（Ｒ¹²Ｒ¹³）−、−Ｃ（Ｒ¹²Ｒ¹³）Ｃ（Ｒ¹²Ｒ¹³）Ｃ（Ｒ¹²Ｒ¹³）−、−ＸＣ（Ｒ¹²Ｒ¹³）Ｃ（Ｒ¹²Ｒ¹³）−、−Ｃ（Ｒ¹²Ｒ¹³）Ｃ（Ｒ¹²Ｒ¹³）Ｃ（Ｒ¹²Ｒ¹³）Ｃ（Ｒ¹²Ｒ¹³）−、−ＸＣ（Ｒ¹²Ｒ¹³）Ｃ（Ｒ¹²Ｒ¹³）Ｃ（Ｒ¹²Ｒ¹³）−、および−Ｃ（Ｒ¹²Ｒ¹³）ＸＣ（Ｒ¹²Ｒ¹³）Ｃ（Ｒ¹²Ｒ¹³）−から選択され；
Ｍが−ＮＨＳＯ₂−である場合、Ｌは、−Ｃ（Ｒ¹²Ｒ¹³）Ｃ（Ｒ¹²Ｒ¹³）−、−Ｃ（Ｒ¹²Ｒ¹³）Ｃ（Ｒ¹²Ｒ¹³）Ｃ（Ｒ¹²Ｒ¹³）−、−ＸＣ（Ｒ¹²Ｒ¹³）Ｃ（Ｒ¹²Ｒ¹³）−、−Ｃ（Ｒ¹²Ｒ¹³）Ｃ（Ｒ¹²Ｒ¹³）Ｃ（Ｒ¹²Ｒ¹³）Ｃ（Ｒ¹²Ｒ¹³）−、−ＸＣ（Ｒ¹²Ｒ¹³）Ｃ（Ｒ¹²Ｒ¹³）Ｃ（Ｒ¹²Ｒ¹³）−、および−Ｃ（Ｒ¹²Ｒ¹³）ＸＣ（Ｒ¹²Ｒ¹³）Ｃ（Ｒ¹²Ｒ¹³）−から選択され；
Ｗが、ＮＨまたはＯであり；
Ｒ⁴が、ＨまたはＦである、
第１、第２、または第３の態様の範囲内にある式（Ｉ）の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、医薬上許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグが含まれる。

第５の態様では、本発明には、
環Ａが、フェニルであり；
環Ｂが、フェニルであり；
Ｍが、−ＣＯＮＨ−または−ＮＨＳＯ₂−であり；
Ｍが−ＣＯＮＨ−である場合、Ｌは、−Ｃ（Ｒ¹²Ｒ¹³）Ｃ（Ｒ¹²Ｒ¹³）−、−ＸＣ（Ｒ¹²Ｒ¹³）−、−Ｃ（Ｒ¹²Ｒ¹³）Ｙ−、−Ｃ（Ｒ¹²Ｒ¹³）Ｃ（Ｒ¹²Ｒ¹³）Ｃ（Ｒ¹²Ｒ¹³）−、−Ｃ（Ｒ¹²Ｒ¹³）ＸＣ（Ｒ¹²Ｒ¹³）−、および−Ｃ（Ｒ¹²Ｒ¹³）Ｃ（Ｒ¹²Ｒ¹³）Ｙ−から選択され；
Ｍが−ＮＨＳＯ₂−である場合、Ｌは、−Ｃ（Ｒ¹²Ｒ¹³）Ｃ（Ｒ¹²Ｒ¹³）−、−Ｃ（Ｒ¹²Ｒ¹³）Ｃ（Ｒ¹²Ｒ¹³）Ｃ（Ｒ¹²Ｒ¹³）−、および−ＸＣ（Ｒ¹²Ｒ¹³）Ｃ（Ｒ¹²Ｒ¹³）−から選択され；

が、以下から選択され：

［式中、環Ｄは、０〜１個のＦで適宜置換されている］；
Ｗが、ＮＨであり；
Ｒ¹が、Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒ、メチル、エチル、１−ヒドロキシエチル、プロピル、イソプロピル、ビニル、アリル、２−プロペニル、エチニル、１−プロピニル、メトキシ、エトキシ、シクロプロピル、シクロブチル、またはシクロペンチルであり；
Ｒ²が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＯＲ^a、０〜２個のＲ^eで置換されたＣ_1〜6アルキル、０〜２個のＲ^eで置換されたＣ_2〜4アルケニル、０〜２個のＲ^eで置換されたＣ_2〜4アルキニル、または−Ｏ−（５〜６員のヘテロ環）であり；前記ヘテロ環は、炭素原子、ならびにＮ、ＮＲ^c、Ｏ、およびＳ（Ｏ）_pから選択される１〜３個のヘテロ原子を含み、かつ０〜２個のＲ^gで置換されており；
Ｒ³が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＯＲ^a、−Ｏ（ＣＨ₂）_nＣＯ₂Ｒ^a、０〜２個のＲ^eで置換されたＣ_1〜6アルキル、０〜２個のＲ^eで置換されたＣ_2〜4アルケニル、０〜２個のＲ^eで置換されたＣ_2〜4アルキニル、または−Ｏ（ＣＯ₂Ｒ^aで置換されたベンジル）であり；
Ｒ⁴が、Ｈであり；
Ｒ⁵が、Ｈ、Ｃ_1〜4アルキル、−ＣＨ₂ＣＨ₂ＯＲ^a、−ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂ＯＲ^a、−ＣＨ₂ＣＯ₂Ｒ^a、−ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＯ₂Ｒ^a、−ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＯ₂Ｒ^a、−ＣＨ₂ＣＨ₂ＮＨＣＯ₂Ｒ^b、−ＣＨ₂ＣＨ₂ＮＲ^cＲ^d、−ＣＨ₂Ｃ（Ｏ）ＮＲ^cＲ^d、または−ＣＨ₂ＣＨ₂Ｃ（Ｏ）ＮＲ^cＲ^dであり；
Ｒ⁶が、Ｈ、−ＣＨ₂ＯＲ^a、−ＣＨ₂ＣＨ₂ＯＲ^a、ＣＮ、Ｃ_1〜4アルキル、−ＣＯ₂Ｒ^a、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^cＲ^d、−ＣＨ₂ＣＯ₂Ｒ^a、または−ＣＨ₂Ｃ（Ｏ）ＮＲ^cＲ^dであり；
Ｒ⁷が、Ｈであり；
Ｒ⁸が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＣＨ₂Ｆ、ＣＨＦ₂、−（ＣＨ₂）_sＣＦ₃、Ｃ_1〜6アルキル、Ｃ_2〜6アルケニル、Ｃ_2〜6アルキニル、−（ＣＨ₂）_n−ＯＲⁱ、−（ＣＨ₂）_n−ＳＲ^j、−（ＣＨ₂）_n−ＮＲ^cＲ^d、−（ＣＨ₂）_sＣＯ₂Ｒ^a、−（ＣＨ₂）_sＮＲ^cＣ（Ｏ）Ｒ^a、−（ＣＨ₂）_sＣＯＮＲ^cＲ^d、−（ＣＨ₂）_sＳＯ₂Ｒ^j、−（ＣＨ₂）_sＳＯ₂ＮＲ^cＲ^d、ＮＲ^cＳＯ₂Ｒ^j、ＮＲ^cＳＯ₂ＣＦ₃、−ＳＯ₂ＣＦ₃、−Ｏ（ＣＯ₂Ｒ^aで置換されたベンジル）、０〜３個のＲ^eで置換されたＣ_1〜6アルキル、Ｃ_1〜4フルオロアルキル、０〜３個のＲ^eで置換されたＣ_2〜4アルケニル、０〜３個のＲ^eで置換されたＣ_2〜4アルキニル、０〜３個のＲ^f1で置換された−（ＣＨ₂）_s−Ｃ_3〜6炭素環；炭素原子、ならびにＮ、ＮＲ^c、Ｏ、およびＳ（Ｏ）_pから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む−（ＣＨ₂）_n−５〜１０員のヘテロ環であり、前記フェニルおよびヘテロ環は、０〜３個のＲ^g1で置換されているか、または炭素原子、ならびにＮ、ＮＲ^c、Ｏ、およびＳ（Ｏ）_pから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む−Ｏ−５〜１０員のヘテロ環であり、前記フェニルおよびヘテロ環は、０〜３個のＲ^g1で置換されており；
Ｒ⁹、Ｒ¹⁰およびＲ¹¹が、各々独立して、Ｈ、Ｆ、またはＣｌである、
第１、第２、第３、または第４の態様の範囲内にある式（Ｉ）の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、医薬上許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグが含まれる。

第６の態様では、本発明には、
環Ａが、フェニルであり；
環Ｂが、フェニルであり；
Ｍが、−ＣＯＮＨ−であり；
Ｌが、−Ｃ（Ｒ¹²Ｒ¹³）Ｃ（Ｒ¹²Ｒ¹³）−、−ＸＣ（Ｒ¹²Ｒ¹³）−、−Ｃ（Ｒ¹²Ｒ¹³）Ｙ−、−Ｃ（Ｒ¹²Ｒ¹³）Ｃ（Ｒ¹²Ｒ¹³）Ｃ（Ｒ¹²Ｒ¹³）−、−Ｃ（Ｒ¹²Ｒ¹³）ＸＣ（Ｒ¹²Ｒ¹³）−、および−Ｃ（Ｒ¹²Ｒ¹³）Ｃ（Ｒ¹²Ｒ¹³）Ｙ−から選択され；
Ｗが、ＮＨであり；
Ｒ¹が、Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒ、メチル、エチル、ビニル、２−プロペニル、アリル、エチニル、１−プロピニル、メトキシ、エトキシ、またはシクロプロピルであり；
Ｒ⁸が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、−（ＣＨ₂）_n−ＯＲⁱ、−（ＣＨ₂）_n−ＳＲ^j、−（ＣＨ₂）_n−ＮＲ^cＲ^d、ＮＲ^cＣ（Ｏ）Ｒ^a、ＣＯＮＲ^cＲ^d、−（ＣＨ₂）_sＳＯ₂Ｒ^j、−（ＣＨ₂）_sＳＯ₂ＮＲ^cＲ^d、ＮＲ^cＳＯ₂Ｒ^j、ＮＲ^cＳＯ₂ＣＦ₃、−ＳＯ₂ＣＦ₃、−Ｏ（ＣＯ₂Ｒ^aで置換されたベンジル）、０〜３個のＲ^eで置換されたＣ_1〜6アルキル、Ｃ_1〜4フルオロアルキル、０〜３個のＲ^eで置換されたＣ_2〜4アルケニル、０〜３個のＲ^eで置換されたＣ_2〜4アルキニル、０〜３個のＲ^f1で置換された−（ＣＨ₂）_s−Ｃ_3〜6炭素環；炭素原子、ならびにＮ、ＮＲ^c、Ｏ、およびＳ（Ｏ）_pから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む−（ＣＨ₂）_n−５〜１０員のヘテロ環であり、前記フェニルおよびヘテロ環は、０〜３個のＲ^g1で置換されているか、または炭素原子、ならびにＮ、ＮＲ^c、Ｏ、およびＳ（Ｏ）_pから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む−Ｏ−５〜１０員のヘテロ環であり、前記フェニルおよびヘテロ環は、０〜３個のＲ^g1で置換されている、
上記態様のうちの任意の１つの範囲内にある式（Ｉ）の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、医薬上許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグが含まれる。

第７の態様では、本発明には、
Ｌが、−Ｃ（Ｒ¹²Ｒ¹³）Ｃ（Ｒ¹²Ｒ¹³）Ｃ（Ｒ¹²Ｒ¹³）−、−Ｃ（Ｒ¹²Ｒ¹³）ＮＲ¹⁶Ｃ（Ｒ¹²Ｒ¹³）−、−Ｃ（Ｒ¹²Ｒ¹³）Ｃ（Ｒ¹²Ｒ¹³）Ｙ−、−Ｃ（Ｒ¹²Ｒ¹³）Ｃ（Ｒ¹²Ｒ¹³）−、−Ｃ（Ｒ¹²Ｒ¹³）ＮＲ¹⁶−または−ＯＣ（Ｒ¹²Ｒ¹³）−から選択され；

が、以下から選択され：

；
Ｙが、ＯまたはＮＭｅであり；
Ｒ¹が、Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒ、メチル、エチル、ビニル、２−プロペニル、エチニル、メトキシ、またはエトキシであり；
Ｒ³が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｍｅ、ＯＣＨ₂ＣＯ₂Ｈであり；
Ｒ⁵が、Ｈ、Ｃ_1〜4アルキル、−ＣＨ₂ＣＨ₂ＯＲ^a、−ＣＨ₂ＣＯ₂Ｒ^a、−ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＯ₂Ｒ^a、−ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＯ₂Ｒ^a、−ＣＨ₂ＣＨ₂ＮＨＣＯ₂Ｒ^b、−ＣＨ₂ＮＲ^cＲ^d、−ＣＨ₂Ｃ（Ｏ）ＮＲ^cＲ^d、または−ＣＨ₂ＣＨ₂Ｃ（Ｏ）ＮＲ^cＲ^dであり；
Ｒ⁶が、Ｈ、Ｃ_1〜4アルキル、−ＣＯ₂Ｒ^a、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^cＲ^d、−ＣＨ₂ＣＯ₂Ｒ^a、または−ＣＨ₂Ｃ（Ｏ）ＮＲ^cＲ^dであり；
Ｒ¹²およびＲ¹³が、各々独立して、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、ｔ−ブチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、シクロプロポキシ、ＯＨ、ＣＨ₂ＯＨ、ＯＣＨ₂ＯＭｅ、またはＮＨＣＯ₂Ｂｎであり、ただし、Ｌ中のＲ¹²およびＲ¹³の２つ以下はＨ以外であり；
Ｒ¹⁶が、Ｈ、Ｃ_1〜4アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^a、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^cＲ^d、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^b、−ＣＨ₂Ｃ（Ｏ）ＯＲ^b、または−Ｓ（Ｏ）₂Ｒ^bである、
上記態様のうちの任意の１つの範囲内にある式（Ｉ）の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、医薬上許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグが含まれる。

第８の態様では、本発明には、
Ｌが、−Ｃ（Ｒ¹²Ｒ¹³）Ｃ（Ｒ¹²Ｒ¹³）ＣＨ₂−、−Ｃ（Ｒ¹²Ｒ¹³）Ｃ（Ｒ¹²Ｒ¹³）Ｏ−、−Ｃ（Ｒ¹²Ｒ¹³）ＮＲ¹⁶Ｃ（Ｒ¹²Ｒ¹³）−、−Ｃ（Ｒ¹²Ｒ¹³）Ｃ（Ｒ¹²Ｒ¹³）ＮＨ−、−Ｃ（Ｒ¹²Ｒ¹³）Ｃ（Ｒ¹²Ｒ¹³）ＮＭｅ−、−Ｃ（Ｒ¹²Ｒ¹³）ＮＨＣＨ₂−、−Ｃ（Ｒ¹²Ｒ¹³）ＣＨ₂−、−ＣＨ₂ＮＭｅ−、または−ＯＣＨ₂−であり；
Ｒ¹が、Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒ、メチル、エチル、メトキシ、またはエトキシであり；
Ｒ²が、Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒ、メチル、エチル、メトキシ、またはエトキシであり；
Ｒ³が、ＨまたはＦであり；
Ｒ⁵が、Ｈ、Ｃ_1〜4アルキル、−ＣＨ₂ＣＨ₂ＯＲ^a、−ＣＨ₂ＣＯ₂Ｒ^a、−ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＯ₂Ｒ^a、−ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＯ₂Ｒ^a、−ＣＨ₂ＣＨ₂ＮＨＣＯ₂Ｒ^b、−ＣＨ₂ＣＨ₂ＮＲ^cＲ^d、−ＣＨ₂Ｃ（Ｏ）ＮＲ^cＲ^d、または−ＣＨ₂ＣＨ₂Ｃ（Ｏ）ＮＲ^cＲ^dであり；
Ｒ⁶が、Ｈ、メチル、エチル、−ＣＯ₂Ｈまたは−ＣＨ₂ＣＯ₂Ｈであり；
Ｒ⁷が、Ｈであり；
Ｒ⁸が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、０〜３個のＲｅで置換されたＣ_1〜6アルキル、ＯＲⁱ、−ＣＨ₂ＯＲⁱ、−ＣＯＮＲ^cＲ^d、−ＳＯ₂Ｒ^j、−ＳＯ₂ＮＲ^cＲ^d、フェニル、Ｏ−フェニル、以下から選択される５〜１０員のヘテロ環：モルホリニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピリジル、ジヒドロイソキノリニル、

、または以下から選択されるＯ−５〜１０員のヘテロ環：イミダゾリル、オキサジアゾリル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリル、テトラヒドロフラニル、チアジアゾリル、チアゾリル、チオフェニル、もしくはトリアゾリルであり、前記フェニルおよびヘテロ環は、０〜２個のＲ^gで置換されており；
Ｒ⁹、Ｒ¹⁰およびＲ¹¹が、各々独立して、Ｈ、Ｆ、またはＣｌである、
上記態様のうちの任意の１つの範囲内にある式（Ｉ）の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、医薬上許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグが含まれる。

第９の態様では、本発明には、
環Ａが、フェニルであり；
環Ｂが、フェニルであり；
Ｍが、−ＣＯＮＨ−であり；
Ｌが、−ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂−、−ＣＨ（Ｍｅ）ＣＨ₂ＣＨ₂−、−ＣＨ₂ＣＨ₂Ｏ−、−ＣＨＦＣＨ₂Ｏ−、−ＣＨ（Ｍｅ）ＣＨ₂Ｏ−、−ＣＨ（Ｅｔ）ＣＨ₂Ｏ−、−、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ₂Ｏ−、−ＣＨ（ＯＭｅ）ＣＨ₂Ｏ−、−ＣＨ（ＯＥｔ）ＣＨ₂Ｏ−、−ＣＨ（ＣＨ₂ＯＨ）ＣＨ₂Ｏ−、−ＣＨ（ＯＣＨ₂ＯＭｅ）ＣＨ₂Ｏ−、−ＣＨ（ＮＨＣＯ₂Ｂｎ）ＣＨ₂Ｏ−、−ＣＨ（Ｍｅ）ＣＨ₂ＮＨ−、−ＣＨ（Ｍｅ）ＣＨ₂Ｎ（Ｍｅ）−、−ＣＨ₂Ｎ（Ｍｅ）−、−ＣＨ₂ＮＨＣＨ₂−、−ＣＨ₂Ｎ（Ｍｅ）ＣＨ₂−、−ＣＨ₂Ｎ（Ｅｔ）ＣＨ₂−、−ＣＨ₂Ｎ（Ｐｒ）ＣＨ₂−、−ＣＨ₂Ｎ（ｉ−Ｐｒ）ＣＨ₂−、−ＣＨ₂Ｎ（ＣＯＭｅ）ＣＨ₂−、−ＣＨ₂Ｎ（ＣＯＥｔ）ＣＨ₂−、−ＣＨ₂Ｎ（ＣＯ（ｉ−Ｐｒ））ＣＨ₂−、−ＣＨ₂Ｎ（ＣＯ₂Ｍｅ）ＣＨ₂−、−ＣＨ₂Ｎ（ＣＨ₂ＣＯ₂Ｈ）ＣＨ₂−、−ＣＨ（Ｍｅ）ＮＨＣＨ₂−、−ＣＨ（Ｍｅ）Ｎ（ＣＯＭｅ）ＣＨ₂−、−ＣＨ（Ｍｅ）Ｎ（ＣＯ₂Ｍｅ）ＣＨ₂−、または−ＣＨ（Ｍｅ）Ｎ（ＣＯ₂Ｂｎ）ＣＨ₂−であり；

が、以下から選択され：

；
Ｒ¹が、Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒ、メチル、エチル、メトキシ、またはエトキシであり；
Ｒ²が、Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒ、メチル、エチル、メトキシ、またはエトキシであり；
Ｒ³が、ＨまたはＦであり；
Ｒ⁴が、Ｈであり；
Ｒ⁵が、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、−ＣＨ₂ＣＯ₂Ｈ、−ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＯ₂Ｈ、−ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＯ₂Ｅｔ、−ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＯ₂Ｈ、−ＣＨ₂ＣＨ₂ＮＨＣＯ₂Ｍｅ、−ＣＨ₂ＣＨ₂ＮＨＣＯ₂（ｔ−Ｂｕ）、−ＣＨ₂ＣＨ₂ＯＨ、−ＣＨ₂ＣＨ₂ＯＭｅ、−ＣＨ₂ＣＨ₂ＮＨ₂、−ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＯＮＨ₂、または−ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＯＮＨＭｅであり；
Ｒ⁶が、Ｈ、メチル、エチル、−ＣＯ₂Ｈまたは−ＣＨ₂ＣＯ₂Ｈであり；
Ｒ⁷が、Ｈであり；
Ｒ⁸が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、−ＣＨ₂ＯＨ、−ＣＨ₂ＯＭｅ、−ＯＣＦ₂Ｈ、−ＯＣＦ₃、−ＯＣＦ₂ＣＦ₂Ｈ、ＣＯ₂Ｈ、−ＳＯ₂Ｅｔ、−ＳＯ₂（ｉ−Ｐｒ）、−ＳＯ₂−シクロプロピル、フェニル、２−ＯＣＦ₃−フェニル、３−ＣＯ₂Ｈ−フェニル、３−ＣＯ₂Ｍｅ−フェニル、２，６−ジＦ−フェニル、２−Ｆ−５−ＣＯ₂Ｈ−フェニル、１Ｈ−ピラゾール−１−イル、１−Ｍｅ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−Ｍｅ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル、１−Ｅｔ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル、オキサゾール−２−イル、３，５−ジＭｅ−イソオキサゾール−４−イル、２−チアゾリル、１Ｈ−イミダゾール−１−イル、１−Ｍｅ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル、１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、

であり；
Ｒ⁹、Ｒ¹⁰、およびＲ¹¹は、Ｈである、
式（Ｉ）の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、医薬上許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグが含まれる。

第１０の態様では、本発明には、上記態様のうちの任意のものの範囲内にある式（Ｉａ）の化合物：

（Ｉａ）
またはその立体異性体、互変異性体、医薬上許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグが含まれる［式中、すべての変数は、対応する態様に定義したものと同じである］。

第１１の態様では、本発明は、１つもしくは複数の例示した実施例またはその立体異性体、互変異性体、医薬上許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグから選択される化合物を提供する。

別の実施形態では、本発明には、
Ｍが、−ＣＯＮＨ−であり；
Ｌが、−Ｃ（Ｒ¹²Ｒ¹³）Ｃ（Ｒ¹²Ｒ¹³）ＣＨ₂−、−Ｃ（Ｒ¹²Ｒ¹³）Ｃ（Ｒ¹²Ｒ¹³）Ｏ−、−Ｃ（Ｒ¹²Ｒ¹³）Ｃ（Ｒ¹²Ｒ¹³）ＮＭｅ−、−Ｃ（Ｒ¹²Ｒ¹³）Ｎ（Ｃ＝ＯＣＨ₃）ＣＨ₂−、−Ｃ（Ｒ¹²Ｒ¹³）ＮＨＣＨ₂−、−Ｃ（Ｒ¹²Ｒ¹³）ＣＨ₂−、−ＣＨ₂ＮＭｅ−、または−ＯＣＨ₂−であり；
Ｒ¹が、Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒ、メチル、エチル、メトキシ、またはエトキシであり；
Ｒ²が、Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒ、メチル、エチル、メトキシ、またはエトキシであり；
Ｒ³が、Ｈであり；
Ｒ⁴が、Ｈであり；
Ｒ⁵が、Ｈ、メチル、エチル、または−ＣＨ₂ＣＯ₂Ｈであり；
Ｒ⁶が、Ｈ、メチル、エチル、−ＣＯ₂Ｈまたは−ＣＨ₂ＣＯ₂Ｈであり；
Ｒ⁷が、Ｈであり；
Ｒ⁸が、−ＣＯＮＲ^cＲ^dまたは−ＳＯ₂Ｒ^bである、
式（Ｉ）の化合物またはその立体異性体、互変異性体、医薬上許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグが含まれる。

別の実施形態では、

が、以下から選択される。

別の実施形態では、環Ａは、式（Ｉ）の環Ａ中のＣＲ¹、ＣＲ²、ＣＲ³、またはＣＲ⁴のうちの１つをＮで置き換えることによって定義されるフェニルまたはピリジル異性体であり；環Ｂはフェニルである。好ましくは、環Ａはフェニルであり、環Ｂはフェニルである。

別の実施形態では、Ｍは、−ＣＯＮＨ−または−ＮＨＳＯ₂−であり；
Ｍが−ＣＯＮＨ−である場合、Ｌは、−Ｃ（Ｒ¹²Ｒ¹³）Ｃ（Ｒ¹²Ｒ¹³）−、−ＸＣ（Ｒ¹²Ｒ¹³）−、−Ｃ（Ｒ¹²Ｒ¹³）Ｙ−、−Ｃ（Ｒ¹²Ｒ¹³）Ｃ（Ｒ¹²Ｒ¹³）Ｃ（Ｒ¹²Ｒ¹³）−、−Ｃ（Ｒ¹²Ｒ¹³）ＸＣ（Ｒ¹²Ｒ¹³）−、および−Ｃ（Ｒ¹²Ｒ¹³）Ｃ（Ｒ¹²Ｒ¹³）Ｙ−から選択され；
Ｍが−ＮＨＳＯ₂−である場合、Ｌは、−Ｃ（Ｒ¹²Ｒ¹³）Ｃ（Ｒ¹²Ｒ¹³）−、−Ｃ（Ｒ¹²Ｒ¹³）Ｃ（Ｒ¹²Ｒ¹³）Ｃ（Ｒ¹²Ｒ¹³）−、および−ＸＣ（Ｒ¹²Ｒ¹³）Ｃ（Ｒ¹²Ｒ¹³）−から選択される。

別の実施形態では、Ｍは、−ＣＯＮＨ−であり；Ｌは、−Ｃ（Ｒ¹²Ｒ¹³）Ｃ（Ｒ¹²Ｒ¹³）−、−ＸＣ（Ｒ¹²Ｒ¹³）−、−Ｃ（Ｒ¹²Ｒ¹³）Ｙ−、−Ｃ（Ｒ¹²Ｒ¹³）Ｃ（Ｒ¹²Ｒ¹³）Ｃ（Ｒ¹²Ｒ¹³）−、−Ｃ（Ｒ¹²Ｒ¹³）ＸＣ（Ｒ¹²Ｒ¹³）−、および−Ｃ（Ｒ¹²Ｒ¹³）Ｃ（Ｒ¹²Ｒ¹³）Ｙ−から選択され；好ましくは、Ｌは、−Ｃ（Ｒ¹²Ｒ¹³）Ｃ（Ｒ¹²Ｒ¹³）Ｃ（Ｒ¹²Ｒ¹³）−、−Ｃ（Ｒ¹²Ｒ¹³）ＮＲ¹⁶Ｃ（Ｒ¹²Ｒ¹³）−、−Ｃ（Ｒ¹²Ｒ¹³）Ｃ（Ｒ¹²Ｒ¹³）Ｙ−、−Ｃ（Ｒ¹²Ｒ¹³）Ｃ（Ｒ¹²Ｒ¹³）−、−Ｃ（Ｒ¹²Ｒ¹³）ＮＲ¹⁶−または−ＯＣ（Ｒ¹²Ｒ¹³）−から選択され；好ましくは、Ｌは、−Ｃ（Ｒ¹²Ｒ¹³）Ｃ（Ｒ¹²Ｒ¹³）ＣＨ₂−、−Ｃ（Ｒ¹²Ｒ¹³）Ｃ（Ｒ¹²Ｒ¹³）Ｏ−、−Ｃ（Ｒ¹²Ｒ¹³）ＮＲ¹⁶Ｃ（Ｒ¹²Ｒ¹³）−、−Ｃ（Ｒ¹²Ｒ¹³）Ｃ（Ｒ¹²Ｒ¹³）ＮＨ−、−Ｃ（Ｒ¹²Ｒ¹³）Ｃ（Ｒ¹²Ｒ¹³）ＮＭｅ−、−Ｃ（Ｒ¹²Ｒ¹³）ＮＨＣＨ₂−、−Ｃ（Ｒ¹²Ｒ¹³）ＣＨ₂−、−ＣＨ₂ＮＭｅ−、または−ＯＣＨ₂−であり；好ましくは、Ｌは、−ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂−、−ＣＨ（Ｍｅ）ＣＨ₂ＣＨ₂−、−ＣＨ₂ＣＨ₂Ｏ−、−ＣＨＦＣＨ₂Ｏ−、−ＣＨ（Ｍｅ）ＣＨ₂Ｏ−、−ＣＨ（Ｅｔ）ＣＨ₂Ｏ−、−ＣＨ（ＯＭｅ）ＣＨ₂Ｏ−、−ＣＨ（ＯＥｔ）ＣＨ₂Ｏ−、−ＣＨ（ＯＣＨ₂ＯＭｅ）ＣＨ₂Ｏ−、−ＣＨ（ＮＨＣＯ₂Ｂｎ）ＣＨ₂Ｏ−、−ＣＨ（Ｍｅ）ＣＨ₂ＮＨ−、−ＣＨ（Ｍｅ）ＣＨ₂Ｎ（Ｍｅ）−、−ＣＨ₂Ｎ（Ｍｅ）−、−ＣＨ₂ＮＨＣＨ₂−、−ＣＨ₂Ｎ（Ｍｅ）ＣＨ₂−、−ＣＨ₂Ｎ（Ｅｔ）ＣＨ₂−、−ＣＨ₂Ｎ（Ｐｒ）ＣＨ₂−、−ＣＨ₂Ｎ（ｉ−Ｐｒ）ＣＨ₂−、−ＣＨ₂Ｎ（ＣＯＭｅ）ＣＨ₂−、−ＣＨ₂Ｎ（ＣＯＥｔ）ＣＨ₂−、−ＣＨ₂Ｎ（ＣＯ（ｉ−Ｐｒ））ＣＨ₂−、−ＣＨ₂Ｎ（ＣＯ₂Ｍｅ）ＣＨ₂−、−ＣＨ₂Ｎ（ＣＨ₂ＣＯ₂Ｈ）ＣＨ₂−、−ＣＨ（Ｍｅ）ＮＨＣＨ₂−、−ＣＨ（Ｍｅ）Ｎ（ＣＯＭｅ）ＣＨ₂−、−ＣＨ（Ｍｅ）Ｎ（ＣＯ₂Ｍｅ）ＣＨ₂−、または−ＣＨ（Ｍｅ）Ｎ（ＣＯ₂Ｂｎ）ＣＨ₂−である。

別の実施形態では、

は、以下から選択される。

別の実施形態では、

は、以下から選択される。

別の実施形態では、

は、以下から選択される。

別の実施形態では、Ｒ¹は、Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒ、メチル、エチル、１−ヒドロキシエチル、プロピル、イソプロピル、ビニル、アリル、２−プロペニル、エチニル、１−プロピニル、メトキシ、エトキシ、シクロプロピル、シクロブチル、またはシクロペンチルである。好ましくは、Ｒ¹は、Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒ、メチル、エチル、ビニル、２−プロペニル、アリル、エチニル、１−プロピニル、メトキシ、エトキシ、またはシクロプロピルである。好ましくは、Ｒ¹は、Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒ、メチル、エチル、ビニル、２−プロペニル、エチニル、メトキシ、またはエトキシである。好ましくは、Ｒ¹は、Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒ、メチル、エチル、メトキシ、またはエトキシである。

別の実施形態では、Ｒ²は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＯＲ^a、０〜２個のＲ^eで置換されたＣ_1〜6アルキル、０〜２個のＲ^eで置換されたＣ_2〜4アルケニル、０〜２個のＲ^eで置換されたＣ_2〜4アルキニル、または−Ｏ−（５〜６員のヘテロ環）であり；前記ヘテロ環は、炭素原子、ならびにＮ、ＮＲ^c、Ｏ、およびＳ（Ｏ）_pから選択される１〜３個のヘテロ原子を含み、かつ０〜２個のＲ^gで置換されている。好ましくは、Ｒ²は、Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒ、メチル、エチル、メトキシ、またはエトキシである。

別の実施形態では、Ｒ³は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＯＲ^a、−Ｏ（ＣＨ₂）_nＣＯ₂Ｒ^a、０〜２個のＲ^eで置換されたＣ_1〜6アルキル、０〜２個のＲ^eで置換されたＣ_2〜4アルケニル、０〜２個のＲ^eで置換されたＣ_2〜4アルキニル、または−Ｏ（ＣＯ₂Ｒ^aで置換されたベンジル）である。好ましくは、Ｒ³は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｍｅ、ＯＣＨ₂ＣＯ₂Ｈである。好ましくは、Ｒ³は、ＨまたはＦである。好ましくは、Ｒ³はＨである。

別の実施形態では、Ｒ⁴はＨである。

別の実施形態では、Ｒ⁵は、Ｈ、−ＣＨ₂ＣＨ₂ＯＲ^a、−ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂ＯＲ^a、−ＣＨ₂ＣＯ₂Ｒ^a、−ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＯ₂Ｒ^a、−ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＯ₂Ｒ^a、−ＣＨ₂ＣＨ₂ＮＨＣＯ₂Ｒ^b、−ＣＨ₂ＣＨ₂ＮＲ^cＲ^d、−ＣＨ₂Ｃ（Ｏ）ＮＲ^cＲ^d、−ＣＨ₂ＣＨ₂Ｃ（Ｏ）ＮＲ^cＲ^d、−ＣＨ₂ＣＯＮＨＳＯ₂Ｒ^b、−ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＯＮＨＳＯ₂Ｒ^b、０〜２個のＲ^eで置換されたＣ_1〜6アルキル、０〜２個のＲ^fで置換された−（ＣＨ₂）_s−Ｃ_3〜6炭素環、または−（ＣＨ₂）_s−５〜６員のヘテロ環であり；前記ヘテロ環は、炭素原子、ならびにＮ、ＮＲ^c、Ｏ、およびＳ（Ｏ）_pから選択される１〜３個のヘテロ原子を含み、かつ０〜２個のＲ^gで置換されている。好ましくは、Ｒ⁵は、Ｈ、Ｃ_1〜4アルキル、−ＣＨ₂ＣＨ₂ＯＲ^a、−ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂ＯＲ^a、−ＣＨ₂ＣＯ₂Ｒ^a、−ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＯ₂Ｒ^a、−ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＯ₂Ｒ^a、−ＣＨ₂ＣＨ₂ＮＨＣＯ₂Ｒ^b、−ＣＨ₂ＣＨ₂ＮＲ^cＲ^d、−ＣＨ₂Ｃ（Ｏ）ＮＲ^cＲ^d、または−ＣＨ₂ＣＨ₂Ｃ（Ｏ）ＮＲ^cＲ^dである。好ましくは、Ｒ⁵は、Ｈ、Ｃ_1〜4アルキル、−ＣＨ₂ＣＨ₂ＯＲ^a、−ＣＨ₂ＣＯ₂Ｒ^a、−ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＯ₂Ｒ^a、−ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＯ₂Ｒ^a、−ＣＨ₂ＣＨ₂ＮＨＣＯ₂Ｒ^b、−ＣＨ₂ＮＲ^cＲ^d、−ＣＨ₂Ｃ（Ｏ）ＮＲ^cＲ^d、または−ＣＨ₂ＣＨ₂Ｃ（Ｏ）ＮＲ^cＲ^dである。好ましくは、Ｒ⁵は、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、−ＣＨ₂ＣＯ₂Ｈ、−ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＯ₂Ｈ、−ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＯ₂Ｅｔ、−ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＯ₂Ｈ、−ＣＨ₂ＣＨ₂ＮＨＣＯ₂Ｍｅ、−ＣＨ₂ＣＨ₂ＮＨＣＯ₂（ｔ−Ｂｕ）、−ＣＨ₂ＣＨ₂ＯＨ、−ＣＨ₂ＣＨ₂ＯＭｅ、−ＣＨ₂ＣＨ₂ＮＨ₂、−ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＯＮＨ₂、または−ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＯＮＨＭｅである。

別の実施形態では、Ｒ⁶は、Ｈ、−ＣＨ₂ＯＲ^a、−ＣＨ₂ＣＨ₂ＯＲ^a、ＣＮ、−ＣＯ₂Ｒ^a、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^cＲ^d、−ＣＨ₂ＣＯ₂Ｒ^a、−ＣＨ₂Ｃ（Ｏ）ＮＲ^cＲ^d、−ＣＯＮＨＳＯ₂Ｒ^b、−ＣＨ₂ＣＯＮＨＳＯ₂Ｒ^b、０〜２個のＲ^eで置換されたＣ_1〜6アルキル、０〜２個のＲ^fで置換された−（ＣＨ₂）_s−Ｃ_3〜6炭素環、または−（ＣＨ₂）_s−５〜６員のヘテロ環であり；前記ヘテロ環は、炭素原子、ならびにＮ、ＮＲ^c、Ｏ、およびＳ（Ｏ）_pから選択される１〜３個のヘテロ原子を含み、かつ０〜２個のＲ^gで置換されている。好ましくは、Ｒ⁶は、Ｈ、−ＣＨ₂ＯＲ^a、−ＣＨ₂ＣＨ₂ＯＲ^a、ＣＮ、Ｃ_1〜4アルキル、−ＣＯ₂Ｒ^a、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^cＲ^d、−ＣＨ₂ＣＯ₂Ｒ^a、または−ＣＨ₂Ｃ（Ｏ）ＮＲ^cＲ^dである。好ましくは、Ｒ⁶は、Ｈ、Ｃ_1〜4アルキル、−ＣＯ₂Ｒ^a、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^cＲ^d、−ＣＨ₂ＣＯ₂Ｒ^a、または−ＣＨ₂Ｃ（Ｏ）ＮＲ^cＲ^dである。好ましくは、Ｒ⁶は、Ｈ、メチル、エチル、−ＣＯ₂Ｈまたは−ＣＨ₂ＣＯ₂Ｈである。

別の実施形態では、Ｒ⁷はＨである。

別の実施形態では、Ｒ⁸は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、０〜３個のＲｅで置換されたＣ_1〜6アルキル、ＯＲⁱ、−ＣＨ₂ＯＲⁱ、−ＣＯＮＲ^cＲ^d、−ＳＯ₂Ｒ^j、−ＳＯ₂ＮＲ^cＲ^d、フェニル、Ｏ−フェニル、以下から選択される５〜１０員のヘテロ環：モルホリニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピリジル、ジヒドロイソキノリニル、

、または以下から選択されるＯ−５〜１０員のヘテロ環：イミダゾリル、オキサジアゾリル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリル、テトラヒドロフラニル、チアジアゾリル、チアゾリル、チオフェニル、もしくはトリアゾリルであり、前記フェニルおよびヘテロ環は、０〜２個のＲ^gで置換されている。好ましくは、Ｒ⁸は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、−ＣＨ₂ＯＨ、−ＣＨ₂ＯＭｅ、−ＯＣＦ₂Ｈ、−ＯＣＦ₃、−ＯＣＦ₂ＣＦ₂Ｈ、ＣＯ₂Ｈ、−ＳＯ₂Ｅｔ、−ＳＯ₂（ｉ−Ｐｒ）、−ＳＯ₂−シクロプロピル、フェニル、２−ＯＣＦ₃−フェニル、３−ＣＯ₂Ｈ−フェニル、３−ＣＯ₂Ｍｅ−フェニル、２，６−ジＦ−フェニル、２−Ｆ−５−ＣＯ₂Ｈ−フェニル、１Ｈ−ピラゾール−１−イル、１−Ｍｅ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−Ｍｅ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル、１−Ｅｔ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル、オキサゾール−２−イル、３，５−ジＭｅ−イソオキサゾール−４−イル、２−チアゾリル、１Ｈ−イミダゾール−１−イル、１−Ｍｅ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル、１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、

である。

別の実施形態では、Ｒ⁹は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、またはＣ_1〜4アルキルである。好ましくは、Ｒ⁹は、Ｈ、Ｆ、またはＣｌである。好ましくは、Ｒ⁹は、ＨまたはＦである。好ましくは、Ｒ⁹はＨである。

別の実施形態では、Ｒ¹⁰は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、またはＣ_1〜4アルキルである。好ましくは、Ｒ¹⁰は、Ｈ、Ｆ、またはＣｌである。好ましくは、Ｒ¹⁰は、ＨまたはＦである。好ましくは、Ｒ¹⁰はＨである。

別の実施形態では、Ｒ¹¹は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、またはＣ_1〜4アルキルである。好ましくは、Ｒ¹¹は、Ｈ、Ｆ、またはＣｌである。好ましくは、Ｒ¹¹は、ＨまたはＦである。好ましくは、Ｒ¹¹はＨである。

ＩＩ．本発明の他の実施形態
別の実施形態では、本発明は、本発明の化合物またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグのうちの少なくとも１つを含む組成物を提供する。

別の実施形態では、本発明は、医薬的に許容される担体および本発明の化合物またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグのうちの少なくとも１つを含む医薬組成物を提供する。

別の実施形態では、本発明は、医薬的に許容される担体および治療上有効な量の、本発明の化合物またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグのうちの少なくとも１つを含む医薬組成物を提供する。

別の実施形態では、本発明は、本発明の化合物またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグを作製するためのプロセスを提供する。

別の実施形態では、本発明は、本発明の化合物またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグを作製するための中間体を提供する。

別の実施形態では、本発明は、追加の治療剤（複数可）をさらに含む医薬組成物を提供する。好ましい実施形態では、本発明は、追加の治療剤（複数可）が抗血小板剤またはその組合せである医薬組成物を提供する。好ましくは、抗血小板剤（複数可）は、クロピドグレルおよび／もしくはアスピリン、またはその組合せである。

別の実施形態では、本発明は、そのような治療または予防を必要としている患者に、治療上有効な量の、本発明の化合物またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグのうちの少なくとも１つを投与することを含む、血栓塞栓性障害を治療または予防する方法を提供する。別の実施形態では、本発明は、血栓塞栓性障害を治療または予防する治療で使用するための、本発明の化合物またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグを提供する。別の実施形態では、本発明はまた、血栓塞栓性障害を治療または予防する医薬品を製造するための、本発明の化合物またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグの使用も提供する。好ましくは、これらの実施形態において、血栓塞栓性障害は、動脈心血管血栓塞栓性障害、静脈心血管血栓塞栓性障害、動脈脳血管血栓塞栓性障害、および静脈脳血管血栓塞栓性障害からなる群から選択される。好ましくは、血栓塞栓性障害は、不安定狭心症、急性冠血管症候群、心房細動、最初の心筋梗塞、再発性心筋梗塞、虚血性突然死、一過性虚血性発作、脳卒中、アテローム性動脈硬化症、末梢動脈閉塞性疾患、静脈血栓症、深部静脈血栓症、血栓性静脈炎、動脈塞栓症、冠動脈血栓症、大脳動脈血栓症、大脳塞栓症、腎臓塞栓症、肺塞栓症、および血液が血栓症を促進する人工表面に露出される医療用移植片、装置、または手順から生じる血栓症から選択される。

別の実施形態では、本発明は、治療で使用するための本発明の化合物またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグを提供する。

別の実施形態では、本発明は、それを必要としている患者に、治療上有効な量の第１および第２の治療剤を投与することを含む、血栓塞栓性障害を治療する方法を提供し、第１の治療剤は、本発明の化合物またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグであり、第２の治療剤は、第２の第Ｘａ因子阻害剤(second factor Xa inhibitor)、抗凝血剤、抗血小板剤、トロンビン阻害剤、血栓溶解剤、および線維素溶解剤から選択される少なくとも１つの薬剤である。別の実施形態では、本発明は、血栓塞栓性障害を治療するために使用する第１および第２の治療剤を提供し、第１の治療剤は、本発明の化合物またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグであり、第２の治療剤は、第２の第ＶＩＩａ因子阻害剤(second factor VIIa inhibitor)、抗凝血剤、抗血小板剤、トロンビン阻害剤、血栓溶解剤、および線維素溶解剤から選択される少なくとも１つの薬剤である。好ましくは、これらの実施形態において、第２の治療剤は、ワルファリン、未分画ヘパリン、低分子量ヘパリン、合成五糖、ヒルジン、アルガトロバン、アスピリン、イブプロフェン、ナプロキセン、スリンダク、インドメタシン、メフェナメート、ドロキシカム、ジクロフェナク、スルフィンピラゾン、ピロキシカム、チクロピジン、クロピドグレル、チロフィバン、エプチフィバチド、アブシキシマブ、メラガトラン、ジスルファトヒルジン（ｄｉｓｕｌｆａｔｏｈｉｒｕｄｉｎ）、組織プラスミノーゲン活性化因子、改変組織プラスミノーゲン活性化因子、アニストレプラーゼ、ウロキナーゼ、およびストレプトキナーゼから選択される少なくとも１つの薬剤である。好ましくは、第２の治療剤は、少なくとも１つの抗血小板剤である。好ましくは、抗血小板剤（複数可）は、クロピドグレルおよび／もしくはアスピリン、またはその組合せである。

別の実施形態では、本発明は、治療において同時、別々または逐次的に使用するための、本発明の化合物および追加の治療剤（複数可）の組み合わせた調製を提供する。

別の実施形態では、本発明は、血栓塞栓性障害の治療または予防において同時、別々または逐次的な使用に使用するための、本発明の化合物および追加の治療剤（複数可）の組み合わせた調製を提供する。

本発明は、その精神または重要な特質から逸脱せずに、他の具体的な形態で具現化し得る。本発明には、本明細書中で言及する本発明の好ましい態様のすべての組合せが包含される。本発明の任意かつすべての実施形態は、任意の他の実施形態または複数の実施形態と併せて、さらなるより好ましい実施形態を説明し得ることを理解されたい。また、好ましい実施形態のそれぞれの個々の要素は、その独自の独立した好ましい実施形態であることも理解されたい。さらに、１つの実施形態の任意の要素は、任意の実施形態の任意かつすべての他の要素と組み合わせてさらなる実施形態を説明することを意図する。

ＩＩＩ．化学
本発明の化合物は、１つまたは複数の不斉中心を有し得る。非対称的に置換された原子を含む本発明の化合物は、光学活性体またはラセミ体で単離し得る。ラセミ体の分割によってまたは光学活性出発物質もしくは光学活性触媒を用いた合成によってなど、光学活性型の調製方法は当分野で周知である。オレフィンおよびＣ＝Ｎ二重結合などの二重結合の幾何異性体も、本明細書中に記載した化合物中に存在することができ、すべてのそのような安定な異性体が本発明に企図される。本発明の化合物のシスおよびトランス幾何異性体が記載されており、異性体の混合物として、または分離された異性体として単離し得る。特定の立体化学または異性体が具体的に示されていない限りは、１つの構造のすべてのキラル、（鏡像異性およびジアステレオマー）ラセミ体ならびにすべての幾何異性体が意図される。化合物（または不斉炭素）の立体配置（シス、トランスまたはＲもしくはＳ）について具体的に言及しない場合は、任意の１つの異性体または複数の異性体の混合物が意図される。調製のプロセスでは、出発物質としてラセミ体、鏡像異性体、またはジアステレオマーを使用することができる。本発明の化合物を調製するために使用するすべてのプロセスおよびそこで作製する中間体は、本発明の一部であるとみなされる。鏡像異性体またはジアステレオマー生成物が調製される場合、これらは慣用方法、たとえばクロマトグラフィーまたは分別結晶化によって分離することができる。本発明の化合物およびその塩は、水素原子が分子の他の部分に転位し、その結果、分子の原子間の化学結合が再配置されている、複数の互変異性体で存在し得る。すべての互変異性体が、存在し得る限りは、本発明に含まれることを理解されたい。

本発明の化合物の分子量は、好ましくは約８００グラム／モル未満である。

本明細書中で使用する用語「アルキル」または「アルキレン」には、指定した数の炭素原子を有する分枝鎖状および直鎖状の飽和脂肪族炭化水素基がどちらも含まれることを意図する。たとえば、「Ｃ_1〜10アルキル」（またはアルキレン）には、Ｃ₁、Ｃ₂、Ｃ₃、Ｃ₄、Ｃ₅、Ｃ₆、Ｃ₇、Ｃ₈、Ｃ₉、およびＣ₁₀アルキル基が含まれることを意図する。さらに、たとえば、「Ｃ_1〜6アルキル」とは、１〜６個の炭素原子を有するアルキルを示す。アルキル基は、未置換または少なくとも１つの水素が別の化学基で置き換えられている置換であることができる。アルキルの例には、それだけには限定されないが、メチル（Ｍｅ）、エチル（Ｅｔ）、プロピル（たとえば、ｎ−プロピルおよびｉ−プロピル）、ブチル（たとえば、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、およびｔ−ブチル）、ペンチル（たとえば、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル）、ｎ−ヘキシル、２−メチルペンチル、２−エチルブチル、３−メチルペンチル、ならびに４−メチルペンチルが含まれる。

「アルケニル」または「アルケニレン」には、指定した数の炭素原子および鎖に沿った任意の安定した点で起こり得る１つまたは複数の不飽和の炭素−炭素結合を有する、直鎖状または分枝鎖状のどちらかの立体配置の炭化水素鎖が含まれることを意図する。たとえば、「Ｃ_2〜6アルケニル」（またはアルケニレン）には、Ｃ₂、Ｃ₃、Ｃ₄、Ｃ₅、およびＣ₆アルケニル基が含まれることを意図する。アルケニルの例には、それだけには限定されないが、エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル、２−ブテニル、３−ブテニル、２−ペンテニル、３、ペンテニル、４−ペンテニル、２−ヘキセニル、３−ヘキセニル、４−ヘキセニル、５−ヘキセニル、２−メチル−２−プロペニル、４−メチル−３−ペンテニルなどが含まれる。

「アルキニル」または「アルキニレン」には、鎖に沿った任意の安定した点で起こり得る１つまたは複数の炭素−炭素三重結合を有する、直鎖状または分枝鎖状のどちらかの立体配置の炭化水素鎖が含まれることを意図する。たとえば、「Ｃ_2〜6アルキニル」（またはアルキニレン）には、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、およびヘキシニルなどのＣ₂、Ｃ₃、Ｃ₄、Ｃ₅、およびＣ₆アルキニル基が含まれることを意図する。

「アルコキシ」または「アルキルオキシ」とは、酸素橋を介して結合した、示した数の炭素原子を有する上記定義したアルキル基を表す。たとえば、「Ｃ_1〜6アルコキシ」（またはアルキルオキシ）には、Ｃ₁、Ｃ₂、Ｃ₃、Ｃ₄、Ｃ₅、およびＣ₆アルコキシ基が含まれることを意図する。アルコキシの例には、それだけには限定されないが、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｓ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、およびｓ−ペントキシが含まれる。同様に、「アルキルチオ」または「チオアルコキシ」とは、硫黄橋を介して結合した、示した数の炭素原子を有する上記定義したアルキル基、たとえば、メチル−Ｓ−およびエチル−Ｓ−、を表す。

本明細書中で使用する「ハロ」または「ハロゲン」とは、フルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨードをいう。「ハロアルキル」には、１つまたは複数のハロゲンで置換された、指定した数の炭素原子を有する分枝鎖状および直鎖状の飽和脂肪族炭化水素基がどちらも含まれることを意図する。ハロアルキルの例には、それだけには限定されないが、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチル、ペンタクロロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、ヘプタフルオロプロピル、およびヘプタクロロプロピルが含まれる。ハロアルキルの例にはまた、１つまたは複数のフッ素原子で置換された、指定した数の炭素原子を有する分枝鎖状および直鎖状の飽和脂肪族炭化水素基がどちらも含まれることを意図する、「フルオロアルキル」も含まれる。

「ハロアルコキシ」または「ハロアルキルオキシ」とは、酸素橋を介して結合した、示した数の炭素原子を有する上記定義したハロアルキル基を表す。たとえば、「Ｃ_1〜6ハロアルコキシ」、には、Ｃ₁、Ｃ₂、Ｃ₃、Ｃ₄、Ｃ₅、およびＣ₆ハロアルコキシ基が含まれることを意図する。ハロアルコキシの例には、それだけには限定されないが、トリフルオロメトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、およびペンタフルオロトキシが含まれる。同様に、「ハロアルキルチオ」または「チオハロアルコキシ」とは、硫黄橋を介して結合した、示した数の炭素原子を有する上記定義したハロアルキル基、たとえば、トリフルオロメチル−Ｓ−、およびペンタフルオロエチル−Ｓ−を表す。

用語「シクロアルキル」とは、モノ−、ビ−またはポリ−環系を含めた環状アルキル基をいう。Ｃ_3〜7シクロアルキルには、Ｃ₃、Ｃ₄、Ｃ₅、Ｃ₆、およびＣ₇シクロアルキル基が含まれることを意図する。シクロアルキル基の例には、それだけには限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、およびノルボルニルが含まれる。１−メチルシクロプロピルおよび２−メチルシクロプロピルなどの分枝鎖状シクロアルキル基は「シクロアルキル」の定義に含まれる。

本明細書中で使用する「炭素環」とは、すべて飽和、部分的に不飽和、または芳香族であり得る、任意の安定な３、４、５、６、７、もしくは８員の単環もしくは二環または７、８、９、１０、１１、１２、もしくは１３員の二環もしくは三環を意味することを意図する。そのような炭素環の例には、それだけには限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、アダマンチル、シクロオクチル、［３．３．０］ビシクロオクタン、［４．３．０］ビシクロノナン、［４．４．０］ビシクロデカン（デカリン）、［２．２．２］ビシクロオクタン、フルオレニル、フェニル、ナフチル、インダニル、アダマンチル、またはテトラヒドロナフチル（テトラリン）が含まれる。上に示したように、架橋環も炭素環の定義に含まれる（たとえば［２．２．２］ビシクロオクタン）。好ましい炭素環は、別段に指定しない限りは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、およびインダニルである。用語「炭素環」を使用する場合、これには「アリール」が含まれることを意図する。架橋環は、１つまたは複数の炭素原子が２つの隣接していない炭素原子を連結する場合に起こる。好ましい橋は、１つまたは２つの炭素原子である。橋は常に単環を三環へと変換することに注意されたい。環が架橋である場合、環について列挙した置換基は橋上にも存在し得る。

本明細書中で使用する用語「二環状炭素環」または「二環状炭素環基」とは、２つの縮合環を含み、炭素原子からなる安定な９または１０員の環状炭素系を意味することを意図する。２つの縮合環のうち、一方の環は、第２の環と縮合したベンゾ環であり、第２の環は、飽和、部分的に不飽和、または不飽和の５または６員の炭素環である。二環状炭素環基は、安定な構造をもたらす任意の炭素原子上でそのペンダント基と結合していてよい。本明細書中に記載した二環状炭素環基は、生じる化合物が安定であれば、任意の炭素上で置換されていてよい。二環状炭素環基の例は、それだけには限定されないが、ナフチル、１，２−ジヒドロナフチル、１，２，３，４−テトラヒドロナフチル、およびインダニルである。

「アリール」基とは、たとえば、フェニル、ナフチル、およびフェナントラニルを含めた、単環または多環の芳香族炭化水素をいう。アリール部分は周知であり、たとえば、Hawley's Condensed Chemical Dictionary (13 ed.)、R.J. Lewis, ed., J. Wiley & Sons, Inc., New York (1997)に記載されている。「Ｃ_6〜10アリール」とは、フェニルまたはナフチルをいう。別段に指定しない限りは、「アリール」、「Ｃ_6〜10アリール」または「芳香族残基」は、未置換またはＨ、ＯＨ、ＯＣＨ₃、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ₂、ＮＨ₂、Ｎ（ＣＨ₃）Ｈ、Ｎ（ＣＨ₃）₂、ＣＦ₃、ＯＣＦ₃、Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ₃、ＳＣＨ₃、Ｓ（＝Ｏ）ＣＨ₃、Ｓ（＝Ｏ）₂ＣＨ₃、ＣＨ₃、ＣＨ₂ＣＨ₃、ＣＯ₂Ｈ、およびＣＯ₂ＣＨ₃から選択される１〜３個の基で置換されていてもよい。

本明細書中で使用する用語「ヘテロ環」または「ヘテロ環基」とは、飽和、部分的に不飽和または完全に不飽和であり、炭素原子、ならびにＮ、ＯおよびＳからなる群から独立して選択される１、２、３または４個のヘテロ原子からなり、上記定義したヘテロ環のうちの任意のものがベンゼン環と縮合している任意の多環基を含めた、安定な３、４、５、６、もしくは７員の単環もしくは多環または７、８、９、１０、１１、１２、１３、もしくは１４員の多環ヘテロ環を意味することを意図する。窒素および硫黄ヘテロ原子は、所望により−ＮＯ−、−ＳＯ−、または−ＳＯ₂−に酸化されていてもよい。ヘテロ環は、安定な構造をもたらす任意のヘテロ原子または炭素原子上でそのペンダント基と結合していてよい。本明細書中に記載したヘテロ環は、生じる化合物が安定であれば、炭素または窒素原子上で置換されていてよい。具体的に注記した場合は、ヘテロ環中の窒素は所望により第四級化されていてよい。ヘテロ環中のＳおよびＯ原子の合計数が１を超える場合は、これらのヘテロ原子が互いに隣接していないことが好ましい。ヘテロ環中のＳおよびＯ原子の合計数が１を超えないことが好ましい。用語「ヘテロ環」を使用する場合、これにはヘテロアリールが含まれることを意図する。

ヘテロ環の例には、それだけには限定されないが、アクリジニル、アゾシニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサゾリニル、ベンズチアゾリル、ベンズトリアゾリル、ベンズテトラゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンズイミダザロニル、カルバゾリル、４ａＨ−カルバゾリル、カルボリニル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、デカヒドロキノリニル、２Ｈ，６Ｈ−１，５，２−ジチアジニル、ジヒドロフロ［２，３−ｂ］テトラヒドロフラン、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、イミダゾロピリジニル、インドレニル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、３Ｈ−インドリル、イサチノイル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソチアゾロピリジニル、イソオキサゾリル、イソオキサゾロピリジニル、メチレンジオキシフェニル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾロピリジニル、オキサゾリジニルペリミジニル、オキシインドリル、フェナントリジニル、フェナントリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピペリドニル、４−ピペリドニル、ピペロニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾロピリジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾリル、ピリドイミダゾリル、ピリドチアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、２−ピロリドニル、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、４Ｈ−キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、テトラゾリル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、６Ｈ−１，２，５−チアジアジニル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、チアントレニル、チアゾリル、チエニル、チアゾロピリジニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チオフェニル、トリアジニル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，５−トリアゾリル、１，３，４−トリアゾリル、およびキサンテニルが含まれる。また、たとえば上記ヘテロ環を含む、縮合環およびスピロ化合物も含まれる。

５〜１０員のヘテロ環の例には、それだけには限定されないが、ピリジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、ピラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、イミダゾリル、イミダゾリジニル、インドリル、テトラゾリル、イソオキサゾリル、モルホリニル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、テトラヒドロフラニル、チアジアジニル、チアジアゾリル、チアゾリル、トリアジニル、トリアゾリル、ベンズイミダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンズテトラゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、オキシインドリル、ベンゾオキサゾリニル、ベンズチアゾリル、ベンズイソチアゾリル、イサチノイル、イソキノリニル、オクタヒドロイソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、イソオキサゾロピリジニル、キナゾリニル、キノリニル、イソチアゾロピリジニル、チアゾロピリジニル、オキサゾロピリジニル、イミダゾロピリジニル、およびピラゾロピリジニルが含まれる。

５〜６員のヘテロ環の例には、それだけには限定されないが、ピリジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、ピラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、イミダゾリル、イミダゾリジニル、インドリル、テトラゾリル、イソオキサゾリル、モルホリニル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、テトラヒドロフラニル、チアジアジニル、チアジアゾリル、チアゾリル、トリアジニル、およびトリアゾリルが含まれる。

本明細書中で使用する用語「二環状ヘテロ環」または「二環状ヘテロ環基」とは、２つの縮合環を含み、炭素原子、ならびにＮ、ＯおよびＳからなる群から独立して選択される１、２、３、または４個のヘテロ原子からなる、安定な９または１０員のヘテロ環系を意味することを意図する。２つの縮合環のうち、一方の環は、それぞれ第２の環と縮合した、５員のヘテロアリール環、６員のヘテロアリール環またはベンゾ環を含む５または６員の単環の芳香環である。第２の環は、飽和、部分的に不飽和、または不飽和の５または６員の単環であり、５員のヘテロ環、６員のヘテロ環または炭素環を含む（ただし、第２の環が炭素環である場合は、第１の環はベンゾではない）。

二環状ヘテロ環基は、安定な構造をもたらす任意のヘテロ原子または炭素原子上でそのペンダント基と結合していてよい。本明細書中に記載した二環状ヘテロ環基は、生じる化合物が安定であれば、炭素または窒素原子上で置換されていてよい。ヘテロ環中のＳおよびＯ原子の合計数が１を超える場合は、これらのヘテロ原子が互いに隣接していないことが好ましい。ヘテロ環中のＳおよびＯ原子の合計数が１を超えないことが好ましい。

二環状ヘテロ環基の例は、それだけには限定されないが、キノリニル、イソキノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、インドリル、イソインドリル、インドリニル、１Ｈ−インダゾリル、ベンズイミダゾリル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリニル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル、５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリニル、２，３−ジヒドロ−ベンゾフラニル、クロマニル、１，２，３，４−テトラヒドロ−キノキサリニル、および１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリニルである。

本明細書中で使用する用語「芳香族ヘテロ環基」または「ヘテロアリール」とは、少なくとも１つの硫黄、酸素、または窒素などのヘテロ原子環メンバーが含まれる、安定な単環および多環の芳香族炭化水素を意味することを意図する。ヘテロアリール基には、それだけには限定されないが、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、フリル、キノリル、イソキノリル、チエニル、イミダゾリル、チアゾリル、インドリル、ピロイル、オキサゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンズチアゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリルインダゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、イソチアゾリル、プリニル、カルバゾリル、ベンズイミダゾリル、インドリニル、ベンゾジオキソラニル、およびベンゾジオキサンが含まれる。ヘテロアリール基は置換または未置換である。

架橋環もヘテロ環の定義に含まれる。架橋環は、１つまたは複数の原子（すなわち、Ｃ、Ｏ、Ｎ、またはＳ）が２つの隣接していない炭素または窒素原子を連結する場合に起こる。架橋環の例には、それだけには限定されないが、１つの炭素原子、２つの炭素原子、１つの窒素原子、２つの窒素原子、および炭素−窒素基が含まれる。橋は常に単環を三環へと変換することに注意されたい。環が架橋である場合、環について列挙した置換基は橋上にも存在し得る。

用語「対イオン」とは、クロライド、ブロマイド、水酸基、酢酸基、および硫酸基などの小さな負荷電の種を表すために使用する。

環構造中で点線の環を使用した場合、これは、環構造が飽和、部分的に飽和または不飽和であり得ることを示す。

本明細書中で使用する用語「置換された」とは、指定した原子上の任意の１つまたは複数の水素が示した基から選択したもので置き換えられることを意味する（ただし、指定した原子の正常な結合価を超えず、置換により安定な化合物がもたらされる）。置換基がケト（すなわち＝Ｏ）である場合、原子上の２つの水素が置き換えられる。環系（たとえば、炭素環またはヘテロ環）がカルボニル基または二重結合で置換されたと記載した場合は、カルボニル基の炭素原子または二重結合の１つの炭素原子が環の一部（すなわち中）にあることを意図する。本明細書中で使用する環二重結合とは、２つの隣接環原子間で形成された二重結合である（たとえば、Ｃ＝Ｃ、Ｃ＝Ｎ、またはＮ＝Ｎ）。

本発明の化合物上に窒素原子（たとえばアミン）が存在する場合、これらを酸化剤（たとえば、ｍＣＰＢＡおよび／または過酸化水素）で処理することによってＮ−オキシドに変換して、本発明の他の化合物を得ることができる。したがって、示した特許請求した窒素原子は、示した窒素およびそのＮ−オキシド（Ｎ→Ｏ）誘導体のどちらにも及ぶとみなされる。本発明の化合物上に第四級炭素原子が存在する場合は、Ｓｉ−ＮまたはＳｉ−Ｏ結合を形成しない限りはこれらをケイ素原子で置き換えてもよい。

任意の変数が化合物の任意の構成要素または式中で複数回出現する場合、その定義は各々、その他の出現箇所でのその定義と独立している。したがって、たとえば、ある基が０〜３個のＲ^fで置換されていると示されている場合、前記基は、３個までのＲ^f基で適宜置換されていてよく、Ｒ^fは、Ｒ^fの定義から各々独立して選択される。また、置換基および／または変数の組合せは、そのような組合せが安定な化合物をもたらす場合にのみ許容される。

置換基との結合が、環中の２つの原子を連結している結合と交差するように示した場合、そのような置換基は、環状の任意の原子と結合していてよい。そのような置換基がどの原子を介して所定の式の化合物の残りの部分と結合しているかを示さずに置換基を記載した場合、そのような置換基は、そのような置換基中の任意の原子を介して結合してよい。置換基および／または変数の組合せは、そのような組合せが安定な化合物をもたらす場合にのみ許容される。

本明細書中で用いる語句「医薬的に許容される」とは、健全な医学的判断の範囲内にあり、過剰な毒性、刺激、アレルギー性応答、および／または他の問題もしくは合併症なしに人間および動物の組織と接触させて使用するために適しており、合理的な利益／危険性の比が釣り合っている、化合物、材料、組成物、および／または剤形をいう。

本明細書中で使用する「医薬的に許容される塩」とは、その酸または塩基の塩を作製することによって親化合物を改変する、開示した化合物の誘導体をいう。医薬的に許容される塩の例には、それだけには限定されないが、アミンなどの塩基性基の鉱酸または有機酸塩；およびカルボン酸などの酸性基のアルカリまたは有機塩が含まれる。医薬的に許容される塩には、たとえば無毒性の無機または有機酸から形成した、親化合物の慣用の無毒性塩または第四級アンモニウム塩が含まれる。たとえば、そのような慣用の無毒性の塩には、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、および硝酸などの無機酸に由来する塩；ならびに酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、２−アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、およびイセチオン酸などの有機酸から調製した塩が含まれる。

本発明の医薬的に許容される塩は、慣用の化学方法によって塩基性または酸性部分を含む親化合物から合成することができる。一般に、そのような塩は、これらの化合物の遊離酸または塩基形態を、水もしくは有機溶媒、または２つの混合物中理論量の適切な塩基または酸と反応させることによって、調製することができる。一般に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、またはアセトニトリルなどの非水性媒体が好ましい。適切な塩のリストは、その開示が本明細書中に参照により組み込まれている、Remington's Pharmaceutical Sciences, 18^th Edition, Mack Publishing Company, Easton, PA, 1990中に見つかる。

さらに、式Ｉの化合物はプロドラッグの形態を有し得る。インビボで変換されて生物活性剤（すなわち式Ｉの化合物）をもたらす任意の化合物が、本発明の範囲および精神内にあるプロドラッグである。プロドラッグの様々な形態が当分野で周知である。そのようなプロドラッグ誘導体の例には、以下を参照されたい：
ａ）Design of Prodrugs, H. Bundgaard編, (Elsevier, 1985)、およびMethods in Enzymology, Vol. 42, pp. 309-396, K. Widder, et. al.編 (Academic Press, 1985)；
ｂ）A Textbook of Drug Design and Development, Krosgaard-Larsen and H. Bundgaard編, Chapter 5, "Design and Application of Prodrugs," H. Bundgaard, pp. 113-191 (1991)；
ｃ）H. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, Vol. 8, p. 1-38 (1992)；
ｄ）H. Bundgaard, et al., Journal of Pharmaceutical Sciences, Vol. 77, p. 285 (1988)；ならびに
ｅ）N. Kakeya, et. al., Chem Phar Bull., Vol. 32, p. 692 (1984)。

カルボキシ基を含む化合物は、体内で加水分解されることによって式Ｉの化合物自体を与えるプロドラッグとして役割を果たす、生理的に加水分解性のエステルを形成することができる。加水分解は多くの場合、消化酵素の影響の下で主に起こるのでそのようなプロドラッグは経口投与することが好ましい。エステル自体が活性である場合、または加水分解が血液中で起こる場合に、非経口投与を使用し得る。式Ｉの化合物の生理的に加水分解性のエステルの例には、Ｃ_1〜6アルキル、Ｃ_1〜6アルキルベンジル、４−メトキシベンジル、インダニル、フタリル、メトキシメチル、Ｃ_1〜6アルカノイルオキシ−Ｃ_1〜6アルキル（たとえば、アセトキシメチル、ピバロイルオキシメチルまたはプロピオニルオキシメチル）、Ｃ_1〜6アルコキシカルボニルオキシ−Ｃ_1〜6アルキル、たとえば、メトキシカルボニル−オキシメチルまたはエトキシカルボニルオキシメチル、グリシルオキシメチル、フェニルグリシルオキシメチル、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）−メチル、ならびにたとえばペニシリンおよびセファロスポリンの分野で使用される他の周知の生理的に加水分解性のエステルが含まれる。そのようなエステルは、当分野で知られている慣用技術によって調製し得る。

プロドラッグの調製は当分野で周知であり、たとえば、Medicinal Chemistry: Principles and Practice, ed. F. D. King, The Royal Society of Chemistry, Cambridge, UK, 1994に記載されている。

本発明の同位体標識した化合物、すなわち、記載した原子のうちの１つまたは複数をその原子の同位体で置き換えた化合物（たとえば、¹²Ｃを¹³Ｃまたは¹⁴Ｃで置き換えたもの；水素の同位体にはトリチウムおよび重水素が含まれる）も、本明細書中で提供する。そのような化合物には、たとえば、潜在的な医薬化合物が標的タンパク質もしくは受容体と結合する能力を決定するための標準物質および試薬として、生物学的受容体と結合した本発明の化合物をインビボもしくはインビトロでイメージングするためなど、様々な潜在的な使用がある。

本発明の化合物は、その調製に続いて、好ましくは単離および精製して、９８重量％以上、好ましくは９９重量％の量の本発明の化合物を含む組成物（「実質的に純粋」）を得る。その後、これを本明細書中に記載したように使用または配合する。そのような「実質的に純粋」な化合物も、本発明の一部として本明細書に企図される。

「安定な化合物」および「安定な構造」とは、反応混合物から有用な度合の純度まで単離し、有効な治療剤へと配合した後に残存するほど十分に頑強な化合物を示すことを意味する。本発明の化合物は、Ｎ−ハロ、Ｓ（Ｏ）₂Ｈ、またはＳ（Ｏ）Ｈ基を含まないことが好ましい。

用語「溶媒和物」とは、本発明の化合物と、有機であれ無機であれ、１つまたは複数の溶媒分子との物理的会合を意味する。この物理的会合には、水素結合が含まれる。特定の場合では、溶媒和物は、たとえば、１つまたは複数の溶媒分子が結晶性固体の結晶格子内に取り込まれている場合に、単離が可能である。「溶媒和物」には、溶液相および単離可能な溶媒和物がどちらも包含される。例示的な溶媒和物には、水和物、エタノール和物、メタノール和物、イソプロパノール和物などが含まれる。溶媒和の方法は一般に当分野で知られている。

本明細書中で使用する略記は以下のとおりに定義する：「１×」は１回、「２×」は２回、「３×」は３回、「℃」は摂氏、「ｅｑ」は当量（複数可）、「ｇ」はグラム（複数可）、「ｍｇ」はミリグラム（複数可）、「Ｌ」はリットル（複数可）、「ｍＬ」はミリリットル（複数可）、「μＬ」はマイクロリットル（複数可）、「Ｎ」は規定濃度、「Ｍ」はモル濃度、「ｍｍｏｌ」はミリモル（複数可）、「ｍｉｎ」は分（複数可）、「ｈ」は時間（複数可）、「ｒｔ」は室温、「ＲＴ」は保持時間、「ａｔｍ」は気圧、「ｐｓｉ」はポンド毎平方インチ、「ｃｏｎｃ．」は濃縮、「ｓａｔ」または「ｓａｔ’ｄ」は飽和、「ＭＷ」は分子量、「ｍｐ」は融点、「ＭＳ」または「ＭａｓｓＳｐｅｃ」は質量分析、「ＥＳＩ」はエレクトロスプレーイオン化質量分析、「ＨＲ」は高解像度、「ＨＲＭＳ」は高解像度質量分析、「ＬＣＭＳ」は液体クロマトグラフィー質量分析、「ＨＰＬＣ」は高圧液体クロマトグラフィー、「ＲＰＨＰＬＣ」は逆相ＨＰＬＣ、「ＴＬＣ」または「ｔｌｃ」は薄層クロマトグラフィー、「ＮＭＲ」は核磁気共鳴分光分析、「¹Ｈ」はプロトン、「δ」はデルタ、「ｓ」は一重線、「ｄ」は二重線、「ｔ」は三重線、「ｑ」は四重線、「ｍ」は多重線、「ｂｒ」はブロード、「Ｈｚ」はヘルツ、ならびに「α」、「β」、「Ｒ」、「Ｓ」、「Ｅ」、および「Ｚ」は当業者が精通した立体化学的な指定である。
ＡＣＮはアセトニトリルであり、
ＡｃＯＨまたはＨＯＡｃは酢酸であり、
ＡＤ−ｍｉｘ−ｂｅｔａには、オスミウム酸カリウム、フェリシアン化カリウム、炭酸カリウムおよびヒドロキニジン１，４−フタラジンジイルジエーテルが含まれ、
ＡＩＢＮはアゾ−ビス−イソブチロニトリルであり、
９−ＢＢＮは９−ボラビシクロ［３．３．１］ノナンであり、
ＢＩＮＡＰは２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフタレンであり、
Ｂｎはベンジルであり、
Ｂｏｃはｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルであり、
ＢＯＭはベンジルオキシメチルであり、
ＢＯＰはベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェートであり、
Ｂｕはブチルであり、
ｉＢｕまたはｉ−Ｂｕはイソブチルであり、
ｔ−Ｂｕはｔｅｒｔ−ブチルであり、
Ｃｂｚはカルボニルベンジルオキシであり、
ＤＣＥは１，２−ジクロロエタンであり、
ＤＣＭまたはＣＨ₂Ｃｌ₂はジクロロメタンであり、
ＤＩＢＡＨは水素化ジイソブチルアルミニウムであり、
ＤＩＣは１，３−ジイソプロピルカルボジイミドであり、
ＤＩＥＡはジエチルプロピルアミンであり、
ＤＭＡＰはジメチルアミノピリジンであり、
ＤＭＥはジメチルエーテルであり、
ＤＭＦはジメチルホルムアミドであり、
ＤＭＰＵは１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノンであり、
ＤＭＳＯはジメチルスルホキシドであり、
ＤＰＰＡはジフェニルホスホリルアジドであり、
ＥＤＣＩは１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩であり、
Ｅｔはエチルであり、
ＥｔＯＨはエタノールであり、
ＥｔＯＡｃは酢酸エチルであり、
Ｅｔ₂Ｏはジエチルエーテルであり、
ＨＣｌは塩酸であり、
ＨＥＰＥＳは４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−エタンスルホン酸であり、
ＨＯＡｔまたはＨＯＡＴは１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾールであり、
ＨＯＢｔは１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物であり、
ＬＡＨは水素化アルミニウムリチウムであり
ＬＤＡはリチウムジイソプロピルアミドであり、
ＬｉＨＭＤＳはビス（トリメチルシリル）アミドであり、
ｍＣＰＢＡまたはＭＣＰＢＡはメタ−クロロ過安息香酸であり、
Ｍｅはメチルであり、
ＭｅＯＨはメタノールであり、
ＭｓＣｌは塩化メタンスルホニルであり、
ＮａＨＭＤＳはヘキサメチルジシラザンナトリウムであり、
ＮａＯＡｃは酢酸ナトリウムであり、
ＮＢＳはＮ−ブロモスクシンイミドであり、
ＯＡｃはアセテートであり、
Ｐｄ₂（ｄｂａ）₃はトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）であり、
Ｐｄ（ＰＰｈ₃）₄はテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムであり、
Ｐｈはフェニルであり、
ＰＭＤＴＡはＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’，Ｎ”−ペンタメチルジエチレントリアミンであり、
Ｐｒはプロピルであり、
ＰｙＢＯＰはヘキサフルオロリン酸ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシトリピロリジノホスホニウムであり、
ｉＰｒまたはｉ−Ｐｒはイソプロピルであり、
ｉ−ＰｒＯＨまたはＩＰＡはイソプロパノールであり、
ＴＢＡＦはフッ化テトラブチルアンモニウムであり、
ＴＢＡＩはヨウ化テトラブチルアンモニウムであり、
ＴＢＳはｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルであり、
ＴＢＤＭＳ−Ｃｌはｔｅｒｔ−ブチルジフェニルクロロシランであり、
ＴＢＤＰＳ−Ｃｌはｔｅｒｔ−ブチルジメチルクロロシランであり、
ＴＢＳＣｌはｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリドであり、
ＴＥＡはトリエチルアミンであり、
ＴＥＭＰＯは２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−オキシルであり、
ＴＦＡはトリフルオロ酢酸であり、
ＴＦＡＡは無水トリフルオロ酢酸であり、
ＴＨＦはテトラヒドロフランであり、
ＴｒＣｌは塩化トリチルであり、
ＴＲＩＳはトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタンであり、
Ｔｒはトリチルであり、
Ｘａｎｔｐｈｏｓは４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテンである。

本発明の化合物は、有機合成分野の技術者に知られているいくつかの方法で調製することができる。本発明の化合物は、以下に記載の方法を、合成有機化学の分野で知られている合成方法と一緒に用いて、または当業者によって理解されているそれの変形によって、合成することができる。好ましい方法には、それだけには限定されないが、以下に記載のものが含まれる。反応は、用いる試薬および材料に適しており、かつもたらす変換に適した溶媒または溶媒混合物中で行う。有機合成分野の技術者には、分子上に存在する官能基が提案する変換と一貫性のあるものであるべきことが理解されよう。これには、時折、本発明の所望の化合物を得るために、合成工程の順序を変更する判断または１つの特定のプロセススキームを別のスキームの代わりに選択する判断を要する。

本発明の化合物の調製において適用し得る、合成方法の特に有用な概要は、Larock, R. C. Comprehensive Organic Transformations, VCH: New York, 1989中に見つけ得る。また、この分野において任意の合成経路を計画するにあたって、別の重要な考慮事項は、本発明に記載した化合物中に存在する反応性官能基の保護に使用する保護基の賢明な選択であることも理解されたい。Greene and Wuts (Protective Groups In Organic Synthesis, Wiley-Interscience, 3nd Edition, 1999)が、数多くの代替物を記載している権威ある詳細を当業者に説明している。本明細書中で言及するすべての参考文献は、その全体が本明細書中に参照により組み込まれている。

一般式（Ｉ）を有する化合物は、以下のスキームに示す一般的方法に従って調製することができる。Ｚ＝ＮＨである式（Ｉ）の化合物は、スキーム１に示す一般的方法を用いて調製することができる。ペタシスボロン酸マンニッヒ反応（Petasis, N. A., Zavialov, I. A. J. Am. Chem. Soc. 1997, 119, 445-446; Petasis, N. A., Goodman, A., Zavialov, I. A. Tetrahedron 1997, 53, 16463-16470。）を使用して、アミン１をグリオキシル酸およびフェニルボロン酸２と反応させて、アリールグリシン３が得られる。この反応は、典型的には、それだけには限定されないが、トルエン、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、メタノール、エタノール、ジメチルホルムアミド、もしくはアセトニトリル、またはその適切な混合物などの溶媒中で実施する。一部の事例では、アセトニトリルおよびジメチルホルムアミドの混合物が好ましい。ヘキサフルオロイソプロパノールなどのフッ化アルコールは、反応の速度または収率を向上させ得る有用な添加剤である。必要な場合は、実用的な反応速度を達成するために反応を従来法またはマイクロ波反応器内で加熱する。

アミン１の調製は、中間体１〜７および１２の実験手順に記載されている。さらに、第一級アミンの調製は有機合成分野で周知であり、多くの第一級アミンが市販されている。保護されたベンジルアミン（ＰＧ＝保護基）を含むフェニルボロン酸２の調製は、実施例の合成ならびにスキーム８および９に記載されている。さらに、フェニルボロン酸２の調製は、有機合成分野の技術者に知られている方法によって達成することができる。２中の保護基ＰＧは、たとえば、ＢｏｃもしくはＣｂｚなどのカルバメートであってもよく、または、ＰＧＮＲ⁵ＣＲ⁶Ｒ⁷基全体がニトリルであってもよく、これは、未置換のベンジルアミンへの触媒水素化によって脱保護し得る。保護基を適切な条件下でアリールグリシン３から除去して、アミノ酸４が得られる。アミノ酸４は、酸とアミンとの間でアミド結合を形成するために適した条件下で環化して大環状分子５とすることができる。カップリング試薬および条件は、Bodanszky, ”Principles of Peptide Synthesis, Second Edition” Springer Verlag Ed, Berlin (1993)および最近の総説中に見つけることができる（Montalbetti, C. A. G. N., Falque, V. Tetrahedron 2005, 61, 10819-11046）。カップリング試薬には、それだけには限定されないが、ＣＤＩ、ＤＩＣ、およびＥＤＣＩが含まれる。所望により、１当量の１−ヒドロキシベンゾトリアゾールまたは１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾールを加えることによって中間体の活性エステルを調製することができる。他のカップリング試薬には、それだけには限定されないが、ＢＯＰまたはＨＡＴＵが含まれ、これらは通常、ＤＩＥＡまたはＴＥＡなどの第３級塩基の存在下で反応させる。ＢＯＰが式（Ｉ）の化合物を調製するための好ましい試薬である。触媒量または化学量論量のＤＭＡＰを加えることで、反応の速度または収率が向上し得る。反応は、それだけには限定されないが、ＤＣＥ、ＤＣＭ、ＤＭＦ、またはその混合物などの溶媒中で実施し得る。最後に、二量体化よりも大環状化を有利にするために、大環状化反応を希薄条件下（開始濃度４＜０．１Ｍ）で実行する必要があり得る。最終化合物中に存在する特定の置換基に応じて、式（Ｉ）の化合物を得るために大環状化工程の前または後に脱保護工程が必要であり得る。

ペタシス化学の代わりに、ＺがＮＨまたはＯのどちらかである式（Ｉ）の化合物の合成を可能にする方法をスキーム２に示す。このスキームでは、ＬおよびＭ基の明確な部分集合を示すが、示した化学は、当業者が容易に変更して、ＬおよびＭの他の組合せを含む化合物を調製することができる。開始アルデヒド６は、市販されているか、または有機合成分野の技術者に知られている方法によって容易に調製することができる。アルデヒドを、たとえば、ＥｔＯＡｃおよび水の混合物中のシアン化カリウムおよび亜硫酸水素ナトリウムで処理することによって、シアノヒドリン７に変換する。シアノヒドリンをメタノール中の塩化水素と反応させ、中間体イミデートを加水分解してメチルエステル８が得られる。８中のヒドロキシル基をハロゲンまたはスルホネートなどの脱離基（ＬＧ）に変換する。クロライドおよびトリフレートがこの反応に好ましいＬＧである。求核剤Ｗ−ＺＨを９と、ＤＣＭまたはＤＭＦなどの溶媒中、２，６−ルチジン、ＴＥＡ、またはＤＩＥＡなどの塩基の存在下で反応させて、１０が得られる。１０中の保護基を除去し、求核基ＹＨを含む１１をフェニルカルバメート１２、またはその合成均等物のイソシアネートもしくはハロゲン化カルバモイルと反応させて、１３が得られる。１３中のメチルエステルを加水分解し、窒素保護基（ＰＧ）を除去して、アミノ酸１４が得られる。続いてスキーム１に記載したように環化することで、大環状分子１５が得られる。

スキーム１および２の代わりに、スキーム３に例示するように、アルデヒド６を、トリメチルシリルシアニドと、アンモニアの存在下で縮合してアミノニトリル１６を得ることができる。１６をＭｅＯＨ中の塩化水素で処理し、次いで水性ワークアップでの加水分解により、アミノエステル１７が得られた。アミノエステル１７を、当分野で知られている方法によってハロゲン化アリールもしくはヘテロアリールまたはスルホネートＷ−ＬＧとカップリングさせ得る。たとえば、アミノエステル１７を、Ｗ−ＬＧと、パラジウム触媒、適切なリガンド、たとえばＢＩＮＡＰの存在下で、炭酸セシウムなどの塩基を用いてカップリングさせて、エステル１８を提供し得る。エステル１８はスキーム２のエステル１０の部分集合であり、スキーム２に記載の続く方法を用いて式（Ｉ）の化合物に変換することができる。

Ｚ基を導入する別の代替方法をスキーム４に示す。ヒドロキシエステル８を、たとえばスワーン条件またはＭｎＯ₂を用いて、ケトエステル１９に酸化する。続く、たとえば、ＤＣＭまたはアセトニトリルなどの溶媒中のシアノボロ水素化ナトリウムまたはトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを用いた、第一級アミンＷ−ＮＨ₂での還元性アミノ化により、アミノエステル１８が得られる。スキーム２および３に示すように、化合物１８を式（Ｉ）の化合物に変換し得る。

式（Ｉ）の化合物の別の合成手法は、スキーム５に示すように、オレフィンメタセシスに基づくものである。オレフィンメタセシスの総説には、Trnka, T. M., Grubbs, R. H. Acc. Chem. Res. 2001, 34, 18-29、およびConnon, S. J., Blechert, S. Ang. Chem., Int. Ed. 2003, 42, 1900-1923を参照されたい。スキーム５は、オレフィンメタセシス触媒、たとえば第２世代グラブス触媒のルテニウム触媒（Ｃｌ₂（ＰＣｙ₃）（ＩＭｅｓ）Ｒｕ＝ＣＨＰｈ）を用いて、アリル（ｍ＝１）またはビニル（ｍ＝０）誘導体２０を、ビニルアセトアミド（ｑ＝１）またはアクリルアミド（ｑ＝０）誘導体２１とカップリングさせる、交差メタセシス戦略を示す。エステルの加水分解およびアミン保護基の除去により、アミノ酸２３が得られる。続くスキーム１に記載のアミドカップリングにより、大環状分子２４が得られる。二重結合を触媒水素化によって還元して、飽和Ｌ基を有する大環状分子２５が得られ得る。

式（Ｉ）の化合物を調製するためのベンジルアミン中間体の合成をスキーム８および９に示す。スキーム８は、Ｒ⁵＝Ｈであるベンジルアミン中間体の調製を示す。ニトロフッ化物３６をチオールで処理して、スルフィド３７が得られ得る。化合物３７をｍＣＰＢＡで酸化してスルホン３８とすることができる。続く触媒水素化によりアニリン３９が得られ、これはＭ＝−ＣＯＮＨ−および−ＳＯ₂ＮＨ−である大環状分子の合成に有用な中間体である。あるいは、３７の鉄／酢酸還元を行ってアニリン４０とし、次いでボラン還元を行うことで、ベンジルアミン４１が得られる。続く、たとえばＣｂｚ−Ｃｌおよび塩基を用いた保護により、中間体４２が得られ、これも、Ｍ＝−ＣＯＮＨ−および−ＳＯ₂ＮＨ−である大環状分子の合成に有用である。スルフィドを酸化してスルホンとすることは、合成の後の段階でｍＣＰＢＡを用いて達成することができる。これらのベンジルアミン中間体をＡ環中間体とカップリングして主要な中間体２を得る方法を実施例中で与える。

Ｈ以外のＲ⁵置換基を有するベンジルアミン中間体の合成を、スキーム９に示すように達成することができる。ニトロフッ化物４３をチオールで処理して、スルフィドが得られ得る。その後、酸塩化物を介して酸をメチルアミド４４に変換することができる。続く、鉄／酢酸およびボランを用いた還元により、ベンジルアミン４６が得られる。これらは、たとえばＣｂｚ誘導体４７として保護してもよく、これはＭ＝−ＣＯＮＨ−および−ＳＯ₂ＮＨ−である大環状分子の合成に有用な中間体である。スルフィドを酸化してスルホンとすることは、合成の後の段階でｍＣＰＢＡを用いて達成することができる。

スキーム１０は、Ｙ＝Ｏであり、Ｍ＝−ＣＯＮＨ−である化合物の代替手法を示す。閉環はカルバメートの形成によって達成される。化合物４８（スキーム１〜４に従って調製）を脱保護（ＰＧ’保護基）して酸４９が得られ、次いでこれをアミン５０とカップリングさせてアミド５１が得られる。アミド結合の形成後、第２の保護基（ＰＧ’’保護基）の除去およびニトロ官能基の還元（Ｈ₂、Ｐｄ−ＣまたはＦｅ、ＡｃＯＨなどの還元条件）により、アミノアルコール５２が得られる。これらの中間体をホスゲン（またはトリホスゲンなどのホスゲン等価物）で処理して塩化カルバミン酸中間体をインサイツで作製し、次いでこの中間体を、ＤＣＭまたはアセトニトリル中のトリエチルアミンまたはヒューニッヒ塩基などの塩基性反応混合物にゆっくりと加えることで大環状化がもたらされ、化合物５３が得られる。

本明細書中に記載する本発明の化合物は不斉中心を有し得る。たとえば、式（Ｉ）中のキラル炭素原子（以下にアステリスクで示す）は、ＳまたはＲ立体配置のどちらかで存在する。したがって、式（Ｉ）のそれぞれの化合物の立体異性配置が本発明の一部であるとみなされる。好ましい立体異性の実施形態では、本発明は、式（Ｉ）のすべての実施形態について示したキラル炭素のＲ立体配置、またはその互変異性体、医薬上許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ形態を提供する。

（Ｉ）

以下の実験手順では、別段に指定しない限りは、溶液比は容量関係を表す。ＮＭＲ化学シフト（δ）は、百万分率（ｐｐｍ）で報告する。

生成物は、以下を用いた、ＤｉｓｃｏｖｅｒｙＶＰソフトウェアを実行中のＳｈｉｍａｄｚｕ分析用ＨＰＬＣシステムで実施した逆相分析用ＨＰＬＣによって分析した：カラム１（ＳｕｎＦｉｒｅＣ１８；３．５ｕｍ；４．６×１５０ｍｍ）およびカラム２（ＸＢｒｉｄｇｅＰｈｅｎｙｌ３．５ｕｍ；４．６×１５０ｍｍ）、１ｍＬ／分で溶出、１００％のＡ〜１００％のＢの１０分間の勾配、１００％のＢで５分間保持しつつ、２２０ｎＭおよび２５４ｎＭで監視。純度は２５４ｎＭで報告した。以下の溶媒系を用いた：方法Ａ：溶媒Ａ：１０％のメタノール、９０％の水、０．０５％のＴＦＡ；溶媒Ｂ：１０％の水、９０％のメタノール、０．０５％のＴＦＡ、ＵＶ２５４ｎｍ）および方法Ｂ：溶媒Ａ：５％のアセトニトリル、９５％の水、０．０５％のＮＨ₄ＨＣＯ₃。溶媒Ｂ：９５％のアセトニトリル、５％の水、０．０５％のＮＨ₄ＨＣＯ₃。中間体および最終生成物の精製は、順相または逆相クロマトグラフィーのどちらかで実施した。順相クロマトグラフィーは、ＩＳＣＯＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（商標）システムで実施し、充填済みＳｉＯ₂カートリッジを用いて、ヘキサンおよび酢酸エチルの勾配で溶出させた。逆相調製用ＨＰＬＣは、以下を用いた、ＤｉｓｃｏｖｅｒｙＶＰソフトウェアを実行中のＳｈｉｍａｄｚｕ調製用ＨＰＬＣシステムを用いて実施した：方法Ａ：ＷａｔｅｒｓＳｕｎｆｉｒｅ５μｍＣ１８３０×１００ｍｍカラム、１０分間の勾配、４０ｍＬ／分、１００％のＡ〜１００％のＢ（Ａ：１０％のメタノール、８９．９％の水、０．１％のＴＦＡ；Ｂ：１０％の水、８９．９％のメタノール、０．１％のＴＦＡ、ＵＶ２２０ｎｍ）、方法Ｂ：ＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘＡＸＩＡＬｕｎａ５μｍＣ１８３０×７５ｍｍカラム、１０分間の勾配、４０ｍＬ／分、１００％のＡ〜１００％のＢ（Ａ：１０％のアセトニトリル、８９．９％の水、０．１％のＴＦＡ；Ｂ：１０％の水、８９．９％のアセトニトリル、０．１％のＴＦＡ、ＵＶ２２０ｎｍ）、方法Ｃ：ＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘＬｕｎａ５μｍＣ１８３０×１００ｍｍカラム、１０分間の勾配、４０ｍＬ／分、１００％のＡ〜１００％のＢ（Ａ：１０％のアセトニトリル、８９．９％の水、０．１％のＴＦＡ；Ｂ：１０％の水、８９．９％のアセトニトリル、０．１％のＴＦＡ、ＵＶ２２０ｎｍ）、または方法Ｄ：ＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘＬｕｎａ５μｍＣ１８３０×１００ｍｍカラム、１０分間の勾配、４０ｍＬ／分、１００％のＡ〜１００％のＢ（Ａ：１０％のメタノール、８９．９％の水、０．１％のＴＦＡ；Ｂ：１０％の水、８９．９％のメタノール、０．１％のＴＦＡ、ＵＶ２２０ｎｍ）。ＬＣＭＳクロマトグラムは、上述の分析用で利用したものと同一のカラムおよび条件を用いて、ＭａｓｓＬｙｎｘバージョン３．５ソフトウェアを実行中のＷａｔｅｒｓＺＱ質量分析装置と接続した、ＤｉｓｃｏｖｅｒｙＶＰソフトウェアを実行中のＳｈｉｍａｄｚｕＨＰＬＣシステムで得た。

ＩＶ．生物学
血液凝固は生物の止血の制御に必須であるが、これは多くの病的状態にも関与している。血栓症では、血餅または血栓が形成されて循環を局所的に閉塞させ、虚血および臓器障害を引き起こし得る。あるいは、塞栓形成として知られるプロセスでは、血餅が外れ、その後、遠位の血管で捕捉され、ここで再度虚血および臓器障害を引き起こし得る。病理学的な血栓の形成から生じる疾患は血栓塞栓性障害と総称され、急性冠血管症候群、不安定狭心症、心筋梗塞、心腔の血栓症、虚血性脳卒中、深部静脈血栓症、末梢動脈閉塞性疾患、一過性虚血性発作、および肺塞栓症が含まれる。さらに、血栓症は、カテーテル、ステント、および人工心臓弁を含めた、血液と接触する人工表面で生じる。

一部の条件は、血栓症を発生する危険性に寄与する。たとえば、血管壁の変質、血液流の変化、および血管区画の組成の変化がある。これらの危険因子は、総合的にウィルヒョウ三徴候として知られている。（Hemostasis and Thrombosis, Basic Principles and Clinical practice, page 853, 5^th Edition, 2006, Colman, R.W. et al.編Published by Lippincott Williams & Wilkins）

抗血栓剤は、しばしば、ウィルヒョウ三徴候の危険因子の素因が１つまたは複数存在することが原因で血栓塞栓性疾患を発生する危険性にある患者に、閉塞性血栓の形成を予防するために与える（一次予防）。たとえば、整形外科手術の設定（たとえば、股関節および膝関節の置換術）では、しばしば抗血栓剤を外科的処置の前に投与する。抗血栓剤は、血管流の変化（静止）、潜在的な外科的血管壁傷害、および手術に関連する急性期反応による血液組成の変化によって発揮される血管形成促進性刺激を均衡する。一次予防のために抗血栓剤を使用する別の例は、血栓性心血管病を発生する危険性にある患者における、血小板活性化阻害剤であるアスピリンの投薬である。十分に認識されているこの設定の危険因子には、年齢、男性、高血圧、真性糖尿病、脂質変化、および肥満症が含まれる。

抗血栓剤はまた、最初の血栓の発症後の二次予防にも効能が示されている。たとえば、第Ｖ因子（第Ｖ因子ライデンとしても知られる）に突然変異を有し、さらなる危険因子（たとえば妊娠）を有する患者に、静脈血栓症の再発を予防するために抗凝血剤を投薬する。別の例は、急性心筋梗塞または急性冠血管症候群の病歴を有する患者における心血管イベントの二次予防を内含する。臨床的設定では、アスピリンおよびクロピドグレル（または他のチエノピリジン）の組合せを用いて、２回目の血栓イベントを予防し得る。

抗血栓剤は、病状が開始した後にそれを治療するためにも与える（すなわち、その発達を停止させることによる）。たとえば、深部静脈血栓症を示す患者は、静脈閉塞のさらなる成長を防止するために抗凝血剤（すなわち、ヘパリン、ワルファリン、またはＬＭＷＨ）で治療する。徐々に、血管形成促進因子と抗凝血／線維素溶解促進経路との間のバランスが、後者を支持する形で変化するため、これらの薬剤は病状の回帰ももたらす。動脈血管床の例には、血管閉塞のさらなる成長を防止し、最終的に血栓閉塞の回帰をもたらすために、急性心筋梗塞または急性冠血管症候群に罹患している患者をアスピリンおよびクロピドグレルで治療することが含まれる。

したがって、抗血栓剤は、血栓塞栓性障害の一次および二次予防（すなわち、予防または危険性の軽減）、ならびに既に存在する血栓プロセスの治療に幅広く使用されている。血液凝固を阻害する薬物、すなわち抗凝血剤は、「血栓塞栓性障害を予防および治療するための中心的な薬剤」である（Hirsh, J. et al. Blood 2005, 105, 453-463）。

凝血カスケードにおけるその主要な役割ゆえ、研究者らは、第ＶＩＩａ因子の阻害が血栓塞栓性疾患を治療または予防するために使用できると想定している。（Girard, T. J.; Nicholson, N. S. Curr. Opin. Pharmacol. 2001, 1, 159-163；Lazarus, R. A., et al. Curr. Med. Chem. 2004, 11, 2275-2290；Frederick, R. et al. Curr. Med. Chem. 2005, 12, 397-417。）いくつかの研究により、第ＶＩＩａ因子の様々な生物学的阻害剤および小分子阻害剤が、インビボで出血傾向が低い抗血栓性の有効性を有することが確認されている。たとえば、第Ｘ因子の軽鎖と組織因子経路阻害剤の第１クニッツドメインとのハイブリッドを含む第ＶＩＩａ生物学的因子阻害剤ＸＫ１が、動脈血栓症のラットモデルにおいて、出血時間または全血液損失の変化なしに血栓の形成を予防することが実証されている（Szalony, J. A. et al. J. Thrombosis and Thrombolysis 2002, 14, 113-121）。さらに、小分子活性部位に向けられた第ＶＩＩａ因子阻害剤は、動脈血栓症（Suleymanov, O., et al. J Pharmacology and Experimental Therapeutics 2003, 306, 1115-1121；Olivero, A. G. et al. J. Biol. Chem. 2005, 280, 9160-9169；Young, W. B., et al. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2006, 16, 2037-2041；Zbinden, K. G. et al. Bioorg. Med. Chem. 2006, 14, 5357-5369）および静脈血栓症（Szalony, J. A., et al. Thrombosis Research 2003, 112, 167-174；Arnold, C. S., et al. Thrombosis Research 2006, 117, 343-349）の動物モデルにおいて、出血時間または血液損失に対する影響が僅かな、抗血栓性の有効性が実証されている。さらに、第ＶＩＩａ生物学的因子阻害剤組換え線虫抗凝血タンパク質ｃ２（ｒＮＡＰｃ２）が、現在、急性冠血管症候群の治療について臨床調査されている。最初の臨床治験の結果により、ｒＮＡＰｃ２が、膝関節全置換を受けている患者において深部静脈血栓症を予防すること（Lee, A., et al. Circulation 2001, 104, 74-78）、冠血管形成術を受けている患者において全身性トロンビン産生を減少させること（Moons, A. H. M. J. Am. Coll. Cardiol. 2003, 41, 2147-2153）、ならびに急性冠血管症候群に罹患している患者において虚血イベントの規模および期間を減少させること（Giugliano, R. P. et al. World Congress of Cardiology 2006, Barcelona, Poster #3897）が実証されている。

したがって、第ＶＩＩａ因子阻害剤を同定および最適化するための研究が行われている。たとえば、米国特許ＵＳ５，８６６，５４２号は、第ＶＩＩａ因子を阻害する組換え線虫抗凝血タンパク質を記載している。米国特許ＵＳ５，８４３，４４２号は、第ＶＩＩａ因子阻害活性を保有するモノクローナル抗体または抗体断片を開示しており、米国特許ＵＳ５，０２３，２３６号は、第ＶＩＩａ因子を阻害するトリペプチドおよびトリペプチド誘導体を提示している。
いくつかの第ＶＩＩａ因子阻害剤が当分野で記述されているが、血栓塞栓性障害を治療するための、セリンプロテアーゼの改善された阻害剤、特に非ペプチド阻害剤は常に望ましい。本発明は、第ＶＩＩａ凝固因子の阻害剤としての二環状ラクタム誘導体およびその類似体、ひいては血栓塞栓性障害の治療におけるその有用性を開示する。

また、既知のセリンプロテアーゼ阻害剤と比較して、活性化部分トロンボプラスチン時間（ａＰＴＴ）またはプロトロンビン時間（ＰＴ）アッセイなどのインビトロ凝固アッセイにおける活性が改善された新しい化合物を見い出すことが好ましい。（ａＰＴＴおよびＰＴアッセイの説明については、Goodnight, S. H.; Hathaway, W. E. Screening Tests of Hemostasis. Disorders of Thrombosis and Hemostasis: a clinical guide, 2^nd edition, McGraw-Hill: New York, 2001 pp. 41-51を参照されたい）。

また、既知の第ＶＩＩａ因子阻害剤と比較して改善された薬理学的特徴を有する新しい化合物を見い出すことも望ましい。たとえば、他のセリンプロテアーゼと比較して、改善された第ＶＩＩａ因子阻害活性および第ＶＩＩａ因子に対する改善された選択性を有する新しい化合物を見い出すことが好ましい。また、例として示し、限定することを意図しない以下の分類のうちの１つまたは複数において有利かつ改善された特徴を有する化合物を見い出すことも、望ましいかつ好ましい：（ａ）経口生体利用度、半減期、およびクリアランスを含めた薬物動態学特性；（ｂ）医薬特性；（ｃ）必要用量；（ｄ）血中濃度の最高最低間を減少させる要素；（ｅ）受容体の場所で活性薬物の濃度を増加させる要素；（ｆ）臨床的薬物間相互作用の傾向を軽減させる要素；（ｇ）他の生物学的標的に対する選択性を含めた有害な副作用の潜在性を減少させる要素；ならびに（ｈ）製造コストまたは実行可能性を改善させる要素。
本明細書中で使用する用語「患者」には、すべての哺乳動物種が包含される。

本明細書中で使用する「治療すること」または「治療」とは、哺乳動物、特にヒトにおける疾患状態の治療に及び、（ａ）疾患状態を阻害すること、すなわちその発達を停止させること；および／または（ｂ）疾患状態を軽減させること、すなわち病状の回帰をもたらすことが含まれる。
本明細書中で使用する「予防（ｐｒｏｐｈｙｌａｘｉｓ）」または「予防（ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ）」とは、臨床的疾患状態の発生率の確率を低下させることを目的とした、哺乳動物、特にヒトにおける無症候性疾患状態の予防的治療に及ぶ。患者は、一般集団と比較して臨床病状を患う危険性を増加させることが知られている要素に基づいて、予防的治療について選択する。「予防」治療は、（ａ）一次予防および（ｂ）二次予防に分けることができる。一次予防とは、臨床病状をまだ提示していない対象における治療と定義され、一方、二次予防は、同一または同様の臨床病状の２回目の発生の予防と定義される。

本明細書中で使用する「危険性の軽減」とは、臨床病状の発達の発生率を低下させる治療に及ぶ。したがって、一次および二次予防治療は危険性の軽減の例である。
「治療上有効な量」には、単独でまたは他の活性成分と組み合わせて投与した場合に、第ＶＩＩａ因子を阻害するまたは本明細書中に記載した障害を予防もしくは治療するために有効な、本発明の化合物の量が含まれることを意図する。組合せに適用した場合、この用語は、組み合わせて、連続的にまたは同時に投与するかにかかわらず、予防的または治療的効果をもたらす、合わせた量の活性成分をいう。

本明細書中で使用する用語「血栓症」、血栓（複数可）、すなわち、その血管によって供給される組織の虚血または梗塞を引き起こし得る血管内の凝固の形成または存在をいう。本明細書中で使用する用語「塞栓症」とは、血流によってその滞在部位に運ばれた血餅または外来物質による、動脈の突発的な遮断をいう。本明細書中で使用する用語「血栓塞栓症」とは、血管の閉塞をいい、血栓物質が血流によって発生部位から運ばれて、別の血管を塞ぐ。用語「血栓塞栓性障害」は、「血栓性」および「塞栓性」障害をどちらも内含する（上記に定義）。

本明細書中で使用する用語「血栓塞栓性障害（または状態）」には、動脈もしくは静脈の心血管または脳血管の血栓塞栓性障害、および心室または末梢循環内の血栓塞栓性障害が含まれる。本明細書中で使用する用語「血栓塞栓性障害」にはまた、それだけには限定されないが、不安定狭心症または他の急性冠血管症候群、心房細動、最初または再発性の心筋梗塞、虚血性突然死、一過性虚血性発作、脳卒中、アテローム性動脈硬化症、末梢動脈閉塞性疾患、静脈血栓症、深部静脈血栓症、血栓性静脈炎、動脈塞栓症、冠動脈血栓症、大脳動脈血栓症、大脳塞栓症、腎臓塞栓症、肺塞栓症、および血液が血栓症を促進する人工表面に露出される医療用移植片、装置、または手順から生じる血栓症から選択される特定の障害も含まれる。医療移植片または装置には、それだけには限定されないが、人工弁（ｐｒｏｓｔｈｅｔｉｃｖａｌｖｅ）、人工弁（ａｒｔｉｆｉｃｉａｌｖａｌｖｅ）、留置カテーテル、ステント、血液酸素供給器（ｂｌｏｏｄｏｘｙｇｅｎａｔｏｒ）、シャント、血管アクセス口、および血管移植片が含まれる。この手順には、それだけには限定されないが、心肺バイパス、経皮冠動脈インターベンション、および血液透析が含まれる。別の実施形態では、用語「血栓塞栓性障害」には、急性冠血管症候群、脳卒中、深部静脈血栓症、および肺塞栓症が含まれる。

別の実施形態では、本発明は、血栓塞栓性障害を治療する方法を提供し、血栓塞栓性障害は、不安定狭心症、急性冠血管症候群、心房細動、心筋梗塞、一過性虚血性発作、脳卒中、アテローム性動脈硬化症、末梢動脈閉塞性疾患、静脈血栓症、深部静脈血栓症、血栓性静脈炎、動脈塞栓症、冠動脈血栓症、大脳動脈血栓症、大脳塞栓症、腎臓塞栓症、肺塞栓症、および血液が血栓症を促進する人工表面に露出される医療用移植片、装置、または手順から生じる血栓症から選択される。別の実施形態では、本発明は、血栓塞栓性障害を治療する方法を提供し、血栓塞栓性障害は、急性冠血管症候群、脳卒中、静脈血栓症、心房細動、ならびに医療移植片および装置から生じる血栓症から選択される。

別の実施形態では、本発明は、血栓塞栓性障害の一次予防の方法を提供し、血栓塞栓性障害は、不安定狭心症、急性冠血管症候群、心房細動、心筋梗塞、虚血性突然死、一過性虚血性発作、脳卒中、アテローム性動脈硬化症、末梢動脈閉塞性疾患、静脈血栓症、深部静脈血栓症、血栓性静脈炎、動脈塞栓症、冠動脈血栓症、大脳動脈血栓症、大脳塞栓症、腎臓塞栓症、肺塞栓症、および血液が血栓症を促進する人工表面に露出される医療用移植片、装置、または手順から生じる血栓症から選択される。別の実施形態では、本発明は、血栓塞栓性障害の一次予防の方法を提供し、血栓塞栓性障害は、急性冠血管症候群、脳卒中、静脈血栓症、ならびに医療移植片および装置から生じる血栓症から選択される。

別の実施形態では、本発明は、血栓塞栓性障害の二次予防の方法を提供し、血栓塞栓性障害は、不安定狭心症、急性冠血管症候群、心房細動、再発性心筋梗塞、一過性虚血性発作、脳卒中、アテローム性動脈硬化症、末梢動脈閉塞性疾患、静脈血栓症、深部静脈血栓症、血栓性静脈炎、動脈塞栓症、冠動脈血栓症、大脳動脈血栓症、大脳塞栓症、腎臓塞栓症、肺塞栓症、および血液が血栓症を促進する人工表面に露出される医療用移植片、装置、または手順から生じる血栓症から選択される。別の実施形態では、本発明は、血栓塞栓性障害の二次予防の方法を提供し、血栓塞栓性障害は、急性冠血管症候群、脳卒中、心房細動および静脈血栓症から選択される。

本明細書中で使用する用語「脳卒中」とは、総頸動脈、頸動脈内、または脳内動脈の閉塞性血栓症から生じる塞栓性脳卒中またはアテローム血栓性脳卒中をいう。

血栓症には、血管閉塞（たとえばバイパス後）および再閉塞（たとえば、経皮的経管的冠血管形成術中またはその後）が含まれることに注目されたい。血栓塞栓性障害は、それだけには限定されないが、アテローム性動脈硬化症、手術または手術の合併症、長期不動、心房細動、先天性血栓形成傾向、癌、糖尿病、医薬品またはホルモン剤の影響、および妊娠の合併症が含まれる状態から生じ得る。

血栓塞栓性障害は、アテローム性動脈硬化症に罹患している患者としばしば関連づけられる。アテローム性動脈硬化症の危険因子には、それだけには限定されないが、男性、年齢、高血圧、脂質障害、および真性糖尿病が含まれる。アテローム性動脈硬化症の危険因子は、同時にアテローム性動脈硬化症、すなわち血栓塞栓性障害の合併症の危険因子でもある。

同様に、動脈細動は、血栓塞栓性障害としばしば関連づけられる。動脈細動および続く血栓塞栓性障害の危険因子には、心血管病、リウマチ性心疾患、非リウマチ性僧帽弁疾患、高血圧性心血管病、慢性肺疾患、および様々な種々の心臓異常ならびに甲状腺中毒症が含まれる。

真性糖尿病は、アテローム性動脈硬化症および血栓塞栓性障害としばしば関連づけられる。より一般的な２型の危険因子には、それだけには限定されないが、家族歴、肥満症、運動不足、人種／民族性、以前から障害性の空腹時血糖またはグルコース負荷試験、妊娠糖尿病の病歴または「大きな赤ん坊」の出産、高血圧、低ＨＤＬコレステロール、および多嚢胞性卵巣症候群が含まれる。
先天性血栓形成傾向の危険因子には、凝固因子の機能の突然変異の獲得または抗凝血もしくは線維素溶解経路の機能喪失の突然変異が含まれる。

血栓症は、様々な腫瘍種、たとえば、膵臓癌、乳癌、脳腫瘍、肺癌、卵巣癌、前立腺癌、胃腸管系悪性疾患、およびホジキンまたは非ホジキンリンパ腫と関連づけられている。最近の研究により、血栓症に罹患している患者における癌の頻度は、一般集団における特定の癌種の頻度を反映していることが示唆されている。（Levitan, N. et al. Medicine (Baltimore) 1999, 78(5):285-291；Levine M. et al. N Engl J Med 1996, 334(11):677-681；Blom, J. W. et al. JAMA: 2005, 293(6):715-722。）したがって、男性において血栓症に関連づけられている最も一般的な癌は、前立腺、結腸直腸、脳、および肺の癌であり、女性では乳房、卵巣、および肺の癌である。癌患者における静脈血栓塞栓症（ＶＴＥ）の観察率は顕著である。様々な腫瘍種間のＶＴＥの割合の変動は、患者集団の選択に関連している可能性が最も高い。血栓症の危険性にある癌患者は、以下の危険因子の任意のものまたはすべてを保有し得る：（ｉ）癌の段階（すなわち転移の存在）、（ｉｉ）中心静脈カテーテルの存在、（ｉｉｉ）手術および化学療法を含めた抗癌治療、ならびに（ｉｖ）ホルモン剤および抗血管形成薬。したがって、血栓塞栓性障害を予防するために進行腫瘍を有する患者にヘパリンまたは低分子ヘパリンを投薬することは、一般的な臨床的実施である。いくつかの低分子ヘパリン調製物がこれらの適応症用にＦＤＡによって認可されている。

医療的癌患者においてＶＴＥの予防を考慮する際には、３つの主要な臨床的状況が存在する：（ｉ）患者が長期間寝たきりである；（ｉｉ）外来患者が化学療法または放射線を受けている；および（ｉｉｉ）患者は留置中心静脈カテーテルを有している。未分画ヘパリン（ＵＦＨ）および低分子量ヘパリン（ＬＭＷＨ）は、手術を受けている癌患者において有効な抗血栓剤である。（Mismetti, P. et al. British Journal of Surgery 2001, 88:913-930。）

Ａ．インビトロアッセイ
第ＶＩＩａ、ＩＸａ、Ｘａ、ＸＩａ、ＸＩＩａ凝固因子またはトロンビンの阻害剤としての本発明の化合物の有効性は、それぞれ関連する精製セリンプロテアーゼおよび適切な合成基質を用いて決定することができる。関連するセリンプロテアーゼによる発色基質の加水分解速度を、本発明の化合物が存在しない場合および存在する場合のどちらでも測定した。基質の加水分解によりパラ−ニトロアニリン（ｐＮＡ）の放出がもたらされ、これを４０５ｎＭの吸光度の増加を測定することによって分光光度観察するか、またはアミノメチルクマリン（ＡＭＣ）の放出がもたらされ、これを３８０ｎＭで励起させて４６０ｎＭで発光の増加を測定することによって分光蛍光分析観察した。阻害剤が存在する場合の４０５ｎＭで吸光度変化の速度の低下は、酵素阻害の指標である。そのような方法は当業者に知られている。このアッセイの結果は阻害定数Ｋ_iとして表す。
第ＶＩＩａ因子の決定は、０．５％のＰＥＧ８０００を含む０．００５Ｍの塩化カルシウム、０．１５Ｍの塩化ナトリウム、０．０５ＭのＨＥＰＥＳバッファー、ｐＨ７．５中で行った。決定は、精製ヒト第ＶＩＩａ因子（ＨａｅｍａｔｏｌｏｇｉｃＴｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）または組換えヒト第ＶＩＩａ因子（ＮｏｖｏＮｏｒｄｉｓｋ）を１〜５ｎＭの最終アッセイ濃度、組換え可溶性組織因子を１０〜４０ｎＭ濃度、および合成基質Ｈ−Ｄ−Ｉｌｅ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−ｐＮＡ（Ｓ−２２８８；ＣｈｒｏｍｏｇｅｎｉｘまたはＢＭＰＭ−２；ＡｎａＳｐｅｃ）を０．００１〜０．００７５Ｍの濃度で使用して行った。

第ＩＸａ因子の決定は、０．００５Ｍの塩化カルシウム、０．１Ｍの塩化ナトリウム、０．０００１ＭのＲｅｆｌｕｄａｎ（Ｂｅｒｌｅｘ）、０．０５Ｍのトリス塩基および０．５％のＰＥＧ８０００、ｐＨ７．４中で行った。Ｒｅｆｌｕｄａｎは、ヒト第ＩＸａ因子の市販の調製物中の少量のトロンビンを阻害するために加えた。決定は、精製ヒト第ＩＸａ因子（ＨａｅｍａｔｏｌｏｇｉｃＴｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）を２０〜１００ｎＭの最終アッセイ濃度、および合成基質ＰＣＩＸＡ２１００−Ｂ（ＣｅｎｔｅｒＣｈｅｍ）またはＰｅｆａｆｌｕｏｒＩＸａ３６８８（Ｈ−Ｄ−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ−ＡＭＣ；ＣｅｎｔｅｒＣｈｅｍ）を０．０００４〜０．０００５Ｍの濃度で使用して行った。
第Ｘａ因子の決定は、０．２Ｍの塩化ナトリウムおよび０．５％のＰＥＧ８０００を含む０．１Ｍのリン酸ナトリウムバッファー、ｐＨ７．４中で行った。決定は、精製ヒト第Ｘａ因子（ＨａｅｍａｔｏｌｏｇｉｃＴｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）を１５０〜１０００ｐＭの最終アッセイ濃度、および合成基質Ｓ−２２２２（Ｂｚ−Ｉｌｅ−Ｇｌｕ（γ−ＯＭｅ、５０％）−Ｇｌｙ−Ａｒｇ−ｐＮＡ；Ｃｈｒｏｍｏｇｅｎｉｘ）を０．０００２〜０．０００３５Ｍの濃度で使用して行った。

第ＸＩａ因子の決定は、１４５ｍＭのＮａＣｌ、５ｍＭのＫＣｌ、および０．１％のＰＥＧ８０００（ポリエチレングリコール；ＪＴＢａｋｅｒまたはＦｉｓｈｅｒＳｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）を含む５０ｍＭのＨＥＰＥＳバッファー、ｐＨ７．４中で行った。決定は、精製ヒト第ＸＩａ因子を７５〜２００ｐＭの最終濃度（ＨａｅｍａｔｏｌｏｇｉｃＴｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）および合成基質Ｓ−２３６６（ｐｙｒｏＧｌｕ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−ｐＮＡ；Ｃｈｒｏｍｏｇｅｎｉｘ）を０．０００２〜０．００１Ｍの濃度で使用して行った。
第ＸＩＩａ因子の決定は、１４５ｍＭのＮａＣｌ、５ｍＭのＫＣｌ、および０．１％のＰＥＧ８０００を含む５０ｍＭのＨＥＰＥＳバッファー、ｐＨ７．４中で行った。決定は、精製ヒト第ＸＩＩａ因子を４ｎＭの最終濃度（ＡｍｅｒｉｃａｎＤｉａｇｎｏｓｔｉｃａ）および合成基質Ｓｐｅｃｔｒｏｚｙｍｅ＃３１２（ｐｙｒｏＧｌｕ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−ｐＮＡ；ＡｍｅｒｉｃａｎＤｉａｇｎｏｓｔｉｃａ）を０．０００１５Ｍの濃度で使用して行った。

トロンビンの決定は、０．２Ｍの塩化ナトリウムおよび０．５％のＰＥＧ８０００を含む０．１Ｍのリン酸ナトリウムバッファー、ｐＨ７．５中で行った。決定は、精製ヒトαトロンビン（ＨａｅｍａｔｏｌｏｇｉｃＴｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓまたはＥｎｚｙｍｅＲｅｓｅａｒｃｈＬａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）を２００〜２５０ｐＭの最終アッセイ濃度および合成基質Ｓ−２３６６（ｐｙｒｏＧｌｕ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−ｐＮＡ；Ｃｈｒｏｍｏｇｅｎｉｘ）を０．０００２〜０．０００２６Ｍの濃度で使用して行った。

それぞれのプロテアーゼによる基質の加水分解のミカエリス定数Ｋ_mは、２５℃で、ラインウィーバーおよびバークの方法を用いて決定した。Ｋ_iの値は、阻害剤の存在下でプロテアーゼを基質と反応させることによって決定した。反応を２０〜１８０分間の期間（プロテアーゼに応じて）進行させ、速度（吸光度の変化対時間の割合）を測定した。以下の関係性を用いてＫ_i値を計算した：
１つの結合部位を有する競合的阻害剤について（ｖ_o−ｖ_s）／ｖ_s＝Ｉ／（Ｋ_i（１＋Ｓ／Ｋ_m））；または
競合的阻害剤についてｖ_s／ｖ_o＝Ａ＋（（Ｂ−Ａ）／１＋（（ＩＣ₅₀／（Ｉ）ⁿ）））および
Ｋ_i＝ＩＣ₅₀／（１＋Ｓ／Ｋ_m）
［式中：
ｖ_oは、阻害剤が存在しない場合の対照の速度であり；
ｖ_sは、阻害剤が存在する場合の速度であり；
Ｉは、阻害剤の濃度であり；
Ａは、最小残存活性であり（通常は０に固定）；
Ｂは、最大残存活性であり（通常は１．０に固定）；
ｎは、ヒル係数、すなわち潜在的な阻害剤結合部位の数および協同性尺度であり；
ＩＣ₅₀は、アッセイ条件下において５０％の阻害を生じる阻害剤の濃度であり；
Ｋ_iは、酵素：阻害剤の複合体の解離定数であり；
Ｓは、基質の濃度であり；
Ｋ_mは、基質のミカエリス定数である］。

化合物の選択性は、所定のプロテアーゼのＫ_i値と目的のプロテアーゼのＫ_i値との比をとることによって評価し得る（すなわち、ＦＶＩＩａ対プロテアーゼＰの選択性＝プロテアーゼＰのＫ_i／ＦＶＩＩａのＫ_i）。＞２０の選択性の比を有する化合物が選択的であるとみなされる。＞１００の選択性の比を有する化合物が好ましく、＞５００の選択性の比を有する化合物がより好ましい。

凝血阻害剤としての本発明の化合物の有効性は、標準または改変凝固アッセイを用いて決定することができる。阻害剤の存在下における血漿凝固時間の増加は、抗凝血の指標である。相対凝固時間とは、阻害剤が存在する場合の凝固時間を阻害剤が存在しない場合の凝固時間で除算したものである。このアッセイの結果は、凝固時間を５０または１００％延長するために必要な阻害剤の濃度をそれぞれＩＣ１．５×またはＩＣ２×として表し得る。ＩＣ１．５×またはＩＣ２×は、相対凝固時間対阻害剤濃度のプロットから、ＩＣ１．５×またはＩＣ２×に全体にわたる阻害剤の濃度を用いて直線補間によって判明する。

凝固時間は、クエン酸添加正常ヒト血漿およびいくつかの実験動物種（たとえば、ラット、またはウサギ）から得た血漿を用いて決定する。１０ｍＭのＤＭＳＯストック溶液から開始して、化合物を血漿中に溶かす。ＤＭＳＯの最終濃度は２％未満である。血漿凝固アッセイは自動凝血分析機（Ｓｙｓｍｅｘ、Ｄａｄｅ−Ｂｅｈｒｉｎｇ、イリノイ州）で行う。同様に、凝固時間を、本発明の化合物を投薬した実験動物種またはヒトから決定することができる。

活性化部分トロンボプラスチン時間（ａＰＴＴ）は、Ａｌｅｘｉｎ（ＴｒｉｎｉｔｙＢｉｏｔｅｃｈ、アイルランド）を用いて、添付文書の指示に従って決定する。血漿（０．０５ｍＬ）を３７℃まで１分間温める。Ａｌｅｘｉｎ（０．０５ｍＬ）を血漿に加え、さらに２〜５分間インキュベーションする。塩化カルシウム（２５ｍＭ、０．０５ｍＬ）を反応に加えて凝血を開始させる。凝固時間は、塩化カルシウムを加えた時点から血餅が検出されるまでの時間の秒数である。
プロトロンビン時間（ＰＴ）は、トロンボプラスチン（ＴｈｒｏｍｂｏｐｌａｓｔｉｎＣＰｌｕｓ、Ｄａｄｅ−Ｂｅｈｒｉｎｇ、イリノイ州）を用いて、添付文書の指示に従って決定する。血漿（０．０５ｍＬ）を３７℃まで１分間温める。トロンボプラスチン（０．１ｍＬ）を血漿に加えて凝血を開始させる。凝固時間は、トロンボプラスチンを加えた時点から血餅が検出されるまでの時間の秒数である。

Ｂ．インビボアッセイ
抗血栓剤としての本発明の化合物の有効性は、インビボ電気誘発頸動脈血栓症モデルおよびインビボウサギ動静脈シャント血栓症モデルを含めた、関連するインビボ血栓症モデルを用いて決定することができる。

ａ．インビボ電気誘発頸動脈血栓症（ＥＣＡＴ）モデル
Wong et al. (J Pharmacol Exp Ther 2000, 295, 212-218)によって記載されているウサギＥＣＡＴモデルを本研究で使用することができる。雄のニュージーランドホワイトラビットをケタミン（５０ｍｇ／ｋｇ＋５０ｍｇ／ｋｇ／時間、筋肉内注射）およびキシラジン（１０ｍｇ／ｋｇ＋１０ｍｇ／ｋｇ／時間、筋肉内注射）で麻酔する。これらの麻酔剤は、必要に応じて追加する。血流を監視するために、電磁気流プローブを単離した頸動脈のセグメント上に配置する。試験薬剤またはビヒクルは、血栓症を開始させる前または後に与える（静脈内、腹腔内、皮下、または経口）。血栓症を開始させる前の薬物治療を用いて、血栓形成を予防およびその危険性を軽減させる試験薬剤の能力をモデリングし、一方で、開始後の投薬は、既存の血栓性疾患を治療する能力をモデリングするために使用する。血栓形成は、外部のステンレス鋼双極電極を用いた３分間、４ｍＡの頸動脈の電気刺激によって誘発する。頸動脈血流を９０分間の期間にわたって連続的に測定して、血栓誘発性の閉塞を監視する。９０分間にわたる全頸動脈血流は、台形公式によって計算する。その後、９０分間にわたる全頸動脈血流を、対照血流を連続的に９０分間維持した場合にもたらされる全対照頸動脈血流の割合に変換することによって、９０分間にわたる平均頸動脈流を決定する。化合物のＥＤ₅₀（９０分間にわたる平均頸動脈血流を対照の５０％まで増加させた用量）は、ヒルのＳ字形Ｅ_max方程式を用いて、非線形最小二乗回帰プログラムによって推定する（ＤｅｌｔａＧｒａｐｈ；ＳＰＳＳＩｎｃ．、イリノイ州Ｃｈｉｃａｇｏ）。

ｂ．インビボウサギ動静脈（ＡＶ）シャント血栓症モデル
Wong et al. (Wong, P. C. et al. J Pharmacol Exp Ther 2000, 292, 351-357)によって記載されているウサギＡＶシャントモデルを本研究で使用することができる。雄のニュージーランドホワイトラビットをケタミン（５０ｍｇ／ｋｇ＋５０ｍｇ／ｋｇ／時間、筋肉内注射）およびキシラジン（１０ｍｇ／ｋｇ＋１０ｍｇ／ｋｇ／時間、筋肉内注射）で麻酔する。これらの麻酔剤は、必要に応じて追加する。大腿動脈、頸静脈および大腿静脈を単離し、カテーテル挿入する。生理食塩水を満たしたＡＶシャント装置を、大腿動脈および大腿静脈のカニューレの間に接続する。ＡＶシャント装置は、タイゴンチューブの外部品（長さ＝８ｃｍ；内径＝７．９ｍｍ）およびチューブの内部品（長さ＝２．５ｃｍ；内径＝４．８ｍｍ）からなる。ＡＶシャントはまた、長さ８ｃｍの２−０絹糸も含む（Ｅｔｈｉｃｏｎ、ニュージャージー州Ｓｏｍｅｒｖｉｌｌｅ）。血液は、大腿動脈からＡＶ−シャントを介して大腿静脈内へと流れる。血流が絹糸に曝されることで、顕著な血栓の形成が誘発される。４０分後、シャントを取り外し、血栓で覆われた絹糸を秤量する。試験薬剤またはビヒクルは、ＡＶシャントを開く前に与える（静脈内、腹腔内、皮下、または経口）。血栓形成の％阻害をそれぞれの治療群について決定する。ＩＤ₅₀値（血栓形成の５０％の阻害を生じる用量）は、ヒルのＳ字形Ｅ_max方程式を用いて、非線形最小二乗回帰プログラムによって推定する（ＤｅｌｔａＧｒａｐｈ；ＳＰＳＳＩｎｃ．、イリノイ州Ｃｈｉｃａｇｏ）。

Ｖ．医薬組成物、配合物および組合せ
本発明の化合物は、錠剤、カプセル（そのそれぞれに持続放出または徐放配合物が含まれる）、丸薬、散剤、顆粒、エリキシル、チンキ剤、懸濁液、シロップ、および乳剤などの経口剤形で投与することができる。これらはまた、すべて医薬分野の技術者に周知の剤形を用いて、静脈内（ボーラスもしくはインフュージョン）、腹腔内、皮下、または筋肉内の形態でも投与し得る。これらは単独で投与することができるが、一般的には、選択した投与経路および標準の医薬的実施に基づいて選択された医薬担体と共に投与する。

用語「医薬組成物」とは、本発明の化合物を少なくとも１つの追加の医薬的に許容される担体と組み合わせて含む組成物を意味する。「医薬的に許容される担体」とは、生物活性剤を動物、特に哺乳動物にデリバリーするための当分野で一般に許容される媒体をいい、すなわち、投与様式および剤形の性質に応じて、アジュバント、希釈剤などの賦形剤またはビヒクル、保存料、充填剤、流れ調節剤、崩壊剤、湿潤剤、乳化剤、懸濁剤、甘味剤、香味料、香料、抗細菌剤、抗真菌剤、潤滑剤および分注剤が含まれる。医薬的に許容される担体は、十分に当業者の視野内にあるいくつかの要素に従って配合する。これらには、それだけには限定されないが、配合する活性剤の種類および性質；薬剤を含む組成物を投与する対象；組成物の意図する投与経路；ならびに標的とする治療適応症が含まれる。医薬的に許容される担体には、水性および非水性の液体媒体がどちらも含まれ、また、様々な固体および半固体剤形も含まれる。そのような担体には、活性剤に加えていくつかの異なる成分および添加剤が含まれることができ、そのような追加の成分は、当業者に周知の様々な理由、たとえば、活性剤、結合剤などの安定化のために配合物に含められる。適切な医薬的に許容される担体、およびその選択に関連する要素の記載は、たとえばRemington's Pharmaceutical Sciences, 18^th Edition, 1990などの様々な容易に入手可能な情報源中に見つかる。

本発明の化合物の投薬レジメンは、もちろん、特定の薬剤の薬力学的特徴ならびにその投与の様式および経路；レシピエントの種、年齢、性別、健康状態、病状、および重量；症状の性質および程度；同時治療の種類；治療の頻度；投与経路、患者の腎臓および肝臓機能、ならびに所望する効果などの既知の要素に応じて変化する。医師または獣医師は、血栓塞栓性障害の進行の予防、対抗、または停止を行うために必要な薬物の有効量を決定および処方することができる。

一般的な指針として、それぞれの活性成分の１日経口用量は、示した効果のために使用した場合、１日あたり約０．００１〜約１０００ｍｇ／体重１ｋｇ、好ましくは約０．０１〜約１００ｍｇ／体重１ｋｇ、最も好ましくは約０．１〜約２０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲である。静脈内では、最も好ましい用量は、定速インフュージョン中に約０．００１〜約１０ｍｇ／ｋｇ／分の範囲である。本発明の化合物は、１回の１日用量で投与してもよく、または合計１日用量を１日２、３、または４回の分割用量で投与し得る。

本発明の化合物は、非経口投与（たとえば、静脈内、動脈内、筋肉内、または皮下）でも投与することができる。静脈内または動脈内投与した場合、用量を連続的にまたは断続的に与えることができる。さらに、活性医薬成分の徐放性を確実にするために、配合物を筋肉内および皮下デリバリー用に開発することができる。

本発明の化合物は、適切な鼻腔内ビヒクルの局所的使用を介して鼻腔内形態で、または経皮皮膚パッチを用いた経皮経路を介して投与することができる。経皮デリバリー系の形態で投与した場合、用量の投与は、もちろん、投薬レジメン全体にわたって断続的ではなく連続的となる。

化合物は、典型的には、意図する投与形態、たとえば、経口錠剤、カプセル、エリキシル、およびシロップに関して適切に選択され、かつ慣用の医薬的実施に一貫した、適切な医薬希釈剤、賦形剤、または担体（本明細書中で医薬担体と総称する）と混合して投与する。

たとえば、錠剤またはカプセルの形態の経口投与では、活性薬物の構成成分を、ラクトース、デンプン、スクロース、グルコース、メチルセルロース、ステアリン酸マグネシウム、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、マンニトール、ソルビトールなどの経口、無毒性の医薬的に許容される不活性担体と組み合わせることができ；液剤形態の経口投与では、経口薬の構成成分を、エタノール、グリセロール、水などの任意の経口、無毒性の医薬的に許容される不活性担体と組み合わせることができる。さらに、所望または必要に応じて、適切な結合剤、潤滑剤、崩壊剤、および着色料も混合物中に取り込ませることができる。適切な結合剤には、デンプン、ゼラチン、グルコースまたはβ−ラクトース等の天然糖、コーンシロップ、アカシア、トラガカント、またはアルギン酸ナトリウムなどの天然および合成ゴム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ワックスなどが含まれる。これらの剤形中で使用される潤滑剤には、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどが含まれる。崩壊剤には、それだけには限定されないが、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガムなどが含まれる。

本発明の化合物はまた、小単層ベシクル、大単層ベシクル、および多重膜ベシクルなどのリポソームデリバリー系の形態で投与することもできる。リポソームは、コレステロール、ステアリルアミン、またはホスファチジルコリンなどの様々なリン脂質から形成することができる。

本発明の化合物はまた、標的可能な薬物担体として可溶性ポリマーとカップリングさせてもよい。そのようなポリマーには、ポリビニルピロリドン、ピランコポリマー、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミド−フェノール、ポリヒドロキシエチルアスパルトアミドフェノール、またはパルミトイル残基で置換されたポリエチレンオキシド−ポリリシンが含まれることができる。さらに、本発明の化合物は、薬物の徐放性を達成するために有用な生分解性ポリマーのクラス、たとえば、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリ乳酸とポリグリコール酸のコポリマー、ポリεカプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン、ポリシアノアシレート、およびヒドロゲルの架橋結合または両親媒性ブロックコポリマーとカップリングさせてもよい。

投与に適した剤形（医薬組成物）は、１単位用量あたり約１ミリグラム〜約１０００ミリグラムの活性成分を含み得る。これらの医薬組成物では、活性成分は通常、組成物の全重量に基づいて約０．１〜９５重量％の量で存在する。

ゼラチンカプセルは、活性成分およびラクトース、デンプン、セルロース誘導体、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸などの粉末担体を含み得る。同様の希釈剤を用いて圧縮錠剤を作製することができる。錠剤およびカプセルはどちらも、時間単位の一定期間にわたって医薬品の連続放出をもたらすために、持続放出生成物として製造することができる。圧縮錠剤は、不快な味が存在する場合は隠し、錠剤を大気から保護するために糖でコーティングもしくはフィルムでコーティングするか、または胃腸管内での選択的崩壊のために腸溶コーティングすることができる。

経口投与用の液剤剤形は、患者の承諾を増加させるために着色料および香味料を含むことができる。

一般に、水、適切な油、生理食塩水、デキストロース水溶液（グルコース）、ならびに関連する糖溶液およびプロピレングリコールまたはポリエチレングリコールなどのグリコールが、非経口液剤用の適切な担体である。非経口投与用の液剤は、好ましくは、活性成分の水溶性の塩、適切な安定化剤、および必要な場合は、バッファー物質を含む。亜硫酸水素ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、またはアスコルビン酸などの抗酸化剤が、単独でまたは組み合わせて、適切な安定化剤である。また、クエン酸およびその塩ならびにＥＤＴＡナトリウムも使用される。さらに、非経口液剤は、塩化ベンザルコニウム、メチル−またはプロピル−パラベン、およびクロロブタノールなどの保存料を含むことができる。

適切な医薬担体は、当分野の標準の参考書籍であるRemington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Companyに記載されている。

本発明の化合物を他の抗凝血剤と組み合わせる場合、たとえば、１日用量は、患者の体重１キログラムあたり約０．１〜約１００ミリグラムの本発明の化合物および約０．１〜約１００ミリグラムであり得る。錠剤剤形には、一般に、本発明の化合物は１単位用量あたり約５〜約１００ミリグラムの量で存在し、第２の抗凝血剤は１単位用量あたり約１〜約５０ミリグラムの量で存在し得る。

本発明の化合物を抗血小板剤と組み合わせて投与する場合、一般的な指針として、典型的には、１日用量は、患者の体重１キログラムあたり約０．０１〜約２５ミリグラムの本発明の化合物および約５０〜約１５０ミリグラムの抗血小板剤、好ましくは約０．１〜約１ミリグラムの本発明の化合物および約１〜約３ミリグラムの抗血小板剤であり得る。

本発明の化合物を血栓溶解剤と組み合わせて投与する場合、典型的には、１日用量は、患者の体重１キログラムあたり約０．１〜約１ミリグラムの本発明の化合物であってよく、血栓溶解剤の場合は、本発明の化合物と共に投与した場合、単独で投与した場合の血栓溶解剤の通常用量を約５０〜８０％減少してもよい。

特に単一の単位用量として提供した場合、合わせた活性成分間の化学的相互作用の潜在性が存在する。このため、本発明の化合物と第２の治療剤とを単一の単位用量中で組み合わせた場合、活性成分を単一の単位用量中で組み合わせるが、活性成分間の物理的接触を最小限にする（すなわち減少させる）ように配合する。たとえば、１つの活性成分を腸溶コーティングし得る。活性成分の１つを腸溶コーティングすることによって、合わせた活性成分間の接触を最小限にすることが可能となるだけでなく、これらの構成成分のうちの１つが胃ではなく腸管で放出されるように、これらの構成成分のうちの１つを胃腸管内で放出させることが制御可能となる。また、活性成分のうちの１つを、胃腸管全体にわたる持続放出に影響を与え、かつ合わせた活性成分間の物理的接触を最小限にする役割をも果たす物質でコーティングしてもよい。さらに、持続放出される構成成分を、この構成成分の放出が腸管内でのみ起こるように、さらに腸溶コーティングすることができる。さらに別の手法は、活性構成成分をさらに分離するために、一方の構成成分を持続放出および／または腸内放出ポリマーでコーティングし、他の構成成分も低粘度グレードのヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）などのポリマーまたは当分野で知られている他の適切な物質でコーティングする、組合せ生成物の配合を含む。ポリマーコーティングは、他の構成成分との相互作用に対するさらなるバリアーを形成する役割を果たす。

単一の剤形で投与するか別々の形態で投与するかにかかわらないが同時に同一の様式で投与する本発明の組合せ生成物の構成成分間の接触を最小限にするこれらおよび他の方法は、本開示によって当業者に容易に明らかであろう。

別の実施形態では、本発明は、カリウムチャネル開口剤、カリウムチャネル遮断剤、カルシウムチャネル遮断剤、ナトリウム水素交換輸送体阻害剤、抗不整脈剤、抗アテローム性動脈硬化剤、抗凝血剤、抗血栓剤、血栓溶解促進剤、フィブリノーゲン拮抗剤、利尿剤、降圧剤、ＡＴＰａｓｅ阻害剤、鉱質コルチコイド受容体拮抗剤、ホスホジエステラーゼ阻害剤、抗糖尿病剤、抗炎症剤、抗酸化剤、血管形成モジュレーター、抗骨粗鬆症剤、ホルモン補充治療、ホルモン受容体モジュレーター、経口避妊剤、抗肥満剤、抗鬱剤、抗不安剤、抗精神病剤、抗増殖剤、抗腫瘍剤、抗潰瘍および胃食道逆流剤、成長ホルモン剤および／もしくは成長ホルモン分泌促進物質、甲状腺模倣体、抗感染剤、抗ウイルス剤、抗細菌剤、抗真菌剤、コレステロール／脂質降下剤および脂質プロフィール治療、ならびに虚血性プレコンディショニングおよび／もしくは心筋気絶を模倣する薬剤、またはその組合せから選択される追加の治療剤（複数可）をさらに含む医薬組成物を提供する。

別の実施形態では、本発明は、抗不整脈剤、降圧剤、抗凝血剤、抗血小板剤、トロンビン阻害剤、血栓溶解剤、線維素溶解剤、カルシウムチャネル遮断剤、カリウムチャネル遮断剤、コレステロール／脂質低下剤、またはその組合せから選択される追加の治療剤（複数可）をさらに含む医薬組成物を提供する。

別の実施形態では、本発明は、ワルファリン、未分画ヘパリン、低分子量ヘパリン、合成五糖、ヒルジン、アルガトロバン、アスピリン、イブプロフェン、ナプロキセン、スリンダク、インドメタシン、メフェナメート、ジピリダモール、ドロキシカム、ジクロフェナク、スルフィンピラゾン、ピロキシカム、チクロピジン、クロピドグレル、チロフィバン、エプチフィバチド、アブシキシマブ、メラガトラン、キシメラガトラン、ジスルファトヒルジン、組織プラスミノーゲン活性化因子、改変組織プラスミノーゲン活性化因子、アニストレプラーゼ、ウロキナーゼ、およびストレプトキナーゼ、またはその組合せから選択される追加の治療剤（複数可）をさらに含む医薬組成物を提供する。

別の実施形態では、本発明は、追加の治療剤が、ＡＣＥ阻害剤、ＡＴ−１受容体拮抗剤、β−アドレナリン作動性受容体拮抗剤、ＥＴＡ受容体拮抗剤、二重ＥＴＡ／ＡＴ−１受容体拮抗剤、レニン阻害剤（アリスケリン(alliskerin)）および血管ペプチダーゼ阻害剤から選択される降圧剤、イクル（ＩＫｕｒ）阻害剤から選択される抗不整脈剤、トロンビン阻害剤、抗トロンビン−ＩＩＩ活性化剤、ヘパリン補因子ＩＩ活性化剤、他の第ＸＩａ因子阻害剤、他のカリクレイン阻害剤、プラスミノーゲン活性化阻害剤（ＰＡＩ−１）拮抗剤、トロンビン活性化可能線維素溶解阻害剤（ＴＡＦＩ）阻害剤、第ＶＩＩａ因子阻害剤、第ＩＸａ因子阻害剤、および第Ｘａ因子阻害剤から選択される抗凝血剤、もしくはＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａ遮断剤、ＧＰＩｂ／ＩＸ遮断剤、プロテアーゼ活性化受容体１（ＰＡＲ−１）拮抗剤、プロテアーゼ活性化受容体４（ＰＡＲ−４）拮抗剤、プロスタグランジンＥ２受容体ＥＰ３拮抗剤、コラーゲン受容体拮抗剤、ホスホジエステラーゼ−ＩＩＩ阻害剤、Ｐ２Ｙ₁受容体拮抗剤、Ｐ２Ｙ₁₂拮抗剤、トロンボキサン受容体拮抗剤、シクロオキシゲナーゼ−１阻害剤、およびアスピリンから選択される抗血小板剤、またはその組合せである、医薬組成物を提供する。

別の実施形態では、本発明は、追加の治療剤（複数可）が抗血小板剤またはその組合せである医薬組成物を提供する。

別の実施形態では、本発明は、追加の治療剤が抗血小板剤クロピドグレルである医薬組成物を提供する。

本発明の化合物は、単独で、または１つもしくは複数の追加の治療剤と組み合わせて投与することができる。「組み合わせて投与」または「組合せ療法」とは、本発明の化合物および１つまたは複数の追加の治療剤を治療する哺乳動物に同時に投与することを意味する。組み合わせて投与した場合、それぞれの構成成分を同時または異なる時点で任意の順序で逐次的に投与し得る。したがって、それぞれの構成成分を別々であるが十分に近い時間に投与して、所望の治療効果をもたらし得る。

本発明の化合物と組み合わせて投与することができる化合物には、それだけには限定されないが、抗凝血剤、抗トロンビン剤、抗血小板剤、線維素溶解性、抗高脂血症剤、降圧剤、および抗虚血剤が含まれる。

本発明の化合物と組み合わせて使用し得る他の抗凝血剤（または凝血阻害剤）には、ワルファリン、ヘパリン（未分画ヘパリンまたは任意の市販の低分子量ヘパリン、たとえばＬＯＶＥＮＯＸ（登録商標））、合成五糖、ヒルジンおよびアルガトロバンを含めた直接作用性トロンビン阻害剤、他の第ＶＩＩａ因子阻害剤、第ＩＸａ因子阻害剤、第Ｘａ因子阻害剤（たとえば、Ａｒｉｘｔｒａ（登録商標）、アピキサバン、リバロキサバン、ＬＹ−５１７７１７、ＤＵ−１７６ｂ、ＤＸ−９０６５ａ、および国際公開公報ＷＯ９８／５７９５１号、国際公開公報ＷＯ０３／０２６６５２号、国際公開公報ＷＯ０１／０４７９１９号、および国際公開公報ＷＯ００／０７６９７０号に開示されているもの）、第ＸＩａ因子阻害剤、ならびに当分野で知られている活性ＴＡＦＩおよびＰＡＩ−１の阻害剤が含まれる。

本明細書中で使用する用語、抗血小板剤（または血小板阻害剤）とは、たとえば血小板の凝集、接着または顆粒成分の分泌を阻害することによって、血小板の機能を阻害する薬剤を示す。そような薬剤には、それだけには限定されないが、アセトアミノフェン、アスピリン、コデイン、ジクロフェナク、ドロキシカム、フェンタニル、イブプロフェン、インドメタシン、ケトロラック、メフェナメート、モルヒネ、ナプロキセン、フェナセチン、ピロキシカム、スフェンタニル、スルフィンピラゾン、スリンダク、およびその医薬的に許容される塩またはプロドラッグなどの、様々な知られている非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）が含まれる。ＮＳＡＩＤのうち、アスピリン（アセチルサリチル酸またはＡＳＡ）およびピロキシカムが好ましい。他の適切な血小板阻害剤には、糖タンパク質ＩＩｂ／ＩＩＩａ拮抗剤（たとえば、チロフィバン、エプチフィバチド、アブシキシマブ、およびインテグレリン）、トロンボキサン−Ａ２−受容体拮抗剤（たとえばイフェトロバン）、トロンボキサン−Ａ−合成酵素阻害剤、ホスホジエステラーゼ−ＩＩＩ（ＰＤＥ−ＩＩＩ）阻害剤（たとえば、ジピリダモール、シロスタゾール）、およびＰＤＥ−Ｖ阻害剤（シルデナフィルなど）、プロテアーゼ活性化受容体１（ＰＡＲ−１）拮抗剤（たとえば、Ｅ−５５５５、ＳＣＨ−５３０３４８、ＳＣＨ−２０３０９９、ＳＣＨ−５２９１５３およびＳＣＨ−２０５８３１）、ならびにその医薬的に許容される塩またはプロドラッグが含まれる。

アスピリンを用いてまたは用いずに本発明の化合物と組み合わせて使用する適切な抗血小板剤の他の例は、ＡＤＰ（アデノシン二リン酸）受容体拮抗剤、好ましくはプリン作動性受容体Ｐ₂Ｙ₁およびＰ₂Ｙ₁₂の拮抗剤であり、Ｐ₂Ｙ₁₂がより一層好ましい。好ましいＰ₂Ｙ₁₂受容体拮抗剤には、クロピドグレル、チクロピジン、プラスグレル、およびＡＺＤ−６１４０、カングレロール、ならびにその医薬的に許容される塩またはプロドラッグが含まれる。アスピリンよりも使用時に胃腸管に穏やかであることが知られているので、チクロピジンおよびクロピドグレルも好ましい化合物である。クロピドグレルがより一層好ましい薬剤である。

好ましい例は、本発明の化合物、アスピリン、および別の抗血小板剤の３つ組の組み合わせである。好ましくは、抗血小板剤はクロピドグレルまたはプラスグレル、より好ましくはクロピドグレルである。

