TW201311689A - 作為因子ｘｉａ抑制劑之新穎巨環化合物 - Google Patents
作為因子ｘｉａ抑制劑之新穎巨環化合物 Download PDFInfo
- Publication number
- TW201311689A TW201311689A TW101128173A TW101128173A TW201311689A TW 201311689 A TW201311689 A TW 201311689A TW 101128173 A TW101128173 A TW 101128173A TW 101128173 A TW101128173 A TW 101128173A TW 201311689 A TW201311689 A TW 201311689A
- Authority
- TW
- Taiwan
- Prior art keywords
- alkyl
- group
- ring
- halogen
- heterocyclic ring
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/06—Peri-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/08—Bridged systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/06—Peri-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/08—Bridged systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D498/06—Peri-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D498/08—Bridged systems
Abstract
本發明提供式(Ia)化合物：□或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽，其中所有變數皆如本文所定義。此等化合物為選擇性因子XIa抑制劑或FXIa及血漿胰舒血管素之雙重抑制劑。本發明亦關於包含此等化合物之醫藥組合物及使用其治療血栓栓塞及/或發炎性病症之方法。
Description
本發明大體係關於作為因子XIa及/或血漿胰舒血管素之抑制劑的新穎巨環化合物及其類似物，含有其之組合物，及使用其例如治療或防治血栓栓塞病症的方法。
儘管可使用抗凝血劑(諸如華法林(warfarin)(COUMADIN®)、肝素、低分子量肝素(LMWH)及合成五醣)及抗血小板劑(諸如阿司匹靈(aspirin)及氯吡格雷(clopidogrel)(PLAVIX®))，但血栓栓塞疾病仍為發達國家之主要死亡原因。口服抗凝血劑華法林抑制凝血因子VII、IX、X及凝血酶原之轉譯後成熟，且經證明可有效用於靜脈及動脈血栓症。然而，其使用因其治療指數較窄、治療作用開始緩慢、許多膳食及藥物相互作用以及需要監測及劑量調整而受限。因此，發現及研發用於預防及治療廣泛血栓栓塞病症之安全且有效之口服抗凝血劑變得日益重要。
一種方法為藉由以抑制凝血因子XIa(FXIa)為目標來抑制凝血酶產生。因子XIa為涉及凝血調節之血漿絲胺酸蛋白酶，凝血在活體內由組織因子(TF)結合至因子VII(FVII)產生因子VIIa(FVIIa)而引發。所產生之TF：FVIIa複合物活化因子IX(FIX)及因子X(FX)，引起因子Xa(FXa)產生。在此路徑由組織因子路徑抑制因子(TFPI)阻斷之前，所產生之FXa催化凝血酶原轉化成少量凝血酶。凝血過程接著經
由因子V、VIII及XI由催化量之凝血酶之反饋活化而進一步擴展。(Gailani,D.等人，Arterioscler.Thromb.Vasc.Biol.,27：2507-2513(2007)。)所引起之凝血酶爆發會使血纖維蛋白原轉化成纖維蛋白，纖維蛋白聚合形成血液凝塊之結構構架，且活化血小板，血小板為凝血之關鍵細胞組分(Hoffman,M.,Blood Reviews,17：S1-S5(2003))。因此，因子XIa在擴展此放大迴路中起關鍵作用且因此為有吸引力之用於抗血栓療法之標靶。
本發明提供適用作絲胺酸蛋白酶，尤其因子XIa及/或血漿胰舒血管素之選擇性抑制劑的新穎巨環化合物、其類似物，包括其立體異構體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。
本發明亦提供用於製備本發明化合物之方法及中間物。
本發明亦提供醫藥組合物，其包含醫藥學上可接受之載劑及至少一種本發明化合物或其立體異構體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。
本發明化合物可用於治療及/或防治血栓栓塞病症。
本發明化合物可用於療法中。
本發明化合物可用於製造用於治療及/或防治血栓栓塞病症之藥物。
本發明之化合物可單獨、與本發明之其他化合物組合或與一或多種，較佳一種至兩種其他藥劑組合使用。
本發明之此等及其他特徵將隨著本發明繼續而以展開形
式闡述。
在第一態樣中，本發明提供式(I)化合物：
或其立體異構體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前藥，其中：環A係選自芳基及5員至6員雜環，該雜環包含：碳原子及1至4個選自N、NH、N(C1-4烷基)、S(O)p及O之雜原子，其中該芳基及雜環在價數允許的情況下視情況經一或多個R1取代；環B為5員至6員雜環，該雜環包含：碳原子及1至4個選自N、NH、S(O)p及O之雜原子，其中該雜環在價數允許的情況下視情況經一或多個R10取代；環C為4員至5員雜環，該雜環包含：碳原子及1至4個選自N、NR9、S(O)p及O之雜原子，其中該雜環在價數允許的情況下視情況經一或多個R2取代；X1選自C1-4伸烷基及C2-4伸烯基；該伸烷基及伸烯基之一或多個碳原子可視情況經O、S(O)p、NH及N(C1-4烷基)置換；
R1在每次出現時係獨立地選自H、鹵素、NO2、C1-6烷基、OH、OMe及CN；R2係選自H、=O、OH、NH2、CF3、鹵素及C1-4烷基(視情況經OH取代)、C1-3烷氧基及C(O)C1-3烷基；R3係選自H及C1-4烷基；或者，R2及R3連同其直接或間接連接之原子一起形成環，其中該環視情況經=O取代；R4係選自H、C1-4烷基、羥基及C3-6環烷基；R5係選自H及C1-4烷基；R6係選自H、鹵素、C(O)OH及C(O)O(C1-4烷基)；R7係選自H、C1-4烷基及CF3；或者，R6連同R7一起為=O；R8在每次出現時係獨立地選自H、鹵素、NHC(O)O-C1-4烷基、CN、OH、O-C1-4烷基；CF3、CO2H、CO2(C1-4烷基)、-CH2CO2H、-(CH2)2CO2H、-CH2CO2(C1-4烷基)、-(CH2)2CO2(C1-4烷基)、NH2、-CH2NH2、-NHCO(C1-4烷基)、-NHCO2(CH2)1-2O(C1-4烷基)、-NHCO2(CH2)1-3O(C1-4烷基)、NHCO2CH2CH(C1-4烷基)O(C1-4烷基)、-NHCO2(CH2)1-2OH、-NHCO2CH2CO2H、-CH2NHCO2(C1-4烷基)、-NHC(O)NH(C1-4烷基)、-NHC(O)N(C1-4烷基)2、NHC(O)NH(C1-4烷基)N[5員至6員雜環)]、-NHSO2(C1-4烷基)、-CONH2、-CONH(C1-4烷基)、-CON(C1-4烷基)2及-CH2CONH2；R9係選自H及C1-4烷基；R10在每次出現時係獨立地選自H、鹵素、CN、OH、
=O、NH2、C3-6環烷基、C1-4烷氧基、CF3、CH2OH、CO2H、CO2(C1-4烷基)及CONH；且p在每次出現時係獨立地選自0、1及2；限制條件為不包括以下化合物：
在第二態樣中，本發明提供式(II)化合物：
或其立體異構體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前藥，其處於第一態樣之範疇內，其中：環A係選自芳基及6員雜環，該雜環包含：碳原子及1至3個選自N、NH及N(C1-4烷基)之雜原子；環B係選自咪唑、吡啶、吡啶酮及噠嗪；
X1係選自CH2及CH=CH；W及Q係各自獨立地選自N、NR9、CR2及CHR2；且R2a係選自H、NH2及C1-4烷基。
在第三態樣中，本發明提供式(II)化合物，或其立體異構體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前藥，其處於第二態樣之範疇內，其中：環A係選自苯基及哌啶；
係獨立地選自
R10係選自H、鹵素及CN。
在第四態樣中，本發明提供式(III)化合物：
或其立體異構體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶
劑合物或前藥，其處於第三態樣之範疇內，其中：
獨立地選自
W及Q係各自獨立地選自N及CR2；R1a及R1b係各自獨立地選自H及鹵素；R2在每次出現時係獨立地選自H及視情況經OH取代之C1-4烷基；R2a係選自H、NH2及Me；R4係選自H及C1-4烷基；R5係選自H及C1-4烷基；R6係獨立地選自H、C(O)OH及C(O)O(C1-4烷基)；R7係選自H、C1-4烷基及CF3；或者，R6連同R7一起為=O；且R10係選自H、鹵素及CN。
在第五態樣中，本發明提供式(IV)化合物：
或其立體異構體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前藥，其處於第四態樣之範疇內，其中：W及Q係各自獨立地選自N及CH；R1a及R1b係各自獨立地選自H、F及Cl；R4係選自H、甲基、乙基、丙基、異丙基及丁基；R5為H；R8為NHC(O)O-C1-4烷基；且R10係選自H及CN。
在第六態樣中，本發明提供式(V)化合物：
或其立體異構體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前藥，其處於第五態樣之範疇內，其中：R1a係選自H及F；R1b為Cl；且R4係選自H、甲基、乙基及異丙基。
在第七態樣中，本發明提供式(VI)化合物：
或其立體異構體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前藥，其處於第四態樣之範疇內，其中：獨立地選自
W係選自N及CH；Q係選自N及CH；R1a及R1b係各自獨立地選自F及Cl；R4係選自H、甲基及乙基；且R8為NHC(O)OMe。
在另一態樣中，本發明提供式(Ia)化合物：
或其立體異構體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前藥，其中：環A係選自芳基及5員至6員雜環，該雜環包含：碳原子及1至4個選自N、NH、N(C1-4烷基)、S(O)p及O之雜原子，其中該芳基及雜環視情況經R1取代；環B為5員至6員雜環，該雜環包含：碳原子及1至4個選自N、NH、S(O)p及O之雜原子，其中該雜環視情況經R10取代；環C為4員至6員雜環，該雜環包含：碳原子及1至4個選自N、NR9、S(O)p及O之雜原子，其中該雜環視情況經R2取代；X係選自C4-8伸烷基及C4-8伸烯基，其中該伸烷基及伸烯基經R4及R5取代；或者，該伸烷基及伸烯基之一或多個碳原子可經O、C=O、S(O)p、NH及N(C1-4烷基)置換；Y係選自-CR6R7-NH-及-NH-CR6R7-；R1係選自H、鹵素、NO2、C1-6烷基、OH、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、-C(=O)C1-3烷基及CN；R2係選自H、=O、OH、NH2、CF3、鹵素、C1-4烷基(視情況經OH取代)、C1-3烷氧基及C(O)C1-3烷基；R3係選自H及C1-4烷基；或者，R2及R3連同其直接或間接連接之原子一起形成環；R4及R5係獨立地選自由以下組成之群：H、鹵素、C1-6烷基、OH、NH2、-CH2NH2、C1-4鹵烷基、-OCH2F、
-OCHF2、-OCF3、NH(C1-4烷基)、N(C1-4烷基)2、C1-4烷氧基、-CH2OH及-CH2O(C1-4烷基)；當R4與R5不連接至同一碳原子時，其可連同其所連接之碳原子一起形成碳環；R6係選自H、鹵素、C(O)OH及C(O)O(C1-4烷基)；R7係選自H、C1-4烷基及CF3；或者，R6連同R7一起為=O；R8在每次出現時係獨立地選自H、鹵素、鹵烷基、CN、-(CH2)nOH、NR12R12、-CH2NH2、C(O)OH、-(CH2)n-NHC(O)OR12、-NHC(O)R12、-NHC(O)C(O)R12、-NHC(N-CN)NHR12、-NHC(NH)NHR12、-N=CHNR12R12、-NHC(O)NR12R12、-NHS(O)2C1-4烷基、-(CH2)n-CONR12R12、-(CH2)nC(O)O(C1-4烷基)、-NHC(O)OCH2(C(CH2)2)O-(CH2)n-C3-10碳環、-(CH2)n-C3-10碳環及-(CH2)n-4員至10員雜環，其中該碳環及雜環視情況經R13取代；R9係選自H及C1-4烷基；R10係選自H、鹵素、CN、=O、OH、NH2、C3-6環烷基、C1-4烷基、C1-4烷氧基及C1-4鹵烷基；R11係選自H、鹵素及甲基；R12係選自H、C1-4烷基(視情況經鹵素、羥基、烷氧基、羧基、烷氧羰基取代)、-(CH2)n-C3-10碳環及-(CH2)n-4員至10員雜環，其中該碳環及雜環視情況經R13取代；R13係選自OH、鹵素、C1-6烷基、C3-6環烷基、-(CH2)n-C(=O)OH、-(CH2)n-C(=O)OC1-4烷基、-(CH2)n-OC1-4烷基及=O；
n在每次出現時係獨立地選自0、1、2、3及4；p在每次出現時係獨立地選自0、1及2；限制條件為不包括以下化合物：
在另一態樣中，本發明提供式(Ia)化合物，或其立體異構體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前藥，其中：環C為6員雜環，該雜環包含：碳原子及1至4個選自N及NR9之雜原子，其中該雜環視情況經R2取代且其中所有變數具有如式(Ia)中所定義之含義。
在另一態樣中，本發明提供式(Ia)化合物，或其立體異構體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前藥，其中：R8在每次出現時係獨立地選自鹵烷基、-CH2OH、NR12R12、-(CH2)n-NHC(O)OR12、-NHC(O)R12、-NHC(O)C(O)R12、-NHC(N-CN)NHR12、-NHC(NH)NHR12、-N=CHNR12R12、-(CH2)n-C3-10碳環及-(CH2)n-4員至10員雜環，其中該碳環及雜環視情況經R13取代；
X係選自由以下組成之群：-CR4R5-CR4R5-、-CR4R5-CR4R5-CR4R5-及-CR4=CR5CR4R5-，其中一或多個-CR4R5-可經O或C=O置換；R4係選自H、F、Cl、OH及C1-4烷基；R5係選自H、F及C1-4烷基；當R4與R5不連接至同一碳原子時，其可連同其所連接之碳原子一起形成碳環；R11為H；R12係選自H、C1-4烷基(視情況經鹵素、羥基、烷氧基、羧基、烷氧羰基取代)、-(CH2)n-C3-10碳環及-(CH2)n-4員至10員雜環，其中該碳環及雜環視情況經R13取代；R13係選自OH、鹵素、C1-6烷基、C3-6環烷基、-(CH2)n-C(=O)OH、-(CH2)n-C(=O)OC1-4烷基、-(CH2)n-OC1-4烷基及=O；且n在每次出現時係獨立地選自0、1、2及3，且其中所有變數具有如式(Ia)中所定義之含義。
在另一態樣中，本發明提供式(IIa)化合物：
或其立體異構體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前藥，其中：
環A係選自芳基及5員至6員雜環，該雜環包含：碳原子及1至3個選自N、NH及N(C1-4烷基)之雜原子；環B係選自咪唑、吡啶、吡啶酮、嘧啶及噠嗪；X1a係選自由C2-4伸烷基及C2-4伸烯基組成之群，其中該C2-4伸烷基及C2-4伸烯基視情況經R4及R5取代；或者，該伸烷基之一或多個碳原子可經O及C=O置換；U、V、W及Q係各自獨立地選自N、NR9、S、O、C、CR2及CHR2；---為視情況存在之鍵；R1在每次出現時係獨立地選自H、鹵素、NO2、C1-6烷基、OH、C1-6鹵烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷氧基及CN；R2係選自H、=O、OH、NH2、CF3、鹵素、視情況經OH取代之C1-4烷基、C1-3烷氧基及C(O)C1-3烷基；R4及R5係獨立地選自由以下組成之群：H、鹵素、C1-6烷基、OH及NH2；當R4與R5不連接至同一碳原子時，其可連同其所連接之碳原子一起形成碳環；R6係選自H、鹵素、C(O)OH及C(O)O(C1-4烷基)；R7係選自H、C1-4烷基及CF3；或者，R6連同R7一起為=O；R8在每次出現時係獨立地選自H、鹵素、鹵烷基、CN、OH、NR12R12、C(O)OH、-(CH2)n-NHC(O)OR12、-NHC(O)R12、-NHC(O)NR12R12、-NHS(O)2C1-4烷基、-(CH2)n-CONR12R12、-(CH2)nC(O)O(C1-4烷基)、-(CH2)n-C3-10碳環及-(CH2)n-4員至10員雜環(視情況經R13取代)；
R9係選自H及C1-4烷基；R10在每次出現時係獨立地選自H、鹵素、CN、=O、OH、NH2、C3-6環烷基、C1-4烷基、C1-4烷氧基及C1-4鹵烷基；R11為H；R12係選自H、C1-4烷基(視情況經鹵素、羥基、烷氧基、羧基、烷氧羰基取代)、-(CH2)n-C3-10碳環及-(CH2)n-4員至10員雜環，其中該碳環及雜環視情況經R13取代；R13係選自OH、鹵素、C1-6烷基、C3-6環烷基、-(CH2)n-C(=O)OH、-(CH2)n-C(=O)OC1-4烷基、-(CH2)n-OC1-4烷基及=O；且n在每次出現時係獨立地選自0、1、2及3。
在另一態樣中，本發明提供式(IIa)化合物，或其立體異構體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前藥，其中：環A係選自苯基、哌啶及吡啶；係選自
R10係選自H、F、Cl、C1-4烷基、C1-4烷氧基及CN。
在另一態樣中，本發明提供式(IIIa)化合物：
或其立體異構體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前藥，其中：
係獨立地選自
U、V、W及Q係各自獨立地選自N、NR9、S、C、CR2及CHR2；X1a係選自由以下組成之群：-CR4R5-CR4R5-、-CR4R5-CR4R5-CR4R5-及-CR4=CR5CR4R5-，其中一或多個-CR4R5-可經O或C=O置換；
R1a及R1b係各自獨立地選自H、鹵素、OH、CN、CH3、OCH3、CF3及OCHF2；R2係選自H、OH、NH2、CF3、鹵素、C1-4烷基(視情況經OH取代)、C1-3烷氧基及C(O)C1-3烷基；R4係選自H、F、Cl、OH及C1-4烷基；R5係選自H、F及C1-4烷基；R6係獨立地選自H、C(O)OH及C(O)O(C1-4烷基)；R7係選自H、C1-4烷基及CF3；或者，R6連同R7一起為=O；R8在每次出現時係獨立地選自H、鹵素、鹵烷基、CN、OH、NR12R12、-CH2NH2、C(O)OH及-NHC(O)OR12、-(CH2)n-C3-10碳環及-(CH2)n-4員至10員雜環(視情況經R13取代)；R9係選自H及C1-4烷基；R10係選自H、鹵素、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基及CN。
R11為H；R12係選自H、C1-4烷基(視情況經F、OH、-O(C1-4烷基)、-C(O)OH、-C(O)O(C1-4烷基)取代)、-(CH2)n-C3-10碳環及-(CH2)n-4員至10員雜環，其中該碳環及雜環視情況經R13取代；R13係選自OH、鹵素、C1-6烷基、C3-6環烷基、-(CH2)n-C(=O)OH、-(CH2)n-C(=O)OC1-4烷基、-(CH2)n-OC1-4烷基及=O；且
n在每次出現時係獨立地選自0、1、2及3。
在另一態樣中，本發明提供式(IVa)化合物：
或其立體異構體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前藥，其中：
係獨立地選自
W及Q係各自獨立地選自N及CR2；R1a係選自H、F及Cl；R1b係選自H、F、Cl、OH、CN、CH3、OCH3、CF3及OCHF2；R2係選自H、OH、NH2、CF3、F、Cl及C1-4烷基；R4係選自H、F、甲基、乙基、丙基及異丙基；R5為H及F；R8在每次出現時係獨立地選自H、鹵素、鹵烷基、CN、OH、NR12R12、C(O)OH及-NHC(O)OR12，及-(CH2)n-4員至
10員雜環(視情況經R13取代)；R10係選自H、鹵素、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基及CN；R12係選自H、C1-4烷基(視情況經F、OH、-O(C1-4烷基)、-C(O)OH、-C(O)O(C1-4烷基)取代)、-(CH2)n-C3-10碳環及-(CH2)n-4員至10員雜環，其中該碳環及雜環視情況經R13取代；R13係選自OH、鹵素、C1-6烷基、C3-6環烷基、-(CH2)n-C(=O)OH、-(CH2)n-C(=O)OC1-4烷基、-(CH2)n-OC1-4烷基及=O；且n在每次出現時係獨立地選自0、1、2及3。
在另一態樣中，本發明提供式(Va)化合物：
或其立體異構體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前藥，其中：
係獨立地選自
Q係選自N及CR2；R1a係選自H及F；R1b為Cl；R2係選自H、OH、NH2、F、Cl及甲基；R4係選自H、OH、甲基、乙基及異丙基；R5為H及F；R8在每次出現時係獨立地選自H、NR12R12、C(O)OH、-NHC(O)OR12及-(CH2)n-4員至10員雜環(視情況經R13取代)；R10係選自H、鹵素、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基及CN；R12係選自H、C1-4烷基(視情況經F、OH、-O(C1-4烷基)、-C(O)OH、-C(O)O(C1-4烷基)取代)、-(CH2)n-C3-10碳環及-(CH2)n-4員至10員雜環，其中該碳環及雜環視情況經R13取代；R13係選自OH、鹵素、C1-6烷基、C3-6環烷基、-(CH2)n-C(=O)OH、-(CH2)n-C(=O)OC1-4烷基、-(CH2)n-OC1-4烷基及=O；且n在每次出現時係獨立地選自0、1、2及3。
在另一態樣中，本發明提供式(Vab)化合物：
或其立體異構體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前藥，其中R8係選自C(O)OH及視情況經R13取代之4員至10員雜環。
在另一態樣中，本發明提供式(VIa)化合物：
或其立體異構體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前藥，其中：
係獨立地選自
R1a係選自H及F；
R1b為Cl；R2係選自H、OH、NH2、F、Cl及甲基；R4係選自H、OH、甲基、乙基及異丙基；R5為H及F；R8在每次出現時係獨立地選自H、NR12R12、C(O)OH及-NHC(O)OR12；R10係選自H、鹵素、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基及CN；R12係選自H、C1-4烷基(視情況經F、OH、-O(C1-4烷基)、-C(O)OH、-C(O)O(C1-4烷基)取代)、-(CH2)n-C3-10碳環及-(CH2)n-4員至10員雜環，其中該碳環及雜環視情況經R13取代；R13係選自OH、鹵素、C1-6烷基、C3-6環烷基、-(CH2)n-C(=O)OH、-(CH2)n-C(=O)OC1-4烷基、-(CH2)n-OC1-4烷基及=O；且n在每次出現時係獨立地選自0、1、2及3。
在另一態樣中，本發明提供式(VIIa)化合物：
或其立體異構體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前藥，其中：
係獨立地選自
W係選自N及CR2；Q係選自N及CR2；R1a係選自H及F；R1b為Cl；R2係選自H、NH2及甲基；R4係選自H、F、甲基、乙基、OH；R5係選自H及F；R8係選自H、NHR12、-(CH2)nOH、-NHC(N-CN)NHR12、-C(O)OH及-NHC(O)OR12，及-(CH2)n-4員至10員雜環(視情況經R13取代)；R10係選自H、F、Cl、甲氧基、乙氧基及CN。
R12係選自H、C1-4烷基(視情況經F、OH、-OC1-4烷基、-C(O)OH、-C(O)OC1-4烷基、-O-芳基烷基取代)、-(CH2)n-C3-6環烷基及-(CH2)n-4員至6員雜環(包含碳原子及1至4個選自N、NH、N(C1-4烷基)及O之雜原子)，其中該雜環視情
況經R13取代；R13係選自OH、OC1-4烷基、C1-6烷基(視情況經烷氧基取代)、C3-6環烷基及=O；且n在每次出現時係獨立地選自0、1、2及3。
在另一態樣中，本發明提供式(VIIa)化合物，或其立體異構體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物，其中：
係獨立地選自
W係選自N及CR2；Q係選自N及CR2；R1a係選自H及F；R1b為Cl；R2係選自H、NH2及甲基；R4係選自H、F、甲基、乙基、OH；R5係選自H及F；R8係選自H、NHR12、-C(O)OH及-NHC(O)OR12；R10係選自H、F、Cl、甲氧基、乙氧基及CN。
R12係選自H、C1-4烷基(視情況經F、OH、-OC1-4烷基、-C(O)OH、-C(O)OC1-4烷基取代)、-(CH2)n-C3-6環烷基及-(CH2)n-4員至6員雜環(包含碳原子及1至4個選自N、NH、
N(C1-4烷基)及O之雜原子)，其中該雜環視情況經R13取代；R13係選自OH、OC1-4烷基、C1-6烷基(視情況經烷氧基取代)、C3-6環烷基及=O；且n在每次出現時係獨立地選自0、1、2及3。
在另一態樣中，本發明提供式(VIIIa)化合物：
或其立體異構體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前藥，其中：環B為5員至6員雜環，該雜環包含：碳原子及1至4個選自N、NH、S(O)p及O之雜原子，其中該雜環視情況經R10取代；環C為4員至6員雜環，該雜環包含：碳原子及1至4個選自N、NR9、S(O)p及O之雜原子，其中該雜環視情況經R2取代；X係選自由C4-8伸烷基及C4-8伸烯基組成之群，其中該伸烷基及伸烯基經R4及R5取代；或者，該伸烷基及伸烯基之一或多個碳原子可經O、C=O、S(O)p、NH及N(C1-4烷基)置換；Y係選自-CR6R7-NH-及-NH-CR6R7-；
R1b係選自H及Cl；R2係選自H、=O、OH、NH2、CF3、鹵素、C1-4烷基(視情況經OH取代)、C1-3烷氧基及C(O)C1-3烷基；R3係選自H及C1-4烷基；R4及R5係獨立地選自由以下組成之群：H、鹵素、C1-6烷基、OH、NH2、-CH2NH2、C1-4鹵烷基、-OCH2F、-OCHF2、-OCF3、NH(C1-4烷基)、N(C1-4烷基)2、C1-4烷氧基、-CH2OH及-CH2O(C1-4烷基)；當R4與R5不連接至同一碳原子時，其可連同其所連接之碳原子一起形成碳環；R6係選自H、鹵素、C(O)OH及(O)O(C1-4烷基)；R7係選自H、C1-4烷基及CF3；或者，R6連同R7一起為=O；R8在每次出現時係獨立地選自H、鹵素、鹵烷基、CN、-(CH2)nOH、NR12R12、-CH2NH2、C(O)OH、-(CH2)n-NHC(O)OR12、-NHC(O)R12、-NHC(O)C(O)R12、-NHC(=N-CN)NHR12、-NHC(=N-CN)NHR12、-N=CHNR12R12、-NHC(O)NR12R12、-NHS(O)2C1-4烷基、-(CH2)n-CONR12R12、-(CH2)nC(O)O(C1-4烷基)、-(CH2)n-C3-10碳環及-(CH2)n-4員至10員雜環，其中該碳環及雜環視情況經R13取代；R9係選自H及C1-4烷基；R10係選自H、鹵素、CN、=O、OH、NH2、C3-6環烷基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4鹵烷基、CH2OH、C(O)OH、C(O)O(C1-4烷基)及CONH；R11係選自H、鹵素及甲基；
R12係選自H、C1-4烷基(視情況經鹵素、羥基、烷氧基、羧基、烷氧羰基取代)、-(CH2)n-C3-10碳環及-(CH2)n-4員至10員雜環，其中該碳環及雜環視情況經R13取代；R13係選自OH、鹵素、C1-6烷基、C3-6環烷基、-(CH2)n-C(=O)OH、-(CH2)n-C(=O)OC1-4烷基、-(CH2)n-OC1-4烷基及=O；n在每次出現時係獨立地選自0、1、2、3及4；p在每次出現時係獨立地選自0、1及2。
在另一態樣中，本發明提供式(IIa)化合物，或其立體異構體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前藥，其中環A
X1a係選自由以下組成之群：-CR4R5-CR4R5-、-CR4R5-CR4R5-CR4R5-及-CR4=CR5CR4R5-，其中一或多個-CR4R5-可經O或C=O置換。所有其他變數具有如式(IIa)中所定義之含義。
在另一態樣中，本發明提供式(IXa)化合物：
或其立體異構體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前藥，其中變數具有如式(IIa)中所定義之含義。
在一個實施例中，本發明提供式(I)或(II)之化合物，或其立體異構體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前藥，其中：環A係選自哌啶及苯基(視情況經R1取代)。
R1在每次出現時係獨立地選自H、鹵素、鹵烷基、NO2、CO(C1-4烷基)、C1-6烷基、OH、OMe及CN。
在另一實施例中，環A係選自，及
，其中R1在每次出現時係獨立地選自H、鹵素及C1-6烷基。
在另一實施例中，環A為且係選自
在另一實施例中，環A為且係選自
在另一實施例中，環A為
在另一實施例中，本發明提供式(I)、(II)或(III)之化合物，或其立體異構體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前藥，其中環B係選自咪唑、噁二唑、吡啶、吡啶酮、噠嗪、噠嗪酮及苯基。
在另一實施例中，係選自
在另一實施例中，係選自
在另一實施例中，係選自
在另一實施例中，係選自
在另一實施例中，為
在另一實施例中，為
在另一實施例中，為
在另一實施例中，為
在另一實施例中，環C為4員雜環，該雜環包含：碳原子及1至4個選自N、NR9、S(O)p及O之雜原子。
在另一實施例中，環C為，其中氮雜環丁烷環中之氮連接至環A。
在另一實施例中，環C為5員雜環，該雜環包含：碳原子及1至4個選自N、NR9、S(O)p及O之雜原子。
在另一實施例中，環C為，其中W及Q係各自獨立地選自由C、N、O及S組成之群，其中碳為四價，氮為三價，且硫及氧為二價；且為單鍵或雙鍵。
在另一實施例中，環C為，其中W及Q係各自獨立地選自N、NR9、CR2及CHR2。
在另一實施例中，環C為5員雜環，該雜環包含：碳原子及1至4個選自N、NR9、S(O)p及O之雜原子。
在另一實施例中，環C為，其中U、V、W及Q係各自獨立地選自由C、N、O及S組成之群，其中碳為四價，氮為三價，且硫及氧為二價；且為單鍵或雙鍵。
在另一實施例中，其中U、V、W及Q係各自獨立地選自N、NR9、S、O、C、CR2及CHR2。
在另一實施例中，環C為
在另一實施例中，環C為
在另一實施例中，環C為
在另一實施例中，環C為
在另一實施例中，環C為
在另一實施例中，環C為
在另一實施例中，環C為
在另一實施例中，環C為，其中W及Q係各自獨立地選自N、NR9、CR2及CHR2；R2a係選自H、=O、OH、NH2、CF3、鹵素及視情況經OH取代之C1-4烷基。
在另一實施例中，環C為，其中Q係選自N及CR2；R2係選自H、NH2及經OH取代之C1-4烷基。
在另一實施例中，環C為
在另一實施例中，環C為，W係選自N及CR2。
在另一實施例中，環C為
在另一實施例中，環C為
在另一實施例中，環C為
在另一實施例中，環C為6員雜環，該雜環包含：碳原子及1至4個選自N、NR9、S(O)p及O之雜原子。
在另一實施例中，環C為
在一個實施例中，X1a係選自C2-3伸烷基及C2-4伸烯基；其中該伸烷基及伸烯基視情況經F、OH及C1-4烷基取代；或者，該伸烷基及伸烯基之一或兩個碳原子可經O、NH及N(C1-4烷基)置換。
在另一實施例中，X1a係選自-CH2CH2-、-CHFCH2-、-CH2CHF-、-CH=CHCH2-、-CH=C(C1-4烷基)CH2-、-C(C1-4烷基)=CHCH2-、-CH2OCH2-、-CH2CH2O-、-OCH2CH2-、-CH2CF2-、-(CH2)4CH(CF3)-、-CH2CH2NHCO-、-CH2NHCH2-、-CH2N(C1-4烷基)CH2-、-CH2CONH-、-CH2-CONH-CH2-及-CH2-CON(C1-4烷基)。
在另一實施例中，X1a係選自-CH2CH2-、-CH=CHCH2-、-C(Me)=CHCH2-及-CH2NHCH2-。
在另一實施例中，X1a係選自-CH2CH2-、-CH=CHCH2-、-CHFCH2-及-CH2CHF-。
在另一實施例中，X1a係選自-CH2CH2-及-CH=CHCH2-。
在另一實施例中，X1a為-CH2CH2-。
在一個實施例中，X1係選自C1-3伸烷基及C2-4伸烯基；其中該伸烷基及伸烯基視情況經OH及C1-4烷基取代；或者，該伸烷基及伸烯基之一或兩個碳原子可經O、S(O)p、NH、N(C1-4烷基)、CONH或CON(C1-4烷基)置換。
在另一實施例中，X1係選自-CH2-、-CH(C1-4烷基)、-CH2-CH2-、-CH=CH-、-CH=C(C1-4烷基)-、-C(C1-4烷基)=CH-、-OCH2-、-CH2O-、-CF2-、-(CH2)4CH(CF3)-、-CH2NHCO-、-CH2NHCH2-、-CH2N(C1-4烷基)CH2-、-CH2CONH-、-CH2-
CONH-CH2-及-CH2-CON(C1-4烷基)。
在另一實施例中，X1係選自-CH2-、-CH=CH-、-C(Me)=CH-、-C≡C-及-CH2NH-。
在另一實施例中，X1係選自-CH2-、-CH=CH-及-C(Me)=CH-。
在另一實施例中，X1係選自-CH2-及-CH=CH-。
在另一實施例中，X1為-CH2-。
在一個實施例中，R1在每次出現時係獨立地選自H、鹵素、NO2、C1-6烷基、C1-4烷氧基、CO(C1-4烷基)、C1-4烷硫基、OH、CH2F、CHF2、CF3、OCH2F、OCHF2、OCF3、CN及NH2。
在另一實施例中，R1在每次出現時係獨立地選自H、鹵素、NO2、C1-6烷基、OH、OMe及CN。
在另一實施例中，R1在每次出現時係獨立地選自H及鹵素。
在另一實施例中，環A為，其中R1a及R1b係各自獨立地選自H及鹵素。
在另一實施例中，R1a係選自H、F及Cl。
在另一實施例中，R1a係選自H及F。
在另一實施例中，R1a為F且R1b為Cl。
在另一實施例中，R3選自H及C1-4烷基。
在另一實施例中，R3為H。
在另一實施例中，R4係選自H、C1-4烷基及羥基。
在另一實施例中，R4係選自H及C1-4烷基。
在另一實施例中，R4係選自H及甲基、乙基、異丙基及C3-6環烷基。
在另一實施例中，R5係選自H及C1-4烷基。
在另一實施例中，R5係選自H及甲基。
在另一實施例中，R6係選自H、鹵素、鹵烷基、C(O)OH、C(O)O-Ra、C(O)NRbRc，其中：Ra係選自C1-4烷基、C3-6環烷基、5員至6員雜芳基、4員至7員雜環及苯甲基，該等基團視情況經OH、OMe及鹵素取代；Rb係選自H及C1-6烷基；Rc係選自H及C1-6烷基；或者，Rb及Rc連同其所連接之氮原子一起形成4員至7員雜環，該雜環視情況經OH、OMe及鹵素取代。
在另一實施例中，R6係選自H、鹵素、C(O)OH及C(O)O(C1-4烷基)。
在另一實施例中，R7係選自H、C1-4烷基及CF3。
在另一實施例中，R6連同R7一起為=O。
在另一實施例中，R8係選自H、鹵素、鹵烷基、CN、OH、NR12R12、-CH2NH2、C(O)OH、-(CH2)n-NHC(O)OR12、-NHC(O)R12、-NHC(O)NR12R12、-NHS(O)2C1-4烷基、-(CH2)n-CONR12R12、-(CH2)nC(O)O(C1-4烷基)、-(CH2)n-C3-10碳環及-(CH2)n-4員至10員雜環，其中該碳環及雜環視情況經R13取代。
在另一實施例中，R8係選自H、CN、OH、NR12R12、C(O)OH、-(CH2)n-NHC(O)OR12、-NHS(O)2C1-4烷基、-(CH2)n-CONR12R12、-(CH2)nC(O)O(C1-4烷基)、-(CH2)n-C3-10碳環及-(CH2)n-4員至10員雜環(視情況經R13取代)。
在另一實施例中，R8係選自H、NR12R12、C(O)OH及NHC(O)O-C1-4烷基。
在另一實施例中，R8為NH2、C(O)OH及NHC(O)OR12。
在另一實施例中，R12係選自H、C1-4烷基(視情況經鹵素、羥基、烷氧基、羧基、烷氧羰基取代)、-(CH2)n-C3-10碳環及-(CH2)n-4員至10員雜環，其中該碳環及雜環視情況經R13取代。
在另一實施例中，R12係選自H、C1-4烷基(視情況經F、OH、-O(C1-4烷基)、-C(O)OH、-C(O)O(C1-4烷基)取代)、-(CH2)n-C3-10碳環及-(CH2)n-4員至10員雜環，其中該碳環及雜環視情況經R13取代。
在另一實施例中，R12係選自甲基、-(CH2)n-OC1-4烷基、-(CH2)n-OH、-(CH2)n-C3-6環烷基及-(CH2)n-5員雜環，該雜環視情況經R13取代且選自由以下組成之群：
R13係選自OH、鹵素、C1-6烷基、C3-6環烷基、-(CH2)n-C(=O)OH、-(CH2)n-C(=O)OC1-4烷基、-(CH2)n-OC1-4烷基及=O。
在另一實施例中，R8係選自H、鹵素、NHC(O)O-C1-4烷基、CN、OH、O-C1-4烷基；CF3、CO2H、CO2(C1-4烷基)、-CH2CO2H、-(CH2)2CO2H、-CH2CO2(C1-4烷基)、-(CH2)2CO2(C1-4烷基)、NH2、-CH2NH2、-NHCO(C1-4烷基)、-NHCO2(CH2)1-2O(C1-4烷基)、-NHCO2(CH2)1-3O(C1-4烷基)、NHCO2CH2CH(C1-4烷基)O(C1-4烷基)、-NHCO2(CH2)1-2OH、-NHCO2CH2CO2H、-CH2NHCO2(C1-4烷基)、-NHC(O)NH(C1-4烷基)、-NHC(O)N(C1-4烷基)2、NHC(O)NH(C1-4烷基)N[5員至6員雜環)]、-NHSO2(C1-4烷基)、-CONH2、-CONH(C1-4烷基)、-CON(C1-4烷基)2及-CH2CONH2。
在另一實施例中，R8係選自H、鹵素、NHC(O)O-C1-4烷基、NHC(O)(CH2)2OMe、CN、OH及O-C1-4烷基。
在另一實施例中，R8為NHC(O)O-C1-4烷基。
在另一實施例中，本發明提供式(I)化合物，或其立體異構體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前藥，其中：環A為6員芳基或哌啶，該等環部分視情況經R1取代；環B係選自咪唑、噁二唑、吡啶、吡啶酮、噠嗪、噠嗪酮、嘧啶及苯基，該等環部分視情況經R10取代；且環C係選自咪唑、吡唑、吡咯及三唑，該等環部分視情況經R2取代。
在一個實施例中，本發明提供式(VII)化合物：
或其立體異構體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前藥，其中：環B為5員至6員雜環，該雜環包含：碳原子及1至4個選自N、NH、S(O)p及O之雜原子，其中該雜環在價數允許的情況下視情況經一或多個R10取代；環C為4員至5員雜環，該雜環包含：碳原子及1至4個選自N、NR9、S(O)p及O之雜原子，其中該雜環在價數允許的情況下視情況經一或多個R2取代；X1係選自C1-4伸烷基及C2-4伸烯基，其中該伸烷基及伸烯基視情況經OH及C1-4烷基取代；或者，該伸烷基及伸烯基之一或多個碳原子可經O、S(O)p、NH及N(C1-4烷基)置換；R1a及R1b係各自獨立地選自H及鹵素；R2係選自H、=O、OH、NH2、CF3、鹵素及視情況經OH取代之C1-4烷基；R3係選自H及C1-4烷基；或者，R2及R3連同其直接或間接連接之原子一起形成環，其中該環視情況經=O取代；
R4係選自H、C1-4烷基、羥基及C3-6環烷基；R5係選自H及C1-4烷基；R6係選自H、鹵素、鹵烷基、C(O)OH、C(O)O-R11及C(O)NR12R13；R7係選自H、C1-4烷基及CF3；或者，R6連同R7一起為=O；R8係選自H、鹵素、NHC(O)O-C1-4烷基、CN、OH、O-C1-4烷基；CF3、CO2H、CO2(C1-4烷基)、-CH2CO2H、-(CH2)2CO2H、-CH2CO2(C1-4烷基)、-(CH2)2CO2(C1-4烷基)、NH2、-CH2NH2、-NHCO(C1-4烷基)、-NHCO2(CH2)1-2O(C1-4烷基)、-NHCO2(CH2)1-3O(C1-4烷基)、NHCO2CH2CH(C1-4烷基)O(C1-4烷基)、-NHCO2(CH2)1-2OH、-NHCO2CH2CO2H、-CH2NHCO2(C1-4烷基)、-NHC(O)NH(C1-4烷基)、-NHC(O)N(C1-4烷基)2、NHC(O)NH(C1-4烷基)N[5員至6員雜環)]、-NHSO2(C1-4烷基)、-CONH2、-CONH(C1-4烷基)、-CON(C1-4烷基)2及-CH2CONH2；R9係選自H及C1-4烷基；R10在每次出現時係獨立地選自H、鹵素、CN、OH、=O、NH2、C3-6環烷基、C1-4烷氧基、CF3、CH2OH、CO2H、CO2(C1-4烷基)及CONH；R11係選自C1-4烷基、C3-6環烷基、5員至6員雜芳基、4員至7員雜環及苯甲基，該等基團視情況經OH、OMe及鹵素取代；R12係選自H及C1-6烷基；
R13係選自H及C1-6烷基；或者，R12及R13連同其所連接之氮原子一起形成4員至7員雜環，該雜環視情況經OH、OMe及鹵素取代；且p在每次出現時係獨立地選自0、1及2。
在另一實施例中，本發明提供式(VII)化合物，或其立體異構體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前藥，其中：係選自
環C為，及
R2係選自H及NH2；且R4係選自H、甲基及乙基；且R6連同R7一起為=O；且R8為NHC(O)O-C1-4烷基。
在另一實施例中，本發明提供式(VIII)化合物：
或其立體異構體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前藥，其中變數具有如式(VII)中所定義之含義。
在另一實施例中，本發明提供式(IX)化合物：
或其立體異構體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前藥，其中變數具有如式(VII)中所定義之含義。
在另一實施例中，本發明提供式(IXa)化合物：
或其立體異構體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前藥，其中變數具有如式(IVa)中所定義之含義。
在另一實施例中，本發明提供式(X)化合物：
或其立體異構體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前藥，其中變數具有如式(VII)中所定義之含義。
在另一實施例中，本發明提供式(XI)化合物：
或其立體異構體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前藥，其中變數具有如式(VII)中所定義之含義。
在另一實施例中，本發明提供式(XIa)化合物：
或其立體異構體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前藥，其中變數具有如式(IVa)中所定義之含義。
在另一態樣中，本發明提供選自本申請案中所例示之化合物之任何子集清單的化合物。
在另一實施例中，本發明化合物對因子XIa之Ki值10 μM。
在另一實施例中，本發明化合物對因子XIa之Ki值1 μM。
在另一實施例中，本發明化合物對因子XIa之Ki值0.5 μM。
在另一實施例中，本發明化合物對因子XIa之Ki值0.1 μM。
在另一實施例中，本發明提供一種組合物，其包含至少一種本發明化合物或其立體異構體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。
在另一實施例中，本發明提供一種醫藥組合物，其包含醫藥學上可接受之載劑及至少一種本發明化合物或其立體
異構體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。
在另一實施例中，本發明提供一種醫藥組合物，其包含：醫藥學上可接受之載劑及治療有效量之至少一種本發明化合物或其立體異構體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。
在另一實施例中，本發明提供一種用於製備本發明化合物之方法。
在另一實施例中，本發明提供用於製備本發明化合物之中間物。
在另一實施例中，本發明提供一種醫藥組合物，其進一步包含其他治療劑。在一較佳實施例中，本發明提供醫藥組合物，其中其他治療劑為抗血小板劑或其組合。較佳，抗血小板劑為氯吡格雷及/或阿司匹靈或其組合。
在另一實施例中，本發明提供一種治療及/或防治血栓栓塞病症之方法，其包含投與需要該治療及/或防治之患者治療有效量之至少一種本發明化合物或其立體異構體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。
在另一實施例中，本發明提供本發明化合物或其立體異構體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其用於療法中。
在另一實施例中，本發明提供本發明化合物或其立體異構體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其用於治療及/或防治血栓栓塞病症之療法中。
在另一實施例中，本發明亦提供本發明化合物或其立體
異構體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物的用途，其用於製造用於治療及/或防治血栓栓塞病症之藥物。
在另一實施例中，本發明提供一種治療及/或防治血栓栓塞病症之方法，其包含：投與有需要之患者治療有效量之第一及第二治療劑，其中該第一治療劑為本發明化合物或其立體異構體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，且該第二治療劑為至少一種選自以下之藥劑：第二因子Xa抑制劑、抗凝血劑、抗血小板劑、凝血酶抑制劑、血栓溶解劑及纖維蛋白溶解劑。較佳，該第二治療劑為至少一種選自以下之藥劑：華法林、未分化肝素、低分子量肝素、合成五醣、水蛭素(hirudin)、阿加曲班(argatroban)、阿司匹靈、布洛芬(ibuprofen)、萘普生(naproxen)、舒林酸(sulindac)、吲哚美辛(indomethacin)、甲滅酸酯(mefenamate)、屈噁昔康(droxicam)、雙氯芬酸(diclofenac)、苯磺唑酮(sulfinpyrazone)、吡羅昔康(piroxicam)、噻氯匹定(ticlopidine)、氯吡格雷、替羅非班(tirofiban)、依替巴肽(eptifibatide)、阿昔單抗(abciximab)、美拉加群(melagatran)、去硫酸酯基水蛭素(desulfatohirudin)、組織纖維蛋白溶酶原活化劑、經修飾之組織纖維蛋白溶酶原活化劑、阿尼普酶(anistreplase)、尿激酶及鏈激酶。較佳，該第二治療劑為至少一種抗血小板劑。較佳，抗血小板劑為氯吡格雷及/或阿司匹靈或其組合。
血栓栓塞病症包括動脈心血管血栓栓塞病症、靜脈心血管血栓栓塞病症、動脈腦血管血栓栓塞病症及靜脈腦血管血栓栓塞病症。血栓栓塞病症之實例包括(但不限於)不穩定型心絞痛、急性冠狀動脈症候群、心房微顫、初發性心肌梗塞、復發性心肌梗塞、缺血性猝死、短暫性缺血性發作、中風、動脈粥樣硬化、周邊阻塞性動脈疾病、靜脈血栓症、深靜脈血栓症、血栓性靜脈炎、動脈栓塞、冠狀動脈血栓症、腦動脈血栓症、腦栓塞、腎栓塞、肺栓塞，及由使血液暴露於促進血栓症之人工表面之醫學植入物、器件或程序引起的血栓症。
在另一實施例中，本發明提供一種治療及/或防治發炎性病症之方法，其包含：投與需要該治療及/或防治之患者治療有效量之至少一種本發明化合物或其立體異構體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。發炎性病症之實例包括(但不限於)敗血症、急性呼吸窘迫症候群及全身性發炎反應症候群。
在另一實施例中，本發明提供本發明化合物與其他治療劑之組合製劑，本發明化合物與其他治療劑同時、單獨或依序用於療法中。
在另一實施例中，本發明提供本發明化合物與其他治療劑之組合製劑，本發明化合物與其他治療劑同時、單獨或依序用於治療及/或防治血栓栓塞病症。
本發明可在不背離本發明之精神或基本特性的情況下以其他特定形式具體化。本發明涵蓋本文所述之本發明較佳
態樣之所有組合。應瞭解，本發明之任何及所有實施例可連同任何其他實施例一起來描述其他實施例。亦應瞭解，實施例之各個別要素為其自身獨立之實施例。此外，一實施例之任何要素意欲與任何實施例之任何及所有其他要素組合來描述其他實施例。
在整個本說明書及隨附申請專利範圍中，既定化學式或名稱應涵蓋其所有立體異構體及光學異構體以及存在該等異構體之外消旋物。除非另外指示，否則所有對掌性(對映異構及非對映異構)及外消旋形式皆處於本發明之範疇內。化合物中亦可存在C=C雙鍵、C=N雙鍵、環系統及其類似物之多種幾何異構體，且所有該等穩定異構體皆涵蓋於本發明中。本發明化合物之順式及反式(或E型及Z型)幾何異構體得以描述且其可分離成異構體混合物或分離之異構形式。本發明化合物可以光學活性或外消旋形式分離。光學活性形式可藉由解析外消旋形式或藉由自光學活性起始物質合成來製備。所有用於製備本發明化合物之方法及其中製得之中間物係視作本發明之一部分。當製備對映異構或非對映異構產物時，其可藉由例如層析或分步結晶之習知方法來進行分離。視方法條件而定，以游離(中性)或鹽形式獲得本發明之最終產物。此等最終產物之游離形式及鹽皆處於本發明之範疇內。必要時，可使化合物之一種形式轉化為另一形式。可使游離鹼或酸轉化為鹽；可使鹽轉化為游離化合物或另一鹽；可將本發明異構化合物之混
合物分離成個別異構體。本發明化合物、其游離形式及鹽可以多種互變異構形式存在，其中氫原子移位至分子之其他部分且分子之原子之間的化學鍵因此重排。應瞭解，所有互變異構形式在可能存在的情況下皆包括於本發明內。
術語「立體異構體」係指構成相同而原子在空間上之排列不同的異構體。對映異構體及非對映異構體為立體異構體之實例。術語「對映異構體」係指一對彼此互為鏡像且不可重疊之分子物質中之一者。術語「非對映異構體」係指不互為鏡像之立體異構體。術語「外消旋物」或「外消旋混合物」係指由等莫耳量之兩種對映異構物質構成的組合物，其中該組合物無光學活性。
符號「R」及「S」表示圍繞對掌性碳原子之取代基的組態。異構描述詞「R」及「S」如本文所述用於指示相對於核心分子之原子組態且意欲如文獻(IUPAC Recommendations 1996,Pure and Applied Chemistry,68：2193-2222(1996))中所定義來使用。
術語「對掌性」係指分子之使其不可能重疊於其鏡像上的結構特徵。術語「同對掌性」係指對映異構純度之狀態。術語「光學活性」係指同對掌性分子或對掌性分子之非外消旋混合物使平面偏振光旋轉之程度。
如本文所用之術語「烷基」或「伸烷基」意欲包括具有指定數目之碳原子的分支鏈及直鏈飽和脂族烴基。舉例而言，「C1至C10烷基」或「C1-10烷基」(或伸烷基)意欲包括C1、C2、C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9及C10烷基。另
外，舉例而言，「C1至C6烷基」或「C1-C6烷基」表示具有1至6個碳原子之烷基。烷基可未經取代或因至少一個氫經另一化學基團置換而經取代。例示性烷基包括(但不限於)甲基(Me)、乙基(Et)、丙基(例如正丙基及異丙基)、丁基(例如正丁基、異丁基、第三丁基)及戊基(例如正戊基、異戊基、新戊基)。當使用「C0烷基」或「C0伸烷基」時，意欲表示直接鍵。
「烯基」或「伸烯基」意欲包括具有直鏈或分支鏈組態之烴鏈，其具有指定數目之碳原子及一或多個，較佳一至兩個可沿該鏈存在於任何穩定點之碳-碳雙鍵。舉例而言，「C2至C6烯基」或「C2-6烯基」(或伸烯基)意欲包括C2、C3、C4、C5及C6烯基。烯基之實例包括(但不限於)乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基、2-甲基-2-丙烯基及4-甲基-3-戊烯基。
「炔基」或「伸炔基」意欲包括具有直鏈或分支鏈組態之烴鏈，其具有一或多個，較佳一至三個可沿該鏈存在於任何穩定點的碳-碳參鍵。舉例而言，「C2至C6炔基」或「C2-6炔基」(或伸炔基)意欲包括C2、C3、C4、C5及C6炔基；諸如乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基及己炔基。
術語「烷氧基」或「烷基氧基」係指-O-烷基。「C1至C6烷氧基」或「C1-6烷氧基」(或烷基氧基)意欲包括C1、C2、C3、C4、C5及C6烷氧基。例示性烷氧基包括(但不限於)甲氧基、乙氧基、丙氧基(例如正丙氧基及異丙氧基)及
第三丁氧基。同樣，「烷硫基」或「硫烷氧基」表示經由硫橋連接的具有所示數目之碳原子的如上文所定義之烷基；例如甲基-S-及乙基-S-。
「鹵基」或「鹵素」包括氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)及碘(I)。「鹵烷基」意欲包括具有指定數目之碳原子且經1個或1個以上鹵素取代的分支鏈及直鏈飽和脂族烴基。鹵烷基之實例包括(但不限於)氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、三氯甲基、五氟乙基、五氯乙基、2,2,2-三氟乙基、七氟丙基及七氯丙基。鹵烷基之實例亦包括「氟烷基」，其意欲包括具有指定數目之碳原子且經1個或1個以上氟原子取代的分支鏈及直鏈飽和脂族烴基。
「鹵烷氧基」或「鹵烷基氧基」表示經由氧橋連接之具有所示數目之碳原子的如上文所定義之鹵烷基。舉例而言，「C1至C6鹵烷氧基」或「C1-6鹵烷氧基」意欲包括C1、C2、C3、C4、C5及C6鹵烷氧基。鹵烷氧基之實例包括(但不限於)三氟甲氧基、2,2,2-三氟乙氧基及五氟乙氧基。同樣，「鹵烷硫基」或「硫代鹵烷氧基」表示經由硫橋連接之具有所示數目之碳原子的如上文所定義之鹵烷基；例如三氟甲基-S-及五氟乙基-S-。
術語「羧基」係指基團-C(=O)OH。
術語「烷氧羰基」係指基團-C(=O)ORw，其中Rw為烷基、經取代之烷基、環烷基或經取代之環烷基。
術語「環烷基」係指環化之烷基，包括單環、雙環或多環系統。「C3至C7環烷基」或「C3-7環烷基」意欲包括C3、
C4、C5、C6及C7環烷基。例示性環烷基包括(但不限於)環丙基、環丁基、環戊基、環己基及降冰片基。分支鏈環烷基(諸如1-甲基環丙基及2-甲基環丙基)包括於「環烷基」之定義中。
如本文所用之「碳環」或「碳環殘基」意欲意謂任何穩定之3員、4員、5員、6員、7員或8員單環或雙環或7員、8員、9員、10員、11員、12員或13員雙環或三環，其中之任一者可為飽和、部分不飽和、不飽和環或芳環。該等碳環之實例包括(但不限於)環丙基、環丁基、環丁烯基、環戊基、環戊烯基、環己基、環庚烯基、環庚基、環庚烯基、金剛烷基、環辛基、環辛烯基、環辛二烯基、[3.3.0]雙環辛烷、[4.3.0]雙環壬烷、[4.4.0]雙環癸烷(十氫萘)、[2.2.2]雙環辛烷、茀基、苯基、萘基、二氫茚基、金剛烷基、蒽基及四氫萘基(萘滿)。如上所示，橋連環亦包括於碳環之定義中(例如[2.2.2]雙環辛烷)。除非另外說明，否則較佳碳環為環丙基、環丁基、環戊基、環己基、苯基及二氫茚基。當使用術語「碳環」時，意欲包括「芳基」。當一或多個碳原子連接兩個不相鄰碳原子時，存在橋連環。較佳之橋基為一或兩個碳原子。應注意，橋基始終使單環轉化成三環。當環橋連時，對於該環所述之取代基亦可存在於橋基上。
如本文所用之術語「雙環碳環」或「雙環碳環基」意欲意謂含有兩個稠合環且由碳原子組成之穩定9員或10員碳環系統。在兩個稠合環中，一個環為稠合至第二環之苯并
環；且第二環為飽和、部分不飽和或不飽和之5員或6員碳環。雙環碳環基可在任何碳原子處連接至其側基，產生穩定結構。本文所述之雙環碳環基可在任何碳上經取代，只要所產生之化合物為穩定的即可。雙環碳環基之實例為(但不限於)萘基、1,2-二氫萘基、1,2,3,4-四氫萘基及二氫茚基。
「芳基」指單環或多環芳族烴，包括例如苯基、萘基及菲基。芳基部分為熟知的且描述於例如Hawley's Condensed Chemical Dictionary(第13版)，Lewis,R.J.編，J.Wiley & Sons,Inc.,New York(1997)中。「C6或C10芳基」或「C6-10芳基」係指苯基及萘基。除非另外說明，否則「芳基」、「C6或C10芳基」或「C6-10芳基」或「芳族殘基」可未經取代或經1至5個基團，較佳1至3個基團(OH、OCH3、Cl、F、Br、I、CN、NO2、NH2、N(CH3)H、N(CH3)2、CF3、OCF3、C(=O)CH3、SCH3、S(=O)CH3、S(=O)2CH3、CH3、CH2CH3、CO2H及CO2CH3)取代。
術語「芳基烷基氧基」係指經由氧鍵鍵結之芳基烷基(-O-芳基烷基)。
如本文所用之術語「苯甲基」係指一個氫原子經苯基置換之甲基，其中該苯基可視情況經1至5個基團，較佳1至3個基團(OH、OCH3、Cl、F、Br、I、CN、NO2、NH2、N(CH3)H、N(CH3)2、CF3、OCF3、C(=O)CH3、SCH3、S(=O)CH3、S(=O)2CH3、CH3、CH2CH3、CO2H及CO2CH3)取代。
如本文所用之術語「雜環」或「雜環基」意欲意謂穩定3員、4員、5員、6員或7員單環或雙環或7員、8員、9員、10員、11員、12員、13員或14員多環雜環，其為飽和、部分不飽和或完全不飽和的且含有碳原子及1、2、3或4個獨立地選自由N、O及S組成之群的雜原子；且包括上文所定義之任何雜環稠合至苯環的任何多環基團。氮及硫雜原子可視情況經氧化(亦即N→O及S(O)p，其中p為0、1或2)。氮原子可經取代或未經取代(亦即N或NR，其中R為H或可能定義之另一取代基)。雜環可在任何雜原子或碳原子處連接至其側基，產生穩定結構。本文中所述之雜環可在碳或氮原子上經取代，只要所產生之化合物為穩定的即可。雜環中之氮可視情況經四級銨化。當雜環中S及O原子之總數超過1時，則此等雜原子較佳彼此不相鄰。雜環中S及O原子之總數較佳不超過1。當使用術語「雜環」時，意欲包括雜芳基。
雜環之實例包括(但不限於)吖啶基、氮雜環丁基、吖辛因基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并硫代呋喃基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并噁唑啉基、苯并噻唑基、苯并三唑基、苯并四唑基、苯并異噁唑基、苯并異噻唑基、苯并咪唑啉基、咔唑基、4aH-咔唑基、咔啉基、烷基、烯基、啉基、十氫喹啉基、2H,6H-1,5,2-二噻嗪基、二氫呋喃并[2,3-b]四氫呋喃、呋喃基、呋呫基、咪唑啶基、咪唑啉基、咪唑基、1H-吲唑基、咪唑并吡啶基、吲哚烯基、吲哚啉基、吲哚嗪基、吲哚基、3H-吲哚基、靛紅醯
基、異苯并呋喃基、異烷基、異吲唑基、異吲哚啉基、異吲哚基、異喹啉基、異噻唑基、異噻唑并吡啶基、異噁唑基、異噁唑并吡啶基、亞甲基二氧基苯基、嗎啉基、啶基、八氫異喹啉基、噁二唑基、1,2,3-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基、1,2,5-噁二唑基、1,3,4-噁二唑基、噁唑啶基、噁唑基、噁唑并吡啶基、噁唑啶基、啶基、羥吲哚基、嘧啶基、啡啶基、啡啉基、啡嗪基、啡噻嗪基、啡噁噻基、啡噁嗪基、酞嗪基、哌嗪基、哌啶基、哌啶酮基、4-哌啶酮基、向日葵基、喋啶基、嘌呤基、哌喃基、吡嗪基、吡唑啶基、吡唑啉基、吡唑并吡啶基、吡唑基、噠嗪基、吡啶并噁唑基、吡啶并咪唑基、吡啶并噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡咯啶基、吡咯啉基、2-吡咯啶酮基、2H-吡咯基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、4H-喹嗪基、喹喏啉基、啶基、四唑基、四氫呋喃基、四氫異喹啉基、四氫喹啉基、6H-1,2,5-噻二嗪基、1,2,3-噻二唑基、1,2,4-噻二唑基、1,2,5-噻二唑基、1,3,4-噻二唑基、噻嗯基、噻唑基、噻吩基、噻唑并吡啶基、噻吩并噻唑基、噻吩并噁唑基、噻吩并咪唑基、噻吩基、三嗪基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、1,2,5-三唑基、1,3,4-三唑基及二苯并哌喃基。亦包括含有例如上述雜環之稠合環及螺環化合物。
5員至10員雜環之實例包括(但不限於)吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、吡嗪基、哌嗪基、哌啶基、咪唑基、咪唑啶基、吲哚基、四唑基、異噁唑基、嗎啉基、噁唑基、噁二唑基、噁唑啶基、四氫呋喃基、噻二
嗪基、噻二唑基、噻唑基、三嗪基、三唑基、苯并咪唑基、1H-吲唑基、苯并呋喃基、苯并硫代呋喃基、苯并四唑基、苯并三唑基、苯并異噁唑基、苯并噁唑基、羥吲哚基、苯并噁唑啉基、苯并噻唑基、苯并異噻唑基、靛紅醯基、異喹啉基、八氫異喹啉基、四氫異喹啉基、四氫喹啉基、異噁唑并吡啶基、喹唑啉基、喹啉基、異噻唑并吡啶基、噻唑并吡啶基、噁唑并吡啶基、咪唑并吡啶基及吡唑并吡啶基。
5員至6員雜環之實例包括(但不限於)吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、吡嗪基、哌嗪基、哌啶基、咪唑基、咪唑啶基、吲哚基、四唑基、異噁唑基、嗎啉基、噁唑基、噁二唑基、噁唑啶基、四氫呋喃基、噻二嗪基、噻二唑基、噻唑基、三嗪基及三唑基。亦包括含有例如上述雜環之稠合環及螺環化合物。
如本文所用之術語「雙環雜環」或「雙環雜環基」意欲意謂穩定之9員或10員雜環系統，其含有兩個稠合環且由碳原子及1、2、3或4個獨立地選自由N、O及S組成之群的雜原子組成。在兩個稠合環中，一個環為5員或6員單環芳環，包含各自稠合至第二環之5員雜芳環、6員雜芳環或苯并環。第二環為飽和、部分不飽和或不飽和5員或6員單環，且包含5員雜環、6員雜環或碳環(限制條件為當第二環為碳環時第一環不為苯并環)。
雙環雜環基可在任何雜原子或碳原子處連接至其側基，產生穩定結構。本文中所述之雙環雜環基可在碳或氮原子
上經取代，只要所產生之化合物為穩定的即可。當雜環中S及O原子之總數超過1時，則此等雜原子較佳彼此不相鄰。雜環中S及O原子之總數較佳不超過1。雙環雜環基之實例為(但不限於)喹啉基、異喹啉基、酞嗪基、喹唑啉基、吲哚基、異吲哚基、吲哚啉基、1H-吲唑基、苯并咪唑基、1,2,3,4-四氫喹啉基、1,2,3,4-四氫異喹啉基、5,6,7,8-四氫-喹啉基、2,3-二氫-苯并呋喃基、烷基、1,2,3,4-四氫-喹喏啉基及1,2,3,4-四氫-喹唑啉基。
如本文所用之術語「芳族雜環基」或「雜芳基」意欲意謂包括至少一個雜原子環成員(諸如硫、氧或氮)之穩定單環及多環芳族烴。雜芳基包括(不限於)吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、三嗪基、呋喃基、喹啉基、異喹啉基、噻吩基、咪唑基、噻唑基、吲哚基、吡咯基、噁唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、異噁唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、吲唑基、1,2,4-噻二唑基、異噻唑基、嘌呤基、咔唑基、苯并咪唑基、吲哚啉基、苯并二氧雜環戊基及苯并二噁烷。雜芳基經取代或未經取代。氮原子經取代或未經取代(亦即N或NR，其中R為H或可能定義之另一取代基)。氮及硫雜原子可視情況經氧化(亦即N→O及S(O)p，其中p為0、1或2)。
橋連環亦包括於雜環之定義中。當一或多個原子(亦即C、O、N或S)連接兩個不鄰近碳或氮原子時存在橋連環。橋連環之實例包括(但不限於)一個碳原子、兩個碳原子、一個氮原子、兩個氮原子及碳-氮基團。應注意，橋基始
終使單環轉化成三環。當環橋連時，對於該環所述之取代基亦可存在於橋基上。
術語「相對離子」用於表示帶負電荷之物質，諸如氯離子、溴離子、氫氧根、乙酸根及硫酸根。
當在環結構內使用虛線環時，此指示該環結構可為飽和、部分飽和或不飽和的。
如本文所提及之術語「經取代」意謂至少一個氫原子經非氫基團置換，限制條件為維持正常原子價且該取代會產生穩定化合物。當取代基為酮基(亦即=O)時，則置換原子上之2個氫。酮基取代基不存在於芳族部分上。當稱環系統(例如碳環或雜環)經羰基或雙鍵取代時，意謂羰基或雙鍵為該環之一部分(亦即處於該環內)。如本文所用之環雙鍵為兩個相鄰環原子之間形成的雙鍵(例如C=C、C=N或N=N)。
在氮原子(例如胺)存在於本發明化合物上的狀況下，可藉由用氧化劑(例如mCPBA及/或過氧化氫)處理來使此等氮原子轉化成N-氧化物而得到其他本發明化合物。因此，所示及所主張之氮原子係視作涵蓋所示之氮及其N-氧化物(N→O)衍生物。
當任何變數在化合物之任何組分或式中出現一次以上時，其在每次出現時之定義與其在所有其他處出現時之定義無關。因此，舉例而言，若某一基團經展示經0至3個R基團取代，則該基團可視情況經至多三個R基團取代且R在每次出現時係獨立地選自R之定義。並且，只有當取代
基及/或變數之組合產生穩定化合物時，可容許該等組合存在。
當與取代基連接之鍵經展示與環中連接兩個原子之鍵相交時，該取代基可鍵結至環上任何原子。當列出取代基而未指示該取代基藉以鍵結至既定式之化合物之其餘部分的原子時，該取代基可經由該取代基中之任何原子鍵結。只有當取代基及/或變數之組合產生穩定化合物時，可容許該等組合存在。
短語「醫藥學上可接受」在本文中用於指在合理醫學判斷範疇內適用於與人類及動物組織接觸而無過度毒性、刺激性、過敏反應及/或其他問題或併發症且與合理效益/風險比率相稱的彼等化合物、物質、組合物及/或劑型。
如本文所用之「醫藥學上可接受之鹽」係指所揭示化合物之衍生物，其中母化合物藉由製成其酸鹽或鹼鹽而得以改質。醫藥學上可接受之鹽之實例包括(但不限於)鹼性基團(諸如胺)之無機酸鹽或有機酸鹽；及酸性基團(諸如羧酸)之鹼金屬鹽或有機鹽。醫藥學上可接受之鹽包括母化合物與例如無毒無機酸或有機酸形成的習知無毒鹽或四級銨鹽。舉例而言，該等習知無毒鹽包括彼等源自諸如以下之無機酸的鹽：鹽酸、氫溴酸、硫酸、胺基磺酸、磷酸及硝酸；及自諸如以下之有機酸製備之鹽：乙酸、丙酸、丁二酸、乙醇酸、硬脂酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、抗壞血酸、雙羥萘酸、順丁烯二酸、羥基順丁烯二酸、苯乙酸、麩胺酸、苯甲酸、水楊酸、對胺基苯磺酸、
2-乙醯氧基苯甲酸、反丁烯二酸、甲苯磺酸、甲烷磺酸、乙烷二磺酸、草酸及羥乙基磺酸。
本發明之醫藥學上可接受之鹽可藉由習知化學方法自含有鹼性或酸性部分之母化合物合成。一般而言，該等鹽可藉由使此等化合物之游離酸或鹼形式與化學計量之適合鹼或酸在水中或在有機溶劑中，或在兩者之混合物中反應來製備；一般而言，非水性介質，如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、異丙醇或乙腈較佳。適合鹽之清單見於Remington's Pharmaceutical Sciences，第18版，Mack Publishing Company,Easton,PA(1990)中，其揭示內容係以引用方式併入本文中。
另外，式(I)化合物可具有前藥形式。任何可活體內轉化以提供生物活性劑(亦即式(I)化合物)之化合物為處於本發明之範疇及精神內之前藥。前藥之各種形式在此項技術中為熟知的。對於該等前藥衍生物之實例，參見：a)Bundgaard,H.編，Design of Prodrugs,Elsevier(1985)；及Widder,K.等人編，Methods in Enzymology,112：309-396,Academic Press(1985)；b)Bundgaard,H.，第5章，「Design and Application of Prodrugs」，A Textbook of Drug Design and Development，第113-191頁，Krosgaard-Larsen,P.等人編，Harwood Academic Publishers(1991)；c)Bundgaard,H.,Adv.Drug Deliv.Rev.,8：1-38(1992)；d)Bundgaard,H.等人，J.Pharm.Sci.,77：285(1988)；
及e)Kakeya,N.等人，Chem.Pharm.Bull.,32：692(1984)。
含有羧基之化合物可形成生理學上可水解之酯，其可因在體內水解產生式I化合物本身而用作前藥。該等前藥較佳經口投與，因為在許多情況下水解主要在消化酶影響下進行。在酯本身具有活性的情況下或在於血液中進行水解的情況下，可利用非經腸投與。式I化合物之生理學上可水解之酯的實例包括C1-6烷基、C1-6烷基苯甲基、4-甲氧基苯甲基、二氫茚基、酞醯基、甲氧基甲基、C1-6烷醯基氧基-C1-6烷基(例如乙醯氧基甲基、特戊醯氧基甲基或丙醯氧基甲基)、C1-6烷氧羰氧基-C1-6烷基(例如甲氧羰基-氧基甲基或乙氧羰氧基甲基、甘胺醯氧基甲基、苯基甘胺醯氧基甲基、(5-甲基-2-側氧基-1,3-間二氧雜環戊烯-4-基)-甲基)，及例如在青黴素(penicillin)及頭孢菌素(cephalosporin)技術中使用之其他熟知之生理學上可水解之酯。該等酯可藉由此項技術中已知之習知技術製備。
前藥之製備在此項技術中為熟知的且描述於例如King,F.D.編，Medicinal Chemistry：Principles and Practice,The Royal Society of Chemistry,Cambridge,UK(1994)；Testa,B.等人，Hydrolysis in Drug and Prodrug Metabolism.Chemistry,Biochemistry and Enzymology,VCHA及Wiley-VCH,Zurich,Switzerland(2003)；Wermuth,C.G.編，The Practice of Medicinal Chemistry,Academic Press,San
Diego,CA(1999)中。
本發明意欲包括本發明化合物中存在之原子之所有同位素。同位素包括原子序數相同但質量數不同之彼等原子。舉一般實例且不加以限制，氫同位素包括氘及氚。碳同位素包括13C及14C。經同位素標記之本發明化合物可一般藉由為熟習此項技術者所知之習知技術或藉由類似於本文所述之方法的方法，使用適當之經同位素標記之試劑替代另外使用之未經標記之試劑來製備。該等化合物具有多種潛在用途，例如在測定潛在醫藥化合物結合至目標蛋白質或受體之能力中用作標準品及試劑，或用於使在活體內或活體外結合至生物受體之本發明化合物成像。
「穩定化合物」及「穩定結構」意欲指示足夠穩固而能夠自反應混合物中分離出達適用純度且能夠調配成有效治療劑的化合物。本發明化合物較佳不含N-鹵基、S(O)2H或S(O)H基團。
術語「溶劑合物」意謂本發明之化合物與一或多個有機或無機溶劑分子的物理性締合。此物理性締合包括氫鍵鍵結。在某些情況下，例如當將一或多個溶劑分子併入結晶固體之晶格中時，溶劑合物將能夠分離。溶劑合物中之溶劑分子可以規則排列及/或非有序排列存在。溶劑合物可包含化學計量或非化學計量之溶劑分子。「溶劑合物」涵蓋溶液相及可分離溶劑合物。例示性溶劑合物包括(但不限於)水合物、乙醇合物、甲醇合物及異丙醇合物。溶合之方法在此項技術中一般為已知的。
如本文所用之縮寫定義如下：「1×」：一次；「2×」：兩次；「3×」三次；「℃」：攝氏度；「eq」：當量；「g」：公克；「mg」：毫克；「L」：公升；「mL」：毫升；「μL」：微升；「N」：當量濃度；「M」：莫耳濃度；「mmol」：毫莫耳；「min」：分鐘；「h」：小時；「rt」：室溫；「RT」：滯留時間；「atm」：氛圍；「psi」：磅/平方吋；「conc.」：濃；「sat」或「saturated」：飽和；「MW」：分子量；「mp」：熔點；「ee」：對映異構體過量；「MS」或「Mass Spec」：質譜；「ESI」：電噴霧電離質譜；「HR」：高解析；「HRMS」：高解析質譜；「LCMS」：液相層析質譜；「HPLC」：高壓液相層析；「RP HPLC」：逆相HPLC；「TLC」或「tlc」：薄層層析；「NMR」：核磁共振光譜；「nOe」：核奧氏效應光譜(nuclear Overhauser effect spectroscopy)；「1H」：質子；「δ」：δ；「s」：單峰；「d」：雙峰；「t」：三重峰；「q」：四重峰；「m」：多重峰；「br」：寬峰；「Hz」：赫茲；且「α」、「β」、「R」、「S」、「E」及「Z」為熟習此項技術者所熟悉之立體化學名稱。
可以熟習有機合成技術者已知之多種方式製備本發明化合物。
雖然凝血對於調節生物體止血而言必不可少，但其亦涉及多種病理性病狀。在血栓症中，血液凝塊或血栓可能形成且局部阻塞循環，引起缺血及器官損傷。或者，在稱作栓塞之過程中，凝塊可能移位且隨後卡在遠端血管中，在此處其再引起缺血及器官損傷。因病理性血栓形成而引起之疾病統稱為血栓栓塞病症且包括急性冠狀動脈症候群、不穩定型心絞痛、心肌梗塞、心腔內血栓症、缺血性中風、深靜脈血栓症、周邊阻塞性動脈疾病、短暫性缺血性發作及肺栓塞。另外，在人工表面(包括導管、支架、人工心臟瓣膜及血液透析膜)與血液接觸時發生血栓症。
某些情況會促進產生血栓症之風險。舉例而言，血管壁改變、血液流速改變及血管腔隙之組成改變。此等風險因素統稱作魏克氏三特徵(Virchow's triad)。(Colman,R.W.等人編，Hemostasis and Thrombosis,Basic Principles and Clinical Practice，第5版，第853頁，Lippincott Williams & Wilkins(2006))。
常給與因存在魏克氏三特徵中之一或多個易感性風險因素而有產生血栓栓塞疾病之風險的患者抗血栓劑以防止阻塞性血栓形成(初級預防)。舉例而言，在矯形手術背景(例
如髖及膝關節置換術)下，常在手術程序之前投與抗血栓劑。抗血栓劑可抗衡由因與手術有關之急性期反應所引起之血管流速改變(鬱積)、潛在手術血管壁損傷以及血液組成改變所施加之促血栓刺激。使用抗血栓劑進行初級預防之另一實例為使用阿司匹靈(一種血小板活化抑制劑)對有產生血栓性心血管疾病風險之患者進行給藥。此背景下公認之風險因素包括年齡、男性性別、高血壓、糖尿病、脂質改變及肥胖症。
抗血栓劑亦適用於在初始血栓性發作後進行二級預防。舉例而言，用抗凝血劑對具有因子V(亦稱為萊頓因子V(factor V Leiden))突變及其他風險因素(例如妊娠)之患者進行給藥以防止靜脈血栓症復發。另一實例需要對有急性心肌梗塞或急性冠狀動脈症候群病史之患者的心血管事件進行二級預防。在臨床背景下，可使用阿司匹靈與氯吡格雷(或其他噻吩并吡啶)之組合來預防繼發性血栓性事件。
亦在疾病病況已發作之後給與抗血栓劑以治療該疾病病況(亦即，藉由阻止其發展)。舉例而言，用抗凝血劑(亦即肝素、華法林或LMWH)治療表現有深靜脈血栓症之患者以防止靜脈阻塞進一步發展。隨時間推移，此等藥劑亦因促血栓因子與抗凝血/促纖維蛋白溶解路徑之間的平衡改變而有利於後者而引起疾病病況消退。對動脈血管床起作用之實例包括用阿司匹靈及氯吡格雷治療患有急性心肌梗塞或急性冠狀動脈症候群之患者以防止血管阻塞進一步發展且最終引起血栓性阻塞消退。
因此，抗血栓劑廣泛用於對血栓栓塞病症進行初級及二級預防(亦即防治或降低風險)，以及治療已存在之血栓性過程。抑制凝血之藥物或抗凝血劑為「用於預防及治療血栓栓塞病症之關鍵性藥劑」(Hirsh,J.等人，Blood,105：453-463(2005))。
