ES2712699T3 - Tetrahidroisoquinolinas que contienen azoles sustituidos como inhibidores del factor XIa - Google Patents

Tetrahidroisoquinolinas que contienen azoles sustituidos como inhibidores del factor XIa Download PDF

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Charles G Clark
Ii Smith
Michael J Orwat
Yoon Jeon
James R Corte
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Abstract

Un compuesto de acuerdo con la fórmula (I):**Fórmula** o un estereoisómero, un tautómero, una sal farmacéuticamente aceptable o un solvato del mismo, en donde: el anillo A se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en: carbociclo C3-10 y un heterociclo de 5 a 10 miembros que contiene átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados entre el 10 grupo que consiste en N, O y S(O)p, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más R1 según lo permita la valencia; el anillo B es un heterociclo de 5 a 6 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, O y S(O)p, y opcionalmente sustituido con uno o más R2 según lo permita la valencia; el anillo C se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en: fenilo y heterociclo de 5 a 6 miembros que contiene átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados entre el grupo que consiste en N, NR6, O y S(O)p y opcionalmente sustituido con uno o más R5 según lo permita la valencia; Q se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en: C, CH y N; ---- es un enlace opcional; con la condición de que cuando Q es N, el enlace opcional está ausente; R1 se selecciona independientemente del grupo que consiste en: H, halo, NO2, OH, CN, alquilo C1-6, alcoxi C1-4, - CHF2, -CF3, -CH2NH2, -OCHF2, -CO(alquilo C1-4), -CONH2, -COOH y heterociclo de 5 a 7 miembros; R2 se selecciona independientemente del grupo que consiste en: H, =O, OH, NH2, CF3, halo, alquilo C1-4 (opcionalmente sustituido con OH), alcoxi C1-3 y C(O)alquilo C1-3; R3 se selecciona independientemente del grupo que consiste en: alquilo C1-6 sustituido con 1-3 R3a, carbociclo C3-10 sustituido con 1-3 R3a, y heterociclo de 5-10 miembros que contiene átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, NR7, O y S(O)p; en donde dicho heterociclo está sustituido con 1-3 R3a ; R3a se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en: CO2H y -CO2(alquilo C1-4); R4 se selecciona independientemente del grupo que consiste en: H, halo y alquilo C1-4; R5 se selecciona independientemente del grupo que consiste en: H, halo, alquilo C1-4 sustituido con 1-2 Rb, alquenilo C2-4 sustituido con 1-2 Rb, alquinilo C2-4 sustituido con 1-2 Rb, OH, CN, NH2, -NH(alquilo C1-4), N(alquilo C1-4)2, alcoxi C1-4, -OCO(alquilo C1-4), -O-alquilen C1-4-O(alquilo C1-4), -O-alquilen C1-4-N(alquilo C1-4)2, -CO2H, - CO2(alquilo C1-4), -CONH2, -(CH2)2CONH2, -CONR9(alquilo C1-4), -CONR9-alquilen C1-4-O(alquilo C1-4), - CON(alquilo C1-4)2, -CONR9-alquilen C1-4-N(alquilo C1-4)2, -CON(alquil C1-4)-alquilen C1-4-O(alquilo C1-4), -CONR9- alquilen C1-4-CO2(alquilo C1-4), -NR9COalquilo C1-4, -NR9CO2alquilo C1-4, -NR9CONH(alquilo C1-4), -NR9CONR9- alquilen C1-4-CO2alquilo C1-4, -NR9-alquilen C1-4-OH, -NR9-alquilen C1-4-N(alquilo C1-4)2, R8, -OR8, -O-alquilen C1- 4-R8, -COR8, -CO2R8, -CONR9R8, -NR9COR8, -NR9R8, -NR9CO2R8 y -NR9CONR9R8; R6 se selecciona independientemente del grupo que consiste en: H, alquilo C1-4, alquilo C1-4, COalquilo C1-4, CO2alquilo C1-4, CO2Bn, fenilo y bencilo; R7 se selecciona independientemente del grupo que consiste en: H y alquilo C1-4; R8 se selecciona independientemente del grupo que consiste en: -(CH2)n-carbociclo C3-10 y -(CH2)n-heterociclo de 5 a 10 miembros que contiene átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados entre el grupo que consiste en: N, NRa, O y S(O)p; en donde dichos carbociclo o heterociclo están sustituidos con 1-3 Rb; R9 se selecciona independientemente del grupo que consiste en: H y alquilo C1-4; Ra se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en: H, alquilo C1-4 sustituido con 1-2 Rd, - (CH2)nOH, CO(alquilo C1-4), COCF3, CH2CF3, CO2(alquilo C1-4), -CONH2, -CONH-alquilen C1-4-CO2(alquilo C1-4), alquilen C1-4-CO2(alquilo C1-4), Rc, CO2Rc y CONHRc; Rb se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en: H, =O, halo, CN, OH, NO2, alquilo C1-4 sustituido con 1-2 Rd, alcoxi C1-4, OCF3, -(CH2)nNH2, -(CH2)nN(alquilo C1-4)2, CO(alquilo C1-4), CO(haloalquilo C1- 4), CO2(alquilo C1-4), -(CH2)n-CONH2, -(CH2)n-CONH(alquilo C1-4), -(CH2)n-CON(alquilo C1-4)2, -CONH-alquilen C1- 4-O(alquilo C1-4), -CONH-alquilen C1-4-N(alquilo C1-4)2, -NHCO(alquilo C1-4), -NHCO2(alquilo C1-4), -S(O)2NH2, - S(O)2NH(alquilo C1-4), S(O)2N(alquilo C1-4)2, Rc, CORc, CO2Rc, -S(O)2NH(alquil C1-4)Rc, NHCONHRc y CONHRc50 ; opcionalmente, Rb y Rb junto con el átomo o átomos de carbono al que ambos están unidos forman un anillo heterocíclico de 5-6 miembros que contiene átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados entre NRa, O y S(O)p; en donde dicho heterociclo está opcionalmente sustituido con =O; o Ra y Rb se combinan para formar un anillo heterocíclico de 5-6 miembros que contiene átomos de carbono y 1- 4 heteroátomos seleccionados entre N, O y S(O)p, y opcionalmente sustituido con 1-3 Re; Rc se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en: -(CH2)n-cicloalquilo C3-6, -(CH2)n-fenilo, y - (CH2)n-heterociclo de 5 a 6 miembros que contiene átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados entre el grupo que consiste en: N, NH, N(alquilo C1-4), O y S(O)p; en donde cada resto de anillo está sustituido con 1-3 Rd; Rd se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en: H, =O, halo, -OH, alquilo C1-4, NH2, NH(alquilo C1-4), N(alquilo C1-4)2, alcoxi C1-8 opcionalmente sustituido con OH, y -NHCO(alquilo C1-4), y heterociclo que contiene átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados entre el grupo que consiste en: N, NH, N(alquilo C1-4), O y S(O)p; Re se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en: H, halo, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, OCF3, NH2, NO2, N(alquilo C1-4)2, CO(alquilo C1-4), CO(haloalquilo C1-4), CO2(alquilo C1-4), CONH2, -CONH(alquilo C1-4), - CON(alquilo C1-4)2, -NHCO2(alquilo C1-4), -(CH2)n-cicloalquilo C3-6, -(CH2)n-fenilo, y -(CH2)n-heterociclo de 5 a 6 miembros; n se selecciona independientemente entre 0, 1, 2, 3 y 4; y p se selecciona independientemente entre 0, 1 y 2.

Description

DESCRIPCION
Tetrahidroisoquinolinas que contienen azoles sustituidos como inhibidores del factor XIa
Campo de la invencion
La presente invencion se refiere de manera general a nuevos compuestos de tetrahidroisoquinolina sustituidos, y a analogos de los mismos, que son inhibidores del factor XIa y/o de la calicrelna plasmatica, a composiciones que los contienen y a estos compuestos para su uso en terapia, por ejemplo, para el tratamiento o la profilaxis de trastornos tromboembolicos o para el tratamiento de la permeabilidad vascular retiniana asociada con la retinopatla diabetica y el edema macular diabetico.
Antecedentes de la invencion
Las enfermedades tromboembolicas siguen siendo la principal causa de muerte en los palses desarrollados a pesar de que hay disponibles anticoagulantes tales como warfarina (COUMADIN®), heparina, heparinas de bajo peso molecular (LMWH) y pentasacaridos sinteticos y agentes antiplaquetarios, tales como aspirina y clopidogrel (PLAVIX®). El anticoagulante oral, warfarina, inhibe la maduracion postraduccional de los factores de coagulacion VII, IX, X y protrombina y ha demostrado ser eficaz en la trombosis tanto venosa como arterial. Sin embargo, su uso se ve limitado debido a su escaso Indice terapeutico, a la lenta aparicion de su efecto terapeutico, a numerosas interacciones con la dieta y farmacologicas y a la necesidad de supervision y ajuste de la dosis. Por lo tanto, ha cobrado especial importancia el descubrimiento y desarrollo de anticoagulantes para la prevencion y tratamiento de una gran variedad de trastornos tromboembolicos.
Una estrategia es inhibir la generacion de trombina usando como diana la inhibicion del factor de coagulacion XIa (FXIa). El factor XIa es una serina proteasa plasmatica implicada en la regulacion de la coagulacion sangulnea, que se inicia in vivo por la union del factor tisular (TF) al factor VII (FVII) para generar el factor VII a (FVIIa). El complejo TF:FVIIa resultante activa al factor IX (FIX) y al factor X (FX), lo que da lugar a la produccion de factor Xa (FXa). El FXa generado cataliza la transformacion de la protrombina en pequenas cantidades de trombina antes de inactivarse esta via mediante el inhibidor de la via del factor tisular (TFPI). Despues, se propaga adicionalmente el proceso de coagulacion mediante la activacion retroalimentada de los factores V, VIII y XI por cantidades catallticas de trombina. (Gailani, D. et al., Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol., 27:2507-2513 (2007).) El fuerte incremento de trombina convierte el fibrinogeno en fibrina, que polimeriza formando el armazon estructural de un coagulo de sangre y activa a las plaquetas, que son un componente celular clave de la coagulacion (Hoffinan, M., Blood Reviews, 17:S1-S5 (2003)). Por lo tanto, el factor XIa desempena un papel clave en la propagacion de este bucle de amplificacion y por lo tanto, es una diana atractiva para la terapia antitrombotica.
La precalicrelna plasmatica es un zimogeno de una serina proteasa similar a tripsina y esta presente en el plasma a razon de 35 a 50 pg/ml. La estructura genica es similar a la del factor XI. En su conjunto, la secuencia de aminoacidos de la calicrelna plasmatica tiene un 58 % de homologla con el factor XI. Se cree que la calicrelna plasmatica desempena un papel clave en una serie de trastornos inflamatorios. El principal inhibidor de la calicrelna plasmatica es el inhibidor de serpina C1 esterasa. Los pacientes que presentan una deficiencia genetica en el inhibidor de C1 esterasa padecen angioedema hereditario (HAE), que da como resultado un hinchamiento intermitente en la cara, manos, garganta, tracto gastrointestinal y genitales. Las ampollas formadas durante los episodios agudos contienen altos niveles de calicrelna plasmatica, que escinde al cininogeno de alto peso molecular, liberando bradiquinina y causando un aumento de la permeabilidad vascular. Se ha demostrado que el tratamiento con un inhibidor de molecula grande de calicrelna plasmatica, trata de manera efectiva la hAe al prevenir la liberacion de bradiquinina, lo que provoca un aumento de la permeabilidad vascular (Lehmann, A., "Ecallantide (DX-88), a plasma kallikrein inhibitor for the treatment of hereditary angioedema and the prevention of blood loss in onpump cardiothoracic surgery", Expert Opin. Biol. Ther., 8:1187-1199 (2008)).
El sistema de calicrelna-cinina es anormalmente abundante en pacientes con edema macular diabetico avanzado. Recientemente, se ha publicado que la calicrelna plasmatica contribuye a las disfunciones vasculares retinianas en ratas diabeticas (Clermont, A. et al., "Plasma kallikrein mediates retinal vascular dysfunction and induces retinal thickening in diabetic rats", Diabetes, 60:1590-1598 (2011)). Asimismo, la administracion del inhibidor de la calicrelna plasmatica, ASP-440, mejoro las anomallas tanto de permeabilidad vascular retinal como de flujo sangulneo retinal en ratas diabeticas. Por lo tanto, un inhibidor de calicrelna plasmatica deberla ser util como tratamiento para reducir la permeabilidad vascular asociada con la retinopatla diabetica y con el edema macular diabetico. Otras complicaciones de diabetes tales como hemorragia cerebral, nefropatla, cardiomiopatla y neuropatla, todas las cuales tienen asociaciones con la calicrelna plasmatica, tambien se pueden considerar como dianas para un inhibidor de calicrelna plasmatica.
Hasta la fecha, no ha sido aprobado para uso medico ningun inhibidor sintetico de molecula pequena de la calicrelna plasmatica. Los inhibidores de molecula grande de la calicrelna plasmatica presentan riesgos de reacciones anafilacticas, como ya ha sido comunicado para Ecallantide. Por lo tanto, sigue habiendo necesidad de compuestos que inhiban la calicrelna plasmatica, que no induzcan anafilaxia y que sean disponibles por via oral. Asimismo, las moleculas en la tecnica conocida presentan una funcionalidad de guanidina o amidina altamente polar e ionizable. Es de sobra conocido que dichas funcionalidades pueden ser limitantes para la permeabilidad intestinal y por lo tanto para la disponibilidad por via oral. Tambien se hace referencia al documento WO2007/054453.
Sumario de la invencion
La presente invencion proporciona nuevos compuestos de tetrahidroisoquinolina sustituidos, sus analogos, incluidos estereoisomeros, tautomeros, sales farmaceuticamente aceptables o solvatos de los mismos, que son utiles como inhibidores selectivos de enzimas de serina proteasa, especialmente el factor XIa y/o la calicrefna plasmatica.
Tambien se divulgan en el presente documento procesos e intermedios para preparar los compuestos de la presente invencion.
La presente invencion tambien proporciona composiciones farmaceuticas que comprenden un vehfculo farmaceuticamente aceptable y al menos uno de los compuestos de la presente invencion o estereoisomeros, tautomeros, sales farmaceuticamente aceptables o solvatos de los mismos.
Los compuestos de la invencion pueden usarse en el tratamiento y/o la profilaxis de trastornos tromboembolicos.
Los compuestos de la invencion pueden usarse en el tratamiento de la permeabilidad vascular retiniana asociada con la retinopatfa diabetica y con el edema macular diabetico.
Los compuestos de la presente invencion pueden usarse en terapia.
Los compuestos de la presente invencion pueden usarse para la fabricacion de un medicamento para el tratamiento y/o la profilaxis de un trastorno tromboembolico.
Los compuestos de la invencion pueden usarse solos, en combinacion con otros compuestos de la presente invencion o en combinacion con uno o mas, preferentemente uno o dos agente o agentes distintos.
Estas y otras caracterfsticas de la invencion se explicaran de forma expandida conforme continua la divulgacion.
Descripcion detallada de la invencion
I. COMPUESTOS DE LA INVENCION
En un aspecto, la presente invencion proporciona, entre otras, compuestos de Formula (I):
Figure imgf000003_0001
o estereoisomeros, tautomeros, sales farmaceuticamente aceptables o solvatos de los mismos,
en donde:
el anillo A se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en: carbociclo C3.10 y un heterociclo de 5 a 10 miembros que contiene atomos de carbono y 1-4 heteroatomos seleccionados entre el grupo que consiste en N, O y S(O)p, cada uno opcionalmente sustituido con uno o mas R1 segun lo permita la valencia;
el anillo B es un heterociclo de 5 a 6 miembros que comprende: atomos de carbono y 1-4 heteroatomos seleccionados entre N, O y S(O)p, y opcionalmente sustituido con uno o mas R2 segun lo permita la valencia; el anillo C se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en: fenilo y heterociclo de 5 a 6 miembros que contiene atomos de carbono y 1-4 heteroatomos seleccionados entre el grupo que consiste en N, NR6, O, y S(O)p y opcionalmente sustituido con uno o mas R5 segun lo permita la valencia;
Q se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en: C, CH y N;
— es un enlace opcional; con la condicion de que cuando Q es N, el enlace opcional esta ausente;
R1 se selecciona independientemente del grupo que consiste en: H, halo, NO2, OH, CN, alquilo C1-6, alcoxi C1-4, -CHF2, -CF3, -CH2NH2, -OCHF2, -CO(alquilo C1-4), -CONH2, -COOH y heterociclo de 5 a 7 miembros;
R2 se selecciona independientemente del grupo que consiste en: H, =O, OH, NH2, CF3, halo, alquilo C1-4 (oDcionalmente sustituido con OH), alcoxi C1-3 y C(O)alquilo C1-3;
R3 se selecciona independientemente del grupo que consiste en: alquilo C1-6 sustituido con 1-3 R3a, carbociclo C3-10 sustituido con 1-3 R 3a , y heterociclo de 5-10 miembros que contiene atomos de carbono y 1-4 heteroatomos selaeccionados entre N, NR , 7 , O y S(O)p; en donde dicho heterociclo esta sustituido con 1-3 R3a
R3 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en: -CO2H y -CO2(C1-4alquilo);
R4 se selecciona independientemente del grupo que consiste en: H, halo y alquilo C1-4;
R5 se selecciona independientemente del grupo que consiste en: H, halo, alquilo C1-4 sustituido con 1-2 Rb, alquenilo C2-4 sustituido con 1-2 Rb, alquinilo C2-4 sustituido con 1-2 Rb, OH, CN, NH2, -NH(alquilo C1-4), N(alquilo
C1-4)2, alcoxi C1-4, -OCO(alquilo C1.4), -O-alquilen C1-4-O(alquilo C1.4), -O-alquilen C1-4-N(alquilo C1-4)2, -CO2H, -CO2(alquilo C1.4), -CONH2, -(CH2)2CONH2, -CO N R9(alquilo C1.4), -CO N R9-alquilen C ^ -O ^ lq u ilo C1.4), -CON(alquilo C1-4)2, -CO N R9-alquilen C1-4-N(alquilo C1-4)2, -CON(alquil C1-4)-alquilen C1-4-O(alquilo C1-4), -CO N R9-alquilen ^ - ^ ( a l q u i l o C1.4), -N R9COalquilo C1.4, -NR9CO2alquilo C1.4, -N R9CONH(alquilo C1.4), -N R9CO NR9-alquilen C1-4-CO2alquilo C1.4, -NR9-alquilen C1-4-OH, -N R9-alquilen C1-4-N(alquilo C1-4)2, R8, -O R8, -O-alquilen C1.4-R8, -C O R 8, -CO2R8, -CO N R9R8, -N R9CO R8, -N R9R8, -N R9CO2R8, y -N R9CO NR9R8;
R6 se selecciona independientemente del grupo que consiste en: H, alquilo C1-4, COalquilo C1.4, CO2alquilo C1.4, CO2Bn, fenilo y bencilo;
R7 se selecciona independientemente del grupo que consiste en: H y alquilo C1-4;
R8 se selecciona independientemente del grupo que consiste en: -(CH2)n-carbociclo C3-10 y -(CH2)n-heterociclo de
5 a 10 miembros que contiene atomos de carbono y 1-4 heteroatomos seleccionados entre el grupo que consiste en: N, NRa, O y S(O)p; en donde dicho carbociclo o heterociclo esta sustituido con 1-3 Rb;
R9 se selecciona independientemente del grupo que consiste en: H y alquilo C1-4;
Ra se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en: H, alquilo C1-4 sustituido con 1-2 Rd, -(CH2)nOH, CO(alquilo C1.4), COCF3, CH2CF3, CO2(alquilo C1.4), -CONH2, -CONH-alquilen C1-4-CO2(alquilo C1.4), alquilen C1-4-CO2(alquilo C1.4), Rc, CO2Rc, y CONHRc;
Rb se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en: H, =O, halo, CN, OH, NO2, alquilo C1-4 sustituido con 1-2 Rd, alcoxi C1.4, OCF3, -(CH2)nNH2, -(CH2)nN(alquilo C1-4)2, CO(alquilo C1.4), CO(haloalquilo C1-4), CO2(alquilo C1.4), -(CH2)n-CONH2, -(CH2)n-CONH(alquilo C1.4), -(CH2)n-CON(alquilo ^ 4 )2, -CONH-alquilen C 1
4-O(alquilo C1.4), -CONH-alquilen C1-4-N(alquilo C1-4)2, -NHCO(alquilo C1.4), -NHCO2(alquilo C1.4), -S(O)2NH2, -S(O)2NH(alquilo C1.4), S(O)2N(alquilo ^.4)2, Rc, CO Rc, CO2Rc, -S(O)2NH(alquil C ^ R ^ NHCONHRc, y CONHRc; opcionalmente, Rb y Rb junto con el atomo o atomos de carbono al que ambos estan unidos forman un anillo heteroclclico de 5-6 miembros que contiene atomos de carbono y 1-4 heteroatomos seleccionados entre NRa, O y S(O)p; en donde dicho heterociclo esta opcionalmente sustituido con =O;
o Ra y Rb se combinan para formar un anillo heteroclclico de 5-6 miembros que contiene atomos de carbono y 1­
4 heteroatomos seleccionados entre N, O y S(O)p, y opcionalmente sustituido con 1-3 Re;
Rc se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en: -(CH2)n-cicloalquilo C3-6, -(CH2)n-fenilo, y -(CH2)n-heterociclo de 5 a 6 miembros que contiene atomos de carbono y 1-4 heteroatomos seleccionados entre el grupo que consiste en: N, NH, N(alquilo C1-4), O y S(O)p; en donde cada resto de anillo esta sustituido con 1-3
Rd;
Rd se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en: H, =O, halo, -OH, alquilo C1-4, NH2, NH(alquilo C1-4), N(alquilo C1-4)2, alcoxi C1-8 opcionalmente sustituido con OH, y -NHCO(alquilo C1-4), y heterociclo que contiene atomos de carbono y 1-4 heteroatomos seleccionados entre el grupo que consiste en:
N, NH, N(alquilo C ^ ) , O y S(O)p;
Re se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en: H, halo, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, OCF3, NH2,
NO2, N(alquilo C1-4)2, CO(alquilo C1-4), CO(haloalquilo C 1-4), CO2(alquilo C 1-4), CONH2, -CONH(alquilo C 1-4), -CON(alquilo C1-4)2, -NHCO2(alquilo C 1-4), -(CH2)n-cicloalquilo C3-6, -(CH2)n-fenilo, y -(CH2)n-heterociclo de 5 a 6 miembros;
n se selecciona independientemente entre 0, 1, 2, 3 y 4; y
p se selecciona independientemente entre 0, 1 y 2.
En otro aspecto, la presente invencion proporciona compuestos de Formula (II):
Figure imgf000004_0001
o estereoisomeros, tautomeros, sales farmaceuticamente aceptables o solvatos de los mismos, en donde:
el anillo A se selecciona entre el grupo que consiste en: arilo y heterociclo de 5 a 10 miembros que contiene atomos de carbono y 1-3 heteroatomos seleccionados entre el grupo que consiste en N, NH, Nalquilo C1-4, O y
S(O)p, cada uno opcionalmente sustituido con 1-3 R1;
el anillo B es un heterociclo de 5 a 6 miembros que comprende: atomos de carbono y 1-4 heteroatomos seleccionados entre N, NH, S(O)p, y O y opcionalmente sustituido con 1-3 R2;
R5 se selecciona entre el grupo que consiste en: H, halo, alquilo C1-4 sustituido con 1-2 Rb, alquenilo C2-4 sustituido con 1-2 Rb, OH, CN, NH2, alcoxi C1-4, -O-alquilen C1-4-O(alquilo C1-4), -NR9COalquilo C1.4, -NR9CO2alquilo C1.4, -NR9CONH(alquilo C1.4), -NR9CONR9-alquilen C1-4-CO2alquilo C1.4, -NR9-alquilen C1.4-OH, R8,
NR9R8, -OR8, y -CONR9R8; y
R8 se selecciona entre el grupo que consiste en: -(CH2)n-arilo, -(CH2)n-cicloalquilo C3-6 y -(CH2)n-heterociclo de 5 a 10 miembros que contiene atomos de carbono y 1-4 heteroatomos seleccionados entre el grupo que consiste en: N, NRa, O y S(O)p; en donde dicho carbociclo o heterociclo esta sustituido con 1-3 Rb;
otras variables son como se han definido en la Formula (I) anteriormente.
En otro aspecto, la presente invencion proporciona compuestos de Formula (III):
Figure imgf000005_0001
o estereoisomeros, tautomeros, sales farmaceuticamente aceptables o solvatos de los mismos,
en donde:
--- es un enlace opcional;
W se selecciona entre el grupo que consiste en CRbRb, N, NRa, O y S(O)p;
J, K, P, U v V cada uno de se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en: N, NH, O, S(O)p, CR2, y CR2R2;
R2 se selecciona de H, =O, OH, NH2, CF3, halo y alquilo C1-4;
R4a, R4b, R4c, y R4d se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en: H, F y alquilo C1-4;
Ra se selecciona entre el grupo que consiste en: H, alquilo C1-4 sustituido con 1-2 Rd, -(CH2)nOH, CH2CF3, CO2(alquilo C1.4), -CONH2, y Rc;
Rb se selecciona entre el grupo que consiste en: H, =O, halo, alquilo C1-4, alcoxi C1.4, OCF3, NH2, NO2, N(alquilo C1-4)2, CO(alquilo C1.4), CO(haloalquilo C1.4), CO2(alquilo C1-4), CONH2, -CONH(alquilo C1.4), -CON(alquilo C1-4)2, -CONH-alquilen C1-4-O(alquilo C1.4), -CONH-alquilen C1-4-N(alquilo C1-4)2, -NHCO2(alquilo C1.4), Rc, CORc, CO2Rc, y CONHRc;
opcionalmente, Rb y Rb junto con el atomo de carbono al que ambos estan unidos forman un anillo heterocfclico de 5-6 miembros que contiene atomos de carbono y 1-4 heteroatomos seleccionados entre NRa, O y S(O)p; en donde dicho heterociclo esta opcionalmente sustituido con =O;
o Ra y Rb juntos forman un anillo heterocfclico de 5-6 miembros que contiene atomos de carbono y 1-4 heteroatomos seleccionados entre N, O y S(O)p, y sustituido con 1-3 Re;
Rc se selecciona entre el grupo que consiste en: -(CH2)n-cicloalquilo C3-6, -(CH2)n-fenilo, y -(CH2)n-heterociclo de 5 a 6 miembros que contiene atomos de carbono y 1-4 heteroatomos seleccionados entre el grupo que consiste en: N, NH, N(alquilo C1-4), O y S(O)p; en donde cada resto de anillo esta sustituido con 1-2 Rd;
Rd se selecciona entre el grupo que consiste en: H, =O, halo, -OH, alquilo C1-4, NH2, NH(alquilo C1-4), N(alquilo C1-4)2, alcoxi C1-4 y -NHCO(alquilo C1.4), y heterociclo que contiene atomos de carbono y 1-4 heteroatomos seleccionados entre el grupo que consiste en: N, NH, N(alquilo C1-4), O y S(O)p;
Re se selecciona entre el grupo que consiste en: H, halo, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, OCF3, NH2, N(alquilo C1-4)2, CO(alquilo C1.4), CO(haloalquilo C1.4), CO2(alquilo C1.4), CONH2, -CONH(alquilo C1.4), -CON(alquilo C1-4)2, -NHCO2(alquilo C1.4), -(CH2)n-cicloalquilo C3-6, -(CH2)n-fenilo, y -(CH2)n-heterociclo de 5 a 6 miembros;
q, se selecciona entre 0, 1 y 2; y
r, se selecciona entre 0, 1 y 2;
otras variables son como se definen en la Formula (II) anterior.
En otro aspecto, la presente invencion proporciona compuestos de Formula (IV):
Figure imgf000006_0001
o estereoisomeros, tautomeros, sales farmaceuticamente aceptables o solvatos de los mismos, en donde:
Figure imgf000006_0002
se selecciona entre el grupo que consiste en:
Figure imgf000006_0003
se selecciona entre el grupo que consiste en:
Figure imgf000007_0001
R1a se selecciona entre el grupo que consiste en: H, halo, CN, OH, alcoxi C1-4, -CHF2, -CF3, -CH2NH2, -OCHF2, -CO(alquilo C1-4), -CONH2, y -COOH;
R1b se selecciona entre el grupo que consiste en: H y halo;
R1c se selecciona entre el grupo que consiste en: H, halo, alquilo y metoxi;
R3 se selecciona entre el grupo que consiste en: fenilo sustituido con 1-2 R3a, piridilo sustituido con 1-2 R3a, quinolinilo sustituido con 1-2 R3a, tetrahidroquinolinilo sustituido con 1-2 R3a, isoquinolinilo sustituido con 1-2 R3a, indolinilo sustituido con 1-2 R3a, cicloalquilo C3-6 sustituido con 1-2 R3a, y biciclo[2,2,2]octano sustituido con 1-2 R3a; y
R4c y R4d se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en: H y Me;
otras variables son como se definen en la Formula (III) anterior.
En otro aspecto, la presente invencion proporciona compuestos de Formula (IV), o estereoisomeros, tautomeros, sales farmaceuticamente aceptables o solvatos de los mismos, en donde:
Figure imgf000007_0002
se selecciona entre el grupo que consiste en:
Figure imgf000007_0003
Figure imgf000008_0002
y
Figure imgf000008_0003
R se selecciona entre el grupo que consiste en: -CO2H y -CO2(alquilo C1-4);
Rb se selecciona entre el grupo que consiste en: H, alquilo C1-4, OH, CN, NH2, -N(alquilo C1-4K alcoxi C1-4, -OCO-alquilo C1-4, -CO2H, -CO2(alquilo C1-4), -CONH2, -CONR9(alquilo C1-4), -CON(alquilo C1-4)2, R8, -OR8, -CO2R8; y
opcionalmente, Rb y Rb junto con el atomo de carbono al que ambos estan unidos forman un anillo heterocfclico de 5-6 miembros que contiene atomos de carbono y 1-4 heteroatomos seleccionados entre NRa, O y S(O)p; en donde dicho heterociclo esta sin sustituir o sustituido con =O; y
Re se selecciona entre el grupo que consiste en: H, halo, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, OCF3, NH2, NO2, N(alquilo C1-4)2, CO(alquilo C1-4), CO(haloalquilo C1-4), CO2(alquilo C1-4), CONH2, -CONH(alquilo C1-4), -CON(alquilo C1-4)2, -NHCO2(alquilo C1-4), -(CH2)n-cicloalquilo C3-6, -(CH2)n-fenilo, y -(CH2)n-heterociclo de 5 a 6 miembros.
En otro aspecto, la presente invencion proporciona compuestos de Formula (IV), o estereoisomeros, tautomeros, sales farmaceuticamente aceptables o solvatos de los mismos, en donde:
R1b se selecciona entre el grupo que consiste en: H y F; y
R3a se selecciona entre el grupo que consiste en: CO2H y -CO2(alquilo C1-4);
otras variables son como se definen en la Formula (IV) anterior.
En otro aspecto, la presente invencion proporciona compuestos de Formula (IV), o estereoisomeros, tautomeros, sales farmaceuticamente aceptables o solvatos de los mismos, en donde:
R1a se selecciona entre el grupo que consiste en: H, F, Cl, CN, COMe, OH, OMe, OCHF2, CHF2, y CF3;
R1b se selecciona entre el grupo que consiste en: H y F;
Figure imgf000008_0001
se selecciona entre el grupo que consiste en:
Figure imgf000009_0001
R3 se selecciona entre el grupo que consiste en:
Figure imgf000009_0002
y
Figure imgf000009_0003
R 3a se selecciona entre el grupo que consiste en: CO2H,
CO2Me, -CO2Et, -CO2(i-Pr), -CO2(t-Bu), -CO2(n-Bu) y -CO2(i-Bu);
Rb se selecciona entre el grupo que consiste en: H, F, Me, Et, i-propilo, CN, OH, -OMe, -CO2Me, -CO2Et, -CON(Me)2, NH2, -N(Me)2, -O(CH2)N(Me)2, -O(CH2)OMe,
Figure imgf000010_0001
y
Re se selecciona entre el grupo que consiste en: H, halo, alquilo C1-4, alcoxi C1.4, OCF3, NH2, CO(alquilo C1.4), CO(haloalquilo C1-4), CO2(alquilo C1.4), CONH2, -CONH(alquilo C1.4), -CON(alquilo C1-4)2, -NHCO2(alquilo C1.4), -(CH2)n-cicloalquilo C3-6 y -(CH2)n-fenilo;
otras variables son como se definen en la Formula (IV) anterior.
En otro aspecto, la presente invencion proporciona compuestos de Formula (V):
Figure imgf000010_0002
o estereoisomeros, tautomeros, sales farmaceuticamente aceptables o solvatos de los mismos, en donde:
--- es un enlace opcional;
R1a se selecciona entre el grupo que consiste en: H, F, Cl, CHF2, y CF3;
R1b se selecciona entre el grupo que consiste en: H, F y Cl;
R1c se selecciona entre el grupo que consiste en: H y Cl;
R3a se selecciona entre el grupo que consiste en: CO2H,
CO2Me, -CO2Et, -CO2(/-Pr), -CO2(f-Bu), -CO2(n-Bu) y -CO2(/-Bu);
q es 1 o 2; y
r es 1 o 2;
otras variables son como se definen en la Formula (III) anterior.