本明細書中で使用する用語、トロンビン阻害剤（または抗トロンビン剤）とは、セリンプロテアーゼトロンビンの阻害剤を示す。トロンビンを阻害することによって、トロンビン媒介性血小板活性化（すなわち、たとえば、血小板の凝集、および／もしくはセロトニンを含めた血小板顆粒成分の分泌）ならびに／またはフィブリン形成などの様々なトロンビン媒介性プロセスが乱される。いくつかのトロンビン阻害剤が当業者に知られており、これらの阻害剤は、本化合物と組み合わせて使用することが企図される。そのような阻害剤には、それだけには限定されないが、ボロアルギニン誘導体、ボロペプチド、ヘパリン、ヒルジン、アルガトロバン、ダビガトラン、ＡＺＤ−０８３７、および国際公開公報ＷＯ９８／３７０７５号や国際公開公報ＷＯ０２／０４４１４５号に開示されているもの、ならびにその医薬的に許容される塩およびプロドラッグが含まれる。ボロアルギニン誘導体およびボロペプチドには、ボロン酸のＮ−アセチルおよびペプチド誘導体、たとえばリシン、オルニチン、アルギニン、ホモアルギニンのＣ末端ａ−アミノボロン酸誘導体ならびにその対応するイソチオウロニウム類似体が含まれる。本明細書中で使用する用語、ヒルジンには、ジスルファトヒルジンなどの、本明細書中でヒルログと呼ぶヒルジンの適切な誘導体または類似体が含まれる。

本明細書中で使用する用語、血栓溶解剤（ｔｈｒｏｍｂｏｌｙｔｉｃａｇｅｎｔ）（もしくは線維素溶解剤（ｆｉｂｒｉｎｏｌｙｔｉｃａｇｅｎｔ））（または血栓溶解剤（ｔｈｒｏｍｂｏｌｙｔｉｃｓ）もしくは線維素溶解剤（ｆｉｂｒｉｎｏｌｙｔｉｃｓ））とは、血餅（血栓）を溶解する薬剤を示す。そのような薬剤には、その医薬的に許容される塩またはプロドラッグを含めた、組織プラスミノーゲン活性化因子（ＴＰＡ、天然または組換え）およびその変形、アニストレプラーゼ、ウロキナーゼ、ストレプトキナーゼ、テネクテプラーゼ（ＴＮＫ）、ラノテプラーゼ（ｎＰＡ）、第ＶＩＩａ因子阻害剤、トロンビン阻害剤、第ＩＸａ、Ｘａ、およびＸＩａ因子の阻害剤、ＰＡＩ−Ｉ阻害剤（すなわち組織プラスミノーゲン活性化因子阻害剤の失活剤）、活性ＴＡＦＩの阻害剤、α−２−抗プラスミン阻害剤、ならびにアニソイル化プラスミノーゲンストレプトキナーゼ活性化剤の複合体が含まれる。本明細書中で使用する用語、アニストレプラーゼとは、たとえば、その開示が本明細書中に参照により組み込まれている欧州特許出願第０２８，４８９号に記載されている、アニソイル化プラスミノーゲンストレプトキナーゼ活性化剤の複合体をいう。本明細書中で使用する用語、ウロキナーゼとは、二本鎖および単鎖ウロキナーゼをどちらも示すことを意図し、後者は本明細書中でプロウロキナーゼとも呼ぶ。

本発明の化合物と組み合わせて使用する適切なコレステロール／脂質降下剤および脂質プロフィール治療の例には、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤（たとえば、プラバスタチン、ロバスタチン、シンバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、ロスバスタチン、および他のスタチン）、低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）受容体活性モジュレーター（たとえば、ＨＯＥ−４０２、ＰＣＳＫ９阻害剤）、胆汁酸金属イオン封鎖剤（たとえば、コレスチラミンおよびコレスチポール）、ニコチン酸またはその誘導体（たとえばＮＩＡＳＰＡＮ（登録商標））、ＧＰＲ１０９Ｂ（ニコチン酸受容体）モジュレーター、フェノフィブリン酸誘導体（たとえば、ゲムフィブロジル、クロフィブラート、フェノフィブラートおよびベンザフィブラート）ならびに他のペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（ＰＰＡＲ）αモジュレーター、ＰＰＡＲδモジュレーター（たとえばＧＷ−５０１５１６）、ＰＰＡＲγモジュレーター（たとえばロシグリタゾン）、ＰＰＡＲα、ＰＰＡＲγおよびＰＰＡＲδの様々な組合せの活性を変調する複数の機能を有する化合物、プロブコールまたはその誘導体（たとえばＡＧＩ−１０６７）、コレステロール吸収阻害剤および／またはニーマン−ピックＣ１様トランスポーター阻害剤（たとえばエゼチミベ）、コレステロールエステル転送タンパク質阻害剤（たとえばＣＰ−５２９４１４）、スクワレン合成酵素阻害剤および／もしくはスクワレンエポキシダーゼ阻害剤またはその混合物、アシル補酵素Ａ：コレステリルアシルトランスフェラーゼ（ＡＣＡＴ）１阻害剤、ＡＣＡＴ２阻害剤、二重ＡＣＡＴ１／２阻害剤、回腸胆汁酸輸送阻害剤（または頂端ナトリウム共依存性胆汁酸輸送阻害剤）、ミクロソームトリグリセリド転送タンパク質阻害剤、肝臓−Ｘ−受容体（ＬＸＲ）αモジュレーター、ＬＸＲβモジュレーター、ＬＸＲ二重α／βモジュレーター、ＦＸＲモジュレーター、ω３脂肪酸（たとえば３−ＰＵＦＡ）、植物スタノールおよび／または植物スタノールの脂肪酸エステル（たとえば、ＢＥＮＥＣＯＬ（登録商標）マーガリンに使用されるシトスタノールエステル）、内皮リパーゼ阻害剤、および逆コレステロール輸送を活性化するＨＤＬ機能的模倣体（たとえば、ａｐｏＡＩ誘導体またはａｐｏＡＩペプチド模倣体）が含まれる。

本発明の化合物は、トロンビン、第ＶＩＩａ、ＩＸａ、Ｘａ、ＸＩａ因子、および／または血漿カリクレインの阻害に関連する試験またはアッセイにおいて、標準または参照化合物、たとえば品質基準または対照としても有用である。そのような化合物は、たとえば、トロンビン、第ＶＩＩａ、ＩＸａ、Ｘａ、ＸＩａ因子、および／または血漿カリクレインに関連する医薬研究で使用するための市販のキット中で提供し得る。ＸＩａ。たとえば、本発明の化合物は、その既知の活性を、未知の活性を有する化合物と比較するためのアッセイにおいて参照として使用することができる。これにより、特に試験化合物が参照化合物の誘導体である場合、実験者はアッセイが適切に行われていることを確認し、比較の基準を提供することができる。新しいアッセイまたはプロトコルを開発する際、本発明による化合物を使用してその有効性を試験することができる。

本発明の化合物はまた、トロンビン、第ＶＩＩａ、ＩＸａ、Ｘａ、ＸＩａ因子、および／または血漿カリクレインに関連する診断的アッセイにおいても使用し得る。たとえば、未知の試料中のトロンビン、第ＶＩＩａ、ＩＸａ、Ｘａ、ＸＩａ因子、および／または血漿カリクレインの存在は、関連する発色基質、たとえば第ＸＩａ因子にはＳ２３６６を、試験試料および所望により本発明の化合物のうちの１つを含む一連の溶液に加えることによって、決定することができる。ｐＮＡの生成が試験試料を含む溶液中では観察されるが、本発明の化合物の存在下では観察されない場合、第ＸＩａ因子が存在していたと結論付けられる。

また、非常に強力かつ選択的な本発明の化合物、すなわち、標的プロテアーゼに対するＫ_i値が０．００１μＭ以下であり、他のプロテアーゼに対するＫ_i値が０．１μＭ以上であるものを、血清試料中のトロンビン、第ＶＩＩａ、ＩＸａ、Ｘａ、ＸＩａ因子、および／または血漿カリクレインの定量に関連する診断的アッセイで使用し得る。たとえば、血清試料中の第ＶＩＩａ因子の量は、関連する発色基質Ｓ２３６６の存在下で、本発明の強力かつ選択的な第ＶＩＩａ因子阻害剤を用いたプロテアーゼ活性の注意深い滴定によって決定することができる。

本発明には製品も包含される。本明細書中で使用する製品には、それだけには限定されないが、キットおよびパッケージが含まれることを意図する。本発明の製品は、（ａ）第１の容器；（ｂ）第１の容器内に位置する、本発明の化合物またはその医薬的に許容される塩形態を含む第１の治療剤を含む医薬組成物；ならびに（ｃ）医薬組成物が血栓塞栓性および／または炎症性の障害を治療するために使用できること（上記定義のとおり）を記述した添付文書を含む。別の実施形態では、添付文書には、血栓塞栓性および／または炎症性の障害を治療するために医薬組成物を第２の治療剤と組み合わせて使用できること（上記定義のとおり）が記述されている。製品は、（ｄ）第２の容器であって、構成成分（ａ）および（ｂ）が第２の容器内に位置し、構成成分（ｃ）が第２の容器内または外に位置する容器をさらに含むことができる。第１および第２の容器内に位置するとは、それぞれの容器がその境界内に物品を保持していることを意味する。

第１の容器は入れ物であり、医薬組成物を保持するために使用する。この容器は、製造、保管、輸送、および／または個別／バルク販売用であることができる。第１の容器は、ボトル、ジャー、バイアル、フラスコ、シリンジ、チューブ（たとえばクリーム調製物用）、または医薬生成物の製造、保持、保管、もしくは分配に使用される任意の他の容器に及ぶことを意図する。

第２の容器は、第１の容器および所望により添付文書を保持するために使用するものである。第２の容器の例には、それだけには限定されないが、箱（たとえば、ボール紙またはプラスチック）、クレート、カートン、袋（たとえば、紙またはプラスチックの袋）、パウチ、およびサックが含まれる。添付文書は、テープ、糊、ステープル、もしくは別の付着方法によって第１の容器の外側に物理的に付着させるか、または、第１の容器と物理的にまったく付着させずに第２の容器内に置くことができる。あるいは、添付文書は第２の容器の外側に位置する。第２の容器の外側に位置する場合、添付文書はテープ、糊、ステープル、または別の付着方法によって物理的に付着していることが好ましい。あるいは、添付文書は物理的に付着させずに第２の容器の外側に隣接または接触していることができる。

添付文書は、第１の容器内に位置する医薬組成物に関する情報を列挙したラベル、タグ、マーカーなどである。列挙する情報は、通常、製品を販売する地域を統治している規制機関（たとえば米国食品薬品局）によって決定される。好ましくは、添付文書は、医薬組成物が認可された適応症を具体的に列挙する。添付文書は、それ内または上に記載されている情報を読むことができる任意の物質で作製し得る。好ましくは、添付文書は、それ上に所望の情報を形成した（たとえば、印刷または塗布した）印刷可能な物質（たとえば、紙、プラスチック、ボール紙、ホイル、裏面粘着式の紙またはプラスチックなど）である。

本発明の他の特長は、本発明を例示するために提示し、それだけには限定されないことを意図する、以下の例示的な実施形態の説明の過程で明らかとなろう。

（実施例）
以下の実施例は、本明細書中に開示した方法を用いて調製、単離および特徴づけた。以下の実施例は、本発明の部分的な範囲を実証するものであり、本発明の範囲を限定することを意図しない。
中間体１：７−アミノ−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン

中間体１Ａ：

クロロギ酸エチル（２０．８ｇ、０．１９２ｍｏｌ）を、ジエチルエーテル（５００ｍＬ）中のフェネチルアミン（１５．５ｇ、０．１２８ｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１８０ｍＬ）の溶液に、反応の内部温度を１０℃未満に維持しながら滴下した。反応混合物をさらに２時間、周囲温度で撹拌し、その後、濾過した。濾液を真空下で濃縮し、生じた油状物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中に０〜１００％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、中間体１Ａ（２３．１ｇ、９４％）が得られた。MS (ESI) m/z 193.4 (M+H)⁺。
中間体１Ｂ：

中間体１Ａ（４ｇ、０．０２ｍｏｌ）を、五酸化リン（５ｇ）およびオキシ塩化リン（２５ｍＬ）の混合物中で２時間還流した。反応混合物を真空下で油状物まで濃縮し、氷で注意深く反応停止させ、次いで炭酸水素ナトリウムで中和し、ジエチルエーテルで抽出した。合わせた有機物を水（２×５０ｍＬ）、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、真空下で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中に０〜１００％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、中間体１Ｂ（１．１ｇ、３８％）が得られた。
中間体１Ｃ：

中間体１Ｂ（１．１ｇ、７．４８ｍｍｏｌ）を、硫酸（１ｍＬ）および発煙硝酸（５ｍＬ）の混合物に、０℃で撹拌しながら少量ずつ加えた。反応を周囲温度まで加温させ、２．５時間撹拌した後、氷上に注いだ。沈殿物を濾過によって収集し、真空下で乾燥させて、中間体１Ｃ（７７０ｍｇ、５５％の収率）が白色固形物として得られた。
中間体１

中間体１Ｃ（７００ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（２５ｍｌ）中、１０％のＰｄ／Ｃ（触媒）と共にＨ₂下（６０ｐｓｉ）で１時間撹拌した。反応混合物を、セライト（登録商標）を通して濾過し、真空下で濃縮して、中間体１（５００ｍｇ、８６％の収率）が得られた。¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ ppm 2.81 (t, J=6.59 Hz, 2 H) 3.42 (t, J=6.55 Hz, 2 H) 6.84 (dd, J=8.13, 2.42 Hz, 26 H) 7.02 (d, J=7.91 Hz, 1 H) 7.26 (d, J=2.64 Hz, 1 H).
中間体２：６−アミノイソインドリン−１−オン

中間体２Ａ：

ＭｅＯＨ（２００ｍＬ）中の２−シアノ安息香酸メチル（９．２ｇ、５７ｍｍｏｌ）およびラネーニッケル（約１ｇまで）の溶液を、Ｈ₂下（６０ｐｓｉ）で１６時間撹拌した。反応混合物を、セライト（登録商標）を通して濾過し、真空下で濃縮して、中間体２Ａ（７．５ｇ、９９％の収率）が白色固形物として得られた。
中間体２Ｂ：

硝酸カリウム（１．２１５ｇ、１２．０２ｍｍｏｌ）を、硫酸（２４ｍＬ）中の中間体２Ａ（１．６ｇ、１２．０２ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で１０分間かけて少量ずつ加えた。反応混合物を３時間、周囲温度で撹拌した。反応混合物を氷上に注ぎ、生じた沈殿物を水で洗浄し、真空下で乾燥させて、中間体２Ｂ（１．８５ｇ、１０．３８ｍｍｏｌ、８６％の収率）がベージュ色固形物として得られた。
中間体２

ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中の中間体２Ｂ（１．６ｇ、８．９８ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ（０．１８ｇ）の懸濁液を、Ｈ₂下（１ａｔｍ）で４時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾過ケークをＭｅＯＨで洗浄した。合わせた濾液を真空下で濃縮した。粗固形物をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）で粉砕し、真空下で乾燥させて、中間体２（８００ｍｇ、５．４０ｍｍｏｌ、６０．１％の収率）がベージュ色固形物として得られた。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 4.15 (s, 2 H) 5.26 (s, 2 H) 6.77 (dd, J=8.25, 2.20 Hz, 1 H) 6.80 (s, 1 H) 7.16 (d, J=8.79 Hz, 1 H) 8.29 (s, 1 H). MS (ESI) m/z 149.2 (M+H)⁺。
中間体３：７−アミノイソキノリン−１（２Ｈ）−オン

中間体３Ａ：

ＣＨ₂Ｃｌ₂（４０ｍＬ）中の２−メチル−５−ニトロ安息香酸（２．６９ｇ、１４．８５ｍｍｏｌ）に、塩化チオニル（５．４２ｍＬ、７４．２ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（０．５ｍＬ）を加えた。混合物を８０℃（油浴）で３．５時間撹拌した。室温まで冷却した後、溶媒を除去し、残渣をトルエンと共沸させた。粗固形物塩化アシルを真空下で２０分間乾燥させた。その後、これをＣＨ₂Ｃｌ₂（２０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に溶かし、室温で３０分間撹拌した。溶媒を除去し、残渣をＥｔＯＡｃ／ヘキサンで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ₃、ブラインで洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥させた。溶媒を蒸発させた後、中間体３Ａ（２．８ｇ）が白色固形物として得られ、これを精製せずに次の工程で使用した。
中間体３Ｂ：

中間体３Ａ（２．３８ｇ、１２．１９ｍｍｏｌ）および１−ｔｅｒｔ−ブトキシ−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルメタンジアミン（５．７９ｍＬ、２８．０ｍｍｏｌ）の混合物を、１１５℃（溶媒なし）で３．５時間加熱した。混合物を室温まで冷却した後、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（６：１）で粉砕した。終夜室温で静置した後、沈殿物を濾過によって収集して、固形物の中間体３Ｂ（２．７３ｇ、９０％の収率）が得られた。
中間体３Ｃ：

トルエン（１８ｍＬ）中の中間体３Ｂ（３．０ｇ、１１．９９ｍｍｏｌ）に、（２，４−ジメトキシフェニル）メタンアミン（２．４７６ｍＬ、１６．４８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１２５℃（油浴）で３．５時間撹拌した。色が深紅から黄色に変化した。混合物を室温まで冷却した後、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：２）で粉砕し、終夜静置した。黄色沈殿物を濾過によって収集して、中間体３Ｃ（３．９２ｇ、９６％の収率）が得られた。
中間体３Ｄ：

ＴＦＡ（２０．０ｍＬ）中の中間体３Ｃ（１．２ｇ、３．５３ｍｍｏｌ）を８５℃で２．５時間撹拌した。混合物を室温まで冷却した後、ＴＦＡを真空下で除去した。粗物質をメタノールで１回チェイスし、高真空下で乾燥させて、濃紫色固形物が得られた。固形物をＥｔＯＡｃでさらに粉砕し、濾過によって収集して、中間体３Ｄ（１．０ｇ、１００％）がＴＦＡ溶媒和物として得られた。
中間体３

中間体３Ｄ（７１０ｍｇ、３．７３ｍｍｏｌ）にテトラヒドロフラン（１６０ｍＬ、２５ｐｐｍのＢＨＴで安定化）および水（０．９５ｍＬ）を加えた。溶液をほぼ完全に溶解するまで超音波処理し、１０％のＰｄ／Ｃ（２９０ｍｇ）を加えた。その後、この溶液を水素バルーンで５０分間水素化した。Ｐｄ／Ｃを濾過によって除去し、濾液を濃縮して、わずかに黄色の固形物の中間体３（５７０ｍｇ、９５％の収率）が得られた。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 5.47 (s, 2 H) 6.32 (d, J=7.15 Hz, 1 H) 6.78 (d, J=4.95 Hz, 1 H) 6.95 (dd, J=8.52, 2.47 Hz, 1 H) 7.27 - 7.32 (m, 2 H) 10.81 (s, 1 H); LC-MS 161 (M+H)。
中間体４：６−アミノキナゾリン−４（３Ｈ）−オン

中間体４Ａ：

２ｍＬのマイクロ波バイアルにホルムアミド（１．５ｍＬ、３７．８ｍｍｏｌ）および５−ニトロアントラニル酸（９１７ｍｇ、５．０４ｍｍｏｌ）を入れて、黄色懸濁液が得られた。混合物をマイクロ波下、１５０℃で６０分間加熱した。混合物をＥｔＯＡｃ（１Ｌ）で希釈し、ＮａＨＣＯ₃（飽和２００ｍＬ）およびブライン（２００ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ₄によって乾燥させ、濃縮して、中間体４Ａ（７６０ｍｇ、７９％の収率）が得られた。
中間体４

１ＬのフラスコにＭｅＯＨ（５００ｍＬ）中の中間体４Ａ（１ｇ、５．２３ｍｍｏｌ）を加えて、黄色懸濁液が得られた。１０％のＰｄ／Ｃ（０．０５６ｇ、０．５２３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温、水素バルーン下で４時間撹拌した。反応混合物を濾過し、黄色固形物０．８４ｇ（１００％）に濃縮した。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 5.60 (s, 2 H) 7.05 (dd, J=8.80, 2.75 Hz, 1 H) 7.16 (d, J=2.75 Hz, 1 H) 7.36 (d, J=8.80 Hz, 1 H) 7.74 (s, 1 H) 11.80 (s, 1 H).
中間体５：７−アミノ−４−クロロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン

中間体５Ａ：

ＤＭＡ（４．５ｍＬ）中の中間体３Ｄ（２９９．７ｍｇ、１．５７６ｍｍｏｌ）およびＮ−クロロスクシンイミド（２３５ｍｇ、１．７６０ｍｍｏｌ）の溶液を、２００℃で１０分間、マイクロ波によって加熱した。反応混合物を水（４０ｍＬ）中に注いだ。生成物を濾過によって単離し、空気乾燥させ、その後、真空下で乾燥させて、中間体５Ａが黄色緑色固形物（３２８．３ｍｇ、９３％）として得られた。LC/MS: 保持時間 = 0.99分、[M+H]⁺ = 225.1、227.1。勾配：２分間で０〜１００％の溶媒Ｂ、１分間保持。流速：５ｍＬ／分。溶媒Ａ：１０％のアセトニトリル、９０％の水、０．１％のトリフルオロ酢酸。溶媒Ｂ：９０％のアセトニトリル、１０％の水、０．１％のトリフルオロ酢酸。ＵＶ：２２０ｎＭ。カラム：ＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘＬｕｎａＣ１８、３０×４．６ｍｍ、５ミクロン。
中間体５

塩化スズ（ＩＩ）二水和物（１．２５ｇ、５．５４ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の３１Ａ（３１２ｍｇ、１．３８９ｍｍｏｌ）および塩化アンモニウム（３７０ｍｇ、６．９２ｍｍｏｌ）の懸濁液に加え、反応混合物を室温で７時間撹拌した。その後、反応混合物を５０℃の油浴に終夜入れた。飽和炭酸水素ナトリウムを加え、混合物を酢酸エチル（４×）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、その後、真空下で濃縮して、中間体５が茶色固形物（２４４ｍｇ、９０％）として得られた。MS (ESI) m/z 195.2、197.1 (M+H)⁺。
中間体６：７−アミノ−４−フルオロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン

中間体６Ａ：

２０ｍＬのマイクロ波チューブに中間体３Ｄ（１．０ｇ、５．２５ｍｍｏｌ）、Ｓｅｌｅｃｔｆｌｏｒ（１．８６ｇ、５．２５ｍｍｏｌ）およびジメチルアセトアミド（１０ｍＬ）を入れた。茶色溶液を１５０℃で１５分間マイクロ波照射した。反応混合物を室温まで冷却し、真空下で濃縮した。２０個の１．０ｇスケールの反応を実施し、調製用ＨＰＬＣによって精製して、中間体６Ａ（５．０ｇ、２３％の収率）が黄色固形物として得られた。MS (ESI) m/z 208.8 (M+H)⁺。
中間体６

メタノール／ＴＨＦ（１：１、２０ｍｌ）中の中間体６Ａ（１．５ｇ、７．２ｍｍｏｌ）の溶液を炭素担持パラジウム（１５０ｍｇ）に加え、生じた混合物をＨ₂下（１ａｔｍ）で３時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、中間体６が黄色固形物として得られた。収量：１．２ｇ、８８％。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 10.7 (s,1H), 7.5 (d,1H), 7.3 (d,1H), 7.2 (d,1H), 6.9 (d,1H), 5.8 (s,1H).LCMS-(M+1)⁺ 178.8。
中間体７：６−アミノ−５−フルオロイソインドリン−１−オン

中間体７Ａ：

硝酸カリウム（１１．５４ｇ、１１４ｍｍｏｌ）を、硫酸（２２８ｍＬ）中の２−ブロモ−４−フルオロ安息香酸（２５ｇ、１１４ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、１０分間かけて少量ずつ加えた。反応混合物を３時間、周囲温度で撹拌した。反応混合物を氷上に注いだ。生じた沈殿物を水で洗浄し、真空下で乾燥させて、中間体７Ａおよび２−Ｂｒ−４−Ｆ−６−ニトロ安息香酸（９：１）の混合物が白色固形物（１９．５ｇ）として得られた。７ｇのこの固形物を調製用ＨＰＬＣ（０．１％のＴＦＡ、Ｈ₂Ｏ／ＭｅＯＨ、３５％〜６０％）によって精製して、中間体７Ａ（５．６ｇ、２１．２１ｍｍｏｌ）が白色固形物として得られた。MS (ESI) m/z 262.1/264.1 (M-H)^-。
中間体７Ｂ：

塩化チオニル（１．６７３ｍＬ、２２．９２ｍｍｏｌ）をメタノール（１００ｍＬ）に０℃で加え、３０分間撹拌した。中間体７Ａ（５．５ｇ、２０．８３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を６０℃で１８時間加熱した。反応混合物を白色固形物まで濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン中に０〜５０％のＥｔＯＡｃ、１２０ｇのカラム）によって精製して、中間体７Ｂ（５．０３ｇ、１８．０９ｍｍｏｌ、８７％の収率）が白色固形物として得られた。MS (ESI) m/z 279.0/281.0 (M+H)⁺。
中間体７Ｃ：

鉄（５．０２ｇ、９０ｍｍｏｌ）を、エタノール（１３８ｍＬ）／水（３４．６ｍＬ）／ＡｃＯＨ（６．９２ｍＬ）中の中間体７Ｂ（５．０ｇ、１７．９８ｍｍｏｌ）の溶液に、１１０℃（浴温）で少量ずつ加えた。反応混合物を１時間還流した。反応混合物をＮａＨＣＯ₃（水溶液、飽和）で中和し、Ｈ₂Ｏ（２５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×４００ｍＬ）で抽出した。有機物を合わせ、ブラインで洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥させ、濃縮して、中間体７Ｃ（２．４５ｇ、９．８８ｍｍｏｌ、５４．９％の収率）が白色固形物として得られた。MS (ESI) m/z 248.1/250.1 (M+H)⁺。
中間体７Ｄ：

ＤＭＦ（２４．１９ｍＬ）中のシアン化銅（Ｉ）（０．８１２ｇ、９．０７ｍｍｏｌ）および中間体７Ｃ（１．５ｇ、６．０５ｍｍｏｌ）の溶液を２つの容器に分割し、１８０℃で１０分間マイクロ波照射した。反応混合物をＮＨ₄ＯＨ（５０ｍＬ）およびＨ₂Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１×２００ｍＬ）で抽出した。有機物をＮａＨＣＯ₃、ブラインで洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥させ、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ヘキサン中に０〜１００％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、中間体７Ｄ（６５０ｍｇ、３．３５ｍｍｏｌ、５５．４％の収率）が黄色固形物として得られた。MS (ESI) m/z 195.2 (M+H)⁺。
中間体７

ＭｅＯＨおよびＮＨ₃（２０ｍＬ、７．０Ｍ）中の中間体７Ｄ（２００ｍｇ、１．０３０ｍｍｏｌ）およびラネーニッケルの混合物を、Ｈ₂下（５０ｐｓｉ）で１６時間撹拌した。反応混合物をアセトン（１００ｍＬ）で希釈し、セライトを通して濾過し、濃縮した。生じた固形物をＨ₂Ｏ（２０ｍＬ）中で粉砕し、真空下で乾燥させて、中間体７（１００ｍｇ、０．６０２ｍｍｏｌ、５８．４％の収率）が白色固形物として得られた。MS (ESI) m/z 166.9 (M+H)⁺。1H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 5.14 - 5.43 (m, 2 H) 6.92 - 7.11 (m, 1 H) 7.10 - 7.28 (m, 1 H) 8.17 - 8.46 (m, 1 H).
中間体８：（Ｒ）−２−（４−ブロモ−２−メチルフェニル）プロパン−１−オール

中間体８Ａ：

ＤＣＭ（２５０ｍＬ）に、塩化オキサリル（１４．９ｍＬ、１７０ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（２０μＬ、０．２５８ｍｍｏｌ）中の４−ブロモ−２−メチル安息香酸（３０．５ｇ、１４２ｍｍｏｌ）の懸濁液を加えた。懸濁液を室温で９時間撹拌し、その後、濃縮して、酸塩化物（３３．１ｇ、定量的）がオフホワイト色結晶性固体として得られた。ＤＣＭ（２５０ｍＬ）およびアセトニトリル（５０ｍＬ）中のＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミンヒドロクロリド（１６．６０ｇ、１７０ｍｍｏｌ）およびピリジン（３４．４ｍＬ、４２５ｍｍｏｌ）の混合物に、０℃で、ＤＣＭ（１００ｍＬ）中の上で調製した酸塩化物の溶液を、２０分間かけて滴下した。生じた懸濁液を氷浴から取り外し、室温で６時間撹拌した。反応混合物を２ＮのＨＣｌ（２×）、Ｈ₂Ｏおよびブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、１インチのＳｉＯ₂を通して濾過し、濃縮して、中間体８Ａ（３４．６ｇ、１３４ｍｍｏｌ、９５％の収率）が薄茶色油状物として得られた。MS (ESI) m/z 258.1 (M+H)⁺。
中間体８Ｂ：

Ｅｔ₂Ｏ（６２．６ｍＬ、１８８ｍｍｏｌ）中の３Ｍのヨウ化メチルマグネシウムを含む丸底フラスコに、Ｅｔ₂Ｏ（２００ｍＬ）中の中間体８Ａ（３４．６ｇ、１３４ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で、カニューレを介して３０分間かけて滴下した。生じた懸濁液を室温で撹拌した。追加のＥｔ₂Ｏ（２０ｍＬ、６０ｍｍｏｌ）中の３Ｍのヨウ化メチルマグネシウムを加え、灰色溶液を室温で５時間撹拌した。反応を０℃まで冷却し、その後、Ｈ₂Ｏで注意深く反応停止させた。濃厚な混合物を１ＮのＨＣｌで酸性化し、その後、Ｅｔ₂Ｏ（２×）で抽出した。合わせた有機物を１ＮのＨＣｌおよびブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、２インチ（５．０８ｃｍ）のＳｉＯ₂（Ｅｔ₂Ｏで溶出）を通して濾過し、濃縮した。粗生成物をヘキサンに溶かし、３３０ｇのカラムに載せ、０〜３０％の酢酸エチル／ヘキサンの勾配で溶出させて、中間体８Ｂ（２０．２ｇ、９４ｍｍｏｌ、７０．０％の収率）が無色の結晶性固体として得られた。MS (ESI) m/z 213.1 (M+H)⁺。
中間体８Ｃ：

ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の（メトキシメチル）トリフェニルホスホニウムクロリド（１４．５６ｇ、４２．５ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＴＨＦ（５０ｍＬ）中のカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（４．７７ｇ、４２．５ｍｍｏｌ）を、室温、アルゴン下で加えた。赤色懸濁液を室温で３０分間撹拌し、その後、ＴＨＦ（５０ｍｌ）中の中間体８Ｂ（５．４８５ｇ、２５．７ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。生じた懸濁液を終夜室温で撹拌した。ＴＨＦを減圧下で除去し、ヘキサン（３００ｍＬ）を残渣に加えた。生じた懸濁液を超音波処理し、その後、３０分間撹拌した。Ｐｈ₃ＰＯを濾過によって除去し、濾液を濃縮した。残渣をアセトン（５０．００ｍｌ）に溶かし、ヨードメタン（８．０５ｍｌ、１２９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をＥｔＯＡｃ／ｈｅｘ（２／８；２５０ｍＬ）中で超音波処理した。生じた懸濁液を、小さなシリカパッドを通して濾過し、シリカをＥｔＯＡｃ／ｈｅｘ（２／８；３×５０ｍＬ）で洗浄した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をＩＳＣＯ：（１２０ｇ）０〜１５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配によって精製し、約７％までのＥｔＯＡｃで溶出させた。画分を合わせ、減圧下で濃縮して、中間体８Ｃ（５．７７０ｇ、２３．９３ｍｍｏｌ、９３％の収率）（ＥおよびＺ異性体の混合物）が無色の油状物として得られた。
中間体８Ｄ：

中間体８Ｃ（６．７４０ｇ、２８．０ｍｍｏｌ）、ジオキサン（７０ｍＬ）およびＨＣｌ（濃）（２５ｍＬ）を含む混合物を６０℃で１時間加熱した。ジオキサンを減圧下で除去し、残渣をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）と水（１００ｍＬ）との間で分配した。ＥｔＯＡｃ相を水（２×１００ｍＬ）、ブライン（１×１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させた（Ｎａ₂ＳＯ₄）。溶媒を減圧下で除去し、粗アルデヒドをＭｅＯＨ（５０ｍＬ）に溶かし、０℃まで冷却した。この溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（２．１２ｇ、５５．９ｍｍｏｌ）を加え、反応を０℃で１５分間撹拌し、その後、室温で５分間撹拌した。ＭｅＯＨを減圧下で除去した。残渣をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）に溶かし、水（２×）、ブライン（１×）で洗浄し、乾燥させた（Ｎａ₂ＳＯ₄）。生じたＥｔＯＡｃ懸濁液を、シリカパッドを通して濾過し、パッドをＥｔＯＡｃ（３×）で洗浄し、ＥｔＯＡｃ画分を濃縮して、中間体８Ｄ（５．５３１ｇ、２４．１４ｍｍｏｌ、８６％の収率）が茶色っぽい油状物として得られた。MS (ESI) m/z 211.1 (M+H)⁺。
中間体８

中間体８Ｄをキラル分割して中間体８を得ることは、ＲｅｇｉｓＷｈｅｌｋ−０１（Ｒ，Ｒ）カラムを用いたＳＦＣによって達成した、５００×２１ｍｍ、内径１０μｍ；温度：室温；５％のイソプロパノール：９５％のＣＯ₂；流速：６５ｍｌ／分；ＵＶ検出：２２０ｎｍ；保持時間₁：１２．１０（Ｒ−立体異性体）、保持時間₂：１５．１２（Ｓ−立体異性体）。MS (ESI) m/z 211.1 (M+H)⁺-H₂O。¹H-NMR: (Jeol ECX-400) (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 1.22 (d, J=7.15 Hz, 3 H) 1.32 (t, J=5.77 Hz, 1 H) 2.34 (s, 3 H) 3.14 - 3.28 (m, 1 H) 3.63 - 3.77 (m, 2 H) 7.04 - 7.11 (m, 1 H) 7.32 (d, J=5.50 Hz, 2 H).
中間体９：（Ｒ）−２−（４−ブロモ−２−メトキシフェニル）プロパン−１−オール

中間体９Ａ：

硫酸（０．３ｍＬ、５．６３ｍｍｏｌ）を、３−ブロモフェノール（２６．２ｇ、１５２ｍｍｏｌ）および無水酢酸（１５．３ｍＬ、１６２ｍｍｏｌ）の十分に撹拌した混合物に加え、室温の水浴で冷却した。３０分後、揮発物をロータリーエバポレーターで除去した。氷を残渣に加え、その後、これをエーテル（３×）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、真空下で濃縮して、中間体９Ａ（３２．０ｇ、１４９ｍｍｏｌ、９８％の収率）が琥珀色油状物として得られた。約９５％まで純粋。
中間体９Ｂ：

還流冷却器、窒素ガスの吸入口、ＨＣｌ（気体）溶出液をこすり落とすために水酸化ナトリウム溶液を備えた丸底フラスコ内で塩化アルミニウム（３６ｇ、２７０ｍｍｏｌ）を中間体９Ａ（３２．０ｇ、１４９ｍｍｏｌ）に加えた。反応フラスコを１２０℃の油浴に入れた。反応混合物は液体となり、その後、１時間かけて１６５℃に加温した。温度をこの温度で１時間維持し、その後、室温まで冷ました。固形の反応混合物にジクロロメタン（約２００ｍＬまで）を加えてスラリーを形成させた。スラリーを氷に加えた。反応混合物全体を処理するためにこのプロセスを複数回繰り返した。どちらの相も比較的透明になるまでジクロロメタン／水の混合物を撹拌し、その後、相を分離した。有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、その後、真空下で濃縮して、中間体９Ｂ（３０．１４ｇ、１４０ｍｍｏｌ、９４％の収率）が暗赤色油状物として得られた。MS (ESI) m/z 213、215.3 (M+H)⁺。約９０％まで純粋。
中間体９Ｃ：

ヨードメタン（１０．５ｍＬ、１６８ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１００ｍＬ）中の中間体９Ｂ（３０．１４ｇ、１４０ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、３０分間かけて滴下した。３０分後、反応を室温まで２．５時間加温した。水（２５０ｍＬ）を加え、生じたタン色沈殿物を濾過し、水で洗浄して、中間体９Ｃ（２９．６４ｇ、１２９ｍｍｏｌ、９２％の収率）が得られた。MS (ESI) m/z 229.231 (M+H)⁺。
中間体９Ｄ：

中間体８Ｃの調製に用いた手順と同様に、中間体９Ｃ（０．３２ｇ、０．６３３ｍｍｏｌ）をカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドおよび（メトキシメチル）トリフェニルホスホニウムクロリド（５３．７ｇ、１５７ｍｍｏｌ）と反応させて、中間体９Ｄ（１８．９６５ｇ、７３．８ｍｍｏｌ、７７％の収率）が黄色油状物として得られた。MS (ESI) m/z 257.1、259.1 (M+H)⁺。オレフィン異性体の１：１の混合物。約９５％まで純粋。
中間体９Ｅ：

中間体８Ｄの調製に用いた手順と同様に、中間体９Ｄ（１９．０ｇ、７３．８ｍｍｏｌ）をＨＣｌと反応させ、その後、水素化ホウ素ナトリウムと反応させて、中間体９Ｅ（１６．４ｇ、６６．８ｍｍｏｌ、９１％の収率）が淡黄色油状物として得られた。
中間体９

中間体９Ｅをキラル分割して中間体９を得ることは、ＲｅｇｉｓＷｈｅｌｋ−０１（Ｒ，Ｒ）カラムを用いたＳＦＣによって達成した、５００×２１ｍｍ、内径１０μｍ；温度：３５℃；５％のイソプロパノール：９５％のＣＯ₂；流速：７０ｍｌ／分；ＵＶ検出：２７６ｎｍ；保持時間₁：９．９（Ｒ−立体異性体）、保持時間₂：１１．３（Ｓ−立体異性体）。MS (ESI) m/z 227、229 (M-OH)⁺。
中間体１０：（Ｒ）−４−（１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）プロパン−２−イル）−３−メチルフェニルボロン酸

中間体１０Ａ：

ｔｅｒｔ−ブチルジメチルクロロシラン（０．７２４ｇ、４．８０ｍｍｏｌ）を、ＣＨ₂Ｃｌ₂（２５ｍＬ）中の中間体８（１ｇ、４．３６ｍｍｏｌ）およびイミダゾール（０．５９４ｇ、８．７３ｍｍｏｌ）の溶液に加え、室温で３時間撹拌した。反応をＣＨ₂Ｃｌ₂（７５ｍＬ）で希釈し、水およびブラインで洗浄し、濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（８０ｇのカラム、ヘキサン中に０〜２５％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、中間体１０Ａ（１．３９ｇ、４．０５ｍｍｏｌ、９３％の収率）が透明な油状物として得られた。
中間体１０

ＢｕＬｉ（２．７０ｍＬ、４．３２ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（４０ｍＬ）中の中間体１０Ａ（１．３５ｇ、３．９３ｍｍｏｌ）の溶液に、−７８℃で滴下した。５分間撹拌した後、ホウ酸トリメチル（０．８７９ｍＬ、７．８６ｍｍｏｌ）を加え、冷却浴を取り外した。反応混合物を１４時間、室温で撹拌した。反応混合物をＥｔ₂Ｏ（１００ｍＬ）で希釈し、０．５ＭのＨＣｌ（５０ｍＬ）で５分間洗浄した。有機相を分離し、Ｈ₂Ｏおよびブラインで洗浄し（それぞれ５０ｍＬ）、濃縮した。粗油状物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中に０〜１００％のＥｔＯＡｃ、４０ｇのカラム）によって精製して、中間体１０（７９５ｍｇ、２．５８ｍｍｏｌ、６５．６％の収率）が透明な固形物として得られた。MS (ESI) m/z 307.7 (M-H)^-。
中間体１１：ｔｅｒｔ−ブチル５−アミノ−２−（シクロプロピルスルホニル）ベンジル（メチル）カルバメート

中間体１１Ａ：

硫黄粉末（３．５ｇ、１１ｍｍｏｌ）を臭化シクロプロピルマグネシウム（２２０ｍＬ、ＴＨＦ中に０．５Ｍの溶液）に少量ずつ加えた。反応混合物を５０℃で１時間加熱した。その後、茶色溶液を０℃まで冷却し、ＬＡＨ（２．３ｇ、６ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた（起泡が観察された）。生じた緑色懸濁液を５０℃で３０分間加熱した。これを再度０℃まで冷却し、４ｍＬの水、２００ｍＬの５％のＨ₂ＳＯ₄で反応停止させ、１０分間撹拌した。層を分離し、Ｅｔ₂Ｏ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮＨ₄Ｃｌ溶液（２×１００ｍＬ）、１０％のＮａＨＣＯ₃溶液（２×１００ｍＬ）、水（１×１００ｍＬ）、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。上記有機層をＤＭＦ（１００ｍｌ）中の２−クロロ−５−ニトロベンズアルデヒド（１０ｇ、５．３ｍｍｏｌ）および無水Ｋ₂ＣＯ₃（１１．２ｇ、８．１ｍｍｏｌ）の混合物に傾瀉した。反応混合物を８５℃で終夜加熱した。反応混合物を、セライト（登録商標）を通して濾過し、真空下で濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶かし、水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗物質をヘキサンから結晶化させた。収量：１１ｇ、９２％。
中間体１１Ｂ：

メタノール（１００ｍＬ）中の化合物中間体１１Ａ（１０．０ｇ、４．４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、３０％のメタノール性メチルアミン溶液（１４ｍＬ、１３ｍｍｏｌ）を滴下し、１時間撹拌した。反応混合物を０℃まで冷却し、水素化ホウ素ナトリウム（３．４ｇ、８．９ｍｍｏｌ）を少量ずつ加え、混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を濃縮し、酢酸エチルで希釈し、水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。ヘキサンから再結晶化させ（１０ｇ、９４％）、中間体１１Ｂが得られた。LC-MS = 238。
中間体１１Ｃ：

ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の化合物中間体１１Ｂ（１０ｇ、４．１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１２ｍＬ、８．３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ｂｏｃ酸無水物（１０ｇ、４．６ｍｍｏｌ）を加え、室温で終夜撹拌した。反応マスを水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、結晶化させて、中間体１１Ｃ（１３ｇ、９２％）が得られた。LC-MS (M-Boc) 238。
中間体１１Ｄ：

ｍＣＰＢＡ（１０ｇ、５７．９ｍｍｏｌ）を、ＣＨ₂Ｃｌ₂（９０ｍＬ）中の中間体１１Ｃ（１０．７ｇ、３１．６ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で加えた。４時間後、追加の２．０ｇのｍＣＰＢＡを混合物に加え、１時間撹拌した。混合物をジクロロメタンで希釈し、その後、飽和ＮａＨＣＯ₃およびブラインで洗浄した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を少量のジクロロメタンに溶かし、１２０ｇのシリカゲルカートリッジに装填し、これを０〜５０％の酢酸エチル／ヘキサンで５０分間の期間にわたって溶出させて、中間体１１Ｄ（１１．１ｇ、３０ｍｍｏｌ、９５％の収率）が得られた。MS (ESI) m/z 315 (M+H) -tBu⁺。
中間体１１

メタノール（５０ｍＬ）中の中間体１１Ｄ（２．３３ｇ、６．２９ｍｍｏｌ）の溶液に、１０％のＰｄ−Ｃ（２００ｍｇ、０．１８８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をＨ₂雰囲気下（１ａｔｍ）で終夜撹拌した。反応をセライトで濾過し、濃縮して、中間体１１（２．１６ｇ、６．０３ｍｍｏｌ、９６％の収率）がタン色泡沫として得られた。MS (ESI) m/z 341 (M+H)⁺。1H NMR (400 MHz, DMSO-d₆)δ ppm 0.85 - 1.08 (m, 4 H) 1.38 (d, J=48.37 Hz, 9 H) 2.67 - 2.78 (m, J=4.40 Hz, 1 H) 2.84 (s, 3 H) 4.68 (s, 2 H) 5.94 - 6.30 (m, 2 H) 6.39 (s, 1 H) 7.44 (d, J=8.79 Hz, 1 H).
中間体１２：６−アミノ−７−フルオロキナゾリン−４（３Ｈ）−オン

中間体１２Ａ：

マイクロ波容器内のメトキシエタノール（２．０ｍＬ）中の２−アミノ−４−フルオロ安息香酸（０．３ｇ、１．９３４ｍｍｏｌ）を２１０℃で２０分間照射した。冷却後、白色結晶が観察された。試料を濃縮し、０．０１Ｍのアンモニアで希釈した。白色固形物を濾過し、０．０１Ｍのアンモニアで洗浄した。茶色固形物を収集し、乾燥させて、中間体１２Ａ（０．２４ｇ、７５％の収率）が得られた。MS (ESI) m/z 164.9 (M+H)⁺。
中間体１２Ｂ：

硫酸（４．８７ｍＬ、１．２１８ｍｍｏｌ）中の中間体１２Ａ（０．２ｇ、１．２１８ｍｍｏｌ）に、０℃で、硝酸カリウム（０．０５８ｍＬ、１．２１８ｍｍｏｌ）を少量ずつ１０分間かけて加えた。その後、反応を室温まで加温させ、終夜撹拌した。ＬＣＭＳにより、ほとんどが出発物質で約１０％が生成物であることが示された。追加の硝酸カリウム（０．０５８ｍＬ、１．２１８ｍｍｏｌ）を加え、反応を８０℃で１時間加熱した。ＬＣＭＳにより、ほとんどが生成物であることが示された。飽和炭酸水素ナトリウムを冷却した反応（氷水浴）中にゆっくりと加え、黄色固形物沈殿物が観察された。これを濾過し、水で洗浄した。固形物を乾燥させて、中間体１２Ｂ（０．１４ｇ、５５％の収率）が黄色固形物として得られた。(ESI) (M/z) 209.9[M+H]⁺。
中間体１２

数滴のＨＣｌを含むメタノール（５ｍＬ）中の中間体１２Ｂ（０．１２ｇ、０．５７４ｍｍｏｌ）の溶液を、炭素担持パラジウム（０．０２ｇ、０．１８８ｍｍｏｌ）と共に１．５時間、水素下大気圧になるまで撹拌した。触媒を濾過して除去し、メタノールで洗浄した。濾液を蒸発させ、真空下で終夜乾燥させて、中間体１２（０．１ｇ、９７％の収率）が黄色固形物として得られた。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 7.39 - 7.51 (m, 2 H) 8.57 (s, 1 H),MS (ESI) m/z 180 (M+H)⁺。
中間体１３：（Ｒ）−４−（１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）プロパン−２−イル）−３−メトキシフェニルボロン酸

中間体１０の調製に用いた手順と同様に、中間体９（７．８ｇ、１５８ｍｍｏｌ）をｔｅｒｔ−ブチルジメチルクロロシランで保護して、（Ｒ）−（２−（４−ブロモ−２−メトキシフェニル）プロポキシ）（ｔｅｒｔ−ブチル）ジメチルシラン（９．２ｇ、８１％の収率）が透明な油状物として得られた。保護されたアルコール（３．００ｇ、８．３５ｍｍｏｌ）をＢｕＬｉおよびホウ酸トリメチルと反応させて、中間体１０（１．８７ｇ、５．７７ｍｍｏｌ、６９．１％の収率）が無色の油状物として得られた。¹H NMR (400 MHz, メタノール-d₃) δ ppm 7.12 - 7.19 (m, 2 H) 7.12 (s, 1 H) 3.82 (s, 3 H) 3.75 (dd, J=9.89, 5.50 Hz, 1 H) 3.52 - 3.58 (m, 0 H) 3.32 - 3.37 (m, 0 H) 1.23 (d, J=6.60 Hz, 3 H) 0.84 (s, 9 H) -0.04 (d, J=2.20 Hz, 6 H).
中間体１４：ｔｅｒｔ−ブチルメチル（５−ニトロ−２−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）カルバメート

中間体１４Ａ：

硝酸（１．６ｍＬ、３５．８ｍｍｏｌ）および硫酸（８ｍＬ、１５０ｍｍｏｌ）の混合物に、０℃で、２−（トリフルオロメトキシ）ベンズアルデヒド（１．８８１ｍＬ、１３．１５ｍｍｏｌ）を１０分間かけて滴下した。茶色混合物を０℃で１時間撹拌し、その後、１００ｍＬの氷上に注いだ。懸濁液を撹拌し、その後、沈殿物を濾過によって収集し、Ｈ₂Ｏですすぎ、吸引乾燥させた。生成物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で溶かし、乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濃縮して、中間体１４Ａ（２．１０ｇ、８．９３ｍｍｏｌ、６７．９％の収率）が黄色油状物として得られた。
中間体１４

ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の中間体１４Ａ（１ｇ、４．２５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、メチルアミン（ＥｔＯＨ中に３３％）（０．６６２ｍＬ、５．３２ｍｍｏｌ）を滴下し、１時間、２５℃で撹拌した（白色固形物が形成された）。その後、反応混合物を０℃まで冷却し、水素化ホウ素ナトリウム（０．３２２ｇ、８．５１ｍｍｏｌ）を撹拌しながら少量ずつ加えた。反応混合物を室温まで達せさせ、３時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、その後、ＥｔＯＡｃとＨ₂Ｏとの間で分配した。水相をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濃縮した。溶媒を減圧下で除去して、アミンが茶色油状物として得られた。MS (ESI) m/z 251.2 (M+H)⁺。ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のアミンの溶液に、Ｂｏｃ₂Ｏ（１．１１４ｇ、５．１０ｍｍｏｌ）を加え、次いでＴＥＡ（０．１ｍＬ）を加えた。混合物を室温で１５時間撹拌し、その後、濃縮した。粗生成物をヘキサンに溶かし、４０ｇのカラムに載せ、０〜５０％の酢酸エチル／ヘキサンの勾配で溶出させて、中間体１４（１．２３ｇ、３．５１ｍｍｏｌ、８３％の収率）が淡黄色油状物として得られた。MS (ESI) m/z 295.2 (M+H)⁺。
中間体１５：ｔｅｒｔ−ブチル２−（ジフルオロメトキシ）−５−ニトロベンジル（メチル）カルバメート

中間体１５Ａ：

硝酸（１．６ｍＬ、３５．８ｍｍｏｌ）および硫酸（８ｍＬ、１５０ｍｍｏｌ）の混合物に、０℃で、２−（ジフルオロメトキシ）ベンズアルデヒド（２．５ｇ、１４．５２ｍｍｏｌ）を５分間かけて滴下した。茶色混合物を０℃で１時間撹拌し、その後、１００ｍＬの氷上に注いだ。懸濁液を撹拌し、その後、沈殿物を濾過によって収集し、Ｈ₂Ｏですすぎ、吸引乾燥させた。生成物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で溶かし、乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濃縮して、中間体１５Ａ（２．７８ｇ、１２．８０ｍｍｏｌ、８８％の収率）が黄色固形物として得られた。
中間体１５

ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の中間体１５Ａ（１ｇ、４．６１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、メチルアミン（ＥｔＯＨ中に３３％）（０．７１７ｍＬ、５．７６ｍｍｏｌ）を滴下し、１時間、２５℃で撹拌した（白色固形物が形成された）。その後、反応混合物を０℃まで冷却し、水素化ホウ素ナトリウム（０．３４８ｇ、９．２１ｍｍｏｌ）を撹拌しながら少量ずつ加えた。反応混合物を室温まで達せさせ、１５時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、その後、ＥｔＯＡｃとＨ₂Ｏとの間で分配した。水相をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濃縮した。溶媒を減圧下で除去して、アミンが黄色油状物（１．０４ｇ）として得られた。（MS (ESI) m/z 233.3 (M+H)⁺）。ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のアミンの溶液にＢｏｃ₂Ｏ（１．２０６ｇ、５．５３ｍｍｏｌ）を加え、次いでＴＥＡ（０．１ｍＬ）を加えた。混合物を室温で１５時間撹拌し、その後、濃縮した。粗生成物をクロロホルムおよびヘキサンに溶かし、４０ｇのカラムに載せ、０〜５０％の酢酸エチル／ヘキサンの勾配で溶出させて、中間体１５（１．４３ｇ、４．３０ｍｍｏｌ、９３％の収率）が無色固形物として得られた。MS (ESI) m/z 277.2 (M+H)⁺。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.05 - 8.23 (m, 2 H) 7.24 (s, 1 H) 6.66 (t, J=72.14 Hz, 1 H) 4.53 (d, J=17.61 Hz, 2 H) 2.93 (br. s., 3 H) 1.48 (d, J=23.96 Hz, 9 H).
中間体１６：メチル２−（４−（（Ｒ）−１−ヒドロキシプロパン−２−イル）−３−メチルフェニル）−２−（１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−７−イルアミノ）アセテート

反応バイアル内で、中間体１０（１．２５６ｇ、４．０７ｍｍｏｌ）、中間体３（０．６５３ｇ、４．０７ｍｍｏｌ）、およびグリオキシル酸一水和物（０．３７５ｇ、４．０７ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（２０ｍＬ）およびＤＭＦ（５ｍＬ）に溶かした。混合物を油浴中、８０℃で２時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をＭｅＯＨ（５ｍＬ）に溶かし、ベンゼン（１５ｍＬ）を加えた。この溶液に、ＴＭＳ−ジアゾメタン（エーテル中に２Ｍ）（５．０９ｍＬ、１０．１９ｍｍｏｌ）を室温で滴下した。混合物を１５分間、室温で撹拌し、その後、蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー：（１２０ｇ）５０〜１００％のＥｔＯＡｃ／ｈｅｘによって精製した。約１００％までのＥｔＯＡｃで溶出させた。画分を合わせ、減圧下で濃縮して、中間体１６（１．０２６ｇ、２．７０ｍｍｏｌ、６６．２％の収率）が黄色粉末として得られた。MS (ESI) m/z 381.3。¹H-NMR: (Jeol ECX-400) (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 1.22 (d, J=7.15 Hz, 3 H) 1.53 - 1.64 (m, 1 H) 2.34 (d, J=3.30 Hz, 3 H) 3.17 - 3.28 (m, 1 H) 3.64 - 3.69 (m, 1 H) 3.76 (s, 3 H) 5.21 (s, 2 H) 6.42 (d, J=7.15 Hz, 1 H) 6.86 - 6.92 (m, 1 H) 7.03 (d, J=6.05 Hz, 1 H) 7.20 (dd, J=7.97, 3.02 Hz, 1 H) 7.29 (s, 1 H) 7.31 - 7.39 (m, 2 H) 7.43 (d, J=3.30 Hz, 1 H).
中間体１７：１−（２−ブロモ−５−ニトロフェニル）−Ｎ−メチルメタンアミン

中間体１７Ａ：

硝酸カリウム（２．５９ｍＬ、５４．０ｍｍｏｌ）を、硫酸（５０ｍＬ、９３８ｍｍｏｌ）中の２−ブロモベンズアルデヒド（１０ｇ、５４．０ｍｍｏｌ）の撹拌および冷却（氷浴）した溶液に、１時間かけて少量ずつ加えた。４０分後、追加の部分のＫＮＯ₃（０．７２ｇ）を加えた。０℃で３時間撹拌した後、混合物を氷水上に注ぎ、生成物を濾過し、水で洗浄した。粗淡黄色固形物を１：１の酢酸エチル／ヘキサン（約６０ｍＬまで）から再結晶化させて、中間体１７Ａ（６．７８９ｇ、２９．５ｍｍｏｌ、５４．６％の収率）が得られた。MS (ESI) m/z 230、232 (M+H)⁺。
中間体１７

ＭｅＯＨ（２００ｍＬ）中の中間体１７Ａ（１７．７６８ｇ、７７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、メチルアミン（ＥｔＯＨ中に３３重量％）（２１．８１ｍＬ、２３２ｍｍｏｌ）を滴下し、１時間、２５℃で撹拌した。その後、反応混合物を０℃まで冷却し、水素化ホウ素ナトリウム（５．８４ｇ、１５４ｍｍｏｌ）を撹拌しながら少量ずつ加えた。反応混合物を室温まで達せさせ、終夜撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、ＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）で希釈し、水（２×１００ｍＬ）、ブライン（１×１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させた（Ｎａ₂ＳＯ₄）。溶媒を減圧下で除去して、中間体１７（１８．１３４ｇ、７４．０ｍｍｏｌ、９６％の収率）が黄色油状物として得られた。化合物は純粋（ＮＭＲによって＞９５％）であり、さらなる精製を行わずに続く工程で利用した。MS (ESI) m/z 245.1 (M+H)⁺。¹H-NMR: (500 MHz, CDCl₃) δ ppm 2.51 (s, 3 H), 3.90 (s, 2 H), 7.73 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 7.99 (dd, J=8.8, 2.7 Hz, 1 H), 8.32 (d, J=2.7 Hz, 1 H).
中間体１８：ｔｅｒｔ−ブチル２−ブロモ−５−ニトロベンジル（メチル）カルバメート

中間体１７（１０ｇ、４０．８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５０ｍＬ）に溶かし、Ｂｏｃ₂Ｏ（１７．８１ｇ、８２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を４０℃で終夜撹拌した。イミダゾール（５．５６ｇ、８２ｍｍｏｌ）を反応混合物に加え、１５分間、室温で撹拌した。ＴＨＦを減圧下で除去し、残渣をＣＨＣｌ₃（１００ｍＬ）に再度溶かした。溶液を０．５％のＨＣｌ（２×２５ｍＬ）、水（２×２５ｍＬ）、ブライン（１×２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（０〜５０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、中間体１８（１３．５１２ｇ、３９．１ｍｍｏｌ、９６％の収率）が黄色っぽい固形物として得られた。¹H-NMR: (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 1.48 (d, J=40.43 Hz, 9 H) 2.97 (s, 3 H) 4.55 (d, J=8.35 Hz, 2 H) 7.74 (d, J=8.79 Hz, 1 H) 7.91 - 8.13 (m, 2 H).
（実施例１）
（Ｒ）−７−エタンスルホニル−２−（３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルアミノ）−４，１１−ジアザ−トリシクロ［１４．２．２．１^6,10］ヘニコサ−１（１９），６，８，１０（２１），１６（２０），１７−ヘキサエン−３，１２−ジオン

１Ａ：

エタンチオール（２．８ｍＬ、３８ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１００ｍＬ）中の２−フルオロ−５−ニトロベンゾニトリル（５．００ｇ、３０．１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（９．３ｍＬ、６７ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。反応混合物を１時間撹拌し、その後、水（５００ｍＬ）中に注いだ。生じた沈殿物を濾過によって単離し、ＤＣＭに溶かし、水およびブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、減圧下で濃縮した。残渣（６．１４ｇ）をＤＣＭ（１００ｍＬ）に溶かし、０℃まで冷却し、ｍＣＰＢＡ（１６．０ｇ、７１ｍｍｏｌ）で一度に処理した。反応混合物を室温で終夜撹拌し、その後、炭酸水素ナトリウム溶液（飽和）、亜硫酸水素ナトリウム溶液（１０％）、およびブラインで抽出した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、減圧下で濃縮して、１Ａ（５．６ｇ、８０％）が淡黄色固形物として得られた。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1.02 (s, 6H), 1.97 (m, 2H), 2.36 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.68 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 3.76 (s, 4H), 7.18 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.72 (d, J = 7.5 Hz, 2H).
１Ｂ：

ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）および塩酸（１Ｎ、２０ｍＬ）中の１Ａ（２．０ｇ、８．３２ｍｍｏｌ）の溶液を、２０％のＰｄ（ＯＨ）₂（３８０ｍｇ）上で３日間水素化した（６０ｐｓｉ）。反応混合物を濾過し、さらに２回、毎回新鮮な触媒上で３日間ずつ水素化した。反応混合物を濾過し、その後、真空下で濃縮して、酢酸エチルおよびエーテルで粉砕した後に白色固形物（２．１５ｇ）が得られた。１．０ｇの固形物をＴＨＦ（２５ｍＬ）およびトリエチルアミン（１ｍＬ）に溶かし、２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルオキシイミノ）−２−フェニルアセトニトリル（０．９０５ｇ、３．６７ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を終夜室温で撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、残渣をＤＣＭおよび飽和炭酸水素ナトリウムで２回抽出した。合わせた有機物をブラインで抽出し、乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中に０〜５０％の酢酸エチルの勾配）によって精製して、１Ｂ（１．０７ｇ、８８％）が透明な油状物として得られた。MS (ESI) m/z 315.12 (M+H)⁺。
１Ｃ：

塩化オキサリル（８．３５ｍＬ、１６．７０ｍｍｏｌ）を、ＣＨ₂Ｃｌ₂（１６ｍＬ）中の４−（４−ブロモフェニル）ブタン酸（２．０３ｇ、８．３５ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（０．０３０ｍＬ、０．３９８ｍｍｏｌ）の溶液−＋に、２５℃で１０分間かけて滴下した。反応混合物を２時間撹拌し、真空下で濃縮し、トルエン（２×２５ｍＬ）と共沸させた。粗茶色油状物をＤＣＭに溶かし、ＤＣＭ（３０ｍＬ）中の１Ｂ（２．５ｇ、７．９５ｍｍｏｌ）およびピリジン（１．９２９ｍＬ、２３．８５ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で滴下した。２時間、２５℃で撹拌した後、反応混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈し、１．０ＭのＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ₃、およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥させ、真空下で濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中に０〜１００％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、１Ｃ（３．７８ｇ、７．０１ｍｍｏｌ、８８％の収率）が白色泡沫として得られた。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 1.27 (t, J=7.97 Hz, 3 H) 1.40 (s, 9 H) 1.96 - 2.08 (m, 2 H) 2.36 (t, J=7.42 Hz, 2 H) 2.65 (t, J=7.42 Hz, 2 H) 3.14 (q, J=7.70 Hz, 2 H) 4.48 (d, J=6.60 Hz, 2 H) 7.06 (d, J=8.25 Hz, 2 H) 7.34 - 7.43 (m, J=8.24 Hz, 3 H) 7.52 (s, 1 H) 7.82 - 7.92 (m, J=8.79 Hz, 1 H) 7.92 - 8.02 (m, 1 H).
１Ｄ：

ジオキサン（２５ｍＬ）中のビス（ネオペンチルグリコラート）ジボロン（２．３２４ｇ、１０．２９ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（２．０１９ｇ、２０．５８ｍｍｏｌ）、１Ｃ（３．７ｇ、６．８６ｍｍｏｌ）および（１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）−ジクロロパラジウム（ＩＩ）（０．２８２ｇ、０．３４３ｍｍｏｌ）の混合物に、アルゴンをスパージし、８０℃で２時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で希釈し、水（１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥させ、真空下で濃縮した。粗ボロン酸エステルを調製用ＨＰＬＣ（ＭｅＯＨ／Ｈ₂Ｏ、０．１％のＴＦＡ）による精製中に加水分解して、１Ｄ（２．５９ｇ、５．１３ｍｍｏｌ、７４．９％の収率）が透明な油状物として得られた。MS (ESI) m/z 505.2 (M+H)⁺。¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ ppm 1.22 (t, J=7.42 Hz, 3 H) 1.45 (s, 9 H) 1.96 - 2.06 (m, 2 H) 2.41 (t, J=7.42 Hz, 2 H) 2.69 (t, J=7.70 Hz, 2 H) 4.56 (s, 2 H) 7.21 (d, J=7.70 Hz, 2 H) 7.53 (d, J=8.24 Hz, 2 H) 7.74 (dd, J=8.79, 2.20 Hz, 1 H) 7.78 - 7.89 (m, 2 H).
１Ｅ：

アセトニトリル（２ｍＬ）およびＤＭＦ（２ｍＬ）中の１Ｄ（５００ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）、中間体２（１４７ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）およびグリオキシル酸一水和物（９１ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）の溶液を、１００℃で１０分間マイクロ波照射した。反応混合物を真空下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ₂Ｃｌ₂中に０％〜２０％のＭｅＯＨ）によって精製して、１Ｅ（５４０ｍｇ、０．８１２ｍｍｏｌ、８２％の収率）が黄色泡沫として得られた。MS (ESI) m/z 665.6 (M+H)⁺。
実施例１

ＴＦＡ（５ｍＬ）およびジオキサン（５ｍＬ）中の１Ｅ（５４０ｍｇ、０．６９３ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で４時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、アセトニトリル／水（１：１、２０ｍＬ）に再度溶かし、凍結乾燥した。ＤＭＦ（５．０ｍＬ）中の生じたベンジルアミンの溶液を、シリンジポンプを介して６時間かけて、ＣＨ₂Ｃｌ₂（１００ｍＬ）中のＢＯＰ（９２０ｍｇ、２．０８ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（４２４ｍｇ、３．４７ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（０．４８ｍＬ、３．４７ｍｍｏｌ）の溶液に、４０℃で加えた。反応混合物を真空下で濃縮し、調製用ＨＰＬＣによって精製して、ラセミの大環状分子（１０５ｍｇ）が得られた。ラセミ体を、ＣｈｉｒａｌｃｅｌＯＤ−Ｈ（２．０ｃｍ×２５ｃｍ、５ミクロン、ＣｈｉｒａｌＴｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｉｎｃ．）、５０％のＭｅＯＨ／ＥｔＯＨ（１：１）／５０％のヘプタン、２０ｍＬ／分の流速、および２２０ｎｍでのｕｖ検出を用いて、ピーク１（３０ｍｇ）と実施例１（３０ｍｇ）とに分割した。実施例１：¹H MS (ESI) m/z 547.5 (M+H)⁺。1H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ ppm 1.24 (t, J=7.42 Hz, 3 H) 2.00 - 2.16 (m, 1 H) 2.24 - 2.47 (m, 3 H) 2.54 - 2.69 (m, 1 H) 2.83 - 2.98 (m, 1 H) 3.34 - 3.46 (m, 2 H) 4.15 - 4.24 (m, J=17.04 Hz, 1 H) 4.28 (s, 2 H) 4.98 - 5.07 (m, 2 H) 6.60 - 6.65 (m, 1 H) 6.87 - 6.93 (m, 1 H) 6.91 - 7.00 (m, 1 H) 7.03 - 7.15 (m, 2 H) 7.26 (d, J=7.70 Hz, 1 H) 7.32 - 7.40 (m, J=8.24 Hz, 1 H) 7.52 - 7.59 (m, J=8.25 Hz, 1 H) 7.75 (d, J=8.79 Hz, 1 H).キラル分析用ＨＰＬＣ保持時間：ピーク１、５．６９分；ピーク２、９．７０分、以下のクロマトグラフィー条件を用いた：キラルＯＤ（４．６×２５０ｍｍ、１０ミクロン）、溶出液として５０％の（１：１のエタノール／メタノール）／５０％のヘプタン、１ｍＬ／分の流速および２５４ｎｍでのｕｖ検出。分析用ＨＰＬＣ（方法Ａ）：カラムＡ：６．００分、９９％；カラムＢ：６．０７分、９９％。
（実施例２）
（Ｒ）−７−エタンスルホニル−２−（１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イルアミノ）−４，１１−ジアザ−トリシクロ［１４．２．２．１^6,10］ヘニコサ−１（１９），６，８，１０（２１），１６（２０），１７−ヘキサエン−３，１２−ジオン

２Ａ：

１Ｅの調製に用いた手順と同様に、１Ｄ（５００ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）および中間体１（１６１ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）をグリオキシル酸一水和物（９１ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）と反応させて、２Ａ（６４３ｍｇ、０．８１２ｍｍｏｌ、９６％の収率）が黄色泡沫として得られた。MS (ESI) m/z 679.5 (M+H)⁺。
実施例２

実施例１の調製に用いた手順と同様に、２Ａ（６４０ｍｇ、０．９４３ｍｍｏｌ）をＴＦＡで脱保護し、ＢＯＰで環化して、ラセミの大環状分子（１５０ｍｇ、２８．４％の収率）が黄色固形物として得られた。ラセミ体を、ＣｈｉｒａｌｃｅｌＯＤ−Ｈ（２．０ｃｍ×２５ｃｍ、５ミクロン、ＣｈｉｒａｌＴｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｉｎｃ．）、５０％のＭｅＯＨ／ＥｔＯＨ（１：１）／５０％のヘプタン、２０ｍＬ／分の流速、および２２０ｎｍでのｕｖ検出を用いて、ピーク１（２８ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）と実施例２（２５ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）とに分割した。実施例２：LC/MS (ESI) m/z 547.5 (M+H)⁺。¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ ppm 1.24 (t, J=7.42 Hz, 3 H) 2.02 - 2.16 (m, 1 H) 2.24 - 2.46 (m, 3 H) 2.54 - 2.67 (m, 1 H) 2.79 (t, J=6.60 Hz, 2 H) 2.85 - 2.96 (m, 1 H) 3.32 - 3.47 (m, 4 H) 4.94 - 5.05 (m, 2 H) 6.60 (d, J=1.65 Hz, 1 H) 6.80 (dd, J=8.24, 2.20 Hz, 1 H) 6.89 (dd, J=8.24, 2.20 Hz, 1 H) 7.01 (d, J=8.24 Hz, 1 H) 7.04 - 7.14 (m, 2 H) 7.19 - 7.24 (m, J=2.75 Hz, 1 H) 7.34 (d, J=7.70 Hz, 1 H) 7.52 (dd, J=7.70, 1.65 Hz, 1 H) 7.75 (d, J=8.79 Hz, 1 H).キラル分析用ＨＰＬＣ保持時間：ピーク１、５．９９分；ピーク２、８．３６分、以下のクロマトグラフィー条件を用いた：キラルＯＤ（４．６×２５０ｍｍ、１０ミクロン）、溶出液として５０％の（１：１のエタノール／メタノール）／５０％のヘプタン、１ｍＬ／分の流速および２５４ｎｍでのｕｖ検出。分析用ＨＰＬＣ（方法Ａ）：カラムＡ：７．７６分、９７％；カラムＢ：７．７５分、９７％。
（実施例３）
（Ｒ）−４−メチル−２−（３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルアミノ）−７−（プロパン−２−スルホニル）−４，１１−ジアザ−トリシクロ［１４．２．２．１^6,10］ヘニコサ−１（１９），６，８，１０（２１），１６（２０），１７−ヘキサエン−３，１２−ジオントリフルオロ酢酸塩

３Ａ：

ＤＭＦ（２０ｍｌ）中の２−クロロ−５−ニトロ−ベンズアルデヒド（２ｇ、０．０１１ｍｏｌ）および炭酸カリウム（１．９ｇ、０．０１４１ｍｏｌ）の撹拌溶液に、２−プロパンチオール（１．３ｍｌ、０．０１４１ｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を８０℃で終夜還流した。反応マスを水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。カラム精製後、化合物３Ａ（２．２ｇ、８４％）が淡黄色液状物として得られた。¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1.48 (6H, d), 3.65-3.72 (1H, q), 7.56 (1H, d), 8.33-8.34.(1H, d), 8.67 (1H, s), 10.35 (1H, s).(ESI) m/z 226 (M+H)⁺。
３Ｂ：

メタノール（１５０ｍＬ）中の化合物３Ａ（２５．５ｇ、０．１１３３ｍｏｌ）の撹拌溶液に、３０％のメタノール性メチルアミン溶液（３５ｍＬ、０．３３９９ｍｏｌ）を滴下した。混合物を１時間撹拌した。反応混合物を０℃まで冷却し、水素化ホウ素ナトリウム（８．６ｇ、０．２２６６ｍｏｌ）を少量ずつ加え、その後、反応を室温で終夜撹拌した。反応マスを濃縮し、酢酸エチルで希釈し、水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。カラム精製後に（２３ｇ、８５％）の純粋な化合物３Ｂが得られた。¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1.43 (6H, d), 2.49 (3H, s), 3.61-3.67 (1H, m), 3.85 (2H, s), 7.37-7.40 (1H, d), 8.07-8.10 (1H, d), 8.23 (1H, s).(ESI) m/z 241 (M+H)⁺。
３Ｃ：

ＴＨＦ（４０ｍＬ）中の化合物３Ｂ（４ｇ、０．０１６６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（４．６ｍＬ、０．０３３３ｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｂｏｃ₂Ｏ（３．９ｇ、０．０１８３ｍｍｏｌ）を加えた。反応を室温で終夜撹拌し、その後、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機相を水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、３Ｃ（４．３ｇ、７６％）が得られた。¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1.41-1.44 (6H, d), 1.54-1.57 (9H, bs), 2.92 (3H, s), 3.59-3.66 (1H, m), 4.49-4.52 (2H, d), 7.40-7.42 (1H, d), 7.95(1H, d), 8.08-8.10 (1H, d).(ESI) m/z 241 (M - Boc + 2H)⁺。
３Ｄ：

ＤＣＭ（５０ｍＬ）中の３Ｃ（３．００ｇ、８．８１ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、ｍ−ＣＰＢＡ（４．９４ｇ、２２．０ｍｍｏｌ）を加えた。懸濁液を室温で１．５時間撹拌した。混合物を濾過し、沈殿物をＣＨ₂Ｃｌ₂（３×１０ｍＬ）ですすいだ。合わせたＤＣＭ溶液を１０％のＫ₂ＣＯ₃水溶液（３×）およびブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（０〜６０％の酢酸エチル／ヘキサンの勾配）によって精製して、３．１８ｇの３Ｄが黄色泡沫として得られた。MS (ESI) m/z 373.2 (M+H)⁺。
３Ｅ：

メタノール（３０ｍＬ）中の３Ｄ（３．１８ｇ、８．５４ｍｍｏｌ）の溶液に１０％のＰｄ−Ｃ（１００ｍｇ）を加えた。混合物を排気し、Ｈ₂（３×）でフラッシュし、その後、Ｈ₂雰囲気下で１６時間撹拌した。反応を濾過し、濃縮し、その後、トルエンと同時蒸発させて、２．９２ｇの３Ｅが白色固形物として得られた。MS (ESI) m/z 343.2 (M+H)⁺。
３Ｆ：

ＣＨ₂Ｃｌ₂（３０ｍＬ）中の４−（４−ブロモフェニル）ブタン酸（２．２８ｇ、９．３９ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化オキサリル（０．９３ｍＬ、１０．７ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（２滴）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌し、その後、濃縮した。生じた油状物をトルエンと同時蒸発させて、酸塩化物が黄色油状物として得られた。５：１のＤＣＭ／ピリジン（３０ｍＬ）中の３Ｅ（２．９２ｇ、８．５４ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（２０９ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、ＤＣＭ（５ｍＬ）中の酸塩化物の溶液を加えた。混合物を０℃で１時間撹拌し、その後、水で反応停止させた。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、その後、Ｈ₂Ｏ（２×）、０．２ＮのＨＣｌおよびブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（０〜１００％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配）によって精製して、４．８４ｇの３Ｆ（１００％）が無色の結晶性固体として得られた。MS (ESI) m/z 567.2 (M+H)⁺。
３Ｇ：

密封チューブに３Ｆ（３．００ｇ、５．３０ｍｍｏｌ）、ビス（ネオペンチルグリコラート）ジボロン（１．３２ｇ、５．８２ｍｍｏｌ）、およびＫＯＡｃ（１．３０ｇ、１３．３ｍｍｏｌ）を加えた。ＤＭＳＯ（１０ｍＬ）を加え、その後、懸濁液を排気およびアルゴン（４×）でフラッシュすることによって脱気した。（１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）−ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１９４ｍｇ、０．２６５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を脱気し（１×）、密封した。反応を８０℃の油浴内に下げ、４時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ₂Ｏ（２×）およびブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、１インチ（２．５４ｃｍ）のシリカパッドゲルを通して濾過し、濃縮した。粗生成物を調製用ＨＰＬＣによって精製して、１．５５ｇの３Ｇがオフホワイト色固形物として得られた。MS (ESI) m/z 533.4 (M+H)⁺。
３Ｈ：

中間体２（１６４ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）、３Ｇ（５３５ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）、およびグリオキシル酸一水和物（１１１ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）を、ＣＨ₃ＣＮ（３ｍＬ）およびＤＭＦ（２ｍｌ）に採った。混合物を６０℃で４８時間撹拌し、その後、濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（１〜２０％のＭｅＯＨ／ＣＨ₂Ｃｌ₂の勾配）によって精製して、３１３ｍｇの３Ｈが淡黄色固形物として得られた。MS (ESI) m/z 693.3 (M+H)⁺。
３Ｉ：

５ｍＬのＥｔＯＡｃ中の３Ｈ（３１３ｍｇ、０．４５２ｍｍｏｌ）の溶液に、ジオキサン（５ｍＬ）中の４ＮのＨＣｌの溶液を加えた。生じた懸濁液を室温で１時間撹拌し、その後、濃縮して、２９５ｍｇ（９８％）の３Ｉが淡黄色固形物として得られた。MS (ESI) m/z 593.3 (M+H)⁺。
実施例３

ＤＣＭ（５０ｍＬ）中のＢＯＰ（３９２ｍｇ、０．８８６ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（０．３８６ｍＬ、２．２２ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（２７１ｍｇ、２．２２ｍｍｏｌ）の溶液に、４０℃で、ＤＭＦ（５ｍＬ）中の３Ｉ（２９５ｍｇ、０．４４３ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．１５４ｍＬ、０．８８６ｍｍｏｌ）の溶液を、シリンジポンプを介して３時間かけて滴下し、１３時間撹拌した。混合物をＤＣＭで希釈し、その後、Ｈ₂Ｏ（２×）およびブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濃縮した。粗生成物を調製用ＨＰＬＣによって精製し、次いでフラッシュクロマトグラフィー（１〜２０％のＭｅＯＨ／ＣＨ₂Ｃｌ₂の勾配）によって精製して、８１ｍｇのラセミの大環状分子が淡黄色固形物として得られた。ラセミ体（４８ｍｇ）をキラルクロマトグラフィー（ＣｈｉｒａｌｐａｋＡＤ−Ｈ（２０×２５０ｍｍ）、活性のより低い鏡像異性体を溶出させるために９０：１０のＥｔＯＨ／ヘプタン（２０ｍＬ／分）で１０分間、次いでより活性の高い鏡像異性体を溶出させるために１００％のＭｅＯＨで２０分間）によって分割した。第２のピークを調製用ＨＰＬＣ（ＣＨ₃ＣＮ／Ｈ₂Ｏ）によって再度精製して、２３．４ｍｇの実施例３が得られた。¹H-NMR: (400 MHz, MeOD) δ ppm 7.77 (d, J=8.59 Hz, 1 H) 7.63 (dd, J=7.83, 2.02 Hz, 1 H) 7.36 (dd, J=7.71, 1.64 Hz, 1 H) 7.29 (d, J=8.08 Hz, 1 H) 7.02 - 7.11 (m, 3 H) 6.99 (dd, J=7.83, 1.77 Hz, 1 H) 6.91 (dd, J=8.59, 2.02 Hz, 1 H) 6.58 (d, J=1.77 Hz, 1 H) 5.61 (t, J=8.59 Hz, 2 H) 4.29 (s, 2 H) 4.12 (d, J=17.18 Hz, 1 H) 3.62 (dt, J=13.64, 6.82 Hz, 1 H) 3.40 (s, 3 H) 2.97 (ddd, J=13.64, 5.81, 2.53 Hz, 1 H) 2.52 (ddd, J=13.58, 11.18, 2.27 Hz, 1 H) 2.37 - 2.46 (m, 2 H) 2.22 - 2.33 (m, 1 H) 1.99 - 2.08 (m, 1 H) 1.35 (d, J=6.82 Hz, 3 H) 1.21 (d, J=6.82 Hz, 3 H).(ESI) m/z 575.2 (M+H)⁺。
（実施例４）
（Ｒ）−４−メチル−２−（１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イルアミノ）−７−（プロパン−２−スルホニル）−４，１１−ジアザ−トリシクロ［１４．２．２．１^6,10］ヘニコサ−１（１９），６，８，１０（２１），１６（２０），１７−ヘキサエン−３，１２−ジオントリフルオロ酢酸塩

４Ａ：

マイクロ波反応バイアル内で、中間体１（１２８ｍｇ、０．７８９ｍｍｏｌ）、３Ｇ（４００ｍｇ、０．７５１ｍｍｏｌ）、およびグリオキシル酸一水和物（６９．２ｍｇ、０．７５１ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２．２５ｍＬ）およびＤＭＦ（１．７５ｍＬ）に溶かして、黄色溶液が得られた。混合物をマイクロ波反応器内、１００℃で１０分間照射し、その後、濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（１〜２０％のＭｅＯＨ／ＣＨ₂Ｃｌ₂の勾配）によって精製して、３８０ｍｇ（７１．６％）の４Ａが黄色ガラスとして得られた。(ESI) m/z 707.2 (M+H)⁺。
４Ｂ：

酢酸エチル（５ｍＬ）中の４Ａ（３８０ｍｇ、０．５３８ｍｍｏｌ）の溶液に、ジオキサン（５ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）中の４ＮのＨＣｌを加えて、懸濁液が得られた。懸濁液を室温で１時間撹拌し、その後、濃縮した。固形残渣をＥｔＯＡｃ（３×）およびトルエンと同時蒸発させて、３６５ｍｇ（１００％）の４Ｂが淡黄色固形物として得られた。(ESI) m/z 607.2 (M+H)⁺。
実施例４

ＣＨ₂Ｃｌ₂（８０ｍＬ）およびＤＭＦ（２０ｍＬ）中のＢＯＰ（４７５ｍｇ、１．０７４ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（３２８ｍｇ、２．６９ｍｍｏｌ）の溶液に、４０℃で、ＤＭＦ（５ｍＬ）中の４Ｂ（３６５ｍｇ、０．５３７ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．１８８ｍＬ、１．０７ｍｍｏｌ）の溶液を、シリンジポンプを介して７時間かけて加えた。その後、反応混合物を冷凍庫に入れ、終夜静置した。水（２ｍＬ）を反応に加え、混合物を茶色油状物まで濃縮した。Ｈ₂Ｏ（１０ｍＬ）を加え、生じた固形物を濾過によって収集し、吸引乾燥させた。粗生成物を調製用ＨＰＬＣによって精製し、次いでメタノールから再結晶化させて、６３ｍｇのラセミの大環状分子が無色固形物として得られた。鏡像異性体をキラルクロマトグラフィー（ＣｈｉｒａｌｐａｋＡＤ−Ｈ（２０×２５０ｍｍ）、活性のより低い鏡像異性体を溶出させるために１：１のＭｅＯＨ／ＥｔＯＨ＋０．１％のＤＥＡ（２０ｍＬ／分）で１５分間、その後、より活性の高い鏡像異性体を溶出させるために１００％のＭｅＯＨで２５分間）によって分割した。第２のピークを調製用ＨＰＬＣ（ＣＨ₃ＣＮ／Ｈ₂Ｏ）によって精製して、２８ｍｇの実施例４が得られた。¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ ppm 7.77 (d, J=8.25 Hz, 1 H) 7.57 (dd, J=7.70, 1.65 Hz, 1 H) 7.38 (d, J=2.20 Hz, 1 H) 7.33 - 7.37 (m, 1 H) 7.07 - 7.13 (m, 2 H) 6.95 - 7.02 (m, 2 H) 6.91 (dd, J=8.52, 1.92 Hz, 1 H) 6.59 (d, J=1.10 Hz, 1 H) 5.57 - 5.65 (m, 2 H) 4.11 (d, J=17.04 Hz, 1 H) 3.62 (dt, J=13.60, 6.66 Hz, 1 H) 3.42 (t, J=6.60 Hz, 2 H) 3.36 (s, 3 H) 2.93 - 3.01 (m, 1 H) 2.84 (t, J=6.60 Hz, 2 H) 2.48 - 2.56 (m, 1 H) 2.37 - 2.46 (m, 2 H) 2.21 - 2.32 (m, 1 H) 1.97 - 2.07 (m, 1 H) 1.35 (d, J=6.60 Hz, 3 H) 1.21 (d, J=6.60 Hz, 3 H).(ESI) m/z 589.2 (M+H)⁺。分析用ＨＰＬＣ（方法Ａ）：カラムＡ：１０．７１分、９９％；カラムＢ：１０．６３分、９８％。
（実施例５）
（Ｒ）−４−メチル−２−（１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−７−イルアミノ）−７−（プロパン−２−スルホニル）−４，１１−ジアザ−トリシクロ［１４．２．２．１^6,10］ヘニコサ−１（１９），６，８，１０（２１），１６（２０），１７−ヘキサエン−３，１２−ジオン

５Ａ：

３Ｇ（５００ｍｇ、０．９３９ｍｍｏｌ）、中間体３（１６５ｍｇ、１．０３３ｍｍｏｌ）およびグリオキシル酸一水和物（９５ｍｇ、１．０３３ｍｍｏｌ）に、アセトニトリル（５．０ｍＬ）、およびＤＭＦ（２．５ｍＬ）を加えた。混合物を７０℃で４．０時間撹拌した。溶媒を除去し、粗物質をシリカゲルカラム（４０ｇ）に加え、ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ（２％〜２５％）で溶出させて、５Ａ（４４０ｍｇ、６７％の収率）が得られた。¹H NMR (400 MHz, メタノール-d₄) δ ppm 1.25 (d, J=7.03 Hz, 6 H) 1.40 - 1.48 (br , 9H) 1.93 - 2.03 (m, 2 H) 2.38 (t, J=7.47 Hz, 2 H) 2.67 (t, J=7.47 Hz, 2 H) 2.95 (s, 3 H) 4.82 (s, 2 H) 5.15 (s, 1 H) 6.54 (d, J=7.03 Hz, 1 H) 6.89 (d, J=7.03 Hz, 1 H) 7.16 - 7.24 (m, 3 H) 7.29 (d, J=2.64 Hz, 1 H) 7.42 (d, J=8.35 Hz, 1 H) 7.48 (d, J=7.91 Hz, 2 H) 7.70 (s, 1 H) 7.80 - 7.87 (m, 1 H),LC-MS 705 (M+H)。
５Ｂ：

５Ａ（３４０ｍｇ、０．４８２ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ジオキサン（１０ｍＬ、４０．０ｍｍｏｌ）中の４．０ＮのＨＣｌを加えた。混合物を室温で２．５時間撹拌した。溶媒を除去し、ＥｔＯＡｃで２回チェイスして、茶色固形物５Ｂ（３４０ｍｇ、１００％の収率）が得られた。¹H NMR (400 MHz, メタノール-d₄) δ ppm 1.28 (d, J=6.59 Hz, 6 H) 1.99 - 2.05 (m, 3 H) 2.43 (t, J=7.47 Hz, 2 H) 2.71 (t, J=7.47 Hz, 2 H) 2.78 (s, 3 H) 4.42 (s, 2 H) 5.33 (s, 1 H) 6.65 (d, J=7.03 Hz, 1 H) 7.08 (d, J=7.03 Hz, 1 H) 7.25 (d, J=8.35 Hz, 2 H) 7.39 - 7.45 (m, 3 H) 7.59 (d, J=8.79 Hz, 2 H) 7.79 (dd, J=8.79, 2.20 Hz, 1 H) 7.96 (d, J=8.79 Hz, 1 H) 8.16 (d, J=2.20 Hz, 1 H); LC-MS 605 (M+H)。
実施例５

ＣＨ₂Ｃｌ₂（３５ｍｌ）およびＤＭＦ（４．０ｍＬ）中のＢＯＰ（２０７ｍｇ、０．４６８ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（１４３ｍｇ、１．１７０ｍｍｏｌ）の溶液に、４０℃で、ＤＭＦ（４．０ｍＬ）中の５Ｇ（１５０ｍｇ、０．２３４ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．０８２ｍＬ、０．４６８ｍｍｏｌ）の溶液を、シリンジポンプを介して４．０時間かけて加えた。５Ｂを添加した直後に、溶媒を除去した。残渣をＣＨＣｌ₃（６０ｍＬ）に再度溶かし、この溶液に水（２０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）を加えた。層を分離し、水性物をＣＨＣｌ₃（２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥させた。溶媒の蒸発後、粗生成物をＭｅＯＨ／ＤＭＳＯ（４．０ｍＬ、１：１）に溶かし、０．１％のＴＦＡを含む９０％の水〜アセトニトリル中の１０％の水で溶出させるＡＸＩＡカラムを用いた調製用ＨＰＬＣによって精製して、粗環（６２ｍｇ、４２％の収率）が得られた。粗生成物および別の合成からの物質（１１０ｍｇ）を１６ｍＬの８５：１５のＩＰＡ−０．１％ＤＥＡ：ヘプタン−０．１％ＤＥＡおよび０．１ｍＬのＤＥＡに溶かし、８５：１５のＩＰＡ−０．１％ＤＥＡ：ヘプタン−０．１％のＤＥＡで２５分間、１０ｍＬ／分溶出させて第１の鏡像異性体（保持時間＝１２分、３６ｍｇ）を得て、その後、１００％の１：１のＥｔＯＨ：ＭｅＯＨ−０．１％のＤＥＡ、１０ｍｌ／分〜２０ｍｌ／分で４０分間溶出させて第２の鏡像異性体（保持時間＝３８分、３９ｍｇ）を得るＣｈｉｒａｌＰＡＫＡＤ−Ｈ２５０ｍｍ×２０ｍｍカラムによって分割した。ピーク２は実施例５であることが同定された：¹H NMR (400 MHz, メタノール-d₄) δ ppm 1.16 (d, J=7.15 Hz, 3 H) 1.30 (d, J=6.60 Hz, 3 H) 1.93 - 2.04 (m, 1 H) 2.23 (d, J=10.99 Hz, 1 H) 2.38 - 2.48 (m, 3 H) 2.86 - 2.96 (m, 1 H) 3.36 (s, 3 H) 3.57 (m, J=6.60 Hz, 1 H) 4.08 (d, J=17.04 Hz, 1 H) 5.61 (d, J=17.59 Hz, 1 H) 5.65 (s, 1 H) 6.52 (d, J=7.15 Hz, 1 H) 6.58 (s, 1 H) 6.88 - 6.96 (m, 2 H) 6.98 - 7.03 (m, 1 H) 7.03 - 7.07 (m, 1 H) 7.23 (dd, J=8.52, 2.47 Hz, 1 H) 7.32 (d, J=8.25 Hz, 1 H) 7.41 (d, J=8.79 Hz, 1 H) 7.52 (s, 1 H) 7.61 (d, J=6.60 Hz, 1 H) 7.74 (d, J=8.24 Hz, 1 H); LC-MS 587 (M+H)。
（実施例６）
（Ｒ）−７−エタンスルホニル−２−（１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−７−イルアミノ）−４，１１−ジアザ−トリシクロ［１４．２．２．１^6,10］ヘニコサ−１（１９），６，８，１０（２１），１６（２０），１７−ヘキサエン−３，１２−ジオン

６Ａ：

１Ｅの調製に用いた手順と同様に、１Ｄ（５００ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）および中間体３（１５９ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）をグリオキシル酸一水和物（９１ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）と反応させて、６Ａ（５８０ｍｇ、０．８５７ｍｍｏｌ、８６％の収率）が黄色泡沫として得られた。MS (ESI) m/z 677.6 (M+H)⁺。
６Ｂ：

６Ａ（５８０ｍｇ、０．８５７ｍｍｏｌ）をジオキサン（５ｍＬ）に溶かし、ジオキサン中の４．０ＭのＨＣｌを加えた。反応混合物を２時間、周囲温度で撹拌した。液体を茶色固形物から傾瀉して除去し、濃縮した。茶色固形物をＭｅＯＨ（５０ｍＬ）に溶かし、真空下で濃縮して、６Ｂ（３３０ｍｇ、０．５３８ｍｍｏｌ、６２．８％の収率）が黄色固形物として得られた。MS (ESI) m/z 577.5 (M+H)⁺
実施例６

ＤＭＦ（５．０ｍＬ）中の６Ｂ（３３０ｍｇ、０．５３８ｍｍｏｌ）の溶液を、シリンジポンプを介して６時間かけて、ＣＨ₂Ｃｌ₂（１００ｍＬ）中のＢＯＰ（７１４ｍｇ、１．６１５ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（３２９ｍｇ、２．６９ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（０．３７５ｍＬ、２．６９ｍｍｏｌ）の溶液に、４０℃で加えた。反応混合物を真空下で濃縮し、調製用ＨＰＬＣによって精製して、３３０ｍｇの茶色油状物が得られた。１５０ｍｇのこの油状物を、ＣｈｉｒａｌｃｅｌＯＤ−Ｈ（２．０ｃｍ×２５ｃｍ、５ミクロン、ＣｈｉｒａｌＴｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｉｎｃ．）、５０％のＭｅＯＨ／ＥｔＯＨ（１：１）／５０％のヘプタン、２０ｍＬ／分の流速、および２２０ｎｍでのｕｖ検出を用い、その後、Ｐｈｅｎｏｍ．ＬｕｎａＣ１８、２１．２×１００ｍｍ、１０ミクロン、流速２０ｍＬ／分、Ａ：Ｈ₂Ｏ／ＭｅＯＨ（９：１）、Ｂ：Ｈ２Ｏ／ＭｅＯＨ（１：９）、０．１％ＴＦＡ、２０〜１００％のＢ、１０分間の勾配、２２０ｎｍでのｕｖ検出を使用する第２の精製を用いて、鏡像異性体１（１０ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ、６．６７％の収率）と実施例６（７ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ、４．６７％の収率）とに分割した。実施例６の特徴づけ：LC/MS (ESI) m/z 559.2.5 (M+H)⁺。¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ ppm 1.23 (t, J=7.42 Hz, 3 H) 2.00 - 2.17 (m, 1 H) 2.26 - 2.46 (m, 3 H) 2.54 - 2.64 (m, 1 H) 2.83 - 2.97 (m, 1 H) 3.32 - 3.52 (m, 2 H) 4.18 (dd, J=17.04, 5.50 Hz, 1 H) 5.00 - 5.20 (m, 2 H) 6.54 (d, J=7.15 Hz, 1 H) 6.64 (d, J=1.65 Hz, 1 H) 6.85 - 6.94 (m, 2 H) 7.02 - 7.14 (m, 2 H) 7.19 (dd, J=8.79, 2.20 Hz, 1 H) 7.29 - 7.46 (m, 3 H) 7.59 (dd, J=7.97, 1.37 Hz, 1 H) 7.75 (d, J=8.79 Hz, 1 H) 8.98 (t, J=6.05 Hz, 1 H).分析用ＨＰＬＣ（方法Ａ）：カラムＡ：６．４２分、９５％；カラムＢ：６．４５分、９９％。
（実施例７）
［（２Ｒ，５Ｒ）−１７，２０−ジメチル−３，１２−ジオキソ−２−（４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−６−イルアミノ）−１３−オキサ−４，１１−ジアザ−トリシクロ［１４．２．２．１^6,10］ヘニコサ−１（１９），６，８，１０（２１），１６（２０），１７−ヘキサエン−５−イル］−酢酸

７Ａ：

ジオキサン（５ｍＬ）中の４．０ＭのＨＣｌを、アセトニトリル（１０ｍＬ）中の（Ｒ）−３−アミノ−３−（３−ニトロフェニル）プロパン酸（２．８８ｇ、１３．７０ｍｍｏｌ）の溶液に加え、溶媒を真空下で除去した。別のフラスコ内で、塩化チオニル（１．１５０ｍＬ、１５．７６ｍｍｏｌ）をエタノール（５５ｍＬ）に−５℃で滴下し、３０分間撹拌した。溶液をＨＣｌ塩に加え、４０℃で１５時間撹拌し、その後、真空下で濃縮して、７Ａ（３．２３ｇ、１３．５７ｍｍｏｌ、９９％の収率）が白色固形物として得られた。MS (ESI) m/z 239.3 (M+H)⁺。
７Ｂ：

ＫＦ（８．７０ｇ、１５０ｍｍｏｌ）、ｎ−Ｂｕ₄ＮＣｌ（２７．７ｇ、１００ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｂａ）₂（２９０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、５−ブロモ−２−ヨード−１−メチルベンゼン（１５．５５ｇ、５０ｍｍｏｌ）、トリメチル（ビニル）シラン（２７ｍＬ、２００ｍｍｏｌ）、およびトルエン（１００ｍＬ）を耐圧容器に加え、アルゴンをスパージした。容器を密封し、１６０℃で６０分間加熱した。混合物を周囲温度まで冷却し、ジクロロメタンで希釈し、濾過し、濃縮した。粗油状物をフラッシュクロマトグラフィー（１００％のヘキサン）によって精製して、７Ｂ（１０ｇ、４７ｍｍｏｌ、９５％の収率）が透明な油状物として得られた。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 2.26 (s, 6 H) 5.24 (dd, J=17.86, 1.92 Hz, 1 H) 5.55 (dd, J=11.54, 2.20 Hz, 1 H) 7.18 (s, 2 H).
７Ｃ：

ＴＨＦ（２００ｍＬ、１００ｍｍｏｌ）中の７Ｂ（１．５ｇ、７．６ｍｍｏｌ）中の０．５Ｍの９−ＢＢＮの溶液を、密封チューブ内、１００℃で１０時間加熱した。混合物を２５０ｍＬのエルレンマイヤーフラスコ内で０Ｃまで冷却した。内部温度を３０℃未満に維持しながら、ＮａＯＨ（１．０Ｍ、２００ｍＬ）、その後Ｈ₂Ｏ₂（５０％、２００ｍＬ）をゆっくりと滴下した。ＨＣｌ（１．０Ｍ、２００ｍＬ）を加え、混合物をＥｔ₂Ｏ（２×）で抽出した。有機物を合わせ、ＮａＨＣＯ₃、ブラインで洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥させ、真空下で濃縮した。粗油状物をフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ中に０％〜３０％のヘキサン）によって精製して、７Ｃ（６．７ｇ、６２％）が透明な油状物として得られた。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 2.31 (s, 6 H) 2.89 (t, J=7.33 Hz, 2 H) 3.73 (t, J=7.33 Hz, 2 H) 7.16 (s, 2 H).
７Ｄ：

塩化ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（１．４８３ｇ、９．８４ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（４５ｍＬ）中の７Ｃ（２．０５ｇ、８．９５ｍｍｏｌ）およびイミダゾール（０．９１４ｇ、１３．４２ｍｍｏｌ）の溶液に加え、４時間、室温で撹拌した。反応をＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈し、０．５ＭのＨＣｌ（１００ｍＬ）、ブラインで洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥させ、濃縮した。粗油状物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中に０〜４０％のＥｔＯＡｃ、１２０ｇのカラム）によって精製して、７Ｄ（３．０５ｇ、８．８８ｍｍｏｌ、９９％の収率）が無色の油状物として得られた。¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-D) δ ppm -0.01 (s, 6 H) 0.86 (s, 9 H) 2.30 (s, 6 H) 2.84 (t, J=7.58 Hz, 2 H) 3.66 (t, 2 H) 7.13 (s, 2 H).
７Ｅ：

ＢｕＬｉ（６．１１ｍＬ、９．７７ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（８９ｍＬ）中の７Ｄ（３．０５ｇ、８．８８ｍｍｏｌ）の溶液に−７８℃で滴下した。５分間撹拌した後、ホウ酸トリメチル（２．０ｍＬ、１７．８ｍｍｏｌ）を加え、冷却浴を取り外した。反応混合物を１４時間、室温で撹拌した。反応混合物をＥｔ₂Ｏ（２００ｍＬ）で希釈し、０．５ＭのＨＣｌ（１００ｍＬ）で５分間洗浄した。有機相を分離し、Ｈ₂Ｏおよびブラインで洗浄し（それぞれ５０ｍＬ）、濃縮した。粗油状物をカラムクロマトグラフィー（２０分間かけて０〜１００％、ヘキサン中のＥｔＯＡｃ、８０ｇのカラム）によって精製して、７Ｅ（１．７ｇ、５．５１ｍｍｏｌ、６２．１％の収率）が白色固形物として得られた。¹H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm -0.03 (s, 6 H) 0.85 (s, 9 H) 2.33 (s, 6 H) 2.92 (t, J=7.07 Hz, 2 H) 3.74 (t, J=7.20 Hz, 2 H) 7.20 (s, 2 H).
７Ｆ：

１Ｅの調製に用いた手順と同様に、７Ｅ（２５０ｍｇ、０．８１１ｍｍｏｌ）を中間体４（１４５ｍｇ、０．８９２ｍｍｏｌ）およびグリオキシル酸一水和物と反応させた。粗生成物をＭｅＯＨで粉砕した後に７Ｆ（１６７ｍｇ）が茶色固形物として得られた。MS (ESI) m/z 368.3 (M+H)⁺。
７Ｇ：

ＤＭＦ（２ｍＬ）中の７Ａ（１２５ｍｇ、０．４５５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．３８０ｍＬ、２．７３ｍｍｏｌ）の濁った溶液を、ＤＭＦ（２ｍＬ）中の７Ｆ（１６７ｍｇ、０．４５５ｍｍｏｌ）および１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（６１．９ｍｇ、０．４５５ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。１−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−３−エチル−カルボジイミドヒドロクロリド（１７４ｍｇ、０．９０９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１５時間、４０℃で撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、ブラインで洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥させ、濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ₂Ｃｌ₂中に０〜２０％のＭｅＯＨ、４０ｇのカラム）によって精製して、７Ｇ（１６２ｍｇ、０．２７６ｍｍｏｌ、６０．７％の収率）がオレンジ色固形物として得られた。¹H NMR (400 MHz, MeOH) δ ppm 0.94 - 1.18 (m, 3 H) 2.34 (s, 6 H) 2.83 - 3.05 (m, 4 H) 3.60 (t, J=7.42 Hz, 2 H) 3.75 - 3.87 (m, 1 H) 3.99 - 4.11 (m, 1 H) 4.96 (s, 1 H) 5.44 - 5.58 (m, 1 H) 7.11 - 7.21 (m, 2 H) 7.23 - 7.44 (m, 2 H) 7.48 (dd, J=8.79, 5.50 Hz, 1 H) 7.51 - 7.59 (m, 1 H) 7.76 - 7.92 (m, 2 H) 7.98 - 8.29 (m, 2 H). MS (ESI) m/z 588.3 (M+H)⁺。
７Ｈ：

Ｐｄ／Ｃ（２７．２ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）を含むメタノール（１０ｍＬ）中の７Ｇ（１５０ｍｇ、０．２５５ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｈ₂下（５０ｐｓｉ）で４時間撹拌した。反応を濾過し、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＣＨ₂Ｃｌ₂中に０〜２０％のＭｅＯＨ）によって精製して、アニリン（１２２ｍｇ、０．２１９ｍｍｏｌ、８６％の収率）が黄色固形物として得られた。ホスゲン溶液（トルエン中に２０％、５８．５ｍｇ、０．１１８ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（１０ｍＬ）中の黄色固形物（６６ｍｇ、０．１１８ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で滴下した。冷却浴を取り外し、濁った混合物を１時間、室温で撹拌した。アルゴンの気泡を溶液に通し、その後、０．５ｍＬのＤＢＵを加えた。溶液を、２時間かけてＣＨ₂Ｃｌ₂（３０ｍＬ）中のトリエチルアミン（１６５μＬ、１．１８４ｍｍｏｌ）の溶液に、４０℃で滴下した。反応混合物を濃縮し、調製用ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍ．ＬｕｎａＣ１８、２１．２×１００ｍｍ、１０ミクロン、流速２０ｍＬ／分、Ａ：Ｈ２Ｏ／ＭｅＯＨ（９：１）、Ｂ：Ｈ２Ｏ／ＭｅＯＨ（１：９）、０．１％ＴＦＡ、２０〜９０％のＢ、１０分間の勾配。）によって精製して、７Ｈ（１５ｍｇ）およびジアステレオマー２（９ｍｇ）が得られた。¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ ppm 1.24 (t, J=7.15 Hz, 3 H) 2.29 (s, 3 H) 2.31 - 2.39 (m, 1 H) 2.50 (s, 3 H) 2.69 - 3.01 (m, 4 H) 3.10 - 3.26 (m, 2 H) 4.18 (q, J=7.15 Hz, 2 H) 5.05 (s, 1 H) 5.29 (dd, J=8.79, 4.95 Hz, 1 H) 6.26 (s, 1 H) 6.65 (d, J=7.70 Hz, 1 H) 6.86 - 6.95 (m, 2 H) 7.14 (t, J=7.70 Hz, 1 H) 7.28 (d, J=2.75 Hz, 1 H) 7.33 - 7.42 (m, 2 H) 7.44 - 7.51 (m, 1 H) 8.71 (s, 1 H). MS (ESI) m/z 584.5 (M+H)⁺。
実施例７

ＬｉＯＨ（１．０Ｍ、１ｍＬ）を、ＴＨＦ（１ｍＬ）中の７Ｈ（１５ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）の溶液に加え、２時間、室温で撹拌した。反応混合物を濃縮し、ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍ．ＬｕｎａＣ１８、２１．２×１００ｍｍ、１０ミクロン、流速２０ｍＬ／分、Ａ：Ｈ₂Ｏ／ＭｅＯＨ（９：１）、Ｂ：Ｈ₂Ｏ／ＭｅＯＨ（１：９）、０．１％ＴＦＡ、２０〜１００％のＢ、１０分間の勾配。）によって精製して、実施例７（６ｍｇ、１０．８０μｍｏｌ、４２．０％の収率）が白色固形物として得られた。¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ ppm 2.28 (s, 3 H) 2.50 (s, 2 H) 2.61 - 2.95 (m, 4 H) 3.10 - 3.24 (m, 2 H) 5.04 (s, 1 H) 5.29 (dd, J=8.79, 5.50 Hz, 1 H) 6.26 (s, 1 H) 6.65 (d, J=7.70 Hz, 1 H) 6.88 - 6.98 (m, 2 H) 7.09 - 7.19 (m, J=7.97, 7.97 Hz, 1 H) 7.27 (d, J=2.20 Hz, 1 H) 7.33 (dd, J=9.07, 2.47 Hz, 1 H) 7.39 (s, 1 H) 7.46 (d, J=9.34 Hz, 1 H) 8.48 (s, 1 H). MS (ESI) m/z 556.4 (M+H)⁺。分析用ＨＰＬＣ（方法Ａ）：カラムＡ：５．５４分、９５％；カラムＢ：５．９８分、９０％。
（実施例８）
［（２Ｒ，５Ｒ）−１７，２０−ジメチル−３，１２−ジオキソ−２−（１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−７−イルアミノ）−１３−オキサ−４，１１−ジアザ−トリシクロ［１４．２．２．１^6,10］ヘニコサ−１（１９），６，８，１０（２１），１６（２０），１７−ヘキサエン−５−イル］−酢酸エチルエステル

８Ａ：

１Ｅの調製に用いた手順と同様に、７Ｅ（２５０ｍｇ、０．８１１ｍｍｏｌ）を中間体３およびグリオキシル酸一水和物と反応させた。反応混合物を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＣＨ₂Ｃｌ₂中に５〜２０％のＭｅＯＨ、４０ｇのカラム）によって精製して、８Ａ（２４７ｍｇ、０．６７４ｍｍｏｌ、８３％の収率）が黄色固形物として得られた。
８Ｂ：

７Ｇの調製に用いた手順と同様に、７Ａ（１８５ｍｇ、０．６７４ｍｍｏｌ）を、トリエチルアミン、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール、および１−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−エチル−カルボジイミドＨＣｌを用いて８Ａとカップリングさせ、カラムクロマトグラフィー（ＣＨ₂Ｃｌ₂中に０〜２０％のＭｅＯＨ、４０ｇのカラム）によって精製して、８Ｂ（３７５ｍｇ、０．６３９ｍｍｏｌ、９５％の収率）が黄色固形物として得られた。MS (ESI) m/z 587.4 (M+H)⁺。
８Ｃ：

メタノール（１０ｍＬ）中のＰｄ／Ｃ（６８．０ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ）を含む８Ｂ（３７５ｍｇ、０．６３９ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｈ₂雰囲気下（１ａｔｍ）で４時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＣＨ₂Ｃｌ₂中に０〜２０％のＭｅＯＨ、４０ｇのカラム）によって精製して、８Ｃ（２４５ｍｇ、０．４４０ｍｍｏｌ、６８．９％の収率）が黄色固形物として得られた。MS (ESI) m/z 557.4 (M+H)⁺。
実施例８

７Ｈの調製に用いた手順と同様に、８Ｃ（２３０ｍｇ、０．４１３ｍｍｏｌ）をホセゲン(Phosegene)と反応させ、調製用ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍ．ＬｕｎａＣ１８、２１．２×１００ｍｍ、１０ミクロン、流速２０ｍＬ／分、Ａ：Ｈ₂Ｏ／ＭｅＯＨ（９：１）、Ｂ：Ｈ₂Ｏ／ＭｅＯＨ（１：９）、０．１％ＴＦＡ、２０〜９０％のＢ、１０分間の勾配。）によって精製して、ジアステレオマーの混合物（５０ｍｇ）が得られた。少量（１０ｍｇ）を調製用ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍ．ＡＸＩＡＬｕｎａ、１００×３０ｍｍ、５ミクロン、流速４０ｍＬ／分、Ａ：Ｈ₂Ｏ／Ａｃｎ（９：１）、Ｂ：Ｈ₂Ｏ／Ａｃｎ（１：９）、０．１％ＴＦＡ、３０〜４０％のＢ、１０分間の勾配）によって分割して、実施例８（４ｍｇ）およびそのジアステレオマー（２．５ｍｇ）が得られた。¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ ppm 0.97 (t, J=7.15 Hz, 3 H) 2.40 (s, 3 H) 2.46 (s, 3 H) 2.70 - 2.96 (m, 2 H) 3.07 (s, 2 H) 3.74 (d, J=2.75 Hz, 2 H) 4.95 (s, 1 H) 5.05 - 5.17 (m, 1 H) 6.32 (s, 1 H) 6.58 (d, J=7.15 Hz, 1 H) 6.67 (d, J=7.70 Hz, 1 H) 6.89 (d, J=6.60 Hz, 1 H) 6.95 (d, J=7.15 Hz, 1 H) 7.08 - 7.20 (m, 2 H) 7.27 (dd, J=8.79, 2.20 Hz, 1 H) 7.32 (s, 1 H) 7.47 - 7.60 (m, 2 H). MS (ESI) m/z 583.5 (M+H)⁺。分析用ＨＰＬＣ（方法Ａ）：カラムＡ：７．８８分、９６％；カラムＢ：７．７６分、９６％。
（実施例９）
［（２Ｒ，５Ｒ）−１７，２０−ジメチル−３，１２−ジオキソ−２−（１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−７−イルアミノ）−１３−オキサ−４，１１−ジアザ−トリシクロ［１４．２．２．１^6,10］ヘニコサ−１（１９），６，８，１０（２１），１６（２０），１７−ヘキサエン−５−イル］−酢酸

ＬｉＯＨ（１．０Ｍ、２ｍＬ）を、ＴＨＦ（２ｍＬ）中の実施例８およびそのジアステレオマー（４０ｍｇ）の混合物に加え、２時間、室温で撹拌した。反応混合物を濃縮し、ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍ．ＬｕｎａＣ１８、２１．２×１００ｍｍ、１０ミクロン、流速２０ｍＬ／分、Ａ：Ｈ₂Ｏ／ＭｅＯＨ（９：１）、Ｂ：Ｈ₂Ｏ／ＭｅＯＨ（１：９）、０．１％ＴＦＡ、２０〜１００％のＢ、１０分間の勾配。）によって精製して、実施例９（１５ｍｇ）およびそのジアステレオマー（７ｍｇ）が白色固形物として得られた。¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ ppm 2.31 (s, 3 H) 2.49 (s, 3 H) 2.61 - 2.97 (m, 4 H) 3.08 - 3.26 (m, 2 H) 5.05 (s, 1 H) 5.26 - 5.39 (m, 1 H) 6.28 (s, 1 H) 6.55 (d, J=6.60 Hz, 1 H) 6.66 (dd, J=7.70, 1.65 Hz, 1 H) 6.87 - 7.00 (m, 3 H) 7.14 (t, J=7.97 Hz, 1 H) 7.22 (dd, J=8.79, 2.75 Hz, 1 H) 7.33 - 7.49 (m, 3 H). MS (ESI) m/z 555.09 (M+H)⁺。分析用ＨＰＬＣ（方法Ａ）：カラムＡ：６．８６分、９５％；カラムＢ：６．８７分、９５％。
（実施例１０）
［（２Ｒ，５Ｒ）−１７，２０−ジメトキシ−３，１２−ジオキソ−２−（１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−７−イルアミノ）−１３−オキサ−４，１１−ジアザ−トリシクロ［１４．２．２．１^6,10］ヘニコサ−１（１９），６，８，１０（２１），１６（２０），１７−ヘキサエン−５−イル］−酢酸エチルエステル

１０Ａ：

ＣＨ₂Ｃｌ₂（１００ｍＬ）中の臭素（６．６ｍＬ、１２７ｍｍｏｌ）の溶液を、ＣＨ₂Ｃｌ₂（１２７３ｍＬ）中の２，６−ジメトキシアニリン（１９．５ｇ、１２７ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、５時間かけて滴下した。反応混合物をさらに３０分間撹拌し、その後、ＮａＯＨ（１．０Ｍ、５００ｍＬ）を加えた。相を分離し、有機相をＨ₂Ｏ（１×２５０ｍＬ）、ブライン（１×２５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥させ、濃縮した。粗茶色油状物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中に０〜５０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、１０Ａ（２０ｇ、６９．８ｍｍｏｌ、５４．８％の収率）が白色固形物として得られた。
１０Ｂ：

Ｈ₂Ｏ（２０ｍＬ）中の亜硝酸ナトリウム（０．７１３ｍＬ、２２．４１ｍｍｏｌ）を、ＨＣｌ（６．０Ｍ、４０ｍＬ）中の１０Ａ（５ｇ、２１．５４ｍｍｏｌ）の溶液に、温度を５℃未満に維持しながら滴下した。生じた溶液をＨ₂Ｏ（２ｍＬ）中のＫＩ（３．５８ｇ、２１．５４ｍｍｏｌ）にゆっくりと加え、次いでヨウ化テトラブチルアンモニウム（３．９８ｇ、１０．７７ｍｍｏｌ）を加え、その後、６０℃で３時間加熱し、終夜室温で撹拌した。反応混合物をＨ₂Ｏ（２００ｍＬ）で希釈し、Ｅｔ₂Ｏ（１×４００ｍＬ）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥させ、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中に０〜１５％のＥｔＯＡｃ、４０ｇのカラム）によって精製して、１０Ｂ（２．５ｇ、７．２９ｍｍｏｌ、３３．８％の収率）が白色固形物として得られた。
１０Ｃ：

７Ｂの調製に用いた手順と同様に、１０Ｂ（０．８７ｇ、２．５４ｍｍｏｌ）をＫＦ、ｎ−Ｂｕ₄ＮＣｌ、Ｐｄ（ｄｂａ）₂およびトリメチル（ビニル）シランと反応させ、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン中に０〜２０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、１０Ｃ（４８０ｍｇ、１．９７５ｍｍｏｌ、７８％の収率）が透明な固形物として得られた。（複数回繰り返した。）
１０Ｄ：

７Ｃの調製に用いた手順と同様に、１０Ｃ（２．２５ｇ、９．２６ｍｍｏｌ）を９−ＢＢＮと反応させ、カラムクロマトグラフィーによって精製して、１０Ｄ（８５０ｍｇ、３．２６ｍｍｏｌ、３５．２％の収率）が白色固形物として得られた。
１０Ｅ：

Ｎ−（ベンジルオキシカルボニルオキシ）スクシンイミド（２．６ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（３．８１ｍＬ、２１．８４ｍｍｏｌ）を、ＣＨ₂Ｃｌ₂（６０ｍＬ）中の７Ａ（２．４ｇ、８．７４ｍｍｏｌ）の溶液に加え、１５時間、室温で撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、０．２５ＭのＨＣｌ（５０ｍＬ）、ＮａＨＣＯ₃（５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥させ、濃縮した。粗油状物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中に０〜１００％のＥｔＯＡｃ、８０ｇのカラム）によって精製して、１０Ｅ（３．０５ｇ、８．１９ｍｍｏｌ、９４％の収率）が白色固形物として得られた。
１０Ｆ：

エタノール（１５０ｍＬ）、水（３７．５ｍＬ）、および酢酸（７．５ｍＬ）中の１０Ｅ（３．０５ｇ、８．１９ｍｍｏｌ）の溶液を、加熱還流した（浴＝１１０℃）。鉄（２．２８７ｇ、４１．０ｍｍｏｌ）を１０分間かけて少量ずつ加えた。反応混合物をさらに１時間還流し、室温まで冷却した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ₃（５０ｍＬ）で中和し、Ｈ₂Ｏ（２００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機物を合わせ、ブラインで洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥させ、濃縮して、１０Ｆ（２．２５ｇ、６．５７ｍｍｏｌ、８０％の収率）が白色固形物として得られた。MS (ESI) m/z 343.3 (M+H)⁺。
１０Ｇ：

ホスゲン（２４６０ｍｇ、４．９８ｍｍｏｌ）を、炭酸水素ナトリウム（１０４６ｍｇ、１２．４５ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（２５ｍＬ）中の１０Ｆ（８５２ｍｇ、２．４８９ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で滴下した。冷却浴を取り外し、反応混合物を１時間、室温で撹拌し、濾過し、真空下で濃縮した。油状物および１０Ｄ（６５０ｍｇ、２．４８９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２５ｍＬ）に溶かし、−４０℃まで冷却した。ＮａＨを一度に加え、冷却浴を取り外し、反応混合物を１５時間撹拌した。反応をクエン酸（５ｍＬ、飽和）で反応停止させ、Ｈ₂Ｏ（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥させ、濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中に０〜８０％のＥｔＯＡｃ、８０ｇのカラム）によって精製して、１０Ｇ（１．２ｇ、１．９０６ｍｍｏｌ、７７％の収率）が白色泡沫として得られた。MS (ESI) m/z 629.2/631.2 (M+H)⁺。
１０Ｈ：

１Ｄの調製に用いた手順と同様に、１０Ｇ（１．２ｇ、１．９０６ｍｍｏｌ）をビス（ネオペンチルグリコラート）ジボロン、酢酸カリウム、１Ｃ（３．７ｇ、６．８６ｍｍｏｌ）および（１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）−ジクロロパラジウム（ＩＩ）と反応させ、調製用ＨＰＬＣ（Ｈ₂Ｏ、ＭｅＯＨ、０．１％のＴＦＡ）によって精製して、１０Ｈ（７５０ｍｇ、１．２６２ｍｍｏｌ、６６．２％の収率）が黄色固形物として得られた。MS (ESI) m/z 593.3 (M-H)^-。
１０Ｉ：

１Ｅの調製に用いた手順と同様に、１０Ｈ（２５０ｍｇ、０．４２１ｍｍｏｌ）、中間体３、およびグリオキシル酸一水和物を反応させ、フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ₂Ｃｌ₂中に０％〜２０％のＭｅＯＨ）によって精製して、１０Ｉ（３１０ｍｇ、０．４０４ｍｍｏｌ、９６％の収率）が黄色固形物として得られた。MS (ESI) m/z 767.3 (M+H)⁺。
実施例１０

ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の１０Ｉ（３２２ｍｇ、０．４２０ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｐｄ／Ｃと共に、Ｈ₂下（６０ｐｓｉ）で４時間撹拌した。反応を濾過し、濃縮して、粗脱保護アミン（１９４ｍｇ、０．３０７ｍｍｏｌ、７３．０％の収率）が黄色ガラスとして得られた。ＤＭＦ（４ｍＬ）中の粗生成物の溶液を、ＢＯＰ（２７１ｍｇ、０．６１３ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（１８７ｍｇ、１．５３３ｍｍｏｌ）、およびＴＥＡ（０．２１４ｍＬ、１．５３３ｍｍｏｌ）の溶液に、３５℃で、シリンジポンプを介して５時間かけて加えた。反応を濃縮し、調製用ＨＰＬＣによって精製して、実施例１０（３０ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ、１５．９２％の収率）が２．６：１のジアステレオマーの混合物として得られた。¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ ppm 0.93 - 1.27 (m, 3 H) 2.68 - 2.91 (m, 3 H) 3.08 - 3.22 (m, 1 H) 3.52 - 3.63 (m, 2 H) 3.72 - 3.86 (m, 3 H) 3.98 (d, J=7.15 Hz, 3 H) 4.03 - 4.20 (m, 2 H) 4.44 - 4.52 (m, 1 H) 5.08 - 5.16 (m, 1 H) 5.27 - 5.37 (m, 1 H) 6.42 - 6.51 (m, 1 H) 6.51 - 6.61 (m, 2 H) 6.66 (d, J=7.70 Hz, 1 H) 6.86 - 6.97 (m, 2 H) 7.01 (s, 1 H) 7.13 (t, J=7.70 Hz, 1 H) 7.22 - 7.32 (m, 1 H) 7.41 - 7.61 (m, 2 H). MS (ESI) m/z 615.4 (M+H)⁺。分析用ＨＰＬＣ（方法Ａ）：カラムＡ：７．６１（副）、７．７５（主）分、９９％；カラムＢ：７．５２（副）、７．６５（主）分、９９％。
（実施例１１）
［（２Ｒ，５Ｒ）−１７，２０−ジメトキシ−３，１２−ジオキソ−２−（１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−７−イルアミノ）−１３−オキサ−４，１１−ジアザ−トリシクロ［１４．２．２．１^6,10］ヘニコサ−１（１９），６，８，１０（２１），１６（２０），１７−ヘキサエン−５−イル］−酢酸

１．０ＭのＬｉＯＨ（２ｍＬ）の溶液を、ＴＨＦ（２ｍＬ）中の実施例１０（２５ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ）の溶液に加え、室温で２時間撹拌した。１．０ＭのＨＣｌ（２ｍＬ）を加え、反応混合物を真空下で濃縮した。粗生成物を調製用ＨＰＬＣによって精製して、実施例１１が白色固形物として得られた。（１０ｍｇ、４：１のジアステレオマーの混合物）。MS (ESI) m/z 587.3 (M+H)⁺。分析用ＨＰＬＣ（方法Ａ）：カラムＡ：６．８４分、９９％；カラムＢ：６．８２分、９９％。
（実施例１２）
［（２Ｒ，５Ｒ）−１７，２０−ジメトキシ−３，１２−ジオキソ−２−（４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−６−イルアミノ）−１３−オキサ−４，１１−ジアザ−トリシクロ［１４．２．２．１^6,10］ヘニコサ−１（１９），６，８，１０（２１），１６（２０），１７−ヘキサエン−５−イル］−酢酸エチルエステル

１２Ａ：

１Ｅの調製に用いた手順と同様に、１０Ｈ（２００ｍｇ、０．３３６ｍｍｏｌ）、中間体４、およびグリオキシル酸一水和物を反応させ、フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ₂Ｃｌ₂中に０％〜２０％のＭｅＯＨ）によって精製して、１２Ａ（２００ｍｇ、０．２６０ｍｍｏｌ、７７％の収率）が黄色固形物として得られた。MS (ESI) m/z 768.4 (M+H)⁺。
実施例１２

メタノール（５ｍＬ）中の１２Ａの溶液を、Ｐｄ／Ｃと共にＨ₂下（６０ｐｓｉ）で４時間撹拌した。反応を濾過し、濃縮して、粗未保護ベンジルアミン（１２５ｍｇ、０．１９７ｍｍｏｌ、７６％の収率）が黄色ガラスとして得られた。ＤＭＦ（４ｍＬ）中の粗物質（１２５ｍｇ、０．１９７ｍｍｏｌ）の溶液を、ＣＨ₂Ｃｌ₂（４０ｍＬ）中のＢＯＰ（１７４ｍｇ、０．３９５ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（１２１ｍｇ、０．９８６ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．１３７ｍＬ、０．９８６ｍｍｏｌ）の溶液に、３５℃で、シリンジポンプを介して５時間かけて加えた。反応を濃縮し、調製用ＨＰＬＣによって精製して、実施例１２（２５ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ、２０．５９％の収率）が白色固形物として得られた。¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ ppm 1.23 (t, J=7.15 Hz, 3 H) 2.67 - 2.93 (m, 3 H) 3.14 (s, 1 H) 3.54 (s, 3 H) 4.00 (s, 3 H) 4.02 - 4.08 (m, J=2.20 Hz, 1 H) 4.18 (q, J=7.15 Hz, 2 H) 4.92 - 5.03 (m, 1 H) 5.10 (s, 1 H) 5.33 (d, J=4.40 Hz, 1 H) 6.43 (s, 1 H) 6.50 (s, 1 H) 6.66 (d, J=7.70 Hz, 1 H) 6.92 (d, J=7.70 Hz, 1 H) 7.02 (s, 1 H) 7.14 (t, J=7.70 Hz, 1 H) 7.30 - 7.41 (m, 2 H) 7.44 - 7.55 (m, 1 H) 8.57 (s, 1 H). MS (ESI) m/z 616.4 (M+H)⁺。分析用ＨＰＬＣ（方法Ａ）：カラムＡ：６．３０分、９１％；カラムＢ：６．８１分、９１％。
（実施例１３）
［（２Ｒ，５Ｒ）−１７，２０−ジメトキシ−３，１２−ジオキソ−２−（４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−６−イルアミノ）−１３−オキサ−４，１１−ジアザ−トリシクロ［１４．２．２．１^6,10］ヘニコサ−１（１９），６，８，１０（２１），１６（２０），１７−ヘキサエン−５−イル］−酢酸

ＬｉＯＨ（１．０Ｍ、２ｍＬ）を、ＴＨＦ（２ｍＬ）中の実施例１２（２２ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）の溶液に加え、１時間、室温で撹拌した。ＨＣｌ（１．０Ｍ、２ｍＬ）を混合物に加え、真空下で濃縮した。粗固形物を調製用ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍ．ＬｕｎａＡｘｉａ、３０×１００ｍｍ、５ミクロン、流速４０ｍＬ／分、Ａ：Ｈ₂Ｏ／ＭｅＯＨ（９：１）、Ｂ：Ｈ₂Ｏ／ＭｅＯＨ（１：９）、０．１％ＴＦＡ、０〜７５％のＢ、１０分間の勾配）によって精製して、実施例１３（１９ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ、９０％の収率）が黄色固形物として得られた。MS (ESI) m/z 588.3 (M+H)⁺。¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ ppm 2.67 - 2.92 (m, 3 H) 3.07 - 3.22 (m, 1 H) 3.53 (s, 3 H) 4.00 (s, 3 H) 4.02 - 4.09 (m, J=7.15 Hz, 1 H) 4.96 - 5.02 (m, 1 H) 5.11 (s, 1 H) 5.28 - 5.40 (m, 1 H) 6.43 (s, 1 H) 6.50 (s, 1 H) 6.66 (d, J=7.70 Hz, 1 H) 6.95 (d, J=7.70 Hz, 1 H) 7.04 (s, 1 H) 7.14 (t, J=7.70 Hz, 1 H) 7.29 - 7.40 (m, 2 H) 7.43 - 7.51 (m, 1 H) 8.63 (s, 1 H).分析用ＨＰＬＣ（方法Ａ）：カラムＡ：５．４９分、９０％；カラムＢ：５．８０分、９８％。
（実施例１４）
４，１７，２０−トリメチル−２−（１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−７−イルアミノ）−１３−オキサ−４，１１−ジアザ−トリシクロ［１４．２．２．１^6,10］ヘニコサ−１（１９），６，８，１０（２１），１６（２０），１７−ヘキサエン−３，１２−ジオン

１４Ａ：

８Ａ（１００ｍｇ、０．２７３ｍｍｏｌ）を、トリエチルアミン、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾールおよび１−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−３−エチル−カルボジイミドヒドロクロリドを用いて、Ｎ−メチル−１−（３−ニトロフェニル）メタンアミン（４５．４ｍｇ、０．２７３ｍｍｏｌ）とカップリングさせた。粗固形物をカラムクロマトグラフィー（ＣＨ₂Ｃｌ₂中に０〜２０％のＭｅＯＨ）によって精製して、１４Ａ（１３５ｍｇ、０．２６２ｍｍｏｌ、９６％の収率）が黄色固形物として得られた。MS (ESI) m/z 515.3 (M+H)⁺。
１４Ｂ：

Ｐｄ／Ｃ（２０ｍｇ）を含むＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の１４Ａ（１３０ｍｇ、０．２５３ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｈ₂下（１ａｔｍ）で終夜撹拌した。反応を濾過し、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＣＨ₂Ｃｌ₂中に０〜２０％のＭｅＯＨ、１２ｇのカラム）によって精製して、１４Ｂ（１０５ｍｇ、０．２１７ｍｍｏｌ、８６％の収率）が黄色固形物として得られた。MS (ESI) m/z 485.3 (M+H)⁺。
実施例１４

７Ｈの調製に用いた手順と同様に、１４Ｂ（１００ｍｇ、０．２０６ｍｍｏｌ）をホセゲンおよびＥｔ₃Ｏと反応させ、調製用ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍ．ＬｕｎａＡｘｉａ、３０×１００ｍｍ、５ミクロン、流速４０ｍＬ／分、Ａ：Ｈ₂Ｏ／ＭｅＯＨ（９：１）、Ｂ：Ｈ₂Ｏ／ＭｅＯＨ（１：９）、０．１％ＴＦＡ、４０〜８０％のＢ、１０分間の勾配によって精製して、実施例１４が白色固形物として得られた。MS (ESI) m/z 511.3 (M+H)⁺。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 2.20 - 2.27 (m, 3 H) 2.37 (s, 3 H) 2.69 - 2.87 (m, 2 H) 2.89 - 3.09 (m, 2 H) 3.16 (s, 3 H) 3.82 (d, J=16.49 Hz, 1 H) 5.27 (d, J=15.94 Hz, 1 H) 5.60 (s, 1 H) 5.86 (s, 1 H) 6.33 (d, J=7.15 Hz, 1 H) 6.61 (d, J=7.70 Hz, 1 H) 6.76 - 6.87 (m, 1 H) 6.94 (s, 1 H) 7.13 (t, J=7.70 Hz, 1 H) 7.22 - 7.31 (m, 1 H) 7.34 (t, J=8.24 Hz, 2 H) 9.04 (s, 1 H) 10.86 (d, J=5.50 Hz, 1 H).分析用ＨＰＬＣ（方法Ａ）：カラムＡ：７．４７分、９９％；カラムＢ：７．４２分、９９％。
（実施例１５）

１５Ａ：

３−（ピロリジン−２−イル）アニリンヒドロクロリド（５ｇ）を、以下の方法を用いて１５Ａ（２ｇ、９８％の回収率、＞９９．９％ｅｅ）と鏡像異性体２（２ｇ、９８％の回収率、＞９９．６％ｅｅ）に分割した：ＣｈｉｒａｌｐａｋＡＤ−Ｈ（３０×２５０ｍｍ、５ミクロン、ＣｈｉｒａｌＴｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｉｎｃ．）、ＣＯ₂／ＭｅＯＨ／ＤＥＡ（８５：１５：０．１）、６５ｍＬ／分の流速、および２２０ｎｍでのｕｖ検出。MS (ESI) m/z 163.3 (M+H)⁺。キラル分析保持時間、１５Ａ：８．１８分、鏡像異性体２：１１．１９分（ＣｈｉｒａｌｐａｋＡＤ−Ｈ（４．６×２５０ｍｍ、１０ミクロン、ＣｈｉｒａｌＴｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｉｎｃ．）、ＣＯ₂／ＭｅＯＨ／ＤＥＡ（７０：３０：０．１）、３ｍＬ／分の流速、および２２０ｎｍでのｕｖ検出）。
１５Ｂ：

トリエチルアミン、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール、および１−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−エチル−カルボジイミドＨＣｌを用いて、１５Ａ（６６．４ｍｇ、０．４０９ｍｍｏｌ）と８Ａ（１５０ｍｇ、０．４０９ｍｍｏｌ）とをカップリングさせ、フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ₂Ｃｌ₂中に０〜２０％のＭｅＯＨ）によって精製して、１５Ｂ（１５０ｍｇ、０．２９４ｍｍｏｌ、７１．８％の収率）が黄色固形物として得られた。MS (ESI) m/z 511.4 (M+H)⁺。
実施例１５

７Ｈの調製に用いた手順と同様に、１５Ｂ（１５０ｍｇ、０．２９４ｍｍｏｌ）をホセゲンおよびＥｔ₃Ｏと反応させ、調製用ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍ．ＬｕｎａＡｘｉａ、３０×１００ｍｍ、５ミクロン、流速４０ｍＬ／分、Ａ：Ｈ₂Ｏ／ＭｅＯＨ（９：１）、Ｂ：Ｈ₂Ｏ／ＭｅＯＨ（１：９）、０．１％ＴＦＡ、４０〜９０％のＢ、１０分間の勾配）によって精製して、実施例１５（１４ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ、８．８８％の収率）が黄色固形物として得られた。MS (ESI) m/z 537.3 (M+H)⁺。¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ ppm 1.68 - 1.81 (m, 1 H) 1.82 - 2.07 (m, 2 H) 2.24 - 2.30 (m, 1 H) 2.31 (s, 3 H) 2.47 (s, 3 H) 2.81 - 2.93 (m, 1 H) 3.14 - 3.27 (m, 1 H) 3.79 - 3.93 (m, 1 H) 3.96 - 4.10 (m, 2 H) 5.01 - 5.14 (m, 1 H) 5.18 - 5.26 (m, 1 H) 5.35 (s, 1 H) 6.08 (s, 1 H) 6.55 (d, J=7.15 Hz, 1 H) 6.62 (d, J=8.25 Hz, 1 H) 6.86 (d, J=7.70 Hz, 1 H) 6.95 (d, J=7.15 Hz, 1 H) 7.04 (s, 1 H) 7.13 (t, J=7.70 Hz, 1 H) 7.28 (dd, J=8.79, 2.75 Hz, 1 H) 7.36 (s, 1 H) 7.45 (d, J=8.79 Hz, 1 H) 7.53 (d, J=2.20 Hz, 1 H).分析用ＨＰＬＣ（方法Ａ）：カラムＡ：７．７８分、９８％；カラムＢ：７．６９分、９８％。
（実施例１６）
［（２Ｒ，５Ｒ，１５Ｒ）−１５，２０−ジメチル−３，１２−ジオキソ−２−（１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−７−イルアミノ）−１３−オキサ−４，１１−ジアザ−トリシクロ［１４．２．２．１^6,10］ヘニコサ−１（１９），６，８，１０（２１），１６（２０），１７−ヘキサエン−５−イル］−酢酸

１６Ａ：

１０Ｇの調製に用いた手順と同様に、１０Ｆ（２３９ｍｇ、０．６９８ｍｍｏｌ）を炭酸水素ナトリウムおよびホスゲン、次いで中間体８およびＮａＨと反応させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中に０〜８０％のＥｔＯＡｃ、４０ｇのカラム）によって精製して、１６Ａ（１５ｍｇ、０．１９２ｍｍｏｌ、２７．６％の収率）が白色泡沫として得られた。MS (ESI) m/z 597.22/599.23 (M+H)⁺。
１６Ｂ：

２９Ｂの調製に用いた手順と同様に、１６Ａ（１１５ｍｇ、０．１９２ｍｍｏｌ）をビス（ネオペンチルグリコラート）ジボロン）、酢酸カリウムおよび（１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）−ジクロロパラジウム（ＩＩ）と反応させた。粗エステルを調製用ＨＰＬＣ（Ｈ₂Ｏ／ＭｅＯＨ、０．１％のＴＦＡ）によって精製して、１６Ｂ（７８ｍｇ、０．１３９ｍｍｏｌ、７２．１％の収率）が茶色油状物として得られた。MS (ESI) m/z 580.4 (M+NH₄)⁺。
１６Ｃ：

１Ｅの調製に用いた手順と同様に、１６Ｂ（７８ｍｇ、０．１３９ｍｍｏｌ）、中間体３、およびグリオキシル酸一水和物を反応させ、フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ₂Ｃｌ₂中に０％〜２０％のＭｅＯＨ）によって精製して、１６Ｃ（８５ｍｇ、０．１１６ｍｍｏｌ、８３％の収率）が黄色固形物として得られた。MS (ESI) m/z 735.4 (M+H)⁺。
１６Ｄ：

Ｐｄ／Ｃ（２０ｍｇ）を含むＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の１６Ｃ（７８ｍｇ、０．１０６ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｈ₂下（５０ｐｓｉ）で６時間撹拌した。反応を濾過し、濃縮して、１６Ｄ（６０ｍｇ、０．１００ｍｍｏｌ、９４％の収率）が黄色固形物として得られた。MS (ESI) m/z 601.5 (M+H)⁺。
１６Ｅ：

ＤＭＦ（２ｍＬ）中の１６Ｄ（６０ｍｇ、０．１００ｍｍｏｌ）の溶液を、ＣＨ₂Ｃｌ₂（１０ｍＬ）中のＢＯＰ（８８ｍｇ、０．２００ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（６１．０ｍｇ、０．４９９ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．０７０ｍＬ、０．４９９ｍｍｏｌ）の溶液に、３５℃で、４時間かけて、シリンジポンプを介して５時間かけて加えた。反応を濃縮し、調製用ＨＰＬＣによって精製して、１６Ｅ（３ｍｇ、５．１５μｍｏｌ、５．１５％の収率）およびジアステレオマー２（３ｍｇ、５．１５μｍｏｌ、５．１５％の収率）が白色固形物として得られた。化合物をＷＥＬＫＯカラム（６０％のＥｔＯＨ／ＭｅＯＨ、４０％のヘプタン）によって再度精製した。MS (ESI) m/z 583.4 (M+H)⁺。
実施例１６

ＬｉＯＨ（１ｍＬ、１．０Ｍ、水溶液）をＴＨＦ（１ｍＬ）中の１６Ｅ（３ｍｇ、５．１５μｍｏｌ）の溶液に加え、１時間、室温で撹拌した。ＨＣｌ（１ｍＬ、１．０Ｍ、水溶液）を加え、反応混合物を濃縮した。調製用ＨＰＬＣによって精製して、実施例１６（１．３ｍｇ、２．３４４μｍｏｌ、４５．５％の収率）が白色固形物として得られた。MS (ESI) m/z 555.3 (M+H)⁺。¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ ppm 1.28 (d, J=7.15 Hz, 3 H) 2.29 (s, 3 H) 2.67 - 2.89 (m, 2 H) 3.40 - 3.54 (m, 1 H) 4.03 (dd, J=10.99, 4.40 Hz, 1 H) 4.62 - 4.76 (m, 1 H) 5.11 (s, 1 H) 5.23 - 5.36 (m, J=9.34, 4.95 Hz, 1 H) 6.25 (s, 1 H) 6.55 (d, J=7.15 Hz, 1 H) 6.65 (d, J=7.70 Hz, 1 H) 6.91 (d, J=7.15 Hz, 1 H) 6.95 (d, J=7.70 Hz, 1 H) 7.08 - 7.17 (m, 1 H) 7.21 (dd, J=8.52, 2.47 Hz, 1 H) 7.37 (s, 1 H) 7.42 (d, J=8.79 Hz, 1 H) 7.57 (d, J=8.24 Hz, 1 H).分析用ＨＰＬＣ（方法Ａ）：カラムＡ：６．９７分、９９％；カラムＢ：８．０１分、９８％。
（実施例１７）
（２Ｒ，１５Ｒ）−１７−エチル−４，１５−ジメチル−２−（１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−７−イルアミノ）−１３−オキサ−４，１１−ジアザ−トリシクロ［１４．２．２．１^6,10］ヘニコサ−１（１９），６，８，１０（２１），１６（２０），１７−ヘキサエン−３，１２−ジオン

１７Ａ：

７Ｂの調製に用いた手順と同様に、４−ブロモ−２−エチル−１−ヨードベンゼン（２．１ｇ、６．９ｍｍｏｌ）をトリメチル（ビニル）シランと、耐圧容器内で、１７５℃で４５分間反応させて、１７Ａ（１．１ｇ、７７％）が透明な油状物として得られた。¹H NMR (400 MHz,CDCl₃) δ ppm 1.03 (t, J=7.58 Hz, 3 H) 2.51 (q, J=7.66 Hz, 2 H) 5.15 (dd, J=10.99, 1.14 Hz, 1 H) 5.47 (dd, J=17.31, 1.14 Hz, 1 H) 6.74 (dd, J=17.43, 11.12 Hz, 1 H) 7.08 - 7.20 (m, 3 H).
１７Ｂ：

７Ｃの調製に用いた手順と同様に、１７Ａ（１．９８ｇ、５．１ｍｍｏｌ）を耐圧容器内で９−ＢＢＮと共に１００℃で１５時間加熱して、１７Ｂ（０．９５ｇ、８１％）が透明な油状物として得られた。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 1.23 (t, J=7.58 Hz, 3 H) 2.66 (q, J=7.58 Hz, 2 H) 2.87 (t, J=6.82 Hz, 2 H) 3.83 (t, J=6.82 Hz, 2 H) 7.06 (d, J=8.08 Hz, 1 H) 7.25 - 7.31 (m, 1 H) 7.32 - 7.37 (m, 1 H).
１７Ｃ：

ＴＥＭＰＯ（０．０３４ｇ、０．２１８ｍｍｏｌ）をＣＨ₂Ｃｌ₂（４３．６ｍＬ）中の１７Ｂの溶液に加え、０℃まで冷却した。トリクロロシアヌル酸（５．５８ｇ、２４．０１ｍｍｏｌ）を、０℃の反応温度を維持しながら３０分間かけて少量ずつ加えた。反応混合物を１時間、室温で撹拌し、その後、セライト（登録商標）を通して濾過した。濾過した物をＮａ₂ＣＯ₃（２０ｍＬ、飽和）、ＨＣｌ（２０ｍＬ、１．０Ｍ）およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥させ、濃縮した。粗１７Ｃは、精製せずに続く工程で使用した。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 1.19 (t, J=7.70 Hz, 3 H) 2.56 (q, J=7.33 Hz, 2 H) 3.67 (d, J=2.20 Hz, 2 H) 7.01 (d, J=8.25 Hz, 1 H) 7.32 (dd, J=8.24, 2.20 Hz, 1 H) 7.38 (d, J=2.20 Hz, 1 H) 9.69 (t, J=2.20 Hz, 1 H).
１７Ｄ：

ｔ−ブタノール（１５０ｍＬ）、アセトニトリル（２５ｍＬ）および水（５０．０ｍＬ）中の１７Ｃ（５ｇ、２２．０２ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で、２−メチル−２−ブテン（１１．７０ｍＬ、１１０ｍｍｏｌ）、亜塩素酸ナトリウム（７．９６ｇ、８８ｍｍｏｌ）およびリン酸ナトリウム一塩基性一水和物（３．４９ｇ、２５．３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、０．１ＮのＨＣｌ、Ｈ₂Ｏおよびブラインで洗浄した。有機相を乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中に０〜１００％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、１７Ｄ（２．２５ｇ、９．２６ｍｍｏｌ、４２．０％の収率）が透明な油状物として得られた。MS (ESI) m/z 241.1/243.1 (M-H)^-。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.21 (t, J=7.45 Hz, 3 H) 2.62 (q, J=7.58 Hz, 2 H) 3.63 (s, 2 H) 7.07 (d, J=8.08 Hz, 1 H) 7.29 (dd, J=8.21, 2.15 Hz, 1 H) 7.35 (d, J=2.02 Hz, 1 H).
１７Ｅ：

塩化オキサリル（５．０９ｍＬ、１０．１８ｍｍｏｌ）、次いでＤＭＦ（７．１７μＬ、０．０９３ｍｍｏｌ）を、ＣＨ₂Ｃｌ₂（５０ｍＬ）中の１７Ｄ（２．２５ｇ、９．２６ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で加えた。２．５時間撹拌した後、反応を赤色油状物まで濃縮した。ＢｕＬｉ（６．３６ｍＬ、１０．１８ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の（Ｒ）−（＋）−４−ベンジル−２−オキソアゾリジノン（１．８０４ｇ、１０．１８ｍｍｏｌ）の溶液に−７８℃で加え、５分間撹拌した。ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の、事前に単離した赤色油状物の溶液を、滴下し、反応混合物を１時間、−７８℃で撹拌した。反応を飽和ＮＨ₄Ｃｌ（５ｍＬ）で反応停止させ、室温まで加温した。混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈し、ブラインで洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥させ、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中に０〜５０％のＥｔＯＡｃ、１２０ｇのカラム）によって精製して、１７Ｅ（３．１４ｇ、７．８１ｍｍｏｌ、８４％の収率）が淡黄色油状物として得られた。MS (ESI) m/z 402.1/404.1 (M+H)⁺。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 1.21 (t, J=7.42 Hz, 3 H) 2.59 (q, J=7.70 Hz, 1 H) 2.77 (dd, J=13.19, 9.89 Hz, 1 H) 3.30 (dd, J=13.19, 3.30 Hz, 1 H) 4.16 - 4.36 (m, 4 H) 4.63 - 4.74 (m, 1 H) 7.04 (d, J=8.24 Hz, 1 H) 7.18 (d, J=6.60 Hz, 2 H) 7.26 - 7.34 (m, 4 H) 7.37 - 7.43 (m, 1 H).
１７Ｆ：

ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（８．５９ｍＬ、８．５９ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の１７Ｅ（３．１４ｇ、７．８１ｍｍｏｌ）の溶液に−７８℃で加えた。−７８℃で１時間撹拌した後、ＭｅＩ（２．４４０ｍＬ、３９．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２時間、−７８℃で撹拌し、その後、４時間かけて室温まで加温させた。反応を飽和ＮＨ₄Ｃｌで反応停止させた。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ₂Ｏ、飽和Ｎａ₂ＳＯ₃およびブラインで洗浄した。有機相をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥させ、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（０〜３５％の酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、１７Ｆ（２．０６ｇ、４．９５ｍｍｏｌ、６３．４％の収率）が透明な油状物として得られた。MS (ESI) m/z 416.2/418.2 (M+H)⁺。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 1.24 (t, J=7.42 Hz, 3 H) 1.48 (d, J=7.15 Hz, 3 H) 2.70 - 2.85 (m, 3 H) 3.35 (dd, J=13.19, 3.30 Hz, 1 H) 4.04 - 4.17 (m, 2 H) 4.58 - 4.67 (m, 1 H) 5.19 (q, J=6.96 Hz, 1 H) 7.10 (d, J=8.24 Hz, 1 H) 7.20 - 7.24 (m, 2 H) 7.26 - 7.37 (m, 4 H).
１７Ｇ：

ＴＨＦ（２５ｍＬ）および水（８ｍＬ）中の１７Ｆ（２．０５ｇ、４．９２ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、過酸化リチウム（過酸化水素（２．１５６ｍＬ、２４．６２ｍｍｏｌ）を水（８ｍＬ）中の水酸化リチウム一水和物（０．１３７ｍＬ、４．９２ｍｍｏｌ）の溶液に加えることによって調製）を滴下した。混合物を０℃で１時間撹拌した。反応を飽和Ｎａ₂ＳＯ₃（約１５ｍＬまで）で反応停止させ、その後、揮発物を真空下で除去した。混合物をＨ₂Ｏで希釈し、水溶液をＤＣＭ（２×）で抽出した。水性物を濃ＨＣｌで酸性化し、ＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濃縮して、１７Ｇ（１．２５ｇ、４．８２ｍｍｏｌ、９８％の収率）が白色固形物として得られた。1H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 1.22 (t, J=7.70 Hz, 3 H) 1.46 (d, J=7.15 Hz, 3 H) 2.59 - 2.75 (m, 2 H) 3.95 (q, J=7.15 Hz, 1 H) 7.17 (d, J=8.25 Hz, 1 H) 7.28 - 7.39 (m, 2 H).
１７Ｈ：

ＢＨ₃−ＴＨＦ（１４．４７ｍＬ、１４．４７ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２５ｍＬ）中の１７Ｇ（１．２４ｇ、４．８２ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で滴下した。浴を取り外し、反応混合物を終夜撹拌した。反応混合物を０℃まで冷却し、水（７５ｍＬ）、次いで１ＮのＨＣｌ（１０ｍＬ）を加えた。１時間撹拌した後、混合物をＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機物を合わせ、０．１ＮのＨＣｌ、水およびブラインで洗浄し（それぞれ１００ｍＬ）、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥させ、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中に０〜６０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、１７Ｈ（１．１ｇ、４．５２ｍｍｏｌ、９４％の収率）が透明な油状物として得られた。¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.17 - 1.25 (m, 6 H) 1.32 (dd, J=6.69, 5.43 Hz, 1 H) 2.56 - 2.79 (m, 2 H) 3.16 - 3.29 (m, 1 H) 3.61 - 3.78 (m, 2 H) 7.08 (d, J=8.59 Hz, 1 H) 7.27 - 7.35 (m, 2 H).
１７Ｉ：