引發凝血之替代方式在血液暴露於人工表面(例如，在血液透析期間、「體外循環(on-pump)」心血管手術、血管移植物、細菌性敗血症)時對細胞表面、細胞受體、細胞碎片、DNA、RNA及細胞外基質起作用。此過程亦稱作接觸活化作用。因子XII表面吸附引起因子XII分子之構形變化，從而促成活化成具蛋白水解活性之因子XII分子(因子XIIa及因子XIIf)。因子XIIa(或XIIf)具有多種目標蛋白，包括血漿胰舒血管素原及因子XI。活性血漿胰舒血管素進一步活化因子XII，引起接觸活化作用放大。或者，絲胺酸蛋白酶脯胺醯羧肽酶可活化與高分子量激肽原複合成在細胞及基質表面上形成之多蛋白複合物的血漿胰舒血管素(Shariat-Madar等人，Blood,108：192-199(2006))。接觸活化作用為部分地負責調節血栓症及炎症的表面介導性過程，且至少部分地由纖維蛋白溶解路徑、補體路徑、激肽原/激肽路徑及其他體液及細胞路徑來介導(對於評述，Coleman,R.,「Contact Activation Pathway」，Hemostasis and Thrombosis，第103-122頁，Lippincott Williams & Wilkins(2001)；Schmaier,A.H.,「Contact Activation」，Thrombosis and Hemorrhage，第105-128頁(1998))。接觸
活化系統對於血栓栓塞疾病之生物學相關性係由因子XII缺乏型小鼠之表型所支持。更特定而言，在若干血栓症模型以及中風模型中因子XII缺乏型小鼠免於患有血栓性血管阻塞，且XII缺乏型小鼠之表型與XI缺乏型小鼠相同(Renne等人，J.Exp.Med.,202：271-281(2005)；Kleinschmitz等人，J.Exp.Med.,203：513-518(2006))。因子XI處於因子XIIa下游的事實連同XII缺乏型小鼠與XI缺乏型小鼠之表型相同一起表明接觸活化系統可能在活體內因子XI活化中起主要作用。
因子XI為胰蛋白酶樣絲胺酸蛋白酶之酶原且以相對較低之濃度存在於血漿中。在內部R369-I370鍵處之蛋白水解活化會產生重鏈(369個胺基酸)及輕鏈(238個胺基酸)。後者含有典型之胰蛋白酶樣催化三聯體(H413、D464及S557)。咸信因子XI由凝血酶之活化在帶負電荷之表面上，很可能在活化之血小板的表面上進行。血小板含有對活化因子XI具有高親和力(0.8 nM)之特異性位點(130-500個/血小板)。活化後，因子XIa仍結合於表面且識別作為其正常巨分子受質之因子IX。(Galiani,D.,Trends Cardiovasc.Med.,10：198-204(2000))。
除上文所述之反饋活化機制之外，凝血酶活化凝血酶活化型纖維蛋白溶解抑制因子(TAFI)，該TAFI為一種血漿羧肽酶，其裂解纖維蛋白上之C端離胺酸及精胺酸殘基，降低纖維蛋白增強組織型纖維蛋白溶酶原活化劑(tPA)依賴性纖維蛋白溶酶原活化之能力。在FXIa之抗體存在下，凝塊
可更快速地進行溶解而與血漿TAFI濃度無關。(Bouma,B.N.等人，Thromb.Res.,101：329-354(2001)。)因此，因子XIa之抑制劑預期具抗凝血性及促纖維蛋白溶解性。
靶向因子XI之抗血栓栓塞作用的其他證據可由缺乏因子XI之小鼠獲得。已表明，完全fXI缺乏可保護小鼠免於罹患氯化鐵(FeCl3)誘發性頸動脈血栓症(Rosen等人，Thromb.Haemost.,87：774-777(2002)；Wang等人，J.Thromb.Haemost.,3：695-702(2005))。並且，因子XI缺乏可挽救完全蛋白質C缺乏之產期致死表型(Chan等人，Amer.J.Pathology,158：469-479(2001))。此外，人類因子XI之狒狒交叉反應性功能阻斷抗體可防止狒狒動靜脈分流血栓症(Gruber等人，Blood,102：953-955(2003))。在公開之美國專利申請案第2004/0180855 A1號中亦揭露證明因子XIa之小分子抑制劑之抗血栓作用的證據。此等研究共同表明靶向因子XI可減少血栓性及血栓栓塞疾病傾向。
遺傳學證據指示因子XI不需要正常穩態，表示因子XI機制之安全型態相較於競爭性抗血栓機制而言較佳。與A型血友病(因子VIII缺乏)或B型血友病(因子IX缺乏)對比，引起因子XI缺乏(C型血友病)之因子XI基因突變僅引起輕度至中度出血素質，特徵主要在於手術後或創傷後出血，但很少自發性出血。手術後出血主要出現於具有高濃度內源性纖維蛋白溶解活性之組織(例如口腔及泌尿生殖系統)中。大部分病例係偶然地在無任何先前出血病史的情況下由aPTT(固有系統)之手術前延長而鑑別出。
抑制XIa作為抗凝血療法之增強之安全性係進一步由以下事實所支持：不可偵測到因子XI蛋白質之因子XI基因剔除小鼠可進行正常發育且有正常之壽命。未指示自發性出血之跡象。aPTT(固有系統)以基因量依賴性方式延長。有趣的是，即使在強烈刺激凝血系統(尾部橫切)後，出血時間相較於野生型及異型接合同窩出生仔畜亦並未顯著延長。(Gailani,D.,Frontiers in Bioscience,6：201-207(2001)；Gailani,D.等人，Blood Coagulation and Fibrinolysis,8：134-144(1997)。)此等觀測結果共同表明對因子XIa進行高度抑制應可良好耐受。此與其他凝血因子(不包括因子XII)之基因靶向實驗形成對比。
因子XI之活體內活化可由與C1抑制因子或α1抗胰蛋白酶之複合物形成來測定。在對於50名患有急性心肌梗塞(AMI)之患者進行的研究中，約25%患者之值高於複合物ELISA之正常範圍上限。此研究可視作證明以下之證據：至少在AMI患者之亞群中，因子XI活化會促成凝血酶形成(Minnema,M.C.等人，Arterioscler.Thromb.Vasc.Biol.,20：2489-2493(2000))。第二研究確定冠狀動脈硬化程度與和α1抗胰蛋白酶形成複合物之因子XIa之間的正相關性(Murakami,T.等人，Arterioscler.Thromb.Vasc.Biol.,15：1107-1113(1995))。在另一研究中，患者之因子XI含量高於第90百分位與靜脈血栓症之風險增加到2.2倍有關(Meijers,J.C.M.等人，N.Engl.J.Med.,342：696-701(2000))。
血漿胰舒血管素為胰蛋白酶樣絲胺酸蛋白酶之酶原且以35至50 μg/mL存在於血漿中。基因結構類似於因子XI之基因結構。總體上，血漿胰舒血管素之胺基酸序列與因子XI具有58%同源性。在內部I389-R390鍵處由因子XIIa引起之蛋白水解活化會產生重鏈(371個胺基酸)及輕鏈(248個胺基酸)。在輕鏈中含有血漿胰舒血管素之活性位點。血漿胰舒血管素之輕鏈與蛋白酶抑制因子(包括α2巨球蛋白及C1-抑制因子)反應。有趣的是，肝素顯著地加速在高分子量激肽原(HMWK)存在下抗凝血酶III對血漿胰舒血管素的抑制作用。在血液中，大部分血漿胰舒血管素以與HMWK形成之複合物形式循環。血漿胰舒血管素裂解HMWK以釋放緩激肽。緩激肽釋放會使得血管通透性增加及血管擴張(對於評述，Coleman,R.,「Contact Activation Pathway」，Hemostasis and Thrombosis，第103-122頁，Lippincott Williams & Wilkins(2001)；Schmaier A.H.,「Contact Activation」，Thrombosis and Hemorrhage，第105-128頁(1998))。
並且，較佳的是，發現在活體外凝血分析(諸如活化部分凝血活酶時間(aPTT)或凝血酶原時間(PT)分析)中相較於已知之絲胺酸蛋白酶抑制劑而言活性有所改良之新化合物。(對於aPTT及PT分析之描述，參見Goodnight,S.H.等人，「Screening Tests of Hemostasis」，Disorders of Thrombosis and Hemostasis：A Clinical Guide，第2版，第41-51頁，McGraw-Hill,New York(2001))。
亦需要且較佳的是，發現相較於已知絲胺酸蛋白酶抑制劑而言具有有利且改良之特徵的化合物，該等特徵為下列以實例形式給出且不意欲具限制性之一或多個類別方面之特徵：(a)藥物動力學特性，包括口服生物可用率、半衰期及清除率；(b)醫藥特性；(c)劑量需求；(d)減少血液濃度峰谷波動特徵之因素；(e)增加活性藥物在酶存在下之濃度的因素；(f)減少臨床藥物間相互作用之傾向性的因素；(g)減少不利副作用之可能性的因素，包括相較於其他生物學標靶之選擇性；及(h)改良製造成本或可行性的因素。
臨床前研究表明小分子因子XIa抑制劑在維持止血之劑量下對家兔及大鼠動脈血栓症模型具有顯著抗血栓作用。(Wong P.C.等人，American Heart Association Scientific Sessions，摘要第6118號，2006年11月12-15日；Schumacher,W.等人，Journal of Thrombosis and Haemostasis,3(增刊1)：P1228(2005)；Schumacher,W.A.等人，European Journal of Pharmacology，第167-174頁(2007))。此外，觀測到由特異性XIa抑制劑引起之aPTT活體外延長為對吾人之血栓症模型之功效的良好預示。因此，可使用活體外aPTT測試作為活體內功效之替代測試。
如本文所用之術語「患者」涵蓋所有哺乳動物物種。
如本文所用之「治療(treating)」或「治療(treatment)」涵蓋治療哺乳動物(尤其人類)之疾病病況，且包括：(a)抑制該疾病病況，亦即阻止其發展；及/或(b)減輕該疾病病況，亦即引起該疾病病況消退。
如本文所用之「防治」或「預防」涵蓋預防性治療哺乳動物(尤其人類)之亞臨床疾病病況，旨在降低臨床疾病病況出現之機率。基於已知會相較於一般群體提高罹患臨床疾病病況之風險的因素來選擇患者進行預防性療法。「防治」療法可分成(a)初級預防及(b)二級預防。初級預防係定義為治療尚未表現有臨床疾病病況之個體，而二級預防係定義為防止相同或類似臨床疾病病況再次出現。
如本文所用之「降低風險」涵蓋降低產生臨床疾病病況之發病率的療法。因而，初級及二級預防療法皆為降低風險之實例。
「治療有效量」意欲包括本發明化合物在單獨或組合投與時有效抑制因子XIa及/或血漿胰舒血管素及/或預防或治療本文所列病症的量。當應用於組合時，該術語指組合、連續或同時投與之活性成分產生預防性或治療性作用之組合量。
如本文所用之術語「血栓症」係指形成或存在血栓；血管內可能引起由血管供給之組織缺血或梗塞的凝血。如本文所用之術語「栓塞」係指由血流將凝塊或外來物質帶至其沈積部位所引起的動脈突然阻塞。如本文所用之術語「血栓栓塞」係指由血流自起源部位所攜帶之血栓性物質堵塞另一血管所引起的血管阻塞。術語「血栓栓塞病症」需要「血栓性」病症及「栓塞性」病症兩者(上文所定義)。
如本文所用之術語「血栓栓塞病症」包括動脈心血管血
栓栓塞病症、靜脈心血管或腦血管血栓栓塞病症及心腔中或周邊循環中之血栓栓塞病症。如本文所用之術語「血栓栓塞病症」亦包括選自(但不限於)以下之特定病症：不穩定型心絞痛或其他急性冠狀動脈症候群、心房微顫、初發性或復發性心肌梗塞、缺血性猝死、短暫性缺血性發作、中風、動脈粥樣硬化、周邊阻塞性動脈疾病、靜脈血栓症、深靜脈血栓症、血栓性靜脈炎、動脈栓塞、冠狀動脈血栓症、腦動脈血栓症、腦栓塞、腎栓塞、肺栓塞，及由使血液暴露於促進血栓症之人工表面之醫學植入物、器件或程序引起的血栓症。醫學植入物或器件包括(但不限於)：修復瓣膜、人工瓣膜、留置導管、支架、血液充氧器、分流器、血管通路口(vascular access port)、心室輔助器件及人工心臟或心腔及血管移植物。程序包括(但不限於)：心肺繞通術、經皮冠狀動脈介入術及血液透析。在另一實施例中，術語「血栓栓塞病症」包括急性冠狀動脈症候群、中風、深靜脈血栓症及肺栓塞。
在另一實施例中，本發明提供一種治療血栓栓塞病症之方法，其中該血栓栓塞病症係選自不穩定型心絞痛、急性冠狀動脈症候群、心房微顫、心肌梗塞、短暫性缺血性發作、中風、動脈粥樣硬化、周邊阻塞性動脈疾病、靜脈血栓症、深靜脈血栓症、血栓性靜脈炎、動脈栓塞、冠狀動脈血栓症、腦動脈血栓症、腦栓塞、腎栓塞、肺栓塞，及由使血液暴露於促進血栓症之人工表面之醫學植入物、器件或程序引起的血栓症。在另一實施例中，本發明提供一
種治療血栓栓塞病症之方法，其中該血栓栓塞病症係選自急性冠狀動脈症候群、中風、靜脈血栓症、心房微顫及由醫學植入物及器件引起之血栓症。
在另一實施例中，本發明提供一種對血栓栓塞病症進行初級防治的方法，其中該血栓栓塞病症係選自不穩定型心絞痛、急性冠狀動脈症候群、心房微顫、心肌梗塞、缺血性猝死、短暫性缺血性發作、中風、動脈粥樣硬化、周邊阻塞性動脈疾病、靜脈血栓症、深靜脈血栓症、血栓性靜脈炎、動脈栓塞、冠狀動脈血栓症、腦動脈血栓症、腦栓塞、腎栓塞、肺栓塞，及由使血液暴露於促進血栓症之人工表面之醫學植入物、器件或程序引起的血栓症。在另一實施例中，本發明提供一種對血栓栓塞病症進行初級防治的方法，其中該血栓栓塞病症係選自急性冠狀動脈症候群、中風、靜脈血栓症及由醫學植入物及器件引起之血栓症。
在另一實施例中，本發明提供一種對血栓栓塞病症進行二級防治的方法，其中該血栓栓塞病症係選自不穩定型心絞痛、急性冠狀動脈症候群、心房微顫、復發性心肌梗塞、短暫性缺血性發作、中風、動脈粥樣硬化、周邊阻塞性動脈疾病、靜脈血栓症、深靜脈血栓症、血栓性靜脈炎、動脈栓塞、冠狀動脈血栓症、腦動脈血栓症、腦栓塞、腎栓塞、肺栓塞，及由使血液暴露於促進血栓症之人工表面之醫學植入物、器件或程序引起的血栓症。在另一實施例中，本發明提供一種對血栓栓塞病症進行二級防治
的方法，其中該血栓栓塞病症係選自急性冠狀動脈症候群、中風、心房微顫及靜脈血栓症。
如本文所用之術語「中風」係指由頸總動脈、頸內動脈或腦內動脈中之阻塞性血栓症引起的栓塞性中風或動脈粥樣硬化血栓性中風。
應注意，血栓症包括血管阻塞(例如在繞通術後)及再阻塞(例如在經皮經管腔冠狀動脈血管成形術期間或之後)。血栓栓塞病症可由包括(但不限於)以下之病狀引起：動脈粥樣硬化、手術或手術併發症、長期不活動、心房微顫、先天性易栓病、癌症、糖尿病、藥物或激素影響及妊娠併發症。
血栓栓塞病症常與動脈粥樣硬化患者有關。動脈粥樣硬化之風險因素包括(但不限於)男性性別、年齡、高血壓、脂質失調及糖尿病。動脈粥樣硬化之風險因素同時為動脈粥樣硬化併發症(亦即血栓栓塞病症)之風險因素。
同樣，心房微顫常與血栓栓塞病症有關。心房微顫及繼發性血栓栓塞病症之風險因素包括心血管疾病、風濕性心臟病、非風濕性二尖瓣疾病、高血壓性心血管疾病、慢性肺病及多種其他心臟異常以及甲狀腺中毒症。
糖尿病常與動脈粥樣硬化及血栓栓塞病症有關。較常見之第2型糖尿病之風險因素包括(但不限於)家族史、肥胖症、身體活動不足、人種/種族、先前空腹葡萄糖或葡萄糖耐受性測試異常、妊娠期糖尿病病史或分娩「巨大兒(big baby)」、高血壓、低HDL膽固醇及多囊性卵巢症候
群。
先天性易栓病之風險因素包括獲得凝血因子之功能性突變或喪失抗凝血或纖維蛋白溶解路徑之功能性突變。
血栓症與多種腫瘤類型有關，例如胰臟癌、乳癌、腦腫瘤、肺癌、卵巢癌、前列腺癌、胃腸惡性病及霍奇金氏(Hodgkins)或非霍奇金氏(non-Hodgkins)淋巴瘤。新近研究表明血栓症患者之癌症出現率反映一般群體中特定癌症類型之出現率(Levitan,N.等人，Medicine(Baltimore),78(5)：285-291(1999)；Levine M.等人，N.Engl.J.Med.,334(11)：677-681(1996)；Blom,J.W.等人，JAMA,293(6)：715-722(2005))。因此，與血栓症有關之最常見癌症對於男性而言為前列腺癌、結腸直腸癌、腦癌及肺癌，且對於女性而言為乳癌、卵巢癌及肺癌。在癌症患者中所觀測到之靜脈血栓栓塞(VTE)之比率為顯著的。不同腫瘤類型之間VTE之比率不同很可能與對患者群體之選擇有關。有血栓症風險之癌症患者可能具有任何或所有以下風險因素：(i)癌症分期(亦即存在轉移)，(ii)存在中央靜脈導管，(iii)手術及抗癌療法(包括化學療法)，及(iv)激素及抗血管生成藥物。因此，常見臨床慣例為使用肝素或低分子肝素對患有晚期腫瘤之患者進行給藥以防止血栓栓塞病症。多種低分子肝素製劑已經FDA批准用於此等適應症。
在考慮預防醫學癌症患者之VTE時，存在三種主要之臨床情況：(i)患者長期臥床不起；(ii)不臥床之患者接受化學療法或輻射；及(iii)患者留置有中央靜脈導管。未分化
肝素(UFH)及低分子量肝素(LMWH)為有效用於進行手術之癌症患者的抗血栓劑。(Mismetti,P.等人，British Journal of Surgery,88：913-930(2001)。)
本發明化合物作為凝血因子XIa、VIIa、IXa、Xa、XIIa、血漿胰舒血管素或凝血酶之抑制劑的有效性可分別使用相關純化絲胺酸蛋白酶及適當之合成受質來測定。在不存在及存在本發明化合物的情況下量測由相關絲胺酸蛋白酶引起之產色性或螢光受質水解之速率。在室溫下或在37℃下進行分析。受質水解會引起pNA(對硝基苯胺)釋放，該pNA釋放可藉由量測在405 nm下之吸光度增加而以分光光度方式監測；或引起AMC(胺基甲基香豆素)釋放，該AMC釋放可藉由量測在380 nm下激發的情況下在460 nm下發射之增加而以分光光度方式監測。在抑制劑存在下吸光度或螢光變化之速率降低指示酶抑制作用。該等方法為熟習此項技術者所知。此分析之結果表示為抑制常數Ki。
在含有145 mM NaCl、5 mM KCl及0.1% PEG 8000(聚乙二醇；JT Baker或Fisher Scientific)之50 mM HEPES緩衝液(pH 7.4)中進行因子XIa測定。使用最終濃度為25 pM至200 pM之純化人類因子XIa(Haematologic Technologies)及濃度為0.0002至0.001 M之合成受質S-2366(pyroGlu-Pro-Arg-pNA；CHROMOGENIX®或AnaSpec)進行測定。
在0.005 M氯化鈣、0.15 M氯化鈉、0.05 M HEPES緩衝液(含有0.1% PEG 8000，pH值為7.5)中進行因子VIIa測
定。使用最終分析濃度為0.5 nM至10 nM之純化人類因子VIIa(Haematologic Technologies)或重組人類因子VIIa(Novo Nordisk)、濃度為10 nM至40 nM之重組可溶性組織因子及濃度為0.001 M至0.0075 M之合成受質H-D-Ile-Pro-Arg-pNA(S-2288；CHROMOGENIX®或BMPM-2；AnaSpec)進行測定。
在0.005 M氯化鈣、0.1 M氯化鈉、0.0000001 M重組水蛭素(Refludan)(Berlex)、0.05 M TRIS鹼及0.5% PEG 8000在7.4之pH值下進行因子IXa測定。添加重組水蛭素以抑制市售之人類因子IXa製劑中之少量凝血酶。使用最終分析濃度為20 nM至100 nM之純化人類因子IXa(Haematologic Technologies)及濃度為0.0004 M至0.0005 M之合成受質PCIXA2100-B(CenterChem)或Pefafluor IXa 3688(H-D-Leu-Ph'Gly-Arg-AMC；CenterChem)進行測定。
在含有0.2 M氯化鈉及0.5% PEG 8000之0.1 M磷酸鈉緩衝液(pH 7.5)中進行因子Xa測定。使用最終分析濃度為150 pM至1000 pM之純化人類因子Xa(Haematologic Technologies)及濃度為0.0002 M至0.00035 M之合成受質S-2222(Bz-Ile-Glu(γ-OMe，50%)-Gly-Arg-pNA；CHROMOGENIX®)進行測定。
在含有145 mM NaCl、5 mM KCl及0.1% PEG 8000之50 mM HEPES緩衝液(pH 7.4)中進行因子XIIa測定。使用最終濃度為4 nM之純化人類因子XIIa(American Diagnostica)及濃度為0.00015 M之合成受質SPECTROZYME® #312(H-D-
CHT-Gly-L-Arg-pNA.2AcOH；American Diagnostica)進行測定。
在含有0.1 M至0.2 M氯化鈉及0.5% PEG 8000之0.1 M磷酸鈉緩衝液(pH 7.5)中進行血漿胰舒血管素測定。使用最終分析濃度為200 pM之純化人類胰舒血管素(Enzyme Research Laboratories)及濃度為0.00008 M至0.0004 M之合成受質S-2302(H-(D)-Pro-Phe-Arg-pNA；CHROMOGENIX®)進行測定。
在含有0.2 M氯化鈉及0.5% PEG 8000之0.1 M磷酸鈉緩衝液(pH 7.5)中進行凝血酶測定。使用最終分析濃度為200 pM至250 pM之純化人類α凝血酶(Haematologic Technologies或Enzyme Research Laboratories)及濃度為0.0002 M至0.0004 M之合成受質S-2366(pyroGlu-Pro-Arg-pNA；CHROMOGENIX®或AnaSpec)進行測定。
在25℃或37℃下測定由各蛋白酶引起受質水解的米氏常數(Michaelis constant)Km。Ki值係藉由使蛋白酶與受質在抑制劑存在下反應來測定。使反應進行20分鐘至180分鐘之時段(視蛋白酶而定)且量測速度(吸光度或螢光隨時間變化之速率)。使用以下關係式計算Ki值：(vo-vs)/vs=I/(Ki(1+S/Km))(用於具有一個結合位點之競爭性抑制劑)；或vs/vo=A+((B-A)/(1+((IC50/(I))n)))；及Ki=IC50/(1+S/Km)(用於競爭性抑制劑)其中：
vo為在不存在抑制劑下對照組之速度；vs為在抑制劑存在下之速度；I為抑制劑濃度；A為殘留之最小活性(通常鎖定在零點)；B為殘留之最大活性(通常鎖定在1.0)；n為希爾係數(Hill coefficient)，其為潛在抑制劑結合位點之數目及協同性的量度；IC50為在分析條件下產生50%抑制作用之抑制劑的濃度；Ki為酶：抑制劑複合物之解離常數；S為受質濃度；且Km為受質之米氏常數。
化合物之選擇性可藉由獲得對既定蛋白酶之Ki值與對相關蛋白酶之Ki值的比率(亦即對FXIa相較於蛋白酶P的選擇性=對蛋白酶P之Ki/對FXIa之Ki)來評定。選擇比>20之化合物視作具選擇性。選擇比>100之化合物較佳，且選擇比>500之化合物更佳。
本發明化合物作為凝血抑制劑之有效性可使用標準或修改之凝血分析來確定。在抑制劑存在下血漿凝血時間延長則指示抗凝血作用。相對凝血時間為在抑制劑存在下之凝血時間除以在不存在抑制劑下之凝血時間。此分析之結果可表示為IC1.5×或IC2×，分別為使凝血時間延長50%或100%所需之抑制劑濃度。IC1.5×或IC2×係藉由使用跨越IC1.5×或IC2×之抑制劑濃度獲得的相對凝血時間對抑制劑
濃度曲線的線性內插來發現。
凝血時間係使用含檸檬酸鹽之正常人類血漿以及自多種實驗室動物物種(例如大鼠或家兔)獲得之血漿來測定。自10 mM DMSO儲備溶液開始在血漿中稀釋化合物。DMSO之最終濃度低於2%。在自動凝血分析儀(Sysmex,Dade-Behring,Illinois)中進行血漿凝血分析。同樣，可由使用本發明化合物進行給藥之實驗室動物物種或人類來測定凝血時間。
使用ALEXIN®(Trinity Biotech,Ireland)或ACTIN®(Dade-Behring,Illinois)，遵循包裝說明書中之指導來測定活化部分凝血活酶時間(aPTT)。使血漿(0.05 mL)升溫至37℃並持續1分鐘。將ALEXIN®或ACTIN®(0.05 mL)添加至血漿中且再培育2至5分鐘。將氯化鈣(25 mM，0.05 mL)添加至反應物中以引發凝血。凝血時間為自添加氯化鈣之時刻直至偵測到凝塊之時間(以秒計)。
使用凝血活酶(凝血活酶C Plus®或Innovin®,Dade-Behring,Illinois)，遵循包裝說明書中之指導來測定凝血酶原時間(PT)。使血漿(0.05 mL)升溫至37℃並持續1分鐘。將凝血活酶(0.1 mL)添加至血漿中以引發凝血。凝血時間為自添加凝血活酶之時刻直至偵測到凝塊之時間(以秒計)。
在上文所述之因子XIa分析中測試下文所揭示之例示性實例且發現其具有因子XIa抑制活性。觀測到10 μM(10000 nM)之因子XIa抑制活性(Ki值)範圍。下表1列出
對於以下實例所量測之因子XIa Ki值。
本發明化合物作為抗血栓劑之有效性可使用相關活體內血栓症模型來確定，包括活體內電誘發性頸動脈血栓症模型及活體內家兔動靜脈分流血栓症模型。
在此研究中可使用由Wong等人(J.Pharmacol.Exp.Ther.,295：212-218(2000))所述之家兔ECAT模型。用氯胺酮(ketamine)(50 mg/kg+50 mg/kg/h IM)及甲苯噻嗪(xylazine)(10 mg/kg+10 mg/kg/h IM)使雄性紐西蘭白兔(New Zealand White rabbit)麻醉。必要時，補充此等麻醉劑。將電磁流量探針置於一段分離之頸動脈上以監測血流量。在引發血栓症之前或之後給與(靜脈內、腹膜內、皮下或經口)測試劑或媒劑。利用在引發血栓症之前進行藥
物處理來模擬測試劑預防血栓形成及降低血栓形成之風險的能力，而利用在引發之後進行給藥以模擬治療已存在之血栓性疾病的能力。藉由使用外部不鏽鋼雙極電極以4 mA電刺激頸動脈3分鐘來誘發血栓形成。在90分鐘時段內連續地量測頸動脈血流量以監測血栓誘發性阻塞。藉由梯形法則計算在90分鐘內之頸動脈總血流量。接著藉由將90分鐘內之頸動脈總血流量轉換成佔在連續地維持對照組血流量90分鐘的情況下所得到之對照組頸動脈總血流量的百分比來確定90分鐘內之平均頸動脈流量。藉由使用希爾S形Emax方程式之非線性最小平方回歸程式(DeltaGraph；SPSS Inc.,Chicago,IL)來估算化合物之ED50(使90分鐘內之平均頸動脈血流量增加至對照組之50%的劑量)。
在此研究中可使用由Wong等人(Wong,P.C.等人，J.Pharmacol.Exp.Ther.292：351-357(2000))所述之家兔AV分流模型。用氯胺酮(50 mg/kg+50 mg/kg/h IM)及甲苯噻嗪(10 mg/kg+10 mg/kg/h IM)使雄性紐西蘭白兔麻醉。必要時，補充此等麻醉劑。分離股動脈、頸靜脈及股靜脈且插入導管。將填充有生理食鹽水之AV分流器件連接於股動脈套管與股靜脈套管之間。AV分流器件由外部聚乙烯(tygon)管件(長度=8 cm；內徑=7.9 mm)及內部管件(長度=2.5 cm；內徑=4.8 mm)組成。AV分流器亦容納8 cm長之2-0絲線(Ethicon,Somerville,NJ)。血液自股動脈經由AV分流器流入股靜脈中。流動之血液暴露於絲線會誘發顯著
之血栓形成。40分鐘後，分離分流器且對覆蓋有血栓之絲線進行稱重。在開放AV分流器之前給與(靜脈內、腹膜內、皮下或經口)測試劑或媒劑。確定各處理組之血栓形成抑制百分比。藉由使用希爾S形Emax方程式之非線性最小平方回歸程式(DeltaGraph；SPSS Inc.,Chicago,IL)來估算ID50值(對血栓形成產生50%抑制作用之劑量)。
此等化合物之消炎作用可使用C1-酯酶抑制因子缺乏型小鼠在伊凡氏藍(Evans Blue)染料外滲分析中加以證明。在此模型中，用本發明化合物對小鼠進行給藥，經由尾靜脈注射伊凡氏藍染料，且藉由分光光度構件自組織提取物測定藍色染料之外滲。
本發明化合物減少或預防例如如在體外循環心血管程序期間所觀測到之全身性發炎反應症候群的能力可在活體外灌注系統中，或藉由對大型哺乳動物(包括狗及狒狒)進行體外循環手術程序來測試。評定本發明化合物之益處的讀出結果包括例如血小板喪失減少、血小板/白細胞複合物減少、血漿中嗜中性白血球彈性蛋白酶含量降低、補體因子活化減少，及接觸活化蛋白(血漿胰舒血管素、因子XII、因子XI、高分子量激肽原、C1-酯酶抑制因子)之活化及/或消耗減少。
本發明化合物亦可適用作其他絲胺酸蛋白酶(尤其人類凝血酶、人類血漿胰舒血管素及人類纖維蛋白溶酶)之抑制劑。此等化合物因其抑制作用而適用於預防或治療生理反應，包括凝血、纖維蛋白溶解、血壓調節及炎症以及由
上述類別之酶催化之傷口癒合。特定而言，該等化合物可用作治療由上述絲胺酸蛋白酶之凝血酶活性升高所引起之疾病(諸如心肌梗塞)的藥物，及在將血液加工成血漿以用於達成診斷及其他市售目的中用作抗凝血劑的試劑。
本發明化合物可以諸如錠劑、膠囊(其各包括持續釋放或定時釋放調配物)、丸劑、散劑、顆粒劑、酏劑、酊劑、懸浮液、糖漿及乳液之口服劑型來投與。其亦可以靜脈內(快速注射或輸注)、腹膜內、皮下或肌肉內形式，均使用一般熟習醫藥技術者所熟知之劑型來投與。其可單獨投與，但一般將連同基於所選之投藥途徑及標準醫藥慣例所選擇之醫藥載劑一起投與。
術語「醫藥組合物」意謂包含本發明化合物以及至少一種另外之醫藥學上可接受之載劑的組合物。「醫藥學上可接受之載劑」係指此項技術中普遍接受之用於向動物(尤其為哺乳動物)傳遞生物活性劑的介質，亦即佐劑、賦形劑或媒劑，諸如稀釋劑、防腐劑、填充劑、流量調節劑、崩解劑、濕潤劑、乳化劑、懸浮劑、甜味劑、調味劑、香化劑、抗細菌劑、抗真菌劑、潤滑劑及分配劑，視投藥方式及劑型之性質而定。醫藥學上可接受之載劑係根據完全處於一般技術者之能力範圍內之多種因素來調配。此等因素包括(不限於)：所調配之活性劑的類型及性質；欲投與含藥劑之組合物的個體；組合物之預期投藥途徑；及所靶向之治療適應症。醫藥學上可接受之載劑包括水性及非水
性液體介質以及多種固體及半固體劑型。該等載劑可包括除活性劑之外的多種不同成分及添加劑，該等其他成分由於為一般技術者所熟知之多種原因(例如使活性劑、黏合劑等穩定)而納入調配物中。對適合之醫藥學上可接受之載劑以及涉及其選擇之因素的描述係見於多種容易得到之來源中，諸如Remington's Pharmaceutical Sciences，第18版(1990)。
當然，本發明之化合物之給藥方案將視已知因素而變，諸如特定藥劑之藥效學特徵及其投藥方式及途徑；接受者之物種、年齡、性別、健康狀況、醫學病狀及體重；症狀之性質及程度；並行治療之種類；治療頻率；投藥途徑；患者之腎及肝臟功能；及所需作用。醫師或獸醫可確定及開立預防、對抗或阻止血栓栓塞病症進展所需之藥物的有效量。
在一般指導下，當用於所示作用時，各活性成分之每日口服劑量將在每天每公斤體重約0.001至約1000 mg範圍內，較佳在每天每公斤體重約0.01至約100 mg範圍內，且最佳在約0.1至約20毫克/公斤/天範圍內。最佳靜脈內劑量在恆定速率輸注期間將處於約0.001至約10毫克/公斤/分鐘範圍內。本發明之化合物可以單次日劑量來投與，或總日劑量可以每天兩次、三次或四次之分次劑量投與。
本發明化合物亦可藉由非經腸投藥(例如靜脈內、動脈內、肌肉內或皮下)來投與。當靜脈內或動脈內投與時，可連續或間歇地給與劑量。此外，可研製用於肌肉內及皮
下傳遞之調配物以確保活性醫藥成分逐漸釋放。
本發明之化合物可以鼻內形式經由局部使用適合之鼻內媒劑，或經由經皮途徑使用經皮皮膚貼片來投與。當以經皮傳遞系統形式投藥時，劑量投與在整個給藥方案期間當然應為連續的而非間歇的。
化合物通常與針對預期投藥形式(例如口服錠劑、膠囊、酏劑及糖漿)適當選定且與習知醫藥慣例相一致之適合醫藥稀釋劑、賦形劑或載劑(在本文中統稱為醫藥載劑)混合投與。
舉例而言，對於以錠劑或膠囊形式經口投藥，活性藥物組分可與諸如以下之口服、無毒、醫藥學上可接受之惰性載劑組合：乳糖、澱粉、蔗糖、葡萄糖、甲基纖維素、硬脂酸鎂、磷酸二鈣、硫酸鈣、甘露糖醇、山梨糖醇及其類似物；對於以液體形式經口投藥，口服藥物組分可與諸如以下之任何口服、無毒、醫藥學上可接受之惰性載劑組合：乙醇、甘油、水及其類似物。此外，必要或需要時，亦可將適合之黏合劑、潤滑劑、崩解劑及著色劑併入混合物中。適合之黏合劑包括澱粉；明膠；天然糖，諸如葡萄糖或β-乳糖；玉米甜味劑；天然及合成樹膠，諸如阿拉伯膠(acacia)、黃蓍膠(tragacanth)或海藻酸鈉；羧甲基纖維素；聚乙二醇；蠟；及其類似物。此等劑型中所使用之潤滑劑包括油酸鈉、硬脂酸鈉、硬脂酸鎂、苯甲酸鈉、乙酸鈉、氯化鈉及其類似物。崩解劑包括(但不限於)澱粉、甲基纖維素、瓊脂、膨潤土、三仙膠及其類似物。
本發明化合物亦可以脂質體傳遞系統(諸如單層小微脂粒、單層大微脂粒及多層微脂粒)形式投與。脂質體可由多種磷脂(諸如膽固醇、硬脂醯胺或磷脂醯膽鹼)形成。
本發明之化合物亦可與作為可靶向之藥物載劑的可溶聚合物偶合。該等聚合物可包括聚乙烯吡咯啶酮、哌喃共聚物、聚羥基丙基甲基丙烯醯胺-苯酚、聚羥基乙基天冬醯胺苯酚或聚氧化乙烯-聚離胺酸(經棕櫚醯基殘基取代)。此外，本發明之化合物可偶合至例如以下之適用於達成藥物之控制釋放的一類生物可降解聚合物：聚乳酸、聚乙醇酸、聚乳酸與聚乙醇酸之共聚物、聚ε已內酯、聚羥基丁酸、聚原酸酯、聚縮醛、聚二氫哌喃、聚氰基丙烯酸酯，及水凝膠之交聯或兩性嵌段共聚物。
適於投與之劑型(醫藥組合物)每個劑量單位可含有約1毫克至約1000毫克之活性成分。在此等醫藥組合物中，活性成分通常以以組合物之總重量計約0.1重量%-95重量%之量存在。
明膠膠囊可含有活性成分及諸如乳糖、澱粉、纖維素衍生物、硬脂酸鎂、硬脂酸及其類似物之粉末狀載劑。可使用類似稀釋劑來製備壓製錠劑。錠劑及膠囊可製成持續釋放產品形式以使得藥物在數小時之時段內連續釋放。壓製錠劑可包覆糖衣或包覆膜衣以掩蓋任何令人不快之味道且保護錠劑免受大氣影響，或包覆腸溶包衣以使其在胃腸道中選擇性崩解。
經口投與之液體劑型可含有著色劑及調味劑以提高患者
接受度。
一般而言，水、適合之油、生理食鹽水、右旋糖(葡萄糖)水溶液及相關糖溶液及二醇(諸如丙二醇或聚乙二醇)為適用於非經腸溶液之載劑。用於非經腸投與之溶液較佳含有活性成分之水溶性鹽、適合之穩定劑，且必要時含有緩衝物質。單獨或組合之諸如亞硫酸氫鈉、亞硫酸鈉或抗壞血酸之抗氧化劑為適合之穩定劑。亦使用檸檬酸及其鹽及乙二胺四乙酸鈉。另外，非經腸溶液可含有防腐劑，諸如氯化苯甲烴銨、對羥基苯甲酸甲酯或對羥基苯甲酸丙酯及氯丁醇。
適合之醫藥載劑描述於Remington's Pharmaceutical Sciences,Mack Publishing Company(此領域中之標準參考教科書)中。
在本發明化合物與其他抗凝血劑組合的情況下，舉例而言，日劑量可為每公斤患者體重約0.1至約100毫克本發明化合物及約0.1至約100毫克。對於錠劑劑型，本發明化合物一般可以每個劑量單位約5毫克至約100毫克之量存在，且第二抗凝血劑以每個劑量單位約1至約50毫克之量存在。
在本發明化合物與抗血小板劑組合投與的情況下，在一般指導下，日劑量通常可為每公斤患者體重約0.01至約25毫克本發明化合物及約50至約150毫克抗血小板劑，較佳為約0.1至約1毫克本發明化合物及約1至約3毫克抗血小板劑。
在本發明化合物與血栓溶解劑組合投與的情況下，日劑量通常可為每公斤患者體重約0.1至約1毫克本發明化合物，且在血栓溶解劑的狀況下，當與本發明化合物一起投與時，可使血栓溶解劑在單獨投與時之常用劑量減少約50%至80%。
尤其當以單一劑量單位提供時，在組合之活性成分之間有可能存在化學相互作用。出於此原因，當將本發明化合物與第二治療劑組合於單一劑量單位中時，其經調配，以至於雖然活性成分組合於單一劑量單位中，但使活性成分之間的物理接觸減至最少(亦即，減少)。舉例而言，一種活性成分可包覆腸溶包衣。藉由將活性成分中之一者包覆腸溶包衣，有可能不僅使組合之活性成分之間的接觸減至最少，而且有可能控制此等組分中之一者在胃腸道中之釋放以使得此等組分中之一者不在胃中釋放而在腸中釋放。一種活性成分亦可包覆可實現在整個胃腸道中持續釋放且亦用以使組合之活性成分之間的物理接觸減至最少的物質。此外，持續釋放之組分可另外包覆腸溶包衣以使得此組分僅在腸中進行釋放。另一方法將涉及調配組合產物，其中一種組分包覆持續及/或腸釋放聚合物，且另一種組分亦包覆聚合物，諸如低黏度等級之羥丙基甲基纖維素(HPMC)或此項技術中已知之其他適當物質，以進一步分離活性組分。聚合物塗層用來形成與其他組分相互作用的另一障壁。
使本發明之組合產物之組分(無論是以單一劑型投與或
以獨立形式但以相同方式同時投與)之間的接觸減至最少之此等以及其他方式對熟習此項技術者而言在備有本發明後即為顯而易見的。
在另一實施例中，本發明提供一種醫藥組合物，其進一步包含選自以下之其他治療劑：鉀通道開放劑、鉀通道阻斷劑、鈣通道阻斷劑、鈉氫交換抑制劑、抗心律不整劑、抗動脈粥樣硬化劑、抗凝血劑、抗血栓劑、促血栓溶解劑、血纖維蛋白原拮抗劑、利尿劑、抗高血壓劑、ATPase抑制劑、鹽皮質素受體拮抗劑、磷酸二酯酶抑制劑、抗糖尿病劑、消炎劑、抗氧化劑、血管生成調節劑、抗骨質疏鬆劑、激素替代療法、激素受體調節劑、口服避孕藥、抗肥胖劑、抗抑鬱劑、抗焦慮劑、抗精神病劑、抗增殖劑、抗腫瘤劑、抗潰瘍及胃食管逆流病劑、生長激素劑及/或生長激素促泌素、甲狀腺模擬劑、抗感染劑、抗病毒劑、抗細菌劑、抗真菌劑、膽固醇/脂質降低劑及脂質型態療法，以及模擬缺血預適應及/或心肌頓抑之藥劑，或其組合。
在另一實施例中，本發明提供一種醫藥組合物，其進一步包含選自以下之其他治療劑：抗心律不整劑、抗高血壓劑、抗凝血劑、抗血小板劑、凝血酶抑制劑、血栓溶解劑、纖維蛋白溶解劑、鈣通道阻斷劑、鉀通道阻斷劑、膽固醇/脂質降低劑或其組合。
在另一實施例中，本發明提供一種醫藥組合物，其進一步包含選自以下之其他治療劑：華法林、未分化肝素、低
分子量肝素、合成五醣、水蛭素、阿加曲班、阿司匹靈、布洛芬、萘普生、舒林酸、吲哚美辛、甲滅酸酯、雙嘧達莫(dipyridamol)、屈噁昔康、雙氯芬酸、苯磺唑酮、吡羅昔康、噻氯匹定、氯吡格雷、替羅非班、依替巴肽、阿昔單抗、美拉加群(melagatran)、希美加群(ximelagatran)、二硫酸根絡水蛭素(disulfatohirudin)、組織纖維蛋白溶酶原活化劑、經修飾之組織纖維蛋白溶酶原活化劑、阿尼普酶、尿激酶及鏈激酶，或其組合。
在另一實施例中，本發明提供一種醫藥組合物，其中其他治療劑為選自ACE抑制劑、AT-1受體拮抗劑、β-腎上腺素激導性受體拮抗劑、ETA受體拮抗劑、雙重ETA/AT-1受體拮抗劑、腎素抑制劑(阿利克侖(alliskerin))及血管肽酶抑制劑之抗高血壓劑；選自IKur抑制劑之抗心律不整劑；選自凝血酶抑制劑、抗凝血酶-III活化劑、肝素輔因子II活化劑、其他因子XIa抑制劑、其他胰舒血管素抑制劑、纖維蛋白溶酶原活化劑抑制因子(PAI-1)拮抗劑、凝血酶可活化纖維蛋白溶解抑制因子(TAFI)抑制劑、因子VIIa抑制劑、因子IXa抑制劑及因子Xa抑制劑之抗凝血劑；或選自GPIIb/IIIa阻斷劑、GP Ib/IX阻斷劑、蛋白酶活化受體1(PAR-1)拮抗劑、蛋白酶活化受體4(PAR-4)拮抗劑、前列腺素E2受體EP3拮抗劑、膠原蛋白受體拮抗劑、磷酸二酯酶-III抑制劑、P2Y1受體拮抗劑、P2Y12拮抗劑、血栓素受體拮抗劑、環加氧酶-1抑制劑及阿司匹靈之抗血小板劑；或其組合。
在另一實施例中，本發明提供醫藥組合物，其中其他治療劑為抗血小板劑或其組合。
在另一實施例中，本發明提供一種醫藥組合物，其中其他治療劑為抗血小板劑氯吡格雷。
本發明化合物可單獨投與或與一或多種其他治療劑組合投與。「組合投與」或「組合療法」意謂本發明化合物與一或多種其他治療劑並行地投與所治療之哺乳動物。當組合投與時，各組分可同時投與或按任何次序在不同時間點依序投與。因此，各組分可單獨投與，但時間上足夠緊密以便提供所需之治療作用。
可與本發明化合物組合投與之化合物包括(但不限於)抗凝血劑、抗凝血酶劑、抗血小板劑、纖維蛋白溶解劑、降血脂劑、抗高血壓劑及抗缺血劑。
可與本發明化合物組合使用之其他抗凝血劑(或凝血抑制劑)包括華法林、肝素(未分化肝素或任何市售之低分子量肝素，例如LOVENOX®)、合成五醣、直接作用凝血酶抑制劑(包括水蛭素及阿加曲班)，以及其他因子VIIa抑制劑、因子IXa抑制劑、因子Xa抑制劑(例如ARIXTRA®、阿哌沙班(apixaban)、利伐沙班(rivaroxaban)、LY-517717、DU-176b、DX-9065a，及WO 98/57951、WO 03/026652、WO 01/047919及WO 00/076970中所揭示者)、因子XIa抑制劑，及此項技術中已知之活化TAFI及PAI-1抑制劑。
如本文所用之術語抗血小板劑(或血小板抑制劑)表示例如藉由抑制血小板聚集、黏附或分泌顆粒內含物來抑制血
小板功能的藥劑。該等藥劑包括(但不限於)各種已知之非類固醇消炎藥(NSAID)，諸如乙醯胺苯酚(acetaminophen)、阿司匹靈、可待因(codeine)、雙氯芬酸、屈噁昔康、芬太尼(fentaynl)、布洛芬、吲哚美辛、酮咯酸(ketorolac)、甲滅酸酯、嗎啡(morphine)、萘普生、非那西汀(phenacetin)、吡羅昔康、舒芬太尼(sufentanyl)、苯磺唑酮、舒林酸及其醫藥學上可接受之鹽或前藥。在NSAID中，阿司匹靈(乙醯水楊酸或ASA)及吡羅昔康較佳。其他適合之血小板抑制劑包括醣蛋白IIb/IIIa拮抗劑(例如替羅非班、依替巴肽、阿昔單抗及依替非特(integrelin))、血栓素-A2受體拮抗劑(例如伊非曲班(ifetroban))、血栓素-A合成酶抑制劑、磷酸二酯酶-III(PDE-III)抑制劑(例如雙嘧達莫、西洛他唑(cilostazol))及PDE-V抑制劑(諸如西地那非(sildenafil))、蛋白酶活化受體1(PAR-1)拮抗劑(例如E-5555、SCH-530348、SCH-203099、SCH-529153及SCH-205831)，及其醫藥學上可接受之鹽或前藥。
適於與本發明化合物在存在或不存在阿司匹靈下組合使用之抗血小板劑的其他實例為ADP(二磷酸腺苷)受體拮抗劑，較佳為嘌呤激導性受體P2Y1及P2Y12(其中P2Y12甚至更佳)之拮抗劑。較佳之P2Y12受體拮抗劑包括氯吡格雷、噻氯匹定、普拉格雷(prasugrel)、替卡格雷(ticagrelor)及坎格雷洛(cangrelor)，及其醫藥學上可接受之鹽或前藥。噻氯匹定及氯吡格雷亦為較佳之化合物，因為已知其在使用中相較於阿司匹靈對胃腸道較溫和。氯吡格雷為甚至更
佳之藥劑。
較佳實例為本發明化合物、阿司匹靈及另一抗血小板劑之三重組合。較佳，抗血小板劑為氯吡格雷或普拉格雷，更佳為氯吡格雷。
如本文所用之術語凝血酶抑制劑(或抗凝血酶劑)表示絲胺酸蛋白酶凝血酶之抑制劑。藉由抑制凝血酶，會破壞各種凝血酶介導之過程，諸如凝血酶介導之血小板活化(即例如血小板聚集及/或分泌血小板顆粒內含物(包括血清素))及/或纖維蛋白形成。多種凝血酶抑制劑為熟習此項技術者所知且此等抑制劑預期與本發明化合物組合使用。該等抑制劑包括(但不限於)硼精胺酸衍生物、硼肽(boropeptide)、肝素、水蛭素、阿加曲班、達比加群(dabigatran)、AZD-0837及WO 98/37075及WO 02/044145中所揭示者以及其醫藥學上可接受之鹽及前藥。硼精胺酸衍生物及硼肽包括酸之N-乙醯基及肽衍生物，諸如離胺酸、鳥胺酸、精胺酸、高精胺酸之C端a-胺基酸衍生物及其相應異硫類似物。如本文所用之術語水蛭素包括本文稱作水蛭肽之適合之水蛭素衍生物或類似物，諸如二硫酸根絡水蛭素。
如本文所用之術語血栓溶解(或纖維蛋白溶解)劑(或血栓溶解劑或纖維蛋白溶解劑)表示溶解血液凝塊(血栓)之藥劑。該等藥劑包括組織纖維蛋白溶酶原活化劑(TPA，天然或重組)及其經修飾形式、阿尼普酶、尿激酶、鏈激酶、替奈替普酶(tenecteplase，TNK)、拉諾替普酶(lanoteplase，
nPA)、因子VIIa抑制劑、凝血酶抑制劑、因子IXa、Xa及XIa之抑制劑、PAI-I抑制劑(亦即組織纖維蛋白溶酶原活化劑抑制因子之不活化劑)、活化TAFI抑制劑、α-2抗纖維蛋白溶酶抑制劑及大茴香甲醯基化纖維蛋白溶酶原鏈激酶活化劑複合物，包括其醫藥學上可接受之鹽或前藥。如本文所用之術語阿尼普酶係指大茴香甲醯基化纖維蛋白溶酶原鏈激酶活化劑複合物，如例如歐洲專利申請案第028,489號中所述，該案之揭示內容以引用方式併入本文中。如本文所用之術語尿激酶意欲表示雙鏈及單鏈尿激酶，後者在本文中亦稱作尿激酶原。
適於與本發明化合物組合使用之膽固醇/脂質降低劑及脂質型態療法之實例包括HMG-CoA還原酶抑制劑(例如普伐他汀(pravastatin)、洛伐他汀(lovastatin)、辛伐他汀(simvastatin)、氟伐他汀(fluvastatin)、阿托伐他汀(atorvastatin)、瑞舒伐他汀(rosuvastatin)及其他他汀(statin))、低密度脂蛋白(LDL)受體活性調節劑(例如HOE-402、PCSK9抑制劑)、膽汁酸錯隔劑(例如消膽胺(cholestyramine)及考來替潑(colestipol))、菸鹼酸或其衍生物(例如NIASPAN®)、GPR109B(菸鹼酸受體)調節劑、非諾貝特酸(fenofibric acid)衍生物(例如吉非羅齊(gemfibrozil)、安妥明(clofibrate)、非諾貝特(fenofibrate)及苯紮貝特(benzafibrate))及其他過氧化體增殖物活化受體(PPAR)α調節劑、PPARδ調節劑(例如GW-501516)、PPARγ調節劑(例如羅格列酮(rosiglitazone))、具有調節PPARα、
PPARγ及PPARδ之各種組合之活性的多種功能的化合物、普羅布可(probucol)或其衍生物(例如AGI-1067)、膽固醇吸收抑制劑及/或尼-皮二氏C1樣轉運體(Niemann-Pick C1-like transporter)抑制劑(例如依澤替米貝(ezetimibe))、膽固醇酯轉移蛋白抑制劑(例如CP-529414)、角鯊烯合成酶抑制劑及/或角鯊烯環氧酶抑制劑或其混合物、醯基輔酶A：膽固醇醯基轉移酶(ACAT)1抑制劑、ACAT2抑制劑、雙重ACAT1/2抑制劑、迴腸膽汁酸轉運抑制劑(或頂端鈉共依賴性膽汁酸轉運抑制劑)、微粒體三酸甘油酯轉移蛋白抑制劑、肝臟X-受體(LXR)α調節劑、LXRβ調節劑、LXR雙重α/β調節劑、FXR調節劑、Ω3脂肪酸(例如3-PUFA)、植物固烷醇及/或植物固烷醇之脂肪酸酯(例如BENECOL®人造奶油中所用之穀固醇酯)、內皮脂肪酶抑制劑及活化膽固醇逆轉運之HDL功能性模擬劑(例如apoAI衍生物或apoAI肽模擬劑)。
本發明化合物亦可在涉及抑制凝血酶、因子VIIa、IXa、Xa、XIa及/或血漿胰舒血管素之測試或分析中用作標準或參考化合物，例如用作品質標準或對照物。該等化合物可提供於例如用於涉及凝血酶、因子VIIa、IXa、Xa、XIa及/或血漿胰舒血管素之醫藥研究中之市售套組中。XIa。舉例而言，本發明化合物可在將其已知活性與具有未知活性之化合物相比較之分析中用作參考物。此將使實驗者確保分析得以適當地進行且提供用於比較之基礎，尤其在測試化合物為參考化合物之衍生物的情況下。
當研發新分析或方案時，本發明化合物可用於測試其有效性。
本發明化合物亦可用於涉及凝血酶、因子VIIa、IXa、Xa、XIa及/或血漿胰舒血管素之診斷分析中。舉例而言，未知樣品中凝血酶、因子VIIa、IXa、Xa、XIa及/或血漿胰舒血管素之存在可藉由將相關產色性受質(例如對於因子XIa而言，為S2366)添加至含有測試樣品且視情況含有一種本發明化合物之一系列溶液中來測定。若在含有測試樣品之溶液中，但並非在本發明化合物存在下觀測到pNA產生，則可推斷因子XIa存在。
極有效且具選擇性之本發明化合物，即針對目標蛋白酶之Ki值小於或等於0.001 μM且針對其他蛋白酶之Ki值大於或等於0.1 μM之本發明化合物亦可用於涉及定量血清樣品中之凝血酶、因子VIIa、IXa、Xa、XIa及/或血漿胰舒血管素之診斷分析中。舉例而言，血清樣品中因子XIa之量可藉由在相關產色性受質S2366存在下小心地用有效且具選擇性之本發明因子XIa抑制劑滴定蛋白酶活性來測定。
本發明亦涵蓋一種製品。如本文所用之製品意欲包括(但不限於)套組及包裝。本發明之製品包含：(a)第一容器；(b)位於第一容器內之醫藥組合物，其中該組合物包含：第一治療劑，包含：本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽形式；及(c)表明該醫藥組合物可用於治療血栓栓塞及/或發炎性病症(如先前所定義)之藥品說明書。在另一實施例中，藥品說明書表明該醫藥組合物可與第二治療劑組
合(如先前所定義)用於治療血栓栓塞及/或發炎性病症。該製品可進一步包含：(d)第二容器，其中組分(a)及(b)位於第二容器內且組分(c)位於第二容器內或外部。位於第一及第二容器內意謂各別容器將物件容納在其邊緣以內。
第一容器為用於容納醫藥組合物之貯器。此容器可用於製造、儲存、運送及/或零售/批發。第一容器意欲涵蓋瓶子、罐、小瓶、燒瓶、注射器、管(例如用於乳膏製劑)，或任何其他用於製造、容納、儲存或分配醫藥產品之容器。
第二容器為用於容納第一容器及視情況存在之藥品說明書的容器。第二容器之實例包括(但不限於)盒子(例如紙板或塑膠)、板條箱、紙箱、袋(例如紙或塑膠袋)、囊及麻袋。藥品說明書可經由膠帶、膠、夾線釘或另一附著方法以物理方式附著於第一容器外部，或其可置於第二容器內部而未以任何物理方式附著於第一容器。或者，藥品說明書位於第二容器外部。當位於第二容器外部時，藥品說明書較佳經由膠帶、膠、夾線釘或另一附著方法以物理方式附著。或者，其可靠近或觸及第二容器外部而未以物理方式附著。
藥品說明書為敍述與位於第一容器內之醫藥組合物有關之資訊的標記、標籤、標示等。所述之資訊通常將由管理欲出售該製品之地區的管理機構(例如美國食品及藥物管理局(United States Food and Drug Administration))確定。較佳，藥品說明書尤其敍述醫藥組合物已批准用於之適應
症。藥品說明書可由人員可閱讀其中或其上所含之資訊的任何材料製成。較佳，藥品說明書為上面已形成(例如印刷或塗覆)所需資訊之可印刷材料(例如紙、塑膠、紙板、箔、黏著劑襯底之紙或塑膠等)。
本發明之其他特徵在以下對例示性實施例進行描述的過程中將變得顯而易見，該等例示性實施例係為說明本發明而給出且不意欲限制本發明。已使用本文揭示之方法製備、分離及表徵以下實例。
本發明化合物可藉由熟習有機化學技術者可用之多種方法合成(Maffrand,J.P.等人，Heterocycles,16(1)：35-37(1981))。用於製備本發明化合物之一般合成流程描述於下文中。此等流程具說明性且不欲限制熟習此項技術者可用於製備本文所揭示之化合物的可能技術。製備本發明化合物之不同方法對於熟習此項技術者而言將為明顯的。另外，可以交替之序列進行合成中之各個步驟以得到所需之化合物。
由一般流程中所述之方法製備的本發明化合物之實例在下文所述之中間物及實例部分中給出。實例化合物通常製備成外消旋混合物。可藉由為熟習此項技術者所知之技術來製備同對掌性實例。舉例而言，可藉由對掌性相製備型HPLC分離外消旋產物來製備同對掌性化合物。或者，可藉由已知用於得到對映異構性增濃產物之方法來製備實例化合物。此等方法包括(但不限於)將對掌性輔助官能基併
入至外消旋中間物中以用來控制轉化之非對映立體選擇性，在裂解對掌性輔助官能基後得到對映異構性增濃之產物。
可以熟習有機合成技術者已知之多種方式製備本發明化合物。本發明化合物可使用下文所述之方法，以及合成有機化學之技術中已知之合成方法，或如熟習此項技術者所瞭解之其變體來合成。較佳方法包括(但不限於)下文所述之方法。在適於所用之試劑及物質且適用於達成轉化的溶劑或溶劑混合物中進行反應。熟習有機合成技術者應瞭解，分子上存在之官能基應與所建議之轉化相容。此有時需要判斷修改合成步驟之次序或選定一個特定方法流程而非另一個方法流程以獲得所需之本發明化合物。
亦應瞭解，此領域中設計任一合成途徑之另一主要考慮事項為正確選擇用於保護本發明中所述化合物中存在的反應性官能基之保護基。向受過訓練之專業人員描述許多替代方案之權威性報導為Greene等人(Protective Groups in Organic Synthesis，第4版，Wiley-Interscience(2006))。
並非市售可得但用於本發明中之某些2-溴苯乙酮類似物(1b)可如流程1中所述自市售之起始物質合成。可用溴化試劑(諸如溴)在諸如CHCl3之溶劑中處理苯乙酮衍生物1a，得到1b。或者，可用溴化銅(II)在諸如EtOAc之溶劑中於高溫下處理苯乙酮衍生物1a或用三溴化苯基三甲基銨在諸如THF之溶劑中於低溫下處理苯乙酮衍生物1a，得到1b。可依序在含有幾滴DMF之適合溶劑(諸如DCM)中用乙二醯氯
處理苯甲酸衍生物1c，且接著用三甲基矽烷基重氮基甲烷在適合溶劑或溶劑組合(諸如ACN及己烷)中處理。分離中間物重氮基酮且用氫溴酸水溶液及DCM處理，得到1b。或者，可以如流程1中所述之三個步驟將苯甲酸衍生物1c轉化成苯乙酮衍生物1a。或者，用鈀催化劑(諸如二氯化雙-(三苯基膦)鈀)使經適當取代之芳基鹵化物或三氟甲磺酸酯與三丁基-(1-乙氧基乙烯基)錫烷在適合溶劑(諸如甲苯)中於高溫下進行斯蒂爾偶合(Stille coupling)，得到烯醇醚1e，接著可用N-溴代丁二醯亞胺將其轉化成1b。
本發明之三唑酸(諸如2c、2d、2e、2f)可容易地以流程2
中所概述之三步驟方法自易得之苯胺製備。經由用疊氮化鈉重氮化且置換以形成芳基疊氮化物(2b)中間物，繼而與適當之炔屬化合物縮合且移除為此項技術者所知之保護基，應得到諸如2c之中間物。使芳基疊氮化物與丙二酸酯或酮酯縮合，繼而水解，應得到本發明之中間物(諸如2d、2e及2f)。在苯胺不可得的狀況下，可使用相應之芳基羧酸，接著將其經由柯提斯重排(Curtius rearrangement)轉化成苯胺。或者可經由BuLi來鋰化鹵芳基中間物且使其與CO2反應，得到相應羧酸，接著可如下文所概述將其轉化成苯胺。
本發明之經取代之肼(3a)可獲自商業來源或可由相應苯胺經由重氮化，繼而用氯化錫還原來製備。可使此等經取
代之肼直接或在分離後與適當之丙二腈反應，得到諸如化合物3b之胺基吡唑。在高溫下用亞硝酸異戊酯在THF中處理3b，應得到所需之吡唑中間物，將其水解得到本發明之吡唑酸中間物，諸如3c。此外，本發明之胺基吡唑中間物可藉由使酯水解，得到3d來獲得。在氟硼酸中重氮化如3b中之胺基部分，繼而在高溫下加熱，接著應得到諸如3e之氟吡唑中間物。可使經適當取代之肼與(E)-2-((二甲基胺基)亞甲基)-3-側氧基丁酸乙酯縮合，在水解後得到甲基吡唑衍生物3f。
得到吡唑之替代方法亦可經由如流程4中所示之陳-蘭姆二氏偶合(Chan-Lam coupling)來達成。所需之吡唑(4b)及經適當取代之酸(4a)為市售可得的。或者可經由烏爾曼偶合方法(Ullman coupling methodology)使此等實體與CuI、K2CO3在DMSO中於130℃下偶合。在此等狀況下，
將用芳基溴化物或碘化物替代酸衍生物。
本發明之咪唑酸(諸如4af及4ag)可如流程4a中所概述來製備。可使經適當取代之咪唑4aa與經適當取代之芳基鹵化物4ab之間進行烏爾曼偶合，以一個步驟得到咪唑衍生物4ad及4ae。使酯水解，產生咪唑酸4af及4ag。或者，可使用經修改之由Sreedhar(Synthesis,5：795(2008))所述之程序使經適當取代之咪唑4aa偶合至經適當取代之芳基酸4ac。得到咪唑衍生物4ad及4ae之替代方法可使用經修改之由Gomez-Sanchez(J.Heterocyclic Chem.,24：1757(1987))所述之程序達成。可使硝基乙酸乙酯、原甲酸三乙酯與經適當取代之苯胺(4ah)縮合，得到3-芳基胺基-2-硝基丙烯酸乙酯4ai。可藉由使3-乙氧基-2-硝基巴豆酸乙酯與經適當取代之苯胺4ah反應來製備3-芳基胺基-2-硝基巴豆酸乙酯衍生物4aj。可在氫氣氛圍下於高溫下使化合物4ai及4aj與原甲酸三乙酯及鉑/碳反應，得到咪唑衍生物
4ad及4ae。使酯水解，產生咪唑酸4af及4ag。
可經由流程5中所概述之方法來形成本發明之雙環吡唑中間物。使肼(3a)與適當醛反應，應得到腙5a，將其用NCS氯化，繼而與適當丙二酸酯縮合，應得到諸如5b之吡唑。使所需酸與本發明之巨環胺偶合，應得到羧醯胺吡唑5c，可經由所概述或為此項技術者所知之方法將其轉化成本發明化合物。
用於製備環B為咪唑環之本發明化合物之中間物可根據流程6中所概述之一般方法自N上經適當保護之烯丙基甘胺酸(6a)來製備(Contour-Galcera等人，Bioorg.Med.Chem.Lett.,11(5)：741-745(2001))。使6a與經適當取代之溴苯乙酮(1b)在適合之鹼(諸如碳酸氫鉀、K2CO3或Cs2CO3)存在下在適合溶劑(諸如DMF)中縮合，得到酮酯中間物，可在加熱下在過量乙酸銨存在下於諸如甲苯或二甲苯之溶劑中使其環化，得到咪唑(6c)。此後者轉化宜在微波反應器中於160℃下小規模進行或藉由使混合物回流，同時經由迪恩-斯達克分離器(Dean-Stark trap)移除水而大規模進行。接著藉由在諸如氫化鈉或二環己基甲胺之鹼存在下於諸如THF或DCM之溶劑中用SEM-Cl處理來保護所得咪唑中間物(6c)。接著藉由在密封容器中在碘化銅、諸如Cs2CO3之鹼及催化量之脯胺酸存在下在作為溶劑之DMSO中與過量氫氧化銨一起加熱來將芳基溴化物(6d)轉化成相應苯胺(6e)。用適當鏈烯酸及諸如T3P或BOP試劑之偶合劑，或者藉由用鏈烯酸氯化物在諸如TEA或DIEA之鹼存在下進行處
理來醯化6e，得到二烯6f，藉由在稀溶液中在對甲苯磺酸及格拉布II催化劑存在下於諸如DCM或DCE之適合溶劑中加熱來使其進行閉環複分解，得到相應巨環化合物(6g)(Tetrahedron Letters,44：1379(2003))。或者，可在微波中於高溫下在不存在pTsOH下操作RCM。用NCS在咪唑環上進行氯化，或初始還原雙鍵，繼而氯化，且脫除保護基，分別得到中間物6h及6i。或者，對於R10=CN之化合物，對6g進行催化氫化，繼而在室溫下用NBS進行溴化且後繼進行鈀催化之氰化且脫除保護基，得到中間物6j。可遵循流程15中所述之步驟將中間物6h-j轉化成本發明化合物。
適用於合成本發明化合物之代表性含有咪唑之醯胺巨環化合物中間物係描述於流程7中。可使用丙烷膦酸酐(T3P)使苯胺6e與經適當取代之羧酸7a偶合，得到醯胺7b(n=0)及7c(n=1)。可使用經修改之由Lovely(Tetrahedron Letters,44：1379(2003))所述之程序，使7b及7c在用p-TsOH預處理形成咪唑啉鎓離子後經由使用催化劑(諸如格拉布(II)催化劑)在適合溶劑(諸如DCM、DCE或甲苯)中於高溫下進行閉環複分解而環化，得到含有咪唑之巨環化合物7d(n=0)及
7e(n=1)。接著可用氫氣在鈀/碳或氧化鉑上還原烯烴且繼而用TFA在DCM中脫除保護基，得到胺7f及7g。可根據流程15將式7f及7g之化合物轉化成本發明之化合物。
適用於合成本發明化合物之代表性含有區位異構性咪唑之醯胺巨環化合物中間物係描述於流程7a中。可以兩個步驟將N上經適當保護之烯丙基甘胺酸6a轉化成溴酮7ab。在高溫下使7ab與甲脒縮合，產生咪唑7ac。可用SEM-Cl保護咪唑7ac，且接著用nBuLi去質子化且繼而用NBS淬滅，得到溴代咪唑7ae。在鹼(諸如K3PO4)存在下使用預催化劑(諸如Pd(dppf)Cl2．CH2Cl2複合物)使溴代咪唑7ae與經適當取代之芳基或雜芳基酸或酸酯11e之間進行鈴木-宮浦偶合(Suzuki-Miyaura coupling)，在分離對映異構體後得到苯胺7af。可根據流程7將苯胺7af轉化成7ag及7ah。可根據流程15將式7ag及7ah之化合物轉化成本發明之化合物。
或者，含有咪唑之本發明巨環化合物可根據流程8由中間物8e獲得。使化合物6d與烯丙基甘胺酸進行烏爾曼型偶合反應，繼而將酸甲基化，得到延長之苯胺類似物8b。使用格拉布II催化劑使二烯8b進行閉環複分解，得到巨環烯烴8c。接著，可經由氫化且自化合物8d選擇性脫除胺保護基來將巨環烯烴8c轉化成關鍵中間物8e。可遵循流程15中所述之程序將胺8e轉化成相應環狀胺基甲酸酯或其他類似物。亦可以與上文所述相同之方式製備甲酯位置上之其他非對映異構體。
中間物8e之氰基或氯代咪唑類似物可藉由流程9之略經修改之序列來獲得。可用三氟乙醯基(TFA)保護化合物8b中之苯胺氮以抑制在使化合物9b轉化成9c期間苯基上之溴化/氯化。遵循與流程8中所概述相同之序列，將所得之經保護之苯胺9a轉化成巨環化合物9b。分別用NBS或NCS溴化或氯化9b，得到中間物9c。對於R10為CN之化合物，藉由如上述流程6中所述進行鈀催化之氰化來將溴化物9c轉化成氰基咪唑9d。自化合物9d選擇性移除胺保護基，得到胺中間物9e。舉例而言，可在弱酸性條件下或以熱之方式藉由在微波中於150℃下在三氟乙醇中加熱來選擇性移除Boc保護基。可根據流程15將中間物9e轉化成本發明中所述之最終化合物。
或者，本發明之咪唑化合物可由經三氟甲基取代之巨環化合物中間物10c獲得，該等中間物可遵循流程10中所述之序列自苯胺6e來製備。使苯胺6e與三氟乙醛乙基半縮醛進行縮合反應，得到縮醛胺10a。用烯丙基格林納試劑(Grignard reagent)處理10a，得到苯胺10b，接著將其經由流程6中所述之序列轉化成目標化合物10c。
環B為6員雜環(實例：吡啶)之本發明代表性化合物可由中間物11l獲得，該等中間物11l之合成描述於流程11中。使根據經修改之由Negi(Synthesis,991(1996))所述之程序製備之醛11a(X=N)與(S)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺在無水硫酸銅存在下於諸如DCM之溶劑中縮合，得到亞磺亞胺11b(Ellman,J.,J.Org.Chem.,64：1278(1999))。可使用經修改之由Kuduk(Tetrahedron Letters,45：6641(2004))所述之程序，將經適當取代之格林納試劑(例如溴化烯丙基鎂)添加至亞磺亞胺11b中，得到呈非對映異構體混合物形式
之亞磺醯胺11c，可在序列之各個階段將其分離。將溴化烯丙基鎂添加至亞磺亞胺11b中的非對映立體選擇性可根據經修改之Xu(Xu,M-H,Organic Letters,2008,10(6),1259)之程序藉由使用氯化銦(III)來改良。在鹼(諸如磷酸鉀)存在下於溶劑混合物(諸如DMSO及H2O或DMF)中使用預催化劑(諸如Pd(dppf)Cl2．CH2Cl2複合物)使4-氯吡啶1c與經適當取代之芳基或雜芳基酸或酸酯11e之間進行鈴木-宮浦偶合，得到11g。或者，可利用酸11d與經適當取代之芳基或雜芳基鹵化物11f之間的鈴木-宮浦偶合來製備11g。可以兩個步驟達成保護基相互轉化，得到11h。或者，最初可在11c上進行保護基相互轉化，繼而進行鈴木-宮浦偶合。接著可使用T3P及鹼(諸如吡啶)使苯胺11h與經適當取代之羧酸11i偶合，得到醯胺11j。可使用經修改之由Lovely(Tetrahedron Letters,44：1379(2003))所述之程序，使11j在用對甲苯磺酸預處理形成吡錠離子後經由使用催化劑(諸如格拉布(II)催化劑)在適合溶劑(諸如DCM、DCE或甲苯)中於高溫下進行閉環複分解而環化，得到含有吡啶之巨環化合物11k。可用氫氣在鈀/碳或氧化鉑上還原烯烴，且繼而用TFA在DCM中或用4 M HCl之二噁烷溶液脫除保護基，得到胺11l。可根據流程15將式11l之化合物轉化成本發明之化合物。
適用於合成本發明化合物之其他含有吡啶之巨環化合物亦可根據流程11來製備。在吡啶核心為4-吡啶(Z=N)而非2-吡啶(X=N)的狀況下，可藉由使用11i之酸氯化物容易地
使11h轉化成11j。可進一步修飾R8=NO2之式11g之中間物，在與酸11i偶合之前或在與酸偶合之後，得到R8=NHCO2-C1-4烷基之中間物。可在惰性溶劑(例如MeOH)中用還原劑(例如Zn-NH4Cl)將硝基還原成胺基，得到R8=NH2之式11g之中間物。可使此等苯胺基衍生物與式ClCO2-C1-4烷基之氯烷酸酯在鹼(例如DIEA)存在下於惰性溶劑(例如DCM)中偶合，得到R8=NHCO2-C1-4烷基之中間物。
胺基酯類似物13e係遵循流程13中所述之序列由關鍵中間物12j獲得。使12j與2,3-二側氧基丙酸乙酯逐步形成亞胺，繼而在氯化錫(IV)條件下添加烯丙基三丁基錫，得到RCM前驅體13a。遵循與流程12相同之序列，可經多個步驟將13a轉化為關鍵中間物13e。酯經多種取代基置換之其他巨環中間物(諸如13e)亦可相似地形成且在上文所概述之
反應序列後可根據流程15轉化成本發明化合物。
合成多種適用作用於製備本發明化合物之起始物質的經取代之吡啶化合物的方法在此項技術中為熟知的且已得到廣泛評述。(對於適用於製備吡啶起始物質之方法的實例，參見：Kroehnke,F.,Synthesis,1(1976)；Abramovitch,R.A.編，「Pyridine and Its Derivatives」，The Chemistry of Heterocyclic Compounds,14(增刊1-4),John Wiley & Sons,New York(1974)；Boulton,A.J.等人編，Comprehensive Heterocyclic Chemistry,2：165-524,Pergamon Press,New York(1984)；McKillop,A.編，Comprehensive Heterocyclic Chemistry,5：1-300,Pergamon Press,New York(1996))。
在經適當取代之酸並非市售可得的狀況下，可採用此方法之修改方法，其中使用Ishiyama,T.等人(J.Org.Chem.,60(23)：7508-7510(1995))之方法使芳基鹵化物與二硼物質(諸如雙(頻哪醇根基)二硼或雙(新戊基乙二醇根基)二硼)進行鈀介導之偶合，得到相應4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼或5,5-二甲基-[1,3,2]二氧硼中間物。或者，可
如由Murata等人(J.Org.Chem.,62(19)：6458-6459(1997))所述藉由使中間物鹵化物與相應二烷氧基氫化硼烷反應來製備此相同中間物。可使用頻哪醇硼中間物替代酸來偶合至芳基/雜芳基鹵化物或三氟甲磺酸酯或可使頻哪醇硼中間物轉化成酸。或者，可藉由芳基/雜芳基鹵化物之金屬-鹵素交換，用三烷氧基硼酸酯試劑淬滅且進行水性處理，得到酸來製備相應酸(Miyaura,N.等人，Chem.Rev.,95：2457(1995))。
亦應瞭解，中間物合成之範疇可進一步擴展超出使用鈴木-宮浦偶合方法以外，因為上文所述之前驅體芳基鹵化物或三氟甲磺酸酯亦為斯蒂爾、根岸(Negishi)、檜山(Hiyama)及熊田(Kumada)型交叉偶合方法之前驅體(Tsuji,J.,Transition Metal Reagents and Catalysts：Innovations in Organic Synthesis,John Wiley & Sons(2000)；Tsuji,J.,Palladium Reagents and Catalysts：Innovations in Organic Synthesis,John Wiley & Sons(1996))。
可根據流程14製備其他含有噠嗪及噠嗪酮之巨環化合物。使14a之鉀鹽與市售或使用經修改之由Domagala(Tetrahedron Lett.,21：4997-5000)所述之程序所製備之經適當取代之α-酮酯14b在諸如THF之溶劑中縮合，產生α,β-不飽和酮衍生物，接著可使其與經適當取代之肼衍生物縮合，得到噠嗪酮14c。接著可用鋅及NH4Cl在甲醇中還原硝基，得到苯胺14f。可藉由脫除胺保護基，繼而用POCl3處理，接著再保護來將噠嗪酮14c轉化成氯-噠嗪14d。可用鐵及AcOH還原硝基，得到苯胺14e。接著可使用T3P使苯
胺14e及14f與經適當取代之羧酸7a偶合，分別得到醯胺14g(R10=Cl)及14h(R10=OH)。接著可經由使用催化劑(諸如格拉布(II)催化劑)在適合溶劑(諸如DCM、DCE或甲苯)中在高溫下進行閉環複分解來使14g及14h環化，分別得到巨環化合物14i(R10=Cl)及14j(R10=OH)。接著可用氫氣在鈀/碳或氧化鉑上還原所得烯烴，得到14k及14l。可用乙酸銨及鈀/碳還原14k以還原氯，得到14m。繼而脫除14m及14l之保護基，得到胺14n(R10=H)及14o(R10=OH)。可根據流程15將式14n及14o之化合物轉化成本發明之化合物。
適用於合成本發明化合物之代表性含有區位異構性噠嗪之醯胺巨環化合物中間物係描述於流程14a中。使用由Cowden(Org.Lett.,5：4497-4499(2003))所述之米尼希反應(Minisci reaction)之修改方案，在高溫下，在硝酸銀、過氧硫酸銨及諸如甲酸銨之酸存在下，於諸如水或水/二甲基甲醯胺混合物之溶劑中使經適當保護之甘胺酸14aa與3,6-二氯噠嗪偶合，得到式14ab化合物。可藉由用nBuLi去質子化且繼而用經適當取代之烷基鹵化物(例如烯丙基溴)進行烷基化來進一步官能化化合物14ab，得到化合物14ac。在鹼(諸如碳酸鈉)存在下，使用預催化劑(諸如(Ph3P)4Pd)使氯噠嗪14ac與經適當取代之芳基或雜芳基酸或酸酯11e之間進行鈴木-宮浦偶合，在分離對映異構體後得到苯胺14ad。可根據流程7將苯胺14ad轉化成14ae及14af。在轉移氫化條件下對氯進行氫解且脫除保護基Boc，得到化合物14ag及14ah。可根據流程15將式14ag及14ah之化合物轉化成本發明之化合物。
接著可如流程15所示使用在流程2至13中製備之中間物來製備本發明代表性化合物。可使由式15b表示之各種經取代之酸與由15a表示之6員及5員巨環胺在使用偶合試劑下或藉由將其轉化成酸氯化物(如維爾斯梅爾試劑(Vilsmeier reagent))且接著用鹼處理混合物來進行偶合，得到所需之本發明巨環化合物。
經由正相或逆相層析對中間物及最終產物進行純化。除非另外指示，否則使用預封裝之SiO2濾筒(用己烷及EtOAc或DCM及MeOH之梯度進行溶離)進行正相層析。使用C18管柱(用溶劑A(90% H2O、10% MeOH、0.1% TFA)及溶劑B(10% H2O、90% MeOH、0.1% TFA，UV 220 nm)之梯度或用溶劑A(90% H2O、10% ACN、0.1% TFA)及溶劑B(10% H2O、90% ACN、0.1% TFA，UV 220 nm)之梯度或用溶劑A(98% H2O、2% ACN、0.05% TFA)及溶劑B(98% ACN、2% H2O、0.05% TFA，UV 220 nm)之梯度進行溶離)(或)Sunfire製備型C18 OBD 5 μ 30×100 mm(0%至100% B之25分鐘梯度)進行逆相製備型HPLC。A=H2O/ACN/TFA(90：10：0.1)。B=ACN/H2O/TFA(90：10：0.1)。
除非另外說明，否則藉由逆相分析型HPLC對最終產物進行分析。
方法A：大部分分析型HPLC操作為：SunFire(3.0×150 mm)(15分鐘梯度-95：5 H2O/ACN至95：5 ACN/H2O-0.05% TFA)。
方法B：ZORBAX®(4.6×75 mm)(8分鐘梯度-10：90 MeOH/H2O至90：10 MeOH/H2O，0.2% H3PO4)
方法C：Phenomenex Luna 5 μ 4.6×50 mm(4分鐘梯度-10：90 ACN/H2O至90：10 ACN/H2O-0.1% TFA)
方法D：SunFire管柱(3.5 μm C18，3.0×150 mm)。使用10%至100%溶劑B(持續10分鐘)且接著100%溶劑B(持續5分鐘)之梯度溶離(1.0毫升/分鐘)。溶劑A為(95%水、5%乙腈、0.05% TFA)且溶劑B為(5%水、95%乙腈、0.05% TFA，UV 254 nm)。
方法E：SunFire管柱(3.5 μm C18，3.0×150 mm)。使用10%至100%溶劑B(持續12分鐘)且接著100%溶劑B(持續3分鐘)之梯度溶離(1.0毫升/分鐘)。溶劑A為(95%水、5%乙腈、0.05% TFA)且溶劑B為(5%水、95%乙腈、0.05% TFA，UV 254 nm)。
大部分質譜操作為：LCMS(ESI)m/z：[M+H]+ PHENOMENEX® Luna C18(2×30 mm)(2分鐘梯度：90% H2O/10% MeOH/0.1% TFA至90% MeOH/10% H2O/0.1% TFA)(或)BEH C18 2.1×50 mm-0%-100% B之2分鐘梯度。(A：90/10/0.1 H2O/ACN/TFA；B：90/10/0.1 ACN/H2O/TFA)。
中間物1. 1-(3-氯-2-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸：將3-氯-2-氟苯胺溶解於TFA(4 mL)中且將H2O(2 mL)添加至上述溶液中。接著將混合物冷卻至0℃且向其中逐滴添加預先溶解之NaNO2水溶液(2 mL)以確保溫度不升至5℃以上。在此溫度下攪拌反應混合物0.5小時，繼而逐份添加固體NaN3。冷攪拌反應混合物且接著使其升溫至室溫隔夜。用H2O(100 mL)淬滅反應混合物且用EtOAc(2×50 mL)萃取疊氮化物，乾燥且蒸發，得到固體物質(1.1 g)。在微波燒瓶中將所得產物溶解於DMSO(5 mL)中且向其中添加L-脯胺酸(0.02 g)、Cu(OAc)2(0.1 g)、K2CO3(1.5 g)及抗壞血酸鈉(0.1 g)以及過量之丙炔酸第三丁酯(3 mL)。密封燒瓶且在75℃下加熱隔夜。試樣之LCMS展示反應完成。用H2O(100 mL)淬滅反應混合物且用EtOAc(2×100 mL)萃取有機層，用鹽水(50 mL)洗滌且乾燥(MgSO4)。接著使用矽膠層析純化粗產物。分離所需之酯且濃縮，蒸發，得到棕色固體(0.98 g)。將酯(0.2 g)溶解於DCM(2 mL)中且向其中添加TFA(1 mL)且在室溫下攪拌隔夜。試樣之LCMS展示反應完成。接著用H2O(50 mL)淬滅反應混合物且用EtOAc
(2×100 mL)萃取有機層，乾燥且蒸發，得到棕色固體物質。MS(ESI)m/z：342.1(M+H)+。1H NMR(500 MHz,CDCl3)δ 8.20(s,1H),7.60-7.55(dt,1H),7.42-7.37(dt,1H),7.28-7.23(dt,1H)ppm。
中間物2A. 5-胺基-1-(3-氯-2-氟苯基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯：在室溫下向(3-氯-2-氟苯基)肼鹽酸鹽(0.67 g，3.40 mmol)、(E)-2-氰基-3-乙氧基丙烯酸乙酯(0.633 g，3.72 mmol)及乙酸鈉(0.586 g，7.12 mmol)之混合物中添加AcOH及H2O，形成漿料。在室溫下繼續攪拌反應混合物0.25小時且接著在100℃下加熱隔夜。攪拌隔夜後，用H2O(200 mL)淬滅反應混合物且分離黃棕色固體。過濾固體且用H2O充分洗滌。將殘餘物再溶解於DCM中，乾燥且蒸發得到作為所需產物之棕色固體(0.76 g，78%)。MS(ESI)m/z：284.2(M+H)+。1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ 7.76(s,1H),7.51-7.29(m,2H),7.27-7.03(m,1H),5.30-5.06(m,2H),4.24(q,J=7.2 Hz,2H),1.38-1.04(m,3H)ppm。
中間物2. 1-(3-氯-2-氟苯基)-1H-吡唑-4-甲酸：在100℃
下加熱中間物2A(0.317 g，1.117 mmol)、亞硝酸異戊酯(1.304 g，11.14 mmol)於THF(20 mL)中之混合物。2小時後，在真空中濃縮反應混合物，得到粗產物。向粗產物中添加NaOH(0.610 g，10當量)、MeOH及H2O。在室溫下攪拌反應混合物2小時。接著用H2O(100 mL)淬滅反應混合物且用EtOAc(2×100 mL)萃取未反應之起始物質。接著用HCl(1 N)酸化水層且接著用EtOAc(2×100 mL)萃取有機物。經硫酸鈉乾燥合併之有機層，過濾且濃縮，得到呈棕色固體物質狀之中間物2。MS(ESI)m/z：240.9(M+H)+。1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ 8.49(d,J=2.5 Hz,1H),8.12(s,1H),7.77(ddd,J=8.3,6.9,1.8 Hz,1H),7.41-7.28(m,1H),7.23-7.10(m,1H)ppm。
中間物3A. 5-胺基-1-(3-氯苯基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯：(參考文獻：J.Heterocyclic Chem.,267(1987))向(3-氯苯基)肼鹽酸鹽(2.328 g，13 mmol)、(E)-2-氰基-3-乙氧基丙烯酸乙酯(2.199 g，13.00 mmol)及K2CO3(1.797 g，13.00 mmol)之混合物中添加EtOH(20 mL)。接著使懸浮液升溫至回流且在回流溫度下攪拌隔夜。20小時後，將反應混合物
傾注於冰-H2O中。接著過濾懸浮液且在真空中乾燥(50℃)藉由過濾收集之固體隔夜，得到棕色固體(2.93 g)。MS(ESI)m/z：266.1(M+H)+。