En otro aspecto, la presente invencion proporciona compuestos de Formula (II) o estereoisomeros, tautomeros, sales farmaceuticamente aceptables o solvatos de los mismos, en donde:
R3 se selecciona entre el grupo que consiste en: fenilo sustituido con 1-2 R3a, cicloalquilo C3-6 sustituido con 1-2 R3a, y heterociclo sustituido con 1-2 R3a;
R se selecciona entre el grupo que consiste en: -CO2H y -CO2(alquilo C1-4);
R5 se selecciona entre el grupo que consiste en: H, R8, -Or8, c Or8, -CONHR8, y NHCONHR8;
R8 se selecciona entre el grupo que consiste en: -(CH2)n-cicloalquilo C3-6, -(CH2)n-fenilo y -(CH2)n-heterociclo de 5 a 10 miembros que contiene atomos de carbono y 1-4 heteroatomos seleccionados entre N, NRa, O y S(O)p; en donde dicho cicloalquilo, fenilo y heterociclo estan sustituidos con 1-3 Rb;
Ra se selecciona entre el grupo que consiste en: H, alquilo C1-4, -(CH2)nOH, CO(alquilo C1-4), COCF3, CH2CF3, CO2(alquilo C1-4), -CONH-alquilen C1-4-CO2(alquilo C1-4), alquilen C1-4-CO2(alquilo C1-4), Rc, y CO2Rc;
Rb se selecciona entre el grupo que consiste en: H, =O, halo, CN, OH, NO2, alquilo C1-4 sustituido con 1-2 Rd, alcoxi C1-4, OCF3, -(CH2)nNH2, -(CH2)nN(alquilo C1-4)2, CO(alquilo C1-4), CO(haloalquilo C1-4), CO2(alquilo C1-4), -(CH2)n-CONH2, -(CH2)n-CONH(alquilo C1-4), -(CH2)n-CON(alquilo C1-4)2, -CONH-alquilen C1-4-O(alquilo C1-4), -CONH-alquilen C1-4-N(alquilo C1-4)2, -NHCO(alquilo C1-4), -NHCO2(alquilo C1-4), -S(O)2NH2, -S(O)2NH(alquilo C1-4), Rc, CORc, CO2Rc, -S(O)2NH(alquil C1-4)Rc, NHCONHRc, y CONHRc; y
Rc se selecciona entre el grupo que consiste en: -(CH2)n-cicloalquilo C3-6, -(CH2)n-fenilo, y -(CH2)n-heterociclo de 5 a 6 miembros que contiene atomos de carbono y 1-4 heteroatomos seleccionados entre el grupo que consiste en: N, NH, O y S(O)p; en donde cada resto de anillo esta sustituido con 1-2 Rd;
otras variables son como se definen en la Formula (II) anterior.
En otro aspecto, la presente invencion proporciona compuestos de Formula (VI):
Figure imgf000011_0001
o estereoisomeros, tautomeros, sales farmaceuticamente aceptables o solvatos de los mismos, en donde:
Figure imgf000011_0002
se selecciona entre el grupo que consiste en:
Figure imgf000011_0003
Figure imgf000012_0001
R1a se selecciona entre el grupo que consiste en: H, F, Cl, CN, OH, alcoxi C1-4, -CHF2, -CF3, -CH2NH2, -OCHF2, -CO(alquilo C-m ), -CONH2, y -COOH;
R1b se selecciona entre el grupo que consiste en: H y halo;
R1c se selecciona entre el grupo que consiste en: H, halo, alquilo C1-2 y metoxi;
R2 se selecciona entre el grupo que consiste en: H, =O, OH, NH2, CF3, halo y alquilo C1-4;
R3 se selecciona entre el grupo que consiste en: fenilo sustituido con 1-2 R3a, piridilo sustituido con 1-2 R3a, quinolinilo sustituido con 1-2 R3a, tetrahidroquinolinilo sustituido con 1-2 R3a, isoquinolinilo sustituido con 1-2 R3a, indolinilo sustituido con 1-2 R3a, cicloalquilo C3-6 sustituido con 1-2 R3a, y biciclo[2,2,2]octano sustituido con 1-2 R3a; y
R 3a se selecciona entre el grupo que consiste en: -CO2H y -CO2(alquilo C1-4);
otras variables son como se definen en la Formula (II) anterior.
En otro aspecto, la presente invencion proporciona compuestos de Formula (VI), o estereoisomeros, tautomeros, sales farmaceuticamente aceptables o solvatos de los mismos, en donde:
R1a se selecciona entre el grupo que consiste en: H, F, CF3, y CO(alquilo C1-4);
R1b se selecciona entre el grupo que consiste en: H y F;
R1c es Cl;
R3 se selecciona entre el grupo que consiste en:
Figure imgf000012_0003
y
Figure imgf000012_0004
R 3a se selecciona entre el grupo que consiste en: -CO2H, -CO2Me, -CO2Et y -CO2(t-butilo);
R5 se selecciona entre el grupo que consiste en:
Figure imgf000012_0002
Figure imgf000013_0001
Ra se selecciona entre el grupo que consiste en: H, Me, Et, -(CH2)3OH, COCF3, COMe, CO2Me, CO2Et, CO2(tbutilo), -CONH(CH2)2CO2(alquilo C1.4), Rc, y CO2Rc;
Rb se selecciona entre el grupo que consiste en: H, Me, Et, Cl, OMe, OCF3, NO2, NH2, N(Me)2, CO2Me, CO2Et, CONH2, -CONH(alquilo C1.4), -CON(alquilo ^ .4)2, -CONH(CH2)1-2O(alquilo C1.4), -CONH(CH2)1-2N(alquilo ^ .4)2, -NHCO2(alquilo C1.4), Rc, CORc, CONHRc; y
Rc se selecciona entre el grupo que consiste en: -(CH2)n-cicloalquilo C3-6, -(CH2)n-fenilo, y -(CH2)n-heterociclo de 5 a 6 miembros, en donde cada resto de anillo esta sustituido con 1-2 Rd.
En otro aspecto, la presente invencion proporciona compuestos de Formula (VI), o estereoisomeros, tautomeros, sales farmaceuticamente aceptables o solvatos de los mismos, en donde:
R1a se selecciona entre el grupo que consiste en: H, F, CF3, y C(O)Me;
R1b se selecciona entre el grupo que consiste en: H y F;
R1c es Cl;
R3a es -CO2H;
Rb se selecciona entre el grupo que consiste en: Cl, OMe, OCF3, NO2, CONH2, -CONHMe, -CONHEt, -CON(Me)2, -CON(Et)2, -CONH(CH2)1-2O(alquilo C1.4), -CONH(CH2)1-2N(alquilo C-m )2, NHCO2Me, NHCO2Et y CO Rc; y
Rc se selecciona entre el grupo que consiste en: -(CH2)n-cicloalquilo C3-6, -(CH2)n-fenilo, y -(CH2)n-heterociclo de 5 a 6 miembros, en donde cada resto de anillo esta sustituido con 1-2 Rd;
otras variables son como se definen en la Formula (VI) anterior.
En otro aspecto, la presente invencion proporciona compuestos de Formula (II) o estereoisomeros, tautomeros, sales farmaceuticamente aceptables o solvatos, en donde:
R 3 se selecciona entre el grupo que consiste en: fenilo sustituido con 1-2 R 3a y piridilo sustituido con 1-2 R 3a ; R5 se selecciona entre el grupo que consiste en: H, halo, alquilo C1-4 sustituido con 1-2 Rb, alquenilo C2-4 sustituido con 1-2 Rb, -OH, CN, -NH2, -N(alquilo C-m )2, -NH2-alquilen C1.4-OH, -O-alquilen C1-4-O(alquilo C1.4), -O -alquilen C-i-4-N(alquilo C1-4)2, -NHCO(alquilo C1.4), -NHSO2(alquilo C1.4);
R3a es -CO2H;
Rb se selecciona entre el grupo que consiste en: NH2, CONH2, CO2(alquilo C1.4), Rc, y CO Rc; y
Rc se selecciona entre el grupo que consiste en: -(CH2)n-cicloalquilo C3-6, -(CH2)n-fenilo, y -(CH2)n-heterociclo de 5 a 6 miembros;
otras variables son como se definen en la Formula (VI) anterior.
En otro aspecto, la presente invencion proporciona compuestos de Formula (II) o estereoisomeros, tautomeros, sales farmaceuticamente aceptables o solvatos de los mismos, en donde:
R5 se selecciona entre el grupo que consiste en: H, alquilo C1-4 sustituido con 1-2 Rb, alquenilo C2-4 sustituido con 1-2 Rb, -N(Me)2 , -O(CH2)2N(Me)2, O(CH2)2OMe, CONH(CH2)2N(Me)2, -NHSO2Me,
Figure imgf000014_0001
R3a se selecciona entre el grupo que consiste en: CO2H, CO2Me, CO2Et y CO2(/-Bu);
Ra se selecciona entre el grupo que consiste en: H, metilo, -(CH2)0-3OH, COMe, COCF3, CO2Me, Rc, y CO2Rc; Rb se selecciona entre el grupo que consiste en: H, Cl, OMe, OCF3, NO2, NH2, -N(Me)2, -CO2Me, -CO2Et, CONH2, -CONHMe, -CONHEt, -CON(Me)2, -CONH(CH2)2OMe, -CONH(CH2)2N(Me)2, -NHCO2Et, -NHCO2Me, Rc, CORc, y CONHRc;
Rc se selecciona entre el grupo que consiste en: -(CH2)0-1fenilo, pirrolidina, pirazol, imidazol, triazol, -(CH2)o-2morfolina, piperidina, metilpiperidina y metilpiperazina, en donde cada resto de anillo esta sustituido con 1-2 Rd; y d
Rd se selecciona entre el grupo que consiste en: H, =O, pirrolidina y N(Me)2.
En otro aspecto, la presente invencion proporciona compuestos de Formula (VII), (VIII) y (IX):
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o estereoisomeros, tautomeros, sales farmaceuticamente aceptables o solvatos de los mismos, en donde:
el anillo A se selecciona entre el grupo que consiste en: carbociclo C3-10 y heterociclo de 5 a 10 miembros que contiene atomos de carbono y 1-3 heteroatomos seleccionados entre N, Nh , Nalquilo C1-4, O y S(O)p, cada uno opcionalmente sustituido con uno o mas R1 segun lo permita la Valencia;
J, K, P, U y V cada uno de se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en: N, NH, O, S(O)p, CR2, y CHR2;
R1 se selecciona entre el grupo que consiste en: H, halo, NO2, alquilo C1-6, OH, OMe y CN;
R2 se selecciona entre el grupo que consiste en: H, =O, OH, NH2, CF3, halo, alquilo C1-4 (opcionalmente sustituido con OH), alcoxi C1-3 y C(O)alquilo C1.3;
R3 se selecciona entre el grupo que consiste en: alquilo C1-6 sustituido con 1-3 R3a, carbociclo C3-10 sustituido con 1-3 R3a, y heterociclo de 5-10 miembros que contiene atomos de carbono y 1-4 heteroatomos seleccionados entre el grupo que consiste en N, NR7, O y S(O)p; en donde dicho heterociclo esta sustituido con 1-3 R3a;
R3a se selecciona entre el grupo que consiste en: -CO2H y -CO2(alquilo C1-4);
R4a, R4b, R4c, y R4d se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en: H, F y alquilo C1-4;
R5 se selecciona entre el grupo que consiste en: H, halo, alquilo C1-4 y -NH2; y
R6 se selecciona entre el grupo que consiste en: H y alquilo C1-4.
En otra realizacion, los compuestos de la presente invencion tienen valores de calicrefna plasmatica Ki o Factor XIa < 10 pM.
En otra realizacion, los compuestos de la presente invencion tienen valores de calicrelna plasmatica Ki o Factor XIa < 1 pM.
En otra realizacion, los compuestos de la presente invencion tienen valores de calicrelna plasmatica Ki o Factor XIa < 0,5 pM.
En otra realizacion, los compuestos de la presente invencion tienen valores de calicrelna plasmatica Ki o Factor XIa < 0,1 pM.
II. OTRAS REALIZACIONES DE LA INVENCION
En otra realizacion, la presente invencion proporciona una composicion que comprende al menos uno de los compuestos de la presente invencion o un estereoisomero, un tautomero, una sal farmaceuticamente aceptable o un solvato del mismo.
En otra realizacion, La presente invencion proporciona una composicion farmaceutica que comprende un vehlculo farmaceuticamente aceptable y al menos uno de los compuestos de la presente invencion o un estereoisomero, un tautomero, una sal farmaceuticamente aceptable o un solvato, de los mismos.
En otra realizacion, la presente invencion proporciona una composicion farmaceutica, que comprende: un vehlculo farmaceuticamente aceptable y una cantidad terapeuticamente eficaz de al menos uno de los compuestos de la presente invencion o un estereoisomero, un tautomero, una sal farmaceuticamente aceptable o un solvato del mismo.
Se divulga tambien en el presente documento un proceso para producir un compuesto de la presente invencion. Se divulga tambien en el presente documento un intermedio para producir un compuesto de la presente invencion. En otra realizacion, la presente invencion proporciona una composicion farmaceutica que comprende ademas uno o mas agentes terapeuticos adicionales. En una realizacion preferida, la presente invencion proporciona una composicion farmaceutica, en donde los agentes terapeuticos adicionales son un agente anti-plaquetas o una combinacion de los mismos. Preferiblemente, los agentes antiplaquetarios son clopidogrel y/o aspirina o una combinacion de los mismos.
En otra realizacion, la presente invencion proporciona un compuesto de la invencion para su uso en un metodo para el tratamiento y/o la profilaxis de un trastorno tromboembolico, comprendiendo el metodo administrar a un paciente que necesite dicho tratamiento y/o profilaxis una cantidad terapeuticamente eficaz de al menos uno de los compuestos de la presente invencion o un estereoisomero, un tautomero, una sal farmaceuticamente aceptable o un solvato del mismo.
En otra realizacion, la presente invencion proporciona un compuesto de la presente invencion o un estereoisomero, un tautomero, una sal farmaceuticamente aceptable o un solvato del mismo, para su uso en terapia.
En otra realizacion, la presente invencion proporciona un compuesto de la presente invencion o un estereoisomero, un tautomero, una sal farmaceuticamente aceptable o un solvato del mismo, para su uso en terapia para el tratamiento y/o la profilaxis de un trastorno tromboembolico.
Tambien se desvela en el presente documento el uso de un compuesto de la presente invencion o un estereoisomero, un tautomero, una sal farmaceuticamente aceptable o un solvato del mismo, para la fabricacion de un medicamento para el tratamiento y/o la profilaxis de un trastorno tromboembolico.
En otra realizacion, la presente invencion proporciona un compuesto de la invencion para su uso en un metodo para el tratamiento y/o la profilaxis de un trastorno tromboembolico, comprendiendo el metodo: administrar a un paciente que lo necesite una cantidad eficaz de un primer y un segundo agente terapeutico, en donde el primer agente terapeutico es un compuesto de la presente invencion o un estereoisomero, un tautomero, una sal farmaceuticamente aceptable o un solvato del mismo, y el segundo agente terapeutico es al menos un agente seleccionado de un inhibidor del factor Xa, tal como apixaban, rivaroxaban, betrixaban, edoxaban, un agente anticoagulante, un agente antiplaquetario, un agente inhibidor de la trombina, tal como dabigatran, un agente trombolltico y un agente fibrinolltico. Preferiblemente, el segundo agente terapeutico es al menos un agente seleccionado entre warfarina, heparina no fraccionada, heparina de bajo peso molecular, pentasacarido sintetico, hirudina, argatroban, aspirina, ibuprofeno, naproxeno, sulindaco, indometacina, mefenamato, droxicam, diclofenaco, sulfinpirazona, piroxicam, ticlopidina, clopidogrel, tirofiban, eptifibatida, abciximab, melagatran, desulfatohirudina, activador del plasminogeno tisular, activador del plasminogeno tisular modificado, anistreplasa, urocinasa y estreptocinasa. Preferiblemente, el segundo agente terapeutico es al menos un agente antiplaquetario. Preferiblemente, los agentes antiplaquetarios son clopidogrel y/o aspirina o una combinacion de los mismos.
El trastorno tromboembolico incluye trastornos tromboembolicos cardiovasculares arteriales, trastornos tromboembolicos cardiovasculares venosos, trastornos tromboembolicos cerebrovasculares arteriales y trastornos tromboembolicos cerebrovasculares venosos. Los ejemplos de trastornos tromboembolicos incluyen, aunque sin limitation, angina inestable, un slndrome coronario agudo, fibrilacion auricular, primer infarto de miocardio, infarto de miocardio recurrente, muerte subita isquemica, ataque isquemico transitorio, apoplejla, ateroesclerosis, enfermedad arterial oclusiva periferica, trombosis venosa, trombosis venosa profunda, tromboflebitis, embolia arterial, trombosis de las arterias coronarias, trombosis de las arterias cerebrales, embolia cerebral, embolia renal, embolia pulmonar y trombosis causada por implantes, dispositivos o procedimientos medicos en los que se expone la sangre a una superficie artificial que promueve la trombosis.
En otra realization, la presente invention proporciona un compuesto de la invention para su uso en un metodo para el tratamiento y/o la profilaxis de un trastorno inflamatorio, comprendiendo el metodo: administrar a un paciente que necesite dicho tratamiento y/o profilaxis una cantidad terapeuticamente eficaz de al menos uno de los compuestos de la presente invencion o un estereoisomero, un tautomero, una sal farmaceuticamente aceptable o un solvato del mismo. Los ejemplos de trastornos inflamatorios incluyen, aunque sin limitacion, sepsis, slndrome del malestar respiratorio agudo y slndrome de respuesta inflamatoria sistemica.
En otra realizacion, la presente invencion proporciona un compuesto de la invencion para su uso en un metodo para la profilaxis de una enfermedad o afeccion en la que esta implicada la actividad de la calicrelna plasmatica, comprendiendo el metodo administrar a un paciente que necesite dicho tratamiento y/o profilaxis una cantidad terapeuticamente eficaz de al menos uno de los compuestos de la presente invencion o un estereoisomero, un tautomero, una sal farmaceuticamente aceptable o un solvato del mismo.
La enfermedad o afeccion en la que esta implicada la actividad de la calicrelna plasmatica incluye, aunque sin limitacion, deterioro de la agudeza visual, retinopatla diabetica, edema macular diabetico, angioedema hereditario, diabetes, pancreatitis, nefropatla, cardiomiopatla, neuropatla, enfermedad inflamatoria del intestino, artritis, inflamacion, choque septico, hipotension, cancer, slndrome de la dificultad respiratoria en adultos, coagulation intravascular diseminada y cirugla de derivation cardiopulmonar.
En otra realizacion, la presente invencion proporciona una preparation combinada de un compuesto de la presente invencion y un agente o agentes terapeuticos adicionales para el uso simultaneo, por separado o secuencial en terapia.
En otra realizacion, la presente invencion proporciona una preparacion combinada de un compuesto de la presente invencion y un agente o agentes terapeuticos adicionales para el uso simultaneo, separado o secuencial en el tratamiento y/o en la profilaxis de un trastorno tromboembolico.
La presente invencion abarca todas las combinaciones de aspectos preferidos de la invencion indicados en el presente documento. Se entiende que cualquiera y todas las realizaciones de la presente invencion pueden tomarse junto con cualquier otra realizacion o realizaciones para describir realizaciones adicionales. Tambien ha de entenderse que cada elemento individual de las realizaciones es su propia realizacion independiente. Asimismo, se entiende que cualquier elemento de una realizacion se combina con cualquiera y todos los demas elementos de cualquier realizacion para describir una realizacion adicional.
III. QUIMICA
A lo largo de la presente memoria descriptiva y las reivindicaciones adjuntas, una formula o nombre qulmico dado puede abarcar todos los estereoisomeros e isomeros opticos y los racematos del mismo cuando existan dichos isomeros. A menos que se indique otra cosa, todas las formas quirales (enantiomericas y diastereomericas) y racemicas estan dentro del alcance de la presente invencion. Muchos isomeros geometricos de dobles enlaces C=C, dobles enlaces C=N, sistemas de anillos y similares tambien pueden estar presentes en los compuestos, y todos estos isomeros estables estan contemplados en la presente invencion. Se describen isomeros geometricos cis y trans (o E y Z) de los compuestos de la presente invencion y pueden aislarse como una mezcla de isomeros o como formas isomericas separadas. Los presentes compuestos pueden aislarse en formas opticamente activas o racemicas. Las formas opticamente activas pueden prepararse por resolution de formas racemicas o por slntesis de materiales de partida opticamente activos. Los procesos usados para preparar compuestos de la presente invencion y los intermedios hechos en los mismos se describen en el presente documento. Cuando se preparan productos enantiomericos o diastereomericos, pueden separarse por metodos convencionales, por ejemplo, por cromatografla o cristalizacion fraccionada. Dependiendo de las condiciones del proceso, los productos finales de la presente invencion se obtienen en forma libre (neutra) o de sal. Tanto la forma libre como las sales de estos productos finales estan dentro del alcance de la invencion. Si as! se desea, puede convertirse una forma de un compuesto en otra forma. Puede convertirse una base o un acido libres en una sal; puede convertirse una sal en el compuesto libre u otra sal; puede separarse una mezcla de compuestos isomericos de la presente invencion en los isomeros individuales. Los compuestos de la presente invencion, la forma libre y las sales de los mismos, pueden existir en multiples formas tautomericas, en la que los atomos de hidrogeno se transponen a otras partes de las moleculas y, por consiguiente, se reordenan los enlaces qulmicos entre los atomos de las moleculas. Debe entenderse que todas las formas tautomericas, en la medida en que puedan existir, se incluyen dentro de la invencion.
El termino "estereoisomero" se refiere a isomeros de constitucion identica que difieren en la disposicion espacial de sus atomos. Los enantiomeros y diastereomeros son ejemplos de estereoisomeros. El termino "enantiomero" se refiere a uno de un par de especies moleculares que son imagenes especulares entre si y no son superponibles. El termino "diastereomero" se refiere a estereoisomeros que no son imagenes especulares. El termino "racemato" o "mezcla racemica" se refiere a una composition compuesta por cantidades equimolares de dos especies enantiomericas, en donde la composicion esta desprovista de actividad optica.
Los slmbolos "R" y "S" representan la configuration de los sustituyentes alrededor de un atomo o atomos de carbono quirales. Los descriptores isomericos "R" y "S" se usan como se describe en el presente documento para indicar una configuracion o configuraciones de atomos con respecto a una molecula central y se pretende que se usen como se define en la bibliografla (IUPAC Recommendations 1996, Pure and Applied Chemistry, 68:2193-2222 (1996)).
El termino "quiral" se refiere a la caracterlstica estructural de una molecula que hace imposible que se superponga sobre su imagen especular. El termino "homoquiral" se refiere a un estado de pureza enantiomerica. La expresion "actividad optica" se refiere al grado en que una molecula homoquiral o una mezcla no racemica de moleculas quirales rota un plano de luz polarizada.
Como se usa en el presente documento, se pretende que el termino "alquilo" o "alquileno" incluya grupos hidrocarburo alifaticos saturados de cadena tanto ramificada como lineal que tengan el numero de atomos de carbono especificado. Por ejemplo, "alquilo C1 a C10" o "alquilo C1-10" (o alquileno), pretende incluir grupos alquilo C1, C2, C3, C4, C5, C6, C7, C8, C9 y C10. Adicionalmente, por ejemplo, "alquilo C1 a C6" o "alquilo C1-C6" representa alquilo que tiene de 1 a 6 atomos de carbono. El grupo alquilo puede estar sin sustituir o sustituido con al menos un hidrogeno que esta reemplazado por otro grupo qulmico. Los ejemplos de grupos alquilo incluyen, aunque sin limitation, metilo (Me), etilo (Et), propilo (por ejemplo, n-propilo e isopropilo), butilo (por ejemplo, n-butilo, isobutilo, tbutilo) y pentilo (por ejemplo, n-pentilo, isopentilo, neopentilo). Cuando se usa "alquilo C0" o "alquileno C0", se pretende indicar un enlace directo.
"Alquenilo" o "alquenileno" pretende incluir cadenas de hidrocarburo tanto de configuracion lineal como ramificada que tienen el numero especificado de atomos de carbono y uno o mas, preferentemente de uno a dos, dobles enlaces carbono-carbono que pueden aparecer en cualquier punto estable a lo largo de la cadena. Por ejemplo, "alquenilo C2 a C6” o "alquenilo C2.6” (o alquenileno), pretende incluir grupos alquenilo C2, C3, C4, C5, y C6. Los ejemplos de alquenilo incluyen, aunque sin limitacion, etenilo, 1-propenilo, 2-propenilo, 2-butenilo, 3-butenilo, 2-pentenilo, 3-pentenilo, 4-pentenilo, 2-hexenilo, 3-hexenilo, 4-hexenilo, 5-hexenilo, 2-metil-2-propenilo y 4-metil-3-pentenilo.
"Alquinilo" o "alquinileno" pretende incluir cadenas de hidrocarburos tanto de configuracion lineal como ramificada que tienen uno o mas, preferentemente de uno a tres, triples enlaces carbono-carbono que pueden aparecer en cualquier punto estable a lo largo de la cadena. Por ejemplo, "alquinilo C2 a C6" o "alquinilo C2-6" (o alquinileno), pretende incluir grupos alquinilo C2, C3, C4, C5 y C6; tales como etinilo, propinilo, butinilo, pentinilo y hexinilo.
El termino "alcoxi" o "alquiloxi" se refiere a un grupo -O-alquilo. "alcoxi C1 a C6" o "alcoxi C1-6" (o alquiloxi), pretende incluir grupos alcoxi C1, C2, C3, C4, C5 y C6. Los ejemplos de grupos alcoxi incluyen, aunque sin limitacion, metoxi, etoxi, propoxi (por ejemplo, n-propoxi e isopropoxi) y t-butoxi. De manera similar, "alquiltio" o "tioalcoxi" representa un grupo alquilo como se ha definido anteriormente con el numero de atomos de carbono indicado unidos a traves de un puente de azufre; por ejemplo metil-S- y etil-S-.
"Halo" o "halogeno" incluyen fluor (F), cloro (Cl), bromo (Br) y yodo (I). Se pretende que "haloalquilo" incluya grupos hidrocarburo alifaticos saturados tanto de cadena ramificada como lineal que tienen el numero de atomos de carbono especificado, sustituidos con 1 o mas halogenos. Los ejemplos de haloalquilo incluyen, aunque sin limitacion, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, triclorometilo, pentafluoroetilo, pentacloroetilo, 2,2,2-trifluoroetilo, heptafluoropropilo y heptacloropropilo. Los ejemplos de haloalquilo tambien incluyen "fluoroalquilo" que pretende incluir grupos hidrocarburo alifaticos saturados tanto de cadena ramificada como lineal que tienen el numero de atomos de carbono especificado, sustituidos con 1 o mas atomos de fluor.
"Haloalcoxi" o "haloalquiloxi" representa un grupo haloalquilo como se ha definido anteriormente con el numero indicado de atomos de carbono unido a traves de un puente de oxlgeno. Por ejemplo, "haloalcoxi C1 a C6" o "haloalcoxi C1-6", pretende incluir grupos haloalcoxi C1, C2, C3, C4, C5 y C6. Los ejemplos de haloalcoxi incluyen, aunque sin limitacion, trifluorometoxi, 2,2,2-trifluoroetoxi y pentafluoroetoxi. De manera similar, "haloalquiltio" o "tiohaloalcoxi" representa un grupo haloalquilo como se ha definido anteriormente con el numero indicado de atomos de carbono unido a traves de un puente de azufre; por ejemplo trifluorometil-S- y pentafluoroetil-S-.
Los terminos "alquilcarbonilo" se refiere a un alquilo o alquilo sustituido unido a un carbonilo.
El termino "carbonilo" se refiere a C(=O).
El termino "hidroxi" o "hidroxilo" se refiere a OH.
El termino "cicloalquilo" se refiere a grupos alquilo ciclados, que incluyen sistemas de anillo mono, bi o polidclicos. Se pretende que "cicloalquilo C3 a C7" o "cicloalquilo C3-7" incluya grupos cicloalquilo C3, C4, C5, C6 y C7. Los ejemplos de grupos cicloalquilo incluyen, aunque sin limitacion, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y norbornilo. Se incluyen en la definicion de "cicloalquilo" los grupos cicloalquilo ramificados tales como 1-metilciclopropilo y 2-metilciclopropilo.
Como se usa en el presente documento, "carbociclo" o "residuo carbod clico" pretende indicar cualquier anillo de hidrocarburo estable monod clico o bid clico de 3, 4, 5, 6, 7 u 8 miembros o bid clico o trid clico de 7, 8, 9, 10, 11, 12 o 13 miembros, cualquiera de los cuales puede estar saturado, parcialmente insaturado, insaturado o aromatico. Los ejemplos de tales carbociclos incluyen, aunque sin limitacion, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclobutenilo, ciclopentilo, ciclopentenilo, ciclohexilo, cicloheptenilo, cicloheptilo, cicloheptenilo, adamantilo, ciclooctilo, ciclooctenilo, ciclooctadienilo, [3.3.0]biciclooctano, [4.3.0]biciclononano, [4.4.0]biciclodecano (decalina), [2.2.2]biciclooctano, fluorenilo, fenilo, naftilo, indanilo, adamantilo, antracenilo y tetrahidronaftilo (tetralina). Como se ha mostrado anteriormente, los anillos puenteados tambien estan incluidos en la definicion de carbociclo (por ejemplo, [2.2.2]biciclooctano). Los carbociclos preferidos, a menos que se especifique otra cosa, son ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, fenilo e indanilo. Cuando se usa el termino "carbociclo", pretende incluir "arilo". Un anillo con puentes se produce cuando uno o mas atomos de carbono conectan dos atomos de carbono no adyacentes. Los puentes preferidos son uno o dos atomos de carbono. Notese que un puente siempre convierte un anillo monod clico en un anillo trid clico. Cuando un anillo esta unido por puentes, los sustituyentes citados para el anillo tambien pueden estar presentes en el puente.
Como se usa en el presente documento, la expresion "carbociclo bid clico" o "grupo carbod clico bid clico" pretende indicar un sistema de anillo carbod clico estable de 9 o 10 miembros que contiene dos anillos condensados y consiste en atomos de carbono. De los dos anillos condensados, un anillo es un anillo benzo condensado a un segundo anillo; y el segundo anillo es un anillo de carbono de 5 o 6 miembros que esta saturado, parcialmente insaturado o insaturado. El grupo carbod clico bid clico puede estar unido a su grupo colgante en cualquier atomo de carbono que de como resultado una estructura estable. El grupo carbod clico bid clico descrito en el presente documento puede estar sustituido en cualquier carbono si el compuesto resultante es estable. Los ejemplos de un grupo carbod clico bid clico son, aunque sin limitacion, naftilo, 1,2-dihidronaftilo, 1,2,3,4-tetrahidronaftilo e indanilo.
Los grupos "arilo" se refieren a hidrocarburos aromaticos monod clicos o polid clicos, que incluyen, por ejemplo, fenilo, naftilo y fenantranilo. Los restos arilo son bien conocidos y se describen, por ejemplo, en Lewis, R. J., ed., Hawley's Condensed Chemical Dictionary, 13a Edicion, John Wiley & Sons, Inc., Nueva York (1997). "arilo C6 o C10" o "arilo C6-10" se refiere a fenilo y naftilo. A menos que se especifique de otro modo, "arilo", "arilo C6 o C10" o "arilo C6-10" o "resto aromatico" puede estar no sustituido o sustituido con 1 a 5 grupos, preferentemente 1 a 3 grupos, OH, OCH3, Cl, F, Br, I, CN, NO2, NH2, N(CH3)H, N(CH3)2, CF3, OCF3, C(=O)CH3, SCH3, S(=O)CH3, S(=O^CH3, CH3, CH2CH3, CO2H y CO2CH3.
El termino "bencilo", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo metilo en que uno de los atomos de hidrogeno se reemplaza por un grupo fenilo, en el que dicho grupo fenilo puede estar opcionalmente sustituido con 1 a 5 grupos, preferentemente 1 a 3 grupos.
Como se usa en el presente documento, se pretende que el termino "heterociclo" o "grupo heterod clico" indique un anillo heretod clico estable de 3, 4, 5, 6 o 7 miembros monod clico o bid clico o de 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 o 14 miembros polid clico que esta saturado, parcialmente insaturado o totalmente insaturado y que contiene atomos de carbono y 1, 2, 3 o 4 heteroatomos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en N, O y S; y que incluye cualquier grupo polid clico en el que cualquiera de los anillos heterod clicos definidos anteriormente esta condensado con un anillo de benceno. Los heteroatomos de nitrogeno y azufre pueden estar opcionalmente oxidados (es decir, N ^O y S(O)p, en donde p es 0, 1 o 2). El atomo de nitrogeno puede estar sustituido o sin sustituir (es decir, N o NR en el que R es H u otro sustituyente, si se define). El anillo heterod clico puede estar unido a su grupo pendiente en cualquier heteroatomo o atomo de carbono que da como resultado una estructura estable. Los anillos heterod clicos descritos en el presente documento pueden estar sustituidos en el carbono o en un atomo de nitrogeno si el compuesto resultante es estable. Un nitrogeno en el heterod clico puede estar opcionalmente cuaternizado. Se prefiere que cuando el numero total de atomos de S y O en el heterociclo exceda 1, entes estos heteroatomos no son adyacentes entre si. Se prefiere que el numero total de atomos de S y O en el heterociclo no sea mas de 1. Cuando se usa el termino "heterociclo", este pretende incluir heteroarilo.