ＢＯＣ−酸無水物（４．６１ｍＬ、１９．８６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（５．０３ｍＬ、３６．１ｍｍｏｌ）を、ＣＨ₂Ｃｌ₂（７２．２ｍＬ）中のＮ−メチル−１−（３−ニトロフェニル）メタンアミン（３ｇ、１８．０５ｍｍｏｌ）の溶液に加え、３０分間撹拌した。反応をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈し、１．０ＭのＨＣｌ、水およびブラインで洗浄し（それぞれ１００ｍＬ）、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥させ、濃縮した。Ｐｄ／Ｃ（５０ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）を含むＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中の粗生成物の溶液を、Ｈ₂下（５０ｐｓｉ）で３０分間撹拌した。反応を、セライトを通して濾過し、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中に０〜１００％のＥｔＯＡｃ、１２０ｇのカラム）によって精製して、１７Ｉ（３．５ｇ、１４．８１ｍｍｏｌ、７５％の収率）が透明な黄色油状物として得られた。MS (ESI) m/z 237.24 (M+H)⁺。¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ ppm 1.46 (s, 9 H) 2.79 (s, 3 H) 4.31 (s, 2 H) 6.54 (d, J=7.15 Hz, 1 H) 6.57 - 6.65 (m, 2 H) 6.87 (該当なし, 1 H) 7.05 (t, J=7.70 Hz, 1 H).
１７Ｊ：

１０Ｇの調製に用いた手順と同様に、１７Ｉ（２１４ｍｇ、０．９０５ｍｍｏｌ）を炭酸水素ナトリウムおよびホスゲン、次いで中間体８およびＮａＨと反応させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中に０〜６０％のＥｔＯＡｃ、４０ｇのカラム）によって精製して、１７Ｊ（４００ｍｇ、０．７９１ｍｍｏｌ、９６％の収率）が透明な油状物として得られた。MS (ESI) m/z 503.4/505.4 (M+H)⁺。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 1.20 (t, J=7.42 Hz, 3 H) 1.27 (d, J=7.15 Hz, 3 H) 1.47 (s, 9 H) 2.56 - 2.73 (m, 2 H) 2.80 (d, J=14.84 Hz, 3 H) 3.32 - 3.50 (m, 1 H) 4.21 (d, J=7.15 Hz, 2 H) 4.37 (s, 1 H) 6.50 (s, 1 H) 6.91 (s, 1 H) 7.10 (d, J=9.34 Hz, 1 H) 7.15 - 7.28 (m, 2 H) 7.28 - 7.35 (m, 2 H).
１７Ｋ：

２９Ｂの調製に用いた手順と同様に、１７Ｊ（４００ｍｇ、０．７９１ｍｍｏｌ）をビス（ネオペンチルグリコラート）ジボロン）、酢酸カリウムおよび（１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）−ジクロロパラジウム（ＩＩ）と反応させた。粗ボロン酸エステルを調製用ＨＰＬＣ（ＭｅＯＨ／Ｈ₂Ｏ、０．１％のＴＦＡ）によって精製して、１７Ｋ（３３０ｍｇ、０．７０２ｍｍｏｌ、８９％の収率）がベージュ色固形物として得られた。MS (ESI) m/z 469.4 (M-H)^-。
１７Ｌ：

１Ｅの調製に用いた手順と同様に、１７Ｋ（３００ｍｇ、０．６３８ｍｍｏｌ）、中間体３、およびグリオキシル酸一水和物を反応させ、フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ₂Ｃｌ₂中に０％〜２０％のＭｅＯＨ）によって精製して、１７Ｌ（３５０ｍｇ、０．５４５ｍｍｏｌ、８５％の収率）が黄色固形物として得られた。MS (ESI) m/z 643.5 (M+H)⁺。¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ ppm 1.19 (t, J=7.70 Hz, 3 H) 1.28 (dd, J=6.87, 2.47 Hz, 3 H) 1.46 (d, J=10.99 Hz, 9 H) 2.57 - 2.83 (m, 5 H) 3.40 - 3.51 (m, 1 H) 4.21 (d, J=7.70 Hz, 2 H) 4.36 (s, 2 H) 5.14 (s, 1 H) 6.53 (d, J=7.15 Hz, 1 H) 6.81 - 6.94 (m, 2 H) 7.12 - 7.52 (m, 9 H) 7.97 (s, 1 H).
実施例１７

ＨＣｌ（ジオキサン中に２．０Ｍ、２ｍＬ）を、ジオキサン（２ｍＬ）中の１７Ｌ（３５０ｍｇ、０．５４５ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。反応を２時間撹拌し、その後、真空下で濃縮した。ＤＭＦ（４ｍＬ）中のベンジルアミンおよびＴＥＡ（０．１５２ｍＬ、１．０８９ｍｍｏｌ）の溶液を、ＤＣＭ（６０ｍＬ）中のＢＯＰ（４８２ｍｇ、１．０８９ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（３３３ｍｇ、２．７２ｍｍｏｌ）の溶液に、３５℃で、４時間かけて、シリンジポンプを介して５時間かけて加えた。反応を濃縮し、調製用ＨＰＬＣによって精製して、実施例１７（３６ｍｇ、０．０６９ｍｍｏｌ、１２．６０％の収率）およびジアステレオマー２（１４ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ、４．９０％の収率）が白色固形物として得られた。MS (ESI) m/z 525.5 (M+H)⁺。1H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ ppm 1.09 (t, J=7.70 Hz, 3 H) 1.30 (d, J=7.15 Hz, 3 H) 2.47 - 2.61 (m, 1 H) 2.88 - 3.05 (m, 1 H) 3.43 - 3.59 (m, 1 H) 3.80 - 4.03 (m, 2 H) 4.64 (t, J=10.72 Hz, 1 H) 5.45 (d, J=16.49 Hz, 1 H) 5.66 - 5.74 (m, 1 H) 5.92 (s, 1 H) 6.53 - 6.61 (m, 1 H) 6.67 (d, J=7.70 Hz, 1 H) 6.88 (d, J=7.70 Hz, 1 H) 6.95 - 7.04 (m, 1 H) 7.16 (t, J=7.97 Hz, 1 H) 7.29 - 7.57 (m, 5 H) 7.63 (s, 1 H).分析用ＨＰＬＣ（方法Ａ）：カラムＡ：７．８５分、９９％；カラムＢ：７．７７分、９９％。
（実施例１８）
（２Ｒ，１５Ｒ）−７−シクロプロパンスルホニル−１７−エチル−４，１５−ジメチル−２−（１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−７−イルアミノ）−１３−オキサ−４，１１−ジアザ−トリシクロ［１４．２．２．１^6,10］ヘニコサ−１（１９），６，８，１０（２１），１６（２０），１７−ヘキサエン−３，１２−ジオン

１８Ａ：

１０Ｇの調製に用いた手順と同様に、中間体１１（３０８ｍｇ、０．９０５ｍｍｏｌ）を炭酸水素ナトリウムおよびホスゲン、次いで１７ＨおよびＮａＨと反応させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中に０〜６０％のＥｔＯＡｃ、４０ｇのカラム）によって精製して、１８Ａ（３８０ｍｇ、０．６２３ｍｍｏｌ、７６％の収率）が得られた。MS (ESI) m/z 609.3/611.3 (M+H)⁺。
１８Ｂ：

ジオキサン（４ｍＬ）中の１８Ａ（３５０ｍｇ、０．５７２ｍｍｏｌ）、（１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）−ジクロロパラジウム（ＩＩ）（２３．５４ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（１６９ｍｇ、１．７１７ｍｍｏｌ）およびビス（ネオペンチルグリコラート）ジボロン（１９４ｍｇ、０．８５９ｍｍｏｌ）の混合物を脱気し、密封チューブ内で２時間、８０℃で撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で希釈し、濾過し、濃縮した。粗ボロン酸エステルを調製用ＨＰＬＣ（ＭｅＯＨ／Ｈ₂Ｏ、０，１％のＴＦＡ）によって精製して、１８Ｂ（２７０ｍｇ、０．４６８ｍｍｏｌ、８２％の収率）がベージュ色固形物として得られた。MS (ESI) m/z 575.7 (M+H)⁺。¹H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 1.15 (t, J=7.20 Hz, 3 H) 1.20 (t, J=7.58 Hz, 3 H) 1.31 (d, J=6.82 Hz, 3 H) 2.57 - 2.95 (m, 4 H) 3.49 (q, J=6.91 Hz, 1 H) 4.06 (q, J=7.07 Hz, 2 H) 4.17 - 4.32 (m, 2 H) 4.97 - 5.16 (m, J=12.38, 12.38, 12.38 Hz, 3 H) 6.99 (d, J=7.33 Hz, 1 H) 7.14 - 7.46 (m, 11 H).
１８Ｃ：

１Ｅの調製に用いた手順と同様に、１８Ｂ（２５０ｍｇ、０．４３５ｍｍｏｌ）、中間体３、およびグリオキシル酸一水和物を反応させ、フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ₂Ｃｌ₂中に０％〜２０％のＭｅＯＨ）によって精製して、１８Ｃ（２８０ｍｇ、０．３７５ｍｍｏｌ、８６％の収率）が黄色固形物として得られた。MS (ESI) m/z 745.4 (M+H)⁺。
実施例１８

ＨＣｌ（ジオキサン中に２．０Ｍ、２ｍＬ）を、ジオキサン（２ｍＬ）中の１８Ｃ（２８０ｍｇ、０．３７５ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。反応を２時間撹拌し、その後、真空下で濃縮した。ＤＭＦ（４ｍＬ）中のベンジルアミンおよびＴＥＡ（０．１０５ｍＬ、０．７５０ｍｍｏｌ）の溶液を、ＤＣＭ（６０ｍＬ）中のＢＯＰ（３３２ｍｇ、０．７５０ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（２２９ｍｇ、１．８７４ｍｍｏｌ）の溶液に、３５℃で、４時間かけて、シリンジポンプを介して５時間かけて加えた。反応を濃縮し、調製用ＨＰＬＣによって精製して、実施例１８（６．５ｍｇ、１０．３４μｍｏｌ、２．７６％の収率）が白色固形物として得られた。MS (ESI) m/z 629.5 (M+H)⁺。¹H NMR (400 MHz, アセトニトリル-d₆) δ ppm 0.96 (t, J=7.42 Hz, 3 H) 1.00 - 1.24 (m, 4 H) 1.29 (d, J=7.15 Hz, 3 H) 2.33 - 2.49 (m, 1 H) 2.63 - 2.91 (m, 3 H) 3.28 (s, 3 H) 3.35 - 3.63 (m, 2 H) 3.91 (dd, J=10.72, 4.12 Hz, 1 H) 4.19 (d, J=17.59 Hz, 1 H) 4.59 (t, J=11.27 Hz, 1 H) 5.62 (s, 1 H) 5.71 (d, J=17.59 Hz, 1 H) 6.26 - 6.41 (m, 2 H) 6.76 - 6.87 (m, 2 H) 7.05 (s, 1 H) 7.16 (dd, J=8.52, 2.47 Hz, 1 H) 7.34 (d, J=8.79 Hz, 1 H) 7.40 - 7.50 (m, 2 H) 7.57 - 7.67 (m, 1 H) 7.69 - 7.78 (m, 2 H) 9.13 (s, 1 H).分析用ＨＰＬＣ（方法Ａ）：カラムＡ：８．０２分、９９％；カラムＢ：８．０３分、９８％。
（実施例１９）
［（２Ｒ，５Ｒ，１５Ｒ）−１７−エチル−１５−メチル−３，１２−ジオキソ−２−（１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−７−イルアミノ）−１３−オキサ−４，１１−ジアザ−トリシクロ［１４．２．２．１^6,10］ヘニコサ−１（１９），６，８，１０（２１），１６（２０），１７−ヘキサエン−５−イル］−酢酸エチルエステル

１９Ａ：

１０Ｇの調製に用いた手順と同様に、１０Ｆ（３１０ｍｇ、０．９０５ｍｍｏｌ）を炭酸水素ナトリウムおよびホスゲン、次いで１７ＨおよびＮａＨと反応させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中に０〜６０％のＥｔＯＡｃ、４０ｇのカラム）によって精製して、１９Ａ（３５０ｍｇ、０．５７２ｍｍｏｌ、６９．６％の収率）が透明な油状物として得られた。MS (ESI) m/z 611.3/613.3 (M+H)⁺。
１９Ｂ：

ジオキサン（４ｍＬ）中の１９Ａ（３５０ｍｇ、０．５７２ｍｍｏｌ）、（１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）−ジクロロパラジウム（ＩＩ）（２３．５４ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（１６９ｍｇ、１．７１７ｍｍｏｌ）およびビス（ネオペンチルグリコラート）ジボロン（１９４ｍｇ、０．８５９ｍｍｏｌ）の混合物を脱気し、密封チューブ内で２時間、８０℃で撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で希釈し、濾過し、濃縮した。粗ボロン酸エステルを調製用ＨＰＬＣ（ＭｅＯＨ／Ｈ₂Ｏ、０，１％のＴＦＡ）によって精製して、１９Ｂ（２７０ｍｇ、０．４６８ｍｍｏｌ、８２％の収率）がベージュ色固形物として得られた。MS (ESI) m/z 575.7 (M-H)^-。¹H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 1.15 (t, J=7.20 Hz, 3 H) 1.20 (t, J=7.58 Hz, 3 H) 1.31 (d, J=6.82 Hz, 3 H) 2.57 - 2.95 (m, 4 H) 3.49 (q, J=6.91 Hz, 1 H) 4.06 (q, J=7.07 Hz, 2 H) 4.17 - 4.32 (m, 2 H) 4.97 - 5.16 (m, J=12.38, 12.38, 12.38 Hz, 3 H) 6.99 (d, J=7.33 Hz, 1 H) 7.14 - 7.46 (m, 11 H).
１９Ｃ：

１Ｅの調製に用いた手順と同様に、１９Ｂ（２７０ｍｇ、０．４６８ｍｍｏｌ）、中間体３、およびグリオキシル酸一水和物を反応させ、フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ₂Ｃｌ₂中に０％〜２０％のＭｅＯＨ）によって精製して、１９Ｃ（３４０ｍｇ、０．４５４ｍｍｏｌ、９７％の収率）が黄色固形物として得られた。MS (ESI) m/z 749.6 (M+H)⁺。
実施例１９

１９Ｃ（３４０ｍｇ、０．４５４ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中でＰｄ／Ｃ（２５ｍｇ）と共に、Ｈ₂下（６０ｐｓｉ）で５時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濃縮して、粗ベンジルアミン（２３６ｍｇ、０．３８４ｍｍｏｌ、８５％の収率）が黄色ガラスとして得られた。ＤＭＦ（４ｍＬ）中のベンジルアミン（２３６ｍｇ、０．３８４ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．１０７ｍＬ、０．７６８ｍｍｏｌ）の溶液を、ＤＣＭ（６０ｍＬ）中のＢＯＰ（３４０ｍｇ、０．７６８ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（２３５ｍｇ、１．９２０ｍｍｏｌ）の溶液に、３５℃で、４時間かけて、シリンジポンプを介して５時間かけて加えた。反応を濃縮し、調製用ＨＰＬＣによって精製して、実施例１９（６５ｍｇ、０．１０９ｍｍｏｌ、２８．４％の収率）およびジアステレオマー２（３０ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ、１３．１０％の収率）が得られた。MS (ESI) m/z 597.3 (M+H)⁺。¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ ppm 1.04 (t, J=7.70 Hz, 3 H) 1.20 (t, J=7.15 Hz, 3 H) 1.28 (d, J=7.15 Hz, 3 H) 2.39 - 2.55 (m, 1 H) 2.61 - 2.99 (m, 4 H) 3.41 - 3.54 (m, 1 H) 3.99 (dd, J=10.99, 3.85 Hz, 1 H) 4.14 (q, J=7.15 Hz, 2 H) 4.74 (t, J=10.44 Hz, 1 H) 5.14 (s, 1 H) 5.23 - 5.36 (m, 1 H) 6.24 (s, 1 H) 6.53 (d, J=7.15 Hz, 1 H) 6.63 (d, J=7.70 Hz, 1 H) 6.91 (dd, J=7.15, 3.30 Hz, 2 H) 7.05 - 7.16 (m, 2 H) 7.22 (dd, J=8.52, 2.47 Hz, 1 H) 7.43 (dd, J=12.09, 8.24 Hz, 3 H) 7.57 (dd, J=7.70, 1.65 Hz, 1 H).分析用ＨＰＬＣ（方法Ａ）：カラムＡ：８．３８、９６％；カラムＢ：８．２３分、９５％。
（実施例２０）
［（２Ｒ，５Ｒ，１５Ｒ）−１７−エチル−１５−メチル−３，１２−ジオキソ−２−（１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−７−イルアミノ）−１３−オキサ−４，１１−ジアザ−トリシクロ［１４．２．２．１^6,10］ヘニコサ−１（１９），６，８，１０（２１），１６（２０），１７−ヘキサエン−５−イル］−酢酸

ＬｉＯＨ（２ｍＬ、１．０Ｍ、水溶液）を、ＴＨＦ（２ｍＬ）中の実施例１９（３０ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）の溶液に加え、１時間、室温で撹拌した。ＨＣｌ（２ｍＬ、１．０Ｍ、水溶液）を加え、反応混合物を濃縮した。調製用ＨＰＬＣによって精製して、実施例２０（２１ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ、７３．５％の収率）が白色固形物として得られた。MS (ESI) m/z 569.2 (M+H)⁺。¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ ppm 1.06 (t, J=7.42 Hz, 3 H) 1.29 (d, J=6.60 Hz, 3 H) 2.43 - 2.58 (m, 1 H) 2.64 - 2.95 (m, 3 H) 3.42 - 3.55 (m, 1 H) 3.98 (dd, J=10.44, 3.85 Hz, 1 H) 4.74 (t, J=10.44 Hz, 1 H) 5.13 (s, 1 H) 5.32 (dd, J=9.34, 4.95 Hz, 1 H) 6.24 (s, 1 H) 6.56 (d, J=7.15 Hz, 1 H) 6.64 (d, J=7.70 Hz, 1 H) 6.94 (t, J=6.87 Hz, 2 H) 7.09 - 7.18 (m, 2 H) 7.25 (dd, J=8.79, 2.20 Hz, 1 H) 7.41 - 7.47 (m, 3 H) 7.50 - 7.59 (m, 1 H).分析用ＨＰＬＣ（方法Ａ）：カラムＡ：７．４６分、９９％；カラムＢ：７．４５分、９８％。
（実施例２１）
（２Ｒ，１５Ｒ）−７−メトキシメチル−４，１５，１７−トリメチル−２−（１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−７−イルアミノ）−１３−オキサ−４，１１−ジアザ−トリシクロ［１４．２．２．１^6,10］ヘニコサ−１（１９），６，８，１０（２１），１６（２０），１７−ヘキサエン−３，１２−ジオン

２１Ａ：

６−ニトロイソベンゾフラン−１（３Ｈ）−オン（２５ｇ、１４０ｍｍｏｌ）および水酸化カリウム（７．８３ｇ、１４０ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ／水（３００ｍＬ／５０ｍＬ）に溶かして、茶色溶液が得られた。反応混合物を９５℃まで加熱し、アルゴン下で１．５時間撹拌した。反応を真空下で赤色油性固形物まで濃縮した。ＴＢＤＰＳ−Ｃｌ（７７ｍＬ、３０１ｍｍｏｌ）を、トルエン（６００ｍＬ）およびピリジン（３００ｍＬ）中の油性固形物の溶液に加え、室温で７２時間撹拌した。反応混合物を５０℃で４時間加熱し、その後、飽和ＮａＨＣＯ₃で反応停止させ、ＤＣＭ（３×３０００ｍＬ）で抽出し、油性残渣まで濃縮した。残渣をＭｅＯＨ（５００ｍＬ）およびＴＨＦ（２００ｍＬ）に溶かし、Ｋ₂ＣＯ₃水溶液（２００ｍＬ）で処理した。３０分間撹拌した後、混合物を４分の１の容量まで濃縮し、ブライン（２００ｍＬ）で希釈した。生じた混合物を０℃まで冷却し、１ＮのＫＨＳＯ₄でｐＨ４〜５に調節し、酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、真空下で赤色油性残渣まで濃縮し、これを０〜１００％のＨｅｘ／ＥｔＯＡｃで溶出させるシリカで精製して、２１Ａ（１７ｇ、２９％の収率）が無色透明の油状物として得られた。MS (ESI) m/z 436.2 (M+H)⁺。¹H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 1.10 (s, 9 H) 5.24 (s, 2 H) 7.32 - 7.44 (m, 6 H) 7.65 (d, J=6.60 Hz, 4 H) 8.23 (d, J=8.79 Hz, 1 H) 8.43 (dd, J=8.79, 2.75 Hz, 1 H) 8.74 (d, J=2.20 Hz, 1 H).
２１Ｂ：

２１Ａ（１７ｇ、３９．０ｍｍｏｌ）およびボラン−ＴＨＦ錯体（１９５ｍＬ、１９５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５００ｍＬ）に溶かして、黄色溶液が得られた。溶液を６０℃まで加温し、５時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、水（２００ｍＬ）中に注ぎ、１ＮのＨＣｌで酸性化し、ＥｔＯＡｃ（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、真空下で濃縮して、２１Ｂ（１６ｇ、３８ｍｍｏｌ、９７％の収率）が油状物として得られた。MS (ESI) m/z 420.3 (M+H)⁺。
２１Ｃ：

１Ｌの丸底フラスコ内で、２１Ｂ（１６ｇ、３８．０ｍｍｏｌ）および二酸化マンガン（１６．５０ｇ、１９０ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５００ｍＬ）中で混合して、黒色懸濁液が得られた。反応混合物を室温で１８時間、アルゴン下で撹拌した。反応混合物を、シリカゲルプラグ（４インチ（１０．１６ｃｍ））を通して濾過し、ＤＣＭ（５００ｍＬ）で洗浄した。濾液を濃縮して、２１Ｃがオレンジ色油状物として得られた。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 1.13 (s, 9 H) 5.25 (s, 2 H) 7.35 - 7.46 (m, 6 H) 7.66 (d, J=6.60 Hz, 4 H) 8.12 (d, J=8.79 Hz, 1 H) 8.46 (dd, J=8.52, 2.47 Hz, 1 H) 8.65 (d, J=2.75 Hz, 1 H) 10.14 (s, 1 H).
２１Ｄ：

５００ｍＬの丸底フラスコ内で、２１Ｃ（１５ｇ、３５．８ｍｍｏｌ）をメタノール（４００ｍＬ）に溶かして、黄色溶液が得られた。メチルアミン（ＥｔＯＨ中に３３重量％、１０．０９ｍＬ、１０７ｍｍｏｌ）を加え、溶液を室温で１時間撹拌した後、０℃まで冷却し、水素化ホウ素ナトリウム（２．７１ｇ、７１．５ｍｍｏｌ）を少量ずつ加え、室温まで加温させ、２時間撹拌した。反応混合物を水（４００ｍＬ）で反応停止させ、酢酸エチル（５００ｍＬ）で希釈した。有機物を分離し、１ＮのＨＣｌ（１×１００ｍＬ）、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、真空下で濃縮して、２１Ｄ（１４ｇ、３２ｍｍｏｌ、９０％の収率）がオレンジ色油状物として得られた。MS (ESI) m/z 435.3 (M+H)⁺。
２１Ｅ：

Ｂｏｃ₂Ｏ（０．５３９ｍＬ、２．３１９ｍｍｏｌ）を、ＣＨ₂Ｃｌ₂（２０ｍＬ）中の２１Ｄ（９６０ｍｇ、２．２０９ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．６１６ｍＬ、４．４２ｍｍｏｌ）の溶液に加え、室温で終夜撹拌した。反応をＣＨ₂Ｃｌ₂（８０ｍＬ）で希釈し、０．１ＭのＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ₃およびブラインで洗浄し（それぞれ５０ｍＬ）、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥させ、濃縮した。ＴＢＡＦ（４．４２ｍＬ、４．４２ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の粗生成物の溶液に加え、１時間撹拌した。反応をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、Ｈ₂Ｏおよびブラインで洗浄し（それぞれ５０ｍＬ）、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥させ、濃縮した。粗油状物をカラムクロマトグラフィー（４０ｇのカラム、ヘキサン中に０〜１００％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、２１Ｅ（４８０ｍｇ、１．６２０ｍｍｏｌ、７３．３％の収率）が黄色固形物として得られた。MS (ESI) m/z 295.3 (M+H)⁺。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 1.46 (s, 9 H) 2.88 (s, 3 H) 4.55 (s, 2 H) 4.75 (d, J=4.95 Hz, 2 H) 7.60 (d, J=8.25 Hz, 1 H) 8.03 (d, J=2.75 Hz, 1 H) 8.12 (dd, J=8.52, 2.47 Hz, 1 H).
２１Ｆ：

メタンスルホン酸無水物（５２９ｍｇ、３．０４ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の２１Ｅ（６００ｍｇ、２．０２５ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．４０９ｍＬ、５．０６ｍｍｏｌ）の溶液に一度に加え、２時間撹拌した。臭化リチウム（３５２ｍｇ、４．０５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を３時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、水およびブラインで洗浄し（それぞれ５０ｍＬ）、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥させ、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中に０〜７５％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、２１Ｆ（４５０ｍｇ、１．２５３ｍｍｏｌ、６１．９％の収率）が透明な黄色油状物として得られた。¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ ppm 1.47 (d, J=34.63 Hz, 9 H) 2.90 (s, 3 H) 4.70 (s, 2 H) 4.80 (s, 2 H) 7.67 (d, J=8.24 Hz, 1 H) 8.03 (d, J=2.20 Hz, 1 H) 8.14 (dd, J=8.52, 2.47 Hz, 1 H).
２１Ｇ：

ナトリウムメトキシド（５２９ｍｇ、２．４５０ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の２１Ｆ（４４０ｍｇ、１．２２５ｍｍｏｌ）の溶液に加え、室温で３日間撹拌した。固体塩化アンモニウム（１３１ｍｇ、２．４５０ｍｍｏｌ）を反応混合物に加え、濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（７５ｍＬ）／Ｈ₂Ｏ（５０ｍＬ）に溶かした。有機相を分離し、ブラインで洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥させ、濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中に０〜５０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、２１Ｇ（３４０ｍｇ、１．０９６ｍｍｏｌ、８９％の収率）が淡黄色油状物として得られた。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 1.47 (該当なし, 26 H) 2.86 (s, 3 H) 3.43 (s, 3 H) 4.44 - 4.59 (m, 4 H) 7.58 (d, J=8.25 Hz, 1 H) 7.98 - 8.07 (m, 1 H) 8.11 (dd, J=8.52, 2.47 Hz, 1 H).
２１Ｈ：

２１Ｇ（４００ｍｇ、１．２８９ｍｍｏｌ）をジオキサン（５ｍＬ）に溶かした。ジオキサン中のＨＣｌ（４．０Ｍ、５ｍＬ）を加え、反応混合物を８時間、室温で撹拌した。反応を濃縮して、２１Ｈ（３１５ｍｇ、１．２７７ｍｍｏｌ、９９％の収率）が紫色粉末として得られた。MS (ESI) m/z 211.3 (M+H)⁺。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 2.63 (s, 3 H) 3.38 (s, 3 H) 4.25 (s, 2 H) 4.70 (s, 2 H) 7.72 (d, J=8.59 Hz, 1 H) 8.26 (dd, J=8.46, 2.40 Hz, 1 H) 8.50 (d, J=2.27 Hz, 1 H) 9.20 (s, 2 H).
２１Ｉ：

中間体１０（１５０ｍｇ、０．４８７ｍｍｏｌ）、中間体３およびグリオキシル酸一水和物（４４．８ｍｇ、０．４８７ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１．６ｍＬ）／ＤＭＦ（４００μＬ）に溶かし、マイクロ波装置内、１００℃で１０分間加熱した。反応混合物を真空下で濃縮し、Ｅｔ₂Ｏで粉砕して、２１Ｉ（１３０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ、７６％の収率）が得られた。MS (ESI) m/z 367.5 (M+H)⁺。
２１Ｊ：

２１Ｈおよび２１Ｉ（２６０ｍｇ、０．７１０ｍｍｏｌ）の溶液を、トリエチルアミン、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール、および１−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−エチル−カルボジイミドＨＣｌを用いてカップリングさせ、カラムクロマトグラフィー（ＣＨ₂Ｃｌ₂中に０〜２０％のＭｅＯＨ）によって精製して、２１Ｊ（１７６ｍｇ、０．３１５ｍｍｏｌ、４４．４％の収率）が黄色固形物として得られた。MS (ESI) m/z 559.3 (M+H)⁺。
２１Ｋ：

Ｐｄ／Ｃ（２０ｍｇ）を含むＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の２１Ｊ（１７６ｍｇ、０．３１５ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｈ₂下（１ａｔｍ）、室温で１４時間撹拌した。反応を濾過し、濃縮して、２１Ｋ（１５４ｍｇ、０．２９１ｍｍｏｌ、９２％の収率）が得られた。MS (ESI) m/z 527.5 (M+H)⁺。
実施例２１

７Ｈの調製に用いた手順と同様に、２１Ｋ（１５４ｍｇ、０．２９１ｍｍｏｌ）をホセゲンおよびＥｔ₃Ｎと反応させ、調製用ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍ．ＬｕｎａＡｘｉａ、３０×１００ｍｍ、５ミクロン、流速４０ｍＬ／分、Ａ：Ｈ₂Ｏ／ＭｅＯＨ（９：１）、Ｂ：Ｈ₂Ｏ／ＭｅＯＨ（１：９）、０．１％ＴＦＡ、４０〜８０％のＢ、１０分間の勾配によって精製して、ジアステレオマーの混合物が得られた。ジアステレオマーをＷＥＬＫＯカラム（７５％のＥｔＯＨ／ＭｅＯＨ／２５％のヘプタン）によって分割して、ジアステレオマー１（２１ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ、１３％の収率）および実施例２１（２１ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ、１３％の収率）が白色固形物として得られた。実施例２１の特徴づけ：MS (ESI) m/z 555.5 (M+H)⁺。¹H NMR (400 MHz, アセトニトリル-d₃) δ ppm 1.23 (d, J=6.60 Hz, 3 H) 3.18 (s, 3 H) 3.29 (s, 3 H) 3.32 - 3.44 (m, 1 H) 3.78 - 3.97 (m, 2 H) 4.29 - 4.45 (m, 2 H) 4.58 (t, J=10.99 Hz, 1 H) 5.38 (d, J=17.04 Hz, 1 H) 5.62 (s, 1 H) 5.92 (s, 1 H) 6.35 (d, J=7.15 Hz, 1 H) 6.61 - 6.70 (m, 1 H) 6.81 (d, J=7.15 Hz, 1 H) 7.10 (s, 1 H) 7.12 - 7.21 (m, 2 H) 7.27 - 7.41 (m, 3 H) 7.45 (d, J=2.20 Hz, 1 H) 7.60 (d, J=6.05 Hz, 1 H) 9.45 (d, 1 H).分析用ＨＰＬＣ（方法Ａ）：カラムＡ：６．６７分、９９％；カラムＢ：６．７９分、９９％。
（実施例２２）
（２Ｒ，１５Ｒ）−４，１５，１７−トリメチル−７−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−（１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−７−イルアミノ）−１３−オキサ−４，１１−ジアザ−トリシクロ［１４．２．２．１^6,10］ヘニコサ−１（１９），６，８，１０（２１），１６（２０），１７−ヘキサエン−３，１２−ジオン

２２Ａ：

ＴＨＦ（１０ｍＬ）／水（５．００ｍＬ）中の中間体１８（４７０ｍｇ、１．３６２ｍｍｏｌ）、１−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（８５０ｍｇ、４．０８ｍｍｏｌ）、および炭酸ナトリウム（１７３２ｍｇ、１６．３４ｍｍｏｌ）の懸濁液を、アルゴンで脱気した。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（７９ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）を加え、反応器を密封し、アルゴンをスパージし、１５時間、８０℃で撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）と水（５０ｍＬ）との間で分配した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥させ、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中に０〜６０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、２２Ａ（３９５ｍｇ、１．１４０ｍｍｏｌ、８４％の収率）が、２，３−ジメチルブタン−２，３−ジオールが混入した黄色固形物として得られた。MS (ESI) m/z 347.36 (M+H)⁺。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 1.36 - 1.55 (m, 9 H) 2.76 (s, 3 H) 3.67 (s, 3 H) 4.25 - 4.37 (m, 2 H) 6.26 (d, J=2.20 Hz, 1 H) 7.42 (d, J=8.25 Hz, 1 H) 7.57 (s, 1 H) 8.10 - 8.30 (m, 2 H).
２２Ｂ：

２２Ａ（４５０ｍｇ、１．２９９ｍｍｏｌ）をジオキサン（５ｍＬ）に溶かした。ジオキサン中のＨＣｌ（４．０Ｍ、５ｍＬ）を加え、反応混合物を８時間、室温で撹拌し、反応を濃縮して、２２Ｂ（３５０ｍｇ、１．２３８ｍｍｏｌ、９５％の収率）が黄色粉末として得られた。MS (ESI) m/z 247.3 (M+H)⁺。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 2.62 (t, J=5.31 Hz, 3 H) 3.92 (s, 3 H) 4.31 - 4.42 (m, 2 H) 7.71 (d, J=8.84 Hz, 1 H) 7.83 (s, 1 H) 8.20 (s, 1 H) 8.24 (dd, J=8.59, 2.53 Hz, 1 H) 8.59 (d, J=2.27 Hz, 1 H) 9.38 (s, 2 H).
２２Ｃ：

ＤＭＦ（３ｍＬ）中の２２Ｂ（２３１ｍｇ、０．８１９ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．２９８ｍＬ、１．７０６ｍｍｏｌ）の溶液を、ＤＭＦ（３ｍＬ）中の２１Ｉの溶液に加えた。ＢＯＰ（３０２ｍｇ、０．６８２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１５時間、室温で撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）とＨ₂Ｏ（５０ｍＬ）との間で分配した。相を分離し、有機物をブラインで洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥させ、濃縮した。粗固形物をカラムクロマトグラフィー（ＣＨ₂Ｃｌ₂中に０〜２０％のＭｅＯＨ）によって精製して、２２Ｃ（２７１ｍｇ、０．４５６ｍｍｏｌ、６６．８％の収率）が黄色固形物として得られた。MS (ESI) m/z 595.4 (M+H)⁺。
２２Ｄ：

Ｐｄ／Ｃ（２５ｍｇ）を含むＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の２２Ｃ（２７１ｍｇ、０．４５６ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｈ₂下（２０ｐｓｉ）で１６時間撹拌した。反応を濾過し、濃縮した。粗生成物をＩＳＣＯ（ＣＨ₂Ｃｌ₂中に０〜２０％のＭｅＯＨ）によって精製して、２２Ｄ（１８５ｍｇ、０．３２８ｍｍｏｌ、７１．９％の収率）が黄色ガラスとして得られた。MS (ESI) m/z 565.6 (M+H)⁺。
実施例２２

７Ｈの調製に用いた手順と同様に、２２Ｄ（１８５ｍｇ、０．３２８ｍｍｏｌ）をホスゲンおよびトリエチルアミンと反応させ、調製用ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍ．ＬｕｎａＡｘｉａ、３０×１００ｍｍ、５ミクロン、流速４０ｍＬ／分、Ａ：Ｈ₂Ｏ／ＭｅＯＨ（９：１）、Ｂ：Ｈ₂Ｏ／ＭｅＯＨ（１：９）、０．１％ＴＦＡ、４０〜８０％のＢ、１０分間の勾配によって精製して、ジアステレオマーの混合物が得られた。混合物を、Ｒ，Ｒ−Ｗｅｌｋｏ−Ｏ１カラム（２１．１ｍｍ×２５０ｍｍ、１０ミクロン、ＲｅｇｉｓＴｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｉｎｃ．）、８０％のＭｅＯＨ／ＥｔＯＨ（１：１）／２０％のヘプタン、２０ｍＬ／分の流速、および２２０ｎｍでのｕｖ検出を用いて、ジアステレオマー１（１７ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ、８．７８％の収率）と実施例２２（１５ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ、７．７５％の収率）とに分割した。実施例２２の特徴づけ：MS (ESI) m/z 591.6 (M+H)⁺。¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ ppm 1.29 (d, J=6.60 Hz, 3 H) 2.25 - 2.26 (m, 3 H) 3.39 - 3.53 (m, 1 H) 3.55 - 3.64 (m, 2 H) 3.65 (s, 3 H) 3.95 (dd, J=10.99, 4.40 Hz, 1 H) 4.64 (t, J=10.99 Hz, 1 H) 5.04 (d, J=16.49 Hz, 1 H) 5.59 (s, 1 H) 6.17 (s, 1 H) 6.27 (s, 1 H) 6.51 (d, J=7.15 Hz, 1 H) 6.74 - 6.83 (m, 1 H) 6.88 (d, J=7.15 Hz, 1 H) 7.10 (d, J=7.70 Hz, 1 H) 7.18 - 7.24 (m, 2 H) 7.32 - 7.46 (m, 3 H) 7.51 (d, J=2.20 Hz, 1 H) 7.62 (d, J=7.70 Hz, 1 H) 9.10 (s, 1 H).分析用ＨＰＬＣ（方法Ａ）：カラムＡ：６．３８分、９８％；カラムＢ：６．３８分、９８％。
（実施例２３）
（２Ｒ，１５Ｒ）−４，１５，１７−トリメチル−７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−７−イルアミノ）−１３−オキサ−４，１１−ジアザ−トリシクロ［１４．２．２．１^6,10］ヘニコサ−１（１９），６，８，１０（２１），１６（２０），１７−ヘキサエン−３，１２−ジオン

２３Ａ：

２２Ａの調製に用いた手順と同様に、中間体１８（５００ｍｇ、１．４４８ｍｍｏｌ）を１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール、炭酸ナトリウムおよびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）と反応させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中に０〜１００％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、２３Ａ（４５０ｍｇ、１．２９９ｍｍｏｌ、９０％の収率）が得られた。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 2.82 (s, 3 H) 3.98 (s, 3 H) 4.59 (s, 2 H) 7.47 (d, J=8.79 Hz, 1 H) 7.53 (s, 1 H) 7.61 (s, 1 H) 8.06 (s, 1 H) 8.11 (d, J=10.44 Hz, 1 H).
２３Ｂ：

２３Ａ（４５０ｍｇ、１．２９９ｍｍｏｌ）をジオキサン（５ｍＬ）に溶かした。ジオキサン中のＨＣｌ（４．０Ｍ、５ｍＬ）を加え、反応混合物を８時間、室温で撹拌した。反応を濃縮して、２３Ｂ（３５０ｍｇ、１．２３８ｍｍｏｌ、９５％の収率）が黄色粉末として得られた。MS (ESI) m/z 247.3 (M+H)⁺。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 2.62 (t, J=5.31 Hz, 3 H) 3.92 (s, 3 H) 4.31 - 4.42 (m, 2 H) 7.71 (d, J=8.84 Hz, 1 H) 7.83 (s, 1 H) 8.20 (s, 1 H) 8.24 (dd, J=8.59, 2.53 Hz, 1 H) 8.59 (d, J=2.27 Hz, 1 H) 9.38 (s, 2 H).
２３Ｃ：

中間体１０（３７５ｍｇ、１．２１６ｍｍｏｌ）、中間体３（１９５ｍｇ、１．２１６ｍｍｏｌ）、およびグリオキシル酸一水和物（１１２ｍｇ、１．２１６ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２．４ｍＬ）／ＤＭＦ（２．４ｍＬ）に溶かし、マイクロ波装置内、１００℃で１０分間加熱した。ＤＭＦ（６ｍＬ）中の２３Ｂ（３４４ｍｇ、１．２１６ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（４２４μＬ、３．０４ｍｍｏｌ）の溶液を加え、次いでＢＯＰ（５３８ｍｇ、１．２１６ｍｍｏｌ）を固体として加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水およびブラインで洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥させ、濃縮した。粗物質をカラムクロマトグラフィー（ＣＨ₂Ｃｌ₂中に０〜２０％のＭｅＯＨ）によって精製して、２３Ｃ（７００ｍｇ、１．１７７ｍｍｏｌ、９７％の収率）が得られた。MS (ESI) m/z 593.5 (M-H)^-。
２３Ｄ：

塩化アンモニウム（２５２ｍｇ、４．７１ｍｍｏｌ）、亜鉛（３０８ｍｇ、４．７１ｍｍｏｌ）および２３Ｃ（７００ｍｇ、１．１７７ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（１５ｍＬ）に加えた。灰色懸濁液を６０℃まで加熱し、２時間撹拌した。Ｎａ₂ＣＯ₃（５０ｍＬ、飽和）を加え、混合物を２時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（３×８０ｍＬ）で抽出した。有機物を合わせ、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥させ、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＣＨ₂Ｃｌ₂中に０〜２０％のＭｅＯＨ）によって精製して、２３Ｄ（３００ｍｇ、０．５３１ｍｍｏｌ、４５．１％の収率）がオフホワイト色固形物として得られた。MS (ESI) m/z 565.4 (M+H)⁺。
実施例２３

７Ｈの調製に用いた手順と同様に、２３Ｄ（２８０ｍｇ、０．４９６ｍｍｏｌ）をホセゲンおよびＥｔ₃Ｎと反応させた。粗生成物を調製用ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍ．ＬｕｎａＡｘｉａ、３０×１００ｍｍ、５ミクロン、流速４０ｍＬ／分、Ａ：Ｈ２Ｏ／ＭｅＯＨ（９：１）、Ｂ：Ｈ２Ｏ／ＭｅＯＨ（１：９）、０．１％ＴＦＡ、４０〜８０％のＢ、１０分間の勾配によって精製して、ジアステレオマーの混合物が得られた。混合物を、Ｒ，Ｒ−Ｗｅｌｋｏ−Ｏ１カラム（２１．１ｍｍ×２５０ｍｍ、１０ミクロン、ＲｅｇｉｓＴｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｉｎｃ．）、８０％のＭｅＯＨ／ＥｔＯＨ（１：１）／２０％のヘプタン、２０ｍＬ／分の流速、および２２０ｎｍでのｕｖ検出を用いて、ジアステレオマー１（２５ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ、８．５４％の収率）と実施例２３（２５ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ、８．５４％の収率）とに分割した。実施例２３の特徴づけ：MS (ESI) m/z 589.5 (M+H)⁺。¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ ppm 1.30 (d, J=6.60 Hz, 3 H) 2.33 (s, 3 H) 3.38 - 3.57 (m, 1 H) 3.91 (s, 3 H) 3.92 - 4.00 (m, 2 H) 4.62 (t, J=10.99 Hz, 1 H) 5.40 (d, J=16.49 Hz, 1 H) 5.62 (s, 1 H) 6.03 - 6.08 (m, 1 H) 6.53 (d, J=7.15 Hz, 1 H) 6.72 (dd, J=7.70, 2.20 Hz, 1 H) 6.90 (d, J=6.60 Hz, 1 H) 7.16 - 7.28 (m, 3 H) 7.36 - 7.44 (m, 3 H) 7.58 (s, 1 H) 7.62 (dd, J=7.97, 1.92 Hz, 1 H) 7.72 (s, 1 H) 8.90 (s, 1 H).分析用ＨＰＬＣ（方法Ａ）：カラムＡ：６．３４分、９８％；カラムＢ：６．３２分、９７％。
（実施例２４）
（２Ｒ，１５Ｒ）−７−（３，５−ジメチル−イソオキサゾール−４−イル）−４，１５，１７−トリメチル−２−（１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−７−イルアミノ）−１３−オキサ−４，１１−ジアザ−トリシクロ［１４．２．２．１^6,10］ヘニコサ−１（１９），６，８，１０（２１），１６（２０），１７−ヘキサエン−３，１２−ジオン

２４Ａ：

２２Ａの調製に用いた手順と同様に、中間体１８（５００ｍｇ、１．４４８ｍｍｏｌ）を３，５−ジメチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）イソオキサゾール（９６９ｍｇ、４．３５ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウムおよびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）と反応させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中に０〜４０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、２４Ａ（４８０ｍｇ、１．３２８ｍｍｏｌ、９２％の収率）が淡黄色固形物として得られた。¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.46 (s, 9 H) 2.09 (s, 3 H) 2.25 (s, 3 H) 2.74 (s, 3 H) 4.27 (d, 2 H) 7.30 (d, J=8.59 Hz, 1 H) 8.17 (d, J=8.08 Hz, 2 H).
２４Ｂ：

２４Ａ（４８０ｍｇ、１．３３２ｍｍｏｌ）をジオキサン（５ｍＬ）に溶かした。ジオキサン中のＨＣｌ（４．０Ｍ、５ｍＬ）を加え、反応混合物を８時間、室温で撹拌した。反応を濃縮して、２４Ｂ（３９０ｍｇ、１．３１０ｍｍｏｌ、９８％の収率）が黄色粉末として得られた。MS (ESI) m/z 262.3 (M+H)⁺。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 2.08 (s, 3 H) 2.26 (s, 3 H) 2.52 (s, 3 H) 3.56 (s, 3 H) 4.06 (s, 2 H) 7.62 (d, J=8.59 Hz, 1 H) 8.30 (dd, J=8.46, 2.40 Hz, 1 H) 8.75 (d, J=2.02 Hz, 1 H) 9.32 (s, 2 H).
２４Ｃ：

中間体１０（１５０ｍｇ、０．４８７ｍｍｏｌ）、中間体３（７８ｍｇ、０．４８７ｍｍｏｌ）、およびグリオキシル酸一水和物（４４．８ｍｇ、０．４８７ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１ｍＬ）／ＤＭＦ（１ｍＬ）に溶かし、マイクロ波装置内、１００℃で１０分間加熱した。ＤＭＦ（３ｍＬ）中の２４Ｂ（１４５ｍｇ、０．４８７ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（１７０μＬ、１．２１６ｍｍｏｌ）の溶液を加え、次いでＢＯＰ（２１５ｍｇ、０．４８７ｍｍｏｌ）を固体として加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水およびブラインで洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥させ、濃縮した。粗物質を別のバッチ（２５６ｍｇの中間体１０、同様の手順）と合わせ、カラムクロマトグラフィー（ＣＨ₂Ｃｌ₂中に０〜２０％のＭｅＯＨ）によって精製して、２４Ｃ（７００ｍｇ、９０％の収率）が得られた。MS (ESI) m/z 610.6 (M+H)⁺。
２４Ｄ：

２４Ｃ（７００ｍｇ、１．１４８ｍｍｏｌ）、塩化アンモニウム（２４６ｍｇ、４．５９ｍｍｏｌ）および亜鉛（３００ｍｇ、４．５９ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（２０ｍＬ）に加えた。灰色懸濁液を６０℃まで加熱し、２時間撹拌した。Ｎａ₂ＣＯ₃（５０ｍＬ、飽和）を加え、混合物を２時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（３×８０ｍＬ）で抽出した。有機物を合わせ、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥させ、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＣＨ₂Ｃｌ₂中に０〜２０％のＭｅＯＨ）によって精製して、２４Ｄ（４８０ｍｇ、０．８２８ｍｍｏｌ、７２．１％の収率）がオフホワイト色固形物として得られた。MS (ESI) m/z 580.5 (M+H)⁺。
実施例２４

７Ｈの調製に用いた手順と同様に、２４Ｄ（４６０ｍｇ、０．７９４ｍｍｏｌ）をホセゲンおよびＥｔ₃Ｎと反応させ、調製用ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍ．ＬｕｎａＡｘｉａ、３０×１００ｍｍ、５ミクロン、流速４０ｍＬ／分、Ａ：Ｈ₂Ｏ／ＭｅＯＨ（９：１）、Ｂ：Ｈ₂Ｏ／ＭｅＯＨ（１：９）、０．１％ＴＦＡ、４０〜８０％のＢ、１０分間の勾配によって精製して、ジアステレオマーの混合物が得られた。混合物を、Ｒ，Ｒ−Ｗｅｌｋｏ−Ｏ１カラム（２１．１ｍｍ×２５０ｍｍ、１０ミクロン、ＲｅｇｉｓＴｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｉｎｃ．）、４０％のＭｅＯＨ／ＥｔＯＨ（１：１）／６０％のヘプタン、２０ｍＬ／分の流速、および２２０ｎｍでのｕｖ検出を用いて、ジアステレオマー１（５５ｍｇ、０．０９１ｍｍｏｌ、１１．４４％の収率）と実施例２４（６５ｍｇ、０．１０７ｍｍｏｌ、１３．５２％の収率）とに分割した。実施例２４の特徴づけ：MS (ESI) m/z 604.4 (M+H)⁺。¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ ppm 1.30 (d, J=7.15 Hz, 3 H) 2.03 (s, 1.5 H) 2.12 (s, 1.5 H) 2.20 (s, 1.5 H) 2.27 (s, 1.5 H) 2.32 (s, 3 H) 3.43 - 3.63 (m, 2 H) 3.96 (dd, J=10.72, 4.12 Hz, 1 H) 4.60 - 4.72 (m, 1 H) 5.05 (dd, J=33.53, 16.49 Hz, 1 H) 5.61 (d, J=1.65 Hz, 1 H) 6.13 (d, J=6.60 Hz, 1 H) 6.52 (d, J=6.60 Hz, 1 H) 6.72 - 6.80 (m, J=7.15, 3.30 Hz, 1 H) 6.89 (d, J=7.70 Hz, 1 H) 7.00 (dd, J=7.97, 3.02 Hz, 1 H) 7.18 - 7.25 (m, J=8.79, 2.20 Hz, 2 H) 7.34 - 7.40 (m, 2 H) 7.42 (d, J=8.25 Hz, 1 H) 7.62 (d, J=8.24 Hz, 1 H) 9.04 (d, J=4.95 Hz, 1 H).分析用ＨＰＬＣ（方法Ａ）：カラムＡ：７．０９分、９３％；カラムＢ：７．１６分、９３％。
（実施例２５）
（２Ｒ，１５Ｒ）−７−（２−エチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４，１５，１７−トリメチル−２−（１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−７−イルアミノ）−１３−オキサ−４，１１−ジアザ−トリシクロ［１４．２．２．１^6,10］ヘニコサ−１（１９），６，８，１０（２１），１６（２０），１７−ヘキサエン−３，１２−ジオン

２５Ａ：

ＢｕＬｉ（４．０９ｍＬ、１１．４４ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の１−エチル−１Ｈ−ピラゾール（１ｇ、１０．４０ｍｍｏｌ）の溶液に−７８℃で加えた。反応混合物を３０分間、−７８℃で撹拌し、その後、２−イソプロポキシ−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（３．１８ｍＬ、１５．６０ｍｍｏｌ）を加えた。冷却浴を取り外し、混合物を終夜撹拌した。反応をＥｔ₂Ｏ（１００ｍＬ）とＨ₂Ｏ（１００ｍＬ）との間で分配した。相を分離し、水溶液をＥｔ₂Ｏ（２×５０ｍＬ）で洗浄した。有機物を合わせ、ブラインで洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥させ、濃縮した。粗固形物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中に０〜５０％のＥｔＯＡＣ）によって精製して、２５Ａ（６２０ｍｇ、２．７９ｍｍｏｌ、２６．８％の収率）が透明な固形物として得られた。MS (ESI) m/z 223.3 (M-H)^-。¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.33 (s, 12 H) 1.41 (t, J=7.20 Hz, 3 H) 4.44 (q, J=7.33 Hz, 2 H) 6.70 (d, J=1.77 Hz, 1 H) 7.49 (d, J=1.77 Hz, 1 H).
２５Ｂ：

２２Ａの調製に用いた手順と同様に、中間体１８（５００ｍｇ、１．４４８ｍｍｏｌ）を２５Ａ、炭酸ナトリウムおよびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）と反応させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中に０〜６０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、２５Ｂ（５００ｍｇ、１．３８７ｍｍｏｌ、１０２％の収率）が、２，３−ジメチルブタン−２，３−ジオールが混入した黄色油状物として得られた。MS (ESI) m/z 361.37 (M+H)⁺。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 1.32 (t, J=7.15 Hz, 3 H) 1.38 - 1.54 (m, 9 H) 2.77 (s, 3 H) 3.85 - 4.01 (m, J=6.60 Hz, 2 H) 4.30 (s, 2 H) 6.23 (d, J=2.20 Hz, 1 H) 7.42 (d, J=8.79 Hz, 1 H) 7.60 (s, 1 H) 8.10 - 8.25 (m, 2 H).
２５Ｃ：

２５Ｂをジオキサン（５ｍＬ）に溶かした。ジオキサン中のＨＣｌ（４．０Ｍ、５ｍＬ）を加え、反応混合物を８時間、室温で撹拌した。反応を濃縮して、２５Ｃ（４１１ｍｇ、１．３８５ｍｍｏｌ、１００％の収率）が黄色粉末として得られた。MS (ESI) m/z 261.3 (M+H)⁺。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.24 (dd, J=7.15 Hz, 3 H) 3.90 (q, J=7.15 Hz, 2 H) 4.06 (t, J=6.32 Hz, 2 H) 6.58 (d, J=2.20 Hz, 1 H) 7.62 (s, 1 H) 7.70 (d, J=8.79 Hz, 1 H) 8.33 (dd, J=8.52, 2.47 Hz, 1 H) 8.79 (d, J=2.20 Hz, 1 H) 9.66 (s, 2 H).
２５Ｄ：

中間体１０（３７５ｍｇ、１．２１６ｍｍｏｌ）、中間体３（１９５ｍｇ、１．２１６ｍｍｏｌ）、およびグリオキシル酸一水和物（１１２ｍｇ、１．２１６ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２．４ｍＬ）／ＤＭＦ（２．４ｍＬ）に溶かし、マイクロ波装置内、１００℃で１０分間加熱した。ＤＭＦ（６ｍＬ）中の２５Ｃ（３６１ｍｇ、１．２１６ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（５０９μＬ、３．６５ｍｍｏｌ）の溶液を加え、次いでＢＯＰ（５３８ｍｇ、１．２１６ｍｍｏｌ）を固体として加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水およびブラインで洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥させ、濃縮した。粗物質をカラムクロマトグラフィー（ＣＨ₂Ｃｌ₂中に０〜２０％のＭｅＯＨ）によって精製して、２５Ｄ（４２０ｍｇ、０．６９０ｍｍｏｌ、５６．７％の収率）が得られた。MS (ESI) m/z 609.5 (M+H)⁺。
２５Ｅ：

ＭｅＯＨ（８ｍＬ）中の２５Ｄ（４２０ｍｇ、０．６９０ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｐｄ／Ｃ（２０ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）と共に、Ｈ₂下（２０ｐｓｉ）で１４時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（１５分間にわたるジクロロメタン中に０％〜２０％のメタノール、４０ｇのシリカゲルカートリッジを使用）によって精製して、２５Ｅ（２９０ｍｇ、０．５０１ｍｍｏｌ）が得られた。MS (ESI) m/z 579.4 (M+H)⁺。
実施例２５

７Ｈの調製に用いた手順と同様に、２５Ｅ（２９０ｍｇ、０．５０１ｍｍｏｌ）をホセゲンおよびＥｔ₃Ｎと反応させ、調製用ＨＰＬＣによって精製した：ＬｕｎａＡｘｉａＣ１８カラム、３０×１００ｍｍ、５ミクロン、流速４０ｍＬ／分、Ａ：Ｈ２Ｏ／ＭｅＯＨ（９：１）、Ｂ：Ｈ２Ｏ／ＭｅＯＨ（１：９）、０．１％ＴＦＡ、６０〜１００％のＢ、１０分間の勾配。ジアステレオマーの混合物を、Ｒ，Ｒ−Ｗｅｌｋｏ−Ｏ１カラム（２１．１ｍｍ×２５０ｍｍ、１０ミクロン、ＲｅｇｉｓＴｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｉｎｃ．）、４０％のＭｅＯＨ／ＥｔＯＨ（１：１）／６０％のヘプタン、２０ｍＬ／分の流速、および２５４ｎｍでのｕｖ検出を用いて、ジアステレオマー１（３２ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ、１０．５６％の収率）と実施例２５（３２ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ、１０．５６％の収率）とに分割した。MS (ESI) m/z 605.4 (M+H)⁺。¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ ppm 1.27 (t, J=7.15 Hz, 3 H) 1.31 (d, J=7.15 Hz, 3 H) 2.33 (s, 3 H) 3.43 - 3.55 (m, 1 H) 3.61 (d, J=17.59 Hz, 1 H) 3.89 - 4.05 (m, 3 H) 4.65 (t, J=10.99 Hz, 1 H) 5.05 (d, J=17.04 Hz, 1 H) 5.60 (s, 1 H) 6.17 (d, J=1.65 Hz, 1 H) 6.26 (d, J=1.65 Hz, 1 H) 6.52 (d, J=7.15 Hz, 1 H) 6.79 (dd, J=7.70, 2.20 Hz, 1 H) 6.89 (d, J=6.60 Hz, 1 H) 7.10 (d, J=7.70 Hz, 1 H) 7.17 - 7.27 (m, 2 H) 7.34 - 7.41 (m, 2 H) 7.43 (d, J=8.24 Hz, 1 H) 7.54 (d, J=2.20 Hz, 1 H) 7.63 (dd, J=7.70, 1.65 Hz, 1 H).分析用ＨＰＬＣ（方法Ａ）：カラムＡ：６．７７分、９５％；カラムＢ：６．７９分、９７％。
（実施例２６）
（２Ｒ，１５Ｒ）−７−（２，３−ジメチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−４，１５，１７−トリメチル−２−（１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−７−イルアミノ）−１３−オキサ−４，１１−ジアザ−トリシクロ［１４．２．２．１^6,10］ヘニコサ−１（１９），６，８，１０（２１），１６（２０），１７−ヘキサエン−３，１２−ジオン

２６Ａ：

ＤＭＳＯ（８ｍＬ）中の中間体１８（１．１ｇ、３．２ｍｍｏｌ）、（１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）−ジクロロパラジウム（ＩＩ）（０．１３１ｇ、０．１５９ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（０．９３８ｇ、９．５６ｍｍｏｌ）およびビス（ピナコラート）ジボロン（１．２１４ｇ、４．７８ｍｍｏｌ）の混合物を脱気し、密封チューブ内、８０℃で終夜撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈し、Ｈ₂Ｏ（１×１００ｍＬ）、およびブライン（１×１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥させ、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中に０〜５０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、２６Ａ（１．２４ｇ、３．１６ｍｍｏｌ、９９％の収率）が黄色固形物として得られた。¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.35 (s, 12 H) 1.48 (d, J=26.02 Hz, 9 H) 2.89 (s, 3 H) 4.79 (d, J=13.39 Hz, 2 H) 7.90 - 8.23 (m, 3 H).
２６Ｂ：

マイクロ波チューブに２６Ａ（５００ｍｇ、１．２７５ｍｍｏｌ）、５−ブロモ−１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール（４４６ｍｇ、２．５５ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（５４０ｍｇ、５．１０ｍｍｏｌ）、およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（７３．６ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ）を入れ、その後、ＤＭＥ（１０ｍＬ）および水（３．３３ｍＬ）を入れ、脱気し、１６時間、８０℃で撹拌した。反応をＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ）および水（４０ｍＬ）で希釈した。相を分離した。有機物をブラインで洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥させ、濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中に０〜１００％のＥｔＯＡｃ、その後、１０％のＭｅＯＨ／９０％のＥｔＯＡｃで溶出）によって精製して、２６Ｂ（２８５ｍｇ、０．７９１ｍｍｏｌ、６２．０％の収率）が黄色油状物として得られた。¹H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 1.43 (d, J=34.08 Hz, 9 H) 2.44 (s, 3 H) 2.72 - 2.83 (m, 3 H) 3.38 (s, 3 H) 4.42 (s, 2 H) 6.90 (s, 1 H) 7.53 (d, J=8.79 Hz, 1 H) 8.11 - 8.19 (m, J=4.95 Hz, 1 H) 8.23 (d, J=8.25 Hz, 1 H).
２６Ｃ：

２６Ｂをジオキサン（５ｍＬ）に溶かした。ジオキサン中のＨＣｌ（４．０Ｍ、５ｍＬ）を加え、反応混合物を８時間、室温で撹拌した。反応を濃縮して、２６Ｃ（２２５ｍｇ、０．７５８ｍｍｏｌ、９８％の収率）が黄色粉末として得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 2.51 - 2.56 (m, 3 H) 2.67 (s, 3 H) 3.46 (s, 3 H) 4.14 - 4.28 (m, 2 H) 7.77 (d, J=8.25 Hz, 1 H) 7.94 (s, 1 H) 8.41 (dd, J=8.52, 2.47 Hz, 1 H) 8.85 (d, J=2.75 Hz, 1 H) 9.72 - 9.83 (m, J=3.85 Hz, 2 H).
２６Ｄ：

中間体１０（１７５ｍｇ、０．５６８ｍｍｏｌ）、中間体３（９１ｍｇ、０．５６８ｍｍｏｌ）、およびグリオキシル酸一水和物（５２．３ｍｇ、０．５６８ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１１３５μＬ）／ＤＭＦ（１１３５μＬ）に溶かし、マイクロ波装置内、１００℃で１０分間加熱した。ＤＭＦ（６ｍＬ）中の２６Ｃ（１６８ｍｇ、０．５６８ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（２３７μＬ、１．７０３ｍｍｏｌ）の溶液を加え、次いでＢＯＰ（２５１ｍｇ、０．５６８ｍｍｏｌ）を固体として加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水およびブラインで洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥させ、濃縮した。粗物質をカラムクロマトグラフィー（ＣＨ₂Ｃｌ₂中に０〜２０％のＭｅＯＨ）によって精製して、２６Ｄ（１９０ｍｇ、０．３１２ｍｍｏｌ、５５．０％の収率）が得られた。MS (ESI) m/z 609.5 (M+H)⁺。
２６Ｅ：

ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の２６Ｄ（１９０ｍｇ、０．３１２ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｐｄ／Ｃ（１０ｍｇ、９．４０μｍｏｌ）と共に、Ｈ₂下（２０ｐｓｉ）で１４時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン中に０％〜２０％のメタノール）によって精製して、２６Ｅ（１１５ｍｇ、０．１９９ｍｍｏｌ、６３．７％の収率）が黄色固形物として得られた。MS (ESI) m/z 579.4 (M+H)⁺。
実施例２６

７Ｈの調製に用いた手順と同様に、２６Ｅ（１１０ｍｇｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）をホセゲンおよびＥｔ₃Ｎと反応させ、調製用ＨＰＬＣによって精製した：ＬｕｎａＡｘｉａＣ１８カラム、３０×１００ｍｍ、５ミクロン、流速４０ｍＬ／分、Ａ：Ｈ₂Ｏ／ＭｅＯＨ（９：１）、Ｂ：Ｈ₂Ｏ／ＭｅＯＨ（１：９）、０．１％ＴＦＡ、６０〜１００％のＢ、１０分間の勾配。ジアステレオマーの混合物を、ＯＤカラム（２１．１ｍｍ×２５０ｍｍ、１０ミクロン）、７５％のＭｅＯＨ／ＥｔＯＨ（１：１）／２５％のヘプタン、２０ｍＬ／分の流速、および２５４ｎｍでのｕｖ検出を用いて、実施例２６（３ｍｇ）とそのジアステレオマー（３ｍｇ）とに分割した。MS (ESI) m/z 605.6 (M+H)⁺。¹H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 1.32 (d, J=7.07 Hz, 3 H) 2.34 (s, 3 H) 2.46 (s, 3 H) 3.68 (d, J=16.67 Hz, 1 H) 3.98 (dd, J=10.86, 4.04 Hz, 1 H) 4.65 (t, J=11.12 Hz, 1 H) 5.04 (d, J=16.67 Hz, 1 H) 5.60 (s, 1 H) 6.21 (s, 1 H) 6.54 (d, J=7.07 Hz, 1 H) 6.79 (dd, J=7.96, 2.15 Hz, 1 H) 6.90 (d, J=7.07 Hz, 1 H) 6.95 (s, 1 H) 7.11 (d, J=8.08 Hz, 1 H) 7.16 - 7.29 (m, 2 H) 7.31 - 7.48 (m, 3 H) 7.62 (d, J=7.83 Hz, 1 H).分析用ＨＰＬＣ（方法Ａ）：カラムＡ：５．６６分、８７％；カラムＢ：４．８５分、８０％。
（実施例２７）
（２Ｒ，１５Ｒ）−１５，１７−ジメチル−２−（１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−７−イルアミノ）−１３−オキサ−４，１１−ジアザ−トリシクロ［１４．２．２．１^6,10］ヘニコサ−１（１９），６，８，１０（２１），１６（２０），１７−ヘキサエン−３，１２−ジオン

２７Ａ：

中間体１０（２６５ｍｇ、０．８６０ｍｍｏｌ）、中間体３（１３８ｍｇ、０．８６０ｍｍｏｌ）、およびグリオキシル酸一水和物（７９ｍｇ、０．８６０ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１．７ｍＬ）／ＤＭＦ（１．７ｍＬ）に溶かし、マイクロ波装置内、１００℃で１０分間加熱した。ＤＭＦ（４ｍＬ）中の塩酸（３−ニトロフェニル）メタンアミン（１６２ｍｇ、０．８６０ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（３５９μＬ、２．５８ｍｍｏｌ）の溶液を加え、次いでＢＯＰ（３８０ｍｇ、０．８６０ｍｍｏｌ）を固体として加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水およびブラインで洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥させ、濃縮した。粗物質をカラムクロマトグラフィー（ＣＨ₂Ｃｌ₂中に０〜２０％のＭｅＯＨ）によって精製して、２７Ａ（３９０ｍｇ、０．７７９ｍｍｏｌ、９１％の収率）が得られた。MS (ESI) m/z 501.5 (M+H)⁺。
２７Ｂ：

Ｐｄ／Ｃ（３５ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）を含むＭｅＯＨ（２５ｍＬ）中の２７Ａ（３８５ｍｇ、０．７６９ｍｍｏｌ）を、Ｈ₂下（２０ｐｓｉ）で１４時間撹拌した。反応を濾過し、濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン中で装填、１５分間にわたるジクロロメタン中に０％〜２０％のメタノール、４０ｇのシリカゲルカートリッジを使用）によって精製して、２７Ｂ（２３５ｍｇ、０．４９９ｍｍｏｌ、６４．９％の収率）がオフホワイト色固形物として得られた。MS (ESI) m/z 471.6 (M+H)⁺。
実施例２７

７Ｈの調製に用いた手順と同様に、２７Ｂ（２３５ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）をホセゲンおよびＥｔ₃Ｎと反応させ、調製用ＨＰＬＣによって精製した：ＬｕｎａＡｘｉａＣ１８カラム、３０×１００ｍｍ、５ミクロン、流速４０ｍＬ／分、Ａ：Ｈ₂Ｏ／ＭｅＯＨ（９：１）、Ｂ：Ｈ２Ｏ／ＭｅＯＨ（１：９）、０．１％ＴＦＡ、６０〜１００％のＢ、１０分間の勾配。ジアステレオマーの混合物を、Ｒ，Ｒ−Ｗｅｌｋｏ−Ｏ１カラム（２１．１ｍｍ×２５０ｍｍ、１０ミクロン、ＲｅｇｉｓＴｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｉｎｃ．）、５０％のＭｅＯＨ／ＥｔＯＨ（１：１）／５０％のヘプタン、２０ｍＬ／分の流速、および２５４ｎｍでのｕｖ検出を用いて、ジアステレオマー１（３ｍｇ、０．００８ｍｍｏｌ、３％の収率）と実施例２７（３ｍｇ、０．００８ｍｍｏｌ、３％の収率）とに分割した。MS (ESI) m/z 497.4 (M+H)⁺。¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ ppm 1.31 (d, J=7.15 Hz, 3 H) 2.34 (s, 3 H) 4.07 (d, J=15.94 Hz, 1 H) 4.18 (dd, J=10.72, 4.12 Hz, 1 H) 4.49 - 4.62 (m, 1 H) 4.72 (d, J=15.94 Hz, 1 H) 5.09 (s, 1 H) 6.12 (s, 1 H) 6.54 (d, J=7.15 Hz, 1 H) 6.65 (d, J=7.70 Hz, 1 H) 6.84 - 6.93 (m, 1 H) 7.12 (t, J=7.70 Hz, 1 H) 7.18 - 7.29 (m, 1 H) 7.35 - 7.45 (m, 2 H) 7.51 (d, J=8.25 Hz, 1 H).分析用ＨＰＬＣ（方法Ａ）：カラムＡ：６．４０分、８７％；カラムＢ：６．４９分、８８％。
（実施例２９）
７−シクロプロパンスルホニル−４−メチル−２−（４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−６−イルアミノ）−１３−オキサ−４，１１−ジアザ−トリシクロ［１４．２．２．１^6,10］ヘニコサ−１（１９），６，８，１０（２１），１６（２０），１７−ヘキサエン−３，１２−ジオン

２９Ａ：

ＣＨ₂Ｃｌ₂（２５ｍｌ）中の中間体１１（８００ｍｇ、２．３５０ｍｍｏｌ）、炭酸水素ナトリウム（９８７ｍｇ、１１．７５ｍｍｏｌ）に、０℃で、ホスゲン（トルエン中に２０％、３．７３ｍｌ、７．０５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１５分間撹拌した。粗物質を第２のフラスコに濾過し、溶媒および過剰のホスゲンを真空下で除去した。粗物質をＣＨ₂Ｃｌ₂（２５ｍｌ）に再度溶かし、２−（４−ブロモフェニル）エタノール（５６７ｍｇ、２．８２ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（１．６３８ｍｌ、１１．７５ｍｍｏｌ）をこの順番で加えた。混合物を０℃で１５分間撹拌し、その後、室温で１５分間撹拌した。溶媒を除去した。粗物質をＥｔＯＡｃ／Ｈ₂Ｏに懸濁させ、ＥｔＯＡｃで抽出し、０．５ＭのＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ₃およびブラインで洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥させた。溶媒を除去した後、粗生成物をシリカゲルカラム（８０ｇ）に加え、０〜５０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出させて、２９Ａ（１．２ｇ、９０％の収率）が白色固形物として得られた。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 0.98 - 1.08 (m, 2 H) 1.27 - 1.51 (m, 11 H) 2.52 (br s, 1 H) 2.95 (t, J=6.59 Hz, 5 H) 4.38 (q, J=7.03 Hz, 2 H) 4.92 (s, 2 H) 7.11 (t, J=7.69 Hz, 3 H) 7.41 - 7.47 (m, 2 H) 7.5 - 7.7 (br s, 1 H) 7.87 (d, J=8.79 Hz, 1 H),LC-MS 567および569。
２９Ｂ：

耐圧フラスコ内に、２９Ａ（１．２ｇ、２．１１５ｍｍｏｌ）、ビス（ネオペンチルグリコラート）ジボロン（０．５２５ｇ、２．３２６ｍｍｏｌ）、および酢酸カリウム（０．５１９ｇ、５．２９ｍｍｏｌ）を加えた。ＤＭＳＯ（１２ｍＬ）を加え、その後、アルゴンで１０分間フラッシュすることによって懸濁液を脱気した。（１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）−ジクロロパラジウム（ＩＩ）（０．０８７ｇ、０．１０６ｍｍｏｌ）を加え、反応フラスコを８０℃の油浴内に下げ、３．２５時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ₂Ｏ（２×）およびブラインで洗浄し、乾燥させて（Ｎａ₂ＳＯ₄）、暗褐色油状物が粗物質として得られた。粗生成物をシリカゲルカラム（４０ｇ）に加え、１２分間で２５％〜１００％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出させて、わずかに黄色の固形物が得られ、これを、調製用ＨＰＬＣ精製下（ＣＨ₃ＣＮ／Ｈ₂Ｏ、０．１％のＴＦＡ）でボロン酸に加水分解した。凍結乾燥後に２９Ｂ（７１０ｍｇ、１．３３４ｍｍｏｌ、６３．１％の収率）がオフホワイト色固形物として得られた：¹H NMR (400 MHz, CD₃CN) δ ppm 0.94 - 1.03 (m, 2 H) 1.08 - 1.16 (m, 2 H) 1.31 (br s, 5 H) 1.45 (br s, 4 H) 2.64 (s, 1 H) 2.90 (s, 3 H) 2.92 - 2.99 (m, 2 H) 4.30 - 4.41 (m, 2 H) 4.82 (s, 2 H) 7.28 (d, J=7.91 Hz, 2 H) 7.42 (d, J=7.91 Hz, 1 H) 7.64 - 7.68 (d, J=7.91 Hz, 2 H) 7.77 (d, J=8.79 Hz, 1 H) 8.12 (d, J=7.91 Hz, 1 H). MS (ESI) m/z 533 (M+H)⁺。
２９Ｃ：

２９Ｂ（３１０ｍｇ、０．５８２ｍｍｏｌ）、中間体４（１０８ｍｇ、０．６７０ｍｍｏｌ）およびグリオキシル酸一水和物（５９．０ｍｇ、０．６４０ｍｍｏｌ）の混合物に、アセトニトリル（３．０ｍＬ）、およびＤＭＦ（３．０ｍＬ）を加えた。混合物を７０℃で終夜撹拌した。ＴＬＣおよびＬＣ−ＭＳにより、約４０％のボロン酸が残存していることが示された。溶媒を完全に除去し、粗物質をシリカゲルカラム（４０ｇ）に加え、１５分間でＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ（２％〜２５％）で溶出させて、２９Ｃ（１２４ｍｇ、３０％）が茶色固形物として得られた。¹H NMR (400 MHz, メタノール-d₄) δ ppm 0.95 - 1.04 (m, 2 H) 1.11 - 1.18 (m, 2 H) 1.32 (s, 5 H) 1.46 (s, 4 H) 2.71 (m, 1 H) 2.85 - 2.93 (m, 5 H) 4.28 (t, J=6.59 Hz, 2 H) 4.86 (s, 2 H) 5.14 (s, 1 H) 7.13 (d, J=2.64 Hz, 1 H) 7.18 - 7.25 (m, 3 H) 7.39 (d, J=8.79 Hz, 1 H) 7.46 (d, J=8.35 Hz, 4 H) 7.73 (d, J=8.35 Hz, 1 H) 7.79 - 7.85 (m, 1 H); LC-MS 706 (M+H)。
２９Ｄ：

２９Ｃ（１２４ｍｇ、０．１７６ｍｍｏｌ）に、ジオキサン中の４．０ＮのＨＣｌ（３．６ｍＬ、１４．４０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１．５時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳにより、クリーンな反応が示された。溶媒を除去し、ＥｔＯＡｃで２回チェイスして、２９Ｄ（１１２ｍｇ、９９％の収率）が白色固形物として得られた。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.02 - 1.09 (m, 2 H) 1.10 - 1.15 (m, 2 H) 2.61 (t, J=5.22 Hz, 3 H) 2.96 (t, J=6.60 Hz, 2 H) 3.03 - 3.12 (m, 1 H) 4.32 - 4.42 (m, 4 H) 5.24 (s, 1 H) 7.12 (d, J=2.20 Hz, 1 H) 7.32 (d, J=8.25 Hz, 2 H) 7.42 - 7.50 (m, 3 H) 7.55 (d, J=9.34 Hz, 1 H) 7.66 (dd, J=8.79, 2.20 Hz, 1 H) 7.83 - 7.89 (m, 2 H) 8.58 (s, 1 H) 8.92 (d, J=4.95 Hz, 2 H); LC-MS 606 (M+H)。
実施例２９

ＣＨ₂Ｃｌ₂（２０ｍｌ）およびＤＭＦ（１．０ｍｌ）中のＢＯＰ（１５２ｍｇ、０．３４３ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（８４ｍｇ、０．６８５ｍｍｏｌ）の溶液に、４０℃で、ＤＭＦ（３．０ｍＬ）中の２９Ｄ（１１０ｍｇ、０．１７１ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．０６０ｍｌ、０．３４３ｍｍｏｌ）の溶液を、シリンジポンプを介して３．０時間かけて加えた。溶媒を完全に除去し、残渣をＣＨＣｌ₃（６０ｍＬ）に再度溶かし、この溶液に水（２０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）を加えた。有機層を収集し、水性物をＣＨＣｌ₃（２０ｍＬ）で再度抽出した。有機層をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥させた。溶媒の蒸発後、これをＭｅＯＨ／ＤＭＳＯ（４．０ｍＬ、１：１）に溶かし、Ｃ１８ＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘＬｕｎａＡＸＩＡカラム（３０ｍｍ×１００ｃｍ、５ｍ）を備えた調製用ＨＰＬＣによって、ＵＶ検出器を２５４ｎｍに設定して精製した（２回の注入）。分割は勾配方法を用いて行った：１０分間で１０〜８０％のＢ；その後、２分間で８０％のＢ、流速４０ｍＬ／分。溶媒Ｂは９０％のアセトニトリル−１０％の水−０．１％のＴＦＡであり、溶媒Ａは１０％のアセトニトリル−９０％の水−０．１％のＴＦＡである。凍結乾燥後に実施例２９（２２ｍｇ）が白色固形物として得られた。¹H NMR (400 MHz, メタノール-d₄) δ ppm 1.01 - 1.24 (br s, 3 H) 1.24 (br s, 1 H) 2.82 - 2.94 (m, 2 H) 2.96 - 3.01 (m, 1 H) 3.36 (s, 3 H) 4.11 (dd, J=11.21, 2.86 Hz, 1 H) 4.22 (d, J=17.14 Hz, 1 H) 4.84 - 4.93 (m, 1 H) 5.70 (s, 1 H) 5.80 (d, J=17.14 Hz, 1 H) 6.51 (s, 1 H) 6.87 (dd, J=8.35, 2.20 Hz, 1 H) 7.08 - 7.15 (m, 1 H) 7.15 - 7.21 (m, 1 H) 7.34 - 7.44 (m, 2 H) 7.49 (d, J=7.47 Hz, 2 H) 7.72 (d, J=8.35 Hz, 1 H) 7.81 (d, J=7.47 Hz, 1 H) 8.73 (s, 1 H). MS (ESI) m/z 588 (M+H)⁺。分析用ＨＰＬＣ（方法Ａ）：カラムＡ：８．５３分、９３％；カラムＢ：９．１８分、９１％。
（実施例３０）
７−シクロプロパンスルホニル−４−メチル−２−（１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−７−イルアミノ）−１３−オキサ−４，１１−ジアザ−トリシクロ［１４．２．２．１^6,10］ヘニコサ−１（１９），６，８，１０（２１），１６（２０），１７−ヘキサエン−３，１２−ジオン

３０Ａ：

２９Ｃの調製に用いた手順と同様に、２９Ｂ（３１０ｍｇ、０．５８２ｍｍｏｌ）、中間体３、およびグリオキシル酸一水和物を反応させ、フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ₂Ｃｌ₂中に２％〜２５％のＭｅＯＨ）によって精製して、３０Ａ（９６ｍｇ、２４％の収率）が得られた。¹H NMR (400 MHz, メタノール-d₄) δ ppm 1.01 (td, J=7.58, 5.05 Hz, 2 H) 1.11 - 1.19 (m, 2 H) 1.34 (s, 5 H) 1.48 (s, 4 H) 2.67 - 2.78 (m, 1 H) 2.87 - 2.95 (m, 5 H) 4.30 (t, J=6.59 Hz, 2 H) 4.87 (s, 2 H) 5.16 (s, 1 H) 6.47 (d, J=7.03 Hz, 1 H) 6.86 (t, J=6.37 Hz, 1 H) 7.15 - 7.25 (m, 3 H) 7.27 - 7.38 (m, 2 H) 7.43 - 7.54 (m, 4 H) 7.76 (d, J=8.35 Hz, 1 H); LC-MS 705 (M+H)。
３０Ｂ：

３０Ａ（９６ｍｇ、０．１３６ｍｍｏｌ）に、ジオキサン中の４．０ＮのＨＣｌ（２．８ｍＬ、１１．２０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１．５時間撹拌した。溶媒を除去し、ＥｔＯＡｃで２回チェイスして、３０Ｂ（８７ｍｇ、収率１００）が茶色固形物として得られた。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.02 - 1.09 (m, 2 H) 1.11 (d, J=3.30 Hz, 2 H) 2.61 (t, J=5.22 Hz, 3 H) 2.95 (t, J=6.60 Hz, 2 H) 3.02 - 3.10 (m, 1 H) 4.33 - 4.43 (m, 4 H) 5.15 (s, 1 H) 6.35 (d, J=7.15 Hz, 1 H) 6.79 - 6.87 (m, 1 H) 7.18 (d, J=2.20 Hz, 1 H) 7.24 - 7.34 (m, 3 H) 7.37 (d, J=8.79 Hz, 1 H) 7.48 (d, J=8.25 Hz, 2 H) 7.64 (dd, J=8.79, 2.20 Hz, 1 H) 7.82 - 7.89 (m, 2 H) 8.87 (d, J=4.40 Hz, 2 H); LC-MS 605 (M+H)。
実施例３０

ＣＨ₂Ｃｌ₂（１８ｍｌ）およびＤＭＦ（１．０ｍｌ）中のＢＯＰ（１２０ｍｇ、０．２７１ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（８３ｍｇ、０．６７８ｍｍｏｌ）の溶液に、４０℃で、ＤＭＦ（３．０ｍＬ）中の３０Ｂ（８７ｍｇ、０．１３６ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．０４７ｍｌ、０．２７１ｍｍｏｌ）の溶液を、シリンジポンプを介して３．０時間かけて加えた。溶媒を完全に除去し、残渣をＣＨＣｌ₃（６０ｍＬ）に再度溶かし、この溶液に水（２０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）を加えた。有機層を収集し、水性物をＣＨＣｌ₃（２０ｍＬ）で再度抽出した。有機層をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥させた。溶媒の蒸発後、これをＭｅＯＨ／ＤＭＳＯ（４．０ｍＬ、１：１）に溶かし、Ｃ１８ＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘＬｕｎａＡＸＩＡカラム（３０ｍｍ×１００ｃｍ、５μ）を備えた調製用ＨＰＬＣによって、ＵＶ検出器を２５４ｎｍに設定して精製した（２回の注入）。分割は勾配方法を用いて行った：１０分間で１０〜８０％のＢ；その後、２分間で８０％のＢ、流速４０ｍＬ／分。溶媒Ｂは９０％のアセトニトリル−１０％の水−０．１％のＴＦＡであり、溶媒Ａは１０％のアセトニトリル−９０％の水−０．１％のＴＦＡである。凍結乾燥後に実施例３０（１４ｍｇ）が白色固形物として得られた。¹H NMR (400 MHz, メタノール-d₄) δ ppm 0.94 - 1.07 (m, 3 H) 1.20 - 1.31 (m, 1 H) 2.82 - 2.93 (m, 3 H) 3.36 (s, 3 H) 4.02 - 4.10 (m, 1 H) 4.25 (d, J=17.58 Hz, 1 H) 4.79 - 4.88 (m, 1 H) 5.67 (s, 1 H) 5.75 (d, J=17.58 Hz, 1 H) 6.51 (s, 1 H) 6.55 (d, J=7.47 Hz, 1 H) 6.83 (dd, J=8.35, 2.20 Hz, 1 H) 6.93 (d, J=7.03 Hz, 1 H) 7.09 (d, J=7.91 Hz, 1 H) 7.16 - 7.25 (m, 2 H) 7.40 - 7.44 (m, 2 H) 7.46 (s, 1 H) 7.70 (d, J=8.35 Hz, 1 H) 7.74 (dd, J=7.91, 1.76 Hz, 1 H) MS (ESI) m/z 587 (M+H)⁺。分析用ＨＰＬＣ（方法Ａ）：カラムＡ：７．０１分、９８％；カラムＢ：７．１５分、９８％。
（実施例３１）
７−シクロプロパンスルホニル−４，１７，２０−トリメチル−２−（１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−７−イルアミノ）−１３−オキサ−４，１１−ジアザ−トリシクロ［１４．２．２．１^6,10］ヘニコサ−１（１９），６，８，１０（２１），１６（２０），１７−ヘキサエン−３，１２−ジオン

３１Ａ：

２９Ｃの調製に用いた手順と同様に、５９Ｂ（１５０ｍｇ、０．２６８ｍｍｏｌ）、中間体３、およびグリオキシル酸一水和物を反応させ、フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ₂Ｃｌ₂中に２％〜２５％のＭｅＯＨ）によって精製して、３１Ａ（１４０ｍｇ、０．１９１ｍｍｏｌ、７１．４％の収率）が固形物として得られた。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 0.99 - 1.07 (m, 4 H) 1.30 (s, 4 H) 1.45 (s, 5 H) 2.32 (s, 6 H) 2.96 (t, J=7.70 Hz, 2 H) 3.16 (d, J=3.85 Hz, 1 H) 3.32 (s, 3 H) 4.19 (t, J=7.42 Hz, 2 H) 4.80 (s, 2 H) 5.00 (s, 1 H) 6.35 (d, J=7.15 Hz, 1 H) 6.81 - 6.85 (m, 1 H) 7.18 (s, 3 H) 7.23 (dd, J=8.52, 2.47 Hz, 1 H) 7.37 (d, J=8.80 Hz, 1 H) 7.52 (s, 1 H) 7.76 (d, J=8.80 Hz, 1 H) 10.24 (s, 1 H) 10.91 (d, J=5.50 Hz, 1 H). MS (ESI) m/z 733 (M+H)⁺。
実施例３１

ＣＨ₂Ｃｌ₂（２５ｍｌ）およびＤＭＦ（１．０ｍｌ）中のＢＯＰ（１４２ｍｇ、０．３２１ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（２３．７３ｍｇ、０．１９４ｍｍｏｌ）の溶液に、３８℃で、ＤＭＦ（３．５ｍＬ）中の３１Ａ（１３０ｍｇ、０．１９４ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．１７０ｍｌ、０．９７１ｍｍｏｌ）の溶液を、シリンジポンプを介して３．５時間かけて加えた。３１Ａを添加した直後に、溶媒を完全に除去した。粗残渣をＭｅＯＨ／ＤＭＳＯ（２ｍＬ／２ｍＬ）に溶かし、Ｃ１８ＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘＬｕｎａＡＸＩＡカラム（３０ｍｍ×７５ｃｍ、５μ）を備えた調製用ＨＰＬＣを用いて、ＵＶ検出器を２５４ｎｍに設定して精製した（２回の注入）。分割は勾配方法を用いて行った：１０分間で１０〜１００％のＢ；その後、２分間で１００％のＢ、流速４０ｍＬ／分。溶媒Ｂは９０％のアセトニトリル−１０％の水−０．１％のＴＦＡであり、溶媒Ａは１０％のアセトニトリル−９０％の水−０．１％のＴＦＡである。所望の画分（２５ｍｇ）を合わせ、同一の調製条件で再度精製して、実施例３１（１８ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ、１５．０７％の収率）が得られた。¹H NMR (400 MHz, メタノール-d₄) δ ppm 0.98 - 1.10 (m, 3 H) 1.19 - 1.26 (m, 1 H) 2.28 (s, 3 H) 2.45 (s, 3 H) 2.80 - 2.89 (m, 2 H) 3.17 (td, J=13.60, 4.67 Hz, 1 H) 3.34 (s, 3 H) 4.07 (d, J=7.70 Hz, 1 H) 4.27 (d, J=17.59 Hz, 1 H) 4.92 - 5.03 (m, 1 H) 5.58 (s, 1 H) 5.74 (d, J=17.04 Hz, 1 H) 6.45 (s, 1 H) 6.53 (d, J=6.60 Hz, 1 H) 6.79 - 6.85 (m, 1 H) 6.93 (d, J=6.60 Hz, 1 H) 6.99 (s, 1 H) 7.25 (dd, J=8.79, 2.20 Hz, 1 H) 7.38 - 7.44 (m, 2 H) 7.50 (s, 1 H) 7.70 (d, J=8.24 Hz, 1 H) MS (ESI) m/z 615 (M+H)⁺。分析用ＨＰＬＣ（方法Ａ）：カラムＡ：７．６１分、８８％；カラムＢ：７．６４分、９２％。
（実施例３２）
（２Ｒ，１５Ｒ）−７−シクロプロパンスルホニル−４，１５−ジメチル−２−（１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−７−イルアミノ）−１３−オキサ−４，１１−ジアザ−トリシクロ［１４．２．２．１^6,10］ヘニコサ−１（１９），６，８，１０（２１），１６（２０），１７−ヘキサエン−３，１２−ジオン

３２Ａ：

二塩化硫黄（４６ｍＬ、６３０ｍｍｏｌ）中の２−（４−ブロモフェニル）酢酸（１５．４ｇ、７１．６ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で終夜撹拌した。小アリコートを採り、ＭｅＯＨで反応停止させ、ＬＣ−ＭＳによりメチルエステルのクリーンな形成が示され、塩化アシルへの完全な変換が示唆された。塩化チオニルを真空下で除去し、ＣＨ₂Ｃｌ₂で２回チェイスした。真空下で乾燥させた後、３２Ａ（１６．７ｇ、７１．５ｍｍｏｌ、１００％の収率）が油状物として得られた。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 4.08 (s, 2 H) 7.13 (d, J=8.25 Hz, 2 H) 7.49 (d, J=8.25 Hz, 2 H).
３２Ｂ：

１７Ｅの調製に用いた手順と同様に、３２Ａ（１６．７ｇ、７１．５ｍｍｏｌ）を（Ｒ）−４−ベンジルオキサゾリジン−２−オンと反応させて、３２Ｂ（１７ｇ、６４％の収率）が白色固形物として得られた。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 2.75 (dd, J=13.19, 9.34 Hz, 1 H) 3.25 (dd, J=13.74, 3.30 Hz, 1 H) 4.18 - 4.24 (m, 4 H) 4.67 (ddd, J=13.05, 7.28, 3.30 Hz, 1 H) 7.12 (s, 1 H) 7.14 (d, J=2.20 Hz, 1 H) 7.20 - 7.24 (m, 2 H) 7.25 - 7.32 (m, 3 H) 7.47 (d, J=8.79 Hz, 2 H). MS (ESI) m/z 374、376 (M+H)⁺。
３２Ｃ：

１７Ｆの調製に用いた手順と同様に、３２Ｂ（３．５７ｇ、９．５４ｍｍｏｌ）をＮａＨＭＤＳおよびヨードメタンと反応させ、カラムクロマトグラフィー（０〜２５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、３２Ｃ（２．５２ｇ、６．４９ｍｍｏｌ、６８．０％の収率）が半固体として得られた。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 1.52 (d, J=7.15 Hz, 3 H) 2.80 (dd, J=13.19, 9.34 Hz, 1 H) 3.33 (dd, J=13.19, 3.30 Hz, 1 H) 4.05 - 4.15 (m, 2 H) 4.59 (ddd, J=12.64, 7.42, 3.02 Hz, 1 H) 5.08 (q, J=6.96 Hz, 1 H) 7.20 - 7.30 (m, 5 H) 7.34 (t, J=7.15 Hz, 2 H) 7.41 - 7.45 (m, 2 H). MS (ESI) m/z 388、390 (M+H)⁺。
３２Ｄ：

ＴＨＦ（８ｍＬ）中の３２Ｃ（２．５ｇ、６．４４ｍｍｏｌ）に、０℃で、ＴＨＦ（８．０ｍＬ、１６．００ｍｍｏｌ）中の２．０ＭのＬｉＢＨ₄をゆっくりと加えた。混合物を２時間撹拌した。これを５．０ｍＬの１．０ＮのＮａＯＨで、０℃で反応停止させ、１．０時間撹拌した。粗物質を、湿セライトパッドを通して濾過し、ＥｔＯＡｃで抽出し、ブラインで洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥させた。少量のＣＨＣｌ₃中の粗生成物を８０ｇのシリカゲルカラムに装填し、ヘキサンで８分間溶出させ、その後、１８分間の勾配時間の０〜３５％のヘキサン中の酢酸エチルで溶出させて、３２Ｄ（０．８９ｇ、４．１４ｍｍｏｌ、６４．３％の収率）が白色固形物として得られた。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 1.26 (d, J=7.15 Hz, 3 H) 1.33 (t, J=5.50 Hz, 1 H) 2.87 - 2.96 (m, 1 H) 3.64 - 3.73 (m, 2 H) 7.12 (d, J=8.24 Hz, 2 H) 7.45 (d, J=8.25 Hz, 2 H). MS (ESI) m/z 197、199 (M+H)⁺。
３２Ｅ：

２９Ａの調製に用いた手順と同様に、中間体１１を炭酸水素ナトリウムおよびホスゲン、次いで３２ＤおよびＴＥＡと反応させた。粗生成物をシリカゲルカラム（４０ｇ）に加え、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１５分間で２〜４０％）で溶出させて、３２Ｅ（１．２７ｇ、２．１８４ｍｍｏｌ、９４％の収率）が白色固形物として得られた。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 0.96 - 1.04 (m, 2 H) 1.27 - 1.32 (m, 2 H) 1.27 (d, J= 7.80 Hz, 3 H) 1.38 -1.49 (br s, 9 H) 2.50 (s, 1 H) 2.92 (s, 3 H) 3.06 - 3.15 (m, 1 H) 4.20 - 4.28 (m, 2 H) 4.90 (s, 2 H) 6.8 - 7.0 (br , 1 H) 7.11 (d, J=8.25 Hz, 2 H) 7.44 (d, J=8.25 Hz, 2 H) 7.5 - 7.6 (br, 1 H) 7.85 (d, J=8.79 Hz, 1 H). MS (ESI) m/z 581、583 (M+H)⁺。
３２Ｆ：

２９Ｂの調製に用いた手順と同様に、３２Ｅをビス（ネオペンチルグリコラート）ジボロン）、酢酸カリウムおよび（１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）−ジクロロパラジウム（ＩＩ）と反応させた。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（２％〜６５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）および調製用ＨＰＬＣ（ＣＨ₃ＣＮ／Ｈ₂Ｏ、０．１％のＴＦＡ）によって精製して、３２Ｆ（１．０ｇ、１．８３０ｍｍｏｌ、８４％の収率）が白色固形物として得られた。¹H NMR (400 MHz, メタノール-d₄) δ ppm 1.02 - 1.09 (m, 2 H) 1.15 - 1.20 (m, 2 H) 1.33 (d, J=7.15 Hz, 3 H) 1.38 (brs, 4 H) 1.51 (brs, 45H) 2.76 (br s, 1 H) 2.94 (s, 3 H) 3.10 - 3.20 (m, 1 H) 4.21 - 4.31 (m, 2 H) 4.89 (s, 2 H) 7.29 (d, J=8.25 Hz, 2 H) 7.40 -7.50 (br , 1 H) 7.56 (d, J=7.70 Hz, 2 H) 7.78 (d, J=8.79 Hz, 1 H); MS (ESI) m/z 547 (M+H)⁺。
３２Ｇ：

１Ｅの調製に用いた手順と同様に、３２Ｆ（２００ｍｇ、０．３６６ｍｍｏｌ）、中間体３、およびグリオキシル酸一水和物を反応させ、フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ₂Ｃｌ₂中に２％〜２５％のＭｅＯＨ）によって精製して、３２Ｇ（２３０ｍｇ、０．３２０ｍｍｏｌ、８７％の収率）が固形物として得られた。¹H NMR (400 MHz, メタノール-D₄) δ ppm 1.01 - 1.09 (m, 2 H) 1.15 - 1.20 (m, 2 H) 1.31 (d, J=2.20 Hz, 2 H) 1.37 (brs, 4 H) 1.49 (brs, 5 H) 2.75 (d, J=6.05 Hz, 1 H) 2.93 (s, 3 H) 3.09 - 3.19 (m, 1 H) 4.24 (d, J=6.60 Hz, 2 H) 4.88 (s, 2 H) 5.16 (s, 1 H) 5.48 (s, 1 H) 6.52 (d, J=7.15 Hz, 1 H) 6.89 (d, J=7.15 Hz, 1 H) 7.19 (dd, J=8.52, 2.47 Hz, 1 H) 7.26 - 7.34 (m, 3 H) 7.40 (d, J=8.79 Hz, 1 H) 7.46 - 7.57 (m, 4 H) 7.77 (d, J=8.79 Hz, 1 H). MS (ESI) m/z 719 (M+H)⁺。
３２Ｈ：

３２Ｇ（２１７ｍｇ、０．３０２ｍｍｏｌ）に、４．０ＮのＨＣｌ／ジオキサン（５．２ｍＬ、２０．８０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１．０時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳにより、クリーンな反応が示された。溶媒を真空下で除去し、ＥｔＯＡｃで１回チェイスし、高真空下で終夜乾燥させて、３２Ｈ（２１０ｍｇ、０．３２１ｍｍｏｌ、１０６％の収率）がわずかに黄色の固形物として得られた。¹H NMR (400 MHz, メタノール-d₄) δ ppm 0.98 - 1.04 (m, 2 H) 1.16 (dd, J=7.42, 3.02 Hz, 2 H) 1.23 (d, J=7.15 Hz, 3 H) 2.69 (s, 3 H) 2.75 - 2.80 (m, 1 H) 3.09 (m, 1 H) 4.16 - 4.24 (m, 2 H) 4.38 (s, 2 H) 5.20 (d, J=2.20 Hz, 1 H) 5.40 (s, 1 H) 6.53 (d, J=7.15 Hz, 1 H) 6.94 (d, J=7.15 Hz, 1 H) 7.22 - 7.30 (m, 3 H) 7.37 - 7.46 (m, 4 H) 7.51 - 7.56 (m, 1 H) 7.76 - 7.85 (m, 2 H). MS (ESI) m/z 619 (M+H)⁺。
実施例３２

ＣＨ₂Ｃｌ₂（３５ｍｌ）およびＤＭＦ（４．０ｍｌ）中のＢＯＰ（２８４ｍｇ、０．６４１ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（１５７ｍｇ、１．２８２ｍｍｏｌ）の溶液に、４０℃で、ＤＭＦ（４．０ｍＬ）中の３２Ｈ（２１０ｍｇ、０．３２１ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．１１２ｍＬ、０．６４１ｍｍｏｌ）の溶液を、シリンジポンプを介して４．０時間かけて加えた。反応混合物に０．５ＮのＨＣｌ（３０ｍＬ）を加えた。層を分離し、水性物をＣＨ₂Ｃｌ₂（３０ｍＬ）で再度抽出した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ₃／ブラインで洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥させた。溶媒の蒸発後、これをＭｅＯＨ／ＤＭＳＯ（４．０ｍＬ、１：１）に溶かし、Ｃ１８ＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘＬｕｎａＡＸＩＡカラム（３０ｍｍ×７５ｃｍ、５μ）を備えた調製用ＨＰＬＣによって、ＵＶ検出器を２５４ｎｍに設定して精製した（２回の注入）。分割は勾配方法を用いて行った：１０分間で１０〜１００％のＢ；その後、２分間で１００％のＢ、流速４０ｍＬ／分。溶媒Ｂは９０％のアセトニトリル−１０％の水−０．１％のＴＦＡであり、溶媒Ａは１０％のアセトニトリル−９０％の水−０．１％のＴＦＡである。ジアステレオマーの混合物（８０ｍｇ）を７．０ｍＬの５０／５０のメタノール−エタノールおよび２．０ｍＬのヘプタンに溶かし、６０％の（５０／５０のメタノール−エタノール）：４０％のヘプタン、２０ｍＬ／分で溶出させるキラルＲｅｇｉｓＷｈｅｌｋ−０１（Ｒ，Ｒ）、２５０×２０ｍｍカラムによって分割して、第１のピーク（保持時間＝９分、３５ｍｇ）および第２のピーク（保持時間＝１５分、２２ｍｇ）が得られた。第２のピークは実施例３２であることが確認された：¹H NMR (500 MHz, メタノール-d₄) δ ppm 0.97 (m, 1 H) 1.01 - 1.08 (m, 2 H) 1.23 (m, 1 H) 1.36 (d, J=7.15 Hz, 3 H) 2.83 - 2.89 (m, 1 H) 3.02 (ddd, J=11.13, 7.01, 4.40 Hz, 1 H) 3.39 (s, 3 H) 3.89 (dd, J=10.72, 4.12 Hz, 1 H) 4.26 (d, J=17.60 Hz, 1 H) 4.54 (t, J=11.00 Hz, 1 H) 5.67 (s, 1 H) 5.75 (d, J=17.05 Hz, 1 H) 6.48 (s, 1 H) 6.54 (d, J=7.15 Hz, 1 H) 6.81 - 6.85 (m, 1 H) 6.91 (d, J=7.15 Hz, 1 H) 7.07 (d, J=7.70 Hz, 1 H) 7.17 (d, J=7.70 Hz, 1 H) 7.21 (dd, J=8.52, 2.47 Hz, 1 H) 7.41 (d, J=8.80 Hz, 2 H) 7.50 (d, J=8.25 Hz, 1 H) 7.70 (d, J=8.25 Hz, 1 H) 7.82 (d, J=6.05 Hz, 1 H); MS (ESI) m/z 601 (M+H)⁺；分析用ＨＰＬＣ（方法Ａ）：カラムＡ：７．５０分、９８％；カラムＢ：７．５１分、９８％。
（実施例３３）
（２Ｒ，１５Ｒ）−７−シクロプロパンスルホニル−１５−エチル−４−メチル−２−（１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−７−イルアミノ）−１３−オキサ−４，１１−ジアザ−トリシクロ［１４．２．２．１^6,10］ヘニコサ−１（１９），６，８，１０（２１），１６（２０），１７−ヘキサエン−３，１２−ジオン

３３Ａ：

１７Ｆの調製に用いた手順と同様に、３２Ｂ（４．０ｇ、１０．６９ｍｍｏｌ）をＮａＨＭＤＳおよびヨードエタンと反応させ、カラムクロマトグラフィー（０〜２８％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、３３Ａ（２．１８ｇ、５．４２ｍｍｏｌ、５０．７％の収率）が半固体として得られた。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 0.81 (t, J=7.15 Hz, 3 H) 1.67 - 1.78 (m, 1 H) 2.05 (ddd, J=13.88, 7.15, 7.01 Hz, 1 H) 2.68 (dd, J=13.47, 9.62 Hz, 1 H) 3.25 (dd, J=13.74, 3.30 Hz, 1 H) 3.95 - 4.03 (m, 2 H) 4.46 - 4.52 (m, 1 H) 4.79 (t, J=7.42 Hz, 1 H) 7.10 - 7.20 (m, 5 H) 7.23 (t, J=7.15 Hz, 2 H) 7.33 (d, J=8.25 Hz, 2 H); MS (ESI) m/z 402、404 (M+H)⁺。
３３Ｂ：

３２Ｄの調製に用いた手順と同様に、３２Ａ（３．５７ｇ、９．５４ｍｍｏｌ）をＬｉＢＨ₄と反応させ、カラムクロマトグラフィー（０〜３５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、３３Ｂ（８１０ｍｇ、３．５４ｍｍｏｌ、６５．２％の収率）が無色の油状物として得られた。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 0.83 (t, J=7.15 Hz, 3 H) 1.23 - 1.34 (m, 1 H) 1.53 (ddd, J=9.07, 7.15, 6.87 Hz, 1 H) 1.58 (s, 1 H) 1.70 - 1.81 (m, 1 H) 2.62 - 2.70 (m, 1 H) 3.67 - 3.79 (m, 2 H) 7.09 (d, J=8.79 Hz, 2 H) 7.46 (d, J=8.24 Hz, 2 H).
３３Ｃ：

２９Ａの調製に用いた手順と同様に、中間体１１を炭酸水素ナトリウムおよびホスゲン、次いで３３ＢおよびＴＥＡと反応させた。粗生成物をシリカゲルカラム（４０ｇ）に加え、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１５分間で２〜４０％）で溶出させて、３３Ｃ（７４２ｍｇ、１．２４６ｍｍｏｌ、８１％の収率）が白色固形物として得られた。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 0.82 (t, J=7.15 Hz, 3 H) 0.99 (q, J=6.78 Hz, 2 H) 1.28 - 1.62 (m, 13 H) 1.77 (ddd, J=13.33, 6.87, 6.73 Hz, 1 H) 2.50 (s, 1 H) 2.80 - 2.88 (m, 1 H) 2.91 (s, 3 H) 4.18 - 4.27 (m, 1 H) 4.29 - 4.38 (m, 1 H) 4.90 (s, 2 H) 6.70 - 6.80 (m, 1 H) 7.07 (d, J=7.70 Hz, 2 H) 7.44 (d, J=7.70 Hz, 2 H) 7.45 - 7.70 (m, 1 H) 7.84 (d, J=8.79 Hz, 1 H). MS (ESI) m/z 595、597 (M+H)⁺。
３３Ｄ：

２９Ｂの調製に用いた手順と同様に、３３Ｃ（７４２ｍｇ、１．２４６ｍｍｏｌ）をビス（ネオペンチルグリコラート）ジボロン）、酢酸カリウムおよび（１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）−ジクロロパラジウム（ＩＩ）と反応させた。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（２％〜６５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンおよび調製用ＨＰＬＣ（ＣＨ₃ＣＮ／Ｈ₂Ｏ、０．１％のＴＦＡ）によって精製して、３３Ｄ（５３０ｍｇ、０．９４６ｍｍｏｌ、７６％の収率）が白色固形物として得られた。¹H NMR (400 MHz, メタノール-d₄) δ ppm 0.84 (t, J=7.42 Hz, 3 H) 1.02 - 1.10 (m, 2 H) 1.16 - 1.21 (m, 2 H) 1.38 (brs, 4 H) 1.51 (brs, 5 H) 1.60 - 1.72 (m, 1 H) 1.80 - 1.91 (m, 1 H) 2.75 (s, 1 H) 2.86 - 2.93 (m, 1 H) 2.94 (s, 3 H) 4.26 - 4.37 (m, 2 H) 4.89 (s, 2 H) 7.26 (d, J=7.70 Hz, 2 H) 7.3 -7.4 (br, 2 H) 7.57 (d, J=7.70 Hz, 2 H) 7.77 (d, J=8.79 Hz, 1 H); MS (ESI) m/z 561 (M+H)⁺。
３３Ｅ：

１Ｅの調製に用いた手順と同様に、３３Ｄ（２００ｍｇ、０．３５７ｍｍｏｌ）、中間体３、およびグリオキシル酸一水和物を反応させ、フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ₂Ｃｌ₂中に１％〜１８％のＭｅＯＨ）によって精製して、３３Ｅ（２００ｍｇ、０．２７３ｍｍｏｌ、７６％の収率）がわずかに黄色の固形物として得られた。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 0.83 (t, J=6.87 Hz, 3 H) 1.01 - 1.08 (m, 2 H) 1.15 - 1.20 (m, 2 H) 1.37 (brs, 5 H) 1.49 (brs, 4 H) 1.58 - 1.69 (m, 1 H) 1.77 - 1.87 (m, 1 H) 2.76 (d, J=5.50 Hz, 1 H) 2.88 (d, J=6.60 Hz, 1 H) 2.93 (s, 3 H) 4.22 - 4.29 (m, 1 H) 4.29 - 4.37 (m, 1 H) 4.88 (s, 2 H) 5.17 (s, 1 H) 6.53 (d, J=6.60 Hz, 1 H) 6.89 (d, J=7.15 Hz, 1 H) 7.20 (dd, J=8.52, 2.47 Hz, 1 H) 7.27 (d, J=7.70 Hz, 2 H) 7.30 - 7.34 (m, 1 H) 7.40 (d, J=8.79 Hz, 1 H) 7.45 - 7.57 (m, 4 H) 7.76 (d, J=8.79 Hz, 1 H). MS (ESI) m/z 733 (M+H)⁺。
３３Ｆ：

３３Ｅ（２００ｍｇ、０．２７３ｍｍｏｌ）に、４．０ＮのＨＣｌ／ジオキサン（５．０ｍＬ、２０．００ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１．０時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳにより、クリーンな反応が示された。溶媒を真空下で除去し、ＥｔＯＡｃで１回チェイスし、高真空下で終夜乾燥させて、３３Ｆ（１９０ｍｇ、０．２８４ｍｍｏｌ、１０４％の収率）がわずかに黄色の固形物として得られた。¹H NMR (400 MHz, メタノール-d₄) δ ppm 0.70 - 0.77 (t, J= 7.8 Hz, 3 H) 0.98 - 1.04 (m, 2 H) 1.12 - 1.19 (m, 2 H) 1.49 - 1.61 (m, 1 H) 1.69 - 1.79 (m, 1 H) 2.69 (s, 3 H) 2.77 (ddd, J=12.64, 7.97, 4.67 Hz, 1 H) 2.83 (br s, 1 H) 4.20 (ddd, J=10.99, 7.70, 3.85 Hz, 1 H) 4.25 - 4.33 (m, 1 H) 4.37 (s, 2 H) 5.18 (d, J=2.75 Hz, 1 H) 6.51 (d, J=7.15 Hz, 1 H) 6.91 (d, J=6.05 Hz, 1 H) 7.17 - 7.25 (m, 3 H) 7.37 - 7.44 (m, 4 H) 7.52 (d, J=8.79 Hz, 1 H) 7.77 - 7.84 (m, 2 H). MS (ESI) m/z 633 (M+H)⁺。
実施例３３

ＣＨ₂Ｃｌ₂（４０ｍｌ）およびＤＭＦ（６．０ｍｌ）中のＢＯＰ（２５１ｍｇ、０．５６８ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（１３９ｍｇ、１．１３６ｍｍｏｌ）の溶液に、４０℃で、ＤＭＦ（４．０ｍＬ）中の３３Ｆ（１９０ｍｇ、０．２８４ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．０９９ｍｌ、０．５６８ｍｍｏｌ）の溶液を、シリンジポンプを介して４．０時間かけて加えた。反応混合物に０．５ＮのＨＣｌ（３０ｍＬ）を加えた。層を分離し、水性物をＣＨ₂Ｃｌ₂（３０ｍＬ）で再度抽出した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ₃／ブラインで洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥させた。溶媒の蒸発後、これをＭｅＯＨ／ＤＭＳＯ（４．０ｍＬ、１：１）に溶かし、Ｃ１８ＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘＬｕｎａＡＸＩＡカラム（３０ｍｍ×７５ｃｍ、５μ）を備えた調製用ＨＰＬＣによって、ＵＶ検出器を２５４ｎｍに設定して精製した（２回の注入）。分割は勾配方法を用いて行った：１０分間で５〜１００％のＢ；その後、２分間で１００％のＢ、流速４０ｍＬ／分。溶媒Ｂは９０％のアセトニトリル−１０％の水−０．１％のＴＦＡであり、溶媒Ａは１０％のアセトニトリル−９０％の水−０．１％のＴＦＡである。合計７８ｍｇ（４５％の収率）が２つのジアステレオアイソマーの混合物として得られた。混合物（７０ｍｇ）を８．０ｍＬの５０／５０のメタノール−エタノールおよび２．０ｍＬのアセトニトリルに溶かし、６０％の（５０／５０のメタノール−エタノール）：４０％のヘプタン、２０ｍＬ／分で溶出させるキラルＲｅｇｉｓＷｈｅｌｋ−０１（Ｒ，Ｒ）、２５０×２０ｍｍカラムによって分割して、第１のピーク（保持時間＝８．５分、３８ｍｇ）および第２のピーク（保持時間＝１４．５分、２２ｍｇ）が得られた。第２のピークは実施例３３であることが確認された：¹H NMR (500 MHz, メタノール-d₄) δ ppm 0.82 (m, 1 H) 0.91 (t, J=7.42 Hz, 3 H) 0.91 (m, 1 H) 0.93 - 1.00 (m, 1 H) 1.15 - 1.21 (m, 1 H) 1.69 - 1.77 (m, 1 H) 1.83 (ddd, J=13.88, 9.76, 7.15 Hz, 1 H) 2.71 - 2.80 (m, 2 H) 3.38 (s, 3 H) 3.92 (dd, J=11.00, 3.85 Hz, 1 H) 4.26 (d, J=17.60 Hz, 1 H) 4.57 (t, J=11.00 Hz, 1 H) 5.67 (s, 1 H) 5.73 (d, J=17.05 Hz, 1 H) 6.47 (s, 1 H) 6.53 (d, J=6.60 Hz, 1 H) 6.83 (dd, J=8.80, 2.20 Hz, 1 H) 6.91 (d, J=7.15 Hz, 1 H) 6.97 (d, J=8.25 Hz, 1 H) 7.19 (d, J=8.80 Hz, 2 H) 7.38 (d, J=8.25 Hz, 1 H) 7.41 - 7.46 (m, 2 H) 7.68 (d, J=8.80 Hz, 1 H) 7.81 (d, J=6.60 Hz, 1 H). MS (ESI) m/z 615 (M+H)+分析用ＨＰＬＣ（方法Ａ）：カラムＡ：７．９０分、９９％；カラムＢ：７．８６分、９９％。
（実施例３６）
［（２Ｒ，１５Ｒ）−７−シクロプロパンスルホニル−４−メチル−３，１２−ジオキソ−２−（１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−７−イルアミノ）−１３−オキサ−４，１１−ジアザ−トリシクロ［１４．２．２．１^6,10］ヘニコサ−１（１９），６，８，１０（２１），１６（２０），１７−ヘキサエン−１５−イル］−カルバミン酸ベンジルエステル

３６Ａ：

１００ｍＬの丸底フラスコにカルバミン酸ベンジル（９３７ｍｇ、６．２ｍｍｏｌ）およびｎ−ＰｒＯＨ（８．０ｍｌ）を入れた。この撹拌溶液に、新しく調製した水（１５ｍＬ）に溶かした水酸化ナトリウム水溶液（２４４ｍｇ、６．１ｍｍｏｌ）を加え、次いで新しく調製した次亜塩素酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．７０１ｍＬ、６．１ｍｍｏｌ）を加えた。５分後、ｎ−ＰｒＯＨ（７．０ｍＬ）中の（ＤＨＱＤ）２ＰＨＡＬ（７８ｍｇ、０．１００ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。反応混合物はこの時点で均一であるべきである。その後、１０ｍＬのｎ−ＰｒＯＨに溶かした１−ブロモ−４−ビニルベンゼン（０．２６１ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）を加え、次いでオスミウム酸カリウム二水和物（２９．５ｍｇ、０．０８０ｍｍｏｌ）を加えた。薄緑色溶液を室温で撹拌し、１．０時間後に薄黄色となり、反応の完了が示された。その後、反応混合物を氷浴で冷却し、飽和亜硫酸ナトリウム（２０ｍＬ）によって反応停止させた。２つの相を分離し、水相をＥｔＯＡｃで抽出し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥させた。溶媒の蒸発後、茶色固形物が得られた。粗生成物を、Ｃ１８ＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘＬｕｎａＡＸＩＡカラム（３０ｍｍ×７５ｃｍ、５μ）を備えた調製用ＨＰＬＣを用いて、ＵＶ検出器を２５４ｎｍに設定して精製した。分割は勾配方法を用いて行った：１０分間で２５〜１００％のＢ；その後、２分間で１００％のＢ、流速４０ｍＬ／分。溶媒Ｂは９０％のアセトニトリル−１０％の水−０．１％のＴＦＡであり、溶媒Ａは１０％のアセトニトリル−９０％の水−０．１％のＴＦＡである。所望の画分を収集して、３６Ａ（３００ｍｇ、４３％の収率）が得られた。［^α] ₂₅Ｄ＝−３１．３（エナンチオマーのｌｉｔ＋３３．６）（ｃ＝０．５、９５％のＥｔＯＨ）。
３６Ｂ：

２９Ａの調製に用いた手順と同様に、中間体１１を炭酸水素ナトリウムおよびホスゲン、次いで３６Ａ（４８６ｍｇ、１．３８８ｍｍｏｌ）およびＴＥＡと反応させた。粗生成物をシリカゲルカラム（４０ｇ）に加え、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１５分間で２〜６０％）で溶出させて、３６Ｂ（１．２１ｇ）が白色固形物として得られた。MS (ESI) m/z 716、718 (M+H)⁺。
３６Ｃ：

２９Ｂの調製に用いた手順と同様に、３６Ｂ（１２００ｍｇ、１．６７４ｍｍｏｌ）をビス（ネオペンチルグリコラート）ジボロン）、酢酸カリウムおよび（１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）−ジクロロパラジウム（ＩＩ）と反応させた。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（２％〜６５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンおよび調製用ＨＰＬＣ（ＣＨ₃ＣＮ／Ｈ₂Ｏ、０．１％のＴＦＡ）によって精製して、３６Ｃ（８００ｍｇ、１．１７４ｍｍｏｌ、７０．１％の収率）が白色固形物として得られた。MS (ESI) m/z 683 (M+H)⁺。
３６Ｄ：

１Ｅの調製に用いた手順と同様に、３６Ｃ（６８１ｍｇ、０．９９９ｍｍｏｌ）、中間体３、およびグリオキシル酸一水和物を反応させ、フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ₂Ｃｌ₂中に２％〜２５％のＭｅＯＨ）によって精製して粗生成物が得られ、これを調製用ＨＰＬＣによってさらに精製して、３６Ｄ（２６０ｍｇ、０．３０４ｍｍｏｌ、３０．５％の収率）が得られた。MS (ESI) m/z 854 (M+H)⁺。
３６Ｅ：

３６Ｄ（０．２６ｇ、０．３０４ｍｍｏｌ）に、４．０ＮのＨＣｌ／ジオキサン（３．８１ｍＬ、１５．２２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１．０時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、ＥｔＯＡｃで１回チェイスし、高真空下で終夜乾燥させて、３６Ｅ（１００ｍｇ、０．１２７ｍｍｏｌ、４１．６％の収率）がわずかに黄色の固形物として得られた。MS (ESI) m/z 754 (M+H)⁺。
３６Ｆ：

ＣＨ₂Ｃｌ₂（２０ｍＬ）およびＤＭＦ（５．０ｍｌ）中のＢＯＰ（１１２ｍｇ、０．２５３ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（６１．８ｍｇ、０．５０６ｍｍｏｌ）の溶液に、３７℃で、ＤＭＦ（４．０ｍＬ）中の３６Ｅ（１００ｍｇ、０．１２７ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．０４４ｍＬ、０．２５３ｍｍｏｌ）の溶液を、シリンジポンプを介して４．０時間かけて加えた。反応を終夜室温で撹拌させた。溶媒の蒸発後、ＭｅＯＨで分配し、不溶性物質を濾過した。濾液を濃縮し、ＭｅＯＨ／ＤＭＳＯ（４．０ｍＬ、１：１）に溶かし、Ｃ１８ＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘＬｕｎａＡＸＩＡカラム（３０ｍｍ×７５ｃｍ、５μ）を備えた調製用ＨＰＬＣによって、ＵＶ検出器を２５４ｎｍに設定して精製した（２回の注入）。分割は勾配方法を用いて行った：１０分間で０〜１００％のＢ；その後、２分間で１００％のＢ、流速４０ｍＬ／分。溶媒Ｂは９０％のアセトニトリル−１０％の水−０．１％のＴＦＡであり、溶媒Ａは１０％のアセトニトリル−９０％の水−０．１％のＴＦＡであり、ジアステレオアイソマー混合物３６Ｆ（１２ｍｇ、１３％の収率）が得られた。MS (ESI) m/z 735 (M+H)⁺。
実施例３６

３６Ｆ（１２ｍｇ）を３．０ｍＬの５０／５０のメタノール−エタノールおよび２．０ｍＬのヘプタンに溶かし、６０％の（５０／５０のメタノール−エタノール）：４０％のヘプタン、２０ｍＬ／分で溶出させるキラルＲｅｇｉｓＷｈｅｌｋ−０１（Ｒ，Ｒ）、２５０×２０ｍｍカラムによって分割して、第１のピーク（保持時間＝１４分、４．４ｍｇ）、その後、第２のピーク（保持時間＝２２分、３．３ｍｇ）が得られた。第２のピークは実施例３６であることが確認された：¹H NMR (500 MHz, メタノール-d₄) δ ppm 0.71 - 1.25 (m, 4 H) 2.72 (m, 1 H) 3.37 (s, 3 H) 4.00 (dd, J=9.90, 4.40 Hz, 1 H) 4.25 (d, J=17.60 Hz, 1 H) 4.59 - 4.74 (m, 4 H) 5.06 (s, 2 H) 5.69および5.75 (s, 2 H) 6.44 (s, 1 H) 6.54 (d, J=7.15 Hz, 1 H) 6.86 (d, J=8.25 Hz, 1 H) 6.91 (d, J=6.60 Hz, 1 H) 6.99 (d, J=8.25 Hz, 1 H) 7.20 (d, J=8.25 Hz, 2 H) 7.24 - 7.33 (m, 4 H) 7.36 - 7.44 (m, 2 H) 7.57 (d, J=7.70 Hz, 1 H) 7.73 (d, J=8.80 Hz, 1 H) 7.87 (d, J=8.25 Hz, 1 H); MS (ESI) m/z 736 (M+H)⁺分析用ＨＰＬＣ（方法Ａ）：カラムＡ：７．９４分、９９％；カラムＢ：７．９６分、９８％。
（実施例３７）
（Ｒ）−７−シクロプロパンスルホニル−１５−フルオロ−２０−メトキシ−４−メチル−２−（１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−７−イルアミノ）−１３−オキサ−４，１１−ジアザ−トリシクロ［１４．２．２．１^6,10］ヘニコサ−１（１９），６，８，１０（２１），１６（２０），１７−ヘキサエン−３，１２−ジオン

３７Ａ：

ＴＨＦ（１５ｍｌ）中の（Ｒ）−４−ベンジル−３−（２−（４−ブロモ−２−メトキシフェニル）アセチル）オキサゾリジン−２−オン（２．０ｇ、４．９５ｍｍｏｌ）に、−７８℃で、ＴＨＦ（５．９４ｍｌ、５．９４ｍｍｏｌ）中の１．０ＭのＮａＨＭＤＳを滴下した。混合物を４０分間撹拌した後、ＴＨＦ（１０．０ｍＬ）中のＮ−フルオロ−Ｎ−（フェニルスルホニル）ベンゼンスルホンアミド（２．０２８ｇ、６．４３ｍｍｏｌ）の溶液に、−７８℃で、カニューレで加えた。混合物を６０分間、−７８℃で撹拌し、その後、室温まで加温させ、さらに１．５時間撹拌した。これを飽和ＮＨ₄Ｃｌで反応停止させ、ＥｔＯＡｃで抽出し、飽和ＮａＨＣＯ₃、ブラインで洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥させた。溶媒を除去した後、粗物質をＣＨＣｌ₃で処理し、形成された沈殿物を濾過した。濾液を濃縮し、４０ｇのシリカゲルカラムに装填し、ヘキサンで６分間溶出させ、その後、１５分間の勾配時間の０〜３０％のヘキサン中の酢酸エチルで溶出させて、３７Ａ（２．２ｇ、４．６９ｍｍｏｌ、９５％の収率）が白色固形物として得られた。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 2.82 (dd, J=13.47, 9.62 Hz, 1 H) 3.35 (dd, J=13.19, 3.30 Hz, 1 H) 3.81 - 3.83 (m, 3 H) 4.09 - 4.18 (m, 2 H) 4.59 - 4.66 (m, 1 H) 6.96 - 7.30 (m, 9 H); ¹⁹F NMR -178.04; MS (ESI) m/z 402、404 (M-F)。
３７Ｂ：

３２Ｄの調製に用いた手順と同様に、３７Ａ（３．５７ｇ、９．５４ｍｍｏｌ）をＬｉＢＨ₄と反応させ、カラムクロマトグラフィー（０〜６０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、３７Ｂ（９８０ｍｇ、３．９３ｍｍｏｌ、７６％の収率）が透明な油状物として得られた。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 1.90 (s, 1 H) 3.75 - 3.85 (m, 5 H) 5.84 (ddd, ²J_HF = 47.82, J=7.15, 2.75 Hz, 1 H) 7.00 (s, 1 H) 7.13 (d, J=8.24 Hz, 1 H) 7.26 (d, J=4.40 Hz, 1 H); ¹⁹F NMR -195.09; MS (ESI) m/z 229、231 (M-F)。
３７Ｃ：

２９Ａの調製に用いた手順と同様に、中間体１１を炭酸水素ナトリウムおよびホスゲン、次いで３７Ｂ（４９０ｍｇ、１．９６７ｍｍｏｌ）およびＴＥＡと反応させた。粗生成物をシリカゲルカラム（４０ｇ）に加え、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１５分間で２〜６０％）で溶出させて、３７Ｃ（９０７ｍｇ、１．４７４ｍｍｏｌ、８２％の収率）が白色固形物として得られた。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 0.98 - 1.05 (m, 2 H) 1.29 (d, J=2.75 Hz, 2 H) 1.38 (brs, 5 H) 1.50 (brs, 4 H) 2.52 (s, 1 H) 2.93 (s, 3 H) 3.84 (s, 3 H) 4.31 - 4.52 (m, 2 H) 4.92 (brs, 2 H) 6.90 (br 1 H) 7.02 (s, 1 H) 7.15 (d, J=8.25 Hz, 1 H) 7.26 - 7.32 (m, 1 H) 7.6 (br, 1 H) 7.87 (d, J=8.79 Hz, 1 H); ¹⁹F NMR -192.67; MS (ESI) m/z 615、617 (M+H)⁺。
３７Ｄ：

２９Ｂの調製に用いた手順と同様に、３７Ｃ（９０５ｍｇ、１．４７０ｍｍｏｌ）をビス（ネオペンチルグリコラート）ジボロン）、酢酸カリウムおよび（１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）−ジクロロパラジウム（ＩＩ）と反応させた。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（２％〜６５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンおよび調製用ＨＰＬＣ（ＣＨ₃ＣＮ／Ｈ₂Ｏ、０．１％のＴＦＡ）によって精製して、凍結乾燥後に３７Ｄ（５５２ｍｇ、０．９５１ｍｍｏｌ、６４．７％の収率）が白色固形物として得られた。¹H NMR (400 MHz, メタノール-D₄) δ pp 1.03 - 1.10 (m, 2 H) 1.19 (ddd, J=7.01, 4.53, 4.40 Hz, 2 H) 1.39 (brs, 5 H) 1.50 (br s, 4 H) 2.79 (m, 1 H) 2.95 (s, 3 H) 3.87 (s, 3 H) 4.41 - 4.49 (m, 2 H) 4.90 (s, 2 H) 7.18 - 7.59 (m, 5 H) 7.80 (d, J=8.79 Hz, 1 H). ¹⁹F NMR -193.56; MS (ESI) m/z 581 (M+H)⁺。
３７Ｅ：

１Ｅの調製に用いた手順と同様に、３７Ｄ（２００ｍｇ、０．３４５ｍｍｏｌ）、中間体３、およびグリオキシル酸一水和物を３０分間反応させ、フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ₂Ｃｌ₂中に２％〜２５％のＭｅＯＨ）によって精製して、３７Ｅ（１８０ｍｇ、４５％の収率、約７０％の純度）が得られた。MS (ESI) m/z 753 (M+H)⁺。
３７Ｆ：

３７Ｅ（１８０ｍｇ、０．２３９ｍｍｏｌ）に、ジオキサン中の４．０ＮのＨＣｌ（４１８４μＬ、１６．７４ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（０．５ｍＬ）を加えた。混合物を室温で１．０時間撹拌した。溶媒を除去した。粗残渣を、調製用ＨＰＬＣを用いて精製して、凍結乾燥後に３７Ｆ（９９ｍｇ、０．１０６ｍｍｏｌ、４４．４％の収率）が固形物として得られた。¹H NMR (400 MHz, アセトニトリル-d₃) δ ppm 0.99 - 1.10 (m, 2 H) 1.17 (d, J=3.85 Hz, 2 H) 2.65 - 2.76 (m, 4 H) 3.68および3.77 (s, 3 H) 4.34 (m, 4 H) 5.23 (s, 1 H) 5.84 - 5.95 (m, 1 H), 6.52 (d, J=5.50 Hz, 1 H) 6.89 (d, J=6.60 Hz, 1 H) 7.14 - 8.74 (m, 9 H); ¹⁹F NMR -189.93; MS (ESI) m/z 653 (M+H)⁺。
実施例３７

ＣＨ₂Ｃｌ₂（３０ｍｌ）およびＤＭＦ（４．０ｍｌ）中のＢＯＰ（１３１ｍｇ、０．２９７ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（７２．６ｍｇ、０．５９４ｍｍｏｌ）の溶液に、３２℃で、ＤＭＦ（５．０ｍＬ）中の３７Ｆ（９７ｍｇ、０．１４９ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．０７８ｍｌ、０．４４６ｍｍｏｌ）の溶液を、シリンジポンプを介して８時間かけて加えた。反応を終夜室温で撹拌させた。溶媒の蒸発後、ＭｅＯＨで分配し、不溶性物質を濾過した。濾液を濃縮し、ＭｅＯＨ／ＤＭＳＯ（４．０ｍＬ、１：１）に溶かし、Ｃ１８ＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘＬｕｎａＡＸＩＡカラム（３０ｍｍ×７５ｃｍ、５μ）を備えた調製用ＨＰＬＣによって、ＵＶ検出器を２５４ｎｍに設定して精製した（２回の注入）。分割は勾配方法を用いて行った：１０分間で１０〜８５％のＢ；その後、２分間で８５％のＢ、流速４０ｍＬ／分。溶媒Ｂは９０％のアセトニトリル−１０％の水−０．１％のＴＦＡであり、溶媒Ａは１０％のアセトニトリル−９０％の水−０．１％のＴＦＡである。所望の画分を収集して、実施例３７（１７ｍｇ）が得られた。¹⁹F NMR-197.3; MS (ESI) m/z 635 (M+H)⁺。¹ＨＮＭＲは、２つのジアステレオアイソマーの混合物が原因で複雑である：¹H NMR (400 MHz, アセトニトリル-d₃) δ ppm 0.94 - 1.25 (m, 4 H) 2.63 - 2.73 (m, 2 H) 3.15および3.31 (s, 3 H) 3.63および3.98 (s, 3 H) 4.13 - 5.00 (m, 5 H) 5.61 - 7.91 (m, 12 H)
（実施例３８）
（２Ｒ，１５Ｒ）−７−シクロプロパンスルホニル−１５−フルオロ−４−メチル−２−（１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−７−イルアミノ）−１３−オキサ−４，１１−ジアザ−トリシクロ［１４．２．２．１^6,10］ヘニコサ−１（１９），６，８，１０（２１），１６（２０），１７−ヘキサエン−３，１２−ジオン

３８Ａ：

３７Ａの調製に用いた手順と同様に、３２Ｂ（１．０ｇ、２．６７ｍｍｏｌ）をＮａＨＭＤＳおよびＮ−フルオロ−Ｎ−（フェニルスルホニル）ベンゼンスルホンアミドと反応させ、カラムクロマトグラフィー（０〜２５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、３８Ａ（８００ｍｇ、２．０４０ｍｍｏｌ、７６％の収率）が白色半固体として得られた。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 2.87 (dd, J=13.47, 9.62 Hz, 1 H) 3.42 (dd, J=13.19, 3.30 Hz, 1 H) 4.16 (d, J=9.89 Hz, 1 H) 4.19 - 4.23 (m, 1 H) 4.57 - 4.63 (m, 1 H) 6.90 (d, ²J_HF = 48 Hz, 1 H) 7.23 (d, J=6.60 Hz, 2 H) 7.28 - 7.33 (m, 1 H) 7.33 - 7.38 (m, 2 H) 7.44 - 7.48 (m, 2 H) 7.52 - 7.56 (m, 2 H). ¹⁹F NMR (376 MHz, CDCl₃) δ ppm -173.40 (d, ²J_HF = 48 Hz). MS (ESI) m/z 392、394 (M+H)⁺。
３８Ｂ：

３２Ｄの調製に用いた手順と同様に、３８Ａ（１．６ｇ、４．０８ｍｍｏｌ）をＬｉＢＨ₄と反応させ、カラムクロマトグラフィー（０〜３５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、３８Ｂ（６００ｍｇ、２．７４ｍｍｏｌ、６７．１％の収率）が白色固形物として得られた。¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ ppm 3.77 - 3.93 (m, 2 H) 5.55 (ddd, ²J_HF = 47.8, J=7.70, 3.30 Hz, 1 H) 7.23 (d, J=8.25 Hz, 2 H) 7.54 (d, J=8.25 Hz, 2 H); ¹⁹F NMR (376 MHz, CDCl₃) δ ppm -187.6; MS (ESI) m/z 219、211 (M-F)。
３８Ｃ：

２９Ａの調製に用いた手順と同様に、中間体１１を炭酸水素ナトリウムおよびホスゲン、次いで３８Ｂ（４５０ｍｇ、２．０５４ｍｍｏｌ）およびＴＥＡと反応させた。粗生成物をシリカゲルカラム（４０ｇ）に加え、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１５分間で２〜４０％）で溶出させて、３８Ｃ（７８２ｍｇ、１．３３６ｍｍｏｌ、７８％の収率）がわずかに黄色の固形物として得られた。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 0.98 - 1.04 (m, 2 H) 1.29 (d, J=2.20 Hz, 2 H) 1.39 (brs, 5 H) 1.50 (brs, 4 H) 2.51 (brs, 1 H) 2.93 (s, 3 H) 4.32 - 4.44 (m, 2 H) 4.92 (s, 2 H) 5.65 (ddd, ²J_HF = 48.4 Hz, J = 7.7, 2.8 Hz, 1 H) 7.23 - 7.30 (m, 4 H) 7.54 (d, J=8.24 Hz, 2 H) 7.87 (d, J=8.79 Hz, 1 H). ¹⁹F NMR (376 MHz, 溶媒) δ ppm -185.44 ppm; MS (ESI) m/z 585、587 (M+H)⁺。
３８Ｄ：

２９Ｂの調製に用いた手順と同様に、３８Ｃ（７８０ｍｇ、１．３３２ｍｍｏｌ）をビス（ネオペンチルグリコラート）ジボロン）、酢酸カリウムおよび（１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）−ジクロロパラジウム（ＩＩ）と反応させた。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（２％〜６５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンおよび調製用ＨＰＬＣ（ＣＨ₃ＣＮ／Ｈ₂Ｏ、０．１％のＴＦＡ）によって精製して、凍結乾燥後に３８Ｄ（５１５ｍｇ、０．９３６ｍｍｏｌ、７０．２％の収率）が白色固形物として得られた。¹H NMR (400 MHz, メタノール-d₄) δ ppm 1.06 (td, J=7.25, 4.39 Hz, 2 H) 1.17 - 1.21 (m, 2 H) 1.39 (brs, 5 H) 1.51 (brs, 4 H) 2.71 - 2.82 (m, 1 H) 2.95 (s, 3 H) 4.40 - 4.50 (m, 2 H) 5.80 (ddd, ²J_HF = 48.78 Hz, J = 6.15, 3.96 Hz, 1 H) 7.37 - 7.84 (7 芳香族 H); ¹⁹F NMR (376 MHz, 溶媒) δ ppm -187.05; MS (ESI) m/z 565 (M+H)⁺。
３８Ｅ：

３８Ｄ（１００ｍｇ、０．１８２ｍｍｏｌ）、中間体３（３７．８ｍｇ、０．２３６ｍｍｏｌ）およびグリオキシル酸一水和物（１８．４０ｍｇ、０．２００ｍｍｏｌ）の混合物に、アセトニトリル（２．０ｍＬ）およびＤＭＦ（０．５ｍＬ）を加えた。混合物をマイクロ波反応器内に１００℃で２５分間入れた。粗物質をＣＨＣｌ₃とブラインとの間で分配した。有機相をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥させた。溶媒を完全に除去し、粗物質をＥｔＯＡＣ（１．５ｍＬ）中の４．０ＮのＨＣｌ（１．８ｍＬ）で１．０時間処理した。溶媒を除去し、粗物質を、調製用ＨＰＬＣを用いて精製して、凍結乾燥後に３８Ｅ（５０ｍｇ、３０％）がわずかに黄色の固形物として得られた。¹H NMR (400 MHz, アセトニトリル-d₃) d ppm 1.00 - 1.10 (m, 2 H) 1.14 - 1.25 (m, , 2 H) 2.65 - 2.74 (m, 4 H) 4.32 - 4.42 (m, 4 H) 5.23 (s, 1 H) 5.59 - 5.70 (m, 1 H) 6.48 (d, J=5.50 Hz, 1 H) 6.85 (d, J=6.60 Hz, 1 H) 7.13 - 7.21 (m, 2 H) 7.35 (d, J=7.70 Hz, 2 H) 7.51 - 7.62 (m, 2 H) 7.75 - 7.86 (m, 2 H) 7.89 - 8.01 (m, 2 H) 8.65 - 8.74 (m, 1 H); 19 F NMR -184.13; MS (ESI) m/z 623 (M+H)⁺。
３８Ｆ：

ＣＨ₂Ｃｌ₂（３０ｍｌ）およびＤＭＦ（４．０ｍｌ）中のＢＯＰ（１２１ｍｇ、０．２７３ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（６６．７ｍｇ、０．５４６ｍｍｏｌ）の溶液に、３２℃で、ＤＭＦ（５．０ｍＬ）中の３８Ｅ（８５ｍｇ、０．１３７ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．０７２ｍｌ、０．４１０ｍｍｏｌ）の溶液を、シリンジポンプを介して８時間かけて加えた。反応を終夜室温で撹拌させた。溶媒の蒸発後、ＭｅＯＨで分配し、不溶性物質を濾過して除去した。濾液を濃縮し、ＭｅＯＨ／ＤＭＳＯ（４．０ｍＬ、１：１）に溶かし、Ｃ１８ＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘＬｕｎａＡＸＩＡカラム（３０ｍｍ×７５ｃｍ、５μ）を備えた調製用ＨＰＬＣによって、ＵＶ検出器を２５４ｎｍに設定して精製した（２回の注入）。分割は勾配方法を用いて行った：１０分間で０〜１００％のＢ；その後、２分間で１００％のＢ、流速４０ｍＬ／分。溶媒Ｂは９０％のアセトニトリル−１０％の水−０．１％のＴＦＡであり、溶媒Ａは１０％のアセトニトリル−９０％の水−０．１％のＴＦＡである。所望の画分を収集して、３８Ｆ（１４ｍｇ、１７％の収率）が得られた。
実施例３８

３８Ｆ（１４ｍｇ）を３．０ｍＬの５０／５０のメタノール−エタノールおよび２．０ｍＬのヘプタンに溶かし、５５％の（５０／５０のメタノール−エタノール）：４５％のヘプタン、２０ｍＬ／分で溶出させるキラルＲｅｇｉｓＷｈｅｌｋ−０１（Ｒ，Ｒ）、２５０×２０ｍｍカラムによって分割して、第１のピーク（保持時間＝１２．５分、６ｍｇ）、その後、第２のピーク（保持時間＝１６分、４ｍｇ）が得られた。第２のピークは実施例３８であることが確認された：¹H NMR (500 MHz, アセトニトリル-d₃) δ ppm 0.96 - 1.04 (m, 2 H) 1.05 - 1.12 (m, 1 H) 1.16 - 1.22 (m, 1 H) 2.70 (m, 1 H) 4.26 (d, J=17.05 Hz, 1 H) 4.33 (brs, 1 H) 4.57 - 4.65 (m, 1 H) 5.66 (d, J=17.05 Hz, 1 H) 5.74 (s, 1 H) 6.28 (d, J=2.20 Hz, 1 H) 6.33 (d, J=7.15 Hz, 1 H) 6.77 - 6.82 (m, 1 H) 6.88 (dd, J=8.80, 2.20 Hz, 1 H) 7.11 (d, J=8.25 Hz, 1 H) 7.16 (dd, J=8.52, 2.47 Hz, 1 H) 7.23 (d, J=8.25 Hz, 1 H) 7.34 (d, J=8.80 Hz, 1 H) 7.41 (d, J=2.20 Hz, 1 H) 7.60 (d, J=6.60 Hz, 1 H) 7.74 (d, J=8.80 Hz, 1 H) 7.81 - 7.89 (m, 2 H) 9.06 (s, 1 H); ¹⁹F NMR (376 MHz, 溶媒) δ ppm -192.1; MS (ESI) m/z 605 (M+H)⁺分析用ＨＰＬＣ（方法Ａ）：カラムＡ：６．７６分、９９％；カラムＢ：６．７４分、９９％。
（実施例３９）
（２Ｒ，１５Ｒ）−７−シクロプロパンスルホニル−１５−メトキシメトキシ−４−メチル−２−（１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−７−イルアミノ）−１３−オキサ−４，１１−ジアザ−トリシクロ［１４．２．２．１^6,10］ヘニコサ−１（１９），６，８，１０（２１），１６（２０），１７−ヘキサエン−３，１２−ジオン

３９Ａ：

ｔ−ＢｕＯＨ（４０．０ｍＬ）および水（４０ｍＬ）に、ＡＤ−ＭＩＸ−ＢＥＴＡ（１１．２ｇ、８．００ｍｍｏｌ）を加えた。どちらの相も透明になるまで混合物を室温で撹拌し、その後、氷浴で５℃まで冷却した。１−ブロモ−４−ビニルベンゼン（１．０４６ｍｌ、８．０ｍｍｏｌ）を加え、スラリーを激しく１．０時間５℃および３０分間室温で撹拌した。反応を氷／浴で冷却し、６．０ｇの亜硫酸ナトリウムで反応停止させ、その後、室温まで加温し、１０分間撹拌した。ｔ−ＢｕＯＨを真空下で除去し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、ブラインで洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥させた。溶媒を除去した後、３９Ａ（１．７ｇ、９８％の収率）が白色固形物として得られた。¹H NMR (400 MHz, メタノール-d₄) δ ppm 2.06 (br s, 1 H) 2.63 (s, 1 H) 3.62 (dd, J=11.27, 7.97 Hz, 1 H) 3.75 (dd, J=11.27, 3.57 Hz, 1 H) 4.79 (dd, J=7.97, 3.57 Hz, 1 H) 7.24 - 7.27 (d, J = 8.25 Hz, 2 H) 7.49 (d, J=8.25 Hz, 2 H).
３９Ｂ：

ＣＨ₂Ｃｌ₂（４０ｍＬ）中の３９Ａ（１．７ｇ、７．８３ｍｍｏｌ）に、ＤＭＡＰ（０．０９６ｇ、０．７８３ｍｍｏｌ）、次いでＴＥＡ（１．８５６ｍＬ、１３．３１ｍｍｏｌ）を加えた。その後、ＣＨ₂Ｃｌ₂（４．０ｍＬ）中のＴＢＤＭＳ−Ｃｌ（２．００７ｇ、１３．３１ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。混合物を室温で終夜撹拌した。これを０．５ＮのＨＣｌで反応停止させ、ＣＨ₂Ｃｌ₂および飽和ＮａＨＣＯ₃で抽出し、ブラインで洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥させた。少量のＣＨＣｌ₃中の粗生成物を４０ｇのシリカゲルカラムに装填し、ヘキサンで６分間溶出させ、その後、１５分間の勾配時間の０〜１８％のヘキサン中の酢酸エチルで溶出させて、３９Ｂ（１．９ｇ、７３％の収率）が得られた。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 0.00 (d, J=2.75 Hz, 6 H) 0.85 (s, 9 H) 2.90 (d, J=2.20 Hz, 1 H) 3.41 - 3.47 (m, 1 H) 3.68 (dd, J=9.89, 3.30 Hz, 1 H) 4.63 - 4.67 (m, 1 H) 7.19 (d, J=9.34 Hz, 2 H) 7.41 (d, J=8.24 Hz, 2 H). MS (ESI) m/z 329、331 (M-OH)⁺。
３９Ｃ：

ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の３９Ｂ（２．３ｇ、６．９４ｍｍｏｌ）に、ＤＭＡＰ（０．０８５ｇ、０．６９４ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（６．０６ｍＬ、３４．７ｍｍｏｌ）、次いでクロロ（メトキシ）メタン（１．５８２ｍＬ、２０．８３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を６５℃で４．０時間加熱した。ＴＬＣにより完全な反応が示された。室温まで冷却した後、反応混合物を０．５ＮのＨＣｌで洗浄し、有機層を飽和ＮａＨＣＯ₃、ブラインで洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥させた。少量のＣＨＣｌ₃中の粗生成物を１２０ｇのシリカゲルカラムに装填し、ヘキサンで１０分間溶出させ、その後、１５分間の勾配時間の０〜１５％のヘキサン中の酢酸エチルで溶出させて、３９Ｃ（２．５ｇ、６．６６ｍｍｏｌ、９６％の収率）が透明な液状物として得られた。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm -0.01 (s, 3 H) 0.03 (s, 3 H) 0.87 - 0.90 (s, 9 H) 3.38 (s, 3 H) 3.68 (dd, J=10.77, 4.61 Hz, 1 H) 3.82 (dd, J=10.77, 7.25 Hz, 1 H) 4.61 (d, J=6.59 Hz, 1 H) 4.65 - 4.70 (m, 2 H) 7.25 (d, J=8.35 Hz, 2 H) 7.49 (d, J=8.35 Hz, 2 H); MS (ESI) m/z 314、316 (M-MOM)⁺。
３９Ｄ：

ＴＨＦ（２．０ｍＬ）中の３９Ｃ（２．５ｇ、６．６６ｍｍｏｌ）に、０℃で、ＴＨＦ（９．９９ｍＬ、９．９９ｍｍｏｌ）中の１．０ＮのＴＢＡＦを加えた。混合物を室温で１．０時間撹拌した。これをＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮＨ₄Ｃｌで反応停止させた。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥させた。少量のＣＨＣｌ₃中の粗生成物を４０ｇのシリカゲルカラムに装填し、２％のＥｔＯＡｃで６分間溶出させ、その後、１４分間の勾配時間の２〜５５％のヘキサン中の酢酸エチルで溶出させて、３９Ｄ（１．６７ｇ、６．４０ｍｍｏｌ、９６％の収率）が粘稠の油状物として得られた。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 2.48 (brs, 1 H) 3.38 (s, 3 H) 3.62 - 3.73 (m, 2 H) 4.61 - 4.68 (m, 3 H) 7.21 (d, J=8.35 Hz, 2 H) 7.47 (d, J=8.35 Hz, 2 H); MS (ESI) m/z 283、285 (M+Na)⁺。
３９Ｅ：

ＥｔＯＡｃ（６ｍＬ）中の中間体１１に、ジオキサン中の４．０ＮのＨＣｌ（７８６６μＬ、３１．５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で４０分間撹拌した。ＬＣ−ＭＳにより反応の完了が示された。溶媒を真空下で除去して、ＨＣｌ塩が白色固形物として得られた：¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 0.95 - 1.05 (m, 4 H) 2.57 (t, J=5.27 Hz, 3 H) 2.89 - 2.96 (m, 1 H) 3.55 (s, 3 H) 4.24 (t, J=5.93 Hz, 2 H) 6.68 (dd, J=8.35, 2.20 Hz, 1 H) 6.74 (d, J=2.20 Hz, 1 H) 7.48 - 7.54 (m, 1 H) 8.92 (s, 2 H).上記ジアミン塩に、Ｈ₂Ｏ（１２ｍＬ）に溶かしたＴＨＦ（１４．０ｍＬ）および炭酸ナトリウム（７７０ｍｇ、７．２６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を撹拌し、０℃まで冷却した。この溶液に、ＴＨＦ（３．０ｍＬ）中のクロロギ酸ベンジル（３８０μＬ、２．６６ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。２０分間０℃で撹拌した後、ＴＬＣにより反応の完了が示された。混合物をＥｔＯＡｃ／Ｈ₂Ｏで希釈し、有機層を分離し、ブラインで洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥させた。少量のＣＨＣｌ₃中の粗生成物を４０ｇのシリカゲルカラムに装填し、ヘキサン中の２％のＥｔＯＡｃで６分溶出させ、その後、１４分間の勾配時間の２〜６０％のヘキサン中の酢酸エチルで溶出させて、３９Ｅ（７７０ｍｇ、２．０５６ｍｍｏｌ、８５％の収率）が固形物として得られた。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 0.77 (br s, 2 H) 0.97 (br s, 2 H) 1.17 (s, 2 H) 1.24 (br s, 2 H) 2.27および2.49 (br s, 1 H) 2.97および3.00 (br s, 3 H) 4.88および4.94 (br s, 2 H) 5.10および5.18 (br s, 2 H) 6.47および6.53 (br s, 1 H) 6.60 (d, J=8.79 Hz, 1 H) 7.17 - 7.38 (m, 5 H) 7.68 (br s, 1 H). MS (ESI) m/z 375 (M+H)⁺。
３９Ｆ：