中間物3. 5-胺基-1-(3-氯苯基)-1H-吡唑-4-甲酸：(參考文獻：J.Heterocyclic Chem.,773(2003))使中間物3A(0.652 g，2.454 mmol)及NaOH(0.613 g，15.34 mmol)於EtOH(1.534 mL)及H2O(13.80 mL)中之溶液回流直至反應混合物變成均質的為止。24小時後，將反應混合物冷卻至室溫且過濾。用濃HCl酸化濾液，得到懸浮液，對其進行過濾。用H2O洗滌藉由過濾收集之固體且在真空中乾燥(50℃)4小時，得到作為所需產物之黃色固體(0.51 g)。MS(ESI)m/z：238.1(M+H)+。1H NMR(500 MHz,MeOD)δ 7.77(s,1H),7.64-7.61(m,1H),7.58-7.51(m,2H),7.50-7.46(m,1H)ppm。
中間物4A. 5-胺基-1-(3-氯-2-氟苯基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯：使(3-氯-2-氟苯基)肼鹽酸鹽(0.500 g，2.54 mmol)及(E)-2-氰基-3-乙氧基丙烯酸乙酯(0.472 g，2.79 mmol)於EtOH(2.54 mL)及三乙胺(0.707 mL，5.08 mmol)中之棕色
懸浮液升溫至85℃。4.5小時後，停止反應且冷卻至室溫。濃縮反應物，得到棕色固體。藉由正相層析純化，得到呈灰白色固體狀之中間物4A(0.185 g，26%)。MS(ESI)m/z：284.0(M+H)+。
中間物4. 5-胺基-1-(3-氯-2-氟苯基)-1H-吡唑-4-甲酸：在室溫下攪拌中間物4A(0.184 g，0.649 mmol)於MeOH(3.24 mL)及1.0 N NaOH(1.946 mL，1.946 mmol)中之澄清黯黃色溶液。1小時後，使反應物升溫至50℃。8小時後，停止反應且冷卻至室溫。濃縮澄清黃橙色溶液，得到白色固體。將白色固體分配於EtOAc、水與1.0 N NaOH之間且分離各層。用EtOAc萃取水層。用1.0 N HCl酸化水層且接著用EtOAc(2×)萃取。酸化後，用鹽水洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，得到呈灰白色固體狀之中間物4(0.153 g，92%)。MS(ESI)m/z：256.0(M+H)+及258.0(M+2+H)+。1H NMR(500 MHz,DMSO-d6)δ 12.02(br.s.,1H),7.74(ddd,J=8.1,6.7,1.7 Hz,1H),7.69(s,1H),7.50(td,J=7.4,1.7 Hz,1H),7.37(td,J=8.0,1.2 Hz,1H),6.43(s,2H)。
中間物5A：(3-氯-2,6-二氟苯基)胺基甲酸第三丁酯：將
3-氯-2,6-二氟苯甲酸(4.85 g，25.2 mmol)溶解於THF(50 mL)中且冷卻至0℃。接著向此溶液中添加氯甲酸乙酯(3.01 g，27.7 mmol)，繼而添加TEA(3.86 mL，27.7 mmol)且在相同溫度下攪拌1小時。接著向產生之漿料中逐滴添加NaN3之H2O溶液(5 mL)且在0℃下攪拌反應混合物1.25小時。自反應混合物分離出固體且傾析固體，繼而分離傾析液。將殘餘物溶解於H2O(50 mL)中且用DCM(2×)萃取。接著將上述有機層與傾析液合併，乾燥(MgSO4)且濃縮，得到殘餘物。將殘餘物再溶解於甲苯(50 mL)中且在110℃下加熱。向上述溶液中添加t-BuOH(1.5 g)且使其回流隔夜。濃縮反應混合物且藉由矽膠層析純化，得到所需產物(2.86 g，43%)。MS(ESI)m/z：286.0(M+Na)+。1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ 7.28(s,1H),7.03-6.72(m,1H),6.10-5.83(m,1H),1.57-1.37(m,9H)ppm。
中間物5B. 1-(3-氯-2,6-二氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸第三丁酯：向中間物5A於DCM(5 mL)中之溶液中添加TFA(1 mL)且在室溫下攪拌1小時。接著濃縮反應混合物，得到棕色油狀物，將其再溶解於TFA(5 mL)中且冷卻至0℃。接著向此冷卻之溶液中逐滴添加於H2O(1 mL)中之NaNO2(0.209 g，3.03 mmol)。在0℃下攪拌反應混合物0.5小時，繼而添加於H2O(1 mL)中之NaN3(0.394 g，6.07 mmol)。在相同溫度下繼續攪拌反應混合物2小時且接著用H2O(100 mL)淬滅且用EtOAc(2×)萃取水層。乾燥合併之有機層且蒸發，得到棕色油狀物。接著將來自上述反應之疊
氮化物溶解於DMSO(5 mL)中且向此溶液中添加丙炔酸第三丁酯(1.5 mL，1.517 mmol)、Cu(OAc)2(0.055 g，0.303 mmol)及K2CO3(0.839 g，6.07 mmol)。在室溫下攪拌反應物隔夜。接著用H2O淬滅反應混合物且分離固體物質。用EtOAc(2×)萃取反應混合物。乾燥有機層且蒸發，得到暗棕黑色油狀物。接著使用矽膠層析純化粗產物。分離呈微紅色油狀之所需產物(0.3 g，62%)。MS(ESI)m/z：316.0(M+H)+。
中間物5. 1-(3-氯-2,6-二氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸：向中間物5B(0.3 g，0.950 mmol)於DCM(5 mL)中之溶液中添加TFA(1 mL)且在室溫下攪拌反應混合物1小時。接著濃縮反應混合物，得到粗產物，使用逆相HPLC將其純化。MS(ESI)m/z：260.0(M+H)+。1H NMR(400 MHz,MeOD)δ 8.94(s,1H),7.85(ddd,J=9.3,8.1,5.3 Hz,1H),7.40(td,J=9.2,2.0 Hz,1H)ppm。
中間物6A. 1-(3-氯苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸乙酯：將溶解於H2O(5 mL)中之亞硝酸鈉(1.947 g，28.2 mmol)添加至3-氯苯胺(3.6 g，28.2 mmol)之冷(<5℃)TFA(20 mL)溶液中。0.5小時後，將溶解於H2O(1 mL)中之疊氮化鈉(1.835
g，28.2 mmol)逐滴添加至上述反應混合物中。接著冷攪拌反應混合物2小時，且接著用H2O(100 mL)淬滅且用EtOAc(2×100 mL)萃取有機物。接著經MgSO4乾燥有機層且濃縮，得到棕色油狀物(3.5 g)。將來自上述粗產物之約1 g疊氮化物裝入微波燒瓶中。向其中添加丙炔酸乙酯(1.5 mL)、DMSO(4 mL)、碳酸鈉(0.1 g)及L-脯胺酸(0.1 g)且在75℃下加熱反應混合物隔夜。接著用H2O淬滅反應以使固體沈澱出。過濾固體且用過量H2O洗滌，繼而在真空下乾燥，得到1.3 g所需三唑酯。MS(ESI)m/z：252.1(M+H)+。
中間物6. 1-(3-氯苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸：向中間物6A(0.3 g，1.192 mmol)於THF與H2O之混合物(1：1)中之溶液中添加LiOH且在室溫下攪拌1小時。1小時後，用H2O(50 mL)淬滅反應混合物且用EtOAc萃取未反應之起始物質。接著酸化水層且用EtOAc(2×100 mL)萃取酸。接著經MgSO4乾燥有機層且蒸發，得到棕色油狀物，其在室溫下凝固。MS(ESI)m/z：224.0(M+H)+。1H NMR(400 MHz,MeOD)δ 9.13(s,1H),8.03(s,1H),7.89(dd,J=2.2及8.4Hz,2H),7.61-7.56(m,2H)ppm。
中間物7. 1-(3-氯苯基)-1H-吡唑-4-甲酸：將1-(1-(3-氯苯基)-1H-吡唑-4-基)乙酮溶解於MeOH與DMSO(5：1)之溶液中。接著向此溶液中添加NaOMe溶液(2 N，10 mL)，繼而添加漂白劑(20 mL)且在室溫下攪拌隔夜。攪拌隔夜後，用H2O(200 mL)淬滅反應混合物且用濃HCl酸化。用EtOAc(2×100 mL)萃取有機物且濃縮，得到作為所需產物之棕色固體。MS(ESI)m/z：223.1(M+H)+。1H NMR(400 MHz,CD3OD)δ 7.36-7.38(m,1 H),7.47-7.51(m,1 H),7.74-7.77(m,1 H),7.89-7.90(m,1 H),8.04(s,1 H),8.65(s,1 H)ppm。
中間物8. 5-胺基-1-(3-氯苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸：如先前所述(中間物6)以3-氯苯胺為起始物來製備疊氮化物。接著在回流條件下用2-氰基乙酸第三丁酯處理疊氮化物隔夜。攪拌隔夜後，用H2O(100 mL)淬滅反應混合物且用EtOAc(2×100 mL)萃取。接著乾燥(MgSO4)有機層且蒸發，得到棕色固體。接著將棕色固體再溶解於DCM(2 mL)中且向此溶液中添加TFA(2 mL)且在室溫下攪拌隔夜。接著濃縮反應混合物且用H2O淬滅以使棕色固體沈澱出。過
濾固體，用過量MeOH洗滌且乾燥，得到棕白色固體。MS(ESI)m/z：238.9(M+H)+。1H NMR(400 MHz,MeOD)δ 7.75(bs,1H),7.37-7.34(dd,J=1.7及8.3Hz,1H),7.25-7.21(t,1H),6.91-6.89(bd,1H)ppm。
中間物9A：3-((第三丁基二苯基矽烷基)氧基)丙醛：向氯化第三丁基二苯基矽烷(2.20 g，8.0 mmol)於DCM/DMF(95：1)中之溶液中添加1,3-丙二醇(2.010 g，26.4 mmol)，繼而添加TEA(1.053 g，10.43 mmol)及催化性DMAP(0.049 g，0.4 mmol)且在室溫下攪拌反應混合物隔夜。接著用H2O(200 mL)淬滅反應混合物且用EtOAc(3×)萃取有機物。將粗產物於DCM(5 mL)中之溶液緩慢添加至乙二醯氯(5.75 mL，11.59 mmol)於DCM(20 mL)中之經冷卻溶液(-78℃)中。在-78℃下繼續攪拌反應混合物20分鐘且接著用TEA(5.34 mL，38.3 mmol)處理且接著緩慢升至室溫。接著用乙醚稀釋反應混合物，用10%檸檬酸水溶液洗滌，繼而用鹽水洗滌。接著乾燥有機層且濃縮，得到所需產物。1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ 7.90-7.56(m,4H),7.49-7.28(m,6H),3.96-3.61(m,2H),2.27(br.s.,1H),1.88-1.72(m,
2H),1.16-0.96(m,9H)ppm。
中間物9B：(E)-1-(3-((第三丁基二苯基矽烷基)氧基)亞丙基)-2-(3-氯苯基)肼：在室溫下攪拌(3-氯苯基)肼鹽酸鹽及TEA(3 mL，21.5 mmol)以及3-(第三丁基二苯基矽烷基氧基)丙醛(21.5 mmol)於甲苯中之溶液隔夜。接著用H2O(100 mL)淬滅反應混合物且用EtOAc(2×)萃取。乾燥(MgSO4)有機層且蒸發，得到微紅色油狀物。接著使用矽膠層析純化粗產物。分離出呈紅色油狀之所需產物。MS(ESI)m/z：437.1(M-Boc)+。1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ 7.84-7.59(m,4H),7.50-7.29(m,6H),7.18-6.90(m,1H),6.77(dt,J=8.1,2.0 Hz,1H),3.98-3.68(m,2H),2.63-2.38(m,2H),1.12-0.90(m,9H)ppm。
中間物9B. 5-胺基-3-(2-((第三丁基二苯基矽烷基)氧基)乙基)-1-(3-氯苯基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯：向中間物9A(1.34 g，3.1 mmol)於DMF(5 mL)中之溶液中添加NCS(0.455，3.41 mmol)且在室溫下攪拌。4小時後，用H2O(100 mL)淬滅反應混合物且用EtOAc(2×)萃取。乾燥(MgSO4)有機層且蒸發，得到微紅色油狀物。單獨將氰基乙酸乙酯(0.351 g，3.10 mmol)溶解於EtOH(5 mL)中且向此溶液中添加NaOEt(21%)(1.16 mL，3.10 mmol)且在室溫下攪拌反應物0.5小時，繼而引入亞胺基氯化物粗混合物。接著在室溫下攪拌上述混合物。2小時後，用H2O淬滅反應且用EtOAc(2×)萃取。乾燥(MgSO4)有機層且蒸發，得到橙紅色油狀物。接著使用矽膠層析純化粗產物。分離出
兩個峰：一者為所需產物且另一者為氯化吡唑啉化合物且兩種產物以粗混合物形式用於下一步。MS(ESI)m/z：548.1(M+H)+。
中間物9C. 3-(2-((第三丁基二苯基矽烷基)氧基)乙基)-1-(3-氯苯基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯：將亞硝酸異戊酯(1 mL)添加至中間物9B(粗混合物)之THF溶液中且在70℃下攪拌隔夜。濃縮反應混合物且以粗混合物形式用於下一步。MS(ESI)m/z：555.3(M+Na)+。
中間物9. 1-(3-氯苯基)-3-(2-羥基乙基)-1H-吡唑-4-甲酸：向中間物9C(0.5 g，0.938 mmol)之正攪拌之THF溶液中添加1 M nBu4NF之THF溶液(2.81 mL，2.81 mmol)且在室溫下劇烈攪拌反應混合物隔夜。接著用H2O(100 mL)淬滅反應混合物且用EtOAc(2×)萃取。乾燥(MgSO4)合併之有機層且濃縮，得到油狀物。接著使用逆相HPLC純化粗產物，得到呈油狀之所需產物(0.045 g，16%)。MS(ESI)m/z：295.1(M+H)+。1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ 8.35(s,1H),7.83(s,1H),7.59-7.42(m,2H),7.31-7.18(m,1H),5.42(br.s.,1H),4.80-4.65(m,1H),4.42-4.26(m,2H),4.14-3.93(m,2H),3.51-3.38(m,1H),3.26(t,J=5.8 Hz,3H)ppm。
中間物10. 1-(3-氯苯基)-5-側氧基吡咯啶-3-甲酸：(參考文獻：J.Med.Chem.,30：400-405(1987))在120℃(開杯閃點(open flash))下加熱3-氯苯胺(2.55 g，20 mmol)與2-亞甲基丁二酸(2.60 g，20.00 mmol)之混合物。20分鐘後，將反應物冷卻至室溫。隨後，添加水且使反應混合物升溫至110℃(密封管)，得到黃色懸浮液。冷卻至室溫後，黃色油狀物緩慢凝固，向其中添加MeOH(20 mL)，得到黃色溶液。1小時後，過濾混合物且用少量MeOH沖洗固體且空氣乾燥，得到作為中間物10之灰白色固體(2.5 g，52%)。MS(ESI)m/z：240.0(M+H)+。1H NMR(500 MHz,MeOD)δ 7.80(t,J=2.1 Hz,1H),7.49-7.46(m,1H),7.36(t,J=8.1 Hz,1H),7.18(ddd,J=8.0,2.1,1.0 Hz,1H),4.16-4.07(m,2H),3.46-3.38(m,1H),2.88(dd,J=8.3,1.1 Hz,2H)。
中間物11A. 1-(3-氯苯基)-5-側氧基吡咯啶-3-甲酸甲酯：(參考文獻：Tetrahedron,62：4011-4017(2006))。向冷
MeOH溶液(8.35 mL)(0℃)中逐滴添加亞硫醯氯(0.335 mL，4.59 mmol)。30分鐘後，添加中間物10(1 g，4.17 mmol)，且使反應混合物升溫至室溫。接著濃縮反應混合物且將殘餘物溶解於EtOAc中，用飽和NaHCO3、H2O及鹽水洗滌。經Na2SO4乾燥有機層，過濾且濃縮，得到呈黃色油狀之所需產物(1.04 g，98%)。MS(ESI)m/z：254.0(M+H)+。
中間物11B. 1-(3-氯苯基)吡咯啶-3-甲酸甲酯：向中間物11A(0.27 g，1.064 mmol)於THF(3 mL)中之溶液中添加BH3-THF複合物(1.596 mL，1.596 mmol)(1 M THF溶液)。在室溫下攪拌反應混合物。17小時後，藉由添加1 mL MeOH，接著添加H2O淬滅反應混合物。接著用EtOAc萃取上述混合物且用H2O、鹽水洗滌有機層，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮。接著使用矽膠層析純化粗產物，得到作為所需產物之無色油狀物(0.175 g，68.6%)。MS(ESI)m/z：240.1(M+H)+。
中間物11. 1-(3-氯苯基)吡咯啶-3-甲酸：向1-(3-氯苯基)吡咯啶-3-甲酸甲酯(0.175 g，0.730 mmol)於MeOH(5 mL)中之溶液中添加1 N NaOH(1.460 mL，1.460 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物2小時。2小時後，接著濃縮反應混合物以移除MeOH。接著用1 N HCl(2 mL)中和殘餘物且用EtOAc萃取。用鹽水洗滌有機層，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮。得到作為所需產物之白色固體(0.15 g，91%)。MS(ESI)m/z：226.1(M+H)+。1H NMR(500 MHz,CDCl3)δ 10.34(br.s.,1H),7.16(t,J=8.1 Hz,1H),6.72-6.68(m,
1H),6.57(t,J=2.2 Hz,1H),6.49-6.43(m,1H),3.64-3.52(m,2H),3.48-3.25(m,3H),2.43-2.29(m,2H)ppm。
中間物12A. 1-(3-氯苯基)-1H-咪唑-4-甲酸乙酯三氟乙酸鹽：將1-氯-3-碘苯(0.170 g，0.714 mmol)、1H-咪唑-4-甲酸乙酯(0.1 g，0.714 mmol)、碘化銅(I)(0.027 g，0.143 mmol)及K2CO3(0.296 g，2.141 mmol)於DMSO(1.427 mL)中之混合物抽真空且用氬氣回填三次，接著加蓋且在110℃下加熱。16小時後，將反應物冷卻至室溫且接著用EtOAc稀釋，用H2O洗滌，繼而用鹽水洗滌。接著經Na2SO4乾燥有機層，過濾且濃縮。使用矽膠層析純化粗產物，得到作為所需產物之白色固體(0.118 g，66%)。MS(ESI)m/z：251.0(M+H)+。
中間物12. 1-(3-氯苯基)-1H-咪唑-4-甲酸：向中間物12A(0.118 g，0.471 mmol)於MeOH(4.71 mL)中之溶液中添加1 N NaOH(0.941 mL，0.941 mmol)且在室溫下攪拌反應混合物。2小時後，濃縮反應混合物且將殘餘物溶解於MeOH/H2O中。接著向上述溶液中添加1 N HCl(1.5 mL)，得到白色懸浮液，將其過濾以分離固體。用H2O沖洗固體，且接著在真空烘箱(50℃)中乾燥4小時，得到作為中間
物12之白色固體(0.09 g，74%)。MS(ESI)m/z：223.0(M+H)+。1H NMR(400 MHz,MeOD)δ 8.44-8.23(m,2H),7.77(t,J=1.9 Hz,1H),7.63-7.45(m,3H)ppm。
中間物13A. 1-(3-氯-2-氟苯基)-1H-咪唑-4-甲酸乙酯三氟乙酸鹽：將1-氯-2-氟-3-碘苯(0.549 g，2.141 mmol)、1H-咪唑-4-甲酸乙酯(0.3 g，2.141 mmol)、碘化銅(I)(0.082 g，0.428 mmol)、L-脯胺酸(0.099 g，0.856 mmol)及K2CO3(0.888 g，6.42 mmol)於DMSO(4.28 mL)中之混合物抽真空且用氬氣回填三次，接著加蓋且在110℃下加熱。20小時後，將反應混合物冷卻至室溫且用EtOAc稀釋。用H2O、鹽水洗滌有機層，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮。接著使用逆相HPLC層析純化粗產物，得到呈無色油狀之所需產物(0.01 g，1.2%)。MS(ESI)m/z：269.0(M+H)+。
中間物13. 1-(3-氯-2-氟苯基)-1H-咪唑-4-甲酸：以與中間物12相同之方式，藉由用中間物13A替換中間物12A來製備中間物13。MS(ESI)m/z：241.0(M+H)+。
中間物14A. 3-(4-(乙氧羰基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯：向1-Boc-3-羥基哌啶(0.250 g，1.242 mmol)、4-乙氧羰基-吡唑(0.174 g，1.242 mmol)及三苯基膦(0.391 g，1.491 mmol)於THF(4.97 mL)中之澄清無色溶液中經5分鐘逐份添加偶氮二甲酸二第三丁酯(0.372 g，1.615 mmol)。在室溫下攪拌所得淺黃色溶液隔夜。接著濃縮反應混合物且藉由矽膠層析純化，得到呈透明無色殘餘物形式之中間物14A(0.0646 g，16%)。MS(ESI)m/z：268.1(M-C4H8+H)+。
中間物14. 1-(1-(第三丁氧羰基)哌啶-3-基)-1H-吡唑-4-甲酸：向中間物14A(0.0646 g，0.200 mmol)於MeOH(0.666 ml)中之澄清無色溶液中逐滴添加1.0 M氫氧化鈉(0.599 ml，0.599 mmol)。在室溫下攪拌所得之略微混濁之反應混合物。6小時後，將反應物冷卻至0℃且用1.0 N HCl中和。濃縮混合物，得到白色固體。將固體分配於EtOAc與0.5 N HCl之間且分離各層。用EtOAc(2×)萃取水層。用鹽水洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，得到呈白色泡沫狀之中間物14(0.0616 g，104%)。MS(ESI)m/z：240.1(M-C4H8+H)+。
以與中間物14相同之方式製備中間物15。MS(ESI)m/z：210.1(M+H)+。
中間物16A. 4-碘-3-硝基苯基胺基甲酸甲酯：向4-碘-3-硝基苯胺(8.46 g，32.0 mmol)於DCM(320 mL)及吡啶(2.85 mL，35.2 mmol)中之經冷卻(0℃)之黃色懸浮液中逐滴添加氯甲酸甲酯(2.61 mL，33.6 mmol)且攪拌反應物1.5小時。用DCM稀釋反應混合物且用飽和NaHCO3溶液洗滌，繼而用鹽水洗滌。接著經MgSO4乾燥有機層，過濾且濃縮。將殘餘物溶解於極少量DCM(約100 mL)中，接著添加己烷(600 mL)，得到黃色懸浮液。接著過濾上述懸浮液且用己烷沖洗固體且空氣乾燥，得到呈黃色固體狀之所需產物(10.3 g，100%)。MS(ESI)m/z：321.3(M-H)-。
中間物16B. 4-乙醯基-3-硝基苯基胺基甲酸甲酯：在密封管中於110℃下加熱中間物16A(1 g，3.11 mmol)、三丁基(1-乙氧基乙烯基)錫烷(2.098 mL，6.21 mmol)及氯化雙(三苯基膦)鈀(II)(0.218 g，0.311 mmol)於甲苯(6.21 mL)中之溶液。3小時後，將反應混合物冷卻至室溫且濃縮至乾
燥。接著將殘餘物溶解於THF(5 mL)中，添加1 N HCl溶液(15.53 mL，15.53 mmol)，且在室溫下攪拌反應物1小時。用EtOAc稀釋反應混合物，用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮。接著藉由矽膠層析純化粗產物，得到呈棕色固體狀之所需產物(0.544 g，74%)。MS(ESI)m/z：239.3(M+H)+。
中間物16. 4-(2-溴乙醯基)-3-硝基苯基胺基甲酸甲酯：向中間物16B(0.544 g，2.284 mmol)於EtOAc(18.27 mL)中之黃色溶液中添加溴化銅(II)(1.020 g，4.57 mmol)。為燒瓶裝備回流冷凝器且接著使反應物升溫至70℃。3小時後，停止反應且冷卻至室溫。接著經燒結玻璃漏斗過濾反應混合物，用EtOAc溶離。用H2O(3×)、鹽水洗滌綠色濾液，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮，得到呈棕色泡沫狀之所需產物(0.724 g，100%)。MS(ESI)m/z：317.4(M+H)+,319.4(M+2+H)+。粗產物未經任何進一步純化即供繼續使用。
此處強調用於中間物16之替代程序。
替代中間物16B. 4-(1-乙氧基乙烯基)-3-硝基苯基胺基甲酸甲酯：在裝備有冷凝器之圓底燒瓶中於110℃下加熱中間物16A(1 g，3.11 mmol)、三丁基(1-乙氧基乙烯基)錫烷(1.574 mL，4.66 mmol)及氯化雙(三苯基膦)鈀(II)(0.109 g，0.155 mmol)於甲苯(6.21 mL)中之溶液。2小時後，將反應物冷卻至室溫，經0.45 μ GMF過濾器過濾且用EtOAc沖洗。將濾液濃縮至乾燥且藉由矽膠層析純化，得到呈棕
色固體狀之所需產物(0.56 g，68%)。MS(ESI)m/z：267.3(M+H)+。
替代中間物16.(參考文獻：J.Med.Chem.,45：2127-2130(2002))向替代中間物16B(0.56 g，2.103 mmol)於THF(3.12 mL)及H2O(1.091 mL)中之溶液中添加NBS(0.374 g，2.103 mmol)。在室溫下攪拌20分鐘後，將反應混合物分配於EtOAc與鹽水之間。接著經Na2SO4乾燥有機層，過濾且濃縮，得到呈黃色油狀之所需產物(0.667 g，100%)。MS(ESI)m/z：317.2(M+H)+,319.2(M+2+H)+。
中間物17. 2-甲基丁-3-烯酸苯甲酯：向2-甲基丁-3-烯酸(9.5 g，95 mmol)於DCM(80 mL)中之溶液中添加苯基甲醇(10.26 g，95 mmol)、N,N'-甲二亞基二環己胺(19.58 g，95 mmol)及DMAP(1.159 g，9.49 mmol)(放熱反應)且在室溫下經週末攪拌反應物。經CELITE®墊過濾反應混合物以移除固體且濃縮濾液。藉由矽膠層析純化殘餘物，得到呈無色油狀之所需產物。
中間物18A. 2-溴-4-硝基-苯甲酸：向吡啶(500 mL)及水(1 L)之溫熱(80℃)溶液中添加4-硝基-2-溴甲苯(100 g，0.46 mol)。攪拌所得懸浮液直至其變成澄清溶液為止。接著經1.5小時向上述反應混合物中逐份添加KMnO4(600 g，3.8 mol)且繼續攪拌隔夜。接著將反應混合物冷卻至室溫且接著添加10% NaOH水溶液(200 mL)。15分鐘後，過濾反應物且用10% NaOH水溶液(5×100 mL)沖洗固體。用MTBE(3×250 mL)萃取濾液。將澄清水層冷卻至10℃且接著將其用濃HCl酸化。再用MTBE(4×500 mL)萃取水層。經硫酸鈉乾燥合併之有機層，過濾且濃縮，得到72 g中間物18A。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ 7.96(d,J=8 Hz,1H),8.28-8.48(m,1H),8.49(d,J=2.4 Hz,1H),14.1(br.s,1H)ppm。
中間物18B. 2-(2-溴-4-硝基-苯甲醯基)-丙二酸二乙酯：向中間物18A(50 g，0.2 mol)於甲苯(500 mL)中之溶液中添加TEA(24.6 g，0.24 mol)。將反應物冷卻至15℃且添加氯甲酸乙酯(24 g，0.22 mol)。45分鐘後，將混合酸酐溶液冷卻至0℃。在單獨燒瓶中，向Mg切屑(5.4 g)於無水乙醚(300 mL)中之懸浮液中添加EtOH(3.0 mL)、CCl4(2.0 mL)及丙二酸二乙酯(34 mL，0.22 mol)。在40℃下攪拌混合物1小時以確保鎂完全溶解。在反應物變成澄清溶液後，將其添加至混合酸酐之經冷卻溶液中。2小時後，用2 N硫酸
(200 mL)淬滅反應且接著用EtOAc(4×100 mL)萃取。經硫酸鈉乾燥合併之有機層，過濾且濃縮，得到80 g中間物18B。此中間物18B未經進一步純化即用於下一步中。
中間物18C. 1-(2-溴-4-硝基-苯基)-乙酮：在105℃下攪拌中間物18B(80 g，0.2 mol)於乙酸(400 mL)及硫酸(400 mL)中之混合物。3小時後，將反應混合物冷卻至室溫且接著用乙酸乙酯(2×500 mL)萃取。用20% NaOH水溶液洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，得到43.0 g中間物18C。1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ 2.66(s,3H),7.57(d,J=8 Hz,1H),8.21-8.24(dd,1H),8.48(d,J=2.0 Hz,1H)ppm。
中間物18D. 1-(4-胺基-2-溴苯基)乙酮：向中間物18C(19 g，0.077 mol)於EtOH(400 mL)中之溶液中逐份添加氯化錫(II)(74 g，0.39 mol)。在添加後，將反應物加熱至回流溫度隔夜。接著濃縮反應混合物且將殘餘物溶解於10% NaOH水溶液(200 mL)中。用乙酸乙酯(2×200 mL)萃取水溶液。用鹽水洗滌合併之有機層且濃縮，得到油狀物。將石油醚(25 mL)添加至油狀物中，得到懸浮液，將其傾析且將固體懸浮於20%乙酸乙酯/石油醚中。過濾有機層且收集固體，得到14 g中間物18D。
中間物18E. (4-乙醯基-3-溴-苯基)-胺基甲酸甲酯：向中間物18D(14 g，0.065 mol)及許尼希鹼(12.7 g，0.098 mol)於無水二噁烷(140 mL)中之經冷卻(10℃)混合物中逐滴添加氯甲酸甲酯(7.4 g，0.078 mol)。3小時後，用水(100
mL)淬滅反應混合物且接著用乙酸乙酯(2×150 mL)萃取。用鹽水洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。藉由自異丙醇中濕磨來純化，得到14 g中間物18E。MS(ESI)m/z：271.7(M+H)+。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)2.50(s,3H),3.71(s,3H),7.53-7.56(m,1H),7.78(d,J=8.8 Hz,1H),7.86(d,J=2.0 Hz,1H),10.14(s,1H)ppm。
中間物18. [3-溴-4-(2-溴-乙醯基)-苯基]-胺基甲酸甲酯：經1小時向中間物18E(90 g，0.33 mol)於無水二噁烷(900 mL)中之經冷卻(10℃)溶液中逐滴添加溴(52.9 g，0.33 mol)於二噁烷(430 mL)中之溶液。2小時後，添加冰冷水(500 mL)且用乙酸乙酯(2×500 mL)萃取反應物。用鹽水洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，得到110 g粗產物。使粗產物於EtOH(1 L)中之懸浮液升溫至50℃。形成澄清溶液後，逐滴添加水(1.0 L)且將混合物逐漸冷卻至35℃。藉由過濾收集沈澱之固體，用EtOH(200 mL)洗滌，空氣乾燥，且接著在50℃下於真空下乾燥30分鐘，得到70 g中間物18。
中間物19A. 5-胺基-1-(2,3-二氯苯基)-1H-吡唑-4-甲酸乙
酯：將(2,3-二氯苯基)肼鹽酸鹽(1 g，4.68 mmol)、(E)-2-氰基-3-乙氧基丙烯酸乙酯(0.792 g，4.68 mmol)及K2CO3(0.647 g，4.68 mmol)於EtOH(10 mL)中之混合物添加至微波小瓶中且在85℃下加熱20小時。接著將反應混合物冷卻至室溫且接著傾注於冰水中。接著過濾形成之懸浮液且用水沖洗固體且在真空烘箱(50℃)中乾燥4小時，得到棕色固體。接著藉由矽膠層析純化粗產物，得到為5-胺基-1-(2,3-二氯苯基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯之棕色固體(0.93 g，66%產率)。MS(ESI)m/z：300.0(M+H)+。
中間物19. 5-胺基-1-(2,3-二氯苯基)-1H-吡唑-4-甲酸：在室溫下攪拌中間物19A(0.026 g，0.087 mmol)於MeOH(2 mL)及1.0 N NaOH(0.260 mL，0.260 mmol)中之澄清黃色溶液，繼而將其加熱至70℃並持續24小時。向混合物中再添加1 N NaOH(0.260 ml，0.260 mmol)，且使反應混合物升溫至90℃並持續7小時。將反應混合物冷卻至室溫，且添加1 N HCl(0.75 mL)且濃縮反應混合物，得到為5-胺基-1-(2,3-二氯苯基)-1H-吡唑-4-甲酸之黃色固體(0.065 g，99%)。MS(ESI)m/z：271.9(M+H)+。
中間物20A. 1-(2,3-二氯苯基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯：向
中間物19A(0.23 g，0.766 mmol)於THF(8 mL)中之溶液中添加亞硝酸異戊酯(0.206 mL，1.533 mmol)且在微波小瓶中於80℃下加熱反應物。16小時後，將反應混合物冷卻至室溫且濃縮。接著藉由矽膠層析純化粗產物，得到為1-(2,3-二氯苯基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯之黃色膠狀油狀物(0.187 g，86%)。MS(ESI)m/z：285.0(M+H)+。
中間物20. 1-(2,3-二氯苯基)-1H-吡唑-4-甲酸：向中間物20A(0.187 g，0.656 mmol)於MeOH(8 mL)中之澄清黃色溶液中添加1.0 N NaOH(1.968 mL，1.968 mmol)且在室溫下攪拌反應混合物。18小時後，濃縮反應混合物以移除MeOH。接著向上述粗產物中添加水，得到黃色溶液。接著向此溶液中添加1 N HCl(2.5 mL)，得到白色懸浮液，將其過濾且用水沖洗固體，且接著在真空烘箱(50℃)中乾燥4小時。得到為1-(2,3-二氯苯基)-1H-吡唑-4-甲酸之黃色固體(0.16 g，95%)。MS(ESI)m/z：257.0(M+H)+。1H NMR(500 MHz,MeOD)δ 8.51(s,1H),8.13(s,1H),7.75(dd,J=8.3,1.7 Hz,1H),7.61-7.56(m,1H),7.54-7.49(m,1H)ppm。
中間物21. 1-(3-氯-2-氟苯基)-5-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸：向3-氯-2-氟苯胺(1.7 g，11.68 mmol)於TFA(10 mL)中之溶液中添加水(2 mL)且將反應混合物冷卻至0℃。接著經0.5小時向上述溶液中添加亞硝酸鈉(0.806 g，11.68 mmol)。接著向上述混合物中緩慢添加疊氮化鈉(1.928 g，29.7 mmol)於水中之溶液。接著在0℃下攪拌反應混合物10分鐘，且接著使其升溫至室溫。2小時後，藉由添加水(100 mL)淬滅反應混合物且過濾反應混合物中之不可溶固體且在氮氣存在下在抽吸下乾燥。接著向疊氮化物中添加於MeOH(12 mL)中之乙醯乙酸甲酯(1.492 g，12.85 mmol)及甲醇、鈉衍生物(2.78 g，12.85 mmol)且在密封管中於65℃下加熱混合物隔夜。將反應混合物冷卻至室溫且接著冷卻至0℃，繼而添加THF(50 mL)。接著向上述混合物中添加NaOH(58.4 mL，58.4 mmol)，且使反應物升溫至50℃。2小時後，濃縮有機物且用1.0 M HCl溶液酸化殘餘之水層。過濾所得懸浮液且用水洗滌固體，繼而用少量冷MeOH洗滌，且在烘箱(50℃)中乾燥隔夜，得到呈灰白色固體狀之1-(3-氯-2-氟苯基)-5-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸(1.86 g，62%)。MS(ESI)m/z：256.0(M+H)+。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ 7.99-7.89(m,1H),7.80-7.71(m,1H),7.53(td,J=8.2,1.3 Hz,1H),2.44(s,3H)ppm。
中間物22A. 2-(3-氯-2,6-二氟苯基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑：(參考文獻：WO 2008/050244)向乙酸鉀(0.872 g，8.88 mmol)於H2O(3 mL)中之溶液中添加3,3-二溴-1,1,1-三氟丙-2-酮(1.098 g，4.07 mmol)。接著在100℃下加熱上述反應混合物0.5小時。接著將反應混合物冷卻至室溫且接著向混合物中添加3-氯-2,6-二氟苯甲醛(0.653 g，3.7 mmol)於MeOH(4 mL)及THF(4 mL)中之溶液，繼而添加濃NH4OH(8 mL)。在室溫下攪拌混合物隔夜。用EtOAc萃取反應混合物。用鹽水洗滌有機層，經Na2SO4乾燥且在真空中濃縮，得到2-(3-氯-2,6-二氟苯基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑(0.95 g，91%)。MS(ESI)m/z：283.0(M+H)+。
中間物22. 2-(3-氯-2,6-二氟苯基)-1H-咪唑-4-甲酸：在90℃下加熱中間物22A(0.95 g，3.36 mmol)於5 N NaOH水溶液(10 mL)中之溶液2小時。接著將反應混合物冷卻至室溫，小心地中和至pH值=6-7且用1-丁醇(3×30 mL)萃取，得到2-(3-氯-2,6-二氟苯基)-1H-咪唑-4-甲酸(0.57 g，66%)。MS(ESI)m/z：259.0(M+H)+。1H NMR(400 MHz,MeOD)δ 7.66-7.55(m,H),7.60(s,1H),7.16(td,J=9.2,1.8 Hz,1H)ppm。
中間物23A. 5-胺基-1-(5-氯-2-氟苯基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯：使(5-氯-2-氟苯基)肼鹽酸鹽(0.500 g，2.54 mmol)、(E)-2-氰基-3-乙氧基丙烯酸乙酯(0.472 g，2.79 mmol)於EtOH(2.54 mL)及TEA(0.707 mL，5.08 mmol)中之棕色懸浮液升溫至85℃。5小時後，停止反應，冷卻至室溫，且濃縮，得到棕色固體。藉由正相層析來純化，得到呈稠厚黏性橙色油狀之中間物23A(0.244 g，34%)。MS(ESI)m/z：284.0(M+H)+。
中間物23. 5-胺基-1-(5-氯-2-氟苯基)-1H-吡唑-4-甲酸：使中間物23A(0.125 g，0.441 mmol)於MeOH(2.203 mL)及1.0 N NaOH(1.763 mL，1.763 mmol)中之混濁黃色懸浮液升溫至50℃。8小時後，將反應混合物冷卻至室溫且濃縮澄清黃橙色溶液，得到黃色固體。將黃色固體溶解於水中且添加1.0 N HCl，得到白色懸浮液(pH 3-4)。接著用EtOAc(2×)萃取混合物。用鹽水洗滌合併之有機層，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮，得到呈灰白色固體狀之中間物23(0.096 g，85%)。MS(ESI)m/z：256.0(M+H)+及258.0(M+2+H)+。
中間物24A. 1-(3-氯-2-氟苯基)-5-甲基-1H-咪唑-4-甲酸乙酯：使用經修改之Sreedhar之程序。(參考文獻：Sreedhar,B.；Synthesis,795(2008))。向4-甲基-1H-咪唑-5-甲酸乙酯(0.530 g，3.44 mmol)及(3-氯-2-氟苯基)酸(0.500 g，2.87 mmol)於MeOH(5.74 mL)中之懸浮液中添加氧化亞銅(0.041 g，0.287 mmol)。在空氣氛圍下劇烈攪拌所得紫色懸浮液(使用乾燥管)。20小時後，過濾反應混合物以移除固體且濃縮澄清藍色濾液，得到藍色固體。將藍色固體懸浮於DCM中且過濾以移除固體且濃縮藍色濾液，得到重量為0.187 g之淺藍色固體。藉由正相層析純化，得到呈澄清無色殘餘物形式之1-(3-氯-2-氟苯基)-4-甲基-1H-咪唑-5-甲酸乙酯(0.0187 g，2%)及呈澄清無色殘餘物形式之1-(3-氯-2-氟苯基)-5-甲基-1H-咪唑-4-甲酸乙酯(中間物24A)(0.0079 g，1%)。MS(ESI)m/z：283.1(M+H)+。
中間物24A亦可根據以下序列以三個步驟合成：中間物24A1. 3-((3-氯-2-氟苯基)胺基)-2-硝基丁-2-烯酸乙酯：使用經修改之由Gomez-Sanchez所述之程序。(參考文獻：Gomez-Sanchez,A；Hidalgo-Garcia,F.J.；Chiara,J.L；Bellanato,J.；Anales De Quimica,1985,81(2),139。)將硝基乙酸乙酯(4.17 ml，37.6 mmol)及原乙酸三乙酯(6.93 mL，37.6 mmol)於甲苯(9.39 mL)中之澄清淡黃色溶
液加熱至110℃。使用迪恩-斯達克分離器使乙醇共沸。約每30分鐘，自迪恩-斯達克分離器移除溶劑且再將甲苯(6 mL)添加至反應燒瓶中。在反應過程中，顏色變成澄清黯黃色。7.5小時後，停止反應且將其冷卻至室溫。藉由蒸餾(在100℃下5 mm Hg)移除過量溶劑及起始物質，留下呈橙色液體狀之3-乙氧基-2-硝基丁-2-烯酸乙酯(5.46 g)。在室溫下攪拌3-氯-2-氟苯胺(5.86 g，40.2 mmol)及3-乙氧基-2-硝基丁-2-烯酸乙酯(5.45 g，26.8 mmol)於乙醇(13.41 mL)中之橙色溶液。7小時後，停止反應且濃縮，得到橙色油狀物。用EtOAc稀釋橙色油狀物且用1.0 N HCl(2×)、飽和NaHCO3、鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，得到橙色油狀物。藉由正相層析來純化，得到呈黏性橙黃色油狀之中間物24A1(2.90 g，36%)。1HNMR指示1：1 E型：Z型混合物。MS(ESI)m/z：325.0(M+H)+。1H NMR(500 MHz,CDCl3)δ 11.54(br.s.,1H),10.77(br.s.,1H),7.50-7.45(m,1H),7.44-7.38(m,1H),7.24-7.12(m,4H),4.39(q,J=7.2 Hz,2H),4.34(q,J=7.2 Hz,2H),2.15(d,J=1.4 Hz,3H),2.12(d,J=1.4 Hz,3H),1.39(t,J=7.2 Hz,3H),1.36(t,J=7.0 Hz,3H)。
中間物24A(替代).1-(3-氯-2-氟苯基)-5-甲基-1H-咪唑-4-甲酸乙酯：使用經修改之由Gomez-Sanchez所述之程序。(參考文獻：Gomez-Sanchez,A.；Hidalgo,F.J.；Chiara,J.L.；J.Heterocyclic Chem.,1987,24,1757。)用氬氣使中間物24A1(2.90 g，9.58 mmol)於原甲酸三乙酯(96 mL)中之
澄清黃色溶液脫氣20分鐘。隨後，添加鉑/碳(0.935 g，0.479 mmol)。為燒瓶裝備回流冷凝器且用氫氣(氣球)吹掃反應物數分鐘。在氫氣氛圍下攪拌反應物且使反應物升溫至75℃。總共4小時後，將反應物冷卻至室溫。將反應物置於真空下數分鐘且接著用氬氣回填。重複該過程總共5次。隨後，添加Celite®且過濾反應物，用乙醇洗滌。濃縮濾液，得到重量為3.17 g之澄清黃棕色油狀物。藉由正相層析純化，得到呈白色固體狀之中間物24A(替代)(1.64 g，61%)。MS(ESI)m/z：283.0(M+H)+。1H NMR(500 MHz，甲醇-d4)δ 7.82(d,J=0.8 Hz,1H),7.73(ddd,J=8.3,6.7,1.8 Hz,1H),7.48(ddd,J=8.0,6.5,1.7 Hz,1H),7.43-7.38(m,1H),4.36(q,J=7.2 Hz,2H),2.39(d,J=1.1 Hz,3H),1.39(t,J=7.2 Hz,3H)。
中間物24. 1-(3-氯-2-氟苯基)-5-甲基-1H-咪唑-4-甲酸鹽酸鹽：向中間物24A(替代)(1.64 g，5.80 mmol)於甲醇(29.0 ml)中之澄清無色溶液中添加1.0 M NaOH(17.40 mL，17.40 mmol)。在室溫下攪拌反應物。20小時後，在高真空下在最小限度加熱下濃縮反應物，得到白色固體。將固體懸浮於水中且添加1.0 N HCl直至混合物達到pH值=1-2為止。藉由過濾收集固體且用水沖洗，空氣乾燥且在高真空下乾燥，得到呈白色固體狀之中間物24(1.44 g，81%)。1H NMR(500 MHz,DMSO-d6)δ 7.91(d,J=0.5 Hz,1H),7.83(ddd,J=8.3,6.9,1.7 Hz,1H),7.63(td,J=7.5,1.5 Hz,1H),7.46(td,J=8.1,1.4 Hz,1H),2.32(s,3H)。MS
(ESI)m/z：255.0(M+H)+及257.0(M+2+H)+。
中間物25A. 1-(3-氯-2-氟苯基)-5-甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯：(參考文獻：Herold,P.等人，Tetrahedron,56：6497-6499(2000))在室溫下攪拌2-((二甲胺基)亞甲基)-3-側氧基丁酸乙酯(0.517 g，2.79 mmol)、(3-氯-2-氟苯基)肼鹽酸鹽(0.500 g，2.54 mmol)於EtOH(2.54 mL)及TEA(0.707 mL，5.08 mmol)中之溶液。10分鐘後，濃縮反應混合物且藉由矽膠層析純化。得到呈灰白色固體狀之所需產物1-(3-氯-2-氟苯基)-5-甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(200 mg，28%)。MS(ESI)m/z：283.1(M+H)+。
中間物25. 1-(3-氯-2-氟苯基)-5-甲基-1H-吡唑-4-甲酸：向中間物25A(50 mg，0.177 mmol)於MeOH(0.884 mL)中之溶液中添加1 N NaOH(水溶液)(1.061 mL，1.061 mmol)且在密封小瓶中於50℃下攪拌反應物3小時。接著將反應混合物冷卻至室溫且濃縮。接著將殘餘物分配於1 N HCl(水溶液)與EtOAc之間。分離各層且用EtOAc萃取水層。合併有機層，用鹽水洗滌且濃縮，得到呈灰白色固體狀之中間物25(48 mg，107%)。MS(ESI)m/z：255.0(M+H)+。
中間物26A. 2-疊氮基-4-氯-1,3-二氟苯：在0℃下經0.5小時時段向3-氯-2,6-二氟苯胺(1.7 g，10.39 mmol)於TFA(10 mL)及水(2 mL)中之溶液中添加亞硝酸鈉(0.717 g，10.39 mmol)。添加完成後，逐滴添加於水(5 mL)中之疊氮化鈉(1.716 g，26.4 mmol)。在0℃下攪拌反應混合物10分鐘且接著使其升溫至室溫。用水(75 mL)稀釋反應物且用EtOAc萃取。乾燥有機層且濃縮，得到呈棕色固體狀之所需產物(1.16 g，56%)。
中間物26B. 1-(3-氯-2,6-二氟苯基)-5-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸甲酯：在65℃下於微波小瓶中攪拌中間物26A(1.16 g，6.12 mmol)、3-側氧基丁酸甲酯(0.729 mL，6.73 mmol)、NaOMe(1.539 mL，6.73 mmol)及MeOH(12 mL)之混合物隔夜。濃縮反應物且藉由矽膠層析純化，分離出呈黃色固體狀之所需產物(46 mg，2%)。MS(ESI)m/z：287.8(M+H)+。
中間物26. 1-(3-氯-2,6-二氟苯基)-5-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸：向中間物26B(46 mg，0.160 mmol)之溶液中添加LiOH(0.320 mL，0.320 mmol)。在室溫下攪拌反應物隔夜
且用1 N HCl酸化。用EtOAc萃取混合物。乾燥有機層且濃縮，得到所需產物(40 mg，82%)。MS(ESI)m/z：274.0(M+H)+。
中間物27A. 5-胺基-1-(3-氯-2-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸乙酯：(PCT國際申請案，2006047516,2006)在0℃下向NaOEt(4.99 g，15.39 mmol)於EtOH(10 mL)中之溶液中添加2-氰基乙酸乙酯(1.501 ml，14.11 mmol)。在0℃下攪拌反應物10分鐘且添加1-疊氮基-3-氯-2-氟苯(2.2 g，12.82 mmol)。使反應物緩慢升溫至室溫且攪拌14小時。用水(3 mL)處理混合物且用EtOAc(3×30 mL)萃取。濃縮合併之萃取物且藉由矽膠層析純化，得到所需產物(2.1 g，58%)。MS(ESI)m/z：285.1(M+H)+。
中間物27. 5-胺基-1-(3-氯-2-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸：向中間物27A(100 mg，0.351 mmol)於THF(15 mL)及MeOH(15.0 mL)中之溶液中添加NaOH(70 mg，1.756 mmol)。在50℃下攪拌反應物2小時且接著濃縮。用1 N HCl將混合物酸化至pH約5。過濾所得固體且乾燥，得到所需產物(69 mg，77%)。MS(ESI)m/z：257.0(M+H)+。
中間物28A. 5-氯-1-(3-氯-2-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸乙酯：(Can J.Chem.1959,37,118-119)在0℃下向中間物27A(1.1 g，3.86 mmol)於EtOH(30 mL)中之溶液中通入HCl氣體直至所有固體溶解為止。向溶液中一次性添加亞硝酸異戊酯(0.520 mL，3.86 mmol)且將所得溶液在0℃至5℃下保持48小時。在EtOAc中稀釋反應混合物且用NaHCO3水溶液及鹽水洗滌。濃縮有機層且藉由逆相HPLC純化，得到所需產物。MS(ESI)m/z：304.0(M+H)+。
中間物28. 1-(3-氯-2,6-二氟苯基)-5-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸：向中間物28A(50 mg，0.164 mmol)於THF(6 mL)及MeOH(3.00 mL)中之溶液中添加LiOH(39.4 mg，1.644 mmol)。在室溫下攪拌反應物1小時且濃縮。藉由逆相HPLC純化殘餘物，得到中間物28(23 mg，51%)。MS(ESI)m/z：276.0(M+H)+。
中間物29. 1-(3-氯-2-氟苯基)-5-甲氧基-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸：向中間物28A(50 mg，0.164 mmol)於THF(6 mL)及MeOH(3.00 mL)中之溶液中添加LiOH(39.4 mg，1.644 mmol)。在室溫下攪拌反應物1小時且濃縮。藉由逆相HPLC純化殘餘物，得到中間物29(12 mg，27%)。MS(ESI)m/z：272.0(M+H)+。
中間物30. 1-(3-氯-2-氟苯基)-5-甲氧基-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸：在0℃下向2-氟-3-甲氧基苯胺(1 g，7.09 mmol)於TFA(10 mL)及水(5 mL)中之溶液中逐滴添加NaNO2水溶液(0.733 g，10.63 mmol)。在0℃下攪拌所得混合物0.5小時且逐份添加NaN3(0.921 g，14.17 mmol)。使反應混合物逐漸升溫至室溫且攪拌4小時。用水(150 mL)淬滅反應且用EtOAc(2×100 mL)萃取。用磷酸鈉溶液(10%)及鹽水(50 mL)洗滌有機層，乾燥且濃縮。將所得棕色油狀物再溶解於DMSO(20 mL)中且添加丙炔酸第三丁酯(1 mL)，繼而添
加K2CO3(1 g)、Cu(OAc)2(0.2 g)及抗壞血酸鈉(100 mg)。在室溫下攪拌所得混合物隔夜。用水(200 mL)淬滅反應且用EtOAc(2×100 mL)萃取。乾燥有機層且濃縮。藉由矽膠層析純化殘餘物，得到呈棕色油狀之所需產物。1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ 13.19(br.s.,1H),7.36-7.20(m,2H),7.17-6.95(m,1H),6.76(td,J=8.1,1.3 Hz,1H),3.91(s,3H),1.74-1.49(m,10H)。MS(ESI)m/z：238.0(M+H)+。
中間物31. 1-(噻唑-2-基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸：向1-(噻唑-2-基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸甲酯(7.4 mg，0.035 mmol)(如J.Heterocyclic chem.42,1167(2005)中所製備)於MeOH(352 μL)中之懸浮液中添加1 N NaOH(141 μL，0.141 mmol)。反應物在5分鐘內變得澄清。濃縮反應物。將所得殘餘物分配於1 N HCl與EtOAc之間。分離各層且用EtOAc(2×)萃取水層。合併有機層，用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾且濃縮，得到呈白色固體狀之所需產物(5 mg，72%)。MS(ESI)m/z：169.9(M+H)+。
中間物32A. (E)-N'-(3-氯-2-氟苯基)-2-側氧基丙烷亞肼醯氯：在0℃下向3-氯-2-氟苯胺(1.511 mL，13.74 mmol)於HCl(116 mL，116 mmol)中之溶液中逐滴添加亞硝酸鈉(1.896 g，27.5 mmol)於水(12 mL)中之溶液，同時將溫度維持在0℃。添加完成後，在相同溫度下再攪拌反應物30分鐘。使用固體乙酸鈉將反應混合物之pH值調節至4.5。接著逐滴用於甲醇(12 mL)中之3-氯戊烷-2,4-二酮(2.129 mL，17.86 mmol)處理所得混合物。添加完成後，使反應混合物升溫至室溫且在室溫下攪拌隔夜。用水稀釋反應混合物且接著用乙醚萃取。接著藉由矽膠層析純化粗產物，分離出所需產物。MS(ESI)m/z：249.0(M+2H)+。
中間物32B. 3-乙醯基-1-(3-氯-2-氟苯基)-5-甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯：向(E)-3-(吡咯啶-1-基)丁-2-烯酸乙酯(36.8 mg，0.201 mmol)於DCM(2 mL)中之溶液中添加DIEA(0.168 mL，1.204 mmol)，繼而添加32A(50 mg，0.201 mmol)且在回流溫度下攪拌反應物隔夜。用水稀釋反應混合物且用乙酸乙酯萃取。經MgSO4乾燥有機層且濃縮，得到粗產物。接著使用ISCO正相系統純化粗產物。MS(ESI)m/z：325.0(M+H)+。
中間物32. 3-乙醯基-1-(3-氯-2-氟苯基)-5-甲基-1H-吡唑-4-甲酸：向32B(67 mg，0.206 mmol)於THF(2 mL)中之溶
液中添加LiOH(0.227 mL，0.227 mmol)且在室溫下攪拌反應物隔夜。用1 N HCl酸化反應混合物且用EtOAc萃取。粗產物未經進一步純化即用於下一步。MS(ESI)m/z：297.0(M+H)+。
中間物33A. N'-(3-氯-2-氟苯基)乙醯肼：在0℃下向(3-氯-2-氟苯基)肼鹽酸鹽(450 mg，2.284 mmol)於乙醚(10 mL)及THF(1 mL)中之溶液中添加氫氧化鈉(0.228 mL，2.284 mmol)且在室溫下攪拌1小時。濃縮反應混合物，用EtOAc稀釋且用鹽水洗滌。接著在真空下乾燥粗產物且用於下一步。在0℃下向上文所得油狀物於乙醚(10 mL)中之溶液中逐滴添加乙酸酐(0.215 mL，2.284 mmol)於乙醚(5 mL)中之溶液且在0℃下攪拌30分鐘。濃縮反應混合物，用乙酸乙酯稀釋且用鹽水洗滌。經MgSO4乾燥有機層且濃縮，得到粗產物。接著粗產物未經進一步純化即用於下一步。MS(ESI)m/z：203.1(M+H)+。
中間物33B. 1-(3-氯-2-氟苯基)-3-羥基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯：向中間物33A(261 mg，1.288 mmol)中添加磷醯三氯(973 μL，10.43 mmol)，繼而添加2-(乙氧基亞甲基)丙二
酸二乙酯(351 μL，1.739 mmol)，且在70℃下加熱所得溶液隔夜。向反應混合物中緩慢添加水(請注意：產生大量熱)且攪拌直至反應混合物冷卻回室溫為止。接著用乙酸乙酯稀釋粗產物且用鹽水洗滌。經MgSO4乾燥有機層且濃縮，得到粗產物，接著使用矽膠層析將其純化。MS(ESI)m/z：285.0(M+H)+。
中間物33. 1-(3-氯-2-氟苯基)-3-羥基-1H-吡唑-4-甲酸：向中間物33B(52 mg，0.183 mmol)於THF(2 mL)中之溶液中添加LiOH(0.183 mL，0.183 mmol)且在室溫下攪拌隔夜。使用1 N HCl酸化反應混合物且接著用EtOAc萃取。經MgSO4乾燥有機層且濃縮，得到粗產物。粗產物未經任何進一步純化即供進一步使用。MS(ESI)m/z：257.0(M+H)+。
中間物34A. 2-疊氮基-4-氯苯甲腈：向2-胺基-4-氯苯甲腈(2.0 g，13.11 mmol)於TFA(12 mL)中之溶液中添加水(2.4 mL)。冷卻至0℃後，經0.5小時時段添加亞硝酸鈉(0.904 g，13.11 mmol)。此添加後，逐漸逐滴添加於水(5 mL)中之疊氮化鈉(2.164 g，33.3 mmol)。在0℃下攪拌反
應物10分鐘，且接著使其升溫至室溫。2小時後，用水(100 mL)淬滅反應，且過濾不可溶固體且在抽吸及氮氣下乾燥。試樣之LCMS分析指示起始物質消失且形成新峰，其不發生電離。
中間物34. 1-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸：向中間物34A(400 mg，2.035 mmol)及乙醯乙酸甲酯(0.241 mL，2.238 mmol)於MeOH(12 mL)中之混合物中添加NaOMe(121 mg，2.238 mmol)。在密封管中於65℃下加熱混合物隔夜。用鹽水淬滅反應混合物且萃取，得到酯產物。酸化水層且接著用乙酸乙酯萃取，得到所需水解產物，其未經進一步純化即用於下一步中。MS(ESI)m/z：262.9(M+H)+。
中間物35A. 3-((3-氯-2,6-二氟苯基)胺基)-2-硝基丙烯酸乙酯：將容納硝基乙酸乙酯(0.170 ml，1.529 mmol)、原甲酸三乙酯(0.255 ml，1.529 mmol)、3-氯-2,6-二氟苯胺(0.250 g，1.529 mmol)、乙酸(0.026 ml，0.459 mmol)及EtOH(1.529 ml)之澄清無色溶液的密封高壓小瓶加熱至70℃。92小時後，濃縮澄清暗黃色溶液，得到橙色油狀物。藉由正相層析純化，得到呈黃色固體狀之中間物
35A(0.0721 g，15%)。MS(ESI)m/z：307.0(M+H)+。
中間物35B. 1-(3-氯-2,6-二氟苯基)-1H-咪唑-4-甲酸乙酯：根據對於中間物24A(替代)所述之程序，藉由用中間物35A替換中間物24A1來製備中間物35B(0.029 g，43%)。MS(ESI)m/z：287.1(M+H)+。
中間物35. 1-(3-氯-2,6-二氟苯基)-1H-咪唑-4-甲酸：根據對於中間物24所述之程序，藉由用中間物35B替換中間物24A(替代)來製備中間物35(0.0246 g，94%)。MS(ESI)m/z：259.0(M+H)+。
1H NMR(500 MHz,MeOD)δ 7.72(ddd,J=8.0,6.5,1.7 Hz,1H),7.60-7.56(m,1H),7.24(td,J=8.0,1.1 Hz,1H),5.22(dd,J=11.8,6.9 Hz,1H),3.84-3.76(m,1H),3.71-3.64(m,1H)。
中間物37A. 3-((3-氯-2-氟苯基)胺基)-2-硝基丙烯酸乙
酯：根據對於中間物35A所述之程序，藉由用3-氯-2-氟苯胺替換3-氯-2,6-二氟苯胺來製備中間物37A(0.563 g，52%)。MS(ESI)m/z：289.0(M+H)+。
中間物37B. 1-(3-氯-2-氟苯基)-2-甲基-1H-咪唑-4-甲酸乙酯三氟乙酸鹽：根據對於中間物24A(替代)所述之程序，藉由用中間物37A替換中間物24A1，藉由用原乙酸三乙酯替換原甲酸三乙酯且藉由進行反應45分鐘來製備中間物37B。藉由逆相層析純化，得到中間物37B(0.027 g，17%)。MS(ESI)m/z：283.1(M+H)+。
中間物37. 1-(3-氯-2-氟苯基)-2-甲基-1H-咪唑-4-甲酸鹽酸鹽：根據對於中間物24所述之程序，藉由用中間物37B替換中間物24A(替代)來製備中間物37(0.0175 g，88%)。MS(ESI)m/z：254.9(M+H)+。
中間物38A. 1-(5-氯-2-甲氧基苯基)-5-甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯：根據對於中間物25所述之程序，藉由用(5-氯-2-甲氧基苯基)肼鹽酸鹽替換(3-氯-2-氟苯基)肼鹽酸鹽來製備中間物38A(0.472 g，67%)。MS(ESI)m/z：295.1(M+H)+。
中間物38. 1-(5-氯-2-甲氧基苯基)-5-甲基-1H-吡唑-4-甲
酸：根據對於中間物24所述之程序，藉由用中間物38A替換中間物24A(替代)來製備中間物38(0.075 g，73%)。MS(ESI)m/z：267.0(M+H)+及269.0(M+2+H)+。
中間物39. 1-(5-氯-2-羥基苯基)-5-甲基-1H-吡唑-4-甲酸：向中間物38A(0.100 g，0.339 mmol)於DCM(3.39 mL)中之經冷卻(0℃)之澄清黃色溶液中逐滴添加三溴化硼(0.321 ml，3.39 mmol)。在0℃下攪拌所得澄清淡綠色溶液30分鐘且接著使反應物升溫至室溫。45分鐘後，將反應物逐滴添加至冷EtOAc與NaHCO3之經劇烈攪拌之混合物中。添加後，劇烈攪拌混合物10分鐘。接著，分離各層且用EtOAc萃取水層。合併有機層，用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，得到呈橙色殘餘物形式之酚(0.105 g)。MS(ESI)m/z：281.0(M+H)+及283.0(M+2H)+。向酚於甲醇(2 mL)中之澄清黃橙色溶液中添加1.0 M NaOH(2.036 mL，2.036 mmol)。在室溫下攪拌所得之澄清暗紅色溶液隔夜。使反應物升溫至50℃並持續2.5小時。將反應物冷卻至室溫且濃縮。將殘餘物分配於水與EtOAc之間且分離各層。用EtOAc萃取水層。用1.0 M HCl酸化水層且接著用
EtOAc(2×)萃取此水層。在酸化後合併有機層且用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，得到呈橙棕色固體狀之中間物39(0.0657 g，77%)。MS(ESI)m/z：253.0(M+H)+及254.9(M+2H)+。
中間物40A. (E)-1-苯亞甲基-2-(3-氯-2-氟苯基)肼：使用經修改之由Deprez-Poulain所述之程序。(Deprez-Poulain,R.；Cousaert,N.；Toto,P.；Willand,N.；Deprez,B.European Journal of Medicinal Chemistry,2011,46,3867)。向(3-氯-2-氟苯基)肼鹽酸鹽(3 g，15.23 mmol)於甲醇(60.9 ml)中之澄清橙棕色溶液中添加苯甲醛(1.543 mL，15.23 mmol)，繼而緩慢添加1.0 M NaOH(15.23 mL，15.23 mmol)。在室溫下攪拌所得暗棕色溶液。隨時間推移，形成沈澱物。2.5小時後，停止反應且藉由過濾收集固體。用水洗滌固體，空氣乾燥且在真空下乾燥隔夜，得到呈灰白色固體狀之中間物40A(1.01 g，27%)。MS(ESI)m/z：249.0(M+H)+。
中間物40B. 3-胺基-1-(3-氯-2-氟苯基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯：使中間物40A(1.10 g，4.42 mmol)及2-氰基-3-乙氧
基-2-丙烯酸乙酯(0.786 g，4.64 mmol)於二甲苯(5.90 ml)中之暗棕色混合物升溫至160℃。72小時後，停止反應且冷卻至室溫。濃縮反應物，得到棕色殘餘物。隨後，添加30 mL 37% HCl/EtOH(1：2)溶液，得到懸浮液。使懸浮液升溫至100℃。在高溫下，形成棕色溶液。20分鐘後，將反應物冷卻至室溫且移除溶劑，得到棕色殘餘物。將殘餘物分配於飽和NaHCO3與EtOAc之間且分離各層。用EtOAc(2×)萃取水層。用鹽水洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，得到重量為1.3 g之棕色液體。藉由正相層析純化，得到重量為0.269 g之灰白色固體。藉由逆相層析純化，得到呈蓬鬆白色固體狀之中間物40B(0.080 g，6%)。MS(ESI)m/z：284.0(M+H)+及286.0(M+2+H)+。
中間物40. 3-胺基-1-(3-氯-2-氟苯基)-1H-吡唑-4-甲酸：向中間物40B(0.075 g，0.264 mmol)於甲醇(2.64 mL)中之白色懸浮液中添加1.0 M NaOH(1.058 mL，1.058 mmol)。使懸浮液升溫至50℃。3小時後，將所得之澄清無色溶液冷卻至室溫。接著，濃縮反應物，得到白色固體。將固體溶解於水中且用1.0 N HCl酸化至pH 3-4，得到白色懸浮液。用EtOAc(3×)萃取懸浮液。用鹽水洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，得到呈白色固體狀之中間物40(0.0708 g，105%)。MS(ESI)m/z：256.0(M+H)+及258.0(M+2+H)+。
中間物101A. 2-溴-4-氯-3-氟吡啶：在-78℃下向2,2,6,6-四甲基哌啶(1.54 mL，9.12 mmol)於THF(40 mL)中之溶液中逐滴添加1.6 M n-BuLi之己烷溶液(5.23 mL，8.36 mmol)。在0℃下攪拌所得溶液0.5小時。接著將其冷卻至-78℃且經30分鐘逐滴添加於5 mL THF中之4-氯-3-氟吡啶(0.769 mL，7.60 mmol)。在-78℃下攪拌所得溶液30分鐘。向溶液中逐滴添加於THF(25 mL)中之NBS(1.624 g，9.12 mmol)且在-78℃下攪拌所得溶液1小時，接著在環境溫度下攪拌12小時。接著用EtOAc及水稀釋反應混合物。用鹽水洗滌有機層，濃縮且經矽膠層析純化，得到呈橙色油(揮發性)狀之所需產物(0.541 g，34%)。1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ 8.13(d,J=5.0 Hz,1H),7.35(t,J=5.1 Hz,1H)。
中間物41B. 4-氯-3-氟-2-肼基吡啶二鹽酸鹽：在微波小瓶中添加甲苯(3 mL)且用N2吹掃5分鐘。將肼基甲酸第三丁酯(128 mg，0.950 mmol)、中間物101A(200 mg，0.950 mmol)、Cs2CO3(310 mg，0.950 mmol)、DPPF(20 mg，0.036 mmol)及Pd2(dba)3(25 mg，0.027 mmol)依序添加至溶液中。在100℃下加熱密封管12小時。用鹽水稀釋反應物，且用EtOAc(2×)萃取。在真空中濃縮合併之有機層，
得到油狀殘餘物，將其藉由矽膠層析純化，得到呈橙色固體狀之2-(4-氯-3-氟吡啶-2-基)肼甲酸第三丁酯(41 mg，16%)。MS(ESI)m/z：262.1(M+H)+。向固體中添加EtOH(1 mL)及4 N HCl之二噁烷溶液(4 mL)且在室溫下攪拌反應混合物2小時。將混合物濃縮至乾燥，得到所需產物。MS(ESI)m/z：162.1(M+H)+。
中間物41. 1-(4-氯-3-氟吡啶-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-甲酸：向2-((二甲胺基)亞甲基)-3-側氧基丁酸第三丁酯(0.045 g，0.211 mmol)於乙腈(2 mL)中之溶液中添加TEA(0.030 mL，0.215 mmol)，繼而添加中間物41B(0.038 g，0.19 mmol)。在85℃下攪拌暗棕色溶液1小時。濃縮反應物，且添加水(1 mL)及CH2Cl2(1 mL)。濃縮有機層且藉由矽膠層析純化，得到呈棕色油狀之1-(4-氯-3-氟-吡啶-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-甲酸第三丁酯。MS(ESI)m/z：312.1(M+H)。1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ 8.39-8.25(m,1H),8.04(s,1H),7.51(t,J=5.0 Hz,1H),2.57(s,3H),1.48(s,9H)。在室溫下將油狀物與4 N HCl之二噁烷溶液(2 mL)一起攪拌12小時。將溶液蒸發至乾燥，繼而與甲苯(2×)共蒸發，得到所需產物(12 mg，22%)。MS(ESI)m/z：256.1(M+H)+。
中間物42A. 4-氯-2-肼基吡啶二鹽酸鹽：在微波小瓶中添加甲苯(4 mL)且用N2吹掃5分鐘。添加肼基甲酸第三丁酯(66.6 mg，0.494 mmol)、2-溴-4-氯吡啶(95 mg，0.494 mmol)、Cs2CO3(161 mg，0.494 mmol)及PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(4.03 mg，4.94 μmol)。在100℃下加熱密封管5小時。向反應混合物中添加水、鹽水且用EtOAc(2×)萃取混合物。濃縮合併之有機層且藉由矽膠層析純化，得到呈紅色油狀之2-(4-氯吡啶-2-基)肼甲酸第三丁酯(42 mg，35%)。MS(ESI)m/z：244.2(M+H)+。向上述油狀物中添加4 N HCl之二噁烷溶液(2 mL)且在室溫下攪拌反應物2小時。將混合物濃縮至乾燥，得到呈白色固體狀之所需物質(36 mg，34%)。MS(ESI)m/z：144.0(M+H)+。
中間物42. 1-(4-氯吡啶-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-甲酸：向2-((二甲胺基)亞甲基)-3-側氧基丁酸第三丁酯(0.032 g，0.148 mmol)於乙腈(2 mL)中之溶液中添加TEA(0.021 mL，0.148 mmol)及中間物42A(0.024 g，0.133 mmol)。將暗棕色溶液加熱至85℃並持續1小時。濃縮反應混合物，且添加水(1 mL)及CH2Cl2(1 mL)。濃縮有機層且藉由矽膠層析純化，得到呈黃色油狀之1-(4-氯吡啶-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-甲酸第三丁酯(12 mg，27%)。MS(ESI)m/z：294.2(M+H)+。向油狀物中添加4 N HCl之二噁烷溶液(2 mL)。
在室溫下攪拌反應物4小時，且將澄清橙色溶液蒸發至乾燥，繼而與甲苯(2×)共蒸發，得到呈黏性粉紅色固體狀之所需產物。MS(ESI)m/z：238.2(M+H)+。
中間物43A. 3-氟-2-肼基-4-甲基吡啶：在微波小瓶中，在50℃下加熱單水合肼(0.051 mL，1.053 mmol)、2-溴-3-氟-4-甲基吡啶(200 mg，1.053 mmol)、DIEA(0.551 mL，3.16 mmol)於異丙醇(2 mL)中之溶液隔夜。再添加單水合肼(0.100 mL)且在微波反應器中在100℃下加熱反應物30分鐘，接著在120℃下加熱30分鐘。再添加單水合肼(0.100 mL)且在120℃下加熱反應物隔夜。在真空中移除揮發性有機物且用CH2Cl2洗滌殘餘物。過濾所得固體，得到所需產物。MS(ESI)m/z：142.0(M+H)+。
中間物43. 1-(3-氟-4-甲基吡啶-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-甲酸：向2-((二甲胺基)亞甲基)-3-側氧基丁酸第三丁酯(0.123 g，0.575 mmol)於乙腈(2 mL)中之溶液中添加TEA(0.080 mL，0.575 mmol)及中間物43A(0.073 g，0.517 mmol)。將橙色溶液加熱至85℃並持續1小時。再將2-((二甲胺基)亞甲基)-3-側氧基丁酸第三丁酯(0.160 mL)及
Et3N(0.080 mL)添加至溶液中且在85℃下加熱反應物1小時。濃縮反應混合物且藉由矽膠層析純化，得到呈黃色油狀之1-(3-氟-4-甲基吡啶-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-甲酸第三丁酯。MS(ESI)m/z：292.1(M+H)+。1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ 8.26(d,J=4.8 Hz,1H),8.02(s,1H),7.29(t,J=4.8 Hz,1H),2.54(s,3H),2.43(d,J=1.5 Hz,3H),1.58(s,9H)。向油狀物中添加4 N HCl之二噁烷溶液(2 mL)且在室溫下攪拌反應物4小時。將澄清橙色溶液蒸發至乾燥，繼而與甲苯(2×)共蒸發，得到呈黏性粉紅色固體狀之所需產物(15 mg，11%)。MS(ESI)m/z：236.1(M+H)+。
中間物44A. 1-(3-氟-4-甲基吡啶-2-基)-1H-咪唑-4-甲酸甲酯：在微波條件下在120℃下加熱1H-咪唑-4-甲酸甲酯(83 mg，0.658 mmol)、2-溴-3-氟-4-甲基吡啶(200 mg，1.053 mmol)、碘化銅(I)(125 mg，0.658 mmol)及碳酸鉀(546 mg，3.95 mmol)於DMSO(2 mL)中之懸浮液90分鐘。用H2O淬滅反應混合物，且將固體懸浮於EtOAc及MeOH中。在真空中濃縮合併之有機層，得到油狀殘餘物，將其藉由逆相HPLC純化，得到所需產物(5 mg，3%)。MS
(ESI)m/z：236.1(M+H)+。
中間物44. 1-(3-氟-4-甲基吡啶-2-基)-1H-咪唑-4-甲酸：向中間物44A(5 mg，0.021 mmol)於THF(0.6 mL)及H2O(0.3 mL)中之溶液中添加LiOH(5 mg)。在室溫下攪拌反應物12小時。在真空中移除THF且添加1 N HCl水溶液直至溶液變成酸性為止。用EtOAc(2×)萃取混合物。將合併之有機層濃縮至乾燥，得到呈白色固體狀之所需產物(4 mg，3%)。MS(ESI)m/z：222.1(M+H)+。
中間物45A. (R)-4-苯甲基-3-((R)-2-甲基丁-3-烯醯基)噁唑啶-2-酮：在0℃下向2-甲基丁-3-烯酸(5.59 g，55.9 mmol)及N-甲基嗎啉(6.14 ml，55.9 mmol)於THF(62 mL)中之溶液中逐滴添加特戊醯氯(6.87 ml，55.9 mmol)。將反應混合物冷卻至-78℃，且攪拌約2小時。在單獨燒瓶中：在-78℃下向(R)-4-苯甲基噁唑啶-2-酮(8.25 g，46.6 mmol)於THF(126 mL)中之溶液中逐滴添加N-丁基鋰(2.5 M己烷溶液)(20.49 mL，51.2 mmol)。35分鐘後，經由套管將此反應物轉移至最初之反應物中。在-78℃下攪拌反應混合物2小時，接著移除冷卻浴槽，且用飽和NH4Cl淬滅反應。用水稀釋反應物且用EtOAc(3×)萃取。用鹽水洗滌合併之有機層，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮，得到黃色油狀物(15
g)。藉由矽膠層析純化，得到呈無色油狀之所需產物(6.59 g，55%)。MS(ESI)m/z：282.1(M+Na)+。1H NMR(500 MHz,CDCl3)δ 7.36-7.19(m,5H),6.03-5.93(m,1H),5.23-5.10(m,2H),4.69-4.63(m,1H),4.51-4.43(m,1H),4.23-4.15(m,2H),3.29(dd,J=13.5,3.3 Hz,1H),2.79(dd,J=13.5,9.6 Hz,1H),1.35(d,J=6.9 Hz,3H)ppm。亦得到呈白色固體狀之另一非對映異構體(R)-4-苯甲基-3-((S)-2-甲基丁-3-烯醯基)噁唑啶-2-酮(4.6 g，38%)。MS(ESI)m/z：260.1(M+H)+。
