ES2714283T3 - Macrociclos de diamida que son inhibidores de FXIa - Google Patents

Macrociclos de diamida que son inhibidores de FXIa Download PDF

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Description

DESCRIPCION
Macrociclos de diamida que son inhibidores de FXIa
Campo de la invencion
La presente invencion se refiere en general a nuevos compuestos macroclclicos, y sus analogos de los mismos, que son inhibidores del factor XIa y/o de la calicrelna plasmatica, a las composiciones que contienen los mismos y a su uso, por ejemplo, para el tratamiento o la profilaxis de trastornos tromboembolicos o para el tratamiento de la permeabilidad vascular retinal asociada con la retinopatla diabetica y el edema macular diabetico.
Antecedentes de la invencion
Las enfermedades tromboembolicas siguen siendo la principal causa de muerte en los palses desarrollados a pesar de que hay disponibles anticoagulantes tales como warfarina (COUMADIN®), heparina, heparinas de bajo peso molecular (LMWH) y pentasacaridos sinteticos y agentes antiplaquetarios, tales como aspirina y clopidogrel (PLAVIX®). El anticoagulante oral, warfarina, inhibe la maduracion postraduccional de los factores de coagulacion VII, IX, X y protrombina y ha demostrado ser eficaz en la trombosis tanto venosa como arterial. Sin embargo, su uso se ve limitado debido a su escaso Indice terapeutico, a la lenta aparicion de su efecto terapeutico, a numerosas interacciones con la dieta y farmacologicas y a la necesidad de supervision y ajuste de la dosis. Por lo tanto, ha cobrado especial importancia el descubrimiento y desarrollo de anticoagulantes para la prevencion y tratamiento de una gran variedad de trastornos tromboembolicos.
Una estrategia es inhibir la generacion de trombina usando como diana la inhibition del factor de coagulacion XIa (FXIa). El factor XIa es una serina proteasa plasmatica implicada en la regulation de la coagulacion sangulnea, que se inicia in vivo por la union del factor tisular (TF) al factor VII (FVII) para generar el factor VIIa (FVIIa). El complejo TF:FVIIa resultante activa al factor IX (FIX) y al factor X (FX), lo que da lugar a la production de factor Xa (FXa). El FXa generado cataliza la transformation de la protrombina en pequenas cantidades de trombina antes de inactivarse esta via mediante el inhibidor de la via del factor tisular (TFPI). Despues, se propaga adicionalmente el proceso de coagulacion mediante la activation retroalimentada de los factores V, VIII y XI por cantidades catallticas de trombina. (Gailani, D. et al., Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol., 27:2507-2513 (2007).) El fuerte incremento de trombina convierte el fibrinogeno en fibrina, que polimeriza formando el armazon estructural de un coagulo de sangre y activa a las plaquetas, que son un componente celular clave de la coagulacion (Hoffinan, M., Blood Reviews, 17:S1-S5 (2003)). Por lo tanto, el factor XIa desempena un papel clave en la propagation de este bucle de amplification y por lo tanto, es una diana atractiva para la terapia antitrombotica.
La precalicrelna plasmatica es un zimogeno de una serina proteasa similar a tripsina y esta presente en el plasma a razon de 35 a 50 pg/ml. La estructura genica es similar a la del factor XI. En general, la secuencia de aminoacidos de la calicrelna plasmatica tiene un 58 % de homologla con el factor XI. Se cree que la calicrelna plasmatica desempena un papel clave en una serie de trastornos inflamatorios. El principal inhibidor de la calicrelna plasmatica es el inhibidor de serpina C1 esterasa. Los pacientes que presentan una deficiencia genetica en el inhibidor de C1 esterasa padecen angioedema hereditario (HAE), que da como resultado un hinchamiento intermitente en la cara, manos, garganta, tracto gastrointestinal y genitales. Las ampollas formadas durante los episodios agudos contienen altos niveles de calicrelna plasmatica, que escinde al cininogeno de alto peso molecular, liberando bradiquinina y causando un aumento de la permeabilidad vascular. Se ha comprobado que el tratamiento con un inhibidor de molecula grande de la calicrelna plasmatica trata eficazmente el hAe puesto que evita la liberation de bradiquinina, que produce un aumento en la permeabilidad vascular (Lehmann, A., "Ecallantide (DX-88), a plasma kallikrein inhibitor for the treatment of hereditary angioedema and the prevention of blood loss in on-pump cardiothoracic surgery", Expert Opin. Biol. Ther., 8:1187-1199 (2008)).
El sistema de calicrelna-cinina es anormalmente abundante en pacientes con edema macular diabetico avanzado. Recientemente, se ha publicado que la calicrelna plasmatica contribuye a las disfunciones vasculares retinales en ratas diabeticas (Clermont, A. et al., "Plasma kallikrein mediates retinal vascular dysfunction and induces retinal thickening in diabetic rats", Diabetes, 60:1590-1598 (2011)). Ademas, la administration del inhibidor de la calicrelna plasmatica, ASP-440, mejoro las anomallas tanto de permeabilidad vascular retinal como de flujo sangulneo retinal en ratas diabeticas. Por lo tanto, un inhibidor de calicrelna plasmatica deberla ser util como tratamiento para reducir la permeabilidad vascular asociada con la retinopatla diabetica y con el edema macular diabetico. Otras complicaciones de la diabetes, como la hemorragia cerebral, nefropatla, cardiomiopatla y neuropatla, todas ellas con asociaciones a la calicrelna plasmatica, tambien se pueden considerar como dianas de un inhibidor de la calicrelna plasmatica.
Hasta la fecha, no ha sido aprobado para uso medico ningun inhibidor sintetico de molecula pequena de la calicrelna plasmatica. Los inhibidores de molecula grande de la calicrelna plasmatica presentan riesgos de reacciones anafilacticas, como ya ha sido comunicado para Ecallantide. Por lo tanto, sigue habiendo necesidad de compuestos que inhiban la calicrelna plasmatica, que no induzcan anafilaxia y que sean disponibles por via oral. Ademas, las moleculas en la tecnica conocida presentan una funcionalidad de guanidina o amidina altamente polar e ionizable.
Es de sobra conocido que dichas funcionalidades pueden ser limitantes para la permeabilidad intestinal y por lo tanto para la disponibilidad por via oral.
Sumario de la invencion
La presente invencion proporciona nuevos compuestos macrociclicos, sus analogos, incluidos estereoisomeros, tautomeros, sales farmaceuticamente aceptables o solvatos de los mismos, que son utiles como inhibidores selectivos de las enzimas serina proteasas, especialmente el factor XIa y/o la calicreina plasmatica.
La presente invencion tambien proporciona procesos y productos intermedios para fabricar los compuestos de la presente invencion.
La presente invencion tambien proporciona composiciones farmaceuticas que comprenden un transportador farmaceuticamente aceptable y al menos uno de los compuestos de la presente invencion o estereoisomeros, tautomeros, sales farmaceuticamente aceptables o solvatos de los mismos.
Los compuestos de la invencion pueden usarse en el tratamiento y/o la profilaxis de trastornos tromboembolicos. Los compuestos de la invencion pueden usarse en el tratamiento de la permeabilidad vascular retinal asociada con la retinopatia diabetica y con el edema macular diabetico.
Los compuestos de la presente invencion pueden usarse en terapia.
Los compuestos de la presente invencion pueden usarse para la fabricacion de un medicamento para el tratamiento y/o la profilaxis de un trastorno tromboembolico.
Los compuestos de la invencion pueden usarse solos, en combination con otros compuestos de la presente invencion o en combinacion con uno o mas, preferentemente uno o dos agentes distintos.
Estas y otras caracteristicas de la invencion se explicaran de forma expandida conforme continua la divulgation. Descripcion detallada de la invencion
I. COMPUESTOS DE LA INVENCION
En un aspecto, la presente invencion proporciona, entre otros, compuestos de Formula (I):
Figure imgf000003_0001
o estereoisomeros, tautomeros, sales farmaceuticamente aceptables, solvatos o profarmacos de los mismos, en la que:
— es un enlace opcional;
el anillo A se selecciona independientemente entre un carbociclo C3-10 y un heterociclo de 5 a 10 miembros que comprende: atomos de carbono y 1-4 heteroatomos seleccionados entre N, NH, N(alquilo C1-4), NC(=NH)NH2, O y S;
el anillo B se selecciona independientemente entre a arilo y un heterociclo de 5 a 10 miembros;
L1 se selecciona independientemente entre un
enlace, -CR5R5-, -CHR5CHR5-, -CR5=CR5-, -CEC-, -OCH2-, -CHR5NH-, -CH2O-, -SCH2-, -SO2CH2- y -CH2NH-; R1, independientemente en cada caso, se selecciona entre halogeno, alquilo C1-6, alcoxi C1-4, alquiltio C1-4, haloalquilo C1-4, OH, =O, OCH2F, OCHF2, OCF3 , CF3 , CN, NH2 , NH(alquilo C1-4), N(alquilo 01-4)2, CO2(alquilo Ci -4), CO(alquilo C1-4), -CH2NH2 , -CONH2, -CONH(alquilo C1-4), -OCH2CO2H, -NHCO(alquilo C1-4), -NHCO2(alquilo C1-4), -NHSO2(alquilo C1-4), -SO2NH2 , y -C(=NH)NH2 ;
R2 es un heterociclo de 5 a 7 miembros que comprende atomos de carbono y 1-4 heteroatomos seleccionados entre N, NH, N(alquilo C1-4), O y S(O)2, en donde dicho heterociclo esta sustituido con 0-2 R2a;
R2a, independientemente en cada caso, se selecciona de entre halogeno, alquilo C1-4, -CH2OH, alcoxi C1-4, OH, CF3 , OCF3 , OCH2F, OCHF2 , CN, NH2 , CO2H, CO2(alquilo C1-4 ), COalquilo C1-4, -CONH2 , -CONH(alquilo C1-4), -CON(alquilo C1-4)2 , -SO2(alquilo C1-4 ), -SO2NH2 , -SO2NH(alquilo C1-4) y -SO2N(alquilo C1-4)2 ;
R3 se selecciona independientemente entre H y alquilo C1-4;
como alternativa, L1 y R3 , junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos, forman un anillo;
R4 se selecciona entre H, alquilo C1-4, hidroxilo, F, CF3 , y cicloalquilo C3-6;
R5 se selecciona entre H y alquilo C1-4;
R6 se selecciona entre H, halogeno, C(O)OH y C(O)O(alquilo C1-4);
R7 se selecciona entre H, alquilo C1-4 y CF3 ;
como alternativa, R6 y R7 son juntos =O; y
R8, independientemente en cada caso, se selecciona entre H, halogeno, NHCO2alquilo C1-4, CN, OH, O-alquilo C1-4, CF3 , -OCF3 , -OCHF2 , -CHF2 , -CH2F, CO2H, CO2(alquilo C1-4 ), -CH2CO2H, -(CH2)2CO2H, -CH2CO2(alquilo C1-4), -(CH2)2CO2(alquilo C1-4), NH2 , -CH2NH2 , -NHCO(alquilo C1-4), -NHCO2(CH2)1-2O(alquilo C1-4), -NHCO2(CH2)1-3O(alquilo C1-4), NHCO2CH2CH(alquilo C1-4)O(alquilo C1-4), -NHCO2(CH2)1-2OH, -NHCO2CH2CO2H, -CH2NHCO2(alquilo C1-4), -NHC(O)NH(alquilo C1-4), -NHC(O)N(alquilo C1-4)2, NHC(O)NH(alquilo C1-4)N(heterociclo de 5 a 6 miembros), -NHSO2(alquilo C1-4), -CONH2 , -CONH(alquilo C1-4), -CON(alquilo C1-4)2 , y -CH2CONH2.
En otro aspecto, la presente invencion proporciona compuestos de Fórmula (II):
Figure imgf000004_0001
o estereoisomeros, tautomeros, sales farmaceuticamente aceptables, solvatos o profarmacos de los mismos, en la que:
--- es un enlace opcional;
el anillo A se selecciona independientemente entre un carbociclo C3-10 y un heterociclo de 5 a 10 miembros que comprende: atomos de carbono y 1-4 heteroatomos seleccionados entre N, NH, N(alquilo C1-4), NC(=N)NH2 , y S; L1 se selecciona independientemente entre un enlace, -CR5R5- y -CHR5CHR5-;
R1, independientemente en cada caso, se selecciona entre halogeno, alquilo C1-6, alcoxi C1-4, alquiltio C1-4, haloalquilo C1-4, OH, =O, OCH2F, OCHF2 , OCF3 , CN, NH2 ,
NH(alquilo C1-4), N(alquilo C1-4)2 , CO2(alquilo C1-4), CO(alquilo C1-4), -CH2NH2 , -CONH2 , -CONH(alquilo C1-4), -OCH2CO2H, -NHCO(alquilo C1-4), -NHCO2(alquilo C1-4), -NHSO2(alquilo C1-4), -SO2NH2 , y -C(=NH)NH2;
R2 es un heterociclo de 5 a 7 miembros que comprende atomos de carbono y 1-4 heteroatomos seleccionados entre N, NH y N(alquilo C1-4);
R3 se selecciona independientemente entre H y alquilo C1-4;
como alternativa, L1 y R3 , junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos, forman un anillo;
R4 se selecciona entre H, alquilo C1-4, hidroxilo y cicloalquilo C3-6;
R5 se selecciona entre H y alquilo C1-4; y
R8 se selecciona independientemente entre H, halogeno, NHCO2alquilo C1-4, CN, OH, O-alquilo C1-4, CF3 , -OCF3, -OCHF2 , -CHF2 , -CH2F, CO2H, CO2(alquilo C1-4 ), -CH2CO2H, -(CH2)2CO2H, -CH2CO2(alquilo C1-4), -(CH2)2CO2(alquilo C1-4), NH2 , -CH2NH2 , -NHCO(alquilo C1-4), -NHCO2(CH2)1-2O(alquilo C1-4), -NHCO2(CH2)1-3O(alquilo C1-4), NHCO2CH2CH(alquilo C1-4)O(alquilo C1-4), -NHCO2(CH2)1-2OH, -NHCO2CH2CO2H, -CH2NHCO2(alquilo C1-4), -NHC(O)NH(alquilo C1-4), -NHC(O)N(alquilo C1-4)2 , NHC(O)NH(alquilo C1-4)N[heterociclo de 5 a 6 miembros], -NHSO2(alquilo C1-4), -CONH2 , -CONH(alquilo C1-4), -CON(alquilo C1-4)2, y -CH2CONH2.
En otro aspecto, la presente invencion proporciona compuestos de Fórmula (III):
Figure imgf000005_0001
o estereoisomeros, tautomeros, sales farmaceuticamente aceptables, solvatos o profarmacos de los mismos, en la que:
— es un enlace opcional;
L1 se selecciona independientemente entre un enlace, -CR5R5- y -CHR5CHR5-;
R1, independientemente en cada caso, se selecciona entre halogeno, alquilo Ci - 6 , alcoxi C1-4, alquiltio C1-4, haloalquilo C1-4, OH, =O, OCH2F, OCHF2 , OCF3 , CN, NH2 , NH(alquilo C1-4) y N(alquilo C1-4)2 ;
R2 es un heterociclo de 5 a 7 miembros que comprende atomos de carbono y 1-4 heteroatomos seleccionados entre N y NH;
R3 se selecciona independientemente entre H y alquilo C1-4;
R4 se selecciona entre H, alquilo C1-4, hidroxilo y cicloalquilo C3-6;
R5 se selecciona entre H y alquilo C1-4; y
R8 se selecciona independientemente entre H, halogeno, NHCO2alquilo C1-4, CN, OH, O-alquilo C1-4, CF3 , -OCF3, -OCHF2 , -CHF2 , -CH2F, CO2H y CO2(alquilo C1-4).
En otro aspecto, la presente invencion proporciona compuestos de Fórmula (IV):
Figure imgf000005_0002
o estereoisomeros, tautomeros, sales farmaceuticamente aceptables, solvatos o profarmacos de los mismos, en la que:
--- es un enlace opcional;
R1a se selecciona entre H, F y Cl;
R1b se selecciona entre H y F;
R4 se selecciona entre H, alquilo C1-4 e hidroxilo;
R5 se selecciona entre H y alquilo C1-4; y
R8 se selecciona independientemente entre H, halogeno, NHCO2alquilo C1-4, CN, OH, O-alquilo C1-4, CF3 , -OCF3, -OCHF2 , -CHF2 , -CH2F, CO2H y CO2(alquilo C1-4).
En otro aspecto, la presente invencion proporciona compuestos de Fórmula (II) o estereoisomeros, tautomeros, sales farmaceuticamente aceptables, solvatos o profarmacos de los mismos, en la que:
— es un enlace opcional;
el anillo A es un heterociclo de 5 a 10 miembros que comprende: atomos de carbono y 1-4 heteroatomos seleccionados entre N, NH, N(alquilo C1-4) y NC(=NH)NH2 ;
L1 se selecciona independientemente entre un enlace, -CR5R5- y -CHR5CHR5-;
R1, independientemente en cada caso, se selecciona entre halogeno, alquilo C1-6 y =O;
R3 se selecciona independientemente entre H y alquilo C1-4;
R4 se selecciona entre H, alquilo C1-4, hidroxilo y cicloalquilo C3-6;
R5 se selecciona entre H y alquilo C1-4; y
R8 se selecciona independientemente entre H, halogeno y NHCO2alquilo C1-4; y otras variables son como se definen en la Fórmula (II) anterior.
En otro aspecto, la presente invencion proporciona compuestos de Fórmula (II) o estereoisomeros, tautomeros, sales farmaceuticamente aceptables, solvatos o profarmacos de los mismos, en la que:
L1 se selecciona independientemente entre un enlace, -CH- y -CH2CH2-;
el anillo A es un heterociclo de 5 a 10 miembros seleccionado entre
Figure imgf000006_0001
y
Figure imgf000006_0002
y
R1, independientemente en cada caso, se selecciona entre halogeno y =O; y otras variables son como se definen en la Fórmula (II) anterior.
En otro aspecto, la presente invencion proporciona compuestos de Fórmula (II) o estereoisomeros, tautomeros, sales farmaceuticamente aceptables, solvatos o profarmacos de los mismos, en la que:
--- es un enlace opcional;
el anillo A es fenilo;
R1, independientemente en cada caso, se selecciona entre halogeno, alquilo C1-6, alcoxi C1-4, haloalquilo C1-4 y OH;
L1 y R3, junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos, forman un anillo;
R4 se selecciona entre H, alquilo C1-4, hidroxilo y cicloalquilo C3-6;
R5 se selecciona entre H y alquilo C1-4; y
R8 se selecciona independientemente entre H, halogeno y NHCO2alquilo C1-4; y
otras variables son como se definen en la Fórmula (II) anterior.
En otro aspecto, la presente invencion proporciona un compuesto seleccionado entre cualquier subconjunto de la lista de compuestos ilustrados en la presente solicitud.
En otra realizacion, los compuestos de la presente invencion tienen valores de calicrelna plasmatica Ki o Factor XIa < 10 pM.
En otra realizacion, los compuestos de la presente invencion tienen valores de calicrelna plasmatica Ki o Factor XIa < 1 pM.
En otra realizacion, los compuestos de la presente invencion tienen valores de calicrelna plasmatica Ki o Factor XIa < 0,5 pM.
En otra realizacion, los compuestos de la presente invencion tienen valores de calicrelna plasmatica Ki o Factor XIa < 0,1 pM.
II. OTRAS REALIZACIONES DE LA INVENCION
En otra realizacion, la presente invencion proporciona una composicion que comprende al menos uno de los compuestos de la presente invencion o un estereoisomero, un tautomero, una sal farmaceuticamente aceptable o un solvato del mismo.
En otra realizacion, La presente invencion proporciona una composicion farmaceutica que comprende un vehlculo farmaceuticamente aceptable y al menos uno de los compuestos de la presente invencion o un estereoisomero, un tautomero, una sal farmaceuticamente aceptable o un solvato, de los mismos.
En otra realizacion, la presente invencion proporciona una composicion farmaceutica, que comprende: un vehlculo farmaceuticamente aceptable y una cantidad terapeuticamente eficaz de al menos uno de los compuestos de la presente invencion o un estereoisomero, un tautomero, una sal farmaceuticamente aceptable o un solvato del mismo.
En otra realizacion, la presente invencion proporciona un proceso para fabricar un compuesto de la presente invencion.
En otra realizacion, la presente invencion proporciona un intermedio para producir un compuesto de la presente invencion.
En otra realizacion, la presente invencion proporciona una composicion farmaceutica que comprende ademas uno o mas agentes terapeuticos adicionales. En una realizacion preferida, la presente invencion proporciona una composicion farmaceutica, en donde los agentes terapeuticos adicionales son un agente anti-plaquetas o una combinacion de los mismos. Preferentemente, los agentes antiplaquetarios son clopidogrel y/o aspirina o una combinacion de los mismos.
En otra realizacion, la presente invencion divulga un metodo para el tratamiento y/o la profilaxis de un trastorno tromboembolico que comprende administrar a un paciente que necesite dicho tratamiento y/o profilaxis una cantidad terapeuticamente eficaz de al menos uno de los compuestos de la presente invencion o un estereoisomero, un tautomero, una sal farmaceuticamente aceptable o un solvato del mismo.
En otra realizacion, la presente invencion proporciona un compuesto de la presente invencion o un estereoisomero, un tautomero, una sal farmaceuticamente aceptable o un solvato del mismo, para su uso en terapia.
En otra realizacion, la presente invencion proporciona un compuesto de la presente invencion o un estereoisomero, un tautomero, una sal farmaceuticamente aceptable o un solvato del mismo, para su uso en terapia para el tratamiento y/o la profilaxis de un trastorno tromboembolico.
En otra realizacion, la presente invencion tambien proporciona el uso de un compuesto de la presente invencion o de un estereoisomero, un tautomero, una sal farmaceuticamente aceptable o un solvato del mismo, para la fabricacion de un medicamento para el tratamiento y/o la profilaxis de un trastorno tromboembolico.
En otra realizacion, la presente invencion proporciona un primer y un segundo agente terapeutico para su uso en el tratamiento y/o la profilaxis de un trastorno tromboembolico, en donde el primer agente terapeutico es un compuesto de la presente invencion o un estereoisomero, un tautomero, una sal farmaceuticamente aceptable o un solvato del mismo, y el segundo agente terapeutico es al menos un agente seleccionado entre un inhibidor del factor Xa, tal como apixaban, rivaroxaban, betrixaban, edoxaban, un agente anticoagulante, un agente antiplaquetario, un agente inhibidor de la trombina, tal como dabigatran, un agente trombolltico y un agente fibrinolltico. Preferentemente, el segundo agente terapeutico es al menos un agente seleccionado entre warfarina, heparina no fraccionada, heparina de bajo peso molecular, pentasacarido sintetico, hirudina, argatroban, aspirina, ibuprofeno, naproxeno, sulindaco, indometacina, mefenamato, droxicam, diclofenaco, sulfinpirazona, piroxicam, ticlopidina, clopidogrel, tirofiban, eptifibatida, abciximab, melagatran, desulfatohirudina, activador del plasminogeno tisular, activador del plasminogeno tisular modificado, anistreplasa, urocinasa y estreptocinasa. Preferentemente, el segundo agente terapeutico es al menos un agente antiplaquetario. Preferentemente, los agentes antiplaquetarios son clopidogrel y/o aspirina o una combinacion de los mismos.
El trastorno tromboembolico incluye trastornos tromboembolicos cardiovasculares arteriales, trastornos tromboembolicos cardiovasculares venosos, trastornos tromboembolicos cerebrovasculares arteriales y trastornos tromboembolicos cerebrovasculares venosos. Los ejemplos de trastornos tromboembolicos incluyen, aunque no de forma limitativa, angina inestable, un slndrome coronario agudo, fibrilacion auricular, primer infarto de miocardio, infarto de miocardio recurrente, muerte subita isquemica, ataque isquemico transitorio, ictus, ateroesclerosis, enfermedad arterial oclusiva periferica, trombosis venosa, trombosis venosa profunda, tromboflebitis, embolia arterial, trombosis de las arterias coronarias, trombosis de las arterias cerebrales, embolia cerebral, embolia renal, embolia pulmonar y trombosis causada por implantes, dispositivos o procedimientos medicos en los que se expone la sangre a una superficie artificial que promueve la trombosis.
En otra realizacion, la presente invencion proporciona al menos uno de los compuestos de la presente invencion o un estereoisomero, un tautomero, una sal farmaceuticamente aceptable, o un solvato del mismo para su uso en el tratamiento y/o profilaxis de un trastorno inflamatorio. Los ejemplos de trastornos inflamatorios incluyen, aunque no de forma limitativa, sepsis, slndrome del malestar respiratorio agudo y slndrome de respuesta inflamatoria sistemica.
En otra realizacion, la presente invencion proporciona al menos uno de los compuestos de la presente invencion o un estereoisomero, un tautomero, una sal farmaceuticamente aceptable, o un solvato del mismo para su uso en la profilaxis de una enfermedad o afeccion en la que esta implicada la actividad de la calicrelna plasmatica.
La enfermedad o afeccion en la que esta implicada la actividad de la calicrelna plasmatica incluye, aunque no de forma limitativa, deterioro de la agudeza visual, retinopatla diabetica, edema macular diabetico, angioedema hereditario, diabetes, pancreatitis, nefropatla, cardiomiopatla, neuropatla, enfermedad inflamatoria del intestino, artritis, inflamacion, choque septico, hipotension, cancer, slndrome de la dificultad respiratoria en adultos, coagulacion intravascular diseminada y cirugla de derivacion cardiopulmonar.
En otra realizacion, la presente invencion proporciona una preparacion combinada de un compuesto de la presente invencion y un agente o agentes terapeuticos adicionales para el uso simultaneo, por separado o secuencial en terapia.
En otra realizacion, la presente invencion proporciona una preparacion combinada de un compuesto de la presente invencion y un agente o agentes terapeuticos adicionales para el uso simultaneo, independiente o secuencial en terapia para el tratamiento y/o la profilaxis de un trastorno tromboembolico.
La presente invencion se puede realizar en otras formas especlficas comprendidas en el alcance de las reivindicaciones.
La presente invencion abarca todas las combinaciones de aspectos preferidos de la invencion indicados en el presente documento. Se entiende que cualquiera y todas las realizaciones de la presente invencion pueden tomarse junto con cualquier otra realizacion o realizaciones para describir realizaciones adicionales. Tambien ha de entenderse que cada elemento individual de las realizaciones es su propia realizacion independiente. Ademas, se entiende que cualquier elemento de una realizacion se combina con cualquiera y todos los demas elementos de cualquier realizacion para describir una realizacion adicional.