２９Ａの調製に用いた手順と同様に、３９Ｅ（６００ｍｇ、１．６０２ｍｍｏｌ）を炭酸水素ナトリウムおよびホスゲン、次いで３９Ｄ（４６０ｍｇ、１．７６２ｍｍｏｌ）およびＴＥＡと反応させた。粗生成物をシリカゲルカラム（４０ｇ）に加え、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１５分間で２〜４０％）で溶出させて、３９Ｆ（９４０ｍｇ、１．４２１ｍｍｏｌ、８９％の収率）が白色固形物として得られた。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 0.78 - 1.01 (m, 2 H) 1.24 (m, 2 H) 3.02 (s, 3 H) 3.32 (s, 3 H) 4.26 - 4.37 (m, 2 H) 4.55 - 4.60 (m, 1 H) 4.61 - 4.66 (m, 1 H) 4.86 (dd, J=7.03, 4.39 Hz, 1 H) 4.93および4.98 (brs, 2 H) 5.07および5.21 (brs, 2 H) 6.82 - 7.85 (m, 12 H). MS (ESI) m/z 661、663 (M+H)⁺。
３９Ｇ：

２９Ｂの調製に用いた手順と同様に、３９Ｆ（９３８ｍｇ、１．４１８ｍｍｏｌ）をビス（ネオペンチルグリコラート）ジボロン）、酢酸カリウムおよび（１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）−ジクロロパラジウム（ＩＩ）と反応させた。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（２％〜６５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンおよび調製用ＨＰＬＣ（ＣＨ₃ＣＮ／Ｈ₂Ｏ、０．１％のＴＦＡ）によって精製して、凍結乾燥後に３９Ｇ（６１１ｍｇ、０．９７５ｍｍｏｌ、６８．８％の収率）が白色固形物として得られた。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 0.89 (brs, 1 H) 1.02 (br s, 3 H) 2.98 (s, 3 H) 3.22および3.26 (s, 3 H) 4.21 - 4.29 (m, 1 H) 4.30 - 4.37 (m, 1 H) 4.51 (t, J=5.93 Hz, 1 H) 4.63 (d, J=6.59 Hz, 1 H) 4.83 - 4.91 (m, 3 H) 5.05 (s, 1 H) 5.15 (s, 1 H) 7.15 - 8.07 (m, 12 H); MS (ESI) m/z 627 (M+H)⁺。
３９Ｈ：

３９Ｇ（２００ｍｇ、０．３１９ｍｍｏｌ）、中間体３（５１．１ｍｇ、０．３１９ｍｍｏｌ）およびグリオキシル酸一水和物（２９．４ｍｇ、０．３１９ｍｍｏｌ）の混合物に、アセトニトリル（３．０ｍＬ）およびＤＭＦ（０．８ｍＬ）を加えた。混合物を１２ｇのシリカゲルカラム上に直接載せ、最初にＣＨ₂Ｃｌ₂で５分間溶出させ、その後、１２分間の勾配時間の０〜２５％のＣＨ₂Ｃｌ₂中のＭｅＯＨで溶出させて、粗生成物が得られ、これをカラムクロマトグラフィーによってさらに精製した：１２ｇのシリカゲルカラム、酢酸エチルで５分間溶出させ、その後、０〜２０％のＥｔＯＡｃ中のＭｅＯＨで１２分間溶出させて、凍結乾燥後に３９Ｈ（２０４ｍｇ、０．２５５ｍｍｏｌ、８０％の収率）が固形物として得られた。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 0.89 (br s, 1 H) 1.03 (br s, 3 H) 2.98 (s, 3 H) 3.21 (s, 3 H) 4.24 - 4.29 (m, 1 H) 4.34 (m, 1 H) 4.50 (dd, J=6.60, 2.20 Hz, 1 H) 4.63 (dd, J=6.60, 2.20 Hz, 1 H) 4.83 - 4.91 (m, 3 H) 5.05 (s, 1 H) 5.13 (br s, 2 H) 6.35 (d, J=7.15 Hz, 1 H) 6.80 - 7.81 (m, 17 H) 10.25 (s, 1 H) 10.92 (d, J=5.50 Hz, 1 H). MS (ESI) m/z 799 (M+H)⁺。
３９Ｉ：

ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）およびＤＭＦ（８．０ｍＬ）中の３９Ｈ（１８０ｍｇ、０．２２５ｍｍｏｌ）および１０％の炭素担持Ｐｄ（１２０ｍｇ、０．２２５ｍｍｏｌ）を、水素バルーンで１．０時間水素化した。ＨＰＬＣによりクリーンな反応が示された。Ｐｄ／Ｃを濾過して除去し、ＭｅＯＨ／ＤＭＦの混合物（１：１、２０ｍＬ）で洗浄し、濾液を濃縮し、凍結乾燥した。粗物質を、調製用ＨＰＬＣを用いてさらに精製して、凍結乾燥後に３９Ｉ（１１０ｍｇ、０．１６５ｍｍｏｌ、７３．４％の収率）が固形物として得られた。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 0.77 - 1.11 (m, 4 H) 2.49 (s, 3 H) 2.99 (m, 1 H) 3.20および3.21 (s, 3 H) 4.00 - 4.17 (m, 3 H) 4.47 - 4.79 (m, 4 H) 5.19 (s, 1 h) 6.34 (d, J = 7.26 Hz, 1 H) 6.84 (t, J = 7.12 Hz, 1 H) 7.25 - 7.67 (m, 10 H). MS (ESI) m/z 665 (M+H)⁺。
実施例３９

ＣＨ₂Ｃｌ₂（７０ｍｌ）およびＤＭＦ（８．０ｍｌ）中のＢＯＰ（３１４ｍｇ、０．７０９ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（１７３ｍｇ、１．４１８ｍｍｏｌ）の溶液に、２５℃で、ＤＭＦ（６．０ｍＬ）中の３９Ｉ（２７０ｍｇ、０．３５４ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．１８６ｍｌ、１．０６３ｍｍｏｌ）の溶液を、シリンジポンプを介して１０時間かけて加えた。反応混合物に水および０．２ＮのＨＣｌを加え、１０分間撹拌した。有機層を収集し、水性物をＣＨ₂Ｃｌ₂で抽出した。有機層をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥させた。溶媒の蒸発後、これをＭｅＯＨ／ＤＭＳＯ（６．０ｍＬ、１：１）に溶かし、Ｃ１８ＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘＬｕｎａＡＸＩＡカラム（３０ｍｍ×７５ｃｍ、５μ）を備えた調製用ＨＰＬＣによって、ＵＶ検出器を２５４ｎｍに設定して精製した（３回の注入）。分割は勾配方法を用いて行った：１０分間で１０〜８０％のＢ；その後、２分間で８５％のＢ、流速４０ｍＬ／分。溶媒Ｂは９０％のアセトニトリル−１０％の水−０．１％のＴＦＡであり、溶媒Ａは１０％のアセトニトリル−９０％の水−０．１％のＴＦＡである。２つのピークを収集した。第２のピーク（３３ｍｇ）は実施例３９であることが確認された：¹H NMR (500 MHz, メタノール-d₄) δ ppm 0.79 (d, J=4.40 Hz, 1 H) 0.84 - 0.88 (m, 1 H) 0.89 - 0.94 (m, 1 H) 1.08 - 1.16 (m, 1 H) 2.67 - 2.74 (m, 1 H) 3.27 (s, 3 H) 3.28 (s, 3 H) 3.99 (dd, J=9.90, 3.85 Hz, 1 H) 4.18 (d, J=17.60 Hz, 1 H) 4.52 - 4.61 (m, 4 H) 5.61 - 5.68 (m, 2 H) 6.36 (s, 1 H) 6.45 (d, J=7.15 Hz, 1 H) 6.73 - 6.77 (m, 1 H) 6.83 (d, J=7.15 Hz, 1 H) 6.96 (d, J=6.05 Hz, 1 H) 7.11 - 7.17 (m, 2 H) 7.32 (d, J=8.25 Hz, 1 H) 7.36 (d, J=2.75 Hz, 1 H) 7.57 (d, J=7.70 Hz, 1 H) 7.61 (d, J=8.80 Hz, 1 H) 7.78 (d, J=7.70 Hz, 1 H); MS (ESI) m/z 647 (M+H)⁺；分析用ＨＰＬＣ（方法Ａ）：カラムＡ：６．３９分、８８％；カラムＢ：６．４１分、８９％。
（実施例４０）
（２Ｒ，１５Ｒ）−７−シクロプロパンスルホニル−１５−エトキシ−４，２０−ジメチル−２−（１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−７−イルアミノ）−１３−オキサ−４，１１−ジアザ−トリシクロ［１４．２．２．１^6,10］ヘニコサ−１（１９），６，８，１０（２１），１６（２０），１７−ヘキサエン−３，１２−ジオン

４０Ａ：

ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の４−ブロモ−２−メチル安息香酸（５．５９ｇ、２６．０ｍｍｏｌ）の懸濁液に、０℃で、ＴＨＦ（３６．４ｍＬ、３６．４ｍｍｏｌ）中の１．０ＭのＢＨ₃：ＴＨＦを１０分間でゆっくりと加えた。混合物を０℃から室温まで終夜撹拌した。５．０ｍＬのＨ₂Ｏを加えることによって反応を０℃で反応停止させ、ＥｔＯＡｃで希釈し、１０％のＮａ₂ＣＯ₃で洗浄した。水性物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機を１０％のＮａ₂ＣＯ₃、ブラインで洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥させた。溶媒の蒸発後、４０Ａ（５．１ｇ、２５．４ｍｍｏｌ、９８％の収率）がわずかに黄色の液状物として得られた。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 2.32 (s, 3 H) 4.64 (s, 2 H) 7.21 - 7.25 (m, 1 H) 7.30 - 7.34 (m, 2 H).
４０Ｂ：

ジクロロメタン（２００ｍＬ）中のクロロクロム酸ピリジニウム（１０．９４ｇ、５０．７ｍｍｏｌ）に、ジクロロメタン（６０ｍＬ）中の４０Ａ（５．１ｇ、２５．４ｍｍｏｌ）の溶液を１０分間で加えた。混合物を３．０時間撹拌した。ＴＬＣによりクリーンな反応が示された。溶媒を除去し、残渣をジエチルエーテルで粉砕し、セライト（登録商標）パッドを通して濾過し、水、ブラインで洗浄し、有機層をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥させた。少量のＣＨＣｌ₃中の粗生成物を４０ｇのシリカゲルカラムに装填し、最初にヘキサンで６分間溶出させ、その後、１０分間の勾配時間の０〜２０％のヘキサン中の酢酸エチルで溶出させて、４０Ｂ（４．０ｇ、２０．１０ｍｍｏｌ、７９％の収率）が透明な油状物として得られた。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 2.63 (s, 3 H) 7.42 (s, 1 H) 7.48 (d, J=8.35 Hz, 1 H) 7.63 (d, J=8.35 Hz, 1 H) 10.19 (s, 1 H).
４０Ｃ：

ＴＨＦ（８０ｍＬ）中の臭化メチルトリフェニルホスホニウム（８．０２ｇ、２２．４４ｍｍｏｌ）の懸濁液を、室温で、ヘキサン（９．７９ｍＬ、２４．４８ｍｍｏｌ）中の２．５Ｍのｎ−ＢｕＬｉで処理した。オレンジ色溶液を室温で１．０時間撹拌した。ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の４０Ｂ（４．０６ｇ、２０．４０ｍｍｏｌ）の溶液を室温で滴下し、１．０時間撹拌した。ＴＬＣにより反応の完了が示された。ヘキサンを加え、撹拌して、トリフェニルホスフィンオキシドが沈殿した。沈殿物を濾過によって除去した。濾液を濃縮し、１２０ｇのシリカゲルカラムに装填し、ヘキサンで１０分間溶出させ、その後、１４分間の勾配時間の０〜１２％のヘキサン中の酢酸エチルで溶出させて、最初に４０Ｃ（２．９ｇ、１４．７２ｍｍｏｌ、７２．１％の収率）、次いで回収された出発物質４０Ｂ（７００ｍｇ）が得られた。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 2.30 (s, 3 H) 5.30 (d, J=10.99 Hz, 1 H) 5.61 (d, J=17.58 Hz, 1 H) 6.83 (dd, J=17.14, 10.99 Hz, 1 H) 7.26 - 7.32 (m, 3 H).
４０Ｄ：

ｔ−ＢｕＯＨ（９０ｍＬ）および水（９０ｍＬ）に、ＡＤ−ｍｉｘ−ｂｅｔａ（２２．４ｇ、１４．７２ｍｍｏｌ）を加えた。どちらの相も透明になるまで混合物を室温で撹拌し、その後、氷浴で５℃まで冷却した。４０Ｃ（２．９ｇ、１４．７２ｍｍｏｌ）を加え、スラリーを激しく１．０時間５℃で撹拌した。反応を１５ｇの亜硫酸ナトリウムで反応停止させ、その後、室温まで加温し、１０分間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、ブラインで洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥させた。溶媒の除去後に４０Ｄ（３．３ｇ、９７％の収率）が得られた。これを、さらに精製せずに次の工程で使用した。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 2.28 (s, 3 H) 2.34 (s, 1 H) 2.72 (s, 1 H) 3.52 (dd, J=11.21, 8.57 Hz, 1 H) 3.67 (d, J=9.23 Hz, 1 H) 4.96 (dd, J=8.35, 3.08 Hz, 1 H) 7.27 (s, 1 H) 7.30 - 7.36 (m, 2 H).
４０Ｅ：

ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の４０Ｄ（３．３５ｇ、１４．５０ｍｍｏｌ）およびイミダゾール（１．３８２ｇ、２０．３０ｍｍｏｌ）に、０℃で、ＴＢＤＭＳ−Ｃｌ（２．４０３ｇ、１５．９５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃から２０分間撹拌し、その後、室温で２．５時間撹拌した。これをＨ₂Ｏ（４０ｍＬ）で反応停止させ、ジエチルエーテルで抽出し、飽和ＮａＨＣＯ₃、ブラインで洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥させた。少量のＣＨＣｌ₃中の粗生成物を１２０ｇのシリカゲルカラムに装填し、ヘキサンで１０分間溶出させ、その後、１２分間の勾配時間の０〜１４％のヘキサン中の酢酸エチルで溶出させた。生成物を含む画分を収集し、フラッシュカラムクロマトグラフィーによって再度精製して、４０Ｅ（４．３ｇ、１２．４５ｍｍｏｌ、８６％の収率）が得られた。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm -0.01 (s, 6 H) 0.84 (s, 9 H) 2.23 (s, 3 H) 2.87 (s, 1 H) 3.34 - 3.40 (m, 1 H) 3.64 (dd, J=10.11, 3.52 Hz, 1 H) 4.84 (d, J=7.47 Hz, 1 H) 7.21 (s, 1 H) 7.25 - 7.29 (m, 1 H) 7.30 - 7.34 (m, 1 H).
４０Ｆ：

アセトニトリル（５０ｍＬ）中の４０Ｅ（２．０ｇ、５．７９ｍｍｏｌ）およびＥｔＩ（３．６１ｇ、２３．１７ｍｍｏｌ）に、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．７１５ｇ、６．３７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２０時間撹拌した。反応を飽和ＮＨ₄Ｃｌ（１０ｍＬ）によって反応停止させ、アセトニトリルを真空下で除去し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥させ、油状物まで濃縮した。残渣を少量のＣＨＣｌ₃に溶かし、４０ｇのシリカゲルカラムに加え、最初にヘキサンで８分間溶出させ、その後、１２分間の０〜１４％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出させて、４０Ｆ（１．１ｇ、２．９５ｍｍｏｌ、５０．９％の収率）が透明な油状物として得られた。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 0.01(s, 3 H) 0.02 (s, 3 H) 0.87 - 0.90 (s, 9 H) 1.21 (t, J=7.03, 3 H) 2.36 (s, 3 H) 3.43 (q, J=7.03 Hz, 2 H) 3.61 (dd, J=10.77, 5.05 Hz, 1 H) 3.80 (dd, J=10.99, 7.03 Hz, 1 H) 4.60 (dd, J=6.81, 5.05 Hz, 1 H) 7.30 - 7.38 (m, 3 H). MS (ESI) m/z 327、329 (M-OEt)。
４０Ｇ：

ＴＨＦ（２．０ｍＬ）中の４０Ｆ（１．１ｇ、２．９５ｍｍｏｌ）に、０℃で、ＴＨＦ（４．４２ｍＬ、４．４２ｍｍｏｌ）中の１．０ＮのＴＢＡＦを加えた。混合物を室温で１．０時間撹拌した。ＴＬＣにより反応の完了が示された。これをＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮＨ₄Ｃｌで反応停止させた。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥させた。少量のＣＨＣｌ₃中の粗生成物を４０ｇのシリカゲルカラムに装填し、２％のＥｔＯＡｃで６分間溶出させ、その後、１４分間の勾配時間の２〜５５％のヘキサン中の酢酸エチルで溶出させて、４０Ｇ（５１０ｍｇ、１．９６８ｍｍｏｌ、６６．８％の収率）が粘稠の油状物として得られた。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 1.21 (t, J=7.03 Hz, 3 H) 2.31 (s, 3 H) 3.34 - 3.39 (m, 1 H) 3.40 - 3.47 (m, 1 H) 3.54 (d, J=6.15 Hz, 2 H) 4.61 (t, J=5.93 Hz, 1 H) 7.25 - 7.36 (m, 3 H).
４０Ｈ：

２９Ａの調製に用いた手順と同様に、３９Ｅ（６５７ｍｇ、１．７５４ｍｍｏｌ）を炭酸水素ナトリウムおよびホスゲン、次いで４０Ｇ（５００ｍｇ、１．９２９ｍｍｏｌ）およびＴＥＡと反応させた。粗生成物をシリカゲルカラム（４０ｇ）に加え、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１５分間で２〜６６％）で溶出させて、４０Ｈ（１．１ｇ、１．６６８ｍｍｏｌ、９５％の収率）が白色固形物として得られた。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 0.82 (br s, 1 H) 1.01 (br s, 1 H) 1.22 (t, J=7.03 Hz, 3 H) 1.24 (br s, 2 H) 2.35 (s, 3 H) 2.51および2.30 (br s, 1 H) 3.02 (s, 3 H) 3.36 - 3.45 (m, 2 H) 4.09 - 4.13 (m, 1 H) 4.28 (dd, J=11.86, 3.08 Hz, 1 H) 4.77 (dd, J=8.13, 3.30 Hz, 1 H) 4.92 (s, 1 H) 4.98 (s, 1 H) 5.10 (s, 1 H) 5.19 (s, 1 H) 6.83 (s, 1 H) 7.29 - 7.38 (m, 7 H) 7.40 (s, 1 H) 7.65 (s, 1 H) 7.85 (s, 1 H); MS (ESI) m/z 659、661 (M+H)⁺。
４０Ｉ：

２９Ｂの調製に用いた手順と同様に、４０Ｈ（１．１ｇ、１．６６８ｍｍｏｌ）をビス（ネオペンチルグリコラート）ジボロン）、酢酸カリウムおよび（１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）−ジクロロパラジウム（ＩＩ）と反応させた。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（２％〜６５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンおよび調製用ＨＰＬＣ（ＣＨ₃ＣＮ／Ｈ₂Ｏ、０．１％のＴＦＡ）によって精製して、凍結乾燥後に４０Ｉ（８３６ｍｇ、１．３３９ｍｍｏｌ、８０％の収率）が白色固形物として得られた。¹H NMR (400 MHz, メタノール-d₄) δ ppm 0.82 - 1.21 (m, 7 H) 2.40 (s, 3 H) 3.06 (s, 3 H) 3.38 - 3.46 (m, 2 H) 4.17 - 4.26 (m, 2 H) 4.92 - 5.00 (m, 2 H) 5.08 (s, 1 H) 5.19 (s, 1 H) 7.13 - 7.79 (m, 11 H); MS (ESI) m/z 625 (M+H)⁺。
４０Ｊ：

１Ｅの調製に用いた手順と同様に、４０Ｉ（３００ｍｇ、０．４８０ｍｍｏｌ）、中間体３、およびグリオキシル酸一水和物を反応させ、フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ₂Ｃｌ₂中に０％〜２０％のＭｅＯＨ）によって精製して、４０Ｊ（３８０ｍｇ、０．４２９ｍｍｏｌ、８９％の収率）が得られた。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 0.88 - 1.11 (m, 7 H) 2.36 (s, 3 H) 2.98 (s, 3 H) 4.09 - 4.21 (m, 2 H) 4.80 (dd, J=7.47, 3.08 Hz, 1 H) 4.88 (s, 2 H) 5.05 (s, 1 H) 5.11 (s, 1 H) 5.14 (s, 1 H) 6.35 (d, J=7.03 Hz, 1 H) 6.79 - 6.86 (m, 1 H) 7.16 - 7.75 (m, 14 H). MS (ESI) m/z 797 (M+H)⁺。
４０Ｋ：

ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）およびＤＭＦ（７．０ｍＬ）中の４０Ｊ（３８０ｍｇ、０．４７７ｍｍｏｌ）および１０％の炭素担持Ｐｄ（２２０ｍｇ、０．４７７ｍｍｏｌ）を、水素バルーンで１．０時間水素化した。ＨＰＬＣによりクリーンな反応が示された。Ｐｄ／Ｃを濾過して除去し、ＭｅＯＨ／ＤＭＦの混合物（１：１、２０ｍＬ）で洗浄し、濾液を濃縮し、凍結乾燥して、４０Ｋ（２４５ｍｇ、０．３７０ｍｍｏｌ、７８％の収率）がわずかに黄色の固形物として得られた。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 0.90 - 1.08 (m, 7 H) 2.49および2.50 (s, 3 H) 2.66および2.82 (s, 3 H) 2.97 (m, 1 H) 4.00 - 4.13 (m, 4 H) 4.62 (br s, 1 H) 6.70 (m, 1 H) 6.26 - 7.88 (m, 11H). MS (ESI) m/z 663 (M+H)⁺。
実施例４０

ＣＨ₂Ｃｌ₂（６０ｍｌ）およびＤＭＦ（６ｍＬ）中のＢＯＰ（３２０ｍｇ、０．７２４ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（１７７ｍｇ、１．４４９ｍｍｏｌ）の溶液に、３２℃で、ＤＭＦ（６．０ｍＬ）中の４０Ｋ（２４０ｍｇ、０．３６２ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．１９０ｍＬ、１．０８６ｍｍｏｌ）の溶液を、シリンジポンプを介して６時間かけて加えた。反応混合物に水および０．５ＮのＨＣｌを加え、１０分間撹拌した。有機層を収集し、水性物をＣＨ₂Ｃｌ₂で抽出した。有機層をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥させた。溶媒の蒸発後、これをＭｅＯＨ／ＤＭＳＯ（６．０ｍＬ、１：１）に溶かし、Ｃ１８ＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘＬｕｎａＡＸＩＡカラム（３０ｍｍ×７５ｃｍ、５μ）を備えた調製用ＨＰＬＣによって、ＵＶ検出器を２５４ｎｍに設定して精製した（３回の注入）。分割は勾配方法を用いて行った：１０分間で１０〜８０％のＢ；その後、２分間で８０％のＢ、流速４０ｍＬ／分（溶媒Ｂは９０％のアセトニトリル−１０％の水−０．１％のＴＦＡであり、溶媒Ａは１０％のアセトニトリル−９０％の水−０．１％のＴＦＡである）。第１の画分（４０ｍｇ）および第２の画分（４０ｍｇ）が得られた。上で得た第２の画分（４０ｍｇ）を５．０ｍＬの５０／５０のメタノール−エタノールおよび２．０ｍＬのヘプタンに溶かし、６０％の（５０／５０のメタノール−エタノール）：４０％のヘプタン、２０ｍＬ／分で溶出させるキラルＲｅｇｉｓＷｈｅｌｋ−０１（Ｒ，Ｒ）、２５０×２０ｍｍカラムによって分割して、第２のピーク（２０ｍｇ、保持時間＝１４．６分）が実施例４０として得られた：¹H NMR (500 MHz, メタノール-d₄) δ ppm 0.92 - 1.04 (m, 3 H) 1.15 - 1.19 (m, 3 H) 1.19 - 1.27 (m, 1 H) 2.20 (s, 3 H) 2.78 - 2.85 (m, 1 H) 3.36 (s, 3 H) 3.38 - 3.47 (m, 2 H) 4.10 (d, J=5.50 Hz, 1 H) 4.28 (d, J=17.60 Hz, 1 H) 4.61 (t, J=10.17 Hz, 1 H) 4.81 (dd, J=10.45, 4.95 Hz, 1 H) 5.65 (s, 1 H) 5.73 (d, J=17.05 Hz, 1 H) 6.39 (d, J=2.20 Hz, 1 H) 6.51 (d, J=7.15 Hz, 1 H) 6.79 - 6.83 (m, 1 H) 6.89 (d, J=7.15 Hz, 1 H) 7.15 (s, 1 H) 7.21 (dd, J=8.52, 2.47 Hz, 1 H) 7.35 (d, J=8.80 Hz, 1 H) 7.43 (d, J=2.20 Hz, 1 H) 7.58 (d, J=7.70 Hz, 1 H) 7.68 - 7.73 (m, 2 H) 9.52 (s, 1 H); MS (ESI) m/z 645 (M+H)⁺分析用ＨＰＬＣ（方法Ａ）：カラムＡ：６．８１分、９２％；カラムＢ：６．８７分、９１％。
（実施例４１）
（２Ｒ，１５Ｓ）−７−（３，５−ジメチル−イソオキサゾール−４−イル）−４，１５，２０−トリメチル−２−（１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−７−イルアミノ）−４，１１−ジアザ−トリシクロ［１４．２．２．１^6,10］ヘニコサ−１（１９），６，８，１０（２１），１６（２０），１７−ヘキサエン−３，１２−ジオン

４１Ａ：

ジエチルエーテル（３０ｍＬ）およびアセトニトリル（１２ｍＬ）中のトリフェニルホスフィン（６．８７ｇ、２６．２ｍｍｏｌ）およびイミダゾール（１．７８３ｇ、２６．２ｍｍｏｌ）に、ヨウ素（４．４３ｇ、１７．４６ｍｍｏｌ）を少量ずつ加え、室温で１時間撹拌した。生じた懸濁液に、Ｅｔ₂Ｏ（１２ｍＬ）中の中間体８（２．０ｇ、８．７３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌した。溶液が無色になるまで飽和亜硫酸ナトリウムを加えた。その後、反応を酢酸エチルで抽出した。抽出物を合わせ、飽和炭酸水素ナトリウム、水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を除去し、残渣を２０％の酢酸エチル／ヘキサンで粉砕した。その後、白色固形物を濾過して除去し、２０％の酢酸エチル／ヘキサンで洗浄した。溶媒を除去し、残渣をアセトン（３０ｍＬ）に再度溶かし、ヨードメタン（１．６３７ｍＬ、２６．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応を室温で１時間撹拌した。溶媒を除去し、残渣を２０％の酢酸エチル／ヘキサンで粉砕した。白色固形物を濾過して除去し、１インチ（２．５４ｃｍ）のシリカプラグを介して２０％の酢酸エチル／ヘキサンで洗浄した。濾液を蒸発させて、４１Ａ（２．４５ｇ、８３％の収率）が無色の油状物として得られた。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 1.35 (d, J=6.32 Hz, 3 H) 2.30 (s, 3 H) 3.18 - 3.35 (m, 3 H) 6.98 - 7.06 (m, 1 H) 7.28 - 7.35 (m, 2 H).
４１Ｂ：

ＤＭＰＵ（４．０ｍＬ）中のマロン酸ジメチル（０．５９１ｍＬ、５．１６ｍｍｏｌ）の溶液に、９０％の水素化ナトリウム（１１８ｍｇ、４．４２ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物を１０分間、室温で撹拌し、その後、８５℃まで加熱した。ＤＭＰＵ（２．０ｍＬ）中の４１Ａ（５００ｍｇ、１．４７５ｍｍｏｌ）の溶液を混合物にゆっくりと加え、８５℃で３．５時間加熱した。これを室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、８．０ｍＬの飽和ＮＨ₄Ｃｌで反応停止させ、ジエチルエーテルで抽出し、ブラインで洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥させた。少量のＣＨＣｌ₃中の粗生成物を４０ｇのシリカゲルカラムに装填し、ヘキサンで８分間溶出させ、その後、１４分間の勾配時間の０〜１５％のヘキサン中の酢酸エチルで溶出させて、４１Ｂ（４１０ｍｇ、１．１９５ｍｍｏｌ、８１％の収率）が粘稠の油状物として得られた。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 1.18 (d, J=6.59 Hz, 3 H) 2.14 - 2.20 (m, 2 H) 2.22 (s, 3 H) 2.91 - 3.00 (m, 1 H) 3.19 - 3.24 (m, 1 H) 3.64 (s, 3 H) 3.70 (s, 3 H) 7.03 (d, J=7.91 Hz, 1 H) 7.25 - 7.29 (m, 2 H); MS (ESI) m/z 615 (M+H)⁺ (M - OMe)。
４１Ｃ：

ＤＭＳＯ（６．０ｍＬ）中の４１Ｂ（１．３８ｇ、４．０２ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化リチウム（０．５１１ｇ、１２．０６ｍｍｏｌ）および水（０．０７２ｍＬ、４．０２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をマイクロ波反応器、１５０℃で１．０時間加熱した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ジエチルエーテルで抽出し、ブラインで洗浄した。有機層をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥させた。溶媒の蒸発後、４１Ｃ（１．１４ｇ、４．００ｍｍｏｌ、９９％の収率）がわずかに黄色の油状物として得られた。これを精製せずに次の工程で使用した。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 1.17 (d, J=7.03 Hz, 3 H) 1.87 (q, J=7.62 Hz, 2 H) 2.18 - 2.21 (s, 2 H) 2.27 (s, 3 H) 2.90 - 2.99 (m, 1 H) 3.60 - 3.62 (s, 3 H) 7.02 (d, J=7.91 Hz, 1 H) 7.24 - 7.29 (m, 2 H). MS (ESI) m/z 255、257 (M+H)⁺ (M - OMe)。
４１Ｄ：

２９Ｂの調製に用いた手順と同様に、４１Ｃ（３００ｍｇ、１．０５２ｍｍｏｌ）をビス（ネオペンチルグリコラート）ジボロン）、酢酸カリウムおよび（１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）−ジクロロパラジウム（ＩＩ）と反応させた。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、０％〜３０％）および調製用ＨＰＬＣ（ＣＨ₃ＣＮ／Ｈ₂Ｏ、０．１％のＴＦＡ）によって精製して、凍結乾燥後に４１Ｄ（１６０ｍｇ、０．６４０ｍｍｏｌ、６０．８Ｈ）３．％の粘稠の油状物が得られた。¹H NMR (400 MHz, メタノール-d₄) δ ppm 1.18 - 1.21 (m, 3 H) 1.86 - 1.94 (m, 2 H) 2.20 - 2.23 (m, 2 H) 2.28 (m, 3 H) 3.00 - 3.08 (m, 1 H) 3.59 (s, 3 H) 7.13 - 7.20 (m, 1 H) 7.36 - 7.55 (m, 2 H).
４１Ｅ：

ＤＭＦ（１．０ｍＬ）／アセトニトリル（２．５ｍＬ）中の４１Ｄ（１５０ｍｇ、０．６００ｍｍｏｌ）、中間体３（９６ｍｇ、０．６００ｍｍｏｌ）および２−オキソ酢酸水和物（５５．２ｍｇ、０．６００ｍｍｏｌ）の混合物を、マイクロ波反応器内、１０５℃で１５分間加熱した。その後、ＤＭＦ（１．５ｍＬ）およびＤＩＥＡ（０．２６２ｍＬ、１．４９９ｍｍｏｌ）中の２４Ｂ（１７９ｍｇ、０．６００ｍｍｏｌ）の溶液を上記混合物に加え、次いでＢＯＰ（２６５ｍｇ、０．６００ｍｍｏｌ）を固体として加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。ＬＣ−ＭＳにより、クリーンな反応が示された。これをＣＨ₂Ｃｌ₂および０．５ＮのＨＣｌで希釈し、湿セライトパッドを通して濾過し、ＣＨ₂Ｃｌ₂で抽出した。有機層をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥させた。少量のＣＨＣｌ₃中の粗物質を１２ｇのシリカゲルカラムに装填し、ＣＨ₂Ｃｌ₂で６分間溶出させ、その後、１４分間の勾配時間の０〜５％のＣＨ₂Ｃｌ₂中のＭｅＯＨで溶出させて、粗生成物（４００ｍｇ）が茶色固形物として得られた。粗残渣を、Ｃ１８ＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘＬｕｎａＡＸＩＡカラム（３０ｍｍ×７５ｃｍ、５μ）を備えた調製用ＨＰＬＣを用いて、ＵＶ検出器を２２０ｎｍに設定してさらに精製した。分割は勾配方法を用いて行った：１０分間で２５〜１００％のＢ；その後、２分間で１００％のＢ、流速４０ｍＬ／分。溶媒Ｂは９０％のアセトニトリル−１０％の水−０．１％のＴＦＡであり、溶媒Ａは１０％のアセトニトリル−９０％の水−０．１％のＴＦＡである。所望の画分を収集して、４１Ｅ（３０２ｍｇ、０．４５４ｍｍｏｌ、７６％の収率）が黄色固形物として得られた。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 1.14 (dd, J=6.81, 2.42 Hz, 3 H) 1.78 - 1.89 (m, 2 H) 2.00および2.09 (s, 3 H) 2.12 - 2.23 (m, 8 H) 2.84 - 2.92 (m, 1 H) 2.94および2.941(s, 3 H) 3.55および3.556 (s, 3 H) 4.32 - 4.41 (m, 1 H) 4.44 - 4.55 (m, 1 H) 5.32 (d, J=5.27 Hz, 1 H) 6.87 (d, J=6.59 Hz, 1 H) 7.04 - 7.10 (m, 1 H) 7.15 - 7.22 (m, 5 H) 7.26 (d, J=10.99 Hz, 2 H) 7.45 - 7.49 (m, 1 H) 7.79 (ddd, J=5.49, 2.64, 2.42 Hz, 1 H) 8.08 (d, J=8.35 Hz, 1 H). MS (ESI) m/z 666 (M+H)⁺。
４１Ｆ：

ＴＨＦ（２．０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１．０ｍＬ）中の４１Ｅ（３０２ｍｇ、０．４５４ｍｍｏｌ）の溶液に、１．０ＮのＮａＯＨ（１．２４７ｍＬ、１．２４７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２０分間撹拌し、ＴＬＣにより約４０〜５０％の変換が示され、別の部分の１．０ＮのＮａＯＨ（１．２４７ｍＬ、１．２４７ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分間撹拌し、第３の部分の１．０ＮのＮａＯＨ（１．２４７ｍＬ、１．２４７ｍｍｏｌ）を加え、１５分間撹拌した。ＨＰＬＣにより、エステルから酸への完全な変換が示された。これを６．０ｍＬの１．０ＮのＨＣｌ（約ｐＨ３．０）で酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出し、ブラインで洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥させた。溶媒を除去した後、４１Ｆ（２９０ｍｇ、９８％の収率）が固形物として得られた。¹ＨＮＭＲは、２つのジアステレオアイソマーが存在することによって複雑である。MS (ESI) m/z 652 (M+H)⁺。
４１Ｇ：

ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の４１Ｆ（３００ｍｇ、０．４６０ｍｍｏｌ）および１０％のＰｄ／Ｃ（９０ｍｇ、０．４６０ｍｍｏｌ）を、水素バルーンで１．５時間水素化した。ＬＣ−ＭＳにより反応の完了が示された。Ｐｄ／Ｃを濾過によって除去し、濾液を濃縮して、４１Ｇ（２９０ｍｇ、０．３０３ｍｍｏｌ、６５．９％の収率）が黄色固形物として得られた。MS (ESI) m/z 622 (M+H)⁺。
実施例４１

ＣＨ₂Ｃｌ₂（６０ｍｌ）およびＤＭＦ（６ｍｌ）中のＢＯＰ（４１３ｍｇ、０．９３３ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（２２８ｍｇ、１．８６６ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で、ＤＭＦ（７．０ｍＬ）中の４１Ｇ（２９０ｍｇ、０．４６６ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．２４４ｍｌ、１．３９９ｍｍｏｌ）の溶液を、シリンジポンプを介して８時間かけて加えた。反応混合物に０．５ＮのＨＣｌ（３０ｍＬ）を加え、１０分間撹拌した。有機層を収集し、水性物をＣＨ₂Ｃｌ₂で抽出した。有機層をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥させた。溶媒の蒸発後、これをＭｅＯＨ／ＤＭＳＯ（５．０ｍＬ、２：１）に溶かし、Ｃ１８ＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘＬｕｎａＡＸＩＡカラム（３０ｍｍ×７５ｃｍ、５μ）を備えた調製用ＨＰＬＣによって、ＵＶ検出器を２５４ｎｍに設定して精製した（３回の注入）。分割は勾配方法を用いて行った：１０分間で２０〜７５％のＢ；その後、２分間で７５％のＢ、流速４０ｍＬ／分。溶媒Ｂは９０％のアセトニトリル−１０％の水−０．１％のＴＦＡであり、溶媒Ａは１０％のアセトニトリル−９０％の水−０．１％のＴＦＡである。所望の画分を収集して、２つのジアステレオアイソマーの混合物（１００ｍｇ）が得られた。２つのジアステレオアイソマーの混合物（１００ｍｇ）を４．０ｍＬの５０／５０のメタノール−エタノールおよび６．０ｍＬのヘプタンに溶かし、３０％の（５０／５０のメタノール−エタノール）：３００％のヘプタン、２０ｍＬ／分で溶出させるキラルＲｅｇｉｓＷｈｅｌｋ−０１（Ｒ，Ｒ）、２５０×２０ｍｍカラムによって分割した。第２のピーク（３４ｍｇ、保持時間＝１４分）は実施例４１であることが確認された：¹H NMR (500 MHz, メタノール-d₄) δ ppm 1.19 (d, J=7.15 Hz, 3 H) 1.82 - 1.89 (m, 1 H) 2.00, 2.10, 2.19および 2.25 (s, 9 H) 2.32 - 2.41 (m, 3 H) 2.95 - 3.03 (m, 1 H) 3.37および3.38 (s, 3 H) 3.51 (dd, J=16.77, 9.07 Hz, 1 H) 4.96および5.01 (d, J=16.77 Hz, 1 H) 5.59 (d, J=4.40 Hz, 1 H) 6.05 - 6.10 (m, 1 H) 6.46 (d, J=7.15 Hz, 1 H) 6.77 (d, J=8.25 Hz, 1 H) 6.84 (d, J=7.15 Hz, 1 H) 7.00 (d, J=7.70 Hz, 1 H) 7.08 (d, J=13.20 Hz, 1 H) 7.16 (dt, J=8.80, 2.75 Hz, 1 H) 7.27 (d, J=8.80 Hz, 1 H) 7.37 (d, J=8.25 Hz, 2 H) 7.58 (d, J=8.25 Hz, 1 H). MS (ESI) m/z 604 (M+H)⁺。分析用ＨＰＬＣ（方法Ａ）：カラムＡ：６．７２分、９９％；カラムＢ：６．８０分、９８％。
（実施例４２）
（２Ｒ，１５Ｓ）−２−（４−フルオロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−７−イルアミノ）−４，１５，２０−トリメチル−７−トリフルオロメトキシ−４，１１−ジアザ−トリシクロ［１４．２．２．１^6,10］ヘニコサ−１（１９），６，８，１０（２１），１６（２０），１７−ヘキサエン−３，１２−ジオン

４２Ａ：

ＴＨＦ（８．０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（２．０ｍＬ）中の４１Ｃ（１．１４ｇ、４．００ｍｍｏｌ）に、１．０ＮのＮａＯＨ（８．００ｍＬ、８．００ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で４０分間撹拌した。ＴＬＣおよびＬＣ−ＭＳにより、エステルから酸へのクリーンな変換が示された。これを１０．０ｍＬの１．０ＮのＨＣｌで酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出し、ブラインで洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥させた。溶媒を除去した後、４２Ａ（１．０７ｇ、９９％の収率）が得られた。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 1.18 (d, J=6.59 Hz, 3 H) 1.89 (q, J=7.47 Hz, 2 H) 2.23 (d, J=7.91 Hz, 2 H) 2.26 (s, 3 H) 2.92 - 3.02 (m, 1 H) 7.02 (d, J=7.91 Hz, 1 H) 7.24 - 7.28 (m, 2 H); MS (ESI) m/z 269、271 (M-H)^-。
４２Ｂ：

ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の４２Ａ（１．００ｇ、３．６９ｍｍｏｌ）および炭酸水素ナトリウム（１．２ｇ、１４．２８ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１０分間撹拌した。その後、臭化ベンジル（１．５３５ｍＬ、１２．９１ｍｍｏｌ）を加え、反応を６５℃で１５時間撹拌した。ＴＬＣによりクリーンな反応が示された。これをジエチルエーテルで希釈し、水、ブラインで洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥させた。溶媒の蒸発後、少量のＣＨＣｌ₃／ヘキサン中の粗物質を４０ｇのシリカゲルカラムに装填し、ヘキサンで８分間溶出させ、その後、１３分間の勾配時間の０〜１３％のヘキサン中の酢酸エチルで溶出させて、４２Ｂ（１．４ｇ、３．８８ｍｍｏｌ、１０５％の収率）が透明な油状物として得られた。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 1.19 (d, J=6.59 Hz, 3 H) 1.92 (q, J=7.62 Hz, 2 H) 2.22 - 2.30 (m, 5 H) 2.92 - 3.01 (m, 1 H) 5.07 (s, 2 H) 7.04 (d, J=8.35 Hz, 1 H) 7.29 - 7.40 (m, 8 H).
４２Ｃ：

２９Ｂの調製に用いた手順と同様に、４２Ｂ（１．４ｇ、３．８８ｍｍｏｌ）（１２００ｍｇ、１．６７４ｍｍｏｌ）をビス（ネオペンチルグリコラート）ジボロン）、酢酸カリウムおよび（１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）−ジクロロパラジウム（ＩＩ）と反応させた。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（０％〜２０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンおよび調製用ＨＰＬＣ（ＣＨ₃ＣＮ／Ｈ₂Ｏ、０．１％のＴＦＡ）によって精製して、凍結乾燥後に４２Ｃ（８１０ｍｇ、２．４８３ｍｍｏｌ、６４．１％の収率）が粘稠の油状物として得られた。¹H NMR (400 MHz, メタノール-d₄) δ ppm 1.18 (d, J=7.03 Hz, 3 H) 1.91 (q, J=7.18 Hz, 2 H) 2.19 - 2.27 (m, 5 H) 2.97 - 3.06 (m, 1 H) 5.04 (s, 2 H) 7.11 - 7.55 (m, 8 H). MS (ESI) m/z 344 (M+NH₄)⁺。
４２Ｄ：

中間体１４（０．９４ｇ、２．６８ｍｍｏｌ）に、ジオキサン中の４．０ＮのＨＣｌ（１０．０６ｍＬ、４０．３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１５．０時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳにより、クリーンな反応が示された。溶媒を除去して、４２Ｄ（７６０ｍｇ、２．６５ｍｍｏｌ、９９％の収率）が白色固形物として得られた。¹H NMR (400 MHz, メタノール-d₄) δ ppm 2.81 (s, 3 H) 4.42 (s, 2 H) 7.72 (dd, J=9.01, 1.98 Hz, 1 H) 8.48 (dd, J=9.23, 2.64 Hz, 1 H) 8.61 (d, J=2.64 Hz, 1 H); ¹⁹F NMR (376 MHz, 溶媒) δ ppm -58.71 ppm. MS (ESI) m/z 251 (M+H)⁺。
４２Ｅ：

４１Ｅの調製に用いた手順と同様に、４２Ｃ（１１２ｍｇ、０．３４２ｍｍｏｌ）、中間体６（１００ｍｇ、０．３４２ｍｍｏｌ）および２−オキソ酢酸水和物の混合物を反応させた。生じた溶液を、ＢＯＰおよびＤＩＥＡを用いて４２Ｄ（９８ｍｇ、０．３４２ｍｍｏｌ）と反応させた。粗生成物を調製用ＨＰＬＣによって精製して、４２Ｅ（１８５ｍｇ、０．２４７ｍｍｏｌ、７２．２％の収率）が黄色固形物として得られた。MS (ESI) m/z 749 (M+H)⁺。
４２Ｆ：

数滴の水を含むＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の４２Ｅ（１８５ｍｇ、０．２４７ｍｍｏｌ）および１０％のＰｄ／Ｃ（１２０ｍｇ、０．２４７ｍｍｏｌ）の溶液を、水素バルーンで３．０時間水素化した。ＴＬＣにより反応の完了が示された。Ｐｄ／Ｃを濾過によって除去した。濾液を濃縮して、４２Ｆ（１４０ｍｇ、０．２２３ｍｍｏｌ、９０％の収率）が黄色固形物（＞９０％の純度）として得られた。これを、さらに精製せずに次の工程で使用した。MS (ESI) m/z 629 (M+H)⁺。
実施例４２

ＣＨ₂Ｃｌ₂（３３ｍｌ）およびＤＭＦ（３ｍＬ）中のＢＯＰ（１９１ｍｇ、０．４３３ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（１０６ｍｇ、０．８６５ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で、ＤＭＦ（８．０ｍＬ）中の４２Ｆ（１３６ｍｇ、０．２１６ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．１１３ｍＬ、０．６４９ｍｍｏｌ）の溶液を、シリンジポンプを介して８時間かけて加えた。反応混合物に０．５ＮのＨＣｌ（３０ｍＬ）を加え、１０分間撹拌した。有機層を収集し、水性物をＣＨ₂Ｃｌ₂で抽出した。有機層をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥させた。溶媒の蒸発後、ＭｅＯＨ／ＤＭＳＯ（５．０ｍＬ、１０：１）に溶かし、Ｃ１８ＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘＬｕｎａＡＸＩＡカラム（３０ｍｍ×７５ｃｍ、５μ）を備えた調製用ＨＰＬＣによって、ＵＶ検出器を２５４ｎｍに設定して精製した（３回の注入）。分割は勾配方法を用いて行った：１０分間で１０〜１００％のＢ；その後、２分間で１００％のＢ、流速４０ｍＬ／分。溶媒Ｂは９０％のアセトニトリル−１０％の水−０．１％のＴＦＡであり、溶媒Ａは１０％のアセトニトリル−９０％の水−０．１％のＴＦＡである。所望の画分を収集して、ジアステレオアイソマーの混合物（８８ｍｇ）が得られた。ジアステレオアイソマーの混合物（８８ｍｇ）を６．０ｍＬの５０／５０のメタノール−エタノールおよび４．０ｍＬのヘプタンに溶かし、４０％の（５０／５０のメタノール−エタノール）：６０％のヘプタン、２０ｍＬ／分で溶出させるキラルＲｅｇｉｓＷｈｅｌｋ−０１（Ｒ，Ｒ）、２５０×２０ｍｍカラムによって分割して、第１のピーク（保持時間＝５．９分、３１ｍｇ）、その後、第２のピーク（３１ｍｇ、保持時間＝１３分）が得られた。第２のピークは実施例４２であることが確認された：¹H NMR (500 MHz, メタノール-d₄) δ ppm 1.14 (d, J=7.15 Hz, 3 H) 1.77 - 1.84 (m, 1 H) 2.14 (s, 3 H) 2.24 - 2.34 (m, 3 H) 2.91 - 2.99 (m, 1 H) 3.32 (s, 3 H) 3.79 (d, J=17.05 Hz, 1 H) 5.34 (d, J=17.05 Hz, 1 H) 5.56 (s, 1 H) 5.90 (d, J=2.20 Hz, 1 H) 6.69 (dd, J=8.80, 2.75 Hz, 1 H) 6.79 (d, J=5.50 Hz, 1 H) 7.00 (s, 1 H) 7.07 (d, J=7.15 Hz, 1 H) 7.22 (dd, J=8.80, 2.20 Hz, 1 H) 7.28 - 7.33 (m, 2 H) 7.46 (d, J=8.80 Hz, 1 H) 7.50 - 7.53 (m, 1 H). ¹⁹F NMR (471 MHz, メタノール-d₄) δ ppm -160.12 (s, 1 F) -59.04 (s, 3 F). MS (ESI) m/z 611 (M+H)⁺分析用ＨＰＬＣ（方法Ａ）：カラムＡ：７．５６分、９９％；カラムＢ：７．９７分、９９％。
（実施例４３）
（２Ｒ，１５Ｓ）−２−（４−フルオロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−７−イルアミノ）−１７−メトキシ−４，１５−ジメチル−４，１１−ジアザ−トリシクロ［１４．２．２．１^6,10］ヘニコサ−１（１９），６，８，１０（２１），１６（２０），１７−ヘキサエン−３，１２−ジオン

４３Ａ：

２９Ａの調製に用いた手順と同様に、１７Ｉ（１．４７３ｇ、６．２３ｍｍｏｌ）を炭酸水素ナトリウムおよびホスゲン、次いで中間体９（１．１７５ｇ、４．７９ｍｍｏｌ）およびＴＥＡと反応させた。粗生成物をシリカゲルカラム（１２０ｇ）に加え、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（５０分間で０〜５０％）で溶出させて、４３Ａ、１．５６ｇ（６４％）が白色固形物質として得られた。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.15 - 1.21 (m, 3 H) 1.40 (d, J=10.86 Hz, 9 H) 2.72 (s, 3 H) 3.79 (s, 3 H) 4.16 (d, J=6.82 Hz, 2 H) 4.30 (s, 2 H) 6.81 (d, J=7.07 Hz, 1 H) 7.07 - 7.16 (m, 2 H) 7.17 - 7.25 (m, 2 H) 7.26 - 7.44 (m, 2 H).
４３Ｂ：

２９Ｂの調製に用いた手順と同様に、４３Ａ（１．０ｇ、１．９７１ｍｍｏｌ）をビス（ネオペンチルグリコラート）ジボロン）、酢酸カリウムおよび（１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）−ジクロロパラジウム（ＩＩ）と反応させた。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（０％〜６０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンおよび調製用ＨＰＬＣ（ＣＨ₃ＣＮ／Ｈ₂Ｏ、０．１％のＴＦＡ）によって精製して、４３Ｂ（０．６７ｇ、７３％の収率）が白色固形物として得られた。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.21 (d, J=7.07 Hz, 3 H) 1.41 (d, J=11.62 Hz, 9 H) 2.72 (s, 3 H) 3.69 - 3.86 (m, 3 H) 4.09 - 4.25 (m, 2 H) 4.30 (s, 2 H) 6.81 (d, J=7.33 Hz, 1 H) 7.15 - 7.26 (m, 2 H) 7.26 - 7.46 (m, 4 H) 9.56 (s, 1 H); ¹⁹F NMR (376 MHz, DMSO- d₆) δ ppm -75.23 (s, 1 F); MS (ESI) m/z 413.4 (M-tBu)⁺。
４３Ｃ：

１Ｅの調製に用いた手順と同様に、４３Ｂ（０．１ｇ、０．２１２ｍｍｏｌ）、中間体６、およびグリオキシル酸一水和物を反応させ、フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ₂Ｃｌ₂中に０％〜１０％のＭｅＯＨ）によって精製して、４３Ｃ（０．０９１ｇ、６８％の収率）がオレンジ色の粘着性固形物として得られた。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.15 - 1.22 (m, 3 H) 1.32 - 1.48 (m, 9 H) 2.69 - 2.75 (m, 3 H) 3.42 - 3.53 (m, 1 H) 3.78 (d, J=1.77 Hz, 3 H) 4.17 (d, J=6.57 Hz, 2 H) 4.29 (s, 2 H) 5.18 (s, 1 H) 6.80 (d, J=6.82 Hz, 1 H) 6.93 - 7.02 (m, 2 H) 7.04 - 7.13 (m, J=13.64 Hz, 1 H) 7.15 - 7.24 (m, 2 H) 7.23 - 7.43 (m, 4 H) 7.49 (d, J=8.84 Hz, 1 H) 9.58 (s, 1 H) 10.80 (d, J=6.32 Hz, 1 H); MS (ESI) m/z 663.2 (M+H)⁺。
４３Ｄ：

４３Ｃ（０．１８５ｇ、０．２７９ｍｍｏｌ）に、ジオキサン中の４ＭのＨＣｌ（４．８９ｍＬ、１９．５４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を除去し、残渣を高真空下で乾燥させて、４３Ｄが定量的収率で得られた。生成物をさらに精製せずに次の工程に持ち越した。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm m 1.14 - 1.24 (m, 3 H) 2.61 - 2.68 (m, J=2.02 Hz, 1 H) 2.72 (s, 3 H) 3.78 (d, J=1.52 Hz, 3 H) 3.96 - 4.09 (m, 2 H) 4.14 - 4.25 (m, 2 H) 5.19 (s, 1 H) 7.00 (s, 1 H) 7.10 (d, J=7.83 Hz, 2 H) 7.19 (d, J=5.31 Hz, 1 H) 7.23 - 7.43 (m, 5 H) 7.50 (d, J=8.84 Hz, 1 H) 7.64 (s, 1 H) 8.75 - 8.91 (m, 1 H) 9.73 (s, 1 H) 10.80 (d, J=5.81 Hz, 1 H). MS (ESI) m/z 563.5 (M+H)⁺。１．３４７分のＬＣＭＳは、MS (ESI) (M/z) 563.5 [M+H]⁺を示した。
実施例４３

ジクロロメタン（４０ｍＬ）およびＤＭＦ（５ｍＬ）中のＢＯＰ（０．３１４ｇ、０．７１１ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（０．１７４ｇ、１．４２２ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で、ＤＭＦ（５ｍＬ）中の４３Ｄ（０．２ｇ、０．３５５ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．１２４ｍＬ、０．７１１ｍｍｏｌ）の溶液を、シリンジポンプを介して１０時間かけて加えた。反応をジクロロメタンで希釈し、０．５ＮのＨＣｌ、ブラインおよび水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。層を分離し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を除去し、残渣を溶媒Ｂ（９０％のアセトニトリル−１０％の水−０．１％のＴＦＡ）に再度溶かした。試料を、Ｃ１８ＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘＡＸＩＡＬｕｎａカラム（３０ｍｍ×１００ｍｍ、５μ）を備えた調製用ＨＰＬＣを用いて精製した。ＵＶ検出器は２５４ｎｍに設定した。分割は勾配方法を用いて行った：１５分間で３０〜８０％のＢ；その後、２分間で１００％のＢ、流速４０ｍＬ／分。溶媒Ｂは９０％のアセトニトリル−１０％の水−０．１％のＴＦＡであり、溶媒Ａは１０％のアセトニトリル−９０％の水−０．１％のＴＦＡである。同じ分子量に対応するジアステレオマーの２つのピークの画分を収集した。異性体を、Ｗｈｅｌｋｏ−０１カラムを備えた調製用ＨＰＬＣを用いてさらに精製および分割した。分割は以下の均一濃度方法を用いて行った：３０％の１：１のエタノール／メタノール：ヘプタンで４０分間、流速２０ｍＬ／分。第２のピークの画分を合わせて、実施例４３（０．００８ｇ、８％の収率）が得られた：キラルＨＰＬＣ−１４．０５分の保持時間−分析用キラルＨＰＬＣ、Ｗｈｅｌｋｏ−０１カラム（４．６×２５０ｍｍ、１０μ）；¹H NMR (400 MHz, メタノール-d₄) δ ppm 1.26 (t, J=7.20 Hz, 3 H) 3.27 (s, 3 H) 3.66 (s, 3 H) 3.84 (該当なし, 2 H) 4.19 (d, J=9.60 Hz, 1 H) 4.37 (t, J=10.11 Hz, 1 H) 5.42 - 5.51 (m, 1 H) 5.70 (s, 1 H) 6.05 (s, 1 H) 6.69 (d, J=7.83 Hz, 1 H) 6.89 (t, J=5.94 Hz, 2 H) 7.03 (s, 1 H) 7.16 (t, J=7.83 Hz, 1 H) 7.30 - 7.37 (m, 3 H) 7.41 - 7.46 (m, 1 H) 7.57 (d, J=8.84 Hz, 1 H); ¹⁹F NMR (376 MHz, メタノール-d₄) δ ppm -160.74 (s, 1 F); MS (ESI) m/z 545.7 (M+H)⁺分析用ＨＰＬＣ（方法Ｂ）：カラムＡ：１３．２６分、９８％；カラムＢ：１３．３６分、８６％。
（実施例４４）
（２Ｒ，１５Ｓ）−２−（４−クロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−７−イルアミノ）−１７−メトキシ−４，１５−ジメチル−４，１１−ジアザ−トリシクロ［１４．２．２．１^6,10］ヘニコサ−１（１９），６，８，１０（２１），１６（２０），１７−ヘキサエン−３，１２−ジオン

４４Ａ：

１Ｅの調製に用いた手順と同様に、４３Ｂ（０．２ｇ、０．４２３ｍｍｏｌ）、中間体５、およびグリオキシル酸一水和物を反応させ、フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ₂Ｃｌ₂中に０％〜１０％のＭｅＯＨ）によって精製して、４４Ａがオレンジ色の粘着性固形物として定量的収率で得られた。MS (ESI) m/z 679.6 (M+H)⁺。
４４Ｂ：

４４Ａ（０．３２ｇ、０．４７１ｍｍｏｌ）に、ジオキサン中の４ＭのＨＣｌ（８．２５ｍＬ、３３．０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を除去し、残渣を高真空下で乾燥させて、４４Ｂ（０．２７ｇ、９９％の収率）がオレンジ色の粘着性固形物として得られた。生成物をさらに精製せずに次の工程に持ち越した。MS (ESI) m/z 579.4 (M+H)⁺。
実施例４４

ジクロロメタン（４０ｍＬ）およびＤＭＦ（５ｍＬ）中のＢＯＰ（０．４１２ｇ、０．９３３ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（０．２２８ｇ、１．８６５ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で、ＤＭＦ（５ｍＬ）中の４４Ｂ（０．２７ｇ、０．４６６ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．２ｍＬ、１．１４５ｍｍｏｌ）の溶液を、シリンジポンプを介して１０時間かけて加えた。反応をジクロロメタンで希釈し、０．５ＮのＨＣｌ、ブラインおよび水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。層を分離し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を除去し、残渣を、Ｃ１８ＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘＡＸＩＡＬｕｎａカラム（３０ｍｍ×１００ｍｍ、５μ）を備えた調製用ＨＰＬＣを用いて精製した。ＵＶ検出器は２５４ｎｍに設定した。分割は勾配方法を用いて行った：１５分間で３０〜８０％のＢ；その後、２分間で１００％のＢ、流速４０ｍＬ／分。溶媒Ｂは９０％のアセトニトリル−１０％の水−０．１％のＴＦＡであり、溶媒Ａは１０％のアセトニトリル−９０％の水−０．１％のＴＦＡである。画分を収集して、２つのジアステレオマーの混合物が得られた。異性体を、Ｗｈｅｌｋｏ−０１カラムを備えた調製用ＨＰＬＣを用いてさらに精製および分割した。分割は以下の均一濃度方法を用いて行った：３０％の１：１のエタノール／メタノール：ヘプタンで４０分間、流速２０ｍＬ／分。第２のピーク（６．０ｍｇ、５％の収率）は実施例４４であることが確認された：キラルＨＰＬＣ：１４．７４分の保持時間−分析用キラルＨＰＬＣ、Ｗｈｅｌｋｏ−０１カラム（４．６×２５０ｍｍ、１０μ）；¹H NMR (400 MHz, メタノール-d₄) δ ppm 1.21 (t, J=6.95 Hz, 3 H) 3.18 - 3.24 (m, 3 H) 3.61 (s, 3 H) 3.79 (d, J=16.42 Hz, 1 H) 4.08 - 4.20 (m, 1 H) 4.25 - 4.37 (m, 1 H) 4.83 (s, 1 H) 5.40 (d, J=16.17 Hz, 1 H) 5.63 (s, 1 H) 5.98 (s, 1 H) 6.62 (d, J=7.33 Hz, 1 H) 6.83 (d, J=7.58 Hz, 1 H) 6.97 (s, 2 H) 7.10 (t, J=7.71 Hz, 1 H) 7.23 - 7.34 (m, 3 H) 7.40 (d, J=2.53 Hz, 1 H) 7.61 (d, J=8.84 Hz, 1 H); MS (ESI) m/z 561.6 (M+H)⁺ 分析用ＨＰＬＣ（方法Ｂ）：カラムＡ：１３．９２分、９８％；カラムＢ：１４．１５分、９２％。
（実施例４５）
（２Ｒ，１５Ｒ）−２−（６−フルオロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルアミノ）−１７−メトキシ−４，１５−ジメチル−１３−オキサ−４，１１−ジアザ−トリシクロ［１４．２．２．１^6,10］ヘニコサ−１（１９），６，８，１０（２１），１６（２０），１７−ヘキサエン−３，１２−ジオン

４５Ａ：

１Ｅの調製に用いた手順と同様に、４３Ｂ（０．１ｇ、０．２１２ｍｍｏｌ）、中間体７、およびグリオキシル酸一水和物を反応させ、フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ₂Ｃｌ₂中に０％〜１０％のＭｅＯＨ）によって精製して、４５Ａ（０．０４９ｇ、６７％の収率）が白色固形物として得られた。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.18 (d, J=7.33 Hz, 3 H) 1.40 (d, J=11.87 Hz, 9 H)2.72 (s, 3 H) 3.76 (d, J=4.55 Hz, 2 H) 4.11 - 4.21 (m, 5 H) 4.29 (s, 1 H) 5.19 - 5.36 (m, 2 H) 5.67 - 5.79 (m, 1 H) 6.74 - 6.88 (m, 2 H) 7.01 (d, J=8.34 Hz, 1 H) 7.04 - 7.13 (m, 1 H) 7.15 - 7.27 (m, 3 H) 7.28 - 7.36 (m, 2 H) 8.32 (s, 1 H) 8.38 (s, 1 H) 9.58 (s, 1 H); ¹⁹F NMR (376 MHz, DMSO-d₆) δ ppm -130.00 (s, 1 F); MS (ESI) m/z 651.7 (M+H)⁺。
４５Ｂ：

４５Ａ（０．１５ｇ、０．２３１ｍｍｏｌ）に、ジオキサン中の４ＭのＨＣｌ（４．０３ｍＬ、１６．１４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を除去し、残渣を高真空下で終夜乾燥させて、４５Ｂ（０．１２ｇ）が定量的収率で得られた。生成物をさらに精製せずに次の工程に持ち越した。MS (ESI) m/z 551.3 (M+H)⁺。
実施例４５

ジクロロメタン（４０ｍＬ）およびＤＭＦ（５ｍＬ）中のＢＯＰ（０．２０４ｇ、０．４６１ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（０．１１３ｇ、０．９２３ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で、ＤＭＦ（５ｍＬ）中の４５Ｂ（０．１２７ｇ、０．２３１ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．０８１ｍＬ、０．４６１ｍｍｏｌ）の溶液を、シリンジポンプを介して１０時間かけて加えた。反応をジクロロメタンで希釈し、０．５ＮのＨＣｌ、ブラインおよび水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。層を分離し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させた。粗物質を、Ｃ１８ＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘＡＸＩＡＬｕｎａカラム（３０ｍｍ×１００ｍｍ、５μ）を備えた調製用ＨＰＬＣを用いて精製した。ＵＶ検出器は２５４ｎｍに設定した。分割は勾配方法を用いて行った：１５分間で３０〜８０％のＢ；その後、２分間で１００％のＢ、流速４０ｍＬ／分。溶媒Ｂは９０％のアセトニトリル−１０％の水−０．１％のＴＦＡであり、溶媒Ａは１０％のアセトニトリル−９０％の水−０．１％のＴＦＡである。画分を収集して、２つのジアステレオアイソマーの混合物が得られた。異性体を、Ｗｈｅｌｋｏ−０１カラムを備えた調製用ＨＰＬＣを用いてさらに精製および分割した。分割は以下の均一濃度方法を用いて行った：３０％の１：１のエタノール／メタノール：ヘプタンで４０分間、流速２０ｍＬ／分。第２のピーク（５．０ｍｇ、８％の収率）は実施例４５であることが確認された：キラルＨＰＬＣ：１９．８３分の保持時間−分析用キラルＨＰＬＣ、Ｗｈｅｌｋｏ−０１カラム（４．６×２５０ｍｍ、１０μ）。¹H NMR (400 MHz, メタノール-d₄) δ ppm 1.20 (d, J=7.33 Hz, 3 H) 3.19 (s, 3 H) 3.59 (s, 3 H) 3.80 (d, J=16.42 Hz, 1 H) 4.09 - 4.17 (m, J=18.95 Hz, 1 H) 4.21 (d, J=2.27 Hz, 2 H) 4.26 - 4.38 (m, 1 H) 5.40 (d, J=16.17 Hz, 1 H) 5.61 - 5.69 (m, 1 H) 5.96 (s, 1 H) 6.58 - 6.65 (m, 1 H) 6.80 - 6.87 (m, 2 H) 7.03 - 7.19 (m, 4 H) 7.27 (s, 2 H); ¹⁹F NMR (376 MHz, メタノール-d₄) δ ppm -131.58 (該当なし, 253 F); MS (ESI) m/z 533.3 (M+H)⁺分析用ＨＰＬＣ（方法Ｂ）：カラムＡ：１２．８５分、９８％；カラムＢ：１２．６５分、９６％。
（実施例４６）
（２Ｒ，１５Ｒ）−７−シクロプロパンスルホニル−１５−メトキシ−４，２０−ジメチル−２−（１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−７−イルアミノ）−１３−オキサ−４，１１−ジアザ−トリシクロ［１４．２．２．１^6,10］ヘニコサ−１（１９），６，８，１０（２１），１６（２０），１７−ヘキサエン−３，１２−ジオン

４６Ａ：

アセトニトリル（５０ｍＬ）中の４０Ｅ（２．２ｇ、６．３７ｍｍｏｌ）およびヨードメタン（１．１９０ｍＬ、１９．１１ｍｍｏｌ）に、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．９１１ｇ、８．１２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。反応を１００ｍＬの飽和ＮＨ₄Ｃｌで反応停止させ、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、油状物まで濃縮した。残渣を少量のクロロホルムに溶かし、４０ｇのＩＳＣＯカラムに加え、最初にヘキサンで８分間溶出させ、その後、１２分間の０〜１４％のＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘで溶出させて、４６Ａ（１．４ｇ、３．９０ｍｍｏｌ、６１．２％の収率）が透明な油状物として得られた。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm -0.00 (s, 3 H) 0.03 (s, 3 H) 0.88 - 0.90 (s, 9 H) 2.36 (s, 3 H) 3.30 (s, 3 H) 3.63 (dd, J=10.99, 4.39 Hz, 1 H) 3.79 (dd, J=10.99, 7.03 Hz, 1 H) 4.50 (dd, J=7.03, 4.39 Hz, 1 H) 7.29 - 7.40 (m, 3 H).
４６Ｂ：

ＴＨＦ（３ｍＬ）中の４６Ａ（１．４ｇ、３．９０ｍｍｏｌ）に、０℃で、ＴＢＡＦ（５．８４ｍＬ、５．８４ｍｍｏｌ）を加えた。反応を室温で１時間撹拌した。反応を飽和塩化アンモニウムで反応停止させ、酢酸エチルで抽出した。その後、有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を除去し、残渣を少量のジクロロメタンに溶かし、１２０ｇのシリカゲルカートリッジに装填し、これを０〜５０％の酢酸エチル／ヘキサンで５０分間の期間にわたって溶出させて、４６Ｂ（０．６９ｇ、７２．３％の収率）が得られた。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 2.29 (s, 3 H) 3.15 (s, 3 H) 3.32 - 3.50 (m, 2 H) 4.40 (dd, J=7.07, 4.29 Hz, 1 H) 4.86 (t, J=5.94 Hz, 1 H) 7.16 - 7.22 (m, 1 H) 7.32 - 7.42 (m, 2 H); MS (ESI) m/z 247.3 (M+H)⁺。
４６Ｃ：

２９Ａの調製に用いた手順と同様に、３９Ｅ（０．９５８ｇ、２．５６ｍｍｏｌ）を炭酸水素ナトリウムおよびホスゲン、次いで４６Ｂ（０．６９０ｇ、２．８１ｍｍｏｌ）およびＴＥＡと反応させた。粗生成物をシリカゲルカラム（８０ｇ）に加え、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１５分間で０〜８０％）で溶出させて、４６Ｃ（１．４５ｇ、８８％の収率）が白色固形物質として得られた。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 0.86 - 0.93 (m, 1 H) 1.03 (d, J=8.84 Hz, 3 H) 2.35 (s, 3 H) 2.98 (s, 3 H) 3.18 (s, 3 H) 4.07 - 4.25 (m, 2 H) 4.70 (dd, J=7.71, 3.41 Hz, 1 H) 4.88 (s, 2 H) 5.10 (d, J=37.64 Hz, 2 H) 7.11 - 7.20 (m, 1 H) 7.20 - 7.47 (m, 7 H) 7.47 - 7.54 (m, 1 H) 7.59 - 7.71 (m, 1 H) 7.71 - 7.81 (m, 1 H) 10.29 (s, 1 H). MS (ESI) m/z 647.4 (M+H)⁺。
４６Ｄ：

２９Ｂの調製に用いた手順と同様に、４６Ｃ（１．４ｇ、２．１６９ｍｍｏｌ）をビス（ネオペンチルグリコラート）ジボロン）、酢酸カリウムおよび（１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）−ジクロロパラジウム（ＩＩ）と反応させた。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（２％〜７０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンおよび調製用ＨＰＬＣ（ＣＨ₃ＣＮ／Ｈ₂Ｏ、０．１％のＴＦＡ）によって精製して、凍結乾燥後に４６Ｄ（１．０２ｇ、１．６７１ｍｍｏｌ、７７％の収率）が白色固形物として得られた。¹H NMR (400 MHz, メタノール-d₄) δ ppm 0.76 - 1.09 (m, 4 H) 2.30 (s, 3 H) 2.47および2.71 (br s, 1 H) 2.97 (s, 3 H) 3.16 (s, 3 H) 4.08 - 4.16 (m, 2 H) 4.72 (t, J=5.49 Hz, 1 H) 4.85 (s, 2 H) 4.99 (br s, 1 H) 5.10 (br s, 1 H) 7.04 - 7.69 (m, 11 H); MS (ESI) m/z 611 (M+H)⁺。
４６Ｅ：

１Ｅの調製に用いた手順と同様に、４６Ｄ（０．０３ｇ、０．４９１ｍｍｏｌ）、中間体３、およびグリオキシル酸一水和物を反応させ、フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ₂Ｃｌ₂中に０％〜２０％のＭｅＯＨ）によって精製して、４６Ｅ（０．２７ｇ、７０％の収率）が得られた。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 0.80 - 1.09 (m, 4 H) 2.28 - 2.40 (m, 3 H) 2.98 (s, 3 H) 3.11 - 3.20 (m, 4 H) 4.16 (d, J=22.99 Hz, 2 H) 4.71 (s, 1 H) 4.88 (s, 2 H) 4.99 - 5.17 (m, 3 H) 6.31 - 6.41 (m, 1 H) 6.77 - 6.90 (m, 1 H) 7.08 - 7.45 (m, 11 H) 7.51 (d, J=12.38 Hz, 1 H) 7.60 - 7.89 (m, 2 H) 10.31 (s, 1 H) 10.91 (s, 1 H); MS (ESI) m/z 783.5 (M+H)⁺。
４６Ｆ：

ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）およびＤＭＦ（３．０ｍＬ）中の４６Ｅ（０．２７ｇ、０．３４５ｍｍｏｌ）および１０％の炭素担持Ｐｄ（０．１６ｇ、０．３４５ｍｍｏｌ）を、水素バルーンで１．０時間水素化した。ＨＰＬＣによりクリーンな反応が示された。Ｐｄ／Ｃを濾過して除去し、ＭｅＯＨ／ＤＭＦの混合物（３：１）で洗浄し、濾液を合わせ、蒸発させ、乾燥させて、４６Ｆ（０．２７７ｇ）が黄色固形物として定量的収率で得られた。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 0.96 - 1.13 (m, 4 H) 2.25 - 2.39 (m, 4 H) 3.10 (d, J=28.30 Hz, 2 H) 3.12 - 3.26 (m, 3 H) 4.20 (d, J=7.33 Hz, 2 H) 4.39 (s, 1 H) 4.52 - 4.76 (m, 2 H) 6.26 - 6.50 (m, 2 H) 6.78 (s, 1 H) 6.91 - 7.05 (m, 1 H) 7.07 - 7.40 (m, 6 H) 7.48 (s, 1 H) 7.74 (dd, J=8.59, 2.27 Hz, 1 H) 10.11 (d, J=13.14 Hz, 1 H) 10.85 (s, 1 H); MS (ESI) m/z 649.3 (M+H)⁺。
実施例４６

ジクロロメタン（６０ｍＬ）およびＤＭＦ（６ｍＬ）中のＢＯＰ（０．３ｇ、０．６７８ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（０．１７ｇ、１．３５７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＭＦ（６．０ｍＬ）中の４６Ｆ（２２０ｍｇ、０．３３９ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．１７８ｍｌ、１．０１７ｍｍｏｌ）の溶液を、シリンジポンプを介して１０時間かけて加えた。反応混合物に水および０．５ＮのＨＣｌを加え、１０分間撹拌した。有機層を収集し、水性物をジクロロメタンで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を除去し、試料を、Ｃ１８ＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘＬｕｎａカラム（３０ｍｍ×１００ｍｍ、５μ）を備えた調製用ＨＰＬＣを用いて精製した。ＵＶ検出器は２２０ｎｍに設定した。分割は勾配方法を用いて行った：１２分間で１０〜５０％のＢ；その後、３分間で５０％のＢ、流速４０ｍＬ／分。溶媒Ｂは９０％のアセトニトリル−１０％の水−０．１％のＴＦＡであり、溶媒Ａは１０％のアセトニトリル−９０％の水−０．１％のＴＦＡである。画分を収集して、２つのジアステレオアイソマーの混合物が得られた。異性体を、Ｗｈｅｌｋｏ−０１カラムを備えた調製用ＨＰＬＣを用いてさらに精製および分割した。分割は以下の均一濃度方法を用いて行った：５０％の１：１のエタノール／メタノール：ヘプタンで４０分間、流速２０ｍＬ／分。第２のピーク（１２．０ｍｇ、１２％の収率）は実施例４６であることが確認された：キラルＨＰＬＣ：１５．１６分の保持時間−分析用キラルＨＰＬＣ、Ｗｈｅｌｋｏ−０１カラム（４．６×２５０ｍｍ、１０μ）。¹H NMR (400 MHz, メタノール-d₄) δ ppm 0.91 - 1.27 (m, 4 H) 2.25 (s, 3 H) 2.73 - 2.88 (m, 1 H) 3.25 - 3.40 (m, 6 H) 4.01 - 4.33 (m, 2 H) 4.49 - 4.75 (m, 2 H) 5.60 (s, 1 H) 5.68 (d, J=17.68 Hz, 1 H) 6.35 (s, 1 H) 6.49 (d, J=6.82 Hz, 1 H) 6.76 (d, J=8.34 Hz, 1 H) 6.85 (d, J=6.82 Hz, 1 H) 7.11 (s, 1 H) 7.15 - 7.24 (m, 1 H) 7.31 - 7.41 (m, 2 H) 7.51 (d, J=7.58 Hz, 1 H) 7.65 (d, J=8.59 Hz, 2 H); MS (ESI) m/z 631.3 (M+H)⁺分析用ＨＰＬＣ（方法Ｂ）：カラムＡ：１１．７１分、９９％；カラムＢ：１１．１３分、９８％。
（実施例４７）
（２Ｒ，１５Ｓ）−１７−メトキシ−４，１５−ジメチル−２−（１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−７−イルアミノ）−４，１１−ジアザ−トリシクロ［１４．２．２．１^6,10］ヘニコサ−１（１９），６，８，１０（２１），１６（２０），１７−ヘキサエン−３，１２−ジオン

４７Ａ：

４１Ａの調製に用いた手順と同様に、中間体９（１．５ｇ、６．１２ｍｍｏｌ）をトリフェニルホスフィン、イミダゾール、およびヨウ素と反応させ、カラムクロマトグラフィー（０〜２５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、４７Ａ（０．８４ｇ、９７％）が無色の油状物として得られた。¹H NMR (400 MHz, メタノール-d₄) δ ppm 1.13 - 1.41 (m, 3 H) 3.32 - 3.41 (m, 2 H) 3.40 - 3.53 (m, 1 H) 3.77 - 3.90 (m, 3 H) 6.94 - 7.16 (m, 3 H).
４７Ｂ：

４１Ｂの調製に用いた手順と同様に、４７Ａ（１．２３ｇ、３．４６ｍｍｏｌ）をマロン酸ジメチルおよびＮａＨと反応させ、カラムクロマトグラフィー（０〜２２％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、４７Ｂ（１．２４ｇ、３．４５ｍｍｏｌ、１００％の収率）が粘稠の油状物として得られた。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 1.19 (d, J=6.59 Hz, 3 H) 2.05 - 2.13 (m, 1 H) 2.20 (ddd, J=14.06, 8.79, 5.71 Hz, 1 H) 3.11 - 3.20 (m, 2 H) 3.61 (s, 3 H) 3.69 (s, 3 H) 3.73 (s, 3 H) 3.75 (s, 3 H) 6.93 (s, 1 H) 6.96 - 7.05 (m, 2 H). MS (ESI) m/z 359、361 (M+H)⁺。
４７Ｃ：

４１Ｃの調製に用いた手順と同様に、４７Ｂ（１．０５ｇ、２．９２ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ中のＬｉＣｌと反応させ、カラムクロマトグラフィー（０〜２２％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、４７Ｃ（０．８２ｇ、２．７２ｍｍｏｌ、９３％の収率）がわずかに黄色の油状物として得られた。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 1.17 (d, J = 7.24 Hz, 3 H) 1.85 (m, 2 H) 2.13 - 2.24 (m, 2 H) 3.09 - 3.18 (m, 1 H) 3.60 (s, 3 H) 3.76 (s, 3 H) 6.93 (d, J=1.76 Hz, 1 H) 6.97 - 7.04 (m, 2 H). MS (ESI) m/z 285、287 (M+H)⁺。
４７Ｄ：

ＴＨＦ（１ｍＬ）およびＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）中の４７Ｃ（０．３３ｇ、１．０９６ｍｍｏｌ）に、ＬｉＯＨ（４ｍＬ、４．００ｍｍｏｌ）を加えた。反応を終夜室温で撹拌した。有機溶媒を除去し、６ＮのＨＣｌを用いて水層をｐＨ４まで酸性化した。生成物を酢酸エチルで抽出し、有機層を水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を除去して、４７Ｄ（０．２９７ｇ、９２％の収率）が無色の油状物として得られた。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.11 (d, J=7.07 Hz, 3 H) 1.68 - 1.79 (m, 2 H) 2.00 - 2.08 (m, 2 H) 3.02 - 3.10 (m, 1 H) 3.67 - 3.84 (m, 3 H) 6.96 - 7.21 (m, 3 H) 11.94 (s, 1 H); MS (ESI) m/z 287.4 (M+H)⁺。
４７Ｅ：

ジクロロメタン（５ｍｌ）中の４７Ｄ（０．２８ｇ、０．９７５ｍｍｏｌ）、ＨＯＡｔ（０．１３３ｇ、０．９７５ｍｍｏｌ）および１７Ｉ（０．２５３ｇ、１．０７３ｍｍｏｌ）に、Ｎ−メチルモルホリン（０．３２２ｍＬ、２．９３ｍｍｏｌ）を加え、その後、ＥＤＣ（０．３７４ｇ、１．９５０ｍｍｏｌ）最後に加えた。反応を室温で終夜撹拌した。反応を水で反応停止させ、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を１ＮのＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ₃、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、４７Ｅ（０．３３ｇ、６６％の収率）が得られた。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.13 (d, J=7.07 Hz, 3 H) 1.40 (d, J=9.60 Hz, 9 H) 1.73 - 1.92 (m, 2 H) 2.05 - 2.23 (m, 2 H) 2.72 (s, 3 H) 3.02 - 3.17 (m, J=7.33 Hz, 1 H) 3.75 (s, 3 H) 4.31 (s, 2 H) 6.84 (d, J=7.58 Hz, 1 H) 7.05 - 7.16 (m, 3 H) 7.22 (t, J=7.96 Hz, 1 H) 7.35 - 7.56 (m, 2 H) 9.76 (s, 1 H); MS (ESI) m/z 451.2 (M-tBu)⁺。
４７Ｆ：

２９Ｂの調製に用いた手順と同様に、４７Ｅ（０．３２ｇ、０．６３３ｍｍｏｌ）をビス（ネオペンチルグリコラート）ジボロン）、酢酸カリウムおよび（１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）−ジクロロパラジウム（ＩＩ）と反応させた。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（０％〜５０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンおよび調製用ＨＰＬＣ（ＣＨ₃ＣＮ／Ｈ₂Ｏ、０．１％のＴＦＡ）によって精製して、４７Ｆ（０．２１ｇ、７１％）の白色固形物が得られた。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.15 (d, J=6.82 Hz, 3 H) 1.38 (s, 9 H) 1.75 - 1.90 (m, 2 H) 2.04 - 2.25 (m, 2 H) 2.72 (s, 3 H) 3.10 - 3.21 (m, 1 H) 3.74 (s, 3 H) 4.30 (s, 2 H) 6.84 (d, J=7.83 Hz, 1 H) 7.14 (d, J=7.83 Hz, 1 H) 7.22 (t, J=7.83 Hz, 1 H) 7.33 - 7.39 (m, 2 H) 7.39 - 7.55 (m, 2 H) 9.77 (s, 1 H); MS (ESI) m/z 411 (M-tBu)⁺。
４７Ｇ：

１Ｅの調製に用いた手順と同様に、４７Ｆ（０．３ｇ、０．６３８ｍｍｏｌ、中間体３、およびグリオキシル酸一水和物を反応させ、フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、４７Ｇ（０．３６ｇ、８８％の収率）が茶色固形物として得られた。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.14 (d, J=5.05 Hz, 3 H) 1.32 - 1.47 (m, 9 H) 1.76 - 1.90 (m, 2 H) 2.08 - 2.24 (m, 2 H) 2.68 - 2.76 (m, 3 H) 3.37 - 3.49 (m, 1 H) 3.76 (d, J=4.04 Hz, 3 H) 4.27 - 4.33 (m, 2 H) 5.09 (s, 1 H) 6.35 (d, J=6.82 Hz, 1 H) 6.79 - 6.89 (m, 2 H) 7.04 - 7.12 (m, 1 H) 7.15 (dd, J=5.81, 1.26 Hz, 1 H) 7.17 - 7.29 (m, 4 H) 7.33 - 7.40 (m, 1 H) 7.40 - 7.56 (m, 2 H) 9.80 (s, 1 H) 10.91 (d, J=5.56 Hz, 1 H) 12.92 (s, 1 H); MS (ESI) m/z 643.6 (M+H)⁺。
４７Ｈ：

４７Ｇ（０．３８ｇ、０．５９１ｍｍｏｌ）に４ＭのＨＣｌ（１０．３５ｍＬ、４１．４ｍｍｏｌ）を加え、反応を室温で１時間撹拌した。溶媒を除去し、残渣を高真空で終夜乾燥させて、４７Ｈ（０．３２ｇ）が黄色固形物として定量的収率で得られた。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.07 - 1.15 (m, 3 H) 1.55 (s, 3 H) 1.76 - 1.86 (m, 2 H) 2.10 - 2.23 (m, 2 H) 3.04 - 3.16 (m, 1 H) 3.73 (d, J=3.54 Hz, 3 H) 3.96 - 4.06 (m, 2 H) 5.09 (d, J=1.26 Hz, 1 H) 6.33 (d, J=7.07 Hz, 1 H) 6.82 (dd, J=6.95, 5.68 Hz, 1 H) 7.03 - 7.10 (m, 1 H) 7.10 - 7.19 (m, 3 H) 7.19 - 7.24 (m, 2 H) 7.29 (t, J=7.83 Hz, 1 H) 7.35 (d, J=9.35 Hz, 1 H) 7.42 (d, J=7.83 Hz, 1 H) 7.78 (d, J=1.26 Hz, 1 H) 8.93 (s, 1 H) 9.93 (s, 1 H) 10.90 (s, 1 H); MS (ESI) m/z 543.5 (M+H)⁺。
実施例４７

ジクロロメタン（６０ｍＬ）およびＤＭＦ（６ｍＬ）中のＢＯＰ（０．５２２ｇ、１．１７９ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（０．２８８ｇ、２．３５９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＭＦ（６．０ｍＬ）中の４７Ｈ（０．３２ｇ、０．５９０ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．３０９ｍＬ、１．７６９ｍｍｏｌ）の溶液を、シリンジポンプを介して６時間かけて加えた。反応混合物に水および０．５ＮのＨＣｌを加え、１０分間撹拌した。有機層を収集し、水性物をジクロロメタンで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を除去し、残渣を、Ｃ１８ＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘＬｕｎａカラム（３０ｍｍ×１００ｍｍ、５μ）を備えた調製用ＨＰＬＣを用いて精製した。ＵＶ検出器は２２０ｎｍに設定した。分割は勾配方法を用いて行った：１２分間で０〜１００％のＢ；その後、２分間で１００％のＢ、流速４０ｍＬ／分。溶媒Ｂは９０％のアセトニトリル−１０％の水−０．１％のＴＦＡであり、溶媒Ａは１０％のアセトニトリル−９０％の水−０．１％のＴＦＡである。画分を収集して、ジアステレオアイソマーの混合物が得られ、これを、Ｗｈｅｌｋｏ−０１カラムを備えた調製用ＨＰＬＣを用いてさらに分割した。残渣を１：１のＤＭＳＯ：（ＭｅＯＨ／ＥｔＯＨ）に溶かした。分割は以下の均一濃度方法を用いて行った：４０％の１：１のエタノール／メタノール：ヘプタンで４０分間、流速２０ｍＬ／分。第２のピーク（２３．０ｍｇ、１５％の収率）は実施例４７であることが確認された：キラルＨＰＬＣ：１２．４５分の保持時間−分析用キラルＨＰＬＣ、Ｗｈｅｌｋｏ−０１カラム（４．６×２５０ｍｍ、１０μ）；¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.15 (d, J=7.07 Hz, 3 H) 1.70 - 1.84 (m, 1 H) 2.05 (q, J=10.69 Hz, 1 H) 2.16 - 2.29 (m, 2 H) 3.23 - 3.27 (m, 3 H) 3.28 - 3.34 (m, 1 H) 3.41 - 3.47 (m, 3 H) 3.86 (d, J=16.17 Hz, 1 H) 5.17 (d, J=16.17 Hz, 1 H) 5.66 (d, J=8.08 Hz, 1 H) 6.04 (s, 1 H) 6.33 (d, J=7.07 Hz, 1 H) 6.46 (d, J=8.08 Hz, 1 H) 6.62 (d, J=7.33 Hz, 1 H) 6.69 (s, 1 H) 6.77 - 6.88 (m, 2 H) 7.13 (t, J=7.71 Hz, 1 H) 7.19 - 7.30 (m, 3 H) 7.31 - 7.37 (m, 2 H) 9.39 (s, 1 H) 10.87 (d, J=5.31 Hz, 1 H); MS (ESI) m/z 525.5 (M+H)⁺分析用ＨＰＬＣ（方法Ｂ）：カラムＡ：１１．２３分、９８％；カラムＢ：１１．２６分、９９％。
（実施例４８）
（２Ｒ，１５Ｓ）−４，１５，２０−トリメチル−７−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−（１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−７−イルアミノ）−４，１１−ジアザ−トリシクロ［１４．２．２．１^6,10］ヘニコサ−１（１９），６，８，１０（２１），１６（２０），１７−ヘキサエン−３，１２−ジオン

４８Ａ：

４１Ｅの調製に用いた手順と同様に、４１Ｄ（０．２ｇ、０．８００ｍｍｏｌ）、中間体３および２−オキソ酢酸水和物を反応させた。生じた溶液を、ＢＯＰおよびＤＩＥＡを用いて２２Ｂ（０．２４９ｇ、０．８８０ｍｍｏｌ）と反応させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（０〜１０％のジクロロメタン／メタノール）によって精製して、４８Ａ（０．５ｇ、９６％の収率）が茶色半固体として得られた。MS (ESI) m/z 651.7 (M+H)⁺。
４８Ｂ：

ＭｅＯＨ（１ｍＬ）およびＴＨＦ（１ｍＬ）中の４８Ａ（０．６３ｇ、０．９６８ｍｍｏｌ）に、ＬｉＯＨ（４．８４ｍＬ、４．８４ｍｍｏｌ）を加えた。反応を２時間、室温で撹拌した。溶媒を除去し、残渣を１ＮのＨＣｌで酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。粗生成物を、数滴のメタノールを含む少量のクロロホルムに溶かし、１２ｇのシリカゲルカートリッジに装填し、これを０〜１０％のジクロロメタン／メタノールで４０分間の期間にわたって溶出させた。溶媒の蒸発後、４８Ｂ（０．３ｇ、９６％の収率）が黄色固形物として得られた。¹ＨＮＭＲにより回転異性体およびジアステレオマーの混合物が示された；MS (ESI) m/z 637.7 (M+H)⁺。
４８Ｃ：

ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の４８Ｂ（０．３ｇ、０．４７１ｍｍｏｌ）に、窒素下で、Ｐｄ／Ｃ（０．１００ｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）を加えた。フラスコにＮ₂をパージし、脱気した（３×）。その後、Ｈ₂バルーンを系に導入し、パージおよび脱気した（３×）。反応を室温、１ａｔｍの水素ガス下で２時間撹拌した。ＬＣＭＳにより、反応が半分完了したことが示された（ＮＨ−ＯＨが観察された）。１滴の６ＮのＨＣｌを加え、反応を室温で終夜撹拌した。触媒をセライトで濾過し、メタノールで洗浄した。濾液を合わせ、蒸発させて、４８Ｃ（０．２５ｇ、８７％の収率）の黄色固形物が得られた。MS (ESI) m/z 607.7 (M+H)⁺。
（実施例４８）

ジクロロメタン（６０ｍＬ）およびＤＭＦ（６ｍＬ）中のＢＯＰ（０．３６４ｇ、０．８２４ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（０．２０１ｇ、１．６４８ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で、ＤＭＦ（７．０ｍＬ）中の４８Ｃ（０．２５ｇ、０．４１２ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．２１６ｍＬ、１．２３６ｍｍｏｌ）の溶液を、シリンジポンプを介して８時間かけて加えた。反応混合物に０．５ＮのＨＣｌを加え、１０分間撹拌した。有機層を収集し、水性物をジクロロメタンで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥させた。溶媒の蒸発後、粗残渣を、０．２％のＴＦＡを含むＭｅＯＨに溶かし、Ｃ１８ＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘＬｕｎａＡＸＩＡカラム（３０ｍｍ×１００ｃｍ、５ｍ）を備えた調製用ＨＰＬＣによって、ＵＶ検出器を２５４ｎｍに設定して精製した（５回の注入）。分割は勾配方法を用いて行った：１０分間で１０〜８０％のＢ；その後、２分間で８０％のＢ、流速４０ｍＬ／分。溶媒Ｂは９０％のアセトニトリル−１０％の水−０．１％のＴＦＡであり、溶媒Ａは１０％のアセトニトリル−９０％の水−０．１％のＴＦＡである。画分を収集し、異性体を、Ｗｈｅｌｋｏ−０１カラムを備えた調製用ＨＰＬＣを用いてさらに精製した。残渣を１：１のＤＭＳＯ：（ＭｅＯＨ／ＥｔＯＨ）に溶かした。分割は以下の均一濃度方法を用いて行った：３０％の１：１のエタノール／メタノール：ヘプタンで４０分間、流速２０ｍＬ／分。第２のピーク（２９．０ｍｇ、２４％の収率）は実施例４８であることが確認された：キラルＨＰＬＣ：８．７６分の保持時間−分析用キラルＨＰＬＣ、Ｗｈｅｌｋｏ−０１カラム（４．６×２５０ｍｍ、１０μ）、５０％の１：１のエタノール／メタノール：ヘプタンカラム。¹H NMR (400 MHz, メタノール-d₄) δ ppm 1.25 (d, J=6.82 Hz, 3 H) 1.85 - 1.98 (m, 1 H) 2.27 (s, 3 H) 2.31 - 2.50 (m, 3 H) 3.01 - 3.17 (m, 1 H) 3.42 (s, 3 H) 3.65 (d, J=17.18 Hz, 1 H) 3.68 (s, 3 H) 5.00 (d, J=16.67 Hz, 1 H) 5.59 (s, 1 H) 6.18 (s, 1 H) 6.29 (d, J=1.77 Hz, 1 H) 6.53 (d, J=7.07 Hz, 1 H) 6.81 (dd, J=8.08, 1.77 Hz, 1 H) 6.89 (d, J=6.82 Hz, 1 H) 7.07 (s, 1 H) 7.13 (d, J=8.08 Hz, 1 H) 7.21 (dd, J=8.59, 2.53 Hz, 1 H) 7.33 - 7.43 (m, 3 H) 7.51 (d, J=1.77 Hz, 1 H) 7.59 (dd, J=7.96, 1.39 Hz, 1 H); MS (ESI) m/z 589.7 (M+H)⁺分析用ＨＰＬＣ（方法Ｂ）：カラムＡ：１１．４１分、９８％；カラムＢ：１１．２０分、９９％。
（実施例４９）
（２Ｒ，１５Ｓ）−４，１５，２０−トリメチル−２−（１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−７−イルアミノ）−７−トリフルオロメトキシ−４，１１−ジアザ−トリシクロ［１４．２．２．１^6,10］ヘニコサ−１（１９），６，８，１０（２１），１６（２０），１７−ヘキサエン−３，１２−ジオン

４９Ａ：

４１Ｅの調製に用いた手順と同様に、４１Ｄ（０．１６ｇ、０．６４０ｍｍｏｌ）、中間体３および２−オキソ酢酸水和物の混合物を反応させた。生じた溶液を、ＢＯＰおよびＤＩＥＡを用いて４２Ｄ（９８ｍｇ、０．３４２ｍｍｏｌ）と反応させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（０〜１０％のジクロロメタン／メタノール）によって精製して、４９Ａが定量的収率で茶色固形物として得られた。１ＨＮＭＲにより回転異性体およびジアステレオマーの混合物が示される。MS (ESI) m/z 655.6 (M+H)⁺。
４９Ｂ：

ＭｅＯＨ（１ｍＬ）およびＴＨＦ（１．０００ｍＬ）中の４９Ａ（０．４９ｇ、０．７４９ｍｍｏｌ）に、ＬｉＯＨ（４ｍＬ、１Ｎ、４．００ｍｍｏｌ）を加えた。反応を２時間、室温で撹拌した。溶媒を除去し、残渣を１ＮのＨＣｌで酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。粗生成物を、数滴のメタノールを含む少量のクロロホルムに溶かし、１２ｇのシリカゲルカートリッジに装填し、これを０〜１０％のジクロロメタン／メタノールで４０分間の期間にわたって溶出させた。溶媒の蒸発後、４９Ｂ（０．３１ｇ、６５％の収率）が黄色固形物として得られた。¹ＨＮＭＲにより回転異性体およびジアステレオマーの混合物が示される；MS (ESI) m/z 641.6 (M+H)⁺。
４９Ｃ：

ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の４９Ｂ（０．３１ｇ、０．４８４ｍｍｏｌ）に、窒素下で、Ｐｄ／Ｃ（０．１ｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）を加えた。フラスコにＮ₂をパージし、脱気した（３×）。その後、Ｈ₂バルーンを系に導入し、パージおよび脱気した（３×）。１滴の６ＮのＨＣｌを加え、反応を室温で５時間撹拌した。触媒をセライトで濾過し、メタノールで洗浄した。濾液を合わせ、蒸発させて、４９Ｃ（０．２６ｇ、８８％の収率）が白色固形物として得られた。MS (ESI) m/z 611.6 (M+H)⁺。
実施例４９

ジクロロメタン（６０ｍｌ）およびＤＭＦ（６ｍＬ）中のＢＯＰ（０．３７７ｇ、０．８５２ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（０．２０８ｇ、１．７０３ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で、ＤＭＦ（７．０ｍＬ）中の４９Ｃ（０．２６ｇ、０．４２６ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．２２３ｍｌ、１．２７７ｍｍｏｌ）の溶液を、シリンジポンプを介して９時間かけて加えた。反応混合物に０．５ＮのＨＣｌ（３０ｍＬ）を加え、１０分間撹拌した。有機層を収集し、水性物をジクロロメタンで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒の蒸発後、粗残渣を、０．２％のＴＦＡを含むＭｅＯＨに溶かし、Ｃ１８ＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘＬｕｎａＡＸＩＡカラム（３０ｍｍ×１００ｍｍ、５μ）を備えた調製用ＨＰＬＣによって、ＵＶ検出器を２５４ｎｍに設定して精製した（３回の注入）。分割は勾配方法を用いて行った：１０分間で１０〜９０％のＢ；その後、２分間で９０％のＢ、流速４０ｍＬ／分。溶媒Ｂは９０％のアセトニトリル−１０％の水−０．１％のＴＦＡであり、溶媒Ａは１０％のアセトニトリル−９０％の水−０．１％のＴＦＡである。画分を収集し、異性体を、Ｗｈｅｌｋｏ−０１カラムを備えた調製用ＨＰＬＣを用いてさらに精製した。残渣を１：１４のＤＭＳＯ：（ＭｅＯＨ／ＥｔＯＨ）に溶かした。分割は以下の均一濃度方法を用いて行った：６０％の１：１のエタノール／メタノール：ヘプタンで４０分間、流速２０ｍＬ／分。第２のピーク（４８ｍｇ、３８％の収率）は実施例４９であることが確認された：キラルＨＰＬＣ：８．８６分の保持時間−分析用キラルＨＰＬＣ、Ｗｈｅｌｋｏ−０１カラム（４．６×２５０ｍｍ、１０μ）、６０％の１：１のエタノール／メタノール：ヘプタンカラム。¹H NMR (400 MHz, メタノール-d₄) δ ppm 1.23 (d, J=7.07 Hz, 3 H) 1.83 - 1.95 (m, 1 H) 2.26 (s, 3 H) 2.30 - 2.48 (m, 3 H) 3.00 - 3.11 (m, 1 H) 3.41 (s, 3 H) 3.87 (d, J=16.93 Hz, 1 H) 5.43 (d, J=16.93 Hz, 1 H) 5.64 (s, 1 H) 5.99 (d, J=2.53 Hz, 1 H) 6.54 (d, J=7.07 Hz, 1 H) 6.78 (dd, J=8.59, 2.53 Hz, 1 H) 6.90 (d, J=7.07 Hz, 1 H) 7.09 (d, J=1.52 Hz, 1 H) 7.15 (dd, J=8.72, 1.64 Hz, 1 H) 7.22 (dd, J=8.59, 2.53 Hz, 1 H) 7.35 - 7.43 (m, 3 H) 7.59 (dd, J=7.96, 1.89 Hz, 1 H); MS (ESI) m/z 593.6 (M+H)⁺分析用ＨＰＬＣ（方法Ａ）：カラムＡ：１１．９６分、９９％；カラムＢ：１２．１７分、９９％。
（実施例５０）
（２Ｒ，１５Ｓ）−７−ジフルオロメトキシ−４，１５，２０−トリメチル−２−（１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−７−イルアミノ）−４，１１−ジアザ−トリシクロ［１４．２．２．１^6,10］ヘニコサ−１（１９），６，８，１０（２１），１６（２０），１７−ヘキサエン−３，１２−ジオン

５０Ａ：

中間体１５（０．７７ｇ、２．３１７ｍｍｏｌ）に、ジオキサン中の４．０ＮのＨＣｌ（８．６９ｍＬ、３４．８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１５．０時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳにより、クリーンな反応が示された。溶媒を濃縮して、５０Ａ（６００ｍｇ、２．２３３ｍｍｏｌ、９６％の収率）が白色固形物として得られた。¹H NMR (400 MHz, メタノール-d₄) δ ppm 2.79 (s, 3 H) 4.37 (s, 2 H) 7.22 (t, J_HF = 72 Hz,1 H) 7.40 (s, 1 H) 7.54 (d, J=9.23 Hz, 1 H) 8.43 (dd, J=9.23, 3.08 Hz, 1 H) 8.53 (d, J=3.08 Hz, 1 H). ¹⁹F NMR: -85.50 ppm; MS (ESI) m/z 233 (M+H)⁺。
５０Ｂ：

４１Ｅの調製に用いた手順と同様に、４１Ｄ（０．１６ｇ、０．６４０ｍｍｏｌ）、中間体３（１００ｍｇ、０．３４２ｍｍｏｌ）および２−オキソ酢酸水和物の混合物を反応させた。生じた溶液を、ＢＯＰおよびＤＩＥＡを用いて５０Ａ（０．１８９ｇ、０．７０４ｍｍｏｌ）と反応させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（０〜１０％のジクロロメタン／メタノール）によって精製して、５０Ｂ（０．３４ｇ、８３％の収率）が黄色固形物として得られた。¹ＨＮＭＲにより回転異性体およびジアステレオマーの混合物が示される；MS (ESI) m/z 637.6 (M+H)⁺。
５０Ｃ：

ＭｅＯＨ（１ｍＬ）およびＴＨＦ（１．０００ｍＬ）中の５０Ｂ（０．３４ｇ、０．５３４ｍｍｏｌ）に、ＬｉＯＨ（４ｍＬ、４．００ｍｍｏｌ）を加えた。反応を２時間、室温で撹拌した。溶媒を除去し、残渣を１ＮのＨＣｌで酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。粗生成物を、数滴のメタノールを含む少量のクロロホルムに溶かし、１２ｇのシリカゲルカートリッジに装填し、これを０〜１０％のジクロロメタン／メタノールで４０分間の期間にわたって溶出させた。溶媒の蒸発後、５０Ｃ（０．２５ｇ、７５％の収率）が黄色固形物として得られた。¹ＨＮＭＲにより回転異性体およびジアステレオマーの混合物が示される。MS (ESI) m/z 623.6 (M+H)⁺。
５０Ｄ：

ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の５０Ｃ（０．２５ｇ、０．４０２ｍｍｏｌ）に、窒素下で、Ｐｄ／Ｃ（０．１ｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）を加えた。フラスコにＮ₂をパージし、脱気した（３×）。その後、Ｈ₂バルーンを系に導入し、パージおよび脱気した（３×）。１滴の６ＮのＨＣｌを加え、反応を室温で５時間撹拌した。触媒をセライトで濾過し、メタノールで洗浄した。濾液を合わせ、蒸発させて、５０Ｄ（０．２２ｇ、９２％の収率）がオフホワイト色固形物として得られた。MS (ESI) m/z 593.6 (M+H)⁺。
実施例５０

ジクロロメタン（６０ｍＬ）およびＤＭＦ（６ｍＬ）中のＢＯＰ（０．３２８ｇ、０．７４２ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（０．１８１ｇ、１．４８５ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で、ＤＭＦ（７．０ｍＬ）中の５０Ｄ（０．２２ｇ、０．３７１ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．１９５ｍｌ、１．１１４ｍｍｏｌ）の溶液を、シリンジポンプを介して５時間かけて加えた。反応混合物に０．５ＮのＨＣｌ（３０ｍＬ）を加え、１０分間撹拌した。有機層を収集し、水性物をジクロロメタンで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒の蒸発後、粗残渣を、０．２％のＴＦＡを含むＭｅＯＨに溶かし、Ｃ１８ＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘＬｕｎａＡＸＩＡカラム（３０ｍｍ×１００ｍｍ、５μ）を備えた調製用ＨＰＬＣによって、ＵＶ検出器を２５４ｎｍに設定して精製した（４回の注入）。分割は勾配方法を用いて行った：１０分間で１０〜９０％のＢ；その後、２分間で９０％のＢ、流速４０ｍＬ／分。溶媒Ｂは９０％のアセトニトリル−１０％の水−０．１％のＴＦＡであり、溶媒Ａは１０％のアセトニトリル−９０％の水−０．１％のＴＦＡである。画分を収集し、異性体を、Ｗｈｅｌｋｏ−０１カラムを備えた調製用ＨＰＬＣを用いてさらに精製した。残渣を１：１４のＤＭＳＯ：（ＭｅＯＨ／ＥｔＯＨ）に溶かした。分割は以下の均一濃度方法を用いて行った：６０％の１：１のエタノール／メタノール：ヘプタンで４０分間、流速２０ｍＬ／分。第２のピーク（６４．０ｍｇ、６０％の収率）は実施例５０であることが確認された：キラルＨＰＬＣ：１０．１１分の保持時間−分析用キラルＨＰＬＣ、Ｗｈｅｌｋｏ−０１カラム（４．６×２５０ｍｍ、１０μ）、６０％の１：１のエタノール／メタノール：ヘプタンカラム。¹H NMR (400 MHz, メタノール-d₄) δ ppm 1.22 (d, J=6.82 Hz, 3 H) 1.81 - 1.95 (m, 1 H) 2.25 (s, 3 H) 2.28 - 2.45 (m, 3 H) 3.06 (d, J=6.82 Hz, 1 H) 3.40 (s, 3 H) 3.86 (d, J=17.18 Hz, 2 H) 5.38 (d, J=16.93 Hz, 1 H) 5.64 (s, 1 H) 5.89 (d, J=2.27 Hz, 1 H) 6.53 (d, J=7.07 Hz, 1 H) 6.70 - 6.79 (m, 2 H) 6.90 (d, J=7.07 Hz, 1 H) 7.02 (d, J=8.59 Hz, 1 H) 7.10 (d, J=1.26 Hz, 1 H) 7.22 (dd, J=8.72, 2.40 Hz, 1 H) 7.34 - 7.43 (m, 3 H) 7.59 (dd, J=7.96, 1.64 Hz, 1 H); MS (ESI) m/z 575.6 (M+H)⁺分析用ＨＰＬＣ（方法Ｂ）：カラムＡ：１１．４８分、９９％；カラムＢ：１１．４５分、９７％。
（実施例５１）
（２Ｒ，１５Ｓ）−２−（６−フルオロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルアミノ）−４，１５，２０−トリメチル−７−トリフルオロメトキシ−４，１１−ジアザ−トリシクロ［１４．２．２．１^6,10］ヘニコサ−１（１９），６，８，１０（２１），１６（２０），１７−ヘキサエン−３，１２−ジオン

５１Ａ：

４１Ｅの調製に用いた手順と同様に、４１Ｄ（０．１６ｇ、０．６４０ｍｍｏｌ）、中間体７および２−オキソ酢酸水和物の混合物を反応させた。生じた溶液を、ＢＯＰおよびＤＩＥＡを用いて４２Ｄと反応させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（０〜１０％のジクロロメタン／メタノール）によって精製して、５１Ａが定量的収率で茶色固形物として得られた。¹ＨＮＭＲにより回転異性体およびジアステレオマーの混合物が示される。MS (ESI) m/z 661.6 (M+H)⁺。
５１Ｂ：

ＭｅＯＨ（１ｍＬ）およびＴＨＦ（２ｍＬ）中の５１Ａ（０．５ｇ、０．７５７ｍｍｏｌ）に、ＬｉＯＨ（５ｍＬ、５．００ｍｍｏｌ）を加えた。反応を２時間、室温で撹拌した。溶媒を除去し、残渣を１ＮのＨＣｌで酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。粗生成物を、数滴のメタノールを含む少量のクロロホルムに溶かし、１２ｇのシリカゲルカートリッジに装填し、これを０〜１０％のジクロロメタン／メタノールで４０分間の期間にわたって溶出させた。溶媒の蒸発後、５１Ｂ（０．３４ｇ、７０％の収率）が黄色固形物として得られた。¹ＨＮＭＲにより回転異性体およびジアステレオマーの混合物が示される。MS (ESI) m/z 647.6 (M+H)⁺。
５１Ｃ：

ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の５１Ｂ（０．３４ｇ、０．５２６ｍｍｏｌ）に、窒素下で、Ｐｄ／Ｃ（０．１ｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）を加えた。フラスコにＮ₂をパージし、脱気した（３×）。その後、Ｈ₂バルーンを系に導入し、パージおよび脱気した（３×）。１滴の６ＮのＨＣｌを加え、反応を室温で５時間撹拌した。触媒をセライト（登録商標）で濾過し、メタノールで洗浄した。濾液を合わせ、蒸発させて、５１Ｃ（０．１９ｇ、５９％の収率）が白色固形物として得られた。MS (ESI) m/z 617.6 (M+H)⁺。
実施例５１

ジクロロメタン（６０ｍＬ）およびＤＭＦ（６ｍＬ）中のＢＯＰ（０．２７３ｇ、０．６１６ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（０．１５１ｇ、１．２３３ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で、ＤＭＦ（５．０ｍＬ）中の５１Ｃ（０．１９ｇ、０．３０８ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．１６１ｍＬ、０．９２４ｍｍｏｌ）の溶液を、シリンジポンプを介して５．５時間かけて加えた。反応混合物に０．５ＮのＨＣｌ（３０ｍＬ）を加え、１０分間撹拌した。有機層を収集し、水性物をジクロロメタンで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒の蒸発後、粗残渣を９０％のアセトニトリル−１０％の水−０．１％のＴＦＡに溶かし、Ｃ１８ＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘＬｕｎａカラム（３０ｍｍ×１００ｍｍ、５μ）を備えた調製用ＨＰＬＣによって、ＵＶ検出器を２５４ｎｍに設定して精製した（３回の注入）。分割は勾配方法を用いて行った：１０分間で２０〜８０％のＢ；その後、２分間で８０％のＢ、流速４０ｍＬ／分。溶媒Ｂは９０％のアセトニトリル−１０％の水−０．１％のＴＦＡであり、溶媒Ａは１０％のアセトニトリル−９０％の水−０．１％のＴＦＡである。画分を収集し、異性体を、Ｗｈｅｌｋｏ−０１カラムを備えた調製用ＨＰＬＣを用いてさらに精製した。残渣をＭｅＯＨ／ＥｔＯＨに溶かした。分割は以下の均一濃度方法を用いて行った：６０％の１：１のエタノール／メタノール：ヘプタンで４０分間、流速２０ｍＬ／分。第２のピーク（４７ｍｇ、５１％の収率）は実施例５１であることが確認された：キラルＨＰＬＣ：１０．４５分の保持時間−分析用キラルＨＰＬＣ、Ｗｈｅｌｋｏ−０１カラム（４．６×２５０ｍｍ、１０μ）、６０％の１：１のエタノール／メタノール：ヘプタンカラム。¹H NMR (400 MHz, メタノール-d₄) δ ppm 1.22 (d, J=6.82 Hz, 3 H) 1.81 - 1.96 (m, 1 H) 2.23 (s, 3 H) 2.27 - 2.48 (m, 3 H) 2.96 - 3.11 (m, 1 H) 3.87 (d, J=16.93 Hz, 1 H) 4.15 - 4.33 (m, 2 H) 5.42 (d, J=17.18 Hz, 1 H) 5.66 (s, 1 H) 5.96 (d, J=2.53 Hz, 1 H) 6.77 (dd, J=8.72, 2.40 Hz, 1 H) 6.98 (s, 1 H) 7.06 - 7.21 (m, 3 H) 7.38 (d, J=7.83 Hz, 1 H) 7.60 (dd, J=7.96, 1.64 Hz, 1 H) 9.69 (s, 1 H); ¹⁹F NMR (376 MHz, 溶媒) δ ppm -129.94 (該当なし, 1 F) -59.61 (s, 3 F); MS (ESI) m/z 599.6 (M+H)⁺分析用ＨＰＬＣ（方法Ｂ）：カラムＡ：１２．１５分、９９％；カラムＢ：１２．２０分、９９％。
（実施例５２）
（２Ｒ，１５Ｓ）−７−ジフルオロメトキシ−２−（６−フルオロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルアミノ）−４，１５，２０−トリメチル−４，１１−ジアザ−トリシクロ［１４．２．２．１^6,10］ヘニコサ−１（１９），６，８，１０（２１），１６（２０），１７−ヘキサエン−３，１２−ジオン

５２Ａ：

４１Ｅの調製に用いた手順と同様に、４２Ｃ（１３０ｍｇ、０．３９９ｍｍｏｌ）、中間体７および２−オキソ酢酸水和物の混合物を反応させた。生じた溶液を、ＢＯＰおよびＤＩＥＡを用いて５０Ａと反応させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（０〜１０％のジクロロメタン／メタノール）によって精製して、５２Ａの茶色固形物が定量的収率で得られた。MS (ESI) m/z 719 (M+H)⁺。
５２Ｂ：

ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の５２Ａ（０．２６ｇ、０．３６２ｍｍｏｌ）に、窒素下で、Ｐｄ／Ｃ（０．１ｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）を加えた。フラスコにＮ₂をパージし、脱気した（３×）。その後、Ｈ₂バルーンを系に導入し、パージおよび脱気した（３×）。１滴の６ＮのＨＣｌを加え、反応を室温で終夜撹拌した。ＬＣＭＳによりメチルエステル誘導体が生成物として示された。触媒をセライト（登録商標）で濾過し、メタノールで洗浄した。濾液を合わせ、蒸発させて、５２Ｂ（０．１９ｇ、８６％の収率）が白色固形物として得られた。MS (ESI) m/z 613.6 (M+H)⁺。
５２Ｃ：

ＭｅＯＨ（１．５ｍＬ）およびＴＨＦ（２．５ｍＬ）中の５２Ｂ（０．１９ｇ、０．３１０ｍｍｏｌ）に、ＬｉＯＨ（５ｍＬ、５．００ｍｍｏｌ）を加えた。反応を２時間、室温で撹拌した。溶媒を除去し、残渣を１ＮのＨＣｌで酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶液を濾過し、乾燥させて、５２Ｃ（０．１７ｇ、９２％の収率）が黄色固形物として得られた。MS (ESI) m/z 599.6 (M+H)⁺。
実施例５２

ジクロロメタン（６０ｍｌ）およびＤＭＦ（６ｍＬ）中のＢＯＰ（０．２５１ｇ、０．５６８ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（０．１３９ｇ、１．１３６ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で、ＤＭＦ（４．０ｍＬ）中の５２Ｃ（０．１７ｇ、０．２８４ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．１４９ｍＬ、０．８５２ｍｍｏｌ）の溶液を、シリンジポンプを介して１０時間かけて加えた。反応混合物に０．５ＮのＨＣｌ（３０ｍＬ）を加え、１０分間撹拌した。有機層を収集し、水性物をジクロロメタンで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒の蒸発後、粗残渣を、０．２％のＴＦＡを含むＭｅＯＨに溶かし、Ｃ１８ＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘＬｕｎａＡＸＩＡカラム（３０ｍｍ×１００ｍｍ、５μ）を備えた調製用ＨＰＬＣによって、ＵＶ検出器を２５４ｎｍに設定して精製した（３回の注入）。分割は勾配方法を用いて行った：１０分間で２０〜８０％のＢ；その後、２分間で８０％のＢ、流速４０ｍＬ／分。溶媒Ｂは９０％のアセトニトリル−１０％の水−０．１％のＴＦＡであり、溶媒Ａは１０％のアセトニトリル−９０％の水−０．１％のＴＦＡである。画分を収集し、異性体を、Ｗｈｅｌｋｏ−０１カラムを備えた調製用ＨＰＬＣを用いてさらに精製および分割した。残渣を１：２のＤＭＳＯ：（ＭｅＯＨ／ＥｔＯＨ）に溶かした。分割は以下の均一濃度方法を用いて行った：６０％の１：１のエタノール／メタノール：ヘプタンで４０分間、流速２０ｍＬ／分。第２のピーク（２９．０ｍｇ、３５％の収率）は実施例５２であることが確認された：キラルＨＰＬＣ：１２．５３分の保持時間−分析用キラルＨＰＬＣ、Ｗｈｅｌｋｏ−０１カラム（４．６×２５０ｍｍ、１０μ）、６０％の１：１のエタノール／メタノール：ヘプタンカラム。¹H NMR (400 MHz, メタノール-d₄) δ ppm 1.16 (d, J=7.07 Hz, 3 H) 1.81 (dd, J=14.65, 7.07 Hz, 1 H) 2.17 (s, 3 H) 2.20 - 2.40 (m, 3 H) 2.90 - 3.04 (m, 1 H) 3.31 (s, 3 H) 3.80 (d, J=16.93 Hz, 1 H) 4.20 (d, J=3.54 Hz, 2 H) 5.32 (d, J=17.18 Hz, 1 H) 5.61 (s, 1 H) 5.76 - 5.83 (m, 1 H) 6.49 - 6.74 (m, 2 H) 6.86 - 7.00 (m, 2 H) 7.01 - 7.16 (m, 2 H) 7.32 (d, J=8.08 Hz, 1 H) 7.53 (dd, J=7.83, 1.77 Hz, 1 H); ¹⁹F NMR (376 MHz, メタノール-d₄) δ ppm -131.19 (1 F) -83.56 ( 2 F); MS (ESI) m/z 581.5 (M+H)⁺分析用ＨＰＬＣ（方法Ｂ）：カラムＡ：１１．６２分、９８％；カラムＢ：１１．４８分、９８％。
（実施例５３）
（２Ｒ，１５Ｓ）−７−ブロモ−４，１５，２０−トリメチル−２−（１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−７−イルアミノ）−４，１１−ジアザ−トリシクロ［１４．２．２．１^6,10］ヘニコサ−１（１９），６，８，１０（２１），１６（２０），１７−ヘキサエン−３，１２−ジオン

５３Ａ：

中間体１８（０．３４ｇ、０．９８５ｍｍｏｌ）に、ジオキサン中の４ＭのＨＣｌ（２．５ｍＬ、１０．００ｍｍｏｌ）を加えた。反応を室温で終夜撹拌した。溶媒を除去し、残渣を真空下で乾燥させて、５３Ａ（０．２６ｇ、９４％の収率）が白色固形物として得られた。¹H NMR (400 MHz, メタノール-d₄) δ ppm 2.85 (s, 3 H) 4.50 (s, 2 H) 8.02 (d, J=8.84 Hz, 1 H) 8.23 (dd, J=8.84, 2.78 Hz, 1 H) 8.52 (d, J=2.53 Hz, 1 H); MS (ESI) m/z 245.3、247.2 (M+H)⁺。
５３Ｂ：

４１Ｅの調製に用いた手順と同様に、４１Ｄ（０．１７ｇ、０．６８０ｍｍｏｌ）、中間体３および２−オキソ酢酸水和物の混合物を反応させた。生じた溶液を、ＢＯＰおよびＤＩＥＡを用いて５３Ａ（０．１９１ｇ、０．６８０ｍｍｏｌ）と反応させた。粗生成物を調製用ＨＰＬＣによって精製して、５３Ｂが定量的収率で茶色固形物として得られた。¹H NMR (400 MHz, メタノール-d₄) δ ppm 0.93 - 1.27 (m, 3 H) 1.56 - 1.73 (m, 1 H) 1.84 - 2.00 (m, 1 H) 2.01 - 2.15 (m, J=21.22 Hz, 2 H) 2.16 - 2.27 (m, 1 H) 2.31 (d, J=2.53 Hz, 2 H) 2.68 - 2.84 (m, 1 H) 3.03 - 3.24 (m, 3 H) 3.53 - 3.61 (m, 3 H) 4.47 - 4.72 (m, 1 H) 4.97 - 5.28 (m, 1 H) 5.62 (d, J=26.53 Hz, 1 H) 6.48 - 6.63 (m, 1 H) 6.88 - 7.00 (m, 1 H) 7.09 - 7.32 (m, 3 H) 7.33 - 7.50 (m, 3 H) 7.64 - 7.90 (m, 2 H) 7.99 (dd, J=8.46, 2.65 Hz, 1 H); MS (ESI) m/z 649.6、651.6 (M+H)⁺。
５３Ｃ：

ＭｅＯＨ（３ｍＬ）およびＴＨＦ（４ｍＬ）中の５３Ｂ（０．５ｇ、０．７７０ｍｍｏｌ）に、ＬｉＯＨ（５ｍＬ、５．００ｍｍｏｌ）を加えた。反応を２時間、室温で撹拌した。溶媒を除去し、残渣を１ＮのＨＣｌで酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。粗生成物を、数滴のメタノールを含む少量のクロロホルムに溶かし、１２ｇのシリカゲルカートリッジに装填し、これを０〜１０％のジクロロメタン／メタノールで４０分間の期間にわたって溶出させた。溶媒の蒸発後、５３Ｃ（０．３ｇ、６１％の収率）が黄色固形物として得られた。MS (ESI) m/z 635.5、637.5 (M+H)⁺。
５３Ｄ：

シンチレーションバイアル中のメタノール（３ｍＬ）およびＥｔＯＨ（７ｍＬ）中の５３Ｃ（０．３ｇ、０．４７２ｍｍｏｌ）の溶液に、亜鉛（粉末）（０．６１７ｇ、９．４４ｍｍｏｌ）および塩化アンモニウム（０．５０５ｇ、９．４４ｍｍｏｌ）を加えた。生じた混合物を激しく終夜室温で撹拌した。溶媒を除去した。酢酸エチルおよび水を加え、１ＮのＨＣｌを加えてｐＨ３に調節した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を除去して、５３Ｄ（０．２２ｇ、７７％の収率）が黄色固形物として得られた。
実施例５３

ジクロロメタン（６０ｍｌ）およびＤＭＦ（６ｍＬ）中のＢＯＰ（０．３２１ｇ、０．７２７ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（０．１７８ｇ、１．４５３ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で、ＤＭＦ（５．０ｍＬ）中の５３Ｄ（０．２２ｇ、０．３６３ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．１９０ｍＬ、１．０９０ｍｍｏｌ）の溶液を、シリンジポンプを介して９時間かけて加えた。反応混合物に０．５ＮのＨＣｌ（３０ｍＬ）を加え、１０分間撹拌した。有機層を収集し、水性物をジクロロメタンで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒の蒸発後、粗残渣を９０％のアセトニトリル−１０％の水−０．１％のＴＦＡに溶かし、Ｃ１８ＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘＬｕｎａカラム（３０ｍｍ×１００ｍｍ、５μ）を備えた調製用ＨＰＬＣによって、ＵＶ検出器を２５４ｎｍに設定して精製した（３回の注入）。分割は勾配方法を用いて行った：１０分間で１０〜９０％のＢ；その後、２分間で９０％のＢ、流速４０ｍＬ／分。溶媒Ｂは９０％のアセトニトリル−１０％の水−０．１％のＴＦＡであり、溶媒Ａは１０％のアセトニトリル−９０％の水−０．１％のＴＦＡである。画分を収集し、異性体を、Ｗｈｅｌｋｏ−０１カラムを備えた調製用ＨＰＬＣを用いてさらに精製した。残渣をＭｅＯＨ／ＥｔＯＨに溶かした。分割は以下の均一濃度方法を用いて行った：８０％の１：１のエタノール／メタノール：ヘプタンで４０分間、流速２０ｍＬ／分。第２のピーク（４６．０ｍｇ、４３％の収率）は実施例５３であることが確認された：キラルＨＰＬＣ：１２．８２分の保持時間−分析用キラルＨＰＬＣ、Ｗｈｅｌｋｏ−０１カラム（４．６×２５０ｍｍ、１０μ）、８０％の１：１のエタノール／メタノール：ヘプタンカラム。¹H NMR (400 MHz, メタノール-d₄) δ ppm 1.17 (d, J=6.82 Hz, 3 H) 1.75 - 1.87 (m, 1 H) 2.18 (s, 3 H) 2.21 - 2.41 (m, 3 H) 2.92 - 3.03 (m, 1 H) 3.30 - 3.38 (m, 3 H) 3.75 (d, J=16.93 Hz, 1 H) 5.29 (d, J=16.93 Hz, 1 H) 5.57 (s, 1 H) 5.84 (d, J=2.53 Hz, 1 H) 6.47 (d, J=7.07 Hz, 1 H) 6.56 (dd, J=8.34, 2.27 Hz, 1 H) 6.83 (d, J=6.82 Hz, 1 H) 7.03 (s, 1 H) 7.16 (dd, J=8.59, 2.53 Hz, 1 H) 7.28 - 7.41 (m, 4 H) 7.49 - 7.58 (m, 1 H) 9.56 (s, 1 H); MS (ESI) m/z 587.5、589.5 (M+H)⁺分析用ＨＰＬＣ（方法Ｂ）：カラムＡ：１１．９５分、９９％；カラムＢ：１１．８６分、９８％。
（実施例５４）
（２Ｒ，５Ｒ，１５Ｓ）−５，１５，２０−トリメチル−２−（１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−７−イルアミノ）−４，１１−ジアザ−トリシクロ［１４．２．２．１^6,10］ヘニコサ−１（１９），６，８，１０（２１），１６（２０），１７−ヘキサエン−３，１２−ジオン

５４Ａ：

４１Ｅの調製に用いた手順と同様に、４１Ｄ（０．１６ｇ、０．６４０ｍｍｏｌ）、中間体３（１００ｍｇ、０．３４２ｍｍｏｌ）および２−オキソ酢酸水和物の混合物を反応させた。生じた溶液を、ＢＯＰおよびＤＩＥＡを用いて塩酸（Ｒ）−１−（３−ニトロフェニル）エタンアミンと反応させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（０〜１０％のジクロロメタン／メタノール）によって精製して、５４Ａが定量的収率で茶色固形物として得られた。¹ＨＮＭＲにより回転異性体およびジアステレオマーの混合物が示された；MS (ESI) m/z 571.6 (M+H)⁺。
５４Ｂ：

ＭｅＯＨ（１ｍＬ）およびＴＨＦ（２．０００ｍＬ）中の５４Ａ（０．４５ｇ、０．７８９ｍｍｏｌ）に、ＬｉＯＨ（５ｍＬ、５．００ｍｍｏｌ）を加えた。反応を２時間、室温で撹拌した。溶媒を除去し、残渣を１ＮのＨＣｌで酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。粗生成物を、数滴のメタノールを含む少量のクロロホルムに溶かし、１２ｇのシリカゲルカートリッジに装填し、これを０〜１０％のジクロロメタン／メタノールで４０分間の期間にわたって溶出させた。溶媒の蒸発後、黄色固形物として、５４Ｂ（０．３５ｇ、８５％の収率）を得た。¹ＨＮＭＲにより回転異性体およびジアステレオマーの混合物が示された。MS (ESI) m/z 557.6 (M+H)⁺。
５４Ｃ：

ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の５４Ｂ（０．３５ｇ、０．６２９ｍｍｏｌ）に、窒素下で、Ｐｄ／Ｃ（０．１ｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）を加えた。フラスコにＮ₂をパージし、脱気した（３×）。その後、Ｈ₂バルーンを系に導入し、パージおよび脱気した（３×）。１滴の６ＮのＨＣｌを加え、反応を室温で５時間撹拌した。触媒をセライトで濾過し、メタノールで洗浄した。濾液を合わせ、蒸発させて、５４Ｃ（０．２６ｇ、７８％の収率）が薄茶色固形物として得られた。MS (ESI) m/z 527.6 (M+H)⁺。
実施例５４

ジクロロメタン（６０ｍｌ）およびＤＭＦ（６ｍＬ）中のＢＯＰ（０．４３２ｇ、０．９７６ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（０．２３８ｇ、１．９５２ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で、ＤＭＦ（５．０ｍＬ）中の５４Ｃ（０．２５７ｇ、０．４８８ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．２５６ｍｌ、１．４６４ｍｍｏｌ）の溶液を、シリンジポンプを介して９時間かけて加えた。反応混合物に０．５ＮのＨＣｌ（３０ｍＬ）を加え、１０分間撹拌した。有機層を収集し、水性物をジクロロメタンで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒の蒸発後、粗残渣を９０％のアセトニトリル−１０％の水−０．１％のＴＦＡに溶かし、Ｃ１８ＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘＬｕｎａカラム（３０ｍｍ×１００ｍｍ、５μ）を備えた調製用ＨＰＬＣによって、ＵＶ検出器を２５４ｎｍに設定して精製した（４回の注入）。分割は勾配方法を用いて行った：１０分間で１０〜９０％のＢ；その後、２分間で９０％のＢ、流速４０ｍＬ／分。溶媒Ｂは９０％のアセトニトリル−１０％の水−０．１％のＴＦＡであり、溶媒Ａは１０％のアセトニトリル−９０％の水−０．１％のＴＦＡである。画分を収集し、異性体を、ＣｈｉｒａｌｐａｋＡＤカラムを備えた調製用ＨＰＬＣを用いてさらに精製および分割した。残渣をエタノールに溶かした。分割は以下の均一濃度方法を用いて行った：０．１％ＤＥＡを含む６０％のＥｔＯＨ／ヘプタンで４０分間、流速２０ｍＬ／分。第２のピーク（５１ｍｇ、４１％の収率）は実施例５４であることが確認された：キラルＨＰＬＣ：１３．０６分の保持時間−分析用キラルＨＰＬＣ、ＣｈｉｒａｋｐａｋＡＤ（４．６×２５０ｍｍ、１０μ）カラム、６０％のエタノール：ヘプタン、０．１％ＤＥＡ。¹H NMR (400 MHz, メタノール-d₄) δ ppm 1.12 (d, J=7.07 Hz, 3 H) 1.37 (d, J=7.07 Hz, 3 H) 1.78 - 1.89 (m, 1 H) 2.16 (s, 3 H) 2.19 - 2.26 (m, 1 H) 2.28 - 2.47 (m, 2 H) 2.93 - 3.05 (m, 1 H) 4.82 (d, J=6.57 Hz, 1 H) 5.03 (s, 1 H) 6.07 - 6.12 (m, 1 H) 6.46 (d, J=7.07 Hz, 1 H) 6.55 - 6.61 (m, 1 H) 6.82 (d, J=7.07 Hz, 1 H) 6.86 (d, J=7.58 Hz, 1 H) 6.92 (s, 1 H) 7.06 (t, J=7.71 Hz, 1 H) 7.12 (dd, J=8.59, 2.53 Hz, 1 H) 7.27 - 7.36 (m, 3 H) 7.47 - 7.52 (m, 2 H) 8.49 (d, J=6.82 Hz, 1 H) 9.41 (s, 1 H); MS (ESI) m/z 509.5 (M+H)⁺。分析用ＨＰＬＣ（方法Ｂ）：カラムＡ：１０．８３分、９９％；カラムＢ：１１．１５分、９９％。
（実施例５５）
（２Ｒ，１５Ｓ）−４，１５，２０−トリメチル−２−（１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−７−イルアミノ）−４，１１−ジアザ−トリシクロ［１４．２．２．１^6,10］ヘニコサ−１（１９），６，８，１０（２１），１６（２０），１７−ヘキサエン−３，１２−ジオン

実施例５３（０．０２８ｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ（０．００５１ｇ、４．７９μｍｏｌ）にＭｅＯＨ（５ｍＬ）を加えた。反応器をＮ₂でフラッシュし、脱気した（３×）。水素バルーンを導入した。反応を室温で４時間撹拌した。触媒をセライトで濾過し、メタノールで洗浄した。濾液を合わせ、蒸発させた。粗残渣を、Ｃ１８ＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘＬｕｎａカラム（３０ｍｍ×１００ｍｍ、５μ）を備えた調製用ＨＰＬＣを用いて精製した。ＵＶ検出器は２５４ｎｍに設定した。分割は勾配方法を用いて行った：１０分間で１０〜６０％のＢ；その後、２分間で６０％のＢ、流速４０ｍＬ／分。溶媒Ｂは９０％のアセトニトリル−１０％の水−０．１％のＴＦＡであり、溶媒Ａは１０％のアセトニトリル−９０％の水−０．１％のＴＦＡである。試料を凍結乾燥して、実施例５５（１６．５ｍｇ、６６％の収率）が黄色非晶質固体として得られた。¹H NMR (400 MHz, メタノール-d₄) δ ppm 1.15 (d, J=7.07 Hz, 3 H) 1.78 - 1.88 (m, 1 H) 2.20 (s, 3 H) 2.23 - 2.39 (m, 3 H) 2.95 - 3.04 (m, 1 H) 3.29 (s, 3 H) 3.82 (d, J=16.42 Hz, 1 H) 5.30 (d, J=16.17 Hz, 1 H) 5.59 (s, 1 H) 5.81 (s, 1 H) 6.48 (d, J=7.07 Hz, 1 H) 6.59 - 6.66 (m, 1 H) 6.82 - 6.89 (m, 2 H) 7.07 (d, J=1.52 Hz, 1 H) 7.11 (t, J=7.71 Hz, 1 H) 7.20 (dd, J=8.72, 2.65 Hz, 1 H) 7.30 (d, J=8.08 Hz, 1 H) 7.37 (d, J=8.59 Hz, 1 H) 7.43 (d, J=2.53 Hz, 1 H) 7.46 (dd, J=7.83, 1.77 Hz, 1 H); MS (ESI) m/z 509.5 (M+H)⁺分析用ＨＰＬＣ（方法Ｂ）：カラムＡ：１０．０１分、９９％；カラムＢ：１０．９３分、９８％。
（実施例５６）
４−メチル−２−（１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−７−イルアミノ）−７−（プロパン−２−スルホニル）−１３−オキサ−４，１１−ジアザ−トリシクロ［１４．２．２．１^6,10］ヘニコサ−１（１９），６，８，１０（２１），１６（２０），１７−ヘキサエン−３，１２−ジオン

５６Ａ：

２９Ａの調製に用いた手順と同様に、中間体１１を炭酸水素ナトリウムおよびホスゲン、次いで４−ブロモフェネチルアルコール（０．４４５ｍｌ、３．１８ｍｍｏｌ）およびＴＥＡと反応させた。粗生成物をシリカゲルカラム（４０ｇ）に加え、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（４０分間で０〜１００％）で溶出させて、５６Ａ（１．５ｇ、９９％）が無色の油状物として得られた。LCMS 469、471 [M+H-Boc]。
５６Ｂ：

２９Ｂの調製に用いた手順と同様に、５６Ａ（１．７５ｇ、３．０７ｍｍｏｌ）をビス（ネオペンチルグリコラート）ジボロン）、酢酸カリウムおよび（１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）−ジクロロパラジウム（ＩＩ）と反応させた。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（０％〜１００％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンおよび調製用ＨＰＬＣ（ＣＨ₃ＣＮ／Ｈ₂Ｏ、０．１％のＴＦＡ）によって精製して、５６Ｂ（１ｇ、６１％）が白色固形物として得られた。
５６Ｃ：

１Ｅの調製に用いた手順と同様に、５６Ｂ（３２０ｍｇ、０．５９９ｍｍｏｌ）、中間体３、およびグリオキシル酸一水和物を反応させ、フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ₂Ｃｌ₂中に０％〜２０％のＭｅＯＨ）によって精製して、５６Ｃ（２４０ｍｇ、５７％）が黄色固形物として得られた。LCM 706 [M+H]
５６Ｄ：

１００ｍＬのフラスコ内に、酢酸エチル（８．５ｍＬ）中の５６Ｃ（２４０ｍｇ、０．３４０ｍｍｏｌ）を加えて、黄色溶液が得られた。ジオキサン中の４ＮのＨＣｌ（８．４９ｍＬ、３４．０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で２時間撹拌した。ＬＣＭＳにより反応の完了が示されたが、約１０％までの不純物を含んでいた。溶媒を除去して、５６Ｄ（２１８ｍｇ、１００％）が黄色固形物として得られた。LCMS 607 [M+H]。
実施例５６

ＣＨ₂Ｃｌ₂（４０ｍＬ）中のＢＯＰ（３００ｍｇ、０．６７８ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（１６６ｍｇ、１．３５６ｍｍｏｌ）の溶液に、４０℃で、ＤＭＦ（３．０ｍＬ）中の５６Ｄ（２１８ｍｇ、０．３３９ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．１１８ｍＬ、０．６７８ｍｍｏｌ）の溶液を、シリンジポンプを介して３．０時間かけて加えた。溶媒を除去し、残渣をＣＨＣｌ₃（６０ｍＬ）によって希釈し、この溶液に水（２０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）を加えた。層を分離し、水層をＣＨＣｌ₃（２０ｍＬ）で再度抽出した。有機層をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥させた。溶媒の蒸発後、これをＭｅＯＨ／ＤＭＦ（１０．０ｍＬ、１：１）に溶かし、１２分間で０．１％のＴＦＡを含む８０％の水〜アセトニトリル中の１０％の水で溶出させるＡＸＩＡカラム（５回の注入）を用いた調製用ＨＰＬＣによって精製した。実施例５６（１７ｍｇ、８．５２％の収率）がラセミ混合物として得られた。¹H NMR (400 MHz, メタノール-d₄) δ ppm 1.20 (d, J=6.59 Hz, 3 H) 1.31 (d, J=6.59 Hz, 3 H) 2.81 - 3.00 (m, 1 H) 3.09 - 3.25 (m, 1 H) 3.35 (s, 3 H) 3.43 - 3.57 (m, 1 H) 4.02 - 4.10 (m, 1 H) 4.17 (d, J=17.58 Hz, 1 H) 4.78 - 4.87 (m, 1 H) 5.61 (d, J=17.14 Hz, 1 H) 5.65 (s, 1 H) 6.54 - 6.58 (m, 2 H) 6.85 (dd, J=8.35, 2.20 Hz, 1 H) 6.93 (d, J=7.03 Hz, 1 H) 7.10 - 7.19 (m, 2 H) 7.23 (dd, J=8.57, 2.42 Hz, 1 H) 7.43 (d, J=8.79 Hz, 3 H) 7.71 - 7.77 (m, 2 H). MS (ESI) m/z 589 (M+H)⁺分析用ＨＰＬＣ（方法Ａ）：カラムＡ：７．１９分、９０％；カラムＢ：７．２１分、９１％。
（実施例５７）
４，１７，２０−トリメチル−２−（４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−６−イルアミノ）−７−（プロパン−２−スルホニル）−１３−オキサ−４，１１−ジアザ−トリシクロ［１４．２．２．１^6,10］ヘニコサ−１（１９），６，８，１０（２１），１６（２０），１７−ヘキサエン−３，１２−ジオン

５７Ａ：

２９Ａの調製に用いた手順と同様に、３Ｅを炭酸水素ナトリウムおよびホスゲン、次いで７Ｃ（８０３ｍｇ、３．５０ｍｍｏｌ）およびＴＥＡと反応させた。粗生成物をシリカゲルカラム（４０ｇ）に加え、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（４０分間で０〜１００％）で溶出させて、５７Ａ（１．７ｇ、９９％）が白色泡沫固形物として得られた。¹H NMR (400 MHz, メタノール-d₄) δ ppm 1.26 (d, J=6.59 Hz, 6 H) 1.45 (d, J=43.06 Hz, 9 H) 2.36 (s, 6 H) 2.95 (s, 3 H) 3.03 (t, J=7.69 Hz, 2 H) 3.27 - 3.37 (m, 1 H) 4.24 (t, J=7.69 Hz, 2 H) 4.82 (s, 2 H) 7.17 (s, 2 H) 7.44 - 7.73 (m, 2 H) 7.82 (d, J=8.79 Hz, 1 H).LCMS 597、599 [M+H]。
５７Ｂ：

２９Ｂの調製に用いた手順と同様に、５７Ａ（１．７ｇ、２．８４ｍｍｏｌ）をビス（ネオペンチルグリコラート）ジボロン）、酢酸カリウムおよび（１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）−ジクロロパラジウム（ＩＩ）と反応させた。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（０％〜１００％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンおよび調製用ＨＰＬＣ（ＣＨ₃ＣＮ／Ｈ₂Ｏ、０．１％のＴＦＡ）によって精製して、５７Ｂ（０．９２ｇ、５７．５％）が白色固形物として得られた。¹H NMR (400 MHz, メタノール-d₄) δ ppm 1.21 - 1.31 (m, 6 H) 1.35 - 1.60 (m, 9 H) 2.39 (d, J=8.79 Hz, 6 H) 2.93 - 2.98 (m, 3 H) 3.04 - 3.15 (m, 2 H) 3.28 - 3.39 (m, 1 H) 4.21 - 4.31 (m, 2 H) 4.80 - 4.86 (m, 2 H) 7.20 - 7.44 (m, 2 H) 7.45 - 7.75 (m, 2 H) 7.83 (t, J=9.23 Hz, 1 H).
５７Ｃ：

１Ｅの調製に用いた手順と同様に、５７Ｂ（１５０ｍｇ、０．２６７ｍｍｏｌ）、中間体４、およびグリオキシル酸一水和物を反応させ、フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ₂Ｃｌ₂中に０％〜２０％のＭｅＯＨ）によって精製して、５７Ｃ（１８０ｍｇ、９２％）が黄色固形物として得られた。¹H NMR (400 MHz, メタノール-d₄) δ ppm 1.13 (d, J=7.03 Hz, 6 H) 1.33 (d, J=42.18 Hz, 9 H) 2.27 (s, 6 H) 2.82 (s, 3 H) 2.94 (t, J=7.69 Hz, 2 H) 4.11 (t, J=7.69 Hz, 2 H) 4.70 (s, 2 H) 4.94 (s, 1 H) 7.06 (d, J=3.08 Hz, 1 H) 7.09 (s, 2 H) 7.19 (dd, J=9.01, 2.86 Hz, 1 H) 7.35 (d, J=8.79 Hz, 1 H) 7.39 - 7.62 (m, 2 H) 7.69 (d, J=8.79 Hz, 1 H) 7.91 (s, 1 H).LCMS 736 [M+H]。
５７Ｄ：

１００ｍＬのナシ型フラスコ内に、酢酸エチル（５ｍＬ）中の５７Ｃ（１８０ｍｇ、０．２４５ｍｍｏｌ）を加えて、黄色溶液が得られ、ジオキサン中の４ＮのＨＣｌ（４８９２μＬ、１９．５７ｍｍｏｌ）を加えて、黄色懸濁液が得られた。混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒を除去し、真空下で終夜乾燥させて、５７Ｄ（１７０ｍｇ、９７％）が黄色固形物として得られた。¹H NMR (400 MHz, メタノール-d₄) δ ppm 1.16 (d, J=6.59 Hz, 6 H) 2.27 (s, 6 H) 2.65 (s, 3 H) 2.96 (t, J=7.91 Hz, 2 H) 3.23 - 3.33 (m, J=7.03 Hz, 1 H) 4.13 (t, J=7.91 Hz, 2 H) 4.28 (s, 2 H) 4.99 (s, 1 H) 7.09 (s, 2 H) 7.13 (d, J=2.64 Hz, 1 H) 7.27 - 7.32 (m, 1 H) 7.37 - 7.41 (m, 1 H) 7.57 (d, J=8.79 Hz, 1 H) 7.81 (d, J=8.79 Hz, 1 H) 7.85 (s, 1 H) 8.84 (s, 1 H). MS (ESI) m/z 636 (M+H)⁺。
実施例５７

ＣＨ₂Ｃｌ₂（２５ｍｌ）およびＤＭＦ（２ｍＬ）中のＢＯＰ（２２４ｍｇ、０．５０６ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（１２４ｍｇ、１．０１２ｍｍｏｌ）の溶液に、４０℃で、ＤＭＦ（３．０ｍＬ）中の５７Ｄ（１７０ｍｇ、０．２５３ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．０８８ｍＬ、０．５０６ｍｍｏｌ）の溶液を、シリンジポンプを介して３．０時間かけて加えた。５７Ｄを添加した直後に、溶媒を除去し、残渣をＣＨＣｌ₃（６０ｍＬ）によって希釈し、この溶液に水（２０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）を加えた。層を分離し、水層をＣＨＣｌ₃（２０ｍＬ）で再度抽出した。有機層をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥させた。溶媒の蒸発後、これをＭｅＯＨ／ＤＭＦ（１０．０ｍＬ、１：１）に溶かし、１２分間で０．１％のＴＦＡを含む９０％の水〜アセトニトリル中の１０％の水で溶出させるＡＸＩＡカラム（３回の注入）を用いた調製用ＨＰＬＣによって精製した。実施例５７（１９ｍｇ、１２％の収率）がラセミ混合物として得られた。¹H NMR (400 MHz, メタノール-d₄) δ ppm 1.13 (d, J=6.60 Hz, 3 H) 1.21 (d, J=6.60 Hz, 3 H) 2.19 (s, 3 H) 2.40 (s, 3 H) 2.78 (d, J=10.45 Hz, 2 H) 2.84 (d, J=14.85 Hz, 1 H) 3.06 - 3.15 (m, 1 H) 3.28 (s, 3 H) 3.30 - 3.39 (m, 1 H) 4.00 (d, 1 H) 4.12 (d, J=17.05 Hz, 1 H) 4.92 (s, 1 H) 5.48 (s, 1 H) 5.52 (d, J=17.60 Hz, 1 H) 6.38 (s, 1 H) 6.71 - 6.77 (m, 1 H) 6.83 (s, 1 H) 7.22 (d, J=2.75 Hz, 1 H) 7.26 (dd, J=8.52, 2.47 Hz, 1 H) 7.37 (s, 2 H) 7.64 (d, J=8.25 Hz, 1 H) 9.42 (S, 1H). MS (ESI) m/z 617 (M+H)⁺分析用ＨＰＬＣ（方法Ａ）：カラムＡ：６．２２分、９１％；カラムＢ：６．７６分、９７％。
（実施例５８）
４−メチル−２−（４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−６−イルアミノ）−７−（プロパン−２−スルホニル）−１３−オキサ−４，１１−ジアザ−トリシクロ［１４．２．２．１^6,10］ヘニコサ−１（１９），６，８，１０（２１），１６（２０），１７−ヘキサエン−３，１２−ジオン

５８Ａ：

２９Ｃの調製に用いた手順と同様に、５６Ｂ、中間体４、およびグリオキシル酸一水和物を反応させ、フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ₂Ｃｌ₂中に０％〜２０％のＭｅＯＨ）によって精製して、５８Ａ（２８０ｍｇ、６６％の収率）が黄色泡沫として得られた。MS (ESI) m/z 708 (M+H)⁺。
５８Ｂ：

５６Ｄの調製に用いた手順と同一の手順を用いて、５８Ｂを５８Ａから得た。粗生成物を、１２分間で０．１％のＴＦＡを含む９０％の水〜アセトニトリル中の１０％の水で溶出させるＬｕｎａカラム（３回の注入）を用いた調製用ＨＰＬＣによって精製した。MS (ESI) m/z 607 (M+H)⁺。
実施例５８

ＣＨ₂Ｃｌ₂（２０ｍＬ）およびＤＭＦ（３ｍＬ）中のＢＯＰ（９５ｍｇ、０．２１４ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（５２．３ｍｇ、０．４２８ｍｍｏｌ）の溶液に、４０℃で、ＤＭＦ（３．０ｍＬ）中の５８Ｂ（６９ｍｇ、０．１０７ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．０３７ｍＬ、０．２１４ｍｍｏｌ）の溶液を、シリンジポンプを介して３．０時間かけて加えた。溶媒を除去し、残渣をＣＨＣｌ₃（６０ｍＬ）によって希釈し、この溶液に水（２０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）を加えた。層を分離し、水性物をＣＨＣｌ₃（２０ｍＬ）で再度抽出した。有機層をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥させた。溶媒の蒸発後、これをＭｅＯＨ／ＤＭＦ（１０．０ｍＬ、１：１）に溶かし、１２分間で０．１％のＴＦＡを含む９０％の水〜アセトニトリル中の１０％の水で溶出させるＡＸＩＡカラムを用いた調製用ＨＰＬＣによって精製した。実施例５８（７．０ｍｇ、１１％の収率）がラセミ混合物として得られた。¹H NMR (500 MHz, メタノール-d₄) δ ppm 1.13 (d, J=6.60 Hz, 3 H) 1.23 (d, J=6.60 Hz, 3 H) 2.74 - 2.83 (m, 1 H) 2.84 - 2.90 (m, 1 H) 3.27 (s, 3 H) 3.37 - 3.45 (m, 1 H) 3.99 (dd, J=11.27, 2.47 Hz, 1 H) 4.09 (d, J=17.60 Hz, 1 H) 4.72 - 4.77 (m, 1 H) 5.53 (d, J=17.05 Hz, 1 H) 5.58 (s, 1 H) 6.46 (d, J=2.75 Hz, 1 H) 6.77 (dd, J=8.25, 2.20 Hz, 1 H) 7.04 (s, 2 H) 7.23 (d, J=2.75 Hz, 1 H) 7.24 - 7.29 (m, 1 H) 7.37 (t, J=9.35 Hz, 2 H) 7.65 (d, J=8.25 Hz, 1 H) 7.68 (d, J=7.70 Hz, 1 H) 8.17 (s, 1 H).LCMS 589 [M+H]。分析用ＨＰＬＣ（方法Ａ）：カラムＡ：５．８３分、９９％；カラムＢ：６．３３分、９９％。
（実施例５９）
（Ｒ）−７−シクロプロパンスルホニル−４，１７，２０−トリメチル−２−（１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−７−イルアミノ）−１３−オキサ−４，１１−ジアザ−トリシクロ［１４．２．２．１^6,10］ヘニコサ−１（１９），６，８，１０（２１），１６（２０），１７−ヘキサエン−３，１２−ジオン

