TW200836735A - Macrocyclic factor VIIA inhibitors useful as anticoagulants - Google Patents

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TW200836735A
TW200836735A TW096148731A TW96148731A TW200836735A TW 200836735 A TW200836735 A TW 200836735A TW 096148731 A TW096148731 A TW 096148731A TW 96148731 A TW96148731 A TW 96148731A TW 200836735 A TW200836735 A TW 200836735A
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heterocyclic ring
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TW096148731A
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Nicholas Ronald Wurtz
Eldon Scott Priestley
Daniel L Cheney
Peter W Glunz
Xiaojun Zhang
Vladimir Ladziata
Brandon Parkhurst
Luciano Mueller
Original Assignee
Bristol Myers Squibb Co
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Description

200836735 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係提供新穎巨環及其類似物，其係為絲胺酸蛋白 酶凝血因子VIIa之選擇性抑制劑。本發明亦關於包含此等 化合物之醫藥組合物，及其使用方法。 【先前技術】
儘管抗凝血劑之有效性，血栓性插塞疾病在已開發國家 中仍然疋主要死亡原因，該抗凝血劑譬如β圭華靈 (Coumadin，、肝素、低分子量肝素（LMWH)及合成五糖類， 以及破壞血小板劑’譬如阿斯匹靈與克羅匹多葛瑞(ci_〇_ (Plavix®)。口服抗凝血劑哇華靈（warfarin)會抑制凝血因子 VII、IX、X及凝血酶原之轉譯後成熟，且已証實在靜脈與 動脈血栓形成上有效。但是，其用途係受到限制，此係由 於其狹窄治療指數、治療作用之緩慢展開、許多飲食與藥 物交互作用所致，1需要監控與劑量調整。因此，發現與
發展安全且有效之口服抗凝血劑，以預防與治療廣範圍之 血栓性插塞病症，已逐漸變得重要。 一項研究途徑係為經由以凝血因子杨（F施）之抑制作 為標的，以抑制凝血酶產生。则子係為涉及引發凝血階 式反應之血漿絲胺酸蛋白酶。其係存在於人類血液中，在 大約綱毫微克/毫升之濃度下，具有總量之約⑼呈蛋白分 解活性形式之Vila因子（Morrissey，j H等人肌心州u4_ 744)。VIIa因子係以高親和力結合至其辅因+、組織因子， 於㈣子存在下，形成具有加強蛋白分解活性之複合物 126924-1 200836735 (Carson，S.D·與 Brozna，J.P. Coag. F/Z?n>w/· 1993,《281-292)。組 織因子通常被表現於圍繞血管分佈之細胞中，且因血管損 傷或動脈粥瘤硬化斑破裂而被曝露至血液中之vna因子。 一旦形成，組織因子八，IIa因子複合物即藉由χ因子之蛋白 分解分裂成為Xa因子，IX因子成為IXa因子，及其他¥11因 子之自體活化成為Vila，而引發血液凝固。無論是直接藉 由組織因子/Vila因子，或間接經過IXa因子之作用所產生之 Xa因子，會催化凝血酶原之轉化成凝血酶。凝血酶係使血 纖維蛋白原轉化成纖維蛋白，其會聚合以形成企凝塊之結 構骨架，並使血小板活化，血小板為凝血之一種關鍵細胞 成份（H〇ffman，]V[•蓋漩矽廯2〇〇3, 77, S1_S5)。此外，有証據顯 示組織因子係存在於血液中，多半呈編密碼形式，其係在 血塊形成期間被解除密碼（Giesen，R L A等人户施"如Μ 1999, 2311-2315，Himber，J.等人 j 772romZ?. //ae卿对· 2003, /， 889-895)。衍生自帶血組織因子之組織因子因子複合物 可在凝血階式反應（血塊生長）之傳播上，及在血管壁損傷 不存在下之血栓形成（意即鬱積所引致之深靜脈血栓形成 或敗血病）上，扮演一項重要角色。帶血組織因子之來源為 積極研究之領域（Morrissey，J.H. J· 7¾麵匕好卿⑽2〇〇3，人 81880)。因此，^^因子係在傳播此放大圈環上扮演一項 關鍵角色，且因此為抗血栓形成療法之吸引人標的。 【發明内容】 本發明係提供新穎巨環及其類似物，其可作為絲胺酸蛋 白酶尤其是Vila因子之選擇性抑制劑使用，包括其立體異 126924-1 200836735 構物、互變異構物 物0 藥學上可接受鹽、溶劑合物或前體藥 本發明亦提供製造本發明 異構物、藥學上可接受鹽、 中間物。 化合物或其立體異構物、互變 >谷劑合物或前體藥物之方法與 杨明亦提供醫藥組合物，其包含藥學上可接受之載劑 \ 士至^ «本發明化合物或其立體異構物、互變異構物、 蕖予上可接文鹽、溶劑合物或前體藥物。 本發明亦提供—種治療或預防血栓性插塞病症之方法， 其包括對需要此種治療或預防之病患投予治療上有效量之 •種本么明化合物或其立體異構物、互變異構物、藥 +上可接文鹽、溶劑合物或前體藥物。 本，明亦提供本發明化合物或其立體異構物、互變異構 物、樂學上可接受鹽、溶劑合物或前體藥@，供使用於治 療上。 本，明亦提供本發明化合物或其立體異構物、互變異構 物、樂學上可接受鹽、溶劑合物或前體藥物於藥劑製造上 之用途’該藥劑係用於治療或預防血栓性插塞病症。 本發明之此等及其他特徵，當本揭示内容持續時，將以 擴大形式敘述。 發明詳述 於第一方面，本發明係提供尤其淺式①化合物： 126924-1 200836735
N-3Z
R1R9
8 R 或其立體異構物、互變豈禮 夂…構物、藥學上可接受鹽、溶劑八 物或W體藥物，其中： 口 環A為苯基或p比σ定基異構物 褥物經由以Ν置換式⑴環Α中之 cri、cr2、CR3或CR4之一所定義； 中之 環B為苯基或吡啶基昱檨物 土 稱物，經由以N置換式⑴環B中 cR8、cr9、cr1〇或CR11之一所定義； 之 Z1為C或N ; Z2為C或N ; 其條件是，當21為_，則Z2為C;或，則Z、c; 關於Z3之定義’當其從左邊書寫至右邊時，原子連接係 依順序為-NH-Z3-Z2-; Z3^.CR18R18· ^NR19_ .C(=0> ^ -C(=NH> ^ .CR18=CR18.. -CR18 Ri 8 CR18 R18 ·、CRU =N_、CRl 8 Rl 8 NRl 9、视i 9 况 8 Ri 8、 ^C(0)CR18R18- ^ >C(0)NRi9. , .CR18R^c(〇> > -C(0)C(0> ^ -S02- ^ -S02cr18r18-、-crwr18S(V …cr18r18cr18r18cr18ri、 -CR18 ^CR18 CR18 R18 ^ «CR18 R18 CR18 ^CR18 - > -N^CR18 CR18 R18 - > 126924-1 200836735 -cr18r18cr18=n-、-cr18r18cr18r18o-、-nr19cr18r18cr18r18· 、-cr18r18cr18r18nr19-、-c(o)cr18r18cr18r18-、-cr18r18c(o)- CR18 R18 -、-CR18 R18 CR18 R18 C(O)-、-CR18 ^CR18 C(O)-、-CXCOCR18 = CR18-、-n=cr18c(o)_、_c(o)cr18=n-、-c(o)cr18r18o-、 -NR1 9 CCCO-CR1 8 R18 -、-CR18 R18 CXCONR1 9 -、-NR19 CR18 R18 C(0)-、 -C(0)CR18 R18 NR19 - > -C(0)NR1 9 CR18 R18 ^ -S02 CR18 R18 CR18 R18 - > -CR18R18S02CR18R18-、_CR18R18CR18R18S02_、-CR18=CR18S02-、-S02 CR18 ^CR18 -、-N^CR18 S02 -、-S02 CR18 =N-、-S02 CR18 R18 0-
、-NR19S02CR18R18 -、-CR18R18S02NR19·、-NR19CR18R18S02_、 -S02CR18R18NR19 -或-S02NR19CR18R18 -;
Z4為 c(o)、cr20r20 或 so2 ;
環D，包含經稠合至環C之兩個原子21與22，為被〇_3個 R2 1取代之苯基，或5-6員雜芳基，包含：碳原子與M個選 自包括N、0及S之雜原子，其中該雜芳基係被〇_3個Rll取 代； 關於L與Μ之定義，當其從左邊書寫至右邊時，原子連 接係依順序為（環Α)-Ι^Μ-(環Β); Μ 為-CONH-、-S02NH-、-NHCO-或-NHS〇2_; 當 Μ 為-CONH-時，l 係選自-C(Ruri3)c(r12r13 126924-1 •10- 200836735 -XC(R12R13)-、-C(R12R13)Y-、-C(R12R13)C(R12R13)C(R12R13)·、 -xc(r12r13)c(r12r13)-、-c(r12r13)xc(r12r13)-、-c(r12r13)c- (r12r13)y-、-xc(r12r13)y-、-c(r12r13)c(r12r13)c(r12r13)- c(r12r13)-、-xc(r12r13)c(r12r13)c(r12r13)-、-c(r12r13)xc- (R12R13)C(R12R13)- 、 -CXR1 2 R13 )0(1112 R13 jXCXR1 2 R13)-、 -CXR1 2 R13 )(3(111 2 R13 ^(R12 R13 )Y-、-XCXR12 R13 2 R13 )Y-及 -C(R12R13)XC(R12R13)Y-; 當 M 為 _S02NH-時，L 係選自-C(R12R13)C(R12R13)-、 f -CCR12 R13 )C(R1 2 R13 )C(R! 2 R13)- 、-XC(R12R13)C(R12R13)-、 -c(r12r13)c(r12r13)c(r12r13)c(r12r13)_、_xc(r12r13)_ C(R12R13)C(R12R13)- 、 -CCR12 R13 )XC(R1 2 R13 )C(R12 R13)-、 -C(R12R13)C(R12R13)Y- 、-CCR12 R13 )C(R12 R13 )C(R12 R13 )Y- > -XQR1 2 R13 )C(Ri 2 R13 )Y-及-CXR12 R13 )XC(Ri 2 R13 )Y-; 當 M 為-NHCO-時，L 係選自-C(R12R13)C(R12R13)-、 -CCR12 R13 )C(R1 2 R13 )C(R12 R13)- 、-XQR12 R13 ^(R12 R13)-、 -C(R12R13)C(R12R13)C(R12R13)C(R12R13)-、_XC(R12R13)· 1 QR1 2 R13 )(3(1112 R13)-及-CXR12 R13 jXQR12 R13 )0(1112 R13)-; 當 M 為-NHS02-時，L 係選自-C(R12R13)C(R12R13)-、 -CCR12 R13 ^(R1 2 R13 ^(R12 R13)- 、-XC(R12R13)C(R12R13)-、 C(R12R13)C(R12R13)C(R12R13)C(R12R13)_、_XC(R12R13)-CXR12 R13 )0(1112 R13 )及-CXR12 R13 )XC(Ri 2 R13 )C(Ri2 R13)-; W 為 NRh、O 或 S ; X 為 O、S(0)p 或 NR1 6 ; Y 為 O 或 NR16a ; 126924-1 -11 - 200836735 R1為Η、F、Cl、Br、I、被0_1個OH取代之C卜4烷基、C卜4 氟烷基、C2_4烯基、C2_4炔基、Ch烷氧基、Ci_4烷硫基或 C3 - 6環烧基； R2 為 Η、F、Cl、Br、I、-(CH2)sORa、-(CH2)sSRb、-(CH2)SCF3、 -(CH2)sOCF3、-(CH2)sOCHF2、-(CH2)sOCH2F、-(CH2)SCN、 -(CH2)sN02、-(CH2)sNRcRd、-(CH2)sC(0)Ra、-(CH2)sC02Ra、 -(CH2)sNRcC(0)Ra、-(CH2)sC(0)NRcRd、-(CH2)sNRcC(0)0Rb、 -(CH2)s0C(0)0Rb、-(CH2)sNRcC(0)NRcRd、-(CH2)s0C(0)NRcRd、 f -(CH2)sS02NRcRd、-(CH2)sNRcS02NRcRd、-(CH2)sNRcS02Rb、 -(CH2)sNRcS02CF3、-(CH2)sS02CF3、-(CH2)sS(0)2Rb、被 0-2 個 Re 取代之C卜6烷基、Ci_4氟烷基、被0-2個Re取代之C2-4烯基、 被0-2個Re取代之C2_4炔基、被0-2個Rf取代之-(012)/3-6碳 環、-(CH2)s-(5-至 6-員雜環）、-(CH2)s-NRc-(5-至 6-員雜環）或 -(CH2)S-0-(5-至6-員雜環）；其中該雜環包含碳原子與1-3個選 自N、NRC、Ο及S(0)p之雜原子，且被0-2個Rg取代； R3 為 Η、F、Cl、Br、I、-(CH2)sORa、-(CH2)sSRb、-(CH2)SCF3、 I，-(ch2)socf3、-(CH2)sOCHF2、-(CH2)sOCH2F、-(CH2)SCN、 -(CH2)sN02、-(CH2)sNReRd、-(CH2)sC(0)Ra、-(CH2)sC02Ra、 -(CH2)sNRcC(0)Ra、-(CH2)sC(0)NRcRd、-(CH2 )s NRC C(0)0Rb、 -(CH2)s0C(0)0Rb、-(CH2)sNRcC(0)NRcRd、-(CH2)s0C(0)NRcRd、 -(CH2)sS02NRcRd、_(CH2)sNRcS02NRcRd、-(CH2)sNRcS02Rb、 -(CH2 )s NRe S02 CF3 、 -(CH2 )s S02 CF3 、 -(CH2 )s S(0)2 Rb 、 -0(CH2)nC02Ra、-(CH2)sS02NHCORb、-(CH2)sC0NHS02Rb、被 0-2 個1^取代之Ci-6烷基、C卜4氟烷基、被0·2個Re取代之C2_4烯 126924-1 -12- 200836735 基、被0-2個Re取代之C2-4炔基、-0(被C02Ra取代之芊基）、 -(CH2 )s 四唑基、被 0-2 個 Rf 1 取代之-(CH2 )s -C3 _ 6 碳環、_(CH2 )s -(5_ 至 6-員雜環）、-(CH2)s-NRc-(5_ 至 6-員雜環）或-(CH2)s-0_(5-至 6-員雜環）；其中該雜環包含碳原子與1-3個選自N、NRe、Ο 及S(0)p之雜原子，且被0·2個Rg1取代； 或者，R2與R3可合併以形成5-至7-員碳環或雜環，其包 含：碳原子與0-2個選自N、NRC、Ο及S(0)p之雜原子；其中 該碳環與雜環係被0-3個Rg1取代； R4 為 Η、F、Cl、Br、I 或 C卜 4 烷基； R5 為 Η、-(CH2)qORa、-(CHdqSRb、-(CH2)rCF3、_(CH2)qOCF3、 -(CH2)qOCHF2 、-(CH2)qOCH2F 、-(CH2)qCN 、-(CH2)qN02、 -(CH2 )q NRe Rd、-(CH2 )s C(0)Ra、-(CH2 )s C02 Ra、-(CH2 )q NRe C(0)Ra、 -(CH2)sC(0)NRcRd、-(CH2)qNRcC(0)0Rb、-(CH2 )q 0C(0)0Rb、 -(CH2)qNRcC(0)NRcRd、-(CH2)q0C(0)NRcRd、-(CH2)qS02NRcRd、 -(CH2)qNRcS02NRcRd、-(CH2)qNRcS02Rb、<CH2)qNRcS02CF3、 -(CH2 )q S02 CF3 、_(CH2 )q S(0)2 Rb 、_(CH2 )q S02 NHCORb 、 -(CH2)sC0NHS02Rb、-0(被 C02Ra 取代之芊基）、-(CH2)S 四唑 基、被0-2個Re取代之C^6烷基、被0-2個Re取代之C2_4烯基、 被0-2個Re取代之C2_4炔基、被0-2個Rfl取代之-((：112)3-(33_6碳 環或-(CH2)S-5-至6-員雜環；其中該雜環包含碳原子與1-3個 選自N、NRe、Ο及S(0)p之雜原子，且被0-2個於1取代； R6 為 Η、-(CH2)rORa、-(CH2)rSRb、-(CH2)SCF3、-(CH2)rOCF3、 -(CH2)rOCHF2、_(CH2)rOCH2F、-(CH2)SCN、-(CH2)sN02、 -(CH2)rNRcRd、-(CH2)sC(0)Ra、-(CH2)sC02Ra、-(CH2)rNRcC(0)Ra、 126924-1 -13· 200836735 -(CH2)sC(0)NRcRd、-(CH2)rNRcC(0)0Rb、-(CH2 )r OC(0)ORb、 -(CH2)rNRcC(0)NRcRd、-(CH2)r0C(0)NRcRd、-(CH2)rS02NRcRd、 -(CH2)rNRcS02NRcRd、-(CH2)rNRcS02Rb、-(CH2)rNRcS02CF3、 (CH2 )r S02 CF3 、 -(CH2 )r S(0)2 Rb 、 -(CH2 )r S02 NHCORb 、 -(CH2)sC0NHS02Rb、被0-2個Re取代之C卜6烷基、被0-2個Re 取代之C2_4烯基、被0-2個Re取代之C2_4炔基、被0-2個Rfl取 代之-(CH2 )s -C3 - 6碳環或-(CH2 )s -5-至6-員雜環；其中該雜環包 含碳原子與1-3個選自N、NRC、Ο及S(0)p之雜原子，且被0-2 C 個Rgl取代； 或者，R5與R6可接合以形成2至5-員次烷基鏈，其可被0-1 個Rfl取代； R7為Η或（：卜6烷基； 或者，R6與R7可接合以形成3-7員碳環或雜環；其中該碳 環可被0-2個Rfl取代；且該雜環包含碳原子與1-3個選自 N、NRC、Ο及S(0)p之雜原子，且被0-2個Rg1取代； R8 為 Η、F、Q、Br、CN、CH2F、CHF2、-(CH2)SCF3、-(CH2)SCN、 L -(CH2)sN02、Ch烷基、c2_6烯基、C2_6炔基、-(CHJn-ORi、 -(CH2)n-SRj、-(CH2)n-NRcRd、-(CH2)sC(0)Ra、-(CH2)sC02Ra、 -(CH2)sNRcC(0)Ra 、 -(CH2)sCONRcRd 、 -(CH2 )s S02 Rj 、 -(CH2)sS02NRcRd、-(CH2)sNReC(0)0Rb、-(CH2 )s 0C(0)0Rb、 -(CH2 )s NRc C(0)NRc Rd > -(CH2 )s 0C(0)NRc Rd > -(CH2 )s NRC S02 NRC Rd 、-(CH2)sNRcS02Rj 、-(CH2)sNRcS02 CF3 、- (CH2 )s S02 CF3、 -0(CH2)nC02Ra、-(CH2)sS02NHC0Rb、-(CH2)sC0NHS02Rj、-0(被 C02Ra取代之苄基）、-(CH2)S四唑基、被0-3個Re取代之Cp6 126924-1 -14- 200836735 烷基、C卜4氟烷基、被〇-3個Re取代之Gy烯基、被〇-3.Re 取代之C2_4炔基、被0_3個Rfi取代之j碳環， -(CH2)n-5-至10-員雜環，包含：碳原子與M個選自N、NRC、 Ο及S(0)p之雜原子，其中該苯基與雜環係被〇_3個Rg丨取代， 或-05-至10-員雜環，其包含：碳原子與μ個選自n、NRc、 Ο及s(o)p之雜原子，其中該苯基與雜環係被〇_3個Rg丨取代； R9，R1 G及R11在每一存在處，係獨立為Η、ρ、a、Br、I、 Ci-4烧基或C1-4燒氧基； R與R13在母一存在處’係獨立為F、ci、〇Ra、!§Rb、cf3、 〇CF3、〇CHF2、〇CH2F、CN、N02、-NRCRd、-C(〇)Ra、c〇2Ra、 -NR C(0)R > -C(0)NRcRd - -NRcC(0)〇Rb . -NRC C(0)NRc Rd ^ -〇C(0)NW、-OC(0)ORa …s〇2NReRd、撕处皿―、 NR S02R、-NRcS02CF3、-S02CF3、-S(0)2Rb、被 0-2 個 Re 取代 之c卜6烷基、被0-2個116取代之C2_4烯基、被〇·2個pe取代之 Ch炔基、被0-2個妒取代之-(CH2)s-C36碳環…(CH2)s分至 6-貝雜環）、-NRc-(5-至6-員雜環）或_〇_(5-至6_員雜環）；其中 该雜環包含碳原子與1-3個選自N、NRe、〇及s(〇)p之雜原 子，且被0-2個Rg1取代； 、或者，絰連接至無淪疋相同碳或兩個相鄰碳之任兩個2 或R13可合併以形成3·至7·員碳環或雜環，包含：碳原子盘 〇-3個選自N、聽、〇及雜原子，其中該石炭環或雜環 係被0-3個Rg取代； 或者，在相同碳原子上之兩個Rl^RU可被酮基置換； 視情況而定，在L中之相鄰碳原子上之兩個Rl24Rn可被 126924-1 -15- 200836735 該兩個碳原子間之雙鍵置換，或在L中之相鄰碳原子上之 四個R12或R13可被該兩個碳原子間之參鍵置換； R16在每一存在處，係獨立為H、Cp6烷基、6環烷基、 笨基、基、-C(0)Ra、-C(0)NRcRd、_C(0)0Rb、-CH2C(0)0Rb、 -S02NRcRd、-S02CF3、-S(0)2Rb 或-(CH2)s_(5j6-員雜環）；其中 該烧基或環烷基係視情況被〇-2個Re取代，該苯基與爷基係 視情況被0-2個Rf取代，且該雜環包含碳原子與1-3個選自 N、NRC、〇及S(0)p之雜原子，且被〜2個Rg取代； R16a在每一存在處，係獨立為H、c^6烷基、C36環烷基、 苯基、苄基、-C(0)Ra、-C(0)NRcRd、-C(0)0Rb、-CH2C(0)0Rb、 -S〇2NRcRd、_s〇2CFs、_8(〇)2妒或5_至&員雜環；其中該烷基 或環烷基係視情況被〇-2個Re取代，該苯基與芊基係視情況 被0-2個R取代，且該雜環包含碳原子與U個選自n、nrc、 〇及S(0)p之雜原子，且被〇_2個Rg取代； R1 7在每一存在處，係獨立為Η或Me; R18在每一存在處，係獨立為Η ' f、Q、Br、I、CF3、OCF3、 ochf2、och2f、cn、q_4烧氧基、CHi 烷基、Cl 4燒基、 C2 - 4稀基、C2 - 4炔基或C3 _ 6環院基； R19在每一存在處，係獨立為H、c卜4烷基、C2_4烯基或 C2 - 4快基； R20在每一存在處，係獨立為Η、CF3、被0-2個^取代之 c卜6烧基、c卜4鹵烷基、被㈡個^取代之烯基、被〇一2 個Re取代之C2_4炔基或員雜環）；其中該雜環 包含碳原子與1-3個選自N、nrc、〇及8(〇)?之雜原子，且被 126924-1 -16- 200836735 0-2個Rg1取代； R21在母一存在處’係獨立為F、ci、Br、I、CN、OH、 CF3、（ν4烷基、CV4鹵烷基、（^·4烷氧基或(^6環烷基；
Ra在每一存在處，係獨立為H、Ci 4烷基、C3 6環烷基、 氟烷基、苯基或苄基；其中該烷基與環烷基係視情況被〇_2 個Re取代，且該苯基與芊基係視情況被〇_2個Rf取代；
Rb在每一存在處，係獨立為Ci_4烷基、C3_6環烷基、氟烷 基、苯基或+基；其中該烷基與環烷基係視情況被0-2個Re 取代’且該苯基與苄基係視情況被〇-2個Rf取代； ^與！^在每一存在處，係獨立為H、c卜4烷基、c;_6環烷 基、氟烧基、苯基或爷基； 或者，Rc與Rd，當連接至相同氮原子時，係合併以形成 4-至7-員雜環，包含：碳原子與〇_2個選自N、〇及s(〇)p之其 他雜原子，其中該雜環係被〇_2個Rg取代； Ρ在每一存在處，係獨立為F、CF3、OH或q -3烷氧基； R在每一存在處，係獨立為F、Cl、Br、CF3、OH、q _3 烷基或ci-3烷氧基； R 1在每一存在處，係獨立為Rf、-C02Ra、-C(0)NRcRd、 -C0NHS02Rb 或 _CH2c〇NHS〇2Rb ·
Rg在每—存在處，係獨立為=0、F、Cl、Br、CF3、OH、 Ch烧基、q·3氟烧基、Ci3烷氧基或心」氟基烷氧基；
Rg在每—存在處，係獨立為Rg、-C02Ra、-C(0)NRcRd、 'CONHS°2Rb^-CH2CONHS02Rb ; R在每一存在處，係獨立為H*c卜3烷基； 126924-1 -17- 200836735 R1在每一存在處，係獨立為Η、Ci4烷基、C36環烷基、 苯基或卞基；其中該烷基與環烷基係視情況被…2個Rk與〇_5 個F取代；且該笨基與苄基係視情況被〇_2個Rf取代；
RJ在每一存在處，係獨立為Ci-4烷基、C3_6環烷基、苯基 或卞基’其中該烧基與環烷基係視情況被〇_2個妒與〇_5個F 取代’且该苯基與苄基係視情況被0-2個Rf取代； ^在每一存在處，係獨立為CF3、OH或C! _3烷氧基； n在每一存在處，係選自0, 1，2, 3及4 ;
Ρ在每一存在處，係選自0，1及2; q在每一存在處，係選自2或3 ; Γ在每一存在處，係選自1，2或3;且 S在每一存在處，係選自〇，1及2。 ；一方面，本發明係包括式(I)化合物，或其立體異構 物、互變異構物、藥學上可接受鹽、溶劑合物或前體藥物， 於第一方面之範圍内，其中：
其中當以時’ V係選自CR21、S、0及N;或者，當zl = N 時，v = CR2 1。 田 於弟二方面’本發明係'包括式⑴化合物，或其立體異構 物：互變異構物、藥學上可接受鹽、溶劑合物或前體藥物， 於第一方面之範圍内，其中：
74 HN" \71 I c f Z3〜〜Z2
126924-1 -18- 200836735 其中苯環係被0-3個R2 1取代。 於第三方面，本發明係包括式（I)化合物，或其立體異構 物、互變異構物、藥學上可接受鹽、溶劑合物或前體藥物， 於第一方面之範圍内，其中：
126924-1 -19- 200836735 ηΛ：ν；η HNicn ηνμ
其中環C係被0-2個R18取代；且環D係被0-2個R2 1取代； Μ 為-CONH-、-S02NH-、-NHCO-或-NHS02-; f 當 Μ 為-CONH-時，L 係選自-C(R12R13)C(R12R13)- ' -XC(R12R13)-、-C(R12R13)Y-、-C(R12R13)C(R12R13)C(R12R13)-、 -xc(r12r13)c(r12r13)-、-c(r12r13)xc(r12r13)-、-c(r12r13)c- (r12r13)y-、-xc(r12r13)y-、-c(r12r13)c(r12r13)c(r12r13)- c(r12r13)-、-xc(r12r13)c(r12r13)c(r12r13)-、-c(r12r13)xc- (R12R13)C(R12R13)- 、 -QR12 R13 )(3(111 2 R13 jXCXR12 R13)-、 -QR12 R13 )0:(111 2 R13 )(3(111 2 R13 )Y-及-XCXR1 2 R13 )0(111 2 R13 )Y-; 當 M 為-S02NH-時，L 係選自-C(R12R13)C(R12R13)-、 v -QR12 R13 )(:(111 2 R13 2 R13)- 、 -XC(R! 2 R13 ^(R12 R13)-、 -c(r12r13)c(r12r13)c(r12r13)c(r12r13)-、-xc(r12r13)- CXR12 R13 )0(111 2 R13)-及-CXR1 2 R13 ^CXR12 R13 )(3(111 2 R13)- ； 當 M 為-NHCO-時，L 係選自-C(R12R13)C(R12R13)-、 -CCR12 R13 )C(R! 2 R13 )C(R12 R13)- 、-XQR1 2 R13 ^(R12 R13)-、 -C(R12R13)C(R12R13)C(R12R13)C(R12R13)-、-XC(R12R13)-CXR12 R13 )0:(111 2 R13)-及-CXR12 R13 )XC(R】2 R13 2 R13)-; 當 M 為-NHS02-時，L 係選自-C(R12R13)C(R12R13)-、 126924-1 -20- 200836735 -QR12 R13 )0(111 2 R13 )0(111 2 R13)- 、-XQR1 2 R13 ^(R12 R13).、 -C(R12R13)C(R12R13)C(R12R13)C(R12R13)-、-XC(R12R13)-QR12 R13 )(:(1112 R13 > 及-CXR12 R13 jXCXR1 2 R13 XXR1 2 R13)一； X 為 O、S 或 NR16 ; W為NH或O ; R2 為 H、F、Cl、Br、I、ORa、SRb、CF3、OCF3、〇CHF2、 OCH2F、CN、N02、-NRcRd、-C(0)Ra、-C02Ra ' -NRcC(0)Ra、 -C(0)NRcRd、-NRcC(0)ORb、-NRcC(0)NRcRd、·0(：(0)ΝΙ^、 -S02NRcRd、-NRcS02NRcRd、-NRcS02Rb ' -NRcS02CF3、-S02CF3、 -S(0)2Rb、被0-2個Re取代之。卜6烷基、被0-2個Re取代之c2_4 烯基、被0-2個Re取代之C2·4炔基、被0-2個Rf取代之(：3_6碳 環、-(CH2)s-(5-至6-員雜環）、-NRc-(5-至6-員雜環）或-ο#·至 6-員雜環）；其中該雜環包含碳原子與1-3個選自N、NRC、〇 及S(0)p之雜原子，且被〇-2個Rg取代； R為H、F、Cl、Br、I、ORa、SRb、CF3、OCF3、OCHF2、 〇CH2F、CN、N02、-NRCRd、_C(0)Ra、_c〇2Ra、_nrcc⑼Ra、 -C(0)NRcRd ^ -NRcC(0)0Rb ^ -NRC C(0)NRc Rd > -OC(〇)NRcRd > -S02NRcR^ > -NRcS02NRcRd > -NRcS02Rb > -NRcS02CF3 ^ -S02CF3 ^ -S(〇)2Rb、_0(CH2)nC〇2Ra、-S02NHC0Rb、-C0NHS02Rb、被 0-2 個Re取代之Cl_6烧基、被〇_2酱取代之A]烯基、被〇_2個 Re取代之C2_4炔基、_〇(被c〇2Ra取代之苄基）或四唑基； 或者，R2與R3可合併以形成5_至7_員碳環或雜環，包含： 碳原子與0_2個選自N、NRC、0及s(0)p之雜原子；其中該碳 環與雜環係被0_3個Rg取代； 126924-1 -21 - 200836735 R5 為 Η、-CH2CH2ORa、_CH2CH2CH2ORa、-CH2C02Ra、 -CH2CH2C02Ra、_CH2CH2CH2C02Ra、-CH2CH2NHC02Rb、 -CH2 CH2 NRC Rd、_CH2 C(0)NRc Rd、_CH2 CH2 C(0)NRc Rd、 -ch2 conhso2 Rb、-CH2 Ch2 CONHS〇2 Rb、被 〇-2 個 Re 取代之 & 6 烷基、被0-2個Rf取代之-(CHA-Cw碳環或_(CH2)〆·至6項雜 環，其中該雜環包含碳原子與1-3個選自N、NRC、O及S(0)p 之雜原子，且被0-2個Rg取代； R6 為 Η、-CH2ORa、-CH2CH2ORa、CN、-C02Ra、-C(0)NRcRd、 、-CH2C02Ra ^ -CH2C(0)NRcRd > -C0NHS02Rb > -CH2 C0NHS02 Rb > 被0-2個Re取代之C卜$烷基、被〇_2個Rf取代之_(CH2)s-c3_6碳 環或-(CH2)S_5_至6-員雜環；其中該雜環包含碳原子與u個 選自N、NR。、〇及S(0)p之雜原子，且被㈣個矽取代； 或者，R5與R6可接合以形成2至5項次烷基鏈，其可被叫 個Rfl取代； R7為烷基； f 或者，R6與R7可接合以形成3-7員碳環或雜環；其中該碳 V私可被〇_2個Rfl取代；且該雜環包含碳原子與1-3個選自 N、NRC、Ο及S(0)p之雜原子，且被〇-2個Rg丨取代； R9為Η、F、Cl、Br、I、Ch燒基或Ch烧氧基； R與R在母一存在處，係獨立為H ' F、Cl、价、j或 Ci - 4烧基， 1112與1113在每一存在處，係獨立為卜〇1、〇1^、8於、邙3、 OCF3 OCHF2 OCH2F、CN、N02、_NReRd、_c(0)Ra、-C02Ra、 擺 C(0)Ra、NRM、挪 c(〇)〇Rb、撕⑻輝^、 126924-1 -22- 200836735 〇C(0)NRR . -S〇2NRcRd , -NRcS02NRcRd . -Nrcs〇 Rb . -NRC S02 CF3、-S〇2 %、_s(〇)2 Rb、被 〇 2 個 Re 取代之 c 二 被0-2個Re取代之C2 4烯基、㈣個㈣代之炔6兀、土 0-2似取代之伽)〜碳環、仰士(5_至6姻環）、 -NRM5-至6-員雜環）或叫至6_員雜環）；其中該雜 原子與㈣選自1蘭、〇及啊之雜原子，且被〇_2個 Rgl取代；
或者，經連接至無論是相同碳或兩個相鄰碳之任兩個 或R"可合併以形成5_至7_員碳環或雜環，包含：碳原子盘 0-3個選自N、NRC、〇及从⑺夕M盾三甘+ 、 及（〇)p之雜原子，其中該碳環或雜環 係被0-3個Rg取代；且 在L中之相鄰碳原子上之兩個Rl2或Rl3可視情況被該兩 個碳原子間之雙鍵置換。 於第四方面，本發明係包括式①化合物，或其立體異構 物、互變異構物、藥學上可接受鹽、溶劑合物或前體藥物， 於弟一、第二或第三方面之範圍内，其中： 裱A為苯基或吡啶基異構物，經由以N置換式①環a中之 CR1、CR2、CR3 或 CR4 之一所定義； 環B為苯基或外(：咬基異構物’經由以n置換式（〗）環B中之 CR8、CR9、CR1G 或 CR11 之一所定義； 其附帶條件是，當環A為吡啶基時，則環B不為吡啶基； Μ 為-CONH-、-SO2NH-、-NHCO-或-Nhs〇2-; 當 Μ 為-CONH-時 ’ L 係選自-(^(R1 2 R13 )0(1112 3)_、 •XC^R12 R13)-、（(R12 R13 )Y-、-CXR12 R13 MR1 2 R13 抑化1 2 R13 )·、 126924-1 •23- 200836735 -xc(r12r13)c(r12r13)-、-c(r12r13)xc(r12r13)-、xc(r12r13)y- 及-CXR1 2 R13 )C(Ri 2 R13 )Υ·; 當 M 為-S02NH-時，L 係選自-C(R12R13)C(R12R13)-、 -CCR12 R13 )C(R1 2 R13 )C(R! 2 R13)- 、-XC(R12R13)C(R12R13)-、 C(R12R13)C(R12R13)C(R12R13)C(R12R13)-、-XC(R12R13)-QR12 R13 )(3(111 2 R13)-及-QR1 2 R13 jXQR1 2 R13 2 R13)-； 當 M 為-NHCO-時，L 係選自-C(R12R13)C(R12R13)-、 -CXR12 R13 )(3(111 2 R13 )(3(1112 R13)- 、 -XC(R! 2 R13 ^(R1 2 R13 > 、 ’ -C(R12R13)C(R12R13)C(R12R13)C(R12R13)-、-XC(R12R13)- CXR12 R13 2 R13)-及-QR1 2 R13 jXCXR1 2 R13 )0(111 2 R13)-; 當 M 為-NHS02-時，L 係選自-C(R12R13)C(R12R13)-、 -CCR12 R13 )C(R1 2 R13 ^(R12 R13)- 、 -XQR12 R13 ^(R12 R13)-、 -C(R12R13)C(R12R13)C(R12R13)C(R12R13)_、-XC(R12R13)-CXR12 R13 2 R13)-及-QR1 2 R13 jXCXR12 R13 2 R13)-; W為NH或O ;且 R4為H或F。 (於第五方面，本發明係包括式（I)化合物，或其立體異構 物、互變異構物、藥學上可接受鹽、溶劑合物或前體藥物， 於第一、第二、第三或第四方面之範圍内，其中： 環A為苯基； 環B為苯基； Μ 為-CONH-或-NHS02-; 當 Μ 為-CONH-時，L 係選自-C(R12R13)C(R12R13)-、 -XC(R12R13)-、-C(R12R13)Y-、-C(R12R13)C(R12R13)C(R12R13)-、 126924-1 -24- 200836735 -CXR12 R13 )XC(Ri 2 R13)-及-QR1 2 R13 )(:(111 2 R13 )Υ-; % 當 Μ 為-NHS02-時，L 係選自-C(R12R13)C(R12R13)-、 -QR12 R13 )(:(111 2 R13 )(:(111 2 R13)-及-XCXR1 2 R13 )(3^12 R13)-;
其中環D係視情況被0-1個F取代； W 為 NH ; R1為Η、Cl、Br、甲基、乙基、1-羥乙基、丙基、異丙基、 乙烯基、烯丙基、2-丙烯基、乙炔基、1-丙炔基、甲氧基、 126924-1 -25- 200836735 乙氧基、環丙基、環丁基或環戊基； R2為Η、F、Cl、ORa、被〇_2個^取代之q_6烷基、被〇·2 個Re取代之（：2·4烯基、被〇-2個Re取代之Gy炔基或_〇_(5_至 6-員雜環）；其中該雜環包含碳原子與1-3個選自N、NRC、〇 及s(0)p之雜原子，且被0-2個Rg取代； R3為Η、F、C1、ORa、-0(CH2)nC02Ra、被 0-2 個 Re 取代之 Cl·6烷基、被0-2個Re取代之c2_4烯基、被0-2個Re取代之c2_4 快基或-0(被C02 Ra取代之苄基）； ( R4 為 Η ; R5 為 Η、Q _4 烧基、-CH2 CH2 ORa、-CH2 CH2 CH2 ORa、-CH2 C02Ra 、-CH2CH2C02Ra、-CH2CH2CH2C02Ra、-CH2CH2NHC02Rb、 •CH2CH2NRcRd、-CH2c(〇)NRcRd 或-CH2CH2C(0)NRcRd ; R6為 H、-CH2ORa、-CH2CH2ORa、CN、CV4烷基、-C02Ra、 -C(0)NRcRd、_CH2C02Ra 或-CH2C(0)NRcRd ; R7 為 H ; R8為 H、F、Cl、Br ' CN、CH2F、CHF2、-(CH2)sCF3、Q_6 / 、烷基、C2-6烯基、C2-6 NRCRd、_(CH2)sC02Ra、-(CH2)sNRcC(0)Ra、-(CH2)sCONRcRd、 e(CH2)sS02Rj、-(CH2)sS02NRcRd、NRcS02Rj、NRcS02CF3、 _S02CF3、-0(被c〇2Ra取代之苄基）、被〇·3個Re取代之C^6烷 基、Cw氟烷基、被0-3個Re取代之C2-4烯基、被0-3個…取 代之 C：2·4炔基、被 〇-3 個 R/ι 取代之-(CH2)S-C3_6碳環，-(CH2)n·5-至10-員雜環，包含：碳原子與1-4個選自N、NRC、Ο及S(0)p 之雜原子，其中該苯基與雜環係被0-3個Rg1取代，或-0-5- 126924-1 -26- 200836735 至ίο-員雜環，包含：碳原子與1-4個選自N、狐。、〇及s(〇)p 之雜原子’其中該苯基與雜環係被〇_3個Rg i取代；且 R9，R1G及R11在每一存在處，係獨立為H、F或α。 於第六方面，本發明係包括式①化合物，或其立體異構 物、互變異構物、藥學上可接受鹽、溶劑合物或前體藥物， 於上述方面任一項之範圍内，其中·· 環Α為苯基； 環B為苯基； Μ 為-CONH-; L 係選自-CXR1 2 R1 3 )0:(111 2 Rl 3 )_、_XC(R1 2 R1 3 )_、_C(R1 2 R1 3 )γ_ 、-CXR1 2 R13 )0(111 2 R13 )0:(1112 Rl 3 )、-C(R1 2 R1 3 )XC(R1 2 R1 3 )_ 及 -c(r12r13)c(r12r")y_ ; W 為 NH ; R1為H、Cl、Br、甲基、乙基、乙烯基、2_丙烯基、烯丙 基、乙炔基、1-丙炔基、甲氧基、乙氧基或環丙基； R8 為 Η、F、α、Br、CN、_(CH2)n-〇Ri、_(CH2)n-SRj、 -(CH2)n-NRcRd、NRcC(〇)Ra、cONRCRd …(CH2)sS〇2Rj、 •(CH2 )s S02 蘭 Rd、肥 S02 R」、NR。S02 CF3、-S02 CF3、-〇(被 C02 Ra 取代之苄基）、被0-3個Re取代之Cl_6烷基、Ci4氟烷基、被 心3個『取代之C2_4烯基、被0-3個Re取代之C2_4炔基、被0-3 個R取代之_(CH2 )s -C；3 -6碳環，-(CH2 )n -5-至10-員雜環，包含： 碳原子與1-4個選自n、NRC、〇及S(0)pi雜原子，其中該苯 基與雜環係被0-3個於1取代，或-0-5-至10-員雜環，包含： 碳原子與1-4個選自N、nrc、〇及s(〇)p之雜原子，其中該苯 126924-1 -27- 200836735 基與雜環係被0-3個Rg 1取代。 於第七方面，本發明係包括式（I)化合物，或其立體異構 物、互變異構物、藥學上可接受鹽、溶劑合物或前體藥物， 於上述方面任一項之範圍内，其中： L 係選自-C(R12R13)C(R12R13)C(R12R13)-、-C(R12R13)NR16C_ (R12R13). . -C(R12R13)C(R12R13)Y- ^ -C(R12R13)C(R12R13)- > - C(Ri 2 R13 )NRi 6 _ 或 _〇c(Ri 2 Ri 3)-;
Y為O或NMe ; R為H、Cl、Br、甲基、乙基、乙婦基、2-丙稀基、乙快 基、甲氧基或乙氧基； R3 為 Η、F、Cl、Me、0CH2C02H ; R5 為 Η、C卜4 烷基、-CH2CH2ORa、-CH2C02Ra、-CH2CH2C02Ra 、-CH2CH2CH2C02Ra、-CH2CH2NHC02Rb、-CH2NRcRd、 -CH2 C(0)NRc Rd 或-CH2 CH2 C(0)NRc Rd ; R6 為 H、C卜4 烷基、-C02Ra、-C(0)NRcRd、-CH2C02Ra 或 -CH2C(0)NRcRd ; R12與R13在每一存在處，係獨立為H、甲基、乙基、丙基、 126924-1 -28 - 200836735 異丙基、環丙基、第三-丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、 異丙氧基、環丙氧基、〇CH2OMe或NHC02Bn，其附帶條件 是在L中不超過兩個R12與Ri3不為η;且 R16 為 Η、C卜 4 烷基、-C(0)Ra、-C(0)NRcRd、-C(0)0Rb、 -CH2 C(0)0Rb 或-S(0)2 Rb。 於第八方面，本發明係包括式（I)化合物，或其立體異構 物、互變異構物、藥學上可接受鹽、溶劑合物或前體藥物， 於上述方面任一項之範圍内，其中·· !^為-(：讲12汉"）〇^12以13)〇12_、名(111211")(：：(尺121113)〇-、 -(XR1 2 R1 3 jNR1 6 C(R1 2 R1 3 )_ 、 -C(Rl 2 R1 3 )C(R1 2 R1 3 )NH_ 、 -C(R12R13)C(R12Ri3)NMe. Λ -C(R12R13)NHCH2- ^ ^(R1 2 R13 )CH2 - 、-CH2 NMe-或-〇CH2 ·; R1為H、Cl、Br、甲基、乙基、曱氧基或乙氧基； R2為H、Cl、Br、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基； R3為Η或F ; R5為 H、Ci-4烷基、-CH2CH2ORa、-CH2C02Ra、-CH2CH2C02Ra 、-CH2CH2CH2C〇2Ra、-CH2CH2NHC02Rb、-CH2CH2NRcRd、 -CH2 C(0)NRc Rd 或 _CH2 CH2 C(0)NRc Rd ; R6 為 H、甲基、乙基、_c〇2h 或 _CH2C02H ; R7為H ;且 R8為H、F、C1、Br、CN、被〇_3個Re取代之Ch烷基、 〇R1、-CH2OR1、'CONRCRd、-S02Rj、-S02NRcRd、苯基、〇_苯 基，5-至10-員雜環，選自：嗎福啉基、四氫吡咯基、六氫 吡啶基、吡唑基、嘮唑基、異呤唑基、嘧唑基、咪唑基、 126924-1 -29- 200836735
員雜環，選自：味。坐基、吟二峻基、^ p井基、说ϋ坐基、°荅 ρ井基、吡啶基、嘧啶基、四氫吡咯基、吡咯基、四氫呋喃 基、嘧二唑基、嘧唑基、硫苯基或三唑基，其中該苯基與 雜環係被0-2個Rg取代；及 R9，R1G及R11在每一存在處，係獨立為Η、F或C1。 於第九方面，本發明係包括式（I)化合物，或其立體異構 物、互變異構物、藥學上可接受鹽、溶劑合物或前體藥物， 其中： 環Α為苯基； 環B為苯基； Μ 為-CONH-; L 為-CH2CH2CH2-、-CH(Me)CH2CH2-、_CH2CH20-、 -CHFCH20、-CH(Me)CH20-、-CH(Et)CH20-、-CH(0Me)CH20-、 -CH(0Et)CH20-、-CH(0CH20Me)CH20-、-CH(NHC02Bn)CH20-、 -CH(Me)CH2NH- 、 -CH(Me)CH2 N(Me)- 、 -CH2N(Me)-、 -CH2NHCH2-、-CH2N(Me)CH2-、-CH2N(Et)CH2-、-CH2N(Pr〇CH2-、 -CH2 N(i-Pr)CH2 -、-CH2 N(COMe)CH2 -、_CH2 N(COEt)CH2 -、 126924-1 -30- 200836735 -CH2N(CO(i-Pr))CH2-、-CH2N(C02Me)CH2·、-CH2N(CH2C02H)CH2-、-CH(Me)NHCH2-、-CH(Me)N(COMe)CH2-、-CH(Me)N(C02Me)CH2-4-CH(Me)N(C02Bn)CH2-;
R1為H、Cl、Br、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基； R2為H、Cl、Br、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基； R3為Η或F ; R4 為 Η ; R5為 Η、甲基、乙基、丙基、-CH2C02H、-CH2CH2C02H、 -CH2CH2C02Et、-CH2CH2CH2C02H、-CH2 CH2 NHC02 Me、 -CH2CH2NHC02(t-Bu)、-CH2CH2OH、_CH2CH2OMe、-CH2CH2NH2 、-CH2 CH2 CONH2 或-CH2 CH2 CONHMe ; R6 為 H、曱基、乙基、_C02H 或-CH2C02H ; R7 為 H ; R8 為 H、F、a、Br、CN、OH、_CH2OH、_CH2OMe、_OCF2H、 -OCF3、-OCF2CF2H、C02H、-S02K、-S02(i-Pr)、-S02-環丙基、 苯基、2-OCF3-苯基、3-C02H-苯基、3-C02Me-苯基、2,6-二 F-苯基、2-F-5-C02H-苯基、1H_p比唾-1-基、唾-4·基、 126924-1 -31 - 200836735
Me- 吡唑彳基、1-Et-1H-吡唑-5-基、噚唑-2-基、 異十坐·4_基、域峻基、1Hm基、 1，2-二曱基-1H-咪唑-5-基、2_吡啶基、3_吡啶基、々冬心、 V^wv 疋暴、
v-rvw 人：0 c< …...— R9，R10 及 R11 為 Η。 ’且 於第十方面，本發明係包括式（Ia)化合物：
R1〇 、R9 &劑合 或其立體異構物、互變異構物、藥學上可接受鹽、 物或丽體藥物，於任何上述方面之範圍内，其中合η 均與其相應方面中之定義相同。 有變數 於第十-方面’本發明係提供—種選自一或多個所列兴 實例之化合物’或其立體異構物、互變異構物、藥學上； 接受鹽、溶劑合物或前體藥物。 於另一項具體實施例中，本發明係包括式⑺化合物，或 其立體異構物、互變異構物、藥學上可接受鹽、溶劑合物 126924-1 -32- 200836735 或前體藥物，其中： Μ 為-CONH-; L 為-C(R12R13)C(R12R13)CH2-、-C(R12R13)C(R12R13)〇-、 -CXR12 Ri 3 )c(Ri 2 Ri 3 )NMe_ 、 -CCR12 R13 )N(C=OCH3 )CH2 -、 -C^R1 2 R1 3 )NHCH2 _、_C(R1 2 R1 3 )Ch2 _ …Ch2 NMe-或-〇CH2 _ ; R1為H、Cl、Br、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基； R2為H、Cl、Br、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基； R3 為 Η ; R4 為 Η ; R5為Η、甲基、乙基或-CH2C02H ; R6 為 Η、甲基、乙基、-C02H 或-CH2C02H ; R7為Η ;且 R8 為-CONRcRd 或-S02Rb。
於另一項具體實施例中，環A為苯基或吡啶基異構物， 經由以N置換式（I)環a中之CR1' CR2、CR3或CR4之一所定義； 且環B為苯基。較佳情況是，環A為苯基，且環B為苯基。 於另一項具體貫施例中，M為_c〇NH_或-见^〇2_ ; 126924-1 -33- 200836735 當 Μ 為-CONH-時，L 係選自-C(R12R13)C(R12R13)-、 -XC(R12R13> ' -C(R12R13)Y^ ' -C(R12R13)C(R12R13)C(R12R13)- > -CXR12 R13 )XC(Ri2 R13)-及-qR12 R13 )(3(1112 R13 )Y-; 當 M 為-NHS02-時，L 係選自-C(R12R13)C(R12R13)-、 -CXR1 2 R13 )(3(111 2 R13 )0(111 2 R13)-及-XC^R1 2 R13 )0:(1112 R13)-。 於另一項具體實施例中，M為-CONH-;且L係選自 -C(R12R13)C(R12R13)- 、 -XC(R12R13)- 、 -C(R12R13)Y-、 -CCR12 R13 )C(R1 2 R13 )C(R12 R13)- 、-QR12 R13 jXQR12 R13)-及 _C(R12R13)C(R12R13)Y-; L較佳係選自-0：(11121113)(：(11121113)- C(R12R13)---QR1 2R13 jNR1 6CXR12R13)-、-QR12R13 )0:(1112R13 )Y- 、-C(R12R13)C(R12R13)-、-C(R12R13)NR16-或-OC(R12R13)·; L 較佳為-QR12 R13 ^(R12 R13 )CH2 、-QR12 R13 )(:(1112 R13 )0-、 -CCR12 R13 )NR! 6 CCR12 R13)- 、 -C(R12R13)C(R12R13)NH- 、 -QR12 R13 2 R13 )NMe-、-QR12 R13 )NHCH2 -、-CXR12 R13 )CH2 -、 -CH2NMe-或-OCH2-; L 較佳為-CH2CH2CH2-、-CH(Me)CH2CH2-、-CH2CH20-、-CHFCH20-、-CH(Me)CH20-、-CH(a)CH20-、 -CH(OMe)CH2 O-、-CH(OEt)CH2 O-、-CH(OCH2 OMe)CH2 O-、 -CH(NHC02Bn)CH20-、-CH(Me)CH2NH-、-CH(Me)CH2N(Me)-、 -CH2N(Me)-、-CH2NHCH2-、-CH2N(Me)CH2·、-CH2N(Et)CH2-、 -CH2N(Pr)CH2- 、 -CH2 N(i-Pr)CH2 - 、 -CH2 N(COMe)CH2 -、 -CH2N(COEt)CH2-、-CH2N(CO(i_Pr))CH2-、_CH2N(C02Me)CH2-、 -CH2N(CH2C02H)CH2 -、-CH(Me)NHCH2-、-CH(Me)N(COMe)CH2-、 -CH(Me)N(C02Me)CH2-4-CH(Me)N(C02Bn)CH2-。 126924-1 -34- 200836735
126924-1 35- 200836735
〇
F
% 於另一項具體實施例中，Ri為Η、Cl、Br、甲基、乙基、 卜無乙基、丙基、異丙基、乙晞基、稀丙基、2_丙烯基、乙 炔基、1-丙炔基、甲氧基、乙氧基、環丙基、環丁基或環 戍基。R1較佳為Η、Cl、Br、曱基、乙基、乙烯基、2-丙烯 基、烯丙基、乙炔基、；U丙炔基、甲氧基、乙氧基或環丙 基。R1較佳為Η、Cl、Br、甲基、乙基、乙烯基、2-丙烯基、 乙炔基、曱氧基或乙氧基。Ri較佳為Η、Cl、Br、曱基、 乙基、甲氧基或乙氧基。 於另一項具體實施例中，R2為Η、F、Cl、ORa、被〇-2個 Re取代之C卜6烷基、被0-2個Re取代之C2-4烯基、被〇-2個Re 取代之C2-4炔基或-〇_(5·至6-員雜環）；其中該雜環包含碳原 子與1-3個選自Ν、NRC、Ο及S(0)p之雜原子，且被〇-2個Rg 126924-1 -36- 200836735 取代。R2較佳為H、ci、Br、甲基、乙基、甲氧基或乙氧 基。 於另一項具體實施例中，R3為η、ρ、a、〇Ra、 -0(CH2)nC〇2Ra、被0-2個Re取代之Ci·6烷基、被⑽個^取代 之C2-4烯基、被0-2個Re取代之（^4炔基或-〇(被c〇2Ra取代之 苄基）。R3較佳為Η、F ' a、Me、0CH2C02H。R3較佳為 H 或F。R3較佳為Η。 於另一項具體實施例中，R4為Η。 ί 於另一項具體實施例中，R5為Η、-CH2CH2ORa、 -CH2 CH2 CH2 ORa 、 -CH2 C02 Ra 、 -CH2CH2C02Ra 、 -CH2CH2CH2C02Ra、-CH2CH2NHC02Rb、-CH2CH2NRcRd、 -CH2C(0)NRcRd、-CH2CH2C(0)NRcRd、-CH2C0NHS02Rb、 -CH2CH2CONHS〇2Rb、被 0-2 個 Re 取代之 q_6 烷基、被 0-2 個 Rf 取代之-(CH2)S-C3·6碳環或-(CH2)s-5-至6-員雜環；其中該雜環 包含碳原子與1-3個選自N、NRe、0及S(0)p之雜原子，且被 0-2個Rg取代。R5較佳為Η、Ch烷基、-CH2CH2ORa、 、-CH2CH2CH2ORa 、 -CH2C02Ra 、 -CH2CH2C02Ra 、 -CH2CH2CH2C02Ra、-CH2CH2NHC02Rb、-CH2CH2NReRd、 -CH2 C(0)NRcRd 或-CH2 CH2 C(0)NRcRd。R5 較佳為 H、q -4 烷基、 -CH2 CH2 ORa、-CH2 C02 Ra、-CH2 CH2 C02 Ra、-CH2 CH2 CH2 C02 Ra、 -CH2CH2NHC02Rb 、 -CH2NRcRd 、 -CH2 C(0)NRc Rd 或 -CH2CH2C(0)NReRd。R5較佳為H、甲基、乙基、丙基、 -CH2C02H、-CH2CH2C02H、-CH2CH2C02Et、-CH2CH2CH2C02H 、-CH2CH2NHC02Me、-CH2CH2NHC02(t-Bu)、-CH2CH2OH、 126924-1 -37- 200836735 CH2 CH2 OMe 、 _CH2 CH2 NH2 、 -CH2CH2CONH2 或 -CH2CH2CONHMe。 於另一項具體實施例中，R6為H、-CH2ORa、-CH2CH2ORa、 CN、-C02Ra、-C(0)NRcRd、-CH2C02Ra、-CH2C(0)NRcRd、 C0NHS02Rb、-CH2CONHS02Rb、被 0-2 個 Re取代之 q_6烷基、 被0-2個Rf取代之-(CH2)S-C3_6碳環或-(CH2)s-5-至6-員雜環；其 中該雜環包含碳原子與1-3個選自N、NRe、Ο及S(0)p之雜原 子，且被 0-2 個 Rg取代。R6較佳為 Η、-CH2ORa、-CH2CH2ORa、 CN、C卜4 烷基、-C02Ra、-C(0)NRcRd、-CH2C02Ra 或 -CH2C(0)NRcRd。R6較佳為 Η、（ν4烷基、-C02Ra、-C(0)NRcRd、 -CH2C02Ra 或-CH2C(0)NRcRd«R6 較佳為H、甲基、乙基、-C02H 或-CH2C02H。 於另一項具體實施例中，R6為Η、-CH2ORa、-CH2CH2ORa、 CN、-C02Ra、-C(0)NRcRd、-CH2C02Ra、-CH2C(0)NRcRd、 -C0NHS02Rb、-CH2C0NHS02Rb、被 0-2 個 Re取代之 Cu 烷基、 被0-2個^/取代之-(CH2)s_C3-6碳環或-(CH2)s-5-至6-員雜環；其 中該雜環包含碳原子與1-3個選自N、NRC、Ο及S(0)p之雜原 子，且被 0-2 個 Rg取代。R6較佳為 Η、-CH2ORa、-CH2CH2ORa、 CN、C卜4 烷基、_C02Ra、-C(0)NRcRd、_CH2C02Ra 或 -CH2C(0)NRcRd。R6較佳為 H、Ch烷基、_C02Ra、_C(0)NRcRd、 _CH2C02Ra 或·CH2C(0)NRcRd。R6較佳為 H、甲基、乙基、-C02H 或-CH2C02H。 於另一項具體實施例中，R7為H。 於另一項具體實施例中，R8為Η、F、Cl、Br、CN、被0-3 126924-1 -38 - 200836735 個 Re 取代之 烷基、〇Ri、-CH2ORi、-C0NRCRd、_s〇2Rj、 -S〇2NReRd、苯基、〇_苯基，至10_員雜環，選自：嗎福琳 基、四氫峨嘻基、六氫p比。定基、p比ϋ坐基、p号峻基、異0号峻
0-5-至-10-員雜環，選自：咪唑基、嘮二唑基、吡畊基、吡 σ坐基、塔畊基、吡啶基、嘧啶基、四氫吡咯基、吡咯基、 四氫吱喃基、噻二唑基、噻唑基、硫苯基或三唑基，其中 该笨基與雜環係被0-2個Rg取代。R8較佳為η、F、Cl、Br、 CN、〇H、-CH2〇H、-CH2OMe、-〇CF2H、-〇CF3、-OCF2CF2H、 C02H、-S02Et、-S02(i-Pr)、-S02-環丙基、苯基、2-〇cf3_苯基、 3-C02H-苯基、3_c〇2Me-苯基、2,6-二 F-苯基、2-F-5-C02H-苯基、 1H〜比嗤 _1β基、吡唑冬基、1-Me-1H-吡唑-5-基、1-Et-1H-巧匕嗤-5-基、啰唑-2-基、3,5-二Me-異嘮唑冰基、2-嘧唑基、1H-咪唑-1_基、l-Me-ΙΗ-咪唑-2-基、i，2-二甲基-1H-咪唑-5-基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、
於另一項具體實施例中，R9為Η、F、Cl、Br、I或C卜4 126924-1 -39- 200836735 9較佳為WR9較佳為Η或較佳為η。 於另-項具體實施例中，心為H、F、Q、BrC- 烷基。R1。較佳為Η、F或Cl。Ri。較件 一 1 4
H〇 ^4H^F〇R 於另-項具體實施例巾’RU為H、F、cl、Br、· 烧基。R"較佳為Η、F或C1。R11較佳為Η或F。RU較佳為4 Η 〇 Π·本發明之其他具體實施例 於另—項具體實施例中，本發明係提供-種組合物，其 *包含至少-種本發明化合物或其立體異構物、互變異構物、 藥學上可接受鹽、溶劑合物或前體藥物。 項具體實施例中，本發明係提供—種醫藥組合物， ，^ ^ ^ s ^, 及至夕一種本發明化合物， 物或前體藥物。 冓物“上可接受鹽、溶劑合 於另-項具體實施例中，本發 其包含藥學上可接受之載劑， 種：⑽物， 本發明化合物，或其立體 。、；里之至少-種 ^ 體異構物、互變異構物、 接叉鹽、溶劑合物或前體藥物。 μ 於另-項具體實施例中，本發明係提 化合物或其立體異構物、 Ik本杳明 互、交異構物、藥學上 溶劑合物或前體藥物之方法。 了接又鹽、 於另一^員具體實施例由 於製造本發明化合物咬装 明係提供-種中間物，用 物次其立體異構物、互變異構物、藥學 126924-1 -40- 200836735 上可接受鹽、溶劑合物或前體藥物。 於另一項具體實施例中，本發明係提供一種醫藥組合物， -進Y L 3另H療劑。於—項較佳具體實施例中， 本發明係提供一種醫華έ人4 ^ 西梁、'且合物，其中該另一種治療劑為破 壞血小板劑或其組合。劢掠 皮机血小板劑較佳為克羅匹多葛瑞 (clopidogrel)及/或阿斯匹靈，或其組合。
於另-項具體實施例中，本發明係提供一種治療或預防 才玉性插基病症之方法，其包括：對需要此種治療或預防 之病Ά予/口療上有效量之至少_種本發明化合物或其立 體異構物、互變異構物、藥學上可接受鹽、溶劑合物或前 體藥物於另項具體實施例中，本發明係提供本發明化 合物或其立體異構物、互變異構物、藥學上可接受鹽、溶 劑合物或前體藥物，供使用於治療上，以治療或預防血栓 性插塞病症。力另-項具體實施例中，本發明亦提供本發 明化合物或其立體異構物、互變異構物、藥學上可接受鹽、 溶劑合物或前體藥物於藥劑製造上之用途，該藥劑係用於 治療或預防血栓性插塞病症。在此等具體實施例中，血栓 性插塞病症較佳係選自包括動脈心血管企栓性插塞病症、 靜脈心A管血栓性插塞病症、動脈腦血管血栓性插塞病症 及靜脈腦血管血栓性插塞病症。血栓性插塞病症較佳係選 自不安定紋痛、急性冠狀徵候簇、心房纖維顫動、首次心 肌梗塞、復發心肌梗塞、絕血性猝死、短暫絕血性發作、 中風、動脈粥瘤硬化、末梢堵塞動脈疾病、靜脈血栓形成、 深靜脈金检形成、血检性靜脈炎、動脈插塞、冠狀動脈血 126924-1 -41 - 200836735 栓形成、大腦動脈血栓形成、 * ^ ^ ^ ^ ^ 大月自插基、腎臟插塞、肺插 塞及由於西療植入物、裝置或程序所造成之血检形成，立 中a液係曝露至會促進血栓形成之人造表面。 立= ::::體實施例中，本發明係提供本發明化合物或 1體異構物、互變異構物、藥學上可接受鹽、溶劑合物 或前體藥物，供使用於治療上。 f. 於另-項具體實施例中，本發明係提供一種治療血栓性 ㈣病症之方法，丨包括：對有需要之病患❹治療上有 效ϊ之弟-種與第二種治療劑，以第—種治療劑為本發 明化合物或其立體異構物、互變異構物、藥學上可接受趟、 溶劑合物或前體藥物，@第二種治療劑為至少-種藥劑， 選自第二種Xa因子抑制劑、抗凝血劑、破壞血小板劑、凝 血酶抑制劑、溶解血栓劑及分解纖維蛋白劑。於另一項且 體實施例中，本發㈣提供第-種與第二種治療劑，供使 用於治療血栓性插塞病症’ I中第-㈣療劑為本發明化 合物或其立體異構物、互變異構物、藥學上可接受鹽、溶 劑合物或前體藥物，而第二種治療劑為至少一種藥劑，選 自第二種Vila因子抑制劑、抗凝血劑、破壞血小板劑、凝 血酶抑制劑、溶解血栓劑及分解纖維蛋白劑。在此等具體 實施例中’第二種治療劑較佳為至少—種藥劑，選自哮華 靈（warfarin)、未分餾肝素、低分子量肝素、合成五糖類、水 蛭素、阿革搓汴（argatr〇ban)、阿斯匹靈、異丁苯丙酸 (ibuprofen)、那丙新（napr〇xen)、沙林達克㈣go、吲哚美薩 辛（indomethacin)、甲滅酸酯、卓克氧胺（dr〇xicam)、二可吩拿 126924-1 -42- 200836735 克（diclofenac)、沙芬 ρ比宗（sulfinpyrazone)、p比氧胺（piroxicam)、替 克羅匹定（ticlopidine)、克羅匹多葛瑞（clopidogrd)、提洛飛邦 (tirofiban)、約伯提菲巴太（eptifibatide)、亞伯西瑪伯（abciximab)、 美拉加傳（melagatran)、二硫酸基水蛭素、組織血纖維蛋白溶 酶原活化劑、經改質之組織血纖維蛋白溶酶原活化劑、對 甲氧本甲酿基化鍵激酶複合物、尿激酶及鍵激酶。第二種 治療劑較佳為至少一種破壞血小板劑。破壞血小板劑較佳 為克羅匹多葛瑞（dopidogrel)及/或阿斯匹靈，或其組合。 於另一項具體實施例中，本發明係提供本發明化合物與 另一種治療劑之合併製劑，供同時、個別或相繼使用於治 療上。 於另一項具體實施例中，本發明係提供本發明化合物與 另一種治療劑之合併製劑，供同時、個別或相繼使用於治 療或預防血栓性插塞病症上。 本發明可在未偏離其精神或基本特質下，以其他特定形 式具體表現。本發明係涵蓋本文中所指出本發明較佳方面 之所有組合。應明瞭的是，本發明之任何與所有具體實施 例’均可搭配任何其他一或多個具體實施例加以採用，、以 描述其他更佳具體實施例。亦應明瞭的是，較佳且體杏於 例之各個別要件係為其自有獨立較佳具體實施例:、再二也 -項具體實施例之任何要件’係意欲併用來自任何呈體· 施之任何與所有其他要件，以描述另一項具體實施例/ III·化學 本發明化合物可具有一或多個不 +對％中心。含有不對稱 126924-1 -43 - 200836735 取代原子之本發明化合物 單離。此項技蓺中羽知士“先學活性或外消旋形式被 外消旋形_析，Μ由=光學活性料，譬如藉由 或光學活❹μ 使用光學活性起始物質 t '、°雙鍵#如_與C=N雙鍵之幾何里構物 =在於ί文所述之化合物中，且所有此種安定異= 勻思欲被涵盍在本發明中。 " 何異構物係被描述，且可被單離::=之順式與反式幾 離之異構形式。—種結構:::=^ 異構)、外消旋形式及所有幾:(對旱異構與非對映 除非明確指出計^ 、構形式’均為所意欲的， 疋體化學或異構物形式。當未特定指出 -二 於製備之方法可利用外_:之==欲的。關 其中所製成之令間Γ 化合物之所有方法，及 係、被6忍為是本發明之-部份。當製 構或㈣映異構產物時，可將 離，例如藉層析或分紉钍曰丄 刀 Μ互變異構形式: 及其鹽可以 他部份，而在分子”工飞原子係被賴至分子之其 瞭的是，所有 ’、㈤之化學鍵係因此被重排。應明 含在本發明内。^構形式’就其可能存在而論，係被包 本發明化合物 於本文中使用 枝狀與直鏈飽和 刀子畺較佳為每莫耳低於約8〇〇克。 之烷基或’’次烷基”術語，係意欲包括分 月旨族煙基兩具有所指定之碳原子數。 126924-1 -44- 200836735 例如”C! -Cl 〇烷基（或次烷基），係意欲包括Cl，Qqq Q c6, C7, C8, 〇9及C1G烷基。此外，例如”c卜6烷基，，表示具有！ 至6個碳原子之烷基。烷基可為未經取代或經取代，其中至 少一個氫係被另一種化學基團置換。烷基之實例包括但不 限於甲基（Me)、乙基（Et)、丙基（例如正；基與異丙基）、丁 基（例如正-丁基、異丁基、第二-丁基及第三·丁基）及戊基 (例如正-戊基、異戊基、新戊基）、正_己基、2_甲基戊基、 2-乙基丁基、3-甲基戊基及4-甲基戊基。
/ ”烯基”或”次烯基”係意欲包括無論是直鏈或分枝狀組 態之烴鏈，具有所指定之碳原子數，及-或多個不飽和碳-石反雙鍵，其可出現在沿著鏈之任何安定點上。例如，4 烯基，，（或次烯基）係意欲包括（^义义及⑽基❹婦基之 實例包括但不限於乙烯基、μ丙烯基、孓丙烯基、2_丁烯基、 丁烯基2_戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、2-己烯基、3-己 稀基4-己烯基、5_己烯基、2_甲基_2_丙烯基、4_甲基戊烯 基等。 /快基”或”次快基”係意欲包括無論是直鏈或分枝狀組 鏈’具有—或多個碳，碳參鍵，其可出現在沿著鍵之 4何安疋點上。例如”C2 6炔基，，（或次块基）係意欲包括 3’ 4’ A及c0炔基，譬如乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔 基及己炔基。 /_氧基或烷基氧基”係表示如上文定義之烷基，具有 斤.曰：之反原子數’經由氧橋連接。例如，，。卜6烷氧基”(或 烷基氧基’係思欲包括^^^乂心^及仏烷氧基^氧基 126924-1 -45- 200836735 之實例包括但不限於甲氧基、乙氧基、、正_丙氧基、異 丙氧基、正-丁氧基、第：丁氧基、第三_ 丁氧基、正-戊氧 基及第二-戊氧基。同樣地烷硫基I，或"硫代烷氧基"係夺 示如上文定義之烷基’具有所指示之碳原子數，經由硫橋 連接；例如甲基I與乙基_s_。 巧 f 於本文中使用之” _基”或，，鹵素”係指氟基、氯基、演基 及礎基° ”Μ基”係意欲包括分枝狀與直鏈飽和脂族煙^ 兩者’、有所扣疋之石厌原子數，被1或多個鹵素取代。鹵燒 基之實例包括但不限於氟基甲基、二氟甲基、三氟甲基、 二氣甲基、五氟乙基、五氯乙基、2,2,2_三氟乙基、七氟丙 基及七氯丙基。齒烷基之實例亦包括，，氟烷基”，其係意欲 包括分枝狀與直鏈飽和脂族烴基兩者，具有所指定之碳原 子數，被1或多個氟原子取代。 ” "鹵烷氧基”或” _烷基氧基”表示如上文定義之齒烷 基，具有所指示之碳原子數，經由氧橋連接。例如，，鹵 院乳基’’係意欲包括〇1，（^3,〇:4，〇5及〇:6鹵烧氧基。_垸氧 基之實例包括但不限於三氟甲氧基、2,2,2-三氟乙氧基及五 氟乙氧基同樣地，’’ i烧硫基，，或，，硫代_燒氧基”表示如 義之_烧基，具有所指示之碳原子數，經由硫橋連 接；例如三氟甲基各與五氟乙基各。 /’環烧基，，一詞係指環化烧基，包括單…雙-或多環狀環 系統^㈠環烧基係意欲包括^^心^义及^環烧基❶環 烷基之實例包括但不限於環丙基、環丁基、環戊基、環己 基及正蓓基。分枝狀環烷基，譬如1·甲基環丙基與2-甲基環 126924-1 -46- 200836735 丙基，係被包含在"環烷基”之定義中。 員=:::之”碳環，，係意謂任何安定3·，4·，5-，。^^ 貝單衣狀或雙環狀或7_，& 9_ 1 〇 11 产壯，炊士 7 ^^，^，^，。或⑶員雙環狀或三 Γ /、壬—個可為飽和、部份不飽和或芳族。此種碳 =二例=括但不限於環丙基、環丁基、環戊基、環己基、 生鋼院基、環辛基、⑽]雙環辛烧、陶雙環壬 ^㈣雙環錢（十„)、[叫雙環辛㈣基苯基、 r 奈基、氫“、金鋼院基或四氫蕃基(四氫茶)。如上文所 示’經橋接之環亦被包含在碳環之定義中（例如 ，：佳碳環’除非另有指明，否則係為環丙基、環丁基辛 哀f基、環己基、苯基及氫苹基。當使用，，碳環"一詞時， I:二包括’方基"。經橋接環係當一或多個碳原子連結兩 個^目《原子時發生。較佳橋基為一或兩個碳原子。庫 注思的是，橋基總是使單環狀環轉化成三環㈣ 橋接時，對該環所敘述之取代基，亦可存在於橋基上 :二：中使用之”雙環狀碳環，’或"雙環狀碳環族 術语係思謂安定9或10·員碳環狀環系統，其含有兩個稠人 %，且包含碳原子。在兩個稠合環中，一個環為 第二個環；而第二個環為5或6員碳環，其係為飽 ”不飽和或不飽和。雙環狀碳環族基團可連 懸垂基團，在會造成安定結構之任何碳原子處。本文以 途之雙環狀碳環族基團可於任何碳上經取代，若所形成之 化為安定時。雙環狀碳環族基團之實例為茶基、12_ 二虱4基、12,3,4-四氫寨基及氫莽基，但非受其所限。’ 126924-1 -47- 200836735 芳基係指單環狀或多環狀芳族烴類，包括例如苯基、 莕基及苯蒽基。芳基部份基團係為習知’且描述於例如 锣努允學蔚典（第13版），RJ. Lewis編著，j. Wiley & Sons公司，NewYork(1997)中。。芳基，，係指苯基或茶基。 除非另有指明’否則"芳基"、u基”或"芳族殘基"可 為未經取代，或被G至3個基團取代，取代基選自Η、、 〇CH3、C1、F、Br、1、CN、Ν〇2、νη2、n(ch3)h、n(ch3)2、 f cf3、ocf3、c(=〇)ch3、SCH3、S(=〇)CH3、s(=o)2CH3、CH3、 CH2CH3、C02H&C02CH3。 —於本文巾使用之"雜環”或"雜環族基團”術語係意謂安 疋3-，4-，5-，6-或7_員單環狀或多環狀或7_, 8_, 9_，n 12 , 或14-員多環狀雜環族環，其係為飽和、部份不飽和或完全 不飽和’且其包含碳原子與工，2, 3或4個獨立選自包括N、〇 及S之抑雜原子’及包括任何多環基團，其中任何上文定義 雜衣係稠口至苯ί衣。氮與硫雜原子可視情況被氧化成 -NO-、抓或_8〇2_。雜環可被連接至錢録團，在合迭 成安定結構之任何雜原子或碳原子處。本文中所述之 可於碳或氮原子上經取代，若所形成之化合物為安定時。、 右明確指出’則於雜環上之氮可視情況經四級化。較佳情 況是’當在雜環中之8與〇原子總數超過1時，則此等雜原 子彼此不相鄰。較佳情^，8與〇原子在雜環中之總數係 不大於1。當使用"雜„ ’、 田便用“一詞時，係意欲包括雜芳基。 雜環之實例包括但不限於口丫咬基、一氮八圜稀基、苯并 基本开硫代呋喃基、苯并硫苯基、苯 126924-1 -48- 200836735 并哼唑基、苯并噚唑啉基、苯并噻唑基、苯并三唑基、苯 并四ϋ坐基、本并異吟。坐基、苯并異違。坐基、苯并味吐酮基、 咔唾基、4aH-咔唑基、咔啉基、咣基、咣烯基、唓啉基、十 氫喳琳基、2找611-1，5,2-二嘧畊基、二氫呋喃并[2,3七]四氫呋 喃、呋喃基、呋咕基、四氫咪唑基、二氫咪唑基、_唑基、 1H-K丨唑基、咪唑并吡啶基、啕哚烯基、二氫吲哚基、_ 基、啕哚基、3H_吲哚基、吲哚醌醯基、異苯并呋喃基、異 咬基、異蚓ϋ坐基、異啕哚琳基、異吲嗓基、異p奎琳基、異 ^ 噻唑基、異嘧唑并吡啶基、異吟唑基、異啰唑并吡啶基、 亞甲二氧基苯基、嗎福ρ林基、嗜唆基、八氫異ρ奎琳基、4 二唑基、1，2,3-呤二唑基、1，2,4-崎二唑基、1，2,5^号二唑基、1，3,4- 口号二唑基、四氳崎唑基、嘮唑基、嘮唑并吡啶基、四氫嘮 唑基咂啶基、嘮吲哚基、啡啶基、啡啉基、啡畊基、啡嘧 畊基、苯氧硫陸圜烯基、啡噚畊基、呔畊基、六氫吡畊基、 六氫咐咬基、六氫峨咬酮基、4-六氫咐咬酮基、向曰葵基、 嗓咬基、嗓呤基、17底喃基、17比呼基、四氫峨σ坐基、二氫叶匕 / I 嗤基、说唾并17比咬基、Ρ比吐基、塔Ρ井基、峨咬，CT坐、说。定 并味峻基、#1：咬并P塞♦基、^ 11定基、哺ϋ定基、四氫Ρ比洛基、 二氫17比咯基、2-四氫ρ比洛酮基、2Η-ρ比洛基、ρ比洛基、ρ奎ϋ坐 ρ林基、峻ρ林基、4Η-ρ奎ρ井基、ρ奎嗜琳基、喂σ定基、四唾基、 四氫咬喃基、四氳異邊淋基、四氫峻淋基、6Η-1，2,5-ρ塞二口井 基、1，2,3-噻二唑基、1，2,4·嘧二唑基、1，2,5-噻二唑基、1，3,4-p塞二坐基、ρ塞嗯基、ρ塞峻基、ρ塞吩基、隹°坐并说咬基、遽 吩嘧唑基、嘧吩呤唑基、嘧吩咪唾基、硫苯基、三呼基、 126924-1 -49- 200836735 1，2,3-二唆基、U，4二唑基、丨办王唑基、以+王唑基及咄基。 亦被包3者為稠合環與螺狀化合物，其含有例如上述雜環。 5-至10-員雜環之實例包括但不限於吡啶基、呋喃基、噻 刀基，比各基、峨吨基、说畊基、六氫峨畊基、六氫口比咬 基、咪唑基、四氫咪唑基、啕哚基、四唑基、異嘮唑基、 馬4田林基号σ坐基、p号二σ坐基、四氫号唾基、四氫唉喃基、 噻一畊基、噻二唑基、噻唑基、三畊基、三唑基、苯并咪 嗤基、1叫唾基、笨并”夫喃基、苯并硫代吱喃基、苯并四 坐基苯并二唑基、苯并異嘮唑基、苯并噚唑基、噚吲哚 基、苯并^坐4基、苯并4。坐基、苯并異遠。坐基”㈣醜 醯基、異峻琳基、人氫異啥琳基、四氯異㈣基、四氯峻 «、異μ并^定基、如㈣基”奎4基、異心坐并口比 啶基、噻唑并吡啶基"号唑并吡啶基、咪唑并吡啶基及吡 唑并吡啶基。 5-至6-貝雜環之實例包括但不限於吡啶基、呋喃基、嘍吩 基、㈣基”比峻基”"基、六氫罐、六氫⑽、 ㈣基、四氫咪嗤基、+朵基、四唾基、異十坐基、嗎福 啉基、嘮唑基、呤二唑其 卜 _ 坐基、四氫噚唑基、四氫呋喃基、嘍 一呼基”1二嗤基、―基、三併基及三唾基。 於二中…”雙環狀雜環"或，，雙環雜環族基團"術 糸'“女疋9或10-員雜環系統，其含有兩個稠合 包含：原子及…，或4個獨立選自包括n、〇及 子。在兩個稠合環中，一個 京 括5員雜芳美产… &為5或6_員單環狀芳族環，包 貝雜方基％、6_貝雜芳基環或苯并環，各經稿合至第二 126924-1 *50. 200836735 個ί衣。弟二個淨為^ , 衣為5或6貝早環狀環，其係為飽和、_石 飽和或不飽和，且白杠 口 不 〜當1 括貝雜環、6員雜環或碳環(其條件 疋虽弟一個環為碳環時，第—個環不為苯并）。 雙環雜環族基團可連 構之任何雜原子或碳mr’在會造成安定結 團可於碳或氮I子上=。…所述之雙環雜環族基 較佳情W在雜所形成之化合物為安定時。 田在雜％中之S舆0原子總數超過1時，則此 r κ 等雜原子彼此不相鄰。較佳情況是，S與0原子在雜環中之 總數係不大於1。 雙環雜環族基團之實例為ρ奎淋基、異峻淋基、吹呼美 :奎唾淋基、令朵基、異+朵基、二氣♦果基、則唾i、 苯并°米唾基、U，3,4_四氫料基、1，2,3,4·四氫異4 4基、5,6,7,8_ 四虱-4琳基、2,3-二氫-苯并吱喃基、咬基、u，3,4_四氫·峻喏 琳基及1，2,3,4-四氫-峻唑琳基，但非受其所限。 於本文中使用之”芳族雜環基團”或”雜芳基，，術語，係意 謂安定單環狀與多環狀芳族烴類，其包含至少一個雜原子 環員，譬如硫、氧或氮。雜芳基係包括但不限於吡啶基、 哺咬基”比啡基、塔啡基、三喷基、咬喃基、唆淋基、異 喳啉基、嘧吩基、咪唑基、噻唑基、吲哚基、吡咯基、口号 唑基、苯并呋喃基、苯并嘧吩基、苯并嘧唑基、異啰唑基、 吡唑基 '三唑基、四唑基、吲唑基、u，冬嘧二唑基、異噻 唑基、嘌呤基、咔唑基、苯并咪唑基、二氫吲哚基、苯并 一氧伍圜基及苯并二氧陸圜。雜芳基係為經取代或未經取 代0 126924-1 -51 - 200836735 經橋接環亦被包含在雜環之定義中。經橋接環係當一或 多個原子（意即C、〇、N或S)連結兩個非 時發生。橋基環之實例包括但不限於-個碳原子= 原一個氮原子、兩個氮原子及一個碳_氮基團。應注意 的是，橋基總是使單環狀環轉化成三環狀環。當環被橋接 時，對該環所敘述之取代基亦可存在於橋基上。 "抗衡離子"一詞係用以表示小的帶負電荷物種，譬如氯 根、漠根 '氫氧根、醋酸根及硫酸根。 田點環被使用於環結構内時，其係表示該環結構可為飽 和、部份飽和或不飽和。 於本文中使用之”經取代”一詞，係意謂在所指定原子上 之任一個或多個氫，被選自所指示之基團取代，其條件是 不得超過所指定原子之正常價鍵，且此取代會造成安定化 合物。當取代基為酮基（意即=0)時，則在原子上之2個氫係 被置換。當環系統（例如碳環狀或雜環狀）被稱為經羰基或 雙鍵取代時，係意欲該幾基之碳原子或該雙鍵之一個碳原 " 子係為該環之一部份（意即在其内）。於本文中使用之環雙 鍵，為在兩個相鄰環原子間形成之雙鍵（例如c=c、C=N或 N=N) 〇 於其中有氮原子（例如胺類）在本發明化合物上之情況 中，其可經由以氧化劑（例如mCPBA及/或氫過氧化物）處 理，而被轉化成N-氧化物，而得本發明之其他化合物。因 此’所顯示及所請求之氮原子係被認為涵蓋所顯示之氯及 其N-氧化物（N-> 0)衍生物兩者。於其中有四級碳原子在本 126924-1 -52- 200836735 發明化合物上之情況中，其可被矽原子置換， 會形成Si-N或Si-Ο鍵結。 當任何變數在化合物之任何組成或化學式上發生超過一 次時，其在每一存在處之定義，係與其在每一個其他存在 處之定義無關。因此，例如若一種基團被說明為被㈡個记 取代，則該基團可視情況被至高三個Rf基團取代，且圮在 每一存在處係獨立選自Rf之定義。而且，取代基及/或變數 之組合，只有在此種組合會造成安定化合物下才可允許。 當一個對取代基之鍵結，被顯示為越過一個連接環中之 兩個原子之鍵結時，則此種取代基可被結合至環上之任何 原子。當取代基經列示，而未顯示此種取代基被結合至所 予化學式化合物之其餘部份所經由之原子時，則此種取代 基可經由此種取代基中之任何原子結合。取代基及/或變數 之組合，只有在此種組合會造成安定化合物下才可允許。 於本文中係採用措辭，，藥學上可接受”，以指此等化合 物、物質、組合物及/或劑型，其係為在安全可靠醫學判斷 之範圍内適用於與人類及動物之組織接觸，而無過度毒 性、刺激性、過敏性回應及/或其他問題或併發症，伴隨著 合理利益/風險比。 於本文中使用之”藥學上可接受之鹽”係指所揭示化合物 之何生物，其中母體化合物係經由製造其酸或鹼鹽而被改 貝。藥學上可接受鹽之實例，包括但不限於鹼性殘基譬如 胺類之礦酸或有機酸鹽；酸性殘基譬如羧酸類之鹼或有機 鹽等。藥學上可接受之鹽包括母體化合物之習用無毒性鹽 126924-1 -53 - 200836735 或四級錄鹽，自々丨l J如無毒性無機或有機酸類形成。例如， 此種習用無毒性職在 ^ 義糸匕括衍生自無機酸者，譬如鹽酸、氫 溴酸、硫酸、胺美典純 i 叹丞、酸、磷酸及硝酸；及製自有機酸類之 鹽，該有機酸孽如贼私 ° @曰^、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、硬脂酸、 乳酸、蘋果酸、滿r放 咽石酸、擰檬酸、抗壞血酸、雙羥茬酸、 順丁烯二酸、m基順丁烯二酸、苯基醋酸、麩胺酸、苯甲 卩酸、續胺酸、2-乙醯氧基苯甲酸、反丁稀二酸、甲 U夂f燒〜酸、乙燒二磺酸、草酸及經乙確酸。
本發明之筚/¾ L ^ '、予可接受鹽可自含有鹼性或酸性部份之母 體化合物，藉習田樹 用化予方法合成而得。一般而言，此種鹽 可經由使此等化人％ t 1 匕口物之自由您酸或鹼形式與化學計量之適
當驗或酸，在太+ M 中或在有機溶劑中或在此兩者之混合物中 反應而製成；-般而言，非水性媒質，例如醚、醋酸乙酯、 醇八丙醇或乙腈係為較佳。適當鹽之清單可參閱 g π次豕燊存學，第18版，Mack出版公司（Easton，PA) 1990，其才昌示内容係#康此併入供參考。 卜式I化合物可具有前體藥物形式。將於活體内被轉 、提七、生物'舌性劑（意即式1化合物）之任何化合物，係為 在本毛月範圍與精神内之前體藥物。各種形式之前體藥物 係為此項技藝中所習知。關於此種前體藥物衍生物之實 例，可參閱： ' a) Θ邀廣勒之設#，由Η· Bundgaard編著（廳心，1985)，與 ，學才法，第42卷，第309_396頁，由κ等人編 著（大學出版社，1985); 126924-1 -54- 200836735
b)秦勒設#身發肩之#存#，由Krosgaard-Larsen與H
Bundgaard編著，第5章，” |禮痹场之設縿輿應居，，，汪 Bundgaard，第 113-191 頁（1991); 〇) Η· Bimdgaard，6發廣之藥勿厚#尽麝，第8卷，第1-38 頁（1992); d) Η· Bundgaard等人，誉#存學廣办，第77卷，第285頁 (1988);及 e) N. Kakeya 等人，仇//·，第 32 卷，第 692 頁（1984)。 含有羧基之化合物可形成生理學上可水解之酯類，其係 充作前體藥物，經由在身體中水解，而產生式j化合物本身。 此種前體藥物較佳係以經口方式投予，因為水解作用在許 夕t月況中主要係在消化酵素之影響下發生。非經腸投藥可 在該酯本身為活性之情況下，或在水解係發生於血液中之 十月況下使用。式I化合物之生理學上可水解酯類之實例，包 括心-6烷基、（^_6烷基苄基、4-甲氧基苄基、氫茚基、鄰苯 二甲醯基、甲氧基甲基，Cl4烷醯氧基-Ci_6烷基（例如乙醯 氧基甲基、三甲基乙醯基氧基甲基或丙醯氧基甲基），& 6 烷氧羰基氧基-C〗_6烷基，例如甲氧羰基-氧基甲基或乙氧羰 基氧基甲基、甘胺醯基氧基甲基、苯基甘胺醯基氧基甲基、 (5-曱基-2-酮基-1，3-二氧伍圜烯冰基）-甲基，及其他習知生理 學上可水解之酯類，用於例如青霉素與頭孢菌素技藝中。 此種酯類可藉由此項技藝中已知之習用技術製成。 前體藥物之製備係為此項技藝中所習知，且被描述於例 如醫#必學··#逻輿實務，F· D. King編著，皇家化學學會 126924-1 •55- 200836735
Cambridge，UK，1994 中。 本發明之以同位素標識之化合物，意即其中一或多個所 述之原子係被該原子之同位素置換（例如UC被nc或被 14C置換;及氫之同位素包括氚與氘)，亦被提供於本文中。 此種化合物具有多種潛在用途，例如作為標準物與試劑， 以測定潛在醫藥化合物結合至標的蛋白質或受體之能力， 或使已結合至生物受體之本發明化合物於活體内或活體外 成像。 ί 本發明化合物，於其製備之後，較佳係經單離與純化， 以獲得一種組成物，其含有一數量，以重量計，等於或大 於98%，較佳為99%之本發明化合物（”實質上純，》，然後按 本文中料使用或調配。此種質上純"之化合物亦意欲 被涵盍於本文中作為本發明之一部份。 ”安定化合物”與，，安定結構"係意欲表示一種化合物，其 足夠強健而自反應混合物中留存著，單離至有用純度，及 調配成有效治療劑。本發明化合物較佳係未含有乂函基、 、 s(〇)2H 或 S(0)H 基團。 "溶劑合物"-詞係意謂本發明化合物與—或多個益論是 有機或無機之溶劑分子之物理締合作用。此物理締合作用 包括氫鍵。在某些情況中，溶劑合物係能夠隔離，例如當 -或多個溶劑分子被併入結晶性固體之晶格中時。"溶劑： 物"係涵蓋溶液相與可單離溶劑合物兩者。舉 ： 包括水合物、乙醇化物、甲醇化物、異丙醇化物等。溶劑 化合作用之方法係為此項技藝中一般已知。 126924-1 -56- 200836735 於本文中使用之縮寫係定義如下：f’lxn為一次，’’2x’f為兩 次，”3x”為三次，”°C ’’為攝氏度數，’’eq"為一當量或數當量， Y’為一克或數克，’’mg”為一毫克或數毫克，” L"為一升或數 升，”ml”為一毫升或數毫升，”/iL”為一微升或數微升，”N” 為當量濃度，”M”為莫耳濃度，"mmol”為一毫莫耳或數毫莫 耳，nminn為一分鐘或數分鐘，nh”為一小時或數小時，”rt’’ 為室溫，’’RTn為滯留時間，natm”為大氣，’’psin為磅/平方英 吋，’’con.”為濃縮，’’sat”或"sat’d”為飽和，’’MW”為分子量，nmpn 為熔點，’’MS1’或1’Mass Spec”為質量光譜法，’’ESI"為電喷霧離 子化作用質量光譜，f’HR”為高解析度，’’HRMS”為高解析質 量光譜法，’’LCMS’’為液相層析法質量光譜法，"HPLC”為高 壓液相層析法，”RP HPLC”為逆相HPLC，’’TLC”或ntlcn為薄層 層析法，’1NMR”為核磁共振光譜學，π1 H”為質子，’’ 5”為Delta (5)，"sn為單重峰，”dn為二重峰，f’tn為三重峰，nqn為四重 峰，”mn為多重峰，’’br1’為寬廣，’Ήζπ為赫茲，以及ff απ、 ”沒”、”R”、”S”、”Ε”及”Ζ”係為熟諳此藝者所熟悉之立體化 學命名。 ACN為乙腈，
AcOH或HOAc為醋酸， AD-mix-beta含有锇酸钾、鐵氰化_、碳酸钟及氫奎尼定1，4- 呔畊二基二醚， AIBN為偶氮基-雙-異丁腈， 9-BBN為9-硼雙環并[3.3.1]壬烷， BINAP為2,2’-雙（二苯基膦基）-1，Γ-聯莕， 126924-1 -57- 200836735
Bn為苄基，
Boc為第三-丁氧羰基， BOM為芊氧基甲基， BOP為六氟磷酸苯并三唑-1·基氧基-參（二甲胺基）鱗，
Bu為丁基， iBu或i-Bu為異丁基， t-Bu為第三-丁基，
Cbz為戴基辛氧基， DCE為1，2_二鼠乙烧， DCM或CH2C12為二氯甲烷， DIB AH為氫化二異丁基鋁， DIC為1,3-二異丙基碳化二亞胺， DIEA為二乙基丙胺， DMAP為二曱胺基吡啶， DME為二甲基醚， DMF為二甲基甲醯胺， DMPU 為 1，3-二甲基-3,4,5,6·四氫·2(1Η)_嘧啶酮， DMSO為二甲亞颯， DPPA為疊氮化二苯基磷醯， EDCI為1-(3-二曱胺基丙基）-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽， Et為乙基，
EtOH為乙醇，
EtOAc為醋酸乙酉旨，
Et2 Ο為乙醚， 126924-1 -58- 200836735 HC1為鹽酸， HEPES為4-(2-羥乙基）六氫吡畊小乙烷磺酸， HOAt或HOAT為1-羥基-7·氮苯并三唑， HOBt為1-羥基苯并三唑水合物， LAH為氫化鋰鋁， LDA為鋰二異丙基胺，
LiHMDS為雙（三甲基矽烷基）醯胺， mCPBA或MCPBA為間-氯過苯甲酸，
Me為甲基，
MeOH為甲醇，
MsCl為氯化甲烷磺醯，
NaHMDS為六甲基二矽氮烷鈉，
NaOAc為醋酸鈉， NBS為N-溴基玻珀醯亞胺， OAc為醋酸鹽，
Pd2(dba)3為參（二苯亞甲基丙酮）二鈀（0)，
Pd(PPh3 )4為肆（三苯膦）鈀，
Ph為苯基， PMDTA為Ν，Ν，Ν’，Ν’，ΝΠ·五甲基二乙三胺，
Pr為丙基，
PyBOP為六氟石粦酸苯并三唑-1-基-氧基三吡洛咬基鱗， iPr或i-Pr為異丙基， i-PrOH或IPA為異丙醇， TBAF為氟化四丁基銨， 126924-1 -59- 200836735 TBAI為碘化四丁基銨， TBS為第三-丁基二甲基矽烷基， TBDMS-C1為第三-丁基二苯基氯基矽烷， TBDPS-C1為第三-丁基二甲基氯基矽烷， TBSC1為氯化第三-丁基二甲基矽烷， TEA為三乙胺， TEMPO為2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-1-氧基， TFA為三氟醋酸， TFAA為三氟醋酸酐， THF為四氳吱喃， Τι€1為氣化三苯甲烷， TRIS為參（羥甲基）胺基曱烷，
Tr為三苯甲基， 黃磷（xantphos)為4,5-雙（二苯基膦基）-9,9_二甲基二苯并哌 喃。 本發明化合物可以熟諳有機合成技藝者所已知之多種方 式製備。本發明化合物可使用下文所述之方法，以及合成 有機化學技藝中已知之合成方法，或藉由如熟諳此藝者所 明瞭之其變型進行合成。較佳方法包括但不限於下文所述 者。反應係在適合所採用之試劑與物質，及適用於欲被達 成之轉變之溶劑或溶劑混合物中進行。熟諳有機合成技藝 者應明暸的是，存在於分子上之官能基應與所提出之轉變 一致。這有時需要判斷以修改合成步驟之順序，或選擇一 種特定製程方案勝過另一種，以獲得所要之本發明化合物。 126924-1 •60- 200836735 可適用於製備本發明化合物之合成方法之特別有用綱 要，可參閱 Larock，R.C_ ·祭合夯譏 # 變，VCH : New York，1989。 亦應明瞭的是，在設計此領域上之任何合成途徑時之另一 個主要考量係為用於保護存在於本發明中所述化合物上之 反應性官能基之保護基之明智選擇。對受過訓練之執行者 描述許多替代方式之權威報告書，係為Greene與Wuts (玄襪 合成之获護基，Wiley-Interscience，第3版，1999)。本文中所引用 之所有參考資料均據此以其全文併於本文供參考。 具有通式（I)之化合物可根據下文圖式中所示之一般方法 製備。式（I)化合物，其中Z = NH，可使用圖式1中所示之一 般方法製備。使用Petasis二羥基棚烧Mannich反應（Petasis，N.A.， Zavialov, I.A. J. Am, Chem. Soc. 1997, 119, 445-446 ； Petasis, N.A., Goodman，A.，Zavialov, I.A. 1997, 53，16463-16470)，使胺 類1與乙醛酸及苯基二羥基硼烷2反應，而得芳基甘胺酸3。 此反應典型上係在溶劑中進行，譬如但不限於曱苯、二氣 曱烷、1，2-二氣乙烷、甲醇、乙醇、二甲基甲醯胺或乙腈或 其適當混合物。在一些情況中，乙腈與二甲基甲醯胺之混 合物係為較佳。氟化醇類譬如六氟異丙醇為可用添加劑， 其可改進反應之速率及/或產率。若必要則將反應物以習用 方式或在微波反應器中加熱，以達成實用反應速率。 胺類1之製備係描述於關於中間物1-7及12之實驗程序 中。此外，一級胺類之製備係為有機合成技藝中所習知， 且許多一級胺類係為市購可得。苯基二羥基硼烷2之製備， 其含有經保護之苄胺（PG =保護基），係描述於實例之合成 126924-1 -61 - 200836735 及圖式8與9中。此外，苯基二羥基硼烷2之製備可經過熟 諳有機合成技藝者已知之方法達成。在2中之保護基PG可 為例如胺基甲酸酯，譬如Boc或Cbz，或整個PGNR5 CR6R7基 團可為腈，其可藉催化性氫化而被去除保護成未經取代之 爷胺。使保護基在適當條件下自芳基甘胺酸3移除，以提供 胺基酸4。胺基酸4可在適合形成酸與胺間之驢胺鍵結之條 件下’被環化成巨環5。偶合試劑與條件可參閱Bodanszky，π 肽合成原理第二版’’Springer Verlag編著，Berlin (1993)，與最近 ί 之回顧（Montalbetti，C. A. G· N·，Falque，V. 2005, 61，10819- 11046)中。偶合試劑包括但不限於CDI、DIC及EDCI。中間 物經活化酯可視情況藉由添加一當量之1-羥基苯并三唑或 1-羥基-7-氮苯并三唑而製成。其他偶合試劑包括但不限於 BOP或HATU，其通常係於三級鹼譬如DIEA或TEA存在下反 應。BOP為製備式（I)化合物之較佳試劑。催化用或化學計 量DMAP之添加可改進反應速率或產率。反應可在溶劑中進 行，譬如但不限於DCE、DCM、DMF或其混合物。最後， / k 可能必須在稀釋條件（4之起始濃度<0.1 Μ)下操作巨環化反 應，以有利於巨環化作用，勝過二聚合作用。依存在於最 後化合物中之特定取代基而定，在巨環化步驟之前或之 後，可能需要去除保護步驟，以獲得式（I)化合物。 126924-1 -62- 200836735 圓式1 r
式（i)化合物，其中z為盔啥η XTtT》a 7人 “、、疋_或〇，使得能夠合成該 化合物之Petasis化學之替代方式 一 八係不於圖式2中。此圖式係 顯示L與Μ基團之明確子集，作 丁木仁所不之化學可容易地被熟諳 此藝者修改，以製備含有L盥Μ 己另之其他組合之化合物。起始 經類6係為市購可得，或可容易地藉熟諳有機合成技藝者已 之方法製#使醛類經由以例如氰化鉀與亞硫酸氫鈉在 謝C與水之混合物中處理，而被轉化成氰醇7。使氮醇與 甲醇中之氯化氫反應，並使巾間物醯亞胺酸g旨水解，而得 甲醋類8。使8中之經基轉化成脫離基(LG)，譬如鹵素或確 酸鹽。氯化物與三氟曱烷磺酸鹽為供此反應用之較佳LG。 使親核劑W-ZH與9在溶劑譬如DCM或DMF中，並於鹼譬如 2,6-二甲基吡啶、TEA或DIEA存在下反應，而得1〇。將在1〇 中之保護基移除，並使含有親核性基團Yjj之U與胺基甲酸 苯醋12或其合成相當物異氰酸酯或胺曱醯基鹵化物反應， 126924-1 -63- 200836735 而得13。使在13中之甲酯水解，並移除氮保護基（PG)，而 得胺基酸14。如圖式1中所述之後續環化作用，係獲得巨環 15。 圖式2
R9
126924-1 -64- 200836735 替代圖式1與2，如圖式3中所舉例，醛類6可與氰化三甲 基石夕院於氨存在下縮合，而得胺基腊類16。16以驗〇h中之 氯化氫之處理，接著於水溶液處理時之水解作用，係獲得 胺基酯類17。胺基酯類17可藉此項技藝中已知之方法與芳 基或雜芳基函化物或伽#W_LG偶合。例如，胺基g旨類 可於鈀觸媒，一種適當配位體，例如BINAp存在下，使用鹼 譬如碳酸絶，偶合至W-LG，以提供醋類18。醋類Μ為在圖 式2中酯類10之子集，並可使用圖式2中所述之後續方法， C 被轉化成式（I)化合物。 囷式3
YPG
17
關於引進Z基團之另一種替代方式係示於圖式4中。羥基 酯8係使用例如Swem條件或_〇2，被氧化成酮酯類19。二 一級胺類W-NH2之後續還原胺化作用，使用例如氰基硼氫化 鈉或二乙醯氧基硼氫化鈉，在溶劑譬如DCM或乙腈中，係 獲得胺基酉旨類18。如圖式2與3中所指示，化合物18可被轉 126924-1 -65- 200836735
化成式（i)化合物。圖式4 YPG 丫PG
YPG
式（I)化合物之另一種合成途徑係為以烯烴複分解為基礎 者，如圖式5中所示。關於烯烴複分解之回顧，可參閱：Tmka， Τ·Μ·，Grubbs，R.H· Jcc. C/2^2. 7?烈.2001，《54，18-29 與 Connon，S.J.， Blechert，S. ^呢· C/2^1, /冰及/. 2003,萃2，1900-1923。圖式 5 係顯示 一種交叉複分解策略，其中烯丙基(m= 1)或乙稀基（m = 0) 衍生物20係使用烯烴複分解觸媒，例如Grubb氏第二代釕觸 媒（Cl2(PCy3)(IMes)Ru=CHPh)，被偶合至乙烯基乙醯胺（q = 1) 或丙烯醯胺（q = 0)衍生物21。酯之水解作用與胺保護基之移 除，係獲得胺基酸23。如圖式1中所述之後續醯胺偶合，係 獲得巨環24。雙鍵可藉催化性氫化作用還原，而得具有飽 和L基團之巨環25。 126924- 66- 200836735 圖式5
24 下胺中間物之合成以製備式（I)化合物，係示於圖式8與9 中圖式8係顯示爷胺中間物之製備，其中r5 = η。可將硝 基象化物36以硫醇類處理，而得硫化物37。化合物37可以 mCPBA氧化成砜類38。後續催化氫化作用係獲得苯胺外， 係為在合成巨環上之有用中間物，其中M = 與 -S〇2NH-。或者，37之鐵/醋酸還原成苯胺4〇，接著為硼烷 還原作用，係獲得苄胺41。以例如Cbz_C丨與鹼之後續保護使 用，係獲得中間物42，其亦可用於合成巨環，其中M = -CONH-與。硫化物之氧化成砜可在後期階段下，於 合成中，使用mCPBA達成。關於使此等苄胺中間物偶合至 A環中間物以獲得重要中間物2之方法，係示於實例中。 126924-1 -67- 200836735 圖式8 CN RbSH, Et3N CN riA^/SRb MCPBA CN _ rrVs〇2Rb CN H2, 10%Pd/C f^%^S〇2Rb Jl j -* 02N^^ dmf 36 II 02N八 ch2ci2 37 Fe, AcoH o2n-C^ 38 39 ( ：N h2n. CbzHN\ H力 BS r ,SRb
Cbz-CI H2N" h2n SRb
42 41 40 r 苄胺中間物以不為H之R5取代基之合成，可如圖式9中所 示達成。可將硝基氟化物43以硫醇類處理，而得硫化物。 然後，可使該酸經過氯化醯轉化成甲基醯胺類44。以鐵/ 醋酸與硼烷之後續還原作用，係獲得苄基胺類46。此等可 經保護，例如成為Cbz衍生物47，其係為在合成巨環上之有 用中間物，其中M = -CONH-與-S02NH_。硫化物之氧化成砜 可在後期階段下，於合成中，使用mCPBA達成。 圖式9
k
圖式10係描繪其中Y = 0，且M = -CONH-之化合物之替代 途徑；閉環作用係經由胺基甲酸酯形成而達成。使化合物 48 (根據圖式1-4製成）去除保護(PGn保護基），而得酸類49， 126924-1 -68- 200836735 其係依次與胺類5〇偶合，而得醯胺類51。在醯胺鍵結形成 之後’第二個保護基移除(PG，，保護基）與硝基官能基還原作 用（還原條件，譬如H2、Pd_C或Fe、AcOH)，係獲得胺基醇 類52此等中間物以光氣（或光氣相當物，譬如三光氣）之 處理’以當場產生氣化胺基曱醯中間物，接著緩慢添加此 中間物至鹼性反應混合物中，譬如三乙胺或Hunig氏鹼，在 DCM或乙腈中’達成巨環化作用，而產生化合物53。 圖式10 ί
此處所述之本發明化合物可 W 具有不對稱中心。例如，式 (I)中之對掌性碳原子（下文以e v
生唬扣不），係以無論是s或R 組態存在。因此，各式⑴仆人l 八（）化合物之立體異構物組態係被認 126924-1 -69. 200836735 為是本發明之一部份。於一項較佳立體異構物具體實施例 中，本發明係對式（I)或其互變異構物、藥學上可接受鹽、 溶劑合物或前體藥物形式之所有具體實施例，提供所指示 對掌性碳上之組態。
在下述實驗程序中，溶液比例係表示體積關係，除非另 有述及。NMR化學位移（5)係以每百萬份之份數（ppm)作報 告。 產物係藉由逆相分析HPLC分析，其係在操作Discovery VP 軟體之Shimadzu分析HPLC系統上進行，使用管柱1 (SunFire C18 ; 3·5 微米；4·6 X 150 毫米）與管柱 2 (XBridge Phenyl 3.5 微米； 4.6 X 150毫米），於1毫升/分鐘下溶離，使用10分鐘梯度液， 從100% A至100% B，並保持100% B，歷經5分鐘，同時在220 毫微米與254毫微米下監測。純度係在254毫微米下報告。 下述溶劑系統係用於方法A:溶劑A: 10%甲醇，90%水，0.05% TFA;溶劑 B : 10% 水，90% 甲醇，0.05% TFA，UV 254 毫微米）， 與方法B :溶劑A : 5%乙腈，95%水，0.05% NH4HC03。溶劑 126924-1 -70- 200836735 B ·· 95%乙腈，5%水，0.05% NH4HC03。中間物與最後產物之 純化係經由無論是正或逆相層析進行。正相層析係在ISCO CombiFlashTM系統上進行，使用預充填之Si02藥筒，以己烷 與醋酸乙酯之梯度液溶離。逆相預備HPLC係使用操作 Discovery VP軟體之Shimadzu預備HPLC系統進行，使用方法 A : Waters Sunfire 5微米C18 30 X 100毫米管柱，在40毫升/分鐘 下使用10分鐘梯度液，從100% A至100% B (A: 10%甲醇，89.9% 水，0.1%TFA; B: 10% 水，89.9%甲醇，0.1%TFA，UV220 毫 微米），方法 B : Phenomenex AXIA Luna 5 微米 C18 30 X 75 毫米 管柱，在40毫升/分鐘下使用10分鐘梯度液，從100% A至 100% B(A: 10% 乙腈，89.9% 水，0.1% TFA; B: 10% 水，89.9% 乙月膏，0.1% TFA，UV 220 毫微米），方法 C : Phenomenex Luna 5 微米C18 30 x 100毫米管柱，在40毫升/分鐘下使用10分鐘梯 度液，從 100% A 至 100% B (A : 10% 乙腈，89.9% 水，0.1% TFA ; B : 10%水，89.9%乙腈，0.1% TFA，UV 220毫微米），或方法 D : Phenomenex Luna 5 微米 C18 30 X 100 毫米管柱，在40 毫升/ 分鐘下使用10分鐘梯度液，從100% A至100% B (A : 10%甲 醇，89.9% 水，0.1%TFA; B: 10% 水，89.9% 甲醇，0.1%TFA， UV 220毫微米）。LCMS層析圖係在操作Discovery VP軟體之 Shimadzu HPLC 系統上，與操作 MassLynx 3.5 版軟體之 Waters ZQ 質譜儀聯結，使用如關於上述分析所利用之相同管柱與條 件獲得。 IV·生物學 雖然血液凝固對於調節生物體之等穩性係為必要，但其 126924-1 -71 - 200836735 亦涉及許多病理學症狀。於血栓形成上，可形成血凝塊或 血栓^局部阻塞循環，造成絕血與器官傷害。或者，在 考柄為插塞之過転中，血塊可逐出，且接著變成被捕獲 在末梢血官令，其係於此處再_次造成絕血與器官傷害。 源自於病理學血栓形成之疾病，係被總稱為血检性插塞病 症*，且包括急性冠狀徵候簇、不安定絞痛、心肌梗塞、在 、臟腔穴中之血栓形成、絕血性中風、深靜脈血栓形成、 末梢堵塞動脈疾病、短暫絕血性發作及肺插塞。此外，血 栓形成係發生在與血液接觸之人造表面上，包括導管、支 架及人工心臟瓣膜。 一些症狀會助長發展血栓形成之危險。例如，血管壁之 改變、在血液流量上之變化及在血管房室組成上之改變。 此等危險因子係被總稱為virchow氏三徵（止血與血检形成 基本原理與臨床實務，第853頁，第5版，娜，由Co—， R.W·等人編著，由Lippin喊丽_ &驗⑹出版）。 經常將抗血栓劑給予因一或多種得自Μ㈣氏三徵之易 羅患危險因子之存在，而處於發展血栓性插塞疾病危險下 之病患’以預防閉塞性血栓形成（初期預防）。例如，在整 形，手術環境中（例如體部與膝部替補），抗血检劑係經常在 手術程序之前投予。抗血栓劑會平衡因血管流動改變（鬱 積）所施加之血栓形成前刺激，潛在手術金管壁損傷，以及 由於有關手術之急性期回應所致血液組成上之變化。對於 初期預防使用抗血栓劑之另一項實例為在處於發展血栓形 成心也管疾病危險下之病患中服用阿斯匹靈，一種血小板 126924-1 -72- 200836735 活化抑制劑。在此環境中，極被認可之危險因子包括年齡、 男性、向血壓、糖尿病、脂質改變及肥胖。 在最初血栓形成偶發事件之後，抗血栓劑亦為後期預防 所需要。例如，使具有因子v中之突變型（亦稱為因子v Leuien)及其他危險因子（例如懷孕）之病患服用抗凝血劑， 以預防靜脈錢形成之再發生。另—項實例係在具有急性 心肌梗塞或急性冠狀徵㈣錢之病患中，需要心血^事 件之後期預。在臨床環境巾，阿斯匹靈與克羅匹多葛瑞 (clopidogrel)(或其他嘍吩并吡啶）之組合，可用以預防第二次 血栓形成事件。 抗血检劑亦在疾病狀態已經開始後給予’以治療該疾病 狀態（意即藉由遏制其發展）。例士〇，呈現深靜脈血检形成 之病患係以抗凝血劑（意即肝素、哇華靈（warfarin)或lm_ 治療，以預防靜脈閉塞之進—步生長。隨著時間，此等藥 劑亦會造成該疾病狀態之退化，因為血栓形成前因子與抗 凝血劑/原分解纖維蛋白途徑間之平衡係經改變而有利於 後者。關於動脈血管床之實例係包括患有急性心肌梗塞或 急性冠狀徵候簇之病患，以阿斯匹靈與克羅匹多葛瑞 (d〇Pid〇grel)之治療，以預防血管閉塞之進一步生長而最後 導致血栓形成閉塞之退化。 因此，抗血栓劑係被廣泛地使用於血栓性插塞病症之初 U期預防“即預防或危險降低），以及已經存在血检 形成過程之治療。會抑制血液凝固之藥物或抗凝血劑係為，， 預防14 /口療血栓性插塞病症之柩紐藥劑，，（胸h J•等人施乂 126924-1 -73 - 200836735 2005, 705, 453-463)。 由於Vila因子在凝血階式反應上之關鍵角色，故研究人 員已假設Vila因子之抑制可用以治療或預防血栓性插塞疾 病（Girard，T.J· ; Nicholson，N.S. CWr· (9芦>?· /Vzarmaco/· 2001，7, 159-163 ; Lazarus，R.A.等人 CWr· ΜΜ· CT^m. 2004, 7/，2275-2290 ; Frederick，R.等人 CWr· Med C/^m. 2005, /2, 397-417)。數項研究已 確認Vila因子之各種生物與小分子抑制劑具有活體内抗血 栓功效與低流血傾向。例如，已証實生物因子Vila抑制劑 XK1，包括X因子輕鏈與組織因子途徑抑制劑最初kunitz功 能部位之混合種，在動脈血栓形成之大白鼠模式中會預防 血栓形成，在流血時間或總血液流失上未具有變化（Szalony， hk.專k，血栓形成與血栓溶解期刊TM1, 14, \Yi-\2\)。此 外，小分子活性位置引導之Vila因子抑制劑已在動脈血栓 形成（Suleymanov，0·等人，秦理學與實，·驗治療學游办2003, 306, 1115-1121 ; Olivero，A.G.等人 J·及·〇/· C/zem. 2005，2洲， 9160-9169 ; Young，W.B.等人 5/oorg. CTzem. 2006，/(5, 2037-2041 ; Zbinden，K.G.等人所Med CT^m. 2006, 7岑，5357-5369) 與靜脈血栓形成（Szalony，J.A·等人，盖袷形成研兖2003，7/2, 167-174 ; Arnold，C.S.等人泌栓恭成砑觅 2006, 7/7, 343-349)之動 物模式中証實抗血栓功效，對流血時間或血液流失幾乎無 衝擊。再者，生物因子Vila抑制劑重組線蟲抗凝血劑蛋白 質c2 (i*NAPc2)目前係在關於治療急性冠狀徵候簇之臨床研 究中。最初臨床試驗之結果証實rNAPc2會在接受全部膝部 替補之病患中預防深靜脈血栓形成（Lee，A.等人，#環2001， 126924-1 -74- 200836735 7⑽，74-78)，在接受冠狀血管造形術之病患中降低系統凝血 酶產生（Moons，A.H.M. J· dm. Co//· CarAo/. 2003, 47, 2147-2153)，及 在患有急性冠狀徵候簇之病患中降低絕血事件之程度與延 續時間（Giugliano, R.P.等人，世界心臟病學會議2006, Barcelona， 海報 #3897)。 因此，已進行研究工作，以確認Vila因子抑制劑，並使 其達最佳化。例如，US 5,866,542係描述會抑制Vila因子之重 組線蟲抗凝血劑蛋白質。US 5,843,442係揭示具有Vila因子抑 制活性之單株抗體或抗體片段，及US 5,023,236係提出會抑 制Vila因子之三肽與三肽衍生物。 雖然多種Vila因子抑制劑已被討論於此項技藝中，但關 於治療血栓性插塞病症之絲胺酸蛋白酶之經改良抑制劑， 尤其是非肽抑制劑，一直是所期望的。本發明係揭示雙環 狀内醯胺衍生物與其類似物，作為凝血因子Vila之抑制劑， 及因此是其在治療血栓性插塞病症上之利用性。 較佳亦在活體外凝血檢測中發現具有經改良活性之新穎 化合物，與已知絲胺酸蛋白酶抑制劑作比較，譬如經活化 之部份促凝血酶原激酶時間（aPTT)或凝血酶原時間（PT)檢 測（關於aPTT與PT檢測之說明，可參閱Goodnight，S.H.; Hathaway，W.E·止血之篩檢試驗·盖舍恭成之病症與jA ▲ ••靡 床指引，第 2 版，McGraw-Hill : New York，2001 第 41-51 頁）。 一般亦期望發現具有經改良藥理學特性之新穎化合物， 與已知Vila因子抑制劑作比較。例如，較佳係發現具有經 改良之Vila因子抑制活性及對Vila因子相對於其他絲胺酸 126924-1 -75- 200836735 蛋白酶之經改良選擇性之 發現具有有利及經改良之二物。一般亦期望且優先 個下列種類中，1传以：化合物，該特徵係在-或多 -、1糸以實例給予， 立μ 藥物動力學性質，包括口服生物_ ^人成為限制：⑷ ㈨醫藥性質；(c)劑量 革m及清除率； 谷特性之因素，·㈦… 會降低血液濃度峰頂至峰 ()«〜加活性藥物對受體 會降低臨床藥物-藥物交 又 ’、，（ο Γ 副作用可能性之因♦，= 1傾向之因素；⑻會降低不利 及⑻會改良製造成本或可行性之因素。、擇性， 於本文中使用之”病自，，一 φ ^ 涵盍所有哺乳動物物種。 於本文中使用之”進行治瘩， 裡 乳動物中，特別是在人…療作業”係涵蓋在哺 ⑷抑制該疾病狀態，意 匕括. ^ 立 边制其發展；及/或（b)減輕該疾 病狀悲，意、即造成該疾病狀態之退化。 特別’Γ:使用之預防'或”防止”係涵蓋在哺乳動物中， 降之亞臨床疾病狀態之預防治療，目的在於 選擇，Γ已發生之可能性。病患係針對預防療法經 礎擇乂已知會增加患有臨床疾病狀態危險之因 ::-般個體群作比較。”預防"療法可被 預防與（b)後期預防。初期 U初屑 奴義為在尚未呈現臨床 之病患中之治療’然而後期預防係被定義為防止 相问或類似臨床疾病狀態之第二次發生。 於本文中使用之”危險降低”係 發展之發生率之療、去㈣ 病狀態 、、彳口此，初期與後期預防療法係為危 126924-1 -76- 200836735 險降低之實例。 ”治療上有效量”係意欲包括#單獨或併用其他活性成份 投藥，以抑制Vila因子或預防或治療本文所列示病症時， 係為有效之本發明化合物量。當被應用於組合時，此術語 係指會造成預防或治療效果之活性成份之合併量，無論是 合併、連續或同時投藥。 於本文中使用之"血栓形成"一詞係指血栓之形成或存 在’·在血管内之凝血，其可造成藉由血管所供應組織之絕 血或梗塞形成。於本文中使用之"插塞詞係指動脈被血 塊或外來物質之突然阻斷，該物質已被血流帶到其留住之 位置。於本文中使用之，，血栓性插塞"一詞係指血管被血栓 开’成物貝之阻塞，該物質係被血流從起源位置運送，以堵 塞另一血管。”血栓性插塞病症"一詞係帶來"血栓形成"與 插基’’兩種病症（見上文定義）。 於本文中使用之”血栓性插塞病症（或症狀），，一詞包括動 脈或靜脈心血管或腦血管血栓性插塞病症，及在心室中或 在末梢循環中之血栓性插塞病症。於本文中使用之，，血栓性 插塞病症” 一詞亦包括特定病症，選自但不限於不安定絞痛 或其他急性冠狀徵候簇、心房纖維顫動、首次或復發心肌 梗塞、絕血性猝死、短暫絕血性發作、中風、動脈粥瘤硬 化、末梢堵塞動脈疾病、靜脈血栓形成、深靜脈血栓形成、 血权f生靜脈炎、動脈插塞、冠狀動脈血栓形成、大腦動脈 血栓形成、大腦插塞、腎臟插塞、肺插塞及由於醫療植入 物衣置或其他程序所造成之血栓形成，其中血液係曝露 126924-1 -77- 200836735 至^促進血栓形成之人造表面。醫療植入物或裝置係包括 但不限於：彌補瓣膜、人造瓣膜、留駐在内之導管、血管 支采、血液加氧器、旁路、血管入口及血管移植物。程序 包括但不限於：心肺分流、經皮冠狀介入及血液透析。於 另一項具體實施例中，”血栓性插塞病症，，一詞包括急性冠 狀徵候簇、中風、深靜脈血栓形成及肺插塞。 於另項具體貫施例中，本發明係提供一種治療血栓性 插塞病症之方法，其中血栓性插塞病症係選自不安定絞 痛、急性冠狀徵候簇、心房纖維顫動、心肌梗塞、短暫絕 血性發作、中風、動脈粥瘤硬化、末梢堵塞動脈疾病、靜 脈血栓形成、深靜脈血栓形成、血栓性靜脈炎、動脈插塞、 冠狀動脈血栓形成、大腦動脈血栓形成、大腦插塞、腎臟 插塞、肺插塞，及由於醫療植入物、裝置或程序所造成之 血枚形成’其中血液係曝露至會促進血检形成之人造表 面。於另一項具體實施例中，本發明係提供一種治療血栓 性插塞病症之方法’其中血检性插塞病症係選自急性冠狀 徵候簇、中風、靜脈血栓形成、心房纖維顫動及由於醫療 植入物與裝置所造成之血栓形成。 於另一項具體實施例中，本發明係提供一種初期預防血 栓性插塞病症之方法，其中血栓性插塞病症係選自不安定 絞痛、急性冠狀徵候簇、心房纖維顫動、心肌梗塞、絕血 性猝死、短暫絕血性發作、中風、動脈粥瘤硬化、末梢堵 塞動脈疾病、靜脈血栓形成、深靜脈血栓形成、血栓性靜 脈炎、動脈插塞、冠狀動脈血栓形成、大腦動脈血拴形成、 126924-1 -78- 200836735 大腦插塞、腎臟插塞、肺插塞，及由於醫療植入物、裝置 或程序所造成之血栓形成，其中血液係曝露至會促進血栓 形成之人造表面。於另一項具體實施例中，本發明係提供 一種初期預防血栓性插塞病症之方法，其中血栓性插塞病 症係選自急性冠狀徵候簇、中風、靜脈血栓形成及由於醫 療植入物與裝置所造成之血栓形成。 於另一項具體實施例中，本發明係提供一種後期預防血 栓性插塞病症之方法，其中血栓性插塞病症係選自不安定 纹痛、急性冠狀徵候簇、心房纖維顫動、復發心肌梗塞、 短暫絕血性發作、中風、動脈粥瘤硬化、末梢堵塞動脈疾 病、靜脈血栓形成、深靜脈血栓形成、血栓性靜脈炎、動 脈插塞、冠狀動脈血栓形成、大腦動脈血栓形成、大腦插 塞、腎臟插塞、肺插塞，及由於醫療植入物、裝置或程序 所造成之血栓形成，其中血液係曝露至會促進血栓形成之