III. QUIMICA
A lo largo de la presente memoria descriptiva y las reivindicaciones adjuntas, una formula o nombre qulmico dado puede abarcar todos los estereoisomeros e isomeros opticos y los racematos del mismo cuando existan dichos isomeros. A menos que se indique de otro modo, todas las formas quirales (enantiomericas y diastereomericas) y racemicas estan dentro del ambito de la presente invencion. Muchos isomeros geometricos de dobles enlaces C=C, dobles enlaces C=N, sistemas de anillos y similares tambien pueden estar presentes en los compuestos, y todos estos isomeros estables estan contemplados en la presente invencion. Se describen isomeros geometricos cis y trans (o E y Z) de los compuestos de la presente invencion y pueden aislarse como una mezcla de isomeros o como formas isomericas separadas. Los presentes compuestos pueden aislarse en formas opticamente activas o racemicas. Las formas opticamente activas pueden prepararse por resolution de formas racemicas o por slntesis de materiales de partida opticamente activos. Se considera que todos los procesos usados para preparar los compuestos de la presente invencion y los intermedios preparados con los mismos forman parte de la presente invencion. Cuando se preparan productos enantiomericos o diastereomericos, pueden separarse por metodos convencionales, por ejemplo, por cromatografla o cristalizacion fraccionada. Dependiendo de las condiciones del proceso, los productos finales de la presente invencion se obtienen en forma libre (neutra) o de sal. Tanto la forma libre como las sales de estos productos finales estan dentro del ambito de la invencion. Si as! se desea, puede convertirse una forma de un compuesto en otra forma. Puede convertirse una base o un acido libres en una sal; puede convertirse una sal en el compuesto libre u otra sal; puede separarse una mezcla de compuestos isomericos de la presente invencion en los isomeros individuales. Los compuestos de la presente invencion, la forma libre y las sales de los mismos, pueden existir en multiples formas tautomericas, en la que los atomos de hidrogeno se transponen a otras partes de las moleculas y, por consiguiente, se reordenan los enlaces qulmicos entre los atomos de las moleculas. Debe entenderse que todas las formas tautomericas, en la medida en que puedan existir, estan incluidas dentro de la invencion.
El termino "estereoisomero" se refiere a isomeros de constitucion identica que difieren en la disposicion espacial de sus atomos. Los enantiomeros y diastereomeros son ejemplos de estereoisomeros. El termino "enantiomero" se refiere a uno de un par de especies moleculares que son imagenes especulares entre si y no son superponibles. El termino "diastereomero" se refiere a estereoisomeros que no son imagenes especulares. El termino "racemato" o "mezcla racemica" se refiere a una composition compuesta por cantidades equimolares de dos especies enantiomericas, en donde la composicion esta desprovista de actividad optica.
Los slmbolos "R" y "S" representan la configuration de los sustituyentes alrededor de un atomo o atomos de carbono quirales. Los descriptores isomericos "R" y "S" se usan como se describe en el presente documento para indicar una configuracion o configuraciones de atomos con respecto a una molecula central y se pretende que se usen como se define en la bibliografla (IUPAC Recommendations 1996, Pure and Applied Chemistry, 68:2193-2222 (1996)).
El termino "quiral" se refiere a la caracterlstica estructural de una molecula que hace imposible que se superponga sobre su imagen especular. El termino "homoquiral" se refiere a un estado de pureza enantiomerica. La expresion "actividad optica" se refiere al grado en que una molecula homoquiral o una mezcla no racemica de moleculas quirales rota un plano de luz polarizada.
Tal y como se usa en el presente documento, se pretende que el termino "alquilo" o "alquileno" incluya grupos hidrocarburo alifaticos saturados de cadena tanto ramificada como lineal que tengan el numero de atomos de carbono especificado. Por ejemplo, "alquilo C1 a C10" o "alquilo C1-10" (o alquileno), pretende incluir grupos alquilo C1, C2 , C3 , C4 , C5 , C6, C7, C8, C9 y C10. Adicionalmente, por ejemplo, "alquilo C1 a C6" o "alquilo C1-C6" representa alquilo que tiene de 1 a 6 atomos de carbono. El grupo alquilo puede estar sin sustituir o sustituido con al menos un hidrogeno que esta reemplazado por otro grupo qulmico. Los ejemplos de grupos alquilo incluyen, pero sin limitation, metilo (Me), etilo (Et), propilo (por ejemplo, n-propilo e isopropilo), butilo (por ejemplo, n-butilo, isobutilo, t-butilo) y pentilo (por ejemplo, n-pentilo, isopentilo, neopentilo). Cuando se usa "alquilo C0" o "alquileno C0", se pretende indicar un enlace directo.
"Alquinilo" o "alquinileno" pretende incluir cadenas de hidrocarburo de configuracion tanto lineal como ramificada que tienen uno o mas, preferiblemente de uno a tres, triples enlaces carbono-carbono que pueden aparecer en cualquier punto estable a lo largo de la cadena. Por ejemplo, "alquinilo C2 a C6" o "alquinilo C2-6" (o alquinileno), pretende incluir grupos alquinilo C2 , C3, C4 , C5 y C6 ; tales como etinilo, propinilo, butinilo, pentinilo y hexinilo.
El termino "alcoxi" o "alquiloxi" se refiere a un grupo -O-alquilo. "alcoxi C1 a C6" o "alcoxi C1-6" (o alquiloxi), pretende incluir grupos alcoxi C1, C2 , C3 , C4 , C5 y C6. Los ejemplos de grupos alcoxi incluyen, pero sin limitacion, metoxi, etoxi, propoxi (por ejemplo, n-propoxi e isopropoxi) y t-butoxi. De forma analoga, "alquiltio" o "tioalcoxi" representa un grupo alquilo como se ha definido anteriormente con el numero de atomos de carbono indicado unidos a traves de un puente de azufre; por ejemplo, metil-S- y etil-S-.
"Halo" o "halogeno" incluye fluor, cloro, bromo y yodo. Se pretende que "haloalquilo" incluya grupos hidrocarburo alifaticos saturados tanto de cadena ramificada como lineal, que tienen el numero de atomos de carbono especificado, sustituidos con 1 o mas halogenos. Los ejemplos de haloalquilo incluyen, pero sin limitacion, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, triclorometilo, pentafluoroetilo, pentacloroetilo, 2,2,2-trifl uoroetilo, heptafluoropropilo y heptacloropropilo. Los ejemplos de haloalquilo tambien incluyen "fluoroalquilo" que pretende incluir grupos hidrocarburo alifaticos saturados tanto de cadena ramificada como lineal que tienen el numero de atomos de carbono especificado, sustituidos con 1 o mas atomos de fluor.
"Haloalcoxi" o "haloalquiloxi" representa un grupo haloalquilo como se ha definido anteriormente con el numero indicado de atomos de carbono unido a traves de un puente de oxlgeno. Por ejemplo, "haloalcoxi C1 a C6" o "haloalcoxi C1-6", pretende incluir grupos haloalcoxi C1, C2 , C3 , C4 , C5 y C6. Los ejemplos de haloalcoxi incluyen, pero sin limitacion, trifluorometoxi, 2,2,2-trifluoroetoxi y pentafluoroetoxi. De forma analoga, "haloalquiltio" o "tiohaloalcoxi" representa un grupo haloalquilo como se ha definido anteriormente con el numero indicado de atomos de carbono unido a traves de un puente de azufre; por ejemplo, trifluorometil-S- y pentafluoroetil-S-.
El termino "alcoxialquilo", tal y como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo alquilo sustituido con uno, dos o tres grupos alcoxi.
El termino "amino", tal y como se usa en el presente documento, se refiere a -NH2.
La expresion "amino sustituido", tal y como se usa en el presente documento, se refiere a los terminos definidos mas adelante que tienen el sufijo "amino", tal como "arilamino", "alquilamino", "arilamino", etc.
El termino "alcoxialquilamino", tal y como se usa en el presente documento, se refiere a -NHR, en donde R es un grupo alcoxialquilo.
El termino "alcoxicarbonilo", tal y como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo alcoxi unido al resto molecular precursor a traves de un grupo carbonilo.
El termino "alcoxicarbonilamino", tal y como se usa en el presente documento, se refiere a un -NHR, en donde R es un grupo alcoxicarbonilo.
El termino "alquilamino", tal y como se usa en el presente documento, se refiere a -NHR, en donde R es un grupo alquilo.
El termino "alquilcarbonilo", tal y como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo alquilo unido al resto molecular precursor a traves de un grupo carbonilo.
El termino "alquilcarbonilamino", tal y como se usa en el presente documento, se refiere un -NHR, en donde R es un grupo alquilcarbonilo.
El termino "aminosulfonilo", tal y como se usa en el presente documento, se refiere a -SO2NH2.
El termino "arilalquilo", tal y como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo alquilo sustituido con uno, dos o tres grupos arilo.
El termino "arilamino", tal y como se usa en el presente documento, se refiere a -NHR, en donde R es un grupo arilo. El termino "arilcarbonilo", tal y como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo arilo unido al resto molecular precursor a traves de un grupo carbonilo.
El termino "arilcarbonilamino", tal y como se usa en el presente documento, se refiere a -NHR, en donde R es un grupo arilcarbonilo.
El termino "carbonilo", tal y como se usa en el presente documento, se refiere a -C(O)-.
El termino "ciano", tal y como se usa en el presente documento, se refiere a -CN.
El termino "cicloalquilamino", tal y como se usa en el presente documento, se refiere a -NHR, en donde R es un grupo cicloalquilo.
El termino "cicloalquilcarbonilo", tal y como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo cicloalquilo unido al resto molecular precursor a traves de un grupo carbonilo.
El termino "cicloalquilcarbonilamino", tal y como se usa en el presente documento, se refiere a -NHR, en donde R es un grupo cicloalquilcarbonilo.
El termino "cicloalquiloxi", tal y como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo cicloalquilo unido al resto molecular precursor a traves de un atomo de oxlgeno.
El termino "dialquilamino", tal y como se usa en el presente documento, se refiere a NR2 , donde cada R es un grupo alquilo. Los dos grupos alquilo son iguales o diferentes.
El termino "haloalcoxi", tal y como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo haloalquilo unido al resto molecular precursor a traves de un atomo de oxlgeno.
El termino "haloalquilo", tal y como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo alquilo sustituido con uno, dos, tres o cuatro atomos de halogeno.
El termino "haloalquilamino", tal y como se usa en el presente documento, se refiere a -NHR, en donde R es un grupo haloalquilo.
El termino "carbonilo" se refiere a C(=O).
El termino "carboxi" se refiere a C(=O)OH.
El termino "haloalquilcarbonilo", tal y como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo haloalquilo unido al resto molecular precursor a traves de un grupo carbonilo.
El termino "haloalquilcarbonilamino", tal y como se usa en el presente documento, se refiere a -NHR, en donde R es un grupo haloalquilcarbonilo.
Los terminos "alquilcarbonilo" se refiere a un alquilo o alquilo sustituido unido a un carbonilo.
El termino "alcoxicarbonilo", tal y como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo alcoxi unido al resto molecular precursor a traves de un grupo carbonilo.
El termino "hidroxi" o "hidroxilo" se refiere a OH.
El termino "cicloalquilo" se refiere a grupos alquilo ciclados, incluyendo sistemas de anillos monoclclicos, biclclicos o policlclicos. Se pretende que "cicloalquilo C3 a C7" o "cicloalquilo C3-7" incluya grupos cicloalquilo C3, C4 , C5, C6 y C7. Los ejemplos de grupos cicloalquilo incluyen, pero sin limitacion, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y norbornilo. Se incluyen en la definicion de "cicloalquilo" los grupos cicloalquilo ramificados tales como 1-metilciclopropilo y 2-metilciclopropilo.
Tal y como se usa en el presente documento, "carbociclo" o "residuo carboclclico" pretende indicar cualquier anillo hidrocarburo estable monoclclico o biclclico de 3, 4, 5, 6, 7 u 8 miembros o biclclico o triclclico de 7, 8, 9, 10, 11, 12 o 13 miembros, cualquiera de los cuales puede ser saturado, parcialmente insaturado, insaturado o aromatico. Los ejemplos de tales carbociclos incluyen, pero sin limitacion, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclobutenilo, ciclopentilo, ciclopentenilo, ciclohexilo, cicloheptenilo, cicloheptilo, cicloheptenilo, adamantilo, ciclooctilo, ciclooctenilo, ciclooctadienilo, [3.3.0]biciclooctano, [4.3.0]biciclononano, [4.4.0]biciclodecano (decalina), [2.2.2]biciclooctano, fluorenilo, fenilo, naftilo, indanilo, adamantilo, antracenilo y tetrahidronaftilo (tetralina). Como se ha mostrado anteriormente, los anillos puenteados tambien estan incluidos en la definicion de carbociclo (por ejemplo, [2.2.2]biciclooctano). Son carbociclos preferidos, a menos que se especifique de otro modo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, fenilo e indanilo. Cuando se usa el termino "carbociclo", pretende incluir "arilo". Un anillo puenteado se produce cuando uno o mas atomos de carbono conectan dos atomos de carbono no adyacentes. Los puentes preferidos son uno a dos atomos de carbono. Notese que un puente siempre convierte un anillo monoclclico en un anillo triclclico. Cuando un anillo es puenteado, los sustituyentes citados para el anillo tambien pueden estar presentes en el puente.
Tal y como se usa en el presente documento, la expresion "carbociclo biclclico" o "grupo carboclclico biclclico" pretende indicar un sistema de anillo carboclclico estable de 9 o 10 miembros que contiene dos anillos condensados y consiste en atomos de carbono. De los dos anillos condensados, un anillo es un anillo benzo condensado a un segundo anillo; y el segundo anillo es un anillo de carbono de 5 o 6 miembros que esta saturado, parcialmente insaturado o insaturado. El grupo carboclclico biclclico puede estar unido a su grupo colgante en cualquier atomo de carbono que de como resultado una estructura estable. El grupo carboclclico biclclico descrito en el presente documento puede estar sustituido en cualquier carbono si el compuesto resultante es estable. Son ejemplos de un grupo carboclclico biclclico, pero sin limitacion, naftilo, 1,2-dihidronaftilo, 1,2,3,4-tetrahidronaftilo e indanilo.
Los grupos "arilo" se refieren a hidrocarburos aromaticos monoclclicos o policlclicos, incluyendo, por ejemplo, fenilo, naftilo y fenantranilo. Los restos arilo son bien conocidos y se describen, por ejemplo, en Lewis, R. J., ed., Hawley's Condensed Chemical Dictionary, 13a Edicion, John Wiley & Sons, Inc., Nueva York (1997). "Arilo C6 o C10" o "arilo C6-10" se refieren a fenilo y naftilo. A menos que se especifique de otro modo, "arilo", "arilo C6 o C10" o "arilo C6-10" o "resto aromatico" puede estar sin sustituir o sustituido con 1 a 5 grupos, preferentemente 1 a 3 grupos, OH, OCH3 , Cl, F, Br, I, CN, NO2, NH2 , N(CHa)H, N(CH3)2 , CF3 , OCF3 , C(=O)CH3, SCH3 , S(=O)CH3, S(=O)2CH3 , CH3 , CH2CH3 , CO2H y CO2CH3.
El termino "bencilo", tal y como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo metilo en el que uno de los atomos de hidrogeno esta reemplazado por un grupo fenilo, en el que dicho grupo fenilo puede estar opcionalmente sustituido con 1 a 5 grupos, preferentemente 1 a 3 grupos, OH, OCH3 , Cl, F, Br, I, CN, NO2 , NH2, N(CH3)H, N(CH3)2 , CF3 , OCF3 , C(=O)CH3, SCH3 , S(=O)CH3 , S(=O)2CH3 , CH3 , CH2CH3 , CO2H y CO2CH3.
Tal y como se usa en el presente documento, la expresion "heterociclo" o "anillo heteroclclico" pretende indicar un anillo heteroclclico estable, monoclclico o biclclico de 3, 4, 5, 6 o 7 miembros o policlclico de 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 o 14 miembros que es saturado, parcialmente insaturado o totalmente insaturado y que contiene atomos de carbono y 1, 2, 3 o 4 heteroatomos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en N, O y S; y que incluye cualquier grupo policlclico en el que cualquiera de los anillos heteroclclicos definidos anteriormente esta condensado con un anillo de benceno. Los heteroatomos de nitrogeno y azufre pueden estar opcionalmente oxidados (es decir, N ^O y S(O)p, en donde p es 0, 1 o 2). El atomo de nitrogeno puede estar sustituido o sin sustituir (es decir, N o NR en el que R es H u otro sustituyente, si se define). El anillo heteroclclico puede estar unido a su grupo pendiente en cualquier heteroatomo o atomo de carbono que da como resultado una estructura estable. Los anillos heteroclclicos descritos en el presente documento pueden estar sustituidos en el carbono o en un atomo de nitrogeno si el compuesto resultante es estable. Un nitrogeno en el heteroclclico puede estar opcionalmente cuaternizado. Se prefiere que cuando el numero total de atomos de S y O en el heterociclo exceda 1, entes estos heteroatomos no son adyacentes entre si. Se prefiere que el numero total de atomos de S y O en el heterociclo no sea mas de 1. Cuando se usa el termino "heterociclo", este pretende incluir heteroarilo.
Los ejemplos de heterociclos incluyen, pero sin limitacion, acridinilo, azetidinilo, azocinilo, benzoimidazolilo, benzofuranilo, benzotiofuranilo, benzotiofenilo, benzoxazolilo, benzoxazolinilo, benzotiazolilo, benzotriazolilo, benzotetrazolilo, benzoisoxazolilo, benzoisotiazolilo, benzoimidazolinilo, carbazolilo, 4aH-carbazolilo, carbolinilo, cromanilo, cromenilo, cinolinilo, decahidroquinolinilo, 2H,6H-1,5,2-ditiazinilo, dihidrofuro[2,3-b]tetrahidrofurano, furanilo, furazanilo, imidazolidinilo, imidazolinilo, imidazolilo, 1H-indazolilo, imidazolopiridinilo, indolenilo, indolinilo, indolizinilo, indolilo, 3H-indolilo, isatinollo, isobenzofuranilo, isocromanilo, isoindazolilo, isoindolinilo, isoindolilo, isoquinolinilo, isotiazolilo, isotiazolopiridinilo, isoxazolilo, isoxazolopiridinilo, metilenodioxifenilo, morfolinilo, naftiridinilo, octahidroisoquinolinilo, oxadiazolilo, 1,2,3-oxadiazolilo, 1,2,4-oxadiazolilo, 1,2,5-oxadiazolilo, 1,3,4-oxadiazolilo, oxazolidinilo, oxazolilo, oxazolopiridinilo, oxazolidinilperimidinilo, oxindolilo, pirimidinilo, fenantridinilo, fenantrolinilo, fenazinilo, fenotiazinilo, fenoxatiinilo, fenoxazinilo, ftalazinilo, piperazinilo, piperidinilo, piperidonilo, 4-piperidonilo, piperonilo, pteridinilo, purinilo, piranilo, pirazinilo, pirazolidinilo, pirazolinilo, pirazolopiridinilo, pirazolilo, piridazinilo, piridooxazolilo, piridoimidazolilo, piridotiazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirrolidinilo, pirrolinilo, 2-pirrolidonilo, 2H-pirrolilo, pirrolilo, quinazolinilo, quinolinilo, 4H-quinolizinilo, quinoxalinilo, quinuclidinilo, tetrazolilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidroisoquinolinilo, tetrahidroquinolinilo, 6H-1,2,5-tiadiazinilo, 1,2,3-tiadiazolilo, 1,2,4-tiadiazolilo, 1,2,5-tiadiazolilo, 1,3,4-tiadiazolilo, tiantrenilo, tiazolilo, tienilo, tiazolopiridinilo, tienotiazolilo, tienooxazolilo, tienoimidazolilo, tiofenilo, triazinilo, 1,2,3-triazolilo, 1,2,4-triazolilo, 1,2,5-triazolilo, 1,3,4-triazolilo y xantenilo. Tambien se incluyen anillos condensados y compuestos espiro que contienen, por ejemplo, los heterociclos anteriores.
Los ejemplos de heterociclos de 5 a 10 miembros incluyen, pero sin limitacion, piridinilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, pirazolilo, pirazinilo, piperazinilo, piperidinilo, imidazolilo, imidazolidinilo, indolilo, tetrazolilo, isoxazolilo, morfolinilo, oxazolilo, oxadiazolilo, oxazolidinilo, tetrahidrofuranilo, tiadiazinilo, tiadiazolilo, tiazolilo, triazinilo, triazolilo, benzoimidazolilo, 1H-indazolilo, benzofuranilo, benzotiofuranilo, benzotetrazolilo, benzotriazolilo, benzoisoxazolilo, benzoxazolilo, oxindolilo, benzoxazolinilo, benzotiazolilo, benzoisotiazolilo, isatinollo, isoquinolinilo, octahidroisoquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, tetrahidroquinolinilo, isoxazolopiridinilo, quinazolinilo, quinolinilo, isotiazolopiridinilo, tiazolopiridinilo, oxazolopiridinilo, imidazolopiridinilo y pirazolopiridinilo.
Los ejemplos de heterociclos de 5 a 6 miembros incluyen, pero sin limitacion, piridinilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, pirazolilo, pirazinilo, piperazinilo, piperidinilo, imidazolilo, imidazolidinilo, indolilo, tetrazolilo, isoxazolilo, morfolinilo, oxazolilo, oxadiazolilo, oxazolidinilo, tetrahidrofuranilo, tiadiazinilo, tiadiazolilo, tiazolilo, triazinilo y triazolilo. Tambien se incluyen anillos condensados y compuestos espiro que contienen, por ejemplo, los heterociclos anteriores.
Tal y como se usa en el presente documento, la expresion "heterociclo biclclico" o "grupo heteroclclico biclclico" pretende indicar un sistema de anillo heteroclclico estable de 9 o 10 miembros que contiene dos anillos condensados y consiste en atomos de carbono y 1, 2, 3 o 4 heteroatomos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en N, O y S. De los dos anillos condensados, un anillo es un anillo aromatico monoclclico de 5 o 6 miembros que comprende un anillo heteroarilo de 5 miembros, un anillo heteroarilo de 6 miembros o un anillo benzo, cada uno condensado a un segundo anillo. El segundo anillo es un anillo monoclclico de 5 o 6 miembros que esta saturado, parcialmente insaturado o insaturado y comprende un heterociclo de 5 miembros, un heterociclo de 6 miembros o un carbociclo (con la condicion de que el primer anillo no sea benzo cuando el segundo anillo es un carbociclo).
El grupo heteroclclico biclclico puede estar unido a su grupo pendiente en cualquier heteroatomo o atomo de carbono que de como resultado una estructura estable. El grupo heteroclclico biclclico descrito en el presente documento puede estar sustituido en un atomo de carbono o en uno de nitrogeno si el compuesto resultante es estable. Se prefiere que cuando el numero total de atomos de S y O en el heterociclo exceda 1, estos heteroatomos no sean adyacentes entre si. Se prefiere que el numero total de atomos de S y O en el heterociclo no sea mayor a 1.
Son ejemplos de un grupo heteroclclico biclclico, pero sin limitacion, quinolinilo, isoquinolinilo, ftalazinilo, quinazolinilo, indolilo, isoindolilo, indolinilo, 1 H-indazolilo, benzoimidazolilo, 1,2,3,4-tetrahidroquinolinilo, 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolinilo, 5,6,7,8-tetrahidro-quinolinilo, 2,3-dihidro-benzofuranilo, cromanilo, 1,2,3,4-tetrahidroquinoxalinilo y 1,2,3,4-tetrahidro-quinazolinilo.
Tal y como se usa en el presente documento, se pretende que la expresion "grupo heteroclclico aromatico" o "heteroarilo" signifique hidrocarburos aromaticos monoclclicos y policlclicos estables que incluyen al menos un miembro de anillo de heteroatomos tal como azufre, oxlgeno o nitrogeno. Los grupos heteroarilo incluyen, sin limitacion, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, triazinilo, furilo, quinolilo, isoquinolilo, tienilo, imidazolilo, tiazolilo, indolilo, pirrolilo, oxazolilo, benzofurilo, benzotienilo, benzotiazolilo, isoxazolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, indazolilo, 1,2,4-tiadiazolilo, isotiazolilo, purinilo, carbazolilo, benzoimidazolilo, indolinilo, benzodioxolanilo y benzodioxano. Los grupos heteroarilo estan sustituidos o sin sustituir. El atomo de nitrogeno esta sustituido o sin sustituir (es decir, N o Nr en el que R es H u otro sustituyente, si se define). Los heteroatomos de nitrogeno y azufre pueden estar opcionalmente oxidados (es decir, N ^O y S(O)p, en donde p es 0, 1 o 2).
Los anillos con puenteados se incluyen en la definicion de heterociclo. Un anillo con puentes se da cuando uno o mas atomos (es decir, C, O, N o S) enlazan dos atomos de carbono o nitrogeno no adyacentes. Los ejemplos de anillos puenteados incluyen, pero sin limitacion, un atomo de carbono, dos atomos de carbono, un atomo de nitrogeno, dos atomos de nitrogeno y un grupo de carbono-nitrogeno. Notese que un puente siempre convierte un anillo monoclclico en un anillo triclclico.
Cuando un anillo es puenteado, los sustituyentes citados para el anillo tambien pueden estar presentes en el puente.
El termino "contraion" se usa para representar una especie cargada negativamente tal como cloruro, bromuro, hidroxido, acetato y sulfato.
Cuando se usa un anillo punteado dentro de una estructura de anillo, esto indica que la estructura de anillo puede estar saturada, parcialmente saturada o insaturada.
Como se cita en el presente documento, el termino "sustituido" significa que al menos un atomo de hidrogeno esta sustituido con un grupo distinto de hidrogeno, con la condicion de que las valencias normales se mantengan y que la sustitucion de como resultado un compuesto estable. Cuando un sustituyente es ceto (es decir, =O), entonces 2 hidrogenos en el atomo estan reemplazados. Los sustituyentes ceto no estan presentes en restos aromaticos. Cuando un sistema de anillo (por ejemplo, carboclclico o heteroclclico) se dice que esta sustituido con un grupo carbonilo o un doble enlace, se pretende que el grupo carbonilo o el doble enlace sea parte (es decir, dentro) del anillo. Los dobles enlaces de anillo, tal y como se usa en este documento, son dobles enlaces que se forman entre dos atomos de anillo adyacentes (por ejemplo, C=C, C=N o N=N).
En los casos donde hay atomos de nitrogeno (por ejemplo, aminas) en los compuestos de la presente invencion, estos se pueden convertir en N-oxidos mediante tratamiento con un agente oxidante (por ejemplo, mCPBA y/o peroxidos de hidrogeno) para proporcionar otros compuestos de esta invencion. Por tanto, se considera que los atomos de nitrogeno mostrados y reivindicados incluyen tanto el nitrogeno mostrado como su derivado de N-oxido (N^O).