５９Ａ：

２９Ａの調製に用いた手順と同様に、中間体１１を炭酸水素ナトリウムおよびホスゲン、次いで７Ｃ（１．３７５ｇ、６．００ｍｍｏｌ）およびＴＥＡと反応させた。粗生成物をシリカゲルカラム（４０ｇ）に加え、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（４０分間で０〜１００％）で溶出させて、５９Ａ（２．５９ｇ、８７％）が白色泡沫固形物として得られた。¹H NMR (400 MHz, メタノール-d₄) δ ppm 1.02 - 1.10 (m, 2 H) 1.16 - 1.21 (m, 2 H) 1.46 (d, J=50.09 Hz, 9 H) 2.36 (s, 6 H) 2.69 - 2.83 (m, 1 H) 2.87 (t, J=7.69 Hz, 1 H) 2.96 (s, 3 H) 3.04 (t, J=7.69 Hz, 2 H) 3.59 (t, J=7.69 Hz, 1 H) 4.24 (t, J=7.69 Hz, 2 H) 7.14 (s, 1 H) 7.18 (s, 2 H) 7.61 (広幅, 1 H) 7.81 (d, J=8.35 Hz, 1 H). MS (ESI) m/z 595、597 (M+H)⁺。
５９Ｂ：

２９Ｂの調製に用いた手順と同様に、５９Ａ（２．５ｇ、４．２０ｍｍｏｌ）をビス（ネオペンチルグリコラート）ジボロン）、酢酸カリウムおよび（１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）−ジクロロパラジウム（ＩＩ）と反応させた。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（０％〜５０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンおよび調製用ＨＰＬＣ（ＣＨ₃ＣＮ／Ｈ₂Ｏ、０．１％のＴＦＡ）によって精製して、５９Ｂ（１．３ｇ、５５％）が白色固形物として得られた。¹H NMR (400 MHz, メタノール-d₄) δ ppm 1.03 - 1.10 (m, 2 H) 1.16 - 1.23 (m, 2 H) 1.46 (d, J=49.65 Hz, 9 H) 2.39 (s, 6 H) 2.72 - 2.84 (m, 1 H) 2.96 (s, 3 H) 3.09 (t, J=7.69 Hz, 2 H) 4.25 (t, J=7.69 Hz, 2 H) 4.90 (s, 2 H) 7.22 - 7.42 (m, 2 H) 7.43 - 7.74 (m, 2 H) 7.81 (d, J=8.79 Hz, 1 H).
５９Ｃ：

１Ｅの調製に用いた手順と同様に、５９Ｂ（２００ｍｇ、０．３５７ｍｍｏｌ）、中間体３、およびグリオキシル酸一水和物を反応させ、フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ₂Ｃｌ₂中に０％〜２０％のＭｅＯＨ）によって精製して、５９Ｃ（２３０ｍｇ、８８％）が黄色固形物として得られた。¹H NMR (400 MHz, メタノール-d₄) δ ppm 1.03 - 1.09 (m, 2 H) 1.16 - 1.21 (m, 2 H) 1.45 (d, J=61.59 Hz, 9 H) 2.38 (s, 6 H) 2.76 (広幅, 1 H) 2.94 (s, 3 H) 3.04 - 3.08 (m, 2 H) 4.23 (t, J=7.70 Hz, 2 H) 4.90 (s, 2 H) 5.07 (s, 1 H) 6.54 (d, J=6.60 Hz, 1 H) 6.89 (d, J=6.60 Hz, 1 H) 7.19 - 7.23 (m, 3 H) 7.31 (d, J=2.75 Hz, 1 H) 7.41 (d, J=8.80 Hz, 1 H) 7.44 - 7.72 (広幅, m, 2 H) 7.80 (d, J=8.80 Hz, 1 H), MS (ESI) m/z 733 (M+H)⁺。
５９Ｄ：

１５０ｍＬの丸底フラスコ内に、６ｍｌのＥｔＯＡｃ中の５９Ｃ（２３０ｍｇ、０．３１４ｍｍｏｌ）を加え、ジオキサン中の４ＮのＨＣｌ（６２７７μＬ、２５．１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を除去し、真空下で終夜乾燥させて、５９Ｄ（２１０ｍｇ、１００％）が黄色固形物として得られた。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.03 - 1.08 (m, 2 H) 1.09 - 1.16 (m, 2 H) 2.33 (s, 6 H) 2.62 (t, J=5.22 Hz, 3 H) 2.98 (t, J=7.42 Hz, 2 H) 3.02 - 3.09 (m, 1 H) 4.23 (t, J=7.70 Hz, 2 H) 4.37 - 4.45 (m, 2 H) 5.03 (s, 1 H) 6.35 (d, J=7.15 Hz, 1 H) 6.82 - 6.86 (m, 1 H) 7.16 - 7.18 (m, 1 H) 7.20 (s, 2 H) 7.22 - 7.26 (m, 2 H) 7.37 (d, J=8.80 Hz, 1 H) 7.65 (dd, J=8.80, 2.20 Hz, 1 H) 7.86 (d, J=8.80 Hz, 1 H) 7.91 (s, 1 H) 8.81 (s, 2 H) 10.42 (s, 1 H). MS (ESI) m/z 733 (M+H)⁺。
実施例５９

ＣＨ₂Ｃｌ₂（４５ｍｌ）中のＢＯＰ（２７８ｍｇ、０．６２８ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（１５３ｍｇ、１．２５６ｍｍｏｌ）の溶液に、４０℃で、ＤＭＦ（３．０ｍＬ）中の５９Ｄ（２１０ｍｇ、０．３１４ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．１１０ｍｌ、０．６２８ｍｍｏｌ）の溶液を、シリンジポンプを介して３．０時間かけて加えた。５９Ｄを添加した直後に、ＬＣ−ＭＳにより反応の完了が示された。溶媒を除去し、残渣をＣＨ₃ＣＮ／Ｈ₂Ｏ（９：１）に溶かし、１２分間で０．１％のＴＦＡを含む８０％の水〜アセトニトリル中の１０％の水で溶出させるＡＸＩＡカラム（３回の注入）を用いた調製用ＨＰＬＣによって精製して、大環状分子（２９ｍｇ）がラセミ混合物として得られた。粗環を別の合成からの物質（３５ｍｇ）と共に１８ｍｌの６０％のＭｅＯＨ／ＥｔＯＨ（１：１）／２０％のヘプタンに溶かし、Ｗｈｅｌｋｏ−０１カラムを備えた調製用ＨＰＬＣを用いて精製した。分割は以下の均一濃度方法を用いて行った：６０％の１：１のエタノール／メタノール：ヘプタンで４０分間、流速２０ｍＬ／分。第２のピークの画分を合わせて、実施例５９（保持時間＝１２．５分、１２ｍｇ、４０％の収率）が得られた：¹H NMR (500 MHz, メタノール-d₄) δ ppm 0.98 - 1.13 (m, 3 H) 1.22 - 1.32 (m, 1 H) 2.29 (s, 3 H) 2.49 (s, 3 H) 2.82 - 2.90 (m, 1 H) 2.93 (d, J=14.85 Hz, 1 H) 3.15 - 3.25 (m, 1 H) 3.39 (s, 3 H) 4.08 (s, 1 H) 4.28 (d, J=17.60 Hz, 1 H) 5.01 (s, 1 H) 5.56 (s, 1 H) 5.74 (d, J=17.60 Hz, 1 H) 6.46 (s, 1 H) 6.54 (d, J=6.60 Hz, 1 H) 6.80 - 6.85 (m, 1 H) 6.91 (d, J=7.15 Hz, 1 H) 6.97 (s, 1 H) 7.22 (dd, J=8.52, 2.47 Hz, 1 H) 7.37 - 7.42 (m, 2 H) 7.46 (s, 1 H) 7.71 (d, J=8.25 Hz, 1 H).キラル分析用ＨＰＬＣ：カラム：ＲｅｇｉｓＷｈｅｌｋ−０１（Ｒ，Ｒ）、２５０×４．６ｍｍ、内径１０μｍ、移動相：６０％の（５０／５０のメタノール−エタノール）：４０％のヘプタン、ＵＶ検出：２５４および２５６ｎｍ、保持時間（分）：１１．０分。分析用ＨＰＬＣ（方法Ａ）：カラムＡ：７．７４分、９９％；カラムＢ：７．７５分、９９％。
（実施例６０）
（Ｒ）−７−シクロプロパンスルホニル−４，１７，２０−トリメチル−２−（４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−６−イルアミノ）−１３−オキサ−４，１１−ジアザ−トリシクロ［１４．２．２．１^6,10］ヘニコサ−１（１９），６，８，１０（２１），１６（２０），１７−ヘキサエン−３，１２−ジオン

６０Ａ：

１Ｅの調製に用いた手順と同様に、５９Ｂ（２６５ｍｇ、０．４７３ｍｍｏｌ）、中間体４、およびグリオキシル酸一水和物を反応させ、フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ₂Ｃｌ₂中に０％〜２０％のＭｅＯＨ）によって精製して、６０Ａ（３２３ｍｇ、９３％）が黄色固形物として得られた。¹H NMR (500 MHz, メタノール-d₄) δ ppm 1.03 - 1.10 (m, 2 H) 1.17 - 1.21 (m, 2 H) 1.46 (d, J=62.13 Hz, 9 H) 2.39 (s, 6 H) 2.71 - 2.84 (m, 1 H) 2.95 (s, 3 H) 3.07 (t, J=7.70 Hz, 2 H) 4.24 (t, J=7.70 Hz, 2 H) 4.91 (s, 2 H) 5.06 (s, 1 H) 7.16 - 7.23 (m, 3 H) 7.29 (d, J=7.70 Hz, 1 H) 7.47 (d, J=8.25 Hz, 1 H) 7.50 - 7.71 (m, 2 H) 7.80 (d, J=8.80 Hz, 1 H) 7.83 - 7.89 (m, 1 H). MS (ESI) m/z 734 (M+H)⁺。
６０Ｂ：

１５０ｍＬの丸底フラスコ内に、９ｍｌのＥｔＯＡｃ中の６０Ａ（３２０ｍｇ、０．４３６ｍｍｏｌ）を加え、ジオキサン中の４ＮのＨＣｌ（８７２１μＬ、３４．９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を除去し、６０Ｂ（２７８ｍｇ、９５％）の黄色固形物まで真空下で終夜乾燥させた。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.01 - 1.09 (m, 2 H) 1.09 - 1.15 (m, 2 H) 2.34 (s, 6 H) 2.61 (t, J=5.22 Hz, 3 H) 2.98 (t, J=7.42 Hz, 2 H) 3.04 - 3.11 (m, 1 H) 4.22 (t, J=7.70 Hz, 2 H) 4.40 (t, J=5.77 Hz, 2 H) 5.10 (s, 1 H) 7.12 (s, 1 H) 7.19 (s, 2 H) 7.43 (dd, J=9.07, 2.47 Hz, 1 H) 7.57 (d, J=9.35 Hz, 1 H) 7.68 (dd, J=8.80, 2.20 Hz, 1 H) 7.86 (d, J=8.80 Hz, 1 H) 8.56 - 8.68 (m, 1 H) 8.95 (s, 2 H) 10.44 (s, 1 H). MS (ESI) m/z 634 (M+H)⁺。
実施例６０

ＣＨ₂Ｃｌ₂（６０ｍＬ）中のＢＯＰ（０．３６７ｇ、０．８３０ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（０．２０３ｇ、１．６５９ｍｍｏｌ）の溶液に、４０℃で、ＤＭＦ（３．０ｍＬ）中の６０Ｂ（０．２７８ｇ、０．４１５ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．１４５ｍＬ、０．８３０ｍｍｏｌ）の溶液を、シリンジポンプを介して３．０時間かけて加えた。溶媒を除去し、残渣をＣＨ₃ＣＮ／Ｈ₂Ｏ（９：１）に溶かし、１２分間で０．１％のＴＦＡを含む８０％の水〜アセトニトリル中の１０％の水で溶出させるＡＸＩＡカラム（３回の注入）を用いた調製用ＨＰＬＣによって精製した。粗環（３５ｍｇ、１４％の収率）がラセミ混合物として得られた。ラセミ体（３２ｍｇ）を２２ｍＬの６０％のＭｅＯＨ／ＥｔＯＨ（１：１）／２０％のヘプタンに溶かし、Ｗｈｅｌｋｏ−０１カラムを備えた調製用ＨＰＬＣを用いて分割した。分割は以下の均一濃度方法を用いて行った：６０％の１：１のエタノール／メタノール：ヘプタンで４０分間、流速２０ｍＬ／分。第２のピークの画分（保持時間＝１４．５分、１１ｍｇ、４０％の収率）を合わせて、実施例６０が得られた：¹H NMR (400 MHz, メタノール-d₄) δ ppm 1.00 - 1.14 (m, 3 H) 1.22 - 1.32 (m, 1 H) 2.30 (s, 3 H) 2.49 (s, 3 H) 2.83 - 2.90 (m, 1 H) 2.94 (d, J=14.29 Hz, 1 H) 3.15 - 3.26 (m, 1 H) 3.39 (s, 3 H) 4.09 (s, 1 H) 4.29 (d, J=17.04 Hz, 1 H) 4.97 - 5.09 (m, 1 H) 5.56 (s, 1 H) 5.75 (d, J=17.59 Hz, 1 H) 6.46 (s, 1 H) 6.79 - 6.86 (m, 1 H) 6.96 (s, 1 H) 7.27 - 7.34 (m, 2 H) 7.45 (d, J=4.40 Hz, 2 H) 7.72 (d, J=8.79 Hz, 1 H) 7.84 (s, 1 H).キラル分析用ＨＰＬＣ：カラム：ＲｅｇｉｓＷｈｅｌｋ−０１（Ｒ，Ｒ）、２５０×４．６ｍｍ、内径１０μｍ、移動相：６０％の（５０／５０のメタノール−エタノール）：４０％のヘプタン、ＵＶ検出：２５４および２５６ｎｍ、保持時間（分）：１２．３４分。分析用ＨＰＬＣ（方法Ａ）：カラムＡ：６．１９分、９９％；カラムＢ：６．７４分、９９％。
（実施例６１）
７−シクロプロパンスルホニル−２−（７−フルオロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−６−イルアミノ）−４，１７，２０−トリメチル−１３−オキサ−４，１１−ジアザ−トリシクロ［１４．２．２．１^6,10］ヘニコサ−１（１９），６，８，１０（２１），１６（２０），１７−ヘキサエン−３，１２−ジオン

６１Ａ：

１Ｅの調製に用いた手順と同様に、５９Ｂ（１２０ｍｇ、０．２１４ｍｍｏｌ）、中間体１２、およびグリオキシル酸一水和物を反応させ、フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ₂Ｃｌ₂中に０％〜２０％のＭｅＯＨ）によって精製して、６１Ａ（１４６ｍｇ、９１％）が黄色固形物として得られた。MS (ESI) m/z 752 (M+H)⁺。
６１Ｂ：

１５０ｍＬの丸底フラスコ内に、４ｍｌのＥｔＯＡｃ中の６１Ａ（１４６ｍｇ、０．１９４ｍｍｏｌ）を加え、ジオキサン中の４ＮのＨＣｌ（３８８０μＬ、１５．５２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を除去し、真空下で終夜乾燥させて、６１Ｂ（１１０ｍｇ、８２％）が黄色固形物として得られた。¹H NMR (400 MHz, DMF-d₇) δ ppm 1.13 (d, J=4.95 Hz, 2 H) 1.20 (d, J=3.85 Hz, 2 H) 2.40 (s, 6 H) 2.82 (s, 3 H) 3.05 (t, J=7.15 Hz, 2 H) 3.24 (d, J=4.40 Hz, 1 H) 4.26 (t, J=7.42 Hz, 2 H) 4.65 (s, 2 H) 5.40 (s, 1 H) 7.31 (d, J=8.79 Hz, 1 H) 7.36 (s, 2 H) 7.82 - 7.96 (m, 3 H) 8.05 (s, 1 H) 9.00 (s, 1 H) 9.79 (s, 2 H) 10.46 (s, 1 H). MS (ESI) m/z 650 (M-H)^-。
実施例６１

ＣＨ₂Ｃｌ₂（３０ｍＬ）中のＢＯＰ（０．１４１ｇ、０．３２０ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（０．０７８ｇ、０．６３９ｍｍｏｌ）の溶液に、４０℃で、ＤＭＦ（３．０ｍＬ）中の６１Ｂ（０．１１０ｇ、０．１６０ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．０５６ｍＬ、０．３２０ｍｍｏｌ）の溶液を、シリンジポンプを介して３．０時間かけて加え、反応の混合４０℃で３０分間続けた。溶媒を除去し、残渣をＣＨ₃ＣＮ／Ｈ₂Ｏ（９：１）に溶かし、１２分間で０．１％のＴＦＡを含む９０％の水〜アセトニトリル中の２０％の水で溶出させるＡＸＩＡカラム（２回の注入）を用いた調製用ＨＰＬＣによって精製した。実施例６１（１２ｍｇ、１２％の収率）がラセミ混合物として得られた。¹H NMR (400 MHz, メタノール-d₄) δ ppm 1.03 - 1.17 (m, 3 H) 1.23 - 1.32 (m, 1 H) 2.27 (s, 3 H) 2.51 (s, 3 H) 2.85 - 2.96 (m, 2 H) 3.13 - 3.23 (m, 1 H) 3.37 (s, 3 H) 4.11 (s. 1H) 4.28 (d, J=17.59 Hz, 1 H) 4.96 - 5.08 (m, 1 H) 5.66 (s, 1 H) 5.76 (d, J=17.59 Hz, 1 H) 6.83 (d, J=8.24 Hz, 1 H) 6.86 (s, 1 H) 7.32 (d, J=12.09 Hz, 1 H) 7.47 (d, J=8.79 Hz, 1 H) 7.55 (s, 1 H) 7.72 (d, J=8.79 Hz, 1 H) 8.33 (s, 1 H) 9.49 (s, 1 H).LCMS 634 [M+H]。
（実施例６４）
（２Ｒ，１５Ｒ）−７−シクロプロパンスルホニル−４，１５−ジメチル−２−（４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−６−イルアミノ）−１３−オキサ−４，１１−ジアザ−トリシクロ［１４．２．２．１^6,10］ヘニコサ−１（１９），６，８，１０（２１），１６（２０），１７−ヘキサエン−３，１２−ジオン

６４Ａ：

１Ｅの調製に用いた手順と同様に、３２Ｆ（２００ｍｇ、０．３６６ｍｍｏｌ）、中間体４、およびグリオキシル酸一水和物を反応させ、フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ₂Ｃｌ₂中に０％〜２０％のＭｅＯＨ）によって精製して、６４Ａ（２３０ｍｇ、０．３２０ｍｍｏｌ、８７％の収率）が黄色固形物として得られた。¹H NMR (400 MHz, メタノール-d₄) δ ppm 1.02 - 1.09 (m, 2 H) 1.15 - 1.21 (m, 2 H) 1.31 (d, J=7.15 Hz, 3 H) 1.44 (d, J=67.63 Hz, 9 H) 2.64 - 2.85 (m, J=3.85 Hz, 1 H) 2.94 (s, 3 H) 3.16 (q, J=6.96 Hz, 1 H) 4.25 (d, J=7.15 Hz, 2 H) 4.85 - 4.93 (m, 2 H) 5.16 (s, 1 H) 7.17 (dd, J=4.95, 2.75 Hz, 1 H) 7.26 - 7.33 (m, 3 H) 7.41 - 7.64 (m, J=29.69, 8.25 Hz, 2 H) 7.46 (d, J=8.80 Hz, 1 H) 7.52 (d, J=7.70 Hz, 2 H) 7.77 (d, J=8.80 Hz, 1 H) 7.82 - 7.86 (m, 1 H).LCMS 720 [M+H]。
６４Ｂ：

１００ｍＬの丸底フラスコ内に、６ｍＬのＥｔＯＡｃ中の６４Ａ（２３０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を加え、ジオキサン中の４ＮのＨＣｌ（６．４ｍＬ、２５．６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を除去し、６４Ｂ（２１０ｍｇ、１００％）の黄色固形物まで真空下で終夜乾燥させた。¹H NMR (400 MHz, メタノール-d₄) δ ppm 1.12 (d, J=4.95 Hz, 2 H) 1.19 (d, J=4.40 Hz, 2 H) 1.31 (d, J=6.60 Hz, 3 H) 2.81 (s, 3 H) 3.11 - 3.30 (m, 2 H) 4.18 - 4.37 (m, 2 H) 4.63 (s, 2 H) 5.44 (s, 1 H) 7.36 (d, J=2.75 Hz, 1 H) 7.41 (d, J=8.25 Hz, 2 H) 7.62 - 7.68 (m, 2 H) 7.88 - 7.93 (m, 3 H) 7.98 - 8.05 (m, 3 H) 8.94 (s, 1 H) 9.83 (s, 2 H) 10.32 - 10.59 (m, 1 H).LCMS 620 [M+H]。
６４Ｃ：

ＣＨ₂Ｃｌ₂（６０ｍＬ）中のＢＯＰ（２８３ｍｇ、０．６４０ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（１５６ｍｇ、１．２８０ｍｍｏｌ）の溶液に、４０℃で、ＤＭＦ（４．０ｍＬ）中の６４Ｂ（２１０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．１１２ｍＬ、０．６４ｍｍｏｌ）の溶液を、シリンジポンプを介して４．５時間かけて加えた。反応を４０℃で３０分間続けた。ＬＣ−ＭＳにより反応の完了が示された。溶媒を除去し、残渣を２００ｍｌのＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ₂Ｏおよびブラインによって洗浄し、有機層をＭｇＳＯ₄によって乾燥させ、濃縮した。残渣をＣＨ₃ＣＮ／Ｈ₂Ｏ（９：１）に溶かし、１２分間で０．１％のＴＦＡを含む９０％の水〜アセトニトリル中の１０％の水で溶出させるＡＸＩＡカラム（２回の注入）を用いた調製用ＨＰＬＣによって精製して、６４Ｃ（８０ｍｇ、７０％純粋）が得られた。LCMS 602 [M+H]。
実施例６４

６４Ｃ（８０ｍｇ、７０％純粋）を２２ｍｌの６０％のＭｅＯＨ／ＥｔＯＨ（１：１）／２０％のヘプタンに溶かし、Ｗｈｅｌｋｏ−０１カラムを備えた調製用ＨＰＬＣを用いて精製した。分割は以下の均一濃度方法を用いて行った：６０％の１：１のエタノール／メタノール：ヘプタンで４０分間、流速２０ｍＬ／分。第２のピークの画分（保持時間＝１５．１０分、６ｍｇ、６％の収率）を合わせて、実施例６４が得られた：¹H NMR (400 MHz, メタノール-d₄) δ ppm 0.98 - 1.14 (m, 2 H) 1.22 - 1.33 (m, 2 H) 1.37 (d, J=7.15 Hz, 3 H) 2.85 - 2.92 (m, 1 H) 3.00 - 3.08 (m, 1 H) 3.39 (s, 3 H) 3.90 (dd, J=10.99, 4.40 Hz, 1 H) 4.27 (d, J=17.59 Hz, 1 H) 4.55 (t, J=10.99 Hz, 1 H) 5.67 (s, 1 H) 5.76 (d, J=17.59 Hz, 1 H) 6.47 (s, 1 H) 6.83 (dd, J=8.24, 2.20 Hz, 1 H) 7.08 - 7.14 (m, 1 H) 7.15 - 7.20 (m, 1 H) 7.27 - 7.34 (m, 2 H) 7.43 - 7.48 (m, 1 H) 7.51 (d, J=8.25 Hz, 1 H) 7.71 (d, J=8.79 Hz, 1 H) 7.79 - 7.87 (m, 2 H).キラル分析用ＨＰＬＣ：カラム：ＲｅｇｉｓＷｈｅｌｋ−０１（Ｒ，Ｒ）、２５０×４．６ｍｍ、内径１０μｍ、移動相：６０％の（５０／５０のメタノール−エタノール）：４０％のヘプタン、ＵＶ検出：２５４および２５６ｎｍ、保持時間（分）：１３．６３分。分析用ＨＰＬＣ（方法Ａ）：カラムＡ：６．０９分、９９％；カラムＢ：６．６１分、９９％。
（実施例６５）
（２Ｒ，１５Ｒ）−７−シクロプロパンスルホニル−１５−エチル−４−メチル−２−（４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−６−イルアミノ）−１３−オキサ−４，１１−ジアザ−トリシクロ［１４．２．２．１^6,10］ヘニコサ−１（１９），６，８，１０（２１），１６（２０），１７−ヘキサエン−３，１２−ジオン

６５Ａ：

１Ｅの調製に用いた手順と同様に、３３Ｄ（２００ｍｇ、０．３５７ｍｍｏｌ）、中間体４、およびグリオキシル酸一水和物を２５分間反応させ、フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ₂Ｃｌ₂中に０％〜２０％のＭｅＯＨ）によって精製して、６５Ａ（２１５ｍｇ、０．２９５ｍｍｏｌ、８２％の収率）が黄色固形物として得られた。¹H NMR (400 MHz, メタノール-d₄) δ ppm 0.83 (t, J=7.15 Hz, 3 H) 1.00 - 1.11 (m, 2 H) 1.14 - 1.21 (m, 2 H) 1.44 (d, J=48.37 Hz, 9 H) 1.64 (dd, J=7.70, 3.85 Hz, 1 H) 1.74 - 1.92 (m, 1 H) 2.76 (m, 1 H) 2.87 - 2.97 (m, 1 H) 2.94 (s, 3 H) 4.20 - 4.30 (m, 1 H) 4.30 - 4.40 (m, 1 H) 4.89 (s, 2 H) 5.15 (s, 1 H) 7.18 (dd, J=6.05, 2.75 Hz, 1 H) 7.24 - 7.33 (m, 3 H) 7.41 - 7.61 (m, J=23.91, 8.52 Hz, 2 H) 7.46 (d, J=8.79 Hz, 1 H) 7.52 (d, J=8.24 Hz, 2 H) 7.77 (d, J=8.79 Hz, 1 H) 7.83 (s, 1 H).LCMS 734 [M+H]。
６５Ｂ：

１００ｍＬの丸底フラスコ内に、６ｍＬのＥｔＯＡｃ中の６５Ａ（２１５ｍｇ、０．２９３ｍｍｏｌ）、ジオキサン中の４ＮのＨＣｌ（５．８６ｍＬ、２３．４４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を除去し、６５Ｂ（１９６ｍｇ、１００％）の黄色固形物まで真空下で終夜乾燥させた。¹H NMR (400 MHz, DMF-d₇) δ ppm 0.76 - 0.84 (m, 3 H) 1.12 (d, J=5.50 Hz, 2 H) 1.20 (d, J=3.85 Hz, 2 H) 1.57 - 1.75 (m, 1 H) 1.75 - 1.94 (m, 1 H) 2.88 - 3.00 (m, 1 H) 3.15 - 3.27 (m, 1 H) 4.27 - 4.37 (m, J=6.60, 6.60 Hz, 2 H) 4.62 (s, 2 H) 5.44 (s, 1 H) 7.39 (d, J=7.70 Hz, 2 H) 7.62 - 7.68 (m, 2 H) 7.89 - 7.93 (m, 3 H) 7.97 - 8.04 (m, 3 H) 8.96 (s, 1 H) 9.82 (s, 2 H) 10.47 (d, J=10.44 Hz, 1 H) LCMS 634 [M+H]。
６５Ｃ：

ＣＨ₂Ｃｌ₂（５０ｍＬ）およびＤＭＦ（５．０ｍＬ）中のＢＯＰ（２５９ｍｇ、０．５８６ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（１４３ｍｇ、１．１７２ｍｍｏｌ）の溶液に、４０℃で、ＤＭＦ（４．０ｍＬ）中の６５Ｂ（１９６ｍｇ、０．２９３ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．１０２ｍＬ、０．５８６ｍｍｏｌ）の溶液を、シリンジポンプを介して５時間かけて加え、その後、反応混合物を３０分間撹拌した。ＬＣ−ＭＳにより反応の完了が示された。溶媒を除去し、残渣を２００ｍＬのＥｔＯＡｃによって希釈し、Ｈ₂Ｏおよびブラインによって洗浄し、有機層をＭｇＳＯ₄によって乾燥させ、濃縮した。残渣をＣＨ₃ＣＮ／Ｈ₂Ｏ（９：１）に溶かし、１２分間で０．１％のＴＦＡを含む９０％の水〜アセトニトリル中の１０％の水で溶出させるＡＸＩＡカラム（２回の注入）を用いた調製用ＨＰＬＣによって精製して、６５Ｃが得られた。LCMS 616 [M+H]。
実施例６５

６５Ｃを２０ｍｌの６０％のＭｅＯＨ／ＥｔＯＨ（１：１）／２０％のヘプタンに溶かし、Ｗｈｅｌｋｏ−０１カラムを備えた調製用ＨＰＬＣを用いて精製した。分割は以下の均一濃度方法を用いて行った：６０％の１：１のエタノール／メタノール：ヘプタンで４０分間、流速２０ｍＬ／分。第２のピークの画分（保持時間＝１３．８３分、９．４ｍｇ、５．２１％の収率）を合わせて、実施例６５が得られた：¹H NMR (400 MHz, メタノール-d₄) δ ppm 0.92 (t, J=7.42 Hz, 3 H) 0.95 - 1.11 (m, 3 H) 1.20 - 1.35 (m, 1 H) 1.69 - 1.93 (m, 2 H) 2.73 - 2.90 (m, 2 H) 3.39 (s, 3 H) 3.94 (dd, J=10.99, 3.85 Hz, 1 H) 4.27 (d, J=17.59 Hz, 1 H) 4.59 (t, J=10.99 Hz, 1 H) 5.67 (s, 1 H) 5.75 (d, J=17.59 Hz, 1 H) 6.47 (s, 1 H) 6.75 - 6.89 (m, 1 H) 7.06 (d, J=7.70 Hz, 1 H) 7.15 - 7.24 (m, 1 H) 7.26 - 7.32 (m, 2 H) 7.42 - 7.52 (m, 2 H) 7.71 (d, J=8.25 Hz, 1 H) 7.79 - 7.88 (m, 2 H).キラル分析用ＨＰＬＣ：カラム：ＲｅｇｉｓＷｈｅｌｋ−０１（Ｒ，Ｒ）、２５０×４．６ｍｍ、内径１０μｍ、移動相：６０％の（５０／５０のメタノール−エタノール）：４０％のヘプタン、ＵＶ検出：２５４および２５６ｎｍ、保持時間（分）：１２．６３分。分析用ＨＰＬＣ（方法Ａ）：カラムＡ：６．４１分、９９％；カラムＢ：６．９５分、９９％。
（実施例６６）
（２Ｒ，１５Ｒ）−７−シクロプロパンスルホニル−１５−メトキシ−４−メチル−２−（１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−７−イルアミノ）−１３−オキサ−４，１１−ジアザ−トリシクロ［１４．２．２．１^6,10］ヘニコサ−１（１９），６，８，１０（２１），１６（２０），１７−ヘキサエン−３，１２−ジオン

６６Ａ：

３９Ｂ（５．１ｇ、１５．３９ｍｍｏｌ）およびヨードメタン（７．０３ｍＬ、４６．２ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（８０ｍＬ）に溶かし、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１．９００ｇ、１６．９３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で週末にかけて撹拌した。反応を２００ｍＬの飽和ＮＨ₄Ｃｌによって反応停止させ、ＥｔＯＡｃ（２×２００ｍＬ）によって抽出し、合わせた有機層をＭｇＳＯ₄で乾燥させ、油状物まで濃縮した。残渣を少量のジクロロメタンに溶かし、１２０ｇのＩＳＣＯカラムに加え、０〜３０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで４０分間溶出させた。６６Ａ（３．４、６４％の収率）が無色の油状物として得られた。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm -0.06 (s, 3 H) -0.03 (s, 3 H) 0.83 (s, 9 H) 3.28 (s, 3 H) 3.55 - 3.63 (m, 1 H) 3.73 - 3.80 (m, 1 H) 4.14 - 4.20 (m, 1 H) 7.18 (d, J=8.24 Hz, 2 H) 7.46 (d, J=8.24 Hz, 2 H).
６６Ｂ：

２５０ｍＬのナシ型フラスコ内に、アセトニトリル（３０ｍｌ）中の６６Ａ（３．２ｇ、９．２７ｍｍｏｌ）を加えて、無色の溶液が得られた。ＴＢＡＦ（１８．５３ｍｌ、１８．５３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。反応を５０ｍｌのブラインによって反応停止させ、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍｌ）によって抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ₄で乾燥させ、濃縮した。残渣を少量のジクロロメタンに溶かし、１２０ｇのＩＳＣＯカラムに加え、０〜７０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで４０分間溶出させた。６６Ｂ（１．９ｇ、８９％の収率）が透明な油状物として得られた。¹H NMR (400 MHz, メタノール-d₄) δ ppm 3.20 (s, 3 H) 3.42 - 3.50 (m, 1 H) 3.50 - 3.58 (m, 1 H) 4.16 (dd, J=7.42, 4.12 Hz, 1 H) 7.18 (d, J=8.24 Hz, 2 H) 7.44 (d, J=8.24 Hz, 2 H).
６６Ｃ：

２９Ａの調製に用いた手順と同様に、中間体１１を炭酸水素ナトリウムおよびホスゲン、次いで６６Ｂ（１ｇ、４．３３ｍｍｏｌ）およびＴＥＡと反応させた。粗生成物をシリカゲルカラム（４０ｇ）に加え、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１５分間で０〜１００％）で溶出させて、６６Ｃ（２．０ｇ、９３％）が泡沫固形物として得られた。¹H NMR (400 MHz, メタノール-d₄) δ ppm 1.03 - 1.10 (m, 2 H) 1.16 - 1.21 (m, 2 H) 1.45 (d, J=47.27 Hz, 9 H) 2.71 - 2.82 (m, 1 H) 2.96 (s, 3 H) 3.29 (s, 3 H) 4.17 - 4.33 (m, 2 H) 4.50 (dd, J=7.15, 3.85 Hz, 1 H) 4.91 (s, 2 H) 7.32 (d, J=8.24 Hz, 2 H) 7.44 - 7.66 (m, 5 H) 7.81 (d, J=8.79 Hz, 1 H).LCMS 597、599 [M+H]。
６６Ｄ：

２９Ｂの調製に用いた手順と同様に、６６Ｃ（２．０ｇ、３．３５ｍｍｏｌ）をビス（ネオペンチルグリコラート）ジボロン）、酢酸カリウムおよび（１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）−ジクロロパラジウム（ＩＩ）と反応させた。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（０％〜５０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンおよび調製用ＨＰＬＣ（ＣＨ₃ＣＮ／Ｈ₂Ｏ、０．１％のＴＦＡ）によって精製して、６６Ｄ（１．４２ｇ、７５％の収率）が白色固形物として得られた。¹H NMR (400 MHz, メタノール-d₄) δ ppm 1.04 - 1.09 (m, 2 H) 1.16 - 1.23 (m, 2 H) 1.46 (d, J=53.61 Hz, 9 H) 2.78 (s, 1 H) 2.96 (s, 3 H) 3.29 (s, 3 H) 4.19 - 4.32 (m, 2 H) 4.53 (dd, J=7.47, 3.95 Hz, 1 H) 7.39 (d, J=7.47 Hz, 2 H) 7.46 - 7.59 (m, 2 H) 7.65 (d, J=7.47 Hz, 2 H) 7.80 (d, J=8.35 Hz, 1 H).
６６Ｅ：

１Ｅの調製に用いた手順と同様に、６６Ｄ（３００ｍｇ、０．５３３ｍｍｏｌ）、中間体３、およびグリオキシル酸一水和物を反応させ、フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ₂Ｃｌ₂中に０％〜２０％のＭｅＯＨ）によって精製して、６６Ｅ（１２０ｍｇ、３１％）が黄色固形物として得られた。¹H NMR (400 MHz, メタノール-d₄) δ ppm 1.02 - 1.10 (m, 2 H) 1.16 - 1.21 (m, 2 H) 1.33 - 1.59 (m, 9 H) 2.77 (s, 1H) 2.95 (s, 3 H) 3.27 (d, J=3.08 Hz, 3 H) 4.17 - 4.24 (m, 1 H) 4.24 - 4.34 (m, 1 H) 4.52 (dd, J=7.25, 4.17 Hz, 1 H) 4.90 (s, 2 H) 5.23 (s, 1 H) 6.54 (d, J=7.03 Hz, 1 H) 6.90 (d, J=7.03 Hz, 1 H) 7.22 (dd, J=8.57, 2.42 Hz, 1 H) 7.31 (t, J=2.64 Hz, 1 H) 7.38 - 7.45 (m, 3 H) 7.52 - 7.65 (m, 2 H) 7.62 (d, J=8.35 Hz, 2 H) 7.80 (d, J=8.79 Hz, 1 H).LCMS 735 [M+H]。
６６Ｆ：

１００ｍＬの丸底フラスコ内に、１０ｍＬのＥｔＯＡｃ中の６６Ｅ（１２０ｍｇ、０．１６３ｍｍｏｌ）、ジオキサン中の４ＮのＨＣｌ（１１．０４ｍＬ、４４．２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を除去し、６６Ｆ（１０５ｍｇ、９２％）の黄色固形物まで真空下で終夜乾燥させた。LCMS 635 [M+H]。
６６Ｇ：

ＣＨ₂Ｃｌ₂（５０ｍＬ）およびＤＭＦ（３ｍｌ）中のＢＯＰ（０．１４５ｇ、０．３２８ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（０．０８０ｇ、０．６５６ｍｍｏｌ）の溶液に、４０℃で、ＤＭＦ（５．０ｍＬ）中の６６Ｆ（０．１１ｇ、０．１６４ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．０５７ｍＬ、０．３２８ｍｍｏｌ）の溶液を、シリンジポンプを介して５．０時間かけて加え、反応の混合を４０℃で３０分間続けた。溶媒を除去し、残渣をＣＨ₃ＣＮ／Ｈ₂Ｏ（９：１）に溶かし、１２分間で０．１％のＴＦＡを含む９０％の水〜アセトニトリル中の２０％の水で溶出させるＡＸＩＡカラム（２回の注入）を用いた調製用ＨＰＬＣによって精製した。６６Ｇが２つのジアステレオマーの混合物として得られた。LCMS 617 [M+H]。
実施例６６

６６Ｇを１２ｍＬの６０％のＭｅＯＨ／ＥｔＯＨ（１：１）／２０％のヘプタンに溶かし、Ｗｈｅｌｋｏ−０１カラムを備えた調製用ＨＰＬＣを用いて精製した。分割は以下の均一濃度方法を用いて行った：６０％の１：１のエタノール／メタノール：ヘプタンで４０分間、流速２０ｍＬ／分。第２のピークの画分（保持時間＝１５．６７分、８．５ｍｇ、９．４％の収率）を合わせて、実施例６６が得られた：¹H NMR (400 MHz, メタノール-d₄) δ ppm 0.90 - 1.09 (m, 2 H) 1.18 - 1.38 (m, 2 H) 2.77 - 2.94 (m, 1 H) 3.34 (s, 3 H) 3.39 (s, 3 H) 4.06 (dd, J=10.33, 4.61 Hz, 1 H) 4.19 - 4.39 (m, 2 H) 4.56 (t, J=10.33 Hz, 1 H) 5.62 - 5.81 (m, 2 H) 6.46 (s, 1 H) 6.55 (d, J=7.03 Hz, 1 H) 6.84 (d, J=7.91 Hz, 1 H) 6.92 (d, J=7.03 Hz, 1 H) 7.10 (d, J=7.91 Hz, 1 H) 7.19 - 7.28 (m, 2 H) 7.38 - 7.47 (m, 2 H) 7.62 (d, J=7.47 Hz, 1 H) 7.71 (d, J=8.35 Hz, 1 H) 7.90 (d, J=7.47 Hz, 1 H).キラル分析用ＨＰＬＣ：カラム：ＲｅｇｉｓＷｈｅｌｋ−０１（Ｒ，Ｒ）、２５０×４．６ｍｍ、内径１０μｍ、移動相：６０％の（５０／５０のメタノール−エタノール）：４０％のヘプタン、ＵＶ検出：２５４および２５６ｎｍ、保持時間（分）：１３．６３分。LCMS 617 [M+H]。分析用ＨＰＬＣ（方法Ａ）：カラムＡ：７．３２分、９９％；カラムＢ：７．３７分、９９％。
（実施例６７）
（２Ｒ，１５Ｒ）−７−シクロプロパンスルホニル−１５−エトキシ−４−メチル−２−（１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−７−イルアミノ）−１３−オキサ−４，１１−ジアザ−トリシクロ［１４．２．２．１^6,10］ヘニコサ−１（１９），６，８，１０（２１），１６（２０），１７−ヘキサエン−３，１２−ジオン

６７Ａ：

３９Ｂ（２．６５ｇ、８ｍｍｏｌ）およびヨードエタン（３．７４ｍＬ、２４．０ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（４０ｍＬ）に溶かし、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．９８７ｇ、８．８０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で終夜撹拌した。反応を１００ｍＬの飽和ＮＨ₄Ｃｌによって反応停止させ、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）によって抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ₄で乾燥させ、油状物まで濃縮した。残渣を少量のジクロロメタンに溶かし、４０ｇのＩＳＣＯカラムに加え、０〜３０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで４０分間溶出させた。６７Ａ（２．０、７０％の収率）が無色の油状物として得られた。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm -0.06 (s, 3 H) -0.03 (s, 3 H) 0.83 (s, 9 H) 1.17 (t, J=6.87 Hz, 3 H) 3.38 - 3.45 (m, 2 H) 3.57 (dd, J=10.44, 5.50 Hz, 1 H) 3.77 (dd, J=10.72, 6.87 Hz, 1 H) 4.25 - 4.29 (m, 1 H) 7.19 (d, J=8.79 Hz, 2 H) 7.44 (d, J=8.24 Hz, 2 H).
６７Ｂ：

２５０ｍＬのナシ型フラスコ内に、アセトニトリル（２０ｍＬ）中の６７Ａ（２ｇ、５．５７ｍｍｏｌ）を加えて、無色の溶液が得られた。ＴＢＡＦ（１８．５３ｍＬ、１８．５３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。ＴＬＣにより反応の完了が示された。反応を５０ｍＬのブラインによって反応停止させ、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）によって抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ₄で乾燥させ、濃縮した。残渣を少量のジクロロメタンに溶かし、４０ｇのＩＳＣＯカラムに加え、０〜５０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで４０分間溶出させた。６７Ｂ（０．９５ｇ、７０％の収率）が透明な油状物として得られた。¹H NMR (400 MHz, メタノール-d₄) δ ppm 1.18 (t, J=7.15 Hz, 3 H) 3.42 (q, J=7.15 Hz, 2 H) 3.50 - 3.56 (m, 1 H) 3.58 - 3.66 (m, 1 H) 4.34 (dd, J=7.15, 4.40 Hz, 1 H) 7.25 (d, J=8.24 Hz, 2 H) 7.50 (d, J=8.25 Hz, 2 H).
６７Ｃ：

２９Ａの調製に用いた手順と同様に、中間体１１を炭酸水素ナトリウムおよびホスゲン、次いで６７Ｂ（０．５１８ｇ、２．１１５ｍｍｏｌ）およびＴＥＡと反応させた。粗生成物をシリカゲルカラム（４０ｇ）に加え、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１５分間で２〜４０％）で溶出させて、６７Ｃ（１．０ｇ、９３％）が泡沫固形物として得られた。¹H NMR (400 MHz, メタノール-d₄) δ ppm 1.02 - 1.10 (m, 2 H) 1.18 (t, J=7.03 Hz, 5 H) 1.45 (d, J=54.05 Hz, 9 H) 2.79 (s, 1 H) 2.96 (s, 3 H) 3.45 (q, J=6.88 Hz, 2 H) 4.14 - 4.35 (m, 2 H) 4.61 (dd, J=7.03, 4.39 Hz, 1 H) 7.33 (d, J=8.35 Hz, 2 H) 7.44 - 7.68 (m, 4 H) 7.81 (d, J=8.79 Hz, 1 H).LCMS 611、613 [M+H]。
６７Ｄ：

２９Ｂの調製に用いた手順と同様に、６７Ｃ（１ｇ、１．６３５ｍｍｏｌ）をビス（ネオペンチルグリコラート）ジボロン）、酢酸カリウムおよび（１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）−ジクロロパラジウム（ＩＩ）と反応させた。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（０％〜５０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンおよび調製用ＨＰＬＣ（ＣＨ₃ＣＮ／Ｈ₂Ｏ、０．１％のＴＦＡ）によって精製して、６７Ｄ（０．７ｇ、７４％の収率）が白色固形物として得られた。¹H NMR (400 MHz, メタノール-d₄) δ ppm 0.99 - 1.13 (m, 2 H) 1.19 (q, J=7.15 Hz, 5 H) 1.35 - 1.63 (m, 9 H) 2.70 - 2.83 (m, 1 H) 2.96 (s, 3 H) 3.11 - 3.27 (m, 1 H) 4.17 - 4.34 (m, 2 H) 4.63 (dd, J=7.42, 4.12 Hz, 1 H) 4.91 (s, 1 H) 7.40 (d, J=7.70 Hz, 2 H) 7.45 - 7.60 (m, 2 H) 7.63 (d, J=7.70 Hz, 2 H) 7.80 (d, J=8.79 Hz, 1 H).
６７Ｅ：

１Ｅの調製に用いた手順と同様に、６７Ｄ（３００ｍｇ、０．５２０ｍｍｏｌ）、中間体３、およびグリオキシル酸一水和物を反応させ、フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ₂Ｃｌ₂中に０％〜２０％のＭｅＯＨ）によって精製して、６７Ｅ（２００ｍｇ、５１％）が黄色固形物として得られた。¹H NMR (400 MHz, メタノール-d₄) δ ppm 1.02 - 1.10 (m, 2 H) 1.13 - 1.21 (m, 5 H) 1.28 - 1.59 (m, 9 H) 2.76 (d, J=7.70 Hz, 1 H) 2.95 (s, 3 H) 3.40 - 3.54 (m, 2 H) 4.16 - 4.36 (m, 2 H) 4.63 (dd, J=6.60, 4.40 Hz, 1 H) 5.22 (s, 1 H) 6.54 (d, J=7.15 Hz, 1 H) 6.90 (d, J=7.15 Hz, 1 H) 7.21 (dd, J=8.79, 2.20 Hz, 1 H) 7.32 (d, J=2.75 Hz, 1 H) 7.38 - 7.44 (m, 2 H) 7.48 - 7.66 (m, 2 H) 7.60 (d, J=8.25 Hz, 2 H) 7.80 (d, J=8.24 Hz, 1 H).LCMS 749 [M+H]。
６７Ｆ：

１００ｍＬの丸底フラスコ内に、５ｍｌのＥｔＯＡｃ中の６７Ｅ（２００ｍｇ、０．２６７ｍｍｏｌ）を加え、ジオキサン中の４ＮのＨＣｌ（５．３４０ｍｌ、２１．３６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を除去し、６７Ｆ（１８０ｍｇ、９８％）の黄色固形物まで真空下で終夜乾燥させた。¹H NMR (400 MHz, メタノール-d₄) δ ppm 1.07 - 1.13 (m, 2 H) 1.16 (t, J=6.87 Hz, 3 H) 1.23 - 1.29 (m, 2 H) 2.78 (s, 3 H) 2.83 - 2.91 (m, 1 H) 3.44 (q, J=6.96 Hz, 1 H) 4.19 - 4.28 (m, 1 H) 4.27 - 4.36 (m, 1 H) 4.48 (s, 2 H) 4.64 (dd, J=7.15, 3.85 Hz, 1 H) 5.29 (s, 1 H) 6.60 (d, J=7.15 Hz, 1 H) 6.99 (d, J=7.15 Hz, 1 H) 7.30 - 7.35 (m, 1 H) 7.39 - 7.45 (m, 3 H) 7.50 (d, J=8.79 Hz, 1 H) 7.58 (d, J=8.25 Hz, 2 H) 7.64 (d, J=8.79 Hz, 1 H) 7.91 (d, J=8.79 Hz, 1 H) 7.94 (s, 1 H).LCMS 649 [M+H]。
６７Ｇ：

ジクロロメタン（５０ｍＬ）およびＤＭＦ（３ｍＬ）中のＢＯＰ（０．２３２ｇ、０．５２５ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（０．１２８ｇ、１．０５１ｍｍｏｌ）の溶液に、４０℃で、ＤＭＦ（５．０ｍＬ）中の６７Ｆ（０．１８ｇ、０．２６３ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．０９２ｍＬ、０．５２５ｍｍｏｌ）の溶液を、シリンジポンプを介して５．０時間かけて加え、反応の混合を４０℃で３０分間続けた。溶媒を除去し、残渣をＣＨ₃ＣＮ／Ｈ₂Ｏ（９：１）に溶かし、１２分間で０．１％のＴＦＡを含む９０％の水〜アセトニトリル中の２０％の水で溶出させるＡＸＩＡカラム（２回の注入）を用いた調製用ＨＰＬＣによって精製して、６７Ｇが２つのジアステレオアイソマーの混合物として得られた。LCMS 631 [M+H]。
実施例６７

６７Ｇを２０ｍＬの６０％のＭｅＯＨ／ＥｔＯＨ（１：１）／２０％のヘプタンに溶かし、Ｗｈｅｌｋｏ−０１カラムを備えた調製用ＨＰＬＣを用いて精製した。分割は以下の均一濃度方法を用いて行った：６０％の１：１のエタノール／メタノール：ヘプタンで４０分間、流速２０ｍＬ／分。第２のピークの画分（保持時間＝１４．５５分、６ｍｇ、７％の収率）を合わせて、実施例６７が得られた：¹H NMR (400 MHz, メタノール-d₄) δ ppm 0.87 - 1.09 (m, 3 H) 1.21 (t, J=6.87 Hz, 3 H) 1.26 - 1.39 (m, 1 H) 2.80 - 2.90 (m, 1 H) 3.39 - 3.63 (m, 2 H) 4.04 (dd, J=10.17, 4.67 Hz, 1 H) 4.27 (d, J=17.59 Hz, 1 H) 4.42 (dd, J=10.17, 4.67 Hz, 1 H) 4.57 (t, J=10.17 Hz, 1 H) 5.70 (s, 1 H) 5.75 (d, J=17.59 Hz, 1 H) 6.46 (s, 1 H) 6.55 (d, J=7.15 Hz, 1 H) 6.79 - 6.89 (m, 1 H) 6.92 (d, J=7.15 Hz, 1 H) 7.09 (d, J=8.25 Hz, 1 H) 7.16 - 7.30 (m, 2 H) 7.35 - 7.49 (m, 2 H) 7.64 (d, J=7.70 Hz, 1 H) 7.71 (d, J=8.25 Hz, 1 H) 7.89 (d, J=7.70 Hz, 1 H) 9.48 (s, 1 H).キラル分析用ＨＰＬＣ：カラム：ＲｅｇｉｓＷｈｅｌｋ−０１（Ｒ，Ｒ）、２５０×４．６ｍｍ、内径１０μｍ、移動相：６０％の（５０／５０のメタノール−エタノール）：４０％のヘプタン、ＵＶ検出：２５４および２５６ｎｍ、保持時間（分）：１２．５７分。
（実施例６８）
（２Ｒ，１５Ｒ）−１７−メトキシ−４，１３，１５−トリメチル−２−（１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−７−イルアミノ）−４，１１，１３−トリアザ−トリシクロ［１４．２．２．１^6,10］ヘニコサ−１（１９），６，８，１０（２１），１６（２０），１７−ヘキサエン−３，１２−ジオン

６８Ａ：

２５ｍＬのナシ型フラスコ内に、中間体９（１ｇ、４．０８ｍｍｏｌ）およびジクロロメタン（１０ｍＬ）を加えて、無色の溶液が得られた。デス−マーチンペルヨージナン（１．９０３ｇ、４．４９ｍｍｏｌ）を室温で加え、混合物を２時間撹拌し、ＴＬＣにより反応の完了が示された。混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残渣を少量のジクロロメタンに溶かし、０〜１００％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで４０分間溶出させた４０ｇのシリカゲルカラムによって精製した。６８Ａ（０．９７ｇ、９８％の収率）が無色の油状物として得られた。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 1.36 (d, J=7.03 Hz, 3 H) 3.73 - 3.87 (m, 4 H) 6.96 (d, J=8.35 Hz, 1 H) 7.03 (s, 1 H) 7.10 (d, J=7.91 Hz, 1 H) 9.62 (s, 1 H).
６８Ｂ：

２５ｍＬのナシ型フラスコ内に、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の６８Ａ（９７０ｍｇ、３．９９ｍｍｏｌ）を加えて、無色の溶液が得られた。２Ｎのメチルアミン（２．９９ｍＬ、５．９９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１時間撹拌した。水素化ホウ素ナトリウム（３０２ｍｇ、７．９８ｍｍｏｌ）を０℃で加え、１時間で室温まで加温した。反応を５０ｍｌの飽和ＮａＨＣＯ₃によって反応停止させ、その後、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）によって抽出した。有機層をＭｇＳＯ₄で乾燥させ、濃縮して、６８Ｂが油状物として得られた。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 1.18 (d, J=7.03 Hz, 3 H) 2.37 (s, 3 H) 2.62 - 2.69 (m, 1 H) 2.71 - 2.79 (m, 1 H) 3.33 - 3.40 (m, 1 H) 3.46 (s, 3 H) 3.79 (s, 3 H) 6.96 (d, J=1.76 Hz, 1 H) 7.00 - 7.03 (m, 1 H) 7.03 - 7.07 (m, 1 H).
LCMS 258、260 [M+H]。
６８Ｃ：

２９Ａの調製に用いた手順と同様に、ｔｅｒｔ−ブチル３−アミノベンジル（メチル）カルバメート（１．００７ｇ、４．２６ｍｍｏｌ）を炭酸水素ナトリウムおよびホスゲン、次いで６８Ｂ（１ｇ、３．８７ｍｍｏｌ）およびＴＥＡと反応させた。粗生成物をシリカゲルカラム（１２０ｇ）に加え、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（４０分間で０〜１００％）で溶出させて、６８Ｃ（１．５ｇ、７４％）が泡沫固形物として得られた。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 1.32 (d, J=6.15 Hz, 3 H) 1.45 (s, 9 H) 2.79 (d, J=17.58 Hz, 3 H) 2.97 (s, 3 H) 3.09 - 3.31 (m, 1 H) 3.44 - 3.60 (m, 2 H) 4.38 (s, 2 H) 6.59 (s, 1 H) 6.88 (s, 1 H) 7.01 (s, 1 H) 7.10 (s, 2 H) 7.12 - 7.24 (m, 2 H).LCMS 520、522 [M+H]。
６８Ｄ：

２９Ｂの調製に用いた手順と同様に、６８Ｃ（１ｇ、１．６３５ｍｍｏｌ）をビス（ネオペンチルグリコラート）ジボロン）、酢酸カリウムおよび（１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）−ジクロロパラジウム（ＩＩ）と反応させた。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（０％〜５０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンおよび調製用ＨＰＬＣ（ＣＨ₃ＣＮ／Ｈ₂Ｏ、０．１％のＴＦＡ）によって精製して、６８Ｄ（１ｇ、７２％の収率）が白色固形物として得られた。¹H NMR (400 MHz, メタノール-d₄) δ ppm 1.23 - 1.29 (m, 3 H) 1.48 (d, J=9.67 Hz, 9 H) 2.82 (s, 3 H) 2.86 (s, 3 H) 3.40 - 3.52 (m, 1 H) 3.54 - 3.69 (m, 2 H) 3.79 - 3.87 (m, 3 H) 4.39 (s, 2 H) 6.88 (d, J=6.59 Hz, 1 H) 7.11 - 7.30 (m, 6 H).
６８Ｅ：

１Ｅの調製に用いた手順と同様に、６８Ｄ（３００ｍｇ、０．５１５ｍｍｏｌ）、中間体３、およびグリオキシル酸一水和物を反応させ、調製用ＨＰＬＣによって精製して、６８Ｅ（１００ｍｇ、３０％）が黄色固形物として得られた。¹H NMR (400 MHz, メタノール-d₄) δ ppm 1.24 (d, J=6.59 Hz, 3 H) 2.67 - 2.83 (m, 6 H) 3.33 - 3.53 (m, 1 H) 3.55 - 3.68 (m, 2 H) 3.79 - 3.86 (m, 3 H) 4.11 (s, 2 H) 5.17 (t, J=4.61 Hz, 1 H) 6.50 - 6.59 (m, 1 H) 6.85 - 6.96 (m, 1 H) 7.05 - 7.21 (m, 3 H) 7.20 - 7.35 (m, 5 H) 7.40 - 7.53 (m, 2 H).LCMS 558 [M+H]。
６８Ｆ：

ジクロロメタン（５０ｍＬ）およびＤＭＦ（３ｍＬ）中のＢＯＰ（１３２ｍｇ、０．２９８ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（７２．８ｍｇ、０．５９６ｍｍｏｌ）の溶液に、４０℃で、ＤＭＦ（５．０ｍＬ）中の６８Ｅ（１００ｍｇ、０．１４９ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．０５２ｍＬ、０．２９８ｍｍｏｌ）の溶液を、シリンジポンプを介して１４時間かけて加え、反応の混合を室温で４時間続けた。溶媒を除去し、残渣をＣＨ₃ＣＮ／Ｈ₂Ｏ（９：１）に溶かし、１２分間で０．１％のＴＦＡを含む９０％の水〜アセトニトリル中の３０％の水で溶出させるＡＸＩＡカラム（２回の注入）を用いた調製用ＨＰＬＣによって精製して、６８Ｆが２つのジアステレオマーの混合物として得られた。LCMS 539 [M+H]。
実施例６８

６８Ｆを２０ｍＬの４０％のＭｅＯＨ／ＥｔＯＨ（１：１）／２０％のヘプタンに溶かし、Ｗｈｅｌｋｏ−０１カラムを備えた調製用ＨＰＬＣを用いて精製した。分割は以下の均一濃度方法を用いて行った：４０％の１：１のエタノール／メタノール：ヘプタンで４０分間、流速２０ｍＬ／分。第２のピークの画分（保持時間＝１６．１７分、１３ｍｇ、１６％の収率）を合わせて、実施例６８が得られた：¹H NMR (400 MHz, メタノール-d₄) δ ppm 1.24 - 1.31 (m, 3 H) 2.88 - 3.03 (m, 1 H) 3.04 (s, 3 H) 3.25 (s, 3 H) 3.64 - 3.76 (m, 4 H) 3.79 - 4.00 (m, 2 H) 5.51 (d, J=16.26 Hz, 1 H) 5.66 (s, 1 H) 6.51 - 6.59 (m, 1 H) 6.76 - 6.86 (m, 2 H) 6.87 - 6.95 (m, 1 H) 7.06 (s, 1 H) 7.10 - 7.20 (m, 1 H) 7.22 - 7.30 (m, 1 H) 7.36 (s, 2 H) 7.38 - 7.47 (m, 3 H).キラル分析用ＨＰＬＣ：カラム：ＲｅｇｉｓＷｈｅｌｋ−０１（Ｒ，Ｒ）、２５０×４．６ｍｍ、内径１０μｍ、移動相：６０％の（５０／５０のメタノール−エタノール）：４０％のヘプタン、ＵＶ検出：２５４および２５６ｎｍ、保持時間（分）：１５．３６分。第１のピーク（保持時間＝１０．６０および１３．０５分、１９ｍｇ、２４％の収率）は実施例６８のジアステレオアイソマーである。分析用ＨＰＬＣ（方法Ａ）：カラムＡ：６．０４分、９９％；カラムＢ：６．０９分、９９％。
（実施例６９）
（２Ｒ，１５Ｒ）−７−（３，５−ジメチル−イソオキサゾール−４−イル）−４，１３，１５，１７−テトラメチル−２−（１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−７−イルアミノ）−４，１１，１３−トリアザ−トリシクロ［１４．２．２．１^6,10］ヘニコサ−１（１９），６，８，１０（２１），１６（２０），１７−ヘキサエン−３，１２−ジオン

６９Ａ：

ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の２４Ａ（１．２ｇ、３．３２ｍｍｏｌ）の溶液に、１０％のＰｄ／Ｃ（０．２４ｇ）を加えた。混合物をＨ₂バルーン下で終夜撹拌した。Ｐｄ／Ｃを濾過し、濾液を濃縮して、６９Ａ（１．１ｇ、１００％の収率）が油状物として得られた。
６９Ｂ：

２５ｍＬのナシ型フラスコ内に、ジクロロメタン（５０ｍＬ）中の中間体８（３．１ｇ、１３．５３ｍｍｏｌ）を加えて、無色の溶液が得られた。デス−マーチンペルヨージナン（６．３１ｇ、１４．８８ｍｍｏｌ）を室温で加え、混合物を２時間撹拌し、ＴＬＣにより反応の完了が示された。混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残渣を少量のジクロロメタンに溶かし、０〜１００％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで４０分間溶出させた１２０ｇのシリカゲルカラムによって精製した。６９Ｂ（２．９ｇ、９４％の収率）が無色の油状物として得られた。
６９Ｃ：

２５ｍＬのフラスコ内に、ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中の６９Ｂ（２．９ｇ、１２．７７ｍｍｏｌ）を加えて、無色の溶液が得られた。エタノール（２．３８５ｍＬ、１９．１５ｍｍｏｌ）中の２Ｎのメチルアミンを加え、混合物を室温で１時間撹拌した。水素化ホウ素ナトリウム（０．９６６ｇ、２５．５ｍｍｏｌ）を０℃で加え、１時間で室温まで加温した。反応を１００ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ₃によって反応停止させ、その後、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）によって抽出した。有機層をＭｇＳＯ₄によって乾燥させ、濃縮して、６９Ｃが油状物として得られた。LCMS 242、244 [M+H]。
６９Ｄ：

２９Ａの調製に用いた手順と同様に、６９Ａ（７００ｍｇ、２．１１２ｍｍｏｌ）を炭酸水素ナトリウムおよびホスゲン、次いで６９Ｃ（５１１ｍｇ、２．１１２ｍｍｏｌ）およびＴＥＡと反応させた。粗生成物をシリカゲルカラム（４０ｇ）に加え、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（４０分間で０〜１００％）で溶出させて、６９Ｄ（１．１ｇ、８７％）が泡沫として得られた。LCMS 599、601 [M+H]。
６９Ｅ：

２９Ｂの調製に用いた手順と同様に、６９Ｄ（１．１ｇ、１．８３５ｍｍｏｌ）をビス（ネオペンチルグリコラート）ジボロン）、酢酸カリウムおよび（１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）−ジクロロパラジウム（ＩＩ）と反応させた。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（０％〜５０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンおよび調製用ＨＰＬＣ（ＣＨ₃ＣＮ／Ｈ₂Ｏ、０．１％のＴＦＡ）によって精製して、６９Ｅ（６５５ｍｇ、７２％の収率）が白色固形物として得られた。
６９Ｆ：

２ｍＬのマイクロ波フラスコ内に、ＤＭＦ（０．２５ｍＬ）およびアセトニトリル（１ｍＬ）中の６９Ｅ（３５０ｍｇ、０．５１６ｍｍｏｌ）、中間体３（９１ｍｇ、０．５６７ｍｍｏｌ）、およびグリオキシル酸一水和物（４９．８ｍｇ、０．５４１ｍｍｏｌ）を加えて、黄色懸濁液が得られた。混合物を、マイクロ波反応器内、１００℃で１０分間加熱した。溶媒を除去し、残渣をＥｔＯＡｃによって希釈し、Ｈ₂Ｏおよびブラインによって洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥させ、濃縮した。粗生成物を５ｍＬのＥｔＯＡｃに溶かし、ジオキサン中の４ＮのＨＣｌ（５．１６ｍＬ、２０．６３ｍｍｏｌ）で、室温で２時間処理した。溶媒を真空下で除去して、６９Ｆ（２４０ｍｇ、６９％）が黄色固形物として得られた。LCMS 637 [M+H]。
６９Ｇ：

ジクロロメタン（５０ｍｌ）およびＤＭＦ（３ｍｌ）中のＢＯＰ（３１５ｍｇ、０．７１３ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（１７４ｍｇ、１．４２６ｍｍｏｌ））の溶液に、４０℃で、ＤＭＦ（４．０ｍＬ）中の６９Ｆ（２４０ｍｇ、０．３５７ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．１２５ｍｌ、０．７１３ｍｍｏｌ）の溶液）を、シリンジポンプを介して１０時間かけて加え、反応の混合を室温で４時間続けた。溶媒を除去し、残渣をＣＨ₃ＣＮ／Ｈ₂Ｏ（９：１）に溶かし、１２分間で０．１％のＴＦＡを含む９０％の水〜アセトニトリル中の２０％の水で溶出させるＡＸＩＡカラム（４回の注入）を用いた調製用ＨＰＬＣによって精製して、６９Ｇが２つのジアステレオアイソマーの混合物として得られた。LCMS 619 [M+H]。
実施例６９

６９Ｇを２０ｍＬの５０％のＭｅＯＨ／ＥｔＯＨ（１：１）／２０％のヘプタンに溶かし、Ｗｈｅｌｋｏ−０１カラムを備えた調製用ＨＰＬＣを用いて精製および分割した。分割は以下の均一濃度方法を用いて行った：５０％の１：１のエタノール／メタノール：ヘプタンで４０分間、流速２０ｍＬ／分。第２のピークの画分（保持時間＝１３．５分、２３ｍｇ、２１％の収率）を合わせて、実施例６９が得られた：¹H NMR (400 MHz, メタノール-d₄) δ ppm 1.32 (d, J=7.03 Hz, 3 H) 2.04 (s, 3 H) 2.10 (s, 3 H) 2.21 (s, 3 H) 3.05 (s, 3 H) 3.24 - 3.30 (m, 3 H) 3.35 - 3.42 (m, 1H) 3.47 (t, J=16.70 Hz, 2 H) 3.86 - 4.06 (m, 1 H) 5.18 (dd, J=25.93, 16.70 Hz, 1 H) 5.69 (s, 1 H) 6.52 (d, J=7.03 Hz, 1 H) 6.88 (d, J=6.59 Hz, 1 H) 6.93 - 7.12 (m, 2 H) 7.17 - 7.25 (m, 1 H) 7.25 - 7.40 (m, 4 H) 7.49 (d, J=7.47 Hz, 1 H) 7.67 (d, J=6.15 Hz, 1 H).キラル分析用ＨＰＬＣ：カラム：ＲｅｇｉｓＷｈｅｌｋ−０１（Ｒ，Ｒ）、２５０×４．６ｍｍ、内径１０μｍ、移動相：５０％の（５０／５０のメタノール−エタノール）：５０％のヘプタン、ＵＶ検出：２５４および２５６ｎｍ、保持時間（分）：１１．６２分。分析用ＨＰＬＣ（方法Ａ）：カラムＡ：６．８８分、９８％；カラムＢ：６．９１分、９８％。
（実施例７０）
（２Ｒ，１５Ｒ）−４，１３，１５，１７−テトラメチル−２−（１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−７−イルアミノ）−７−トリフルオロメトキシ−４，１１，１３−トリアザ−トリシクロ［１４．２．２．１^6,10］ヘニコサ−１（１９），６，８，１０（２１），１６（２０），１７−ヘキサエン−３，１２−ジオン

７０Ａ：

２５０ｍＬの丸底フラスコ内に、ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の６９Ｃ（２．３ｇ、９．５０ｍｍｏｌ）を加えて、無色の溶液が得られた。ＴＨＦ（１４．２５ｍＬ、１４．２５ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（３．９７ｍＬ、２８．５ｍｍｏｌ）中のＢｏｃ−酸無水物を加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。反応をＨ₂Ｏによって反応停止させ、ＥｔＯＡｃによって抽出し、有機層をブラインによって洗浄し、ＭｇＳＯ₄によって乾燥させ、濃縮した。残渣を０〜５０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで４０分間溶出させた１２０ｇのシリカゲルカラムによって精製した。７０Ａ（３．２５ｇ、１００％）が無色の油状物として得られた。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 1.17 (d, J=6.59 Hz, 3 H) 1.39 - 1.45 (m, 9 H) 2.29 (s, 3 H) 2.66 (d, J=54.05 Hz, 3 H) 2.99 - 3.65 (m, 3 H) 7.04 - 7.15 (m, 1 H) 7.26 - 7.32 (m, 2 H).
７０Ｂ：

ＭｅＯＨ（５．０ｍＬ）中の中間体１４（２６３ｍｇ、０．７５１ｍｍｏｌ）に、１０％のＰｄ／Ｃ（９０ｍｇ、０．７５１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を水素バルーンで３．０時間水素化した。Ｐｄ／Ｃを濾過によって除去した。濾液を濃縮して、７０Ｂ（２３０ｍｇ、０．７１８ｍｍｏｌ、９６％の収率）が粘稠の油状物として得られた。¹H NMR (400 MHz, メタノール-d₄) δ ppm 1.40および1.51 (s, 9 H) 2.80および2.85 (s, 3 H) 4.42 (s, 2 H) 6.58 (d, J=6.59 Hz, 1 H) 6.65 (dd, J=8.79, 2.20 Hz, 1 H) 7.01 (d, J=8.35 Hz, 1 H). ¹⁹F NMR (376 MHz, メタノール-d₄) d ppm -59.29 (s, 3 F).ＬＣ−ＭＳ：（Ｐｈｅｎｏｍ．ＬｕｎａＣ１８３０×４．６ｍｍ５ｍ；Ａ：１０％のＭｅＣＮ−９０％のＨ₂Ｏ−１０ｍＭのＮＨ４Ａｃ；Ｂ：９０％のＭｅＣＮ−１０％のＨ₂Ｏ−１０ｍＭのＮＨ４Ａｃ；波長２２０ｎｍ；流速５ｍＬ／分；勾配時間４分間；０〜１００％のＢ。保持時間＝２．７９分、[M+H]⁺=321。
７０Ｃ：

２９Ｂの調製に用いた手順と同様に、７０Ａ（５００ｍｇ、１．４６１ｍｍｏｌ）をビス（ネオペンチルグリコラート）ジボロン）、酢酸カリウムおよび（１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）−ジクロロパラジウム（ＩＩ）と反応させた。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（０％〜６０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンおよび調製用ＨＰＬＣ（ＣＨ₃ＣＮ／Ｈ₂Ｏ、０．１％のＴＦＡ）によって精製して、７０Ｃ（３００ｍｇ）が白色固形物として得られた。¹H NMR (400 MHz, アセトニトリル-d₃) δ ppm 1.09 - 1.28 (m, 3 H) 1.33 - 1.48 (m, 9 H) 2.24 - 2.51 (m, 3 H) 2.55 - 2.84 (m, 3 H) 3.45 (dd, J=39.77, 7.69 Hz, 3 H) 7.16 - 8.12 (m, 3 H).
７０Ｄ：

２ｍＬのマイクロ波フラスコ内に、ＤＭＦ（０．２５ｍＬ）およびアセトニトリル（１ｍＬ）中の７０Ｃ（３００ｍｇ、０．９７７ｍｍｏｌ）、中間体３（１７２ｍｇ、１．０７４ｍｍｏｌ）、およびグリオキシル酸一水和物（９４ｍｇ、１．０２５ｍｍｏｌ）を加えて、黄色懸濁液が得られた。混合物を、マイクロ波反応器内、１００℃で１０分間加熱した。その後、ＭｅＯＨ（１ｍＬ）およびトリメチルシリルジアゾメタン（０．５８６ｍＬ、１．１７２ｍｍｏｌ）を混合物に加え、１時間撹拌した。溶媒を除去し、残渣をＥｔＯＡｃによって希釈し、Ｈ₂Ｏおよびブラインによって洗浄し、ＭｇＳＯ₄によって乾燥させ、濃縮した。粗生成物を少量のジクロロメタンに溶かし、０〜１００％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで４０分間溶出させた４０ｇのシリカゲルカラムによって精製した。所望の画分を４ＮのＨＣｌ（５．１６ｍｌ、２０．６３ｍｍｏｌ）で２時間処理した。溶媒を除去して、７０Ｄ（２２７ｍｇ、５１％）が黄色油状物として得られた。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 0.95 (d, J=7.03 Hz, 3 H) 2.05 (d, J=13.18 Hz, 3 H) 2.37 (s, 3 H) 2.83 - 3.05 (m, 2 H) 3.08 - 3.22 (m, 1 H) 3.46 (s, 3 H) 5.19 (s, 1 H) 6.52 (d, J=7.03 Hz, 1 H) 6.86 - 7.09 (m, 4 H) 7.29 - 7.38 (m, 2 H) 7.38 - 7.46 (m, 1 H).LCMS 395 [M+H]。
７０Ｅ：

ジクロロメタン（３ｍＬ）中の７０Ｂ（１６９ｍｇ、０．５２８ｍｍｏｌ）および炭酸水素ナトリウム（２２２ｍｇ、２．６４ｍｍｏｌ）の混合物に、ホスゲン（トルエン中に２０％、０．８３８ｍＬ、１．５８４ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。混合物を０℃で１５分間撹拌し、溶媒および余分なホスゲンを除去し、真空下に１５分間置いた。残渣をジクロロメタン（１５ｍＬ）に再度供し、７０Ｄ（２２７ｍｇ、０．５２８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．３６８ｍＬ、２．６４ｍｍｏｌ）を０℃で加え、１５分間撹拌し、その後、室温まで加温し、１５分間撹拌した。ＬＣＭＳにより、クリーンな反応が示された。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ₃、およびブラインで洗浄した。有機をＭｇＳＯ₄によって乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を４０ｇのシリカゲルカラムに加え、０〜１００％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで４０分間溶出させた。７０Ｅ（３９０ｍｇ、９９％の収率）が泡沫として得られた。LCMS 740 [M+H]。
７０Ｆ：

５０ｍＬのナシ型フラスコ内に、ＭｅＯＨ（６ｍＬ）中の７０Ｅ（３９０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を加えて、黄色溶液が得られた。ＬｉＯＨ（１．０Ｍ、１．５ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌した。ＬＣＭＳにより反応の完了が示された。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、１ＮのＨＣｌによって反応停止させ、水層をＥｔＯＡｃによって抽出した。合わせた有機層をブラインによって洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥させ、黄色油状物まで濃縮した。残渣を５ｍＬのＥｔＯＡｃに溶かし、ＨＣｌ（５．０ｍＬ、２０．００ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を濃縮し、週末にかけて真空下で乾燥させて、７０Ｆ（２００ｍｇ、６１％）が黄色油状物として得られた。¹H NMR (400 MHz, DMF-d₇) δ ppm 1.20 (d, J=6.59 Hz, 3 H) 2.34 (s, 3 H) 2.67 (s, 3 H) 2.77 (q, J=5.27 Hz, 3 H) 3.06 - 3.94 (m, 3 H) 4.31 (d, J=5.27 Hz, 2 H) 5.12 - 5.33 (m, 1 H) 6.34 - 6.50 (m, 1 H) 6.86 - 7.04 (m, 1 H) 7.21 - 7.52 (m, 7 H) 7.72 - 8.15 (m, 2 H) 8.60 - 8.89 (m, 1 H) 9.91 - 10.28 (m, 1 H) 10.85 - 11.38 (m, 1 H).
７０Ｇ：

ジクロロメタン（５０ｍＬ）およびＤＭＦ（３ｍＬ）中のＢＯＰ（２８３ｍｇ、０．６３９ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（１５６ｍｇ、１．２７９ｍｍｏｌ）の溶液に、４０℃で、ＤＭＦ（４．０ｍＬ）中の７０Ｆ（２００ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．１１２ｍＬ、０．６３９ｍｍｏｌ）の溶液）を、シリンジポンプを介して１０時間かけて加え、反応混合物を室温で４時間撹拌し続けた。溶媒を除去し、残渣をＣＨ₃ＣＮ／Ｈ₂Ｏ（９：１）に溶かし、１２分間で０．１％のＴＦＡを含む９０％の水〜アセトニトリル中の２０％の水で溶出させるＡＸＩＡカラム（４回の注入）を用いた調製用ＨＰＬＣによって精製して、７０Ｇが２つのジアステレオアイソマーの混合物として得られた。LCMS 608 [M+H]。
実施例７０

７０Ｇを２０ｍＬの５０％のＭｅＯＨ／ＥｔＯＨ（１：１）／５０％のヘプタンに溶かし、Ｗｈｅｌｋｏ−０１カラムを備えた調製用ＨＰＬＣを用いて精製した。分割は以下の均一濃度方法を用いて行った：５０％の１：１のエタノール／メタノール：ヘプタンで４０分間、流速２０ｍＬ／分。第２のピークの画分（保持時間＝１５．０分、２４ｍｇ、２５％の収率）を合わせて、実施例７０が得られた：¹H NMR (400 MHz, メタノール-d₄) δ ppm 1.32 (d, J=7.03 Hz, 3 H) 2.19 (s, 3 H) 3.07 (s, 3 H) 3.34 (s, 3 H) 3.83 - 4.09 (m, J=17.14 Hz, 2 H) 4.89 (s, 2 H) 5.45 (d, J=17.14 Hz, 1 H) 5.70 (s, 1 H) 6.54 (d, J=7.03 Hz, 1 H) 6.90 (d, J=6.59 Hz, 1 H) 7.00 (d, 1 H) 7.12 (d, J=8.35 Hz, 1 H) 7.25 (d, J=8.35 Hz, 1 H) 7.32 (s, 1 H) 7.34 - 7.44 (m, 3 H) 7.47 (d, J=7.91 Hz, 1 H) 7.65 (d, J=7.03 Hz, 1 H).キラル分析用ＨＰＬＣ：カラム：ＲｅｇｉｓＷｈｅｌｋ−０１（Ｒ，Ｒ）、２５０×４．６ｍｍ、内径１０μｍ、移動相：５０％の（５０／５０のメタノール−エタノール）：５０％のヘプタン、ＵＶ検出：２５４および２５６ｎｍ、保持時間（分）：１２．１４分。分析用ＨＰＬＣ（方法Ａ）：カラムＡ：６．７４分、９９％；カラムＢ：６．７５分、９９％。
（実施例７１）
（２Ｒ，１５Ｒ）−７−シクロプロパンスルホニル−１５−ヒドロキシ−４−メチル−２−（１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−７−イルアミノ）−１３−オキサ−４，１１−ジアザ−トリシクロ［１４．２．２．１^6,10］ヘニコサ−１（１９），６，８，１０（２１），１６（２０），１７−ヘキサエン−３，１２−ジオン

アセトニトリル（２．０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（２．０ｍＬ）に濃ＨＣｌ（６０μＬ）を加えた。ｐＨは１．０に近いことが確認された。実施例３９（１７．８ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）に、上記調製した溶液（２．０ｍＬ）を加えた。反応をマイクロ波反応器内、６５℃で３０分間撹拌した。粗残渣を、Ｃ１８ＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘＬｕｎａＡＸＩＡカラムを備えた調製用ＨＰＬＣ（３０ｍｍ×７５ｃｍ、５μを用いて、ＵＶ検出器を２２０ｎｍに設定して精製した。分割は勾配方法を用いて行った：１０分間で１０〜６５％のＢ；その後、２分間で９０％のＢ、流速４０ｍＬ／分。溶媒Ｂは９０％のアセトニトリル−１０％の水−０．１％のＴＦＡであり、溶媒Ａは１０％のアセトニトリル−９０％の水−０．１％のＴＦＡである。保持時間＝６．１分。所望の画分を収集して、実施例７１（１０ｍｇ、６３％の収率）が得られた：¹H NMR (400 MHz, メタノール-d₄) δ ppm 0.91- 1.07 (m, 3 H) 1.17 - 1.27 (m, 1 H) 2.79 - 2.88 (m, 1 H) 3.35 (s, 3 H) 4.01 (dd, J=10.55, 4.83 Hz, 1 H) 4.26 (d, J=17.58 Hz, 1 H) 4.53 (t, J=10.33 Hz, 1 H) 4.69 (dd, J=10.11, 4.83 Hz, 1 H) 5.70 - 5.78 (m, 2 H) 6.45 (s, 1 H) 6.54 (d, J=7.03 Hz, 1 H) 6.84 (dd, J=8.35, 2.20 Hz, 1 H) 6.93 (d, J=7.03 Hz, 1 H) 7.04 (d, J=7.03 Hz, 1 H) 7.18 - 7.27 (m, 2 H) 7.42 (d, J=8.79 Hz, 1 H) 7.49 (s, 1 H) 7.69 - 7.74 (m, 2 H) 7.84 (d, J=6.59 Hz, 1 H). MS (ESI) m/z 603 (M+H)⁺。分析用ＨＰＬＣ（方法Ａ）：カラムＡ：５．４８分、９３％；カラムＢ：５．３８分、９３％。
（実施例７２）
（Ｒ）−７−シクロプロパンスルホニル−４，１７，２０−トリメチル−２−（３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルアミノ）−４，１１−ジアザ−トリシクロ［１４．２．２．１^6,10］ヘニコサ−１（１９），６，８，１０（２１），１６（２０），１７−ヘキサエン−３，１２−ジオントリフルオロアセテート

７２Ａ：

ＭｅＣＮ（１５ｍＬ）中の５−ブロモ−２−ヨード−１，３−ジメチルベンゼン（２．５００ｇ、８．０４ｍｍｏｌ）、メチル３−ブテノエート（１．７１４ｍＬ、１６．０８ｍｍｏｌ）、トリ−ｏ−トリルホスフィン（０．３６７ｇ、１．２０６ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．０９０ｇ、０．４０２ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（１．７５５ｍＬ、１０．０５ｍｍｏｌ）の混合物を脱気し（３×、Ａｒ）、マイクロ波反応器内、１１０℃で１０分間加熱した。反応をＥｔＯＡｃで希釈し、膜フィルターを通して濾過し、その後、溶媒を減圧下で除去した。残渣をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）に溶かし、ＮａＨＣＯ₃（水溶液）、水（２×）、ブライン（１×）で洗浄し、乾燥させた（Ｎａ₂ＳＯ₄）。反応シーケンスを２回繰り返した。ＥｔＯＡｃを減圧下で除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー：（１２０ｇ）０〜１５％のＥｔＯＡｃ／ｈｅｘによって精製した。生成物を、約９％までのＥｔＯＡｃで、両異性体に対応する２つの重なったピークとして溶出させた。画分を合わせ、減圧下で濃縮して、７２Ａ（０．７５２ｇ、２．６６ｍｍｏｌ、６６．１％の収率）がアルケン異性体の混合物（ＮＭＲによって約４：１まで）として、黄色油状物として得られた。MS (ESI) m/z 283.0 (M+H)⁺。
７２Ｂ：

ＴＨＦ（３０ｍＬ）、水（１０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の７２Ａ（２．５９ｇ、９．１５ｍｍｏｌ）の溶液に、１ＭのＬｉＯＨ水溶液（１５ｍＬ、１５．００ｍｍｏｌ）を加えて、透明な溶液が得られた。混合物を室温で４時間撹拌した。揮発物を蒸発させ、水（５０ｍＬ）を加えた。溶液をＥｔ₂Ｏで洗浄した。水相を１ＮのＨＣｌで酸性化し、その後、ＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濃縮して、７２Ｂ（２．３８ｇ、８．８４ｍｍｏｌ、９７％の収率）がオフホワイト色固形物（アルケン異性体の混合物）として得られた。MS (ESI) m/z 269.0 (M+H)⁺。（約１：３までのアルケン異性体の混合物）
７２Ｃ：

ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の７２Ｂ（０．５００ｇ、１．８５７ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で、塩化オキサリル（０．１９５ｍＬ、２．２２９ｍｍｏｌ）を加え、次いで２滴のＤＭＦを加えた。混合物を室温で１時間撹拌し、その後、濃縮した。残渣をトルエンと同時蒸発させた。ＤＣＭ（６ｍＬ）およびピリジン（２ｍＬ）中の中間体１１（０．５６９ｇ、１．６７１ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、ＤＭＡＰ（０．０２３ｇ、０．１８６ｍｍｏｌ）、および２ｍＬのＤＣＭ中の上で調製した酸塩化物の溶液を加えた。反応を３０分間０℃で撹拌し、その後、ＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ₂Ｏ（２×）、１ＮのＨＣｌおよびブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濃縮した。粗生成物をクロロホルムに溶かし、４０ｇのカラムに載せ、０〜１００％の酢酸エチル／ヘキサンの勾配で溶出させて、７２Ｃ（９８１ｍｇ、１．６５８ｍｍｏｌ、９９％の収率）が無色固形物、アルケン異性体の混合物として得られた。MS (ESI) m/z 591.1 (M+H)⁺。
７２Ｄ：

２９Ｂの調製に用いた手順と同様に、７２Ｃ（９８０ｍｇ、１．６５７ｍｍｏｌ）をビス（ネオペンチルグリコラート）ジボロン）、酢酸カリウムおよび（１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）−ジクロロパラジウム（ＩＩ）と反応させた。粗物質をフラッシュクロマトグラフィーおよび調製用ＨＰＬＣ（ＣＨ₃ＣＮ／Ｈ₂Ｏ、０．１％のＴＦＡ）によって精製して、７２Ｄ（６１９ｍｇ、１．１１２ｍｍｏｌ、６７．１％の収率）が淡黄色固形物として得られた。MS (ESI) m/z 557.3 (M+H)⁺。
７２Ｅ：

１Ｅの調製に用いた手順と同様に、７２Ｄ（３００ｍｇ、０．５３９ｍｍｏｌ）、中間体２、およびグリオキシル酸一水和物を反応させ（このスケールで２つのバッチ）、フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ₂Ｃｌ₂中に１％〜２０％のＭｅＯＨ）によって精製して、７２Ｅ（４４０ｍｇ、５６．９％の収率、平均収率は２つの合わせたバッチに基づく）が黄色固形物として得られた。MS (ESI) m/z 717.2 (M+H)⁺。
７２Ｆ：

メタノール（１０ｍＬ）中の７２Ｅ（４４０ｍｇ、０．６１４ｍｍｏｌ）の溶液に１０％のＰｄ／Ｃ（５０ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をＨ₂下（６０ｐｓｉ）で２８時間撹拌し、その後、濾過し、濃縮して、７２Ｆ（３６８ｍｇ、０．５１２ｍｍｏｌ、８３％の収率）がオフホワイト色固形物として得られた。MS (ESI )m/z 719.2 (M+H)⁺。
７２Ｇ：

酢酸エチル（１０ｍＬ）中の７２Ｆ（３６０ｍｇ、０．５０１ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ジオキサン中の４ＮのＨＣｌ（１０．００ｍＬ、３２９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１時間撹拌し、その後、濃縮した。生成物をＣＨ₃ＣＮ（２×）およびトルエン（１×）と同時蒸発させて、７２Ｇ（３７０ｍｇ、０．５０３ｍｍｏｌ、１００％の収率）が無色固形物として得られた。MS (ESI) m/z 619.2 (M+H)⁺。¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ ppm 8.17 (d, J=2.20 Hz, 1 H) 7.96 (d, J=8.79 Hz, 1 H) 7.76 - 7.83 (m, 2 H) 7.48 - 7.51 (m, J=8.79 Hz, 1 H) 7.28 - 7.32 (m, 2 H) 7.09 - 7.13 (m, 2 H) 5.21 (s, 1 H) 4.51 (s, 2 H) 4.47 - 4.55 (m, 1 H) 4.39 (s, 2 H) 2.86 - 2.92 (m, 1 H) 2.80 (s, 3 H) 2.69 - 2.75 (m, 2 H) 2.56 (t, J=7.25 Hz, 2 H) 2.33 (s, 6 H) 1.84 (dd, J=9.01, 6.37 Hz, 2 H) 1.23 - 1.29 (m, 2 H) 1.08 - 1.16 (m, 2 H).
７２Ｈ：

ＤＣＭ（５０ｍＬ）およびＤＭＦ（５ｍＬ）中のＢＯＰ（２２１ｍｇ、０．５００ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（１５３ｍｇ、１．２５１ｍｍｏｌ）の溶液に、４０℃で、ＤＭＦ（５ｍＬ）中の７２Ｇ（１７３ｍｇ、０．２５０ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．０８７ｍＬ、０．５００ｍｍｏｌ）の溶液を、シリンジポンプを介して５時間かけて滴下した。混合物を３０分間撹拌し、その後、２ｍＬのＨ₂Ｏを加え、混合物を濃縮した。粗生成物を調製用ＨＰＬＣによって精製した：ＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘＬｕｎａ５μｍＣ１８３０×２５０（０％〜７０％のＢ、２０分間の勾配、３０ｍＬ／分）；溶媒Ａ＝１０％のＣＨ₃ＣＮ／９０％のＨ₂Ｏ／０．１％のＴＦＡ；溶媒Ｂ＝９０％のＣＨ₃ＣＮ／１０％のＨ₂Ｏ／０．１％のＴＦＡ。生じた生成物を２ｍＬのＭｅＯＨに懸濁させ、その後、加熱し、超音波処理した。沈殿物を沈降させ、メタノールを傾瀉し、固形物を真空下で乾燥させて、７２Ｈ（３６ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ、２０．１４％の収率）が白色固形物として得られた。MS (ESI) m/z 601.2 (M+H)⁺。¹H NMR (400 MHz, D₆-DMSO) δ ppm 9.94 (s, 1 H) 8.31 (s, 1 H) 7.68 (d, J=8.25 Hz, 1 H) 7.36 (s, 1 H) 7.19 (d, J=8.25 Hz, 1 H) 7.01 (d, J=8.24 Hz, 1 H) 6.94 (s, 1 H) 6.84 (d, J=8.79 Hz, 1 H) 6.72 (s, 1 H) 6.38 (s, 1 H) 5.56 - 5.68 (m, 2 H) 4.09 - 4.20 (m, 3 H) 2.93 - 3.02 (m, 1 H) 2.78 (d, J=10.99 Hz, 1 H) 2.67 (t, J=11.27 Hz, 1 H) 2.40 (s, 3 H) 2.25 - 2.37 (m, 3 H) 2.19 (s, 3 H) 1.81 - 1.92 (m, 1 H) 1.01 - 1.12 (m, 3 H).出発物質の第２のバッチ（１７３ｍｇ、０．２５０ｍｍｏｌ）により、さらなる７２Ｈ（４７ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ、２６．３％の収率）が生成され、これは上で調製した物質と同じであった。
実施例７２

ラセミの７２Ｈ（８１ｍｇ）を少量のＤＭＳＯに溶かし、その後、ＭｅＯＨに溶かし、５０％の（ＭｅＯＨ／ＥｔＯＨ）／ヘプタンで希釈した。溶液をキラルカラムへの１５回の注入で分割した：（Ｒ，Ｒ−Ｗｈｅｌｋｏ（２１．１×２５０ｍｍ）；ヘプタン中の５０％の（１：１のＥｔＯＨ／ＭｅＯＨ）、２０ｍＬ／分；ピーク＃１：保持時間＝１３分（Ｓ−立体異性体）；ピーク＃２：保持時間＝１６．０分（Ｒ−立体異性体））。Ｒ−立体異性体を調製用ＨＰＬＣ（ＡｘｉａＬｕｎａ５μｍＣ１８３０×１００（２０％〜７０％のＢ、１０分間の勾配、４０ｍＬ／分）；溶媒Ａ＝１０％のＣＨ₃ＣＮ／９０％のＨ₂Ｏ／０．１％のＴＦＡ；溶媒Ｂ＝９０％のＣＨ₃ＣＮ／１０％のＨ₂Ｏ／０．１％のＴＦＡ）によって再度精製して、実施例７２（２３．５ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ、５８．０％の収率）が白色粉末として得られた。MS (ESI) m/z 601.2 (M+H)⁺。分析用ＨＰＬＣ（方法Ａ）：カラムＡ：９，２９分、９８％；カラムＢ：９．４５分、９８％。
（実施例７３）
４−メチル−２−（４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−６−イルアミノ）−７−（プロパン−２−スルホニル）−４，１１−ジアザ−トリシクロ［１４．２．２．１^6,10］ヘニコサ−１（１９），６，８，１０（２１），１６（２０），１７−ヘキサエン−３，１２−ジオントリフルオロアセテート

７３Ａ：

１Ｅの調製に用いた手順と同様に、３Ｇ（１４１ｍｇ、０．２６５ｍｍｏｌ）、中間体４、およびグリオキシル酸一水和物を反応させ、フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ₂Ｃｌ₂中に１％〜２０％のＭｅＯＨ）によって精製して、７３Ａ（１５０ｍｇ、０．２１３ｍｍｏｌ、８０％の収率）がオフホワイト色固形物として得られた。３Ｇの第２のバッチ（３０９ｍｇ、０．５８０ｍｍｏｌ）によりさらなる７３Ａ（３６０ｍｇ、０．５１０ｍｍｏｌ、８８％の収率）が得られた。MS (ESI) m/z 706.2 (M+H)⁺。¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ ppm 7.81 - 7.86 (m, 2 H) 7.65 - 7.77 (m, 2 H) 7.47 (dd, J=8.52, 4.67 Hz, 3 H) 7.29 (dd, J=8.79, 2.75 Hz, 1 H) 7.21 (d, J=8.24 Hz, 2 H) 7.16 (d, J=2.75 Hz, 1 H) 5.12 (s, 1 H) 4.82 (s, 2 H) 2.96 (s, 3 H) 2.67 (t, J=7.42 Hz, 2 H) 2.39 (t, J=7.42 Hz, 2 H) 1.98 (qd, J=7.51, 7.15 Hz, 2 H) 1.48 - 1.38 (m, 9 H) 1.22 - 1.28 (d, J=6.60 Hz, 6 H).
７３Ｂ：

ジクロロメタン（５ｍＬ）、および酢酸エチル（５ｍＬ）中の７３Ａ（５０５ｍｇ、０．７１５ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ジオキサン中の４ＮのＨＣｌ（１０．００ｍＬ、３２９ｍｍｏｌ）を加えた。懸濁液を室温で３０分間撹拌し、その後、濃縮した。生じた固形物をトルエンと同時蒸発させ、その後、終夜真空下で乾燥させて、７３Ｂ（４７８ｍｇ、０．７０４ｍｍｏｌ、９８％の収率）がオフホワイト色固形物として得られた。MS (ESI) m/z 606.2 (M+H)⁺。¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ ppm 8.96 (s, 1 H) 8.15 (d, J=2.20 Hz, 1 H) 7.96 (d, J=8.79 Hz, 1 H) 7.80 (dd, J=8.79, 2.20 Hz, 1 H) 7.50 - 7.54 (m, 1 H) 7.48 (d, J=8.25 Hz, 2 H) 7.41 - 7.45 (m, 1 H) 7.22 - 7.27 (m, 3 H) 5.20 (s, 1 H) 4.42 (s, 2 H) 3.41 (dt, J=13.60, 6.66 Hz, 1 H) 2.78 (s, 3 H) 2.70 (t, J=7.70 Hz, 2 H) 2.46 (t, J=7.42 Hz, 2 H) 1.96 - 2.05 (m, 2 H) 1.28 (d, J=6.60, 6 H).
実施例７３

ＤＣＭ（５０ｍＬ）およびＤＭＦ（５ｍＬ）中のＢＯＰ（１３０ｍｇ、０．２９５ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（９０ｍｇ、０．７３７ｍｍｏｌ）の溶液に、４０℃で、ＤＭＦ（５ｍＬ）中の７３ＢおよびＤＩＥＡ（０．０５１ｍＬ、０．２９５ｍｍｏｌ）の溶液を、シリンジポンプを介して５時間かけて滴下した。反応混合物を３０分間撹拌し、その後、２ｍＬのＨ₂Ｏを加え、混合物を濃縮した。粗生成物を調製用ＨＰＬＣによって精製した：カラム＃１：（ＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘＬｕｎａ５μｍＣ１８３０×２５０（２０％〜６０％のＢ、２０分間の勾配、３０ｍＬ／分）；溶媒Ａ＝１０％のＣＨ₃ＣＮ／９０％のＨ₂Ｏ／０．１％のＴＦＡ；溶媒Ｂ＝９０％のＣＨ₃ＣＮ／１０％のＨ₂Ｏ／０．１％のＴＦＡ）；カラム＃２：（ＡｘｉａＬｕｎａ５μｍＣ１８３０×１００（２０％〜６０％のＢ、１０分間の勾配、４０ｍＬ／分）；溶媒Ａ＝１０％のＣＨ₃ＣＮ／９０％のＨ₂Ｏ／０．１％のＴＦＡ；溶媒Ｂ＝９０％のＣＨ₃ＣＮ／１０％のＨ₂Ｏ／０．１％のＴＦＡ）精製により実施例７３（１３ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ、１３％の収率）がオフホワイト色粉末として得られた。MS (ESI) m/z 588.2 (M+H)⁺。¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ ppm 8.64 (s, 1 H) 7.77 (d, J=8.24 Hz, 1 H) 7.72 (dd, J=7.97, 1.92 Hz, 1 H) 7.43 - 7.49 (m, 1 H) 7.35 - 7.41 (m, J=6.32, 2.75, 2.47 Hz, 2 H) 7.32 (d, J=2.75 Hz, 1 H) 7.09 (dd, J=7.97, 1.37 Hz, 1 H) 6.97 (dd, J=7.97, 1.92 Hz, 1 H) 6.91 (dd, J=8.24, 1.65 Hz, 1 H) 6.58 (d, J=1.65 Hz, 1 H) 5.68 (s, 1 H) 5.62 (d, J=17.04 Hz, 1 H) 4.12 (d, J=17.04 Hz, 1 H) 3.61 (dt, J=13.60, 6.66 Hz, 1 H) 3.42 (s, 3 H) 2.93 - 3.01 (m, 1 H) 2.38 - 2.55 (m, 3 H) 2.29 (qd, J=10.90, 2.47 Hz, 1 H) 1.98 - 2.09 (m, 1 H) 1.34 (d, J=6.60 Hz, 3 H) 1.21 (d, J=7.15 Hz, 3 H).分析用ＨＰＬＣ（方法Ａ）：カラムＡ：７．８３分、９９％；カラムＢ：８．３３分、９９％。
（実施例７４）
７−シクロプロパンスルホニル−４，１７，２０−トリメチル−２−（１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−７−イルアミノ）−４，１１−ジアザ−トリシクロ［１４．２．２．１^6,10］ヘニコサ−１（１９），６，８，１０（２１），１６（２０），１７−ヘキサエン−３，１２−ジオントリフルオロアセテート

実施例７２を調製するシーケンスに従って、中間体２を中間体３で置き換えることで実施例７４が得られる。MS (ESI) m/z 613.1 (M+H)⁺。¹H NMR (400 MHz, CD₃OD/DMSO-d₆ (9:1)) δ ppm 7.75 (d, J=8.25 Hz, 1 H) 7.40 - 7.45 (m, 3 H) 7.24 (dd, J=8.79, 2.20 Hz, 1 H) 6.93 (d, J=6.60 Hz, 1 H) 6.85 - 6.90 (m, 2 H) 6.58 (d, J=1.65 Hz, 1 H) 6.55 (d, J=7.15 Hz, 1 H) 5.78 (d, J=17.04 Hz, 1 H) 5.57 (s, 1 H) 4.23 (d, J=17.04 Hz, 1 H) 3.45 (s, 3 H) 2.94 (ddd, J=12.64, 7.70, 4.95 Hz, 2 H) 2.77 - 2.87 (m, 1 H) 2.51 (s, 3 H) 2.40 - 2.49 (m, 3 H) 2.29 (s, 3 H) 1.92 - 2.00 (m, 1 H) 1.22 - 1.30 (m, 1 H) 1.04 - 1.15 (m, 3 H)分析用ＨＰＬＣ（方法Ａ）：カラムＡ：９．６０分、９７％；カラムＢ：９，６５分、９５％。
（実施例７５）
７−シクロプロパンスルホニル−４，１７，２０−トリメチル−２−（４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−６−イルアミノ）−４，１１−ジアザ−トリシクロ［１４．２．２．１^6,10］ヘニコサ−１（１９），６，８，１０（２１），１６（２０），１７−ヘキサエン−３，１２−ジオントリフルオロアセテート

実施例７２を調製するシーケンスに従って、中間体２を中間体４で置き換えることで実施例７５が得られる。MS (ESI) m/z 614.2 (M+H)⁺。分析用ＨＰＬＣ（方法Ａ）：カラムＡ：８．２１分、９９％；カラムＢ：８．７０分、９８％。
（実施例７６）
（２Ｒ，１５Ｒ）−７−シクロプロパンスルホニル−４，１５，１７−トリメチル−２−（４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−６−イルアミノ）−１３−オキサ−４，１１−ジアザ−トリシクロ［１４．２．２．１^6,10］ヘニコサ−１（１９），６，８，１０（２１），１６（２０），１７−ヘキサエン−３，１２−ジオントリフルオロアセテート

７６Ａ：

２９Ａの調製に用いた手順と同様に、中間体１１を炭酸水素ナトリウムおよびホスゲン、次いで中間体８（５６５ｍｇ、２．４６７ｍｍｏｌ）およびＴＥＡと反応させた。粗生成物をシリカゲルカラム（４０ｇ）に加え、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（０〜５０％）で溶出させて、７６Ａ（１．１０ｇ、１．８４７ｍｍｏｌ、９０％の収率）が無色の泡沫として得られた。MS (ESI) m/z 595.2 (M+H)⁺。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 7.87 (d, J=8.79 Hz, 1 H) 7.56 - 7.65 (m, 1 H) 7.29 - 7.34 (m, 2 H) 7.06 - 7.13 (m, 1 H) 6.77 - 6.89 (m, 1 H) 4.93 (s, 2 H) 4.25 - 4.30 (m, 1 H) 4.18 - 4.23 (m, 1 H) 3.33 - 3.44 (m, J=7.15, 7.15, 7.15, 7.15, 7.15 Hz, 1 H) 2.94 (s, 3 H) 2.52 (d, J=8.25 Hz, 1 H) 2.35 (s, 3 H) 1.35 - 1.54 (m, 9 H) 1.28 (d, J=6.60 Hz, 3 H) 1.27 - 1.31 (m, 2 H) 0.98 - 1.05 (m, 2 H).
７６Ｂ：

２９Ｂの調製に用いた手順と同様に、７６Ａ（０．３２ｇ、０．６３３ｍｍｏｌ）をビス（ネオペンチルグリコラート）ジボロン）、酢酸カリウムおよび（１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）−ジクロロパラジウム（ＩＩ）と反応させた。粗物質を調製用ＨＰＬＣ（ＣＨ₃ＣＮ／Ｈ₂Ｏ、０．１％のＴＦＡ）によって精製して、７６Ｂ（７６６ｍｇ、１．３６７ｍｍｏｌ、７９％の収率）がタン色固形物として得られた。MS (ESI) m/z 561.2 (M+H)⁺。
７６Ｃ：

１Ｅの調製に用いた手順と同様に、７６Ｂ（８５ｍｇ、０．１５２ｍｍｏｌ）、中間体４、およびグリオキシル酸一水和物を反応させ、フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ₂Ｃｌ₂中に１％〜２０％のＭｅＯＨ）によって精製して、７６Ｃ（９３ｍｇ、０．１２７ｍｍｏｌ、８３％の収率）がオフホワイト色ガラスとして得られた。MS (ESI) m/z 734.3 (M+H)⁺。¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ ppm 7.83 (s, 1 H) 7.78 (d, J=8.79 Hz, 1 H) 7.58 (s, 1 H) 7.42 - 7.53 (m, 2 H) 7.33 - 7.41 (m, 2 H) 7.25 - 7.32 (m, 2 H) 7.17 (t, J=3.02 Hz, 1 H) 5.08 (s, 1 H) 4.18 - 4.29 (m, 2 H) 3.40 - 3.50 (m, 1 H) 2.94 (s, 3 H) 2.76 (s, 1 H) 2.37 (s, 3 H) 1.44 (d, J=48.37 Hz, 9 H) 1.28 (d, J=5.50 Hz, 3 H) 1.16 - 1.21 (m, 2 H) 1.02 - 1.10 (m, 2 H).
７６Ｄ：

ＤＣＭ（２ｍＬ）、および酢酸エチル（２ｍＬ）中の７６Ｃ（９３ｍｇ、０．１２７ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ジオキサン中の４ＮのＨＣｌ（４ｍＬ、１６．００ｍｍｏｌ）を加えた。ゼラチン状の混合物を室温で３０分間撹拌し、その後、濃縮して、７６Ｄ（９０ｍｇ、０．１２７ｍｍｏｌ、１００％の収率）がオフホワイト色固形物として得られた。MS (ESI) m/z 634.3 (M+H)⁺。
実施例７６

ＤＣＭ（４０ｍＬ）およびＤＭＦ（１０ｍＬ）中のＢＯＰ（１１３ｍｇ、０．２５５ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（７８ｍｇ、０．６３７ｍｍｏｌ）の溶液に、４０℃で、ＤＭＦ（４ｍＬ）中の７６Ｄ（９０ｍｇ、０．１２７ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．０４４ｍＬ、０．２５５ｍｍｏｌ）の溶液を、シリンジポンプを介して３．７５時間かけて滴下した。反応を加熱浴から取り外し、４５分間撹拌した。１ｍＬのＨ₂Ｏを加え、反応混合物を濃縮した。粗生成物を調製用ＨＰＬＣ（ＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘＬｕｎａ５μｍＣ１８３０×２５０（２０％〜７０％のＢ、２０分間の勾配、３０ｍＬ／分）；溶媒Ａ＝１０％のＣＨ₃ＣＮ／９０％のＨ₂Ｏ／０．１％のＴＦＡ；溶媒Ｂ＝９０％のＣＨ₃ＣＮ／１０％のＨ₂Ｏ／０．１％のＴＦＡ）によって精製した。２つのピークが単離された：ピーク＃１：ｒｔ＝１１．４８分（所望の生成物、実施例７６）、ピーク＃２：ｒｔ＝１１．８１分（（Ｓ）−フェニルグリシンジアステレオマー）。実施例７６（１３．１ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ、１４．１％の収率）が白色粉末として単離された。MS (ESI) m/z 616.2 (M+H)⁺。¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ ppm 9.45 (s, 1 H) 8.45 (s, 1 H) 7.72 (d, J=8.79 Hz, 1 H) 7.66 (dd, J=8.24, 1.65 Hz, 1 H) 7.43 - 7.49 (m, 2 H) 7.36 - 7.41 (m, 1 H) 7.34 (d, J=2.20 Hz, 1 H) 7.11 (s, 1 H) 6.82 (dd, J=8.52, 1.92 Hz, 1 H) 6.41 (d, J=2.20 Hz, 1 H) 5.76 (d, J=17.59 Hz, 1 H) 5.66 (s, 1 H) 4.63 (t, J=10.99 Hz, 1 H) 4.28 (d, J=17.59 Hz, 1 H) 3.97 (dd, J=10.72, 4.12 Hz, 1 H) 3.43 - 3.53 (m, 1 H) 3.39 (s, 3 H) 2.81 - 2.89 (m, 1 H) 2.29 (s, 3 H) 1.32 (d, J=7.15 Hz, 3 H) 1.21 - 1.28 (m, J=10.44, 4.95 Hz, 1 H) 1.09 - 1.15 (m, 1 H) 1.00 - 1.09 (m, 2 H).分析用ＨＰＬＣ（方法Ａ）：カラムＡ：８．５２分、９９％；カラムＢ：８．９２分、９９％。
（実施例７７）
（２Ｒ，１５Ｒ）−７−シクロプロパンスルホニル−１５−エチル−４，１７−ジメチル−２−（４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−６−イルアミノ）−１３−オキサ−４，１１−ジアザ−トリシクロ［１４．２．２．１^6,10］ヘニコサ−１（１９），６，８，１０（２１），１６（２０），１７−ヘキサエン−３，１２−ジオントリフルオロアセテート

７７Ａ：

ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の４−ブロモ−１−ヨード−２−メチルベンゼン（５ｇ、１６．８４ｍｍｏｌ）の溶液に、−２０℃で、塩化イソプロピルマグネシウム（２Ｍ、ＴＨＦ）（１５ｍＬ、３０．０ｍｍｏｌ）を加えた。１０ｍＬのｉＰｒＭｇＣｌを加え、１５分間撹拌した。ｉＰｒＭｇＣｌ（５ｍＬ、１０．０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を３０分間−２０℃で撹拌した。ＴＨＦ（４０ｍＬ）中の塩化リチウム（１．７１３ｇ、４０．４ｍｍｏｌ）およびシアン化銅（Ｉ）（１．８１０ｇ、２０．２１ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。淡緑色溶液を１０分間、−１０℃で撹拌し、その後、臭化アリル（４．３７ｍＬ、５０．５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を−１０℃で３０分間撹拌した。反応を飽和ＮＨ₄Ｃｌで反応停止させ、その後、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機相をＨ₂Ｏ、１ＮのＨＣｌおよびブラインで洗浄した。有機相を乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、１インチ（２．５４ｃｍ）のＳｉＯ₂パッドを通して濾過し、濃縮して、７７Ａ（３．５５ｇ、１６．８２ｍｍｏｌ、１００％の収率）が淡黄色油状物として得られた。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 7.24 - 7.31 (m, 2 H) 7.00 (d, J=7.91 Hz, 1 H) 5.86 - 5.96 (m, J=16.81, 10.33, 6.21, 6.21 Hz, 1 H) 5.07 (dd, J=10.11, 1.32 Hz, 1 H) 4.97 (dd, J=17.14, 1.32 Hz, 1 H) 3.31 (d, J=6.15 Hz, 2 H) 2.26 (s, 3 H).
７７Ｂ：

ＣＣｌ₄（１００ｍＬ）、水（１５０ｍＬ）およびアセトニトリル（１００ｍＬ）中の７７Ａ（３．５５ｇ、１６．８２ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で、塩化ルテニウム（ＩＩＩ）水和物（０．５２３ｇ、２．５２ｍｍｏｌ）および過ヨウ素酸ナトリウム（１７．９８ｇ、８４ｍｍｏｌ）加えた。懸濁液を激しく２．５時間撹拌し、その後、Ｈ₂ＯおよびＤＣＭで希釈した。混合物を、セライトを通して濾過した。相を分配した。水相をＤＣＭ（２×）で抽出した。合わせた有機抽出物をＨ₂Ｏおよびブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濃縮した。生じた黒色固形物をＥｔ₂Ｏと０．１ＮのＮａＯＨとの間で分配した。有機相をＨ₂Ｏで抽出し、その後、合わせた水性抽出物を１２ＮのＨＣｌで酸性化して、沈殿物が得られた。水相をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機抽出物をＨ₂Ｏおよびブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、１インチ（２．５４ｃｍ）のＳｉＯ₂を通して濾過し、濃縮して、７７Ｂ（３．２６ｇ、１４．２３ｍｍｏｌ、８５％の収率）がオフホワイト色固形物として得られた。MS (ESI) m/z 229.2 (M+H)⁺。
７７Ｃ：

１７Ｅの調製に用いた手順と同様に、７７Ｂ（１．００ｇ、４．３７ｍｍｏｌ）を塩化オキサリルおよびＤＭＦと反応させ、濃縮した。粗酸塩化物を（Ｒ）−４−ベンジルオキサゾリジン−２−オンと反応させ、カラムクロマトグラフィー（０〜１００％の酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、７７Ｃ（１．４６ｇ、３．７６ｍｍｏｌ、８６％の収率）が白色結晶性固体として得られた。MS (ESI) m/z 387.9 (M+H)⁺。¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ ppm 7.37 (d, J=1.65 Hz, 1 H) 7.27 - 7.35 (m, 4 H) 7.16 - 7.20 (m, 2 H) 7.05 (d, J=8.24 Hz, 1 H) 4.65 - 4.72 (m, 1 H) 4.16 - 4.33 (m, 4 H) 3.31 (dd, J=13.47, 3.02 Hz, 1 H) 2.78 (dd, J=13.19, 9.89 Hz, 1 H) 2.28 (s, 3 H).
７７Ｄ：

１７Ｆの調製に用いた手順と同様に、７７Ｃ（２．００ｇ、５．１５ｍｍｏｌ）をＮａＨＭＤＳおよびヨードエタンと反応させ、カラムクロマトグラフィー（０〜３５％の酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、７７Ｄ（１．２７ｇ、３．０５ｍｍｏｌ、５９．２％の収率）が粘稠の無色の油状物として得られた。MS (ESI) m/z 415.9 (M+H)⁺。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 7.30 - 7.37 (m, 3 H) 7.22 - 7.29 (m, 4 H) 7.12 (d, J=8.35 Hz, 1 H) 5.03 (dd, J=8.57, 5.93 Hz, 1 H) 4.62 - 4.68 (m, J=9.89, 7.14, 2.91, 2.91 Hz, 1 H) 4.05 - 4.15 (m, 2 H) 3.37 (dd, J=13.18, 3.08 Hz, 1 H) 2.80 (dd, J=13.18, 9.67 Hz, 1 H) 2.40 (s, 3 H) 2.11 (ddd, J=13.84, 8.35, 7.25 Hz, 1 H) 1.70 (tt, J=13.62, 7.47 Hz, 1 H) 0.99 (t, J=7.25 Hz, 3 H).
７７Ｅ：

１７Ｇの調製に用いた手順と同様に、７７Ｄ（１．５２ｇ、３．６５ｍｍｏｌ）を過酸化リチウムと反応させて、７７Ｅ（９３３ｍｇ、３．６３ｍｍｏｌ、９９％の収率）が無色の油状物として得られた。MS (ESI) m/z 257.3 (M+H)⁺。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 7.29 - 7.34 (m, 2 H) 7.18 (d, J=7.91 Hz, 1 H) 3.70 (t, J=7.47 Hz, 1 H) 2.36 (s, 3 H) 2.05 - 2.16 (m, 1 H) 1.70 - 1.81 (m, 1 H) 0.91 (t, J=7.47 Hz, 3 H).
７７Ｆ：

１７Ｈの調製に用いた手順と同様に、７７Ｅ（９２８ｍｇ、３．６１ｍｍｏｌ）をボラン−ＴＨＦ（１Ｍ、ＴＨＦ）で還元して、７７Ｆ（８７７ｍｇ、３．６１ｍｍｏｌ、１００％の収率）が無色の油状物として得られた。MS (ESI) m/z 225.1 (M+H)⁺。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 7.30 - 7.34 (m, 2 H) 7.05 (d, J=9.23 Hz, 1 H) 3.67 - 3.79 (m, 2 H) 2.99 - 3.07 (m, 1 H) 2.33 (s, 3 H) 1.73 - 1.83 (m, 1 H) 1.48 - 1.58 (m, 1 H) 1.23 - 1.29 (m, 1 H) 0.82 (t, J=7.47 Hz, 3 H).
７７Ｇ：

２９Ａの調製に用いた手順と同様に、中間体１１を炭酸水素ナトリウムおよびホスゲン、次いで７７Ｆ（６００ｍｇ、２．４６７ｍｍｏｌ）およびＴＥＡと反応させた。粗生成物をシリカゲルカラム（８０ｇ）に加え、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（０〜５０％）で溶出させて、７７Ｇ（９６０ｍｇ、１．５７５ｍｍｏｌ、７７％の収率）が無色の泡沫として得られた。MS (ESI) m/z 611.2 (M+H)⁺。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 7.86 (d, J=8.79 Hz, 1 H) 7.45 - 7.71 (m, 1 H) 7.30 - 7.36 (m, 2 H) 7.06 (d, J=9.34 Hz, 1 H) 6.71 - 6.96 (m, 1 H) 4.92 (s, 2 H) 4.28 - 4.35 (m, 1 H) 4.18 - 4.27 (m, 1 H) 3.15 - 3.24 (m, 1 H) 2.94 (s, 3 H) 2.52 (s, 1 H) 2.33 (s, 3 H) 1.76 - 1.89 (m, 1 H) 1.55 - 1.67 (m, 1 H) 1.45 (d, J=48.37 Hz, 9 H) 1.31 (d, J=2.20 Hz, 2 H) 0.98 - 1.05 (m, 2 H) 0.84 (t, J=7.42 Hz, 3 H).
７７Ｈ：

２９Ｂの調製に用いた手順と同様に、７７Ｇ（９５４ｍｇ、１．５６５ｍｍｏｌ）をビス（ネオペンチルグリコラート）ジボロン）、酢酸カリウムおよび（１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）−ジクロロパラジウム（ＩＩ）と反応させた。粗物質を調製用ＨＰＬＣ（ＣＨ₃ＣＮ／Ｈ₂Ｏ、０．１％のＴＦＡ）によって精製して、７７Ｈ（７３５ｍｇ、１．２７９ｍｍｏｌ、８２％の収率）が白色粉末として得られた。MS (ESI) m/z 575.2 (M+H)⁺。
７７Ｉ：

１Ｅの調製に用いた手順と同様に、７７Ｈ（１５３ｍｇ、０．２６６ｍｍｏｌ）、中間体４、およびグリオキシル酸一水和物を反応させ、フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ₂Ｃｌ₂中に１％〜２５％のＭｅＯＨ）によって精製して、７７Ｉ（１２３ｍｇ、０．１６４ｍｍｏｌ、６１．８％の収率）が淡黄色ガラスとして得られた。MS (ESI) m/z 748.3 (M+H)⁺。¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ ppm 7.85 (s, 1 H) 7.77 (dd, J=8.52, 1.92 Hz, 1 H) 7.53 - 7.63 (m, 1 H) 7.47 (d, J=9.34 Hz, 1 H) 7.42 (s, 1 H) 7.35 - 7.42 (m, 2 H) 7.25 - 7.31 (m, 2 H) 7.19 (dd, J=5.50, 2.75 Hz, 1 H) 5.11 (s, 1 H) 4.89 (s, 2 H) 4.32 (ddd, J=10.31, 6.73, 3.30 Hz, 1 H) 4.18 - 4.26 (m, 1 H) 3.26 (s, 1 H) 2.94 (s, 3 H) 2.70 - 2.79 (m, 1 H) 2.36 (s, 3 H) 1.86 (ddd, J=20.34, 13.19, 7.15 Hz, 1 H) 1.58 - 1.70 (m, 1 H) 1.50 (br. s, 4.5 H) 1.38 (br. s, 4.5 H) 1.15 - 1.21 (m, 2 H) 1.05 (td, J=7.28, 4.67 Hz, 2 H) 0.83 (t, J=7.42 Hz, 3 H).
７７Ｊ：

ＤＣＭ（２ｍＬ）中の７７Ｉ（１１７ｍｇ、０．１５６ｍｍｏｌ）の溶液に、ジオキサン中の４ＮのＨＣｌ（３ｍＬ、１２．００ｍｍｏｌ）を加えた。懸濁液を室温で３０分間撹拌し、その後、濃縮して、７７Ｊ（１１３ｍｇ、０．１５７ｍｍｏｌ、１００％の収率）が白色粉末として得られた。MS (ESI) m/z 648.3 (M+H)⁺。¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ ppm 8.95 (s, 1 H) 7.92 (s, 1 H) 7.89 (d, J=8.79 Hz, 1 H) 7.63 (d, J=8.79 Hz, 1 H) 7.51 - 7.54 (m, 1 H) 7.43 (dd, J=8.79, 2.75 Hz, 1 H) 7.39 (s, 1 H) 7.37 (s, 1 H) 7.31 (d, J=6.05 Hz, 1 H) 7.26 - 7.29 (m, 1 H) 5.17 (s, 1 H) 4.48 (s, 2 H) 4.32 - 4.37 (m, 1 H) 4.24 - 4.30 (m, 1 H) 3.24 - 3.29 (m, 1 H) 2.87 (ddd, J=12.64, 7.70, 4.95 Hz, 1 H) 2.78 (s, 3 H) 2.37 (d, J=6.60 Hz, 3 H) 1.83 - 1.94 (m, 1 H) 1.61 - 1.72 (m, 1 H) 1.23 - 1.28 (m, 2 H) 1.08 - 1.13 (m, 2 H) 0.83 (t, J=7.42 Hz, 3 H).
実施例７７

ＤＣＭ（４０ｍＬ）およびＤＭＦ（１０ｍＬ）中のＢＯＰ（１３５ｍｇ、０．３０５ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（９３ｍｇ、０．７６３ｍｍｏｌ）の溶液に、４０℃で、ＤＭＦ（５ｍＬ）中の７７Ｊ（１１０ｍｇ、０．１５３ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．０５３ｍＬ、０．３０５ｍｍｏｌ）の溶液を、シリンジポンプを介して４．５時間かけて滴下した。反応を加熱浴から取り外し、３０分間撹拌した。Ｈ₂Ｏ（１ｍＬ）を加え、反応混合物を濃縮した。反応混合物を調製用ＨＰＬＣ（ＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘＬｕｎａ５μｍＣ１８３０×２５０（２０％〜７０％のＢ、２０分間の勾配、３０ｍＬ／分）；溶媒Ａ＝１０％のＣＨ₃ＣＮ／９０％のＨ₂Ｏ／０．１％のＴＦＡ；溶媒Ｂ＝９０％のＣＨ₃ＣＮ／１０％のＨ₂Ｏ／０．１％のＴＦＡ；ｒｔ＝１２．８１分）、キラルＨＰＬＣ（Ｒ，Ｒ−Ｗｈｅｌｋ−Ｏカラム（２１．１×２５０ｍｍ、６０：４０の（１：１のＭｅＯＨ／ＥｔＯＨ）／ヘプタン、２０ｍＬ／分）；ｒｔ＝１３．５分）、および第２の調製用ＨＰＬＣ精製（ＹＭＣＯＤＳ−ＡＳ−５ｕＭ２０×１００（２０％〜１００％のＢ、１０分間の勾配）；溶媒Ａ＝１０％のＣＨ₃ＣＮ／９０％のＨ₂Ｏ／０．１％のＴＦＡ；溶媒Ｂ＝９０％のＣＨ₃ＣＮ／１０％のＨ₂Ｏ／０．１％のＴＦＡ）によって精製して、実施例７７（１７．８ｍｇ、１５．７％の収率）がオフホワイト色粉末として得られた。MS (ESI) m/z 630.3 (M+H)⁺。¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ ppm 9.44 (s, 1 H) 8.34 (s, 1 H) 7.71 (d, J=8.79 Hz, 1 H) 7.65 (dd, J=8.24, 1.65 Hz, 1 H) 7.44 - 7.47 (m, 1 H) 7.42 (d, J=7.70 Hz, 1 H) 7.31 - 7.37 (m, 2 H) 7.14 (s, 1 H) 6.81 (dd, J=8.24, 2.20 Hz, 1 H) 6.40 (d, J=2.20 Hz, 1 H) 5.75 (d, J=17.59 Hz, 1 H) 5.65 (s, 1 H) 4.67 (t, J=10.99 Hz, 1 H) 4.28 (d, J=17.59 Hz, 1 H) 4.01 (dd, J=10.99, 3.85 Hz, 1 H) 3.40 (s, 3 H) 3.20 - 3.28 (m, 1 H) 2.84 (ddd, J=12.78, 8.11, 4.95 Hz, 1 H) 2.26 (s, 3 H) 1.72 - 1.82 (m, 2 H) 1.20 - 1.27 (m, 1 H) 1.07 - 1.14 (m, 1 H) 0.98 - 1.07 (m, 2 H) 0.85 - 0.92 (m, 3 H).分析用ＨＰＬＣ（方法Ａ）：カラムＡ：８．８４分、９９％；カラムＢ：９．３３分、９９％。
（実施例７８）
（２Ｒ，１５Ｒ）−７−シクロプロパンスルホニル−２−（７−フルオロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−６−イルアミノ）−４，１５，１７−トリメチル−１３−オキサ−４，１１−ジアザ−トリシクロ［１４．２．２．１^6,10］ヘニコサ−１（１９），６，８，１０（２１），１６（２０），１７−ヘキサエン−３，１２−ジオン

実施例７６を調製するシーケンスに従って、中間体４を中間体１２で置き換えることで実施例７８が得られた。Ｒ，Ｒ−Ｗｈｅｌｋ−Ｏカラム（２１．１×２５０ｍｍ、６０：４０の（１：１のＭｅＯＨ／ＥｔＯＨ）／ヘプタン、２０ｍＬ／分）；ピーク＃２：ｒｔ＝１４．７分。MS (ESI) m/z 634.3 (M+H)⁺。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.88 (s, 1 H) 7.69 - 7.74 (m, 2 H) 7.46 (d, J=7.70 Hz, 1 H) 7.43 (d, J=9.34 Hz, 1 H) 7.27 (d, J=12.09 Hz, 1 H) 7.02 (s, 1 H) 6.82 (dd, J=8.79, 2.20 Hz, 1 H) 6.41 (d, J=2.20 Hz, 1 H) 5.77 (d, J=17.59 Hz, 1 H) 5.69 (s, 1 H) 4.63 (t, J=10.99 Hz, 1 H) 4.28 (d, J=17.59 Hz, 1 H) 3.96 (dd, J=10.99, 4.40 Hz, 1 H) 3.43 - 3.51 (m, 1 H) 3.38 (s, 3 H) 2.83 - 2.91 (m, 1 H) 2.27 (s, 3 H) 1.31 (d, J=7.15 Hz, 3 H) 1.24 - 1.29 (m, 1 H) 1.04 - 1.15 (m, 3 H).分析用ＨＰＬＣ（方法Ａ）：カラムＡ：９．４５分、９９％；カラムＢ：９．５５分、９９％。
（実施例７９）
（２Ｒ，１５Ｒ）−７−シクロプロパンスルホニル−４，１５，１７−トリメチル−２−（１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−７−イルアミノ）−１３−オキサ−４，１１−ジアザ−トリシクロ［１４．２．２．１^6,10］ヘニコサ−１（１９），６，８，１０（２１），１６（２０），１７−ヘキサエン−３，１２−ジオン

実施例７６を調製するシーケンスに従って、中間体４を中間体３で置き換えることで実施例７９が得られた。Ｒ，Ｒ−Ｗｈｅｌｋ−Ｏカラム（２１．１×２５０ｍｍ、６０：４０の（１：１のＭｅＯＨ／ＥｔＯＨ）／ヘプタン、２０ｍＬ／分）；ピーク＃２：ｒｔ＝１３．０分。MS (ESI) m/z 615.3 (M+H)⁺。¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ ppm 7.71 (d, J=8.79 Hz, 1 H) 7.65 (dd, J=7.97, 1.92 Hz, 1 H) 7.38 - 7.46 (m, 3 H) 7.22 (dd, J=8.79, 2.20 Hz, 1 H) 7.12 (d, J=1.65 Hz, 1 H) 6.90 (d, J=7.15 Hz, 1 H) 6.81 (dd, J=8.24, 2.20 Hz, 1 H) 6.54 (d, J=6.60 Hz, 1 H) 6.43 (d, J=1.65 Hz, 1 H) 5.75 (d, J=17.59 Hz, 1 H) 5.63 (s, 1 H) 4.62 (t, J=11.27 Hz, 1 H) 4.28 (d, J=17.59 Hz, 1 H) 3.96 (dd, J=10.44, 4.40 Hz, 1 H) 3.44 - 3.52 (m, 1 H) 3.41 (s, 3 H) 2.82 - 2.89 (m, 1 H) 2.29 (s, 2 H) 1.32 (d, J=7.15 Hz, 3 H) 1.22 - 1.29 (m, 1 H) 1.00 - 1.12 (m, 3 H).分析用ＨＰＬＣ（方法Ａ）：カラムＡ：９．９６分、９９％；カラムＢ：９．９３分、９９％。
（実施例８０）
（２Ｒ，１５Ｒ）−７−シクロプロパンスルホニル−１５−エチル−４，１７−ジメチル−２−（１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−７−イルアミノ）−１３−オキサ−４，１１−ジアザ−トリシクロ［１４．２．２．１^6,10］ヘニコサ−１（１９），６，８，１０（２１），１６（２０），１７−ヘキサエン−３，１２−ジオン

実施例７７を調製するシーケンスに従って、中間体４を中間体３で置き換えることで実施例８０が得られた。Ｒ，Ｒ−Ｗｈｅｌｋ−Ｏカラム（２１．１×２５０ｍｍ、６０：４０の（１：１のＭｅＯＨ／ＥｔＯＨ）／ヘプタン、２０ｍＬ／分）；ピーク＃２の保持時間＝１１．６７分。MS (ESI) m/z 629.3 (M+H)⁺。¹H NMR (500 MHz, CD₃OD) δ ppm 7.71 (d, J=8.80 Hz, 1 H) 7.66 (dd, J=8.25, 1.65 Hz, 1 H) 7.39 - 7.43 (m, 3 H) 7.23 (dd, J=8.52, 2.47 Hz, 1 H) 7.17 (d, J=1.65 Hz, 1 H) 6.91 (d, J=6.60 Hz, 1 H) 6.81 (dd, J=8.25, 2.20 Hz, 1 H) 6.55 (d, J=7.15 Hz, 1 H) 6.43 (d, J=1.65 Hz, 1 H) 5.75 (d, J=17.05 Hz, 1 H) 5.63 (s, 1 H) 4.67 (t, J=11.27 Hz, 1 H) 4.30 (d, J=17.60 Hz, 1 H) 4.00 (dd, J=10.72, 4.12 Hz, 1 H) 3.42 (s, 3 H) 3.22 - 3.28 (m, 1 H) 2.82 - 2.87 (m, 1 H) 2.27 (s, 3 H) 1.78 (td, J=14.16, 6.87 Hz, 2 H) 1.22 - 1.27 (m, 1 H) 0.96 - 1.11 (m, 3 H) 0.89 (t, J=7.42 Hz, 3 H).分析用ＨＰＬＣ（方法Ａ）：カラムＡ：１０．３４分、９９％；カラムＢ：１０．２６分、９９％。
（実施例８１）
（２Ｒ，１５Ｒ）−４，１５，１７−トリメチル−２−（１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−７−イルアミノ）−１３−オキサ−４，１１−ジアザ−トリシクロ［１４．２．２．１^6,10］ヘニコサ−１（１９），６，８，１０（２１），１６（２０），１７−ヘキサエン−３，１２−ジオン

８１Ａ：

２９Ａの調製に用いた手順と同様に、１７Ｉ（６４３ｍｇ、２．７２ｍｍｏｌ）を炭酸水素ナトリウムおよびホスゲン、次いで中間体８（４５０ｍｇ、１．９６４ｍｍｏｌ）およびＴＥＡと反応させた。粗生成物をシリカゲルカラム（８０ｇ）に加え、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（０〜６０％）で溶出させて、８１Ａ（９３０ｍｇ、１．８９２ｍｍｏｌ、９６％の収率）が無色の泡沫として得られた。MS (ESI) m/z 435.2 (M+H)⁺。
８１Ｂ：

２９Ｂの調製に用いた手順と同様に、８１Ａ（９７０ｍｇ、１．６２９ｍｍｏｌ）をビス（ネオペンチルグリコラート）ジボロン）、酢酸カリウムおよび（１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）−ジクロロパラジウム（ＩＩ）と反応させた。粗物質を調製用ＨＰＬＣ（ＣＨ₃ＣＮ／Ｈ₂Ｏ、０．１％のＴＦＡ）によって精製して、凍結乾燥後に８１Ｂ（７１２ｍｇ、１．２７０ｍｍｏｌ、７８％の収率）がオフホワイト色固形物として得られた。MS (ESI) m/z 561.3 (M+H)⁺。
８１Ｃ：

以下の反応を３回繰り返し、合わせて精製した。８１Ｂ（２００ｍｇ、０．４３８ｍｍｏｌ）および中間体３（７３．７ｍｇ、０．４６０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（０．５ｍＬ）に溶かした。グリオキシル酸一水和物（４０．３ｍｇ、０．４３８ｍｍｏｌ）を加え、次いでアセトニトリル（２．０ｍＬ）を加えた。生じた懸濁液を１００℃で１０分間、マイクロ波反応器内で照射した。合わせた反応混合物をフラッシュクロマトグラフィー（１〜２０％のＭｅＯＨ／ＣＨ₂Ｃｌ₂の勾配）によって精製して、８１Ｃ（５２０ｍｇ、６３％）がタン色泡沫として得られた。MS (ESI) m/z 629.4 (M+H)⁺。
実施例８１

酢酸エチル（５ｍＬ）およびＤＣＭ（５ｍＬ）中の８１Ｃ（５２０ｍｇ、０．８２７ｍｍｏｌ）の溶液に、ジオキサン中の４ＮのＨＣｌ（１０ｍＬ、４０．０ｍｍｏｌ）を加えた。生じた懸濁液を室温で３５分間撹拌し、その後、濃縮して、アミノ酸・２ＨＣｌ塩（５９５ｍｇ、１００％）が淡黄色固形物として得られた。MS (ESI) m/z 529.3 (M+H)⁺。ジクロロメタン（２００ｍＬ）およびＤＭＦ（５０ｍＬ）中のＢＯＰ（７３２ｍｇ、１．６５４ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（５０５ｍｇ、４．１４ｍｍｏｌ）の溶液に、４０℃で、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の上で調製したアミノ酸・２ＨＣｌ塩およびＤＩＥＡ（０．２８９ｍＬ、１．６５４ｍｍｏｌ）の溶液を、シリンジポンプを介して３．５時間かけて滴下した。反応混合物を４０℃で３０分間撹拌した。Ｈ₂Ｏ（５ｍＬ）を加え、その後、混合物を濃縮した。混合物を調製用ＨＰＬＣ（３回の注入；ＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘＬｕｎａ５μｍＣ１８３０×２５０（２０％〜７０％のＢ、２０分間の勾配、３０ｍＬ／分）；溶媒Ａ＝１０％のＣＨ₃ＣＮ／９０％のＨ₂Ｏ／０．１％のＴＦＡ；溶媒Ｂ＝９０％のＣＨ₃ＣＮ／１０％のＨ₂Ｏ／０．１％のＴＦＡ）によって精製した。ジアステレオマーをキラルクロマトグラフィー（Ｒ，Ｒ−Ｗｈｅｌｋ−Ｏカラム（２１．１×２５０ｍｍ、６０：４０の（１：１のＭｅＯＨ／ＥｔＯＨ）／ヘプタン、２０ｍＬ／分））によって分割して、実施例８１（９３ｍｇ、０．１８２ｍｍｏｌ、２２．０２％の収率）が白色粉末として得られた。MS (ESI) m/z 511.4 (M+H)⁺。¹H NMR (400 MHz, メタノール-d₄) δ ppm 7.62 (dd, J=7.70, 1.65 Hz, 1 H) 7.43 (t, J=3.30 Hz, 2 H) 7.40 (s, 1 H) 7.22 - 7.28 (m, 2 H) 7.18 (t, J=7.70 Hz, 1 H) 6.91 (d, J=6.60 Hz, 2 H) 6.69 (d, J=7.15 Hz, 1 H) 6.55 (d, J=6.60 Hz, 1 H) 5.95 (s, 1 H) 5.66 (s, 1 H) 5.45 (d, J=16.49 Hz, 1 H) 4.64 (t, J=10.17 Hz, 1 H) 3.99 (dd, J=10.72, 4.12 Hz, 1 H) 3.90 (d, J=16.49 Hz, 1 H) 3.48 (ddd, J=10.72, 6.87, 4.40 Hz, 1 H) 2.34 (s, 3 H) 1.30 (d, J=7.15 Hz, 3 H).分析用ＨＰＬＣ（方法Ａ）：カラムＡ：１１．４９分、９９％；カラムＢ：１１．２８分、９９％。
（実施例８２）
（２Ｒ，１５Ｒ）−７−シクロプロパンスルホニル−１７−メトキシ−４，１５−ジメチル−２−（１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−７−イルアミノ）−１３−オキサ−４，１１−ジアザ−トリシクロ［１４．２．２．１^6,10］ヘニコサ−１（１９），６，８，１０（２１），１６（２０），１７−ヘキサエン−３，１２−ジオン

実施例７６を調製するシーケンスに従って、中間体８を中間体９で置き換えることで実施例８２が得られた。MS (ESI) m/z 631.4 (M+H)⁺。¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ ppm 9.43 (s, 1 H) 7.72 (d, J=8.24 Hz, 1 H) 7.38 - 7.44 (m, 4 H) 7.25 (dd, J=8.52, 2.47 Hz, 1 H) 6.89 - 6.93 (m, 2 H) 6.83 (dd, J=8.24, 2.20 Hz, 1 H) 6.55 (d, J=7.15 Hz, 1 H) 6.51 (d, J=1.65 Hz, 1 H) 5.76 (d, J=17.59 Hz, 1 H) 5.67 (s, 1 H) 4.48 (t, J=10.44 Hz, 1 H) 4.34 (d, J=17.59 Hz, 1 H) 4.01 (dd, J=10.99, 3.85 Hz, 1 H) 3.75 (ddd, J=10.99, 7.15, 3.85 Hz, 1 H) 3.60 (s, 3 H) 3.40 (s, 3 H) 2.86 (ddd, J=12.50, 7.83, 4.95 Hz, 1 H) 1.28 (d, J=7.15 Hz, 3 H) 1.21 - 1.26 (m, 1 H) 1.08 - 1.15 (m, 1 H) 0.99 - 1.08 (m, 2 H).分析用キラルＨＰＬＣ：（Ｒ，Ｒ−Ｗｈｅｌｋ−Ｏカラム（４．６×２５０ｍｍ、１０μ、６０：４０の（１：１のＭｅＯＨ／ＥｔＯＨ）／ヘプタン、１ｍＬ／分）ｒｔ＝９．１８分。
（実施例８３）
（２Ｒ，１５Ｒ）−１７−メトキシ−４，１５−ジメチル−２−（１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−７−イルアミノ）−１３−オキサ−４，１１−ジアザ−トリシクロ［１４．２．２．１^6,10］ヘニコサ−１（１９），６，８，１０（２１），１６（２０），１７−ヘキサエン−３，１２−ジオン

実施例８１を調製するシーケンスに従って、中間体８を中間体９で置き換えることで実施例８３が得られた。Ｒ，Ｒ−Ｗｈｅｌｋ−Ｏカラム（２１．１×２５０ｍｍ、６０：４０の（１：１のＭｅＯＨ／ＥｔＯＨ）／ヘプタン、２０ｍＬ／分）、ｒｔ＝７．２０分。MS (ESI) m/z 527.3 (M+H)⁺。¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ ppm 7.50 (s, 1 H) 7.44 - 7.47 (m, 1 H) 7.28 - 7.35 (m, 3 H) 7.17 (t, J=7.70 Hz, 1 H) 7.06 (s, 1 H) 6.94 (d, J=7.15 Hz, 1 H) 6.90 (d, J=8.25 Hz, 1 H) 6.69 (d, J=7.70 Hz, 1 H) 6.57 (d, J=6.60 Hz, 1 H) 6.06 (s, 1 H) 5.71 (s, 1 H) 5.47 (d, J=15.94 Hz, 1 H) 4.34 - 4.42 (m, 1 H) 4.16 - 4.23 (m, 1 H) 3.83 - 3.90 (m, 1 H) 3.69 (s, 3 H) 3.27 (s, 3 H) 1.28 (d, J=7.15 Hz, 3 H).分析用ＨＰＬＣ（方法Ａ）：カラムＡ：９．６３分、９５％；カラムＢ：９．５７分、９５％。
（実施例８４）
（２Ｒ，１５Ｒ）−１７−クロロ−７−シクロプロパンスルホニル−４，１５−ジメチル−２−（１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−７−イルアミノ）−１３−オキサ−４，１１−ジアザ−トリシクロ［１４．２．２．１^6,10］ヘニコサ−１（１９），６，８，１０（２１），１６（２０），１７−ヘキサエン−３，１２−ジオン

８４Ａ：

７７Ａの調製に用いた手順と同様に、４−ブロモ−２−クロロ−１−ヨードベンゼン（１０．０ｇ、３１．５ｍｍｏｌ）を塩化イソプロピルマグネシウム、塩化リチウム、シアン化銅（Ｉ）および臭化アリルと反応させて、８４Ａ（７．２７０ｇ、３１．４ｍｍｏｌ、１００％の収率）が無色の油状物として得られた。¹H-NMR: (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 3.44 (d, J=6.60 Hz, 2 H) 5.00 - 5.16 (m, 2 H) 5.85 - 5.99 (m, 1 H) 7.09 (d, J=8.25 Hz, 1 H) 7.33 (dd, J=7.97, 1.92 Hz, 1 H) 7.52 (d, J=1.65 Hz, 1 H).
８４Ｂ：

７７Ｂの調製に用いた手順と同様に、８４Ａ（７．２７０ｇ、３１．４ｍｍｏｌ）を四酸化オスミウムおよびオキソンと反応させて、８４Ｂ（４．６１ｇ、１８．４８ｍｍｏｌ、５８．８％の収率）が黄色っぽい固形物として得られた。MS (ESI) m/z 249.1 (M+H)⁺。¹H-NMR: (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 3.78 (s, 2 H) 7.16 (d, J=7.91 Hz, 1 H) 7.38 (dd, J=8.13, 1.98 Hz, 1 H) 7.57 (d, J=1.76 Hz, 1 H).
８４Ｃ：

１７Ｅの調製に用いた手順と同様に、８４Ｂ（４．６１０ｇ、１８．４８ｍｍｏｌを塩化オキサリルおよびＤＭＦと反応させ、濃縮した。粗酸塩化物を（Ｒ）−４−ベンジルオキサゾリジン−２−オンと反応させ、カラムクロマトグラフィー（０〜３５％の酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、８４Ｃ（１．７６５ｇ、４．３２ｍｍｏｌ、２３．３７％の収率）が白色粉末として得られた。MS (ESI) m/z 408.0 (M+H)⁺。¹H-NMR: (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 2.80 (dd, J=13.47, 9.62 Hz, 1 H) 3.32 (dd, J=13.47, 3.02 Hz, 1 H) 4.20 - 4.30 (m, 2 H) 4.28 - 4.49 (m, 2 H) 4.62 - 4.76 (m, 1 H) 7.14 (d, J=8.25 Hz, 1 H) 7.20 (d, J=6.60 Hz, 2 H) 7.24 - 7.37 (m, 3 H) 7.40 (dd, J=8.25, 2.20 Hz, 1 H) 7.60 (d, J=2.20 Hz, 1 H).
８４Ｄ：

１７Ｆの調製に用いた手順と同様に、８４Ｃ（１．７６５ｇ、４．３２ｍｍｏｌ）をＮａＨＭＤＳおよびヨードメタンと反応させ、カラムクロマトグラフィー（０〜４０％のＥｔＯＡｃ／ｈｅｘ）によって精製して、８４Ｄ（１．１８２ｇ、２．８０ｍｍｏｌ、６４．７％の収率）が白色泡沫として得られた。MS (ESI )m/z 422.0 (M+H)⁺。¹H-NMR: (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 1.56 (d, J=7.03 Hz, 3 H) 2.81 (dd, J=13.18, 9.67 Hz, 1 H) 3.32 (dd, J=13.18, 2.64 Hz, 1 H) 4.19 (d, J=5.27 Hz, 2 H) 4.61 - 4.75 (m, 1 H) 5.32 (q, J=7.03 Hz, 1 H) 7.16 - 7.25 (m, 3 H) 7.25 - 7.45 (m, 4 H) 7.55 (d, J=2.20 Hz, 1 H).
８４Ｅ：

１７Ｇの調製に用いた手順と同様に、８４Ｄ（１．１８ｇ、２．７９ｍｍｏｌ）を過酸化リチウムと反応させて、８４Ｅ（７３５ｍｇ、２．７９ｍｍｏｌ、１００％の収率）が無色の結晶性固体として得られた。MS (ESI) m/z 263.1 (M+H)⁺。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 7.56 (d, J=2.20 Hz, 1 H) 7.40 (dd, J=8.52, 1.92 Hz, 1 H) 7.23 (d, J=8.24 Hz, 1 H) 4.22 (q, J=7.51 Hz, 1 H) 1.52 (d, J=7.15 Hz, 3 H).
８４Ｆ：

１７Ｈの調製に用いた手順と同様に、８４Ｅ（７３０ｍｇ、２．７７ｍｍｏｌ）をボラン−ＴＨＦ（１Ｍ、ＴＨＦ）で還元して、８４Ｆ（６８３ｍｇ、２．７４ｍｍｏｌ、９９％の収率）が無色の油状物として得られた。MS (ESI) m/z 231.0 (M+H)⁺。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 7.54 (d, J=2.20 Hz, 1 H) 7.38 (dd, J=8.52, 1.92 Hz, 1 H) 7.17 (d, J=8.25 Hz, 1 H) 3.75 - 3.81 (m, 1 H) 3.68 - 3.74 (m, 1 H) 3.48 (dq, J=13.60, 6.64 Hz, 1 H) 1.33 (t, J=5.77 Hz, 1 H) 1.28 (d, J=7.15 Hz, 3 H).
８４Ｇ：

２９Ａの調製に用いた手順と同様に、中間体１１を炭酸水素ナトリウムおよびホスゲン、次いで８４Ｆ（２５０ｍｇ、１．００２ｍｍｏｌ）およびＴＥＡと反応させた。粗生成物をシリカゲルカラム（４０ｇ）に加え、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（０〜１００％）で溶出させて、８４Ｇ（５２７ｍｇ、０．８５６ｍｍｏｌ、８５％の収率）の無色の泡沫が得られた。MS (ESI) m/z 615.2 (M+H)⁺。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) アミド結合異性体 δ ppm 7.87 (d, J=8.79 Hz, 1 H) 7.70 (br s, 0.5 H) 7.56 (d, J=1.32 Hz, 1 H) 7.50 (br s, 0.5 H) 7.40 (dd, J=8.35, 1.76 Hz, 1 H) 7.31 (br s, 0.5 H) 7.18 (d, J=8.35 Hz, 1 H) 7.08 (br s, 0.5 H) 7.00 (br s, 0.5 H) 6.81 (br s, 0.5 H) 4.92 (s, 2 H) 4.26 - 4.35 (m, 2 H) 3.64 - 3.73 (m, J=7.12, 7.12, 7.12, 7.12, 7.12 Hz, 1 H) 2.94 (s, 3 H) 2.52 (s, 1 H) 1.51 (s, 4.5 H) 1.39 (s, 4.5 H) 1.28 - 1.34 (m, 5 H) 1.02 (td, J=7.36, 5.49 Hz, 2 H).
８４Ｈ：

２９Ｂの調製に用いた手順と同様に、８４Ｇ（５２２ｍｇ、０．８４７ｍｍｏｌ）をビス（ネオペンチルグリコラート）ジボロン）、酢酸カリウムおよび（１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）−ジクロロパラジウム（ＩＩ）と反応させた。粗物質を、シリカプラグを通して濾過し、濃縮し、調製用ＨＰＬＣ（ＣＨ₃ＣＮ／Ｈ₂Ｏ、０．１％のＴＦＡ）を行って、８４Ｈ（３３２ｍｇ、０．５７２ｍｍｏｌ、６７．４％の収率）が白色粉末として得られた。MS (ESI) m/z 581.3 (M+H)⁺。
８４Ｉ：

１Ｅの調製に用いた手順と同様に、８４Ｈ（１０５ｍｇ、０．１８１ｍｍｏｌ）、中間体３、およびグリオキシル酸一水和物を反応させ、調製用ＨＰＬＣによって精製して、８４Ｉ（１２０ｍｇ、０．１５９ｍｍｏｌ、３回の合わせた実行に基づいて２９．８％の収率）がタン色粉末として得られた。MS (ESI) m/z 753.4 (M+H)⁺。¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ ppm 7.77 (d, J=8.79 Hz, 1 H) 7.47 - 7.63 (m, 4 H) 7.43 (d, J=8.25 Hz, 2 H) 7.28 (s, 1 H) 7.21 - 7.26 (m, 1 H) 6.91 (dd, J=7.15, 2.75 Hz, 1 H) 6.55 (dd, J=7.15, 3.30 Hz, 1 H) 5.20 (s, 1 H) 4.26 - 4.38 (m, 2 H) 3.68 - 3.77 (m, 1 H) 2.94 (s, 3 H) 1.50 (s, 4 H) 1.33 - 1.44 (m, 5 H) 1.27 - 1.32 (m, 3 H) 1.18 (dt, J=7.15, 4.40 Hz, 2 H) 1.02 - 1.09 (m, 2 H).
実施例８４