閉塞性血检形成而發生。
不限於動脈粥瘤 硬化、手術或手術併發症、 用、動脈纖維顫 仏取術期間或之後）。血栓性 造成’包括但不限於動脈粥瘤 長期固定化作 126924-1 -79. 200836735 動、先天性插塞質、癌纟、糖尿病、藥療法或激素之作用 及懷孕之併發症。 血栓性插塞病症係經常伴隨著患有動脈粥瘤硬化之病 患。關於動脈粥瘤硬化之危險因子包括但不限於男性、年 ^同血壓、脂質病症及糖尿病。關於動脈粥瘤硬化之危 險因子係同時為關於動脈粥瘤硬化之併發症（意即血栓性 插塞病症）之危險因子。 同樣地，動脈纖維顫動係經常伴隨著血栓性插塞病症。 關於動脈纖維顫動與後續血栓性插塞病症之危險因子包括 心血管疾病、風濕性心臟病、非風濕性僧帽瓣疾病、高血 壓心血管疾病、慢性肺病及多種雜項心臟異常，以及甲狀 腺毒症。 糖尿病係經常伴隨著動脈粥瘤硬化與血栓性插塞病症。 關於較$見第2型之危險因子包括但不限於家族病史、肥 胖、身體不活動、人種/種族、先前減弱之斷食葡萄糖或葡 萄糖容許度試驗、妊娠糖尿病或分娩，，大嬰兒，，之病史、高 血壓、低HDL膽固醇及多囊卵巢徵候簇。 關於先天性栓塞質之危險因子，包括在凝血因子上之功 能突變增加，或在抗凝血_或分解纖維蛋白途徑上之功能突 變喪失。 血检形成係與多種腫瘤類型有關聯，例如胰癌、乳癌、 腦部腫瘤、肺癌、印巢癌、前列腺癌、胃腸惡性病症及 Hodgkins或非Hodgkins淋巴瘤。最近之研究指出，在患有血 检形成之病患中之癌症頻率，係反映出在一般個體群中之 126924-1 -80 - 200836735 特定癌症類型之頻率（Levitan，N.等人，髻濞（Baltimore) 1999, 78(5): 285-291; Levine Μ·等人 #~/7偏 19%，334(n): 677顿；
Blom，J.W·等人^Μ4 : 2005, 293(6) : 715-722)。因此，在男性中 與血栓形成有關聯之最常見癌症為前列腺、結腸直腸、腦 及肺癌，而在女性中為乳房、卵巢及肺癌。在癌症病患中 靜脈血栓性插塞（VTE)之發現率係為顯著的。在不同腫瘤類 型間之VTE改變速率，係最可能與病患個體群之選擇有關 f 聯。處於血栓形成危險下之癌症病患可具有任何或所有下 列危險因子：⑴癌症之病期（意即轉移之存在），⑻中央靜 脈V苔之存在，（iii)手術與抗癌療法，包括化學療法，及（k) 激素與抗血管生成藥物。因此，使患有已進展腫瘤之病患 服用肝素或低分子肝素以預防血栓性插塞病症，係為常見 臨床實務。對於此等適應徵，多種低分子肝素製劑已被fda 許可。 在醫療癌症病患中，當考慮到VTE之預防時，有三種主 要臨床狀況·⑴病患為臥床不起，歷經長時期；⑼能行動 之病患正接受化學療法或放射；及㈣病患使用留駐在内之 中央靜脈導管。未分餾肝素卿)與低分子量肝素(LMWH) 在接受手術之癌症病患中係為有效抗血栓劑（Mismetti，P·等 人，鼻嚴 f 街鎊疗2001，88: 913-930)。 活體外檢測 本發明化合物作為凝血因子Vila、IXa、Xa、xja、或 凝血酶之抑制劑之有效性，可個別使用有關聯之經純化絲 胺酸蛋白酶，與適當合成受質測定。色原質受質藉由有關 126924-1 -81 - 200836735 聯絲胺酸蛋白酶之水解速率，係於本發明化合物不存在與 存在下度量。此受質之水解作用會造成釋出對硝基苯胺 (pNA)，其以分光光度測定方式監測，藉由度量405毫微米 下吸光率之增加，或釋出胺基甲基香豆素（AMC)，其係以螢 光計量方式監測，藉由度量460毫微米下發射與380毫微米 下激發上之增加。於抑制劑存在下，在405毫微米下吸光率 變化之速率上之降低，係為酵素抑制之指標。此種方法係 為熟諳此藝者所已知。此項檢測之結果係以抑制常數Kj表 示。
Vila因子測定係在0.005 Μ氯化鈣、0.15 Μ氣化鈉、含有0.1% PEG 8000之0·05 M HEPES緩衝劑中，於pH值7.5下施行。測定 係使用經純化人類因子Vila (Haematologic技術）或重組人類 因子Vila (Novo Nordisk)，於最後檢測濃度1-5 nM下，重組可 溶性組織因子，在10-40 nM之濃度下，及合成受質H-D-Ile-Pro-Arg-pNA(S-2288; Chromogenix 或 BMPM-2; AnaSpec)，在 0.001-0.0075 Μ之濃度下施行。 IXa因子測定係在0.005 Μ氣化鈣、0.1 Μ氣化鈉、0.0001 Μ Refludan (Berlex)、0.05 M TRIS 鹼及 0.5% PEG 8000 中，於 pH 值 7.4 下施行。將Refludan添加於人類IXa因子之市購製劑中，以抑 制少量之凝血酶。測定係使用經純化人類IXa因子 (Haematologic技術），在最後檢測濃度20-100 nM下，與合成受 質 PCIXA2100-B (CenterChem)或 Pefafluor IXa 3688 (H-D-Leu-Phe-Gly-Arg-AMC ; CenterChem)，在 0.0004-0.0005 Μ 之濃度下施行。
Xa因子測定係在含有0.2 Μ氯化鈉與0.5% PEG 8000之0.1 Μ 126924-1 -82- 200836735 磷酸鈉緩衝劑中，於pH值7·4下施行。測定係使用經純化之 人類Xa因子（Haematologic技術），在最後檢測濃度150-1000 ρΜ 下，與合成受質 S-2222 (Bz-Ile-Glu( r-OMe，50%)-Gly-Arg_pNA ; Chromogenix)，在 0.0002-0.00035 Μ 之濃度下施行。 XIa因子測定係在含有145 mM NaCl、5 mM KC1及(U% PEG 8000 (聚乙二醇；JT Baker 或 Fisher Scientific)之 50 mM HEPES 緩 衝劑中，於pH值7.4下施行。測定係使用經純化之人類XIa 因子（Haematologic技術），在最後檢測濃度75-200 ρΜ下，與合 成受質 S-2366 (pyroGlu-Pro-Arg-pNA ; Chromogenix)，在 0.0002-0.001 Μ之濃度下施行。
Xlla因子測定係在含有145 mM NaCl、5 mM KC1及0.1% PEG 8000之50 mM HEPES緩衝劑中，於pH值7.4下施行。測定係使 用經純化之人類Xlla因子（美國Diagnostica)，在最後檢測濃度 4 nM 下，與合成受質 Spectrozyme #312 (pyroGlu-Pro-Arg-pNA ;美 國Diagnostica)，在0.00015 Μ之濃度下施行。 凝血酶測定係在含有0.2 Μ氣化鈉與0.5% PEG 8000之0.1 Μ 磷酸鈉緩衝劑中，於pH值7.5下施行。測定係使用經純化人 類α凝企酶（Haematologic技術或酵素研究實驗室），在最後檢 測濃度 200-250 ρΜ 下，與合成受質 S-2366 (pyroGlu-Pro-Arg-pNA ; Chromogenix)，在 0.0002-0.00026 Μ 之濃度下施行。 關於受質被各蛋白酶水解之米氏（Michaelis)常數Km，係於 25°C下，使用Lineweaver與Burk之方法測定。值係於抑制劑 存在下，經由允許蛋白酶與受質反應而測得。允許反應進 行20_180分鐘期間（依蛋白酶而定），並度量速度（吸光率變 126924-1 -83 - 200836735 化之速率對時間）。使用下列關係，計算Ki值： (。s)/vs + s/Km))關於具有一個結合位置之競心 性抑制劑；或 ’
Vs/v〇= A + .A)/1 + ((IC5〇/(I)n 玢及 K1汇5〇/(1 + S/Km)關於競爭性抑制劑 其中： v。為對照物於抑制劑不存在下之速度；
Vs為於抑制劑存在下之速度； I為抑制劑之濃度； A為殘留最低活性（經常閉鎖在零” B為殘留最高活性（經常閉鎖在1〇); η為Hill係數，潛在抑制劑結合位置之數目與協力性之一 種度量； IC5G為抑制劑於檢測條件下產生50%抑制作用之濃度； Ki為酵素：抑制劑複合物之解離常數； S為受質之濃度；及 Km為受質之米氏常數。 化口物之遥擇性可藉由採用特定蛋白酶之Ki值與吾人感 興趣蛋白酶之Ki值之比例進行評估（意即關於FVIIa相對於 蛋白酶P之選擇性=對蛋白酶p之對Fviia之Ki)。具有選 擇性比例> 20之化合物係被認為是具選擇性。具有選擇性 匕例100之化合物係為較佳，而具有選擇性比例> 5㈨之化 合物係為更佳。 本發明化合物作為凝血抑制劑之有效性，可使用標準或 126924-1 -84- 200836735 經修改之凝血檢測法測定。於抑制劑存在下，在血漿凝結 時間上之增加係為抗凝血之指標。相對凝結時間係為抑制 劑存在下之凝結時間除以抑制劑不存在下之凝結時間。此 項檢測之結果可以Icl.5xsiuC2x表示，其係個Μ 時間達50或1〇〇百分比所需要之抑制劑濃度。ici 5x或ic2x 係使用跨越IC1.5X或IC2x之抑制劑濃度，自相對凝結時間對 抑制劑濃度圖形，藉由線性内推法發現。 ^ 凝結時間係使用經檸檬酸化之正常人類血漿，以及得自 、許多實驗室動物種類（例如大白鼠或兔子）之血漿測定。使 化合物稀釋至血漿中，以1〇mMDMS〇儲備溶液開始qDms〇 之最後濃度係低於2%。血漿凝血檢測係在自動化凝血分析 器（Sysmex，Dade-Behring，Illinois)中進行。同樣地，凝結時間可 自服用本發明化合物之實驗室動物種類或人類測定。 經活化之部份促凝血酶原激酶時間（aPTT)係使用防禦素 (Trinity Biotech，Ireland)，按照包裝說明書中之指示測定。使血 漿（〇·〇5毫升）溫熱至37°C，歷經1分鐘。將防禦素（〇 〇5毫升） " 添加至血漿中，並培養另外2至5分鐘。將氯化鈣（25 ^， 〇·〇5毫升）添加至反應物中，以引發凝血。凝結時間為自添 加氣化鈣之時刻起，直到檢出血凝塊為止之時間，以秒表 ° 凝Α酶原時間（ΡΤ)係使用促凝血酶原激酶（促凝血酶原 激酶C Plus，Dade-Behring，Illinois)，按照包裝說明書中之指示測 定。使血漿（0.05毫升）溫熱至37°C，歷經1分鐘。將促凝血 酶原激酶（0.1毫升）添加至血漿中，以引發凝血。凝結時間 126924-1 -85 - 200836735 為自添加促凝血酶肩：* *原激s#之時刻起，直到 之時間，以秒表示。 m血破塊為止 活體内檢測 本發明化合物作為抗血栓劑之有效性， 活體内血栓形成模式測定有關聯之 動脈血栓形成模式…内:子:：以電方式引致之頸 模式。 u體内兔子動脈-靜脈旁路血栓形成 a.活逖相電方式引致之頸動脈血栓形成⑽模式： 由Wong等人所描述之兔子_模式㈣卿〇/ ~ ^ 2〇00,风2職），可被制於此項研究中。以氣胺嗣⑼毫 /公斤+ 5()宅克/公斤/小時M)與甲苯㈣⑼毫克/公斤+ ^克/公斤/小日_，使雄性紐西蘭白兔麻醉。此等麻醉 背I係按需要補充。將電磁流量探針置於經單離頸動脈之一 2片段上’以監測血流。試劑或媒劑係在引發企栓形成之 丽或之後給予(靜脈内、腹膜腔内、皮下或經口）。在引發 血栓形成前之藥物治療制以模製試劑預防與降低血㈣ 成危險之能力，然而在引發後之服藥係用以模製治療現有 血栓形成疾病之能力。血栓形成係在4mA下，使用外部不 銹鋼兩極電極’藉由頸動脈之電刺激3分鐘而誘發。頸動脈 血流係於90-分鐘期間内連續地度量，以監測血检所引致之 閉塞。於90分鐘内之總頸動脈血流係藉由梯形規則計算。 然後’測定90分鐘内之平均頸動脈流量，其方式是使％分 鐘内之總頸動脈血流量轉化成總、對照頸動脈血流量之百分 比，後者係在若對照血流已被保持連續9〇分鐘時造成。2 126924-1 -86- 200836735 合物之ED5〇(會在90分鐘内增加平均頸動脈血流量至對照 組之50%之劑量）係藉由非線性最小平方回歸程式，使用 S 形 Emax 方程式（DdtaGmph ; SPSS 公司，Chicag〇5 IL)估計。11 b·活邋β兔子動脈-靜脈（AV)旁路血拴形成模式： 由Wong等人所描述之兔子AV旁路模式（w〇ng，r c•等人j ~ ~ 2〇〇〇,撕，BUM，可被使用於此項研究中。J 以氯胺酮（50毫克/公斤+ 50毫克/公斤/小時IM)與甲苯^塞畊 (10毫克/公斤+ 10毫克/公斤/小時IM)，使雄性紐西蘭白兔 麻醉。此等麻醉劑係按需要補充。股動脈、頸靜脈及股靜 脈係被單離，並插入導管。將一個充填鹽水之av旁路 連接在股動脈與股靜脈套管之間。AV旁路裝置包含一塊外 部Tygon管件（長度=8公分；内徑= 7·9毫来）與一塊内部管件 (長度=2.5公分；内徑=4·8毫米）。AV旁路亦含有心公分長 2-0絲線（Ethicon，Somerville，NJ)。血液將從股動脈經由雜旁路 流入股靜脈中。流動血液之曝露至絲線，會引致顯著血栓 形成。四十分鐘後，解開旁路，並將以血栓覆蓋之絲線稱 重。在打開AV旁路之前，給予試劑或媒劑（靜脈内、腹膜 腔内、皮T或口服）。對各治療組測定血栓形成之抑制百分 比。ID^值（產生血栓形成之5〇%抑制之劑量）係藉由非線性 最小平方回歸程式估計，使用HiUS形Emax方程式（DeltaGraph; SPSS 公司，Chicago, IL)。 V·醫藥組合物、配方及組合 本發明化合物可以口服劑型投藥，譬如片劑、膠囊（其每 久匕έ持續釋出或按時釋出配方）' 丸劑、粉末、顆粒' 126924-1 -87- 200836735 酿劑、r劑、懸浮液、糖敷及乳化液。其亦 丸劑或灌注劑）、腹膜腔内、皮下或机内形式投率，（2 使用-般熟諳醫藥技藝者所習知之劑型。其可單獨投寧： ::觸隨著醫藥載劑投藥’該載劑係以所選擇之投藥 途徑及標準醫藥實務為基礎作選擇。 μ "醫藥組合物詞係意謂一種組合物，其包含本發明化 合物且併用至少一種其他藥學上可接受之载劑。”藥學上可 接受之載劑，’係指-般性地於此項技藝中所接受之媒質，用 於傳輸生物活性劑至動物，特別是哺乳動物，包括咅、即佐 :卜賦形劑或媒劑’譬如稀釋劑' 防腐劑、填料、：動調 即劑、—崩解劑、潤濕劑、乳化劑、懸浮劑、增甜劑、續味 劑、芳香劑、抗細菌劑、抗真菌劑、潤滑劑及分配劑，依 投藥模式與劑型之性質而1藥學上可接受之載劑係根據 良好地在一般熟諳此項技藝者之範圍内之許多因素進行調 =°其包括但不限於：被調配活性劑之類型與性質；含該 :劑之組合物所欲投予之病患；組合物之所意欲投藥： k，及被作為標的之治療適應徵。藥學上可接受之載劑包 括水性與非水性液體媒質，以及多種固體與半固體劑型。 :了活性劑以外，此種載劑可包含多種不同成份與添加 J此種其他成份係被加入配方中，因多種理由，例如活 j之安疋化作用、黏合劑等，其為一般熟諳此項技藝者 省头適虽藥學上可接受載劑之描述，及涉及其選擇之 了《閱夕種易於取得之來源，例如及戌譽灌 抑，第18版，1990。 126924-1 -88- 200836735 本發明化合物之劑量服法當然係依已知因素而改變，譬 如特定藥劑之藥效特性及其投藥模式與途徑；接受者之物 種、年齡、性別、健康狀況、醫療症狀及體重；病徵之性 質與程度；共同治療之種類；治療頻率；投藥途徑、病患 之腎與肝功能及所要之作用。醫師或獸醫可決定並開立為 預防、抗衡或遏制血栓性插塞病症之進展所需要藥物之有 效量。 以下述作為一般指 用於所指示之作用時，其範圍每天係在約_1至約1000毫 克/公斤體重之間，較佳係在約001至約100毫克/公斤體重 之間，，最佳係在約CU至約2〇毫克/公斤/天之間。靜脈内 方式之最佳劑量範圍，在恒定速率灌注期間，為約咖至 約10毫克/公斤/分鐘。本發明化合物可以單一曰服劑量投 藥’或總日服劑量可以每日二、三或四次之分離劑量投藥。 本發明化合物亦可藉非經腸投藥投予（例如靜脈内、動脈 二肌内或以皮下方式)。當靜脈内或動脈内投藥時，劑量 ;連績地或間歇地給予。再者，配方可針對肌内與皮下傳 輸而發展，其係確保活性醫藥成份之逐漸釋出。、皮下傳 本發明化合物可經由局部使 式投荜L…-一 内媒劑’以鼻内形 傳丄开:使用經皮皮膚貼藥。當以經皮 、、輸系、杨式投_，劑量投藥在整個劑 連續的，而非間歇性的。 /中备知是 化合物典型上係與適當醫藥稀釋劑 文中總稱為醫蕴番十丨、口 ^或载劑（於本 西錢劑）呈混合物投藥，該載劑係適當地針對 126924-1 -89- 200836735 所思之投樂形式竹；g 卉 '乍k擇，思即口服片劑、膠囊、酏劑及 糖漿，並與習用醫藥實務一致。 彳J如#於呈片劑或膠囊形式之口服投藥而言，活性藥 物成份可併用口服、益主从 ^ 服無毋性、藥學上可接受之惰性載劑， 譬如乳糖、殿粉、每播 # , …、 匍萄糖、甲基纖維素、硬脂酸鎂、 鱗酸二#5、硫酸辆、斗+ 、 甘路酵、花楸醇等；對於呈液體形式 之口服投藥而言’ σ服藥物成份可併用任何口服、 藥學上可接受之惰性載劑，譬如乙醇、甘油、水等：再者， 二、要或义要時’亦可將適當黏合劑、潤滑劑、崩解劑及 者色劑摻入混合物中。诂a &人 適备黏合劑包括澱粉、明膠，天缺 Γ壁譬如葡萄糖或錢糖，玉米增甜劑，天然與合成膠 :W拉伯膠、西黃蓍樹膠或海藻酸鈉、叛甲基纖維 >、聚乙一酉子、虫鼠類等。在此等劑型中使用之潤 f油酸納、硬脂酸鋼、硬脂酸鎮、苯甲酸納、酷… 匕:和崩解劑係包括但^限㈣粉、甲基纖維素、填脂、 知土、蒼耳膠等。 及 ==合物亦可以微脂粒傳輸系統形式投藥，譬如小 ::tt單層狀泡囊及多層狀泡囊。微脂粒可製自 夕忪月曰類，譬如膽固醇、硬脂基胺或鱗脂酿膽驗。 二=合:亦可與作為可成為標的藥物载體之可溶性 二'種聚合體可包括聚乙烯基四氫吡咯酮、哌 夂二物、聚㈣丙基Μ丙烯酿胺.、聚窥基乙基天門 、、胺醯胺酚或被棕櫚醯基 酸。爯去，女欲口 土取代之來虱化乙烯_聚離胺 者本毛明化合物可被偶合至可用於達成藥物受控 126924-1 -90- 200836735 釋出之生物可降解聚合體種類，例如聚乳酸、聚乙醇酸、 聚乳酸與聚乙醇酸之共聚物、聚 八匕巳内酯、聚羥丁酸、聚 f酸醋、聚祕、聚K喃、聚氰基ϋ化物及水凝膠之 父聯或兩性嵌段共聚物。 適合投藥之劑型（醫華έ且Α铷、卜夺、 、酉条、、且口物），母劑量單位可含有約1 毫克至約麵毫克活性成份。在此等醫藥組合物中活性 成份通常係以約(U-95重量％之量存在，以組合物之總重量 為基準。 f 明膠膠囊可含有活性成份與粉末狀載劑，譬如乳糖、殿 粉、纖維素衍生物、硬脂酸鎮、硬脂酸等。類似稀釋劑可 用以製造壓縮片劑。片劑與膠囊兩者可被製成持續釋出產 物，以提供藥物之連續釋出，歷經數小時期間。壓縮片劑 可經糖塗覆或薄膜塗覆，以掩蓋任何令人不愉快之味道及 保護片劑隔離大氣，或經腸溶性物質塗覆以在胃腸道中 提供選擇性崩解。 供口服投藥之液體劑型’可含有著色與矯味劑，以增加 病患接納性。 叙而a ’水、適當油、鹽水、含水右旋糖（葡萄糖）及 相關糖溶液，以及二醇類’譬如丙二醇或聚乙二醇，係為 ^經腸溶液之適當載劑。供非經腸投藥用之溶液，較佳係 含有活性成份之水溶性鹽、適當安定劑及若必要時使用之 緩衝物貝k氧化劑’譬如亞硫酸氯納、亞硫酸納或抗壞 血酸，無論是單獨或合併，係為適當安定劑。亦使用者為 檸檬酸及其鹽類’以及舰八鈉。此外’非經腸溶液可含有 126924-1 -91 - 200836735 防腐劑，譬如氯化；烧氧銨、對經基苯甲酸甲醋或丙醋， 及氯丁醇。 適當醫藥載劑係描述於及_._武譬痹存學，她洗出版 公司，其為在此項領域中之標準參考書。 在本毛明化口物併用其他抗凝血劑之情況下，例如，日 服劑量可為每千克病患體重約〇1至約1〇〇毫克本發明化合 物…勺0.1至、力100笔克。對片劑劑型而言，本發明化合物 通常可以每劑量單位約5至約1〇〇毫克之量存在，而第二種 抗凝血劑以每劑量單位約丨至約5〇毫克之量存在。 在本舍明化合物併用破壞血小板劑一起投藥之情況下， '下述作4 日引’典型上日服劑量可為每千克病患體 重約0.01至約25奈吞太欲卩口儿人，， 見本發明化合物與約5〇至約15〇毫克破壞 板刈較么為約（U至約i毫克本發明化合物與約工至約 3毫克破壞血小板劑。 i 在本發明化合物併用溶解血栓劑—起投藥之情況下，典 型上曰服劑量可為每千克病患體重約〇 · 1至約1毫克本發明 二匕合物’而在溶解血栓劑之情況中，溶解血检劑當單獨投 樂時之常用劑量，可尤 μ 半Ik者本1明化合物投藥時，被降 低達約50-80%。 特別疋當以早一劑量單彳☆接彳. 早位棱t 4，在所合併活性成份之 間可能存在化學交互你田 ㈤， 絲 乍用。口此，當本發明化合物與第二 種治療劑被合併在單一 路处、 Μ別里早位中時，其係經調配，以致 J將活性成份合併在單一 平 4里早位中，但活性成份間之 物理接觸係被降至最 取低（思即被減少）。例如，一種活性成 126924-1 -92· 200836735 份可經腸溶性物質塗覆。藉由腸溶性塗覆其中一種活性成 份’不僅能夠使所合併活性成份間之接觸降至最低，而且 能夠控制其中一種此等成份在胃腸道中之釋出，以致使其 中種此等成份不會在胃中釋出，而是在腸中釋出。活性 成份之一亦可以一種會影響在整個胃腸道中之持續釋出且 亦用以使所合併活性成份間之物理接觸降至最低之物質塗 復再者’此持續釋出成份可另外經腸溶性物質塗覆，以 致使此成份之釋出僅發生於腸中。又另一種處理方式係涉 及組合產物之調配，其中係將一種成份塗覆持續及/或腸溶 陘釋出之聚合體，而另一種成份亦塗覆聚合體，譬如低黏 度級之羥丙甲基纖維素（HPMC)或其他如此項技藝中已知之 適當物質，以進-步隔離活性成份。此聚合體塗層係用以 形成對於與另一種成份交互作用之額外障壁。 使本發明組合產物成份間之接觸降至最低之此等以及其 他方式，無論是以單一劑型投藥或以個別形式投藥，但係 同時藉由相同方式，一旦明瞭本發明揭示内容後，均將為 熟諳此藝者所立即明瞭。 於另一項具體實施例中，本發明係提供一種醫藥組合物， 其進-步包含另-種治療劑’選自斜通道開啟劑、卸通道 阻斷劑、料道阻斷劑、鈉氫交換子抑制劑、抗節律不齊 :劑、抗動脈粥瘤硬化藥劑、抗凝血劑、抗血栓劑、溶解 則血栓劑、血纖維蛋白原拮抗劑、利尿劑、抗高血壓劑、 ATPase抑制劑 '礦物類皮質激素受體拮抗劑、磷酸二醋酶 抑制劑、抗糖尿病劑、'消炎劑、抗氧化劑、血管生成調制 126924-1 -93 - 200836735 劑、抗骨質疏鬆症劑、激素替補治療劑、激素受體調制劑、 口服避孕藥、抗肥胖劑、抗抑鬱劑、抗焦慮劑、抗精神病 劑、抗增生劑、抗腫瘤劑、抗潰瘍及胃與食管回流疾病劑、 生長激素劑及/或生長激素促分泌素、甲狀腺擬似物、抗傳 染劑、抗病毒劑、抗細菌劑、抗真菌劑、膽固醇/脂質降低 劑及脂質分佈形態治療劑，以及模擬絕血預調節及/或心肌 暈眩之藥劑，或其組合。 於另一項具體實施例中，本發明係提供一種醫藥組合 f' 物，其進一步包含另一種治療劑，選自抗節律不齊劑、抗 高血壓劑、抗凝血劑、破壞血小板劑、凝血酶抑制劑、溶 解血栓劑、分解纖維蛋白劑、鈣通道阻斷劑、鉀通道阻斷 劑、膽固醇/脂質降低劑，或其組合。 於另一項具體實施例中，本發明係提供一種醫藥組合物， 其進一步包含另一種治療劑，選自p圭華靈（warfarin)、未分德 肝素、低分子量肝素、合成五糖類、水蛭素、阿革搓汴 (argatroban)、阿斯匹靈、異丁苯丙酸（ibuprofen)、那丙新 I (naproxen)、沙林達克（sulindac)、β 嗓美薩辛（indomethacin)、甲 滅酸S旨、二外b達莫（dipyridamol)、卓克氧胺（droxicam)、二可吩 拿克（diclofenac)、沙芬叶匕宗（sulfinpyrazone)、外匕氧胺（piroxicam)、 替克羅匹定（ticlopidine)、克羅匹多葛瑞（clopidogrel)、提洛飛邦 (tirofiban)、約伯提菲巴太（eptifibatide)、亞伯西瑪伯（abciximab)、 美拉加傳（melagatran)、克西美拉加傳（ximelagatran)、二硫酸基 水虫至素、組織血纖維蛋白溶酶原活化劑、經改質之組織血 纖維蛋白溶酶原活化劑、對甲氧苯甲醯基化鏈激酶複合 126924-1 • 94· 200836735 物、尿激酶及鍵激酶’或其組合。 於另一項具體實施例中，本發明係提供一種醫藥組合 物’其中5亥另種/σ療劑為抗南血Μ劑，選自ace抑制劑、 AT-1文體拮抗劑、/3-腎上腺素能受體拮抗劑、ETA受體拮抗 劑、雙ETA/AT-1受體拮抗劑、腎浩素抑制劑（alliskerin)及血管 肽酶抑制劑，抗節律不齊劑，選自IKur抑制劑，抗凝血劑， 選自凝血酶抑制劑、抗凝血酶_ΙΠ活化劑、肝素辅因子π活 化劑、其他XIa因子抑制劑、其他激肽釋放酶抑制劑、血纖 維蛋白溶酶原活化劑抑制劑拮抗劑、凝血酶可活化 血纖維蛋白溶酶作用抑制劑（TAFI)抑制劑、vna因子抑制 劑、IXa因子抑制劑及Xa因子抑制劑，或破壞血小板劑，選 自GPIIb/IIIa阻斷劑、GP ΙΜχ阻斷劑、蛋白酶活化受體i (PAR-1)拮抗劑、蛋白酶活化受體（pAR_4)拮抗劑、前列腺素 E2受體EP3拮抗劑、膠原受體拮抗劑、磷酸二酯酶迎抑制 劑、P2Yi受體拮抗劑、Ρ2Υι 2拮抗劑、前列凝素受體拮抗劑、 環氧化酶-1抑制劑及阿斯匹靈，或其組合。 於另一項具體實施例中，本發明係提供一種醫藥組合物， 其中另一種治療劑為破壞血小板劑或其組合。 於另一項具體實施例中，本發明係提供一種醫藥組合物， 中另 種/Q療劑為破壞血小板劑克羅匹多葛瑞 (clopidogrel)。 本毛月化a物可單獨或併用一或多種其他治療劑投藥。 所明合併投藥”或，，組合療法，，係意指本發明化合物與一 或夕種/、他’口療劑係共同地投予被治療之哺乳動物。當合 126924-1 -95- 200836735 併投藥時，各成份可同時或相繼以任何順序在不同時點投 藥。因此，各成份可個別投藥，但於時間上足夠接近，以 提供所要之治療效果。 可併用本發明化合物投藥之化合物，包括但不限於抗凝 血劑、抗凝血·酶劑、破壞血小板劑、分解纖維蛋白劑、血 脂肪過少劑、抗高血壓劑及抗絕血劑。 可與本發明化合物合併使用之其他抗凝血劑（或凝血抑 制劑），包括0圭華靈（warfarin)、肝素（無論是未分德肝素或任 何市購可得之低分子量肝素，例如LOVENOXTM)、合成五糖 類，直接作用凝血酶抑制劑，包括水蛵素與阿革搓汗 (argatroban)，以及其他Vila因子抑制劑、IXa因子抑制劑、Xa 因子抑制劑（例如ArixtraT M、阿匹薩邦（apixaban)、利瓦洛薩邦 (rivaroxaban)、LY-517717、DU-176b、DX-9065a，及在 WO 98/57951、 WO 03/026652、WO 01/047919 及 WO 00/076970 中所揭示者）、XIa 因子抑制劑，及此項技藝中已知之經活化TAFI與PAI-1之抑 制劑。 於本文中使用之破壞血小板劑（或血小板抑制劑）一詞， 係表示會抑制血小板功能之藥劑，例如藉由抑制血小板之 聚集、黏連或顆粒含量分泌。此種藥劑包括但不限於各種 已知之非類固醇消炎藥物（NSAID)，譬如乙醯胺吩 (acetaminophen)、阿斯匹靈、可待因、二可吩拿克（diclofenac)、 卓克氧胺（droxicam)、芬塔諾（fentaynl)、異丁 苯丙酸（ibuprofen)、 吲嗓美薩辛（indomethacin)、酮洛拉克（ketorolac)、甲滅酸酯、 嗎啡、那丙新（naproxen)、非那西、;丁（phenacetin)、外匕氧胺 126924-1 -96- 200836735 (piroxicam)、磺非塔尼（sufentanyl)、沙芬外(：宗（sulfinpyrazone)、沙 林達克（sulindac)及其藥學上可接受之鹽或前體藥物。於 NSAID之中，阿斯匹靈（乙醢柳酸或ASA)與ρ比氧胺（piroxicam) 係為較佳。其他適當血小板抑制劑，包括糖蛋白Ilb/IIIa拮抗 劑（例如提洛飛邦（tirofiban)、約伯提菲巴太（eptifibatide)、亞伯 西瑪伯（abciximab))及因替葛瑞林（integrelin))、前列凝素-A2-受 體拮抗劑（例如衣費多邦（ifetroban))、前列凝素-A-合成酶抑制 劑、磷酸二酯酶-III (PDE-III)抑制劑（例如二吡達莫 (dipyridamole)、西洛史塔唑（cii〇staz〇i))及pde V抑制劑（譬如席 墊那費（sildenafil))，蛋白酶-活化受體1 (par1 )拮抗劑（例如 E-5555、SCH-530348、SCH-203099、SCH-529153 及 SCH-205831)， 及其藥學上可接受之鹽或前體藥物。 與本發明化合物合併使用之適當破壞血小板劑之其他實 例，使用或未使用阿斯匹靈，為ADP (腺苷二磷酸）受體拮 抗劑’較佳為嘌呤能受體P2Yl與ρ2γ12之拮抗劑，其中以 PsYn為又更佳。較佳ρ2γΐ2受體拮抗劑包括克羅匹多葛瑞 (clopidogrel)、替克羅匹定（tici〇pidine)、普拉蘇葛瑞（prasUgrei)及 AZD-6140 ’肯葛瑞樂（cangrei〇r)，以及其藥學上可接受之鹽或 鈾體藥物。替克羅匹定（tjci〇pidine)與克羅匹多葛瑞（clopidogrel) 亦為較佳化合物，因已知其在使用時對於胃腸道，係比阿 斯匹靈較為溫和。克羅匹多葛瑞（cl〇pidogrel)為又更佳之藥 劑。 較佳實例為本發明化合物、阿斯匹靈及另一種破壞血小 板劑之三重組合。破壞血小板劑較佳為克羅匹多葛瑞 126924-1 -97- 200836735 (clopdogrel)或普拉蘇葛瑞（prasugrel)，更佳為克羅匹多 (clopidogrel)。 於本文中使用之凝血酶抑制劑（或抗凝血酶劑）一詞，係 表，絲胺酸蛋白酶凝血酶之抑制劑。#由抑制凝血酶，各 種旋血酶所媒介之過程係被瓦解，譬如凝血酶所媒介之血 小板=化作用（意即，例如血小板之聚集，及/或血小板顆 粒含置之分泌’包括血清素)及/或纖維蛋白形成。許多凝 血酶抑制劑係為熟諳此藝者已知，且此等抑制劑係意欲與 本發明化合物合併使用。此種抑制劑包括但不限於棚精胺 酸衍生物、删肽、肝素、水虫至素、阿革握汗（離〇ban)、達 必加傳（dabigatran)、AZD_〇837 及在 w〇 98/37〇75 與恥 〇2/〇44145 中所揭不者，以及其藥學上可接受之鹽及前體藥物。侧精 胺酸衍生物與職，包括二減㈣之N.乙醯基與肽衍生 物吕如離胺酸、鳥胺酸、精胺酸、高精胺酸及其相應異 硫錁類似物之C-末端α-胺基二羥基硼烷衍生物。於本文中 使用之水經素-詞，包括水經素之適當衍生物或類似物， 於本文中稱為類水蛭素，譬如二硫酸基水蛭素。 於本文中使用之溶解血栓（或分解纖維蛋白）劑（或溶解 血栓劑或分解纖維蛋白劑）一詞，係表示會溶解血凝塊（血 栓）之藥劑。此種藥劑包括組織血纖維蛋白溶酶原活化劑 (ΤΡΑ，天然或重組）及其經改質形式，對甲氧苯甲醯基化鍵 激酶複合物、尿激酶、鏈激酶、腱激酶（ΤΝΚ)、羊毛激酶 (nPA)、Vila因子抑制劑、凝血酶抑制劑，此、办及现因 子之抑制劑，PAI-I抑制劑（意即組織血纖維蛋白溶酶原活化 126924-1 -98- 200836735 劑抑制劑之失活劑）、經活化TAFI之抑制劑、α-2-抗血纖維 蛋白酶抑制劑及對甲氧苯甲醯基化血纖維蛋白溶酶原鏈激 酶活化劑複合物，包括其藥學上可接受之鹽或前體藥物。 於本文中使用之對甲氧苯甲醯基化鏈激酶複合物一詞，係 指對甲氧本甲酿基化血纖維蛋白溶酶原鍵激酶活化劑複合 物，例如在歐洲專利申請案〇28,489中所述者，其揭示内容 係據此併於本文供參考。於本文中使用之尿激酶一詞，係 意欲表示雙與單鏈尿激酶兩者，後者亦於本文中稱為原尿 激酶。 與本發明化合物合併使用之適當膽固醇/脂質降低劑及 脂質分佈形態治療劑之實例，包括HMG-CoA還原酶抑制劑 (例如克普拉伐制菌素（pravastatin)、洛伐制菌素（lovastatin)、辛 伐制菌素（simvastatin)、弗伐制菌素（fluvastatin)、阿托伐制菌素 (atorvsatatin)、洛蘇伐制菌素（rosuvastatin)及其他制菌素）、低密 度脂蛋白（LDL)受體活性調制劑（例如HOE-402，PCSK9抑制 劑）、膽汁酸多價螯合劑（例如消膽胺（cholestyramine)與可列斯 替保（colestipol))、菸鹼酸或其衍生物（例如njaspan®)、 GPR109B (菸鹼酸受體）調制劑、非諾纖酸衍生物（例如傑非 布洛吉（gemfibrozil)、氣苯丁酯（clofibrate)、非諾纖酸酯 (fenofibrate)及苯雜纖酸醋（benzafibrate))及其他過氧化物酶體 增生物活化受體（PPAR) α調制劑、PPAR (5調制劑（例如 GW-501516) ' PPARt"調制劑（例如若西葛塔宗（rosigiitazone))， 具有多個官能基以調制PPARa、PPARr及PPAR(5之各種組合 活性之化合物，普洛布可（probucol)或其衍生物（例如 126924-1 -99- 200836735 AGI-1067)、膽固醇吸收抑制劑及/或似Niemann_pick C1轉運子 抑制劑（例如也吉提麥伯（ezetimibe))、膽固醇酯轉移蛋白質抑 制劑（例如CP-529414)、角鯊烯合成酶抑制劑及/或角寬稀環 氧化酶抑制劑或其混合物、醯基辅酶A:膽固醇基醯基轉移 酶（ACAT) 1抑制劑、ACAT2抑制劑、雙ACAT1/2抑制劑、迴腸 膽汁酸輸送抑制劑（或頂端鈉共依賴性膽汁酸輪送抑制 劑）、微粒體三酸甘油酯轉移蛋白質抑制劑、肝臟_χ_受體 (LXR)a調制劑、LXR/3調制劑、LXR雙調制劑、FXR調 制劑、W脂肪酸類（例如3-PUFA)、植物史坦醇（stan〇：[)及/或 植物史坦醇之脂肪酸酯類（例如BENEC〇L(D人造絡中使用二 氫谷留醇酯）、内皮脂肪酶抑制劑，及HDL功能性擬似物， 其會活化逆膽固醇輸送（例如脫輔基AI衍生物或脫辅基Μ 肽擬似物）。 本發明化合物亦可作為標準或參考化合物使用，例如在 涉及抑制凝血酶、因子VIIa、IXa、Xa、及/或血漿激肽 釋放酶之試驗或檢測中，作為品質標準或對照物。此種化 合物可被提供於市售套件中’例如供使用於涉及凝血酶、 因子VHa、IXa、Xa、版及/或血漿激肽釋放酶之醫藥研究 中。例如，本發明化合物可在一項檢測中作為參考物使用， 以將其已知活性與具有未知活性之化合物比較。這將使實 驗者確保檢測係正確地進行，且提供比較基礎，尤其是若 待測化合物為參考化合物之衍生物時。當發展新檢測或擬 案時’可使用根據本冑明之化合物以测試其有效性。 本發明化合物亦可被使用於涉及凝血酶、因子vna、ixa、 126924-1 -100- 200836735
Xa'XIa及/或血漿激肽釋放酶之診斷檢測中。例如，凝血 酶、因子糧、Ka、Xa、xia及/或血裝激肽釋放酶在^知 試樣中之存在，可藉由添加有關聯之色原質受冑，例如對 XIa因子之S2366，至一系列含有測試試樣及視情況選用之 其中一種本發明化合物之溶液中而測得。若pNA之產生被 發現於含有測試試樣之溶液中，但於本發明化合物存在下 則未發現，則吾人推斷有XIa因子存在。 極端地有效且選擇性之本發明化合物，對於標的蛋白酶 具有Ki值低於或等於〇.〇01 _，而對於其他蛋白酶大於或等 於〇.1 _，亦可被使用於涉及^量幻青試樣中之凝血酶、、 因子Vila、IXa、xa、xIa&/或血該肤釋放酶之診斷檢測 中:例如，杨因子在血清試樣中之量，可於有關聯色原 質受質S2366存在下，、經由以有效且選擇性之本發明施因 子抑制劑，小心滴定蛋白酶活性而測得。 本發明亦涵盍製造物件。於本文中使用之製造物件係意 欲包括但不限於套件與包裝。本發明之製造物件包含：⑻ 第一個容器，·⑻醫藥組合物，位於該第一個容器内，其中 此，合物包含··第一種治療劑，#包含··本發明化合物或 -、某子上可接叉之鹽形式；及⑻包裝說明書，陳述該醫藥 組合物可用於治療血拴性插塞及/或炎性病症（如前文定 義）。於另一項具體實施例中，包裝插圖係陳述該醫藥組合 物可併用(如月ί〗文定義)第二種治療劑，以治療血栓性插塞 及/或炎性病症。製造物件可進一步包含：（d)第二個容器， 其中組件（a)與⑻係位於第二個容器内，而組件⑷係位於第 126924-1 200836735 m内或外部。位於第-個與第二個容II内，係音、謂 個別谷态容納該項目在其邊界内。 ’、 第個谷為為用以容納醫藥組合物之貯藏器。此容哭可 :製造、儲存、運輸及/或個別/整體銷售。第;; 意：涵蓋瓶子、廣口瓶、小玻瓶、燒瓶'注射器、； 製劑用)或任何其他用以製造、容納、儲存或分配 醫樂產物之容器。 、弟-個容器為用以容納第一個容器與視情況 :插圖者。第二個容之每如47 、用之匕衣 ^ ^ Λ例包括但不限於箱子（例如硬紙板 一多板條箱、紙板盒、袋子（例如紙或塑膠袋）、小袋 及袋囊。—包裝插圖可經由膠帶、膠、訂書針，以物理方式: 貼:至弟一個容器外側，或另一種貼附方法，或其可安置 :::個容器内部，未使用貼附至第一個容器之任何物理 衣 或者，包裝插圖係位在第二個容器外部。當位在第 二個容H外部時H插圖較佳係經由膠帶、膠、訂， 以物理方式貼附，或另-種貼附方法。或者，其^鄰近 或接觸第二個容器外部，未以物理方式貼附。 …包裝插圖係為標籤、懸垂物、標記物等，敘述關於位在 °亥第個令盗内之醫藥組合物之資訊。所敘述之資訊經常 由控，其中製造物件欲被銷售領域之管理機構（例如美國 食品藥物管理局）決定。包裝插圖較佳係明確地敘述醫藥組 δ物已被許可之適應徵。包裝插圖可由人們可於其上讀取 包含於其中或於其上之資訊之任何材料製成。包裝插圖較 佳為可印刷材料(例如紙、塑膠、硬紙板、落、加黏著劑背 126924-1 -102- 200836735 f 襯之紙或塑膠等） 塗敷）。 於其上已形成所要之 資訊（例如印刷 或 本發明之其他特徵將在列舉具 中變得明暸’其係為說明本發明 限制。 體實施例之下述說明過程 而給予，並非意欲成為其 【實施方式】 實例 下述實例已使用本文中所揭示之方法製備 鑒疋。下述貝例係展示本發明之一部份範圍 本發明範圍之限制。 中間^ 1 : 7-胺基_3,4_二氫異喳啉_1(2H)•酮 單離及特徵 並非意謂是 中間物ΙΑ 將氯甲酸乙酯（20.8克，0.192莫耳）逐滴添加至苯乙胺（15.5 克’ 0.128莫耳）與三乙胺（18〇毫升）在乙醚（5〇〇毫升）中之溶 液内，同時保持反應物之内部溫度低於1〇。〇。將反應混合 物於環境溫度下攪拌另外兩小時，然後過濾。在真空中濃 縮濾液，並使所形成之油藉急驟式層析純化（在己烷中之 0-100% EtOAc)，產生中間物 1A (23.1 克，94%)。MS (ESI) m/z 193.4 (M+H)' 中間物IB : ο 126924-1 -103 - 200836735 使中間物ΙΑ (4克，〇·〇2莫耳）在五氧化二磷（5克）與氣化磷 酿（25宅升）之混合物中回流2小時。使反應混合物在真空中 濃縮成油，以潮濕冰小心地使反應淬滅，接著以碳酸氫鈉 中和’並以乙醚萃取。將合併之有機物質以水（2 X 5〇毫升）、 鹽水洗滌，脫水乾燥（Mgs04)，及在真空中濃縮。使粗產物 藉急驟式層析純化（在己烷中之0_100% Et〇Ac)，產生中間物 1B (1.1 克，38%)。
於〇°C下’將中間物1B(L1克，7·48毫莫耳）分次添加至硫 酸（1毫升）與發煙硝酸毫升）之混合物中，並攪拌。使反 應物溫熱至環境溫度，且攪拌2.5小時，然後傾倒至冰上。 藉過濾收集沉澱物，並在真空中乾燥，產生中間物lc (77〇 毫克，55%產率），為白色固體。 中間物1 於氏(60 psi)下，將中間物1C (7〇〇毫克，3·6毫莫耳）在具有 I 10% P/C (觸媒）之MeOH (25毫升）中攪拌1小時。使反應混合 物經過Celite®過濾，及在真空中濃縮，獲得中間物1 (5〇〇毫 克，86% 產率）。1H NMR (400 MHz，CD3 OD) 5 ppm 2.81 (t, J=6.59 Hz，2H) 3.42 (t，J=6.55 Hz，2H) 6.84 (dd，J=8.13, 2·42 Hz，26H) 7_02 (d， J=7.91 Hz, 1H) 7.26 (d? J=2.64 Hz? 1H). 中間物2 ·· 6-胺基異二氫p?丨嗓-1_酮
126924-1 -104- 0 200836735
NH 中間物2A : 將2-氰基苯甲酸甲酯（9.2克，57毫莫耳）與阮尼Ni (〜1克） 在MeOH (200毫升）中之溶液於H2(60 psi)下攪拌16小時。使反 應混合物經過Celite®過濾，及在真空中濃縮，而產生中間物 2A (7.5克，99°/〇產率），為白色固體。 〇 o2n 中間物2B : 於〇°C下，將硝酸鉀（1.215克，12.02毫莫耳）分次添加至中 間物2A (1.6克，12.02毫莫耳）在硫酸(24毫升）中之溶液内， 歷經10分鐘。將反應混合物於環境溫度下攪拌3小時。將反 應混合物傾倒至冰上，並將所形成之沉澱物以水洗滌，且 於真空中乾燥，產生中間物2B (1.85克，10.38毫莫耳，86% 產率），為米黃色固體。 中間物2 將中間物2B (1.6克，8·98毫莫耳）與pd/C (0.18克）在MeOH (1〇〇毫升）中之懸浮液於氐（1大氣壓）下攪拌4小時。過濾反 應混合物，並以MeOH洗滌濾餅。使合併之濾液在真空中濃 縮。將粗製固體以MeOH (10毫升）研製，且於真空中乾燥， 而產生中間物2 (800毫克，5.40毫莫耳，60·1°/。產率），為米 黃色固體。1 H NMR (400 MHz，DMSO-d6) 5 ppm 4·15 (s，2Η) 5.26 (s， 2H) 6·77 (dd，J=8.25, 2.20 Hz，1H) 6.80 (s5 1H) 7.16 (d，J=8.79 Hz，1H) 8.29 (s5 1H). MS (ESI) m/z 149.2 (M+H)+. 中間物3 : 7-胺基異喹啉-1(2H)_酮 126924-1 -105- 200836735
中間物3A : 於CH2 Cl2 (40毫升）中之2-甲基-5-硝基苯甲酸（2.69克，14.85 毫莫耳）内，添加二氯化亞硫醯（5.42毫升，74.2毫莫耳）與 DMF (0.5毫升）。將混合物於80°C (油浴）下攪拌3.5小時。使 其冷卻至室溫後，移除溶劑，並使殘留物與甲苯共沸。使 粗製固體氯化醯在真空中乾燥20分鐘。然後，使其溶於 CH2 (¾ (20毫升）與MeOH (10毫升）中，並在室溫下擾拌3〇分 鐘。移除溶劑，並將殘留物於EtOAc/己烷中稀釋，以飽和 NaHC03、鹽水洗滌，以Na2S04脫水乾燥。在蒸發溶劑後， 獲得中間物3A (2.8克），為白色固體，將其使用於下一步驟， 無需純化。
中間物3B : 將中間物3A (2.38克，12.19毫莫耳）與1-第三-丁氧基 以凡^^四甲基甲烷二胺以乃毫升’”力毫莫耳丨之混合物 於115 C (無溶劑）下加熱3.5小時。使混合物冷卻至室溫後， 將其以己烧/EtOAc (6 : 1)研製。在室溫下靜置過夜後，藉過 濾收集沉澱物，獲得固體中間物3B (2.73克，90%產率）。
126924-1 -106- 200836735 於甲苯（18毫升）中之中間物3B (3 〇克，n 99毫莫耳）内， 添加（2,4-二甲氧基苯基）甲胺（2·476毫升，16·48毫莫耳）。將混 合物於125 C (油浴）下攪拌3·5小時。顏色從深紅色改變成黃 色。使混合物冷卻至室溫後，將其以Et〇Ac/己烷（1: 2)研製， 並留置過夜。藉過濾收集黃色沉澱物，獲得中間物3c(392 克，96%產率）。
將TFA (20.0毫升）中之中間物3C (12克，3·53毫莫耳）於％ C下擾拌2.5小時。使混合物冷卻至室溫後，在真空下移除 TFA。將粗製物以甲醇溶出一次，並於高真空下乾燥，獲 得深紫色固體。將固體以EtOAc進一步研製，及藉過濾收集， 獲得中間物3D (1.0克，1〇〇%)，為TFA溶劑合物。 中間物3 於中間物3D (710毫克，3.73毫莫耳）中，添加四氫呋喃（16〇 毫升，以25 ppm BHT安定化）與水（〇·95毫升）。使溶液音振至 幾乎完全溶解，並添加10% Pd/C (290毫克）。然後，使此溶 液以氫氣瓶氫化50分鐘。藉過濾移除Pd/C，及濃縮濾液， 獲得微黃色固體中間物3 (570毫克，95%產率）。1 η NMR (400 MHz，DMSO-d6) 5 ppm 5.47 (s，2Η) 6.32 (d5 J=7.15 Ηζ，1Η) 6.78 (d， J=4.95 Hz，1H) 6.95 (dd，J=8.52, 2·47 Hz，1H) 7.27-7.32 (m，2H) 10.81 (s， 1H) ; LC-MS 161 (M+H). 中間物4 : 6-胺基喹唑啉-4(3H)-酮 126924-1 -107- 200836735
中間物4A : 於2毫升微波小玻瓶中，放置甲醯胺（i_5毫升，37 8毫莫 耳）與5-硝基鄰胺基苯甲酸（917毫克，5.04毫莫耳），而得黃 色懸浮液。將混合物於微波下，在150°C下加熱60分鐘。將 混合物以EtOAc (1升）稀釋，並以NaHC〇3 (飽和200毫升）與鹽 I 水（200毫升）洗滌。使有機層藉由MgS04脫水乾燥，及濃縮， 產生中間物4A (760毫克，79%產率）。 中間物4 於1升燒瓶中，添加MeOH (500毫升）中之中間物4A (1克， 5.23毫莫耳），而得黃色懸浮液。添加i〇〇/0 pd/c (〇·〇56克，0.523 毫莫耳）。將混合物在室溫下，於氫氣瓶下攪拌4小時。將 反應混合物過濾，且濃縮成黃色固體〇·84克（100%)。1H NMR (500 MHz? DMSO-d6) δ ppm 5.60 (s5 2H) 7.05 (dd5 J=8.80? 2.75 Hz, 1H) 7.16 (d5 J=2.75 Hz, 1H) 7.36 (d5 J=8.80 Hz? 1H) 7.74 (s? 1H) 11.80 (s? 1H). 中間物5 : 7-胺基-4·氣基異喹啉-1(2H)-酮
中間物5A : d 將中間物3D (299.7毫克，1.576毫莫耳）與N-氯基琥珀醯亞 126924-1 -108 - 200836735 胺（235毫克，1.760毫莫耳）在DMA (4·5毫升）中之溶液藉微波 於200°C下加熱10分鐘。將反應混合物倒入水（40毫升）中。 藉過濾單離產物，風乾，然後在真空下乾燥，獲得中間物 5A，為黃綠色固體（328.3毫克，93%)。LC/MS : RT = 0.99分鐘， [M+H]+= 225.1，227.1。梯度液：0至100%溶劑B，在2分鐘内， 保持1分鐘。流率：5毫升/分鐘。溶劑A: 10%乙腈，90%水， 0.1%三氟醋酸。溶劑B : 90%乙腈，10%水，0.1%三氟醋酸。 UV : 220 毫微米。管柱：Phenomenex Luna C18，30 X 4.6 毫米， 5微米。 中間物5 將氯化錫（II)二水合物（1.25克，5.54毫莫耳）添加至31A (312 毫克，1.389毫莫耳）與氯化銨（370毫克，6_92毫莫耳）在MeOH (10毫升）中之懸浮液内，並將反應混合物於室溫下攪拌7小 時。然後，將反應混合物放置在50°C油浴中過夜。添加飽 和碳酸氫鈉，且以醋酸乙酯萃取（4x)混合物。將合併之有機 層以鹽水洗滌，脫水乾燥（MgS04)，然後於真空中濃縮，獲 得中間物5，為褐色固體（244毫克，90%)。MS (ESI) m/z 195.2, 197.1 (M+H)+. 中間物6 : 7_胺基-4_氟基異喳啉_1(2H)_酮
中間物6A :
126924-1 -109- 200836735 於20毫升微波管件中，添加中間物3D(1〇克，5 25毫莫耳） 、Selectflor (1.86克，5.25毫莫耳）及二甲基乙醯胺（1〇毫升）。 將褐色溶液在150 C下微波15分鐘。使反應混合物冷卻至室 溫，且於真空中濃縮。進行二十個1〇克規模反應，並藉預 備之HPLC純化，獲得中間物6A (5 〇克，23%產率），為黃色 固體。MS (ESI) m/z 208.8 (M+H)+. 中間物6 將中間物6A (1.5克，7·2毫莫耳）在甲醇/THF (1 : 1，20毫 升）中之溶液添加至鈀/碳（150毫克）中，並將所形成之混合 物於吒（1大氣壓）下攪拌3小時。將反應混合物過濾，及濃 縮。使粗產物藉矽膠管柱層析純化，獲得中間物6，為黃色 固體。產量：1.2 克，88°/〇。iHNMRGOOMHz’DMSO-c^)占 10.7 (s，1H)，7.5 (d，1H)，7.3 (d，1H)，7_2 (d5 1H)，6.9 (d，1H)，5.8 (s，1H). LCMS-(M+1)+178.8. 中間物7 : 6-胺基-5-氣基異二氫丨嗓酮
中間物7A : 於〇°C下，將瑣酸鉀（H.54克，114毫莫耳）分次添加至2-溴 基-4-氟苯曱酸（25克，114毫莫耳）在硫酸（228毫升）中之溶液 内，歷經10分鐘。將反應混合物於環境溫度下攪拌3小時。 將反應混合物傾倒至冰上。將所形成之沉澱物以水洗滌， 並在真空中乾燥，而產生中間物7A與2-Br-4-F-6-硝基苯甲酸 126924-1 -110- 200836735 (9 : 1)之混合物，為白色固體（19·5克）。使7克此固體藉預備 之 HPLC 純化（0.1% TFA，H2〇/MeOH，35% 至 60%)，而產生中 間物7A (5.6克，21.21毫莫耳），為白色固體。MS (ESI) m/z 262.1/264.1 (M-H)'.
中間物7B : 於〇°C下，將二氯化亞硫醯（1.673毫升，22.92毫莫耳）添加 至甲醇（100毫升）中，並攪拌3〇分鐘。添加中間物7A (5.5克， 20.83宅莫耳）’並將混合物在6〇它下加熱18小時。使反應混 合物濃縮成白色固體，及藉管柱層析純化（在己烧中之〇至 50% EtOAc，120克管柱），產生中間物7B (5.03克，18.09毫莫 耳，87% 產率），為白色固體。MS (ESI) m/z 279.0/281.0 (Μ+Η)+·
中間物7C : 於ll〇°C (浴液溫度）下，將鐵（5.02克，90毫莫耳）分次添加 至中間物7B (5.0克，17.98毫莫耳）在乙醇（138毫升）/水（34.6毫 升）/AcOH (6.92毫升）中之溶液内。使反應混合物回流1小時。 使反應混合物以NaHC〇3中和（水溶液，飽和），以h2 〇 (250 毫升）稀釋，並以EtOAc (2 X 400毫升）萃取。合併有機物質， 以鹽水洗滌，以Na〗SO4脫水乾燥，及濃縮，而產生中間物 7C (2_45克，9.88毫莫耳，54.9%產率），為白色固體。MS (ESI) m/z 248.1/250.1 (M+H)+.
126924-1 -Ill - 200836735 將氰化銅（I) (0.812克，9.07毫莫耳）與中間物7C (1.5克，6·05 毫莫耳）在DMF (24.19毫升）中之溶液區分至兩個容器中，並 於180°C下微波10分鐘。將反應混合物以NH4〇H (50毫升）與 吒0 (50毫升）稀釋，並以EtOAc (1 X 200毫升）萃取。將有機 物質以NaHC〇3、鹽水洗(條，以Na〗SO4脫水乾燥，及濃縮。 藉管柱層析純化（在己烷中之0至100% EtOAc)，產生中間物 7D (650毫克，3.35毫莫耳，55.4%產率），為黃色固體。Ms (ESI) m/z 195.2 (M+H)+. 中間物7 將中間物7D (200毫克，1.030毫莫耳）與阮尼Ni在MeOH與 NH3 (20毫升，7.0M)中之混合物於Η? (50 psi)下攪拌16小時。 將反應混合物以丙酮（100毫升）稀釋，經過矽藻土過濾、，及 濃縮。將所形成之固體以％ Ο (20毫升）研製，並在真空中 乾燥，而產生中間物7 (100毫克，0.602毫莫耳，58.4%產率）， 為白色固體。MS (ESI) m/z 166.9 (M+H)+· 4 NMR (400 MHZ， DMSO-d6) 5 ppm 5.14-5.43 (m，2Η) 6.92-7.11 (m，1Η) 7.10-7.28 (m，1Η) 8.17-8.46 (m，1H). 中間物8 ·· (R)-2-(4-溴基-2-甲基苯基）丙-1-醇
於4-溴基-2-甲基苯曱酸（30.5克，142毫莫耳）在DCM (250毫 升）中之懸浮液内，添加氯化草醯（14·9毫升，170毫莫耳）與 126924-1 •112- 200836735
DMF(20微升，0.258毫莫耳）。將此懸浮液在室溫下攪拌9小 時，然後濃縮，而得氯化酸（33.1克，定量），為灰白色結晶 性固體。於N，0-二甲基羥基胺鹽酸鹽（16·6〇克，ι7〇毫莫耳） 與吡啶（34.4毫升，425毫莫耳）在DCM (25〇毫升）與乙腈（5〇毫 升）中之混合物内，在0°C下，逐滴添加上述製成之氯化醯 在DCM中之溶液（1〇〇毫升），歷經2〇分鐘。將所形成之懸浮 液自冰浴移除，並於室溫下攪拌6小時。將反應混合物以2N HC1 (2χ)、Η? Ο及鹽水洗務，脫水乾燥（恤2 s〇4)，經過1” si〇9 過濾，及濃縮，而得中間物8A (34.6克，134毫莫耳，95%產 率），為淡褐色油。MS (ESI) m/z 258.1 (M+H)+ -οχ 中間物8B : Me 於含有Ε^Ο中之3M甲基碘化鎂（62.6毫升，188毫莫耳）之 圓底燒瓶内，在室溫下，經由套管逐滴添加中間物8A (34 6 克’ 134晕莫耳）在Et2 Ο (200毫升）中之溶液，歷經3〇分鐘。 將所形成之懸浮液於室溫下攪拌。添加另外之Et2〇中之3M V 甲基碘化鎂（20毫升，60毫莫耳），並將灰色溶液在室溫下 攪拌5小時。使反應冷卻至〇°C，然後以H20小心地使反應 淬滅。以IN HC1使濃稠混合物酸化，接著以Et2 〇萃取（2x)。 將合併之有機物質以IN HC1與鹽水洗滌，脫水乾燥 (NadCU)，經過2” Si02(以Et20溶離）過濾，及濃縮。使粗產 物溶於己烧中，裝填至330克管柱上，並以〇至30%醋酸乙 酯/己院之梯度液溶離，而得中間物8B (20.2克，94毫莫耳， 70.0%產率），為無色結晶性固體。MS (ESI) m/z 213.1 (Μ+Η)+· 126924-1 -113· 200836735 中間物8C :
於氣化（甲氧基曱基）二苯基鱗（14%克，42.5毫莫耳）在THF (1〇〇毫升）中之懸浮液内，在室溫及氬氣下，添加THF (5〇毫 升）中之第三-丁醇鉀（4.77克，42.5毫莫耳）。將紅色懸浮液 於室溫下攪拌30分鐘，然後添加中間物8Β (5·485克，25·7毫 莫耳）在THF (50毫升）中之溶液。將所形成之懸浮液於室溫 下攪拌過夜。在減壓下移除THF，並將己烷（3〇〇毫升）添加 至殘留物中。使所形成之懸浮液音振，接著攪拌3〇分鐘。 藉過;慮移除Phs ΡΟ ’並濃縮濾液。使殘留物溶於丙酮（w oo 毫升）中，並添加碘曱烷（8.05毫升，129毫莫耳）。將反應混 a物在至溫下搜掉3小時。於減壓下移除溶劑，並使殘留物 在EtOAc/己烷（2/8 ; 250毫升）中音振。使所形成之懸浮液經 過小矽膠墊過濾，以EtOAc/己烷（2/8 ; 3 X 50毫升）洗滌石夕膠。 於減壓下移除溶劑，並使殘留物藉ISCO純化：（120克）〇至 15% EtOAc/己烷梯度液，在〜7% EtOAc下溶離。合併溶離份， 及在減壓下濃縮，而得中間物8C (5.770克，23.93毫莫耳，93% 產率）（E-與Z-異構物之混合物），為無色油。 中間物8D :
將含有中間物8C (6.740克，28.0毫莫耳）、二氧陸圜（70毫 升）及HC1 (濃）（25毫升）之混合物於60°C下加熱1小時。在減 壓下移除二氧陸圜，並使殘留物於EtOAc (150毫升）與水（1〇〇 毫升）之間作分液處理。將EtOAc相以水（2 X 100毫升）、鹽水 126924-1 -114- 200836735 (1 x 100毫升）洗滌，及脫水乾燥（Na2S〇4)。在減壓下移除溶 劑，並使粗製醛溶於MeOH (50毫升）中，且冷卻至。於 此溶液中添加硼氫化鈉（2.12克，55.9毫莫耳），並將反應物 在〇°C下攪拌15分鐘，然後於室溫下5分鐘。在減壓下移除 MeOH。使殘留物溶於EtOAc (150毫升）中，以水（2x)、鹽水（1χ) 洗滌，及脫水乾燥（Na2S〇4)。使所形成之EtOAc懸浮液經過 矽膠墊過濾，以EtOAc (3x)洗滌墊片，濃縮Et0Ac溶離份，獲 得中間物8D (5.531克，24.14毫莫耳，86%產率），為褐色油。 MS (ESI) m/z 211.1 (M+H)+. 中間物8 中間物8D之對掌性分離以獲得中間物8，係藉SFC達成， 使用Regis Whelk_01 (R，R)管柱，500 X 21毫米内徑，1〇微米； 溫度：室溫；5%異丙醇：95% C02 ;流率：65毫升/分鐘； UV偵測：220毫微米；RT! : 12.10 (R-立體異構物），RT2 : 15.12 (S-立體異構物）。MS (ESI) m/z 211·1 (Μ+Η)+-Η20· iH-NMR : (Jeol ECX-400) (400 MHz5 CDC13) δ ppm 1.22 (d? J=7.15 Hz? 3H) 1.32 (t? J=5.77 Hz5 1H) 2.34 (s5 3H) 3.14-3.28 (m5 1H) 3.63-3.77 (m5 2H) 7.04-7.11 (m，1H) 7.32 (d，J=5.50 Hz，2H)· 中間物9 : (R)-2-(4-溴基-2-甲氧苯基）丙_1_醇
中間物9Α :
將硫酸（0.3毫升，5.63毫莫耳）添加至3-溴酚（26.2克，152 126924-1 -115- 200836735 耄莫耳）與醋酸酐（15_3毫升，162毫莫耳）之經充分攪拌混合 物中，以室溫水浴冷卻。在30分鐘後，以旋轉蒸發移除揮 發性物質。將冰添加至殘留物中，然後，將其以醚萃取（3χ)。 將合併之有機層以鹽水洗滌，脫水乾燥（MgS〇4)，及在真空 中濃縮，獲得中間物9A (32.0克，149毫莫耳，98%產率）， 為帶琥ίό色油。〜95%純。 中間物9B : oh # 將氯化鋁（36克，270毫莫耳）添加至圓底燒瓶中之中間物
9A (32.0克，149毫莫耳）内，該燒瓶裝有回流冷凝管、氮氣 入口管及為洗除HC1 (氣體）流出物之氫氧化鈉溶液。將反應 燒瓶置於120°C油浴中。反應混合物變成流體，然後溫熱至 165°C，歷經1小時。溫度係被保持在此溫度下丨小時，接著， 使其冷卻至室溫。於固體反應混合物中，添加二氯甲烷（〜2〇〇 毫升），以形成漿液。將此漿液添加至冰中。將此方法重複 多次，以處理全部反應混合物。將二氯甲烷/水混合物攪 "拌，直到兩相十分地透明為止，然後分離液相。以鹽水洗 滌有機相，脫水乾燥（MgS〇4)，接著在真空中濃縮，獲得中 間物9Β(30·14克，140毫莫耳，94%產率），為深紅色油。MS (ESI) m/z 213, 215.3 (Μ+Η)+·〜90% 純。 8今： 中間物9C : OMe 於30分鐘内，將碘甲烷（1〇·5毫升，168毫莫耳）在〇。〇下逐 滴添加至中間物9Β (30.Η克，Μ0毫莫耳）在DMp (1〇〇毫升） 126924-1 -116- 200836735 中之溶液内。30分鐘後，使反應物溫熱至室溫，歷經2·5小 時。添加水（250毫升），並將所形成之黃褐色沉澱物過濾， 並以水洗條’獲得中間物9C (29.64克，129毫莫耳，92%產 率）。MS (ESI) m/z 229.231 (Μ+Η)+·
使用類似用以製備中間物8C之程序，使中間物9C (〇·32 克，0.633毫莫耳）與第三-丁醇鉀及氯化（甲氧基甲基）三苯基 '鱗（53.7克’ 157毫莫耳）反應，獲得中間物9D (18·965克，73.8 毫莫耳，77% 產率），為黃色油。Ms (ESI) wz 257 1，259 1 (μ+η)+. 稀煙異構物之1 · 1混合物·〜95%純。 中間物9Ε :
使用類似用以製備中間物8D之程序，使中間物妞（19〇 克，73.8毫莫耳）與HC1，然後與硼氳化鈉反應，獲得中間物 9Ε(16·4克，66·8毫莫耳，91%產率），為淡黃色油。 中間物9 中間物9Ε之對掌性分離以獲得中間物9，係藉sfc達成， 使用 Regis Whelk-01 (R，R)管柱，5〇〇 χ 21 毫米内徑，1〇 溫度：35°C ; 5%異丙醇：95% UV偵測：276毫微米；RTl : 9 9 立體異構物）。MS (ESI) m/z 227 中間物10 : (R)_4-(l-(第三-丁基 甲基苯基二經基蝴烧 /〇異丙醇：95% % ;流率：70毫升/分鐘； 微米；Rt : 9.9 (R-立體異構物），RT2 : 113 $ MS (ESI) m/z 2275 229 (M-OH)+. 三-丁基二甲基矽烷基氧基）丙_2_基)_3 126924-1 -117- 200836735
(HO)2B
OTBS
Me
中間物10A : 將第三-丁基二甲基氣基矽烷（〇·724克，4·80毫莫耳）添加 至中間物8 (1克，4.36毫莫耳）與咪唑（0·594克，8 73毫莫耳） 在CH2 CL (25宅升）中之溶液内，並於室溫下攪拌3小時。將 反應物以CHsCl2 (75毫升）稀釋，以水與鹽水洗滌，及濃縮。 使粗製物質猎急驟式層析純化（80克管柱，在己烧中之〇至 25% EtOAc)，產生中間物l〇A (1.39克，4.05毫莫耳，93%產 率），為透明油。 中間物10 於-78°C下，將BuLi (2.70毫升，4·32毫莫耳）逐滴添加至中 間物10Α (1.35克，3.93毫莫耳）在THF (40毫升）中之溶液内。 在攪拌5分鐘後，添加硼酸三甲酯（0.879毫升，7.86毫莫耳）， 且移除冰浴。將反應混合物於室溫下攪拌14小時。將反應 V 混合物以Ε^Ο (100毫升）稀釋，並以〇·5Μ HC1 (50毫升）洗滌5 分鐘。分離有機相，以Η20與鹽水（各50毫升）洗滌，及濃 縮。使粗製油藉管柱層析純化（在己烷中之〇至100% Et0Ac， 40克管柱），產生中間物1〇 (795毫克，2·58毫莫耳，65.6%產 率）’為透明固體。MS (ESI) m/z 307.7 (M-Η)·· 中間物11: 5_胺基-2·(環丙基磺醯基）爷基（甲基）胺基曱酸第三 -丁酯 126924-1 -118- 200836735
s 乂 A^cho
φ V 中間物11A : n〇2 將硫磺粉末（3.5克，11毫莫耳）分次添加至環丙基溴化鎂 之溶液（220毫升，0.5M，在THF中）中。將反應混合物於5〇 °C下加熱1小時。然後，使褐色溶液冷卻至，並分次添 加LAH (2.3克，6毫莫耳）（發現起泡）。將所形成之綠色懸浮 液加熱至50°C，歷經30分鐘。再一次使其冷卻至，以4 毫升水、200宅升5% Η: SO4使反應淬滅，並將其攪拌1〇分鐘。 分離液層’並以Eh Ο (2 X 50毫升）萃取。將合併之有機層以 飽和 NH4C1 溶液（2 X 100 毫升）、1〇% NaHC〇3 溶液（2 X 1〇〇 毫 升）、水（1 X 100毫升）、鹽水洗滌，並以硫酸鈉脫水乾燥。 將上述有機層傾倒至2-氣基-5-硝基苯甲酸（1〇克，5·3毫莫耳） 與無水K：2C〇3(11.2克，8.1毫莫耳）在DMF(100毫升）中之混合 物内。將反應混合物於85°C下加熱過夜。使反應混合物經 過Celite®過濾，及在真空中濃縮。使殘留物溶於醋酸乙_中， 以水、鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水乾燥，及濃縮。使粗製物 自己烷結晶。產量：11克，92%。 126924-1 -119- 200836735
A
S
NH Me 中間物11B : no2 於化合物中間物11A_克，4.4毫莫耳）在f醇（100毫升） 中之經授拌溶液内，逐滴添加30%甲醇性甲胺溶液（Μ毫升， 13毫莫耳），並攪拌1小時。使反應混合物冷卻至(TC，分次 添加刪氳化納（3.4克，8.9毫莫耳），並將混合物在室溫下授 拌過夜。使反應混合物濃縮’以醋酸乙酯稀釋，以水、鹽 己烷再結晶（10克， 水洗〉條’以硫酸納脫水乾燥，及濃縮< 94%)，產生中間物 11B。LC-MS = m 中間物11C :
K
於化合物中間物11B (10克，4.1毫莫耳）與三乙胺（12毫升， 8.3毫莫耳）在THF (100毫升）中之經攪拌溶液内，添加b〇c酐 (10克，4.6毫莫耳），並於室溫下攪拌過夜。將反應物質以 水稀釋，以醋酸乙酯萃取，以水、鹽水洗滌，以硫酸鈉脫 水乾燥，濃lis，及結晶，獲得中間物uc (13克，92%)。LC_MS (M-Boc) 238.
NBoc Me 於0°C下，將mCPBA (10克，57.9毫莫耳）添加至中間物lie 126924-1 -120- 200836735 (10.7克，31.6毫莫耳）在CH2C12(90毫升）中之溶液内。4小時 後，將2.0克mCPBA添加至混合物中，並攪拌1小時。將混 合物以二氯甲烷稀釋，然後以飽和NaHC〇3與鹽水洗滌。分 離有機層，以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及濃縮。使粗產物 >谷於少ϊ 一氯甲烧中’並裝填至120克石夕膠藥筒中，使其以 0-50%醋酸乙酯/己烷溶離，歷經5〇分鐘期間，產生中間物 11D (1U 克，30 毫莫耳，95% 產率）。MS (ESI) m/z 315 (M+H)-tBu+. 中間物11 於中間物11D (2·33克，6.29毫莫耳）在甲醇（50毫升）中之溶 液内，添加10% Pd-C (200毫克，0.188毫莫耳）。將混合物於 H2大氣（1大氣壓）下授拌過夜。在石夕藻土上過渡反應物，及 濃縮，而產生中間物11 (2.16克，6.03毫莫耳，96%產率）， 為貫褐色泡沫物。MS (ESI) m/z 341 (Μ+Η)+· 1 H NMR (400 MHz， DMSO-d6) (5 ppm 0.85-1.08 (m5 4H) 1.38 (d? 1=48.37 Hz? 9H) 2.67-2.78 (m，J-4.40 Hz，1H) 2.84 (s，3H) 4.68 (s，2H) 5.94-6.30 (m，2H) 6.39 (s，1H) 7.44 (d, J=8.79 Hz, 1H). 中間物12 : 6-胺基-7_氟基4唑淋-4(3H)-酮
中間物12A : 〇 於微波容器中，將甲氧基乙醇（2.0毫升）中之2_胺基斗氟苯 甲酸（0.3克，1.934耄莫耳）在210°C下照射20分鐘。於冷卻後， 發現白色結晶。濃縮試樣，並以〇·〇1Μ氨稀釋。過濾、白色固 126924-1 -121 - 200836735 體，且以0.01M氨洗條。收集褐色固體，並乾燥，獲得中間 物 12A (0.24 克，^ 產率）。MS (ESI)疏 164 於硫酸（4.87 *升，1.218毫莫耳）中之中間物12A (〇 2克， 1.218毫莫耳）内，在〇 c下，分次添加硝酸鉀（〇 〇58毫升，i 耄莫耳），歷經10分鐘。然後，使反應物溫熱至室溫，並攪 ,拌過夜。LCMS顯示大部份為起始物質，與約1〇%產物。添 "加更多硝酸鉀（0·058毫升，L218毫莫耳），並將反應物加熱 至80°C，歷經1小時。LCMS顯示大部份為產物。將飽和碳 酸氫鈉慢慢添加於已冷卻之反應物（冰水浴）中，且發現黃 色固體沉澱物。將其過濾，並以水洗滌。使固體乾燥，獲 得中間物12B (0.14克，55%產率），為黃色固體。（ESIKm/z) 2〇9 9 [M+H]' 中間物12 將中間物12B (0.12克，0.574毫莫耳）在具有數滴HC1之甲醇 (5宅升）中之溶液擾拌’直到在大氣壓力下之氫，以把/碳 (0.02克，0.188毫莫耳）歷經1.5小時為止。濾出觸媒，並以曱 醇洗滌。蒸發濾液，及在真空下乾燥過夜，獲得中間物12 (〇1 克，97% 產率），為黃色固體。NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.39-7.51 (m5 2H) 8.57 (s? 1H)5 MS (ESI) m/z 180 (M+H)+. 中間物13 : (R)-4_(l·(第三•丁基二甲基碎烧基氧基）丙_2_基)-3_ 曱氧苯基二經基棚烧 126924-1 -122- 200836735
Me 使用類似用以製備中間物10之程序，使中間物9(78克， 158笔莫耳）以第二_丁基二甲基氯基矽烷保護，而產生（汉)_(2_ (4_溪基冬甲氧苯基）丙氧基）(第三丁基）二甲基矽烷（9.2克’ 81 /。產率），為透明油。使經保護醇（3 〇〇克，8 35毫莫耳）與 BuLi及硼酸三甲酯反應，產生中間物1〇 (丨以克，5 77毫莫 耳’ 69.1%產率）’為無色油。iH NMR (4〇〇 MHz，甲醇喃w ppm 7.12-7.19 (m, 2H) 7.12 (s, 1H) 3.82 (s, 3H) 3.75 (dd, 1=9.89, 5.50 Hz, 1H) 3.52-3.58 (m, OH) 3.32-3.37 (m, OH) 1.23 (d, 1=6.60 Hz, 3H) 0.84 (s, 9H) -0.04 (d? J=2.20 Hz? 6H). 中間物14 ·甲基(5-硝基-2-(三氟甲氧基）苄基）胺基甲酸第三· 丁酯
中間物14A : cf3 於硝酸（1.6毫升’ 35.8毫莫耳）與硫酸（8毫升，ι5〇毫莫耳） 之混合物中’在〇°C下，逐滴添加2-(三氟甲氧基）苯曱醛（1.881 毫升，13.15毫莫耳），歷經1〇分鐘。將褐色混合物於〇〇c下 攪拌1小時，然後傾倒至1〇〇毫升冰上。將此懸浮液攪拌， 接著藉過渡收集沉澱物，以H2〇沖洗，並吸乾。使產物以 126924-1 -123- 200836735
EtOAc (20毫升）溶解，脫水乾燥（Na2S〇4)，及濃縮，而得中 間物14A (2.10克，8·93毫莫耳，67 9%產率），為黃色油。 中間物14 於中間物14Α(1克，4.25毫莫耳）sMe〇H(2〇毫升）中之經 攪拌溶液内，逐滴添加甲胺（33%，在Et〇H中）（〇·662毫升， 5·32毫莫耳），並於25°C下攪拌1小時（白色固體形成）。然後， 使反應混合物冷卻至〇t:，且分次添加硼氫化鈉（〇322克， 8.51耄莫耳），及祝拌。使反應混合物達到室溫，並撥拌$ 小時。使反應混合物在減壓下濃縮，接著KEt〇Ac與玛〇之 間作分液處理。以段〇八0萃取水相。將合併之有機萃液以鹽 夂洗Xt、脫水乾燥（Na〗SO4)，及濃縮。於減壓下移除溶劑， 獲得胺，為褐色油。MS (ESI) m/z 251.2 (M+H)+。於胺在thf 中之溶液（20毫升）内，添加B〇C2〇 (1114克，51〇毫莫耳）， 接著為TEA (0·1毫升）。將混合物在室溫下攪拌15小時，然 後濃縮。使粗產物溶於己烷中，裝填至4〇克管柱上，並以q 至50%醋酸乙酯/己烷梯度液溶離，而得中間物ΐ4(ι·23克， 3·51耄莫耳，83%產率），為淡黃色油。Ms (ESI)MW (μ+η)+. 中間物15 · 2-(二氟甲氧基)_5_确基苄基（甲基）胺基甲酸第三_ 丁酯
126924-1 -124- 200836735 ohc 中間物 15A : 〇、chf2 於硝fee (1.6笔升’ 35.8毫莫耳）與硫酸（8毫升，15〇毫莫耳） 之混合物中’在〇°C下’逐滴添加2仁氣甲氧基偉曱酸如 克’ 14.52毫莫耳），歷經5分鐘。將褐色混合物㈣。c下㈣ 1小時，’然後傾倒至卿毫升冰上。將此懸浮液㈣，然後 藉過濾、收集沉殿物，以H2q沖洗，並吸乾。使產物錢〇Ac(2〇 毫升）溶解’脫水乾燥（Na2S〇4)，及濃縮，而得中間物i5A(278 克，12.80毫莫耳，88%產率），為黃色固體。 中間物15 於中間物15A(1克，4说毫莫耳）在MeOH(20毫升）中之經 攪拌溶液内，逐滴添加甲胺（33%，在Et〇H中）（〇·7ΐ7毫升， 5.76毫莫耳），並於25。〇下攪拌}小時（白色固體形成）。然 後，使反應混合物冷卻至，且分次添加硼氫化鈉（〇348 克9·21毫莫耳），及授拌。使反應混合物達到室溫，並擾 拌15小時。使反應混合物在減壓下濃縮，接著於段〇八〇與 Η? Ο之間作分液處理。以Et〇Ac萃取水相。將合併之有機萃 液以鹽水洗滌，脫水乾燥（NhSO4)，及濃縮。於減壓下移除 溶劑’獲得胺，為黃色油（1·〇4克）（MS (ESI) i 233·3 (M+H)+)。 於胺在丁中之溶液（20毫升）内，添加Boc2 Ο (1.206克，5.53 耄莫耳）’接著為TEA (0.1毫升）。將混合物在室溫下攪拌15 小時，然後濃縮。使粗產物溶於氯仿與己烷中，裝填至4〇 克管柱上，並以〇至50%醋酸乙酯/己烷梯度液溶離，而得 126924-1 -125- 200836735 中間物15 (1.43克，4.30毫莫耳，93%產率），為無色固體。 MS (ESI) m/z 277.2 (M+H)' 咜 NMR (400 MHz，氯仿-d) 5 ppm 8.05-8.23 (m? 2H) 7.24 (s? 1H) 6.66 (t, J=72.14 Hz, 1H) 4.53 (d5 J=17.61 Hz，2H) 2.93 (寬廣 s·，3H) 1.48 (d，J=23.96 Hz，9H)· 中間物16: 2-(4_((R)_l-羥丙-2·基）_3·甲基苯基)-2-(l_酮基_1，2_二氫 異喹啉-7-基胺基）醋酸甲酯
於反應小玻瓶中，使中間物10 (1.256克，4.07毫莫耳）、中 間物3 (0.653克，4.07毫莫耳）及乙醛酸單水合物（0.375克，4.07 t莫耳）溶於乙腈（20毫升）與DMF (5毫升）中。將混合物於油 浴中，在80°C下加熱2小時。在減壓下移除溶劑，使殘留物 溶於MeOH (5毫升）中，並添加苯（15毫升）。於此溶液中，在 室溫下逐滴添加TMS-重氮曱烷（2M，在醚中）（5.09毫升，10.19 毫莫耳）。將混合物於室溫下攪拌15分鐘，然後蒸發。使殘 ( 留物藉急驟式層析純化：（120克）50-100% EtOAc/己烷。在 〜100% EtOAc下溶離。合併溶離份，及於減壓下濃縮，而得 中間物16 (1.026克，2.70毫莫耳，66.2%產率），為黃色粉末。 MS (ESI) m/z 381.3. 1H-NMR： (Jeol ECX-400) (400 MHz5 CDC13) δ ppm 1.22 (d，J=7.15 Hz，3H) 1.53-1.64 (m，1H) 2.34 (d，J=3.30 Hz，3H) 3.17-3.28 (m，1H) 3.64-3.69 (m，1H) 3_76 (s，3H) 5·21 (s，2H) 6_42 (d， J=7.15 Hz, 1H) 6.86-6.92 (m5 1H) 7.03 (d, J=6.05 Hz? 1H) 7.20 (dd? J=7.97? 3.02 Hz? 1H) 7.29 (s? 1H) 7.31-7.39 (m, 2H) 7.43 (d5 J=3.30 Hz, 1H). 126924-1 -126- 200836735 中間物17 : 1-(2-溴基-5-硝基苯基)-N_f基甲胺
中間物17A : 將硝酸鉀（2.59毫升，54.0毫莫耳）分次添加至2_溴基苯甲 膝（10克，54.0毫莫耳）在硫酸（50毫升，938毫莫耳）中之經授 拌且急冷（冰浴）溶液内，歷經1小時。40分鐘後，添加另一 份KNO3 (0.72克）。於0°C下攪拌3小時後，將混合物傾倒在冰 水上’並過濾產物’且以水洗滌。使粗製淡黃色固體自j : 1醋酸乙酯/己烷（〜60毫升）再結晶，獲得中間物17Α (6·789克， 29·5 毫莫耳 ’ 516% 產率）。MS (ESI) m/z 230, 232 (Μ+Η)+· 中間物17 於中間物17Α (17.768克，77毫莫耳）在Me0H (2〇〇毫升）中之 經攪拌溶液内，逐滴添加甲胺（33重量％，在Et〇H中）（2181 *升’ 232毫莫耳），並於25。。下攪拌時。然後，使反應 此合物冷部至〇C，且分次添加硼氫化鈉克，154毫莫 耳）及攪拌。使反應混合物達到室溫，並攪拌過夜。使反 應二合物在減壓下濃縮，錢㈣⑽毫升）稀釋，以水& 也升）鹽水（1 χ 100毫升）洗滌，及脫水乾燥（Na2s〇4)。 於減壓下移除溶劑，满 獲付中間物17 (18.134克，74.0毫莫耳， 96% 產率），jk At x . …、、油。化合物為純的（>95% NMR)，且使用 於後續步驟中，夫冷> / , 進仃任何進一步純化。MS (ESI) m/z 245.1 126924-1 -127- 200836735 (M+H)+. 1H-NMR : (500 MHz，CDC13) δ ppm 2.51 (s，3H)，3·90 (s，2H)， 7.73 (d，J=8.8 Hz，1H)，7.99 (dd，J=8.8, 2.7 Hz，1H)，8·32 (d，J=2.7 Hz， 1H). 中間物18: 2·溴基-5-硝基芊基（曱基）胺基甲酸第三-丁酯
使中間物17 (10克，40·8毫莫耳）溶於THF (50毫升）中，添 加BORO (17.81克，82毫莫耳），並將反應混合物在40°C下攪 拌過夜。將咪唑（5.56克，82毫莫耳）添加至反應混合物中， 且將其在室溫下攪拌15分鐘。於減壓下移除THF，並使殘 留物再溶解於CHC13 (100毫升）中。將溶液以0.5% hci (2 X 25 毫升）、水（2 X 25毫升）、鹽水（丨X 25毫升）洗滌，脫水乾燥 (Na2S〇4)，及濃縮。使殘留物藉急驟式層析純化（〇-5〇% Et〇Ac/ 己烷），獲得中間物18 (13.512克，39·1毫莫耳，96%產率）， 為帶黃色固體。1H-NMR: (400 MHz, CDC13) δ ppm 1·48 (d，J=40.43 Hz，9H) 2·97 (s，3H) 4·55 (d，J=8.35 Hz，2H) 7.74 (d，J=8.79 Hz，1H) 7.91-8.13 (m5 2H). 實例1: (R)_7_乙燒績醯基-2-(3-酮基_2,3·二氫_ih_異啕嗓-5_基胺 基)-4，ll-二氮·三環并[14·2·2·16，10】二十一碳部9)，6,8，10(21)，16(20)， 17-六烯 _3，12_二酮
126924-1 -128- 200836735
將乙硫醇（2.8毫升，38毫莫耳）添加至2-氟基-5-硝基苯曱腈 (5.00克，30.1毫莫耳）與三乙胺（9.3毫升，67毫莫耳）在DMF (100毫升）中之溶液内。將反應混合物攪拌1小時，然後倒 入水（500毫升）中。將所形成之沉澱物藉過濾單離，溶於 DCM中，以水與鹽水洗滌，脫水乾燥（MgS04)，及在減壓下 濃縮。使殘留物（6.14克）溶於DCM (100毫升）中，冷卻至〇它， ( 並以一份mCPBA(16.0克，71毫莫耳）處理。將反應混合物在 室溫下攪拌過夜，然後以碳酸氫鈉溶液（飽和）、亞硫酸氫 鈉溶液（10%)及鹽水萃取。使有機層脫水乾燥（MgS04)，及在 減壓下濃縮，而得1A (5.6克，80%)，為淡黃色固體。1 η NMR (400 MHz，CDC13) (Μ.02 (s，6Η)，1.97 (m，2Η)，2·36 (t，J=7.5 Ηζ，2Η)， 2.68 (t，J=7.7 Hz，2H)，3.76 (s，4H)，7.18 (d，J=7.9 Hz，2H)，7·72 (d，JN7.5
Hz5 2H).
使1A (2.0克，8·32毫莫耳）在MeOH (100毫升）與鹽酸， 20毫升）中之溶液於20% Pd(OH)2(380毫克）上氫化（60 psi)三 天。過濾反應混合物，並在新觸媒上再氫化兩次，每次三 天。過濾反應混合物，然後於真空中濃縮，在以醋酸乙酯 與鱗研製後，獲得白色固體（2.15克）。使1.0克固體溶於THF (25毫升）與三乙胺（1毫升）中，並以2-(第三-丁氧羰基氧基亞 126924-1 -129- 200836735
胺基）_2_苯基乙腈（0.905克，3.67毫莫耳）處理。將反應混合物 在室溫下攪拌過夜。於真空中濃縮反應混合物，並將殘留 物以DCM與飽和碳酸氫鈉萃取兩次。將合併之有機物質以 鹽水萃取，脫水乾燥，及在真空中濃縮。使殘留物藉矽膠 層析純化（從0至50%醋酸乙酯在己烷中之梯度液），獲得1B
(1.07 克，88%)，為透明油。MS (ESI) m/z 315.12 (M+H)+. 於25 C下’將氯化草醯（8·35毫升，16.70毫莫耳）逐滴添加 至4-(4-溴苯基）丁酸(2.03克，8.35毫莫耳）與DMF (0.030毫升， 0.398耄莫耳）在CH2 (¾ (16毫升）中之溶液内，歷經分鐘。 將反應混合物授拌2小時，在真空中濃縮，並與甲苯(2 X 25 t升）共沸。使粗製褐色油溶於DCM中，且在〇。〇下逐滴添 加至1B (2.5克，7.95毫莫耳）與p比唆（1.929毫升，23.85毫莫耳） 在DCM (30毫升）中之溶液内。於25°C下攪拌2小時後，將反 應混合物以EtOAc (200毫升）稀釋，以ι·〇μ HC1、飽和NaHC03 及鹽水（100毫升）洗滌，以NasSO4脫水乾燥，及在真空中濃 縮。使粗製物質藉急驟式層析純化（在己烷中之〇至1〇〇% EtOAc)，產生1C (3.78克，7.01毫莫耳，88%產率），為白色泡 沐物。1H NMR (400 MHz，CDC13) 6 ppm 1.27 (t，J=7.97 Hz，3H) 1.40 (s，9H) 1.96-2.08 (m，2H) 2.36 (t，J=7.42 Hz，2H) 2.65 (t，J=7.42 Hz，2H) 3.14 (q，J=7.70 Hz，2H) 4.48 (d，J=6.60 Hz，2H) 7.06 (d，】=8·25 Hz，2H) 7.34-7.43 (m3 J=8.24 Hz5 3H) 7.52 (s5 1H) 7.82-7.92 (m5 J=8.79 Hz, 1H) 126924-1 -130- 200836735
7.92-8.02 (m, 1H)· ID
S〇2Et 將雙（新戊基乙醇酸基）二硼（2.324克，10.29毫莫耳）、醋酸 鉀（2.019克，20·58毫莫耳）、1C (3.7克，6.86毫莫耳）及（1，1，_雙 (二苯基膦基）二環戊二烯鐵）-二氯鈀(II) (0.282克，0.343毫莫 耳）在二氧陸圜（25毫升）中之混合物以氬喷射，並於8〇°C下 攪拌2小時。將混合物以EtOAc (150毫升）稀釋，以水（1〇〇毫 升）、鹽水（100毫升）洗滌，以Na2S04脫水乾燥，及在真空中 濃縮。於藉預備之HPLC純化（Me0H/H20，0.1% TFA)期間， 使粗製二羥基硼烷酯水解，而產生1D (2.59克，5.13毫莫耳， 74.9% 產率），為透明油。MS (ESI) m/z 505.2 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz? CD3OD) δ ppm 1.22 (t? J=7.42 Hz, 3H) 1.45 (s3 9H) 1.96-2.06 (m5 2H) 2.41 (t? J=7.42 Hz, 2H) 2.69 (t5 J=7.7〇 Hz? 2H) 4.56 (s5 2H) 7.21 (d5 J-7.70 Hz，2H) 7.53 (d，J=8.24 Hz，2H) 7.74 (dd，J=8.79, 2.20 Hz，1H) 7.78-7.89 (m? 2H).
使1D(500毫克，〇·99毫莫耳）、中間物2(i47毫克，〇99毫 莫耳）及乙醛酸單水合物（91毫克，〇99毫莫耳）在乙腈（2毫 與藝（2毫升）中之溶液於卿C下微波10分鐘。使反應 此口物在真玉中》辰縮，並藉急驟式層析純化（在cl^中之 126924· 1 -131 - 200836735 0%至20%MeOH)，產生1E(540毫克，〇·8ΐ2毫莫耳，82%產率） ，為黃色泡床物。MS (ESI) m/z 665.6 (Μ+Η)+. 實例1 將ΙΕ (540毫克，0.693毫莫耳）在11^(5毫升）與二氧陸圜（5 毫升）中之溶液於室溫下攪拌4小時。使反應混合物濃縮， 再〉谷解於乙腈/水（1 : 1，20耄升）中，並束乾。在6小時内， 將所形成之苄胺在DMF中之溶液（5.0毫升），於4〇°c下，經 由注射泵添加至BOP (920毫克，2.08毫莫耳）、DMAP (424毫 克’ 3.47宅莫耳）及三乙胺（〇·48毫升，3.47毫莫耳）在CH2C12 (100宅升）中之溶液内。使反應混合物在真空中濃縮，並藉 預備之HPLC純化，而產生外消旋巨環（1〇5毫克）。將外消旋 物分離成吸收峰1 (30毫克）與實例1 (30毫克），使用chiralcel OD-H (2.0公分X 25公分，5微米，Chiral技術公司），50% MeOH/ EtOH(l : 1)/50%庚烷，20毫升/分鐘流率，及於22〇毫微米下 之 UV 偵測。實例 1 : iHMS(ESI)m/Z 547.5 (M+H)+.iHNMR(400 MHz? CD3 OD) δ ppm 1.24 (t3 J=7.42 Hz? 3H) 2.00-2.16 (m5 1H) 2.24-2.47 (m，3H) 2.54-2.69 (m，1H) 2·83_2·98 (m，1H) 3·34_3·46 (m，2H) 4.15-4.24 (m，J=17.04 Hz，1H) 4.28 (s，2H) 4·98-5·07 (m，2H) 6.60-6.65 (m，1H) 6.87-6.93 (m，1H) 6.91-7.00 (m，1H) 7.03-7.15 (m，2H) 7.26 (d，J=7.70 Hz， 1H) 7.32-7.40 (m，J=8.24 Hz，1H) 7.52-7.59 (m，J=8.25 Hz，1H) 7.75 (d， J=8.79 Hz，1H)。對掌性分析HPLC滯留時間：吸收峰i，5·69 分鐘；吸收峰2，9.70分鐘，使用下述層析條件··對掌性〇D (4·6χ 250毫米，10微米），50%(1: 乙醇/甲醇）/5〇%庚烷作 為溶離劑，1毫升/分鐘流率，及在254毫微米下之uv摘測。 126924-1 -132· 200836735 分析HPLC (方法A):管柱A : 6.00分鐘，99% ;管柱B : 6.07 分鐘，99%。 實例2 : (R)-7-乙烷磺醯基-2-(1-酮基-1，2,3,4-四氫-異喳啉-7-基胺 基)-4，11-二氮 _三環并[14·2·2·16，10]二十一碳-1(19)，6,8，10(21)，16(20)， 17-六烯-3，12-二酮
使用類似用以製備1Ε之程序，使id (500毫克，0.99毫莫 耳）和中間物1 (161毫克，0.99毫莫耳）與乙醛酸單水合物（91 毫克，0.99毫莫耳）反應，而產生2Α (643毫克，0.812毫莫耳， 96%產率），為黃色泡沫物。刚（ESI) m/z 679.5 (Μ+Η)+ · 實例2 使用類似用以製備實例1之程序，使2Α (64〇毫克，〇 943 宅莫耳）以TFA去除保護，並以BOP環化，而產生外消旋巨 裱（150耄克，28.4%產率），為黃色固體。將外消旋物分離成 吸收峰1(28毫克，0.050毫莫耳）與實例2(25毫克，〇〇45毫莫 耳）’使用 Chiralcel OD-H (2·0 公分 X 25 公分，5 微米，Chiral 技 術公司），50% MeOH/Et〇H(l: 1)/50%庚烷，2〇毫升/分鐘流率， 及在22〇毫微米下之UV偵測。實例2 : LC/MS (ESI) 547·5 126924-1 -133- 200836735 (M+H)+. lU NMR (400 MHz? CD3OD) δ ppm 1.24 (t5 ]=7A2 Hz5 3H) 2.02-2.16 (m，1H) 2.24-2.46 (m，3H) 2·54-2·67 (m，1H) 2.79 (t，J=6.60 Hz， 2H) 2.85-2.96 (m5 1H) 3.32-3.47 (m5 4H) 4.94-5.05 (m5 2H) 6.60 (d5 J=1.65 Hz，1H) 6.80 (dd，J=8.24, 2·20 Hz，1H) 6.89 (dd，J=8.24, 2.20 Hz，1H) 7.01 (d，J=8.24 Hz，1H) 7.04-7.14 (m，2H) 7.19-7.24 (m，J=2.75 Hz，1H) 7.34 (d， J=7.70 Hz，1H) 7.52 (dd，J=7.70, 1.65 Hz，1H) 7.75 (d，J=8.79 Hz，1H)。
3A ： n〇2 對掌性分析HPLC滯留時間：吸收峰i，5·99分鐘；吸收峰2， 8.36分鐘，使用下述層析條件：對掌性〇D (4·6 X 25〇毫米， 10微米）’ 50% (1 : 1乙醇/曱醇）/5〇%庚烧作為溶離劑，1毫 升/分鐘流率，及在254毫微米下之uv偵測。分析HPLC (方 法A):管柱A : 7.76分鐘，97% ;管柱b ·· 7.75分鐘，97%。 實例3 : (R)-4-甲基-2-(3·酮基_2,3-二氫-1H_異吲哚-5_基胺 基）-7-(丙烷：磺醯基）·4，11_二氮-三環并[14·2·216，ιο】二十一碳 -1(19),6,8,10(21),16(2〇),17_六稀-3，12_二嗣三氟醋酸鹽 於2-氯基-5-硝基-苯曱醛（2克，0·011莫耳）與碳酸鉀（1·9克， 0.014!莫耳）在DMF(20毫升）中之經攪拌溶液内，逐滴添加2_ 丙烷硫醇（1·3毫升，0.0141莫耳）。使反應混合物於8〇它下回 /爪過仪。將反應物貝以水稀釋’以醋酸乙自旨萃取，以水與 126924-1 -134- 200836735 鹽水洗滌，以硫酸納脫水乾燥，及濃縮。於管柱純化後， 獲得化合物3A (2.2克，84%)，為淡黃色液體。！凡函以（4〇〇画2, CDC13) (5 1·48 (6Η，d)，3·65-3·72 (1Η，q)，7.56 (1Η，d)，8·33-8·34·(1Η，d)，
8.67 (1H5 s)5 10.35 (1H5 s). (ESI) m/z 226 (M+H)+. 3B : n〇2 於化合物3A (25.5克，0.1133莫耳）在甲醇（15〇毫升）中之經 攪拌溶液内，逐滴添加30%甲醇性甲胺溶液（35毫升，〇·3399 莫耳）。將混合物攪拌1小時。使反應混合物冷卻至〇〇c，分 次添加棚氫化納（8.6克，0.2266莫耳），然後，將反應物在室 溫下攪拌過夜。濃縮反應物質，以醋酸乙酯稀釋，以水與 鹽水洗滌’以硫酸鈉脫水乾燥，及濃縮。於管柱純化後， 獲得（23 克 ’ 85%)純化合物 3B。1H-NMH (400 Μ# C：Da3 ⑷ (6H，d)，2.49 (3H，s)，3.61-3.67 (1H，m)5 3·85 (2H，s)，7.37-7.40 (1H，d)，
8.07-8.10 (1Η5 d)? 8.23 (1Η5 s). (ESI) m/z 241 (M+H)+. 3C ·· n〇2 於化合物3B (4克’ 0.0166毫莫耳）與三乙胺（4·6毫升，0 0333 莫耳）在THF (40毫升）中之經攪拌溶液内，添加B〇C2〇 (3·9克， 0·0183耄莫耳）。將反應物在室溫下攪拌過夜，然後以水稀 釋’並以醋酸乙醋萃取。將有機相以水與鹽水洗滌，以硫 酸鈉脫水乾燥，及濃縮，而得3C (4·3克，76%)。i私丽以（4〇〇 MHz5 CDC13) δ 1.41-1.44 (6H? d)5 1.54-1.57 (9H? bs)5 2.92 (3H5 s)5 126924-1 -135 - 200836735 3.59-3.66 (1H，m)，4.49-4.52 (2H，d)，7.40-7.42 (1H，d)，7.95 (1H，d)，
8.08-8.10 (1H? d). (ESI) m/z 241 (M-Boc+2H)+. 3D : n〇2
於3C (3.00克，8.81毫莫耳）在DCM (50毫升）中之溶液内， 在〇°C下，添加m-CPBA (4·94克，22·0毫莫耳）。將此懸浮液於 室溫下攪拌L5小時。過濾混合物，並以CH2 Cl2 (3 X 10毫升） 广 沖洗沉殿物。將合併之DCM溶液以10%水溶液、K2 C03 (3x) 及鹽水洗條’脫水乾燥（Na2 S04)，並濃縮。使粗產物藉急驟 式層析純化（0至60%醋酸乙酯/己烷梯度液），而得3.18克 3D，為黃色泡沫物。MS (ESI) m/z 373.2 (Μ+Η)+· 3Ε : νη2 於3D (3.18克，8_54毫莫耳）在曱醇（30毫升）中之溶液内， 添加10°/。Pd-C (1〇〇毫克）。將混合物抽氣，並以％ (3χ)沖洗， 然後於Η2大氣下攪拌16小時。過濾反應物，濃縮，接著與 甲苯共条發，而得2.92克3Ε，為白色固體。MS (ESI) m/z 343.2 (Μ+Η)+·
於4-(4-漠苯基）丁酸(2 28克，9 39毫莫耳）在cH2 cl2 (3〇毫升） 中之〉谷液内’添加氯化草醯（0·93毫升，10.7毫莫耳）與DMF (2 126924-1 -136· 200836735 滴）。將混合物在室溫下攪拌2小時，然後濃縮。使所形成 之油與甲苯共蒸發，而得氯化醯，為黃色油。於3Ε (2·92克， 8.54宅莫耳）與DMAP (2〇9毫克，171毫莫耳）在5 ·· 1 dCM/^ 啶（30毫升）中之溶液内，在〇乞下，添加氯化醯在中之 溶液（5毫升）。將混合物在〇t：下攪拌丨小時，然後以水使反 應/V滅。將混合物以EtOAc稀釋，接著以pj2 〇 (2χ)、〇.2N HC1 及鹽水洗滌，脫水乾燥（N^SO4)，且濃縮。使粗產物藉急驟 /. % 式層析純化（0-100% EtOAc/己烷梯度液），而得4別克邠 (1〇〇%匕 D為無色結晶性固體。MS (ESI) m/z 567.2 (M+H)+ 〇 . 1U^anh
3G ： S02(/-Pr) 於密封管中，添加3F (3.00克，5.30毫莫耳）、雙（新戊基乙 醇酸基）二硼（1.32克，5.82毫莫耳）&K〇Ac(u〇克，13·3毫莫 耳）。添加DMSO (10毫升），然後，使此懸浮液藉由抽空脫 氣，並以氬沖洗（4χ)。添加⑴:^雙仁苯基膦基）二環戊二烯 鐵）-二氯鈀（11)(194毫克，〇.265毫莫耳），使混合物脫氣（1幻， 並饴封。反應物下降至80 C油浴中，並撥拌4小時。將反應 混合物以EtOAc稀釋，以呒〇 (2Χ)與鹽水洗滌，脫水乾燥 (NasSO4)，經過1”矽膠墊過濾，及濃縮。使粗產物藉預備之 HPLC純化，而得1.55克3G，為灰白色固體。MS (ESI)533 4 (Μ+Η)+· 126924-1 137- 200836735
使中間物2 (164毫克，1.11毫莫耳）、3G (535毫克，1.00毫 莫耳）及乙醛酸單水合物（111毫克，1.21毫莫耳）溶於CH3CN (3毫升）與DMF (2毫升）中。將混合物在60°C下攪拌48小時， 然後濃縮。使粗產物藉急驟式層析純化（1至20% MeOH/ 0 CH2C12梯度液），而得313毫克3H，為淡黃色固體。MS (ESI) m/z 693.3 (Μ+Η)+·
於3Η (313毫克，0.452毫莫耳）在5毫升EtOAc中之溶液内， 添加4N HC1在二氧陸圜中之溶液（5毫升）。將所形成之懸浮 液於室溫下攪拌1小時，然後濃縮，而得295毫克（98%) 31， 為淡黃色固體。MS (ESI) m/z 593.3 (Μ+Η)+· 實例3 在3小時内，於BOP (392毫克，0.886毫莫耳）、DIEA (0.386 毫升，2·22毫莫耳）及DMAP (271毫克，2.22毫莫耳）在DCM (50 毫升）中之溶液内，在40°C下，經由注射泵逐滴添加31 (295 毫克，0.443毫莫耳）與DIEA (0.154毫升，0.886毫莫耳）在DMF (5毫升）中之溶液，攪拌13小時。將混合物以DCM稀釋，然 126924-1 -138- 200836735 後以吒〇 (2x)與鹽水洗滌，脫水乾燥Majw)，及濃縮。使 粗產物藉預備之HPLC，接著為急驟式層析（丨至2〇% Me〇H/ CI^Cl2梯度液）純化，而得81毫克外消旋巨環，為淡黃色固 體。將外消旋物（48毫克）經由對掌性層析分離（Chiralpak a^h (20 x250毫米）90: lOEtOH/庚烷（20毫升/分鐘），歷經1〇分鐘， 以溶離出較低活性對掌異構物，接著為1〇〇% Me〇H，歷經2〇 分鐘’以溶離出較具活性對掌異構物）。使第二個吸收峰藉 預備之HPLC再純化（CH3CN/H20)，而得23.4毫克實例3。 ^-NMR ： (400 MHz5 MeOD) δ ppm 7.77 (d5 J=8.59 Hz, 1H) 7.63 (dd? J=7.83? 2.02 Hz? 1H) 7.36 (dd? J=7.715 1.64 Hz? 1H) 7.29 (d? J=8.08 Hz, 1H) 7.02-7.11 (m，3H) 6.99 (dd，J=7.83, 1.77 Hz，1H) 6_91 (dd，J=8.59, 2.02 Hz，1H) 6.58 (d，J=1.77 Hz，1H) 5·61 (t，J=8.59 Hz，2H) 4.29 (s，2H) 4.12 (d，J=17.18 Hz，1H) 3.62 (dt，J=13.64, 6_82 Hz，1H) 3.40 (s，3H) 2.97 (ddd， J=13.64，5.81，2·53 Hz，1H) 2.52 (ddd，J=13.58，11.18, 2·27 Hz，1H) 2.37-2.46 (m5 2H) 2.22-2.33 (m5 1H) 1.99-2.08 (m5 1H) 1.35 (d5 J=6.82 Hz5 3H) 1.21 (d，J=6.82 Hz，3H)· (ESI) m/z 575.2 (M+H)+. 實例4 : (R)-4-甲基_2-(l·酮基_1，2,3,4-四氫-異喹啉-7_基胺 基）-7_(丙烷·2_磺醯基）·4，11_二氮-三環并[14·2·2·16，10】二十一碳 -1(19)，6,8，10(21)，16(20)，17-六烯-3，12-二酮三氟醋酸鹽
126924-1 -139- 200836735
4A ： 〇 π 於微波反應小玻瓶中，使中間物1 (128毫克，0.789毫莫 耳）、3G (400毫克，0.751毫莫耳）及乙醛酸單水合物（69.2毫 克，0.751毫莫耳）溶於乙腈（2.25毫升）與DMF (1.75毫升）中， 而得黃色溶液。將混合物在微波反應器中，於l〇〇°C下照射 10分鐘，然後濃縮。使粗產物藉急驟式層析純化（1至20% MeOH/CH2Cl2梯度液），獲得380毫克（71·6%)4Α，為黃色玻璃 物質。（ESI) m/z 7〇7.2 (Μ+Η)+ ·
於4Α (380毫克，0·538毫莫耳）在醋酸乙酯（5毫升）中之溶 液内，添加二氧陸圜中之4N HC1 (5毫升，20毫莫耳），而得 懸浮液。將此懸浮液在室溫下攪拌1小時，然後濃縮。使固 體殘留物與EtOAc (3x)及甲苯共蒸發，而得365毫克（100%) 4B，為淡黃色固體。（ESI) m/z 607·2 (Μ+Η)+· 實例4 於BOP (475毫克，1.074毫莫耳）與DMAP (328毫克，2.69毫 莫耳）在CH2C12(80毫升）與DMF (20毫升）中之溶液内，在40 °C下，經由注射泵添加4B (365毫克，0·537毫莫耳）與DIEA (0.188毫升，1.07毫莫耳）在DMF (5毫升）中之溶液，歷經7小 126924-1 -140- 200836735 時。然後，將反應混合物置於冷;東庫中 木孕〒，並使其靜置過夜。 將水（2毫升）添加至反應物中，且佶、、曰人 且便此合物濃縮成褐色油。 添加氏〇(1〇毫升）’並藉過濾收集所形成之固體，及吸乾。 使粗產物藉預備之HPLC純化，接著自甲醇再結晶，而得63 毫克外消旋巨環’為無色固體。將對掌異構物經由對掌性 層析分離（Chimlpak AD-H (20 X 250 毫米），i: 1 Me〇H/Et〇H + 〇 1% DEA (20毫升/分鐘），歷經15分鐘，以溶離出較低活性對掌 異構物’接著為100% MeOH，歷經25分鐘，以溶離出較具活 性對掌異構物）°使第二個吸收峰藉預備之HPLC純化 (CH3 CN/H2 0) ’ 而得 28 毫克實例 4。1H NMR (400 MHz，CD3 OD) δ ppm 7.77 (d，J=8.25 Hz，1H) 7.57 (dd，J=7.70, 1·65 Hz，1H) 7.38 (d， ί J=2.20 Hz, 1H) 7.33-7.37 (m, 1H) 7.07-7.13 (m5 2H) 6.95-7.02 (m5 2H) 6.91 (dd，J=8.52, 1.92 Hz，1H) 6.59 (d，J=l_l〇 Hz，1H) 5.57-5.65 (m，2H) 4.11 (d，J=17.04 Hz, 1H) 3.62 (dt，J=13.60, 6.66 Hz，1H) 3·42 (t，J=6_60 Hz， 2H) 3.36 (s5 3H) 2.93-3.01 (m? 1H) 2.84 (t? J=6.60 Hz5 2H) 2.48-2.56 (m, 1H) 2.37-2.46 (m5 2H) 2.21-2.32 (m? 1H) 1.97-2.07 (m? 1H) 1.35 (d? 1=6.60 Hz，3H) 1.21 (d，J=6.60 Hz，3H). (ESI) m/z 589.2 (M+H)+·分析 HPLC (方法A):管柱A : 10·71分鐘，99% ;管柱B : 10.63分鐘，98%· 實例5: (R)-4-曱基-2-(1-酮基-1，2·二氫-異喳啉-7·基胺基)-7-(丙烷 2-磺醯基）-4，11-二氮-三環并[14·2·2·16，10】二十一碳-1(19)，6,8，10(21)，16(20)，17-六烯-3，12-二酮
126924-1 -141- 200836735
於3G (500毫克，0.939毫莫耳）' 中間物3 (165毫克，丨〇33 毫莫耳）及乙醛酸單水合物（95毫克，1.033毫莫耳）中，添加 乙腈（5.0毫升）與DMF (2.5毫升）。將混合物於7〇。〇下攪拌4 〇 小時。移除溶劑，並將粗製物添加至矽膠管柱（4〇克）中， 且以 CI^Cb/MeOH (2% 至 25%)溶離，獲得 5A (440 毫克，67% 產率）。1H NMR (400 MHz，甲醇-d4) (5 ppm 1.25 (d，J=7.03 Hz，6H) 1.40-1 _48 (br，9H) 1.93-2.03 (m，2H) 2.38 (t，J=7.47 Hz，2H) 2.67 (t, J=7.47 Hz, 2H) 2.95 (s，3H) 4·82 (s，2H) 5.15 (s，1H) 6.54 (d，J=7.03 Hz, 1H) 6.89 (d，J=7.03 Hz，1H) 7.16-7.24 (m，3H) 7.29 (d，J=2.64 Hz，1H) 7.42 (d， J=8.35 Hz，1H) 7·48 (d，J=7.91 Hz，2H) 7.70 (s，1H) 7.80-7.87 (m，1H)， LC-MS 705 (M+H).
於5A (340毫克，0.482毫莫耳）之懸浮液中，添加二氧陸圜 中之4.0N HC1 (10毫升，40.0毫莫耳）。將混合物在室溫下授 拌2.5小時。移除溶劑，並以EtOAc溶出兩次，獲得褐色固 體 5B(340 毫克，100% 產率）。iHNMRGOOMHz，曱醇-d4) 5 ppm 1_28 (d，J=6.59 Hz，6H) 1.99-2.05 (m，3H) 2.43 (t，J=7.47 Hz，2H) 2·71 (t， J=7.47 Hz? 2H) 2.78 (s5 3H) 4.42 (s5 2H) 5.33 (s? 1H) 6.65 (d? J=7.03 Hz, 126924-1 -142- 200836735 1H) 7.08 (d，JK7.03 Hz，1H) 7.25 (d，J=8.35 Hz，2H) 7.39-7.45 (m，3H) 7.59 (d，J=8.79 Hz，2H) 7.79 (dd，J=8.79, 2.20 Hz，1H) 7·96 (d5 J=8.79 Hz， 1H) 8.16 (d5 J=2.20 Hz5 1H) ； LC-MS 605 (M+H). 實例5 在40°C下，於BOP (207毫克，0.468毫莫耳）與DMAP (143毫 克，1.170毫莫耳）在CH2C12(35毫升）與DMF (4·0毫升）中之溶 液内，經由注射泵添加5G (150毫克，0.234毫莫耳）與DIEA (0.082毫升，0.468毫莫耳）在DMF (4.0毫升）中之溶液，歷經4.0 ί 小時。就在添加5Β之後，移除溶劑。使殘留物再溶解於CHCI3 (60毫升）中，並在此溶液中添加水（20毫升）與鹽水（20毫升） 。分離液層，以CHC13 (20毫升）萃取水溶液。將合併之有機 層以Na2S04脫水乾燥。在蒸發溶劑後，使粗產物溶於 MeOH/DMSO (4.0毫升，1: 1)中，並藉預備之HPLC，使用AXIA 管柱純化，以具有0.1% TFA之乙腈中之90%水至10%水溶 離，獲得粗製環（62毫克，42%產率）。使此粗製產物與得自 另一次合成之物質（110毫克）溶於16毫升85 : 15 IPA-0.1% 、 DEA :庚烷-0.1% DEA 與 0.1 毫升 DEA 中，並藉 Chiral PAK AD-H 250毫米X 20毫米管柱分離，以85 : 15 IPA-0.1% DEA:庚烷-0.1% DEA，在10毫升/分鐘下溶離25分鐘，以獲得第一種對掌異 構物（RT = 12 分鐘，36 毫克），接著以 100% 1: 1 EtOH: MeOH_0.1% DEA溶離，從10毫升/分鐘至20毫升/分鐘，歷經40分鐘， 以獲得第二種對掌異構物（RT = 38分鐘，39毫克）。吸收峰2 係被確認為實例 5 : NMR (400 MHz，甲醇-d4) 5 ppm 1·16 (d， J=7.15 Hz, 3H) 1.30 (d, J=6.60 Hz, 3H) 1.93-2.04 (m? 1H) 2.23 (d5 J=10.99 126924-1 •143- 200836735
Hz，1H) 2.38-2.48 (m，3H) 2·86_2_96 (m，1Η) 3·36 (s，3H) 3.57 (m，J=6.60 Hz，1H) 4.08 (d，J=17.04 Hz，1H) 5_61 (d，J=17_59 Hz，1H) 5.65 (s，1H) 6.52 (d，J=7.15 Hz，1H) 6.58 (s，1H) 6.88-6.96 (m，2H) 6.98-7.03 (m，1H) 7.03-7.07 (m，1H) 7.23 (dd，J=8.52, 2.47 Hz，1H) 7.32 (d，J=8.25 Hz，1H) 7.41 (d，J=8.79 Hz，1H) 7.52 (s，1H) 7.61 (d，J=6.60 Hz，1H) 7.74 (d， J=8.24 Hz? 1H) ； LC-MS 587 (M+H). 實例6 : (R)-7-乙烷磺醯基-2-(1-酮基·1，2-二氫-異喳啉-7-基胺 基）-4，11-二氮-三環并[14.2.2.16，10】二十一碳 _1(19)，6,8，10(21)，16(20)， 17-六烯 _3，12_二酮
使用類似用以製備1Ε之程序，使1D (500毫克，〇·99毫莫 耳）和中間物3 (159毫克，〇·99毫莫耳）與乙醛酸單水合物（91 毫克，0_99毫莫耳）反應，產生6Α (580毫克，0.857毫莫耳， 86% 產率），為黃色泡沫物。MS (ESI) m/z 677.6 (Μ+Η)+.
126924-1 -144- 200836735 使6A (580毫克，0.857毫莫耳）溶於二氧陸圜（5毫升）中， 並添加二氧陸圜中之4.0M HC1。將反應混合物在環境溫度下 攪拌2小時。將液體傾析離開褐色固體，及濃縮。使褐色固 體溶於MeOH (50毫升）中，及在真空中濃縮，而產生6B (330 毫克，0.538毫莫耳，62.8%產率），為黃色固體。MS (ESI) m/z 577.5 (M+H)+ 實例6 於6小時内，將6B (330毫克，0.538毫莫耳）在DMF (5.0毫升） 中之溶液，於40°C下，經由注射泵添加至BOP (714毫克，1·615 毫莫耳）、DMAP (329毫克，2.69毫莫耳）及三乙胺（0.375毫升， 2.69毫莫耳）在CH2C12(100毫升）中之溶液内。使反應混合物 於真空中濃縮，並藉預備之HPLC純化，產生330毫克褐色 油。將150毫克此油分離成對掌異構物1 (10毫克，0.018毫莫 耳，6.67%產率）與實例6 (7毫克，0.013毫莫耳，4.67%產率）， 使用Chiralcel OD-H (2·0公分X 25公分，5微米，Chiral技術公司） ，50% MeOH/EtOH (1 : 1)/50%庚烷，20毫升/分鐘流率，及在 220毫微米下之UV偵測，接著第二次純化，使用Phenom. Lima C18，21.2 x 100毫米，10微米，流率20毫升/分鐘，A: H20/MeOH (9 : 1)，B : H20/MeOH (1 : 9)，0.1% TFA，20 至 100% B，10 分鐘梯度液，於220毫微米下之UV偵測。關於實例6之特徵 鑒定：LC/MS (ESI) m/z 559·2_5 (M+H)+ · 1H NMR (400 MHz，CD3 OD) 5 ppm 1.23 (t，J=7.42 Hz，3H) 2.00-2.17 (m，1H) 2·26_2.46 (m，3H) 2.54-2.64 (m，1H) 2.83-2.97 (m，1H) 3.32-3.52 (m，2H) 4.18 (dd，J=17.04, 5.50 Hz，1H) 5.00-5.20 (m，2H) 6.54 (d，J=7.15 Hz，1H) 6.64 (d，J=l_65 Hz， 126924-1 -145- 200836735 1H) 6.85-6.94 (m, 2H) 7.02-7.14 (m5 2H) 7.19 (dd5 J=8.795 2.20 Hz? 1H) 7.29-7.46 (m，3H) 7·59 (dd，J=7.97, 1·37 Hz，1H) 7.75 (d，J=8.79 Hz，1H) 8.98 (t，J=6.05 Hz，1H)·分析 HPLC (方法 A):管柱 A : 6·42 分鐘， 95% ;管柱 B : 6.45 分鐘，99%. 實例 7 : [(2R，5R)_17,20-二甲基·3，12-二酮基-2-(4酮基 _3,4-二氫-喳唑啉-6_基胺基）_13_氧·4，11-二氮·三環并[14·2·2·16，10]二十一 碳 _1(19)，6,8，10(21)，16(20)，17·六烯-5-基】-醋酸
將二氧陸圜中之4.0Μ HC1 (5毫升）添加至（r)_3·胺基-3-(3-硝 基苯基）丙酸(2.88克’ 13.70毫莫耳）在乙腈（1〇毫升）中之溶液 ，並於真空中移除溶劑。在另一個燒瓶中，將二氣化亞 、硫醯（1.150毫升，15·76毫莫耳）於-5°C下逐滴添加至乙醇（55 笔升）中，並攪拌30分鐘。將溶液添加至Ηα鹽中，並在4〇 ，而產生7A (3.23克， :。MS (ESI) m/z 239.3 C下攪拌15小時，然後於真空中濃縮，】 13.57毫莫耳，99%產率），為白色固體。 (Μ+Η)+·
126924-1 -146 - 200836735
Pd(dba)2 (290 毫克，〇·5 毫莫耳）、 5_溴基碘基-μ曱苯（15.55克， 50 t莫耳）、二甲基（乙稀基)石夕燒(27毫升，2⑻毫莫耳）及甲 並以氬噴射。將容器密封， 苯（100毫升）添加至壓力容器中， 並於160°C下加熱60分鐘。使混合物冷卻至環境溫度，以二 氯甲烷稀釋，過濾，及濃縮。使粗製油藉急驟式層析純化 (100%己烷），而產生7B (10克，47毫莫耳，95%產率），為透 明油。4 NMR (400 MHz，CDC13) 5 ppm 2·26 (s，犯）5.24 (dd，
1=17.86, 1.92 Hz, 1H) 5.55 (dd5 J=11.545 2.20 Hz5 1H) 7.18 (s9 2H). 將7B (1.5克，7.6毫莫耳）在THF中之〇·5Μ 9-BBN (200毫升， 100毫莫耳）内之溶液，於10(rc下，在密封管中加熱1〇小時。 使混合物於250毫升錐形瓶中冷卻至〇°c。慢慢逐滴添加
NaOH (1.0Μ，200 毫升），接著為 Η2Ο2(50%，200 毫升），同時 保持内部溫度低於30°C。添加HC1 (1.0Μ，200毫升），且以Et20 萃取（2x)混合物。合併有機物質，以NaHC03、鹽水洗滌，以 Na〕SO*脫水乾燥，及在真空中濃縮。使粗製油藉急驟式層 析純化（在EtOAc中之〇%至30%己烷），而產生7C (6.7克， 62%)，為透明油。1 H NMR (400 MHz，CDC13) (5 ppm 2·31 (s，6H) 2·89 (t，J=7.33 Ηζ，2Η) 3·73 (t，J=7.33 Ηζ，2Η) 7·16 (s，2Η).
126924-1 -147· 200836735 將氣化第三-丁基二甲基矽烷（1.483克，9.84毫莫耳）添加 至7C (2.05克，8.95毫莫耳）與咪唑（〇_914克，13.42毫莫耳）在 DCM (45毫升）中之溶液内，並於室溫下攪拌4小時。將反應 物以DCM (100毫升）稀釋，以〇.5M HC1 (100毫升）、鹽水洗滌， 以NasSO4脫水乾燥，及濃縮。使粗製油藉管柱層析純化（在 己烷中之0至40% EtOAc，120克管柱），而產生7D (3·05克， 8.88毫莫耳，99%產率），為無色油。1 η NMR (400 ΜΗζ，氯仿 -d) 5 ppm -0.01 (s? 6H) 0.86 (s? 9H) 2.30 (s5 6H) 2.84 (t5 1=7.58 Hz? 2H) 3.66 (t，2H) 7.13 (s，2H).