Cuando aparece cualquier variable mas de una vez en cualquier constituyente o formula de un compuesto, su definicion cada vez que aparece es independiente de su definition en cualquier otra aparicion. Por tanto, por ejemplo, si se muestra que un grupo esta sustituido con 0-3 grupos R, despues, dicho grupo puede sustituirse opcionalmente con hasta tres grupos R y en cada caso, R se selecciona independientemente entre la definicion de R. Ademas, solo se permiten las combinaciones de sustituyentes y/o variables en caso de que dichas combinaciones den como resultado compuestos estables.
Cuando se muestra un enlace a un sustituyente que cruza un enlace que conecta dos atomos en un anillo, entonces dicho sustituyente puede unirse a cualquier atomo del anillo. Cuando se enumera un sustituyente sin indicar el atomo en el que se une dicho sustituyente al resto del compuesto de una formula dada, entonces dicho sustituyente puede unirse a traves de cualquier atomo en dicho sustituyente. Solo se permiten las combinaciones de sustituyentes y/o variables en caso de que dichas combinaciones den como resultado compuestos estables.
La expresion "farmaceuticamente aceptable" se emplea en el presente documento para referirse a aquellos compuestos, materiales, composiciones y/o formas de dosificacion que son, dentro del alcance del buen criterio medico, adecuados para su uso en contacto con los tejidos de seres humanos y animales sin excesiva toxicidad, irritation, respuesta alergica y/u otro problema o complication, acordes con una relation beneficio/riesgo razonable.
Tal y como se usa en el presente documento, las "sales farmaceuticamente aceptables" se refieren a derivados de los compuestos divulgados en donde el compuesto precursor se modifica fabricando sales acidas o basicas del mismo. Los ejemplos de sales farmaceuticamente aceptables incluyen, pero sin limitation, sales de acidos minerales u organicos de grupos basicos, tales como aminas, y sales alcalinas u organicas de grupos acidos, tales como acidos carboxllicos. Las sales farmaceuticamente aceptables incluyen las sales no toxicas convencionales o las sales de amonio cuaternario del compuesto precursor formado, por ejemplo, a partir de acidos inorganicos u organicos no toxicos. Por ejemplo, dichas sales no toxicas convencionales incluyen aquellas derivadas de acidos inorganicos tales como clorhldrico, bromhldrico, sulfurico, sulfamico, fosforico y nltrico, y las sales preparadas a partir de acidos organicos, tales como acetico, propionico, succlnico, glicolico, estearico, lactico, malico, tartarico, cltrico, ascorbico, pamoico, maleico, hidroximaleico, fenilacetico, glutamico, benzoico, salicllico, sulfanllico, 2-acetoxibenzoico, fumarico, toluenosulfonico, metanosulfonico, etano disulfonico, oxalico e isetionico.
Las sales farmaceuticamente aceptables de la presente invencion pueden sintetizarse a partir del compuesto precursor que contiene un resto basico o acido por metodos qulmicos convencionales. En general, dichas sales pueden prepararse haciendo reaccionar las formas de acido o base libres de estos compuestos con una cantidad estequiometrica de la base o acido adecuado en agua o en un disolvente organico o en una mezcla de ambos; en general, se prefieren medios no acuosos como eter, acetato de etilo, etanol, isopropanol o acetonitrilo. Se pueden encontrar listas de las sales adecuadas en Remington's Pharmaceutical Sciences, 18a edition, Mack Publishing Company, Easton, PA (1990), cuya divulgation se incorpora al presente documento por referencia.
Ademas, los compuestos de formula I pueden tener formas de profarmaco. Cualquier compuesto que se convertira in vivo para proporcionar el agente bioactivo (es decir, un compuesto de formula I) es un profarmaco. En la tecnica se conocen bien diversas formas de profarmacos. Para ejemplos de tales derivados de profarmaco, vease:
a) Bundgaard, H., ed., "Design of Prodrugs", Elsevier (1985) y Widder, K. et al., eds., Methods in Enzymology, 112:309-396, Academic Press (1985);
b) Bundgaard, H., Capltulo 5, "Design and Application of Prodrugs", "A Textbook of Drug Design and Development, pag. 113-191, Krosgaard-Larsen, P. et al., eds., Harwood Academic Publishers (1991);
c) Bundgaard, H., Adv. Drug Deliv. Rev., 8:1-38 (1992);
d) Bundgaard, H. et al., J. Pharm. Sci., 77:285 (1988); y
e) Kakeya, N. et al., Chem. Pharm. Bull., 32:692 (1984).
Los compuestos que contienen un grupo carboxi pueden formar esteres fisiologicamente hidrolizables que sirven como profarmacos al hidrolizarse en el cuerpo para producir los compuestos de formula I en si mismos. Dichos profarmacos se administran preferentemente por via oral, ya que la hidrolisis en muchos casos se produce principalmente bajo la influencia de las enzimas digestivas. Puede usarse la administracion parenteral cuando el ester es activo por si mismo o en aquellos casos en los que la hidrolisis se produce en la sangre. Los ejemplos de esteres fisiologicamente hidrolizables de los compuestos de formula I incluyen alquilo C1-6, alquilbencilo C1-6, 4-metoxibencilo, indanilo, ftalilo, metoximetilo, alcanoiloxi C1-6-alquilo C1-6 (por ejemplo, acetoximetilo, pivaloiloximetilo o propioniloximetilo), alcoxicarboniloxi C1-6-alquilo C1-6 (por ejemplo, metoxicarbonil-oximetilo o etoxicarboniloximetilo, gliciloximetilo, fenilgliciloximetilo, (5-metil-2-oxo-1,3-dioxolen-4-il)-metilo) y otros esteres fisiologicamente hidrolizables bien conocidos usados, por ejemplo, en las tecnicas de penicilinas y cefalosporinas. Dichos esteres pueden prepararse mediante tecnicas convencionales conocidas en la materia.
La preparacion de profarmacos se conoce bien en la tecnica y se describe en, por ejemplo, King, F. D., ed., Medicinal Chemistry: Principles and Practice, The Royal Society of Chemistry, Cambridge, RU (1994); Testa, B. et al., Hydrolysis in Drug and Prodrug Metabolism. Chemistry, Biochemistry and Enzymology, VCHA y Wiley-VCH, Zurich, Suiza (2003); Wermuth, C. G., ed., The Practice of Medicinal Chemistry, Academic Press, San Diego, CA (1999).
Se pretende que la presente invencion incluya todos los isotopos de los atomos que aparecen en los presentes compuestos. Los isotopos incluyen aquellos atomos que tienen el mismo numero atomico pero diferentes numeros masicos. A modo de ejemplo general y sin limitacion, los isotopos de hidrogeno incluyen deuterio y tritio. Los isotopos de carbono incluyen 13C y 14C. Los compuestos marcados isotopicamente de la invencion pueden prepararse generalmente por tecnicas convencionales conocidas por los expertos en la materia o por procedimientos analogos a los descritos en el presente documento, usando un reactivo marcado isotopicamente apropiado en lugar del reactivo no marcado empleado de otro modo. Tales compuestos tienen diversos usos potenciales, por ejemplo, como patrones y reactivos para determinar la capacidad de un compuesto farmaceutico potencial para unirse a protelnas o receptores diana o para obtener imagenes de compuestos de esta invencion unidos a receptores biologicos in vivo o in vitro.
Por "compuesto estable" y "estructura estable" se entiende un compuesto que es suficientemente robusto como para sobrevivir al aislamiento hasta un grado util de pureza a partir de una mezcla de reaccion y a su formulacion en un agente terapeutico eficaz. Se prefiere que los compuestos de la presente invencion no contengan un grupo N-halo, S(O)2H o S(O)H.
El termino "solvato" significa una asociacion flsica de un compuesto de la presente invencion con una o mas moleculas de disolvente, ya sea organico o inorganico. Esta asociacion flsica incluye enlaces de hidrogeno. En ciertos casos, el solvato podra aislarse, por ejemplo, cuando se incorporan una o mas moleculas de disolvente a la red cristalina del solido cristalino. Las moleculas de disolvente en el solvato pueden estar presentes en una disposicion regular y/o una disposition no ordenada. El solvato puede comprender una cantidad tanto estequiometrica como no estequiometrica de las moleculas de disolvente. "Solvato" abarca solvatos tanto en fase de solution como aislables. Los solvatos a modo de ejemplo incluyen, pero sin limitacion, hidratos, etanolatos, metanolatos e isopropanolatos. Los metodos de solvatacion se conocen generalmente en la tecnica.
Las abreviaturas tal y como se usan en el presente documento, se definen de la siguiente manera: "1 x" para una vez, "2 x" para dos veces, "3 x" para tres veces, "°C" para grados Celsius, "equiv." para equivalente o equivalentes, "g" para gramo o gramos, "mg" para miligramo o miligramos, "l" para litro o litros, "ml" para mililitro o mililitros, "pl" para microlitro o microlitros, "N" para normal, "M" para molar, "mmol" para milimol o milimoles, "min" para minuto o minutos, "h" para hora u horas, "ta" para temperatura ambiente, "TR" para tiempo de retention, "RBF" para matraz de fondo redondo, "atm" para atmosfera, "kpa, (psi)" para kilopascal (libras por pulgada cuadrada), "conc." para concentrado, "RCM" para metatesis de cierre de anillo, "sat." para saturado, "SFC" para cromatografla de fluidos supercrlticos, "PM" para peso molecular, "pf" para punto de fusion, "e.e." para exceso enantiomerico, "EM" o "Espec. Masas" para espectrometrla de masas, "lEN" para espectroscopla de masas con ionization por electronebulizacion, "HR" para alta resolution, "HRMS" para espectrometrla de masas de alta resolution, "CLEM" para cromatografla llquida - espectrometrla de masas, "HPLC" para cromatografla llquida de alta presion, "HPLC FI" para HPLC de fase inversa, "t Lc " o "tlc" para cromatografla en capa fina, "RMN" para espectroscopia de resonancia magnetica nuclear, "nOe" para espectroscopla nuclear de efecto Overhauser, "1H" para proton, "5" para delta, "s" para singlete, "d" para doblete, "t" para triplete, "c" para cuadruplete, "m" para multiplete, "a" para ancho, "Hz" para hercio y "a", "p", "R", "S", "E" y "Z" son denominaciones estereoqulmicas familiares para un experto en la materia.
Me metilo
Et etilo
Pr propilo
i-Pr isopropilo
Bu butilo
i-Bu isobutilo
f-Bu ferc-butilo
Ph fenilo
Bn bencilo
Boc ferc-butiloxicarbonilo
BOC2O dicarbonato de di-ferc-butilo
AcOH u HOAc acido acetico
A id s cloruro de aluminio
AIBN Azobisisobutironitrilo
BBrS tribromuro de boro
BCls tricloruro de boro
BEMP 2-ferc-butilimino-2-dietilamino-1,3-dimetilperhidro-1,3,2-diazafosforina reactivo BOP hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxitris(dimetilamino)fosfonio
reactivo de Burgess 1-metoxi-N-trietilammoniosulfonil-metanimidato
CBz carbobenciloxi
DCM o CH2O 2 diclorometano
CHsCN o ACN acetonitrilo
CDCls deutero-cloroformo
CHCls cloroformo
mCPBA o m-CPBA acido mefa-cloroperbenzoico
Cs2CO3 carbonato de cesio
Cu(OAc)2 acetato de cobre (II)
Cy2NMe N-ciclohexil-N-metilciclohexanamina
DBU 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno
DCE 1.2- dicloroetano
DEA dietilamina
Dess-Martin 1,1,1 -tris(acetiloxi)-1, 1 -dihidro-1,2-beniziodoxol-S-(1H)-ona
DIC o DIPCDI diisopropilcarbodiimida
DIEA, DIPEA o diisopropiletilamina
base de Hunig DMAP 4-dimetilaminopiridina
DME 1.2- dimetoxietano
DMF dimetilformamida
DMSO dimetilsulfoxido
ADNc ADN complementario
Dppp (R)-(+)-1,2-bis(difenilfosfino)propano
DuPhos (+)-1,2-bis((2S,5S)-2,5-dietilfosfolano)benceno
EDC ^(S-dimetilaminopropiO-W-etilcarbodiimida
EDCl clorhidrato de N-(3-dimetilaminopropil)-W-etilcarbodiimida
EDTA acido etilendiaminotetraacetico
(S,S)-EtDuPhosRh(I) trifluorometanosulfonato de (+)-1,2-bis((2S,5S)-2,5-dietilfosfolano)benceno(1,5-ciclooctadieno)rodio (I)
Ets N o TEA trietilamina
EtOAc acetato de etilo
Et2O eter dietllico
EtOH etanol
GMF filtro de microfibra de vidrio
Grubbs II (1,3-bis(2,4,6-trimetilfenil)-2-imidazoiidiniiideno)dicioro(feniimetiieno)(triciciohexiifosfina)rutenio
HCl acido clorhldrico
HATU hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazoi-1-ii)-N,N,N',N'-tetrametiiuronio HEPES acido 4-(2-hidroxietil)piperaxina-1-etanosulfonico
Hex hexano
HOBt o HOBT 1-hidroxibenzotriazol
IBX acido 2-yodoxibenzoico
H2SO4 acido sulfurico
reactivo de Jones CrO3 en H2SO4 acuoso, 2 M
K2CO3 carbonato potasico
K2HPO4 fosfato potasico dibasico
KOAc acetato potasico
K3PO4 fosfato potasico
LAH hidruro de litio y aluminio
LG grupo saliente
LiOH hidroxido de litio
MeOH metanol
MgSO4 sulfato de magnesio
MsOH o MSA acido metilsulfonico
NaCl cloruro sodico
NaH hidruro sodico
NaHCO3 bicarbonato sodico
Na2CO3 carbonato sodico
NaOH hidroxido sodico
Na2SO3 sulfito sodico
Na2SO4 sulfato sodico
NBS N-bromosuccinimida
NCS N-clorosuccinimida
NH3 amoniaco
NH4Cl cloruro de amonio
NH4OH hidroxido de amonio
NH4COOH formiato amonico
OTf triflato o trifluorometansulfonato
Pd2(dba)3 tris(dibencilidenoacetona)dipaladio(0)
Pd(OAc)2 acetato de paladio (II)
Pd/C paladio sobre carbono
Pd(dppf)Cl2 [1,1'-bis(difenilfosfino)-ferroceno]dicloropaladio (II)
Ph3PCl2 dicloruro de trifenilfosfina
PG grupo protector
POCl3 oxicloruro de fosforo
i-PrOH o IPA isopropanol
PS Poliestireno
SEM-Cl cloruro de 2-(trimetilsilil)etoximetilo
SiO2 oxido de sllice
SnCl2 cloruro de estano (II)
TBAI yoduro de tetra-n-butilamonio
TFA acido trifluoroacetico
THF tetrahidrofurano
TMSCHN2 trimetilsilildiazometano
T3P® anhldrido de acido propano fosfonico
TRIS tris (hidroximetil) aminometano
pTsOH acido p-toluenosulfonico
Los compuestos de la presente invencion pueden prepararse de diversas formas conocidas por un experto en la tecnica de slntesis organica.
IV. BIOLOGIA
Aunque la coagulacion de la sangre es esencial para regular la hemostasia de un organismo, tambien esta implicada en muchas afecciones patologicas. En la trombosis, un coagulo de sangre, o trombo, pude formarse localmente, y obstruir la circulacion, produciendo isquemia y dano organico. Como alternativa, en un proceso conocido como embolia, el coagulo puede desprenderse y posteriormente quedar atrapado en un vaso distante, donde provoca isquemia y dano organico. Las enfermedades que surgen a causa de la formacion patologica de trombos se citan colectivamente como trastornos tromboembolicos e incluyen slndrome coronario agudo, angina inestable, infarto de miocardio, trombosis en la cavidad del corazon, ictus isquemico, trombosis venosa profunda, enfermedad arterial oclusiva periferica, ataque isquemico transitorio y embolia pulmonar. Ademas, la trombosis se produce en superficies artificiales en contacto con la sangre, incluyendo cateteres, endoprotesis vasculares, valvulas cardlacas artificiales y membranas para hemodialisis.
Algunas afecciones contribuyen al riesgo de desarrollar trombosis. Por ejemplo, alteraciones de la pared venosa, cambios en el flujo de sangre y alteraciones en la composicion del compartimento vascular. Estos factores de riesgo se conocen comunmente como la trlada de Virchow. (Colman, R.W. et al., eds., Hemostasis and Thrombosis, Basic Principles and Clinical Practice, Quinta edicion, p. 853, Lippincott Williams & Wilkins (2006)).
Normalmente se administran agentes antitromboticos a pacientes en riesgo de desarrollar una enfermedad tromboembolica debido a la presencia de uno o mas factores de riesgo predisponentes de la trlada de Virchow para prevenir la formacion de un trombo oclusivo (prevencion primaria). Por ejemplo, en un escenario de cirugla ortopedica (por ejemplo, sustitucion de la cadera y la rodilla), normalmente se administra un agente antitrombotico antes de un procedimiento quirurgico. El agente antitrombotico contrarresta el estlmulo protrombotico ejercido por las alteraciones del flujo vascular (estasia), la potencial lesion quirurgica de la pared vascular, as! como cambios en la composicion de la sangre debido a la respuesta de fase aguda relacionada con la cirugla. Otro ejemplo de uso de un agente antitrombotico para la prevencion primaria es la administracion de aspirina, un inhibidor de la activacion de las plaquetas, en pacientes en riesgo de desarrollar enfermedad cardiovascular trombotica. Los factores de riesgo bien conocidos en esta situacion incluyen la edad, genero masculino, hipertension, diabetes mellitus, alteraciones lipldicas y obesidad.
Los agentes antitromboticos tambien estan indicados para la prevencion secundaria, despues de un episodio trombotico inicial. Por ejemplo, pacientes con mutaciones en el factor V (tambien denominado factor V de Leiden) y factores de riesgo adicionales (por ejemplo, embarazo), reciben dosis de anticoagulantes para evitar que se vuelva a producir la trombosis venosa. Otro ejemplo implica la prevencion secundaria de acontecimientos cardiovasculares en pacientes con historial de infarto agudo de miocardio o de slndrome coronario agudo. En una situacion cllnica, puede usarse una combinacion de aspirina y clopidogrel (u otras tienopiridinas) para prevenir un segundo evento trombotico.
Tambien se administran agentes antitromboticos para tratar patologlas (es decir, deteniendo su desarrollo) una vez que ya han empezado. Por ejemplo, la pacientes que presentan trombosis venosa profunda se tratan con anticoagulantes (es decir, heparina, warfarina o LMWH) para prevenir el crecimiento adicional de la oclusion venosa. Con el tiempo, estos agentes tambien provocan la regresion de la patologla debido a que se cambia el equilibrio entre factores protromboticos y las vlas de anticoagulacion/fibrinollticas en favor de estas ultimas. Los ejemplos en el lecho vascular arterial incluyen el tratamiento de pacientes con infarto de miocardio agudo o de slndrome coronario agudo con aspirina y clopidogrel para prevenir el crecimiento adicional de oclusiones vasculares y en ultima instancia, provocando una regresion de las oclusiones tromboticas.
Por tanto, los agentes antitromboticos se utilizan ampliamente en la prevencion primaria y secundaria (es decir, profilaxia o reduccion de riesgos) de trastornos tromboembolicos, as! como para el tratamiento de un proceso trombotico ya existente. Los farmacos que inhiben la coagulacion de la sangre, o anticoagulantes, son "agentes fundamentales para la prevencion y el tratamiento de trastornos tromboembolicos" (Hirsh, J. et al., Blood, 105:453­ 463 (2005)).
Una forma alternativa de iniciar la coagulacion es operativa, cuando se expone la sangre a superficies artificiales (por ejemplo, durante la hemodialisis, cirugla cardiovascular con "circulacion extracorporea", injerto de vasos, septicemia bacteriana), sobre superficies celulares, receptores celulares, restos celulares, ADN, ARN y matrices extracelulares. Este proceso tambien se denomina activacion por contacto. La absorcion por la superficie del factor XII da lugar a un cambio conformacional en la molecula del factor XII, facilitando de este modo la activacion a moleculas de factor XII proteollticas activas (factor XIIa y factor XIIf). El factor XIIa (o XIIf) tiene una serie de protelnas diana, incluyendo la precalicrelna plasmatica y el factor XI. La calicrelna plasmatica en su forma activa tambien activa al factor XII, lo que ocasiona una amplificacion de la activacion por contacto. Como alternativa, la serina proteasa prolilcarboxilpeptidasa puede activar a la calicrelna plasmatica en complejo con el cininogeno de elevado peso molecular en un complejo multiprotelna formado sobre la superficie de celulas y matrices (Shariat-Madar et al., Blood, 108:192-199 (2006)). La activacion por contacto es un proceso mediado por la superficie responsable en parte de la regulacion de la trombosis y la inflamacion y esta mediada, al menos en parte, por las vlas fibrinollticas, de complemento, de cininogeno/cinina y por otras vlas humorales y celulares (vease para una revision, Coleman, R., "Contact Activation Pathway", Hemostasis and Thrombosis, pag. 103-122, Lippincott Williams & Wilkins (2001); Schmaier, A.H., "Contact Activation", Thrombosis and Hemorrhage, pag. 105-128 (1998)). La relevancia biologica del sistema de activacion por contacto para las enfermedades tromboembolicas esta soportada por el fenotipo de los ratones con deficiencia del factor XII. Mas especlficamente, los ratones con deficiencia del factor XII estaban protegidos frente a la oclusion vascular trombotica en varios modelos de trombosis, as! como en modelos de ictus y el fenotipo de los ratones con deficiencia del factor XII era identico a los ratones con deficiencia del factor XI (Renne et al., J. Exp. Med., 202:271-281 (2005); Kleinschmitz et al., J. Exp. Med., 203:513-518 (2006)). El hecho de que el factor XI se encuentre aguas abajo del factor XIIa, combinado con el fenotipo identico de los ratones con deficiencia de XII y XI sugiere que el sistema de activacion por contacto podrla tener un papel crucial en la activacion del factor XI in vivo.
El factor XI es un zimogeno de una serina proteasa similar a la tripsina y esta presente en el plasma a una concentracion relativamente baja. La activacion proteolltica en un enlace R369-I370 interno proporciona una cadena pesada (369 aminoacidos) y una cadena ligera (238 aminoacidos). Esta ultima contiene una trlada catalltica tlpica similar a la tripsina (H413, D464 y S557). Se cree que la activacion del factor XI por la trombina se produce en las superficies con carga negativa, mas probablemente en la superficie de las plaquetas activadas. Las plaquetas contienen sitios especlficos de alta afinidad (0,8 nM) (130-500/plaqueta) para el factor XI activado. Despues de la activacion, el factor XIa permanece unido a la superficie y reconoce al factor IX como su sustrato macromolecular normal. (Galiani, D., Trends Cardiovasc. Med., 10:198-204 (2000)).
Ademas de los mecanismos de activacion por retroalimentacion descritos anteriormente, la trombina activa al inhibidor de la fibrinolisis activado por trombina (TAFI), una carboxipeptidasa plasmatica que escinde los restos de lisina y arginina C-terminales en la fibrina, reduciendo la capacidad de la fibrina para potenciar la activacion del plasminogeno dependiente del activador de plasminogeno de tipo tisular (tPA). En presencia de anticuerpos para FXIa, puede producirse mas rapidamente la lisis del coagulo independientemente de la concentracion de TAFI. (Bouma, B.N. et al., Thromb. Res., 101:329-354 (2001).) Por tanto, se espera que los inhibidores del factor XIa sean anticoagulantes y fibrinollticos.
Se obtienen pruebas adicionales de los efectos anti-tromboembolicos del uso como diana del factor XI mediante ratones con deficiencia de factor XI. Se ha demostrado que una deficiencia completa de FXI protegio a los ratones frente a la trombosis arterial carotldea inducida por cloruro ferrico (FeCb) (Rosen et al., Thromb. Haemost., 87:774­ 777 (2002); Wang et al., J. Thromb. Haemost., 3:695-702 (2005)). Ademas, la deficiencia de factor XI rescata el fenotipo letal perinatal de deficiencia completa de protelna C (Chan et al., Amer. J. Pathol., 158:469-479 (2001)).
Ademas, los anticuerpos con funcion bloqueante con reactividad cruzada con babuino para el factor XI protegio a los babuinos frente a la trombosis por derivation arteriovenosa (Gruber et al., Blood, 102:953-955 (2003)). La evidencia de un efecto antitrombotico de los inhibidores de molecula pequena del factor XIa tambien se divulga en la publication estadounidense n.° 2004/0180855 A1. Tomados en su conjunto, estos estudios sugieren que el uso como diana del factor XI reducira la propension a padecer enfermedades tromboticas y tromboembolicas.
Las pruebas geneticas indican que el factor XI no es necesario para una homeostasia normal, lo que implica que el mecanismo del factor XI tiene un perfil de seguridad superior en comparacion con los mecanismos antitromboticos de competition. A diferencia de la hemofilia A (deficiencia de factor VIII) o la hemofilia B (deficiencia de factor IX), las mutaciones en el gen del factor XI que provocan deficiencia del factor XI (hemofilia C) dan como resultado una diatesis de sangrado de leve a moderada caracterizada principalmente por una hemorragia posoperativa o postraumatica, pero rara vez espontanea. El sangrado posoperativo se produce principalmente en tejidos con altas concentraciones de actividad fibrinolltica endogena (por ejemplo, la cavidad oral y el sistema urogenital). La mayorla de los casos se identifican de manera fortuita por una prolongation preoperativa de la aPTT (sistema intrlnseco) sin ningun tipo de antecedentes de sangrado.
La mayor seguridad en la inhibition de XIa como terapia anticoagulante se ve soportada ademas por el hecho de que los ratones con supresion genica del factor XI, que no tienen protelna de factor XI detectable, tienen un desarrollo normal y una esperanza de vida normal. No se han observado pruebas de sangrado espontaneo. La aPTT (sistema intrlnseco) se prolonga de un modo dependiente de la dosis del gen. De forma interesante, incluso despues de una estimulacion severa del sistema de coagulation (transection de la cola), el tiempo de sangrado no se prolonga significativamente en comparacion con el de ratones de tipo silvestre y hermanos de camada heterocigotos. (Gailani, D., Frontiers in Bioscience, 6:201-207 (2001); Gailani, D. et al., Blood Coagulation and Fibrinolysis, 8:134­ 144 (1997).) En conjunto, estas observaciones sugieren que deberlan tolerarse bien altos niveles de inhibicion del factor XIa. Esto contrasta con los experimentos en los que se usan como diana genes de otros factores de coagulacion, excluyendo al factor XII.