酢酸エチル（２ｍＬ）中の８４Ｉ（１１５ｍｇ、０．１５３ｍｍｏｌ）の溶液に、ジオキサン中の４ＮのＨＣｌ（３ｍＬ、１２．００ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。生じた懸濁液を室温で３０分間撹拌し、その後、濃縮した。生じた残渣をＤＭＦ（４ｍＬ）に溶かし、その後、ＤＭＦ（１０ｍｌ）およびＤＣＭ（４０ｍＬ）中のＢＯＰ（１３５ｍｇ、０．３０５ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（９３ｍｇ、０．７６３ｍｍｏｌ）の溶液に、４０℃で、シリンジポンプを介して２．２５時間かけて滴下した。反応を１５分間撹拌し、その後、Ｈ₂Ｏ（１ｍＬ）で反応停止させた。反応混合物を濃縮し、その後、調製用ＨＰＬＣ（ＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘＬｕｎａ５μｍＣ１８３０×２５０（４０％〜８０％のＢ、２０分間の勾配、３０ｍＬ／分）；溶媒Ａ＝１０％のＣＨ₃ＣＮ／９０％のＨ₂Ｏ／０．１％のＴＦＡ；溶媒Ｂ＝９０％のＣＨ₃ＣＮ／１０％のＨ₂Ｏ／０．１％のＴＦＡ）によって精製した。生成物を含む画分を、ジアステレオマーを分割するためにキラルＨＰＬＣによって再度精製して（Ｒ，Ｒ−Ｗｈｅｌｋ−Ｏカラム（２１．１×２５０ｍｍ、６０：４０の（１：１のＭｅＯＨ／ＥｔＯＨ）／ヘプタン、２０ｍＬ／分）、ｒｔ＝１０．９７分）、実施例８４（７．０ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ、７．２２％の収率）が白色粉末として得られた。MS (ESI) m/z 635.3 (M+H)⁺。¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ ppm 7.80 (dd, J=8.24, 1.65 Hz, 1 H) 7.72 (d, J=8.79 Hz, 1 H) 7.58 (d, J=7.70 Hz, 1 H) 7.43 (d, J=8.79 Hz, 1 H) 7.41 (d, J=2.75 Hz, 1 H) 7.36 (d, J=1.65 Hz, 1 H) 7.25 (dd, J=8.79, 2.75 Hz, 1 H) 6.92 (d, J=7.15 Hz, 1 H) 6.84 (dd, J=8.24, 2.20 Hz, 1 H) 6.53 - 6.57 (m, 2 H) 5.75 (d, J=17.59 Hz, 1 H) 5.72 (s, 1 H) 4.60 (t, J=10.72 Hz, 1 H) 4.32 (d, J=17.59 Hz, 1 H) 4.03 (dd, J=10.72, 3.57 Hz, 1 H) 3.76 - 3.86 (m, 1 H) 3.42 (s, 3 H) 2.88 (tt, J=7.90, 5.02 Hz, 1 H) 1.34 (d, J=7.15 Hz, 3 H) 1.25 - 1.31 (m, 1 H) 1.02 - 1.14 (m, 3 H).分析用ＨＰＬＣ（方法Ａ）：カラムＡ：１０．１５分、９３％；カラムＢ：１０．１２分、９４％。

（実施例８５）
［（２Ｒ，１５Ｒ）−１７−メトキシ−１５−メチル−３，１２−ジオキソ−２−（１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−７−イルアミノ）−１３−オキサ−４，１１−ジアザ−トリシクロ［１４．２．２．１^6,10］ヘニコサ−１（１９），６，８，１０（２１），１６（２０），１７−ヘキサエン−４−イル］−酢酸トリフルオロアセテート

８５Ａ：

中間体１３（３６０ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）、中間体３（１７８ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）およびグリオキシル酸一水和物（１０２ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（３．２ｍＬ）およびＤＭＦ（０．８ｍＬ）に懸濁させた。混合物を１００℃で１０分間、マイクロ波反応器内で加熱した。反応混合物を濾過し、収集した固形物を乾燥させて、８５Ａ（１６６．５ｍｇ、０．４３５ｍｍｏｌ、３９．２％の収率）がタン色固形物として得られた。MS (ESI) m/z 383.2 (M+H)⁺。
８５Ｂ：

ＭｅＯＨ（３ｍＬ）中の８５Ａ（１０４．１ｍｇ、０．１７３ｍｍｏｌ）の溶液を、１０％のＰｄ−Ｃ（９．１ｍｇ、８．５５μｍｏｌ）で、バルーンを用いて２０時間、水素化した（１ａｔｍ）。反応を濾過し、濃縮して、８５Ｂ（１０５．４ｍｇ、０．１８４ｍｍｏｌ、１０７％の収率）が得られた。MS (ESI) m/z 573.3 (M+H)⁺。
８５Ｃ：

ホスゲン（トルエン中に２０％の溶液）（０．１１１ｍＬ、０．２１２ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（１０ｍＬ）中の８５Ｂ（１０５．４ｍｇ、０．１８４ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で滴下した。３０分後、追加のホスゲン（８ｕＬ）を加えた。１０分後、窒素の気泡を反応混合物に１０分間通して、過剰のホスゲンを除去した。この細かい懸濁液を、１ｍＬのアリコートで、ジクロロメタン（１５０ｍＬ）中のトリエチルアミン（０．２５７ｍＬ、１．８４１ｍｍｏｌ）の溶液に、還流下で３時間かけて滴下した。還流を添加が完了した後１時間続け、反応混合物を濃縮した。反応混合物を調製用ＨＰＬＣ（ＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘＬｕｎａ５μｍＣ１８３０×２５０（２０％〜８０％のＢ、２０分間の勾配、３０ｍＬ／分）；溶媒Ａ＝１０％のＣＨ₃ＣＮ／９０％のＨ₂Ｏ／０．１％のＴＦＡ；溶媒Ｂ＝９０％のＣＨ₃ＣＮ／１０％のＨ₂Ｏ／０．１％のＴＦＡ；ｒｔ＝１５．６０分）によって精製した。この物質を、キラルＨＰＬＣ：＃１：（Ｒ，Ｒ−Ｗｈｅｌｋ−Ｏカラム（２１．１×２５０ｍｍ、６０：４０の（１：１のＭｅＯＨ／ＥｔＯＨ）／ヘプタン、２０ｍＬ／分））；ｒｔ＝８．２３分）；＃２：（Ｒ，Ｒ−Ｗｈｅｌｋ−Ｏカラム（２１．１×２５０ｍｍ、５０：５０の（１：１のＭｅＯＨ／ＥｔＯＨ）／ヘプタン、２０ｍＬ／分））；ｒｔ＝７．９２分で２回精製して、８５Ｃ（１０．４ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ、９．４４％の収率）がオフホワイト色固形物として得られた。MS (ESI) m/z 599.2 (M+H)⁺。
実施例８５

ＴＨＦ（０．５ｍＬ）およびＭｅＯＨ（０．２５０ｍＬ）中の８５Ｃ（１０．４ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＯＨ水溶液（１Ｍ）（０．０１７ｍＬ、０．０１７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１５分間撹拌し、その後、ＴＦＡで酸性化し、濃縮した。混合物を調製用ＨＰＬＣ（ＹＭＣＯＤＳ−ＡＳ−５ｕＭＣ１８２０×１００（２０％〜１００％のＢ、１０分間の勾配、２０ｍＬ／分）；溶媒Ａ＝１０％のＣＨ₃ＣＮ／９０％のＨ₂Ｏ／０．１％のＴＦＡ；溶媒Ｂ＝９０％のＣＨ₃ＣＮ／１０％のＨ₂Ｏ／０．１％のＴＦＡ）によって精製して、実施例８５（１１．８ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ、９９％の収率）がオフホワイト色粉末として得られた。MS (ESI) m/z 271.4 (M+H)⁺。分析用ＨＰＬＣ（方法Ａ）：カラムＡ：６．３７分、８８％；カラムＢ６．３１分、９１％。
（実施例８６）
（２Ｒ，１５Ｒ）−７−（１，１−ジオキソ−１λ⁶−ペルヒドロ−１，２−チアジン−２−イル）−４，１５，１７−トリメチル−２−（１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−７−イルアミノ）−１３−オキサ−４，１１−ジアザ−トリシクロ［１４．２．２．１^6,10］ヘニコサ−１（１９），６，８，１０（２１），１６（２０），１７−ヘキサエン−３，１２−ジオン

８６Ａ：

中間体１８（５１８ｍｇ、１．５００ｍｍｏｌ）、ブタンスルタム（２４３ｍｇ、１．８００ｍｍｏｌ）、９，９−ジメチル−４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテン（１３０ｍｇ、０．２２５ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（３３．７ｍｇ、０．１５０ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（７３３ｍｇ、２．２５０ｍｍｏｌ）を含む、密封および脱気した反応バイアルに、トルエン（５ｍＬ）を加えた。混合物を９０℃で２０時間撹拌し、その後、濃縮した。残渣を水で希釈し、ＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を１ＮのＨＣｌ．飽和ＮａＨＣＯ₃およびブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濃縮した。生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中に０〜６０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、８６Ａ（３８０ｍｇ、０．９５１ｍｍｏｌ、６３．４％の収率）が黄色固形物として得られた。MS (ESI) m/z 400.3 (M+H)⁺。
８６Ｂ：

ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の８６Ａ（３８０ｍｇ、０．９５１ｍｍｏｌ）の溶液に１０％のＰｄ／Ｃ（約５０ｍｇ）を加えた。混合物を４０ｐｓｉで２時間水素化した。反応混合物を濾過し、濃縮した。生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中に０〜８０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、８６Ｂ（２８０ｍｇ、０．７５０ｍｍｏｌ、７９％の収率）が黄色泡沫として得られた。MS (ESI) m/z 370.3 (M+H)⁺。
８６Ｃ：

ＤＣＭ（５ｍＬ）中の８６Ｂ（１０７ｍｇ、０．２８９ｍｍｏｌ）、炭酸水素ナトリウム（１２１ｍｇ、１．４４６ｍｍｏｌ）を含むフラスコに、０℃で、ホスゲン（トルエン中に２０％）（０．４５６ｍＬ、０．８６７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃で５分間撹拌し、その後、室温で２時間撹拌した。混合物を濾過し、濃縮した。残渣をＤＣＭ（５ｍＬ）に溶かし、０℃まで冷却した。ＴＥＡ（０．１２１ｍＬ、０．８６７ｍｍｏｌ）を加え、次いで中間体１６（１１０ｍｇ、０．２８９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１６時間撹拌し、その後、濃縮した。生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中に０〜８０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、８６Ｃ（８０ｍｇ、０．０９８ｍｍｏｌ、３３．９％の収率）が白色固形物として得られた。MS(ESI)m/z 776.4(M+H)⁺。
８６Ｄ：

ＴＨＦ（３ｍＬ）中の８６Ｃ（７５ｍｇ、０．０９７ｍｍｏｌ）の溶液にＬｉＯＨ水溶液（１Ｍ、２ｍＬ）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌し、その後、濃縮した。水を加え、その後、水溶液を１０％のクエン酸で酸性化し、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を濃縮した。ＥｔＯＡｃ（３．００ｍＬ）中の残渣の溶液に、ジオキサン中の４ＮのＨＣｌ（２ｍｌ）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌し、その後、濃縮した。生成物を調製用ＨＰＬＣによって精製して、８６Ｄ（３０ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ、４６．９％の収率）が白色固形物として得られた。MS (ESI) m/z 662.7 (M+H)⁺。
実施例８６

ＤＣＭ（４０ｍＬ）中のＢＯＰ（４０．１ｍｇ、０．０９１ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（２７．７ｍｇ、０．２２７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の８６Ｄ（３０ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（７．９２μＬ、０．０４５ｍｍｏｌ）の溶液を、１０時間かけてシリンジポンプを介して滴下した。反応混合物を濃縮し、調製用ＨＰＬＣによって精製した。ジアステレオマーをキラルクロマトグラフィー（ＣｈｉｒａｌｃｅｌＯＤ−Ｈ；６０％のＥｔＯＨ／４０％のＨｅｐ／０．１％のＤＥＡ；２０ｍＬ／分；ピーク＃１、ｒｔ＝７．２分（実施例１５）、ピーク＃２、ｒｔ＝１３分（フェニルグリシンジアステレオマー））によって分割して、実施例１５（９．１ｍｇ、３６％）が白色粉末として得られた。MS (ESI) m/z 644.2 (M+H)⁺。分析用ＨＰＬＣ（方法Ａ）：カラムＡ：７．５６分、９９％；カラムＢ：７．０７分、９９％。
（実施例８７）
２Ｒ，１５Ｒ）−７−イミダゾール−１−イル−４，１５，１７−トリメチル−２−（１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−７−イルアミノ）−１３−オキサ−４，１１−ジアザ−トリシクロ［１４．２．２．１^6,10］ヘニコサ−１（１９），６，８，１０（２１），１６（２０），１７−ヘキサエン−３，１２−ジオン

８７Ａ：

中間体１８（６９０ｍｇ、２ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシン（４１．２ｍｇ、０．４００ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（５５３ｍｇ、４．００ｍｍｏｌ）、イミダゾール（１６３ｍｇ、２．４００ｍｍｏｌ）、およびヨウ化銅（Ｉ）（７６ｍｇ、０．４００ｍｍｏｌ）を含む脱気した反応バイアルに、ＤＭＳＯ（２ｍＬ）を加えた。混合物を１１０℃で４０時間撹拌し、その後、水で反応停止させ、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させた（Ｎａ₂ＳＯ₄）。生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中に０〜１００％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、８７Ａ（３３３ｍｇ、１．００２ｍｍｏｌ、５０．１％の収率）が黄色固形物として得られた。MS (ESI) m/z 333.2 (M+H)⁺。1H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ ppm 1.39 (d, J=32.52 Hz, 9 H) 2.78 (s, 3 H) 4.39 (s, 2 H) 7.60 (d, J=7.47 Hz, 1 H) 8.00 - 8.37 (m, 2 H).
８７Ｂ：

ＭｅＯＨ（５ｍＬ）およびＴＨＦ（１ｍＬ）中の８７Ａ（３３３ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）の溶液に、亜鉛（６５５ｍｇ、１０．０２ｍｍｏｌ）および塩化アンモニウム（１．０７ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、その後、ＥｔＯＡｃおよびＮａ₂ＣＯ₃と共に撹拌した。相を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。合わせた有機相を濃縮した。生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中に０〜１００％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、８７Ｂ（３０５ｍｇ、０．９７８ｍｍｏｌ、９８％の収率）が白色形態として得られた。MS (ESI) m/z 303.4 (M+H)⁺。
８７Ｃ：

ＤＣＭ（３ｍＬ）中の中間体８（２４６ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、トルエン中のホスゲンの２０％の溶液（２．８９ｍＬ、５．５ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を室温で１７時間撹拌し、その後、アルゴンの気泡を通し、その後、濃縮した。残渣をＤＣＭ（３ｍＬ）に溶かし、０℃まで冷却した。８７Ｂ（２７０ｍｇ、０．８９３ｍｍｏｌ）を加え、次いでピリジン（０．１４６ｍＬ、１．７９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌し、その後、濃縮した。生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中に０〜９０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、８７Ｃ（４６２ｍｇ、０．８２９ｍｍｏｌ、９３％の収率）が白色泡沫として得られた。MS (ESI) m/z 557.4 (M+H)⁺。¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ ppm 1.27 (d, J=7.03 Hz, 3 H) 1.41 (d, J=35.59 Hz, 9 H) 2.34 (s, 3 H) 2.75 (s, 3 H) 3.42 (q, J=7.03 Hz, 1 H) 4.14 - 4.30 (m, 4 H) 7.13 (s, 1 H) 7.16 - 7.25 (m, 3 H) 7.27 - 7.33 (m, 2 H) 7.43 (d, J=7.47 Hz, 1 H) 7.54 (s, 1 H) 7.74 (s, 1 H).
８７Ｄ：

２９Ｂの調製に用いた手順と同様に、８７Ｃ（４５８ｍｇ、０．８２２ｍｍｏｌ）をビス（ネオペンチルグリコラート）ジボロン）、酢酸カリウムおよび（１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）−ジクロロパラジウム（ＩＩ）と反応させた。粗物質を調製用ＨＰＬＣによって精製して、８７Ｄ（４２９ｍｇ、１００％）。MS (ESI) m/z 523.2 (M+H)⁺。
８７Ｅ：

８７Ｄ（４４６ｍｇ、０．８５４ｍｍｏｌ）、中間体３（１５１ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）、およびグリオキシル酸一水和物（７９ｍｇ、０．８５４ｍｍｏｌ）を含む反応バイアルに、ＣＨ₃ＣＮ（２ｍＬ）およびＤＭＦ（０．５ｍＬ）を加えた。混合物を密封し、マイクロ波反応器内、１００℃で１０分間照射した。反応を水で反応停止させ、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濃縮した。粗生成物を調製用逆相ＨＰＬＣによって精製して、８７Ｅ（２９２ｍｇ、４１．８％の収率）が茶色固形物として得られた。MS (ESI) m/z 695.5 (M+H)⁺。
８７Ｆ：

８７Ｅ（２９２ｍｇ、０．４２０ｍｍｏｌ）をジオキサン中の４ＮのＨＣｌ（３ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）と混合した。混合物を室温で１時間撹拌し、その後、濃縮し、調製用ＨＰＬＣによって精製して、８７Ｆ（６５ｍｇ、０．１０９ｍｍｏｌ、２６．０％の収率）が黄色固形物として得られた。MS (ESI) m/z 595.5 (M+H)⁺。
実施例８７

ＤＣＭ（４０ｍＬ）中のＢＯＰ（１１３ｍｇ、０．２５６ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（７８ｍｇ、０．６３９ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の８７Ｆ（７６ｍｇ、０．１２８ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０２２ｍＬ、０．１２８ｍｍｏｌ）の溶液を、１０時間かけてシリンジポンプを介して加えた。その後、反応を濃縮し、調製用ＨＰＬＣによって精製して、環化した生成物がジアステレオマーの混合物として得られた。ジアステレオマーをキラルクロマトグラフィー（ＣｈｉｒａｌｃｅｌＯＤ−Ｈ；４０％のＥｔＯＨ／６０％のＨｅｐ／０．１％のＤＥＡ；２０ｍＬ／分；ピーク＃１、ｒｔ＝７分（実施例８７）、ピーク＃２、ｒｔ＝１２．９分（フェニルグリシンジアステレオマー））によって分割して、実施例８７（９．０ｍｇ）がオフホワイト色固形物として得られた。MS (ESI) m/z 577.3 (M+H)⁺。¹H NMR (400 MHz, メタノール-d₃) δ ppm 7.99 (s, 1 H) 7.63 (dd, J=8.25, 1.65 Hz, 1 H) 7.44 (d, J=7.70 Hz, 1 H) 7.39 (d, J=8.79 Hz, 1 H) 7.35 - 7.38 (m, 2 H) 7.18 - 7.24 (m, 3 H) 7.16 (d, J=1.10 Hz, 1 H) 6.89 (d, J=7.15 Hz, 1 H) 6.82 (dd, J=8.24, 2.20 Hz, 1 H) 6.53 (d, J=7.15 Hz, 1 H) 6.28 (d, J=2.20 Hz, 1 H) 5.61 (s, 1 H) 5.01 (d, J=16.49 Hz, 1 H) 4.66 (t, J=10.99 Hz, 1 H) 3.98 (dd, J=10.72, 4.12 Hz, 1 H) 3.76 (d, J=16.49 Hz, 1 H) 3.43 - 3.54 (m, 1 H) 3.36 (s, 3 H) 2.31 (s, 3 H) 1.31 (d, J=7.15 Hz, 3 H).分析用ＨＰＬＣ（方法Ａ）：カラムＡ：２．５９分、９９％；カラムＢ：３．６３分、９５％。
（実施例８８）
（２Ｒ，１５Ｒ）−７−ブロモ−１８−フルオロ−２０−メトキシ−４，１５−ジメチル−２−（１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−７−イルアミノ）−１３−オキサ−４，１１−ジアザ−トリシクロ［１４．２．２．１^6,10］ヘニコサ−１（１９），６，８，１０（２１），１６（２０），１７−ヘキサエン−３，１２−ジオン

８８Ａ：

ＤＭＦ（２００ｍＬ）中の４−フルオロフェノール（３０ｇ、２６８ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルクロロシラン（４０．３ｇ、２６８ｍｍｏｌ）を加えた。反応物質が完全に溶けるまで混合物を撹拌し、その後、イミダゾール（２０．０４ｇ、２９４ｍｍｏｌ）を４回に分けて５分間かけて加えた。混合物を０℃で１時間撹拌し、その後、室温で１．５時間撹拌した。追加のＴＢＳＣｌ（１．０ｇ、６．６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で撹拌した。混合物を１時間撹拌し、その後、水浴中に入れ、Ｈ₂Ｏ（３００ｍＬ）で反応停止させた。混合物を３０分間撹拌した。混合物をヘキサン（３×）で抽出した。合わせた有機相をＨ₂Ｏ、１０％のＮａ₂ＣＯ₃、Ｈ₂Ｏおよびブラインで洗浄した。有機相を乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、１インチ（２．５４ｃｍ）のＳｉＯ₂パッドを通して濾過し、５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン（２００ｍＬ）で溶出させ、濃縮して、８８Ａ（６０．２ｇ、２６６ｍｍｏｌ、９９％の収率）が無色の油状物として得られた。
８８Ｂ：

ＴＨＦ（３００ｍＬ）中の８８Ａ（３１．３ｇ、１３８ｍｍｏｌ）の溶液に、−７８℃で、ｓｅｃ−ブチルリチウム（１．４Ｍ、シクロヘキサン）（１０９ｍＬ、１５２ｍｍｏｌ）の溶液を３０分間かけて滴下した。撹拌可能な黄色懸濁液を−７８℃で４５分間撹拌した。１，２−ジブロモ−１，１，２，２−テトラフルオロエタン（１９．７８ｍＬ、１６６ｍｍｏｌ）を３５分間かけて加えた。混合物を−７８℃で３０分間撹拌し、その後、冷却浴から取り外し、１．５時間撹拌した。混合物を飽和ＮＨ₄Ｃｌで反応停止させ、その後、ヘキサンおよび水で希釈した。相を分離し、その後、有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、ＳｉＯ₂を通して濾過し、ヘキサンで溶出させ、濃縮した。粗生成物をヘキサンに溶かし、３３０ｇのカラムに載せ、ヘキサンで溶出させて、８８Ｂ（２４．６ｇ、８１ｍｍｏｌ、５８．３％の収率）の無色の油状物が得られた。（ＮＭＲによって約７５％までの純度）。
８８Ｃ：

ＴＨＦ（１６０ｍＬ）中の８８Ｂ（２４．４ｇ、８０ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、ＴＨＦ中の１ＭのＴＢＡＦ（８０ｍＬ、８０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃で０．５時間撹拌した。混合物を濃縮してＴＨＦおよびＴＢＳ−Ｆを除去した。混合物をＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：１）で希釈し、その後、Ｈ₂Ｏ（３×）およびブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、１インチ（２．５４ｃｍ）のＳｉＯ₂を通して濾過し、濃縮した。粗生成物をヘキサンに溶かし、３３０ｇのカラムに載せ、０〜５０％の酢酸エチル／ヘキサンの勾配で溶出させて、８８Ｃ（１２．５ｇ、６５．４ｍｍｏｌ、８２％の収率）が淡黄色油状物として得られた。（ＮＭＲによって約７５％までの純度）。
８８Ｄ：

ＤＣＭ（１５０ｍＬ）中の８８Ｃ（１２．５ｇ、６５．４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＥＡ（１３．７ｍＬ、９８ｍｍｏｌ）、無水酢酸（６．７９ｍＬ、７２．０ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（１００ｍｇ、０．８１９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１７時間撹拌し、その後、濃縮した。粗生成物をクロロホルム／ヘキサン（約１：２まで）に溶かし、３３０ｇのカラムに載せ、０〜２０％の酢酸エチル／ヘキサンの勾配で溶出させて、８８Ｄ（１０．０ｇ、４２．９ｍｍｏｌ、６５．６％の収率）が白色粉末として得られた。
８８Ｅ：

８８Ｄおよび同様に調製した別のバッチ（合計１６．７６ｇ、７１．９ｍｍｏｌ）ならびに三塩化アルミニウム（１７．２６ｇ、１２９ｍｍｏｌ）を丸底フラスコ中で合わせた。混合物を油浴内に下げ、その後、１６５℃まで徐々に加熱して、茶色油状物が得られた。混合物を１６５℃で３時間撹拌した。室温まで冷却した際、反応混合物が茶色固形物に固化した。固形物を砕き、ＤＣＭに懸濁させ、その後、２ＮのＨＣｌ中に注意深く入れ、２つの相および一部不溶性の固形物が得られた。層を分離し、その後、水相をＤＣＭ（２×）で抽出した。合わせた有機相をＨ₂Ｏおよびブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、ＳｉＯ₂を通して濾過し、濃縮した。粗生成物をクロロホルムに溶かし、３３０ｇのカラムに載せ、０〜３０％の酢酸エチル／ヘキサンの勾配で溶出させて、８８Ｅ（１４．９ｇ、６３．９ｍｍｏｌ、８９％の収率）がオフホワイト色固形物として得られた。MS (ESI) m/z 256.3 (M+H)⁺。
８８Ｆ：１−（４−ブロモ−５−フルオロ−２−メトキシフェニル）エタノン

アセトン（１５０ｍＬ）中の８８Ｅ（１４．９ｇ、６３．９ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（１０．６０ｇ、７７ｍｍｏｌ）およびヨードメタン（８．００ｍＬ、１２８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を５０℃で２時間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、３００ｍＬのヘキサンで希釈し、その後、１インチ（２．５４ｃｍ）のＳｉＯ₂を通して濾過し、２０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出させた。濾液を濃縮した。粗生成物をクロロホルムに溶かし、３３０ｇのカラムに載せ、０〜４０％の酢酸エチル／ヘキサンの勾配で溶出させて、濃縮後に８８Ｆ（１５．２８ｇ、６１．８ｍｍｏｌ、９７％の収率）がオフホワイト色結晶性固体として得られた。MS (ESI) m/z 247.0 (M+H)⁺。
８８Ｇ：

中間体８Ｃおよび中間体８Ｄの調製に用いた方法と同様に、８８Ｆおよび同様に調製した別のバッチ（１６．０５ｇ、６５．０ｍｍｏｌ）を、（メトキシメチル）トリフェニルホスホニウムクロリド、ＨＣｌと反応させ、その後、水素化ホウ素ナトリウムと反応させた。粗物質をカラムクロマトグラフィー（０〜５０％の酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、８８Ｇ（１６．１ｇ、６１．２ｍｍｏｌ、９４％の収率）が茶色油状物として得られた。MS (ESI) m/z 245.1 (M+H)⁺。
８８Ｈ：

８８Ｇをキラル分割して８８Ｈを得ることは、ＣｈｉｒａｌｐａｋＩＡ３０×２５０ｍｍ５ミクロンのカラムを用いたＳＦＣによって達成した；ＣＯ₂／ＩＰＡ：（９５／５）；流速：６５ｍｌ／分、４０℃；保持時間₁：１６．０分（Ｓ−立体異性体）、保持時間₂：１８．２分（Ｒ−立体異性体）。MS (ESI) m/z 245.2 (M+H)⁺。
８８Ｉ：

ＤＭＦ（６ｍＬ）中の８８Ｈ（３２０ｍｇ、１．２１６ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で、イミダゾール（１２４ｍｇ、１．８２４ｍｍｏｌ）およびＴＢＳ−Ｃｌ（２０２ｍｇ、１．３３８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２２時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、その後、ヘキサン（２×）で抽出した。合わせた有機相をＨ₂Ｏおよびブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濃縮した。粗生成物をヘキサンに溶かし、１２ｇのカラムに載せ、０〜５％の酢酸エチル／ヘキサンの勾配で溶出させて、濃縮後に８８Ｉ（４４０ｍｇ、１．１６６ｍｍｏｌ、９６％の収率）が無色の油状物として得られた。MS (ESI) m/z 245.2 (M+H)⁺。
８８Ｊ：

８８Ｉ（４３５ｍｇ、１．１５３ｍｍｏｌ）の溶液に、−７８℃で、ヘキサン（１．０８１ｍＬ、１．７２９ｍｍｏｌ）中の１．６ＭのＢｕＬｉを加えた。混合物を−７８℃で１５分間撹拌し、その後、ホウ酸トリメチル（０．２６２ｍＬ、２．３０５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を−７８℃で１５分間撹拌し、その後、冷却浴から取り外し、１．５時間撹拌した。反応をＥｔＯＡｃで希釈し、その後、１ＮのＨＣｌ、Ｈ₂Ｏおよびブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、１インチ（２．５４ｃｍ）のＳｉＯ₂パッドを通して濾過し、濃縮した。粗生成物をヘキサンに溶かし、１２ｇのカラムに載せ、０〜５０％の酢酸エチル／ヘキサンの勾配で溶出させて（２３０ｎｍで観察、２３〜３８％のＥｔＯＡｃから溶出）、濃縮後に８８Ｊ（２８７ｍｇ、０．８３８ｍｍｏｌ、７２．７％の収率）が白色固形物として得られた。MS (ESI) m/z 211.1 (M+H)⁺。
８８Ｋ：

４１Ｅの調製に用いた手順と同様に、８８Ｊ（２８４ｍｇ、０．８３０ｍｍｏｌ）、中間体３および２−オキソ酢酸水和物の混合物を反応させた。生じた溶液を、ＢＯＰおよびＤＩＥＡを用いて中間体１７（２４４ｍｇ、０．９９６ｍｍｏｌ）と反応させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（１〜２０％のメタノール／塩化メチレン）によって精製して、８８Ｋ（３７４ｍｇ、７２％）が得られた。MS (ESI) m/z 627.2 (M+H)⁺。
８８Ｌ：

ＴＨＦ（５ｍＬ）に溶かした８８Ｋ（３７０ｍｇ、０．５９０ｍｍｏｌ）の溶液に、その後、メタノール（１０ｍＬ）を加えた。この溶液に、亜鉛（粉末）（３８６ｍｇ、５．９０ｍｍｏｌ）および塩化アンモニウム（６３１ｍｇ、１１．７９ｍｍｏｌ）を加えた。生じた懸濁液を５０℃で２時間撹拌した。混合物を濃縮し、その後、飽和Ｎａ₂ＣＯ₃（３０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）を加え、懸濁液を１０分間激しく撹拌した。層を分離し、その後、水相をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濃縮した。粗生成物をジクロロメタンに溶かし、４０ｇのカラムに載せ、１〜１５％のメタノール／塩化メチレンの勾配で溶出させて、濃縮後に８８Ｌ（２２０ｍｇ、０．３６８ｍｍｏｌ、６２．４％の収率）が黄色ガラスとして得られた。MS (ESI) m/z 597.2 (M+H)⁺。
実施例８８

アセトニトリル（１５ｍＬ）およびＤＣＭ（５ｍＬ）中の８８Ｌ（２１４ｍｇ、０．３５８ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、ホスゲン（トルエン中に２０％）（１９５ｍｇ、０．３９４ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。生じた懸濁液を０℃で３０分間撹拌し、その後、室温で３０分間撹拌した。混合物をアセトニトリル（２０ｍＬ）で希釈し、その後、添加漏斗を介して、ＤＣＭ（７０ｍＬ）中のＴＥＡ（０．４９９ｍＬ、３．５８ｍｍｏｌ）の溶液に、４０℃で、１．５時間かけて滴下した。黄色溶液を４０℃で３０分間撹拌し、その後、濃縮した。粗生成物を調製用ＨＰＬＣ（ＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘＡｘｉａＬｕｎａ５μｍＣ１８３０×１００（２０％〜８０％のＢ、１０分間の勾配、４０ｍＬ／分）；溶媒Ａ＝１０％のＣＨ₃ＣＮ／９０％のＨ₂Ｏ／０．１％のＴＦＡ；溶媒Ｂ＝９０％のＣＨ₃ＣＮ／１０％のＨ₂Ｏ／０．１％のＴＦＡ；保持時間＝７．６８分）によって精製した。ジアステレオマーの混合物をキラルクロマトグラフィー（Ｒ，Ｒ−Ｗｈｅｌｋ−Ｏカラム、２１．１×２５０ｍｍ、ＭｅＯＨ／ＥｔＯＨ（１：１）、２０ｍＬ／分；ピーク１：ｒｔ＝４．７２分−フェニルグリシンジアステレオマー）；ピーク２：ｒｔ＝８．２５分−実施例８８）によって分割した。実施例８８（４４ｍｇ、３９％の収率）がオフホワイト色固形物として単離された。MS (ESI) /z 623.2 (M+H)⁺。¹H NMR (400 MHz, メタノール-d₃) δ ppm 7.50 (d, J=2.20 Hz, 1 H) 7.42 (dd, J=11.54, 8.79 Hz, 2 H) 7.26 (dd, J=8.79, 2.75 Hz, 1 H) 7.20 (d, J=10.44 Hz, 1 H) 6.92 (d, J=7.15 Hz, 2 H) 6.64 (dd, J=8.52, 2.47 Hz, 1 H) 6.55 (d, J=6.60 Hz, 1 H) 6.20 (d, J=2.20 Hz, 1 H) 6.01 (s, 1 H) 5.33 (d, J=17.04 Hz, 1 H) 4.52 (t, J=10.72 Hz, 1 H) 3.86 - 3.96 (m, 2 H) 3.68 - 3.79 (m, 1 H) 3.60 (s, 3 H) 1.24 (d, J=7.15 Hz, 3 H).分析用ＨＰＬＣ（方法Ａ）：カラムＡ：１０．５５分、９９％；カラムＢ：９．９９分、９８％。
（実施例８９）
（２Ｒ，１５Ｒ）−１９−フルオロ−１７−メトキシ−４，１５−ジメチル−２−（１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−７−イルアミノ）−７−フェニル−１３−オキサ−４，１１−ジアザ−トリシクロ［１４．２．２．１^6,10］ヘニコサ−１（１９），６，８，１０（２１），１６（２０），１７−ヘキサエン−３，１２−ジオントリフルオロアセテート

実施例８８（３６．７ｍｇ、０．０５９ｍｍｏｌ）、１，２，３，４，５−ペンタフェニル−１−（ジ−ｔ−ブチルホスフィノ）フェロセン（Ｑ−ｐｈｏｓ）（１２．６６ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸（７１．８ｍｇ、０．５８９ｍｍｏｌ）、およびリン酸カリウム（２０５ｍｇ、１．１７７ｍｍｏｌ）を含む密封可能な反応バイアルに、ジオキサン（１ｍＬ）を加えた。混合物を排気およびアルゴン（３×）でフラッシュすることによって脱気した。Ｐｄ₂（ｄｂａ）₃（８．０９ｍｇ、８．８３μｍｏｌ）を加えた。混合物を脱気した（２×）。バイアルを密封し、その後、１０５℃で２．５時間撹拌した。反応混合物をＤＭＳＯ（０．５ｍＬ）およびクロロホルム（３ｍＬ）で希釈し、濾過し、フィルターをクロロホルムおよびメタノールですすいだ。溶媒を減圧下で除去した。粗生成物を調製用ＨＰＬＣ（ＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘＡｘｉａＬｕｎａ５μｍＣ１８３０×１００（２０％〜８０％のＢ、１０分間の勾配、４０ｍＬ／分）；溶媒Ａ＝１０％のＣＨ₃ＣＮ／９０％のＨ₂Ｏ／０．１％のＴＦＡ；溶媒Ｂ＝９０％のＣＨ₃ＣＮ／１０％のＨ₂Ｏ／０．１％のＴＦＡ；保持時間＝７．４０分）によって精製して、実施例８９（２５．１ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ、５８．０％の収率）が白色粉末として得られた。MS (ESI) m/z 621.3 (M+H)⁺。¹H NMR (400 MHz, メタノール-d₄) δ ppm 7.47 (d, J=2.20 Hz, 1 H) 7.39 - 7.46 (m, 3 H) 7.28 - 7.37 (m, 3 H) 7.26 (dd, J=8.52, 2.47 Hz, 1 H) 7.19 (d, J=10.44 Hz, 1 H) 7.09 (d, J=8.25 Hz, 1 H) 6.98 (d, J=6.05 Hz, 1 H) 6.92 (d, J=7.15 Hz, 1 H) 6.79 (dd, J=8.25, 2.20 Hz, 1 H) 6.55 (d, J=7.15 Hz, 1 H) 6.30 (d, J=2.20 Hz, 1 H) 5.97 (s, 1 H) 5.31 (d, J=16.49 Hz, 1 H) 4.48 (t, J=10.72 Hz, 1 H) 4.05 (d, J=8.25 Hz, 1 H) 3.70 - 3.82 (m, 1 H) 3.79 (d, J=16.49 Hz, 1 H) 3.68 (s, 3 H) 3.22 (s, 3 H) 1.27 (d, J=7.15 Hz, 3 H).分析用ＨＰＬＣ（方法Ａ）：カラムＡ：９．０９分、９９％；カラムＢ：８．７０分、９９％。
（実施例９０）
（２Ｒ，１５Ｒ）−４，１５，１７−トリメチル−２−（１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−７−イルアミノ）−７−（２−オキソ−ピペリジン−１−イル）−１３−オキサ−４，１１−ジアザ−トリシクロ［１４．２．２．１^6,10］ヘニコサ−１（１９），６，８，１０（２１），１６（２０），１７−ヘキサエン−３，１２−ジオン

９０Ａ：

密閉可能な反応チューブ内で、中間体１８（５００ｍｇ、１．４４８ｍｍｏｌ）、ピペリジン−２−オン（１７２ｍｇ、１．７３８ｍｍｏｌ）、９，９−ジメチル−４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテン（１２６ｍｇ、０．２１７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ₂（ｄｂａ）₃（６６．３ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（６６１ｍｇ、２．０２８ｍｍｏｌ）を混合した。チューブを密封し、その後、排気し、アルゴンを満たした（３×）。ジオキサン（１．５ｍＬ）を加えた。混合物を脱気し（３×）、その後、１００℃で１８時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、その後、濾過した。濾液を濃縮した。粗生成物をクロロホルムに溶かし、４０ｇのカラムに載せ、０〜１００％の勾配の酢酸エチル／ヘキサンで溶出させた。生成物が１００％のＥｔＯＡｃで溶出された。生成物を含む画分を濃縮して、９０Ａ（１６６ｍｇ、０．４５７ｍｍｏｌ、３１．５％の収率）がオフホワイト色泡沫として得られた。MS (ESI) m/z 364.2 (M+H)⁺。
９０Ｂ：

酢酸エチル（１ｍＬ）中の９０Ａ（１６２ｍｇ、０．４４６ｍｍｏｌ）の溶液に、ジオキサン中の４ＮのＨＣｌ（１ｍＬ、４．００ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１．５時間撹拌し、その後、濃縮して、９０Ｂ（１３４ｍｇ、０．４４７ｍｍｏｌ、１００％の収率）が淡黄色泡沫として得られた。MS (ESI) m/z 264.2 (M+H)⁺。¹H NMR (400 MHz, メタノール-d₄) δ ppm 8.54 (d, J=2.78 Hz, 1 H) 8.42 (dd, J=8.84, 2.53 Hz, 1 H) 7.72 (d, J=8.84 Hz, 1 H) 4.15 - 4.28 (m, 1 H) 4.06 - 4.14 (m, 1 H) 3.88 - 4.00 (m, 1 H) 3.47 - 3.59 (m, 0 H) 2.81 (s, 3 H) 2.65 - 2.77 (m, 1 H) 2.54 - 2.65 (m, 0 H) 1.98 - 2.10 (m, 4 H).
９０Ｃ：

４１Ｅの調製に用いた手順と同様に、中間体１０（９５ｍｇ、０．３０８ｍｍｏｌ）、中間体３および２−オキソ酢酸水和物の混合物を反応させた。生じた溶液を、ＢＯＰおよびＤＩＥＡを用いて９０Ｂ（１３０ｍｇ、０．４３４ｍｍｏｌ）と反応させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（１〜１５％のメタノール／塩化メチレン）によって精製して、９０Ｃ（１０３．ｍｇ、０．１６８ｍｍｏｌ、５４．６％の収率）が黄色固形物として得られた。MS (ESI) m/z 612.3 (M+H)⁺。
９０Ｄ：

ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の９０Ｃ（１０３ｍｇ、０．１６８ｍｍｏｌ）の溶液に、１０％の炭素担持Ｐｄ（２０ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を排気し、Ｈ₂でフラッシュし、その後、Ｈ₂雰囲気下で７．５時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濃縮して、９０Ｄ（８８ｍｇ、０．１５１ｍｍｏｌ、９０％の収率）がオフホワイト色固形物として得られた。MS (ESI) m/z 582.3 (M+H)⁺。
実施例９０

アセトニトリル（３ｍＬ）およびＤＣＭ（２ｍＬ）中の９０Ｄ（８８ｍｇ、０．１５１ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃まで冷却して、懸濁液が得られた。この懸濁液にホスゲン（トルエン中に２０％）（８２ｍｇ、０．１６６ｍｍｏｌ）を加えて、非常に細かい懸濁液が得られた。混合物を０℃で３０分間撹拌した。混合物にアルゴンの気泡を１０分間通して過剰のホスゲンを除去した。細かい懸濁液を３ｍＬのアセトニトリルで希釈し、１０ｍＬのシリンジに入れ、ＤＣＭ（５０ｍＬ）中のＴＥＡ（０．２１１ｍＬ、１．５１３ｍｍｏｌ）の溶液に、４０℃で、シリンジポンプを介して１．５時間かけて加えた。黄色溶液をさらに３０分間撹拌し、その後、濃縮した。粗生成物を調製用ＨＰＬＣ（ＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘＡｘｉａＬｕｎａ５μｍＣ１８３０×１００（２０％〜８０％のＢ、２０分間の勾配、４０ｍＬ／分）；溶媒Ａ＝１０％のＣＨ₃ＣＮ／９０％のＨ₂Ｏ／０．１％のＴＦＡ；溶媒Ｂ＝９０％のＣＨ₃ＣＮ／１０％のＨ₂Ｏ／０．１％のＴＦＡ；保持時間＝５．２９分）によって精製した。ジアステレオマーをキラルクロマトグラフィー（ＣｈｉｒａｌｃｅｌＯＤ−Ｈ２５０×２０ｍｍ（長さ×外径）；２０ｍＬ／分、５０：５０の（１：１のＭｅＯＨ／ＥｔＯＨ）／ヘプタン；保持時間＝４．６０分（実施例９０）および７．６５分（フェニルグリシンジアステレオマー）によって分割して、実施例９０（１３．４ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ、２９．２％の収率）が白色粉末として得られた。MS (ESI) m/z 608.3 (M+H)⁺。分析用ＨＰＬＣ（方法Ａ）：カラムＡ：６．５７分、９９％；カラムＢ：６．６０分、９８％。
（実施例９１）
（２Ｒ，１５Ｒ）−４，１５，１７−トリメチル−７−（１−オキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−２−（１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−７−イルアミノ）−１３−オキサ−４，１１−ジアザ−トリシクロ［１４．２．２．１^6,10］ヘニコサ−１（１９），６，８，１０（２１），１６（２０），１７−ヘキサエン−３，１２−ジオン

実施例９０を調製するシーケンスに従って、ピペリジン−２−オンを３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オンで置き換えることで実施例９１が得られた。ＣｈｉｒａｌｃｅｌＯＤ−Ｈ２５０×２０ｍｍ（長さ×外径）；２０ｍＬ／分、４０：６０の（１：１のＭｅＯＨ／ＥｔＯＨ）／ヘプタン、保持時間＝８．６３分（実施例９１）および１３．７８分（フェニルグリシンジアステレオマー）。MS (ESI) m/z 656.3 (M+H)⁺。分析用ＨＰＬＣ（方法Ａ）：カラムＡ：７．１７分、９７％；カラムＢ：７．１９分、９７％。
（実施例９２）
（２Ｒ，１５Ｒ）−１５−エチル−４，１７−ジメチル−２−（１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−７−イルアミノ）−１３−オキサ−４，１１−ジアザ−トリシクロ［１４．２．２．１^6,10］ヘニコサ−１（１９），６，８，１０（２１），１６（２０），１７−ヘキサエン−３，１２−ジオン

実施例８１を調製するシーケンスに従って、中間体８を７７Ｆで置き換えることで実施例９２が得られた。MS (ESI) m/z 525.3 (M+H)⁺。¹H-NMR (400 MHz, CD₃OD) δ ppm 0.92 (t, J=7.15 Hz, 3 H) 1.84 - 2.01 (m, 2 H) 2.46 (s, 3 H) 3.05 - 3.19 (m, 1 H) 3.25 (s, 3 H) 3.87 (d, J=15.94 Hz, 1 H) 4.05 (dd, J=11.27, 3.02 Hz, 1 H) 4.81 (dd, J=10.99, 2.75 Hz, 1 H) 5.41 (d, J=16.49 Hz, 1 H) 5.62 (s, 1 H) 6.09 (s, 1 H) 6.55 (d, J=7.15 Hz, 1 H) 6.68 (d, J=7.15 Hz, 1 H) 6.90 (t, J=7.42 Hz, 1 H) 7.16 (t, J=7.70 Hz, 1 H) 7.21 - 7.27 (m, 3 H) 7.39 - 7.46 (m, 2 H) 7.56 (s, 1 H).
（実施例９３）
（２Ｒ，１５Ｒ）−７−フルオロ−４，１５，１７−トリメチル−２−（１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−７−イルアミノ）−１３−オキサ−４，１１−ジアザ−トリシクロ［１４．２．２．１^6,10］ヘニコサ−１（１９），６，８，１０（２１），１６（２０），１７−ヘキサエン−３，１２−ジオン

９３Ａ：

中間体１７および中間体１８の調製に用いた手順と同様に、２−フルオロ−５−ニトロベンズアルデヒド（３．０ｇ、１７．７４ｍｍｏｌ）をメチルアミンおよび水素化ホウ素ナトリウム（１．３４２ｇ、３５．５ｍｍｏｌ）、次いでＢＯＣ−酸無水物（７．７４ｇ、３５．５ｍｍｏｌ）と反応させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー：（１２０ｇ）０〜３０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンによって精製して、９３Ａ（４．１１７ｇ、１４．４８ｍｍｏｌ、８２％の収率）が黄色油状物として得られた。MS (ESI) m/z 229.1 (M+H)⁺ -tBu。
９３Ｂ：

９３Ａ（４．１１７ｇ、１４．４８ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１００ｍＬ）に溶かし、脱気した（３×真空／アルゴン）。Ｐｄ−Ｃ（０．７７１ｇ、０．７２４ｍｍｏｌ）を加え、懸濁液を再度脱気し（３×）、２時間水素化した（１ａｔｍ）。Ｐｄ−Ｃを濾過によって除去し、ＭｅＯＨを減圧下で除去して、９３Ｂ（３．６５０ｇ、１４．３５ｍｍｏｌ、９９％の収率）が茶色油状物として得られた。MS (ESI) m/z 255.2 (M+H)⁺。
９３Ｃ：｛３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ）−メチル］−４−フルオロ−フェニル｝−カルバミン酸（Ｒ）−２−（４−ブロモ−２−メチル−フェニル）−プロピルエステル

２９Ａの調製に用いた手順と同様に、９３Ｂ（０．６００ｇ、２．３５９ｍｍｏｌ）を炭酸水素ナトリウムおよびホスゲン、次いで中間体８（０．３６０ｇ、１．５７３ｍｍｏｌ）およびＴＥＡと反応させた。粗生成物をシリカゲルカラム（４０ｇ）に加え、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（０〜７５％）で溶出させて、９３Ｃ（０．７５２ｇ、１．４７６ｍｍｏｌ、９４％の収率）が白色泡沫として得られた。MS (ESI) m/z 455.2 (M+H)⁺. -tBu。
９３Ｄ：

２９Ｂの調製に用いた手順と同様に、９３Ｃ（０．７５２ｇ、１．４７６ｍｍｏｌ）をビス（ネオペンチルグリコラート）ジボロン）、酢酸カリウムおよび（１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）−ジクロロパラジウム（ＩＩ）と反応させた。粗物質を、シリカゲルプラグを通して濾過し、濃縮し、調製用ＨＰＬＣ（ＣＨ₃ＣＮ／Ｈ₂Ｏ、０．１％のＴＦＡ）によって精製して、９３Ｄ（０．４６４ｇ、０．９７８ｍｍｏｌ、６６．３％の収率）がオフホワイト色固形物として得られた。MS (ESI) m/z 497.2 (M+Na)⁺。
９３Ｅ：

マイクロ波反応バイアル内、９３Ｄ（０．４６４ｇ、０．９７８ｍｍｏｌ）、中間体３（０．１５７ｇ、０．９７８ｍｍｏｌ）、およびグリオキシル酸一水和物（０．０９０ｇ、０．９７８ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（４ｍＬ）およびＤＭＦ（２ｍＬ）に溶かして、溶液が得られた。混合物をマイクロ波反応器内、１００℃で１０分間照射し、その後、濃縮した。粗生成物を数滴のＭｅＯＨを含むジクロロメタンに溶かし、４０ｇのカラムに載せ、１〜２０％のメタノール／塩化メチレンの勾配で溶出させた。溶出されたピークを含む生成物（約１０％までのＭｅＯＨ）を濃縮して、９３Ｅ（０．４０５ｇ、０．６２６ｍｍｏｌ、６４．０％の収率）が黄色ガラスとして得られた。MS (ESI) m/z 647.5 (M+H)⁺。
９３Ｆ：

ＤＣＭ（３ｍＬ）、および酢酸エチル（３ｍＬ）中の９３Ｅ（４０５ｍｇ、０．６２６ｍｍｏｌ）の溶液に、ジオキサン（５ｍＬ、２０．００ｍｍｏｌ）中の４ＮのＨＣｌの溶液を加えた。生じた懸濁液を室温で４５分間撹拌し、その後、濃縮した。生じた黄色固形物をＭｅＣＮと同時蒸発させ、その後、高真空下で乾燥させて、９３Ｆ（３６０ｍｇ、０．６１７ｍｍｏｌ、９９％の収率）がオレンジ色固形物として得られた。MS (ESI) m/z 547.4 (M+H)⁺。
実施例９３

ＤＣＭ（２００ｍＬ）およびＤＭＦ（４０ｍＬ）中のＢＯＰ（５４６ｍｇ、１．２３５ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（３７７ｍｇ、３．０９ｍｍｏｌ）の溶液に、４０℃で、ＤＭＦ（５ｍＬ）中の９３Ｆ（３６０ｍｇ、０．６１７ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．２１６ｍＬ、１．２３５ｍｍｏｌ）の溶液を、シリンジポンプを介して３時間で滴下した。添加の完了後、反応を加熱浴から取り外し、３０分間撹拌した。その後、反応をＨ₂Ｏ（１ｍＬ）で反応停止させた。反応を終夜−２０℃で保管した。その後、溶媒を減圧下で除去し、残渣を調製用ＨＰＬＣ（ＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘＬｕｎａ５μｍＣ１８３０×２５０ｍｍカラム；溶液Ａ、１０％のＭｅＣＮ−９０％のＨ₂Ｏ−０．１％のＴＦＡ；溶液Ｂ、９０％のＭｅＣＮ−１０％のＨ₂Ｏ−０．１％のＴＦＡ；波長２２０ｎｍ；流速３０ｍＬ／分；勾配時間２０分間；Ｂの開始％＝２０％、Ｂの最終％＝７０％）１６．２〜１７．５分（ジアステレオマーの混合物）によって精製した。ジアステレオマーをキラルクロマトグラフィー（Ｒ，Ｒ−Ｗｈｅｌｋ−Ｏカラム（２１．１×２５０ｍｍ、６０：４０の（１：１のＭｅＯＨ／ＥｔＯＨ）／ヘプタン、２０ｍＬ／分）；ピーク＃１：ｒｔ５．７８分（フェニルグリシンジアステレオマー）；ピーク＃２：ｒｔ１１．０９分（実施例９３）によって分割して、実施例２２（４８ｍｇ、０．０９１ｍｍｏｌ、２９．４％の収率）がオフホワイト色固形物として得られた。MS (ESI) m/z 529.3 (M+H)⁺。¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.22 (d, J=7.15 Hz, 3 H) 2.22 (s, 3 H) 3.21 (s, 3 H) 3.26 - 3.36 (m, 1 H) 3.84 - 3.98 (m, 2 H) 4.54 (t, J=10.99 Hz, 1 H) 5.20 (d, J=17.04 Hz, 1 H) 5.70 (s, 1 H) 5.78 (dd, J=7.15, 2.20 Hz, 1 H) 6.33 (d, J=6.60 Hz, 1 H) 6.61 - 6.69 (m, 1 H) 6.81 (t, J=6.05 Hz, 1 H) 7.00 (t, J=8.79 Hz, 1 H) 7.06 (s, 1 H) 7.22 - 7.41 (m, 4 H) 7.61 (d, J=7.70 Hz, 1 H) 9.04 (s, 1 H) 10.89 (d, J=4.95 Hz, 1 H).分析用ＨＰＬＣ（方法Ａ）：カラムＡ：７．８１分、９７％；カラムＢ：７．７１分、９５％。
（実施例９４）
（Ｒ）−４，１５，１７−トリメチル−２−（１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−７−イルアミノ）−７−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−１３−オキサ−４，１１−ジアザ−トリシクロ［１４．２．２．１^6,10］ヘニコサ−１（１９），６，８，１０（２１），１６（２０），１７−ヘキサエン−３，１２−ジオン

９４Ａ：

中間体１８（０．１００ｇ、０．２９０ｍｍｏｌ）、ピロリジン−２−オン（０．０３３ｍＬ、０．４３５ｍｍｏｌ）、トランス−Ｎ１，Ｎ２−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン（０．０１２ｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）をジオキサン（１ｍＬ）に溶かした。溶液を真空／アルゴン（３×）を用いて脱気し、その後、炭酸カリウム（０．０８０ｇ、０．５７９ｍｍｏｌ）およびヨウ化銅（Ｉ）（８．２８ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）を加えた。懸濁液を再度脱気し（３×）、１００℃で終夜加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）で希釈し、ガラスフィルターを通して濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー：（１２ｇ）０〜１００％のＥｔＯＡｃ／ｈｅｘによって精製した。生成物を約９０％までのＥｔＯＡｃで溶出させた。画分を合わせ、減圧下で濃縮して、９４Ａ（０．０６０ｇ、０．１７２ｍｍｏｌ、５９．３％の収率）が無色のシロップとして得られた。MS (ESI) m/z 350.2 (M+H)⁺。¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 1.33 - 1.58 (m, 9 H) 2.29 (m, 2 H) 2.61 (t, J=8.13 Hz, 2 H) 2.93 (s, 3 H) 3.82 (t, J=6.37 Hz, 2 H) 4.33 - 4.50 (m, 2 H) 7.35 (d, J=8.79 Hz, 1 H) 8.11 (s, 1 H) 8.17 (dd, J=8.57, 2.42 Hz, 1 H)
９４Ｂ：

９４Ａ（０．２６３ｇ、０．７５３ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に溶かし、脱気した（３×真空／Ａｒ）。Ｐｄ−Ｃ（０．０８０ｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）を加え、その後、懸濁液を再度脱気し（３×）、１．５時間水素化した（１ａｔｍ）。Ｐｄ−Ｃを濾過によって除去し、ＭｅＯＨを減圧下で除去して、９４Ｂ（０．２３７ｇ、０．７４２ｍｍｏｌ、９９％の収率）が無色のガラスとして得られた。MS (ESI) m/z 320.3 (M+H)⁺。¹H -NMR: (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 1.46 (d, J=19.24 Hz, 9 H) 2.18 (s, 2 H) 2.54 (t, J=8.25 Hz, 2 H) 2.82 (d, J=22.54 Hz, 3 H) 3.64 (s, 2 H) 3.74 (s, 2 H) 4.27 (s, 2 H) 6.51 (s, 1 H) 6.54 - 6.74 (m, 1 H) 6.86 - 7.03 (m, 1 H).
９４Ｃ：

２９Ａの調製に用いた手順と同様に、９４Ｂ（０．２３７ｇ、０．７４２ｍｍｏｌ）を炭酸水素ナトリウムおよびホスゲン、次いで中間体８（０．２５５ｇ、１．１１３ｍｍｏｌ）およびＴＥＡと反応させた。粗生成物をシリカゲルカラム（４０ｇ）に加え、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（０〜１００％）で溶出させて、９４Ｃ（０．３６１ｇ、０．６２８ｍｍｏｌ、８５％の収率）が無色のシロップとして得られた。MS (ESI) m/z 574.6 (M+H)⁺。¹H-NMR: 回転異性体. (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 1.26 (d, J=7.15 Hz, 3 H) 1.35 - 1.58 (m, 9 H) 2.20 (s, 2 H) 2.34 (s, 3 H) 2.54 (t, J=7.97 Hz, 2 H) 2.69 - 2.91 (m, 3 H) 3.28 - 3.44 (m, 1 H) 3.67 (s, 2 H) 4.14 - 4.26 (m, 2 H) 4.30 (s, 2 H) 6.92 - 7.15 (m, 4 H) 7.32 (dd, J=4.12, 2.47 Hz, 2 H).
９４Ｄ：

２９Ｂの調製に用いた手順と同様に、９４Ｃ（０．３６１ｇ、０．６２８ｍｍｏｌ）をビス（ネオペンチルグリコラート）ジボロン）、酢酸カリウムおよび（１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）−ジクロロパラジウム（ＩＩ）と反応させた。粗物質をフラッシュクロマトグラフィーおよび調製用ＨＰＬＣ（ＣＨ₃ＣＮ／Ｈ₂Ｏ、０．１％のＴＦＡ）によって精製して、９４Ｄ（０．１７２４ｇ、０．３２０ｍｍｏｌ、５０．９％の収率）が白色固形物として得られた。MS (ESI) m/z 540.4 (M+H)⁺。
９４Ｅ：

１Ｅの調製に用いた手順と同様に、９４Ｄ（０．１７２ｇ、０．３１９ｍｍｏｌ）、中間体３、およびグリオキシル酸一水和物を反応させ、フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ₂Ｃｌ₂中に１％〜２５％のＭｅＯＨ）によって精製して、９４Ｅ（０．１７５ｇ、０．２４６ｍｍｏｌ、７７％の収率）が黄色ガラスとして得られた。MS (ESI) m/z 712.5 (M+H)⁺。¹H-NMR: 回転異性体 (400 MHz, CD₃OD) δ ppm 1.25 - 1.30 (m, 3 H) 1.35 - 1.55 (m, 9 H) 2.12 - 2.28 (m, 2 H) 2.35 (s, 3 H) 2.54 (t, J=7.97 Hz, 2 H) 2.78 (d, J=15.39 Hz, 3 H) 3.36 - 3.49 (m, 1 H) 3.72 (s, 2 H) 4.14 - 4.27 (m, 2 H) 4.32 (s, 2 H) 5.11 (s, 1 H) 6.49 - 6.58 (m, 1 H) 6.84 - 6.94 (m, 1 H) 7.04 - 7.23 (m, 2 H) 7.23 - 7.49 (m, 7 H).
９４Ｆ：

ＤＣＭ（３ｍＬ）、および酢酸エチル（３ｍＬ）中の９４Ｅ（１７５ｍｇ、０．２４６ｍｍｏｌ）の溶液に、ジオキサン（５ｍＬ、２０．００ｍｍｏｌ）中の４ＮのＨＣｌの溶液を加えた。生じた懸濁液を室温で４５分間撹拌し、その後、濃縮した。生じた黄色固形物をＭｅＣＮと同時蒸発させ、その後、高真空下で乾燥させて、９４Ｆ（１５８ｍｇ、０．２４４ｍｍｏｌ、９９％の収率）が黄色っぽい固形物として得られた。MS (ESI) m/z 612.4 (M+H)⁺。¹H-NMR: (400 MHz, CD₃OD) δ ppm 1.28 (d, J=7.15 Hz, 3 H) 2.22 - 2.31 (m, 2 H) 2.65 (t, J=7.97 Hz, 2 H) 2.76 (s, 3 H) 3.46 (q, J=6.96 Hz, 1 H) 3.55 - 3.60 (m, 1 H) 3.67 (s, 1 H) 3.71 - 3.77 (m, 1 H) 3.88 (t, J=6.87 Hz, 2 H) 4.03 (s, 2 H) 4.18 - 4.33 (m, 2 H) 5.26 (s, 1 H) 6.62 (dd, J=7.15, 2.20 Hz, 1 H) 6.74 (d, J=7.15 Hz, 1 H) 7.04 (d, J=7.15 Hz, 1 H) 7.26 - 7.35 (m, 2 H) 7.36 - 7.48 (m, 2 H) 7.53 - 7.60 (m, 2 H) 7.68 - 7.91 (m, 2 H) 8.30 (d, J=2.20 Hz, 1 H).
実施例９４

ＤＣＭ（１００ｍＬ）およびＤＭＦ（１５ｍＬ）中のＢＯＰ（２１６ｍｇ、０．４８８ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（１４９ｍｇ、１．２１９ｍｍｏｌ）の溶液に、４０℃で、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の９４Ｆ（１５８ｍｇ、０．２４４ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．０８５ｍＬ、０．４８８ｍｍｏｌ）の溶液を、シリンジポンプを介して３時間で滴下した。添加の完了後、反応を加熱浴から取り外し、３０分間撹拌した。反応をＨ₂Ｏ（１ｍＬ）で反応停止させた。溶媒を減圧下で除去し、残渣を調製用ＨＰＬＣ（ＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘＬｕｎａ５μｍＣ１８３０×２５０ｍｍカラム；溶液Ａ、１０％のＭｅＣＮ−９０％のＨ₂Ｏ−０．１％のＴＦＡ；溶液Ｂ、９０％のＭｅＣＮ−１０％のＨ₂Ｏ−０．１％のＴＦＡ；波長２２０ｎｍ；流速３０ｍＬ／分；勾配時間２０分間；Ｂの開始％＝０％、Ｂの最終％＝５０％）によって精製し、２０．９〜２１．１付近のピークが生成物（ジアステレオマーの混合物）を含んでいた。生成物をＨＰＬＣ（ＹＭＣ−ＰａｃｋＯＤＳＳ−５ｕｍ２０×１００ｍｍカラム；溶液Ａ、１０％のＭｅＯＨ−９０％のＨ₂Ｏ−０．１％のＴＦＡ；溶液Ｂ、９０％のＭｅＯＨ−１０％のＨ₂Ｏ−０．１％のＴＦＡ；波長２２０ｎｍ；流速２０ｍＬ／分；勾配時間１０分間；Ｂの開始％＝２０％、Ｂの最終％＝１００％；ｒｔ７．４８分）によって再度精製して、実施例９４（３．０９ｍｇ、５．２０μｍｏｌ、４．２７％の収率）がオフホワイト色固形物として得られた。MS (ESI) m/z 594.4 (M+H)⁺。¹H-NMR: フェニルグリシンジアステレオマーの混合物 (400 MHz, CD₃OD) δ ppm 1.37 (dd, J=51.94, 6.87 Hz, 3 H) 2.16 - 2.28 (m, 2 H) 2.40 (d, J=63.76 Hz, 3 H) 2.54 (t, J=7.97 Hz, 2 H) 3.34 (s, 3 H) 3.37 - 3.54 (m, 1 H) 3.74 - 4.09 (m, 2 H) 4.63 (t, J=10.72 Hz, 1 H) 4.90 - 4.97 (m, 1 H) 5.20 (t, J=17.31 Hz, 1 H) 5.62 (d, J=8.79 Hz, 1 H) 6.19 (d, J=39.03 Hz, 1 H) 6.55 (d, J=7.15 Hz, 1 H) 6.72 - 6.80 (m, 1 H) 6.91 (d, J=7.15 Hz, 1 H) 7.07 - 7.29 (m, 4 H) 7.39 - 7.46 (m, 3 H) 7.56 (s, 1 H) 7.62 (d, J=7.70 Hz, 1 H).
分析用ＨＰＬＣ（方法Ａ）：カラムＡ：９．４５分、８５％；カラムＢ：９．６８分、８８％。
（実施例９５）
（２Ｒ，１５Ｒ）−７−クロロ−４，１５，１７−トリメチル−２−（１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−７−イルアミノ）−１３−オキサ−４，１１−ジアザ−トリシクロ［１４．２．２．１^6,10］ヘニコサ−１（１９），６，８，１０（２１），１６（２０），１７−ヘキサエン−３，１２−ジオン

９５Ａ：

中間体１７および中間体１８の調製に用いた手順と同様に、２−クロロ−５−ニトロベンズアルデヒド（３．０ｇ、１６．１７ｍｍｏｌ）をメチルアミンおよび水素化ホウ素ナトリウム、次いでＢＯＣ−酸無水物と反応させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー：（１２０ｇ）０〜５０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンによって精製して、９５Ａ（３．８７３ｇ、１２．８８ｍｍｏｌ、８０％の収率）が白色固形物として得られた。MS (ESI) m/z 245.1 (M+H)⁺ -tBu。
９５Ｂ：

メタノール（２５ｍＬ）およびＴＨＦ（５ｍＬ）中の９５Ａ（１．５００ｇ、４．９９ｍｍｏｌ）の溶液に、亜鉛（粉末）（３．２６ｇ、４９．９ｍｍｏｌ）および塩化アンモニウム（５．３４ｇ、１００ｍｍｏｌ）を加えた。生じた溶液を２時間、６０℃で撹拌した。ＭｅＯＨを減圧下で除去し、固形残渣にＮａ₂ＣＯ₃（水溶液、１００ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）を加え、懸濁液を１０分間激しく撹拌した。ガラスフリットを通して濾過し、固形残渣をＥｔＯＡｃ（３×１５０ｍＬ）で洗浄した。合わせたＥｔＯＡｃ画分を水（２×５０ｍＬ）、ブライン（１×５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させた（Ｎａ₂ＳＯ₄）。ＥｔＯＡｃを減圧下で除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー：（４０ｇのカラム）０〜１００％のＥｔＯＡｃ／ｈｅｘによって精製した。生成物を約５０％までのＥｔＯＡｃで溶出させた。画分を合わせ、減圧下で濃縮して、９５Ｂ（１．２６２ｇ、４．６６ｍｍｏｌ、９３％の収率）が無色の油状物として得られ、これは静置すると固化した。MS (ESI) m/z 215.2 (M+H)⁺ -tBu。
実施例９５

実施例９３を調製するシーケンスに従って、９５Ｂを実施例９５に変換した。キラルクロマトグラフィー（Ｒ，Ｒ−Ｗｈｅｌｋ−Ｏカラム（２１．１×２５０ｍｍ、６０：４０の（１：１のＭｅＯＨ／ＥｔＯＨ）／ヘプタン、２０ｍＬ／分）；ピーク＃１：ｒｔ７．９１分（フェニルグリシンジアステレオマー）；ピーク＃２：ｒｔ１９．４４分（実施例９５））によって精製して、実施例９５が得られた。MS (ESI) m/z 545.3 (M+H)⁺。¹H-NMR: (500 MHz, CD₃OD) δ ppm 1.29 (d, J=6.6 Hz, 3 H), 2.31 (s, 3 H), 3.33 (s, 3 H), 3.43 - 3.51 (m, 1 H), 3.88 - 3.95 (m, 2 H), 4.64 (t, J=11.0 Hz, 1 H), 5.37 (d, J=17.6 Hz, 1 H), 5.65 (s, 1 H), 5.99 (s, 1 H), 6.55 (d, J=7.1 Hz, 1 H), 6.68 (dd, J=8.2, 2.7 Hz, 1 H), 6.91 (d, J=7.1 Hz, 1 H), 7.20 - 7.26 (m, 4 H), 7.39 - 7.44 (m, 4 H), 7.65 (dd, J=8.2, 1.6 Hz, 1 H), 9.01 (s, 1 H).分析用ＨＰＬＣ（方法Ａ）：カラムＡ：７．６６分、９７％；カラムＢ：７．４７分、９６％。
（実施例９６）
（２Ｒ，１５Ｒ）−４，１５，１７−トリメチル−３，１２−ジオキソ−２−（１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−７−イルアミノ）−１３−オキサ−４，１１−ジアザ−トリシクロ［１４．２．２．１^6,10］ヘニコサ−１（１９），６，８，１０（２１），１６（２０），１７−ヘキサエン−７−カルボニトリル

９６Ａ：

中間体１８（０．８６７ｇ、２．５１ｍｍｏｌ）、シアン化亜鉛（０．２９５ｇ、２．５１ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（０．１３２ｇ、０．５０２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶かし、真空／Ａｒ（３×）を用いて脱気し、その後、酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．０５６ｇ、０．２５１ｍｍｏｌ）を加えた。懸濁液を再度脱気し（３×）、１００℃で１．５日間加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で希釈し、水（３×１００ｍＬ）、ブライン（１×１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させた（Ｎａ₂ＳＯ₄）。ＥｔＯＡｃを減圧下で除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー：（４０ｇ）０〜４０％のＥｔＯＡｃ／ｈｅｘによって精製した。約２５％までのＥｔＯＡｃで溶出させた。画分を合わせ、減圧下で濃縮して、９６Ａ（０．４１４ｇ、１．４２１ｍｍｏｌ、５６．６％の収率）が黄色油状物として得られ、これは静置すると固化した。MS (ESI) m/z 192.2 (M+H)⁺ -Boc。¹H-NMR: (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 1.48 (d, J=27.48 Hz, 9 H) 2.98 (s, 3 H) 4.73 (d, J=10.44 Hz, 2 H) 7.87 (d, J=7.15 Hz, 1 H) 8.22 (s, 2 H).
９６Ｂ：

メタノール（１０ｍＬ）およびＴＨＦ（５ｍＬ）中の９６Ａ（０．４１４ｇ、１．４２１ｍｍｏｌ）の溶液に、亜鉛（粉末）（０．９２９ｇ、１４．２１ｍｍｏｌ）および塩化アンモニウム（１．５２０ｇ、２８．４ｍｍｏｌ）を加えた。生じた溶液を２時間、６０℃で撹拌した。ＭｅＯＨを減圧下で除去し、固形残渣にＮａ₂ＣＯ₃（水溶液、５０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）を加え、懸濁液を１０分間激しく撹拌した。ガラスフリットを通して濾過し、固形残渣をＥｔＯＡｃ（３×１５０ｍＬ）で洗浄した。合わせたＥｔＯＡｃ画分を水（２×５０ｍＬ）、ブライン（１×５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させた（Ｎａ₂ＳＯ₄）。ＥｔＯＡｃを減圧下で除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー：（１２ｇ）０〜１００％のＥｔＯＡｃ／ｈｅｘによって精製した。画分を合わせ、減圧下で濃縮して、９６Ｂ（０．１７９ｇ、０．６８５ｍｍｏｌ、４８．２％の収率）が白色固形物として得られた。MS (ESI) m/z 162.2 (M+H)⁺ -Boc。¹H-NMR: 回転異性体. (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 1.47 (d, J=24.19 Hz, 9 H) 2.89 (d, J=21.99 Hz, 3 H) 4.17 (s, 2 H) 4.55 (s, 2 H) 6.41 - 6.68 (m, 2 H) 7.40 (d, J=8.25 Hz, 1 H).
実施例９６

実施例９３を調製するシーケンスに従って、９６Ｂを実施例９６に変換した。MS (ESI) m/z 536.4 (M+H)⁺。キラル分析用ＨＰＬＣ：（Ｗｈｅｌｋｏ−０１１０ｕｍ４．６×２５０ｍｍ；溶液Ａ、ヘプタン；溶液Ｂ、５０％のＭｅＯＨ−５０％のＥｔＯＨ；波長２２０ｎｍおよび２５４ｎｍ；流速１ｍＬ／分；均一濃度時間３０分間；Ｂの％＝６０％）１３．１７分。¹H-NMR: (400 MHz, CD₃OD) δ ppm 1.31 (d, J=7.1 Hz, 3 H), 2.29 (s, 3 H), 3.41 (s, 3 H), 3.45 - 3.52 (m, J=7.0, 7.0, 4.1 Hz, 1 H), 3.98 (dd, J=10.7, 4.1 Hz, 1 H), 4.10 (d, J=17.6 Hz, 1 H), 4.65 (t, J=10.7 Hz, 1 H), 5.46 (d, J=17.0 Hz, 1 H), 5.66 (s, 1 H), 6.26 (s, 1 H), 6.55 (d, J=7.1 Hz, 1 H), 6.76 (d, J=8.2 Hz, 1 H), 6.92 (d, J=7.1 Hz, 1 H), 7.14 (s, 1 H), 7.24 (dd, J=8.5, 2.5 Hz, 1 H), 7.43 (t, J=8.0 Hz, 3 H), 7.55 (d, J=8.2 Hz, 1 H), 7.65 (d, J=6.0 Hz, 1 H), 9.45 (s, 1 H).分析用ＨＰＬＣ（方法Ａ）：カラムＡ：７．０２分、９４％；カラムＢ：６．９２分、９５％。
（実施例９７）
（２Ｒ，１５Ｒ）−７−ブロモ−４，１５，１７−トリメチル−２−（１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−７−イルアミノ）−１３−オキサ−４，１１−ジアザ−トリシクロ［１４．２．２．１^6,10］ヘニコサ−１（１９），６，８，１０（２１），１６（２０），１７−ヘキサエン−３，１２−ジオン

９７Ａ：

メタノール（５０ｍＬ）およびＴＨＦ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル中間体１８（３．０００ｇ、８．６９ｍｍｏｌ）の溶液に、亜鉛（粉末）（５．６８ｇ、８７ｍｍｏｌ）および塩化アンモニウム（９．３０ｇ、１７４ｍｍｏｌ）を加えた。生じた溶液を室温で１時間撹拌し（注意：わずかな発熱が観察された）、その後、終夜４０℃で撹拌した。ＭｅＯＨを減圧下で除去し、固形残渣にＮａ₂ＣＯ₃（水溶液、１００ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）を加え、懸濁液を１０分間激しく撹拌した。ガラスフリットを通して濾過し、固形残渣をＥｔＯＡｃ（３×１５０ｍＬ）で洗浄した。合わせたＥｔＯＡｃ画分を標準Ｎａ₂ＣＯ₃（水溶液、２×５０ｍＬ）、水（２×５０ｍＬ）、ブライン（１×５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させた（Ｎａ₂ＳＯ₄）。ＥｔＯＡｃを減圧下で除去し、残渣をＩＳＣＯ：（４０ｇ）０〜１００％のＥｔＯＡｃ／ｈｅｘによって精製した。画分を合わせ、減圧下で濃縮して、９７Ａ（２．６８７ｇ、８．５２ｍｍｏｌ、９８％の収率）が黄色っぽい油状物として得られ、これは静置すると固化した。MS (ESI) m/z 259.1 (M+H)⁺ -tBu。
９７Ｂ：

２９Ａの調製に用いた手順と同様に、９７Ａ（０．２４９ｇ、０．７８９ｍｍｏｌ）を炭酸水素ナトリウムおよびホスゲン、次いで中間体１６（０．２００ｇ、０．５２６ｍｍｏｌ）およびＴＥＡと反応させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー：（４０ｇ）０〜１００％のＥｔＯＡｃ／ｈｅｘによって精製して、９７Ｂ（０．２５０ｇ、０．３４６ｍｍｏｌ、６５．９％の収率）が黄色っぽいガラスとして得られた。MS (ESI) m/z 721.5 (M+H)⁺。
９７Ｃ：

９７Ｂ（０．２５０ｇ、０．３４６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１．５ｍＬ）に溶かし、その後、ＭｅＯＨ（１．５ｍＬ）および水（１ｍＬ）を逐次的に加えた。０℃に冷却した生じた溶液に、水酸化リチウム（０．０４１ｇ、１．７３２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃で１．５時間静置した。反応混合物を水（１５ｍＬ）で希釈し、ほとんどのＭｅＯＨおよびＴＨＦを減圧下で除去した。残りの溶液をＥｔ₂Ｏ（１×１５ｍＬ）で抽出した。その後、ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）を加え、水相を標準クエン酸水溶液で撹拌しながら約ｐＨ３まで酸性化した。有機相を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（５×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を水（３×２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させた（Ｎａ₂ＳＯ₄）。有機相を濾過し、減圧下で濃縮して（ＭｅＣＮ／ベンゼンで３×同時蒸発させた）、加水分解生成物（０．２３０ｇ）が黄色っぽい泡沫として得られた。加水分解生成物をＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）およびＤＣＭ（５ｍＬ）に溶かし、その後、ＨＣｌ（ジオキサン中に４Ｍ、５ｍＬ）を加えた。反応混合物を１時間、室温で撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を高真空下で乾燥させて、９７Ｃ（０．２１８ｇ、０．３３９ｍｍｏｌ、９８％の収率）が黄色固形物として得られた。MS (ESI) m/z 607.3 (M+H)⁺。
実施例９７

ＤＣＭ（１００ｍＬ）およびＤＭＦ（２０ｍＬ）中のＢＯＰ（２９９ｍｇ、０．６７７ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（２０７ｍｇ、１．６９３ｍｍｏｌ）の溶液に、４０℃で、ＤＭＦ（５ｍＬ）中の９７Ｃ（２１８ｍｇ、０．３３９ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．１１８ｍＬ、０．６７７ｍｍｏｌ）の溶液を、シリンジポンプを介して３時間で滴下した。添加の完了後、反応を加熱浴から取り外し、３０分間撹拌した。反応の進行はＬＣ−ＭＳによって完了が確認された。その後、反応をＨ₂Ｏ（１ｍＬ）で反応停止させ、溶媒を減圧下で除去した。残渣を調製用ＨＰＬＣ（ＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘＬｕｎａ５μｍＣ１８３０×２５０ｍｍカラム；溶液Ａ、１０％のＭｅＣＮ−９０％のＨ₂Ｏ−０．１％のＴＦＡ；溶液Ｂ、９０％のＭｅＣＮ−１０％のＨ₂Ｏ−０．１％のＴＦＡ；波長２２０ｎｍ；流速３０ｍＬ／分；勾配時間２０分間；Ｂの開始％＝２０％、Ｂの最終％＝７５％；１７．５〜１９．５分（ジアステレオマーの混合物）によって精製した。ジアステレオマーをキラルクロマトグラフィー（Ｒ，Ｒ−Ｗｈｅｌｋ−Ｏカラム（２１．１×２５０ｍｍ、１００％の（１：１のＭｅＯＨ／ＥｔＯＨ）、２０ｍＬ／分）；ピーク＃１：ｒｔ５．１０分（フェニルグリシンジアステレオマー）；ピーク＃２：ｒｔ１４．２０分（実施例９７））によって分割して、実施例９７（３４．１５ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ、３４．２％の収率）がオフホワイト色固形物として得られた。MS (ESI) m/z 589.4 (M+H)⁺。¹H-NMR: (500 MHz, CD₃OD) δ ppm 1.29 (d, J=7.1 Hz, 4 H), 2.31 (s, 3 H), 3.33 (s, 3 H), 3.46 (ddd, J=11.0, 6.9, 4.1 Hz, 1 H), 3.84 (d, J=17.0 Hz, 1 H), 3.93 (dd, J=10.7, 4.1 Hz, 1 H), 4.63 (t, J=11.0 Hz, 1 H), 5.32 (d, J=17.0 Hz, 1 H), 5.64 (s, 1 H), 5.99 (s, 1 H), 6.54 (d, J=7.1 Hz, 1 H), 6.62 (dd, J=8.2, 2.7 Hz, 1 H), 6.90 (d, J=7.1 Hz, 1 H), 7.20 - 7.25 (m, 2 H), 7.37 - 7.44 (m, 4 H), 7.64 (d, J=8.2 Hz, 1 H), 9.00 (s, 1 H).分析用ＨＰＬＣ（方法Ａ）：カラムＡ：７．８１分、９９％；カラムＢ：７．５７分、９９％。
（実施例９８）
（２Ｒ，１５Ｒ）−４，１５，１７−トリメチル−２−（１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−７−イルアミノ）−７−フェニル−１３−オキサ−４，１１−ジアザ−トリシクロ［１４．２．２．１^6,10］ヘニコサ−１（１９），６，８，１０（２１），１６（２０），１７−ヘキサエン−３，１２−ジオントリフルオロアセテート

実施例９７（７４ｍｇ、０．１２６ｍｍｏｌ）、Ｑ−ｐｈｏｓ（２７．０ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸（１５３ｍｇ、１．２５５ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（４３７ｍｇ、２．５１ｍｍｏｌ）およびＰｄ₂（ｄｂａ）₃（１７．２４ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）を反応バイアルに入れた。チューブにキャップをし、その後、注意深く脱気した（３×アルゴン／真空）。トルエン（１ｍＬ）およびジオキサン（１ｍＬ）をキャップから加え、反応混合物を再度脱気し（３×アルゴン／真空）、１０５℃で１４時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、濾過した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を調製用ＨＰＬＣ（ＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘＬｕｎａ５μｍＣ１８３０×２５０ｍｍカラム；溶液Ａ、１０％のＭｅＣＮ−９０％のＨ₂Ｏ−０．１％のＴＦＡ；溶液Ｂ、９０％のＭｅＣＮ−１０％のＨ₂Ｏ−０．１％のＴＦＡ；波長２２０ｎｍ；流速３０ｍＬ／分；勾配時間２０分間；Ｂの開始％＝１０％、Ｂの最終％＝１００％；ｒｔ＝１７．４２７分）によって精製して、実施例９８（３４．４ｍｇ、０．０５９ｍｍｏｌ、４６．７％の収率）がオフホワイト色固形物として得られた。MS (ESI) m/z 587.4 (M+H)⁺。キラル分析用ＨＰＬＣ：（Ｗｈｅｌｋｏ−０１１０ｕｍ４．６×２５０ｍｍ；溶液Ａ、ヘプタン；溶液Ｂ、５０％のＭｅＯＨ−５０％のＥｔＯＨ；波長２２０ｎｍおよび２５４ｎｍ；流速１ｍＬ／分；均一濃度時間３０分間；Ｂの％＝６０％）６．９５分¹H-NMR: (500 MHz, CD₃OD) δ ppm 1.31 (d, J=7.1 Hz, 3 H), 2.37 (s, 3 H), 3.24 (s, 3 H), 3.50 (ddd, J=11.1, 7.0, 4.4 Hz, 1 H), 3.73 (d, J=17.0 Hz, 1 H), 3.98 (dd, J=10.4, 4.4 Hz, 1 H), 4.63 (t, J=10.7 Hz, 1 H), 5.28 (d, J=16.5 Hz, 1 H), 5.62 (s, 1 H), 6.09 (s, 1 H), 6.55 (d, J=7.1 Hz, 1 H), 6.77 (dd, J=7.7, 2.2 Hz, 1 H), 6.93 (d, J=7.1 Hz, 1 H), 7.06 (d, J=8.2 Hz, 1 H), 7.25 - 7.30 (m, 4 H), 7.33 (t, J=7.4 Hz, 1 H), 7.38 - 7.45 (m, 5 H), 7.48 (d, J=2.2 Hz, 1 H), 7.58 (d, J=6.0 Hz, 1 H).分析用ＨＰＬＣ（方法Ａ）：カラムＡ：８．４２分、９９％；カラムＢ：８．１３分、９９％。
（実施例９９）
（２Ｒ，１５Ｒ）−７−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−４，１５，１７−トリメチル−２−（１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−７−イルアミノ）−１３−オキサ−４，１１−ジアザ−トリシクロ［１４．２．２．１^6,10］ヘニコサ−１（１９），６，８，１０（２１），１６（２０），１７−ヘキサエン−３，１２−ジオントリフルオロアセテート

実施例９７（１５ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）、Ｑ−ｐｈｏｓ（５．４７ｍｇ、７．６３μｍｏｌ）、２，６−ジフルオロフェニルボロン酸（４０．２ｍｇ、０．２５４ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（８９ｍｇ、０．５０９ｍｍｏｌ）およびＰｄ₂（ｄｂａ）₃（３．５０ｍｇ、３．８２μｍｏｌ）を反応バイアルに入れた。チューブにキャップをし、その後、注意深く脱気した（３×アルゴン／真空）。トルエン（１ｍＬ）をキャップから加え、その後、反応混合物を再度脱気し（３×Ａｒ／真空）、１００℃で２０時間撹拌した。反応混合物をＤＭＳＯ（０．５ｍＬ）およびＤＣＭ（３ｍＬ）で希釈し、濾過し（膜フィルター）、フィルターをＤＣＭ（３×）ですすいだ。溶媒を減圧下で除去し、残渣を調製用ＨＰＬＣ（ＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘＬｕｎａ５μｍＣ１８３０×２５０ｍｍカラム；溶液Ａ、１０％のＭｅＣＮ−９０％のＨ₂Ｏ−０．１％のＴＦＡ；溶液Ｂ、９０％のＭｅＣＮ−１０％のＨ₂Ｏ−０．１％のＴＦＡ；波長２２０ｎｍ；流速３０ｍＬ／分；勾配時間２０分間；Ｂの開始％＝１０％、Ｂの最終％＝１００％；１７．３２９分）によって精製して、実施例９９（５．３８ｍｇ、８．６４μｍｏｌ、３４．０％の収率）がオフホワイト色固形物として得られた。MS (ESI) m/z 623.5 (M+H)⁺。キラル分析用ＨＰＬＣ：（Ｗｈｅｌｋｏ−０１１０ｕｍ４．６×２５０ｍｍ；溶液Ａ、ヘプタン；溶液Ｂ、５０％のＭｅＯＨ−５０％のＥｔＯＨ；波長２２０ｎｍおよび２５４ｎｍ；流速１ｍＬ／分；均一濃度時間３０分間；Ｂの％＝６０％）６．９６分。¹H-NMR: (500 MHz, CD₃OD) δ ppm 1.32 (d, J=7.1 Hz, 3 H), 2.38 (s, 3 H), 3.25 (s, 3 H), 3.48 - 3.54 (m, 1 H), 3.59 (d, J=17.0 Hz, 1 H), 4.00 (dd, J=10.7, 4.1 Hz, 1 H), 4.64 (t, J=11.0 Hz, 1 H), 5.21 (d, J=17.0 Hz, 1 H), 5.62 (s, 1 H), 6.13 (s, 1 H), 6.55 (d, J=7.1 Hz, 1 H), 6.81 (dd, J=8.2, 2.2 Hz, 1 H), 6.92 (d, J=7.1 Hz, 1 H), 7.04 - 7.11 (m, 3 H), 7.26 (dd, J=8.8, 2.2 Hz, 1 H), 7.29 (s, 1 H), 7.40 - 7.46 (m, 4 H), 7.59 (d, J=8.2 Hz, 1 H).分析用ＨＰＬＣ（方法Ａ）：カラムＡ：８．４１分、９９％；カラムＢ：８．１０分、９９％。
（実施例１００）
３−［（２Ｒ，１５Ｒ）−４，１５，１７−トリメチル−３，１２−ジオキソ−２−（１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−７−イルアミノ）−１３−オキサ−４，１１−ジアザ−トリシクロ［１４．２．２．１^6,10］ヘニコサ−１（１９），６，８，１０（２１），１６（２０），１７−ヘキサエン−７−イル］−安息香酸トリフルオロアセテート

実施例９７（３０ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）、Ｑ−ｐｈｏｓ（１０．９４ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）、３−（メトキシカルボニル）ベンゼンボロン酸（４５．８ｍｇ、０．２５４ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（８９ｍｇ、０．５０９ｍｍｏｌ）およびＰｄ₂（ｄｂａ）₃（６．９９ｍｇ、７．６３μｍｏｌ）を反応バイアルに入れた。チューブにキャップをし、その後、注意深く脱気した（３×Ａｒ／真空）。トルエン（１ｍＬ）をキャップから加え、反応混合物を再度脱気し（３×Ａｒ／真空）、１００℃で１４時間撹拌した。反応混合物をＤＭＳＯ（０．５ｍＬ）およびＤＣＭ（３ｍＬ）で希釈し、濾過し（膜フィルター）、フィルターをＤＣＭ（３×）ですすいだ。溶媒を減圧下で除去し、残渣を調製用ＨＰＬＣ（ＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘＬｕｎａ５μｍＣ１８３０×２５０ｍｍカラム；溶液Ａ、１０％のＭｅＣＮ−９０％のＨ₂Ｏ−０．１％のＴＦＡ；溶液Ｂ、９０％のＭｅＣＮ−１０％のＨ₂Ｏ−０．１％のＴＦＡ；波長２２０ｎｍ；流速３０ｍＬ／分；勾配時間２０分間；Ｂの開始％＝１０％、Ｂの最終％＝１００％；ｒｔ＝１７．１５４分）によって精製した。溶媒を除去し、残渣（ＣＯ₂Ｍｅ誘導体；LC-MS: １．３２８分、［Ｍ＋１］６４５．５）をＭｅＯＨ（０．４０ｍＬ）、ＴＨＦ（０．４０ｍＬ）および水（０．２０ｍＬ）に溶かした。溶液を０℃まで冷まし、水酸化リチウム（６．０９ｍｇ、０．２５４ｍｍｏｌ）を加えた。反応を１時間、０℃で撹拌した。追加の水酸化リチウム（６．０９ｍｇ、０．２５４ｍｍｏｌ）を加え、反応を室温まで加温させ、１時間撹拌した。追加の水酸化リチウム（６．０９ｍｇ、０．２５４ｍｍｏｌ）を加え、反応を１時間撹拌した。反応混合物をＴＦＡで約ｐＨ３まで酸性化し、残渣を調製用ＨＰＬＣ（ＡｘｉａＬｕｎａ５μｍＣ１８３０×１００ｍｍカラム；溶液Ａ、１０％のＭｅＣＮ−９０％のＨ₂Ｏ−０．１％のＴＦＡ；溶液Ｂ、９０％のＭｅＣＮ−１０％のＨ₂Ｏ−０．１％のＴＦＡ；波長２２０ｎｍ；流速４０ｍＬ／分；勾配時間１０分間；Ｂの開始％＝１０％、Ｂの最終％＝１００％；ｒｔ＝６．１４３分）によって精製して、実施例１００（１０．３ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ、３２．１％の収率）がオフホワイト色固形物として得られた。MS (ESI) m/z 631.6 (M+H)⁺。¹H-NMR: (500 MHz, CD₃OD) δ ppm 1.31 (d, J=7.1 Hz, 3 H), 2.36 (s, 3 H), 3.24 (s, 3 H), 3.46 - 3.53 (m, 1 H), 3.75 (d, J=16.5 Hz, 1 H), 3.98 (dd, J=11.0, 4.4 Hz, 1 H), 4.63 (t, J=11.0 Hz, 1 H), 5.25 (d, J=16.5 Hz, 1 H), 5.64 (s, 1 H), 6.14 (d, J=1.6 Hz, 1 H), 6.55 (d, J=7.1 Hz, 1 H), 6.79 (dd, J=7.7, 2.2 Hz, 1 H), 6.94 (d, J=7.1 Hz, 1 H), 7.09 (d, J=8.2 Hz, 1 H), 7.28 (s, 1 H), 7.29 (d, J=2.7 Hz, 1 H), 7.41 - 7.44 (m, 2 H), 7.51 - 7.58 (m, 4 H), 7.94 (s, 1 H), 8.01 (ddd, J=6.9, 2.2, 1.9 Hz, 1 H).分析用ＨＰＬＣ（方法Ａ）：カラムＡ：７．１２分、９９％；カラムＢ：７．０３分、９９％。
（実施例１０１）
３−［（２Ｒ，１５Ｒ）−４，１５，１７−トリメチル−３，１２−ジオキソ−２−（１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−７−イルアミノ）−１３−オキサ−４，１１−ジアザ−トリシクロ［１４．２．２．１^6,10］ヘニコサ−１（１９），６，８，１０（２１），１６（２０），１７−ヘキサエン−７−イル］−安息香酸メチルエステルトリフルオロアセテート

実施例９８を調製する手順に従って、実施例９７（３０ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）を３−（メトキシカルボニル）ベンゼンボロン酸とカップリングさせて、精製後に実施例１０１（１１．７ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ、３５．７％の収率）がオフホワイト色固形物として得られた。MS (ESI) m/z 645.6 (M+H)⁺。¹H-NMR: (500 MHz, CD₃OD) δ ppm 1.30 (d, J=7.1 Hz, 3 H), 2.35 (s, 3 H), 3.25 (s, 3 H), 3.49 (ddd, J=11.1, 7.0, 4.4 Hz, 1 H), 3.73 (d, J=17.0 Hz, 1 H), 3.90 (s, 3 H), 3.97 (dd, J=10.4, 4.4 Hz, 1 H), 4.63 (t, J=11.0 Hz, 1 H), 5.23 (d, J=17.0 Hz, 1 H), 5.62 (s, 1 H), 6.14 (d, J=1.6 Hz, 1 H), 6.53 (d, J=7.1 Hz, 1 H), 6.79 (dd, J=7.7, 2.2 Hz, 1 H), 6.92 (d, J=7.1 Hz, 1 H), 7.08 (d, J=8.2 Hz, 1 H), 7.24 - 7.29 (m, 2 H), 7.41 (t, J=6.6 Hz, 2 H), 7.48 (s, 1 H), 7.51 - 7.60 (m, 3 H), 7.93 (s, 1 H), 8.00 (dt, J=7.1, 1.6 Hz, 1 H).分析用ＨＰＬＣ（方法Ａ）：カラムＡ：８．３１分、９９％；カラムＢ：８．００分、９９％。
（実施例１０２）
４−フルオロ−３−［（２Ｒ，１５Ｒ）−４，１５，１７−トリメチル−３，１２−ジオキソ−２−（１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−７−イルアミノ）−１３−オキサ−４，１１−ジアザ−トリシクロ［１４．２．２．１^6,10］ヘニコサ−１（１９），６，８，１０（２１），１６（２０），１７−ヘキサエン−７−イル］−安息香酸トリフルオロアセテート

実施例１００を調製する手順に従って、実施例９７（５０ｍｇ、０．０８５ｍｍｏｌ）を２−フルオロ−５−（メトキシカルボニル）フェニルボロン酸とカップリングさせ、生成物を鹸化して、実施例１０２（１８．８ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ、３４．２％の収率）がオフホワイト色粉末として得られた。MS (ESI) m/z 649.6 (M+H)⁺。¹H-NMR: (500 MHz, CD₃OD) δ ppm 1.30 (d, J=7.1 Hz, 3 H), 2.34 (s, 3 H), 3.24 (s, 3 H), 3.48 (tt, J=11.3, 7.1 Hz, 1 H), 3.65 (d, J=16.5 Hz, 1 H), 3.97 (dd, J=10.7, 4.1 Hz, 1 H), 4.63 (t, J=11.0 Hz, 1 H), 5.19 (d, J=9.3 Hz, 1 H), 5.63 (s, 1 H), 6.14 (s, 1 H), 6.52 (d, J=7.1 Hz, 1 H), 6.81 (dd, J=8.0, 1.9 Hz, 1 H), 6.92 (d, J=7.1 Hz, 1 H), 7.10 (d, J=8.2 Hz, 1 H), 7.24 - 7.31 (m, 3 H), 7.40 (dd, J=10.4, 8.2 Hz, 3 H), 7.49 (s, 1 H), 7.58 (d, J=7.7 Hz, 1 H), 7.94 (d, J=5.5 Hz, 1 H), 8.08 (td, J=5.5, 2.2 Hz, 1 H).分析用ＨＰＬＣ（方法Ａ）：カラムＡ：１０．７０分、９９％；カラムＢ：１０．８２分、９８％。
（実施例１０３）
（２Ｒ，１５Ｒ）−４，１５，１７−トリメチル−２−（１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−７−イルアミノ）−７−ピリジン−２−イル−１３−オキサ−４，１１−ジアザ−トリシクロ［１４．２．２．１^6,10］ヘニコサ−１（１９），６，８，１０（２１），１６（２０），１７−ヘキサエン−３，１２−ジオンビストリフルオロアセテート

実施例９７（３０ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ₃）₄（８．８２ｍｇ、７．６３μｍｏｌ）を反応バイアルに入れた。チューブにキャップをし、その後、注意深く脱気した（３×Ａｒ／真空）。ジオキサン（１ｍＬ）中の２−（トリブチルスタンニル）ピリジン（９４ｍｇ、０．２５４ｍｍｏｌ）の溶液を、キャップから加え、その後、反応混合物を再度脱気し（３×Ａｒ／真空）、１０５℃で終夜加熱した。ＭｅＯＨを反応混合物に加え、その後、反応混合物を、膜フィルターを通して濾過し、調製用ＨＰＬＣ（ＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘＬｕｎａ５μｍＣ１８３０×２５０ｍｍカラム；溶液Ａ、１０％のＭｅＣＮ−９０％のＨ₂Ｏ−０．１％のＴＦＡ；溶液Ｂ、９０％のＭｅＣＮ−１０％のＨ₂Ｏ−０．１％のＴＦＡ；波長２２０ｎｍ；流速３０ｍＬ／分；勾配時間２０分間；Ｂの開始％＝１０％、Ｂの最終％＝８０％；ｒｔ＝１１．２５分）によって精製して、実施例１０３（１９．４ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ、４６．７％の収率）が黄色固形物として得られた。MS (ESI) m/z 588.5 (M+H)⁺。¹H-NMR: (500 MHz, CD₃OD) δ ppm 1.31 (d, J=7.1 Hz, 3 H), 2.29 (s, 3 H), 3.41 (s, 3 H), 3.48 (tt, J=11.3, 7.1 Hz, 1 H), 3.97 - 4.04 (m, 2 H), 4.65 (t, J=11.0 Hz, 1 H), 5.08 (d, J=16.5 Hz, 1 H), 5.62 (s, 1 H), 6.53 (d, J=7.1 Hz, 2 H), 6.89 - 6.92 (m, 2 H), 7.09 (s, 1 H), 7.23 (dd, J=8.5, 2.5 Hz, 1 H), 7.36 - 7.41 (m, 3 H), 7.45 (d, J=7.7 Hz, 1 H), 7.63 (dd, J=7.7, 1.6 Hz, 1 H), 7.97 (td, J=6.9, 1.1 Hz, 1 H), 8.11 (d, J=8.2 Hz, 1 H), 8.57 (td, J=7.8, 1.4 Hz, 1 H), 8.83 (d, J=6.0 Hz, 1 H).分析用ＨＰＬＣ（方法Ａ）：カラムＡ：４．９９分、９８％；カラムＢ：５．５７分、９９％。
（実施例１０４）
（２Ｒ，１５Ｒ）−４，１５，１７−トリメチル−２−（１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−７−イルアミノ）−７−ピリジン−３−イル−１３−オキサ−４，１１−ジアザ−トリシクロ［１４．２．２．１^6,10］ヘニコサ−１（１９），６，８，１０（２１），１６（２０），１７−ヘキサエン−３，１２−ジオンビストリフルオロアセテート

実施例１０３を調製する手順に従って、実施例９７（３０ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）を３−（トリブチルスタンニル）ピリジン（９４ｍｇ、０．２５４ｍｍｏｌ）とカップリングさせて、実施例１０４（１９．７ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ、４７．５％の収率）が黄色固形物として得られた。MS (ESI) m/z 588.5 (M+H)⁺。¹H-NMR: (500 MHz, CD₃OD) δ ppm 1.31 (d, J=7.1 Hz, 3 H), 2.32 (s, 3 H), 3.37 (s, 3 H), 3.49 (ddd, J=11.1, 7.0, 4.4 Hz, 1 H), 3.91 (d, J=16.5 Hz, 1 H), 3.98 (dd, J=11.0, 4.4 Hz, 1 H), 4.64 (t, J=11.0 Hz, 1 H), 5.08 (d, J=16.5 Hz, 1 H), 5.62 (s, 1 H), 6.37 (d, J=2.2 Hz, 1 H), 6.53 (d, J=7.1 Hz, 1 H), 6.85 (dd, J=8.2, 2.2 Hz, 1 H), 6.91 (d, J=7.1 Hz, 1 H), 7.17 (s, 1 H), 7.20 (d, J=8.2 Hz, 1 H), 7.24 (dd, J=8.8, 2.7 Hz, 1 H), 7.39 - 7.41 (m, 2 H), 7.44 (d, J=7.7 Hz, 1 H), 7.61 (dd, J=7.7, 1.6 Hz, 1 H), 8.09 (dd, J=8.2, 6.0 Hz, 1 H), 8.61 (d, J=8.2 Hz, 1 H), 8.82 (d, J=5.5 Hz, 1 H), 8.89 (s, 1 H).分析用ＨＰＬＣ（方法Ａ）：カラムＡ：４．９５分、９５％；カラムＢ：５．５７分、９５％。
（実施例１０５）
（２Ｒ，１５Ｒ）−４，１５，１７−トリメチル−２−（１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−７−イルアミノ）−７−ピリジン−４−イル−１３−オキサ−４，１１−ジアザ−トリシクロ［１４．２．２．１^6,10］ヘニコサ−１（１９），６，８，１０（２１），１６（２０），１７−ヘキサエン−３，１２−ジオンビストリフルオロアセテート

実施例１０３を調製する手順に従って、実施例９７（３０ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）を４−（トリブチルスタンニル）ピリジン（９４ｍｇ、０．２５４ｍｍｏｌ）とカップリングさせて、実施例１０５（８．０２ｍｇ、９．８３μｍｏｌ、１９．３２％の収率）が黄色固形物として得られた。MS (ESI) m/z 588.5 (M+H)⁺。¹H-NMR: (500 MHz, CD₃OD) δ ppm 1.33 (d, J=7.1 Hz, 3 H), 2.32 (s, 3 H), 3.41 (s, 3 H), 3.45 - 3.54 (m, 1 H), 4.00 (dd, J=11.0, 4.4 Hz, 1 H), 4.05 (d, J=16.5 Hz, 1 H), 4.64 (t, J=11.0 Hz, 1 H), 5.17 (d, J=16.5 Hz, 1 H), 5.62 (s, 1 H), 6.46 (s, 1 H), 6.54 (d, J=7.1 Hz, 1 H), 6.86 - 6.89 (m, 1 H), 6.92 (d, J=7.1 Hz, 1 H), 7.14 (s, 1 H), 7.24 (dd, J=8.5, 2.5 Hz, 1 H), 7.29 (d, J=8.2 Hz, 1 H), 7.38 - 7.46 (m, 3 H), 7.62 (d, J=7.7 Hz, 1 H), 8.11 (d, J=7.1 Hz, 2 H), 8.83 (d, J=7.1 Hz, 2 H).分析用ＨＰＬＣ（方法Ａ）：カラムＡ：４．９４分、９７％；カラムＢ：５．５７分、９９％。
（実施例１０６）
（２Ｒ，１５Ｒ）−４，１５，１７−トリメチル−７−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−（１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−７−イルアミノ）−１３−オキサ−４，１１−ジアザ−トリシクロ［１４．２．２．１^6,10］ヘニコサ−１（１９），６，８，１０（２１），１６（２０），１７−ヘキサエン−３，１２−ジオンビストリフルオロアセテート

実施例１０３を調製する手順に従って、実施例９７（３０ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）を１−メチル−２−（トリブチルスタンニル）−１Ｈ−イミダゾール（９４ｍｇ、０．２５４ｍｍｏｌ）とカップリングさせて、実施例１０６（６．１ｍｇ、７．４５μｍｏｌ、１４．６４％の収率）が黄色固形物として得られた。MS (ESI) m/z 591.5 (M+H)⁺。¹H-NMR: (500 MHz, CD₃OD) δ ppm 1.33 (d, J=6.6 Hz, 3 H), 2.33 (s, 3 H), 3.40 (s, 3 H), 3.47 - 3.55 (m, 1 H), 3.70 (s, 3 H), 3.77 (d, J=17.0 Hz, 1 H), 3.99 (dd, J=11.0, 4.4 Hz, 1 H), 4.67 (t, J=11.0 Hz, 1 H), 5.62 (s, 1 H), 6.35 (d, J=2.2 Hz, 1 H), 6.55 (d, J=6.6 Hz, 1 H), 6.83 (dd, J=8.2, 2.2 Hz, 1 H), 6.92 (d, J=7.1 Hz, 1 H), 7.16 (d, J=1.6 Hz, 1 H), 7.21 - 7.26 (m, 2 H), 7.37 (d, J=2.2 Hz, 1 H), 7.42 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 7.46 (d, J=8.2 Hz, 1 H), 7.58 (d, J=1.6 Hz, 1 H), 7.63 (dd, J=8.0, 1.9 Hz, 1 H), 8.97 (d, J=1.1 Hz, 1 H).分析用ＨＰＬＣ（方法Ａ）：カラムＡ：４．８８分、９７％；カラムＢ：５．５４分、９９％。
（実施例１０７）
（２Ｒ，１５Ｒ）−４，１５，１７−トリメチル−２−（１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−７−イルアミノ）−７−チアゾール−２−イル−１３−オキサ−４，１１−ジアザ−トリシクロ［１４．２．２．１^6,10］ヘニコサ−１（１９），６，８，１０（２１），１６（２０），１７−ヘキサエン−３，１２−ジオントリフルオロアセテート

実施例１０３を調製する手順に従って、実施例９７（３０ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）を２−（トリブチルスタンニル）チアゾール（７６ｍｇ、０．２０４ｍｍｏｌ）と、１００℃で２時間カップリングさせて、実施例１０７（１２．４ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ、４３．０％の収率）が白色固形物として得られた。MS (ESI) m/z 594.3 (M+H)⁺。¹H-NMR: (500 MHz, CD₃OD) δ ppm 1.31 (d, J=7.1 Hz, 3 H), 2.34 (s, 3 H), 3.29 (s, 3 H), 3.50 (ddd, J=11.1, 7.0, 4.4 Hz, 1 H), 3.96 (dd, J=11.0, 4.4 Hz, 1 H), 4.32 (d, J=17.6 Hz, 1 H), 4.61 (t, J=11.0 Hz, 1 H), 5.60 (d, J=17.6 Hz, 1 H), 5.70 (s, 1 H), 6.27 (s, 1 H), 6.57 (d, J=7.1 Hz, 1 H), 6.80 (dd, J=8.2, 2.2 Hz, 1 H), 6.99 (d, J=7.1 Hz, 1 H), 7.26 (s, 1 H), 7.33 (dd, J=8.5, 2.5 Hz, 1 H), 7.45 (dd, J=18.4, 8.5 Hz, 2 H), 7.55 - 7.62 (m, 3 H), 7.64 (s, 1 H), 7.89 (d, J=3.3 Hz, 1 H).分析用ＨＰＬＣ（方法Ａ）：カラムＡ：９．４１分、９５％；カラムＢ：９．２９分、９９％。
（実施例１０８）
（２Ｒ，１５Ｒ）−４，１５，１７−トリメチル−７−オキサゾール−２−イル−２−（１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−７−イルアミノ）−１３−オキサ−４，１１−ジアザ−トリシクロ［１４．２．２．１^6,10］ヘニコサ−１（１９），６，８，１０（２１），１６（２０），１７−ヘキサエン−３，１２−ジオントリフルオロアセテート

実施例１０３を調製する手順に従って、実施例９７（２５ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）を２−（トリブチルスタンニル）オキサゾール（７６ｍｇ、０．２１２ｍｍｏｌ）と、１００℃で２時間カップリングさせて、実施例１０８（１２．７ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ、４３．３％の収率）が白色固形物として得られた。MS (ESI) m/z 578.3 (M+H)⁺。¹H-NMR: (500 MHz, CD₃OD) δ ppm 1.29 (d, J=7.1 Hz, 3 H), 2.31 (s, 3 H), 3.32 (s, 3 H), 3.47 (ddd, J=11.3, 6.9, 4.4 Hz, 1 H), 3.93 (dd, J=11.0, 4.4 Hz, 1 H), 4.35 (d, J=18.1 Hz, 1 H), 4.61 (t, J=11.3 Hz, 1 H), 5.67 (s, 1 H), 5.73 (d, J=18.1 Hz, 1 H), 6.24 (d, J=1.6 Hz, 1 H), 6.54 (d, J=7.1 Hz, 1 H), 6.80 (dd, J=8.2, 2.2 Hz, 1 H), 6.94 (d, J=7.1 Hz, 1 H), 7.23 (d, J=1.1 Hz, 1 H), 7.26 - 7.30 (m, 2 H), 7.42 (d, J=8.2 Hz, 2 H), 7.56 (d, J=2.2 Hz, 1 H), 7.60 (dd, J=8.0, 1.9 Hz, 1 H), 7.88 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 7.92 (s, 1 H).分析用ＨＰＬＣ（方法Ａ）：カラムＡ：７．１０分、９５％；カラムＢ：７．１１分、９５％。
（実施例１０９）
（２Ｒ，１５Ｒ）−４，１５，１７−トリメチル−２−（１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−７−イルアミノ）−７−（２−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１３−オキサ−４，１１−ジアザ−トリシクロ［１４．２．２．１^6,10］ヘニコサ−１（１９），６，８，１０（２１），１６（２０），１７−ヘキサエン−３，１２−ジオントリフルオロアセテート

実施例９８を調製する手順に従って、実施例９７（３０ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）を２−（トリフルオロメトキシ）フェニルボロン酸（８７ｍｇ、０．４２４ｍｍｏｌ）と、１００℃で２時間カップリングさせて、精製後に実施例１０９（１３．５ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ、４０．６％の収率）がオフホワイト色固形物として得られた。MS (ESI) m/z 671.3 (M+H)⁺。¹H-NMR: (500 MHz, CD₃OD) δ ppm 1.30 (d, J=7.1 Hz, 3 H), 2.34 (s, 2 H), 2.38 (s, 1 H), 3.12 (s, 1 H), 3.27 (s, 2 H), 3.45 - 3.53 (m, 2 H), 3.94 - 4.03 (m, 1 H), 4.58 - 4.67 (m, 1 H), 5.00 - 5.39 (m, 1 H), 5.62 (s, 1 H), 6.00 - 6.18 (m, 1 H), 6.53 (d, J=7.1 Hz, 1 H), 6.77 - 6.83 (m, 1 H), 6.92 (d, J=7.1 Hz, 1 H), 7.02 - 7.10 (m, 1 H), 7.24 - 7.31 (m, 2 H), 7.35 - 7.43 (m, 5 H), 7.43 - 7.52 (m, 3 H), 7.52 - 7.61 (m, 1 H).分析用ＨＰＬＣ（方法Ａ）：カラムＡ：９．０８分、９７％；カラムＢ：８．５２分、９８％。
（実施例１１０）
（２Ｒ，１５Ｒ）−７−（４−ヒドロキシ−フェニル）−４，１５，１７−トリメチル−２−（１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−７−イルアミノ）−１３−オキサ−４，１１−ジアザ−トリシクロ［１４．２．２．１^6,10］ヘニコサ−１（１９），６，８，１０（２１），１６（２０），１７−ヘキサエン−３，１２−ジオントリフルオロアセテート

実施例９８を調製する手順に従って、実施例９７（２５ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）を４−ヒドロキシフェニルボロン酸（５８．５ｍｇ、０．４２４ｍｍｏｌ）と、１０５℃で２時間カップリングさせて、精製後に実施例１１０（１６．４３ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ、５４．１％の収率）がオフホワイト色固形物として得られた。MS (ESI) m/z 603.3 (M+H)⁺。¹H-NMR: (400 MHz, CD₃OD) δ ppm 1.30 (d, J=7.1 Hz, 3 H), 2.36 (s, 3 H), 3.22 (s, 3 H), 3.44 - 3.53 (m, 1 H), 3.73 (d, J=17.0 Hz, 1 H), 3.97 (dd, J=10.4, 4.4 Hz, 1 H), 4.62 (t, J=11.0 Hz, 1 H), 5.30 (d, J=17.0 Hz, 1 H), 5.61 (s, 1 H), 6.04 (d, J=2.2 Hz, 1 H), 6.54 (d, J=7.1 Hz, 1 H), 6.73 (dd, J=7.7, 2.2 Hz, 1 H), 6.81 (d, J=8.8 Hz, 2 H), 6.92 (d, J=7.1 Hz, 1 H), 7.03 (d, J=8.2 Hz, 1 H), 7.10 (d, J=8.2 Hz, 2 H), 7.23 - 7.28 (m, 2 H), 7.38 - 7.46 (m, 4 H), 7.58 (dd, J=8.2, 1.6 Hz, 1 H).分析用ＨＰＬＣ（方法Ａ）：カラムＡ：７．６５分、９７％；カラムＢ：７．５６分、９５％。
（実施例１１１）
１７，２０−ジメチル−２−（４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−６−イルアミノ）−７−（プロパン−２−スルホニル）−４，１１，１４−トリアザ−トリシクロ［１４．２．２．１^6,10］ヘニコサ−１（１９），６，８，１０（２１），１６（２０），１７−ヘキサエン−３，１２−ジオンビストリフルオロアセテート

１１１Ａ：

４−ブロモ−２，６−ジメチルアニリン（４．４９ｇ、２２．４４ｍｍｏｌ）を水（２５ｍＬ）に採り、濃ＨＣｌ（８ｍＬ、２６１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を超音波処理して細かい懸濁液を形成し、その後、０℃まで冷却した。水（５ｍＬ）中の亜硝酸ナトリウム（１．６７ｇ、２４．２０ｍｍｏｌ）の溶液を、温度が０〜５℃に維持されるように滴下した。混合物を０℃で３０分間撹拌し、その後、固形ＮａＨＣＯ₃を加えることによって中和した。その後、生じた溶液を、水（２５ｍＬ）中のシアン化銅（２．４２ｇ、２７．０ｍｍｏｌ）およびシアン化カリウム（３．６５ｇ、５６．１ｍｍｏｌ）の溶液に７０℃で少量ずつ加えた。混合物を７０℃で３０分間撹拌した。反応混合物をトルエン（２×３０ｍＬ）で抽出した。有機相を水、ブラインで洗浄し、乾燥させた（ＭｇＳＯ₄）。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中に０〜５％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、１１１Ａ（３．０ｇ、６３％）がタン色固形物として得られた。MS (ESI) m/z 209.9 (M+H)⁺。1H NMR: (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 2.48 (s, 6 H) 7.28 (s, 2 H).
１１１Ｂ：

水素化ジイソブチルアルミニウム（ＴＨＦ中に１Ｍ、１３．００ｍＬ、１３．００ｍｍｏｌ）を、乾燥ベンゼン（２０ｍＬ）中の１１１Ａ（２．１ｇ、１０．００ｍｍｏｌ）の溶液に４℃で加えた。混合物を１時間室温で撹拌した後、５％のＨ₂ＳＯ₄（１０ｍＬ）を４℃で加えた。反応混合物をエーテル（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中に０〜５％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、１１１Ｂ（１．９ｇ、８８％）がタン色固形物として得られた。MS (ESI) m/z 212.9 (M+H)⁺。¹H NMR: (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 2.57 (s, 6 H) 7.26 (s, 2 H), 10.54 (s, 1 H).
１１１Ｃ：

ＭｅＯＨ（５ｍｌ）中の２−アミノ酢酸メチルヒドロクロリド（３２６ｍｇ、２．６０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２６３ｍｇ、２．６０ｍｍｏｌ）を含む丸底フラスコに、０℃で、１１１Ｂ（４２６ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１２時間撹拌した。ＮａＢＨ₄（７６ｍｇ、２．０６４ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくりと加えた。混合物を０℃で２時間撹拌し、その後、室温で２時間撹拌した。混合物を１０％のＮａＨＳＯ₄で酸性化し、エーテル（２×２０ｍｌ）で抽出した。水層をＮａ₂ＣＯ₃で塩基性化し、エーテル（２×３０ｍｌ）で抽出し、乾燥させた（Ｎａ₂ＳＯ₄）。濃縮により、１１１Ｃ（５０３ｍｇ、８７％の収率）が無色の油状物として得られた。MS (ESI) m/z 286.0 (M+H)⁺。¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) d ppm 2.38 (s, 3 H) 3.45 (s, 2 H) 3.73 (s, 5 H) 7.17 (s, 2 H).
１１１Ｄ：

丸底フラスコに、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の１１１Ｃ（３０３ｍｇ、１．０５９ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４１１ｍｇ、３．１８ｍｍｏｌ）、およびＮ−（ベンジルオキシカルボニルオキシ）スクシンイミド（２９０ｍｇ、１．１６５ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を室温終夜で撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈した。有機相を１ＮのＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ₃、およびブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中に０〜２５％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、１１１Ｄ（３６０ｍｇ、８０％の収率）が無色の油状物として得られた。MS (ESI) m/z 420.0 (M+H)⁺。
１１１Ｅ：

ＴＨＦ（５ｍＬ）中の１１１Ｄ（３６０ｍｇ、０．８５７ｍｍｏｌ）の溶液にＬｉＯＨ水溶液（１Ｍ、８ｍＬ）を加えた。溶液を室温終夜で撹拌した。反応混合物を濃縮し、その後、調製用ＨＰＬＣによって精製して、１１１Ｅ（３１８ｍｇ、９０％の収率）が得られた。MS (ESI) m/z 406.3 (M+H)⁺。
１１１Ｆ：

ＤＭＦ（２５ｍｌ）中の２−フルオロ−５−ニトロベンゾニトリル（１０．０７ｇ、６０．６ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１６．９０ｍｌ、９７ｍｍｏｌ）を含む丸底フラスコに、プロパン−２−チオール（６．７６ｍｌ、７２．７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で３時間撹拌した。反応を水で反応停止させた。混合物をＥｔＯＡｃ（３×３０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を、シリカゲルを通して濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中に０〜２０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、１１１Ｆ（１３．２ｇ、９６％の収率）が黄色固形物として得られた。MS (ESI) m/z 223.0 (M+H)⁺。
１１１Ｇ：

ＤＣＭ（６０ｍｌ）中の１１１Ｆ（６．６７ｇ、３０ｍｍｏｌ）を含む丸底フラスコに、ｍ−ＣＰＢＡ（１１．３９ｇ、６６．０ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。混合物を室温で４時間撹拌した。反応を水で反応停止させ、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍｌ）で抽出した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ₃およびブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中に０〜３０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、１１１Ｇ（７．０ｇ、９０％の収率）が白色固形物として得られた。MS (ESI) m/z 255.0 (M+H)⁺。
１１１Ｈ：

ＭｅＯＨ（６０ｍＬ）中の１１１Ｇ（２ｇ、７．８７ｍｍｏｌ）および濃塩酸（０．６３１ｇ、１７．３０ｍｍｏｌ）の溶液に、１０％のＰｄ／Ｃ（約１５０ｍｇ）を加えた。混合物を６０ｐｓｉで６０時間水素化した。反応混合物を濾過した。残渣をＭｅＯＨ（６０ｍＬ）に再度溶かし、その後、塩酸（０．６３１ｇ、１７．３０ｍｍｏｌ）および１０％のＰｄ／Ｃ（約１５０ｍｇ）を加えた。混合物を５０ｐｓｉで２４時間水素化した。反応を濾過し、濃縮して、１１１Ｈ（１．９８ｇ、７９％の収率）が黄色固形物として得られた。MS (ESI) m/z 229.3 (M+H)⁺。
１１１Ｉ：

丸底フラスコにＴＨＦ（５ｍＬ）中の１１１Ｈ（４０４ｍｇ、１．３４１ｍｍｏｌ）を加え、水（５．００ｍＬ）、炭酸水素ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（０．３２４ｍＬ、１．４０８ｍｍｏｌ）中の炭酸水素ナトリウム（５６３ｍｇ、６．７１ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。混合物を室温で３０分間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中に０〜５０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、１１１Ｉ（３８９ｍｇ、８７％の収率）が白色固形物として得られた。MS (ESI) m/z 229.0 (M+H)⁺ -Boc。
１１１Ｊ：

ＣＨ₂Ｃｌ₂（６ｍＬ）中の１１１Ｅ（２４８ｍｇ、０．６１０ｍｍｏｌ）を含む丸底フラスコに、塩化オキサリル（０．５ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（１滴）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、その後、真空下で３０分間乾燥させた。残渣をＤＣＭ（２ｍＬ）に溶かし、ＣＨ₂Ｃｌ₂（６ｍＬ）中の１１１Ｉ（２２１ｍｇ、０．６７１ｍｍｏｌ）およびピリジン（２９０ｍｇ、３．６６ｍｍｏｌ）を含む丸底フラスコに、０℃で加えた。混合物を室温で１時間撹拌し、その後、水で反応停止させた。ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）を加え、有機相を０．５のＨＣｌ（２×１０ｍＬ）およびブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中に０〜５０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、１１１Ｊ（２８５ｍｇ、６４．５％の収率）が白色固形物として得られた。MS (ESI) m/z 616.1 (M+H)⁺。
１１１Ｋ：

２９Ｂの調製に用いた手順と同様に、１１１Ｊ（２３０ｍｇ、０．３２１ｍｍｏｌ）をビス（ネオペンチルグリコラート）ジボロン）、酢酸カリウムおよび（１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）−ジクロロパラジウム（ＩＩ）と反応させた。粗物質をフラッシュクロマトグラフィーおよび調製用ＨＰＬＣによって精製して、１１１Ｋ（１２１ｍｇ、５４．２％の収率）が白色固形物として得られた。MS (ESI) m/z 682.4 (M+H)⁺。
１１１Ｌ：

１１１Ｋ（１１６ｍｇ、０．１７０ｍｍｏｌ）、中間体４（２７．４ｍｇ、０．１７０ｍｍｏｌ）およびグリオキシル酸一水和物（１５．６６ｍｇ、０．１７０ｍｍｏｌ）を含む丸底フラスコに、ＣＨ₃ＣＮ（３ｍＬ）およびＤＭＦ（０．５ｍＬ）を加えた。混合物をマイクロ波反応器内、１００℃で１０分間照射し、その後、濃縮した。粗生成物を調製用ＨＰＬＣによって精製して、１１１Ｌ（１１０ｍｇ、７５％の収率）が黄色固形物として得られたMS (ESI) m/z 855.4 (M+H)⁺。
１１１Ｍ：

ＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）中の１１１Ｌ（１０９ｍｇ、０．１２７ｍｍｏｌ）の溶液に、ジオキサン（０．６３７ｍＬ、２．５５ｍｍｏｌ）中の４Ｎの塩化水素を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌し、その後、濃縮して、１１１Ｍ（８９ｍｇ、８５％の収率）が黄色固形物として得られた。MS (ESI) m/z 755.3 (M+H)⁺。¹H NMR: (500 MHz, CD₃OD) δ ppm 1.27 (d, J=6.60 Hz, 6 H) 2.20 (s, 3 H) 2.24 (s, 3 H) 3.33 - 3.43 (m, 1 H) 3.70 (d, J=17.04 Hz, 1 H) 3.83 - 3.97 (m, 1 H) 4.36 (s, 2 H) 4.72 (s, 2 H) 4.93 (d, J=8.24 Hz, 1 H) 5.19 (d, J=32.98 Hz, 2 H) 7.08 (s, 1 H) 7.17 - 7.45 (m, 8 H) 7.69 - 7.82 (m, 3 H) 7.90 (d, J=8.25 Hz, 1 H).
１１１Ｎ：

ＣＨ₂Ｃｌ₂（４０ｍＬ）およびＤＭＦ（１０ｍＬ）中のＢＯＰ（１０５ｍｇ、０．２０２ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（９．８８ｍｇ、０．０８１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の１１１Ｍ（３２ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（８．１８ｍｇ、０．０８１ｍｍｏｌ）の溶液を、シリンジポンプを介して４時間かけて滴下した。混合物を室温で２０時間撹拌した。反応を水で反応停止させ、その後、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。有機層を１ＮのＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ₃およびブラインで洗浄し、乾燥させた（Ｎａ₂ＳＯ₄）。調製用ＨＰＬＣによって精製して、１１１Ｎ（１０．２ｍｇ、２９．９％の収率）がタン色固形物として得られた。MS (ESI) m/z 737.4 (M+H)⁺。¹HNMR: (400 MHz, CD₃OD) δ ppm 1.20 (d, J=6.60 Hz, 3 H) 1.31 (d, J=7.15 Hz, 3 H) 2.30 (d, J=14.29 Hz, 3 H) 2.42 - 2.51 (m, 3 H) 3.45 - 3.57 (m, 1 H) 3.85 (d, J=17.04 Hz, 1 H) 4.28 (d, J=15.94 Hz, 1 H) 4.38 - 4.56 (m, 2 H) 4.96 - 5.13 (m, 3 H) 5.15 - 5.30 (m, 2 H) 6.41 - 6.54 (m, 1 H) 6.90 (d, J=8.24 Hz, 1 H) 6.98 (d, J=13.19 Hz, 1 H) 7.19 - 7.51 (m, 7 H) 7.74 (d, J=8.24 Hz, 1 H) 8.59 (s, 1 H) 8.91 (s, 1 H).
実施例１１１

ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の１１１Ｎ（１０．２ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）の溶液にＰｄ／Ｃ（１０％、約５ｍｇ）を加えた。混合物をＨ₂バルーンで２時間水素化した。反応混合物を濾過し、濃縮し、調製用ＨＰＬＣによって精製して、実施例１１１（８．４ｍｇ、８５％の収率）が白色固形物として得られた。MS (ESI) m/z 603.3 (M+H)⁺。¹H NMR: (500 MHz, CD₃OD) δ ppm 1.22 (d, J=6.60 Hz, 3 H) 1.34 (d, J=6.60 Hz, 3 H) 2.40 (s, 3 H) 2.66 (s, 3 H) 3.51 - 3.61 (m, 1 H) 3.88 (d, J=16.49 Hz, 1 H) 4.11 (d, J=15.94 Hz, 1 H) 4.29 (dd, J=17.04, 4.95 Hz, 1 H) 4.44 (d, J=14.29 Hz, 1 H) 4.60 (d, J=14.29 Hz, 1 H) 5.06 (dd, J=17.31, 5.77 Hz, 1 H) 5.13 (s, 1 H) 6.67 (s, 1 H) 6.90 - 6.96 (m, 1 H) 7.07 (s, 1 H) 7.21 (d, J=2.75 Hz, 1 H) 7.35 - 7.41 (m, 1 H) 7.49 (d, J=8.79 Hz, 1 H) 7.57 (s, 1 H) 7.80 (d, J=8.25 Hz, 1 H) 8.58 (s, 1 H) 8.98 (t, J=5.77 Hz, 1 H).分析用ＨＰＬＣ（方法Ａ）：カラムＡ：４．２９分、９９％；カラムＢ：４．８７分、９９％。

（実施例１１２）
３，１７，１８−トリメチル−１４−（４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−６−イルアミノ）−９−（プロパン−２−スルホニル）−３，５，１２−トリアザ−トリシクロ［１３．２．２．１^6,10］イコサ−１（１８）、６（２０），７，９，１５（１９），１６−ヘキサエン−４，１３−ジオントリフルオロアセテート

１１２Ａ：

ＭｅＯＨ（６ｍＬ）中の１１１Ｂ（２１３ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ（１ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）中に２Ｍのメチルアミンを滴下した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を０℃まで冷却し、その後、水素化ホウ素ナトリウム（１１３ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌し、その後、濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）に採った。有機相を水およびブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濃縮して、１１２Ａ（２２３ｍｇ、９４％の収率）が黄色油状物として得られた。MS (ESI) m/z 228.3 (M+H)⁺。
１１２Ｂ：

２９Ａの調製に用いた手順と同様に、１１１Ｉ（３１１ｍｇ、０．９４７ｍｍｏｌ）を炭酸水素ナトリウムおよびホスゲン、次いで１１２Ａ（３４６ｍｇ、１．５１５ｍｍｏｌ）およびＴＥＡと反応させた。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中に０〜６０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、１１２Ｂ（４８４ｍｇ、８７％の収率）が白色固形物として得られた。MS (ESI) m/z 582.3 (M+H)⁺。
１１２Ｃ：

２９Ｂの調製に用いた手順と同様に、１１２Ｂ（３７７ｍｇ、０．６４７ｍｍｏｌ）をビス（ネオペンチルグリコラート）ジボロン）、酢酸カリウムおよび（１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）−ジクロロパラジウム（ＩＩ）と反応させた。粗物質をフラッシュクロマトグラフィーおよび調製用ＨＰＬＣによって精製して、１１２Ｃ（１９２ｍｇ、５４％の収率）がタン色固形物として得られた。MS (ESI) m/z 548.3 (M+H)⁺。
１１２Ｄ：

丸底フラスコに、ＣＨ₃ＣＮ（３ｍＬ）およびＤＭＦ（０．５ｍＬ）中の１１２Ｃ（８４ｍｇ、０．１５３ｍｍｏｌ）、中間体４（２４．７３ｍｇ、０．１５３ｍｍｏｌ）、グリオキシル酸一水和物（１４．１２ｍｇ、０．１５３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をマイクロ波反応器内、１００℃で１０分間照射した。調製用ＨＰＬＣによって精製して、１１２Ｄ（５８ｍｇ、５２％の収率）が黄色固形物として得られた。MS (ESI) m/z 721.4 (M+H)⁺。
１１２Ｅ：

１１２Ｄ（５５ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）をＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）に溶かし、ジオキサン中の４ＮのＨＣｌ（１ｍＬ、４．００ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌し、その後、濃縮して、１１２Ｅ（４６ｍｇ、９１％の収率）が薄黄色固形物として得られた。MS (ESI) m/z 621.3 (M+H)⁺。
実施例１１２

ＤＣＭ（３０ｍＬ）およびＤＭＦ（１０ｍＬ）中のＢＯＰ（９３ｍｇ、０．２１０ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（１７．１０ｍｇ、０．１４０ｍｍｏｌ）、およびＴＥＡ（２１．２５ｍｇ、０．２１０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の１１２Ｅ（４６ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ）の溶液を、８時間かけてシリンジポンプを介して滴下した。混合物を室温で２０時間撹拌した。反応を水で反応停止させ、ＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を１ＮのＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ₃およびブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濃縮した。調製用ＨＰＬＣによって精製して、実施例１１２（５．５ｍｇ、９．０３μｍｏｌ、１２．９１％の収率）が得られた。MS (ESI) m/z 603.4 (M+H)⁺。¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ ppm 1.19 (d, J=6.60 Hz, 3 H) 1.27 (d, J=7.15 Hz, 3 H) 2.24 (s, 3 H) 2.53 (s, 3 H) 3.29 (s, 3H) 3.31 - 3.41 (m, 1 H) 4.30 - 4.39 (m, 1 H) 4.58 (d, J=15.39 Hz, 1 H) 4.76 - 4.83 (m, 1 H) 4.95 (dd, J=17.59, 7.15 Hz, 1 H) 5.04 (s, 1 H) 5.19 (s, 1 H) 7.29 (d, J=2.75 Hz, 1 H) 7.36 (s, 1 H) 7.42 - 7.48 (m, 1 H) 7.50 - 7.55 (m, 1 H) 7.65 - 7.78 (m, 3 H) 8.43 (s, 1 H) 8.79 (dd, J=7.42, 4.67 Hz, 1 H).分析用ＨＰＬＣ（方法Ａ）：カラムＡ：５．８７分、９２％；カラムＢ：６．２６分、９５％。
（実施例１１３）
１４−（７−フルオロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−６−イルアミノ）−３，１７，１８−トリメチル−９−（プロパン−２−スルホニル）−３，５，１２−トリアザ−トリシクロ［１３．２．２．１^6,10］イコサ−１（１８），６（２０），７，９，１５（１９），１６−ヘキサエン−４，１３−ジオントリフルオロアセテート

実施例１１２を調製する手順に従って、中間体４を中間体１２で置き換えることで実施例１１３が得られた。MS (ESI) m/z 621.1 (M+H)⁺。¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ ppm 1.19 (d, J=6.60 Hz, 3 H) 1.29 (d, J=7.15 Hz, 3 H) 2.22 (s, 3 H) 2.55 (s, 3 H) 3.15 (s, 3 H) 3.32 - 3.41 (m, 1 H) 4.32 (dd, J=17.31, 4.12 Hz, 1 H) 4.56 (d, J=15.39 Hz, 1 H) 4.82 (d, J=15.39 Hz, 1 H) 4.96 - 5.03 (m, 1 H) 5.04 (s, 1 H) 5.26 (s, 1 H) 7.24 (s, 1 H) 7.32 (d, J=8.79 Hz, 1 H) 7.39 (d, J=12.09 Hz, 1 H) 7.65 - 7.69 (m, 1 H) 7.72 (s, 1 H) 7.75 (s, 1 H) 8.24 (s, 1 H) 8.83 (dd, J=7.70, 4.40 Hz, 1 H).分析用ＨＰＬＣ（方法Ａ）：カラムＡ：６．７８分、９４％；カラムＢ：６．８２分、９７％。
（実施例１１４）
１４−（７−フルオロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−６−イルアミノ）−３，１７−ジメチル−９−（プロパン−２−スルホニル）−３，５，１２−トリアザ−トリシクロ［１３．２．２．１^6,10］イコサ−１（１８），６（２０），７，９，１５（１９），１６−ヘキサエン−４，１３−ジオントリフルオロアセテート

１１４Ａ：

ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の４−ブロモ−２−メチル安息香酸（４．３０ｇ、２０ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、ＢＨ₃（ＴＨＦ中に２Ｍ、２０．０ｍＬ、４０．０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌し、その後、１ＮのＨＣｌで反応停止させ、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を１ＮのＨＣｌ、Ｈ₂Ｏ、飽和ＮａＨＣＯ₃、およびブラインで洗浄し、その後、乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濃縮して、１１４Ａ（４．０ｇ、１９．５０ｍｍｏｌ、９７％の収率）が得られた。MS (ESI) m/z 183.0 (M+H)⁺。
１１４Ｂ：

ＤＣＭ（１５ｍＬ）中の１１４Ａ（０．８８５ｇ、４．４ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、デス−マーチンペルヨージナン（２．０５ｇ、４．８３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌し、その後、水で反応停止させた。混合物をＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を１ＮのＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ₃およびブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濃縮した。粗物質を１２０ｇのカラムに加え、ヘキサン中の０〜１０％のＥｔＯＡｃで溶出させた。生成物を含む画分の濃縮により、１１４Ｂ（８３５ｍｇ、４．１５ｍｍｏｌ、９４％の収率）が得られた。
１１４Ｃ：

ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の１１４Ｂ（７７３ｍｇ、３．８８ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、ＭｅＮＨ₂（ＭｅＯＨ中に２Ｍ、３．８８ｍＬ、７．７７ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。混合物を室温で１時間撹拌し、その後、０℃まで再度冷却した。水素化ホウ素ナトリウム（２９４ｍｇ、７．７７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌し、その後、濃縮した。残渣をＤＣＭ（６０ｍＬ）に溶かした。有機層を飽和ＮａＨＣＯ₃およびブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濃縮して、１１４Ｃ（５２８ｍｇ、２．２１９ｍｍｏｌ、５７．２％の収率）が得られた。MS (ESI) m/z 214.3 (M+H)⁺。
１１４Ｄ：

２９Ａの調製に用いた手順と同様に、１１１Ｉ（６８０ｍｇ、２．０７０ｍｍｏｌ）を炭酸水素ナトリウムおよびホスゲン、次いで１１４Ｃ（５３２ｍｇ、２．４８５ｍｍｏｌ）およびＴＥＡと反応させた。粗物質を８０ｇのカラムに加え、ヘキサン中の０〜１００％のＥｔＯＡｃで溶出させて、１１４Ｄ（１．０６ｇ、１．８０９ｍｍｏｌ、８７％の収率）が得られた。MS (ESI) m/z 568.2 (M+H)⁺。
１１４Ｅ：

２９Ｂの調製に用いた手順と同様に、１１４Ｄ（６８２ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）をビス（ネオペンチルグリコラート）ジボロン）、酢酸カリウムおよび（１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）−ジクロロパラジウム（ＩＩ）と反応させた。粗物質をフラッシュクロマトグラフィーおよび調製用ＨＰＬＣ（ＣＨ₃ＣＮ／Ｈ₂Ｏ、０．１％のＴＦＡ）によって精製して、１１４Ｅ（５５５ｍｇ、１．０３０ｍｍｏｌ、８６％の収率）が白色固形物として得られた。MS (ESI) m/z 533.4 (M+H)⁺。
１１４Ｆ：

１Ｅの調製に用いた手順と同様に、１１４Ｅ（１０６ｍｇ、０．１９９ｍｍｏｌ）、中間体１２、およびグリオキシル酸一水和物を反応させ、調製用ＨＰＬＣによって精製して、１１４Ｆ（５０ｍｇ、０．０７９ｍｍｏｌ、３９．９％の収率）が得られた。MS (ESI) m/z 625.3 (M+H)⁺。
実施例１１４

ＤＣＭ（３０ｍＬ）およびＤＭＦ（５ｍＬ）中のＢＯＰ（１７０ｍｇ、０．３８４ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（４６．９ｍｇ、０．３８４ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（２３．３３ｍｇ、０．２３１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の１１４Ｆ（４８ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ）の溶液を、シリンジポンプを介して８時間かけて滴下した。混合物を室温で２０時間撹拌し、その後、水で反応停止させた。混合物をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濃縮した。粗生成物を調製用ＨＰＬＣによって精製して、実施例１１４（８ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ、１７％の収率）が得られた。MS (ESI) m/z 607.3 (M+H)⁺。¹H NMR (400 MHz, アセトン-d) δ ppm 1.14 (d, J=6.60 Hz, 3 H) 1.29 (d, J=7.15 Hz, 3 H) 2.44 (s, 3 H) 3.18 (s, 3 H) 3.38 - 3.49 (m, 1 H) 4.27 (dd, J=17.04, 4.40 Hz, 1 H) 4.54 (d, J=16.49 Hz, 1 H) 4.86 (d, J=15.94 Hz, 1 H) 4.99 (s, 1 H) 5.04 (dd, J=17.31, 7.97 Hz, 1 H) 5.42 (s, 1 H) 5.96 (s, 1 H) 6.15 (s, 1 H) 7.28 (s, 2 H) 7.33 (d, J=3.85 Hz, 1 H) 7.36 (d, J=7.15 Hz, 1 H) 7.66 (d, J=8.25 Hz, 1 H) 7.74 (dd, J=8.79, 2.20 Hz, 1 H) 7.90 (s, 1 H) 7.96 (s, 1 H) 8.04 (dd, J=7.42, 4.67 Hz, 1 H).分析用ＨＰＬＣ（方法Ａ）：カラムＡ：６．４８分、９５％；カラムＢ：６．８８分、９３％。
（実施例１１５）
３，１７−ジメチル−１４−（１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−７−イルアミノ）−９−（プロパン−２−スルホニル）−３，５，１２−トリアザ−トリシクロ［１３．２．２．１^6,10］イコサ−１（１８），６（２０），７，９，１５（１９），１６−ヘキサエン−４，１３−ジオントリフルオロアセテート

実施例１１４を調製する手順に従って、中間体１２を中間体３で置き換えることで実施例１１５が得られた。MS (ESI) m/z 588.2 (M+H)⁺。分析用ＨＰＬＣ（方法Ａ）：カラムＡ：６．８７分、９５％；カラムＢ：６．８９分、９３％。
（実施例１１６）
１４−アセチル−１７，２０−ジメチル−２−（４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−６−イルアミノ）−７−（プロパン−２−スルホニル）−４，１１，１４−トリアザ−トリシクロ［１４．２．２．１^6,10］ヘニコサ−１（１９），６，８，１０（２１），１６（２０），１７−ヘキサエン−３，１２−ジオントリフルオロアセテート

ＣＨ₂Ｃｌ₂（１ｍＬ）中の実施例１１１（８．７ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、ＴＥＡ（４．３８ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）を加え、次いで無水酢酸（２．２１０ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、調製用ＨＰＬＣ［ＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘＡＸＩＡＬｕｎａ７５×３０ｍｍ５μ（１０分間の勾配）、Ａ：１０％のＡＣＮ−９０％のＨ₂Ｏ−０．１％のＴＦＡ；Ｂ：９０％のＡＣＮ−１０％のＨ₂Ｏ−０．１％のＴＦＡ；０〜１００％のＢ；ｒｔ＝４．２５分］によって精製して、実施例１１６（６．６ｍｇ、１０．１３μｍｏｌ、７０．２％の収率）が得られた。MS (ESI) m/z 645.4 (M+H)⁺。1H NMR (500 MHz, CD₃OD) δ ppm 1.19 - 1.24 (m, 3 H) 1.30 - 1.35 (m, 3 H) 2.15 (s, 3 H) 2.35 (s, 3 H) 2.46 (s, 3 H) 3.45 - 3.59 (m, 1 H) 3.92 - 4.00 (m, 1 H) 4.23 - 4.34 (m, 2 H) 4.39 (d, J=17.59 Hz, 1 H) 5.03 (dd, J=17.04, 6.05 Hz, 1 H) 5.07 - 5.11 (m, 1 H) 5.37 (d, J=14.84 Hz, 1 H) 6.42 - 6.54 (m, 1 H) 6.87 - 6.97 (m, 1 H) 6.98 - 7.06 (m, 1 H) 7.22 (d, J=2.20 Hz, 1 H) 7.37 (dd, J=9.07, 2.47 Hz, 1 H) 7.42 - 7.53 (m, 2 H) 7.77 (d, J=8.25 Hz, 1 H) 8.56 - 8.64 (m, 1 H) 8.96 (t, J=5.77 Hz, 1 H).分析用ＨＰＬＣ（方法Ａ）：カラムＡ：５．０６分、９９％；カラムＢ：５．４１分、９９％。
（実施例１１７）
１７，２０−ジメチル−３，１２−ジオキソ−２−（４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−６−イルアミノ）−７−（プロパン−２−スルホニル）−４，１１，１４−トリアザ−トリシクロ［１４．２．２．１^6,10］ヘニコサ−１（１９），６，８，１０（２１），１６（２０），１７−ヘキサエン−１４−カルボン酸メチルエステルトリフルオロアセテート

ＤＣＭ（１ｍＬ）中の実施例１１１（６．９ｍｇ、９．８６μｍｏｌ）の溶液に、ピリジン（２．３４０ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ）を０℃で加え、次いでクロロギ酸メチル（１．２１１ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、調製用ＨＰＬＣ［ＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘＡＸＩＡＬｕｎａ７５×３０ｍｍ５μ（１０分間の勾配）、Ａ：１０％のＡＣＮ−９０％のＨ₂Ｏ−０．１％のＴＦＡ；Ｂ：９０％のＡＣＮ−１０％のＨ₂Ｏ−０．１％のＴＦＡ；０〜１００％のＢ；ｒｔ＝４．４分］によって精製して、実施例１１７（６．１ｍｇ、９．１４μｍｏｌ、９３％の収率）が得られた。MS (ESI) m/z 661.2 (M+H)⁺。¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ ppm 1.21 (d, J=7.15 Hz, 3 H) 1.32 (d, J=7.15 Hz, 3 H) 2.33 (s, 3 H) 2.52 (s, 3 H) 3.46 - 3.59 (m, 1 H) 3.79 (d, J=36.83 Hz, 3 H) 3.87 (s, 1 H) 4.28 (d, J=17.04 Hz, 1 H) 4.42 (d, J=17.04 Hz, 1 H) 4.47 (s, 1 H) 5.03 (dd, J=17.59, 6.05 Hz, 2 H) 5.07 (s, 1 H) 6.47 (s, 1 H) 6.93 (d, J=6.60 Hz, 1 H) 7.00 (s, 1 H) 7.21 (d, J=2.75 Hz, 1 H) 7.34 (dd, J=8.79, 2.75 Hz, 1 H) 7.44 (s, 1 H) 7.47 (d, J=8.79 Hz, 1 H) 7.76 (d, J=8.79 Hz, 1 H) 8.33 (s, 1 H) 8.94 (t, J=5.50 Hz, 1 H).分析用ＨＰＬＣ（方法Ａ）：カラムＡ：５．５５分、９９％；カラムＢ：５．９５分、９９％。
（実施例１１８）
１７，２０−ジメチル−２−（４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−６−イルアミノ）−７−（プロパン−２−スルホニル）−１４−プロピオニル−４，１１，１４−トリアザ−トリシクロ［１４．２．２．１^6,10］ヘニコサ−１（１９），６，８，１０（２１），１６（２０），１７−ヘキサエン−３，１２−ジオントリフルオロアセテート

ＤＣＭ（１ｍＬ）中の実施例１１１（６．０ｍｇ、９．９６μｍｏｌ）の溶液に、ＴＥＡ（３．０２ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ）を加え、次いでプロピオン酸無水物（１．２９６ｍｇ、９．９６μｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、調製用ＨＰＬＣ［ＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘＡＸＩＡＬｕｎａ７５×３０ｍｍ５μ（１０分間の勾配）、Ａ：１０％のＡＣＮ−９０％のＨ₂Ｏ−０．１％のＴＦＡ；Ｂ：９０％のＡＣＮ−１０％のＨ₂Ｏ−０．１％のＴＦＡ；０〜１００％のＢ；ｒｔ＝４．５分］によって精製して、実施例１１８（５．５８ｍｇ、８．３９μｍｏｌ、８４％の収率）が得られた。MS (ESI) m/z 659.2 (M+H)⁺。¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ ppm 1.15 (t, J=7.42 Hz, 3 H) 1.22 (d, J=6.60 Hz, 3 H) 1.33 (d, J=7.15 Hz, 3 H) 2.36 (s, 3 H) 2.38 - 2.58 (m, 5 H) 3.48 - 3.58 (m, 1 H) 3.94 (d, J=17.59 Hz, 1 H) 4.24 - 4.36 (m, 2 H) 4.42 (d, J=17.59 Hz, 1 H) 5.02 (dd, J=17.31, 5.77 Hz, 1 H) 5.05 - 5.11 (m, 1 H) 5.41 (d, J=14.84 Hz, 1 H) 6.42 - 6.55 (m, 1 H) 6.91 (t, J=8.52 Hz, 1 H) 6.98 - 7.07 (m, 1 H) 7.21 (d, J=2.75 Hz, 1 H) 7.35 (dd, J=9.07, 2.47 Hz, 1 H) 7.40 - 7.54 (m, 2 H) 7.76 (t, J=7.97 Hz, 1 H) 8.40 - 8.52 (m, 1 H) 8.97 (t, J=5.77 Hz, 1 H).分析用ＨＰＬＣ（方法Ａ）：カラムＡ：５．４１分、９９％；カラムＢ：５．８１分、９９％。
（実施例１１９）
１４，１７，２０−トリメチル−２−（４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−６−イルアミノ）−７−（プロパン−２−スルホニル）−４，１１，１４−トリアザ−トリシクロ［１４．２．２．１^6,10］ヘニコサ−１（１９），６，８，１０（２１），１６（２０），１７−ヘキサエン−３，１２−ジオンビストリフルオロアセテート

ＤＣＭ（１ｍＬ）中の実施例１１１（６．９ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＥＡ（１．２ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）を加え、次いでホルムアルデヒド（０．７ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、酢酸（３．４ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）、およびＮａ（ＯＡｃ）₃ＢＨ（４．８５ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、調製用ＨＰＬＣ［ＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘＡＸＩＡＬｕｎａ７５×３０ｍｍ５μ（１０分間の勾配）、Ａ：１０％のＡＣＮ−９０％のＨ₂Ｏ−０．１％のＴＦＡ；Ｂ：９０％のＡＣＮ−１０％のＨ₂Ｏ−０．１％のＴＦＡ；０〜１００％のＢ；ｒｔ＝４．２分］によって精製して、実施例１１９（４．９２ｍｇ、７．９８μｍｏｌ、６９．７％の収率）が得られた。MS (ESI) m/z 617.3 (M+H)⁺。¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ ppm 1.22 (d, J=7.15 Hz, 3 H) 1.35 (d, J=6.60 Hz, 3 H) 2.42 (s, 3 H) 2.68 (s, 3 H) 3.27 (s, 3 H) 3.52 - 3.64 (m, 1 H) 4.06 - 4.33 (m, 3 H) 4.53 - 4.76 (m, 2 H) 5.01 - 5.10 (m, 1 H) 5.13 (s, 1 H) 6.65 (s, 1 H) 6.92 (d, J=8.24 Hz, 1 H) 7.04 (d, 1 H) 7.19 (d, J=2.75 Hz, 1 H) 7.36 (d, J=7.70 Hz, 1 H) 7.48 (d, J=9.34 Hz, 1 H) 7.60 (s, 1 H) 7.80 (d, J=8.25 Hz, 1 H) 8.40 - 8.45 (m, 1 H) 8.99 (s, 1 H).分析用ＨＰＬＣ（方法Ａ）：カラムＡ：４．２４分、９９％；カラムＢ：４．８７分、９９％。
（実施例１２０）
１４−イソブチリル−１７，２０−ジメチル−２−（４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−６−イルアミノ）−７−（プロパン−２−スルホニル）−４，１１，１４−トリアザ−トリシクロ［１４．２．２．１^6,10］ヘニコサ−１（１９），６，８，１０（２１），１６（２０），１７−ヘキサエン−３，１２−ジオントリフルオロアセテート