於-78°C下，將BuLi (6.11毫升，9.77毫莫耳）逐滴添加至7D (3.05克’ 8.88毫莫耳）在THF (89毫升）中之溶液内。在攪拌5 分鐘後，添加硼酸三甲酯（2.0毫升，17.8毫莫耳），且移除冰 浴。將反應混合物於室溫下攪拌14小時。將反應混合物以 、Et2〇 (200毫升）稀釋，並以0.5M HC1 (100毫升）洗滌5分鐘。分 離有機相，以H2〇與鹽水（各50毫升）洗滌，及濃縮。使粗 製油藉管柱層析純化（在己烷中之〇至100% EtOAc，歷經20 分鐘，80克管柱），而產生7E (1_7克，5.51毫莫耳，62.1%產 率），為白色固體。1 H NMR (400 MHz，MeOD) δ ppm -0.03 (s，6H) 〇·85 (s，9Η) 2·33 (s，6Η) 2.92 (t，J=7.07 Ηζ，2Η) 3.74 (t，J=7.20 Ηζ，2Η) 7·20 (s，2H)· 126924-1 -148- 200836735
使用類似用以製備1E之程序，使7E (250毫克，0.811毫莫 耳）與中間物4 (145毫克，0.892毫莫耳）及乙醛酸單水合物反 應。在以MeOH研製粗產物後，獲得7F (167毫克），為褐色 固體。MS (ESI) m/z 368·3 (Μ+Η)+·
將7Α (125毫克，0.455毫莫耳）與三乙胺（〇·38〇毫升，2.73毫 莫耳）在DMF (2毫升）中之混濁溶液，添加至7F (167毫克， 〇·455毫莫耳）與1-羥基-7-氮苯并三唑（61.9毫克，〇·455毫莫耳） 在DMF (2毫升）中之溶液内。添加43—(二甲胺基）丙基）-3-乙 基_碳化二亞胺鹽酸鹽（174毫克，〇·9〇9毫莫耳），並將反應混 合物於40°C下攪拌15小時。將反應混合物以EtOAc (100毫升） 稀釋’以鹽水洗滌，以Na2 s〇4脫水乾燥，及濃縮。使粗產 物藉急驟式層析純化（在CH2 Cl2中之0至20% MeOH，40克管 柱），而產生7G (162毫克，0.276毫莫耳，60.7%產率），為橘 色固體。1 H NMR (400 MHz，MeOH) 5 ppm 0.94-1.18 (m，3H) 2.34 (s， 6H) 2.83-3.05 (m，4H) 3·60 (t，J=7.42 Hz, 2H) 3.75-3.87 (m，1H) 3.99-4.11 (m，1H) 4.96 (s，1H) 5.44-5.58 (m，1H) 7.11-7.21 (m，2H) 7.23-7.44 (m， 2H) 7·48 (dd，J=8.79, 5.50 Hz，1H) 7.51-7.59 (m，1H) 7.76-7.92 (m，2H) 126924-1 -149- 200836735
7.98-8.29 (m5 2H). MS (ESI) m/z 588.3 (M+H)+ MevCMe〇^NH
rN ηνύ 7H ： ° 將7G (150毫克，0.255毫莫耳）在具有pd/c (27 2毫克，〇.〇26 毫莫耳）之曱醇（10毫升）中之溶液於Η? (5〇 psi)下攪拌4小時。 過濾反應物，及濃縮。使粗產物藉管柱層析純化（在C% % f 中之〇至20〇/〇 Me0H)，而產生苯胺（122毫克，0.219毫莫耳， 86%產率），為黃色固體。於0。〇下，將光氣溶液(2〇%，在甲 苯中，58.5毫克，0.118毫莫耳）逐滴添加至黃色固體（66毫克， 0.118毫莫耳）在乙腈（1〇毫升）中之溶液内。移除冷卻浴，並 將混濁混合物於室溫下擾拌1小時。使氬起泡經過溶液，然 後添加0.5毫升DBU。在2小時内，將溶液於4〇。〇下逐滴添加 至三乙胺（165微升，1.184毫莫耳）在Ch2C12(30毫升）中之溶液 内。使反應混合物濃縮，並藉預備之HPLC純化（phenom. Luna 、C18，21.2 x 100 毫米，10 微米，流率 2〇 毫升 / 分鐘，a: H20/MeOH (9 : 1)，B : H20/MeOH (1 : 9)，0.1% TFA，20 至 90% B，10 分 鐘梯度液），而產生7H (15毫克）與非對映異構物2 (9毫克）。 1H NMR (400 MHz? CD3 OD) 6 ppm 1.24 (t5 J=7.15 Hz5 3H) 2.29 (s5 3H) 2.31-2.39 (m，1H) 2.50 (s，3H) 2.69-3.01 (m，4H) 3.10-3.26 (m，2H) 4.18 (q，J=7.15 Hz，2H) 5.05 (s，1H) 5_29 (dd，J=8.79, 4·95 Hz，1H) 6.26 (s，1H) 6·65 (d，J=7.70 Hz, 1H) 6.86-6.95 (m，2H) 7.14 (t，J=7.70 Hz，1H) 7·28 (d， J=2.75 Hz，1H) 7.33-7.42 (m，2H) 7·44_7·51 (m，1H) 8.71 (s，1H)· MS (ESI) 126924-1 -150- 200836735 m/z 584.5 (M+H)+. 實例7 將LiOH (1.0M，1毫升）添加至7H (15毫克，0.026毫莫耳） 在THF (1毫升）中之溶液内，並在室溫下攪拌2小時。使反 應混合物濃縮，並藉HPLC純化（Phenom· Luna C18，21·2 X 100 毫米，10微米，流率20毫升/分鐘，八：1120颜6〇11(9:1)，6: H20/MeOH (1 ·· 9)，0.1% TFA，20 至 100% B，10 分鐘梯度液）， 而產生實例7 (6毫克，10.80微莫耳，42.0%產率），為白色固 體。1 H NMR (400 MHz，CD3 OD) 5 ppm 2.28 (s, 3H) 2.50 (s，2H) 2.61-2.95 (m，4H) 3.10-3.24 (m，2H) 5·04 (s，1H) 5·29 (dd，J=8.79, 5.50 Hz， 1H) 6.26 (s，1H) 6.65 (d，J=7.70 Hz，1H) 6.88-6.98 (m，2H) 7.09-7.19 (m， J=7.97, 7.97 Hz，1H) 7.27 (d，J=2.20 Hz，1H) 7.33 (dd，J=9.07, 2.47 Hz， 1H) 7.39 (s，1H) 7.46 (d，J=9.34 Hz，1H) 8.48 (s，1H). MS (ESI) m/z 556.4 (M+H)+.分析HPLC (方法A):管柱A: 5.54分鐘，95%;管柱B: 5.98 分鐘，90%. 實例 8 : [(2R，5R)_17,20_二甲基 _3，12_二酮基-2-(1•酮基-1，2-二氫· 異喳啉-7·基胺基）-13_氧_4，11_二氮-三環并[14·2·2·16，10】二十一 碳-1(19)，6,8，10(21)，16(20)，17-六烯_5_基]-醋酸乙酯
126924-1 -151 - 200836735
8A ： 〇 Η 〇 使用類似用以製備ΙΕ之程序，使7Ε (250毫克，0.811毫莫 耳）與中間物3及乙醛酸單水合物反應。使反應混合物濃縮， 並藉管柱層析純化（在CH2C12中之5至20% MeOH，40克管 柱），而產生8A (247毫克，0.674毫莫耳，83%產率），為黃色 固體。
使用類似用以製備7G之程序，使7A (185毫克，0.674毫莫 耳）偶合至8A，使用三乙胺、1-羥基-7-氮苯并三唑及1-(3-(二 甲胺基）丙基）-乙基-碳化二亞胺HC1，並藉管柱層析純化（在 CH2C12中之0至20〇/〇 MeOH，40克管柱），而產生8B (375毫克， 0.639毫莫耳，95%產率），為黃色固體。MS (ESI) m/z 587.4 (Μ+Η)+·
將8Β (375毫克，0·639毫莫耳）與Pd/C (68.0毫克，0.064毫莫 126924-1 -152- 200836735 耳）在甲醇（10毫升）中之溶液於％大氣（1大氣壓）下授拌4 小時。將反應混合物過濾，濃縮，及藉管柱層析純化（在 CH2 (¾中之〇至20% MeOH，40克管柱），而產生sc (245毫克， 0.440毫莫耳，68.9%產率），為黃色固體。MS (ESI) m/z 557.4 (Μ+Η)+· 實例8 使用類似用以製備7Η之程序，使8C (230毫克，0.413毫莫 耳）與光氣反應’並藉預備之HPLC純化（Phenom. Luna C18，21.2 x 100毫米，10微米，流率20毫升/分鐘，A : H2 O/MeOH (9 : 1)，B : H20/MeOH (1 ·· 9)，0.1% TFA，20 至 90% B，10 分鐘梯 度液），而產生非對映異構物之混合物（50毫克）。將少量（1〇 耄克）藉預備之HPLC分離（Phenom. AXIA Luna，100 X 30毫米， 5微米，流率40毫升 /分鐘，A: H20/Acn(9: 1)，B: H20/Acn (1 : 9)，0.1% TFA，30至40% B，10分鐘梯度液），而產生實 例8 (4毫克）與其非對映異構物（2.5毫克）。1H NMR (400 MHz， CD3〇D) (5 ppm 0.97 (t，J=7_15 Hz，3H) 2.40 (s，3H) 2·46 (s，3H) 2.70-2.96 (m，2H) 3.07 (s，2H) 3.74 (d5 J=2.75 Hz，2H) 4.95 (s，1H) 5.05-5.17 (m5 1H) 6.32 (s, 1H) 6.58 (d5 J=7.15 Hz? 1H) 6.67 (d5 J=7.70 Hz5 1H) 6.89 (d，J=6.60 Hz，1H) 6.95 (d，J=7.15 Hz，1H) 7.08-7.20 (m，2H) 7.27 (dd，J=8.79, 2.20 Hz, 1H) 7.32 (s，1H) 7.47-7.60 (m，2H)· MS (ESI) m/z 583.5 (M+H)+·分析 HPLC (方法 A):管柱 A: 7.88 分鐘，96% ; 管柱B : 7.76分鐘，96%. 實例 9 ·· [(2R，5R)-17,20_二甲基 _3，12_二酮基-2-(1-酮基-1，2-二氫-異喹啉-7-基胺基）_13-氧·4，11_二氮-三環并【14.2.2.16，10]二十一 126924-1 -153- 200836735
將LiOH (1.0M，2毫升）添加至實例8與其非對映異構物（40 毫克）在THF (2毫升）中之混合物内，並於室溫下攪拌2小 時。使反應混合物濃縮，並藉HPLC純化（Phenom. Luna C18， 21·2 x 100毫米，10微米，流率20毫升/分鐘，八：氐0/]^011(9·· 1)，B : H20/MeOH (1 : 9)，0.1% TFA，20 至 100°/。B，10 分鐘 梯度液），而產生實例9 (15毫克）與其非對映異構物（7毫 克），為白色固體。1H NMR (400 MHz，CD3 OD) (5 ppm 2·31 (s，3H) 2.49 (s5 3H) 2.61-2.97 (m? 4H) 3.08-3.26 (m, 2H) 5.05 (s5 1H) 5.26-5.39 (m? 1H) 6.28 (s，1H) 6.55 (d，J=6.60 Hz，1H) 6.66 (dd，J=7.70, 1.65 Hz，1H) 6.87-7.00 (m，3H) 7.14 (t，J=7.97 Hz，1H) 7.22 (dd，J=8.79, 2.75 Hz, 1H) 7.33-7.49 (m，3H). MS (ESI) m/z 555.09 (M+H)+.分析 HPLC (方法 A):管柱 A : 6.86 分鐘，95% ;管柱 B : 6.87 分鐘，95%. 實例 10: [(2R，5R)_17,20_二甲氧基-3，12_二酮基-2-(1-酮基 _1，2-二氫 -異喹啉_7_基胺基）-13-氧-4，11-二氮·三環并[14.2.2.16，10】二十一 碳-1(19)，6,8，10(21)，16(20)，17-六烯_5_基]-醋酸乙酯
126924-1 -154- 200836735
將漠（6.6毫升，127毫莫耳）在CH2Cl2(1〇〇毫升）中之溶液， 於〇 C下’逐滴添加至2,6-二甲氧基苯胺（19·5克，127毫莫耳） 在CH2C12(1273毫升）中之溶液内，歷經5小時。將反應混合 物再攪拌30分鐘，然後添加NaOH (1.0M，500毫升）。分離液 相’並將有機相以1^0 (1 X 250毫升）、鹽水（1 X 250毫升）洗 ， 滌’以Na2 SO#脫水乾燥，及濃縮。使粗製褐色油藉管柱層 κ 析純化（在己烷中之〇至50% EtOAc)，而產生10A (20克，69.8 毫莫耳，54.8%產率），為白色固體。
I
將H2〇 (20毫升）中之亞硝酸鈉（〇·713毫升，22.41毫莫耳） 逐滴添加至10Α (5克，21.54毫莫耳）在HC1 (6.0Μ，40毫升）中 之溶液内，同時保持溫度低於5°C。將所形成之溶液慢慢添 1 加至吒0 (2毫升）中之KI (3.58克，21.54毫莫耳）内，接著添 加碘化四丁基銨（3.98克，10.77毫莫耳），然後在60°C下加熱 3小時，並於室溫下攪拌過夜。將反應混合物以h2〇 (2〇〇毫 升）稀釋，且以Et20 (1 X 400毫升）萃取。將有機層以鹽水洗 務’以Na2S04脫水乾燥，及濃縮。使粗產物藉管柱層析純 化（在己烷中之0至15% EtOAc，40克管柱），而產生10B (2.5 克，7.29毫莫耳，33.8%產率），為白色固體。 126924-1 -155- 200836735
使用類似用以製備7B之程序，使10B (0.87克，2.54毫莫耳） 與KF、N-Bi^NCn、Pd(dba)2及三曱基（乙烯基）石夕烷反應，並藉 管柱層析純化（在己烷中之〇至2〇%段0Ac)，而產生10C (480 毫克’ 1·975毫莫耳，78%產率），為透明固體（重複多次）。 使用類似用以製備7C之程序，使i〇c (2.25克，9.26毫莫耳） 與9-ΒΒΝ反應，並藉管柱層析純化，而產生1〇D (85〇毫克， 3.26毫莫耳’ 35.2%產率），為白色固體。
10E ·· ttu2^ 將N-(爷氧魏基氧基）琥珀醯亞胺（2·6克，1〇·6毫莫耳）與 DIEA (3.81毫升，21.84毫莫耳）添加至7Α (2.4克，8.74毫莫耳） 在CH2C12(60耄升）中之溶液内，並於室溫下攪拌15小時。將 反應混合物以EtOAc (1〇〇毫升）稀釋，以〇 25M HC1 (50毫升）、 NaHC〇3(50*升）、鹽水（5〇毫升）洗滌，以脫水乾燥， 及濃縮。使粗製油藉管柱層析純化（在己烷中之〇至1〇〇% EtOAc ’ 80克官柱），而產生1〇E： (3 〇5克，8 19毫莫耳，94% 產率），為白色固體。 126924-1 -156- 200836735
將10E (3.05克’ 8.19毫莫耳）在乙醇（15〇毫升）、水（37 5毫升） 及醋酸（7.5毫升）中之溶液加熱至回流（浴液=11〇。〇)。分次 添加鐵（2.287克，41.0毫莫耳），歷經1〇分鐘。使反應混合物 再回流1小時，並冷卻至室溫。使混合物以飽和NaHC〇3(5〇 毫升）中和，以Η: Ο (200毫升）稀釋，並以Et〇Ac (3 X 1〇〇毫升） f 萃取。合併有機物質，以鹽水洗滌，以Na2S〇4脫水乾燥， 及濃縮’而產生10F (2.25克，6.57毫莫耳，80%產率），為白 色固體。MS (ESI) m/z 343.3 (Μ+Η)+·
於〇°C下’將光氣（2460毫克，4·98毫莫耳）逐滴添加至i〇F (852毫克，2.489毫莫耳）在具有碳酸氫鈉（1046毫克，12·45毫 莫耳）之DCM (25耄升）中之溶液内。移除冷卻浴，並將反應 混合物於室溫下攪拌1小時，過濾，及在真空中濃縮。使此 油與10D (650毫克，2.489毫莫耳）溶於THF (25毫升）中，並冷 卻至_40°C。以一份添加NaH，移除冷卻浴，並將反應混合 物攪拌15小時。以檸檬酸（5毫升，飽和）使反應淬滅，以H2〇 (100耄升）稀釋’並以EtQAc (2 X 1〇〇毫升）萃取。將合併之有 機物質以鹽水洗滌，以Na2S〇4脫水乾燥，及濃縮。使粗產 物藉急驟式層析純化（在己烷中之〇至8〇% Et〇Ac，8〇克管 126924-1 -157- 200836735 柱），而產生10G (1.2克，1.906毫莫耳，77%產率），為白色 泡沫物。MS (ESI) m/z 629.2/631.2 (Μ+Η)+·
10Η ： ttu2u 使用類似用以製備ID之程序，使10G (1.2克，1.906毫莫耳） 與雙（新戊基乙醇酸基）二硼、醋酸鉀、1C (3.7克，6.86毫莫 耳）及（1，Γ-雙（二苯基膦基）二環戊二烯鐵）-二氯鈀（II)反應，並 藉預備之 HPLC 純化（Η2 Ο，MeOH，0.1% TFA)，而產生 10Η (750 毫克，1·262毫莫耳，66.2%產率），為黃色固體。MS (ESI) m/z 593.3 (M-Η)'.
101: Ο Ο 使用類似用以製備ΙΕ之程序，使10Η (250毫克，0.421毫莫 耳）、中間物3及乙醛酸單水合物反應，並藉急驟式層析純 化（在 CH2 Cl2 中之 0% 至 20% MeOH)，而產生 101 (310 毫克，0.404 毫莫耳，96°/〇 產率），為黃色固體。MS (ESI) m/z 767·3 (Μ+Η)+· 實例10
於 Η2 (60 psi)下，將 101 (322 毫克，0.420 毫莫耳）在 MeOH (5 毫升）中之溶液與Pd/C —起攪拌4小時。過濾反應物，及濃 縮，而產生粗製經去除保護之胺（194毫克，0.307毫莫耳， 73.0%產率），為黃色玻璃物質。於5小時内，將粗產物在DMF 126924-1 -158- 200836735 中之溶液（4毫升），在35°C下，經由注射泵添加至BOP (271 毫克，0.613毫莫耳）、DMAP (187毫克，1.533毫莫耳）及TEA (0.214毫升，1.533毫莫耳）之溶液中。使反應物濃縮，並藉 預備之HPLC純化，而產生實例1〇 (30毫克，0.049毫莫耳， 15.92%產率），為非對映異構物之2.6 : 1混合物。1 H NMR (400 MHz5 CD3OD) δ ppm 0.93-1.27 (m5 3H) 2.68-2.91 (m5 3H) 3.08-3.22 (m? 1H) 3.52^3.63 (m? 2H) 3.72-3.86 (m5 3H) 3.98 (d? J=7.15 Hz5 3H) 4.03-4.20 (m，2H) 4.44-4.52 (m，1H) 5.08-5.16 (m，1H) 5.27-5.37 (m，1H) 6.42-6.51 (m，1H) 6.51-6.61 (m，2H) 6.66 (d，J=7.70 Hz，1H) 6.86-6.97 (m，2H) 7.01 (s，1H) 7.13 (t，J=7.70 Hz，1H) 7.22-7.32 (m，1H) 7.41-7.61 (m，2H)· MS (ESI) m/z 615.4 (M+H)+·分析 HPLC (方法 A):管柱 A : 7.61 (較 少），7.75 (主要）分鐘，99% ;管柱B : 7.52 (較小），7.65 (主 要）分鐘，99%. 實例 11: [(2R，5R)_17,20-二甲氧基 _3，12-二酮基-2_(1-酮基-1，2_二氫 異喹啉基胺基）-13_氧_4，11_二氮_三環并二十一 -1(19)，6,8，10(21)，16(2〇)，17-六烯-5_基】_醋酸
將LiOH之1·〇Μ溶液（2毫升）添加至實例1〇 %毫克，〇 〇41 毫莫耳）在THF (2毫升）中之溶液内，並於室溫下攪拌2小 並在真空中濃縮反應混合物。 而產生實例11，為白色固體 • 1 混合物）。MS (ESI) m/z 587.3 時。添加1·0Μ HC1 (2毫升），逆 使粗產物藉預備之HPLC純化， (1〇毫克，非對映異構物之4: 126924-1 -159· 200836735 (M+H)+ ·分析HPLC (方法A):管柱a : 6·84分鐘，99% ;管柱B : 6.82 分鐘，99%. 實例 12: [(2R，5R)-17,20c 甲氧基-3，12-二酮基-2-(4-酮基 _3,4·二氫 ^奎唑琳-6-基胺基）-13-氧-4，11·二氮-三環并[J4.2.2.16，10]二十一 碳-1(19)，6,8，10(21)，16(2〇)，17_六烯丨基】醋酸乙酯
使用類似用以製備1Ε之程序，使10Η (200毫克，0.336毫莫 耳）、中間物4及乙醛酸單水合物反應，並藉急驟式層析純 化（在CH2C12中之0%至20% MeOH)，而產生12Α (200毫克， 0.260毫莫耳，77%產率），為黃色固體。Ms (ESI) m/z 76M (M+H)' 實例12 於H2(60psi)下，將12Α在甲醇中之溶液（5毫升）與pd/c 一起 攪拌4小時。過濾反應物，及濃縮，而產生粗製未經保護之 苄胺（125毫克，0.197毫莫耳，76%產率），為黃色玻璃物質。 於5小時内，將粗製物質（125毫克，〇197毫莫耳）在〇]^ (4 宅升）中之溶液，於35°C下，經由注射泵添加至B〇p (174毫 126924-1 •160· 200836735 克，0.395 毫莫耳）、DMAP (121 毫克，0.986 毫莫耳）及 TEA (0.137 毫升，0.986毫莫耳）在CH2C12 (40毫升）中之溶液内。使反應 物濃縮，並藉預備之HPLC純化，而產生實例12 (25毫克，0.041 毫莫耳，20·59%產率），為白色固體。iH NMR (400 MHz，CD3 OD) 5 ppm 1.23 (t，J=7.15 Hz，3H) 2.67-2.93 (m，3H) 3.14 (s，1H) 3.54 (s，3H) 4.00 (s，3H) 4.02-4.08 (m，J=2.20 Hz，1H) 4.18 (q，J=7.15 Hz，2H) 4.92-5.03 (m，1H) 5.10 (s5 1H) 5.33 (d5 J=4.40 Hz，1H) 6.43 (s，1H) 6.50 (s， 1H) 6.66 (d，J=7.70 Hz，1H) 6.92 (d，J=7.70 Hz，1H) 7·02 (s，1H) 7.14 (t， J=7.70 Hz，1H) 7.30-7.41 (m，2H) 7.44-7.55 (m，1H) 8.57 (s，1H). MS (ESI) m/z 616.4 (M+H)+·分析 HPLC (方法 A):管柱 A: 6.30 分鐘，91% ; 管柱B : 6.81分鐘，91%. 實例 13: [(2只，51〇-17,20-二甲氧基 _3，12_二酮基-2-(4-酮基-3,4-二氫 -4 唑啉-6-基胺基）-13·氧-4，11-二氮-三環并[14·2·2·16，1G ]二十一 碳-1(19)，6,8，10(21)，16(20)，17-六烯_5-基]-醋酸
將LiOH (1.0M，2毫升）添加至實例12 (22毫克，〇 〇36毫莫 耳）在THF (2毫升）中之溶液内，並於室溫下攪拌丨小時。將 HC1 (1.0M，2宅升）添加至混合物中，且使其在真空中濃縮。 使粗製固體藉預備之HPLC純化（Phenome Lima Axia，％ X 100 毫米，5微米’流率40毫升/分鐘，A : % 〇/Me〇H (9 : ^，β : H2〇/MeOH(l: 9)，0.1%TFA，〇至 75%B，1〇 分鐘梯度液）， 而產生實例13(19毫克，0.032毫莫耳，90%產率），為黃色固 126924-1 -161 - 200836735 體。MS (ESI) m/z 588.3 (Μ+Η)+· iH NMR (400 MHz，CD3OD) 5 ppm 2.67-2.92 (m，3H) 3.07-3.22 (m，1H) 3.53 (s，3H) 4·00 (s，3H) 4.02-4.09 (m， J=7.15 Hz，1H) 4·96_5·02 (m，1H) 5.11 (s，1H) 5.28-5.40 (m，1H) 6.43 (s， 1H) 6·50 (s，1H) 6·66 (d，J=7.70 Hz，1H) 6.95 (d，JK7.70 Hz，1H) 7.04 (s， 1H) 7.14 (t，J=7.70 Hz，1H) 7.29-7.40 (m，2H) 7.43-7.51 (m，1H) 8.63 (s， 1H)·分析HPLC (方法A):管柱A: 5.49分鐘，90%;管柱B: 5.80 分鐘，98%. 實例14 : 4，17,20-三曱基-2-(1-酮基-1，2-二氫-異喳啉-7_基胺基)-13-氧-4，11_二氮-三環并[14·2·2·16，1()]二十一碳-1(19)，6,8，10(21)，16(20)， 17-六稀·3，12-二嗣
使用三乙胺、1-羥基-7-氮苯并三唑及μ(3-(二甲胺基）丙 基）-3-乙基-碳化二亞胺鹽酸鹽，使8A (100毫克，〇·273毫莫耳） 偶合至Ν-甲基小(3-石肖基苯基）甲胺（45.4毫克，0.273毫莫耳）。 將粗製固體藉管柱層析純化（在CH2 Cl2中之〇至20% MeOH)， 而產生14A (135宅克’ 0.262宅莫耳，96%產率），為黃色固體。 MS (ESI) m/z 515.3 (M+H)+. 126924-1 -162- 200836735
OH
將14A (130毫克，0.253毫莫耳）在具有Pd/C (20毫克）之MeOH (5毫升）中之溶液於H2(l大氣壓）下攪拌過夜。過濾反應物， 並濃縮。使粗產物藉管柱層析純化（在CH2C12中之0至20% MeOH，12克管柱），而產生14B (105毫克，0_217毫莫耳，86% 產率），為黃色固體。MS (ESI) m/z 485.3 (Μ+Η)+· 實例14 使用類似用以製備7Η之程序，使14Β (100毫克，0.206毫莫 耳）與光氣及Et3 Ν反應，並藉預備之HPLC純化（Phenom· Luna Axia，30 x 100毫米，5微米，流率40毫升/分鐘，A: H20/MeOH (9 : 1)，B : H20/MeOH (1 : 9)，0.1% TFA，40 至 80% B，10 分 鐘梯度液），而產生實例14，為白色固體。MS (ESI) m/z 511.3 (Μ+Η)+· 1 H NMR (400 MHz，DMSO_d6) δ ppm 2.20-2.27 (m，3H) 2.37 (s，3H) 2.69-2.87 (m，2H) 2.89-3.09 (m，2H) 3.16 (s，3H) 3·82 (d，J=16.49 Hz，1H) 5.27 (d，J=15.94 Hz，1H) 5.60 (s，1H) 5.86 (s，1H) 6.33 (d，J=7.15 Hz，1H) 6.61 (d，J=7.70 Hz，1H) 6.76-6.87 (m，1H) 6_94 (s，1H) 7.13 (t， J=7.70 Hz，1H) 7.22-7.31 (m，1H) 7.34 (t，J=8.24 Hz，2H) 9.04 (s5 1H) 10.86 (d? J=5.50 Hz? 1H).分析 HPLC (方法 A) ··管柱 A: 7.47 分鐘， 99% ;管柱 B : 7.42 分鐘，99%. 實例15 126924-1 -163- 200836735
將3-(四氫吡咯-2-基）苯胺鹽酸鹽（5克）分離成15A (2克， 98%回收率，>99·9% ee)與對掌異構物2 (2克，98%回收率， >99.6% ee)，使用下述方法：Chiralpak AD-H (30 X 250 毫米，5 微米，Chiral 技術公司），C02/Me0H/DEA (85 : 15 : 0.1)，65 毫 升/分鐘流率，及在220毫微米下之UV偵測。MS (ESI) m/z 163.3 (M+H)+。對掌性分析滯留，15A : 8.18分鐘，對掌異構物2 : 11.19 分鐘（Chiralpak AD-H (4.6 X 250 毫米，10 微米，Chiral 技術 公司），C02/Me0H/DEA (70 ·· 30 : 0.1)，3 毫升 / 分鐘流率，及 在220毫微米下之UV偵測）。
使用二乙胺、1·"經基-7-氣苯弁二σ坐及1-(3-(二甲胺基）丙基）-乙基-碳化二亞胺HC1，使15A (66·4毫克，0.409毫莫耳）與8A (150毫克，0.409毫莫耳）偶合，並藉急驟式層析純化（在 CH2C12中之0至20% MeOH)，而產生15B (150毫克，0.294毫莫 耳，71.8% 產率），為黃色固體。MS (ESI) m/z 511.4 (Μ+Η)+· 126924-1 -164- 200836735 實例15 使用類似用以製備7H之程序，使15B (150毫克，0.294毫莫 耳）與光氣及Et3N反應，並藉預備之HPLC純化（Phenom· Luna Axia，30 x 100毫米，5微米，流率40毫升/分鐘，A: H2 O/MeOH (9 : 1)，B : H20/MeOH (1 : 9)，0·1% TFA，40 至 90% B，10 分 鐘梯度液），而產生實例15 (14毫克，0.026毫莫耳，8.88%產 率），為黃色固體。MS (ESI) m/z 537.3 (M+H)— · 1H NMR (400 MHz， CD3OD) δ ppm 1.68-1.81 (m? 1H) 1.82-2.07 (m5 2H) 2.24-2.30 (m5 1H) f i 2.31 (s，3H) 2.47 (s，3H) 2.81-2.93 (m，1H) 3.14-3.27 (m，1H) 3.79-3.93 (m， 1H) 3.96-4.10 (m? 2H) 5.01-5.14 (m5 1H) 5.18-5.26 (m5 1H) 5.35 (s5 1H) 6.08 (s5 1H) 6.55 (d，J=7.15 Hz，1H) 6.62 (d，J=8.25 Hz，1H) 6.86 (d， J=7.70 Hz，1H) 6·95 (d，J=7.15 Hz, 1H) 7·04 (s，1H) 7.13 (t，J=7.70 Hz， 1H) 7.28 (dd，J=8.79, 2·75 Hz，1H) 7·36 (s，1H) 7.45 (d，J=8.79 Hz，1H) 7.53 (d，J=2.20 Hz，1H)·分析 HPLC (方法 A):管柱 A : 7·78 分鐘， 98% ;管柱 B : 7.69 分鐘，98%. 實例 16 : [(2尺，5尺，1511)-15,20_二甲基-3，12-二酮基-2-(1-酮基-1，2-二 # 、 氫-異喹啉_7·基胺基）-13-氧_4，11_二氮·三環并[14·2·2·16，1()]二十 一碳-1(19)，6,8，10(21)，16(20)，17_六烯-5-基]_醋酸
126924-1 - 165 - 200836735
16A ： Et〇2c 使用類似用以製備10G之程序，使10F (239毫克，0.698毫 莫耳）與碳酸氫鈉及光氣，接著與中間物8及NaH反應。使 粗產物藉急驟式層析純化（在己烷中之0至80% EtOAc，40克 管柱），而產生16A (15毫克，0.192毫莫耳，27.6%產率），為 白色泡沫物。MS (ESI) m/z 597.22/599.23 (Μ+Η)+·
16Β ： ttu2^ 使用類似用以製備29Β之程序，使16Α (115毫克，0.192毫 莫耳）與雙（新戊基乙醇酸基）二硼、醋酸鉀及（1，Γ-雙（二苯基 膦基）二環戊二烯鐵）-二氣鈀（II)反應。使粗製酯藉預備之 HPLC 純化（H2OZMeOH，0.1% TFA)，而產生 16Β (78 毫克，0.139 毫莫耳，72.1% 產率），為褐色油。MS (ESI) m/z 580.4 (Μ+ΝΗ4)+·
16C ： 〇 〇 使用類似用以製備ΙΕ之程序，使16Β (78毫克，0.139毫莫 耳）、中間物3及乙醛酸單水合物反應，並藉急驟式層析純 化（在CH2C12中之0%至20% MeOH)，而產生16C (85毫克，0.116 126924-1 -166- 200836735 毫莫耳，83%產率），為黃色固體。MS (ESI) m/z 735·4 (Μ+Η)+·
將16C (78毫克，0.106毫莫耳）在具有Pd/C (20毫克）之MeOH (5毫升）中之溶液於H2 (50 psi)下攪拌6小時。過濾反應物， 及濃縮，而產生16D (60毫克，0.100毫莫耳，94°/。產率），為 黃色固體。MS (ESI) m/z 601·5 (Μ+Η)+·
於5小時内，將16D (60毫克，0.100毫莫耳）在DMF (2毫升） 中之溶液，經由注射泵添加至BOP (88毫克，0.200毫莫耳）、 DMAP (61 ·0 毫克，0.499 毫莫耳）及 TEA (0.070 毫升，0.499 毫莫 耳）在CH2C12(10毫升）中之溶液内，於35°c下歷經4小時。使 反應物濃縮，並藉預備之HPLC純化，而產生16E (3毫克， 5.15微莫耳，5.15%產率）與非對映異構物2 (3毫克，5.15微莫 耳，5.15%產率），為白色固體。使化合物藉WELKO管柱再 純化（60% EtOH/MeOH，40% 庚烷）。MS (ESI) m/z 583·4 (Μ+Η)+· 實例16 將LiOH (1毫升，1.0Μ，水溶液）添加至16Ε (3毫克，5.15 微莫耳）在THF (1毫升）中之溶液内，並於室溫下攪拌1小 126924-1 -167- 200836735 時。添加HC1 (1毫升，1.0M，水溶液），及濃縮反應混合物。 藉預備之HPLC純化，產生實例16 (1.3毫克，2.344微莫耳， 45.5%產率），為白色固體。MS (ESI) m/z 555.3 (M+H)+. iHNMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.28 (d5 J=7.15 Hz? 3H) 2.29 (s? 3H) 2.67-2.89 (m，2H) 3·40-3·54 (m，1H) 4.03 (dd，J=10.99, 4.40 Hz，1H) 4.62-4.76 (m， 1H) 5.11 (s，1H) 5_23_5.36 (m，J=9.34, 4.95 Hz，1H) 6.25 (s，1H) 6.55 (d， J=7.15 Hz，1H) 6_65 (d，J=7.70 Hz，1H) 6.91 (d，J=7.15 Hz，1H) 6.95 (d， J=7.70 Hz，1H) 7.08-7.17 (m，1H) 7.21 (dd，J=8.52, 2.47 Hz，1H) 7.37 (s， 1H) 7.42 (d，J=8.79 Hz，1H) 7_57 (d，J=8.24 Hz，1H)·分析 HPLC (方法 A):管柱A: 6.97 分鐘，99%;管柱B: 8.01 分鐘，98%. 實例 17 : (2R，15R)-17-乙基-4，15_二甲基-2-(1-酮基 _1，2_二氫-異喳 琳-7-基胺基）-13-氧-4，11-二氮-二環并[14.2.2.16’1〇】二十一碳 -1(19)，6,8，10(21)，16(20)，17-六烯-3，12-二酮
使用類似用以製備7B之程序，在壓力容器中，於175°C下， 使4-溴基-2·乙基-1·碘苯(2.1克，6.9毫莫耳）與三甲基（乙烯基） 矽烷反應45分鐘，而產生17A (1.1克，77%)，為透明油。1Η NMR (400 MHz, CDC13) δ ppm 1.03 (t? J=7.58 Hz? 3H) 2.51 (q5 J=7.66 Hz，2H) 5.15 (dd，J=10.99, 1.14 Hz，1H) 5·47 (dd，J=17.31，U4 Hz，1H) 6.74 (dd，J=17.43, 11.12 Hz，1H) 7.08-7.20 (m，3H). 126924-1 -168 - 200836735
使用類似用以製備7C之程序，於lOOt：下，將17A (1.98克， 5·1毫莫耳）在具有9-BBN之壓力容器中加熱15小時，產生17B (0.95 克，81%)，為透明油。1 H NMR (400 MHz，CDC13) 5 ppm 1·23 (t，J=7.58 Hz，3H) 2·66 (q，J=7.58 Hz，2H) 2.87 (t，J=6.82 Hz，2H) 3·83 (t， J=6.82 Hz，2H) 7.06 (d，J=8.08 Hz，1H) 7.25-7.31 (m，1H) 7.32-7.37 (m， 1H).
將TEMPO (0.034克，0.218毫莫耳）添加至17B在CH2C12中之 溶液（43.6毫升）内，並冷卻至〇°C。分次添加三氣三聚氰酸 (5.58克，24.01毫莫耳），歷經30分鐘，同時保持反應溫度為 〇°C。將反應混合物於室溫下攪拌1小時，然後經過Celite® 過濾。將過濾物以Na〗CO3 (20毫升，飽和）、HC1 (20毫升，1.0M) 及鹽水（20毫升）洗滌，以Na2S〇4脫水乾燥，及濃縮。將粗製 17C使用於後續步驟中’無需純化。1 H NMR (400 MHz，CDCU) 5 ppm L19 (t，J=7.70 Hz，3H) 2·56 (q，J=7.33 Hz，2H) 3.67 (d，J=2.20 Hz， 2H) 7.01 (d，J=8.25 Hz，1H) 7.32 (dd，J=8.24, 2.20 Hz，1H) 7.38 (d，J=2.20
Hz，1H) 9.69 (t，J=2.20 Hz，1H)·
於17C (5克’ 22·02宅莫耳）在第三_丁醇毫升）、乙腈（25 毫升）及水（50.0毫升）中之溶液内，在室溫下，添加2_甲基冬 126924-1 -169- 200836735 丁稀（11.70毫升，110毫莫耳）、亞氣酸鈉（7 %克，88毫莫耳） 及磷酸鈉單鹽基性單水合物（3·49克，25.3毫莫耳）。將混合 物在室溫下攪拌1小時。將混合物以Et〇Ac稀釋，並以〇1N HC1、氏0及鹽水洗滌。使有機相脫水乾燥（Na2S〇4)，及濃 縮。使粗產物藉急驟式層析純化（在己烷中之〇至100〇/〇
EtOAc)，而產生17D (2·25克，9.26毫莫耳，42.0%產率），為透 明油。MS (ESI) m/z 241.1/243.1 (Μ-Η). · 1H NMR (400 ΜΗζ，氯仿-d) δ ppm 1.21 (t5 J=7.45 Hz, 3H) 2.62 (q? J=7.58 Hz, 2H) 3.63 (s? 2H) 7.07 (d, J=8.08 Hz, 1H) 7.29 (dd? J=8.215 2.15 Hz, 1H) 7.35 (d5 J=2.02 Hz? 1H).
於室溫下，將氣化草醯（5.09毫升，10.18毫莫耳），然後是 DMF (7.17微升，0.093毫莫耳）添加至17D (2.25克，9.26毫莫耳） 在CH2C12(50毫升）中之溶液内。於攪拌2·5小時後，使反應 物濃縮成紅色油。在-78°C下，將BuLi (6.36毫升，10.18毫莫 耳）添加至（R)-(+)-4-爷基-2-崎嗤唆酮（1.804克，10.18毫莫耳） 在THF (50毫升）中之溶液内，並攪拌5分鐘。逐滴添加先前 所單離之紅色油在THF中之溶液（1〇毫升），並將反應混合物 於-78°C下攪拌1小時。以飽和NH4 C1 (5毫升）使反應淬滅， 並溫熱至室溫。將混合物以EtOAc (200毫升）稀釋，以鹽水 洗滌，以NasSO4脫水乾燥，及濃縮。使粗產物藉管柱層析 純化（在己烧中之〇至50% EtOAc，120克管柱），而產生ι7Ε (3.14克，7.81毫莫耳，84%產率），為淡黃色油。MS (ESI) nvz 126924-1 -170- 200836735 402.1/404.1 (Μ+Η)+· 1H NMR (400 MHz, CDC13) 5 ppm 1.21 (t，J=7.42 Hz，3H) 2·59 (q，J=7.70 Hz，1H) 2.77 (dd，J=13.19, 9·89 Hz，1H) 3.30 (dd， J=13.19, 3.30 Hz，1H) 4.16-4.36 (m，4H) 4.63-4.74 (m，1H) 7.04 (d，J=8.24 Hz，1H) 7.18 (d，J=6.60 Hz，2H) 7.26-7.34 (m，4H) 7.37-7.43 (m，1H).
於-78°C下，將鈉雙（三曱基矽烷基）胺（8.59毫升，8.59毫莫 耳）添加至17E (3.14克，7.81毫莫耳）在THF (30毫升）中之溶液 内。於-78°C下攪拌1小時後，添加Mel (2·440毫升，39.0毫莫 耳）。將反應混合物在_78°C下攪拌2小時，然後，使其溫熱 至室溫，歷經4小時。以飽和NH4C1使反應淬滅。將混合物 以EtOAc稀釋，並以H20、飽和Na2S03及鹽水洗滌。使有機 相以Na〗SO4脫水乾燥，及濃縮。使粗產物藉管柱層析純化（〇 至35%醋酸乙酯/己烷），而產生17F (2.06克，4.95毫莫耳， 63·4°/〇 產率），為透明油。MS (ESI) m/z 416.2/418.2 (M+H)+ · 1H NMR (400 MHz? CDC13) δ ppm 1.24 (t5 J=7.42 Hz? 3H) 1.48 (d? J=7.15 Hz? 3H) 2.70-2.85 (m? 3H) 3.35 (dd5 J=13.195 3.30 Hz, 1H) 4.04-4.17 (m5 2H) 4.58-4.67 (m，1H) 5.19 (q，J=6_96 Hz，1H) 7.10 (d，J=8.24 Hz，1H) 7.20-7.24 (m5 2H) 7.26-7.37 (m5 4H).
於17F (2.05克，4.92毫莫耳）在THF (25毫升）與水（8毫升） 中之溶液内，在〇°C下，逐滴添加過氧化鋰溶液（藉由將過 126924-1 -171 - 200836735 氧化氫（2·156毫升，24.62毫莫耳）添加至水（8毫升）中之氫氧 化經單水合物（0.137毫升，4·92毫莫耳）内而製成）。將混合 物於0°C下攪拌1小時。以飽和Na2S〇3 (〜15毫升）使反應淬滅， 然後在真空中移除揮發性物質。將混合物以H2〇稀釋，並 以DCM萃取（2x)水溶液。以濃HC1使水溶液酸化，並以Et〇Ac 萃取（2x)。將合併之有機萃液以鹽水洗滌，脫水乾燥 (Na2S04)，及濃縮，而產生17g (1.25克，4.82毫莫耳，98%產 率），為白色固體。1H NMR (400 MHz，CDC13) 5 ppm 1.22 (t，J=7.70 Hz，3H) 1.46 (d，J=7.15 Hz，3H) 2.59-2.75 (m，2H) 3.95 (q，J=7· 15 Hz，1H) 7.17 (d，J=8.25 Hz，1H) 7.28-7.39 (m，2H). 17H ： Et Me 於〇°C下，將BH3 -THF (14.47毫升，14.47毫莫耳）逐滴添加 至17G (1.24克，4.82毫莫耳）在THF (25毫升）中之溶液内。移 除浴液，並將反應混合物攪拌過夜。使反應混合物冷卻至〇 °C，並添加水（75毫升），接著為in HC1 (10毫升）。在攪拌1 小時後，以EtOAc (2 X 100毫升）萃取混合物。合併有機物質， 以0.1N HQ、水及鹽水（各1〇〇毫升）洗滌，以Na2S04脫水乾燥， 及濃縮。使粗產物藉管柱層析純化（在己烷中之0至60% EtOAc)，而產生17H (1.1克，4.52毫莫耳，94%產率），為透 明油。1H NMR (400 MHz，氣仿-d) 5 ppm 1.17-1.25 (m，6H) 1.32 (dd， J=6.69, 5·43 Hz，1H) 2.56-2.79 (m，2H) 3.16-3.29 (m，1H) 3.61-3.78 (m， 2H) 7.08 (d，J=8.59 Hz，1H) 7.27-7.35 (m，2H)· 126924-1 •172- 200836735
將BOC·針（4·61毫升，19.86毫莫耳）與三乙胺（5·〇3毫升，36.1 毫莫耳）添加至Ν-甲基-1_(3-硝基苯基）甲胺（3克，18.〇5毫莫 耳）在CH2 CL (72.2毫升）中之溶液内，並攪拌3〇分鐘。將反應 物以EtOAc (200毫升）稀釋，以ι·〇μ HC1、水及鹽水（各100毫 升）洗滌，以Na2S〇4脫水乾燥，及濃縮。將粗產物在具有pd/c (50毫克，0.047毫莫耳）之MeOH (100毫升）中之溶液於H2(5〇 psi)下攪拌30分鐘。使反應物經過矽藻土過濾，及濃縮。使 粗產物藉管柱層析純化（在己烷中之〇至1〇〇% Et〇Ac，12〇克 管柱）’而產生171 (3.5克，14.81毫莫耳，75%產率），為透明 黃色油。MS (ESI) m/z 237.24 (M+H)+ · 1H NMR (400 MHz，CD3 OD) 5 ppm 1.46 (s，9H) 2.79 (s，3H) 4·31 (s，2H) 6.54 (d，J=7.15 Hz，1H) 6·57-6·=5 (m，2H) 6·87 (無，1H) 7.05 (t，J=7.70 Hz，1H).
使用類似用以製備10G之程序，使171 (214毫克，0.905毫 莫耳）與碳酸氳鈉及光氣，接著與中間物8及NaH反應。使 粗產物藉管柱層析純化（在己烷中之〇至6〇〇/0 EtOAc，40克管 柱），而產生17J (400毫克，0.791毫莫耳，96%產率），為透 明油。MS (ESI) m/z 503.4/505.4 (M+H)+ · 1H NMR (400 MHz，CDC13) 5 ppm 1.20 (t，J=7.42 Hz，3H) 1.27 (d，J=7.15 Hz，3H) 1·47 (s，9H) 2.56-2.73 (m5 2H) 2.80 (d5 J=14.84 Hz5 3H) 3.32-3.50 (m5 1H) 4.21 (d5 126924-1 -173- 200836735 J=7.15 Hz，2H) 4.37 (s，1H) 6.50 (s，1H) 6.91 (s，1H) 7.10 (d，J=9.34 Hz， 1H) 7.15-7.28 (m? 2H) 7.28-7.35 (m? 2H).
(h〇)2b 17K ： 使用類似用以製備29B之程序，使17J (400毫克，0.791毫 莫耳）與雙（新戊基乙醇酸基）二硼、醋酸鉀及（UL雙（二苯基 膦基）二環戊二烯鐵）-二氯鈀（II)反應。使粗製二羥基硼烷酯 藉預備之 HPLC 純化（Me0H/H20，0.1% TFA)，而產生 17K (330 毫克，0.702毫莫耳，89%產率），為米黃色固體。MS (ESI) m/z 469.4 (M-Η)-.
使用類似用以製備IE之程序，使17K (300毫克，0.638毫莫 耳）、中間物3及乙醛酸單水合物反應，並藉急驟式層析純 化（在CH2C12中之0%至20% MeOH)，而產生17L (350毫克， 0.545毫莫耳，85%產率），為黃色固體。MS (ESI) m/z 643_5 (M+H)+. ]H NMR (400 MHz5 CD3OD) δ ppm 1.19 (t5 J=7.70 Hz, 3H) 1.28 (dd，J=6.87, 2·47 Hz，3H) 1.46 (d，J=10.99 Hz，9H) 2.57-2.83 (m，5H) 3.40·3·51 (m，1H) 4.21 (d，J=7.70 Hz，2H) 4.36 (s，2H) 5.14 (s，1H) 6.53 (d， J=7.15 Hz, 1H) 6.81-6.94 (m5 2H) 7.12-7.52 (m5 9H) 7.97 (s5 1H). 實例17 126924-1 -174- 200836735 將HC1(2.0M，於二氧陸圜中，2毫升）添加至17L(35〇毫克， 〇·545毫莫耳）在一氧陸圜（2毫升）中之溶液内。將反應物攪 拌2小時’然後在真空中濃縮。於5小時内，將爷胺與tea (0.152毫升，1·089毫莫耳）在〇_(4毫升）中之溶液，經由注 射泵添加至ΒΟΡ (482毫克，1.089毫莫耳）與DMAP (333毫克， 2.72耄莫耳）在DCM (60毫升）中之溶液内，於35。〇下歷經4小 時。使反應物?農縮，並藉預備之HPLC純化，而產生實例π (36 毫克，0.069毫莫耳，12.60%產率）與非對映異構物2 (14毫克， 0.027毫莫耳，4.90%產率），為白色固體。MS (ESI) m/z 525.5 (M+H)+. lU NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.09 (t5 J=7.70 Hz5 3H) 1.30 (d，J=7.15 Hz，3H) 2.47-2.61 (m，1H) 2.88-3.05 (m，1H) 3·43-3·59 (m， 1H) 3.80-4.03 (m，2H) 4.64 (t，J=10.72 Hz，1H) 5.45 (d，J=16.49 Hz，1H) 5.66-5.74 (m5 1H) 5.92 (s, 1H) 6.53-6.61 (m? 1H) 6.67 (d, J=7.70 Hz, 1H) 6.88 (d，J=7.70 Hz，1H) 6.95-7.04 (m，1H) 7.16 (t，J=7.97 Hz，1H) 7.29-7.57 (m，5H) 7.63 (s5 1H)·分析 HPLC (方法 A):管柱 A : 7.85 分鐘，99% ;管柱B : 7.77分鐘，99%. 實例18 ·· (2R，15R)-7-環丙烷磺醯基_17-乙基-4，15-二甲基-2-(1-酮 基-1,2-二氮異p奎琳-7-基胺基）-13-氧-4，11-二氣-二環并 [14.2.2.16，10]二十一碳-1(19)，6,8，10(21)，16(20)，17_六烯_3，12-二酮
126924-1 175- 200836735
使用類似用以製備10G之程序，使中間物11 (308毫克， 0.905毫莫耳）與碳酸氫鈉及光氣，接著與17H及NaH反應。 使粗產物藉管柱層析純化（在己烷中之〇至60% EtOAc，40克 管柱），而產生18A (380毫克，0.623毫莫耳，76%產率）。MS (ESI) m/z 609.3/611.3 (Μ+Η)+·
使18Α (350毫克，0.572毫莫耳）、（1，Γ-雙（二苯基膦基）二環 戊二烯鐵）-二氯鈀（II) (23.54毫克，0.029毫莫耳）、醋酸鉀（169 毫克，1.717毫莫耳）及雙（新戊基乙醇酸基）二硼（194毫克， 0.859毫莫耳）在二氧陸圜（4毫升）中之混合物脫氣，並於80 。(：下，在密封管中攪拌2小時。將反應混合物以EtOAc (25毫 升）稀釋，過濾，及濃縮。使粗製二羥基硼烷酯藉預備之HPLC 純化（Me0H/H20，0.1% TFA)，而產生 18B (270 毫克，0.468 毫 莫耳，82%產率），為米黃色固體。MS (ESI) m/z 575.7 (M+H)+. NMR (400 MHz? MeOD) δ ppm 1.15 (t, J=7.20 Hz, 3H) 1.20 (t5 J=7.58 Hz，3H) 1.31 (d，J=6.82 Hz，3H) 2.57-2.95 (m，4H) 3.49 (q，J=6.91 Hz，1H) 4.06 (q，J=7.07 Hz，2H) 4.17-4.32 (m，2H) 4·97-5·16 (m，J=12.38, 126924-1 -176- 200836735 12.38, 12.38 Hz，3H) 6·99 (d，J=7.33 Ηζ，1Η) 7· 14-7.46 (m，11H)·
使用類似用以製備IE之程序，使18B (250毫克，0.435毫莫 耳）、中間物3及乙醛酸單水合物反應，並藉急驟式層析純 化（在CH2C12中之0%至20% MeOH)，而產生18C (280毫克， 0.375毫莫耳，86%產率），為黃色固體。MS (ESI) m/z 745.4 (Μ+Η)+· 實例18 將HC1 (2.0Μ，於二氧陸圜中，2毫升）添加至18C (280毫克， 0.375宅莫耳）在二氧陸圜（2毫升）中之溶液内。將反應物攪 拌2小時，然後在真空中濃縮。於5小時内，將苄胺與tea (0.105毫升，0_750毫莫耳）在DMF (4毫升）中之溶液，經由注 射泵添加至BOP (332毫克，0.750毫莫耳）與DMAP (229毫克， v 丨·874毫莫耳）在DCM (60毫升）中之溶液内，於35°C下歷經4 小時。使反應物濃縮，並藉預備之HPLC純化，而產生實例 18 (6.5毫克，10.34微莫耳，2.76%產率），為白色固體。MS (ESI) m/z 629.5 (M+H) · iH NMR (400 MHz，乙赌-d6) (5 ppm 0_96 (t， J=7.42 Hz，3H) 1.00-1.24 (m，4H) 1.29 (d，J=7.15 Hz，3H) 2.33-2.49 (m， 1H) 2.63-2.91 (m，3H) 3.28 (s，3H) 3.35-3.63 (m，2H) 3·91 (dd，J=10.72, 4.12 Hz，1H) 4.19 (d，J=17.59 Hz，1H) 4.59 (t，J=11.27 Hz，1H) 5.62 (s， 1H) 5.71 (d，J=17.59 Hz，1H) 6.26-6.41 (m，2H) 6.76-6.87 (m，2H) 7.05 (s， 126924-1 -177- 200836735 1H) 7.16 (dd，J=8.52, 2·47 Hz，1H) 7.34 (d，J=8.79 Ηζ，1Η) 7·40·7·50 (m， 2H) 7.57-7.67 (m，1H) 7.69-7.78 (m，2H) 9.13 (s，1H).分析 HPLC (方 法A):管柱A : 8.02分鐘，99% ;管柱B : 8.03分鐘，98%. 實例 19 : [(2R，5R，15R)-17_ 乙基-15-甲基-3，12-二酮基-2-(l_酮基-1，2-二氮-異p奎淋-7_基胺基）_13-氧_4，11·二氮-二環并[14·2·2·ΐ6’ι〇】二 十一碳-1(19)，6,8，10(21)，16(20)，17-六烯_5_基]_醋酸乙酯
i 9 使用類似用以製備10G之程序，使10F (310毫克，0.905毫 莫耳）與碳酸氫鈉及光氣，接著與17H及NaH反應。使粗產 物藉管柱層析純化（在己烷中之0至60% EtOAc，40克管柱）， 而產生19A (350毫克，0.572毫莫耳，69.6%產率），為透明油。 MS (ESI) m/z 611.3/613.3 (M+H)+.
使19A (350毫克，0.572毫莫耳）、（1，Γ-雙（二苯基膦基）二環 戊二烯鐵）-二氣鈀（II) (23.54毫克，0.029毫莫耳）、醋酸鉀（169 126924-1 -178- 200836735 毫克，1.717亳莫耳）及雙（新戊基乙醇酸基）二硼（194毫克， 0.859毫莫耳）在二氧陸圜（4毫升）中之混合物脫氣，並於80 °C下，在密封管中攪拌2小時。將反應混合物以EtOAc (25毫 升）稀釋，過濾，及濃縮。使粗製二羥基硼烷酯藉預備之 HPLC 純化（Me0H/H20，0.1% TFA)，而產生 19B (270 毫克，0.468 毫莫耳，82%產率），為米黃色固體。]^8田81)111^ 575.7 (1^11)_· NMR (400 MHz5 MeOD) δ ppm 1.15 (t5 J=7.20 Hz3 3H) 1.20 (t5 J=7.58 Hz? 3H) 1.31 (d? J=6.82 Hz, 3H) 2.57-2.95 (m, 4H) 3.49 (q5 J=6.91 Hz，1H) 4·06 (q，J=7.07 Hz，2H) 4.17-4.32 (m，2H) 4.97-5.16 (m，J=12.38, 12.38, 12.38 Hz，3H) 6.99 (d，J=7.33 Hz，1H) 7.14-7.46 (m，11H). 〇
使用類似用以製備IE之程序，使19B (270毫克，0.468毫莫 耳）、中間物3及乙醛酸單水合物反應，並藉急驟式層析純 化（在CH2C12中之0%至20% MeOH)，而產生19C (340毫克， 0.454毫莫耳，97%產率），為黃色固體。MS (ESI) m/z 749.6 (Μ+Η)+· 實例19 於 Η2(60 psi)下，將 19C (340 毫克，0.454 毫莫耳）與 Pd/C (25 毫克）在MeOH (20毫升）中一起攪拌5小時。過濾反應混合 物，並濃縮，而產生粗製苄胺（236毫克，0.384毫莫耳，85% 產率），為黃色玻璃物質。於5小時内，將芊胺（236毫克， 126924-1 -179. 200836735 0.384毫莫耳）與TEA (0.107毫升，〇_768毫莫耳）在DMF (4毫升） 中之溶液，經由注射泵添加至BOP (340毫克，0.768毫莫耳） 與DMAP (235毫克，1.920毫莫耳）在DCM (60毫升）中之溶液 内，於35°C下歷經4小時。使反應物濃縮，並藉預備之HPLC 純化，而產生實例19 (65毫克，0.109毫莫耳，28·4°/〇產率）與 非對映異構物2 (30毫克，0·050毫莫耳，13.10%產率）。MS (ESI) m/z 597.3 (M+H)+. !H NMR (400 MHz? CD3OD) 5 ppm 1.04 (t5 J=7.7〇
Hz，3H) 1.20 (t，J=7.15 Hz，3H) 1.28 (d，J=7.15 Hz，3H) 2·39-2·55 (m，1H) 2.61-2.99 (m，4H) 3.41-3.54 (m，1H) 3.99 (dd，J=10.99, 3·85 Hz，1H) 4.14 (q，J=7_15 Hz，2H) 4.74 (t，J=10.44 Hz，1H) 5.14 (s，1H) 5.23-5.36 (m，1H) 6.24 (s，1H) 6.53 (d，J=7.15 Hz，1H) 6.63 (d，J=7.70 Hz，1H) 6.91 (dd， J=7.15, 3.30 Hz，2H) 7.05-7.16 (m，2H) 7.22 (dd，J=8.52, 2.47 Hz，1H) 7.43 (dd，J=12.09, 8·24 Hz，3H) 7·57 (dd，J=7.70, 1.65 Hz，1H)·分析 HPLC (方法 A):管柱A: 8_38，96%;管柱B: 8.23 分鐘，95%. 實例 20 : [(2R，5R，15R)_17·乙基-15甲基 _3，12-二酮基-2-(1酮基-l，2-二氫_異喹啉基胺基）·13-氧·4，11-二氮-三環并[14.2.2.16，10 ]二 十一碳-1(19)，6,8，10(21)，16(20)，17-六烯 _5_基]-醋酸
將LiOH (2毫升，1·〇μ，水溶液）添加至實例19 (30毫克， 0.050毫莫耳）在THF (2毫升）中之溶液内，並於室溫下攪拌1 小時。添加HC1 (2毫升，1.0Μ，水溶液），並濃縮反應混合 126924-1 -180- 200836735 物。藉預備之HPLC純化，產生實例20 (21毫克，0.037毫莫 耳，73.5% 產率），為白色固體。MS (ESI) m/z 569·2 (M+H)+_ 4 NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.06 (t? J=7.42 Hz? 3H) 1.29 (d, J=6.60 Hz? 3H) 2.43-2.58 (m? 1H) 2.64-2.95 (m5 3H) 3.42-3.55 (m5 1H) 3.98 (dd? J=10.44, 3·85 Hz，1H) 4.74 (t，J=10.44 Hz，1H) 5.13 (s，1H) 5.32 (dd， J=9.34, 4.95 Hz，1H) 6.24 (s，1H) 6.56 (d，J=7· 15 Hz，1H) 6.64 (d，J=7.70 Hz，1H) 6.94 (t，J=6.87 Hz，2H) 7.09-7.18 (m，2H) 7.25 (dd，J=8.79, 2.20 Hz，1H) 7.41-7.47 (m5 3H) 7·50-7_59 (m，1H)·分析 HPLC (方法 A): 管柱A : 7.46分鐘，99% ;管柱B : 7.45分鐘，98%. 實例21 : (2R，15R)-7-甲氧基甲基-4，15，17-三甲基_2-(l-酮基-1，2-二 氩-異喳啉-7-基胺基）-13-氧-4，11-二氮·三環并[14·2·2·16，1()】二十 一碳-1(19)，6,8，10(21)，16(20)，17-六烯-3，12_二酮
使6-硝基異苯并呋喃-1(3Η)-酮（25克，140毫莫耳）與氫氧化 鉀（7·83克，140毫莫耳）溶於MeOH/水（300毫升/50毫升）中， 而得褐色溶液。將反應混合物加熱至95°C，並於氬氣下授 拌1.5小時。使反應物在真空中濃縮成紅色油性固體。將 TBDPS-C1 (77毫升，301毫莫耳）添加至此油性固體在甲苯（6〇〇 毫升）與吡啶（300毫升）中之溶液内，並於室溫下授拌72小 126924-1 -181 - 200836735 時。將反應混合物在5〇°C下加熱4小時，然後，以飽和NaHC03 使反應淬滅，且以DCM (3 X 3000毫升）萃取，及濃縮成油狀 殘留物。使殘留物溶於MeOH (500毫升）與THF (200毫升）中， 並以K2C03水溶液（200毫升）處理。在攪拌30分鐘後，使混 合物濃縮至四分之一體積，及以鹽水（200毫升）稀釋。使所 形成之混合物冷卻至〇°C，並以IN KHS04調整至pH 4-5，且 以醋酸乙酯（3 X 200毫升）萃取。將合併之有機物質以鹽水洗 滌，脫水乾燥（MgS04)，及在真空中濃縮成紅色油狀殘留物， 使其在矽膠上純化，以己烷/EtOAc 0-100%溶離，產生21A (17 克，29% 產率），為透明無色油。MS (ESI) m/z 436.2 (M+H)+. iH NMR (400 ΜΗζ，MeOD) 5 ppm 1.10 (s，9Η) 5.24 (s，2Η) 7.32-7.44 (m， 6H) 7.65 (d，J=6.60 Hz，4H) 8.23 (d，J=8.79 Hz，1H) 8.43 (dd，J=8.79, 2.75 Hz, 1H) 8.74 (d3 J=2.20 Hz5 1H).
使21A (17克，39.0毫莫耳）與硼烷-THF複合物（195毫升，195 毫莫耳）溶於THF (500毫升）中，而得黃色溶液。使溶液溫熱 至60°C，並攪拌5小時。使反應混合物冷卻至室溫，倒入水 (200毫升）中，並以IN HC1酸化，且以EtOAc (3 X 200毫升）萃 取。將合併之有機物質以鹽水洗滌，脫水乾燥（MgS04)，及 在真空中濃縮，而產生21B (16克，38毫莫耳，97%產率）， 為油狀物。MS (ESI) m/z 420.3 (M+H)+. 126924-1 -182- 200836735 N〇2
21C : OTBDPS 於1升圓底燒瓶中，將21B (16克，38.0毫莫耳）與二氧化錳 (16.50克，190毫莫耳）在DCM (500毫升）中混合，而得黑色懸 浮液。將反應混合物於室溫及氬氣下攪拌18小時。使反應 混合物經過矽膠填充柱（4英吋）過濾，以DCM (500毫升）洗 滌。使濾液濃縮，產生21C，為橘色油。1H NMR (400 MHz, CDC13) δ ppm 1.13 (s? 9H) 5.25 (s5 2H) 7.35-7.46 (m? 6H) 7.66 (d5 J=6.60
Hz，4H) 8.12 (d，J=8.79 Hz，1H) 8.46 (dd，J=8.52, 2·47 Hz，1H) 8.65 (d， J=2.75 Hz，1H) 10.14 (s，lH)·
於500毫升圓底燒瓶中，使21C (15克，35.8毫莫耳）溶於曱 醇（400毫升）中，而得黃色溶液。添加甲胺（33重量％，在EtOH 中，10.09毫升，107毫莫耳），並將此溶液於室溫下攪拌1 小時，然後冷卻至〇°C，且分次添加硼氫化鈉（2.71克，71.5 毫莫耳），及使其溫熱至室溫，並攪拌2小時。以水（400毫 升）使反應混合物淬滅，且以醋酸乙酯（500毫升）稀釋。分離 有機物質，以IN HC1 (1 X 100毫升）、鹽水洗滌，脫水乾燥 (MgS04)，及在真空中濃縮，而產生21D (14克，32毫莫耳， 90% 產率），為橘色油。MS (ESI) m/ζ 435·3 (Μ+Η)+· 126924-1 -183- 200836735
將Boc20 (0.539毫升，2.319毫莫耳）添加至21D (960毫克， 2.209毫莫耳）與TEA (0.616毫升，4.42毫莫耳）在CH2C12 (20毫 升）中之溶液内，並於室溫下攪拌過夜。將反應物以CH2Cl2 (80毫升）稀釋，以0.1M HO、飽和NaHC03及鹽水（各50毫升） 洗滌，以Na〗SO4脫水乾燥，及濃縮。將TBAF (4.42毫升，4.42 毫莫耳）添加至粗產物在THF中之溶液（20毫升）内，並授拌！ 小時。將反應物以EtOAc (100毫升）稀釋，以h2 〇與鹽水（各 50耄升）洗務，以Na；2 SO#脫水乾燥，及濃縮。使粗製油藉管 柱層析純化（40克管柱，在己烷中之〇至i〇〇% Et〇Ac)，而產 生21E (480毫克，1.620毫莫耳，73.3%產率），為黃色固體。 MS (ESI) m/z 295.3 (Μ+Η)+. 1Η NMR (400 ΜΗζ? CDC13) 5 ppm 1.46 (s5 9Η) 2.88 (s3 3H) 4.55 (s? 2H) 4.75 (d5 J-4.95 Hz, 2H) 7.60 (d, J=8.25 Hz, 1H) 8.03 (d，J-2.75 Hz，1H) 8.12 (dd，J=8.52, 2 47 Hz 1H、
以一份添加至21E
將甲烷磺酸酐（529毫克，3.04毫莫耳）以一 (600毫克，2.025毫莫耳）與吡啶（〇 4〇9毫升，5 〇6 (20毫升）中之溶液内，並攪拌2小眭。、兔^、、白^ 200836735 水乾燥，及濃縮。使粗產物藉管柱層析純化（在己烷中之ο 至75% EtOAc)，而產生21F (450毫克，1.253毫莫耳，61.9%產 率），為透明黃色油。1 H NMR (400 MHz，CD3 OD) δ ppm 1_47 (d， J=34.63 Hz? 9H) 2.90 (s5 3H) 4.70 (s5 2H) 4.80 (s? 2H) 7.67 (d5 J=8.24 Hz? 1H) 8.03 (d，J=2.20 Hz，1H) 8.14 (dd，J=8.52, 2.47 Hz，1H).
( 將甲醇鈉（529毫克，2_450毫莫耳）添加至21F (440毫克， 1.225毫莫耳）在MeOH (10毫升）中之溶液内，並於室溫下攪 拌3天。將固體氯化銨（131毫克，2.450毫莫耳）添加至反應 混合物中，且使其濃縮。使殘留物溶於EtOAc (75毫升）/H20 (50毫升）中。分離有機相，以鹽水洗滌，以Na2S04脫水乾燥， 及濃縮。使粗產物藉急驟式層析純化（在己烷中之〇至50% EtOAc)，而產生21G (340毫克，1.096毫莫耳，89%產率），為 淡黃色油。1 H NMR (400 MHz，CDC13) 5 ppm 1.47 (無，26H) 2.86 (s， 3H) 3.43 (s5 3H) 4.44-4.59 (m5 4H) 7.58 (d? J=8.25 Hz, 1H) 7.98-8.07 (m5 1H) 8.11 (dd，J=8.52, 2·47 Hz，1H).
使21G (400毫克，1.289毫莫耳）溶於二氧陸圜（5毫升）中。 添加二氧陸圜中之HC1 (4.0M，5毫升），並將反應混合物在 室溫下攪拌8小時。使反應物濃縮，而產生21H (315毫克， 126924-1 -185- 200836735 1.277毫莫耳，99%產率），為紫色粉末。MS (ESI) m/z 211.3 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.63 (s? 3H) 3.38 (s? 3H) 4.25 (s，2H) 4.70 (s，2H) 7.72 (d，J二8·59 Hz，1H) 8.26 (dd，J=8.46, 2.40 Hz， 1H) 8.50 (d，J=2.27 Hz，1H) 9.20 (s，2H).
211 ： 〇 " 〇 使中間物10 (150毫克，0.487毫莫耳）、中間物3及乙醛酸 單水合物（44.8毫克，0.487毫莫耳）溶於乙腈（1.6毫升）/DMF (400微升）中，並在100°C下，於微波中加熱1〇分鐘。使反應 混合物在真空中濃縮，且以Et20研製，而產生211 (130毫克， 0.36 毫莫耳，76% 產率）。MS (ESI) m/z 367·5 (Μ+Η)+·
使用三乙胺、1-羥基-7-氮苯并三唑及1-(3-(二甲胺基）丙基）-乙基-碳化二亞胺HQ，使21H與211 (260毫克，0.710毫莫耳） 之溶液偶合，並藉管柱層析純化（在CH2C12中之0至20% MeOH)，而產生21J (176毫克，0.315毫莫耳，44.4%產率），為 黃色固體。MS (ESI) m/z 559.3 (Μ+Η)+· 126924-1 -186- 200836735
將21J (176毫克，0.315毫莫耳）在具有Pd/C (20毫克）之MeOH (5毫升）中之溶液，於H2(l大氣壓）下，在室溫下攪拌14小 時。過濾反應物，及濃縮，而產生21K (154毫克，0.291毫莫 耳，92% 產率）。MS (ESI) m/z 527.5 (Μ+Η)+· f 實例21 使用類似用以製備7H之程序，使21K (154毫克，0.291毫 莫耳）與光氣及Et3N反應，並藉預備之HPLC純化（?1^〇111· Luna Axia，30 X 100毫米，5微米，流率40毫升/分鐘，A : H20/Me0H(9: 1)，B: H20/MeOH(l ·· 9)，0.1%TFA，40 至 80% B，10分鐘梯度液），產生非對映異構物之混合物。將非對 映異構物藉WELKO管柱（75% EtOH/MeOH/25%庚烷）分離，而 產生非對映異構物1 (21毫克，0·038毫莫耳，13%產率）與實 、 例21 (21毫克，0.038毫莫耳，13%產率），為白色固體。關於 實例 21 之特徵鑒定：MS (ESI) m/z 555·5 (Μ+Η)+· iH NMR (400 ΜΗζ，乙腈-d3) (5 ppm 1.23 (d，J=6.60 Ηζ，3Η) 3·18 (s，3Η) 3·29 (s，3Η) 3.32-3.44 (m? 1H) 3.78-3.97 (m5 2H) 4.29-4.45 (m5 2H) 4.58 (t? J=10.99 Hz, 1H) 5.38 (d，J=17.04 Hz，1H) 5.62 (s，1H) 5.92 (s，1H) 6.35 (d，J=7.15 Hz， 1H) 6.61-6.70 (m，1H) 6.81 (d，J=7.15 Hz，1H) 7.10 (s，1H) 7.12-7.21 (m， 2H) 7·27_7·41 (m，3H) 7.45 (d，J=2.20 Hz，1H) 7.60 (d，J=6_05 Hz，1H) 9.45 (d，1H)·分析 HPLC (方法 A):管柱 A : 6.67 分鐘，99% ;管 126924-1 187 - 200836735 柱 B : 6.79 分鐘，99%. 實例 22 : 酮基_1，2_二氫-異p奎琳-7_基胺基）-13_氧_4，11_二氮_三環并 [14.2.2.16’1()】二十一碳-1(19)，6,8，10(21)，16(20)，17_六烯-3，12-二酮
使中間物18 (470毫克，1.362毫莫耳）、1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲 基-1，3,2·二氧硼伍圜-2-基）-1Η-吡唑（850毫克，4·08毫莫耳）及碳 酸鈉（1732毫克，16.34毫莫耳）在THF (10毫升）/水（5.00毫升） 中之懸浮液以氬脫氣。添加肆（三苯膦）把（0) (79毫克，0.068 毫莫耳），並將反應容器密封，以氬喷射，並於80°C下攪拌 15小時。使反應混合物於EtOAc (100毫升）與水（50毫升）之間 作分液處理。分離有機層，以鹽水洗滌，以Na2S04脫水乾 燥，及濃縮。使粗產物藉管柱層析純化（在己烧中之〇至6〇% EtOAc)，而產生22A (395毫克，1.140毫莫耳，84%產率），為 被2,3-二甲基丁烷-2,3-二醇污染之黃色固體。MS (ESI) m/z 347.36 (M+H)+. lH NMR (400 MHz5 CDC13) δ ppm 1.36-1.55 (m5 9H) 2.76 (s，3H) 3.67 (s，3H) 4.25-4.37 (m，2H) 6.26 (d，J=2.20 Hz，1H) 7.42 (d， J=8.25 Hz，1H) 7·57 (s，1H) 8.10-8.30 (m，2H)· 126924-1 -188- 200836735
使22A (450毫克，1.299毫莫耳）溶於二氧陸圜（5毫升）中。 添加二氧陸圜中之HC1 (4.0M，5毫升），並將反應混合物在 室溫下攪拌8小時。使反應物濃縮，而產生22B (350毫克， 1.238毫莫耳，95%產率），為黃色粉末。MS (ESI) m/z 247.3 (M+H)+. ^ NMR (400 MHz? DMSO-d6) δ ppm 2.62 (t, J=5.31 Hz, 3H) f 3.92 (s，3H) 4.31-4.42 (m，2H) 7.71 (d，J=8.84 Hz，1H) 7.83 (s，1H) 8.20 (s， 1H) 8.24 (dd，J=8.59, 2·53 Hz，1H) 8.59 (d，J=2_27 Hz，1H) 9.38 (s，2H).
將22B (231毫克，0.819毫莫耳）與DIEA (0.298毫升，1.706毫 莫耳）在DMF (3毫升）中之溶液，添加至211在DMF中之溶液 (3毫升）内。添加BOP (302毫克，0.682毫莫耳），並將反應混 合物於室溫下攪拌15小時。使反應混合物於EtOAc (100毫 升）與H20 (50毫升）之間作分液處理。分離液相，並將有機 物質以鹽水洗滌，以Na2 S04脫水乾燥，及濃縮。使粗製固 體藉管柱層析純化（在CH2C12中之〇至20% MeOH) ’而產生22C (271毫克，0.456毫莫耳，66.8%產率），為黃色固體。MS (ESI) m/z 595.4 (M+H)' 126924-1 -189- 200836735
將22C (271毫克，0.456毫莫耳）在具有Pd/C (25毫克）之MeOH (5毫升）中之溶液於H2 (20 psi)下攪拌16小時。過濾反應物， 及濃縮。使粗產物藉ISCO純化（在CH2C12中之0至20% MeOH) ，而產生22D (185毫克，0.328毫莫耳，71.9%產率），為黃色 玻璃物質。MS (ESI) m/z 565.6 (Μ+Η)+· 實例22 使用類似用以製備7Η之程序，使22D (185毫克，0·328毫莫 耳）與光氣及三乙胺反應，並藉預備之HPLC純化（?1^11〇111· Luna Axia，30 X 100毫米，5微米，流率40毫升/分鐘，A ·· H20/Me0H(9: 1)，B: H20/MeOH(l : 9)，0.1%TFA，40 至 80% B，10分鐘梯度液），而產生非對映異構物之混合物。將混 合物分離成非對映異構物1 (17毫克，0.029毫莫耳，8.78%產 率）與實例22 (15毫克，0.025毫莫耳，7.75%產率），使用 R，R-Welko-0 1管柱（21.1毫米X 250毫米，10微米，Regis技術公 司），80% MeOH/EtOH (1 : 1)/20%庚烷，20毫升/分鐘流率，及 在220毫微米下之UV偵測。關於實例22之特徵鑒定：MS (ESI) m/z 591.6 (M+H)+. NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.29 (d? J=6.60
Hz，3H) 2.25-2.26 (m，3H) 3.39-3.53 (m，1H) 3.55-3.64 (m，2H) 3.65 (s， 3H) 3.95 (dd，J=10.99, 4.40 Hz，1H) 4·64 (t，J=10.99 Hz，1H) 5·〇4 (d， J=16.49 Hz，1H) 5.59 (s，1H) 6·17 (s，1H) 6.27 (s，1H) 6.51 (d，J=7.15 Hz， 126924-1 -190- 200836735 1Η) 6·74-6_83 (m，1Η) 6·88 (d，J=7.15 Hz，1H) 7.10 (d，J=7.70 Hz，1H) 7.18-7.24 (m5 2H) 7.32-7.46 (m? 3H) 7.51 (d? J=2.20 Hz, 1H) 7.62 (d5 J=7.70 Hz，1H) 9.10 (s，1H).分析 HPLC (方法 A):管柱 A : 6.38 分 鐘，98% ;管柱 B : 6.38 分鐘，98%. 實例 23 : (2民1511)_4，15，17-三甲基_7-(1-甲基-111-吡唑-4_基）-2_(1-酮基·1，2_二氫-異喹啉-7-基胺基Η3-氧_4，11_二氮-三環并 [14.2.2.16，10]二十一碳-1(19)，6,8，10(21)，16(20)，17-六烯-3，12·二酮
使用類似用以製備22Α之程序，使中間物18 (500毫克， 1.448毫莫耳）與1-甲基冰(4,4,5,5-四甲基-1，3,2-二氧硼伍圜-2- 基）-1Η-吡唑、碳酸鈉及肆（三苯膦）鈀（〇)反應。使粗產物藉管 柱層析純化（在己烷中之〇至100% EtOAc)，而產生23Α (450毫 克，1.299 毫莫耳，90% 產率）。1H NMR (400 MHz，CDC13) 5 ppm 2·82 (s，3H) 3.98 (s，3H) 4.59 (s，2H) 7.47 (d，J=8.79 Hz，1H) 7.53 (s，1H) 7.61 (s，1H) 8.06 (s，1H) 8.11 (d，JN10.44Hz，lH)· 126924-1 •191- 200836735
使23A (450毫克，1.299毫莫耳）溶於二氧陸圜（5毫升）中。 添加二氧陸圜中之HC1 (4.0M，5毫升），並將反應混合物在 室溫下攪拌8小時。使反應物濃縮，而產生23B (350毫克， 1.238毫莫耳，95%產率），為黃色粉末。MS (ESI) m/z 247.3 (M+H)+. !H NMR (400 MHz5 DMSO-d6) δ ppm 2.62 (t5 J=5.31 Hz5 3H) 3.92 (s，3H) 4.31-4.42 (m，2H) 7.71 (d，J=8.84 Hz，1H) 7.83 (s，1H) 8.20 (s， 1H) 8.24 (dd，5:59, 2.53 Hz，1H) 8.59 (d，J=2.27 Hz，1H) 9·38 (s，2H).
使中間物10 (375毫克，ΐ·216毫莫耳）、中間物3 (195毫克， 1.216毫莫耳）及乙醛酸單水合物（112毫克，1216毫莫耳）溶於 乙腈（2.4毫升）/DMF (2.4毫升）中，並在i〇0°c下，於微波中加 熱10分鐘。添加23B (344毫克，1.216毫莫耳）與TEA (424微升， 3.04毫莫耳）在DMF (6毫升）中之溶液，接著以固體添加bop (538毫克’ 1.216毫莫耳）。將反應混合物於室溫下攪拌3小 時。將反應混合物以EtOAc稀釋，以水與鹽水洗滌，以Na2 S04 脫水乾燥’及濃縮。使粗製物質藉管柱層析純化（在CH2Cl2 中之0至20% MeOH)，而產生23C (7〇〇毫克，1.177毫莫耳，97% 產率）。MS (ESI) m/z 593.5 (M-H)' 126924-1 -192- 200836735
將氯化銨（252毫克，4.71毫莫耳）、鋅（308毫克，4.71毫莫 耳）及23C (700毫克，1.177毫莫耳）添加至EtOH (15毫升）中。 將灰色懸浮液加熱至60°C，並攪拌2小時。添加Na2CO3(50 毫升，飽和），並將混合物攪拌2小時。以EtOAc (3 X 80毫升） 萃取混合物。合併有機物質，以Na2S04脫水乾燥，及濃縮。 使粗產物藉管柱層析純化（在CH2C12中之0至20% MeOH)，而 產生23D (300毫克，0.531毫莫耳，45.1%產率），為灰白色固 體。MS (ESI) m/z 565.4 (M+H)+. 實例23 使用類似用以製備7H之程序，使23D (280毫克，0.496毫莫 耳）與光氣及Et3N反應。使粗產物藉預備之HPLC純化 (Phenom. Luna Axia，30 X 100毫米，5微米，流率40毫升/分鐘， A : H20/MeOH (9 : 1)，B : H20/MeOH (1 : 9)，0.1% TFA，40 至80% B，10分鐘梯度液），而產生非對映異構物之混合物。 將混合物分離成非對映異構物1 (25毫克，0.042毫莫耳， 8.54%產率）與實例23 (25毫克，0.042毫莫耳，8.54%產率）， 使用R，R-Welko-0 1管柱（21.1毫米X 250毫米，10微米，Regis技 術公司），80% MeOH/EtOH (1: 1)/20%庚烷，20毫升/分鐘流率， 及在220毫微米下之UV偵測。關於實例23之特徵鑒定：MS (ESI) m/z 589.5 (M+H)+. lU NMR (400 MHz? CD3〇D) δ ppm 1.30 (d5 126924-1 -193 - 200836735 J=6.60 Hz, 3H) 2·33 (s，3H) 3.38-3.57 (m，1H) 3.91 (s，3H) 3.92-4.00 (m， 2H) 4.62 (t，J=10.99 Hz，1H) 5.40 (d，J=16.49 Hz，1H) 5.62 (s，1H) 6.03-6.08 (m，1H) 6.53 (d，J=7· 15 Hz，1H) 6.72 (dd，J=7.70, 2.20 Hz，1H) 6.90 (d，J=6_60 Hz，1H) 7.16-7.28 (m，3H) 7.36-7.44 (m，3H) 7.58 (s，1H) 7.62 (dd，J=7.97, 1.92 Hz，1H) 7.72 (s5 1H) 8.90 (s，1H)·分析 HPLC (方 法A):管柱A : 6.34分鐘，98% ;管柱B : 6.32分鐘，97%. 實例 24 : (2R，15R)_7_(3,5_二甲基異噚唑 _4-基）_4，15，17_三甲基 -2-(1_酮基·1，2_二氩-異喹啉·7_基胺基）-13-氧_4，11·二氮·三環并 ( [14·2·2·16，1 〇 】二十一破-1(19)，6,8，10(21)，16(20)，17-六稀-3，12-二酮
使用類似用以製備22Α之程序，使中間物18 (500毫克， 1.448毫莫耳）與3,5-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基_1，3,2_二氧硼伍圜 -2-基）異呤唑（969毫克，4.35毫莫耳）、碳酸鈉及肆（三苯膦） I巴⑼反應。使粗產物藉管柱層析純化（在己烧中之〇至4〇%
EtOAc)，而產生24Α (480毫克，1.328毫莫耳，92%產率），為 淡黃色固體。4 NMR (400 MHz，氯仿 _d) δ ppm 1.46 (s，9H) 2.09 (s，3H) 2·25 (s，3H) 2.74 (s，3H) 4.27 (d，2H) 7.30 (d，J=8.59 Hz，1H) 8.17 (d, J=8.08 Hz, 2H). 126924-1 -194- 200836735
使24A (480毫克，1.332毫莫耳）溶於二氧陸圜（5毫升）中。 添加二氧陸圜中之HC1 (4.0M，5毫升），並將反應混合物在 室溫下攪拌8小時。使反應物濃縮，而產生24B (390毫克， 1.310毫莫耳，98%產率），為黃色粉末。MS (ESI) m/z 262.3 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.08 (s5 3H) 2.26 (s? 3H) 2.52 (s，3H) 3.56 (s，3H) 4.06 (s，2H) 7.62 (d，J=8.59 Hz，1H) 8.30 (dd， J=8.465 2.40 Hz? 1H) 8.75 (d? J=2.02 Hz, 1H) 9.32 (s? 2H).
使中間物10 (150毫克，0·487毫莫耳）、中間物3 (78毫克， 0_487毫莫耳）及乙醛酸單水合物（44.8毫克，0.487毫莫耳）溶 於乙腈（1毫升）/DMF (1毫升）中，並在100°C下，於微波中加 熱10分鐘。添加24B (145毫克，0.487毫莫耳）與TEA (170微升， 1.216毫莫耳）在DMF (3毫升）中之溶液，接著以固體添加BOP (215毫克，0.487毫莫耳）。將反應混合物於室溫下攪拌3小 時。將反應混合物以EtOAc稀釋，以水與鹽水洗滌，以Na2 S04 脫水乾燥，及濃縮。合併粗製物質與另一批次（256毫克中 間物10，類似程序），並藉管柱層析純化（在CH2C12中之0至 20% MeOH)，而產生 24C (700 毫克，90% 產率）。MS (ESI) m/z 610.6 126924-1 -195- 200836735 (M+H)'
將24C (700毫克，1.148毫莫耳）、氯化銨（246毫克，4.59毫 莫耳）及鋅（300毫克，4.59毫莫耳）添加至EtOH (20毫升）中。 將灰色懸浮液加熱至60°C，並攪拌2小時。添加Na2CO3(50 毫升，飽和），並將混合物攪拌2小時。以EtOAc (3 X 80毫升） 萃取混合物。合併有機物質，以Na2S04脫水乾燥，及濃縮。 使粗產物藉管柱層析純化（在CH2C12中之0至20% MeOH)，而 產生24D (480毫克，0.828毫莫耳，72.1%產率），為灰白色固 體。MS (ESI) m/z 580.5 (Μ+Η)+· 實例24 使用類似用以製備7Η之程序，使24D (460毫克，0.794毫莫 耳）與光氣及Et3 Ν反應，並藉預備之HPLC純化（Phenom. Luna Axia，30 x 100毫米，5微米，流率40毫升/分鐘，A: H20/MeOH (9 ·· 1)，B ·· H20/MeOH (1 ·· 9)，0.1% TFA，40 至 80% B，10 分 鐘梯度液），而產生非對映異構物之混合物。將混合物分離 成非對映異構物1 (55毫克，0.091毫莫耳，11.44%產率）與實 例 24 (65 毫克，0.107 毫莫耳，13.52% 產率），使用 R，R-Welko-0 1 管柱（21·1毫米X 250毫米，10微米，Regis技術公司），40% MeOH/EtOH (1 : 1)/60%庚烷，20毫升/分鐘流率，及在220毫 微米下之UV偵測。關於實例24之特徵鑒定：MS (ESI) m/z 604.4 126924-1 -196- 200836735 (M+H)+. lU NMR (400 MHz5 CD3OD) δ ppm 1.30 (d? J=7.15 Hz5 3H) 2.03 (s，1·5Η) 2.12 (s，1.5H) 2.20 (s，1.5H) 2.27 (s，1.5H) 2.32 (s，3H) 3.43-3.63 (m，2H) 3.96 (dd，J=10.72, 4.12 Hz，1H) 4.60-4.72 (m，1H) 5.05 (dd，JN33.53, 16.49 Hz，1H) 5.61 (d，J=1.65 Hz, 1H) 6.13 (d，J=6.60 Hz， 1H) 6.52 (d，J=6.60 Hz，1H) 6.72-6.80 (m，J=7· 15, 3.30 Hz，1H) 6·89 (d， J=7.70 Hz，1H) 7.00 (dd，J=7.97, 3.02 Hz，1H) 7.18-7.25 (m，J=8.79, 2.20 Hz，2H) 7.34-7.40 (m，2H) 7.42 (d，J=8.25 Hz，1H) 7.62 (d，J=8.24 Hz，1H) 9.04 (d，J=4.95 Hz，1H).分析 HPLC (方法 A):管柱 A : 7.09 分鐘， 93% ;管柱B : 7.16 分鐘，93%. 實例 25 : (2R，15R)-7_(2-乙基 _2Η·吡唑 _3-基）-4，15，17-三甲基-2_(1-酮基-1，2·二氫-異峻淋_7_基胺基）_13_敦-4，11-二氮-三環并 [14·2·2·16，10]二十一碳-1(19)，6,8，10(21)，16(20)，17-六烯-3，12-二酮
於-78°C下，將BuLi (4.09毫升，11.44毫莫耳）添加至1_乙基 -1H-吡唑（1克，10.40毫莫耳）在THF (50毫升）中之溶液内。將 反應混合物於-78°C下攪拌30分鐘，然後添加2-異丙氧基 麵4,4,5,5_四甲基-1，3,2-二氧硼伍圜（3.18毫升，15.60毫莫耳）。移 除冷卻浴，並將混合物攪拌過夜。使反應物於Et2〇 (1〇〇毫 126924-1 •197- 200836735 升）與H2〇 (100毫升）之間作分液處理。分離液相，並以與〇 (2 X 50耄升）洗膝水溶液。合併有機物質，以鹽水洗務，以 Naz SO#脫水乾燥，及濃縮。使粗製固體藉管柱層析純化（在 己烷中之0至50% EtOAc)，而產生25A (620毫克，2.79毫莫耳， 26.8% 產率），為透明固體。MS (ESI) w 223.3 (m_h)·. lH 醒&
(400 MHz，氯仿-d) 5 ppm 1.33 (s，12H) 1.41 (t，J=7.20 Hz，3H) 4.44 (q， J=7_33 Hz，2H) 6.70 (d，J=1.77 Hz，1H) 7.49 (d，J=l.77 Hz，lH)· 使用類似用以製備22A之程序，使中間物18 (5〇〇毫克， 1.448毫莫耳）與25A、碳酸鈉及肆（三苯膦）鈀⑼反應。使粗 產物藉管柱層析純化（在己烷中之0至60% EtOAc)，而產生 25B (500毫克，1.387毫莫耳，102%產率），為被2,3-二甲基丁 烧-2,3-二醇污染之黃色油。MS (ESI) m/z 361.37 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz5 CDC13) δ ppm 1.32 (t5 J=7.15 Hz, 3H) 1.38-1.54 (m? 9H) 2.77 、 (s5 3H) 3.85-4.01 (m5 J=6.60 Hz5 2H) 4.30 (s? 2H) 6.23 (d5 J=2.20 Hz5 1H)
7.42 (d，J=8.79 Hz，1H) 7.60 (s，1H) 8·10-8·25 (m，2H). 使25B溶於二氧陸圜（5毫升）中。添加二氧陸圜中之HC1 (4.0M，5毫升），並將反應混合物在室溫下攪拌8小時。使 反應物濃縮，而產生25C (411毫克，1.385毫莫耳，100%產 126924-1 • 198- 200836735 率），為黃色粉末。MS (ESI) m/z 261.3 (M+H)+ · 1 H NMR (400 MHz， DMSO-d6) δ ppm 1.24 (dd3 J=7.15 Hz? 3H) 3.90 (q5 J=7.15 Hz5 2H) 4.06 (t，J=6.32 Hz，2H) 6.58 (d，J=2.20 Hz，1H) 7.62 (s，1H) 7.70 (d，J=8.79 Hz， 1H) 8.33 (dd，J=8.52, 2·47 Hz，1H) 8.79 (d，J=2.20 Hz，1H) 9.66 (s，2H)·
攀 使中間物10 (375毫克，1.216毫莫耳）、中間物3 (195毫克， 1.216毫莫耳）及乙醛酸單水合物（112毫克，1.216毫莫耳）溶於 乙腈（2.4毫升）/DMF (2_4毫升）中，並在100°C下，於微波中加 熱10分鐘。添加25C (361毫克，1.216毫莫耳）與TEA (509微升， 3.65毫莫耳）在DMF (6毫升）中之溶液，接著以固體添加BOP (538毫克，1.216毫莫耳）。將反應混合物於室溫下攪拌3小 時。將反應混合物以EtOAc稀釋，以水與鹽水洗滌，以Na2 S04 脫水乾燥，及濃縮。使粗製物質藉管柱層析純化（在CH2C12 I 中之0至20% MeOH)，而產生25D (420毫克，0.690毫莫耳，56.7% 產率）。MS (ESI) m/z 609.5 (M+H)+.
於 H2(20 psi)下，將 25D (420 毫克，0.690 毫莫耳）在 MeOH (8 毫升）中之溶液與Pd/C (20毫克，0.019毫莫耳）一起攪拌14小 126924-1 -199- 200836735 時。將反應混合物過濾，及濃縮。使粗產物藉急驟式層析 純化（在二氯甲烷中之0%至20%甲醇，歷經15分鐘，使用40 克矽膠藥筒），而產生25E (290毫克，0.501毫莫耳）。MS (ESI) m/z 579.4 (M+H)+. 實例25 使用類似用以製備7H之程序，使25E (290毫克，0.501毫莫 耳）與光氣及Et3N反應，並藉預備之HPLC純化：Luna Axia C18 管柱，30 x 100毫米，5微米，流率40毫升/分鐘，A: H20/Me0H ’ （9 : 1)，B : H20/Me0H (1 : 9)，0.1% TFA，60 至 100% B，10 分鐘梯度液。將非對映異構物之混合物分離成非對映異構 物1 (32毫克，0.053毫莫耳，10.56%產率）與實例25 (32毫克， 0.053毫莫耳，10.56%產率），使用R，R-Welko-0 1管柱(21.1毫米 X 250 毫米，10 微米，Regis 技術公司），40% MeOH/EtOH (1: 1)/60% 庚烷，20毫升/分鐘流率，及在254毫微米下之UV偵測。MS (ESI) m/z 605.4 (M+H)+. lH NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.27 (t? J=7.15 Hz，3H) 1.31 (d，J=7.15 Hz，3H) 2.33 (s，3H) 3.43-3.55 (m，1H) 3.61 、 （d，J=17.59 Hz，1H) 3.89-4.05 (m，3H) 4.65 (t，J=10.99 Hz，1H) 5.05 (d， J=17.04 Hz，1H) 5.60 (s，1H) 6.17 (d，J=1.65 Hz，1H) 6.26 (d，J=1.65 Hz， 1H) 6.52 (d，J=7· 15 Hz，1H) 6.79 (dd，J=7.70, 2.20 Hz，1H) 6.89 (d，J=6.60 Hz，1H) 7.10 (d，J=7.70 Hz，1H) 7.17-7.27 (m，2H) 7·34_7·41 (m，2H) 7.43 (d，J=8.24 Hz，1H) 7.54 (d，J=2.20 Hz，1H) 7.63 (dd，J=7.70, 1·65 Hz，1H). 分析HPLC (方法A):管柱A : 6.77分鐘，95% ;管柱B : 6.79 分鐘，97%. 126924-1 •200· 200836735 實例 26 : (2R，15R)-7-(2,3_ 二甲基-3H-咪唑冬基）·4，15，17·三甲基 -2-(1-酮基-1，2-二氫-異τι奎琳-7-基胺基）-13-氧·4，11-二氮-三環并 [14·2·2·161()]二十一碳_1(19)，6,8，10(21)，16(20)，17-六烯-3，12-二酮
使中間物18 (1.1克，3.2毫莫耳）、（1，Γ·雙（二苯基膦基)二環 戊二烯鐵)-二氯鈀（II) (0.131克，0.159毫莫耳）、醋酸鉀（〇·938 克，9.56毫莫耳）及雙（品吶可基）二硼（ι·214克，4·78毫莫耳） 在DMSO (8毫升）中之混合物脫氣，並於8〇°c下，在密封管 中攪拌過夜。將反應混合物以EtOAc (200毫升）稀釋，以η2 Ο (1 X 100毫升）與鹽水（1 X 1〇0毫升）洗滌，以Na2S〇4脫水乾燥， 及濃縮。使粗產物藉管柱層析純化（在己烧中之〇至5〇% EtOAc)，而產生26A (1.24克，3.16毫莫耳，99%產率），為黃 色固體。1H NMR (400 MHz，氯仿-d) 5 ppm 1.35 (s，12H) 1.48 (d， J=26.02 Hz，9H) 2.89 (s5 3H) 4·79 (d，J=13.39 Hz，2H) 7.90-8.23 (m，3H)· 126924-2 -201 - 200836735 於微波管件中，添加26A (500毫克，1.275毫莫耳）、5-溴基 -1，2-二甲基-1H-咪唑（446毫克，2.55毫莫耳）、碳酸鈉（540毫克， 5.10毫莫耳）及肆（三苯膦）把⑼（73.6毫克，〇·〇64毫莫耳），然 後為DME (1〇毫升）與水（3.33毫升），脫氣，並在80°c下攪拌 16小時。將反應物以EtOAc (80毫升）與水(40毫升）稀釋。分 離液相。將有機物質以鹽水洗滌，以Na2S〇4脫水乾燥，及 ✓辰細。使粗製物質藉急驟式層析純化（在己烧中之〇至1〇〇%
EtOAc，接著以 10。/。Me〇H/90% EtOAc 溶離），而產生 26B (285 毫克，0.791毫莫耳，62.0%產率），為黃色油。1 η NMR (400 MHz， MeOD) δ ppm 1.43 (d, J=34.08 Hz, 9H) 2.44 (s5 3H) 2.72-2.83 (m, 3H) 3.38 (s，3H) 4.42 (s，2H) 6.90 (s，1H) 7_53 (d，J=8.79 Hz，1H) 8.11-8.19 (m， J=4.95 Hz，1H) 8.23 (d，J=8_25 Hz，1H)·
使26B溶於二氧陸圜（5毫升）中。添加二氧陸圜中之HC1 (4.0M，5毫升），並將反應混合物在室溫下攪拌8小時。使 反應物濃縮，而產生26C (225毫克，0.758毫莫耳，98%產率）， 為黃色粉末。iHNMR (400 MHz，DMSO_d6) 5 ppm 2.51-2.56 (m，3H) 2.67 (s, 3H) 3.46 (s5 3H) 4.14-4.28 (m5 2H) 7.77 (d5 J=8.25 Hz, 1H) 7.94 (s, 1H) 8.41 (dd? J=8.52, 2.47 Hz? 1H) 8.85 (d, J=2.75 Hz5 1H) 9.72-9.83 (m? J=3.85 Hz, 2H). 126924-2 -202- 200836735
使中間物10 (175毫克，0.568毫莫耳）、中間物3 (91毫克， 0.568毫莫耳）及乙醛酸單水合物（52.3毫克，0.568毫莫耳）溶 於乙腈（1135微升）/DMF(1135微升）中，並在100°C下，於微波 中加熱10分鐘。添加26C (168毫克，0.568毫莫耳）與TEA (237 微升，1·703毫莫耳）在DMF (6毫升）中之溶液，接著以固體 添加ΒΟΡ (251毫克，0.568毫莫耳）。將反應混合物於室溫下 攪拌3小時。將反應混合物以EtOAc稀釋，以水與鹽水洗滌， 以Na2S04脫水乾燥，及濃縮。使粗製物質藉管柱層析純化 (在 CH2C12 中之 0 至 20% MeOH)，而產生 26D (190 毫克，0.312 毫莫耳，55.0% 產率）。MS (ESI) m/z 609.5 (Μ+Η)+·
於 Η2(20 psi)下，將 26D (190 毫克，0·312 毫莫耳）在 MeOH (5 毫升）中之溶液與Pd/C (10毫克，9·40微莫耳）一起攪拌14小 時。將反應混合物過濾，及濃縮。使粗產物藉急驟式層析 純化（在二氯甲烷中之0%至20%甲醇），而產生26Ε (115毫克， 0.199毫莫耳，63.7%產率），為黃色固體。MS (ESI) m/z 579.4 (M+H)+ · 126924-2 -203 - 200836735 實例26 使用類似用以製備7H之程序，使26E (110毫克毫克，0.19 毫莫耳）與光氣及Et3N反應，並藉預備之HPLC純化：Luna Axia C18管柱，30 x 100毫米，5微米，流率40毫升/分鐘，A: H20/Me0H (9 : 1)，B : H20/Me0H (1 : 9)，0.1% TFA，60 至 100% B，10分鐘梯度液。將非對映異構物之混合物分離成實例 26 (3毫克）與其非對映異構物（3毫克），使用OD管柱（21.1毫 米x 250 毫米，10 微米），75%MeOH/EtOH(l: 1)/25% 庚烷，20 毫升/分鐘流率，及在254毫微米下之UV偵測。MS (ESI) m/z 605.6 (M+H)+. ^ NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 1.32 (d5 J=7.07 Hz, 3H) 2.34 (s，3H) 2.46 (s，3H) 3.68 (d，J=16.67 Hz，1H) 3·98 (dd，J=10.86, 4.04 Hz，1H) 4.65 (t，J=ll_12 Hz，1H) 5·04 (d，J=16.67 Hz，1H) 5·60 (s， 1H) 6.21 (s，1H) 6.54 (d，J=7.07 Hz，1H) 6.79 (dd，J=7.96, 2·15 Hz，1H) 6.90 (d，J=7.07 Hz，1H) 6.95 (s，1H) 7.11 (d，J=8.08 Hz，1H) 7.16-7.29 (m， 2H) 7.31-7.48 (m，3H) 7_62 (d，J=7_83 Hz，1H)·分析 HPLC (方法 A): 管柱A: 5.66分鐘，87%;管柱B: 4.85分鐘，80%. 實例 27 : (2R，15R)-15，17·二曱基 _2-(l_酮基-1，2-二氫-異喹啉-7-基 胺基）_13_氧·4，11-二氮·三環并[14·2·2·16，10 】二十一碳-1(19)，6,8， 10(21)，16(20)，17-六烯-3，12-二酮
126924-2 •204- 200836735 27A ：
使中間物10 (265毫克，0.860毫莫耳）、中間物3 (138毫克， 0.860毫莫耳）及乙醛酸單水合物（79毫克，0.860毫莫耳）溶於 乙腈（1.7毫升）/DMF (1.7毫升）中，並在1〇〇。〇下，於微波中加 熱10分鐘。添加（3-硝基苯基）甲胺鹽酸鹽（162毫克，0.860毫 莫耳）與TEA (359微升，2·58毫莫耳）在DMF (4毫升）中之溶 液，接著以固體添加ΒΟΡ (380毫克，0.860毫莫耳）。將反應 混合物於室溫下攪拌3小時。將反應混合物以Et0Ac稀釋， 以水與鹽水洗滌，以Na2S04脫水乾燥，及濃縮。使粗製物 質藉管柱層析純化（在CH2C12中之0至20% MeOH)，而產生27A (_ 毫克，0.779 毫莫耳，91% 產率）。MS (ESI) m/z 501.5 (M+H)+
將具有Pd/C (35毫克，0.033毫莫耳）之MeOH (25毫升）中之 27A(385毫克，0.769毫莫耳）於H2(20psi)下攪拌14小時。過濾 反應物’及濃縮。使粗產物藉急驟式層析純化（裝填於二氯 甲燒中’在二氣甲烷中之0〇/〇至2〇%甲醇，歷經15分鐘，使 用40克矽膠藥筒），而產生27B (235毫克，〇·499毫莫耳， 產率），為灰白色固體。MS (ESI) m/z 471.6 (Μ+Η)+· 實例27 使用類似用以製備7Η之程序，使27Β (235毫克，〇·5〇毫莫 126924-2 -205 - 200836735 耳）與光氣及Et3N反應，並藉預備之HPLC純化：Luna Axia C18 管柱，30 x 100毫米，5微米，流率40毫升/分鐘，A: H20/MeOH (9 : 1)，B : \H20/Me0H (1 : 9)，0.1% TFA，60 至 100% B，10 分鐘梯度液。將非對映異構物之混合物分離成非對映異構 物1 (3毫克，0.008毫莫耳，3%產率）與實例27 (3毫克，0.008 毫莫耳，3%產率），使用R，R-Welko-0 1管柱（21.1毫米X 250毫 米，10 微米，Regis 技術公司），50% MeOH/EtOH (1 : 1)/50% 庚 烷，20毫升/分鐘流率，及在254毫微米下之UV偵測。MS (ESI) m/z 497.4 (M+H)+. ^ NMR (400 MHz5 CD3OD) δ ppm 1.31 (d5 J=7.15
Hz，3H) 2.34 (s，3H) 4·07 (d，J=15.94 Hz，1H) 4.18 (dd，J=10.72, 4.12 Hz， 1H) 4.49-4.62 (m? 1H) 4.72 (d5 J=15.94 Hz, 1H) 5.09 (s5 1H) 6.12 (s? 1H) 6.54 (d，J=7.15 Hz，1H) 6.65 (d，J=7.70 Hz，1H) 6.84-6.93 (m，1H) 7.12 (t， J=7.70 Hz，1H) 7·18-7·29 (m, 1H) 7.35-7.45 (m，2H) 7.51 (d，J=8.25 Hz， 1H)·分析HPLC (方法A):管柱A : 6.40分鐘，87% ;管柱B : 6.49 分鐘，88%. 實例29 · 7_環丙烧績酿基_4_甲基_2_(4_嗣基-3,4-二風·〃奎嗤林-6_ 基胺基）-13-氧·4，11-二氮·三環并[14.2.2.16，1G ]二十一碳 _1(19)，6,8, 10(21)，16(20)，17-六烯-3,12-二酮
126924-2 -206- 200836735 29A ：
於CH2C12(25毫升）中之中間物u (8〇〇毫克，2 35〇毫莫耳）、 碳酸氫納（987毫克，11J5毫莫耳）内，在〇。口，添加光氣 (20/〇，於甲苯中’ 3·73耄升，7 〇5毫莫耳）。將混合物攪拌υ 分鐘。將粗製物過濾至第二個燒瓶中，並在真空下移除溶 (劑與過量光氣。使粗製物再溶解於CH2Cl2(25毫升）中，並依 以下順序添加2-(4-溴苯基）乙醇（567毫克，2·82毫莫耳）、TEA (1.638毫升，11·75毫莫耳）。將混合物在〇〇c下攪拌15分鐘， 然後於至溫下15分鐘。移除溶劑。使粗製物懸浮於Et〇Ac/ 吒0中，並以EtOAc萃取，以〇·5Μ Ηα、飽和NaHC〇3及鹽水 洗滌，且以Na〗SO#脫水乾燥。在移除溶劑後，將粗產物添 加至石夕膠管柱（80克）中，且以0-50%之Et〇Ac/己烷溶離，獲 得29A (1·2克，90%產率），為白色固體。iH nmr (400 MHz， | CDC13) ^ ppm 0.98-1.08 (m? 2H) 1.27-1.51 (m5 11H) 2.52 (br s5 1H) 2.95
(t，J=6_59 Hz，5H) 4.38 (q，J=7.03 Hz，2H) 4_92 (s，2H) 7.11 (t，JK7.69 Hz， 3H) 7.41-7.47 (m，2H) 7.5-7.7 (br s，1H) 7.87 (d，J=8.79 Hz，1H)，LC-MS 567 與 569. 〇
於壓力燒瓶中，添加29A (1.2克，2.115毫莫耳）、雙（新戊 126924-2 -207 - 200836735 基乙醇酸基）二硼（0·525克，2.326毫莫耳）及醋酸鉀（〇·519克， 5.29毫莫耳）。添加DMS0 (12毫升），然後，使此懸浮液藉由 以氬沖洗10分鐘而脫氣。添加（1，1L雙（二苯基膦基）二環戊二 烯鐵）-二氯把（II) (0.087克，0.106毫莫耳），使反應燒瓶下降 至80°C油浴中，並攪拌3.25小時。將反應混合物以Et〇Ac稀 釋，以％0 (2x)與鹽水洗滌，脫水乾燥（Na2s〇4)，獲得深褐 色油，為粗製物。將粗產物添加至矽膠管柱（4()克）中，並 以25%至100%之EtOAc/己烷，於12分鐘内溶離，獲得微黃色 ( 固體’在預備HPLC純化（CH3 CN/H2 0，0.1% TFA)下，使其水 解成二經基爛娱：。於束乾後，獲得29B (710毫克，1.334毫莫 耳，63.1% 產率），為灰白色固體：iH NMR (4〇〇 MHz，CD3 CN) 5 ppm 0.94-1.03 (m，2H) 1.08-1.16 (m，2H) 1.31 (br s，5H) 1.45 (br s，4H) 2.64 (s，1H) 2.90 (s，3H) 2.92-2.99 (m，2H) 4.30-4.41 (m，2H) 4.82 (s，2H) 7.28 (d，J=7.91 Hz，2H) 7.42 (d，J=7.91 Hz，1H) 7.64-7.68 (d，J=7.91 Hz， 2H) 7.77 (d, J—8.79 Hz, 1H) 8.12 (d5 J=7.91 Hz, 1H). MS (ESI) m/z 533 (M+H)'
於29B (310毫克，0.582毫莫耳）、中間物4 (108毫克，0.670 毫莫耳）及乙醛酸單水合物（59·0毫克，0.640毫莫耳）之混合 物中，添加乙腈（3.0毫升）與DMF (3.0毫升）。將混合物在70 °C下攪拌過夜。TLC與LC-MS顯示約40%二羥基硼烷仍然殘 126924-2 -208- 200836735 留。完全移除溶劑，並將粗製物添加至矽膠管柱（40克）中， 且於15分鐘内，以CH2Cl2/MeOH (2%至25%)溶離，獲得29C (124 毫克，30%)，為褐色固體。iH NMR (400 MHz，甲醇-d4) δ ppm 0.95-1.04 (m? 2H) 1.11-1.18 (m? 2H) 1.32 (s? 5H) 1.46 (s, 4H) 2.71 (m，1H) 2.85-2.93 (m，5H) 4.28 (t，J=6.59 Hz，2H) 4.86 (s，2H) 5.14 (s，1H) 7_13 (d，J=2.64 Hz，1H) 7.18-7.25 (m，3H) 7.39 (d，J=8.79 Hz，1H) 7_46 (d， J=8.35 Hz，4H) 7.73 (d，J=8.35 Hz，1H) 7.79-7.85 (m，1H) ; LC-MS 706 (M+H).
於29C (124毫克，0.176毫莫耳）中，添加二氧陸圜中之4_0N HC1 (3.6毫升，14.40毫莫耳）。將混合物在室溫下攪拌1.5小 時。LC-MS顯示完全反應。移除溶劑，並以EtOAc溶出兩次， 獲得29D (112毫克，99%產率），為白色固體。iHNMR (400 MHz， DMSO-d6) 5 ppm 1.02-1.09 (m，2H) 1.10-1.15 (m，2H) 2.61 (t，J=5.22 Hz， 3H) 2.96 (t5 J=6.60 Hz5 2H) 3.03-3.12 (m5 1H) 4.32-4.42 (m5 4H) 5.24 (s? 1H) 7_12 (d，J=2.20 Hz，1H) 7.32 (d，J=8.25 Hz，2H) 7·42-7_50 (m，3H) 7·55 (d，J=9.34 Hz，1H) 7.66 (dd，J=8.79, 2.20 Hz，1H) 7.83-7.89 (m，2H) 8.58 (s5 1H) 8.92 (d5 J=4.95 Hz5 2H) ； LC-MS 606 (M+H). 實例29 於BOP (152毫克，0.343毫莫耳）與DMAP (84毫克，0.685毫 莫耳）在CH2C12(20毫升）與DMF (1.0毫升）中之溶液内，在40 126924-2 -209- 200836735 c下經由注射泵添加29D (110毫克，〇171毫莫耳）與 (0.060毫升，0.343毫莫耳）在DMF (3 〇毫升）中之溶液歷經3 〇 小時。完全移除溶劑，使殘留物再溶解於CHC13(6〇毫升）中， 於此溶液中添加水(20毫升）與鹽水(2〇毫升）。收集有機層， 以另外之CHC13(20毫升)萃取水溶液。使有機層以脫 水乾燥。在蒸發溶劑後，使其溶於Me〇H/DMs〇 (4 〇毫升，i : 1)中’並藉由裝有 C18 Phenomenex Luna AXIA 管柱(30 毫米 χ 1〇〇 a刀$ A)之預備HPLC純化（2次注射），使用被設定在254 毫微米下之uv偵測器。分離係使用梯度液方法進行：1〇_8〇0/〇 B，於10分鐘内；接著80〇/〇Β，在2分鐘内，使用4〇毫升/分 鐘之流率。溶劑Β為90%乙腈-10%水-0.1% TFA，且溶劑Α為 10%乙腈-90%水-〇·1% TFA。於凍乾後，獲得實例29 (22毫 克）’為白色固體。WNMRGOOMHz，甲醇-d4) 5 ppm 1.01-1.24 (br s，3H) 1.24 (br s，1H) 2.82-2.94 (m，2H) 2.96-3.01 (m，1H) 3.36 (s，3H) 4·11 (dd，J=11.21，2·86 Hz，1H) 4.22 (d，J=17.14 Hz，1H) 4.84-4.93 (m，1H) 5.70 (s，1H) 5.80 (d，J=17.14 Hz，1H) 6.51 (s，1H) 6.87 (dd5 J=8.35, 2.20 Hz，1H) 7.08-7.15 (m, 1H) 7.15-7.21 (m，1H) 7.34-7.44 (m，2H) 7.49 (d， J=7.47 Hz，2H) 7.72 (d，J=8.35 Hz，1H) 7.81 (d，J=7.47 Hz，1H) 8.73 (s， 1H). MS (ESI) m/z 588 (M+H)+ ·分析 HPLC (方法 A):管柱 A : 8·53 分鐘，93%;管柱B: 9.18分鐘，91%· 實例30 : 7-環丙燒項酿基-4-甲基-2_(1-嗣基-1，2-二氮·異〃奎琳_7-基胺基）_13_氧-4，11-二氮-三環并[14.2.2.16，1。]二十一碳 -1(19)，6,8，10(21)，16(20)，17·六烯-3，12·二酮 126924-2 -210- 200836735
使用類似用以製備29C之程序，使29B (310毫克，〇·582毫 ( 莫耳）、中間物3及乙醛酸單水合物反應，並藉急驟式層析 純化（在CH2C12中之2%至25% MeOH)，獲得30A (96毫克，24% 產率）。1 H NMR (400 MHz，曱醇-d4) <5 ppm 1.01 (td，J=7.58, 5.05 Hz， 2H) 1.11-1.19 (m，2H) 1.34 (s，5H) 1.48 (s，4H) 2.67-2.78 (m，1H) 2.87-2.95 (m5 5H) 4.30 (t5 J=6.59 Hz? 2H) 4.87 (s5 2H) 5.16 (s5 1H) 6.47 (d5 J=7.03 Hz，1H) 6.86 (t，J=6.37 Hz，1H) 7.15-7.25 (m，3H) 7.27-7.38 (m， 2H) 7.43-7.54 (m，4H) 7.76 (d，J=8.35 Hz，1H) ; LC-MS 705 (M+H).
於30A (96毫克，0.136毫莫耳）中，添加二氧陸圜中之4.〇n HC1 (2.8毫升，11.20毫莫耳）。將混合物在室溫下攪拌1.5小 時。移除溶劑，並以EtOAc溶出兩次，獲得30B (87毫克，100% 產率），為褐色固體。4 NMR (400 MHz，DMSO-d6) 5 ppm 1.02-1.09 (m5 2H) 1.11 (d, J=3.30 Hz, 2H) 2.61 (t? J=5.22 Hz, 3H) 2.95 (t, 126924-2 -211· 200836735 J=6.60 Hz，2H) 3.02-3.10 (m，1H) 4.33-4.43 (m，4H) 5.15 (s，1Η) 6·35 (d， J=7.15 Hz，1H) 6.79-6.87 (m，1H) 7.18 (d，JN2.20 Hz，1H) 7.24-7.34 (m， 3H) 7.37 (d5 J=8.79 Hz5 1H) 7.48 (d? J=8.25 Hz, 2H) 7.64 (dd5 J-8.79, 2.20
Hz，1H) 7.82-7.89 (m，2H) 8.87 (d，J=4.40 Hz，2H) ; LC-MS 605 (M+H). 實例30 於BOP (120毫克，0.271毫莫耳）與DMAP (83毫克，0.678毫 莫耳）在CH2 Cl2 (18毫升）與DMF (1.0毫升）中之溶液内，在40 C下，經由注射泵添加30B (87毫克，0.136毫莫耳）與DIEA (0.047毫升，0.271毫莫耳）在DMF (3.0毫升）中之溶液，歷經3.0 小時。完全移除溶劑，使殘留物再溶解於CHC13 (60毫升）中， 於此溶液中添加水（20毫升）與鹽水(20毫升）。收集有機層， 以另外之CHCI3 (20毫升）萃取水溶液。使有機層以Na2 s〇4脫 水乾燥。在蒸發溶劑後，使其溶於MeOH/DMSO (4.0毫升，1 : 1)中’並藉由裝有 C18 Phenomenex Luna AXIA 管柱（30 毫米 X 100 公分’ 5 /z)之預備HPLC純化（2次注射），使用被設定在254 毫微米下之UV偵測器。分離係使用梯度液方法進行：10-80〇/〇 B ’於10分鐘内；接著go% b，在2分鐘内，使用40毫升/分 鐘之流率。溶劑B為90%乙腈-10%水-0.1% TFA，且溶劑A為 10%乙腈-90%水·〇·1% TFA。於凍乾後，獲得實例30 (14毫 克）’為白色固體。1H NMR (400 ΜΗζ，曱醇-d4) 5 ppm 0.94-1.07 (m，3H) 1.20-1.31 (m，1H) 2.82-2.93 (m，3H) 3.36 (s，3H) 4.02-4.10 (m， 1H) 4.25 (d，J=17.58 Hz, 1H) 4.79-4.88 (m，1H) 5.67 (s，1H) 5.75 (d， J-17.58 Hz, 1H) 6.51 (s? 1H) 6.55 (d5 J=7.47 Hz5 1H) 6.83 (dd51=8.35, 2.20
Hz，1H) 6.93 (d，J=7.03 Hz，1H) 7.09 (d，J=7.91 Hz，1H) 7.16-7.25 (m，2H) 126924-2 -212- 200836735 7.40-7.44 (m，2H) 7.46 (s，1H) 7.70 (d，J=8.35 Hz，1H) 7.74 (dd，J=7.91， 1·76 Hz，1H)· MS (ESI) m/z 587 (M+H)+ ·分析 HPLC (方法 A):管柱 A: 7.01 分鐘，98%;管柱B: 7.15 分鐘，98%· 實例31 : 7-環丙烷磺酿基-4，17,20-三甲基-2-(1-酮基_1，2-二氫·異 喳啉_7_基胺基）·13·氧-4,11-二氮-三環并[ldl6’1G】二十一碳 1(19)，6,8，10(21)，16(20)，17-六烯-3,12-二酮
^1A · u un 使用類似用以製備29C之程序，使59B (150毫克，0.268毫 莫耳）、中間物3及乙醛酸單水合物反應，並藉急驟式層析 純化（在CH2C12中之2%至25% MeOH)，獲得31A (140毫克， 0.191 毫莫耳，71.4% 產率），為固體。1H NMR (500 MHz， DMSO-d6) δ ppm 0.99-1.07 (m? 4H) 1.30 (s, 4H) 1.45 (s5 5H) 2.32 (s? 6H) 2.96 (t，J=7.70 Hz，2H) 3.16 (d，J=3.85 Hz，1H) 3.32 (s，3H) 4.19 (t，J=7.42 Hz，2H) 4·80 (s，2H) 5.00 (s，1H) 6.35 (d，J=7.15 Hz，1H) 6.81-6.85 (m， 1H) 7·18 (s，3H) 7.23 (dd, J=8.52, 2·47 Hz，1H) 7.37 (d，J=8.80 Hz，1H) 7.52 (s，1H) 7.76 (d，J=8.80 Hz，1H) 10.24 (s，1H) 10.91 (d，J=5.50 Hz， 1H). MS (ESI) m/z 733 (M+H)+. 實例31 126924-2 -213- 200836735 於 BOP (142 毫克，0.321 毫莫耳）與 DMAP (23·73 毫克，0.194 毫莫耳）在CH2C12(25毫升）與DMF (1.0毫升）中之溶液内，在 38°C下，經由注射泵添加31A (130毫克，0.194毫莫耳）與DIEA (0.170毫升，0.971毫莫耳）在DMF (3.5毫升）中之溶液，歷經3·5 小時。就在添加31Α之後，完全移除溶劑。使粗製殘留物溶 於MeOH/DMSO (2毫升/2毫升）中，並使用裝有C18 Phenomenex Luna AXIA管柱（30毫米X 75公分，5 //)之預備HPLC純化（2次 注射），使用被設定在254毫微米下之UV偵測器。分離係使 用梯度液方法進行：10-100% B，於10分鐘内；接著100% B， 在2分鐘内，使用40毫升/分鐘之流率。溶劑B為90%乙腈 10% 水-0.1°/〇 TFA，而溶劑 A 為 10% 乙腈-90% 水-0.1% TFA。合 併所要之溶離份（25毫克），並使用相同預備條件再一次純 化，獲得實例31 (18毫克，0.029毫莫耳，15.07%產率）。1H NMR (400 ΜΗζ，甲醇-d4) δ ppm 0.98-1.10 (m，3Η) 1.19-1.26 (m，1Η) 2.28 (s，3H) 2.45 (s，3H) 2.80-2.89 (m，2H) 3.17 (td，J=13.60, 4.67 Hz，1H) 3.34 (s，3H) 4.07 (d，J=7.70 Hz，1H) 4.27 (d，J=17.59 Hz，1H) 4.92-5.03 (m，1H) 5.58 (s，1H) 5.74 (d，J=17.04 Hz，1H) 6.45 (s，1H) 6.53 (d，J=6.60 Hz，1H) 6.79-6.85 (m，1H) 6·93 (d，J=6.60 Hz，1H) 6.99 (s，1H) 7.25 (dd，J=8.79, 2.20 Hz，1H) 7.38-7.44 (m，2H) 7.50 (s，1H) 7·70 (d，J=8.24 Hz，1H) MS (ESI) m/z 615 (M+H)+.分析 HPLC (方法 A):管柱 A : 7·61 分鐘， 88% ;管柱 B : 7.64 分鐘，92%. 實例32 : (2R，15R)-7-環丙烷磺醯基-4，15-二甲基-2-(1-酮基·1，2-二 氫·異喹啉-7-基胺基）-13-氧-4,11-二氮·三環并[14·2·2·16，1G ]二十 一碳-1(19)，6,8，10(21)，16(20)，17-六烯_3，12-二酮 126924-2 -214- 200836735
將2-(4_溴苯基）醋酸（15.4克，71.6毫莫耳）在二氣化硫(46毫 升，630毫莫耳）中之溶液於室溫下攪拌過夜。取出小液份， 並以MeOH使反應淬滅，LC-MS顯示甲酯之完全形成，這指 出完全轉化成氣化醯。在真空下移除二氣化亞硫醯，並以 (¾¾溶出兩次。於真空下乾燥後，獲得32A (16.7克，71·5 毫莫耳，100%產率），為油狀物。iH NMR (400 MHz，CDC13) 5 ppm 4.08 (s，2H) 7.13 (d，J=8.25 Hz，2H) 7.49 (d，J=8.25 Hz，2H).
使用類似用以製備17E之程序，使32A (16.7克，Ή.5毫莫 耳）與（R)-4-爷基四氫p号嗤-2-酮反應，而產生32B (17克，64% 產率），為白色固體。1H NMR (400 MHz, CDC13) 5 ppm 2.75 (dd， J=13.19, 9·34 Hz，1H) 3.25 (dd，J=13.74, 3.30 Hz，1H) 4.18-4.24 (m，4H) 4.67 (ddd，J=13.05, 7.28, 3.30 Hz，1H) 7.12 (s，1H) 7.14 (d，J=2.20 Hz，1H) 7.20-7.24 (m, 2H) 7.25-7.32 (m5 3H) 7.47 (d5 J=8.79 Hz5 2H). MS (ESI) m/z 374, 376 (M+H)+· 126924-2 -215. 200836735
使用類似用以製備HF之程序，使32B (3.57克，9·54毫莫 耳）與NaHMDS及碘甲烷反應，並藉管柱層析純化（EtOAc/己 烷0-25%)，獲得32C (2.52克，6.49毫莫耳，68.0%產率），為半 固體。1H NMR (400 MHz，CDC13) δ ppm 1.52 (d，J=7.15 Hz, 3H) 2.80 (dd，J=13.19, 9.34 Hz，1H) 3.33 (dd，J=13.19, 3·30 Hz，1H) 4.05-4.15 (m， 2H) 4.59 (ddd，J=12.64，7.42，3.02 Hz，1H) 5.08 (q，J=6_96 Hz，1H) 7.20-7.30 (m，5H) 7.34 (t，J=7· 15 Hz，2H) 7.41-7.45 (m，2H). MS (ESI) m/z 388, 390 (M+H)+.
32D ： Br 於THF (8毫升）中之32C (2.5克，6.44毫莫耳）内，在下， 慢慢添加THF中之2.0M LiBH4(8.0毫升，16.00毫莫耳）。將混 合物攪拌2小時。於0°C下，以5.0毫升l.ONNaOH使其淬滅， 並攪拌ι·〇小時。使粗製物經過潮濕矽藻土墊過渡，以Et0Ac 卒取’並以鹽水洗務’以SO4脫水乾燥。將少量CHCI3中 之粗產物裝填至80克矽膠管柱中，以己烷溶離8分鐘，然後 疋0-35%在己烧中之醋酸乙ί旨’於18分鐘梯度液時間内，獲 得32D (0.89克，4·14毫莫耳，64.3〇/〇產率），為白色固體。1hnmr (400 MHz，CDC13) 5 ppm 1.26 (d，J=7.15 Hz，3H) 1.33 (t，J=5.50 Hz，1H) 2.87-2.96 (m，1H) 3.64-3.73 (m，2H) 7.12 (d，㈣·24 Hz，2H) 7.45 (d， J=8.25 Hz? 2H). MS (ESI) m/z 197, 199 (M+H)+. 126924-2 -216- 200836735
使用類似用以製備29A之程序，使中間物11與碳酸氫鈉及 光氣，接著與32D及TEA反應。將粗產物添加至矽膠管柱（40 克）中，並以EtOAc/己烷（2-40%，在15分鐘内）溶離，獲得32E (1.27克，2.184毫莫耳，94%產率），為白色固體。iHNMRGOO MHz, CDC13) δ ppm 0.96-1.04 (m5 2H) 1.27-1.32 (m5 2H) 1.27 (d? J=7.80 Hz，3H) 1.38-1.49 (br s，9H) 2.50 (s，1H) 2·92 (s, 3H) 3.06-3.15 (m，1H) 4.20-4.28 (m，2H) 4·90 (s，2H) 6.8-7.0 (br，1H) 7.11 (d，J=8.25 Hz，2H) 7.44 (d，J=8.25 Hz，2H) 7.5-7.6 (br，1H) 7.85 (d，J=8.79 Hz，1H). MS (ESI) m/z 581，583 (M+H)+·
使用類似用以製備29B之程序，使32E與雙（新戊基乙醇酸 基）二硼、醋酸鉀及（1，1’_雙（二苯基膦基）二環戊二烯鐵)-二氣 鈀（II)反應。使粗製物藉急驟式層析（EtOAc/己烷，2%至65%) 及預備之HPLC(CH3CN/H20，0.1%TFA)純化，而產生32F(1.0 克，1.830毫莫耳，84%產率），為白色固體。4 NMR (400 MHz， 甲醇-d4) 5 ppm 1.02-1.09 (m，2H) 1.15-1.20 (m，2H) 1·33 (d，J=7· 15 Hz， 3H) 1.38 (br s? 4H) 1.51 (br s5 45H) 2.76 (br s5 1H) 2.94 (s? 3H) 3.10-3.20 (m，1H) 4.21-4.31 (m，2H) 4.89 (s，2H) 7.29 (d，J=8.25 Hz，2H) 7.40-7.50 126924-2 -217- 200836735 (br，1H) 7.56 (d5 J=7.70 Hz，2H) 7.78 (d，J=8.79 Hz，1H) ; MS (ESI) m/z 547 (M+H)+.