中間物45. (R)-2-甲基丁-3-烯酸：在0℃下向中間物45A(6.05 g，23.33 mmol)於THF(146 mL)中之澄清無色溶液中逐滴添加過氧化氫(9.53 mL，93 mmol)(30%水溶液)，繼而添加2 N氫氧化鋰(23.33 mL，46.7 mmol)。30分鐘後，用25 mL飽和Na2SO3及25 mL飽和NaHCO3淬滅反應。接著濃縮反應物以移除THF。用水稀釋殘餘物且用CHCl3(3×)萃取。用濃HCl將水層酸化至pH約3且接著將其用EtOAc(3×)萃取。合併EtOAc層，用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾且濃縮，得到呈無色油狀之所需產物(2.15 g，92%)。1H NMR(500 MHz,CDCl3)δ 10.84(br.s.,1H),5.94(ddd,J=17.4,10.1,7.4 Hz,1H),5.22-5.13(m,2H),3.23-3.15(m,1H),1.31(d,J=7.2 Hz,3H)ppm。
中間物46A. (E)-3-氯-2-氟苯甲醛肟：向3-氯-2-氟苯甲醛(1.3 g，8.20 mmol)及羥胺鹽酸鹽(0.695 g，10.00 mmol)於EtOH(6.83 mL)/水(6.83 mL)中之溶液中添加1 N NaOH(10.00 mL，10.00 mmol)。在室溫下攪拌反應物4小時，接著用1 N HCl將其酸化至pH 6，得到白色懸浮液。過濾反應混合物，且用水沖洗固體，且空氣乾燥，得到呈白色固體狀之所需產物(1.31 g，92%)。MS(ESI)m/z：174.0(M+H)+。1H NMR(500 MHz,CDCl3)δ 8.36(s,1H),7.74(s,1H),7.66(ddd,J=7.8,6.3,1.7 Hz,1H),7.42(ddd,J=8.0,7.2,1.7 Hz,1H),7.13-7.07(m,1H)ppm。
中間物46B. 3-(3-氯-2-氟苯基)-4-甲基異噁唑-5-甲酸乙酯：將丁-2-炔酸乙酯(0.725 ml，6.22 mmol)及中間物46A(0.36 g，2.074 mmol)溶解於乙腈(10.37 mL)中。添加Magtrieve(TM)(1.742 g，20.74 mmol)且在密封管中於80℃下攪拌反應混合物。2小時後，將反應物冷卻至室溫且接著將其經Celite®過濾，用EtOAc沖洗。濃縮濾液且藉由逆相HPLC純化，得到呈白色固體狀之所需產物(0.009 g，2%產率)。MS(ESI)m/z：284.0(M+H)+。1H NMR(500 MHz,MeOD)δ 7.70(ddd,J=8.0,7.2,1.7 Hz,1H),7.49(ddd,J=7,8,6.3,1.7 Hz,1H),7.35(td,J=7.8,1.1 Hz,1H),4.46(q,J=7.2 Hz,2H),2.25(d,J=1.9 Hz,3H),1.42(t,J=7.2
Hz,3H)ppm。亦得到呈無色油狀之另一區位異構體3-(3-氯-2-氟苯基)-5-甲基異噁唑-4-甲酸乙酯(0.083 g，14%)。MS(ESI)m/z：284.0(M+H)+。
中間物46. 3-(3-氯-2-氟苯基)-4-甲基異噁唑-5-甲酸：向中間物46B(0.011 g，0.039 mmol)於MeOH(1 mL)中之溶液中添加1 N NaOH(0.078 mL，0.078 mmol)。18小時後，用1 N HCl(0.1 mL)淬滅反應且接著將其濃縮，得到呈白色固體狀之所需產物(10 mg，100%產率)。MS(ESI)m/z：255.9(M+H)+。該物質未經進一步純化即用於下一步。
中間物47A. 1-(3-氯-2-氟苯基)丙-1-醇：在-78℃下向3-氯-2-氟苯甲醛(2.8 g，17.66 mmol)於THF(88 mL)中之溶液中逐滴添加溴化乙基鎂(1 M THF溶液)(21.19 mL，21.19 mmol)。2小時後，使反應物升溫至0℃且將其小心地用飽和NH4Cl溶液淬滅。用水稀釋反應混合物且用EtOAc(3×)萃取。合併有機層且用水、鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠層析純化，得到呈無色油狀之所需產物(2.04 g，61%)。MS(ESI)m/z：211.0(M+Na)+。1H NMR(500 MHz,CDCl3)δ 7.37(td,J=7.0,1.7 Hz,1H),7.33-7.28(m,1H),7.09(td,J=7.8,1.1 Hz,1H),4.99-4.94(m,1H),
1.92(d,J=4.4 Hz,1H),1.85-1.77(m,2H),0.95(t,J=7.4 Hz,3H)ppm。
中間物47B. 1-(3-氯-2-氟苯基)丙-1-酮：向中間物47A(1.9 g，10.07 mmol)於DCM(40.3 ml)中之溶液中添加PDC(11.37 g，30.2 mmol)及4 Å MS(2 g)(粉末狀)。在室溫下攪拌反應物24小時，接著將其經Celite®過濾，用DCM洗滌。濃縮濾液。藉由矽膠層析純化，得到呈無色油狀之所需產物(1.6 g，85%)。MS(ESI)m/z：187.0(M+H)+。1H NMR(500 MHz,CDCl3)δ 7.74(ddd,J=7.9,6.3,1.8 Hz,1H),7.58-7.53(m,1H),7.17(td,J=7.8,0.8 Hz,1H),3.00(qd,J=7.2,3.3 Hz,2H),1.21(td,J=7.2,0.7 Hz,3H)ppm。
中間物47C. 4-(3-氯-2-氟苯基)-3-甲基-2,4-二側氧基丁酸乙酯：在-78℃下向LiHMDS(1 M THF溶液)(3.19 mL，3.19 mmol)於乙醚(12 mL)中之溶液中逐滴添加中間物47B(0.59 g，3.16 mmol)於乙醚(2 mL)中之溶液。45分鐘後，一次性添加乙二酸二乙酯(0.492 mL，3.60 mmol)，且使反應物升溫至室溫。18小時後，過濾反應混合物，用乙醚洗滌。用EtOAc稀釋濾液，用1 N HCl、鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠層析純化，得到呈黃色油狀之所需產物(0.057 g，6%)。MS(ESI)m/z：241.0(M-OEt)+。1H NMR(500 MHz,CDCl3)δ 7.80(ddd,J=8.0,6.3,1.7 Hz,1H),7.65(ddd,J=7.8,7.0,1.9 Hz,1H),7.23(td,J=8.0,0.8 Hz,1H),4.91(q,J=7.2 Hz,1H),4.31(qd,J=7.2,0.8 Hz,2H),1.46(dd,J=7.2,0.8 Hz,3H),1.34(t,J=7.2 Hz,3H)
ppm。
中間物47D. 5-(3-氯-2-氟苯基)-4-甲基異噁唑-3-甲酸乙酯：在密封管中於90℃下加熱中間物47C(0.057 g，0.199 mmol)及羥胺鹽酸鹽(0.017 g，0.239 mmol)於EtOH(1 mL)中之混合物。5小時後，將反應物冷卻至室溫且接著將其濃縮。藉由逆相HPLC純化，得到呈白色固體狀之所需產物(0.022 g，39%)。MS(ESI)m/z：284.0(M+H)+。1H NMR(500 MHz,MeOD)δ 7.73-7.68(m,1H),7.56(ddd,J=7.8,6.2,1.7 Hz,1H),7.37(td,J=8.0,1.1 Hz,1H),4.45(q,J=7.0 Hz,2H),2.24(d,J=2.2 Hz,3H),1.42(t,J=7.2 Hz,3H)ppm。
中間物47. 5-(3-氯-2-氟苯基)-4-甲基異噁唑-3-甲酸：向中間物47D(0.009 g，0.032 mmol)於MeOH(1 mL)中之溶液中添加1 N NaOH(0.063 mL，0.063 mmol)。3小時後，用1 N HCl(0.1 mL)淬滅反應且接著將其濃縮，得到呈白色固體狀之所需產物(8.1 mg，100%產率)。MS(ESI)m/z：255.9(M+H)+。該物質未經進一步純化即用於下一步。
中間物48. (R)-2-甲基丁-3-烯醯氯：向(R)-2-甲基丁-3-烯酸(0.450 g，4.49 mmol)於DCM中之經冷卻(0℃)之溶液中逐滴添加乙二醯氯(0.393 mL，4.49 mmol)。在0℃下攪拌
反應混合物30分鐘且接著在室溫下將其攪拌80分鐘。直接使用所得之(R)-2-甲基丁-3-烯醯氯溶液。
向容納2-溴-5-硝基苯胺(10.0 g，46.1 mmol)、雙(新戊基乙二醇根基)二硼(13.01 g，57.6 mmol)、乙酸鉀(13.57 g，138 mmol)及PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(0.941 g，1.152 mmol)之裝備有回流冷凝器之火焰乾燥之燒瓶中添加DMSO(132 mL)。用氬氣使所得之暗紅棕色懸浮液脫氣30分鐘且接著使反應物升溫至80℃。4小時後，停止反應且冷卻至室溫。將反應物緩慢傾注至經劇烈攪拌之冰冷水(300 mL)中，得到棕色懸浮液。攪拌10分鐘後，過濾懸浮液以收集固體。用水(3×125 mL)沖洗固體，空氣乾燥，且接著在真空下乾燥，得到棕色固體。藉由正相層析純化，得到4.36 g呈橙色固體狀之中間物49。MS(ESI)m/z：183.1(M-C5H8+H)+。
中間物50A. 4,5-二氯異噻唑-3-甲酸甲酯：向4,5-二氯異噻唑-3-甲酸(211 mg，1.07 mmol)於甲苯(3 mL)及MeOH(1 mL)中之溶液中逐滴添加三甲基矽烷基重氮基甲烷(2 M己烷溶液)(0.7 mL，1.400 mmol)溶液。在室溫下攪拌淺黃色溶液0.5小時。在真空下濃縮溶液，得到黃色固體，其未經進一步純化即進行以下反應。MS(ESI)m/z：212.1(M+H)+。
中間物50B. 4-氯-5-(3-氯-2-氟苯基)異噻唑-3-甲酸甲酯：向中間物50A(0.100 g，0.472 mmol)及Cs2CO3(0.461 g，1.415 mmol)於DME(3.02 mL)及水(0.605 mL)中之溶液中添加4,5-二氯異噻唑-3-甲酸甲酯(0.100 g，0.472 mmol)。用Ar吹掃溶液0.5小時。向溶液中添加Pd(PPh3)4(0.054 g，0.047 mmol)。接著密封反應混合物且在微波中於100℃下加熱0.5小時。接著用EtOAc稀釋反應混合物且傾析水層。在真空中濃縮有機層，得到油狀殘餘物，將其藉由矽膠管柱層析純化，得到呈白色固體狀之所需產物(53 mg，37%)。MS(ESI)m/z：360.0(M+H)+。
中間物50. 4-氯-5-(3-氯-2-氟苯基)異噻唑-3-甲酸：向中間物50B(53 mg，0.173 mmol)於THF(2 mL)及水(1 mL)中之溶液中添加單水合氫氧化鋰(0.014 mL，0.519 mmol)。在室溫下攪拌所得溶液2小時。在真空中濃縮反應混合物。用1 N HCl酸化水溶液(pH值=2至3)且用EtOAc(2×)萃取。經Na2SO4乾燥有機溶液，過濾且在真空中濃縮，得到呈白色固體狀之所需產物(47 mg，93%)。MS(ESI)m/z：
291.1(M+H)+。
中間物51A. 5-(3-氯-2-氟苯基)菸鹼酸乙酯：向(3-氯-2-氟苯基)酸(148 mg，0.848 mmol)、5-溴菸鹼酸乙酯(150 mg，0.652 mmol)、溴化四丁銨(315 mg，0.978 mmol)及Cs2CO3(637 mg，1.956 mmol)於二甲氧基乙烷(9 mL)及水(1 mL)中之溶液中添加Pd(Ph3P)4(113 mg，0.098 mmol)且用N2吹掃所得之異質溶液。接著將其密封且在微波反應器中於120℃下加熱0.5小時。用DCM稀釋反應混合物且用鹽水(2×)洗滌。經Na2SO4乾燥有機溶液，過濾且在真空中濃縮，得到油狀殘餘物，將其藉由矽膠管柱層析純化，得到所需產物(100 mg，55%)。MS(ESI)m/z：280.1(M+H)+。
中間物51. 5-(3-氯-2-氟苯基)菸鹼酸：向中間物51A(100 mg，0.358 mmol)於THF(4 mL)及水(3 mL)中之溶液中添加單水合氫氧化鋰(0.030 mL，1.073 mmol)且在室溫下攪拌所得溶液2小時。在真空中濃縮反應混合物。用1 N HCl酸化水溶液(pH值=2至3)。此時，白色固體自溶液中沈澱。藉由過濾收集固體且在真空下乾燥，得到呈白色固體狀之中間物51(102 mg，99%)。MS(ESI)m/z：252.1(M+H)+。
1A. (R,E)-N-((5-溴-2-氟吡啶-3-基)亞甲基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺：向5-溴-2-氟菸鹼醛(5 g，24.51 mmol)、乙醇鈦(IV)(15.42 ml，73.5 mmol)於DCM(49.0 ml)中之溶液中添加(R)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(3.12 g，25.7 mmol)且在室溫下攪拌反應混合物。48小時後，將反應混合物傾注至鹽水中，同時快速攪拌，形成懸浮液。經CELITE®塞過濾所得懸浮液且用DCM洗滌濾餅若干次。分離濾液之各相，且用鹽水洗滌有機相且經MgSO4乾燥。接著濃縮有機層，得到7.6 g粗產物，使用矽膠層析將其進一步純化，得到呈灰白色固體狀之所需產物(6.97 g，93%)。MS(ESI)m/z：330.8(M+Na)+。
1B. (R)-N-((S)-1-(5-溴-2-氟吡啶-3-基)丁-3-烯-1-基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺：向飽和溴化鈉水溶液(420 g，4084 mmol)(約420 g於450 ml H2O中)中添加1A(6.97 g，22.69
mmol)及銦(10.42 g，91 mmol)。接著向此混合物中逐滴添加3-溴丙-1-烯(7.85 ml，91 mmol)，且在室溫下攪拌所得混濁白色懸浮液10小時。接著用飽和NaHCO3水溶液淬滅反應，繼而用EtOAc萃取。經無水MgSO4乾燥有機層且濃縮，得到粗產物。接著使用矽膠層析純化粗產物，得到呈灰白色固體狀之所需產物(8.8 g，98%)。MS(ESI)m/z：350.8(M+H)+。
1C. (S)-1-(5-溴-2-氟吡啶-3-基)丁-3-烯-1-胺二鹽酸鹽：向1B(8.8 g，25.2 mmol)於MeOH(100 mL)中之溶液中添加HCl(31.5 mL，126 mmol)(4 M二噁烷溶液)。在室溫下攪拌反應混合物1小時且接著濃縮至接近乾燥。添加Et2O，得到黃色懸浮液，接著將其過濾且再用Et2O洗滌過濾之固體。濃縮濾液且用Et2O再過濾。接著經真空泵乾燥所收集之固體，得到呈白色固體狀之1C(6.45 g，80%)。MS(ESI)m/z：246.9(M+H)+。
1D. (S)-(1-(5-溴-2-氟吡啶-3-基)丁-3-烯-1-基)胺基甲酸第三丁酯：在0℃下向1C(6.55 g，20.60 mmol)於DCM(68.7 ml)中之溶液中添加TEA(11.48 ml，82 mmol)及Boc2O(4.50 g，20.60 mmol)。在0℃下攪拌反應混合物2小時，且接著使其升溫至室溫。攪拌2小時後，用DCM稀釋反應混合物且用飽和NaHCO3溶液洗滌。用DCM(2×)再萃取水層。接著用鹽水洗滌合併之有機層，經MgSO4乾燥，得到粗產物。接著使用矽膠層析純化粗產物，得到呈白色固體狀之所需產物(6.64 g，87%)。MS(ESI)m/z：368.9(M+Na)+。
1E. (S)-(1-(5-(2-胺基-4-硝基苯基)-2-氟吡啶-3-基)丁-3-烯-1-基)胺基甲酸第三丁酯：向圓底燒瓶中添加1D(4.5 g，13.04 mmol)、2-(5,5-二甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-5-硝基苯胺(6.52 g，26.1 mmol)、PdCl2(dppf)-DCM加合物(1.065 g，1.304 mmol)及磷酸三鉀(5.53 g，26.1 mmol)。為圓底燒瓶裝備回流冷凝器且將該裝置抽真空且用氬氣回填。添加經脫氣之DMSO(65.2 mL)，繼而添加經脫氣之H2O(1.174 mL，65.2 mmol)。使暗紅色反應混合物升溫至90℃並持續1小時，且接著將其冷卻至室溫。接著將反應混合物分配於EtOAc與鹽水之間，且分離各層。用EtOAc再萃取水層。經MgSO4乾燥合併之有機層，過濾且濃縮，得到呈稠厚黑色油狀之粗產物，對其進行矽膠層析，得到呈黃色泡沫狀之所需產物(5.90 g，100%)。MS(ESI)m/z：403.0(M+H)+。
1F. (3-胺基-4-(5-((1S)-1-((第三丁氧羰基)胺基)丁-3-烯-1-基)-6-氟吡啶-3-基)苯基)胺基甲酸甲酯：向1E(4.4 g，9.95 mmol)於MeOH(100 mL)中之澄清橙色溶液中依序添加鋅(6.51 g，99 mmol)及氯化銨(5.32 g，99 mmol)。所得之黃橙色懸浮液在幾分鐘後變得澄清且在室溫下進行攪拌。2小時後，濾出反應混合物以移除固體且濃縮，得到殘餘物。用EtOAc稀釋殘餘物且用飽和NaHCO3溶液洗滌。接著經MgSO4乾燥有機層且藉由矽膠層析純化，得到呈桃紅色泡沫狀之所需雙胺產物。向上述雙胺產物(5.08 g，13.64 mmol)及吡啶(1.103 ml，13.64 mmol)於DCM(136 mL)中之
-78℃澄清橙色溶液中逐滴添加氯碳酸甲酯(0.949 ml，12.28 mmol)且在-78℃下攪拌反應混合物1.5小時。接著用飽和NH4Cl溶液淬滅反應，且使其緩慢升溫至室溫。用DCM稀釋反應混合物且用DCM再萃取水層。用飽和NaHCO3溶液洗滌合併之有機層，繼而用鹽水洗滌。接著經MgSO4乾燥有機層，過濾且濃縮，得到呈桃紅色泡沫狀之粗產物，接著使用矽膠層析將其純化。COSY及NOE分析確定加成位點。分離出呈米色泡沫狀之所需產物(4.77 g，81%)。MS(ESI)m/z：431.1(M+H)+。
1G. (4-(5-((1S)-1-((第三丁氧羰基)胺基)丁-3-烯-1-基)-6-氟吡啶-3-基)-3-((2-甲基丁-3-烯醯基)胺基)苯基)胺基甲酸甲酯：向2-甲基丁-3-烯酸(0.216 mL，2.091 mmol)及1F(0.900 g，2.091 mmol)於EtOAc(59.7 mL)中之溶液中添加DIEA(1.095 mL，6.27 mmol)且在氬氣下將反應物冷卻至-10℃。接著向此混合物中添加T3P(2.464 mL，4.18 mmol)且在相同溫度下攪拌反應物5分鐘且接著使其升溫至0℃，繼而緩慢升溫至室溫，同時在氬氣下在室溫下攪拌。攪拌隔夜後，濃縮反應混合物且藉由矽膠層析純化，得到呈白色固體狀之1G(887 mg，83%)。MS(ESI)m/z：513.1(M+H)+。
1H. N-[(11E)-16-氟-9-羥基-5-[(甲氧羰基)胺基]-10-甲基-8,17-二氮雜三環[13.3.1.02,7]十九碳-11-烯-14-基]胺基甲酸第三丁酯：用氬氣使11G(887 mg，1.730 mmol)於DCE(100 mL)中之澄清無色溶液脫氣，接著將其分裝入5個
微波小瓶中。接著向上述混合物中添加格拉布II催化劑(588 mg，0.692 mmol)(向各小瓶中添加118 mg)且在微波中於120℃下加熱各小瓶25分鐘。接著合併反應混合物且用飽和NaHCO3洗滌，繼而用鹽水洗滌。接著經MgSO4乾燥有機層，過濾且濃縮，得到粗產物，藉由矽膠層析將其純化。收集所需溶離份且濃縮，得到呈棕色固體狀之1H(568 mg，68%)。MS(ESI)m/z：485.1(M+H)+。
1I. N-[(14S)-16-氟-5-[(甲氧羰基)胺基]-10-甲基-9-側氧基-8,17-二氮雜三環[13.3.1.02,7]十九碳-1(19),2,4,6,15,17-六烯-14-基]胺基甲酸第三丁酯：向1H(0.568 g，1.172 mmol)於MeOH(39.1 mL)中之溶液中添加氧化鉑(IV)(0.027 g，0.117 mmol)。接著使用H2氣球向反應混合物中饋入H2氣體且用H2抽真空若干次。接著在室溫下於H2下攪拌反應物40小時。攪拌40小時後，經Celite®墊過濾反應混合物且濃縮濾液，得到粗產物。接著藉由矽膠層析純化粗產物，得到呈白色固體狀之非對映異構體A(1Ia)(178 mg，25%)及非對映異構體B(95 mg，14%，1Ib)。非對映異構體A-MS(ESI)m/z：487.1(M+H)+。
1J. N-[(14S)-14-胺基-16-氟-10-甲基-9-側氧基-8,17-二氮雜三環[13.3.1.02,7]十九碳-1(19),2,4,6,15,17-六烯-5-基]胺基甲酸甲酯：將氯化氫於二噁烷中之溶液(5932 μL，23.73 mmol)添加至1Ia(95 mg，0.158 mmol)中且在室溫下攪拌反應混合物。攪拌1小時後，濃縮反應混合物，得到所需產物(73 mg，100%)。MS(ESI)m/z：387.1(M+H)+。
實例1. N-[(14S)-14-[1-(3-氯苯基)-3-(2-羥基乙基)-1H-吡唑-4-醯胺基]-16-氟-10-甲基-9-側氧基-8,17-二氮雜三環[13.3.1.02,7]十九碳-1(19),2,4,6,15,17-六烯-5-基]胺基甲酸甲酯三氟乙酸鹽：在室溫下攪拌中間物9(0.030 g，0.112 mmol)、1J(0.043 g，0.112 mmol)、DIEA(0.60 mL，0.334 mmol)及T3P(0.115 mmol)於DMF(2 mL)中之混合物隔夜。濃縮反應混合物且藉由逆相HPLC直接純化，分離出呈同對掌性化合物形式之所需產物。1H NMR(400 MHz,MeOD)δ 8.59(s,1H),8.01-7.99(m,1H),7.96-7.95(dd,J=8.3及1.3 Hz,1H),7.67-7.49(m,3H),7.48-7.39(m,1H),7.38-6.37(m,2H),7.26-7.24(m,1H),5.17-4.93(m,1H),3.82-3.57(t,J=6.3 Hz,2H),3.02(t,J=6.3 Hz,2H),2.23-2.00(m,1H),1.96(m,1H),1.82(m,1H),1.51-1.49(m,1H),1.36(m,2H),1.12-1.10(d,2H),0.92(m,1H)ppm。MS(ESI)m/z：635.1(M+H)+。分析型HPLC RT=6.44分鐘(方法B)。
2A. (S,E)-N-((4-氯吡啶-2-基)亞甲基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺：Liu,G.等人，J.Org.Chem.,64：1278(1999)。向S-(-)-第三丁基-亞磺醯胺(0.856 g，7.06 mmol)於二氯甲烷(14.13 mL)中之溶液中依序添加硫酸銅(II)(2.481 g，15.54 mmol)及4-氯吡啶甲醛[1.0 g，7.06 mmol，根據經修改之由Negi(Synthesis,991(1996))所述之方法來製備]。在室溫下攪拌白色懸浮液。3小時後，經Celite®過濾棕色懸浮液，用DCM溶離，得到澄清棕色濾液。濃縮，得到重量為1.85 g之棕色油狀物。藉由正相層析純化，得到1.31 g呈澄清黃色油狀之2A。MS(ESI)m/z：245.0(M+H)+。
2B. (S)-N-((S)-1-(4-氯吡啶-2-基)丁-3-烯基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺：向2A(10 g，40.9 mmol)於THF(204 mL)中之經冷卻之溶液(-78℃)中逐滴添加溴化烯丙基鎂(44.9 mL，44.9 mmol，1 M Et2O溶液)。在-78℃下攪拌反應混合物。2小時後，藉由添加飽和NH4Cl(25 mL)淬滅反應混合物，且接著使反應混合物升溫至室溫。接著用EtOAc及水稀釋反應混合物且分離各層。用EtOAc萃取水層。用鹽水洗滌合併之有機層，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮。藉由正相層析純化，得到呈澄清橙色油狀之2B(9.23 g，79%)。
1H NMR指示非對映異構體之4.7：1混合物，其中主要非對映異構體對應於標題化合物。MS(ESI)m/z：287.1(M+H)+。
2C. (S)-N-((S)-1-(4-(2-胺基-4-硝基苯基)吡啶-2-基)丁-3-烯基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(非對映異構體A)及2D.(S)-N-((R)-1-(4-(2-胺基-4-硝基苯基)吡啶-2-基)丁-3-烯基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(非對映異構體B)：向圓底燒瓶中添加2B(9.23 g，32.2 mmol)、2-(5,5-二甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-5-硝基苯胺(16.09 g，64.4 mmol)、磷酸三鉀(13.66 g，64.4 mmol)、DMSO(161 mL)及水(2.90 mL，161 mmol)。為圓底燒瓶裝備回流冷凝器且接著用氬氣吹掃該裝置30分鐘。隨後，添加Pd(dppf)Cl2-CH2Cl2加合物(2.63 g，3.22 mmol)且使反應混合物升溫至90℃。4小時後，將反應物冷卻至室溫且接著將其傾注至水(1000 mL)中，得到懸浮液。藉由過濾收集固體且接著將其溶解於EtOAc中。用EtOAc(1×)萃取濾液。合併有機層且用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。藉由正相層析純化，得到呈橙色泡沫狀之2C(3.9 g)。得到另外之3.84 g呈非對映異構體2C與2D之混合物形式的物質。藉由對掌性SFC製備型HPLC(CHIRALCEL® OD-H；20%甲醇/80%二氧化碳)分離非對映異構體，得到呈橙色泡沫狀之2C(2.0 g)及呈橙色泡沫狀之2D(0.90 g)。所分離出之2C之總量為(5.9 g，47%)，呈橙色泡沫狀。MS(ESI)m/z：389.2(M+H)+。
2E. (S)-N-((S)-1-(4-(2,4-二胺基苯基)吡啶-2-基)丁-3-烯
基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺：向2C(2 g，5.15 mmol)於甲醇(51.5 mL)中之澄清橙色溶液中依序添加鋅(3.37 g，51.5 mmol)及氯化銨(2.75 g，51.5 mmol)。劇烈攪拌所得懸浮液。3小時後，停止反應且將其經0.45微米GMF過濾，用甲醇溶離，得到黃色濾液。濃縮濾液，接著將殘餘物分配於EtOAc與水之間，且分離各層。用EtOAc萃取水層。用飽和碳酸氫鈉、鹽水洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，得到呈黃色泡沫狀之2E(1.86 g，101%)。此物質未經進一步純化即用於下一步中。MS(ESI)m/z：359.1(M+H)+。
2F. 3-胺基-4-(2-((S)-1-((S)-1,1-二甲基乙亞磺醯胺基)丁-3-烯基)吡啶-4-基)苯基胺基甲酸甲酯：向2E(1.86 g，5.19 mmol)及吡啶(0.420 mL，5.19 mmol)於DCM(52 mL)中之經冷卻(-78℃)之澄清黃色溶液中逐滴添加氯碳酸甲酯(0.361 mL，4.67 mmol)。在-78℃下攪拌反應混合物。2小時後，用飽和NH4Cl淬滅反應，且使反應物升溫至室溫。接著用DCM及水稀釋反應混合物且分離各層。用DCM萃取水層。用飽和NaHCO3、鹽水洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，得到呈黃色泡沫狀之2F(2.3 g，106%)。此物質未經進一步純化即用於下一步中。MS(ESI)m/z：417.1(M+H)+。
2G. (S)-3-胺基-4-(2-(1-胺基丁-3-烯基)吡啶-4-基)苯基胺基甲酸甲酯三鹽酸鹽：向2F(2.3 g，5.52 mmol)於MeOH(55.2 mL)中之澄清黃色溶液中添加4 M HCl之二噁
烷溶液(13.80 mL，55.2 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物。2小時後，濃縮反應物，得到黃色殘餘物。將殘餘物懸浮於DCM中且接著將其濃縮。再一次重複此操作，得到呈黃色固體狀之2G(2.329 g，100%)。此物質未經進一步純化即用於下一步中。MS(ESI)m/z：313.1(M+H)+。
2H. N-(3-胺基-4-{2-[(1S)-1-{[(第三丁氧基)羰基]胺基}丁-3-烯-1-基]吡啶-4-基}苯基)胺基甲酸甲酯：向2G(2.328 g，5.52 mmol)於DCM(18.40 mL)中之黃色懸浮液中添加Boc2O(1.282 mL，5.52 mmol)，繼而添加TEA(3.08 mL，22.08 mmol)。在室溫下攪拌所得橙棕色溶液。3小時後，用DCM稀釋反應物且接著用飽和NaHCO3、鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾且濃縮。藉由正相層析純化，得到呈灰白色固體狀之2H(1.91 g，84%)。MS(ESI)m/z：413.0(M+H)+。
2I. N-(4-{2-[(1S)-1-{[(第三丁氧基)羰基]胺基}丁-3-烯-1-基]吡啶-4-基}-3-(2-甲基丁-3-烯醯胺基)苯基)胺基甲酸甲酯(非對映異構體)：向2-甲基丁-3-烯酸(0.456 mL，4.41 mmol)及2H(1.82 g，4.41 mmol)於EtOAc(126 mL)及DIEA(2.312 mL，13.24 mmol)中之經冷卻溶液(-10℃)中逐滴添加1-丙烷膦酸環酐於EtOAc中之溶液(5.20 mL，8.82 mmol)。5分鐘後，使反應物升溫至0℃。7小時後，停止反應且濃縮。藉由正相層析純化，得到呈非對映異構體混合物形式且呈黃色固體狀之2I(1.57 g，72%)。MS(ESI)m/z：495.1(M+H)+。
2J. ((E)-(10R,14S)-5-甲氧羰基胺基-10-甲基-9-側氧基-8,16-二氮雜-三環[13.3.1.02,7]十九碳-1(19),2(7),3,5,11,15,17-七烯-14-基)-胺基甲酸第三丁酯(非對映異構體A)及2K.((E)-(10S,14S)-5-甲氧羰基胺基-10-甲基-9-側氧基-8,16-二氮雜-三環[13.3.1.02,7]十九碳-1(19),2(7),3,5,11,15,17-七烯-14-基)-胺基甲酸第三丁酯(非對映異構體B)：向圓底燒瓶中添加2I(1.57 g，3.17 mmol)、pTsOH(0.664 g，3.49 mmol)及DCM(794 mL)。接著為燒瓶裝備回流冷凝器且用氬氣使澄清黃色溶液脫氣30分鐘。接著使反應混合物升溫至40℃並持續1小時。接著將格拉布II催化劑(0.269 g，0.317 mmol)於DCM(2 mL)中之溶液逐滴添加至反應混合物中。接著在40℃下攪拌反應混合物。6小時後，將反應物冷卻至室溫。用飽和碳酸鈉、鹽水洗滌反應物，經硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮，得到呈暗棕色固體狀之粗產物。藉由正相層析純化，得到呈棕色固體狀之2J(非對映異構體A)(0.374 g，25%)及呈棕色固體狀之2J(非對映異構體A)與2K(非對映異構體B)之混合物(0.44 g，30%)。MS(ESI)m/z：466.9(M+H)+。
2L. N-[(10R,14S)-14-{[(第三丁氧基)羰基]胺基}-10-甲基-9-側氧基-8,16-二氮雜三環[13.3.1.02,7]十九碳-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-5-基]胺基甲酸甲酯：向500 mL氫化燒瓶中饋入10%鈀/碳(0.372 g，0.349 mmol)。用氬氣吹掃燒瓶且接著將經脫氣之甲醇(72 mL)緩慢添加至燒瓶中。隨後，添加2J(1.63 g，3.49 mmol)於甲醇(5 mL)中之
澄清淡棕色溶液。將燒瓶加壓至50 psi氫氣且攪拌反應物隔夜。20小時後，停止反應，用甲醇(100 mL)稀釋且接著經Celite®過濾反應物，用甲醇沖洗，得到澄清淡棕色濾液。濃縮濾液，得到重量為1.37 g之灰白色固體。將灰白色固體懸浮於甲醇(10 mL)中且進行音波處理。藉由過濾收集固體，用甲醇(8 mL)沖洗，空氣乾燥，且在真空下乾燥，得到呈白色固體狀之2L(1.13 g，69.0%)。MS(ESI)m/z：469.1(M+H)+。
2M. N-[(10R,14S)-14-胺基-10-甲基-9-側氧基-8,16-二氮雜三環[13.3.1.02,7]十九碳-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-5-基]胺基甲酸甲酯雙三氟乙酸鹽：向2L(0.45 g，0.960 mmol)於DCM(5 mL)中之白色懸浮液中添加TFA(3 mL，38.9 mmol)。在室溫下攪拌所得澄清溶液。1小時後，濃縮反應物，得到固體。凍乾，得到呈黃色固體狀之2M(0.52 g，91%)。MS(ESI)m/z：369.0(M+H)+。
2M(替代，二鹽酸鹽)：向容納2L(0.880 g，1.878 mmol)之燒瓶中添加4.0 M HCl之二噁烷溶液(21.13 ml，85 mmol)。對所得懸浮液進行音波處理，得到澄清黃色溶液。5至10分鐘後，形成沈澱物。1小時後，停止反應且藉由過濾收集沈澱物。用二噁烷沖洗固體且空氣乾燥，得到吸濕性黃色固體。將固體溶解於甲醇中，濃縮且凍乾，得到呈黃色固體狀之2M(替代，二鹽酸鹽)(0.7171 g，87%)。MS(ESI)m/z：369.3(M+H)+。
實例2. N-[(10R,14S)-14-[1-(3-氯苯基)吡咯啶-3-醯胺
基]-10-甲基-9-側氧基-8,16-二氮雜三環[13.3.1.02,7]十九碳-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-5-基]胺基甲酸甲酯雙三氟乙酸鹽：在50℃下攪拌2M(0.02 g，0.034 mmol)、中間物11(0.011 g，0.050 mmol)、EDC(0.013 g，0.067 mmol)、HOBT(10.27 mg，0.067 mmol)及TEA(0.023 mL，0.168 mmol)於DMF(1 mL)中之溶液。2小時後，將反應物冷卻至室溫且接著濃縮。藉由逆相層析純化，得到呈非對映異構體混合物形式且呈黃色固體狀之實例2(0.012 g，44%)。1H NMR(500 MHz,CD3OD)δ 8.80-8.72(m,1H),8.20(s,1H),7.99-7.91(m,1H),7.68-7.48(m,3H),7.15-7.07(m,1H),6.65-6.43(m,3H),5.11(dd,J=10.6,5.9 Hz,1H),3.79(s,3H),3.59-3.47(m,1H),3.43-3.26(m,4H),2.82-2.73(m,1H),2.37-2.09(m,3H),1.99-1.84(m,2H),1.69-1.47(m,2H),0.97(d,J=6.9 Hz,3H),0.55-0.41(m,1H)ppm。MS(ESI)m/z：576.3(M+H)+。分析型HPLC RT=6.70分鐘。
用於製備化合物2J之較佳序列描述於下文中：2B(替代). (S)-N-((S)-1-(4-氯吡啶-2-基)丁-3-烯基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺：經30分鐘向氯化銦(III)(13.56 g，61.3 mmol)於四氫呋喃(170 mL)中之經冷卻(0℃至5℃)混合物中逐滴添加溴化烯丙基鎂(1 M乙醚溶液)(62 mL，61.3 mmol)。使反應物升溫至室溫。在室溫下1小時後，添加2A(10 g，40.9 mmol)於乙醇(170 mL)中之溶液。2至3小時後，在真空下於50℃至55℃下濃縮反應物。將粗物質分配於乙酸乙酯(200 mL)與水(50 mL)之間且分離各層。用乙酸
乙酯(2×50 mL)萃取水層。合併有機層且用鹽水(100 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，得到呈黃色油狀之2B(替代)(13.5 g，106%)。MS(ESI)m/z：287.2(M+H)+。此物質未經進一步純化即用於下一步中。
2N. (S)-1-(4-氯吡啶-2-基)丁-3-烯基胺基甲酸第三丁酯：以兩個步驟，藉由根據步驟2G中之程序移除對掌性輔助官能基且根據步驟2H中之程序進行Boc保護來將化合物2B(替代)轉化成2N。MS(ESI)227.3(M-C4H8+H)+及305.4(M+Na)+。
2O. (S)-1-(4-(2-胺基-4-硝基苯基)吡啶-2-基)丁-3-烯基胺基甲酸第三丁酯：藉由遵循步驟2C中所述之程序，藉由用2N替換2B來製備化合物2O。MS(ESI)385.1(M+H)+。
2P. (S)-1-(4-(2,4-二胺基苯基)吡啶-2-基)丁-3-烯基胺基甲酸第三丁酯：向2O(2.9 g，7.54 mmol)於甲醇(75 mL)中之澄清橙色溶液中依序添加鋅粉(4.93 g，75 mmol)及氯化銨(4.04 g，75 mmol)。劇烈攪拌所得懸浮液4小時。停止反應且經0.45微米GMF過濾，用甲醇溶離，得到澄清黃色濾液。濃縮濾液，得到黃黑色殘餘物。將殘餘物分配於EtOAc與0.25 M HCl(50 mL)之間且分離各層。用0.25 M HCl(50 mL)萃取有機層。用1.5 M K2HPO4鹼化合併之水層，且接著用EtOAc(3×)萃取。用鹽水洗滌合併之有機層，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮，得到呈棕色泡沫狀之2P(2.63 g，98%)。MS(ESI)m/z：355.2(M+H)+。
2Q. {3-胺基-4-[2-((S)-1-第三丁氧羰基胺基-丁-3-烯基)-
吡啶-4-基]-苯基}-胺基甲酸甲酯：經30分鐘向2P(2.63 g，7.42 mmol)及吡啶(0.600 ml，7.42 mmol)於二氯甲烷(74.2 ml)中之經冷卻(-78℃)之澄清棕色溶液中逐滴添加氯甲酸甲酯(0.516 ml，6.68 mmol)。在-78℃下攪拌反應物。1.5小時後，用飽和NH4Cl淬滅反應，且使其升溫至室溫。用DCM及水稀釋反應物且分離各層。用DCM萃取水層。用飽和NaHCO3、鹽水洗滌合併之有機層，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮。將殘餘物溶解於DCM(約10 mL)中且接著添加己烷(約300 mL)，得到在底部有棕色膠狀黏性物質的棕色懸浮液。對混合物進行音波處理，得到在底部有棕色物質之幾乎澄清之溶液。傾析溶液且用己烷沖洗底部物質，乾燥，得到呈微棕色泡沫狀之2Q(2.7 g，88%)。MS(ESI)m/z：413.2(M+H)+。
2I(替代). N-(4-{2-[(1S)-1-{[(第三丁氧基)羰基]胺基}丁-3-烯-1-基]吡啶-4-基}-3-[(2R)-2-甲基丁-3-烯醯胺基]苯基)胺基甲酸甲酯：在Ar下將於EtOAc(40.0 mL)中之中間物45(1.201 g，12.00 mmol)、2Q(3.3 g，8.00 mmol)、吡啶(1.937 ml，24.00 mmol)冷卻至-10℃，逐滴添加T3P(50 wt%於EtOAc中)(9.52 mL，16.00 mmol)且在-10℃下攪拌，接著使其逐漸升溫至室溫隔夜。用飽和NaHCO3洗滌反應混合物兩次。用EtOAc萃取合併之水層。用鹽水洗滌合併之EtOAc相，經MgSO4乾燥，過濾，濃縮。接著使用矽膠層析純化粗產物，得到呈白色固體狀之所需產物(4.06 g，97%)。1H NMR(500 MHz,MeOD)δ 8.46(d,J=5.0 Hz,
1H),7.64(s,1H),7.47(dd,J=8.4,2.1 Hz,1H),7.35(s,1H),7.29(d,J=8.3 Hz,1H),7.25(m,1H),5.87-5.73(m,2H),5.16-5.02(m,4H),4.79-4.71(m,1H),3.75(s,3H),3.14-3.05(m,1H),2.64-2.55(m,1H),2.52-2.43(m,1H),1.42(s,9H),1,16(d,J=6.9 Hz,3H)。MS(ESI)m/z：495.1(M+H)+。
2J(替代). N-[(10R,11E,14S)-14-{[(第三丁氧基)羰基]胺基}-10-甲基-9-側氧基-8,16-二氮雜三環[13.3.1.02,7]十九碳-1(19),2(7),3,5,11,15,17-七烯-5-基]胺基甲酸甲酯：向圓底燒瓶中添加2I(替代)(0.5 g，1.011 mmol)、單水合pTsOH(0.212 g，1.112 mmol)及二氯甲烷(84 ml)。為燒瓶裝備回流冷凝器且用氬氣使澄清黃色溶液脫氣30分鐘。接著使反應物升溫至回流並持續1小時。接著將格拉布II催化劑(0.172 g，0.202 mmol)於DCM(2 mL)中之溶液逐滴添加至反應混合物中。在回流下4小時後，將反應物冷卻至室溫，用飽和Na2CO3、鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾且濃縮，得到棕色固體。接著使用矽膠層析純化粗產物，得到呈黃色固體狀之所需產物(0.336 g，71%)。1H NMR(500 MHz,MeOD)δ 8.52(d,J=5.2 Hz,1H),7.54(d,J=1.4 Hz,1H),7.48-7.43(m,1H),7.38(d,J=8.3 Hz,1H),7.24(dd,J=5.1,1.5 Hz,1H),6.89(s,1H),5.75-5.65(m,1H),4.60(dd,J=11.3,3.6 Hz,1H),4.39(dd,J=15.1,9.6 Hz,1H),3.75(s,3H),3.14-3.06(m,1H),2.75-2.68(m,1H),2.04-1.94(m,1H),1.44(s,9H),1.30(br.s.,1H),1.04(d,J=6.6
Hz,3H)。MS(ESI)m/z：467.2(M+H)+。
表2中之以下實例係藉由與實例2中所示相同之程序來製備。最終步驟中所使用之酸係如下表中之中間部分中所示。可使用除實例2中所述之偶合試劑以外的各種偶合試劑，諸如BOP、PyBop、EDC/HOBt或HATU。必要時，使偶合產物經受脫除保護基TFA之條件以移除第三丁基保護基。
21A. (3-(丁-3-烯醯基胺基)-4-(2-((1S)-1-((第三丁氧羰基)胺基)丁-3-烯-1-基)吡啶-4-基)苯基)胺基甲酸甲酯：向丁-3-烯酸(0.412 mL，4.85 mmol)於EtOAc(100 mL)中之溶液中添加DIEA(2.54 mL，14.55 mmol)及2G(2 g，4.85
mmol)且在氬氣下將反應混合物冷卻至-78℃。接著向此混合物中添加T3P(5.71 mL，9.70 mmol)且在相同溫度下攪拌反應物15分鐘且使反應溫度逐漸升溫至室溫且在室溫下攪拌隔夜。在室溫下攪拌隔夜後，濃縮反應混合物，得到暗棕色油狀物，將其使用矽膠層析純化，得到呈白色固體狀之所需產物(1.88 g，81%)。MS(ESI)m/z：481.2(M+H)+。
21B. ((4E,7S)-2-側氧基-2,3,6,7-四氫-1H-8,12-(亞甲橋)-1,9-苯并二氮雜環十四碳炔-7,15-二基)雙胺基甲酸第三丁酯甲酯：向圓底燒瓶中添加21A(1.57 g，3.27 mmol)、pTsOH(0.684 g，3.59 mmol)及DCM(817 mL)。接著為燒瓶裝備回流冷凝器且用氬氣使澄清黃色溶液脫氣70分鐘。接著使反應物升溫至40℃並持續1小時。在單獨圓底燒瓶中添加格拉布II催化劑(1.109 g，1.307 mmol)且用氬氣吹掃燒瓶若干分鐘。添加經脫氣之DCM(2 mL)，得到澄清暗紅色溶液。接著經15分鐘經由注射器將溶液逐滴添加至上述反應物中。在40℃至45℃下攪拌反應混合物。攪拌3小時後，將反應物逐漸冷卻至室溫且在室溫下攪拌隔夜。接著用飽和Na2CO3溶液洗滌反應混合物，繼而用鹽水洗滌。接著經MgSO4乾燥有機層，過濾且濃縮，得到暗棕色油狀物。使用矽膠層析純化粗產物，得到呈淡棕灰色固體狀之所需產物(395 mg，26%)。MS(ESI)m/z：453.1(M+H)+。
21C. ((7S)-2-側氧基-2,3,4,5,6,7-六氫-1H-8,12-(亞甲橋)-1,9-苯并二氮雜環十四碳炔-7,15-二基)雙胺基甲酸第三丁酯甲酯：在氫氣氛圍(50 psi至55 psi)下攪拌21B(395 mg，
0.873 mmol)及鈀(II)/碳(93 mg，0.087 mmol)於MeOH(5 mL)中之混合物。攪拌8小時後，經微量過濾器過濾反應混合物，得到呈紅棕色固體狀之所需產物(350 mg，88%)。MS(ESI)m/z：455.2(M+H)+。
21D. ((7S)-7-胺基-2-側氧基-2,3,4,5,6,7-六氫-1H-8,12-(亞甲橋)-1,9-苯并二氮雜環十四碳炔-15-基)胺基甲酸甲酯：在室溫下攪拌21C(20 mg，0.044 mmol)與HCl(550 μL，2.200 mmol)(4 N二噁烷溶液)之混合物。攪拌2小時後，濃縮反應混合物，得到作為所需產物之棕褐黃色粉末(18 mg，99%)。MS(ESI)m/z：355.2(M+H)+。
實例21. N-[(14S)-14-[1-(3-氯-2-氟苯基)-1H-吡唑-4-醯胺基]-9-側氧基-8,16-二氮雜三環[13.3.1.02,7]十九碳-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-5-基]胺基甲酸甲酯三氟乙酸鹽：在室溫下攪拌中間物2(5.57 mg，0.023 mmol)、HOBT(6.45 mg，0.042 mmol)、EDC(8.07 mg，0.042 mmol)及DIEA(0.037 mL，0.211 mmol)於DMF(0.2 mL)中之混合物15分鐘。接著向此混合物中添加21D(9 mg，0.021 mmol)且在室溫下攪拌隔夜。濃縮反應混合物且藉由逆相HPLC純化，分離出呈灰白色固體狀之所需產物(7.2 mg，48%)。1H NMR(500 MHz,CD3CN)δ 8.82(d,J=5.78 Hz,1H),8.55(d,J=6.05 Hz,1H),8.49(d,J=2.20 Hz,1H),8.31(s,1H),8.07(s,1H),8.05(d,J=J=16,2H),7.98(s,1H),7.68(t,J=1.38 Hz,1H),7.64(dd,J=1.65,6.05 Hz,1H),7.43(m,2H),7.37(m,2H),7.22(dt,J=1.51,8.18 Hz,1H),
5.31(m,1H),3.63(s,3H),2.40(m,2H),2.00(m,2H),1.71(m,2H),1.55(m,1H),1.38(dd,J=3.85,11.00 Hz,1H),0.43(m,1H)ppm。MS(ESI)m/z：577.2(M+H)+。分析型HPLC(方法E)RT=5.79分鐘。
22A. (S)-1-(二甲氧基磷醯基)-2-側氧基己-5-烯-3-基胺基甲酸第三丁酯：在-78℃下向甲基膦酸二甲酯(15.85 ml，148 mmol)於THF(99 mL)中之溶液中逐滴添加正丁基鋰(93 mL，148 mmol)。添加完成後，在相同溫度下攪拌反應物30分鐘且接著逐滴添加(S)-2-(第三丁氧羰基胺基)戊-4-烯酸甲酯(6.8 g，29.7 mmol)於THF(15 mL)中之溶液。接著在-78℃下再攪拌反應混合物40分鐘。接著藉由添加H2O淬滅反應且用EtOAc稀釋。用1 M HCl、飽和NaHCO3溶液及鹽水洗滌有機層。經MgSO4乾燥有機相，過濾且濃縮，得到澄清油狀物。接著藉由矽膠層析純化粗產物，得到呈無色油狀之所需產物(9.3 g，98%)。MS(ESI)m/z：599.0
(M+Na)+。
22B. 4-碘-3-硝基苯基胺基甲酸甲酯：向4-碘-3-硝基苯胺(1.320 g，5 mmol)於DCM(50.0 mL)及吡啶(0.445 mL，5.50 mmol)中之經冷卻(0℃)之黃色懸浮液中逐滴添加氯甲酸甲酯(0.407 mL，5.25 mmol)且攪拌3小時。接著用DCM稀釋反應物，用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾且濃縮。接著將粗產物溶解於極少量DCM(約20 mL)中且接著添加己烷(200 mL)，得到黃色懸浮液。接著過濾黃色懸浮液且用己烷沖洗所過濾之固體，且空氣乾燥，得到作為所需產物之黃色固體(1.51 g，94%)。MS(ESI)m/z：322.9(M+H)+。
22C. 4-乙醯基-3-硝基苯基胺基甲酸甲酯：在密封管中於110℃下加熱22B(0.5 g，1.553 mmol)、三丁基(1-乙氧基乙烯基)錫烷(1.049 mL，3.11 mmol)及氯化雙(三苯基膦)鈀(II)(0.109 g，0.155 mmol)於甲苯(3 mL)中之溶液。3小時後，將反應物冷卻至室溫且濃縮，得到殘餘物。將殘餘物溶解於THF(3 mL)中，繼而添加1 N HCl溶液(5 mmol)。接著在室溫下攪拌上述混合物1小時且接著用EtOAc稀釋。接著用鹽水洗滌EtOAc混合物，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮，得到粗產物，將其藉由矽膠層析純化，得到呈黃色固體狀之所需產物(0.254 g，69%)。MS(ESI)m/z：239.3(M+H)+。
22D. 2-(4-((甲氧羰基)胺基)-2-硝基苯基)-2-側氧基乙酸：向22C(11.5 g，48.3 mmol)於吡啶(48.3 mL)中之溶液中逐份添加二氧化硒(8.04 g，72.4 mmol)。接著在氬氣下
於60℃下攪拌反應混合物隔夜且濃縮。抽汲殘餘物幾小時以確保移除大部分吡啶。接著向固體中添加1.0 N HCl(80 mL)且過濾，得到微灰色固體，將其在真空烘箱中於45℃下乾燥隔夜。接著將微灰色固體與MeOH(200 mL)混合，得到懸浮液，接著將其過濾且濃縮濾液，得到微棕色泡沫狀物(11.8 g，79%)，其中仍存在一些殘餘吡啶。MS(ESI)m/z：269.0(M+H)+。
22E. 2-(4-((甲氧羰基)胺基)-2-硝基苯基)-2-側氧基乙酸甲酯：在0℃下向22D(11.8 g，38.3 mmol)於DCM(150 mL)中之紅色油狀物中添加TEA(7.47 mL，53.6 mmol)且對混合物進行音波處理，形成紅色溶液。接著在0℃下向此混合物中添加氯甲酸甲酯(4.15 mL，53.6 mmol)。20分鐘後，用DCM(300 mL)稀釋反應混合物，用1 M HCl、飽和NaHCO3溶液及鹽水洗滌。經MgSO4乾燥有機相，過濾且濃縮，得到紅色固體。接著藉由矽膠層析純化粗產物，得到呈淡灰色粉末狀之所需產物(8.6 g，80%)。MS(ESI)m/z：283.0(M+H)+。
22F. (4-(6-((1S)-1-((第三丁氧羰基)胺基)丁-3-烯-1-基)-3-側氧基-2,3-二氫噠嗪-4-基)-3-硝基苯基)胺基甲酸甲酯：在室溫下向22A(1.16 g，3.61 mmol)於EtOH(38.4 mL)中之澄清溶液中添加K2CO3(0.748 g，5.42 mmol)。攪拌反應混合物2小時且接著濃縮，得到殘餘物，將其在真空下乾燥1小時。接著向殘餘物中添加THF(30 mL)，繼而經由加料漏斗逐滴添加22E(1.121 g，3.97 mmol)於8 mL THF中之懸浮
液。3小時後，添加肼(0.567 mL，18.05 mmol)且在室溫下攪拌反應物4天。接著用EtOAc稀釋反應混合物，用1 N HCl及鹽水洗滌。接著經MgSO4乾燥有機層，過濾且濃縮，得到粗產物，將其藉由矽膠層析純化，得到呈淡橙色固體狀之所需產物(0.48 g，29%)。MS(ESI)m/z：460.0(M+H)+。
22G. (S)-(4-(6-(1-胺基丁-3-烯-1-基)-3-氯噠嗪-4-基)-3-硝基苯基)胺基甲酸甲酯：向22F(2.2 g，4.79 mmol)於MeOH(23.94 mL)中之溶液中添加HCl(4 M二噁烷溶液)(5.186 mL，20.74 mmol)且在室溫下攪拌6小時。接著濃縮反應混合物，得到微棕色固體。向微棕色固體中添加ACN(23.94 mL)及磷醯三氯(13.39 mL，144 mmol)，且在80℃下加熱反應混合物隔夜。攪拌隔夜後，濃縮反應混合物且在真空下乾燥隔夜。接著將粗混合物冷卻至0℃，繼而添加1 N HCl(20 mL)以淬滅反應。用1 N NaOH中和混合物且用EtOAc(2×)萃取。接著合併有機層，用鹽水洗滌，乾燥且濃縮，得到作為所需產物之微棕色固體(1.03 g，57%)。MS(ESI)m/z：377.9(M+H)+。
22H. (4-(6-(1-((第三丁氧羰基)胺基)丁-3-烯-1-基)-3-氯噠嗪-4-基)-3-硝基苯基)胺基甲酸甲酯：在0℃下向22G(1.03 g，2.73 mmol)於DCM(27.3 mL)中之溶液中添加TEA(1.140 mL，8.18 mmol)及Boc2O(0.760 mL，3.27 mmol)。接著在0℃下攪拌反應物10分鐘且接著使其緩慢升溫至室溫且攪拌隔夜。濃縮粗產物且藉由矽膠層析純化，
分離出呈橙色泡沫狀之所需產物(414 mg，36%)。MS(ESI)m/z：477.9(M+H)+。
22I. (3-胺基-4-(6-((1S)-1-((第三丁氧羰基)胺基)丁-3-烯-1-基)-3-氯噠嗪-4-基)苯基)胺基甲酸甲酯：向22H(472 mg，0.988 mmol)及鐵粉(276 mg，4.94 mmol)於乙酸(7.407 mL)中之混合物中添加H2O(2.469 mL)且在70℃下加熱1小時。接著使用冰-H2O浴槽冷卻反應混合物，繼而用10 N NaOH(水溶液)中和，且在最終階段，使用濃NaHCO3溶液將pH值調節至7-8。接著用EtOAc(3×)萃取反應混合物且用鹽水進一步洗滌合併之EtOAc層，經MgSO4乾燥，過濾，濃縮且藉由矽膠層析純化。接著使用CHIRALPAK® AD管柱且使用40%異丙醇/60%庚烷混合物作為移動相對純化之產物進行對掌性HPLC分離。觀測到兩個峰溶離且將峰1指定為非對映異構體A(22Ia)且將峰2指定為非對映異構體B(22IB)(144 mg，32%)。MS(ESI)m/z：447.8(M+H)+。
實例22. N-[(14S)-14-[1-(3-氯-2-氟苯基)-1H-吡唑-4-醯胺基]-10-甲基-9-側氧基-8,16,17-三氮雜三環[13.3.1.02,7]十九碳-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-5-基]胺基甲酸甲酯三氟乙酸鹽：以與實例1相同之方式，藉由用22I替換1F，繼而在最後偶合步驟中用中間物2替代中間物14來製備實例22。在最後步驟中所用之偶合試劑為EDC/HOBt且分離出呈同對掌性化合物形式之所需產物。1H NMR(400 MHz,MeOD)δ 9.56(br.s.,1H),9.22(br.s.,1H),7.82(d,J=1.8 Hz,1H),7.62(d,J=8.6 Hz,4H),7.11-7.01(m,1H),5.81(dd,
J=11.9,2.8 Hz,1H),5.40(dd,J=12.3,5.4 Hz,1H),4.45-4.36(m,1H),3.85-3.74(m,4H),2.90-2.48(m,2H),2.39-2.21(m,2H),2.12-1.99(m,1H),1.94-1.78(m,1H),1.56-1.20(m,2H),0.97(d,J=6.8 Hz,3H),0.67(br.s.,1H)ppm。MS(ESI)m/z：592.1(M+H)+。分析型HPLC(方法A)RT=8.25分鐘。
實例23. N-[(14S)-14-[1-(3-氯-2-氟苯基)-1H-吡唑-4-醯胺基]-10-甲基-9-側氧基-8,16,17-三氮雜三環[13.3.1.02,7]十九碳-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-5-基]胺基甲酸甲酯三氟乙酸鹽：以與實例22相同之方式，藉由用22IA替換22IB來製備實例23。1H NMR(500 MHz,MeOD)δ 9.67(s,1H),9.43(br.s.,1H),8.75-8.70(m,1H),8.27-8.18(m,2H),7.82(ddd,J=8.3,6.8,1.7 Hz,1H),7.67(d,J=8.5 Hz,1H),7.63-7.49(m,4H),7.37(td,J=8.2,1.5 Hz,1H),5.43-5.29(m,
1H),3.84-3.77(m,1H),2.82-2.69(m,1H),2.26-2.00(m,2H),1.96-1.83(m,1H),1.66-1.42(m,2H),0.98(d,J=6.9 Hz,3H),0.50(d,J=11.8 Hz,1H)ppm。MS(ESI)m/z：592.0(M+H)+。分析型HPLC(方法A)RT=8.27分鐘。
24A. (4-(2-((1S)-1-((第三丁氧羰基)胺基)丁-3-烯-1-基)吡啶-4-基)-3-((2-乙基丁-3-烯醯基)胺基)苯基)胺基甲酸甲酯：遵循2I中所述之程序，藉由用2-乙基丁-3-烯酸替換2-甲基丁-3-烯酸來製備化合物24A。藉由正相層析純化，得到呈黃色泡沫狀之24A(0.412 g，74%)。MS(ESI)m/z：509.3(M+H)+。
24B. ((4E,7S)-3-乙基-2-側氧基-2,3,6,7-四氫-1H-8,12-(亞甲橋)-1,9-苯并二氮雜環十四碳炔-7,15-二基)雙胺基甲酸第三丁酯甲酯(非對映異構體A)及24C.((4E,7S)-3-乙基-2-側氧基-2,3,6,7-四氫-1H-8,12-(亞甲橋)-1,9-苯并二氮雜
環十四碳炔-7,15-二基)雙胺基甲酸第三丁酯甲酯(非對映異構體B)：遵循1H中所述之程序，藉由用24A替換1G來製備化合物24B及24C。藉由正相層析純化，得到24C(峰1，指定為非對映異構體B)[0.05 g，16%，MS(ESI)m/z：481.2(M+H)+]及24B(峰2，指定為非對映異構體A)[0.03 g，10%，MS(ESI)m/z：481.2(M+H)+]。
24D. ((3R,7S)-3-乙基-2-側氧基-2,3,4,5,6,7-六氫-1H-8,12-(亞甲橋)-1,9-苯并二氮雜環十四碳炔-7,15-二基)雙胺基甲酸第三丁酯甲酯(非對映異構體B)：向24C(0.05 g，0.104 mmol)於MeOH(5 mL)中之經脫氣溶液中添加10%鈀/碳(0.011 g，10.40 μmol)。接著在H2氣球下攪拌反應混合物72小時。接著經Celite®墊過濾反應混合物，用MeOH及DCM沖洗。濃縮濾液，得到呈棕色固體狀之24D(0.045 g，90%)。此物質未經進一步純化即用於下一步中。MS(ESI)m/z：483.3(M+H)+。
實例24. N-[(14S)-14-[1-(3-氯-2-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-醯胺基]-10-乙基-9-側氧基-8,16-二氮雜三環[13.3.1.02,7]十九碳-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-5-基]胺基甲酸甲酯三氟乙酸鹽：遵循步驟2M中所述之程序，藉由用24D替換2L；繼而遵循步驟2N中所述之程序，藉由用中間物1替換中間物11來製備實例24(0.006 g，49%，黃色固體)。1H NMR(500 MHz,CD3OD)δ 8.91(d,J=2.2 Hz,1H),8.76(d,J=6.1 Hz,1H),8.26(d,J=1.4 Hz,1H),7.93(dd,J=6.1,1.7 Hz,1H),7.86(ddd,J=8.2,6.7,1.4 Hz,1H),7.75(ddd,
J=8.2,6.8,1.5 Hz,1H),7.66(d,J=8.5 Hz,1H),7.61(d,J=2.2 Hz,1H),7.53(dd,J=8.5,2.2 Hz,1H),7.45(td,J=8.3,1.4 Hz,1H),5.40(dd,J=11.4,5.9 Hz,1H),3.80(s,3H),2.56-2.50(m,1H),2.33-2.24(m,1H),2.09-2.01(m,1H),1.96-1.88(m,1H),1.73-1.46(m,3H),1.36-1.25(m,1H),0.89(t,J=7.4 Hz,3H),0.70-0.59(m,1H)ppm。MS(ESI)m/z：606.3(M+H)+。分析型HPLC(方法A)RT=6.32分鐘。
實例25. N-[(14S)-14-[1-(3-氯-2-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-醯胺基]-10-乙基-9-側氧基-8,16-二氮雜三環[13.3.1.02,7]十九碳-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-5-基]胺基甲酸甲酯三氟乙酸鹽：遵循實例24中所述之程序，藉由在步驟24D中用24B(非對映異構體A)替換24C(非對映異構體B)來製備實例25(0.013 g，60%，黃色固體)。1H NMR(500 MHz,CD3OD)
δ 8.87(d,J=2.2 Hz,1H),8.69(d,J=5.2 Hz,1H),7.87(ddd,J=8.1,6.6,1.5 Hz,1H),7.77-7.70(m,2H),7.62-7.51(m,4H),7.45(td,J=8.2,1.5 Hz,1H),5.29(dd,J=11.0,5.0 Hz,1H),3.79(s,3H),2.22-2.04(m,2H),1.92-1.76(m,3H),1.61-1.38(m,3H),1.03(t,J=7.3 Hz,3H),0.91-0.78(m,1H)ppm。MS(ESI)m/z：606.2(M+H)+。分析型HPLC(方法A)RT=7.09分鐘。
26A. 2-((2-(2-((S)-1-((第三丁氧羰基)胺基)丁-3-烯-1-基)吡啶-4-基)-5-((甲氧羰基)胺基)苯基)胺基)戊-4-烯酸乙酯：在室溫下在氬氣下攪拌2G(954 mg，2.313 mmol)及順丁烯二酸(537 mg，4.63 mmol)於ACN(20 mL)中之混合物。接著向此混合物中添加2-側氧基乙酸乙酯(0.458 mL，2.313 mmol)(50%於甲苯中)且繼續攪拌5分鐘。隨後，將烯丙基三丁基錫烷(0.860 mL，2.78 mmol)添加至上述混合物中且繼續攪拌隔夜。攪拌隔夜後，在真空中濃縮反應混合物且用EtOAc稀釋。接著用1 N NaOH(2×)溶液洗滌有機層
且經MgSO4乾燥。接著在真空中濃縮有機層，得到粗產物，使用矽膠層析將其純化，得到呈淺黃色油狀之所需產物(344 mg，28%)。MS(ESI)m/z：539.0(M+H)+。
26B. (4E,7S)-7-((第三丁氧羰基)胺基)-15-((甲氧羰基)胺基)-2,3,6,7-四氫-1H-8,12-(亞甲橋)-1,9-苯并二氮雜環十四碳炔-2-甲酸乙酯：如之前所述對26A進行格拉布化學處理，得到呈棕色油狀之所需產物(0.315 g，47%)。MS(ESI)m/z：510.9(M+H)+。
26C. (2R,7S)-7-((第三丁氧羰基)胺基)-15-((甲氧羰基)胺基)-2,3,4,5,6,7-六氫-1H-8,12-(亞甲橋)-1,9-苯并二氮雜環十四碳炔-2-甲酸乙酯：在氫氣球下劇烈攪拌26B(315 mg，0.617 mmol)、鈀(II)/碳(131 mg，0.123 mmol)(10%/碳)、三氟乙酸(0.047 mL，0.617 mmol)及EtOH(7 mL)之混合物4小時。接著經Celite®墊過濾反應混合物且在真空中移除溶劑，得到棕色油狀物。用EtOAc稀釋油狀物且用飽和Na2CO3(2×)溶液洗滌。經MgSO4乾燥合併之有機物且接著濃縮，得到粗產物。接著使用矽膠層析純化粗產物，得到呈淺黃色油狀之26Ca(132 mg，42%，非對映異構體A)且將26Cb指定為非對映異構體B。MS(ESI)m/z：513.1(M+H)+。
26D. (2R,7S)-7-胺基-15-((甲氧羰基)胺基)-2,3,4,5,6,7-六氫-1H-8,12-(亞甲橋)-1,9-苯并二氮雜環十四碳炔-2-甲酸乙酯：在室溫下攪拌26Ca(132 mg，0.258 mmol)、HCl(1288 μL，5.15 mmol)(4 M二噁烷溶液)及EtOAc(2 mL)之混合
物。攪拌4.5小時後，在真空中移除溶劑，得到作為所需產物之淡棕褐黃色固體(125 mg，100%)。
實例26. (9R,14S)-14-[1-(3-氯-2-氟苯基)-1H-吡唑-4-醯胺基]-5-[(甲氧羰基)胺基]-8,16-二氮雜三環[13.3.1.02,7]十九碳-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-9-甲酸乙酯雙三氟乙酸鹽(非對映異構體A)：在室溫下攪拌1-(3-氯-2-氟苯基)-1H-吡唑-4-甲酸(3.82 mg，0.016 mmol)、HOBT(4.42 mg，0.029 mmol)、EDC(5.53 mg，0.029 mmol)及DIEA(0.025 mL，0.144 mmol)於DMF(0.2 mL)中之混合物5分鐘。接著向上述混合物中添加26D(7 mg，0.014 mmol)且繼續攪拌隔夜。用MeOH稀釋反應混合物且藉由逆相HPLC純化，分離出呈淡黃色固體狀之所需產物(4.2 mg，33%)。1H NMR(400 MHz,CD3CN)δ 8.86(br.s.,1H),8.67(s,1H),8.56(d,J=6.0 Hz,1H),8.51(d,J=2.7 Hz,1H),8.07(s,1H),7.88(s,1H),7.69(td,1H,J=8,2),7.62(dd,J=6.0,1.6 Hz,1H),7.44(ddd,J=8.1,6.7,1.6 Hz,1H),7.35(d,1H,J=8),7.30(d,J=1.6 Hz,1H),7.22(td,J=8.2,1.6 Hz,1H),7.12(dd,J=8.2,2.2 Hz,1H),5.35(m,1H),3.85(m,2H),3.62(s,3H),2.93(d,J=11.0 Hz,1H),2.08(m,4H),1.63(m,2H),1.29(m,4H),0.97(t,J=7.1 Hz,3H),0.20(m,1H)ppm。MS(ESI)m/z：635.1(M+H)+。分析型HPLC(方法E)RT=7.39分鐘。
27A. 甲烷磺酸2-(1-(3-氯苯基)-4-(((7S)-9-氟-15-((甲氧羰基)胺基)-3-甲基-2-側氧基-2,3,4,5,6,7-六氫-1H-8,12-(亞甲橋)-1,10-苯并二氮雜環十四碳炔-7-基)胺甲醯基)-1H-吡唑-3-基)乙酯：向實例1(0.01 g，0.016 mmol)於吡啶(0.274 mL，3.39 mmol)及DCM(0.5 mL)中之溶液中添加甲烷磺醯氯(1.23 μL，0.016 mmol)且在室溫下攪拌反應混合物隔夜。接著濃縮反應混合物且未經進一步處理或純化即用於下一步。MS(ESI)m/z：713.5(M+H)+。
27B. ((7S)-7-(((3-(2-氯乙基)-1-(3-氯苯基)-1H-吡唑-4-基)羰基)胺基)-9-氟-3-甲基-2-側氧基-2,3,4,5,6,7-六氫-1H-8,12-(亞甲橋)-1,10-苯并二氮雜環十四碳炔-15-基)胺基甲酸甲酯：將來自步驟27A之粗產物(0.014 g，0.020 mmol)溶解於DCM(1 mL)中且轉移至密封管中，在該密封管中蒸發DCM。接著向上述固體中添加DIEA(0.2 mL)及甲苯(1 mL)。密封反應燒瓶且加熱至110℃並持續18小時。試樣之LCMS展示未觀測到閉環產物，而僅觀測到氯乙基產物。
MS(ESI)m/z：653.4(M+H)+。
實例27. N-[(14S)-14-[2-(3-氯苯基)-4-側氧基-2H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基]-16-氟-10-甲基-9-側氧基-8,17-二氮雜三環[13.3.1.02,7]十九碳-1(19),2,4,6,15,17-六烯-5-基]胺基甲酸甲酯三氟乙酸鹽：將NaH(0.147 mg，6.12 μmol)添加至27B(4 mg，6.12 μmol)之THF溶液中且向其中添加過量NaI且在室溫下攪拌隔夜。用H2O(0.1 mL)淬滅反應混合物，濃縮且直接經逆相HPLC純化。1H NMR(500 MHz,MeOD)δ 8.61(s,1H),8.38(dd,J=9.3,2.1 Hz,1H),8.23(d,J=1.4 Hz,1H),7.90(s,1H),7.99(m,1H),7.73(dd,1H),7.72(m,1H),7.55(m,3H),7.35(dd,1H),5.75-5.71(m,1H),3.77(m,1H),3.76(s,3H),3.70(m,1H),2.65(m,1H),2.29(m,1H),2.28(m,1H),1.99(m,1H),1.85(m,1H),1.65(m,1H),1.40(m,1H),(d,J=6.9 Hz,3H),1.05(m,1H)ppm。MS(ESI)m/z：617.2(M+H)+。分析型HPLC(方法B)RT=11.7分鐘。
實例28. N-[(14S)-14-[1-(3-氯-2-氟苯基)-1H-吡唑-4-醯胺基]-16-氟-10-甲基-9-側氧基-8,17-二氮雜三環[13.3.1.02,7]十九碳-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-5-基]胺基甲酸甲酯三氟乙酸鹽：以與實例1相同之方式，使用1Ib且用中間物2替換中間物9來製備實例28。1H NMR(400 MHz,MeOD)δ 9.47(s,1H),8.75(d,J=7.2 Hz,1H),8.67(d,J=2.2 Hz,1H),8.21(s,1H),8.05-8.18(m,2H),7.81(ddd,J=8.3,6.8,1.7 Hz,1H),7.58(ddd,J=8.2,6.7,1.4 Hz,1H),7.45-7.54(m,3H),7.35(td,J=8.3,1.7 Hz,1H),5.18-5.31(m,1H),3.78(s,3H),2.55-2.68(m,1H),2.09-2.23(m,1H),1.94-2.09(m,1H),1.71-1.87(m,1H),1.51-1.63(m,1H),1.29-1.43(m,1H),1.06(d,J=6.9 Hz,4H)ppm。MS(ESI)m/z：609.0(M+H)+。分析型HPLC RT=9.71分鐘(方法A)。
29A. 4-(1,3-二氧雜環戊-2-基)-3-硝基苯甲酸甲酯：向4-甲醯基-3-硝基苯甲酸甲酯(9.0 g，43.0 mmol)於甲苯(150
mL)中之溶液中添加乙二醇(7.20 mL，129 mmol)，繼而添加p-TsOH(0.409 g，2.152 mmol)且在回流溫度下加熱反應混合物，同時使用迪恩-斯達克分離器共沸移除H2O，持續4小時。接著冷卻反應混合物且用DCM稀釋。接著用飽和NaHCO3溶液洗滌DCM層。乾燥(MgSO4)有機層，過濾且濃縮，得到殘餘物。將殘餘物溶解於極少量DCM中且藉由矽膠層析純化，得到呈白色固體狀之所需產物(8.53 g，78%)。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ 8.39(s,1H),8.27(d,J=8.2 Hz,1H),7.90(d,J=8.2 Hz,1H),6.38(s,1H),4.00(dt,J=3.8,1.9 Hz,2H),3.94(dt,J=3.8,1.9 Hz,2H),3.91(s,3H)ppm。
29B. 4-(1,3-二氧雜環戊-2-基)-3-硝基苯甲酸：將單水合氫氧化鋰(5.67 g，135 mmol)添加至29A(11.4 g，45.0 mmol)於THF(120 mL)、MeOH(120 mL)及H2O(40.0 mL)中之溶液中。接著將上述混合物加熱至50℃。1小時後，將加熱降低至室溫且繼續攪拌隔夜。接著向反應混合物中添加H2O(50 mL)且濃縮有機物。用1.0 N鹽酸溶液使殘餘水層呈酸性以使固體沈澱出。藉由過濾收集固體，用H2O洗滌且在真空下乾燥隔夜。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ 13.68(br.s.,1H),8.36(d,J=1.5 Hz,1H),8.25(dd,J=8.1,1.3 Hz,1H),7.88(d,J=8.1 Hz,1H),6.38(s,1H),4.05-3.89(m,4H)ppm。
29C. (4-(1,3-二氧雜環戊-2-基)-3-硝基苯基)胺基甲酸甲酯：在冰-鹽浴槽中於-5℃下向29B(6.77 g，28.3 mmol)於
THF(100 mL)中之溶液中逐滴添加於THF(25 mL)中之TEA(7.89 mL，56.6 mmol)。將溫度維持在-5℃，且經10分鐘逐滴添加氯甲酸乙酯(3.25 mL，34.0 mmol)於THF(30 mL)中之溶液。再攪拌30分鐘後，逐滴添加疊氮化鈉(3.68 g，56.6 mmol)於H2O(12.5 mL)中之冷溶液。再攪拌1小時後，在真空中(在不加熱下)濃縮反應混合物。將油狀殘餘物溶解於Et2O(100 mL)中，用H2O、鹽水洗滌，且經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮(在不加熱下)，得到醯基疊氮化物。將此物質溶解於甲苯(100 mL)中且加熱至110℃。1小時後，將溫度降低至80℃，添加MeOH(60 mL)，且繼續加熱隔夜。濃縮反應混合物且藉由矽膠層析純化，得到呈琥珀色固體狀之所需產物(5.01 g，66%)。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ 10.21(s,1H),8.10(d,J=1.6 Hz,1H),7.74-7.62(m,2H),6.22(s,1H),3.95-3.90(m,4H),3.69(s,3H)ppm。
29D. (4-甲醯基-3-硝基苯基)胺基甲酸甲酯：將29C(5.00 g，18.64 mmol)添加至TFA(27 mL)及H2O(3 mL)之溶液中且在室溫下攪拌。3小時後，濃縮反應混合物且將殘餘物分配於H2O與EtOAc之間。接著用飽和碳酸氫鈉溶液、鹽水洗滌有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，得到作為所需產物之淡黃色固體(3.83 g，92%)。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ 10.59(s,1H),10.09(s,1H),8.23(d,J=1.6 Hz,1H),7.92(d,J=8.2 Hz,1H),7.86-7.81(m,1H),3.74(s,3H)ppm。
29E. (S)-1-(二甲氧基磷醯基)-2-側氧基己-5-烯-3-基胺基甲酸第三丁酯：在-78℃下向甲基膦酸二甲酯(13.98 mL，131 mmol)於THF(87 mL)中之溶液中緩慢添加n-BuLi(82 mL，131 mmol)。添加完成後，攪拌反應物40分鐘且接著緩慢添加(S)-2-(第三丁氧羰基胺基)戊-4-烯酸甲酯(6.0 g，26.2 mmol)於THF(30 mL)中之溶液。在-78℃下再繼續攪拌40分鐘。接著藉由添加H2O(2.357 mL，131 mmol)淬滅反應混合物。用EtOAc(100 mL)稀釋反應混合物且分離各層。用1 M HCl、飽和NaHCO3溶液、鹽水洗滌有機層，經MgSO4乾燥，過濾且濃縮，得到澄清油狀物。最終使用矽膠層析純化粗產物，得到呈無色油狀之所需產物(7.46 g，89%)。MS(ESI)m/z：343.9(M+Na)+。1H NMR(500 MHz,CDCl3)δ 5.63-5.76(1 H,m),5.08-5.17(2 H,m),4.33-4.43(1 H,m),3.80(3 H,d,J=2.20 Hz),3.77(3 H,d,J=2.20 Hz),3.28-3.37(1 H,m),3.05-3.16(1 H,m),2.58-2.69(1 H,m),2.42(1 H,dt,J=14.58,7.29 Hz),1.43(9 H,s)ppm。
29F. (4-((1E,4S)-4-((第三丁氧羰基)胺基)-3-側氧基庚-1,6-二烯-1-基)-3-硝基苯基)胺基甲酸甲酯：在氮氣下於0℃下向29E(4.47 g，13.92 mmol)及29D(2.6 g，11.60 mmol)於THF(無水)(115 mL)及EtOH(絕對)(1.148 mL)中之經劇烈攪拌之溶液中逐份添加K2CO3(無水)(2.56 g，18.56 mmol)。使反應混合物升溫至室溫且接著在55℃下加熱混合物。接著藉助於EtOAc過濾反應混合物且蒸發濾液，得