Los ejemplos de heterociclos incluyen, aunque sin limitacion, acridinilo, azetidinilo, azocinilo, benzoimidazolilo, benzofuranilo, benzotiofuranilo, benzotiofenilo, benzoxazolilo, benzoxazolinilo, benzotiazolilo, benzotriazolilo, benzotetrazolilo, benzoisoxazolilo, benzoisotiazolilo, benzoimidazolinilo, carbazolilo, 4aH-carbazolilo, carbolinilo, cromanilo, cromenilo, cinolinilo, decahidroquinolinilo, 2H,6H-1,5,2-ditiazinilo, dihidrofuro[2,3-b]tetrahidrofurano, furanilo, furazanilo, imidazolidinilo, imidazolinilo, imidazolilo, 1H-indazolilo, imidazolopiridinilo, indolenilo, indolinilo, indolizinilo, indolilo, 3H-indolilo, isatinoilo, isobenzofuranilo, isocromanilo, isoindazolilo, isoindolinilo, isoindolilo, isoquinolinilo, isotiazolilo, isotiazolopiridinilo, isoxazolilo, isoxazolopiridinilo, metilenodioxifenilo, morfolinilo, naftiridinilo, octahidroisoquinolinilo, oxadiazolilo, 1,2,3-oxadiazolilo, 1,2,4-oxadiazolilo, 1,2,5-oxadiazolilo, 1,3,4-oxadiazolilo, oxazolidinilo, oxazolilo, oxazolopiridinilo, oxazolidinilperimidinilo, oxindolilo, pirimidinilo, fenantridinilo, fenantrolinilo, fenazinilo, fenotiazinilo, fenoxatiinilo, fenoxazinilo, ftalazinilo, piperazinilo, piperidinilo, piperidonilo, 4-piperidonilo, piperonilo, pteridinilo, purinilo, piranilo, pirazinilo, pirazolidinilo, pirazolinilo, pirazolopiridinilo, pirazolilo, piridazinilo, piridooxazolilo, piridoimidazolilo, piridotiazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirrolidinilo, pirrolinilo, 2-pirrolidonilo, 2H-pirrolilo, pirrolilo, quinazolinilo, quinolinilo, 4H-quinolizinilo, quinoxalinilo, quinuclidinilo, tetrazolilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidroisoquinolinilo, tetrahidroquinolinilo, 6H-1,2,5-tiadiazinilo, 1,2,3-tiadiazolilo, 1,2,4-tiadiazolilo, 1,2,5-tiadiazolilo, 1,3,4-tiadiazolilo, tiantrenilo, tiazolilo, tienilo, tiazolopiridinilo, tienotiazolilo, tienooxazolilo, tienoimidazolilo, tiofenilo, triazinilo, 1,2,3-triazolilo, 1,2,4-triazolilo, 1,2,5-triazolilo, 1,3,4-triazolilo y xantenilo. Tambien se incluyen anillos condensados y compuestos espiro que contienen, por ejemplo, los heterociclos anteriores.
Los ejemplos de heterociclos de 5 a 10 miembros incluyen, aunque sin limitacion, piridinilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, pirazolilo, pirazinilo, piperazinilo, piperidinilo, imidazolilo, imidazolidinilo, indolilo, tetrazolilo, isoxazolilo, morfolinilo, oxazolilo, oxadiazolilo, oxazolidinilo, tetrahidrofuranilo, tiadiazinilo, tiadiazolilo, tiazolilo, triazinilo, triazolilo, benzoimidazolilo, 1H-indazolilo, benzofuranilo, benzotiofuranilo, benzotetrazolilo, benzotriazolilo, benzoisoxazolilo, benzoxazolilo, oxindolilo, benzoxazolinilo, benzotiazolilo, benzoisotiazolilo, isatinollo, isoquinolinilo, octahidroisoquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, tetrahidroquinolinilo, isoxazolopiridinilo, quinazolinilo, quinolinilo, isotiazolopiridinilo, tiazolopiridinilo, oxazolopiridinilo, imidazolopiridinilo y pirazolopiridinilo.
Los ejemplos de heterociclos de 5 a 6 miembros incluyen, aunque sin limitacion, piridinilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, pirazolilo, pirazinilo, piperazinilo, piperidinilo, imidazolilo, imidazolidinilo, indolilo, tetrazolilo, isoxazolilo, morfolinilo, oxazolilo, oxadiazolilo, oxazolidinilo, tetrahidrofuranilo, tiadiazinilo, tiadiazolilo, tiazolilo, triazinilo y triazolilo. Tambien se incluyen anillos condensados y compuestos espiro que contienen, por ejemplo, los heterociclos anteriores.
Como se usa en el presente documento, la expresion frase "heterociclo biclclico" o "grupo heteroclclico biclclico" pretende indicar un sistema de anillos heteroclclico de 9 o 10 miembros que contiene dos anillos condensados y consiste en atomos de carbono y 1, 2, 3 o 4 heteroatomos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en N, O y S. De los dos anillos condensados, un anillo es un anillo aromatico monoclclico de 5 o 6 miembros que comprende un anillo heteroarilo de 5 miembros, un anillo heteroarilo de 6 miembros o un anillo benzo, cada uno condensado a un segundo anillo. El segundo anillo es un anillo monoclclico de 5 o 6 miembros que esta saturado, parcialmente insaturado o insaturado y comprende un heterociclo de 5 miembros, un heterociclo de 6 miembros o un carbociclo (con la condicion de que el primer anillo no sea benzo cuando el segundo anillo es un carbociclo).
El grupo heteroclclico biclclico puede estar unido a su grupo colgante en cualquier heteroatomo o atomo de carbono que de como resultado una estructura estable. El grupo heteroclclico biclclico descrito en el presente documento puede estar sustituido en un atomo de carbono o en uno de nitrogeno si el compuesto resultante es estable. Se prefiere que cuando el numero total de atomos de S y O en el heterociclo exceda 1, estos heteroatomos no son adyacentes entre si. Se prefiere que el numero total de atomos de S y O en el heterociclo no sea mayor de 1.
Son ejemplos de un grupo heteroclclico biclclico, aunque sin limitacion, quinolinilo, isoquinolinilo, ftalazinilo, quinazolinilo, indolilo, isoindolilo, indolinilo, 1H-indazolilo, benzoimidazolilo, 1,2,3,4-tetrahidroquinolinilo, 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolinilo, 5,6,7,8-tetrahidro-quinolinilo, 2,3-dihidro-benzofuranilo, cromanilo, 1,2,3,4-tetrahidroquinoxalinilo y 1,2,3,4-tetrahidro-quinazolinilo.
Como se usa en el presente documento, se pretende que la expresion "grupo heteroclclico aromatico" o "heteroarilo" signifique hidrocarburos aromaticos monoclclicos y policlclicos estables que incluyen al menos un miembro de anillo de heteroatomos tal como azufre, oxlgeno o nitrogeno. Los grupos heteroarilo incluyen, sin limitacion, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, triazinilo, furilo, quinolilo, isoquinolilo, tienilo, imidazolilo, tiazolilo, indolilo, pirrolilo, oxazolilo, benzofurilo, benzotienilo, benzotiazolilo, isoxazolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, indazolilo, 1,2,4-tiadiazolilo, isotiazolilo, purinilo, carbazolilo, benzoimidazolilo, indolinilo, benzodioxolanilo y benzodioxano. Los grupos heteroarilo estan sustituidos o sin sustituir. El atomo de nitrogeno esta sustituido o sin sustituir (es decir, N o NR en el que R es H u otro sustituyente, si se define). Los heteroatomos de nitrogeno y azufre pueden estar opcionalmente oxidados (es decir, N ^O y S(O)p, en donde p es 0, 1 o 2).
Los anillos con puentes tambien se incluyen en la definicion de heterociclo. Un anillo con puentes se da cuando uno o mas atomos (es decir, C, O, N o S) enlazan dos atomos de carbono o nitrogeno no adyacentes. Los ejemplos de anillos puenteados incluyen, aunque sin limitacion, un atomo de carbono, dos atomos de carbono, un atomo de nitrogeno, dos atomos de nitrogeno y un grupo de carbono-nitrogeno. Notese que un puente siempre convierte un anillo monoclclico en un anillo triclclico. Cuando un anillo esta unido por puentes, los sustituyentes citados para el anillo tambien pueden estar presentes en el puente.
El termino "contraion" se usa para representar una especie cargada negativamente tal como cloruro, bromuro, hidroxido, acetato y sulfato.
Cuando se usa un anillo punteado dentro de una estructura de anillo, esto indica que la estructura de anillo puede estar saturada, parcialmente saturada o insaturada.
Como se cita en el presente documento, el termino "sustituido" significa que al menos un atomo de hidrogeno esta sustituido con un grupo distinto de hidrogeno, con la condicion de que las valencias normales se mantengan y que la sustitucion de como resultado un compuesto estable. Cuando un sustituyente es ceto (es decir, =O), entonces se reemplazan 2 hidrogenos en el atomo. Los sustituyentes ceto no estan presentes en restos aromaticos. Cuando un sistema de anillo (por ejemplo., carboclclico o heteroclclico) se dice que esta sustituido con un grupo carbonilo o un doble enlace, se pretende que el grupo carbonilo o el doble enlace sea parte (es decir, dentro) del anillo. Los dobles enlaces de anillo, como se usa en este documento, son dobles enlaces que se forman entre dos atomos de anillo adyacentes (por ejemplo, C=C, C=N o N=N).
En los casos en donde hay atomos de nitrogeno (por ejemplo, aminas) en los compuestos de la presente invencion, estos pueden convertirse en N-oxidos por tratamiento con un agente oxidante (por ejemplo, mCPBA y/o peroxido de hidrogeno) para proporcionar otros compuestos de esta invencion. Por lo tanto, se considera que los atomos de nitrogeno mostrados y reivindicados incluyen tanto el nitrogeno mostrado como su derivado de N-oxido (N^O).
Cuando aparece cualquier variable mas de una vez en cualquier constituyente o formula de un compuesto, su definition cada vez que aparece es independiente de su definition en cualquier otra aparicion. Por lo tanto, por ejemplo, si se muestra que un grupo esta sustituido con 0-3 grupos R, despues, dicho grupo puede sustituirse opcionalmente con hasta tres grupos R y en cada caso, R se selecciona independientemente entre la definicion de R. Ademas, solo se permiten las combinaciones de sustituyentes y/o variables en caso de que dichas combinaciones den como resultado compuestos estables.
Cuando se muestra un enlace a un sustituyente que cruza un enlace que conecta dos atomos en un anillo, entonces dicho sustituyente puede unirse a cualquier atomo del anillo. Cuando se enumera un sustituyente sin indicar el atomo en el que se une dicho sustituyente al resto del compuesto de una formula dada, entonces dicho sustituyente puede unirse a traves de cualquier atomo en dicho sustituyente. Solo se permiten las combinaciones de sustituyentes y/o variables en caso de que dichas combinaciones den como resultado compuestos estables.
La expresion "farmaceuticamente aceptable" se emplea en el presente documento para referirse a aquellos compuestos, materiales, composiciones y/o formas de dosificacion que son, dentro del alcance del buen criterio medico, adecuados para su uso en contacto con los tejidos de seres humanos y animales sin toxicidad excesiva, irritation, respuesta alergica y/u otro problema o complication, acordes con una relation beneficio/riesgo razonable.
Como se usa en el presente documento, las "sales farmaceuticamente aceptables" se refieren a derivados de los compuestos divulgados en donde el compuesto parental se modifica preparando sales acidas o basicas del mismo. Los ejemplos de sales farmaceuticamente aceptables incluyen, aunque sin limitation, sales de acidos minerales u organicos de grupos basicos tales como aminas; y sales alcalinas u organicas de grupos acidos tales como acidos carboxllicos. Las sales farmaceuticamente aceptables incluyen las sales no toxicas convencionales o las sales de amonio cuaternario del compuesto parental formado, por ejemplo, a partir de acidos inorganicos u organicos no toxicos. Por ejemplo, tales sales no toxicas convencionales incluyen aquellas derivadas de acidos inorganicos tales como clorhldrico, bromhldricos, sulfuricos, sulfamico, fosforico y nltrico; y las sales preparadas a partir de acidos organicos, tales como acetico, propionico, succlnico, glicolico, estearico, lactico, malico, tartarico, cltrico, ascorbico, pamoico, maleico, hidroximaleico, fenilacetico, glutamico, benzoico, salicllico, sulfanllico, 2-acetoxibenzoico, fumarico, toluenosulfonico, metanosulfonico, etano disulfonico, oxalico e isetionico.
Las sales farmaceuticamente aceptables de la presente invencion pueden sintetizarse a partir de compuesto parental que contiene un resto basico o acido por metodos qulmicos convencionales. En general, tales sales pueden prepararse haciendo reaccionar las formas de acido o base libres de estos compuestos con una cantidad estequiometrica de la base o acido adecuado en agua o en un disolvente organico o en una mezcla de ambos; en general, se prefieren los medios no acuosos como eter, acetato de etilo, etanol, isopropanol o acetonitrilo. Se pueden encontrar listas de las sales adecuadas en Remington's Pharmaceutical Sciences, 18a edition, Mack Publishing Company, Easton, PA (1990).
Ademas, los compuestos de formula I pueden tener formas de profarmaco. Cualquier compuesto que se convertira in vivo para proporcionar el agente bioactivo (es decir, un compuesto de formula I) es un profarmaco. En la tecnica se conocen bien diversas formas de profarmacos. Para ejemplos de tales derivados de profarmaco, vease:
a) Bundgaard, H., ed., Design of Prodrugs, Elsevier (1985) y Widder, K. et al., eds., Methods in Enzymology, 112:309-396, Academic Press (1985);
b) Bundgaard, H., Capltulo 5, "Design and Application of Prodrugs", Krosgaard-Larsen, P. et al., eds., A Textbook of Drug Design and Development, pags. 113-191, Harwood Academic Publishers (1991);
c) Bundgaard, H., Adv. Drug Deliv. Rev., 8:1-38 (1992);
d) Bundgaard, H. et al., J. Pharm. Sci., 77:285 (1988); y
e) Kakeya, N. et al., Chem. Pharm. Bull., 32:692 (1984).
Los compuestos que contienen un grupo carboxi pueden formar esteres fisiologicamente hidrolizables que sirven como profarmacos al hidrolizarse en el cuerpo para producir los compuestos de formula I en sf mismos. Tales profarmacos se administran preferentemente por via oral, ya que la hidrolisis en muchos casos se produce principalmente bajo la influencia de las enzimas digestivas. Puede usarse administracion parenteral cuando el ester es activo por sf mismo o en aquellos casos en los que la hidrolisis se produce en la sangre. Los ejemplos de esteres fisiologicamente hidrolizables de los compuestos de formula I incluyen alquilo C1-6, alquilbencilo C1.6, 4-metoxibencilo, indanilo, ftalilo, metoximetilo, alcanoiloxi C1-6-alquilo C1-6 (por ejemplo, acetoximetilo, pivaloiloximetilo o propioniloximetilo), alcoxicarboniloxi C1-6-alquilo C1-6 (por ejemplo, metoxicarboniloximetilo o etoxicarboniloximetilo, gliciloximetilo, fenilgliciloximetilo, (5-metil-2-oxo-1,3-dioxolen-4-il)-metilo y otros esteres bien conocidos fisiologicamente hidrolizables usados, por ejemplo, en las tecnicas de las penicilinas y cefalosporinas. Tales esteres pueden prepararse mediante tecnicas convencionales conocidas en la tecnica.
La preparacion de profarmacos se conoce bien en la tecnica y se describe en, por ejemplo, King, F. D., ed., Medicinal Chemistry: Principles and Practice, The Royal Society of Chemistry, Cambridge, RU (1994); Testa, B. et al., Hydrolysis in Drug and Prodrug Metabolism. Chemistry, Biochemistry and Enzymology, VCHA y Wiley-VCH, Zurich, Suiza (2003); Wermuth, C. G., ed., The Practice of Medicinal Chemistry, Academic Press, San Diego, CA (1999).
Se pretende que la presente invencion incluya todos los isotopos de los atomos que se encuentran en los presentes compuestos. Los isotopos incluyen aquellos atomos que tienen el mismo numero atomico pero diferentes numeros masicos. A modo de ejemplo general y sin limitacion, los isotopos de hidrogeno incluyen deuterio y tritio. Los isotopos de carbono incluyen ^C y 14C. Los compuestos marcados isotopicamente de la invencion se pueden preparar generalmente por tecnicas convencionales conocidas por los expertos en la materia o por procedimientos analogos a los descritos en el presente documento, usando un reactivo marcado isotopicamente apropiado en lugar del reactivo no marcado empleado de otro modo. Tales compuestos tienen diversos usos potenciales, por ejemplo, como patrones y reactivos para determinar la capacidad de un compuesto farmaceutico potencial para unirse a protelnas o receptores diana o para obtener imagenes de compuestos de esta invencion unidos a receptores biologicos in vivo o in vitro.
Por "compuesto estable" y "estructura estable" se entiende un compuesto que es suficientemente robusto como para sobrevivir al aislamiento hasta un grado util de pureza a partir de una mezcla de reaccion y a su formulacion en un agente terapeutico eficaz. Se prefiere que los compuestos de la presente invencion no contengan un grupo N-halo, S(O)2H o S(O)H.
El termino "solvato" significa una asociacion flsica de un compuesto de la presente invencion con una o mas moleculas de disolvente, ya sea organico o inorganico. Esta asociacion flsica incluye enlaces de hidrogeno. En ciertos casos, el solvato podra aislarse, por ejemplo, cuando se incorporan una o mas moleculas de disolvente a la red cristalina del solido cristalino. Las moleculas de disolvente en el solvato pueden estar presentes en una disposicion regular y/o una disposition no ordenada. El solvato puede comprender una cantidad tanto estequiometrica como no estequiometrica de las moleculas de disolvente. "Solvato" abarca solvatos tanto en fase de solution como aislables. Los solvatos a modo de ejemplo incluyen, aunque sin limitacion, hidratos, etanolatos, metanolatos e isopropanolatos. Los metodos de solvatacion se conocen generalmente en la tecnica.
Las abreviaturas como se usan en el presente documento, se definen de la siguiente manera: "1 x" para una vez, "2 x" para dos veces, "3 x" para tres veces, "°C" para grados Celsius, "equiv." para equivalente o equivalentes, "g" para gramo o gramos, "mg" para miligramo o miligramos, "l" para litro o litros, "ml" para mililitro o mililitros, "gl" para microlitro o microlitros, "N" para normal, "M" para molar, "mmol" para milimol o milimoles, "min" para minuto o minutos, "h" para hora u horas, "ta" para temperatura ambiente, "TR" para tiempo de retention, "RBF" para matraz de fondo redondo, "atm" para atmosfera, "kpa, (psi)" para kilopascal (libras por pulgada cuadrada), "conc." para concentrado, "sat." para saturado, "PM" para peso molecular, "pf" para punto de fusion, "e.e." para exceso enantiomerico, "EM" o "Espec. Masas" para espectrometrla de masas, "IEN" para espectroscopla de masas con ionization por electronebulizacion, "HR" para alta resolution, "HRMS" para espectrometrla de masas de alta resolution, "CLEM" para cromatografla llquida espectrometrla de masas, "HPLC" para cromatografla llquida de alta presion, "HPLC FI" para HPLC de fase inversa, "TLC" o "tlc" para cromatografla en capa fina, "RMN" para espectroscopia de resonancia magnetica nuclear, "nOe" para espectroscopla nuclear de efecto Overhauser, "1H" para proton, "5" para delta, "s" para singlete, "d" para doblete, "t" para triplete, "c" para cuadruplete, "m" para multiplete, "a" para ancho, "Hz" para hercio y "a", "p", "R", "S", "E" y "Z" son denominaciones estereoqulmicas familiares para un experto en la materia.
Me metilo
Et etilo
Pr propilo
i-Pr isopropilo
Bu butilo
i-Bu isobutilo
f-Bu ferc-butilo
Ph fenilo
Bn bencilo
Boc ferc-butiloxicarbonilo
B0C2O dicarbonato de di-ferc-butilo
AcOH 0 HOAc acido acetico
AICI3 cloruro de aluminio
AIBN Azobisisobutironitrilo
BBr3 tribromuro de boro
BCl3 tricloruro de boro
BEMP 2-ferc-butilimino-2-dietilamino-1,3-dimetilperhidro-1,3,2-diazafosforina reactivo BOP hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxitris(dimetilamino)fosfonio Reactivo de Burgess 1-metoxi-N-trietilamoniosulfonilmetanimidato
CBz carbobenciloxi
CH2Cl2 diclorometano
CH3CN o ACN acetonitrilo
CDCl3 deutero-cloroformo
CHCI3 cloroformo
mCPBA o m-CPBA acido meta-cloroperbenzoico
Cs2CO3 carbonato de cesio
Cu(OAc)2 acetato de cobre (II)
Cy2NMe N-ciclohexil-N-metilciclohexanamina
DBU 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno
DCE 1.2- dicloroetano
DCM diclorometano
DEA dietilamina
Dess-Martin 1,1,1 -tris(acetiloxi)-1, 1 -dihidro-1,2-beniziodoxol-3-(1 H)-ona
DIC o DIPCDI diisopropilcarbodiimida
DIEA, DIPEA o base de Hunig diisopropiletilamina
DMAP 4-dimetilaminopiridina
DME 1.2- dimetoxietano
DMF dimetilformamida
DMSO dimetilsulfoxido
ADNc ADN complementario
Dppp (,K H ) -1,2-bis(difenilfosfino)propano
DuPhos (+)-1,2-bis((2S ,5S)-2,5-dietilfosfolano)benceno
EDC N-(3-dimetilaminopropil)-W-etilcarbodiimida
EDCI clorhidrato de W-(3-dimetilaminopropil)-W-etilcarbodiimida
EDTA acido etilendiaminotetraacetico
(S,S)-EtDuPhosRh(I) trifluorometanosulfonato de (+)-1,2-bis((2S ,5S)-2,5-dietilfosfolano)benceno(1,5-ciclooctadieno)rodio (I)
EtsN o TEA trietilamina
EtOAc acetato de etilo
Et2O eter dietllico
EtOH etanol
GMF filtro de microfibra de vidrio
Grubbs (II) (1,3-bis(2,4,6-trimetilfenil)-2-imidazolidinilideno)dicloro(fenilmetileno)(triiciclohexilfosfina)rutenio
HCl acido clorhldrico
HATU hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio H EP ES acido 4-(2-hidroxietil)piperazin-1-etanosulfonico
Hex hexano
HOBt o HOBT 1 -hidroxibenzotriazol
H2SO4 acido sulfurico
reactivo de Jones CrO3 en H2SO4 acuoso, 2 M
K2CO3 carbonato potasico
K2HPO4 fosfato potasico dibasico
KOAc acetato potasico
K3PO4 fosfato potasico
LAH hidruro de litio y aluminio
LG grupo saliente
LiOH hidroxido de litio
MeOH metanol
MgSO4 sulfato de magnesio
MsOH o MSA acido metilsulfonico
NaCl cloruro sodico
NaH hidruro sodico
NaHCO3 bicarbonato sodico
Na2CO3 carbonato sodico
NaOH hidroxido sodico
Na2SO3 sulfito sodico
Na2SO4 sulfato sodico
NBS N-bromosuccinimida
NCS N-clorosuccinimida
NH3 amoniaco
NH4Cl cloruro de amonio
NH4OH hidroxido de amonio
NH4COOH formiato amonico
OTf triflato o trifluorometanosulfonato
Pd2(dba)3 tris(dibencilidenacetona)dipaladio (0)
Pd(OAc)2 acetato de paladio (II)
Pd/C paladio sobre carbono
Pd(dppf)Cl2 [1,1'-bis(difenilfosfino)-ferroceno]dicloropaladio (II)
Ph3PCl2 dicloruro de trifenilfosfina
PG grupo protector
POCl3 oxicloruro de fosforo
i-PrOH o IPA isopropanol
PS poliestireno
SEM-Cl cloruro de 2-(trimetisilil)etoximetilo
SiO2 oxido de silicio
SnCl2 cloruro de estano (II)
TBAI yoduro de tetra-n-butilamonio
TEA trietilamina
TFA acido trifluoroacetico
THF tetrahidrofurano
TM SCHN2 trimetilsilildiazometano
T 3P acido propano fosfonico anhidrido
TRIS tris(hidroximetil)aminometano
pTsOH acido p-toluenosulfonico
Los compuestos de la presente invencion pueden prepararse de varias formas conocidas por un experto en la tecnica de la sintesis organica.
IV. BIOLOGIA
Aunque la coagulacion de la sangre es esencial para regular la hemostasia de un organismo, tambien esta implicada en muchas afecciones patologicas. En la trombosis, se puede formar un coagulo de sangre o trombo y obstruir la circulacion localmente, provocando isquemia y danos a los organos. Como alternativa, en un proceso conocido como embolia, el coagulo puede desprenderse y posteriormente quedar atrapado en un vaso distante, donde provoca isquemia y dano organico. Las enfermedades que surgen a causa de la formacion patologica de trombos se citan colectivamente como trastornos tromboembolicos e incluyen sindrome coronario agudo, angina inestable, infarto de miocardio, trombosis en la cavidad del corazon, ictus isquemico, trombosis venosa profunda, enfermedad arterial oclusiva periferica, ataque isquemico transitorio y embolia pulmonar. Ademas, la trombosis se produce en superficies artificiales en contacto con la sangre, incluyendo cateteres, endoprotesis vasculares, valvulas cardiacas artificiales y membranas para hemodialisis.
Algunas afecciones contribuyen al riesgo de desarrollar trombosis. Por ejemplo, alteraciones de la pared venosa, cambios en el flujo de sangre y alteraciones en la composicion del compartimento vascular. Estos factores de riesgo se conocen en conjunto como la triada de Virchow. (Colman, R.W. et al., eds., Hemostasis and Thrombosis, Basic Principles and Clinical Practice, 5a edicion, p. 853, Lippincott Williams & Wilkins (2006)).
Normalmente se administran agentes antitromboticos a pacientes en riesgo de desarrollar una enfermedad tromboembolica debido a la presencia de uno o mas factores de riesgo predisponentes de la triada de Virchow para prevenir la formacion de un trombo oclusivo (prevencion primaria). Por ejemplo, en una situacion de cirugia ortopedica (por ejemplo, en un reemplazo de cadera y rodilla), normalmente se administra un agente antitrombotico antes de un procedimiento quirurgico. El agente antitrombotico contrarresta el estimulo protrombotico ejercido por las alteraciones del flujo vascular (estasia), la potencial lesion quirurgica de la pared vascular, asi como cambios en la composicion de la sangre debido a la respuesta de fase aguda relacionada con la cirugia. Otro ejemplo de uso de un agente antitrombotico para la prevencion primaria es la administracion de aspirina, un inhibidor de la activacion de las plaquetas, en pacientes en riesgo de desarrollar enfermedad cardiovascular trombotica. Los factores de riesgo bien conocidos en esta situacion incluyen la edad, genero masculino, hipertension, diabetes mellitus, alteraciones lipldicas y obesidad.
Los agentes antitromboticos tambien estan indicados para la prevencion secundaria, despues de un episodio trombotico inicial. Por ejemplo, a los pacientes con mutaciones en el factor V (tambien conocido como factor V Leiden) y factores de riesgo adicionales (por ejemplo, embarazo) se les dosifica con anticoagulantes para evitar la reaparicion de la trombosis venosa. Otro ejemplo implica la prevencion secundaria de acontecimientos cardiovasculares en pacientes con historial de infarto agudo de miocardio o de slndrome coronario agudo. En una situacion cllnica, puede usarse una combinacion de aspirina y clopidogrel (u otras tienopiridinas) para prevenir un segundo evento trombotico.
Tambien se dan agentes antitromboticos para tratar la patologla (es decir, deteniendo su desarrollo) despues de que haya comenzado. Por ejemplo, los pacientes que presentan trombosis venosa profunda son tratados con anticoagulantes (es decir, heparina, warfarina o LMWH) para prevenir el crecimiento adicional de la oclusion venosa. Con el tiempo, estos agentes tambien provocan la regresion de la patologla debido a que se cambia el equilibrio entre factores protromboticos y las vlas de anticoagulacion/fibrinollticas en favor de estas ultimas. Los ejemplos en el lecho vascular arterial incluyen el tratamiento de pacientes con infarto de miocardio agudo o de slndrome coronario agudo con aspirina y clopidogrel para prevenir el crecimiento adicional de oclusiones vasculares y en ultima instancia, provocando una regresion de las oclusiones tromboticas.
Por lo tanto, los agentes antitromboticos se usan ampliamente para la prevencion primaria y secundaria (es decir, profilaxis o reduccion del riesgo) de trastornos tromboembolicos, as! como el tratamiento de un proceso trombotico que ya existe. Los farmacos que inhiben la coagulacion sangulnea o los anticoagulantes son "agentes esenciales para la prevencion y el tratamiento de trastornos tromboembolicos (Hirsh, J. et al., Blood, 105:453-463 (2005)). Una forma alternativa de iniciar la coagulacion es operativa, cuando se expone la sangre a superficies artificiales (por ejemplo, durante la hemodialisis, cirugla cardiovascular con "circulacion extracorporea", injerto de vasos, septicemia bacteriana), sobre superficies celulares, receptores celulares, restos celulares, ADN, ARN y matrices extracelulares. Este proceso tambien se denomina activacion por contacto. La absorcion por la superficie del factor XII da lugar a un cambio conformacional en la molecula del factor XII, facilitando de este modo la activacion a moleculas de factor XII proteollticas activas (factor XIIa y factor XIIf). El factor XIIa (o XIIf) tiene una serie de protelnas diana, incluyendo la precalicrelna plasmatica y el factor XI. La calicrelna plasmatica en su forma activa tambien activa al factor XII, lo que ocasiona una amplificacion de la activacion por contacto. Como alternativa, la serina proteasa prolilcarboxilpeptidasa puede activar a la calicrelna plasmatica en complejo con el cininogeno de elevado peso molecular en un complejo multiprotelna formado sobre la superficie de celulas y matrices (Shariat-Madar et al., Blood, 108:192-199 (2006)). La activacion por contacto es un proceso mediado por la superficie responsable en parte de la regulacion de la trombosis y la inflamacion y esta mediada, al menos en parte, por las vlas fibrinollticas, de complemento, de cininogeno/cinina y por otras vlas humorales y celulares (vease para una revision, Coleman, R., "Contact Activation Pathway", Hemostasis and Thrombosis, pags. 103-122, Lippincott Williams & Wilkins (2001); Schmaier, A.H., "Contact Activation", Thrombosis and Hemorrhage, pags. 105-128 (1998)). La relevancia biologica del sistema de activacion por contacto para las enfermedades tromboembolicas esta soportada por el fenotipo de los ratones con deficiencia del factor XII. Mas especlficamente, los ratones con deficiencia del factor XII estaban protegidos frente a la oclusion vascular trombotica en varios modelos de trombosis, as! como en modelos de ictus y el fenotipo de los ratones con deficiencia del factor XII era identico a los ratones con deficiencia del factor XI (Renne et al., J. Exp. Med., 202:271-281 (2005); Kleinschmitz et al., J. Exp. Med., 203:513­ 518 (2006)). El hecho de que el factor XI se encuentre aguas abajo del factor XIIa, combinado con el fenotipo identico de los ratones con deficiencia de XII y XI sugiere que el sistema de activacion por contacto podrla tener un papel crucial en la activacion del factor XI in vivo.
El factor XI es un zimogeno de una serina proteasa similar a la tripsina y esta presente en el plasma a una concentracion relativamente baja. La activacion proteolltica en un enlace R369-I370 interno proporciona una cadena pesada (369 aminoacidos) y una cadena ligera (238 aminoacidos). Esta ultima contiene una trlada catalltica tlpica similar a la tripsina (H413, D464 y S557). Se cree que la activacion del factor XI por la trombina se produce en las superficies con carga negativa, mas probablemente en la superficie de las plaquetas activadas. Las plaquetas contienen sitios especlficos de alta afinidad (0,8 nM) (130-500/plaqueta) para el factor XI activado. Despues de la activacion, el factor XIa permanece unido a la superficie y reconoce al factor IX como su sustrato macromolecular normal. (Galiani, D., Trends Cardiovasc. Med., 10:198-204 (2000)).
Ademas de los mecanismos de activacion por retroalimentacion descritos anteriormente, la trombina activa al inhibidor de la fibrinolisis activado por trombina (TAFI), una carboxipeptidasa plasmatica que escinde los restos de lisina y arginina C-terminales en la fibrina, reduciendo la capacidad de la fibrina para potenciar la activacion del plasminogeno dependiente del activador de plasminogeno de tipo tisular (tPA). En presencia de anticuerpos para FXIa, puede producirse mas rapidamente la lisis del coagulo independientemente de la concentracion de TAFI. (Bouma, B.N. et al., Thromb. Res., 101:329-354 (2001).) Por lo tanto, se espera que los inhibidores del factor XIa sean anticoagulantes y fibrinollticos.