La activacion in vivo del factor XI puede determinarse mediante la formation de complejos con inhibidor de C1 o con alfa 1 antitripsina. En un estudio con 50 pacientes con infarto agudo de miocardio (AMI), aproximadamente el 25 % de los pacientes tuvo valores en el intervalo por encima de lo normal del ELISA del complejo. Este estudio puede interpretarse como una prueba de que al menos en una subpoblacion de pacientes con a Mi, la activacion del factor XI contribuye a la formacion de trombina (Minnema, M.C. et al., Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol., 20:2489-2493 (2000)). Un segundo estudio establece una correlation positiva entre el alcance de la arterioesclerosis coronaria y el factor XIa en complejo con alfa 1 antitripsina (Murakami, T. et al., Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol., 15:1107-1113 (1995)). En otro estudio, se asociaron los niveles de factor XI por encima del percentil 90 con un aumento del riesgo de trombosis venosa de 2,2 veces (Meijers, J.C.M. et al., N. Engl. J. Med., 342:696-701 (2000)).
Ademas, se prefiere hallar nuevos compuestos con una actividad mejorada en ensayos de coagulacion in vitro, en comparacion con inhibidores de serina proteasa conocidos, tales como los ensayos de tiempo de tromboplastina parcial activada (aPTT) o de tiempo de protrombina (PT), (para una description de los ensayos de aPTT y PT vease, Goodnight, S.H. et al., "Screening Tests of Hemostasis", Disorders of Thrombosis and Hemostasis: A Clinical Guide, segunda edition, pag. 41-51, McGraw-Hill, Nueva York (2001)).
Tambien es deseable y preferible hallar compuestos con caracterlsticas ventajosas y mejoradas en comparacion con los inhibidores de serina proteasa conocidos, en una o mas de las siguientes categorlas que se proporcionan como ejemplos y no pretenden ser limitantes: (a) propiedades farmacocineticas, incluyendo biodisponibilidad oral, semivida y eliminacion; (b) propiedades farmaceuticas; (c) necesidades de dosificacion; (d) factores que reducen las caracterlsticas de concentracion sangulnea de pico a valle; (e) factores que aumentan la concentracion de farmaco activo en el receptor; (f) factores que reducen la posibilidad de interacciones cllnicas entre farmacos; (g) factores que reducen el potencial de efectos secundarios adversos, incluyendo selectividad frente a otras dianas biologicas; y (h) factores que mejoran los costes o la factibilidad de fabricacion.
Los estudios precllnicos demostraron efectos antitromboticos significativos de los inhibidores de molecula pequena del factor XIa en modelos de conejo y rata de trombosis arterial, a dosis que preservaron la hemostasia. (Wong P.C. et al., American Heart Association Scientific Sessions, Resumen N.° 6118, Noviembre 12-15, 2006; Schumacher, W. et al., J. Thromb. Haemost., 3(Supl. 1):P1228 (2005); Schumacher, W.A. et al., Eur. J. Pharmacol., 167-174 (2007)). Ademas, se observo que la prolongacion in vitro de la aPTT por los inhibidores especlficos de XIa es un buen factor de prediccion de la eficacia en los presentes modelos de trombosis. Por tanto, puede usarse la prueba de la aPTT in vitro como subrogado para la eficacia in vivo.
Tal y como se usa en el presente documento, el termino "paciente" abarca todas las especies de mamlferos.
Tal y como se usa en el presente documento, "tratar" o "tratamiento" cubre el tratamiento de un estado de enfermedad en un mamlfero, particularmente en un ser humano, e incluyen: (a) inhibir el estado de la enfermedad, es decir, detener su desarrollo; y/o (b) aliviar el estado de la enfermedad, es decir, provocar la regresion de la patologla.
Tal y como se usa en el presente documento, "profilaxis" o "prevencion" cubren el tratamiento preventivo de un estado subcllnico de la enfermedad en un mamlfero, particularmente en un ser humano, dirigidas a la probabilidad de la aparicion de una patologla cllnica. Los pacientes se seleccionan para la terapia preventiva basado en factores que se conocen que aumentan el riesgo de padecer un estado cllnico de la enfermedad para la poblacion general. Las terapias de "profilaxis" pueden dividirse en (a) prevencion primaria y (b) prevencion secundaria. La prevencion primaria se define como el tratamiento en un sujeto que aun no ha presentado una patologla cllnica, mientras que la prevencion secundaria se define como prevenir una segunda aparicion de la misma patologla cllnica, o una similar.
Tal y como se usa en el presente documento, "reduccion del riesgo" abarca terapias que reducen la incidencia del desarrollo de una patologla cllnica. Por tanto, las terapias de prevencion primaria y secundaria son ejemplos de reduccion del riesgo.
Se pretende que con "cantidad terapeuticamente eficaz" se incluya una cantidad de un compuesto de la presente invention que sea eficaz cuando se administra sola o en combination para inhibir el factor XIa y/o la calicrelna plasmatica y/o para prevenir o tratar los trastornos listados en el presente documento. Cuando se aplica a una combinacion, el termino se refiere a cantidades combinadas de los principios activos que dan como resultado el efecto preventivo o terapeutico, ya se administren en combinacion, en serie o de manera simultanea.
El termino "trombosis", tal y como se usa en el presente documento, se refiere a la formation o a la presencia de un trombo (o trombos), es decir, la coagulation dentro de un vaso sangulneo que puede causar una isquemia o infarto de los tejidos que reciben el suministro por ese vaso. El termino "embolia", tal y como se usa en el presente documento, se refiere al bloqueo repentino de una arteria por un coagulo o un material exogeno que ha sido transportado hasta su sitio de anclaje por el torrente sangulneo. El termino "tromboembolia", tal y como se usa en el presente documento, se refiere a la obstruction de un vaso sangulneo con un material trombotico transportado por el torrente sangulneo desde el sitio de origen hasta taponar otro vaso. La expresion "trastornos tromboembolicos" abarca trastornos tanto "tromboticos" como "embolicos" (definidos anteriormente).
La expresion "trastornos tromboembolicos", tal tal y como se usa en el presente documento, incluye trastornos tromboembolicos cardiovasculares arteriales, trastornos tromboembolicos cardiovasculares venosos o trastornos tromboembolicos cerebrovasculares y trastornos tromboembolicos en las camaras del corazon o en la circulation periferica. La expresion "trastornos tromboembolicos", tal tal y como se usa en el presente documento, tambien incluye trastornos especlficos seleccionados entre, aunque no de forma limitativa, angina inestable u otros slndromes coronarios agudos, fibrilacion auricular, primer infarto de miocardio o recurrente, muerte subita isquemica, ataque isquemico transitorio, ictus, ateroesclerosis, enfermedad arterial oclusiva periferica, trombosis venosa, trombosis venosa profunda, tromboflebitis, embolia arterial, trombosis de las arterias coronarias, trombosis de las arterias cerebrales, embolia cerebral, embolia renal, embolia pulmonar y trombosis causada por implantes, dispositivos o procedimientos medicos en los que se expone la sangre a una superficie artificial que promueve la trombosis. Los implantes o dispositivos medicos incluyen, aunque no de forma limitativa: valvulas prosteticas, valvulas artificiales, cateteres permanentes, endoprotesis vasculares, oxigenadores sangulneos, derivaciones, puertos de acceso vascular, dispositivos de asistencia ventricular y corazones o camaras cardlacas artificiales e injertos de vasos. Los procedimientos incluyen, aunque no de forma limitativa: derivation cardiopulmonar, intervencion coronaria percutanea y hemodialisis. En otra realizacion, la expresion "trastornos tromboembolicos" incluye slndrome coronario agudo, ictus, trombosis venosa profunda y embolia pulmonar.
En otra realizacion, la presente invencion proporciona al menos uno de los compuestos de la presente invencion o un estereoisomero, un tautomero, una sal farmaceuticamente aceptable, o un solvato del mismo para su uso en el tratamiento de un trastorno tromboembolico, en donde el trastorno tromboembolico se selecciona entre angina inestable, un slndrome coronario agudo, fibrilacion auricular, infarto de miocardio, ataque isquemico transitorio, ictus, ateroesclerosis, enfermedad arterial oclusiva periferica, trombosis venosa, trombosis venosa profunda, tromboflebitis, embolia arterial, trombosis de las arterias coronarias, trombosis de las arterias cerebrales, embolia cerebral, embolia renal, embolia pulmonar y trombosis causada por implantes, dispositivos o procedimientos medicos en los que se expone la sangre a una superficie artificial que promueve la trombosis. En otra realizacion, la presente invencion proporciona al menos uno de los compuestos de la presente invencion o un estereoisomero, un tautomero, una sal farmaceuticamente aceptable, o un solvato del mismo para su uso en el tratamiento de un trastorno tromboembolico, en donde el trastorno tromboembolico se selecciona entre slndrome coronario agudo, ictus, trombosis venosa, fibrilacion auricular y trombosis a causa de implantes y dispositivos medicos.
En otra realizacion, la presente invencion proporciona al menos uno de los compuestos de la presente invencion o un estereoisomero, un tautomero, una sal farmaceuticamente aceptable, o un solvato del mismo para su uso en la profilaxis primaria de un trastorno tromboembolico, en donde el trastorno tromboembolico se selecciona entre angina inestable, un slndrome coronario agudo, fibrilacion auricular, infarto de miocardio, muerte subita isquemica, ataque isquemico transitorio, ictus, ateroesclerosis, enfermedad arterial oclusiva periferica, trombosis venosa, trombosis venosa profunda, tromboflebitis, embolia arterial, trombosis de las arterias coronarias, trombosis de las arterias cerebrales, embolia cerebral, embolia renal, embolia pulmonar y trombosis causada por implantes, dispositivos o procedimientos medicos en los que se expone la sangre a una superficie artificial que promueve la trombosis. En otra realizacion, la presente invencion proporciona al menos uno de los compuestos de la presente invencion o un estereoisomero, un tautomero, una sal farmaceuticamente aceptable, o un solvato del mismo para su uso en la profilaxis primaria de un trastorno tromboembolico, en donde el trastorno tromboembolico se selecciona entre slndrome coronario agudo, ictus, trombosis venosa y trombosis a causa de implantes y dispositivos medicos.
En otra realizacion, la presente invencion proporciona al menos uno de los compuestos de la presente invencion o un estereoisomero, un tautomero, una sal farmaceuticamente aceptable, o un solvato del mismo para su uso en la profilaxis secundaria de un trastorno tromboembolico, en donde el trastorno tromboembolico se selecciona entre angina inestable, un slndrome coronario agudo, fibrilacion auricular, infarto de miocardio recurrente, ataque isquemico transitorio, ictus, ateroesclerosis, enfermedad arterial oclusiva periferica, trombosis venosa, trombosis venosa profunda, tromboflebitis, embolia arterial, trombosis de las arterias coronarias, trombosis de las arterias cerebrales, embolia cerebral, embolia renal, embolia pulmonar y trombosis causada por implantes, dispositivos o procedimientos medicos en los que se expone la sangre a una superficie artificial que promueve la trombosis. En otra realizacion, la presente invencion proporciona al menos uno de los compuestos de la presente invencion o un estereoisomero, un tautomero, una sal farmaceuticamente aceptable, o un solvato del mismo para su uso en la profilaxis secundaria de un trastorno tromboembolico, en donde el trastorno tromboembolico se selecciona entre slndrome coronario agudo, ictus, fibrilacion auricular y trombosis venosa.
El termino "ictus", tal y como se usa en el presente documento, se refiere a ictus isquemico o a ictus aterotrombotico que surge a causa de una trombosis oclusiva en las arterias carotida comun, carotida interna o intracerebrales.
Se debe senalar que la trombosis incluye la oclusion de vasos (por ejemplo, despues de una derivacion coronaria) y la reoclusion (por ejemplo, durante o despues de una angioplastia coronaria transluminal). Los trastornos tromboembolicos pueden surgir a causa de afecciones que incluyen, pero sin limitacion, la ateroesclerosis, cirugla o complicaciones quirurgicas, inmovilizacion prolongada, fibrilacion auricular, trombofilia congenita, cancer, diabetes, efectos de medicaciones u hormonas y complicaciones durante el embarazo.
Los trastornos tromboembolicos se asocian con frecuencia con pacientes con ateroesclerosis. Los factores de riesgo para la ateroesclerosis incluyen, pero sin limitacion, pertenecer al genero masculino, la edad, hipertension, trastornos lipldicos y diabetes mellitus. Los factores de riesgo para la ateroesclerosis son iguales a los factores de riesgo para las complicaciones de la ateroesclerosis, es decir, trastornos tromboembolicos.
De forma analoga, la fibrilacion auricular se asocia con frecuencia con los trastornos tromboembolicos. Los factores de riesgo para la fibrilacion auricular y los posteriores trastornos tromboembolicos incluyen enfermedad cardiovascular, enfermedad cardlaca reumatica, enfermedad no reumatica de la valvula mitral, enfermedad cardiovascular hipertensiva, enfermedad pulmonar cronica y una serie de anomallas cardlacas miscelaneas as! como tirotoxicosis.
La diabetes mellitus se asocia frecuentemente con la ateroesclerosis y con los trastornos tromboembolicos. Los factores de riesgo para la mas comun, la de tipo 2, incluyen, pero sin limitacion, antecedentes familiares, obesidad, inactividad flsica, raza/etnia, prueba de tolerancia a glucosa o glucosa en ayunas previamente alterada, antecedentes de diabetes mellitus gestacional o alumbramiento de un "bebe grande", hipertension, bajo colesterol de HDL y slndrome del ovario poliqulstico.
Los factores de riesgo para la trombofilia congenita incluyen mutaciones de ganancia de funcion en los factores de coagulacion o mutaciones de perdida de funcion en las vias anticoagulantes o fibrinolrticas.
La trombosis se ha asociado con una serie de tipos de tumores, por ejemplo, cancer de pancreas, cancer de mama, tumores cerebrales, cancer de pulmon, cancer de ovarios, cancer de prostata, neoplasias malignas gastrointestinales y linfoma de Hodgkin o no Hodgkin. Estudios recientes sugieren que la frecuencia del cancer en pacientes con trombosis refleja la frecuencia de un tipo de cancer concreto en la poblacion general (Levitan, N. et al., Medicine (Baltimore), 78(5):285-291 (1999); Levine M. et al, N. Engl. J. Med., 334(11):677-681 (1996); Blom, J.W. et al., JAMA, 293(6):715-722 (2005)). Por lo tanto, los canceres mas habituales asociados con la trombosis en hombres son prostata, colorrectal, cerebro, y cancer de pulmon, y en mujeres, el cancer de mama, ovario y pulmon. La tasa de tromboembolia venosa (VTE) observada en los pacientes con cancer es significativa. Las diversas tasas de VTE entre diferentes tipos de tumor estan muy probablemente relacionadas con la seleccion de la poblacion de pacientes. Los pacientes de cancer en riesgo de trombosis pueden tener cualquier o todos los factores de riesgo a continuacion: (i) la etapa del cancer, (es decir, la presencia de metastasis), (ii) la presencia de cateteres en la vena central, (iii) cirugia y terapias contra el cancer incluida la quimioterapia, y (iv) hormonas y farmacos antiangiogenicos. Asi, es habitual en la practica clinica dosificar pacientes que tienen tumores avanzados con heparina o heparina de bajo peso molecular para evitar enfermedades tromboembolicas. La FDA ha autorizado numerosas preparaciones de heparina de bajo peso molecular para estas indicaciones.
Principalmente, hay tres situaciones clinicas cuando se toma en consideracion la prevencion de la VTE en un paciente con cancer: (i) el paciente se encuentra encamado durante periodos de tiempo prolongados; (ii) el paciente ambulatorio esta recibiendo quimioterapia o radiacion; y (iii) el paciente tiene implantado un cateter venoso central permanente. La heparina no fraccionada (UFH) y la heparina de bajo peso molecular (LMWH) son agentes antitromboticos eficaces en pacientes con cancer que se someten a cirugia. (Mismetti, P. et al., Brit. J. Surg., 88:913­ 930 (2001).)
A. Ensayos in vitro
La eficacia de los compuestos de la presente invencion como inhibidores de los factores de coagulacion XIa, Vila, IXa, Xa, Xlla, calicreina plasmatica o trombina, puede determinarse usando una serina proteasa relevante purificada, respectivamente y un sustrato sintetico adecuado. Se midio la velocidad de la hidrolisis del sustrato cromogenico o fluorigenico por la serina proteasa relevante tanto en ausencia como en presencia de compuestos de la presente invencion. La hidrolisis del sustrato dio como resultado la liberacion de pNA (para-nitroanilina), que se monitorizo espectrofotometricamente midiendo el aumento en la absorbancia a 405 nm o la liberacion de AMC (amino metilcoumarina), que se monitorizo espectrofluorometricamente midiendo el aumento en la emision a 460 nm con excitacion a 380 nm. Una reduction en la absorbancia o un cambio en la fluorescencia en presencia de inhibidor indica inhibition enzimatica. Dichos metodos son conocidos por los expertos en la materia. Los resultados de este ensayo se expresan como la constante de inhibicion, Ki.
Las determinaciones del factor XIa se efectuaron en tampon HEPES 50 mM a pH 7,4 que contenia NaCl 145 mM, KCl 5 mM y PEG 8000 al 0,1 % (polietilenglicol; JT Baker o Fisher Scientific). Las determinaciones se efectuaron usando factor XIa humano purificado a una concentration final de 25-200 pM (Haematologic Technologies) y el sustrato sintetico S-2366 (piroGlu-Pro-Arg-pNA; CHROMOGENIX® o AnaSpec) a una concentracion de 0,0002­ 0,001 M.
Las determinaciones del factor VIIa se efectuaron en cloruro de calcio 0,005 M, cloruro de sodio 0,15 M, tampon HEPES 0,05 M que contenia PEG 8000 al 0,1 % a un pH de 7,5. Las determinaciones se efectuaron usando factor VIIa humano purificado (Haematologic Technologies) o factor VIIa humano recombinante (Novo Nordisk) a una concentracion final de ensayo de 0,5-10 nM, factor tisular soluble recombinante a una concentracion de 10-40 nM y el sustrato sintetico H-D-Ile-Pro-Arg-pNA (S-2288; CHROMOGENIX® o BMPM-2; AnaSpec) a una concentracion de 0,001-0,0075 M.
Las determinaciones del factor IXa se efectuaron en cloruro de calcio 0,005 M, cloruro de sodio 0,1 M, Refludan (Berlex) 0,0000001 M, base TRIS 0,05 M y PEG 8000 al 0,5 % a un pH de 7,4. El Refludan se anadio para inhibir pequenas cantidades de trombina en las preparaciones comerciales de factor IXa humano. Las determinaciones se efectuaron usando factor IXa humano purificado (Haematologic Technologies) a una concentracion final de ensayo de 20-100 nM y el sustrato sintetico PCIXA2100-B (CenterChem) o Pefafluor IXa 3688 (H-D-Leu-Ph'Gly-Arg-AMC; CenterChem) a una concentracion de 0,0004-0,0005 M.
Las determinaciones de factor Xa se efectuaron en tampon de fosfato de sodio 0,1 M a un pH de 7,5 que contenia cloruro de sodio 0,2 M y PEG 8000 al 0,5 %. Las determinaciones se efectuaron usando factor Xa humano purificado (Haematologic Technologies) a una concentracion final de ensayo de 150-1000 pM y el sustrato sintetico S-2222 (Bz-Ile-Glu (gamma-OMe, 50 %)-Gly-Arg-pNA; CHROMOGENIX®) a una concentracion de 0,0002-0,00035 M.
Las determinaciones del factor XIIa se efectuaron en tampon HEPES 0,05 M a pH 7,4 que contenia NaCl 0,145 M, KCl 0,05 M y PEG 8000 al 0,1 %. Las determinaciones se efectuaron usando factor XIIa humano purificado a una concentracion final de 4 nM (American Diagnostica) y el sustrato sintetico SPECTROZYME® n.° 312 (H-D-CHT-Gly-L-Arg-pNA.2AcOH; American Diagnostica) a una concentracion de 0,00015 M.
Las determinaciones de calicrelna plasmatica se efectuaron en tampon de fosfato de sodio 0,1 M a un pH de 7,5 que contenla cloruro de sodio 0,1-0,2 M y PEG 8000 al 0,5 %. Las determinaciones se efectuaron usando calicrelna plasmatica humana purificada (Enzyme Research Laboratories) a una concentracion final de ensayo de 200 pM y el sustrato sintetico S-2302 (H-(D)-Pro-Phe-Arg-pNA; CHROMOGENIX®) a una concentracion de 0,00008-0,0004 M. Las determinaciones de trombina se efectuaron en tampon de fosfato de sodio 0,1 M a un pH de 7,5 que contenla cloruro de sodio 0,2 M y PEG 8000 al 0,5 %. Las determinaciones se efectuaron usando alfa-trombina humana purificada (Haematologic Technologies o Enzyme Research Laboratories) a una concentracion final de ensayo de 200-250 pM y el sustrato sintetico S-2366 (piroGlu-Pro-Arg-pNA; CHROMOGENIX® o AnaSpec) a una concentracion de 0,0002-0,0004 M.
La constante de Michaelis, Km, para la hidrolisis del sustrato por cada proteasa, se determino a 25 °C o 37 °C en ausencia de inhibidor. Se determinaron los valores de Ki permitiendo que la proteasa reaccionara con el sustrato en presencia de inhibidor. Se dejo que las reacciones procedieran durante periodos de 20-180 minutos (dependiendo de la proteasa) y se midieron las velocidades (velocidad de cambio en la absorbancia o la fluorescencia frente al tiempo). Se usaron las siguientes relaciones para calcular los valores de Ki:
(Vmax*S)/(Km+S);
(vo-vs)/vs = I/(Ki(1 S/Km))
para un inhibidor competitivo con un sitio de union; o
vs/vo = A (B-A)/(1 (I/IC50)n);
y
Ki = IC50/(1 S/Km)
para un inhibidor competitivo
en la que:
vo es la velocidad del control en ausencia de inhibidor;
vs es la velocidad en presencia de inhibidor;
Vmax es la velocidad de reaccion maxima;
I es la concentracion del inhibidor;
A es la actividad minima restante (normalmente bloqueada en cero);
B es la actividad maxima restante (normalmente bloqueada a 1,0);
n es el coeficiente de Hill, una medida del numero y la cooperatividad de los sitios de union al inhibidor potenciales;
CI50 es la concentracion de inhibidor que produce una inhibition del 50 % en las condiciones de ensayo;
Ki es la constante de disociacion del complejo enzima:inhibidor;
S es la concentracion de sustrato; y
Km es la constante de Michaelis para el sustrato.
La selectividad de un compuesto se puede evaluar tomando la relation entre el valor de Ki para una proteasa dada con el valor de Ki para la proteasa de interes (es decir, la selectividad de FXIa versus proteasa P = Ki para la proteasa P/Ki para FXIa). Los compuestos con relaciones de selectividad de >20 se consideran selectivos.
Puede determinarse la eficacia de los compuestos de la presente invention como inhibidores de la coagulation usando un ensayo de coagulacion convencional o modificado. Un aumento en el tiempo de coagulacion plasmatica en presencia de inhibidor es indicativo de anticoagulacion. El tiempo de coagulacion relativo es el tiempo de coagulacion en presencia de un inhibidor dividido entre el tiempo de coagulacion en ausencia de un inhibidor. Los resultados de este experimento pueden expresarse como CI1,5x o CI2x, la concentracion de inhibidor necesaria para aumentar el tiempo de coagulacion en 50 o 100 por ciento, respectivamente. La CI1,5x o CI2x se obtiene mediante interpolation lineal a partir de graficas de tiempo de coagulacion relativo frente a la concentracion de inhibidor usando una concentracion de inhibidor que abarca la CI1,5x o CI2x.
Los tiempos de coagulacion se determinan usando plasma humano normal citrado as! como plasma obtenido de una serie de especies de animales de laboratorio (por ejemplo, rata, o conejo). Se diluye un compuesto en plasma comenzando con una solution madre de DMSO 10 mM. La concentracion final de DMSO es menor del 2 %. Los ensayos de coagulacion de plasma se efectuan en un analizador de coagulacion automatizado (Sysmex®, Dade-Behring, Ilinois). De forma analoga, pueden determinarse los tiempos de coagulacion de especies de animales de laboratorio o seres humanos a los que se hayan dosificado los compuestos de la invencion.
El tiempo de tromboplastina parcial activada (aPTT) se determina usando FSL ACTIN® (Dade-Behring, Illinois) siguiendo las instrucciones en el prospecto adjunto. El plasma (0,05 ml) se caliente a 37 °C durante 1 minuto. Se anade FSL ACTIN® (0,05 ml) al plasma y se incuba durante un periodo adicional de 2 a 5 minutos. Se anade cloruro de calcio (25 mM, 0,05 ml) a la reaccion para que se inicie la coagulacion. El tiempo de coagulacion es el tiempo en segundos desde el momento en que se anade cloruro de calcio hasta que se detecta un coagulo.
El tiempo de protrombina (PT) se determina usando tromboplastina (tromboplastina C Plus o INNOVIN®, Dade-Behring, Illinois) siguiendo las instrucciones en el prospecto adjunto. El plasma (0,05 ml) se caliente a 37 °C durante 1 minuto. Se anade tromboplastina (0,1 ml) al plasma para que se inicie la coagulacion. El tiempo de coagulacion es el tiempo en segundos desde el momento en que se anade tromboplastina hasta que se detecta un coagulo.
Los ejemplos representados divulgados a continuacion se probaron en el ensayo de factor XIa descrito anteriormente y se observo que tenlan actividad inhibidora del factor XIa. Se observo un intervalo de actividad inhibidora de factor XIa (valores de Ki) de < 10 pM (10000 nM). La Tabla 1 siguiente enumera los valores de Ki del Factor XIa medidos a 37 °C para los siguientes ejemplos.
Tabla 1
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V. COMPOSICIONES FARMACEUTICAS, FORMULACIONES Y COMBINACIONES
Los compuestos de la presente invencion se pueden administrar en formas farmaceuticas orales tales como comprimidos, capsulas (cada una de las que incluye formulaciones de liberacion sostenida o de liberacion programada), plldoras, polvos, granulos, elixires, tinturas, suspensiones, jarabes y emulsiones. Tambien pueden administrarse en forma intravenosa (bolo o infusion), intraperitoneal, subcutanea o intramuscular, usando todas formas farmaceuticas bien conocidas por los expertos en la materia farmaceutica. Se pueden administrar solos, pero generalmente se administraran con un transportador seleccionado dependiendo de la ruta de administration escogida y a la practica farmaceutica normalizada.