使用類似用以製備IE之程序，使32F (200毫克，0.366毫莫 耳）、中間物3及乙醛酸單水合物反應，並藉急驟式層析純 化（在 CH2 Cl2 中之 2% 至 25% MeOH)，獲得 32G (230 毫克，0.320 毫莫耳，87%產率），為固體。1H NMR (400 MHz，甲醇-D4) δ ppm 1.01-1.09 (m5 2H) 1.15-1.20 (m5 2H) 1.31 (d5 J=2.20 Hz, 2H) 1.37 (br s，4H) 1.49 (br s，5H) 2.75 (d，J=6.05 Hz，1H) 2.93 (s，3H) 3·09-3·19 (m，1H) 4.24 (d，J=6.60 Hz，2H) 4·88 (s，2H) 5.16 (s，1H) 5.48 (s，1H) 6.52 (d，J=7.15 Hz，1H) 6.89 (d，J=7.15 Hz，1H) 7.19 (dd5 J=8.52, 2·47 Hz，1H) 7.26-7.34 (m，3H) 7.40 (d，J=8.79 Hz，1H) 7.46-7.57 (m，4H) 7.77 (d， J=8.79 Hz, 1H). MS (ESI) m/z 719 (M+H)+.
於32G (217毫克，0.302毫莫耳）中，添加4.0N HC1/二氧陸圜 (5.2毫升，20.80毫莫耳）。將混合物在室溫下攪拌1.0小時。 LC-MS顯示完全反應。於真空下移除溶劑，以EtOAc溶出一 次，並在高真空下乾燥過夜，獲得32H (210毫克，0.321毫莫 耳，106%產率），為微黃色固體。1HNMR(400MHz，曱醇-d4) 126924-2 -218- 200836735 δ ppm 0.98-1.04 (m? 2H) 1.16 (dd3 J=7.425 3.02 Hz? 2H) 1.23 (d5 J=7.15 Hz，3H) 2.69 (s，3H) 2.75-2.80 (m，1H) 3.09 (m，1H) 4.16-4.24 (m，2H) 4·38 (s，2H) 5.20 (d，J=2.20 Hz，1H) 5.40 (s，1H) 6.53 (d，J=7_15 Hz，1H) 6.94 (d? J=7.15 Hz? 1H) 7.22-7.30 (m3 3H) 7.37-7.46 (m5 4H) 7.51-7.56 (m5 1H) 7.76-7.85 (m5 2H). MS (ESI) m/z 619 (M+H)+. 實例32 於BOP (284毫克，0.641毫莫耳）與DMAP (157毫克，1.282毫 莫耳）在CH2C12(35毫升）與DMF (4.0毫升）中之溶液内，在40 °C下，經由注射泵添加32H (210毫克，0.321毫莫耳）與DIEA (0.112毫升，0.641毫莫耳）在DMF (4.0毫升）中之溶液，歷經4.0 小時。於反應混合物中，添加0.5N HC1 (30毫升）。分離液層， 以另外之CH2C12(30毫升）萃取水溶液。將有機層以飽和 NaHC03/鹽水洗滌，並以Na2S04脫水乾燥。在蒸發溶劑後， 使其溶於MeOH/DMSO (4.0毫升，1 : 1)中，並藉由裝有C18 Phenomenex Luna AXIA 管柱（30 毫米 X 75 公分，5 //)之預備 HPLC 純化（2次注射），使用被設定在254毫微米下之UV偵測器。 分離係使用梯度液方法進行：10-100% B，於10分鐘内；接 著100% B，在2分鐘内，使用40毫升/分鐘之流率。溶劑B 為90%乙腈-10%水-0.1% TFA，且溶劑A為10%乙腈-90%水 -0.1% TFA。使非對映異構物之混合物（80毫克）溶於7.0毫升 50/50甲醇·乙醇與2.0毫升庚烷中，並藉對掌性Regis Whelk-01 (R，R) 250 x 20毫米管柱分離，以00% (50/50曱醇-乙醇）：40% 庚烷，在20毫升/分鐘下溶離，獲得第一個吸收峰（RT = 9分 鐘，35毫克）與第二個吸收峰(RT = 15分鐘，22毫克）。第二 126924-2 -219- 200836735 個吸收峰係被確認為實例32: ^NMRPOOMHz,甲醇-d4)5 ppm 0.97 (m5 1H) 1.01-1.08 (m5 2H) 1.23 (m5 1H) 1.36 (d5 J=7.15 Hz, 3H) 2-83-2.89 (m，1H) 3.02 (ddd，J=11.13, 7.01，4.40 Hz，1H) 3.39 (s，3H) 3.89 (dd，J=10.72, 4.12 Hz, 1H) 4.26 (d，J=17.60 Hz，1H) 4.54 (t，J=11.00 Hz， 1H) 5.67 (s，1H) 5.75 (d，J=17.05 Hz，1H) 6.48 (s，1H) 6.54 (d，J=7.15 Hz， 1H) 6.81-6.85 (m，1H) 6.91 (d，J=7.15 Hz，1H) 7.07 (d，J=7.70 Hz，1H) 7.17 (d，J=7.70 Hz，1H) 7.21 (dd，J=8.52, 2.47 Hz，1H) 7.41 (d，J=8.80 Hz， 2H) 7.50 (d，J=8.25 Hz，1H) 7.70 (d，J=8.25 Hz，1H) 7.82 (d，J=6.05 Hz， 1H) ; MS (ESI) m/z 601 (M+H)+ ;分析 HPLC (方法 A):管柱 A : 7.50 分鐘，98%;管柱B: 7.51 分鐘，98%. 實例33: (2R，15R)_7-環丙烷磺醯基-15-乙基_4-甲基-2-(l_酮基-1，2-二氫-異喹啉-7_基胺基）-13_氧_4，11_二氮-三環并[14·2·2·16，10】二 十一碳-1(19)，6,8，10(21)，16(20)，17_六烯_3，12-二酮
使用類似用以製備17F之程序，使32Β (4.0克，10.69毫莫 耳）與NaHMDS及碘化乙烷反應，並藉管柱層析純化（EtOAc/ 己烷0-28%)，獲得33A (2.18克，5·42毫莫耳，50.7%產率），為 半固體。1H NMR (400 MHz，CDC13) 5 ppm 0.81 (t，J=7.15 Ηζ，3Η) 126924-2 -220- 200836735 1.67-1.78 (m，1H) 2.05 (ddd，J=13.88, 7.15, 7.01 Hz，1H) 2.68 (dd，J=13.47, 9.62 Hz5 1H) 3.25 (dd? J=13.74? 3.30 Hz5 1H) 3.95-4.03 (m5 2H) 4.46-4.52 (m，1H) 4.79 (t，J=7.42 Hz，1H) 7.10-7.20 (m，5H) 7.23 (t，J=7.15 Hz，2H) 7·33 (d，J=8.25 Hz，2H) ; MS (ESI) m/z 402, 404 (M+H)+·
Et
33B ： Br 使用類似用以製備32D之程序，使32A (3.57克，9.54毫莫 耳）與IiBH4反應，並藉管柱層析純化（EtOAc/己烷0-35%)，獲 Γ' 得33B (810毫克，3.54毫莫耳，65.2%產率），為無色油。1 H NMR (400 MHz5 CDC13) δ ppm 0.83 (t5 J=7.15 Hz, 3H) 1.23-1.34 (m, 1H) 1.53 (ddd，J=9.07, 7.15, 6.87 Hz，1H) 1.58 (s，1H) 1·7(Μ·81 (m，1H) 2.62-2.70 (m，1H) 3.67-3.79 (m，2H) 7.09 (d，J=8.79 Hz，2H) 7.46 (d，J=8.24 Hz，2H).
Me V〇^-Bu
O 使用類似用以製備29A之程序，使中間物11與碳酸氫鈉及 光氣，接著與33B及TEA反應。將粗產物添加至矽膠管柱（40 克）中，且以EtOAc/己烷（2·40%，在15分鐘内）溶離，獲得33C (742毫克，1.246毫莫耳，81%產率），為白色固體。1H NMR (400 MHz? CDC13) δ ppm 0.82 (t, J=7.15 Hz, 3H) 0.99 (q? J=6.78 Hz, 2H) 1.28-1.62 (m，13H) 1.77 (ddd，J=13.33, 6.87, 6.73 Hz，1H) 2.50 (s，1H) 2.80-2.88 (m5 1H) 2.91 (s, 3H) 4.18-4.27 (m? 1H) 4.29-4.38 (m5 1H) 4.90 (s? 2H) 6.70-6.80 (m, 1H) 7.07 (d? J=7.7〇 Hz5 2H) 7.44 (d5 J=7.70 Hz5 2H) 126924-2 -221 - 200836735
7 45-7 70 (m，1H) 7.84 (d，J=8.79 Hz，1H). MS (ESI) m/z 595，597 (M+H)' 33D ： 使用類似用以製備29B之程序’使33C (742毫克’丨·246毫 莫耳）與雙(新戊基乙醇酸基）二侧、醋酸鉀及（UL雙（二苯基 膦基）二環戊二烯鐵）-二氯鈀（II)反應。使粗製物藉急驟式層 析（EtOAc/ 己烷 2% 至 65%)及預備之 HPLC (CH3CN/H2〇，0.1% TFA)純化，而產生33D (530毫克，0.946毫莫耳，76%產率）， 以白色固體獲得。1 H (4〇〇 MHz，甲醇-d4) 5 ppm 0_84 (t， J=7.42 Hz，3H) 1.02-U0 (m，2H) 1.16-1.21 (m，2H) 1·38 (br s，4H) 1.51 (br s，5H) 1·60，1·72 (m，1H) 1·80_1·91 (m，1H) 2.75 (s，1H) 2.86-2.93 (m， 1H) 2.94 (s，3H) 4.26-4.37 (m，2H) 4.89 (s，2H) 7.26 (d，J=7.70 Hz，2H) 7.3-7.4 (br，2H) 7·57 (d，J=7.70 Hz，2H) 7·77 (d，J=8.79 Hz，1H); MS (ESI) m/z 561 (M+H)'
使用類似用以製備IE之程序，使33D (200毫克，0.357毫莫 耳）、中間物3及乙醛酸單水合物反應，並藉急驟式層析純 化（在 CH2 Cl2 中之 1% 至 18% MeOH)，獲得 33E (200 毫克，0.273 毫莫耳，76%產率），為微黃色固體。1HNMR (400 MHz，CDC13) 126924-2 -222- 200836735 δ ppm 0.83 (t5 J=6.87 Hz? 3H) 1.01-1.08 (m5 2H) 1.15-1.20 (m5 2H) 1.37 (br s，5H) 1.49 (br s，4H) 1.58-1.69 (m，1H) 1.77-1.87 (m，1H) 2.76 (d， J=5.50 Hz，1H) 2.88 (d，J=6.60 Hz，1H) 2.93 (s，3H) 4.22-4.29 (m，1H) 4.29- 4.37 (m5 1H) 4_88 (s，2H) 5.17 (s，1H) 6.53 (d，J=6.60 Hz, 1H) 6.89 (d， J=7.15 Hz，1H) 7.20 (dd，J=8.52, 2·47 Hz，1H) 7.27 (d，J=7.70 Hz，2H) 7.30- 7.34 (m，1H) 7.40 (d，J=8.79 Hz，1H) 7.45-7.57 (m，4H) 7_76 (d， J=8.79 Hz，1H). MS (ESI) m/z 733 (M+H)+.
於33E (200毫克，0.273毫莫耳）中，添加4.〇n HC1/二氧陸圜 (5.0毫升，20.00毫莫耳）。將混合物在室溫下擾拌ι·〇小時。 LC-MS顯示完全反應。於真空下移除溶劑，以EtOAc溶出一 次，並在高真空下乾燥過夜，獲得33F (190毫克，0.284毫莫 耳，104%產率），為微黃色固體。iHNMR (400 MHz，甲醇-d4) 5 ppm 0.70-0.77 (t，J=7.8 Hz，3H) 0.98-1.04 (m，2H) 1.12-1.19 (m，2H) 1.49-1.61 (m，1H) 1.69-1.79 (m，1H) 2·69 (s5 3H) 2.77 (ddd，J=12.64, 7,97, 4.67 Hz，1H) 2.83 (br s5 1H) 4.20 (ddd，J=10.99, 7.70, 3.85 Hz，1H) 4.25-4.33 (m? 1H) 4.37 (s? 2H) 5.18 (d? J=2.75 Hz, 1H) 6.51 (d, J=7.15 Hz, 1H) 6.91 (d，J=6.05 Hz，1H) 7.17-7.25 (m，3H) 7.37-7.44 (m，4H) 7.52 (d， J=8.79 Hz，1H) 7.77-7.84 (m，2H). MS (ESI) m/z 633 (M+H)+. 實例33 於6〇?(251毫克，0_568毫莫耳）與〇1^卩（139毫克，1.136毫 126924-2 •223 - 200836735 莫耳）在CH2C12(40毫升）與DMF (6·〇毫升）中之溶液内，在4〇 。(：下，經由注射泵添加33f (190毫克，0.284毫莫耳）與DIEA (0.099毫升，0.568毫莫耳）在DMF (4·〇毫升）中之溶液，歷經4 〇 小時。於反應混合物中，添加〇·5Ν HC1 (3〇毫升）。分離液層， 再一次以CH2C12(30毫升）萃取水溶液。將有機層以飽和 NaHCOV鹽水洗滌，並以Na2S〇4脫水乾燥。在蒸發溶劑後， 使其溶於MeOH/DMSO (4.0毫升，1: 1)中，並藉由裝有C18
Phenomenex Luna AXIA 管柱（30 毫米 X 75 公分，5 //)之預備 HPLC ί 純化（2次注射），使用被設定在254毫微米下之UV偵測器。 分離係使用梯度液方法進行：5-100% Β，於10分鐘内；接著 100% Β ’在2分鐘内，使用40毫升/分鐘之流率。溶劑β為90% 乙腈_10°/〇水-0.1% TFA，而溶劑Α為10%乙腈-90%水-〇_1% TFA。獲得總計78毫克（45%產率），為2種非對映異構物之 混合物。使混合物（70毫克）溶於8.0毫升50/50甲醇-乙醇與2.0 毫升乙腈中，並藉對掌性Regis Whelk-01 (R，R) 250 X 20毫米管 柱分離，以60% (50/50甲醇-乙醇）：40%庚烷，在20毫升/分 、 鐘下溶離，獲得第一個吸收峰(RT = 8.5分鐘，38毫克）與第 二個吸收峰（RT = 14.5分鐘，22毫克）。第二個吸收峰係被確 認為實例 33: 1H NMR (500 MHz，甲醇-d4) 5 ppm 0.82 (m，1H) 0.91 (t，J=7.42 Hz，3H) 0·91 (m5 1H) 0.93-1.00 (m，1H) 1.15-1.21 (m，1H) 1.69-1.77 (m，1H) 1.83 (ddd，J=13.88, 9.76, 7.15 Hz，1H) 2.71-2.80 (m，2H) 3.38 (s，3H) 3.92 (dd，J=11.00, 3.85 Hz, 1H) 4.26 (d，J=17_60 Hz，1H) 4.57 (t，J=11.00 Hz，1H) 5.67 (s，1H) 5.73 (d，J=17.05 Hz，1H) 6.47 (s，1H) 6.53 (d，J=6.60 Hz，1H) 6.83 (dd，J=8.80, 2.20 Hz, 1H) 6.91 (d，J=7_15 Hz，1H) 126924-2 -224- 200836735 6.97 (d，J=8.25 Ηζ，1Η) 7·19 (d，J=8.80 Hz，2H) 7.38 (d，J=8.25 Hz，1H) 7.41-7.46 (m，2H) 7.68 (d，J=8.80 Hz，1H) 7·81 (d，J=6.60 Hz，1H). MS (ESI)m/z615(M+H)+·分析 HPLC (方法 A):管柱A: 7.90 分鐘， 99% ;管柱 B : 7.86 分鐘，99%. 實例36 : [(2R，15R)_7-環丙烷磺醯基-4_甲基-3，12-二酮基-2_(1-鋼 基_1，2_二氩-異峻琳-7-基胺基）-13-氧_4，11_二氮-三環并 [14.2.2.16，10】二十一碳 _1(19)，6,8，10(21)，16(20)，17-六烯-15-基】-胺甲 基酸苄酯
於100毫升圓底燒瓶中，添加芊基胺基甲酸酯（937毫克， 6.2毫莫耳）與η_ΡΓ〇Η(8·〇毫升）。在此經攪拌溶液中，添加已 /合於水（I5毛升）中之剛製成氫氧化鈉水溶液（244毫克， 笔莫耳）’接著為剛製成之次氯酸第三-丁酯（〇·7〇ι毫升，ϋ 笔莫耳）。5分鐘後，添加(DHQD)2pHAL (78毫克，。刚毫其 耳）在nPr〇H(7.0宅升）中之溶液：此時，反應混合物應為均 質。然後，添加已溶於10毫升n_Pr〇H中之㈣基冰乙烯基笨 (〇·261^升’ 2.〇耄莫耳），接著為锇酸鉀二水合物（29.5毫克， 咖毫莫耳）°將淺綠色溶液於室溫下㈣，且在1.0小時 後’變成淡黃色，顯示反應完成。然I，使反應混合物於 126924-2 -225 - 200836735 冰浴中冷卻，並藉由飽和亞硫酸鈉（20毫升）使反應淬滅。 分離兩相，並以EtOAc萃取水相，且以Na2 S04脫水乾燥。於 蒸發溶劑後，獲得褐色固體。將粗產物使用裝有C18 Phenomenex Luna AXIA 管柱（30 毫米 X 75 公分，5 //)之預備 HPLC 純化，使用被設定在254毫微米下之UV偵測器。分離係使 用梯度液方法進行：25-100% B，於10分鐘内；接著100% B， 在2分鐘内，使用40毫升/分鐘之流率。溶劑B為90%乙腈 -10% 水-0.1% TFA，而溶劑 A 為 10% 乙腈-90% 水-0_1°/〇 TFA。收 集所要之溶離份，獲得36A (300毫克，43%產率）。[a]25D = -31.3 (對掌異構物之文獻為 +33.6) (c = 0·5，95% EtOH)。
使用類似用以製備29A之程序，使中間物11與碳酸氫鈉及 光氣，接著與36A (486毫克，1.388毫莫耳）及TEA反應。將粗 產物添加至矽膠管柱（40克）中，並以EtOAc/己烷（2-60%，在 15分鐘内）溶離，獲得36B (1.21克），為白色固體。MS (ESI) m/z 716, 718 (M+H)+.
使用類似用以製備29B之程序，使36B (1200毫克，1.674毫 莫耳）與雙（新戊基乙醇酸基）二硼、醋酸鉀及（1，Γ-雙（二苯基 126924-2 -226- 200836735 膦基）二環戊二烯鐵）-二氯鈀（π)反應。使粗製物藉急驟式層 析 〇EtOAc/ 己烷 2°/。至 65%)及預備之 HPLC (CH3CN/H20，0.1% TFA)純化，而產生36C (800毫克，1.174毫莫耳，70.1%產率）， 為白色固體。MS (ESI) m/z 683 (Μ+Η)+·
使用類似用以製備ΙΕ之程序，使36C (681毫克，0.999毫莫 耳）、中間物3及乙醛酸單水合物反應，並藉急驟式層析純 化（在CH2C12中之2%至25% MeOH)，獲得粗產物，使其進一 步藉預備之HPLC純化，獲得36D (260毫克，0.304毫莫耳， 30.5% 產率）。MS (ESI) m/z 854 (M+H)'
於36D (0·26克，0.304毫莫耳）中，添加4·0Ν HC1/二氧陸圜 (3.81毫升，15.22毫莫耳）。將混合物在室溫下攪拌1.0小時。 於真空下移除溶劑，以EtOAc溶出一次，並在高真空下乾燥 過夜，獲得36E (100毫克，0.127毫莫耳，41_6%產率），為微 黃色固體。MS (ESI) m/z 754 (M+H)+ · 126924-2 -227- 200836735
於BOP (112毫克，0.253毫莫耳）與DMAP (61.8毫克，0.506毫 莫耳）在CH2C12(20毫升）與DMF (5.0毫升）中之溶液内，在37 °C下，添加經由注射泵36E (100毫克，0.127毫莫耳）與DIEA (0.044毫升，0.253毫莫耳）在DMF (4.0毫升）中之溶液，歷經4.0 小時。將反應物於室溫下留置攪拌過夜。在蒸發溶劑後， 使其在MeOH中進行分液處理，過濾不可溶物質。使濾液濃 縮，並溶於MeOH/DMSO (4.0毫升，1 : 1)中，及藉由裝有C18 Phenomenex Luna AXIA 管柱（30 毫米 X 75 公分，5 //)之預備 HPLC 純化（2次注射），使用被設定在254毫微米下之UV偵測器。 分離係使用梯度液方法進行：0-100% B，於10分鐘内；接著 100% B，在2分鐘内，使用40毫升/分鐘之流率。溶劑B為90% 乙月膏-10%水-0.1% TFA，而溶劑A為10%乙腈-90%水-0.1% TFA，獲得非對映異構物混合物36F (12毫克，13%產率）。 MS (ESI) m/z 735 (M+H)+. 實例36 使36F (12毫克）溶於3.0毫升50/50甲醇-乙醇與2.0毫升庚烷 中，並藉對掌性Regis Whelk-01 (R，R) 250 X 20毫米管柱分離， 以60% (50/50甲醇-乙醇）：40%庚烷，在20毫升/分鐘下溶離， 獲得第一個吸收峰(RT = 14分鐘，4.4毫克），接著為第二個 吸收峰（RT = 22分鐘。，3.3毫克）。第二個吸收峰係被確認 126924-2 -228 - 200836735 為實例 36 : NMR (500 MHz，甲醇-d4) 5 ppm 0.71-1.25 (m，4H) 2.72 (m，1H) 3·37 (s，3H) 4.00 (dd，J=9.90, 4.40 Hz，1H) 4·25 (d，J=17.60 Hz，1H) 4.59-4.74 (m，4H) 5.06 (s，2H) 5.69 與 5.75 (s，2H) 6.44 (s，1H) 6.54 (d，J=7.15 Hz，1H) 6.86 (d，J=8.25 Hz，1H) 6.91 (d，J=6.60 Hz，1H) 6.99 (d，J=8.25 Hz，1H) 7.20 (d，J=8.25 Hz，2H) 7.24-7.33 (m，4H) 7.36-7.44 (m，2H) 7.57 (d，J=7.70 Hz，1H) 7.73 (d，J=8.80 Hz，1H) 7.87 (d， J=8.25 Hz，1H) ; MS (ESI) m/z 736 (M+H)+.分析 HPLC (方法 A): 管柱A : 7.94分鐘，99% ;管柱B : 7.96分鐘，98%. ( 實例37 : (R)_7_環丙烷磺醯基-15氟基·20·甲氧基_4-甲基-2_(1_ 酮基-1，2_二氫-異喳啉-7-基胺基）-13氧-4，11-二氮-三環并 [14·2·2·16，10]二十一碳 _1(19)，6,8，10(21)，16(20)，17_六烯-3，12-二酮
於THF (15毫升）中之(R)_4_苄基-3-(2-(4_溴基-2·曱氧苯基）乙 醯基）四氫嘮唑-2-酮（2.0克，4.95毫莫耳）内，在-78°C下，逐 滴添加THF中之1·〇μ NaHMDS (5.94毫升，5.94毫莫耳）。將混 合物攪拌40分鐘，然後，將其在_78°C下以套管加入N•氟 -N-(苯續醯基）苯續醯胺（2_〇28克，6.43毫莫耳）在THF (10.0毫 升）中之溶液内。將混合物於_78°C下攪拌60分鐘，接著，使 126924-2 -229- 200836735 其溫熱至室溫，並再攪拌1.5小時。以飽和NH4 Cl使其淬滅， 以EtOAc萃取，以飽和NaHC03、鹽水洗滌，及以Na2 S04脫水 乾燥。在移除溶劑後，將粗製物以CHC13處理，過濾所形成 之沉澱物。使濾液濃縮，並裝填至40克矽膠管柱中，以己 烷溶離6分鐘，然後以〇_3〇%在己烷中之醋酸乙酯，於15分 鐘梯度液時間内，獲得37A (2.2克，4.69毫莫耳，95%產率）， 為白色固體。4 NMR (400 MHz，CDC13) 5 ppm 2.82 (dd，J=13.47, 9.62 Hz，1H) 3.35 (dd，J=13.19, 3.30 Hz，1H) 3.81-3.83 (m，3H) 4.09-4.18 ( (m，2H) 4.59-4.66 (m，1H) 6.96-7.30 (m，9H); 19F NMR -178.04; MS (ESI) m/z 402, 404 (M-F).
使用類似用以製備32D之程序，使37A (3.57克，9.54毫莫 耳）與LffiH4反應，並藉管柱層析純化（EtOAc/己烷0-60%)，獲 得37B (980毫克，3.93毫莫耳，76%產率），為透明油。1HNMR (400 MHz, CDC13) δ ppm 1.90 (s5 1H) 3.75-3.85 (m? 5H) 5.84 (ddd5 、 2Jhf=47.82, J=7.15, 2.75 Hz，1H) 7.00 (s，1H) 7.13 (d，J=8.24 Hz，1H) 7.26 (d5 J=4.40 Hz5 1H)； 19F NMR-195.09； MS (ESI) m/z 229, 231 (M-F).
使用類似用以製備29A之程序，使中間物11與碳酸氫鈉及 光氣，接著與37B (490毫克，1.967毫莫耳）及TEA反應。將粗 126924-2 -230- 200836735 產物添加至矽膠管柱（40克）中，並以EtOAc/己烷（2-60%，在 15分鐘内）溶離，獲得37C (907毫克，1.474毫莫耳，82%產 率），為白色固體。1H NMR (400 MHz，CDC13) 5 ppm 0.98-1.05 (m， 2H) 1.29 (d，J=2.75 Hz，2H) 1.38 (br s，5H) 1.50 (br s，4H) 2.52 (s，1H) 2.93 (s，3H) 3.84 (s，3H) 4·31_4·52 (m，2H) 4.92 (br s，2H) 6.90 (br，1H) 7.02 (s，1H) 7.15 (d，J=8.25 Hz，1H) 7.26-7.32 (m，1H) 7.6 (br，1H) 7.87 (d， J=8.79 Hz，1H) ; 19F NMR-192.67 ; MS (ESI) m/z 615, 617 (M+H)'
使用類似用以製備29B之程序，使37C (905毫克，1.470毫 莫耳）與雙（新戊基乙醇酸基）二硼、醋酸鉀及（U’-雙（二苯基 膦基）二環戊二烯鐵）-二氯鈀（II)反應。使粗製物藉急驟式層 析（EtOAc/ 己烷 2% 至 65%)及預備之 HPLC (CH3CN/H20，0.1% TFA)純化，於凍乾後，獲得37D (552毫克，0.951毫莫耳，64.7% 產率），為白色固體。iH NMR (400 MHz，曱醇-D4) δ ppm 1.03-1.10 (m，2H) 1.19 (ddd，J=7.01，4·53, 4·40 Hz, 2H) 1.39 (br s，5H) 1.50 (br s，4H) 2.79 (m，1H) 2.95 (s，3H) 3.87 (s，3H) 4·41·4·49 (m，2H) 4.90 (s5 2H) 7.18-7.59 (m5 5H) 7.80 (d5 J=8.79 Hz5 1H). 19F NMR -193.56 ； MS (ESI) m/z 581 (M+H)+.
126924-2 231 - 200836735 使用類似用以製備1E之程序，使37D (200毫克，0.345毫莫 耳）、中間物3及乙醛酸單水合物反應30分鐘，並藉急驟式 層析純化（在CH2C12中之2%至25% MeOH)，獲得37E (180毫 克，45% 產率，約 70% 純度）。MS (ESI) m/z 753 (Μ+Η)+·
/ 於37Ε (180毫克，0.239毫莫耳）中，添加二氧陸圜中之4·0Ν \
HC1 (4184微升，16.74毫莫耳）與DMF (0.5毫升）。將混合物在 室溫下攪拌1.0小時。移除溶劑。將粗製殘留物使用預備 HPLC純化，於凍乾後，產生37F (99毫克，0.106毫莫耳，44·4% 產率），係以固體獲得。1H NMR (400 ΜΗζ，乙腈-d3) 5 ppm 0.99-1.10 (m，2H) 1.17 (d，J=3.85 Hz，2H) 2.65-2.76 (m，4H) 3.68 與 3.77 (s，3H) 4·34 (m，4H) 5.23 (s，1H) 5.84-5.95 (m，1H)，6.52 (d，J=5.50 Hz， 1H) 6.89 (d，J=6.60 Hz，1H) 7.14-8.74 (m，9H) ; 19F NMR-189.93 ; MS (ESI) m/z 653 (M+H)+. 實例37 於 BOP (131 毫克，0.297 毫莫耳）與 DMAP (72.6 毫克，0.594 毫莫耳）在CH2C12(30毫升）與DMF (4·0毫升）中之溶液内，在 32°C下，經由注射泵添加37F (97毫克，0.149毫莫耳）與DIEA (0.078毫升，0.446毫莫耳）在DMF (5.0毫升）中之溶液，歷經8 小時。將反應物於室溫下留置攪拌過夜。於蒸發溶劑後， 使其在MeOH中進行分液處理，過濾不可溶物質。使濾液濃 126924-2 •232 - 200836735 縮，並溶於MeOH/DMSO (4.0毫升，1 : 1)中，並藉由裝有C18 Phenomenex Luna AXIA 管柱（30 毫米 X 75公分，5 //)之預備 HPLC 純化（2次注射），使用被設定在254毫微米下之UV偵測器。 分離係使用梯度液方法進行：10-85% B，於10分鐘内；接著 85% B，在2分鐘内，使用40毫升/分鐘之流率。溶劑B為90% 乙月青-10%水-0.1% TFA，而溶劑A為10%乙腈-90%水-0.1% TFA。收集所要之溶離份，獲得實例37 (17毫克）。19F NMR -197.3 ; MS (ESI) m/z 635 (M+H)+ · 1H NMR 係為複雜的，此係由 於兩種非對映異構物之混合物所致：1H NMR (400 ΜΗζ，乙 腈-d3) δ ppm 0.94-1.25 (m，4Η) 2.63-2/73 (m，2Η) 3.15 與 3.31 (s，3Η) 3.63與 3.98 (s，3H) 4.13-5.00 (m，5H) 5.61-7.91 (m，12H) 實例38: (2R，15R)-7-環丙烷磺醯基-15氟基_4_甲基-2-(1-酮基_1，2-二氫-異喳啉·7_基胺基）·13-氧_4，11_二氮-三環并[14.2.2.16，1G】二 十一碳 _1(19)，6,8，10(21)，16(20)，17_六烯-3，12_二酮
使用類似用以製備37A之程序，使32B (1.0克，2_67毫莫耳） 與NaHMDS及N-氟-N-(苯磺醯基）苯磺醯胺反應，並藉管柱層 析純化（EtOAc/己烷0-25%)，獲得38A (800毫克，2·040毫莫耳， 126924-2 -233 - 200836735 76% 產率），為白色半固體。1H NMR (400 MHz，CDC13) 5 ppm 2.87 (dd，J=13.47, 9·62 Hz，1H) 3·42 (dd，J=13.19, 3.30 Hz，1H) 4.16 (d， J=9.89 Hz，1H) 4·19_4·23 (m，1H) 4·57·4·63 (m，1H) 6.90 (d，2 JHF=48 Hz， 1H) 7.23 (d, J=6.60 Hz, 2H) 7.28-7.33 (m5 1H) 7.33-7.38 (m5 2H) 7.44-7.48 (m5 2H) 7.52-7.56 (m5 2H). 19F NMR (376 MHz, CDC13) δ ppm -173.40 (d，2JHF=48 Hz)· MS (ESI) m/z 392, 394 (M+H)+.
38B : 使用類似用以製備32D之程序，使38A (1.6克，4.08毫莫耳） 與IiBH4反應，並藉管柱層析純化（EtOAc/己烷0-35%)，獲得 38B (600毫克，2.74毫莫耳，67.1%產率），為白色固體。iHNMR (500 MHz5 CDC13) δ ppm 3.77-3.93 (m5 2H) 5.55 (ddd5 2JHF=47.8? J=7.70, 3·30 Hz，1H) 7.23 (d，J=8.25 Hz，2H) 7.54 (d，J=8.25 Hz，2H); 19F NMR (376 MHz, CDC13) δ ppm -187.6 ； MS (ESI) m/z 219, 211 (M-F).
使用類似用以製備29A之程序，使中間物11與碳酸氫鈉及 光氣，接著與38B (450毫克，2.054毫莫耳）及TEA反應。將粗 產物添加至矽膠管柱（40克）中，並以EtOAc/己烷（2-40%，在 15分鐘内）溶離，獲得38C (782毫克，1.336毫莫耳，78%產 率），為微黃色固體。1H NMR (400 MHz，CDC13) 5 ppm 0.98-1.04 (m，2H) 1.29 (d5 J=2.20 Hz, 2H) 1.39 (br s，5H) 1_50 (br s，4H) 2.51 (br s， 126924-2 -234- 200836735 1Η) 2·93 (s，3H) 4.32-4.44 (m，2H) 4.92 (s，2H) 5·65 (ddd5 2 JHF =48.4 Hz， J=7.7, 2·8 Hz，1H) 7.23-7.30 (m，4H) 7.54 (d，J=8.24 Hz，2H) 7.87 (d， J=8.79 Hz，1H). 19F NMR (376 MHz，溶劑）ά ppm -185.44 ppm ; MS (ESI) m/z 585, 587 (M+H)+·
使用類似用以製備29B之程序，使38C (780毫克，1.332毫 莫耳）與雙（新戊基乙醇酸基）二硼、醋酸鉀及（1，Γ-雙（二苯基 膦基）二環戊二烯鐵）-二氯鈀(II)反應。使粗製物藉急驟式層 析（EtOAc/ 己烷 2% 至 65%)及預備之 HPLC (CH3CN/H20，0.1% TFA)純化，於凍乾後，產生38D (515毫克，0.936毫莫耳，70.2% 產率），係以白色固體獲得。iHNMR (400 MHz，甲醇-d4) 5 ppm 1·06 (td，J=7.25, 4.39 Hz，2H) 1.17-1.21 (m，2H) 1·39 (br s，5H) 1·51 (br s， 4H) 2.71-2.82 (m5 1H) 2.95 (s，3H) 4·40·4·50 (m，2H) 5.80 (ddd， 2 Jhf=48.78 Hz，J=6.15, 3·96 Hz，1H) 7.37-7.84 (7 個芳族 H); 19FNMR (376 MHz，溶劑）5 ppm -187.05 ; MS (ESI) m/z 565 (M+H)+.
Me NH 於38D (100毫克，0.182毫莫耳）、中間物3 (37.8毫克，0_236 毫莫耳）及乙醛酸單水合物（18.40毫克，0.200毫莫耳）之混合 物中，添加乙腈(2.0毫升）與DMF (0.5毫升）。將混合物在微 126924-2 -235 - 200836735 波反應器中，於l〇〇°C下放置25分鐘。使粗製物於CHC13與鹽 水之間作分液處理。使有機相以Na2S04脫水乾燥。完全移 除溶劑，並將粗製物以4.0N HC1 (1.8毫升）在EtOAc (1.5毫升） 中處理1.0小時。移除溶劑，並將粗製物使用預備HPLC純 化，於凍乾後，獲得38E (50毫克，30%)，為微黃色固體。 1 H NMR (400 MHz，乙月青-d3) 5 ppm 1.00-1.10 (m，2H) 1.14-1.25 (m， 2H) 2.65-2.74 (m? 4H) 4.32-4.42 (m? 4H) 5.23 (s5 1H) 5.59-5.70 (m5 1H) 6.48 (d，J=5.50 Hz，1H) 6.85 (d，J=6.60 Hz，1H) 7.13-7.21 (m，2H) 7.35 (d， ( J=7.70 Hz5 2H) 7.51-7.62 (m5 2H) 7.75-7.86 (m5 2H) 7.89-8.01 (m5 2H) 8.65-8.74 (m? 1H) ； 19F NMR-184.13 ； MS (ESI) m/z 623 (M+H)+.
於 BOP (121 毫克，0.273 毫莫耳）與 DMAP (66.7 毫克，0.546 毫莫耳）在CH2C12(30毫升）與DMF (4.0毫升）中之溶液内，在 ί 32°C下，經由注射泵添加38Ε (85毫克，0.137毫莫耳）與DIEA (0.072毫升，0.410毫莫耳）在DMF (5.0毫升）中之溶液，歷經8 小時。將反應物於室溫下留置攪拌過夜。於蒸發溶劑後， 使其在MeOH中進行分液處理，濾出不可溶物質。使濾液濃 縮，並溶於MeOH/DMSO (4.0毫升，1 : 1)中，及藉由裝有C18 Phenomenex Luna AXIA 管柱（30 毫米 X 75 公分，5 //)之預備 HPLC 純化（2次注射），使用被設定在254毫微米下之UV偵測器。 分離係使用梯度液方法進行：〇_1〇〇% B，於10分鐘内；接著 126924-2 -236- 200836735 100% B，在2分鐘内，使用40毫升/分鐘之流率。溶劑B為9〇% 乙腈-10%水-0.1% TFA，而溶劑A為1〇%乙腈_90%水-0.1% TFA。收集所要之溶離份，獲得38F (14毫克，17%產率）。 實例38 使38F (14毫克）溶於3.0毫升50/50甲醇-乙醇與2.0毫升庚烷 中’並藉對掌性Regis Whelk-01 (R，R) 250 X 20毫米管柱分離， 以55% (50/50甲醇-乙醇）：45%庚烷，在20毫升/分鐘下溶離， 獲得第一個吸收峰(RT= 12.5分鐘，6毫克），接著為第二個 吸收峰（RT = 16分鐘。，4毫克）。第二個吸收峰係被確認為 實例 38 : 4 NMR (500 MHz，乙腈-d3) 5 ppm 0.96-1.04 (m，2H) 1.05-1.12 (m，1H) 1·16·1·22 (m，1H) 2.70 (m，1H) 4·26 (d，J=17.05 Hz，1H) 4.33 (br s，1H) 4.57-4.65 (m，1H) 5.66 (d，J=17.05 Hz，1H) 5.74 (s，1H) 6.28 (d，J=2.20 Hz，1H) 6.33 (d，J=7_ 15 Hz，1H) 6.77-6.82 (m，1H) 6.88 (dd，J=8.80, 2·20 Hz，1H) 7.11 (d，J=8.25 Hz，1H) 7_16 (dd，J=8.52, 2.47 Hz，1H) 7.23 (d，J=8.25 Hz，1H) 7.34 (d，J=8.80 Hz，1H) 7.41 (d，J=2.20 Hz，1H) 7.60 (d，J=6.60 Hz，1H) 7.74 (d，J=8.80 Hz，1H) 7.81-7.89 (m，2H) 9.06 (s，1H); 1 9F NMR (376 MHz，溶劑）5 ppm -192.1 ; MS (ESI) m/z 605 (M+H)+.分析 HPLC (方法 A):管柱A: 6_76分鐘，99%;管 柱 B : 6.74 分鐘，99%. 實例39 : (2R，15R)-7·環丙烷磺醯基-15-甲氧基甲氧基-4-甲基 •2-(l-嗣基-1，2-二氮-異p奎p林_7_基胺基）-13-氧-4，11-二氣·二環并 [14.2.2.1610]二十一碳-1(19)，6,8，10(21)，16(20)，17-六烯-3，12-二酮 126924-2 -237 - 200836735
於t-BuOH (40.0毫升）與水（40毫升）中，添加ad_mix_beta (11·2克，8.00毫莫耳）。將混合物在室溫下擾拌，直到兩相 C 為透明止，然後以冰浴冷卻至5°C。添加lj臭基-4-乙烯基苯 (1.046毫升，8.0毫莫耳），並將此漿液於下激烈攪拌1〇 小時’且在至溫下30分鐘。以冰/浴液使反應物冷卻，並以 6.0克亞硫酸鈉使反應淬滅，接著溫熱至室溫，且攪拌1〇分 鐘。於真空下移除t-BuOH，並將混合物以EtOAc萃取，以鹽 水洗滌，及以Naz S04脫水乾燥。在移除溶劑後，獲得39A (17 克，98%產率），為白色固體。iH nmR (4〇〇 MHz，甲醇_d4)占 ppm 2.06 (br s? 1H) 2.63 (s? 1H) 3.62 (dd? J=11.27, 7.97 Hz? 1H) 3.75 (dd5 ' J=11·27, 3·57 Hz，1H) 4.79 (dd，J=7.97, 3·57 Hz，1H) 7·24-7·27 (d，J=8.25
Hz，2H) 7.49 (d，J=8.25 Hz，2H). hoV^otbdms Φ 39B ： Br 於CH2C12(40毫升）中之39A (1·7克，7.83毫莫耳）内，添加 DMAP (0.096 克，0.783 毫莫耳），接著為 TEA (1.856 毫升，13.31 毫莫耳）。然後逐滴添加TBDMS-C1 (2.007克，13.31毫莫耳）在 CH2C12(4.0毫升）中之溶液。將混合物於室溫下攪拌過夜。 126924-2 -238 - 200836735 以0·5Ν HC1使其淬滅，以CH2C12萃取，且以飽和NaHC03、鹽 水洗滌，及以Na2S04脫水乾燥。將少量CHC13中之粗產物裝 填至40克矽膠管柱中，以己烷溶離6分鐘，接著為0-18%在 己烷中之醋酸乙酯，於15分鐘梯度液時間内，獲得39B (1.9 克，73% 產率）。1H NMR (400 MHz，CDC13) δ ppm 0·00 (d，J=2.75 Hz， 6H) 0.85 (s，9H) 2.90 (d，J=2.20 Hz，1H) 3.41-3.47 (m，1H) 3.68 (dd， J=9.89, 3.30 Hz，1H) 4.63-4.67 (m，1H) 7.19 (d，J=9.34 Hz, 2H) 7.41 (d， J=8.24 Hz，2H)· MS (ESI) m/z 329, 331 (M-OH)+.
MeOv^ 39C ： 於二氣甲烷（20毫升）中之39B (2.3克，6.94毫莫耳）内，添 加 DMAP (0.085 克，0.694 毫莫耳）與 DIEA (6.06 毫升，34.7 毫莫 耳），接著為氯基（甲氧基）曱烷（1.582毫升，20.83毫莫耳）。 將混合物在65°C下加熱4.0小時。TLC顯示完全反應。使其 冷卻至室溫後，以0.5N HC1洗滌反應混合物，將有機層以飽 和NaHC03、鹽水洗滌，並以Na2S04脫水乾燥。將少量CHC13 中之粗產物裝填至120克矽膠管柱中，以己烷溶離10分鐘， 然後為0-15%在己烷中之醋酸乙酯，於15分鐘梯度液時間 内，獲得39C (2.5克，6.66毫莫耳，96%產率），為透明液體。 !H NMR (400 MHz? CDC13) δ ppm -0.01 (s5 3H) 0.03 (s? 3H) 0.87-0.90 (s，9H) 3.38 (s，3H) 3.68 (dd5 J=10.77, 4.61 Hz，1H) 3·82 (dd，J=10.77, 7.25 Hz5 1H) 4.61 (d5 J=6.59 Hz5 1H) 4.65-4.70 (m5 2H) 7.25 (d5 J=8.35 Hz? 2H) 7.49 (d，J=8.35 Hz，2H) ; MS (ESI) m/z 314, 316 (M-MOM)+. 126924-2 239- 200836735
於THF (2_0毫升）中之39C (2·5克，6_66毫莫耳）内，在〇°c 下，添加THF中之L0N TBAF (9 99毫升，9 99毫莫耳）。將混 合物於室溫下攪拌10小時。將其以Et〇Ac稀釋，並以飽和 NH4C1使反應淬滅。將有機層以鹽水洗滌，並以脫水 乾°將少量CHCI3中之粗產物裝填至40克矽膠管柱中，以 f 2% Et0Ac溶離6分鐘，然後以2-55%在己烷中之醋酸乙酯， \ 於14分鐘梯度液時間内，獲得39D (167克，6·4〇毫莫耳，％% 產率），為黏稠油。1H NMR (400 MHz, CDC13) δ ppm 2.48 (br s，1Η)
3.38 (s，3H) 3.62-3.73 (m，2H) 4·61_4·68 (m，3H) 7·21 (d，J=8.35 Hz，2H) 7.47 (d，J=8.35 Hz，2H) ; MS (ESI) m/z 283, 285 (M+Na)+. 於EtOAc (6毫升）中之中間物11内，添加二氧陸圜中之4〇N HC1 (7866微升’ 31·5毫莫耳）。將混合物在室溫下授拌40分 鐘。LC-MS顯示反應完成。於真空下移除溶劑，獲得HCi鹽， 為白色固體·· 1 H NMR (400 MHz，DMSO-d6 ) (5 ppm 〇·95_1·05 (m，4H) 2.57 (t，J=5.27 Hz，3H) 2.89-2.96 (m，1H) 3.55 (s，3H) 4·24 (t，J=5.93 Hz， 2H) 6.68 (dd，J=8.35, 2.20 Hz，1H) 6.74 (d，J=2.20 Hz，1H) 7.48-7.54 (m， 1H) 8·92 (s，2H)。在上述二胺鹽中，添加已溶於h2〇 (12毫升） 中之THF (14.0毫升）與碳酸鈉（770毫克，7.26毫莫耳）。將混 126924-2 -240- 200836735
合物攪拌，並冷卻至0°c。於此溶液中慢慢添加THF (3 〇毫 升）中之氯甲酸芊酯（380微升，2.66毫莫耳）。在(TC下攪拌2〇 分鐘後，TLC顯示反應完成。以Et〇Ac/H2〇稀釋混合物，分 離有機層，並以鹽水洗滌，及以Nassef脫水乾燥。將少量 CHCI3中之粗產物裝填至4〇克矽膠管柱中，以己烷中之2% EtOAc溶離6分鐘，接著為2-60%在己烷中之醋酸乙酯，於14 分鐘梯度液時間内，獲得39E (770毫克，2.056毫莫耳，85% 產率），為固體。1HNMR(400 MHz，CDCl3)5Ppm0_77(brs,2H) 〇·97 (br s，2H) 1.17 (s，2H) 1.24 (br s5 2H) 2·27 與 2.49 (br s，1H) 2·97 與 3.00 (br s，3Η) 4·88 與 4.94 (br s，2Η) 5.10 與 5.18 (br s，2Η) 6.47 與 6·53 (br s，1Η) 6·60 (d，J=8.79 Ηζ，1Η) 7.17-7.38 (m，5Η) 7·68 (br s，1Η)· MS (ESI) m/z 375 (M+H)+.
使用類似用以製備29A之程序，使39E (600毫克，1.602毫 莫耳）與碳酸氫鈉及光氣，接著與39D (460毫克，1.762毫莫 耳）及TEA反應。將粗產物添加至矽膠管柱（4〇克）中，並以 EtOAc/己烷（2-40%，在15分鐘内）溶離，獲得39F (940毫克， 1.421毫莫耳，89%產率），為白色固體。iH NMR (400 MHz， CDCI3) δ ppm 0.78-1.01 (m, 2H) 1.24 (m? 2H) 3.02 (s5 3H) 3.32 (s? 3H) 4.26-4.37 (m，2H) 4.55-4.60 (m，1H) 4.61-4.66 (m，1H) 4.86 (dd，J=7.03, 4·39 Hz，1H) 4.93 與 4.98 (br s，2H) 5.07 與 5.21 (br s，2H) 6.82-7.85 (m， 126924-2 -241- 200836735 12H). MS (ESI) m/z 661, 663 (M+H)+.
39G : 使用類似用以製備29B之程序，使39F (938毫克，1.418毫 莫耳）與雙（新戊基乙醇酸基）二硼、醋酸鉀及（1，Γ-雙（二苯基 膦基）二環戊二烯鐵）-二氯鈀（II)反應。使粗製物藉急驟式層 析（EtOAc/ 己烷 2% 至 65%)及預備之 HPLC (CH3CN/H20，0.1% TFA)純化，於凍乾後，獲得39G (611毫克，0.975毫莫耳，68.8% 產率），為白色固體。iHNMRGOOMHADMSO-A) 5 ppm0.89(br s，1H) 1·02 (br s，3H) 2·98 (s，3H) 3.22 與 3·26 (s，3H) 4.21-4.29 (m，1H) 4.30-4.37 (m，1H) 4.51 (t，J=5.93 Hz，1H) 4.63 (d，J=6.59 Hz，1H) 4.83-4.91 (m，3H) 5.05 (s，1H) 5.15 (s，1H) 7.15-8.07 (m，12H) ; MS (ESI) m/z 627 (M+H)'
於39G (200毫克，0.319毫莫耳）、中間物3 (51.1毫克，0.319 毫莫耳）及乙醛酸單水合物（29.4毫克，0.319毫莫耳）之混合 物中，添加乙腈（3.0毫升）與DMF (0·8毫升）。將混合物直接 裝填至12克矽膠管柱上，首先以CH2C12溶離5分鐘，接著以 0-25%在CH2C12中之MeOH，於12分鐘梯度液時間内，獲得粗 產物，使其藉管柱層析進一步純化：12克矽膠管柱，以醋 126924-2 -242- 200836735 酸乙酯溶離5分鐘，然後為0-20%在EtOAc中之MeOH，於12 分鐘内，在凍乾後，獲得39H (204毫克，0.255毫莫耳，80% 產率），為固體。1 H NMR (400 MHz，DMSO-d6) 5 ppm 0.89 (br s，1H) 1.03 (br s，3H) 2.98 (s，3H) 3·21 (s，3H) 4.24-4.29 (m5 1H) 4.34 (m，1H) 4.50 (dd，J=6.60, 2.20 Hz，1H) 4.63 (dd，J=6.60, 2.20 Hz，1H) 4.83-4.91 (m， 3H) 5.05 (s，1H) 5.13 (br s，2H) 6.35 (d，J=7.15 Hz，1H) 6.80-7.81 (m， 17H) 10.25 (s? 1H) 10.92 (d? J=5.50 Hz, 1H). MS (ESI) m/z 799 (M+H)+.
使MeOH (30毫升）與DMF (8.0毫升）中之39H (180毫克，0.225 毫莫耳）與10% Pd/碳（120毫克，0.225毫莫耳）以氫氣瓶氫化 1.0小時。HPLC顯示完全反應。濾出Pd/c，並以MeOH/DMF 之混合物（1 : 1，20毫升）洗滌，及濃縮濾液，且凍乾。將 粗製物使用預備之HPLC進一步純化，於凍乾後，獲得391 (110毫克，0.165毫莫耳，73.4%產率），為固體。1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.77-1.11 (m, 4H) 2.49 (s5 3H) 2.99 (m5 1H) 3.20 與 3·21 (s，3H) 4.00-4.17 (m，3H) 4.47-4.79 (m，4H) 5·19 (s，1H) 6.34 (d， J=7.26 Hz，1H) 6.84 (t，J=7· 12 Hz，1H) 7.25-7.67 (m，1 OH)· MS (ESI) m/z 665 (M+H)+ · 實例39 於BOP (314毫克，0.709毫莫耳）與DMAP (173毫克，1.418毫 莫耳）在CH2C12 (70毫升）與DMF (8.0毫升）中之溶液内，在25 126924-2 -243 - 200836735 °c下，經由注射泵添加391 (270毫克，〇·354毫莫耳）與diea (0.186毫升，ι·063毫莫耳）在〇]^(6〇毫升）中之溶液歷經ι〇 小時。於反應混合物中，添加水與〇·2Ν Ηα，攪拌1〇分鐘。 收集有機層，並以CH2C12萃取水溶液。將有機層以Na2s〇4 脫水乾燥。在蒸發溶劑後，使其溶於Me0H/DMS0 (6 0毫升， 1 · 1)中，並藉由裝有C18 Phenomenex Luna AXIA管柱（30毫米X 75公分，5 //)之預備HPLC純化（3次注射），使用被設定在254 毫微米下之uv偵測器。分離係使用梯度液方法進行：10-80〇/〇 Ο B，於10分鐘内；接著85%B，在2分鐘内，使用40毫升/分 鐘之流率。溶劑B為90%乙腈-10%水-〇·1% TFA，而溶劑A為 10%乙腈-90%水-0.1% TFA。收集兩個吸收峰。第二個吸收峰 (33毫克）係被確認為實例39 : 4 NMR (500 MHz，甲醇-d4) 5 ppm 0.79 (d，J=4.40 Hz，1H) 0.84-0.88 (m，1H) 0.89-0.94 (m，1H) 1.08-1.16 (m，1H) 2.67-2.74 (m，1H) 3.27 (s，3H) 3.28 (s，3H) 3.99 (dd，JN9.90, 3.85 Hz，1H) 4.18 (d，J=17.60 Hz，1H) 4.52-4.61 (m，4H) 5.61-5.68 (m，2H) 6.36 (s，1H) 6.45 (d，J=7.15 Hz，1H) 6·73·6·77 (m，1H) 6.83 (d，J=7.15 Hz，1H) c 6.96 (d，J=6.05 Hz，1H) 7.11-7.17 (m，2H) 7.32 (d，J=8.25 Hz，1H) 7.36 (d， J=2.75 Hz，1H) 7.57 (d，J=7.70 Hz，1H) 7.61 (d，J=8.80 Hz，1H) 7.78 (d， 卜7.70 Hz，1H) ; MS (ESI) m/z 647 (M+H)+ ;分析 HPLC (方法 A): 管柱A: 6.39分鐘，88%;管柱B: 6.41分鐘，89%. 實例40 : (2R，15R)-7-環丙烷磺醯基_15-乙氧基-4,20-二甲基-2-(1-酮基-1，2-二氫·異喳啉-7-基胺基）-13_氧-4，11-二氮-三環并 [14·2·2·16，10]二十一碳-1(19)，6,8，10(21)，16(20)，17-六烯-3，12-二酮 126924-2 -244- 200836735
在10分鐘内，於4-溴基-2-甲基苯甲酸（5.59克，26.0毫莫耳） 在THF (10毫升）中之懸浮液内，在〇。〇下，慢慢添加THF中
之1.0M BHS : THF (36·4毫升，36.4毫莫耳）。將混合物攪拌， 從〇°C至室溫過夜。於〇°C下，藉由添加5.〇毫升Η20使反應 淬滅，以EtOAc稀釋，以10% Na2C03洗滌。以EtOAc萃取水溶 液。將合併之有機物質以1〇。/〇 Na2C03、鹽水洗滌，並以Na2 S04 脫水乾燥。於蒸發溶劑後，獲得40A (5·1克，25·4毫莫耳， 98% 產率），為微黃色液體。iH NMR (400 MHz, CDC13) δ ppm 2.32 (s，3H)上.64 (s，2H) 7.21-7.25 (m，1H) 7·30-7·34 (m，2H)·
40B : Me 在10分鐘内，於二氣曱烷(200毫升）中之氣鉻酸吡錠（1〇94 克，50.7毫莫耳）内，添加4〇A (5.1克，25.4毫莫耳）在二氯曱 烧（60毫升）中之溶液。將混合物攪拌3·〇小時。TLc顯示完 全反應。移除溶劑’並將殘留物以乙鱗研製，經過Ceiite® 墊過濾，以水、鹽水洗條，且使有機層以Na2 S04脫水乾燥。 將少量CHCI3中之粗產物裝填至4〇克矽膠管柱中，首先以己 烧溶離6分鐘，然後以〇_2〇%在己烷中之醋酸乙酯，於1〇分 鐘梯度液時間内，獲得40B (4.0克，20.10毫莫耳，79%產率）， 126924-2 -245- 200836735
為透明油。1 H NMR (400 MHz，CDC13) 5 ppm 2.63 (s，3H) 7.42 (s， 1H) 7.48 (d，J=8.35 Hz，1H) 7.63 (d，J=8.35 Hz，1H) 10.19 (s，1H). 40C ： Br 將溴化甲基三苯基鱗（8.02克，22.44毫莫耳）在THF (80毫 升）中之懸浮液，於室溫下，以己烷中之2.5M n-BuLi (9.79毫 升，24.48毫莫耳）處理。將橘色溶液在室溫下攪拌1〇小時。 於室溫下逐滴添加40B (4_06克，20.40毫莫耳）在THF (10毫升） 中之溶液，並攪拌1.0小時。TLC顯示反應完成。添加己烷， 並攪拌，以使氧化三苯膦沉澱。藉過濾移除沉澱物。使渡 液濃縮，並裝填至120克矽膠管柱中，以己烷溶離1〇分鐘， 然後為0-12%在己烷中之醋酸乙酯，於14分鐘梯度液時間 内，首先獲得40C (2.9克，14.72毫莫耳，72.1%產率），接著 為取回之起始物質40B (700毫克）。七NMR (400 MHz，CDC13) (5 ppm 2.30 (s5 3H) 5.30 (d5 1=10.99 Hz, 1H) 5.61 (d5 1=17.58 Hz5 1H)
6·83 (dd，J=17· 14, 10.99 Hz，1H) 7.26-7.32 (m，3H). 於t-BuOH (90毫升）與水（90毫升）中，添加 (22.4克’ 14.72毫莫耳）。將混合物在室溫下攪拌，直到兩相 為透明止，然後以冰浴冷卻至5°C。添加40C (2.9克，14.72 毫莫耳），並將此漿液於5°C下激烈攪拌1.〇小時。以15克亞 硫酸鈉使反應淬滅，接著溫熱至室溫，並擾拌1〇分鐘。將 混合物以EtOAc萃取，以鹽水洗滌，及以脫水乾燥。 126924-2 -246- 200836735 在移除溶劑後，獲得40D (3.3克，97%產率）。將其使用於下 一步驟，無需進一步純化。iHNMRGOOMHACDClJ 5 ppm2.28 (s，3H) 2.34 (s，1H) 2.72 (s，1H) 3·52 (dd，J=11.21，8·57 Hz，1H) 3.67 (d， 1=9.23 Hz, 1H) 4.96 (dd? J=8.355 3.08 Hz? 1H) 7.27 (s3 1H) 7.30-7.36 (m5 2H).
H〇<r^OTBDMS 40E : Br 於DMF (20毫升）中之40D (3.35克，14.50毫莫耳）與咪唑 (1.382 克，20.30 毫莫耳）内，在 〇°c 下，添加 TBDMS-C1 (2.403 克，15.95毫莫耳）。將混合物於〇。〇下攪拌2〇分鐘，然後在 室溫下2.5小時。以H2〇 (40毫升）使其淬滅，以乙醚萃取， 並以飽和NaHC〇3、鹽水洗滌，且以Na2S〇4脫水乾燥。將少 量CHCI3中之粗產物裝填至12〇克矽膠管柱中，以己烷溶離 10分鐘，接著為0-14%在己烷中之醋酸乙酯，於12分鐘梯度 液時間内。收集含有產物之溶離份，並藉急驟式管柱層析 再一次純化，獲得40E (4.3克，12.45毫莫耳，86%產率）。1Η NMR (400 MHz，CDC13) 5 ppm -0.01 (s，6Η) 0·84 (s，9Η) 2.23 (s，3Η) 2·87 (s，1Η) 3.34-3.40 (m，1Η) 3·64 (dd，J=l〇.ll，3.52 Ηζ，1Η) 4.84 (d， J=?·47 7*21 (S5 1H) 7·25-7·29 1H) 7.30-7.34 (m? 1H).
OTBDMS φτΜ6 40F ： Br 於乙腈（50毫升）中之40E (2 〇克，5·79毫莫耳）與Eti (3 61克， 23.17笔莫耳）内，添加第三_ 丁醇鉀（〇·7ΐ5克，6·37毫莫耳）。 126924-2 -247- 200836735 將混合物於室溫下攪拌20小時。藉由飽和丽4(：:1 (10毫升） 使反應淬滅，在真空下移除乙腈，並以Et0Ac萃取混合物。 使合併之有機層以Na2S〇4脫水乾燥，及濃縮成油。使殘留 物溶於少量CHCI3中，並裝填至40克矽膠管柱中，且首先以 己烧溶離8分鐘，然後以0-14% EtOAc/己烧，在12分鐘内， 獲得40F(1.1克，2.95毫莫耳，50.9%產率），為透明油。iHNMr (400 MHz，CDC13) δ ppm 0.01 (s，3H) 0.02 (s，3H) 0.87-0.90 (s，9H) 1.21 (t，J=7.03,3H) 2.36 (s，3Η) 3.43 (q，J=7.03 Ηζ，2Η) 3.61 (dd，J=10.77, 5.05 Hz，1H) 3.80 (dd，J=10.99, 7.03 Hz，1H) 4.60 (dd，J=6.81，5.05 Hz，1H)
OH Me 7.30-7.38 (m5 3H). MS (ESI) m/z 327, 329 (M-OEt). 40G ： Br 於THF (2.0毫升）中之40F (U克，2.95毫莫耳）内，在〇°C下， 添加THF中之1.0N TBAF (4·42毫升，4·42毫莫耳）。將混合物 在室溫下攪拌1.0小時。TLC顯示反應完成。將其以EtOAc稀 釋，並以飽和NH4 C1使反應淬滅。以鹽水洗滌有機層，及以 Na? S04脫水乾燥。將少量CHC13中之粗產物裝填至40克矽膠 管柱中，以2% EtOAc溶離6分鐘，然後以2-55%在己烷中之 醋酸乙酯，於14分鐘梯度液時間内，獲得40G (510毫克，1·968 毫莫耳，66.8% 產率），為黏稠油。1H NMR (400 MHz，CDC13) δ ppm 1.21 (t5 J=7.03 Hz5 3H) 2.31 (s5 3H) 3.34-3.39 (m5 1H) 3.40-3.47 (m，1H) 3.54 (d，J=6.15 Hz，2H) 4.61 (t，J=5.93 Hz，1H) 7.25-7.36 (m，3H)· 126924-2 -248- 200836735
使用類似用以製備29A之程序，使39E (657毫克，1.754毫 莫耳）與碳酸氳鈉及光氣，接著與4〇G (500毫克，M29毫莫 耳）及TEA反應。將粗產物添加至矽膠管柱（4Q克）中，並以
EtOAc/己焼（2-66%，在15分鐘内）溶離，獲得4〇H (u克，ι·668 / 毫莫耳，95%產率），為白色固體。iH NMR (400 MHz，CDC13) ά ppm 0.82 (br s，1H) 1.01 (br s，1H) 1.22 (t，J=7.03 Hz，3H) 1.24 (br s， 2H) 2_35 (s，3H) 2.51 與 2·30 (br s，1H) 3.02 (s，3H) 3.36-3.45 (m，2H) 4.09-4.13 (m，1H) 4.28 (dd，J=11.86, 3.08 Hz，1H) 4.77 (dd，JN8.13, 3.30
Hz5 1H) 4.92 (s? 1H) 4.98 (s5 1H) 5.10 (s5 1H) 5.19 (s5 1H) 6.83 (s3 1H) 7.29-7.38 (m，7H) 7.40 (s，1H) 7·65 (s，1H) 7.85 (s，1H) ; MS (ESI) m/z 659, 661 (M+H)+·
使用類似用以製備29B之程序，使40H (U克，1.668毫莫 耳）與雙（新戊基乙醇酸基）二硼、醋酸鉀及（1，1，_雙（二苯基膦 基）二環戊二烯鐵）-二氣鈀（II)反應。使粗製物藉急驟式層析 (EtOAc/ 己烷 2% 至 65%)及預備之 HPLC (CH3 CN/H2 Ο，0.1% TFA) 純化，於凍乾後，獲得401 (836毫克，1.339毫莫耳，80%產 率），為白色固體。4 NMR (400 MHz，甲醇-d4) 5 ppm 0.82-1.21 126924-2 -249- 200836735 (m，7H) 2·40 (s，3H) 3.06 (s，3H) 3.38-3.46 (m，2H) 4.17-4.26 (m，2H) 4.92-5.00 (m，2H) 5.08 (s，1H) 5.19 (s，1H) 7.13-7.79 (m，11H) ; MS (ESI) m/z 625 (M+H)+·
使用類似用以製備IE之程序，使401 (300毫克，0.480毫莫 耳）、中間物3及乙醛酸單水合物反應，並藉急驟式層析純 化（在 CH2 Cl2 中之 0% 至 20% MeOH)，獲得 40J (380 毫克，0.429 毫莫耳，89% 產率）。1H NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ ppm 0.88-1.11 (m，7Η) 2·36 (s，3Η) 2·98 (s，3Η) 4.09-4.21 (m，2Η) 4·80 (dd，J=7.47, 3·08 Hz，1H) 4.88 (s，2H) 5.05 (s, 1H) 5.11 (s，1H) 5·14 (s，1H) 6.35 (d，J=7.03 Hz，1H) 6.79-6.86 (m，1H) 7.16-7.75 (m，14H). MS (ESI) m/z 797 (M+H)+.
使MeOH (30毫升）與DMF (7.0毫升）中之40J (380毫克，0.477 毫莫耳），與10% Pd/碳（220毫克，0.477毫莫耳），以氫氣瓶 氫化1.0小時。HPLC顯示完全反應。濾出Pd/C，並以MeOH/ DMF之混合物（1 ·· 1，20毫升）洗滌，及濃縮濾液，且凍乾， 獲得40K (245毫克，0.370毫莫耳，78%產率），為微黃色固體。 1H NMR (500 MHz，DMSO-d6) d ppm 0.90-1.08 (m，7H) 2.49 與 2·50 (s， 126924-2 -250- 200836735 3H) 2·66 與 2·82 (s，3H) 2·97 (m，1H) 4.00-4.13 (m，4H) 4.62 (br s，1H) 6.70 (m，1H) 6.26-7.88 (m，11H)· MS (ESI) m/z 663 (M+H)+. 實例40 於BOP(320 毫克，0·724 毫莫耳）與DMAP(177毫克，1·449 毫 莫耳）在CH2C12(60毫升）與DMF (6毫升）中之溶液内，在32°C 下，經由注射泵添加40K (240毫克，0.362毫莫耳）與DIEA (0.190毫升，1.086毫莫耳）在DMF (6.0毫升）中之溶液，歷經6 小時。於反應混合物中，添加水與0.5N HC1，攪拌1〇分鐘。 ( 收集有機層，並以CH2C12萃取水溶液。將有機層以Na2S04 脫水乾燥。在蒸發溶劑後，使其溶於MeOH/DMSO (6·0毫升， 1: 1)中，並藉由震有C18 Phenomenex Luna ΑΧΙΑ管柱（30毫米X 75公分，5 #)之預備HPLC純化（3次注射），使用被設定在254 毫微米下之UV偵測器。分離係使用梯度液方法進行：10-80% B，於10分鐘内；接著80%B，在2分鐘内，使用40毫升/分 鐘之流率（溶劑B為90%乙腈_10%水-0.1% TFA，而溶劑A為 10%乙腈-90%水-0.1% TFA)，獲得第一個溶離份(40毫克）與第 ( 二個溶離份（40毫克）。使上述獲得之第二個溶離份（40毫克） 溶於5.0毫升50/50甲醇-乙醇與2.0毫升庚烷中，並藉對掌性 Regis Whelk-01 (R，R) 250 X 20 毫米管柱分離，以 60% (50/50 甲醇-乙醇）：40%庚烷，在20毫升/分鐘下溶離，獲得第二個吸收 峰（20 毫克，RT = 14.6 分鐘），為實例 40 : 1H NMR (500 MHz，甲 醇-d4) 5 ppm 0.92-L04 (m，3H) 1.15-1.19 (m，3H) 1.19-1.27 (m，1H) 2.20 (s，3H) 2·78-2·85 (m，1H) 3·36 (s，3H) 3.38-3.47 (m，2H) 4.10 (d，J=5.50 Hz，1H) 4.28 (d，J=17.60 Hz，1H) 4.61 (t，J=10.17 Hz，1H) 4.81 (dd5 126924-2 -251 - 200836735 J=10.45, 4·95 Hz，1H) 5.65 (s，1H) 5.73 (d，J=17.05 Ηζ，1Η) 6·39 (d，J=2.20 Hz，1H) 6.51 (d，J=7_ 15 Hz，1H) 6.79-6.83 (m，1H) 6.89 (d，J=7· 15 Hz，1H) 7.15 (s，1H) 7.21 (dd，J=8.52, 2·47 Hz，1H) 7.35 (d，J=8.80 Hz，1H) 7.43 (d， J=2.20 Hz，1H) 7.58 (d，J=7.70 Hz，1H) 7.68-7.73 (m，2H) 9.52 (s，1H); MS (ESI) m/z 645 (M+H)+.分析 HPLC (方法 A):管柱 A : 6.81 分 鐘，92°/。；管柱B: 6.87 分鐘，91%· 實例 41: (2R，15S)-7-(3,5-二甲基異哼唑-4·基)-4，15,20-三甲基 _2-(l-酮基-1，2-二氩-異喳啉-7-基胺基)-4，ll-二氮-三環并[14.2.2.16，10 ] 二十一碳-1(19)，6,8，10(21)，16(20)，17-六烯_3，12_二酮
於乙醚（30毫升）與乙腈（12毫升）中之三苯膦（6·87克，26.2 毫莫耳）與咪唑（1.783克，26.2毫莫耳）内，分次添加碘（4.43 克’ 17·46毫莫耳），並在室溫下攪拌1小時。於所形成之懸 序液中’添加Et20 (12毫升）中之中間物8 (2.0克，8·73毫莫 耳）°將混合物在室溫下攪拌1小時。添加飽和亞硫酸鈉， 直到溶液為無色止。然後，以醋酸乙酯萃取反應物。合併 萃液’並以飽和碳酸氫鈉、水及鹽水洗滌，且以硫酸鈉脫 水乾燥。移除溶劑，並以20%醋酸乙酯/己烷研製殘留物。 126924-2 -252- 200836735 接著濾出白色固體，且以20%醋酸乙酯/己烷洗滌。移除溶 劑，並使殘留物再溶解於丙酮（30毫升）中，且添加碘甲烧 (1.637毫升’ 26·2毫莫耳）。將反應物在室溫下攪拌1小時。 移除溶劑，及以20。/。醋酸乙酯/己烷研製殘留物。濾出白色 固體，且經過Γ矽膠填充柱，以2〇〇/0醋酸乙酯/己烷洗滌。 蒸發濾液，獲得41Α (2·45克，83%產率），為無色油。1H nmr (400 MHz? CDC13) δ ppm 1.35 (d? J=6.32 Hz? 3H) 2.30 (s5 3H) 3.18-3.35 (m，3H) 6·98-7·06^η，1H) 7.28-7.35 (m，2H).
於丙二酸二甲酯（0.591毫升，5·16毫莫耳）在DMPU (4.0毫 升）中之溶液内，在室溫下，添加90%氫化鈉（118毫克，4.42 毫莫耳）。將反應混合物於室溫下攪拌10分鐘，然後加熱至 85°C。將41A (500毫克，1.475毫莫耳）在DMPU (2.0毫升）中之 溶液慢慢添加至混合物中，並於85°C下加熱3.5小時。使其 冷卻至室溫，以EtOAc稀釋，以8.0毫升飽和NH4 C1使反應淬 滅，以乙醚萃取，以鹽水洗滌，及以Na2 S04脫水乾燥。將 少量CHC13中之粗產物裝填至40克矽膠管柱中，以己烷溶離 8分鐘，接著為0-15%在己烷中之醋酸乙酯，於14分鐘梯度 液時間内，獲得41B (410毫克，U95毫莫耳，81%產率），為 黏稠油。1H NMR (400 MHz，CDC13) 6 ppm 1.18 (d，J=6.59 Hz，3H) 2.14-2.20 (m，2H) 2.22 (s，3H) 2.91-3.00 (m，1H) 3.19-3.24 (m，1H) 3.64 (s， 3H) 3.70 (s，3H) 7.03 (d，J=7.91 Hz，1H) 7·25-7·29 (m，2H) ; MS (ESI) m/z 126924-2 -253 - 200836735 615 (M+H)+(M-OMe).
41C ： 於41B (1.38克，4.02毫莫耳）在DMSO (6.0毫升）中之溶液内， 添加氣化鋰（0.511克，12.06毫莫耳）與水（0.072毫升，4.02毫莫 耳）。將混合物於15(TC下，在微波反應器中加熱1.0小時。 將混合物以EtOAc稀釋，以乙醚萃取，以鹽水洗滌。使有機 層以Na2S04脫水乾燥。在蒸發溶劑後，獲得41C (1.14克，4.00 毫莫耳，99%產率），為微黃色油。將其使用於下一步驟， 無需純化。1 H NMR (400 MHz，CDC13) ά ppm U7 (d，J=7.03 Hz，3H) 1.87 (q，J=7.62 Hz，2H) 2.18-2.21 (s，2H) 2.27 (s，3H) 2.90-2.99 (m，1H) 3.60-3.62 (s5 3H) 7.02 (d, J=7.91 Hz, 1H) 7.24-7.29 (m5 2H). MS (ESI) m/z 255, 257 (M+H)+(M-OMe).
41D : b(〇h)2 使用類似用以製備29B之程序，使41C (300毫克，1.052毫 莫耳）與雙（新戊基乙醇酸基）二硼、醋酸鉀及（1，Γ-雙（二苯基 膦基）二環戊二烯鐵）-二氯鈀(Π)反應。將粗製物藉急驟式層 析（EtOAc/ 己烷，0% 至 30%)及預備之 HPLC (CH3 CN/H2 Ο，0.1% TFA)純化，於凍乾後，獲得41D (160毫克，0.640毫莫耳，60.83% 黏稠油）。iH NMR (400 MHz，甲醇-d4) (5 ppm U8-1.21 (m，3H) 126924-2 -254- 200836735 1.86-1.94 (m，2H) 2.20-2.23 (m，2H) 2.28 (m，3H) 3.00-3.08 (m，1H) 3.59 (s，3H) 7.13-7.20 (m，1H) 7.36-7.55 (m，2H).
將41D (150毫克，0.600毫莫耳）、中間物3 (96毫克，0.600 毫莫耳）及2-酮基醋酸水合物（55·2毫克，0.600毫莫耳）在DMF (1.0毫升）/乙腈（2.5毫升）中之混合物，於105°C下，在微波反 應器中加熱15分鐘。然後，將24B (179毫克，0.600毫莫耳） 在DMF (1.5毫升）與DIEA (0.262毫升，1.499毫莫耳）中之溶液 添加至上述混合物中，接著以固體添加BOP (265毫克，0.600 毫莫耳）。將混合物於室溫下攪拌過夜。LC-MS顯示完全反 應。將其以CH2C12與0.5NHC1稀釋，經過潮濕矽藻土墊過濾， 以CH2C12萃取。使有機層以Na2S04脫水乾燥。將少量CHC13 中之粗製物質裝填至12克矽膠管柱中，以CH2C12溶離6分 鐘，然後為0-5%在CH2C12中之MeOH，於14分鐘梯度液時間 内，獲得粗產物（400毫克），為褐色固體。將粗製殘留物使 用裝有 C18 Phenomenex Luna AXIA 管柱（30 毫米 X 75 公分，5 //) 之預備HPLC進一步純化，使用被設定在220毫微米下之UV 偵測器。分離係使用梯度液方法進行：25-100% B，於10分 鐘内；接著100% B，在2分鐘内，使用40毫升/分鐘之流率。 溶劑B為90%乙腈-10%水-0.1% TFA，而溶劑A為10%乙腈-90% 126924-2 -255 - 200836735 水-0.1%TFA。收集所要之溶離份，獲得41E(302毫克，0_454 毫莫耳，76%產率），為黃色固體。iH NMR (400 MHz，CDC13) 5 ppm 1_14 (dd，J=6.81，2.42 Hz，3H) 1.78-1.89 (m，2H) 2.00 與 2.09 (s， 3H) 2.12-2.23 (m，8H) 2.84-2.92 (m，1H) 2.94 與 2.941 (s，3H) 3.55 與 3.556 (s，3H) 4·32-4·41 (m，1H) 4.44-4.55 (m，1H) 5.32 (d，J=5.27 Hz，1H) 6.87 (d，J=6.59 Hz, 1H) 7.04-7.10 (m，1H) 7·15_7·22 (m，5H) 7.26 (d， J=10.99 Hz，2H) 7.45-7.49 (m，1H) 7.79 (ddd，J=5.49, 2.64, 2.42 Hz，1H) 8.08 (d，J=8.35 Hz，1H). MS (ESI) m/z 666 (M+H)+.
於41E (302毫克，0.454毫莫耳）在THF (2_0毫升）與MeOH (1.0 毫升）中之溶液内，添加1·〇Ν NaOH (1.247毫升，1.247毫莫耳）。 將混合物在室溫下攪拌20分鐘，TLC顯示約40-50%轉化率， 添加另一份1·0Ν NaOH (1.247毫升，1.247毫莫耳），並於室溫 下攪拌30分鐘，添加第三份1.0N NaOH (1.247毫升，1.247毫莫 耳），及攪拌15分鐘。HPLC顯示酯之完全轉化成酸。以6.0 毫升1.0N HC1 (pH約3.0)使其酸化，以EtOAc萃取，並以鹽水 洗滌，以Na2 S04脫水乾燥。在移除溶劑後，獲得41F (290毫 克，98%產率），為固體。1 H NMR係為複雜的，因兩種非對 映異構物存在。MS (ESI) m/z 652 (Μ+Η)+· 126924-2 -256- 200836735 Ο
使MeOH (10毫升）中之41F (300毫克，0.460毫莫耳）與10% Pd/C (90毫克，0.460毫莫耳）以氫氣瓶氫化1.5小時。LC-MS 顯示反應完成。藉過濾移除Pd/C，並濃縮濾液，獲得41G (290 毫克，0.303毫莫耳，65.9%產率），為黃色固體。MS (ESI) m/z 622 (M+H)' 實例41 於BOP (413毫克，0.933毫莫耳）與DMAP (228毫克，1.866毫 莫耳）在CH2C12(60毫升）與DMF (6毫升）中之溶液内，在室溫 下，經由注射泵添加41G (290毫克，0.466毫莫耳）與DIEA (0.244毫升，1_399毫莫耳）在DMF (7.0毫升）中之溶液，歷經8 小時。於反應混合物中，添加0.5N HC1 (30毫升），攪拌10分 鐘。收集有機層，並以CH2C12萃取水溶液。將有機層以Na2S04 脫水乾燥。在蒸發溶劑後，使其溶於MeOH/DMSO (5.0毫升， 2: 1)中，並藉由裝有C18 Phenomenex Luna AXIA管柱（30毫米X 75公分，5 //)之預備HPLC純化（3次注射），使用被設定在254 毫微米下之UV偵測器。分離係使用梯度液方法進行：20-75% B，於10分鐘内；然後75%B，在2分鐘内，使用40毫升/分 鐘之流率。溶劑B為90%乙腈-10%水-0.1% TFA，而溶劑A為 10%乙腈-90%水-0.1% TFA。收集所要之溶離份，獲得兩種非 126924-2 -257- 200836735 對映異構物之混合物（100毫克）。使兩種非對映異構物之混 合物（100耄克）溶於4.0毫升50/50甲醇-乙醇與6·〇毫升庚烧 中，並藉對掌性Regis Whelk-01 (R，R) 250 x 20毫米管柱分離， 以30% (50/50甲醇-乙醇）：300%庚烷，在20毫升/分鐘下溶離， 第二個吸收峰（34毫克，RT = 14分鐘）係被確認為實例41 : 1 η NMR (500 MHz,甲醇-d4) 5 ppm 1.19 (d，J=7· 15 Ηζ，3Η) 1.82-1.89 (m， 1H) 2.00, 2.10, 2.19 及 2.25 (s，9H) 2.32-2.41 (m，3H) 2.95-3.03 (m，1H) 3.37 與 3.38 (s，3H) 3.51 (dd，J=16.77，9·07 Hz，1H) 4.96 與 5.01 (d， J=16.77 Hz, 1H) 5.59 (d, J=4.40 Hz5 1H) 6.05-6.10 (m5 1H) 6.46 (d? J=7.15 Hz，1H) 6.77 (d，J=8.25 Hz，1H) 6.84 (d，J=7· 15 Hz，1H) 7.00 (d，J=7.70 Hz? 1H) 7.08 (d? J=13.20 Hz? 1H) 7.16 (dtJ=8.805 2.75 Hz5 1H) 7.27 (d5 J=8.80 Hz，1H) 7.37 (d，J=8.25 Hz，2H) 7.58 (d，J=8.25 Hz，1H)· MS (ESI) m/z 604 (M+H)+·分析 HPLC (方法 A):管柱 A : 6·72 分鐘，99% ; 管柱B : 6.80分鐘，98%. 實例42 : (2R，15S)_2-(4•氟基-1-酮基-1，2_二氫-異喹啉_7·基胺 基）-4，15,20·三甲基_7_三氟甲氧基·4，11·二氮-三環并[14·2·2·16，10】 二十一碳-1(19)，6,8，10(21)，16(20)，17-六烯-3，12-二酮
於THF (8.0毫升）與MeOH (2_0毫升）中之41C (1.14克’ 4.00毫 126924-2 -258 - 200836735 莫耳）内，添加1·0Ν NaOH (8.00毫升，8·00毫莫耳），並將混 合物在室溫下攪拌40分鐘。TLC與LC-MS顯示酯之完全轉化 成酸。以10.0毫升1.0N HC1使其酸化，以EtOAc萃取，並以鹽 水洗滌，及以Na2 S04脫水乾燥。在移除溶劑後，獲得42A (1.07 克，99% 產率）。1H NMR (400 MHz，CDC13) 5 ppm 1.18 (d，J=6.59 Hz， 3H) 1.89 (q，J=7.47 Hz，2H) 2.23 (d，J=7.91 Hz，2H) 2.26 (s，3H) 2.92-3.02 (m，1H) 7.02 (d，J=7.91 Hz，1H) 7.24-7.28 (m，2H); MS (ESI) m/z 269, 271 (M-H)· ·
將42A(1_00克，3.69毫莫耳）與碳酸氫鈉（1.2克，14·28毫莫 耳）在DMF (10毫升）中之混合物於室溫下攪拌10分鐘。然後 添加溴化苄（1.535毫升，12.91毫莫耳），並將反應物在65t下 攪拌15小時。TLC顯示完全反應。將其以乙醚稀釋，以水、 鹽水洗務’並以N&2 SO4脫水乾燥。在蒸發溶劑後，將少量 CHCI3/己烷中之粗製物質裝填至40克矽膠管柱中，以己烧 溶離8分鐘，接著以0-13%在己烧中之醋酸乙酯，於13分鐘 梯度液時間内，獲得42B (1·4克，3.88毫莫耳，105%產率）， 為透明油。1 H NMR (400 MHz, CDC13) δ ppm U9 (d，J=6.59 Ηζ，3Η) L92 (q，J=7.62 Hz，2H) 2.22-2.30 (m，5H) 2.92-3.01 (m，1H) 5·07 (s，2H) 7.04 (d, J=8.35 Hz, 1H) 7.29-7.40 (m5 8H). 126924-2 -259- 200836735
42C : b(oh)2 使用類似用以製備29B之程序，使42B (1.4克，3.88毫莫耳） (1200毫克，1.674毫莫耳）與雙（新戊基乙醇酸基）二硼、醋酸 鉀及（1，Γ-雙（二苯基膦基）二環戊二烯鐵）-二氯鈀（II)反應。使 粗製物藉急驟式層析（EtOAc/己烷0%至20%)及預備之HPLC (CH3CN/H20，0.1% TFA)純化，於凍乾後，獲得42C (810毫克， ( 2.483毫莫耳，64.1%產率），為黏稠油。1H NMR (400 MHz，甲
Si-d4) δ ppm 1.18 (d5 J=7.03 Hz, 3H) 1.91 (q? J=7.18 Hz, 2H) 2.19-2.27 (m，5H) 2.97-3.06 (m，1H) 5.04 (s，2H) 7.11-7.55 (m，8H)· MS (ESI) m/z 344 (M+NH4)+.
於中間物14 (0.94克，2.68毫莫耳）中，添加二氧陸圜中之 ( 4·0Ν HC1 (10.06毫升，40.3毫莫耳）。將混合物在室溫下攪拌 15.0小時。LC-MS顯示完全反應。移除溶劑，獲得42D (760 毫克，2.65毫莫耳，99%產率），為白色固體。1H NMR (400 ΜΗζ， 甲醇-d4) (5 ppm 2.81 (s，3Η) 4·42 (s，2Η) 7.72 (dd，J=9.01，1·98 Ηζ，1Η) 8.48 (dd，J=9.23, 2.64 Ηζ，1Η) 8.61 (d，J=2.64 Ηζ，1Η) ; 19F NMR (376 MHz，溶劑）5 ppm -58.71 ppm· MS (ESI) m/z 251 (M+H)+· 126924-2 •260- 200836735
使用類似用以製備41E之程序，使42C (112毫克，0.342毫 莫耳）、中間物6 (100毫克，0.342毫莫耳）及2-酮基醋酸水合 物之混合物反應。使用BOP與DIEA，使所形成之溶液與42D (98毫克，0.342毫莫耳）反應。將粗產物藉預備之HPLC純化， ， 獲得42E (185毫克，0.247毫莫耳，72.2%產率），為黃色固體。 MS (ESI) m/z 749 (M+H)+.
使 42E (185 毫克，0.247 毫莫耳）與 10% Pd/C (120 毫克，0·247 毫莫耳）在MeOH (10毫升）與數滴水中之溶液，以氫氣瓶氫 化3.0小時。TLC顯示反應完成。藉過濾移除Pd/C。使濾液 濃縮，獲得42F (140毫克，0223毫莫耳，90%產率），為黃色 固體（>90°/。純度）。將其使用於下一步驟，無需進一步純化。 MS (ESI) m/z 629 (M+H)+. 實例42 於BOP (191毫克，0.433毫莫耳）與DMAP (106毫克，0.865毫 莫耳）在CH2C12(33毫升）與DMF (3毫升）中之溶液内，在室溫 下，經由注射泵添加42F (136毫克，0.216毫莫耳）與DIEA (0.113 126924-2 -261 - 200836735 毫升，0.649毫莫耳）在DMF (8.0毫升）中之溶液，歷經8小時。 於反應混合物中，添加〇·5Ν HC1 (30毫升），攪拌10分鐘。收 集有機層，並以CH2C12萃取水溶液。將有機層以Na2S04脫水 乾燥。在蒸發溶劑後，使其溶於MeOH/DMSO (5.0毫升，1〇 : 1)中’並藉由裝有C18 Phenomenex Luna AXIA管柱（30宅米X 75 公分，5 //)之預備HPLC純化（3次注射），使用被設定在254 毫微米下之UV偵測器。分離係使用梯度液方法進行： 10_100% B，於1〇分鐘内；接著i〇〇〇/0 b，在2分鐘内，使用40 毫升/分鐘之流率。溶劑B為90%乙腈-10%水-0.1% TFA，而 溶劑A為10%乙腈-90%水-0.1% TFA。收集所要之溶離份，獲 得非對映異構物之混合物（88毫克）。使非對映異構物之混 合物（88毫克）溶於6.0毫升50/50甲醇-乙醇與4.0毫升庚烷 中，並藉對掌性Regis Whelk_01 (R，R) 250 X 20毫米管柱分離， 以40% (50/50甲醇-乙醇）：60°/。庚烷，在20毫升/分鐘下溶離， 獲得第一個吸收峰（RT = 5.9分鐘，31毫克），然後為第二個 吸收峰（31毫克，RT = 13分鐘）。第二個吸收峰係被確認為 實例 42 : 1H NMR (500 MHz，曱醇-d4) (5 ppm 1.14 (d，J=7.15 Hz，3H) 1.77-1.84 (m，1H) 2.14 (s，3H) 2.24.2.34 (m，3H) 2·91_2·99 (m，1H) 3.32 (s， 3H) 3·79 (d，J=17.05 Hz，1H) 5.34 (d，J=17.05 Hz，1H) 5.56 (s，1H) 5.90 (d， J=2.20 Hz，1H) 6.69 (dd，J=8.80, 2.75 Hz，1H) 6.79 (d，J=5.50 Hz，1H) 7.00 (s，1H) 7.07 (d，J=7.15 Hz，1H) 7.22 (dd，J=8.80, 2.20 Hz，1H) 7.28-7.33 (m5 2H) 7.46 (d? J=8.80 Hz, 1H) 7.50-7.53 (m? 1H). 19F NMR (471 MHz, 甲醇-d4) 5 ppm -160.12 (s，IF) -59.04 (s，3F). MS (ESI) m/z 611 (M+H)+·分析HPLC (方法A):管柱A: 7·56分鐘，99%;管柱B : 126924-2 -262- 200836735 7.97 分鐘，99%. 實例43 : (2R，15S)-2-(4-氟基小酮基4,2-二氩-異喹啉_7_基胺 基）_17_曱氧基_4，15_二甲基-4，11·二氮-三環并[ΐ4·2·2·16，10】二十 一碳 _1(19)，6,8，10(21)，16(20)，17_六烯-3，12_二酮
使用類似用以製備29Α之程序，使171 (1.473克，6.23毫莫 耳）與碳酸氳鈉及光氣，接著與中間物9 (1.175克，4·79毫莫 耳）及TEA反應。將粗產物添加至矽膠管柱（12〇克）中，並以 EtOAc/己烷（0-50%，在50分鐘内）溶離，獲得43A 1.56克（64%) 白色固體物質。1 H NMR (400 MHz，DMSO-d6) (5 ppm U5-1.21 (m， 3H) 1·40 (d，J=10.86 Hz，9H) 2.72 (s，3H) 3.79 (s，3H) 4.16 (d，J=6.82 Hz， 2H) 4.30 (s，2H) 6.81 (d，J=7.07 Hz，1H) 7.07-7.16 (m5 2H) 7·17-7·25 (m， 2H) 7.26-7.44 (m5 2H).
使用類似用以製備29B之程序，使43A (1.0克，1.971毫莫 耳）與雙（新戊基乙酵酸基）二硼、醋酸鉀及（1，1’_雙（二苯基膦 基）二環戊二烯鐵）-二氣鈀(Π)反應。使粗製物藉急驟式層析 126924-2 -263 - 200836735 (EtOAc/ 己烷 0% 至 60%)及預備之 HPLC (CH3 CN/H2 Ο，0.1% TFA) 純化，獲得43Β (0.67克，73%產率），為白色固體。1Η NMR (400 MHz，DMSO_d6) 5 ppm 1.21 (d，J=7.07 Hz，3H) 1.41 (d，J=11.62 Hz，9H) 2.72 (s，3H) 3.69-3.86 (m，3H) 4.09-4.25 (m，2H) 4.30 (s，2H) 6.81 (d， J=7.33 Hz，1H) 7.15-7.26 (m，2H) 7.26-7.46 (m，4H) 9.56 (s，1H) ; 19F NMR (376 MHz? DMSO-d6) δ ppm -75.23 (s5 IF) ； MS (ESI) m/z 413.4 (M-tBu)+.
使用類似用以製備IE之程序，使43B (0.1克，0.212毫莫 耳）、中間物6及乙醛酸單水合物反應，並藉急驟式層析純 化（在 CH2 Cl2 中之 0% 至 10% MeOH)，獲得 43C (0.091 克，68% 產 率），為橘色黏性固體。1H NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ ppm 1.15-1.22 (m，3H) 1·32_1·48 (m，9H) 2.69-2.75 (m，3H) 3.42_3.53 (m，1H) 3.78 (d，J=1.77 Hz，3H) 4·17 (d，J=6.57 Hz，2H) 4.29 (s，2H) 5.18 (s，1H) 6.80 (d，J=6.82 Hz，1H) 6.93-7.02 (m，2H) 7.04-7.13 (m，J=13.64 Hz，1H) 7.15-7.24 (m，2H) 7.23-7.43 (m，4H) 7·49 (d，J=8.84 Hz，1H) 9.58 (s，1H) 10.80 (d? J=6.32 Hz? 1H) ； MS (ESI) m/z 663.2 (M+H)+.
Me NH 於43C (0.185克，0.279毫莫耳）中，添加二氧陸圜中之4M HC1 126924-2 -264- 200836735 (4.89毫升，19.54毫莫耳）。將混合物在室溫下攪拌1小時。 移除溶劑，並使殘留物於高真空下乾燥，以定量產率獲得 43D。將產物取至下一步驟，無需進一步純化。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.14-1.24 (m5 3H) 2.61-2.68 (m5 J=2.02 Hz, 1H) 2·72 (s，3H) 3.78 (d，J=1.52 Hz，3H) 3.96-4.09 (m，2H) 4.14-4.25 (m，2H) 5.19 (s，1H) 7.00 (s，1H) 7·10 (d，J=7_83 Hz，2H) 7.19 (d，J=5.31 Hz，1H) 7.23-7.43 (m，5H) 7.50 (d，J=8.84 Hz，1H) 7.64 (s，1H) 8.75-8.91 (m，1H) 9.73 (s，1H) 10.80 (d，J=5.81 Hz，1H). MS (ESI) m/z 563.5 (M+H)+·在 1.347 分鐘下之 LCMS 顯示 MS (ESI) (m/z) 563.5 [Μ+Η]+· 實例43 於 BOP (0.314 克，0.711 毫莫耳）與 DMAP (0.174 克，1.422 毫莫 耳）在二氯甲烷(40毫升）與DMF (5毫升）中之溶液内，在室溫 下，經由注射泵添加43D (0.2克，0.355毫莫耳）與DIEA (0.124 毫升，0.711毫莫耳）在DMF (5毫升）中之溶液，歷經10小時。 將反應物以二氯甲烷稀釋，以〇·5Ν HC1、鹽水及水洗滌，並 以硫酸鈉脫水乾燥。分離液層，且將有機層以硫酸鈉脫水 乾燥。移除溶劑，並使殘留物再溶解於溶劑B (90%乙腈-10% 水-0.1% TFA)中。將試樣使用裝有 C18 Phenomenex AXIA Luna 管 柱（30毫米X 100毫米，5 //)之預備HPLC純化。UV偵測器係 被設定在254毫微米下。分離係使用梯度液方法進行：30-80% B，於15分鐘内；接著100% B，在2分鐘内，使用40毫升/ 分鐘之流率。溶劑B為90%乙腈-10%水-0.1% TFA，而溶劑A 為10%乙腈-90%水-0.1% TFA。收集溶離份-相同MW相應非對 映異構物之兩個吸收峰。使異構物進一步純化，並使用裝 126924-2 -265- 200836735 有Whelko-01管柱之預備HPLC分離。分離係使用30% 1 : 1乙 醇/甲醇：庚烷之恒定組成方法，以20毫升/分鐘之流率， 進行40分鐘。合併第二個吸收峰之溶離份，獲得實例43 (0.008克，8%產率）：對掌性HPLC· 14.05分鐘滞留時間-分析 對掌性 HPLC Whelko-01 管柱（4·6 X 250 毫米，10 //) ; 1H NMR (400 ΜΗζ，甲醇-d4) 5 ppm 1.26 (t，J=7.20 Ηζ，3Η) 3·27 (s，3Η) 3.66 (s，3Η) 3.84 (無，2H) 4.19 (d，J=9.60 Hz，1H) 4.37 (t，J=10.11 Hz，1H) 5.42_5·51 (m，1H) 5·70 (s，1H) 6.05 (s，1H) 6·69 (d，J=7.83 Hz，1H) 6.89 (t，J=5.94 Hz，2H) 7.03 (s，1H) 7.16 (t，J=7.83 Hz，1H) 7.30-7.37 (m，3H) 7.41-7.46 (m，1H) 7.57 (d，J=8.84 Hz，1H); 1 9 F NMR (376 MHz，曱醇-d4) 5 ppm -160.74 (s，IF) ; MS (ESI) m/z 545.7 (M+H)+.分析 HPLC (方法 B): 管柱A: 13.26分鐘，98%;管柱B: 13.36分鐘，86%. 實例44 : (2R，15S)_2-(4_氣基小酮基-1，2-二氩-異喹啉-7-基胺 基）-17-甲氧基-4，15-二甲基-4，11-二氮-三環并[14.2.2.16，10]二十 一碳-1(19)，6,8,10(21),16(20),17-六稀-3，12_二酮
使用類似用以製備1E之程序，使43B (0.2克，0.423毫莫 耳）、中間物5及乙醛酸單水合物反應，並藉急驟式層析純 化（在CH2C12中之0%至10% MeOH)，以定量產率獲得44A，為 126924-2 -266- 200836735 橘色黏性固體。MS (ESI) m/z 679·6 (Μ+Η)+·
於44Α (0.32克，0·471毫莫耳）中，添加二氧陸圜中之4Μ HC1 (8.25毫升，33.0毫莫耳）。將混合物在室溫下攪拌1小時。移 除溶劑，並使殘留物於高真空下乾燥，獲得44B (0.27克，99% 產率），為橘色黏性固體。將產物取至下一步驟，無需進一 步純化。MS (ESI) m/z 579.4 (M+H)+. 實例44 於 BOP (0.412 克，0.933 毫莫耳）與 DMAP (0.228 克，1.865 毫莫 耳）在二氯甲烷（40毫升）與DMF (5毫升）中之溶液内，在室溫 下，經由注射泵添加44B (0.27克，0.466毫莫耳）與DIEA (0.2 毫升，1.145毫莫耳）在DMF (5毫升）中之溶液，歷經10小時。 將反應物以二氣甲烷稀釋，以0.5N HC卜鹽水及水洗滌，並 以硫酸鈉脫水乾燥。分離液層，且使有機層以硫酸鈉脫水 乾燥。移除溶劑，並將殘留物使用裝有C18 Phenomenex AXIA Luna管柱（30毫米X 100毫米，5 //)之預備HPLC純化。UV偵測 器係被設定在254毫微米下。分離係使用梯度液方法進行： 30-80% B，於15分鐘内；接著1〇〇% B，在2分鐘内，使用40 毫升/分鐘之流率。溶劑B為90%乙腈-10%水-0.1% TFA，而 溶劑A為10%乙腈-90%水-0.1% TFA。收集溶離份，獲得兩種 非對映異構物之混合物。使異構物進一步純化，並使用裝 有Whelko-ΟΙ管柱之預備HPLC分離。分離係使用30% 1 : 1乙 126924-2 -267· 200836735 醇/甲醇··庚烷之恒定組成方法，以20毫升/分鐘之流率， 進行40分鐘。第二個吸收峰（6.0毫克，5%產率）係被確認為 實例44 ··對掌性HPLC : 14.74分鐘滯留時間-分析對掌性HPLC Whelko-ΟΙ 管柱（4·6 X 250 毫米，10 /z) ; 1H NMR (400 MHz，甲醇 -d4) δ ppm 1.21 (t5 J=6.95 Hz5 3H) 3.18-3.24 (m? 3H) 3.61 (s5 3H) 3.79 (d5 J=16.42 Hz，1H) 4.08-4.20 (m，1H) 4.25-4.37 (m，1H) 4.83 (s，1H) 5.40 (d， J=16.17 Hz，1H) 5.63 (s，1H) 5.98 (s，1H) 6.62 (d，J=7.33 Hz，1H) 6.83 (d， J=7.58 Hz，1H) 6.97 (s，2H) 7.10 (t，J=7.71 Hz，1H) 7.23-7.34 (m，3H) 7.40 (d，J=2.53 Hz，1H) 7.61 (d，J=8.84 Hz，1H) ; MS (ESI) m/z 561.6 (M+H)+· 分析HPLC(方法B):管柱A: 13.92分鐘，98%;管柱B: 14.15 分鐘，92%. 實例45 : (2R，15R)_2_(6_氟基各酮基_2,3-二氩-1H_異啕哚_5-基胺 基）-17_ 甲氧基·4，15-二甲基-13-氧-4，11_二氮-三環并[14.2.2.16，10] 二十一碳-1(19)，6,8，10(21)，16(20)，17_六烯-3，12-二酮
使用類似用以製備1E之程序，使43B (0.1克，0.212毫莫 耳）、中間物7及乙醛酸單水合物反應，並藉急驟式層析純 化（在 CH2 (¾ 中之 0% 至 10% MeOH)，獲得 45A (0.049 克，67% 產 126924-2 -268- 200836735 率），為白色固體。iH NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ ppm 1.18 (d， J=7.33 Hz，3H) 1.40 (d，J=11.87 Hz，9H) 2.72 (s，3H) 3.76 (d，J=4.55 Hz， 2H) 4.11-4.21 (m，5H) 4.29 (s，1H) 5.19-5.36 (m，2H) 5.67-5.79 (m，1H) 6.74-6.88 (m，2H) 7.01 (d，J=8.34 Hz，1H) 7.04-7.13 (m，1H) 7.15-7.27 (m5 3H) 7.28-7.36 (m5 2H) 8.32 (s5 1H) 8.38 (s? 1H) 9.58 (s5 1H) ； 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ ppm -130.00 (s5 IF) ； MS (ESI) m/z 651.7 (M+H)+.
於45A (0·15克，0.231毫莫耳）中，添加二氧陸圜中之4M HC1 (4-03毫升，16.14毫莫耳）。將混合物在室溫下攪拌1小時。 移除溶劑，並使殘留物於高真空下乾燥過夜，以定量產率 獲得45B (0_12克）。將產物取至下一步驟，無需進一步純化。 MS (ESI) m/z 551.3 (M+H)+. 實例45 於 BOP (0.204 克，0.461 毫莫耳）與 DMAP (0.113 克，0.923 毫莫 耳）在二氯甲烷(40毫升）與DMF (5毫升）中之溶液内，在室溫 下，經由注射泵添加45B (0.127克，0.231毫莫耳）與DIEA (0.081 毫升，0.461毫莫耳）在DMF (5毫升）中之溶液，歷經1〇小時。 將反應物以二氯甲烷稀釋，以0·5Ν HC1、鹽水及水洗滌，並 以硫酸鈉脫水乾燥。分離液層，並使有機層以硫酸鈉脫水 乾燥。將粗製物使用裝有C18 Phenomenex AXIA Luna管柱（30毫 126924-2 -269- 200836735 米x 100毫米，5 //)之預備HPLC純化。UV偵測器係被設定在 254毫微米下。分離係使用梯度液方法進行：30-80% B，於 15分鐘内；接著100% B，在2分鐘内，使用40毫升/分鐘之 流率。溶劑B為90%乙腈-10%水-0.1% TFA，而溶劑A為10% 乙腈-90%水-0.1% TFA。收集溶離份，獲得兩種非對映異構 物之混合物。使異構物進一步純化，並使用裝有Whdko-01 管柱之預備HPLC分離。分離係使用30% 1 : 1乙醇/甲醇：庚 烧之恒定組成方法，以20毫升/分鐘之流率，進行40分鐘。 第二個吸收峰（5.0毫克，8%產率）係被確認為實例45 :對掌 性HPLC : 19.83分鐘滯留時間-分析對掌性HPLC Whelko-ΟΙ管 柱（4·6 X 250 毫米 10 //)。1 H NMR (400 MHz，甲醇-d4) 6 ppm 1.20 (d，J=7.33 Hz，3H) 3.19 (s，3H) 3.59 (s，3H) 3·80 (d，J=16.42 Hz，1H) 4.09-4.17 (m? J=18.95 Hz, 1H) 4.21 (d5 J=2.27 Hz? 2H) 4.26-4.38 (m5 1H) 5.40 (d，J=16.17 Hz，1H) 5.61-5.69 (m，1H) 5.96 (s，1H) 6.58-6.65 (m，1H) 6.80-6.87 (m，2H) 7·03_7.19 (m，4H) 7.27 (s，2H) ; 19F NMR (376 MHz， 曱醇-d4) 5 ppm -131.58 (無，253F); MS (ESI) m/z 533.3 (M+H)+.分 析HPLC (方法B):管柱A : 12.85分鐘，98% ;管柱B ·· 12.65分 鐘，96%. 實例46 : (2R，15R)-7-環丙烷磺醯基-15-甲氧基-4,20-二曱基-2-(1-嗣基-1，2_二氮-異〃奎琳-7-基胺基）-13-氧·4，11-二氮-二環并 [14.2.2.16，10】二十一碳-1(19)，6,8，10(21)，16(20)，17-六烯-3，12-二酮 126924-2 -270- 200836735
MeOA 〜〇
於乙腈（50毫升）中之40E (2.2克，6·37毫莫耳）與碘曱燒 (1.190宅升，19.11耄莫耳）内，添加第三_丁醇鉀（〇·9η克， 毫莫耳）。將混合物在室溫下授拌過夜。藉由1〇〇毫升飽和 NI^Cl使反應淬滅，以EtOAc (2 X 1〇〇毫升）萃取，並將合併之 有機層以硫酸鈉脫水乾燥，及濃縮成油。使殘留物溶於少 量氣仿中，並添加至40克ISCO管柱中，且首先以己烷溶離 8分鐘，然後以（M4% EtOAc/己烷，在12分鐘内溶離，獲得46a (1.4克，3.90毫莫耳，6L2%產率），為透明油。iHnmr(4⑻MHz， CDC13) 5 ppm _0·00 (s，3H) 0·03 (s，3H) 0.88-0.90 (s，9H) 2.36 (s, 3H) 3.30 (s，3Η) 3.63 (dd，J=10.99, 4·39 Ηζ，1Η) 3.79 (dd，J,.99, 7_03 Ηζ，
1H) 4.50 (dd，J=7.03, 4.39 Hz，1H) 7.29-7.40 (m，3H)· 於THF (3毫升）中之46A (1.4克，3.90毫莫耳）内，在〇。〇下， 添加TBAF (5.84毫升，5.84毫莫耳）。將反應物於室溫下攪拌 1小時。以飽和氯化銨使反應淬滅，並以醋酸乙酯萃取。然 後，將有機層以鹽水洗滌， 並以硫酸鈉脫水乾燥。移除溶 126924-2 -271- 200836735 劑，且使殘留物溶於少量二氯甲烷中，及裝填至120克矽膠 藥筒中，使其以0-50%醋酸乙酯/己烷溶離，歷經50分鐘期 間，獲得 46B (0.69 克，72.3% 產率）。1H NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ ppm 2.29 (s? 3H) 3.15 (s? 3H) 3.32-3.50 (m5 2H) 4.40 (dd? J=7.075 4.29 Hz，1H) 4.86 (t，J=5.94 Hz，1H) 7.16-7.22 (m，1H) 7.32-7.42 (m，2H); MS (ESI) m/z 247.3 (M+H)+.
V" 46C ： 使用類似用以製備29A之程序，使39E (0.958克，2.56毫莫 耳）與碳酸氫鈉及光氣，接著與46B (0.690克，2_81毫莫耳） 及TEA反應。將粗產物添加至矽膠管柱（80克）中，並以 EtOAc/己烷（0-80%，在15分鐘内）溶離，獲得46C (1.45克，88% 產率），為白色固體物質。1H NMR (400 MHz，DMSO-d6) 5 ppm 0.86-0.93 (m? 1H) 1.03 (d5 J=8.84 Hz? 3H) 2.35 (s5 3H) 2.98 (s5 3H) 3.18 (s? 3H) 4.07-4.25 (m，2H) 4.70 (dd，J=7.71，3.41 Hz，1H) 4.88 (s，2H) 5.10 (d， J=37.64 Hz，2H) 7.11-7.20 (m，1H) 7.20-7.47 (m，7H) 7.47-7.54 (m，1H) 7.59-7.71 (m? 1H) 7.71-7.81 (m5 1H) 10.29 (s3 1H). MS (ESI) m/z 647.4 (M+H)+.
46D ： 126924-2 -272- 200836735 使用類似用以製備29B之程序，使46C (1.4克，2.169毫莫 耳）與雙（新戊基乙醇酸基）二硼、醋酸鉀及（UL雙（二苯基膦 基）二環戊二烯鐵）-二氯鈀（II)反應。使粗製物藉急驟式層析 (EtOAc/ 己烷 2% 至 70%)及預備之 HPLC (CH3 CN/H2 Ο，0.1% TFA) 純化，於凍乾後，產生46D (1_02克，1.671毫莫耳，77%產率）， 為白色固體。iH NMR (400 MHz，甲醇-d4) ά ppm 0.76-1.09 (m， 4H) 2.30 (s，3H) 2.47 與 2·71 (br s，1H) 2.97 (s，3H) 3.16 (s，3H) 4.08-4.16 (m，2H) 4.72 (t，J=5.49 Hz，1H) 4·85 (s，2H) 4.99 (br s，1H) 5·10 (br s，1H) 7.04-7.69 (m5 11H) ； MS (ESI) m/z 611 (M+H)+.
使用類似用以製備IE之程序，使46D (0.03克，0.491毫莫 耳）、中間物3及乙醛酸單水合物反應，並藉急驟式層析純 化（在 CH2 Cl2 中之 0% 至 20% MeOH)，而產生 46E (0.27 克，70% 產率）。iH NMR (400 MHz，DMSO-d6) 5 ppm 0.80-1.09 (m，4H) 2.28-2.40 (m，3H) 2·98 (s，3H) 3.11-3.20 (m，4H) 4.16 (d，J=22.99 Hz，2H) 4.71 (s，1H) 4_88 (s，2H) 4.99-5.17 (m，3H) 6.31-6.41 (m，1H) 6.77-6.90 (m， 1H) 7.08-7.45 (m，11H) 7.51 (d，J=12.38 Hz，1H) 7.60-7.89 (m，2H) 10.31 (s，1H) 10.91 (s，1H) ; MS (ESI) m/z 783.5 (M+H)+.
126924-2 -273 - 200836735 使 MeOH (20 毫升）與 DMF (3·0 毫升）中之 46E (0·27 克，0.345 毫莫耳）與10% Pd/碳（0.16克，0.345毫莫耳）以氫氣瓶氫化1·0 小時。HPLC顯示完全反應。濾出Pd/C，並以MeOH/DMF (3 : 1)之混合物洗滌，且合併濾液，蒸發，及乾燥，以定量產 率獲得46F (0.277克），為黃色固體。1H NMR (400 MHz， DMSO-d6) δ ppm 0.96-1.13 (m? 4H) 2.25-2.39 (m5 4H) 3.10 (d, J=28.30
Hz，2H) 3.12-3.26 (m，3H) 4.20 (d，J=7.33 Hz，2H) 4.39 (s，1H) 4.52-4.76 (m，2H) 6.26-6.50 (m，2H) 6.78 (s，1H) 6.91-7.05 (m，1H) 7.07-7.40 (m， 6H) 7.48 (s，1H) 7.74 (dd，J=8.59, 2·27 Hz，1H) 10.11 (d，J=13.14 Hz，1H) 10.85 (s5 1H) ； MS (ESI) m/z 649.3 (M+H)+. 實例46 於BOP (0.3克，0.678毫莫耳）與DMAP (0.17克，1.357毫莫耳） 在二氯甲烷（60毫升）與DMF (6毫升）中之溶液内，經由注射 泵添加46F (220毫克，0.339毫莫耳）與DIEA (0.178毫升，1.017 毫莫耳）在DMF (6.0毫升）中之溶液，歷經10小時。於反應混 合物中，添加水與0.5N HC1，攪拌10分鐘。收集有機層，並 以二氣甲烷萃取水溶液。使有機層以硫酸鈉脫水乾燥。移 除溶劑，並將試樣使用裝有C18 Phenomenex Luna管柱（30毫米 X 100毫米，5 //)之預備HPLC純化。UV偵測器係被設定在220 毫微米下。分離係使用梯度液方法進行：10-50% B，於12 分鐘内；然後50% B，在3分鐘内，使用40毫升/分鐘之流率。 溶劑B為90%乙腈-10%水-0.1% TFA，而溶劑A為10%乙腈-90% 水-0.1% TFA。收集溶離份，獲得兩種非對映異構物之混合 物。使異構物進一步純化，並使用裝有Whelko-ΟΙ管柱之預 126924-2 -274- 200836735 備HPLC分離。分離係使用50% 1: 1乙醇/甲醇：庚院之恒定 組成方法，以20毫升/分鐘之流率，進行4〇分鐘。第二個吸 收峰（12.0毫克，12%產率）係被確認為實例46:對掌性HPLC : 15.16分鐘滯留時間-分析對掌性hplc Whelko-ΟΙ管柱（4.6 X 250 宅米 ’ 10 //)。1H NMR (400 MHz，甲醇-d4) δ ppm 0.91-1.27 (m， 4H) 2.25 (s，3H) 2.73-2.88 (m，1H) 3.25-3.40 (m，6H) 4.01-4.33 (m，2H) 4.49-4.75 (m，2H) 5.60 (s，1H) 5.68 (d，J=17.68 Hz，1H) 6.35 (s，1H) 6.49 (d，J=6.82 Hz, 1H) 6.76 (d，J=8.34 Hz，1H) 6.85 (d，J=6.82 Hz，1H) 7.11 (s， 1H) 7.15-7.24 (m，1H) 7·31-7·41 (m，2H) 7.51 (d，J=7.58 Hz，1H) 7.65 (d， J=8.59 Hz，2H) ; MS (ESI) m/z 631.3 (M+H)+ ·分析 HPLC (方法 B): 管柱A: 11.71分鐘，99%;管柱B: 11.13分鐘，98%. 實例 47 : (2R，15S)_17_ 甲氧基·4，15-二甲基-2_(1_酮基-1，2-二氩·異 p奎淋_7_基胺基）-4，11·二氣-三環并[14·2·2·16，10 ]二十一碳 -1(19)，6,8，10(21)，16(20)，17-六烯-3，12-二酮
使用類似用以製備41Α之程序，使中間物9 (1.5克，6.12毫 莫耳）與三苯膦、咪唑及碘反應，並藉管柱層析純化（Et〇Ac/ 己烧 0-25%)，獲得 47A (0.84 克，97%)，為無色油。1 η NMR (400 MHz，甲醇-d4) 5 ppm U3-1.41 (m，3H) 3·32·3·41 (m，2H) 3.40-3.53 126924-2 -275 - 200836735 (m, 1H) 3.77-3.90 (m, 3H) 6.94-7.16 (m, 3H).
Me^x\^C02H MeO^^X C02h 使用類似用以製備41B之程序，使47A (1.23克，3.46毫莫 耳）與丙二酸二甲酯及NaH反應，並藉管柱層析純化（EtOAc/ 己烧0-22%)，獲得47B (1.24克，3.45毫莫耳，100%產率），為 黏稠油。1H NMR (400 MHz，CDC13) δ ppm 1.19 (d，J=6.59 Hz，3H) ( 2.05-2.13 (m，1H) 2.20 (ddd，J=14.06, 8.79, 5.71 Hz，1H) 3.11-3.20 (m，2H) 3.61 (s，3H) 3.69 (s，3H) 3.73 (s，3H) 3.75 (s，3H) 6.93 (s，1H) 6.96-7.05 (m，2H). MS (ESI) m/z 359, 361 (M+H)+.
47C ·· 使用類似用以製備41C之程序，使47B (1.05克，2.92毫莫 耳）與DMSO中之LiCl反應，並藉管柱層析純化（EtOAc/己烷 0-22%)，獲得47C (0.82克，2.72毫莫耳，93%產率），為微黃 色油。1H NMR (400 MHz，CDC13) 5 ppm 1·17 (d，J=7.24 Hz，3H) 1.85 (m，2H) 2.13-2.24 (m，2H) 3.09-3.18 (m，1H) 3.60 (s，3H) 3.76 (s，3H) 6.93 (d，J=1.76 Hz，1H) 6.97-7.04 (m，2H). MS (ESI) m/z 285, 287 (M+H)+.
於THF (1毫升）與MeOH (0.5毫升）中之47C (0·33克，1.096毫 莫耳）内，添加LiOH (4毫升，4.00毫莫耳）。將反應物於室温 126924-2 -276- 200836735 下攪拌過夜。移除有機溶劑，並使用6N HC1使水層酸化至 pH 4。以醋酸乙酯萃取產物，並將有機層以水與鹽水洗滌， 且以硫酸鈉脫水乾燥。移除溶劑，獲得47D (0.297克，92% 產率），為無色油。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 1_11 (d， J=7.07 Hz? 3H) 1.68-1.79 (m5 2H) 2.00-2.08 (m5 2H) 3.02-3.10 (m5 1H) 3.67-3.84 (m，3H) 6.96-7.21 (m，3H) 11.94 (s，1H) ; MS (ESI) m/z 287.4 (M+H)'
於二氯甲烷（5毫升）中之47D (0.28克，0.975毫莫耳）、HOAt (0.133克，0.975毫莫耳）及171 (0.253克，1.073毫莫耳）内，添 加N·甲基嗎福啉（0.322毫升，2.93毫莫耳），接著最後添加EDC (0.374克，1.950毫莫耳）。將反應物在室溫下攪拌過夜。以 水使反應淬滅，以EtOAc (3 X 30毫升）萃取。將合併之有機 層以IN HC1、飽和NaHC03、鹽水洗滌，並以硫酸鈉脫水乾 燥。使粗產物藉急驟式管柱層析純化，獲得47E (0.33克，66% 產率）。iH NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ ppm 1.13 (d，J=7.07 Hz，3H) 1.40 (d，J=9.60 Hz，9H) 1.73-1.92 (m，2H) 2.05-2.23 (m，2H) 2.72 (s，3H) 3.02-3.17 (m，J=7.33 Hz，1H) 3.75 (s，3H) 4_31 (s，2H) 6.84 (d，J=7.58 Hz， 1H) 7.05-7.16 (m，3H) 7.22 (t，J=7.96 Hz，1H) 7.35-7.56 (m，2H) 9.76 (s， 1H) ； MS (ESI) m/z 451.2 (M-tBu)+. 126924-2 -277 · 200836735
使用類似用以製備29B之程序，使47E (0.32克，0.633毫莫 耳）與雙（新戊基乙醇酸基）二硼、醋酸鉀及（1，Γ-雙（二苯基膦 基）二環戊二烯鐵)-二氯鈀（II)反應。使粗製物藉急驟式層析 (EtOAc/ 己烷 〇% 至 50%)及預備之肌C (CH3 CN/H2 Ο，0.1% TFA) 純化，獲得 47F (0.21 克，71%)，白色固體。1H NMR (400MHz， DMS0-d6) 5 ppm 1·15 (d，J=6.82 Hz，3H) L38 (s，9H) 1.75-1.90 (m，2H) 2.04-2.25 (m，2H) 2.72 (s，3H) 3.10-3.21 (m，1H) 3.74 (s，3H) 4.30 (s，2H) 6·84 (d，J=7.83 Hz，1H) 7.14 (d，J=7.83 Hz，1H) 7.22 (t，J=7.83 Hz，1H) 7·33,7·39 (m，2H) 7·39_7·55 (m，2H) 9.77 (s，1H) ; MS (ESI) m/z 411 (M-tBu)+.
使用類似用以製備IE之程序，使47F (0.3克，0.638毫莫 耳）、中間物3及乙醛酸單水合物反應，並藉急驟式層析純 化，獲得47G (0·36克，88%產率），為褐色固體。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.14 (d5 J=5.05 Hz? 3H) 1.32-1.47 (m? 9H) 1.76-1.90 (m5 2H) 2.08-2.24 (m5 2H) 2.68-2.76 (m5 3H) 3.37-3.49 (m? 1H) 3.76 (d，J=4.04 Hz，3H) 4.27-4.33 (m，2H) 5.09 (s，1H) 6.35 (d，J=6.82 Hz， 1H) 6.79-6.89 (m，2H) 7.04-7.12 (m，1H) 7.15 (dd，J=5.81，1.26 Hz，1H) 126924-2 -278- 200836735 7.17-7.29 (m, 4H) 7.33-7.40 (m5 1H) 7.40-7.56 (m5 2H) 9.80 (s5 1H) 10.91 (d5 J=5.56 Hz? 1H) 12.92 (s, 1H) ； MS (ESI) m/z 643.6 (M+H)+.