Se obtienen pruebas adicionales de los efectos anti-tromboembolicos del uso como diana del factor XI mediante ratones con deficiencia de factor XI. Se ha demostrado que una deficiencia completa de FXI protegio a los ratones frente a la trombosis arterial carotidea inducida por cloruro ferrico (FeCl3) (Rosen et al., Thromb. Haemost., 87:774­ 777 (2002); Wang et al., J. Thromb. Haemost., 3:695-702 (2005)). Ademas, la deficiencia de factor XI rescata el fenotipo letal perinatal de deficiencia completa de proteina C (Chan et al., Amer. J. Pathology, 158:469-479 (2001)). Asimismo, los anticuerpos con funcion bloqueante con reactividad cruzada con babuino para el factor XI protegio a los babuinos frente a la trombosis por derivacion arteriovenosa (Gruber et al., Blood, 102:953- 955 (2003)). La evidencia para un efecto antitrombotico de inhibidores de molecula pequena de factor XIa tambien se desvela en la Publicacion de Patente de EE.UU. N.° 2004/0180855 A1. En conjunto estos estudios sugieren que el direccionamiento al factor XI reducira la propension a enfermedades tromboticas y tromboembolicas.
Las pruebas geneticas indican que el factor XI no es necesario para una homeostasia normal, lo que implica que el mecanismo del factor XI tiene un perfil de seguridad superior en comparacion con los mecanismos antitromboticos de competicion. A diferencia de la hemofilia A (deficiencia de factor VIII) o la hemofilia B (deficiencia de factor IX), las mutaciones en el gen del factor XI que provocan deficiencia del factor XI (hemofilia C) dan como resultado una diatesis de sangrado de leve a moderada caracterizada principalmente por una hemorragia posoperativa o postraumatica, pero rara vez espontanea. El sangrado posoperativo se produce principalmente en tejidos con altas concentraciones de actividad fibrinolitica endogena (por ejemplo, la cavidad oral y el sistema urogenital). La mayoria de los casos se identifican de manera fortuita por una prolongacion preoperativa de la aPTT (sistema intrinseco) sin ningun tipo de antecedentes de sangrado.
La mayor seguridad en la inhibicion de XIa como terapia anticoagulante se ve soportada ademas por el hecho de que los ratones con supresion genica del factor XI, que no tienen proteina de factor XI detectable, tienen un desarrollo normal y una esperanza de vida normal. No se han observado pruebas de sangrado espontaneo. La aPTT (sistema intrinseco) se prolonga de un modo dependiente de la dosis del gen. De forma interesante, incluso despues de una estimulacion severa del sistema de coagulacion (transeccion de la cola), el tiempo de sangrado no se prolonga significativamente en comparacion con el de ratones de tipo silvestre y hermanos de camada heterocigotos. (Gailani, D., Frontiers in Bioscience, 6:201-207 (2001); Gailani, D. et al., Blood Coagulation and Fibrinolysis, 8:134­ 144 (1997).) Tomados conjuntamente, estas observaciones sugieren que deberian tolerarse bien altos niveles de inhibicion del factor XIa. Esto contrasta con los experimentos en los que se usan como diana genes de otros factores de coagulacion, excluyendo al factor XII.
La activacion in vivo del factor XI puede determinarse mediante la formacion de complejos con inhibidor de C1 o con alfa 1 antitripsina. En un estudio con 50 pacientes con infarto agudo de miocardio (AMI), aproximadamente el 25 % de los pacientes tuvo valores en el intervalo por encima de lo normal del ELISA del complejo. Este estudio puede interpretarse como una prueba de que al menos en una subpoblacion de pacientes con a Mi, la activacion del factor XI contribuye a la formacion de trombina (Minnema, M.C. et al.,Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol., 20:2489-2493 (2000)).Un segundo estudio establece una correlacion positiva entre el alcance de la arterioesclerosis coronaria y el factor XIa en complejo con alfa 1 antitripsina (Murakami, T. et al., Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol., 15:1107-1113 (1995)). En otro estudio se asociaron los niveles de factor XI por encima del percentil 90 con un aumento del riesgo de trombosis venosa de 2,2 veces (Meijers, J.C.M. et al., N. Engl. J. Med342:696-701 (2000)).
Ademas, se prefiere hallar nuevos compuestos con una actividad mejorada en ensayos de coagulacion in vitro, en comparacion con inhibidores de serina proteasa conocidos, tal como el ensayo de tiempo de tromboplastina parcial activada (aPTT) o el tiempo de protrombina (PT) (para una descripcion de los ensayos aPTT y PT, vease, Goodnight, S.H. et al., "Screening Tests of Hemostasis", Disorders of Thrombosis and Hemostasis: A Clinical Guide, 2.a edicion, pags. 41-51, McGraw-Hill, Nueva York (2001)).
Tambien es deseable y preferible hallar compuestos con caracteristicas ventajosas y mejoradas en comparacion con los inhibidores de serina proteasa conocidos, en una o mas de las siguientes categorias que se proporcionan como ejemplos y no pretenden ser limitantes: (a) propiedades farmacocineticas, incluyendo biodisponibilidad oral, semivida y eliminacion; (b) propiedades farmaceuticas; (c) necesidades de dosificacion; (d) factores que reducen las caracteristicas de concentration sanguinea de pico a valle; (e) factores que aumentan la concentration de farmaco activo en el receptor; (f) factores que reducen la posibilidad de interacciones clinicas entre farmacos; (g) factores que reducen el potencial de efectos secundarios adversos, incluyendo selectividad frente a otras dianas biologicas; y (h) factores que mejoran los costes o la factibilidad de fabrication.
Los estudios preclinicos demostraron efectos antitromboticos significativos de los inhibidores de molecula pequena del factor XIa en modelos de conejo y rata de trombosis arterial, a dosis que preservaron la hemostasia. (Wong P.C. et al., American Heart Association Scientific Sessions, Resumen N.° 6118, 12-15 de noviembre, 2006; Schumacher, W. et al., Journal of Thrombosis and Haemostasis, 3(Supl. 1):P1228 (2005); Schumacher, W.A. et al., Jornada europea de farmacologia, 167-174 (2007)). Asimismo, se observo que la prolongacion in vitro de la aPTT por los inhibidores especificos de XIa es un buen factor de prediction de la eficacia en los presentes modelos de trombosis. Por lo tanto, puede usarse la prueba de la aPTT in vitro como subrogado para la eficacia in vivo.
Como se usa en el presente documento, el termino "paciente" abarca todas las especies de mamiferos.
Como se usa en el presente documento, "tratar" o "tratamiento" cubre el tratamiento de un estado de enfermedad en un mamifero, particularmente en un ser humano, e incluyen: (a) inhibir el estado de la enfermedad, es decir, detener su desarrollo; y/o (b) aliviar el estado de la enfermedad, es decir, provocar la regresion de la patologia.
Como se usa en el presente documento, "profilaxis" o "prevencion" cubren el tratamiento preventivo de un estado subclinico de la enfermedad en un mamifero, particularmente en un ser humano, dirigidas a la probabilidad de la aparicion de una patologia clinica. Los pacientes se seleccionan para la terapia preventiva basado en factores que se conocen que aumentan el riesgo de padecer un estado clinico de la enfermedad para la poblacion general. Las terapias de "profilaxis" pueden dividirse en (a) prevencion primaria y (b) prevencion secundaria. La prevencion primaria se define como el tratamiento en un sujeto que aun no ha presentado una patologia clinica, mientras que la prevencion secundaria se define como prevenir una segunda aparicion de la misma patologia clinica, o una similar.
Como se usa en el presente documento, "reduccion del riesgo" abarca terapias que reducen la incidencia del desarrollo de una patologia clinica. Como tal, las terapias de prevencion primaria y secundaria son ejemplos de reduccion del riesgo.
Se pretende que con "cantidad terapeuticamente eficaz" se incluya una cantidad de un compuesto de la presente invention que sea eficaz cuando se administra sola o en combination para inhibir el factor XIa y/o la calicreina plasmatica y/o para prevenir o tratar los trastornos listados en el presente documento. Cuando se aplica a una combinacion, el termino se refiere a cantidades combinadas de los principios activos que dan como resultado el efecto preventivo o terapeutico, ya se administren en combinacion, en serie o de manera simultanea.
El termino "trombosis", como se usa en el presente documento, se refiere a la formation o a la presenta de un trombo (o trombos); la coagulation dentro de un vaso sanguineo que puede causar una isquemia o infarto de los tejidos que reciben el suministro por ese vaso. El termino "embolia", como se usa en el presente documento, se refiere al bloqueo repentino de una arteria por un coagulo o un material exogeno que ha sido transportado hasta su sitio de anclaje por el torrente sanguineo. El termino "tromboembolia", como se usa en el presente documento, se refiere a la obstruction de un vaso sanguineo con un material trombotico transportado por el torrente sanguineo desde el sitio de origen hasta taponar otro vaso. La expresion "trastornos tromboembolicos" abarca trastornos tanto "tromboticos" como "embolicos" (definidos anteriormente).
La expresion "trastornos tromboembolicos", tal como se usa en el presente documento, incluye trastornos tromboembolicos cardiovasculares arteriales, trastornos tromboembolicos cardiovasculares venosos o trastornos tromboembolicos cerebrovasculares y trastornos tromboembolicos en las camaras del corazon o en la circulation periferica. La expresion "trastornos tromboembolicos", tal como se usa en el presente documento, tambien incluye trastornos especificos seleccionados entre, aunque sin limitation, angina inestable u otros sindromes coronarios agudos, fibrilacion auricular, primer infarto de miocardio o recurrente, muerte subita isquemica, ataque isquemico transitorio, apoplejia, ateroesclerosis, enfermedad arterial oclusiva periferica, trombosis venosa, trombosis venosa profunda, tromboflebitis, embolia arterial, trombosis de las arterias coronarias, trombosis de las arterias cerebrales, embolia cerebral, embolia renal, embolia pulmonar y trombosis causada por implantes, dispositivos o procedimientos medicos en los que se expone la sangre a una superficie artificial que promueve la trombosis. Los implantes o dispositivos medicos incluyen, aunque sin limitacion: valvulas prosteticas, valvulas artificiales, cateteres permanentes, endoprotesis vasculares, oxigenadores sanguineos, derivaciones, puertos de acceso vascular, dispositivos de asistencia ventricular y corazones o camaras cardiacas artificiales e injertos de vasos. Los procedimientos incluyen, aunque sin limitacion: derivation cardiopulmonar, intervention coronaria percutanea y hemodialisis. En otra realization, la expresion "trastornos tromboembolicos" incluye sindrome coronario agudo, apoplejia, trombosis venosa profunda y embolia pulmonar.
En otra realizacion, la presente invencion proporciona un compuesto de la invencion para su uso en un metodo de tratamiento de un trastorno tromboembolico, en donde el trastorno tromboembolico se selecciona entre angina inestable, un sindrome coronario agudo, fibrilacion auricular, infarto de miocardio, ataque isquemico transitorio, apoplejia, ateroesclerosis, enfermedad arterial oclusiva periferica, trombosis venosa, trombosis venosa profunda, tromboflebitis, embolia arterial, trombosis de las arterias coronarias, trombosis de las arterias cerebrales, embolia cerebral, embolia renal, embolia pulmonar y trombosis causada por implantes, dispositivos o procedimientos medicos en los que se expone la sangre a una superficie artificial que promueve la trombosis. En otra realizacion, la presente invencion proporciona un compuesto de la invencion para su uso en un metodo de tratamiento de un trastorno tromboembolico, en donde el trastorno tromboembolico se selecciona entre sindrome coronario agudo, apoplejia, trombosis venosa, fibrilacion auricular y trombosis a causa de implantes y dispositivos medicos.
En otra realizacion, la presente invencion proporciona un compuesto de la invencion para su uso en un metodo de profilaxis primaria de un trastorno tromboembolico, en donde el trastorno tromboembolico se selecciona entre angina inestable, un sindrome coronario agudo, fibrilacion auricular, infarto de miocardio, muerte subita isquemica, ataque isquemico transitorio, apoplejia, ateroesclerosis, enfermedad arterial oclusiva periferica, trombosis venosa, trombosis venosa profunda, tromboflebitis, embolia arterial, trombosis de las arterias coronarias, trombosis de las arterias cerebrales, embolia cerebral, embolia renal, embolia pulmonar y trombosis causada por implantes, dispositivos o procedimientos medicos en los que se expone la sangre a una superficie artificial que promueve la trombosis. En otra realizacion, la presente invencion proporciona un compuesto de la invencion para su uso en un metodo de profilaxis primaria de un trastorno tromboembolico, en donde el trastorno tromboembolico se selecciona entre slndrome coronario agudo, apoplejla, trombosis venosa y trombosis a causa de implantes y dispositivos medicos. En otra realizacion, la presente invencion proporciona un compuesto de la invencion para su uso en un metodo de profilaxis secundaria de un trastorno tromboembolico, en donde el trastorno tromboembolico se selecciona entre angina inestable, un slndrome coronario agudo, fibrilacion auricular, infarto de miocardio recurrente, ataque isquemico transitorio, apoplejla, ateroesclerosis, enfermedad arterial oclusiva periferica, trombosis venosa, trombosis venosa profunda, tromboflebitis, embolia arterial, trombosis de las arterias coronarias, trombosis de las arterias cerebrales, embolia cerebral, embolia renal, embolia pulmonar y trombosis causada por implantes, dispositivos o procedimientos medicos en los que se expone la sangre a una superficie artificial que promueve la trombosis. En otra realizacion, la presente invencion proporciona un compuesto de la invencion para su uso en un metodo de profilaxis secundaria de un trastorno tromboembolico, en donde el trastorno tromboembolico se selecciona entre slndrome coronario agudo, apoplejla, fibrilacion auricular y trombosis venosa.
El termino "ictus", como se usa en el presente documento, se refiere a ictus isquemico o a ictus aterotrombotico que surge a causa de una trombosis oclusiva en las arterias carotida comun, carotida interna o intracerebrales.
Cabe destacar que la trombosis incluye la oclusion de un vaso (por ejemplo, despues de una derivacion) y su reoclusion (por ejemplo, durante o despues de una angioplastia coronara transluminal percutanea). Los trastornos tromboembolicos pueden surgir a causa de afecciones que incluyen, pero sin limitacion, la ateroesclerosis, cirugla o complicaciones quirurgicas, inmovilizacion prolongada, fibrilacion auricular, trombofilia congenita, cancer, diabetes, efectos de medicaciones u hormonas y complicaciones durante el embarazo.
Los trastornos tromboembolicos se asocian con frecuencia con pacientes con ateroesclerosis. Los factores de riesgo para la ateroesclerosis incluyen, pero sin limitacion, pertenecer al genero masculino, edad, hipertension, trastornos lipldicos y diabetes mellitus. Los factores de riesgo para la ateroesclerosis son iguales a los factores de riesgo para las complicaciones de la ateroesclerosis, es decir, trastornos tromboembolicos.
De manera similar, la fibrilacion auricular se asocia con frecuencia con los trastornos tromboembolicos. Los factores de riesgo para la fibrilacion auricular y los posteriores trastornos tromboembolicos incluyen enfermedad cardiovascular, enfermedad cardlaca reumatica, enfermedad no reumatica de la valvula mitral, enfermedad cardiovascular hipertensiva, enfermedad pulmonar cronica y una serie de anomallas cardlacas miscelaneas as! como tirotoxicosis.
La diabetes mellitus se asocia frecuentemente con la ateroesclerosis y con los trastornos tromboembolicos. Los factores de riesgo para el tipo 2 mas comun incluyen, aunque sin limitacion, antecedentes familiares, obesidad, inactividad flsica, raza/etnia, prueba de tolerancia a glucosa o glucosa en ayunas previamente alterada, antecedentes de diabetes mellitus gestacional o alumbramiento de un "bebe grande", hipertension, bajo colesterol de HDL y slndrome del ovario poliqulstico.
Los factores de riesgo para la trombofilia congenita incluyen mutaciones de ganancia de funcion en los factores de coagulacion o mutaciones de perdida de funcion en las vlas anticoagulantes o fibrinollticas.
La trombosis se ha asociado con una serie de tipos de tumores, por ejemplo, cancer pancreatico, cancer de mama, tumores cerebrales, cancer de pulmon, cancer de ovario, cancer de prostata, neoplasias malignas gastrointestinales y linfoma de Hodgkin o no Hodgkin. Estudios recientes sugieren que la frecuencia del cancer en pacientes con trombosis refleja la frecuencia de un tipo de cancer concreto en la poblacion general (Levitan, N. et al., Medicine (Baltimore), 78(5):285-291 (1999); Levine M. et al., N. Engl. J. Med., 334(11):677-681 (1996); Blom, J.W. et al., JAMA, 293(6):715-722 (2005)). Por lo tanto, los canceres mas comunes asociados con la trombosis en hombres son el cancer de prostata, colorrectal, de cerebro y pulmonar, y en mujeres es el cancer de mama, de ovario y de pulmon. La tasa de tromboembolia venosa (VTE) observada en los pacientes con cancer es significativa. Las diversas tasas de VTE entre diferentes tipos de tumor estan muy probablemente relacionadas con la seleccion de la poblacion de pacientes. Los pacientes de cancer en riesgo de trombosis pueden tener cualquier o todos los factores de riesgo a continuacion: (i) la etapa del cancer (es decir, la presencia de metastasis), (ii) la presencia de cateteres de la vena central, (iii) cirugla y terapias anticancer, incluyendo quimioterapia y (iv) hormonas y farmacos antiangiogenicos. Por lo tanto, es comun en la practica cllnica dar dosis a pacientes que tienen tumores avanzados de heparina o heparina de bajo peso molecular para prevenir trastornos tromboembolicos. La FDA ha aprobado una serie de preparaciones de heparina de bajo peso molecular para estas indicaciones.
Principalmente, hay tres situaciones cllnicas cuando se toma en consideracion la prevencion de la VTE en un paciente con cancer: (i) el paciente se encuentra encamado durante periodos de tiempo prolongados; (ii) el paciente ambulatorio esta recibiendo quimioterapia o radiacion; y (iii) el paciente tiene implantado un cateter venoso central permanente. La heparina no fraccionada (UFH) y la heparina de bajo peso molecular (LMWH) son agentes antitromboticos eficaces en pacientes con cancer que se someten a cirugla. (Mismetti, P. et al., British Journal of Surgery, 88:913-930 (2001).)
A. Ensayos in vitro
La eficacia de los compuestos de la presente invencion como inhibidores de los factores de coagulacion XIa, Vila, IXa, Xa, Xlla, calicrelna plasmatica o trombina, puede determinarse usando una serina proteasa relevante purificada, respectivamente y un sustrato sintetico adecuado. Se midio la velocidad de la hidrolisis del sustrato cromogenico o fluorigenico por la serina proteasa relevante tanto en ausencia como en presencia de compuestos de la presente invencion. La hidrolisis del sustrato dio como resultado la liberacion de pNA (para-nitroanilina), que se monitorizo espectrofotometricamente midiendo el aumento en la absorbancia a 405 nm o la liberacion de AMC (amino metilcoumarina), que se monitorizo espectrofluorometricamente midiendo el aumento en la emision a 460 nm con excitacion a 380 nm. Una reduccion en la absorbancia o un cambio en la fluorescencia en presencia de inhibidor indica inhibicion enzimatica. Dichos metodos son conocidos por los expertos en la materia. Los resultados de este ensayo se expresan como la constante de inhibicion, IQ.
Las determinaciones del factor XIa se efectuaron en tampon HEPES 50 mM a pH 7,4 que contenla NaCl 145 mM, KCl 5 mM y PEG 8000 (polietilenglicol; JT Baker o Fisher Scientific) al 0,1 %. Las determinaciones se efectuaron usando factor XIa humano purificado a una concentracion final de 25-200 pM (Haematologic Technologies) y el sustrato sintetico S-2366 (piroGlu-Pro-Arg-pNA; CHROMOGENIX® o AnaSpec) a una concentracion de 0,0002­ 0,001 M.
Las determinaciones del factor VIIa se efectuaron en cloruro de calcio 0,005 M, cloruro de sodio 0,15 M, tampon HEPES 0,05 M que contenla PEG 8000 al 0,1 % a un pH de 7,5. Las determinaciones se efectuaron usando factor VIIa humano purificado (Haematologic Technologies) o factor VIIa humano recombinante (Novo Nordisk) a una concentracion final de ensayo de 0,5-10 nM, factor tisular soluble recombinante a una concentracion de 10-40 nM y el sustrato sintetico H-D-Ile-Pro-Arg-pNA (S-2288; CHROMOGENIX® o BMPM-2; AnaSpec) a una concentracion de 0,001-0,0075 M.
Las determinaciones del factor IXa se efectuaron en cloruro de calcio 0,005 M, cloruro de sodio 0,1 M, Refludan (Berlex) 0,0000001 M, base TRIS 0,05 M y PEG 8000 al 0,5 % a un pH de 7,4. El Refludan se anadio para inhibir pequenas cantidades de trombina en las preparaciones comerciales de factor IXa humano. Las determinaciones se efectuaron usando factor IXa humano purificado (Haematologic Technologies) a una concentracion final de ensayo de 20-100 nM y el sustrato sintetico PCIXA2100-B (CenterChem) o Pefafluor IXa 3688 (H-D-Leu-Ph'Gly-Arg-AMC; CenterChem) a una concentracion de 0,0004-0,0005 M.
Las determinaciones de factor Xa se efectuaron en tampon de fosfato de sodio 0,1 M a un pH de 7,5 que contenla cloruro de sodio 0,2 M y PEG 8000 al 0,5 %. Las determinaciones se efectuaron usando factor Xa humano purificado (Haematologic Technologies) a una concentracion final de ensayo de 150-1000 pM y el sustrato sintetico S-2222 (Bz-Ile-Glu (gamma-OMe, 50 %)-Gly-Arg-pNA; CHROMOGENIX®) a una concentracion de 0,0002-0,00035 M. Las determinaciones del factor XIIa se efectuaron en tampon HEPES 0,05 M a pH 7,4 que contenla NaCl 0,145 M, KCl 0,005 M y PEG 8000 al 0,1 %. Las determinaciones se efectuaron usando factor XIIa humano purificado a una concentracion final de 4 nM (American Diagnostica) y el sustrato sintetico SPECTROZYME® n.° 312 (H-D-CHT-Gly-L-Arg-pNA.2AcOH; American Diagnostica) a una concentracion de 0,00015 M.
Las determinaciones de calicrelna plasmatica se efectuaron en tampon de fosfato de sodio 0,1 M a un pH de 7,5 que contenla cloruro de sodio 0,1-0,2 M y PEG 8000 al 0,5 %. Las determinaciones se efectuaron usando calicrelna plasmatica humana purificada (Enzyme Research Laboratories) a una concentracion final de ensayo de 200 pM y el sustrato sintetico S-2302 (H-(D)-Pro-Phe-Arg-pNA; CHROMOGENIX®) a una concentracion de 0,00008-0,0004 M. Las determinaciones de trombina se efectuaron en tampon de fosfato de sodio 0,1 M a un pH de 7,5 que contenla cloruro de sodio 0,2 M y PEG 8000 al 0,5 %. Las determinaciones se efectuaron usando alfa-trombina humana purificada (Haematologic Technologies o Enzyme Research Laboratories) a una concentracion final de ensayo de 200-250 pM y el sustrato sintetico S-2366 (piroGlu-Pro-Arg-pNA; CHROMOGENIX® o AnaSpec) a una concentracion de 0,0002-0,0004 M.
La constante de Michaelis, Km, para la hidrolisis del sustrato por cada proteasa, se determino a 25 °C o 37 °C en ausencia de inhibidor. Se determinaron los valores de K permitiendo que la proteasa reaccionara con el sustrato en presencia de inhibidor. Se dejo que las reacciones procedieran durante periodos de 20-180 minutos (dependiendo de la proteasa) y se midieron las velocidades (velocidad de cambio en la absorbancia o la fluorescencia frente al tiempo). Se usaron las siguientes relaciones para calcular los valores de K:
(Vmax*S)/(Km+S);
(vo-vs)/vs = I/(Ki(1 S/Km))
para un inhibidor competitivo con un sitio de union; o
Vs/Vo = A ((B-A)/1 ((Cl50/(I)n)));
y
Ki = CI50/(1 S/Km)
para un inhibidor competitivo
donde:
vo es la velocidad del control en ausencia de inhibidor;
vs es la velocidad en presencia de inhibidor;
Vmax es la velocidad de reaccion maxima;
I es la concentracion del inhibidor;
A es la actividad minima restante (normalmente bloqueada en cero);
B es la actividad maxima restante (normalmente bloqueada a 1,0);
n es el coeficiente de Hill, una medida del numero y la cooperatividad de los sitios de union al inhibidor potenciales;
CI50 es la concentracion de inhibidor que produce una inhibition del 50 % en las condiciones de ensayo;
Ki es la constante de disociacion del complejo enzima:inhibidor;
S es la concentracion de sustrato; y
Km es la constante de Michaelis para el sustrato.
La selectividad de un compuesto puede evaluarse tomando la relation del valor de Ki para una proteasa dada con el valor de Ki para la proteasa de interes (es decir, la selectividad para FXIa frente a proteasa P = Ki para proteasa P/Ki para FXIa). Se considera que los compuestos con relaciones de selectividad >20 son selectivos.
Puede determinarse la eficacia de los compuestos de la presente invention como inhibidores de la coagulation usando un ensayo de coagulacion convencional o modificado. Un aumento en el tiempo de coagulacion plasmatica en presencia de inhibidor es indicativo de anticoagulacion. El tiempo de coagulacion relativo es el tiempo de coagulacion en presencia de un inhibidor dividido entre el tiempo de coagulacion en ausencia de un inhibidor. Los resultados de este experimento pueden expresarse como CI1,5x o CI2x, la concentracion de inhibidor necesaria para aumentar el tiempo de coagulacion en 50 o 100 por ciento, respectivamente. La CI1,5x o CI2x se obtiene mediante interpolation lineal a partir de graficas de tiempo de coagulacion relativo frente a la concentracion de inhibidor usando una concentracion de inhibidor que abarca la CI1,5x o CI2x.
Los tiempos de coagulacion se determinan usando plasma humano normal citrado as! como plasma obtenido de una serie de especies de animales de laboratorio (por ejemplo, rata o conejo). Se diluye un compuesto en plasma comenzando con una solution madre de DMSO 10 mM. La concentracion final de DMSO es menor del 2 %. Los ensayos de coagulacion de plasma se efectuan en un analizador de coagulacion automatizado (SYSMEX®, Dade-Behring, Illinois). De manera similar, pueden determinarse los tiempos de coagulacion de especies de animales de laboratorio o seres humanos a los que se hayan dosificado los compuestos de la invencion.
El tiempo de tromboplastina parcial activada (aPTT) se determina usando ALEXIN® (Trinity Biotech, Irlanda) o ACTIN® (Dade-Behring, Illinois) siguiendo las instrucciones en el prospecto adjunto. El plasma (0,05 ml) se caliente a 37 °C durante 1 minuto. Se anade ALEXIN® o ACTIN® (0,05 ml) al plasma y se incuba durante un periodo adicional de 2 a 5 minutos. Se anade cloruro de calcio (25 mM, 0,05 ml) a la reaccion para que se inicie la coagulacion. El tiempo de coagulacion es el tiempo en segundos desde el momento en que se anade cloruro de calcio hasta que se detecta un coagulo.
El tiempo de protrombina (PT) se determina usando tromboplastina (tromboplastina C Plus o INNOVIN®, Dade-Behring, Illinois) siguiendo las instrucciones en el prospecto adjunto. El plasma (0,05 ml) se caliente a 37 °C durante 1 minuto. Se anade tromboplastina (0,1 ml) al plasma para que se inicie la coagulacion. El tiempo de coagulacion es el tiempo en segundos desde el momento en que se anade tromboplastina hasta que se detecta un coagulo.
Los ejemplos representados divulgados a continuation se probaron en el ensayo de factor XIa descrito anteriormente y se observo que tenlan actividad inhibidora del factor XIa. Se observo un intervalo de actividad inhibidora de factor XIa (valores de Ki) de < 10 |jM (10000 nM). La Tabla A a continuacion enumera los valores Ki del Factor XIa medidos a 25 °C para los siguientes ejemplos.
Tabla A
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Los ejemplos representados divulgados a continuacion se probaron en el ensayo de calicrelna plasmatica descrito anteriormente y se observo que tenlan actividad inhibidora de calicrelna plasmatica. Se observo un intervalo de actividad inhibidora de calicrelna plasmatica (valores de Ki) de < 10 pM (10000 nM). La Tabla B a continuacion enumera los valores K de calicrelna plasmatica medidos a 25 °C o 37 °C (*) para los siguientes ejemplos.
Tabla B
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B. Ensayos in vivo
Puede determinarse la eficacia de los compuestos de la presente invencion como agentes antitromboticos usando modelos de trombosis relevantes in vivo, incluyendo modelos de trombosis de la arteria carotida inducida electricamente in vivo y modelos de trombosis por derivacion arteriovenosa en conejos in vivo.
a. Modelo de trombosis de la arteria carotida inducida electricamente in vivo (ECAT)
El modelo ECAT de conejo, descrito por Wong et al. (J. Pharmacol. Exp. Ther., 295:212-218 (2000)), se puede utilizar en el presente estudio. Se anestesia con ketamina a ratones New Zealand White macho (50 mg/kg 50 mg/kg/h IM) y xilazina (10 mg/kg 10 mg/kg/h IM). Estos agentes anestesicos se administran segun sea necesario. Se coloca una sonda de flujo electromagnetico en un segmento de una arteria carotida para monitorizar el flujo sangulneo. Se administraran los agentes de ensayo o vehlculo (i.v., i.p., s.c. o por via oral) antes o despues del inicio de la trombosis. El tratamiento farmacologico antes de iniciar la trombosis se usa para modelar la capacidad de los agentes de ensayo para prevenir y reducir el riesgo de formacion de trombos, mientras que la dosificacion despues del inicio se usa para modelar la capacidad para tratar una enfermedad trombotica existente. La formacion del trombo se induce mediante estimulacion electrica de la arteria carotida durante 3 min a 4 mA usando un electrodo bipolar externo de acero inoxidable. El flujo sangulneo de la arteria carotida se mide de manera continua durante un periodo de 90 min para monitorizar la oclusion inducida por el trombo. Se calcula el flujo sangulneo carotldeo a lo largo de 90 min mediante la regla trapezoidal. Despues, se determina el flujo carotldeo medio a lo largo de 90 min convirtiendo el flujo carotldeo a lo largo de 90 min en el porcentaje del flujo sangulneo carotldeo total de control, que podrla ser el resultado en caso de haberse mantenido el flujo sangulneo continuo durante 90 min. Las DE50 (dosis que aumento el flujo carotldeo medio a lo largo de 90 min al 50 % del control) de los compuestos se estiman mediante un programa de regresion no lineal de mlnimos cuadrados usando la ecuacion de Emax sigmoidal de Hill (DeltaGraph; SPSS Inc., Chicago, IL).
b. Modelo de trombosis por derivacion arteriovenosa (AV) en conejos in vivo
El modelo de derivacion AV de conejo, descrito por Wong et al. (Wong, P.C. et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 292:351­ 357 (2000)), se puede utilizar en el presente estudio. Se anestesia con ketamina a ratones New Zealand White macho (50 mg/kg 50 mg/kg/h IM) y xilazina (10 mg/kg 10 mg/kg/h IM). Estos agentes anestesicos se administran segun sea necesario. Se alslan y cateterizan la arteria femoral, la vena yugular y la vea femoral. Se conecta un dispositivo de derivacion AV relleno de suero salino entre las canulas de la arteria femoral y la vena femoral. El dispositivo de derivacion AV consiste en una pieza externa de tubo Tygon (longitud = 8 cm; diametro interno = 7,9 mm) y una pieza interna de tubo (longitud = 2,5 cm; diametro interno = 4,8 mm). La derivacion AV tambien contiene un filamento de seda 2-0 de 8 cm de longitud (Ethicon, Somerville, NJ). La sangre fluye desde la arteria femoral a traves de la derivacion AV al interior de la vena femoral. La exposicion del flujo de sangre a un filamento de seda induce la formacion de un trombo significativo. Cuarenta minutos despues, se desconecta la derivacion y se pesa el filamento de seda recubierto con el trombo. Se administraran los agentes de ensayo o vehlculo (i.v., i.p., s.c. o por via oral) antes de la apertura de la derivacion AV. El porcentaje de inhibicion de la formacion de trombos se determina para cada grupo de tratamiento. Los valores de DI50 (dosis que produce una inhibicion del 50 % de la formacion de trombos) se estiman mediante un programa de regresion no lineal de mlnimos cuadrados usando la ecuacion de Emax sigmoidal de Hill (DeltaGraph; SPSS Inc., Chicago, IL).
Puede demostrarse el efecto antiinflamatorio de estos compuestos en un ensayo de extravasacion de colorante azul de Evans usando ratones deficientes para inhibidor de C1-esterasa. En este modelo, se administra a los ratones un compuesto de la presente invencion, el colorante azul de Evans se inyecta a traves de la vena caudal y se determina la extravasacion del colorante azul por medios espectrofotometricos a partir de extractos de tejido.
La capacidad de los compuestos de la invencion actual para reducir o prevenir el slndrome de respuesta inflamatoria sistemica, por ejemplo, tal como se observa durante procedimientos cardiovasculares extracorporeos, se puede probar en sistemas de perfusion in vitro o mediante procedimientos quirurgicos extracorporeos en mamlferos mas grandes, incluyendo perros y babuinos. Las lecturas para evaluar el beneficio de los compuestos de la presente invencion incluyen, por ejemplo, una reduction en la perdida de plaquetas, una reduction de los complejos de plaquetas/globulos blancos, niveles reducidos de elastasa de neutrofilos en plasma, reduccion de la activation de factores de complemento y activacion y/o consumo reducido de las protelnas de activacion por contacto (calicrelna plasmatica, factor XII, factor XI, cininogeno de alto peso molecular, inhibidores de esterasa C1).