到殘餘物，將其溶解於少量二氯甲烷中且藉由正相層析純化，得到呈黃色固體狀之所需產物(4.38 g，90%)。MS(ESI)m/z：420.2(M+H)+。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ 10.36(s,1H),8.22(d,J=2.2 Hz,1H),7.89(d,J=8.8 Hz,1H),7.83-7.73(m,2H),7.21(d,J=7.7 Hz,1H),7.02(d,J=15.9 Hz,1H),5.77(ddt,J=17.0,10.2,6.7 Hz,1H),5.16-5.01(m,2H),4.32(td,J=8.5,4.9 Hz,1H),3.71(s,3H),2.34-2.23(m,1H),1.36(s,9H)ppm。
29G. (4-(6-(1-((第三丁氧羰基)胺基)丁-3-烯-1-基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-4-基)-3-硝基苯基)胺基甲酸甲酯：向29F(3.0 g，7.15 mmol)及溴化1-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)吡錠(1.189 g，7.15 mmol)於EtOH(130 mL)中之溶液中逐份添加乙酸銨(11.03 g，143 mmol)。15分鐘後，在75℃下攪拌混合物。接著濃縮反應混合物且將其溶解於EtOAc中。接著用1.0 N HCl、H2O、飽和碳酸氫鈉溶液洗滌有機層且最終藉由鹽水洗滌。經硫酸鈉乾燥有機相，過濾且濃縮，得到殘餘物，將其藉由正相層析純化，分離出呈棕色固體狀之所需產物(2.2 g，67%)。MS(ESI)m/z：459.3(M+H)+。
29H. (3-胺基-4-(6-((1S)-1-((第三丁氧羰基)胺基)丁-3-烯-1-基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-4-基)苯基)胺基甲酸甲酯：向29G(2.9 g，6.33 mmol)於MeOH(120 mL)中之溶液中添加氯化銨(0.677 g，12.65 mmol)及鋅(4.14 g，63.3 mmol)。在室溫下攪拌懸浮液1小時且接著在65℃下攪拌隔
夜。經由Celite®塞趁熱過濾懸浮液且用熱MeOH洗滌濾餅。濃縮濾液且在真空下乾燥，得到黃棕色固體。將此殘餘物再溶解於EtOAc(含10% MeOH)中，用飽和碳酸氫鈉溶液及鹽水洗滌。接著經硫酸鈉乾燥有機層，過濾且濃縮。接著使用對掌性AD-H 21×250 mm，使用35%(50/50 EtOH、i-PrOH及0.1% DEA)與65% CO2之混合物，以70毫升/分鐘之流速及150巴在40℃下對粗產物進行對掌性分離。單獨濃縮分離之各對映異構體且將所得固體在真空下置放隔夜。分析資料符合所需產物(1.12 g，41%，29Ha)。MS(ESI)m/z：429.2(M+H)+。1H NMR：(400 MHz,MeOD)δ 7.03(d,J=8.6 Hz,2H),6.79(dd,J=8.3,2.0 Hz,1H),6.48(d,J=5.6 Hz,2H),5.91-5.74(m,1H),5.22-5.09(m,2H),4.58-4.48(m,1H),3.75(s,3H),2.55(t,J=5.9 Hz,1H),2.53-2.43(m,1H),1.45(br.s.,9H)ppm。亦單獨分離另一異構體(29Hb)。
29I. (4-(6-((1S)-1-((第三丁氧羰基)胺基)丁-3-烯-1-基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-4-基)-3-((2-甲基丁-3-烯醯基)胺基)苯基)胺基甲酸甲酯：在0℃下於氮氣氛圍下將氯甲酸異丁酯(0.956 g，7.00 mmol)添加至於THF(33.3 mL)中之2-甲基丁-3-烯酸(0.701 g，7.00 mmol)及4-甲基嗎啉(0.770 mL，7.00 mmol)中且攪拌3小時。濾出所得固體且濾液直接用於下一步。經1小時向容納混合酸酐之圓底燒瓶中逐份(1 mL)(每10分鐘添加一次)添加於DMF(6 mL)中之29H(0.200 g，0.467 mmol)及4-甲基嗎啉(0.770 ml，7.00
mmol)。接著在室溫下攪拌反應混合物。3天後，將反應混合物分配於EtOAc與1.0 N NaOH(20 mL)之間。用1.0 N NaOH、H2O、1.0 N HCl溶液、H2O及鹽水洗滌有機層。乾燥有機層，過濾且濃縮。再將粗產物溶解於THF(20 mL)中且用NaOH(10 mL，10.00 mmol)處理。攪拌1小時後，濃縮反應混合物且使用逆相HPLC純化，得到所需產物(0.09 g，38%)。MS(ESI)m/z：511.4(M+H)+。
29J. ((7S)-3-甲基-2,10-二側氧基-2,3,4,5,6,7,9,10-八氫-1H-12,8-(亞甲橋)-1,9-苯并二氮雜環十四碳炔-7,15-二基)雙胺基甲酸第三丁酯甲酯：在微波小瓶中使29I(90 mg，0.176 mmol)於DCE(無水)(9793 μL)中之溶液脫氣15分鐘。接著向此溶液中添加二氯化三環己基膦[1,3-雙(2,4,6-三甲苯基)-4,5-二氫咪唑-2-亞基][苯亞甲基]釕(IV)(60.0 mg，0.071 mmol)且在微波條件下將混合物加熱至120℃並持續30分鐘。接著濃縮反應混合物且藉由逆相HPLC純化。濃縮非對映異構體29J1之溶離份(次要；峰1；極性較大，RT(藉由製備型ACN測定)=3.776分鐘)及非對映異構體29J2之溶離份(主要；峰2；極性較小，RT(藉由製備型ACN測定)=3.978分鐘)。在格拉布巨環化後回收29J1(8.2 mg，19%)及29J2(14.8 mg，35%)。藉由以下步驟對各非對映異構體進行PtO2還原：在兩個各別氫化容器中用EtOH(10 mL)溶解，用等量之氧化鉑(IV)(12.01 mg，0.053 mmol)對各者進行處理，且暴露於氫氣(55 psi)隔夜。過濾反應物，濃縮且未經進一步純化即繼續用於下一反應。回收呈
棕色膜狀之最終飽和之類似物29J3(8.4 mg，20%)及29J4(13.8 mg，32%)。兩種非對映異構體之MS(ESI)m/z：485.3(M+H)+。
實例29. N-[(14S)-14-[1-(3-氯-2-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-醯胺基]-10-甲基-9,17-二側氧基-8,16-二氮雜三環[13.3.1.02,7]十九碳-1(18),2,4,6,15(19)-五烯-5-基]胺基甲酸甲酯：以與實例1相同之方式，藉由對29J4進行脫除保護基Boc，繼而使用游離胺及中間物1進行T3P偶合來製備實例21。藉由逆相HPLC純化粗反應混合物。1H NMR(500 MHz,MeOD)δ 8.88(d,J=2.2 Hz,1H),7.86(ddd,J=8.1,6.6,1.5 Hz,1H),7.76-7.71(m,1H),7.52-7.40(m,4H),6.67(d,J=1.1 Hz,1H),6.52(d,J=1.1 Hz,1H),5.17(dd,J=10.7,6.6 Hz,1H),3.78(s,3H),2.79(d,J=5.5 Hz,1H),2.05-1.94(m,2H),1.79-1.58(m,3H),1.37-1.25(m,1H),1.11-1.05(m,3H),1.04(d,J=7.2 Hz,3H),0.96-0.88(m,1H)ppm。MS(ESI)m/z：608.4(M+H)+。分析型HPLC(方法A)RT=6.27分鐘。
N-[(14S)-14-[1-(3-氯-2-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-醯胺基]-10-甲基-9,17-二側氧基-8,16-二氮雜三環[13.3.1.02,7]十九碳-1(18),2,4,6,15(19)-五烯-5-基]胺基甲酸甲酯：以與實例29相同之方式，藉由用29J3替換29J4來製備實例30。1H NMR(500 MHz,MeOD)δ 8.90(d,J=2.2 Hz,1H),7.88(ddd,J=8.3,6.6,1.7 Hz,2H),7.76(ddd,J=8.2,6.8,1.5 Hz,1H),7.54-7.44(m,5H),6.57(s,1H),6.47(s,1H),5.11(dd,J=10.6,6.2 Hz,1H),3.80(s,3H),2.41-2.30(m,1H),2.10-1.93(m,3H),1.87-1.78(m,1H),1.58-1.49(m,1H),1.39-1.32(m,1H),1.31-1.28(m,3H),1.21-1.04(m,1H)ppm。MS(ESI)m/z：608.4(M+H)+。分析型HPLC(方法A)RT=6.23分鐘。
實例31. N-[(14S)-14-[1-(3-氯-2-氟苯基)-1H-吡唑-4-醯胺基]-10-甲基-9-側氧基-8,18-二氮雜三環[13.3.1.02,7]十九碳-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-5-基]胺基甲酸甲酯三氟乙酸鹽：以與實例2相同之方式，藉由用2-溴異菸鹼醛替換4-溴吡啶甲醛且用中間物2替代中間物11來製備實例31。並且，在步驟2H中在偶合步驟中使用酸氯化物替代酸。對於實例31不幸的是，未如同實例1一般在步驟1I中達成對掌性解析且因此最終化合物為非對映異構體混合物。1H NMR(500 MHz,CD3CN)δ 8.60(m,1H),8.42(m,1H),8.22(s,1H),8.02(m,1H),7.91(m,1H),7.70(ddd,J=8.4,7.0,1.7 Hz,1H),7.62(m,1H),7.37(m,2H),7.23(td,J=8.2,1.5 Hz,1H),4.98(m,1H),3.64,3.66(2s,3H),2.55(m,2H),1.98(m,1H),1.71(m,4H),1.33(m,5H),1.08(d,J=6.9 Hz,0.3H),0.81(d,J=6.9 Hz,2.7H),0.49(m,1H)ppm。MS(ESI)m/z：591.1(M+H)+。分析型HPLC(方法E)RT=6.00分鐘。
實例32. N-[(14S)-14-[1-(3-氯-2-氟苯基)-1H-吡唑-4-醯胺基]-16-氟-9-側氧基-8,17-二氮雜三環[13.3.1.02,7]十九碳-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-5-基]胺基甲酸甲酯三氟乙酸鹽：以與實例21相同之方式，藉由使用1F替代以21A為起始物來製備實例32。1H NMR(400 MHz,MeOD)δ 8.68(d,J=1.9 Hz,1H),8.22(s,1H),8.14(d,J=1.7 Hz,1H),8.07(dd,J=9.4,2.2 Hz,1H),7.81(ddd,J=8.3,6.8,1.7 Hz,1H),7.58(ddd,J=8.2,6.7,1.7 Hz,1H),7.45-7.55(m,3H),7.36(td,J=8.2,1.5 Hz,1H),5.23(dd,J=11.0,5.5 Hz,1H),3.78(s,3H),2.39-2.55(m,1H),2.08-2.23(m,1H),1.94-2.08(m,2H),1.60-1.84(m,2H),1.35-1.50(m,1H),0.99-1.21(m,1H)ppm。MS(ESI)m/z：594.9(M+H)+。分析型HPLC RT=9.18分鐘(方法A)。
33A. (4-(6-((1S)-1-((第三丁氧羰基)胺基)丁-3-烯-1-基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-4-基)-3-(戊-4-烯醯基胺基)苯基)胺
基甲酸甲酯：向29H(115.4 mg，0.269 mmol)於DCM(40 mL)中之溶液中添加吡啶(0.109 mL，1.347 mmol)。將燒瓶置放於氮氣下且將混合物冷卻至0℃。接著向此混合物中添加戊-4-烯醯氯(0.104 mL，0.943 mmol)且在相同溫度下攪拌混合物10分鐘且使反應混合物緩慢升溫至室溫且在室溫下攪拌。攪拌隔夜後，在減壓下濃縮反應混合物且將所得黃色殘餘物溶解於THF與1 N NaOH(5：2，7 mL)中且在30℃下攪拌1.5小時，以使o-醯化之中間物水解成所需產物。用EtOAc稀釋反應混合物且添加1 N HCl以將pH值調節至5-6且分離兩相。用EtOAc(2×)進一步萃取水層且用鹽水洗滌合併之有機物，乾燥(Na2SO4)，過濾且蒸發，得到殘餘物。接著使用矽膠層析純化粗產物，得到呈棕褐色固體狀之所需產物(97 mg，70%)。MS(ESI)m/z：511.1(M+H)+。
33B. ((5E,8S)-2,11-二側氧基-1,2,3,4,7,8,10,11-八氫-13,9-(亞甲橋)-1,10-苯并二氮雜環十五碳炔-8,16-二基)雙胺基甲酸第三丁酯甲酯：向微波小瓶中饋入33A(96.6 mg，0.189 mmol)及二氯化三環己基膦[1,3-雙(2,4,6-三甲苯基)-4,5-二氫咪唑-2-亞基][苯亞甲基]釕(IV)(64.4 mg，0.076 mmol)。接著將小瓶加蓋，用氬氣吹掃且添加DCE(無水-經脫氣)(10 mL)。接著在微波中將反應混合物加熱至120℃並持續30分鐘。接著將混合物冷卻至室溫且用飽和NaHCO3洗滌，繼而用鹽水洗滌。接著經Na2SO4乾燥有機層，過濾且蒸發，得到暗色固體。接著使用逆相
HPLC純化粗產物，得到呈棕色固體狀之所需產物(24 mg，26%)。MS(ESI)m/z：483.0(M+H)+。
實例33. N-[(12E,15S)-15-[1-(3-氯-2-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-醯胺基]-9,18-二側氧基-8,17-二氮雜三環[14.3.1.02,7]二十碳-1(19),2,4,6,12,16(20)-六烯-5-基]胺基甲酸甲酯三氟乙酸鹽：向容納33B(4.1 mg，8.50 μmol)之圓底燒瓶中添加HCl(4 M二噁烷溶液)(2 mL，8.00 mmol)且在氮氣下於環境溫度下攪拌反應混合物。1小時後，濃縮反應混合物且粗產物未經進一步純化即用於下一步。在氮氣下向脫除保護基Boc之產物(3.59 mg，8.57 μmol)及DIEA(0.015 mL，0.086 mmol)於DMF(無水)(1.5 mL)中之溶液中添加中間物1(2.485 mg，10.28 μmol)，繼而添加T3P(7.65 μL，0.013 mmol)。在環境溫度下攪拌反應混合物20分鐘。20分鐘後，用MeOH將反應混合物稀釋至2 mL且藉由逆相HPLC純化，得到呈白色固體狀之最終所需產物(2.4 mg，43%)。1H NMR(400 MHz,MeOD)δ 8.85(d,J=2.2 Hz,1H),7.85-7.80(m,1H),7.74-7.69(m,1H),7.55-7.52(m,1H),7.44-7.39(m,2H),7.30-7.27(m,1H),6.40(d,J=1.4 Hz,1H),6.23(d,J=1.1 Hz,1H),5.56-5.49(m,2H),5.03-4.97(m,2H),3.74(s,3H),2.69-2.60(m,3H),2.51-2.38(m,5H)。MS(ESI)m/z：606.0(M+H)+。分析型HPLC RT=8.75分鐘。
34A. (S)-2-(第三丁氧羰基胺基)戊-4-烯酸2-(4-(甲氧羰基胺基)-2-硝基苯基)-2-側氧基乙酯：向(S)-2-(第三丁氧羰基胺基)戊-4-烯酸(2.91 g，13.50 mmol)於DMF(33.7 mL)中之澄清無色溶液中添加碳酸氫鉀(1.622 g，16.20 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物20分鐘且接著冷卻至0℃。向上述反應混合物中逐滴添加中間物16(4.28 g，13.50 mmol)於DMF(33.7 mL)中之溶液且使反應混合物升溫至室溫且接著在室溫下攪拌。18小時後，將反應物冷卻至0℃且傾注至冰冷水中。接著用EtOAc(3×)萃取水層且用H2O及鹽水洗滌合併之有機層。接著經Na2SO4乾燥有機層，過濾且濃縮，得到為(S)-2-(第三丁氧羰基胺基)戊-4-烯酸2-(4-(甲氧羰基胺基)-2-硝基苯基)-2-側氧基乙酯之黃色泡沫狀物(6.09 g，100%)。MS(ESI)m/z：450.5(M-H)+。
34B. (4-(2-((1S)-1-((第三丁氧羰基)胺基)丁-3-烯-1-基)-1H-咪唑-5-基)-3-硝基苯基)胺基甲酸甲酯：向容納34A(6.09 g，13.49 mmol)之1000 mL圓底燒瓶中添加二甲
苯(135 mL)且對上述混合物進行音波處理，得到澄清黃色溶液。接著向此溶液中添加乙酸銨(10.40 g，135 mmol)且為燒瓶裝備迪恩-斯達克分離器及回流冷凝器。使反應物升溫至110℃並持續2小時且接著升高至140℃並持續2小時。攪拌總共4小時後，停止反應且冷卻至室溫。接著用EtOAc稀釋反應混合物且用飽和NaHCO3(2×)溶液及鹽水洗滌。接著經Na2SO4乾燥有機層，過濾且濃縮，得到棕色膠狀物，使用矽膠層析將其純化，分離出作為所需產物之棕色泡沫狀物(0.91 g，16%)。MS(ESI)m/z：432.5(M+H)+。
34C. (4-(2-((1S)-1-((第三丁氧羰基)胺基)丁-3-烯-1-基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-4-基)-3-硝基苯基)胺基甲酸甲酯：向火焰乾燥之25 mL圓底燒瓶中饋入NaH(0.092 g，2.295 mmol)且接著添加THF(4.17 mL)，得到灰色懸浮液。接著將上述懸浮液冷卻至0℃且接著逐滴添加34B(0.9 g，2.086 mmol)於THF(4.17 mL)中之澄清黃色溶液。接著在0℃下攪拌反應混合物30分鐘且接著使其升溫至室溫且攪拌0.5小時。再將黃色懸浮液冷卻至0℃且接著逐滴添加SEM-Cl(0.370 mL，2.086 mmol)。在0℃下攪拌所得混濁反應混合物。1小時後，藉由用飽和NH4Cl淬滅來停止反應，繼而用EtOAc稀釋。接著分離各層且用EtOAc萃取水層。用飽和NaHCO3、鹽水洗滌合併之有機層，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮，得到黃色油狀物，藉由矽膠層析將其純化，得到呈黃色泡沫狀之所需產物(0.424 g，36%)。MS(ESI)m/z：562.0(M+H)+。1D NOE確定咪唑
環上SEM之區位異構位置。
34D. (S)-4-(2-(1-Boc-胺基丁-3-烯基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-4-基)-3-胺基苯基胺基甲酸甲酯：向34C(0.424 g，0.755 mmol)於MeOH(5 mL)中之溶液中添加鋅(0.494 g，7.55 mmol)及氯化銨(0.404 g，7.55 mmol)。接著在密封管中於60℃下攪拌混合物。4小時後，將反應混合物冷卻至室溫且用DCM稀釋黃色懸浮液且用H2O洗滌。用含15% IPA之CHCl3萃取水層。用鹽水洗滌合併之有機層，經MgSO4乾燥，過濾且濃縮。接著使用矽膠層析純化粗產物，得到作為所需產物之橙色固體(0.31 g，77%)。MS(ESI)m/z：532.4(M+H)+。
34E. (4-(2-((1S)-1-((第三丁氧羰基)胺基)丁-3-烯-1-基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-4-基)-3-((三氟乙醯基)胺基)苯基)胺基甲酸甲酯：在氬氣下將34D(10.2 g，19.18 mmol)及TEA(3.19 mL，23.02 mmol)於EtOAc(50 mL)中之溶液冷卻至0℃。經由注射泵向此溶液中逐滴添加2,2,2-三氟乙酸酐(2.97 mL，21.10 mmol)。完成添加後，在0℃下再攪拌反應混合物30分鐘。接著用EtOAc稀釋反應混合物，用H2O、鹽水洗滌且經MgSO4乾燥。接著過濾粗產物以移除固體且濃縮有機層且藉由矽膠層析純化，得到呈黃色固體狀之所需產物(10.69 g，89%)。MS(ESI)m/z：627.9(M+H)+。
34F. (6S,E)-6-((第三丁氧羰基)胺基)-6-(4-(4-((甲氧羰基)胺基)-2-(2,2,2-三氟乙醯胺基)苯基)-1-((2-(三甲基矽烷
基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-2-基)-2-甲基己-3-烯酸苯甲酯：向34E(3.3 g，5.26 mmol)及中間物17(5.91 g，31.1 mmol)於DCM(80 mL)中之溶液中添加pTsOH(0.905 g，5.26 mmol)。接著用氬氣使上述溶液鼓泡30分鐘。密封反應混合物，在氬氣下加熱至40℃並持續10分鐘，且經由注射泵經3小時逐滴添加於20 mL經氬氣脫氣之DCM中之格拉布II催化劑(1.5 g，1.767 mmol)，同時將反應溫度維持在40℃。攪拌隔夜後，用濃NaHCO3(水溶液)及鹽水洗滌反應混合物。經MgSO4乾燥有機層，過濾且濃縮。接著藉由矽膠層析純化粗產物，得到呈黃色固體狀之所需產物(1.93 g，46%)。MS(ESI)m/z：790.4(M+H)+。
34G. (6S)-6-((第三丁氧羰基)胺基)-6-(4-(4-((甲氧羰基)胺基)-2-(2,2,2-三氟乙醯胺基)苯基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-2-基)-2-甲基己酸：將34F(1.76 g，2.228 mmol)於MeOH(40 mL)中之溶液抽真空且用氬氣再填充。在氬氣下向此溶液中添加鈀/碳(10%)(500 mg，0.470 mmol)，抽真空且用H2氣體(3×)再填充。接著在室溫下於H2氣球下攪拌反應混合物。攪拌隔夜後，經Celite®過濾反應混合物。濃縮濾液且藉由矽膠層析純化，分離出呈米色固體狀之所需產物(1.23 g，79%)。MS(ESI)m/z：702.1(M+H)+。
34H. (6S)-6-(4-(2-胺基-4-((甲氧羰基)胺基)苯基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-2-基)-6-((第三丁氧羰基)胺基)-2-甲基己酸：向34G(1.656 g，2.360 mmol)於
MeOH(14 mL)中之溶液中添加LiOH(2 N水溶液)(7 mL，14.00 mmol)。密封反應混合物且在60℃下加熱。1小時後，在冰H2O浴槽上冷卻反應混合物，添加1 N HCl(水溶液)以將pH值調節至6。用EtOAc(2×60 mL)萃取水層。用鹽水洗滌合併之EtOAc層，經MgSO4乾燥，過濾且濃縮，得到呈微灰色固體狀之所需產物(1.43 g，100%)。MS(ESI)m/z：606.3(M+H)+。
34I. ((3R,7S)-3-甲基-2-側氧基-9-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1,2,3,4,5,6,7,9-八氫-11,8-(氮烯基)-1,9-苯并二氮雜環十三碳炔-7,14-二基)雙胺基甲酸第三丁酯甲酯：經由注射泵向BOP(1141 mg，2.58 mmol)、DMAP(529 mg，4.33 mmol)及DIEA(1.261 mL，7.22 mmol)於DCM(300 mL)中之混合物中逐滴添加於DMF(5 mL)中之34H(625 mg，1.032 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物2天，之後將其轉移至密封容器中。在50℃下加熱反應物48小時，之後將其冷卻至室溫。將反應混合物濃縮至較小體積且向殘餘物中添加EtOAc。用10% LiCl溶液洗滌EtOAc層以移除DMF且經MgSO4乾燥有機層。接著濃縮有機層且藉由矽膠層析純化，繼而藉由逆相HPLC純化。在HPLC上觀測到兩個主峰且第一峰係基於先前X射線研究而鑑別為所需產物(第二峰為另一異構體)且基於先前化合物指定立體化學。分離出132 mg(22%)呈白色固體狀之所需產物。MS(ESI)m/z：588.1(M+H)+。
34J. ((3R,7S)-7-胺基-3-甲基-2-側氧基-9-((2-(三甲基矽
烷基)乙氧基)甲基)-1,2,3,4,5,6,7,9-八氫-11,8-(氮烯基)-1,9-苯并二氮雜環十三碳炔-14-基)胺基甲酸甲酯：向34I(120 mg，0.204 mmol)於DCM(4 mL)中之溶液中添加TFA(0.8 mL，10.38 mmol)且在室溫下攪拌1小時。用濃Na2CO3水溶液淬滅反應，繼而用DCM及EtOAc萃取。用鹽水洗滌有機層，經MgSO4乾燥且在真空下濃縮，得到呈黃色膠狀之所需產物(71 mg，71%)。MS(ESI)m/z：488.3(M+H)+。
實例34. N-[(10R,14S)-10-甲基-9-側氧基-14-[1-(哌啶-4-基)-1H-1,2,3-三唑-4-醯胺基]-8,16,18-三氮雜三環[13.2.1.02,7]十八碳-1(17),2,4,6,15(18)-五烯-5-基]胺基甲酸甲酯雙三氟乙酸鹽：向34J(23 mg，0.047 mmol)於DMF(1 mL)中之溶液中添加1-[1-(第三丁氧羰基)哌啶-4-基]-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸(15.37 mg，0.052 mmol)、EDC(18.08 mg，0.094 mmol)、HOBT(14.45 mg，0.094 mmol)及TEA(0.066 mL，0.472 mmol)且在室溫下攪拌反應混合物隔夜。濃縮反應混合物且經逆相HPLC純化，得到呈白色固體狀之經Boc保護之產物(29 mg，70%)。在小瓶中向上述白色固體(29.2 mg，0.033 mmol)中添加HCl(4 N二噁烷溶液)(0.8 mL，3.20 mmol)且在75℃下加熱反應混合物1小時。將反應混合物冷卻至室溫且濃縮。接著對粗產物進行逆相HPLC純化，得到呈白色固體狀之所需產物(22 mg，81%)。1H NMR(400 MHz,MeOD)δ 9.57(s,1H),8.52(s,1H),7.57(d,J=2.0 Hz,1H),7.52-7.38(m,2H),5.38(dd,J=10.4,6.8 Hz,1H),4.99-4.89(m,1H),3.76(s,3H),3.63-
3.55(m,2H),3.28-3.21(m,1H),2.77(br.s.,1H),2.51-2.19(m,4H),2.17-2.02(m,1H),1.84-1.51(m,3H),1.03(d,J=7.1 Hz,3H),0.70(d,J=12.1 Hz,1H)ppm。MS(ESI)m/z：536.4(M+H)+。分析型HPLC RT=5.02分鐘(方法A)。
表3中之以下實例係藉由使用與實例34中所示相同之程序來製備。最終步驟中所使用之酸係如下表中之中間部分中所指示。可使用除實例34中所述之偶合試劑以外的各種偶合試劑，如BOP、PyBop、EDC/HOBt、HATU或T3P。不同於實例34，在最終偶合之前達成脫除保護基Boc及SEM，其中在步驟34J中單獨移除Boc基團。
表4中之以下實例係藉由使用與實例34中所示相同之程序，使用步驟34I中之第二異構體來製備。最終步驟中所使用之酸係如下表中之中間部分中所指示。可使用除實例34中所述之偶合試劑以外的各種偶合試劑，諸如BOP、PyBop、EDC/HOBt、HATU或T3P。不同於實例34，在最終偶合之前達成脫除保護基Boc及SEM，其中在步驟34J中單
獨移除Boc基團。
45A. (3-溴-4-(2-((1S)-1-((第三丁氧羰基)胺基)丁-3-烯-1-基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-4-基)苯基)胺基甲酸甲酯：遵循步驟34A中所述之程序，藉由用中間物18替換中間物16；繼而進行步驟34B及34C來製備45A。MS(ESI)m/z：597.1(M+2+H)+。
45B：(R)-2-(2-(2-((S)-1-(第三丁氧羰基胺基)丁-3-烯基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-4-基)-5-(甲氧羰基胺基)苯基胺基)戊-4-烯酸：在可密封管中向45A(2 g，3.36 mmol)、碘化銅(I)(0.064 g，0.336 mmol)及K2CO3(1.160 g，8.39 mmol)之混合物中添加(R)-2-胺基戊-4-烯酸(0.464 g，4.03 mmol)及DMSO(6.72 mL)。將反應混合物抽真空且用氬氣回填三次，接著加蓋且在90℃下加熱18小時。接著將反應混合物冷卻至室溫且接著用EtOAc及H2O稀釋。用EtOAc(2×)萃取水層。用鹽水洗滌合併之有機層，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮，得到粗殘餘物。添加少量DCM(約5 mL)，得到棕色溶液，繼而添加己烷(約300 mL)，得到黃色懸浮液，將其過濾。用己烷沖洗固體且空氣乾燥，得到呈黃色固體狀之所需產物(1.8 g，85%)。MS(ESI)m/z：630.4(M+H)+。
45C. (R)-2-(2-(2-((S)-1-(第三丁氧羰基胺基)丁-3-烯基)-
1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-4-基)-5-(甲氧羰基胺基)苯基胺基)戊-4-烯酸甲酯：向45B(1.8 g，2.86 mmol)於DMF(25 mL)中之溶液中添加K2CO3(0.395 g，2.86 mmol)及MeI(0.179 mL，2.86 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物。20小時後，用EtOAc及H2O稀釋反應混合物。用EtOAc萃取水層且用H2O及鹽水洗滌合併之有機層。接著經Na2SO4乾燥有機層，過濾且濃縮。接著藉由矽膠層析純化粗產物，得到作為所需產物之棕色泡沫狀物(0.58 g，32%)。MS(ESI)m/z：644.3(M+H)+。
45D. (2R,7S)-7-((第三丁氧羰基)胺基)-14-((甲氧羰基)胺基)-9-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1,2,3,4,5,6,7,9-八氫-11,8-(氮烯基)-1,9-苯并二氮雜環十三碳炔-2-甲酸甲酯：在微波條件下於120℃下加熱45C(0.58 g，0.901 mmol)及格拉布(II)催化劑(0.306 g，0.360 mmol)於DCE(22.52 mL)中之溶液20分鐘且接著將其冷卻至室溫。用EtOAc稀釋反應混合物且接著用飽和NaHCO3溶液及鹽水洗滌。接著經MgSO4乾燥有機層，過濾且濃縮。接著使用矽膠層析純化粗產物，得到作為所需產物之黃色固體(0.128 g，23%)。MS(ESI)m/z：616.4(M+H)+。
45E. (2R,7S)-7-((第三丁氧羰基)胺基)-14-((甲氧羰基)胺基)-9-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1,2,3,4,5,6,7,9-八氫-11,8-(氮烯基)-1,9-苯并二氮雜環十三碳炔-2-甲酸甲酯：向45D(0.128 g，0.208 mmol)於EtOAc(5 mL)中之溶液中添加TFA(0.032 mL，0.416 mmol)及10%鈀/碳(0.022 g，
0.021 mmol)。使氫氣鼓泡通過反應混合物5分鐘，且在H2氣球下攪拌反應物。17小時後，將EtOH(1 mL)添加至反應混合物中，且經0.45 μM GMF過濾反應物，用MeOH沖洗(過濾兩次)且濃縮。接著藉由逆相HPLC純化粗產物且分離出呈固體狀之所需產物(0.113 g，64%)。MS(ESI)m/z：618.4(M+H)+。
實例45. (9R,14S)-14-[5-胺基-1-(3-氯苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-醯胺基]-5-[(甲氧羰基)胺基]-8,16,18-三氮雜三環[13.2.1.02,7]十八碳-1(17),2,4,6,15(18)-五烯-9-甲酸甲酯三氟乙酸鹽：向圓底燒瓶中饋入45E(0.01 g，0.016 mmol)，繼而添加HCl(4 N二噁烷溶液)(2 mL)且在50℃下將反應混合物與少量半胱胺酸一起加熱隔夜。接著濃縮反應混合物，得到固體物質。在單獨燒瓶中，向於DCM(1 mL)中之中間物8(3.86 mg，0.016 mmol)中添加維爾斯梅爾試劑(0.1 mL)且在室溫下攪拌反應物2小時。在DCM(1 mL)中攪拌上述乾燥之脫除保護基之巨環內酯且向其中插管放入三唑酸氯化物粗物質，繼而添加吡啶(0.4 mL)且在室溫下繼續攪拌2小時。濃縮反應混合物且經由逆相HPLC純化，得到所需產物(3 mg，27%)。1H NMR(400 MHz,MeOD)δ 7.57-7.46(m,4H),7.45-7.32(m,2H),7.13(m,2H),5.40-5.37(dd,J=10.9,7.1 Hz,1H),3.66(s,3H),3.49(s,3H),3.03-2.94(m,2H),2.28(m,J=6.8 Hz,1H),1.75-1.66(m,4H),1.23-1.14(m,2H),0.32(d,J=11.9 Hz,1H)ppm。MS(ESI)m/z：608.2(M+H)+。分析型HPLC(方法A)：RT=6.96分鐘。
表5中之以下實例係藉由使用與實例45中所示相同之程序來製備。最終步驟中所使用之酸係如下表中之中間部分中所指示。可使用除實例45中所述之偶合試劑以外的各種偶合試劑，如BOP、PyBop、EDC/HOBt、HATU或T3P。
51A. (S)-2-(第三丁氧羰基胺基)戊-4-烯酸2-(4-(甲氧羰基胺基)-2-硝基苯基)-2-側氧基乙酯：向(S)-2-(第三丁氧羰基胺基)戊-4-烯酸(2.91 g，13.50 mmol)於DMF(33.7 mL)中之澄清無色溶液中添加碳酸氫鉀(1.622 g，16.20 mmol)。接著在室溫下攪拌反應混合物20分鐘且接著冷卻至0℃。接著向上述經冷卻之溶液中逐滴添加中間物16(4.28 g，13.50 mmol)於DMF(33.7 mL)中之溶液且使反應混合物升溫至室溫且在室溫下繼續攪拌。18小時後，將反應物冷卻
至0℃且傾注於冰冷H2O中。接著用EtOAc(3×)萃取水層且用H2O、鹽水洗滌合併之有機層，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮，得到呈黃色泡沫狀之所需產物(6.09 g，100%)。MS(ESI)m/z：450.5(M-H)-。
51B. (4-(2-((1S)-1-((第三丁氧羰基)胺基)丁-3-烯-1-基)-1H-咪唑-5-基)-3-硝基苯基)胺基甲酸甲酯：向容納51A(6.09 g，13.49 mmol)之1000 mL圓底燒瓶中添加二甲苯(135 mL)且對反應混合物進行音波處理，得到澄清黃色溶液。接著向澄清溶液中添加乙酸銨(10.40 g，135 mmol)且為燒瓶裝備迪恩-斯達克分離器及回流冷凝器。接著在110℃下加熱反應混合物2小時且接著在140℃下再加熱2小時。將反應物冷卻至室溫且用EtOAc稀釋。接著用飽和NaHCO3(2×)溶液洗滌混合物，繼而用鹽水洗滌。經Na2SO4乾燥有機層，過濾且濃縮。藉由矽膠層析純化殘餘物，得到呈棕色泡沫狀之所需產物(0.91 g，16%)。MS(ESI)m/z：432.5(M+H)+。
51C. (4-(2-((1S)-1-((第三丁氧羰基)胺基)丁-3-烯-1-基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-4-基)-3-硝基苯基)胺基甲酸甲酯：向火焰乾燥之25 mL圓底燒瓶中饋入NaH(0.092 g，2.295 mmol)且接著添加THF(4.17 mL)，得到灰色懸浮液。將懸浮液冷卻至0℃且接著逐滴添加51B(0.9 g，2.086 mmol)於THF(4.17 mL)中之澄清黃色溶液。在0℃下攪拌反應混合物30分鐘且接著使其升溫至室溫且攪拌0.5小時。將黃色懸浮液冷卻至0℃且接著逐滴添加
SEM-Cl(0.370 mL，2.086 mmol)。在0℃下攪拌所得混濁反應混合物。1小時後，停止反應且用飽和NH4Cl溶液淬滅，繼而用EtOAc稀釋。分離各層，且用EtOAc萃取水層。用飽和NaHCO3、鹽水洗滌合併之有機層，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮。接著藉由矽膠層析純化殘餘物，得到呈黃色泡沫狀之所需產物(0.424 g，36%)。MS(ESI)m/z：562.0(M+H)+。1D NOE確定咪唑環上SEM之區位異構位置。
51D. (S)-4-(2-(1-Boc-胺基丁-3-烯基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-4-基)-3-胺基苯基胺基甲酸甲酯：向51C(0.424 g，0.755 mmol)於MeOH(5 mL)中之溶液中添加鋅(0.494 g，7.55 mmol)及氯化銨(0.404 g，7.55 mmol)。在60℃下於密封管中攪拌合併之反應混合物4小時且接著冷卻至室溫。用DCM稀釋黃色懸浮液且用H2O洗滌。用15% IPA/CHCl3萃取水層且用鹽水洗滌合併之有機層，經MgSO4乾燥，過濾且濃縮。接著使用矽膠層析純化粗產物，得到作為所需產物之橙色固體(0.31 g，77%)。MS(ESI)m/z：532.4(M+H)+。
51E. (S)-4-(2-(1-Boc-胺基丁-3-烯基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-4-基)-3-(丁-4-烯醯胺基)-苯基胺基甲酸甲酯：向丁-3-烯酸(0.024 g，0.282 mmol)及51D(0.15 g，0.282 mmol)於EtOAc(8.06 mL)中之溶液中添加DIEA(0.148 mL，0.846 mmol)。在氬氣下將反應混合物冷卻至-10℃。隨後，添加T3P(0.332 mL，0.564 mmol)且攪拌反應物5分鐘。接著使反應混合物升溫至室溫，同時在
氬氣下攪拌1小時。接著藉由矽膠層析純化粗產物，得到黃色固體(0.130 g，77%)。MS(ESI)m/z：600.4(M+H)+。
51F. ((7S)-2-側氧基-9-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1,2,3,4,5,6,7,9-八氫-11,8-(氮烯基)-1,9-苯并二氮雜環十三碳炔-7,14-二基)雙胺基甲酸第三丁酯甲酯：對51E進行如先前所述之巨環化方案，得到不飽和巨環化產物。接著使用鈀/碳(10%)(83 mg，0.042 mmol)對純化之產物進行氫化。用氮氣吹掃燒瓶且向燒瓶中添加EtOH(絕對)(10 mL)及EtOAc(10 mL)。再用氮氣(3×)吹掃燒瓶，抽真空且引入氫氣氛圍(約55 psi)且在環境溫度下攪拌反應物。接著再藉助於EtOAc經Celite®墊過濾反應混合物且蒸發溶劑。得到呈無色固體狀之所需產物(113 mg，93%)，其未經進一步純化即供使用。MS(ESI)m/z：574.5(M+H)+。
實例51. N-[(14S)-14-[1-(3-氯-2-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-醯胺基]-9-側氧基-8,16,18-三氮雜三環[13.2.1.02,7]十八碳-1(17),2,4,6,15(18)-五烯-5-基]胺基甲酸甲酯三氟乙酸鹽：向饋入有51F(0.02 g，0.035 mmol)之圓底燒瓶中添加4 N HCl之二噁烷溶液(2 mL)且在70℃下攪拌2小時。接著濃縮反應混合物且在真空下乾燥。接著將粗產物溶解於DMF(2 mL)中且向上述溶液中添加中間物1(8.42 mg，0.035 mmol)及T3P(0.040 mmol)。在室溫下再攪拌反應混合物。2小時後，接著濃縮反應混合物且經由逆相HPLC純化，分離出呈黃色固體狀之所需產物(1.4 mg，5%)。1H NMR(400 MHz,MeOD)δ 8.84(dd,J=17.0,2.2 Hz,1H),
7.75(td,J=7.3,1.4 Hz,1H),7.68-7.55(m,1H),7.50(d,J=1.6 Hz,1H),7.44-7.23(m,5H),5.27(dd,J=10.7,6.3 Hz,3H),4.49-4.29(m,3H),3.72-3.59(m,3H),2.47-2.34(m,2H),2.32-2.12(m,3H),2.09-1.89(m,4H),1.69-1.08(m,13H),1.31-1.08(m,4H),0.93(s,3H)ppm。MS(ESI)m/z：567.0(M+H)+。分析型HPLC：RT=4.76分鐘(方法B)。
實例52. N-[(14S)-14-[1-(3-氯苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-醯胺基]-9-側氧基-8,16,18-三氮雜三環[13.2.1.02,7]十八碳-1(17),2,4,6,15(18)-五烯-5-基]胺基甲酸甲酯三氟乙酸鹽：除最終偶合步驟之外，以與實例51相同之方式來製備實例52，在該最終偶合步驟中使用如對於實例45所述之維爾斯梅爾方案。1H NMR(400 MHz,MeOD)δ 8.96(s,1H),7.91(t,1H),7.78(dd,1H),7.51-7.45(m,3H),7.42-7.403(m,2H),7.34(dd,1H),5.26(m,1H),3.66(s,3H),2.40(m,1H),2.24(m,1H),2.04-1.98(m,2H),1.65-1.53(m,2H),1.38(m,1H),0.98(bm,1H)ppm。MS(ESI)m/z：549.2(M+H)+。分
析型HPLC：RT=4.90分鐘(方法B)。
實例53. N-[(10S,14S)-14-[1-(3-氯-2-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-醯胺基]-10-乙基-9-側氧基-8,16,18-三氮雜三環[13.2.1.02,7]十八碳-1(17),2(7),3,5,15(18)-五烯-5-基]胺基甲酸甲酯三氟乙酸鹽：以與實例24相同之方式，藉由用51D替代24A且在最終偶合步驟之前使用4 N HCl之二噁烷溶液同時脫除保護基Boc及SEM基團來製備實例53。經製備型HPLC在還原巨環化合物期間以早期溶離之非對映異構體中之一者的形式分離出實例53。1H NMR(400 MHz,MeOD)δ 8.86(d,J=2.3 Hz,1H),7.93(dd,J=8.2,1.6 Hz,1H),7.78-7.90(m,1H),7.68-7.76(m,1H),7.52(d,J=1.8 Hz,1H),7.28-7.48(m,3H),7.09(s,1H),5.40-5.51(m,1H),3.74(s,3H),2.34-2.47(m,1H),2.08-2.24(m,1H),1.86-2.02(m,2H),1.50-1.79(m,2H),1.33-1.50(m,2H),1.23-1.32(m,1H),0.93(t,J=7.5 Hz,3H)ppm。MS(ESI)
m/z：595.2(M+H)+。分析型HPLC：RT=5.55分鐘(方法A)。
實例54. N-[(10R,14S)-14-[1-(3-氯-2-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-醯胺基]-10-乙基-9-側氧基-8,16,18-三氮雜三環[13.2.1.02,7]十八碳-1(17),2(7),3,5,15(18)-五烯-5-基]胺基甲酸甲酯三氟乙酸鹽：以與實例53相同之方式來製備實例54且經製備型HPLC在還原巨環化合物期間以後期溶離之非對映異構體形式分離。1H NMR(400 MHz,MeOD)δ 9.62(s,1H),8.93(d,J=2.2 Hz,1H),7.80-7.94(m,1H),7.76(ddd,J=8.3,6.7,1.5 Hz,1H),7.41-7.64(m,5H),5.31(dd,J=10.3,5.9 Hz,1H),3.78(s,3H),2.25-2.45(m,2H),1.99-2.16(m,1H),1.71-1.85(m,1H),1.58-1.71(m,1H),1.45-1.58(m,1H),1.18-1.41(m,3H),1.02(t,J=7.3 Hz,3H)ppm。MS(ESI)m/z：595.3(M+H)+。分析型HPLC：RT=5.91分鐘(方法A)。
55A. N-[(1S)-1-(4-{4-[(甲氧羰基)胺基]-2-[2-(丙-2-基)丁-3-烯醯胺基]苯基}-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-咪唑-2-基)丁-3-烯-1-基]胺基甲酸第三丁酯三氟乙酸鹽：以與21B相同之方式，藉由用2-異丙基丁-3-烯酸替代丁-3-烯酸且用51D替代21A來製備55A。分離出呈微綠色油狀之所需產物。MS(ESI)m/z：642.6(M+H)+。
實例55. N-[(14S)-14-[1-(3-氯-2-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-醯胺基]-9-側氧基-10-(丙-2-基)-8,16,18-三氮雜三環[13.2.1.02,7]十八碳-1(17),2,4,6,15(18)-五烯-5-基]胺基甲酸甲酯三氟乙酸鹽：以與實例24相同之方式，藉由用55A替代24A且在最終偶合步驟之前使用4 N HCl之二噁烷溶液同時脫除保護基Boc及SEM基團來製備實例55。分離出呈非對映異構體混合物形式之實例55且因此最終化合物為非對映異構體混合物。1H NMR(500 MHz,MeOD)δ 8.90(m,1H),7.85-7.84(m,1H),7.71-7.69(m,1H),7.60(s,1H),
7.55-7.41(m,4H),5.39(dd,J=10.8,6.9 Hz,1H),3.76(s,2H),2.42(m,1H),2.24-2.10(m,2H),1.81-1.47(m,4H),0.98(d,3H),0.90(d,3H)ppm。MS(ESI)m/z：609.2(M+H)+。分析型HPLC：RT=5.51分鐘(方法B)。
實例56. N-[(14S)-14-[1-(3-氯-2-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-醯胺基]-9-側氧基-10-(丙-2-基)-8,16,18-三氮雜三環[13.2.1.02,7]十八碳-1(17),2,4,6,15(18)-五烯-5-基]胺基甲酸甲酯三氟乙酸鹽：以與實例55相同之方式來製備實例56且在格拉布巨環化方案期間以單個非對映異構體形式分離。其在巨環化後作為第二峰分離且最終化合物具同對掌性。MS(ESI)m/z：609.3(M+H)+。分析型HPLC(方法A)RT=7.34分鐘。
57A. (S)-2-(第三丁氧羰基胺基)戊-4-烯酸2-(4-(甲氧羰基胺基)-2-硝基苯基)-2-側氧基乙酯：向(S)-2-(第三丁氧羰基胺基)戊-4-烯酸(2.91 g，13.50 mmol)於DMF(33.7 mL)中之澄清無色溶液中添加碳酸氫鉀(1.622 g，16.20 mmol)且在室溫下攪拌反應混合物20分鐘且接著冷卻至0℃。接著向上述混合物中逐滴添加中間物16(4.28 g，13.50 mmol)於DMF(33.7 mL)中之溶液且使反應物升溫至室溫且繼續攪拌。18小時後，停止反應，將其冷卻至0℃且傾注至冰冷H2O中。接著用EtOAc(3×)萃取水層且用H2O及鹽水洗滌合併之有機層。接著經Na2SO4乾燥有機層，過濾且濃縮，得到呈黃色泡沫狀之所需產物(6.09 g，100%)。MS(ESI)m/z：450.5(M-H)-。
57B. (4-(2-((1S)-1-((第三丁氧羰基)胺基)丁-3-烯-1-基)-1H-咪唑-5-基)-3-硝基苯基)胺基甲酸甲酯：向容納57A(6.09 g，13.49 mmol)之1000 mL圓底燒瓶中添加二甲苯(135 mL)且進行音波處理，得到澄清黃色溶液。接著向上述澄清溶液中添加乙酸銨(10.40 g，135 mmol)且為燒瓶
裝備迪恩-斯達克分離器及回流冷凝器。接著使反應混合物升溫至110℃並持續2小時，接著再升溫至140℃並持續2小時。將反應物冷卻至室溫且用EtOAc稀釋。接著用飽和NaHCO3(2×)及鹽水洗滌混合物。經Na2SO4乾燥有機層，過濾且濃縮。藉由矽膠層析純化粗產物，得到作為所需產物之棕色泡沫狀物(0.91 g，16%)。MS(ESI)m/z：432.5(M+H)+。
57C. (4-(2-((1S)-1-((第三丁氧羰基)胺基)丁-3-烯-1-基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-4-基)-3-硝基苯基)胺基甲酸甲酯：向火焰乾燥之25 mL圓底燒瓶中饋入NaH(0.092 g，2.295 mmol)且接著添加THF(4.17 mL)，得到灰色懸浮液。將懸浮液冷卻至0℃且接著逐滴添加57B(0.9 g，2.086 mmol)於THF(4.17 mL)中之澄清黃色溶液。在0℃下攪拌反應混合物30分鐘且接著使其升溫至室溫且攪拌0.5小時。將黃色懸浮液冷卻至0℃且接著逐滴添加SEM-Cl(0.370 mL，2.086 mmol)。接著在0℃下攪拌所得混濁反應混合物。1小時後，用飽和NH4Cl溶液淬滅反應混合物，繼而用EtOAc稀釋。分離各層，且用EtOAc萃取水層。用飽和NaHCO3、鹽水洗滌合併之有機層，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠層析純化粗產物，得到呈黃色泡沫狀之所需產物(0.424 g，36%)。MS(ESI)m/z：562.0(M+H)+。1D NOE確定咪唑環上SEM之區位異構位置。
57D. (S)-4-(2-(1-Boc-胺基丁-3-烯基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-4-基)-3-胺基苯基胺基甲酸甲
酯：向57C(0.424 g，0.755 mmol)於MeOH(5 mL)中之溶液中添加鋅(0.494 g，7.55 mmol)及氯化銨(0.404 g，7.55 mmol)。在60℃下於密封管中攪拌混合物4小時且接著冷卻至室溫。用DCM稀釋黃色懸浮液且接著用H2O洗滌。用15% IPA/CHCl3萃取水層。用鹽水洗滌合併之有機層，經MgSO4乾燥，過濾且濃縮。使用矽膠層析純化粗產物，得到作為所需產物之橙色固體(0.31 g，77%)。MS(ESI)m/z：532.4(M+H)+。
57E. (S)-4-(2-(1-Boc-胺基丁-3-烯基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-4-基)-3-(戊-4-烯醯胺基)-苯基胺基甲酸甲酯：向戊-4-烯酸(0.028 g，0.282 mmol)及57D(0.15 g，0.282 mmol)於EtOAc(8.06 mL)中之溶液中添加DIEA(0.148 mL，0.846 mmol)。在氬氣下將反應混合物冷卻至-10℃。接著向上述混合物中添加1-丙烷膦酸環酐之EtOAc溶液(0.332 mL，0.564 mmol)且攪拌反應物5分鐘。接著使反應混合物升溫至室溫，同時在氬氣下再攪拌1小時且接著將其濃縮。藉由矽膠層析純化粗產物，得到黃色固體(0.092 g，53%)。MS(ESI)m/z：614.1(M+H)+。
57F. ((5E,8S)-2-側氧基-10-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1,3,4,7,8,10-六氫-2H-12,9-(氮烯基)-1,10-苯并二氮雜環十四碳炔-8,15-二基)雙胺基甲酸第三丁酯甲酯：向裝備有氬氣鼓泡器之圓底燒瓶中饋入細粉狀57E(1.0165 g，1.656 mmol)及單水合p-TsOH(0.299 g，1.739 mmol)。接著用氬氣吹掃燒瓶且添加DCM(無水-經脫氣)(78 mL)，繼而
在40℃下加熱無色混合物。在此溫度下快速攪拌混合物直至反應物溶解為止(約5分鐘)，之後以每秒約1滴之速率添加二氯化三環己基膦[1,3-雙(2,4,6-三甲苯基)-4,5-二氫咪唑-2-亞基][苯亞甲基]釕(IV)(0.070 g，0.083 mmol)於DCM(無水-經脫氣)(5.0 mL)中之溶液。在40℃下繼續攪拌90分鐘，此時移出試樣。接著將混合物冷卻至室溫且用飽和NaHCO3溶液及鹽水洗滌。接著經Na2SO4乾燥有機層，過濾且濃縮，得到暗色固體。使用矽膠層析純化殘餘物，得到呈順式與反式烯烴異構體之混合物形式之所需產物。藉由逆相HPLC純化粗產物，得到兩個溶離份，即溶離份1(反式烯烴異構體)及溶離份2(順式烯烴異構體)。蒸發適當反式溶離份，得到呈無色固體狀之所需產物(404 mg，42%)。MS(ESI)m/z：586.5(M+H)+。
57G. (5E,8S)-11-溴-10,15-二甲基-8-(甲胺基)-1,3,4,7,8,10-六氫-2H-12,9-(氮烯基)-1,10-苯并二氮雜環十四碳炔-2-酮：向57F(0.225 g，0.384 mmol)於CHCl3(5 mL)及ACN(5 mL)中之溶液中一次性添加NBS(0.082 g，0.461 mmol)且在室溫下攪拌所得溶液0.5小時。濃縮混合物且使用矽膠層析純化，分離出所需產物(0.178 g，70%)。MS(ESI)m/z：666.3(M+H)+。
57H. ((5E,8S)-11-氰基-2-側氧基-10-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1,3,4,7,8,10-六氫-2H-12,9-(氮烯基)-1,10-苯并二氮雜環十四碳炔-8,15-二基)雙胺基甲酸第三丁酯甲酯：在氬氣鼓泡下使57G(0.18 g，0.271 mmol)、氰化鋅
(0.019 g，0.162 mmol)、DPPF(0.018 g，0.032 mmol)及Pd2(dba)3-CHCl3(0.012 g，0.014 mmol)於DMF(2 mL)中之溶液脫氣0.5小時。接著在微波條件下在130℃下攪拌溶液0.5小時。接著用EtOAc稀釋反應混合物且用NaHCO3溶液洗滌，繼而用鹽水洗滌。接著經MgSO4乾燥有機層且濃縮，得到粗產物，使用逆相HPLC將其純化，分離出所需產物(0.145 g，88%)。MS(ESI)m/z：611.3(M+H)+。
57I. ((5E,8S)-8-胺基-11-氰基-2-側氧基-1,3,4,7,8,10-六氫-2H-12,9-(氮烯基)-1,10-苯并二氮雜環十四碳炔-15-基)胺基甲酸甲酯：向57H(145 mg，0.237 mmol)於DCM(3 mL)中之溶液中添加TFA(0.500 mL)且在室溫下攪拌反應物。2小時後，將反應混合物濃縮至乾燥。向固體中添加EtOAc及足夠之飽和NaHCO3(以使其呈鹼性)。接著用EtOAc(3×)萃取水層且用鹽水洗滌合併之有機層，經MgSO4乾燥，過濾且濃縮，得到呈微紅色固體狀之42I(90 mg，100%)。MS(ESI)m/z：381.1(M+H)+。
實例57. N-[(12E,15S)-15-[1-(3-氯-2-氟苯基)-1H-吡唑-4-醯胺基]-18-氰基-9-側氧基-8,17,19-三氮雜三環[14.2.1.02,7]十九碳-1(18),2,4,6,12,16(19)-六烯-5-基]胺基甲酸甲酯三氟乙酸鹽：在如先前所述之T3P(0.034 g，0.045 mmol)/DIEA(7.81 μL，0.045 mmol)及DMF條件下使57I(0.017 g，0.045 mmol)與中間物2(10.75 mg，0.045 mmol)偶合。2小時後，濃縮反應物且經由逆相HPLC純化，得到呈白色固體狀之所需產物(6 mg，22%)。MS
(ESI)m/z：603.1(M+H)+。分析型HPLC：RT=6.16分鐘(方法B)。
實例58. ((12E,15S)-15-(((2-(3-氯-2,6-二氟苯基)-1H-咪唑-4-基)羰基)胺基)-9-側氧基-8,17,19-三氮雜三環[14.2.1.02,7]十九碳-1(18),2,4,6,12,16(19)-六烯-5-基)胺基甲酸甲酯雙三氟乙酸鹽：以與實例57相同之方式，藉由用中間物22替換中間物2來製備實例58。1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ 7.95(s,1H),7.73(td,J=8.7,5.5 Hz,1H),7.46(s,3H),7.34-7.21(m,1H),5.73-5.58(m,1H),5.51(br.s.,1H),5.31(dd,J=10.3,4.8 Hz,1H),3.80(s,3H),3.31-3.24(m,1H),2.94(d,J=13.8 Hz,1H),2.76-2.64(m,1H),2.61-2.38(m,3H)ppm。MS(ESI)m/z：596.1(M+H)+。分析型HPLC：RT=4.24分鐘。
實例59. ((10R,14S)-14-(((1-(3-氯-2-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)羰基)胺基)-10-甲基-9-側氧基-8,18-二氮雜三環[13.3.1.02,7]十九碳-1(19),2,4,6,15,17-六烯-5-基)胺基甲酸甲酯三氟乙酸鹽：以與實例31相同之方式，藉由用中間物1替換中間物2來製備實例59。1H NMR(500 MHz，乙腈-d3)δ 8.63(d,J=5.8 Hz,1H),8.50(d,J=2.2 Hz,1H),8.21(s,1H),7.91(s,1H),7.87(d,J=6.9 Hz,1H),7.83(s,1H),7.70(ddd,J=8.2,6.7,1.7 Hz,1H),7.66(d,J=8.5 Hz,1H),7.60(ddd,J=8.3,6.8,1.7 Hz,1H),7.42-7.38(m,2H),7.34-7.27(m,2H),5.11-5.02(m,1H),3.64(s,3H),2.55(td,J=6.4,2.6 Hz,2H),1.99(td,J=4.7,2.3 Hz,1H),1.72-1.69(m,1H),1.47-1.39(m,2H),1.36-1.30(m,2H),0.83(d,J=6.9 Hz,3H)。MS(ESI)m/z：592.3(M+H)+。分析型HPLC(方法E)RT=5.97分鐘。
實例60. ((10S,14S)-14-(((1-(3-氯-2-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)羰基)胺基)-10-甲基-9-側氧基-8,18-二氮雜三環[13.3.1.02,7]十九碳-1(19),2,4,6,15,17-六烯-5-基)胺基甲酸甲酯三氟乙酸鹽：以與實例59相同之方式，使用另一異構體來製備實例60。1H NMR(500 MHz,CD3CN)δ 8.46-8.52(m,1H),7.86(s,1H),7.80(br.s.,2H),7.69(d,J=8.25 Hz,2H),7.60(ddd,J=1.51,6.81,8.18 Hz,1H),7.48(s,1H),7.26-7.38(m,4H),7.14(dd,J=1.65,5.23 Hz,1H),4.92-5.00(m,1H),3.97(q,J=7.15 Hz,1H),3.63(s,3H),2.11-2.18(m,1H),1.91-1.96(m,1H),1.62-1.76(m,2H),1.07-1.13(m,3H),0.91-0.97(m,1H),0.76-0.81(m,1H)ppm。MS(ESI)m/z：592.2(M+H)+。分析型HPLC(方法E)RT=6.00分鐘。
實例61. N-[(10R,14S)-14-[1-(3-氯-2-氟苯基)-5-甲基-1H-吡唑-4-醯胺基]-10-甲基-9-側氧基-8,16-二氮雜三環[13.3.1.02,7]十九碳-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-5-基]胺基甲酸甲酯三氟乙酸鹽：向容納中間物25(0.085 g，0.335 mmol)、2M(0.2 g，0.335 mmol)、EDC(0.096 g，0.503 mmol)、HOBT(0.077 g，0.503 mmol)及DMF(4 mL)之小瓶中添加許尼希鹼(0.293 mL，1.677 mmol)。在室溫下攪拌反應物隔夜且接著濃縮。藉由逆相HPLC純化殘餘物，得到呈灰白色固體狀之所需產物(0.073 g，30%)。1H NMR(500 MHz,MeOD)δ 8.69(d,J=6.1 Hz,1H),8.30(s,1H),8.11(d,J=1.1 Hz,1H),7.81(dd,J=5.9,1.8 Hz,1H),7.71(ddd,J=8.1,6.7,1.7 Hz,1H),7.62(d,J=8.5 Hz,1H),7.57(d,J=1.9 Hz,1H),7.50(dd,J=8.5,2.2 Hz,1H),7.46(ddd,J=8.0,6.5,1.7 Hz,1H),7.40-7.36(m,1H),5.24(dd,J=11.4,5.9 Hz,1H),3.77(s,3H),2.80-2.73(m,1H),2.35(d,J=1.1 Hz,3H),2.23-2.13(m,1H),2.02-1.90(m,2H),1.65-1.46(m,2H),0.97(d,J=6.9 Hz,3H),0.55-0.44(m,1H)ppm。MS(ESI)m/z：605.2(M+H)+。分析型HPLC
RT=5.96分鐘(方法A)。
實例62. N-[(10R,14S)-14-[1-(3-氯-2-氟苯基)-5-甲基-1H-咪唑-4-醯胺基]-10-甲基-9-側氧基-8,16-二氮雜三環[13.3.1.02,7]十九碳-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-5-基]胺基甲酸甲酯雙三氟乙酸鹽：在室溫下攪拌中間物24(0.012 g，0.045 mmol)、2M(替代性二鹽酸鹽)(0.020 g，0.045 mmol)、EDC(0.013 g，0.068 mmol)、HOBT(10.41 mg，0.068 mmol)及許尼希鹼(0.040 ml，0.227 mmol)於DMF(0.453 mL)中之澄清無色溶液隔夜。用MeOH稀釋反應物且藉由逆相HPLC純化，得到呈灰白色顆粒狀固體狀之所需產物(0.0172 g，44%)。1H NMR(500 MHz,MeOD)δ 8.71(d,J=5.8 Hz,1H),8.14(d,J=1.7 Hz,1H),7.84(dd,J=5.9,1.8 Hz,1H),7.81(s,1H),7.72(ddd,J=8.2,6.7,1.7 Hz,1H),7.63(d,J=8.5 Hz,1H),7.57(d,J=1.9 Hz,1H),
7.50(dd,J=8.4,2.1 Hz,1H),7.47-7.43(m,1H),7.41-7.37(m,1H),5.29(dd,J=11.3,6.1 Hz,1H),3.77(s,3H),2.81-2.73(m,1H),2.32(d,J=0.6 Hz,3H),2.25-2.17(m,1H),2.01-1.90(m,2H),1.66-1.48(m,2H),0.96(d,J=7.2 Hz,3H),0.53-0.42(m,1H)ppm。MS(ESI)m/z：605.4(M+H)+。分析型HPLC RT=5.20分鐘(方法D)。
實例63. N-[(10R,14S)-14-[1-(3-氯-2-氟苯基)-5-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-醯胺基]-10-甲基-9-側氧基-8,16-二氮雜三環[13.3.1.02,7]十九碳-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-5-基]胺基甲酸甲酯三氟乙酸鹽：向容納於DMF(0.5 mL)中之中間物21(10.7 mg，0.042 mmol)、2M(0.025 g，0.042 mmol)、EDC(0.012 g，0.063 mmol)及HOBT(9.6 mg，0.063 mmol)的小瓶中添加許尼希鹼(0.037 mL，0.210 mmol)。在55℃下加熱反應物2小時且接著冷卻至室溫。用MeOH稀釋反應混合物且過濾。濃縮濾液且藉由逆相HPLC純化，得到呈
白色固體狀之所需產物(0.014 g，46%)。1H NMR(500 MHz,MeOD)δ 8.70(d,J=5.5 Hz,1H),7.92(ddd,J=8.3,6.9,1.7 Hz,1H),7.81(s,1H),7.70(td,J=7.4,1.7 Hz,1H),7.58-7.45(m,4H),7.39(d,J=1.9 Hz,1H),5.25(dd,J=10.7,5.8 Hz,1H),3.69(s,3H),2.71-2.63(m,1H),2.40(s,3H),2.05-1.96(m,1H),1.90-1.77(m,2H),1.46-1.24(m,2H),0.83(d,J=6.9 Hz,3H),0.31-0.19(m,1H)ppm。MS(ESI)m/z：606.3(M+H)+。分析型HPLC RT=6.46分鐘(方法A)。
表6中之以下實例係藉由使用與實例63中所示相同之程序來製備。最終步驟中所使用之酸係如下表中之中間部分中所指示。可使用除實例63中所述之偶合試劑以外的各種偶合試劑，諸如BOP、PyBop、EDC/HOBt或HATU。
實例77. N-[(10R,14S)-14-[1-(2-氟-3-甲氧基苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-醯胺基]-10-甲基-9-側氧基-8,16,18-三氮雜三環[13.2.1.02,7]十八碳-1(17),2,4,6,15(18)-五烯-5-基]胺基甲酸甲酯三氟乙酸鹽：以與實例63相同之方式，藉由使用中間物30來製備實例77。1H NMR(400 MHz,MeOD)δ 8.85(s,1H),7.61(d,J=2.0 Hz,1H),7.56-7.52(m,2H),7.47-7.36(m,4H),5.55-5.39(m,1H),4.06-3.92(m,3H),3.99(s,3H),3.79(s,3H),2.79-2.77(bm,J=10.6 Hz,2H),2.69-2.64(bm,1H),2.32(m,1H),1.75(m,1H),1.66(bm,2H),1.08(d,3H),0.99(bm,1H)。MS(ESI)m/z：577.3(M+H)+。分析型HPLC RT=5.74分鐘(方法A)。
表7中之以下實例係藉由使用與實例31中所示相同之程序來製備。最終步驟中所使用之酸係如下表中之中間部分中所指示。可使用除實例2中所述之偶合試劑以外的各種
偶合試劑，如BOP、PyBop、EDC/HOBt或HATU。在步驟2F中，可用3-甲氧基丙醯氯替換氯甲酸甲酯。
實例86. N-[(10R,14S)-14-[1-(3-氯-2-氟苯基)-5-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-醯胺基]-16-氟-10-甲基-9-側氧基-8,18-二氮雜三環[13.3.1.02,7]十九碳-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-5-基]胺基甲酸甲酯三氟乙酸鹽：以與實例2相同之方式，藉由用2-溴-5-氟異菸鹼醛替換4-溴吡啶甲醛且用中間物21替代中間物11來製備實例86。1H NMR(500 MHz,MeOD)δ 8.65(d,J=2.8 Hz,1H),7.95(d,J=6.3 Hz,1H),7.82(ddd,J=8.2,6.8,1.5 Hz,1H),7.68(d,J=8.5 Hz,1H),7.61-7.52(m,2H),7.50-7.43(m,2H),5.35(dd,J=11.3,5.8 Hz,1H),3.78(s,3H),3.32(m,3H),2.71(td,J=6.7,2.5 Hz,1H),2.45(d,J=0.6 Hz,3H),2.24-2.16(m,1H),2.14-2.05(m,1H),1.97-1.86(m,1H),1.74-1.62(m,1H),1.55-1.43(m,1H),1.01(d,J=7.2 Hz,3H),0.97-0.86(m,1H)ppm。MS(ESI)m/z：623.9(M+H)+。分析型HPLC RT=8.73分鐘(方法A)。
87A. N-{3-胺基-4-[2-(1-{[(第三丁氧基)羰基]胺基}丁-3-烯-1-基)吡啶-4-基]-2-氟苯基}胺基甲酸甲酯：向2H(50 mg，0.121 mmol)於DMF(0.5 mL)中之溶液中添加Na2CO3(22 mg，0.208 mmol)，繼而添加阿庫氟(accufluor)(50%於氧化鋁中)(143 mg，0.222 mmol)。在室溫下攪拌反應物40分鐘且濃縮。藉由逆相HPLC純化殘餘物，分離出所需產物(10 mg，19%)。MS(ESI)m/z：431.1 (M+H)+。
87B. N-[(10R,11E,14S)-14-{[(第三丁氧基)羰基]胺基}-6-氟-10-甲基-9-側氧基-8,16-二氮雜三環[13.3.1.02,7]十九碳-1(19),2(7),3,5,11,15,17-七烯-5-基]胺基甲酸甲酯(非對映異構體混合物)：以與2J相同之方式，藉由用87A替換2H來製備87B。MS(ESI)m/z：485.1(M+H)+。
87C. N-[(10R,14S)-14-胺基-6-氟-10-甲基-9-側氧基-8,16-二氮雜三環[13.3.1.02,7]十九碳-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-5-基]胺基甲酸甲酯鹽酸鹽：向87B(3.5 mg，7.22 μmol)於乙酸乙酯(5 mL)中之溶液中添加氧化鉑(IV)(1.8 mg，7.93 μmol)。使反應物脫氣，用氬氣(3×)吹掃且饋入H2氣球隔夜。過濾混合物且用MeOH洗滌。濃縮濾液。用1 mL HCl(4 N二噁烷溶液)處理殘餘物1小時且接著濃縮，得
到呈棕色固體狀之所需產物(非對映異構體混合物)(3.5 mg，100%)。MS(ESI)m/z：387.2(M+H)+。
實例87. N-[(10R,14S)-14-[1-(3-氯-2-氟苯基)-5-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-醯胺基]-6-氟-10-甲基-9-側氧基-8,16-二氮雜三環[13.3.1.02,7]十九碳-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-5-基]胺基甲酸甲酯三氟乙酸鹽(非對映異構體混合物)：以與實例2相同之方式，藉由用87C替換2M來製備實例87。1H NMR(500 MHz,MeOD)δ 8.75(d,J=5.8 Hz,1H),8.28-8.00(m,2H),7.93-7.74(m,2H),7.67-7.41(m,3H),5.35(d,J=5.3 Hz,1H),3.80(s,3H),2.83(br.s.,1H),2.44(d,J=1.0 Hz,3H),2.23(br.s.,1H),2.09-1.85(m,1H),1.81-1.42(m,3H),1.26(d,J=18.1 Hz,1H),0.99(d,J=7.0 Hz,3H),0.62-0.42(m,1H)ppm。MS(ESI)m/z：624.2(M+H)+。分析型HPLC RT=5.79分鐘(方法A)。
88A. (S,E)-N-((4-氯吡啶-2-基)亞甲基)-2-甲基丙烷-2-亞
磺醯胺：Angew.Chem.Int.Ed.2009,48,914-917。經10分鐘時段向(S)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(5 g，41.3 mmol)及Cs2CO3(20.16 g，61.9 mmol)於DCM(100 mL)中之經攪拌懸浮液中逐滴添加4-氯吡啶甲醛(5.84 g，41.3 mmol)於DCM(50 mL)中之溶液。接著在室溫下攪拌溶液2小時。用EtOAc(50 mL)稀釋反應混合物且用鹽水(20 mL×3)洗滌。經MgSO4乾燥有機層且濃縮，得到呈棕色稠厚油狀之所需產物(9.56 g，95%)。MS(ESI)m/z：246.9(M+H)+。
88B. (S)-N-((1S,2R)-1-(4-氯吡啶-2-基)-2-甲基丁-3-烯基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺：在-78℃下經1小時時段向88A(1.7 g，6.95 mmol)於THF(50 mL)中之溶液中逐滴添加氯化1-甲基-2-丙烯基鎂(0.5 M THF溶液)(13.89 mL，6.95 mmol)。在-78℃下攪拌所得溶液0.5小時且在室溫下攪拌隔夜。將反應物冷卻至0℃且用飽和NH4Cl淬滅。用EtOAc(3×)萃取混合物。濃縮合併之有機層且藉由矽膠層析純化，得到呈粗米色油狀之所需產物(1.27 g，61%)。1H NMR指示非對映異構體之約4：1混合物，其中主要非對映異構體對應於標題化合物。MS(ESI)m/z：301.1(M+H)+。
88C. (1S,2R)-1-(4-氯吡啶-2-基)-2-甲基丁-3-烯基胺基甲酸第三丁酯：在0℃下向88B(1.27 g，4.22 mmol)於MeOH(20 mL)中之溶液中添加HCl(5.28 mL，21.11 mmol)(4 M二噁烷溶液)。使反應物升溫至室溫且攪拌1小時。濃縮混合物且添加Et2O。過濾黃色懸浮液，用Et2O洗滌且乾燥。將上述固體溶解於DCM(20 mL)及Et3N(2.354
mL，16.89 mmol)中且冷卻至0℃。添加BOC2O(0.980 mL，4.22 mmol)且在室溫下攪拌反應物2小時。用飽和NaHCO3稀釋反應物且用DCM(2×)萃取。用鹽水洗滌合併之有機層，經MgSO4乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠層析純化殘餘物，得到呈白色固體狀之所需產物(1 g，80%產率)。MS(ESI)m/z：297.1(M+H)+。
88D. (1S,2R)-1-(4-(2-胺基-4-硝基苯基)吡啶-2-基)-2-甲基丁-3-烯基胺基甲酸第三丁酯：向20 mL微波小瓶中添加88C(0.25 g，0.842 mmol)、2-(5,5-二甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-5-硝基苯胺(0.253 g，1.011 mmol)、磷酸三鉀(0.358 g，1.685 mmol)、水(0.076 mL，4.21 mmol)及DMSO(4.21 mL)。用N2使混合物鼓泡5分鐘且添加PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(0.069 g，0.084 mmol)。密封小瓶且在90℃下加熱3小時且接著在室溫下攪拌2天。將混合物分配於EtOAc與鹽水之間。用EtOAc萃取水層。濃縮合併之有機層且藉由矽膠層析純化，得到呈黃色泡沫狀之所需產物(0.27 g，80%)。MS(ESI)m/z：399.1(M+H)+。
88E. ((1S,2R)-1-(4-(2,4-二胺基苯基)吡啶-2-基)-2-甲基丁-3-烯-1-基)胺基甲酸第三丁酯：向88D(0.27 g，0.678 mmol)於甲醇(6.78 mL)中之澄清橙色溶液中添加鋅(0.443 g，6.78 mmol)及NH4Cl(0.362 g，6.78 mmol)。所得之黃橙色懸浮液在幾分鐘後變得澄清且在室溫下攪拌1小時。過濾反應物且用MeOH洗滌。濃縮濾液。用EtOAc稀釋殘餘物且用飽和NaHCO3水溶液、鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，
過濾且濃縮，得到呈微棕色泡沫狀之所需產物(0.25，100%)。MS(ESI)m/z：369.2(M+H)+。
88F. N-[(1S)-1-(4-{2-胺基-4-[(甲氧羰基)胺基]苯基}吡啶-2-基)-2-甲基丁-3-烯-1-基]胺基甲酸第三丁酯：在-78℃下向88E(0.25 g，0.678 mmol)及吡啶(0.055 mL，0.678 mmol)於DCM(6.78 ml)中之澄清橙色溶液中逐滴添加氯碳酸甲酯(0.047 mL，0.611 mmol)。在-78℃下攪拌反應物1小時且用飽和NH4Cl淬滅。用EtOAc及水稀釋反應物。用EtOAc萃取水層。用鹽水洗滌合併之有機層，經MgSO4乾燥，過濾且濃縮，得到呈棕色玻璃狀之所需產物(0.3 g，100%)。MS(ESI)m/z：427.1(M+H)+。