於47G(0_38克，0.591毫莫耳）中，添加4MHC1(10.35毫升， 41·4毫莫耳），並將反應物在室溫下攪拌1小時。移除溶劑， 〆 並使殘留物於高真空下乾燥過夜，以定量產率獲得47H (0.32 %, 克），為黃色固體。4 NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 1.07-1.15 (m，3H) 1.55 (s，3H) 1.76-1.86 (m，2H) 2.10-2.23 (m，2H) 3.04-3.16 (m， 1H) 3.73 (d? J=3.54 Hz, 3H) 3.96-4.06 (m? 2H) 5.09 (d5 J=1.26 Hz, 1H) 6.33 (d，J=7.07 Hz，1H) 6.82 (dd，J=6.95, 5.68 Hz，1H) 7.03-7.10 (m，1H) 7.10-7.19 (m，3H) 7.19-7.24 (m，2H) 7.29 (t，J=7.83 Hz，1H) 7.35 (d， J=9.35 Hz, 1H) 7.42 (d5 J=7.83 Hz5 1H) 7.78 (d5 J=1.26 Hz5 1H) 8.93 (s5 1H) 9.93 (s5 1H) 10.90 (s5 1H) ； MS (ESI) m/z 543.5 (M+H)+. 實例47 於 BOP (0.522 克，U79 毫莫耳）與 DMAP (0.288 克，2.359 毫莫 耳）在二氣甲烷（60毫升）與DMF (6毫升）中之溶液内，經由注 射泵添加47H (0.32克，0.590毫莫耳）與DIEA (0.309毫升，ι·769 毫莫耳）在DMF (6·0毫升）中之溶液，歷經6小時。於反應混 合物中，添加水與0.5ΝΗΟ,攪拌1〇分鐘。收集有機層，並 以二氯甲烷萃取水溶液。使有機層以硫酸鈉脫水乾燥。移 除溶劑’並將殘留物使用裝有C18 Phenomenex Luna管柱（3〇毫 126924-2 -279- 200836735 米x 100毫米，5 //)之預備HPLC純化。UV偵測器係被設定在 220毫微米下。分離係使用梯度液方法進行：0_100% B，於 12分鐘内；接著100% B，在2分鐘内，使用40毫升/分鐘之 流率。溶劑B為90°/〇乙腈-10%水-0.1% TFA，而溶劑A為10% 乙腈-90%水-0.1% TFA。收集溶離份，獲得非對映異構物之 混合物，將其使用裝有Whelko-ΟΙ管柱之預備HPLC進一步分 離。使殘留物溶於1 : 1 DMSO : (MeOH/EtOH)中。分離係使用 40% 1 : 1乙醇/甲醇：庚烷之恒定組成方法，以20毫升/分 鐘之流率，進行40分鐘。第二個吸收峰（23.0毫克，15%產率） 係被確認為實例47 :對掌性HPLC : 12.45分鐘滯留時間-分析 對掌性 HPLC Whelko-ΟΙ 管柱（4·6 X 250 毫米，10 妁；1H NMR (400 MHz? DMSO-d6) δ ppm 1.15 (d5 J=7.07 Hz5 3H) 1.70-1.84 (m, 1H) 2.05 (q? J=10.69 Hz5 1H) 2.16-2.29 (m? 2H) 3.23-3.27 (m, 3H) 3.28-3.34 (m? 1H) 3.41-3.47 (m? 3H) 3.86 (d? J=16.17 Hz, 1H) 5.17 (d5 J=16.17 Hz? 1H) 5.66 (d，J=8.08 Hz，1H) 6.04 (s，1H) 6_33 (d，J=7.07 Hz, 1H) 6_46 (d，J=8.08 Hz， 1H) 6.62 (d，J=7.33 Hz，1H) 6.69 (s，1H) 6.77-6.88 (m5 2H) 7.13 (t，J=7.71 Hz, 1H) 7.19-7.30 (m5 3H) 7.31-7.37 (m5 2H) 9.39 (s? 1H) 10.87 (d5 J=5.31 Hz，1H) ; MS (ESI) m/z 525.5 (M+H)+.分析 HPLC (方法 B):管柱 A: 11·23 分鐘，98%;管柱B: 11.26 分鐘，99%. 實例 48 : (2R，15S)_4，15,20-三甲基-7-(2-甲基-2H-吡唑-3_基）·2·(1-酮 基_1，2_二氫-異喹啉-7-基胺基)_4，11_二氮-三環并[14·2·2·16，10】二 十一碳-1(19)，6,8，10(21)，16(20)，17-六烯-3，12-二酮 126924-2 -280- 200836735
使用類似用以製備41E之程序，使41D (0.2克，0.800毫莫 耳）、中間物3及2-酮基醋酸水合物反應。使用BOP與DIEA， 使所形成之溶液與22B (0.249克，0.880毫莫耳）反應。使粗產 物藉管柱層析純化（0-10%二氯甲烷/甲醇），而產生48A (0·5 克 ’ 96% 產率），為褐色半固體。MS (ESI) m/z 651.7 (Μ+Η)+·
於MeOH (1毫升）與ΤΗρ g毫升）中之48Α (〇 63克，0.968毫莫 耳）内’添加LiOH (4·84毫升，4.84毫莫耳）。將反應物在室溫 下攪拌2小時。移除溶劑，並以IN HC1使殘留物酸化，且以 醋酸乙S旨萃取。合併有機萃液，並以鹽水洗滌，及以硫酸 納脫水乾無。使粗產物溶於具有數滴甲醇之少量氯仿中， 亚装填至12克石夕膠藥筒中，使其以0-10%二氯甲烷/甲醇溶 126924-2 200836735 離，歷經40分鐘期間。於蒸發溶劑後，獲得48B (0.3克，96% 產率），為黃色固體。iH NMR-顯示旋轉異構物與非對映異 構混合物；MS (ESI) m/z 637.7 (M+H)+·
於MeOH (5毫升）中之48B (0.3克，0.471毫莫耳）内，在氮氣 下，添加Pd/C (0.100克，0.094毫莫耳）。將燒瓶以N2滌氣， 並脫氣（3x)。然後引進H2氣瓶，並將系統滌氣，及脫氣（3x)。 將反應物於室溫下，在1大氣壓之氫氣下攪拌2小時。LCMS 顯示反應半完成（發現NH-OH)。添加一滴6NHC卜並將反應 物於室溫下攪拌過夜。在矽藻土上過濾觸媒，且以甲醇洗 滌。合併濾液，及蒸發，而得48C (0.25克，87%產率），黃 色固體。MS (ESI) m/ζ 607·7 (Μ+Η)+· 實例48 於 BOP (0.364 克，0.824 毫莫耳）與 DMAP (0.201 克，1.648 毫莫 耳）在二氯甲烷（60毫升）與DMF (6毫升）中之溶液内，在室溫 下，經由注射泵添加48C (0.25克，0.412毫莫耳）與DIEA (0.216 毫升，1.236毫莫耳）在DMF (7.0毫升）中之溶液，歷經8小時。 於反應混合物中，添加〇·5Ν HQ，攪拌10分鐘。收集有機層， 並以二氣甲烷萃取水溶液。將有機層以鹽水洗滌，及以 Na2S04脫水乾燥。在蒸發溶劑後，使粗製殘留物溶於具有 0.2% TFA 之 MeOH 中，並藉由裝有 C18 Phenomenex Luna AXIA 管 126924-2 -282- 200836735 柱（30耄米χ loo公分，5的之預備純化（5次注射），使 用被α又定在254耄微米下之UV偵測器。分離係使用梯度液 方法進行：10-80% Β，於10分鐘内；接著8〇% Β，在2分鐘 内，使用40毫升/分鐘之流率。溶劑Β為9〇%乙腈_1〇%水_〇 1% TFA，而溶劑Α為10%乙腈_9〇%水_〇1% TFA。收集溶離份， 並將異構物使用裝有Whelko-οι管柱之預備pjpLc進一步純 化。使殘留物溶於1: 1DMSO: (MeOH/EtOH)中。分離係使用 30% 1 : 1乙醇/甲醇：庚烷之恒定組成方法，以2〇毫升/分鐘 " 之流率，進行4〇分鐘。第二個吸收峰（29.0毫克，24°/。產率） 係被確認為實例48:對掌性HPLC: 8.76分鐘滯留時間·分析 對掌性 HPLC Whelko-ΟΙ 管柱(4.6 X 250 毫米，10 〆），50% 1 : 1 乙醇/甲醇：庚烷管柱。iH NMR (400 MHz，甲醇-d4) (5 ppm 1.25 (d, J=6.82 Hz5 3H) 1.85-1.98 (m, 1H) 2.27 (s? 3H) 2.31-2.50 (m, 3H) 3.01- 3.17 (m，1H) 3.42 (s，3H) 3.65 (d，J=17.18 Hz，1H) 3.68 (s，3H) 5.00 (d， J=16.67 Hz，1H) 5.59 (s, 1H) 6.18 (s，1H) 6.29 (d，J=1.77 Hz, 1H) 6.53 (d， J=7.07 Hz，1H) 6·81 (dd，J=8.08, 1.77 Hz，1H) 6.89 (d，J=6.82 Hz，1H) 7.07 、 (s5 1H) 7.13 (d, J=8.08 Hz, 1H) 7.21 (dd, J=8.59, 2.53 Hz5 1H) 7.33-7.43 (m，3H) 7.51 (d，J=l_77 Hz，1H) 7.59 (dd，J=7.96, 1·39 Hz，1H) ; MS (ESI) m/z 589.7 (M+H)+·分析 HPLC(方法 B):管柱 A: 11.41 分鐘，98%; 管柱B : 11.20分鐘，99%. 實例49 : (2民158)-4，15,20_三甲基-2-(1-酮基-1，2-二氫-異喹啉_7-基胺基)-7-三氟甲氧基-4，11_二氮·三環并[14·2·2·16，10 ]二十一碳 •1(19)，6,8，10(21)，16(20)，17-六烯-3，12-二酮 126924-2 -283 - 200836735
使用類似用以製備41E之程序，使41D (0.16克，0.640毫莫 耳）、中間物3及2-酮基醋酸水合物之混合物反應。使用BOP 與DIEA，使所形成之溶液與42D (98毫克，0.342毫莫耳）反 應。將粗產物藉管柱層析純化（0-10%二氣甲烷/甲醇），以定 量產率獲得49A，為褐色固體。iHNMR-顯示旋轉異構物與 非對映異構混合物。MS (ESI) m/z 655.6 (M+H)+ ·
於 MeOH (1 毫升）與 THF (1.000 毫升）中之 49A (0.49 克，0.749 毫莫耳）内，添加LiOH (4毫升，IN，4.00毫莫耳）。將反應 物在室溫下攪拌2小時。移除溶劑，並以IN HC1使殘留物酸 化，且以醋酸乙酯萃取。合併有機萃液，並以鹽水洗滌， 及以硫酸鈉脫水乾燥。使粗產物溶於具有數滴甲醇之少量 氯仿中，並裝填至12克矽膠藥筒中，使其以0-10%二氯甲烷 /甲醇溶離，歷經40分鐘期間。在蒸發溶劑後，獲得49B (0.31 126924-2 -284- 200836735 克，65%產率），為黃色固體。iHNMR顯示旋轉異構物與非 對映異構混合物；MS (ESI) m/z 641.6 (M+H)+ ·
於MeOH (5毫升）中之49B (0·31克，0_484毫莫耳）内，在氮 氣下，添加Pd/C (0.1克，0.094毫莫耳）。將燒瓶以N2滌氣， 並脫氣（3x)。然後引進H2氣瓶，並將系統滌氣，及脫氣（3x)。 添加一滴6N HC1，並將反應物於室溫下攪拌5小時。在矽藻 土上過濾觸媒，且以甲醇洗滌。合併濾液，及蒸發，而得 49C (0.26 克，88% 產率），為白色固體。MS (ESI) m/z 611.6 (M+H)+ · 實例49 於 BOP (0.377 克，0.852 毫莫耳）與 DMAP (0.208 克，1.703 毫莫 耳）在二氯甲烷（60毫升）與DMF (6毫升）中之溶液内，在室溫 下，經由注射泵添加49C (0.26克，0.426毫莫耳）與DIEA (0.223 毫升，1.277毫莫耳）在DMF (7.0毫升）中之溶液，歷經9小時。 於反應混合物中，添加0.5N HC1 (30毫升），攪拌10分鐘。收 集有機層，並以二氣甲烷萃取水溶液。將有機層以鹽水洗 滌，且以硫酸鈉脫水乾燥。在蒸發溶劑後，使粗製殘留物 溶於具有〇_2% TFA之MeOH中，並藉由裝有C18 Phenomenex Luna AXIA管柱（30毫米x 100毫米，5 //)之預備HPLC純化（3次注 射），使用被設定在254毫微米下之UV偵測器。分離係使用 梯度液方法進行：1〇-90%Β，於10分鐘内；然後90%B，在 126924-2 -285 - 200836735 2分鐘内，使用40毫升/分鐘之流率。溶劑B為90%乙腈-10% 水-0.1% TFA，而溶劑A為10%乙腈-90%水-0.1% TFA。收集溶 離份，並將異構物使用裝有Whelko-ΟΙ管柱之預備HPLC進一 步純化。使殘留物溶於1 : 14 DMSO : (MeOH/EtOH)中。分離 係使用60% 1 : 1乙醇/甲醇：庚烷之恒定組成方法，以20毫 升/分鐘之流率，進行40分鐘。第二個吸收峰（48毫克，38°/〇 產率）係被確認為實例49 :對掌性HPLC : 8.86分鐘滯留時間-分析對掌性 HPLC Whelko-ΟΙ 管柱（4.6 X 250 毫米，10 //)，60% 1 : 1乙醇/甲醇：庚烷管柱。1H NMR (400 MHz，甲醇-d4) δ ppm 1.23 (d? J=7.07 Hz5 3H) 1.83-1.95 (m? 1H) 2.26 (s9 3H) 2.30-2.48 (m5 3H) 3.00-3.11 (m，1H) 3.41 (s，3H) 3.87 (d，J=16.93 Hz，1H) 5.43 (d，J=16.93 Hz，1H) 5_64 (s，1H) 5.99 (d，J=2.53 Hz，1H) 6·54 (d，J=7.07 Hz，1H) 6.78 (dd5 J=8.59, 2·53 Hz，1H) 6.90 (d，J=7_07 Hz，1H) 7.09 (d，J=1 ·52 Hz，1H) 7.15 (dd，J=8.72, 1.64 Hz，1H) 7·22 (dd，J=8.59, 2·53 Hz，1H) 7.35-7.43 (m， 3H) 7.59 (dd，J=7.96, 1.89 Hz，1H) ; MS (ESI) m/z 593.6 (M+H)+.分析 HPLC (方法A):管柱A : 11.96分鐘，99% ;管柱B : 12.17分鐘， 99%. 實例 50 : (2R，15S)-7_二氟甲氧基-4,15,20-三甲基-2-(1-酮基-1，2_二 氫-異喹啉_7_基胺基）-4,11-二氮·三環并[14.2.2.16，1G]二十一碳 -1(19)，6,8，10(21)，16(20)，17-六烯-3，12-二酮
126924-2 -286- 200836735 N〇2
lyie η HCI 50A ·· ochf2 於中間物15 (0.77克，2.317毫莫耳）中，添加二氧陸圜中之 4.0N HC1 (8.69毫升，34.8毫莫耳）。將混合物在室溫下攪拌15,0 小時。LC-MS顯示完全反應。濃縮溶劑，而得50A (600毫克， 2.233毫莫耳，96%產率），為白色固體。iHNMRGOO MHz，甲 醇-d4) 5 ppm 2.79 (s，3H) 4·37 (s，2H) 7.22 (t，JHF=72 Hz，1H) 7_40 (s，
1H) 7·54 (d，J=9.23 Hz，1H) 8.43 (dd，J=9.23, 3.08 Hz，1H) 8.53 (d，J=3_08 Hz? 1H). 19F NMR ： -85.50 ppm ； MS (ESI) m/z 233 (M+H)+.
使用類似用以製備41E之程序，使41D (0.16克，0.640毫莫 耳）、中間物3 (100毫克，0.342毫莫耳）及2-酮基醋酸水合物 之混合物反應。使用BOP與DIEA，使所形成之溶液與50A v (0.189克，0.704毫莫耳）反應。將粗產物藉管柱層析純化 (0-10%二氣甲烧/甲醇），產生50B (0.34克，83%產率），為黃 色固體。1HNMR顯示旋轉異構物與非對映異構混合物；MS (ESI) m/z 637.6 (M+H)+.
於 MeOH (1 毫升）與 THF (1.000 毫升）中之 50B (0.34 克，0.534 126924-2 -287 - 200836735
笔莫耳）内’添加Li0H (4毫升，4 00毫莫耳）。將反應物在室 溫下授掉2小時。移除溶劑，並以1Ν Ηα使殘留物酸化，且 以醋酸乙醋萃取。合併有機萃液，並以鹽水洗滌，及以硫 酸納脫水乾燥。使粗產物溶於具有數滴甲醇之少量氯仿 中’並裝填至12克矽膠藥筒中，使其以0-10%二氣曱烷/甲 醇溶離’歷經40分鐘期間。在蒸發溶劑後，獲得5〇(： (〇 25 克’ 75°/◦產率），為黃色固體。lHNMR顯示旋轉異構物與非 對映異構混合物。MS (ESI) m/z 623.6 (M+H)+ · 於MeOH (5毫升）中之50C (0·25克，〇·4〇2毫莫耳）内，在氮 氣下，添加Pd/C (0.1克，0·094毫莫耳）。將燒瓶以^滌氣， 並脫氣（3χ)。然後引進Η,氣瓶，並將系統滌氣，及脫氣（3χ)。 添加一滴6Ν HC卜並將反應物在室溫下攪拌5小時。於矽藻 (土上過濾觸媒，且以甲醇洗滌。合併濾液，及蒸發，而得 50D (0·22克，92%產率），為灰白色固體。MS (ESI)她593.6 (M+H)' 實例50 於BOP (0.328克，0·742毫莫耳）與DMAp (〇181克，丨似毫莫 耳）在二氯甲烷（60毫升）與DMF(6毫升）中之溶液内，在室温 下’經由注射果添加50D(0.22克，〇·371毫莫耳）與]〇见八（〇.195 毫升，LH4毫莫耳）在DMF(7.〇毫升）中之溶液，歷經5小時。 126924-2 -288 · 200836735 於反應混合物中，添加0.5N HCl (30毫升），攪拌10分鐘。收 集有機層，並以二氣甲烷萃取水溶液。將有機層以鹽水洗 滌，且以硫酸鈉脫水乾燥。在蒸發溶劑後，使粗製殘留物 溶於具有0.2% TFA之MeOH中，並藉由裝有C18 Phenomenex Luna AXIA管柱（30毫米x 100毫米，5 μ)之預備HPLC純化（4次注 射），使用被設定在254毫微米下之UV偵測器。分離係使用 梯度液方法進行：1〇-90%Β，於10分鐘内；然後90%B，在 2分鐘内，使用40毫升/分鐘之流率。溶劑B為90%乙腈-10% 水-0.1% TFA，而溶劑A為10°/。乙腈-90%水-0.1% TFA。收集溶 離份，並將異構物使用裝有Whelko-ΟΙ管柱之預備HPLC進一 步純化。使殘留物溶於1 : 14 DMSO : (MeOH/EtOH)中。分離 係使用60% 1 : 1乙醇/甲醇：庚烷之恒定組成方法，以20毫 升/分鐘之流率，進行40分鐘。第二個吸收峰（64.0毫克，60% 產率）係被確認為實例50 :對掌性HPLC : 10.11分鐘滞留時間 -分析對掌性 HPLC Whelko-01 管柱（4·6 X 250 毫米，10 //)，60% 1: 1乙醇/甲醇：庚烷管柱。1H NMR (400 ΜΗζ，甲醇-d4) 6 ppm 1.22 (d? J=6.82 Hz? 3H) 1.81-1.95 (m5 1H) 2.25 (s? 3H) 2.28-2.45 (m, 3H) 3.06 (d，J=6.82 Hz，1H) 3.40 (s，3H) 3.86 (d，J=17.18 Hz，2H) 5.38 (d， J=16.93 Hz，1H) 5.64 (s，1H) 5.89 (d，J=2.27 Hz, 1H) 6.53 (d，J=7.07 Hz， 1H) 6.70-6.79 (m，2H) 6.90 (d，J=7.07 Hz，1H) 7.02 (d，J=8.59 Hz，1H) 7.10 (d，J=1.26 Hz，1H) 7.22 (dd，J=8.72, 2.40 Hz，1H) 7.34-7.43 (m，3H) 7.59 (dd，J=7.96, 1.64 Hz，1H); MS (ESI) m/z 575.6 (M+H)+.分析 HPLC (方法B):管柱A: 11.48分鐘，99%;管柱B: 11.45分鐘，97%. 實例51 : (2R，15S)-2-(6-氟基_3-酮基-2,3-二氫-1H-異啕哚-5-基胺 126924-2 -289- 200836735 基)-4，15,20-三甲基-7-三氟甲氧基-4，11-二氮-三環并[14·2·2·16，10] 二十一碳-1(19)，6,8，10(21)，16(20)，17-六烯_3，12-二酮
使用類似用以製備41Ε之程序，使41D (0.16克，0.640毫莫 耳）、中間物7及2-酮基醋酸水合物之混合物反應。使用Bop 與DIEA，使所形成之溶液與42D反應。將粗產物藉管柱層 析純化（0-10%二氣曱烷/甲醇），以定量產率獲得51Α，為褐 色固體。1H NMR顯示旋轉異構物與非對映異構混合物。MS (ESI) m/z 661.6 (M+H)+.
於MeOH(l毫升）與THF(2毫升）中之51Α(0·5克，0.757毫莫 耳）内，添加LiOH (5毫升，5.00毫莫耳）。將反應物在室溫下 攪拌2小時。移除溶劑，並以1Ν Ηα使殘留物酸化，且以醋 酸乙酯萃取。合併有機萃液，並以鹽水洗滌，及以硫酸鈉 脫水乾燥。使粗產物溶於具有數滴甲醇之少量氣仿中，並 126924-2 -290- 200836735 裝填至12克矽膠藥筒中，使其以0-10%二氯甲烷/甲醇溶離， 歷經40分鐘期間。在蒸發溶劑後，獲得51B (0.34克，70%產 率），為黃色固體。iH NMR顯示旋轉異構物與非對映異構 混合物。MS (ESI) m/z 647·6 (Μ+Η)+·
於MeOH (5毫升）中之51Β (0·34克，0·526毫莫耳）内，在氮 氣下，添加Pd/C (0_1克，0.094毫莫耳）。將燒瓶以N2滌氣， 並脫氣（3x)。然後引進H2氣瓶，並將系統滌氣，及脫氣（3x)。 添加一滴6N HC1，並將反應物於室溫下攪拌5小時。於Celite® 上過濾觸媒，且以甲醇洗滌。合併濾液，及蒸發，而得51C (0.19 克，59% 產率），為白色固體。MS (ESI) m/z 617.6 (Μ+Η)+· 實例51 於 BOP (0.273 克，0·616 毫莫耳）與 DMAP (0·151 克，1·233 毫莫 耳）在二氯甲烷（60毫升）與DMF (6毫升）中之溶液内，在室溫 下，經由注射泵添加51C (0.19克，0.308毫莫耳）與DIEA (0.161 毫升，0.924毫莫耳）在DMF (5.0毫升）中之溶液，歷經5.5小 時。於反應混合物中，添加0.5N HC1 (30毫升），攪拌10分鐘。 收集有機層，並以二氯甲烷萃取水溶液。將有機層以鹽水 洗滌，且以硫酸鈉脫水乾燥。在蒸發溶劑後，使粗製殘留 物溶於90%乙腈_10%水·0.1°/〇 TFA中，並藉由裝有C18 Phenomenex Luna管柱（30毫米X 100毫米，5 //)之預備HPLC純化 126924-2 -291 > 200836735 (3次注射），使用被設定在254毫微米下之UV偵測器。分離 係使用梯度液方法進行：20-80% B，於10分鐘内；接著80% B，在2分鐘内，使用40毫升/分鐘之流率。溶劑B為90%乙 月膏-10%水-0.1% TFA，而溶劑A為10%乙腈-90%水-0.1% TFA。 收集溶離份，並將異構物使用裝有Whelko_01管柱之預備 HPLC進一步純化。使殘留物溶於MeOH/EtOH中。分離係使 用60% 1 : 1乙醇/甲醇：庚烷之恒定組成方法，以20毫升/ 分鐘之流率，進行40分鐘。第二個吸收峰（47毫克，51%產 ί 率）係被確認為實例51 :對掌性HPLC : 10.45分鐘滯留時間-分析對掌性 HPLC Whdko-ΟΙ 管柱（4.6 X 250 毫米，10 //)，60% 1 : 1乙醇/甲醇：庚烷管柱。1H NMR (400 MHz，甲醇-d4) 5 ppm 1·22 (d，J=6.82 Hz，3H) 1.81-1.96 (m，1H) 2.23 (s，3H) 2.27-2.48 (m，3H) 2.96-3.11 (m? 1H) 3.87 (d5 J=16.93 Hz5 1H) 4.15-4.33 (m? 2H) 5.42 (d5 J=17.18 Hz，1H) 5.66 (s，1H) 5.96 (d，J=2.53 Hz，1H) 6.77 (dd，J=8.72, 2.40 Hz，1H) 6.98 (s，1H) 7.06-7.21 (m，3H) 7.38 (d，J=7.83 Hz，1H) 7.60 (dd， J=7.96, 1.64 Hz，1H) 9.69 (s，1H) ; 1 9F NMR (376 MHz，溶劑）5 ppm ；f l -129.94 (無，IF) -59.61 (s，3F) ; MS (ESI) m/z 599.6 (M+H)+.分析 HPLC (方法B):管柱A: 12.15分鐘，99%;管柱B: 12.20分鐘， 99%. 實例 52 : (2R，15S)-7_二氟甲氧基-2-(6-氟基 _3-酮基-2,3_二氫-1H_ 異吲哚-5-基胺基）_4，15,20·三甲基_4，11_二氮·三環并[14·2·2·16，10 ] 二十一碳-1(19)，6,8，10(21)，16(20)，17-六烯_3，12_二酮 126924-2 -292- 200836735
使用類似用以製備41E之程序，使42C (130毫克，0.399毫 莫耳）、中間物7及2-酮基醋酸水合物之混合物反應。使用 BOP與DIEA，使所形成之溶液與50A反應。將粗產物藉管柱 層析純化（0-10%二氣甲烷/甲醇），以定量產率產生52A，褐 色固體。MS (ESI) m/z 719 (Μ+Η)+·
於MeOH (5毫升）中之52Α (0·26克，0.362毫莫耳）内，在氮 氣下，添加Pd/C (0.1克，0.094毫莫耳）。將燒瓶以N2滌氣， 並脫氣（3x)。然後引進H2氣瓶，並將系統滌氣，及脫氣（3x)。 添加一滴6N Ηα，並將反應物在室溫下攪拌過夜。LCMS顯 示甲酯衍生物為產物。於Celite®上過濾觸媒，且以甲醇洗滌。 合併濾液，及蒸發，而得52B (0·19克，86%產率），為白色 固體。MS (ESI) m/z 613.6 (Μ+Η)' 126924-2 -293 - 200836735
於 MeOH (1.5 毫升）與 THF (2.5 毫升）中之 52B (0.19 克，0.310 毫莫耳）内，添加LiOH (5毫升，5.00毫莫耳）。將反應物在室 溫下攪拌2小時。移除溶劑，並以IN HC1使殘留物酸化，且 以醋酸乙酯萃取。合併有機萃液，並以鹽水洗滌，及以硫 酸鈉脫水乾燥。過濾溶液，並乾燥，獲得52C (0.17克，92% 產率），為黃色固體。MS (ESI) m/z 599·6 (Μ+Η)+· 實例52 於 ΒΟΡ(0·251 克，0.568 毫莫耳）與DMAP(0.139 克，1.136 毫莫 耳）在二氯甲烷（60毫升）與DMF (6毫升）中之溶液内，在室溫 下，經由注射泵添加52C (0_17克，0_284毫莫耳）與DIEA (0.149 毫升，0.852毫莫耳）在DMF (4.0毫升）中之溶液，歷經10小 時。於反應混合物中，添加0.5N HC1 (30毫升），攪拌10分鐘。 收集有機層，並以二氯甲烷萃取水溶液。將有機層以鹽水 洗滌，且以硫酸鈉脫水乾燥。在蒸發溶劑後，使粗製殘留 物溶於具有0.2°/〇 TFA之MeOH中，並藉由裝有C18 Phenomenex Luna AXIA管柱（30毫米X 100毫米，5 //)之預備HPLC純化（3次 注射），使用被設定在254毫微米下之UV偵測器。分離係使 用梯度液方法進行：20-80% B，於10分鐘内；接著80% B， 在2分鐘内，使用40毫升/分鐘之流率。溶劑B為90%乙腈 -10% 水-0.1% TFA，而溶劑 A 為 10% 乙腈-90% 水-0.1% TFA。收 126924-2 -294- 200836735 集溶離份，並使異構物進一步純化，及使用裝有Whelko-01 管柱之預備HPLC分離。使殘留物溶於1 : 2 DMSO : (MeOH/ EtOH)中。分離係使用60% 1 : 1乙醇/甲醇：庚烷之恒定組成 方法，以20毫升/分鐘之流率，進行40分鐘。第二個吸收峰 (29.0毫克，35%產率）係被確認為實例52 :對掌性HPLC : 12.53 分鐘滞留時間-分析對掌性HPLC Whelko-01管柱（4.6 X 250毫 米，10 //)，60% 1 : 1 乙醇 / 甲醇：庚烷管柱。1HNMR(400 MHz， 曱醇-d4) δ ppm 1.16 (d，J=7.07 Hz，3H) 1.81 (dd，J=14.65, 7.07 Hz，1H) ( 2.17 (s5 3H) 2.20-2.40 (m5 3H) 2.90-3.04 (m5 1H) 3.31 (s5 3H) 3.80 (d? J=16.93 Hz, 1H) 4.20 (d3 J=3.54 Hz5 2H) 5.32 (d? J=17.18 Hz, 1H) 5.61 (s5 1H) 5_76-5·83 (m，1H) 6.49-6.74 (m，2H) 6.86-7.00 (m，2H) 7.01-7.16 (m， 2H) 7.32 (d，J=8.08 Hz，1H) 7.53 (dd，J=7.83, 1.77 Hz，1H) ; 19F NMR (376 MHz,曱醇-d4) 5 ppm -131.19 (IF) -83.56 (2F) ; MS (ESI) m/z 581.5 (M+H)+·分析 HPLC (方法B):管柱A: 11.62 分鐘，98%; 管柱B : 11.48分鐘，98%. 實例53 : (2R，15S)-7-溴基-4,15,20-三甲基-2-(1-酮基-1，2·二氫異喹 1 啉-7_基胺基）-4，11-二氮-三環并[14·2·2·16，1()】二十一碳 -1(19),6,8，10(21)，16(20)，17_六烯-3，12-二酮
126924-2 -295 - 200836735 甲，添加二氧陸圜中之 將反應物在室溫下攪拌過 於中間物18 (0.34克，0.985毫莫耳）中， 4M HC1 (2.5毫升，lo.oo毫莫耳）。將反應 夜。移除溶劑，並使殘留物於真空下乾燥，獲得53A (〇26 克，94。/〇產率），為白色固體。iH (4〇〇 ，甲醇4)占
ppm 2·85 (s，3H) 4_50 (s，2H) 8·02 (d，J=8.84 Hz，1H) 8·23 (dd5 J=8.84, 2·78 Hz，1H) 8.52 (d，J=2.53 Hz，1H); MS (ESI) m/z 245.3, 247.2 (M+H)+·
使用類似用以製備41E之程序，使41D (0.17克，0.680毫莫 耳）、中間物3及2-酮基醋酸水合物之混合物反應。使用BOP 與DIEA，使所形成之溶液與53A (0.191克，0·680毫莫耳）反 應。將粗產物藉預備之HPLC純化，以定量產率獲得53Β， 為褐色固體。iH NMR (400 ΜΗζ，甲醇-d4) 5 ppm 0·93·1·27 (m， 3Η) 1.56-1.73 (m? 1H) 1.84-2.00 (m5 1H) 2.01-2.15 (m5 1=21.22 Hz5 2H) 2.16-2.27 (m? 1H) 2.31 (d, J=2.53 Hz? 2H) 2.68-2.84 (m? 1H) 3.03-3.24 (m? 3H) 3.53-3.61 (m，3H) 4.47·4_72 (m，1H) 4.97-5.28 (m，1H) 5·62 (d， J=26.53 Hz? 1H) 6.48-6.63 (m5 1H) 6.88-7.00 (m5 1H) 7.09-7.32 (m, 3H) 7.33-7.50 (m，3H) 7.64-7.90 (m，2H) 7.99 (dd，J=8.46, 2.65 Hz，1H) ; MS (ESI) m/z 649.6, 651.6 (M+H)+.
53C ： 126924-2 -296- 200836735 於MeOH(3毫升）與THF(4毫升）中之53Β(〇·5克，〇·770毫莫 耳）内’添加UOH (5毫升，5.00毫莫耳）。將反應物在室溫下 攪拌2小時。移除溶劑，並以1N HC1使殘留物酸化，且以醋 酸乙S旨萃取。合併有機萃液，並以鹽水洗滌，及以硫酸鈉 脫水乾餘。使粗產物溶於具有數滴曱醇之少量氯仿中，並 裝填至12克矽膠藥筒中，使其以0-10%二氯甲烷/甲醇溶離， 歷經40分鐘期間。於蒸發溶劑後，獲得53(： (〇·3克，6p/〇產 率）’為黃色 $ 體。MS (ESI) m/z 635.5, 637.5 (Μ+Η)+·
在閃爍瓶中’於53C (0·3克，〇·472毫莫耳）在甲醇（3毫升） 與Et〇H (7毫升）中之溶液内，添加鋅（粉劑）（0.617克，9.44毫 莫耳）與氯化銨（0.505克，9.44毫莫耳）。將所形成之混合物 於至溫下激烈攪拌過夜。移除溶劑。添加醋酸乙酯與水， 並添加1N Ηα，以調整pH至3。分離有機層，並以鹽水洗滌， 且以硫酸鈉脫水乾燥。移除溶劑，獲得53D (〇·22克，77%產 率），為黃色固體。 實例53 於ΒΟΡ (0.321克，0.727毫莫耳）與DMAp (〇178克，丨453毫莫 耳）在二氯甲烷（60毫升）與DMF (6毫升）中之溶液内，在室溫 下，經由注射泵添加53D (0.22克，0.363毫莫耳）與DIEA (0.190 毫升，1.090毫莫耳）在DMF(5.0毫升）中之溶液，歷經9小時。 126924-2 -297- 200836735 於反應混合物中，添加0.5N HCl (30毫升），攪拌10分鐘。收 集有機層，並以二氯甲烷萃取水溶液。將有機層以鹽水洗 滌，且以硫酸鈉脫水乾燥。在蒸發溶劑後，使粗製殘留物 溶於90%乙腈-10%水-0.1% TFA中，並藉由裝有C18 Phenomenex Luna管柱（30毫米X 100毫米，5 //)之預備之HPLC純化（3次注 射），使用被設定在254毫微米下之UV偵測器。分離係使用 梯度液方法進行·· 10-90%B，於10分鐘内；然後90%B，在 2分鐘内，使用40毫升/分鐘之流率。溶劑B為90%乙腈-10% 水-0.1% TFA，而溶劑A為10%乙腈-90%水-0.1% TFA。收集溶 離份，並將異構物使用裝有Whdko-ΟΙ管柱之預備HPLC進一 步純化。使殘留物溶於MeOH/EtOH中。分離係使用80% 1 : 1 乙醇/甲醇：庚烷之恒定組成方法，以20毫升/分鐘之流率， 進行40分鐘。第二個吸收峰（46.0毫克，43%產率）係被確認 為實例53 :對掌性HPLC ·· 12.82分鐘滯留時間-分析對掌性 HPLC Whelko-01 管柱（4·6 X 250 毫米，10 //)，80% 1 : 1 乙醇 / 甲 醇··庚烷管柱。1 H NMR (400 MHz，甲醇-d4) 5 ppm 1.17 (d，JN6.82 Hz，3H) 1.75-1.87 (m，1H) 2.18 (s，3H) 2.21-2.41 (m，3H) 2.92-3.03 (m， 1H) 3.30-3.38 (m，3H) 3.75 (d，J=16.93 Hz，1H) 5.29 (d，J=16.93 Hz，1H) 5.57 (s，1H) 5.84 (d，J=2.53 Hz，1H) 6.47 (d，J=7.07 Hz，1H) 6.56 (dd， J=8.34, 2.27 Hz，1H) 6.83 (d，J=6.82 Hz，1H) 7.03 (s，1H) 7.16 (dd，J=8.59, 2·53 Hz，1H) 7.28-7.41 (m，4H) 7.49-7.58 (m，1H) 9.56 (s，1H) ; MS (ESI) m/z 587.5, 589.5 (M+H)+·分析 HPLC (方法B):管柱A: 11.95 分 鐘，99%;管柱B: 11.86 分鐘，98%· 實例 54: (211，511，158)-5，15,20-三甲基_2-(1-酮基-1，2-二氫_異喹啉-7· 126924-2 -298 - 200836735 基胺基)_4，11_二氮-三環并[14.2.2.1610 】二十一碳 _1(19)，6,8，10(21)， 16(20),17-六烯-3，12-二酮
使用類似用以製備41E之程序，使41D (0.16克，0.640毫莫 耳）、中間物3 (100毫克，0.342毫莫耳）及2-酮基醋酸水合物 之混合物反應。使用BOP與DIEA，使所形成之溶液與（R)小(3-硝基苯基）乙胺鹽酸鹽反應。使粗產物藉管柱層析純化 (0-10%二氣甲烧/曱醇），以定量產率獲得54A，為褐色固體。 1H NMR顯示旋轉異構物與非對映異構混合物；MS (ESI) m/z 571.6 (Μ+Η)+·
於 Me0H (1 毫升）與 THF (2.000 毫升）中之 54Α (〇·45 克，〇_789 毫莫耳）内，添加LiOH (5毫升，5.00毫莫耳）。將反應物在室 溫下擾拌2小時。移除溶劑，並以1N HC1使殘留物酸化，且 以醋fee乙萃取。合併有機萃液，並以鹽水洗蘇，及以硫 酸納脫水乾燥。使粗產物溶於具有數滴甲醇之少量氣仿中， 126924-2 •299- 200836735 並裝填至12克矽膠藥筒中，使其以0-10%二氯甲烷/甲醇溶 離，歷經40分鐘期間。在蒸發溶劑後，獲得54B (0.35克，85% 產率），為黃色固體。iH NMR顯示旋轉異構物與非對映異 構混合物。MS (ESI) m/z 557.6 (M+H)+ ·
於MeOH (5毫升）中之54B (0.35克，0.629毫莫耳）内，在氮 氣下，添加Pd/C (0.1克，0.094毫莫耳）。將燒瓶以N2滌氣， 並脫氣（3x)。然後引進H2氣瓶，並將系統滌氣，及脫氣（3x)。 添加一滴6N HC1，並將反應物在室溫下攪拌5小時。於矽藻 土上過濾觸媒，且以甲醇洗滌。合併濾液，及蒸發，而得 54C (0.26 克，78% 產率），為淡褐色固體。MS (ESI) m/z 527.6 (Μ+Η)+· 實例54 於 BOP (0·432 克，0.976 毫莫耳）與 DMAP (0.238 克，1·952 毫莫 耳）在二氯甲烷（60毫升）與DMF (6毫升）中之溶液内，在室溫 下，經由注射泵添加54C (0·257克，0.488毫莫耳）與DIEA (0.256 毫升，1.464毫莫耳）在DMF (5.0毫升）中之溶液，歷經9小時。 於反應混合物中，添加0.5Ν HC1 (30毫升），攪拌10分鐘。收 集有機層，並以二氣甲烷萃取水溶液。將有機層以鹽水洗 滌，且以硫酸鈉脫水乾燥。在蒸發溶劑後，使粗製殘留物 溶於90%乙腈-10%水-0.1% TFA中，並藉由裝有C18 Phenomenex 126924-2 -300 - 200836735
Luna管柱（30毫米x 100毫米，5 //)之預備HPLC純化（4次注 射），使用被設定在254毫微米下之UV偵測器。分離係使用 梯度液方法進行·· 10·90%Β，於10分鐘内；然後90%B，在 2分鐘内，使用40毫升/分鐘之流率。溶劑B為90%乙腈-10% 水-0.1% TFA，而溶劑A為10%乙腈-90%水-0.1% TFA。收集溶 離份，並使異構物進一步純化，及使用裝有Chiralpak AD管 柱之預備HPLC分離。使殘留物溶於乙醇中。分離係使用具 有0.1% DEA之60% EtOH/庚烷之恒定組成方法，以20毫升/分 鐘之流率，進行40分鐘。第二個吸收峰（51毫克，41%產率） 係被確認為實例54 :對掌性HPLC : 13.06分鐘滯留時間-分析 對掌性 HPLC Chirakpak AD (4·6 X 250 毫米，10 μ)管柱，60% 乙 醇··庚烷，0.1% DEA。iH NMR (400 ΜΗζ，甲醇-d4) 5 ppm U2 (d，J=7.07 Hz，3H) 1.37 (d，J=7.07 Hz，3H) 1.78-1.89 (m，1H) 2·16 (s，3H) 2.19-2.26 (m，1H) 2.28-2.47 (m，2H) 2.93-3.05 (m，1H) 4.82 (d，J=6.57 Hz， 1H) 5.03 (s，1H) 6.07-6.12 (m，1H) 6.46 (d，J=7.07 Hz，1H) 6·55_6·61 (m， 1H) 6.82 (d，J=7.07 Hz，1H) 6.86 (d，J=7.58 Hz，1H) 6.92 (s，1H) 7.06 (t， J=7.71 Hz? 1H) 7.12 (dd5 J=8.595 2.53 Hz, 1H) 7.27-7.36 (m? 3H) 7.47-7.52 (m，2H) 8.49 (d，J=6.82 Hz，1H) 9.41 (s，1H) ; MS (ESI) m/z 509.5 (M+H)+·分析HPLC (方法B):管柱A: 10.83分鐘，99%;管柱 B ·· 11.15 分鐘，99%· 實例55 : (2民158)-4，15,20_三甲基-2-(1-酮基_1，2-二氫-異喳啉-7-基胺基）_4，11_二氮-三環并[14.2.2.16，10]二十一碳-1(19)，6,8，10(21)， 16(20)，17-六烯-3，12-二酮 126924-2 -301 - 200836735
於實例 53 (0.028 克，0.048 毫莫耳）與 Pd/C (0.0051 克，4.79 微 莫耳）中，添加MeOH (5毫升）。將反應容器以n2沖洗，並脫 氣（3x)。引進氫氣瓶。將反應物在室溫下擾拌4小時。於矽 藻土上過濾觸媒，且以甲醇洗滌。合併濾液，並蒸發。將 粗製殘留物使用裝有C18 Phenomenex Luna管柱（30毫米X 100 毫米，5 //)之預備HPLC純化。UV偵測器係被設定在254毫 微米下。分離係使用梯度液方法進行：10-60% B，於10分鐘 内；然後60% B，在2分鐘内，使用40毫升/分鐘之流率。溶 劑B為90%乙腈-10%水-0.1% TFA，而溶劑A為10%乙腈-90% 水-0.1% TFA。使試樣凍乾，獲得實例55 (16.5毫克，66%產 率）’為黃色非晶質固體。4 NMR (400 MHz，曱醇_d4) 5 ppm 1.15 (d，J=7.07 Hz，3H) 1.78-1.88 (m，1H) 2.20 (s，3H) 2.23-2.39 (m，3H) 2.95-3.04 (m，1H) 3.29 (s，3H) 3.82 (d，J=16.42 Hz，1H) 5.30 (d，J=16.17 Hz，1H) 5.59 (s，1H) 5.81 (s，1H) 6.48 (d，J=7.07 Hz，1H) 6.59-6.66 (m， 1H) 6.82-6.89 (m，2H) 7.07 (d，J=1.52 Hz，1H) 7_11 (t，J=7.71 Hz，1H) 7.20 (dd，J=8.72, 2.65 Hz，1H) 7.30 (d，J=8.08 Hz，1H) 7·37 (d，J=8.59 Hz，1H) 7.43 (d，J=2.53 Hz，1H) 7.46 (dd，J=7.83, 1·77 Hz，1H) ; MS (ESI) m/z 509.5 (M+H)+ ·分析 HPLC (方法 B):管柱 A : 10.01 分鐘，99% ; 管柱B : 10.93分鐘，98%. 實例56: 4_甲基-2-(1-酮基-l，2·二氫·異喹啉-7-基胺基)-7-(丙烷-2-磺醢基）_13_氧-4，11·二氮-三環并[14.2.2.16，10】二十一碳 126924-2 -302- 200836735 -1(19)，6,8，10(21)，16(20)，17-六烯-3，12-二酮
使用類似用以製備29A之程序，使中間物11與碳酸氫鈉及 光氣，接著與4-溴基苯乙醇（0.445毫升，3.18毫莫耳）及TEA 反應。將粗產物添加至矽膠管柱（40克）中，並以EtOAc/己烷 (0-100%，在40分鐘内）溶離，獲得56A (1.5克，99%)，為無色 油。LCMS 469, 471 [M+H-Boc]·
使用類似用以製備29B之程序，使56A (1.75克，3.07毫莫 耳）與雙（新戊基乙醇酸基）二硼、醋酸鉀及（1，1L雙（二苯基膦 基）二環戊二烯鐵）-二氣鈀（II)反應。將粗製物藉急驟式層析 (EtOAc/ 己烷 0% 至 100%)及預備之 HPLC (CH3 CN/H2 Ο，0.1% TFA) 純化，獲得56B (1克，61%)，為白色固體。 126924-2 -303 - 200836735
56C ： 使用類似用以製備1E之程序，使56B (320毫克，0.599毫莫 耳）、中間物3及乙醛酸單水合物反應，並藉急驟式層析純 化（在CH2C12中之0%至20% MeOH)，而產生56C (240毫克， 57%)，為黃色固體。LCM 706 [M+H]
56D : 〇 __ 0H 於100毫升燒瓶中，添加醋酸乙酯（8·5毫升）中之56C (240 毫克，0.340毫莫耳），而得黃色溶液。添加二氧陸圜中之4Ν HC1 (8.49毫升，34.0毫莫耳），並將混合物在室溫下攪拌2小 時。LCMS顯示反應完成，但含有〜10%不純物。移除溶劑， 獲得 56D (218 毫克，100%)，為黃色固體。LCMS 607 [Μ+Η]· 實例56 於ΒΟΡ (300毫克，0.678毫莫耳）與DMAP (166毫克，1.356毫 莫耳）在CH2C12(40毫升）中之溶液内，在40°C下，經由注射 泵添加56D (218毫克，0.339毫莫耳）與DIEA (0.118毫升，0_678 毫莫耳）在DMF (3.0毫升）中之溶液，歷經3.0小時。移除溶 劑，藉由CHC13 (60毫升）稀釋殘留物，於此溶液中添加水（20 毫升）與鹽水（20毫升）。分離液層，再一次以CHC13 (20毫升） 126924-2 -304- 200836735 萃取水層。將有機層以Na2 S04脫水乾燥。在蒸發溶劑後， 使其溶於MeOH/DMF (10.0毫升，1 : 1)中，並藉預備之HPLC 使用AXIA管柱純化（5次注射），以具有0.1% TFA之乙腈中之 80%水至10%水，在12分鐘内溶離。獲得實例56 (17毫克， 8.52%產率），為外消旋混合物。1 H NMR (400 MHz，甲醇-d4) ά ppm 1.20 (d，J=6.59 Hz，3H) 1·31 (d，J=6.59 Hz，3H) 2.81-3.00 (m，1H) 3.09-3.25 (m5 1H) 3.35 (s5 3H) 3.43-3.57 (m5 1H) 4.02-4.10 (m, 1H) 4.17 (d，J=17.58 Hz，1H) 4.78-4.87 (m，1H) 5.61 (d，J=17.14 Hz，1H) 5.65 (s， 1H) 6.54-6.58 (m，2H) 6.85 (dd，J=8.35, 2.20 Hz，1H) 6·93 (d，J=7.03 Hz， 1H) 7.10-7.19 (m，2H) 7·23 (dd，J=8.57, 2_42 Hz，1H) 7.43 (d5 J=8.79 Hz， 3H) 7.71-7.77 (m，2H)· MS (ESI) m/z 589 (M+H)+.分析 HPLC (方法 A):管柱A: 7.19 分鐘，90%;管柱B: 7·21 分鐘，91%. 實例57 ·· 4，Π，2〇-三甲基_2_(4_酮基-3,4_二氫奎嗤淋-6-基胺 基）-7-(丙烷-2-續醯基)-13-氧-4,11-二氮-三環并[14·2·2·16，10 ]二十 一碳-1(19)，6,8，10(21)，16(20)，17-六烯-3，12-二酮
使用類似用以製備29Α之程序，使3Ε與碳酸氫鈉及光氣， 接著與7C (803毫克’ 3.50毫莫耳）及ΤΕΑ反應。將粗產物添 126924-2 -305 - 200836735 加至矽膠管柱（40克）中，並以EtOAc/己烷（0-100%，在40分鐘 内）溶離，獲得57A (1.7克，99°/〇)，為白色泡沫物固體。1 H NMR (400 ΜΗζ，甲醇-d4) 5 ppm 1.26 (d，J=6.59 Ηζ，6Η) 1.45 (d，J=43.06 Hz，9H) 2.36 (s，6H) 2.95 (s，3H) 3.03 (t，J=7.69 Hz，2H) 3.27-3.37 (m，1H) 4.24 (t? J=7.69 Hz? 2H) 4.82 (s? 2H) 7.17 (s, 2H) 7.44-7.73 (m5 2H) 7.82 (d5 J=8.79 Hz，1H). LCMS 597, 599 [M+H]·
使用類似用以製備29B之程序，使57A (1.7克，2.84毫莫耳） 與雙（新戊基乙醇酸基）二硼、醋酸鉀及（1，Γ-雙（二苯基膦基） 二環戊二烯鐵）-二氯鈀（II)反應。將粗製物藉急驟式層析 (EtOAc/ 己烷 0% 至 100%)及預備之 HPLC (CH3 CN/H2 Ο，0.1% TFA) 純化，獲得 57B (0.92 克，57.5%)，為白色固體。1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) (5 ppm 1·21-1·31 (m，6H) 1.35-1.60 (m，9H) 2·39 (d，J=8.79 Hz， 6H) 2.93-2.98 (m，3H) 3.04-3.15 (m，2H) 3.28-3.39 (m，1H) 4.21-4.31 (m， 2H) 4.80-4.86 (m，2H) 7.20-7.44 (m，2H) 7.45-7.75 (m，2H) 7.83 (t，J=9.23
Hz，1H).
使用類似用以製備IE之程序，使57B (150毫克，0.267毫莫 耳）、中間物4及乙醛酸單水合物反應，並藉急驟式層析純 126924-2 -306- 200836735 化（在CH2C12中之〇%至20% MeOH)，而產生57C (180毫克， 92%)，為黃色固體。iHNMR (400 MHz，曱醇-d4) 5 ppm 1.13 (d， J=7.03 Hz，6H) 1.33 (d，J=42· 18 Hz，9H) 2.27 (s，6H) 2.82 (s，3H) 2·94 (t， J=7.69 Hz，2H) 4.11 (t，J=7.69 Hz，2H) 4.70 (s，2H) 4.94 (s，1H) 7.06 (d， J=3.08 Hz，1H) 7.09 (s，2H) 7.19 (dd，J=9.01，2·86 Hz，1H) 7.35 (d，J=8.79 Hz，1H) 7.39-7.62 (m，2H) 7.69 (d，J=8.79 Hz，1H) 7.91 (s，1H)· LCMS 736 [M+H]_
Me NH HCI 於100毫升梨子狀燒瓶中，添加醋酸乙酯（5毫升）中之57C (180毫克，0.245毫莫耳），而得黃色溶液，添加二氧陸圜中 之4N HC1 (4892微升，19.57毫莫耳），以獲得黃色懸浮液。將 混合物於室溫下攪拌2小時。移除溶劑，及在真空下乾燥過 夜，獲得57D (170毫克，97%)，為黃色固體。1 η NMR (400 MHz， 甲醇-d4) (5 ppm 1.16 (d，J=6.59 Hz，6H) 2.27 (s，6H) 2.65 (s，3H) 2.96 (t， J=7.91 Hz，2H) 3.23-3.33 (m，J=7.03 Hz，1H) 4.13 (t，J=7.91 Hz，2H) 4.28 (s，2H) 4.99 (s，1H) 7.09 (s，2H) 7.13 (d，J=2.64 Hz，1H) 7.27-7.32 (m，1H) 7.37-7.41 (m，1H) 7.57 (d，J=8.79 Hz，1H) 7.81 (d，J=8.79 Hz，1H) 7·85 (s， 1H) 8.84 (s，1H)· MS (ESI) m/z 636 (M+H)+. 實例57
於BOP (224毫克，0.506毫莫耳）與DMAP (124毫克，1.012毫 莫耳）在CH2 (¾ (25毫升）與DMF (2毫升）中之溶液内，在40°C 126924-2 -307 - 200836735 下，經由注射泵添加57D (170毫克，0·253毫莫耳）與diea (0.088毫升，0·506毫莫耳）在DMF (3 〇毫升）中之溶液歷經3 〇 小時。就在添加57D之後，移除溶劑，藉由(6〇毫升） 稀釋殘留物，於此溶液中添加水(20毫升）與鹽水（2〇毫升）。 分離液層，再一次以CHC13(20毫升）萃取水層。將有機層以 Na? SO4脫水乾燥。在蒸發溶劑後，使其溶於Me〇H/〇MF (1〇 〇 毫升，1: 1)中，並藉預備之HPLC使用AXIA管柱純化（3次注 射），以具有0.1% TFA之乙腈中之90%水至10%水，在12分鐘， 内溶離。獲得實例57 (19毫克，12%產率），為外消旋混合物。 4 NMR (400 MHz，甲醇-d4) δ ppm 1.13 (d，J=6.60 Hz，3H) 1.21 (d， J=6.60 Hz? 3H) 2.19 (s? 3H) 2.40 (s, 3H) 2.78 (d5 1=10.45 Hz? 2H) 2.84 (d5 J=14.85 Hz，1H) 3-06-3.15 (m，1H) 3.28 (s，3H) 3.30-3.39 (m，1H) 4.00 (d， 1H) 4.12 (d，J=17.05 Hz，1H) 4.92 (s，1H) 5.48 (s，1H) 5.52 (d，J=17.60 Hz， 1H) 6.38 (s，1H) 6.71-6.77 (m，1H) 6_83 (s，1H) 7.22 (d，J=2.75 Hz，1H) 7.26 (dd，J=8.52, 2.47 Hz，1H) 7.37 (s，2H) 7.64 (d，J=8.25 Hz，1H) 9.42 (s， 1H). MS (ESI) m/z 617 (M+H)+ ·分析 HPLC (方法 A):管柱 A : 6·22 分鐘，91%;管柱B: 6.76分鐘，97%. 實例58: 4-曱基-2-(4-嗣基·3,4_二氮-p奎峻p林_6-基胺基)-7-(丙炫》_2-磺醯基）-13-氧-4，11-二氮-三環并[14·2·2·16,1G]二十一碳·1(19)，6,8, 10(21)，16(20)，17-六烯-3，12-二酮
126924-2 -308 - 200836735
58A ： 〇 Η 〇Η 使用類似用以製備29C之程序，使56Β、中間物4及乙醛 酸單水合物反應，並藉急驟式層析純化（在CH2C12中之0%至 20% MeOH)，獲得58A (280毫克，66%產率），為黃色泡沫物。 MS (ESI) m/z 708 (M+H)+.
58B係利用如用於製備56D之相同程序，得自58A。使粗 產物藉預備之HPLC，使用Luna管柱純化（3次注射），以具有 0.1% TFA之乙腈中之90%水至10%水，在12分鐘内溶離。MS (ESI) m/z 607 (M+H)+. 實例58 於BOP (95毫克，0.214毫莫耳）與DMAP (52.3毫克，0.428毫 莫耳）在CH2C12(20毫升）與DMF (3毫升）中之溶液内，在40°C 下，經由注射泵添加58B (69毫克，0.107毫莫耳）與DIEA (0.037 毫升，0.214毫莫耳）在DMF (3.0毫升）中之溶液，歷經3.0小 時。移除溶劑，藉由CHC13(60毫升）稀釋殘留物，於此溶液 中添加水（20毫升）與鹽水（20毫升）。分離液層，再一次以 CHC13(20毫升）萃取水溶液。將有機層以Na2S04脫水乾燥。 126924-2 -309 - 200836735 在蒸發溶劑後，使其溶於MeOH/DMF (10.0毫升，1 : 1)中， 並藉預備之HPLC使用AXIA管柱純化，以具有0.1% TFA之乙 腈中之90%水至10%水，在12分鐘内溶離。獲得實例58 (7 〇 毫克，11%產率），為外消旋混合物。1H NMR (500 MHz，甲 醇-d4) 5 ppm 1.13 (d，J=6.60 Hz，3H) 1.23 (d，J=6.60 Hz，3H) 2.74-2.83 (m，1H) 2.84-2.90 (m，1H) 3·27 (s，3H) 3.37-3.45 (m，1H) 3.99 (dd， J=11.27, 2.47 Hz，1H) 4.09 (d，J=17.60 Hz，1H) 4.72-4.77 (m，1H) 5.53 (d， J=17.05 Hz，1H) 5.58 (s，1H) 6.46 (d，J=2.75 Hz，1H) 6.77 (dd，J=8.25, 2.20 Hz，1H) 7.04 (s，2H) 7.23 (d，J=2.75 Hz，1H) 7.24-7.29 (m，1H) 7.37 (t， J=9.35 Hz，2H) 7.65 (d，J=8.25 Hz，1H) 7_68 (d，J=7.70 Hz，1H) 8.17 (s， 1H)· LCMS 589 [M+H]·分析 HPLC (方法 A):管柱 A : 5.83 分鐘， 99% ;管柱 B : 6.33 分鐘，99%. 實例59 : (R)-7-環丙烷磺醯基-4，17,20-三甲基_2-(l-酮基-1，2-二氫 異喹啉-7-基胺基）-13_氧-4，11-二氮·三環并[14.2.2.16，10 ]二十一 碳-1(19)，6,8，10(21)，16(20)，17-六烯-3，12-二酮
使用類似用以製備29A之程序，使中間物u與碳酸氫鈉及 光氣，接著與7C (1.375克，6.00毫莫耳）及TEA反應。將粗產 126924-2 -310- 200836735 物添加至矽膠管柱（40克）中，並以EtOAc/己烷（0-100%，在40 分鐘内）溶離，獲得59A (2·59克，87%)，為白色泡沫物固體。 4 NMR (400 ΜΗζ，曱醇-d4) 5 ppm 1.02-1.10 (m，2Η) 1.16-1.21 (m， 2H) 1.46 (d，J=50.09 Hz，9H) 2·36 (s，6H) 2·69_2·83 (m，1H) 2·87 (t，J=7.69 Hz，1H) 2.96 (s，3H) 3.04 (t，J=7.69 Hz，2H) 3.59 (t，J=7.69 Hz，1H) 4.24 (t，J=7.69 Hz，2H) 7.14 (s5 1H) 7.18 (s，2H) 7.61 (寬廣，1H) 7.81 (d， J=8.35 Hz，1H). MS (ESI) m/z 595, 597 (M+H)+·
使用類似用以製備29B之程序，使59A (2.5克，4.20毫莫耳） 與雙（新戊基乙醇酸基）二硼、醋酸鉀及（1，Γ-雙（二苯基膦基） 二環戊二烯鐵）-二氯鈀（II)反應。使粗製物藉急驟式層析 (EtOAc/ 己烷 〇% 至 50%)及預備之 HPLC (CH3 CN/H2 Ο，0.1% TFA) 純化，獲得59B (1·3克，55%)，為白色固體。1H NMR (400 MHz， 甲醇-d4) (5 ppm 1.03-1.10 (m，2H) 1.16-1.23 (m，2H) 1.46 (d，J=49.65 Hz, 9H) 2.39 (s5 6H) 2.72-2.84 (m5 1H) 2.96 (s5 3H) 3.09 (t5 J=7.69 Hz? 2H) 4.25 (t，J=7.69 Hz，2H) 4.90 (s，2H) 7.22-7.42 (m，2H) 7.43-7.74 (m，2H) 7.81 (d，J=8.79 Hz，1H).
使用類似用以製備IE之程序，使59B (200毫克，0.357毫莫 126924-2 -311 - 200836735 耳）、中間物3及乙醛酸單水合物反應，並藉急驟式層析純 化（在CH2C12中之0%至20% MeOH)，而產生59C (230毫克， 88%)，為黃色固體。iH NMR (400 MHz，甲醇-d4) ά ppm 1.03-1.09 (m，2H) 1.16-1.21 (m，2H) 1.45 (d，J=61.59 Hz，9H) 2.38 (s，6H) 2·76 (寬 廣，1H) 2·94 (s，3H) 3.04-3.08 (m，2H) 4.23 (t，J=7.70 Hz，2H) 4.90 (s，2H) 5.07 (s，1H) 6.54 (d，J=6.60 Hz，1H) 6.89 (d，J=6.60 Hz，1H) 7.19-7.23 (m， 3H) 7.31 (d，J=2.75 Hz，1H) 7.41 (d，J=8.80 Hz，1H) 7.44-7.72 (寬廣，m， 2H) 7.80 (d，J=8.80 Hz，1H)，MS (ESI) m/z 733 (M+H)+.
於150毫升圓底燒瓶中，添加6毫升EtOAc中之59C (230毫 克，0.314毫莫耳），添加二氧陸圜中之4N HC1 (6277微升，25.1 毫莫耳）。將混合物在室溫下攪拌1小時。移除溶劑，且於 真空下乾燥過夜，獲得59D (210毫克，100%)，為黃色固體。 lU NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.03-1.08 (m5 2H) 1.09-1.16 (m? 2H) 2.33 (s，6H) 2·62 (t，J=5.22 Hz，3H) 2.98 (t，J=7.42 Hz，2H) 3.02-3.09 (m，1H) 4.23 (t，J=7.70 Hz，2H) 4·37·4·45 (m，2H) 5.03 (s，1H) 6.35 (d， J=7.15 Hz，1H) 6.82-6.86 (m，1H) 7.16-7.18 (m5 1H) 7.20 (s，2H) 7.22-7.26 (m，2H) 7.37 (d，J=8.80 Hz，1H) 7.65 (dd，J=8.80, 2.20 Hz，1H) 7·86 (d， J=8.80 Hz, 1H) 7.91 (s5 1H) 8.81 (s5 2H) 10.42 (s5 1H). MS (ESI) m/z 733 (M+H)' 實例59 126924-2 -312- 200836735 於BOP (278毫克，0.628毫莫耳）與DMAP (153毫克，1.256毫 莫耳）在CH2C12(45毫升）中之溶液内，在40°C下，經由注射 泵添加59D (210毫克，0.314毫莫耳）與DIEA (0.110毫升，0_628 毫莫耳）在DMF (3.0毫升）中之溶液，歷經3.0小時。就在添 加59D之後，LC-MS顯示反應完成。移除溶劑，使殘留物溶 於CH3CN/H20 (9: 1)中，並藉預備之HPLC使用AXIA管柱純 化（3次注射），以具有0.1% TFA之乙腈中之80%水至10%水， 在12分鐘内溶離，獲得巨環（29毫克），為外消旋混合物。 ( 使此粗製環與得自其他合成之物質（35毫克）溶於18毫升 60% MeOH/EtOH (1 : 1)/20% 庚烷中，並使用裝有 Whelko-ΟΙ 管柱 之預備HPLC純化。分離係使用60% 1 : 1乙醇/甲醇：庚烷之 恒定組成方法，以20毫升/分鐘之流率，進行40分鐘。合併 第二個吸收峰之溶離份，獲得實例59 (RT = 12.5分鐘，12毫 克，40% 產率）：1H NMR (500 MHz，甲醇-d4) 5 ppm 0.98-1.13 (m， 3H) 1.22-1.32 (m，1H) 2·29 (s，3H) 2.49 (s，3H) 2.82-2.90 (m，1H) 2.93 (d， J=14.85 Hz，1H) 3.15-3.25 (m，1H) 3.39 (s，3H) 4.08 (s，1H) 4.28 (d， I J=17.60 Hz，1H) 5·01 (s，1H) 5·56 (s，1H) 5.74 (d，J=17.60 Hz，1H) 6.46 (s， 1H) 6.54 (d，J=6.60 Hz，1H) 6.80-6.85 (m，1H) 6.91 (d，J=7.15 Hz，1H) 6.97 (s，1H) 7.22 (dd，J=8-52, 2.47 Hz，1H) 7.37-7.42 (m，2H) 7.46 (s，1H) 7.71 (d，J=8.25 Hz，1H)。對掌性分析 HPLC :管柱：Regis Whelk-01 (R，R)，250 x 4.6毫米内徑；10微米，流動相：60% (50/50曱醇 -乙醇）·· 40%庚烷，UV偵測：254與256毫微米，滯留時間（分 鐘）：11.0分鐘。分析HPLC (方法A):管柱A : 7·74分鐘，99% ; 管柱Β : 7.75分鐘，99%. 126924-2 -313- 200836735 實例60 :⑻_7_環丙烷磺醯基_4，17,2〇_三甲基-2-(4_酮基-3,4_二氫 口查嗤淋-6-基胺基）_13_氧-4，1]U二氮_三環并[14·2·2 ΐ6，1()]二十一 碳-1(19)，6,8，10(21)，16(20)，17-六烯-3，12-二酮
使用類似用以製備1Ε之程序，使59Β (265毫克，0.473毫莫 耳）、中間物4及乙醛酸單水合物反應，並藉急驟式層析純 化（在CH2C12中之0%至20% MeOH)，而產生60Α (323毫克， 93%)，為黃色固體。iH NMR (500 MHz,甲醇-d4) 5 ppm 1.03-1.10 (m? 2H) 1.17-1.21 (m? 2H) 1.46 (d5 J=62.13 Hz5 9H) 2.39 (s5 6H) 2.71-2.84 (m，1H) 2.95 (s，3H) 3.07 (t，J=7.70 Hz，2H) 4.24 (t，J=7.70 Hz，2H) 4.91 (s，2H) 5.06 (s，1H) 7.16-7.23 (m，3H) 7.29 (d，J=7.70 Hz，1H) 7.47 (d， J=8.25 Hz，1H) 7.50-7.71 (m，2H) 7.80 (d，J=8.80 Hz，1H) 7.83-7.89 (m， 1H). MS (ESI) m/z 734 (M+H)+.
60B ·· υ wn 於150毫升圓底燒瓶中，添加9毫升EtOAc中之60A (320毫 126924-2 -314- 200836735 克，0.436毫莫耳），添加二氧陸圜中之4N HC1 (8721微升，34·9 毫莫耳）。將混合物在室溫下攪拌1小時。移除溶劑，及在 真空下乾燥過夜成60Β之黃色固體（278毫克，95%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.0Μ.09 (m5 2Η) 1.09-1.15 (m5 2H) 2.34 (s? 6H) 2.61 (t，J=5.22 Hz，3H) 2.98 (t，J=7.42 Hz，2H) 3.04-3.11 (m，1H) 4.22 (t，J=7.70 Hz，2H) 4.40 (t，J=5.77 Hz，2H) 5.10 (s，1H) 7.12 (s，1H) 7.19 (s， 2H) 7.43 (dd，J=9.07, 2.47 Hz, 1H) 7·57 (d，J=9.35 Hz，1H) 7.68 (dd， J=8.80, 2·20 Hz，1H) 7.86 (d，J=8.80 Hz，1H) 8.56-8.68 (m，1H) 8.95 (s， C 2H) 10.44 (s5 1H). MS (ESI) m/z 634 (M+H)+. 實例60 於 BOP (0.367 克 ’ 0.830 毫莫耳）與 DMAP (0.203 克，1.659 毫莫 耳）在CH2C12(60毫升）中之溶液内，在4〇°c下，經由注射泵 添加 60B (0.278 克，0.415 毫莫耳）與 DIEA (0.145 毫升，0.830 毫 莫耳）在DMF (3.0毫升）中之溶液，歷經3 〇小時。移除溶劑， 使殘留物溶於CH3CN/H2〇 (9 : 1)中，並藉預備之HPLC使用 AXIA管柱純化（3次注射），在12分鐘内，以具有〇1% TFA之 / I 乙腈中之80%水至iO%水溶離。獲得粗製環（35毫克，14。/〇產 率）’為外消旋混合物。使外消旋物（32毫克）溶於22毫升60% MeOH/EtOH (1 : 1)/20%庚烷中，並使用裝有驗孤〇_〇1管柱之 預備HPLC分離。分離係使用60〇/〇丨：1乙醇/甲醇：庚烷之恒 疋組成方法，以20宅升/分鐘之流率，進行4〇分鐘。合併第 一個吸收峰之》谷離份（RT = 14.5分鐘，11毫克，40%產率）， 獲付實例 60 · 1 H NMR (400 MHz，甲醇-d4 ) 5 ppm 1.00-1.14 (m，3H) 1.22-1.32 (m，1H) 2·30 (s，3H) 2·49 (s，3H) 2.83-2.90 (m，1H) 2.94 (d， 126924-2 -315- 200836735 J=14.29 Hz，1H) 3.15-3.26 (m，1H) 3.39 (s，3H) 4.09 (s5 1Η) 4·29 (d， J=17.04 Hz，1H) 4.97-5.09 (m，1H) 5.56 (s，1H) 5.75 (d，J=17.59 Hz，1H) 6.46 (s，1H) 6.79-6.86 (m，1H) 6.96 (s，1H) 7.27-7.34 (m，2H) 7.45 (d， J=4.40 Hz，2H) 7.72 (d，J=8.79 Hz，1H) 7·84 (s，1H).對掌性分析 HPLC :管柱：Regis whelk-01 (R，R)，250 x 4.6 毫米内徑；l〇 微 米，流動相：60% (50/50甲醇-乙醇）·· 40%庚烷，UV偵測：254 與256毫微米，滯留時間（分鐘）：12.34分鐘。分析HPLC (方 法A):管柱A ·· 6.19分鐘，99% ;管柱B ·· 6.74分鐘，99%。 ( 實例61 · 7-環丙烧績酿基-2-(7-氣基-4-嗣基-3,4-二氮奎嗤琳 基胺基）·4，17,20-三甲基_13_氧_4，11·二氮-三環并[14·2·2·16，10】二 十一碳-1(19)，6,8，10(21)，16(20)，17_六烯-3，12-二酮
使用類似用以製備1Ε之程序，使59Β (120毫克，0.214毫莫 耳）、中間物12及乙醛酸單水合物反應，並藉急驟式層析純 化（在CH2C12中之0%至20% MeOH)，而產生61Α (146毫克， 91%)，為黃色固體。MS (ESI) m/z 752 (Μ+Η)+· 126924-2 -316- 200836735 〇
於150毫升圓底燒瓶中，添加4毫升EtOAc中之61A (146毫 克，0.194毫莫耳），添加二氧陸圜中之4N HC1 (3880微升，15.52 毫莫耳）。將混合物於室溫下攪拌1小時。移除溶劑，及在 真空下乾燥過夜，獲得61B (110毫克，82%)，為黃色固體。 lH NMR (400 MHz5 DMF-d7) δ ppm 1.13 (d? J=4.95 Hz5 2H) 1.20 (d5 J=3.85 Hz5 2H) 2.40 (s5 6H) 2.82 (s? 3H) 3.05 (t? J=7.15 Hz, 2H) 3.24 (d5 J=4.40 Hz，1H) 4·26 (t，J=7.42 Hz，2H) 4.65 (s，2H) 5.40 (s，1H) 7.31 (d， J=8.79 Hz，1H) 7.36 (s，2H) 7.82-7.96 (m，3H) 8·05 (s，1H) 9.00 (s，1H) 9.79 (s5 2H) 10.46 (s5 1H). MS (ESI) m/z 650 (M-H)'. 實例61 於 BOP (0_141 克，0.320 毫莫耳）與 DMAP (0.078 克，0.639 毫莫 耳）在CH2C12(30毫升）中之溶液内，在40°C下，經由注射泵 添加 61B (0.110 克，0.160 毫莫耳）與 DIEA (0.056 毫升，0.320 毫 莫耳）在DMF (3.0毫升）中之溶液，歷經3.0小時，並使反應 混合物在40°C下持續30分鐘。移除溶劑，使殘留物溶於 CH3CN/H20 (9 : 1)中，並藉預備之HPLC使用AXIA管柱純化（2 次注射），在12分鐘内，以具有0·1% TFA之乙腈中之90%水 至20%水溶離。獲得實例61 (12毫克，12%產率），為外消旋 混合物。1H NMR (400 ΜΗζ，甲醇-d4) 5 ppm 1.03-U7 (m，3Η) 1.23-1.32 (m5 1H) 2.27 (s5 3H) 2.51 (s5 3H) 2.85-2.96 (m5 2H) 3.13-3.23 (m5 126924-2 -317- 200836735 1H) 3.37 (s5 3H) 4.11 (s.lH) 4.28 (d, J=17.59 Hz? 1H) 4.96-5.08 (m5 1H) 5.66 (s，1H) 5.76 (d，J=17.59 Hz，1H) 6.83 (d，J=8.24 Hz，1H) 6.86 (s，1H) 7.32 (d，J=12.09 Hz，1H) 7.47 (d，J=8.79 Hz，1H) 7.55 (s，1H) 7.72 (d， J=8.79 Hz, 1H) 8.33 (s? 1H) 9.49 (s5 1H). LCMS 634 [M+H]. 實例64 : (2R，15R)-7-環丙烷磺醯基-4，15-二甲基-2-(4-酮基-3,4_二 氫·喹唑啉-6_基胺基）_13-氧_4，11-二氮-三環并[14·2·2·16，1()】二十 一碳-1(19)，6,8，10(21)，16(20)，17-六烯-3，12-二酮
使用類似用以製備1Ε之程序，使32F (200毫克，0.366毫莫 耳）、中間物4及乙醛酸單水合物反應，並藉急驟式層析純 化（在CH2C12中之0%至20% MeOH)，而產生64Α (230毫克， 0.320毫莫耳，87%產率），為黃色固體。1H NMR (400 MHz，甲 醇-d4) δ ppm 1.02-1.09 (m，2H) 1.15-1.21 (m，2H) 1.31 (d，J=7.15 Hz， 3H) 1·44 (d，J=67_63 Hz，9H) 2.64-2.85 (m，J=3.85 Hz，1H) 2.94 (s，3H) 3.16 (q，J=6.96 Hz，1H) 4·25 (d，J=7.15 Hz，2H) 4.85-4.93 (m，2H) 5.16 (s， 1H) 7.17 (dd，J=4.95, 2·75 Hz，1H) 7.26-7.33 (m，3H) 7.41-7.64 (m， J=29.69, 8.25 Hz? 2H) 7.46 (d5 J=8.80 Hz, 1H) 7.52 (d5 J=7.70 Hz, 2H) 7.77 (d5 J=8.80 Hz5 1H) 7.82-7.86 (m5 1H). LCMS 720 [M+H]. 126924-2 -318- 200836735
於100毫升圓底燒瓶中，添加6毫升EtOAc中之64A (230毫 克，0.32毫莫耳），添加二氧陸圜中之4Ν Ηα (6 4毫升，25·6 毫莫耳）。將混合物在室溫下攪拌丨小時。移除溶劑，及在 真空下乾燥過夜成64B之黃色固體（21〇毫克，1〇〇%)。1 η NMR { (400 ΜΗζ，甲醇 _d4) 6 Ppm 1·12 (d，J=4.95 Ηζ，2Η) 1.19 (d，J=4.40 Ηζ， 2H) 1.31 (d5 J=6.60 Hz, 3H) 2.81 (s5 3H) 3.11-3.30 (m3 2H) 4.18-4.37 (m5 2H) 4.63 (s5 2H) 5.44 (s? 1H) 7.36 (d? J=2.75 Hz? 1H) 7.41 (d5 J=8.25 Hz5 2H) 7.62-7.68 (m, 2H) 7.88-7.93 (m5 3H) 7.98-8.05 (m5 3H) 8.94 (s5 1H) 9.83 (s，2H) 10.32-10.59 (m，1H). LCMS 620 [M+H].
於BOP (283毫克，0.640毫莫耳）與DMAP (156毫克，1.280毫 莫耳）在CH2 (¾ (60毫升）中之溶液内，在40°C下，經由注射 泵添加64B (210毫克，0.32毫莫耳）與DIEA (0.112毫升，0.64毫 莫耳）在DMF (4.0毫升）中之溶液，歷經4·5小時。使反應物 在40 C下持續30分鐘。LC-MS顯示反應已完成。移除溶劑， 藉由EtOAc 200毫升稀釋殘留物，並藉由η20與鹽水洗滌， 使有機層藉由MgS04脫水乾燥，及濃縮。使殘留物溶於 126924-2 -319- 200836735 CH3CN/H20 (9 : 1)中，並藉預備之HPLC使用AXIA管柱純化（2 次注射），在12分鐘内，以具有0.1% TFA之乙腈中之90%水 至 10% 水溶離。獲得 64C (80 毫克，70% 純）。LCMS 602 [M+H]· 實例64 使 64C (80 毫克，70% 純）溶於 22 毫升 60% MeOH/EtOH (1 : 1)/20%庚烷中，並使用裝有Whelko-ΟΙ管柱之預備HPLC純化。 分離係使用60% 1 : 1乙醇/甲醇：庚烷之恒定組成方法，以 20毫升/分鐘之流率，進行40分鐘，合併第二個吸收峰之溶 離份（RT= 15.10分鐘，6毫克，6°/◦產率），獲得實例64: iHNMR (400 MHz，甲醇-d4) 5 ppm 0.98-1.14 (m，2H) 1.22-1.33 (m，2H) 1·37 (d，J=7.15 Hz，3H) 2.85-2.92 (m，1H) 3.00-3.08 (m，1H) 3.39 (s，3H) 3·90 (dd，J=10.99, 4.40 Hz，1H) 4_27 (d，J=17.59 Hz，1H) 4.55 (t，J=10.99 Hz， 1H) 5.67 (s，1H) 5.76 (d，J=17.59 Hz，1H) 6.47 (s，1H) 6.83 (dd，J=8.24, 2.20 Hz，1H) 7.08-7.14 (m，1H) 7.15-7.20 (m，1H) 7.27-7.34 (m，2H) 7.43-7.48 (m，1H) 7.51 (d，J=8.25 Hz，1H) 7·71 (d，J=8.79 Hz，1H) 7.79-7.87 (m，2H).對掌性分析 HPLC:管柱：Regis Whelk-01 (R，R)， 250 x 4.6毫米内徑；10微米，流動相：60% (50/50甲醇-乙醇）： 40%庚烷，UV偵測：254與256毫微米，滯留時間（分鐘）：13.63 分鐘。分析HPLC (方法A):管柱A : 6.09分鐘，99% ;管柱B : 6.61 分鐘，99%。 實例65: (2R，15R)-7-環丙烷磺醯基-15-乙基-4_甲基-2_(4-酮基_3,4_ 二氫·喹唑啉-6-基胺基）_13_氧-4，11-二氮·三環并[14·2·2·16，1()]二 十一碳 _1(19)，6,8，10(21)，16(20)，17_六烯_3，12-二酮 126924-2 -320- 200836735
^ un 使用類似用以製備ΙΕ之程序，使33D (200毫克，0.357毫莫 耳）、中間物4及乙醛酸單水合物反應25分鐘，並藉急驟式 層析純化（在CH2C12中之0%至20% MeOH)，而產生65Α (215毫 克，0_295毫莫耳，82%產率），為黃色固體。4 NMR (400 MHz， 甲醇 _d4) 5 ppm 0_83 (t，J=7.15 Hz，3H) 1.00-1.11 (m，2H) U4-1.21 (m， 2H) 1.44 (d，J=48.37 Hz，9H) 1.64 (dd，J=7.70, 3.85 Hz，1H) 1.74-1.92 (m， 1H) 2.76 (m5 1H) 2.87-2.97 (m? 1H) 2.94 (s5 3H) 4.20-4.30 (m5 1H) 4.30-4.40 (m，1H) 4.89 (s，2H) 5·15 (s，1H) 7.18 (dd，J=6.05, 2.75 Hz，1H) 7.24-7.33 (m, 3H) 7.41-7.61 (m5 J=23.915 8.52 Hz, 2H) 7.46 (d? J=8.79 Hz, 1H) 7.52 (d，J=8.24 Hz，2H) 7.77 (d，J=8.79 Hz, 1H) 7·83 (s，1H)· LCMS 734 [M+H]·
於100毫升圓底燒瓶中，添加6毫升EtOAc中之65A (215毫 克，0.293毫莫耳）、二氧陸圜中之4N HC1 (5 86毫升，23.44毫 126924-2 -321- 200836735 莫耳）。將混合物於室溫下攪拌1小時。移除溶劑，及在真 空下乾燥過夜成65B之黃色固體（196毫克，100%)。1 H NMR (400 MHz? DMF-d7) δ ppm 0.76-0.84 (m5 3H) 1.12 (d5 J=5.50 Hz, 2H) 1.20 (d, J=3.85 Hz5 2H) 1.57-1.75 (m3 1H) 1.75-1.94 (m5 1H) 2.88-3.00 (m? 1H) 3.15-3.27 (m? 1H) 4.27-4.37 (m5 J=6.605 6.60 Hz, 2H) 4.62 (s, 2H) 5.44 (s，1H) 7.39 (d，J=7.70 Hz，2H) 7.62-7.68 (m，2H) 7.89-7.93 (m，3H) 7.97-8.04 (m，3H) 8.96 (s，1H) 9.82 (s，2H) 10.47 (d，J=10.44 Hz，1H) LCMS 634 [M+H].
於BOP (259毫克，0.586毫莫耳）與DMAP (143毫克，U72毫 莫耳）在CH2C12(50毫升）與DMF (5·0毫升）中之溶液内，在40 °C下，經由注射泵添加65Β (196毫克，0.293毫莫耳）與DIEA (0.102毫升，0.586毫莫耳）在DMF (4·0毫升）中之溶液，歷經5 小時，然後，將反應混合物攪拌30分鐘。LC-MS顯示反應 已完成。移除溶劑，藉由EtOAc 200毫升稀釋殘留物，並藉 由H20與鹽水洗滌，使有機層藉由]\^804脫水乾燥，及濃縮。 使殘留物溶於CH3 CN/H20 (9 : 1)中，並藉預備之HPLC使用 AXIA管柱純化（2次注射），在12分鐘内，以具有0.1% TFA之 乙腈中之90%水至10%水溶離。獲得65C。LCMS 616 [M+H]· 實例65 使65C溶於20毫升60% MeOH/EtOH (1 : 1)/20%庚烷中，並使 126924-2 -322 - 200836735 用裝有Whelko-01管柱之預備HPLC純化。分離係使用60% 1 : 1乙醇/甲醇：庚烷之恒定組成方法，以20毫升/分鐘之流率， 進行40分鐘。合併第二個吸收峰之溶離份（RT = 13.83分鐘， 9·4毫克，5.21%產率），獲得實例65 : 1H NMR (400 MHz,甲醇 -d4) δ ppm 0.92 (t? J=7.42 Hz5 3H) 0.95-1.11 (m5 3H) 1.20-1.35 (m? 1H) 1.69-1.93 (m，2H) 2.73-2.90 (m，2H) 3.39 (s，3H) 3.94 (dd，J=10.99, 3.85 Hz，1H) 4.27 (d，J=17.59 Hz，1H) 4.59 (t，J=10.99 Hz，1H) 5.67 (s，1H) 5.75 (d，J=17.59 Hz，1H) 6.47 (s，1H) 6.75-6.89 (m，1H) 7.06 (d，J=7.70 Hz， 1H) 7.15-7.24 (m，1H) 7.26-7.32 (m，2H) 7.42-7.52 (m，2H) 7.71 (d，J=8.25 Hz，1H) 7·79_7·88 (m，2H).對掌性分析 HPLC:管柱：Regis Whelk-01 (R，R)，250 x 4.6毫米内徑；10微米，流動相：60% (50/50甲醇 -乙醇）：40%庚烷，UV偵測：254與256毫微米，滯留時間（分 鐘）：12.63分鐘。分析HPLC (方法A):管柱A: 6·41分鐘，99% ; 管柱Β ·· 6.95分鐘，99%。
實例66 : (2R，15R)-7-環丙烷磺醯基_15_甲氧基-4-甲基-2-(1，基 -1，2·二氩-異邊淋_7_基胺基）-13•氧-4，11_二氮-三環并 [14·2·2·16’10]二十一碳 _1(19)，6,8，10(21)，16(20)，17_六烯-3，12_二嗣 使39Β (5.1克，15.39毫莫耳）與峨甲燒（7 〇3毫升，46·2毫莫 126924-2 -323 - 200836735 耳）溶於乙腈（80毫升）中，並添加第三-丁醇鉀（1·900克，16.93 毫莫耳）。將混合物在室溫下攪拌度過週末。藉由200毫升 飽和NH4C1使反應淬滅，並藉由EtOAc (2 X 200毫升）萃取，且 使合併之有機層以MgS〇4脫水乾燥，及濃縮成油。使殘留物 溶於少量二氯甲烷中，並添加至120克ISCO管柱中，且以 0-30% EtOAc/己烷溶離40分鐘。獲得66A (3.4克，64%產率）， 為無色油。1 H NMR (400 MHz，CDC13) 5 ppm -0.06 (s，3H) -0.03 (s， 3H) 0·83 (s，9H) 3.28 (s，3H) 3.55-3.63 (m，1H) 3·73-3·80 (m，1H) 4·14·4·20 (m，1H) 7.18 (d，J=8.24 Hz，2H) 7.46 (d，J=8.24 Hz，2H).
66B ： Br 於250毫升梨子狀燒瓶中，添加乙腈（30毫升）中之66A (3.2 克，9.27毫莫耳），獲得無色溶液。添加TBAF (18.53毫升，18.53 毫莫耳）。將混合物於室溫下攪拌2小時。藉由50毫升鹽水 使反應淬滅，並藉由EtOAc (2 X 100毫升）萃取。使合併之有 ( 機層以MgS04脫水乾燥，濃縮。使殘留物溶於少量二氣甲烷 中，並添加至120克ISCO管柱中，且以0-70% EtOAc/己烷溶離 40分鐘。獲得66B (1.9克，89%產率），為透明油。1 H NMR (400 ΜΗζ，甲醇-d4) 5 ppm 3·20 (s，3Η) 3.42-3.50 (m，1Η) 3.50-3.58 (m，1Η) 4.16 (dd，J=7.42, 4.12 Hz，1H) 7.18 (d，J=8.24 Hz，2H) 7.44 (d，J=8.24 Hz， 2H). 126924-2 -324- 200836735
使用類似用以製備29A之程序，使中間物11與碳酸氫鈉及 光氣，接著與66B (1克，4.33毫莫耳）及TEA反應。將粗產物 添加至矽膠管柱（40克）中，並以Et〇Ac/己烷（0_100%，在15分 鐘内）溶離，獲得66C (2.0克，93%)，為泡床物固體。1H NMR / (400 ΜΗζ，甲醇-d4) 5 ppm 1·03-1·10 (m，2Η) U6-1.21 (m，2Η) L45
(d，J=47.27 Hz，9H) 2.71-2.82 (m，1H) 2.96 (s，3H) 3.29 (s，3H) 4.174.33 (m，2H) 4.50 (dd，J=7.15, 3·85 Hz，1H) 4_91 (s，2H) 7.32 (d，J=8.24 Hz， 2H) 7·44·7·66 (m，5H) 7.81 (d，J=8.79 Hz，1H)· LCMS 597, 599 [M+H]. 使用類似用以製備29B之程序，使66C (2.0克，3.35毫莫耳） 與雙（新戊基乙醇酸基）二硼、醋酸鉀及（1，Γ-雙（二苯基膦基） 二環戊二烯鐵）-二氣鈀（II)反應。使粗製物藉急驟式層析 (EtOAc/ 己烷 0% 至 50%)及預備 HPLC (CH3 CN/H2 Ο，0.1% TFA)純 化，獲得66D (1.42克，75%產率），為白色固體。1h NMR (400 MHz，甲醇-d4) 5 ppm 1.04-1.09 (m，2H) 1.16-1.23 (m，2H) 1·46 (d， 1=53.61 Hz? 9H) 2.78 (s5 1H) 2.96 (s5 3H) 3.29 (s3 3H) 4.19-4.32 (m5 2H) 4.53 (dd，J=7.47, 3·95 Hz，1H) 7.39 (d，J=7.47 Hz，2H) 7.46-7.59 (m，2H) 7·65 (d，J=7.47 Hz，2H) 7.80 (d，J=8.35 Hz，1H). 126924-2 •325 - 200836735
66E ： 使用類似用以製備1E之程序，使66D (300毫克，0.533毫莫 耳）、中間物3及乙醛酸單水合物反應，並藉急驟式層析純 化（在CH2 Cl2中之0°/〇至20% MeOH)，而產生66E (120毫克， 31%)，為黃色固體。iHNMR (400 MHz，甲醇-d4) 5 ppm 1.02-1.10 / (m5 2H) 1.16-1.21 (m? 2H) 1.33-1.59 (m? 9H) 2.77 (s? 1H) 2.95 (s? 3H) 3.27 (d，J=3.08 Hz，3H) 4.17-4.24 (m，1H) 4.24-4.34 (m，1H) 4.52 (dd，J=7.25, 4·17 Hz，1H) 4·90 (s，2H) 5.23 (s，1H) 6.54 (d，J=7.03 Hz，1H) 6.90 (d， J=7.03 Hz5 1H) 7.22 (dd5 J-8.57? 2.42 Hz5 1H) 7.31 (t, J=2.64 Hz? 1H) 7·38-7·45 (m，3H) 7.52-7.65 (m，2H) 7.62 (d，J=8.35 Hz，2H) 7.80 (d， J=8.79 Hz? 1H). LCMS 735 [M+H].
Me NHHCI 於100毫升圓底燒瓶中，添加10毫升EtOAc中之66E (120毫 克，0.163毫莫耳）、二氧陸圜中之4NHC1 (11.04毫升，44.2毫 莫耳）。將混合物於室溫下攪拌1小時。移除溶劑，及在真 空下乾燥過夜成66F之黃色固體（105毫克，92%)。LCMS 635 [M+H]· 126924-2 -326- 200836735
於 BOP (0·145 克，0.328 毫莫耳）與 DMAP (0·080 克，0.656 毫莫 耳）在CH2C12(50毫升）與DMF (3毫升）中之溶液内，在40°C下， 經由注射泵添加66F (0.11克，0.164毫莫耳）與DIEA (0·057毫 升，0.328毫莫耳）在DMF (5.0毫升）中之溶液，歷經5.0小時， ( 並使反應混合物在40°C下持續30分鐘。移除溶劑，使殘留 物溶於CH3 CN/H20 (9 : 1)中，且藉預備之HPLC使用AXIA管 柱純化（2次注射），在12分鐘内，以具有0.1% TFA之乙腈中 之90%水至20%水溶離。獲得66G，為兩種非對映異構物之 混合物。LCMS 617 [M+H]. 實例66 使66G溶於12毫升60% MeOH/EtOH (1 : 1)/20%庚烷中，並使 用裝有Whelko-ΟΙ管柱之預備HPLC純化。分離係使用60% 1 : C 1乙醇/甲醇：庚烷之恒定組成方法，以20毫升/分鐘之流率， 進行40分鐘。合併第二個吸收峰之溶離份（RT = 15.67分鐘， 8.5毫克，9.4%產率），獲得實例66 : 1H NMR (400 MHz，甲醇 -d4) δ ppm 0.90-1.09 (m5 2H) 1.18-1.38 (m5 2H) 2.77-2.94 (m5 1H) 3.34 (s，3H) 3.39 (s，3H) 4.06 (dd，J=10.33, 4.61 Hz，1H) 4.19-4.39 (m，2H) 4.56 (t，J=10.33 Hz，1H) 5.62-5.81 (m，2H) 6.46 (s5 1H) 6·55 (d，J=7.03 Hz，1H) 6.84 (d，J=7.91 Hz，1H) 6.92 (d，J=7.03 Hz，1H) 7.10 (d，J=7.91 Hz, 1H) 7.19-7.28 (m，2H) 7.38-7.47 (m，2H) 7.62 (d，J=7.47 Hz，1H) 7_71 (d， 126924-2 -327 - 200836735 J=8.35 Hz，1H) 7.90 (d，J=7.47 Hz，1H).對掌性分析 HPLC :管柱： Regis Whelk-01 (R，R)，250 x 4.6 毫米内徑；10 微米，流動相： 60% (50/50甲醇-乙醇）·· 40%庚烷，UV偵測：254與256毫微米， 滯留時間（分鐘）：13.63分鐘。LCMS 617 [M+H]。分析HPLC (方 法A):管柱A : 7·32分鐘，99% ;管柱B : 7.37分鐘，99%。 實例67 : (2R，15R)-7_環丙烷磺醯基-15-乙氧基-4-甲基-2-(1-酮基 -1，2-二氮-異峻琳_7_基胺基）·13·氣-4，11-二氮·三環并 [14.2.2.16 10]— + - ^ -1(19),6,8,10(21),16(20),17-^ ^
使39Β (2.65克，8毫莫耳）與碘化乙烷（3.74毫升，24.0毫莫 耳）溶於乙腈（40毫升）中，並添加第三-丁醇鉀（0.987克，8.80 毫莫耳），且將混合物在室溫下攪拌過夜。藉由100毫升飽 和NH4C1使反應淬滅，並藉由EtOAc (2 X 100毫升）萃取。使 合併之有機層以MgS04脫水乾燥，及濃縮成油。使殘留物溶 於少量二氯甲烷中，並添加至40克ISCO管柱中，且以0-30% EtOAc/己烷溶離40分鐘。獲得07A (2·0,70%產率），為無色油。 1 H NMR (400 MHz, CDC13) δ ppm -0.06 (s? 3H) -0.03 (s5 3H) 0.83 (s5 9H) U7 (t，J=6.87 Hz，3H) 3.38-3.45 (m，2H) 3.57 (dd，J=10_44, 5.50 Hz， 1H) 3.77 (dd? J=10.72? 6.87 Hz? 1H) 4.25-4.29 (m5 1H) 7.19 (d? J=8.79 Hz? 126924-2 -328 · 200836735
2H) 7.44 (d5 J=8.24 Hz5 2H). 67B ： Br 於250耄升梨子狀燒瓶中，添加乙腈毫升）中之67A (2 克，5·57毫莫耳），獲得無色溶液。添加TBAF (18.53毫升，18.53 毫莫耳）。將混合物在室溫下攪拌2小時。TLC顯示反應已 完成。藉由50毫升鹽水使反應淬滅，並藉由Et〇Ac (2 X 1〇〇 ( 毫升）萃取。使合併之有機層以MgS04脫水乾燥，濃縮。使 殘留物溶於少量二氯甲烧中，並添加至4〇克ISC〇管柱中，
且以0-50% EtOAc/己烧溶離40分鐘。獲得67B (0.95克，70%產 率），為透明油。1 H NMR (400 MHz，甲醇-d4) δ ppm 1.18 (t，J=7.15 Hz，3H) 3.42 (q，J=7.15 Hz，2H) 3.50-3.56 (m，1H) 3.58-3.66 (m，1H) 4.34 (dd，J=7· 15, 4.40 Hz, 1H) 7.25 (d，J=8.24 Hz，2H) 7.50 (d，J=8.25 Hz，2H). 使用類似用以製備29A之程序，使中間物11與碳酸氫鈉及 光氣，接著與67B (0.518克，2.115毫莫耳）及TEA反應。將粗 產物添加至矽膠管柱（40克）中，並以EtOAc/己烷（2-40%，在 15分鐘内）溶離，獲得67C (1·〇克，93%)，為泡沫物固體。ι Η NMR (400 MHz，甲醇-d4) (5 ppm 1.02-1.10 (m，2H) 1.18 (t，J=7.03 Hz， 5H) 1.45 (d，J=54.05 Hz，9H) 2.79 (s，1H) 2.96 (s，3H) 3.45 (q，J=6.88 Hz， 2H) 4.14-4.35 (m，2H) 4.61 (dd，J=7.03, 4.39 Hz，1H) 7.33 (d，J=8.35 Hz， 126924-2 -329- 200836735
2H) 7.44-7.68 (m, 4H) 7.81 (d5 J=8.79 Hz，1H). LCMS 611，613 [M+H]· 使用類似用以製備29B之程序，使67C (1克，1_635毫莫耳） 與雙（新戊基乙醇酸基）二硼、醋酸鉀及（1，Γ-雙（二苯基膦基） 二環戊二烯鐵）-二氯鈀（II)反應。使粗製物藉急驟式層析 f (EtOAc/ 己烷 0% 至 50%)及預備 HPLC (CH3 CN/H2 Ο，0.1% TFA)純 化，獲得67D (0.7克，74%產率），為白色固體。1H NMR (400 ΜΗζ，甲醇-d4) 5 ppm 0.99-1.13 (m，2Η) 1·19 (q，J=7_15 Ηζ，5Η) 1.35-1.63 (m，9H) 2·70_2·83 (m，1H) 2.96 (s，3H) 3·11-3·27 (m，1H) 4.17-4.34 (m，2H) 4.63 (dd5 J=7.42, 4·12 Hz，1H) 4·91 (s，1H) 7.40 (d5 J=7.70 Hz，2H) 7.45-7.60 (m，2H) 7.63 (d，J=7.70 Hz，2H) 7.80 (d，J=8.79 Hz，1H).
67E : ^ un 使用類似用以製備IE之程序，使67D (300毫克，0.520毫莫 耳）、中間物3及乙酸酸單水合物反應，並藉急驟式層析純 化（在CH2C12中之0%至20% MeOH)，而產生67E (200毫克， 51%)，為黃色固體。iH NMR (400 MHz，甲醇 _d4) δ ppm 1.02-1.10 (m，2H) 1·13_1·21 (m，5H) 1.28-1.59 (m，9H) 2.76 (d，J=7.70 Hz，1H) 2·95 126924-2 -330 - 200836735 (s，3H) 3.40-3.54 (m，2H) 4.16-4.36 (m，2H) 4.63 (dd，J=6.60, 4·40 Hz，1H) 5.22 (s，1H) 6.54 (d，J=7.15 Hz，1H) 6.90 (d，J=7.15 Hz，1H) 7_21 (dd， J=8.79, 2.20 Hz，1H) 7.32 (d，J=2_75 Hz，1H) 7.38-7.44 (m，2H) 7.48-7.66 (m5 2H) 7.60 (d5 J=8.25 Hz5 2H) 7.80 (d3 J=8.24 Hz? 1H). LCMS 749 [M+H]·
於100毫升圓底燒瓶中，添加5毫升EtOAc中之67E (200毫 克，0.267毫莫耳），添加二氧陸圜中之4N HC1 (5.340毫升，21.36 毫莫耳）。將混合物在室溫下攪拌1小時。移除溶劑，及在 真空下乾燥過夜成67F之黃色固體（180毫克，98%)。1H NMR (400 ΜΗζ，甲醇-d4) d ppm 1.07-1.13 (m，2Η) 1.16 (t，J=6.87 Ηζ，3Η) 1.23-1.29 (m，2H) 2.78 (s，3H) 2.83-2.91 (m，1H) 3.44 (q，J=6.96 Hz，1H) 4.19-4.28 (m，1H) 4.27-4.36 (m，1H) 4.48 (s，2H) 4.64 (dd，J=7_15, 3_85 Hz， 1H) 5.29 (s，1H) 6.60 (d，J=7.15 Hz，1H) 6.99 (d，J=7.15 Hz，1H) 7.30-7.35 (m，1H) 7·39_7·45 (m，3H) 7·50 (d，J=8.79 Hz，1H) 7.58 (d，J=8_25 Hz，2H) 7.64 (d，J=8.79 Hz，1H) 7.91 (d，J=8.79 Hz，1H) 7.94 (s，1H). LCMS 649 [M+H]·
126924-2 -331 - 200836735 於 BOP (0.232 克，0.525 毫莫耳）與 DMAP (0.128 克，1.051 毫莫 耳）在二氯甲烷（50毫升）與DMF (3毫升）中之溶液内，在40 °C下，經由注射泵添加67F (0.18克，0.263毫莫耳）與DIEA (0.092毫升，0.525毫莫耳）在DMF (5.0毫升）中之溶液，歷經5·0 小時，並使反應混合物在40°C下持續30分鐘。移除溶劑， 使殘留物溶於CH3CN/H20 (9 : 1)中，並藉預備之HPLC使用 AXIA管柱純化（2次注射），在12分鐘内，以具有0.1% TFA之 乙腈中之90%水至20%水溶離，獲得67G，為兩種非對映異 構物之混合物。LCMS 631 [M+H]. 實例67 使67G溶於20毫升60% MeOH/EtOH (1 ·· 1)/20%庚烷中，並使 用裝有Whelko-ΟΙ管柱之預備HPLC純化。分離係使用60% 1 : 1乙醇/甲醇：庚烷之恒定組成方法，以20毫升/分鐘之流率， 進行40分鐘。合併第二個吸收峰之溶離份（RT = 14.55分鐘， 6毫克，7%產率），獲得實例67 : iHNMR (400 MHz，曱醇-d4) δ ppm 0.87-1.09 (m, 3H) 1.21 (t? J=6.87 Hz? 3H) 1.26-1.39 (m5 1H) 2.80-2.90 (m5 1H) 3.39-3.63 (m，2H) 4.04 (dd，J=10.17, 4·67 Hz，1H) 4.27 (d，J=17.59 Hz，1H) 4.42 (dd，J=10.17, 4·67 Hz，1H) 4.57 (t，J=10.17 Hz， 1H) 5.70 (s，1H) 5·75 (d，J=17.59 Hz，1H) 6.46 (s，1H) 6.55 (d，J=7.15 Hz， 1H) 6.79-6.89 (m5 1H) 6.92 (d5 J=7.15 Hz, 1H) 7.09 (d? J=8.25 Hz5 1H) 7.16-7.30 (m5 2H) 7.35-7.49 (m? 2H) 7.64 (d? J=7.70 Hz? 1H) 7.71 (d, J=8.25 Hz，1H) 7·89 (d，J=7.70 Hz，1H) 9.48 (s，1H)·對掌性分析 HPLC :管柱·· Regis Whelk-01 (R，R)，250 x 4.6 毫米内徑；10 微 米，流動相·· 60% (50/50甲醇-乙醇）：40%庚烷，UV偵測：254 126924-2 -332 - 200836735 與256毫微米，滯留時間（分鐘）：12.57分鐘。 實例 68 : (2R，15R)-17_ 甲氧基 _4，13，15_三甲基-2-(1-酮基 _1，2_二氫· 異喳啉-7-基胺基）-4，11，13-三氮·三環并[14.2.2.16，10】二十一碳 •1(19)，6,8，10(21)，16(20)，17-六烯-3，12·二酮
於25毫升梨子狀燒瓶中，添加中間物9 (1克，4.08毫莫耳） 與一氯甲烧（10宅升）’獲得無色溶液。在室溫下添加
Dess-Martin過碘烷（1.903克，4.49毫莫耳），並將混合物授拌2 小時，TLC顯示反應完成。過濾混合物，且濃縮濾液。使 殘留物溶於少量二氯曱烷中，及藉40克矽膠管柱純化，以 0-100% EtOAc/己烷溶離4〇分鐘。獲得68A (〇·97克，98%產率）， 為無色油。1 H NMR (400 MHz，CDC13) 5 ppm 1·36 (d，J=7.03 Ηζ，3Η) 3.73-3.87 (m，4H) 6.96 (d，J=8.35 Hz，1H) 7.03 (s，1H) 7·10 (d，J=7.91 Hz， 1H) 9.62 (s，1H).
於25毫升梨子狀燒瓶中，添加Me〇H (1〇毫升）中之68a (97〇 耄克’ 3.99耄莫耳）’獲得無色溶液。添加2n甲胺（2·99毫升， 5.99毫莫耳），並將混合物在室溫下攪拌i小時。在〇它下添 加硼氫化鈉（302毫克，7.98毫莫耳），且在1小時内溫熱至室 126924-2 - 333 - 200836735 溫。藉由50毫升飽和NaHC03使反應淬滅，然後，藉由EtOAc (3 X 50毫升）萃取。使有機層以MgS04脫水乾燥，及濃縮， 而得 68B，為油狀物。1 H NMR (400 MHz，CDC13) (5 ppm 1.18 (d， J=7.03 Hz，3H) 2.37 (s，3H) 2.62-2.69 (m，1H) 2.71-2.79 (m，1H) 3.33-3.40 (m，1H) 3.46 (s，3H) 3.79 (s，3H) 6.96 (d，J=1.76 Hz，1H) 7.00-7.03 (m， 1H) 7.03-7.07 (m，1H). LCMS 258, 260 [M+H]·
68C ： 使用類似用以製備29A之程序，使3-胺基苄基（甲基）胺基 甲酸第三-丁酯（1.007克，4.26毫莫耳）與碳酸氫鈉及光氣，接 著與68B (1克，3.87毫莫耳）及TEA反應。將粗產物添加至矽 膠管柱（120克）中，並以EtOAc/己烷（0-100%，在40分鐘内）溶 離，獲得68C (1.5克，74%)，為泡沫物固體。1 H NMR (400 MHz， CDC13) δ ppm 1.32 (d5 J=6.15 Hz5 3H) 1.45 (s5 9H) 2.79 (d5 J=17.58 Hz5 3H) 2·97 (s，3H) 3.09-3.31 (m，1H) 3.44-3.60 (m，2H) 4_38 (s，2H) 6.59 (s， 1H) 6.88 (s，1H) 7.01 (s，1H) 7.10 (s，2H) 7.12-7.24 (m，2H)· LCMS 520, 522 [M+H].
68D ： 使用類似用以製備29B之程序，使68C (1克，1.635毫莫耳） 與雙（新戊基乙醇酸基）二硼、醋酸鉀及（1，Γ_雙（二苯基膦基） 二環戊二烯鐵）-二氯鈀（II)反應。使粗製物藉急驟式層析 126924-2 -334 - 200836735 (EtOAc/ 己烷 0% 至 50%)及預備 HPLC (CH3 CN/H2 Ο，0.1% TFA)純 化，獲得68D (1克，72%產率），為白色固體。1H NMR (400 MHz， 甲醇-d4) 5 ppm 1.23-1.29 (m，3H) 1.48 (d，J=9_67 Hz，9H) 2.82 (s，3H) 2.86 (s? 3H) 3.40-3.52 (m5 1H) 3.54-3.69 (m? 2H) 3.79-3.87 (m, 3H) 4.39 (s? 2H) 6.88 (d? J=6.59 Hz5 1H) 7.11-7.30 (m, 6H).
使用類似用以製備IE之程序，使68D (300毫克，0.515毫莫 耳）、中間物3及乙醛酸單水合物反應，並藉預備之HPLC純 化，而產生68E (100毫克，30%)，為黃色固體。1H NMR (400 ΜΗζ，甲醇-d4) δ ppm 1·24 (d，J=6.59 Ηζ，3Η) 2.67-2.83 (m，6Η) 3.33-3.53 (m5 1H) 3.55-3.68 (m5 2H) 3.79-3.86 (m5 3H) 4.11 (s5 2H) 5.17 (t? J=4.61 Hz，1H) 6.50-6.59 (m，1H) 6.85-6.96 (m，1H) 7.05-7.21 (m，3H) 7.20-7.35 (m? 5H) 7.40-7.53 (m, 2H). LCMS 558 [M+H].
於 BOP (132 毫克，0.298 毫莫耳）與 DMAP (72.8 毫克，0.596 毫莫耳）在二氯甲烷（50毫升）與DMF (3毫升）中之溶液内，在 40°C下，經由注射泵添加68E (100毫克，0.149毫莫耳）與DIEA (0.052毫升，0.298毫莫耳）在DMF (5.0毫升）中之溶液，歷經14 小時，並使反應混合物在室溫下持續4小時。移除溶劑，使 126924-2 - 335 - 200836735 殘留物溶於CH3CN/H20 (9: 1)中，並藉預備之HPLC使用AXIA 管柱純化（2次注射），在12分鐘内，以具有0.1% TFA之乙腈 中之90%水至30%水溶離。獲得68F，為兩種非對映異構物 之混合物。LCMS 539 [M+H]. 實例68 使68F溶於20毫升40%MeOH/EtOH(l: 1)/20%庚烷中，並使 用裝有Whelko-ΟΙ管柱之預備HPLC純化。分離係使用40% 1 : 1乙醇/甲醇：庚烷之恒定組成方法，以20毫升/分鐘之流率，
^ 進行40分鐘。合併第二個吸收峰之溶離份（RT= 16.17分鐘， 13毫克，16%產率），獲得實例68: iHNMRGOOMHz，甲醇-d4) δ ppm 1.24-1.31 (m, 3H) 2.88-3.03 (m, 1H) 3.04 (s, 3H) 3.25 (s? 3H) 3.64-3.76 (m，4H) 3.79-4.00 (m，2H) 5_51 (d，J=16.26 Hz，1H) 5.66 (s，1H) 6.51-6.59 (m5 1H) 6.76-6.86 (m5 2H) 6.87-6.95 (m? 1H) 7.06 (s, 1H) 7.10-7.20 (m，1H) 7.22-7.30 (m，1H) 7.36 (s，2H) 7.38-7.47 (m，3H).對 掌性分析 HPLC ··管柱：Regis Whdk-01 (R，R)，250 x 4.6 毫米内 徑；10微米，流動相：60% (50/50甲醇-乙醇）：40%庚烷，UV
I 、 偵測：254與256毫微米，滯留時間（分鐘）：15.36分鐘。第一 個吸收峰(RT = 10.60與13.05分鐘，19毫克，24%產率）為實例 68之非對映異構物。分析HPLC (方法A):管柱A : 6.04分鐘， 99% ;管柱 B : 6·09 分鐘，99%。 實例 69 : (2R，15R)_7-(3,5_二甲基·異噚唑-4-基）-4，13，15，17_四甲基 -2-(1-酮基-1，2-二氫-異喹啉-7-基胺基）-4，11，13-三氮·三環并 [14·2·2·16，10】二十一碳-1(19)，6,8，10(21)，16(20)，17_六烯_3，12-二酮 126924-2 • 336 - 200836735
〇-N NH2
69A ： 於24A (1.2克，3.32毫莫耳）在THF (50毫升）中之溶液内， ’ 添加10% Pd/C (0.24克）。將混合物在H2氣瓶下攪拌過夜。過 濾Pd/C，並使濾液濃縮，而得69A (1.1克，100%產率），為油 狀物。
於25毫升梨子狀燒瓶中，添加二氯甲烷（50毫升）中之中 間物8 (3.1克，13.53毫莫耳），獲得無色溶液。在室溫下添 加Dess-Martin過碘烷（6.31克，14.88毫莫耳），並將混合物攪拌 X 2小時，TLC顯示反應完成。過濾混合物，且濃縮渡液。使 殘留物溶於少量二氣甲烷中，及藉120克矽膠管柱純化，以 0-100% EtOAc/己烷溶離40分鐘。獲得69B (2.9克，94%產率）， 為無色油。
於25毫升燒瓶中，添加EtOH (20毫升）中之69B (2.9克，12.77 毫莫耳），獲得無色溶液。添加乙醇中之2N甲胺（2.385毫升， 126924-2 - 337 - 200836735 19.15毫莫耳），並將混合物在室溫下攪拌1小時。在0°C下添 加硼氫化鈉（0.966克，25.5毫莫耳），並在一小時内溫熱至室 溫。藉由100毫升飽和NaHC03使反應淬滅，然後藉由EtOAc (3 X 100毫升）萃取。使有機層藉由MgS04脫水乾燥，及濃縮， 而得 69C，為油狀物。LCMS 242, 244 [M+H].
〇 X N NH
使用類似用以製備29A之程序，使69A (700毫克，2_112毫 莫耳）與碳酸氫鈉及光氣，接著與69C (511毫克，2.112毫莫 耳）及TEA反應。將粗產物添加至矽膠管柱（40克）中，並以 EtOAc/己烧（0-100%，在40分鐘内）溶離，獲得69D (1.1克， 87%)，為泡沫物。LCMS 599, 601 [M+H]·
使用類似用以製備29B之程序，使69D (1.1克，1.835毫莫 耳）與雙（新戊基乙醇酸基）二硼、醋酸鉀及（1，Γ-雙（二苯基膦 基）二環戊二烯鐵）-二氯鈀（II)反應。使粗製物藉急驟式層析 (EtOAc/ 己烷 0% 至 50%)及預備 HPLC (CH3 CN/H2 Ο，0.1% TFA)純 化，獲得69E (655毫克，72%產率），為白色固體。 126924-2 •338 - 200836735
^NHHCI Me 於2毫升微波燒瓶中，添加DMF (0.25毫升）與乙腈（1毫升） 中之69E (350毫克，0.516毫莫耳）、中間物3 (91毫克，0.567 毫莫耳）及乙醛酸單水合物（49.8毫克，0.541毫莫耳），獲得 黃色懸浮液。將混合物在l〇〇°C下，於微波反應器中加熱10 分鐘。移除溶劑，並藉由EtOAc稀釋殘留物，且藉由H20與 鹽水洗滌，以MgS04脫水乾燥，及濃縮。使粗產物溶於5毫 升EtOAc中，及以二氧陸圜中之4N HC1 (5.16毫升，20.63毫莫 耳）在室溫下處理2小時。在真空下移除溶劑，獲得69F (240 毫克，69°/〇)，為黃色固體。LCMS 637 [M+H]·
於BOP (315毫克，0.713毫莫耳）與DMAP (174毫克，1.426毫 莫耳）在二氣甲烷（50毫升）與DMF (3毫升）中之溶液内，在40 °C下，經由注射泵添加69F (240毫克，0.357毫莫耳）與DIEA (0.125毫升，0.713毫莫耳）在DMF (4.0毫升）中之溶液，歷經10 小時，並使反應混合物在室溫下持續4小時。移除溶劑，使 殘留物溶於CH3CN/H20(9: 1)中，並藉預備之HPLC使用AXIA 管柱純化（4次注射），在12分鐘内，以具有0.1% TFA之乙腈 126924-2 -339 - 200836735 中之90%水至20%水溶離。獲得69G，為兩種非對映異構物 之混合物。LCMS 619 [M+H]· 實例69 使69G溶於20毫升50% MeOH/EtOH (1 : 1)/20%庚烷中，並純 化，且使用裝有Whelko-ΟΙ管柱之預備HPLC分離。分離係使 用50% 1 : 1乙醇/甲醇：庚烷之恒定組成方法，以20毫升/ 分鐘之流率，進行40分鐘。合併第二個吸收峰之溶離份(RT = 13.5分鐘，23毫克，21%產率），獲得實例69: iHNMR (400 MHz，甲醇-d4) 5 ppm 1.32 (d，J=7.03 Hz，3H) 2·04 (s，3H) 2_10 (s，3H) 2.21 (s，3H) 3.05 (s，3H) 3.24-3-30 (m，3H) 3.35-3.42 (m，1H) 3_47 (t， J=16.70 Hz，2H) 3.86-4.06 (m，1H) 5.18 (dd，J=25.93, 16.70 Hz, 1H) 5.69 (s，1H) 6·52 (d，J=7.03 Hz，1H) 6.88 (d，J=6.59 Hz，1H) 6.93-7.12 (m，2H) 7.17-7.25 (m，1H) 7.25-7.40 (m，4H) 7.49 (d，J=7_47 Hz，1H) 7.67 (d， J=6_ 15 Hz，1H).對掌性分析 HPLC :管柱：Regis Whelk-01 (R，R)， 250 x 4.6毫米内徑；10微米，流動相：50% (50/50甲醇-乙醇）： 50%庚烷，UV偵測：254與256毫微米，滯留時間（分鐘）：11.62 分鐘。分析HPLC (方法A):管柱A : 6.88分鐘，98% ;管柱B : 6.91 分鐘，98%。 實例 70: (2艮1511)_4，13，15，17-四甲基-2-(1_酮基_1，2-二氫-異喳啉-7-基胺基)-7-三氟甲氧基_4，11，13_三氮·三環并[14.2.2.16，1G】二十一 碳-1(19)，6,8，10(21)，16(20)，17_六烯_3，12_二酮
126924-2 -340 - 200836735
70A ： 於250毫升圓底燒瓶中，添加THF (30毫升）中之69C (2.3克， 9.50毫莫耳），獲得無色溶液。添加THF中之Boo酐（14.25毫 升，14.25毫莫耳）與TEA (3.97毫升，28.5毫莫耳）。將混合物 在室溫下攪拌過夜。藉由H20使反應淬滅，並藉由EtOAc萃 取，將有機層藉由鹽水洗滌，及藉由MgS04脫水乾燥，及濃 縮。使殘留物藉120克矽膠管柱純化，以0-50% EtOAc/己烷溶 離40分鐘。獲得70Α(3·25克，100%)，為無色油。1HNMR(400 MHz? CDC13) δ ppm 1.17 (d5 J=6.59 Hz5 3H) 1.39-1.45 (m5 9H) 2.29 (s? 3H) 2.66 (d，J=54.05 Hz，3H) 2.99-3.65 (m，3H) 7.04-7.15 (m，1H) 7.26-7.32 (m，2H)·
於MeOH (5.0毫升）中之中間物14 (263毫克，0.751毫莫耳） 内，添加10% Pd/C (90毫克，0.751毫莫耳）。使混合物以氫氣 瓶氫化3.0小時。藉過濾移除Pd/C。使濾液濃縮，獲得70B (230 毫克，0.718毫莫耳，96%產率），為黏稠油。1 H NMR (400 MHz， 甲醇-d4) 5 ppm 1.40 與 1.51 (s，9H) 2.80 與 2.85 (s，3H) 4·42 (s，2H) 6.58 (d，J=6.59 Ηζ，1Η) 6·65 (dd，J=8.79, 2.20 Ηζ，1Η) 7.01 (d，J=8.35 Ηζ， 1H)· 19F NMR (376 MHz，f，-d4)5ppm-59.29 (s，3F).LC-MS: (Phenom· Luna C18 30 x 4.6 毫米 5 微米；A : 10% MeCN-90% H2O-10mM NH4Ac ; B : 90% MeCN-10% H2O-10mM NH4Ac ;波長 126924-2 -341 - 200836735 220毫微米；流率5毫升/分鐘；梯度液時間4分鐘；〇至1〇〇% B.RT = 2.79 分鐘，[Μ+Η]+= 321。
使用類似用以製備29Β之程序，使70Α (500毫克，1.461毫 莫耳）與雙（新戊基乙醇酸基）二蝴、醋酸钾及（1，1，_雙（二苯基 膦基）二環戊二烯鐵）-二氯把（π)反應。使粗製物藉急驟式層
析（EtOAc/ 己烷 0% 至 60%)及預備 HPLC (CH3 CN/H2 0，0.1% TFA) 純化，獲得70C (300毫克），為白色固體。iHNMR(400 MHz，乙 腈-d3) 5 ppm 1.09-1.28 (m，3H) 1·33_1·48 (m5 9H) 2.24-2.51 (m，3H) 2.55-2.84 (m，3H) 3·45 (dd，J=39.77, 7.69 Hz，3H) 7.16-8.12 (m，3H). 於2毫升微波燒瓶中，添加DMF (0.25毫升）與乙腈（i毫升） κ 中之70C(300毫克，〇·977毫莫耳）、中間物3(172毫克，lom 耄莫耳）及乙酸酸單水合物（94毫克，1.025毫莫耳），獲得黃 色懸浮液。將混合物在loot：下，於微波反應器中加熱1〇分 鐘。然後，將MeOH (1毫升）與三甲基矽烷基重氮甲烷（〇.586 毫升，1.172毫莫耳）添加至混合物中，並攪拌1小時。移除 溶劑，且藉由EtO Ac稀釋殘留物，及藉由氏〇與鹽水放出， 藉由MgS〇4脫水乾燥’及濃縮。使粗產物溶於少量二氯甲烷 中，並藉40克矽膠管柱純化，以0_100% Et〇Ac/己烷溶離4〇 126924-2 -342 - 200836735 分鐘。將所要之溶離份以4N HCl HCl (5.16毫升，20.63毫莫耳） 處理2小時。移除溶劑，獲得70D (227毫克，51%)，為黃色 油。1 H NMR (400 MHz，CDC13) ά ppm 0.95 (d，J=7.03 Hz，3H) 2.05 (d， J=13.18 Hz5 3H) 2.37 (s5 3H) 2.83-3.05 (m5 2H) 3.08-3.22 (m5 1H) 3.46 (s, 3H) 5.19 (s，1H) 6.52 (d，J=7.03 Hz，1H) 6.86-7.09 (m，4H) 7.29-7.38 (m， 2H) 7.38-7.46 (m? 1H). LCMS 395 [M+H].
在0°C下，於70B (169毫克，0.528毫莫耳）與碳酸氫鈉（222 毫克，2.64毫莫耳）在二氯甲烷（3毫升）中之混合物内，添加 光氣（20%，在甲苯中，0.838毫升，1.584毫莫耳）。將混合物 在〇°C下攪拌15分鐘，移除溶劑與額外之光氣，並在真空下 15分鐘。使殘留物再接受二氣甲烷（15毫升）與70D (227毫克， 0.528毫莫耳），並在0°C下添加三乙胺（〇_368毫升，2.64毫莫 ( 耳），且攪拌15分鐘，然後溫熱至室溫，並攪拌15分鐘。LCMS 顯示完全反應。以EtOAc稀釋反應混合物，及以飽和NaHC03 與鹽水洗務。使有機物藉由MgS04脫水乾燥，過渡，及濃縮。 將粗產物添加至40克矽膠管柱中，並以0-100% EtOAc/己烷溶 離40分鐘。獲得70E (390毫克，99%產率），為泡沫物。LCMS 740 [M+H]· 126924-2 -343 - 200836735
70F ： 於50毫升梨子狀燒瓶中，添加MeOH (6毫升）中之70E (390 毫克，0.50毫莫耳），獲得黃色溶液。添加LiOH (1·0Μ，1.5 毫升，1.5毫莫耳）。將混合物在室溫下攪拌1小時。LCMS 顯示反應已完成。以EtOAc稀釋反應混合物，並藉由IN HC1 ζ 使反應淬滅，藉由EtOAc萃取水層。藉由鹽水洗務合併之有 機層，並以MgS04脫水乾燥，及濃縮成黃色油。使殘留物溶 於5毫升EtOAc中，並添加HC1 (5.0毫升，20.00毫莫耳），將混 合物在室溫下攪拌1小時。使混合物濃縮，及在真空下乾燥 度過週末，獲得70F (200毫克，61%)，為黃色油。1 H NMR (400 MHz? DMF-d7) δ ppm 1.20 (d5 J=6.59 Hz5 3H) 2.34 (s5 3H) 2.67 (s5 3H) 2.77 (q5 J=5.27 Hz? 3H) 3.06-3.94 (m? 3H) 4.31 (d? J=5.27 Hz, 2H) 5.12-5.33 (m，1H) 6.34-6.50 (m，1H) 6.86-7.04 (m，1H) 7.21-7.52 (m，7H) 1 7.72-8.15 (m，2H) 8.60-8.89 (m，1H) 9.91-10.28 (m，1H) 10.85-11.38 (m， 1H).
於BOP (283毫克，0.639毫莫耳）與DMAP (156毫克，1.279毫 莫耳）在二氯曱烷（50毫升）與DMF (3毫升）中之溶液内，在40 °C下，經由注射泵添加70F (200毫克，0.32毫莫耳）與DIEA 126924-2 -344- 200836735 (0.112毫升，0.639毫莫耳）在DMF (4.0毫升）中之溶液，歷經10 小時，並將反應混合物在室溫下持續攪拌4小時。移除溶劑， 使殘留物溶於CH3CN/H20 (9: 1)中，並藉預備之HPLC使用 AXIA管柱純化（4次注射），在12分鐘内，以具有0.1% TFA之 乙腈中之90%水至20%水溶離，獲得70G，為兩種非對映異 構物之混合物。LCMS 608 [M+H]. 實例70 使70G溶於20毫升50% MeOH/EtOH (1 : 1)/50%庚烷中，並使 用裝有Whelko_01管柱之預備HPLC純化。分離係使用50% 1 : 1乙醇/甲醇：庚烷之恒定組成方法，以20毫升/分鐘之流率， 進行40分鐘。合併第二個吸收峰之溶離份（RT = 15.0分鐘， 24毫克，25%產率），獲得實例70: iHNMRGOOMHz，甲醇-d4) δ ppm 1.32 (d? J=7.03 Hz5 3H) 2.19 (s5 3H) 3.07 (s5 3H) 3.34 (s5 3H) 3.83-4.09 (m，J=17.14 Hz，2H) 4.89 (s，2H) 5.45 (d，J=17.14 Hz，1H) 5.70 (s，1H) 6.54 (d，J=7.03 Hz，1H) 6.90 (d，J=6.59 Hz，1H) 7.00 (d，1H) 7.12 (d, J=8.35 Hz, 1H) 7.25 (d5 J=8.35 Hz? 1H) 7.32 (s? 1H) 7.34-7.44 (m5 3H) 7.47 (d，J=7.91 Hz，1H) 7.65 (d，J=7.03 Hz，1H).對掌性分析 HPLC : 管柱：Regis Whelk-01 (R，R)，250 x 4.6 毫米内徑；10 微米，流 動相：50% (50/50曱醇-乙醇）：50%庚烷，UV偵測：254與256 毫微米，滯留時間（分鐘）：12.14分鐘。分析HPLC (方法A): 管柱A : 6.74分鐘，99% ;管柱B : 6.75分鐘，99%。 實例71: (2R，15R)-7_環丙烷磺醯基-15-羥基-4-甲基-2-(1-酮基_1，2_ 二氫-異喳啉-7-基胺基）-13-氧-4，11_二氮·三環并[14.2.2.16，1G]二 十一碳 _1(19)，6,8，10(21)，16(20)，17_六烯-3，12-二酮 126924-2 -345 - 200836735
於乙腈（2.0毫升）與MeOH (2.0毫升）中，添加濃HCi (6〇微 升）。查核pH係接近1·〇。於實例39 (17·8毫克，〇 〇28毫莫耳） 中，添加上述製成之溶液（2.0毫升）。將反應物在微波反應 器中，於65°C下攪拌30分鐘。將粗製殘留物使用裝有ci8 ( Phen〇menex Luna AXIA 管柱（30 毫米 x75 公分，5//)之預備 HPLC 純化，使用被設定在220毫微米下之UV偵測器。分離係使 用梯度液方法進行·· 10-65% B，在10分鐘内；然後90% B , 在2分鐘内，使用40毫升/分鐘之流率。溶劑b為90%乙腈 -10% 水-0.1% TFA，而溶劑 A 為 10% 乙腈-90% 水-0.1% TFA· RT = 6.1分鐘。收集所要之溶離份，獲得實例71 (1〇毫克，63%產 率）：iHNMR (400 MHz，甲醇-d4) 6 ppm 0.91-1.07 (m，3H) 1.17-1.27 (m，1H) 2·79-2·88 (m，1H) 3·35 (s，3H) 4.01 (dd，J=10·55, 4·δ3 Hz，1H) t 4.26 (d5 J=17.58 Hz? 1H) 4.53 (t? J=10.33 Hz5 1H) 4.69 (dd5 J=10.115 4.83 Hz，1H) 5.70-5.78 (m，2H) 6.45 (s，1H) 6·54 (d，J=7.03 Hz，1H) 6.84 (dd， J=8_35, 2.20 Hz，1H) 6.93 (d，J=7.03 Hz，1H) 7.04 (d5 J=7.03 Hz，1H) 7.18-7.27 (m，2H) 7.42 (d，J=8.79 Hz，1H) 7.49 (s，1H) 7.69-7.74 (m，2H) 7·84 (d，J=6.59 Hz，1H)· MS (ESI) m/z 603 (M+H)+ ·分析 HPLC (方法 A):管柱 A : 5.48 分鐘，93% ;管柱 B : 5.38 分鐘，93%。 實例72 : (R)_7_環丙烷磺醯基-4，17,20-三甲基-2-(3_酮基-2,3·二氫 _1Η·異啕哚_5_基胺基）-4，11-二氮-三環并[14·2·2·16，10】二十一碳 126924-2 -346- 200836735 -1(19)，6,8，10(21)，16(20)，17_六烯-3，12-二酮三氟醋酸鹽
將5-溴基-2-碘基-1，3-二甲苯（2.500克，8.04毫莫耳）、3-丁烯 酸甲酯（1.714毫升，16.08毫莫耳），三-鄰·甲苯基膦（0.367克， 1.206 毫莫耳）、醋酸鈀（II) (0.090 克，0.402 毫莫耳）、DIEA (1.755 毫升，10.05毫莫耳）在MeCN (15毫升）中之混合物脫氣（3x， Ar)，並於110°C下，在微波反應器中加熱10分鐘。將反應物 以EtOAc稀釋，且經過膜濾器過濾，然後於減壓下移除溶劑。 使殘留物溶於EtOAc (100毫升）中，以NaHC03 (水溶液）、水 (2x)、鹽水（lx)洗滌，及脫水乾燥（Na2S04)。重複此反應順 序兩次。在減壓下移除EtOAc，並使殘留物藉急驟式層析純 化：（120克）0-15% EtOAc/己烷。產物係在〜9% EtOAc下溶離， 為相應於兩種異構物之兩個重疊吸收峰。合併溶離份，及 在減壓下濃縮，而得72A (0.752克，2.66毫莫耳，66.1%產率）， 為烯烴異構物之混合物（〜4: 1，藉NMR)，為黃色油。MS (ESI) m/z 283.0 (M+H)+. 126924-2 -347 - 200836735 co2h
於72A (2.59克，9_15毫莫耳）在THF (30毫升）、水（10毫升） 及MeOH (5毫升）中之溶液内，添加1M水溶液LiOH (15毫升， 15.00毫莫耳），獲得透明溶液。將混合物在室溫下攪拌4小 時。蒸發揮發性物質，並添加水（50毫升）。以Et20洗滌溶 液。以IN HC1使水相酸化，然後以EtOAc萃取（2x)。以鹽水 洗滌合併之有機萃液，脫水乾燥（Na2S04)，及濃縮，而得72B (2.38克，8_84毫莫耳，97°/。產率），為灰白色固體（烯烴異構 物之混合物）。MS (ESI) m/z 269·0 (Μ+Η)+·(烯烴異構物之〜1 : 3混合物）
72C ： Br 於72B (0.500克，1.857毫莫耳）在DCM (10毫升）中之溶液 内，在室溫下，添加氯化草醯（0.195毫升，2.229毫莫耳）， 接著為2滴DMF。將混合物在室溫下攪拌1小時，然後濃 縮。使殘留物與甲苯共蒸發。於中間物11 (0.569克，1.671毫 莫耳）在DCM (6毫升）與吡啶（2毫升）中之溶液内，在0°C下， 添加DMAP (0.023克，0.186毫莫耳）與上述製成之氯化醯在2 毫升DCM中之溶液。將反應物在0°C下攪拌30分鐘，接著以 126924-2 - 348 - 200836735
EtOAc稀釋，並以H20 (2x)、IN HC1及鹽水洗滌，脫水乾燥 (Na2S04)，且濃縮。使粗產物溶於氯仿中，裝填至40克管柱 上，並以0至100%醋酸乙酯/己烷之梯度液溶離，而得72C (981毫克，1.658毫莫耳，99%產率），為無色固體，烯烴異 構物之混合物。MS (ESI) m/z 591.1 (Μ+Η)+·
使用類似用以製備29Β之程序，使72C (980毫克，1·657毫 莫耳）與雙(新戊基乙醇酸基）二硼、醋酸鉀及雙（二苯基 膦基）二環戊二烯鐵）-二氣鈀(Π)反應。使粗製物藉急驟式層 析及預備 HPLC 純化（CH3 CN/H20，0.1% TFA)，而得 72D (619 毫 克，1.112毫莫耳，67.1%產率），為淡黃色固體。MS (ESI) m/z 557.3 (M+H)+.