Los compuestos de la presente invencion tambien pueden ser utiles como inhibidores de serina proteasas adicionales, de manera destacable, trombina humana, calicrelna plasmatica humana y plasmina humana. Debido a su actividad inhibidora, estos compuestos estan indicados para su uso en la prevencion o el tratamiento de reacciones fisiologicas, incluyendo la coagulation de la sangre, la fibrinolisis, la regulation de la presion sangulnea y la inflamacion y la curacion de heridas catalizada por las clases de enzimas anteriormente mencionadas. Especlficamente, los compuestos tienen utilidad como farmacos para el tratamiento de enfermedades que surgen a causa de una actividad de trombina elevada de las serina proteasas anteriormente mencionadas, tales como infarto de miocardio y como reactivos usados como anticoagulantes en el procesamiento de la sangre en plasma con fines diagnosticos y otros fines comerciales.
V. COMPOSICIONES FARMACEUTICAS, FORMULACIONES Y COMBINACIONES
Los compuestos de la presente invencion se pueden administrar en formas farmaceuticas orales tales como comprimidos, capsulas (cada una de las que incluye formulaciones de liberation sostenida o de liberation programada), plldoras, polvos, granulos, elixires, tinturas, suspensiones, jarabes y emulsiones. Tambien pueden administrarse en forma intravenosa (bolo o infusion), intraperitoneal, subcutanea o intramuscular, usando todas formas farmaceuticas bien conocidas por los expertos en la materia farmaceutica. Se pueden administrar solos, pero generalmente se administraran con un vehlculo seleccionado dependiendo de la ruta de administracion escogida y a la practica farmaceutica normalizada.
La expresion "composicion farmaceutica" significa una composicion que comprende un compuesto de la invencion junto con al menos un vehlculo adicional farmaceuticamente aceptable. Un "vehlculo farmaceuticamente aceptable" se refiere a medios generalmente aceptados en la tecnica para la administracion de agentes biologicamente activos a animales, en particular, mamlferos, incluyendo, es decir, adyuvante, excipiente o vehlculo, tales como diluyentes, agentes conservantes, cargas, agentes reguladores de flujo, agentes disgregantes, agentes humectantes, agentes emulsionantes, agentes de suspension, agentes edulcorantes, agentes aromatizantes, agentes perfumantes, agentes antibacterianos, agentes antifungicos, agentes lubricantes y agentes dispensadores, dependiendo de la naturaleza del modo de administracion y las formas de dosificacion. Los vehlculos farmaceuticamente aceptables se formulan de acuerdo con una serie de factores que estan dentro del alcance de los expertos en la materia. Estos incluyen, sin limitacion: el tipo y la naturaleza del principio activo que se vaya a formular; el sujeto al cual se vaya a administrar la composicion que contiene el principio; la via de administracion prevista de la composicion; y la indicacion terapeutica considerada como objetivo. Los vehlculos farmaceuticamente aceptables incluyen medios llquidos tanto acuosos como no acuosos, as! como varias formas de dosificacion solidas y semisolidas. Dichos vehlculos pueden incluir una serie de ingredientes y aditivos diferentes ademas del principio activo, incluyendose dichos ingredientes adicionales en la formulacion por diversos motivos, por ejemplo, estabilizacion del principio activo, aglutinantes, etc., bien conocidos por los expertos en la materia. Las descripciones de vehlculos farmaceuticamente aceptables adecuados y de los factores implicados en su selection, se encuentran en diversas fuentes facilmente disponibles tales como, por ejemplo, “Remington's Pharmaceutical Sciences”, 18a Edition (1990).
El regimen de dosificacion para los compuestos de la presente invencion, por supuesto, variara dependiendo de factores conocidos, tales como las caracterlsticas farmacodinamicas del agente particular y su modo y via de administracion; especie, edad, sexo, salud, estado medico y peso del destinatario; la naturaleza y el alcance de los slntomas; la clase de tratamiento concurrente; la frecuencia del tratamiento; la via de administracion, la funcion renal y hepatica del paciente y el efecto deseado. Un medico o un veterinario pueden determinar y prescribir la cantidad eficaz del farmaco requerido para prevenir, contrarrestar o detener la evolution del trastorno tromboembolico.
A modo de gula general, la dosificacion oral diaria de cada principio activo, cuando se usa para los efectos indicados, variara preferentemente de aproximadamente 0,001 a aproximadamente 1000 mg/kg de peso corporal, preferentemente de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 100 mg/kg de peso corporal al dla y lo mas preferentemente de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 20 mg/kg/dla. Por via intravenosa, las dosis mas preferidas variaran de aproximadamente 0,001 a aproximadamente 10 mg/kg/minuto durante una infusion a velocidad constante. Los compuestos de la presente invencion pueden administrarse en una unica dosis diaria o la dosificacion diaria total puede administrarse en dosis divididas de dos, tres o cuatro veces al dla.
Los compuestos de la presente invencion tambien pueden administrarse mediante administracion parenteral (por ejemplo, intravenosa, intraarterial, intramuscular o subcutanea. Cuando se administra por via intravenosa o intraarterial, la dosis puede darse continuamente o intermitente. Asimismo, la formulacion puede desarrollarse para la administracion intramuscular y subcutanea que aseguren una liberation gradual del ingrediente farmaceuticamente activo. Los compuestos de la presente invencion pueden administrarse de forma intranasal a traves del uso topico de vehlculos intranasales adecuados o a traves de vlas transdermicas, usando parches cutaneos transdermicos. Cuando se administra en forma de un sistema de administracion transdermico, la administracion de la dosis sera, por supuesto, continua en lugar de intermitente para todo el regimen de dosificacion.
Los compuestos se administran normalmente mezclados con diluyentes, excipientes o vehlculos farmaceuticamente adecuados (denominados colectivamente en el presente documento como vehlculos farmaceuticos) seleccionados adecuadamente con respecto a la forma de administracion prevista, por ejemplo, comprimidos orales, capsulas, elixires y jarabes y de forma consistente con las practicas farmaceuticas convencionales.
Por ejemplo, para la administracion oral en forma de un comprimido o una capsula, el componente activo del farmaco activo puede combinarse con un vehlculo inerte, oral, no toxico, farmaceuticamente aceptable, tal como lactosa, almidon, sacarosa, glucosa, metilcelulosa, estearato de magnesio, fosfato dicalcico, sulfato de calcio, manitol, sorbitol y similares; para la administracion oral en forma llquida, el componente activo del farmaco activo puede combinarse con cualquier vehlculo inerte, oral, no toxico, farmaceuticamente aceptable, tal como etanol, glicerol, agua y similares. Por otra parte, cuando se desee o sea necesario, se pueden incorporar tambien aglutinantes, lubricantes, disgregantes y agentes colorantes adecuados en la mezcla. Los aglutinantes adecuados incluyen almidon, gelatina, azucares naturales tales como glucosa o beta-lactosa, edulcorantes de malz, gomas naturales y sinteticas, tales como goma arabiga, tragacanto o alginato de sodio, carboximetilcelulosa, polietilenglicol, ceras y similares. Los lubricantes usados en estas formas farmaceuticas incluyen oleato de sodio, estearato de sodio, estearato de magnesio, benzoato de sodio, acetato de sodio, cloruro de sodio y similares. Los disgregantes incluyen, sin limitacion, almidon, metilcelulosa, agar, bentonita, goma de xantano y similares.
Los compuestos de la presente invencion tambien pueden administrarse en forma de sistemas de transporte de liposomas, tales como veslcuias unilaminares pequenas, veslcuias unilamelares grandes y veslcuias multilamelares. Los liposomas pueden formarse a partir de diversos fosfollpidos, tales como colesterol, estearilamina o fosfatidilcolinas.
Los compuestos de la presente invencion pueden acoplarse tambien a pollmeros adecuados como vehlculos farmaceuticos que pueden marcarse como diana. Dichos pollmeros pueden incluir polivinilpirrolidona, copollmero de pirano, polihidroxipropilmetacrilamida-fenol, polihidroxietilaspartamidafenol u oxido de polietileno-polilisina sustituido con restos palmitollo. Asimismo, los compuestos de la presente invencion pueden acoplarse a una clase de pollmeros biodegradables utiles para lograr la liberacion controlada de un farmaco, por ejemplo, acido polilactico, acido poliglicolico, copollmeros de acido polilactico y poliglicolico, poliepsilon caprolactona, acido polihidroxi butt rico, poliortoesteres, poliacetales, polihidropiranos, policianoacilatos y copollmeros de bloque de hidrogeles reticulados o anfipaticos. Las dispersiones solidas tambien se denominan dispersiones en estado solido. En algunas realizaciones, se formula cualquier compuesto descrito en el presente documento en forma de una dispersion secada por nebulizacion (SDD). Una SDD es una dispersion molecular amorfa monofasica de un farmaco en una matriz polimerica. Es una solucion solida preparada disolviendo el farmaco y un pollmero en un disolvente (por ejemplo, acetona, metanol o similares) y secando la solucion por nebulizacion. El disolvente se evapora rapidamente de las microgotas, solidificando rapidamente la mezcla de pollmero y farmaco, atrapando el farmaco en forma amorfa en forma de una dispersion molecular amorfa.
Las formas farmaceuticas (composiciones farmaceuticas) adecuadas para la administracion pueden contener de aproximadamente 1 miligramo a aproximadamente 1000 miligramos de principio activo por unidad de dosificacion. En estas composiciones farmaceuticas el principio activo estara habitualmente presente en una cantidad de aproximadamente el 0,1-95 % en peso basado en el peso total de la composition.
Las capsulas de gelatina pueden contener el principio activo y vehlculos en polvo, tales como lactosa, almidon, los derivados de celulosa, estearato de magnesio, acido estearico y similares. Para elaborar comprimidos compactados pueden usarse diluyentes similares. Tanto los comprimidos como las capsulas pueden fabricarse como productos de liberacion sostenida para proporcionar la liberacion continua de la medication durante un periodo de horas. Los comprimidos pueden estar recubiertos de azucar o recubiertos de una pellcula para enmascarar cualquier sabor desagradable y proteger al comprimido de la atmosfera, o pueden estar recubiertos de forma gastrorresistente para la desintegracion selectiva en el tracto intestinal.
Las formas farmaceuticas llquidas para la administracion oral pueden contener colorantes y saborizantes para aumentar la aceptacion del paciente.
En general, agua, un aceite adecuado, solucion salina, solucion acuosa de dextrosa (glucosa), y soluciones de azucares relacionados y glicoles tales como propilenglicol o polietilenglicoles son vehlculos adecuados para las soluciones parenterales. Las soluciones para administracion parenteral contienen preferentemente una sal soluble en agua del ingrediente activo, agentes estabilizantes adecuados y, si es necesario, sustancias tamponantes. Los agentes antioxidantes tales como el bisulfito de sodio, el sulfito de sodio o el acido ascorbico, bien solos o combinados, son agentes estabilizantes adecuados. Tambien se usan acido cltrico y sus sales, y EDTA sodico. Ademas, las soluciones parenterales pueden contener conservantes, tales como cloruro de benzalconio, metilparabeno o propilpabareno y clorobutanol.
Los vehlculos farmaceuticos adecuados se describen en Pharmaceutical Sciences, de Remington, Mack Publishing Company, un texto de referencia convencional en este campo.
En los casos donde se combinan los compuestos de la presente invencion con otros agentes anticoagulantes, por ejemplo, una dosis diaria puede ser de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 100 miligramos del compuesto de la presente invencion y la del segundo anticoagulante de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 100 miligramos por kilogramo de peso corporal del paciente. Para una forma de dosificacion en comprimidos, los compuestos de la presente invencion pueden estar presentes en una cantidad de aproximadamente 5 a aproximadamente 100 miligramos por unidad de dosificacion y el segundo anticoagulante en una cantidad de aproximadamente 1 a aproximadamente 50 miligramos por unidad de dosificacion.
En los casos donde los compuestos de la presente invencion se administran en combination con un agente antiplaquetario, de manera orientativa, una dosis diaria puede ser normalmente de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 25 miligramo del compuesto de la presente invencion y de aproximadamente 50 a aproximadamente 150 miligramos del agente antiplaquetario, preferentemente de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 1 miligramos del compuesto de la presente invencion y de aproximadamente 1 a aproximadamente 3 miligramos de agentes antiplaquetarios, por kilogramo de peso corporal del paciente.
En los casos donde los compuestos de la presente invencion se administran en combinacion con un agente trombolltico, una dosis diaria puede ser normalmente de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 1 miligramos del compuesto de la presente invencion, por kilogramo de peso corporal del paciente y, en el caso de los agentes trombollticos, la dosis habitual del agente trombolltico cuando se administra solo puede reducirse en aproximadamente un 50-80 % cuando se administra con un compuesto de la presente invencion.
En particular cuando se proporcionan en forma de dosis unitaria, existe el potencial de una interaction qulmica entre los principios activos combinados. Por este motivo, cuando se combinan el compuesto de la presente invention y un segundo agente terapeutico en una sola dosis unitaria, se formulan de tal forma que aunque se combinen los principios activos en una sola dosis unitaria, se minimiza el contacto flsico entre los principios activos (es decir, se reduce). Por ejemplo, un principio activo puede recubrirse entericamente. Al recubrir entericamente uno de los principios activos, es posible no solo minimizar el contacto entre los principios activos combinados, sino que tambien, es posible controlar la liberation de uno de estos componentes en el tracto gastrointestinal, de tal forma que uno de estos componentes no se libere en el estomago, sino que se libera en el intestino. Tambien puede recubrirse uno de los principios activos con un material que efectue una liberacion sostenida por todo el tracto gastrointestinal y tambien sirve para minimizar el contacto flsico entre los principios activos combinados. Asimismo, el componente de liberacion sostenida puede ademas recubrirse entericamente de tal forma que la liberacion de este componente se produce unicamente en el intestino. Otra estrategia mas podrla implicar formular un producto combinado en el que el primer componente se recubre con un pollmero de liberacion sostenida y/o enterica y el otro componente tambien se recubre con un pollmero, tal como una hidroxipropilmetilcelulosa (HpMC) de bajo grado de viscosidad u otros materiales adecuados, tal como se conoce en la tecnica, para separar adicionalmente los componentes activos. El recubrimiento polimerico tiene como funcion formar una barrera adicional frente a la interaccion con el otro componente.
Estas y otras formas de minimizar el contacto entre los componentes de los productos de combination de la presente invencion, ya se administren en una sola forma de dosificacion o se administren en formas separadas pero a la vez por la misma via, seran facilmente evidentes para los expertos en la materia, una vez provistos de la presente divulgacion.
En otra realization, la presente invencion proporciona una composition farmaceutica que ademas comprende agentes terapeuticos adicionales seleccionados entre abridores de los canales de potasio, bloqueantes de los canales de potasio, bloqueadores de los canales de calcio, inhibidores de los intercambiadores de sodio-hidrogeno, agentes antiarrltmicos, agentes antiateroscleroticos, anticoagulantes, agentes antitromboticos, agentes protrombollticos, antagonistas del fibrinogeno, diureticos, agentes antihipertensivos, inhibidores de ATPasa, antagonistas del receptor mineralocorticoide, inhibidores de fosfodiesterasa, agentes antidiabeticos, agentes antiinflamatorios, antioxidantes, moduladores de la angiogenesis, agentes anti-osteoporosis, terapias de reemplazo hormonal, moduladores de receptores de hormonas, anticonceptivos orales, agentes antiobesidad, antidepresivos, agentes ansiollticos, agentes antipsicoticos, agentes antiproliferativos, agentes antitumorales, agentes antiulcerosos y para la enfermedad de reflujo gastroesofagico, agentes de hormona del crecimiento y/o secretagogos de la hormona del crecimiento, mimeticos tiroideos, agentes antiinfecciosos, agentes antivlricos, agentes antibacterianos, agentes antifungicos, agentes reductores del colesterol/llpidos y terapias de perfil lipldico y agentes que imitan el precondicionamiento isquemico y/o el aturdimiento miocardico o una combinacion de los mismos.
En otra realizacion, la presente invencion proporciona una composicion farmaceutica que comprende ademas agente o agentes terapeuticos adicionales seleccionados entre un agente antiarrltmico, un agente antihipertensivo, un agente anticoagulante, un agente antiplaquetario, un agente inhibidor de la trombina, un agente trombolltico, un agente fibrinolltico, un bloqueante de los canales de calcio, un bloqueante de los canales de potasio, un agente reductor del colesterol/llpidos o una combinacion de los mismos.
En otra realizacion, la presente invencion proporciona una composicion farmaceutica que comprende ademas agente o agentes terapeuticos adicionales seleccionados entre warfarina, heparina no fraccionada, heparina de bajo peso molecular, pentasacarido sintetico, hirudina, argatroban, aspirina, ibuprofeno, naproxeno, sulindaco, indometacina, mefenamato, dipiridamol, droxicam, diclofenaco, sulfinpirazona, piroxicam, ticlopidina, clopidogrel, tirofiban, eptifibatida, abciximab, melagatran, ximelagatran, disulfatohirudina, activador del plasminogeno tisular, activador del plasminogeno tisular modificado, anistreplasa, urocinasa y estreptocinasa o una combinacion de los mismos.
En otra realizacion, la presente invencion proporciona una composicion farmaceutica en donde el agente terapeutico adicional es un agente anti-hipertensivo seleccionado entre inhibidores de ACE, antagonistas de los receptores de A T-1, antagonistas del receptor beta-adrenergico, antagonistas de receptor ETA, antagonistas duales del receptor ETA/AT-1, inhibidores de renina (aliskerina) e inhibidores de vasopepsidasa, un agente antiarrltmico seleccionado entre inhibidores de IKur, un anticoagulante seleccionado entre inhibidores de trombina, activadores de antitrombina-III, activadores de cofactor II de heparina, otros inhibidores del factor XIa, otros inhibidores de calicrelna, antagonistas del inhibidor del activador de plasminogeno (PAI-1), inhibidores del inhibidor de la fibrinolisis activable por trombina (TAFI), inhibidores del factor VII a, inhibidores del factor IXa e inhibidores del factor Xa o un agente antiplaquetario seleccionado entre bloqueantes de GPIIb/IIIa, bloqueantes de GPIb/IX, antagonistas del receptor 1 activado por proteasa (PAR-1), antagonistas del receptor4 activado por proteasa (PAR-4), antagonistas del receptor EP3 de prostaglandina E2, antagonistas de receptor de colageno, inhibidores de la fosfodiesterasa III, antagonistas del receptor P2 Y 1 , antagonistas de P2 Y 12 , antagonistas del receptor de tromboxano, inhibidores de ciclooxigenasa-1 y aspirina o una combinacion de los mismos.
En otra realizacion, la presente invencion proporciona una composicion farmaceutica, en donde los agentes terapeuticos adicionales son un agente anti-plaquetas o una combinacion de los mismos.
En otra realizacion, la presente invencion proporciona una composicion farmaceutica, en donde el agente terapeutico adicional es el agente antiplaquetario clopidogrel.
Los compuestos de la presente invencion pueden administrarse solos o en combinacion con uno o mas agentes terapeuticos adicionales. Por "administrado en combinacion" o "terapia de combinacion" se entiende que el compuesto de la presente invencion y uno o mas agentes terapeuticos adicionales se administran a la vez al mamlfero a tratar. Cuando se administran en combinacion, cada componente puede administrarse al mismo tiempo o secuencialmente en cualquier orden en puntos de tiempo diferentes. Por lo tanto, cada componente puede administrarse separadamente pero lo suficientemente cerca en el tiempo para proporcionar el efecto terapeutico deseado.
Los compuestos que pueden administrarse en combinacion con los compuestos de la presente invencion incluyen, aunque sin limitacion, anticoagulantes, agentes anti-trombina, agentes antiplaquetarios, fibrinollticos, agentes hipolipidemicos, agentes antihipertensivos y agentes anti-isquemicos.
Otros agentes anticoagulantes (o agentes inhibidores de la coagulacion) que pueden usarse en combinacion con los compuestos de la presente invencion incluyen warfarina, heparina (ya sea heparina no fraccionada o cualquier heparina de bajo peso molecular disponible comercialmente, por ejemplo, LOVENOX®), pentasacarido sintetico, inhibidores de trombina de accion directa, incluyendo hirudina y argatroban, as! como otros inhibidores del factor Vila, inhibidores del factor IXa, inhibidores del factor Xa (por ejemplo, ARIXTRA®, apixaban, rivaroxaban, LY-517717 , DU-176b, DX-9065a, y los desvelados en el documento WO 98/57951, WO 03/026652, WO 01/047919 y WO 00/076970), inhibidores del factor Xla e inhibidores de TAFI y PAI-1 activados conocidos en la tecnica.
La expresion agentes antiplaquetarios (o agentes inhibidores de las plaquetas), como se usa en el presente documento, indica agentes que inhiben la funcion de las plaquetas, por ejemplo, inhibiendo la agregacion, la adhesion o la secrecion del contenido granular de las plaquetas. Dichos agentes incluyen, aunque sin limitacion, los diversos farmacos antiinflamatorios no esteroideos (AINE) conocidos, tales como acetaminofeno, aspirina, codelna, diclofenaco, droxicam, fentanilo, ibuprofeno, indometacina, ketorolaco, mefenamato, morfina, naproxeno, fenacetina, piroxicam, sufentanilo, sulfinpirazona, sulindaco y sales o profarmacos farmaceuticamente aceptables de los mismos. De entre los AINE, se prefieren la aspirina (acido acetilsalicllico o ASA) y el piroxicam. Otros agentes inhibidores de las plaquetas incluyen antagonistas de la glucoprotelna IIb/IIIa (por ejemplo, tirofiban, eptifibatida, abciximab e integrelina), antagonistas del receptor de tromboxano A2 (por ejemplo. ifetroban), inhibidores de la tromboxano A sintetasa, inhibidores de fosfodiesterasa III (PDE-III) (por ejemplo, dipiridamol, cilostazol) e inhibidores de PD E-V (tales como sildenafilo), antagonistas del receptor 1 activado por proteasas (PAR-1) (por ejemplo, E-5555, SCH-530348, SCH-203099, SCH -529153 y SCH-205831) y sales o profarmacos farmaceuticamente aceptables de los mismos.
Otros ejemplos de agentes antiplaquetarios adecuados para su uso en combinacion con los compuestos de la presente invencion, con o sin aspirina, son antagonistas del receptor de ADP (adenosln difosfato), preferentemente, antagonistas de los receptores prurinergicos P2Y1 y P2 Y 12 , prefiriendose especialmente P2 Y 12. Los antagonistas del receptor P2 Y 12 preferidos incluyen clopidogrel, ticlopidina, prasugrel, ticagrelor y cangrelor y sales o profarmacos farmaceuticamente aceptables de los mismos. La ticlopidina y el clopidogrel son tambien compuestos preferidos ya que se sabe que cuando se usan, son menos daninos para el tracto gastrointestinal que la aspirina. El clopidogrel es un agente aun mas preferido.
Un ejemplo preferido es una triple combinacion de un compuesto de la presente invencion, aspirina y otro agente antiplaquetario. Preferiblemente, el agente antiplaquetario es clopidogrel o prasugrel, mas preferentemente clopidogrel.
La expresion inhibidores de trombina (o agentes anti-trombina), como se usa en el presente documento, indica inhibidores de la serina proteasa, trombina. Al inhibir la trombina, diversos procesos mediados por trombina, tales como la activacion de plaquetas mediada por trombina (es decir, por ejemplo, la agregacion de plaquetas y/o la secrecion de los contenidos de granulos de plaquetas que incluyen serotonina) y/o la formation de fibrina se alteran. Los expertos en la materia conocen una serie de inhibidores de trombina y estos inhibidores se contemplan para su uso en combinacion con los presentes compuestos. Dichos inhibidores incluyen, aunque sin limitacion, derivados de boroarginina, boropeptidos, heparinas, hirudina, argatroban, dabigatran, AZD-0837, y aquellos divulgados en los documentos WO 98/37075 y WO 02/044145 y sales y profarmacos farmaceuticamente aceptables de los mismos. Los derivados de boroarginina y los boropeptidos incluyen derivados de N-acetilo y peptldicos del acido boronico, tales como derivados C-terminales de acido a-aminoboronico de la lisina, ornitina, arginina, homoarginina y los correspondientes analogos de isotiouronio de los mismos. El termino hirudina, como se usa en el presente documento, incluye derivados o analogos adecuados de la hirudina, citados en el presente documento como hirulogos, tales como disulfatohirudina.
La expresion agentes trombollticos (o fibrinollticos) (o trombollticos o fibrinollticos), como se usa en el presente documento, indica agentes que lisan los coagulos de sangre (trombos). Dichos agentes incluyen activador de plasminogeno tisular (TPA, natural o recombinante) y formas modificadas del mismo, anistreplasa, urocinasa, estreptocinasa, tenecteplasa (TNK), lanoteplasa (nPA), inhibidores del factor Vila, inhibidores de la trombina, inhibidores de los factores IXa, Xa y Xla, inhibidores de PAI-I (es decir, inactivadores de inhibidores del activador de plasminogeno tisular), inhibidores de TAFI activada, inhibidores de alfa-2-antiplasmina, y complejo activador de estreptocinasa del plasminogeno anisoilado, incluyendo las sales farmaceuticamente aceptables o los profarmacos de los mismos. El termino anistreplasa, tal como se usa en el presente documento, se refiere a un complejo activador de estreptocinasa de plasminogeno anisoilado, tal como se describe, por ejemplo, en la Solicitud de Patente Europea N.° 028.489. El termino urocinasa, tal como se usa en el presente documento, pretende indicar tanto la urocinasa de cadena doble como la de cadena simple, citandose tambien la ultima en el presente documento como prourocinasa.
Los ejemplos de agentes reductores del colesterol/llpidos adecuados y de terapias para el perfil lipldico para su uso en combinacion con los compuestos de la presente invencion incluyen inhibidores de HMG-CoA reductasa (por ejemplo, pravastatina, lovastatina, simvastatina, fluvastatina, atorvastatina, rosuvastatina y otras estatinas), moduladores de la actividad del receptor de lipoprotelnas de baja densidad (LDL) (por ejemplo, HOE-402, inhibidores de PCSK9), secuestrantes de acidos biliares (por ejemplo, colestiramina y colestipol), acido nicotlnico o derivados del mismo (por ejemplo, NIASPAN®), moduladores de GPR109B (receptor del acido nicotlnico), derivados del acido fenoflbrico (por ejemplo, gemfibrozilo, clofibrato, fenofibrato y benzafibrato) y otros moduladores de los receptores activados por proliferador de peroxisomas (PPAR) alfa, moduladores de PPAR delta (por ejemplo, GW -501516), moduladores de PPAR gamma (por ejemplo, rosiglitazona), compuestos que tienen multiples funcionalidades para modular las actividades de diversas combinaciones de PPAR alfa, PPAR gamma y PPAR delta, probucol o derivados de los mismos (por ejemplo, AGI-1067), inhibidores de la absorcion de colesterol y/o inhibidores del transportador similar aC1 de Niemann-Pick (por ejemplo, ezetimibe), inhibidores de la protelna de transferencia de ester de colesterol (por ejemplo, CP-529414), inhibidores de la escualeno sintasa y/o inhibidores de la escualeno epoxidasa o mezclas de los mismos, acil coenzima A: inhibidores de colesteril aciltransferasa (ACAT) 1, inhibidores de ACAT2, inhibidores duales de ACAT1/2, inhibidores del transporte de acidos biliares del Ileon (o inhibidores del transporte de acidos biliares codependiente de sodio apical), inhibidores de la protelna de transferencia de trigliceridos microsomicos, moduladores del receptor X hepatico (LXR) alfa, moduladores de LXR beta, moduladores duales de LXR alfa/beta, moduladores de FXR, acidos grasos omega 3 (por ejemplo, 3-PUFA), estanoles vegetales y/o esteres de acidos grasos de estanoles vegetales (por ejemplo, ester de sitostanol usado en la margarina BENECOL®), inhibidores de lipasa endotelial y mimeticos funcionales del HDL que activan el transporte inverso del colesterol (por ejemplo, derivados de apoAI o peptidomimeticos de apoAI).
Los compuestos de la presente invencion tambien son utiles como compuestos patron o de referencia, por ejemplo como un patron de calidad o control, en pruebas o ensayos que impliquen la inhibicion de la trombina, Factor VIIa, IXa, Xa, XIa y/o la calicrelna plasmatica. Dichos compuestos pueden proporcionarse en un kit comercial, por ejemplo, para su uso en investigacion farmaceutica que implica trombina, Factor VIIa, IXa, Xa, XIa y/o la calicrelna plasmatica. XIa. Por ejemplo, un compuesto de la presente invencion podrla usarse como una referencia en una prueba para comparar su actividad conocida con un compuesto con una actividad desconocida. Esto asegurarla al experimentador que la prueba se estaba realizando apropiadamente y proporciona una base para la comparacion, especialmente si el compuesto de ensayo era un derivado del compuesto de referencia. Cuando se desarrollan nuevas pruebas o protocolos, podrlan usarse compuestos de acuerdo con la presente invencion para ensayar su eficacia.
Los compuestos de la presente invencion tambien pueden usarse en ensayos diagnosticos que implican trombina, Factor VIIa, IXa, Xa, XIa y/o la calicrelna plasmatica. Por ejemplo, la presencia de trombina, Factor VIIa, IXa, Xa, XIa y/o calicrelna plasmatica en una muestra desconocida mediante la adicion del sustrato cromogenico relevante, por ejemplo S2366 para el factor XIa, a una serie de soluciones que contienen muestra de ensayo y opcionalmente uno de los compuestos de la presente invencion. En caso de que se observe produccion de pNA en las soluciones que contienen la muestra de ensayo, pero no en presencia de un compuesto de la presente invencion, podrla llegarse a la conclusion de que estaba presente el factor XIa.
Los compuestos extremadamente potentes y selectivos de la presente invencion, aquellos que tienen valores de Ki menores o iguales a 0,001 pM frente a la proteasa diana y mayores o iguales a 0,1 pM contra las otras proteasas, tambien pueden usarse en ensayos de diagnostico que implican la cuantificacion de la trombina, Factor VIIa, IXa, Xa, XIa y/o la calicrelna plasmatica en muestras de suero. Por ejemplo, puede determinarse la cantidad de factor XIa en muestras de suero mediante la cuidadosa titulacion de la actividad de proteasa en presencia del sustrato cromogenico relevante, S2366, con un potente inhibidor del factor XIa de la presente invencion.
En el presente documento tambien se divulgan artlculos de fabricacion. Como se usa en el presente documento, un artlculo de fabricacion se entiende que incluye, pero no estan limitados a, kits y envases. El artlculo de fabricacion comprende: (a) un primer recipiente; (b) una composition farmaceutica localizada dentro del primer recipiente, en el que la composicion, comprende: un primer agente terapeutico, que comprende: un compuesto de la presente invencion o una forma de sal farmaceuticamente aceptable del mismo; y, (c) un prospecto que afirma que puede usarse la composicion farmaceutica para el tratamiento de un trastorno tromboembolico y/o inflamatorio (tal como se ha definido anteriormente). El prospecto puede indicar que la composicion farmaceutica puede usarse en combinacion (como se define previamente) con un segundo agente terapeutico para tratar un trastorno tromboembolico y/o inflamatorio. El artlculo de fabricacion puede comprender ademas: (d) un segundo recipiente, en el que los componentes (a) y (b) se localizan dentro del segundo recipiente y el componente (c) se localiza dentro o fuera del segundo recipiente. Localizado dentro del primer y el segundo recipientes significa que el recipiente respectivo mantiene el artlculo dentro de sus llmites.
El primer recipiente es un receptaculo usado para mantener una composicion farmaceutica. Este recipiente puede ser para fabricar, almacenamiento, el transporte y/o la venta individual/a granel. El primer recipiente se destina a cubrir una botella, tarro, un vial, matraz, jeringa, tubo (por ejemplo, para una preparation en crema) o cualquier otro envase utilizado para fabricar, mantener, almacenar o distribuir un producto farmaceutico.
El segundo recipiente es uno usado para mantener el primer recipiente y, opcionalmente, el prospecto. Los ejemplos del segundo recipiente incluyen, aunque sin limitation, cajas (por ejemplo, de carton o de plastico), cajones de embalaje, cartones, bolsas (por ejemplo, bolsas de papel o de plastico), bolsitas y sacos. El prospecto puede estar fijado flsicamente en el exterior del primer recipiente a traves de cinta, pegamento, grapas u otro metodo de union, o puede acomodarse dentro del segundo recipiente sin otro medio flsico de union al primer recipiente. Como alternativa, el prospecto se localiza en el exterior del segundo recipiente. Cuando se localiza en el exterior del segundo recipiente, es preferible que el prospecto este fijado flsicamente a traves de cinta, pegamento, grapas u otro metodo de union. Como alternativa, puede estar adyacente a o tocando el exterior del segundo recipiente sin estar flsicamente fijado.
El prospecto es una pegatina, etiqueta, marcador, etc. que recita information con respecto a la composicion farmaceutica localizada dentro del primer recipiente. La informacion recitada se determinara habitualmente por la agencia reguladora que gobierna el area en la que ha de venderse el artlculo de fabricacion (por ejemplo, la Food and Drug Administration de Estados Unidos). Preferiblemente, el prospecto recita especlficamente las indicaciones para las que se ha aprobado la composicion farmaceutica. El prospecto puede fabricarse con cualquier material sobre el que una persona pueda leer informacion contenida en el mismo o sobre el mismo. Preferiblemente, el prospecto es un material imprimible (por ejemplo, papel, plastico, carton, folio, papel o plastico con la parte de atras adhesiva, etc.) en el que se ha formado la informacion deseada (por ejemplo, imprimida o aplicada).