La expresion "composicion farmaceutica" significa una composicion que comprende un compuesto de la invencion junto con al menos un transportador adicional farmaceuticamente aceptable. Un "transportador farmaceuticamente aceptable" se refiere a medios generalmente aceptados en la tecnica para la administracion de agentes biologicamente activos a animales, en particular, mamlferos, incluyendo, es decir, adyuvante, excipiente o vehlculo, tales como diluyentes, agentes conservantes, cargas, agentes reguladores de flujo, agentes disgregantes, agentes humectantes, agentes emulsionantes, agentes de suspension, agentes edulcorantes, agentes aromatizantes, agentes perfumantes, agentes antibacterianos, agentes antifungicos, agentes lubricantes y agentes dispensadores, dependiendo de la naturaleza del modo de administracion y las formas de dosificacion. Los transportadores farmaceuticamente aceptables se formulan de acuerdo con una serie de factores que estan dentro del alcance de los expertos en la materia. Estos incluyen, sin limitacion: el tipo y la naturaleza del principio activo que se vaya a formular; el sujeto al cual se vaya a administrar la composicion que contiene el principio; la via de administracion prevista de la composicion; y la indicacion terapeutica considerada como objetivo. Los transportadores farmaceuticamente aceptables incluyen medios llquidos tanto acuosos como no acuosos, as! como varias formas de dosificacion solidas y semisolidas. Dichos transportadores pueden incluir una serie de ingredientes y aditivos diferentes ademas del principio activo, incluyendose dichos ingredientes adicionales en la formulacion por diversos motivos, por ejemplo, estabilizacion del principio activo, aglutinantes, etc., bien conocidos por los expertos en la materia. Las descripciones de vehlculos farmaceuticamente aceptables adecuados y de los factores implicados en su seleccion, se encuentran en diversas fuentes facilmente disponibles tales como, por ejemplo, “Remington's Pharmaceutical Sciences”, 18a Edicion (1990).
El regimen de dosificacion para los compuestos de la presente invencion, por supuesto, variara dependiendo de factores conocidos, tales como las caracterlsticas farmacodinamicas del agente particular y su modo y via de administracion; especie, la edad, del sexo, salud, estado medico y peso del destinatario; la naturaleza y el alcance de los slntomas; la clase de tratamiento concurrente; la frecuencia del tratamiento; la via de administracion, la funcion renal y hepatica del paciente y el efecto deseado. Un medico o un veterinario pueden determinar y prescribir la cantidad eficaz del farmaco requerido para prevenir, contrarrestar o detener la evolucion del trastorno tromboembolico.
A modo de gula general, la dosificacion oral diaria de cada principio activo, cuando se usan para los efectos indicados, variara preferentemente de aproximadamente 0,001 a aproximadamente 1000 mg/kg de peso corporal, preferentemente de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 100 mg/kg de peso corporal al dla y lo mas preferentemente de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 20 mg/kg/dla. Por via intravenosa, las dosis mas preferidas variaran de aproximadamente 0,001 a aproximadamente 10 mg/kg/minuto durante una infusion a velocidad constante. Los compuestos de la presente invencion pueden administrarse en una unica dosis diaria o la dosificacion diaria total puede administrarse en dosis divididas de dos, tres o cuatro veces al dla.
Los compuestos de la presente invencion tambien pueden administrarse mediante administracion parenteral (por ejemplo, intravenosa, intraarterial, intramuscular o subcutanea. Cuando se administra intra-venosa o intra-arterial, la dosis puede darse continuamente o intermitente. Ademas, la formulacion puede desarrollarse para la administracion intramuscular y subcutanea que aseguren una liberacion gradual del ingrediente farmaceuticamente activo. En una realizacion, la composicion farmaceutica es una formulacion solida, por ejemplo, una composicion secada por nebulizacion, que puede usarse tal cual o a la cual el medico o el paciente anade disolventes y/o diluyentes antes de usarla.
Los compuestos de la presente invencion pueden administrarse de forma intranasal a traves del uso topico de vehlculos intranasales adecuados o a traves de vlas transdermicas, usando parches cutaneos transdermicos. Cuando se administra en forma de un sistema de administracion transdermico, la administracion de la dosis sera, por supuesto, continua en lugar de intermitente para todo el regimen de dosificacion.
Los compuestos se administran normalmente mezclados con diluyentes, excipientes o vehlculos farmaceuticamente adecuados (denominados colectivamente en el presente documento como transportadores farmaceuticos) seleccionados adecuadamente con respecto a la forma de administracion prevista, por ejemplo, comprimidos orales, capsulas, elixires y jarabes y de forma consistente con las practicas farmaceuticas convencionales.
Por ejemplo, para la administracion oral en forma de un comprimido o una capsula, el componente de farmaco activo puede combinarse con un transportador inerte oral no toxico y farmaceuticamente aceptable, tal como lactosa, almidon, sacarosa, glucosa, metilcelulosa, estearato de magnesio, fosfato dicalcico, sulfato de calcio, manitol, sorbitol y similares; para la administracion oral en forma llquida, los componentes de farmaco activo pueden combinarse con un transportador inerte oral no toxico y farmaceuticamente aceptable, tal como lactosa, glicerol, agua y similares. Por otra parte, cuando se desee o sea necesario, se pueden incorporar tambien aglutinantes, lubricantes, disgregantes y agentes colorantes adecuados en la mezcla. Los aglutinantes adecuados incluyen almidon, gelatina, azucares naturales tales como glucosa o beta-lactosa, edulcorantes de malz, gomas naturales y sinteticas, tales como goma arabiga, tragacanto o alginato de sodio, carboximetilcelulosa, polietilenglicol, ceras y similares. Los lubricantes usados en estas formas farmaceuticas incluyen oleato de sodio, estearato de sodio, estearato de magnesio, benzoato de sodio, acetato de sodio, cloruro de sodio y similares. Los disgregantes incluyen, sin limitacion, almidon, metilcelulosa, agar, bentonita, goma de xantano y similares.
Los compuestos de la presente invencion tambien pueden administrarse en forma de sistemas de transporte de liposomas, tales como veslculas unilaminares pequenas, veslculas unilamelares grandes y veslculas multilamelares. Los liposomas pueden formarse a partir de diversos fosfollpidos, tales como colesterol, estearilamina o fosfatidilcolinas.
Los compuestos de la presente invencion pueden acoplarse tambien a pollmeros adecuados como vehlculos farmaceuticos que pueden marcarse como diana. Dichos pollmeros pueden incluir polivinilpirrolidona, copollmero de pirano, polihidroxipropilmetacrilamida-fenol, polihidroxietilaspartamidafenol u oxido de polietileno-polilisina sustituido con restos palmitollo. Ademas, los compuestos de la presente invencion pueden acoplarse a una clase de pollmeros biodegradables utiles para lograr la liberacion controlada de un farmaco, por ejemplo, acido polilactico, acido poliglicolico, copollmeros de acido polilactico y poliglicolico, poliepsilon caprolactona, acido polihidroxibutlrico, poliortoesteres, poliacetales, polihidropiranos, policianoacilatos y copollmeros de bloque de hidrogeles reticulados o anfipaticos. Las dispersiones solidas tambien se denominan dispersiones en estado solido. En algunas realizaciones, se formula cualquier compuesto descrito en el presente documento en forma de una dispersion secada por nebulizacion (SDD). Una SDD es una dispersion molecular amorfa monofasica de un farmaco en una matriz polimerica. Es una solucion solida preparada disolviendo el farmaco y un pollmero en un disolvente (por ejemplo, acetona, metanol o similares) y secando la solucion por nebulizacion. El disolvente se evapora rapidamente de las microgotas, solidificando rapidamente la mezcla de pollmero y farmaco, atrapando el farmaco en forma amorfa en forma de una dispersion molecular amorfa.
Las formas farmaceuticas (composiciones farmaceuticas) adecuadas para la administracion pueden contener de aproximadamente 1 miligramo a aproximadamente 1000 miligramos de principio activo por unidad de dosificacion. En estas composiciones farmaceuticas el principio activo estara habitualmente presente en una cantidad de aproximadamente el 0,1-95 % en peso basado en el peso total de la composition.
Las capsulas de gelatina pueden contener el principio activo y transportadores en polvo, tales como lactosa, almidon, derivados de celulosa, estearato de magnesio, acido estearico y similares. Para elaborar comprimidos compactados pueden usarse diluyentes similares. Tanto los comprimidos como las capsulas pueden fabricarse como productos de liberacion sostenida para proporcionar la liberacion continua de la medication durante un periodo de horas. Los comprimidos pueden estar recubiertos de azucar o recubiertos de una pellcula para enmascarar cualquier sabor desagradable y proteger al comprimido de la atmosfera, o pueden estar recubiertos de forma gastrorresistente para la desintegracion selectiva en el tracto intestinal.
Las formas farmaceuticas llquidas para la administracion oral pueden contener colorantes y saborizantes para aumentar la aceptacion del paciente.
En general, agua, un aceite adecuado, solucion salina, solucion acuosa de dextrosa (glucosa), y soluciones de azucares relacionados y glicoles tales como propilenglicol o polietilenglicoles son vehlculos adecuados para las soluciones parenterales. Las soluciones para administracion parenteral contienen preferentemente una sal soluble en agua del ingrediente activo, agentes estabilizantes adecuados y, si es necesario, sustancias tamponantes. Los agentes antioxidantes tales como el bisulfito de sodio, el sulfito de sodio o el acido ascorbico, bien solos o combinados, son agentes estabilizantes adecuados. Tambien se usan acido cltrico y sus sales, y EDTA sodico. Ademas, las soluciones parenterales pueden contener conservantes, tales como cloruro de benzalconio, metil- o propilpabareno y clorobutanol.
Los vehlculos adecuados se describen en Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, un texto de referencia convencional en este campo.
En los casos donde se combinan los compuestos de la presente invencion con otros agentes anticoagulantes, por ejemplo, una dosis diaria puede ser de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 100 miligramos del compuesto de la presente invencion y la del segundo anticoagulante de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 100 miligramos por kilogramo de peso corporal del paciente. Para una forma de dosificacion en comprimidos, los compuestos de la presente invencion pueden estar presentes en una cantidad de aproximadamente 5 a aproximadamente 300 miligramos por unidad de dosificacion y el segundo anticoagulante en una cantidad de aproximadamente 1 a aproximadamente 500 miligramos por unidad de dosificacion.
En los casos donde los compuestos de la presente invencion se administran en combination con un agente antiplaquetario, de manera orientativa, una dosis diaria puede ser normalmente de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 300 miligramo del compuesto de la presente invencion y de aproximadamente 50 a aproximadamente 150 miligramos del agente antiplaquetario, preferentemente de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 4 miligramos del compuesto de la presente invencion y de aproximadamente 1 a aproximadamente 3 miligramos de agentes antiplaquetarios, por kilogramo de peso corporal del paciente.
En los casos donde los compuestos de la presente invencion se administran en combinacion con un agente trombolltico, una dosis diaria puede ser normalmente de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 100 miligramos del compuesto de la presente invencion, por kilogramo de peso corporal del paciente y, en el caos de los agentes trombollticos, la dosis habitual del agente trombolltico cuando se administra solo puede reducirse en aproximadamente un 50-80 % cuando se administra con un compuesto de la presente invencion.
En particular cuando se proporcionan en forma de dosis unitaria, existe el potencial de una interaction qulmica entre los principios activos combinados. Por esta razon, cuando se combinan el compuesto de la presente invencion y un segundo agente terapeutico en una sola dosis unitaria, se formulan de tal forma que aunque se combinen los principios activos en una sola dosis unitaria, se minimiza el contacto flsico entre los principios activos (es decir, se reduce). Por ejemplo, un principio activo puede recubrirse entericamente. Al recubrir entericamente uno de los principios activos, es posible no solo minimizar el contacto entre los principios activos combinados, sino que tambien, es posible controlar la liberation de uno de estos componentes en el tracto gastrointestinal, de tal forma que uno de estos componentes no se libere en el estomago, sino que se libera en el intestino. Tambien puede recubrirse uno de los principios activos con un material que efectue una liberacion sostenida por todo el tracto gastrointestinal y tambien sirve para minimizar el contacto flsico entre los principios activos combinados. Ademas, el componente de liberacion sostenida puede ademas recubrirse entericamente de tal forma que la liberacion de este componente se produce unicamente en el intestino. Otra estrategia mas podrla implicar formular un producto combinado en el que el primer componente se recubre con un pollmero de liberacion sostenida y/o enterica y el otro componente tambien se recubre con un pollmero, tal como una hidroxipropilmetilcelulosa (HpMC) de bajo grado de viscosidad u otros materiales adecuados, tal como se conoce en la tecnica, para separar adicionalmente los componentes activos. El recubrimiento polimerico tiene como funcion formar una barrera adicional frente a la interaccion con el otro componente.
Estas y otras formas de minimizar el contacto entre los componentes de los productos de combinacion de la presente invencion, ya se administren en una sola forma de dosificacion o se administren en formas separadas pero a la vez por la misma via, seran facilmente evidentes para los expertos en la materia, una vez provistos de la presente divulgacion.
En otra realization, la presente invencion proporciona una composition farmaceutica que ademas comprende agentes terapeuticos adicionales seleccionados entre abridores de los canales de potasio, bloqueantes de los canales de potasio, bloqueadores de los canales de calcio, inhibidores de los intercambiadores de sodio-hidrogeno, agentes antiarrltmicos, agentes antiateroscleroticos, anticoagulantes, agentes antitromboticos, agentes protrombollticos, antagonistas del fibrinogeno, diureticos, agentes antihipertensivos, inhibidores de ATPasa, antagonistas del receptor mineralocorticoide, inhibidores de fosfodiesterasa, agentes antidiabeticos, agentes antiinflamatorios, antioxidantes, moduladores de la angiogenesis, agentes anti-osteoporosis, terapias de reemplazo hormonal, moduladores de receptores de hormonas, anticonceptivos orales, agentes antiobesidad, antidepresivos, agentes ansiollticos, agentes antipsicoticos, agentes antiproliferativos, agentes antitumorales, agentes antiulcerosos y para la enfermedad de reflujo gastroesofagico, agentes de hormona del crecimiento y/o secretagogos de la hormona del crecimiento, mimeticos tiroideos, agentes antiinfecciosos, agentes antivlricos, agentes antibacterianos, agentes antifungicos, agentes reductores del colesterol/llpidos y terapias de perfil lipldico y agentes que imitan el precondicionamiento isquemico y/o el aturdimiento miocardico o una combinacion de los mismos.
En otra realizacion, la presente invencion proporciona una composicion farmaceutica que comprende ademas agente o agentes terapeuticos adicionales seleccionados entre un agente antiarrltmico, un agente antihipertensivo, un agente anticoagulante, un agente antiplaquetario, un agente inhibidor de la trombina, un agente trombolltico, un agente fibrinolltico, un bloqueante de los canales de calcio, un bloqueante de los canales de potasio, un agente reductor del colesterol/llpidos o una combinacion de los mismos.
En otra realizacion, la presente invencion proporciona una composicion farmaceutica que comprende ademas agente o agentes terapeuticos adicionales seleccionados entre warfarina, heparina no fraccionada, heparina de bajo peso molecular, pentasacarido sintetico, hirudina, argatroban, aspirina, ibuprofeno, naproxeno, sulindaco, indometacina, mefenamato, dipiridamol, droxicam, diclofenaco, sulfinpirazona, piroxicam, ticlopidina, clopidogrel, tirofiban, eptifibatida, abciximab, melagatran, ximelagatran, disulfatohirudina, activador del plasminogeno tisular, activador del plasminogeno tisular modificado, anistreplasa, urocinasa y estreptocinasa o una combinacion de los mismos.
En otra realizacion, la presente invencion proporciona una composicion farmaceutica en donde el agente terapeutico adicional es un agente anti-hipertensivo seleccionado entre inhibidores de ACE, antagonistas de los receptores de AT-1, antagonistas del receptor beta-adrenergico, antagonistas de receptor ETA, antagonistas duales del receptor ETA/AT-1, inhibidores de renina (aliskerina) e inhibidores de vasopepsidasa, un agente antiarrltmico seleccionado entre inhibidores de k ur, un anticoagulante seleccionado entre inhibidores de trombina, activadores de antitrombina-III, activadores de cofactor II de heparina, otros inhibidores del factor XIa, otros inhibidores de calicrelna, antagonistas del inhibidor del activador de plasminogeno (PAI-1), inhibidores del inhibidor de la fibrinolisis activable por trombina (TAFI), inhibidores del factor VII a, inhibidores del factor IXa e inhibidores del factor Xa o un agente antiplaquetario seleccionado entre bloqueantes de GPIIb/IIIa, bloqueantes de GPIb/IX, antagonistas del receptor 1 activado por proteasa (PAR-1), antagonistas del receptor 4 activado por proteasa (PAR-4), antagonistas del receptor EP3 de prostaglandina E2, antagonistas de receptor de colageno, inhibidores de la fosfodiesterasa III, antagonistas del receptor P2Yi , antagonistas de P2Yi 2 , antagonistas del receptor de tromboxano, inhibidores de ciclooxigenasa-1 y aspirina o una combinacion de los mismos.
En otra realizacion, la presente invencion proporciona una composicion farmaceutica, en donde los agentes terapeuticos adicionales son un agente anti-plaquetas o una combinacion de los mismos.
En otra realizacion, la presente invencion proporciona una composicion farmaceutica, en donde el agente terapeutico adicional es el agente antiplaquetario clopidogrel.
Los compuestos de la presente invencion pueden administrarse solos o en combinacion con uno o mas agentes terapeuticos adicionales. Por "administrado en combinacion" o "terapia de combinacion" se entiende que el compuesto de la presente invencion y uno o mas agentes terapeuticos adicionales se administran a la vez al mamlfero a tratar. Cuando se administran en combinacion, cada componente puede administrarse al mismo tiempo o secuencialmente en cualquier orden en puntos de tiempo diferentes. Por tanto, cada componente puede administrarse separadamente pero lo suficientemente cerca en el tiempo para proporcionar el efecto terapeutico deseado.
Los compuestos que pueden administrarse en combinacion con los compuestos de la presente invencion incluyen, aunque no de forma limitativa, anticoagulantes, agentes anti-trombina, agentes antiplaquetarios, fibrinollticos, agentes hipolipidemicos, agentes antihipertensivos y agentes anti-isquemicos.
Otros agentes anticoagulantes (o agentes inhibidores de la coagulacion) que pueden usarse en combinacion con los compuestos de la presente invencion incluyen warfarina, heparina (ya sea heparina no fraccionada o cualquier heparina de bajo peso molecular disponible comercialmente, por ejemplo, LOVENOX®), pentasacarido sintetico, inhibidores de trombina de accion directa, incluyendo hirudina y argatroban, as! como otros inhibidores del factor Vila, inhibidores del factor IXa, inhibidores del factor Xa (por ejemplo, ARIXTRA®, apixaban, rivaroxaban, LY-517717, DU-176b, DX-9065a, y los divulgados en los documentos WO 98/57951, WO 03/026652, WO 01/047919 y WO 00/076970), inhibidores del factor XIa, e inhibidores de TAFI y PAI-1 activados conocidos en la tecnica.
La expresion agentes antiplaquetarios (o agentes inhibidores de las plaquetas), tal y como se usa en el presente documento, indica agentes que inhiben la funcion de las plaquetas, por ejemplo, inhibiendo la agregacion, la adhesion o la secrecion del contenido granular de las plaquetas. Dichos agentes incluyen, aunque no de forma limitativa, los diversos farmacos antiinflamatorios no esteroideos (AINE) conocidos, tales como acetaminofeno, aspirina, codelna, diclofenaco, droxicam, fentanilo, ibuprofeno, indometacina, ketorolaco, mefenamato, morfina, naproxeno, fenacetina, piroxicam, sufentanilo, sulfinpirazona, sulindaco y sales o profarmacos farmaceuticamente aceptables de los mismos. De entre los AINE, se prefieren la aspirina (acido acetilsalicllico o ASA) y el piroxicam. Otros agentes inhibidores de las plaquetas incluyen antagonistas de la glucoprotelna IIb/IIIa (por ejemplo, tirofiban, eptifibatida, abciximab e integrelina), antagonistas del receptor de tromboxano A2 (por ejemplo, ifetroban), inhibidores de la tromboxano N-sintetasa, inhibidores de fosfodiesterasa-III (PDE-III) (por ejemplo, dipiridamol, cilostazol) e inhibidores de PDE-V (tales como sildenafilo), antagonistas del receptor 1 activado por proteasas (PAR-1) (por ejemplo, E-5555, SCH-530348, SCH-203099, SCH-529153 y SCH-205831) y sales o profarmacos farmaceuticamente aceptables de los mismos.
Otros ejemplos de agentes antiplaquetarios adecuados para su uso en combinacion con los compuestos de la presente invencion, con o sin aspirina, son antagonistas del receptor de ADP (adenosln difosfato), preferentemente, antagonistas de los receptores prurinergicos P2Y1 y P2 Y12, prefiriendose especialmente P2 Y12. Los antagonistas del receptor P2 Y12 preferidos incluyen clopidogrel, ticlopidina, prasugrel, ticagrelor y cangrelor y sales o profarmacos farmaceuticamente aceptables de los mismos. La ticlopidina y el clopidogrel son tambien compuestos preferidos ya que se sabe que cuando se usan, son menos daninos para el tracto gastrointestinal que la aspirina. El clopidogrel es un agente aun mas preferido.
Un ejemplo preferido es una triple combinacion de un compuesto de la presente invencion, aspirina, y otros agentes antiplaquetarios. Preferentemente, el agente antiplaquetario es clopidogrel o prasugrel, mas preferentemente clopidogrel.
La expresion inhibidores de trombina (o agentes anti-trombina), tal y como se usa en el presente documento, indica inhibidores de la serina proteasa, trombina. Al inhibir la trombina, se alteran varios procesos mediados por trombina, tales como la activacion de plaquetas mediada por trombina (esto es, por ejemplo, la agregacion de plaquetas, y/o la secrecion del contenido del granulo plaquetario, incluida la serotonina), y/o la formacion de fibrina. Los expertos en la materia conocen una serie de inhibidores de trombina y estos inhibidores se contemplan para su uso en combinacion con los presentes compuestos. Dichos inhibidores incluyen, aunque no de forma limitativa, derivados de boroarginina, boropeptidos, heparinas, hirudina, argatroban, dabigatran, AZD-0837, y aquellos divulgados en los documentos WO 98/37075 y WO 02/044145 y sales y profarmacos farmaceuticamente aceptables de los mismos. Los derivados de boroarginina y los boropeptidos incluyen derivados de N-acetilo y peptldicos del acido boronico, tales como derivados C-terminales de acido a-aminoboronico de la lisina, ornitina, arginina, homoarginina y los correspondientes analogos de isotiouronio de los mismos. El termino hirudina, tal y como se usa en el presente documento, incluye derivados o analogos adecuados de la hirudina, citados en el presente documento como hirulogos, tales como disulfatohirudina.
La expresion agentes trombollticos (o fibrinollticos) (o trombollticos o fibrinollticos), tal y como se usa en el presente documento, indica agentes que lisan los coagulos de sangre (trombos). Dichos agentes incluyen activador de plasminogeno tisular (TPA, natural o recombinante) y formas modificadas del mismo, anistreplasa, urocinasa, estreptocinasa, tenecteplasa (TNK), lanoteplasa (nPA), inhibidores del factor Vila, inhibidores de la trombina, inhibidores de los factores IXa, Xa y Xla, inhibidores de PAI-I (es decir, inactivadores de los inhibidores del plasminogeno tisular), inhibidores de TAFI activado, inhibidores de alfa-2-antiplasmina, y complejo activador de la estreptoquinasa del plasminogeno anisolado, incluidas las sales o los profarmacos farmaceuticamente aceptables de los mismos. El termino anistreplasa, tal y como se usa en el presente documento, se refiere al complejo activador de la estreptoquinasa del plasminogeno anisolado, tal como se describe, por ejemplo, en la solicitud de patente europea n.° 028.489, cuya divulgacion se ha incorporado en su totalidad al presente documento por referencia. El termino uroquinasa, tal y como se usa en el presente documento, pretende denotar la uroquinasa tanto monocatenaria como bicatenaria, esta ultima denominandose tambien en el presente documento como prouroquinasa.
Los ejemplos de agentes reductores del colesterol/llpidos adecuados y de terapias para el perfil lipldico para su uso en combinacion con los compuestos de la presente invencion incluyen inhibidores de HMG-CoA reductasa (por ejemplo, pravastatina, lovastatina, simvastatina, fluvastatina, atorvastatina, rosuvastatina y otras estatinas), moduladores de la actividad del receptor de la lipoprotelna de baja densidad (LDL) (por ejemplo, inhibidores de HOE-402 PCSK9), secuestrantes de acidos biliares (por ejemplo, colestiramina y colestipol), acido nicotlnico o derivados del mismo (por ejemplo, NIASPAN®), moduladores de GPR109B (receptor del acido nicotlnico), derivados de acido fenoflbrico (por ejemplo, gemfibrozilo, clofibrato, fenofibrato y benzafibrato) y otros moduladores de los receptores activados por proliferador de peroxisomas (PPAR) alfa, moduladores de PPARdelta (por ejemplo, GW-501516), moduladores de PPAR gamma (por ejemplo, rosiglitazona), compuestos que tienen multiples funcionalidades para modular las actividades de diversas combinaciones de PPAR alfa, PPAR gamma y PPAR delta, probucol o derivados del mismo (por ejemplo, AGI-1067), inhibidores de la absorcion de colesterol y/o inhibidores del transportador similar aC1 de Niemann-Pick (por ejemplo, ezetimibe), inhibidores de la protelna de transferencia del ester de colesterilo CP-529414), inhibidores de la escualeno sintasa y/o inhibidores de la escualeno epoxidasa o mezclas de los mismos, acil coenzima A: inhibidores de colesteril aciltransferasa (ACAT) 1, inhibidores de ACAT2, inhibidores duales de ACAT1/2, inhibidores del transporte de acidos biliares del Ileon (o inhibidores del transporte de acidos biliares codependiente de sodio apical), inhibidores de la protelna de transferencia de trigliceridos microsomicos, moduladores del receptor X hepatico (LXR) alfa, moduladores de LXR beta, moduladores duales de LXR alfa/beta, moduladores de FXR, acidos grasos omega 3 (por ejemplo, 3-PUFA), estanoles vegetales y/o esteres de acidos grasos de estanoles vegetales (por ejemplo, ester de sitostanol usado en la margarina BENECOL®), inhibidores de lipasa endotelial y mimeticos funcionales del HDL que activan el transporte inverso del colesterol (por ejemplo, derivados de apoAI o peptidomimeticos de apoAI).
Los compuestos de la presente invencion tambien son utiles como compuestos patron o de referencia, por ejemplo, por ejemplo como un patron de o control de calidad, en pruebas o ensayos que impliquen la inhibicion de la trombina, Factor VIIa, IXa, Xa, XIa y/o la calicrelna plasmatica. Dichos compuestos pueden proporcionarse en un kit comercial, por ejemplo, para su uso en investigacion farmaceutica que implica trombina, Factor VIIa, IXa, Xa, XIa y/o la calicrelna plasmatica. XIa. Por ejemplo, un compuesto de la presente invencion podrla usarse como una referencia en una prueba para comparar su actividad conocida con un compuesto con una actividad desconocida. Esto asegurarla al experimentador que la prueba se estaba realizando apropiadamente y proporciona una base para la comparacion, especialmente si el compuesto de ensayo era un derivado del compuesto de referencia. Cuando se desarrollan nuevas pruebas o protocolos, podrlan usarse compuestos de acuerdo con la presente invencion para ensayar su eficacia.