72E ：- 使用類似用以製備IE之程序，使72D (300毫克，0.539毫莫 耳）、中間物2及乙醛酸單水合物反應（在此規模下之兩個批 次），並藉急驟式層析純化（在CH2C12中之1%至20% MeOH)， 而得72E (440毫克，56.9%產率，以2份合併批料為基準之平 126924-2 - 349 - 200836735 均產率），為黃色固體。MS (ESI) m/z 717.2 (Μ+Η)+·
V
72F :- 於72Ε (440毫克，0.614毫莫耳）在甲醇（10毫升）中之溶液 内，添加10% Pd/C (50毫克，0.047毫莫耳）。將混合物在H2(60 f psi)下攪拌28小時，然後過濾，並濃縮，而得72F (368毫克， 0.512毫莫耳，83%產率），為灰白色固體。MS (ESI) m/z 719.2 (M+H)'
於72F (360毫克，0.501毫莫耳）在醋酸乙酯（10毫升）中之懸 浮液内，添加二氧陸圜中之4N HC1 (10.00毫升，329毫莫耳）。 將混合物攪拌1小時，然後濃縮。使產物與CH3CN(2x)及甲 苯（lx)共蒸發，而得72G (370毫克，0.503毫莫耳，100%產率）， 為無色固體。MS (ESI) m/z 619.2 (M+H)+. iH NMR (400 MHz， CD3OD) δ ppm 8.17 (d, J=2.20 Hz, 1H) 7.96 (d? J=8.79 Hz3 1H) 7.76-7.83 (m，2H) 7.48-7.51 (m，J=8.79 Hz，1H) 7.28_7_32 (m，2H) 7.09-7.13 (m，2H) 5.21 (s? 1H) 4.51 (s? 2H) 4.47-4.55 (m5 1H) 4.39 (s5 2H) 2.86-2.92 (m? 1H) 126924-2 -350- 200836735 2.80 (s, 3H) 2.69-2.75 (m? 2H) 2.56 (t, J=7.25 Hz, 2H) 2.33 (s5 6H) 1.84 (dd，J=9.01，6_37 Hz，2H) 1.23-1.29 (m，2H) 1·08_1·16 (m，2H).
於BOP (221毫克，0.500毫莫耳）與DMAP (153毫克，1.251毫 莫耳）在DCM (50毫升）與DMF (5毫升）中之溶液内，在40°C 下，經由注射泵逐滴添加72G (173毫克，0.250毫莫耳）與DIEA (0.087毫升，0.500毫莫耳）在DMF (5毫升）中之溶液，歷經5 小時。將混合物攪拌30分鐘，然後添加2毫升H20，並濃縮 混合物。使粗產物藉預備之HPLC純化：Phenomenex Luna 5微 米C18 30 X 250 (0%至70% B，20分鐘梯度液，30毫升/分鐘）； 溶劑 A = 10% CH3 CN/90% H20/0.1% TFA;溶劑 B = 90% CH3 CN/10% Η20/0.1°/〇 TFA。使所形成產物懸浮於2毫升MeOH中，接著加 熱，並音振。使沉澱物沉降，將甲醇傾析，及使固體在真 空中乾燥，而得72H (36毫克，0.050毫莫耳，20.14%產率）， 為白色固體。MS (ESI) m/z 601.2 (M+H)+· iH NMR (400 MHz， D6-DMSO) δ ppm 9.94 (s? 1H) 8.31 (s, 1H) 7.68 (d? J=8.25 Hz, 1H) 7.36 (s，1H) 7.19 (d，J=8.25 Hz，1H) 7.01 (d，J=8.24 Hz，1H) 6.94 (s，1H) 6.84 (d，J=8.79 Hz，1H) 6.72 (s，1H) 6.38 (s，1H) 5.56-5.68 (m，2H) 4.09-4.20 (m，3H) 2.93-3.02 (m，1H) 2.78 (d，J=10.99 Hz，1H) 2·67 (t，J=11.27 Hz， 1H) 2.40 (s，3H) 2.25-237 (m，3H) 2.19 (s，3H) 1.81-1.92 (m，1H) 1·01·1.12 (m，3H)·起始物質之第二份批料（173毫克，0.250毫莫 126924-2 -351 - 200836735 耳）係產生另外之72H (47毫克，0.066毫莫耳，26.3%產率）， 其係與上述製成之物質相同。 實例72 使外消旋72H (81毫克）溶於少量DMSO中，然後以MeOH與 50% (MeOH/EtOH)/庚烷稀釋。將溶液在對掌性管柱上，以15 次注射分離：（R，R-Whelko (21.1 X 250毫米）；庚烷中之50% (EtOH/ MeOH 1 : 1)，20毫升/分鐘；吸收峰# 1 : RT = 13分鐘（S-立體 異構物）；吸收峰#2 : RT = 16.0分鐘（R-立體異構物））。使R-立體異構物藉預備之HPLC再純化（Axia Luna 5微米C18 30 X 100 (20%至70% B，10分鐘梯度液，40毫升/分鐘）；溶劑A = 10% CH3CN/90% H2 0/0.1% TFA ;溶劑 B = 90% CH3CN/10% H2 0/0.1% TFA)，而得實例72 (23·5毫克，0.033毫莫耳，58.0%產率）， 為白色粉末。MS (ESI) m/z 601.2 (M+H)+ ·分析 HPLC (方法 A): 管柱A : 9.29分鐘，98% ;管柱B : 9.45分鐘，98%。 實例73: 4-甲基-2-(4-酮基-3,4-二氫奎唑啉-6-基胺基)-7-(丙烷-2-磺醯基)_4，11_二氮·三環并[14·2·2·16，1G ]二十一碳-1(19)，6,8，10(21)， 16(20),17-六烯-3，12-二酮三氟醋酸鹽
126924-2 - 352 - 200836735 使用類似用以製備1E之程序，使3G (141毫克，〇·265毫莫 耳）、令間物4及乙醛酸單水合物反應，並藉急驟式層析純 化（在 CH2 Cl2 中之 1% 至 20% MeOH)，而得 73A (150 毫克，0.213 毫莫耳，80%產率），為灰白色固體。3g之第二份批料（3〇9 宅克’ 0.580耄莫耳），獲得另外之73A (360毫克，0.510毫莫 耳，88% 產率）。MS (ESI) m/z 706.2 (M+H)+ _ 1H NMR (4〇〇 MHz， CD3OD) 5 ppm 7.81-7.86 (m? 2H) 7.65-7.77 (m5 2H) 7.47 (dd5 J=8.525 4.67 Hz，3H) 7·29 (dd，J=8.79, 2.75 Hz，1H) 7.21 (d，J=8.24 Hz，2H) 7.16 (d，J=2.75 Hz，1H) 5.12 (s，1H) 4.82 (s，2H) 2.96 (s，3H) 2.67 (t，J=7.42 Hz， 2H) 2_39 (t，J=7.42 Hz，2H) 1.98 (qd，J=7.51，7.15 Hz, 2H) 1.48-1.38 (m， 9H) 1.22-1.28 (d, J=6.60 Hz, 6H).
Me NH 73B ： u 於73A (505笔克’ 0.715宅莫耳）在二氣甲烧（5宅升）與醋酸 ( 乙酯（5毫升）中之懸浮液内，添加二氧陸圜中之4N HC1 (10.00 毫升，329毫莫耳）。將此懸浮液在室溫下攪拌3〇分鐘，然 後濃縮。使所形成之固體與甲苯共蒸發，接著於真空下乾 燥過夜，而得73B (478毫克，0.704毫莫耳，98%產率），為灰 白色固體。MS (ESI) m/z 606.2 (M+H)+ · 1H NMR (400 MHz，CD3 OD) 5 ppm 8.96 (s，1H) 8.15 (d，JN2.20 Hz，1H) 7.96 (d，J=8_79 Hz，1H) 7.80 (dd5 J=8.79, 2.20 Hz? 1H) 7.50-7.54 (m3 1H) 7.48 (d3 J=8.25 Hz, 2H) 7.41-7.45 (m，1H) 7.22-7.27 (m，3H) 5.20 (s，1H) 4·42 (s，2H) 3.41 (dt， 126924-2 -353 - 200836735 J=13.60, 6.66 Hz, 1H) 2.78 (s，3H) 2.70 (t，J=7.70 Hz，2H) 2.46 (t，J=7.42 Hz，2H) 1.96-2.05 (m，2H) 1.28 (d，J=6.60, 6H). 實例73 於BOP (130毫克，0.295毫莫耳）與DMAP (90毫克，0.737毫 莫耳）在DCM (50毫升）與DMF (5毫升）中之溶液内，在40°C 下，經由注射泵逐滴添加73B與DIEA (0.051毫升，0.295毫莫 耳）在DMF (5毫升）中之溶液，歷經5小時。將反應混合物攪 拌30分鐘，然後添加2毫升H20，並濃縮混合物。使粗產物 【藉預備之HPLC純化：管柱# 1 : (Phenomenex Luna 5微米C18 30 X 250 (20%至60% B，20分鐘梯度液，30毫升/分鐘）；溶劑A = 10% CH3CN/90% H20/0.1% TFA;溶劑 B = 90% CH3CN/10% H20/0.1% TFA);管柱 #2 : (Axia Luna 5 微米 C18 30 x 100 (20% 至 60% B，10 分鐘梯度液，40毫升/分鐘）；溶劑A = 10% CH3 CN/90% Η2Ο/0·1% TFA ;溶劑 Β = 90% CH3 CN/10% Η2 Ο/0·1% TFA)，純化係獲得實 例73 (13毫克，0·019毫莫耳，13%產率），為灰白色粉末。 MS (ESI) m/z 588.2 (M+H)+. NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.64 l (s，1H) 7.77 (d，J=8_24 Hz，1H) 7.72 (dd，J=7.97, 1.92 Hz，1H) 7.43-7.49 (m，1H) 7.35-7.41 (m，J=6.32, 2.75, 2·47 Hz，2H) 7.32 (d，J=2.75 Hz，1H) 7.09 (dd，J=7.97, 1·37 Hz，1H) 6.97 (dd，J=7.97, 1.92 Hz，1H) 6.91 (dd， J=8.24, 1.65 Hz，1H) 6.58 (d5 J=1.65 Hz，1H) 5.68 (s，1H) 5.62 (d，J=17.04 Hz, 1H) 4.12 (d，J=17.04 Hz，1H) 3.61 (dt，J=13.60, 6.66 Hz，1H) 3.42 (s， 3H) 2.93-3.01 (m5 1H) 2.38-2.55 (m, 3H) 2.29 (qd5 J=10.90? 2.47 Hz5 1H) 1.98-2.09 (m，1H) 1.34 (d，J=6.60 Hz，3H) 1.21 (d，J=7.15 Hz，3H)·分析 HPLC (方法A):管柱A : 7.83分鐘，99% ;管柱B : 8·33分鐘， 126924-2 -354- 200836735 99%。
實例74 : 7-環丙烷磺醯基外17,2〇_三甲基_2_(1•酮基-二氫_異 喳啉-7-基胺基）_4，11_二氮-三環并Qdpjo】二十一碳 _1(19),6,8，10(21)，16(20)，17-六烯_3，12-二酮三氟醋酸鹽 f 根據關於製備實例72之順序，以中間物3置換中間物2， 獲得實例 74。MS (ESI) m/z 613.1 (M+H)+_ 4 NMR (400 MHz， CD3 OD/DMSO-d6 (9 ： 1)) δ ppm 7.75 (d5 J=8.25 Hz? 1H) 7.40-7.45 (m5 3H) 7.24 (dd，J=8.79, 2.20 Hz，1H) 6.93 (d，J=6.60 Hz, 1H) 6.85-6.90 (m， 2H) 6.58 (d，J=1.65 Hz，1H) 6.55 (d，J=7.15 Hz，1H) 5.78 (d，J=17.04 Hz， 1H) 5.57 (s，1H) 4.23 (d，J=17.04 Hz, 1H) 3.45 (s，3H) 2.94 (ddd，J=12.64, 7.70, 4.95 Hz? 2H) 2.77-2.87 (m? 1H) 2.51 (s3 3H) 2.40-2.49 (m? 3H) 2.29 (s，3H) 1.92-2.00 (m，1H) 1.22-1.30 (m，1H) 1.04-1.15 (m，3H)分析 I HPLC (方法A):管柱A : 9.60分鐘，97% ;管柱B : 9.65分鐘， 95%。 實例75 : 7-環丙烷磺醯基-4，17,20-三甲基-2-(4-酮基-3,4-二氫 唑啉-6_基胺基）-4,11-二氮·三環并[14.2.2.16，10]二十一碳 -1(19)，6,8，10(21)，16(20)，17-六烯-3，12-二酮三氟醋酸鹽
126924-2 •355 - 200836735 —根據關於製備實例72之順序，以中間物4置換中間物2， 獲得實例 75。MS (ESI) m/z 614·2 (M+H)+ ·分析 HPLC (方法八）： e 柱 A · 8.21 分鐘，99% ;管柱 B : 8·7〇 分鐘，98%。 實例76 · (2R，1Sr)_7_環丙烷磺醯基ywj甲基_2_(4_酮基_3,4_ 一氫-4唑啉_6_基胺基)-13_氧_4，11β二氮_三環并[14·2·2 ΐ6，10]二 十碳 _1^19)，6,8，10(21)，16(20)，17-六烯_3，12-二酮三氟醋酸鹽
使用類似用以製備29Α之程序，使中間物η與碳酸氫鈉及 光氣，接著與中間物8 (565毫克，2.467毫莫耳）及TEA反應。 將粗產物添加至石夕膠管柱（40克）中，並以EtOAc/己烧（0-50%) 溶離，而得76A (U0克，1·847毫莫耳，90%產率），為無色 泡沫物。MS (ESI) m/z 595_2 (M+H)+. 4 NMR (400 MHz，CDC13) δ ppm 7.87 (d5 J=8.79 Hz5 1H) 7.56-7.65 (m? 1H) 7.29-7.34 (m5 2H) 7·06-7· 13 (m，1H) 6.77-6.89 (m，1H) 4.93 (s，2H) 4.25-4.30 (m，1H) 4.18-4.23 (m，1H) 3.33-3.44 (m，J=7.15, 7.15, 7.15, 7.15, 7·15 Hz，1H) 2.94 (s，3H) 2.52 (d，J=8.25 Hz，1H) 2.35 (s5 3H) 1.35-1.54 (m，9H) 1.28 (d， J=6.60 Hz，3H) 1.27-1.31 (m，2H) 0.98-1.05 (m，2H). 126924-2 -356 - 200836735
使用類似用以製備29B之程序，使76A (0.32克，0.633毫莫 耳）與雙（新戊基乙醇酸基）二硼、醋酸鉀及（ij，-雙（二苯基膦 基）二環戊二烯鐵）-二氯鈀（II)反應。使粗製物藉預備之HPLC 純化（CHsCN/I^O，0.1%TFA)，獲得 7你（766 毫克，1.367 毫莫 耳 ’ 79% 產率），為黃褐色固體。MS (ESI) m/z 561.2 (Μ+Η)+·
使用類似用以製備ΙΕ之程序，使76Β (85毫克，0.152毫莫 耳）、中間物4及乙醛酸單水合物反應，並藉急驟式層析純 化（在 CH2C12 中之 1% 至 20% MeOH)，而得 76C (93 毫克，0.127 、 毫莫耳，83%產率），為灰白色玻璃物質。MS (ESI) m/z 734.3 (M+H)+. lR NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.83 (s5 1H) 7.78 (d, J=8.79 Hz，1H) 7.58 (s，1H) 7.42-7.53 (m，2H) 7.33-7.41 (m，2H) 7.25-7.32 (m，2H) 7.17 (t，J=3.02 Hz，1H) 5.08 (s，1H) 4.18-4.29 (m，2H) 3.40-3.50 (m，1H) 2.94 (s，3H) 2.76 (s，1H) 2·37 (s，3H) 1.44 (d，J=48.37 Hz，9H) 1·28 (d，J=5.50 Hz，3H) U6-1.21 (m，2H) 1.02-1.10 (m，2H). 126924-2 -357- 200836735
於76C (93毫克，0·127毫莫耳）在DCM (2毫升）與醋酸乙酯 (2毫升）中之懸浮液内，添加二氧陸圜中之4N HC1 (4毫升， 16.00毫莫耳）。將膠狀混合物在室溫下攪拌30分鐘，然後濃 ί 縮，而得76D (90毫克，0.127毫莫耳，100%產率），為灰白色 固體。MS (ESI) m/z 634·3 (Μ+Η)+· 實例76 於BOP (113毫克，0.255毫莫耳）與DMAP (78毫克，0·637毫 莫耳）在DCM (40毫升）與DMF (10毫升）中之溶液内，在40°C 下，經由注射泵逐滴添加76D (90毫克，0.127毫莫耳）與DIEA (0.044毫升，0.255毫莫耳）在DMF (4毫升）中溶液，歷經3.75 小時。將反應物自加熱浴移除，並攪拌45分鐘。添加1毫升 i H20，且濃縮反應混合物。使粗產物藉預備之HPLC純化 (Phenomenex Luna 5 微米 C18 30 X 250 (20% 至 70% B，20 分鐘梯 度液，30 毫升 / 分鐘）；溶劑 A= 10% CH3CN/90% H2O/0.1% TFA ; 溶劑 Β = 90% CH3 CN/10% Η2 0/0.1% TFA)。單離兩個吸收峰： 吸收峰# 1 : rt = 11.48分鐘（所要之產物，實例76)，吸收峰# 2 : rt = 11.81分鐘（(S)-苯基甘胺酸非對映異構物）。實例76 (13.1 毫克，0.018毫莫耳，14.1%產率）係被單離成白色粉末。MS (ESI) m/z 616.2 (M+H)+. NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 9.45 (s5 126924-2 -358 - 200836735 1H) 8.45 (s，1H) 7.72 (d，J=8.79 Ηζ，1Η) 7·66 (dd，J=8.24, 1.65 Hz，1H) 7.43-7.49 (m? 2H) 7.36-7.41 (m? 1H) 7.34 (d5 J=2.20 Hz, 1H) 7.11 (s? 1H) 6.82 (dd，J=8.52, 1·92 Hz，1H) 6·41 (d，J=2.20 Hz，1H) 5.76 (d，J=17.59 Hz， 1H) 5.66 (s，1H) 4.63 (t，J=10.99 Hz，1H) 4.28 (d，J=17.59 Hz，1H) 3.97 (dd，J=10.72, 4.12 Hz，1H) 3.43-3.53 (m，1H) 3·39 (s，3H) 2.81-2.89 (m， 1H) 2.29 (s，3H) 1.32 (d，J=7.15 Hz，3H) 1.21-1.28 (m，J=10.44, 4.95 Hz, 1H) 1.09-1.15 (m，1H) 1·00-1·09 (m，2H).分析 HPLC (方法 A):管柱 A : 8.52 分鐘，99% ;管柱 B : 8·92 分鐘，99%。 實例77 : (2R，15R)-7-環丙烷磺醯基-15-乙基·4，17-二甲基-2-(4•酮 基-3,4-二氫·喹唑啉-6-基胺基）-13-氧-4，11-二氮_三環并 [14.2.2.16，10】二十一碳-1(19)，6,8，10(21)，16(20)，17-六烯-3，12-二酮三 氟醋酸鹽
於4-溪基_1_峨基-2-甲苯（5克，16.84毫莫耳）在TfjF (1〇〇毫 升）中之溶液内’在-20°C下’添加異丙基氯化鎮（2M，THF) (15 毫升，30.0毫莫耳）（添加10毫升iPiMgCl，攪拌15分鐘）。添 加iPrMgCl (5毫升，10.0毫莫耳），並將反應混合物在_2(rc ^ 攪拌30分鐘。添加氣化鋰（1_713克，40.4毫莫耳）與氰化銅① (1.810克，20.21毫莫耳）在THF(40毫升）中之溶液。將淡綠色 溶液在-l〇°C下檀拌10分鐘’然後添加3-漠丙稀（4 37毫升， 126924-2 •359 · 200836735 50.5毫莫耳）。將混合物在-l〇°C下攪拌30分鐘。以飽和NH4C1 使反應淬滅，接著以EtOAc稀釋。將有機相以H20、IN HC1 及鹽水洗滌。使有機相脫水乾燥（Na2S04)，經過Γ，Si02墊過 濾，及濃縮，而得77Α(3·55克，16·82毫莫耳，100%產率）， 為淡黃色油。iH NMR (400 MHz，CDC13) 5 ppm 7.24-7.31 (m，2Η) 7.00 (d，J=7.91 Hz，1H) 5.86-5.96 (m，J=16.81，10.33, 6.21，6.21 Hz，1H) 5.07 (dd，J=l〇.ll，1.32 Hz，1H) 4.97 (dd，J=17.14, 1.32 Hz，1H) 3.31 (d， J=6.15 Hz，2H) 2.26 (s，3H).
77B ： Me 於77A (3.55克，16.82毫莫耳）在CC14 (100毫升）、水（150毫升） 及乙腈（100毫升）中之溶液内，在室溫下，添加氯化釕（m) 水合物（0.523克’ 2.52毫莫耳）與過埃酸鈉（17.98克，84毫莫 耳）。將此懸浮液激烈攪拌2.5小時，然後以H20與DCM稀釋。 經過石夕藻土過濾混合物。使液相進行分液處理。以Dcm萃 取（2x)水相。將合併之有機萃液以氏〇與鹽水洗滌，脫水乾 综（NadO4)，及濃縮。使所形成之黑色固體於％〇與〇 iN NaOH之間作分液處理。以氏〇萃取有機相，接著，使合併 之含水萃取物以12N HC1酸化，獲得沉澱物。以Et〇Ac萃取 (3x)水相。將合併之有機萃液以味〇與鹽水洗滌，脫水乾燥 (Na2S04) ’ 經過 l"Si02過濾，及濃縮，而得77Β(3·26克，ΐ4·23 宅莫耳’ 85%產率），為灰白色固體。Ms (ESI)牆229·2 (μ+η)+. 126924-2 -360 - 200836735
使用類似用以製備17E之程序，使77B (1·〇〇克，4.37毫莫 耳）與氯化草醯及DMF反應，並濃縮。使粗製氯化醯與（R)斗 苄基四氳嘮唑-2-酮反應，並藉管柱層析純化（〇至ι〇〇%醋酸 乙酯/己烷），而得77C (1.46克，3.76毫莫耳，86%產率），為
白色結晶性固體。MS (ESI) m/z 387·9 (M+H)+ · 1H NMR (400 MHz， CD3OD) 5 ppm 7.37 (d，J=1.65 Hz，1H) 7.27-7.35 (m，4H) 7.16-7.20 (m， 2H) 7.05 (d，J=8.24 Hz，1H) 4.65-4.72 (m，1H) 4.16-4.33 (m，4H) 3.31 (dd， J=13.47, 3.02 Hz，1H) 2.78 (dd，J=13.19, 9·89 Hz，1H) 2_28 (s，3H)·
"Till 77D : Ph 使用類似用以製備17F之程序，使T7C (2.00克，5.15毫莫 耳）與NaHMDS及峨化乙烧反應，並藉管柱層析純化（〇至35% ( 醋酸乙酯/己烷），而得77D (1.27克，3.05毫莫耳，59.2%產率） ，為黏稠無色油。MS (ESI) m/z 415.9 (M+H)+ · 1H NMR (400 MHz， CDC13) δ ppm 7.30-7.37 (m? 3H) 7.22-7.29 (m? 4H) 7.12 (d? J=8.35 Hz? 1H) 5_03 (dd，J=8.57, 5.93 Hz，1H) 4.62-4.68 (m，J=9.89, 7.14, 2.91，2.91 Hz，1H) 4·05_4·15 (m，2H) 3.37 (dd，J=13.18, 3.08 Hz，1H) 2.80 (dd， J=13.18, 9·67 Hz，1H) 2_40 (s，3H) 2.11 (ddd，J=13.84, 8.35, 7.25 Hz，1H) 1.70 (tt，J=13.62, 7·47 Hz，1H) 0.99 (t，J=7.25 Hz，3H). 126924-2 -361 - 200836735
77E : Me Et 使用類似用以製備17G之程序，使77D (1.52克，3.65毫莫 耳）與過氧化鋰反應，而得77E (933毫克，3.63毫莫耳，99% 產率），為無色油。MS (ESI) m/ζ 257·3 (M+H)+ · 1H NMR (400 MHz， CDC13) δ ppm 7.29-7.34 (m? 2H) 7.18 (d5 J=7.91 Hz5 1H) 3.70 (t? J=7.47
Hz，1H) 2.36 (s，3H) 2.05-2.16 (m，1H) 1.70-1.81 (m，1H) 0_91 (t，J=7.47 Hz? 3H).
77F : Me Et 使用類似用以製備17H之程序，使77E (928毫克，3.61毫莫 耳）以硼烷-THF (1M，THF)還原，而得77F (877毫克，3.61毫 莫耳，100°/。產率），為無色油。MS (ESI) m/z 225.1 (M+H)+· iH NMR (400 MHz, CDC13) δ ppm 7.30-7.34 (m5 2H) 7.05 (d5 J=9.23 Hz, 1H) 3.67-3.79 (m5 2H) 2.99-3.07 (m5 1H) 2.33 (s5 3H) 1.73-1.83 (m? 1H) 1·48_1·58 (m，1H) 1.23-1.29 (m，1H) 0.82 (t，J=7.47 Hz，3H).
H
77G ： 使用類似用以製備29A之程序，使中間物11與碳酸氫鈉及 光氣，接著與77F (600毫克，2.467毫莫耳）及TEA反應。將粗 產物添加至矽膠管柱（80克）中，並以EtOAc/己烷（0-50%)溶 離，獲得77G (960毫克，1.575毫莫耳，77%產率），為無色泡 沫物。MS (ESI) m/z 611.2 (M+H)+ · 1H NMR (400 MHz，CDC13) 5 ppm 126924-2 -362 - 200836735 7.86 (d，J=8.79 Hz，1H) 7.45-7.71 (m，1H) 7.30-7.36 (m5 2H) 7.06 (d， J=9.34 Hz，1H) 6.71-6.96 (m，1H) 4.92 (s，2H) 4.28-4.35 (m，1H) 4.18-4.27 (m，1H) 3.15-3.24 (m，1H) 2.94 (s，3H) 2.52 (s，1H) 2.33 (s，3H) 1.76-1.89 (m, 1H) 1.55-1.67 (m, 1H) 1.45 (d? J=48.37 Hz, 9H) 1.31 (d, J=2.20 Hz, 2H) 0.98-1.05 (m，2H) 0.84 (t，J=7.42 Hz，3H).
使用類似用以製備29B之程序，使77G (954毫克，1.565毫 莫耳）與雙（新戊基乙醇酸基）二硼、醋酸鉀及（1，1，_雙（二苯基 料基）^一 $衣戍《 —炸鐵）-一氣把（Π)反應。使粗製物藉預備之 HPLC 純化（CH3CN/H20，0.1% TFA)，而得 77H (735 毫克，1.279 毫莫耳，82%產率），為白色粉末。MS (ESI) m/z 575.2 (M+H)+ ·
使用類似用以製備IE之程序，使77H (153毫克，0·266毫莫 耳）、中間物4及乙醛酸單水合物反應，並藉急驟式層析純 化（在 CH2 Cl2 中之 1% 至 25% MeOH)，而得 771 (123 毫克，0.164 毫莫耳，61.8%產率），為淡黃色玻璃物質。ms (ESI) m/z 748.3 (M+H)+. lK NMR (400 MHz5 CD3〇D) δ ppm 7.85 (s5 1H) 7.77 (dd5 J=8.525 1.92 Hz? 1H) 7.53-7.63 (m5 1H) 7.47 (d5 J=9.34 Hz5 1H) 7.42 (s, 126924-2 -363 - 200836735 1Η) 7·35-7·42 (m，2H) 7.25-7.31 (m，2H) 7.19 (dd，J=5.50, 2·75 Hz，1H) 5.11 (s，1H) 4·89 (s，2H) 4·32 (ddd，J=10.31，6.73, 3.30 Hz，1H) 4.18-4.26 (m，1H) 3.26 (s，1H) 2.94 (s，3H) 2.70-2.79 (m，1H) 2.36 (s，3H) 1.86 (ddd， J=20_34, 13.19, 7.15 Hz，1H) 1.58-1.70 (m，1H) 1.50 (寬廣 s，4·5Η) 1.38 (寬廣 s，4·5Η) 1.15-1.21 (m，2H) 1·05 (td，J=7.28, 4·67 Hz，2H) 0·83 (t， J=7.42 Hz? 3H).
77J ： u 於771 (117毫克，0.156毫莫耳）在DCM (2毫升）中之溶液内， 添加二氧陸圜中之4N HC1 (3毫升，12.00毫莫耳）。將此懸浮 液在室溫下攪拌30分鐘，然後濃縮，而得77J (113毫克，0.157 毫莫耳，100%產率），為白色粉末。_田81)111^ 648.3 (]^+11)+· lR NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.95 (s? 1H) 7.92 (s? 1H) 7.89 (d? (J=8_79 Hz，1H) 7·63 (d，J=8.79 Hz，1H) 7.51-7.54 (m，1H) 7_43 (dd，J=8.79, 2·75 Hz，1H) 7.39 (s，1H) 7.37 (s，1H) 7.31 (d，J=6.05 Hz，1H) 7.26-7.29 (m，1H) 5.17 (s，1H) 4.48 (s，2H) 4.32-4.37 (m，1H) 4.24-4.30 (m，1H) 3.24-3.29 (m，1H) 2.87 (ddd，J=12.64, 7.70, 4.95 Hz，1H) 2.78 (s，3H) 2.37 (d，J=6.60 Hz，3H) 1·83-1·94 (m，1H) 1.61-1.72 (m，1H) 1.23-1.28 (m，2H) 1.08-1.13 (m，2H) 0.83 (t，J=7.42 Hz，3H). 實例77 於BOP (135毫克，0_305毫莫耳）與DMAP (93毫克，0.763毫 126924-2 - 364- 200836735 莫耳）在DCM (40毫升）與DMF (10毫升）中之溶液内，在40°C 下，經由注射泵逐滴添加77J (110毫克，0.153毫莫耳）與DIEA (0.053毫升，0.305毫莫耳）在DMF (5毫升）中之溶液，歷經4.5 小時。將反應物自加熱浴移除，並攪拌30分鐘。添加H20 (1 毫升），且濃縮反應混合物。使反應混合物藉預備之HPLC 純化（Phenomenex Luna 5 微米 C18 30 X 250 (20% 至 70% B，20 分 鐘梯度液，30毫升/分鐘）；溶劑A = 10% CH3 CN/90% Η2Ο/0·1% TFA ;溶劑 Β = 90% CH3 CN/10% Η2 0/0.1% TFA ; rt = 12.81 分鐘）， 對掌性 HPLC (R，R-Whelk-0 管柱（21·1 x 250 毫米，60 : 40 (MeOH/ EtOH 1: 1)/庚烧，20毫升/分鐘）；rt = 13·5分鐘），及第二次 預備 HPLC 純化（YMC ODS-A S-5uM 20 X 100 (20% 至 100% B，10 分鐘梯度液）；溶劑 A=10%CH3CN/90%H20/0.1%TFA;溶劑 B = 90% CH3 CN/10% H2 0/0.1% TFA)，而得實例 77 (17.8 毫克，15.7% 產率），為灰白色粉末。MS (ESI) m/z 630.3 (M+H)+ · 1H NMR (400 MHz, CD3〇D) 5 ppm 9·44 (s，1H) 8.34 (s，1H) 7.71 (d，J=8.79 Hz，1H) 7.65 (dd，J=8.24, 1.65 Hz，1H) 7.44-7.47 (m，1H) 7.42 (d，J=7.70 Hz，1H) 7.31-7.37 (m，2H) 7· 14 (s，1H) 6.81 (dd，J=8.24, 2.20 Hz，1H) 6.40 (d， J=2.20 Hz，1H) 5.75 (d，J=17.59 Hz，1H) 5.65 (s，1H) 4.67 (t，J=10.99 Hz， 1H) 4.28 (d，J=17.59 Hz，1H) 4.01 (dd，J=10.99, 3·85 Hz，1H) 3.40 (s，3H) 3.20-3.28 (m，1H) 2.84 (ddd，J二 12.78, 8.11，4·95 Hz，1H) 2.26 (s，3H) 1.72-1.82 (m，2H) 1.20-1.27 (m，1H) 1.07-1.14 (m，1H) 0.98-1.07 (m，2H) 0.85-0.92 (m，3H).分析 HPLC (方法 A):管柱 A : 8.84 分鐘，99% ; 管柱B : 9.33分鐘，99%。 實例78 · (2R，15R)-7-環丙烧績酿基-2-(7-氣基-4-嗣基-3,4_二氮_ 126924-2 -365 - 200836735 喹唑啉-6-基胺基）·4，15，17·三曱基-13-氧-4，11-二氮-三環并 [14.2.2.1610]二十一碳-1(19)，6,8，10(21)，16(20)，17_六烯-3，12-二酮
根據關於製備實例76之順序，以中間物12置換中間物4， 獲得實例 78。R，R-Whelk-0 管柱（21.1 X 250 毫米，60 : 40 (MeOH/EtOH 1 : 1)/ 庚烷，20 毫升 / 分鐘）；吸收峰 #2 : rt = 14·7 分鐘。MS (ESI) m/z 634.3 (Μ+Η)+· 4 NMR (400 MHz，CD30D) δ ppm 7·88 (s，1Η) 7.69-7.74 (m，2Η) 7.46 (d，J=7_70 Ηζ，1Η) 7·43 (d，J=9.34 Hz，1H) 7.27 (d，J=12.09 Hz，1H) 7.02 (s，1H) 6.82 (dd，J=8.79, 2.20 Hz， 1H) 6.41 (d? J=2.20 Hz, 1H) 5.77 (d, J=17.59 Hz? 1H) 5.69 (s? 1H) 4.63 (t5 J=10.99 Hz，1H) 4.28 (d，J=17.59 Hz，1H) 3·96 (dd，J=10.99, 4·40 Hz，1H) 3.43-3.51 (m，1H) 3·38 (s，3H) 2·83-2·91 (m，1H) 2.27 (s，3H) 1·31 (d， J=7.15 Hz，3H) 1·24_1·29 (m，1H) 1.04-U5 (m，3H)·分析 HPLC (方法 A) ··管柱 A ·· 9·45 分鐘，99% ;管柱 B ·· 9·55 分鐘，99〇/〇。 實例79 : (2R，15R)-7-環丙燒續醯基-4，15，17_三甲基_2-(i-酮基_ι，2· 二氫_異喹啉-7-基胺基)_13_氧_4，11_二氮_三環并pun6，10]二 十一碳-1(19)，6,8，10(21)，16(2〇)，Π-六烯 _3，12•二酮
根據關於製備實例76之順序，以中間物3置換中間物4， 126924-2 -366- 200836735 獲得實例 79。R，R-Whelk-0 管柱（21·1 x 250 毫米，60 : 40 (MeOH/EtOH 1 : 1)/ 庚烷，20 毫升 / 分鐘）；吸收峰 #2 : rt = 13.0 分鐘。MS (ESI) m/z 615.3 (M+H)+. iH NMR (400 MHz，CD3OD) 5 ppm 7·71 (d，J=8.79 Hz，1H) 7.65 (dd5 J=7.97, 1·92 Hz，1H) 7.38-7.46 (m， 3H) 7.22 (dd，J=8.79, 2.20 Hz，1H) 7.12 (d，J=l-65 Hz，1H) 6.90 (d，J=7.15 Hz，1H) 6.81 (dd，J=8.24, 2.20 Hz，1H) 6.54 (d，J=6.60 Hz，1H) 6.43 (d， J=1.65 Hz，1H) 5.75 (d，J=17.59 Hz，1H) 5.63 (s，1H) 4.62 (t，J=11.27 Hz， 1H) 4.28 (d5 J=17.59 Hz5 1H) 3.96 (dd5 J=10.445 4.40 Hz, 1H) 3.44-3.52 (m, 1H) 3.41 (s，3H) 2·82-2·89 (m，1H) 2·29 (s，2H) 1.32 (d，J=7.15 Hz，3H) 1.22-1.29 (m，1H) 1·00-1·12 (m，3H).分析 HPLC (方法 A):管柱 A ·· 9.96 分鐘，99% ;管柱 B : 9.93 分鐘，99%。 實例80 : (2R，15R)-7_環丙烷磺醯基-15-乙基-4，17-二甲基_2·(1-酮 基-1，2-二氫-異喳啉_7_基胺基）-13_氧_4，11_二氮-三環并 [14·2·2·16，10]二十一 _1(19)，6,8，10(21)，16(20)，17-六烯-3，12-二酮
根據關於製備實例77之順序，以中間物3置換中間物4， 獲得實例 80。R，R-Whelk-0 管柱（21·1 X 250 毫米，60 ·· 40 (MeOH/EtOH 1 ·· 1)/ 庚烷，20 毫升 / 分鐘）；吸收峰 #2 RT = 11_67 分鐘。MS (ESI) m/z 629·3 (Μ+Η)+· β NMR (500 MHz，CD3OD) 5 ppm 7.71 (d，J=8.80 Hz, 1Η) 7·66 (dd，J=8.25, 1.65 Ηζ，1Η) 7.39-7.43 (m， 3H) 7.23 (dd? J=8.52? 2.47 Hz, 1H) 7.17 (d5 J=1.65 Hz, 1H) 6.91 (d3 J=6.60 126924-2 -367 - 200836735
Hz, 1Η) 6·81 (dd，J=8.25, 2.20 Hz，1H) 6.55 (d，J=7.15 Ηζ，1Η) 6·43 (d， J=1.65 Hz5 1H) 5.75 (d, J=17.05 Hz, 1H) 5.63 (s5 1H) 4.67 (t3 J=11.27 Hz, 1H) 4.30 (d，J=17.60 Hz，1H) 4.00 (dd，J=10.72, 4.12 Hz，1H) 3·42 (s，3H) 3.22-3.28 (m5 1H) 2.82-2.87 (m? 1H) 2.27 (s5 3H) 1.78 (td5 J=14.16? 6.87 Hz，2H) 1.22-1.27 (m，1H) 0·96_1·11 (m，3H) 0.89 (t，J=7.42 Hz，3H).分 析HPLC (方法A):管柱A: 10·34分鐘，99%;管柱B: 10.26分 鐘，99%。 實例81 : (2氏1511)-4，15，17-三甲基-2-(1-酮基-1，2_二氫_異喳啉-7-基胺基）-13-氧-4，11_二氮-三環并[14.2.2.16，10】二十一碳 -1(19)，6,8，10(21)，16(20)，17-六烯-3，12-二酮
81A ： \
I Boc 使用類似用以製備29A之程序，使171 (643毫克，2·72毫莫 耳）與碳酸氫鈉及光氣，接著與中間物8 (450毫克，1.964毫 莫耳）及TEA反應。將粗產物添加至矽膠管柱（80克）中，並 以EtOAc/己烷（0-60%)溶離，而得81A (930毫克，1.892毫莫耳， 96% 產率），為無色泡沫物。MS (ESI) m/z 435·2 (Μ+Η)+·
126924-2 -368 - 200836735 使用類似用以製備29B之程序，使81A (970毫克，1.629毫 莫耳）與雙（新戊基乙醇酸基）二硼、醋酸鉀及（1，Γ-雙（二苯基 膦基）二環戊二烯鐵）-二氣鈀（II)反應。使粗製物藉預備之 HPLC 純化（CH3 CN/H2 Ο，0.1% TFA)，於凍乾後，獲得 81Β (712 毫克，1.270毫莫耳，78%產率），為灰白色固體。MS (ESI) m/z 561.3 (M+H)+_
重複下述反應3次，且合併以供純化。使81B (200毫克， 0-438毫莫耳）與中間物3 (73.7毫克，0.460毫莫耳）溶於DMF (0.5毫升）中。添加乙醛酸單水合物（40_3毫克，0.438毫莫耳）， 接著為乙赌（2.0毫升）。將所形成之懸浮液在微波反應器 中，於100°C下照射10分鐘。使合併之反應混合物藉急驟式 層析純化（梯度液1至20% MeOH/CH2Cl2)，而得81C (520毫 克，63%)，為黃褐色泡沫物。MS (ESI) m/z 629·4 (Μ+Η)+· 實例81
於81C (520毫克，0·827毫莫耳）在醋酸乙酯（5毫升）與DCM (5毫升）中之溶液内，添加二氧陸圜中之4N HC1 (10毫升，40.0 毫莫耳）。將所形成之懸浮液在室溫下攪拌35分鐘，然後濃 縮，而得胺基酸.2HC1鹽（595毫克，100%)，為淡黃色固體。 MS (ESI) m/z 529.3 (M+H)+。於 BOP (732 毫克，1.654 毫莫耳）與 DMAP (505毫克，4.14毫莫耳）在二氣甲烷（200毫升）與DMF 126924-2 -369- 200836735 (50毫升）中之溶液内，在40°C下，經由注射泵逐滴添加上述 製成之胺基酸.2HC1鹽與DIEA (0.289毫升，1.654毫莫耳）在 DMF (10毫升）中之溶液，歷經3.5小時。將反應混合物在40 °C下攪拌30分鐘。添加H20(5毫升），接著濃縮混合物。使 混合物藉預備之HPLC純化（3次注射；Phenomenex Luna 5微米 C18 30 X 250 (20°/。至70% B，20分鐘梯度液，30毫升/分鐘）； 溶劑 A = 10% CH3 CN/90% H20/0.1% TFA;溶劑 B = 90% CH3 CN/10% Η2Ο/0·1% TFA)。將非對映異構物藉由對掌性層析分離 (R，R-Whelk-0 管柱（21·1 X 250 毫米，60 : 40 (MeOH/EtOH 1 : 1)/庚 烷，20毫升/分鐘）），而得實例81 (93毫克，0.182毫莫耳， 22.02% 產率），為白色粉末。MS (ESI) m/z 511.4 (M+H)+ _ 1H NMR (400 MHz，甲醇-d4) (5 ppm 7.62 (dd，J=7.70，1·65 Hz，1H) 7·43 (t， J=3_30 Hz，2H) 7.40 (s，1H) 7.22-7.28 (m，2H) 7.18 (t，J=7.70 Hz，1H) 6·91 (d，J=6_60 Hz，2H) 6.69 (d5 J=7.15 Hz，1H) 6.55 (d，J=6.60 Hz，1H) 5.95 (s， 1H) 5.66 (s，1H) 5.45 (d，J=16.49 Hz，1H) 4.64 (t，J=10.17 Hz，1H) 3.99 (dd，J=10.72, 4.12 Hz，1H) 3.90 (d，J=16.49 Hz，1H) 3.48 (ddd，J=10.72, 6.87, 4.40 Hz，1H) 2·34 (s，3H) 1·30 (d，J=7.15 Hz，3H)·分析 HPLC (方 法A):管柱A : 11.49分鐘，99% ;管柱B : 11.28分鐘，99%。 實例82 : (2R，15R)-7·環丙烷磺醯基-17_甲氧基-4，15_二甲基-2-(1-酮基-1，2-二氫-異喹啉；基胺基）-13-氧_4，11_二氮·三環并 [14·2·2·16，10]二十一碳-1(19)，6,8，10(21)，16(20)，17-六烯-3，12-二酮 126924-2 -370- 200836735
°f^V 根據關於製備實例76之順序，以中間物9置換中間物8， 獲得實例 82。MS (ESI) m/ζ 631_4 (M+H)+· 1H NMR (400 MHz， CD3OD) δ ppm 9.43 (s5 1H) 7.72 (d? J=8.24 Hz5 1H) 7.38-7.44 (m5 4H) 7.25 (dd，J=8.52, 2·47 Hz，1H) 6.89-6.93 (m，2H) 6.83 (dd，J=8.24, 2.20 Hz， f 1H) 6.55 (d，J=7.15 Hz，1H) 6.51 (d，J=1.65 Hz，1H) 5.76 (d，J=17.59 Hz， §, 1H) 5.67 (s，1H) 4.48 (t，J=10.44 Hz，1H) 4.34 (d，J=17.59 Hz，1H) 4·01 (dd，J=10.99, 3.85 Hz，1H) 3.75 (ddd，J=10.99, 7.15, 3.85 Hz，1H) 3.60 (s， 3H) 3.40 (s，3H) 2.86 (ddd，J=12_50, 7.83, 4·95 Hz，1H) 1.28 (d，J=7.15 Hz， 3H) 1.21-1.26 (m，1H) 1.08-L15 (m，1H) 0.99-L08 (m，2H).分析對掌 性 HPLC : (R，R-Whelk-0 管柱（4.6 x 250 毫米，10 //，60 : 40 (MeOH/EtOH 1 : 1)/ 庚烷，1 毫升 / 分鐘）rt = 9.18 分鐘。 實例 83 : (2R，15R)-17-甲氧基 _4，15_二甲基-2-(l_酮基 _1，2_二氫·異 喳啉基胺基）_13_氧_4，11_二氮三環并[K2.2.16，10]二十一碳 % _1(19)，6,8，10(21)，16(20)，17_六烯-3，12-二酮
根據關於製備實例81之順序，以中間物9置換中間物8， 獲得實例83。R，R-Wheik_〇管柱（21丨X 25〇毫米，6〇 : 4〇 (Me〇H/EtOH 1:丨)/ 庚烷 ’ 20 毫升 / 分鐘），rt = 7.20 分鐘。MS (ESI) 126924-2 -371 - 200836735 m/z 527.3 (M+H)+. lU NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.50 (s5 1H) 7·44·7·47 (m，1H) 7.28-7.35 (m，3H) 7.17 (t，J=7.70 Hz，1H) 7.06 (s，1H) 6.94 (d，J=7.15 Hz，1H) 6.90 (d，J=8.25 Hz，1H) 6.69 (d，J=7.70 Hz，1H) 6·57 (d，J=6.60 Hz，1H) 6.06 (s，1H) 5.71 (s，1H> 5.47 (d，J=15.94 Hz，1H) 4.34-4.42 (m5 1H) 4.16-4.23 (m, 1H) 3.83-3.90 (m? 1H) 3.69 (s, 3H) 3.27 (s, 3H) 1·28 (d，J=7.15 Hz，3H).分析 HPLC (方法 A):管柱 A : 9.63 分 鐘，95% ;管柱 B : 9.57 分鐘，95%。 實例84 : (2R，15R)-17-氣基-7_環丙烷磺醯基-4，15-二甲基_2-(1·酮 基-1，2-二氫-異ρ奎淋_7_基胺基）-13-氧·4，11_二氮-三環并 [14·2·2·16，10】二十一碳-1(19)，6,8，10(21)，16(20)，17-六烯·3，12-二酮
使用類似用以製備77Α之程序，使4-溴基-2-氣基小碘苯 (10.0克，31·5毫莫耳）與異丙基氯化鎂、氯化鋰、氰化銅（I) 及3-溴丙烯反應，獲得84Α (7.270克，31.4毫莫耳，100%產率） ，為無色油。1 Η-NMR: (400 MHz，CDC13) 6 ppm 3.44 (d，J=6.60 Ηζ， 2H) 5.00-5.16 (m，2H) 5.85_5·99 (m，1H) 7_09 (d，J=8.25 Hz，1H) 7.33 (dd， J=7.97, 1.92 Hz，1H) 7.52 (d，J=1.65 Hz，1H).
使用類似用以製備77B之程序，使84A (7.270克，31.4毫莫 126924-2 -372- 200836735 耳）與四氧化鐵及生氧劑（oxone)反應，獲得84B (4·61克，18.48 毫莫耳，58.8%產率），為帶黃色固體。1^8洱81)111^ 249_1(]\4+：«)+· 1H-NMR ： (400 MHz5 CDC13) δ ppm 3.78 (s? 2H) 7.16 (d, J=7.91 Hz5 1H) 7.38 (dd，J=8.13, 1·98 Hz，1H) 7.57 (d，J=1.76Hz，lH).
84C ： 使用類似用以製備17E之程序，使84B (4.610克，18.48毫莫 耳）與氯化草醯及DMF反應，並濃縮。使粗製氯化醯與（R)-4-芊基四氫噚唑-2-酮反應，並藉管柱層析純化（0至35%醋酸乙 酯/己烷），獲得84C (1_765克，4.32毫莫耳，23.37%產率），為 白色粉末。MS (ESI) m/z 408.0 (M+H)+ · 1H-NMR: (400 MHz，CDC13) ά ppm 2.80 (dd，J=13.47, 9·62 Hz，1H) 3.32 (dd，J=13.47, 3.02 Hz，1H) 4.20-4.30 (m，2H) 4.28-4.49 (m，2H) 4.62-4.76 (m，1H) 7.14 (d5 J=8.25 Hz， 1H) 7.20 (d，J=6.60 Hz，2H) 7.24-7.37 (m，3H) 7.40 (dd，J=8.25, 2.20 Hz， 1H) 7.60 (d3 J=2.20 Hz? 1H).
84D ： 使用類似用以製備17F之程序，使84C (1.765克，4.32毫莫 耳）與NaHMDS及碘甲烷反應，並藉管柱層析純化（0-40% EtOAc/己烷），獲得84D(1.182克，2.80毫莫耳，64.7%產率）， 為白色泡沫物。MS (ESI) m/z 422.0 (M+H)+. iH-NMR : (400 MHz， CDC13) δ ppm 1.56 (d? J=7.03 Hz? 3H) 2.81 (dd5 J=13.18, 9.67 Hz, 1H) 126924-2 - 373 - 200836735 3·32 (dd，J=13.18, 2.64 Hz，1H) 4.19 (d，J=5.27 Hz，2H) 4.61-4.75 (m，1H) 5.32 (q，J=7.03 Hz，1H) 7.16-7.25 (m，3H) 7.25-7.45 (m，4H) 7.55 (d， J=2.20 Hz，1H)·
使用類似用以製備17G之程序，使84D (1.18克，2.79毫莫 耳）與過氧化鋰反應，而得84E (735毫克，2.79毫莫耳，100% 產率），為無色結晶性固體。MS(ESI)m/z263.1 (M+H)+. iHNMR (400 MHz, CDC13) 5 ppm 7·56 (d，J=2.20 Hz，1H) 7·40 (dd，J=8.52, 1.92 Hz, 1H) 7.23 (d，J=8.24 Hz，1H) 4·22 (q，J=7.51 Hz, 1H) 1.52 (d，J=7.15
Hz，3H).
使用類似用以製備17H之程序，使84E (730毫克，2.77毫莫 耳）以硼烷-THF (1M，THF)還原，而得84F (683毫克，2.74毫 莫耳，99% 產率），為無色油。MS (ESI) m/z 231.0 (M+H)+· iHNMR ν (400 MHz, CDC13) δ ppm 7.54 (d? J=2.20 Hz5 1H) 7.38 (dd5 J=8.52? 1.92 Hz，1H) 7.17 (d，J=8.25 Hz，1H) 3·75_3·81 (m，1H) 3.68-3.74 (m，1H) 3.48 (dq，J=13.60, 6·64 Hz，1H) 1.33 (t，J=5.77 Hz，1H) 1.28 (d，J=7.15 Hz，3H)·
84G ： 使用類似用以製備29A之程序，使中間物11與碳酸氫鈉及 光氣，接著與84F (250毫克，1.002毫莫耳）及TEA反應。將粗 126924-2 -374· 200836735 產物添加至矽膠管柱（40克）中，並以EtOAc/己烷（0-100%)溶 離’而得84G (527毫克，0.856毫莫耳，85%產率），無色泡沫 物。MS (ESI) m/ζ 615·2 (M+H)+ · 1H NMR (400 MHz，CDC13)醯胺鍵 結異構物占 ppm 7.87 (d，J=8.79 Hz，1H) 7·70 (brs, 0·5Η) 7·56 (d，J=1.32 Hz，1H) 7·50 (brs，0.5H) 7.40 (dd，J=8.35，1.76 Hz，1H) 7.31 (brs，0.5H) 7.18 (d，J=8.35 Hz，1H) 7.08 (brs，0.5H) 7.00 (brs，0.5H) 6.81 (brs，0.5H) 4.92 (s，2H) 4.26-4.35 (m，2H) 3.64-3.73 (m，J=7.12, 7.12, 7.12, 7.12, 7.12 Hz，1H) 2.94 (s，3H) 2.52 (s，1H) 1·51 (s，4·5Η) 1.39 (s，4.5H) 1.28-1.34 (m，5H) 1.02 (td，J=7.36, 5.49 Hz，2H).
(ho)2b v ^ 84H ： b〇c 使用類似用以製備29B之程序，使84G (522毫克，0.847毫 莫耳）與雙（新戊基乙醇酸基）二硼、醋酸鉀及（1，Γ-雙（二苯基 膦基）二環戊二烯鐵）-二氣鈀（II)反應。經過矽膠填充柱過濾、 粗製物，濃縮，及預備HPLC(CH3CN/H20，0.1%TFA)，獲得 84H (332毫克，0.572毫莫耳，67.4%產率），為白色粉末。MS (ESI) m/z 581.3 (M+H)+.
841 ： υ 使用類似用以製備IE之程序，使84H (105毫克，〇·ΐ8ΐ毫莫 126924-2 -375 - 200836735 耳）、中間物3及乙醛酸單水合物反應，並藉預備之HPLC純 化，而得841 (120毫克，0.159毫莫耳，29.8%產率，以三次合 併之操作為基礎），為黃褐色粉末。MS (ESI) m/z 753.4 (Μ+Η)+· !Η NMR (400 ΜΗζ5 CD3 OD) δ ppm 7.77 (d? J=8.79 Hz5 1H) 7.47-7.63 (m，4H) 7.43 (d，J=8.25 Hz，2H) 7.28 (s，1H) 7.21-7.26 (m，1H) 6.91 (dd， J=7.15, 2·75 Hz，1H) 6.55 (dd，J=7.15, 3.30 Hz，1H) 5.20 (s，1H) 4.26-4.38 (m，2H) 3.68-3.77 (m，1H) 2.94 (s，3H) 1.50 (s，4H) 1.33-1.44 (m，5H) 1.27-1.32 (m，3H) 1.18 (dt5 J=7.15, 4.40 Hz，2H) 1.02-1.09 (m，2H)· 實例84 於841 (115毫克，0.153毫莫耳）在醋酸乙酯（2毫升）中之溶 液内，添加4N HC1在二氧陸圜中之溶液（3毫升，12.00毫莫 耳）。將所形成之懸浮液在室溫下攪拌30分鐘，然後濃縮。 使所形成之殘留物溶於DMF (4毫升）中，接著於40°C下，經 由注射泵逐滴添加至BOP (135毫克，0_305毫莫耳）與DMAP (93毫克，0.763毫莫耳）在DMF (10毫升）與DCM (40毫升）中之 溶液内，歷經2.25小時。將反應物攪拌15分鐘，然後以H20 (1毫升）使反應淬滅。濃縮反應混合物，接著藉預備之HPLC 純化（Phenomenex Luna 5 微米 C18 30 X 250 (40% 至 80% B，20 分 鐘梯度液，30毫升/分鐘）；溶劑A = 10% CH3CN/90% Η2Ο/0·1% TFA ;溶劑 Β = 90% CH3 CN/10% Η2Ο/0·1% TFA)。使含有產物之 溶離份藉對掌性HPLC再純化，以分離非對映異構物 (R，R-Whelk-0 管柱（21·1 X 250 毫米，60 : 40 (MeOH/EtOH 1 : 1)/庚 烷，20毫升/分鐘），rt =10.97分鐘），獲得實例84(7.0毫克， 0.011毫莫耳，7.22%產率），為白色粉末。MS (ESI) m/z 635·3 126924-2 -376 - 200836735 (M+H)+. ^ NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.80 (dd5 J=8.245 1.65 Hz, 1H) 7.72 (d，J=8.79 Hz，1H) 7.58 (d，J=7.70 Hz，1H) 7.43 (d，J=8.79 Hz， 1H) 7.41 (d5 J=2.75 Hz，1H) 7·36 (d，J=1.65 Hz，1H) 7.25 (dd，J=8.79, 2.75 Hz，1H) 6.92 (d，J=7.15 Hz，1H) 6.84 (dd，J=8.24, 2.20 Hz，1H) 6.53-6.57 (m，2H) 5.75 (d，J=17-59 Hz，1H) 5.72 (s，1H) 4.60 (t，Μ0·72 Hz，1H) 4.32 (d，J=17.59 Hz，1H) 4.03 (dd，J=10.72, 3.57 Hz, 1H) 3.76-3.86 (m，1H) 3.42 (s，3H) 2.88 (tt，J=7.90, 5.02 Hz，1H) 1_34 (d，J=7.15 Hz，3H) 1.25-1.31 (m5 1H) 1.02-1.14 (m5 3H)·分析 HPLC (方法 A) ··管柱 A : 10.15 分鐘，93%;管柱B: 10.12 分鐘，94%。 實例 85 : [(2R，15R)-17-甲氧基-15甲基 _3，12-二酮基 _2-(1·酮基 _1，2_ 二氩·異〃奎淋-7-基胺基)-13_氧-4，11-二氮·三環并[14.2.2.16，10】二 十一碳_1(19)，6,8，10(21)，16(20)，17_六烯-4-基】醋酸三氟醋酸鹽
使中間物13 (360毫克，1.11毫莫耳）、中間物3 (178毫克， U1毫莫耳）及乙醛酸單水合物（102毫克，U1毫莫耳）懸浮 於乙腈（3.2毫升）與DMF (0.8毫升）中。將混合物在微波反應 器中，於100°C下加熱1〇分鐘。過濾反應混合物，並使所收 集之固體乾燥，而得85A (166.5毫克，0.435毫莫耳，39.2%產 126924-2 -377- 200836735 率），為黃褐色固體。MS (ESI) m/z 383·2 (Μ+Η)+· ΟΗ
Me^ J ^L/〇Me
使85Α (104.1毫克，0.173毫莫耳）在MeOH (3毫升）中之溶液 於10% Pd_C (9.1毫克，8.55微莫耳）上，使用氣瓶氫化（1大氣 壓）20小時。過濾反應物，並濃縮，獲得85B (105.4毫克，0.184 毫莫耳，107% 產率）。MS (ESI) m/z 573·3 (Μ+Η)+·
於〇°C下，將光氣（在甲苯中之20%溶液）（0.111毫升，0212 毫莫耳）逐滴添加至85B (105.4毫克，0.184毫莫耳）在乙腈（10 毫升）中之溶液内。30分鐘後，添加另外之光氣（8微升）。 10分鐘後，使氮起泡經過反應混合物，歷經10分鐘，以移 除過量光氣。於回流下，將此微細懸浮液以1毫升液份逐滴 添加至三乙胺（0.257毫升，1.841毫莫耳）在二氯甲烷（150毫 升）中之溶液内，歷經3小時。在添加完成後，回流係持續 1小時，並濃縮反應混合物。使反應混合物藉預備之HPLC 純化（Phenomenex Luna 5 微米 C18 30 X 250 (20% 至 80% B，20 分 鐘梯度液，30毫升/分鐘）；溶劑A = 10% CH3 CN/90% Η2Ο/0·1% 126924-2 -378 - 200836735 TFA ;溶劑 B = 90% CH3 CN/10% Η2 0/0·10/〇 TFA ; rt = 15.60 分鐘）。 使此物質對掌性HPLC純化兩次：#1 : (R，R-Whdk-0管柱（21.1 x 250 毫米，60 : 40 (MeOH/EtOH 1 ·· 1)/ 庚烧，20 毫升 / 分鐘））；rt =8·23 分鐘）；#2 : (R，R-Whelk_0 管柱（21·1 X 250 毫米，50 : 50 (MeOH/EtOH 1 ·· 1)/ 庚烷，20 毫升 / 分鐘））；rt = 7.92 分鐘，獲得 85C (10.4毫克，0.017毫莫耳，9.44%產率），為灰白色固體。 MS (ESI) m/z 599.2 (M+H)+. 實例85 於85C (10.4毫克，0.017毫莫耳）在THF (0·5毫升）與MeOH (0.250毫升）中之溶液内，添加LiOH水溶液（1M) (0.017毫升， 0.017毫莫耳）。將混合物在室溫下攪拌15分鐘，然後以TFA 酸化，及濃縮。使混合物藉預備之HPLC純化（YMC ODS-A S-5uM C18 20 X 100 (20% 至 100% B，10 分鐘梯度液，20 毫升 / 分鐘）；溶劑 A = 10% CH3 CN/90% Η2Ο/0·1% TFA ;溶劑 B = 90% 013€抑10%1120/0.1%丁?八），而得實例85(11.8毫克，0.017毫莫 耳，99%產率），為灰白色粉末。MS (ESI) m/z 271.4 (Μ+Η)+·分 析HPLC (方法A):管柱A : 6·37分鐘，88% ;管柱Β : 6.31分鐘， 91%。 實例 86 ·· (2R，15R)-7-(l，l-二酮基-1 又6-全氫-1，2-口塞畊-2-基)·4，15，17-三甲基-2-(1-綱基-1，2-二氮異ρ奎ρ林-7-基胺基）-13-氧-4，11_二氣-三環并[14·2·2·16，10]二十一碳-1(19)，6,8，10(21)，16(20)，17-六烯-3，12· 二酮 126924-2 - 379 - 200836735 ο
於含有中間物18 (518毫克，1.500毫莫耳）、丁烷沙坦（sultam) ( (243毫克，1.800毫莫耳）、9,9-二甲基-4,5-雙（二苯基膦基）二苯 并哌喃（130毫克，0.225毫莫耳）、醋酸鈀（II) (33.7毫克，0·150 毫莫耳）及碳酸鉋（733毫克，2.250毫莫耳）之經密封且脫氣之 反應小玻瓶中，添加甲苯（5毫升）。將混合物在90°C下攪拌 20小時，然後濃縮。以水稀釋殘留物，以DCM (3 X 20毫升） 萃取。將合併之有機層以IN 、飽和NaHC03及鹽水洗滌， 脫水乾燥（Na2S04)，及濃縮。使產物藉急驟式層析純化（在 己烷中之0-60% EtOAc)，而得86A (380毫克，0.951毫莫耳，63.4% / 、 產率），為黃色固體。MS (ESI) m/z 400.3 (M+H)+ ·
Me NBoc 於86A (380毫克，0.951毫莫耳）在THF (10毫升）中之溶液 内，添加10% Pd/C (約50毫克）。使混合物在40 psi下氫化2 小時。過濾反應混合物，並濃縮。使產物藉急驟式層析純 化（在己烷中之0-80% EtOAc)，而得86B (280毫克，0.750毫莫 126924-2 - 380 - 200836735 耳，79% 產率），為黃色泡沫物。MS (ESI) m/z 370.3 (Μ+Η)+·
於含有DCM (5毫升）中之86Β (107毫克，0.289毫莫耳）、碳 酸氫鈉（121毫克，1.446毫莫耳）之燒瓶内，在0°C下，添加光 氣（20%，在甲苯中）（0.456毫升，0.867毫莫耳）。將混合物在 〇°C下攪拌5分鐘，然後於室溫下2小時。過濾混合物，並濃 縮。使殘留物溶於DCM (5毫升）中，並冷卻至0°C。添加TEA (0.121毫升，0.867毫莫耳），接著為中間物16 (110毫克，0.289 毫莫耳）。將混合物在室溫下攪拌16小時，然後濃縮。使產 物藉急驟式層析純化（在己烷中之0-80% EtOAc)，而得86C (80 毫克，0·098毫莫耳，33.9%產率），為白色固體。MS (ESI) m/z 776.4 (M+H)+.
於86C (75毫克，0.097毫莫耳）在THF (3毫升）中之溶液内， 添加LiOH之水溶液（1M，2毫升）。將混合物在室溫下攪拌1 小時，然後濃縮。添加水，接著，以10%檸檬酸使水溶液 酸化，並以EtOAc (3 X 20毫升）萃取。使合併之有機相濃縮。 於殘留物在EtOAc中之溶液（3.00毫升）内，添加二氧陸圜中 之4N HC1 (2毫升）。將混合物在室溫下攪拌1小時，然後濃 縮。使產物藉預備之HPLC純化，而得86D (30毫克，0.045毫 126924-2 -381 - 200836735 莫耳，46,9% 產率），為白色固體。MS (ESI) m/z 662.7 (Μ+Η)+· 實例86 於 BOP (40·1 毫克，0·091 毫莫耳）與 DMAP (27·7 毫克，0.227 毫莫耳）在DCM (40毫升）中之溶液内，經由注射泵逐滴添加 86D (30毫克，0.045毫莫耳）、N，N-二異丙基乙胺（7.92微升， 0.045毫莫耳）在DMF (10毫升）中之溶液，歷經10小時。使反 應混合物濃縮，並經由預備HPLC純化。將非對映異構物藉 由對掌性層析分離（Chiralcel OD-H ; 60% EtOH/40% Hep/0.1% DEA ; 20毫升/分鐘；吸收峰# 1 rt = 7.2分鐘（實例15)，吸收峰 #2 rt = 13分鐘（苯基甘胺酸非對映異構物）），而得實例15 (9.1 毫克，36%)，為白色粉末。MS (ESI) m/ζ 644·2 (M+H)' 分析 HPLC (方法A):管柱A : 7·56分鐘，99% ;管柱Β : 7·07分鐘， 99%。 實例 87 ·· (2R，15R)-7-咪唑-1-基-4,15,17-三甲基-2-(1·酮基-1，2-二氫-異喹啉-7·基胺基）-13·氧-4，11_二氮·三環并[14·2·2·16，1()]二十一 碳-1(19)，6,8，10(21)，16(20)，17_六烯-3，12-二酮 〇
Ν〇2 87Α ： 於含有中間物18 (690毫克，2毫莫耳）、Ν，Ν-二甲基甘胺酸 126924-2 -382 - 200836735 (41_2毫克，0·400毫莫耳）、碳酸鉀（553毫克，4.00毫莫耳）、 咪唑（163毫克，2.400毫莫耳）及碘化銅（I) (76毫克，0·400毫莫 耳）之經脫氣反應小玻瓶中，添加DMSO (2毫升）。將混合物 在110°C下攪拌40小時，然後以水使反應淬滅，並以EtOAc (3 X 10毫升）萃取。將合併之有機層以鹽水洗滌，脫水乾燥 (Na2S04)。使產物藉急驟式層析純化（在己烷中之〇-1〇〇〇/0
EtOAc)，而得87A (333毫克，1.002毫莫耳，50.1%產率），為 黃色固體。MS (ESI) m/z 333.2 (M+H)+ · 1H NMR (400 MHz，CD3 OD) (' δ ppm 1.39 (d5 J=32.52 Hz? 9H) 2.78 (s, 3H) 4.39 (s5 2H) 7.60 (d5 J=7.47
Hz, 1H) 8.00-8.37 (m5 2H). nh2
^"boc 87B ： ^-N 於87A (333毫克，1_00毫莫耳）在MeOH (5毫升）與THF (1毫 升）中之溶液内，添加鋅（655毫克，10.02毫莫耳）與氣化銨 (1·〇7克，20.0毫莫耳）。將混合物在室溫下攪拌16小時。使 i 反應混合物濃縮，然後與EtOAc及Na2C03 —起攪拌。分離液 相，並將水相以EtOAc萃取（2x)。濃縮合併之有機相。使產 物藉急驟式層析純化（在己烷中之0-100% EtOAc)，而得87B (305毫克，0.978毫莫耳，98%產率），為白色泡沫物。MS (ESI) m/z 303.4 (M+H)+. 126924-2 - 383 - 200836735 87C ：
Me〜〇lNH
Me
Br
Me NBoc 0 於中間物8 (246毫克，1.07毫莫耳）在DCM (3毫升）中之溶 液内，在0C下，添加光氣在曱笨中之2〇%溶液（2·89毫升， 5.5耄莫耳）。將溶液在室溫下攪拌17小時，接著以氬起泡， 然後濃縮。使殘留物溶於DCM (3毫升）中，並冷卻至叱。 添加87Β (270毫克，0.893毫莫耳），接著為吡啶（〇146毫升， 1.79毫莫耳）。將混合物在室溫下攪拌1小時，然後濃縮。 使產物藉急驟式層析純化（在己烷中之〇·9〇% Et〇Ac)，而得 87C (462毫克，0.829毫莫耳，93〇/〇產率），為白色泡沫物。 MS (ESI) m/z 557.4 (M+H)+. ^ NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.27 (d，J=7.03 Hz，3H) 1.41 (d，J=35.59 Hz，9H) 2.34 (s，3H) 2.75 (s，3H) 3.42 (q，J=7.03 Hz，1H) 4.14-4.30 (m，4H) 7.13 (s，1H) 7.16-7.25 (m，3H) 7.27-7.33 (m，2H) 7.43 (d，J=7.47 Hz，1H) 7.54 (s，1H) 7.74 (s，1H) 〇
Me NBoc 87D ： 使用類似用以製備29B之程序，使87C (458毫克，0.822毫 莫耳）與雙（新戊基乙醇酸基）二硼、醋酸鉀及（1，Γ·雙（二苯基 膦基）二環戊二烯鐵）-二氯鈀（II)反應。使粗製物藉預備之 HPLC 純化，而得 87D (429 毫克，100%)。MS (ESI) m/z 523.2 126924-2 -384 - 200836735 (M+H)'
Me NBoc 87E : 〇 ln 於含有87D (446毫克，0.854毫莫耳）、中間物3 (151毫克， 〇·94毫莫耳）及乙醛酸單水合物（79毫克，0.854毫莫耳）之反 應小玻瓶中，添加CH3 CN (2毫升）與DMF (0.5毫升）。將混合 f 物密封，並在微波反應器中，於l〇〇°C下照射10分鐘。以水 使反應淬滅，並以EtOAc (3 X 10毫升）萃取。將合併之有機 層以水與鹽水洗滌，脫水乾燥（Na2S04)，及濃縮。使粗產物 藉預備之逆相HPLC純化，而得87E (292毫克，41.8%產率）， 為褐色固體。MS (ESI) m/z 695.5 (M+H)—·
Me NH HCI 將87E (292毫克，0·420毫莫耳）與二氧陸圜中之4N HC1 (3 毫升，12毫莫耳）混合。將混合物在室溫下攪拌1小時，然 後濃縮，並經由預備HPLC純化，而得87F (65毫克，0.109毫 莫耳，26.0% 產率），為黃色固體。MS (ESI) m/z 595.5 (Μ+Η)+· 實例87 於BOP (113毫克，0.256毫莫耳）與DMAP (78毫克，0.639毫 莫耳）在DCM (40毫升）中之溶液内，在室溫下，經由注射泵 126924-2 • 385 - 200836735 添加87F (76宅克，〇·ΐ28宅莫耳）與N，N-二異丙基乙胺（〇·〇22毫 升，0.128毫莫耳）在DMF(10毫升）中之溶液，歷經1〇小時。 接著濃縮反應物，並經由預備HPLC純化，獲得環化產物， 為非對映異構物之混合物。將非對映異構物藉由對掌性層 析分離（Chiralcel OD-H ; 40% EtOH/60% Hep/0.1% DEA ; 20 毫升 / 分鐘；吸收峰#lrt = 7分鐘（實例87)，吸收峰#2 rt =12.9分鐘 (苯基甘胺酸非對映異構物）），而得實例87 (9·〇毫克）為灰白 色固體。MS (ESI) m/z 577.3 (Μ+Η)+ · 1H NMR (400 ΜΗζ，甲醇-d3) δ ppm 7.99 (s5 1H) 7.63 (dd? J=8.25? 1.65 Hz? 1H) 7.44 (d5 J=7.70 Hz, 1H) 7.39 (d，J=8.79 Hz，1H) 7.35-7.38 (m，2H) 7.18-7.24 (m，3H) 7.16 (d， J=1.10 Hz，1H) 6.89 (d，J=7.15 Hz, 1H) 6.82 (dd，J=8.24, 2.20 Hz，1H) 6.53 (d，J=7.15 Hz，1H) 6.28 (d，J=2.20 Hz，1H) 5.61 (s，1H) 5.01 (d，】=16·49
Hz? 1H) 4.66 (t5 J=10.99 Hz5 1H) 3.98 (dd5 J=10.725 4.12 Hz5 1H) 3.76 (d5 J=16.49 Hz，1H) 3.43-3.54 (m，1H) 3.36 (s，3H) 2.31 (s，3H) 1.31 (d， J=7.15 Hz，3H)·分析 HPLC (方法 A):管柱 A : 2.59 分鐘，99% ; 管柱B : 3.63分鐘，95%。 實例 88 : (2R，15R)-7-溴基-18-氟基-20-甲氧基-4，15-二曱基 _2-(l_ 酮基-1，2-二氫-異喳啉-7-基胺基）-13-氧-4，11-二氮_三環并 [14上2.16，10】二十一碳-1(19)，6,8，10(21)，16(20)，17-六烯-3，12-二酮
126924-2 - 386 - 200836735 於4-氟基酚（30克，268毫莫耳）在DMF (200毫升）中之溶液 内’在〇c下’添加第三_ 丁基二甲基氣基矽烷（4〇·3克，268 笔莫耳）。將混合物攪拌，直到反應物完全溶解為止，然後 以4份添加咪唑（20.04克，294毫莫耳），歷經5分鐘。將混合 物在〇 c下攪拌1小時，然後在室溫下15小時。添加另外之 TBSC1 (1.0克，6.6毫莫耳），並將混合物在室溫下攪拌。將 混合物攪拌1小時，接著置於水浴中，及以η2〇 (3〇〇毫升） 使反應淬滅。將混合物攪拌3〇分鐘。以己烷萃取（3χ)混合 物。將合併之有機相以吆〇、10%Na2C〇3、H2〇及鹽水洗滌。 使有機相脫水乾燥（NadO4)，經過1” Si02墊過遽，以5% EtOAc/己烷（200毫升）溶離，及濃縮，而得88Α (6〇·2克，266 毫莫耳，99%產率），為無色油。
88Β : Br 於88A (31.3克，138毫莫耳）在THF (300毫升）中之溶液内， 在-78 C下，逐滴添加第二-丁基鐘之溶液（14M，環己烧）（1〇9 宅升，152毫莫耳），歷經3〇分鐘。將可攪拌之黃色懸浮液 在-78°C下攪拌45分鐘。添加：ι，2-二溴基十u，2_四氟基乙烷 (19.78毫升’ 166宅莫耳），歷經35分鐘。將混合物在下 攪拌30分鐘，然後自冷卻浴移除，並攪拌15小時。以飽和 NH4C1使混合物反應淬滅，接著以己烷與水稀釋。分離液 相，然後，將有機相以鹽水洗務，脫水乾燥（N% s〇4)，經過 Si〇2過渡’以己烧溶離’及濃縮。使粗產物溶於己烧中， 裝填至330克管柱上，並以己烷溶離，而得8肋（24 6克，81 126924-2 -387 - 200836735 毫莫耳，58.3%產率），無色油（〜75%純度，藉NMR)。
於88B (24.4克，80毫莫耳）在THF (160毫升）中之溶液内， 在〇°C下，添加THF中之1M TBAF (80毫升，80毫莫耳）。將混 合物在〇°C下攪拌0.5小時。使混合物濃縮以移除THF與 TBS-F。將混合物以EtOAc/己烷（1 : 1)稀釋，然後以H20 (3x) 與鹽水洗滌，脫水乾燥（Na2S04)，經過1" Si02過濾，及濃縮。 使粗產物溶於己烷中，裝填至33〇克管柱上，並以〇至5〇〇/〇 醋酸乙酯/己烷之梯度液溶離，而得88C (丨2.5克，65.4毫莫 耳，82%產率），為淡黃色油卜π%純度，藉NMR)。
於88C (12.5克，65.4毫莫耳）在DCM (150毫升）中之溶液内， 添加TEA (13.7毫升，98毫莫耳）、醋酸酐（6 79毫升，72 〇毫 莫耳）及DMAP(100毫克，〇.81( 攪拌17小時，然後濃縮。使 中’裝填至330克管柱上，並 度液溶離，而得88D (10.0克， 白色粉末。 0.819毫莫耳）。將混合物在室溫下 °使粗產物溶於氯仿/己烷（〜丨：2) ，並以0至20%醋酸乙酯/己烷之梯 ，42.9毫莫耳，65·6%產率），為
88E ： Br 將以相同方式製成之88D與另外之批 料（總計16.76克， 126924-2 - 388 - 200836735 71.9宅莫耳）及二氯化铭（17.26克，129毫莫耳）在圓底燒瓶中 合併。使混合物下降至油浴中，然後慢慢加熱至165它，獲 得褐色油。將混合物在165°C下攪拌3小時。在冷卻至室溫 時，反應混合物係被固化成褐色固體。使固體破碎，並懸 浮於DCM中，接著小心地傾倒至2Ν Ηα中，獲得兩相與一 些不溶性固體。分離液層，然後以DCM萃取（2x)水相。將合 併之有機相以吒〇與鹽水洗滌，脫水乾燥^^28〇4)，經過si〇2 過濾，及濃縮。使粗產物溶於氣仿中，裝填至330克管柱上， 並以0至30%醋酸乙酯/己烷之梯度液溶離，而得88E (14.9 克，63.9毫莫耳，89%產率），為灰白色固體。娜（ESI)疏256·3 (Μ+Η)' 88F : 1_(4_漠基氟基-2-曱氧苯基）乙嗣
於88E (14.9克，63.9毫莫耳）在丙酮（15〇毫升）中之溶液内， C 添加碳酸鉀（10·60克，77毫莫耳）與碘甲烷（8.00毫升，128毫 莫耳）。將混合物在50 C下撲;拌2小時。使混合物冷卻至室 溫，以300毫升己烷稀釋，然後經過r si〇2過濾，以2〇% Et〇Ae/ 己烷溶離。濃縮濾液。使粗產物溶於氯仿中，裝填至33〇克 管柱上，並以0至40%醋酸乙酯/己烷之梯度液溶離，於濃 縮後，獲得88F (15.28克，61.8毫莫耳，97%產率），為灰白色 結晶性固體。MS (ESI) m/z 247.0 · 126924-2 -389 - 200836735
OH
使用類似用以製備中間物8C與中間物8D之程序，使88F 及以相同方式製成之另一批料（16.05克，65.0毫莫耳），與氯 化（甲氧基甲基）三苯基鎸、HC1及接著為硼氫化鈉反應。使 粗製物藉管柱層析純化（〇至50%醋酸乙酯/己烷），而得88G (16.1 克，61.2 毫莫耳，94% 產率），為褐色油。MS (ESI) m/z 245.1 (M+H)'
OH
88H ： 88G之對掌性分離以獲得88H，係藉由SFC達成，使用 Chiralpak ΙΑ 30 X 250 毫米 5 微米管柱；C02/IPA : (95/5);流率： 65毫升/分鐘@40°C ; RTi : 16.0分鐘（S-立體異構物）RT2 : 18.2 分鐘（R-立體異構物）。MS (ESI) m/z 245.2 (M+H)+ ·
OTBS
OMe 於88H (320毫克，1.216毫莫耳）在DMF (6毫升）中之溶液 内，在室温下，添加咪唑（124毫克，1.824毫莫耳）與TBS-C1 (202 毫克，1.338毫莫耳）。將混合物在室溫下攪拌22小時。以水 稀釋反應混合物，然後以己烷萃取（2x)。將合併之有機相以 126924-2 - 390 - 200836735 H20與鹽水洗滌，脫水乾燥（Na2S04)，及濃縮。使粗產物溶 於己烷中，裝填至12克管柱上，並以0至5%醋酸乙酯/己烷 之梯度液溶離，於濃縮後，獲得881 (440毫克，1.166毫莫耳， 96% 產率），為無色油。MS (ESI) m/z 245·2 (Μ+Η)+·
88J : Β(0Η)2 於881 (435毫克，1.153毫莫耳）之溶液中，在-78°C下，添 加己烷中之1_6M BuLi (1.081毫升，1.729毫莫耳）。將混合物 在-78°C下攪拌15分鐘，接著添加硼酸三甲酯（0.262毫升， 2.305毫莫耳）。將混合物在-78°C下攪拌15分鐘，然後自冷卻 浴移除，並攪拌1.5小時。將反應物以EtOAc稀釋，接著以1N HC1、H20及鹽水洗滌，脫水乾燥（Na2 S04)，經過Γ Si02墊過 濾，及濃縮。使粗產物溶於己烷中，裝填至12克管柱上， 並以0至50%醋酸乙酯/己烷之梯度液溶離（在230毫微米下 監測，自23-38% EtOAc溶離），於濃縮後，獲得88J (287毫克， 0.838毫莫耳，72.7%產率），為白色固體。MS (ESI) m/z 211.1 (M+H)'
126924-2 -391 - 200836735 使用類似用以製備41E之程序，使88J (284毫克，0.830毫 莫耳）、中間物3及2-酮基醋酸水合物之混合物反應。使用 BOP與DIEA，使所形成之溶液與中間物17 (244毫克，0.996 毫莫耳）反應。將粗產物藉管柱層析純化（1至20%甲醇/二氯 甲烷），而得 88K (374 毫克，72%)。MS (ESI) m/z 627·2 (Μ+Η)+·
在已溶於THF (5毫升）中之88Κ (370毫克，0.590毫莫耳）溶 液内，接著添加甲醇（10毫升）。於此溶液中，添加鋅（粉劑） (386毫克，5.90毫莫耳）與氯化銨（631毫克，11.79毫莫耳）。 將所形成之懸浮液在50°C下攪拌2小時。濃縮混合物，接著 添加飽和Na2CO3(30毫升）與EtOAc (50毫升），並將此懸浮液 激烈攪拌10分鐘。分離液層，然後以EtOAc萃取水相。以鹽 水洗滌合併之有機萃液，脫水乾燥（Na2S04)，及濃縮。使粗 產物溶於二氣曱烷中，裝填至40克管柱上，並以1至15%甲 醇/二氯甲烷之梯度液溶離，於濃縮後，獲得88L (220毫克， 0.368毫莫耳，62.4%產率），為黃色玻璃物質。MS (ESI) m/z 597.2 (M+H)+ · 實例88 於88L (214毫克，0.358毫莫耳）在乙腈（15毫升）與DCM (5 毫升）中之溶液内，在〇°C下，添加光氣之溶液（20%，在甲 126924-2 -392 - 200836735 苯中）（195毫克，〇·394毫莫耳）。將所形成之懸浮液在〇r下 攪拌30分鐘，然後在室溫下3〇分鐘。以乙腈（2〇毫升）稀釋 混合物’接著於4〇°C下，經由添液漏斗逐滴添加至TEA (〇.499 毫升’ 3.58毫莫耳）在DCM (70毫升）中之溶液内，歷經15小 時。將黃色溶液在40°C下攪拌30分鐘，然後濃縮。使粗產 物藉預備之 HPLC 純化（Phenomenex Axia Luna 5 微米 C18 30 X 100 (20%至80% B，1〇分鐘梯度液，40毫升/分鐘）；溶劑a = 10% CH3CN/90°/〇 Η2〇/〇·1% TFA ;溶劑 B = 90% CH3CN/10% Η2Ο/0·1% TFA ; rt == 7.68分鐘）。將非對映異構物之混合物藉由對掌性 層析分離（R，R-Whelk-〇 管柱 21.1 X 250 毫米，MeOH/EtOH (1 : 1)， 20毫升/分鐘；吸收峰1 : rt = 4·72分鐘-苯基甘胺酸非對映異 構物）；吸收峰2 : rt = 8.25分鐘-實例88)。實例88 (44毫克， 39°/〇產率）係被單離成灰白色固體。MS (ESI) m/z 623.2 (Μ+Η)+· 1 Η NMR (400 ΜΗζ，甲醇-d3) 5 ppm 7·50 (d，J=2.20 Ηζ，1Η) 7·42 (dd， J=11.54, 8.79 Hz，2H) 7.26 (dd，J=8.79, 2.75 Hz，1H) 7_20 (d，J=10.44 Hz， 1H) 6.92 (d，J=7.15 Hz，2H) 6.64 (dd，J=8.52, 2·47 Hz，1H) 6.55 (d，J=6.60 Hz，1H) 6.20 (d，J=2.20 Hz，1H) 6.01 (s，1H) 5.33 (d，J=17.04 Hz，1H) 4.52 (t，J=10.72 Hz，1H) 3.86-3.96 (m，2H) 3·68_3·79 (m，1H) 3.60 (s，3H) 1.24 (d，J=7.15 Hz，3H)·分析 HPLC (方法A):管柱A: 10.55 分鐘， 99% ;管柱 B ·· 9.99 分鐘，98%。 實例 89 : (2R，15R)-19_ 氟基-17_ 甲氧基-4，15_二甲基-2-(1-酮基-1，2· '一氮"異〃奎111 林-7-基胺基）-7-苯基-13-氧_4，11_二氣-二環并 [14.2.2.16，10]二十一碳-1(19)，6,8，10(21)，16(20),17-六烯-3，12-二酮三 氟醋酸鹽 126924-2 -393 - 200836735
1 (一苐一 -丁基膦基）一環戊二稀鐵（Q_ph〇s) (ΐ2·66毫克，0.018 毫莫耳）、苯基二羥基硼烷（71·8毫克，〇·589毫莫耳）及磷酸 鉀（205耄克，1.177毫莫耳）之可密封反應小玻瓶中，添加二 氧陸圜（1毫升）。使混合物藉由抽空脫氣，並以氬沖洗（3χ)。 添加Pdddba)3 (8.09毫克，8.83微莫耳）。使混合物脫氣（2χ)。 將小玻瓶密封，然後在1〇5它下攪拌2.5小時。將反應混合物 以DMSO (0.5毫升）與氯仿（3毫升）稀釋，及過濾，以氯仿與 甲醇沖洗濾器。於減壓下移除溶劑。使粗產物藉預備之 HPLC 純化（Phenomenex Axia Luna 5 微米 C18 30 xl00 (20% 至 80% B，10分鐘梯度液，40毫升/分鐘）；溶劑A = 10% CH3 CN/90% H2 0/0.1% TFA;溶劑 B = 90% CH3 CN/10% H2 0/0.1% TFA; RT = 7.40 \ 分鐘），而得實例89 (25.1毫克，0.034毫莫耳，58.0%產率）， 為白色粉末。MS (ESI) m/z 621.3 (M+H)+. 4 NMR (400 MHz，甲 醇-d4) (5 ppm 7.47 (d，J=2.20 Hz，1H) 7.39-7.46 (m，3H) 7.28-7.37 (m， 3H) 7.26 (dd5 J=8.52, 2·47 Hz，1H) 7.19 (d，J=10.44 Hz，1H) 7.09 (d， J=8.25 Hz，1H) 6.98 (d, J=6.05 Hz，1H) 6.92 (d，J=7· 15 Hz，1H) 6.79 (dd， J=8.25, 2.20 Hz5 1H) 6.55 (d? J=7.15 Hz5 1H) 6.30 (d5 J=2.20 Hz, 1H) 5.97 (s，1H) 5.31 (d，J=16.49 Hz，1H) 4.48 (t，J=10.72 Hz，1H) 4.05 (d，J=8.25 Hz5 1H) 3.70-3.82 (m? 1H) 3.79 (d5 J=16.49 Hz5 1H) 3.68 (s5 3H) 3.22 (s5 126924-2 -394- 200836735 3H) 1.27 (d，J=7.15 Hz，3H).分析 HPLC (方法 A):管柱 A : 9 〇9 分 鐘，99% ;管柱 B ·· 8.70 分鐘，99%。
實例90 : (2氏15抝-4，15，17-三甲基-2-(1-酮基_1，2-二氫_異|1奎啉冬 基基）-7_(2_嗣基-六氮τ»比咬-1·基）-13-氧二氮-三環并 [14.2.2.16’1〇]二十一碳_1(19)，6,8，10(21)，16(20)，17_六烯_3，12_二酮 於可密封反應管件中，將中間物18 (500毫克，ι·448毫莫 耳）、六氫吡啶-2-酮（172毫克，1.738毫莫耳）、9,9_二甲基_4,5_ 雙（二苯基膦基）二苯并哌喃（126毫克，0.217毫莫耳）、Pd2(dba)3 % (663毫克，〇·〇72毫莫耳）及碳酸絶（661毫克，2 〇28毫莫耳） 、、匕e 將$件禮封，然後抽氣，並充填氮（3x)。添加二氧陸 園（1·5毫升）。使混合物脫氣（3χ)，接著在1〇〇。〇下攪拌18小 時。以EtOAc (30毫升）稀釋混合物，然後過濾。濃縮濾液。 使粗產物溶於氯仿中，裝填至4〇克管柱上，並以〇至1〇〇% 醋酸乙酯/己烷之梯度液溶離。產物係在100% EtOAc下溶 離。濃縮含有產物之溶離份，獲得9〇A (166毫克，〇·457毫莫 耳 ’ 31·5% 產率），為灰白色泡沫物。MS (ESI) m/z 364·2 (Μ+Η)+· 126924-2 - 395 - 200836735 N〇2
HCI
Cr° 90B : 於90A (162毫克，〇·446毫莫耳）在醋酸乙酯（1毫升）中之溶 液内，添加二氧陸圜中之4N HC1 (i毫升，4 〇〇毫莫耳）。將 混合物在室溫下攪拌1·5小時，然後濃縮，而得9〇B (134毫 克，0.447毫莫耳，ι〇0%產率），為淡黃色泡沫物。MS (ESI) 264·2 (Μ+Η)+· 4 NMR (400 MHz，甲醇-d4) d ppm 8.54 (d，J=2.78 Hz, 1H) 8.42 (dd，J=8.84, 2·53 Hz，1H) 7.72 (d，J=8.84 Hz，1H) 4.15-4.28 (m，1H) 4.06-4.14 (m，1H) 3.88-4.00 (m，1H) 3.47-3.59 (m，OH) 2.81 (s， 3H) 2·65·2·77 (m^JLH) 2.54-2.65 (m，OH) 1.98-2.10 (m，4H)·
使用類似用以製備41E之程序，使中間物l〇 (95毫克，0.308 宅莫耳）、中間物3及2-酮基酷酸水合物之混合物反應。使 用BOP與DIEA，使所形成之溶液與90B (130毫克，0.434毫莫 耳）反應。使粗產物管柱層析純化（1至15%甲醇/二氯甲烷）， 而得90C (103.毫克，0.168毫莫耳，54.6%產率），為黃色固體。 MS (ESI) m/z 612.3 (M+H)+. 126924-2 -396 - 200836735
OH
於90C (103毫克，0.168毫莫耳）在MeOH (5毫升）中之溶液 内，添加10% Pd/碳（20毫克，0.019毫莫耳）。將混合物抽氣， 並以H2沖洗，然後於H2大氣下攪拌7.5小時。過濾反應混合 物，及濃縮，而得90D (88毫克，0.151毫莫耳，90%產率）， 為灰白色固體。MS (ESI) m/z 582·3 (Μ+Η)+· 實例90 使90D (88毫克，0.151毫莫耳）在乙腈（3毫升）與DCM (2毫 升）中之溶液冷卻至〇°C，獲得懸浮液。於此懸浮液中添加 光氣（20%，在甲苯中）（82毫克，0.166毫莫耳），獲得極微細 懸浮液。將混合物在〇°C下攪拌30分鐘。使混合物以氬起泡 10分鐘，以移除過量光氣。將微細懸浮液以3毫升乙腈稀釋， 裝填至10毫升注射器上，並於40°C下，在1.5小時内，經由 注射泵添加至TEA (0.211毫升，1.513毫莫耳）在DCM (50毫升） 中之溶液。將黃色溶液再攪拌30分鐘，然後濃縮。使粗產 物藉預備之 HPLC 純化（Phenomenex Axia Luna 5 微米 C18 30 X 100 (20%至80% B，20分鐘梯度液，40毫升/分鐘）；溶劑A = 10% CH3CN/90% H20/0.1% TFA;溶劑 B = 90% CH3CN/10% H20/0.1% TFA; RT = 5.29分鐘）。將非對映異構物藉由對掌性層析分離 126924-2 - 397 - 200836735 (Chiralcel OD-H 250 x 20 毫米（L x OD) ; 20 毫升 / 分鐘 50 : 50 (1 : 1 MeOH/EtOH)/庚烷；RT = 4.60分鐘（實例90)與7·65分鐘（苯基 甘胺酸非對映異構物），而得實例90 (13.4毫克，0.022毫莫耳， 29.2%產率），為白色粉末。MS (ESI) m/z 608.3 (Μ+Η)—·分析 HPLC (方法A):管柱A : 6.57分鐘，99% ;管柱B : 6·60分鐘， 98%。 實例91 : (2氏151〇-4，15，17-三曱基-7_(1-酮基-3,4_二氫_111-異喳啉 -2-基）-2-(1-嗣基_1，2·二風-異峻淋-7-基胺基）_13_氧-4，11-二氣-二 / 環并[14·2·2·16，10】二十一碳-1(19)，6,8，10(21)，16(20)，17-六烯-3，12-二酮
根據關於製備實例90之順序，以3,4-二氫異喹啉-1(2Η)-酮 置換六氫吡啶-2-酮，獲得實例91。Chimlcel OD-H 250 X 20毫 米（LxOD); 20 毫升/ 分鐘 40: 60 (1: 1 MeOH/EtOH)/庚烷 RT= 8.63 分鐘（實例91)與13.78分鐘（苯基甘胺酸非對映異構物）。MS (ESI) m/z 656.3 (M+H)+.分析 HPLC (方法 A):管柱 A: 7.17 分鐘， 97% ;管柱 B : 7.19 分鐘，97%。 實例 92 : (2R，15R)-15_ 乙基-4，17-二甲基 _2-(l-酮基-1，2-二氫-異喳 啉_7_基胺基）-13-氧-4，11-二氮-三環并[14.2.2.16，1G]二十一碳 -1(19)，6,8，10(21)，16(20)，17-六烯-3，12-二酮 126924-2 - 398 - 200836735
根據關於製備實例81之順序，以77F置換中間物8，獲得 實例 92。MS (ESI) m/z 525·3 (M+H)+. 1H-NMR (400 MHz，CD3OD) δ ppm 0.92 (t5 J=7.15 Hz, 3H) 1.84-2.01 (m, 2H) 2.46 (s? 3H) 3.05-3.19 (m，1H) 3.25 (s，3H) 3.87 (d，J=15.94 Hz，1H) 4.05 (dd，J=11.27, 3.02 Hz， 1H) 4.81 (dd，J=10.99, 2.75 Hz，1H) 5.41 (d，J=16.49 Hz，1H) 5.62 (s，1H) 6.09 (s，1H) 6.55 (d，J=7.15 Hz，1H) 6.68 (d，J=7.15 Hz，1H) 6.90 (t，J=7.42 Hz，1H) 7_16 (t，J=7.70 Hz，1H) 7.21-7.27 (m，3H) 7.39-7.46 (m，2H) 7.56 (s，1H)· 實例93 (2R，15R)-7-氟基-4，15，17_三甲基-2-(1-酮基_1，2-二氫-異喹啉·7_基 胺基）-13_氧-4，11-二氮·三環并[14·2·2·16，1G ]二十一碳-1(19)，6,8， 10(21)，16(20)，17_六稀-3,12-二綱
使用類似用以製備中間物17與中間物18之程序，使2-氟 基-5-确基苯甲醛（3.〇克，17·74毫莫耳）與甲胺及硼氫化鈉 (1.342克，35.5毫莫耳），接著與boc-酐（7·74克，35.5毫莫耳） 126924-2 -399 - 200836735 反應。使粗產物藉急驟式層析純化：（120克）0-30% EtOAc/己 烷，獲得93A (4.117克，14.48毫莫耳，82%產率），為黃色油。 MS (ESI) m/z 229.1 (M+H)+-tBu.
使93A (4.117克，14.48毫莫耳）溶於MeOH (100毫升）中，脫 氣（3x真空/氬）。添加Pd-C (0.771克，0.724毫莫耳），使此懸 / 浮液再一次脫氣（3x)，並氫化（1大氣壓）2小時。藉過濾移除 Pd-C，及在減壓下移除MeOH，獲得93B (3.650克，14.35毫莫 耳，99% 產率），為褐色油。MS (ESI) m/z 255.2 (Μ+Η)+· 93C : {3-【(第三-丁氧羰基·甲基-胺基)-甲基]-4-氟苯基}-胺曱基 酸(R)-2-(4->臭基-2-甲基-苯基)-丙酉旨
使用類似用以製備29A之程序，使93B (0.600克，2·359毫莫 耳）與碳酸氫鈉及光氣，接著與中間物8 (0.360克，1.573毫莫 耳）及TEA反應。將粗產物添加至矽膠管柱（40克）中，並以 M)Ac/ 己烷（0-75%)溶離，獲得 93C (0.752 克，1.476 毫莫耳，94% 產率），為白色泡沫物。MS (ESI) m/z 455.2 (M+H)+.-tBu·
93D ： 126924-2 -400- 200836735 使用類似用以製備29B之程序，使93C (0.752克，1.476毫莫 耳）與雙（新戊基乙醇酸基）二硼、醋酸鉀及（1，1’_雙（二苯基膦 基）二環戊二烯鐵）-二氯鈀（II)反應。經過矽膠充填柱過濾粗 製物，濃縮，及藉預備之HPLC純化（CH3 CN/H20，0.1% TFA)， 獲得93D (0.464克，0.978毫莫耳，66.3%產率），為灰白色固 體。MS (ESI) m/z 497.2 (M+Na)+ ·
於微波反應小玻瓶中，使93D (0.464克，0.978毫莫耳）、中 間物3 (0.157克，0.978毫莫耳）及乙醛酸單水合物（〇 〇9〇克， 0.978毫莫耳）溶於乙腈（4毫升）與DMF (2毫升）中，獲得溶 液。將混合物在微波反應器中，於l〇〇t：下照射1〇分鐘，然 後濃縮。使粗產物溶於具有數滴MeOH之二氯甲烧中，裝填 至40克管柱上，並以1至20%甲醇/二氯甲烷之梯度液溶 離。使含有已溶離（〜10% MeOH)吸收峰之產物濃縮，而得93E (0.405克，0.626宅莫耳，64.0%產率），為黃色玻璃物質。ms (ESI) m/z 647.5 (M+H)+.
93F ： 於93E(405毫克，0.626毫莫耳）在DCM(3毫升）與醋酸乙酯 (3毫升）中之溶液内，添加4N HC1在二氧陸圜中之溶液（5毫 126924-3 -401 - 200836735 升，20.00毫莫耳）。將所形成之懸浮液在室溫下攪拌45分 鐘，然後濃縮。使所形成之黃色固體與MeCN共蒸發，接著 在高真空下乾燥，獲得93F (360毫克，0.617毫莫耳，99%產 率），為橘色固體。MS (ESI) m/z 547.4 (Μ+Η)+· 實例93 於BOP (546毫克，1.235毫莫耳）與DMAP (377毫克，3·09毫 莫耳）在DCM (200毫升）與DMF (40毫升）中之溶液内，在4(TC 下，經由注射泵逐滴添加93F (360毫克，0.617毫莫耳）與DIEA (0.216毫升，1.235毫莫耳）在DMF (5毫升）中之溶液，歷經3 小時添加。於添加完成後，將反應物自加熱浴移除，並攪； 拌30分鐘。然後，以H20 (1毫升）使反應淬滅。將反應物在 -20°C下儲存過夜。接著於減壓下移除溶劑，並使殘留物藉 預備之HPLC純化（Phenomenex Luna 5微米C18 30 X 250毫米管 柱；溶劑 A 10°/。MeCN-90% H2 0-0.1% TFA ;溶劑 B 90% MeCN-10% H20-O.l°/〇TFA;波長220毫微米；流率30毫升/分鐘；梯度液 時間20分鐘；開始。/〇 B = 20%，最後％ B = 70%) 16.2-17.5分鐘 (非對映異構物之混合物）。將非對映異構物藉由對掌性層 析分離（R，R-Whelk-0 管柱（21·1 X 250 毫米，60: 40 (MeOH/EtOH 1 : 1)/庚烷，20毫升/分鐘）；吸收峰#1 : rt 5.78分鐘（苯基甘胺酸 非對映異構物）；吸收峰#2 : rt 11.09分鐘（實例93)，而得實例 22 (48毫克，0.091毫莫耳，29.4%產率），為灰白色固體。MS (ESI) m/z 529.3 (M+H)+. !H-NMR (400 MHz? DMSO-d6) δ ppm 1.22 (d? J=7.15 Hz，3H) 2.22 (s，3H) 3.21 (s，3H) 3.26-3.36 (m，1H) 3.84-3.98 (m， 2H) 4.54 (t，J=10.99 Hz，1H) 5.20 (d，J=17.04 Hz，1H) 5.70 (s，1H) 5.78 126924-3 -402- 200836735 (dd? J=7.15, 2.20 Hz? 1H) 6.33 (d5 J=6.60 Hz, 1H) 6.61-6.69 (m? 1H) 6.81 (t，J=6.05 Hz，1H) 7_00 (t，J=8.79 Hz, 1H) 7.06 (s，1H) 7.22-7.41 (m，4H) 7.61 (d，J=7.70 Hz，1H) 9·04 (s，1H) 10.89 (d，J=4.95 Hz，1H).分析 HPLC (方法A):管柱A: 7.81分鐘，97%;管柱B: 7.71分鐘， 95%。 實例94 : (R)-4，15，17-三甲基_2-(l-酮基-1，2-二氫-異喳啉-7-基胺 基）-7_(2_酮基_四氫ρ比洛-1-基）-13·氧·4，11_二氮-三環并 [14.2.2.16，10]二十一碳-1(19)，6,8，10(21)，16(20)，17_六烯-3,12-二酮
使中間物18 (0.100克，0.290毫莫耳）、四氫吡咯冬酮（0.033 毫升，0.435毫莫耳）、反式.，泌二甲基環己烷]，2_二胺（0.012 克，0.087毫莫耳）溶於二氧陸圜（1毫升）中。將溶液使用真 空/氬脫氣（3χ)，然後添加碳酸鉀（〇 〇8〇克，〇·579毫莫耳）與 碘化銅（I) (8.28毫克，0.043毫莫耳）。將此懸浮液再一次脫氣 (3χ)，並在l〇〇°C下加熱過夜。以Et〇Ac (15毫升）稀釋反應混 合物，經過玻璃濾器過濾，且於減壓下移除溶劑。使殘留 物藉急驟式層析純化：（12克）0-100% Et0Ac/己烷。產物係在 〜90%EtOAc下溶離。合併溶離份，及在減壓下濃縮，而得94a 126924-3 -403 - 200836735 (0-060克，0.172毫莫耳，59.3%產率），為無色漿液。MS (ESI) m/z 350.2 (Μ+Η)+· iH-NMR (400 MHz，CDC13) (5 ppm 1.33-1.58 (m， 9H) 2.29 (m, 2H) 2.61 (t? J=8.13 Hz, 2H) 2.93 (s5 3H) 3.82 (t5 J=6.37 Hz5 2H) 4.33-4.50 (m，2H) 7.35 (d，J=8.79 Hz，1H) 8_11 (s，1H) 8.17 (dd5 J=8.57, 2.42 Hz，1H)
使94A (0.263克，0.753毫莫耳）溶於MeOH (10毫升）中，並 脫氣（3x真空/Ar)。添加Pd-C (0.080克，0.075毫莫耳），然後， 將此懸浮液再一次脫氣（3x)，並氫化（1大氣壓）1.5小時。藉 過濾移除Pd-C，及在減壓下移除MeOH，獲得94B (0.237克， 0.742毫莫耳，99%產率），為無色玻璃物質。MS (ESI) m/z 320.3 (Μ+Η)+· iH-NMR ·· (400 MHz，CDC13) (5 ppm 1.46 (d，J=19.24 Hz，9H) 2.18 (s，2H) 2.54 (t，J=8.25 Hz，2H) 2.82 (d，J=22.54 Hz，3H) 3.64 (s，2H) 3·74 (s，2H) 4.27 (s，2H) 6.51 (s，1H) 6.54-6.74 (m，1H) 6.86-7.03 (m5 1H)·
94C ·· 使用類似用以製備29A之程序，使94B (0·237克，0.742毫莫 耳）與碳酸氫鈉及光氣，接著與中間物8 (0.255克，1.113毫莫 耳）及TEA反應。將粗產物添加至矽膠管柱（40克）中，並以 EtOAc/ 己烧（0-100%)溶離，獲得 94C (0.361 克，0.628 毫莫耳， 85% 產率），為無色漿液。MS (ESI) m/z 574.6 (M+H)+ · 1H-NMR : 126924-3 -404- 200836735 漩# 異褚#· (400 MHz，CDC13) 5 ppm 1.26 (d，J=7_15 Hz，3H) 1.35-1.58 (m，9H) 2.20 (s，2H) 2.34 (s，3H) 2.54 (t，J=7.97 Hz，2H) 2.69-2.91 (m，3H) 3.28-3.44 (m，1H) 3·67 (s，2H) 4.14-4.26 (m，2H) 4.30 (s， 2H) 6.92-7.15 (m9 4H) 7.32 (dd? J=4.125 2.47 Hz? 2H).
使用類似用以製備29B之程序，使94C (0.361克，0.628毫莫 / 耳）與雙（新戊基乙醇酸基）二硼、醋酸鉀及（1，1’_雙（二苯基膦 \ 基）二環戊二烯鐵）-二氯鈀（II)反應。使粗製物藉急驟式層析， 及預備 HPLC 純化（CH3CN/H20，0.1% TFA)，獲得 94D (0.1724 克，0.320毫莫耳，50.9%產率），為白色固體。MS (ESI) m/z 540.4 (Μ+Η)+·
使用類似用以製備ΙΕ之程序，使94D (0.172克，0.319毫莫 耳）、中間物3及乙醛酸單水合物反應，並藉急驟式層析純 化（在 CH2C12 中之 1% 至 25% MeOH)，獲得 94Ε (0.175 克，0.246 毫莫耳，77%產率），為黃色玻璃物質。MS (ESI) m/z 712.5 (M+H)+ · 1 H-NMR ··漩# 声 # # (400 MHz，CD3 OD) (5 ppm 1·25-1·30 (m? 3H) 1.35-1.55 (m? 9H) 2.12-2.28 (m5 2H) 2.35 (s5 3H) 2.54 (t? J=7.97 Hz, 2H) 2.78 (d? J=15.39 Hz, 3H) 3.36-3.49 (m? 1H) 3.72 (s? 2H) 4.14-4.27 (m，2H) 4.32 (s，2H) 5.11 (s，1H) 6·49-6·58 (m，1H) 6.84-6.94 (m，1H) 126924-3 - 405 - 200836735 7.04-7.23 (m5 2H) 7.23-7.49 (m? 7H).