Otras caracterlsticas de la invention seran evidentes en el transcurso de las siguientes descripciones de realizaciones a modo de ejemplo que se dan para ilustracion de la invencion y no se destinan a ser limitantes de la misma. Los siguientes Ejemplos se han preparado, aislado y caracterizado usando los metodos desvelados en el presente documento.
VI. SINTESIS GENERAL INCLUYENDO ESQUEMAS
Los compuestos de la presente invencion pueden sintetizarse por cualquier metodo disponible para los expertos en la materia de la qulmica organica (Maffrand, J.P. et al., Heterocycles, 16(1):35-37 (1981)). Los esquemas de slntesis generales para preparar compuestos de la presente invencion se describen a continuation. Estos esquemas son ilustrativos y no pretenden limitar las posibles tecnicas que un experto en la materia puede usar para preparar los compuestos divulgados en el presente documento. Seran evidentes para los expertos en la materia metodos diferentes para preparar los compuestos de la presente invencion. Adicionalmente, las diversas etapas de la slntesis pueden realizarse en una secuencia alternativa, dando el compuesto o los compuestos deseados.
Los ejemplos de compuestos de la presente invencion preparados por los metodos descritos en los esquemas generales se dan en las secciones de intermedios y ejemplos expuestas mas adelante en el presente documento. Los compuestos de ejemplo se preparan de forma tlpica como mezclas racemicas. La preparacion de ejemplos homoquirales puede realizarse por tecnicas conocidas por un experto en la materia. Por ejemplo, pueden prepararse compuestos homoquirales por separation de productos racemicos por HPLC preparativa de fase quiral. Como alternativa, los compuestos de ejemplo pueden prepararse mediante metodos conocidos, dando productos enantiomericamente enriquecidos. Estos incluyen, aunque sin limitacion, la incorporation de funcionalidades auxiliares quirales a compuestos intermedios racemicos que sirven para controlar la diaestereoselectividad de las transformaciones, proporcionando productos enantioenriquecidos tras la escision del auxiliar quiral.
Los acidos de triazol tales como 1c, 1d, 1e y 1f pueden prepararse facilmente a partir de anilinas facilmente accesibles que se describen en el Esquema 1. La formation del intermedio de arilazida 1b por medio de la diazotacion y el desplazamiento con azida sodica seguido de la condensation con los compuestos acetilenicos apropiados y la elimination de los grupos protectores conocidos por los expertos en la materia deberlan proporcionar intermedios tal como el 1c. La condensacion de las arilazidas con malonatos o cetoesteres seguidos de hidrolisis deberla proporcionar intermedios, tales como 1d, 1e y 1f. En los casos en donde las anilinas no estan disponibles, se pueden usar los correspondientes acidos arilcarboxllicos que luego se convierten en las anilinas a traves del reordenamiento de Curtius. Como alternativa, los intermedios de haloarilo pueden convertirse en las anilinas mediante una reaccion de aminacion.
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La hidracina 2a sustituida puede obtenerse a partir de fuentes comerciales o puede obtenerse a partir de las anilinas correspondientes mediante diazotizacion seguida de reduccion con cloruro de estano. Estos pueden hacerse reaccionar directamente o despues del aislamiento con un malononitrilo apropiado para obtener aminopirazol, tal como un compuesto 2b. Los intermedios de amino pirazol de esta invencion pueden obtenerse por hidrolisis del ester 2b. El tratamiento de 2b con isoamilnitrito en THF a temperaturas elevadas debe proporcionar el intermedio de pirazol requerido que se hidroliza para proporcionar intermedios de acido pirazol, tal como 2e. Las hidracinas apropiadamente sustituidas pueden condensarse con 2-(dimetilamino)metileno)-3-oxobutanoato de (E)-etilo para dar, despues de la hidrolisis, los derivados de metilpirazol 2d. Ademas, los compuestos intermedios de hidroxil pirazol 2g pueden obtenerse por acilacion de 2a seguido de condensation con 2-(etoximetileno)malonato de dietilo. Tambien pueden obtenerse enfoques alternativos a los pirazoles a traves del acoplamiento Chan-Lam (Lam, P.Y.S. et al., Synthesis, 6:829-856 (2011)). El pirazol 2i requerido y los acidos boronicos 2h apropiadamente sustituidos estan disponibles comercialmente. Como alternativa, estas entidades podrlan acoplarse a traves de la metodologla de acoplamiento de Ullman con Cul, K2CO3 en DMSO a 130 °C. En estos casos, los derivados del acido boronico estarlan sustituidos con los arilbromuros o yoduros.
Esquema 2
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Los acidos de imidazol, tales como 3j y 3k, pueden prepararse como se describe en el Esquema 3. El acoplamiento de Ullman entre un imidazol 3g apropiadamente sustituido y un arilhaluro 3i apropiadamente sustituido proporciona los derivados 3d y 3e en una etapa. La hidrolisis del ester generara los acidos de imidazol 3j y 3k. Como alternativa, un imidazol 3g apropiadamente sustituido puede acoplarse a un acido arilboronico 3i apropiadamente sustituido usando un procedimiento modificado descrito por Sreedhar (Synthesis, 5:795 (2008)). Se pueden lograr enfoques alternativos a los derivados de imidazol 3j y 3kutilizando un procedimiento modificado descrito por Gomez-Sanchez (J. Heterocyclic Chem., 24:1757 (1987)). a condensacion del nitroacetato de etilo, ortoformiato de trietilo y una anilina 31 apropiadamente sustituida puede proporcionar 3-arilamino-2-nitroacrilato de etilo 3b. Los derivados de 3-arilamino-2-nitrocrotonato de etilo 3c pueden prepararse haciendo reaccionar el 3-etoxi-2-nitrocrotonato de etilo 3f con una anilina 31 apropiadamente sustituida. Haciendo reaccionar los compuestos 3b y 3c con ortoformiato de trietilo y platino sobre carbono en una atmosfera de hidrogeno a temperatura elevada pueden producir los derivados de imidazol 3dy 3e. La hidrolisis del ester generara los acidos de imidazol 3j y 3k.
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Los acidos de isoxazolina e isoxazol, tales como 4f, 4g, 4j y 4k pueden prepararse como se muestra en el Esquema 4. La isoxazolina 4d y 4e puede obtenerse a traves de una metodologla de cicloadicion [3+2] de la oxima 4b que puede obtenerse a partir del benzaldehldo 4a. La separacion quiral seguido de hidrolisis de 4d y 4e proporciono isoxazolina 4f y 4g. Como alternativa, la cicloadicion de clorooxima de 4b puede ciclarse como propiolato de metilo siempre que el regioisomero ester 4h y 4i, que tras la hidrolisis proporciono los acidos de isoxazol 4j y 4k.
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Los acidos de pirrolidinona y pirrolidina, tales como 5b y 5d, pueden prepararse como se describe en el Esquema 5. Los acidos de pirrolidinona pueden obtenerse en una etapa a partir de la condensacion de anilina 5b y acido 2-metilenpentanodioico. La esterificacion del acido 5b seguido de la reduccion de la amida dio la pirrolidina 5c. La hidrolisis del ester metllico proporciono los acidos de pirrolidina 5d.
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Los acidos oxazol, tales como el 6c, pueden prepararse como se muestra en el Esquema 6. El oxazol 6b puede obtenerse a partir de la condensacion de amida 6a y 3-bromo-2-oxopropanoato de etilo. La hidrolisis del ester 6b proporciono los acidos de oxazol 6c.
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El Esquema 7 describe metodos para la preparation del intermedio de tetrahidroisoquinolina 7c y 7e. El Metodo A usa la ciclacion de Bischler-Napieralski para acceder a compuestos, tales como el intermedio 7c (Al-Hiari, Y.M. et al., Journa l o f H eterocyclic Chemistry, 42(4):647-659 (2005)) o 7e (Zalan, Z. et al., Tetrahedron, 62(12):2883-2891 (2006)). El Metodo B usa la reaction de alquilacion de Friedel-Crafts para acceder a compuestos, tal como el intermedio 7c (Topsom, R.D. et al., Journa l o f the Chem ical Socie ty [S ection ] D: Chem ical Com m unications, 15:799 (1971)). Como alternativa, como se describe en el Metodo C, la ciclacion del intermedio 7h y 3-aminopropanol puede proporcionar 7i. La reduccion con NaBH4, seguido de oxidacion PC C dio p-amino aidehldo, que puede convertirse a 7c en condiciones basicas (Umetsu, K. et ai., Tetrahedron Letters, 49(17):2722-2725 (2008)). En ei Metodo D, ia iactama 7k puede sintetizarse a partir de ia cetona 7j por ei reordenamiento de Beckmann. La reduccion de 7k puede proporcionar ios intermedios, taies como 7c (Vernier, J. et ai., WO 2008/024398 (2008)). En ei Metodo E, ei dihidroisoquinoiin carbaidehldo 7m se convirtio en 7c en condiciones basicas (Martin, S. et ai., WO 2006/134143 (2006)). En ei Metodo F, ia dihidroisoquinoiinationa se convirtio en 7c tratando ia tiona 7n con bromopropeno seguido de tratamiento con acido perciorico y borohidruro sodico (Mohinder, B. et ai., Indian Journa l o f Chemistry, Section B: O rganic C hem istry Includ ing M edicina l Chemistry, 18B(4):312-315 (1979)).
El Esquema 8 describe metodos para preparar el intermedio de tetrahidropiridopirazol 8d, 8e, 8h y el intermedio de tetrahidropiridopirimidina 8l. El Metodo A y el B usan condensacion seguido de ciclacion para acceder a compuestos, tales como el intermedio 8b, 8c y 8g. La desproteccion posterior proporciono el intermedio de tetrahidropiridopirazol 8d, 8e, y 8h. En el metodo C, el intermedio de tetrahidropiridopirimidina 8l puede sintetizarse a partir de la ciclacion de dicetona 8i e imidamida 8j seguido de desproteccion (Forsblom, R. et al., WO 2010/053438 (2010)).
Esquema 8
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El Esquema 9 describe la funcionalidad en 9a y 9d a traves de reacciones de acoplamiento, tales como reacciones de Suzuki, Buchward, Chan-Lam, Ullman o Mitsunobu o reacciones de sustitucion cuando halogeno y grupos hidroxilo estan presentes en el anillo aromatico. La reduccion de isoquinolina 9e usando condiciones de la bibliografla, tales como H2/PtO2 (Schlittler, E. et al., Helv. Chim. Acta., 31:914-924 (1948)), Na/NH3 (The Birch reduccion of aromatic compounds. Rabideau, P.W. et al., Organic Reactions, 42 (1992)) pueden producir tetrahidroisoquinolinas 9f. Los esteres o amidas 9i y se pueden sintetizar a partir de esteres disponibles en el mercado 9g o se pueden obtener mediante reacciones estandar que involucran reacciones organometalicas del halogeno con CO2. Debe observarse que la misma secuencia de reacciones puede adoptarse facilmente para otros compuestos similares a THQ donde el fenilo se reemplaza con un anillo heteroclclico de 5 o 6 miembros. En estos casos, se pueden tomar pasos apropiados conocidos por los expertos en la tecnica de la slntesis organica para preparar compuestos intermedios.
Esquema 9
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El Esquema 10 ilustra algunos enfoques para la slntesis de compuestos de Formula (I). La amida 10c puede prepararse mediante el acoplamiento de amida del acido 10a disponible comercialmente o facilmente accesible y la anilina 10b facilmente accesible usando metodos comunmente usados en la bibliografla, como T3P/base, HOAt/EDC/base y/o POCl3 , piridina. La desproteccion del grupo protector PGi usando condiciones apropiadas conocidas por los expertos en la tecnica de la slntesis organica, seguido de un acoplamiento con el acido 10d puede producir compuestos de Formula (I). Como alternativa, el acoplamiento de amina 10e con el acido 10d seguido de desproteccion puede dar el acido 10f. El acoplamiento del acido 10f con la amina 10b en procedimientos estandar de acoplamiento de peptidos puede producir compuestos de Formula (I). La funcionalizacion adecuada de los intermedios utilizados en esta invencion para preparar compuestos de Formula (I) puede lograrse mediante las reacciones de Suzuki, Buchwald, Ullman o Mitsunobu o reacciones simples conocidas por los expertos en la materia.
Esquema 10
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El Esquema 11 describe un metodo alternativo para acceder a los compuestos de formula (I) de esta invencion. La reaccion del acido 11a, el isocianuro 11b, y la imina 11c puede dar el producto de Ugi I (Schuster, I. et al., Letters in Organic Chemistry, 4(2):102-108 (2007)). La oxidacion selectiva de tetrahidroisoquinolina 11d usando metodos conocidos como MnO2 (Aoyama, T. et al., Synlett, 1:35-36 (1998)) puede producir imina 11c, que despues puede usarse a traves de los tres componentes de procedimientos de acoplamiento de Ugi descritos anteriormente. Como alternativa, el TFA puede usarse como en la reaccion de Ugi para proporcionar la amida 11e. La amina 11f puede obtenerse de hacer reaccionar la amida 11e con NaBH4. A partir de la Amina 11f, la formula I puede sintetizarse mediante el metodo descrito en el esquema 10. Los procedimientos de acoplamiento de Ugi pueden usarse ampliamente con otros intermedios derivados de imino contenidos en esta invencion. Manipulaciones adicionales de los productos derivados de Ugi pueden proporcionar compuestos de esta invencion.
Esquema 11
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El Esquema 12 describe un metodo alternativo para acceder a los compuestos de formula (I) de esta invencion. La funcionalizacion apropiada de los intermedios 12a usados en esta invencion para preparar compuestos de Formula (I) puede lograrse a traves de las reacciones de Suzuki, Buchwald o Ullman o reacciones simples conocidas por los expertos en la materia.
Esquema 12
Figure imgf000058_0002
El Esquema 13 describe un metodo alternativo para acceder a los compuestos de formula (I) de esta invencion. El Intermedio 13d puede sintetizarse a partir de la reaccion de Ugi de la imina 13a, los isonitrilos 13b y el acido 13c. La funcionalizacion apropiada de los intermedios 13d usados en esta invencion para preparar compuestos de Formula (I) puede lograrse a traves de las reacciones de Suzuki, Buchwald, Chan-Lam o Ullman o reacciones simples conocidas por los expertos en la materia.
Esquema 13
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La purification de intermedios y productos finales se realizo a traves de cromatografla normal o bien en fase inversa. La cromatografla en fase normal se realizo usando cartuchos de SiO2 preenvasados eluyendo con gradientes de hexanos y EtOAc o bien DCM y MeOH a menos que se indique otra cosa. La HPLC preparativa en fase inversa se realizo usando columnas C 18 eluyendo con gradientes de Disolvente A (H2O al 90 % , MeOH al 10 % , TFA al 0,1 % ) y Disolvente B (H2O al 10 % , MeOH al 90 % , TFA al 0,1 % , UV 220 nm) o con gradientes de Disolvente A (H2O al 90 % , ACN al 10 % , TFA al 0,1 % ) y Disolvente B (H2O al 10 % , ACN al 90 % , TFA al 0,1 % , UV 220 nm) o con gradientes de Disolvente A (H2O al 98 % , ACN al 2 % , TFA al 0,05 % ) y Disolvente B (ACN al 98 % , H2O al 2 % , TFA al 0,05 % , UV 220 nm) (o) SunFire Prep Cl8 OBD 5 p 30x 100 mm, gradiente de 25 min de B al 0-100 % . A = H2O/ACN/TFA 90:10:0,1. B = ACN/H2O/TFA 90:10:0,1.
A menos que se indique otra cosa, el analisis de los productos finales se realizo por HPLC analltica en fase inversa.
Metodo A: Una mayorla de las ejecuciones anallticas de HPLC fueron: SunFire (4,6 x 150 mm) (gradiente de 15 min - 95:5 H2O / ACN-a 95:5 ACN/H2O-TFA al 0,05 % ).
Metodo B: Una minorla de las ejecuciones anallticas de HPLC fueron: ZORBAX® (4,6 x 75 mm) (gradiente de 8 min -10:90 MeOH / H2O a 90:10 MeOH / H2O, H3PO4 al 0,2 % ).
Metodo C: Un numero de las ejecuciones anallticas de HPLC fueron: Waters Acquity UPLC BEH (C18, 2,1 x 50 mm): 5:95 de acetonitrilo: agua con acetato amonico 10 mM a 95:5 de acetonitrilo: agua con acetato amonico 10 mM (gradiente de 3 min).
Metodo D: Un numero de las ejecuciones anallticas de HPLC fueron: Waters Acquity UPLC BEH (C18, 2,1 x 50 mm): 5:95 de acetonitrilo: agua con acetato amonico 10 mM a 95:5 de acetonitrilo: agua con acetato amonico 10 mM (gradiente de 4 min).
Metodo E: Un numero de las ejecuciones anallticas de HPLC fueron: Waters Acquity UPLC BEH (C18, 2,1 x 50 mm): 2:98 de acetonitrilo: agua con TFA al 0,05 % a 98:2 de acetonitrilo: agua con TFA al 0,05 % (gradiente de 1 min).
Una mayorla de las ejecuciones de espectros de masas se realizaron usando PHENOMENEX® Luna C 18 (2 x 30 mm) (gradiente de 2 min de H2O al 90 %/MeOH al 10 % /T F A al 0,1 % a MeOH al 90 % /H 2O al 10 % /T F A al 0,1 % )
Intermedio 1: 4-isocianobenzoato de terc-butilo
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Intermedio 1A. 4-formamidobenzoato de terc-butilo: Se combinaron 4-aminobenzoato de terc-butilo (15,3 g, 79 mmol), DMAP (1,935 g, 15,84 mmol), N-metilmorfolina (15,67 ml, 143 mmol) en DCM (120 ml) y, despues de enfriar a 0 °C, se anadio lentamente acido formico (9,11 ml, 238 mmol). Despues de agitar durante 18 h, la reaction se concentro y despues se repartio con HCl 1 N (100 ml) y EtOAc (200 ml). La capa acuosa se extrajo con EtOAc (100 ml). Las capas organicas combinadas se lavaron con salmuera (50 ml) y se secaron (MgSO4). El producto deseado se recogio en forma de un jarabe de color amarillo (16 g).
Intermedio 1: Al Intermedio 1A en THF (300 ml) se le anadio TEA (33 ml, 238 mmol) y despues de enfriarse a 0 °C, se anadio lentamente POCI3 (7,3 ml, 79 mmol) y la reaction se agito a temperatura ambiente. Despues de 24 h, la reaccion se repartio entre EtOAc (200 ml) y NaHCO3 acuoso (100 ml). La capa acuosa se extrajo con EtOAc (100 ml). Las capas organicas combinadas se lavaron con salmuera (50 ml) y se secaron (MgSO4). La purificacion por cromatografla de fase normal proporciono 10,4 g (64,6 % ) del Intermedio 1 en forma de un solido de color verde. RMN 1H (400 MHz, CDCla) 5 8,02 (d, J = 8,59 Hz, 2 H), 7,41 (d, J = 8,34 Hz, 2 H), 1,60 (s, 9 H) ppm.
Intermedio 2: 4-isocianobenzoato de metilo
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Intermedio 2A. 4-formamidobenzoato de metilo: Se disolvio 4-aminobenzoato de metilo (3,5 g, 23,2 mmol) en acido formico (3,55 ml, 93 mmol) con agitacion. Posteriormente, formiato sodico (0,306 g, 4,63 mmol) en porciones. Despues de agitar durante 14 h, el precipitado se suspendio en agua enfriada con hielo, se filtro, se lavo con agua enfriada con hielo, y se seco al vacfo para dar el Intermedio 2A en forma de un solido de color blanco. EM (IEN) m/z: 180 (M+H)+.
Intermedio 2. 4-isocianobenzoato de metilo: El Intermedio 2A y DIPEA (17,59 ml, 101 mmol) se anadieron a dioxano (11,61 ml) y se enfriaron a 0 °C. Se anadio gota a gota oxicloruro de fosforo (2,70 ml, 28,9 mmol) en dioxano (23,21 ml). La mezcla de reaccion se dejo que llegara gradualmente a temperatura ambiente durante 5 h. La reaccion se interrumpio con NaHCO3 al 5 % (50 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 50 ml). Las capas organicas combinadas se lavaron con salmuera (50 ml), se secaron (Na2SO 4), y se purificaron por cromatografla de fase normal para dar 4-isocianobenzoato de metilo (3,63 g, 22,52 mmol, rendimiento del 97 % ) en forma de un solido de color verde oscuro. EM (IEN) m/z: 162,0 (M+H)+. RMN 1H: (500 MHz, DMSO-d6) 5 8,02 (d, J= 8,5 Hz, 2H), 7,69 (d, J= 8,5 Hz, 2H), 3,87 (s, 3H) ppm.
Intermedio 3: 3,4-Dihidroisoquinolina
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Intermedio 3. A 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina (1,175 ml, 9,39 mmol) en DCM (100 ml) se le anadio dioxido de manganeso (13,05 g, 150 mmol). Despues de 18 h, la reaccion se filtro a traves de CELITE®, y el lecho de filtro se lavo con DCM y MeOH. El filtrado se concentro para proporcionar 0,98 g (80 % ) del Intermedio 3 en forma de un aceite de color ambar. RMN 1H (400 MHz, cloroformo-d) 58,34 (1H, s), 7,22 - 7,39 (3 H, m), 7,07 - 7,20 (1H, m), 3,72 - 3,84 (2 H, m), 2,67 - 2,82 (2 H, m) ppm. EM (IEN) m/z: 132,0 (M+H)+.
Intermedio 4: 5-(4-Metoxipiperidin-1-il)-3,4-dihidroisoquinolina
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Intermedio 4A. 5-(4-Metoxipiperidin-1 -il)isoquinolina: A 5-bromoisoquinolina (10,40 g, 50 mmol), 4-metoxipiperidina (4,92 ml, 50,0 mmol), Pd2(dba)3 (0,458 g, 0,500 mmol), BINAP (0,934 g, 1,500 mmol) y f-BuONa (6,73 g, 70,0 mmol) se les anadio tolueno desgasificado (60 ml) y la reaccion se calento en atmosfera de N2 a 85 °C durante 24 h y despues a 105 °C durante 3 h. La mezcla de reaccion se enfrio a temperatura ambiente y se anadio agua. Las fases se separaron y la capa acuosa se extrajo tres veces con acetato de etilo. Los extractos organicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (Na2SO 4), se filtraron y se purificaron por cromatografla sobre gel de sllice para proporcionar 6,34 g (52,4 % ) del Intermedio 4A en forma de un solido de color amarillo palido. EM (IEN) m/z: 243,2 (M+H)+.
Intermedio 4B. 5-(4-Metoxipiperidin-1-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina: Se hidrogeno el Intermedio 4A (6,344 g, 26,2 mmol) en EtOH (100 ml) a 0,38 MPa (55 psi) en presencia de oxido de platino (IV) (0,595 g, 2,62 mmol) durante 74 h. La mezcla de reaccion se filtro a traves de C ELITE® y el filtrado se evaporo hasta 6,37 g (94 % ) de un residuo oscuro para el Intermedio 3B. EM (IEN) m/z: 247,2 (M+H)+.
Intermedio 4. El Intermedio 4B se oxido como se ha descrito para el Intermedio 3 para proporcionar 6,32 g (100 % ) del Intermedio 4 en forma de un aceite viscoso de color amarillo. EM (IEN) m/z: 245,2 (M+H)+.
Los siguientes Intermedios en la Tabla 1 se prepararon utilizando las condiciones de Buchwald de una manera similar a la del Intermedio 4 a partir de 5-bromoisoquinolina y la amina apropiada.
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Tabla 1
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In te rm e d io 5: 1 -(3 ,4 -D ih id ro iso q u in o lin -5 - il) -4 -m e tilp ip e ra z in -2 -o n a
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Intermedio 5A. 1-(Isoquinolin-5-il)-4-metilpiperazin-2-ona: A 5-bromoisoquinolina (1,66 g, 7,96 mmol) y 4-metilpiperazin-2-ona (1, 8,76 mmol) se les anadieron DMSO (7 ml), 1,10-fenantrolina (0,144 g, 0,796 mmol), carbonato potasico (3,30 g, 23,89 mmol) y la mezcla se desgasifico con Ar durante 30 min, se anadio yoduro de cobre (I) (1,213 g, 6,37 mmol) y la reaccion se calento en un bano de aceite a 130 °C durante una noche. La reaccion se enfrio a temperatura ambiente y se interrumpio con NH4OH (10 ml) y agua (20 ml) y se diluyo con EtOAc. La capa acuosa se extrajo con EtOAc (2x50 ml) y despues, nBuOH (1x30 ml). Las capas organicas combinadas se lavaron con salmuera y se secaron (MgSO4). La purificacion por cromatograffa sobre gel de sflice proporciono 1,5 g (78 %) de un solido de color amarillo. EM (IEN) m/z: 242,0 (M+H)+.
Intermedio 5. 1-(3,4-Dihidroisoquinolin-5-il)-4-metilpiperazin-2-ona: El compuesto del tftulo se preparo a partir del Intermedio 5A (1,5 g, 6,22 mmol) de una manera similar como el Intermedio 4 para proporcionar 1,34 g (89 %) de un aceite oscuro. EM (IEN) m/z: 244,1 (M+H)+.
Los siguientes Intermedios en la Tabla 2 se prepararon utilizando las condiciones de Ullmann de manera similar al Intermedio 5 a partir de 5-bromoisoquinolina y la lactama apropiada.
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Tabla 2
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In te rm e d io 6: a c id o 5 -b ro m o -2 -(te rc -b u to x ic a rb o n il)-1 ,2 ,3 ,4 -te tra h id ro is o q u in o lin a -1 -c a rb o x [lic o
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Intermedio 6A. 5-bromo-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-1-carboxilato de metilo: Se calento acido 5-bromo-2-(etoxicarbonil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-1-carboxflico (1 g, 3,05 mmol) (Ortwine et al., J. Med. Chem., 35:1345 (1992)), en dos lotes, en un microondas a 150 °C en 1,4-dioxano (4 ml)/EtoH (2 ml)/NaOH 2 N (5 ml) durante un total de 3 h. Las mezclas de reaccion combinadas se concentraron, se disolvieron en MeOH (30 ml) y se anadio lentamente cloruro de tionilo (0,222 ml, 3,05 mmol). Despues de 18 h, el disolvente se retiro y el residuo se repartio con EtOAc (50 ml)/NaHCO3 saturado (30 ml), las fases se separaron y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 25 ml). Las capas organicas combinadas se lavaron con salmuera (25 ml) y se secaron (MgSO4) para proporcionar 0,56 g (80 % ) del Intermedio 6A en forma de un aceite de color amarillo. EM (IEN) m/z: 270/272 (M+H)+.
Intermedio 6B. 1-metil 5-bromo-3,4-dihidroisoquinolina-1,2(1H)-dicarboxilato de 2-terc-butilo: Al Intermedio 6A en bruto (0,65 g, 2,406 mmol) en DCM (10 ml) y NaHCO3 (0,404 g, 4,81 mmol) se le anadio dicarbonato de di-terc-butilo (0,670 ml, 2,89 mmol). Despues de 24 h, la reaccion se interrumpio con agua (20 ml) y se extrajo con DCM (3 x 30 ml). Las capas organicas combinadas se lavaron con salmuera (15 ml) y se secaron (MgSO4). La purificacion por cromatografia sobre gel de sflice proporciono 0,63 g (70,7 % ) del Intermedio 6B en forma de un aceite transparente. EM (IEN) m/z: 391,9 (M+Na)+.
Intermedio 6. A una solucion del Intermedio 6B (5,0 g, 13,50 mmol) en THF (60 ml)/ MeOH (60 ml) se le anadio NaOH 1 N (40,5 ml, 40,5 mmol). Despues de 24 h, la mezcla de reaccion se concentro y la capa acuosa restante se enfrio a 0 °C y el pH se ajusto a 5 usando una solucion 1,0 N de HCl. La solucion se extrajo con EtOAc (3 x 75 ml). Los extractos organicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO4), se filtraron y se concentraron para dar 4,75 g (99 % ) del Intermedio 6 en forma de un solido de color blanco. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 57,55 (dd, J = 17,2, 7,8 Hz, 2H), 7,20 (t, J=7,8 Hz, 1H), 5,49 - 5,32 (m, 1H), 3,86 - 3,73 (m, 1H), 3,59 - 3,48 (m, 1H), 2,92 -2,74 (m, 2H), 1,42 (d, J= 12,9 Hz, 9H) ppm. EM (IEN) m/z: 255,9 (M+H-tBoc)+.
Intermedio 7: 5-bromo-1-((4-(terc-butoxicarbonil)fenil)carbamoil)-3,4-dihidroisoquinolina-2(1H)-carboxilato de terc-butilo
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Intermedio 7. 5-bromo-1-((4-(ferc-butoxicarbonil)fenil) carbamoil)-3,4-dihidroisoquinolina-2(1H)-carboxilato de terc-butilo: Se anadio oxicloruro de fosforo (0,861 g, 5,61 mmol) al Intermedio 6 (2,0 g, 5,61 mmol) y 4-aminobenzoato de terc-butilo (1,085 g, 5,61 mmol) en piridina (11,35 ml, 140 mmol) a 0 °C. Despues de agitar durante 4 h, la mezcla de reaccion se inactivo con agua (50 ml). La solucion se extrajo con EtOAc (2 x 75 ml), la capa organica combinada se lavo varias veces con una solucion 1,0 N de HCl, agua, salmuera, se seco sobre sulfato sodico, se filtro y se concentro para dar el Intermedio 7 (2,78 g, 5,23 mmol, rendimiento del 93 % ) en forma de un solido de color castano. Este material era suficientemente puro para llevar a la siguiente reaccion con una purificacion adicional. EM (IEN) m/z: 531,3 (M+H)+.
In te rm e d io 8: ac ido 1 -(3 -c lo ro fe n il)-1 H -1 ,2 ,3 -tr ia zo l-4 -ca rb o x flico
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Intermedio 8A. 1-(3-clorofenil)-1H-1,2,3-triazol-4-carboxilato de etilo: Se anadio nitrito sodico (1,947 g, 28,2 mmol) disuelto en H2O (5 ml) a una solucion frfa (<5 °C) de TFA (20 ml) de 3-cloroanilina (3,6 g, 28,2 mmol). Despues de 0,5 h, se anadio gota a gota azida sodica (1,835 g, 28,2 mmol) disuelta en H2O (1 ml) a la mezcla de reaccion anterior. Despues, la mezcla de reaccion se agito frfa durante 2 h y despues se inactivo con H2O (100 ml) y los organicos se extrajeron con EtOAc (2 x 100 ml). Despues, las capas organicas se secaron sobre MgSO4 y se concentraron hasta un aceite de color pardo (3,5 g). Aproximadamente 1 g de la azida a partir del producto en bruto anterior se recogio en un matraz para microondas. A esto se le anadieron propiolato de etilo (1,5 ml), DMSO (4 ml), carbonato sodico (0,1 g) y L-prolina (0,1 g) y la mezcla de reaccion se calento a 75 °C durante una noche. Despues, la reaccion se interrumpio con H2O para precipitar los solidos. Los solidos se filtraron y se lavaron con exceso de H2O seguido del secado al vacfo para proporcionar 1,3 g del triazol ester deseado. EM (IEN) m/z: 252,1 (M+H)+.
Intermedio 8. acido 1-(3-clorofenil)-1H-1,2,3-triazol-4-carboxflico: A una solucion para el Intermedio 8A (0,3 g, 1,192 mmol) en una mezcla de THF y H2O (1:1) se le anadio LiOH y se agito a temperatura ambiente durante 1 h. Despues de 1 h, la mezcla de reaccion se inactivo con H2O (50 ml) y se extrajo el material de partida sin reaccionar con EtOAc. Despues, la capa acuosa se acidifico y se extrajo el acido con EtOAc (2 x 100 ml). Despues, las capas organicas se secaron sobre MgSO4 y se evaporaron hasta un aceite de color pardo que solidifico a temperatura ambiente. EM (IEN) m/z: 224,0 (M+H)+. RMN 1H (400 MHz, MeOD) 69,13 (s, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,89 (dd, J= 2,2 y 8,4 Hz, 2H), 7,61-7,56 (m, 2H) ppm.
Intermedio 9: acido 1-(3-cloro-2-fluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-4-carboxflico
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Intermedio 9. acido 1-(3-cloro-2-fluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-4-carboxflico: El Intermedio 9 se preparo de la misma manera como el Intermedio 8 reemplazando 3-cloroanilina con 3-cloro-2-fluoroanilina. EM (IEN) m/z: 242,0 (M+H)+. RMN 1H (500 MHz, CDCla) 68,20 (s, 1H), 7,60-7,55 (dt, 1H), 7,42-7,37 (dt, 1H), 7,28-7,23 (dt, 1H) ppm.
Intermedio 10: acido 1-(3-cloro-2,6-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-4-carboxflico
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Intermedio 10. acido 1-(3-cloro-2,6-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-4-carboxflico: El Intermedio 10 se preparo de la misma manera como el Intermedio 8 reemplazando 3-cloroanilina con 3-cloro-2,6-difluoroanilina. EM (IEN) m/z: 260,0 (M+H)+. RMN 1H (400 MHz, MeOD) 68,94 (s, 1H), 7,85 (ddd, J = 9,3, 8,1, 5,3 Hz, 1H), 7,40 (td, J= 9,2, 2,0 Hz, 1 H)ppm.