ＤＣＭ（１ｍＬ）中の実施例１１１（６．５ｍｇ、１０．７８μｍｏｌ）の溶液に、ＴＥＡ（３．３ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）を加え、次いでイソブチル酸無水物（２．６ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、調製用ＨＰＬＣ［ＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘＡＸＩＡＬｕｎａ７５×３０ｍｍ５μ（１０分間の勾配）、Ａ：１０％のＡＣＮ−９０％のＨ₂Ｏ−０．１％のＴＦＡ；Ｂ：９０％のＡＣＮ−１０％のＨ₂Ｏ−０．１％のＴＦＡ；０〜１００％のＢ］によって精製して、実施例１２０（３．０５ｍｇ、４．４９μｍｏｌ、４１．６％の収率）が得られた。MS (ESI) m/z 673.3 (M+H)⁺。¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ ppm 1.13 (d, J=6.60 Hz, 3 H) 1.16 (d, J=6.60 Hz, 3 H) 1.22 (d, J=6.60 Hz, 3 H) 1.33 (d, J=6.60 Hz, 3 H) 2.36 (s, 3 H) 2.44 (s, 3 H) 2.82 - 2.95 (m, 1 H) 3.46 - 3.59 (m, 1 H) 3.96 (d, J=17.59 Hz, 1 H) 4.23 - 4.34 (m, 2 H) 4.49 (d, J=17.59 Hz, 1 H) 5.02 (dd, J=17.59, 6.05 Hz, 1 H) 5.06 - 5.11 (m, 1 H) 5.42 (d, J=14.29 Hz, 1 H) 6.46 (s, 1 H) 6.90 - 6.96 (m, 1 H) 6.99 - 7.05 (m, 1 H) 7.22 (d, J=2.75 Hz, 1 H) 7.33 - 7.39 (m, 1 H) 7.43 (s, 1 H) 7.48 (d, J=8.79 Hz, 1 H) 7.77 (d, J=8.25 Hz, 1 H) 8.49 - 8.57 (m, 1 H) 8.96 (t, J=5.77 Hz, 1 H).分析用ＨＰＬＣ（方法Ａ）：カラムＡ：５．７２分、９９％；カラムＢ：６．１２分、９９％。
（実施例１２１）
１４−エチル−１７，２０−ジメチル−２−（４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−６−イルアミノ）−７−（プロパン−２−スルホニル）−４，１１，１４−トリアザ−トリシクロ［１４．２．２．１^6,10］ヘニコサ−１（１９），６，８，１０（２１），１６（２０），１７−ヘキサエン−３，１２−ジオンビストリフルオロアセテート

ＤＣＭ（１ｍＬ）中の実施例１１１（８．５ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＥＡ（１．４ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）を加え、次いでアセトアルデヒド（１．２ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）、酢酸（４．２ｍｇ、０．０７１ｍｍｏｌ）、およびＮａ（ＯＡｃ）₃ＢＨ（６．０ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌した。ＬＣ／ＭＳにより約１０％の変換が示された。追加のアセトアルデヒド（１．２ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）、酢酸（４．２ｍｇ、０．０７１ｍｍｏｌ）およびＮａ（ＯＡｃ）₃ＢＨ（６．０ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）を加え、反応を終夜室温で撹拌した。反応混合物を濃縮し、調製用ＨＰＬＣ［ＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘＡＸＩＡＬｕｎａ７５×３０ｍｍ５μ（１０分間の勾配）、Ａ：１０％のＡＣＮ−９０％のＨ₂Ｏ−０．１％のＴＦＡ；Ｂ：９０％のＡＣＮ−１０％のＨ₂Ｏ−０．１％のＴＦＡ；０〜１００％のＢ；ｒｔ＝３．６分］によって精製して、実施例１２１（６．０ｍｇ、９．４２μｍｏｌ、６６．８％の収率）が得られた。MS (ESI) m/z 631.4 (M+H)⁺。¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ ppm 1.22 (d, J=6.60 Hz, 3 H) 1.35 (d, J=7.15 Hz, 3 H) 1.60 (t, J=7.15 Hz, 3 H) 2.42 (s, 3 H) 2.67 (s, 3 H) 3.53 - 3.72 (m, 3 H) 4.06 (s, 1 H) 4.23 (s, 2 H) 4.50 (s, 1 H) 4.76 (d, J=23.09 Hz, 1 H) 5.06 (d, 1 H) 5.13 (s, 1 H) 6.65 (s, 1 H) 6.93 (d, J=8.25 Hz, 1 H) 7.04 (s, 1 H) 7.19 (d, J=2.75 Hz, 1 H) 7.35 (d, J=8.79 Hz, 1 H) 7.48 (d, J=9.34 Hz, 1 H) 7.60 (s, 1 H) 7.80 (d, J=8.25 Hz, 1 H) 8.34 - 8.40 (m, 1 H) 9.00 (s, 1 H).分析用ＨＰＬＣ（方法Ａ）：カラムＡ：４．３５分、９９％；カラムＢ：４．９９分、９９％。
（実施例１２２）
［１７，２０−ジメチル−３，１２−ジオキソ−２−（４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−６−イルアミノ）−７−（プロパン−２−スルホニル）−４，１１，１４−トリアザ−トリシクロ［１４．２．２．１^6,10］ヘニコサ−１（１９），６，８，１０（２１），１６（２０），１７−ヘキサエン−１４−イル］−酢酸ビストリフルオロアセテート

ＤＣＭ（１ｍＬ）中の実施例１１１（６．６ｍｇ、１１μｍｏｌ）の溶液に、ＴＥＡ（１．１ｍｇ、１１μｍｏｌ）を加え、次いで２−オキソ酢酸（１．６ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、調製用ＨＰＬＣ［ＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘＡＸＩＡＬｕｎａ７５×３０ｍｍ５μ（１０分間の勾配）、Ａ：１０％のＡＣＮ−９０％のＨ₂Ｏ−０．１％のＴＦＡ；Ｂ：９０％のＡＣＮ−１０％のＨ₂Ｏ−０．１％のＴＦＡ；０〜１００％のＢ；ｒｔ＝３．７５分］によって精製して、実施例１２２（１．２６ｍｇ、１．８６９μｍｏｌ、１７％の収率）が得られた。MS (ESI) m/z 661.4 (M+H)⁺。¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) d ppm 1.21 (d, J=6.60 Hz, 3 H) 1.35 (d, J=6.60 Hz, 3 H) 2.32 (s, 3 H) 2.60 (s, 3 H) 3.11 - 3.27 (m, 2 H) 3.62 - 3.69 (m, 1 H) 3.72 (s, 1 H) 3.95 (s, 1 H) 4.16 (d, J=13.19 Hz, 1 H) 4.22 (dd, J=16.76, 4.67 Hz, 1 H) 4.31 (d, J=13.19 Hz, 1 H) 5.03 (d, J=6.60 Hz, 1 H) 5.06 (s, 1 H) 6.44 (s, 1 H) 6.92 (s, 1 H) 7.05 - 7.10 (m, 1 H) 7.22 (d, J=2.75 Hz, 1 H) 7.34 (dd, J=8.79, 2.75 Hz, 1 H) 7.43 (s, 1 H) 7.47 (d, J=8.79 Hz, 1 H) 7.76 (d, J=8.25 Hz, 1 H) 8.29 (s, 1 H) 8.95 - 9.02 (m, 1 H).分析用ＨＰＬＣ（方法Ａ）：カラムＡ：４．６８分、９８％；カラムＢ：４．９６分、９９％。
（実施例１２３）
１７，２０−ジメチル−２−（４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−６−イルアミノ）−７−（プロパン−２−スルホニル）−１４−プロピル−４，１１，１４−トリアザ−トリシクロ［１４．２．２．１^6,10］ヘニコサ−１（１９），６，８，１０（２１），１６（２０），１７−ヘキサエン−３，１２−ジオンビストリフルオロアセテート

ＤＣＭ（２ｍＬ）中の実施例１１１（８ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＥＡ（１．３ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）を加え、次いでメチルアセトアルデヒド（１．５ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）、酢酸（４．０ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）、およびＮａ（ＯＡｃ）₃ＢＨ（５．６ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、調製用ＨＰＬＣによって精製して、実施例１２３（７．２６ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ、８４％の収率）が得られた。MS (ESI) m/z 645.3 (M+H)⁺。¹H NMR(400 MHz, CD₃OD) δ ppm 1.11 (t, J=7.15 Hz, 3 H) 1.22 (d, J=6.60 Hz, 3 H) 1.34 (d, J=6.60 Hz, 3 H) 1.97 - 2.12 (m, 2 H) 2.41 (s, 3 H) 2.67 (s, 3 H) 3.42 - 3.64 (m, 3 H) 4.08 (s, 1 H) 4.24 (s, 2 H) 4.53 (d, J=12.09 Hz, 1 H) 4.73 (s, 1 H) 5.00 - 5.11 (m, 1 H) 5.13 (s, 1 H) 6.64 (s, 1 H) 6.93 (d, J=8.79 Hz, 1 H) 7.05 (s, 1 H) 7.19 (d, J=2.75 Hz, 1 H) 7.35 (d, J=8.79 Hz, 1 H) 7.48 (d, J=8.79 Hz, 1 H) 7.59 (s, 1 H) 7.80 (d, J=8.25 Hz, 1 H) 8.39 (s, 1 H) 8.99 (s, 1 H).分析用ＨＰＬＣ（方法Ａ）：カラムＡ：４．５２分、９９％；カラムＢ：５．２３分、９９％。
（実施例１２４）
１４−イソプロピル−１７，２０−ジメチル−２−（４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−６−イルアミノ）−７−（プロパン−２−スルホニル）−４，１１，１４−トリアザ−トリシクロ［１４．２．２．１^6,10］ヘニコサ−１（１９），６，８，１０（２１），１６（２０），１７−ヘキサエン−３，１２−ジオンビストリフルオロアセテート

ＤＣＭ（２ｍＬ）中の実施例１１１（８ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＥＡ（１．３ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）を加え、次いでプロパン−２−オン（２．３ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ）、酢酸（４．０ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）、およびＮａ（ＯＡｃ）₃ＢＨ（５．６３ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を濃縮し、調製用ＨＰＬＣによって精製して、実施例１２４（４．０ｍｇ、６．１４μｍｏｌ、４６．３％の収率）が得られた。MS (ESI) m/z 645.5 (M+H)⁺。¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ ppm 1.22 (d, J=6.60 Hz, 3 H) 1.35 (d, J=6.05 Hz, 3 H) 1.57 (d, J=4.95 Hz, 3 H) 1.66 (d, 3 H) 2.40 (s, 3 H) 2.68 (s, 3 H) 3.58 (s, 1 H) 3.89 (s, 1 H) 3.96 - 4.06 (m, 1 H) 4.25 (s, 2 H) 4.46 (d, J=9.34 Hz, 1 H) 4.71 (d, 1 H) 5.06 (d, 1 H) 5.14 (s, 1 H) 6.64 (s, 1 H) 6.90 - 7.00 (m, 1 H) 7.05 (s, 1 H) 7.17 (d, J=2.20 Hz, 1 H) 7.34 (s, 1 H) 7.47 (d, J=8.24 Hz, 1 H) 7.64 (s, 1 H) 7.82 (d, J=8.25 Hz, 1 H) 8.18 (s, 1 H) 9.01 (s, 1 H).分析用ＨＰＬＣ（方法Ａ）：カラムＡ：４．６９分、９７％；カラムＢ：５．１６分、９８％。
（実施例１２５）
（２Ｒ，１５Ｒ）−７−シクロプロパンスルホニル−４，１５，２０−トリメチル−３，１２−ジオキソ−２−（１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−７−イルアミノ）−４，１１，１４−トリアザ−トリシクロ［１４．２．２．１^6,10］ヘニコサ−１（１９），６，８，１０（２１），１６（２０），１７−ヘキサエン−１４−カルボン酸ベンジルエステルトリフルオロアセテート

１２５Ａ：

ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の中間体８Ｂ（９６０ｍｇ、４．５１ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で、Ｔｉ（ＯＥｔ）₄（１．８６９ｍＬ、９．０１ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（６０１ｍｇ、４．９６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を６５℃で２０時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、その後、十分に撹拌したブライン（１０ｍＬ）中に注いだ。混合物を、セライト（登録商標）パッドを通して濾過し、その後、ＥｔＯＡｃですすいだ。濾液を濃縮し、その後、フラッシュクロマトグラフィー（１２０ｇのカラム；ヘキサン中に０〜１０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、１２５Ａ（１．３ｇ、４．０７ｍｍｏｌ、９０％の収率）が黄色油状物として得られた。
１２５Ｂ：

ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の１２５Ａ（１．２９ｇ、４．０８ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、Ｌ−セレクトリド（６．１２ｍＬ、１２．２４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を撹拌し、室温に加温させ、２時間撹拌した。反応を、水を用いて０℃で反応停止させ、その後、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＨ₂Ｏ、飽和ＮａＨＣＯ₃およびブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濃縮して、１２５Ｂ（２．５ｇ）、これをさらに精製せずに使用した。MS (ESI) m/z 318.2 (M+H)⁺。
１２５Ｃ：

ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）中の１２５Ｂ（１．４４ｇ、４．５１ｍｍｏｌ）の溶液に、ジオキサン（１０ｍＬ、４０．０ｍｍｏｌ）中の４ＮのＨＣＬを加えた。混合物を室温で１時間撹拌し、その後、濃縮した。残渣を水（５０ｍＬ）に溶かし、Ｅｔ₂Ｏ（３×２０ｍＬ）で洗浄した。水層を１ＮのＮａＯＨで塩基性化し、その後、ＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濃縮して、１２５Ｃ（８１８ｍｇ、３．６７ｍｍｏｌ、８１％の収率）が得られた。MS (ESI) m/z 197.3 (M+H)⁺。
１２５Ｄ：

ＤＭＦ（５ｍＬ）中の１２５Ｃ（７４５ｍｇ、３．４８ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．７９０ｍＬ、４．５２ｍｍｏｌ）および２−ブロモ酢酸メチル（５５９ｍｇ、３．６５ｍｍｏｌ）を室温で加えた。混合物を室温で１時間撹拌した。反応を水で反応停止させ、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濃縮して、１２５Ｄ（９５０ｍｇ、３．１５ｍｍｏｌ、９１％の収率）の無色の油状物が得られた。MS (ESI) m/z 286.2 (M+H)⁺。
１２５Ｅ：

ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の１２５Ｄ（９６０ｍｇ、３．３５ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、水（６ｍＬ）中のＮａ₂ＣＯ₃（７１１ｍｇ、６．７１ｍｍｏｌ）を加え、次いでクロロギ酸ベンジル（６８７ｍｇ、４．０３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃で１時間撹拌し、その後、１ＮのＨＣｌ中に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濃縮して、１２５Ｅ（１．４３ｇ、３．１６ｍｍｏｌ、９４％の収率）が無色の油状物として得られた。MS (ESI) m/z 420.4 (M+H)⁺。
１２５Ｆ：

ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の１２５Ｅ（１．４３ｇ、３．４０ｍｍｏｌ）の溶液に、１ＭのＬｉＯＨ水溶液（１５ｍＬ、１５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を濃縮した。残渣を水で希釈し、１ＮのＨＣｌで酸性化し、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濃縮して、１２５Ｆ（１．２６ｇ、２．９５ｍｍｏｌ、８７％の収率）が無色固形物として得られた。MS (ESI) m/z 406.1 (M+H)⁺。
１２５Ｇ：

ＤＣＭ（３ｍＬ）中の１２５Ｆ（２１１ｍｇ、０．５２０ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化オキサリル（０．２８６ｍＬ、０．５７２ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（１滴）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌し、その後、濃縮した。残渣をＤＣＭ（２ｍＬ）に溶かし、ＤＣＭ（３ｍＬ）中の中間体１１（１７７ｍｇ、０．５２０ｍｍｏｌ）およびピリジン（２０６ｍｇ、２．６０ｍｍｏｌ）の溶液を含む丸底フラスコに、０℃で加えた。混合物を室温で１時間撹拌し、その後、水で反応停止させた。ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）を加え、その後、有機相を１ＮのＨＣｌ（２×１０ｍＬ）およびブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中に０〜５５％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、１２５Ｇ（２１８ｍｇ、０．２９６ｍｍｏｌ、５７．０％の収率）が得られた。MS (ESI) m/z 728.3 (M+H)⁺。
１２５Ｈ：

２９Ｂの調製に用いた手順と同様に、１２５Ｇ（１７８ｍｇ、０．２４４ｍｍｏｌ）をビス（ネオペンチルグリコラート）ジボロン）、酢酸カリウムおよび（１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）−ジクロロパラジウム（ＩＩ）と反応させた。粗物質をフラッシュクロマトグラフィーおよび調製用ＨＰＬＣによって精製して、１２５Ｈ（１１８ｍｇ、０．１６８ｍｍｏｌ、６８．９％の収率）が得られた。MS (ESI) m/z 694.3 (M+H)⁺。
１２５Ｉ：

ＣＨ₃ＣＮ（３ｍＬ）およびＤＭＦ（０．５ｍＬ）中の１２５Ｈ（１１７ｍｇ、０．１６９ｍｍｏｌ）、中間体３（２９．８ｍｇ、０．１８６ｍｍｏｌ）、およびグリオキシル酸一水和物（１７．０７ｍｇ、０．１８６ｍｍｏｌ）の混合物をマイクロ波反応器内、１００℃で１０分間照射した。反応を水で反応停止させ、その後、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濃縮した。生成物を調製用ＨＰＬＣによって精製した。生じた生成物をＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）に溶かし、ＨＣｌ（４Ｍ、１ｍＬ、４ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を室温で１時間撹拌し、その後、濃縮して、１２５Ｉ（６３ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ、４４．９％の収率）が黄色固形物として得られた。MS (ESI) m/z 766.5 (M+H)⁺。
実施例１２５

ＤＣＭ（４０ｍＬ）およびＤＭＦ（１０ｍＬ）中のＢＯＰ（８６ｍｇ、０．１６５ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（９．８８ｍｇ、０．０８１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の１２５Ｉ（６３ｍｇ、０．０８２ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（２０．８１ｍｇ、０．２０６ｍｍｏｌ）の溶液を、シリンジポンプを介して８時間かけて滴下した。混合物を室温で１０時間撹拌した。反応を水で反応停止させ、その後、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濃縮した。調製用ＨＰＬＣによって精製して、最初にフェニルグリシンジアステレオマーが、次いで所望の生成物１２５Ｊ（１５ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ、２４％の収率）が得られた。MS (ESI) m/z 748.5 (M+H)⁺。キラル分析用ＨＰＬＣ：Ｗｈｅｌｋｏ−０１マイクロ４．６×２５０ｍｍ、溶媒Ａ＝Ｈｅｐ；溶媒Ｂ＝ＥｔＯＨ／ＭｅＯＨ（５０／５０）；６０％のＢ、１ｍＬ／分；ｒｔ＝１６．５３分。分析用ＨＰＬＣ（方法Ａ）：カラムＡ：７．５５分、９９％；カラムＢ：７．６２分、９９％。
（実施例１２６）
（２Ｒ，１５Ｒ）−７−シクロプロパンスルホニル−４，１５，２０−トリメチル−２−（１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−７−イルアミノ）−４，１１，１４−トリアザ−トリシクロ［１４．２．２．１^6,10］ヘニコサ−１（１９），６，８，１０（２１），１６（２０），１７−ヘキサエン−３，１２−ジオンビストリフルオロアセテート

ＭｅＯＨ（３ｍＬ）中の実施例１２５（１６ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）の溶液にＰｄ／Ｃ（約１０ｍｇ）を加えた。混合物を室温で１時間、水素バルーン下で撹拌した。反応混合物を濾過し、濃縮し、調製用ＨＰＬＣによって精製して、実施例１２６（６．３ｍｇ、９．８μｍｏｌ、４６％の収率）が黄色固形物として得られた。MS (ESI) m/z 614.4 (M+H)⁺。¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ ppm 1.03 - 1.35 (m, 4 H) 1.77 (d, J=7.15 Hz, 3 H) 2.34 (s, 3 H) 2.88 - 2.96 (m, 1 H) 3.10 - 3.19 (m, 1 H) 3.48 (s, 3 H) 3.80 (d, J=16.49 Hz, 1 H) 4.13 (d, J=16.49 Hz, 1 H) 4.31 (d, J=17.59 Hz, 1 H) 4.76 - 4.81 (m, 1 H) 5.75 (s, 1 H) 5.78 (d, J=17.59 Hz, 1 H) 6.48 (s, 1 H) 6.54 (d, J=7.15 Hz, 1 H) 6.88 - 6.95 (m, 2 H) 7.18 - 7.26 (m, 2 H) 7.36 - 7.44 (m, 2 H) 7.77 (d, J=7.70 Hz, 1 H) 7.80 (d, J=8.79 Hz, 1 H) 7.87 (d, J=8.25 Hz, 1 H).分析用ＨＰＬＣ（方法Ａ）：カラムＡ：５．２５分、９６％；カラムＢ：５．９８分、９４％。
（実施例１２７）
（２Ｒ，１５Ｒ）−１４−アセチル−７−シクロプロパンスルホニル−４，１５，２０−トリメチル−２−（１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−７−イルアミノ）−４，１１，１４−トリアザ−トリシクロ［１４．２．２．１^6,10］ヘニコサ−１（１９），６，８，１０（２１），１６（２０），１７−ヘキサエン−３，１２−ジオントリフルオロアセテート

ＤＣＭ（１ｍＬ）中の実施例１２６（３．７ｍｇ、６．０３μｍｏｌ）の混合物に、０℃で、ＴＥＡ（１．８ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）を加え、次いで無水酢酸（０．９ｍｇ、９μｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、調製用ＨＰＬＣ［ＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘＡＸＩＡＬｕｎａ７５×３０ｍｍ５μ（１０分間の勾配）、Ａ：１０％のＡＣＮ−９０％のＨ₂Ｏ−０．１％のＴＦＡ；Ｂ：９０％のＡＣＮ−１０％のＨ₂Ｏ−０．１％のＴＦＡ；０〜１００％のＢ；ｒｔ＝４．２５分］によって精製して、実施例１２７（２．４ｍｇ、３．５９μｍｏｌ、５９．５％の収率）が得られた。MS (ESI) m/z 656.4 (M+H)⁺。分析用ＨＰＬＣ（方法Ａ）：カラムＡ：５．７２分、９９％；カラムＢ：５．６６分、９８％。
（実施例１２８）
１４−アセチル−１７，２０−ジメチル−２−（１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−７−イルアミノ）−７−（プロパン−２−スルホニル）−４，１１，１４−トリアザ−トリシクロ［１４．２．２．１^6,10］ヘニコサ−１（１９），６，８，１０（２１），１６（２０），１７−ヘキサエン−３，１２−ジオントリフルオロアセテート

実施例１１６を調製する手順に従って、中間体４を中間体３で置き換えることで実施例１２８が得られた。MS (ESI) m/z 656.4 (M+H)⁺。分析用ＨＰＬＣ（方法Ａ）：カラムＡ：６．２８分、９９％；カラムＢ：６．３６分、９９％。
（実施例１２９）
（２Ｒ，１５Ｒ）−７−シクロプロパンスルホニル−４，１５，２０−トリメチル−３，１２−ジオキソ−２−（１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−７−イルアミノ）−４，１１，１４−トリアザ−トリシクロ［１４．２．２．１^6,10］ヘニコサ−１（１９），６，８，１０（２１），１６（２０），１７−ヘキサエン−１４−カルボン酸メチルエステルトリフルオロアセテート

実施例１２５を調製する手順に従って、クロロギ酸ベンジルをクロロギ酸メチルで置き換えることで実施例１２９が得られた。MS (ESI) m/z 672.3 (M+H)⁺。¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ ppm 0.95 - 1.16 (m, 3 H) 1.21 - 1.31 (m, 1 H) 1.53 (s, 3 H) 2.17 (d, J=10.99 Hz, 3 H) 2.85 (s, 1 H) 3.42 (s, 3 H) 3.74 - 3.90 (m, 3 H) 4.22 - 4.55 (m, 2 H) 5.56 - 5.84 (m, 3 H) 6.04 (d, J=39.03 Hz, 1 H) 6.52 (d, J=7.15 Hz, 1 H) 6.90 (d, J=7.15 Hz, 1 H) 7.03 (dd, J=27.76, 7.97 Hz, 1 H) 7.16 - 7.28 (m, 2 H) 7.35 - 7.41 (m, 2 H) 7.54 (d, J=8.25 Hz, 1 H) 7.66 (d, J=6.05 Hz, 1 H) 7.76 (d, J=8.25 Hz, 1 H).キラル分析用ＨＰＬＣ：Ｗｈｅｌｋｏ−０１１０ミクロン、４．６×２５０ｍｍ；溶媒Ａ＝ｈｅｐ、溶媒Ｂ＝ＥｔＯＨ／ＭｅＯＨ（５０／５０）；Ｂの％：６０；流速＝１ｍｌ／分；波長１＝２５４ｎｍ、波長２＝２２０ｎｍ；１４．０８分。分析用ＨＰＬＣ（方法Ａ）：カラムＡ：６．２８分、９９％；カラムＢ：６．２３分、９９％。
（実施例１３０）
（２Ｒ，１５Ｒ）−４，１５，１７−トリメチル−２−（１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−７−イルアミノ）−７−（１，１，２，２−テトラフルオロ−エトキシ）−１３−オキサ−４，１１−ジアザ−トリシクロ［１４．２．２．１^6,10］ヘニコサ−１（１９），６，８，１０（２１），１６（２０），１７−ヘキサエン−３，１２−ジオン

１３０Ａ：

硝酸（１．６ｍＬ、３５．８ｍｍｏｌ）および硫酸（８ｍＬ、１５０ｍｍｏｌ）の混合物に、０℃で、２−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）ベンズアルデヒド（２．５ｇ、１１．２５ｍｍｏｌ）を、５分かけて滴下した。茶色混合物を０℃で１時間撹拌し、その後、１００ｍＬの氷上に注いで、油状物が得られた。油状物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、Ｈ₂Ｏおよびブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濃縮して、１３０Ａ（２．９０ｇ、１０．８６ｍｍｏｌ、９６％の収率）が黄色油状物として得られた。¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 10.35 (s, 1 H) 8.82 (d, J=2.93 Hz, 1 H) 8.52 (dd, J=9.29, 2.93 Hz, 1 H) 7.63 (dt, J=8.93, 1.65 Hz, 1 H) 6.09 (dt, J=52.7, 2.20 Hz, 1 H).
１３０Ｂ：

中間体１８および中間体１９の調製に用いた手順と同様に、１３０Ａ（１ｇ、３．７４ｍｍｏｌ）をメチルアミンおよび水素化ホウ素ナトリウム、次いでＢＯＣ−酸無水物と反応させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー：（０〜４０％の酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、１３０Ｂ（１．１７ｇ、３．０６ｍｍｏｌ、８２％の収率）が淡黄色油状物として得られた。MS (ESI) m/z 327.2 (M-(t-Bu)+2H)⁺。¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.11 - 8.23 (m, 2 H) 7.47 (d, J=9.29 Hz, 1 H) 5.81 - 6.27 (m, 1 H) 4.46 - 4.58 (m, 2 H) 2.85 - 2.97 (m, 3 H) 1.42 - 1.54 (m, 9 H).
１３０Ｃ：

ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の１３０Ｂ（７００ｍｇ、１．８３１ｍｍｏｌ）の溶液に１０％のＰｄ／Ｃを加えた。混合物をＨ₂バルーン下で終夜水素化し、その後、濾過し、濃縮して、１３０Ｃ（５８２ｍｇ、１．６５２ｍｍｏｌ、９０％の収率）がタン色油状物として得られた。MS (ESI) m/z 353.3 (M+H)⁺。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 1.44 (d, J=20.34 Hz, 9 H) 2.66 - 2.90 (m, 3 H) 3.67 (s, 2 H) 4.37 (s, 2 H) 5.72 - 6.18 (m, 1 H) 6.40 - 6.60 (m, 2 H) 7.00 (d, J=8.25 Hz, 1 H).
１３０Ｄ：

２９Ａの調製に用いた手順と同様に、１３０Ｃ（２２２ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）を炭酸水素ナトリウムおよびホスゲン、次いで中間体１６（１１３ｍｇ、０．２９７ｍｍｏｌ）およびＴＥＡと反応させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中に０〜１００％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、１３０Ｄ（１６２ｍｇ、０．２１４ｍｍｏｌ、７１．９％の収率）が黄色固形物として得られた。MS (ESI) m/z 759.3 (M+H)⁺。¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) d ppm 1.20 - 1.25 (m, 3 H) 1.43 (d, J=32.98 Hz, 9 H) 2.32 (s, 3 H) 2.73 - 2.88 (m, 3 H) 3.34 - 3.44 (m, 1 H) 3.67 (s, 3 H) 4.09 - 4.24 (m, 2 H) 4.42 (s, 2 H) 5.17 (s, 1 H) 5.46 (s, 1 H) 6.18 - 6.40 (m, 1 H) 6.49 (d, J=7.15 Hz, 1 H) 6.87 (d, J=6.60 Hz, 1 H) 7.09 - 7.50 (m, 9 H).
１３０Ｅ：

ＴＨＦ（５ｍＬ）中の１３０Ｄ（１５９ｍｇ、０．２１０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＯＨ水溶液（１ｍＬ、１Ｍ）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌し、その後、濃縮した。水（２０ｍＬ）を加え、その後、１０％のクエン酸で酸性化し、ＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）およびエーテル（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濃縮して、カルボン酸が得られた。この生成物をＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）に溶かし、その後、ジオキサン（２ｍＬ）中の４ＮのＨＣｌで処理し、室温で３時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、調製用ＨＰＬＣによって精製して、１３０Ｅ（１０５ｍｇ、０．１６３ｍｍｏｌ、７８％の収率）が黄色固形物として得られた。MS (ESI) m/z 645.4 (M+H)⁺。
実施例１３０

ＤＣＭ（４０ｍＬ）中のＢＯＰ（１４４ｍｇ、０．３２６ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（９９ｍｇ、０．８１４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の１３０Ｅ（１０５ｍｇ、０．１６３ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０２８ｍＬ、０．１６３ｍｍｏｌ）の溶液を、シリンジポンプを介して１０時間かけて加えた。反応混合物を濃縮し、調製用ＨＰＬＣによって精製して、環化した生成物（５０ｍｇ、４８．５％）が得られた。ジアステレオマーをキラルクロマトグラフィー（Ｒ，Ｒ−Ｗｈｅｌｋ−Ｏカラム（２１．１×２５０ｍｍ、６０：４０の（１：１のＭｅＯＨ／ＥｔＯＨ）／ヘプタン、２０ｍＬ／分））によって分割して、フェニルグリシンジアステレオマー（保持時間＝６分）、次いで実施例１３０（保持時間＝１１分）（２２．８ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ、９０％の収率）が得られた。MS (ESI) m/z 627.5 (M+H)⁺。分析用ＨＰＬＣ（方法Ａ）：カラムＡ：７．７１分、９９％；カラムＢ：７．９７分、９９％。
（実施例１３１）
（２Ｒ，１５Ｒ）−４，１５，１７−トリメチル−２−（１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−７−イルアミノ）−７−トリフルオロメトキシ−１３−オキサ−４，１１−ジアザ−トリシクロ［１４．２．２．１^6,10］ヘニコサ−１（１９），６，８，１０（２１），１６（２０），１７−ヘキサエン−３，１２−ジオン

１３１Ａ：

２９Ａの調製に用いた手順と同様に、７０Ｂ（１５４ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を炭酸水素ナトリウムおよびホスゲン、次いで中間体１６（１２１ｍｇ、０．３１８ｍｍｏｌ）およびＴＥＡと反応させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中に０〜１００％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、１３１Ａ（１４５ｍｇ、０．１７６ｍｍｏｌ、５５．２％の収率）が黄色固形物として得られた。MS (ESI) m/z 727.4 (M+H)⁺。
１３１Ｂ：

ＴＨＦ（５ｍＬ）中の１３１Ａ（１４４ｍｇ、０．１９８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＯＨ水溶液（１ｍＬ、１Ｍ）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌し、その後、濃縮した。水（２０ｍＬ）を加え、その後、混合物を１０％のクエン酸で酸性化し、ＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）およびエーテル（２×１０ｍＬ）で抽出し、乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濃縮して、酸が得られた。ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）中のこの生成物の溶液に４ＮのＨＣｌ（２ｍＬ）を加えた。混合物を室温で３時間撹拌し、その後、濃縮した。粗生成物を調製用ＨＰＬＣによって精製して、１３１Ｂ（７５ｍｇ、０．１２２ｍｍｏｌ、６１．８％の収率）が黄色固形物として得られた。MS (ESI) m/z 613.4 (M+H)⁺。
実施例１３１

ＤＣＭ（４０ｍＬ）中のＢＯＰ（８５ｍｇ、０．１９３ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（５８．８ｍｇ、０．４８２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の１３１Ｂ（５９ｍｇ、０．０９６ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０１７ｍＬ、０．０９６ｍｍｏｌ）の溶液を、シリンジポンプを介して１０時間かけて加えた。反応混合物を濃縮し、調製用ＨＰＬＣによって精製して、環化した生成物（３９ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ、６７．４％の収率）が得られた。ジアステレオマーをキラルクロマトグラフィー（Ｒ，Ｒ−Ｗｈｅｌｋ−Ｏカラム（２１．１×２５０ｍｍ、６０：４０の（１：１のＭｅＯＨ／ＥｔＯＨ）／ヘプタン、２０ｍＬ／分））によって分割して、フェニルグリシンジアステレオマー（保持時間＝５分）、次いで実施例１３１（保持時間＝１１分）（１７．８ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ、９０％の収率）が得られた。MS (ESI) m/z 627.5 (M+H)⁺。キラル分析用ＨＰＬＣ：Ｗｈｅｌｋｏ−０１１０ミクロン、４．６×２５０ｍｍ；溶媒Ａ＝ｈｅｐ、溶媒Ｂ＝ＥｔＯＨ／ＭｅＯＨ（５０／５０）；Ｂの％：５０％；流速＝１ｍｌ／分；波長１＝２５４、波長２＝２２０；１１．９３分。¹H NMR (400 MHz, メタノール-d₃) δ ppm 7.64 (dd, J=8.25, 1.65 Hz, 1 H) 7.42 (s, 1 H) 7.42 (t, J=7.15 Hz, 2 H) 7.24 (dd, J=8.79, 2.75 Hz, 1 H) 7.22 (d, J=1.65 Hz, 1 H) 7.14 (dd, J=8.25, 1.65 Hz, 1 H) 6.91 (d, J=7.15 Hz, 1 H) 6.77 (dd, J=8.52, 2.47 Hz, 1 H) 6.55 (d, J=7.15 Hz, 1 H) 6.06 (d, J=2.75 Hz, 1 H) 5.65 (s, 1 H) 5.43 (d, J=17.59 Hz, 1 H) 4.65 (t, J=10.99 Hz, 1 H) 3.89 - 3.99 (m, 2 H) 3.48 (tt, J=11.27, 7.15 Hz, 1 H) 3.34 (s, 3 H) 2.32 (s, 3 H) 1.30 (d, J=7.15 Hz, 3 H).分析用ＨＰＬＣ（方法Ａ）：カラムＡ：７．８５分、９９％；カラムＢ：８．０４分、９９％。
（実施例１３２）
（２Ｒ，１５Ｒ）−７−ジフルオロメトキシ−４，１５，１７−トリメチル−２−（１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−７−イルアミノ）−１３−オキサ−４，１１−ジアザ−トリシクロ［１４．２．２．１^6,10］ヘニコサ−１（１９），６，８，１０（２１），１６（２０），１７−ヘキサエン−３，１２−ジオン

１３２Ａ：

ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の中間体１５（５００ｍｇ、１．５０５ｍｍｏｌ）の溶液に１０％のＰｄ／Ｃを加えた。混合物をＨ₂バルーン下で終夜水素化し、その後、濾過し、濃縮して、１３２Ａ（３８６ｍｇ、１．２６４ｍｍｏｌ、８４％の収率）がタン色油状物として得られた。MS (ESI) m/z 325.3 (M+H)⁺。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 1.43 (s, 9 H) 2.80 (d, J=17.59 Hz, 3 H) 3.62 (s, 2 H) 4.40 (s, 2 H) 6.43 - 6.59 (m, 2 H) 6.89 (d, J=8.79 Hz, 1 H).
１３２Ｂ：

２９Ａの調製に用いた手順と同様に、１３２Ａ（１３４ｍｇ、０．４４２ｍｍｏｌ）を炭酸水素ナトリウムおよびホスゲン、次いで中間体１６（１１２ｍｇ、０．２９４ｍｍｏｌ）およびＴＥＡと反応させた。粗生成物を調製用ＨＰＬＣによって精製して、１３２Ｂ（１５８ｍｇ、０．２２３ｍｍｏｌ、７６％の収率）が黄色固形物として得られた。MS (ESI) m/z 709.3 (M+H)⁺。¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ ppm 1.22 - 1.28 (m, 3 H) 1.44 (d, J=25.93 Hz, 9 H) 2.34 (s, 3 H) 2.69 - 2.85 (m, 3 H) 3.41 (q, J=7.03 Hz, 1 H) 3.69 (s, 3 H) 4.09 - 4.27 (m, 2 H) 4.44 (s, 2 H) 5.19 (s, 1 H) 6.54 (t, J=6.59 Hz, 2 H) 6.71 - 7.09 (m, 2 H) 7.16 - 7.45 (m, 8 H).
１３２Ｃ：

ＴＨＦ（５ｍＬ）中の１３２Ｂ（１５０ｍｇ、０．２１２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＯＨ水溶液（１ｍＬ、１Ｍ）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌し、その後、濃縮した。残渣を水（２０ｍＬ）に採り、その後、１０％のクエン酸で酸性化し、ＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。有機相を乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濃縮して、酸が得られた。酸のＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）の溶液に４ＮのＨＣｌ（２ｍＬ）を加え、混合物を室温で３時間撹拌し、その後、濃縮した。調製用ＨＰＬＣによって精製して、１３２Ｃ（２２ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ、１７．４８％の収率）が得られた。MS (ESI) m/z 595.4 (M+H)⁺。
実施例１３２

ＤＣＭ（４０ｍＬ）中のＢＯＰ（３１ｍｇ、０．０７１ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（２２ｍｇ、０．１７７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の１３２Ｃ（２１ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（６．２μＬ、０．０３５ｍｍｏｌ）の溶液を、シリンジポンプを介して１０時間かけて加えた。反応混合物を濃縮し、調製用ＨＰＬＣによって精製して、環化した生成物（１５ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ、７２．９％の収率）が得られた。ジアステレオマーをキラルクロマトグラフィー（Ｒ，Ｒ−Ｗｈｅｌｋ−Ｏカラム（２１．１×２５０ｍｍ、６０：４０の（１：１のＭｅＯＨ／ＥｔＯＨ）／ヘプタン、２０ｍＬ／分））によって分割して、フェニルグリシンジアステレオマー（保持時間＝５分）、次いで実施例１３２（保持時間＝１４分）（６．５２ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ、９３％の収率）が得られた。MS (ESI) m/z 577.5 (M+H)⁺。キラル分析用ＨＰＬＣ：Ｗｈｅｌｋｏ−０１１０ミクロン、４．６×２５０ｍｍ；溶媒Ａ＝ｈｅｐ、溶媒Ｂ＝ＥｔＯＨ／ＭｅＯＨ（５０／５０）；Ｂの％：５０％；流速＝１ｍｌ／分；波長１＝２５４、波長２＝２２０；１５．８３分、１００％の純度。分析用ＨＰＬＣ（方法Ａ）：カラムＡ：７．２６分、９７％；カラムＢ：７．４２分、９９％。
（実施例１３３）
（２Ｒ，１５Ｒ）−４，１５，１７−トリメチル−２−（１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−７−イルアミノ）−７−ピラゾール−１−イル−１３−オキサ−４，１１−ジアザ−トリシクロ［１４．２．２．１^6,10］ヘニコサ−１（１９），６，８，１０（２１），１６（２０），１７−ヘキサエン−３，１２−ジオン

１３３Ａ：

中間体１８（６９０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシン（４１．２ｍｇ、０．４００ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（５５３ｍｇ、４．００ｍｍｏｌ）、ピラゾール（１５０ｍｇ、２．２０ｍｍｏｌ）、およびヨウ化銅（Ｉ）（７６ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を反応バイアル内に密封した。チューブを脱気し、アルゴンで満たした。ＤＭＳＯ（２ｍＬ）を加えた。混合物を１１０℃で２０時間撹拌し、その後、水で反応停止させ、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濃縮した。粗物質を３５ｇのカラムに加え、ヘキサン中の０〜２０％のＥｔＯＡｃで溶出させて、１３３Ａ（５４５ｍｇ、１．６２３ｍｍｏｌ、８１％の収率）の黄色油状物が得られた。MS (ESI) m/z 333.2 (M+H)⁺。¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) d ppm 1.44 (d, J=41.23 Hz, 9 H) 2.80 (s, 3 H) 4.58 (s, 2 H) 6.59 (s, 1 H) 7.65 (d, J=8.25 Hz, 1 H) 7.82 (s, 1 H) 8.04 (d, J=2.20 Hz, 1 H) 8.20 (d, J=12.64 Hz, 1 H) 8.28 (d, J=8.79 Hz, 1 H).
１３３Ｂ：

Ｐｄ／ＣおよびＨ₂を用いて１３３Ａを対応するアニリンに還元した。２９Ａの調製に用いた手順と同様に、アニリン（１２４ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を炭酸水素ナトリウムおよびホスゲン、次いで中間体１６（１０３ｍｇ、０．２７１ｍｍｏｌ）およびＴＥＡと反応させた。粗生成物を精製して、１３３Ｂ（１０３ｍｇ、０．１４４ｍｍｏｌ、５３．１％の収率）が黄色固形物として得られた。MS (ESI) m/z 709.7 (M+H)⁺。
１３３Ｃ：

ＴＨＦ（３ｍＬ）中の１３３Ｂ（１０３ｍｇ、０．１４５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＯＨ水溶液（２ｍＬ、１Ｍ）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌し、その後、濃縮した。水（１０ｍＬ）を加え、その後、１０％のクエン酸で酸性化した。水相をＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を濃縮して、酸中間体が得られた。ＥｔＯＡｃ（３ｍＬ）中のこの生成物の溶液に、ジオキサン中の４ＮのＨＣｌ（２ｍＬ）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌し、その後、濃縮した。粗生成物を調製用ＨＰＬＣによって精製して、１３３Ｃ（４０ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ、４６．３％の収率）が黄色固形物として得られた。MS (ESI) m/z 595.6 (M+H)⁺。¹H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.24 (t, J=6.15 Hz, 3 H) 2.32 (d, J=20.65 Hz, 3 H) 2.70 (s, 3 H) 3.40 (q, J=6.74 Hz, 1 H) 3.90 (s, 2 H) 4.21 - 4.30 (m, 2 H) 6.47 (d, J=7.03 Hz, 1 H) 6.56 (d, J=2.20 Hz, 1 H) 6.82 (d, J=7.03 Hz, 1 H) 7.09 (dd, J=8.57, 2.42 Hz, 1 H) 7.16 - 7.44 (m, 8 H) 7.61 (s, 1 H) 7.80 (s, 1 H) 8.02 (s, 1 H).
実施例１３３

ＤＣＭ（４０ｍＬ）中のＢＯＰ（５９．５ｍｇ、０．１３５ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（４１．１ｍｇ、０．３３６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の１３３Ｃ（４０ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０１２ｍＬ、０．０６７ｍｍｏｌ）の溶液を、シリンジポンプを介して１０時間かけて加えた。反応混合物を濃縮し、調製用ＨＰＬＣによって精製して、環化した生成物（３６ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ、８６％の収率）が得られた。ジアステレオマーをキラルクロマトグラフィー（Ｒ，Ｒ−Ｗｈｅｌｋ−Ｏカラム（２１．１×２５０ｍｍ、６０：４０の（１：１のＭｅＯＨ／ＥｔＯＨ）／ヘプタン、２０ｍＬ／分））によって分割して、フェニルグリシンジアステレオマー（ｒｔ＝６分）、次いで実施例１３３（ｒｔ＝１１分）（１５．８ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ、８８％の収率）が得られた。MS (ESI) m/z 577.5 (M+H)⁺。キラル分析用ＨＰＬＣ：Ｗｈｅｌｋｏ−０１１０ミクロン、４．６×２５０ｍｍ；溶媒Ａ＝ｈｅｐ、溶媒Ｂ＝ＥｔＯＨ／ＭｅＯＨ（５０／５０）；Ｂの％：５０％；流速＝１ｍｌ／分；波長１＝２５４、波長２＝２２０；１０．１３分。¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ ppm 1.30 (d, J=7.03 Hz, 3 H) 2.31 (s, 3 H) 3.31 (s, 3 H) 3.42 - 3.51 (m, 1 H) 3.84 (d, J=17.14 Hz, 1 H) 3.97 (dd, J=10.77, 4.17 Hz, 1 H) 4.63 (t, J=10.99 Hz, 1 H) 5.11 (d, J=17.14 Hz, 1 H) 5.59 (s, 1 H) 6.22 (s, 1 H) 6.49 (d, J=2.20 Hz, 1 H) 6.52 (d, J=7.03 Hz, 1 H) 6.80 (d, J=8.35 Hz, 1 H) 6.88 (d, J=7.03 Hz, 1 H) 7.19 (d, J=3.08 Hz, 2 H) 7.21 (s, 1 H) 7.35 - 7.40 (m, 2 H) 7.42 (d, J=7.91 Hz, 2 H) 7.63 (d, J=7.91 Hz, 1 H) 7.70 (s, 1 H) 7.82 (s, 1 H).分析用ＨＰＬＣ（方法Ａ）：カラムＡ：６．６９分、９９％；カラムＢ：６．７１分、９９％。
（実施例１３４）
（２Ｒ，１５Ｓ）−１７−メトキシ−４，１５−ジメチル−２−（１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−７−イルアミノ）−７−トリフルオロメトキシ−４，１１−ジアザ−トリシクロ［１４．２．２．１^6,10］ヘニコサ−１（１９），６，８，１０（２１），１６（２０），１７−ヘキサエン−３，１２−ジオン

１３４Ａ：

ＤＭＦ（８．０ｍＬ）中の４７Ｄ（０．９４ｇ、３．２７ｍｍｏｌ）および炭酸水素ナトリウム（１．１００ｇ、１３．０９ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１０分間撹拌した。その後、臭化ベンジル（１．３６３ｍＬ、１１．４６ｍｍｏｌ）を加え、反応を６５℃で１５時間撹拌した。これをジエチルエーテルで希釈し、水、ブラインで洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥させた。溶媒の蒸発後、少量のＣＨＣｌ₃／ヘキサン中の粗物質を４０ｇのシリカゲルカラムに装填し、ヘキサンで８分間溶出させ、その後、１３分間の勾配時間の０〜１３％のヘキサン中の酢酸エチルで溶出させて、１３４Ａ（０．８２ｇ、２．１７３ｍｍｏｌ、６６．４％の収率）が透明な油状物として得られた。¹H NMR (400 MHz, メタノール-d₄) δ ppm 1.20 (d, J=7.07 Hz, 3 H) 1.85 - 1.95 (m, 2 H) 2.22 - 2.28 (m, 2 H) 3.13 - 3.22 (m, 1 H) 3.76 (s, 3 H) 5.06 (s, 2 H) 7.05 (s, 3 H) 7.30 - 7.39 (m, 5 H); LC-MS 399 [M+Na]⁺。
１３４Ｂ：

２９Ｂの調製に用いた手順と同様に、１３４Ａ（０．８１ｇ、２．１４７ｍｍｏｌ）をビス（ネオペンチルグリコラート）ジボロン）、酢酸カリウムおよび（１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）−ジクロロパラジウム（ＩＩ）と反応させた。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（０％〜３０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）および調製用ＨＰＬＣ（ＣＨ₃ＣＮ／Ｈ₂Ｏ、０．１％のＴＦＡ）によって精製して、１３４Ｂ（０．４７ｇ、６４％の収率）が粘稠の油状物として得られた。¹H NMR (400 MHz, メタノール-d₄) δ ppm 1.09 - 1.16 (m, 3 H) 1.77 - 1.89 (m, 2 H) 2.10 - 2.20 (m, 2 H) 3.10 - 3.20 (m, 1 H) 3.69 (s, 3 H) 4.96 (s, 2 H) 7.00 - 7.13 (m, 3 H) 7.17 - 7.33 (m, 5 H); LCMS (M/z) 281.4。
１３４Ｃ：

４１Ｅの調製に用いた手順と同様に、１３４Ｂ（０．１５６ｇ、０．４５６ｍｍｏｌ）、中間体３および２−オキソ酢酸水和物の混合物を反応させた。生じた溶液を、ＢＯＰおよびＤＩＥＡを用いて４２Ｄ（０．１４４ｇ、０．５０１ｍｍｏｌ）と反応させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（０〜１０％のジクロロメタン／メタノール）によって精製して、１３４Ｃ（０．３ｇ、８８％の収率）が固形物として得られた。LCMS (M/z) 747.7 [M+H]⁺。
１３４Ｄ：

１３４Ｃ（０．３ｇ、０．４０２ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ（０．１ｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）に、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）、水（２．００ｍＬ）、および酢酸エチル（２．００ｍＬ）を加えた。フラスコに窒素をパージし、脱気した（３×）。その後、水素バルーンを系に導入し、パージおよび脱気した（３×）。１滴の６ＮのＨＣｌを加え、反応を室温で５時間撹拌した。触媒をセライトで濾過し、メタノールで洗浄した。濾液を合わせ、蒸発させて、１３４Ｄ（０．２５ｇ、９９％の収率）が固形物として得られた。LCMS 627.6 [M+H]⁺。
実施例１３４

ＣＨ₂Ｃｌ₂（６０ｍＬ）およびＤＭＦ（６ｍＬ）中のＢＯＰ（０．３５３ｇ、０．７９８ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（０．１９５ｇ、１．５９６ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で、ＤＭＦ（５．０ｍＬ）中の１３４Ｄ（０．２５ｇ、０．３９９ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．２０９ｍｌ、１．１９７ｍｍｏｌ）の溶液を、シリンジポンプを介して５時間かけて加えた。反応混合物に０．５ＮのＨＣｌ（３０ｍＬ）を加え、１０分間撹拌した。有機層を収集し、水性物をＣＨ₂Ｃｌ₂で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒の蒸発後、粗残渣を９０％のアセトニトリル−１０％の水−０．１％のＴＦＡに溶かし、Ｃ１８ＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘＬｕｎａカラム（３０ｍｍ×１００ｍｍ、５μ）を備えた調製用ＨＰＬＣによって、ＵＶ検出器を２５４ｎｍに設定して精製した（４回の注入）。分割は勾配方法を用いて行った：１０分間で１０〜１００％のＢ；その後、２分間で１００％のＢ、流速４０ｍＬ／分。溶媒Ｂは９０％のアセトニトリル−１０％の水−０．１％のＴＦＡであり、溶媒Ａは１０％のアセトニトリル−９０％の水−０．１％のＴＦＡである。所望の画分を収集し、Ｗｈｅｌｋｏ−０１カラムを備えた調製用ＨＰＬＣを用いてさらに精製および分割した。残渣を１０％のＤＭＳＯを含むＭｅＯＨ／ＥｔＯＨに溶かした。分割は以下の均一濃度方法を用いて行った：４０％の１：１のエタノール／メタノール：ヘプタンで４０分間、流速２０ｍＬ／分。第２のピーク（３３ｍｇ、１４％の収率）は実施例１３４であることが確認された：¹H NMR (400 MHz, メタノール-d₄) δ ppm 1.14 - 1.33 (m, 3 H) 1.74 - 1.87 (m, 1 H) 2.06 - 2.19 (m, 1 H) 2.25 - 2.41 (m, 2 H) 3.26 - 3.32 (m, 1 H) 3.34 - 3.39 (m, 3 H) 3.48 (s, 3 H) 3.82 (d, J=16.93 Hz, 1 H) 5.34 (d, J=16.93 Hz, 1 H) 5.58 (s, 1 H) 6.13 (d, J=2.53 Hz, 1 H) 6.48 (d, J=7.07 Hz, 1 H) 6.66 - 6.76 (m, 2 H) 6.84 (d, J=7.07 Hz, 1 H) 7.09 (dd, J=8.59, 1.52 Hz, 1 H) 7.17 (dd, J=8.84, 2.53 Hz, 1 H) 7.24 - 7.31 (m, 2 H) 7.33 - 7.39 (m, 2 H), ¹⁹F NMR (376 MHz, MeOD) δ ppm -59.61 (3 F).LCMS (M/z) 609.6 [M+H]⁺。分析用ＨＰＬＣ（方法Ａ）：カラムＡ：７．１８分、８６％；カラムＢ：７．２８分、８６％。
（実施例１３５）
（２Ｒ，１５Ｓ）−７−ジフルオロメトキシ−１７−メトキシ−４，１５−ジメチル−２−（１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−７−イルアミノ）−４，１１−ジアザ−トリシクロ［１４．２．２．１^6,10］ヘニコサ−１（１９），６，８，１０（２１），１６（２０），１７−ヘキサエン−３，１２−ジオン

１３５Ａ：

４１Ｅの調製に用いた手順と同様に、１３４Ｂ（０．１５６ｇ、０．４５６ｍｍｏｌ）、中間体３および２−オキソ酢酸水和物の混合物を反応させた。生じた溶液を、ＢＯＰおよびＤＩＥＡを用いて５０Ａ（０．１３５ｇ、０．５０１ｍｍｏｌ）と反応させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（０〜１０％のジクロロメタン／メタノール）で精製して、１３５Ａ（０．２８ｇ、８４％の収率）が得られた。LCMS (M/z) 729.7 [M+H]⁺。
１３５Ｂ：

１３５Ａ（０．２８ｇ、０．３８４ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ（０．１ｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）に、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）、水（２ｍＬ）、および酢酸エチル（２．００ｍＬ）を加えた。フラスコに窒素をパージし、脱気した（３×）。その後、水素バルーンを系に導入し、パージおよび脱気した（３×）。１滴の６ＮのＨＣｌを加え、反応を室温で５時間撹拌した。触媒をセライトで濾過し、メタノールで洗浄した。濾液を合わせ、蒸発させて、１３５Ｂ（０．２４ｇ、１００％の収率）が固形物として得られた。LCMS (M/z) 609.6 [M+H]⁺。
実施例１３５

ＣＨ₂Ｃｌ₂（６０ｍＬ）およびＤＭＦ（６ｍＬ）中のＢＯＰ（０．３４９ｇ、０．７８９ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（０．１９３ｇ、１．５７７ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で、ＤＭＦ（５．０ｍＬ）中の１３５Ｂ（０．２４ｇ、０．３９４ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．２０７ｍＬ、１．１８３ｍｍｏｌ）の溶液を、シリンジポンプを介して５時間かけて加えた。反応混合物に０．５ＮのＨＣｌ（３０ｍＬ）を加え、１０分間撹拌した。有機層を収集し、水性物をＣＨ₂Ｃｌ₂で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒の蒸発後、粗残渣を９０％のアセトニトリル−１０％の水−０．１％のＴＦＡに溶かし、Ｃ１８ＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘＬｕｎａカラム（３０ｍｍ×１００ｍｍ、５μ）を備えた調製用ＨＰＬＣによって、ＵＶ検出器を２５４ｎｍに設定して精製した（４回の注入）。分割は勾配方法を用いて行った：１０分間で１０〜１００％のＢ；その後、２分間で１００％のＢ、流速４０ｍＬ／分。溶媒Ｂは９０％のアセトニトリル−１０％の水−０．１％のＴＦＡであり、溶媒Ａは１０％のアセトニトリル−９０％の水−０．１％のＴＦＡである。所望の画分を収集し、Ｗｈｅｌｋｏ−０１カラムを備えた調製用ＨＰＬＣを用いてさらに精製および分割した。残渣を１０％のＤＭＳＯを含むＭｅＯＨ／ＥｔＯＨに溶かした。分割は以下の均一濃度方法を用いて行った：５０％の１：１のエタノール／メタノール：ヘプタンで４０分間、流速２０ｍＬ／分。第２のピーク（３３ｍｇ、１４％の収率）は実施例１３５であることが確認された：¹H NMR (400 MHz, メタノール-d₄) δ ppm 1.12 - 1.33 (m, 3 H) 1.73 - 1.86 (m, 1 H) 2.05 - 2.20 (m, 1 H) 2.21 - 2.41 (m, 2 H) 3.26 - 3.32 (m, 1 H) 3.33 - 3.38 (m, 3 H) 3.48 (s, 3 H) 3.80 (d, J=16.93 Hz, 1 H) 4.82 (dd, J=5.56, 3.54 Hz, 1 H) 5.30 (d, J=16.93 Hz, 1 H) 5.56 - 5.63 (m, 1 H) 6.03 (d, J=2.27 Hz, 1 H) 6.47 (d, J=7.07 Hz, 1 H) 6.64 - 6.72 (m, 2 H) 6.75 (d, J=1.26 Hz, 1 H) 6.83 (d, J=7.07 Hz, 1 H) 6.95 (d, J=8.59 Hz, 1 H) 7.13 - 7.19 (m, 1 H) 7.24 - 7.31 (m, 2 H) 7.31 - 7.39 (m, 2 H); 19F NMR (376 MHz, MeOD) δ ppm -84.52 - -81.59 (m, 2 F); LCMS (M/z) 591.6 [M+H]⁺。分析用ＨＰＬＣ（方法Ａ）：カラムＡ：６．８１分、８９％；カラムＢ：６．９５分、８９％。
（実施例１３６）
（２Ｒ，１５Ｓ）−１７−メトキシ−４，１５−ジメチル−２−（１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−７−イルアミノ）−７−ピラゾール−１−イル−４，１１−ジアザ−トリシクロ［１４．２．２．１^6,10］ヘニコサ−１（１９），６，８，１０（２１），１６（２０），１７−ヘキサエン−３，１２−ジオン

１３６Ａ：

１３３Ａ（０．２８ｇ、０．８４２ｍｍｏｌ）に、ジオキサン（３ｍＬ、１２．００ｍｍｏｌ）中の４．０ＭのＨＣｌを加えた。反応を室温で２時間撹拌した。溶媒を除去し、残渣を高真空下で乾燥させて、１３６Ａ（０．２ｇ、８８％の収率）が黄色固形物として得られた。¹H NMR (400 MHz, メタノール-d₄) δ ppm 2.79 (s, 3 H) 4.25 (s, 2 H) 6.62 - 6.67 (m, 1 H) 7.83 (d, J=8.84 Hz, 1 H) 7.90 (d, J=1.77 Hz, 1 H) 8.30 (d, J=2.27 Hz, 1 H) 8.42 (dd, J=8.97, 2.65 Hz, 1 H) 8.54 (d, J=2.78 Hz, 1 H); LCMS (M/z) 233.3 [M+H]⁺。
１３６Ｂ：

４１Ｅの調製に用いた手順と同様に、１３４Ｂ（０．１５６ｇ、０．４５６ｍｍｏｌ）、中間体３および２−オキソ酢酸水和物の混合物を反応させた。生じた溶液を、ＢＯＰおよびＤＩＥＡを用いて１３６Ａ（０．１２２ｇ、０．４５６ｍｍｏｌ）（０．１９１ｇ、０．６８０ｍｍｏｌ）と反応させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（０〜１０％のジクロロメタン／メタノール）で精製して、１３６Ｂ（０．３３ｇ、９９％の収率）が固形物として得られた。LCMS (M/z) 729.8 [M+H]⁺。
１３６Ｃ：

１３６Ｂ（０．３３ｇ、０．４５３ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ（０．１ｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）にＭｅＯＨ（５ｍＬ）を加えた。フラスコに窒素をパージし、脱気した（３×）。その後、水素バルーンを系に導入し、パージおよび脱気した（３×）。１滴の６ＮのＨＣｌを加え、反応を室温で５時間撹拌した。触媒をセライトで濾過し、メタノールで洗浄した。濾液を合わせ、蒸発させて、１３６Ｃ（０．２７ｇ、８８％の収率）が固形物として得られた。LCMS (M/z) 609.6 [M+H]⁺。
実施例１３６

ＣＨ₂Ｃｌ₂（６０ｍＬ）およびＤＭＦ（６ｍＬ）中のＢＯＰ（０．３９２ｇ、０．８８７ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（０．２１７ｇ、１．７７４ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で、ＤＭＦ（５．０ｍＬ）中の１３６Ｃ（０．２７ｇ、０．４４４ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．２３２ｍＬ、１．３３１ｍｍｏｌ）の溶液を、シリンジポンプを介して５時間かけて加えた。反応混合物に０．５ＮのＨＣｌ（３０ｍＬ）を加え、１０分間撹拌した。有機層を収集し、水性物をＣＨ₂Ｃｌ₂で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒の蒸発後、粗残渣を９０％のアセトニトリル−１０％の水−０．１％のＴＦＡに溶かし、Ｃ１８ＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘＬｕｎａカラム（３０ｍｍ×１００ｍｍ、５μ）を備えた調製用ＨＰＬＣによって、ＵＶ検出器を２５４ｎｍに設定して精製した（４回の注入）。分割は勾配方法を用いて行った：１０分間で０〜１００％のＢ；その後、２分間で１００％のＢ、流速４０ｍＬ／分。溶媒Ｂは９０％のアセトニトリル−１０％の水−０．１％のＴＦＡであり、溶媒Ａは１０％のアセトニトリル−９０％の水−０．１％のＴＦＡである。所望の画分を収集し、Ｗｈｅｌｋｏ−０１カラムを備えた調製用ＨＰＬＣを用いてさらに精製した。残渣を、ヘプタンを含むＭｅＯＨ／ＥｔＯＨに溶かした。分割中に試料が沈殿し、数滴のＤＭＳＯを加えた。分割は以下の均一濃度方法を用いて行った：２０％の１：１のエタノール／メタノール：ヘプタンで４０分間、流速２０ｍＬ／分。第２のピーク（２１ｍｇ、８％の収率）は実施例１３６であることが確認された：¹H NMR (400 MHz, メタノール-d₄) δ ppm 1.17 (d, J=7.07 Hz, 3 H) 1.74 - 1.90 (m, 1 H) 2.06 - 2.20 (m, 1 H) 2.24 - 2.44 (m, 2 H) 3.28 - 3.34 (m, 1 H) 3.34 - 3.38 (m, 3 H) 3.48 (s, 3 H) 3.83 (d, J=16.93 Hz, 1 H) 4.90 (d, J=16.67 Hz, 1 H) 5.53 (s, 1 H) 6.32 - 6.40 (m, 1 H) 6.42 (t, J=2.15 Hz, 1 H) 6.46 (d, J=7.07 Hz, 1 H) 6.69 (s, 1 H) 6.74 - 6.86 (m, 2 H) 7.10 - 7.20 (m, 2 H) 7.26 - 7.37 (m, 4 H) 7.63 (d, J=1.52 Hz, 1 H) 7.77 - 7.83 (m, 1 H); LCMS (M/z) 591.6 [M+H]⁺。分析用ＨＰＬＣ（方法Ａ）：カラムＡ：６．１７分、８７％；カラムＢ６．２３分、９３％。
（実施例１３７）
（２Ｒ，１５Ｒ）−２−（６−フルオロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルアミノ）−４，１３，１５，１７−テトラメチル−７−トリフルオロメトキシ−４，１１，１３−トリアザ−トリシクロ［１４．２．２．１^6,10］ヘニコサ−１（１９），６，８，１０（２１），１６（２０），１７−ヘキサエン−３，１２−ジオン

１３７Ａ：

５ｍＬのマイクロ波フラスコに、７０Ｃ（５００ｍｇ、１．６２８ｍｍｏｌ）、中間体７（２９７ｍｇ、１．７９０ｍｍｏｌ）、グリオキシル酸一水和物（１５７ｍｇ、１．７０９ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（０．２５ｍＬ）およびアセトニトリル（２ｍＬ）を加えた。混合物をマイクロ波反応器内、１００℃で１０分間加熱した。その後、ＭｅＯＨ（１ｍｌ）およびトリメチルシリルジアゾメタン（０．９７７ｍｌ、１．９５３ｍｍｏｌ）を混合物に加え、１時間撹拌した。追加のトリメチルシリルジアゾメタン（０．５ｍＬ）を加え、３０分間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃによって希釈し、水、ブラインで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ₄で乾燥させ、濃縮した。残渣を少量のジクロロメタンに溶かし、４０ｇのＩＳＣＯカラムに加え、０〜１００％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで３０分間溶出させ、次いで純粋なＥｔＯＡｃで２０分間溶出させた。所望の画分を収集して、１３７Ａ（３１０ｍｇ、３８％の収率）が黄色油状物として得られた。LCMS 500 [M+1]⁺。
１３７Ｂ：

ＥｔＯＡｃ（８．０ｍＬ）中の１３７Ａ（３１０ｍｇ）に、ジオキサン中の４．０ＮのＨＣｌ（８．１４ｍＬ、３２．６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒の蒸発後、１３７Ｂ（２１３ｍｇ）が固形物として得られた。LCMS 400 [M+1]⁺。
１３７Ｃ：

７０Ｅおよび７０Ｆの調製に用いた手順と同様に、７０Ｂ（８０ｍｇ、０．２５０ｍｍｏｌ）をホスゲンおよび炭酸水素ナトリウム、次いで１３７Ｂおよびトリエチルアミンと反応させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（０〜１００％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製した。中間体を２．０ｍＬのＴＨＦに溶かし、１．０ＭのＬｉＯＨ（１．００１ｍＬ、１．００１ｍｍｏｌ）で、室温で３時間処理した。反応を１．０ＮのＨＣｌによって反応停止させ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥させ、油状物まで濃縮した。粗物質を３ｍＬのＥｔＯＡｃで希釈し、ジオキサン中の４．０ＮのＨＣｌ（２．５０３ｍＬ、１０．０１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒の蒸発後、１３７Ｃ（１６０ｍｇ、９６％の収率）が固形物として得られた。LCMS 632 [M+1]⁺。
実施例１３７

ＣＨ₂Ｃｌ₂（５０ｍＬ）およびＤＭＦ（３ｍＬ）中のＢＯＰ（２１２ｍｇ、０．４７９ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（１１７ｍｇ、０．９５８ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で、ＤＭＦ（５．０ｍＬ）中の１３７Ｃ（１６０ｍｇ、０．２３９ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．０８４ｍＬ、０．４７９ｍｍｏｌ）の溶液を、シリンジポンプを介して１０時間かけて室温で加えた。溶媒を完全に除去し、粗物質を、０．１％のＴＦＡを含む９０％の水〜２０％のＭｅＯＨ中の水で溶出させるＡＸＩＡカラム（４回の注入）を用いた調製用ＨＰＬＣによって精製した。所望の画分を収集し、キラル半調製用ＨＰＬＣ：６０％のＭｅＯＨ／ＥｔＯＨ）／ヘプタン、２０ｍＬ／分によって溶出させるＷｈｅｌｋｏ−０１カラムの２回の注入によってさらに精製した。第２のピーク（保持時間＝１３．５分）は実施例１３７であることが同定された：¹H NMR (400 MHz, メタノール-d₄) δ ppm 0.84 - 1.03 (m, 3 H) 1.08 - 1.26 (m, 1 H) 2.14 - 2.23 (m, 3 H) 2.31 - 2.42 (m, 3 H) 2.67 - 2.90 (m, 2 H) 2.99 - 3.15 (m, 1 H) 3.26 - 3.33 (m, 3 H) 3.98 (s, 1 H) 4.17 (d, J=18.02 Hz, 1 H) 4.84 - 5.00 (m, J=3.95 Hz, 1 H) 5.40 - 5.49 (m, 1 H) 5.55 - 5.70 (m, 1 H) 6.35 (s, 1 H) 6.41 - 6.47 (m, 1 H) 6.71 (dd, J=8.35, 1.76 Hz, 1 H) 6.77 - 6.83 (m, 1 H) 6.86 (s, 1 H) 7.07 - 7.15 (m, 1 H) 7.27 - 7.33 (m, 2 H) 7.35 (s, 1 H) 7.57 - 7.62 (m, 1 H). LCMS 614 (M+H)。分析用ＨＰＬＣ（方法Ａ）：カラムＡ：６．７４分、９９％；カラムＢ：６．７５分、９９％。
（実施例１３８）
（２Ｒ，１５Ｒ）−７−ジフルオロメトキシ−４，１３，１５，１７−テトラメチル−２−（１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−７−イルアミノ）−４，１１，１３−トリアザ−トリシクロ［１４．２．２．１^6,10］ヘニコサ−１（１９），６，８，１０（２１），１６（２０），１７−ヘキサエン−３，１２−ジオン

１３８Ａ：

ＭｅＯＨ（５．０ｍＬ）中の中間体１５（２７０ｍｇ、０．８１３ｍｍｏｌ）に、１０％のＰｄ／Ｃ（９０ｍｇ、０．８１３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を水素バルーンで３．０時間水素化した。Ｐｄ／Ｃを濾過によって除去した。濾液を濃縮して、１３８Ａ（２４０ｍｇ、０．７９４ｍｍｏｌ、９８％の収率）が粘稠の油状物として得られた。LCMS 303 [M+H]⁺。
１３８Ｂ：

７０Ｅおよび７０Ｆの調製に用いた手順と同様に、１３８Ａ（１２７ｍｇ、０．４１９ｍｍｏｌ）をホスゲンおよび炭酸水素ナトリウム、次いで７０Ｄおよびトリエチルアミンと反応させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（０〜１００％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製した。所望の画分を収集して、１３８Ｂ（２７０ｍｇ）が透明な油状物として得られた。
１３８Ｃ：

２ｍｌのＴＨＦ中の１３８Ｂ（２７０ｍｇ）に、１．０ＭのＬｉＯＨ（１．３９６ｍＬ、１．３９６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で３時間撹拌した。反応を、１．０ＮのＨＣｌを加えることによって反応停止させ、ＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を水およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥させ、油状物まで濃縮した。残渣を３ｍＬのＥｔＯＡｃで希釈し、ジオキサン中の４．０ＮのＨＣｌ（３．４９ｍＬ、１３．９６ｍｍｏｌ）で２．０時間処理した。１３８Ｃ（２１０ｍｇ、９３％の収率）が溶媒の除去後に得られた。LCMS 608 [M+1]⁺。
実施例１３８

ＣＨ₂Ｃｌ₂（５０ｍＬ）およびＤＭＦ（３ｍＬ）中のＢＯＰ（２８８ｍｇ、０．６５２ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（１５９ｍｇ、１．３０４ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で、ＤＭＦ（５．０ｍＬ）中の１３８Ｃ（２１０ｍｇ、０．３２６ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．１１４ｍＬ、０．６５２ｍｍｏｌ）の溶液を、シリンジポンプを介して１０時間かけて室温で加えた。溶媒を完全に除去し、粗物質を、０．１％のＴＦＡを含む９０％の水〜アセトニトリル中の２０％の水で溶出させるＡＸＩＡカラム（４回の注入）を用いた調製用ＨＰＬＣによって精製した。所望の画分を収集し、６０％のＭｅＯＨ／ＥｔＯＨ）／ヘプタン、２０ｍＬ／分によって溶出させたＷｈｅｌｋｏ−０１カラムのキラル半調製用ＨＰＬＣによってさらに精製した。第２のピーク（３１ｍｇ、保持時間＝１１．０４分）は実施例１３８であることが同定された：¹H NMR (400 MHz, メタノール-d₄) δ ppm 1.15 (d, J=6.59 Hz, 3 H) 1.91 (s, 3 H) 2.88 (s, 3 H) 3.13 - 3.24 (m, 5 H) 3.73 - 3.91 (m, 2 H) 5.28 (d, J=16.70 Hz, 1 H) 5.58 (s, 1 H) 6.40 (d, J=23.73 Hz, 1 H) 6.59 - 6.92 (m, 4 H) 7.01 - 7.40 (m,6 H) 7.54 (s, 1 H); LCMS 590 [M+1]⁺。分析用ＨＰＬＣ（方法Ａ）：カラムＡ：７．００分、９９％；カラムＢ：７．１２分、９９％。
（実施例１３９）
（Ｓ）−４，１５，１７−トリメチル−２−（１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−７−イルアミノ）−７−（ピロリジン−１−カルボニル）−４，１１−ジアザ−トリシクロ［１４．２．２．１^6,10］ヘニコサ−１（１９），６，８，１０（２１），１６（２０），１７−ヘキサエン−３，１２−ジオン

１３９Ａ：

４１Ｅの調製に用いた手順と同様に、４１Ｄ（６２０ｍｇ、２．４７９ｍｍｏｌ）、中間体３および２−オキソ酢酸水和物の混合物を反応させた。生じた溶液を、ＢＯＰおよびＤＩＥＡを用いて２１Ｄ（７７０ｍｇ、２．４７９ｍｍｏｌと反応させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＣＨ₂Ｃｌ₂中に０〜２０％のＭｅＯＨ）によって精製して、１３９Ａ（１１００ｍｇ、１．５３９ｍｍｏｌ、６２．１％の収率）が得られた。
１３９Ｂ：

ＴＢＡＦ（１３９９μＬ、１．３９９ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（３．５ｍＬ）中の１３９Ａ（５００ｍｇ、０．６９９ｍｍｏｌ）の溶液に加え、４時間、室温で撹拌した。反応をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、Ｈ₂Ｏおよびブラインで洗浄し（それぞれ５０ｍＬ）、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥させ、濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン中に０％〜２０％のメタノール）によって精製して、１３９Ｂ（３８０ｍｇ、０．６３３ｍｍｏｌ、９０％の収率）が油状物として得られた。MS (ESI) m/z 601.6 (M+H)⁺。
１３９Ｃ：

ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の１３９Ｂ（２４５ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）の溶液を、ＩＢＸポリスチレン（１．１ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）と共に終夜室温で撹拌した。混合物を濾過し、ポリスチレンをＴＨＦで５回洗浄した。合わせた有機物を濃縮して、１３９Ｃ（１７５ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ、７２％の収率）の油状物が得られた。MS (ESI) m/z 599.6 (M+H)⁺。
１３９Ｄ：

アセトンシアノヒドリン（２６．８μＬ、０．２９２ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（５８５μＬ）中の１３９Ｃ（１７５ｍｇ、０．２９２ｍｍｏｌ）、ピロリジン（７２．０μＬ、０．８７７ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（６１．１μＬ、０．４３８ｍｍｏｌ）の溶液に加え、終夜室温で撹拌した。ＢＯＰ（１２９ｍｇ、０．２９２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１時間、室温で撹拌した。粗混合物を調製用ＨＰＬＣによって精製して、１３９Ｄ（７５ｍｇ、０．１１２ｍｍｏｌ、３８．４％の収率）が油状物として得られた。MS (ESI) m/z 668.7 (M+H)⁺。
１３９Ｅ：

ＴＨＦ（１．０ｍＬ）中の１３９Ｄ（７５ｍｇ、０．１１２ｍｍｏｌ）の溶液に、１．０ＮのＬｉＯＨ（０．５ｍＬ、０．５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を１．０ｍＬの１．０ＮのＨＣｌ（０．６ｍＬ）で酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥させ、濃縮して、１３９Ｅ（６５ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ、８３％の収率）が得られた。MS (ESI) m/z 654.7 (M+H)⁺。
１３９Ｆ：

Ｐｄ／Ｃ（１０．５８ｍｇ、９．９４μｍｏｌ）を含むＭｅＯＨ（１ｍＬ）およびＨＣｌ（９９μＬ、０．０９９ｍｍｏｌ）中の１３９Ｅ（６５ｍｇ、０．０９９ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｈ₂下（１ａｔｍ）で４時間撹拌した。反応を濾過し、濃縮し、調製用ＨＰＬＣによって精製して、１３９Ｆ（３３ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ、５３．２％の収率）が得られた。
実施例１３９

実施例４１の調製に用いた手順と同様に、１３９Ｆ（３３ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）を、ＢＯＰ、ＤＭＡＰ、およびＤＩＥＡで環化し、調製用ＨＰＬＣによって精製して、実施例１３９（３ｍｇ、４．９５μｍｏｌ、９．３６％の収率）がオフホワイト色固形物として得られた。MS (ESI) m/z 606.7 (M+H)⁺。分析用ＨＰＬＣ（方法Ａ）：カラムＡ：５．８７分、９６％；カラムＢ：５．７９、５．８４分（ジアステレオマー）、９６％。
（実施例１４０）
（２Ｒ，１５Ｒ）−７−（１，１−ジオキソ−１λ⁶−イソチアゾリジン−２−イル）−４，１５，１７−トリメチル−２−（１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−７−イルアミノ）−１３−オキサ−４，１１−ジアザ−トリシクロ［１４．２．２．１^6,10］ヘニコサ−１（１９），６，８，１０（２１），１６（２０），１７−ヘキサエン−３，１２−ジオン

１４０Ａ：

ＤＣＭ（５０ｍＬ）中の塩化３−クロロプロパン−１−スルホニル（１３．５０ｇ、７６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＨ₃（気体）の気泡を２０分間通した。混合物を室温で１時間撹拌し、その後、濾過し、濃縮した。ＣＨＣｌ₃から再結晶化させて、１４０Ａ（１１．６１ｇ、９７％の収率）が白色固形物として得られた。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 2.26 - 2.37 (m, 2 H) 3.30 (t, 2 H) 3.68 (t, J=6.15 Hz, 2 H), 5.03 (s, 2 H).
１４０Ｂ：

脱気したエタノール（１００ｍＬ）にＮａ（２０６ｍｇ）を加え、次いで１４０Ａ（２．００ｇ、１２．６９ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を２時間還流し、その後、濃縮した。混合物を水で希釈し、クロロホルムで抽出した。有機相を濃縮して、１４０Ｂ（１．４０ｇ、９１％の収率）が無色の油状物として得られ、これを以下の工程で精製せずに使用した。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) d ppm 2.29 - 2.45 (m, 2 H) 3.02 (t, J=7.47 Hz, 2 H) 3.34 (t, J=6.59 Hz, 2 H) 4.24 (s, 1 H).
１４０Ｃ：

中間体１８（５１８ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）、１４０Ｂ（３６３ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ）、９，９−ジメチル−４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテン（２６０ｍｇ、０．４５０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）₂（６７．４ｍｇ、０．３００ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（９７７ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ）を密封した反応バイアル内で合わせた。混合物を脱気し、Ｎ₂を満たした。トルエン（５ｍＬ）を加えた。混合物を９０℃で２０時間撹拌し、その後、濃縮した。水を加え、その後、混合物をＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を１ＮのＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ₃、およびブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中に０〜６０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、１４０Ｃ（５０３ｍｇ、８０％の収率）が黄色固形物として得られた。MS (ESI) m/z 386.3 (M+H)⁺。
実施例１４０

実施例１３０を調製する手順に従って、１３０Ｂを１４０Ｃで置き換えることで実施例１４０が得られた。ジアステレオマーをキラルクロマトグラフィー（ＣｈｉｒａｌｃｅｌＯＤ−Ｈ、２０ｍｍ×２５０ｍｍ、１０％のヘプタン９０％の（ＥｔＯＨ／ＭｅＯＨ（１：１）、２０ｍＬ／分）によって分割して、実施例１４０、次いでフェニルグリシンジアステレオマーが得られた。MS (ESI) m/z 630.6 (M+H)⁺。¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ ppm 7.55 - 7.61 (m, 1 H) 7.51 (d, J=2.20 Hz, 1 H) 7.39 - 7.47 (m, 2 H) 7.26 - 7.31 (m, 2 H) 7.24 (s, 1 H) 6.94 (d, J=7.03 Hz, 1 H) 6.75 (dd, J=8.35, 2.64 Hz, 1 H) 6.56 (d, J=7.03 Hz, 1 H) 6.08 (d, J=2.20 Hz, 1 H) 5.66 (s, 1 H) 5.46 (d, J=17.14 Hz, 1 H) 4.61 (t, J=10.77 Hz, 1 H) 4.10 (d, J=17.14 Hz, 1 H) 3.93 - 4.00 (m, 1 H) 3.58 - 3.72 (m, 2 H) 3.43 - 3.52 (m, 1 H) 3.33 - 3.39 (m, 2 H) 3.28 (s, 3 H) 2.42 - 2.55 (m, 2 H) 2.32 (s, 3 H) 1.25 - 1.34 (m, 3 H).分析用ＨＰＬＣ（方法Ａ）：カラムＡ：６．５２分、８３％、１６％（ロトマー）；カラムＢ：６．８７分、８３％、１６％（ロトマー）。
（実施例１４１）
（２Ｒ，１５Ｒ）−７−（１，１−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−１λ⁶−１，２−ベンズイソチアゾール−２−イル）−４，１５，１７−トリメチル−２−（１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−７−イルアミノ）−１３−オキサ−４，１１−ジアザ−トリシクロ［１４．２．２．１^6,10］ヘニコサ−１（１９），６，８，１０（２１），１６（２０），１７−ヘキサエン−３，１２−ジオン

１４１Ａ：

中間体１８（５１８ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）、２，３−ジヒドロ−１，１−ジオキソ−１，２−ベンゾチアゾール（２５４ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）、９，９−ジメチル−４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテン（２６０ｍｇ、０．４５０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）₂（５０．５ｍｇ、０．２２５ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（１０２６ｍｇ、３．１５ｍｍｏｌ）を反応バイアル内に密封した。バイアルを脱気し、Ｎ₂を満たした。トルエン（５ｍＬ）を加えた。混合物を９０℃で６０時間撹拌した。混合物を濃縮した。水を加え、混合物をＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を１ＮのＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ₃、およびブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（Ｈｅｘ中に０〜６０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、１４１Ａ（３８８ｍｇ、５９．１％の収率）が白色固形物として得られた。MS (ESI) m/z 434.4 (M+H)⁺。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 1.26 - 1.51 (m, 9 H) 2.93 (s, 3 H) 4.70 (s, 2 H) 4.77 (s, 2 H) 7.47 (d, J=7.47 Hz, 1 H) 7.54 - 7.77 (m, 3 H) 7.87 (d, J=7.91 Hz, 1 H) 8.06 - 8.31 (m, 2 H).
実施例１４１

実施例１３０を調製する手順に従って、１３０Ｂを１４１Ａで置き換えることで実施例１４１が得られた。ジアステレオマーをキラルクロマトグラフィー（ＣｈｉｒａｌｃｅｌＯＤ−Ｈ、２０ｍｍ×２５０ｍｍ（内径×長さ）、１０％のヘプタン９０％の（ＥｔＯＨ／ＭｅＯＨ（１：１）、２０ｍＬ／分）によって分割して、実施例１４１、次いでフェニルグリシンジアステレオマーが得られた。MS (ESI) m/z 678.7 (M+H)⁺。¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ ppm 7.82 (d, J=7.91 Hz, 1 H) 7.70 (t, J=7.25 Hz, 1 H) 7.61 (t, J=8.13 Hz, 2 H) 7.55 (d, J=7.91 Hz, 1 H) 7.34 - 7.50 (m, 4 H) 7.20 - 7.28 (m, 2 H) 6.90 (d, J=7.03 Hz, 1 H) 6.81 (dd, J=8.13, 2.42 Hz, 1 H) 6.51 (d, J=7.03 Hz, 1 H) 6.18 (d, J=2.20 Hz, 1 H) 5.64 (s, 1 H) 5.46 (d, J=16.70 Hz, 1 H) 4.71 - 4.87 (m, 2 H) 4.56 - 4.67 (m, 1 H) 4.11 (d, J=17.14 Hz, 1 H) 3.97 (dd, J=10.77, 4.17 Hz, 1 H) 3.46 (s, 1 H) 3.30 (s, 3 H) 2.30 (s, 3 H) 1.29 (d, J=7.03 Hz, 3 H).分析用ＨＰＬＣ（方法Ａ）：カラムＡ：７．４２分、９８％；カラムＢ：７．４１分、９８％。
（実施例１４２）
（２Ｒ，１５Ｒ）−４，１５，１７−トリメチル−２−（１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−７−イルアミノ）−７−フェノキシ−１３−オキサ−４，１１−ジアザ−トリシクロ［１４．２．２．１^6,10］ヘニコサ−１（１９），６，８，１０（２１），１６（２０），１７−ヘキサエン−３，１２−ジオン

１４２Ａ：

ＤＭＳＯ（５ｍＬ）中の中間体１８（５１８ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）、エチル２−オキソシクロヘキサンカーボネート（５１．１ｍｇ、０．３００ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（２８．６ｍｇ、０．１５０ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１０２６ｍｇ、３．１５ｍｍｏｌ）、およびフェノール（１６９ｍｇ、１．８００ｍｍｏｌ）の混合物を脱気し、Ｎ₂でフラッシュした。混合物をマイクロ波反応器内、９０℃で２０分間照射した。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濃縮した。粗生成物を調製用ＨＰＬＣによって精製して、１４２Ａ（４３０ｍｇ、８０％の収率）が得られた。MS (ESI) m/z 359.3 (M+H)⁺。¹H NMR (400 MHz, CDCl3) d ppm 1.46 (d, J=19.33 Hz, 9 H) 2.97 (s, 3 H) 4.58 (d, J=25.93 Hz, 2 H) 6.77 (d, J=8.79 Hz, 1 H) 6.97 - 7.17 (m, 2 H) 7.16 - 7.28 (m, 1 H) 7.34 - 7.50 (m, 2 H) 7.96 - 8.41 (m, 2 H).
実施例１４２

実施例１３０を調製する手順に従って、１３０Ｂを１４２Ａで置き換えることで実施例１４２が得られた。ジアステレオマーをキラルクロマトグラフィー（Ｒ，Ｒ−Ｗｈｅｌｋ−Ｏカラム、２１．１×２５０ｍｍ、９０％の（ＭｅＯＨ／ＥｔＯＨ（１：１））、１０％のヘプタン、２０ｍＬ／分）によって分割して、フェニルグリシンジアステレオマー、次いで実施例１４２が得られた。MS (ESI) m/z 603.6 (M+H)⁺。¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ ppm 7.63 (d, J=6.59 Hz, 1 H) 7.37 - 7.43 (m, 3 H) 7.21 - 7.32 (m, 4 H) 7.05 (t, J=7.47 Hz, 1 H) 6.87 - 6.92 (m, 3 H) 6.68 - 6.74 (m, 2 H) 6.52 (d, J=7.03 Hz, 1 H) 5.96 (s, 1 H) 5.63 (s, 1 H) 5.35 (d, J=17.14 Hz, 1 H) 4.66 (t, J=10.99 Hz, 1 H) 3.94 (dd, J=10.77, 4.17 Hz, 1 H) 3.84 (d, J=17.14 Hz, 1 H) 3.47 (ddd, J=10.99, 7.03, 4.39 Hz, 1 H) 3.29 (s, 3 H) 2.33 - 2.36 (m, 3 H) 1.29 (d, J=7.03 Hz, 4 H).分析用ＨＰＬＣ（方法Ａ）：カラムＡ：８．１４分、９９％；カラムＢ：８．４０分、９９％。
（実施例１４３）
（２Ｒ，１５Ｒ）−４，１５，１７−トリメチル−２−（１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−７−イルアミノ）−７−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−１３−オキサ−４，１１−ジアザ−トリシクロ［１４．２．２．１^6,10］ヘニコサ−１（１９），６，８，１０（２１），１６（２０），１７−ヘキサエン−３，１２−ジオン

１４３Ａ：

反応バイアル内で、９７（１００ｍｇ、０．１７０ｍｍｏｌ）、ビス（ネオペンチルグリコラート）ジボロン（４２．２ｍｇ、０．１８７ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（４１．６ｍｇ、０．４２４ｍｍｏｌ）および（１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）−ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１４ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）を合わせ、排気およびアルゴン（４×）でフラッシュすることによって脱気した。ＤＭＳＯ（１ｍＬ）を加え、混合物を脱気した（３×）。反応を８０℃で３時間撹拌した。反応混合物を濾過し、調製用ＨＰＬＣによって精製して、１４３Ａ（６１ｍｇ、６４．９％の収率）がオフホワイト色固形物として得られた。MS (ESI) m/z 555.5 (M+Na)⁺。
実施例１４３

１４３Ａ（０．０６１ｇ、０．１１０ｍｍｏｌ）、ピリジン−２（１Ｈ）−オン（０．２０９ｇ、２．２０１ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（０．０６７ｇ、０．５５０ｍｍｏｌ）、ＭＳ４Å（０．０７５ｇ、０．１１０ｍｍｏｌ）および酢酸銅（ＩＩ）一水和物（０．０２２ｇ、０．１１０ｍｍｏｌ）に、ＤＣＭ（３ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で１８時間、空気雰囲気下で激しく撹拌した。反応混合物をＭｅＯＨで希釈し、濾過し、濃縮した。粗生成物を調製用ＨＰＬＣによって精製して、実施例１４３（８．９ｍｇ、１３％の収率）がオフホワイト色固形物として得られた。MS (ESI) m/z 604/7 (M+H)⁺。¹H-NMR: (500 MHz, CD₃OD) δ ppm 1.30 (dd, J=6.9, 4.1 Hz, 3 H), 2.33 (d, J=11.5 Hz, 3 H), 3.15 - 3.37 (m, 3 H), 3.42 - 3.55 (m, 1 H), 3.69 - 3.94 (m, 1 H), 3.92 - 4.01 (m, 1 H), 4.57 - 4.69 (m, 1 H), 5.41 (dd, J=16.8, 4.1 Hz, 1 H), 5.67 (d, J=14.8 Hz, 1 H), 5.99 - 6.30 (m, 1 H), 6.45 - 6.65 (m, 2 H), 6.67 - 6.89 (m, 1 H), 6.92 - 7.00 (m, 1 H), 7.08 - 7.20 (m, 1 H), 7.22 - 7.36 (m, 2 H), 7.39 - 7.67 (m, 5 H).分析用ＨＰＬＣ（方法Ａ）：カラムＡ：６．０６分、７９％；カラムＢ：６．０９分、６９％（主要なロトマーの純度）。
（実施例１４４）
３−［１７，２０−ジメチル−３，１２−ジオキソ−２−（１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−７−イルアミノ）−１３−オキサ−４，１１−ジアザ−トリシクロ［１４．２．２．１^6,10］ヘニコサ−１（１９），６，８，１０（２１），１６（２０），１７−ヘキサエン−４−イル］−プロピオン酸エチルエステル

１４４Ａ：

３−ニトロベンズアルデヒド（４５３ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ）、３−アミノプロパン酸エチルヒドロクロリド（５０７ｍｇ、３．３０ｍｍｏｌ）、酢酸（０．１７２ｍＬ、３．００ｍｍｏｌ）、およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１．２７ｇ、６．００ｍｍｏｌ）の混合物を室温で２日間撹拌した。反応を水で反応停止させ、ＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（勾配、３０〜９０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、１４４Ａ（１７３ｍｇ、２３％）が黄色油状物として得られた。
１４４Ｂ：

ＤＭＦ（１．５ｍＬ）中の１４４Ａ（６８．８ｍｇ、０．２７３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．２２８ｍＬ、１．６４ｍｍｏｌ）の溶液を、ＤＭＦ（１ｍＬ）中の８Ａ（１００ｍｇ、０．２７３ｍｍｏｌ）および１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（３７．１ｍｇ、０．２７３ｍｍｏｌ）およびＥＤＣＩ（１０５ｍｇ、０．５４６ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。反応混合物を１８時間、室温で撹拌した。反応混合物を濃縮し、水で粉砕し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（勾配、ＤＣＭ中に０〜２０％のＭｅＯＨ）によって精製して、１４４Ｂ（１１３ｍｇ、６８．９％）が黄色泡沫として得られた。MS (ESI) m/z 601.0 [M+H]⁺。
１４４Ｃ：

ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の１４４Ｂ（１１３ｍｇ、０．１８８ｍｍｏｌ）および炭素担持パラジウム（４０ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ、１０％）の懸濁液を、３時間水素化した（２０ｐｓｉ）。反応混合物を濾過し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（勾配、０〜５％のメタノール／ＤＣＭ）によって精製して、１４４Ｃ（７７．４ｍｇ、７２％）が透明な油状物として得られた。MS (ESI) m/z 571.2 [M+H]⁺。
実施例１４４

トルエン中のホスゲン溶液（０．０７８ｍｌ、０．１４８ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（１０ｍｌ）中の１４４Ｃ（７７．４ｍｇ、０．１３６ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で滴下した。反応混合物を４時間、０℃で撹拌した。窒素の気泡を反応混合物に１０分間通して、未反応のホスゲンをすべて除去し、その後、この溶液を、還流させたトリエチルアミン（０．１９０ｍｌ、１．３６ｍｍｏｌ）を含むジクロロメタン（３０ｍＬ）に少量ずつ（１５〜３０分間毎に０．５〜１．０ｍＬのアリコート）加えた。その後、反応を濃縮し、残渣を調製用ＨＰＬＣ（方法Ａ、勾配：１５分間で２０〜１００％の溶媒Ｂ）によって精製して、１４４Ｄ（２５．８ｍｇ、３１．９％）が得られた。¹H NMR (400 MHz, メタノール-d₄) δ ppm 1.22 (t, J=7.03 Hz, 3 H) 2.28 - 2.42 (m, 1 H) 2.36 (s, 3 H) 2.46 (s, 3 H) 2.68 - 2.96 (m, 3 H) 3.15 - 3.26 (m, 1 H) 3.34 - 3.45 (m, 1 H) 4.01 - 4.08 (m, 2 H) 4.12 (q, J=7.03 Hz, 2 H) 4.28 - 4.40 (m, 1 H) 5.01 (br. s., 1 H) 5.23 (d, J=16.70 Hz, 1 H) 5.86 (s, 1 H) 6.03 (s, 1 H) 6.58 (d, J=7.03 Hz, 1 H) 6.68 (d, J=7.47 Hz, 1 H) 6.90 (d, J=7.47 Hz, 1 H) 6.99 (d, J=7.03 Hz, 1 H) 7.14 (s, 1 H) 7.17 (t, J=7.69 Hz, 1 H) 7.36 (dd, J=8.57, 2.42 Hz, 1 H) 7.43 (s, 1 H) 7.50 (d, J=8.79 Hz, 1 H) 7.67 (s, 1 H). MS (ESI) m/z 597.0 [M+H]⁺。分析用ＨＰＬＣ（方法Ａ）：カラムＡ：１２．４７分、９１％；カラムＢ：１２．１７分、９０％。
（実施例１４５）
３−［１７，２０−ジメチル−３，１２−ジオキソ−２−（１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−７−イルアミノ）−１３−オキサ−４，１１−ジアザ−トリシクロ［１４．２．２．１^6,10］ヘニコサ−１（１９），６，８，１０（２１），１６（２０），１７−ヘキサエン−４−イル］−プロピオン酸

水酸化リチウム溶液（０．５ｍＬ、０．５００ｍｍｏｌ、１Ｍ）を、ＴＨＦ（０．５ｍＬ）およびＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）の混合物中の１４４Ｄ（１０．１ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。反応混合物を室温で１．５時間撹拌した。ＨＣｌ（０．５ｍＬ、１Ｍ）を加え、混合物を濃縮した。残渣を調製用ＨＰＬＣ（方法Ａ、勾配：１５分間で２０〜１００％の溶媒Ｂ）によって精製して、実施例１４５（３．９９ｍｇ、４１．１％の収率）が白色固形物として得られた。¹H NMR (400 MHz, メタノール-d₄) δ ppm 2.36 (s, 3 H) 2.46 (s, 3 H) 2.65 - 2.74 (m, 1 H) 2.74 - 2.85 (m, 1 H) 2.91 (d, J=14.06 Hz, 1 H) 3.14 - 3.25 (m, 1 H) 3.39 (ddd, J=14.83, 5.60, 5.49 Hz, 1 H) 4.08 (d, J=16.70 Hz, 2 H) 4.38 (ddd, J=15.05, 7.69, 7.58 Hz, 1 H) 5.01 (br. s., 1 H) 5.26 (d, J=16.70 Hz, 1 H) 5.84 (s, 1 H) 6.04 (s, 1 H) 6.57 (d, J=7.03 Hz, 1 H) 6.68 (d, J=7.91 Hz, 1 H) 6.90 (d, J=7.91 Hz, 1 H) 6.96 (d, J=7.03 Hz, 1 H) 7.13 (s, 1 H) 7.17 (t, J=7.69 Hz, 1 H) 7.32 (dd, J=8.57, 2.42 Hz, 1 H) 7.41 (s, 1 H) 7.46 (d, J=8.35 Hz, 1 H) 7.58 (br. s., 1 H). MS (ESI) m/z 569.0 [M+H]⁺。分析用ＨＰＬＣ（方法Ａ）：カラムＡ：１１．０７分、９５％；カラムＢ：１０．９４分、９５％。
（実施例１４６）
［（２Ｒ，１５Ｒ）−１５，１７−ジメチル−３，１２−ジオキソ−２−（１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−７−イルアミノ）−１３−オキサ−４，１１−ジアザ−トリシクロ［１４．２．２．１^6,10］ヘニコサ−１（１９），６，８，１０（２１），１６（２０），１７−ヘキサエン−４−イル］−酢酸

１４６Ａ：

メタノール（１０ｍＬ）中の３−ニトロベンズアルデヒド（４５３ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ）、２−アミノ酢酸エチルヒドロクロリド（４６０ｍｇ、３．３０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．５０ｍＬ、３．６ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で１時間撹拌した。反応混合物を０℃まで冷却し、水素化ホウ素ナトリウム（２２７ｍｇ、６．００ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。反応を室温で終夜撹拌した。反応を水で反応停止させ、ＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（勾配は０〜２０％のＭｅＯＨ、ＤＣＭ）によって精製して、１４６Ａ（４５４ｍｇ、６４％）が得られた。MS (ESI) m/z 239.1 [M+H]⁺。
１４６Ｂ：

ＤＭＦ（２ｍＬ）中の２１Ｉ（１００ｍｇ、０．２７３ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（３７．１ｍｇ、０．２７３ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ（１０５ｍｇ、０．５４６ｍｍｏｌ）の溶液に、１４６Ａ（６５．０ｍｇ、０．２７３ｍｍｏｌ）を加え、次いでトリエチルアミン（０．２３ｍｌ、１．６４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１７時間、室温で撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を調製用ＨＰＬＣ（方法Ａ、勾配：１０分間で２０〜１００％の溶媒Ｂ、保持時間＝８．５分）によって精製して、実施例１４６Ｂ（６３ｍｇ、３９％）が黄色泡沫として得られた。MS (ESI) m/z 587.0 [M+H]⁺。
１４６Ｃ：

１４４Ｃの調製に用いた手順と同様に、１４６Ｂ（６３ｍｇ、０．１０７ｍｍｏｌ）を水素化して、１４６Ｃ（５４ｍｇ、９０％）が淡黄色ガラスとして得られた。MS (ESI) m/z 557.1 [M+H]⁺。
１４６Ｄ：

トルエン中のホスゲン（０．０５６ｍｌ、０．１０７ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（１０ｍｌ）中の１４６Ｃ（５４ｍｇ、０．０９７ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で滴下した。反応混合物を２時間、０℃で撹拌した。窒素の気泡を反応混合物に１５分間通して未反応のホスゲンをすべて除去し、その後、この溶液を、トリエチルアミン（０．１４ｍｌ、０．９７ｍｍｏｌ）を含むジクロロメタン（３０ｍＬ）に、４０℃で１時間かけて滴下した。反応を濃縮し、残渣を調製用ＨＰＬＣ（方法Ａ、勾配は１０分間で２０〜１００％の溶媒Ｂ）によって精製した。この物質を、調製用キラルＨＰＬＣ（Ｗｈｅｌｋｏ（Ｒ，Ｒ）２５０×２１．１ｍｍカラム、６：４の（１：１のＭｅＯＨ：ＥｔＯＨ）：ヘプタン、２０ｍＬ／分で溶出。望ましくないジアステレオマーは保持時間６．２分、１４６Ｄは７．８分）によってさらに精製して、１４６Ｄ（１０ｍｇ、１８％）が得られた。MS (ESI) m/z 583.0 [M+H]⁺。
実施例１４６

実施例２の調製に用いた手順と同様に、１４６Ｄ（１０ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）を加水分解し、調製用ＨＰＬＣによって精製して、実施例１４６（７．５ｍｇ、６５％）が白色固形物として得られた。MS (ESI) m/z 555.1 [M+H]⁺。分析用ＨＰＬＣ（方法Ａ）：カラムＡ：５．５２分、１００％；カラムＢ：５．８５分、１００％。
（実施例１４７）
４−［（２Ｒ，１５Ｒ）−１５，１７−ジメチル−３，１２−ジオキソ−２−（１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−７−イルアミノ）−１３−オキサ−４，１１−ジアザ−トリシクロ［１４．２．２．１^6,10］ヘニコサ−１（１９），６，８，１０（２１），１６（２０），１７−ヘキサエン−４−イル］−酪酸

１４７Ａ：

メタノール（１０ｍＬ）中の３−ニトロベンズアルデヒド（４５３ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ）、エチル４−アミノブタノエートヒドロクロリド（５５３ｍｇ、３．３０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．５０ｍＬ、３．６ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で１時間撹拌した。反応混合物を０℃まで冷却し、水素化ホウ素ナトリウム（２２７ｍｇ、６．００ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応を水で反応停止させ、ＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（勾配、０〜１５％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製して、１４７Ａ（４７０ｍｇ、５８．９）が黄色油状物として得られた。MS (ESI) m/z 267.1 [M+H]⁺。
１４７Ｂ：

１４６Ｂの調製に用いた手順と同様に、１４７Ａ（１００ｍｇ、０．２７３ｍｍｏｌ）を２１Ｉ、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール、およびＥＤＣと反応させて、１４７Ｂ（１０５ｍｇ、０．１７１ｍｍｏｌ、６２．６％の収率）が黄色泡沫として得られた。MS (ESI) m/z 615.0 [M+H]⁺。
１４７Ｃ：

１４４Ｃの調製に用いた手順と同様に、１４７Ｂ（１０５ｍｇ、０．１７１ｍｍｏｌ）を水素化して、１４７Ｃ（８０ｍｇ、８０％）が淡黄色ガラスとして得られた。MS (ESI) m/z 585.1 [M+H]⁺。
１４７Ｄ：

１４６Ｄの調製に用いた手順と同様に、１４７Ｃ（８０ｍｇ、０．１３７ｍｍｏｌ）をホスゲンと反応させて、１４７Ｄ（１２ｍｇ、１４％）が得られた。キラルＨＰＬＣ（Ｗｈｅｌｋｏ（Ｒ，Ｒ）２５０×２１．１ｍｍカラム、６：４の（１：１のＭｅＯＨ：ＥｔＯＨ）：ヘプタン、２０ｍＬ／分で溶出、望ましくないジアステレオマーは保持時間６．２分、１４７Ｄは７．７分）。
実施例１４７

実施例２の調製に用いた手順と同様に、１４７Ｄ（１２ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）を加水分解し、調製用ＨＰＬＣによって精製して、実施例１４７（５．２ｍｇ、６５％）が白色固形物として得られた。¹H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ ppm 1.28 (d, J=7.03 Hz, 3 H), 1.97 - 2.11 (m, 2 H), 2.34 (s, 3 H), 2.38 (t, J=3.52 Hz, 1 H), 2.47 - 2.60 (m, 1 H), 2.88 - 3.02 (m, 1 H), 3.42 - 3.55 (m, 1 H), 3.89 - 3.99 (m, 1 H), 4.03 (s, 1 H), 4.04 - 4.16 (m, 1 H), 4.60 (t, J=11.21 Hz, 1 H), 5.25 (d, J=16.70 Hz, 1 H), 5.85 (s, 1 H), 6.00 (s, 1 H), 6.57 (d, J=7.03 Hz, 1 H), 6.66 (d, J=7.91 Hz, 1 H), 6.89 (d, J=7.91 Hz, 1 H), 6.98 (d, J=7.03 Hz, 1 H), 7.16 (t, J=7.69 Hz, 1 H), 7.29 (s, 1 H), 7.38 (d, J=7.91 Hz, 2 H), 7.45 - 7.52 (m, 1 H), 7.59 (d, J=7.91 Hz, 1 H), 7.71 (d, J=2.20 Hz, 1 H). MS (ESI) m/z 583.1 [M+H]⁺。分析用ＨＰＬＣ（方法Ａ）：カラムＡ：５．５６分、１００％；カラムＢ：５．８９分、１００％。
（実施例１４８）
｛２−［（２Ｒ，１５Ｒ）−１５，１７−ジメチル−３，１２−ジオキソ−２−（１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−７−イルアミノ）−１３−オキサ−４，１１−ジアザ−トリシクロ［１４．２．２．１^6,10］ヘニコサ−１（１９），６，８，１０（２１），１６（２０），１７−ヘキサエン−４−イル］−エチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル

１４８Ａ：

１４７Ａの調製に用いた手順と同様に、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（２−アミノエチル）カルバメート（０．５２０ｍＬ、３．３０ｍｍｏｌ）を３−ニトロベンズアルデヒドおよび水素化ホウ素ナトリウムと反応させて、１４８Ａ（８００ｍｇ、９０％）が黄色油状物として得られた。¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) d ppm 1.45 (s, 9 H), 2.77 (t, J=5.93 Hz, 2 H), 3.26 (q, J=5.57 Hz, 8 H), 3.91 (s, 2 H), 7.50 (t, J=7.91 Hz, 1 H), 7.67 (d, J=7.47 Hz, 1 H), 8.12 (d, J=7.91 Hz, 1 H), 8.22 (s, 1 H). MS (ESI) m/z 296.2 [M+H]⁺。
１４８Ｂ：

１４６Ｂの調製に用いた手順と同様に、１４８Ａ（１０６ｍｇ、０．３６０ｍｍｏｌ）を２１Ｉ、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール、およびＥＤＣと反応させて、１４８Ｂ（１１５ｍｇ、４９．６％）が黄色泡沫として得られた。MS (ESI) m/z 644.1 [M+H]⁺。
１４８Ｃ：

１４４Ｃの調製に用いた手順と同様に、１４８Ｂ（１１５ｍｇ、０．１７９ｍｍｏｌ）を水素化して、１４８Ｃ（１００ｍｇ、９１％）が黄色油状物として得られた。MS (ESI) m/z 614.2 [M+H]⁺。
実施例１４８

１４６Ｄの調製に用いた手順と同様に、１４８Ｃ（１００ｍｇ、０．１６３ｍｍｏｌ）をホスゲンと反応させて、実施例１４８（９．８ｍｇ、８％）が白色非晶質固体として得られた。キラルＨＰＬＣ（Ｗｈｅｌｋｏ（Ｒ，Ｒ）２５０×２１．１ｍｍカラム、３：７の（１：１のＭｅＯＨ：ＥｔＯＨ）：ヘプタン、２０ｍＬ／分で溶出。望ましくないジアステレオマーは保持時間１０．７分、実施例１４８は１３分）。¹H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ ppm 7.55 - 7.64 (m, 2 H), 7.45 (d, J=8.79 Hz, 1 H), 7.41 (d, J=7.91 Hz, 1 H), 7.31 (dd, J=8.57, 2.42 Hz, 1 H), 7.27 (s, 1 H), 7.16 (t, J=7.69 Hz, 1 H), 6.95 (d, J=7.03 Hz, 1 H), 6.89 (d, J=8.35 Hz, 1 H), 6.66 (d, J=7.03 Hz, 1 H), 6.57 (d, J=7.03 Hz, 1 H), 6.00 (s, 1 H), 5.59 (s, 1 H), 5.25 (d, J=16.70 Hz, 1 H), 4.62 (t, J=11.21 Hz, 1 H), 4.26 - 4.36 (m, 1 H), 4.07 (d, J=17.14 Hz, 1 H), 3.94 (dd, J=10.99, 4.39 Hz, 1 H), 3.33 - 3.54 (m, 3 H), 2.96 - 3.03 (m, 1 H), 2.35 (s, 3 H), 1.30 (d, J=7.03 Hz, 3 H), 1.21 (s, 9 H). MS (ESI) m/z 640.4 [M+H]⁺。
（実施例１４９）
（２Ｒ，１５Ｒ）−４−（２−アミノ−エチル）−１５，１７−ジメチル−２−（１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−７−イルアミノ）−１３−オキサ−４，１１−ジアザ−トリシクロ［１４．２．２．１^6,10］ヘニコサ−１（１９），６，８，１０（２１），１６（２０），１７−ヘキサエン−３，１２−ジオン

実施例１４８をＥｔＯＡｃ（１ｍＬ）に溶かし、ＨＣｌ（１．５ｍＬ、ジオキサン中に４Ｎ）で処理し、終夜撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を調製用ＨＰＬＣによって精製して、実施例１４９（１８ｍｇ）がオフホワイト色非晶質固体として得られた。¹H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ ppm 7.60 - 7.68 (m, 1 H), 7.41 - 7.47 (m, 2 H), 7.33 - 7.38 (m, 1 H), 7.25 - 7.33 (m, 3 H), 7.15 - 7.21 (m, 1 H), 6.89 - 6.98 (m, 2 H), 6.69 (d, J=7.91 Hz, 1 H), 6.58 (t, J=6.37 Hz, 1 H), 5.96 (s, 1 H), 5.60 (s, 1 H), 5.35 (d, J=17.14 Hz, 1 H), 4.62 (t, J=10.77 Hz, 1 H), 4.33 (s, 1 H), 4.05 (d, J=17.14 Hz, 1 H), 3.97 (dd, J=10.77, 4.17 Hz, 1 H), 3.60 - 3.75 (m, 1 H), 3.44 - 3.54 (m, 1 H), 3.32 - 3.43 (m, 3 H), 2.34 (s, 3 H), 1.30 (d, J=7.03 Hz, 3 H). MS (ESI) m/z 540.4 [M+H]⁺。分析用ＨＰＬＣ（方法Ａ）：カラムＡ：５．６１分、９９％；カラムＢ：６．２３分、９９％。
（実施例１５０）
（２Ｒ，１５Ｒ）−４−エチル−１５，１７−ジメチル−２−（１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−７−イルアミノ）−１３−オキサ−４，１１−ジアザ−トリシクロ［１４．２．２．１^6,10］ヘニコサ−１（１９），６，８，１０（２１），１６（２０），１７−ヘキサエン−３，１２−ジオン

１５０Ａ：

メタノール（１０ｍＬ）中の３−ニトロベンズアルデヒド（４５３ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ）、エタンアミン（１．４９９ｍＬ、３．００ｍｍｏｌ、ＭｅＯＨ中に２Ｍ）、およびトリエチルアミン（０．５０１ｍＬ、３．６０ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で１時間撹拌した。反応混合物を０℃まで冷却し、水素化ホウ素ナトリウム（２２７ｍｇ、６．００ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。反応をゆっくりと室温まで加温し、終夜撹拌した。反応を水で反応停止させ、ＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、濃縮し、その後、フラッシュクロマトグラフィー（０〜２０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭの勾配）によって精製して、１５０Ａ（４６８ｍｇ、８７％の収率）が黄色油状物として得られた。¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.16 (t, J=7.03 Hz, 3 H), 2.70 (q, J=7.18 Hz, 2 H), 3.91 (s, 2 H), 7.49 (t, J=7.91 Hz, 1 H), 7.69 (d, J=7.91 Hz, 1 H), 8.11 (d, J=7.91 Hz, 1 H), 8.22 (s, 1 H). MS (ESI) m/z 181.2 [M+H]⁺。
１５０Ｂ：

ＤＭＦ（１ｍＬ）中の１５０Ａ（４２．８ｍｇ、０．２３７ｍｍｏｌ）、２１Ｉ（８７ｍｇ、０．２３７ｍｍｏｌ）およびＢＯＰ（１０５ｍｇ、０．２３７ｍｍｏｌ）に、Ｎ−メチルモルホリン（０．０４０ｍＬ、０．３６４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を４０分間室温で撹拌した。反応を真空下で濃縮してほとんどの溶媒を除去した。水を加え、生じた沈殿物を濾過し、水で洗浄した。固形物をフラッシュクロマトグラフィー（０〜２０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭの勾配）によって精製して、１５０Ｂ（７５ｍｇ、５９．８％の収率）が得られた。MS (ESI) m/z 529.1 [M+H]⁺。
１５０Ｃ：

ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の１５０Ｂ（１００ｍｇ、０．１９９ｍｍｏｌ）の溶液を、パラジウム（５８ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ、１０％の炭素担持）で水素化した（２０ｐｓｉ）。反応混合物を濾過し、濃縮して、１５０Ｃ（１００ｍｇ、１００％）が得られた。MS (ESI) m/z 499.3 [M+H]⁺。
実施例１５０

１４６Ｄの調製に用いた手順と同様に、１５０Ｃ（１００ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）をホスゲンと反応させて、実施例１５０（１１ｍｇ、１０％）が得られた。キラルＨＰＬＣ（Ｗｈｅｌｋｏ（Ｒ，Ｒ）２５０×２１．１ｍｍカラム、１：１の（１：１のＭｅＯＨ：ＥｔＯＨ）：ヘプタン、２０ｍＬ／分で溶出。望ましくないジアステレオマーは保持時間６．９分、実施例１５０は９．４分）。¹H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ ppm 7.59 - 7.68 (m, 1 H), 7.45 - 7.50 (m, 1 H), 7.40 (d, J=8.35 Hz, 2 H), 7.32 (s, 1 H), 7.20 - 7.26 (m, 2 H), 7.12 - 7.20 (m, 1 H), 6.91 (t, J=6.37 Hz, 1 H), 6.66 (d, J=7.47 Hz, 1 H), 6.49 - 6.58 (m, 1 H), 6.01 (s, 1 H), 5.59 (s, 1 H), 5.24 (d, J=16.70 Hz, 1 H), 4.62 (t, J=10.99 Hz, 1 H), 4.08 - 4.16 (m, 1 H), 4.03 (d, J=16.70 Hz, 1 H), 3.41 - 3.54 (m, 3 H), 3.10 - 3.25 (m, 3 H), 2.32 (s, 3 H), 1.41 (t, J=7.03 Hz, 3 H), 1.29 (d, J=7.03 Hz, 3 H). MS (ESI) m/z 525.3 [M+H]⁺。
（実施例１５１）
（２Ｒ，１５Ｒ）−４−（２−ヒドロキシ−エチル）−１５，１７−ジメチル−２−（１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−７−イルアミノ）−１３−オキサ−４，１１−ジアザ−トリシクロ［１４．２．２．１^6,10］ヘニコサ−１（１９），６，８，１０（２１），１６（２０），１７−ヘキサエン−３，１２−ジオン

１５１Ａ：

１５０Ａに用いた手順と同様に、２−アミノエタノール（２０１ｍｇ、３．３０ｍｍｏｌ）を３−ニトロベンズアルデヒドおよび水素化ホウ素ナトリウムと反応させて、１５１Ａ（４５７ｍｇ、７８％）がオフホワイト色固形物として得られた。MS (ESI) m/z 197.1 [M+H]⁺。
１５１Ｂ：

ＴＢＳ−Ｃｌ（１５１ｍｇ、０．９９９ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の１５１Ａ（１９６ｍｇ、０．９９９ｍｍｏｌ）およびイミダゾール（１０２ｍｇ、１．４９８ｍｍｏｌ）の溶液に加え、室温で２日間撹拌した。反応をＤＣＭ（２５ｍＬ）で希釈し、０．５ＭのＨＣｌ（３０ｍＬ）、水、およびブラインで洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥させ、濃縮して、１５１Ｂ（２７０ｍｇ、８７％）が白色固形物として得られた。
１５１Ｃ：

１５０Ｂの調製に用いた手順と同様に、１５１Ｂ（１５５ｍｇ、０．５００ｍｍｏｌ）を、ＢＯＰおよびＮ−メチルモルホリンを用いて２１Ｉ（１８３ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）とカップリングさせて、１５１Ｃ（７５ｍｇ、２３％）が得られた。MS (ESI) m/z 659.5 [M+H]⁺。
１５１Ｄ：

１５０Ｃの調製に用いた手順と同様に、１５１Ｃ（７５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を水素化して、１５１Ｄ（６９ｍｇ、９６％）が得られた。MS (ESI )m/z 629.5 [M+H]⁺。
実施例１５１

１４６Ｄの調製に用いた手順と同様に、１５１Ｄ（６９ｍｇ、０．１１０ｍｍｏｌ）をホスゲンと反応させて、実施例１５１（１１ｍｇ、１８％）が得られた。キラルＨＰＬＣ（Ｗｈｅｌｋｏ（Ｒ，Ｒ）２５０×２１．１ｍｍカラム、１：１の（１：１のＭｅＯＨ：ＥｔＯＨ）：ヘプタン、２０ｍＬ／分で溶出。望ましくないジアステレオマーは保持時間６．４分、実施例１５１は７．４分）。¹H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ ppm 7.60 - 7.69 (m, 1 H), 7.53 (d, J=2.20 Hz, 1 H), 7.37 - 7.47 (m, 2 H), 7.31 - 7.35 (m, 1 H), 7.23 - 7.30 (m, 2 H), 7.11 - 7.19 (m, 1 H), 6.91 (t, J=6.37 Hz, 2 H), 6.67 (d, J=9.23 Hz, 1 H), 6.54 (d, J=7.03 Hz, 1 H), 6.04 (s, 1 H), 5.78 (s, 1 H), 5.31 (d, J=16.70 Hz, 1 H), 4.63 (t, J=10.99 Hz, 1 H), 4.21 - 4.34 (m, 1 H), 4.10 (d, J=16.70 Hz, 1 H), 3.91 - 3.99 (m, 1 H), 3.82 - 3.93 (m, 2 H), 3.41 - 3.53 (m, 1 H), 3.01 - 3.16 (m, 1 H), 2.33 (s, 3 H), 1.27 - 1.35 (m, 3 H). MS (ESI) m/z 541.4 [M+H]⁺。
（実施例１５２）
（２Ｒ，１５Ｒ）−４−（２−メトキシ−エチル）−１５，１７−ジメチル−２−（１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−７−イルアミノ）−１３−オキサ−４，１１−ジアザ−トリシクロ［１４．２．２．１^6,10］ヘニコサ−１（１９），６，８，１０（２１），１６（２０），１７−ヘキサエン−３，１２−ジオン

１５２Ａ：

１５０Ａに用いた手順と同様に、２−メトキシエタンアミン（０．２８７ｍｌ、３．３０ｍｍｏｌ）を３−ニトロベンズアルデヒドおよび水素化ホウ素ナトリウムと反応させて、１５２Ａ（５７０ｍｇ、９０％）が黄色油状物として得られた。MS (ESI) m/z 211.2 [M+H]⁺。
１５２Ｂ：

１５０Ｂの調製に用いた手順と同様に、１５２Ａ（１０５ｍｇ、０．５００ｍｍｏｌ）を、ＢＯＰおよびＮ−メチルモルホリンを用いて２１Ｉ（１８３ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）とカップリングさせて、１５２Ｂ（１００ｍｇ、３５．８％）が黄色泡沫として得られた。MS (ESI) m/z 559.2 [M+H]⁺。
１５２Ｃ：

１５０Ｃの調製に用いた手順と同様に、１５２Ｂ（１００ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を水素化して、１５２Ｃ（７７ｍｇ、８１％）が油状物として得られた。MS (ESI) m/z 529.3 [M+H]⁺。
実施例１５２

１４６Ｄの調製に用いた手順と同様に、１５２Ｃ（７７ｍｇ、０．１４６ｍｍｏｌ）をホスゲンと反応させて、実施例１５２（１４ｍｇ、１７％）が得られた。キラルＨＰＬＣ（Ｗｈｅｌｋｏ（Ｒ，Ｒ）２５０×２１．１ｍｍカラム、２：３の（１：１のＭｅＯＨ：ＥｔＯＨ）：ヘプタン、２０ｍＬ／分で溶出。望ましくないジアステレオマーは保持時間９．５分、実施例１５２は１１．８分）。¹H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ ppm 7.61 (d, J=6.36 Hz, 1 H), 7.51 (d, J=2.45 Hz, 1 H), 7.41 (d, J=8.31 Hz, 2 H), 7.27 (dd, J=8.80, 2.45 Hz, 1 H), 7.22 (s, 1 H), 7.16 (t, J=7.83 Hz, 1 H), 6.90 (d, J=7.34 Hz, 2 H), 6.67 (d, J=7.82 Hz, 1 H), 6.54 (d, J=6.85 Hz, 1 H), 6.02 (s, 1 H), 5.79 (s, 1 H), 5.29 (d, J=16.63 Hz, 1 H), 4.54 - 4.65 (m, 2 H), 4.27 - 4.43 (m, 1 H), 4.08 (d, 1 H), 3.92 - 4.00 (m, 1 H), 3.59 - 3.78 (m, 2 H), 3.39 - 3.54 (m, 4 H), 3.08 - 3.19 (m, 1 H), 2.33 (s, 3 H), 1.30 (d, J=6.85 Hz, 3 H). MS (ESI) m/z 555.4 [M+H]⁺。分析用ＨＰＬＣ（方法Ａ）：カラムＡ：７．２５分、９０％；カラムＢ：７．０７分、９０％。
（実施例１５３）
｛２−［（２Ｒ，１５Ｒ）−１５，１７−ジメチル−３，１２−ジオキソ−２−（１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−７−イルアミノ）−１３−オキサ−４，１１−ジアザ−トリシクロ［１４．２．２．１^6,10］ヘニコサ−１（１９），６，８，１０（２１），１６（２０），１７−ヘキサエン−４−イル］−エチル｝−カルバミン酸メチルエステル

ＴＨＦ（１ｍＬ）中の実施例１４９（１０ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１０μＬ、０．０５７ｍｍｏｌ）の溶液を、氷浴中で冷却した。クロロギ酸メチル（２０μＬの、２００μＬのＴＨＦ中の２０μＬのクロロギ酸メチルの溶液、０．０２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で３０分間撹拌し、その後、濃縮した。残渣を調製用ＨＰＬＣによって精製して、実施例１５３（６．８ｍｇ、７３％）が淡黄色固形物として得られた。¹H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ ppm 7.62 (d, J=7.82 Hz, 1 H), 7.56 (s, 1 H), 7.40 - 7.47 (m, 2 H), 7.27 - 7.34 (m, 2 H), 7.24 (s, 1 H), 7.17 (t, J=7.82 Hz, 1 H), 6.92 (dd, J=15.41, 7.58 Hz, 2 H), 6.67 (d, J=7.83 Hz, 1 H), 6.56 (d, J=7.34 Hz, 1 H), 6.00 (s, 1 H), 5.67 (s, 1 H), 5.26 (d, J=16.63 Hz, 1 H), 4.62 (t, J=11.00 Hz, 1 H), 4.24 (dd, J=14.92, 7.58 Hz, 1 H), 4.05 (d, J=16.63 Hz, 1 H), 3.96 (dd, J=10.76, 3.91 Hz, 1 H), 3.53 (s, 3 H), 3.44 - 3.51 (m, 1 H), 3.36 - 3.44 (m, 1 H), 3.01 - 3.14 (m, 1 H), 2.33 (s, 3 H), 1.30 (d, J=6.85 Hz, 3 H). MS (ESI) m/z 598.5 [M+H]⁺。分析用ＨＰＬＣ（方法Ａ）：カラムＡ：６．８１分、１００％；カラムＢ：６．７４分、９６％。
（実施例１５４）
３−［（２Ｒ，１５Ｒ）−１５，１７−ジメチル−３，１２−ジオキソ−２−（１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−７−イルアミノ）−１３−オキサ−４，１１−ジアザ−トリシクロ［１４．２．２．１^6,10］ヘニコサ−１（１９），６，８，１０（２１），１６（２０），１７−ヘキサエン−４−イル］−プロピオン酸エチルエステル

１５４Ａ：

１５０Ａに用いた手順と同様に、３−アミノプロパン酸エチルＨＣｌ塩（１．０１４ｇ、６．６０ｍｍｏｌ）を３−ニトロベンズアルデヒドおよび水素化ホウ素ナトリウムと反応させて、１５４Ａ（１．３７ｇ、９１％）が黄色油状物として得られた。MS (ESI) m/z 253.2 [M+H]⁺。
１５４Ｂ：

１５０Ｂの調製に用いた手順と同様に、１５４Ａ（２４５ｍｇ、０．９７２ｍｍｏｌ）を、ＢＯＰおよびＮ−メチルモルホリンを用いて、２１Ｉ（３５６ｍｇ、０．９７２ｍｍｏｌ）とカップリングさせて、１５４Ｂ（２７２ｍｇ、３９％）が得られた。MS (ESI) m/z 601.4 [M+H]⁺。
１５４Ｃ：

１５０Ｃの調製に用いた手順と同様に、１５４Ｂ（２７２ｍｇ、０．３８１ｍｍｏｌ）を水素化して、１５４Ｃ（２３１ｍｇ、１００％）が油状物として得られた。MS (ESI) m/z 571.3 [M+H]⁺。
実施例１５４

１４６Ｄの調製に用いた手順と同様に、１５４Ｃ（２３１ｍｇ、０．４０５ｍｍｏｌ）をホスゲンと反応させて、実施例１５４（４５ｍｇ、１９％）が得られた。キラルＨＰＬＣ（Ｗｈｅｌｋｏ（Ｒ，Ｒ）２５０×２１．１ｍｍカラム、２：３の（１：１のＭｅＯＨ：ＥｔＯＨ）：ヘプタン、２０ｍＬ／分で溶出。望ましくないジアステレオマーは保持時間１０．５分、実施例１５４は１３．６分）。¹H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ ppm 7.67 (d, J=8.31 Hz, 1 H), 7.47 (d, J=2.45 Hz, 1 H), 7.41 (d, J=7.83 Hz, 2 H), 7.14 - 7.32 (m, 4 H), 6.90 (d, J=6.85 Hz, 2 H), 6.67 (d, J=7.83 Hz, 1 H), 6.53 (d, J=7.34 Hz, 1 H), 5.98 (s, 1 H), 5.81 (s, 1 H), 5.23 (d, J=17.12 Hz, 1 H), 4.62 (t, J=10.76 Hz, 1 H), 4.43 - 4.52 (m, 1 H), 4.14 (d, J=5.87 Hz, 1 H), 4.07 (d, J=16.63 Hz, 1 H), 3.97 (dd, J=10.76, 3.91 Hz, 1 H), 3.33 - 3.49 (m, 2 H), 2.75 - 2.90 (m, 2 H), 2.32 (s, 3 H), 1.28 (s, 3 H), 1.23 (t, J=7.34 Hz, 3 H). MS (ESI) m/z 597.3 [M+H]⁺。分析用ＨＰＬＣ（方法Ａ）：カラムＡ：７．６９分、８７％；カラムＢ：７．４８分、８７％。
（実施例１５５）
３−［（２Ｒ，１５Ｒ）−１５，１７−ジメチル−３，１２−ジオキソ−２−（１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−７−イルアミノ）−１３−オキサ−４，１１−ジアザ−トリシクロ［１４．２．２．１^6,10］ヘニコサ−１（１９），６，８，１０（２１），１６（２０），１７−ヘキサエン−４−イル］−プロピオン酸

ＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）およびＴＨＦ（２ｍＬ）中の実施例１５４（４２ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化リチウム水溶液（０．５ｍＬ、０．５ｍｍｏｌ、１Ｍ）を加えた。懸濁液を室温で１時間撹拌し、塩酸（１Ｍ）で酸性化し、ＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、濃縮し、調製用ＨＰＬＣによって精製して、実施例１５５が得られた。¹H NMR (400 MHz, メタノール-d₄) δ ppm 7.63 (s, 1 H), 7.59 (d, J=1.63 Hz, 1 H), 7.48 (d, J=8.57 Hz, 1 H), 7.41 (d, J=7.75 Hz, 1 H), 7.34 (dd, J=8.98, 2.45 Hz, 1 H), 7.28 (s, 1 H), 7.17 (t, J=7.75 Hz, 2 H), 6.98 (d, J=7.34 Hz, 1 H), 6.91 (d, J=7.75 Hz, 1 H), 6.68 (d, J=7.75 Hz, 1 H), 6.58 (d, J=7.34 Hz, 1 H), 6.00 (s, 1 H), 5.93 (s, 1 H), 5.26 (d, J=16.73 Hz, 1 H), 4.34 - 4.47 (m, 1 H), 4.09 (d, J=16.73 Hz, 1 H), 3.96 (dd, J=10.81, 4.28 Hz, 1 H), 3.44 - 3.55 (m, 1 H), 2.77 - 2.88 (m, 1 H), 2.65 - 2.75 (m, 1 H), 2.35 (s, 3 H), 1.30 (d, J=6.94 Hz, 3 H). MS (ESI) m/z 569.3 [M+H]⁺。分析用ＨＰＬＣ（方法Ａ）：カラムＡ：１０．０３分、９８％；カラムＢ：１０．１４分、９７％。
（実施例１５６）
３−［（２Ｒ，１５Ｒ）−１５，１７−ジメチル−３，１２−ジオキソ−２−（１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−７−イルアミノ）−１３−オキサ−４，１１−ジアザ−トリシクロ［１４．２．２．１^6,10］ヘニコサ−１（１９），６，８，１０（２１），１６（２０），１７−ヘキサエン−４−イル］−プロピオンアミド

水酸化アンモニウム（０．１ｍＬ、飽和水溶液）を、ＤＭＦ（１ｍＬ）中の実施例１５５（１４ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）、ＰｙＢＯＰ（１９ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）、およびＤＭＡＰ（６ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）の溶液に加え、反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を調製用ＨＰＬＣによって精製して、実施例１５６（８．２ｍｇ、４９％）が非晶質のオフホワイト色固形物として得られた。¹H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ ppm 7.57 - 7.62 (m, 2 H), 7.47 - 7.51 (m, 1 H), 7.43 (d, J=7.75 Hz, 1 H), 7.36 (dd, J=8.57, 2.45 Hz, 1 H), 7.29 (s, 1 H), 7.17 (t, J=7.75 Hz, 1 H), 6.98 (d, J=6.94 Hz, 1 H), 6.89 (s, 1 H), 6.67 (d, J=8.57 Hz, 1 H), 6.58 (d, J=7.34 Hz, 1 H), 6.01 (s, 1 H), 5.86 (s, 1 H), 5.26 (d, J=16.73 Hz, 1 H), 4.27 - 4.38 (m, 1 H), 4.07 (d, J=16.73 Hz, 1 H), 3.88 - 3.99 (m, 1 H), 3.39 - 3.57 (m, 2 H), 2.62 - 2.71 (m, 2 H), 2.37 (s, 3 H), 1.31 (d, J=6.94 Hz, 3 H). MS (ESI) m/z 568.3 [M+H]⁺。分析用ＨＰＬＣ（方法Ａ）：カラムＡ：９．３分、９８％；カラムＢ：９．４５分、９８％。
（実施例１５７）
３−［（２Ｒ，１５Ｒ）−１５，１７−ジメチル−３，１２−ジオキソ−２−（１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−７−イルアミノ）−１３−オキサ−４，１１−ジアザ−トリシクロ［１４．２．２．１^6,10］ヘニコサ−１（１９），６，８，１０（２１），１６（２０），１７−ヘキサエン−４−イル］−Ｎ−メチル−プロピオンアミド

実施例１５６の調製に用いた手順と同様に、１５５（１４ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）をメチルアミンと反応させて、実施例１５７（７ｍｇ、４１％）が非晶質のオフホワイト色固形物として得られた。¹H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ ppm 7.63 (d, J=2.04 Hz, 1 H), 7.53 (d, J=2.45 Hz, 1 H), 7.46 - 7.48 (m, 1 H), 7.43 (d, J=7.75 Hz, 1 H), 7.33 (dd, J=8.77, 2.24 Hz, 1 H), 7.29 (s, 1 H), 7.16 (t, J=7.96 Hz, 1 H), 6.96 (d, J=6.94 Hz, 1 H), 6.88 (d, J=7.75 Hz, 1 H), 6.67 (d, J=7.75 Hz, 1 H), 6.57 (d, J=7.34 Hz, 1 H), 5.99 (s, 1 H), 5.78 (s, 1 H), 5.24 (d, J=17.14 Hz, 1 H), 4.22 - 4.31 (m, 1 H), 4.01 (dd, 1 H), 3.96 (dd, J=10.81, 4.28 Hz, 1 H), 3.60 - 3.69 (m, 1 H), 3.45 - 3.56 (m, 1 H), 2.59 - 2.70 (m, 2 H), 2.55 (s, 3 H), 2.36 (s, 3 H), 1.31 (d, J=7.34 Hz, 3 H). MS (ESI) m/z 582.3 [M+H]⁺。分析用ＨＰＬＣ（方法Ａ）：カラムＡ：６．１７分、１００％；カラムＢ：６．１８分、１００％。
（実施例１５８）
（２Ｒ，５Ｒ，１５Ｒ）−５，１５，１７−トリメチル−２−（１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−７−イルアミノ）−１３−オキサ−４，１１−ジアザ−トリシクロ［１４．２．２．１^6,10］ヘニコサ−１（１９），６，８，１０（２１），１６（２０），１７−ヘキサエン−３，１２−ジオン

１５８Ａ：

１５０Ｂの調製に用いた手順と同様に、（Ｒ）−１−（３−ニトロフェニル）エタンアミン塩酸塩（１０１ｍｇ、０．５００ｍｍｏｌ）を、ＢＯＰを用いて、２１Ｉとカップリングさせて、１５８Ａが得られた。MS (ESI) m/z 515.2 [M+H]⁺。¹H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ ppm 7.79 - 8.20 (m, 2 H), 7.46 - 7.75 (m, 1 H), 7.27 - 7.46 (m, 5 H), 7.12 - 7.25 (m, 2 H), 6.93 (t, J=7.34 Hz, 1 H), 6.53 (d, J=7.34 Hz, 1 H), 5.00 - 5.17 (m, 2 H), 3.64 (dd, J=10.76, 6.36 Hz, 1 H), 3.46 - 3.59 (m, 1 H), 3.08 - 3.23 (m, 1 H), 2.32 (d, J=7.83 Hz, 3 H), 1.43 (dd, J=44.99, 6.85 Hz, 3 H), 1.21 (d, J=6.85 Hz, 3 H).
１５８Ｂ：

１５０Ｃの調製に用いた手順と同様に、１５８Ａ（２３７ｍｇ、０．３７７ｍｍｏｌ）を水素化して、１５８Ｂ（１７０ｍｇ、９３％）が黄色泡沫として得られた。MS (ESI) m/z 485.2 [M+H]⁺。
実施例１５８

１４６Ｄの調製に用いた手順と同様に、１５８Ｂ（１７０ｍｇ、０．３５１ｍｍｏｌ）をホスゲンと反応させて、実施例１５８（１４ｍｇ、６．４％）が得られた。¹H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ ppm 8.60 (d, J=4.40 Hz, 1 H), 7.55 (d, J=7.83 Hz, 1 H), 7.39 - 7.48 (m, 3 H), 7.25 (d, J=8.80 Hz, 1 H), 7.08 - 7.18 (m, 2 H), 6.91 (dd, J=12.72, 7.34 Hz, 2 H), 6.62 (d, J=7.82 Hz, 1 H), 6.55 (d, J=7.34 Hz, 1 H), 6.21 (s, 1 H), 5.16 (s, 1 H), 4.69 (t, J=10.76 Hz, 1 H), 3.94 - 4.10 (m, 1 H), 3.41 - 3.53 (m, 1 H), 2.30 (s, 3 H), 1.45 (d, J=7.34 Hz, 3 H), 1.28 (d, J=6.85 Hz, 3 H). MS (ESI) m/z 511.2 [M+H]⁺。
（実施例１５９）
［（２Ｒ，１５Ｒ）−１５，１７−ジメチル−３，１２−ジオキソ−２−（１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−７−イルアミノ）−７−フェニル−１３−オキサ−４，１１−ジアザ−トリシクロ［１４．２．２．１^6,10］ヘニコサ−１（１９），６，８，１０（２１），１６（２０），１７−ヘキサエン−４−イル］−酢酸

１５９Ａ：

ＥｔＯＨ（１００ｍＬ）中のグリシンエチルエステルヒドロクロリド（０．６６０ｇ、４．７３ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−５−ニトロベンズアルデヒド（９２０ｍｇ、４．００ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．５５７ｍＬ、４．００ｍｍｏｌ）の溶液を、４５℃で４０分間加熱した。反応を０℃まで冷却し、シアノボロ水素化ナトリウム（０．３７７ｇ、６．００ｍｍｏｌ）を一度に加えた。反応を１０分間０℃で撹拌し、その後、１時間室温で撹拌した。ほとんどのＥｔＯＨを真空下で除去し、反応を水で希釈し、ＤＣＭ（２×）で抽出した。有機抽出物を乾燥させ、濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（０〜４０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配）によって精製して、１５９Ａ（０．９７ｇ、７６％）が白色固形物として得られた。¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.38 (d, J=2.93 Hz, 1 H), 7.99 (dd, J=8.56, 2.69 Hz, 1 H), 7.73 (d, J=8.31Hz, 1 H), 4.22 (q, J=6.85 Hz, 2 H), 3.97 (s, 2 H), 3.48 (s, 2 H), 1.30 (t, J=7.09 Hz, 3 H). MS (ESI) m/z 319.0 [M+H]⁺。
１５９Ｂ：

ＰｄＣｌ₂（ｄｐｐｆ）−ＣＨ₂Ｃｌ₂付加物（５１．５ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（４ｍＬ、窒素で５分間スパージすることによって脱気）中の１５９Ａ（２００ｍｇ、０．６３１ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸（１５４ｍｇ、１．２６１ｍｍｏｌ）および三塩基性リン酸カリウム（２６８ｍｇ、１．２６１ｍｍｏｌ）の混合物に加えた。反応混合物をマイクロ波によって１０分間１５０℃で加熱した。反応を再度脱気し、追加の部分のパラジウム触媒を加え（７２ｍｇ）、反応混合物をマイクロ波によって１０分間１８０℃で加熱した。反応を濾過し、その後、フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、１５９Ｂ（１１２ｍｇ、５６．５％）が得られた。¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.47 (s, 1 H), 7.97 - 8.24 (m, 1 H), 7.19 - 7.66 (m, 8 H), 4.13 (q, J=7.17 Hz, 2 H), 3.80 (s, 2 H), 3.33 (s, 2 H), 1.22 (t, J=7.09 Hz, 3 H). MS (ESI) m/z 315.2 [M+H]⁺。
１５９Ｃ：

３００ｍＬの耐圧チューブに、中間体１０Ａ（４．６５ｇ、１４．１２ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（３．４６ｇ、３５．３ｍｍｏｌ）、ビス（ネオペンチルグリコラート）ジボロン（３．８３ｇ、１６．９４ｍｍｏｌ）およびジオキサン（７５ｍＬ）を入れた。反応混合物を、窒素で５分間スパージすることによって脱気した。ＰｄＣｌ₂（ｄｐｐｆ）−ＣＨ₂Ｃｌ₂付加物（１．１５ｇ、１．４１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を８０℃で３．５時間加熱した。混合物を水で希釈し、エーテル（２×）で抽出した。合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（０〜１００％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配）によって精製して、ボロン酸エステル中間体（４．７６ｇ、１３．１４ｍｍｏｌ、９３％の収率）が黄色油状物として得られた。¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.60 - 7.65 (m, 2 H), 7.21 (d, J=7.34 Hz, 1 H), 3.79 (s, 4 H), 3.71 (dd, J=9.78, 5.87 Hz, 1 H), 3.57 - 3.62 (m, 1 H), 3.17 - 3.26 (m, 1 H), 2.39 (s, 3 H), 1.29 (d, J=6.85 Hz, 3 H), 1.05 (s, 6 H), 0.89 (s, 9 H), 0.01 (s, 3 H), -0.00 (s, 3 H).この物質の一部分（１．８ｇ）を調製用ＨＰＬＣによって精製して、遊離ボロン酸１５９Ｃ（０．７９３ｇ、８９％）が無色の泡沫として得られた。
１５９Ｄ：

ＤＭＦ（０．４ｍＬ）およびアセトニトリル（１ｍＬ）の混合物中の１５９Ｃ（３２．１ｍｇ、０．１７８ｍｍｏｌ）、中間体３（２８．５ｍｇ、０．１７８ｍｍｏｌ）およびグリオキシル酸一水和物（１６．４ｍｇ、０．１７８ｍｍｏｌ）の溶液を、マイクロ波によって１０分間１００℃で加熱した。生じた茶色溶液を氷浴中で冷却し、ＨＡＴＵ（６７．７ｍｇ、０．１７８ｍｍｏｌ）を加え、次いで１５９Ｂ（１１２ｍｇ、０．３５６ｍｍｏｌ）および４−メチルモルホリン（１８．０ｍｇ、０．１７８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を濃縮し、調製用ＨＰＬＣによって精製して、１５９Ｄが得られた。MS (ESI) m/z 663.3 [M+H]⁺。
１５９Ｅ：

１５０Ｃの調製に用いた手順と同様に、１５９Ｄ（８２ｍｇ、０．１２４ｍｍｏｌ）を水素化して、１５９Ｅ（８０ｍｇ、１００％）が得られた。MS (ESI) m/z 633.3 [M+H]⁺。
１５９Ｆ：

１４６Ｄの調製に用いた手順と同様に、１５９Ｅ（８０ｍｇ、０．１２６ｍｍｏｌ）をホスゲンと反応させて、１５９Ｆ（２０ｍｇ、２４％）が得られた。キラルＨＰＬＣ（ＡＤ−Ｈ２５０×２１．１ｍｍカラム、２：８のＭｅＯＨ：ＥｔＯＨ、０．１％のジエチルアミン、２０ｍＬ／分で溶出。望ましくないジアステレオマーは保持時間６分、１５９Ｆは１１分）。MS (ESI) m/z 659.3 [M+H]⁺。
実施例１５９

実施例１５５の調製に用いた手順と同様に、１５９Ｆ（２０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を水酸化リチウムで加水分解して、実施例１５９（１１ｍｇ、４９％）が得られた。¹H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ ppm 7.63 (d, J=9.29 Hz, 1 H), 7.55 (d, J=2.45 Hz, 1 H), 7.43 - 7.49 (m, 1 H), 7.37 - 7.43 (m, 3 H), 7.33 (d, J=7.34 Hz, 1 H), 7.24 - 7.30 (m, 3 H), 7.21 - 7.24 (m, 1 H), 7.06 (d, J=7.82 Hz, 1 H), 6.91 (d, J=6.85 Hz, 1 H), 6.77 (dd, J=8.07, 2.20 Hz, 1 H), 6.52 (d, J=6.85 Hz, 1 H), 6.16 (d, J=1.96 Hz, 1 H), 5.38 (s, 1 H), 5.25 (d, J=17.12 Hz, 1 H), 4.75 - 4.87 (m, 1 H), 4.64 (t, J=11.00 Hz, 1 H), 3.96 (dd, J=10.76, 4.40 Hz, 1 H), 3.70 - 3.85 (m, 2 H), 3.43 - 3.56 (m, 1 H), 2.34 (s, 3 H), 1.30 (d, J=6.85 Hz, 3 H). MS (ESI) m/z 631.3 [M+H]⁺。
（実施例１６０）
（２Ｒ，１５Ｒ）−２−（４−クロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−７−イルアミノ）−７−シクロプロパンスルホニル−４，１５，１７−トリメチル−１３−オキサ−４，１１−ジアザ−トリシクロ［１４．２．２．１^6,10］ヘニコサ−１（１９），６，８，１０（２１），１６（２０），１７−ヘキサエン−３，１２−ジオン

１６０Ａ：

アセトニトリル（１．６ｍＬ）およびＤＭＦ（０．４ｍＬ）の混合物中の中間体７６Ｂ（１７１ｍｇ、０．３０５ｍｍｏｌ）、中間体５（５９．４ｍｇ、０．３０５ｍｍｏｌ）、およびグリオキシル酸一水和物（２８．１ｍｇ、０．３０５ｍｍｏｌ）の懸濁液を、マイクロ波によって１０分間１００℃で加熱した。溶液をすぐにフラッシュクロマトグラフィー（０〜２０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭの勾配）によって精製した。残渣をＤＣＭ（４ｍＬ）に溶かし、塩化水素（４ｍＬ、ジオキサン中に４Ｎの溶液）を加えた。反応を１時間、室温で撹拌し、濃縮して、１６０Ａ（１５５ｍｇ、６８．６％）がオレンジ色固形物として得られた。MS (ESI) m/z 667.4 [M+H]⁺。
実施例１６０

ＤＣＭ（４０ｍＬ）およびＤＭＦ（１０ｍＬ）中のＢＯＰ（２０６ｍｇ、０．４６５ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（１４２ｍｇ、１．１６２ｍｍｏｌ）の溶液に、４０℃で、ＤＭＦ（５ｍＬ）およびＤＣＭ（１０ｍｌ）中の１６０Ａ（１５５ｍｇ、０．２３２ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．０９０ｍＬ、０．５１５ｍｍｏｌ）の溶液を、添加漏斗によって２時間かけて滴下した。反応を濃縮し、残渣を調製用ＨＰＬＣ、次いでキラルクロマトグラフィー（Ｗｈｅｌｋｏ（Ｒ，Ｒ）２５０×２１．１ｍｍカラム、２：３の（１：１のＭｅＯＨ：ＥｔＯＨ）：ヘプタン、２０ｍＬ／分で溶出。望ましくないジアステレオマーは保持時間８．７分、実施例１６０は１２分）によって精製して、実施例１６０（２４ｍｇ、１６％）が非晶質の淡黄色固形物として得られた。¹H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ ppm 7.71 (d, J=8.31 Hz, 1 H), 7.65 - 7.68 (m, 1 H), 7.64 (d, J=8.80 Hz, 2 H), 7.42 - 7.51 (m, 2 H), 7.31 (dd, J=8.80, 2.45 Hz, 1 H), 7.12 (s, 1 H), 7.04 (s, 1 H), 6.82 (dd, J=8.31, 1.96 Hz, 1 H), 6.43 (s, 1 H), 5.76 (d, J=17.61 Hz, 2 H), 5.65 (s, 1 H), 4.62 (t, J=11.00 Hz, 1 H), 4.29 (d, J=17.61 Hz, 1 H), 3.96 (dd, J=10.51, 4.16 Hz, 1 H), 3.44 - 3.53 (m, 1 H), 3.40 (s, 3 H), 2.80 - 2.95 (m, 2 H), 2.27 (s, 3 H), 1.32 (d, J=6.85 Hz, 3 H), 1.19 - 1.26 (m, 1 H), 0.89 - 1.15 (m, 3 H). MS (ESI) m/z 649.4 [M+H]⁺。分析用ＨＰＬＣ（方法Ａ）：カラムＡ：７．０６分、９９％；カラムＢ：７．７９分、９８％。
（実施例１６１）
（２Ｒ，５Ｓ，１５Ｒ）−１５，１７−ジメチル−３，１２−ジオキソ−２−（１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−７−イルアミノ）−１３−オキサ−４，１１−ジアザ−トリシクロ［１４．２．２．１^6,10］ヘニコサ−１（１９），６，８，１０（２１），１６（２０），１７−ヘキサエン−５−カルボン酸

１６１Ａ：

グリオキサル酸エチル（１．２１ｇ、５．９３ｍｍｏｌ、トルエン中に５０％の溶液）を、Ｎ₂下、５０℃で１分間加熱した。混合物を室温まで冷却し、ＤＣＭ（１００ｍＬ）を加え、次いで（Ｓ）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（０．７１８ｇ、５．９３ｍｍｏｌ）およびモレキュラーシーブ（３５ｇ、３５０℃で活性化）を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応を濾過し、濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（０〜３０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配）によって精製して、１６１Ａ（４４８ｍｇ、３６．８％）が透明な油状物として得られた。¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.01 (s, 1 H), 4.39 (q, J=7.01 Hz, 2 H), 1.39 (t, J=7.09 Hz, 3 H), 1.28 (s, 9 H).
１６１Ｂ：