於94E (175毫克，0.246毫莫耳）在DCM (3毫升）與醋酸乙酯 (3毫升）中之溶液内，添加4N HC1在二氧陸圜中之溶液（5毫 升’ 20.00毫莫耳）。將所形成之懸浮液在室溫下攪拌45分鐘， 然後濃縮。使所形成之黃色固體與MeCN共蒸發，接著在高 真空下乾燥，獲得94F (158毫克，0.244毫莫耳，99%產率）， 為帶黃色固體。MS (ESI) m/ζ 612·4 (M+H)' iH-NMR : (400 MHz， CD3OD) δ ppm 1.28 (d5 J=7.15 Hz? 3H) 2.22-2.31 (m? 2H) 2.65 (t5 J=7.97
Hz，2H) 2.76 (s，3H) 3·46 (q，J=6.96 Hz，1H) 3.55-3.60 (m，1H) 3.67 (s， 1H) 3.71-3.77 (m，1H) 3.88 (t，J=6.87 Hz，2H) 4·03 (s，2H) 4.18-4.33 (m， 2H) 5.26 (s，1H) 6·62 (dd，J=7.15, 2.20 Hz，1H) 6.74 (d，J=7.15 Hz，1H) 7.04 (d5 J=7.15 Hz? 1H) 7.26-735 (m5 2H) 7.36-7.48 (m? 2H) 7.53-7.60 (m5 2H) 7.68-7.91 (m, 2H) 8.30 (d5 J=2.20 Hz, 1H). 實例94 於BOP (216毫克，0.488毫莫耳）與DMAP (149毫克，1.219毫 莫耳）在DCM (100毫升）與DMF (15毫升）中之溶液内，在4〇〇c 下’經由注射泵逐滴添加94F (158毫克，0.244毫莫耳）與DIEA (0.085毫升，0.488毫莫耳）在DMF (10毫升）中之溶液；3小時 添加。於添加完成後，將反應物自加熱浴移除，並攪拌3〇 分鐘。以吆0 (1毫升）使反應淬滅。於減壓下移除溶劑，並
X 使殘留物藉預備之HPLC純化（Phenomenex Luna 5微米C18 30 126924-3 -406- 200836735 250 毫米管柱；溶劑 A 10% MeCN-90% H2 0-0.1% TFA ;溶劑 B 90% MeCN-10% H2O-0.1% TFA ;波長220毫微米；流率30毫升/分 鐘；梯度液時間20分鐘；開始％ B = 0%，最後％ B = 50%)， 吸收峰約20.9-2L1含有產物（非對映異構物之混合物）。使產 物藉HPLC再純化（YMC-Pack ODS S-5微米20 X 100毫米管柱； 溶劑 A 10% MeOH-90% Η2Ο-0·1% TFA;溶劑 B 90% MeOH-10% H2 0-0.1% TFA;波長220毫微米；流率20毫升/分鐘；梯度液 時間10分鐘；開始％ B = 20%，最後％ B = 100% ; rt 7·48分鐘）， ί 而得實例94 (3.09毫克，5.20微莫耳，4.27%產率），為灰白色 固體。MS (ESI) m/z 594·4 (Μ+Η)+. 1 H-NMR :苯基甘胺酸非對映 異構物之混合物（400 MHz，CD3 OD) 5 ppm 1·37 (dd，J=51.94, 6.87 Hz，3H) 2.16-2.28 (m，2H) 2.40 (d，J=63.76 Hz，3H) 2·54 (t，J=7.97 Hz， 2H) 3.34 (s，3H) 3·37_3.54 (m，1H) 3.74-4.09 (m，2H) 4.63 (t，J=10.72 Hz， 1H) 4.90-4.97 (m，1H) 5·20 (t，J=17.31 Hz，1H) 5.62 (d，J=8.79 Hz，1H) 6.19 (d，J=39.03 Hz，1H) 6.55 (d，J=7.15 Hz，1H) 6.72-6.80 (m，1H) 6.91 (d，J=7.15 Hz，1H) 7.07-7.29 (m，4H) 7.39-7.46 (m，3H) 7.56 (s，1H) 7.62 〜 （d，J=7.70 Hz，1H)·分析 HPLC (方法 A):管柱 A: 9.45 分鐘，85% ; 管柱B : 9.68分鐘，88%。 實例95: (2R，15R)-7-氣基-4，15，17_三甲基-2-(1-酮基-1，2-二氫-異喹 啉-7_基胺基）-13-氧-4,11-二氮-三環并[14.2.2.16，10]二十一碳 -1(19)，6,8，10(21)，16(20)，17-六烯_3，12_二酮
126924-3 -407 - 200836735 N〇2 Boc〆
95A ： 使用類似用以製備中間物17與中間物18之程序，使2•氯 基-5-硝基苯甲醛(3.0克’ 16.17毫莫耳)與曱胺及硼氫化鈉， 接著與BOC-針反應。使粗產物藉急驟式層析純化：（12〇克） 0-50% EtOAc/ 己烷， 率），為白色固體。
獲得95A (3.873克，12.88毫莫耳，8〇%產 MS (ESI) m/z 245.1 (M+H)+-tBu. 於95A (1.500克，4·99耄莫耳）在甲醇（25毫升）與τηρ (5毫 升）中之溶液内，添加辞（粉劑）（3·26克，49·9毫莫耳）與氯化 銨（5.34克，1〇〇毫莫耳）。將所形成之溶液在6〇χ：下攪拌二小 時。在減壓下移除MeOH，於固體殘留物中，添加Na2C〇3 (水 溶液100毫升）與EtOAc (150毫升），並將此懸浮液激烈攪拌1〇 分鐘。經過玻料過濾，以Et〇Ac(3xl5〇毫升）洗滌固體殘留 物。將合併之EtOAc離份以水（2 x 50毫升），鹽水（1 x 50毫升） 洗滌，及脫水乾燥（N&2 SO4)。在減壓下移除Et〇Ac，並使殘 留物藉急驟式層析純化··⑼克管柱）〇_1〇〇% Et〇Ac/己烷。產 物係在〜50% EtOAc下溶離。合併溶離份，及在減壓下濃縮， 而知95B (1.262克，4.66毫莫耳，93%產率），為無色油，其 係於靜置時固化。Ms (ESI)疏215·2 (M+H)+_tBu· 實例95 根據關於製備實例93之順序，使95B轉化成實例95。藉由 126924-3 200836735 對掌性層析純化（R，R-Whdk-0管柱（21.1 x 250毫米，60 : 40 (MeOH/EtOH 1 : 1)/ 庚烷，20 毫升 / 分鐘）；吸收峰 #1 : rt 7.91 分鐘（苯基甘胺酸非對映異構物）；吸收峰#2 : rt 19.44分鐘 (實例 95))，獲得實例 95。MS (ESI) m/z 545.3 (M+H)+ · 1H-NMR : (500 MHz，CD3OD) 5 ppm 1.29 (d，J=6.6 Hz，3H)，2.31 (s，3H)，3.33 (s， 3H)，3.43-3.51 (m，1H)，3.88-3.95 (m，2H)，4·64 (t，J=11.0 Hz，1H)，5.37 (d， J=17.6 Hz，1H)，5.65 (s，1H)，5·99 (s，1H)，6·55 (d，J=7.1 Hz，1H)，6.68 (dd， J=8.2, 2.7 Hz，1H)，6.91 (d，J=7.1 Hz，1H)，7·20-7_26 (m，4H)，7.39-7.44 (m，4H)，7·65 (dd，J=8.2, 1·6 Hz，1H)，9.01 (s，1H).分析 HPLC (方法 A):管柱 A : 7.66 分鐘，97% ;管柱 B : 7.47 分鐘，96%。 實例 96 ·· (2R，15R)-4，15，17-三甲基-3，12-二酮基 _2·(1-酮基 _1，2-二氫 -異喹啉_7_基胺基)-13-氧-4，11_二氮-三環并[14.2.2.16，10 ]二十一 碳-1(19)，6,8，10(21)，16(20)，17·六烯-7·甲腈
使中間物18 (0.867克，2.51毫莫耳）、氰化鋅（0.295克，2.51 毫莫耳）及三苯膦（0.132克，0.502毫莫耳）溶於DMF (10毫升） 中’使用真空/Ar脫氣（3χ)，然後添加醋酸鈀（π) (〇.〇56克，〇 251 毫莫耳）。將此懸浮液再一次脫氣（3Χ)，並在i〇〇°c下加熱15 天。以EtOAc (150耄升）稀釋反應混合物，以水（3 X 1〇〇毫升）、 126924-3 -409- 200836735 鹽水（1 χ 100毫升）洗滌，及脫水乾燥（Na2S〇4)。在減壓下移 除EtOAc，並使殘留物藉急驟式層析純化：（40克）0-40% EtOAc/己烷。在〜25% KOAc下溶離。合併溶離份，及在減壓 下濃縮，而得96A (0.414克，1.421毫莫耳，56.6%產率），為 黃色油，其係於靜置時固化。MS (ESI) m/z 192.2 (M+H)+-Boc. iH-NMR : (400 MHz，CDC13) 5 ppm 1.48 (d，J=27.48 Hz，9H) 2.98 (s， 3H) 4.73 (d，J=10.44 Hz，2H) 7.87 (d，J=7.15 Hz，1H) 8.22 (s，2H)·
於96A (0.414克，1.421毫莫耳）在甲醇（10毫升）與THF (5毫 升）中之溶液内，添加鋅（粉劑）（0.929克，14.21毫莫耳）與氯 化銨（1.520克，28.4毫莫耳）。將所形成之溶液在60°C下攪拌 2小時。在減壓下移除MeOH，於固體殘留物中，添加 Na2C03 (水溶液50毫升）與EtOAc (100毫升），並將此懸浮液激 烈攪拌10分鐘。經過玻料過濾，以EtOAc (3 χ 150毫升）洗滌 固體殘留物。將合併之EtOAc離份以水（2 χ 50毫升）、鹽水（1 x50毫升）洗滌，及脫水乾燥（Na2S04)。在減壓下移除EtOAc， 並使殘留物藉急驟式層析純化：（12克）0-100% EtOAc/己烷。 合併溶離份，及在減壓下濃縮，而得96B (0.179克，0.685毫 莫耳，48.2% 產率），為白色固體。MS (ESI) m/z 162.2 (M+H)+-Boc. 1H-NMR:漩# 異禕 # · (400 MHz，CDC13) 6 ppm 1.47 (d，J=24.19 Hz， 9H) 2.89 (d, J=21.99 Hz, 3H) 4.17 (s5 2H) 4.55 (s5 2H) 6.41-6.68 (m? 2H) 7.40 (d，J=8.25 Hz，1H). 126924-3 -410- 200836735 實例96
根據關於製備實例93之順序，使96B轉化成實例96。MS (ESI) m/z 536.4 (M+Hf ·對掌性分析 hplc ·· (whelko-01 10 微米 4.6 X 250宅米；溶劑A庚烷；溶劑b 5〇% Me〇H_5〇% Et〇H;波長22〇 毫微米與254毫微米；流率1毫升/分鐘；恒定組成時間3〇 分鐘；％ B = 60%) 13.17 分鐘。iH_NMR : (4〇〇 MHz，CD3OD) 5 ppm 1·31 (d，J=7.1 Hz，3H)，2.29 (s，3H)，3.41 (s，3H)，3.45-3.52 (m，J=7.0, 7.0, 4·1 Hz，1H)，3.98 (dd5 J=l〇.7, 4·1 Hz，1H)，4·10 (d，J=17.6 Hz，1H)， 4.65 (t，J=10.7 Hz，1H)，5.46 (d5 J=17.0 Hz，1H)，5.66 (s，1H)，6.26 (s，1H)， 6.55 (d5 J=7.1 Hz5 1H)5 6.76 (d5 J-8.2 Hz? 1H)? 6.92 (d? J=7.1 Hz5 1H)? 7.14 (s，1H)，7.24 (dd，J=8.5, 2·5 Hz，1H)，7.43 (t，J=8.0 Hz，3H)，7.55 (d，J=8.2 Hz，1H)，7·65 (d，J=6.0 Hz，1H)，9.45 (s，1H)·分析 HPLC (方法 A): 管柱A : 7_02分鐘，94% ;管柱b : 6.92分鐘，95%。 實例 97· (2R，15R)_7-漠基-4，15，17_三甲基 _2_(1-酮基-1，2-二氫-異 p奎 淋-7-基胺基）-13-氧-4，11·二氮-三環并[14·2·2·16，1()]二十一碳 -1(19)，6,8，10(21)，16(20)，17-六烯 _3，12_二酮
於弟二-丁基中間物18 (3.000克，8.69毫莫耳）在甲醇（50毫 升）與THF (10毫升）中之溶液内，添加鋅（粉劑）（5·68克，87 126924-3 -411 - 200836735 毫莫耳）與氯化銨（9·30克，174毫莫耳）。將所形成之溶液在 室溫下攪拌1小時（注意：發現稍微放熱），然後在40°C下過 夜。在減壓下移除MeOH，於固體殘留物中，添加Na2C03 (水 溶液100毫升）與EtOAc (150毫升），並將此懸浮液激烈攪拌10 分鐘。經過玻料過濾，以EtOAc (3 X 150毫升）洗滌固體殘留 物。將合併之EtOAc離份以飽和Na2C03(水溶液2x50毫升）、 水(2 X 50毫升）、鹽水（1 X 50毫升）洗滌，及脫水乾燥（Na2S04) 。在減壓下移除EtOAc，並使殘留物藉ISCO純化：（40克） 0-100% EtOAc/己烧。合併溶離份，及在減壓下濃縮，而得97A (2.687克，8.52毫莫耳，98%產率），為帶黃色油，其係於靜 置時固化。MS (ESI) m/z 259.1 (M+H)+-tBu·
使用類似用以製備29A之程序，使97A (0.249克，0.789毫莫 耳）與碳酸氫鈉及光氣，接著與中間物16 (0.200克，0.526毫 莫耳）及TEA反應。將粗產物藉急驟式層析純化：（40克） 0-100% EtOAc/ 己烷，獲得 97B (0.250 克，0.346 毫莫耳，65.9% 產率），為帶黃色玻璃物質。MS (ESI) m/z 721.5 (Μ+Η)+·
使97Β (0.250克，0.346毫莫耳）溶於THF (1·5毫升）中，然後 相繼添加MeOH (1.5毫升）與水（1毫升）。於0°C下經冷卻之所 126924-3 -412- 200836735 形成溶液中，添加氫氧化鋰（0.041克，1.732毫莫耳）。使反 應混合物在0°C下靜置1.5小時。以水（15毫升）稀釋反應混合 物，且在減壓下移除大部份MeOH與THF。將殘留溶液以Et20 (1 X 15毫升）萃取。接著添加EtOAc (15毫升），使水相以飽和 擰檬酸水溶液酸化至pH〜3，並攪拌。分離有機相，及以EtOAc (5 X 10毫升）萃取水相。將合併之有機相以水（3 X 25毫升）洗 滌，並脫水乾燥（Na2 S04)。過濾有機相，及在減壓下濃縮（與 MeCN/苯共蒸發3x)，獲得水解產物（0.230克），為帶黃色泡沫 物。使水解產物溶於EtOAc (5毫升）與DCM (5毫升）中，然後 添加HC1 (4M，在二氧陸圜中，5毫升）。將反應混合物在室 溫下攪拌1小時。於減壓下移除溶劑，及使殘留物在高真空 下乾燥，獲得97C (0.218克，0.339毫莫耳，98%產率），為黃 色固體。MS (ESI) m/z 607.3 (M+H)+ · 實例97 於BOP (299毫克，0·677毫莫耳）與DMAP (207毫克，1.693毫 莫耳）在DCM (100毫升）與DMF (20毫升）中之溶液内，在40°C 下，經由注射泵逐滴添加97C (218毫克，0.339毫莫耳）與DIEA (0.118毫升，0.677毫莫耳）在DMF (5毫升）中之溶液，3小時 添加。於添加完成後，將反應物自加熱浴移除，並攪拌30 分鐘。反應發展係藉LC-MS確認：完成。然後，以H20 (1毫 升）使反應淬滅，並在減壓下移除溶劑。使殘留物藉預備 HPLC純化（Phenomenex Luna 5微米C18 30 X 250毫米管柱；溶劑 A 10% MeCN-90% Η2Ο-0·1% TFA ;溶劑 B 90% MeCN-10% Η2Ο-0·1% TFA ;波長220毫微米；流率30毫升/分鐘；梯度液時間20分 126924-3 -413- 200836735 鐘；開始％ B = 20%，最後％ B = 75% ; 17.5-19.5分鐘（非對映 異構物之混合物）。將非對映異構物藉由對掌性層析分離 (R，R-Whelk-0 管柱（21·1 X 250 毫米，100% (MeOH/EtOH 1 : 1)，20 毫升/分鐘）；吸收峰#1: rt5.10分鐘（苯基甘胺酸非對映異構 物）；吸收峰#2: rtl4.2〇分鐘（實例Μ))，而得實例们⑽上毫 克，0.058毫莫耳，34.2%產率），為灰白色固體qMS (ESI) ^ 589.4 (M+H)' iH-NMR : (500 MHz，CD3〇D) 3 ppm ι·29 (d，J=7.1 Hz， 4H)5 2.31 (s5 3H)? 3.33 (s5 3H)5 3.46 (ddd? J=ll.〇? 6.9? 4.1 Hz5 1H)? 3.84 (d? J=17.0 Hz，1H)，3.93 (dd，J=10.7, 4_1 Hz，1H)，4.63 (t，J=11.0 Hz，1H)，5.32 (d，J=17.0 Hz，1H)，5.64 (s，1H)，5.99 (s，1H)，6.54 (d，J=7.1 Hz，1H)，6.62 (dd，J=8.2，2·7 Hz，1H)，6.90 (d，J=7.1 Hz，1H)，7.20-7.25 (m，2H)， 7·37·7.44 (m，4H)，7.64 (d，J=8 2 Hz，1H)，9 〇〇 (s，m)分析 HpLC (方 法A):管柱A : 7.81分鐘，99% ;管柱B : 7·57分鐘，99%。 實例98 :(况，1511)_4，15，17-三甲基_2夺酮基_1，2-二氫-異喳啉-7_ 基胺基)_7_苯基-13-氧-4，11-二氮-三環并J14.2.2.16，10】二十一碳 1(19),6,8，10(21)，16(20)，17-六稀-3，12_二酮三襄醋酸鹽
將實例97 C74毫克，（U26毫莫耳）、Q-ph〇s (27 〇毫克，〇·038 毫莫耳）、苯基二羥基硼烷（153毫克，1 255毫莫耳）、磷酸鉀 (437毫克，2.51毫莫耳）及pd2 (¢^)3(17.24毫克，0.019毫莫耳） 裝填至反應小玻瓶中。將管件加蓋，然後小心地脫氣（3X氬 126924-3 -414- 200836735 /真空）。經過罩蓋添加曱苯（1毫升）與二氧陸圜G毫升），將 反應混合物再一次脫氣（3x氬/真空），並在i〇5°c下攪拌14小 時。以DCM (20毫升）稀釋反應混合物，及過濾。於減壓下 移除 >谷劑’並使殘留物措預備之HPLC純化（Phenomenex Luna 5 微米 C18 30 x 250 毫米管柱；溶劑 A 10% MeCN-90% Η2Ο·0.10/〇 TFA ;溶劑 Β 90% MeCN-10% Η2Ο-0·1% TFA ;波長 220 毫微米； 流率30毫升/分鐘；梯度液時間20分鐘；開始％ B = 10%， 最後％ B = 100% ; RT = 17.427分鐘），而得實例98 (34.4毫克， 0.059毫莫耳，46·7%產率），為灰白色固體。MS (ESI) m/z 587.4 (M+H)+ ·對掌性分析 HPLC : (Whdko-01 10 微米 4.6 x 250 毫米； 溶劑A庚烷；溶劑B 50% MeOH-50% EtOH ;波長220毫微米與 254毫微米；流率1毫升/分鐘；恒定組成時間3〇分鐘；％ B = 60%) 6.95 分鐘1 H-NMR : (500 MHz，CD3 OD) 6 ppm 1.31 (d，J=7.1 Hz， 3H)? 2.37 (s? 3H)5 3.24 (s5 3H)? 3.50 (ddd3 J=ll.l? 7.0, 4.4 Hz? 1H)? 3.73 (d? J=17.0 Hz，1H)，3.98 (dd，J=10.4, 4.4 Hz，1H)，4.63 (t，J=10.7 Hz，1H)，5.28 (d，J=16.5 Hz，1H)，5.62 (s，1H)，6_09 (s，1H)，6.55 (d，J=7.1 Hz，1H)，6.77 (dd，J=7.7, 2·2 Hz，1H)，6.93 (d，J=7.1 Hz，1H)，7.06 (d5 J=8.2 Hz，1H)， 7.25-7.30 (m，4H)，7.33 (t，J=7.4 Hz，1H)，7.38-7.45 (m，5H)，7.48 (d，J=2.2 Hz，1H)，7.58 (d，J=6.0 Hz，1H).分析 HPLC (方法 A):管柱 A : 8.42 分鐘，99% ;管柱B ·· 8.13分鐘，99%。 實例 99 : (2R，15R)_7_(2,6_二氟苯基)·4，15，17-三甲基-2_(1_酮基-1，2_ 二氫異喹啉_7_基胺基）-13-氧-4，11_二氮-三環并[14.2.2.16，10]二 十一碳-1(19)，6,8，10(21)，16(20)，17-六烯_3，12_二酮三氟醋酸鹽 126924-3 -415- 200836735
將實例97 (15毫克，0.025毫莫耳）、Q-phos (5.47毫克，7·63 微莫耳）、2,6-二氟苯基二羥基硼烷(40.2毫克，0.254毫莫耳）、 磷酸鉀（89毫克，0.509毫莫耳）及Pd2(dba)3 (3_50毫克，3.82微莫 耳）裝填在反應小玻瓶中。將管件加蓋，然後小心地脫氣（3x 氬/真空）。經過罩蓋添加甲苯（1毫升），然後，將反應混合 物再一次脫氣（3χ Αι*/真空），並在100°C下攪拌20小時。將反 應混合物以DMS0 (0.5毫升）與DCM (3毫升）稀釋，及以DCM 沖洗（3x)濾器。於減壓下移除溶劑，並使殘留物藉預備之 HPLC純化（Phenomenex Luna 5微米C18 30 X 250毫米管柱；溶劑 A 10% MeCN-90% H2 0-0.1% TFA ;溶劑 B 90% MeCN-10% H2 0-0.1% TFA ;波長220毫微米；流率30毫升/分鐘；梯度液時間20分 鐘；開始％B = 10%，最後％B = 100%; 17.329分鐘），而得實 例99 (5.38毫克，8·64微莫耳，34.0%產率），為灰白色固體。 MS (ESI) m/z 623.5 (Μ+Η)+ ·對掌性分析 HPLC : (Whelko-01 10 微 米4·6 X 250毫米；溶劑A庚烷；溶劑B 50% MeOH-50% EtOH ; 波長220毫微米與254毫微米；流率1毫升/分鐘；恒定組成 時間 30 分鐘；％ B = 60%) 6.96 分鐘。1H-NMR: (500 MHz，CD3 OD) 5 ppm 1.32 (d，J=7.1 Hz，3H)，2.38 (s，3H)，3.25 (s，3H)，3.48-3.54 (m， 1H)，3.59 (d，J=17.0 Hz，1H)，4.00 (dd，J=10.7, 4·1 Hz，1H)，4.64 (t，J=ll.〇 Hz? 1H)5 5.21 (d5 J=17.0 Hz? 1H)5 5.62 (s? 1H)? 6.13 (s5 1H), 6.55 (d? J=7.1 126924-3 -416- 200836735
Hz，1H)，6.81 (dd，J=8.2, 2·2 Hz，1H)，6·92 (d，J=7.1 Hz，1H)，7.04-7.11 (m， 3H)，7·26 (dd，J=8.8, 2.2 Hz，1H)，7.29 (s，1H)，7.40-7.46 (m，4H)，7.59 (d， J=8.2 Hz，1H)·分析 HPLC (方法 A):管柱 a : 8.41 分鐘，99% ; 管柱B : 8.10分鐘，99%。 實例 100 ·· 3-[(2民15抝-4，15，17-三甲基-3，12_二酮基：(1_酮基_1，2-二氫異〃奎淋-7-基胺基）-13-氧-4，11-二氮_三環并[14.2.2.16，10】二 Η 碳409)4840(21)46(20), 17-六烯-7_基】-苯甲酸三氟醋酸鹽
將實例97 (30毫克，〇·〇51毫莫耳）、Q_ph〇s (1〇 94毫克，〇 〇15 毫莫耳）、3-(甲氧羰基）苯二羥基硼烷（45 8毫克，〇.254毫莫 耳）、磷酸鉀（89毫克，0.509毫莫耳）及Pd2 (dba)3 (6.99毫克，7.63 微莫耳）裝填至反應小玻瓶中。將管件加蓋，然後小心地脫 氣（3xAr/真空）。經過罩蓋添加甲苯（1毫升），將反應混合物 再一次脫氣（3x Ar/真空），並在10(TC下攪拌14小時。將反應 混合物以DMSO (0.5毫升）與DCM (3毫升）稀釋，及以DCM沖 洗（3x)濾器。於減壓下移除溶劑，並使殘留物藉預備之fjpLc 純化（Phenomenex Luna 5微米C18 30 X 250毫米管柱；溶劑A 10% MeCN_90% H2 0-0.1% TFA ;溶劑 B 90% MeCN-10% H2 0-0.1% TFA ; 波長220耄微米，流率3〇毫升/分鐘；梯度液時間2〇分鐘； 開始°/〇 B = 10%，最後％ b = loo% ; RT = 17154分鐘）。移除溶 劑，使殘留物（C02Me 衍生物；LC-MS ·· 1.328 分鐘，[M+1] 645.5) 126924-3 -417- 200836735 溶於MeOH (0.40毫升）、THF (0.40毫升）及水（0.20毫升）中。使 溶液冷卻至0°C，並添加氫氧化鋰（6.09毫克，0.254毫莫耳）。 將反應物在0°C下攪拌1小時。添加另外之氫氧化鋰（6 〇9毫 克’ 0.254毫莫耳），並使反應物溫熱至室溫，且攪拌1小時。 添加另外之氫氧化鋰（6.09毫克，0.254毫莫耳），並將反應物 攪拌1小時。使反應混合物以TFA酸化至pH〜3，並將殘留物 藉預備之HPLC純化（Axia Luna 5微米C18 30 X 1〇〇毫米管柱； 溶劑 A 10% MeCN-90% H2O-0.1% TFA;溶劑 B 90% MeCN-10% H2〇-0.1%TFA;波長220毫微米；流率40毫升/分鐘；梯度液 時間 10 分鐘；開始 ％ B = 10%，最後 ％ B = 1〇〇〇/0 ; rt = 6.143 分 鐘），而得實例100 (10.3毫克，0.016毫莫耳，32.1%產率），為 灰白色固體。MS (ESI) m/z 631.6 (M+H)+. W-NMR : (500 MHz， CD3OD) 5 ppm 1.31 (d，J=7.1 Hz，3H)，2.36 (s，3H)，3.24 (s，3H)， 3.46-3.53 (m，1H)，3.75 (d，J=16.5 Hz，1H)，3.98 (dd，J=ll.〇, 4.4 Hz，1H)， 4·63 (t，J=ll.〇 Hz，1H)，5.25 (d，J=16.5 Hz，1H)，5.64 (s，1H)，6·14 (d， J=1 ·6 Hz，1H)，6.55 (d，J=7.1 Hz，1H)，6.79 (dd，J=7.7, 2.2 Hz，1H)，6.94 (d，J=7.1 Hz，1H)，7.09 (d，J=8.2 Hz，1H)，7.28 (s，1H)，7.29 (d，J=2.7 Hz， 1H)，7.41-7.44 (m，2H)，7.51-7.58 (m，4H)，7.94 (s，1H)，8.01 (ddd，J=6.9, 2.2, 1.9 Hz，1H).分析 HPLC (方法 A):管柱 A : 7.12 分鐘，99% ; 管柱B : 7.03分鐘，99%。 實例 101 : 3-[(211，1511)-4，15，17-三曱基-3，12-二酮基-2-(1-酮基_1，2-二氫-異喳啉-7·基胺基）-13-氧_4，11_二氮·三環并[14·2·2·16，10】二 十一碳1(19)，6,8，10(21)，16(20)，17-六烯_7-基】-苯甲酸甲酯三氟醋 酸鹽 126924-3 -418 - 200836735
C02Me 根據關於製備實例98之程序，使實例97⑼毫克，⑽Μ毫 莫耳）〃 3 (甲氧羰基）苯二羥基硼烧偶合，於純化後，獲得 實例101 (11.7宅克，〇·018亳莫耳，35 7%產率），為灰白色固 體。MS (ESI) m/z 645·6 (Μ+Η)+· Ih-NMR: (500 MHz，CD3〇D) δ ppm t 1.30 (d，J=7.1 Hz，3H)，2·35 (s，3H)，3.25 (s，3H)，3·49 (ddd，J=1U，7.0, 4·4Ηζ，1H)，3.73 (d，J=17.0 Hz，1H)，3.90 (s5 3H)，3.97 (dd，J，.4, 4.4 Hz， 1H)，4.63 (t，J=11.0 Hz，1H)，5.23 (d，J=17.0 Hz，1H)，5.62 (s，1H)，6.14 (d， J=1.6 Hz，1H)，6.53 (d，J=7.1 Hz，1H)，6.79 (dd，J=7.7, 2·2 Hz，1H)，6.92 (d，J=7.1 Hz，1H)，7.08 (d，J=8.2 Hz，1H)，7.24-7.29 (m，2H)，7.41 (t，J=6.6 Hz，2H)，7.48 (s，1H)，7.51-7.60 (m，3H)，7.93 (s，1H)，8.00 (dt，J=7.1，1.6 Hz，1H)·分析HPLC (方法A):管柱A : 8.31分鐘，99% ;管柱b : 8.00 分鐘，99%。 、 實例 102 : 4-氟基 _3-[(211，15抝_4，15，17-三甲基_3，12-二酮基-2_(1-酮 基-1，2-二氫-異p奎淋-7-基胺基）-13-氧_4，11_二氮-三環并 [14·2·2·16，10】二十一碳-1(19)，6,8，10(21)，16(20)，17-六烯冬基]-苯甲 酸三氟醋酸鹽
126924-3 • 419- 200836735 根據關於裝備實例1〇〇之程序，使實例97 (5㈣克，〇· 毫莫耳）與2-氟基_5_(甲氧羰基）苯基二羥基硼烷偶合，並使產 物皂化而得實例1〇2 (18·8毫克，〇 〇29毫莫耳，產率）， 為灰白色粉末。MS (ESI) m/z 649.6 (Μ+Η)' iH-NMR : (500 ΜΗζ， CD3OD) δ ppm 1.30 (d? J=7.1 Hz? 3H)? 2.34 (s5 3H)5 3.24 (s? 3H)? 3.48 (tt5 >11.3, 7.1 Hz，1H)，3.65 (d，J=16.5 Hz，1H)，3.97 (dd，J=l〇.7, 4.1 Hz，1H)， 4.63 (t，J-11.0 Hz，1H)，5.19 (d，J=9.3 Hz，1H)，5.63 (s，1H)，6.14 (s，1H)， 6.52 (d，J=7.1 Hz，1H)，6.81 (dd，J=8.0, 1.9 Hz，1H)，6.92 (d, J=7.1 Hz， 1H)，7.10 (d，>8·2 Hz，1H)，7.24-7.31 (m，3H)，7.40 (dd，1=10.4, 8.2 Hz， 3H)，7.49 (s，1H)，7·58 (d，J=7.7 Hz，1H)，7.94 (d，J=5.5 Hz，1H)，8.08 (td， J-5.5, 2·2 Hz，1H)·分析 HPLC (方法 A):管柱 A: 10.70 分鐘，99% ; 管柱 B : 10.82 分鐘，98°/〇。
實例 103 : (2R，15R)-4，15，17-三甲基2-(l酮基-1，2_二氫-異喳啉； 基胺基）-7-峨啶_2_基_13_氧-4，11-二氮_三環并+ 一碳-1(19)，6,8，10(21)，16(20)，17-六烯_3，12_二酮雙三氟基醋酸鹽 將實例97 (3〇毫克，〇·〇51毫莫耳）與Pd(PPh3 )4 (8.82毫克，7.63 微莫耳）裝填至反應小玻瓶中。將管件加蓋，然後小心地脫 氣（3x Ar/真空）。經過罩蓋添加2-(三丁基錫烷基）峨啶（94毫 克，0.254毫莫耳）在二氧陸圜（1毫升）中之溶液，然後，將 反應混合物再一次脫氣（3x Ar/真空），並在i〇5°C下加熱過 126924-3 -420- 200836735 夜。將MeOH添加至反應混合物中，接著，使反應混合物經 過膜濾器過濾，並藉預備之HPLC純化（Phenomenex Luna 5微米 C18 30 X 250 毫米管柱；溶劑 a 10% MeCN_90% H2O-0.1% TFA ; 溶劑 B 90% MeCN_10% H2 0-0.1% TFA ;波長 220 毫微米；流率 30 毫升/分鐘；梯度液時間20分鐘；開始％6 = 1〇%，焉後％6 =80°/〇; rt = 11·25分鐘），而得實例1〇3 (19.4毫克，0.024毫莫耳， 46.7% 產率）’為黃色固體。MS (ESI) m/z 588.5 (Μ+Η)+. 1H-NMR : (500 MHz, CD3OD) δ ppm 1.31 (d9 J=7.1 Hz5 3H), 2.29 (s5 3H), 3.41 (s? 3H)，3.48 (tt，J=11.3, 7.1 Hz，1H)，3.974.04 (m，2H)，4.65 (t，J=11.0 Hz， 1H)，5·08 (d，J=16.5 Hz，1H)，5.62 (s，1H)，6_53 (d，J=7_l Hz，2H)， 6.89-6.92 (m，2H)，7.09 (s，1H)，7_23 (dd，J=8.5, 2.5 Hz，1H)，7·36-7·41 (m， 3H)，7.45 (d，J=7.7 Hz，1H)，7.63 (dd，J=7.7, 1_6 Hz，1H)，7.97 (td，J=6.9, 1.1 Hz3 1H)5 8.11 (d5 J=8.2 Hz, 1H)? 8.57 (td, J=7.85 1.4 Hz, 1H)5 8.83 (d3 J=6.0 Hz，1H).分析 HPLC (方法 A):管柱 A : 4.99 分鐘，98% ; 管柱B : 5.57分鐘，99%。 實例104 : (2民15叫-4，15，17-三曱基-2-(1_酮基_1，2-二氫_異喳啉-7· 基胺基）-7_吡啶-3·基-13-氧-4，11-二氮-三環并[14·2·2·16，1()]二十 一碳-1(19)，6,8，10(21)，16(20)，17-六烯_3，12_二酮雙三氟基醋酸鹽
根據關於製備實例103之程序，使實例97 (30毫克，0.051 毫莫耳）與3-(三丁基錫烷基）吡啶（94毫克，0.254毫莫耳）偶 126924-3 -421 - 200836735 合，而得實例104 (19.7毫克，0.024毫莫耳，47.5%產率），為 黃色固體。MS (ESI) m/z 588.5 (M+H)+. iH-NMR : (500 MHz， CD3OD) 5 ppm 1.31 (d，J=7.1 Hz，3H)，2.32 (s，3H)，3·37 (s5 3H)，3·49 (ddd，J=ll.l，7·0, 4·4 Hz，1H)，3.91 (d，J=16.5 Hz，1H)，3·98 (dd，J=ll.〇, 4.4 Hz，1H)，4.64 (t，J=11.0 Hz，1H)，5.08 (d，J=16.5 Hz，1H)，5.62 (s，1H)， 6.37 (d，J=2.2 Hz，1H)，6.53 (d，J=7.1 Hz，1H)，6.85 (dd，J=8.2, 2.2 Hz， 1H)，6.91 (d，J=7.1 Hz，1H)，7·17 (s，1H)，7.20 (d，J=8.2 Hz，1H)，7.24 (dd， J=8.8, 2·7 Hz，1H)，7.39-7.41 (m，2H)，7.44 (d，J=7.7 Hz，1H)，7.61 (dd， J=7.7, 1·6 Hz，1H)，8·09 (dd，J=8.2, 6·0 Hz，1H)，8.61 (d，J=8.2Hz，1H)， 8.82 (d，J=5.5 Hz，1H)，8.89 (s，1H).分析 HPLC (方法 A):管柱 A : 4.95 分鐘，95% ;管柱 B : 5.57 分鐘，95%。
實例l〇5 :(沈，1讯)-4，15，17-三曱基_2-(1-酮基-1，2-二氫_異喹啉_7_ 基胺基）_7_吡啶斗基_13_氧彳仏二氮三環并卩4·2·2』6，…二十 一破 _1(19)，6,8，10(21)，16(20)，17-六烯-3，12-二酮雙三敗基醋酸鹽 根據關於製備實例1〇3之程序，使實例97 (3〇毫克，〇 〇51 耄莫耳）與4-(三丁基錫烷基）峨啶（94毫克，〇·254毫莫耳）偶 合’而得實例105 (8.02毫克，9.83微莫耳，19.32%產率），為 頁色固體。MS (ESI) m/z 588.5 (M+H)+. iH-NMR : (500 ΜΗζ， CD3〇D) 6 ppm i.33 (d，J=7] Hz，3H)，2 32 (s，3Η)，3 41 (s，犯)， 3.45-3.54 (m，1H)，4.00 (dd，J=ll.〇, 4.4 Hz, 1H)，4.05 (d，1=16.5 Hz，1H)， 126924-3 -422- 200836735 4.64 (t，J=11.0 Ηζ，1Η)，5· 17 (d，J=16.5 Hz，1H)，5.62 (s，1H)，6.46 (s，1H), 6.54 (d，J=7.1 Hz，1H)，6.86-6.89 (m，1H)，6.92 (d，J=7.1 Hz，1H)，7.14 (s， 1H)，7.24 (dd，J=8.5, 2.5 Hz，1H)，7.29 (d，J=8.2 Hz，1H)，7.38-7_46 (m， 3H)，7·62 (d，J=7.7 Hz，1H)，8.11 (d，J=7.1 Hz，2H)，8.83 (d，J=7.1 Hz，2H)· 分析HPLC (方法A) ··管柱A : 4.94分鐘，97% ;管柱B : 5.57 分鐘，99%。 實例 106 ·· (2R，15R)-4，15，17-三甲基-7-(l_ 甲基-1H-咪唑-2-基）-2-(1-嗣基氮-異ρ奎琳·7_基胺基）-13-氧-4，11-二氮-二環并 [14·2·2·16，10】二十一碳-1(19)，6,8，10(21)，16(20)，17-六烯-3，12-二酮雙 三氟基醋酸鹽
根據關於製備實例103之程序，使實例97 (30毫克，0.051 毫莫耳）與1-甲基-2-(三丁基錫烷基）-1Η-咪唑（94毫克，0.254毫 莫耳）偶合，而得實例106 (6.1毫克，7.45微莫耳，14.64%產 率），為黃色固體。MS (ESI) m/z 591.5 (Μ+Η)+. 1H-NMR: (500 ΜΗζ， CD3OD) 5 ppm 1.33 (d，J=6.6 Ηζ，3Η)，2.33 (s，3Η)，3·40 (s，3Η)， 3.47-3.55 (m，1H)，3·70 (s，3H)，3.77 (d，J=17.0 Hz，1H)，3.99 (dd，J=11.0, 4·4 Hz，1H)，4.67 (t，J=ll.〇 Hz，1H)，5.62 (s，1H)，6.35 (d，J=2.2 Hz，1H)， 6.55 (d，J=6.6 Hz，1H)，6.83 (dd，J=8.2, 2.2 Hz，1H)，6.92 (d，J=7.1 Hz， 1H)，7.16 (d，J=1.6 Hz，1H)，7.21-7.26 (m，2H)，7.37 (d，J=2.2 Hz，1H)， 7.42 (d，J=8.8 Hz，1H)，7.46 (d，J=8.2 Hz，1H)，7.58 (d，J=1 ·6 Hz，1H)，7.63 126924-3 -423 - 200836735 (dd，J=8.0, 1·9 Hz，1H)，8.97 (d，J=l.l Hz，1H)·分析 HpLC (方法 A): 管柱A : 4.88分鐘，97% ;管柱B ·· 5.54分鐘，99%。
實例l〇7 :(沈，1讯)-4，15，17_三甲基_2_(1酮基二氫·異喳啉_7_ 基胺基）_7-p塞嗤-2-基-13-氧·4，11-二氮-三環并[mu6，10】二十 一碳 _1(19)，6,8，10(21)，16(2〇)，17-六烯-3，12-二_三氟醋酸鹽 根據關於製備實例1〇3之程序，使實例97 (30毫克，0.051 耄莫耳）與2-(三丁基錫烧基）Ρ塞吐（76毫克，0.204毫莫耳）在1〇〇 °C下偶合2小時，而得實例1〇7 (12.4毫克，0.018毫莫耳，43.0% 產率），為白色固體。MS (ESI) m/z 594.3 (M+H)+ · 1H-NMR : (500 MHz，CD3〇D) (5 ppm 1.31 (d，J=7.1 Hz，3H)，2·34 (s，3H)，3.29 (s5 3H)， 3·50 (ddd，7.0, 4.4 Hz，1H)，3.96 (dd，J=11.0, 4.4 Hz，1H)，4.32 (d， J=17.6 Hz，1H)，4.61 (t，J=11.0 Hz，1H)，5.60 (d，J=17.6 Hz，1H)，5.70 (s， 1H)，6.27 (s，1H)，6.57 (d，J=7.1 Hz，1H)，6.80 (dd，J=8.2, 2·2 Hz，1H)，6.99 (d，J=7.1 Hz，1H)，7.26 (s，1H)，7·33 (dd，J=8.5, 2.5 Hz，1H)，7.45 (dd， J=18.4, 8.5 Hz，2H)，7.55-7.62 (m，3H)，7.64 (s，1H)，7.89 (d，J=3.3 Hz， 1H).分析HPLC (方法A):管柱A: 9.41分鐘，95%;管柱B: 9.29 分鐘，99%。 實例 108: (2民151〇-4，15，17-三甲基-7-哼唑_2-基-2-(1-酮基-1，2-二氫 -異喹啉_7_基胺基)-13-氧_4，11_二氮·三環并[14·2·2·16，10】二十一 碳·1(19)，6,8，10(21)，16(20)，17-六烯-3，12-二酮三氟醋酸鹽 126924-3 -424- 200836735
根據關於製備實例103之程序，使實例97 (25毫克，0.042 毫莫耳）與2·(三丁基錫烷基）噚唑（76毫克，〇·212毫莫耳）在1〇〇 °C下偶合2小時，而得實例1〇8 (12.7毫克，0.018毫莫耳，43.3% 產率），為白色固體。MS (ESI) m/z 578.3 (M+H)+. iH-NMR : (500 MHz，CD3OD) 5 ppm 1.29 (d，J=7.1 Hz，3H)，2.31 (s，3H)，3.32 (s，3H)， 3.47 (ddd，J=11.3, 6.9, 4.4 Hz，1H)，3.93 (dd，J=11.0, 4.4 Hz，1H)，4.35 (d， J=18.1 Hz，1H)，4.61 (t，J=11.3 Hz，1H)，5.67 (s，1H)，5.73 (d，J=18.1 Hz， 1H)，6.24 (d，J=1.6 Hz，1H)，6.54 (d，J=7.1 Hz，1H)，6·80 (dd，J=8.2, 2.2 Hz，1H)，6.94 (d5 J=7.1 Hz，1H)，7_23 (d，J=l.l Hz，1H)，7.26-7.30 (m，2H)， 7.42 (d，J=8.2 Hz，2H)，7.56 (d，J=2.2 Hz，1H)，7.60 (dd，J=8.0, 1.9 Hz， 1H)，7.88 (d，J=8.8 Hz，1H)，7.92 (s，1H)·分析 HPLC (方法 A):管柱 A: 7.10 分鐘，95%;管柱B: 7.11 分鐘，95%。 實例109 : (2氏1511)_4，15，17-三甲基-2-(1-酮基-1，2-二氫-異喹啉-7-基胺基）-7-(2-三氟甲氧基-苯基）-13-氧-4，11-二氮·三環并 [14.2.2.16^10]^ + - ^ -1(19),6,8,10(21),16(20),17-^ ^ -3,12-— m ^ 氟醋酸鹽
126924-3 -425 - 200836735 根據關於製備實例98之程序，使實例97 (3〇毫克，〇 〇51毫 莫耳）與2_(二氟甲氧基）苯基二羥基硼烷（87毫克，0.424毫莫 耳）在100 C下偶合2小時，於純化後，獲得實例1〇9 (13·5毫 克，0.017耄莫耳，40·6%產率），為灰白色固體。MS (ESI) 671.3 (M+H) . H-NMR . (500 MHz, CD3OD) δ ppm 1.30 (d? J=7.1 Hz5 3H)，2.34 (s，2H)，2_38 (s，1H)，3.12 (s，1H)，3.27 (s，2H)，3.45-3.53 (m， 2H)，3.94-4.03 (m，1H)，4.58-4.67 (m，1H)，5.00-5.39 (m，1H)，5·62 (s，1H)， 6.00-6.18 (m，1H)，6.53 (d，J=7_l Hz，1H)，6.77-6.83 (m，1H)，6.92 (d，J=7.1 Hz，lH)，7.02-7.10(m，lH)，7.24-7.31(m，2H)，7.35-7.43 (m，5H)，7.43-7·52 (m，3H)，7.52-7.61 (m，1H)·分析 HPLC (方法 A):管柱 A : 9.08 分鐘，97% ;管柱B : 8.52分鐘，98%。 實例 110 ·· (2R，15R)_7-(4-羥基 _苯基)-4，15，17-三甲基-2-(1-酮基-1，2· 二氩_異喳啉-7-基胺基)_13_氧-4，11-二氮-三環并[14.2.2.16，10]二 十一碳-1(19)，6,8，10(21)，16(20)，17_六烯_3，12-二酮三氟醋酸鹽
根據關於製備實例98之程序，使實例97 (25毫克，0.042毫 莫耳）與4-羥苯基二羥基硼烷（58.5毫克，0·424毫莫耳）在1〇5 °C下偶合2小時，於純化後，獲得實例no (16.43毫克，0.023 毫莫耳，54.1%產率），為灰白色固體。MS (ESI) m/z 6〇3·3 (M+H)+ · !H-NMR ： (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.30 (d9 J=7.1 Hz? 3H)5 2.36 (s? 126924-3 -426- 200836735 3H)，3.22 (s，3H)，3.44-3.53 (m，1H)，3.73 (d，J=17.0 Ηζ，1Η)，3·97 (dd， J=10.4, 4.4 Hz，1H)，4.62 (t，J=11.0 Hz，1H)，5.30 (d，J=17.0 Hz，1H)，5.61 (s，1H)，6.04 (d，J=2.2 Hz，1H)，6·54 (d，J=7.1 Hz，1H)，6.73 (dd，J=7.7, 2.2 Hz，1H)，6·81 (d，J=8.8 Hz，2H)，6.92 (d，J=7.1 Hz，1H)，7.03 (d，J=8.2 Hz， 1H)，7.10 (d，J=8.2 Hz，2H)，723-7.28 (m，2H)，7.38·7·46 (m，4H)，7.58 (dd，J=8.2, 1.6 Hz，1H).分析 HPLC (方法 A):管柱 A ·· 7.65 分鐘， 97% ;管柱 B : 7.56 分鐘，95%。 實例111 : 17,20_二甲基-2_(4_酮基-3,4-二氫-邊嗤p林·6-基胺基） 7-(丙烷_2_磺醯基）-4，11，14-三氮-三環并[14·2·2·16，10】二十一碳 _1(19)，6,8，10(21)，16(20)，17-六烯-3，12-二酮雙三氟基醋酸鹽
使4-溴基-2,6-二甲苯胺（4.49克，22.44毫莫耳）溶於水（25毫 升）中，並添加濃HC1 (8毫升，261毫莫耳）。使混合物音振 以形成微細懸浮液，然後冷卻至〇它。逐滴添加亞硝酸鈉 (1·67克，24·20毫莫耳）在水（5毫升）中之溶液，以保持温度 在之間。將混合物在(TC下攪拌3〇分鐘，接著，藉由添 加固體NaHC〇3中和。然後於70。(：下，將所形成之溶液分次 添加至氰化銅（2.42克，27.0毫莫耳）與氰化鉀（3.65克，561毫 126924*3 -427- 200836735 莫耳）在水（25毫升）中之溶液内。將混合物在70°C下攪拌30 分鐘。以甲苯（2 X 30毫升）萃取反應混合物。將有機相以水、 鹽水洗滌，及脫水乾燥（MgS04)。經由急驟式層析純化（在 己烷中之0-5% EtOAc)，獲得111A (3.0克，63%)，為黃褐色固 體。MS (ESI) m/z 209·9 (M+H)+ · 1H NMR : (400 MHz，CDC13) (5 ppm 2.48 (s，6H) 7.28 (s，2H).
111B ：
CHO
Me
於4°C下，將氫化二異丁基鋁（1M，在THF中，13_00毫升， 13.00毫莫耳）添加至111A (2.1克，10.00毫莫耳）在無水苯（20 毫升）中之溶液内。將混合物在室溫下攪拌1小時後，於4 °C下添加5% H2SO4(10毫升）。以醚（2 X 30毫升）萃取反應混 合物。將合併之有機相以鹽水洗務，脫水乾燥（Na2 S04)，及 濃縮。經由急驟式層析純化（在己烷中之0-5% EtOAc)，獲得 111B (1.9 克，88°/〇)，為黃褐色固體。MS (ESI) m/z 212.9 (Μ+Η)+· ^ NMR ： (400 ΜΗζ? CDC13) δ ppm 2.57 (s? 6Η) 7.26 (s? 2H)5 10.54 (s, 1H).
於含有MeOH (5毫升）中之2-胺基醋酸甲酯鹽酸鹽（326毫 克，2.60毫莫耳）、三乙胺（263毫克，2.60毫莫耳）之圓底燒 瓶内，在0°C下，添加111B (426毫克，2毫莫耳）。將混合物 126924-3 -428 - 200836735 在室溫下攪拌12小時。在0°C下慢慢添加NaBH4(76毫克， 2.064毫莫耳）。將混合物在0〇C下攪拌2小時，然後在室溫下 2小時。使混合物以10% NaHS04酸化，以醚（2 X 20毫升）萃 取。使水層以Na2 C03驗化，並以醚（2 X 30毫升）萃取，脫水 乾燥（Na2S04)。濃縮獲得111C (503毫克，87%產率），為無色 油。MS (ESI) m/z 286.0 (M+H)' NMR (400 MHz，CD3OD) 5 ppm 2.38 (s，3H) 3·45 (s，2H) 3.73 (s，5H) 7.17 (s，2H)·
於圓底燒瓶中，添加DMF (10毫升）中之111C (303毫克， 1.059毫莫耳）、N，N-二異丙基乙胺（411毫克，3.18毫莫耳）及 N-(字氧羰基氧基）琥珀醯亞胺（290毫克，1.165毫莫耳）。將溶 液在室溫下攪拌過夜。以EtOAc (50毫升）稀釋混合物。將有 機相以IN HC1、飽和NaHC03及鹽水洗滌，脫水乾燥（Na2S04) ，及濃縮。經過急驟式層析純化（在己烷中之0-25% EtOAc)， 獲得111D (360毫克，80%產率），為無色油。MS (ESI) m/z 420.0 (M+H)+ ·
Cbz
於HID (360毫克，0.857毫莫耳）在THF (5毫升）中之溶液 内，添加LiOH水溶液（1M，8毫升）。將溶液在室溫下攪拌 126924-3 -429- 200836735 過夜。使反應混合物濃縮，然後藉預備之HPLC純化，而得 111E (318 毫克，90% 產率）。MS (ESI) m/z 406.3 (Μ+Η)+·
c 於含有DMF (25毫升）中之2-氟基-5-硝基苯甲腈（10.07克， 60.6毫莫耳）與N，N-二異丙基乙胺（16.90毫升，97毫莫耳）之圓 底燒瓶内，添加丙炫-2-硫醇（6.76毫升，72.7毫莫耳）。將混 合物在室溫下攪拌3小時。以水使反應淬滅。以EtOAc (3 X 30 毫升）萃取混合物。經過矽膠過濾合併之有機層，並濃縮。 經由急驟式層析純化（在己烷中之0-20% EtOAc)，獲得111F (13·2 克，96% 產率），為黃色固體。MS (ESI) m/z 223.0 (Μ+Η)+·
111G
、CN S〇2(/-Pr) 於含有DCM (60毫升）中之111F (6.67克，30毫莫耳）之圓底 燒瓶内，在〇°C下，添加m-CPBA (11.39克，66·0毫莫耳）。將 混合物在室溫下攪拌4小時。以水使反應淬滅，並以EtOAc (3 X 30毫升）萃取。將有機層以飽和NaHC03與鹽水洗滌，脫水 乾燥（Na2 S04)，及濃縮。經由急驟式層析純化（在己烷中之 0-30% EtOAc)，獲得111G (7.0克，90%產率），為白色固體。 MS (ESI) m/z 255.0 (M+H)+.
NH
NH〇 111H : S〇2(/-Pr) 126924-3 •430 - 200836735 於111G (2克，7.87毫莫耳）與濃鹽酸（0.631克，17.30毫莫耳） 在MeOH (60毫升）中之溶液内，添加10% Pd/C (約150毫克）。 使混合物在60 psi下氫化60小時。過濾反應混合物。使殘留 物再溶於MeOH (60毫升）中，然後添加鹽酸（0.631克，17.30 毫莫耳）與10% Pd/C (約150毫克）。使混合物在50 psi下氫化24 小時。過濾反應物，並濃縮，而得111H (1.98克，79°/。產率）， 為黃色固體。MS (ESI) m/z 229.3 (Μ+Η)+·
NHBoc 在0°C下，於圓底燒瓶中，添加THF (5毫升）中之111Η (404 毫克，1.341毫莫耳）與水（5.00毫升）中之碳酸氩鈉（563毫克， 6.71毫莫耳），添加二碳酸二-第三-丁酯（0.324毫升，1.408毫 莫耳）。將混合物在室溫下攪拌30分鐘。以EtOAc (2 X 20毫 升）萃取反應混合物。將合併之有機相以鹽水洗滌，脫水乾 燥（Na2S04)，及濃縮。經由急驟式層析純化（在己烷中之 k 0-50% EtOAc)，獲得1111 (389毫克，87%產率），為白色固體。 MS (ESI) m/z 229.0 (M+H)+-Boc.
於具有CH2C12(6毫升）中之111E (248毫克，0.610毫莫耳）之 圓底燒瓶内，添加氯化草醯（0.5毫升，1.0毫莫耳）與DMF (1 滴）。將混合物在室溫下攪拌1小時。使反應混合物濃縮， 126924-3 •431 - 200836735 然後在真空下乾燥30分鐘。使殘留物溶於DCM (2毫升）中， 並在0°C下，添加至含有CH2C12(6毫升）中之1111 (221毫克， 0.671毫莫耳）與吡啶（290毫克，3.66毫莫耳）之圓底燒瓶内。 將混合物在室溫下攪拌1小時，接著以水使反應淬滅。添加 EtOAc (30毫升），並將有機相以0.5 HC1 (2 X 10毫升）與鹽水洗 務，脫水乾燥（Na2 S04)，及濃縮。經由急驟式層析純化（在 己烷中之0-50% KOAc)，獲得111J (285毫克，64.5%產率），為 白色固體。MS (ESI) m/z 616.1 (Μ+Η)+·
111K ： 使用類似用以製備29Β之程序，使111J (230毫克，0.321毫 莫耳）與雙（新戊基乙醇酸基）二硼、醋酸鉀及（U’_雙（二苯基 膦基）二環戊二烯鐵）_二氯鈀（II)反應。使粗製物藉急驟式層 析及預備HPLC純化，而得111K (121毫克，54.2%產率），為 白色固體。MS (ESI) m/z 682.4 (Μ+Η)+·
111L : υ 於含有111Κ (116毫克，0.170毫莫耳）、中間物4 (27·4毫克， 0.170毫莫耳）及乙醛酸單水合物（15.66毫克，0.170毫莫耳）之 圓底燒瓶中，添加CH3 CN (3毫升）與DMF (0_5毫升）。將混合 物在微波反應器中，於l〇〇°C下照射10分鐘，然後濃縮。使 126924-3 -432 - 200836735 粗產物藉預備之HPLC純化，而得111L (110毫克，75%產率）， 為黃色固體。MS (ESI) m/z 855.4 (M+H)+.
HIM ： 。 於111L (109毫克，0.127毫莫耳）在EtOAc (2毫升）中之溶液 内，添加二氧陸圜中之4N氯化氫（0.637毫升，2.55毫莫耳）。 將反應混合物在室溫下攪拌2小時，然後濃縮，而得111M (89 毫克，85% 產率），為黃色固體。MS (ESI) m/z 755.3 (M+H)—· 4 NMR : (500 MHz，CD3OD) 5 ppm 1.27 (d，J=6.60 Hz，6H) 2·20 (s，3H) 2.24 (s，3H) 3.33-3.43 (m，1H) 3.70 (d，J=17.04 Hz，1H) 3.83-3.97 (m，1H) 4.36 (s，2H) 4.72 (s，2H) 4.93 (d，J=8.24 Hz，1H) 5.19 (d，J=32.98 Hz，2H) 7.08 (s，1H) 7.17-7.45 (m，8H) 7.69-7.82 (m，3H) 7.90 (d，J=8.25 Hz，1H)·
於 BOP (105 毫克，0.202 毫莫耳）與 DMAP (9.88 毫克，0.081 毫莫耳）在CH2C12(40毫升）與DMF (10毫升）中之溶液内，經 由注射泵逐滴添加111M (32毫克，0.040毫莫耳）與TEA (8·18 毫克，0.081毫莫耳）在DMF (10毫升）中之溶液，歷經4小時。 將混合物在室溫下攪拌20小時。以水使反應淬滅，然後以 EtOAc (3 X 30毫升）萃取。將有機層以IN HC1、飽和NaHC03 及鹽水洗滌，脫水乾燥（Na2S04)。經由預備HPLC純化，獲 126924-3 -433 - 200836735 得111N (10·2毫克，29.9%產率），為黃褐色固體。MS (ESI) m/z 737.4 (M+H)+ · 1 H NMR : (400 MHz，CD3 OD) 5 ppm 1.20 (d，J=6.60 Hz， 3H) 1.31 (d，J=7.15 Hz，3H) 2.30 (d，J=14.29 Hz，3H) 2.42-2.51 (m，3H) 3.45-3.57 (m9 1H) 3.85 (d3 J=17.04 Hz, 1H) 4.28 (d? J=15.94 Hz, 1H) 4.38-4.56 (m? 2H) 4.96-5.13 (m5 3H) 5.15-5.30 (m5 2H) 6.41-6.54 (m5 1H) 6_90 (d，J=8.24 Hz，1H) 6.98 (d，J=13.19 Hz，1H) 7.19-7.51 (m，7H) 7.74 (d，J=8.24 Hz，1H) 8.59 (s，1H) 8.91 (s，1H)· 實例111 於111N (10.2毫克，0.012毫莫耳）在MeOH (5毫升）中之溶液 内，添加Pd/C (10%，約5毫克）。使混合物以H2氣瓶氫化2 小時。過濾反應混合物，濃縮，及經由預備HPLC純化，獲 得實例111 (8.4毫克，85%產率），為白色固體。MS (ESI) m/z 603.3 (M+H)+. 1 H NMR ' (500 MHz, CD3 OD) δ ppm 1.22 (d5 J=6.60 Hz, 3H) 1·34 (d，J=6.60 Hz，3H) 2.40 (s，3H) 2.66 (s，3H) 3.51-3.61 (m，1H) 3.88 (d， J=16.49 Hz5 1H) 4.11 (d, J=15.94 Hz, 1H) 4.29 (dd5 J=17.045 4.95 Hz5 1H) 4.44 (d，J=14.29 Hz，1H) 4.60 (d，J=14.29 Hz，1H) 5.06 (dd，J=17.31，5.77 Hz，1H) 5.13 (s，1H) 6.67 (s，1H) 6.90-6.96 (m，1H) 7.07 (s，1H) 7.21 (d5 J=2.75 Hz5 1H) 7.35-7.41 (m5 1H) 7.49 (d5 J=8.79 Hz? 1H) 7.57 (s9 1H) 7.80 (d，J=8.25 Hz，1H) 8.58 (s5 1H) 8.98 (t，J=5.77 Hz，1H)_ 分析 HPLC (方 法A):管柱A : 4·29分鐘，99% ;管柱B : 4.87分鐘，99%。 實例112 : 3，17，18-二甲基-14-(4-嗣基-3,4-二氮-π奎嗤淋-6_基胺 基）_9-(丙烷-2-磺醯基）-3,5，12_三氮-三環并[13.2.2.16，10]廿碳 _1(18)，6(20)，7,9，15(19)，16·六烯-4，13-二酮三氟醋酸鹽 126924-3 •434- 200836735
Λ. JL Mm A. JL 於111B (213毫克，1.00毫莫耳）在MeOH (6毫升）中之溶液 内，逐滴添加THF中之2M甲胺（1毫升，2.0毫莫耳）。將反應 混合物在室溫下攪拌1小時。使反應混合物冷卻至〇°C，接 著添加硼氫化鈉（113毫克，3.00毫莫耳）。將反應混合物在 室溫下攪拌2小時，然後濃縮。使殘留物溶於EtOAc (20毫升） 中。將有機相以水與鹽水洗滌，脫水乾燥（Na2S04)，及濃縮， 而得112A (223毫克，94%產率），為黃色油。MS (ESI) m/z 228.3 (M+H)'
112B ： 使用類似用以製備29A之程序，使1111 (311毫克，0.947毫 莫耳）與碳酸氫鈉及光氣，接著與112A (346毫克，1.515毫莫 耳）及TEA反應。經由急驟式層析純化（在己烷中之0-60% EtOAc)，獲得112B (484毫克，87%產率），為白色固體。MS (ESI) m/z 582.3 (M+H)' 126924-3 -435 - 200836735 112C ：
广、MeXprMe
使用類似用以製備29B之程序，使112B (377毫克，0.647毫 莫耳）與雙（新戊基乙醇酸基）二硼、醋酸鉀及（UL雙（二苯基 膦基）二環戊二烯鐵）-二氯鈀（Π)反應。使粗製物藉急驟式層 析及預備HPLC純化，而得112C (192毫克，54%產率），為黃 ζ 褐色固體。MS (ESI) m/z 548·3 (Μ+Η)+· 112D ： ^ 於圓底燒瓶中，添加CH3CN (3毫升）與DMF (0.5毫升）中之 112C (84毫克，0.153毫莫耳）、中間物4 (24.73毫克，0.153毫 莫耳）、乙醛酸單水合物（14.12毫克，0.153毫莫耳）。將混合 ( 物在微波反應器中，於100°C下照射10分鐘。經由預備HPLC 純化，獲得112D (58毫克，52%產率），為黃色固體。MS (ESI) m/z 721.4 (M+H)+.
lllE . u 使112D (55毫克，0.076毫莫耳）溶於KOAc (2毫升）中，添 126924-3 -436 - 200836735 加二氧陸圜中之4N HCl (1毫升，4.00毫莫耳）。將混合物在 至温下檀拌2小時，然後濃縮，而得112e (46毫克，91%產 率）’為淡黃色固體。MS (ESI) m/z 621.3 (M+H)+. 實例112 於 BOP (93 毫克，〇·210 毫莫耳）、DMAP (17.10 毫克，0.140 毫莫耳）及TEA (21.25毫克，0.210毫莫耳）在DCM (30毫升）與 DMF (10毫升）中之溶液内，經由注射泵逐滴添加112E (46毫 克’ 0.070毫莫耳）在DMF (10毫升）中之溶液，歷經8小時。 將混合物在室溫下攪拌20小時。以水使反應淬滅，並以DCM (3 X 20毫升）萃取。將合併之有機層以1N HCi、飽和NaHC〇3 及鹽水洗滌，脫水乾燥（Na2S04)，及濃縮。經由預備HPLC 純化，獲得實例112 (5·5毫克，9·〇3微莫耳，12·91%產率）。 MS (ESI) m/z 603.4 (M+H)+. NMR (400 MHz5 CD3OD) δ ppm 1.19 (d, J=6.60 Hz5 3H) 1.27 (d3 J=7.15 Hz? 3H) 2.24 (s5 3H) 2.53 (s5 3H) 3.29 (s，3H) 3·31_3·41 (m，1H) 4·30-4·39 (m，1H) 4.58 (d，J=15.39 Hz，1H) 4.76-4.83 (m5 1H) 4.95 (dd5 J=17.595 7.15 Hz? 1H) 5.04 (s5 1H) 5.19 (s? 1H) 7.29 (d? J=2.75 Hz5 1H) 7.36 (s5 1H) 7.42-7.48 (m5 1H) 7.50-7.55 (m5 1H) 7.65-7.78 (m，3H) 8.43 (s，1H) 8.79 (dd，J=7.42, 4·67 Hz，1H).分析 HPLC (方法A):管柱A: 5_87分鐘，92%;管柱B: 6.26分鐘， 95%。 實例113 : 14-(7氟基_4-酮基-3,4-二氫·峻唑啉-6_基胺基)_3，17，18_ 三甲基_9_(丙烷-2-績醯基）-3,5，12-三氮-三環并[13·2·2·16，10】廿碳 -1(18)，6(20)，7,9，15(19)，16_六烯_4，13-二酮三氟醋酸鹽 126924-3 -437 - 200836735
Me I N、
根據關於製備實例112之程序，以中間物12取代中間物 4，獲得實例 113。MS (ESI) m/z 621.1 (M+H)+ · 1H NMR (400 MHz， CD3OD) 5 ppm 1.19 (d，J=6.60 Hz，3H) 1.29 (d，J=7.15 Hz，3H) 2.22 (s， 3H) 2·55 (s，3H) 3.15 (s，3H) 3.32-3.41 (m，1H) 4.32 (dd，J=17.31，4.12 Hz， 1H) 4.56 (d，J=15.39 Hz，1H) 4.82 (d，J=15.39 Hz，1H) 4.96-5.03 (m，1H) 5.04 (s，1H) 5.26 (s，1H) 7.24 (s，1H) 7.32 (d，J=8.79 Hz，1H) 7.39 (d， J=12.09 Hz，1H) 7.65-7.69 (m，1H) 7.72 (s，1H) 7.75 (s，1H) 8.24 (s，1H) 8.83 (dd，J=7.70, 4.40 Hz，1H).分析 HPLC (方法 A) ··管柱 A : 6.78 分鐘，94% ;管柱B : 6.82分鐘，97%。 實例114 : 14-(7-氟基-4_酮基-3,4_二氫奎唑啉_6_基胺基)-3，17-二 曱基-9·(丙烷-2-磺醯基）-3,5，12-三氮-三環并[13.2.2.16，10]廿碳 -1(18)，6(20)，7,9，15(19)，16-六烯-4，13-二酮三氟醋酸鹽
114A ： Br 於4-溴基-2-甲基苯甲酸(4.30克，20毫莫耳）在THF (20毫升） 中之溶液内，在0°C下，添加BH3 (2M，在THF中，20.0毫升， 126924-3 -438 - 200836735 40.0毫莫耳）。將混合物在室溫下攪拌2小時，然後以IN HCl 使反應淬滅，並以EtOAc (3 x 20毫升）萃取。將合併之有機 層以IN HCl、H20、飽和NaHC03及鹽水洗滌，接著脫水乾 燥（Na2S04)，及濃縮，而得114A (4.0克，19.50毫莫耳，97% 產率）。MS (ESI) m/z 183·0 (Μ+Η)+·
114Β ： Br 於114Α (0.885克，4·4毫莫耳）在DCM (15毫升）中之溶液 内，在0°C下，添加Dess-Martin過峨烧（2.05克，4.83毫莫耳）。 將混合物在室温下攪拌1小時，然後以水使反應淬滅。以 DCM (3 X 20毫升）萃取混合物。將合併之有機層以IN HC1、 飽和NaHC03及鹽水洗滌，脫水乾燥（Na2S04)，及濃縮。將粗 製物質添加至120克管柱中，並以己烷中之0-10% EtOAc溶 離。濃縮含有產物之溶離份，提供114B (835毫克，4.15毫莫 耳，94%產率）。
114C ： 於114B (773毫克，3.88毫莫耳）在MeOH (10毫升）中之溶液 内，在0°C下，添加MeNH2之溶液（2M，在MeOH中，3.88毫 升，7.77毫莫耳）。將混合物在室溫下攪拌1小時。接著再 冷卻至0°C。添加硼氫化鈉（294毫克，7.77毫莫耳）。將混合 物在室溫下攪拌1小時，然後濃縮。使殘留物溶於DCM (60 126924-3 -439 - 200836735 毫升）中。將有機層以飽和NaHC03與鹽水洗滌，脫水乾燥 (Na2S04)，及濃縮，而得114C(528毫克，2.219毫莫耳，57.2% 產率）。MS (ESI) m/z 214.3 (M+H)+.
114D ： 使用類似用以製備29A之程序，使1111 (680毫克，2.070毫 莫耳）與碳酸氫鈉及光氣，接著與114C (532毫克，2.485毫莫 耳）及TEA反應。將粗製物質添加至80克管柱中，並以己烷 中之 0-100% EtOAc 溶離，而得 114D (1.06 克，1.809 毫莫耳，87% 產率）。MS (ESI) m/z 568_2 (M+H)'
114E ： b(oh)2 使用類似用以製備29B之程序，使114D (682毫克，1.2毫莫 耳）與雙（新戊基乙醇酸基）二硼、醋酸鉀及（1，Γ-雙（二苯基膦 基）二環戊二烯鐵）-二氣鈀（II)反應。使粗製物藉急驟式層析 及預備 HPLC 純化（CH3 CN/H20，0.1% TFA)，而得 114Ε (555 毫 克，1.030毫莫耳，86%產率），為白色固體。MS (ESI) m/z 533.4 (Μ+Η)+· 126924-3 -440- 200836735
使用類似用以製備1E之程序，使114E (106毫克，0.199毫 莫耳）、中間物12及乙醛酸單水合物反應，並藉預備之HPLC 純化，而得114F (50毫克，0.079毫莫耳，39.9%產率）。MS (ESI) m/z 625.3 (M+H)+. 實例114 於 BOP (170 毫克，0.384 毫莫耳）、DMAP (46·9 毫克，0.384 毫莫耳）及TEA (23.33毫克，0.231毫莫耳）在DCM (30毫升）與 DMF (5毫升）中之溶液内，經由注射泵逐滴添加114F (48毫 克，0.077毫莫耳）在DMF (10毫升）中之溶液，歷經8小時。 將混合物在室溫下攪拌20小時，然後以水使反應淬滅。以 EtOAc (3 X 20毫升）萃取混合物。將有機相以鹽水洗滌，脫 水乾燥（Na2S04)，及濃縮。使粗產物藉預備之HPLC純化， 而得實例114 (8毫克，0.013毫莫耳，17%產率）。MS (ESI) m/z 607.3 (M+H)+· 1 H NMR (400 MHz，丙酮-d) 5 ppm 1·14 (d，J=6.60 Hz， 3H) 1.29 (d，J=7.15 Hz，3H) 2.44 (s，3H) 3.18 (s，3H) 3.38-3.49 (m, 1H) 4.27 (dd? J=17.04? 4.40 Hz? 1H) 4.54 (d5 J=16.49 Hz, 1H) 4.86 (d5 J=15.94 Hz，1H) 4·99 (s，1H) 5_04 (dd，J=17.31，7·97 Hz，1H) 5.42 (s，1H) 5.96 (s， 1H) 6.15 (s? 1H) 7.28 (s? 2H) 7.33 (d5 J=3.85 Hz5 1H) 7.36 (d? J=7.15 Hz, 1H) 7.66 (d，J=8.25 Hz，1H) 7.74 (dd，J=8.79, 2.20 Hz，1H) 7.90 (s，1H) 7·96 (s，1H) 8·04 (dd，J=7.42, 4_67 Hz，1H).分析 HPLC (方法 A):管 126924-3 -441 - 200836735 柱 A : 6.48 分鐘，95°/。；管柱 B : 6·88 分鐘，93%。 實例115 : 3,17-二甲基-14-(1_酮基·1，2·二氫-異喳啉_7_基胺基）_ 9-(丙燒-2_確醯基）-3,5，12-三氮·三環并[ΐ3·2·2·16，10】廿碳 -1(18)，6(2〇)，7,9，15(19),16-六烯_4，13-二酮三氟醋酸鹽
Me I N、
根據製備實例114之程序，以中間物3置換中間物12，獲 得實例 115。MS (ESI) m/z 588.2 (Μ+Η)+·分析 HPLC (方法 Α): 管柱A : 6·87分鐘，95% ;管柱Β : 6.89分鐘，93%。 實例116 : 14-乙醯基_17,20_二甲基_2-(4酮基-3,4-二氫-π奎嗤琳+
基胺基）_7_(丙烧-2-績醯基）_4，11，14·三氮-三環并[14.2.2.16，10]二 Η 碳-1(19)，6,8，1〇(21)，16(20)，17_六烯-3，12-二嗣三氣醋酸里 於實例111 (8.7毫克，0.014毫莫耳）在CH2C12(1毫升）中之溶 液内，在0°C下，添加TEA (4.38毫克，0.043毫莫耳），接著為 醋酸if (2·210毫克，0.022毫莫耳）。將混合物在室溫下攪拌1 小時。使反應此合物濃縮，並經由預備HPLC純化[Phenomenex AXIA Luna 75 X 30 毫米 5 //(10 分鐘梯度液），a ·· 10% ACN-90% H20-0.1% TFA； Β： 90% ACN-10% Η20-0.1% TFA； 0-100% Β； rt = 4.25 126924-3 -442- 200836735 分鐘]，而得實例116 (6.6毫克，10.13微莫耳，70.2%產率）。 MS (ESI) m/z 645.4 (M+H)+. NMR (500 MHz? CD3OD) 5 ppm 1.19-1.24 (m5 3H) 1.30-1.35 (m? 3H) 2.15 (s5 3H) 2.35 (s? 3H) 2.46 (s5 3H) 3.45-3.59 (m5 1H) 3.92-4.00 (m? 1H) 4.23-4.34 (m5 2H) 4.39 (d3 J=17.59 Hz，1H) 5·03 (dd，J=17.04, 6.05 Hz，1H) 5.07-5.11 (m5 1H) 5.37 (d，J=14.84 Hz，1H) 6·42_6·54 (m，1H) 6.87-6.97 (m，1H) 6.98-7.06 (m，1H) 7.22 (d， J=2.20 Hz，1H) 7.37 (dd，J=9.07, 2.47 Hz，1H) 7.42-7.53 (m，2H) 7.77 (d， J=8.25 Hz，1H) 8·56_8·64 (m，1H) 8.96 (t，J=5.77 Hz，1H).分析 HPLC (方法A) ··管柱A : 5.06分鐘，99% ;管柱B ·· 5.41分鐘，99%。 實例117 : 17,20·二甲基-3，12-二酮基-2_(4-酮基·3,4_二氫-喳唑啉 -6-基胺基）-7-(丙烷-2-磺醯基）-4，11，14-三氮·三環并[14.2.2.16，10】 二十一破_1(19)，6,8，10(21)，16(20)，17-六烯-14-羧酸曱酯三氟醋酸鹽
於實例111 (6.9毫克，9.86微莫耳）在DCM (1毫升）中之溶液 内，在0°C下，添加吡啶（2.340毫克，0.030毫莫耳），接著為 氯曱酸甲酯（1.211毫克，0.013毫莫耳）。將反應混合物在室 溫下擾拌1小時。使反應混合物濃縮，並經由預備HPLC純 化[Phenomenex AXIA Luna 75 X 30 毫米 5 //(10 分鐘梯度液），a : 10% ACN-90% H2 0-0.1% TFA ； B ： 90% ACN-10% H2 0-0.1% TFA ； 0-100% B ; rt = 4.4分鐘]，而得實例117 (6.1毫克，9.14微莫耳， 93〇/〇 產率）。MS (ESI) m/z 661.2 (Μ+Η)+ · 1H NMR (400 MHz，CD3 OD) 126924-3 -443 · 200836735 δ ppm 1.21 (d, J=7.15 Hz? 3H) 1.32 (d5 J-7.15 Hz5 3H) 2.33 (s5 3H) 2.52 (s，3H) 3.46-3.59 (m，1H) 3.79 (d，J=36.83 Hz，3H) 3.87 (s，1H) 4.28 (d， J=17.04 Hz，1H) 4.42 (d，J=17.04 Hz，1H) 4.47 (s，1H) 5.03 (dd，J=17.59, 6·05 Hz，2H) 5·07 (s，1H) 6.47 (s，1H) 6.93 (d，J=6_60 Hz，1H) 7_00 (s，1H) 7.21 (d，J=2.75 Hz，1H) 7·34 (dd，J=8.79, 2·75 Hz，1H) 7.44 (s，1H) 7·47 (d， J=8.79 Hz，1H) 7·76 (d，J=8.79 Hz，1H) 8.33 (s5 1H) 8.94 (t，J=5.50 Hz， 1H)·分析HPLC (方法A):管柱A: 5.55分鐘，99%;管柱B: 5.95 分鐘，99%。 ( 實例118 : 17,20_二甲基-2-(4-酮基-3,4-二氫·喹唑啉-6-基胺基）-7·(丙烷-2-磺醯基）-14-丙醯基-4，11，14-三氮-三環并[14·2·2·16，10] 二十一碳-1(19)，6,8，10(21)，16(20)，17-六烯-3，12-二酮三氟醋酸鹽
於實例111 (6.0毫克，9·96微莫耳）在DCM (1毫升）中之溶液 内，添加TEA (3·02毫克，0.030毫莫耳），接著為丙酐（1.296 毫克，9·96微莫耳）。將混合物在室温下攪拌1小時。使反 應混合物濃縮，並經由預備HPLC純化[Phenomenex AXIA Luna 75 x 30 毫米 5 //(10 分鐘梯度液），A : 10% ACN-90% Η2Ο-0·1ο/〇 TFA ; Β : 90% ACN-10% Η2 Ο-0·1% TFA ; 0·100〇/〇 Β ; rt = 4.5 分鐘]， 而得實例118 (5·58毫克，8·39微莫耳，84%產率）。MS (ESI) m/z 659.2 (M+H)+. ^ NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.15 (t5 J=7.42 Hz, 3H) 1.22 (d5 1=6.60 Hz5 3H) 1.33 (d? 1=7.15 Hz, 3H) 2.36 (s5 3H) 2.38-2.58 126924-3 -444 - 200836735 (m，5H) 3.48-3.58 (m，1Η) 3·94 (d5 J=17.59 Hz，1H) 4.24-4.36 (m，2H) 4·42 (d，J=17.59 Hz，1H) 5·02 (dd，J=17.31，5·77 Hz，1H) 5.05-5.11 (m，1H) 5.41 (d，J=14.84 Hz，1H) 6.42-6.55 (m，1H) 6.91 (t，J=8.52 Hz，1H) 6.98-7.07 (m5 1H) 7.21 (d，J=2.75 Hz，1H) 7.35 (dd，J=9.07, 2·47 Hz，1H) 7.40-7.54 (m，2H) 7.76 (t，J=7.97 Hz，1H) 8.40-8.52 (m，1H) 8_97 (t，J=5.77 Hz，1H). 分析HPLC (方法A):管柱A: 5.41分鐘，99%;管柱B: 5.81 分鐘，99%。 實例119: 14，17,2〇-三甲基_2_(4_酮基-3,4-二氩^奎唑啉-6-基胺基)· 7-(丙烷-2_磺醯基）-4，11，14_三氮_三環并[14.2.2.16，10]二十一碳 -1(19)，6,8，10(21)，16(2〇)，17_六烯-3，12-二酮雙三氟醋酸鹽
於實例111 (6.9毫克，0.011毫莫耳）在DCM (1毫升）中之溶 液内’添加TEA (1.2毫克，0.011毫莫耳），接著為甲醛（〇7毫 克，0.02毫莫耳）、醋酸（3.4毫克，0.057毫莫耳）及Na(OAc)3 BH (4·85毫克，0.023毫莫耳）。將混合物在室溫下攪拌1小時。 使反應混合物濃縮，並經由預備HPLC純化[Phenomenex ΑΧΙΑ
Luna 75 X 30 耄米 5 //(10 分鐘梯度液），A: 10% ACN-90% H2O-0.1% TFA ; B : 90〇/〇 ACN-10% H2 0-0.1% TFA ; (M〇〇〇/0 B ; rt = 4.2 分鐘]， 而付實例119 (4.92毫克，7.98微莫耳，69.7%產率）。MS (ESI) m/z 617.3 (M+H) . 1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.22 (d? J=7.15 Hz, 3H) 1.35 (d，J=6.60 Hz，3H) 2.42 (s，3H) 2·68 (s，3H) 3.27 (s，3H) 126924-3 • 445- 200836735 3.52-3.64 (m5 1H) 4.06-4.33 (m? 3H) 4.53-4.76 (m? 2H) 5.01-5.10 (m5 1H) 5.13 (s，1H) 6.65 (s，1H) 6·92 (d，J=8.24 Hz，1H) 7.04 (d，1H) 7.19 (d， J=2.75 Hz，1H) 7.36 (d5 J=7.70 Hz，1H) 7.48 (d，J=9.34 Hz，1H) 7.60 (s， 1H) 7.80 (d, J=8.25 Hz，1H) 8.40-8.45 (m，1H) 8.99 (s，1H).分析 HPLC (方法A):管柱A : 4.24分鐘，99% ;管柱B : 4.87分鐘，99%。 實例120 : 14-異丁醯基-17,20-二甲基-2-(4-酮基_3,4_二氫唑啉 -6-基胺基）-7_(丙烧-2_績醯基）·4，11，14-三氮-三環并[14.2.2.16，10] 二十一碳-1(19)，6,8，10(21)，16(20)，17-六烯-3，12-二酮三氟醋酸鹽
於實例111 (6.5毫克，10.78微莫耳）在DCM (1毫升）中之溶 液内，添加TEA (3.3毫克，0.032毫莫耳），接著為異丁酸酐（2.6 毫克，0.016毫莫耳）。將混合物在室溫下攪拌1小時。使反 應混合物濃縮’並經由預備HPLC純化[Phenomenex AXIA Luna 75 x 30 毫米 5 //(10 分鐘梯度液），A : 10% ACN-90% Η2Ο-0·1% TFA ; Β : 90% ACN-10% Η2 0-0.1% TFA ; 0-100% Β]，而得實例 120 (3_05 毫克，4.49 微莫耳，41.60/。產率）。MS (ESI) m/z 673.3 (Μ+Η)+· ιΐί NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.13 (d5 J=6.60 Hz? 3H) 1.16 (d5 J=6.60 Hz，3H) 1.22 (d，J=6.60 Hz，3H) 1.33 (d，J=6.60 Hz，3H) 2.36 (s， 3H) 2.44 (s，3H) 2.82-2.95 (m，1H) 3·46·3·59 (m，1H) 3.96 (d，J=17.59 Hz， 1H) 4.23-4.34 (m，2H) 4.49 (d，J=17.59 Hz，1H) 5.02 (dd，J=17.59, 6.05 Hz， 1H) 5.06-5.11 (m5 1H) 5.42 (d，J=14.29 Hz，1H) 6·46 (s，1H) 6.90-6.96 (m， 126924-3 -446- 200836735 1Η) 6.99-7.05 (m，1H) 7.22 (d，J=2.75 Hz，1H) 7.33-7.39 (m，1H) 7.43 (s， 1H) 7.48 (d5 1=8.79 Hz, 1H) 7.77 (d? J=8.25 Hz? 1H) 8.49-8.57 (m5 1H) 8·96 (t，J=5.77 Hz，1H)·分析 HPLC (方法 A):管柱 a : 5.72 分鐘， 99% ;管柱 B : 6.12 分鐘，99%。 實例Π1 : 14_乙基·17,2〇-二甲基_2_(4-酮基-3,4_二氫#奎嗤淋_6·基 胺基）-7-(丙燒-2-確酿基）-4，11，14_三氮-三環并[14·2·2·16，10】二十 一碳-1(19)，6,8，10(21)，16(20)，17_六烯-3，12_二酮雙三氟醋酸鹽
於實例111 (8.5毫克，0.014毫莫耳）在DCM (1毫升）中之溶 液内，添加TEA (1·4毫克，0.014毫莫耳），接著為乙醛（12毫 克，0.028毫莫耳）、醋酸(4.2毫克，0.071毫莫耳）及Na(OAc)3BH (6.0毫克，0.028毫莫耳）。將混合物在室溫下攪拌1小時。 LC/MS顯示約10%轉化率。添加另外之乙酸（ι·2毫克，0 028 毫莫耳）、醋酸（4.2毫克，0.071毫莫耳）及Na(OAc)3BH(6.0毫 克，0.028毫莫耳），並將反應物在室溫下攪拌過夜。使反應 合物》辰、％ ’並經由預備HPLC純化[Phenomenex AXIA Luna 75 X 30 宅米 5 //(10 分鐘梯度液），A ·· 10〇/〇 ACN-90% Η2Ο-0·1% TFA ; B : 90% ACN-10〇/o Η2Ο-0·1% TFA ; (M〇〇〇/0 B ; rt = 3.6 分鐘]，而 得實例m (6.0毫克，9·42微莫耳，66.8%產率）。MS (ESI) m/z 631.4 (M+H)+. lU NMR (400 MHz5 CD3OD) δ ppm 1.22 (d, 1=6.60 Hz? 3H) 1.35 (d，J=7· 15 Hz，3H) 1.60 (t，J=7· 15 Hz，3H) 2.42 (s，3H) 2.67 (s， 126924-3 -447- 200836735 3H) 3.53-3.72 (m，3H) 4.06 (s，1Η) 4·23 (s，2H) 4·50 (s，1H) 4.76 (d， J=23.09 Hz，1H) 5.06 (d，1H) 5.13 (s，1H) 6.65 (s，1H) 6.93 (d，J=8.25 Hz， 1H) 7.04 (s，1H) 7.19 (d，J=2.75 Hz，1H) 7.35 (d，J=8.79 Hz，1H) 7.48 (d， J=9.34 Hz? 1H) 7.60 (s? 1H) 7.80 (d5 J=8.25 Hz5 1H) 8.34-8.40 (m5 1H) 9.00 (s，1H).分析HPLC (方法A):管柱A : 4.35分鐘，99% ;管柱B ·· 4.99 分鐘，99%。 實例122 : [17,20-二甲基-3，12-二酮基-2-(4-酮基-3,4-二氫·喳唑啉 _6_基胺基）-7-(丙烷_2_磺醯基）-4，11，14-三氮-三環并[14·2·2·16，10】 二十一碳-1(19)，6,8，10(21)，16(2〇)，17-六烯-14-基】·醋酸雙三氟醋 酸鹽
於實例111 (6·6毫克，11微莫耳）在DCM (1毫升）中之溶液 内，添加TEA (1.1毫克，11微莫耳），接著為2-酮基醋酸（1.6 毫克，0.022毫莫耳）。將混合物在室溫下攪拌i小時。使反 應混合物濃縮’並經由預備HPLC純化[Phenomenex AXIA Luna 75 x 30 毫米 5 //(10 分鐘梯度液），A : 10% ACN-90% Η2Ο-0·1% TFA; Β : 90% ACN-10% Η2 0-0.1% TFA; 0-100% Β ; rt = 3.75 分鐘]， 而得實例m (1·26毫克，1.869微莫耳，Π%產率）。MS (ESI) m/z 661.4 (M+H)+. XH NMR (400 MHz5 CD3〇D) δ ppm 1.21 (d, J=6.60 Hz? 3H) 1.35 (d，J=6.60 Hz，3H) 2.32 (s，3H) 2.60 (s，3H) 3.11-3.27 (m，2H) 3.62-3.69 (m，1H) 3.72 (s，1H) 3.95 (s，1H) 4.16 (d，J=13.19 Hz，1H) 4.22 126924-3 -448 - 200836735
(dd，J=16.76, 4_67 Hz，1H) 4.31 (d，J=13.19 Hz，1H) 5.03 (d，J=6.60 Hz， 1H) 5.06 (s，1H) 6.44 (s，1H) 6.92 (s，1H) 7.05-7.10 (m，1H) 7.22 (d，J=2.75 Hz，1H) 7.34 (dd，J=8.79, 2·75 Hz，1H) 7·43 (s，1H) 7.47 (d，J=8.79 Hz， 1H) 7.76 (d，J=8.25 Hz，1H) 8.29 (s，1H) 8.95-9.02 (m，1H)·分析 HPLC (方法A):管柱A : 4.68分鐘，98% ;管柱B : 4.96分鐘，99%。 實例123 : l7,2〇-二甲基-2·(4·酮基_3,4·二氫-u奎嗤淋冬基胺基)4 (丙烧-2-績酿基）-14-丙基_4，11，14_三氮-三環并[idl6，10】二十 一碳 _1(19)，6,8，10(21)，16(20)，17-六浠_3，12_二酮雙三氟醋酸鹽
於實例111 (8毫克，0.013毫莫耳）在DCM (2毫升）中之溶液 内，添加TEA (1.3毫克，0.013毫莫耳），接著為甲基乙醛（1.5 毫克，0.027毫莫耳）、醋酸(4.0毫克，0.066毫莫耳）及Na(OAc)3 BH (5.6毫克，0.027毫莫耳）。將混合物在室溫下攪拌1小時。使 反應混合物濃縮，並經由預備HPLC純化，而得實例123 (7.26 毫克，0.011 毫莫耳，84% 產率）。MS (ESI) m/z 645.3 (Μ+Η)+· 4 NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.11 (t? J=7.15 Hz, 3H) 1.22 (d, J=6.60 Hz，3H) 1·34 (d，J=6.60 Hz，3H) 1.97-2.12 (m，2H) 2.41 (s，3H) 2.67 (s， 3H) 3.42-3.64 (m，3H) 4.08 (s，1H) 4.24 (s，2H) 4.53 (d，J=12.09 Hz，1H) 4.73 (s，1H) 5.00-5.11 (m5 1H) 5·13 (s，1H) 6_64 (s，1H) 6.93 (d，J=8.79 Hz， 1H) 7.05 (s，1H) 7.19 (d，J=2.75 Hz，1H) 7.35 (d，J=8.79 Hz，1H) 7·48 (d， J=8.79 Hz，1H) 7.59 (s, 1H) 7.80 (d，J=8.25 Hz，1H) 8.39 (s，1H) 8.99 (s， 126924-3 -449- 200836735 1H)·分析HPLC (方法A):管柱A : 4.52分鐘，99% ;管柱B · 5.23 分鐘，99%。 實例124 : 14-異丙基-17,20_二甲基_2_(4_酮基_3,4_二氫_峻唑啉_6 基胺基）-7-(丙烷-2·磺醯基）_4，11，14-三氮·三環并丨14.2.216，10】二 十一碳 _1(19)，6,8，10(21)，16(20)，17-六烯-3，12-二 _ 雙三氣醋酸鹽
於實例111(8毫克，0.013毫莫耳）在DCM(2毫升）中之溶液 内，添加TEA (1.3毫克，0.013毫莫耳），接著為丙_2_酮（2·3毫 克，0.040毫莫耳）、醋酸(4·0毫克，0.066毫莫耳）&Na(0Ac)3BH (5.63毫克，0.027毫莫耳）。使反應混合物濃縮，並經由預備 HPLC純化，而得實例124 (4_0毫克，6.14微莫耳，46.3%產率）。 MS (ESI) m/z 645.5 (M+H)+. lR NMR (400 MHz5 CD3〇D) δ ppm 1.22 (d，J=6.60 Hz，3H) 1.35 (d5 J=6_05 Hz，3H) 1.57 (d，J=4.95 Hz，3H) 1.66 (d， 1 3H) 2.40 (s，3H) 2.68 (s，3H) 3.58 (s，1H) 3.89 (s，1H) 3.96-4.06 (m，1H) 4.25 (s，2H) 4_46 (d，J=9.34 Hz，1H) 4.71 (d，1H) 5.06 (d，1H) 5.14 (s，1H) 6.64 (s，1H) 6.90-7.00 (m，1H) 7.05 (s，1H) 7.17 (d，J=2.20 Hz，1H) 7.34 (s， 1H) 7.47 (d，J=8.24 Hz, 1H) 7.64 (s，1H) 7.82 (d，J=8.25 Hz，1H) 8.18 (s， 1H) 9.01 (s，1H).分析 HPLC (方法 A):管柱 A : 4.69 分鐘，97% ; 管柱B: 5.16分鐘，98%。 實例125 : (2R，15R)-7-環丙烷磺醯基-4，15,20-三甲基-3，12-二酮基 -2-(l_嗣基·1，2-二氮-異峻p林-7·基胺基）_4，11，14_二氮-三環并 126924-3 -450 - 200836735 [14·2·2·1610]二十一碳-1(19)，6,8，10(21)，16(20)，17-六烯-14-羧酸苄 酯三氟醋酸鹽
㊀ Me Me Ο
於中間物8B (960毫克，4.51毫莫耳）在THF (10毫升）中之溶 液内，在室溫下，添加Ti(OEt)4(1.869毫升，9.01毫莫耳）與（S)-2-曱基丙烷-2-亞磺醯基醯胺（601毫克，4.96毫莫耳）。將混合 物於65°C下攪拌20小時。使反應混合物冷卻至室溫，然後 倒入經充分攪拌之鹽水（1〇毫升）中。經過Celite®墊過濾混合 物’接著以EtOAc沖洗。使濾液濃縮，然後藉急驟式層析純 化（120克管柱；在己烷中之〇-i〇〇/0 EtOAc)，而得125A (1.3克， \ 4.07宅莫耳’ 90%產率），為黃色油。
125B ： βγ 於125A (1.29克，4.08毫莫耳）在THF (10毫升）中之溶液内， 在〇°C下，添加L-選擇劑（6.12毫升，12.24毫莫耳）。將混合物 攪拌，並使其溫熱至室溫，且攪拌2小時。在0°C下以水使 反應淬滅，然後以EtOAc (3 X 20毫升）萃取。將合併之有機 層以40、飽和NaHC〇3及鹽水洗滌，脫水乾燥（Na2S04)，及 126924-3 -451 - 200836735 濃縮，而得125B (2.5克），使用之而無需進一步純化。MS (ESI) m/z 318.2 (M+H)+.
125C ： Br 於125B (1.44克，4·51毫莫耳）在EtOAc (15毫升）中之溶液 内，添加二氧陸圜中之4N HC1 (10毫升，40.0毫莫耳）。將混 合物在室溫下攪拌1小時，然後濃縮。使殘留物溶於水（50 毫升）中，並以Et20 (3 X 20毫升）洗滌。使水層以IN NaOH鹼 化，接著以DCM (3 X 20毫升）萃取。將合併之有機層以鹽水 洗滌，脫水乾燥（Na2 S04)，及濃縮，而得125C (818毫克，3.67 毫莫耳，81% 產率）。MS (ESI) m/z 197.3 (Μ+Η)+·
125D ： b, 在室溫下，於125C (745毫克，3.48毫莫耳）在DMF (5毫升） 中之溶液内，添加N，N-二異丙基乙胺（0.790毫升，4.52毫莫耳） 與2-溴基醋酸甲酯（559毫克，3.65毫莫耳）。將混合物在室溫 下攪拌1小時。以水使反應淬滅，並以EtOAc (2 X 20毫升）萃 取。將合併之有機層以水與鹽水洗務，脫水乾燥（Na2 S04)， 及濃縮，而得125D (950毫克，3.15毫莫耳，91%產率），無色 油。MS (ESI) m/z 286·2 (Μ+Η)+·
於125D (960毫克，3·35毫莫耳）在THF (15毫升）中之溶液 内，在0°C下，添加水（6毫升）中之Na2C03(711毫克，6.71毫 126924-3 -452 - 200836735 莫耳），接著為氯甲酸苄酯（687毫克，4.03毫莫耳）。將混合 物在0°C下攪拌1小時，然後倒入IN HC1中，並以EtOAc (2 X 20 毫升）萃取。將合併之有機層以鹽水洗滌，脫水乾燥（Na2S04) ，及濃縮，而得125E (1.43克，3.16毫莫耳，94%產率），為 無色油。MS (ESI) m/z 420·4 (Μ+Η)+·
於125Ε (1·43克，3·40毫莫耳）在THF (20毫升）中之溶液内， 添加1M LiOH水溶液（15毫升，15毫莫耳）。將混合物在室溫 下攪:拌3小時。使反應混合物濃縮。以水稀釋殘留物，以1N HC1酸化，以EtOAc (3 X 30毫升）萃取。將合併之有機層以鹽 水洗滌，脫水乾燥（Na2S04)，及濃縮，而得125F (1.26克，2·95 毫莫耳，87%產率），為無色固體。MS (ESI) m/z 406.1 (Μ+Η)+·
125G ： 於125F (211毫克，0.520毫莫耳）在DCM (3毫升）中之溶液 内，添加氯化草醯（0.286毫升，0.572毫莫耳）與DMF (1滴）。 將混合物在室溫下攪拌1小時，然後濃縮。使殘留物溶於 DCM (2毫升）中，並在0°C下，添加至含有中間物11 (177毫克， 0.520毫莫耳）與吡啶（206毫克，2.60毫莫耳）在DCM (3毫升） 中之溶液之圓底燒瓶内。將混合物在室溫下攪:拌1小時，然 後以水使反應淬滅。添加EtOAc (30毫升），接著，將有機相 以IN HC1 (2 X 10毫升）與鹽水洗滌，脫水乾燥（Na2 S04)，及濃 126924-3 -453 - 200836735 縮。使粗產物藉急驟式層析純化（在己烷中之0-55% EtOAc)， 而得 125G (218 毫克，0.296 毫莫耳，57.0% 產率）。MS (ESI) m/z 728.3 (M+H)+.
125H ： 使用類似用以製備29B之程序，使125G (178毫克，0.244毫 莫耳）與雙（新戊基乙醇酸基）二硼、醋酸鉀及（1，1’_雙（二苯基 膦基）二環戊二烯鐵）-二氣鈀(II)反應。使粗製物藉急驟式層 析及預備HPLC純化，而得125H (118毫克，0.168毫莫耳，68.9% 產率）。MS (ESI) m/ζ 694·3 (M+H)+ ·
Me NH 將125Η (117毫克，0·169毫莫耳）、中間物3 (29·8毫克，0.186 ( 毫莫耳）及乙醛酸單水合物（17.07毫克，0.186毫莫耳）在CH3 CN (3毫升）與DMF (0·5毫升）中之混合物於微波反應器中，在100 °C下照射10分鐘。以水使反應淬滅，然後以EtOAc (3 X 10毫 升）萃取。將合併之有機層以水與鹽水洗滌，脫水乾燥 (Na2S04)，及濃縮。將產物藉預備之HPLC純化。使所形成 產物溶於EtOAc (5毫升）中，並以HC1 (4M，1毫升，4毫莫耳） 處理。將混合物在室溫下攪拌1小時，接著濃縮，而得1251 (63毫克，0.076毫莫耳，44.9%產率），為黃色固體。MS (ESI) 126924-3 -454- 200836735 m/z 766.5 (M+H)+. 實例125 於BOP (86毫克，0.165毫莫耳）與DMAP (9.88毫克，0.081毫 莫耳）在DCM (40毫升）與DMF (10毫升）中之溶液内，經由注 射泵逐滴添加1251 (63毫克，0.082毫莫耳）與DIEA (20.81毫 克，0.206毫莫耳）在DMF (10毫升）中之溶液，歷經8小時。 將混合物在室溫下攪拌10小時。以水使反應淬滅，然後以 EtOAc (3 X 20毫升）萃取。將合併之有機層以水與鹽水洗滌， ^ 脫水乾燥（Na2 S04)，及濃縮。經由預備HPLC純化，首先獲 得苯基甘胺酸非對映異構物，接著為所要之產物125J (15毫 克，0_020 毫莫耳，24% 產率）。MS (ESI) m/z 748·5 (Μ+Η)+·對 掌性分析HPLC : Whelko-01微米4·6 χ 250毫米，溶劑A =庚烷； 溶劑 B = EtOH/MeOH (50/50) ; 60% B，1 毫升 / 分鐘；rt = 16.53 分鐘。分析HPLC (方法A):管柱A : 7.55分鐘，99% ;管柱B : 7.62 分鐘，99%。 實例126: (2R，15R)-7-環丙烷磺醯基_4，15,20_三甲基-2-(1-酮基-1，2_ ( x 二氫-異喳啉_7_基胺基）-4，11，14-三氮-三環并[14·2·2·16，1()】二十 一碳-1(19)，6,8，10(21)，16(20)，17-六烯-3，12-二酮雙三氟醋酸鹽
於實例I25 (16毫克，0.021毫莫耳）在MeOH (3毫升）中之溶 液内，添加Pd/C (約10毫克）。將混合物於氫氣瓶下，在室 126924-3 -455 - 200836735 溫下攪拌1小時。過濾反應混合物，濃縮，並經由預備HPLC 純化，獲得實例126 (6.3毫克，9.8微莫耳，46%產率），為黃 色固體。MS (ESI) m/z 614.4 (M+H)' iH NMR (400 MHz，CD3OD) δ ppm 1.03-1.35 (m5 4H) 1.77 (d5 J=7.15 Hz5 3H) 2.34 (s? 3H) 2.88-2.96 (m, 1H) 3.10-3.19 (m? 1H) 3.48 (s5 3H) 3.80 (d? J=16.49 Hz, 1H) 4.13 (d? J=16.49 Hz，1H) 4.31 (d，J=17.59 Hz，1H) 4.76-4.81 (m，1H) 5.75 (s，1H) 5.78 (d，J=17.59 Hz，1H) 6.48 (s，1H) 6·54 (d，J=7.15 Hz，1H) 6_88-6·95 (m， 2H) 7_ 18-7.26 (m，2H) 7.36-7.44 (m，2H) 7.77 (d，J=7.70 Hz, 1H) 7.80 (d， 《 J=8.79 Hz，1H) 7.87 (d，J=8.25 Hz，1H)_ 分析 HPLC (方法 A):管柱 A : 5.25 分鐘，96% ;管柱 B : 5.98 分鐘，94%。 實例127: (2R，15R)_14-乙醯基-7-環丙烷磺醯基-4，15,20_三甲基-2· (1-酮基-1，2_二氮-異〃奎淋-7_基胺基）-4，11，14_三氮-三環并 [14.2.2.16，10】二十一碳-1(19)，6,8，10(21)，16(20)，17-六烯-3，12-二酮三 氟醋酸鹽
於實例126 (3·7毫克，6.03微莫耳）在DCM (1毫升）中之混合 物内，在0°C下，添加TEA (1.8毫克，0.018毫莫耳），接著為 醋酸酐（〇·9毫克，9微莫耳）。將混合物在室溫下擾拌1小 時。使反應混合物濃縮，並經由預備HPLC純化[Phenomenex AXIA Luna 75 X 30 毫米 5 //(1〇 分鐘梯度液），a : 10% ACN-90% 126924-3 -456- 200836735 H2 0-0.1% TFA； B： 90% ACN-10% H2 0-0.1% TFA； 0-100% B； rt = 4.25 分鐘]，而得實例127 (2.4毫克，3.59微莫耳，59.5%產率）。 MS (ESI) m/z 656·4 (M+H)—·分析 HPLC (方法 A):管柱 A : 5.72 分鐘，99% ;管柱B : 5.66分鐘，98%。 實例128 : 14-乙醯基-17,20·二甲基_2-(1-酮基-1，2-二氫·異喳啉-7-基胺基）-7-(丙烷-2·磺醯基）-4，11，14-三氮-三環并[14.2.2.16，1❹]二 十一碳-1(19)，6,8，10(21)，16(20)，17-六烯_3，12-二酮三氟醋酸鹽
°Y
根據關於製備實例116之程序，以中間物3置換中間物4， 獲得實例 I28。MS (ESI) m/z 656·4 (M+H)+ ·分析 HPLC (方法 A): 管柱A : 6.28分鐘，99% ;管柱B : 6.36分鐘，99%。 實例129 : (2R，15R)-7-環丙烷磺醯基-4,15,20-三甲基_3，12_二酮基 -2_(1_嗣基_1，2_二氫-異喹啉_7_基胺基）_4，1:1，14•三氮_三環并 [14么2.16，1〇】二十一碳-1(19)，6,8，10(21)，16(20)，17-六烯-14-羧酸甲 酯三氟醋酸鹽
才艮據關於製備實例125之程序，以氯甲酸甲酯置換氯甲酸 126924-3 -457 - 200836735 苄酯，獲得實例 129。MS (ESI) m/z 672.3 (Μ+Η)+· 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 0.95-1.16 (m3 3H) 1.21-1.31 (m? 1H) 1.53 (s? 3H) 2.17 (d，J=10.99 Hz，3H) 2.85 (s，1H) 3.42 (s，3H) 3.74-3.90 (m，3H) 4.22-4.55 (m，2H) 5.56-5.84 (m，3H) 6.04 (d，J=39.03 Hz, 1H) 6·52 (d， J=7.15 Hz，1H) 6.90 (d，J=7.15 Hz，1H) 7.03 (dd，J=27.76, 7·97 Hz，1H) 7·16·7·28 (m，2H) 7.35-7.41 (m，2H) 7.54 (d，J=8.25 Hz，1H) 7.66 (d， J=6.05 Hz，1H) 7.76 (d，J=8.25 Hz，1H).對掌性分析 HPLC: Whelko-01 10微米4.6 x 250毫米；溶劑A =庚烷，溶劑B = EtOH/MeOH ( (50/50);百分比B : 60 ;流率=1毫升/分鐘；波長1 = 254毫微 米，波長2 = 220毫微米；14.08分鐘。分析HPLC (方法A):管 柱 A ·· 6.28 分鐘，99% ;管柱 B : 6.23 分鐘，99%。 實例130 : (2民151〇_4，15，17_三甲基-2_(1-酮基-1，2-二氫-異喳啉-7· 基胺基）_7_(1，1，2,2_四氟·乙氧基）_13·氧_4，11_二氮-三環并 [14.2.2.16，10]二十一碳-1(19)，6,8，10(21)，16(20)，17-六烯-3，12-二酮
於硝酸（1.6毫升，35.8毫莫耳）與硫酸⑺毫升，150毫莫耳） 之混合物中，在0°C下，逐滴添加2_(1，1，2,2_四氟基乙氧基）苯 甲备（2.5克’ 11.25宅莫耳），歷經5分鐘。將褐色混合物在〇 126924-3 -458 - 200836735 °C下攪拌1小時，然後傾倒在100毫升冰中，獲得油狀物。 將此油以EtOAc (50毫升）稀釋，以H20與鹽水洗滌，脫水乾 燥（Na2S04)，及濃縮，而得130A(2.90克，10·86毫莫耳，96% 產率），為黃色油。1HNMR(400 MHz，氯仿-d) 5 ppm 10.35 (s，1Η) 8.82 (d，J=2.93 Hz，1H) 8·52 (dd，J=9.29, 2·93 Hz，1H) 7.63 (dt，J=8.93, 1·65 Hz，1H) 6.09 (dt，J=52.7, 2.20 Hz，lH)·
130B ： f2hcf2(T〇 使用類似用以製備中間物18與中間物19之程序，使130A (1克，3.74毫莫耳）與甲胺及硼氫化鈉，接著為BOC-酐進行 反應。將粗產物藉急驟式層析純化：（〇至40%醋酸乙酯/己 烷），而得130B (1.17克，3.06毫莫耳，82%產率），為淡黃色 油。MS (ESI) m/z 327.2 (M_(t-Bu)+2H)+ · 1H NMR (400 MHz，氯仿-d) δ ppm 8.11-8.23 (m, 2H) 7.47 (d? J=9.29 Hz? 1H) 5.81-6.27 (m? 1H) 4.46-4.58 (m5 2H) 2.85-2.97 (m? 3H) 1.42-1.54 (m? 9H).
Me • NBoc 130C ：〇、cf2chf2 於130B (700毫克，1.831毫莫耳）在MeOH (10毫升）中之溶液 内，添加10% Pd/C。使混合物在H2氣瓶下氫化過夜，然後過 濾，及濃縮，而得130C (582毫克，1.652毫莫耳，90%產率）， 為黃褐色油。MS (ESI) m/z 353·3 (M+H)+· iH NMR (400 MHz， CDC13) δ ppm 1.44 (d? J=20.34 Hz? 9H) 2.66-2.90 (m5 3H) 3.67 (s? 2H) 4.37 (s，2H) 5.72-6.18 (m，1H) 6.40-6.60 (m，2H)7_00(d，J=8.25Hz，lH)· 126924-3 -459 - 200836735 130D ：
产。/CF2CHF2 使用類似用以製備29A之程序，使130C (222毫克，0.63毫 莫耳）與碳酸氫鈉及光氣，接著與中間物16 (113毫克，0.297 毫莫耳）及TEA反應。將粗產物藉急驟式層析純化（在己烷 中之 0-100% EtOAc)，而得 130D (162 毫克，0.214 毫莫耳，71.9% 產率），為黃色固體。MS (ESI) m/z 759.3 (M+H)+. iH NMR (400 ΜΗζ5 CD3 OD) δ ppm 1.20-1.25 (m5 3H) 1.43 (d? J=32.98 Hz? 9H) 2.32 (s? 3H) 2.73-2.88 (m? 3H) 3.34-3.44 (m5 1H) 3.67 (s? 3H) 4.09-4.24 (m? 2H) 4.42 (s，2H) 5.17 (s，1H) 5.46 (s，1H) 6.18-6.40 (m，1H) 6.49 (d5 J=7.15 Hz， 1H) 6.87 (d，J=6.60 Hz，1H) 7.09-7.50 (m，9H).
於130D (159毫克，0.210毫莫耳）在THF (5毫升）中之溶液 内，添加LiOH水溶液（1毫升，1M)。將混合物在室溫下攪拌 2小時，然後濃縮。添加水(20毫升），接著以10%檸檬酸酸 化，並以EtOAc (2 X 10毫升）與醚（2 X 10毫升）萃取。使合併 之有機相脫水乾燥（Na2S04)，及濃縮，而得羧酸。使此產物 溶於EtOAc (5毫升）中，然後以二氧陸圜中之4N HC1 (2毫升） 處理，並在室溫下攪拌3小時。使反應混合物濃縮，並經由 預備HPLC純化，而得130E (105毫克，0_163毫莫耳，78%產 率），為黃色固體。MS (ESI) m/z 645·4 (M+H)+. 126924-3 -460- 200836735 實例130 於BOP (144毫克，0.326毫莫耳）與4-二甲胺基吡啶（99毫克， 0.814毫莫耳）在DCM (40毫升）中之溶液内，經由注射泵添加 130E (105毫克，0.163毫莫耳）與N，N-二異丙基乙胺（0.028毫升， 0·163毫莫耳）在DMF (10毫升）中之溶液，歷經10小時。使反 應混合物濃縮，並藉預備之HPLC純化，而得環化產物（50 毫克，48.5%)。將非對映異構物藉由對掌性層析分離 (R，R-Whelk-0 管柱（21.1 X 250 毫米，60 : 40 (MeOH/EtOH 1 : 1)/庚 烧，20毫升/分鐘）），而得苯基甘胺酸非對映異構物（RT = 6 分鐘），接著為實例13〇 (RT = 11分鐘）（22·8毫克，0·〇36毫莫 耳，90% 產率）。MS (ESI) m/z 627.5 (Μ+Η)+·分析 HPLC (方法 A):管柱 A : 7.71 分鐘，99% ;管柱 Β : 7.97 分鐘，99%。 實例 131 ·· (2R，15R)-4，15，17_三甲基-2-(1_酮基-1，2-二氫 _異喳啉-7-基胺基）-7-三氟甲氧基-13-氧_4，11_二氮-三環并[14·2·2·16，10】二 十一碳·1(19)，6,8，10(21)，16(20)，17_六烯_3，12_二酮
使用類似用以製備29Α之程序，使70Β (154毫克，0.48毫莫 耳）與碳酸氫鈉及光氣，接著與中間物16 (121毫克，0.318毫 莫耳）及TEA反應。將粗產物藉急驟式層析純化（在己烷中 126924-3 -461 - 200836735 之 0-100% EtOAc)，而得 131A (145 毫克，0.176 毫莫耳，55.2% 產 率），為黃色固體。MS (ESI) m/z 727.4 (Μ+Η)+·
131Β ： 於131Α (144毫克，0·198毫莫耳）在THF (5毫升）中之溶液 内，添加LiOH水溶液（1毫升，1M)。將混合物在室溫下攪拌 2小時，然後濃縮。添加水（20毫升），接著，使混合物以10% f 檸檬酸酸化，並以EtOAc (2 X 10毫升）與醚（2 X 10毫升）萃取， 脫水乾燥（Na2 S〇4 )，及濃縮，而得酸。於此產物在EtOAc (5 毫升）中之溶液内，添加4N HC1 (2毫升）。將混合物在室溫 下攪拌3小時，然後濃縮。使粗產物藉預備之HPLC純化， 而得131B (75毫克，0.122毫莫耳，61·8%產率），為黃色固體。 MS (ESI) m/z 613.4 (M+H)+. 實例131 於BOP (85毫克，0.193毫莫耳）與4-二甲胺基吡啶（58·8毫 ν 克，0_482毫莫耳）在DCM (40毫升）中之溶液内，經由注射泵 添加131Β (59毫克，0.096毫莫耳）與Ν，Ν-二異丙基乙胺（0.017 毫升，0.096毫莫耳）在DMF (10毫升）中之溶液，歷經10小時。 使反應混合物濃縮，並藉預備之HPLC純化，而得環化產物 (39毫克，0.065毫莫耳，67.4%產率）。將非對映異構物藉由 對掌性層析分離（R，R-Whelk-0管柱（21_1 X 250毫米，60 : 40 (MeOH/EtOH 1 : 1)/庚烷，20毫升/分鐘）），而得苯基甘胺酸非 對映異構物（RT = 5分鐘），接著為實例131 (RT = 11分鐘）（17.8 126924-3 -462 - 200836735 毫克，0.030 毫莫耳，90% 產率）。MS (ESI) m/z 627·5 (Μ+Η)+·對 掌性分析HPLC : Whelko-01 10微米4.6 χ 250毫米；溶劑A =庚 烷，溶劑 B = EtOH/MeOH (50/50);百分比 B ·· 50°/。；流率=1 毫 升/分鐘；波長 1 = 254，波長2 = 220;11.93分鐘。111_11(400 MHz,甲醇-d3) 5 ppm 7.64 (dd，J=8.25, 1.65 Hz，1H) 7.42 (s，1H) 7.42 (t，J=7.15 Hz，2H) 7.24 (dd，J=8.79, 2·75 Hz，1H) 7.22 (d，J=1.65 Hz，1H) 7.14 (dd，J=8.25, 1.65 Hz，1H) 6.91 (d，J=7.15 Hz，1H) 6.77 (dd，J=8.52, 2·47 Hz，1H) 6.55 (d，J=7.15 Hz，1H) 6.06 (d，J=2.75 Hz，1H) 5·65 (s，1H) 5.43 (d? J=17.59 Hz3 1H) 4.65 (t? J=10.99 Hz, 1H) 3.89-3.99 (m? 2H) 3.48 (tt，J=11.27, 7.15 Hz，1H) 3.34 (s，3H) 2.32 (s，3H) 1.30 (d，J=7.15 Hz，3H)· 分析HPLC (方法A):管柱A : 7.85分鐘，99% ;管柱B : 8·04 分鐘，99%。 實例 132 : (2R，15R)-7-二氟甲氧基 _4，15，17_三甲基-2-(1-酮基-1，2· 二氫·異喳啉-7-基胺基）_13_氧·4，11-二氮-三環并[14·2·2·16，1()]二 十一碳-1(19)，6,8，10(21)，16(20)，17-六烯-3，12-二酮
132Α ： 0、chf2 於中間物15 (500毫克，1.505毫莫耳）在MeOH (10毫升）中之 溶液内，添加10% Pd/C。使混合物在H2氣瓶下氫化過夜，然 後過濾，及濃縮，而得132A (386毫克，1.264毫莫耳，84%產 126924-3 -463 - 200836735 率），為黃褐色油。MS (ESI) m/z 325.3 (M+H)+ · 1H NMR (400 MHz， CDC13) δ ppm 1.43 (s5 9H) 2.80 (d9 J=17.59 Hz? 3H) 3.62 (s5 2H) 4.40 (s5 2H) 6.43-6.59 (m，2H) 6.89 (d，J=8.79 Hz，1H).
使用類似用以製備29A之程序，使132A (134毫克，0.442毫 莫耳）與碳酸氫鈉及光氣，接著與中間物16 (112毫克，0.294 ί 毫莫耳）及TEA反應。將粗產物藉預備之HPLC純化，而得 132B (158毫克，0.223毫莫耳，76%產率），為黃色固體。MS (ESI) m/z 709.3 (Μ+Η)+· 1 H NMR (400 MHz，CD3OD) 5 ppm 1.22-1 ·28 (m， 3H) 1.44 (d，J=25.93 Hz，9H) 2.34 (s，3H) 2.69-2.85 (m，3H) 3·41 (q， J=7.03 Hz，1H) 3.69 (s，3H) 4.09-4.27 (m，2H) 4·44 (s，2H) 5.19 (s，1H) 6.54 (t5 J=6.59 Hz, 2H) 6.71-7.09 (m5 2H) 7.16-7.45 (m5 8H).
132C ： 於132B (150毫克，0.212毫莫耳）在THF (5毫升）中之溶液 内，添加LiOH水溶液（1毫升，1M)。將混合物在室溫下攪拌 2小時，然後濃縮。使殘留物溶於水（20毫升）中，接著以1〇% 檸檬酸酸化，並以EtOAc (2 X 10毫升）萃取。使有機相脫水 乾燥（Na2S04)，及濃縮，而得酸。於酸EtOAc之溶液（5毫升） 中，添加4N HC1 (2毫升），將混合物在室溫下攪拌3小時， 然後濃縮。藉預備之HPLC純化，獲得132C (22毫克，0.037 126924-3 -464- 200836735 毫莫耳，17.48% 產率）。MS (ESI) m/z 595·4 (Μ+Η)+· 實例132 於BOP (31毫克，0.071毫莫耳）與4-二甲胺基吡啶（22毫克， 0.177毫莫耳）在DCM (40毫升）中之溶液内，經由注射泵添加 132C (21毫克，0.035毫莫耳）與N，N-二異丙基乙胺（6·2微升 0.035毫莫耳）在DMF (10毫升）中之溶液，歷經10小時。使反 應混合物濃縮，並藉預備之HPLC純化，而得環化產物（15 毫克，0.026毫莫耳，72.9%產率）。將非對映異構物藉由對 掌性層析分離（R，R-Whelk-0管柱（21.1 X 250毫米，60 : 40 (MeOH/EtOHl: 1)/庚烷，20毫升/分鐘）），而得苯基甘胺酸非 對映異構物（RT = 5分鐘），接著為實例132 (RT = 14分鐘）（6.52 毫克，0.011 毫莫耳，93% 產率）。MS (ESI) m/z 577·5 (Μ+Η)+·對 掌性分析HPLC : Whelko-01 10微米4.6 χ 250毫米；溶劑A =庚 烷，溶劑 B = EtOH/MeOH (50/50);百分比 B : 50% ;流率=1 毫 升/分鐘；波長1 = 254，波長2 = 220; 15.83分鐘，100%純度。 分析HPLC (方法A):管柱A : 7.26分鐘，97% ;管柱B : 7.42 分鐘，99%。 實例 133 : (2R，15R)-4，15，17·三曱基-2-(1-酮基-1，2_二氫-異喳啉-7_ 基胺基）-7·吡唑-1-基-13-氧-4,11-二氮·三環并[14·2·2·16，1()】二十 一碳 _1(19)，6,8，10(21)，16(20)，17-六烯_3，12-二酮
126924-3 -465 - 200836735
Me NBoc :<y 將中間物18 (690毫克，2.0毫莫耳）、N，N-二甲基甘胺酸(41.2 毫克，0.400毫莫耳）、碳酸鉀（553毫克，4 〇〇毫莫耳）、吡唑 (150耄克，2.20宅莫耳）及硤化銅（I) (76毫克，〇 4毫莫耳）密 封在反應小玻瓶中。將管件脫氣，並充填氬。添加DMS〇 (2 毫升）。將混合物在110°C下攪拌20小時，然後以水使反應 淬滅’並以EtOAc (3 X 10毫升）萃取。將合併之有機層以鹽 水洗務，脫水乾燥（Na2S04)，及濃縮。將粗製物質添加至35 克管柱中’並以己烷中之〇_2〇% EtOAc溶離，而得133A (545 毫克，1.623毫莫耳，81%產率），黃色油。MS (ESI) m/z 333.2 (M+H)+. !H NMR (400 MHz3 CD3〇D) δ ppm 1.44 (d, J=41.23 Hz, 9H) 2.80 (s，3H) 4.58 (s，2H) 6.59 (s，1H) 7.65 (d，J=8.25 Hz，1H) 7.82 (s，1H) 8.04 (d3 J=2.20 Hz5 1H) 8.20 (d5 J=12.64 Hz5 1H) 8.28 (d? J=8.79 Hz, 1H).
使用類似用以製備29A之程序，使133A (124毫克，0.41毫 莫耳）與碳酸氫鈉及光氣，接著與中間物16 (丨〇3毫克，0.271 毫莫耳）及TEA反應。使粗產物純化，而得133B (103毫克， 0.144 毫莫耳，53.1°/〇 產率），為黃色固體。MS (ESI) m/z 709.7 (M+H)' 126924-3 466- 200836735
於133B (103毫克，0.145毫莫耳）在THF (3毫升）中之溶液 内，添加LiOH水溶液（2毫升，1M)。將混合物在室溫下攪拌 1小時，然後濃縮。添加水（10毫升），接著以10%檸檬酸酸 化。以EtOAc (2 X 10毫升）萃取水相。使合併之有機相濃縮， 而得酸中間物。於此產物在EtOAc (3毫升）中之溶液内，添 ( 加二氧陸圜中之4N HC1 (2毫升）。將混合物在室溫下攪拌1 小時，然後濃縮。使粗產物藉預備之HPLC純化，而得133C (40 毫克，0.067毫莫耳，46.3%產率），為黃色固體。MS (ESI) m/z 595.6 (Μ+Η)+. NMR (400 MHz, CD30D) δ ppm 1.24 (t5 J=6.15 Hz3 3H) 2.32 (d，J=20.65 Hz，3H) 2.70 (s，3H) 3.40 (q，J=6.74 Hz，1H) 3.90 (s， 2H) 4.21-4.30 (m，2H) 6.47 (d，J=7.03 Hz，1H) 6.56 (d，J=2_20 Hz，1H) 6.82 (d，J=7.03 Hz，1H) 7.09 (dd，J=8.57, 2·42 Hz，1H) 7.16-7.44 (m，8H) 7.61 (s，1H) 7-80 (s，1H) 8.02 (s，1H). : 實例133 於BOP (59.5毫克，0.135毫莫耳）與4-二甲胺基吡啶(41.1毫 克，0.336毫莫耳）在DCM (40毫升）中之溶液内，經由注射泵 添加133C (40毫克，0.067毫莫耳）與Ν,Ν-二異丙基乙胺（0.012 毫升，0.067毫莫耳）在DMF (10毫升）中之溶液，歷經10小時。 使反應混合物濃縮，並藉預備之HPLC純化，而得環化產物 (36毫克，0.058毫莫耳，86%產率）。將非對映異構物藉由對 掌性層析分離（R，R-Whelk-0管柱（21·1 X 250毫米，60 : 40 126924-3 -467 - 200836735 (MeOH/EtOH 1 : 1)/庚烷，20毫升/分鐘）），而得苯基甘胺酸非 對映異構物（RT = 6分鐘），接著為實例133 (RT = 11分鐘）（15.8 毫克，0.027 毫莫耳，88% 產率）。MS (ESI) m/z 577.5 (Μ+Η)+·對 掌性分析HPLC : Whelko-01 10微米4.6 χ 250毫米；溶劑A =庚 烷，溶劑 B = EtOH/MeOH (50/50);百分比 B ·· 50% ;流率=1 毫 升/分鐘；波長 1 = 254，波長2 = 220;10.13分鐘。111>^11(400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.30 (d, J=7.03 Hz, 3H) 2.31 (s? 3H) 3.31 (s? 3H) 3.42-3.51 (m，1H) 3.84 (d，J=17.14 Hz，1H) 3.97 (dd，J=10.77, 4.17 Hz，1H) 4.63 (t，J=10.99 Hz，1H) 5.11 (d，J=17.14 Hz，1H) 5.59 (s，1H) 6.22 (s，1H) 6.49 (d，J=2.20 Hz，1H) 6.52 (d，J=7.03 Hz，1H) 6.80 (d，J=8.35 Hz，1H) 6.88 (d，J=7.03 Hz，1H) 7.19 (d，J=3.08 Hz，2H) 7.21 (s，1H) 7.35-7.40 (m， 2H) 7.42 (d，J=7.91 Hz，2H) 7.63 (d，J=7.91 Hz，1H) 7.70 (s，1H) 7.82 (s， 1H).分析HPLC (方法A):管柱A : 6.69分鐘，99% ;管柱B : 6_71 分鐘，99%。 實例 134 : (2R，15S)-17-甲氧基 _4，15-二甲基-2-(1-酮基 _1，2-二氫-異 口奎琳-7-基胺基)-7-三氣甲氧基-4，11_二氮-二環并[14·2·2·16 ’1G】二 十一碳-1(19)，6,8，10(21)，16(20)，17-六烯-3，12-二酮
將47D (0.94克，3.27毫莫耳）與碳酸氫鈉（1.100克，13.09毫 126924-3 -468 - 200836735 莫耳）在DMF (8.0毫升）中之混合物於室溫下攪拌1〇分鐘。然 後添加溴化苄（1.363毫升，11.46毫莫耳），並將反應物在65 °C下攪拌15小時。將其以乙醚稀釋，以水、鹽水洗滌，及 以Na〗SO4脫水乾燥。於蒸發溶劑後，將少量CHCi3 /己烧中之 粗製物添加至40克矽膠管柱中，以己烷溶離8分鐘，接著以 0-13%在己烷中之醋酸乙酯，在13分鐘梯度液時間内，獲得 134A (0.82克’ 2.173毫莫耳，66.4%產率），為透明油。1h NMR (400 MHz，甲醇-d4) 5 ppm 1.20 (d，J=7.07 Hz，3H) 1.85-1.95 (m，2H) 2.22-2.28 (m3 2H) 3.13-3.22 (m? 1H) 3.76 (s, 3H) 5.06 (s, 2H) 7.05 (s, 3H) 7.30-7.39 (m，5H) ; LC-MS 399 [M+Na]+ ·
134B ： b(oh)2 使用類似用以製備29B之程序，使134A (0.81克，2.147毫莫 耳）與雙（新戊基乙醇酸基）二硼、醋酸鉀及（1，Γ-雙（二苯基膦 基）二環戊二稀鐵）-二氯把（Π)反應。使粗製物藉急驟式層析 (EtOAc/ 己烷 0% 至 30%)及預備 HPLC (CH3 CN/H2 Ο，0.1% TFA)純 化，獲得134B (0.47克，64%產率），為黏稠油。1 H NMR (400 MHz， 曱醇-d4) 6 ppm 1.09-1.16 (m，3H) 1.77-1.89 (m，2H) 2.10-2.20 (m5 2H) 3.10-3.20 (m，1H) 3.69 (s，3H) 4.96 (s，2H) 7.00-7.13 (m，3H) 7.17-7.33 (m， 5H) ； LCMS (m/z) 281.4. 126924-3 -469- 200836735
134C ： 0 〇 ocp3 使用類似用以製備41Ε之程序，使134Β (0.156克，0.456毫 莫耳）、中間物3及2-酮基醋酸水合物之混合物反應。使用 BOP與DIEA，使所形成之溶液與42D (0.144克，0.501毫莫耳） 反應。將粗產物藉管柱層析純化（0-10%二氯甲烷/甲醇），獲 ( 得 134C (0·3 克，88% 產率），為固體。LCMS (m/z) 747.7 [Μ+Η]+·
於134C (0·3克，0.402毫莫耳）與Pd/C (0.1克，0.094毫莫耳） 中，添加MeOH (5毫升）、水（2.00毫升）及醋酸乙酯（2.00毫升）。 將燒瓶以氮滌氣，並脫氣（3x)。然後引進氫氣瓶，且將系統 滌氣，及脫氣（3x)。添加一滴6N HQ，並將反應物在室溫下 攪拌5小時。於矽藻土上過濾觸媒，且以甲醇洗滌。合併濾 液，及蒸發，而得134D (0.25克，99%產率），為固體。LCMS 627.6 [Μ+Η]+. 實例134 於 ΒΟΡ (0.353 克，0.798 毫莫耳）與 DMAP (0.195 克，1.596 毫莫 耳）在CH2C12(60毫升）與DMF (6毫升）中之溶液内，在室温 下，經由注射泵添加134D (0.25克，0.399毫莫耳）與DIEA (0.209 126924-3 -470- 200836735 毫升，1.197毫莫耳）在DMF (5.0毫升）中之溶液，歷經5小時。 於反應混合物中，添加0.5N HC1 (30毫升），攪拌10分鐘。收 集有機層，並將水溶液以CH2C12萃取。以鹽水洗滌有機層， 且以硫酸鈉脫水乾燥。於蒸發溶劑後，使粗製殘留物溶於 90% 乙腈-10% 水-0.1% TFA 中，及藉由裝有 C18 Phenomenex Luna 管柱（30毫米x 100毫米，5 //)之預備HPLC純化（4次注射）， 使用被設定在254毫微米下之UV偵測器。分離係使用梯度 液方法進行：10-100% B，在10分鐘内；然後100% B，在2 I 分鐘内，使用40毫升/分鐘之流率。溶劑B為90%乙腈-10% 水-0.1% TFA，而溶劑A為10%乙腈-90%水-0.1% TFA。收集所 要之溶離份，並進一步純化，及使用裝有Whelko-ΟΙ管柱之 預備HPLC分離。使殘留物溶於具有10% DMSO之MeOH/EtOH 中。分離係使用40% 1 : 1乙醇/甲醇：庚烷之恒定組成方法， 以20毫升/分鐘之流率，進行40分鐘。第二個吸收峰（33毫 克，14%產率）係被確認為實例134 : 1H NMR (400 MHz，曱醇 -d4) δ ppm 1.14-1.33 (m? 3H) 1.74-1.87 (m5 1H) 2.06-2.19 (m? 1H) % 2.25-2.41 (m5 2H) 3.26-3.32 (m? 1H) 3.34-3.39 (m5 3H) 3.48 (s, 3H) 3.82 (d，J=16.93 Hz，1H) 5·34 (d，J=16.93 Hz，1H) 5.58 (s，1H) 6.13 (d，J=2.53 Hz，1H) 6.48 (d，J=7.07 Hz，1H) 6.66-6.76 (m，2H) 6.84 (d，J=7.07 Hz，1H) 7.09 (dd，J=8.59, 1·52 Hz，1H) 7·17 (dd，J=8.84, 2·53 Hz，1H) 7.24-7.31 (m， 2H) 7.33-7.39 (m? 2H)5 19F NMR (376 MHz5 MeOD) δ ppm -59.61 (3F). LCMS (m/z) 609.6 [M+H]+ ·分析 HPLC (方法 A):管柱 A : 7.18 分 鐘，86% ;管柱 B : 7.28 分鐘，86%。 實例135 126924-3 -471 - 200836735 (2R，15S)_7-二氟甲氧基-17-甲氧基-4，15-二甲基-2-(1-酮基-1，2-二 氫·異喹啉-7-基胺基）-4，11-二氮-三環并[14.2.2.16，10]二十一碳 -1(19)，6,8，10(21)，16(20)，17-六烯-3，12-二酮
使用類似用以製備41E之程序，使134B (0.156克，0.456毫 莫耳）、中間物3及2-酮基醋酸水合物之混合物反應。使用 BOP與DIEA，使所形成之溶液與50A (0.135克，0.501毫莫耳） 反應。使粗產物管柱層析純化（0-10%二氯甲烷/甲醇），獲得 135A (0.28 克，84% 產率）。LCMS (m/z) 729·7 [Μ+Η]+·
於 135Α (0.28 克，0·384 毫莫耳）與 Pd/C (0.1 克，0.094 毫莫耳） 中，添加MeOH (5毫升）、水（2毫升）及醋酸乙酯（2.00毫升）。 將燒瓶以氮滌氣，並脫氣（3x)。然後引進氫氣瓶，且將系統 滌氣，及脫氣（3x)。添加一滴6N HC1，並將反應物在室溫下 攪拌5小時。於矽藻土上過濾觸媒，並以甲醇洗滌。合併濾 126924-3 -472- 200836735 液，及蒸發，而得135B (0·24克，100%產率），為固體。LCMS (m/z) 609.6 [M+H]' 實例135 於 BOP (0.349 克，0.789 毫莫耳）與 DMAP (0.193 克，1.577 毫莫 耳）在CH2C12(60毫升）與DMF (6毫升）中之溶液内，在室溫 下，經由注射泵添加135B (0.24克，0.394毫莫耳）與DIEA (0.207 毫升，1.183毫莫耳）在DMF (5.0毫升）中之溶液，歷經5小時。 於反應混合物中，添加0.5N HC1 (30毫升），攪拌10分鐘。收 集有機層，並將水溶液以CH2C12萃取。以鹽水洗滌有機層， 及以硫酸鈉脫水乾燥。於蒸發溶劑後，使粗製殘留物溶於 90% 乙腈-10% 水-0.1% TFA 中，並藉由裝有 C18 Phenomenex Luna 管柱（30毫米x 100毫米，5 //)之預備HPLC純化（4次注射）， 使用被設定在254毫微米下之UV偵測器。分離係使用梯度 液方法進行：10-100% B，在10分鐘内；然後100% B，在2 分鐘内，使用40毫升/分鐘之流率。溶劑B為90%乙腈-10% 水-0.1% TFA，而溶劑A為10%乙腈-90%水-0.1% TFA。收集所 要之溶離份，並進一步純化，及使用裝有Whelko-ΟΙ管柱之 預備HPLC分離。使殘留物溶於具有10% DMSO之MeOH/EtOH 中。分離係使用50% 1: 1乙醇/甲醇：庚烷之恒定組成方法， 以20毫升/分鐘之流率，進行40分鐘。第二個吸收峰（33毫 克，14%產率）係被確認為實例135 : 1H NMR (400 MHz，甲醇 -d4) δ ppm 1.12-1.33 (m5 3H) 1.73-1.86 (m? 1H) 2.05-2.20 (m5 1H) 2.21-2.41 (m，2H) 3.26-3.32 (m，1H) 3.33-3.38 (m，3H) 3.48 (s，3H) 3-80 (d，J=16.93 Hz，1H) 4.82 (dd，J=5.56, 3.54 Hz，1H) 5.30 (d，J=16.93 Hz， 126924-3 -473 - 200836735 1H) 5.56-5.63 (m，1H) 6.03 (d，J=2.27 Hz，1H) 6.47 (d，J=7.07 Hz，1H) 6.64-6.72 (m，2H) 6.75 (d，J=1.26 Hz，1H) 6.83 (d，J=7.07 Hz，1H) 6.95 (d， J=8.59 Hz，1H) 7.13-7.19 (m，1H) 7.24-7.31 (m，2H) 7.31-7.39 (m，2H); 19F NMR (376 MHz? MeOD) δ ppm -84.52- -81.59 (m5 2F) ； LCMS (m/z) 591·6[Μ+Η]+·分析 HPLC (方法A):管柱 A: 6.81 分鐘，89%; 管柱B ·· 6.95分鐘，89%。 實例 136 : (2R，15S)_17-甲氧基-4，15-二甲基 _2_(1-酮基 _1，2_二氫異 4:琳_7_基胺基）_7_吡唑-1_基_4，11_二氮-三環并[14·2·2·16，1G ]二十 一 -1(19)，6,8，10(21)，16(20)，17-六烯-3，12-二酮
136A ： v 於133A (0.28克，0.842毫莫耳）中，添加二氧陸圜中之 HC1 (3毫升，12.00毫莫耳）。將反應物在室溫下攪拌2小時。 移除溶劑，並使殘留物在高真空下乾燥，獲得136A (〇 2克， 88%產率），為黃色固體。iH NMR (400 MHz，甲醇-d4) δ ppm 2.79 (s，3H) 4·25 (s，2H) 6.62-6.67 (m，1H) 7.83 (d，J=8.84 Hz，1H) 7_90 (d， J=1.77 Hz, 1H) 8.30 (d? J=2.27 Hz? 1H) 8.42 (dd? J=8.97? 2.65 Hz, 1H) 8.54 (d5 J=2.78 Hz5 1H) ； LCMS (m/z) 233.3 [M+H]+, 126924-3 -474- 200836735
Ο 136Β ： 使用類似用以製備41Ε之程序，使134Β (0.156克，0,456毫 莫耳）、中間物3及2_酮基醋酸水合物之混合物反應。使用 ΒΟΡ與DIEA，使所形成之溶液與136Α (0.122克，0.456毫莫耳） (0.191克，0.680毫莫耳）反應。使粗產物管柱層析純化（0-10% 二氯甲烷/甲醇），獲得136Β (0.33克，99%產率），為固體。 LCMS (m/z) 729.8 [M+H]+.