In te rm e d io 11: ac ido 1 -(3 -c lo ro -2 -flu o ro fe n il)-5 -m e til-1 H -1 ,2 ,3 -tr ia z o l-4 -c a rb o x flic o
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Intermedio 11. acido 1-(3-cloro-2-fluorofenil)-5-metil-1H-1,2,3-triazol-4-carboxflico: A una solucion de 3-cloro-2-fluoroanilina (1,7 g, 11,68 mmol) en TFA (10 ml) se le anadio agua (2 ml) y la mezcla de reaccion se enfrio a 0 °C. Despues, a la solucion anterior se le anadio nitrito sodico (0,806 g, 11,68 mmol) durante 0,5 h. Despues, a la mezcla anterior se le anadio lentamente una solucion de azida sodica (1,928 g, 29,7 mmol) en agua. Despues, la mezcla de reaccion se agito a 0 °C durante 10 min, y despues se dejo calentar a temperatura ambiente. Despues de 2 h, la mezcla de reaccion se inactivo mediante la adicion de agua (100 ml) y los solidos insolubles de la mezcla de reaccion se filtraron y se secaron bajo succion en presencia de nitrogeno. Despues, a la azida se le anadieron acetoacetato de metilo (1,492 g, 12,85 mmol) en MeOH (12 ml) y metanol, derivado sodico (2,78 g, 12,85 mmol) y la mezcla se calento a 65 °C en un tubo cerrado hermeticamente durante una noche. La mezcla de reaccion se enfrio a temperatura ambiente y despues a 0 °C seguido de la adicion de THF (50 ml). Despues, a la mezcla anterior se le anadio NaOH (58,4 ml, 58,4 mmol), y la reaccion se calento a 50 °C. Despues de 2 h, los organicos se concentraron y la capa acuosa restante se hizo acida con una solucion 1,0 M de HCl. La suspension resultante se filtro y los solidos se lavaron con agua seguido de una pequena cantidad de MeOH frfo y se secaron en un horno durante una noche (50 °C) para dar acido 1-(3-cloro-2-fluorofenil)-5-metil-1H-1,2,3-triazol-4-carboxflico (1,86 g, 62 % ) en forma de un solido de color blanquecino. EM (IEN) m/z: 256,0 (M+H)+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 7,99 - 7,89 (m, 1H), 7,80 - 7,71 (m, 1H), 7,53 (td, J = 8,2, 1,3 Hz, 1H), 2,44 (s, 3H) ppm.
Intermedio 12: acido 5-amino-1-(3-cloro-2-fluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-4-carboxflico
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Intermedio 12A. 5-amino-1-(3-cloro-2-fluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-4-carboxilato de etilo: (Solicitud Internacional PCT n.° 2006/047516 (2006)) A una solucion de NaOEt (4,99 g, 15,39 mmol) en EtOH (10 ml) a 0 °C se le anadio 2-cianoacetato de etilo (1,501 ml, 14 ,11 mmol). La reaccion se agito a 0 °C durante 10 min y se anadio 1-azido-3-cloro-2-fluorobenceno (2,2 g, 12,82 mmol). La reaccion se deja calentar lentamente hasta una temperatura ambiente y se agito durante 14 h. La mezcla se trato con agua (3 ml) y se extrajo con EtOAc (3x30 ml). Los extractos combinados se concentraron y se purificaron por cromatograffa sobre gel de sflice para producir el producto deseado (2,1 g, 58 % ). EM (IEN) m/z: 285,1 (M+H)+.
Intermedio 12. acido 5-amino-1-(3-cloro-2-fluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-4-carboxflico: A una solucion del Intermedio 5 A (100 mg, 0,351 mmol) en THF (15 ml) y MeOH (15,0 ml) se le anadio NaOH (70 mg, 1,756 mmol). La reaccion se agito a 50 °C durante 2 h y despues se concentro. La mezcla se acidifico a pH ~5 con HCl 1 N. El solido resultante se filtro y se seco para producir el producto deseado (69 mg, 77 % ). EM (IEN) m/z: 257,0 (M+H)+.
In te rm e d io 13: ac ido 1 -(3 -c lo ro -2 -flu o ro fe n il)-1 H -p ira z o l-4 -c a rb o x ilic o
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Intermedio 13A. 5-amino-1-(3-cloro-2-fluorofenil)-1H-pirazol-4-carboxilato de etilo: A una mezcla de clorhidrato de (3-cloro-2-fluorofenil)hidrazina (0,67 g, 3,40 mmol), 2-ciano-3-etoxiacrilato de (E)-etilo (0,633 g, 3,72 mmol) y acetato sodico (0,586 g, 7 ,12 mmol) a temperatura ambiente se le anadieron AcOH y H2O para formar una suspension. La mezcla de reaccion se continuo agitando a temperatura ambiente durante 0,25 h y despues se calento a 100 °C durante una noche. Tras agitar durante la noche, la mezcla de reaccion se inactivo con H2O (200 ml) y se separo un solido de color amarillento pardo. Los solidos se filtraron y se lavaron a fondo con H2O. El residuo se volvio a disolver en DCM, se seco y se evaporo hasta un solido de color pardo como el producto deseado (0,76 g, 78 % ). EM (IEN) m/z: 284,2 (M+H)+. RMN 1H (400 MHz, CDCh) 5 7,76 (s, 1H), 7,51 - 7,29 (m, 2H), 7,27 - 7,03 (m, 1H), 5,30 -5,06 (m, 2H), 4,24 (c, J = 7,2 Hz, 2H), 1,38 - 1,04 (m, 3H) ppm.
Intermedio 13. acido 1-(3-cloro-2-fluorofenil)-1H-pirazol-4-carboxflico: Una mezcla del Intermedio 13A (0,317 g, 1 ,117 mmol), isoamilnitrito (1,304 g, 11 ,14 mmol) en THF (20 ml) se calento a 100 °C. Despues de 2 h, la mezcla de reaccion se concentro al vacfo para producir el producto en bruto. Al producto en bruto se le anadieron NaOH (0,610 g, 10 equiv.), MeOH y H2O. La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 2 h. Despues, la mezcla de reaccion se inactivo con H2O (100 ml) y se extrajo el material de partida de sin reaccionar con EtOAc (2 x 100 ml). Despues, la capa acuosa se acidifico con HCl (1 N) y despues se extrajeron los organicos con EtOAc (2x100 ml). Las capas organicas combinadas se secaron sobre sulfato sodico, se filtraron y se concentraron para dar el Intermedio 12 en forma de una masa solida de color pardo. EM (IEN) m/z: 240,9 (M+H)+. RMN 1H (400 MHz, CDCh) 5 8,49 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 8,12 (s, 1H), 7,77 (ddd, J = 8,3, 6,9, 1,8 Hz, 1H), 7,41 - 7,28 (m, 1H), 7,23 - 7,10 (m, 1 H) ppm.
Intermedio 14: acido 1-(3-clorofenil)-1H-pirazol-4carboxilico
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Intermedio 14. acido 1-(3-clorofenil)-1H-pirazol-4carboxilico: Se disolvio 1-(1-(3-clorofenil)-1H-pirazol-4-il)etanona en una solucion de MeOH y DMSO (5:1). Despues, a esta solucion se le anadio una solucion de NaOMe ( 2 N, 10 ml) seguido de lejia (20 ml) y se agito a temperatura ambiente durante una noche. Tras agitar durante la noche, la mezcla de reaccion se inactivo con H2O (200 ml) y se acidifico con HCl concentrado. Se extrajeron los organicos con EtOAc (2 x 100 ml) y se concentraron para producir un solido de color pardo como el producto deseado. EM (IEN) m/z: 223,1 (M+H)+. RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 57,36-7,38 (m, 1H), 7,47-7,51 (m, 1H), 7,74-7,77 (m, 1H), 7,89-7,90 (m, 1 H), 8,04 (s, 1 H), 8,65 (s, 1H) ppm.
Intermedio 15: acido 1-(3-cloro-2-fluorofenil)-5-metil-1H-pirazol-4-carboxilico
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Intermedio 15A. 1-(3-cloro-2-fluorofenil)-5-metil-1H-pirazol-4-carboxilato de etilo: (Referencia: Herold, P. et al., Tetrahedron, 56:6497-6499 (2000)) Una solucion de 2-((dimetilamino)metileno)-3-oxobutanoato de etilo (0,517 g, 2,79 mmol), clorhidrato de (3-cloro-2-fluorofenil)hidrazina (0,500 g, 2,54 mmol) en EtOH (2,54 ml) y TEA (0,707 ml, 5,08 mmol) se agito a temperatura ambiente. Despues de 10 min, la mezcla de reaccion se concentro y se purifico por cromatograffa sobre gel de sflice. El producto deseado, 1-(3-cloro-2-fluorofenil)-5-metil-1H-pirazol-4-carboxilato de etilo (200 mg, 28 % ), se obtuvo en forma de un solido de color blanquecino. EM (IEN) m/z: 283,1 (M+H)+.
Intermedio 15. acido 1-(3-cloro-2-fluorofenil)-5-metil-1H-pirazol-4-carboxflico: A una solucion del Intermedio 15A (50 mg, 0,177 mmol) en MeOH (0,884 ml) se le anadio NaOH 1 N (acuoso) (1,061 ml, 1,061 mmol) y la reaccion se agito a 50 °C en un vial cerrado hermeticamente durante 3 h. Despues, la mezcla de reaccion se enfrio a temperatura ambiente y se concentro. Despues, el residuo se repartio entre HCl 1 N (acuoso) y EtOAc. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con EtOAc. Las capas organicas se combinaron, se lavaron con salmuera y se concentraron para dar el Intermedio 15 en forma de un solido de color blanquecino (48 mg, 107 % ). EM (IEN) m/z: 255,0 (M+H)+.
Intermedio 16: acido 5-amino-1-(3-cloro-2-fluorofenil)-1H-pirazol-4-carboxflico
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Intermedio 16A. 5-amino-1-(3-cloro-2-fluorofenil)-1H-pirazol-4-carboxilato de etilo: Una suspension de color pardo de clorhidrato de (3-cloro-2-fluorofenil)hidrazina (0,500 g, 2,54 mmol) y 2-ciano-3-etoxiacrilato de (E)-etilo (0,472 g, 2,79 mmol) en EtOH (2,54 ml) y trietilamina (0,707 ml, 5,08 mmol) se calento a 85 °C. Despues de 4,5 h, la reaccion se detuvo y se enfrio a temperatura ambiente. La reaccion se concentro para dar un solido de color pardo. La purificacion por cromatograffa de fase normal dio el Intermedio 16A (0,185 g, 26 % ) en forma de un solido de color blanquecino. EM (IEN) m/z: 284,0 (M+H)+.
Intermedio 16. acido 5-amino-1-(3-cloro-2-fluorofenil)-1H-pirazol-4-carboxflico: El Intermedio 16A (0,184 g, 0,649 mmol) en MeOH (3,24 ml) y NaOH 1,0 N (1,946 ml, 1,946 mmol) se agito a temperatura ambiente. Despues de 1 h, la reaccion se calento a 50 °C. Despues de 8 h, la reaccion se detuvo y se enfrio a temperatura ambiente. Y se concentro para dar un solido de color blanco. El solido de color blanco se repartio entre EtOAc, agua y NaOH 1,0 N y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo con EtOAc. La capa acuosa se acidifico con HCl 1,0 N y despues se extrajo con EtOAc (2 x). Las capas organicas combinadas, despues de la acidificacion, se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato sodico, se filtraron y se concentraron para dar el Intermedio 16 (0,153 g, 92 % ) en forma de un solido de color blanquecino. EM (IEN) m/z: 256,0 (M+H)+ y 258,0 (M+2+H)+. RMN 1H (500 MHz, DMSO-da) 5 12.02 (s a, 1 H), 7,74 (ddd, J = 8,1, 6,7, 1,7 Hz, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,50 (td, J = 7,4, 1,7 Hz, 1H), 7,37 (td, J = 8,0, 1.2 Hz, 1H), 6,43 (s, 2H).
Intermedio 17: acido 1-(3-cloro-2-fluorofenil)-1H-imidazol-4-carboxflico, sal HCl
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Intermedio 17A. 1-(3-cloro-2-fluorofenil)-1H-imidazol-4-carboxilato de etilo, 1HCl: Una mezcla de 1-cloro-2-fluoro-3-yodobenceno (0,549 g, 2 ,141 mmol), 1H-imidazol-4-carboxilato de etilo (0,3 g, 2,141 mmol), yoduro de cobre (I) (0,082 g, 0,428 mmol), L-prolina (0,099 g, 0,856 mmol) y K2CO 3 (0,888 g, 6,42 mmol) en DMSO (4,28 ml) se puso al vacfo y se volvio a llenar con argon durante tres veces, despues, se tapo y se calento a 110 °C. Despues de 20 h, la mezcla de reaccion se enfrio a temperatura ambiente y se diluyo con EtOAc. La capa organica se lavo con H2O, salmuera, se seco sobre Na2SO 4, se filtro y se concentro. Despues, el producto en bruto se purifico usando HPLC de fase inversa cromatograffa para producir el producto deseado (0,01 g, 1,2 % ) en forma de un aceite incoloro. EM (IEN) m/z: 269,0 (M+H)+.
Intermedio 17. acido 1-(3-cloro-2-fluorofenil)-1H-imidazol-4-carboxflico: El Intermedio 10 se obtuvo de una manera similar como el Intermedio 9 por hidrolisis del Intermedio 17A. EM (IEN) m/z: 241,0 (M+H)+.
In te rm e d io 18: 3 -(3 -c lo ro -2 -flu o ro fe n il)-4 ,5 -d ih id ro is o x a z o l-5 -c a rb o x ila to de fe rc -b u tilo
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Intermedio 18A. (E)-3-cloro-2-fluorobenzaldehndo oxima: A una solucion de 3-cloro-2-fluorobenzaldehndo (9,61 gramos, 60,6 mmol) en THF (50 ml), se le anadio clorhidrato de hidroxilamina (4,21 gramos, 60,6 mmol) seguido de TEA (8,45 ml, 60,6 mmol). Despues de 24 h la reaccion se interrumpio con agua (200 ml), se extrajeron los organicos con EtOAc (2 x 100 ml), se secaron y se evaporaron. Se purifico por cromatograffa de fase normal para dar 18A (7,5 gramos, 71 % ) en forma de un solido incoloro. EM (IEN) m/z: 174,0 (M+H)+.
Intermedio 18. 3-(3-cloro-2-fluorofenil)-4,5-dihidroisoxazol-5-carboxilato de ferc-butilo: Se anadio NCS (6,92 g, 51,9 mmol) a una solucion de DMF del 18A (7,5 g, 43,2 mmol) y se agito a temperatura ambiente. Despues de 3 h, la mezcla de reaccion se inactivo con agua (200 ml), los organicos se extrajeron con EtOAc (2 x 200 ml), se lavaron con salmuera (100 ml), se secaron (MgSO4), se filtraron y se evaporaron hasta un aceite. El material se disolvio en DCM (200 ml), se anadio t-butilacrilato (16,61 g, 130 mmol) y despues se enfrio a 0 °C. Despues, se anadio TEA (9 ml, 64 mmol) y gradualmente se dejo que llegara a temperatura ambiente. La mezcla de reaccion se concentro, se inactivo con agua (100 ml), los organicos se extrajeron con EtOAc (2 x 200 ml), se secaron (MgSO4) y se evaporaron hasta un aceite. El material en bruto se purifico por cromatograffa de fase normal para dar el Intermedio 18 (10,4 gramos, 80 % ) en forma de un aceite. EM (IEN) m/z, 321,9(M+Na), 243,9(M-fBu). RMN 1H (400 MHz, cloroformo-d) 5 7,84 - 7,79 (m, 1H), 7,53 - 7,46 (m, 1H), 7 ,18 -7 ,12 (m, 1H), 5,15 - 5,05 (m, 1H), 3,73 - 3,65 (m, 2H), 1,53 (s, 9H) ppm. El acido carboxflico racemico se obtuvo por hidrolisis de TFA.
Intermedio 19: acido (R)-3-(3-cloro-2-fluorofenil)-4,5-dihidroisoxazol-5-carboxnico
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Intermedio 19A. 3-(3-cloro-2-fluorofenil)-4,5-dihidroisoxazol-5-carboxilato de (R)-ferc-butilo: El Intermedio 18 (2,0 gramos, 6,67 mmol) se sometio a purificacion S F C quiral usando una columna CHIRALPAK® IC (3 x 25 cm, 5 pM) usando una mezcla CO 2/EtOH:Heptano [1:1 (v/v)] (93/7) con un caudal de 140 ml/min y 10 MPa (100 bar) a 40 °C. Cada enantiomero separado se concentro de manera separada y los aceites resultantes de color amarillo palido se colocaron al vado durante una noche. El pico 1 (enantiomero 1) (0,87 g, 43,5 % ) se reservo. El pico 2 (enantiomero 2) (0,75 g, 37,5 % ), 3-(3-cloro-2-fluorofenil)-4,5-dihidroisoxazol-5-carboxilato de (R)-ferc-butilo, se designo como el Intermedio 19A. EM (IEN) m/z: 300,1 (M+H)+, 322,1 (M+Na).
Intermedio 19. acido (R)-3-(3-cloro-2-fluorofenil)-4,5-dihidroisoxazol-5-carboxnico: Se anadio TFA (2 ml) a una solucion de 19A (0,75 g, 2,50 mmol) en DCM. Despues de 14 h, la mezcla de reaccion se concentro, y se seco a alto vado para proporcionar el Intermedio 19 en forma de un solido de color blanco. EM (IEN) m/z: 244,1. RMN 1H (400 MHz, cloroformo-d) 5 7,82 - 7,77 (m, 1H), 7,57 - 7,50 (m, 1H), 7,20 - 7,16 (m, 1H), 5,30 - 5,26 (m, 1H), 3,87 -3,80 (m, 2H) ppm. La estereoqmmica absoluta se confirmo mediante cristalograffa de rayos X de una sola molecula.
Intermedio 20: acido 1-(3-clorofenil)-5-oxopirrolidina-3-carboxnico
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Intermedio 20. acido 1-(3-clorofenil)-5-oxopirrolidina-3-carboxnico: (Referencia: J. Med. Chem., 30:400-405 (1987)) Una mezcla de 3-cloroanilina (2,55 g, 20 mmol) y acido 2-metileno sucdnico (2,60 g, 20,00 mmol) se calento a 120 °C (matraz abierto). Despues de 20 min, la reaccion se enfrio a temperatura ambiente. A continuacion, se anadio agua y la mezcla de reaccion se calento a 110 °C (tubo cerrado hermeticamente) para dar una suspension de color amarillo. Despues de enfriar a temperatura ambiente, se anadio MeOH (20 ml). Despues de 1 h, la mezcla se filtro y el solido se enjuago con una pequena cantidad de MeOH y se seco al aire para producir un solido de color blanquecino como el Intermedio 20 (2,5 g, 52 %). EM (IEN) m/z: 240,0 (M+H)+. RMN 1H (500 MHz, MeOD) 5 7,80 (t, J = 2,1 Hz, 1 H), 7,49 - 7,46 (m, 1H), 7,36 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 7,18 (ddd, J = 8,0, 2,1, 1,0 Hz, 1H), 4,16 - 4,07 (m, 2H), 3,46 - 3,38 (m, 1H), 2,88 (dd, J = 8,3, 1,1 Hz, 2H).
Intermedio 21: acido 1-(3-clorofenil)pirrolidina-3-carboxflico
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Intermedio 21A. 1-(3-clorofenil)-5-oxopirrolidina-3-carboxilato de metilo (Referencia: Tetrahedron, 62:4011-4017 (2006)). A una solucion enfriada de MeOH (8,35 ml) (0 °C) se le anadio cloruro de tionilo (0,335 ml, 4,59 mmol) gota a gota. Despues de 30 min, se anadio el Intermedio 20 (1 g, 4 ,17 mmol) y la mezcla de reaccion se calento a temperatura ambiente. Despues, la mezcla de reaccion se concentro y el residuo se disolvio en EtOAc, se lavo con NaHCO3 saturado, H2O y salmuera. Las capas organicas se secaron sobre Na2SO 4, se filtraron y se concentraron para producir el producto deseado (1,04 g, 98 % ) en forma de un aceite de color amarillo. EM (IEN) m/z: 254,0 (M+H)+.
Intermedio 21B. 1-(3-clorofenil)pirrolidina-3-carboxilato de metilo: A una solucion de 20A (0,27 g, 1,064 mmol) en THF (3 ml) se le anadio complejo BH3-THF (1,596 ml, 1,596 mmol) (1 M en THF). La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente. Despues de 17 h, la mezcla de reaccion se inactivo anadiendo 1 ml de MeOH, despues H2O. Despues, la mezcla anterior se extrajo con EtOAc y las capas organicas se lavaron con H2O, salmuera, se secaron sobre Na2SO 4, y se concentraron. Despues, el producto en bruto se purifico usando cromatograffa sobre gel de sflice para proporcionar un aceite incoloro como el producto deseado (0,175 g, 68,6 %). EM (IEN) m/z: 240,1 (M+H)+.
Intermedio 21. acido 1-(3-clorofenil)pirrolidina-3-carboxflico: A una solucion de 20B (0,175 g, 0,730 mmol) en MeOH (5 ml) se le anadio NaOH 1 N (1,460 ml, 1,460 mmol). La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 2 h. Despues de 2 h, despues, la mezcla de reaccion se concentro para retirar MeOH. Despues, el residuo se neutralizo con HCl 1 N (2 ml) y se extrajo con EtOAc. La capa organica se lavo con salmuera, se seco sobre Na2SO 4, se filtro y se concentro. Se obtuvo un solido de color blanco como el producto deseado (0,15 g, 91 %). EM (IEN) m/z: 226,1 (M+H)+. RMN 1H (500 MHz, CD CL) 5 10,34 (s a, 1H), 7,16 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 6,72 - 6,68 (m, 1H), 6,57 (t, J = 2,2 Hz, 1 H), 6,49 - 6,43 (m, 1 H), 3,64 - 3,52 (m, 2H), 3,48 - 3,25 (m, 3H), 2,43 - 2,29 (m, 2H) ppm.
Intermedio 22: acido 1-(3-cloro-2-fluorofenil)-5-oxopirrolidina-3-carboxflico
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Intermedio 22. acido 1-(3-cloro-2-fluorofenil)-5-oxopirrolidina-3-carboxflico: Se preparo el Intermedio 22 de una manera similar como el Intermedio 20 reemplazando 3-cloroanlina con 3-cloro-2-fluoroanilina. EM (IEN) m/z: 258,1/260,0 (M+H)+.
In te rm e d io 23: ac ido 1 -(3 -c lo ro -2 -flu o ro fe n il)p irro lid in a -3 -ca rb o x flico
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Intermedio 23. acido 1-(3-cloro-2-fluorofenil)pirrolidina-3-carbox[lico: Se preparo el Intermedio 23 de una manera similar como el Intermedio 21 reemplazando el Intermedio 20 con el Intermedio 22. EM (IEN) m/z: 244,1/245,9 (M+H)+.
Intermedio 24: 4-(5-bromo-2-(1-(3-cloro-2-fluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-4-carbonil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-1-carboxamido)benzoato de ferc-butilo
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Intermedio 24A. 5-bromo-1,4-dihidroisoquinolina: Se trato 5-bromo-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina (0,500 g, 2,36 mmol) en DCM (25 ml) con dioxido de manganeso (3,69 g, 42,4 mmol). Despues de 15 h, la mezcla de reaccion se filtro a traves de un lecho de CELITE® y el filtrado se concentro. La imina se llevo tal como estaba. EM (IEN) m/z: 209,8 (M+H)+.
Intermedio 24. 4-(5-bromo-2-(1-(3-cloro-2-fluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-4-carbonil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-1-carboxamido)benzoato de ferc-butilo: Se anadieron el Intermedio 24A (0,100 g, 0,476 mmol), el Intermedio 9 (0,115 g, 0,476 mmol), el Intermedio 1 (0,097 g, 0,476 mmol) a MeOH (0,952 ml) y se calentaron a 50 °C durante una noche. Los solidos que precipitaron de la reaccion se recogieron por filtracion, se enjuagaron con una cantidad minima de MeOH seguido de Et2O, y se secaron al vacio para dar el Intermedio 24 (130 mg, 42 %). EM (IEN) m/z: 654/655,8 (M+H)+. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 511,01 (s, 1H), 9,19 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 7,94 - 7,82 (m, 4H), 7,77 -7,68 (m, 3H), 7,64 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,55 - 7,50 (m, 1H), 7,29 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 6,02 (s, 1H), 4,55 - 4,47 (m, 1H), 4,43 - 4,36 (m, 1H), 3,17 - 3,07 (m, 2H), 1,54 (s, 9H) ppm.
Intermedio 25: 4-(2-(5-bromonicotinoil)-5-(4-metoxipiperidin-1-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-1-carboxamido)benzoato de ferc-butilo
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Intermedio 25. 4-(2-(5-bromonicotinoil)-5-(4-metoxipiperidin-1-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-1-carboxamido)benzoato de ferc-butilo: A un vial de presion tapado con septo se le cargaron acido 5-bromonicotinico (497 mg, 2,461 mmol), el Intermedio 4 (601,2 mg, 2,461 mmol) y el Intermedio 4 (500 mg, 2,461 mmol) se anadio MeOH (anhidro) (4,9 ml). El vial se cerro hermeticamente y se calento a 50 °C durante una noche. La mezcla de reaccion se concentro y el residuo se purifico por cromatografia de fase normal para dar el Intermedio 25 (1,19 g, rendimiento del 74,5 % ). EM (IEN) m/z: 650,9 (M+H)+.
Intermedio 26: 1-metil 5-bromo-3,4-dihidroisoquinolina-1,2(1H)-dicarboxilato de 2-ferc-butilo
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Intermedio 26. 1-metil 5-bromo-3,4-dihidroisoquinolina-1,2(1H)-dicarboxilato de 2-ferc-butilo: Al Intermedio 6 (5 g, 14.04 mmol) en MeOH (100 ml) se le anadio lentamente cloruro de tionilo en exceso (6,15 ml, 84 mmol). Despues de 18 h, se anadio cloruro de tionilo adicional (4 equiv.). Despues de un total de 72 h, la mezcla de reaccion se concentro a sequedad. El residuo se combino con dioxano (100 ml), dicarbonato sodico (7,08 g, 84 mmol), BOC2O (3,26 ml, 14,04 mmol) y TEA (5,87 ml, 42,1 mmol). Despues de agitar durante una noche, la mezcla de reaccion se filtro y el filtrado se concentro. El residuo se disolvio en EtOAc, se lavo con una solucion saturada de NaHCO3. La capa acuosa se lavo con EtOAc adicional y las capas organicas combinadas se lavaron con salmuera (25 ml), se secaron (MgSO4), se filtraron y se concentraron. La purificacion por cromatografia de fase normal dio el Intermedio 26 (4,00 g, rendimiento del 77 % ) en forma de un aceite de color ambar, transparente que lentamente se solidifico durante el tiempo. EM (IEN) m/z: 370/372 (M+H)+.
Intermedio 26 (sintesis alternativa): 1-metil 5-bromo-3,4-dihidroisoquinolina-1,2(1H)-dicarboxilato de 2-ferc-butilo
Intermedio 26. 1-metil 5-bromo-3,4-dihidroisoquinolina-1,2(1H)-dicarboxilato de 2-ferc-butilo: Al Intermedio 6 (5 g, 14.04 mmol) en MeOH (100 ml) y acetonitrilo (300 ml) se le anadio trimetilsilildiazometano 2 N en hexano (14,04 ml, 28,08 mmol) gota a gota a 0 °C . Despues de la finalizacion de la reaccion, la solucion se concentro casi a sequedad. El residuo humedo se disolvio en EtOAc, se lavo con una solucion saturada de NaHCO3. La capa acuosa se lavo con EtOAc adicional y las capas organicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO4), se filtraron y se concentraron. La purificacion por cromatografia de fase normal dio el Intermedio 26B (4,3 g, rendimiento del 83 % ) en forma de un aceite transparente solidificado hasta un solido de color blanco tras un periodo de reposo. EM (IEN) m/z: 372,1 (M+H)+.
Intermedio 27: 1-metil 5-(4-metoxipiperidin-1-il)-3,4-dihidroisoquinolina-1,2(1H)-dicarboxilato de 2-ferc-butilo
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Intermedio 27. 1-metil 5-(4-metoxipiperidin-1-il)-3,4-dihidroisoquinolina-1,2(1H)-dicarboxilato de 2-ferc-butilo: Se anadieron el Intermedio 26 (0,315 g, 0,851 mmol), 4-metoxipiperidina (0,108 g, 0,936 mmol), BINAP (0,016 g, 0,026 mmol), C s2CO 3 (0,554 g, 1,702 mmol) en dioxano (5 ml) y se desgasificaron con argon. Despues de 15 minutos, se anadio Pd2(dba)3 (7,79 mg, 8,51 gmol) y la mezcla se calento a 90 °C. Despues de 24 h, se anadieron BINAP adicional (0,016 g, 0,026 mmol), C s2CO 3 (0,554 g, 1,702 mmol) y Pd2(dba)3 (7,79 mg, 8,51 gmol) y se continuo calentando. Despues de agitar durante 5 dias, la reaccion se diluyo con EtOAc (25 ml)/agua (10 ml) y se filtro. La capa acuosa separada se extrajo con EtOAc (2 x 25 ml). La capa organica combinada se lavo con salmuera (15 ml), se seco (MgSO4), se filtro y se concentro. La purificacion por cromatografia de fase normal dio el Intermedio 27 (0,359 g) en forma de un aceite de color amarillo. Em (IEN) m/z: 405,0 (M+H)+. RMN 1H (400 MHz, cloroformo-d) 5 7,23 - 7 ,13 (m, 2H), 7,04 - 6,92 (m, 1H), 5,63 - 5,31 (m, 1H), 3,95 - 3,83 (m, 1H), 3,79 - 3,65 (m, 4H), 3,57 - 3,46 (m, 1H), 3,44 - 3,30 (m, 3H), 3,08 (dd, J= 9,9, 5,3 Hz, 2H), 3,00 - 2,88 (m, 2H), 2,81 - 2,62 (m, 2H), 2,04 (s a, 1H), 1,76 (s a, 2H), 1,54 - 1,44 (m, 10H) ppm.
Intermedio 28: 4-(5-(4-metoxipiperidin-1-N)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-1-carboxamido)benzoato de ferc-butilo
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Intermedio 28A. 4-(5-(4-metoxipiperidin-1-il)-2-(2,2,2-trifluoroacetil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-1-carboxamido)benzoato de ferc-butilo: A un vial de presion tapado con un septo, se le cargaron el Intermedio 4 (1,985 g, 8,12 mmol), el Intermedio 1 (1,651 g, 8,12 mmol) y se anadio MeOH (anhidro) (8,25 ml). Se anadio una solucion de acido 2,2,2-trifluoroacetico (0,622 ml, 8,12 mmol) en MeOH (anhidro) (8 ml), el vial se tapo y los contenidos se calentaron a 50 °C durante una noche. La mezcla de reaccion se evaporo hasta un residuo gomoso que se purifico por cromatografia de fase normal para dar 28A (2,62 g, 4,67 mmol, rendimiento del 57,4 %) en forma de un solido de color blanco. EM (IEN) m/z: 562,0 (M+H)+.
Intermedio 28. 4-(5-(4-metoxipiperidin-1-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-1-carboxamido)benzoato de ferc-butilo: A una solucion de 28a (2,62 g, 4,67 mmol) en MeOH (anhidro) (49,1 ml) se le anadio NaBH4 (0,883 g, 23,33 mmol) y la mezcla se agito en una atmosfera de nitrogeno durante 1,5 h. La reaccion se interrumpio con NaHCO3 ac. saturado (100 ml) y la mayoria del MeOH se evaporo. La mezcla se repartio entre agua y acetato de etilo. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 x) y los extractos organicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (Na2SO4), se filtraron y se evaporaron. El residuo se purifico por normal cromatografia para dar el Intermedio 28 (1,81 g, 3,89 mmol, rendimiento del 83 %) en forma de un solido incoloro. EM (IEN) m/z: 466,0 (M+H)+. RMN 1H (500 MHz, metanol-d4) 57,94 - 7,92 (m, 2H), 7,73 - 7,70 (m, 2H), 7,18-7,14 (m, 1H), 7,12 - 7,10 (m, 1H), 7,01 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 4,76 (s, 1H), 3,44 - 3,39 (m, 4H), 3,38 - 3,35 (m, 1H), 3,18 - 3,13 (m, 1H), 3,07 - 3,00 (m, 1H), 2,97 - 2,89 (m, 2H), 2,87 - 2,79 (m, 2H), 2,68 - 2,60 (m, 1H), 2,12 - 2,02 (m, 2H), 1,76 - 1,65 (m, 2H), 1,60 (s, 9H) ppm.
Intermedio 29: acido 1-(3-cloro-2,6-difiuorofenil)-5-oxopirrolidina-3-carbox[lico
Figure imgf000073_0002
Intermedio 29. acido 1-(3-cloro-2,6-difluorofenil)-5-oxopirrolidina-3-carboxilico: Se preparo el Intermedio 29 de una manera similar como el Intermedio 20 reemplazando 3-cloroanlina con 3-cloro-2,6-difluoroanilina. EM (IEN) m/z: 276/278 (M+H)+.