Los compuestos de la presente invencion tambien pueden usarse en ensayos diagnosticos que implican trombina, Factor VIIa, IXa, Xa, XIa y/o la calicrelna plasmatica. Por ejemplo, puede determinarse la presencia de trombina, factor VIIa, IXa, Xa XIa y/o calicrelna plasmatica en una muestra desconocida mediante la adicion del sustrato cromogenico relevante, por ejemplo, S2366 para el factor XIa, a una serie de soluciones que contienen muestra de ensayo y opcionalmente uno de los compuestos de la presente invencion. En caso de que se observe produccion de pNA en las soluciones que contienen la muestra de ensayo, pero no en presencia de un compuesto de la presente invencion, podrla llegarse a la conclusion de que estaba presente el factor XIa.
Los compuestos extremadamente potentes y selectivos de la presente invencion, aquellos que tienen valores de Ki menores o iguales a 0,001 pM frente a la proteasa diana y mayores o iguales a 0,1 pM contra las otras proteasas, tambien pueden usarse en ensayos de diagnostico que implican la cuantificacion de la trombina, Factor VIIa, IXa, Xa, XIa y/o la calicrelna plasmatica en muestras de suero. Por ejemplo, puede determinarse la cantidad de factor XIa en muestras de suero mediante la cuidadosa titulacion de la actividad de proteasa en presencia del sustrato cromogenico relevante, S2366, con un potente inhibidor del factor XIa de la presente invencion.
La presente invencion tambien abarca un artlcuio de fabricacion. Tal y como se usa en el presente documento, un artlcuio de fabricacion se entiende que inciuye, pero no estan iimitados a, kits y envases. El artlcuio de fabricacion de ia presente invencion, comprende: (a) un primer recipiente; (b) una composition farmaceutica iocaiizada dentro dei primer recipiente, en ei que ia composicion, comprende: un primer agente terapeutico, que comprende: un compuesto de ia presente invencion o una forma de sai farmaceuticamente aceptabie dei mismo; y, (c) un prospecto que afirma que puede usarse ia composicion farmaceutica para ei tratamiento de un trastorno tromboemboiico y/o infiamatorio (tai como se ha definido anteriormente). En otra reaiizacion, ei prospecto indica que ia composicion farmaceutica puede usarse en combination (como se define previamente) con un segundo agente terapeutico para tratar un trastorno tromboemboiico y/o infiamatorio. Ei artlcuio de fabricacion puede comprender ademas: (d) un segundo recipiente, en ei que ios componentes (a) y (b) se iocaiizan dentro dei segundo recipiente y ei componente (c) se iocaiiza dentro o fuera dei segundo recipiente. Locaiizado dentro dei primer y ei segundo recipientes significa que ei recipiente respectivo mantiene ei artlcuio dentro de sus ilmites.
Ei primer recipiente es un receptacuio usado para mantener una composicion farmaceutica. Este recipiente puede ser para fabricar, aimacenamiento, ei transporte y/o ia venta individuai/a granei. Ei primer recipiente se destina a cubrir una boteiia, tarro, un viai, matraz, jeringa, tubo (por ejempio, para una preparation en crema) o cuaiquier otro envase utiiizado para fabricar, mantener, aimacenar o distribuir un producto farmaceutico.
Ei segundo recipiente es uno usado para mantener ei primer recipiente y, opcionaimente, ei prospecto. Los ejempios dei segundo recipiente inciuyen, aunque no de forma iimitativa, cajas (por ejempio, de carton o piastico), cajones de embaiaje, cartones, boisas (por ejempio, boisas de papei o de piastico), boisitas y sacos. Ei prospecto puede estar fijado flsicamente en ei exterior dei primer recipiente a traves de cinta, pegamento, grapas u otro metodo de union, o puede acomodarse dentro dei segundo recipiente sin otro medio flsico de union ai primer recipiente. Como aiternativa, ei prospecto se iocaiiza en ei exterior dei segundo recipiente. Cuando se iocaiiza en ei exterior dei segundo recipiente, es preferibie que ei prospecto este fijado flsicamente a traves de cinta, pegamento, grapas u otro metodo de union. Como aiternativa, puede estar adyacente a o tocando ei exterior dei segundo recipiente sin estar flsicamente fijado.
Ei prospecto es una pegatina, etiqueta, marcador, etc. que recita information con respecto a ia composicion farmaceutica iocaiizada dentro dei primer recipiente. La informacion citada normaimente sera determinada por ei organismo reguiador gubernamentai de ia zona geografica en que se va a comerciaiizar ei artlcuio de fabricacion (por ejempio, ia Oficina federai estadounidense de aiimentos y farmacos). Preferentemente, ei prospecto recita especlficamente ias indicaciones para ias que se ha aprobado ia composicion farmaceutica. Ei prospecto puede fabricarse con cuaiquier materiai sobre ei que una persona pueda ieer informacion contenida en ei mismo o sobre ei mismo. Preferentemente, ei prospecto es un materiai imprimibie (por ejempio, papei, piastico, carton, foiio, papei o piastico con ia parte de atras adhesiva, etc.) en ei cuai se ha piasmado ia informacion deseada (por ejempio, impreso o apiicado).
Otras caracterlsticas de ia invencion seran evidentes en ei transcurso de ias siguientes descripciones de reaiizaciones a modo de ejempio que se dan para iiustracion de ia invencion y no se destinan a ser iimitantes de ia misma. Los siguientes Ejempios se han preparado, aisiado y caracterizado usando ios metodos desveiados en ei presente documento.
VI. SINTESIS GENERAL INCLUYENDO ESQUEMAS
Los compuestos de ia presente invencion pueden sintetizarse por cuaiquier metodo disponibie para ios expertos en ia materia de qulmica organica. S continuation se describen esquemas de slntesis generaies para preparar compuestos de ia presente invencion. Estos esquemas son iiustrativos y no pretenden iimitar ias posibies tecnicas que un experto en ia materia puede usar para preparar ios compuestos divuigados en ei presente documento. Seran evidentes para ios expertos en ia materia metodos diferentes para preparar ios compuestos de ia presente invencion. Adicionaimente, ias diversas etapas en ias slntesis pueden reaiizarse en una secuencia aiternativa para dar ei compuesto o ios compuestos deseados.
Los ejempios de compuestos de ia presente invencion preparados por ios metodos descritos en ios esquemas generaies se dan en ias secciones de intermedios y ejempios expuestas mas adeiante en ei presente documento. Los compuestos de ejempio se preparan de forma tlpica como mezcias racemicas. La preparacion de ejempios homoquiraies puede reaiizarse por tecnicas conocidas por un experto en ia materia. Por ejempio, pueden prepararse compuestos homoquiraies por separation de productos racemicos por HPLC preparativa de fase quirai. Como aiternativa, ios compuestos de ejempio pueden prepararse mediante metodos conocidos, dando productos enantiomericamente enriquecidos. Estos inciuyen, pero sin iimitacion, ia incorporation de funcionaiidades auxiiiares quiraies a compuestos intermedios racemicos que sirven para controiar ia diaestereoseiectividad de ias transformaciones, proporcionando productos enantioenriquecidos tras ia escision dei auxiiiar quirai.
Los compuestos de ia presente invencion pueden prepararse de diversas formas conocidas por un experto en ia tecnica de slntesis organica. Los compuestos de ia presente invencion pueden sintetizarse usando ios metodos descritos mas adeiante, junto con metodos de slntesis conocidos en ia tecnica de qulmica organica sintetica o por variaciones de los mismos segun apreciaran los expertos en la tecnica. Los metodos preferidos incluyen, pero sin limitacion, los descritos a continuacion. Las reacciones se realizan en un disolvente o una mezcla de disolventes adecuada para los reactivos y materiales empleados y adecuada para que las transformaciones se lleven a cabo. Los expertos en la tecnica de slntesis organica entenderan que la funcionalidad presente en la molecula debe ser consistente con las transformaciones propuestas. Esto requerira en ocasiones una valoracion para modificar el orden de las etapas de slntesis o para seleccionar un esquema de proceso concreto frente a otro para obtener un compuesto deseado de la presente invencion.
Tambien se reconocera que otra consideracion principal al planear cualquier ruta de slntesis en este campo es la eleccion juiciosa del grupo protector usado para la proteccion de grupos funcionales reactivos presentes en los compuestos descritos en la presente invencion. Una fuente autorizada que describe las muchas alternativas para el experto capacitado es Greene et al. (Protective Groups in Organic Synthesis, Cuarta Edicion, Wiley-Interscience (2006)).
Los compuestos representativos de esta invencion pueden obtenerse a partir de los intermedios 1g, la síntesis de los cuales se describe en el Esquema 1. La esterificacion del aminoacido 1a da el amino ester 1b. Despues, el amino ester 1b puede acoplarse con un acido carboxilico adecuadamente sustituido 1h usando un agente de acoplamiento, tal como EDC/HOBt. Despues, la anilina 1c puede acoplarse con un acido carboxilico adecuadamente sustituido 1j usando T3P® y una base, tal como piridina, para dar la amida 1d. Usando un procedimiento modificado descrito por Lovely ((Tetrahedron Lett., 44:1379 (2003)), 1d puede ciclarse mediante metatesis de cierre de anillo usando un catalizador, tal como Grubbs (II), en un disolvente adecuado, tal como DCM, DCE o tolueno a temperatura elevada, para dar el macrociclo 1e. El alqueno puede reducirse con hidrogeno tanto sobre paladio sobre carbono como oxido de platino para proporcionar el ester 1f. La hidrolisis del ester 1f da el acido Los compuestos de la formula (I) pueden sintetizarse a partir de la reaccion de acoplamiento del 1g y la amina 1i usando agentes de acoplamiento, tales como HATU.
Esquema 1
Figure imgf000030_0001
Los macrociclos que contienen olefina de esta invencion tambien pueden prepararse de acuerdo con el Esquema 2. La hidrolisis del ester 1e da el acido 2a. Los compuestos de la formula (I) pueden sintetizarse a partir de la reaccion de acoplamiento del 2a y la amina 1i usando agentes de acoplamiento, tales como HATU.
Esquema 2
Figure imgf000030_0002
La purificacion de intermedios y productos finales se realizo a traves de cromatografla normal o bien de fase inversa. Se realizo cromatografla de fase normal usando cartuchos preempaquetados de SiO2 , eluyendo con tanto con gradientes de hexanos y acetato de etilo como de DCM y MeOH, a menos que se indique otra cosa. Se realizo HPLC preparativa de fase inversa usando columnas C18, eluyendo con gradientes de Disolvente A (90 % de agua, 10 % de MeOH, 0,1 % de TFA) y Disolvente B (10 % de agua, 90 % de MeOH, 0,1 % de TFA, UV 220 nm) o con gradientes de Disolvente A (90 % de agua, 10 % de ACN, 0,1 % de TFA) y Disolvente B (10 % de agua, 90 % de ACN, 0,1 % de TFA, UV 220 nm) o con gradientes de Disolvente A (98 % de agua, 2 % de ACN, 0,05 % de TFA) y Disolvente B (98 % de ACN, 2 % de agua, 0,05 % de TFA, UV 220 nm) (o) SunFire Prep C18 OBD, 5 p, 30 x 100 mm, gradiente de 25 min de B al 0-100 %. A = 90:10:0,1 de H2O/ACN/TFA. B = 90:10:0.1 de ACN/H2O/TFA
A menos que se indique otra cosa, el analisis de los productos finales se realizo por HPLC analltica en fase inversa.
Metodo A: Una mayorla de las series de HPLC analltica fueron: SunFire (4,6 x 150 mm)
(gradiente de 15 min - de 95:5 de H2O/ACN a 95:5 de ACN/H2O-0,05 % de TFA).
Metodo B: Una minorla de las series de HPLC analltica fueron: ZORBAX® (4,6 x 75 mm) (gradiente de 8 min - de 10:90 de MeOH/H2O a 90:10 de MeOH/H2O, 0,2 % de H3PO4).
Metodo C: Waters Acquity UPLC BEH C18, 2,1 x 50 mm, partlculas de 1,7 pm; Fase movil A: 5:95 de acetonitrilo:agua con acetato amonico 10 mM; Fase movil B: 95:5 de acetonitrilo:agua con acetato amonico 10 mM; Temperatura: 50 °C; Gradiente: 0-100 % de B durante 3 minutos, despues una parada de 0,75 minutos a 100 % de B; Flujo: 1,11 ml/min.
Metodo D: Waters Acquity UPLC BEH C18, 2,1 x 50 mm, partlculas de 1,7 pm; Fase movil A: 5:95 de acetonitrilo:agua con 0,1 % de TFA; Fase movil B: 95:5 de acetonitrilo:agua con 0,1 % de TFA; Temperatura: 50 °C; Gradiente: 0-100 % de B durante 3 minutos, despues una parada de 0,75 minutos a 100 % de B; Flujo: 1,11 ml/min.
Una mayorla de las series espectros de masas fueron: CLEM (IEN) m/z: [M+H]+ PHENOMENEX® Luna C18 (2 x 30 mm) (gradiente de 2 min de 90 % de H2O/10 % de MeOH/0,1 % de TFA a 90 % de MeOH/10 % de H2O/0,1 % de TFA) (o) BEH C18, 2,1 x 50 mm - gradiente de 2 min de B al 0-100 % (A: 90/10/0,1 de H2O/ACN/TFA; B: 90/10/0,1 de ACN/H2O/TFA).
Intermedio 1
2-(5-Cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil)etanamina
Figure imgf000031_0001
Intermedio 1: El Intermedio 1 se preparo de acuerdo con el procedimiento bibliografico (Pinto, D.J.P. et al., documento WO 08/157162). RMN 1H (CDCla) 5: 9,11 (s, 1H), 7,54-7,46 (dd, J = 1,2 y 8,5 Hz, 1H), 7,39-7,23 (m, 2H). EM (IEN) m/z: 224,2 (M+H)+.
Intermedio 2
((4-Aminopiperidin-1-il)((ferc-butoxicarbonil)amino)metileno)carbamato de ferc-butilo
Figure imgf000031_0002
Intermedio 2A: N-{1-[(1Z)-{[(ferc-Butoxi)carbonil]amino[({[(ferc-butoxi)carbonil]imino})metil]piperidin-4-il}carbamato de bencilo: A una solucion de piperidin-4-ilcarbamato de bencilo (359 mg, 1,531 mmol) en DMF (15 ml) se anadio (((ferc-butoxicarbonil)amino)( 1H-pirazol-1-il)metileno)carbamato de ferc-butilo (475 mg, 1,531 mmol) y base de Hunig (3,2 ml, 18,37 mmol). La mezcla se agito a ta durante una noche. La CLEM mostro la masa deseada para el producto. La mezcla se diluyo con EtOAc, se lavo con NaHCO3 sat. ac. y salmuera. La capa organica se concentro y se purifico por cromatografla sobre gel de sllice para dar el Intermedio 2a (670 mg, 1,406 mmol, rendimiento 92 %). EM (IEN) m/z: 477,4 (M+H)+ .
Intermedio 2: A una solucion del Intermedio 2A (700 mg, 1,469 mmol) en EtOH (29 ml) se anadio paladio sobre carbono (156 mg, 0,147 mmol). La mezcla de reaccion se agito en una atmosfera de globo de H2 durante 4 h. La mezcla de reaccion se filtro a traves de CELITE® y se concentro. El producto fue lo suficientemente puro para la siguiente reaccion. RMN 1H (400 MHz, CDCb) 510,18 (s a., 1H), 3,34 - 3,18 (m, 1H), 3,03 (s. a., 4H), 1,93 - 1,72 (m, 4H), 1,66 - 1,26 (m, 18H). EM (IEN) m/z: 343,4 (M+H)+.
Intermedio 3
((4-(Aminometil)piperidin-1-il)((ferc-butoxicarbonil)amino)metileno)carbamato de ferc-butilo
Figure imgf000032_0001
El Intermedio 3 se preparo usando un procedimiento analogo al Intermedio 2, excepto porque se reemplazo piperidin-4-ilcarbamato de bencilo por (piperidin-4-ilmetil)carbamato bencilo. RMN 1H (400 m Hz, CD3OD) 54,13 (d, J= 11,9 Hz, 2H), 3,06 - 2,68 (m, 5H), 1,81 (d, J = 12,8 Hz, 2H), 1,58 - 1,03 (m, 20H). EM (IEN) m/z: 357,3 (M+H)+ . Intermedio 4
((4-(2-Aminoetil)piperidin-1-il)((ferc-butoxicarbonil)amino)metileno)carbamato de ferc-butilo
Figure imgf000032_0002
El Intermedio 4 se preparo usando un procedimiento analogo al Intermedio 2 excepto porque se reemplazo piperidin-4-ilcarbamato de bencilo por (2-(piperidin-4-il)etil)carbamato de bencilo. RMN 1H (400 MHz, CDCb) 54,35 - 3,86 (m, 2H), 2,91 (s. a., 4H), 1,87 - 1,54 (m, 5H), 1,51-1,39 (m, 18H), 1,36 - 1,12 (m, 2H). EM (IEN) m/z: 371,2 (M+H)+. Ejemplo 1
(±)-N-[8-({2-[5-cloro-2-(1H-1,2,3,4-tetrazol-1-il)fenil]etil}carbamoil)-2,10-dioxo-1,2,3,4,5,6,7,8,9,10-decahidro-1,9-benzodiazaciclododecin-13-il]carbamato de metilo
Figure imgf000032_0003
1A. (±) 2-Aminopent-4-enoateo de metilo, sal de HCl: A una suspension de acido 2-aminopent-4-enoico (1,9 g, 16,50 mmol) en MeOH (50 ml) se anadio gota a gota cloruro de tionilo (2,168 ml, 29,7 mmol) a 0 °C. Tras la adicion, el bano de refrigeracion se retiro y la reaccion se agito a ta durante una noche. El disolvente se retiro para dar un solido de color blanco. RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 55,79 (dd, J=10,1, 7,5 Hz, 1H), 5,42 - 5,11 (m, 2H), 3,84 (s, 3H), 2,90 - 2,35 (m, 2H).
1B. (±) 2-(2-Amino-4-nitrobenzamido)pent-4-enoato de metilo: A una solucion de acido 2-amino-4-nitrobenzoico (2,199 g, 12,08 mmol) en DMF (24 ml) se anadio 1A (2 g, 12,08 mmol), HOBT (0,925 g, 6,04 mmol), DIEA (6,33 ml, 36,2 mmol) y EDC (2,55 g, 13,28 mmol) a ta. La reaccion se agito en una atmosfera de Ar a ta durante 16 h. La mezcla de reaccion se diluyo con EtOAc, se lavo con HCl 1 M, NaHCO3 ac. sat. y salmuera. La fase organica se seco sobre sulfato de magnesio, se filtro y se concentro. El producto en bruto se purifico por cromatografla sobre gel de sllice para dar 1B (1,7 g, 5,80 mmol, rendimiento 48,0 %). RMN 1H (400 Mhz, CDCb) 57,58 - 7,43 (m, 3H), 6,63 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 5,88 - 5,67 (m, 3H), 5,22 - 5,17 (m, 1H), 4,92 - 4,79 (m, 1H), 3,84 (s, 3H), 2,70 (dt, J = 19,3, 6,5 Hz, 2H). EM (IEN) m/z: 293,9 (M+H)+.
1C. (±) 2-(4-Nitro-2-(pent-4-enamido)benzamido)pent-4-enoato de metilo: A una solucion de 1B (220 mg, 0,750 mmol) en acetato de etilo (15 ml) se anadio acido pent-4-enoico (150 mg, 1,50 mmol), DIEA (655 pl, 3,75 mmol) y 2,4,6-trioxido de 2,4,6-tripropil-1,3,5,2,4,6-trioxatrifosfinano (1,3 ml, 2,250 mmol) a ta. La reaccion se agito en una atmosfera de Ar a 50 °C durante 16 h. Se anadio agua (15 ml) para detener la reaccion. La reaccion se diluyo con EtOAc y la capa organica se seco sobre Na2SO4. La capa organica se filtro y se concentro. El producto en bruto se purifico por cromatografia sobre gel de silice para dar 1C (220 mg, 0,586 mmol, rendimiento 78 %). RMN 1H (400 MHz, CDCla) 510,87 (s a., 1H), 9,53 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,92 (dd, J = 8,7, 2,1 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,80 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 5,88 (dd, J = 16,8, 10,5 Hz, 1H), 5,80 - 5,63 (m, 1H), 5,28 - 4,98 (m, 4H), 4,84 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 3,84 (s, 3H), 2,93 - 2,62 (m, 2H), 2,58 - 2,43 (m, 4H). EM (IEN) m/z: 376,2 (M+H)+.
1d . (±) 13-Nitro-2,10-dioxo-1,2,3,4,7,8,9,10-octahidrobenzo[b][1,5] diazaciclododecin-8-carboxilato de metilo: En un vial se anadio 1C (170 mg, 0,453 mmol) y DCM (90 ml). La solucion transparente se desgasifico con Ar durante 15 min, despues se anadio catalizador de Grubbs II (154 mg, 0,181 mmol). La reaccion se agito a 40 °C durante 16 h. La CLEM mostro la masa deseada para el producto. La purificacion por cromatografia sobre gel de silice dio 1D (140 mg, 0,403 mmol, rendimiento 89 %). EM (IEN) m/z: 348,3 (M+H)+.
I E. (±)-13-Amino-2,10-dioxo-1,2,3,4,5,6,7,8,9,10-decahidrobenzo[b] [1,5]diazaciclododecin-8-carboxilato de metilo: A una solucion de 1D (34 mg, 0,098 mmol) en EtOH (1,9 ml) se anadio paladio sobre carbono (10,42 mg, 9,79 pmol). La mezcla de reaccion se agito en una atmosfera de H2 (1 atm) durante 4 h. La mezcla de reaccion se filtro a traves de CELITE® y se concentro. La mezcla en bruto se uso en la siguiente reaccion sin purificacion adicional. EM (IEN) m/z: 320,3 (M+H)+.
IF. (±)-13-((Metoxicarbonil)amino)-2,10-dioxo-1,2,3,4,5,6,7,8,9,10-decahidrobenzo[b][1,5]diazaciclododecin-8-carboxilato de metilo: A una solucion de 1E (25 mg, 0,078 mmol) en DCM (783 pl) se anadio piridina (31,7 pl, 0,391 mmol) y cloroformiato de metilo (6,06 pl, 0,078 mmol) a 0 °C. La reaccion se agito en una atmosfera de Ar a 0 °C durante 30 min. Despues, la mezcla de reaccion se diluyo con EtOAc, se lavo con HCl 1 M, NaHCO3 ac. sat. y salmuera. La fase organica se seco sobre sulfato de magnesio, se filtro y se concentro. El producto en bruto se purifico por cromatografia sobre gel de silice para dar 1F (20 mg, 68 %). EM (IEN) m/z: 378,1 (M+H)+. I G. (±)-Acido 13-((metoxicarbonil)amino)-2,10-dioxo-1,2,3,4,5,6,7,8,9,10-decahidrobenzo[b][1,5]diazaciclododecin-8-carboxnico: A una solucion de 1F (30 mg, 0,079 mmol) en THF (4 ml) y agua (2 ml) se anadio LiOH (0,199 ml, 0,397 mmol) a 0 °C. La reaccion se agito en una atmosfera de Ar a 0 °C. Despues de 1 h, la CLEM mostro que la reaccion se habia completado. Se anadio 1 equiv. de una solucion 1,0 N de HCl a la mezcla de reaccion y el disolvente se retiro para dejar un solido de color blanco como el producto en bruto, que se uso segun estaba en la siguiente etapa sin purificacion adicional. EM (IEN) m/z: 364,11 (M+H)+.
Ejemplo 1: A una solucion de 1G (35 mg, 0,096 mmol) en DMF (963 pl) se anadio el Intermedio 1 (50,1 mg, 0,193 mmol), HATU (73,2 mg, 0,193 mmol) y DIEA (336 pl, 1,926 mmol) a ta. La reaccion se agito en una atmosfera de Ar a ta durante una noche. El producto en bruto se purifico por HPlC prep. RMN (400 MHz, DMSO-d6) 59,94 (s, 1H), 9,79 (s, 1H), 9,69 (s, 1H), 8,02 (s. a., 1H), 7,65 - 7,50 (m, 4H), 7,45 - 7,23 (m, 3H), 4,30 - 4,07 (m, 1H), 3,68 (s, 3H), 2,40 - 2,27 (m, 4H), 2,23 - 2,09 (m, 1H), 1,88 - 1,08 (m, 9H). EM (IEN) m/z: 569,1 (M+H)+. HPLC analitica (Metodo A): TR = 6,6 min.
Ejemplo 2 (enantiomero 1) y Ejemplo 3 (enantiomero 2)
N-[8-({2-[5-Cloro-2-(1H-1,2,3,4-tetrazol-1-il)fenil]etil}carbamoil)-2,10-dioxo-1,2,3,4,5,6,7,8,9,10-decahidro-1,9-benzodiazaciclododecin-13-il]carbamato de metilo (enantiomero 1) y N-[8-({2-[5-Cloro-2-(1H-1,2,3,4-tetrazol-1-il)fenil]etil}carbamoil)-2,10-dioxo-1,2,3,4,5,6,7,8,9,10-decahidro-1,9-benzodiazaciclododecin-13-il]carbamato de metilo (enantiomero 2)
Figure imgf000033_0001
Ejemplo 2 y Ejemplo 3: La mezcla racemica del Ejemplo 1 se separo por SFC prep. quiral para proporcionar el Ejemplo 2 y el Ejemplo 3 como enantiomeros individuales.
Ejemplo 2: Enantiomero 1 (el enantiomero de elusion mas temprana), RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 10,11 - 9,74 (m, 2H), 9,69 (s, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,70 - 7,50 (m, 4H), 7,45 - 7,18 (m, 3H), 4,25 (s. a., 1H), 3,68 (s, 3H), 3,24 - 3,02 (m, 2H), 2,44 - 2,30 (m, 2H), 2,23 - 2,05 (m, 1H), 1,79 - 1,18 (m, 9H). EM (IEN) m/z: 569,1 (M+H)+. HPLC analitica (Metodo A): TR = 6,6 min.
Ejemplo 3: Enantiomero 2 (el enantiomero de elusion mas tardia), RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 59,93 (s, 1H), 9,80 (s, 1H), 9,69 (s, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,70 - 7,50 (m, 4H), 7,45 - 7,18 (m, 3H), 4,25 (s. a., 1H), 3,69 (s, 3H), 3,24 - 3,02 (m, 2H), 2,44 - 2,30 (m, 2H), 2,23 - 2,05 (m, 1H), 1,79 - 1,18 (m, 9H). EM (IEN) m/z: 569,1 (M+H)+. HPLC analitica (Metodo A): TR = 6,6 min.