於 136B (0.33 克，0.453 毫莫耳）與 Pd/C (0.1 克，0.094 毫莫耳） 中，添加MeOH (5毫升）。將燒瓶以氮滌氣，並脫氣（3x)。然 後引進氫氣瓶，且將系統滌氣，及脫氣（3x)。添加一滴6N HC1，並將反應物在室溫下攪拌5小時。於矽藻土上過濾觸 媒，且以甲醇洗滌。合併濾液，及蒸發，而得136C (0.27克， 88% 產率），為固體。LCMS (m/z) 609.6 [M+H]+. 實例136 於 BOP (0.392 克，0.887 毫莫耳）與 DMAP (0.217 克，1.774 毫莫 耳）在CH2C12(60毫升）與DMF (6毫升）中之溶液内，在室溫 126924-3 -475 - 200836735 下，經由注射泵添加136C (0.27克，0.444毫莫耳）與DIEA (0.232 毫升，1.331毫莫耳）在DMF (5_0毫升）中之溶液，歷經5小時。 於反應混合物中，添加0.5N HC1 (30毫升），攪拌10分鐘。收 集有機層，並將水溶液以CH2C12萃取。以鹽水洗滌有機層， 及以硫酸鈉脫水乾燥。於蒸發溶劑後，使粗製殘留物溶於 90% 乙腈-10% 水 _0·1% TFA 中，並藉由裝有 C18 Phenomenex Luna 管柱（30毫米x 100毫米，5 //)之預備HPLC純化（4次注射）， 使用被設定在254毫微米下之UV偵測器。分離係使用梯度 液方法進行：〇-1〇〇%Β，在10分鐘内；然後100%B，在2分 鐘内，使用40毫升/分鐘之流率。溶劑B為90%乙腈-10%水 -0.1% TFA，而溶劑A為10%乙腈-90%水-0.1% TFA。收集所要 之溶離份，並使用裝有Whelko-ΟΙ管柱之預備HPLC進一步純 化，使殘留物溶於具有庚烷之MeOH/EtOH中。在分離期間， 試樣係沉澱析出-添加數滴DMSO。分離係使用20% 1 : 1乙 醇/甲醇：庚烷之恒定組成方法，以20毫升/分鐘之流率， 進行40分鐘。第二個吸收峰（21毫克，8%產率）係被確認為 實例 136 : iH NMR (400 MHz，甲醇-d4) ά ppm 1.17 (d，J=7.07 Hz， 3H) 1.74-1.90 (m，1H) 2.06-2.20 (m，1H) 2.24-2.44 (m，2H) 3.28-3.34 (m， 1H) 3.34-3.38 (m，3H) 3.48 (s5 3H) 3.83 (d，J=16.93 Hz，1H) 4.90 (d， J=16.67 Hz，1H) 5.53 (s，1H) 6.32-6.40 (m，1H) 6·42 (t，J=2.15 Hz，1H) 6.46 (d5 J=7.07 Hz5 1H) 6.69 (s5 1H) 6.74-6.86 (m5 2H) 7.10-7.20 (m? 2H) 7.26-7.37 (m，4H) 7.63 (d，J=1 ·52 Hz，1H) 7·77_7·83 (m，1H); LCMS (m/z) 591.6 [M+H]—·分析 HPLC (方法 A):管柱A: 6_17 分鐘，87%; 管柱B : 6.23分鐘，93%。 126924-3 -476- 200836735 實例137 (2R，15R)-2-(6_ 敗基-3_ 銅基 _2,3_ 二氮-1H_ 異 丨嗓-5-基胺 基）-4，13，15，17_四甲基_7_三氟甲氧基-4，11，13-三氮-三環并 [14.2.2.16 10]— + - ^ -1(19),6,8,10(21),16(20),17-^ jfcfp -3,12-— m
JLJ/Ά · ^ 於5毫升微波燒瓶中，添加70C (500毫克，1.628毫莫耳）、 中間物7 (297毫克，1.790毫莫耳）、乙醛酸單水合物（157毫 克，1.709毫莫耳）、DMF (0.25毫升）及乙腈（2毫升）。將混合 物在微波反應器中，於l〇〇°C下加熱10分鐘。然後，將MeOH (1毫升）與三甲基矽烷基重氮甲烷（0.977毫升，1.953毫莫耳） 添加至混合物中，並攪拌1小時。添加另外之三甲基矽烷基 重氮甲烷（0.5毫升），並攪拌30分鐘。藉由EtOAc稀釋混合物， 且以水、鹽水洗滌。使有機層以MgS04脫水乾燥，及濃縮。 使殘留物溶於少量二氯甲烷中，添加至40克ISCO管柱中， 並以0-100% EtOAc/己烷溶離30分鐘，接著以純EtOAc 20分 鐘。收集所要之溶離份，獲得137A (310毫克，38%產率）， 為黃色油。LCMS 500 [M+l]+_ 126924-3 -477- 200836735
137B ·· 〇 Η 於EtOAc (8·0毫升）中之137Α (310毫克）内，添加二氧陸圜 中之4.0Ν HC1 (8.14毫升，32.6毫莫耳）。將混合物在室溫下攪 拌2小時。於蒸發溶劑後，獲得137Β (213毫克），為固體。 LCMS 400 [Μ+1]+·
使用類似用以製備70Ε與70F之程序，使70Β (80毫克，0.250 毫莫耳）與光氣及碳酸氫鈉，接著與137Β及三乙胺反應。將 粗產物藉管柱層析純化（0-100% EtOAc/己烷）。使中間物溶於 2.0毫升THF中，並以1.0M LiOH (1.001毫升，1.001毫莫耳）在 室溫下處理3小時。藉由1.0N HC1使反應淬滅，並以EtOAc 萃取。將有機層以水、鹽水洗滌，以MgS04脫水乾燥，及濃 縮成油。以3毫升EtOAc稀釋粗製物，並添加二氧陸圜中之 4.0N HC1 (2.503毫升，10.01毫莫耳）。將混合物在室溫下攪拌 2小時。於溶劑蒸發後，獲得137C (160毫克，96%產率），為 固體。LCMS 632 [M+1]' 實例137 在室溫下，於BOP (212毫克，0.479毫莫耳）與DMAP (117毫 克，0.958毫莫耳）在CH2C12(50毫升）與DMF (3毫升）中之溶液 126924-3 -478- 200836735 内，在室溫下，經由注射泵添加137C (160毫克，0.239毫莫 耳）與DIEA (0.084毫升，0.479毫莫耳）在DMF (5.0毫升）中之溶 液，歷經10小時。完全移除溶劑，並將粗製物藉預備之HPLC 使用ΑΧΙΑ管柱純化（4次注射），以具有0.1% TFA之MeOH中之 90%水至20%水溶離。收集所要之溶離份，並藉對掌性半預 備HPLC進一步純化：2次注射，於Whelko-ΟΙ管柱上，藉由60% MeOH/EtOH)/庚烷，在20毫升/分鐘下溶離。第二個吸收峰(RT =13.5分鐘）係被確認為實例137 : 1 H NMR (400 MHz,甲醇-d4) δ ppm 0.84-1.03 (m5 3H) 1.08-1.26 (m5 1H) 2.14-2.23 (m5 3H) 2.31-2.42 (m? 3H) 2.67-2.90 (m? 2H) 2.99-3.15 (m? 1H) 3.26-3.33 (m? 3H) 3.98 (s? 1H) 4.17 (d，J=18.02 Hz，1H) 4.84-5.00 (m，J=3.95 Hz，1H) 5.40-5.49 (m， 1H) 5.55-5.70 (m，1H) 6.35 (s，1H) 6·41·6.47 (m，1H) 6.71 (dd，J=8.35, 1·76 Hz，1H) 6.77-6.83 (m，1H) 6.86 (s，1H) 7.07-7.15 (m，1H) 7.27-7.33 (m? 2H) 7.35 (s5 1H) 7.57-7.62 (m5 1H). LCMS 614 (M+H).分析 HPLC (方法A):管柱A : 6.74分鐘，99% ;管柱B : 6.75分鐘，99%。 實例 138: (2R，15R)_7_二氟甲氧基 _4，13，15，17-四甲基_2-(1-酮基_1，2· 二氫-異喳啉_7_基胺基）-4，11，13-三氮-三環并[14·2·2·16，1ϋ]二十 一碳·1(19)，6,8，10(21)，16(20)，17_ 六烯-3,12-二酮
126924-3 -479- 200836735 於MeOH (5.0毫升）中之中間物15 (270毫克，0.813毫莫耳） 内，添加10% Pd/C (90毫克，0.813毫莫耳）。使混合物以氫氣 瓶氫化3.0小時。藉過濾移除Pd/C。使濾液濃縮，獲得138A (240毫克，0.794毫莫耳，98%產率），為黏稠油。LCMS 303 [M+H]'
f 138B ： υ \ 使用類似用以製備70Ε與70F之程序，使138Α (127毫克， 0.419毫莫耳）與光氣及碳酸氫鈉，接著與70D及三乙胺反應。 將粗產物藉管柱層析純化（0-100% EtOAc/己烷）。收集所要之 溶離份，獲得138B (270毫克），為透明油。
138C ： υ 於2毫升THF中之138Β (270毫克）内，添加1·0Μ LiOH (1.396 毫升，1.396毫莫耳）。將混合物在室溫下攪拌3小時。藉由 添加1.0N HC1使反應淬滅，並以EtOAc萃取有機層，以水與 鹽水洗條，以MgS〇4脫水乾燥，及濃縮成油。以3毫升EtOAc 稀釋殘留物，並以二氧陸圜中之4.0N HC1 (3.49毫升，13.96毫 莫耳）處理2_0小時。於移除溶劑後，獲得138C (210毫克，93% 產率）。LCMS 608 [Μ+1]+· 126924-3 -480- 200836735 實例138 在室溫下，於BOP (288毫克，0.652毫莫耳）與DMAP (159毫 克，1.304毫莫耳）在CH2C12(50毫升）與DMF (3毫升）中之溶液 内，在室溫下，經由注射泵添加138C (210毫克，0.326毫莫 耳）與DIEA (0.114毫升，0.652毫莫耳）在DMF (5.0毫升）中之溶 液，歷經10小時。完全移除溶劑，並將粗製物藉預備HPLC， 使用AXIA管柱純化（4次注射），以具有0_1% TFA之乙腈中之 90%水至20%水溶離。收集所要之溶離份，並於Whelko-ΟΙ管 柱上藉對掌性半預備HPLC進一步純化，藉由60% MeOH/ EtOH)/庚烧，在20毫升/分鐘下溶離。第二個吸收峰（31毫 克，RT = 11.04分鐘）係被確認為實例I38: 1H NMR (4〇0 MHz，甲 醇-d4) 5 ppm 1.15 (d，J=6.59 Hz，3H) 1.91 (s，3H) 2.88 (s，3H) 3.13-3.24 (m，5H) 3.73-3.91 (m，2H) 5.28 (d，J=16.70 Hz，1H) 5.58 (s5 1H) 6.40 (d， J=23.73 Hz? 1H) 6.59-6.92 (m5 4H) 7.01-7.40 (m5 6H) 7.54 (s? 1H) ； LCMS 590 [M+l]+·分析 HPLC (方法 A):管柱A: 7.00分鐘，99%;管 柱B : 7.12 分鐘，99%。 實例139 : (S)-4，15，17_三甲基-2_(1-酮基-1，2-二氫-異喹啉-7_基胺 基）_7_(四氫吡咯-1-羰基）-4，11_二氮-三環并[14·2·2·16，10]二十一 碳-1(19)，6,8，10(21)，16(20)，17-六烯_3，12_二酮
126924-3 -481 · 200836735
139A ： 使用類似用以製備41E之程序，使41D (620毫克，2.479毫 莫耳）、中間物3及2-酮基醋酸水合物之混合物反應。使用 BOP與DIEA，使所形成之溶液與21D (770毫克，2.479毫莫耳） 反應。將粗產物藉管柱層析純化（在CH2C12中之0至20% { MeOH)，而產生139A (1100毫克，1.539毫莫耳，62.1%產率）。
將TBAF (1399微升，1.399毫莫耳）添加至139A (500毫克， 0.699毫莫耳）在THF (3.5毫升）中之溶液内，並在室溫下攪拌 4小時。將反應物以EtOAc (100毫升）稀釋，以H20與鹽水（各 50毫升）洗滌，以Na2 S〇4脫水乾燥’及濃縮。使粗產物藉急 驟式層析純化（在二氯甲烷中之0%至20%甲醇），而產生139B (380毫克，0.633毫莫耳，90%產率），為油狀物。MS (ESI) m/z 601.6 (Μ+Η)+·
將139Β (245毫克，0_41毫莫耳）在THF (15毫升）中之溶液與 126924-3 -482- 200836735 IBX聚苯乙烯（1.1毫克，1.2毫莫耳）於室溫下一起攪拌過夜。 過濾混合物，並將聚苯乙烯以THF洗滌5次。濃縮合併之有 機物質，而產生139C (175毫克，0.29毫莫耳，72%產率），油 狀物。MS (ESI) m/z 599.6 (M+H)'
將2-氰化丙醇（26.8微升，0·292毫莫耳）添加至139C (175毫 克，0.292毫莫耳）、四氫吡咯（72.0微升，0.877毫莫耳）及TEA (61·1微升，0.438毫莫耳）在乙腈（585微升）中之溶液内，並在 室温下攪拌過夜。添加ΒΟΡ (129毫克，0.292毫莫耳），並將 混合物在室溫下攪拌1小時。使粗製混合物藉預備之HPLC 純化，而產生139D (75毫克，0.112毫莫耳，38.4%產率），為 油狀物。MS (ESI) m/z 668.7 (Μ+Η)+·
於139D (75毫克，0·112毫莫耳）在THF (1·0毫升）中之溶液 内，添加1.0Ν LiOH (0.5毫升，0.5毫莫耳）。將混合物在室溫 下攪拌2小時。使反應混合物以1.0毫升1.0N HC1 (0.6毫升）酸 化，並以EtOAc萃取。以鹽水洗滌合併之有機物質，以Na2S04 126924-3 -483 - 200836735 脫水乾燥，及濃縮，而產生139E (65毫克，0.1毫莫耳，83% 產率）。MS (ESI) m/z 654.7 (M+H)+ ·
將139E (65毫克，0.099毫莫耳）在MeOH (1毫升）中之溶液 與Pd/C (10.58毫克，9·94微莫耳）及HC1 (99微升，〇·〇99毫莫耳） 於吒（1大氣壓）下一起攪拌4小時。過濾反應物，濃縮，並 藉預備之HPLC純化，而產生139F (33毫克，〇_〇53毫莫耳， 53.2% 產率）。 實例139 使用類似用以製備實例41之程序，使139F (33毫克，0.053 毫莫耳）以BOP、DMAP及DIEA環化，並藉預備之HPLC純化， 而產生實例139 (3毫克，4.95微莫耳，9.36%產率），為灰白 色固體。MS (ESI) m/ζ 606·7 (Μ+Η)+·分析 HPLC (方法 A):管柱 A: 5.87分鐘，96%;管柱Β: 5·79,5·84分鐘（非對映異構物）， 960/〇。 實例140 (2R，15R)-7_(1，1_二酮基-1 λ 6-異遠嗤咬-2-基）·4，15，17·三甲基-2-(1- 酮基·1，2-二氫·異p奎淋_7_基胺基）-13_氧·4，ι[二氮-三環并 [14.2.2.1610]二十一碳_1(19)，6,8，10(21)，16(20)，17-六烯-3，12-二酮 126924-3 -484- 200836735
140A:
使氯化3-氯丙烷-1-磺醯（13·5〇克，76毫莫耳）在dcm (5〇毫 升）中之溶液以NH3 (氣體）起泡2〇分鐘。將混合物在室溫下 攪拌1小時，然後過濾，及濃縮。自CHCl3再結晶，獲得14〇A (11.61 克，97% 產率），為白色固體。iH nmr (400 MHz，CDC13) 5 ppm 2.26-2.37 (m，2H) 3·30 (t，2H) 3.68 (t，J=6.15 Hz，2H)，5.03 (s， 2H).
H/N、各=0 於經脫氣之乙醇（100毫升）中，添加Na (206毫克），接著為 140A (2.00克’ 12.69毫莫耳）。使溶液回流2小時，然後濃縮。 以水稀釋混合物，並以氣仿萃取。使有機相濃縮，而得 (1·40克，91%產率），為無色油，將其使用於下述步驟中，
Me NBoc 無需純化。1 H NMR (400 MHz，CDC13) (5 ppm 2.29-2.45 (m，2Η) 3.02 (t，J=7.47 Hz，2H) 3.34 (t，J=6_59 Hz，2H) 4.24 (s，1H). 將中間物18 (518毫克，1.5毫莫耳）、140B (363毫克，3-00 宅莫耳）、9,9_一甲基-4,5-雙（二苯基膦基）二苯并p底喃（26〇毫 126924-3 -485 - 200836735 克’ 0.450宅莫耳）、Pd(〇Ac)2(67 4毫克，〇·3〇〇毫莫耳）及碳酸 絶（977毫克’ 3.00毫莫耳）在密封反應小玻瓶中合併。使混 合物脫氣’並充填&。添加甲苯毫升）。將混合物在90°c 下攪拌20小時，然後濃縮。添加水，接著以DCM (3 X 2〇毫 升）萃取混合物。將合併之有機層以1Ν Ηα、飽和NaHC〇3 及鹽水洗條’脫水乾燥（Na2s〇4)，及濃縮。使粗產物藉急驟 式層析純化（在己烷中之〇-6〇% Et〇Ac)，而得14〇c (5〇3毫克， 80% 產率），為黃色固體。Ms (ESI) m/z 386 3 (M+H广· 《 實例140 根據關於製備實例130之程序，以140C置換130B，獲得實 例140。將非對映異構物藉由對掌性層析分離（CWralcel OD-H，20 毫米 X 250 毫米，1〇% 庚烷 90% (EtOH/MeOH (1 : 1)， 20毫升/分鐘），而得實例14〇，接著為苯基甘胺酸非對映異 構物。MS (ESI) m/z 630.6 (M+H)+. 4 NMR (400 MHz，CD3OD) 6 ppm 7.55-7.61 (m，1H) 7·51 (d，J=2.20 Hz，1H) 7.39-7.47 (m，2H) 7.26-7.31 (m，2H) 7.24 (s，1H) 6.94 (d，J=7.03 Hz，1H) 6.75 (dd，J=8.35, 2·64 Hz， 1H) 6.56 (d，J=7.03 Hz，1H) 6.08 (d，J=2.20 Hz，1H) 5.66 (s，1H) 5.46 (d， J=17.14 Hz，1H) 4.61 (t，J=10.77 Hz，1H) 4.10 (d，J=17.14 Hz，1H) 3·93-4.00 (m, 1H) 3.58-3.72 (m? 2H) 3.43-3.52 (m5 1H) 3.33-3.39 (m, 2H) 3.28 (s，3H) 2·42_2_55 (m，2H) 2.32 (s，3H) 1.25-1.34 (m，3H)·分析 HPLC (方法A):管柱A: 6.52分鐘，83%，16% (旋轉異構物）；管柱B: 6.87分鐘，83%，16% (旋轉異構物）· 實例141 (2R，15R)-7-(l，l-二嗣基-1，3-二氮-1 又 6-ΐ，2-苯并異 ρ塞嗤 _2· 126924-3 -486- 200836735 基）·4，15，17-三曱基_2_(1_酮基二氫-異喳啉_7_基胺基认氧 -4，11-一氮-二環并[14·2·216，ι〇】二十—碳聊，68釋⑽(聯^ /、稀-3，12-二酮
將中間物18 (518毫克，1.5毫莫耳）、2,3_二氫_u•二酮基·^ 本并p塞唾（254宅克，1.50 ^:莫耳）、9,9-二甲基_4,5_雙（二苯美 膦基）二苯并哌喃（260毫克，0.450毫莫耳）、Pd(〇Ac)2(5〇 5毫克， 0.225毫莫耳）及碳酸鉋（1026毫克，315毫莫耳）密封在反應小 玻瓶中。使小玻瓶脫氣，並充填叫。添加甲苯（5毫升）。將 混合物在90°C下攪拌60小時。濃縮混合物。添加水，並以 DCM(3x20毫升）萃取混合物。將合併之有機層以1ΝΗα、 飽和NaHC〇3及鹽水洗滌，脫水乾燥（Na2S〇4)，及濃縮。使粗 產物藉急驟式層析純化（在己烷中之〇-6〇% Et〇Ac)，而得i4ia (388 毫克，59.1% 產率），為白色固體。MS (ESI) m/z 434·4 (m+h)+. NMR (400 MHz? CDC13) δ ppm 1.26-1.51 (m? 9H) 2.93 (s5 3H) 4.70 (s，2H) 4.77 (s，2H) 7.47 (d，J=7.47 Hz，1H) 7.54-7.77 (m，3H) 7.87 (d J=7.91 Hz，1H) 8.06-8.31 (m，2H). 126924-3 -487- 200836735 實例141 根據關於製備實例130之程序，以141A置換130B，獲得實 例141。將非對映異構物藉由對掌性層析分離（Chiralcel OD-H， 20 毫米 X 250 毫米（ID X L)，10% 庚烧 90% (EtOH/MeOH (1 : 1)， 20毫升/分鐘），而得實例141，接著為苯基甘胺酸非對映異 構物。MS (ESI) m/z 678.7 (M+H)+. iH NMR (400 MHz，CD3OD) δ ppm 7·82 (d，J=7.91 Hz，1H) 7.70 (t，J=7.25 Hz，1H) 7.61 (t，J=8.13 Hz， 2H) 7.55 (d，J=7.91 Hz，1H) 7.34-7.50 (m，4H) 7.20-7.28 (m，2H) 6.90 (d， J=7.03 Hz，1H) 6.81 (dd，J=8.13, 2.42 Hz，1H) 6.51 (d，J=7.03 Hz，1H) 6.18 (d，J=2.20 Hz，1H) 5.64 (s，1H) 5.46 (d，J=16.70 Hz，1H) 4·71·4·87 (m，2H) 4.56-4.67 (m，1H) 4.11 (d，J=17.14 Hz，1H) 3.97 (dd，J=10.77, 4.17 Hz，1H) 3.46 (s，1H) 3.30 (s，3H) 2.30 (s，3H) L29 (d，J=7.03 Hz，3H).分析 HPLC (方法A):管柱A ·· 7·42分鐘，98% ;管柱B : 7.41分鐘， 98%。 實例 142 : (211，1511)_4，15，17-三甲基-2-(1-酮基-1，2_二氫-異喳啉-7_ 基胺基)-7_苯氧基-13_氧·4，11-二氮·三環并[14.2.2.16，10】二十一 碳-1(19)，6,8，10(21)，16(20)，17-六烯-3，12-二酮
JL —ΚΛΛΛ. Λ. 126924-3 -488 - 200836735 使中間物18 (518毫克，1.5毫莫耳）、2-酮基環己烷羧酸乙 酯（51·1毫克，0.300毫莫耳）、Cul (28.6毫克，0.150毫莫耳）、 碳酸鉋（1026毫克，3.15毫莫耳）及酚（169毫克，1.800毫莫耳） 在DMSO (5毫升）中之混合物脫氣，並以N2沖洗。將混合物 在微波反應器中，於90°C下照射20分鐘。以水稀釋反應混 合物，並以EtOAc (3 X 20毫升）萃取。將合併之有機層以鹽 水洗滌，脫水乾燥（Na2S04)，及濃縮。使粗產物藉預備之 HPLC 純化，而得 142A (430 毫克，80% 產率）。MS (ESI) m/z 359.3 (M+H)+. lU NMR (400 MHz, CDC13) δ ppm 1.46 (d, J=19.33 Hz? 9H) 2.97 (s, 3H) 4.58 (d, J=25.93 Hz5 2H) 6.77 (d, J=8.79 Hz, 1H) 6.97-7.17 (m5 2H) 7.16-7.28 (m? 1H) 7.34-7.50 (m5 2H) 7.96-8.41 (m5 2H). 實例142 根據關於製備實例130之程序，以142A置換130B，獲得實 例142。將非對映異構物藉由對掌性層析分離(R，R-Whelk-Ο管 柱21.1 x250 毫米 90%(MeOH/EtOH(l: 1))，10%庚烷，20 毫升/ 分鐘），而得苯基甘胺酸非對映異構物，接著為實例142。 MS (ESI) m/z 603.6 (M+H)+. NMR (400 MHz? CD3OD) δ ppm 7.63 (d，J=6.59 Hz, 1H) 7.37-7.43 (m，3H) 7.21-7.32 (m，4H) 7.05 (t，J=7.47 Hz， 1H) 6.87-6.92 (m，3H) 6.68-6.74 (m，2H) 6.52 (d，J=7.03 Hz，1H) 5.96 (s， 1H) 5.63 (s，1H) 535 (d，J=17.14 Hz，1H) 4.66 (t，J=10.99 Hz，1H) 3.94 (dd，J=10.77, 4.17 Hz，1H) 3.84 (d，J=17.14 Hz，1H) 3.47 (ddd，J=10.99, 7.03, 4.39 Hz，1H) 3.29 (s，3H) 2.33-2.36 (m，3H) 1.29 (d，J=7.03 Hz，4H). 分析HPLC (方法A):管柱A: 8.14分鐘，99%;管柱B: 8.40 分鐘，99%。 126924-3 -489- 200836735 實例143 (2R，15R)_4，15，17_二甲基 _2_(1_酮基-1，2_二氫 _異 p奎琳 基胺基)_ 7_(2·酮基-2H·峨咬-1-基）-13-氧-4，11_二氮-三環并[14.2.2.16，10]二 十一碳-1(19)，6,8，10(21)，16(20)，17_六烯 _3，12_二酮
於反應小玻瓶中，將97 (100毫克，0.170毫莫耳）、雙（新戊 基乙醇酸基）二硼（42.2毫克，0.187毫莫耳）、醋酸鉀（41.6毫克， 0.424毫莫耳）及（u’-雙（二苯基膦基）二環戊二烯鐵）_二氯鈀 (Π) (14毫克，0.017毫莫耳）合併，並藉由抽空脫氣，且以氬 沖洗（4x)。添加DMSO (1毫升），及使混合物脫氣（3χ)。將反 應物在80°C下攪拌3小時。過濾反應混合物，並藉預備之 HPLC純化’而得143A (61毫克，64_9%產率），為灰白色固體。 MS (ESI) m/z 555.5 (M+Na)+. 實例143 於 143A (0.061 克，o.iio 毫莫耳）”比咬·2(1Η)_酮（〇 2〇9 克，2 2〇1 宅莫耳）、DMAP (0.067 克，0.550 毫莫耳）、MS 4Α(0·075 克，0.110 宅莫耳）及醋酸銅（π)單水合物⑼022克，0110毫莫耳）中，添 加DCM (3毫升）。將反應混合物置於空氣層下，在室溫下激 126924-3 -490- 200836735 烈攪拌18小時。以MeOH稀釋反應混合物，過濾，及濃縮。 使粗產物藉預備之HPLC純化，而得實例143 (8.9毫克，13% 產率）’為灰白色固體。MS (ESI) m/z 604/7 (M+H)+. iH-NMR : (500 MHz, CD3OD) 5 ppm 1.30 (dd? J=6.9? 4.1 Hz? 3H)? 2.33 (d5 J=11.5 Hz，3H)，3.15-3.37 (m5 3H)，3.42-3.55 (m，1H)，3.69-3.94 (m，1H)， 3.92-4.01 (m，1H)，4.57-4.69 (m，1H)，5·41 (dd，J=16.8, 4.1 Hz，1H)，5.67 (d，J=14.8 Hz，1H)，5.99-6.30 (m，1H)，6.45-6.65 (m，2H)，6.67-6.89 (m， 1H)，6.92-7.00 (m，m)，7.08-7.20 (m，1H)，7.22-7.36 (m，2H)，7.39-7.67 (m，5H).分析HPLC (方法A):管柱A : 6.06分鐘，79% ;管柱B : 6.09分鐘，69% (對於主要旋轉異構物之純度）· 實例 144 : 3-[17,20-二甲基-3，12·二酮基·2-(1_酮基-1，2-二氫異喳 啉-7_基胺基）_13_氧-4，11_二氮·三環并[14·2·2·16，10]二十一碳 -1(19),6,8，10(21)，16(20)，17-六稀-4-基】-丙酸乙醋
將3-硝基苯曱醛(453毫克，3.00毫莫耳）、3_胺基丙酸乙酯 鹽酸鹽（507毫克，3.30毫莫耳）、醋酸（0.171毫升，3·00毫莫耳） 及三乙醯氧基硼氫化鈉（1.27克，6.00毫莫耳）之混合物在室 溫下攪拌兩天。以水使反應淬滅，並以Et〇Ac萃取（2χ)。將 合併之有機層以鹽水洗滌，濃縮，並藉急驟式層析純化（梯 度液，30至90% EtOAc/己烷），獲得144Α (173毫克，23%)，為 126924-3 -491 - 200836735 黃色油。
144B ： 〇 η 〇 將144Α (68.8毫克，0.273毫莫耳）與三乙胺（0·228毫升，1·64 毫莫耳）在DMF (1.5毫升）中之溶液，添加至8Α (100毫克， 0.273毫莫耳）與1-羥基-7-氮苯并三唑（37.1毫克，0.273毫莫耳） 及EDCI (105毫克，0.546毫莫耳）在DMF (1毫升）中之溶液内。 將反應混合物在室溫下攪拌18小時。使反應混合物濃縮， 以水研製，並使殘留物藉急驟式層析純化（梯度液，在DCM 中之0至20% MeOH)，而產生144Β (113毫克，68.9%)，為黃色 泡沫物。MS (ESI) m/z 601.0 [Μ+Η]+·
144C : 〇 " 〇 使144Β (113毫克，0.188毫莫耳）與鈀/碳（40毫克，0.038毫 莫耳，10%)在MeOH (20毫升）中之懸浮液氫化（20 psi) 3小時。 過濾反應混合物，濃縮，並藉急驟式層析純化（梯度液，〇 至5%甲醇/DCM)，獲得144C (77.4毫克，72%)，為透明油。 MS (ESI) m/z 571.2 [M+H]+. 實例144 於〇°C下，將甲苯中之光氣溶液（0.078毫升，0.148毫莫耳） 逐滴添加至144C (77.4毫克，0.136毫莫耳）在乙腈（10毫升）中 126924-3 -492 - 200836735 之溶液内。將反應混合物在〇°C下攪拌4小時。使氮起泡經 過反應混合物’歷經10分鐘，以移除任何未反應之光氣， 然後，將溶液分次添加（每15-30分鐘〇·5-1·〇毫升液份）至含有 三乙胺（0·190毫升，1·36毫莫耳）之回流二氣甲烷（3〇毫升）中。 接著濃縮反應物，並使殘留物藉預備之HPLC純化（方法A， 梯度液：20至100%溶劑B，在15分鐘内），獲得144D (25.8毫 克，31.9%)。iHNMR (400 MHz，甲醇-d4) 5 ppm 1.22 (t，J=7_03 Hz， 3H) 2.28-2.42 (m，1H) 2.36 (s，3H) 2.46 (s，3H) 2.68-2.96 (m，3H) 3.15-3.26 (m，1H) 3.34-3.45 (m，1H) 4.01-4.08 (m，2H) 4.12 (q，J=7.03 Hz， 2H) 4.28-4.40 (m，1H) 5.01 (寬廣 s.，ih) 5.23 (d，J=16.70 Hz，1H) 5.86 (s， 1H) 6.03 (s，1H) 6.58 (d，J=7.03 Hz，1H) 6.68 (d，J=7.47 Hz，1H) 6.90 (d， J=7.47 Hz，1H) 6_99 (d，J=7.03 Hz，1H) 7.14 (s，1H) 7.17 (t，J=7.69 Hz， 1H) 7.36 (dd，J=8.57, 2.42 Hz，1H) 7.43 (s，1H) 7·50 (d，】=8·79 Hz，1H) 7.67 (s，1H)· MS (ESI) m/z 597.0 [M+H]+.分析 HPLC (方法 A):管 柱 A : 12·47 分鐘，91% ;管柱 B : 12.17 分鐘，90%。 實例145 : 3_[17,20_二甲基-3，12·二酮基-2-(1-酮基_1，2_二氫·異饮奎 淋-7-基胺基）_13_氧·4，11-二氮三環并[14·2·2·16，1()】二十一碳 -1(19)，6,8，10(21)，16(20)，17-六烯-4_基】丙酸
將氫氧化鋰溶液（0.5毫升，0.500毫莫耳，1Μ)添加至U4D (1〇·1毫克，0.014毫莫耳）在THF (0.5毫升）與MeOH (0.5毫升） 混合物中之溶液内。將反應混合物在室溫下攪拌15小時。 126924-3 •493 - 200836735 添加HCl (0.5耄升’ 1M)，並濃縮混合物。使殘留物藉預備 之HPLC純化（方法A，梯度液：20至1〇〇%溶劑B，在15分鐘 内），獲得實例145 (3.99毫克，41.1%產率），為白色固體。！h NMR (400 MHz，甲醇-d4) 5 ppm 2.36 (s5 3H) 2.46 (s，3H) 2.65-2.74 (m，1H) 2·74·2·85 (m，1H) 2.91 (d，J=14.06 Hz，1H) 3.14-3.25 (m，1H) 3·39 (ddd，J=14.83, 5·60, 5·49 Hz，1H) 4·08 (d，J=16.70 Hz, 2H) 4.38 (ddd， J=15.05, 7.69, 7.58 Hz，1H) 5·01 (寬廣 s·，1H) 5.26 (d，J=16.70 Hz，1H) 5.84 (s，1H) 6·04 (s，1H) 6.57 (d5 J=7.03 Hz，1H) 6.68 (d5 J=7.91 Hz，1H) 6.90 (d，J=7.91 Hz，1H) 6.96 (d，J=7.03 Hz，1H) 7.13 (s，1H) 7.17 (t，J=7.69 Hz，1H) 7.32 (dd，J=8.57, 2·42 Hz，1H) 7.41 (s5 1H) 7.46 (d，J=8.35 Hz， 1H) 7.58 (寬廣 s·，1H). MS (ESI) m/z 569.0 [M+H]+·分析 HPLC (方 法A):管柱A: 11.07分鐘，95%;管柱B: 10.94分鐘，95%。 實例 146 : [(2R，15R)-15，17-二曱基-3，12_二酮基-2_(1_酮基-1，2-二氫 -異喹啉-7-基胺基)-13-氧-4，11-二氮-三環并[14.2.2.16，10 ]二十一 碳 _1(19)，6,8，10(21)，16(20)，17-六烯_4-基】_醋酸
將3-硝基苯甲醛（453毫克，3.00毫莫耳）、2-胺基醋酸乙酯 鹽酸鹽（460毫克，3.30毫莫耳）及三乙胺（〇.5〇毫升，3.6毫莫 耳）在甲醇（10毫升）中之溶液於室溫下攪拌1小時。使反應 混合物冷卻至〇°C，並以少量分次添加硼氫化鈉（227毫克， 126924-3 -494- 200836735 6.00毫莫耳）。將反應物在室溫下攪拌過夜。以水使反應淬 滅，並以EtOAc萃取（2x)。將合併之有機層以鹽水洗滌，濃 縮，並藉急驟式層析純化（梯度液0至20% MeOH，DCM)，獲 得 146A (454 毫克，64%)。MS (ESI) m/z 239.1 [Μ+Η]+·
146Β ： 〇 〇 於211 (100毫克，0.273毫莫耳）、1-羥基-7-氮苯并三唑（37·1 毫克，0.273毫莫耳）及EDC (105毫克，0.546毫莫耳）在DMF (2 毫升）中之溶液内，添加146Α (65.0毫克，0.273毫莫耳），接 著為三乙胺（0.23毫升，1.64毫莫耳）。將反應混合物在室溫 下攪拌17小時。濃縮反應混合物，並使殘留物藉預備之 HPLC純化（方法A，梯度液：20至100%溶劑Β，在10分鐘内， RT = 8.5分鐘），獲得實例146B (63毫克，39%)，為黃色泡沫 物。MS (ESI) m/z 587.0 [Μ+Η]+·
146C ： 〇 〇 使用類似用於製備144C之程序，使146Β (63毫克，0.107毫 莫耳）氫化，獲得146C (54毫克，90%)，為淡黃色玻璃物質。 MS (ESI) m/z 557.1 [M+H]+. 126924-3 -495 - 200836735
於〇c下，將甲苯中之光氣（0 056毫升，〇1〇7毫莫耳）逐滴 添加至146C (54毫克，0_097毫莫耳）在乙腈（1〇毫升）中之溶液 内。將反應混合物在(TC下攪拌2小時。使氮起泡經過反應 混合物，歷經15分鐘，以移除任何未反應之光氣，然後在 40 C下’將此溶液逐滴添加至含有三乙胺（〇14毫升，〇 97毫 莫耳）之二氯甲烷（30毫升）中，歷經丨小時。濃縮反應物， 並使殘留物藉預備之HPLC純化（方法a，梯度液20至100% 溶劑B ’在10分鐘内）。使此物質藉預備之對掌性Ηρπ進一 步純化（Whelko (R，R) 250 X 21.1 毫米管柱，以 6 : 4 (1 ·· 1 MeOH :
EtOH):庚烷’在20毫升/分鐘下溶離。對不想要之非對映異 構物RT 6.2分鐘，對146D 7.8分鐘），獲得146D (10毫克，18%)。 MS (ESI) m/z 583.0 [M+H]+. 實例146 使用類似用於製備實例2之程序，使146D (10毫克，0.017 毫莫耳）水解，並藉預備之HPLC純化，獲得實例140 (7.5毫 克，65%)，為白色固體。MS (ESI) m/z 555.1 [Μ+ΗΓ.分析 HPLC (方法A):管柱A : 5.52分鐘，100% ;管柱b ·· 5.85分鐘，100%。 實例 147 : 4-[(2R，15R)_15，17·二甲基-3，12-二酮基-2-(1-酮基-1，2-二 氫-異喹淋基胺基H3·氧-4，11-二氮-三環并[14·2·2·16，10]二十 一碳-1(19)，6,8，10(21)，16(20)，17-六烯-4-基]_丁酸 126924-3 -496- 200836735
Ο η 〇 ^^C02H NO ‘
147Α : Et〇 將3-硝基苯甲醛（453毫克，3·00毫莫耳）、4-胺基丁酸乙酯 鹽酸鹽（553毫克，3.30毫莫耳）及三乙胺（0.50毫升，3.6毫莫 耳）在甲醇（10毫升）中之溶液於室溫下攪拌1小時。使反應 混合物冷卻至〇°C，並以少量分次添加硼氫化鈉（227毫克， 6.00毫莫耳）。將反應混合物在室溫下攪拌過夜。以水使反 應淬滅，並以EtOAc萃取（2x)。將合併之有機層以鹽水洗滌， 濃縮，並藉急驟式層析純化（梯度液，0至15% MeOH/DCM)， 獲得 147A (470 毫克，58.9)，為黃色油。MS (ESI) m/z 267.1 [M+H]+ ·
( 147B ： 〇 _ 。 使用類似用於製備146Β之程序，使147Α (100毫克，0.273 毫莫耳）與211、1-羥基-7-氮苯并三唑及EDC反應，獲得147Β (105毫克，0.171毫莫耳，62_6%產率），為黃色泡沫物。MS (ESI) m/z 615.0 [M+H]'
147C ： 126924-3 •497 - 200836735 使用類似用於製備144C之程序，使147B (105毫克，0.171 毫莫耳）氫、匕，獲得147C (80毫克，80%)，為淡黃色玻璃物 質。MS (ESI) m/z 585.1 [Μ+Η]+·
使用類似用於製備146D之程序，使147C (80毫克，0.137毫 莫耳）與光氣反應，獲得147D (12毫克，14%)。對掌性HPLC (Whelko (R，R) 250 X 21.1 毫米管柱，以 6 ·· 4 (1 : 1 MeOH : EtOH) ·· 庚烷，在20毫升/分鐘下溶離，對不想要之非對映異構物RT 6.2分鐘，對147D 7.7分鐘）。 實例147 使用類似用於製備實例2之程序，使147D (12毫克，0.020 毫莫耳）水解，並藉預備之HPLC純化，獲得實例147 (5.2毫 克，65%)，為白色固體。1HNMR (400 MHz，甲醇-d4) ά ppm 1·28 (d，J=7.03 Hz，3H)，1.97-2.11 (m，2H)，2.34 (s，3H)，2.38 (t，J=3.52 Hz， 1H)，2.47-2.60 (m，1H)，2.88-3.02 (m，1H)，3.42-3.55 (m5 1H)，3.89-3.99 (m，1H)，4.03 (s，1H)，4.04-4.16 (m，1H)，4.60 (t，J=11.21 Hz，1H)，5.25 (d， J=16.70 Hz，1H)，5.85 (s，1H)，6.00 (s，1H)，6.57 (d，J=7.03 Hz，1H)，6.66 (d，J=7.91 Hz，1H)，6.89 (d，J=7.91 Hz，1H)，6.98 (d，J=7.03 Hz，1H)，7.16 (t，J=7.69 Hz，1H)，7.29 (s，1H)，7·38 (d，J=7.91 Hz，2H)，7.45-7.52 (m， 1H)，7·59 (d5 J=7.91 Hz，1H)，7.71 (d，J=2.20 Hz，1H)· MS (ESI) m/z 583.1 [M+H]+.分析HPLC (方法A):管柱A: 5.56分鐘，100%;管柱 B : 5_89 分鐘，100%。 126924-3 -498 - 200836735 實例 148 : {2-[(2R，15R)-15，17-二甲基 _3，12_二酮基-2_(1-酮基·1，2_二 氫-異喹啉-7-基胺基）-13_氧-4，11-二氮-三環并[14·2·2·16，1()】二十 一碳-1(19)，6,8，10(21)，16(20)，17-六烯-4_基]_乙基}-胺甲基酸第三-丁酯
使用類似用於製備147Α之程序，使Ν-(2_胺基乙基）胺基曱 酸第三•丁酯（0.520毫升，3.30毫莫耳）與3-硝基苯甲醛及硼氫 化鈉反應，獲得148Α (800毫克，90%)，為黃色油。1H NMR (400 ΜΗζ，氯仿-d) 5 ppm 1.45 (s，9Η)，2.77 (t，J=5.93 Ηζ，2Η)，3·26 (q， J=5.57 Hz，8H)，3·91 (s，2H)，7.50 (t，J=7.91 Hz，1H)，7.67 (d，J=7.47 Hz， 1H)，8.12 (d，J=7.91 Hz，1H)，8.22 (s，1H). MS (ESI) m/z 296.2 [M+H]+.
148B ： 〇 〇 使用類似用於製備146B之程序，使148A (106毫克，0.360 毫莫耳）與211、1-羥基-7-氮苯并三唑及EDC反應，獲得148B (115 毫克，49.6%)，為黃色泡沫物。MS (ESI) m/z 644.1 [Μ+Η]+· 126924-3 -499- 200836735
使用類似用於喪】# , up 、裊備144C之程序，使148B (115毫克，0.179 晕莫耳）氫化，獲得14sr n 传 148C (100 笔克，91%)，為黃色油。MS (ESI) m/z 614.2 [M+H]+. 實例148 (使用類似用於製備146D之程序，使148c (i〇〇毫克，〇 i63 毫莫耳）與光氣反應，獲得實例148 (9·8毫克，8%)，為白色 非晶質固體。對掌性HPLC (Whelko (R，R) 250 X 21.1毫米管柱， 以3 · 7 (1 : 1 MeOH : EtOH):庚烷，在20毫升/分鐘下溶離。 對不想要之非對映異構物RT 10·7分鐘，對實例148 13分鐘）。 1H NMR (400 ΜΗζ，甲醇-d4) (5 ppm 7-55-7.64 (m，2Η)，7.45 (d，J=8.79 Hz，1H) 7.41 (d，J=7.91 Hz，1H)，7.31 (dd，J=8.57, 2.42 Hz，1H)，7.27 (s， 1H)，7.16 (t，J=7.69 Hz，1H)，6.95 (d，J=7.03 Hz，1H)，6·89 (d，J=8.35 Hz， , 1H)，6.66 (d，J=7.03 Hz，1H)，6.57 (d，J=7.03 Hz，1H)，6.00 (s，1H)，5.59 (s， 1H)，5.25 (d，J=16.70 Hz，1H)，4.62 (t，J=11.21 Hz，1H), 4.26-4.36 (m，1H)， 4.07 (d，J=17.14 Hz，1H)，3.94 (dd，J=10.99, 4.39 Hz，1H)，3.33-3.54 (m， 3H)，2.96-3.03 (m，1H)，2.35 (s，3H)，1.30 (d，J=7.03 Hz，3H)，1.21 (s5 9H)· MS (ESI) m/z 640.4 [M+H]+. 實例 149 : (2R，15R>4-(2-胺基-乙基）·15，17_二甲基：(1.酮基-1，2· 二氫異p奎淋-7-基胺基)_13-氧-4，11_二氣·三環并[14·2·2·16’1()】二 十一碳-1(19)，6,8，10(21)，16(20)，17_ 六烯 _3，12·二酮 126924-3 - 500 - 200836735
使實例I48溶於EtOAc (1毫升）中，以HCl (1.5毫升，4N，在 二氧陸圜中）處理，並攪拌過夜。濃縮反應混合物，且使殘 留物藉預備之HPLC純化，獲得實例149 (18毫克），為灰白色 非晶質固體。1H NMR (400 MHz，甲醇-d4) 5 ppm 7.60-7.68 (m， 1H)，7.41-7.47 (m，2H)，7.33-7.38 (m，1H)，7.25-7.33 (m5 3H)，7.15-7.21 (m，1H)，6.89-6.98 (m，2H)，6.69 (d，J=7.91 Hz，1H)，6.58 (t，J=6.37 Hz， 1H)，5.96 (s，1H)，5.60 (s，1H)，5.35 (d，J=17.14 Hz，1H)，4.62 (t，J=10.77 Hz，1H)，4.33 (s，1H)，4.05 (d，J=17.14 Hz，1H)，3.97 (dd，J=10.77, 4.17 Hz， 1H)，3·60·3·75 (m，1H)，3.44-3.54 (m，1H)，3.32-3.43 (m，3H)，2.34 (s，3H)， 1.30 (d，J=7.03 Hz，3H). MS (ESI) m/z 540.4 [M+H]+.分析 HPLC (方 法A):管柱A : 5.61分鐘，99% ;管柱B : 6.23分鐘，99%。 實例 150 : (2R，15R)_4-乙基-15,17-二甲基-2_(1-酮基 _1，2_二氫-異喳 啉_7_基胺基）-13_氧_4，11_二氮-三環并[14·2·2·16，1()】二十一碳 -1(19)，6,8，10(21)，16(20)，17-六烯-3，12-二酮
ΙΌ\3Ά · ^ 將3-硝基苯甲醛（453毫克，3.00毫莫耳）、乙胺（1·499毫升， 3.00毫莫耳，2Μ，在MeOH中）及三乙胺（〇·5〇ι毫升，3 6〇毫 126924-3 -501 - 200836735 莫耳）在曱醇（10毫升）中之溶液於室溫下攪拌1小時。使反 應混合物冷卻至0°C，並以少量分次添加硼氫化鈉（227毫 克，6.00毫莫耳）。使反應物慢慢溫熱至室溫，並攪拌過夜。 以水使反應淬滅，且以EtOAc萃取（2x)。將合併之有機層以 鹽水洗滌，濃縮，然後藉急驟式層析純化（0_20% MeOH/DCM 之梯度液），獲得150A (468毫克，87%產率），為黃色油。1Η NMR (400 ΜΗζ，氯仿-d) ά ppm 1.16 (t，J=7.03 Ηζ，3Η)，2.70 (q，J=7.18 Hz，2H)，3.91 (s，2H)，7.49 (t，J=7.91 Hz，1H)，7.69 (d，J=7.91 Hz，1H)， 8.11 (d，J=7.91 Hz，1H)，8.22 (s，1H). MS (ESI) m/z 181.2 [M+H]+.
150B ·· 〇 〇 於DMF (1毫升）中之150A (42_8毫克，0.237毫莫耳）、211 (87 毫克，0.237毫莫耳）及BOP (105毫克，0.237毫莫耳）内，添加 N-甲基嗎福啉（0.040毫升，0.364毫莫耳）。將反應混合物在室 . 溫下攪拌40分鐘。使反應物在真空中濃縮，以移除大部份 溶劑。添加水，並過濾所形成之沉殿物，且以水洗務。使 固體藉急驟式層析純化（0-20% MeOH/DCM之梯度液），獲得 150B (75 毫克，59.8% 產率）。MS (ESI) m/z 529.1 [Μ+Η]+·
126924-3 - 502- 200836735 使150B (100毫克，0.199毫莫耳）在MeOH (20毫升）中之溶液 於鈀（58毫克，0_054毫莫耳，10%在碳上）上氫化（20 psi)。過 濾反應混合物，及濃縮，而得150C (100毫克，100%)。MS (ESI) m/z 499.3 [Μ+Η]+· 實例150 使用類似用於製備146D之程序，使150C (100毫克，0.21毫 莫耳）與光氣反應，獲得實例150 (11毫克，10%)。對掌性HPLC (Whelko (R，R) 250 X 21.1 毫米管柱，以 1 : 1 (1 : 1 MeOH : EtOH): ί 庚烷，在20毫升/分鐘下溶離。對不想要之非對映異構物RT 6.9 分鐘，對實例 150 9.4 分鐘）。1H NMR (400 ΜΗζ，甲醇-d4) 5 ppm 7.59-7.68 (m，1H)，7.45-7.50 (m，1H)，7_40 (d，J=8.35 Hz，2H)，7.32 (s，1H), 7.20-7.26 (m，2H)，7.12-7.20 (m，1H)，6.91 (t，J=6.37 Hz，1H)，6.66 (d，J=7.47 Hz，1H)，6.49-6.58 (m，1H)，6.01 (s，1H)，5.59 (s，1H)，5.24 (d， J=16.70 Hz，1H)，4_62 (t，J=10.99 Hz，1H)，4.08-4.16 (m，1H)，4.03 (d， J=16.70 Hz，1H)，3.41-3.54 (m，3H)，3.10-3.25 (m，3H)，2.32 (s，3H)，1.41 (t，J=7.03 Hz，3H)，1.29 (d5 J=7.03 Hz，3H). MS (ESI) m/z 525·3 [M+H]+. ( 實例151:(211，1511)-4-(2-羥基-乙基）-15，17-二曱基-2-(1-酮基_1，2-二氫-異喳啉·7·基胺基）-13_氧·4，11_二氮-三環并[14·2·2·16，10]二 十一碳-1(19)，6,8，10(21)，16(20)，17-六烯-3，12-二酮
126924-3 - 503 - 200836735 使用類似用於150A之程序，使2-胺基乙醇（201毫克，3·30 毫莫耳）與3-硝基苯甲醛及硼氫化鈉反應，獲得151Α (457毫 克，78%)，為灰白色固體。MS (ESI) m/z 197.1 [Μ+Η]+·
將TBS-C1 (151毫克，0.999毫莫耳）添加至151Α (196毫克， 0.999毫莫耳）與咪唑（102毫克，1.498毫莫耳）在DCM (10毫升） 中之溶液内，並於室溫下攪拌2天。將反應物以DCM (25毫 升）稀釋，以〇·5Μ HC1 (30毫升）、水及鹽水洗滌，以Na2S04 脫水乾燥，及濃縮，而產生151B (270毫克，87%)，為白色 固體。
151C ： 〇 " 〇 使用類似用於製備150B之程序，使151B (155毫克，0.500 ( 毫莫耳）偶合至211 (183毫克，0·5毫莫耳），使用BOP與N·甲 基嗎福啉，獲得 151C (75 毫克，23%)。MS (ESI) m/z 659_5 [Μ+Η]+ ·
151D ： 〇 " 〇 使用類似用於製備150C之程序，使151C (75毫克，0.11毫 莫耳）氫化，獲得 151D (69 毫克，96%)。MS (ESI) m/z 629.5 [Μ+Η]+ · 126924-3 -504- 200836735 實例151 使用類似用於製備146D之程序，使151D (69毫克，0_110毫 莫耳）與光氣反應，獲得實例151 (11毫克，18%)。對掌性HPLC (Whelko (R，R) 250 X 21.1 毫米管柱，以 1 : 1 (1 : 1 MeOH : EtOH): 庚烷，在20毫升/分鐘下溶離。對不想要之非對映異構物RT 6.4 分鐘，對實例 151 7·4 分鐘）。1H NMR (400 MHz，甲醇-d4) 5 ppm 7·60·7·69 (m，1H)，7.53 (d，J=2.20 Hz，1H)，7.37-7.47 (m，2H)， 7.31-7.35 (m，1H)，7.23-7.30 (m，2H)，7.11-7.19 (m，1H)，6·91 (t，J=6.37 Hz，2H)，6.67 (d，J=9.23 Hz，1H)，6_54 (d，J=7.03 Hz，1H)，6·04 (s，1H)， 5.78 (s，1H)，5.31 (d，J=16.70 Hz，1H)，4.63 (t，J=10.99 Hz，1H)，4.21-4.34 (m，1H)，4.10 (d，J=16.70 Hz，1H)，3.91-3.99 (m，1H)，3.82-3.93 (m，2H)， 3.41-3.53 (m，1H)，3.01-3.16 (m, 1H)，2.33 (s，3H)，1.27-1.35 (m，3H). MS (ESI) m/z 541.4 [M+H]' 實例 152: (2R，15R)-4-(2-甲氧基-乙基)-15,17-二甲基-2-(1-酮基-1，2-二氩·異喳啉-7-基胺基）-13_氧-4，11_二氮-三環并[14·2·2·16，10]二 十一碳-1(19)，6,8，10(21)，16(20)，17_六烯-3，12-二酮
使用類似用於150Α之程序，使2-甲氧基乙胺（0.287毫升， 3.30毫莫耳）與3-瑣基苯甲醛及硼氫化鈉反應，獲得152Α (570 毫克，90%)，為黃色油。MS (ESI) m/z 211.2 [Μ+Η]+· 126924-3 - 505 - 200836735
152B ： 〇 Η 〇 使用類似用於製備150Β之程序，使152Α (105毫克，0.500 毫莫耳）偶合至211 (183毫克，0.5毫莫耳），使用ΒΟΡ與Ν-甲 基嗎福啉，獲得152Β (100毫克，35.8%)，為黃色泡沫物。MS (ESI) m/z 559.2 [M+H]+.
152C ： 〇 · 〇 使用類似用於製備150C之程序，使152Β (100毫克，0·18毫 莫耳）氫化，獲得152C (77毫克，81%)，為油狀物。MS (ESI) m/z 529.3 [M+H]+ · 實例152 使用類似用於製備146D之程序，使152C (77毫克，0.146毫 莫耳）與光氣反應，獲得實例152(14毫克，17%)。對掌性HPLC (Whelko (R,R) 250 X 21.1 毫米管柱，以 2 : 3 (1 : 1 MeOH : EtOH): 庚烷，在20毫升/分鐘下溶離。對不想要之非對映異構物RT 9.5 分鐘，對實例 152 11.8 分鐘）。1 H NMR (400 MHz，甲醇-d4) 5 ppm 7·61 (d，J=6.36 Hz，1H)，7.51 (d，J=2.45 Hz，1H)，7.41 (d，J=8.31 Hz，2H)，7·27 (dd，J=8.80, 2.45 Hz，1H)，7.22 (s，1H)，7·16 (t，J=7.83 Hz， 1H)，6.90 (d，J=7.34 Hz，2H)，6·67 (d，J=7.82 Hz，1H)，6·54 (d，J=6.85 Hz， 126924-3 -506- 200836735 1H)，6.02 (s，1H)，5.79 (s，1H)，5.29 (d，J=16.63 Hz，1H)，4.54-4.65 (m， 2H)，4.27-4.43 (m，1H)，4.08 (d，1H)，3.92-4.00 (m，1H)，3.59-3.78 (m，2H)， 3.39-3.54 (m，4H)，3.08-3.19 (m，1H)，2.33 (s，3H)，1.30 (d，J=6.85 Hz，3H). MS (ESI) m/z 555.4 [M+H]+ _ 分析 HPLC (方法 A):管柱 A : 7.25 分鐘，90% ;管柱B : 7.07分鐘，90%。 實例 153 : {2-[(2R，15R)_15，17-二甲基 _3，12-二酮基-2-(1-酮基-1，2-二 氫·異喹啉-7·基胺基)-13-氧-4，11_二氮-三環并[14.2.2.16，1G]二十 一 ·1(19)，6,8，10(21)，16(20)，17_六烯-4-基]-乙基}-胺甲基酸甲酯
使實例149 (10毫克，0.013毫莫耳）與DIEA (10微升，0.057 毫莫耳）在THF (1毫升）中之溶液於冰浴中冷卻。添加氣甲 酸甲酯（20微升氣曱酸甲酯在200微升THF中之溶液，20微 升，0.02毫莫耳），並將反應混合物在室溫下攪拌30分鐘， 然後濃縮。使殘留物藉預備之HPLC純化，獲得實例153 (6.8 毫克，73%)，為淡黃色固體。1 H NMR (400 ΜΗζ，甲醇-d4) 5 ppm 7·62 (d，J=7.82 Hz，1H)，7.56 (s，1H)，7·40_7·47 (m，2H)，7.27-7.34 (m， 2H)，7.24 (s，1H)，7.17 (t，J=7.82 Hz，1H)，6.92 (dd，J=15.41，7·58 Hz，2H)， 6.67 (d，J=7.83 Hz，1H)，6.56 (d，J=7.34 Hz，1H)，6.00 (s，1H)，5.67 (s，1H)， 5.26 (d，J=16.63 Hz，1H)，4.62 (t，J=11.00 Hz，1H)，4.24 (dd，J=14.92, 7·58 Hz，1H)，4·05 (d5 J=16.63 Hz，1H)，3.96 (dd，J=10.76, 3_91 Hz，1H)，3.53 (s， 3H)，3.44-3.51 (m，1H)，3.36-3.44 (m，1H)，3.01-3.14 (m，1H)，2.33 (s，3H)， 126924-3 - 507 - 200836735 1.30 (d，J=6.85 Hz，3H)· MS (ESI) m/z 598.5 [Μ+Η]+·分析 HPLC (方 法A):管柱A : 6.81分鐘，100% ;管柱B : 6.74分鐘，96%。 實例 154 : 3-[(2R，15R)-15，17·二甲基-3，12_二酮基-2-(l_酮基-1，2-二 氫-異喳啉-7_基胺基）-13_氧-4，11·二氮-三環并[14·2·2·16，1ϋ]二十 一碳-1(19)，6,8，10(21)，16(20)，17_六烯-4-基]-丙酸乙酯
使用類似用於150Α之程序，使3-胺基丙酸乙酯HC1鹽（1.014 克，6.60毫莫耳）與3-硝基苯甲醛及硼氫化鈉反應，獲得154Α (1.37 克，91%)，為黃色油。MS (ESI) m/z 253·2 [Μ+Η]+·
使用類似用於製備150Β之程序，使154Α (245毫克，0.972 毫莫耳）偶合至211 (356毫克，0.972毫莫耳），使用ΒΟΡ與Ν-曱基嗎福啉，獲得 154Β (272 毫克，39%)。MS (ESI) m/z 601.4 [Μ+Η]+· 126924-3 - 508 - 200836735
OH
使用類似用於製備150C之程序，使154B (272毫克，0·381 毫莫耳）氫化，獲得154C (231毫克，100%)，為油狀物。MS (ESI) m/z 571.3 [M+Hf. 實例154 使用類似用於製備146D之程序，使154C (231毫克，0·405 毫莫耳）與光氣反應，獲得實例154 (45毫克，19%)。對掌性 HPLC (Whelko (R，R) 250 X 21.1 毫米管柱，以 2 : 3 (1 : 1 MeOH ·· EtOH) ··庚烷，在20毫升/分鐘下溶離。對不想要之非對映異 構物RT 10.5分鐘，對實例154 13·6分鐘）。1H NMR (400 MHz，甲 醇-d4) 5 ppm 7·67 (d，J=8.31 Hz，1H)，7·47 (d，J=2.45 Hz，1H)，7·41 (d， J=7.83 Hz，2H)，7.14-7.32 (m，4H)，6.90 (d，J=6.85 Hz，2H)，6.67 (d，J=7.83 Hz，1H)，6.53 (d，J=7.34 Hz，1H)，5·98 (s，1H)，5.81 (s，1H)，5·23 (d， J=17.12 Hz，1H)，4.62 (t，J=10.76 Hz，1H)，4.43-4.52 (m，1H)，4.14 (d， J=5.87 Hz，1H)，4.〇7 (d，J=l6.63 Hz，1H)，3.97 (dd，J=10.76, 3.91 Hz，1H)， 3.33-3.49 (m，2H)，2.75-2.90 (m，2H)，2.32 (s，3H)，1.28 (s，3H)，1·23 (t， J=7.34 Hz，3H). MS (ESI) m/z 597.3 [M+H]+ ·分析 HPLC (方法 A): 管柱A : 7.69分鐘，87% ;管柱B ·· 7.48分鐘，87%。 實例 155 : 3-[(2R，15R)-15，17-二甲基-3，12-二酮基 _2-(l-酮基-1，2_二 氫-異喹啉_7·基胺基)_13_氧_4，11-二氮-三環并[14.2.2.16，1G]二十 一碳-1(19)，6,8，10(21)，16(20)，17-六烯-4-基]_丙酸 126924-3 - 509- 200836735
Me,
於實例154(42毫克，0.070毫莫耳）在]^〇11(〇5毫升）與ΤΗρ (2毫升）中之溶液内，添加氫氧化鋰水溶液（〇5毫升，〇5毫 莫耳，1M)。將此懸浮液在室溫下攪拌i小時，以鹽酸（lM) 酸化，並以EtO Ac萃取（2x)。使合併之有機層脫水乾燥，濃 ( 細’及藉預備之HPLC純化’獲得實例155。1H NMR (400 MHz， 曱醇-d4) 5 ppm 7.63 (s，1H)，7.59 (d，J=1.63 Hz，1H), 7·48 (d，J=8.57 Hz，1H)，7.41 (d，1=7.75 Hz，1H)，7.34 (dd，1=8.98, 2·45 Hz，1H)，7.28 (s， 1H)，7.17 (t，J=7.75 Hz，2H)，6.98 (d，J=7.34 Hz，1H)，6.91 (d，J=7.75 Hz， 1H)，6.68 (d，J=7.75 Hz，1H)，6.58 (d，J=7.34 Hz，1HX 6.00 (s，1H)，5.93 (s， 1H)，5.26 (d，J=16.73 Hz，1H)，4·34-4·47 (m，1H)，4.09 (d，J=16.73 Hz， 1H)，3.96 (dd，J=10.81，4·28 Hz，1H)，3.44-3.55 (m，1H)，2.77-2.88 (m，1H)， 2.65-2.75 (m，1H)，2.35 (s，3H)，1.30 (d，J=6.94 Hz, 3H). MS (ESI) m/z ( 569.3 [M+H]+·分析 HPLC (方法A):管柱A: 10.03 分鐘，98%; 管柱B : 10.14分鐘，97%。 實例 156 ·· 3-[(2R，15R)-15，17_二甲基-3，12-二酮基-2-(1-酮基-1，2·二 氮異，奎淋-7_基胺基）-13-氧·4，11-二氮·三環并[14·2·2·16 ’1 g ]«—十 一碳-1(19)，6,8，10(21)，16(20)，17_六烯-4-基]-丙醯胺
CONH2 126924-3 -510- 200836735 將氲氧化銨（0.1毫升，飽和水溶液）添加至實例155 (14毫 克，0.025毫莫耳）、PyBOP (19毫克，0.037毫莫耳）及DMAP (6 毫克’ 0.05毫莫耳）在DMF (1毫升）中之溶液内，並將反應混 合物在室溫下攪拌過夜。濃縮反應混合物，且使殘留物藉 預備HPLC純化，獲得實例156 (8.2毫克，49%)，為非晶質灰 白色固體。1H NMR (400 MHz，曱醇-d4) 5 ppm 7.57-7.62 (m，2H)， 7.47-7.51 (m3 1H)? 7.43 (d? J=7.75 Hz, 1H)? 7.36 (dd? J=8.575 2.45 Hz, 1H)? 7.29 (s，1H)，7.17 (t，J=7.75 Hz，1H)，6.98 (d，J=6.94 Hz，1H)，6.89 (s，1H)， 6.67 (d，J=8.57 Hz，1H)，6.58 (d，J=7.34 Hz，1H)，6.01 (s，1H)，5.86 (s，1H)， 5.26 (d，J=16.73 Hz，1H)，4.27-4.38 (m，1H)，4.07 (d，J=16.73 Hz，1H)， 3.88-3.99 (m，1H), 3.39-3.57 (m，2H)，2.62-2.71 (m，2H)，2.37 (s，3H)，1·31 (d，J=6.94 Hz，3H)· MS (ESI) m/z 568.3 [Μ+Η]+·分析 HPLC (方法 A):管柱 A : 9.3 分鐘，98% ;管柱 B ·· 9.45 分鐘，98%。 實例 157 : 3-[(2R，15R)_15，17_二甲基-3，12_二酮基-2_(1·酮基-1，2·二 氫_異喳啉-7-基胺基）-13_氧·4，11-二氮-三環并[14·2·2·16，1G】二十 一碳 _1(19)，6,8，10(21)，16(20)，17_六烯-4-基】-]>1-甲基-丙醯胺
使用類似用以製備實例156之程序，使155 (14毫克，0.025 毫莫耳）與甲胺反應，獲得實例157 (7毫克，41%)，為非晶 質灰白色固體。1 H NMR (400 MHz，甲醇-d4) 5 ppm 7.63 (d， J=2.04 Hz，1H)，7.53 (d，J=2.45 Hz，1H)，7.46-7.48 (m，1H)，7.43 (d，J=7.75 126924-3 -511 - 200836735
Hz，1H)，7.33 (dd，J=8.77, 2.24 Ηζ，1Η)，7·29 (s，1H)，7.16 (t，J=7.96 Hz， 1H)，6·96 (d，J=6.94 Hz，1H)，6·88 (d，J=7.75 Hz，1H)，6·67 (d，J=7.75 Hz， 1H)，6.57 (d，J=7.34 Hz，1H)，5.99 (s，1H)，5.78 (s，1H)，5.24 (d，J=17.14 Hz，1H)，4·22-4·31 (m，1H)，4.01 (dd，1H)，3·96 (dd，J=10.81，4·28 Hz，1H)， 3.60-3.69 (m，1H)，3.45_3.56 (m，1H)，2.59-2.70 (m，2H)，2.55 (s，3H)，2.36 (s，3H)，1.31 (d，J=7.34 Hz，3H)· MS (ESI) m/z 582·3 [M+H]+·分析 HPLC (方法A):管柱A: 6.17分鐘，100%;管柱B: 6.18分鐘， 100% 〇 實例 158 ·· (2R，5R，15R)-5，15，17-三甲基-2-(1-酮基-1，2-二氫-異喹啉 -7-基胺基）_13·氧-4，11-二氮·三環并[14·2·2·16，10]二十一碳 1(19)，6,8，10(21)，16(20)，17_六烯_3，12_二酮
158Α ·· 〇 " 〇 Me 使用類似用於製備150B之程序，使（R)小(3-硝基苯基）乙胺 鹽酸鹽（101毫克，0_500毫莫耳）偶合至211，使用BOP，獲得 158A。MS (ESI) m/z 515.2 [M+H]+· iH NMR (400 MHz，曱醇-d4) 5 ppm 7.79-8.20 (m，2H)，7.46-7.75 (m，1H)，7.27-7.46 (m，5H)，7.12-7.25 (m，2H)，6.93 (t，J=7.34 Hz，1H), 6.53 (d，J=7.34 Hz，1H)，5.00-5.17 (m， 2H)5 3·64 (dd，J=10.76, 6.36 Hz，1H)，3.46-3.59 (m，1H)，3.08-3.23 (m，1H)， 126924-3 -512- 200836735 2.32 (d，J=7.83 Hz，3H)，1·43 (dd，J=44.99, 6.85 Hz，3H)，1.21 (d，J=6.85 Hz，3H).
158B ·· 0 .. 0 Me 使用類似用於製備150C之程序，使158A (237毫克，0.377 毫莫耳）氫化，獲得158B (170毫克，93%)，為黃色泡沫物。 MS (ESI) m/z 485.2 [M+H]+. 實例158 使用類似用於製備146D之程序，使158B (170毫克，0.351 毫莫耳）與光氣反應，獲得實例158(14毫克，6.4%)。iHNMR (400 MHz,曱醇-d4) 5 ppm 8.60 (d，J=4.40 Hz，1H)，7.55 (d，J=7.83 Hz， 1H)，7.39-7.48 (m，3H)，7.25 (d，J=8.80 Hz，1H)，7.08-7.18 (m，2H)，6.91 (dd，J=12.72, 7.34 Hz，2H)，6.62 (d，J=7.82 Hz, 1H)，6.55 (d，J=7.34 Hz， 1H)，6.21 (s，1H)，5.16 (s，1H)，4.69 (t，J=10.76 Hz，1H)，3.94-4.10 (m，1H)， 3.41-3.53 (m，1H)，2.30 (s，3H)，1.45 (d，J=7.34 Hz，3H)，1·28 (d，J=6.85 Hz, 3H). MS (ESI) m/z 511.2 [M+H]+. 實例 159 : [(2R，15R)_15，17·二曱基 _3，12·二酮基-2-(1-酮基-1，2-二氫 -異喳啉_7_基胺基)_7_苯基-13-氧-4，11-二氮·三環并[14·2·2·16’1()】 二十一碳 _1(19)，6,8，10(21)，16(20)，17-六烯-4-基】_醋酸 126924-3 -513 - 200836735
將甘胺酸乙酯鹽酸鹽（0.660克，4·73毫莫耳）、2-溴基-5-硝 ( 基苯甲醛（920毫克，4.00毫莫耳）及三乙胺（〇·557毫升，4.00 毫莫耳）在EtOH (100毫升）中之溶液於45°C下加熱40分鐘。使 反應物冷卻至0°C，並以一份添加氰基硼氫化鈉（0.377克， 6·〇〇毫莫耳）。將反應物在〇°C下攪拌10分鐘，然後在室溫下 1小時。於真空中移除大部份EtOH，並以水稀釋反應物， 且以DCM萃取（2x)。使有機萃液脫水乾燥，及濃縮，並使殘 留物藉急驟式層析純化（0至40% EtOAc/己烷之梯度液），獲 得 159A(0_97 克，76%)，為白色固體。iHNMR(400 MHz，氣仿 i -d) δ ppm 8.38 (d，J=2.93 Hz，1H)，7.99 (dd，J=8.56, 2.69 Hz，1H)，7.73 (d， J=8.31 Hz，1H)，4·22 (q，J=6.85 Hz，2H)，3.97 (s，2H)，3.48 (s，2H)，1.30 (t， J=7.09 Hz? 3H). MS (ESI) m/z 319.0 [M+H]+.
將PdClJdppfK^Cl2加成物（51.5毫克，0.063毫莫耳）添加至 159A (200毫克，〇·631毫莫耳）、苯基二羥基硼烷（154毫克， 126924-3 •514· 200836735 L261耄莫耳）及三鹽基性磷酸鉀（268毫克，1.261毫莫耳）在二 氧陸園（4愛升’藉由以氮喷射$分鐘脫氣）中之混合物内。 將反應混合物藉由微波在15(rc下加熱1〇分鐘。使反應物再 一次脫氣’添加另一份鈀觸媒（72毫克），並將反應混合物 藉由微波在180°C下加熱1〇分鐘。過濾反應物，然後藉急驟
式層析純化’獲得 159B (112毫克，56.5%)。4 NMR (400 MHz， 氯仿-d) (5 ppm 8.47 (s，1H)，7·97-8·24 (m，1H)，7.19-7.66 (m，8H)，4.13 (q，J=7.17 Hz，2H)，3·80 (s，2H)，3.33 (s，2H)，1.22 (t，J=7_09 Hz，3H). MS (ESI) m/z 315.2 [M+H]+.
於300毫升耐壓管中，添加中間物1〇a (4.65克，14·12毫莫 耳）、醋酸鉀（3.46克，35.3毫莫耳）、雙（新戊基乙醇酸基）二 硼（3.83克，16.94毫莫耳）及二氧陸圜（75毫升）。使反應混合 物藉由以氮喷射5分鐘脫氣。添加PdCl2(dppf>CH2Cl2加成物 v (U5克，1.41毫莫耳），並將反應混合物在80°C下加熱3·5小 時。以水稀釋混合物，且以醚萃取（2χ)。將合併之有機層以 水與鹽水洗滌，脫水乾燥（MgS〇4)，及濃縮。使殘留物藉急 驟式層析純化（0至100% EtOAc/己烷之梯度液），獲得二經基 硼烷酯中間物（4·76克，13.14毫莫耳，93%產率），為黃色油。 1H NMR (400 ΜΗζ，氯仿-d) 5 ppm 7.60-7.65 (m，2Η)，7·21 (d，J=7 34 Hz，1H)，3·79 (s，4H)，3.71 (dd，J=9.78, 5·87 Hz，1H)，3.57-3.62 (m，1H)， 3.17-3.26 (m，1H)，2.39 (s，3H)，1.29 (d，J=6.85 Hz，3H)，1.05 (s，6H)，〇·89 126924-3 -515- 200836735 (s，9H)，0.01 (s, 3H)，-0·00 (s，3H)_ 使一部份此物質（1·8 克）藉預備 之HPLC純化，獲得自由態二羥基硼烷159C (0.793克，89%)， 為無色泡床物。
將159C (32.1毫克，0.178毫莫耳）、中間物3 (28.5毫克，0.178 毫莫耳）及乙醛酸單水合物（16.4毫克，0.178毫莫耳）在DMF (〇·4毫升）與乙腈（1毫升）混合物中之溶液藉由微波於100°C 下加熱10分鐘。使所形成之褐色溶液在冰浴中冷卻，並添 加HATU (67·7毫克，0.178毫莫耳），接著為159B (112毫克，0.356 毫莫耳）與4_甲基嗎福啉（18_0毫克，0.178毫莫耳）。將反應混 合物在室溫下攪拌過夜。濃縮混合物，並藉預備之HPLC純 化，獲得 159D。MS (ESI) m/z 663·3 [Μ+Η]+·
使用類似用於製備150C之程序，使159D (82毫克，0.124毫 莫耳）氫化，獲得 159Ε (80 毫克，100%)。MS (ESI) m/z 633.3 [M+H]' 126924-3 -516- 200836735
使用類似用於製備146D之程序，使l59E (8〇毫克，〇126毫 莫耳）與光氣反應，獲得159F (2〇毫克，24%)。對掌性HPLC (AD_H 250 X 21.1 宅米管柱，以 2 : 8 Me〇H : Et〇H，〇 1% 二乙 胺，在20毫升/分鐘下溶離。對不想要之非對映異構物RT 6 分鐘’對 159F 11 分鐘）。MS (ESI) m/z 659.3 [M+H]' 實例159 使用類似用於製備實例I55之程序，使159F (2〇毫克，〇·〇3 毫莫耳）以氫氧化鋰水解，獲得實例159 (η毫克，49%)。1Η NMR (400 ΜΗζ，甲醇-d4) δ ppm 7·63 (d，J=9.29 Ηζ，1Η)，7·55 (d， J=2.45 Hz，1H)，7.43-7.49 (m，1H)，7·37-7·43 (m，3H)，7·33 (d,卜7·34 Hz， 1H)，7.24-7.30 (m，3H)，7.21-7.24 (m，1H)，7·06 (d，J=7.82 Hz，1H)，6.91 (d，J=6.85 Hz，1H)，6·77 (dd，J=8.07, 2.20 Hz，1H)，6.52 (d，J=6.85 Hz， lH)，6.16(d，J=1.96Hz，lH)，5.38(s，lH)，5.25(d，J=17.12Hz，lH)，4.75-4.87 (m，1H)，4.64 (t，J=11.00 Hz，1H)，3.96 (dd，J=10.76, 4.40 Hz，1H)， 3.70-3.85 (m，2H)，3·43-3·56 (m，1H)，2·34 (s，3H)，1.30 (d，J=6.85 Hz，3H)_ MS (ESI) m/z 631.3 [M+H]+. 實例160 : (2R，15R)_2-(4-氣基小酮基-1，2_二氫-異喹啉_7-基胺基)-7-環丙烷磺醯基-4，15，17-三曱基-13•氧_4，11-二氮-三環并 [14·2·2·16，10]二十一碳·1(19)，6,8，10(21)，16(20)，17-六烯-3，12-二酮 126924-3 -517- 200836735
將中間物76B (171毫克，0.305毫莫耳）、中間物5 (59.4毫克， ( 0.305毫莫耳）及乙醛酸單水合物（28.1毫克，0.305毫莫耳）在 乙腈（1.6毫升）與DMF (0.4毫升）之混合物中之懸浮液藉由微 波於l〇〇°C下加熱10分鐘。將溶液藉急驟式層析立即純化（〇 至20% MeOH/DCM之梯度液）。使殘留物溶於DCM (4毫升）中， 並添加氯化氫（4毫升，在二氧陸圜中之4N溶液）。將反應物 在室溫下擾拌1小時，濃縮，而得160A (155毫克，68.6%)， 為橘色固體。MS (ESI) m/z 667.4 [Μ+Η]+· 實例160 ι 於8〇?(206毫克，0.465毫莫耳）與〇“八卩（142毫克，1.162毫 莫耳）在DCM (40毫升）與DMF (10毫升）中之溶液内，在40°C 下，經由添液漏斗逐滴添加160A (155毫克，0.232毫莫耳）與 DIEA (0.090毫升，0.515毫莫耳）在DMF (5毫升）與DCM (10毫 升）中之溶液，歷經2小時。濃縮反應物，並使殘留物藉預 備之HPLC，接著為對掌性層析純化（Whelko (R，R) 250 X 21.1毫 米管柱，以2 ·· 3 (1 : 1 MeOH : EtOH):庚烷，在20毫升/分鐘 下溶離。對不想要之非對映異構物RT 8.7分鐘，對實例160 12 126924-3 -518- 200836735 分鐘），獲得實例160 (24毫克，16%)，為非晶質淡黃色固體。 1H NMR (400 MHz，甲醇-d4) 3 ppm 7.71 (d，J=8.31 Hz，1H)，7.65-7.68 (m，1H)，7.64 (d，J=8.80 Hz，2H)，7.42-7.51 (m，2H)，7.31 (dd，J=8.80, 2.45 Hz，1H)，7.12 (s，1H)，7.04 (s，1H)，6.82 (dd，J=8.31，1.96 Hz，1H)，6.43 (s， 1H)，5.76 (d，J=17.61 Hz，2H)，5.65 (s5 1H)，4·62 (t，J=ll.〇〇 Hz，1H)，4.29 (d, J=17.61 Hz, 1H)? 3.96 (dd? J=10.515 4.16 Hz5 1H)5 3.44-3.53 (m5 1H)? 3.40 (s，3H)，2.80-2.95 (m，2H)，2.27 (s，3H)，1.32 (d，J=6.85 Hz，3H)， 1·19-1_26 (m，1H)，0·89_1·15 (m，3H)· MS (ESI) m/z 649.4 [M+H]+.分 析HPLC (方法A):管柱A : 7.06分鐘，99% ;管柱B : 7.79分鐘， 98% 〇 實例 161 : (2民58，15尺)-15，17_二甲基-3，12-二酮基_2-(1-酮基_1，2-二 氫異喹啉_7_基胺基）-13·氧-4，11-二氮-三環并[14.2.2.16，10 ]二十 一碳-1(19)，6,8，10(21)，16(20)，17_六烯_5-羧酸
161Α ： i-Bu 將乙酸酸乙酯（1·21克，5·93毫莫耳，在甲苯中之50%溶液） 在Ν2及50°C下加熱1分鐘。使混合物冷卻至室溫，並添加 DCM (100毫升），接著為⑸-2_甲基丙烷-2_亞磺醯基醯胺（〇 718 克’ 5.93毫莫耳）與分子篩（35克，在350°C下經活化）。將反 應混合物在室溫下攪拌過夜。過濾反應物，濃縮，並使殘 126924-3 -519- 200836735 留物藉急驟式層析純化⑴_30% Et〇Ac/己烷之梯度液），獲得 161A (448 耄克，36.8%)，為透明油。1H NMR (4〇〇 MHz，氯仿 d) δ ppm 8.01 (s? ih)? 4.39 (q? j=7.〇i Hz, 2H)? 1.39 (t, J=7.09 Hz, 3H)? 1·28 (s，9H).
161B ： Et
將3-硝基苯基二羥基硼烷（334毫克，2〇〇1毫莫耳）與161A (205毫克，1毫莫耳）在二氧陸圜（4毫升）中之溶液以氮喷射。 添加乙醯基丙酮酸基雙（環辛烯）_铑①（42毫克，〇1毫莫耳） 與1，2-雙（二苯基膦基）苯(25毫克，0j2毫莫耳），並將反應混 合物藉由微波在140°C下加熱10分鐘。以EtOAc稀釋反應混 合物，以水洗滌，脫水乾燥，濃縮，及藉急驟式層析純化 (0至80°/。EtOAc/己烷之梯度液），獲得161B (170毫克，51·8〇/0)， 為褐色油。1 H NMR (400 ΜΗζ，氯仿-d) 6 ppm 8.30 (s, 1Η)，8·21 (dd， J=8.07, 2.20 Ηζ，1Η)，7.77 (d，J=7.82 Hz, 1Η)，7·58 (t，J=8.07 Ηζ，1Η)，5.22 (d，J=3.91 Hz，1H)，4.84 (d, J=3.91 Hz，1H)，4.06-4.32 (m，2H)，1·29 (s， 9H)5 1.20-1.23 (m? 3H). MS (ESI) m/z 329.1 [M+H]+. 161C : 將氯化氫（1·〇毫升，4·0毫莫耳，在二氧陸圜中之4N溶液） 添加至161Β (263毫克，0.801毫莫耳）在乙醇（5毫升）中之溶液 内。將反應混合物在室溫下攪拌4小時，然後濃縮。以醚研 126924-3 -520- 200836735 製（2x)殘留物，獲得161C (170毫克，81%)，為褐色泡沫物。 1 H NMR (400 ΜΗζ5 甲醇-d4) 5 ppm 8.44 (s，lH)，8.36-8.40 (m，lH)， 7.90 (d，J=7.82 Hz，1H)，7.78 (t，J=8.07 Hz，1H)，5.44 (s，1H)，4.28-4.35 (m，2H)，1.23 (t，J=7.09 Hz，3H). MS (ESI) m/z 329.1 [M+H]+= 225.2.
OH
將 159C (0.127 克，0·652 毫莫耳）、中間物 3 (0.104 克，0.652 毫莫耳）及乙醛酸單水合物（0.060克，0.652毫莫耳）在DMF (1 毫升）與乙腈（1毫升）混合物中之溶液藉由微波於l〇〇°C下加 熱10分鐘。將161C (0.170克，0.652毫莫耳）與DIEA (0.110毫升， 0.630毫莫耳）在1毫升DMF中之溶液添加至經微波之溶液 中，接著為BOP (0.288克，0.652毫莫耳）。將反應混合物在室 溫下攪拌過夜。濃縮混合物，並藉預備之HPLC純化，獲得 161D (145 毫克，32.4%)。1H NMR (400 MHz，甲醇-(14)(5??1117.97- 8.31 (m，2H)，7.46-7.84 (m，2H)，7.29-7.46 (m，4H)，7.15-7.28 (m，2H)， 6.95 (d，J=6.85 Hz，1H)，6.54 (dd5 J=7.09, 3·67 Hz，1H)，5.69 (d，J=10.76 Hz，1H)，5.19 (d，J=12.23 Hz，1H)，4.11-4.24 (m，1H)，4.02-4.12 (m，3H)， 3.58-3.72 (m，1H)，3.48-3.57 (m，1H)，3.10-3.26 (m，1H)，2.33 (t，J=6.11 Hz, 3H)，1.20 (dd，J=6.85, 2.93 Hz，3H)，0.99-1.18 (m，3H). MS (ESI) m/z 573.3 [M+Hf. 126924-3 -521 200836735
161E : 0 Η 0 co2Et 使用類似用於製備150C之程序，使161D (144毫克，0.251 毫莫耳）氫化，獲得161E (115毫克，84%)，為黃色玻璃物質。 MS (ESI) m/z 543.3 [M+H]+.
使用類似用於製備146D之程序，使161E (115毫克，0.212 毫莫耳）與光氣反應，獲得161F (20毫克，17%)。對掌性HPLC (Whelko (R，R) 250 X 21·1 毫米管柱，以 2 : 3 (1 : 1 MeOH : EtOH): 庚烷，在20毫升/分鐘下溶離。對不想要之非對映異構物RT 12 分鐘、15 分鐘及 22 分鐘，對 161F 19 分鐘）。MS (ESI) m/z 569_3 [M+H]' 實例161 使用類似用於製備實例155之程序，使161F (2〇毫克，0·035 毫莫耳）以氫氧化鋰水解，獲得實例161 (10毫克，43%)。iH NMR (400 MHz，甲醇-d4) 5 ppm 7.61 (d，J=7_83 Hz，1H)，7.42 (dd， J=7.58, 3.67 Hz，3H)，7.23 (dd，J=8.80, 2·45 Hz，1H)，7.15 (d，J=4.89 Hz， 1H)，7.09 (s，1H)，6.91 (d，J=7.34 Hz，1H)，6.68 (d，J=2.93 Hz，1H)，6.35 (s， 1H)，5.44-5.56 (m，1H)，5.38 (s5 1H)，4.66 (s，1H)，3.87-4.13 (m，1H)， 3.38-3.56 (m，1H)，2.28 (s，3H)，1.29 (t，J=7.34 Hz，3H)· MS (ESI) m/z 126924-3 -522- 200836735 541.3 [M+H]+. 下表1係列示關於在上述Vila因子檢測中所度量本發明 代表性實例之Vila因子Ki值。 實例編號 Vila 因子 Ki (nM) 13 24.0,40.4 14 1520 18 0.96 40 1.57 42 27.6 65 29.4, 34.0 76 0.69, 0.86, 0.87, 0·96， 1.14, 1.22 78 1.35, 1·38 79 0.88 82 0.61 84 1.44 86 1.95 118 28.1 121 23.6 124 33.2 128 26.6 144 3100 145 1300 148 2530 149 1210 151 1120 152 1060 153 1460 158 27.1，97.5 126924-3 - 523 - 200836735 雖然前逃專利說明書係陳述本發明之原理，該實例係為 兒月之目的所提供，但應明瞭的是，本發明之實施係涵蓋 是组、修改及/或修正，正如爽白下述請求項與其 ㈣事物來自 126924-3 524 -

Claims (1)

  1. 200836735 十、申請專利範圍： ι· 一種式（i)化合物： Ϊ -z3 zl
    1 9 R R 8 R (I) 或其立體異構物、互變異構物、藥學上可接受鹽、溶劑合 物或前體藥物，其中： % A為苯基或吡啶基異構物，經由以N置換式①環A中 之CR1、CR2、CR3或CR4之一所定義； % B為苯基或吡啶基異構物，經由以N置換式①環b中 之CR8、CR9、CRl〇或CRll之一所定義· Z1為C或N ; Z2為C或N ; N時，則z1 其條件是，當Z1為N時，則z2為c ;或Z2為 為C ; 關於Z3之定義，當其從产、嘉查皆 | 左邊曰寫至右邊時，原子連接係 依順序為-NH-Z3 -Z2 -; Z3 為-CR18R18-、-NR1、、 -CR18R18CR18R18-、-CR18 -C(=0)-、-C(=NH)-、-CR18 KR18 、 UR1 8 R1 8 NRl 9 …服1 9 CR1 8 Rl 8 _ 126924-3 200836735 、-C(0)CR18R18·、-C(0)NR19-、-CR18R18C(0)-、-C(0)C(0)-、 _so2-、-so2cr18r18-、-cr18r18so2-、_cr18r18cr18r18cr18r18- 、-cr18=cr18cr18r18-、-cr18r18cr18=cr18-、-n=cr18cr18r18· 、-CR18 R18 CR18 =N-、-CR18 R18 CR18 R18 0_、-NR1 9 CR18 R18 CR18 R18 -、-CR18 R18 CR18 R18 NR19 - 、 -C^CR18 R18 CR18 R18 -、 -CR18R18C(0)CR18R18- 、 -CR18 R18 CR18 R18 C(O)· 、 -CR18=CR18C(0)- 、 -C(0)CR18=CR18- 、 -N=CR18C(0> 、 -C(0)CR18=N- 、-C(0)CR18R180- - -NR19C(0)CR18R18-、 ( -CR18R18C(0)NR19- - -NR19CR18R18C(0> ' -C(0)CR18R18NR19- 、-c(o)nr19cr18r18、-so2cr18r18cr18r18-、_cr18r18so2- CR18 R18 - 、-CR18 R18 CR18 R18 S02 - 、-CR18 =CR! 8 S02 -、 -so2cr18=cr18- 、 -n=cr18so2- 、 -so2cr18=n-、 -so2cr18r18〇. > -nr19so2cr18r18- > -cr18r18so2nr19- ^ -nr19cr18r18so2-、-so2cr18r18nr19_ 或-so2nr19cr18r18-; hnTz4、z1^^ I C . D J 奏 其條件是，不為：
    C Ο Ο ο ζ4 為 c(o)、cr20r2()或 so2 ; 環D，包含經稠合至環C之兩個原子Z1與Z2，為被0-3個 R取代之苯基，或5·6員雜芳基，包含：碳原子與1-4個選 自包括Ν、〇及S之雜原子，其中該雜芳基係被〇-3個R2i取 代； 126924-3 200836735 關於L與Μ之定義，當其從左邊書寫至右邊時，原子連 接係依順序為（環A)-L-M-(環Β); Μ 為-CONH-、-S〇2 NH-、-NHCO-或-NHSO〗_ ; 當 Μ 為-CONH-時，L 係選自 _c(R12r13)c(r12R13)_、 -XC(R1 2 R13 )- > ^(R12 R13 )Y- - ^(R12 R13 )C(R1 2 R1 3 )C(R1 2 R13)- ' -xc(r12r13)c(r12r13)-、-c(r12r13)xc(r12r13>、-c(r12r13)- C(R12R13)Y-、-XC(R12R13)Y-、-C(R12R13)C(R12R13)C(R12R13)-C(R12R13)-、_xc(R12R13)C(R12R13)C(R12R13)-、-C(R12R13)XC-(R12R13)C(R12R13)- 、 -CXR12 R13 )(:(1112 R13 jXCXR12 R13)-、 -(XR12 R13 MR12 R13 MR12 R13 )Y-、-XQR1 2 R13 )(:(1112 R13 )Y-及 -C(R12R13)XC(R12R13)Y-； 當 M 為-S02NH·時，L 係選自-C(R12R13)C(R12R13)-、 -CCR12 R13 )C(Rl 2 R13 )C(R12 R13 > 、-XQR12 R13 ^(R1 2 R13)- ^ -c(r12r13)c(r12r13)c(r12r13)c(r12r13)_、_xc(r12r13)- C(R12R13)C(R12R13)- 、-CXR12 R13 jXC^R12 R13 )(:(1112 R13)-、 -(XR1 2 R13 )0:(1112 R13 )Y-、-QR12 R13 )(:(1112 R13 MR12 R13 )Y-、 -XQR1 2 R13 MR1 2 R13 )Y-及-C^R12 R13 jXCXR1 2 R13 )Y-; 當 M 為-NHCO-時，L 係選自-C(R12R13)C(R12R13)-、 -CXR12 R13 )0(111 2 R13 )0:(1112 R13)_ 、-XC(R12R13)C(R12R13)- ^ -C(R12R13)C(R12R13)C(R12R13)C(R12R13)- ^ -XC(R12R13)-C(Ri2 R13 々(R12 R13 > 及-QR12 R13 )XC(Ri2 R13 )C(Ri2 R1 ^ 當 M 為-NHS02-時，L 係選自-C(R12R13)C(R12R13)-、 -(XR12 R13 ^(R12 R13 )(:(1112 R13)_ 、-XCCR12 R13 )C(R1 2 R13)- ^ -C(R12R13)c(R12R13)C(R12R13)C(R12R13)_、_xc(r12r13)_ 126924-3 200836735 QR12 R13 ^(R1 2 R13)-及-QR1 2 R13 ^(R12 R13 MR1 2 R13)-; W 為 NRh、O 或 S ; X 為 O、S(0)p 或 NR1 6 ; Y 為 O 或 NR16a ; R1為H、F、Cl、Br、I、被0-1個OH取代之C卜4烷基、 Ci-4象烧基、C2-4稀基、C2-4快基、Ci-4烧氧基、Ci _4烧硫 基或c3_6環烷基； R2 為 Η、F、a、Br、I、-(CH2)sORa、-(CH2)sSRb、-(CH2)SCF3、 -(CH2)sOCF3、-(CH2)sOCHF2、-(CH2)sOCH2F、-(CH2)SCN、 -(CH2)sN〇2、-(CH2)sNRcRd、-(CH2)sC(0)Ra、-(CH2)sC02Ra、 -(CH2)sNRcC(0)Ra、-(CH2)sC(0)NRcRd、-(CH2)sNRcC(0)0Rb、 -(CH2)sOC(0)ORb、-(CH2)sNRcC(0)NRcRd、-(CH2)s0C(0)NRcRd、 -(CH2)sS02NRcRd、-(CH2)sNRcS02NRcRd、-(CH2)sNRcS02Rb、 -(CH2)sNRcS02CF3、-(CH2)sS02CF3、-(CH2)sS(0)2Rb、被 0-2 個 Re取代之(：卜6烷基、Ch氟烷基、被0-2個Re取代之C2_4烯 基、被0-2個Re取代之C2_4炔基、被0-2個Rf取代之-(CH2)SC3-6 碳環、-(CH2)s-(5_ 至 6-員雜環）、-(CH2)S-NRC_(5_ 至 6-員雜環） 或-(CH2)S-0-(5-至6-員雜環）；其中該雜環包含碳原子與1-3 個選自N、NRe、Ο及S(0)p之雜原子，且被0-2個Rg取代； R3 為 Η、F、Cl、Br、I、-(CH2)sORa、-(CH2)sSRb、-(CH2)SCF3、 -(CH2)sOCF3、-(CH2)sOCHF2、-(CH2)sOCH2F、-(CH2)SCN、 -(CH2)sN02、-(CH2)sNRcRd、-(CH2)sC(0)Ra、-(CH2)sC02Ra、 -(CH2)sNReC(0)Ra、-(CH2)sC(0)NReRd、-(CH2)sNReC(0)ORb、 -(CH2)s0C(0)0Rb、-(CH2)sNRcC(0)NRcRd、-(CH2)s0C(0)NRcRd、 126924-3 -4- 200836735 -(CH2)sS02NRcRd、-(CH2)sNRcS02NRcRd、-(CH2)sNRcS02Rb、 -(CH2)sNRcS02CF3 、-(CH2 )s S02 CF3 、-(CH2 )s S(0)2 Rb 、 -0(CH2)nC02Ra、-(CH2)sS02NHC0Rb、-(CH2)sC0NHS02Rb、被 0-2個Re取代之C卜6烷基、C卜4氟烷基、被0-2個Re取代之C2-4 烯基、被0-2個Re取代之C2_4炔基、-0(被C02Ra取代之芊 基）、-(CH2)S四唑基、被0-2個Rfl取代之-(CH2)S-C3_6碳環、 -(CH2)s-(5-至 6-員雜環）、<CH2)s-NRc-(5-至 6-員雜環）或 -(CH2)s-0-(5-至6-員雜環）；其中該雜環包含碳原子與1-3個選 自N、NRC、Ο及S(0)p之雜原子，且被0-2個Rg1取代； 或者，R2與R3可合併以形成5-至7-員碳環或雜環，包含： 碳原子與0-2個選自N、NRe、Ο及S(0)p之雜原子；其中該 碳環與雜環係被0-3個Rg1取代； R4為Η、F、Cl、Br、1或(^.4烷基； R5 為 Η、-(CH2)qORa、-(CH2)qSRb、-(CH2)rCF3、-(CH2)qOCF3、 -(CH2)qOCHF2、-(CH2)qOCH2F、-(CH2)qCN、-(CH2)qN02、 -(CH2)qNRcRd 、 -(CH2)sC(0)Ra 、 -(CH2)sC02Ra 、 -(CH2)qNRcC(0)Ra、-(CH2)sC(0)NRcRd、-(CH2)qNRcC(0)0Rb、 -(CH2)q0C(0)0Rb、-(CH2)qNRcC(0)NRcRd、-(CH2)q0C(0)NRcRd、 -(CH2)qS02NRcRd、-(CH2)qNRcS02NRcRd、-(CH2)qNRcS02Rb、 -(CH2 )q NRC S02 CF3 、 -(CH2 )q S02 CF3 、 -(CH2 )q S(0)2 Rb 、 -(CH2)qS02NHC0Rb、-(CH2)sC0NHS02Rb、-0(被 C02Ra取代之 苄基）、-(CH2)S四唑基、被0-2個Re取代之C卜6烷基、被0-2 個Re取代之C2_4烯基、被〇-2個116取代之C2-4炔基、被0-2個 Rfl取代之-(CH2)S-C3_6碳環或-(CH2)s-5-至6-員雜環；其中該 126924-3 200836735 雜環包含碳原子與1-3個選自N、NRe、Ο及S(0)p之雜原子， 且被0-2個砂1取代； R6 為 H、-(CH2)rORa、-(CH2)rSRb、-(CH2)SCF3、-(CH2)rOCF3、 -(CH2)rOCHF2、-(CH2)rOCH2F、_(CH2)SCN、-(CH2)sN02、 -(CH2)rNRcRd 、 -(CH2)sC(0)Ra 、 -(CH2)sC02Ra 、 -(CH2)rNRcC(0)Ra、-(CH2)sC(0)NRcRd、-(CH2)rNRcC(0)0Rb、 -(CH2)r0C(0)0Rb、-(CH2)rNRcC(0)NRcRd、-(CH2)r0C(0)NRcRd、 -(CH2)rS02NRcRd、-(CH2)rNRcS02NRcRd、-(CH2)rNRcS02Rb、 -(CH2 )r NRe S02 CF3 、_(CH2 )r S02 CF3 、-(CH2 )r S(0)2 Rb 、 -(CH2 )r S02 NHCORb、-(CH2 )s C0NHS02 Rb、被 0-2 個 Re 取代之 q _ 6 烷基、被0-2個Re取代之C2_4烯基、被0-2個Re取代之C2_4炔 基、被0-2個Rfl取代之-(CH2)S-C3_6碳環或_(CH2)s-5-至6-員雜 環；其中該雜環包含碳原子與1-3個選自N、NRe、Ο及S(0)p 之雜原子，且被0-2個Rg1取代； 或者，R5與R6可接合以形成2至5-員次烷基鏈，其可被 0-1個Rfl取代； R7為Η或CV6烷基； 或者，R6與R7可接合以形成3-7員碳環或雜環；其中該 碳環可被0-2個Rfl取代；且該雜環包含碳原子與1-3個選自 N、NRe、Ο及S(0)p之雜原子，且被0-2個Rg1取代； R8 為 Η、F、Cl、Br、CN、CH2F、CHF2、-(CH2)SCF3、 -(CH2)SCN、-(CH2)sN02、Ch烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、 -(CHA-ORi、-(CH2)n-SRj、-(CH2)n-NRcRd、-(CHOsCXCORa、 -(CH2)sC02Ra 、 -(CH2)sNRcC(0)Ra 、 -(CH2 )s CONRc Rd 、 126924-3 200836735 -(CH2)s S02Rj 、-(CH2)sS02NRcRd 、-(CH2 )s NRC C(0)0Rb 、 -(CH2)s0C(0)0Rb、-(CH2)sNRcC(0)NRcRd、-(CH2)s0C(0)NRcRd、 -(CH2)sNRcS02NRcRd、-(CH2)sNRcS02Rj、-(CH2)sNRcS02CF3、 -(CH2 )s S02 CF3 、 -0(CH2 )n C02 Ra 、 -(CH2 )s S02 NHCORb 、 -(CH2)sC0NHS02Rj、-0(被 C02Ra 取代之苄基）、-(CH2)S 四唑 基、被0-3個Re取代之Cp6烷基、C卜4氟烷基、被0-3個Re取 代之C2_4烯基、被0-3個Re取代之C2_4炔基、被0-3個Rfl取 代之-(CH2)S-C3_6碳環，-(CH2)n-5-至10-員雜環，包含：碳原 子與1-4個選自N、NRC、Ο及S(0)p之雜原子，其中該苯基 與雜環係被0-3個Rg1取代，或-0-5-至10-員雜環，包含：碳 原子與1-4個選自N、NRe、Ο及S(0)p之雜原子，其中該苯 基與雜環係被0-3個Rg1取代； R9，R1G及R11在每一存在處，係獨立為Η、F、Cl、Br、 I、（V4烷基或Ch烷氧基； R12與R13在每一存在處，係獨立為F、Cl、ORa、SRb、 CF3、OCF3、OCHF2、OCH2F、CN、N02、-NRcRd、-C(0)Ra、 -C02Ra ' -NRcC(0)Ra 、 -C(0)NRcRd 、 -NRcC(0)0Rb 、 -NRcC(0)NRcRd、-0C(0)NRcRd、-OC(0)ORa、-S02NRcRd、 -NRcS02NRcRd、-NRcS02Rb、-NRcS02CF3、-S02CF3、-S(0)2Rb、 被0-2個Re取代之C卜6烷基、被0-2個Re取代之C2-4烯基、被 0-2個Re取代之C2_4炔基、被0-2個Rfl取代之-(CH2)s-C3-yl 環、-(CH2)s-(5-至6-員雜環）、-NRc-(5-至6-員雜環）或-0-(5-至 6-員雜環）；其中該雜環包含碳原子與1-3個選自N ' NRe、 Ο及S(0)p之雜原子，且被0-2個Rg1取代； 126924-3 200836735 或者，經連接至無論是相同碳或兩個相鄰碳之任兩個 R12或R13可合併以形成3-至7_員碳環或雜環，包含··碳原 子與0-3個選自N、NRC、〇及S(0)pi雜原子，其中該碳環 或雜環係被0-3個Rg取代； 或者，在相同碳原子上之兩個Ri2*Rl 3可被酮基置換； 視情況而定，在L中之相鄰碳原子上之兩個Rl2*Rls可 被該兩個碳原子間之雙鍵置換，或在L中之相鄰碳原子上 之四個R1 2或R13可被該兩個碳原子間之參鍵置換； R16在每一存在處，係獨立為H、Ci-0烷基、C3 6環烷基、 苯基、苄基、-C(0)Ra、-C(〇)NRcRd、_C(0)0Rb、-CH2C(〇)〇Rb、 -S02NRcRd、-S02CF3、-S(0)2Rb 或-(〇12)「(5_至6-員雜環）；其 中違烧基或環烧基係視情況被〇_2個Re取代，該苯基與爷基 係視情況被0-2個Rf取代，且該雜環包含碳原子與丨_3個選 自N、NRC、〇及s(0)p之雜原子，且被〇_2個Rg取代； R16a在每一存在處，係獨立為H、C卜6烷基、C3 _6環烷 基、苯基、爷基、-C(0)Ra、-C(0)NRcRd、_C(0)0Rb、—Ch2 C(0)0Rb、 -S〇2NRcRd、-SC^CF3、-S(0)2Rb 或 5-至 6-員雜環；其中該烷基 或環烧基係視情況被0—2個Re取代，該苯基與苄基係視情況 被0-2個R取代’且該雜環包含碳原子與Μ個選自n、NRC、 Ο及S(0)p之雜原子，且被〇·2個Rg取代； R在母一存在處’係獨立為Η或Me ; 11在母一存在處，係獨立為8、17、（2；1、61*、1、〇?3、 OCF3、OCHF2、〇CH2F、CN ' Ch烷氧基、（：卜4_ 烷基、Ch 烧基、C2_4烯基、c2-4炔基或c3-6環烷基； 126924-3 200836735 R19在每一存在處，係獨立為H、CiΜ烷基、C2·4烯基或 C2 - 4快基； R在母一存在處，係獨立為H、CF3、被0-2個Re取代之 Cr6烧基、〇：卜4鹵烷基、被〇_2個Re取代之C2 4烯基、被〇_2 個Re取代之C2_4炔基或-(CH2)s-(5-至6-員雜環）；其中該雜環 包含碳原子與1-3個選自N ' NRC、Ο及S(0)pi雜原子，且 被0-2個Rg1取代； R2 1在每一存在處，係獨立為F、ci、Br、I、CN、OH、 CF3、Cb4烧基、烷基、Ch烷氧基或c3-6環烷基； Ra在每一存在處，係獨立為Η、q_4烷基、C36環烷基、 氟烷基、苯基或苄基；其中該烷基與環烷基係視情況被〇_2 個Re取代’且該苯基與芊基係視情況被〇_2個Rf取代； Rb在每一存在處，係獨立為Ci-4烷基、c^6環烷基、氟 烧基、苯基或爷基；其中該烷基與環烷基係視情況被〇-2 個R取代’且该本基與爷基係視情況被〇_2個Rf取代； 1^與1^在每一存在處，係獨立為H、c卜4烷基、C3_6環 烧基、氟烷基、苯基或苄基； 或者’ 1^與Rd，當連接至相同氮原子時，係合併以形成 4-至7-員雜環，包含··碳原子與〇_2個選自n、〇及s(〇)pt 其他雜原子；其中該雜環係被〇_2個Rg取代； Re在每一存在處，係獨立為F、CF3、OH或C〗_3烷氧基； Rf在每一存在處，係獨立為F、Cl、Br、CF3、OH、C卜3 烧基或Cy烷氧基； R在母一存在處，係獨立為Rf、-C02Ra、-(：(0)ΝΙΙ。：^、 126924-3 200836735 -conhso2 Rb 或-CH2 conhso2 Rb ;
    Rgl在每一存在處， r、见馮=〇、F、Cl、Br、CF3、OH、 、Cl-3烷氧基或Ci-3氟基烷氧基； 係獨立為 Rg、_C02Ra、-C(0)NRcRd、 -CONHSO2 Rb 或-CH2 C0NHS02 Rb ; Rh在每一存在處，係獨立為H*c卜3烷基； R1在每一存在處，係獨立為H、c卜4烷基、c^6環烷基、 苯基或卞基；其中該烷基與環烷基係視情況被〇_2個Rk與 0_5個F取代；且該苯基與苄基係視情況被〇-2個Rf取代； RJ在每一存在處，係獨立為Ci_4烷基、C3_6環烷基、苯 基或宇基；其中該烷基與環烷基係視情況被〇_2個Rk與〇_5 個F取代’且該苯基與苄基係視情況被〇_2個Rf取代； Rk在每一存在處，係獨立為CF3、OH或Cu烷氧基； η在每一存在處，係選自〇,丨，2, 3及4 ; Ρ在每一存在處，係選自0，1及2; q在每一存在處，係選自2或3; r在母一存在處，係選自1，2或3，且 s在每一存在處，係選自0，1及2。 2·如請求項1之化合物，其中：
    其中苯環係被0-3個R2 1取代。 如請求項1之化合物，其中： 126924-3 -10- 200836735
    126924-3 200836735
    其中環C係被0-2個R18取代；且環D係被0-2個R2 1取代； Μ 為-CONH-、-S02NH-、-NHCO-或-NHS02-; 當 Μ 為-CONH-時，L 係選自-C(R12R13)C(R12R13)-、 -XCCR1 2 R13)— -CCR1 2 R13 )Y- > -C(R! 2 R13 )C(R1 2 R13 ^(R12 R13)- > -XC(R12R13)C(R12R13)-、-C(R12R13)XC(R12R13)-、-C(R12R13)- c(r12r13)y-、-xc(r12r13)y-、-c(r12r13)c(r12r13)c(r12r13)· c(r12r13)-、-xc(r12r13)c(r12r13)c(r12r13)-、-c(r12r13)xc- (R12R13)C(R12R13)- 、 -CCR12 R13 )C(R12 R13 )XC(R12 R13)-、 -QR1 2 R13 )(3(111 2 R13 ^(R12 R13 )Y-及-XCXR1 2 R13 2 R13 )Y-; 當 M 為-S02NH-時，L 係選自-C(R12R13)C(R12R13)-、 -CCR1 2 R13 )C(R1 2 R13 )C(R12 R13)- > -XQR12 R13 2 R13)-、 -C(R12R13)C(R12R13)C(R12R13)C(R12R13)-、-XC(R12R13)- 126924-3 -12· 200836735 QR12 R13 々(R1 2 R13 > 及-QR1 2 R13 )乂咖 2 R13 輝1 2 R1 … 當 M 為-NHCO-時，L 係選自-C(R12R13)C(R12R13)-、 CXR12 R13 )0(1112 R13 ^(R12 R13)_ 、-XC^R12 R13 )(3(1112 R13)-、 -C(R12R13)C(R12R13)C(R12R13)C(R12R13)- ^ -XC(R12R13> CXR1 2 R13 )(:(111 2 R13)-及-QR12 R13 jXCXR1 2 R13 )0(1112 R13)-； 當 M 為-NHS02-時，L 係選自-C(R12R13)C(R12R13)-、 ((R12 R13 XXR12 R13 )(3(1112 R13)_ 、-XCCR12 R13 ^(R12 R13 > > -C(R12R13)C(R12R13)C(R12R13)C(R12R13)-、_XC(R12R13)_ C(Ri2 R13 )咖 2 R13 > 及傳12 ri 3 )xc(Rl 2 Rl 3 )c(Rl 2 ri 3 x 為 〇、S 或 NR1 6 ; W為NH或〇 ; R2 為 H、F、Cl、Br、I、〇Ra、SRb、CF3、OCF3、〇CHF2、 OCH2F、CN、N02、-NRcRd、-C(0)Ra、_C02Ra、-NRcC(0)Ra、 -C(0輝cRd、_NRcC(〇)〇Rb、视cC(〇)NRcRd、-0C(0)NRcRd、 -S02NRcR^ . -NRcS02NRcRd ^ -NRcS02Rb ^ -NRcS02CF3 ^ -S〇2CF3、_S(〇)2Rb、被0-2個Re取代之Ch烷基、被0_2個Re 取代之C2·4婦基、被〇_2個Re取代之C2_4快基、被〇·2個Rf取 代之Cm碳環、-(CH2)s-(5·至6-員雜環）、_nrc_(5^6項雜環） 或-0-(5-至6-員雜環）；其中該雜環包含碳原子與丨_3個選自 N、NRC、〇及s(〇)p之雜原子，且被〇_2個Rg取代； R3 為 Η、F ' c卜 Br、I、ORa、SRb、Cf3、〇Cf3、〇CHp2、 〇CH2F、CN、N02、-NRH <(〇妒、<〇2Ra、 <(0難’、视。c(〇)〇Rb、·赃⑽輝㈤、_〇c(〇)NRCRd、 •SC^NReRd、视。处嫩⑽ ' 撕s〇2Rb _蕭处^、 126924-3 -13- 200836735 -S02CF3 、-S(0)2Rb、-〇(CH2)nC02Ra、-S02NHC〇Rb、 -CONHSC^Rb、被0-2個俨取代之Ci 6烷基、被〇_2個Re取代之 Cm烯基、被0-2個Re取代之（：2_4炔基、-〇(被c〇2Ra取代之 字基）或四嗤基； 或者，R2與R3可合併以形成5_至7_員碳環或雜環，包含： 碳原子與0-2個選自N、NR。、〇及S(0)p之雜原子；其中該 碳環與雜環係被0-3個Rg取代； R5 為 Η、-CH2CH2〇Ra、-CI^C^CI^ORa、_CH2C〇2Ra、 -CH2CH2C02Ra . -CH2CH2CH2C02Ra . -CH2CH2NHC02Rb . -CH2CH2NRcRd > -CH2C(0)NRcRd . -CH2 CH2 C(0)NRc . •CH2 CONHS〇2 妒、-0¾ CH2 CO·% Rb、被 μ 個 Re 取代之 q 6 烷基、被0-2個Rf取代之-(CH2)S-C3_6碳環或·(αΪ2)8_5_至6•員6 雜環；其中該雜環包含碳原子與丨_3個選自N、Μ。、◦及 S(〇)p之雜原子，且被0-2個Rg取代； R6 為 Η、-CH2ORa、-CH2CH2ORa、CN、七〇2Ra、七⑼膨“、 偶⑴#、-CH2C(0)NRCRd、_CONHS〇2Rb、偶c〇NHs〇2Rb、 被0-2個M取代之Cl_6烧基、被〇_2個圮取代之_(cH2)s_c3^ 環或-(CH2)s-5-至6-員雜環；其中該雜環包含碳原？與^個 選自N、NRC、0及S(0)p之雜原子，且被⑽個咫取代； 或者’ R5與R6可接合以形成2至5_員次院基鏈，其可被 (M個Rfl取代； R7為Η或Ch烷基； 或者，R6與R7可接合以形成3-7員；^ ^ # /貝★%或雜環；其中該 碳環可被0-2個Rfl取代；且該雜環句今 不匕3奴原子與1·3個選自 126924-3 -14 - 200836735 N、NRC、〇及S(0)p之雜原子，且被〇·2個Rg 1取代； R9為Η、F、Cl、Br、I、（：卜4烷基或q_4烧氧基； Rl 〇與Rl 1在每一存在處，係獨立為Η、F、Cl、Br、I或 Cb4烷基； Rl 2與Rl 3在每一存在處，係獨立為F、Cl、ORa、SRb、 CF3、〇CF3、〇CHF2、〇CH2F、CN、N02、-NRcRd、-C(0)Ra、 -C02Ra、_NRcC(0)Ra、_C(〇)NRcRd、-NRcC(0)0Rb、 -NRcC(0)NRcRd、-〇C(〇)NRcRd、-S〇2NRcRd、-NRcS02NRcRd、 NRcS02Rb、_NRcs〇2CF3、-S02CF3、-S(0)2Rb、被 0-2 個 Re 取 代之C〗_6焼基、被0-2個Re取代之c2 _ 4烯基、被〇_2個Re取代 之 C2 · 4 炔基、被 0-2 個 Rf 取代之 _(CH2)s-C3 _ 6 碳環、_(CH2 )s -(5- 至6_員雜環）、-NRc-(5-至6-員雜環）或-〇_(5-至6_員雜環）；其 中該雜環包含碳原子與1-3個選自N、NRC、〇及S(0)p之雜 原子，且被0-2個Rg1取代； 或者’經連接至無論是相同碳或兩個相鄰碳之任兩個 R12或R13可合併以形成5-至7-員碳環或雜環，其包含：碳 原子與0-3個選自N、NR。、〇及S(0)pi雜原子，其中該碳 環或雜環係被0-3個Rg取代；且 在L中之相鄰碳原子上之兩個Rl24Rl3可視情況被該兩 個碳原子間之雙鍵置換。 4·如請求項1、2及3中任一項之化合物，其中： 環A為苯基或峨σ定基異構物，經由以n置換式（I)環a中 之CR1、CR2、CR3或CR4之一所定義； 壞B為苯基或吡啶基異構物，經由以n置換式①環b中 126924-3 -15- 200836735 之CR8、CR9、CR1 〇或CR11之一所定義； 其附帶條件是，當環A為吡啶基時，則環B不為吡啶基； Μ 為-CONH-、-S02NH-、-NHCO_ 或 _NHS〇2_ ; 當 Μ 為-CONH-時，L 係選自-C(R12Ri3f(Ri2Ri3)·、 -XC(Rl 2 Rl 3 )一 _c(Rl 2 Rl 3 )γ…-C(Rl 2 Rl 3 )c(Rl 2 Rl 3 )c(Ri 2 Ri 3 )、 XQR1 2 R1 3 )c(Rl 2 Rl 3 -C(Rl 2 Rl 3 )Xc(Rl 2 Rl 3 )、xc(Rl 2 Rl 3 及-C^R1 2 Rl 3 )C(R1 2 R1 3 )Y_ ; 當 M 為-S02NH-時，L 係選自-C(R12R13)C(R12R13)-、 ( -CXR12 R13 )(:(1112 R13 )(:(1112 R13 ) 、-XC(R12R13)C(R12R13> > -C(R12R13)C(R12R13)C(R12R13)C(R12R13)-、_XC(R12R13)· QR1 2 R1 3 )C(R1 2 R1 3 )_ 及-C(R1 2 R1 3 )XC(R1 2 R1 3 )C(R1 2 R1 3 ; 當 M 為-NHCO-時，L 係選自 _C(R12R13)C(R12R13)-、 -CXR1 2 Rl 3 )C(R1 2 R1 3 )C(R1 2 R1 3 )_ 、-XQR1 2 R1 3 2 R1 3 )-、 -C(r12R13)C(R12R13)C(R12R13)C(R12R13)_、-XC(R12R13)_ CXR1 2 R1 3 )C(R1 2 R1 3 )_ 及·€(Κ1 2 R1 3 )XC(R1 2 R1 3 )C(R1 2 R1 3 )_ ; 當 M 為-NHS02-時，L 係選自 _C(R12R13)C(R12R13)-、 f 、 -CXR1 2 Rl 3 )C(R1 2 R1 3 )C(R1 2 R1 3 )_ 、-XQR1 2 R1 3 2 R1 3 )-、 -C(r12R13)C(R12R13)C(R12R13)C(R12R13)_、_XC(R12R13)_ QR1 2 R1 3 )C(R1 2 R1 3 y 及 _C(R1 2 R1 3 )XC(R1 2 R1 3 )C(R1 2 R1 3 )_ ; w為NH或O ;且 R4為H或F。 5·如請求項i、2、3及4中任一項之化合物，其中： 環A為苯基； 環B為苯基； 126924-3 -16· 200836735 Μ 為-CONH-或-NHS02 -; 當 M 為-CONH-時，L 係選自-CXRnRUXXR12；^1 -XCXR12 R13)-、-CXR1 2 R13 )Y-、-QR12 R13 )(3(111 2 R13 )(3(1112 E -CXR1 2 R13 jXQR12 R13)-及-QR12 R13 2 R13 )Y-; 當 M 為-NHS02-時，L 係選自-CXRnR13)。^12：^1
    其中環D係視情況被0_1個F取代； 126924-3 -17- 200836735 W 為 NH ; R1為Η、Cl、Br、甲基、乙基、；μ羥乙基、丙基、異丙 基、乙烯基、烯丙基、2-丙烯基、乙炔基、μ丙炔基、甲 氧基、乙氧基、環丙基、環丁基或環戊基； R2為Η、F、Cl、〇Ra、被〇-2個Re取代之q _6烷基、被〇_2 個Re取代之CV4烯基、被〇-2個Re取代之€2 4炔基或-〇_(5_至 6-員雜環）；其中該雜環包含碳原子與丨_3個選自n、nrc、 Ο及S(0)p之雜原子，且被〇_2個Rg取代； ^ R3 為 Η、F、Cl、〇Ra、·〇((：Η2)η(：02Ι^、被 0-2 個 Re取代之 C! ·6烷基、被0-2個Re取代之c2_4烯基、被0-2個Re取代之C2_4 炔基或-0(被C02 Ra取代之苄基）； R4 為 Η ; R5 為 Η、C卜 4 烷基、-CH2CH2ORa、-CH2CH2CH2ORa、 -CH2C02Ra 、 -CH2CH2C02Ra 、 -CH2 CH2 CH2 C02 Ra 、 -CH2CH2NHC02Rb 、-CH2CH2NRcRd 、-CH2C(0)NRcRd 或 -CH2CH2C(0)NRcRd ; ^ r6 為 H、-CH2ORa、-CH2CH2ORa、CN、C卜4烧基、-C02Ra、 -C(0)NRcRd、-CH2C02Ra 或-CH2C(0)NRcRd ; R7 為 H ; R8 為 H、F、a、Br、CN、CH2F、CHF2、-(CH2)sCF3、Ch 烷基、C2_6烯基、（：2_6炔基、-(CHJn-ORi、-(CH2)n-SRj、 -(CH2)n-NRcRd 、 -(CH2)sC02Ra 、 -(CH2 )sNRcC(0)Ra 、 -(CH2)sCONRcRd、-(CH2)sS02Rj、-(CH2)sS02NRcRd、NRcS02Rj、 NRcS02CF3、-S02CF3、-0(被 C02Ra取代之芊基）、被 0-3 個 Re 126924-3 -18 - 200836735 取代之c卜$烷基、clM氟烷基、被“個^取代之Q j烯基、 被0-3個Re取代之h炔基、被〇·3個Rfl取代之成H2)s_c3 6 石厌％ ’ -(CH2)n-5-至10-員雜環，包含·.碳原子與M個選自N、 NR、Ο及S(0)p2雜原子，其中該苯基與雜環係被〇_3個Rgl 取代，或-0-5-至10-員雜環，包含二碳原子與丨_4個選自n、 NR、〇及S(0)p之雜原子，其中該苯基與雜環係被〇_3個Rgl 取代；且 R9，R1G及R11在每一存在處，係獨立為H、F或C1。 6.如請求項1、2、3、4及5中任一項之化合物，其中： 環A為苯基； 環B為苯基； Μ 為-CONH-; L 係選自-C(R12Rl3)c(Ri2Rl3y 、_XC(R12R13y、 -C(R 2 R1 3 )Y- ' ^(R1 2 R1 3 ^C^Rl 2 R1 3 ^c^Rl 2 R1 3 ^ Λ -C^R1 2 R1 3 (R12 R13)-及-CXR12 Ri 3 )c(Rl 2 Rl 3 )Y_ ; W 為 NH ; R1為H、Cl、Br、曱基、乙基、乙烯基、2·丙烯基、烯 丙基、乙炔基、1-丙炔基、曱氧基、乙氧基或環丙基； R8 為 Η、F、Cl、Br、CN、-(CHJn-ORi、-(CH2)n-SRj、 (CH2)n-NRcRd、NRCC((取 a、c〇NReRd …(CH2)sS〇2Rj、 -(CH2 )s S02 NRC Rd、NRC S02 Ri、nrc s〇2 C]p3、s〇2 CF广〇(被 c〇2 Ra 取代之芊基）、被0-3個Re取代之q-6烷基、Ci4氟烷基、被 0·3個Re取代之C2_4烯基、被0·3個Re取代之c2-4炔基、被〇_3 個奶取代之-(CH2)s-C3-6碳環，_(CKyn|至1〇_員雜環，包 126924-3 -19- 200836735 含：碳原子與1-4個選自N、NRC、〇及S(0)p之雜原子，其 中該苯基與雜環係被〇_3個Rgi取代，或_〇5_至10_員雜環， 包含：碳原子與Μ個選自N、NRC、〇及S(0)p之雜原子， 其中該苯基與雜環係被〇-3個处1取代。 7.如凊求項1、2、3、4、5及6中任一項之化合物，其中： L 係選自.(^(R1 2 R13 )0(111 2 R13 )(:(111 2 R13 )•、-C(R12R13)NR16C-(R12R13)-、-C(R12R13)C(R12R13)Y-、-C(R12R13)C(R12R13)-、 -CXR12 R13 jNR1 叭或-0C(R12 Ri 3)-;
    Y為0或NMe ; R1為H、Cl、Br、甲基、乙基、乙烯基、2·丙烯基、乙 炔基、曱氧基或乙氧基； R3為 Η、F、Cl、Me、0CH2C02H; R5 為 Η、Ch 烷基、-CH2CH2ORa、-CH2C02Ra、 -CH2CH2C02Ra、_CH2CH2CH2C02Ra、-CH2CH2NHC02Rb、 CH2 NRC Rd、-CH2 C(0)NRc Rd 或-CH2 CH2 C(0)NRc Rd ; R6 為 H、C卜4 烷基、-C02Ra、-C(0)NRcRd、-CH2C02Ra 或 -CH2C(0)NRcRd ; 126924-3 -20- 200836735 R12與R13在每一存在處，係獨立為H、甲基、乙基、丙 基、異丙基、環丙基、第三-丁基、甲氧基、乙氧基、丙 氧基、異丙氧基、環丙氧基、〇CH2〇Me或，其附 帶條件是在L中不超過兩個Ri2與Ri3不為η;且 R16 為 Η、（：卜4 烷基、-C(0)Ra、-C(0)NRcRd、-C(0)0Rb、 -CH2C(0)ORb 或-S(0)2Rb。 8·如請求項1、2、3、4、5、ό及7中任一項之化合物，其 中： L 為-C(R12R13)C(R12R13)CH2_、-C(R12R13)C(R12R13)0-、 ((R12 R13 jNR1 6 CXR1 2 R13)_ 、 -CCR12 R13 )C(R1 2 R13 )NH-、 -CXR12 R13 MR1 2 R13 )NMe-、-CXR1 2 R13 )NHCH2 -、-CXR12 R13 )CH2 -、-CH2NMe-或-〇CH2-; R1為H、Cl、Br、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基； R2為H、Cl、Br、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基； R3為Η或F ; R5 為 Η、C卜 4 烷基、_CH2 CH2 ORa、-CH2 C02 Ra、-CH2 CH2 C02 Ra 、-CH2CH2CH2C02Ra、-CH2CH2NHC02Rb、-CH2CH2NRcRd、 -CH2 C(0)NRc Rd 或-CH2 CH2 C(0)NRc Rd ; R6 為 H、甲基、乙基、_c〇2H 或-CH2C02H ; R7為H ;且 R8為H、F、Cl、Br、CN、被0-3個Re取代之q · 6烧基' OR1、·CHsOR1、-C〇NRcRd、-S〇2Rj、-S02NRcRd、苯基、〇-苯基，5_至10-員雜環，選自··嗎福啉基、四氫吡咯基、六 氫叶1:咬基、说峻基、4。坐基、異崎。坐基' 4。坐基、味吐基、 126924-3 -21 - 200836735
    p比唆基、二氫異4p林基，
    -ίο-員雜環，選自：咪唑基、呤二唑基、吡畊基、吡唑基、 塔畊基、卩比σ定基、喊17定基、四氫峨洛基、叶b嘻基、四氫口夫 喃基、p塞二σ坐基、魂β坐基、硫苯基或三唾基，其中該苯基 與雜環係被0-2個Rg取代；且 R9，R1G及R11在每一存在處，係獨立為Η、F或C1。 9.如請求項1之化合物，其中： 環Α為苯基； 環B為笨基； Μ 為-CONH-; L 為-CH2CH2CH2-、-CH(Me)CH2CH2-、-CH2CH20-、 CHFCH20-、-CH(Me)CH20-、-CH(Et)CH20-、-CH(OMe)CH20-、 -CH(C®t)CH20-、-CH(0CH20Me)CH20-、-CH(NHC02Bn)CH20-、 -CH(Me)CH2NH-、-CH(Me)CH2N(Me)-、-CH2N(Me)-、-CH2NHCH2-、-CH2N(Me)CH2- 、-CH2 N(Et)CH2 - 、 -CH2 N(Pr)CH2 -、 -CH2 N(i - Pr)CH2 -、-CH2 N(COMe)CH2 -、-CH2 N(COEt)CH2 -、 -CH2 N(CO(i-Pr))CH2 -、-CH2 N(C02 Me)CH2 -、-CH2 N(CH2 C02 H)CH2 -、-CH(Me)NHCHr、-CH(Me)N(COMe)CH2-、-CH(Me)N(C02Me)CH2- 126924-3 -22- 200836735 或-CH(Me)N(CQ2Bn)CH2-;
    ο Ο
    R1為Η、Cl、Br、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基； R2為H、Cl、Br、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基； R3為Η或F ; R4 為 Η ; R5為 Η、甲基、乙基、丙基、-CH2C02H、-CH2CH2C02H、 -CH2CH2C02Et、-CH2CH2CH2C02H、-CH2CH2NHC02Me、 -CH2CH2NHC02 (t-Bu) 、 -CH2CH2OH 、 -CH2CH2OMe 、 -CH2 CH2 NH2、-CH2 CH2 CONH2 或-CH2 CH2 CONHMe ; R6 為 H、曱基、乙基、-C02H 或-CH2C02H ; R7 為 H ; R8 為 H、F、C卜 Br、CN、OH、_CH2OH、_CH2OMe、_〇CF2H、 -OCF3、-OCF2CF2H、C02H、-S02Et、-S02(i-Pr)、-S02-環丙 基、苯基、2-OCF3-苯基、3-C02H_苯基、3-C02Me-苯基、26_ 二F-苯基、2-F-5-C〇2H-苯基、1H-吡唑小基、l-Me-lHMt唾冰 基、l-Me-ΙΗ-吡唑-5·基、l-Et-ΙΗ-吡唑-5-基、哼唑-2-基、3,5_ 二Me-異哼唑-4-基、2-嘧唑基、1H-咪唑_1·基、l-Me-ΙΗ-咪唾 126924-3 -23 - 200836735 基' 1，2-二甲基-m-咪唑-5-基、2-峨啶基、3-峨啶基、44啶基、 v/vA/x v/\A/\ o\j\r\ 1N n /〇Gst〇
    o
    R9, R10 及 R11為 H。 10.如請求項M0中任一項之化合物，其中化合物具有式（ia):
    R9 ( R10 / 二::::物、互變異構物、藥學上可接受*、溶劑合 、11.-種醫藥組合物，其包含 求項1-10中# s 卞子J接又之載劑，及如請 U甲任一項之化合物。 12·如請求項+ 壬項之化合物，供使用於治療上。 13. -種如請求項 —縻 途，該藥劑传用於、“ 於樂劑製造上之用 係用於治療血栓性插塞病症。 14. 一種如譜、卡TS "、卜10中任一項之化合物於筚,掣、生μ 途，該藥劑係田认ι』 、条训製造上之用 /、;栓性插塞病症之初期預防。 126924-3 -24- 200836735 七、指定代表圖·· (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明: 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：
    R6 R7 r8 126924-1
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