88G. N-[(1S)-1-{4-[2-(丁-3-烯醯胺基)-4-[(甲氧羰基)胺基]苯基]吡啶-2-基}-2-甲基丁-3-烯-1-基]胺基甲酸第三丁酯：在0℃下向88F(100 mg，0.234 mmol)及丁-3-烯酸(0.020 mL，0.234 mmol)於吡啶(1 mL)中之溶液中添加POCl3(0.044 mL，0.469 mmol)。在0℃下攪拌所得橙色溶液10分鐘且用DCM稀釋。用NaHCO3水溶液、鹽水洗滌混合物且濃縮。藉由矽膠層析純化殘餘物，得到呈米色泡沫狀之所需產物(52 mg，45%)。MS(ESI)m/z：495.1(M+H)+。
88H. N-[(11E,14S)-5-[(甲氧羰基)胺基]-13-甲基-9-側氧基-8,16-二氮雜三環[13.3.1.02,7]十九碳-1(19),2,4,6,11,15,17-七烯-14-基]胺基甲酸第三丁酯：用N2使88G(89 mg，0.180 mmol)於甲苯(20 mL)中之溶液鼓泡10分鐘。添加格
拉布II催化劑(61.1 mg，0.072 mmol)且在微波條件下於160℃下加熱反應混合物20分鐘。濃縮反應物且藉由逆相HPLC純化，分離出所需產物(10 mg，12%)。MS(ESI)m/z：467.1(M+H)+。
88I. N-[(14S)-14-胺基-13-甲基-9-側氧基-8,16-二氮雜三環[13.3.1.02,7]十九碳-1(19),2,4,6,15,17-六烯-5-基]胺基甲酸甲酯鹽酸鹽：向88H(10 mg，0.021 mmol)於MeOH中之溶液中添加氧化鉑(IV)(9 mg，0.040 mmol)。將混合物抽真空，用H2(3×)吹掃，且接著饋入50 psi H2隔夜。過濾混合物且濃縮濾液。用1 mL HCl(4 N二噁烷溶液)處理殘餘物且在室溫下攪拌1小時。濃縮混合物，得到所需產物(10 mg，23%)。MS(ESI)m/z：369.2(M+H)+。
實例88. N-[(14S)-14-[1-(3-氯-2-氟苯基)-5-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-醯胺基]-13-甲基-9-側氧基-8,16-二氮雜三環[13.3.1.02,7]十九碳-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-5-基]胺基甲酸甲酯三氟乙酸鹽：向88I(10 mg，0.023 mmol)、中間物21(6.95 mg，0.027 mmol)、HOBT(5.20 mg，0.034 mmol)及EDC(6.52 mg，0.034 mmol)於DMF(1 mL)中之溶液中添加DIEA(0.040 mL，0.227 mmol)。在室溫下攪拌所得溶液隔夜。用NaHCO3水溶液淬滅反應且接著用DCM(2×30 mL)萃取。濃縮合併之有機層且藉由逆相HPLC純化，得到呈白色固體狀之所需產物(2.5 mg，18%)。1H NMR(400 MHz,MeOD)δ 8.61(d,J=5.0 Hz,1H),7.81(td,J=7.5,1.5 Hz,1H),7.65-7.32(m,7H),5.48(s,1H),5.04(d,J=10.8
Hz,1H),3.76(s,3H),2.64-2.54(m,1H),2.52-2.42(m,3H),2.18-2.03(m,1H),1.82(d,J=11.3 Hz,3H),1.43-1.26(m,3H),1.21(d,J=7.0 Hz,2H),1.07(d,J=7.0 Hz,1H),0.90(d,J=6.8 Hz,1H),0.72(br.s.,1H)ppm。MS(ESI)m/z：606.2(M+H)+。分析型HPLC RT=5.40分鐘(方法A)。
89A. N-[(10R,14S)-5-胺基-10-甲基-9-側氧基-8,16-二氮雜三環[13.3.1.02,7]十九碳-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-14-基]胺基甲酸第三丁酯：向2L(0.9 g，1.921 mmol)於MeOH(29.6 ml)中之懸浮液中添加1 N NaOH(11.53 ml，11.53 mmol)。在密封管中於75℃下攪拌反應物隔夜。將反應物冷卻至室溫且濃縮。將殘餘物分配於15% IPA/CHCl3與水之間。用鹽水洗滌有機層，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮，得到呈棕色固體狀之所需產物(0.79 g，100%)。MS(ESI)m/z：411.1(M+H)+。
89B. (10R,14S)-5,14-二胺基-10-甲基-8,16-二氮雜三環
[13.3.1.02,7]十九碳-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-9-酮：用HCl(4 M 1,4-二噁烷溶液)(10 mL，40.0 mmol)處理89A(0.75 g，1.827 mmol)且在室溫下攪拌反應物1小時。過濾黃色懸浮液，用己烷沖洗且乾燥，得到所需產物(0.87 g，100%)。MS(ESI)m/z：311.1(M+H)+。
實例89. N-[(10R,14S)-5-胺基-10-甲基-9-側氧基-8,16-二氮雜三環[13.3.1.02,7]十九碳-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-14-基]-1-(3-氯-2-氟苯基)-5-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-甲醯胺雙三氟乙酸鹽：在室溫下攪拌中間物21(0.229 g，0.896 mmol)、89B(0.45 g，0.943 mmol)、EDC(0.362 g，1.887 mmol)、HOBT(0.289 g，1.887 mmol)及許尼希鹼(0.824 mL，4.72 mmol)於DMF(6.29 mL)中之黃色溶液隔夜。用水淬滅反應。過濾所得黃色懸浮液，乾燥且藉由逆相HPLC純化，分離出呈黃色泡沫狀之所需產物(0.454 g，62%)。1H NMR(500 MHz,MeOD)δ8.62(d,J=6.3 Hz,1H),8.22(d,J=1.9 Hz,1H),7.87(dd,J=6.2,1.8 Hz,1H),7.82(ddd,J=8.3,6.8,1.7 Hz,1H),7.56(ddd,J=8.0,6.5,1.7 Hz,1H),7.51(d,J=8.5 Hz,1H),7.48-7.44(m,1H),6.80(dd,J=8.5,2.2 Hz,1H),6.61(d,J=2.2 Hz,1H),5.35(dd,J=11.3,6.1 Hz,1H),2.83-2.75(m,1H),2.43(d,J=0.8 Hz,3H),2.29-2.19(m,1H),2.09-1.96(m,2H),1.73-1.52(m,2H),0.98(d,J=6.9 Hz,3H),0.60-0.49(m,1H)ppm。MS(ESI)m/z：548.1(M+H)+。分析型HPLC RT=3.99分鐘(方法A)。
實例89(替代性二鹽酸鹽)：將實例89(0.067 g，0.086
mmol)溶解於1.25 M HCl之MeOH溶液(1 mL，1.250 mmol)中且接著濃縮。再一次重複該過程，得到呈黃色固體狀之所需產物(55 mg，100%)。
實例90. N-[(10R,14S)-5-胺基-10-甲基-9-側氧基-8,16-二氮雜三環[13.3.1.02,7]十九碳-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-14-基]-1-(3-氯-2-氟苯基)-5-甲基-1H-吡唑-4-甲醯胺雙三氟乙酸鹽：以與實例89相同之方式，藉由用中間物25替換中間物21來製備實例90。1H NMR(500 MHz,MeOD)δ 8.58(d,J=6.3 Hz,1H),8.31(s,1H),8.19(d,J=1.9 Hz,1H),7.85(dd,J=6.2,1.8 Hz,1H),7.72(ddd,J=8.3,6.8,1.7 Hz,1H),7.49(d,J=8.5 Hz,1H),7.46(ddd,J=8.0,6.5,1.7 Hz,1H),7.41-7.36(m,1H),6.77(dd,J=8.5,2.2 Hz,1H),6.58(d,J=2.2 Hz,1H),5.22(dd,J=11.4,5.9 Hz,1H),2.81-2.74(m,1H),2.35(d,J=1.1 Hz,3H),2.25-2.16(m,1H),2.04-1.95(m,2H),1.71-1.61(m,1H),1.61-1.50(m,1H),0.98(d,J=6.9 Hz,3H),0.61-0.51(m,1H)ppm。MS(ESI)m/z：
547.3(M+H)+。分析型HPLC RT=4.57分鐘(方法D)。
實例91. N-[(10S,14S)-5-胺基-10-甲基-9-側氧基-8,16-二氮雜三環[13.3.1.02,7]十九碳-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-14-基]-1-(3-氯-2-氟苯基)-5-甲基-1H-吡唑-4-甲醯胺雙三氟乙酸鹽：以與實例90相同之方式，藉由使用另一異構體來製備實例91。1H NMR(500 MHz,MeOD)δ 8.58(d,J=6.1 Hz,1H),8.29(s,1H),8.09(s,1H),7.83(dd,J=6.2,1.8 Hz,1H),7.71(ddd,J=8.2,6.7,1.7 Hz,1H),7.52(d,J=8.5 Hz,1H),7.45(ddd,J=8.0,6.5,1.7 Hz,1H),7.40-7.35(m,1H),6.79(dd,J=8.5,2.2 Hz,1H),6.60(d,J=2.2 Hz,1H),5.13(dd,J=11.3,5.2 Hz,1H),2.46-2.38(m,1H),2.36(d,J=0.8 Hz,3H),2.23-2.14(m,1H),2.07-1.98(m,1H),1.80-1.70(m,1H),1.66-1.56(m,1H),1.31-1.22(m,4H),1.06-0.95(m,1H)ppm。MS(ESI)m/z：547.3(M+H)+。分析型HPLC RT=4.45分鐘(方法D)。
實例92. N-[(10R,14S)-5-胺基-10-甲基-9-側氧基-8,18-二氮雜三環[13.3.1.02,7]十九碳-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-14-基]-1-(3-氯-2-氟苯基)-5-甲基-1H-吡唑-4-甲醯胺三氟乙酸鹽：以與實例89相同之方式，藉由在步驟2A中用2-溴異菸鹼醛替換4-氯吡啶甲醛且用中間物25替換中間物21來製備實例92。1H NMR(500 MHz，乙腈-d3)δ 8.68(d,J=6.33 Hz,1H),8.29(s,1H),8.14(s,1H),8.12(d,J=1.65 Hz,1H),7.65-7.73(m,1H),7.51(s,1H),7.49(s,1H),7.45(ddd,J=1.79,6.60,8.12 Hz,1H),7.34-7.40(m,1H),7.31(d,J=5.78 Hz,1H),6.72(dd,J=2.20,8.53 Hz,1H),6.53(d,J=2.20 Hz,1H),5.16(td,J=5.95,11.49 Hz,1H),2.61-2.72(m,1H),2.35(d,J=1.10 Hz,3H),2.07-2.15(m,1H),1.93-1.98(m,2H),1.88-1.93(m,1H),1.42-1.62(m,2H),0.93(d,J=6.88 Hz,3H),0.55-0.65(m,1H)ppm。MS(ESI)m/z：547.5(M+H)+。分析型HPLC RT=5.43分鐘(方法A)。
實例93. N-[(10R,14S)-5-胺基-10-甲基-9-側氧基-8,18-二氮雜三環[13.3.1.02,7]十九碳-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-14-基]-1-(3-氯-2-氟苯基)-5-甲基-1H-咪唑-4-甲醯胺三氟乙酸鹽：以與實例92相同之方式，藉由用中間物24替換中間物25來製備實例93。1H NMR(500 MHz,MeOD)δ 8.61(d,J=6.3 Hz,1H),8.21(d,J=1.9 Hz,1H),7.86(dd,J=6.3,1.9 Hz,1H),7.83(s,1H),7.73(ddd,J=8.3,6.7,1.8 Hz,1H),7.50(d,J=8.3 Hz,1H),7.47-7.43(m,1H),7.42-7.37(m,1H),6.78(dd,J=8.5,2.2 Hz,1H),6.59(d,J=2.2 Hz,1H),5.28(dd,J=11.3,6.1 Hz,1H),2.82-2.75(m,1H),2.32(br.s,3H),2.27-2.17(m,1H),2.04-1.95(m,2H),1.73-1.63(m,1H),1.63-1.52(m,1H),0.98(d,J=7.2 Hz,3H),0.58-0.48(m,1H)ppm。MS(ESI)m/z：547.3(M+H)+。分析型HPLC RT=4.66分鐘(方法D)。
實例94. 1-(3-氯-2-氟苯基)-5-甲基-N-[(10R,14S)-10-甲基-5-[(甲基胺甲醯基)胺基]-9-側氧基-8,16-二氮雜三環[13.3.1.02,7]十九碳-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-14-基]-1H-1,2,3-三唑-4-甲醯胺三氟乙酸鹽：向實例89(0.02 g，0.026 mmol)於DCM(1 mL)及乙腈(1 mL)中之溶液中添加碳酸氫鈉(6.49 mg，0.077 mmol)。在氬氣下將混合物冷卻至0℃，且接著添加光氣溶液(20%甲苯溶液)(0.041 mL，0.077 mmol)。在0℃下攪拌混合物30分鐘且濃縮。在氬氣下將殘餘物溶解於乙腈(1 mL)及DCM(1 mL)中且冷卻至0℃。添加甲胺鹽酸鹽(5.22 mg，0.077 mmol)及TEA(7.18 μL，0.052 mmol)。在0℃下攪拌所得混濁混合物30分鐘，且接著在室溫下攪拌隔夜。濃縮反應物且藉由逆相HPLC純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之所需產物(8 mg，43%)。1H NMR(500 MHz,MeOD)δ 8.73(d,J=6.3 Hz,1H),8.26(d,J=1.7 Hz,1H),7.92(dd,J=6.2,1.8 Hz,1H),7.82(ddd,J=8.3,6.8,1.7 Hz,1H),7.62(d,J=8.5 Hz,1H),7.58-7.53(m,2H),7.49-7.41(m,2H),5.37(dd,J=11.3,6.1 Hz,1H),2.83-2.75(m,4H),2.43(d,J=0.8 Hz,3H),2.30-
2.21(m,1H),2.08-1.92(m,2H),1.70-1.50(m,2H),0.97(d,J=7.2 Hz,3H),0.57-0.45(m,1H)ppm。MS(ESI)m/z：605.1(M+H)+。分析型HPLC RT=5.50分鐘(方法A)。
實例95. N-[(10R,14S)-14-[1-(3-氯-2-氟苯基)-5-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-醯胺基]-10-甲基-9-側氧基-8,16-二氮雜三環[13.3.1.02,7]十九碳-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-5-基]胺基甲酸丙-2-基酯三氟乙酸鹽：在0℃下向實例89(0.025 g，0.032 mmol)、吡啶(0.013 mL，0.161 mmol)於DCM(1 mL)中之溶液中添加氯甲酸異丙酯(1 M甲苯溶液)(0.097 mL，0.097 mmol)。在室溫下攪拌反應物1小時且用MeOH淬滅。濃縮混合物且藉由逆相HPLC純化，得到呈白色固體狀之所需產物(0.015 g，61%)。1H NMR(500 MHz,MeOD)δ 8.75(d,J=6.1 Hz,1H),8.27(d,J=1.4 Hz,1H),7.94(dd,J=6.1,1.9 Hz,1H),7.81(ddd,J=8.2,6.8,1.5 Hz,1H),7.64(d,J=8.5 Hz,1H),7.59-7.50(m,3H),7.48-7.43(m,1H),
5.37(dd,J=11.3,6.1 Hz,1H),4.99(spt,J=6.2 Hz,1H),2.82-2.75(m,1H),2.42(d,J=0.8 Hz,3H),2.31-2.21(m,1H),2.10-1.92(m,2H),1.70-1.51(m,2H),1.32(d,J=6.3 Hz,6H),0.97(d,J=6.9 Hz,3H),0.57-0.45(m,1H)ppm。MS(ESI)m/z：634.2(M+H)+。分析型HPLC RT=6.86分鐘(方法A)。
表8中之以下實例係以與實例95中所示相同之方式來製備。氯甲酸酯可來自商業來源或由相應醇及各種試劑(諸如光氣、三光氣)產生。亦可用藉由用氯甲酸4-硝基苯酯處理醇而活化之醇替換氯甲酸酯。
實例135. 1-(3-氯-2-氟苯基)-N-[(10R,14S)-5-[(二甲基胺甲醯基)胺基]-10-甲基-9-側氧基-8,16-二氮雜三環[13.3.1.02,7]十九碳-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-14-基]-5-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-甲醯胺三氟乙酸鹽：以與實例94相同
之方式，藉由用二甲胺鹽酸鹽替換甲胺鹽酸鹽來製備實例135。1H NMR(500 MHz,MeOD)δ 8.74(d,J=6.1 Hz,1H),8.27(d,J=1.7 Hz,1H),7.94(dd,J=6.2,1.8 Hz,1H),7.82(ddd,J=8.1,6.7,1.7 Hz,1H),7.64(d,J=8.5 Hz,1H),7.58-7.51(m,3H),7.48-7.44(m,1H),5.37(dd,J=11.4,6.2 Hz,1H),3.06(s,6H),2.83-2.75(m,1H),2.43(d,J=1.1 Hz,3H),2.26(m,1H),2.10-1.92(m,2H),1.70-1.51(m,2H),0.97(d,J=6.9 Hz,3H),0.58-0.46(m,1H)ppm。MS(ESI)m/z：619.1(M+H)+。分析型HPLC RT=5.64分鐘(方法A)。
實例136. 1-(3-氯-2-氟苯基)-N-[(10R,14S)-5-甲烷磺醯胺基-10-甲基-9-側氧基-8,16-二氮雜三環[13.3.1.02,7]十九碳-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-14-基]-5-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-甲醯胺三氟乙酸鹽：在0℃下向實例89(替代，鹽酸鹽)(0.012 g，0.019 mmol)於吡啶(0.5 mL，6.18 mmol)及DCM(1 mL)中之溶液中添加甲烷磺醯氯(2.3 μL，0.029
mmol)。在0℃下攪拌反應物1小時且濃縮。藉由逆相HPLC純化殘餘物，得到呈白色固體狀之所需產物(10 mg，69%產率)。1H NMR(500 MHz,MeOD)δ 8.74(d,J=5.8 Hz,1H),8.07(d,J=1.4 Hz,1H),7.84-7.76(m,2H),7.66(d,J=8.5 Hz,1H),7.56(ddd,J=8.0,6.5,1.7 Hz,1H),7.48-7.43(m,1H),7.32(dd,J=8.4,2.3 Hz,1H),7.23(d,J=2.5 Hz,1H),5.34(dd,J=11.1,5.9 Hz,1H),3.08(s,3H),2.79-2.72(m,1H),2.44(d,J=0.8 Hz,3H),2.27-2.17(m,1H),2.02-1.89(m,2H),1.64-1.47(m,2H),0.96(d,J=6.9 Hz,3H),0.54-0.43(m,1H)ppm。MS(ESI)m/z：626.1(M+H)+。分析型HPLC RT=6.02分鐘(方法A)。
實例137. 1-(3-氯-2-氟苯基)-5-甲基-N-[(10R,14S)-10-甲基-9-側氧基-5-(三氟乙醯胺基)-8,16-二氮雜三環[13.3.1.02,7]十九碳-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-14-基]-1H-
1,2,3-三唑-4-甲醯胺三氟乙酸鹽：以與實例136相同之方式，藉由使用實例89來製備實例137。1H NMR(500 MHz,MeOD)δ 8.74(d,J=5.8 Hz,1H),8.02(s,1H),7.82(ddd,J=8.1,6.7,1.7 Hz,1H),7.78-7.69(m,4H),7.56(ddd,J=8.1,6.5,1.7 Hz,1H),7.48-7.43(m,1H),5.34(dd,J=11.1,5.9 Hz,1H),2.79-2.72(m,1H),2.44(d,J=0.8 Hz,3H),2.25-2.16(m,1H),2.00-1.89(m,2H),1.62-1.45(m,2H),0.96(d,J=6.9 Hz,3H),0.54-0.43(m,1H)ppm。MS(ESI)m/z：644.2(M+H)+。分析型HPLC RT=7.07分鐘(方法A)。
實例138. 1-(3-氯-2-氟苯基)-N-[(10R,14S)-5-乙醯胺基-10-甲基-9-側氧基-8,16-二氮雜三環[13.3.1.02,7]十九碳-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-14-基]-5-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-甲醯胺三氟乙酸鹽：以與實例136相同之方式，藉由用乙醯氯替換甲烷磺醯氯來製備實例138。1H NMR(500 MHz,
MeOD)δ 8.75(d,J=6.1 Hz,1H),8.22(d,J=1.4 Hz,1H),7.91(dd,J=6.1,1.7 Hz,1H),7.82(ddd,J=8.3,6.8,1.7 Hz,1H),7.76(d,J=1.9 Hz,1H),7.69-7.65(m,1H),7.60(dd,J=8.5,2.2 Hz,1H),7.56(ddd,J=8.1,6.5,1.7 Hz,1H),7.46(td,J=8.2,1.5 Hz,1H),5.36(dd,J=11.3,6.1 Hz,1H),2.81-2.74(m,1H),2.43(d,J=1.1 Hz,3H),2.31-2.20(m,1H),2.17(s,3H),2.07-1.90(m,2H),1.67-1.50(m,2H),0.97(d,J=7.2 Hz,3H),0.56-0.45(m,1H)ppm。MS(ESI)m/z：590.2(M+H)+。分析型HPLC RT=5.63分鐘(方法A)。
139A.氟甲酸氟甲酯：在密封管中於室溫下攪拌氯甲酸氯甲酯(0.16 g，1.241 mmol)、氟化鉀(0.29 g，4.99 mmol)及18-冠-6(0.1 g，0.378 mmol)於乙腈(2.5 mL)中之混合物隔夜。混合物未經進一步純化而以0.5 M溶液形式用於下一步中。
實例139. N-[(10R,14S)-14-[1-(3-氯-2-氟苯基)-5-甲基-
1H-1,2,3-三唑-4-醯胺基]-10-甲基-9-側氧基-8,16-二氮雜三環[13.3.1.02,7]十九碳-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-5-基]胺基甲酸氟甲酯三氟乙酸鹽：以與實例136相同之方式，藉由用139A替換甲烷磺醯氯來製備實例139。1H NMR(500 MHz,MeOD)δ 8.77(d,J=6.3 Hz,1H),8.28(d,J=1.7 Hz,1H),7.95(dd,J=6.1,1.9 Hz,1H),7.82(ddd,J=8.3,6.9,1.7 Hz,1H),7.69(d,J=8.5 Hz,1H),7.62(s,1H),7.59-7.54(m,2H),7.46(td,J=8.1,1.4 Hz,1H),5.86-5.83(m,1H),5.76-5.72(m,1H),5.37(dd,J=11.3,6.1 Hz,1H),2.83-2.75(m,1H),2.42(d,J=0.8 Hz,3H),2.30-2.21(m,1H),2.10-1.91(m,2H),1.70-1.51(m,2H),0.97(d,J=6.9 Hz,3H),0.54-0.43(m,1H)ppm。MS(ESI)m/z：624.2(M+H)+。分析型HPLC RT=6.44分鐘(方法A)。
實例140. N-[(10R,14S)-14-[1-(3-氯-2-氟苯基)-5-甲基-1H-吡唑-4-醯胺基]-10-甲基-9-側氧基-8,18-二氮雜三環
[13.3.1.02,7]十九碳-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-5-基]胺基甲酸氟甲酯三氟乙酸鹽：以與實例139相同之方式，藉由用實例92替換實例89來製備實例140。1H NMR(500 MHz,乙腈-d3)δ 8.62(d,J=5.78 Hz,1H),8.22(s,1H),8.02(s,1H),8.00(s,1H),7.84(s,1H),7.66(d,J=8.53 Hz,1H),7.57(ddd,J=1.79,6.74,8.25 Hz,1H),7.38-7.41(m,2H),7.30-7.35(m,2H),7.21-7.28(m,1H),7.14(d,J=6.05 Hz,1H),5.00(td,J=5.88,11.62 Hz,1H),4.58-4.61(m,1H),4.48-4.51(m,1H),4.30-4.33(m,1H),4.25-4.28(m,1H),2.55(dt,J=2.75,6.46 Hz,1H),2.24(d,J=1.10 Hz,3H),1.91-2.01(m,2H),1.68-1.80(m,3H),1.41(dt,J=6.33,12.79 Hz,1H),1.27-1.36(m,1H),0.82(d,J=6.88 Hz,2H),0.46-0.59(m,1H)ppm。MS(ESI)m/z：637.6(M+H)+。分析型HPLC RT=6.09分鐘(方法A)。
實例141. 1-(3-氯-2-氟苯基)-N-[(10R,14S)-5-(2-甲氧基乙醯胺基)-10-甲基-9-側氧基-8,16-二氮雜三環[13.3.1.02,7]十九碳-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-14-基]-5-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-甲醯胺三氟乙酸鹽：以與實例136相同之方式，藉由用2-甲氧基乙醯氯替換甲烷磺醯氯來製備實例141。1H NMR(500 MHz，乙腈-d3)δ 8.63-8.69(m,1H),8.60(d,J=5.78 Hz,1H),8.36(d,J=7.15 Hz,1H),8.17(s,1H),7.85(s,1H),7.67(ddd,J=1.65,6.88,8.25 Hz,1H),7.64(s,1H),7.46-7.53(m,3H),7.38-7.44(m,1H),7.29-7.35(m,1H),5.24(td,J=6.53,10.87 Hz,1H),3.91(s,3H),3.38(s,3H),2.51-2.58(m,2H),2.33(s3H),1.97-2.09(m,2H),1.30-1.44(m,2H),0.81(d,J=6.88 Hz,3H),0.30-0.35(m,1H)ppm。MS(ESI)m/z：620.6(M+H)+。分析型HPLC RT=6.06分鐘(方法A)。
實例142. 1-(3-氯-2-氟苯基)-N-[(10S,14S)-5-(2-甲氧基乙
醯胺基)-10-甲基-9-側氧基-8,16-二氮雜三環[13.3.1.02,7]十九碳-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-14-基]-5-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-甲醯胺三氟乙酸鹽：以與實例141相同之方式，藉由使用另一異構體來製備實例142。1H NMR(500 MHz，乙腈-d3)δ 8.66(s,1H),8.61(d,J=5.50 Hz,1H),8.35(d,J=6.60 Hz,1H),7.93(s,1H),7.65-7.69(m,2H),7.64(d,J=2.20 Hz,1H),7.56(dd,J=2.20,8.53 Hz,1H),7.46-7.50(m,2H),7.41(ddd,J=1.65,6.53,8.05 Hz,1H),7.33(dt,J=1.51,8.18 Hz,1H),5.18(td,J=5.61,11.62 Hz,1H),3.90(s,3H),3.36(s,3H),2.34(d,J=1.10 Hz,3H),2.02-2.17(m,2H),1.74-1.81(m,1H),1.56-1.67(m,1H),1.25-1.37(m,2H),1.09(d,J=7.15 Hz,3H),0.74-0.87(m,1H)ppm。MS(ESI)m/z：620.6(M+H)+。分析型HPLC RT=6.11分鐘(方法A)。
實例143. 1-(3-氯-2-氟苯基)-5-甲基-N-[(10R,14S)-10-甲
基-9-側氧基-5-(2-側氧基丙醯胺基)-8,16-二氮雜三環[13.3.1.02,7]十九碳-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-14-基]-1H-1,2,3-三唑-4-甲醯胺三氟乙酸鹽：以與實例136相同之方式，藉由用2-側氧基丙醯氯替換甲烷磺醯氯來製備實例143。1H NMR(500 MHz,MeOD)δ 8.72(d,J=5.2 Hz,1H),7.91(td,J=7.6,1.5 Hz,1H),7.85(s,1H),7.82-7.77(m,2H),7.72-7.67(m,1H),7.64-7.57(m,2H),7.51(td,J=8.3,1.4 Hz,1H),5.25(dd,J=10.6,5.6 Hz,1H),2.71-2.62(m,1H),2.44(s,3H),2.40(s,3H),2.05-1.96(m,1H),1.89-1.78(m,2H),1.47-1.24(m,2H),0.82(d,J=6.9 Hz,3H),0.31-0.20(m,1H)ppm。MS(ESI)m/z：618.1(M+H)+。分析型HPLC RT=6.34分鐘(方法A)。
實例144. 1-(3-氯-2-氟苯基)-N-[(10R,14S)-5-(2-羥基丙醯胺基)-10-甲基-9-側氧基-8,16-二氮雜三環[13.3.1.02,7]十
九碳-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-14-基]-5-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-甲醯胺三氟乙酸鹽：向實例143(0.019 g，0.026 mmol)於MeOH(1 mL)中之溶液中添加硼氫化鈉(2 mg，0.052 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物1小時且濃縮。藉由逆相HPLC純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之所需產物(8 mg，40%)。1H NMR(500 MHz,MeOD)δ 8.75(d,J=5.8 Hz,1H),8.17(s,1H),7.86(dd,J=5.9,1.8 Hz,1H),7.84-7.79(m,2H),7.73-7.65(m,2H),7.56(ddd,J=8.1,6.5,1.7 Hz,1H),7.46(td,J=8.1,1.4 Hz,1H),5.36(dd,J=11.1,5.9 Hz,1H),4.29(q,J=6.9 Hz,1H),2.81-2.74(m,1H),2.43(d,J=0.8 Hz,3H),2.28-2.19(m,1H),2.05-1.91(m,2H),1.66-1.49(m,2H),1.45(d,J=6.9 Hz,3H),0.97(d,J=7.2 Hz,3H),0.56-0.44(m,1H)ppm。MS(ESI)m/z：620.2(M+H)+。分析型HPLC RT=5.62分鐘(方法A)。
145A. N-[(10R,14S)-14-[1-(3-氯-2-氟苯基)-5-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-醯胺基]-10-甲基-9-側氧基-8,16-二氮雜三環[13.3.1.02,7]十九碳-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-5-基]胺基甲酸2-側氧基丙酯：向實例89(0.02 g，0.032 mmol)於DCM(1 mL)及乙腈(1 mL)中之溶液中添加碳酸氫鈉(8.12 mg，0.097 mmol)。在氬氣下將混合物冷卻至0℃，且接著添加光氣溶液(20%甲苯溶液)(0.051 mL，0.097 mmol)。再過2小時後，濃縮反應物。將殘餘物溶解於乙腈(1 mL)及DCM(1 mL)中且在氬氣下冷卻至0℃。添加1-羥基丙-2-酮(7.2 mg，0.097 mmol)及TEA(9 μL，0.064 mmol)且在0℃下攪拌所得混濁混合物30分鐘，接著在室溫下攪拌隔夜。濃縮反應物且藉由逆相HPLC純化，分離出呈黃色固體狀之所需產物(11 mg，18%)。MS(ESI)m/z：648.2(M+H)+。
實例145. N-[(10R,14S)-14-[1-(3-氯-2-氟苯基)-5-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-醯胺基]-10-甲基-9-側氧基-8,16-二氮雜三環[13.3.1.02,7]十九碳-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-5-基]胺基甲酸2-羥基丙酯三氟乙酸鹽：向145A(0.011 g，5.77 μmol)於MeOH(1 mL)中之溶液中添加NaBH4(0.655 mg，0.017 mmol)。在室溫下攪拌反應物1小時且濃縮。藉由逆相HPLC純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之所需產物(2 mg，44%產率)。1H NMR(500 MHz,MeOD)δ 8.71(d,J=5.8 Hz,1H),8.05(s,1H),7.82(ddd,J=8.3,6.8,1.7 Hz,1H),7.75(dd,J=5.8,1.7 Hz,1H),7.61(d,J=8.5 Hz,1H),7.58-7.54(m,2H),7.51(dt,J=8.5,2.1 Hz,1H),7.46(td,J=8.2,
1.5 Hz,1H),5.34(dd,J=11.3,5.8 Hz,1H),4.12-3.99(m,3H),2.80-2.72(m,1H),2.44(d,J=0.8 Hz,3H),2.25-2.16(m,1H),2.01-1.91(m,2H),1.65-1.46(m,2H),1.23(d,J=6.3 Hz,3H),0.97(d,J=7.2 Hz,3H),0.54-0.43(m,1H)ppm。MS(ESI)m/z：650.2(M+H)+。分析型HPLC RT=5.77分鐘(方法A)。
實例146. 2-{[(10R,14S)-14-[1-(3-氯-2-氟苯基)-5-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-醯胺基]-10-甲基-9-側氧基-8,16-二氮雜三環[13.3.1.02,7]十九碳-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-5-基]胺甲醯基}乙酸第三丁酯三氟乙酸鹽：向實例89(0.02 g，0.026 mmol)於DMF(1 mL)中之溶液中添加3-(第三丁氧基)-3-側氧基丙酸(0.012 g，0.077 mmol)、EDC(9.88 mg，0.052 mmol)、HOBT(7.89 mg，0.052 mmol)及DIPEA(0.023 mL，0.129 mmol)。在室溫下攪拌反應物隔夜且在55℃下攪拌2小時。將混合物冷卻至室溫且濃縮。藉由逆相HPLC
純化殘餘物，得到呈白色固體狀之所需產物(12 mg，57%)。1H NMR(500 MHz,MeOD)δ 8.76(d,J=6.1 Hz,1H),8.25(d,J=1.7 Hz,1H),7.93(dd,J=6.1,1.9 Hz,1H),7.81(ddd,J=8.3,6.8,1.7 Hz,1H),7.76(d,J=1.9 Hz,1H),7.69(d,J=8.3 Hz,1H),7.62(dd,J=8.4,2.1 Hz,1H),7.56(ddd,J=8.1,6.5,1.7 Hz,1H),7.46(td,J=8.1,1.4 Hz,1H),5.37(dd,J=11.3,6.1 Hz,1H),3.43(s,2H),2.82-2.74(m,1H),2.43(d,J=0.8 Hz,3H),2.30-2.20(m,1H),2.08-1.90(m,2H),1.68-1.43(m,11H),0.97(d,J=6.9 Hz,3H),0.56-0.45(m,1H)ppm。MS(ESI)m/z：690.3(M+H)+。分析型HPLC RT=7.03分鐘(方法A)。
147A. 1-(3-氯-2-氟苯基)-N-[(10R,14S)-5-{[(1Z)-(氰基亞胺基)(苯氧基)甲基]胺基}-10-甲基-9-側氧基-8,16-二氮雜三環[13.3.1.02,7]十九碳-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-14-基]-
5-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-甲醯胺：在室溫下於壓力測試小瓶中攪拌實例89(替代，鹽酸鹽)(10 mg，0.016 mmol)、吡啶(10.42 μl，0.129 mmol)及氰基甲醯亞胺二苯酯(7.67 mg，0.032 mmol)於2-丙醇(0.15 mL)中之混合物2小時。濃縮反應混合物，得到呈油狀固體狀之產物(11 mg，99%)。MS(ESI)m/z：692.7(M+H)+。
實例147. 1-(3-氯-2-氟苯基)-N-[(10R,14S)-5-[(E)-2-氰基-1-甲基甲脒基醯胺基]-10-甲基-9-側氧基-8,16-二氮雜三環[13.3.1.02,7]十九碳-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-14-基]-5-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-甲醯胺三氟乙酸鹽：在室溫下於壓力測試小瓶中攪拌147A(11 mg，0.016 mmol)及單甲胺(0.795 mL，1.589 mmol)於2-丙醇(0.2 mL)中之混合物1小時。再添加單甲胺(0.795 mL，1.589 mmol)且在室溫下再攪拌反應物1小時。濃縮反應物且藉由逆相HPLC純化，得到呈白色固體狀之所需產物(6.2 mg，95%)。1H NMR(500 MHz，乙腈-d3)δ 8.62(d,J=5.78 Hz,1H),8.39(d,J=6.88 Hz,1H),8.25(s,1H),7.90(s,1H),7.67(ddd,J=1.51,6.88,8.12 Hz,1H),7.56(dd,J=1.38,5.78 Hz,1H),7.51(d,J=8.53 Hz,1H),7.46(br.s.,1H),7.42(ddd,J=1.65,6.53,8.05 Hz,1H),7.33(dt,J=1.38,8.12 Hz,1H),7.28(dd,J=1.79,8.39 Hz,1H),7.23(br.s.,1H),5.96(d,J=3.58 Hz,1H),5.26(td,J=6.57,11.07 Hz,1H),2.80(d,J=4.68 Hz,3H),2.52-2.60(m,2H),2.33(s,2H),2.01-2.09(m,2H),1.90-1.99(m,2H),1.77(t,J=12.10 Hz,1H),1.33-1.46(m,
2H),0.81(d,J=6.88 Hz,3H),0.24-0.36(m,1H)ppm。MS(ESI)m/z：629.6(M+H)+。分析型HPLC RT=5.92分鐘(方法A)。
實例148. 1-(3-氯-2-氟苯基)-N-[(10S,14S)-5-[(E)-2-氰基-1-甲基甲脒基醯胺基]-10-甲基-9-側氧基-8,16-二氮雜三環[13.3.1.02,7]十九碳-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-14-基]-5-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-甲醯胺三氟乙酸鹽：以與實例147相同之方式，藉由使用另一異構體來製備實例148。1H NMR(500 MHz，乙腈-d3)δ 8.62(d,J=5.50 Hz,1H),8.33(d,J=6.88 Hz,1H),7.88(s,1H),7.64-7.70(m,1H),7.61(s,1H),7.50(d,J=8.25 Hz,1H),7.39-7.46(m,2H),7.30-7.36(m,2H),7.26(br.s.,1H),5.90(br.s.,1H),5.13-5.20(m,1H),2.80(d,J=4.95 Hz,3H),2.42(d,J=6.05 Hz,1H),2.35(d,J=0.55 Hz,3H),2.03-2.18(m,2H),1.67-1.78(m,2H),1.66-1.60(m,1H),1.25-1.35(m,4H),1.08(d,J=7.15 Hz,
3H),0.88-83(m,1H)ppm。MS(ESI)m/z：629.6(M+H)+。分析型HPLC RT=5.90分鐘(方法A)。
實例149. 1-(3-氯-2-氟苯基)-N-[(10R,14S)-5-{[6-(甲氧基甲基)嘧啶-4-基]胺基}-10-甲基-9-側氧基-8,16-二氮雜三環[13.3.1.02,7]十九碳-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-14-基]-5-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-甲醯胺三氟乙酸鹽：在微波條件下於150℃下加熱實例89(替代，鹽酸鹽)(0.01 g，0.016 mmol)、4-氯-6-(甲氧基甲基)嘧啶(7.66 mg，0.048 mmol)及DIPEA(0.014 mL，0.081 mmol)於IPA(0.5 mL)中之溶液30分鐘。將反應物冷卻至室溫且濃縮。藉由逆相HPLC純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之所需產物(5 mg，33%)。1H NMR(500 MHz,MeOD)δ 8.80(d,J=0.8 Hz,1H),8.76(d,J=5.8 Hz,1H),8.06(d,J=1.1 Hz,1H),7.84-7.73(m,5H),7.56(ddd,J=8.0,6.5,1.7 Hz,1H),7.46(td,J=8.1,1.4
Hz,1H),7.04(d,J=0.8 Hz,1H),5.35(dd,J=11.1,5.9 Hz,1H),4.58(d,J=0.6 Hz,2H),3.53(s,3H),2.80-2.73(m,1H),2.44(d,J=0.8 Hz,3H),2.26-2.17(m,1H),2.02-1.90(m,2H),1.64-1.47(m,2H),0.97(d,J=6.9 Hz,3H),0.55-0.45(m,1H)ppm。MS(ESI)m/z：670.3(M+H)+。分析型HPLC RT=4.94分鐘(方法A)。
實例150. 1-(3-氯-2-氟苯基)-N-[(10R,14S)-5-[(E)-[(二甲胺基)亞甲基]胺基]-10-甲基-9-側氧基-8,16-二氮雜三環[13.3.1.02,7]十九碳-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-14-基]-5-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-甲醯胺三氟乙酸鹽：在120℃下攪拌實例89(替代，鹽酸鹽)(0.01 g，0.016 mmol)、2-溴丙酸乙酯(4.37 mg，0.024 mmol)、KI(0.802 mg，4.83 μmol)及K2CO3(6.68 mg，0.048 mmol)於DMF(0.5 mL)中之溶液5小時。將反應物冷卻至室溫且藉由逆相HPLC純化，分離出呈黃色固體狀之產物(3.5 mg，26%)。1H NMR(500 MHz,
MeOD)δ 8.80-8.70(m,2H),8.00(br.s.,1H),7.85-7.72(m,3H),7.60-7.50(m,2H),7.49-7.43(m,1H),7.35(d,J=2.5 Hz,1H),5.33(dd,J=10.7,5.8 Hz,1H),3.48(s,3H),3.34(s,3H),2.78-2.71(m,1H),2.44(d,J=0.8 Hz,3H),2.26-2.16(m,1H),2.01-1.86(m,2H),1.62-1.44(m,2H),0.97(d,J=7.2 Hz,3H),0.60-0.47(m,1H)ppm。MS(ESI)m/z：603.2(M+H)+。分析型HPLC RT=3.93分鐘(方法A)。
使用類似於實例149中所述之方法的方法來合成表9中之以下實例。
實例156. 2-{[(10R,14S)-14-[1-(3-氯-2-氟苯基)-5-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-醯胺基]-10-甲基-9-側氧基-8,16-二氮雜三環[13.3.1.02,7]十九碳-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-5-基]胺基}乙酸乙酯三氟乙酸鹽：向實例89(替代，鹽酸鹽)(0.013 g，0.021 mmol)及2-側氧基乙酸乙酯(6.23 μl，0.031 mmol)於MeOH(0.5 mL)中之溶液中添加乙酸(1.2 μL，0.021 mmol)，繼而添加氰基硼氫化鈉(1.3 mg，0.021 mmol)。在室溫下攪拌反應物2小時且濃縮。藉由逆相HPLC純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之所需產物(11 mg，59%)。1H NMR(500 MHz,MeOD)δ 8.63(d,J=6.3 Hz,1H),8.24(d,J=1.9 Hz,1H),7.88(dd,J=6.2,1.8 Hz,1H),7.82(ddd,J=8.1,6.7,1.7 Hz,1H),7.58-7.52(m,2H),7.46(td,J=8.1,
1.4 Hz,1H),6.72(dd,J=8.7,2.3 Hz,1H),6.51(d,J=2.5 Hz,1H),5.36(dd,J=11.6,6.1 Hz,1H),4.22(q,J=7.0 Hz,2H),4.02(s,2H),2.84-2.75(m,1H),2.43(d,J=0.8 Hz,3H),2.30-2.19(m,1H),2.09-1.95(m,2H),1.74-1.52(m,2H),1.28(t,J=7.2 Hz,3H),0.98(d,J=6.9 Hz,3H),0.59-0.47(m,1H)ppm。MS(ESI)m/z：634.2(M+H)+。分析型HPLC RT=6.31分鐘(方法A)。
157A. N-[(10R,14S)-5-胺基-4-碘-10-甲基-9-側氧基-8,16-二氮雜三環[13.3.1.02,7]十九碳-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-14-基]胺基甲酸第三丁酯：在0℃下向實例89A(0.05 g，0.122 mmol)於MeOH(2.5 mL)中之溶液中添加於DCM(1.0 mL)中之單氯化碘(0.030 g，0.183 mmol)。在室溫下攪拌反應物2小時且濃縮。將殘餘物再溶解於EtOAc中，用飽和NaHCO3、鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠層析純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之所
需產物(0.061 g，93%)。MS(ESI)m/z：537.2(M+H)+。
157B.(10R,14S)-5-胺基-14-{[(第三丁氧基)羰基]胺基}-10-甲基-9-側氧基-8,16-二氮雜三環[13.3.1.02,7]十九碳-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-4-甲酸甲酯：將Pd(OAc)2(0.8 mg，3.73 μmol)、DPPF(2 mg，3.73 μmol)、K2CO3(0.015 g，0.112 mmol)、TEA(5.2 μL，0.037 mmol)及157A(0.02 g，0.037 mmol)於乙腈(2 mL)及MeOH(1 mL)中之混合物抽真空且用氬氣回填三次。經由針將CO鼓泡至溶液中3分鐘，且在CO氣球下於70℃下加熱混合物3小時。將反應物冷卻至室溫，用EtOAc稀釋，用水、鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠層析純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之所需產物(0.012 g，69%)。MS(ESI)m/z：469.3(M+H)+。
實例157.(10R,14S)-5-胺基-14-[1-(3-氯-2-氟苯基)-5-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-醯胺基]-10-甲基-9-側氧基-8,16-二氮雜三環[13.3.1.02,7]十九碳-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-4-甲酸甲酯雙三氟乙酸鹽：以與實例89相同之方式，藉由用157B替換實例89A來製備實例157。1H NMR(500 MHz,MeOD)δ 8.68(d,J=6.3 Hz,1H),8.22(d,J=1.9 Hz,1H),8.16(s,1H),7.92(dd,J=6.2,1.8 Hz,1H),7.81(ddd,J=8.3,6.8,1.7 Hz,1H),7.56(ddd,J=8.1,6.5,1.4 Hz,1H),7.46(td,J=8.1,1.4 Hz,1H),6.67(s,1H),5.37(dd,J=11.6,6.1 Hz,1H),3.90(s,3H),2.84-2.75(m,1H),2.43(d,J=0.8 Hz,3H),2.30-2.20(m,1H),2.10-1.94(m,2H),1.74-1.53
(m,2H),0.96(d,J=7.2 Hz,3H),0.55-0.43(m,1H)ppm。MS(ESI)m/z：606.2(M+H)+。分析型HPLC RT=6.19分鐘(方法A)。
實例158.(10R,14S)-5-胺基-14-[1-(3-氯-2-氟苯基)-5-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-醯胺基]-10-甲基-9-側氧基-8,16-二氮雜三環[13.3.1.02,7]十九碳-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-4-甲酸雙三氟乙酸鹽：向實例157(0.009 g，10.79 μmol)於MeOH(1 mL)中之溶液中添加1 N NaOH(0.108 mL，0.108 mmol)。在50℃下攪拌反應物24小時。用TFA淬滅反應且藉由逆相HPLC純化，分離出呈黃色固體狀之所需產物(6 mg，65%產率)。1H NMR(500 MHz,MeOD)δ 8.65(d,J=5.8 Hz,1H),8.18(s,1H),8.11(s,1H),7.85-7.79(m,2H),7.59-7.53(m,1H),7.49-7.43(m,1H),6.65(s,1H),5.35(dd,J=11.3,6.1 Hz,1H),2.82-2.74(m,1H),2.44(s,3H),2.27-2.17(m,1H),2.05-1.94(m,2H),1.71-1.49(m,
2H),0.96(d,J=6.9 Hz,3H),0.55-0.44(m,1H)ppm。MS(ESI)m/z：592.3(M+H)+。分析型HPLC RT=5.59分鐘(方法A)。
159A. 1-(3-氯-2-氟苯基)-N-[(10R,14S)-5-異硫氰基-10-甲基-9-側氧基-8,16-二氮雜三環[13.3.1.02,7]十九碳-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-14-基]-5-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-甲醯胺：在0℃下向實例89(替代，母化合物)(36 mg，0.066 mmol)於DCM(1 mL)中之溶液中逐滴添加於二氯甲烷(0.5 mL)中之1,1'-硫羰基雙(吡啶-2(1H)-酮)(15.26 mg，0.066 mmol)。使反應混合物緩慢升溫至室溫且攪拌隔夜。濃縮反應物且藉由矽膠層析純化，得到所需產物(10 mg，25%)。MS(ESI)m/z：592.3(M+H)+。
實例159. 1-(3-氯-2-氟苯基)-5-甲基-N-[(10R,14S)-10-甲基-5-[(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)胺基]-9-側氧基-8,16-二氮雜三環[13.3.1.02,7]十九碳-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-14-
基]-1H-1,2,3-三唑-4-甲醯胺三氟乙酸鹽：在室溫下攪拌159A(10 mg，0.017 mmol)及乙醯肼(1.255 mg，0.017 mmol)於THF(1 mL)中之混合物隔夜。濃縮混合物。用DMF(1 mL)溶解殘餘物且添加EDC(13.00 mg，0.068 mmol)及TEA(0.014 mL，0.102 mmol)。在室溫下攪拌所得混合物隔夜。用MeOH稀釋反應混合物且藉由逆相HPLC純化，得到呈黃色固體狀之所需產物(4.5 mg，34%)。1H NMR(500 MHz,MeOD)δ 8.78(d,J=6.1 Hz,1H),8.29(d,J=1.7 Hz,1H),7.96(dd,J=6.1,1.7 Hz,1H),7.85(ddd,J=8.1,6.7,1.7 Hz,1H),7.75(d,J=8.8 Hz,1H),7.69(d,J=2.2 Hz,1H),7.63-7.56(m,2H),7.49(td,J=8.1,1.4 Hz,1H),5.40(dd,J=11.3,6.1 Hz,1H),3.31(m,3H),2.88-2.80(m,1H),2.51(s,3H),2.46(d,J=0.8 Hz,3H),2.34-2.23(m,1H),2.12-1.96(m,2H),1.77-1.52(m,2H),1.01(d,J=7.2 Hz,3H),0.54(d,J=11.6 Hz,1H)ppm。MS(ESI)m/z：629.9(M+H)+。分析型HPLC RT=5.85分鐘(方法A)。
實例160. N-[(10R,14S)-5-甲脒基醯胺基-10-甲基-9-側氧基-8,16-二氮雜三環[13.3.1.02,7]十九碳-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-14-基]-1-(3-氯-2-氟苯基)-5-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-甲醯胺三氟乙酸鹽：向159A(31 mg，0.053 mmol)與乙醯肼(3.89 mg，0.053 mmol)之混合物中添加THF(1 mL)且在室溫下攪拌反應物隔夜。濃縮反應物。將殘餘物溶解於DCM(1.4 mL)中，冷卻至0℃且添加TFA(0.6 mL，7.79 mmol)。在0℃下攪拌反應物30分鐘。濃縮反應物且藉由逆相HPLC純化，得到所需產物(11 mg，78%)。1H NMR(500 MHz,MeOD)δ 8.81(d,J=5.5 Hz,1H),8.03(d,J=1.1 Hz,1H),7.88-7.79(m,2H),7.77(dd,J=5.6,1.8 Hz,1H),7.59(ddd,J=8.0,6.5,1.7 Hz,1H),7.53-7.42(m,2H),7.26(d,J=2.2 Hz,1H),5.37(dd,J=11.0,5.8 Hz,1H),3.36(m,6H),2.81-2.71(m,1H),2.48(d,J=1.1 Hz,3H),2.29-2.19(m,1H),2.05-1.88(m,2H),1.65-1.49(m,2H),1.01(d,J=6.9 Hz,3H),0.57(d,J=12.7 Hz,1H)ppm。MS(ESI)m/z：590.0(M+H)+。分析型HPLC RT=4.82分鐘(方法A)。
實例161. 1-(3-氯-2-氟苯基)-5-甲基-N-[(10S,14S)-10-甲基-5-[(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)胺基]-9-側氧基-8,16-二氮雜三環[13.3.1.02,7]十九碳-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-14-基]-1H-1,2,3-三唑-4-甲醯胺三氟乙酸鹽：以與實例159相同之方式，藉由使用相應胺中間物來製備實例161。1H NMR(500 MHz,MeOD)δ 8.77(d,J=5.8 Hz,1H),8.12(d,J=1.4 Hz,1H),7.89(dd,J=5.8,1.7 Hz,1H),7.79-7.70(m,2H),7.69-7.54(m,4H),7.53-7.45(m,2H),5.29(dd,J=10.7,5.2 Hz,1H),3.32(m,3H),2.56-2.42(m,7H),2.35-2.20(m,1H),2.16-2.00(m,1H),1.87-1.72(m,1H),1.70-1.57(m,1H),1.30-1.26(m,3H),1.13-0.98(m,1H)ppm。MS(ESI)m/z：596.0(M+H)+。分析型HPLC RT=5.16分鐘(方法A)。
實例162. 1-(3-氯-2-氟苯基)-5-甲基-N-[(10R,14S)-10-甲基-5-[(1,3,4-噁二唑-2-基)胺基]-9-側氧基-8,16-二氮雜三環[13.3.1.02,7]十九碳-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-14-基]-1H-1,2,3-三唑-4-甲醯胺三氟乙酸鹽：以與實例159相同之方式，藉由用甲醯肼替換乙醯肼來製備實例162。1H NMR(500 MHz，乙腈-d3)δ 8.60(d,J=5.50 Hz,1H),8.53(br.s.,1H),8.34(d,J=6.88 Hz,1H),8.13(s,1H),7.88(s,1H),7.67(ddd,J=1.65,6.74,8.12 Hz,1H),7.56(d,J=1.93 Hz,1H),7.48-7.54(m,1H),7.37-7.44(m,1H),7.29-7.35(m,2H),5.09-5.22(m,1H),3.03(dq,J=4.95,7.24 Hz,1H),2.35(d,J=1.10 Hz,3H),2.30-2.10(m,3H),1.60-1.73(m,2H),1.25-1.37(m,3H),1.11(d,J=7.15 Hz,3H),0.85(dd,J=3.44,11.69 Hz,1H)ppm。MS(ESI)m/z：616.6(M+H)+。分析型HPLC RT=5.80分鐘(方法A)。
實例163. N-[(10R,14S)-5-溴-10-甲基-9-側氧基-8,16-二氮雜三環[13.3.1.02,7]十九碳-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-14-基]-1-(3-氯-2-氟苯基)-5-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-甲醯胺三氟乙酸鹽：在0℃下向溴化銅(II)(58.3 mg，0.261 mmol)及亞硝酸第三丁酯(0.034 mL，0.290 mmol)於乙腈(1 mL)中之混合物中添加實例89(替代，母化合物)(159 mg，0.290 mmol)於乙腈(1 mL)中之溶液。使反應物緩慢升溫至室溫且攪拌隔夜。用1 N HCL(2.0 mL)淬滅反應且用EtOAc萃取。用鹽水洗滌有機層，經MgSO4乾燥，過濾且濃縮。藉由逆相HPLC純化殘餘物，得到呈白色固體狀之所需產物(90 mg，41%)。1H NMR(500 MHz,MeOD)δ 8.78(d,J=5.5 Hz,1H),7.95(s,1H),7.85(ddd,J=8.3,6.8,1.7 Hz,1H),7.73-7.66(m,2H),7.64-7.57(m,2H),7.54-7.44(m,2H),5.35(dd,J=11.0,5.8 Hz,1H),3.31(m,2H),2.80-2.69(m,1H),2.49(d,J=1.1 Hz,3H),2.22(br.s.,1H),2.04-1.84(m,2H),1.65-1.45(m,2H),0.99(d,J=6.9 Hz,3H),0.51(d,J=12.1 Hz,1H)ppm。MS(ESI)m/z：612.8(M+H)+。分析型HPLC RT=7.73分鐘(方法A)。
實例164. 1-(3-氯-2-氟苯基)-5-甲基-N-[(10R,14S)-10-甲基-9-側氧基-5-(1H-吡唑-5-基)-8,16-二氮雜三環[13.3.1.02,7]十九碳-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-14-基]-1H-1,2,3-三唑-4-甲醯胺三氟乙酸鹽：使實例163(10 mg，0.016 mmol)、(1H-吡唑-5-基)酸(3.66 mg，0.033 mmol)及Cs2CO3(16 mg，0.049 mmol)於1,2-二甲氧基乙烷(1 mL)及水(0.2 mL)中之混合物脫氣15分鐘。接著向此混合物中添加鈀肆(palladium tetrakis，2 mg，1.63 μmol)。在微波條件下於120℃下加熱反應物20分鐘。濃縮混合物且藉由逆相HPLC純化，得到呈黃色固體狀之所需產物(2.3 mg，19%)。1H NMR(500 MHz,MeOD)δ 8.76(d,J=5.5 Hz,1H),8.07(s,1H),7.91(dd,J=8.0,1.7 Hz,1H),7.85-7.78(m,3H),7.76-7.69(m,3H),7.61-7.53(m,1H),7.46(td,J=8.2,1.5 Hz,1H),6.80(d,J=2.5 Hz,1H),5.36(dd,J=11.0,6.1 Hz,1H),3.21(m,2H),2.83-2.70(m,1H),2.48-2.44(m,3H),2.29-2.14(m,1H),2.05-1.89(m,2H),1.66-1.43(m,2H),1.03-0.96(m,3H),0.53(d,J=12.1 Hz,1H)
ppm。MS(ESI)m/z：598.9(M+H)+。分析型HPLC RT=1.37分鐘(方法C)。
實例165. 1-(3-氯-2-氟苯基)-5-甲基-N-[(10S,14S)-10-甲基-9-側氧基-5-(1H-吡唑-5-基)-8,16-二氮雜三環[13.3.1.02,7]十九碳-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-14-基]-1H-1,2,3-三唑-4-甲醯胺三氟乙酸鹽：以與實例164相同之方式，藉由使用另一異構體來製備實例165。1H NMR(500 MHz,MeOD)δ 8.76(d,J=5.5 Hz,1H),8.07(s,1H),7.91(dd,J=8.0,1.7 Hz,1H),7.85-7.78(m,3H),7.76-7.69(m,3H),7.61-7.53(m,1H),7.46(td,J=8.2,1.5 Hz,1H),6.80(d,J=2.5 Hz,1H),5.36(dd,J=11.0,6.1 Hz,1H),3.21(m,2H),2.83-2.70(m,1H),2.48-2.44(m,3H),2.29-2.14(m,1H),2.05-1.89(m,2H),1.66-1.43(m,2H),1.03-0.96(m,3H),0.53(d,J=12.1 Hz,1H)ppm。MS(ESI)m/z：598.9
(M+H)+。分析型HPLC RT=6.27分鐘(方法A)。
實例166. 1-(3-氯-2-氟苯基)-5-甲基-N-[(10R,14S)-10-甲基-9-側氧基-5-[(1,3-噻唑-2-基)胺基]-8,16-二氮雜三環[13.3.1.02,7]十九碳-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-14-基]-1H-1,2,3-三唑-4-甲醯胺三氟乙酸鹽：用氬氣流吹掃容納碳酸鉀(16.94 mg，0.123 mmol)、噻唑-2-胺(2.455 mg，0.025 mmol)、二-第三丁基(2',4',6'-三異丙基-3,6-二甲氧基-[1,1'-聯苯]-2-基)膦(2.376 mg，4.90 μmol)及參(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0)(1.122 mg，1.226 μmol)之小瓶且用蓋密封。藉由使氬氣鼓泡通過液體10分鐘來吹掃容納磁力攪拌器、實例163(15 mg，0.025 mmol)、第三丁醇(0.3 mL)、乙酸(1滴)及(1滴)之單獨壓力測試小瓶。快速添加第一小瓶之內容物且密封第二小瓶。在110℃下加熱反應物4.5小時且接著冷卻至室溫。濃縮反應物且藉由逆相HPLC純化，得到呈淡黃色固體狀之所需產物(2.5 mg，12%)。1H NMR(500
MHz，乙腈-d3)δ 8.58(d,J=5.50 Hz,1H),8.42(d,J=7.15 Hz,1H),8.22(s,1H),7.89(s,1H),7.67(ddd,J=1.65,6.88,8.25 Hz,1H),7.46-7.54(m,4H),7.42(ddd,J=1.65,6.53,8.05 Hz,1H),7.33(dt,J=1.38,8.12 Hz,1H),7.25(d,J=3.85 Hz,1H),6.79(d,J=3.85 Hz,1H),5.22-5.31(m,1H),2.56-2.62(m,1H),2.33(s,3H),1.92-2.08(m,2H),1.77-1.81(m,2H),1.32-1.48(m,3H),0.82(d,J=6.88 Hz,3H),0.26-0.36(m,1H)ppm。MS(ESI)m/z：631.6(M+H)+。分析型HPLC RT=6.13分鐘(方法A)。
實例167. 1-(3-氯-2-氟苯基)-5-甲基-N-[(10S,14S)-10-甲基-9-側氧基-5-[(1,3-噻唑-2-基)胺基]-8,16-二氮雜三環[13.3.1.02,7]十九碳-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-14-基]-1H-1,2,3-三唑-4-甲醯胺三氟乙酸鹽：以與實例166相同之方式，藉由使用另一異構體來製備實例167。1H NMR(500 MHz，乙腈-d3)δ 8.59(d,J=5.50 Hz,1H),8.38(d,J=7.15
Hz,1H),7.83(s,1H),7.68(ddd,J=1.65,6.81,8.32 Hz,1H),7.50-7.55(m,2H),7.46-7.49(m,1H),7.42(ddd,J=1.51,6.53,8.18 Hz,1H),7.30-7.36(m,2H),7.23(d,J=3.58 Hz,1H),6.76(d,J=3.85 Hz,1H),5.09-5.19(m,1H),2.36(d,J=0.83 Hz,3H),2.02-2.17(m,4H),1.97-2.00(m,1H),1.60-1.73(m,3H),1.25-1.37(m,2H),1.10(d,J=7.15 Hz,3H),0.88-0.82(m,1H)ppm。MS(ESI)m/z：631.6(M+H)+。分析型HPLC RT=6.11分鐘(方法A)。
使用類似於實例164中所示之程序的程序來合成表10中之以下實例。實例171為偶合反應之常見副產物。
實例172. 1-(3-氯-2-氟苯基)-5-甲基-N-[(10R,14S)-10-甲基-9-側氧基-5-(2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-8,16-二氮雜三環[13.3.1.02,7]十九碳-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-14-基]-1H-1,2,3-三唑-4-甲醯胺三氟乙酸鹽：向實例170(4 mg，6.25 μmol)於水(0.50 mL)及二噁烷(0.2 mL)中之溶液中添加濃HCl(0.011 mL，0.375 mmol)。在100℃下攪拌反應物1小時。濃縮反應混合物且藉由逆相HPLC純化，得到呈灰白色固體狀之所需產物(1.4 mg，29%)。1H NMR(500 MHz,MeOD)δ 8.78(d,J=5.5 Hz,1H),8.06(s,1H),7.92-7.82(m,3H),7.79(dd,J=5.5,1.7 Hz,1H),7.77-7.73(m,2H),7.60(ddd,J=8.0,6.4,1.5 Hz,1H),7.54-7.47(m,2H),6.60-6.52(m,1H),5.39(dd,J=11.0,5.8 Hz,1H),3.32(m,3H),2.84-2.75(m,1H),2.49(d,J=0.8 Hz,3H),2.30-2.15(m,1H),2.06-1.92(m,2H),1.66-1.49(m,2H),1.00(d,J=7.2 Hz,3H),0.55(d,J=12.1 Hz,1H)ppm。MS(ESI)m/z：625.9(M+H)+。分析型HPLC RT=5.87分鐘(方法A)。
173A. N-[(10R,14S)-11-羥基-5-[(甲氧羰基)胺基]-10-甲基-9-側氧基-8,16-二氮雜三環[13.3.1.02,7]十九碳-1(18),2,4,6,15(19),16-六烯-14-基]胺基甲酸第三丁酯與N-[(10R,14S)-12-羥基-5-[(甲氧羰基)胺基]-10-甲基-9-側氧基-8,16-二氮雜三環[13.3.1.02,7]十九碳-1(18),2,4,6,15(19),16-六烯-14-基]胺基甲酸第三丁酯(1：1混合物)：在0℃下向2J(634 mg，1.36 mmol)於THF(13.6 mL)中之溶液中逐滴添加甲硼烷-四氫呋喃複合物(4.08 mL，4.08 mmol)。使反應物升溫至室溫且攪拌2.5小時。將反應混合物冷卻至0℃且添加乙酸鈉(9.06 ml，27.2 mmol)，繼而逐滴添加過氧化氫(4.16 mL，40.8 mmol)。使反應物升溫至室溫且攪拌8小時。用H2O稀釋混合物且用EtOAc(2×)萃取。用鹽水洗滌合併之有機層，經MgSO4乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠層析(0%-10% MeOH/DCM)純化殘餘物，得到呈淡灰色固體狀之兩種產物之混合物(323 mg，49%)。MS(ESI)m/z：485.1(M+H)+。
173B. N-[(10R,14S)-5-[(甲氧羰基)胺基]-10-甲基-9,11-二側氧基-8,16-二氮雜三環[13.3.1.02,7]十九碳-1(18),2,4,6,15(19),16-六烯-14-基]胺基甲酸第三丁酯與N-[(10R,14S)-5-[(甲氧羰基)胺基]-10-甲基-9,12-二側氧基-8,16-二氮雜三環[13.3.1.02,7]十九碳-1(18),2,4,6,15(19),16-六烯-14-基]胺基甲酸第三丁酯(1：1混合物)：將173A(非對映異構體之1：1混合物)(116 mg，0.239 mmol)溶解於DCM(2.4 mL)中且在室溫下添加馬丁氏試劑(Martin's reagent)(132 mg，0.311 mmol)。在室溫下攪拌反應物1.5小時。用DCM稀釋混合物，用H2O、鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠層析純化殘餘物，得到呈白色固體狀之區位異構體之1：1混合物(78 mg，68%)。MS(ESI)m/z：483.1(M+H)+。
173C. N-[(10R,14S)-14-胺基-10-甲基-9,11-二側氧基-8,16-二氮雜三環[13.3.1.02,7]十九碳-1(18),2,4,6,15(19),16-六烯-5-基]胺基甲酸甲酯與173D. N-[(10R,14S)-14-胺基-10-甲基-9,12-二側氧基-8,16-二氮雜三環[13.3.1.02,7]十九碳-1(18),2,4,6,15(19),16-六烯-5-基]胺基甲酸甲酯：將173B(區位異構體之1：1混合物)(78 mg，0.162 mmol)懸浮於DCM(3 mL)中且添加TFA(0.623 mL，8.08 mmol)。反應物變成澄清淡棕色溶液且在室溫下攪拌1小時。濃縮反應物且藉由逆相HPLC純化，得到呈微棕色油狀之173C(早期溶離之區位異構體)(40 mg，38%)及呈微棕色油狀之173D(後期溶離之區位異構體)(27 mg，26%)。MS(ESI)m/z：383.1(M+H)+。
實例173. N-[(10R,14S)-14-[1-(3-氯-2-氟苯基)-5-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-醯胺基]-10-甲基-9,11-二側氧基-8,16-二氮雜三環[13.3.1.02,7]十九碳-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-5-基]胺基甲酸甲酯三氟乙酸鹽：以與實例63相同之方式，藉由用173C替換2M來製備實例173。1H NMR(500 MHz,MeOD)δ 9.69(s,1H),8.76(d,J=6.1 Hz,1H),7.90-7.77(m,2H),7.70-7.40(m,6H),5.30(dd,J=10.0,6.5 Hz,1H),3.80(s,3H),3.75(d,J=6.6 Hz,1H),3.06-2.95(m,1H),2.72-2.58(m,1H),2.52-2.36(m,5H),1.24(d,J=6.6 Hz,3H)ppm。MS(ESI)m/z：619.9(M+H)+。分析型HPLC RT=6.98分鐘(方法A)。
實例174. N-[(10R,14S)-14-[1-(3-氯-2-氟苯基)-5-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-醯胺基]-10-甲基-9,12-二側氧基-8,16-二氮雜三環[13.3.1.02,7]十九碳-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-5-基]胺基甲酸甲酯三氟乙酸鹽：以與實例173相同之方式，
藉由用173D替換173C來製備實例174。1H NMR(500 MHz,MeOD)δ 8.78(d,J=5.5 Hz,1H),8.06(s,1H),7.92-7.82(m,3H),7.79(dd,J=5.5,1.7 Hz,1H),7.77-7.73(m,2H),7.60(ddd,J=8.0,6.4,1.5 Hz,1H),7.54-7.47(m,2H),6.60-6.52(m,1H),5.39(dd,J=11.0,5.8 Hz,1H),3.32(m,3H),2.84-2.75(m,1H),2.49(d,J=0.8 Hz,3H),2.30-2.15(m,1H),2.06-1.92(m,2H),1.66-1.49(m,2H),1.00(d,J=7.2 Hz,3H),0.55(d,J=12.1 Hz,1H)ppm。MS(ESI)m/z：620.1(M+H)+。分析型HPLC RT=7.86分鐘(方法A)。