Ejemplo 4
(±)-N-{8-[(1-Carbamimidoilpiperidin-4-il)carbamoil]-2,10-dioxo-1,2,3,4,5,6,7,8,9,10-decahidro-1,9-benzodiazaciclododecin-13-il}carbamato de metilo
Figure imgf000034_0001
Ejemplo 4: A una solucion de 1G (35 mg, 0,096 mmol) en DMF (963 pl) se anadio el Intermedio 2 (66,0 mg, 0,193 mmol), HATU (73,2 mg, 0,193 mmol) y DIEA (336 pl, 1,926 mmol) a ta. La reaccion se agito en una atmosfera de Ar a ta durante una noche. El producto en bruto se purifico por reverse HPLC prep. de fase inversa. El residuo se disolvio en 3 ml de DCM y 1 ml de TFA. Despues de 2 h, el disolvente se retiro y proporciono el Ejemplo 4 (2 sal de TFA, 7 mg, 9,29 pmol, rendimiento 9,65 %). RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 59,57 (s, 1H), 8,15 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 7,92 - 7,76 (m, 1H), 7,51 - 7,33 (m, 3H), 4,49 (s. a., 1H), 4,04 - 3,79 (m, 3H), 3,74 (s, 3H), 3,20 (s. a., 4H), 2,55 - 2,43 (m, 1H), 2,39 - 2,28 (m, 1H), 1,98 - 1,25 (s, 10H). EM (IEN) m/z: 488,2 (M+H)+. HPLC analltica (Metodo A): TR = 2,8 min.
Ejemplo 5
(±)-N-(8-{[(1-Carbamimidoilpi peridin-4-il)metil]carbamoil}-2,10-dioxo-1,2,3,4,5,6,7,8,9,10-decahidro-1,9-benzodiazaciclododecin-13-il)carbamato de metilo
Figure imgf000034_0002
El Ejemplo 5 se preparo usando un procedimiento analogo al Ejemplo 4 excepto porque el Intermedio 2 se reemplazo por el Intermedio 3. RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 5 = 9,58 (s, 1H), 8,31 - 8,02 (m, 1H), 7,94 - 7,81 (m, 1H), 7,57 - 7,35 (m, 3H), 7,18 (s. a., 1H), 4,45 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 3,88 (d, J = 12,8 Hz, 2H), 3,75 (s, 3H), 3,21 - 2,93 (m, 5H), 2,63 - 2,44 (m, 1H), 2,41 - 2,25 (m, 1H), 1,95-1,17 (m, 12H). EM (IEN) m/z: 502,3 (M+H)+. HPLC analltica (Metodo A): TR = 3,1 min.
Ejemplo 6
(±)-N-(8-{[2-(1-Carbamimidoilpiperidin-4-il)etil]carbamoil}-2,10-dioxo-1,2,3,4,5,6,7,8,9,10-decahidro-1,9-benzodiazaciclododecin-13-il)carbamato de metilo
Figure imgf000034_0003
El Ejemplo 6 se preparo usando un procedimiento analogo al Ejemplo 4 excepto porque el Intermedio 2 se reemplazo por el Intermedio 4. RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 57,53 - 7,35 (m, 3H), 4,45 (dd, J = 10,3, 3,3 Hz, 1H), 3,86 (d, J = 13,6 Hz, 2H), 3,75 (s, 3H), 3,26 (td, J = 6,9, 2,3 Hz, 2H), 3,05 (t, J = 13,0 Hz, 2H), 2,49 (dd, J = 8,0; 4,5 Hz, 1H), 2,41 - 2,23 (m, 1H), 1,93 - 1,77 (m, 5H), 1,75 - 1,42 (m, 11H), 1,38 - 1,09 (m, 3H). EM (IEN) m/z: 516,2 (M+H)+. HPLC analltica (Metodo A): TR = 3,4 min.
Ejemplo 7
(±)-N-{2,10-Dioxo-8-[(2-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-3-il)carbamoil]-1,2,3,4,5,6,7,8,9,10-decahidro-1,9-benzodiazaciclododecin-13-il} carbamato de metilo
Figure imgf000035_0001
El Ejemplo 7 se prepare usando un procedimiento analogo al Ejemplo 4 excepto porque el Intermedio 2 se reemplazo por 3-amino-3,4-dihidroquinolin-2(1H)-ona. RMN 1H (500 MHz, DMSO-da) 5 10,33 (d, J = 12,7 Hz, 1H), 9,91 (s, 1H), 9,72 (d, J = 11,3 Hz, 1H), 7,48 - 7,31 (m, 3H), 7,27 - 7,10 (m, 2H), 7,01 - 6,78 (m, 2H), 4,62 - 4,32 (m, 2H), 3,70 (s, 3H), 3,15 - 3,00 (m, 1H), 2,89 (s, 1H), 2,46 - 2,34 (m, 1H), 2,26 - 2,14 (m, 1H), 1,92 - 1,32 (m, 8H). EM (IEN) m/z: 508,1 (M+H)+. HPLC analltica (Metodo C): TR = 1,2 min.
Ejemplo 8
(±)-N-(8-{[(5-Cloro-1-benzotiofen-3-il)metil]carbamoil}-2,10-dioxo-1,2,3,4,5,6,7,8,9,10-decahidro-1,9-benzodiazaciclododecin-13-il)carbamato de metilo
Figure imgf000035_0002
El Ejemplo 8 se prepare usando un procedimiento analogo al Ejemplo 4 excepto porque el Intermedio 2 se reemplazo por (5-clorobenzo[b]tiofen-3-il)metanamina. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 59,91 (s, 1H), 9,67 (s. a., 1H), 8,62 - 8,42 (m, 1H), 8,03 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,92 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,75 - 7,61 (m, 2H), 7,47 - 7,27 (m, 4H), 4,60 -4,33 (m, 3H), 3,69 (s, 3H), 2,44 - 2,32 (m, 1H), 2,24 - 2,08 (m, 1H), 1,76 - 1,27 (m, 8H).
Ejemplo 9
(±)-N-(8-[3-(3-Clorofenil)pirrolidina-1-carbonil]-2,10-dioxo-1,2,3,4,5,6,7,8,9,10-decahidro-1,9-benzodiazaciclododecin-13-il}carbamato de metilo
Figure imgf000035_0003
El Ejemplo 9 se prepare usando un procedimiento analogo al Ejemplo 4 excepto porque el Intermedio 2 se reemplazo por 3-(3-clorofenil)pirrolidina. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 59,93 (s a, 1H), 9,74 (s. a., 1H), 7,89 - 7,66 (m, 1H), 7,51 - 7,22 (m, 7H), 4,61 (d, J = 19,8 Hz, 1H), 4,23 - 3,77 (m, 2H), 3,69 (s, 3H), 3,62 - 3,45 (m, 2H), 3,29 -3,12 (m, 1H), 2,47 - 1,89 (m, 4H), 1,81 - 1,28 (m, 8H).
Ejemplo 10
(±)-W-{8-[3-(3-Metoxifenil)piperidina-1-carbonil]-2,10-dioxo-1,2,3,4,5,6,7,8,9,10-decahidro-1,9-benzodiazaciclododecin-13-il} carbamato de metilo
Figure imgf000036_0001
El Ejemplo 10 se prepare usando un procedimiento analogo al Ejemplo 4 excepto porque el Intermedio 2 se reemplazo por (5-clorobenzo[b]tiofen-3-il)metanamina. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 5 9,92 (s a, 1H), 9,84 - 9,56 (m, 1H), 7,78 - 7,55 (m, 1H), 7,47 - 7,12 (m, 4H), 6,97 - 6,71 (m, 3H), 4,86 (s. a., 1H), 4,51 - 4,25 (m, 1H), 4,08 - 3,86 (m, 1H), 3,74 (s, 3H), 3,69 (s, 3H), 3,27 - 3,06 (m, 1H), 2,77 - 2,56 (m, 2H), 2,45 - 2,32 (m, 1H), 2,24 - 2,08 (m, 1H), 1,96-1,31 (m, 14H). EM (IEN) m/z: 537,4 (M+H)+. HPLC analltica (Metodo C): TR = 2,5 min.
Ejemplo 11 (mezcla diastereomerica)
(±)-N-[8-({2-[5-Cloro-2-(1H-1,2,3,4-tetrazol-1-il}fenil]etil[carbamoil)-4-metil-2,10-dioxo-1,2,3,4,5,6,7,8,9,10-decahidro-1,9-benzodiazaciclododecin-13-il]carbamato de metilo
Figure imgf000036_0002
El Ejemplo 11 se prepare usando un procedimiento analogo al Ejemplo 1 excepto porque se reemplazo acido pent-4-enoico por acido 3-metilpent-4-enoico en la etapa 1C. EM (IEN) m/z: 583,2 (M+H)+.
El par de racemato principal: RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 59,90 (s, 1H), 9,79 (s, 1H), 9,72 - 9,64 (m, 1H), 7,99 (t, J = 5,1 Hz, 1H), 7,67 - 7,55 (m, 4H), 7,37 (s, 2H), 7,32 - 7,28 (m, 1H), 4,14 (s. a., 1H), 3,69 (s, 3H), 3,26 - 3,05 (m, 2H), 2,55 (s, 2H), 2,43 - 2,28 (m, 1H), 2,18 - 2,08 (m, 1H), 2,06 - 1,86 (m, 1H), 1,59 - 1,38 (m, 3H), 1,33 - 1,13 (m, 3H), 0,97 (d, J = 6,8 Hz, 3H).
El par de racemato menor: RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 59,91 (s, 1H), 9,80 (s, 1H), 9,60 (s, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,65 - 7,56 (m, 3H), 7,53 - 7,46 (m, 1H), 7,35 (s, 3H), 4,44 - 4,28 (m, 1H), 3,69 (s, 3H), 3,26 - 3,05 (m, 2H), 2,13 (s. a., 4H), 1,75 - 1,47 (m, 3H), 1,45 - 1,06 (m, 4H), 0,94 (d, J = 6,2 Hz, 3H). EM (IEN) m/z: 583,2 (M+H)+.
HPLC analltica (Metodo A): TR = 6,5 min (el par de racemato menor), TR = 6,8 min (el par de racemato principal).
Ejemplo 12 (enantiomero 1), Ejemplo 13 (enantiomero 2), Ejemplo 14 (enantiomero 3) y Ejemplo 15 (enantiomero 4)
N-[8-({2-[5-Cloro-2-(1H-1,2,3,4-tetrazol-1-il}fenil]etil [carbamoil)-4-metil-2,10-dioxo-1,2,3,4,5,6,7,8,9,10-decahidro-1,9-benzodiazaciclododecin-13-il]carbamato de metilo
Figure imgf000036_0003
Ejemplo 12, Ejemplo 13, Ejemplo 14 y Ejemplo 15: La mezcla diastereomerica del Ejemplo 11 se separo por SFC prep. quiral para dar el Ejemplo 12, el Ejemplo 13, el Ejemplo 14 y el Ejemplo 15 como enantiomeros individuales.
Ejemplo 12: enantiomero 1 (el primer enantiomero de elusion), RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 59,90 (s, 1H), 9,79 (s, 1H), 9,72 - 9,64 (m, 1H), 7,99 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 7,67 - 7,55 (m, 4H), 7,37 (s, 2H), 7,32 - 7,28 (m, 1H), 4,14 (s. a., 1H), 3,69 (s, 3H), 3,26 - 3,05 (m, 2H), 2,55 (s, 2H), 2,43 - 2,28 (m, 1H), 2,18 - 2,08 (m, 1H), 2,06 - 1,86 (m, 1H), 1,59 - 1,38 (m, 3H), 1,33-1,13 (m, 3H), 0,97 (d, J = 6,8 Hz, 3H). EM (IEN) m/z: 583,2 (M+H)+. HPLC analltica (Metodo A): TR = 6,8 min.
Ejemplo 13: enantiomero 2 (el segundo enantiomero de elusion), RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 59,91 (s, 1H), 9,80 (s, 1H), 9,60 (s, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,65 - 7,56 (m, 3H), 7,53 - 7,46 (m, 1H), 7,35 (s, 3H), 4,44 - 4,28 (m, 1H), 3,69 (s, 3H), 3,26 - 3,05 (m, 2H), 2,13 (s. a., 4H), 1,75 - 1,47 (m, 3H), 1,45 - 1,06 (m, 4H), 0,94 (d, J = 6,2 Hz, 3H). EM (IEN) m/z: 583,2 (M+H)+. HPLC analltica (Metodo A): TR = 6,4 min.
Ejemplo 14: enantiomero 3 (el tercer enantiomero de elusion), RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 59,90 (s, 1H), 9,79 (s, 1H), 9,72 - 9,64 (m, 1H), 7,99 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 7,67 - 7,55 (m, 4H), 7,37 (s, 2H), 7,32 - 7,28 (m, 1H), 4,14 (s. a., 1H), 3,69 (s, 3H), 3,26 - 3,05 (m, 2H), 2,55 (s, 2H), 2,43 - 2,28 (m, 1H), 2,18 - 2,08 (m, 1H), 2,06 - 1,86 (m, 1H), 1,59 - 1,38 (m, 3H), 1,33-1,13 (m, 3H), 0,97 (d, J = 6,8 Hz, 3H). EM (IEN) m/z: 583,2 (M+H)+. HPLC analltica (Metodo A): TR = 6,8 min.
Ejemplo 15: enantiomero 4 (el cuarto enantiomero de elusion), RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 59,91 (s, 1H), 9,80 (s, 1H), 9,60 (s, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,65 - 7,56 (m, 3H), 7,53 - 7,46 (m, 1H), 7,35 (s, 3H), 4,44 - 4,28 (m, 1H), 3,69 (s, 3H), 3,26 - 3,05 (m, 2H), 2,13 (s. a., 4H), 1,75 - 1,47 (m, 3H), 1,45 - 1,06 (m, 4H), 0,94 (d, J = 6,2 Hz, 3H). EM (IEN) m/z: 583,2 (M+H)+. HPLC analltica (Metodo A): TR = 6,4 min.
Ejemplo 16 (racemato 1) y Ejemplo 17 (racemato 2)
(±)-N-[8-({2-[5-Cloro-2-(1H-1,2,3,4-tetrazol-1-il)fenil]etil[carbamoil)-3-metil-2,10-dioxo-1,2,3,4,5,6,7,8,9,10-decahidro-1,9-benzodiazaciclododecin-13-il]carbamato de metilo
Figure imgf000037_0001
El Ejemplo 16 y el Ejemplo 17 se prepararon usando un procedimiento analogo al Ejemplo 1 excepto porque se reemplazo acido pent-4-enoico por acido 2-metilpent-4-enoico en la etapa 1C.
Ejemplo 16: RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 59,91 (s, 1H), 9,80 (s, 1H), 9,45 (s, 1H), 7,99 (s. a., 1H), 7,77 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,69 - 7,52 (m, 3H), 7,46 - 7,22 (m, 3H), 4,30 - 4,13 (m, 1H), 3,68 (s, 3H), 3,18 - 3,03 (m, 3H), 2,46 - 2,24 (m, 2H), 1,57 (s. a., 4H), 1,24 (s. a., 4H), 1,01 (d, J = 6,6 Hz, 3H). EM (IEN) m/z: 583,3 (M+H)+. HPLC analltica (Metodo A): TR = 6,3 min.
Ejemplo 17: RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 59,54 (s, 1H), 7,60 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 2,6 Hz, 2H), 7,47 - 7,35 (m, 4H), 7,11 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 4,29 (s, 1H), 3,74 (s, 3H), 2,68 (t, J = 6,3 Hz, 3H), 2,56 - 2,39 (m, 1H), 2,25 - 2,01 (m, 1H), 1,89 - 1,61 (m, 2H), 1,57 - 1,37 (m, 2H), 1,35 - 1,26 (m, 2H), 1,22 - 1,18 (m, 3H), 1,08 - 0,99 (m, 1H), 0,77 -0,61 (m, 1H). EM (IEN) m/z: 583,4 (M+H)+. HPLC analltica (Metodo A): TR = 6,0 min.
Ejemplo 18 (enantiomero 1), Ejemplo 19 (enantiomero 2), Ejemplo 20 (enantiomero 3) y Ejemplo 21 (enantiomero 4)
N-[8-({2-[5-Cloro-2-(1H-1,2,3,4-tetrazol-1-il)fenil]etil[carbamoil)-3-metil-2,10-dioxo-1,2,3,4,5,6,7,8,9,10-decahidro-1,9-benzodiazaciclododecin-13-il]carbamato de metilo
Figure imgf000038_0001
Ejemplo 18 y Ejemplo 19: La mezcla racemica del Ejemplo 16 se separo por SFC prep. quiral para dar el Ejemplo 18 y el Ejemplo 19 como enantiomeros individuales.
Ejemplo 18: enantiomero 1 (el enantiomero de elusion mas temprana), RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 59,91 (s, 1H), 9.80 (s, 1H), 9,45 (s, 1H), 7,99 (s. a., 1H), 7,77 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,69 - 7,52 (m, 3H), 7,46 - 7,22 (m, 3H), 4,30 -4.13 (m, 1H), 3,68 (s, 3H), 3,18 - 3,03 (m, 3H), 2,46 - 2,24 (m, 2H), 1,57 (s. a., 4H), 1,24 (s. a., 4H), 1,01 (d, J = 6.6 Hz, 3H). EM (IEN) m/z: 583,3 (M+H)+. HPLC analltica (Metodo A): TR = 6,3 min.
Ejemplo 19: enantiomero 2 (el enantiomero de elusion mas tardla), RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 59,91 (s, 1H), 9.80 (s, 1H), 9,45 (s, 1H), 7,99 (s. a., 1H), 7,77 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,69 - 7,52 (m, 3H), 7,46 - 7,22 (m, 3H), 4,30 -4.13 (m, 1H), 3,68 (s, 3H), 3,18 - 3,03 (m, 3H), 2,46 - 2,24 (m, 2H), 1,57 (s. a., 4H), 1,24 (s. a., 4H), 1,01 (d, J = 6.6 Hz, 3H). EM (IEN) m/z: 583,3 (M+H)+. HPLC analltica (Metodo A): TR = 6,3 min.
Ejemplo 20 y Ejemplo 21: La mezcla racemica del Ejemplo 17 se separo por SFC prep. quiral para dar el Ejemplo 20 y el Ejemplo 21 como enantiomeros individuales.
Ejemplo 20: enantiomero 3 (el enantiomero de elusion mas temprana), RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 59,54 (s, 1H), 7,60 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 2,6 Hz, 2H), 7,47 - 7,35 (m, 4H), 7,11 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 4,29 (s, 1H), 3,74 (s, 3H), 2,68 (t, J = 6,3 Hz, 3H), 2,56 - 2,39 (m, 1H), 2,25 - 2,01 (m, 1H), 1,89 - 1,61 (m, 2H), 1,57 - 1,37 (m, 2H), 1,35 -1,26 (m, 2H), 1,22-1,18 (m, 3H), 1,08 - 0,99 (m, 1H), 0,77 - 0,61 (m, 1H). EM (IEN) m/z: 583,4 (M+H)+. HPLC analltica (Metodo A): TR = 6,0 min.
Ejemplo 21: enantiomero 4 (el enantiomero de elusion mas tardla), RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 59,54 (s, 1H), 7,60 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 2,6 Hz, 2H), 7,47 - 7,35 (m, 4H), 7,11 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 4,29 (s, 1H), 3,74 (s, 3H), 2,68 (t, J = 6,3 Hz, 3H), 2,56 - 2,39 (m, 1H), 2,25 - 2,01 (m, 1H), 1,89 - 1,61 (m, 2H), 1,57 - 1,37 (m, 2H), 1,35 - 1,26 (m, 2H), 1,22-1,18 (m, 3H), 1,08 - 0,99 (m, 1H), 0,77 - 0,61 (m, 1H). EM (IEN) m/z: 583,4 (M+H)+. HPLC analltica (Metodo A): TR = 6,0 min.
Ejemplo 22
(f/Z)-(±)-N-[8-({2-[5-Cloro-2-(1H-1,2,3,4-tetrazol-1-il)fenil]etil}carbamoil)-2,10-dioxo-1,2,3,4,7,8,9,10-octahidro-1,9-benzodiazaciclododecin-13-il]carbamato de metilo
Figure imgf000038_0002
22A. (£/Z)-13-Amino-2,10-dioxo-1,2,3,4,7,8,9,10-octahidrobenzo[b] [1,5]diazaciclododecin-8-carboxilato de metilo: A una solucion de 1D (140 mg, 0,403 mmol) en metanol (30 ml) se anadio cloruro de amonio (108 mg, 2,015 mmol) y cinc (132 mg, 2,015 mmol) a 0 °C. La reaccion se agito en una atmosfera de Ar a ta durante 16 h. La CLEM mostro que la reaccion se habla completado. El solido se retiro por filtracion y el filtrado se concentro para dar un solido de color blanco, que se uso en la siguiente etapa sin purification adicional. EM (IEN) m/z: 318,3 (M+H)+.
El Ejemplo 22 se preparo usando un procedimiento analogo al Ejemplo 1 excepto porque se reemplazo 1F por 22A en la etapa 1G. EM (IEN) m/z: 567,3 (M+H)+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 59,94 - 9,83 (d, 1H), 9,81 - 9,76 (d, 1H), 8,01 (dt, J = 5,8 Hz, 1H), 7,64 - 7,57 (m, 3H), 7,52 - 7,32 (m, 4H), 5,54 - 5,46 (m, 1H), 5,31 - 5,22 (m, 1H), 4,55 - 4,30 (m, 1H), 3,72 - 3,65 (dos singletes, 3H), 2,56 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 2,46 - 1,99 (m, 7H). HPLC analltica (Metodo A): TR = 6,3 min.
Ejemplo 23 (enantiomero Z 1), Ejemplo 24 (enantiomero Z 2), Ejemplo 25 (enantiomero E 1) y Ejemplo 26 (enantiomero E 2)
(Z)-N-[8-({2-[5-Cloro-2-(1H-1,2,3,4-tetrazol-1-il}fenil]etil [carbamoil)-2,10-dioxo-1,2,3,4,7,8,9,10-octahidro-1,9-benzodiazaciclododecin-13-il]carbamato de metilo y (E)-N-[8-({2-[5-cloro-2-(1H-1,2,3,4-tetrazol-1-il)fenil]etil [carbamoil)-2,10-dioxo-1,2,3,4,7,8,9,10-octahidro-1,9-benzodiazaciclododecin-13-il]carbamato de metilo
Figure imgf000039_0001
Ejemplo 23, Ejemplo 24, Ejemplo 25 y Ejemplo 26: La mezcla diastereomerica del Ejemplo 22 se separo por SFC prep. quiral para dar el Ejemplo 23, el Ejemplo 24, el Ejemplo 25 y el Ejemplo 26 como enantiomeros individuales.
Ejemplo 23: Enantiomero Z 1 (el primer enantiomero de elusion), RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 59,96 (s, 1H), 9,79 (s, 1H), 8,12 (s. a., 1H), 5,64 - 5,44 (m, 1H), 5,29 - 5,11 (m, 1H), 4,63 - 4,42 (m, 1H), 3,69 (s, 3H), 3,24 - 3,09 (m, 4H), 2,41 - 2,11 (m, 6H). EM (IEN) m/z: 567,2 (M+H)+. HPLC analltica (Metodo B): TR = 4,3 min.
Ejemplo 24: Enantiomero Z 2 (el segundo enantiomero de elusion), RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 59,96 (s, 1H), 9,79 (s, 1H), 8,12 (s. a., 1H), 5,64 - 5,44 (m, 1H), 5,29 - 5,11 (m, 1H), 4,63 - 4,42 (m, 1H), 3,69 (s, 3H), 3,24 - 3,09 (m, 4H), 2,41 - 2,11 (m, 6H). EM (IEN) m/z: 567,2 (M+H)+. HPLC analltica (Metodo B): TR = 4,3 min.
Ejemplo 25: Enantiomero E 1 (el tercer enantiomero de elusion), RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 59,82 (s, 1H), 9,73 (s, 1H), 9,26 (s, 1H), 7,91 (t, J = 5,9 Hz, 1H), 7,63 - 7,21 (m, 7H), 5,41 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 5,24 - 5,11 (m, 1H), 4,31 -4.18 (m, 1H), 3,60 (s, 3H), 3,17 - 2,99 (m, 4H), 2,37 - 1,92 (m, 6H). EM (IEN) m/z: 567,2 (M+H)+. HPLC analltica (Metodo A): TR = 6,5 min.
Ejemplo 26: Enantiomero E 2 (el cuarto enantiomero de elusion), RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 59,82 (s, 1H), 9,73 (s, 1H), 9,26 (s, 1H), 7,91 (t, J = 5,9 Hz, 1H), 7,63 - 7,21 (m, 7H), 5,41 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 5,24 - 5,11 (m, 1H), 4,31 -4.18 (m, 1H), 3,60 (s, 3H), 3,17 - 2,99 (m, 4H), 2,37 - 1,92 (m, 6H). EM (IEN) m/z: 567,2 (M+H)+. HPLC analltica (Metodo A): TR = 6,5 min.
Ejemplo 27
('E/ZH±j-N-{2-[5-Cloro-2-(1H-1,2,3,4-tetrazol-1-il}fenil]etil}-2,10-dioxo-1,2,3,4,7,8,9,10-octahidro-1,9-benzodiazaciclododecin-8-carboxamida
Figure imgf000039_0002
El Ejemplo 27 se preparo usando un procedimiento analogo al Ejemplo 1 excepto porque se reemplazo acido 2-amino-4-nitrobenzoico por acido 2-aminobenzoico en la etapa 1B. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 59,81 (s a, 1H), 9,22 (s. a., 1H), 7,98 (s. a., 1H), 7,73 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,66 - 7,54 (m, 3H), 7,50 - 7,38 (m, 2H), 7,36 - 7,19 (m, 2H), 5,50 (s. a., 1H), 5,37 - 5,18 (m, 1H), 4,39 (s. a., 1H), 3,22 (s. a., 2H), 2,57 (s. a., 4H), 2,47 - 2,00 (m, 6H). EM (IEN) m/z: 494,0 (M+H)+. HPLC analitica (Metodo D): TR = 1,3 min.
Ejemplo 28
±)-W-{2-[5-Cloro-2-(1H-1,2,3,4-tetrazol-1-il)fenil]etil}-2,10-dioxo-1,2,3,4,5,6,7,8,9,10-decahidro-1,9-benzodiazacidododecin-8-carboxamida
Figure imgf000040_0001
Ejemplo 28: Una suspension del Ejemplo 27 (6 mg, 0,012 mmol) en MeOH (25 ml) se sometio a ultrasonidos, despues el matraz se evacuo y se cargo de nuevo con Ar (3 x) y se anadio PtO2 (0,276 mg, 1,215 pmol). El matraz se evacuo y se cargo de nuevo con H2 (3 x), despues se agito a ta en una atmosfera de H2 (1 atm). La CLEM mostro que la reaccion se habia completado. La mezcla de reaccion se concentro, despues se disolvio en DMF, se filtro y se purifico por HPLC prep. para dar el Ejemplo 28 (5,1 mg, 81 %). RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 59,79 (s, 1H), 9,74 -9,60 (m, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,70 - 7,51 (m, 3H), 7,51 - 7,42 (m, 2H), 7,37 - 7,26 (m, 1H), 7,23 - 7,12 (m, 1H), 4,37 -4,15 (m, 1H), 3,25 - 3,10 (m, 2H), 2,62 - 2,54 (m, 2H), 2,42 - 2,31 (m, 1H), 2,27 - 2,15 (m, 1H), 1,80 - 1,55 (m, 3H), 1,53 - 1,27 (m, 5H). EM (IEN) m/z: 496,2 (M+H)+. HPLC analitica (Metodo D): TR = 1,3 min.