ジオキサン（４ｍＬ）中の３−ニトロフェニルボロン酸（３３４ｍｇ、２．００１ｍｍｏｌ）および１６１Ａ（２０５ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の溶液を、窒素とスパージした。アセチルアセトナトビス（シクロオクテン）−ロジウム（Ｉ）（４２ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）および１，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）ベンゼン（２５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１４０℃で１０分間、マイクロ波によって加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄し、乾燥させ、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（０〜８０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配）によって精製して、１６１Ｂ（１７０ｍｇ、５１．８％）が茶色油状物として得られた。¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.30 (s, 1 H), 8.21 (dd, J=8.07, 2.20 Hz, 1 H), 7.77 (d, J=7.82 Hz, 1 H), 7.58 (t, J=8.07 Hz, 1 H), 5.22 (d, J=3.91 Hz, 1 H), 4.84 (d, J=3.91 Hz, 1 H), 4.06 - 4.32 (m, 2 H), 1.29 (s, 9 H), 1.20 - 1.23 (m, 3 H). MS (ESI) m/z 329.1 [M+H]⁺。
１６１Ｃ：

塩化水素（１．０ｍｌ、４．０ｍｍｏｌ、ジオキサン中に４Ｎの溶液）を、エタノール（５ｍＬ）中の１６１Ｂ（２６３ｍｇ、０．８０１ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。反応混合物を室温で４時間撹拌し、その後、濃縮した。残渣をエーテル（２×）で粉砕して、１６１Ｃ（１７０ｍｇ、８１％）が茶色泡沫として得られた。¹H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ ppm 8.44 (s, 1 H), 8.36 - 8.40 (m, 1 H), 7.90 (d, J=7.82 Hz, 1 H), 7.78 (t, J=8.07 Hz, 1 H), 5.44 (s, 1 H), 4.28 - 4.35 (m, 2 H), 1.23 (t, J=7.09 Hz, 3 H). MS (ESI) m/z 329.1 [M+H]⁺ = 225.2。
１６１Ｄ：

ＤＭＦ（１ｍＬ）およびアセトニトリル（１ｍＬ）の混合物中の１５９Ｃ（０．１２７ｇ、０．６５２ｍｍｏｌ）、中間体３（０．１０４ｇ、０．６５２ｍｍｏｌ）およびグリオキシル酸一水和物（０．０６０ｇ、０．６５２ｍｍｏｌ）の溶液を、マイクロ波によって１０分間１００℃で加熱した。１ｍ：ＤＭＦ中の１６１Ｃ（０．１７０ｇ、０．６５２ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．１１０ｍＬ、０．６３０ｍｍｏｌ）の溶液を、マイクロ波照射した溶液に加え、次いでＢＯＰ（０．２８８ｇ、０．６５２ｍｍｏｌ）に加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を濃縮し、調製用ＨＰＬＣによって精製して、１６１Ｄ（１４５ｍｇ、３２．４％）が得られた。¹H NMR (400 MHz, メタノール-d₄) δ ppm 7.97 - 8.31 (m, 2 H), 7.46 - 7.84 (m, 2 H), 7.29 - 7.46 (m, 4 H), 7.15 - 7.28 (m, 2 H), 6.95 (d, J=6.85 Hz, 1 H), 6.54 (dd, J=7.09, 3.67 Hz, 1 H), 5.69 (d, J=10.76 Hz, 1 H), 5.19 (d, J=12.23 Hz, 1 H), 4.11 - 4.24 (m, 1 H), 4.02 - 4.12 (m, 3 H), 3.58 - 3.72 (m, 1 H), 3.48 - 3.57 (m, 1 H), 3.10 - 3.26 (m, 1 H), 2.33 (t, J=6.11 Hz, 3 H), 1.20 (dd, J=6.85, 2.93 Hz, 3 H), 0.99 - 1.18 (m, 3 H). MS (ESI) m/z 573.3 [M+H]⁺。
１６１Ｅ：

１５０Ｃの調製に用いた手順と同様に、１６１Ｄ（１４４ｍｇ、０．２５１ｍｍｏｌ）を水素化して、１６１Ｅ（１１５ｍｇ、８４％）が黄色ガラスとして得られた。MS (ESI) m/z 543.3 [M+H]⁺。
１６１Ｆ：

１４６Ｄの調製に用いた手順と同様に、１６１Ｅ（１１５ｍｇ、０．２１２ｍｍｏｌ）をホスゲンと反応させて、１６１Ｆ（２０ｍｇ、１７％）が得られた。キラルＨＰＬＣ（Ｗｈｅｌｋｏ（Ｒ，Ｒ）２５０×２１．１ｍｍカラム、２：３の（１：１のＭｅＯＨ：ＥｔＯＨ）：ヘプタン、２０ｍＬ／分で溶出。望ましくないジアステレオマーは保持時間１２分、１５分、および２２分、１６１Ｆは１９分）。MS (ESI) m/z 569.3 [M+H]⁺。
実施例１６１

実施例１５５の調製に用いた手順と同様に、１６１Ｆ（２０ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）を水酸化リチウムで加水分解して、実施例１６１（１０ｍｇ、４３％）が得られた。¹H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ ppm 7.61 (d, J=7.83 Hz, 1 H), 7.42 (dd, J=7.58, 3.67 Hz, 3 H), 7.23 (dd, J=8.80, 2.45 Hz, 1 H), 7.15 (d, J=4.89 Hz, 1 H), 7.09 (s, 1 H), 6.91 (d, J=7.34 Hz, 1 H), 6.68 (d, J=2.93 Hz, 1 H), 6.35 (s, 1 H), 5.44 - 5.56 (m, 1 H), 5.38 (s, 1 H), 4.66 (s, 1 H), 3.87 - 4.13 (m, 1 H), 3.38 - 3.56 (m, 1 H), 2.28 (s, 3 H), 1.29 (t, J=7.34 Hz, 3 H). MS (ESI) m/z 541.3 [M+H]⁺。
（実施例１６２）
（２Ｒ，５Ｒ，１５Ｓ）−２０−メトキシ−５，１５−ジメチル−２−（１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−７−イルアミノ）−７−トリフルオロメトキシ−４，１１−ジアザ−トリシクロ［１４．２．２．１^6,10］ヘニコサ−１（１９），６，８，１０（２１），１６（２０），１７−ヘキサエン−３，１２−ジオン

１６２Ａ：

ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の中間体１４Ａ（１．０ｇ、４．２５ｍｍｏｌ）に、（Ｒ）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（０．５２ｇ、４．２５ｍｍｏｌ）、次いでチタン（ＩＶ）エトキシド（１．７８３ｍＬ、８．５１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８０℃で４時間撹拌した。室温まで冷却した後、反応を、飽和炭酸水素ナトリウムをゆっくりと加えることによって反応停止させた。ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）を加え、混合物を濾過し、セライト（登録商標）を通して洗浄した。相を分離し、有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（０〜２５％の酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、１６２Ａ（１．２６ｇ、８８％の収率）が得られた。¹H NMR (400 MHz, メタノール-d₄) δ ppm 1.23 (s, 9 H) 7.69 (dd, J=9.09, 1.77 Hz, 1 H) 8.47 (dd, J=9.09, 3.03 Hz, 1 H) 8.81 (s, 5 H) 8.83 (d, J=2.78 Hz, 1 H). MS (ESI) m/z 339.3 (M+H)⁺。
１６２Ｂ：

火力乾燥させたフラスコに、アルゴン下で、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の１６２Ａ（０．７ｇ、２．０６９ｍｍｏｌ）を加えた。生じた溶液を−７８℃まで冷却し、メチルリチウム（１．９４０ｍＬ、３．１０ｍｍｏｌ）を滴下した。溶液が暗赤色に変化した。撹拌を１時間−７８℃で続けた。反応を塩化アンモニウムで反応停止させ、室温まで加温し、酢酸エチルで希釈した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中に０〜８０％の酢酸エチル）によって精製して、１６２Ｂ（０．３２ｇ、４４％の収率）が得られた。¹H NMR (400 MHz, メタノール-d₄) δ ppm 1.13 - 1.24 (m, 9 H) 1.45 (d, J=7.07 Hz, 3 H) 4.79 - 4.86 (m, 1 H) 6.01 (d, J=8.08 Hz, 1 H) 7.44 - 7.53 (m, 1 H) 8.19 (dd, J=9.09, 2.78 Hz, 1 H) 8.53 (d, J=2.78 Hz, 1 H). MS (ESI) m/z 355.3 (M+H)⁺。
１６２Ｃ：

ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中の１６２Ｂ（０．３２ｇ、０．９０３ｍｍｏｌ）に、ＨＣｌ（ジオキサン中に４Ｍ、０．２２６ｍＬ、０．９０３ｍｍｏｌ）を加えた。反応を室温で１時間撹拌した。溶媒を除去し、残渣を真空下で乾燥させて、１６２Ｃ（０．２５ｇ、９７％）がオレンジ色固形物として得られた。¹H NMR (400 MHz, メタノール-d₄) δ ppm 1.60 (d, J=7.07 Hz, 3 H) 4.83 (t, J=6.82 Hz, 1 H) 7.59 - 7.69 (m, 1 H) 8.37 (dd, J=9.09, 2.78 Hz, 1 H) 8.53 (d, J=2.78 Hz, 1 H). MS (ESI) m/z 251.2 (M+H)⁺。
１６２Ｄ：

４１Ｅの調製に用いた手順と同様に、１３４Ｂ（０．２５ｇ、０．７３１ｍｍｏｌ）、中間体３（０．１１７ｇ、０．７３１ｍｍｏｌ）および２−オキソ酢酸水和物（０．０６７ｇ、０．７３１ｍｍｏｌ）の混合物を反応させた。生じた溶液を、ＢＯＰおよびＤＩＥＡを用いて１６２Ｃと反応させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（０〜１０％のジクロロメタン／メタノール）によって精製して、１６２Ｄ（０．５４ｇ、９９％）が茶色固形物として得られた。¹ＨＮＭＲにより回転異性体およびジアステレオマーの混合物が示された；MS (ESI) m/z 747.6 (M+H)⁺。
１６２Ｅ：

１６２Ｄ（０．５４ｇ、０．７２３ｍｍｏｌ）および１０％のＰｄ／Ｃ（０．１ｇ）に、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）および水（２ｍＬ）を、窒素下で加えた。フラスコにＮ₂をパージした。数滴の１．０ＮのＨＣｌを加えた。その後、Ｈ₂バルーンを系に導入し、パージおよび脱気した（３×）。反応を室温で６時間撹拌した。触媒をセライト（登録商標）で濾過し、メタノールで洗浄した。濾液を合わせ、蒸発させ、凍結乾燥して、１６２Ｅ（０．４５ｇ、９９％）が黄色固形物として得られた。¹ＨＮＭＲにより回転異性体およびジアステレオマーの混合物が示された；MS (ESI) m/z 627.5 (M+H)⁺。
実施例１６２

ＣＨ₂Ｃｌ₂（６０ｍＬ）およびＤＭＦ（６ｍＬ）中のＢＯＰ（０．６３５ｇ、１．４３６ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（０．３５１ｇ、２．８７ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で、ＤＭＦ（５．０ｍＬ）中の１６２Ｅ（０．４５ｇ、０．７１８ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．３７６ｍｌ、２．１５４ｍｍｏｌ）の溶液を、シリンジポンプを介して１０時間かけて加えた。反応混合物に０．５ＮのＨＣｌ（３０ｍＬ）を加え、１０分間撹拌した。有機層を収集し、水性物をＣＨ₂Ｃｌ₂で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を蒸発させた後、粗残渣を９０％のアセトニトリル−１０％の水−０．１％のＴＦＡに溶かし、Ｃ１８ＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘＬｕｎａカラム（３０ｍｍ×１００ｍｍ、５μ）を備えた調製用ＨＰＬＣによって、ＵＶ検出器を２５４ｎｍに設定して精製した（３回の注入）。分割は勾配方法を用いて行った：１０分間で２０〜１００％のＢ；その後、２分間で１００％のＢ、流速４０ｍＬ／分。溶媒Ｂは９０％のアセトニトリル−１０％の水−０．１％のＴＦＡであり、溶媒Ａは１０％のアセトニトリル−９０％の水−０．１％のＴＦＡである。所望の画分を収集し、異性体を、キラルＯＤカラムを備えた調製用ＨＰＬＣを用いてさらに精製および分割した。残渣をヘプタン中の５０％のＭｅＯＨ／ＥｔＯＨに溶かした。分割は以下の均一濃度方法を用いて行った：０．１％のＤＥＡを含む１０％の１：１のエタノール／メタノール：９０％のヘプタンで４０分間、流速２０ｍＬ／分。第１のピーク（保持時間＝１１．２分、３０ｍｇ、７％の収率）は実施例１６２であることが確認された：¹H NMR (400 MHz, メタノール-d₄) δ ppm 3.50 (s, 3 H) 5.05 - 5.18 (m, 2 H) 6.49 (d, J=2.53 Hz, 1 H) 6.53 (d, J=7.07 Hz, 1 H) 6.64 (s, 1 H) 6.73 (dd, J=8.84, 2.53 Hz, 1 H) 6.89 (d, J=7.07 Hz, 1 H) 7.09 (d, J=8.59 Hz, 1 H) 7.18 (dd, J=8.59, 2.53 Hz, 1 H) 7.29 - 7.46 (m, 4 H). MS (ESI) m/z 609.5 (M+H)⁺。分析用ＨＰＬＣ（方法Ｂ）：カラムＡ：８．０５分、９９％；カラムＢ：７．２７分、９５％。
（実施例１６３）
（２Ｒ，１５Ｓ）−７−シクロプロパンスルホニル−１５−ヒドロキシメチル−４，２０−ジメチル−２−（１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−７−イルアミノ）−１３−オキサ−４，１１−ジアザ−トリシクロ［１４．２．２．１^6,10］ヘニコサ−１（１９），６，８，１０（２１），１６（２０），１７−ヘキサエン−３，１２−ジオン

１６３Ａ：

ＣＨ₂Ｃｌ₂（３０ｍＬ）中の（Ｒ）−４−ベンジル−３−（２−（４−ブロモ−２−メチルフェニル）アセチル）オキサゾリジン−２−オン（３．４ｇ、８．７６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴｉＣｌ₄（９．１９ｍＬ、９．１９ｍｍｏｌ）を０℃で加えて、黄色溶液が形成され、その後、ＤＩＥＡ（１．６８２ｍＬ、９．６３ｍｍｏｌ）を０℃で加えて、青色溶液が形成された。混合物を０℃で１時間撹拌した。ベンジルクロロメチルエーテル（２．７４ｇ、１７．５１ｍｍｏｌ）を加え、２時間０℃で撹拌を続けた。青色が消えた。反応を水によって反応停止させ、ＥｔＯＡｃによって希釈した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ₃、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中に０〜５０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、１６３Ａ（３．９ｇ、７．６７ｍｍｏｌ、８８％の収率）が無色の油状物として得られた。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 2.43 (s, 3 H) 2.89 (dd, J=13.40, 9.01 Hz, 1 H) 3.31 (dd, J=13.62, 2.64 Hz, 1 H) 3.52 (dd, J=9.23, 4.39 Hz, 1 H) 4.04 - 4.20 (m, 3 H) 4.47 - 4.68 (m, 2 H) 4.71 (t, J=8.35 Hz, 1 H) 5.47 (dd, J=9.67, 4.39 Hz, 1 H) 7.11 (d, J=8.35 Hz, 1 H) 7.18 - 7.37 (m, 12 H). MS (ESI) m/z 508 (M+H)⁺。
１６３Ｂ：

ＴＨＦ（３０ｍＬ）および水（１０．００ｍＬ）中の１６３Ａ（４．１５ｇ、８．１６ｍｍｏｌ）に、０℃で、過酸化リチウムの溶液（水（８ｍＬ）中で過酸化水素（４．１７ｍＬ、４０．８ｍｍｏｌ）を水酸化リチウム（０．２９３ｇ、１２．２４ｍｍｏｌ）に加えることによって調製）を滴下した。混合物を０℃で１時間撹拌した。反応を飽和亜硫酸ナトリウムで反応停止させ、有機溶媒を蒸発させた。残りの溶液を５０ｍＬの水によって希釈し、ジクロロメタン（２×２０ｍＬ）で抽出した。濃ＨＣｌを用いて水層を酸性化した。その後、溶液を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥させた。溶液を濾過し、濃縮して、１６３Ｂ（２．８ｇ、８．０２ｍｍｏｌ、９８％の収率）が黄色油状物として得られた。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 2.31 (s, 3 H) 3.56 (dd, J=9.23, 5.27 Hz, 1 H) 4.02 - 4.15 (m, 2 H) 4.34 - 4.65 (m, 2 H) 7.10 (d, J=8.35 Hz, 1 H) 7.16 - 7.53 (m, 7 H).
１６３Ｃ：

ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の１６３Ｂ（２．８ｇ、８．０２ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、ＴＨＦ（１１．２３ｍＬ、１１．２３ｍｍｏｌ）中の１．０ＭのＢＨ₃・ＴＨＦを、１０分間でゆっくりと加えた。混合物を０℃から室温まで終夜撹拌した。反応を、０℃で５．０ｍＬのＨ₂Ｏを加えることによって反応停止させ、ＥｔＯＡｃで希釈し、１０％のＮａ₂ＣＯ₃で洗浄した。水性物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機を飽和ＮａＨＣＯ₃、ブラインで洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥させた。溶媒の蒸発後、１６３Ｃ（２．５ｇ、７．４６ｍｍｏｌ、９３％の収率）が無色の液状物として得られた。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 2.32 (s, 3 H) 3.32 - 3.41 (m, 1 H) 3.60 - 3.89 (m, 4 H) 4.47 (s, 2 H) 7.13 (d, J=8.35 Hz, 1 H) 7.20 - 7.34 (m, 7 H).
１６３Ｄ：

２９Ａの調製に用いた手順と同様に、３９Ｅ（３００ｍｇ、０．８０１ｍｍｏｌ）を炭酸水素ナトリウムおよびホスゲン、次いで１６３ＣおよびＴＥＡと反応させた。粗生成物をシリカゲルカラム（４０ｇ）に加え、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（０〜１００％）で溶出させて、１６３Ｄ（０．５４ｇ、９１％の収率）が無色の油状物として得られた。¹H NMR (400 MHz,DMSO-d₆) δ ppm 0.80 - 1.05 (m, 4 H) 2.27 (s, 3 H) 2.46 (s, 3 H) 2.85 - 3.01 (m, 4 H) 3.47 - 3.78 (m, 3 H) 4.30 (dd, J=10.55, 7.47 Hz, 1 H) 4.38 - 4.50 (m, 3 H) 5.01 (s, 1 H) 5.11 (s, 1 H) 7.03 - 7.15 (m, 1 H) 7.15 - 7.49 (m, 13 H) 7.61 (d, J=16.70 Hz, 1 H) 7.71 (t, J=7.25 Hz, 1 H). MS (ESI) m/z 735、737 (M+H)⁺。
１６３Ｅ：

２９Ｂの調製に用いた手順と同様に、１６３Ｄ（５２０ｍｇ、０．７０７ｍｍｏｌ）をビス（ネオペンチルグリコラート）ジボロン）、酢酸カリウムおよび（１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）−ジクロロパラジウム（ＩＩ）と反応させた。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（２％〜１００％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）および調製用ＨＰＬＣ（ＣＨ₃ＣＮ／Ｈ₂Ｏ、０．１％のＴＦＡ）によって精製して、１６３Ｅ（３１７ｍｇ、０．３８９ｍｍｏｌ、５５．１％の収率）が白色固形物として得られた。¹H NMR (400 MHz, メタノール-d₄) δ ppm 0.79 - 0.92 (m, 1 H) 1.01 - 1.24 (m, 3 H) 2.36 (s, 3 H) 3.01 - 3.09 (m, 4 H) 3.65 - 3.73 (m, 2 H) 3.74 - 3.82 (m, 1 H) 4.40 (dd, J=10.55, 6.59 Hz, 1 H) 4.49 - 4.58 (m, 3 H) 4.91 - 4.99 (m, 2 H) 5.07 (s, 1 H) 5.18 (s, 1 H) 7.05 - 7.62 (m, 15 H) 7.76 (s, 1 H). MS (ESI) m/z 701 (M+H)⁺。
１６３Ｆ：

１Ｅの調製に用いた手順と同様に、１６３Ｅ（３００ｍｇ、０．３６８ｍｍｏｌ）、中間体３、およびグリオキシル酸一水和物を反応させ、フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ₂Ｃｌ₂中に１％〜２０％のＭｅＯＨ）によって精製して、１６３Ｆ（３００ｍｇ、０．３４４ｍｍｏｌ、９３％の収率）がわずかに黄色の固形物として得られた。MS (ESI) m/z 873 (M+H)⁺。¹ＨＮＭＲにより、ジアステレオアイソマーおよびロトマーの混合物が示された。
１６３Ｇ：

ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の１６３Ｆ（３００ｍｇ、０．３４４ｍｍｏｌ）の溶液に、１０％のＰｄ／Ｃ（６０ｍｇ）を加えた。混合物をＨ₂バルーン下で２時間撹拌した。Ｐｄ／Ｃを濾過した。濾液を濃縮して、１６３Ｇが得られた。MS (ESI) m/z 739 (M+H)⁺。¹ＨＮＭＲにより、ジアステレオアイソマーの混合物が示された。
実施例１６３

ＣＨ₂Ｃｌ₂（６０ｍＬ）およびＤＭＦ（６ｍＬ）中のＢＯＰ（１９２ｍｇ、０．４３３ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（１０６ｍｇ、０．８６６ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で、ＤＭＦ（５．０ｍＬ）中の１６３Ｇ（１６０ｍｇ、０．２１７ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．０７６ｍＬ、０．４３３ｍｍｏｌ）の溶液を、シリンジポンプを介して１０時間かけて加えた。反応混合物に０．５ＮのＨＣｌ（３０ｍＬ）を加え、１０分間撹拌した。有機層を収集し、水性物をＣＨ₂Ｃｌ₂で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒の蒸発後、粗残渣を、Ｃ１８ＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘＬｕｎａカラム（３０ｍｍ×１００ｍｍ、５μ）を備えた調製用ＨＰＬＣによって、ＵＶ検出器を２５４ｎｍに設定して精製した。分割は勾配方法を用いて行った：１０分間で２０〜１００％のＢ；その後、２分間で１００％のＢ、流速４０ｍＬ／分。溶媒Ｂは９０％のアセトニトリル−１０％の水−０．１％のＴＦＡであり、溶媒Ａは１０％のアセトニトリル−９０％の水−０．１％のＴＦＡである。所望の画分を収集し、異性体を、５０％の（５０／５０のメタノール−エタノール）：５０％のヘプタン、ＵＶ検出：２５４ｎｍ、流速２０ｍＬ／分の均一濃度方法を用いた、ＲｅｇｉｓＷｈｅｌｋ−０１（Ｒ，Ｒ）、２５０×４．６ｍｍカラムを備えた調製用ＨＰＬＣを用いて、さらに精製および分割した。１６．９８分の保持時間に溶出されたピークを濃縮して、実施例１６３（４．３ｍｇ、１２％の収率）が白色凍結乾燥物として得られた：¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ ppm 0.98 - 1.10 (m, 2 H) 1.19 - 1.36 (m, 2 H) 2.28 (s, 3 H) 2.74 - 2.93 (m, 1 H) 3.41 (s, 3 H) 3.49 - 3.60 (m, 1 H) 3.82 - 3.90 (m, 1 H) 3.89 - 4.01 (m, 1 H) 4.18 - 4.35 (m, 2 H) 4.75 (t, J=10.77 Hz, 1 H) 5.65 (s, 1 H) 5.76 (d, J=17.58 Hz, 1 H) 6.41 (s, 1 H) 6.54 (d, J=7.03 Hz, 1 H) 6.80 - 6.85 (m, 1 H) 6.90 (d, J=7.03 Hz, 1 H) 7.16 (s, 1 H) 7.20 - 7.25 (m, 1 H) 7.36 - 7.43 (m, 3 H) 7.66 (d, J=7.47 Hz, 1 H) 7.71 (d, J=8.79 Hz, 1 H). MS (ESI) m/z 631 (M+H)⁺；分析用ＨＰＬＣ（方法Ａ）：カラムＡ：５．８２分、９６％；カラムＢ：５．７５分、９５％として得られた。
（実施例１６４）
（２Ｒ，１５Ｒ）−７−シクロプロパンスルホニル−１５−ヒドロキシ−４，１７−ジメチル−２−（１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−７−イルアミノ）−１３−オキサ−４，１１−ジアザ−トリシクロ［１４．２．２．１^6,10］ヘニコサ−１（１９），６，８，１０（２１），１６（２０），１７−ヘキサエン−３，１２−ジオン

１６４Ａ：

ジクロロメタン（４０ｍＬ）中の４０Ｅ（２．８ｇ、８．１１ｍｍｏｌ）に、ＤＭＡＰ（０．０９９ｇ、０．８１１ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（７．０８ｍＬ、４０．５ｍｍｏｌ）、次いでＭｅＯＣＨ₂Ｃｌ（１．８４８ｍＬ、２４．３２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を６５℃で３．０時間加熱した。室温まで冷却した後、反応混合物を０．５ＮのＨＣｌで洗浄し、有機層を飽和ＮａＨＣＯ₃、ブラインで洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中に０〜３０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、１６４Ａ（２．８２ｇ、７．２４ｍｍｏｌ、８９％の収率）が透明な液状物として得られた。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm -0.02 (s, 3 H) 0.01 (s, 3 H) 0.86 (s, 9 H) 2.33 (s, 3 H) 3.35 (s, 3 H) 3.62 (dd, J=10.99, 4.39 Hz, 1 H) 3.76 (dd, J=10.77, 7.69 Hz, 1 H) 4.52 (d, J=6.59 Hz, 1 H) 4.64 (d, J=6.59 Hz, 1 H) 4.90 (dd, J=7.69, 4.17 Hz, 1 H) 7.27 (d, J=9.23 Hz, 2 H) 7.30 - 7.35 (m, 1 H).
１６４Ｂ：

ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の１６４Ａ（２．８ｇ、７．１９ｍｍｏｌ）に、０℃で、ＴＨＦ（１０．７９ｍＬ、１０．７９ｍｍｏｌ）中の１．０ＮのＴＢＡＦを加えた。混合物を室温で１．０時間撹拌した。これをＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮＨ₄Ｃｌで反応停止させた。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中に０〜５０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、１６４Ｂ（１．９ｇ、６．９１ｍｍｏｌ、９６％の収率）が粘稠の油状物として得られた。¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ ppm 2.32 (s, 3 H) 3.40 (s, 3 H) 3.52 - 3.71 (m, 2 H) 4.57 - 4.61 (m, 1 H) 4.61 - 4.67 (m, 1 H) 4.89 (dd, J=8.35, 3.52 Hz, 1 H) 7.21 - 7.28 (m, 1 H) 7.28 - 7.36 (m, 2 H).
１６４Ｃ：

２９Ａの調製に用いた手順と同様に、３９Ｅ（３００ｍｇ、０．８０１ｍｍｏｌ）を炭酸水素ナトリウムおよびホスゲン、次いで１６４ＢおよびＴＥＡと反応させた。粗生成物をシリカゲルカラム（４０ｇ）に加え、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（０〜１００％）で溶出させて、１６４Ｃ（５１０ｍｇ、０．７５５ｍｍｏｌ、９４％の収率）が白色固形物として得られた。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 0.83 - 0.95 (m, 1 H) 1.03 (d, J=11.86 Hz, 3 H) 2.34 (s, 3 H) 2.91 - 3.02 (m, 4 H) 3.21 (s, 3 H) 4.16 - 4.32 (m, 2 H) 4.45 (d, J=6.59 Hz, 1 H) 4.60 (d, J=6.59 Hz, 1 H) 4.88 (s, 2 H) 4.98 - 5.10 (m, 2 H) 5.15 (s, 1 H) 7.11 - 7.46 (m, 8 H) 7.50 (d, J=7.91 Hz, 1 H) 7.61 - 7.70 (m, 1 H) 7.76 (t, J=7.69 Hz, 1 H); MS (ESI) m/z 675、677 (M+H)⁺。
１６４Ｄ：

２９Ｂの調製に用いた手順と同様に、１６４Ｃ（５００ｍｇ、０．７４０ｍｍｏｌ）をビス（ネオペンチルグリコラート）ジボロン）、酢酸カリウムおよび（１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）−ジクロロパラジウム（ＩＩ）と反応させた。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（２％〜１００％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）および調製用ＨＰＬＣ（ＣＨ₃ＣＮ／Ｈ₂Ｏ、０．１％のＴＦＡ）によって精製して、１６４Ｄ（２９８ｍｇ、０．３９５ｍｍｏｌ、５３．４％の収率）が白色固形物として得られた。¹H NMR (400 MHz, アセトニトリル-d₃) d ppm 0.80 - 1.35 (m, 4 H) 2.40および2.49 (s, 3 H) 2.51 - 2.73 (m, 1 H) 3.02 (s, 3 H) 3.30および3.32 (s, 3 H) 4.24 - 4.34 (m, 2 H) 4.49および4.54 (d, J=6.59 Hz, 1 H) 4.61および4.65 (d, J=6.59 Hz, 1 H) 4.91 (s, 2 H) 5.06 (s, 1 H) 5.12 - 5.27 (m, 2 H) 7.12 (s, 1 H) 7.23 (s, 2 H) 7.32 - 7.49 (m, 3 H) 7.60 (q, J=7.62 Hz, 3 H) 7.80 (d, J=6.59 Hz, 1 H) 7.91 - 8.04 (m, 1 H) 8.21 (s, 1 H); MS (ESI) m/z 641 (M+H)⁺。
１６４Ｅ：

１Ｅの調製に用いた手順と同様に、１６４Ｄ（２９０ｍｇ、０．３８４ｍｍｏｌ）、中間体３、およびグリオキシル酸一水和物を反応させ、フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ₂Ｃｌ₂中に１％〜２０％のＭｅＯＨ）によって精製して、１６４Ｅ（１５０ｍｇ、０．２２１ｍｍｏｌ、５７．５％の収率）がわずかに黄色の固形物として得られた。MS (ESI) m/z 831 (M+H)⁺。¹ＨＮＭＲにより、ジアステレオアイソマーおよびロトマーの混合物が示された。
１６４Ｆ：

１６３Ｇの調製に用いた手順と同様に、１６４Ｅを水素化して、１６４Ｆが得られた。MS (ESI) m/z 679 (M+H)⁺。¹ＨＮＭＲにより、ジアステレオアイソマーの混合物が示された。
１６４Ｇ：

ＣＨ₂Ｃｌ₂（５０ｍＬ）およびＤＭＦ（３ｍＬ）中のＢＯＰ（１９５ｍｇ、０．４４２ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（１０８ｍｇ、０．８８４ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で、ＤＭＦ（５．０ｍＬ）中の１６４Ｆ（１５０ｍｇ、０．２２１ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．０７７ｍＬ、０．４４２ｍｍｏｌ）の溶液を、シリンジポンプを介して１０．０時間かけて室温で加えた。反応をＨ₂Ｏによって反応停止させ、有機層をブラインによって洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥させた。粗物質を調製用ＨＰＬＣ（ＣＨ₃ＣＮ／Ｈ₂Ｏ、０．１％のＴＦＡ）、その後、６０％の（５０／５０のメタノール−エタノール）：４０％のヘプタン、２０ｍＬ／分で溶出させるキラルＲｅｇｉｓＷｈｅｌｋ−０１（Ｒ，Ｒ）、２５０×２０ｍｍカラムによって精製して、第１のピーク（保持時間＝６．２１分）および第２のピーク（保持時間＝１２．４分）が得られた。第２のピークは１６４Ｇであることが確認された。¹H NMR (400 MHz, メタノール-d₄) δ ppm 1.15 (d, J=6.59 Hz, 3 H) 1.91 (s, 3 H) 2.88 (s, 3 H) 3.13 - 3.24 (m, 5 H) 3.73 - 3.91 (m, 2 H) 5.28 (d, J=16.70 Hz, 1 H) 5.58 (s, 1 H) 6.40 (d, J=23.73 Hz, 1 H) 6.59 - 6.92 (m, 4 H) 7.01 - 7.40 (m,6 H) 7.54 (s, 1 H). MS (ESI) m/z 661 (M+H)⁺。
実施例１６４

ＭｅＯＨ（４ｍＬ）およびＭｅＣＮ（４．００ｍＬ）に濃ＨＣｌ（１２０μＬ）を加えた。１６４Ｇ（８ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）に、上記調製した溶液（１．０ｍＬ）を加えた。反応を６５℃で３０分間、マイクロ波反応器内で撹拌した。反応混合物を濃縮した。残渣を、Ｃ１８ＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘＬｕｎａＡＸＩＡカラム（３０ｍｍ×７５ｃｍ、５ｍ）を備えた調製用ＨＰＬＣによって、ＵＶ検出器を２５４ｎｍに設定して精製した。分割は勾配方法を用いて行った：１０分間で１０〜９０％のＢ；その後、２分間で９０％のＢ、流速４０ｍＬ／分。溶媒Ｂは９０％のアセトニトリル−１０％の水−０．１％のＴＦＡであり、溶媒Ａは１０％のアセトニトリル−９０％の水−０．１％のＴＦＡである。保持時間＝５．４９分。実施例１６４（７ｍｇ、９．５８μｍｏｌ、７９％の収率）が白色凍結乾燥物として得られた。キラルＨＰＬＣ：カラム：ＲｅｇｉｓＷｈｅｌｋ−０１（Ｒ，Ｒ）、２５０×４．６ｍｍ、内径１０μｍ、移動相：６０％の（５０／５０のメタノール−エタノール）：４０％のヘプタン、ＵＶ検出：２５４ｎｍ、保持時間５．９６分。¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ ppm 1.03 - 1.28 (m, 4 H) 2.38 (s, 3 H) 2.83 - 2.92 (m, 1 H) 3.24 (s, 3 H) 4.05 - 4.18 (m, 1 H) 4.31 (d, J=17.14 Hz, 1 H) 4.56 (t, J=10.33 Hz, 1 H) 5.19 (dd, J=10.33, 5.05 Hz, 1 H) 5.80 (d, J=17.14 Hz, 1 H) 5.89 (s, 1 H) 6.41 (d, J=1.76 Hz, 1 H) 6.66 (d, J=6.59 Hz, 1 H) 6.81 - 6.88 (m, 1 H) 7.17 (d, J=7.03 Hz, 1 H) 7.29 (s, 1 H) 7.44 (d, J=7.91 Hz, 1 H) 7.55 - 7.62 (m, 1 H) 7.67 (dd, J=8.13, 4.17 Hz, 2 H) 7.72 - 7.76 (m, 1 H) 8.01 (s, 1 H). MS (ESI) m/z 617 (M+H)⁺。分析用ＨＰＬＣ（方法Ｂ）：カラムＡ：５．８７分、１００％；カラムＢ：５．８０分、９４％。
（実施例１６５）
（２Ｒ，１５Ｒ）−４，１５，１７−トリメチル−２−（１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−７−イルアミノ）−７−（ピリジン−２−イルオキシ）−１３−オキサ−４，１１−ジアザ−トリシクロ［１４．２．２．１^6,10］ヘニコサ−１（１９），６，８，１０（２１），１６（２０），１７−ヘキサエン−３，１２−ジオン

１６５Ａ：

中間体１８（１．０００ｇ、２．９０ｍｍｏｌ）、ピリジン−２（１Ｈ）−オン（０．２７５ｇ、２．９０ｍｍｏｌ）、キノリン−８−オール（０．０８４ｇ、０．５７９ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．１１０ｇ、０．５７９ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．５２０ｇ、３．７７ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（２．９０ｍＬ）中で混合した。反応混合物を脱気し（３×Ａｒ／真空）、密封し、１００℃で終夜加熱した。反応混合物をＮＨ₃（水溶液、１０％、２０ｍＬ）中に注ぎ、その後、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）を加えた。混合物を１０分間激しく撹拌した。水相を分離し、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機相を水（２×）、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、蒸発させた。粗残渣をフラッシュクロマトグラフィー：０〜８０％のＥｔＯＡｃ／ｈｅｘによって精製して、１６５Ａ（０．３６０ｇ、１．００２ｍｍｏｌ、３４．６％の収率）が黄色油状物として得られた。MS (ESI) m/z 360.1 (M+H)⁺。¹H-NMR: (500 MHz, CDCl₃) δ ppm 8.12 - 8.30 (3 H, m), 7.79 (1 H, d, J=7.15 Hz), 7.19 (1 H, d, J=8.25 Hz), 6.99 - 7.15 (2 H, m), 4.43 - 4.61 (2 H, m), 2.79 - 2.98 (3 H, m), 1.47 (9 H, d, J=18.15 Hz).
１６５Ｂ：

メタノール（１０ｍＬ）およびＴＨＦ（２ｍＬ）中の１６５Ａ（０．３６０ｇ、１．００２ｍｍｏｌ）の溶液に、亜鉛（粉末）（０．６５５ｇ、１０．０２ｍｍｏｌ）および塩化アンモニウム（１．０７２ｇ、２０．０３ｍｍｏｌ）を加えた。生じた溶液を４０℃で終夜撹拌した。ＭｅＯＨを減圧下で除去した。固形残渣に、Ｎａ₂ＣＯ₃（水溶液、１００ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）を加え、懸濁液を１０分間激しく撹拌した。混合物を濾過し、固形残渣をＥｔＯＡｃ（３×）で洗浄した。合わせた有機相を水（２×）およびブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、蒸発させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー：０〜１００％のＥｔＯＡｃ／ｈｅｘ．によって精製して、１６５Ｂ（０．２８８ｇ、０．８７４ｍｍｏｌ、８７％の収率）が無色のシロップとして得られた。MS (ESI) m/z 330.2 (M+H)⁺。¹H-NMR: (500 MHz, CDCl₃) δ ppm 8.16 (1 H, d, J=3.30 Hz), 7.63 (1 H, d, J=5.50 Hz), 6.93 (1 H, d, J=4.40 Hz), 6.88 (1 H, d, J=8.25 Hz), 6.82 (1 H, d, J=6.60 Hz), 6.53 - 6.69 (2 H, m), 4.31 (2 H, d, J=13.75 Hz), 3.63 (2 H, br. s.), 2.71 - 2.89 (3 H, m), 1.44 (9 H, d, J=19.25 Hz).
１６５Ｃ：

ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の１６５Ｂ（０．２８８ｇ、０．８７４ｍｍｏｌ）および炭酸水素ナトリウム（０．２４５ｇ、２．９１ｍｍｏｌ）の混合物に、０℃で、ホスゲン（トルエン中に２０％）（０．８６５ｍＬ、１．７４９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃で３０分間撹拌し、その後、濾過した。濾液を濃縮した。生じた油状物をＤＣＭ（５ｍＬ）に溶かし、０℃まで冷却し、ＤＣＭ（２ｍＬ）中の中間体１６（０．２２２ｇ、０．５８３ｍｍｏｌ）の溶液を加え、次いでＴＥＡ（０．４０６ｍＬ、２．９１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃で１時間撹拌し、その後、室温で３時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、生じた残渣を０〜１００％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、１６５Ｃ（０．１３９ｇ、０．１８９ｍｍｏｌ、３２．４％の収率）が黄色ガラスとして得られた。MS (ESI) m/z 736.3 (M+H)⁺。
１６５Ｄ：

ＴＨＦ（１．５ｍＬ）、ＭｅＯＨ（１．５ｍＬ）および水（１ｍＬ）中の１６５Ｃ（０．１３９ｇ、０．１８９ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、水酸化リチウム（０．０２３ｇ、０．９４５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃で１．５時間撹拌し、その後、水で希釈した。揮発性溶媒を減圧下で除去した。残りの水相をＥｔ₂Ｏで抽出した。水相を標準クエン酸水溶液で約ｐＨ３まで酸性化し、その後、ＥｔＯＡｃ（５×）で抽出した。合わせた有機相を水（３×）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濃縮して、カルボン酸が黄色泡沫として得られた。ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）およびＤＣＭ（５ｍＬ）中のこの生成物の溶液に、ＨＣｌ（ジオキサン中に４Ｍ、５ｍＬ）を加えた。反応混合物を１時間、室温で撹拌し、その後、濃縮して、１６５Ｄ（０．１１４ｇ、０．１７３ｍｍｏｌ、９２％の収率）が白色固形物として得られた。MS (ESI) m/z 622.2 (M+H)⁺。
実施例１６５

ＤＣＭ（７５ｍＬ）およびＤＭＦ（１０ｍＬ）中のＢＯＰ（３０６ｍｇ、０．６９３ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（１４８ｍｇ、１．２１３ｍｍｏｌ）の溶液に、４０℃で、ＤＭＦ（５ｍＬ）中の１６５Ｄ（１１４ｍｇ、０．１７３ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．３４６ｍｍｏｌ）の溶液を、シリンジポンプを介して３時間で滴下した。反応を加熱浴から取り外し、３０分間撹拌し、その後、Ｈ₂Ｏ（１ｍＬ）で反応停止させ、濃縮した。残渣を調製用ＨＰＬＣ（ＣＨ₃ＣＮ／Ｈ₂Ｏ＋ＴＦＡ）によって精製した。ジアステレオマーをキラルＨＰＬＣ（Ｒ，Ｒ−Ｗｈｅｌｋ−Ｏカラム（２１．１×２５０ｍｍ、１００％の（１：１のＭｅＯＨ／ＥｔＯＨ）、２０ｍＬ／分）によって分割して、不活性ジアステレオマー、保持時間＝５．０６分、次いで実施例１６５（１５．３４ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ、２９．３％の収率）、保持時間＝１２．２８分。MS (ESI) m/z 604.3 (M+H)⁺。¹H-NMR: (400 MHz, CD₃OD) δ ppm 8.09 (1 H, d, J=3.85 Hz), 7.73 - 7.83 (1 H, m), 7.63 (1 H, d, J=8.24 Hz), 7.42 (1 H, d, J=8.25 Hz), 7.39 (2 H, dd, J=5.50, 2.75 Hz), 7.19 - 7.28 (2 H, m), 7.07 (1 H, dd, J=7.15, 4.95 Hz), 6.90 (3 H, t, J=7.15 Hz), 6.76 (1 H, dd, J=8.24, 2.75 Hz), 6.53 (1 H, d, J=7.15 Hz), 6.02 (1 H, d, J=2.75 Hz), 5.62 (1 H, s), 5.30 (1 H, d, J=17.04 Hz), 4.66 (1 H, t, J=10.99 Hz), 3.96 (1 H, dd, J=10.72, 4.12 Hz), 3.76 (1 H, d, J=17.04 Hz), 3.42 - 3.54 (1 H, m), 3.28 (3 H, s), 2.34 (3 H, s), 1.30 (3 H, d, J=6.60 Hz).分析用ＨＰＬＣ（方法Ａ）：カラムＡ：７．１４分、９９％；カラムＢ：７．０１分、９９％。
（実施例１６６）
（２Ｒ，１５Ｒ）−４，１５，１７−トリメチル−７−（３−メチル−２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル）−２−（１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−７−イルアミノ）−１３−オキサ−４，１１−ジアザ−トリシクロ［１４．２．２．１^6,10］ヘニコサ−１（１９），６，８，１０（２１），１６（２０），１７−ヘキサエン−３，１２−ジオン

１６６Ａ：

脱気し、Ｎ₂を満たした密封チューブ内の中間体１８（５１８ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）、１−メチルイミダゾリジン−２−オン（２２５ｍｇ、２．２５０ｍｍｏｌ）、９，９−ジメチル−４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテン（２６０ｍｇ、０．４５０ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（６７．４ｍｇ、０．３００ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（９７７ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ）の混合物に、トルエン（５ｍＬ）を加えた。混合物を９０℃で６０時間撹拌し、その後、水で反応停止させ、ＤＣＭ（３×）で抽出した。合わせた有機層を１ＮのＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ₃およびブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（０〜１００％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、１６６Ａ（４３０ｍｇ、１．１２１ｍｍｏｌ、７４．７％の収率）が得られた。MS (ESI) m/z 365.4 (M+H)⁺。
実施例１６６

実施例１６５を調製するシーケンスに従って、１６６Ａを用いて実施例１６６を調製した。ＣｈｉｒａｌｃｅｌＯＤ−Ｈ２５０×２０ｍｍ（長さ×外径）；２０ｍＬ／分、７０：３０の（１：１のＭｅＯＨ／ＥｔＯＨ）／ヘプタンにより、実施例１６６、次いでフェニルグリシンジアステレオマーが得られた。MS (ESI) m/z 609.5 (M+H)⁺。¹H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ ppm 7.37 - 7.62 (m, 4 H) 7.26 - 7.32 (m, 1 H) 7.22 (s, 1 H) 7.09 (d, J=8.35 Hz, 1 H) 6.92 - 6.97 (m, 1 H) 6.70 - 6.76 (m, 1 H) 6.56 (d, J=7.03 Hz, 1 H) 6.10 (s, 1 H) 5.66 (s, 1 H) 5.30 (d, J=16.70 Hz, 1 H) 4.61 (t, J=10.99 Hz, 1 H) 3.84 - 3.99 (m, 2 H) 3.67 - 3.78 (m, 2 H) 3.42 - 3.56 (m, 3 H) 3.34 (s, 3 H) 2.77 - 2.88 (m, 3 H) 2.33 (s, 3 H) 1.30 (d, J=6.59 Hz, 3 H).
（実施例１６７）
（２Ｒ，１５Ｒ）−８−フルオロ−７−イソプロポキシ−４，１５，１７−トリメチル−２−（１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−７−イルアミノ）−１３−オキサ−４，１１−ジアザ−トリシクロ［１４．２．２．１^6,10］ヘニコサ−１（１９），６，８，１０（２１），１６（２０），１７−ヘキサエン−３，１２−ジオン

１６７Ａ：

ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の３−フルオロ−２−ヒドロキシベンズアルデヒド（１．３６ｇ、９．７１ｍｍｏｌ）の溶液に、２−ヨードプロパン（４．８５ｍＬ、４８．５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を５５℃で終夜撹拌し、その後、Ｈ₂Ｏで反応停止させた。水相をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中に０〜１０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、１６７Ａ（１．５８ｇ、８．５９ｍｍｏｌ、８８％の収率）が無色の油状物として得られた。MS (ESI) m/z 183.2 (M+H)⁺。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 10.32 (s, 1 H) 7.52 (d, J=7.91 Hz, 1 H) 7.18 - 7.26 (m, 1 H) 6.96 - 7.04 (m, 1 H) 4.49 - 4.62 (m, 1 H) 1.28 (d, J=6.15 Hz, 6 H).
１６７Ｂ：

硝酸カリウム（２２０ｍｇ、２．１７４ｍｍｏｌ）を、硫酸（２ｍＬ、３７．５ｍｍｏｌ）中の１６７Ａ（３６０ｍｇ、１．９７６ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、１０分間かけて少量ずつ加えた。混合物を０℃で１．７５時間撹拌し、その後、氷水上に注いだ。水相をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中に０〜８０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、１６７Ｂ（２１０ｍｇ、１．１３４ｍｍｏｌ、５７．４％の収率）が薄黄色固形物として得られた。¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-D) δ ppm 11.62 (s, 1 H) 10.02 (d, J=1.76 Hz, 1 H) 8.41 (d, J=1.76 Hz, 1 H) 8.23 (dd, J=10.11, 2.64 Hz, 1 H).
１６７Ｃ：

ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の１６７Ｂ（１８８ｍｇ、１．０１６ｍｍｏｌ）の溶液に、２−ヨードプロパン（０．５０８ｍＬ、５．０８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を５５℃で終夜撹拌し、その後、反応Ｈ₂Ｏで停止させた。水相をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中に０〜４０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、１６７Ｃ（２１０ｍｇ、０．９１５ｍｍｏｌ、９０％の収率）が薄黄色固形物として得られた。¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-D) δ ppm 10.39 (s, 1 H) 8.49 (s, 1 H) 8.18 (dd, J=11.64, 2.86 Hz, 1 H) 4.96 (td, J=6.15, 1.76 Hz, 1 H) 1.43 (d, J=6.15 Hz, 6 H).
１６７Ｄ：

ＭｅＯＨ（６ｍＬ）中の１６７Ｃ（２１０ｍｇ、０．９２４ｍｍｏｌ）の溶液に、メチルアミン（２Ｍ、ＥｔＯＨ）（０．９２ｍＬ、１．８５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌し、その後、０℃まで冷却し、水素化ホウ素ナトリウム（１０５ｍｇ、２．７７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌し、その後、濃縮した。残渣を水（５ｍＬ）およびＴＨＦ（５ｍＬ）中の炭酸水素ナトリウム（１２３ｍｇ、１．４５９ｍｍｏｌ）と混合した。（Ｂｏｃ）₂Ｏ（１２７ｍｇ、０．５８３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機相を水およびブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中に０〜５０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、１６７Ｄ（３２２ｍｇ、０．８７５ｍｍｏｌ、９５％の収率）が得られた。MS (ESI) m/z 343.4 (M+H)⁺。
実施例１６７

実施例１６５を調製するシーケンスに従って、１６７Ｄを用いて実施例１６７を調製した。MS (ESI) m/z 587.5 (M+H)⁺。¹H NMR (400 MHz, メタノール-D₄) δ ppm 7.60 (d, J=7.91 Hz, 1 H) 7.35 - 7.43 (m, 3 H) 7.20 - 7.25 (m, 2 H) 6.89 (d, J=7.03 Hz, 1 H) 6.48 - 6.55 (m, 2 H) 5.68 (s, 1 H) 5.62 (s, 1 H) 5.36 (d, J=17.14 Hz, 1 H) 4.62 (t, J=10.99 Hz, 1 H) 4.37 - 4.47 (m, 1 H) 3.93 (dd, J=10.77, 4.17 Hz, 1 H) 3.88 (d, J=17.14 Hz, 1 H) 3.39 - 3.50 (m, 1 H) 3.27 (s, 3 H) 2.29 (s, 3 H) 1.23 - 1.31 (m, 9 H).
（実施例１６８）
（２Ｒ，１５Ｒ）−４，１５，１７−トリメチル−７−（３−オキソ−２−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−２−イル）−２−（１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−７−イルアミノ）−１３−オキサ−４，１１−ジアザ−トリシクロ［１４．２．２．１^6,10］ヘニコサ−１（１９），６，８，１０（２１），１６（２０），１７−ヘキサエン−３，１２−ジオン

実施例９０を調製するシーケンスに従って、ピペリジン−２−オンを２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−オン（Chung, J. Y. L. and Ho, G. J. Syn. Comm., 2002, 32, 1985-1995）で置き換えることで実施例１６８が得られた。ＣｈｉｒａｌｃｅｌＯＤ−Ｈ２５０×２０ｍｍ（長さ×外径）；２０ｍＬ／分、５０：５０の（１：１のＭｅＯＨ／ＥｔＯＨ）／ヘプタン、保持時間＝４．５２分（実施例１６８）および６．３２分（フェニルグリシンジアステレオマー）。MS (ESI) m/z 634.3 (M+H)⁺。¹H NMR (400 MHz, メタノール-d₃) δ ppm 7.39 - 7.63 (4 H, m), 7.29 (1 H, dd, J=8.79, 6.60 Hz), 7.18 (1 H, s), 7.05 - 7.11 (1 H, m), 6.93 - 7.00 (1 H, m), 6.71 - 6.81 (1 H, m), 6.56 (1 H, d, J=6.60 Hz), 6.17 (0.7 H, d, J=1.65 Hz), 6.02 (0.3 H, s), 5.67 (1 H, s), 5.57 (0.3 H, d, J=17.04 Hz), 5.13 (0.7 H, d, J=16.49 Hz), 4.63 (1 H, t, J=10.99 Hz), 3.81 - 4.01 (2.7 H, m), 3.66 (0.3 H, d, J=16.49 Hz), 3.48 (1 H, dd, J=18.14, 4.40 Hz), 3.36 (2 H, s), 3.17 (1 H, s), 2.61 (1 H, br. s.), 2.36 (1 H, s), 2.32 (2 H, s), 2.09 (2 H, d, J=6.05 Hz), 1.74 - 1.97 (6 H, m), 1.31 (3 H, d, J=7.15 Hz) アトロプ異性体: 〜2:1.分析用ＨＰＬＣ（方法Ａ）：カラムＡ：６．３１分、９５．９％；カラムＢ：６．３０分、９７．５％。
（実施例１６９）
（２Ｒ，１５Ｒ）−４，１５，１７−トリメチル−２−（１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−７−イルアミノ）−７−（２−オキソ−ペルヒドロ−アゼピン−１−イル）−１３−オキサ−４，１１−ジアザ−トリシクロ［１４．２．２．１^6,10］ヘニコサ−１（１９），６，８，１０（２１），１６（２０），１７−ヘキサエン−３，１２−ジオン

１６９Ａ．

９０Ｂを調製するシーケンスに従って、ピペリジン−２−オンをアゼパン−２−オンで置き換えることで１６９Ａが得られた。MS (ESI) m/z 348.2 (M+H)⁺。¹H-NMR (500 MHz, CDCl₃) δ ppm 6.88 (1 H, d, J=8.25 Hz), 6.57 (1 H, dd, J=8.52, 2.47 Hz), 6.48 (1 H, br. s.), 4.28 - 4.71 (1 H, m), 3.95 - 4.23 (1 H, m), 3.68 (3 H, s), 3.48 (2 H, d, J=4.95 Hz), 2.61 - 2.91 (4 H, m), 1.71 - 1.98 (6 H, m), 1.38 - 1.57 (9 H, m).
１６９Ｂ：

１６９Ａ（０．３２８ｇ、０．９４４ｍｍｏｌ）をＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）およびＤＣＭ（５ｍＬ）に溶かし、その後、ＨＣｌ（ジオキサン中に４Ｍ、５ｍＬ）を加えた。反応混合物を１時間、室温で撹拌した。溶媒を蒸発させて、１６９Ｂ（０．３００ｇ、０．９３７ｍｍｏｌ、９９％の収率）がピンク色固形物として得られた。MS (ESI) m/z 248.2 (M+H)⁺。
１６９Ｃ：

４１Ｅの調製に用いた手順と同様に、中間体１０（２４１ｍｇ、０．７８１ｍｍｏｌ）、中間体３および２−オキソ酢酸水和物の混合物を反応させた。生じた溶液を、ＢＯＰおよびＤＩＥＡを用いて１６８Ｂ（３００ｍｇ、０．９３７ｍｍｏｌ）と反応させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（１〜１５％のメタノール／塩化メチレン）で精製して、１６９Ｃ（２２４ｍｇ、０．３７６ｍｍｏｌ、４８．２％の収率）が黄色固形物として得られた。MS (ESI) m/z 596.3 (M+H)⁺。
実施例１６９

実施例９０を調製する手順に従って、１６９Ｃ（０．２２７ｇ、０．３８１ｍｍｏｌ）を環化して、実施例１６９（１５．１ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ、１２．７５％の収率）が黄色粉末として得られた。ＣｈｉｒａｌｃｅｌＯＤ−Ｈ２５０×２０ｍｍ（長さ×外径）；２０ｍＬ／分、５０：５０の（１：１のＭｅＯＨ／ＥｔＯＨ）／ヘプタン、保持時間＝４．６０分（実施例１６９）および７．８２分（フェニルグリシンジアステレオマー）。MS (ESI)m/z 622.3 (M+H)⁺。¹H NMR (400 MHz, メタノール-d₄) d ppm 7.51 - 7.63 (2 H, m), 7.39 - 7.50 (2 H, m), 7.27 - 7.35 (1.3 H, m), 7.22 (0.7 H, s), 6.99 (2 H, dd, J=23.64, 7.70 Hz), 6.74 (1 H, dd, J=8.25, 2.75 Hz), 6.56 (1 H, d, J=7.15 Hz), 6.12 (0.7 H, d, J=2.20 Hz), 5.99 (0.3 H, d, J=2.20 Hz), 5.68 (1 H, s), 5.43 (0.3 H, d, J=17.04 Hz), 5.23 (0.7 H, d, J=17.04 Hz), 4.62 (1 H, t, J=10.72 Hz), 3.96 (1 H, dd, J=10.44, 3.85 Hz), 3.69 - 3.86 (3 H, m), 3.57 - 3.67 (1 H, m), 3.42 - 3.57 (2 H, m), 3.18 (1 H, s), 2.72 (1 H, d, J=10.44 Hz), 2.61 (1 H, dd, J=14.02, 7.97 Hz), 2.34 (1 H, s), 2.32 (2 H, s), 1.85 (6 H, d, J=18.14 Hz), 1.30 (3 H, d, J=7.15 Hz) アトロプ異性体.分析用ＨＰＬＣ（方法Ａ）：カラムＡ：６．３３分、９８．０％；カラムＢ：６．３３分、１００％。
（実施例１７０）
（２Ｒ，１５Ｒ）−４，１５，１７−トリメチル−２−（１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−７−イルアミノ）−７−（２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−１３−オキサ−４，１１−ジアザ−トリシクロ［１４．２．２．１^6,10］ヘニコサ−１（１９），６，８，１０（２１），１６（２０），１７−ヘキサエン−３，１２−ジオン

１７０Ａ：

１６６Ａを調製する手順に従って、１−メチルイミダゾリジン−２−オンを２−オキサアゾリドンで置き換えることで１７０Ａが得られた。MS (ESI) m/z 352.3 (M+H)⁺。
実施例１７０

実施例１６５を調製するシーケンスに従って、１７０Ａを用いて実施例１７０を調製した。ＣｈｉｒａｌｃｅｌＯＤ−Ｈ２５０×２０ｍｍ（長さ×外径）；２０ｍＬ／分、２５：７５の（１：１のＭｅＯＨ／ＥｔＯＨ）／ヘプタン＋０．１％のＤＥＡ（実施例１７０）、次いでフェニルグリシンジアステレオマーが得られた。MS (ESI) m/z 596.5 (M+H)⁺。¹H NMR (400 MHz, メタノール-D4) δ ppm 7.59 (d, J=7.91 Hz, 1 H) 7.50 (d, J=2.20 Hz, 1 H) 7.43 (t, J=8.13 Hz, 2 H) 7.28 (dd, J=8.57, 2.42 Hz, 1 H) 7.18 - 7.23 (m, 2 H) 6.94 (d, J=7.03 Hz, 1 H) 6.76 (dd, J=8.35, 2.20 Hz, 1 H) 6.55 (d, J=7.03 Hz, 1 H) 6.15 (d, J=2.20 Hz, 1 H) 5.66 (s, 1 H) 5.32 (d, J=16.70 Hz, 1 H) 4.62 (t, J=10.99 Hz, 1 H) 4.51 (t, J=7.91 Hz, 2 H) 3.86 - 4.05 (m, 4 H) 3.43 - 3.53 (m, 1 H) 3.32 (s, 3 H) 2.32 (s, 3 H) 1.30 (d, J=7.03 Hz, 3 H).分析用ＨＰＬＣ（方法Ａ）：カラムＡ：６．２４分、８９．０％；カラムＢ：６．１７分、９７．３％。
（実施例１７１）
（２Ｒ，１５Ｒ）−４，１５，１７−トリメチル−７−（（１Ｓ，４Ｒ）−３−オキソ−２−アザ−ビシクロ［２．２．１］ｈｅｐｔ−２−イル）−２−（１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−７−イルアミノ）−１３−オキサ−４，１１−ジアザ−トリシクロ［１４．２．２．１^6,10］ヘニコサ−１（１９），６，８，１０（２１），１６（２０），１７−ヘキサエン−３，１２−ジオン

実施例９０を調製するシーケンスに従って、ピペリジン−２−オンを（１Ｓ，４Ｒ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−オンで置き換えることで実施例１７１が得られた。ＣｈｉｒａｌｃｅｌＯＤ−Ｈ２５０×２０ｍｍ（長さ×外径）；２０ｍＬ／分、６０：４０の（１：１のＭｅＯＨ／ＥｔＯＨ）／ヘプタン、保持時間＝４．４８分（実施例１７１）および６．２２分（フェニルグリシンジアステレオマー）。MS (ESI) m/z 620.2 (M+H)⁺. ¹H-NMR (500 MHz, CD₃OD) δ ppm 7.54 - 7.60 (2 H, m), 7.42 (2 H, dd, J=11.55, 8.25 Hz), 7.30 (1 H, dd, J=8.52, 2.47 Hz), 7.24 (1 H, s), 6.96 (2 H, t, J=8.52 Hz), 6.72 (1 H, dd, J=8.25, 2.75 Hz), 6.55 (1 H, d, J=6.60 Hz), 6.13 (1 H, d, J=2.75 Hz), 5.69 (1 H, s), 5.28 (1 H, d, J=17.05 Hz), 4.60 (1 H, t, J=11.00 Hz), 4.17 (1 H, s), 3.95 (1 H, dd, J=10.72, 4.12 Hz), 3.82 (1 H, d, J=16.50 Hz), 3.46 (1 H, ddd, J=11.13, 7.01, 4.40 Hz), 3.28 (3 H, s), 2.86 (1 H, d, J=2.75 Hz), 2.31 (3 H, s), 2.13 (1 H, d, J=9.35 Hz), 2.01 - 2.10 (1 H, m), 1.88 - 1.96 (2 H, m), 1.66 - 1.75 (1 H, m), 1.56 (1 H, d, J=9.35 Hz), 1.29 (3 H, d, J=7.15 Hz).分析用ＨＰＬＣ（方法Ａ）：カラムＡ：５．２２分、９９％；カラムＢ：５．６０分、９９％。
（実施例１７２）
（２Ｒ，１５Ｒ）−８−フルオロ−４，１５，１７−トリメチル−２−（１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−７−イルアミノ）−７−［（Ｓ）−（テトラヒドロ−フラン−３−イル）オキシ］−１３−オキサ−４，１１−ジアザ−トリシクロ［１４．２．２．１^6,10］ヘニコサ−１（１９），６，８，１０（２１），１６（２０），１７−ヘキサエン−３，１２−ジオン

１７２Ａ：

ＭｅＯＨ（６ｍＬ）中の１６７Ｂ（９０ｍｇ、０．４８６ｍｍｏｌ）を含む丸底フラスコに、２Ｍのメチルアミン（３０．２ｍｇ、０．９７２ｍｍｏｌ）を滴下し、室温で１時間撹拌した。混合物を０℃まで冷却し、その後、水素化ホウ素ナトリウム（５５．２ｍｇ、１．４５９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌し、その後、濃縮した。残渣を水（５ｍＬ）およびＴＨＦ（５ｍＬ）中の炭酸水素ナトリウム（１２３ｍｇ、１．４５９ｍｍｏｌ）と混合した。（Ｂｏｃ）₂Ｏ（１２７ｍｇ、０．５８３ｍｍｏｌ）を加え、その後、混合物を室温で１時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中に０〜５０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、１７２Ａ（９６ｍｇ、０．３１７ｍｍｏｌ、６５．１％の収率）が黄色固形物として得られた。MS (ESI) m/z 301.2 (M+H)⁺。¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-D) d ppm 7.91 (dd, J=10.11, 2.64 Hz, 1 H) 7.87 (s, 1 H) 4.36 (s, 2 H) 2.92 (s, 3 H) 1.46 (s, 9 H).
１７２Ｂ：

ＴＨＦ（５ｍＬ）中の１７２Ａ（１５０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−オール（９７ｍｇ、１．１００ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（２８９ｍｇ、１．１００ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、ジイソプロピルアゾジカルボキシレートを加えた。混合物を室温で３時間撹拌し、その後、濃縮し、粗生成物を調製用ＨＰＬＣによって精製して、１７２Ｂ（９３ｍｇ、０．２５１ｍｍｏｌ、５０．２％の収率）が得られた。MS (ESI) m/z 371.3 (M+H)⁺。¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ ppm 8.04 (d, J=11.86 Hz, 1 H) 7.86 (d, J=18.02 Hz, 1 H) 5.38 (s, 1 H) 4.49 (d, J=5.71 Hz, 2 H) 3.95 - 4.14 (m, 2 H) 3.76 - 3.93 (m, 2 H) 2.93 (s, 3 H) 2.24 (s, 2 H) 1.36 - 1.59 (m, 9 H).
実施例１７２

実施例１６５を調製するシーケンスに従って、１７２Ｂを用いて実施例１７２を調製した。Ｒ，Ｒ−Ｗｈｅｌｋ−Ｏカラム（２１．１×２５０ｍｍ、１００％の（１：１のＭｅＯＨ／ＥｔＯＨ）、２０ｍＬ／分）により、不活性ジアステレオマー、次いで実施例１７２が得られた。MS (ESI) m/z 615.5 (M+H)⁺。分析用ＨＰＬＣ（方法Ａ）：カラムＡ：７．０４分、９４．９％；カラムＢ：７．１５分、９４．２％。
（実施例１７３）
（２Ｒ，１５Ｒ）−４，１５，１７−トリメチル−２−（１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−７−イルアミノ）−７−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−１３−オキサ−４，１１−ジアザ−トリシクロ［１４．２．２．１^6,10］ヘニコサ−１（１９），６，８，１０（２１），１６（２０），１７−ヘキサエン−３，１２−ジオン

１７３Ａ：

９０Ａを調製するシーケンスに従って、ピペリジン−２−オンをピロリジン−２−オンで置き換えることで１７３Ａが得られた。MS (ESI) m/z 350.1 (M+H)⁺。¹H NMR (400 MHz, メタノール-d₄) δ ppm 8.23 (dd, J=8.79, 2.75 Hz, 1 H) 8.13 (br. s., 1 H) 7.56 (d, J=8.79 Hz, 1 H) 4.45 (s, 2 H) 3.88 (t, J=6.60 Hz, 2 H) 2.83 (br. s., 3 H) 2.61 (t, J=7.97 Hz, 2 H) 2.29 (quin, J=7.56 Hz, 2 H) 1.51 (br. s., 5 H) 1.41 (br. s., 4 H).
１７３Ｂ：

メタノール（１０ｍＬ）中の１７３Ａ（９６０ｍｇ、２．７５ｍｍｏｌ）の溶液に、１０％のＰｄ−Ｃ（４０ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を排気し、Ｈ₂（３×）でフラッシュし、その後、Ｈ₂雰囲気下で２０時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濃縮した。生じた泡沫を酢酸エチル（５ｍＬ）およびＤＣＭ（３ｍＬ）に溶かし、その後、ジオキサン中の４ＮのＨＣｌ（５ｍＬ、２０．００ｍｍｏｌ）で処理した。生じた懸濁液を室温で３時間撹拌した。混合物を濃縮し、その後、ＥｔＯＡｃ（２×）と同時蒸発させて、１７３Ｂ（８００ｍｇ、２．７４ｍｍｏｌ、１００％の収率）がオフホワイト色固形物として得られた。MS (ESI) m/z 220.2 (M+H)⁺。¹H NMR (400 MHz, メタノール-d₄) δ ppm 7.76 (d, J=2.75 Hz, 1 H) 7.61 - 7.65 (m, 1 H) 7.54 - 7.58 (m, 1 H) 4.15 (s, 2 H) 3.96 (t, J=7.15 Hz, 2 H) 2.81 (s, 3 H) 2.67 (t, J=7.97 Hz, 2 H) 2.31 (quin, J=7.56 Hz, 2 H) 回転異性体.
１７３Ｃ：

４１Ｅの調製に用いた手順と同様に、中間体１０（２４０ｍｇ、０．７７８ｍｍｏｌ）、中間体３および２−オキソ酢酸水和物の混合物を反応させた。生じた溶液を、ＢＯＰおよびＤＩＥＡを用いて１７３Ｂ（３９８ｍｇ、１．０９０ｍｍｏｌ）と反応させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（１〜１５％のメタノール／塩化メチレン）で精製して、１７３Ｃ（２６２ｍｇ、０．４６２ｍｍｏｌ、５９．３％の収率）がオフホワイト色固形物として得られた。MS (ESI) m/z 568.2 (M+H)⁺。
実施例１７３

実施例９０を調製する手順に従って、１７３Ｃ（０．２６２ｇ、０．４６２ｍｍｏｌ）を環化して、実施例１７３（３２．８ｍｇ、２０％の収率）が黄色粉末として得られた。ＣｈｉｒａｌｃｅｌＯＤ−Ｈ２５０×２０ｍｍ（長さ×外径）；２０ｍＬ／分、５０：５０の（１：１のＭｅＯＨ／ＥｔＯＨ）／ヘプタン、保持時間＝７．４０分（実施例１７３）および１１．６３分（フェニルグリシンジアステレオマー）。MS (ESI) m/z 594.2 (M+H)。¹H-NMR (400 MHz, CD₃OD) δ ppm 7.57 (2 H, d, J=2.78 Hz), 7.37 - 7.47 (2 H, m), 7.30 (1 H, dd, J=8.72, 2.40 Hz), 7.23 (1 H, d, J=1.52 Hz), 7.09 (1 H, d, J=8.34 Hz), 6.95 (1 H, d, J=7.07 Hz), 6.75 (1 H, dd, J=8.21, 2.40 Hz), 6.54 (1 H, d, J=7.07 Hz), 6.13 (1 H, d, J=2.02 Hz), 5.67 (1 H, s), 5.24 (1 H, d, J=16.93 Hz), 4.61 (1 H, t, J=10.99 Hz), 3.94 (1 H, dd, J=10.86, 4.29 Hz), 3.72 - 3.84 (3 H, m), 3.40 - 3.53 (1 H, m), 3.28 (3 H, s), 2.52 (2 H, t, J=7.96 Hz), 2.30 (3 H, s), 2.14 - 2.25 (2 H, m), 1.28 (3 H, d, J=7.07 Hz).分析用ＨＰＬＣ（方法Ａ）：カラムＡ：５．９２分、９９．７％；カラムＢ：５．９５分、９３．５％。

以下の表１は、上述した第ＶＩＩａ因子アッセイで測定した、本発明の以下の実施例の第ＶＩＩａ因子のＫｉ値を示す。

前述の明細書は本発明の原理を教示しているが、実施例は例示目的のために提供し、本発明の実施には、以下の特許請求の範囲およびその均等物の範囲内にある、通常の変形、適応および／または改変がすべて包含されることを理解されたい。

Claims

式（Ｉ）：

（Ｉ）
［式中、
環Ａは、式（Ｉ）の環Ａ中のＣＲ¹、ＣＲ²、ＣＲ³、またはＣＲ⁴のうちの１つをＮで置き換えることによって定義されるフェニルまたはピリジル異性体であり；
環Ｂは、式（Ｉ）の環Ｂ中のＣＲ⁸、ＣＲ⁹、ＣＲ¹⁰、またはＣＲ¹¹のうちの１つをＮで置き換えることによって定義されるフェニルまたはピリジル異性体であり；
Ｚ¹は、ＣまたはＮであり；
Ｚ²は、ＣまたはＮであるが；
ただし、Ｚ¹がＮである場合、Ｚ²はＣであるか；またはＺ²がＮである場合、Ｚ¹はＣであり；
Ｚ³の定義については、左から右に記載し、原子の結合は−ＮＨ−Ｚ³−Ｚ²−の順序であり；
Ｚ³は、−ＣＲ¹⁸Ｒ¹⁸−、−ＮＲ¹⁹−、−Ｏ−、Ｓ（Ｏ）_p−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝ＮＨ）−、−ＣＲ¹⁸＝ＣＲ¹⁸−、−ＣＲ¹⁸Ｒ¹⁸ＣＲ¹⁸Ｒ¹⁸−、−ＣＲ¹⁸＝Ｎ−、−ＣＲ¹⁸Ｒ¹⁸ＮＲ¹⁹−、−ＮＲ¹⁹ＣＲ¹⁸Ｒ¹⁸−、−Ｃ（Ｏ）ＣＲ¹⁸Ｒ¹⁸−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁹−、−ＣＲ¹⁸Ｒ¹⁸Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−、−ＳＯ₂−、−ＳＯ₂ＣＲ¹⁸Ｒ¹⁸−、−ＣＲ¹⁸Ｒ¹⁸ＳＯ₂−、−ＣＲ¹⁸Ｒ¹⁸ＣＲ¹⁸Ｒ¹⁸ＣＲ¹⁸Ｒ¹⁸−、−ＣＲ¹⁸＝ＣＲ¹⁸ＣＲ¹⁸Ｒ¹⁸−、−ＣＲ¹⁸Ｒ¹⁸ＣＲ¹⁸＝ＣＲ¹⁸−、−Ｎ＝ＣＲ¹⁸ＣＲ¹⁸Ｒ¹⁸−、−ＣＲ¹⁸Ｒ¹⁸ＣＲ¹⁸＝Ｎ−、−ＣＲ¹⁸Ｒ¹⁸ＣＲ¹⁸Ｒ¹⁸Ｏ−、−ＮＲ¹⁹ＣＲ¹⁸Ｒ¹⁸ＣＲ¹⁸Ｒ¹⁸−、−ＣＲ¹⁸Ｒ¹⁸ＣＲ¹⁸Ｒ¹⁸ＮＲ¹⁹−、−Ｃ（Ｏ）ＣＲ¹⁸Ｒ¹⁸ＣＲ¹⁸Ｒ¹⁸−、−ＣＲ¹⁸Ｒ¹⁸Ｃ（Ｏ）ＣＲ¹⁸Ｒ¹⁸−、−ＣＲ¹⁸Ｒ¹⁸ＣＲ¹⁸Ｒ¹⁸Ｃ（Ｏ）−、−ＣＲ¹⁸＝ＣＲ¹⁸Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＣＲ¹⁸＝ＣＲ¹⁸−、−Ｎ＝ＣＲ¹⁸Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＣＲ¹⁸＝Ｎ−、−Ｃ（Ｏ）ＣＲ¹⁸Ｒ¹⁸Ｏ−、−ＮＲ¹⁹Ｃ（Ｏ）ＣＲ¹⁸Ｒ¹⁸−、−ＣＲ¹⁸Ｒ¹⁸Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁹−、−ＮＲ¹⁹ＣＲ¹⁸Ｒ¹⁸Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＣＲ¹⁸Ｒ¹⁸ＮＲ¹⁹−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁹ＣＲ¹⁸Ｒ¹⁸、−ＳＯ₂ＣＲ¹⁸Ｒ¹⁸ＣＲ¹⁸Ｒ¹⁸−、−ＣＲ¹⁸Ｒ¹⁸ＳＯ₂ＣＲ¹⁸Ｒ¹⁸−、−ＣＲ¹⁸Ｒ¹⁸ＣＲ¹⁸Ｒ¹⁸ＳＯ₂−、−ＣＲ¹⁸＝ＣＲ¹⁸ＳＯ₂−、−ＳＯ₂ＣＲ¹⁸＝ＣＲ¹⁸−、−Ｎ＝ＣＲ¹⁸ＳＯ₂−、−ＳＯ₂ＣＲ¹⁸＝Ｎ−、−ＳＯ₂ＣＲ¹⁸Ｒ¹⁸Ｏ−、−ＮＲ¹⁹ＳＯ₂ＣＲ¹⁸Ｒ¹⁸−、−ＣＲ¹⁸Ｒ¹⁸ＳＯ₂ＮＲ¹⁹−、−ＮＲ¹⁹ＣＲ¹⁸Ｒ¹⁸ＳＯ₂−、−ＳＯ₂ＣＲ¹⁸Ｒ¹⁸ＮＲ¹⁹−、または−ＳＯ₂ＮＲ¹⁹ＣＲ¹⁸Ｒ¹⁸−であるが；
ただし、

は、

以外であり；
Ｚ⁴は、Ｃ（Ｏ）、ＣＲ²⁰Ｒ²⁰またはＳＯ₂であり；
環Ｃと縮合した２個の原子Ｚ¹およびＺ²が含まれる環Ｄは、０〜３個のＲ²¹で置換されたフェニル、または炭素原子、ならびにＮ、Ｏ、およびＳからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子からなる、５〜６員のヘテロアリールであり、前記ヘテロアリールは、０〜３個のＲ²¹で置換されており；
ＬおよびＭの定義については、左から右に記載し、原子の結合は（環Ａ）−Ｌ−Ｍ−（環Ｂ）の順序であり；
Ｍは、−ＣＯＮＨ−、−ＳＯ₂ＮＨ−、−ＮＨＣＯ−、または−ＮＨＳＯ₂−であり；
Ｍが−ＣＯＮＨ−である場合、Ｌは、−Ｃ（Ｒ¹²Ｒ¹³）Ｃ（Ｒ¹²Ｒ¹³）−、−ＸＣ（Ｒ¹²Ｒ¹³）−、−Ｃ（Ｒ¹²Ｒ¹³）Ｙ−、−Ｃ（Ｒ¹²Ｒ¹³）Ｃ（Ｒ¹²Ｒ¹³）Ｃ（Ｒ¹²Ｒ¹³）−、−ＸＣ（Ｒ¹²Ｒ¹³）Ｃ（Ｒ¹²Ｒ¹³）−、−Ｃ（Ｒ¹²Ｒ¹³）ＸＣ（Ｒ¹²Ｒ¹³）−、−Ｃ（Ｒ¹²Ｒ¹³）Ｃ（Ｒ¹²Ｒ¹³）Ｙ−、−ＸＣ（Ｒ¹²Ｒ¹³）Ｙ−、−Ｃ（Ｒ¹²Ｒ¹³）Ｃ（Ｒ¹²Ｒ¹³）Ｃ（Ｒ¹²Ｒ¹³）Ｃ（Ｒ¹²Ｒ¹³）−、−ＸＣ（Ｒ¹²Ｒ¹³）Ｃ（Ｒ¹²Ｒ¹³）Ｃ（Ｒ¹²Ｒ¹³）−、−Ｃ（Ｒ¹²Ｒ¹³）ＸＣ（Ｒ¹²Ｒ¹³）Ｃ（Ｒ¹²Ｒ¹³）−、−Ｃ（Ｒ¹²Ｒ¹³）Ｃ（Ｒ¹²Ｒ¹³）ＸＣ（Ｒ¹²Ｒ¹³）−、−Ｃ（Ｒ¹²Ｒ¹³）Ｃ（Ｒ¹²Ｒ¹³）Ｃ（Ｒ¹²Ｒ¹³）Ｙ−、−ＸＣ（Ｒ¹²Ｒ¹³）Ｃ（Ｒ¹²Ｒ¹³）Ｙ−、および−Ｃ（Ｒ¹²Ｒ¹³）ＸＣ（Ｒ¹²Ｒ¹³）Ｙ−から選択され；
Ｍが−ＳＯ₂ＮＨ−である場合、Ｌは、−Ｃ（Ｒ¹²Ｒ¹³）Ｃ（Ｒ¹²Ｒ¹³）−、−Ｃ（Ｒ¹²Ｒ¹³）Ｃ（Ｒ¹²Ｒ¹³）Ｃ（Ｒ¹²Ｒ¹³）−、−ＸＣ（Ｒ¹²Ｒ¹³）Ｃ（Ｒ¹²Ｒ¹³）−、−Ｃ（Ｒ¹²Ｒ¹³）Ｃ（Ｒ¹²Ｒ¹³）Ｃ（Ｒ¹²Ｒ¹³）Ｃ（Ｒ¹²Ｒ¹³）−、−ＸＣ（Ｒ¹²Ｒ¹³）Ｃ（Ｒ¹²Ｒ¹³）Ｃ（Ｒ¹²Ｒ¹³）−、−Ｃ（Ｒ¹²Ｒ¹³）ＸＣ（Ｒ¹²Ｒ¹³）Ｃ（Ｒ¹²Ｒ¹³）−、−Ｃ（Ｒ¹²Ｒ¹³）Ｃ（Ｒ¹²Ｒ¹³）Ｙ−、−Ｃ（Ｒ¹²Ｒ¹³）Ｃ（Ｒ¹²Ｒ¹³）Ｃ（Ｒ¹²Ｒ¹³）Ｙ−、−ＸＣ（Ｒ¹²Ｒ¹³）Ｃ（Ｒ¹²Ｒ¹³）Ｙ−、および−Ｃ（Ｒ¹²Ｒ¹³）ＸＣ（Ｒ¹²Ｒ¹³）Ｙ−から選択され；
Ｍが−ＮＨＣＯ−である場合、Ｌは、−Ｃ（Ｒ¹²Ｒ¹³）Ｃ（Ｒ¹²Ｒ¹³）−、−Ｃ（Ｒ¹²Ｒ¹³）Ｃ（Ｒ¹²Ｒ¹³）Ｃ（Ｒ¹²Ｒ¹³）−、−ＸＣ（Ｒ¹²Ｒ¹³）Ｃ（Ｒ¹²Ｒ¹³）−、−Ｃ（Ｒ¹²Ｒ¹³）Ｃ（Ｒ¹²Ｒ¹³）Ｃ（Ｒ¹²Ｒ¹³）Ｃ（Ｒ¹²Ｒ¹³）−、−ＸＣ（Ｒ¹²Ｒ¹³）Ｃ（Ｒ¹²Ｒ¹³）Ｃ（Ｒ¹²Ｒ¹³）−、および−Ｃ（Ｒ¹²Ｒ¹³）ＸＣ（Ｒ¹²Ｒ¹³）Ｃ（Ｒ¹²Ｒ¹³）−から選択され；
Ｍが−ＮＨＳＯ₂−である場合、Ｌは、−Ｃ（Ｒ¹²Ｒ¹³）Ｃ（Ｒ¹²Ｒ¹³）−、−Ｃ（Ｒ¹²Ｒ¹³）Ｃ（Ｒ¹²Ｒ¹³）Ｃ（Ｒ¹²Ｒ¹³）−、−ＸＣ（Ｒ¹²Ｒ¹³）Ｃ（Ｒ¹²Ｒ¹³）−、−Ｃ（Ｒ¹²Ｒ¹³）Ｃ（Ｒ¹²Ｒ¹³）Ｃ（Ｒ¹²Ｒ¹³）Ｃ（Ｒ¹²Ｒ¹³）−、−ＸＣ（Ｒ¹²Ｒ¹³）Ｃ（Ｒ¹²Ｒ¹³）Ｃ（Ｒ¹²Ｒ¹³）−、および−Ｃ（Ｒ¹²Ｒ¹³）ＸＣ（Ｒ¹²Ｒ¹³）Ｃ（Ｒ¹²Ｒ¹³）−から選択され；
Ｗは、ＮＲ^h、ＯまたはＳであり；
Ｘは、Ｏ、Ｓ（Ｏ）_p、またはＮＲ¹⁶であり；
Ｙは、ＯまたはＮＲ^16aであり；
Ｒ¹は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、０〜１個のＯＨで置換されたＣ_1〜4アルキル、Ｃ_1〜4フルオロアルキル、Ｃ_2〜4アルケニル、Ｃ_2〜4アルキニル、Ｃ_1〜4アルコキシ、Ｃ_1〜4アルキルチオ、またはＣ_3〜6シクロアルキルであり；
Ｒ²は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−（ＣＨ₂）_sＯＲ^a、−（ＣＨ₂）_sＳＲ^b、−（ＣＨ₂）_sＣＦ₃、−（ＣＨ₂）_sＯＣＦ₃、−（ＣＨ₂）_sＯＣＨＦ₂、−（ＣＨ₂）_sＯＣＨ₂Ｆ、−（ＣＨ₂）_sＣＮ、−（ＣＨ₂）_sＮＯ₂、−（ＣＨ₂）_sＮＲ^cＲ^d、−（ＣＨ₂）_sＣ（Ｏ）Ｒ^a、−（ＣＨ₂）_sＣＯ₂Ｒ^a、−（ＣＨ₂）_sＮＲ^cＣ（Ｏ）Ｒ^a、−（ＣＨ₂）_sＣ（Ｏ）ＮＲ^cＲ^d、−（ＣＨ₂）_sＮＲ^cＣ（Ｏ）ＯＲ^b、−（ＣＨ₂）_sＯＣ（Ｏ）ＯＲ^b、−（ＣＨ₂）_sＮＲ^cＣ（Ｏ）ＮＲ^cＲ^d、−（ＣＨ₂）_sＯＣ（Ｏ）ＮＲ^cＲ^d、−（ＣＨ₂）_sＳＯ₂ＮＲ^cＲ^d、−（ＣＨ₂）_sＮＲ^cＳＯ₂ＮＲ^cＲ^d、−（ＣＨ₂）_sＮＲ^cＳＯ₂Ｒ^b、−（ＣＨ₂）_sＮＲ^cＳＯ₂ＣＦ₃、−（ＣＨ₂）_sＳＯ₂ＣＦ₃、−（ＣＨ₂）_sＳ（Ｏ）₂Ｒ^b、０〜２個のＲ^eで置換されたＣ_1〜6アルキル、Ｃ_1〜4フルオロアルキル、０〜２個のＲ^eで置換されたＣ_2〜4アルケニル、０〜２個のＲ^eで置換されたＣ_2〜4アルキニル、０〜２個のＲ^fで置換された−（ＣＨ₂）_sＣ_3〜6炭素環、−（ＣＨ₂）_s−（５〜６員のヘテロ環）、−（ＣＨ₂）_s−ＮＲ^c−（５〜６員のヘテロ環）、または−（ＣＨ₂）_s−Ｏ−（５〜６員のヘテロ環）であり；前記ヘテロ環は、炭素原子、ならびにＮ、ＮＲ^c、Ｏ、およびＳ（Ｏ）_pから選択される１〜３個のヘテロ原子を含み、かつ０〜２個のＲ^gで置換されており；
Ｒ³は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−（ＣＨ₂）_sＯＲ^a、−（ＣＨ₂）_sＳＲ^b、−（ＣＨ₂）_sＣＦ₃、−（ＣＨ₂）_sＯＣＦ₃、−（ＣＨ₂）_sＯＣＨＦ₂、−（ＣＨ₂）_sＯＣＨ₂Ｆ、−（ＣＨ₂）_sＣＮ、−（ＣＨ₂）_sＮＯ₂、−（ＣＨ₂）_sＮＲ^cＲ^d、−（ＣＨ₂）_sＣ（Ｏ）Ｒ^a、−（ＣＨ₂）_sＣＯ₂Ｒ^a、−（ＣＨ₂）_sＮＲ^cＣ（Ｏ）Ｒ^a、−（ＣＨ₂）_sＣ（Ｏ）ＮＲ^cＲ^d、−（ＣＨ₂）_sＮＲ^cＣ（Ｏ）ＯＲ^b、−（ＣＨ₂）_sＯＣ（Ｏ）ＯＲ^b、−（ＣＨ₂）_sＮＲ^cＣ（Ｏ）ＮＲ^cＲ^d、−（ＣＨ₂）_sＯＣ（Ｏ）ＮＲ^cＲ^d、−（ＣＨ₂）_sＳＯ₂ＮＲ^cＲ^d、−（ＣＨ₂）_sＮＲ^cＳＯ₂ＮＲ^cＲ^d、−（ＣＨ₂）_sＮＲ^cＳＯ₂Ｒ^b、−（ＣＨ₂）_sＮＲ^cＳＯ₂ＣＦ₃、−（ＣＨ₂）_sＳＯ₂ＣＦ₃、−（ＣＨ₂）_sＳ（Ｏ）₂Ｒ^b、−Ｏ（ＣＨ₂）_nＣＯ₂Ｒ^a、−（ＣＨ₂）_sＳＯ₂ＮＨＣＯＲ^b、−（ＣＨ₂）_sＣＯＮＨＳＯ₂Ｒ^b、０〜２個のＲ^eで置換されたＣ_1〜6アルキル、Ｃ_1〜4フルオロアルキル、０〜２個のＲ^eで置換されたＣ_2〜4アルケニル、０〜２個のＲ^eで置換されたＣ_2〜4アルキニル、−Ｏ（ＣＯ₂Ｒ^aで置換されたベンジル）、−（ＣＨ₂）_sテトラゾリル、０〜２個のＲ^f1で置換された−（ＣＨ₂）_s−Ｃ_3〜6炭素環、−（ＣＨ₂）_s−（５〜６員のヘテロ環）、−（ＣＨ₂）_s−ＮＲ^c−（５〜６員のヘテロ環）、または−（ＣＨ₂）_s−Ｏ−（５〜６員のヘテロ環）であり；前記ヘテロ環は、炭素原子、ならびにＮ、ＮＲ^c、Ｏ、およびＳ（Ｏ）_pから選択される１〜３個のヘテロ原子を含み、かつ０〜２個のＲ^g1で置換されているか；
あるいは、Ｒ²とＲ³は、一体となって５〜７員の炭素環、または炭素原子、ならびにＮ、ＮＲ^c、Ｏ、およびＳ（Ｏ）_pから選択される０〜２個のヘテロ原子を含むヘテロ環を形成してもよく；前記炭素環およびヘテロ環は、０〜３個のＲ^g1で置換されており；
Ｒ⁴は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、またはＣ_1〜4アルキルであり；
Ｒ⁵は、Ｈ、−（ＣＨ₂）_qＯＲ^a、−（ＣＨ₂）_qＳＲ^b、−（ＣＨ₂）_rＣＦ₃、−（ＣＨ₂）_qＯＣＦ₃、−（ＣＨ₂）_qＯＣＨＦ₂、−（ＣＨ₂）_qＯＣＨ₂Ｆ、−（ＣＨ₂）_qＣＮ、−（ＣＨ₂）_qＮＯ₂、−（ＣＨ₂）_qＮＲ^cＲ^d、−（ＣＨ₂）_sＣ（Ｏ）Ｒ^a、−（ＣＨ₂）_sＣＯ₂Ｒ^a、−（ＣＨ₂）_qＮＲ^cＣ（Ｏ）Ｒ^a、−（ＣＨ₂）_sＣ（Ｏ）ＮＲ^cＲ^d、−（ＣＨ₂）_qＮＲ^cＣ（Ｏ）ＯＲ^b、−（ＣＨ₂）_qＯＣ（Ｏ）ＯＲ^b、−（ＣＨ₂）_qＮＲ^cＣ（Ｏ）ＮＲ^cＲ^d、−（ＣＨ₂）_qＯＣ（Ｏ）ＮＲ^cＲ^d、−（ＣＨ₂）_qＳＯ₂ＮＲ^cＲ^d、−（ＣＨ₂）_qＮＲ^cＳＯ₂ＮＲ^cＲ^d、−（ＣＨ₂）_qＮＲ^cＳＯ₂Ｒ^b、−（ＣＨ₂）_qＮＲ^cＳＯ₂ＣＦ₃、−（ＣＨ₂）_qＳＯ₂ＣＦ₃、−（ＣＨ₂）_qＳ（Ｏ）₂Ｒ^b、−（ＣＨ₂）_qＳＯ₂ＮＨＣＯＲ^b、−（ＣＨ₂）_sＣＯＮＨＳＯ₂Ｒ^b、−Ｏ（ＣＯ₂Ｒ^aで置換されたベンジル）、−（ＣＨ₂）_sテトラゾリル、０〜２個のＲ^eで置換されたＣ_1〜6アルキル、０〜２個のＲ^eで置換されたＣ_2〜4アルケニル、０〜２個のＲ^eで置換されたＣ_2〜4アルキニル、０〜２個のＲ^f1で置換された−（ＣＨ₂）_s−Ｃ_3〜6炭素環、または−（ＣＨ₂）_s−５〜６員のヘテロ環であり；前記ヘテロ環は、炭素原子、ならびにＮ、ＮＲ^c、Ｏ、およびＳ（Ｏ）_pから選択される１〜３個のヘテロ原子を含み、かつ０〜２個のＲ^g1で置換されており；
Ｒ⁶は、Ｈ、−（ＣＨ₂）_rＯＲ^a、−（ＣＨ₂）_rＳＲ^b、−（ＣＨ₂）_sＣＦ₃、−（ＣＨ₂）_rＯＣＦ₃、−（ＣＨ₂）_rＯＣＨＦ₂、−（ＣＨ₂）_rＯＣＨ₂Ｆ、−（ＣＨ₂）_sＣＮ、−（ＣＨ₂）_sＮＯ₂、−（ＣＨ₂）_rＮＲ^cＲ^d、−（ＣＨ₂）_sＣ（Ｏ）Ｒ^a、−（ＣＨ₂）_sＣＯ₂Ｒ^a、−（ＣＨ₂）_rＮＲ^cＣ（Ｏ）Ｒ^a、−（ＣＨ₂）_sＣ（Ｏ）ＮＲ^cＲ^d、−（ＣＨ₂）_rＮＲ^cＣ（Ｏ）ＯＲ^b、−（ＣＨ₂）_rＯＣ（Ｏ）ＯＲ^b、−（ＣＨ₂）_rＮＲ^cＣ（Ｏ）ＮＲ^cＲ^d、−（ＣＨ₂）_rＯＣ（Ｏ）ＮＲ^cＲ^d、−（ＣＨ₂）_rＳＯ₂ＮＲ^cＲ^d、−（ＣＨ₂）_rＮＲ^cＳＯ₂ＮＲ^cＲ^d、−（ＣＨ₂）_rＮＲ^cＳＯ₂Ｒ^b、−（ＣＨ₂）_rＮＲ^cＳＯ₂ＣＦ₃、−（ＣＨ₂）_rＳＯ₂ＣＦ₃、−（ＣＨ₂）_rＳ（Ｏ）₂Ｒ^b、−（ＣＨ₂）_rＳＯ₂ＮＨＣＯＲ^b、−（ＣＨ₂）_sＣＯＮＨＳＯ₂Ｒ^b、０〜２個のＲ^eで置換されたＣ_1〜6アルキル、０〜２個のＲ^eで置換されたＣ_2〜4アルケニル、０〜２個のＲ^eで置換されたＣ_2〜4アルキニル、０〜２個のＲ^f1で置換された−（ＣＨ₂）_s−Ｃ_3〜6炭素環、または−（ＣＨ₂）_s−５〜６員のヘテロ環であり；前記ヘテロ環は、炭素原子、ならびにＮ、ＮＲ^c、Ｏ、およびＳ（Ｏ）_pから選択される１〜３個のヘテロ原子を含み、かつ０〜２個のＲ^g1で置換されているか；
あるいは、Ｒ⁵とＲ⁶は、一緒になって、０〜１個のＲ^f1で置換されていてもよい２〜５員のアルキレン鎖を形成することができ；
Ｒ⁷は、ＨまたはＣ_1〜6アルキルであるか；
あるいは、Ｒ⁶とＲ⁷は、一緒になって、３〜７員の炭素環またはヘテロ環を形成することができ；前記炭素環は０〜２個のＲ^f1で置換されていてもよく；前記ヘテロ環は、炭素原子、ならびにＮ、ＮＲ^c、Ｏ、およびＳ（Ｏ）_pから選択される１〜３個のヘテロ原子を含み、かつ０〜２個のＲ^g1で置換されており；
Ｒ⁸は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＣＨ₂Ｆ、ＣＨＦ₂、−（ＣＨ₂）_sＣＦ₃、−（ＣＨ₂）_sＣＮ、−（ＣＨ₂）_sＮＯ₂、Ｃ_1〜6アルキル、Ｃ_2〜6アルケニル、Ｃ_2〜6アルキニル、−（ＣＨ₂）_n−ＯＲⁱ、−（ＣＨ₂）_n−ＳＲ^j、−（ＣＨ₂）_n−ＮＲ^cＲ^d、−（ＣＨ₂）_sＣ（Ｏ）Ｒ^a、−（ＣＨ₂）_sＣＯ₂Ｒ^a、−（ＣＨ₂）_sＮＲ^cＣ（Ｏ）Ｒ^a、−（ＣＨ₂）_sＣＯＮＲ^cＲ^d、−（ＣＨ₂）_sＳＯ₂Ｒ^j、−（ＣＨ₂）_sＳＯ₂ＮＲ^cＲ^d、−（ＣＨ₂）_sＮＲ^cＣ（Ｏ）ＯＲ^b、−（ＣＨ₂）_sＯＣ（Ｏ）ＯＲ^b、−（ＣＨ₂）_sＮＲ^cＣ（Ｏ）ＮＲ^cＲ^d、−（ＣＨ₂）_sＯＣ（Ｏ）ＮＲ^cＲ^d、−（ＣＨ₂）_sＮＲ^cＳＯ₂ＮＲ^cＲ^d、−（ＣＨ₂）_sＮＲ^cＳＯ₂Ｒ^j、−（ＣＨ₂）_sＮＲ^cＳＯ₂ＣＦ₃、−（ＣＨ₂）_sＳＯ₂ＣＦ₃、−Ｏ（ＣＨ₂）_nＣＯ₂Ｒ^a、−（ＣＨ₂）_sＳＯ₂ＮＨＣＯＲ^b、−（ＣＨ₂）_sＣＯＮＨＳＯ₂Ｒ^j、−Ｏ（ＣＯ₂Ｒ^aで置換されたベンジル）、−（ＣＨ₂）_sテトラゾリル、０〜３個のＲ^eで置換されたＣ_1〜6アルキル、Ｃ_1〜4フルオロアルキル、０〜３個のＲ^eで置換されたＣ_2〜4アルケニル、０〜３個のＲ^eで置換されたＣ_2〜4アルキニル、０〜３個のＲ^f1で置換された−（ＣＨ₂）_s−Ｃ_3〜6炭素環；炭素原子、ならびにＮ、ＮＲ^c、Ｏ、およびＳ（Ｏ）_pから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む−（ＣＨ₂）_n−５〜１０員のヘテロ環であり、前記フェニルおよびヘテロ環は、０〜３個のＲ^g1で置換されているか、または炭素原子、ならびにＮ、ＮＲ^c、Ｏ、およびＳ（Ｏ）_pから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む−Ｏ−５〜１０員のヘテロ環であり、前記フェニルおよびヘテロ環は、０〜３個のＲ^g1で置換されており；
Ｒ⁹、Ｒ¹⁰、およびＲ¹¹は、各々独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ_1〜4アルキル、またはＣ_1〜4アルコキシであり；
Ｒ¹²およびＲ¹³は、各々独立して、Ｆ、Ｃｌ、ＯＲ^a、ＳＲ^b、ＣＦ₃、ＯＣＦ₃、ＯＣＨＦ₂、ＯＣＨ₂Ｆ、ＣＮ、ＮＯ₂、−ＮＲ^cＲ^d、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^a、−ＣＯ₂Ｒ^a、−ＮＲ^cＣ（Ｏ）Ｒ^a、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^cＲ^d、−ＮＲ^cＣ（Ｏ）ＯＲ^b、−ＮＲ^cＣ（Ｏ）ＮＲ^cＲ^d、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^cＲ^d、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ^a、−ＳＯ₂ＮＲ^cＲ^d、−ＮＲ^cＳＯ₂ＮＲ^cＲ^d、−ＮＲ^cＳＯ₂Ｒ^b、−ＮＲ^cＳＯ₂ＣＦ₃、−ＳＯ₂ＣＦ₃、−Ｓ（Ｏ）₂Ｒ^b、０〜２個のＲ^eで置換されたＣ_1〜6アルキル、０〜２個のＲ^eで置換されたＣ_2〜4アルケニル、０〜２個のＲ^eで置換されたＣ_2〜4アルキニル、０〜２個のＲ^f1で置換された−（ＣＨ₂）_s−Ｃ_3〜6炭素環、−（ＣＨ₂）_s−（５〜６員のヘテロ環）、−ＮＲ^c−（５〜６員のヘテロ環）、または−Ｏ−（５〜６員のヘテロ環）であり；前記ヘテロ環は、炭素原子、ならびにＮ、ＮＲ^c、Ｏ、およびＳ（Ｏ）_pから選択される１〜３個のヘテロ原子を含み、かつ０〜２個のＲ^g1で置換されているか；
あるいは、同一の炭素または２つの隣接炭素と結合した任意の２つのＲ¹²またはＲ¹³は、一緒になって、３〜７員の炭素環、または炭素原子、ならびにＮ、ＮＲ^c、Ｏ、およびＳ（Ｏ）_pから選択される０〜３個のヘテロ原子を含むヘテロ環を形成してもよく、前記炭素環またはヘテロ環は、０〜３個のＲ^gで置換されているか；
あるいは、同一の炭素原子上の２つのＲ¹²またはＲ¹³はオキソで置き換えることができ；
Ｌ中の隣接炭素原子上の２つのＲ¹²またはＲ¹³は、２つの炭素原子間の二重結合で置き換えられていてもよいか、または、Ｌ中の隣接炭素原子上の４つのＲ¹²またはＲ¹³は、２つの炭素原子間の三重結合で置き換えられていてもよく；
Ｒ¹⁶は、各々独立して、Ｈ、Ｃ_1〜6アルキル、Ｃ_3〜6シクロアルキル、フェニル、ベンジル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^a、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^cＲ^d、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^b、−ＣＨ₂Ｃ（Ｏ）ＯＲ^b、−ＳＯ₂ＮＲ^cＲ^d、−ＳＯ₂ＣＦ₃、−Ｓ（Ｏ）₂Ｒ^b、または−（ＣＨ₂）_s−（５〜６員のヘテロ環）であり；前記アルキルまたはシクロアルキルは、０〜２個のＲ^eで適宜置換されており、前記フェニルおよびベンジルは、０〜２個のＲ^fで適宜置換されており、前記ヘテロ環は、炭素原子、ならびにＮ、ＮＲ^c、Ｏ、およびＳ（Ｏ）_pから選択される１〜３個のヘテロ原子を含み、かつ０〜２個のＲ^gで置換されており；
Ｒ^16aは、各々独立して、Ｈ、Ｃ_1〜6アルキル、Ｃ_3〜6シクロアルキル、フェニル、ベンジル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^a、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^cＲ^d、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^b、−ＣＨ₂Ｃ（Ｏ）ＯＲ^b、−ＳＯ₂ＮＲ^cＲ^d、−ＳＯ₂ＣＦ₃、−Ｓ（Ｏ）₂Ｒ^b、または５〜６員のヘテロ環であり；前記アルキルまたはシクロアルキルは、０〜２個のＲ^eで適宜置換されており、前記フェニルおよびベンジルは、０〜２個のＲ^fで適宜置換されており、前記ヘテロ環は、炭素原子、ならびにＮ、ＮＲ^c、Ｏ、およびＳ（Ｏ）_pから選択される１〜３個のヘテロ原子を含み、かつ０〜２個のＲ^gで置換されており；
Ｒ¹⁷は、各々独立して、ＨまたはＭｅであり；
Ｒ¹⁸は、各々独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ₃、ＯＣＦ₃、ＯＣＨＦ₂、ＯＣＨ₂Ｆ、ＣＮ、Ｃ_1〜4アルコキシ、Ｃ_1〜4ハロアルキル、Ｃ_1〜4アルキル、Ｃ_2〜4アルケニル、Ｃ_2〜4アルキニル、またはＣ_3〜6シクロアルキルであり；
Ｒ¹⁹は、各々独立して、Ｈ、Ｃ_1〜4アルキル、Ｃ_2〜4アルケニル、またはＣ_2〜4アルキニルであり；
Ｒ²⁰は、各々独立して、Ｈ、ＣＦ₃、０〜２個のＲ^eで置換されたＣ_1〜6アルキル、Ｃ_1〜4ハロアルキル、０〜２個のＲ^eで置換されたＣ_2〜4アルケニル、０〜２個のＲ^eで置換されたＣ_2〜4アルキニル、または−（ＣＨ₂）_s−（５〜６員のヘテロ環）であり；前記ヘテロ環は、炭素原子、ならびにＮ、ＮＲ^c、Ｏ、およびＳ（Ｏ）_pから選択される１〜３個のヘテロ原子を含み、かつ０〜２個のＲ^g1で置換されており；
Ｒ²¹は、各々独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＯＨ、ＣＦ₃、Ｃ_1〜4アルキル、Ｃ_1〜4ハロアルキル、Ｃ_1〜4アルコキシ、またはＣ_3〜6シクロアルキルであり；
Ｒ^aは、各々独立して、Ｈ、Ｃ_1〜4アルキル、Ｃ_3〜6シクロアルキル、フルオロアルキル、フェニル、またはベンジルであり；前記アルキルおよびシクロアルキルは、０〜２個のＲ^eで適宜置換されており、前記フェニルおよびベンジルは、０〜２個のＲ^fで適宜置換されており；
Ｒ^bは、各々独立して、Ｃ_1〜4アルキル、Ｃ_3〜6シクロアルキル、フルオロアルキル、フェニル、またはベンジルであり；前記アルキルおよびシクロアルキルは、０〜２個のＲ^eで適宜置換されており、前記フェニルおよびベンジルは、０〜２個のＲ^fで適宜置換されており；
Ｒ^cおよびＲ^dは、各々独立して、Ｈ、Ｃ_1〜4アルキル、Ｃ_3〜6シクロアルキル、フルオロアルキル、フェニル、またはベンジルであるか；
あるいは、Ｒ^cとＲ^dは、同一の窒素原子と結合している場合、一体となって炭素原子、ならびにＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）_pから選択される０〜２個の追加のヘテロ原子を含む４〜７員のヘテロ環を形成し；前記へテロ環は、０〜２個のＲ^gで置換されており；
Ｒ^eは、各々独立して、Ｆ、ＣＦ₃、ＯＨ、またはＣ_1〜3アルコキシであり；
Ｒ^fは、各々独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ₃、ＯＨ、Ｃ_1〜3アルキル、またはＣ_1〜3アルコキシであり；
Ｒ^f1は、各々独立して、Ｒ^f、−ＣＯ₂Ｒ^a、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^cＲ^d、−ＣＯＮＨＳＯ₂Ｒ^b、または−ＣＨ₂ＣＯＮＨＳＯ₂Ｒ^bであり；
Ｒ^gは、各々独立して、＝Ｏ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ₃、ＯＨ、Ｃ_1〜3アルキル、Ｃ_1〜3フルオロアルキル、Ｃ_1〜3アルコキシまたはＣ_1〜3フルオロアルコキシであり；
Ｒ^g1は、各々独立して、Ｒ^g、−ＣＯ₂Ｒ^a、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^cＲ^d、−ＣＯＮＨＳＯ₂Ｒ^b、または−ＣＨ₂ＣＯＮＨＳＯ₂Ｒ^bであり；
Ｒ^hは、各々独立して、ＨまたはＣ_1〜3アルキルであり；
Ｒⁱは、各々独立して、Ｈ、Ｃ_1〜4アルキル、Ｃ_3〜6シクロアルキル、フェニル、またはベンジルであり；前記アルキルおよびシクロアルキルは、０〜２個のＲ^kおよび０〜５個のＦで適宜置換されており；前記フェニルおよびベンジルは、０〜２個のＲ^fで適宜置換されており；
Ｒ^jは、各々独立して、Ｃ_1〜4アルキル、Ｃ_3〜6シクロアルキル、フェニル、またはベンジルであり；前記アルキルおよびシクロアルキルは、０〜２個のＲ^kおよび０〜５個のＦで適宜置換されており、前記フェニルおよびベンジルは、０〜２個のＲ^fで適宜置換されており；
Ｒ^kは、各々独立して、ＣＦ₃、ＯＨ、またはＣ_1〜3アルコキシであり；
ｎは、各々、０、１、２、３、および４から選択され；
ｐは、各々、０、１、および２から選択され；
ｑは、各々、２または３から選択され；
ｒは、各々、１、２、または３から選択され；並びに
ｓは、各々、０、１、および２から選択される］
の化合物またはその立体異性体、互変異性体、医薬上許容される塩、もしくは溶媒和物。
が、

であり；
フェニル環が０〜３個のＲ²¹で置換されている、
請求項１に記載の化合物。
が、以下から選択され：

環Ｃが、０〜２個のＲ¹⁸で置換されており；環Ｄが、０〜２個のＲ²¹で置換されており；
Ｍが、−ＣＯＮＨ−、−ＳＯ₂ＮＨ−、−ＮＨＣＯ−、または−ＮＨＳＯ₂−であり；
Ｍが−ＣＯＮＨ−である場合、Ｌは、−Ｃ（Ｒ¹²Ｒ¹³）Ｃ（Ｒ¹²Ｒ¹³）−、−ＸＣ（Ｒ¹²Ｒ¹³）−、−Ｃ（Ｒ¹²Ｒ¹³）Ｙ−、−Ｃ（Ｒ¹²Ｒ¹³）Ｃ（Ｒ¹²Ｒ¹³）Ｃ（Ｒ¹²Ｒ¹³）−、−ＸＣ（Ｒ¹²Ｒ¹³）Ｃ（Ｒ¹²Ｒ¹³）−、−Ｃ（Ｒ¹²Ｒ¹³）ＸＣ（Ｒ¹²Ｒ¹³）−、−Ｃ（Ｒ¹²Ｒ¹³）Ｃ（Ｒ¹²Ｒ¹³）Ｙ−、−ＸＣ（Ｒ¹²Ｒ¹³）Ｙ−、−Ｃ（Ｒ¹²Ｒ¹³）Ｃ（Ｒ¹²Ｒ¹³）Ｃ（Ｒ¹²Ｒ¹³）Ｃ（Ｒ¹²Ｒ¹³）−、−ＸＣ（Ｒ¹²Ｒ¹³）Ｃ（Ｒ¹²Ｒ¹³）Ｃ（Ｒ¹²Ｒ¹³）−、−Ｃ（Ｒ¹²Ｒ¹³）ＸＣ（Ｒ¹²Ｒ¹³）Ｃ（Ｒ¹²Ｒ¹³）−、−Ｃ（Ｒ¹²Ｒ¹³）Ｃ（Ｒ¹²Ｒ¹³）ＸＣ（Ｒ¹²Ｒ¹³）−、−Ｃ（Ｒ¹²Ｒ¹³）Ｃ（Ｒ¹²Ｒ¹³）Ｃ（Ｒ¹²Ｒ¹³）Ｙ−、および−ＸＣ（Ｒ¹²Ｒ¹³）Ｃ（Ｒ¹²Ｒ¹³）Ｙ−から選択され；
Ｍが−ＳＯ₂ＮＨ−である場合、Ｌは、−Ｃ（Ｒ¹²Ｒ¹³）Ｃ（Ｒ¹²Ｒ¹³）−、−Ｃ（Ｒ¹²Ｒ¹³）Ｃ（Ｒ¹²Ｒ¹³）Ｃ（Ｒ¹²Ｒ¹³）−、−ＸＣ（Ｒ¹²Ｒ¹³）Ｃ（Ｒ¹²Ｒ¹³）−、−Ｃ（Ｒ¹²Ｒ¹³）Ｃ（Ｒ¹²Ｒ¹³）Ｃ（Ｒ¹²Ｒ¹³）Ｃ（Ｒ¹²Ｒ¹³）−、−ＸＣ（Ｒ¹²Ｒ¹³）Ｃ（Ｒ¹²Ｒ¹³）Ｃ（Ｒ¹²Ｒ¹³）−、および−Ｃ（Ｒ¹²Ｒ¹³）ＸＣ（Ｒ¹²Ｒ¹³）Ｃ（Ｒ¹²Ｒ¹³）−から選択され；
Ｍが−ＮＨＣＯ−である場合、Ｌは、−Ｃ（Ｒ¹²Ｒ¹³）Ｃ（Ｒ¹²Ｒ¹³）−、−Ｃ（Ｒ¹²Ｒ¹³）Ｃ（Ｒ¹²Ｒ¹³）Ｃ（Ｒ¹²Ｒ¹³）−、−ＸＣ（Ｒ¹²Ｒ¹³）Ｃ（Ｒ¹²Ｒ¹³）−、−Ｃ（Ｒ¹²Ｒ¹³）Ｃ（Ｒ¹²Ｒ¹³）Ｃ（Ｒ¹²Ｒ¹³）Ｃ（Ｒ¹²Ｒ¹³）−、−ＸＣ（Ｒ¹²Ｒ¹³）Ｃ（Ｒ¹²Ｒ¹³）Ｃ（Ｒ¹²Ｒ¹³）−、および−Ｃ（Ｒ¹²Ｒ¹³）ＸＣ（Ｒ¹²Ｒ¹³）Ｃ（Ｒ¹²Ｒ¹³）−から選択され；
Ｍが−ＮＨＳＯ₂−である場合、Ｌは、−Ｃ（Ｒ¹²Ｒ¹³）Ｃ（Ｒ¹²Ｒ¹³）−、−Ｃ（Ｒ¹²Ｒ¹³）Ｃ（Ｒ¹²Ｒ¹³）Ｃ（Ｒ¹²Ｒ¹³）−、−ＸＣ（Ｒ¹²Ｒ¹³）Ｃ（Ｒ¹²Ｒ¹³）−、−Ｃ（Ｒ¹²Ｒ¹³）Ｃ（Ｒ¹²Ｒ¹³）Ｃ（Ｒ¹²Ｒ¹³）Ｃ（Ｒ¹²Ｒ¹³）−、−ＸＣ（Ｒ¹²Ｒ¹³）Ｃ（Ｒ¹²Ｒ¹³）Ｃ（Ｒ¹²Ｒ¹³）−、および−Ｃ（Ｒ¹²Ｒ¹³）ＸＣ（Ｒ¹²Ｒ¹³）Ｃ（Ｒ¹²Ｒ¹³）−から選択され；
Ｘが、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ¹⁶であり；
Ｗが、ＮＨまたはＯであり；
Ｒ²が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＲ^a、ＳＲ^b、ＣＦ₃、ＯＣＦ₃、ＯＣＨＦ₂、ＯＣＨ₂Ｆ、ＣＮ、ＮＯ₂、−ＮＲ^cＲ^d、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^a、−ＣＯ₂Ｒ^a、−ＮＲ^cＣ（Ｏ）Ｒ^a、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^cＲ^d、−ＮＲ^cＣ（Ｏ）ＯＲ^b、−ＮＲ^cＣ（Ｏ）ＮＲ^cＲ^d、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^cＲ^d、−ＳＯ₂ＮＲ^cＲ^d、−ＮＲ^cＳＯ₂ＮＲ^cＲ^d、−ＮＲ^cＳＯ₂Ｒ^b、−ＮＲ^cＳＯ₂ＣＦ₃、−ＳＯ₂ＣＦ₃、−Ｓ（Ｏ）₂Ｒ^b、０〜２個のＲ^eで置換されたＣ_1〜6アルキル、０〜２個のＲ^eで置換されたＣ_2〜4アルケニル、０〜２個のＲ^eで置換されたＣ_2〜4アルキニル、０〜２個のＲ^fで置換されたＣ_3〜6炭素環、−（ＣＨ₂）_s−（５〜６員のヘテロ環）、−ＮＲ^c−（５〜６員のヘテロ環）、または−Ｏ−（５〜６員のヘテロ環）であり；前記ヘテロ環は、炭素原子、ならびにＮ、ＮＲ^c、Ｏ、およびＳ（Ｏ）_pから選択される１〜３個のヘテロ原子を含み、かつ０〜２個のＲ^gで置換されており；
Ｒ³が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＲ^a、ＳＲ^b、ＣＦ₃、ＯＣＦ₃、ＯＣＨＦ₂、ＯＣＨ₂Ｆ、ＣＮ、ＮＯ₂、−ＮＲ^cＲ^d、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^a、−ＣＯ₂Ｒ^a、−ＮＲ^cＣ（Ｏ）Ｒ^a、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^cＲ^d、−ＮＲ^cＣ（Ｏ）ＯＲ^b、−ＮＲ^cＣ（Ｏ）ＮＲ^cＲ^d、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^cＲ^d、−ＳＯ₂ＮＲ^cＲ^d、−ＮＲ^cＳＯ₂ＮＲ^cＲ^d、−ＮＲ^cＳＯ₂Ｒ^b、−ＮＲ^cＳＯ₂ＣＦ₃、−ＳＯ₂ＣＦ₃、−Ｓ（Ｏ）₂Ｒ^b、−Ｏ（ＣＨ₂）_nＣＯ₂Ｒ^a、−ＳＯ₂ＮＨＣＯＲ^b、−ＣＯＮＨＳＯ₂Ｒ^b、０〜２個のＲ^eで置換されたＣ_1〜6アルキル、０〜２個のＲ^eで置換されたＣ_2〜4アルケニル、０〜２個のＲ^eで置換されたＣ_2〜4アルキニル、−Ｏ（ＣＯ₂Ｒ^aで置換されたベンジル）、またはテトラゾリルであるか；
あるいは、Ｒ²とＲ³が、一体となって５〜７員の炭素環、または炭素原子、ならびにＮ、ＮＲ^c、Ｏ、およびＳ（Ｏ）_pから選択される０〜２個のヘテロ原子を含むヘテロ環を形成してもよく；前記炭素環およびヘテロ環は、０〜３個のＲ^gで置換されており；
Ｒ⁵が、Ｈ、−ＣＨ₂ＣＨ₂ＯＲ^a、−ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂ＯＲ^a、−ＣＨ₂ＣＯ₂Ｒ^a、−ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＯ₂Ｒ^a、−ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＯ₂Ｒ^a、−ＣＨ₂ＣＨ₂ＮＨＣＯ₂Ｒ^b、−ＣＨ₂ＣＨ₂ＮＲ^cＲ^d、−ＣＨ₂Ｃ（Ｏ）ＮＲ^cＲ^d、−ＣＨ₂ＣＨ₂Ｃ（Ｏ）ＮＲ^cＲ^d、−ＣＨ₂ＣＯＮＨＳＯ₂Ｒ^b、−ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＯＮＨＳＯ₂Ｒ^b、０〜２個のＲ^eで置換されたＣ_1〜6アルキル、０〜２個のＲ^fで置換された−（ＣＨ₂）_s−Ｃ_3〜6炭素環、または−（ＣＨ₂）_s−５〜６員のヘテロ環であり；前記ヘテロ環は、炭素原子、ならびにＮ、ＮＲ^c、Ｏ、およびＳ（Ｏ）_pから選択される１〜３個のヘテロ原子を含み、かつ０〜２個のＲ^gで置換されており；
Ｒ⁶が、Ｈ、−ＣＨ₂ＯＲ^a、−ＣＨ₂ＣＨ₂ＯＲ^a、ＣＮ、−ＣＯ₂Ｒ^a、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^cＲ^d、−ＣＨ₂ＣＯ₂Ｒ^a、−ＣＨ₂Ｃ（Ｏ）ＮＲ^cＲ^d、−ＣＯＮＨＳＯ₂Ｒ^b、−ＣＨ₂ＣＯＮＨＳＯ₂Ｒ^b、０〜２個のＲ^eで置換されたＣ_1〜6アルキル、０〜２個のＲ^fで置換された−（ＣＨ₂）_s−Ｃ_3〜6炭素環、または−（ＣＨ₂）_s−５〜６員のヘテロ環であり；前記ヘテロ環は、炭素原子、ならびにＮ、ＮＲ^c、Ｏ、およびＳ（Ｏ）_pから選択される１〜３個のヘテロ原子を含み、かつ０〜２個のＲ^gで置換されているか；
あるいは、Ｒ⁵とＲ⁶が、一緒になって、０〜１個のＲ^f1で置換されていてもよい２〜５員のアルキレン鎖を形成することができ；
Ｒ⁷が、ＨまたはＣ_1〜6アルキルであるか；
あるいは、Ｒ⁶とＲ⁷が、一緒になって、３〜７員の炭素環またはヘテロ環を形成することができ；前記炭素環は０〜２個のＲ^f1で置換されていてもよく；前記ヘテロ環は、炭素原子、ならびにＮ、ＮＲ^c、Ｏ、およびＳ（Ｏ）_pから選択される１〜３個のヘテロ原子を含み、かつ０〜２個のＲ^g1で置換されており；
Ｒ⁹が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ_1〜4アルキル、またはＣ_1〜4アルコキシであり；
Ｒ¹⁰およびＲ¹¹が、各々独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、またはＣ_1〜4アルキルであり；
Ｒ¹²およびＲ¹³が、各々独立して、Ｆ、Ｃｌ、ＯＲ^a、ＳＲ^b、ＣＦ₃、ＯＣＦ₃、ＯＣＨＦ₂、ＯＣＨ₂Ｆ、ＣＮ、ＮＯ₂、−ＮＲ^cＲ^d、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^a、−ＣＯ₂Ｒ^a、−ＮＲ^cＣ（Ｏ）Ｒ^a、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^cＲ^d、−ＮＲ^cＣ（Ｏ）ＯＲ^b、−ＮＲ^cＣ（Ｏ）ＮＲ^cＲ^d、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^cＲ^d、−ＳＯ₂ＮＲ^cＲ^d、−ＮＲ^cＳＯ₂ＮＲ^cＲ^d、−ＮＲ^cＳＯ₂Ｒ^b、−ＮＲ^cＳＯ₂ＣＦ₃、−ＳＯ₂ＣＦ₃、−Ｓ（Ｏ）₂Ｒ^b、０〜２個のＲ^eで置換されたＣ_1〜6アルキル、０〜２個のＲ^eで置換されたＣ_2〜4アルケニル、０〜２個のＲ^eで置換されたＣ_2〜4アルキニル、０〜２個のＲ^fで置換された−（ＣＨ₂）_s−Ｃ_3〜6炭素環、−（ＣＨ₂）_s−（５〜６員のヘテロ環）、−ＮＲ^c−（５〜６員のヘテロ環）、または−Ｏ−（５〜６員のヘテロ環）であり；前記ヘテロ環は、炭素原子、ならびにＮ、ＮＲ^c、Ｏ、およびＳ（Ｏ）_pから選択される１〜３個のヘテロ原子を含み、かつ０〜２個のＲ^g1で置換されているか；
あるいは、同一の炭素または２つの隣接炭素と結合した任意の２つのＲ¹²またはＲ¹³が、一体となって５〜７員の炭素環、または炭素原子、ならびにＮ、ＮＲ^c、Ｏ、およびＳ（Ｏ）_pから選択される０〜３個のヘテロ原子を含むヘテロ環を形成してもよく、前記炭素環またはヘテロ環は、０〜３個のＲ^gで置換されており；並びに
Ｌ中の隣接炭素原子上の２つのＲ¹²またはＲ¹³は、２つの炭素原子間の二重結合で置き換えられていてもよい、
請求項１に記載の化合物。
環Ａが、式（Ｉ）の環Ａ中のＣＲ¹、ＣＲ²、ＣＲ³、またはＣＲ⁴のうちの１つをＮで置き換えることによって定義されるフェニルまたはピリジル異性体であり；
環Ｂが、式（Ｉ）の環Ｂ中のＣＲ⁸、ＣＲ⁹、ＣＲ¹⁰、またはＣＲ¹¹のうちの１つをＮで置き換えることによって定義されるフェニルまたはピリジル異性体であるが；
ただし、環Ａがピリジルである場合、環Ｂはピリジルではなく；
Ｍが、−ＣＯＮＨ−、−ＳＯ₂ＮＨ−、−ＮＨＣＯ−、または−ＮＨＳＯ₂−であり；
Ｍが−ＣＯＮＨ−である場合、Ｌは、−Ｃ（Ｒ¹²Ｒ¹³）Ｃ（Ｒ¹²Ｒ¹³）−、−ＸＣ（Ｒ¹²Ｒ¹³）−、−Ｃ（Ｒ¹²Ｒ¹³）Ｙ−、−Ｃ（Ｒ¹²Ｒ¹³）Ｃ（Ｒ¹²Ｒ¹³）Ｃ（Ｒ¹²Ｒ¹³）−、−ＸＣ（Ｒ¹²Ｒ¹³）Ｃ（Ｒ¹²Ｒ¹³）−、−Ｃ（Ｒ¹²Ｒ¹³）ＸＣ（Ｒ¹²Ｒ¹³）−、ＸＣ（Ｒ¹²Ｒ¹³）Ｙ−、および−Ｃ（Ｒ¹²Ｒ¹³）Ｃ（Ｒ¹²Ｒ¹³）Ｙ−から選択され；
Ｍが−ＳＯ₂ＮＨ−である場合、Ｌは、−Ｃ（Ｒ¹²Ｒ¹³）Ｃ（Ｒ¹²Ｒ¹³）−、−Ｃ（Ｒ¹²Ｒ¹³）Ｃ（Ｒ¹²Ｒ¹³）Ｃ（Ｒ¹²Ｒ¹³）−、−ＸＣ（Ｒ¹²Ｒ¹³）Ｃ（Ｒ¹²Ｒ¹³）−、−Ｃ（Ｒ¹²Ｒ¹³）Ｃ（Ｒ¹²Ｒ¹³）Ｃ（Ｒ¹²Ｒ¹³）Ｃ（Ｒ¹²Ｒ¹³）−、−ＸＣ（Ｒ¹²Ｒ¹³）Ｃ（Ｒ¹²Ｒ¹³）Ｃ（Ｒ¹²Ｒ¹³）−、および−Ｃ（Ｒ¹²Ｒ¹³）ＸＣ（Ｒ¹²Ｒ¹³）Ｃ（Ｒ¹²Ｒ¹³）−から選択され；
Ｍが−ＮＨＣＯ−である場合、Ｌは、−Ｃ（Ｒ¹²Ｒ¹³）Ｃ（Ｒ¹²Ｒ¹³）−、−Ｃ（Ｒ¹²Ｒ¹³）Ｃ（Ｒ¹²Ｒ¹³）Ｃ（Ｒ¹²Ｒ¹³）−、−ＸＣ（Ｒ¹²Ｒ¹³）Ｃ（Ｒ¹²Ｒ¹³）−、−Ｃ（Ｒ¹²Ｒ¹³）Ｃ（Ｒ¹²Ｒ¹³）Ｃ（Ｒ¹²Ｒ¹³）Ｃ（Ｒ¹²Ｒ¹³）−、−ＸＣ（Ｒ¹²Ｒ¹³）Ｃ（Ｒ¹²Ｒ¹³）Ｃ（Ｒ¹²Ｒ¹³）−、および−Ｃ（Ｒ¹²Ｒ¹³）ＸＣ（Ｒ¹²Ｒ¹³）Ｃ（Ｒ¹²Ｒ¹³）−から選択され；
Ｍが−ＮＨＳＯ₂−である場合、Ｌは、−Ｃ（Ｒ¹²Ｒ¹³）Ｃ（Ｒ¹²Ｒ¹³）−、−Ｃ（Ｒ¹²Ｒ¹³）Ｃ（Ｒ¹²Ｒ¹³）Ｃ（Ｒ¹²Ｒ¹³）−、−ＸＣ（Ｒ¹²Ｒ¹³）Ｃ（Ｒ¹²Ｒ¹³）−、−Ｃ（Ｒ¹²Ｒ¹³）Ｃ（Ｒ¹²Ｒ¹³）Ｃ（Ｒ¹²Ｒ¹³）Ｃ（Ｒ¹²Ｒ¹³）−、−ＸＣ（Ｒ¹²Ｒ¹³）Ｃ（Ｒ¹²Ｒ¹³）Ｃ（Ｒ¹²Ｒ¹³）−、および−Ｃ（Ｒ¹²Ｒ¹³）ＸＣ（Ｒ¹²Ｒ¹³）Ｃ（Ｒ¹²Ｒ¹³）−から選択され；
Ｗが、ＮＨまたはＯであり；並びに
Ｒ⁴が、ＨまたはＦである、
請求項１、請求項２または請求項３に記載の化合物。
環Ａが、フェニルであり；
環Ｂが、フェニルであり；
Ｍが、−ＣＯＮＨ−または−ＮＨＳＯ₂−であり；
Ｍが−ＣＯＮＨ−である場合、Ｌは、−Ｃ（Ｒ¹²Ｒ¹³）Ｃ（Ｒ¹²Ｒ¹³）−、−ＸＣ（Ｒ¹²Ｒ¹³）−、−Ｃ（Ｒ¹²Ｒ¹³）Ｙ−、−Ｃ（Ｒ¹²Ｒ¹³）Ｃ（Ｒ¹²Ｒ¹³）Ｃ（Ｒ¹²Ｒ¹³）−、−Ｃ（Ｒ¹²Ｒ¹³）ＸＣ（Ｒ¹²Ｒ¹³）−、および−Ｃ（Ｒ¹²Ｒ¹³）Ｃ（Ｒ¹²Ｒ¹³）Ｙ−から選択され；
Ｍが−ＮＨＳＯ₂−である場合、Ｌは、−Ｃ（Ｒ¹²Ｒ¹³）Ｃ（Ｒ¹²Ｒ¹³）−、−Ｃ（Ｒ¹²Ｒ¹³）Ｃ（Ｒ¹²Ｒ¹³）Ｃ（Ｒ¹²Ｒ¹³）−、および−ＸＣ（Ｒ¹²Ｒ¹³）Ｃ（Ｒ¹²Ｒ¹³）−から選択され；

が、以下から選択され：

［式中、環Ｄは、０〜１個のＦで適宜置換されている］；
Ｗが、ＮＨであり；
Ｒ¹が、Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒ、メチル、エチル、１−ヒドロキシエチル、プロピル、イソプロピル、ビニル、アリル、２−プロペニル、エチニル、１−プロピニル、メトキシ、エトキシ、シクロプロピル、シクロブチル、またはシクロペンチルであり；
Ｒ²が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＯＲ^a、０〜２個のＲ^eで置換されたＣ_1〜6アルキル、０〜２個のＲ^eで置換されたＣ_2〜4アルケニル、０〜２個のＲ^eで置換されたＣ_2〜4アルキニル、または−Ｏ−（５〜６員のヘテロ環）であり；前記ヘテロ環は、炭素原子、ならびにＮ、ＮＲ^c、Ｏ、およびＳ（Ｏ）_pから選択される１〜３個のヘテロ原子を含み、かつ０〜２個のＲ^gで置換されており；
Ｒ³が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＯＲ^a、−Ｏ（ＣＨ₂）_nＣＯ₂Ｒ^a、０〜２個のＲ^eで置換されたＣ_1〜6アルキル、０〜２個のＲ^eで置換されたＣ_2〜4アルケニル、０〜２個のＲ^eで置換されたＣ_2〜4アルキニル、または−Ｏ（ＣＯ₂Ｒ^aで置換されたベンジル）であり；
Ｒ⁴が、Ｈであり；
Ｒ⁵が、Ｈ、Ｃ_1〜4アルキル、−ＣＨ₂ＣＨ₂ＯＲ^a、−ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂ＯＲ^a、−ＣＨ₂ＣＯ₂Ｒ^a、−ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＯ₂Ｒ^a、−ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＯ₂Ｒ^a、−ＣＨ₂ＣＨ₂ＮＨＣＯ₂Ｒ^b、−ＣＨ₂ＣＨ₂ＮＲ^cＲ^d、−ＣＨ₂Ｃ（Ｏ）ＮＲ^cＲ^d、または−ＣＨ₂ＣＨ₂Ｃ（Ｏ）ＮＲ^cＲ^dであり；
Ｒ⁶が、Ｈ、−ＣＨ₂ＯＲ^a、−ＣＨ₂ＣＨ₂ＯＲ^a、ＣＮ、Ｃ_1〜4アルキル、−ＣＯ₂Ｒ^a、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^cＲ^d、−ＣＨ₂ＣＯ₂Ｒ^a、または−ＣＨ₂Ｃ（Ｏ）ＮＲ^cＲ^dであり；
Ｒ⁷が、Ｈであり；
Ｒ⁸が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＣＨ₂Ｆ、ＣＨＦ₂、−（ＣＨ₂）_sＣＦ₃、Ｃ_1〜6アルキル、Ｃ_2〜6アルケニル、Ｃ_2〜6アルキニル、−（ＣＨ₂）_n−ＯＲⁱ、−（ＣＨ₂）_n−ＳＲ^j、−（ＣＨ₂）_n−ＮＲ^cＲ^d、−（ＣＨ₂）_sＣＯ₂Ｒ^a、−（ＣＨ₂）_sＮＲ^cＣ（Ｏ）Ｒ^a、−（ＣＨ₂）_sＣＯＮＲ^cＲ^d、−（ＣＨ₂）_sＳＯ₂Ｒ^j、−（ＣＨ₂）_sＳＯ₂ＮＲ^cＲ^d、ＮＲ^cＳＯ₂Ｒ^j、ＮＲ^cＳＯ₂ＣＦ₃、−ＳＯ₂ＣＦ₃、−Ｏ（ＣＯ₂Ｒ^aで置換されたベンジル）、０〜３個のＲ^eで置換されたＣ_1〜6アルキル、Ｃ_1〜4フルオロアルキル、０〜３個のＲ^eで置換されたＣ_2〜4アルケニル、０〜３個のＲ^eで置換されたＣ_2〜4アルキニル、０〜３個のＲ^f1で置換された−（ＣＨ₂）_s−Ｃ_3〜6炭素環；炭素原子、ならびにＮ、ＮＲ^c、Ｏ、およびＳ（Ｏ）_pから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む−（ＣＨ₂）_n−５〜１０員のヘテロ環であり、前記フェニルおよびヘテロ環は、０〜３個のＲ^g1で置換されているか、または炭素原子、ならびにＮ、ＮＲ^c、Ｏ、およびＳ（Ｏ）_pから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む−Ｏ−５〜１０員のヘテロ環であり、前記フェニルおよびヘテロ環は、０〜３個のＲ^g1で置換されており；並びに
Ｒ⁹、Ｒ¹⁰およびＲ¹¹が、各々独立して、Ｈ、Ｆ、またはＣｌである、
請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物。
環Ａが、フェニルであり；
環Ｂが、フェニルであり；
Ｍが、−ＣＯＮＨ−であり；
Ｌが、−Ｃ（Ｒ¹²Ｒ¹³）Ｃ（Ｒ¹²Ｒ¹³）−、−ＸＣ（Ｒ¹²Ｒ¹³）−、−Ｃ（Ｒ¹²Ｒ¹³）Ｙ−、−Ｃ（Ｒ¹²Ｒ¹³）Ｃ（Ｒ¹²Ｒ¹³）Ｃ（Ｒ¹²Ｒ¹³）−、−Ｃ（Ｒ¹²Ｒ¹³）ＸＣ（Ｒ¹²Ｒ¹³）−、および−Ｃ（Ｒ¹²Ｒ¹³）Ｃ（Ｒ¹²Ｒ¹³）Ｙ−から選択され；
Ｗが、ＮＨであり；
Ｒ¹が、Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒ、メチル、エチル、ビニル、２−プロペニル、アリル、エチニル、１−プロピニル、メトキシ、エトキシ、またはシクロプロピルであり；
Ｒ⁸が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、−（ＣＨ₂）_n−ＯＲⁱ、−（ＣＨ₂）_n−ＳＲ^j、−（ＣＨ₂）_n−ＮＲ^cＲ^d、ＮＲ^cＣ（Ｏ）Ｒ^a、ＣＯＮＲ^cＲ^d、−（ＣＨ₂）_sＳＯ₂Ｒ^j、−（ＣＨ₂）_sＳＯ₂ＮＲ^cＲ^d、ＮＲ^cＳＯ₂Ｒ^j、ＮＲ^cＳＯ₂ＣＦ₃、−ＳＯ₂ＣＦ₃、−Ｏ（ＣＯ₂Ｒ^aで置換されたベンジル）、０〜３個のＲ^eで置換されたＣ_1〜6アルキル、Ｃ_1〜4フルオロアルキル、０〜３個のＲ^eで置換されたＣ_2〜4アルケニル、０〜３個のＲ^eで置換されたＣ_2〜4アルキニル、０〜３個のＲ^f1で置換された−（ＣＨ₂）_s−Ｃ_3〜6炭素環；炭素原子、ならびにＮ、ＮＲ^c、Ｏ、およびＳ（Ｏ）_pから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む−（ＣＨ₂）_n−５〜１０員のヘテロ環であり、前記フェニルおよびヘテロ環は、０〜３個のＲ^g1で置換されているか、または炭素原子、ならびにＮ、ＮＲ^c、Ｏ、およびＳ（Ｏ）_pから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む−Ｏ−５〜１０員のヘテロ環であり、前記フェニルおよびヘテロ環は、０〜３個のＲ^g1で置換されている、
請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物。
Ｌが、−Ｃ（Ｒ¹²Ｒ¹³）Ｃ（Ｒ¹²Ｒ¹³）Ｃ（Ｒ¹²Ｒ¹³）−、−Ｃ（Ｒ¹²Ｒ¹³）ＮＲ¹⁶Ｃ（Ｒ¹²Ｒ¹³）−、−Ｃ（Ｒ¹²Ｒ¹³）Ｃ（Ｒ¹²Ｒ¹³）Ｙ−、−Ｃ（Ｒ¹²Ｒ¹³）Ｃ（Ｒ¹²Ｒ¹³）−、−Ｃ（Ｒ¹²Ｒ¹³）ＮＲ¹⁶−または−ＯＣ（Ｒ¹²Ｒ¹³）−から選択され；

が、以下から選択され：

；
Ｙが、ＯまたはＮＭｅであり；
Ｒ¹が、Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒ、メチル、エチル、ビニル、２−プロペニル、エチニル、メトキシ、またはエトキシであり；
Ｒ³が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｍｅ、ＯＣＨ₂ＣＯ₂Ｈであり；
Ｒ⁵が、Ｈ、Ｃ_1〜4アルキル、−ＣＨ₂ＣＨ₂ＯＲ^a、−ＣＨ₂ＣＯ₂Ｒ^a、−ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＯ₂Ｒ^a、−ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＯ₂Ｒ^a、−ＣＨ₂ＣＨ₂ＮＨＣＯ₂Ｒ^b、−ＣＨ₂ＮＲ^cＲ^d、−ＣＨ₂Ｃ（Ｏ）ＮＲ^cＲ^d、または−ＣＨ₂ＣＨ₂Ｃ（Ｏ）ＮＲ^cＲ^dであり；
Ｒ⁶が、Ｈ、Ｃ_1〜4アルキル、−ＣＯ₂Ｒ^a、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^cＲ^d、−ＣＨ₂ＣＯ₂Ｒ^a、または−ＣＨ₂Ｃ（Ｏ）ＮＲ^cＲ^dであり；
Ｒ¹²およびＲ¹³が、各々独立して、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、ｔ−ブチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、シクロプロポキシ、ＯＨ、ＣＨ₂ＯＨ、ＯＣＨ₂ＯＭｅ、またはＮＨＣＯ₂Ｂｎであるが、ただし、Ｌ中のＲ¹²およびＲ¹³の２つ以下はＨ以外であり；並びに
Ｒ¹⁶が、Ｈ、Ｃ_1〜4アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^a、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^cＲ^d、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^b、−ＣＨ₂Ｃ（Ｏ）ＯＲ^b、または−Ｓ（Ｏ）₂Ｒ^bである、
請求項１から６のいずれか一項に記載の化合物。
Ｌが、−Ｃ（Ｒ¹²Ｒ¹³）Ｃ（Ｒ¹²Ｒ¹³）ＣＨ₂−、−Ｃ（Ｒ¹²Ｒ¹³）Ｃ（Ｒ¹²Ｒ¹³）Ｏ−、−Ｃ（Ｒ¹²Ｒ¹³）ＮＲ¹⁶Ｃ（Ｒ¹²Ｒ¹³）−、−Ｃ（Ｒ¹²Ｒ¹³）Ｃ（Ｒ¹²Ｒ¹³）ＮＨ−、−Ｃ（Ｒ¹²Ｒ¹³）Ｃ（Ｒ¹²Ｒ¹³）ＮＭｅ−、−Ｃ（Ｒ¹²Ｒ¹³）ＮＨＣＨ₂−、−Ｃ（Ｒ¹²Ｒ¹³）ＣＨ₂−、−ＣＨ₂ＮＭｅ−、または−ＯＣＨ₂−であり；
Ｒ¹が、Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒ、メチル、エチル、メトキシ、またはエトキシであり；
Ｒ²が、Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒ、メチル、エチル、メトキシ、またはエトキシであり；
Ｒ³が、ＨまたはＦであり；
Ｒ⁵が、Ｈ、Ｃ_1〜4アルキル、−ＣＨ₂ＣＨ₂ＯＲ^a、−ＣＨ₂ＣＯ₂Ｒ^a、−ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＯ₂Ｒ^a、−ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＯ₂Ｒ^a、−ＣＨ₂ＣＨ₂ＮＨＣＯ₂Ｒ^b、−ＣＨ₂ＣＨ₂ＮＲ^cＲ^d、−ＣＨ₂Ｃ（Ｏ）ＮＲ^cＲ^d、または−ＣＨ₂ＣＨ₂Ｃ（Ｏ）ＮＲ^cＲ^dであり；
Ｒ⁶が、Ｈ、メチル、エチル、−ＣＯ₂Ｈまたは−ＣＨ₂ＣＯ₂Ｈであり；
Ｒ⁷が、Ｈであり；並びに
Ｒ⁸が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、０〜３個のＲｅで置換されたＣ_1〜6アルキル、ＯＲⁱ、−ＣＨ₂ＯＲⁱ、−ＣＯＮＲ^cＲ^d、−ＳＯ₂Ｒ^j、−ＳＯ₂ＮＲ^cＲ^d、フェニル、Ｏ−フェニル、以下から選択される５〜１０員のヘテロ環：モルホリニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピリジル、ジヒドロイソキノリニル、

、または以下から選択されるＯ−５〜１０員のヘテロ環：イミダゾリル、オキサジアゾリル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリル、テトラヒドロフラニル、チアジアゾリル、チアゾリル、チオフェニル、もしくはトリアゾリルであり、前記フェニルおよびヘテロ環は、０〜２個のＲ^gで置換されており；並びに
Ｒ⁹、Ｒ¹⁰およびＲ¹¹が、各々独立して、Ｈ、Ｆ、またはＣｌである、
請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物。
環Ａが、フェニルであり；
環Ｂが、フェニルであり；
Ｍが、−ＣＯＮＨ−であり；
Ｌが、−ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂−、−ＣＨ（Ｍｅ）ＣＨ₂ＣＨ₂−、−ＣＨ₂ＣＨ₂Ｏ−、−ＣＨＦＣＨ₂Ｏ−、−ＣＨ（Ｍｅ）ＣＨ₂Ｏ−、−ＣＨ（Ｅｔ）ＣＨ₂Ｏ−、−、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ₂Ｏ−、−ＣＨ（ＯＭｅ）ＣＨ₂Ｏ−、−ＣＨ（ＯＥｔ）ＣＨ₂Ｏ−、−ＣＨ（ＣＨ₂ＯＨ）ＣＨ₂Ｏ−、−ＣＨ（ＯＣＨ₂ＯＭｅ）ＣＨ₂Ｏ−、−ＣＨ（ＮＨＣＯ₂Ｂｎ）ＣＨ₂Ｏ−、−ＣＨ（Ｍｅ）ＣＨ₂ＮＨ−、−ＣＨ（Ｍｅ）ＣＨ₂Ｎ（Ｍｅ）−、−ＣＨ₂Ｎ（Ｍｅ）−、−ＣＨ₂ＮＨＣＨ₂−、−ＣＨ₂Ｎ（Ｍｅ）ＣＨ₂−、−ＣＨ₂Ｎ（Ｅｔ）ＣＨ₂−、−ＣＨ₂Ｎ（Ｐｒ）ＣＨ₂−、−ＣＨ₂Ｎ（ｉ−Ｐｒ）ＣＨ₂−、−ＣＨ₂Ｎ（ＣＯＭｅ）ＣＨ₂−、−ＣＨ₂Ｎ（ＣＯＥｔ）ＣＨ₂−、−ＣＨ₂Ｎ（ＣＯ（ｉ−Ｐｒ））ＣＨ₂−、−ＣＨ₂Ｎ（ＣＯ₂Ｍｅ）ＣＨ₂−、−ＣＨ₂Ｎ（ＣＨ₂ＣＯ₂Ｈ）ＣＨ₂−、−ＣＨ（Ｍｅ）ＮＨＣＨ₂−、−ＣＨ（Ｍｅ）Ｎ（ＣＯＭｅ）ＣＨ₂−、−ＣＨ（Ｍｅ）Ｎ（ＣＯ₂Ｍｅ）ＣＨ₂−、または−ＣＨ（Ｍｅ）Ｎ（ＣＯ₂Ｂｎ）ＣＨ₂−であり；

が、以下から選択され：

；
Ｒ¹が、Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒ、メチル、エチル、メトキシ、またはエトキシであり；
Ｒ²が、Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒ、メチル、エチル、メトキシ、またはエトキシであり；
Ｒ³が、ＨまたはＦであり；
Ｒ⁴が、Ｈであり；
Ｒ⁵が、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、−ＣＨ₂ＣＯ₂Ｈ、−ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＯ₂Ｈ、−ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＯ₂Ｅｔ、−ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＯ₂Ｈ、−ＣＨ₂ＣＨ₂ＮＨＣＯ₂Ｍｅ、−ＣＨ₂ＣＨ₂ＮＨＣＯ₂（ｔ−Ｂｕ）、−ＣＨ₂ＣＨ₂ＯＨ、−ＣＨ₂ＣＨ₂ＯＭｅ、−ＣＨ₂ＣＨ₂ＮＨ₂、−ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＯＮＨ₂、または−ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＯＮＨＭｅであり；
Ｒ⁶が、Ｈ、メチル、エチル、−ＣＯ₂Ｈまたは−ＣＨ₂ＣＯ₂Ｈであり；
Ｒ⁷が、Ｈであり；
Ｒ⁸が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、−ＣＨ₂ＯＨ、−ＣＨ₂ＯＭｅ、−ＯＣＦ₂Ｈ、−ＯＣＦ₃、−ＯＣＦ₂ＣＦ₂Ｈ、ＣＯ₂Ｈ、−ＳＯ₂Ｅｔ、−ＳＯ₂（ｉ−Ｐｒ）、−ＳＯ₂−シクロプロピル、フェニル、２−ＯＣＦ₃−フェニル、３−ＣＯ₂Ｈ−フェニル、３−ＣＯ₂Ｍｅ−フェニル、２，６−ジＦ−フェニル、２−Ｆ−５−ＣＯ₂Ｈ−フェニル、１Ｈ−ピラゾール−１−イル、１−Ｍｅ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−Ｍｅ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル、１−Ｅｔ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル、オキサゾール−２−イル、３，５−ジＭｅ−イソオキサゾール−４−イル、２−チアゾリル、１Ｈ−イミダゾール−１−イル、１−Ｍｅ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル、１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、

であり；並びに
Ｒ⁹、Ｒ¹⁰、およびＲ¹¹が、Ｈである、
請求項１から８のいずれか一項に記載の化合物。
式（Ｉａ）：

（Ｉａ）
を有する化合物またはその立体異性体、互変異性体、医薬上許容される塩、もしくは溶媒和物である、請求項１から９のいずれか一項に記載の化合物。
１つもしくは複数の例示した実施例またはその立体異性体、互変異性体、医薬上許容される塩、もしくは溶媒和物から選択される、請求項１に記載の化合物。
医薬上許容される担体および請求項１から１１のいずれか一項に記載の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、医薬上許容される塩、もしくは溶媒和物を含む医薬組成物。
治療上有効な量の請求項１から１１のいずれか一項に記載の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、医薬上許容される塩、もしくは溶媒和物を、治療が必要な患者に投与することを特徴とする、血栓塞栓性障害の治療方法。
血栓塞栓性障害が、動脈心血管血栓塞栓性障害、静脈心血管血栓塞栓性障害、および心室または末梢循環内の血栓塞栓性障害からなる群から選択される、請求項１３に記載の方法。
血栓塞栓性障害が、不安定狭心症、急性冠血管症候群、心房細動、心筋梗塞、一過性虚血性発作、脳卒中、アテローム性動脈硬化症、末梢動脈閉塞性疾患、静脈血栓症、深部静脈血栓症、血栓性静脈炎、動脈塞栓症、冠動脈血栓症、大脳動脈血栓症、大脳塞栓症、腎臓塞栓症、肺塞栓症、および血液が血栓症を促進する人工表面に露出される医療用移植片、装置、または手順から生じる血栓症から選択される、請求項１３に記載の方法。
治療上有効な量の請求項１から１１のいずれか一項に記載の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、医薬上許容される塩、もしくは溶媒和物を、治療が必要な患者に投与することを特徴とする、血栓塞栓性障害の一次予防方法。
血栓塞栓性障害が、動脈心血管血栓塞栓性障害、静脈心血管血栓塞栓性障害、および心室または末梢循環内の血栓塞栓性障害からなる群から選択される、請求項１６に記載の方法。
血栓塞栓性障害が、不安定狭心症、急性冠血管症候群、心房細動、心筋梗塞、虚血性突然死、一過性虚血性発作、脳卒中、アテローム性動脈硬化症、末梢動脈閉塞性疾患、静脈血栓症、深部静脈血栓症、血栓性静脈炎、動脈塞栓症、冠動脈血栓症、大脳動脈血栓症、大脳塞栓症、腎臓塞栓症、肺塞栓症、および血液が血栓症を促進する人工表面に露出される医療用移植片、装置、または手順から生じる血栓症から選択される、請求項１６に記載の方法。