175A.在0℃下向2J(68.9 mg，0.148 mmol)於THF(1477 μL)中之溶液中逐滴添加甲硼烷-四氫呋喃複合物(443 μL，0.443 mmol)。使反應物升溫至室溫且攪拌4小時。逐滴添加3 M NaOAc(985 μL，2.95 mmol)及H2O2(453 μL，4.43 mmol)。在室溫下攪拌反應物2小時且用H2O稀釋。用
EtOAc萃取混合物。用鹽水洗滌有機層，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠層析純化殘餘物。藉由使用對掌性OD管柱(移動相：50% MeOH/EtOH：50%庚烷)進行進一步純化，得到呈非對映異構體混合物形式之175A(第二峰)(7 mg，10%)。分離其他區位異構體175B(第一峰)(5 mg，6%)及175C(第三峰)(3 mg，4%)，即呈同對掌性化合物形式之N-[(10R,14S)-14-{[(第三丁氧基)羰基]胺基}-11-羥基-10-甲基-9-側氧基-8,16-二氮雜三環[13.3.1.02,7]十九碳-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-5-基]胺基甲酸甲酯。MS(ESI)m/z：485.1(M+H)+。
實例175. N-[(10R,12R,14S)-14-[1-(3-氯-2-氟苯基)-5-甲基-1H-吡唑-4-醯胺基]-12-羥基-10-甲基-9-側氧基-8,16-二氮雜三環[13.3.1.02,7]十九碳-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-5-基]胺基甲酸甲酯三氟乙酸鹽：向175A(7.1 mg，0.015 mmol)於CH2Cl2(0.5 mL)中之溶液中添加TFA(0.034 mL，0.440 mmol)。在室溫下攪拌反應物40分鐘且濃縮。將殘餘物再溶解於DMF(0.3 mL)中，且添加中間物25(3.73 mg，0.015 mmol)，繼而添加EDC(4.21 mg，0.022 mmol)、HOBT(3.37 mg，0.022 mmol)及許尼希鹼(0.026 mL，0.147 mmol)。在室溫下攪拌反應物隔夜。濃縮反應物且藉由逆相HPLC純化，得到呈白色固體狀之所需產物(後期溶離之異構體)(2 mg，18%)。藉由X射線結晶學確定立體化學。1H NMR(500 MHz,MeOD)δ 8.78(d,J=5.5 Hz,1H),8.06(s,1H),7.92-7.82(m,3H),7.79(dd,J=5.5,1.7 Hz,1H),
7.77-7.73(m,2H),7.60(ddd,J=8.0,6.4,1.5 Hz,1H),7.54-7.47(m,2H),6.60-6.52(m,1H),5.39(dd,J=11.0,5.8 Hz,1H),3.32(m,3H),2.84-2.75(m,1H),2.49(d,J=0.8 Hz,3H),2.30-2.15(m,1H),2.06-1.92(m,2H),1.66-1.49(m,2H),1.00(d,J=7.2 Hz,3H),0.55(d,J=12.1 Hz,1H)ppm。MS(ESI)m/z：621.2(M+H)+。分析型HPLC RT=5.13分鐘(方法A)。
實例176. N-[(10R,12S,14S)-14-[1-(3-氯-2-氟苯基)-5-甲基-1H-吡唑-4-醯胺基]-12-羥基-10-甲基-9-側氧基-8,16-二氮雜三環[13.3.1.02,7]十九碳-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-5-基]胺基甲酸甲酯三氟乙酸鹽：以與實例175相同之方式來製備實例176且在最終步驟中作為早期溶離之異構體而分離。1H NMR(500 MHz,MeOD)δ 9.63(s,1H),8.71(d,J=5.8 Hz,1H),8.23(s,1H),7.83(s,1H),7.76(dd,J=5.9,1.5 Hz,1H),7.71(ddd,J=8.1,6.7,1.7 Hz,1H),7.58(s,
1H),7.55(d,J=1.1 Hz,2H),7.45(ddd,J=8.0,6.4,1.8 Hz,1H),7.41-7.36(m,1H),5.32(dd,J=11.1,4.8 Hz,1H),3.77(s,3H),3.63-3.55(m,1H),2.60-2.52(m,1H),2.37(d,J=0.8 Hz,3H),2.33(dt,J=14.0,4.7 Hz,1H),2.18(ddd,J=14.0,11.2,5.6 Hz,1H),1.47(dd,J=12.8,7.3 Hz,1H),1.33-1.25(m,1H),1.12(d,J=6.9 Hz,3H)ppm。MS(ESI)m/z：621.2(M+H)+。分析型HPLC RT=5.10分鐘(方法A)。
實例177. N-[(10R,14S)-14-[1-(3-氯-2-氟苯基)-5-甲基-1H-吡唑-4-醯胺基]-11-羥基-10-甲基-9-側氧基-8,16-二氮雜三環[13.3.1.02,7]十九碳-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-5-基]胺基甲酸甲酯三氟乙酸鹽：以與實例175相同之方式，藉由用175B替換175A來製備實例177。1H NMR(500 MHz,MeOD)δ 9.70(s,1H),8.70(d,J=6.1 Hz,1H),8.24-8.21(m,1H),8.17(s,1H),7.89(dd,J=6.1,1.7 Hz,1H),7.78-7.68(m,2H),7.63-7.46(m,3H),7.45-7.36(m,1H),5.46
(dd,J=7.3,5.6 Hz,1H),3.83-3.78(s,3H),2.94(quin,J=6.5 Hz,1H),2.81-2.72(m,1H),2.46-2.37(m,5H),2.21-2.12(m,1H),1.99-1.91(m,1H),1.71(dt,J=14.6,7.6 Hz,1H),1.20(d,J=6.9 Hz,3H)ppm。MS(ESI)m/z：621.2(M+H)+。分析型HPLC RT=6.04分鐘(方法A)。
實例178. N-[(10R,14S)-14-[1-(3-氯-2-氟苯基)-5-甲基-1H-吡唑-4-醯胺基]-11-羥基-10-甲基-9-側氧基-8,16-二氮雜三環[13.3.1.02,7]十九碳-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-5-基]胺基甲酸甲酯三氟乙酸鹽：以與實例175相同之方式，藉由用175C替換175A來製備實例178。1H NMR(500 MHz,MeOD)δ 9.70(s,1H),8.70(d,J=6.3 Hz,1H),8.38(s,1H),8.35(s,1H),7.94(dd,J=6.2,1.8 Hz,1H),7.78-7.72(m,1H),7.68-7.62(m,2H),7.55(dd,J=8.4,2.1 Hz,1H),7.49(ddd,J=8.1,6.5,1.7 Hz,1H),7.44-7.39(m,1H),5.47(dd,J=10.2,5.8 Hz,1H),3.80(s,3H),3.54-3.46(m,1H),3.24-
3.09(m,1H),2.66(quin,J=6.9 Hz,1H),2.48-2.40(m,1H),2.38(s,3H),2.08-1.99(m,1H),1.74-1.66(m,1H),1.06(d,J=7.2 Hz,3H)ppm。MS(ESI)m/z：621.2(M+H)+。分析型HPLC RT=6.09分鐘(方法A)。
179A. N-[(10S,14S)-14-{[(第三丁氧基)羰基]胺基}-11-氟-10-甲基-9-側氧基-8,16-二氮雜三環[13.3.1.02,7]十九碳-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-5-基]胺基甲酸甲酯：在-78℃下向175B(25 mg，0.052 mmol)於DCM(1 mL)中之溶液中添加DAST(10.76 μL，0.077 mmol)。在-78℃下攪拌反應物10分鐘，且接著使其緩慢升溫至室溫。在室溫下攪拌反應物1小時且濃縮。藉由逆相HPLC純化殘餘物，得到呈同對掌性化合物形式之產物(2.3 mg，7%)。1H NMR(500 MHz,MeOD)δ 9.67(s,1H),8.72(d,J=5.8 Hz,1H),8.33(s,1H),7.98(s,1H),7.79-7.70(m,2H),7.65-7.59(m,2H),7.55-7.45(m,2H),7.44-7.37(m,1H),5.36(dd,J=11.6,6.1 Hz,
1H),5.26-5.08(m,1H),3.80(s,3H),3.22-3.18(m,1H),2.49-2.42(m,1H),2.38(s,3H),2.07-1.97(m,1H),1.84-1.68(m,1H),1.00(d,J=6.9 Hz,3H),0.84-0.63(m,1H)ppm。MS(ESI)m/z：487.0(M+H)+。分析型HPLC RT=6.97分鐘(方法A)。
實例180. N-[(14S)-14-[1-(3-氯-2-氟苯基)-5-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-醯胺基]-18-氟-10-甲基-9-側氧基-8,16-二氮雜三環[13.3.1.02,7]十九碳-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-5-基]胺基甲酸甲酯三氟乙酸鹽：以與實例2相同之方式，藉由使用4-溴-5-氟吡啶甲醛作為起始物質且用中間物21替換中間物11來製備實例180。中間物以非對映異構體形式供繼續使用，得到呈非對映異構體混合物形式之實例180。1H NMR(500 MHz,MeOD)δ 8.90(d,J=3.0 Hz,1H),8.09(d,J=6.5 Hz,1H),7.88-7.76(m,1H),7.71-7.60(m,2H),7.59-
7.52(m,1H),7.52-7.40(m,2H),5.32(dd,J=11.3,6.0 Hz,1H),3.78(s,3H),3.66(s,2H),2.70(br.s.,1H),2.44(s,3H),2.26(d,J=10.0 Hz,1H),2.05-1.88(m,1H),1.87-1.70(m,1H),1.50(br.s.,2H),0.96(d,J=6.8 Hz,3H),0.66(br.s.,1H)ppm。MS(ESI)m/z：624.1(M+H)+。分析型HPLC RT=8.07分鐘(方法A)。
實例181. N-[(10S,14S)-14-[1-(3-氯-2-氟苯基)-5-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-醯胺基]-18-氟-10-甲基-9-側氧基-8,16-二氮雜三環[13.3.1.02,7]十九碳-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-5-基]胺基甲酸甲酯三氟乙酸鹽：使用Chiralcel OJ-H管柱且使用15%甲醇/85% CO2作為移動相對實例180進行對掌性HPLC分離。得到作為實例181之峰1。1H NMR(400 MHz,MeOD)δ 8.86(d,J=3.0 Hz,1H),7.91(d,J=6.3 Hz,1H),7.85-7.75(m,1H),7.67-7.58(m,2H),7.58-7.40(m,3H),
5.23(dd,J=10.2,5.1 Hz,1H),3.77(s,4H),3.66(s,1H),2.44(s,3H),2.26-2.08(m,1H),1.98(br.s.,1H),1.67-1.39(m,2H),1.29(d,J=5.0 Hz,2H),1.19(d,J=7.0 Hz,3H),1.13-0.98(m,1H)ppm。MS(ESI)m/z：624.2(M+H)+。分析型HPLC RT=8.07分鐘(方法A)。
實例182. N-[(10S,14S)-14-[1-(3-氯-2-氟苯基)-5-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-醯胺基]-18-氟-10-甲基-9-側氧基-8,16-二氮雜三環[13.3.1.02,7]十九碳-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-5-基]胺基甲酸甲酯三氟乙酸鹽：使用Chiralcel OJ-H管柱且使用15%甲醇/85% CO2作為移動相對實例180進行對掌性HPLC分離。得到作為實例182之峰2。1H NMR(400 MHz,MeOD)δ 8.90(d,J=3.0 Hz,1H),8.09(d,J=6.5 Hz,1H),7.88-7.76(m,1H),7.71-7.60(m,2H),7.59-7.52(m,1H),7.52-7.40(m,2H),5.32(dd,J=11.3,6.0 Hz,1H),3.78(s,
3H),3.66(s,2H),2.70(br.s.,1H),2.44(s,3H),2.26(d,J=10.0 Hz,1H),2.05-1.88(m,1H),1.87-1.70(m,1H),1.50(br.s.,2H),0.96(d,J=6.8 Hz,3H),0.66(br.s.,1H)ppm。MS(ESI)m/z：624.2(M+H)+。分析型HPLC RT=8.07分鐘(方法A)。
實例183. N-[(14S)-14-[1-(3-氯-2-氟苯基)-5-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-醯胺基]-10,18-二甲基-9-側氧基-8,16-二氮雜三環[13.3.1.02,7]十九碳-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-5-基]胺基甲酸甲酯三氟乙酸鹽：以與實例2相同之方式，藉由使用4-溴-5-甲基吡啶甲醛作為起始物質且用中間物21替換中間物11來製備實例183。中間物以非對映異構體形式供繼續使用，得到呈非對映異構體混合物形式之實例183。1H NMR(400 MHz,MeOD)δ 8.67(s,1H),7.87-7.77(m,2H),7.63-7.41(m,5H),5.32(dd,J=11.3,6.0 Hz,1H),3.78(s,
3H),3.66(s,2H),2.70(br.s.,1H),2.50(s,3H),2.44(s,3H),2.26(d,J=10.0 Hz,1H),2.05-1.88(m,1H),1.87-1.70(m,1H),1.50(br.s.,2H),0.96(d,J=6.8 Hz,3H),0.66(br.s.,1H)ppm。MS(ESI)m/z：620.1(M+H)+。分析型HPLC RT=5.53分鐘(方法A)。
實例184.(10R,14S)-14-[1-(3-氯-2-氟苯基)-5-甲基-1H-吡唑-4-醯胺基]-10-甲基-9-側氧基-8,16-二氮雜三環[13.3.1.02,7]十九碳-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-4-甲酸甲酯三氟乙酸鹽：以與實例2相同之方式，藉由在步驟2C中用(2-胺基-4-(甲氧羰基)苯基)酸替換2-胺基-4-硝基苯基酸且用中間物25替換中間物11來製備實例184。在步驟2J期間分離非對映異構體混合物。使用非對映異構體A(在矽膠層析上早期溶離之異構體)得到同對掌性最終產物。1H NMR(500 MHz,MeOD)δ 8.84(d,J=5.8 Hz,1H),8.40-8.30(m,2H),8.27-8.12(m,2H),7.99(dd,J=5.9,1.8 Hz,
1H),7.74(d,J=1.4 Hz,1H),7.53-7.30(m,3H),5.28(dd,J=11.4,6.2 Hz,1H),3.98(s,3H),2.84-2.73(m,1H),2.37(s,3H),2.28-2.17(m,1H),2.08-1.97(m,1H),1.96-1.83(m,1H),1.68-1.49(m,2H),0.98(d,J=6.9 Hz,3H),0.62-0.46(m,1H)ppm。MS(ESI)m/z：590.2(M+H)+。分析型HPLC RT=5.53分鐘(方法A)。
實例185.(10R,14S)-14-[1-(3-氯-2-氟苯基)-5-甲基-1H-吡唑-4-醯胺基]-10-甲基-9-側氧基-8,16-二氮雜三環[13.3.1.02,7]十九碳-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-4-甲酸：向實例184(12.15 mg，0.017 mmol)於THF(173 μL)中之溶液中添加LiOH(34.5 μL，0.069 mmol)。在室溫下攪拌反應物2小時。添加0.1 mL 1 N HCl且濃縮混合物。藉由逆相HPLC純化殘餘物，得到呈透明玻璃狀之所需產物(8.8 mg，73%)。1H NMR(400 MHz,MeOD)δ 8.82(d,J=6.1 Hz,1H),8.36-8.29(m,2H),8.27-8.17(m,2H),8.01(d,
J=5.8 Hz,1H),7.70(t,J=7.5 Hz,1H),7.50-7.33(m,3H),5.27(dd,J=11.1,6.1 Hz,1H),2.82-2.72(m,J=6.6 Hz,1H),2.34(s,3H),2.28-2.16(m,1H),2.09-1.96(m,1H),1.90(t,J=12.1 Hz,1H),1.68-1.46(m,2H),0.96(d,J=6.8 Hz,3H),0.53(d,J=11.4 Hz,1H)ppm。MS(ESI)m/z：576.1(M+H)+。分析型HPLC RT=5.84分鐘(方法A)。
實例186.(10S,14S)-14-[1-(3-氯-2-氟苯基)-5-甲基-1H-吡唑-4-醯胺基]-10-甲基-9-側氧基-8,16-二氮雜三環[13.3.1.02,7]十九碳-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-4-甲酸三氟乙酸鹽：以與實例185相同之方式，藉由使用另一異構體來製備實例186。1H NMR(500 MHz,MeOD)δ 8.82(d,J=5.8 Hz,1H),8.35(d,J=1.9 Hz,1H),8.29(s,1H),8.24(dd,J=8.3,1.9 Hz,1H),8.04(s,1H),7.91(d,J=5.5 Hz,1H),7.74(ddd,J=8.3,6.7,1.8 Hz,1H),7.51-7.45(m,2H),7.41(dd,J=8.1,1.2 Hz,1H),5.20(dd,J=10.5,5.5 Hz,
1H),2.47-2.34(m,4H),2.26-2.14(m,1H),2.07-1.96(m,1H),1.76-1.63(m,1H),1.57(d,J=11.0 Hz,1H),1.35-1.21(m,4H),1.10-0.96(m,1H)ppm。MS(ESI)m/z：576.2(M+H)+。分析型HPLC RT=5.44分鐘(方法A)。
實例187.(10R,14S)-14-[1-(3-氯-2-氟苯基)-5-甲基-1H-吡唑-4-醯胺基]-10-甲基-9-側氧基-8,16-二氮雜三環[13.3.1.02,7]十九碳-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-5-甲酸三氟乙酸鹽：以與實例185相同之方式，藉由在步驟2C中用2-胺基-5-(甲氧羰基)苯基酸替換(2-胺基-4-(甲氧羰基)苯基)酸來製備實例187。1H NMR(500 MHz,MeOD)δ 8.81(d,J=6.1 Hz,1H),8.30(s,1H),8.17(s,1H),8.12(dd,J=8.0,1.4 Hz,1H),7.95-7.87(m,2H),7.81(d,J=8.0 Hz,1H),7.75-7.67(m,1H),7.49-7.42(m,1H),7.41-7.34(m,1H),5.26(dd,J=11.1,5.9 Hz,1H),2.81-2.70(m,1H),2.35(s,3H),2.26-2.14(m,1H),2.06-1.94(m,1H),1.93-1.83
(m,1H),1.63-1.44(m,2H),0.97(d,J=6.9 Hz,3H),0.53(d,J=10.5 Hz,1H)ppm。MS(ESI)m/z：576.3(M+H)+。分析型HPLC RT=5.84分鐘(方法A)。
實例188.(14S)-14-[1-(3-氯-2-氟苯基)-5-甲基-1H-吡唑-4-醯胺基]-9-側氧基-8,16-二氮雜三環[13.3.1.02,7]十九碳-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-4-甲酸三氟乙酸鹽：以與實例21相同之方式，藉由用2-胺基-5-(甲氧羰基)苯基酸替換2-胺基-4-硝基苯基酸來製備實例188。在最後步驟中將甲酯水解成酸。1H NMR(400 MHz,MeOD)δ 8.82(d,J=6.1 Hz,1H),8.34-8.28(m,2H),8.21(dd,J=8.2,1.9 Hz,1H),8.17(d,J=1.3 Hz,1H),7.95(dd,J=6.1,1.8 Hz,1H),7.71(ddd,J=8.2,6.7,1.8 Hz,1H),7.49-7.33(m,3H),5.26(dd,J=11.1,5.8 Hz,1H),2.60-2.50(m,1H),2.35(d,J=0.8 Hz,3H),2.29-2.17(m,1H),2.08-1.93(m,2H),1.89-1.63(m,2H),1.52-1.37(m,1H),0.87-0.71(m,1H)ppm。MS(ESI)
m/z：562.2(M+H)+。分析型HPLC RT=6.05分鐘(方法A)。
實例189.(10R,14S)-14-C-1-(3-氯-2-氟苯基)-5-甲基-1H-吡唑-4--4-N,10-二甲基-9-側氧基-8,16-二氮雜三環[13.3.1.02,7]十九碳-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-4,14-二醯胺基三氟乙酸鹽：稱量實例185(5.76 mg，8.35 μmol)、甲胺(29.2 μL，0.058 mmol)(2 M THF溶液)、EDC(3.20 mg，0.017 mmol)及HOBT(2.56 mg，0.017 mmol)放入2打蘭小瓶中。添加DMF(167 μL)，繼而添加許尼希鹼(7.29 μL，0.042 mmol)。在室溫下攪拌混合物隔夜。用MeOH稀釋反應混合物且藉由逆相HPLC純化，得到呈白色固體狀之所需產物(1.6 mg，27%)。1H NMR(500 MHz,MeOD)δ 8.82(d,J=6.1 Hz,1H),8.32(s,1H),8.19-8.12(m,2H),8.03(dd,J=8.3,2.2 Hz,1H),7.94(dd,J=5.9,1.8 Hz,1H),7.74(td,J=7.5,1.8 Hz,1H),7.52-7.45(m,1H),7.44-7.37(m,2H),5.27(dd,J=11.1,5.9 Hz,1H),2.98(s,3H),2.82-2.74
(m,1H),2.38(s,3H),2.27-2.16(m,1H),2.06-1.86(m,2H),1.66-1.48(m,2H),0.98(d,J=6.9 Hz,3H),0.54(d,J=11.8 Hz,1H)ppm。MS(ESI)m/z：589.2(M+H)+。分析型HPLC RT=5.25分鐘(方法A)。
實例190.(10R,14S)-14-C-1-(3-氯-2-氟苯基)-5-甲基-1H-吡唑-4-10-甲基-9-側氧基-8,16-二氮雜三環[13.3.1.02,7]十九碳-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-5,14-二醯胺基三氟乙酸鹽：稱量實例187(12 mg，0.021 mmol)、NH4Cl(7.80 mg，0.146 mmol)、EDC(7.99 mg，0.042 mmol)及HOBT(6.38 mg，0.042 mmol)放入1打蘭小瓶中。添加DMF(208 μL)，繼而添加許尼希鹼(18.19 μL，0.104 mmol)。在室溫下攪拌所得澄清淺黃色溶液隔夜。用MeOH稀釋混合物且藉由逆相HPLC純化，得到呈白色固體狀之所需產物(11.3 mg，77%)。1H NMR(500 MHz,MeOD)δ 8.82(d,J=6.1 Hz,1H),8.31(s,1H),8.24(s,1H),8.04-7.90(m,2H),7.87-
7.76(m,2H),7.71(ddd,J=8.2,6.7,1.7 Hz,1H),7.51-7.42(m,1H),7.40-7.28(m,1H),5.27(dd,J=11.1,5.9 Hz,1H),2.76(t,J=6.5 Hz,1H),2.35(d,J=0.6 Hz,3H),2.27-2.12(m,1H),2.10-1.96(m,1H),1.97-1.81(m,1H),1.68-1.44(m,2H),0.97(d,J=6.9 Hz,3H),0.55(d,J=10.7 Hz,1H)ppm。MS(ESI)m/z：575.3(M+H)+。分析型HPLC RT=5.32分鐘(方法A)。
實例191.(10S,14S)-14-C-1-(3-氯-2-氟苯基)-5-甲基-1H-吡唑-4-10-甲基-9-側氧基-8,16-二氮雜三環[13.3.1.02,7]十九碳-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-5,14-二醯胺基三氟乙酸鹽：以與實例190相同之方式，藉由使用另一異構體來製備實例191。1H NMR(500 MHz,MeOD)δ 8.82(d,J=5.8 Hz,1H),8.28(s,1H),8.09(s,1H),8.02(dd,J=8.0,1.7 Hz,1H),7.93(d,J=5.2 Hz,1H),7.87-7.80(m,2H),7.71(ddd,J=8.3,6.8,1.7 Hz,1H),7.45(ddd,J=8.0,6.5,1.7 Hz,1H),
7.41-7.34(m,1H),5.19(dd,J=10.7,5.2 Hz,1H),2.45-2.37(m,1H),2.35(d,J=0.6 Hz,3H),2.24-2.13(m,1H),2.07-1.96(m,1H),1.68(q,J=10.8 Hz,1H),1.60-1.50(m,1H),1.30(dd,J=8.4,4.3 Hz,1H),1.24(d,J=6.9 Hz,3H),1.06-0.93(m,1H)ppm。MS(ESI)m/z：575.3(M+H)+。分析型HPLC RT=5.25分鐘(方法A)。
實例192.(14S)-14-C-1-(3-氯-2-氟苯基)-5-甲基-1H-吡唑-4--9-側氧基-8,16-二氮雜三環[13.3.1.02,7]十九碳-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-5,14-二醯胺基三氟乙酸鹽：以與實例190相同之方式，藉由用實例188替換實例187來製備實例192。1H NMR(400 MHz,MeOD)δ 8.85(d,J=6.0 Hz,1H),8.32(s,1H),8.26(s,1H),8.22(d,J=2.2 Hz,1H),8.09(dd,J=8.2,2.2 Hz,1H),8.03(dd,J=6.0,1.6 Hz,1H),7.72(ddd,J=8.2,6.6,1.6 Hz,1H),7.48-7.35(m,3H),5.27(dd,J=11.0,6.0 Hz,1H),2.60-2.52(m,1H),2.34(s,3H),
2.31-2.20(m,1H),2.09-1.94(m,2H),1.89-1.67(m,2H),1.45(dd,J=7.1,3.8 Hz,1H),0.86-0.71(m,1H)ppm。MS(ESI)m/z：561.2(M+H)+。分析型HPLC RT=5.56分鐘(方法A)。
實例193.(14S)-14-C-1-(3-氯-2-氟苯基)-5-甲基-1H-吡唑-4--5-N,5-N-二甲基-9-側氧基-8,16-二氮雜三環[13.3.1.02,7]十九碳-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-5,14-二醯胺基三氟乙酸鹽：以與實例192相同之方式，藉由用二甲胺替換NH4Cl來製備實例193。1H NMR(400 MHz,MeOD)δ 8.80(d,J=6.0 Hz,1H),8.30(s,1H),8.17(d,J=1.1 Hz,1H),7.92(dd,J=6.0,1.6 Hz,1H),7.79(d,J=1.6 Hz,1H),7.75-7.63(m,2H),7.49-7.35(m,3H),5.24(dd,J=11.0,5.5 Hz,1H),3.13(s,3H),3.08(s,3H),2.60-2.49(m,1H),2.38-2.31(s,3H),2.29-2.16(m,1H),2.07-1.92(m,2H),1.89-1.63(m,2H),1.52-1.37(m,1H)ppm。MS(ESI)m/z：
589.3(M+H)+。分析型HPLC RT=5.90分鐘(方法A)。
實例194. 1-(3-氯-2-氟苯基)-5-甲基-N-[(10R,14S)-10-甲基-9-側氧基-5-(1H-1,2,4-三唑-5-基)-8,16-二氮雜三環[13.3.1.02,7]十九碳-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-14-基]-1H-吡唑-4-甲醯胺三氟乙酸鹽：在75℃下於N,N-二甲基甲醯胺二甲縮醛(0.5 mL，3.73 mmol)中攪拌實例190(8.3 mg，0.014 mmol)3小時。濃縮反應混合物。將殘餘物溶解於AcOH(0.1 mL，1.747 mmol)及單水合肼(0.025 mL，0.510 mmol)中。在75℃下攪拌混合物1小時且濃縮。藉由逆相HPLC純化殘餘物，得到呈淺黃色固體狀之所需產物(7.2 mg，60%)。1H NMR(500 MHz,MeOD)δ 8.80(d,J=5.8 Hz,1H),8.54(s,1H),8.31(s,1H),8.26(s,1H),8.17(dd,J=8.3,1.7 Hz,1H),8.02-7.93(m,2H),7.84(d,J=8.3 Hz,1H),7.71(ddd,J=8.1,6.7,1.7 Hz,1H),7.46(ddd,J=8.0,
6.5,1.7 Hz,1H),7.41-7.34(m,1H),5.27(dd,J=11.3,6.1 Hz,1H),2.83-2.74(m,1H),2.35(d,J=0.8 Hz,3H),2.28-2.15(m,1H),2.08-1.98(m,1H),1.97-1.87(m,1H),1.70-1.45(m,2H),0.99(d,J=6.9 Hz,3H),0.56(d,J=11.6 Hz,1H)ppm。MS(ESI)m/z：599.3(M+H)+。分析型HPLC RT=5.26分鐘(方法A)。
實例195. 1-(3-氯-2-氟苯基)-5-甲基-N-[(10R,14S)-10-甲基-5-(5-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)-9-側氧基-8,16-二氮雜三環[13.3.1.02,7]十九碳-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-14-基]-1H-吡唑-4-甲醯胺三氟乙酸鹽：以與實例194相同之方式，藉由用1,1-二甲氧基-N,N-二甲基乙胺替換N,N-二甲基甲醯胺二甲縮醛來製備實例195。1H NMR(500 MHz,MeOD)δ 8.80(d,J=6.1 Hz,1H),8.31(s,1H),8.29(d,J=1.4 Hz,1H),8.13(dd,J=8.1,1.8 Hz,1H),8.01(dd,
J=6.1,1.9 Hz,1H),7.94(d,J=1.7 Hz,1H),7.84(d,J=8.0 Hz,1H),7.72(ddd,J=8.1,6.7,1.7 Hz,1H),7.46(ddd,J=8.1,6.5,1.7 Hz,1H),7.42-7.34(m,1H),5.27(dd,J=11.3,6.1 Hz,1H),2.83-2.74(m,1H),2.55(s,3H),2.35(d,J=0.8 Hz,3H),2.29-2.18(m,1H),2.03(m,1H),1.97-1.86(m,1H),1.68-1.48(m,2H),0.99(d,J=6.9 Hz,3H),0.57(d,J=11.3 Hz,1H)ppm。MS(ESI)m/z：613.3(M+H)+。分析型HPLC RT=5.16分鐘(方法A)。
實例196. 1-(3-氯-2-氟苯基)-N-[(10R,14S)-5-(羥甲基)-10-甲基-9-側氧基-8,16-二氮雜三環[13.3.1.02,7]十九碳-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-14-基]-5-甲基-1H-吡唑-4-甲醯胺：向實例187(35 mg，0.061 mmol)及BOP(32.2 mg，0.073 mmol)於THF(1 mL)中之懸浮液中添加DIPEA(0.032 mL，0.182 mmol)。在室溫下攪拌反應物5分鐘且添加NaBH4(9.20 mg，0.243 mmol)。攪拌反應物1小時，用
MeOH淬滅且接著濃縮。藉由逆相HPLC純化殘餘物，得到呈白色固體狀之所需產物(9 mg，25%產率)。1H NMR(500 MHz,MeOD)δ 8.63(d,J=5.2 Hz,1H),8.25(s,1H),7.78-7.68(m,1H),7.65(s,1H),7.57(d,J=8.0 Hz,1H),7.52-7.33(m,4H),7.25(s,1H),5.21(dd,J=11.1,5.6 Hz,1H),4.67(s,2H),2.70(m,1H),2.38(d,J=0.8 Hz,3H),2.00(d,J=14.3 Hz,1H),1.96-1.80(m,2H),1.51(m,1H),1.40(m,1H),0.95(d,J=6.9 Hz,3H),0.44(m,1H)ppm。MS(ESI)m/z：562.2(M+H)+。分析型HPLC RT=5.23分鐘(方法A)。
197A.(14S)-14-C-1-(3-氯-2-氟苯基)-5-甲基-1H-吡唑-4-10-甲基-9-側氧基-8,16-二氮雜三環[13.3.1.02,7]十九碳-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-5,14-二醯胺基三氟乙酸鹽：以與實例189相同之方式，藉由在步驟2C中用2-胺基-5-(甲氧羰基)苯基酸替換(2-胺基-4-(甲氧羰基)苯基)酸來製備
197A。不分離非對映異構體混合物且在合成中繼續使用。MS(ESI)m/z：575.6(M+H)+。
實例197. 1-(3-氯-2-氟苯基)-5-甲基-N-[(14S)-10-甲基-5-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)-9-側氧基-8,16-二氮雜三環[13.3.1.02,7]十九碳-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-14-基]-1H-吡唑-4-甲醯胺三氟乙酸鹽：在75℃下於N,N-二甲基乙醯胺二甲縮醛(0.424 mL，2.90 mmol)中攪拌197A(8 mg，0.012 mmol)4小時。用乙醚稀釋反應混合物且混合。自淺黃白色固體傾析有機溶液。乾燥固體且用羥胺鹽酸鹽(0.807 mg，0.012 mmol)、氫氧化鈉(0.017 mL，0.017 mmol)、乙酸(1.329 μL，0.023 mmol)及二噁烷(0.5 mL)處理。在室溫下攪拌混合物1小時且在室溫下靜置隔夜。濃縮反應混合物。藉由逆相HPLC純化殘餘物，得到呈非對映異構體混合物形式之所需產物(3.4 mg，39%)。1H NMR(500 MHz,MeOD)δ 8.64(d,J=5.50 Hz,1H),8.26(s,1H),8.02-8.09(m,1H),8.01(d,J=5.65 Hz,1H),7.96(d,J=1.65 Hz,1H),7.91(s,0.5H),7.86(d,J=1.65 Hz,1H),7.81(s,0.5H),7.69-7.72(m,1H),7.56(dt,J=1.51,7.50 Hz,1H),7.51(d,J=4.13 Hz,0.5H),7.41(dd,J=1.38,5.23 Hz,0.5H),7.31-7.35(m,1H),7.22-7.27(m,1H),5.18-5.24(m,1H),5.08-5.15(m,1H),2.53-2.58(m,1H),2.34-2.36(m,1H),2.35(s,3H),2.27,2.26(2s,3H),2.12(d,J=7.43 Hz,1H),1.98(ddd,J=2.48,4.95,7.43 Hz,1H),1.69-1.72(m,1H),1.56-1.63(m,1H),1.28-1.42(m,1H),1.11(d,J=6.88 Hz,1.2H),
0.81(d,J=6.88 Hz,1.8H),0.28(m,1H)ppm。MS(ESI)m/z：614.6(M+H)+。分析型HPLC RT=6.78分鐘(方法A)。
198A. N-[(11E,14S)-4-氰基-9-側氧基-8,16-二氮雜三環[13.3.1.02,7]十九碳-1(19),2(7),3,5,11,15,17-七烯-14-基]胺基甲酸第三丁酯：以與2J相同之方式，藉由在步驟2C中用2-胺基-5-氰基苯基酸替換2-胺基-4-硝基苯基酸且在步驟2I中用丁-3-烯酸替換2-甲基丁-3-烯酸來製備198A。MS(ESI)m/z：405.3(M+H)+。
實例198B. N-[(11E,14S)-9-側氧基-4-(2H-1,2,3,4-四唑-5-基)-8,16-二氮雜三環[13.3.1.02,7]十九碳-1(19),2(7),3,5,11,15,17-七烯-14-基]胺基甲酸第三丁酯：向198A(56 mg，0.138 mmol)於DMP(1385 μL)中之溶液中添加NaN3(45 mg，0.692 mmol)及NH4Cl(44.4 mg，0.831
mmol)。在90℃下攪拌混合物隔夜。將混合物冷卻至室溫且藉由逆相HPLC純化，分離出呈黃色固體狀之所需產物(64 mg，68%)。MS(ESI)m/z：448.2(M+H)+。
實例198. 1-(3-氯-2-氟苯基)-5-甲基-N-[(14S)-9-側氧基-4-(2H-1,2,3,4-四唑-5-基)-8,16-二氮雜三環[13.3.1.02,7]十九碳-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-14-基]-1H-吡唑-4-甲醯胺三氟乙酸鹽：以與實例2相同之方式，藉由用198B替換2J且在最終步驟中使用中間物25來製備實例198。1H NMR(400 MHz,MeOD)δ 8.84(d,J=6.0 Hz,1H),8.37(d,J=2.2 Hz,1H),8.31(s,1H),8.24(dd,J=8.2,1.6 Hz,1H),8.15(s,1H),7.94(dd,J=6.0,1.6 Hz,1H),7.72(ddd,J=8.2,6.6,1.6 Hz,1H),7.52(d,J=8.2 Hz,1H),7.49-7.43(m,1H),7.42-7.35(m,1H),5.26(dd,J=11.0,6.0 Hz,1H),2.61-2.51(m,1H),2.35(s,3H),2.29-2.16(m,1H),2.05-1.93(m,2H),1.91-1.64(m,2H),1.52-1.37(m,1H),0.85-0.69(m,1H)ppm。MS(ESI)m/z：586.2(M+H)+。分析型HPLC RT=6.14分鐘(方法A)。
199A. N-(4-{2-[(1S)-1-{[(第三丁氧基)羰基]胺基}丁-3-烯-1-基]-6-甲氧基吡啶-4-基}-3-硝基苯基)胺基甲酸甲酯：在氬氣氛圍下向29G(3.0 g，6.54 mmol；藉由類似於用於29H之方法的對掌性SFC分離方法加以增濃)於氯仿(131 mL)中之經攪拌溶液中分別添加碳酸銀(I)(50%於Celite®上)(3.61 g，6.54 mmol)及碘代甲烷(1.22 mL，19.63 mmol)。在65℃下加熱反應混合物。攪拌14小時後，過濾反應物，濃縮，且藉由正相層析純化，得到呈棕褐色固體狀之199A(2.69公克，87%)。MS(ESI)m/z：473(M+H)+。
199B. N-(3-胺基-4-{2-[(1S)-1-{[(第三丁氧基)羰基]胺基}丁-3-烯-1-基]-6-甲氧基-吡啶-4-基}苯基)胺基甲酸甲酯：用鋅粉(3.86 g，59.0 mmol)及氯化銨(0.632 g，11.81 mmol)處理於MeOH(60 ml)中之199A(2.69 g，5.69 mmol)且在65℃下加熱隔夜。經由Celite®塞趁熱過濾懸浮液且濃縮。將此殘餘物再溶解於EtOAc(含10% MeOH)中，用飽和碳酸氫鈉溶液、鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，得到199B。MS(ESI)m/z：443(M+H)+。
199C. N-(4-{2-[(1S)-1-{[(第三丁氧基)羰基]胺基}丁-3-烯-1-基]-6-甲氧基吡啶-4-基}-3-(2-甲基丁-3-烯醯胺基)苯
基)胺基甲酸甲酯：在-10℃下於氬氣下將DIPEA(3.02 mL，17.29 mmol)添加至2-甲基丁-3-烯酸(0.865 g，8.64 mmol)及199B(2.55 g，5.76 mmol)於EtOAc(57.6 ml)中之溶液中。隨後，逐滴添加1-丙烷膦酸環酐(6.79 ml，11.53 mmol；50% EtOAc溶液)且在規定條件下攪拌反應物1小時且接著使其達到室溫。48小時後，用EtOAc稀釋反應物，用飽和NaHCO3、鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮。藉由正相層析純化，得到呈白色固體狀之199C(2.52 g，83%)。MS(ESI)m/z：525.1(M+H)+。
199D. N-[(14S)-17-甲氧基-5-[(甲氧羰基)胺基]-10-甲基-9-側氧基-8,16-二氮雜三環[13.3.1.02,7]十九碳-1(19),2,4,6,15,17-六烯-14-基]胺基甲酸第三丁酯：加熱199C(1.50 g，2.86 mmol)及Ts-OH(0.598 g，3.15 mmol)於DCM(337 mL)中之溶液0.5小時。將溶液冷卻至室溫且用氬氣使其鼓泡0.5小時。向溶液中添加二氯化三環己基膦[1,3-雙(2,4,6-三甲苯基)-4,5-二氫咪唑-2-亞基][苯亞甲基]釕(IV)(0.728 g，0.858 mmol)且用氬氣再使所得溶液鼓泡0.5小時，之後在45℃下加熱12小時。用飽和NaHCO3水溶液洗滌反應混合物。用DCM(2×30 mL)進一步萃取水層。經Na2SO4乾燥合併之有機萃取物，濃縮且藉由正相層析純化。藉由以下步驟來還原烯烴雙鍵：將其溶解於EtOH(50 mL)中，用氧化鉑(0.065公克，0.286 mmol)處理，且經受氫氣氛圍(55 psi)隔夜。經由Celite®塞濾出催化劑且濃縮濾液，得到呈非對映異構體混合物形式之199D(720 mg，
51%)。
199E1. N-[(10S,14S)-17-甲氧基-5-[(甲氧羰基)胺基]-10-甲基-9-側氧基-8,16-二氮雜三環[13.3.1.02,7]十九碳-1(19),2,4,6,15,17-六烯-14-基]胺基甲酸第三丁酯與199E2. N-[(10R,14S)-17-甲氧基-5-[(甲氧羰基)胺基]-10-甲基-9-側氧基-8,16-二氮雜三環-[13.3.1.02,7]十九碳-1(19),2,4,6,15,17-六烯-14-基]胺基甲酸第三丁酯：使用對掌性AD-H 30×250 mm管柱，用30% EtOH與70% CO2之混合物以85毫升/分鐘之流速及100巴在40℃下對非對映異構體混合物199D(720 mg，1.44 mmol)進行對掌性SFC分離。將峰1指定為對映異構體A(199E1；280 mg，74%)且將峰2指定為對映異構體B(199E2；360 mg，100%)。兩種對映異構體之MS(ESI)m/z：499.1(M+H)+。
實例199. N-[(10R,14S)-14-[1-(3-氯-2-氟苯基)-5-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-醯胺基]-17-甲氧基-10-甲基-9-側氧基-8,16-二氮雜三環[13.3.1.02,7]十九碳-1(18),2,4,6,15(19),16-六烯-5-基]胺基甲酸甲酯三氟乙酸鹽：用HCl(0.501 mL，2.006 mmol)處理於MeOH(0.20 mL)中之199E2(0.020 g，0.040 mmol)1小時且接著濃縮至乾燥。藉由逆相製備型HPLC純化粗殘餘物。將胺三氟乙酸鹽溶解於DMF(1 mL)中，接著分別添加中間物21(0.012 g，0.048 mmol)、EDC(0.015 g，0.080 mmol)、水合1-羥基苯并三唑(0.012 g，0.080 mmol)及DIPEA(0.070 mL，0.401 mmol)。3小時後，藉由逆相HPLC純化反應混合物，得到呈白色固體狀
之所需產物(11 mg，35%)。基於先前化合物指定對掌性。1H NMR(500 MHz,MeOD)δ 7.87-7.84(m,1H),7.64-7.60(m,1H),7.52-7.46(m,4H),7.19(d,J=1.1 Hz,1H),6.79(d,J=1.4 Hz,1H),5.25(dd,J=10.5,5.5 Hz,1H),4.07(s,3H),3.80(s,3H),2.75-2.72(m,1H),2.54(d,J=0.8 Hz,3H),2.17-2.12(m,1H),1.98-1.93(m,1H),1.85-1.79(m,1H),1.51-1.45(m,2H),1.01(d,J=7.2 Hz,3H),0.64(m,1H)ppm。MS(ESI)m/z：636(M+H)+。分析型HPLC RT=7.32分鐘(方法B)。
實例200. N-[(10R,14S)-14-[1-(3-氯-2-氟苯基)-5-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-醯胺基]-17-乙氧基-10-甲基-9-側氧基-8,16-二氮雜三環[13.3.1.02,7]十九碳-1(18),2,4,6,15(19),16-六烯-5-基]胺基甲酸甲酯三氟乙酸鹽：以與實例199類似之方式，藉由在o-烷基化步驟中用碘代乙烷替換碘代甲烷來
製備實例200。基於先前化合物指定對掌性。1H NMR(500 MHz,DMSO-d6)δ 9.89(s,1H),9.68(s,1H),8.43(d,J=8.0 Hz,1H),7.95(ddd,J=8.3,6.8,1.7 Hz,1H),7.75(ddd,J=8.1,6.6,1.5 Hz,1H),7.53(td,J=8.3,1.4 Hz,1H),7.51-7.47(m,1H),7.46-7.42(m,1H),7.35(d,J=1.7 Hz,1H),7.16(d,J=0.8 Hz,1H),6.66(d,J=1.1 Hz,1H),5.19-5.05(m,1H),4.40(q,J=7.1 Hz,2H),3.70(s,3H),2.69-2.63(m,1H),2.49-2.43(m,3H),2.00-1.83(m,2H),1.77-1.65(m,1H),1.43-1.35(m,4H),1.33-1.23(m,1H),0.85(d,J=6.9 Hz,3H),0.37(d,J=11.0 Hz,1H)ppm。MS(ESI)m/z：650(M+H)+。分析型HPLC RT=7.58分鐘(方法B)。
201A. N-(4-{6-[(1S)-1-{[(第三丁氧基)羰基]胺基}丁-3-烯-1-基]-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-4-基}-3-硝基苯基)胺基甲酸甲酯：在氬氣氛圍下向29G(1.0 g，2.181
mmol；藉由類似於用於29H之方法的SFC分離方法加以增濃)於氯仿(43.6 mL)中之經攪拌溶液中添加Cs2CO3(0.711 g，2.181 mmol)及碘代甲烷(0.929 g，6.54 mmol)。在65℃下加熱反應混合物。14小時後，反應物展示1：1比率之所需之N-甲基化產物(由LC測定極性較大)與O-甲氧基產物(由LC測定極性較小)。過濾反應混合物，濃縮且藉由正相管柱層析純化。分離兩種產物，其中所需產物(0.542 g，53%)繼續用於後繼反應且擱置O-甲基化副產物(382 mg，37%，分析資料對應於來自先前替代合成者)。MS(ESI)m/z：473(M+H)+。
201B. N-(4-{6-[(1S)-1-{[(第三丁氧基)羰基]胺基}丁-3-烯-1-基]-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-4-基}-3-(2-甲基丁-3-烯醯胺基)苯基)胺基甲酸甲酯：將氯化銨(0.122 g，2.286 mmol)添加至201A(0.540 g，1.143 mmol)及鋅(0.747 g，11.43 mmol)於MeOH(11.43 mL)中之懸浮液中。在65℃下加熱反應混合物隔夜。使反應混合物通過Celite®塞且濃縮。將此殘餘物再溶解於EtOAc中，用飽和碳酸氫鈉溶液、鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。將1-丙烷膦酸環酐(1.455 g，2.286 mmol；50% EtOAc溶液)添加至苯胺中間物、2-甲基丁-3-烯酸(0.460 g，4.58 mmol)及DIPEA(1.2 ml，6.86 mmol)於EtOAc(30 mL)中之溶液中。攪拌48小時後，用飽和碳酸氫鈉溶液、鹽水洗滌反應混合物，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，得到所需產物。MS(ESI)m/z：525.2(M+H)+。
201C. N-[(14S)-5-[(甲氧羰基)胺基]-10,16-二甲基-9,17-二側氧基-8,16-二氮雜三環-[13.3.1.02,7]十九碳-1(18),2,4,6,15(19)-五烯-14-基]胺基甲酸第三丁酯：將溶解於DCE(無水)(21.8 mL)中之201B(200 mg，0.381 mmol)以等份饋入兩個大微波小瓶中。脫氣15分鐘後，將二氯化三環己基膦[1,3-雙(2,4,6-三甲苯基)-4,5-二氫咪唑-2-亞基][苯亞甲基]釕(IV)(130 mg，0.152 mmol)以等份添加至各小瓶中，繼而在微波條件下於120℃下照射30分鐘。濃縮反應混合物且藉由逆相製備型HPLC純化。在此等條件下成功地分離非對映異構體。將峰1指定為非對映異構體A(201C1；次要；極性較大RT(由製備型ACN測定))且將峰2指定為非對映異構體B(201C2，主要；極性較小RT(由製備型ACN測定))。將各非對映異構體溶解於EtOH(10 mL)中，用氧化鉑(IV)(13 mg，0.057 mmol)處理且經受氫氣(55 psi)隔夜。過濾反應物，濃縮。擱置201C1(42 mg，44%)且201C2(51 mg，54%)未經進一步純化即繼續用於下一反應。兩種非對映異構體之MS(ESI)m/z：499(M+H)+。
實例201. N-[(10R,14S)-14-[1-(3-氯-2-氟苯基)-5-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-醯胺基]-10,16-二甲基-9,17-二側氧基-8,16-二氮雜三環[13.3.1.02,7]十九碳-1(18),2,4,6,15(19)-五烯-5-基]胺基甲酸甲酯：用HCl(0.552 ml，2.206 mmol)處理於MeOH(0.200 mL)中之201C2(0.022 g，0.044 mmol)1小時且接著濃縮至乾燥。將胺鹽酸鹽溶解於DMF(1 mL)中，接著分別添加中間物21(0.014 g，0.053 mmol)、
EDC(0.017 g，0.088 mmol)、水合1-羥基苯并三唑(0.014 g，0.088 mmol)、DIPEA(0.077 ml，0.441 mmol)。15小時後，藉由逆相製備型HPLC純化反應混合物，得到呈白色固體狀之所需產物(10 mg，33%)。基於先前化合物指定對掌性。1H NMR(500MHz,MeOD)δ 7.83(ddd,J=8.2,6.8,1.5 Hz,1H),7.57(ddd,J=8.0,6.5,1.7 Hz,1H),7.53-7.45(m,4H),6.74(d,J=1.7 Hz,1H),6.60(d,J=1.9 Hz,1H),5.26(dd,J=11.0,4.4 Hz,1H),3.77(s,3H),3.66(s,3H),2.58-2.53(m,1H),2.52-2.49(m,3H),2.19-2.14(m,1H),2.11-2.06(m,1H),1.67-1.61(m,2H),1.46-1.40(m,1H),1.35-1.29(m,1H),1.19(d,J=6.9 Hz,3H)ppm。MS(ESI)m/z：636(M+H)+。分析型HPLC RT=6.28分鐘(方法B)。
實例202. N-[(10R,14S)-14-[1-(3-氯-2-氟苯基)-5-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-醯胺基]-10-甲基-9-側氧基-8,16,17-三氮
雜三環[13.3.1.02,7]十九碳-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-5-基]胺基甲酸甲酯三氟乙酸鹽：以與實例22相同之方式，藉由使用22IA且用中間物21替換中間物2來製備實例202。1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ 9.63(br.s.,1H),8.74-8.11(m,2H),8.04-7.31(m,4H),7.21-6.97(m,1H),5.53(br.s.,1H),3.64-3.32(m,3H),2.76(br.s.,1H),2.57-2.37(s,3H),2.27(br.s.,1H),2.09(d,J=9.3 Hz,1H),1.99-1.48(m,3H),0.94(d,J=6.6 Hz,3H),0.43(br.s.,1H)ppm。MS(ESI)m/z：607.2(M+H)+。分析型HPLC RT=9.17分鐘(方法A)。
實例203. N-[(14S)-14-[1-(3-氯-2-氟苯基)-5-甲基-1H-吡唑-4-醯胺基]-10,10-二氟-9-側氧基-8,16,18-三氮雜三環[13.2.1.02,7]十八碳-1(17),2,4,6,15(18)-五烯-5-基]胺基甲酸甲酯三氟乙酸鹽：以與實例34相同之方式，藉由在步驟2I
中用2,2-二氟戊-4-烯酸替換2-甲基丁-3-烯酸且在最終步驟中使用中間物25來製備實例203。1H NMR(400 MHz,MeOD)δ 9.69(s,1H),8.28(s,1H),7.73(ddd,J=8.2,6.6,1.6 Hz,1H),7.65(d,J=1.6 Hz,1H),7.60-7.44(m,4H),7.43-7.35(m,1H),5.23(dd,J=10.4,6.6 Hz,1H),3.77(s,3H),2.45-2.29(m,4H),2.20-2.04(m,3H),1.63(br.s.,1H),1.05(br.s.,1H)ppm。MS(ESI)m/z：616.2(M+H)+。分析型HPLC RT=6.89分鐘(方法A)。
204A. N-[(15S)-5-[(甲氧羰基)胺基]-9-側氧基-17-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-8,17,19-三氮雜四環[14.2.1.02,7.011,13]十九碳-1(18),2,4,6,16(19)-五烯-15-基]胺基甲酸第三丁酯：在0℃下向34F(100 mg，0.175 mmol)及二乙醯氧基鈀(1.963 mg，8.75 μmol)於CH2Cl2(20 mL)中之混合物中逐滴添加重氮甲烷(73.5 mg，1.749 mmol)。攪拌反應物2小時且用1 mL HOAc淬滅。用Na2CO3水溶液中和
溶液且用乙醚萃取。用鹽水洗滌有機層，經MgSO4乾燥，過濾且濃縮。藉由逆相HPLC純化殘餘物，得到呈白色固體狀之產物(29 mg，28%)。NMR展示為非對映異構體之混合物。MS(ESI)m/z：586.4(M+H)+。
實例204. N-[(15S)-15-[1-(3-氯-2-氟苯基)-5-甲基-1H-吡唑-4-醯胺基]-9-側氧基-8,17,19-三氮雜四環[14.2.1.02,7.011,13]十九碳-1(18),2,4,6,16(19)-五烯-5-基]胺基甲酸甲酯三氟乙酸鹽：以與實例34相同之方式，藉由用204A替換34F來製備實例204。實例204為非對映異構體之混合物。1H NMR(500 MHz,MeOD)δ 8.36(s,1H),7.74(ddd,J=8.3,6.7,1.8 Hz,1H),7.60(d,J=1.7 Hz,1H),7.52-7.37(m,5H),5.31(dd,J=4.4,3.6 Hz,1H),3.78(s,3H),2.80-2.70(m,2H),2.38(d,J=0.8 Hz,3H),1.58-1.46(m,2H),1.06(tt,J=9.3,4.7 Hz,1H),0.82(ddd,J=11.1,7.6,3.9 Hz,1H),0.60-0.48(m,2H)ppm。MS(ESI)m/z：592.0(M+H)+。分析型HPLC RT=5.31分鐘(方法A)。
實例205. N-[(12E,15S)-15-[1-(3-氯-2-氟苯基)-5-甲基-1H-吡唑-4-醯胺基]-9-側氧基-8,17,19-三氮雜三環[14.2.1.02,7]十九碳-1(18),2,4,6,12,16(19)-六烯-5-基]胺基甲酸甲酯三氟乙酸鹽：以與實例58相同之方式，藉由用中間物25替換中間物22來製備實例205。1H NMR(500 MHz,MeOD)δ 8.30(s,1H),7.72(ddd,J=8.3,6.8,1.7 Hz,1H),7.58(s,1H),7.50-7.37(m,6H),5.60(ddd,J=15.2,9.1,5.6 Hz,1H),5.48-5.40(m,1H),5.20(dd,J=10.5,4.7 Hz,1H),3.76(s,3H),2.91-2.85(m,1H),2.67-2.60(m,1H),2.55-2.36(m,7H)ppm。MS(ESI)m/z：592.3(M+H)+。分析型HPLC RT=5.84分鐘(方法A)。
表11中之以下實例係藉由使用與實例34中所示相同之程序來製備。最終步驟中所使用之酸係如下表中之中間部分中所指示。可使用除實例34中所述之偶合試劑以外的各種偶合試劑，如BOP、PyBop、EDC/HOBt、HATU或T3P。不同於實例34，在最終偶合之前達成脫除保護基Boc及SEM，其中在步驟34J中單獨移除Boc基團。
215A.{3-溴-4-[2-((S)-1-第三丁氧羰基胺基-丁-3-烯基)-3H-咪唑-4-基]-苯基}-胺基甲酸甲酯：遵循步驟34A中所述之程序，藉由用中間物18替換中間物16；繼而進行步驟34B來製備此化合物。MS(ESI)m/z：467.1(M+2+H)+。
215B.{3-溴-4-[2-((S)-1-第三丁氧羰基胺基-丁-3-烯基)-1-(2-三甲基矽烷基-乙氧基甲基)-1H-咪唑-4-基]-苯基}-胺基甲酸甲酯：向215A(15 g，32.2 mmol)於THF(77 mL)中之經冷卻(0℃)溶液中添加N,N-二環己基甲胺(7.52 mL，35.5 mmol)，繼而逐滴添加SEM-Cl(6.29 mL，35.5 mmol)。在0℃下攪拌反應物2小時且接著使其緩慢升溫至室溫。18小時後，用EtOAc稀釋黃色懸浮液，用飽和碳酸氫鈉、鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾且濃縮。藉由正相層析純化，得到12.24 g(64%)呈灰白色固體狀之215B。MS(ESI)m/z：595.1(M+H)+及597.2(M+2+H)+。
215C.{3-胺基-4-[2-((S)-1-第三丁氧羰基胺基-丁-3-烯基)-1-(2-三甲基矽烷基-乙氧基甲基)-1H-咪唑-4-基]-苯基}-胺基甲酸甲酯：將容納於DMSO(6.72 mL)中之215B(2 g，3.36 mmol)、碘化銅(I)(0.128 g，0.672 mmol)、L-脯胺酸(0.155 g，1.343 mmol)及碳酸鉀(1.392 g，10.07 mmol)
之厚壁小瓶抽真空且用氬氣回填三次。接著添加28%氫氧化銨水溶液(0.607 mL，4.37 mmol)。用塗有鐵氟龍(teflon)之螺旋蓋密封小瓶且使反應物升溫至85℃。20小時後，將反應物冷卻至室溫，用EtOAc稀釋，用水、鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。藉由正相層析純化，得到1.05 g(58.8%)呈黃色固體狀之215C。MS(ESI)m/z：532.5(M+H)+。
215D. N-[(1S)-1-(4-{4-[(甲氧羰基)胺基]-2-[(2R)-2-甲基丁-3-烯醯胺基]苯基}-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-咪唑-2-基)丁-3-烯-1-基]胺基甲酸第三丁酯：向215C(4.83 g，9.08 mmol)於乙酸乙酯(91 mL)中之經冷卻(0℃)之澄清黃橙色溶液中添加中間物45(1.0 g，9.99 mmol)及許尼希鹼(6.34 mL，36.3 mmol)。隨後，經20分鐘逐滴添加1-丙烷膦酸環酐(T3P)(50% EtOAc溶液)(13.38 mL，22.70 mmol)且在0℃下攪拌反應物。3小時後，用EtOAc稀釋反應物且用飽和NaHCO3洗滌。用EtOAc(2×)萃取水層。合併有機層且用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，得到橙色泡沫狀物。藉由正相層析純化，得到呈白色泡沫狀之215D(4.53 g，81%)。質子NMR指示非對映異構體之3：1混合物。MS(ESI)m/z：614.4(M+H)+。
215E. N-[(10R,11E,14S)-5-[(甲氧羰基)胺基]-10-甲基-9-側氧基-16-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-8,16,18-三氮雜三環[13.2.1.02,7]十八碳-1(17),2,4,6,11,15(18)-六烯-14-基]胺基甲酸第三丁酯(非對映異構體A)與215F. N-
[(10S,11E,14S)-5-[(甲氧羰基)胺基]-10-甲基-9-側氧基-16-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-8,16,18-三氮雜三環[13.2.1.02,7]十八碳-1(17),2,4,6,11,15(18)-六烯-14-基]胺基甲酸第三丁酯(非對映異構體B)：向215D(4.40 g，7.17 mmol)於二氯甲烷(717 mL)中之溶液中添加單水合pTsOH(1.523 g，7.89 mmol)且用氬氣使混合物脫氣30分鐘。隨後，為燒瓶裝備回流冷凝器且使反應物升溫至40℃並持續1小時。隨後，經35分鐘至40分鐘經由注射器逐滴添加第二代格拉布催化劑(2.440 g，2.87 mmol)於20 mL DCM(用氬氣脫氣)中之暗紅色溶液。21.5小時後，將反應物冷卻至室溫。用飽和NaHCO3、鹽水洗滌反應混合物，經MgSO4乾燥，過濾且濃縮，得到棕色泡沫狀物。藉由正相層析純化，得到呈灰白色固體狀之215E(非對映異構體A)(1.71 g，41%)及215E(非對映異構體A)與215F(非對映異構體B)之混合物(1.4 g)。MS(ESI)m/z：586.3(M+H)+。
215G. N-[(10R,14S)-5-[(甲氧羰基)胺基]-10-甲基-9-側氧基-16-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-8,16,18-三氮雜三環[13.2.1.02,7]十八碳-1(17),2,4,6,15(18)-五烯-14-基]胺基甲酸第三丁酯：用氬氣使215E(1.71 g，2.92 mmol)於EtOAc(97 mL)中之暗棕色溶液脫氣30分鐘。隨後，添加氧化鉑(IV)(0.066 g，0.292 mmol)且使來自氣球之氫氣鼓泡通過反應混合物數分鐘。在氫氣氛圍下攪拌反應物。24小時後，再添加一定量氧化鉑(IV)(0.192 g，0.876 mmol)且在氫氣氛圍下攪拌反應物。21小時後，停止反應。用真
空/氬氣吹掃容器三次，接著添加Celite®，且過濾反應物，用EtOAc沖洗。濃縮所得之澄清黃棕色濾液，得到重量為1.66 g之灰白色固體。自甲醇(30 mL)中再結晶，得到呈白色固體狀之215G(0.575 g，34%)。MS(ESI)m/z：588.4(M+H)+。
215H. N-[(10R,14S)-5-胺基-10-甲基-9-側氧基-16-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-8,16,18-三氮雜三環[13.2.1.02,7]十八碳-1(17),2,4,6,15(18)-五烯-14-基]胺基甲酸第三丁酯(非對映異構體A)雙三氟乙酸鹽與215I. N-[(10S,14S)-5-胺基-10-甲基-9-側氧基-16-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-8,16,18-三氮雜三環[13.2.1.02,7]十八碳-1(17),2,4,6,15(18)-五烯-14-基]胺基甲酸第三丁酯(非對映異構體B)雙三氟乙酸鹽：使容納215G(0.100 g，0.170 mmol)於MeOH(2.84 mL)及1.0 M NaOH(1.021 mL，1.021 mmol)中之白色懸浮液的密封管升溫至75℃。2.5小時後，再添加MeOH(5.6 mL)及1.0 M NaOH(1.021 mL，1.021 mmol)且在75℃下加熱反應物。16.5小時後，再添加1.0 M NaOH(2 mL)且在75℃下加熱反應物。21小時後，停止反應且冷卻至室溫。用1.0 N HCl中和反應物且濃縮。將固體分配於EtOAc與飽和NaHCO3之間且分離各層。用EtOAc萃取水層。用鹽水洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，得到重量為0.107 g之白色固體。藉由逆相層析純化，得到215H(非對映異構體A)(0.082 g，63.6%產率)及215I(非對映異構體B)(0.025 g，19%)。MS(ESI)m/z：
530.4(M+H)+。
215J. N-[(10R,14S)-5-{[(2-甲氧基乙氧基)羰基]胺基}-10-甲基-9-側氧基-16-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-8,16,18-三氮雜三環[13.2.1.02,7]十八碳-1(17),2,4,6,15(18)-五烯-14-基]胺基甲酸第三丁酯：向215H(0.082 g，0.108 mmol)於二氯甲烷(1.082 mL)及吡啶(0.026 mL，0.325 mmol)中之經冷卻(0℃)之澄清微黃色溶液中添加氯甲酸2-甲氧基乙酯(0.013 mL，0.114 mmol)。1.5小時後，用EtOAc稀釋反應物且用飽和NaHCO3、鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，得到呈灰白色固體狀之215J(0.062 g，91%產率)。MS(ESI)m/z：632.4(M+H)+。此物質未經進一步純化即用於下一步中。
215K. N-[(10R,14S)-14-胺基-10-甲基-9-側氧基-8,16,18-三氮雜三環[13.2.1.02,7]十八碳-1(17),2,4,6,15(18)-五烯-5-基]胺基甲酸2-甲氧基乙酯二鹽酸鹽：在75℃下加熱容納215J(0.062 g，0.098 mmol)於4.0 M HCl之二噁烷溶液(2.453 mL，9.81 mmol)中之澄清微黃色溶液的密封管。1小時後，濃縮所得懸浮液，得到呈黯黃色固體狀之215K(0.057 g，122%)。MS(ESI)m/z：402.1(M+H)+。此物質未經進一步純化即用於下一步中。
實例215. N-[(10R,14S)-14-[1-(3-氯-2-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-醯胺基]-10-甲基-9-側氧基-8,16,18-三氮雜三環[13.2.1.02,7]十八碳-1(17),2,4,6,15(18)-五烯-5-基]胺基甲酸2-甲氧基乙酯三氟乙酸鹽：根據實例2中所述之程序，藉
由用215K替換2M且藉由用中間物1替換中間物11來製備實例215。1H NMR(500 MHz,MeOD)δ 8.91(d,J=2.2 Hz,1H),7.84(ddd,J=8.1,6.6,1.5 Hz,1H),7.73(ddd,J=8.3,6.8,1.7 Hz,1H),7.58(d,J=1.9 Hz,1H),7.51(d,J=8.3 Hz,1H),7.48(s,1H),7.47-7.40(m,2H),5.41(dd,J=10.3,6.7 Hz,1H),4.32-4.27(m,2H),3.68-3.63(m,2H),3.39(s,3H),2.82-2.73(m,1H),2.34-2.24(m,1H),2.18-2.08(m,1H),1.82-1.73(m,1H),1.67-1.56(m,2H),1.04(d,J=7.2 Hz,3H),0.78-0.65(m,1H)。MS(ESI)m/z：625.1(M+H)+。分析型HPLC RT=4.92分鐘(方法D)。
216A. N-[(12E,15S)-18-氯-5-[(甲氧羰基)胺基]-9-側氧基-17-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-8,17,19-三氮雜三環[14.2.1.02,7]十九碳-1(18),2,4,6,12,16(19)-六烯-15-基]胺基甲酸第三丁酯：將57F(2.56 g，4.37 mmol)及NCS(0.700 g，5.24 mmol)於CHCl3(18.36 mL)及ACN(18.36 mL)中之白
色懸浮液加熱至65℃。10小時後，將反應混合物冷卻至室溫且分配於DCM與水之間且分離各層。用DCM(2×)萃取水層。合併有機層，用飽和NaHCO3、鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾且濃縮，得到棕色泡沫狀物。藉由逆相層析分離E型與Z型烯烴異構體。合併含有E型烯烴異構體之溶離份，用飽和NaHCO3溶液中和，且接著濃縮，得到固體。將固體分配於EtOAc與水之間且分離各層。用鹽水洗滌有機層，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮，得到呈黃色泡沫狀之所需產物(1.15 g，42%)。MS(ESI)m/z：620.1(M+H)+。
216B. N-[(12E,15S)-15-胺基-18-氯-9-側氧基-17-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-8,17,19-三氮雜三環[14.2.1.02,7]十九碳-1(18),2,4,6,12,16(19)-六烯-5-基]胺基甲酸甲酯：向216A(0.24 g，0.387 mmol)於DCM(5 mL)中之溶液中添加TFA(1 mL，12.98 mmol)。在室溫下攪拌反應物1小時且濃縮。藉由逆相層析純化，在用飽和NaHCO3中和溶離份且濃縮後，得到固體。將固體分配於EtOAc與水之間且分離各層。用鹽水洗滌有機層，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮，得到呈白色固體狀之所需產物(0.095 g，47%)。MS(ESI)m/z：520.1(M+H)+。
實例216. N-[(12E,15S)-18-氯-15-[1-(3-氯-2-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-醯胺基]-9-側氧基-8,17,19-三氮雜三環[14.2.1.02,7]十九碳-1(18),2,4,6,12,16(19)-六烯-5-基]胺基甲酸甲酯三氟乙酸鹽：以與實例57相同之方式，藉由使用216B及中間物2來製備實例216。1H NMR(400 MHz,
MeOD)δ 9.52(br.s.,1H),8.84(dd,J=17.0,2.2 Hz,2H),7.75(td,J=7.3,1.4 Hz,1H),7.68(m,1H),7.41(m,1H),7.35-7.31(m,2H),5.27(dd,J=10.7,6.3 Hz,1H),4.51-4.20(m,1H),3.67(s,3H),2.51-2.33(m,1H),2.30-1.92(m,2H),1.67-1.42(m,2H),1.45-1.07(m,2H),0.93(s,1H)ppm。MS(ESI)m/z：613.0(M+H)+。分析型HPLC RT=8.53分鐘(方法A)。
217A.(S)-1-(4-氯吡啶-2-基)丁-3-烯-1-胺：向(S)-(1-(4-氯吡啶-2-基)丁-3-烯-1-基)胺基甲酸第三丁酯(3 g，10.61 mmol)中添加HCl之二噁烷溶液(15 mL，60.0 mmol)且在室溫下攪拌反應物1小時。接著濃縮反應混合物且未經進一步純化即用於下一步。MS(ESI)m/z：183.1(M+H)+。
217B.(S)-(1-(4-氯吡啶-2-基)丁-3-烯-1-基)胺基甲酸苯甲酯：向217A(1.938 g，10.61 mmol)於MeOH(40 mL)中之
溶液中添加(2,5-二側氧基吡咯啶-1-基)碳酸苯甲酯(2.64 g，10.61 mmol)，繼而添加DIEA(3.71 mL，21.22 mmol)且在室溫下攪拌反應物隔夜。濃縮混合物。用乙酸乙酯稀釋殘餘物且用鹽水洗滌。經MgSO4乾燥有機層且濃縮。藉由矽膠層析純化粗產物，得到呈黃色固體狀之所需產物(3.3 g，95%)。MS(ESI)m/z：317.0(M+H)+。
217C.(S)-(1-(4-氯吡啶-2-基)-3-側氧基丙基)胺基甲酸苯甲酯：(參考文獻：J.Org.Chem 58,4,1993,860-866)向217B(1 g，3.16 mmol)於MeOH(40 mL)及水(20 mL)中之溶液中添加4 wt% OsO4之水溶液(1.350 mL，0.221 mmol)。攪拌5分鐘後，形成澄清棕褐黃色溶液。接著在劇烈攪拌下向此溶液中添加過碘酸鈉(2.026 g，9.47 mmol)。接著顏色逐漸褪去，形成白色懸浮液。在室溫下繼續攪拌反應混合物隔夜。用水(約100 mL)稀釋反應混合物且用EtOAc(3×)萃取。經MgSO4乾燥合併之有機層，過濾且濃縮。藉由矽膠層析純化殘餘物，得到所需產物(66%)。MS(ESI)m/z：319.0(M+H)+。
217D.(S)-(1-(4-氯吡啶-2-基)-3-羥基丙基)胺基甲酸苯甲酯：向217C(2.2 g，6.90 mmol)於乙醇(50 mL)中之溶液中添加硼氫化鈉(0.522 g，13.80 mmol)且在室溫下攪拌反應物隔夜。接著用鹽水淬滅反應混合物且用EtOAc萃取。濃縮有機層且藉由矽膠層析純化殘餘物，得到所需產物(1.58 g，68%)。MS(ESI)m/z：321.0(M+H)+。
217E.(S)-2-(3-(((苯甲氧基)羰基)胺基)-3-(4-氯吡啶-2-
基)丙氧基)乙酸第三丁酯：在0℃下向溴乙酸第三丁酯(0.415 mL，2.81 mmol)及NaH(224 mg，5.61 mmol)於THF(18 mL)中之混合物中逐滴添加217D(900 mg，2.81 mmol)於THF(9 mL)中之溶液。在0℃下再攪拌反應混合物1小時且接著用飽和NH4Cl淬滅。用乙酸乙酯萃取混合物。經MgSO4乾燥有機層且濃縮。藉由矽膠層析純化殘餘物，分離出所需產物(300 mg，23%)。MS(ESI)m/z：435.0(M+H)+.