Ejemplo 29
(£/Z)-±)-W-[(1-Carbamimidoilpiperidin-4-il)metil]-2,10-dioxo-1,2,3,4,7,8,9,10-octahidro-1,9-benzodiazaciclododecin-8-carboxamida
Figure imgf000040_0002
El Ejemplo 29 se preparo usando un procedimiento analogo al Ejemplo 5. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 59,27 (s, 1H), 7,95 - 7,86 (m, 1H), 7,79 - 7,66 (m, 1H), 7,52 - 7,40 (m, 2H), 7,34 (s, 5H), 5,75 - 5,48 (m, 1H), 5,44 - 5,25 (m, 1H), 4,55 - 4,33 (m, 1H), 3,90 - 3,75 (m, 2H), 2,99 (d, J = 13,5 Hz, 4H), 2,63 - 2,54 (m, 1H), 2,45 - 2,16 (m, 5H), 1,68 (d, J = 13,2 Hz, 3H), 1,17 - 0,99 (m, 2H). EM (IEN) m/z: 427,2 (M+H)+. HPLC analitica (Metodo C): TR = 0,8 min.
Ejemplo 30 (isomero Z) y Ejemplo 31 (isomero E)
(Z)-(±)-W-(1-Carbamimidoilpi peridin-4-il)-2,10-dioxo-1,2,3,4,7,8,9,10-octahidro-1,9-benzodiazaciclododecin-8-carboxamida y ('£)-(±)-W-(1-Carbamimidoilpiperidin-4-il)-2,10-dioxo-1,2,3,4,7,8,9,10-octahidro-1,9-benzodiazaciclododecin-8-carboxamida
Figure imgf000040_0003
El Ejemplo 30 y el Ejemplo 31 se prepararon usando un procedimiento analogo al Ejemplo 4. Los isomeros E/Z se separaron por HPLC prep.
Ejemplo 30: RMN 1H (500 MHz, DMSO-da) 59,25 (s, 1H), 7,95 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,73 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,50 -7,32 (m, 7H), 7,30 - 7,22 (m, 1H), 5,54 (dd, J = 14,7, 7,0 Hz, 1H), 5,37 (dt, J = 10,0, 4,8 Hz, 1H), 4,61 - 4,42 (m, 1H), 3,96 - 3,68 (m, 3H), 3,16 (t, J = 11,6 Hz, 2H), 2,55 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 2,45 - 2,13 (m, 5H), 1,81 (dd, J = 9,2, 4,0 Hz, 2H), 1,40 (dd, J = 13,6, 11,1 Hz, 2H). EM (IEN) m/z: 413,2 (M+H)+. HPLC analltica (Metodo D): TR = 0,9 min.
Ejemplo 31: RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 59,83 (s a, 1H), 8,12 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,57 - 7,15 (m, 6H), 5,55 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 5,40 - 5,24 (m, 1H), 4,66 (s. a., 1H), 4,00 - 3,72 (m, 2H), 3,15 (t, J = 11,6 Hz, 3H), 2,46 - 2,16 (m, 4H), 1,81 (t, J = 92 Hz, 2H), 1,46-1,31 (m, 4H). EM (IEN) m/z: 413,2 (M+H)+. HPLC analltica (Metodo D): TR = 0,9 min. Ejemplo 32
(Z)-(±)-N-[8-((2-[5-Cloro-2-(1H-1,2,3,4-tetrazol-1-il)fenil]etil}carbamoil)-4-metil-2,10-dioxo-1,2,3,4,7,8,9,10-octahidro-1,9-benzodiazaciclododecin-13-il]carbamato de metilo
Figure imgf000041_0001
El Ejemplo 32 se preparo usando un procedimiento analogo al Ejemplo 23. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 59,88 (s, 1H), 9,81 (s, 1H), 9,25 (s, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,67 - 7,57 (m, 3H), 7,49 (s, 2H), 7,37 (s, 2H), 5,62 (dd, J = 15,5, 7,3 Hz, 1H), 5,38 - 5,13 (m, 1H), 4,36 (d, J = 4,7 Hz, 1H), 3,68 (s, 3H), 3,29 - 3,11 (m, 2H), 2,63 - 2,54 (m, 3H), 2,47 - 2,36 (m, 2H), 2,31 - 2,22 (m, 1H), 2,21 - 2,05 (m, 1H), 1,04 (d, J = 6,9 Hz, 3H). EM (IEN) m/z: 581,2 (M+H)+. HPLC analltica (Metodo D): TR = 1,5 min.
Ejemplo 33
(f)-(±)-N-[8-({2-[5-Cloro-2-(1H-1,2,3,4-tetrazol-1-il)fenil]etil}carbamoil)-4-metil-2,10-dioxo-1,2,3,4,7,8,9,10-octahidro-1,9-benzodiazaciclododecin-13-il]carbamato de metilo
Figure imgf000041_0002
El Ejemplo 33 se preparo usando un procedimiento analogo al Ejemplo 25. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 59,84 -9,80 (m, 1H), 9,75 - 9,71 (m, 1H), 9,34 - 9,23 (m, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,61 - 7,48 (m, 3H), 7,45 - 7,35 (m, 2H), 7,27 (d, J = 7,0 Hz, 2H), 5,23 (d, J = 9,2 Hz, 2H), 4,22 (ddd, J = 12,2, 8,1, 4,0 Hz, 1H), 3,61 (s, 3H), 3,17 - 3,01 (m, 2H), 2,44 (s. а. , 4H), 2,35 - 1,87 (m, 4H), 0,95 (d, J = 6,8 Hz, 3H). EM (IEN) m/z: 581,3 (M+H)+. HPLC analltica (Metodo A): TR = б, 8 min.
Ejemplo 34 (enantiomero 1) y Ejemplo 35 (enantiomero 2)
(f)-N-[8-({2-[5-Cloro-2-(1H-1,2,3,4-tetrazol-1-il}fenil]etil[carbamoil)-4-metil-2,10-dioxo-1,2,3,4,7,8,9,10-octahidro-1,9-benzodiazaciclododecin-13-il]carbamato de metilo
Figure imgf000042_0001
Ejemplo 34 y Ejemplo 35: el Ejemplo 33 se separo por SFC prep. quiral para dar el Ejemplo 34 y el Ejemplo 35 como los dos enantiomeros individuales principales.
Ejemplo 34: RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 59,94 - 9,83 (m, 1H), 9,80 (s, 1H), 9,33 (s, 1H), 8,00 - 7,91 (m, 1H), 7,59 (s, 3H), 7,52 - 7,43 (m, 2H), 7,39 - 7,23 (m, 2H), 5,32 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 5,26 - 5,13 (m, 1H), 4,30 (ddd, J = 12,2, 8,1, 4.3 Hz, 1H), 3,26 - 3,10 (m, 2H), 2,59 - 2,53 (m, 3H), 2,45 - 2,38 (m, 1H), 2,35 - 2,28 (m, 1H), 2,25 - 2,14 (m, 1H), 2.11- 1,97 (m, 1H), 1,03 (d, J = 6,8 Hz, 3H). EM (IEN) m/z: 581,2 (M+H)+. HPLC analltica (Metodo A): TR = 6,9 min.
Ejemplo 35: RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 59,94 - 9,83 (m, 1H), 9,80 (s, 1H), 9,33 (s, 1H), 8,00 - 7,91 (m, 1H), 7,59 (s, 3H), 7,52 - 7,43 (m, 2H), 7,39 - 7,23 (m, 2H), 5,32 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 5,26 - 5,13 (m, 1H), 4,30 (ddd, J = 12,2, 8,1, 4.3 Hz, 1H), 3,26 - 3,10 (m, 2H), 2,59 - 2,53 (m, 3H), 2,45 - 2,38 (m, 1H), 2,35 - 2,28 (m, 1H), 2,25 - 2,14 (m, 1H), 2.11- 1,97 (m, 1H), 1,03 (d, J = 6,8 Hz, 3H). EM (IEN) m/z: 581,2 (M+H)+. HPLC analltica (Metodo A): TR = 6,9 min.

Claims (13)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto de Fórmula (I):
Figure imgf000043_0001
o un estereoisómero, un tautómero, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que:
— es un enlace opcional;
el anillo A se selecciona independientemente entre un carbociclo C3-10 y un heterociclo de 5 a 10 miembros que comprende: atomos de carbono y 1-4 heteroatomos seleccionados entre N, NH, N(alquilo C1-4), NC(=NH)NH2, O y S;
el anillo B se selecciona independientemente entre un arilo y un heterociclo de 5 a 10 miembros;
L1 se selecciona independientemente entre un
enlace, -CR5R5-, -CHR5CHR5-, -CR5=CR5-, -C=C-, -OCH2-, -CHR5NH-, -CH2O-, -SCH2-, -SO2CH2- y -CH2NH-; R1, independientemente en cada caso, se selecciona de entre halogeno, alquilo C1-6, alcoxi C1-4, alquiltio C1-4, haloalquilo C1-4, OH, =O, OCH2F, OCHF2, OCF3, CF3, CN, NH2, NH(alquilo C1-4), N(alquilo C1-4)2, CO2(alquilo C1-4), CO(alquilo C1-4), -CH2NH2, -CONH2, -CONH(alquilo C1-4), -OCH2CO2H, -NHCO(alquilo C1-4), -NHCO2(alquilo C1-4), -NHSO2(alquilo C1-4), -SO2NH2 y -C(=NH)NH2;
R2 es un heterociclo de 5 a 7 miembros que comprende atomos de carbono y 1-4 heteroatomos seleccionados entre N, NH, N(alquilo C1-4), O y S(O)2, en donde dicho heterociclo esta sustituido con 0-2 R2a;
R2a, independientemente en cada caso, se selecciona de entre halogeno, alquilo C1-4, -CH2OH, alcoxi C1-4, OH, CF3, OCF3, OCH2F, OCHF2, CN, NH2, CO2H, CO2(alquilo C1-4 ), COalquilo C1-4, -CONH2, -CONH(alquilo C1-4), -CON(alquilo C1-4)2, -SO2(alquilo C1-4), -SO2NH2, -sO2NH(alquilo C1-4) y -SO2N(alquilo C1-4)2;
R3 se selecciona independientemente entre H y alquilo C1-4;
como alternativa, L1 y R3, junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos, forman un anillo;
R4 se selecciona entre H, alquilo C1-4, hidroxilo, F, CF3 y cicloalquilo C3-6;
R5 se selecciona entre H y alquilo C1-4;
R6 se selecciona entre H, halogeno, C(O)OH y C(O)O(alquilo C1-4);
R7 se selecciona entre H, alquilo C1-4 y CF3;
como alternativa, R6 y R7 son juntos =O; y
R8, independientemente en cada caso, se selecciona entre H, halogeno, NHCO2alquilo C1-4, CN, OH, O-alquilo C1-4, CF3, -OCF3, -OCHF2, -CHF2, -CH2F, CO2H, CO2(alquilo C1-4), -CH2CO2H, -(CH2)2CO2H, -CH2CO2(alquilo C1-4), -(CH2)2CO2(alquilo C1-4), NH2, -CH2NH2, -NHCO(alquilo C1-4), -NHCO2(CH2)1-2O(alquilo C1-4), -NHCO2(CH2)1-3O(alquilo C1-4), NHCO2CH2CH(alquilo C1-4)O(alquilo C1-4), -NHCO2(CH2)1-2OH, -NHCO2CH2CO2H, -CH2NHCO2(alquilo C1-4), -NHC(O)NH(alquilo C1-4), -NHC(O)N(alquilo C1-4)2, NHC(O)NH(alquilo C1-4)N(heterociclo de 5 a 6 miembros), -NHsO2(alquilo C1-4), -CONH2, -CONH(alquilo C1-4), -CON(alquilo C1-4)2, y -CH2CONH2.
2. El compuesto de la reivindicacion 1 que tiene la Fórmula (II):
Figure imgf000043_0002
o un estereoisomero, un tautomero, una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, en la que:
— es un enlace opcional;
el anillo A se selecciona independientemente entre un carbociclo C3-10 y un heterociclo de 5 a 10 miembros que comprende: atomos de carbono y 1-4 heteroatomos seleccionados entre N, NH, N(alquilo C1-4), NC(=N)NH2 y S; L1 se selecciona independientemente entre un enlace, -CR5R5- y -CHR5CHR5-;
R1, independientemente en cada caso, se selecciona de entre halogeno, alquilo C1-6, alcoxi C1-4, alquiltio C1-4, haloalquilo C1-4, OH, =O, OCH2F, OCHF2, OCF3, CN, NH2,
NH(alquilo C1-4), N(alquilo C1-4)2, CO2(alquilo C1-4), CO(alquilo C1-4), -CH2NH2, -CONH2, -CONH(alquilo C1-4), -OCH2CO2H, -NHCO(alquilo C1-4), -NHCO2(alquilo C1-4), -NHSO2(alquilo C1-4), -SO2NH2 y -C(=NH)NH2;
R2 es un heterociclo de 5 a 7 miembros que comprende atomos de carbono y 1-4 heteroatomos seleccionados entre N, NH y N(alquilo C1-4);
R3 se selecciona independientemente entre H y alquilo C1-4;
como alternativa, L1 y R3, junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos, forman un anillo;
R4 se selecciona entre H, alquilo C1-4, hidroxilo y cicloalquilo C3-6;
R5 se selecciona entre H y alquilo C1-4; y
R8 se selecciona independientemente entre H, halogeno, NHCO2alquilo C1-4, CN, OH, O-alquilo C1-4, CF3, -OCF3, -OCHF2, -CHF2, -CH2F, CO2H, CO2(alquilo C1-4), -CH2CO2H, -(CH2)2CO2H, -CH2CO2(alquilo C1-4), -(CH2)2CO2(alquilo C1-4), NH2, -CH2NH2, -NHCO(alquilo C1-4), -NHCO2(CH2)1-2O(alquilo C1-4), -NHCO2(CH2)1-3O(alquilo C1-4), NHCO2CH2CH(alquilo C1-4)O(alquilo C1-4), -NHCO2(CH2)1-2OH, -NHCO2CH2CO2H, -CH2NHCO2(alquilo C1-4), -NHC(O)NH(alquilo C1-4), -NHC(O)N(alquilo C1-4)2, NHC(O)NH(alquilo C1-4)N[heterociclo de 5 a 6 miembros], -NHsO2(alquilo C1-4), -CONH2, -CONH(alquilo C1-4), -CON(alquilo C1-4)2 y -CH2CONH2.
3. El compuesto de la reivindicacion 2 que tiene la Fórmula (III):
Figure imgf000044_0001
o un estereoisomero, un tautomero, una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, en la que:
--- es un enlace opcional;
L1 se selecciona independientemente entre un enlace, -CR5R5- y -CHR5CHR5-;
R1, independientemente en cada caso, se selecciona de entre halogeno, alquilo C1-6, alcoxi C1-4, alquiltio C1-4, haloalquilo C1-4, OH, =O, OCH2F, OCHF2, OCF3, CN, NH2, NH(alquilo C1-4) y N(alquilo C1-4)2;
R2 es un heterociclo de 5 a 7 miembros que comprende atomos de carbono y 1-4 heteroatomos seleccionados entre N y NH;
R3 se selecciona independientemente entre H y alquilo C1-4;
R4 se selecciona entre H, alquilo C1-4, hidroxilo y cicloalquilo C3-6;
R5 se selecciona entre H y alquilo C1-4; y
R8 se selecciona independientemente entre H, halogeno, NHCO2alquilo C1-4, CN, OH, O-alquilo C1-4, CF3, -OCF3, -OCHF2, -CHF2, -CH2F, CO2H y CO2(alquilo C1-4).
4. El compuesto de la reivindicacion 3 que tiene la Fórmula (IV):
Figure imgf000045_0001
o un estereoisomero, un tautomero, una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, en la que:
-— es un enlace opcional;
R1a se selecciona entre H, F y Cl;
R1b se selecciona entre H y F;
R4 se selecciona entre H, alquilo C1-4 e hidroxilo;
R5 se selecciona entre H y alquilo C1-4; y
R8 se selecciona independientemente entre H, halogeno, NHCO2alquilo C1-4, CN, OH, O-alquilo C1-4, CF3, -OCF3, -OCHF2, -CHF2, -CH2F, CO2H y CO2(alquilo C1-4).
5. El compuesto de la reivindicacion 2 o un estereoisomero, un tautomero, una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, en la que:
--- es un enlace opcional;
el anillo A es un heterociclo de 5 a 10 miembros que comprende: atomos de carbono y 1-4 heteroatomos seleccionados entre N, NH, N(alquilo C1-4) y NC(=NH)NH2;
L1 se selecciona independientemente entre un enlace, -CR5R5- y -CHR5CHR5-;
R1, independientemente en cada caso, se selecciona de entre halogeno, alquilo C1-6 y =O;
R3 se selecciona independientemente entre H y alquilo C1-4;
R4 se selecciona entre H, alquilo C1-4, hidroxilo y cicloalquilo C3-6;
R5 se selecciona entre H y alquilo C1-4; y
R8 se selecciona independientemente entre H, halogeno y NHCO2alquilo C1-4.
6. El compuesto de la reivindicacion 5 o un estereoisomero, un tautomero, una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, en el que:
L1 se selecciona independientemente entre un enlace, -CH- y -CH2CH2-;
el anillo A es un heterociclo de 5 a 10 miembros seleccionado entre
Figure imgf000045_0002
yR1 independientemente en cada caso, se selecciona entre halogeno y =O.
7. El compuesto de la reivindicacion 2 o un estereoisomero, un tautomero, una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, en el que:
-— es un enlace opcional; el anillo A es fenilo;
R1, independientemente en cada caso, se selecciona de entre halogeno, alquilo Ci-6, alcoxi C1-4, haloalquilo C1-4 y OH;
L1 y R3, junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos, forman un anillo;
R4 se selecciona entre H, alquilo C1-4, hidroxilo y cicloalquilo C3-6;
R5 se selecciona entre H y alquilo C1-4; y
R8 se selecciona independientemente entre H, halogeno y NHCO2alquilo C1-4.
8. Un compuesto de la reivindicacion 1 seleccionado entre:
N-[8-({2-[5-cloro-2-(1H--1,2,3,4-tetrazol-1-il)fenil]etil}carbamoil)-2,10-dioxo-1,2,3,4,5,6,7,8,9,10-decahidro-1,9-benzodiazaciclododecin-13-il]carbamato de (±)-metilo;
N-[8-({2-[5-cloro-2-(1H-1,2,3,4-tetrazol-1-il}fenil]etil}carbamoil)-2,10-dioxo-1,2,3,4,5,6,7,8,9,10-decahidro-1,9-benzodiazaciclododecin-13-il]carbamato de metilo;
N-[8-({2-[5-cloro-2-(1H-1,2,3,4-tetrazol-1-il}fenil]etil}carbamoil)-2,10-dioxo-1,2,3,4,5,6,7,8,9,10-decahidro-1,9-benzodiazaciclododecin-13-il]carbamato de metilo;
N-{8-[(1-carbamimidoilpiperidin-4-il)carbamoil]-2,10-dioxo-1,2,3,4,5,6,7,8,9,10-decahidro-1,9-benzodiazaciclododecin-13-il}carbamato de (±)-metilo;
N-(8-{[(1-carbamimidoilpiperidin-4-il)metil]carbamoil}-2,10-dioxo-1,2,3,4,5,6,7,8,9,10-decahidro-1,9-benzodiazaciclododecin-13-il)carbamato de (±)-metilo;
N-(8-{[2-(1-carbamimidoilpiperidin-4-il)etil]carbamoil}-2,10-dioxo-1,2,3,4,5,6,7,8,9,10-decahidro-1,9-benzodiazaciclododecin-13-il)carbamato de (±)-metilo;
N-{2,10-dioxo-8-[(2-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-3-il)carbamoil]-1,2,3,4,5,6,7,8,9,10-decahidro-1,9-benzodiazaciclododecin-13-il} carbamato de (±)-metilo;
N-(8-{[(5-cloro-1-benzotiofen-3-il)metil]carbamoil}-2,10-dioxo-1,2,3,4,5,6,7,8,9,10-decahidro-1,9-benzodiazaciclododecin-13-il)carbamato de (±)-metilo;
N-(8-[3-(3-clorofenil)pirrolidina-1-carbonil]-2,10-dioxo-1,2,3,4,5,6,7,8,9,10-decahidro-1,9-benzodiazaciclododecin-13-il}carbamato de (±)-metilo;
N-{8-[3-(3-metoxifenil)piperidina-1-carbonil]-2,10-dioxo-1,2,3,4,5,6,7,8,9,10-decahidro-1,9-benzodiazaciclododecin-13-il} carbamato de (±)-metilo;
N-[8-({2-[5-cloro-2-(1H-1,2,3,4-tetrazol-1-il)fenil]etil}carbamoil)-4-metil-2,10-dioxo-1,2,3,4,5,6,7,8,9,10-decahidro-1.9- benzodiazaciclododecin-13-il]carbamato de (±)-metilo;
N-[8-({2-[5-cloro-2-(1H-1,2,3,4-tetrazol-1-il)fenil]etil (carbamoil)-4-metil-2,10-dioxo-1,2,3,4,5,6,7,8,9,10-decahidro-1.9- benzodiazaciclododecin-13-il]carbamato de metilo;
N-[8-({2-[5-cloro-2-(1H-1,2,3,4-tetrazol-1-il}fenil]etil} carbamoil)-3-metil-2,10-dioxo-1,2,3,4,5,6,7,8,9,10-decahidro-1.9- benzodiazaciclododecin-13-il]carbamato de (±)-metilo;
N-[8-({2-[5-cloro-2-(1H-1,2,3,4-tetrazol-1-il)fenil]etil}carbamoil)-3-metil-2,10-dioxo-1,2,3,4,5,6,7,8,9,10-decahidro-1.9- benzodiazaciclododecin-13-il]carbamato de metilo;
N-[8-({2-[5-cloro-2-(1H-1,2,3,4-tetrazol-1-il}fenil]etil}carbamoil)-2,10-dioxo-1,2,3,4,7,8,9,10-octahidro-1,9-benzodiazaciclododecin-13-il]carbamato de (£/Z)-(±)-metilo;
N-[8-({2-[5-cloro-2-(1H-1,2,3,4-tetrazol-1-il)fenil]etil}carbamoil)-2,10-dioxo-1,2,3,4,7,8,9,10-octahidro-1,9-benzodiazaciclododecin-13-il]carbamato de (Z)-metilo;
N-[8-({2-[5-cloro-2-(1H-1,2,3,4-tetrazol-1-il)fenil]etil}carbamoil)-2,10-dioxo-1,2,3,4,7,8,9,10-octahidro-1,9-benzodiazaciclododecin-13-il]carbamato de (£)-metilo;
(£/ZH±j-N-{2-[5-cloro-2-(1H-1,2,3,4-tetrazol-1-il)fenil]etil}-2,10-dioxo-1,2,3,4,7,8,9,10-octahidro-1,9-benzodiazaciclododecin-8-carboxamida;
(±)-N-{2-[5-cloro-2-(1H-1,2,3,4-tetrazol-1-il)fenil]etil}-2,10-dioxo-1,2,3,4,5,6,7,8,9,10-decahidro-1,9-benzodiazaciclododecin-8-carboxamida;
(£/Z)-(±)-N-[(1-carbamimidoilpiperidin-4-il)metil]-2,10-dioxo-1,2,3,4,7,8,9,10-octahidro-1,9-benzodiazaciclododecin-8-carboxamida;
(Z)-(±)-N-(1-carbamimidoilpiperidin-4-il)-2,10-dioxo-1,2,3,4,7,8,9,10-octahidro-1,9-benzodiazaciclododecin-8-carboxamida;
(£)-(±)-N-(1-carbamimidoilpiperidin-4-il)-2,10-dioxo-1,2,3,4,7,8,9,10-octahidro-1,9-benzodiazaciclododecin-8-carboxamida;
N-[8-({2-[5-cloro-2-(1H-1,2,3,4-tetrazol-1-il)fenil]etil}carbamoil)-4-metil-2,10-dioxo-1,2,3,4,7,8,9,10-octahidro-1,9-benzodiazaciclododecin-13-il]carbamato de (Z)-(±)-metilo;
N-[8-({2-[5-cloro-2-(1H-1,2,3,4-tetrazol-1-il)fenil]etil}carbamoil)-4-metil-2,10-dioxo-1,2,3,4,7,8,9,10-octahidro-1,9-benzodiazaciclododecin-13-il]carbamato de (£)-(±)-metilo; y
N-[8-({2-[5-cloro-2-(1H-1,2,3,4-tetrazol-1-il)fenil]etil}carbamoil)-4-metil-2,10-dioxo-1,2,3,4,7,8,9,10-octahidro-1,9-benzodiazaciclododecin-13-il]carbamato de (£)-metilo.
9. Una composicion farmaceutica que comprende uno o mas compuestos de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-8 y un vehlculo o un diluyente farmaceuticamente aceptables.
10. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-8, o un estereoisomero, un tautomero o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo para su uso en el tratamiento y/o la profilaxis de un trastorno tromboembolico.
11. Un compuesto o un estereoisomero, un tautomero, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo para su uso de acuerdo con la reivindicacion 10, en donde la enfermedad tromboembolico se selecciona del grupo que consiste en trastornos tromboembolicos cardiovasculares arteriales, trastornos tromboembolicos cardiovasculares venosos y trastornos tromboembolicos en las camaras del corazon o en la circulacion periferica.
12. Un compuesto o un estereoisomero, un tautomero, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo para su uso de acuerdo con la reivindicacion 11, en donde el trastorno tromboembolico se selecciona entre angina inestable, un slndrome coronario agudo, fibrilacion auricular, infarto de miocardio, ataque isquemico transitorio, ictus, ateroesclerosis, enfermedad arterial oclusiva periferica, trombosis venosa, trombosis venosa profunda, tromboflebitis, embolia arterial, trombosis de las arterias coronarias, trombosis de las arterias cerebrales, embolia cerebral, embolia renal, embolia pulmonar y trombosis causada por implantes, dispositivos o procedimientos medicos en los que se expone la sangre a una superficie artificial que promueve la trombosis.
13. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-8, o un estereoisomero, un tautomero o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, para su uso en terapia.
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