217F.(S)-2-(3-(4-(2-胺基-4-硝基苯基)吡啶-2-基)-3-(((苯甲氧基)羰基)胺基)丙氧基)乙酸第三丁酯：使氬氣鼓泡通過DMSO(8 mL)及水(0.062 mL，3.45 mmol)之溶液30分鐘。接著將此溶劑混合物添加至容納217E(300 mg，0.690 mmol)、2-(5,5-二甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-5-硝基苯胺(345 mg，1.380 mmol)及磷酸鉀鹽(293 mg，1.380 mmol)之微波小瓶中。再使氬氣鼓泡通過深紅色溶液15至20分鐘。接著添加二氯化1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵鈀(II)-DCM(56.7 mg，0.069 mmol)且在90℃下攪拌混合物5小時。用乙酸乙酯稀釋反應混合物且用鹽水洗滌。經MgSO4乾燥有機層且濃縮。藉由矽膠層析純化殘餘物，得到所需產物(170 mg，43%)。MS(ESI)m/z：537.0(M+H)+。
217G.(S)-2-(3-(((苯甲氧基)羰基)胺基)-3-(4-(2,4-二胺基苯基)吡啶-2-基)丙氧基)乙酸第三丁酯：向217F(170 mg，0.317 mmol)於MeOH(8 mL)中之溶液中添加鋅(207 mg，3.17 mmol)及氯化銨(169 mg，3.17 mmol)。在室溫下攪拌
反應物5小時。使用0.45微米過濾器過濾反應混合物且濃縮，得到粗產物，將其藉由矽膠層析純化，得到所需產物(70 mg，41%)。MS(ESI)m/z：507.0(M+H)+。
217H.(S)-2-(3-(4-(2-胺基-4-((甲氧羰基)胺基)苯基)吡啶-2-基)-3-(((苯甲氧基)羰基)胺基)丙氧基)乙酸第三丁酯：在-78℃下向217G(70 mg，0.138 mmol)於DCM(5 mL)中之溶液中添加吡啶(0.011 mL，0.138 mmol)，繼而添加氯甲酸甲酯(10.70 μL，0.138 mmol)。在-78℃下攪拌反應物1小時且接著用飽和氯化銨淬滅。用DCM及EtOAc萃取混合物。濃縮合併之有機層且藉由矽膠層析純化，得到所需產物(70 mg，85%)。MS(ESI)m/z：565.1(M+H)+。
217I.(S)-2-(3-(4-(2-胺基-4-((甲氧羰基)胺基)苯基)吡啶-2-基)-3-(((苯甲氧基)羰基)胺基)丙氧基)乙酸：在室溫下於氬氣下用HCl之二噁烷溶液(5 mL，20.00 mmol)處理217H(70 mg，0.124 mmol)1小時。接著濃縮反應混合物且粗產物未經進一步純化即用於下一步(56 mg，84%)。MS(ESI)m/z：509.0(M+H)+。
217J. N-[(14S)-5-[(甲氧羰基)胺基]-9-側氧基-11-氧雜-8,16-二氮雜三環[13.3.1.02,7]十九碳-1(19),2,4,6,15,17-六烯-14-基]胺基甲酸苯甲酯：向圓底燒瓶中添加BOP(41.3 mg，0.093 mmol)、DMAP(19.17 mg，0.157 mmol)及DIEA(0.046 mL，0.262 mmol)以及DCM(11 mL)。在室溫下持續攪拌上述混合物，同時在容納217I(19 mg，0.037 mmol)之單獨之圓底燒瓶中添加DIEA(0.046 mL，0.262
mmol)及DMF(2 mL)。接著經6小時時段將DMF溶液逐滴添加至DCM溶液中。濃縮反應物且接著藉由逆相HPLC純化粗產物，得到所需產物(5.2 mg，27%)。MS(ESI)m/z：491.0(M+H)+。
217K. N-[(14S)-14-胺基-9-側氧基-11-氧雜-8,16-二氮雜三環[13.3.1.02,7]十九碳-1(19),2,4,6,15,17-六烯-5-基]胺基甲酸甲酯：向217J(1.2 mg，2.446 μmol)於乙醇(1 mL)中之經脫氣溶液中添加Pd/C(2.60 mg，2.446 μmol)。用氫氣吹掃反應容器3次且接著在氫氣球下攪拌2小時。經Celite®過濾反應混合物，用MeOH溶離。濃縮濾液，得到所需產物(0.9 mg，98%)。MS(ESI)m/z：357.2(M+H)+。
實例217. N-[(14S)-14-[1-(3-氯-2-氟苯基)-5-甲基-1H-吡唑-4-醯胺基]-9-側氧基-11-氧雜-8,16-二氮雜三環[13.3.1.02,7]十九碳-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-5-基]胺基甲酸甲酯三氟乙酸鹽：向中間物25(2.59 mg，10.19 μmol)於DMF(0.5 mL)中之溶液中添加EDC(3.55 mg，0.019 mmol)、HOBT(4.5 mg，0.019 mmol)及DIEA(0.016 mL，0.093 mmol)。在室溫下攪拌反應物15分鐘且添加217K(3.3 mg，9.26 μmol)。在室溫下於氬氣下攪拌反應物隔夜。濃縮反應混合物且藉由逆相HPLC純化，得到所需產物。1H NMR(50 0MHz，乙腈-d3)δ 8.65(d,J=5.8 Hz,1H),8.60(s,1H),8.20-8.13(m,3H),8.05(s,1H),7.85(d,J=1.7 Hz,1H),7.72-7.64(m,2H),7.61(d,J=8.5 Hz,1H),7.48(dd,J=8.5,1.9 Hz,1H),7.45-7.39(m,1H),7.37-7.31(m,1H),
5.41-5.29(m,1H),4.00(d,J=12.9 Hz,1H),3.77(s,1H),3.68-3.58(m,1H),3.37-3.25(m,2H),2.51-2.38(m,3H),2.36(s,3H),2.25-2.18(m,1H)ppm。MS(ESI)m/z：593.0(M+H)+。分析型HPLC RT=6.18分鐘(方法A)。
218A. N-[(1R)-1-(4-{2-胺基-4-[(甲氧羰基)胺基]苯基}-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-咪唑-2-基)-2-(苯甲氧基)乙基]胺基甲酸第三丁酯：遵循文獻程序(WO11100401，實例10)，藉由用(S)-3-(苯甲氧基)-2-((第三丁氧羰基)胺基)丙酸替換(S)-2-(第三丁氧羰基胺基)戊-4-烯酸來製備此化合物。黃色固體。MS(ESI)m/z：612.5(M+H)+。
218B. N-[(1R)-2-(苯甲氧基)-1-(4-{4-[(甲氧羰基)胺基]-2-(三氟乙醯胺基)苯基}-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-咪唑-2-基)乙基]胺基甲酸第三丁酯：在0℃下向218A(2.035 g，3.33 mmol)於DCM(107 mL)中之溶液中添加吡啶(0.404 mL，4.99 mmol)，繼而添加TFAA(0.611
mL，4.32 mmol)。30分鐘後，停止反應且將其用飽和NaHCO3、1 N HCl、鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮，得到呈黃色固體狀之所需產物(2.3 g，98%產率)。該物質未經進一步純化即繼續用於下一步。
218C. N-[(1R)-2-羥基-1-(4-{4-[(甲氧羰基)胺基]-2-(三氟乙醯胺基)苯基}-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-咪唑-2-基)乙基]胺基甲酸第三丁酯：向218B(2.07 g，2.92 mmol)於EtOH(58.5 mL)中之溶液中添加TFA(0.338 mL，4.39 mmol)。在室溫下攪拌反應物5分鐘，接著添加10%鈀/碳(0.311 g，0.292 mmol)。使氫氣鼓泡進入幾分鐘，且接著在氫氣球下攪拌反應物24小時。經45 μm GMF過濾器過濾反應物，用MeOH沖洗。濃縮濾液。將殘餘物溶解於EtOAc中，用飽和NaHCO3、鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠層析純化，得到呈白色固體狀之所需產物(1.61 g，89%)。MS(ESI)m/z：618.4(M+H)+。1H NMR(500 MHz,MeOD)δ 8.58(d,J=2.2 Hz,1H),7.68-7.62(m,2H),7.43(d,J=8.0 Hz,1H),5.58(d,J=10.7 Hz,1H),5.46(d,J=11.0 Hz,1H),5.04(t,J=6.2 Hz,1H),3.92(d,J=6.6 Hz,2H),3.77(s,3H),3.65(t,J=8.1 Hz,2H),1.46(s,9H),1.04-0.92(m,2H),0.02(s,9H)ppm。
218D. 3-[(2R)-2-{[(第三丁氧基)羰基]胺基}-2-(4-{4-[(甲氧羰基)胺基]-2-(三氟乙醯胺基)苯基}-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-咪唑-2-基)乙氧基]丙酸苯甲酯三氟乙酸鹽：在室溫下向218C(0.054 g，0.074 mmol)、丙烯酸苯
甲酯(0.575 mL，3.69 mmol)於THF(0.922 mL)中之溶液中添加氫氧化苯甲基三甲基銨(0.087 mL，0.221 mmol)(40 wt.%水溶液)。在室溫下攪拌反應物3天，接著將其濃縮。藉由逆相HPLC純化，得到呈白色固體狀之所需產物(0.013 g，20%)。MS(ESI)m/z：780.4(M+H)+。1H NMR(500 MHz,MeOD)d 8.26(br.s.,1H),7.61-7.55(m,3H),7.47(d,J=7.4 Hz,1H),7.34-7.23(m,4H),5.57-5.44(m,2H),5.20-5.15(m,1H),5.08-4.98(m,2H),3.88-3.73(m,7H),3.64(t,J=8.3 Hz,2H),2.61(t,J=5.9 Hz,2H),1.43(s,9H)，1.04-0.90(m,2H),0.01(s,9H)ppm。
218E. 3-[(2R)-2-(4-{2-胺基-4-[(甲氧羰基)胺基]苯基}-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-咪唑-2-基)-2-{[(第三丁氧基)羰基]胺基}乙氧基]丙酸雙三氟乙酸鹽：向218D(0.013 g，0.015 mmol)於MeOH(1 mL)中之溶液中添加1 N NaOH(0.1 mL，0.100 mmol)。在密封管中於75℃下攪拌反應物。7小時後，將反應物冷卻至室溫且接著將其濃縮。藉由逆相HPLC純化，得到呈黃色固體狀之所需產物(0.008 g，67%)。MS(ESI)m/z：594.4(M+H)+。
218F. N-[(14R)-5-[(甲氧羰基)胺基]-9-側氧基-16-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-12-氧雜-8,16,18-三氮雜三環[13.2.1.02,7]十八碳-1(17),2,4,6,15(18)-五烯-14-基]胺基甲酸第三丁酯三氟乙酸鹽：向218E(0.008 g，9.73 μmol)於DMF(9.73 mL)中之溶液中添加BOP(0.015 g，0.034 mmol)、DMAP(4.16 mg，0.034 mmol)及DIPEA(8.50 μL，
0.049 mmol)。在室溫下攪拌反應物16小時且接著將其濃縮。藉由逆相HPLC純化，得到呈黃色固體狀之所需產物(0.005 g，75%)。MS(ESI)m/z：576.3(M+H)+。1H NMR(500 MHz,MeOD)δ 7.67(s,1H),7.61(d,J=1.9 Hz,1H),7.53(d,J=8.5 Hz,1H),7.41(dd,J=8.4,2.1 Hz,1H),5.79(d,J=11.0 Hz,1H),5.59(d,J=11.0 Hz,1H),5.19(t,J=2.6 Hz,1H),4.15(dd,J=10.5,2.5 Hz,1H),3.99(dt,J=8.7,3.5 Hz,1H),3.81-3.69(m,5H),3.56-3.48(m,1H),3.42(dd,J=10.2,3.0 Hz,1H),2.71(ddd,J=14.5,11.2,3.7 Hz,1H),2.35(dt,J=14.3,2.8 Hz,1H),1.43(s,9H),1.13-0.96(m,2H),0.06(s,9H)ppm。
218G. N-[(14R)-14-胺基-9-側氧基-12-氧雜-8,16,18-三氮雜三環[13.2.1.02,7]十八碳-1(17),2,4,6,15(18)-五烯-5-基]胺基甲酸甲酯二鹽酸鹽：在密封小瓶中於65℃下加熱218F(0.005 g，7.25 μmol)於4 M HCl之1,4-二噁烷溶液(0.5 mL，2.000 mmol)中之溶液。1小時後，將反應物冷卻至室溫且接著將其濃縮，得到呈黃色固體狀之所需產物(3 mg，100%產率)。MS(ESI)m/z：346.2(M+H)+。該物質未經進一步純化即繼續用於下一步。
實例218. N-[(14R)-14-[1-(3-氯-2-氟苯基)-5-甲基-1H-吡唑-4-醯胺基]-9-側氧基-12-氧雜-8,16,18-三氮雜三環[13.2.1.02,7]十八碳-1(17),2,4,6,15(18)-五烯-5-基]胺基甲酸甲酯三氟乙酸鹽：根據實例2中所述之程序，藉由用218G替換2M且藉由用中間物25替換中間物11來製備實例
218(0.0021 g，41%產率，白色固體)。MS(ESI)m/z：582.2(M+H)+。1H NMR(500 MHz,MeOD)δ 8.30(s,1H),7.75(ddd,J=8.3,6.8,1.7 Hz,1H),7.62(d,J=1.9 Hz,1H),7.56(d,J=8.5 Hz,1H),7.51-7.47(m,2H),7.44-7.39(m,2H),5.34(dd,J=7.2,4.4 Hz,1H),3.96-3.85(m,2H),3.84-3.77(m,5H),2.67-2.61(m,1H),2.55(ddd,J=14.4,6.3,3.2 Hz,1H),2.42(d,J=0.8 Hz,3H)ppm。分析型HPLC RT=5.54分鐘(方法A)。
219A. N-[(1S)-1-(4-{2-胺基-4-[(甲氧羰基)胺基]苯基}吡啶-2-基)-4-羥基丁基]胺基甲酸第三丁酯：向2H(0.110 g，0.267 mmol)於THF(5 mL)中之溶液中添加1.0 M甲硼烷之THF溶液(0.533 mL，0.533 mmol)。3小時後，用冰浴槽冷卻反應混合物。隨後，緩慢添加6 N NaOH(0.089 mL，0.533 mmol)，繼而緩慢添加H2O2(0.054 mL，0.533 mmol)。使反應物升溫至室溫。1小時後，用乙酸乙酯(20
mL)萃取反應物。用鹽水(50 mL)洗滌有機層，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮，得到淺黃色油狀物。藉由正相層析純化，得到呈淺黃色半固體狀之所需產物(0.150 g，27%)。MS(ESI)m/z：431.2(M+H)+。1H NMR(400 MHz,MeOD)δ 8.49-8.50(m,1H),7.51(s,1H),7.40(d,J=5.02 Hz,1H),7.00-7.14(m,2H),6.83(dd,J=8.41,2.13 Hz,1H),4.68(br.s,1H),3.75(s,3H),3.54-3.64(m,2H),1.51-2.05(m,5H),1.44(s,9H)。
219B.向219A(0.050 g，0.116 mol)於DCM(10 mL)及乙腈(10 mL)中之經冷卻(0℃)溶液中添加光氣(20%甲苯溶液)(0.077 mL，0.139 mmol)。使反應混合物升溫至室溫。1小時後，藉由用氮氣吹掃來濃縮反應物，得到殘餘物。在單獨燒瓶中，製備TEA(0.113 mL，0.813 mmol)及DMAP(0.004 g，0.116 μmol)於DCM(25 mL)中之溶液。將上述殘餘物溶解於DCM(10 mL)中且使用注射泵經2小時將此溶液緩慢添加至TEA/DMAP溶液中。濃縮反應物。藉由矽膠層析純化，得到呈灰白色固體狀之所需產物(0.03 g，57%)。MS(ESI)m/z：457.2(M+H)+。1H NMR(300 MHz,MeOD)δ 8.51(d,J=5.6 Hz,1H),7.73(s,1H),7.56-7.59(m,1H),7.18-7.37(m,2H),7.01(dd,J=8.4,2.50 Hz,1H),6.63(d,J=8.3 Hz,1H),3.77(s,3H),2.30-2.40(m,1H),1.99-2.24(m,4H),1.44(d,J=42.4 Hz,2H),1.20-1.51(m,9H)。
219C. N-[(14S)-14-胺基-9-側氧基-10-氧雜-8,16-二氮雜三環[13.3.1.02,7]十九碳-1(19),2,4,6,15,17-六烯-5-基]胺基
甲酸甲酯雙三氟乙酸鹽：在0℃下向219B(0.026 g，0.057 mmol)於DCM(5 mL)中之經攪拌溶液中添加TFA(0.500 mL，6.49 mmol)。使反應物升溫至室溫。2小時後，濃縮反應物且用乙醚(6 mL)洗滌粗物質且乾燥，得到所需產物(0.015 g，73%)。MS(ESI)m/z：357.2(M+H)+。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ 9.94(s,1H),9.35(s,1H),8.61(d,J=5.27 Hz,1H),8.29(br.s,3H),7.74(s,1H),7.57-7.59(m,1H),7.48-7.51(m,1H),7.39-7.40(m,1H),7.35(d,J=1.76 Hz,1H),4.71(br.s,1H),3.91-3.94(m,1H),3.69(s,3H),3.66(s,1H),2.11-2.32(m,2H),0.94-1.40(m,2H)。
實例219. N-[(14S)-14-[1-(3-氯-2-氟苯基)-5-甲基-1H-吡唑-4-醯胺基]-9-側氧基-10-氧雜-8,16-二氮雜三環[13.3.1.02,7]十九碳-1(19),2,4,6,15,17-六烯-5-基]胺基甲酸甲酯三氟乙酸鹽：根據實例2中所述之程序使219C與中間物25偶合。得到灰白色固體(0.019 g，48%)。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6(含兩滴D2O))δ 8.69(d,J=5.77 Hz,1 H),8.24(s,1 H),8.11(s,1 H),7.76-7.83(dd,J=6.80 Hz,J=1.60 Hz,1 H),7.72(d,J=5.27 Hz,1 H),7.66(d,J=8.53 Hz,1 H),7.48-7.55(m,2 H),7.38-7.46(m,2 H),5.13(dd,J=9.20,6.4 Hz,1 H),3.96-4.01(m,1 H),3.76-3.80(m,1 H),3.68(s,3 H),2.33(s,3 H),2.23-2.26(m,2 H),1.42-1.53(m,1 H),1.05-1.12(m 1 H)。MS(ESI)m/z：593.2(M+H)+。分析型HPLC RT=7.24分鐘(方法A)。
220A.(S)-(2-(1-((第三丁氧羰基)胺基)丁-3-烯-1-基)吡啶-4-基)酸三氟乙酸鹽：向5,5,5',5'-四甲基-2,2'-雙(1,3,2-二氧硼)(1.198 g，5.30 mmol)及(S)-(1-(4-氯吡啶-2-基)丁-3-烯-1-基)胺基甲酸第三丁酯(1.0 g，3.54 mmol)於DMSO(10 mL)中之溶液中添加乙酸鉀(1.041 g，10.61 mmol)及PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(0.289 g，0.354 mmol)。用氬氣吹掃反應物10分鐘。接著密封反應混合物且在85℃下攪拌12小時。將反應混合物冷卻至室溫且接著將其用EtOAc稀釋且用水洗滌。用EtOAc萃取水層。用鹽水洗滌有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。藉由逆相HPLC純化，得到呈白色固體狀之所需產物(1.1 g，77%)。MS(ESI)m/z：293.2(M+H)+。1H NMR(500 MHz,MeOD)δ 8.54(d,J=5.8 Hz,1H),8.11(s,1H),8.02(dd,J=5.8,0.6 Hz,1H),5.79(ddt,J=17.1,10.2,7.1 Hz,1H),5.11-5.03(m,
2H),4.86(t,J=7.0 Hz,1H),2.69-2.55(m,2H),1.40(br.s.,9H)ppm。
220B.(S)-2-(2-(1-((第三丁氧羰基)胺基)丁-3-烯-1-基)吡啶-4-基)-5-硝基苯甲酸甲酯：在氬氣下吹掃220A(0.2 g，0.492 mmol)、2-溴-5-硝基苯甲酸甲酯(0.141 g，0.542 mmol)、Cs2CO3(0.802 g，2.462 mmol)於DME(8 mL)及水(1.600 mL)中之溶液5分鐘，接著添加肆(三苯基膦)鈀(0)(0.057 g，0.049 mmol)，且在90℃下加熱反應混合物。4小時後，將反應物冷卻至室溫。將反應混合物分配於水/鹽水與EtOAc之間且分離各層。用鹽水洗滌有機層，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠層析純化，得到呈白色固體狀之所需產物(0.176 g，84%)。MS(ESI)m/z：428.2(M+H)+。1H NMR(500 MHz,CDCl3)δ 8.78(d,J=2.5 Hz,1H),8.65-8.61(m,1H),8.41(dd,J=8.4,2.3 Hz,1H),7.51(d,J=8.3 Hz,1H),7.17-7.10(m,2H),5.75-5.58(m,2H),5.11-5.02(m,2H),4.90-4.83(m,1H),3.74(s,3H),2.68-2.59(m,2H),1.44(s,9H)ppm。
220C.(S)-2-(2-(1-((第三丁氧羰基)胺基)丁-3-烯-1-基)吡啶-4-基)-5-((甲氧羰基)胺基)苯甲酸甲酯：向220B(0.33 g，0.772 mmol)於MeOH(7.72 mL)中之溶液中添加氯化銨(0.413 g，7.72 mmol)及鋅(0.505 g，7.72 mmol)。在55℃下攪拌反應物5小時。將反應物冷卻至室溫，過濾且濃縮濾液。將殘餘物分配於EtOAc與飽和NaHCO3之間且分離各層。用水、鹽水洗滌有機層，經Na2SO4乾燥，過濾且濃
縮，得到呈黃色固體狀之苯胺(0.317 g，103%)。MS(ESI)m/z：398.2(M+H)+。向苯胺(0.317 g，0.798 mmol)及吡啶(0.097 mL，1.196 mmol)於DCM(7.98 mL)中之經冷卻(-78℃)澄清溶液中逐滴添加氯甲酸甲酯(0.074 mL，0.957 mmol)。在-78℃下攪拌反應物1小時，用飽和NH4Cl淬滅且接著使其升溫至室溫。用DCM及水稀釋反應物且分離各層。用DCM萃取水層。用飽和NaHCO3、鹽水洗滌合併之有機層，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮，得到棕色泡沫狀物。藉由矽膠層析純化，得到呈白色固體狀之所需產物(0.304 g，84%)。MS(ESI)m/z：456.2(M+H)+。1H NMR(500 MHz,CDCl3)δ 8.54(d,J=5.0 Hz,1H),7.89(d,J=2.2 Hz,1H),7.72(d,J=7.4 Hz,1H),7.28-7.21(m,2H),7.11(s,1H),7.08(dd,J=5.2,1.7 Hz,1H),5.74-5.64(m,2H),5.09-5.01(m,2H),4.88-4.81(m,1H),3.81(s,3H),3.66(s,3H),2.67-2.55(m,2H),1.44(s,9H)ppm。
220D.(S)-2-(2-(1-((第三丁氧羰基)胺基)丁-3-烯-1-基)吡啶-4-基)-5-((甲氧羰基)胺基)苯甲酸：向220C(0.304 g，0.667 mmol)於MeOH(6.67 mL)中之溶液中添加1 N NaOH(2.67 mL，2.67 mmol)。在室溫下攪拌反應物。48小時後，用1 N HCl中和反應物且接著將其濃縮以移除MeOH。用EtOAc(2×)萃取殘餘物。合併有機層且用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮，得到呈黃色固體狀之220D(0.291 g，99%)。MS(ESI)m/z：442.2(M+H)+。1H NMR(500 MHz,MeOD)δ 8.45(d,J=5.2 Hz,1H),8.01(d,
J=2.2 Hz,1H),7.73(dd,J=8.3,2.2 Hz,1H),7.36(d,J=1.1 Hz,1H),7.30(d,J=8.5 Hz,1H),7.26(dd,J=5.2,1.7 Hz,1H),5.84-5.74(m,1H),5.14-5.04(m,2H),4.80-4.74(m,1H),3.77(s,3H),2.65-2.45(m,2H),1.42(s,9H)ppm。
220E. N-{3-[(丁-3-烯-2-基)胺甲醯基]-4-{2-[(1S)-1-{[(第三丁氧基)羰基]胺基}丁-3-烯-1-基]吡啶-4-基}苯基}胺基甲酸甲酯：向220D(0.29 g，0.657 mmol)、丁-3-烯-2-胺鹽酸鹽(0.085 g，0.788 mmol)、EDC(0.252 g，1.314 mmol)及HOBT(0.201 g，1.314 mmol)於DMF(5 mL)中之溶液中添加TEA(0.275 mL，1.971 mmol)。在室溫下攪拌反應物。24小時後，用EtOAc稀釋反應物，用水(2×)、鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠層析純化，得到呈白色固體狀之所需產物(0.31 g，95%)。MS(ESI)m/z：495.3(M+H)+。1H NMR(500 MHz,CDCl3)δ 8.54(d,J=5.2 Hz,1H),7.72(d,J=7.7 Hz,1H),7.59(d,J=1.9 Hz,1H),7.30(d,J=8.5 Hz,1H),7.26-7.20(m,3H),5.74-5.54(m,3H),5.35-5.30(m,1H),5.09-4.89(m,4H),4.87-4.81(m,1H),4.60-4.51(m,1H),3.80(s,3H),2.66-2.54(m,2H),1.43(s,9H),1.05-1.01(m,3H)ppm。
220F與220G. N-[(11E,14S)-14-{[(第三丁氧基)羰基]胺基}-10-甲基-8-側氧基-9,16-二氮雜三環[13.3.1.02,7]十九碳-1(19),2(7),3,5,11,15,17-七烯-5-基]胺基甲酸甲酯(非對映異構體A)與N-[(11E,14S)-14-{[(第三丁氧基)羰基]胺基}-10-甲基-8-側氧基-9,16-二氮雜三環[13.3.1.02,7]十九碳-
1(19),2(7),3,5,11,15,17-七烯-5-基]胺基甲酸甲酯(非對映異構體B)：遵循如對於實例2J/2K所述之程序，藉由用220E替換2I。藉由矽膠層析純化，得到呈棕色固體狀之220F(非對映異構體A)(0.073 g，25%)及呈棕色固體狀之220G(非對映異構體B)(0.052 g，18%)。非對映異構體A：MS(ESI)m/z：467.2(M+H)+。非對映異構體B：MS(ESI)m/z：467.2(M+H)+。
實例220. N-[(14S)-14-[1-(3-氯-2-氟苯基)-5-甲基-1H-吡唑-4-醯胺基]-10-甲基-8-側氧基-9,16-二氮雜三環[13.3.1.02,7]十九碳-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-5-基]胺基甲酸甲酯三氟乙酸鹽：根據實例2中所述之程序，以三個步驟(氫化、脫除保護基Boc及使用中間物25形成醯胺)將220F(非對映異構體A)轉化成標題化合物。得到為同對掌性化合物之白色固體(0.008 g，38%)。MS(ESI)m/z：605.3(M+H)+。1H NMR(500 MHz,MeOD)δ 8.73(d,J=6.1 Hz,1H),8.30(s,1H),8.04(dd,J=6.1,1.9 Hz,1H),7.95(d,J=1.7 Hz,1H),7.85-7.78(m,2H),7.75-7.69(m,2H),7.46(ddd,J=8.0,6.5,1.7 Hz,1H),7.41-7.35(m,1H),5.23(dd,J=11.8,5.5 Hz,1H),4.28-4.21(m,1H),3.78(s,3H),2.35(d,J=0.8 Hz,3H),2.27-2.10(m,2H),1.99-1.90(m,1H),1.63-1.53(m,1H),1.37-1.26(m,1H),1.04(d,J=7.2 Hz,3H),0.56-0.44(m,1H)ppm。分析型HPLC RT=6.04分鐘。
實例221. N-[(14S)-14-[1-(3-氯-2-氟苯基)-5-甲基-1H-吡唑-4-醯胺基]-10-甲基-8-側氧基-9,16-二氮雜三環[13.3.1.02,7]十九碳-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-5-基]胺基甲酸甲酯三氟乙酸鹽：根據實例2中所述之程序，以三個步驟(氫化、脫除保護基Boc及使用中間物25形成醯胺)將220G(非對映異構體B)轉化成標題化合物。得到為同對掌性化合物之白色固體(0.005 g，50%)。MS(ESI)m/z：5.95(M+H)+。1H NMR(500 MHz,MeOD)δ 8.71(d,J=6.1 Hz,1H),8.31(s,1H),8.04(s,1H),7.93(dd,J=6.1,1.4 Hz,1H),7.75-7.68(m,4H),7.46(ddd,J=8.0,6.5,1.7 Hz,1H),7.41-7.36(m,1H),5.23(dd,J=9.9,5.2 Hz,1H),4.14-4.06(m,1H),3.77(s,3H),2.36(d,J=1.1 Hz,3H),2.12-1.97(m,2H),1.78-1.69(m,1H),1.54-1.20(m,6H)ppm。分析型HPLC RT=5.95分鐘。
222A. N-[(1S)-1-(4-{4-[(甲氧羰基)胺基]-2-(3-甲基戊-4-烯醯胺基)苯基}-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-咪唑-2-基)丁-3-烯-1-基]胺基甲酸第三丁酯(非對映異構體混合物)：根據實例57E中所述之程序，藉由用3-甲基戊-4-烯酸替換戊-4-烯酸來製備222A。MS(ESI)m/z：628.4(M+H)+。1H NMR(400 MHz,MeOD)δ 8.45(d,J=2.01 Hz,1 H),7.51-7.58(m,2 H),7.35(d,J=7.03 Hz,1H),5.80-5.94(m,2 H),5.61(d,J=10.79 Hz,1 H),5.36(d,J=11.04 Hz,1 H),5.20(s,1 H),5.04-5.13(m,2 H),4.92-5.03(m,2 H),3.75(s,3 H),3.62(t,J=8.03 Hz,2 H),2.73-2.87(m,3 H),2.40-2.57(m,2 H),1.45(s,9 H),1.14(t,J=6.78 Hz,3 H),0.96(td,J=8.03,5.52 Hz,2 H),-0.01-0.04(m,9 H)。
222B. N-[(12E,15S)-5-[(甲氧羰基)胺基]-11-甲基-9-側氧基-17-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-8,17,19-三氮雜三環[14.2.1.02,7]十九碳-1(18),2,4,6,12,16(19)-六烯-15-基]胺基甲酸第三丁酯與Z型異構體：用氮氣使容納222A(1.1 g，1.752 mmol)及單水合對甲苯磺酸(0.367 g，1.927 mmol)於
DCM(1600 mL)中之溶液的裝備有冷凝器之經火焰乾燥之圓底燒瓶脫氣1小時。在氮氣氛圍下使反應混合物回流1小時。隨後，緩慢添加用氮氣吹掃10分鐘之二氯化三環己基膦[1,3-雙(2,4,6-三甲苯基)-4,5-二氫咪唑-2-亞基][苯亞甲基]釕(IV)(0.596 g，0.701 mmol)於DCM(15 mL)中之溶液。在45℃下攪拌反應物隔夜。將反應物冷卻至室溫。用飽和NaHCO3(2×250 mL)、鹽水溶液(250 mL)洗滌反應混合物，由Na2SO4乾燥，過濾且濃縮，得到膠狀棕色固體。使用矽膠層析純化，得到呈棕色固體狀且呈E型與Z型異構體之混合物形式之所需產物(0.88 g，84%)。MS(ESI)m/z：600.4(M+H)+。
222C(非對映異構體A).N-[(11R,15S)-5-[(甲氧羰基)胺基]-11-甲基-9-側氧基-17-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-8,17,19-三氮雜三環[14.2.1.02,7]十九碳-1(18),2,4,6,16(19)-五烯-15-基]胺基甲酸第三丁酯與222D(非對映異構體B).N-[(11S,15S)-5-[(甲氧羰基)胺基]-11-甲基-9-側氧基-17-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-8,17,19-三氮雜三環[14.2.1.02,7]十九碳-1(18),2,4,6,16(19)-五烯-15-基]胺基甲酸第三丁酯：向222B(2.1 g，3.50 mmol)於MeOH(100 mL)中之溶液中添加氧化鉑(IV)(0.159 g，0.700 mmol)且在室溫下於氫氣氛圍下攪拌反應物。30小時後，停止反應且經Celite®過濾，用甲醇(4×50 mL)及乙酸乙酯(4×50 mL)洗滌。濃縮濾液，得到棕色固體。藉由對掌性HPLC，使用對掌性OD-H管柱分離非對映異構體，得到(非對映異構體
A，0.750 g，34%)及(非對映異構體B，0.700 g，33%)。222C(非對映異構體A)：MS(ESI)m/z：602.2(M+H)+。[α]20.0 D=-44.48(c 0.5,MeOH)。1H NMR(300 MHz,MeOD)δ 8.11(d,J=2.17 Hz,1 H),7.39-7.45(m,2 H),7.33-7.38(m,1 H),5.50-5.59(m,2 H),5.33(d,J=10.76 Hz,1 H),3.75(s,3 H),3.60(t,J=8.12 Hz,2 H),2.36-2.49(m,1 H),2.26-2.35(m,2 H),2.16-2.25(m,1 H),1.82-1.93(m,1 H),1.75-1.82(m,1 H),1.46(s,9 H),1.22-1.33(m,1 H),1.07-1.16(m,1 H),1.04(d,J=6.42 Hz,3 H),0.95(td,J=8.14,4.49 Hz,2 H),0.02(s,9 H)。222D(非對映異構體B)：MS(ESI)m/z：602.2(M+H)+。[α]20.0 D=-66.40(c 0.5,MeOH)。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ 12.02(s,1 H),9.66(s,1 H),8.30(d,J=2.26 Hz,1 H),7.65(s,1 H),7.43-7.52(m,2 H),7.25(dd,J=8.41,2.13 Hz,1 H),5.27-5.39(m,2 H),3.67(s,3 H),3.50-3.56(m,2 H),2.53-2.60(m,2 H),2.46(s,1 H),2.04-1.95(m,2 H),1.93(dd,J=13.30,6.02 Hz,2 H),1.41(s,9 H),0.99(d,J=6.78 Hz,3 H),0.89(td,J=8.16,3.26 Hz,2 H),-0.02(s,9 H)。
222E. N-[(11R,15S)-15-胺基-11-甲基-9-側氧基-8,17,19-三氮雜三環[14.2.1.02,7]十九碳-1(18),2,4,6,16(19)-五烯-5-基]胺基甲酸甲酯二鹽酸鹽：在50℃下加熱容納於4 M HCl之二噁烷溶液(1.5 mL，49.4 mmol)中之222C(0.050 g，0.083 mmol)的密封管3小時。濃縮反應混合物，得到灰白色固體。自石油醚(3×5 mL)及乙醚(2×7 mL)中濕磨，得到
呈灰白色固體狀之所需產物(0.030 g，97%)。MS(ESI)m/z：372.2(M+H)+。1H NMR(400 MHz,MeOD)δ 7.64(d,J=7.03 Hz,2 H),7.44-7.50(m,2 H),4.71(dd,J=11.29,4.27 Hz,1 H),3.78(s,3 H),3.68(s,1 H),2.54(dd,J=13.68,2.89 Hz,1 H),2.38-2.44(m,1 H),2.09-2.22(m,2 H),1.96-2.04(m,1 H),1.79(d,J=6.27 Hz,1 H),1.41(d,J=9.54 Hz,1 H),1.02(d,J=6.53 Hz,3 H),0.74(d,J=6.78 Hz,1 H)。
實例222. N-[(11R,15S)-15-[1-(3-氯-2-氟苯基)-5-甲基-1H-吡唑-4-醯胺基]-11-甲基-9-側氧基-8,17,19-三氮雜三環[14.2.1.02,7]十九碳-1(18),2,4,6,16(19)-五烯-5-基]胺基甲酸甲酯三氟乙酸鹽：根據實例2中所述之程序，使222E與中間物25偶合。得到灰白色固體(0.009 g，14%)。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6(含兩滴D2O))δ 8.29-8.32(m,1 H),8.18-8.21(m,1 H),7.75-7.81(m,1 H),7.48-7.54(m,2 H),7.40-7.46(m,2 H),7.13-7.18(m,1 H),5.09(d,J=12.30 Hz,1 H),3.64(s,3 H),2.37(s,3 H),2.24-2.36(m,2 H),2.17-2.05(m,2 H),1.99-2.10(m,2 H),1.78-1.45(m,2 H),1.34(d,J=13.80 Hz,1 H),0.99(d,J=6.78 Hz,3 H)。MS(ESI)m/z：608.3(M+H)+。分析型HPLC RT=6.20分鐘(方法A)。
223A. N-(1-重氮基-2-側氧基己-5-烯-3-基)胺基甲酸第三丁酯：向2-((第三丁氧羰基)胺基)戊-4-烯酸(15 g，69.7 mmol)於THF(250 mL)中之經冷卻(-40℃)溶液中添加N-甲基嗎啉(9.19 mL，84 mmol)，繼而逐滴添加氯甲酸異丁酯(10.98 mL，84 mmol)。在-40℃下攪拌反應物20分鐘，此時將其過濾以移除鹽。將濾液添加至重氮甲烷(4.39 g，105 mmol)於Et2O(500 mL)中之溶液中[由1-甲基-3-硝基-1-亞硝基胍產生]。在-40℃下攪拌反應混合物3小時且接著使反應物升溫至室溫。1小時後，用氮氣吹掃反應物30分鐘以移除過量之重氮甲烷。用飽和NaHCO3溶液(2×100 mL)、水(2×50 mL)、鹽水溶液(1×80 mL)洗滌反應混合物，由Na2SO4乾燥，過濾且濃縮，得到黃色固體(16 g)。藉由正相層析純化，得到呈黃色固體狀之所需產物(12.5 g，75%)。1H NMR(300 MHz,CDCl3)δ 5.66-5.83(m,1H),5.48(br.s.,1H),5.19(dd,J=3.21,1.79 Hz,1H),5.03-5.16(m,2H),4.24(br.s.,1H),2.35-2.62(m,2H),1.46(s,9H)。
223B. N-(1-溴-2-側氧基己-5-烯-3-基)胺基甲酸第三丁酯：向223A(15 g，62.7 mmol)於乙醚(500 mL)中之經冷卻(-15℃)懸浮液中逐滴添加HBr(約47%水溶液)(18.11 mL，157 mmol)。15分鐘後，經2.5小時使反應物緩慢升溫至0℃。用乙醚(100 mL)稀釋反應物且用水(2×100 mL)、飽和NaHCO3溶液(1×80 mL)、鹽水溶液(1×80 mL)洗滌反應物，由Na2SO4乾燥，過濾且濃縮，得到呈黏性黃色液體狀之所需產物(17 g，93%)，其在冰箱中凝固。1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ 5.62-5.76(m,1H),5.12-5.21(m,2H),5.08(br.s.,1H),4.57(d,J=6.00 Hz,1H),3.99-4.12(m,2H),2.38-2.67(m,2H),1.43(s,9H)。
223C. N-[1-(1H-咪唑-4-基)丁-3-烯-1-基]胺基甲酸第三丁酯：在100℃下加熱容納223B(28 g，96 mmol)、乙酸甲脒(19.95 g，192 mmol)及K2CO3(53.0 g，383 mmol)於DMF(200 mL)中之溶液的壓力管隔夜。將反應混合物冷卻至室溫且濃縮。將殘餘物分配於水(200 mL)與乙酸乙酯(500 mL)之間且分離各層。用乙酸乙酯(2×200 mL)萃取水層。合併有機層且用鹽水(1×100 mL)洗滌，由Na2SO4乾燥，過濾且濃縮，得到呈膠狀棕色固體狀之所需產物(25.5 g，84%)。此物質未經純化即用於下一步中。MS(ESI)m/Z：238.2(M+H)+。
223D. N-[1-(1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-咪唑-4-基)丁-3-烯-1-基]胺基甲酸第三丁酯：向223C(25.5 g，107 mmol)於THF(260 mL)中之經冷卻(0℃)溶液中添加
氫化鈉(4.73 g，118 mmol)。在添加後，使反應物升溫至室溫。30分鐘後，將反應物冷卻至0℃且逐滴添加SEM-Cl(19.06 mL，107 mmol)。使反應物升溫至室溫且攪拌隔夜。濃縮反應混合物，得到棕色膠狀固體。藉由正相層析純化，得到呈膠狀棕色固體狀之所需產物(11.5 g，70%)。MS(ESI)m/z：368.4(M+H)+。1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ 7.51(d,J=1.25 Hz,1H),6.87(s,1H),5.71(dd,J=17.13,10.13 Hz,1H),5.20(s,2H),4.99-5.10(m,3H),4.73(dd,J=13.88,6.38 Hz,1H),3.43-3.48(m,2H),2.55-2.63(m,2H),1.43(s,9H),0.86-0.91(m,2H),0.02-0.03(m,9H)。
223E. N-[1-(2-溴-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-咪唑-4-基)丁-3-烯-1-基]胺基甲酸第三丁酯：向223D(5.0 g，13.60 mmol)於THF(100 mL)中之經冷卻(-78℃)溶液中逐滴添加nBuLi(1.6 M己烷溶液)(25.5 mL，40.8 mmol)。2小時後，添加N-溴代丁二醯亞胺(2.421 g，13.60 mmol)。2小時後，用飽和NH4Cl溶液(30 mL)淬滅反應混合物。用乙酸乙酯(3×50 mL)萃取反應混合物。合併有機層且用鹽水(1×50 mL)洗滌，由Na2SO4乾燥，過濾且濃縮，得到膠狀黃色固體。藉由正相層析純化，得到呈膠狀棕色固體狀之所需產物(2.0 g，26.5%)。MS(ESI)m/z：446.0(M+H)+。1H NMR(300 MHz,CDCl3)δ 6.95(s,1H),5.63-5.78(m,1H),5.22(s,2H),5.02-5.14(m,3H),4.64-4.74(m,1H),3.50-3.57(m,2H),2.58(t,J=6.61 Hz,2H),1.44(s,9H),0.89-0.96(m,2H),0.01(s,9H)。
223F. N-[(1S)-1-[2-(2-胺基-4-硝基苯基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-咪唑-4-基]丁-3-烯-1-基]胺基甲酸第三丁酯(對映異構體I)與223G. N-[(1R)-1-[2-(2-胺基-4-硝基苯基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-咪唑-4-基]丁-3-烯-1-基]胺基甲酸第三丁酯(對映異構體II)：向223E(3 g，6.72 mmol)及(2-(2-胺基-4-硝基苯基)-5-甲基-1,3,2-二氧硼-5-基)甲基鎓(5.02 g，20.16 mmol)於甲苯(40 mL)中之溶液中添加磷酸鉀鹽(4.28 g，20.16 mmol)及水(10 mL)。用氮氣吹掃反應混合物15分鐘。隨後，添加PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(0.274 g，0.336 mmol)且在110℃下加熱反應物。3小時後，將反應物冷卻至室溫。用乙酸乙酯(80 mL)稀釋反應混合物且接著將其用飽和NaHCO3(50 mL)、水(50 mL)、鹽水(50 mL)洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮，得到膠狀棕色固體。藉由正相層析純化，得到膠狀棕色固體。藉由對掌性HPLC，使用Chiralpak AD-H 250×21 mm管柱(移動相：CO2：80%，溶劑：20%(0.5% DEA/甲醇))分離對映異構體，得到223F(對映異構體I，0.42 g，13%)及223G(對映異構體II，0.545 g，16%)。223F(對映異構體I)：MS(ESI)m/z：503.9(M+H)+。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6(含兩滴D2O))δ 7.56-7.62(m,2H),7.39(dd,J=8.53,2.51 Hz,1H),7.20(s,1H),5.65-5.75(m,1H),5.23(s,2H),4.95-5.08(m,2H),4.55(d,J=8.53 Hz,1H),3.40(t,J=8.03 Hz,2H),2.32-2.49(m,2H),1.33(s,9H),0.69-0.77(m,2H),-0.14(s,9H)。
223G(對映異構體II)：MS(ESI)m/z：503.9(M+H)+。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6(含兩滴D2O))δ 7.60-7.64(m,2H),7.38(dd,J=8.78,2.26 Hz,1H),7.22(s,1H),5.66-5.77(m,1H),5.24(s,2H),4.95-5.09(m,2H),4.57(d,J=8.53 Hz,1H),3.44(t,J=8.03 Hz,2H),2.32-2.48(m,2H),1.35(s,9H),0.73-0.80(m,2H),-0.11(s,9H)。
223H. N-[(1S)-1-(2-{2-[(2R)-2-甲基丁-3-烯醯胺基]-4-硝基苯基}-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-咪唑-4-基)丁-3-烯-1-基]胺基甲酸第三丁酯：向223F(0.650 g，1.291 mmol)於DCM(10 mL)中之經冷卻(0℃)溶液中添加吡啶(0.313 mL，3.87 mmol)，繼而添加DMAP(0.015 g，0.129 mmol)。隨後，逐滴添加於DCM(0.5 mL)中之新鮮製備之中間物48(0.383 g，3.23 mmol)。20分鐘後，濃縮反應物。藉由正相層析純化，得到呈黃色油狀之所需產物(0.740 g，98%)。MS(ESI)m/z：586.5(M-H)。1H NMR(300 MHz,MeOD)δ 9.34(t,J=1.37 Hz,1H),8.05(d,J=1.32 Hz,2H),7.35(s,1H),6.98(d,J=8.12 Hz,1H),5.76-6.04(m,2H),5.36(m,2H),5.04-5.26(m,4H),4.80(d,J=6.66 Hz,1H),3.65(t,J=7.8Hz,2H),3.25-3.30(m,1H),2.64-2.79(m,1H),2.50-2.61(m,1H),1.46(s,9H),1.32(d,J=6.9,3H),0.93(t,J=8.1Hz,3H),0.01(s,9H)。
223I. N-[(10R,11E,14S)-10-甲基-5-硝基-9-側氧基-17-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-8,17,18-三氮雜三環[13.2.1.02,7]十八碳-1(18),2,4,6,11,15-六烯-14-基]胺基甲酸
第三丁酯：用氬氣吹掃容納223H(0.42 g，0.717 mmol)及單水合對甲苯磺酸(0.15 g，0.789 mmol)於DCM(700 mL)中之溶液的經火焰乾燥之3頸1 L圓底燒瓶1小時。隨後，使反應物升溫至回流。1小時後，逐滴添加二氯化三環己基膦[1,3-雙(2,4,6-三甲苯基)-4,5-二氫咪唑-2-亞基][苯亞甲基]釕(IV)(0.244 g，0.287 mmol)於DCM(6 mL)中之溶液。在回流下攪拌反應物隔夜。將反應混合物冷卻至室溫，用飽和NaHCO3(2×80 mL)、鹽水(80 mL)洗滌，由Na2SO4乾燥，過濾且濃縮，得到膠狀棕色固體。藉由正相層析純化，得到呈膠狀黃色固體狀之標題化合物(0.225 mg，56%)。MS(ESI)m/z：558.5(M+H)+。1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ 12.80(br.s.,1H),9.33(br.s.,1H),7.94-8.04(m,2H),6.99(d,J=8.00 Hz,1H),6.01-5.25(m,1H),5.19-5.27(m,4H),5.14(d,J=7.50 Hz,2H),3.64-3.73(m,2H),3.60(m,2H),1.54(s,9H),0.94-1.01(m,3H),0.00(s,9H)。
223J. N-[(10R,14S)-5-胺基-10-甲基-9-側氧基-17-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-8,17,18-三氮雜三環[13.2.1.02,7]十八碳-1(18),2(7),3,5,15-五烯-14-基]胺基甲酸第三丁酯：用氮氣吹掃223I(0.210 g，0.377 mmol)於EtOAc(20 mL)中之溶液且抽真空。重複此操作3次。隨後，添加氧化鉑(IV)(0.043 g，0.188 mmol)且用H2氣體吹掃反應物幾分鐘(H2填充於氣球中)。在氫氣氛圍下劇烈攪拌反應物。16小時後，用甲醇(5 mL)稀釋反應物，且接著將其經Celite®床過濾，用甲醇(2×5 mL)洗滌。濃縮濾液，得到呈白色固體
狀之223J(0.200 g，95%)。MS(ESI)m/z：530.2(M+H)+。1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ 12.15(br.s.,1H),7.56(d,J=8.51 Hz,1H),7.48(d,J=2.25 Hz,1H),6.86(s,1H),6.46(dd,J=8.50,2.50 Hz,1H),5.09-5.18(m,3H),5.29-5.12(m,1H),3.90-3.60(m,2H),3.55-3.62(m,2H),2.45-1.90(m,1H),1.86-1.97(m,2H),1.66-1.78(m,3H),1.47(s,9H),1.26(s,2H),0.92-0.98(m,3H),0.01(s,9H)。
223K. N-[(10R,14S)-5-[(甲氧羰基)胺基]-10-甲基-9-側氧基-17-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-8,17,18-三氮雜三環[13.2.1.02,7]十八碳-1(18),2(7),3,5,15-五烯-14-基]胺基甲酸第三丁酯：向223J(0.195 g，0.368 mmol)於DCM(5 mL)中之經冷卻(0℃)溶液中添加吡啶(0.045 mL，0.552 mmol)，繼而逐滴添加氯甲酸甲酯(0.043 mL，0.552 mmol)。10分鐘後，使反應物升溫至室溫。1小時後，用DCM(30 mL)稀釋反應物且接著將其用飽和NaHCO3(2×20 mL)、鹽水(20 mL)洗滌，由Na2SO4乾燥，過濾且濃縮，得到膠狀棕色固體。藉由正相層析純化，得到呈黃色固體狀之標題化合物(0.145 g，67%)。MS(ESI)m/z：588.2(M+H)+。1H NMR(400 MHz,MeOD)δ 7.71(d,J=8.53 Hz,1H),7.64(s,1H),7.44(dd,J=8.28,2.26 Hz,1H),7.12(s,1H),5.19-5.27(m,2H),3.78(s,3H),3.64-3.73(m,2H),2.58(t,J=6.27 Hz,1H),2.01-2.11(m,1H),1.76(dt,J=6.40,3.58 Hz,2H),1.52-1.62(m,2H),1.47(s,9H),1.35-1.41(m,2H),1.07(d,J=7.03 Hz,3H),0.99(dt,
J=8.91,6.59 Hz,2H),0.05(s,9H)。
223L. N-[(10R,14S)-14-胺基-10-甲基-9-側氧基-8,17,18-三氮雜三環[13.2.1.02,7]十八碳-1(18),2(7),3,5,15-五烯-5-基]胺基甲酸甲酯：向223K(0.030 g，0.051 mmol)於DCM(1 mL)中之溶液中添加TFA(1 mL，12.98 mmol)。1小時後，再添加TFA(0.4 mL)。1小時後，濃縮反應物，得到白色固體。添加石油醚(5 mL)且攪拌混合物。用滴管移除溶劑。用乙醚(2×7 mL)重複此操作且在高真空下乾燥固體，得到呈白色固體狀之所需產物(0.040 g，93%)。MS(ESI)m/z：358.4(M+H)+。1H NMR(400 MHz,MeOD)δ 7.68(d,J=2.01 Hz,1H),7.62(d,J=8.53 Hz,1H),7.50-7.55(m,1H),7.39(s,1H),4.63(dd,J=8.78,5.77 Hz,1H),3.79(s,3H),2.17-2.30(m,1H),1.81-1.95(m,2H),1.65-1.80(m,2H),1.34-1.55(m,2H),1.12(d,J=7.03 Hz,3H)。
實例223. N-[(10R,14S)-14-[1-(3-氯-2-氟苯基)-5-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-醯胺基]-10-甲基-9-側氧基-8,17,18-三氮雜三環[13.2.1.02,7]十八碳-1(18),2,4,6,15-五烯-5-基]胺基甲酸甲酯三氟乙酸鹽：向223L(0.010 g，0.028 mmol)於DMF(1.0 mL)中之溶液中添加中間物21(0.0071 g，0.028 mmol)、EDC(0.0085 mg，0.042 mmol)、HOBT(0.0064 mg，0.042 mmol)及許尼希鹼(0.024 mL，0.140 mmol)。在室溫下攪拌反應物隔夜。濃縮反應物，得到膠狀固體。藉由逆相HPLC純化，得到呈灰白色固體狀之標題化合物(2.8 mg，13%)。1H NMR(400 MHz,MeOD)δ 7.79-7.79(m,
2H),7.58-7.66(m,2H),7.46-7.53(m,2H),7.13(s,1H),5.37(t,J=4.52 Hz,1H),3.78(s,3H),2.68(m,1H),2.54(d,J=1.00 Hz,3H),2.18-2.25(m,2H),2.00-2.09(m,2H),1.63(m,2H),1.23(d,J=7.03 Hz,3H)。MS(ESI)m/z：593.0(M+H)+。分析型HPLC RT=6.38分鐘。
224A. N-[(3,6-二氯噠嗪-4-基)甲基]胺基甲酸第三丁酯：將3,6-二氯噠嗪(0.765 g，5.14 mmol)於水(25 mL)中之混合物加熱至75℃。添加2-((第三丁氧羰基)胺基)乙酸(1 g，5.71 mmol)及甲酸銨(0.072 g，1.142 mmol)。接著，經2分鐘逐滴添加硝酸銀(0.194 g，1.142 mmol)於水(1 mL)中之溶液。經25分鐘向所得之暗棕色溶液中逐滴添加過氧硫酸銨(5.21 g，22.83 mmol)於水(30 mL)中之溶液。形成紫色沈澱物。再攪拌反應混合物40分鐘，且接著將其冷卻至室溫。將反應混合物傾注至冰上，用氨水溶液鹼化，同時保持溫度低於5℃。用乙酸乙酯萃取反應混合物且經硫酸鈉
乾燥有機層，過濾且濃縮。藉由正相層析純化，得到呈灰白色固體狀之所需產物(0.3 g，18%)。MS(ESI)m/z：278.1(M+H)+。1H NMR(300 MHz,CDCl3)δ 7.51(s,1H),5.15(br.s.,1H),4.40(s,2H),1.49(s,9H)。
224B. N-[1-(3,6-二氯噠嗪-4-基)丁-3-烯-1-基]胺基甲酸第三丁酯：向224A(2 g，7.19 mmol)於四氫呋喃(25 mL)中之經冷卻(-78℃)溶液中添加TMEDA(3.2 mL，21.20 mmol)。向所得之淡綠色溶液中逐滴添加正丁基鋰(1.6 M己烷溶液)(25.2 mL，40.3 mmol)。添加後，經30分鐘使反應物升溫至-40℃。將反應物冷卻至-78℃且接著逐滴添加烯丙基溴(2.7 mL，31.2 mmol)。1小時後，藉由添加飽和氯化銨(25 mL)來淬滅反應且使反應物升溫至室溫。用乙酸乙酯稀釋反應混合物，用1 N HCl(15 mL)、飽和碳酸氫鈉(15 mL)、鹽水(15 mL)洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮。藉由正相層析純化，得到呈淺黃色固體狀之所需產物(0.93 g，41%)。MS(ESI)m/z：318.2(M+H)+。1H NMR(400 MHz,MeOD)δ 7.76-7.76(m,1H),5.85-5.86(m,1H),5.17(d,J=1.00 Hz,2H),4.88-4.88(m,1H),2.55-2.57(m,1H),2.41-2.43(m,1H),1.42-1.44(m,9H)。
224C. N-[(1S)-1-[6-(2-胺基-4-硝基苯基)-3-氯噠嗪-4-基]丁-3-烯-1-基]胺基甲酸第三丁酯(對映異構體I)與224D. N-[(1R)-1-[6-(2-胺基-4-硝基苯基)-3-氯噠嗪-4-基]丁-3-烯-1-基]胺基甲酸第三丁酯(對映異構體II)：使用氮氣使224B(0.5 g，1.571 mmol)於甲苯(10 mL)及乙醇(1 mL)中之
混合物脫氣。隨後，添加2-(5,5-二甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-5-硝基苯胺(0.452 g，1.807 mmol)及碳酸鈉(0.500 g，4.71 mmol)。用氮氣使反應混合物脫氣10分鐘。接著，添加肆(三苯基膦)鈀(0)(0.082 g，0.071 mmol)且將反應物加熱至100℃。16小時後，將反應物冷卻至室溫且經Celite®塞過濾。用水、鹽水洗滌濾液，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮。藉由正相層析純化，得到呈淺黃色固體狀之所需產物(0.2 g，30%)。藉由對掌性HPLC，使用Chiralcel OJ-H分離對映異構體，得到呈淺黃色固體狀之224C(對映異構體I)及呈淺黃色固體狀之224D(對映異構體II)。224C(對映異構體I)：(ESI)m/z：420.2(M+H)+。1H NMR(300 MHz,MeOD)δ 8.11(s,1H),7.72-7.79(m,2H),7.54(dd,J=8.73,2.31 Hz,1H),5.83-5.95(m,1H),5.14-5.20(m,2H),5.01(br.s,1H),2.41-2.71(m,2H),1.39-1.49(m,9H)。[α]20 D=-62(c 0.1,MeOH)。224D(對映異構體II)：MS(ESI)m/z：420.2(M+H)+。1H NMR(300 MHz,MeOD)δ 8.11(s,1H),7.74-7.76(m,2H),7.54(dd,J=8.69,2.36 Hz,1H),5.81-5.95(m,1H),5.14-5.20(m,2H),4.96-5.06(m,1H),2.14-2.43(m,2H),1.39-1.50(m,9H)。[α]20 D=78.4(c 0.1,MeOH)。
224E. N-[(1S)-1-{3-氯-6-[2-(2-甲基丁-3-烯醯胺基)-4-硝基苯基]噠嗪-4-基}丁-3-烯-1-基]胺基甲酸第三丁酯：向224C(0.1 g，0.238 mmol)於二氯甲烷(1 mL)及吡啶(0.058 mL，0.715 mmol)中之經冷卻(0℃)溶液中添加中間物
48(0.031 g，0.262 mmol)。使反應物升溫至室溫。35分鐘後，濃縮反應物。藉由正相層析純化，得到呈淺黃色半固體狀之所需產物(0.1 g，84%)。MS(ESI)m/z：502.2(M+H)+。1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ 10.63-10.64(d,J=6.03 Hz,1H),8.93-8.95(m,1H),8.17-8.19(m,2H),7.92-7.93(m,1H),7.70-7.71(m,1H),5.87-5.91(m,2H),5.13-5.20(m,4H),4.99-5.11(m,1H),3.19-3.22(m,1H),2.51-2.53(m,1H),2.45-2.49(m,1H),1.72-1.79(m,1H),1.36-1.51(m,9H),1.27(d,J=6.73 Hz,3 H)。
224F. N-[(1S)-1-{6-[4-胺基-2-(2-甲基丁-3-烯醯胺基)苯基]-3-氯噠嗪-4-基}丁-3-烯-1-基]胺基甲酸第三丁酯：在N2下將224E(0.24 g，0.478 mmol)於乙酸(5 mL)及水(1.667 mL)中之混合物加熱至70℃。隨後，添加細粉狀鐵(0.134 g，2.391 mmol)。30分鐘後，將反應物冷卻至室溫且經Celite®過濾。用10% NaOH溶液中和濾液。用DCM萃取混合物。用鹽水洗滌有機層，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮。用乙醚(2×5 mL)洗滌粗產物且乾燥，得到呈淺粉紅色固體狀之所需產物(0.19 g，84%)。此物質未經進一步純化即用於下一步中。MS(ESI)m/z：502.2(M+H)+。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ 11.61-11.63(d,J=7.21 Hz,1H),8.07-8.32(m,1H),7.65-7.69(m,2H),7.46-7.48(m,1H),6.46-6.48(m,1H),5.80-5.88(m,4H),5.20-5.24(m,1H),5.12-5.14(m,3H),4.99-5.10(m,1H),3.19-3.22(m,1H),2.51-2.53(m,1H),2.45-2.49(m,1H),1.72-1.79(m,1H),1.36
(s,9H),1.27(m,3H)。
224G. N-[(1S)-1-(3-氯-6-{4-[(甲氧羰基)胺基]-2-(2-甲基丁-3-烯醯胺基)苯基}噠嗪-4-基)丁-3-烯-1-基]胺基甲酸第三丁酯：向224F(0.06 g，0.127 mmol)於DCM(4 mL)中之經冷卻(-60℃)溶液中添加吡啶(0.011 mL，0.140 mmol)。隨後，逐滴添加氯甲酸甲酯(9.85 μL，0.127 mmol)於DCM中之溶液。30分鐘後，用DCM稀釋反應物且用飽和碳酸氫鈉、鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮。藉由正相層析純化，得到呈淺粉紅色固體狀之所需產物(0.021 g，31%)。MS(ESI)m/z：530.2(M+H)+。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ 10.83-10.84(d,J=7.21 Hz,1H),9.96(s,1H),8.27(s,1H),8.07(s,1H),7.70-7.71(m,1H),7.61-7.63(dd,J=8.28,6.90 Hz,1H),7.48-7.51(m,1H),5.77-5.92(m,2H),5.12-5.20(m,4H),4.92-5.10(m,1H),3.70(s,3H),3.14-3.18(m,1H),2.45-2.50(m,2H),1.72-1.79(m,1H),1.36(s,9H),1.27(d,J=7.03 Hz,3 H)。
224H. N-[(11E,14S)-14-{[(第三丁氧基)羰基]胺基}-16-氯-10-甲基-9-側氧基-8,17,18-三氮雜三環[13.3.1.02,7]十九碳-1(19),2(7),3,5,11,15,17-七烯-5-基]胺基甲酸甲酯：用氬氣使224G(0.1 g，0.189 mmol)於1,2-二氯乙烷(40 mL)中之溶液脫氣25分鐘。隨後，添加格拉布II催化劑(0.064 g，0.075 mmol)且在微波條件下於120℃下加熱反應物30分鐘。經Celite®過濾反應混合物且用飽和碳酸氫鈉、鹽水洗滌濾液，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮。藉由正相層析純
化，得到呈灰白色固體狀之224H(0.02 g，22%)。MS(ESI)m/z：501.2(M+H)+。1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ 9.98(s,1 H),7.9-8.01(m,2 H),7.79-7.85(m,1 H),7.74(s,1 H),7.34-7.4(m,2 H),5.82-5.93(m,1 H),5.68-5.79(m,1 H),4.94-5.06(m,1 H),3.71(s,3 H),3.20-3.29(m,1 H),2.38-0.63(m,2 H),1.30(s,9 H),0.90-0.97(m,3H)。
224I. N-[(10S,14S)-14-{[(第三丁氧基)羰基]胺基}-10-甲基-9-側氧基-8,17,18-三氮雜三環[13.3.1.02,7]十九碳-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-5-基]胺基甲酸甲酯：用N2吹掃224H(0.025 g，0.050 mmol)及甲酸銨(0.001 mg，0.025 mmol)於甲醇(10 mL)中之混合物10分鐘。隨後，將Pd/C(0.042 g，0.398 mmol)添加至反應物中。16小時後，經Celite®過濾反應物且濃縮濾液。用乙醚(2×5 mL)洗滌粗物質且乾燥，得到呈黑色固體狀之所需產物(0.019 g，81%)。MS(ESI)m/z：470.2(M+H)+。
224J. N-[(10S,14S)-14-胺基-10-甲基-9-側氧基-8,17,18-三氮雜三環[13.3.1.02,7]十九碳-1(19),2,4,6,15,17-六烯-5-基]胺基甲酸甲酯：向224I(0.027 g，0.058 mmol)於DCM(3 mL)中之經冷卻(0℃)溶液中添加TFA(0.250 mL，3.24 mmol)。使反應物升溫至室溫。2小時後，濃縮反應物。用乙醚(2×3 mL)、乙酸乙酯(2×5 mL)、DCM(5×15 mL)洗滌粗物質且乾燥，得到呈紅棕色固體狀之所需產物(0.018 g，52%)。MS(ESI)m/z：370.6(M+H)+。
實例224. N-[(10S,14S)-14-[1-(3-氯-2-氟苯基)-5-甲基-
1H-1,2,3-三唑-4-醯胺基]-10-甲基-9-側氧基-8,17,18-三氮雜三環[13.3.1.02,7]十九碳-1(19),2,4,6,15,17-六烯-5-基]胺基甲酸甲酯三氟乙酸鹽：向224J(0.018 g，0.049 mmol)於DMF(1 mL)中之溶液中添加中間物21(0.012 g，0.049 mmol)、HOBT(0.011 g，0.073 mmol)、EDC(0.014 g，0.073 mmol)及DIPEA(0.043 mL，0.244 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物隔夜。濃縮反應物，得到膠狀固體。藉由逆相HPLC純化，得到呈灰白色固體狀之所需產物(3.5 mg，12%)。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ 9.96(s,1 H),9.59(s,1 H),9.35(d,J=7.53 Hz,1 H),9.23(d,J=1.76 Hz,1 H),8.32(s,1 H),7.95(ddd,J=8.28,6.90,1.63 Hz,1 H),7.69-7.78(m,1 H),7.86(d,J=8.53 Hz,1 H),7.49-7.60(m,2 H),7.44(d,J=2.0 Hz,1 H),4.99-5.11(m,1 H),3.71(s,3 H),2.40(s,3 H),2.26(dd,J=15.56,7.53 Hz,1 H),1.89-2.04(m,2 H),1.63-1.75(m,1 H),1,46-1.57(m,1H),1.30-1.43(m,2 H),1.13(d,J=7.03 Hz,3 H)。MS(ESI)m/z：607.2(M+H)+。分析型HPLC RT=8.40分鐘(方法A)。
表12中之以下實例係藉由利用酸與胺偶合來製備。所用之酸係如下表中之中間部分中所示。可使用除實例34中所述之偶合試劑以外的各種偶合試劑，如BOP、PyBop、EDC/HOBt、HATU或T3P。必要時，脫除保護基Boc及SEM。
Claims (21)
- 一種式(I)化合物：
- 如請求項1之化合物，其具有式(II)：
- 如請求項2之化合物，或其立體異構體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物，其中：環A係選自苯基及哌啶； 係獨立地選自
- 如請求項3之化合物，其具有式(III)：
- 如請求項4之化合物，其具有式(IV)：
- 如請求項5之化合物，其具有式(V)：
- 如請求項4之化合物，其具有式(VI)：
- 一種式(Ia)化合物：
- 如請求項8之化合物，其具有式(IIa)：
- 如請求項9之化合物，或其立體異構體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物，其中：環A係選自苯基、哌啶及吡啶； 係選自
- 如請求項10之化合物，其具有式(IIIa)：
- 如請求項11之化合物，其具有式(IVa)：
- 如請求項12之化合物，其具有式(Va)：
- 如請求項12之化合物，其具有式(VIa)：
- 如請求項11之化合物，其具有式(VIIa)：
- 如請求項15之化合物，或其立體異構體、互變異構體、 醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物，其中： 係獨立地選自
- 如請求項1至16中任一項之化合物，或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽，其係用於療法中。
- 一種醫藥組合物，其包含一或多種如請求項1至16中任一項之化合物及醫藥學上可接受之載劑或稀釋劑。
- 一種如請求項1至16中任一項之化合物或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽的用途，其用於製造用於治療及/或防治血栓栓塞病症的藥物。
- 如請求項19之用途，其中該血栓栓塞病症係選自由以下組成之群：動脈心血管血栓栓塞病症、靜脈心血管血栓栓塞病症及心腔或周邊循環中之血栓栓塞病症。
- 如請求項20之用途，其中該血栓栓塞病症係選自不穩定型心絞痛、急性冠狀動脈症候群、心房微顫、心肌梗塞、短暫性缺血性發作、中風、動脈粥樣硬化、周邊阻塞性動脈疾病、靜脈血栓症、深靜脈血栓症、血栓性靜脈炎、動脈栓塞、冠狀動脈血栓症、腦動脈血栓症、腦栓塞、腎栓塞、肺栓塞，及由使血液暴露於促進血栓症之人工表面之醫學植入物、器件或程序引起的血栓症。
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US201161515401P | 2011-08-05 | 2011-08-05 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| TW201311689A true TW201311689A (zh) | 2013-03-16 |
Family
ID=46889416
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| TW101128173A TW201311689A (zh) | 2011-08-05 | 2012-08-03 | 作為因子ｘｉａ抑制劑之新穎巨環化合物 |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (4) | US9221818B2 (zh) |
| EP (1) | EP2739628B1 (zh) |
| JP (1) | JP6158181B2 (zh) |
| CN (1) | CN103857681B (zh) |
| AR (1) | AR088748A1 (zh) |
| BR (1) | BR112014002202A2 (zh) |
| CA (1) | CA2844254A1 (zh) |
| CY (1) | CY1119281T1 (zh) |
| DK (1) | DK2739628T3 (zh) |
| EA (1) | EA024791B1 (zh) |
| ES (1) | ES2635088T3 (zh) |
| HR (1) | HRP20171122T1 (zh) |
| HU (1) | HUE034487T2 (zh) |
| LT (1) | LT2739628T (zh) |
| MX (1) | MX345763B (zh) |
| PL (1) | PL2739628T3 (zh) |
| PT (1) | PT2739628T (zh) |
| RS (1) | RS56244B1 (zh) |
| SI (1) | SI2739628T1 (zh) |
| TW (1) | TW201311689A (zh) |
| WO (1) | WO2013022818A1 (zh) |
Families Citing this family (47)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| BR112012019925B1 (pt) | 2010-02-11 | 2022-06-14 | Bristol-Myers Squibb Company | Macrociclos como inibidores do fator xia |
| TW201311689A (zh) | 2011-08-05 | 2013-03-16 | 必治妥美雅史谷比公司 | 作為因子ｘｉａ抑制劑之新穎巨環化合物 |
| TW201319068A (zh) | 2011-08-05 | 2013-05-16 | 必治妥美雅史谷比公司 | 作為ｘｉａ因子抑制劑之環狀ｐ１接合劑 |
| ES2579832T3 (es) | 2011-10-14 | 2016-08-17 | Bristol-Myers Squibb Company | Compuestos de tetrahidroisoquinolina sustituida como inhibidores del factor XIa |
| EP2899183B1 (en) | 2011-10-14 | 2018-09-19 | Bristol-Myers Squibb Company | Substituted Tetrahydroisoquinoline Compounds as Factor Xia Inhibitors |
| KR101937514B1 (ko) | 2011-10-14 | 2019-01-10 | 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 | 인자 xia 억제제로서의 치환된 테트라히드로이소퀴놀린 화합물 |
| EP2882734B1 (en) | 2012-08-03 | 2016-10-12 | Bristol-Myers Squibb Company | Dihydropyridone as factor xia inhibitors |
| PL2880026T3 (pl) * | 2012-08-03 | 2017-08-31 | Bristol-Myers Squibb Company | Dihydropirydon P1 jako inhibitory czynnika XIA |
| EP2906552B1 (en) | 2012-10-12 | 2017-11-22 | Bristol-Myers Squibb Company | Guanidine substituted tetrahydroisoquinoline compounds as factor xia inhibitors |
| EP2906541B1 (en) | 2012-10-12 | 2017-11-22 | Bristol-Myers Squibb Company | Guanidine and amine substituted tetrahydroisoquinoline compounds as factor xia inhibitors |
| HUE038272T2 (hu) | 2012-10-12 | 2018-10-29 | Bristol Myers Squibb Co | XIA faktor inhibitorának krisztallin alakjai |
| EP2978751B1 (en) | 2013-03-25 | 2018-12-05 | Bristol-Myers Squibb Company | Tetrahydroisoquinolines containing substituted azoles as factor xia inhibitors |
| US9809545B2 (en) | 2013-03-27 | 2017-11-07 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Factor XIa inhibitors |
| FR3010076B1 (fr) * | 2013-09-02 | 2016-12-23 | Centre Nat De La Rech Scient - Cnrs - | Inhibiteurs de metalloproteases, leurs procedes de preparation et leurs utilisations therapeutiques |
| NO2760821T3 (zh) | 2014-01-31 | 2018-03-10 | ||
| EP3099687B1 (en) * | 2014-01-31 | 2018-07-04 | Bristol-Myers Squibb Company | Macrocycles with hetrocyclic p2' groups as factor xia inhibitors |
| WO2015123091A1 (en) | 2014-02-11 | 2015-08-20 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Factor xia inhibitors |
| US9944643B2 (en) | 2014-02-11 | 2018-04-17 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Factor XIa inhibitors |
| WO2015164308A1 (en) | 2014-04-22 | 2015-10-29 | Merck Sharp & Dohme Corp. | FACTOR XIa INHIBITORS |
| WO2016015593A1 (en) | 2014-07-28 | 2016-02-04 | Merck Sharp & Dohme Corp. | FACTOR XIa INHIBITORS |
| WO2016036893A1 (en) * | 2014-09-04 | 2016-03-10 | Bristol-Myers Squibb Company | Diamide macrocycles that are fxia inhibitors |
| NO2721243T3 (zh) * | 2014-10-01 | 2018-10-20 | ||
| US9453018B2 (en) | 2014-10-01 | 2016-09-27 | Bristol-Myers Squibb Company | Pyrimidinones as factor XIa inhibitors |
| CN108026083B (zh) * | 2015-06-19 | 2021-08-27 | 百时美施贵宝公司 | 作为因子xia抑制剂的二酰胺大环 |
| KR102086934B1 (ko) | 2015-07-29 | 2020-03-09 | 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 | 알킬 또는 시클로알킬 P2' 모이어티를 갖는 인자 XIa 마크로시클릭 억제제 |
| CN114805365A (zh) | 2015-07-29 | 2022-07-29 | 百时美施贵宝公司 | 携带非芳族p2,基团的因子xia新大环 |
| DK4019022T3 (en) | 2015-10-01 | 2024-02-19 | Biocryst Pharm Inc | Human plasma kallikrein inhibitors |
| WO2017074833A1 (en) | 2015-10-29 | 2017-05-04 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Macrocyclic spirocarbamate derivatives as factor xia inhibitors, pharmaceutically acceptable compositions and their use |
| US10214512B2 (en) * | 2015-10-29 | 2019-02-26 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Factor XIA inhibitors |
| CN109195973A (zh) | 2016-03-02 | 2019-01-11 | 百时美施贵宝公司 | 具有因子xia抑制活性的二酰胺大环类化合物 |
| WO2017194517A1 (en) * | 2016-05-10 | 2017-11-16 | Solvay Sa | Composition comprising 3-(haloalkyl or formyl)-1h-pyrazole-4-carboxylic acids or esters, its manufacture and its use for the preparation of carboxamides |
| US10143681B2 (en) | 2016-08-22 | 2018-12-04 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Factor XIa inhibitors |
| EP3309143A1 (en) * | 2016-10-17 | 2018-04-18 | Solvay SA | Method for producing fluoroformate compounds |
| TW201822637A (zh) | 2016-11-07 | 2018-07-01 | 德商拜耳廠股份有限公司 | 用於控制動物害蟲的經取代磺醯胺類 |
| CN107011275A (zh) * | 2017-03-31 | 2017-08-04 | 深圳市众康动保科技有限公司 | 一种1,4,5‑三取代‑1,2,3‑三氮唑类化合物的合成方法 |
| WO2019011166A1 (zh) * | 2017-07-14 | 2019-01-17 | 四川科伦博泰生物医药股份有限公司 | 大环酰胺化合物及其药物组合物和用途 |
| EP3957638A4 (en) | 2019-04-16 | 2023-01-11 | China Resources Biopharmaceutical Company Limited | MACROCYCLIC DERIVATIVES ACTING AS FACTOR XIA INHIBITORS |
| EP4006029A4 (en) | 2019-07-23 | 2023-06-21 | Medshine Discovery Inc. | MACROCYCLIC DERIVATIVES AS FACTOR XIA INHIBITORS |
| PE20221278A1 (es) | 2019-11-04 | 2022-09-05 | Revolution Medicines Inc | Inhibidores de ras |
| BR112022008534A2 (pt) | 2019-11-04 | 2022-08-09 | Revolution Medicines Inc | Compostos, composição farmacêutica, conjugado e métodos para tratar câncer e para tratar um distúrbio relacionado à proteína ras |
| BR112022022530A2 (pt) | 2020-05-05 | 2023-02-23 | Nuvalent Inc | Composto, composição farmacêutica, método de tratamento de câncer, método de inibição seletiva, método de redução de um nível de ros1 ou alk |
| PE20230608A1 (es) | 2020-05-05 | 2023-04-13 | Nuvalent Inc | Quimioterapicos de eter macrociclico heteroaromatico |
| US11690915B2 (en) | 2020-09-15 | 2023-07-04 | Revolution Medicines, Inc. | Ras inhibitors |
| CN112920005B (zh) * | 2021-01-31 | 2022-06-14 | 上海李氏化学科技有限公司 | 一种(r)-3-(3-氯-2-氟苯)-4,5-二氢异噁唑-5-羧酸的制备方法 |
| CN117616031A (zh) * | 2021-05-05 | 2024-02-27 | 锐新医药公司 | 用于治疗癌症的ras抑制剂 |
| AU2022270116A1 (en) * | 2021-05-05 | 2023-12-21 | Revolution Medicines, Inc. | Ras inhibitors |
| CN113336715B (zh) * | 2021-08-04 | 2021-11-23 | 山东海利尔化工有限公司 | 一种含二氧戊环的三唑类化合物及其中间体的制备方法 |
Family Cites Families (36)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0028489B1 (en) | 1979-11-05 | 1983-10-05 | Beecham Group Plc | Enzyme derivatives, and their preparation |
| PE121699A1 (es) | 1997-02-18 | 1999-12-08 | Boehringer Ingelheim Pharma | Heterociclos biciclicos disustituidos como inhibidores de la trombina |
| ZA985247B (en) | 1997-06-19 | 1999-12-17 | Du Pont Merck Pharma | Guanidine mimics as factor Xa inhibitors. |
| AU5546000A (en) | 1999-06-14 | 2001-01-02 | Protherics Molecular Design Limited | Compounds |
| DE19962924A1 (de) | 1999-12-24 | 2001-07-05 | Bayer Ag | Substituierte Oxazolidinone und ihre Verwendung |
| AR035216A1 (es) | 2000-12-01 | 2004-05-05 | Astrazeneca Ab | Derivados de acido mandelico ,derivados farmaceuticamente aceptables, uso de estos derivados para la fabricacion de medicamentos, metodos de tratamiento ,procesos para la preparacion de estos derivados, y compuestos intermediarios |
| WO2003011222A2 (en) | 2001-07-27 | 2003-02-13 | Merck & Co., Inc. | Thrombin inhibitors |
| DK1427415T3 (da) | 2001-09-21 | 2009-11-23 | Brystol Myers Squibb Company | Forbindelser indeholdende lactam og derivater heraf som faktor Xa-hæmmere |
| US20040180855A1 (en) | 2003-02-19 | 2004-09-16 | Schumacher William A. | Methods of treating thrombosis with reduced risk of increased bleeding times |
| US7138412B2 (en) | 2003-03-11 | 2006-11-21 | Bristol-Myers Squibb Company | Tetrahydroquinoline derivatives useful as serine protease inhibitors |
| US7129264B2 (en) | 2003-04-16 | 2006-10-31 | Bristol-Myers Squibb Company | Biarylmethyl indolines and indoles as antithromboembolic agents |
| US7417063B2 (en) | 2004-04-13 | 2008-08-26 | Bristol-Myers Squibb Company | Bicyclic heterocycles useful as serine protease inhibitors |
| US7453002B2 (en) | 2004-06-15 | 2008-11-18 | Bristol-Myers Squibb Company | Five-membered heterocycles useful as serine protease inhibitors |
| US7429604B2 (en) | 2004-06-15 | 2008-09-30 | Bristol Myers Squibb Company | Six-membered heterocycles useful as serine protease inhibitors |
| AR051596A1 (es) | 2004-10-26 | 2007-01-24 | Irm Llc | Compuestos heterociclicos condensados nitrogenados como inhibidores de la actividad del receptor canabinoide 1; composiciones farmaceuticas que los contienen y su empleo en la preparacion de medicamentos para el tratamiento de trastornos alimentarios |
| JP5236293B2 (ja) | 2005-01-13 | 2013-07-17 | ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー | Ｘｉａ因子阻害剤としての置換ビアリール化合物 |
| WO2006089005A2 (en) | 2005-02-17 | 2006-08-24 | Bristol-Myers Squibb Company | Combination of selective factor viia and/or xia and plasma kallikrein inhibitors |
| WO2007070818A1 (en) | 2005-12-14 | 2007-06-21 | Bristol-Myers Squibb Company | Six-membered heterocycles useful as serine protease inhibitors |
| EA014245B1 (ru) | 2005-12-14 | 2010-10-29 | Бристол-Маерс Сквибб Компани | Аналоги арилпропионамида, арилакриламида, арилпропинамида или арилметилмочевины в качестве ингибиторов фактора xia |
| US8466295B2 (en) | 2005-12-14 | 2013-06-18 | Bristol-Myers Squibb Company | Thiophene derivatives as factor XIa inhibitors |
| PE20071132A1 (es) * | 2005-12-23 | 2007-12-14 | Bristol Myers Squibb Co | Compuestos macrociclicos como inhibidores del factor viia |
| US20080099168A1 (en) | 2006-10-26 | 2008-05-01 | Kou-Chang Liu | Soft and absorbent tissue products |
| WO2008076805A2 (en) | 2006-12-15 | 2008-06-26 | Bristol-Myers Squibb Company | Arylpropionamide, arylacrylamide, arylpropynamide, or arylmethylurea analogs as factor xia inhibitors |
| PE20091002A1 (es) | 2007-06-13 | 2009-07-15 | Bristol Myers Squibb Co | Analogos dipeptidos como inhibidores del factor de coagulacion |
| CN102026996B (zh) | 2008-03-13 | 2015-01-07 | 百时美施贵宝公司 | 作为凝血因子xia抑制剂的哒嗪衍生物 |
| BR112012019925B1 (pt) * | 2010-02-11 | 2022-06-14 | Bristol-Myers Squibb Company | Macrociclos como inibidores do fator xia |
| TW201311689A (zh) | 2011-08-05 | 2013-03-16 | 必治妥美雅史谷比公司 | 作為因子ｘｉａ抑制劑之新穎巨環化合物 |
| TW201319068A (zh) | 2011-08-05 | 2013-05-16 | 必治妥美雅史谷比公司 | 作為ｘｉａ因子抑制劑之環狀ｐ１接合劑 |
| ES2579832T3 (es) | 2011-10-14 | 2016-08-17 | Bristol-Myers Squibb Company | Compuestos de tetrahidroisoquinolina sustituida como inhibidores del factor XIa |
| EP2899183B1 (en) | 2011-10-14 | 2018-09-19 | Bristol-Myers Squibb Company | Substituted Tetrahydroisoquinoline Compounds as Factor Xia Inhibitors |
| KR101937514B1 (ko) | 2011-10-14 | 2019-01-10 | 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 | 인자 xia 억제제로서의 치환된 테트라히드로이소퀴놀린 화합물 |
| PL2880026T3 (pl) | 2012-08-03 | 2017-08-31 | Bristol-Myers Squibb Company | Dihydropirydon P1 jako inhibitory czynnika XIA |
| EP2882734B1 (en) | 2012-08-03 | 2016-10-12 | Bristol-Myers Squibb Company | Dihydropyridone as factor xia inhibitors |
| HUE038272T2 (hu) | 2012-10-12 | 2018-10-29 | Bristol Myers Squibb Co | XIA faktor inhibitorának krisztallin alakjai |
| EP2906552B1 (en) | 2012-10-12 | 2017-11-22 | Bristol-Myers Squibb Company | Guanidine substituted tetrahydroisoquinoline compounds as factor xia inhibitors |
| EP2906541B1 (en) | 2012-10-12 | 2017-11-22 | Bristol-Myers Squibb Company | Guanidine and amine substituted tetrahydroisoquinoline compounds as factor xia inhibitors |
-
2012
- 2012-08-03 TW TW101128173A patent/TW201311689A/zh unknown
- 2012-08-06 ES ES12762427.8T patent/ES2635088T3/es active Active
- 2012-08-06 CA CA2844254A patent/CA2844254A1/en not_active Abandoned
- 2012-08-06 SI SI201231004T patent/SI2739628T1/sl unknown
- 2012-08-06 EA EA201490418A patent/EA024791B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2012-08-06 PT PT127624278T patent/PT2739628T/pt unknown
- 2012-08-06 JP JP2014524152A patent/JP6158181B2/ja active Active
- 2012-08-06 BR BR112014002202A patent/BR112014002202A2/pt not_active Application Discontinuation
- 2012-08-06 WO PCT/US2012/049706 patent/WO2013022818A1/en active Application Filing
- 2012-08-06 HU HUE12762427A patent/HUE034487T2/en unknown
- 2012-08-06 US US14/236,973 patent/US9221818B2/en active Active
- 2012-08-06 DK DK12762427.8T patent/DK2739628T3/en active
- 2012-08-06 RS RS20170852A patent/RS56244B1/sr unknown
- 2012-08-06 MX MX2014000831A patent/MX345763B/es active IP Right Grant
- 2012-08-06 CN CN201280049108.9A patent/CN103857681B/zh active Active
- 2012-08-06 LT LTEP12762427.8T patent/LT2739628T/lt unknown
- 2012-08-06 PL PL12762427T patent/PL2739628T3/pl unknown
- 2012-08-06 EP EP12762427.8A patent/EP2739628B1/en active Active
- 2012-08-07 AR ARP120102878A patent/AR088748A1/es unknown
-
2015
- 2015-11-16 US US14/942,013 patent/US9611274B2/en active Active
-
2017
- 2017-02-21 US US15/437,605 patent/US9902742B2/en active Active
- 2017-07-21 HR HRP20171122TT patent/HRP20171122T1/hr unknown
- 2017-09-04 CY CY20171100930T patent/CY1119281T1/el unknown
-
2018
- 2018-01-25 US US15/879,619 patent/US10208068B2/en active Active
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| HUE034487T2 (en) | 2018-02-28 |
| JP6158181B2 (ja) | 2017-07-05 |
| CN103857681A (zh) | 2014-06-11 |
| US20170158712A1 (en) | 2017-06-08 |
| MX2014000831A (es) | 2014-02-27 |
| US10208068B2 (en) | 2019-02-19 |
| WO2013022818A1 (en) | 2013-02-14 |
| US9221818B2 (en) | 2015-12-29 |
| JP2014521701A (ja) | 2014-08-28 |
| MX345763B (es) | 2017-02-15 |
| RS56244B1 (sr) | 2017-11-30 |
| US20140221338A1 (en) | 2014-08-07 |
| US9611274B2 (en) | 2017-04-04 |
| BR112014002202A2 (pt) | 2017-03-07 |
| US20160068544A1 (en) | 2016-03-10 |
| LT2739628T (lt) | 2017-08-25 |
| EP2739628B1 (en) | 2017-06-07 |
| CY1119281T1 (el) | 2018-02-14 |
| PL2739628T3 (pl) | 2017-11-30 |
| PT2739628T (pt) | 2017-08-02 |
| EA024791B1 (ru) | 2016-10-31 |
| US20180148461A1 (en) | 2018-05-31 |
| AR088748A1 (es) | 2014-07-02 |
| CA2844254A1 (en) | 2013-02-14 |
| ES2635088T3 (es) | 2017-10-02 |
| US9902742B2 (en) | 2018-02-27 |
| CN103857681B (zh) | 2017-07-14 |
| DK2739628T3 (en) | 2017-09-11 |
| EA201490418A1 (ru) | 2014-05-30 |
| EP2739628A1 (en) | 2014-06-11 |
| HRP20171122T1 (hr) | 2017-10-06 |
| SI2739628T1 (sl) | 2017-08-31 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US10208068B2 (en) | Macrocycles as factor XIa inhibitors | |
| JP6630004B2 (ja) | 芳香族ｐ２’基を有する第ｘｉａ因子阻害剤としてのマクロ環 | |
| US10273236B2 (en) | Macrocyclic factor XIa inhibitors bearing heterocyclic groups | |
| US9951071B2 (en) | Dihydropyridone P1 as factor XIa inhibitors | |
| US10899743B2 (en) | Substituted glycine derived FXIA inhibitors | |
| US8901115B2 (en) | Cyclic P1 linkers as factor XIa inhibitors | |
| TWI520965B (zh) | 作為因子ｘｉａ抑制劑之巨環類 | |
| US20220041601A1 (en) | Pyrimidinones as factor xia inhibitors |