Intermedio 30: 1-metil 5-(pirimidin-5-il)-3,4-dihidroisoquinolina-1,2(1H)-dicarboxilato de 2-ferc-butilo
Figure imgf000074_0001
Intermedio 30. 1-metil 5-(pirimidin-5-il)-3,4-dihidroisoquinolina-1,21H -di carboxilato de 2-ferc-butilo: Una mezcla del Intermedio 26 (0,934 g, 2,52 mmol), pinacol ester del acido pirimidinil-5-boronico (0,78 g, 3,79 mmol), fosfato potasico, tribasico (1,071 g, 5,05 mmol) y DMSO (16,82 ml) se purgo con N2 durante varios minutos. Despues, se anadio aducto de PdCl2(dppf)-CH2Cl2(0,206 g, 0,252 mmol) y la reaccion se calento a 90 °C durante una noche. La reaccion se enfrio a temperatura ambiente, se diluyo con EtOAc y agua. La capa acuosa separada se extrajo dos veces con EtOAc. La capa organica combinada se lavo con salmuera, se seco (MgSO4), se filtro y se concentro. La purification por cromatografia de fase normal dio el Intermedio 30 (0,94 g, rendimiento del 100 %). RMN 1H (400 MHz, cloroformo-d) 59,23 (s, 1H), 8,72 (s, 2H), 7,59 (d, J= 3,5 Hz, 1H), 7,37 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,22 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 5,75 - 5,39 (m, 1H), 3,83 - 3,70 (m, 4H), 3,67 - 3,53 (m, 1H), 2,94 - 2,67 (m, 2H), 1,49 (s, 9H) ppm. EM (IEN) m/z: 370,2 (M+H)+.
Intermedio 31: acido 2-(fe/-c-Butoxicarbonil)-5-(pirimidin-5-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-1-carboxilico
Figure imgf000074_0002
Intermedio 31. acido 2-(fe/-c-butoxicarbonil)-5-(pirimidin-5-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-1-carboxflico: Una mezcla del Intermedio 100 (0,94 g, 2,54 mmol) se trato con monohidrato de LiOH (0,320 g, 7,63 mmol) en THF (15 ml), agua (15 ml) y MeOH (5 ml) a temperatura ambiente durante una noche. El disolvente se evaporo y la mezcla acuosa restante se acidifico con HCl 1 N a pH 4-5 y se extrajo dos veces con EtOAc. La capa organica combinada se lavo con salmuera, se seco (MgSO4), se filtro y se concentro para dar el Intermedio 31 (0,81 g, rendimiento del 90 %) en forma de una espuma de color beis. RMN 1H (400 MHz, cloroformo-d) 59,24 (s, 1H), 8,74 (s, 2H), 7,62 (s a, 1H), 7,39 (t, J=7,6 Hz, 1H), 7,29 - 7,16 (m, 3H), 5,73 - 5,33 (m, 1H), 3,90 - 3,67 (m, 1H), 3,56 (s a, 1H), 2,99 - 2,68 (m, 2H), 1,49 (s, 9H). EM (IEN) m/z: 356,2 (M+H)+.
Intermedio 32: acido 1-(3-cloro-2-fluorofenil)-5-metil-1H-imidazol-4-carboxflico, sal HCl
Figure imgf000074_0003
Intermedio 32A. 3-((3-cloro-2-fluorofenil)amino)-2-nitrobut-2-enoato de etilo: Usando un procedimiento modificado descrito por Gomez-Sanchez. (Referencia: Gomez-Sanchez, A. et al., Anales De Quimica, 81 (2):139 (1985)) Una solution de color amarillo palido, transparente de nitroacetato de etilo (4,17 ml, 37,6 mmol) y trietilortoacetato (6,93 ml, 37,6 mmol) en tolueno (9,39 ml) se calento a 110 °C. Se uso una trampa de Dean-Stark para someter a azeotropia al etanol. Aproximadamente cada 30 minutos, el disolvente se retiro del Dean-Stark y se anadio tolueno adicional (6 ml) al matraz de reaccion. A lo largo de la reaccion, el color se volvio un color amarillo opaco, transparente. Despues de 7,5 h, la reaccion se detuvo y se enfrio a temperatura ambiente. El exceso de disolvente y los materiales de partida se retiraron por destilacion (5 mm Hg a 100 °C) dejando 3-etoxi-2-nitrobut-2-enoato de etilo (5,46 g) en forma de un liquido de color naranja. Una solucion de color naranja de 3-cloro-2-fluoroanilina (5,86 g, 40,2 mmol) y 3-etoxi-2-nitrobut-2-enoato de etilo (5,45 g, 26,8 mmol) en etanol (13,41 ml) se agito a temperatura ambiente. Despues de 7 h, la reaccion se detuvo y se concentro para dar un aceite de color naranja. El aceite de color naranja se diluyo con EtOAc y se lavo con HCl 1,0 N (2 x), NaHCO3 saturado, salmuera, se seco sobre sulfato sodico, se filtro y se concentro para dar un aceite de color naranja. La purificacion por cromatografia de fase normal dio el Intermedio 32A (2,90 g, 36 %) en forma de un aceite viscoso de color naranja amarillento. RMN1H indico una mezcla 1:1 de E:Z. EM (IEN) m/z: 325,0 (M+H)+.
Intermedio 32B. 1-(3-cloro-2-fluorofenil)-5-metil-1H-imidazol-4-carboxilato de etilo: Usando un procedimiento modificado descrito por Gomez-Sanchez. (Referencia: Gomez-Sanchez, A. et al., J. Heterocyclic Chem., 24:1757 (1987)) Una solucion de color amarillo, transparente del Intermedio 32A (2,90 g, 9,58 mmol) en trietilortoformiato (96 ml) se desgasifico con argon durante 20 min. Despues, se anadio platino sobre carbono (0,935 g, 0,479 mmol). El matraz se equipo con un condensador de reflujo y la reaccion se purgo con hidrogeno (globo) durante varios minutos. La reaccion se agito en una atmosfera de hidrogeno y la reaccion se calento a 75 °C. Despues de un total de 4 h, la reaccion se enfrio a temperatura ambiente. La reaccion se puso al vacio durante varios minutos y despues se volvio a llenar con argon (5x). A continuacion, se anadio CELITE® y la reaccion se filtro, lavandose con etanol. El filtrado se concentro para dar un acetite de color amarillo pardo, transparente que peso 3,17 g. La purificacion por cromatografia de fase normal proporciono el Intermedio 32B (1,64 g, 61 %) en forma de un solido de color blanco. EM (IEN) m/z: 283,0 (M+H)+.
Intermedio 32. acido 1-(3-cloro-2-fluorofenil)-5-metil-1H-imidazol-4-carboxilico, 1HCl: A una solucion incolora, transparente del Intermedio 32B (1,64 g, 5,80 mmol) en metanol (29,0 ml) se le anadio NaOH 1,0 M (17,40 ml, 17,40 mmol). La reaccion se agito a temperatura ambiente. Despues de 20 h, la reaccion se concentro a alto vacio con calentamiento minimo para dar un solido de color blanco. El solido se suspendio en agua y se anadio HCl 1,0 N hasta que la mezcla se fue a un pH = 1-2. El solido se recogio por filtracion y se enjuago con agua, se seco al aire y se seco a alto vacio para dar el Intermedio 32 (1,44 g, 81 %) en forma de un solido de color blanco. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 57,91 (d, J = 0,5 Hz, 1H), 7,83 (ddd, J = 8,3, 6,9, 1,7 Hz, 1H), 7,63 (td, J = 7,5, 1,5 Hz, 1H), 7,46 (td, J = 8,1, 1,4 Hz, 1H), 2,32 (s, 3H). EM (IEN) m/z: 255,0 (M+H)+ y 257,0 (M+2+H)+.
Intermedio 33: 4-aminobiciclo[2.2.2]octano-1-carboxilato de metilo
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La sintesis se describio como en la Preparacion de Amina Biciclica 2 (BA-2) en la Solicitud de Patente de Estados Unidos n.° US 2010/0267738, publicada el 21 de octubre de 2010.
Intermedio 34: 4-(5-(4-metilpiperazin-1-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-1-carboxamido)benzoato de terc-butilo
Figure imgf000075_0002
Intermedio 34. El compuesto del titulo se preparo de una manera similar como el Intermedio 28 partiendo del Intermedio 4G. RMN 1H (400 MHz, cloroformo-d) 59,67 (1H, s), 7,90 - 7,94 (2 H, m), 7,59 - 7,65 (2 H, m), 7,41 (1H, d, J= 7,78 Hz), 7,22 (1 H, t, J= 7,91 Hz), 7,00 (1H, d, J = 7,78 Hz), 4,75 (1H, s), 3,23 (1H, ddd, J=11,67, 5,02, 4,89 Hz), 2,72 - 3,11 (8 H, m), 2,49 - 2,67 (4 H, m), 2,36 - 2,38 (3 H, m), 1,56 - 1,61 (9 H, m) ppm. EM (IEN) m/z: 451,0 (M+H)+.
Intermedio 35: 4-(5-(4-(pirrolidin-1-il)piperidin-1-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-1-carboxamido)benzoato de terc-butilo
Figure imgf000076_0001
Intermedio 35. El compuesto del tltulo se preparo de una manera similar como el Intermedio 28 partiendo del Intermedio 4P. RMN 1H (CDCh) 57,85 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,55 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,31 (d, 1H), 7,12 (m, 2H), 6,87 (d, 1H), 4,66 (s, 1H), 3,42 (s a, 2H), 3,18-2,49 (m, 10H), 2,00-1,72 (m, 9H), 1,50 (s, 9H) ppm. EM (IEN) m/z: 505,0 (M+H)+.
Intermedio 36: 4-(5-(4-(2-oxopirrolidin-1-il)piperidin-1 -il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-1-carboxamido)benzoato de terc-butilo
Figure imgf000076_0002
Intermedio 36. El compuesto del tltulo se preparo de una manera similar como el Intermedio 28 partiendo del Intermedio 4Q. RMN 1H (400 MHz, metanol-d4) 57,86 (d, J= 8,6 Hz, 2H), 7,63 (d, J= 8,6 Hz, 2H), 7,30 - 7,19 (m, 1H), 7,19 - 7,07 (m, 2H), 5,16 (s, 1H), 3,99 - 3,85 (m, 1H), 3,76 - 3,64 (m, 1H), 3,42 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 3,36 - 3,29 (m, 1H), 3,16 - 2,99 (m, 4H), 2,88 - 2,78 (m, 1H), 2,78 - 2,60 (m, 1H), 2,41 - 2,25 (m, 2H), 2,04 - 1,93 (m, 2H), 1,93 - 1,78 (m, 2H), 1,68 (s a, 2H), 1,59 - 1,42 (m, 9H) ppm. EM (IEN) m/z: 519,0 (M+H)+.
Intermedio 37 e Intermedio 38: 2,3-dimetil-6,7-dihidro-2H-pirazolo [4,3-c]piridina-5(4H)-carboxilato de terc-butilo y 1,3-dimetil-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridina-5(477)-carboxilato de terc-butilo
Figure imgf000076_0003
Intermedio 37 e Intermedio 38. 2,3-dimetil-6,7-dihidro-2H-pirazolo[4,3-c]piridina-5(4H)-carboxilato de terc-butilo y 1,3-dimetil-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridina-5(477)-carboxilato de terc-butilo: Se anadio LHMDS (5,52 ml, 5,52 mmol) a una solucion enfriada con hielo (0 °C) de tolueno (15 ml) de NBoc-4-piridona (1 g, 5,02 mmol). Despues de agitar a esta temperatura durante 2 min se filtro con cloruro de acetilo. La mezcla de reaccion se volvio de color amarillo lechoso. Despues de 5 min a esta temperatura la mezcla de reaccion se inactivo con AcOH (1:1, 10 ml) y se agito a temperatura ambiente, durante 15 min. Despues, a esta se le anadio metilhidrazina (0,213 ml) y la mezcla de reaccion se calento a 50 °C. Despues de 1 h, los productos en bruto mostraron una mezcla de regioisomeros. Se concentro y se purifico directamente por HPLC de fase inversa para proporcionar los intermedios deseados.
Intermedio 37: RMN 1H (400 MHz, cloroformo-d) 54,38 - 4,33 (m, 2H), 3,85 (s, 3H), 3,78 - 3,72 (m, 2H), 2,72 - 2,66 (m, 2H), 2,31 - 2,27 (m, 3H), 1,50 (s, 9H) ppm.
Intermedio 38: RMN 1H (400 MHz, cloroformo-d) 54,38 - 4,33 (m, 2H), 3,86 - 3,83 (m, 3H), 3,78 - 3,72 (m, 2H), 3,39 -3,33 (m, 2H), 2,72 - 2,66 (m, 3H), 2,31 - 2,27 (m, 2H), 1,50 (s, 9H) ppm.
Los intermedios respectivos se desprotegieron calentando en metanol/agua a 100 °C para proporcionar los analogos de pirazolopiperidina respectivos.
Intermedio 39. 2-metil-6,7-dihidro-2H-pirazolo[4,3-c]piridina-5(4H)-carboxilato de ferc-butilo
Figure imgf000077_0001
Boc
Intermedio 39: Se anadio metilhidrazina (0,18 g, 3,85 mmol) a una solucion de AcOH (10 ml) de 3-((dimetilamino)metileno)-4-oxopiperidina-1-carboxilato de (E)-ferc-butilo (0,98 g, 3,85 mmol). La mezcla de reaccion se calento a 55 °C. Se interrumpio la reaccion con agua (100 ml) y se extrajeron los organicos con EtOAc (2 x 100 ml), se secaron y se evaporaron hasta un aceite (0,9 g). RMN 1H (400 MHz, cloroformo-d) 5 7,32 - 7,27 (m, 1H), 4,49,4.41 (m, 2H), 3,75 - 3,66 (m, 2H), 2,81 - 2,65 (m, 2H), 2 ,11 (s, 3H), 1,50 (s, 9H) ppm.
El intermedio respectivo se desprotegio calentando en metanol/agua a 100 °C para proporcionar el analogo de pirazolopiperidina respectivo.
Los siguientes isonitrilos se realizaron de la misma manera como el Intermedio 1 reemplazando 4-aminobenzoato de ferc-butilo con la anilina disponible en el marcado apropiada:
Intermedio 40. 3-fluoro-4-isocianobenzoato de metilo
Figure imgf000077_0002
RMN 1H (400 MHz, DMSO-da) 57,99 - 7,95 (m, 1H), 7,92 - 7,86 (m, 2H), 3,90 (s, 3H) ppm. EM (IEN) m/z: (M+H)+. Intermedio 41. 1-Fluoro-2-isocianobenceno
Figure imgf000077_0003
RMN 1H (400 MHz, DMSO-da) 57,71 (td, J= 7,7, 1,5 Hz, 1H), 7,61 - 7,54 (m, 1H), 7,52 - 7,46 (m, 1H), 7,36 - 7,30 (m, 1H)ppm.
Intermedio 42. 1-Fluoro-3-isocianobenceno
Figure imgf000077_0004
RMN 1H (400 MHz, DMSO-da) 57,61 - 7,52 (m, 2H), 7,46 - 7,37 (m, 2H) ppm.
Intermedio 43. 3-Isocianopiridina
Figure imgf000078_0001
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 68,84 (dd, J = 2,4, 0,7 Hz, 1H), 8,69 (dd, J = 4,8, 1,3 Hz, 1H), 8,12-8,04 (m, 1H), 7,58 (ddd, J = 8,1, 4,8, 0,9 Hz, 1H) ppm.
Intermedio 44: 4-(2-(1-(3-cloro-2-fluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-4-carbonil)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-1-carboxamido)benzoato de ferc-butilo
Figure imgf000078_0002
Intermedio 44. 4-(2-(1-(3-cloro-2-fluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-4-carbonil)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-1-carboxamido)benzoato de ferc-butilo: Se anadieron el Intermedio 24 (0,500 g, 0,763 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi(1,3,2-dioxaborolano) (0,233 g, 0,916 mmol) y acetato potasico (0,150 g, 1,527 mmol) a dioxano (1,591 ml) y Dm SO (0,318 ml) y se desgasificaron durante 10 min. Despues, se anadio un complejo de dicloruro de 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno-paladio (II) diclorometano (0,019 g, 0,023 mmol) y la mezcla se desgasifico durante otros 5 min antes de calentarse a 105 °C durante 2 h. La mezcla anterior se enfrio y se filtro a traves de CELITE®. El lecho de C ELITE® se lavo con EtOAc. Los filtrados se combinaron y se lavaron con agua y salmuera. La capa organica se separo, se seco sobre Na2SO 4, se concentro y se purifico por cromatograffa en columna de fase normal para dar el compuesto del tftulo (0,459 g, 0,654 mmol, rendimiento del 86 % ) en forma de un solido de color blanco. EM (IEN) m/z: 702 (M+H)+.
Intermedio 45: acido 1-(3-cloro-2-fluorofenil)-3-hidroxi-1H-pirazol-4-carboxflico
Figure imgf000078_0003
Intermedio 45A. N'-(3-cloro-2-fluorofenil)acetohidrazida: A una solucion de (3-cloro-2-fluorofenil)hidrazina, HCl (450 mg, 2,284 mmol) en eter (10 ml) y THF (1 ml) a 0 °C se le anadio hidroxido sodico (0,228 ml, 2,284 mmol) y se agito a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla de reaccion se concentro, se diluyo con EtOAc y se lavo con salmuera. El producto en bruto despues se seco al vacfo y se llevo a la siguiente etapa. A una solucion del aceite obtenido anteriormente en eter (10 ml) a 0 °C se le anadio gota a gota una solucion de anhfdrido acetico (0,215 ml, 2,284 mmol) en eter (5 ml) y se agito a 0 °C durante 30 min. La mezcla de reaccion se concentro, se diluyo con acetato de etilo y se lavo con salmuera. La capa organica se seco sobre MgSO4 y se concentro para producir el producto en bruto. Despues, el producto en bruto se llevo a la siguiente etapa sin purificacion adicional. EM(IEN) m/z: 203,1 (M+H)+.
Intermedio 45B. 1-(3-cloro-2-fluorofenil)-3-hidroxi-1H-pirazol-4-carboxilato de etilo: Al Intermedio 45A (261 mg, 1,288 mmol) se le anadio tricloruro de fosforilo (973 pl, 10,43 mmol) seguido de 2-(etoximetileno)malonato de dietilo (351 pi, 1,739 mmol) y la solucion resultante se calento a 70 °C durante una noche A la mezcla de reaccion se le anadio agua lentamente y se dejo agitar hasta que la mezcla de reaccion se enfrio de nuevo a temperatura ambiente. El producto en bruto despues se diluyo con acetato de etilo y se lavo con salmuera. La capa organica se seco sobre MgSO4 y se concentro para producir el producto en bruto que despues se purifico usando cromatograffa sobre gel de sflice. EM(IEN) m/z: 285,0 (M+H)+.
Intermedio 45 C. acido 1-(3-cloro-2-fluorofenil)-3-hidroxi-1H-pirazol-4-carboxflico: A una solucion del Intermedio 45B (52 mg, 0,183 mmol) en THF (2 ml) se le anadio LiOH (0,183 ml, 0,183 mmol) y se agito a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla de reaccion se acidifico usando HCl 1 N y despues se extrajo con EtOAc. La capa organica se seco sobre MgSO4 y se concentro para producir el producto en bruto. Ademas, el producto en bruto se llevo sin purificacion adicional. EM(IEN) m/z: 257,0 (M+H)+.
Intermedio 46: acido 3-(3-cloro-2-fluorofenil)-4,5-dihidroisoxazol-5-carboxflico
Figure imgf000079_0001
Intermedio 46. acido 3-(3-cloro-2-fluorofenil)-4,5-dihidroisoxazol-5-carboxflico: El compuesto del tftulo se obtuvo por hidrolisis de TFA del Intermedio 18 racemico. RMN 1H (500 MHz, MeOD) 67,72 (ddd, J= 8,0, 6,5, 1,7 Hz, 1H), 7,60 -7,56 (m, 1 H), 7,24 (td, J = 8,0, 1,1 Hz, 1H), 5,22 (dd, J = 11,8, 6,9 Hz, 1H), 3,84 - 3,76 (m, 1H), 3,71 - 3,64 (m, 1H) ppm.
Intermedio 47: acido 3-(3-cloro-2,6-difluorofenil)-4,5-dihidroisoxazol-5-carboxflico
Figure imgf000079_0002
Intermedio 47. acido 3-(3-cloro-2,6-difluorofenil)-4,5-dihidroisoxazol-5-carboxflico: El f-butil ester se preparo de la misma manera como el Intermedio 18 reemplazando 3-cloro-2-fluorobenzaldehfdo con 3-cloro-2,6-difluorobenzaldehfdo. Este material se disolvio en DCM (10 ml) y se trato con TFA (2 ml) y se agito durante una noche. Se concentro y se inactivo con agua (20 ml) y los organicos se extrajeron con EtOAc (2 x 25 ml), se secaron y se evaporaron hasta una pelfcula que se solidifico gradualmente. RMN 1H (CDCh) 6: 9,35 (s a, 1H), 7,35 (m, 1H), 6,88 (m, 1 H), 5,19 (m, 1H), 3,80-3,64 (m, 2H) ppm.
Intermedio 48: acido 3-(3-cloro-2-fluoro-6-(trifluorometil)fenil)-4,5-dihidroisoxazol-5-carboxflico
Figure imgf000079_0003
Intermedio 48. acido 3-(3-cloro-2-fluoro-6-(trifluorometil)fenil)-4,5-dihidroisoxazol-5-carboxflico: El f-butil ester se preparo de la misma manera como el Intermedio 18 reemplazando 3-cloro-2-fluorobenzaldehfdo con 3-cloro-2-fluoro-6-(trifluorometil)benzaldehfdo. Este material se disolvio en DCM (10 ml) y se trato con TFA (2 ml) y se agito durante una noche. Se concentro para dar un solido que se uso directamente en las reacciones posteriores. EM (IEN) m/z: 312 (M+H)+.
Intermedio 49: acido 3-(3-cloro-2,6-difluorofenil)isoxazol-5-carboxflico
Figure imgf000080_0001
Intermedio 49A: 3-(3-cloro-2,6-difluorofenil)isoxazol-5-carboxilato de metilo: A una mezcla de 3-cloro-2,6-difluorobenzaldehfdo oxima (348,9 mg, 1,821 mmol) y propiolato de metilo (0,304 ml, 3,64 mmol) en tetrahidrofurano (3,5 ml) y enfriada a 0 °C se le anadio una solucion al 5,25 % de hipoclorito sodico (7,07 ml, 6,01 mmol) y la mezcla se dejo calentar a temperatura ambiente. Despues de agitar a temperatura ambiente durante 3 dfas, la reaccion se repartio y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (3x). Los organicos combinados se lavaron con Na2SO3 sat., salmuera, se secaron (Na2SO4), se filtraron y se evaporaron hasta un residuo. El compuesto del tftulo se purifico por cromatograffa en columna de fase normal. EM (IEN) m/z: 274 (M+H)+.
Intermedio 49. acido 3-(3-cloro-2,6-difluorofenil)isoxazol-5-carboxflico: A una solucion del Intermedio 49A (0,547 g, 2 mmol) en MeOH (12 ml) se le anadio hidroxido de litio (1 M ac.) (4,00 ml, 4,00 mmol) y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla de reaccion se evaporo parcialmente para retirar MeOH y despues se repartio con EtOAc (5 ml) y se anadio HCl 1 N para ajustar el pH a ~3. La capa acuosa se extrajo con EtOAc (3 x) y los organicos se lavaron con salmuera, se secaron (Na2SO4), se filtraron y se evaporaron para dar un solido incoloro. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 612,02 (s, 1H), 8,16 (s, 1H), 7,76 - 7,66 (m, 1H), 7,27 (td, J = 9,4, 1,6 Hz, 1H) ppm.
Intermedio 50: acido 3-(3-cloro-2-fluorofenil)-5-metil-4,5-dihidroisoxazol-5-carboxflico
Figure imgf000080_0002
Intermedio 50A. 3-(3-cloro-2-fluorofenil)-5-metil-4,5-dihidroisoxazol-5-carboxilato de metilo: El compuesto del tftulo se preparo de la misma manera como el Intermedio 18 reemplazando acrilato de t-butilo con metacrilato de metilo. EM (IEN) m/z: 272,0/273,9 patron Cl (M+H)+.
Intermedio 50. acido 3-(3-cloro-2-fluorofenil)-5-metil-4,5-dihidroisoxazol-5-carboxflico: El compuesto del tftulo se hidrolizo de una manera similar a la descrita en el Intermedio 49. EM (IEN) m/z: 256,3 (M+H)+.
Intermedio 51: 4-(5-(4-(dimetilcarbamoil)piperidin-1-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-1-carboxamido)benzoato de terc-butilo
Figure imgf000080_0003
Intermedio 51.4-(5-(4-(dimetilcarbamoil)piperidin-1-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-1-carboxamido)benzoato de terc-butilo: El compuesto del tftulo se preparo de una manera similar como el Intermedio 28 partiendo del Intermedio 4M. EM (IEN) m/z: 507 (M+H)+.
Intermedio 52: 4-(5-(4-metil-3-oxopiperazin-1-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-1-carboxamido)benzoato de terc-butilo
Figure imgf000081_0001
Intermedio 52. 4-(5-(4-metil-3-oxopiperazin-1-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-1-carboxamido)benzoato de ferc-butilo: El compuesto del tttulo se preparo de una manera similar como el Intermedio 28 partiendo del Intermedio 4V. EM (IEN) m/z: 465 (M+H)+.
Intermedio 53: 4-(5-(4-(2-(dimetilamino)etoxi)piperidin-1-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-1-carboxamido)benzoato de ferc-butilo:
Figure imgf000081_0002
Intermedio 53. 4-(5-(4-(2-(dimetilamino)etoxi)piperidin-1-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-1-carboxamido)benzoato de ferc-butilo: El compuesto del tftulo se preparo de una manera similar como el Intermedio 28 partiendo del Intermedio 40. EM (IEN) m/z: 523 (M+H)+.
Intermedio 54: 5-Metoxi-3,4-dihidroisoquinolina
Figure imgf000081_0003
Intermedio 54. 5-Metoxi-3,4-dihidroisoquinolina: El compuesto del tftulo se obtuvo a traves de hidrogenacion de PtO2 y oxidacion de MnO2 de 5-metoxiisoquinolina de una manera similar como se ha descrito para el Intermedio 4. EM (IEN) m/z: 162 (M+H)+.
Intermedio 55: acido 2-(3-cloro-2-fluorofenil)oxazol-4-carboxflico
Figure imgf000081_0004
Intermedio 55 A. 2-(3-cloro-2-fluorofenil)oxazol-4-carboxilato de etilo: Una mezcla de 3-cloro-2-fluorobenzamida (1 g, 5,76 mmol) y 3-bromo-2-oxopropanoato de etilo (0,723 ml, 5,76 mmol) en dioxano (20 ml) y tolueno (20 ml) se agito a la temperatura de reflujo. Despues de agitar durante 2 dlas, la mezcla de reaccion se concentro y se purifico por HPLC prep. de fase inversa para dar un solido de color blanco (60 mg, 3,9 % ). EM (IEN) m/z: 279 (M+H)+.
Intermedio 55. Una mezcla del Intermedio 55 A (30 mg, 0 ,111 mmol) y monohidrato de hidroxido de litio (0,122 ml, 0 ,122 mmol) en THF (0,12 ml) se agito vigorosamente a temperatura ambiente durante 28 h. Se anadieron 0,5 ml de HCl 1 N y se mezclaron. Se extrajo tres veces con EtOAc. Se secaron las capas organicas combinadas sobre MgSO4 y se filtraron. El disolvente se retiro al vacfo para dar un solido de color blanquecino (22 mg, 82 % ). RMN 1H -(500 MHz, metanol-d4) 5 8,63 (s, 1H), 8,07 (t, J = 6,74 Hz, 1H), 7,71 (t, J = 7,01 Hz, 1H), 7,36 (t, J= 7,84 Hz, 1H), 5,51 (s, 1H) ppm.
Intermedio 56: acido 3-(3-clorofenil)-4,5-dihidroisoxazol-5-carboxllico
Figure imgf000082_0001
Intermedio 56: acido 3-(3-clorofenil)-4,5-dihidroisoxazol-5-carboxllico: El compuesto del tltulo se preparo de una manera similar como el Intermedio 48 partiendo de 3-clorobenzaldehldo. RMN 1H (CDCI 3 ) 5: 7,71 (m, 1 H), 7,50 (dd, j = 1,5 y 8,6 Hz, 1H), 7,36-7,26 (m, 2H), 5,20 (dd, 1H), 3,61 (d, 2H) ppm.
Ejemplo 1
acido 4-(2-(1-(3-cloro-2-fluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-4-carbonil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-1-carboxamido)benzoico
Figure imgf000082_0002
1A. 4-(2-(1-(3-cloro-2-fluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-4-carbonil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-1-carboxamido)benzoato de terc-butilo: 1A se preparo combinando el Intermedio 3 de Imina (50 mg, 0,38 mmol), Intermedio 9 de acido carboxllico (92 mg, 0,38 mmol) y el Intermedio 1 de isonitrilo (77 mg, 0,38 mmol) en un vial de presion que contenla MeOH (0,762 ml, 0,50 M). La mezcla se calento a 50 °C durante 24 h antes de concentrarse a sequedad y se llevo a la siguiente reaccion sin purificacion adicional. EM (IEN) m/z: 576 (M+H)+.
Ejemplo 1. acido 4-(2-(1-(3-cloro-2-fluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-4-carbonil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-1-carboxamido)benzoico: 1A se trato con TFA al 50 %/DCM . Despues de 3 h, la mezcla se concentro y el material en bruto se purifico por HPLC prep. de fase inversa y se seco por congelacion para dar el Ejemplo 1 (54 mg, 26 % ) en forma de un solido de color blanco. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 5 12,72 (s a, 1H), 10,95 (s, 1H), 9,17 (d, J = 1,7 Hz, 1 H), 7,94 - 7,86 (m, 4H), 7,78 - 7,72 (m, 2H), 7,72 - 7,67 (m, 1H), 7,55 - 7,48 (m, 1H), 7,34 - 7,27 (m, 3H), 5,95 (s, 1 H), 4,58 - 4,49 (m, 1H), 4,24 (ddd, J = 12,6, 8,3, 4,1 Hz, 1H), 3,27 - 3,19 (m, 1H), 3,08 - 2,97 (m, 1H) ppm. EM (IEN) m/z: 520 (M+H)+. HPLC analltica:temperatura ambiente= 7,08 min (Metodo B).
Ejemplo 2
ac ido (R )-4 -(2 -(1 -(3 -c lo ro -2 -flu o ro fe n il)-1 H -1 ,2 ,3 -tr ia z o l-4 -c a rb o n il)-1 ,2 ,3 ,4 -te tra h id ro is o q u in o lin a -1 -ca rb o xa m id o )b e n zo ico
Figure imgf000083_0001
2A. 4-(2-(1-(3-cloro-2-fluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-4-carbonil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-1-carboxamido)benzoato de (R)-ferc-butilo: 2A fue el primer compuesto despues de la separacion HPLC quiral de 1A (200 mg) usando CHIRALPAK® AS-H, 21 x 250 mm, 5 p, usando IPA al 25 % /C O 2 al 75 % a 45,0 ml/min, 10 MPa (100 bar) y 27 °C. Las fracciones se concentraron y se llevaron a la siguiente reaccion.
Ejemplo 2. acido (R)-4-(2-(1-(3-cloro-2-fluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-4-carbonil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-1-carboxamido)benzoico: 2A se trato con TFA al 50 %/DCM . Despues de 2 h, la mezcla se concentro y el material en bruto se purifico por HPLC prep. de fase inversa para dar el Ejemplo 2 (30 mg, 32 % en dos etapas) en forma de un solido de color blanco. RMN 1H (500 MHz, DMSO-da) 612,72 (s a, 1H), 10,95 (s, 1H), 9,17 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,93 -7,86 (m, 4H), 7,76 - 7,66 (m, 3H), 7,52 (td, J = 8,3, 1,4 Hz, 1H), 7,33 - 7,25 (m, 3H), 5,94 (s, 1H), 4,56 - 4,49 (m, 1H), 4,24 (ddd, J = 12,5, 8,4, 4,4 Hz, 1H), 3,28 - 3,19 (m, 1H), 3,04 - 2,97 (m, 1H) ppm. EM (IEN) m/z: 520 (M+H)+. HPLC analftica: TR = 7,15 min (Metodo B).
Ejemplo 3
acido (S)-4-(2-(1-(3-cloro-2-fluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-4-carbonil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-1-carboxamido)benzoico
Figure imgf000083_0002
3A. 4-(2-(1-(3-cloro-2-fluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-4-carbonil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-1-carboxamido)benzoato de (S)-terc-butilo: 3A fue el segundo compuesto despues de la separacion HPLC quiral de 1A (200 mg) usando CHIRALPAK® AS-H, 21 x 250 mm, 5 p, usando IPA al 25 % /C O 2 al 75 % a 45,0 ml/min, 10 MPa (100 bar) y 27 °C.
Ejemplo 3. acido (S)-4-(2-(1-(3-cloro-2-fluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-4-carbonil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-1-carboxamido)benzoico: 3A se trato con TFA al 50 %/DCM . Despues de 2 h, la mezcla se concentro y el material en bruto se purifico por HPLC prep. de fase inversa para dar el Ejemplo 3 (36 mg, 38 % en dos etapas) en forma de un solido de color blanco. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6)6 12,72 (s, 1H), 10,95 (s, 1H), 9,17 (d, J= 1,7 Hz, 1H), 7,93 -7,85 (m, 4H), 7,77 - 7,66 (m, 3H), 7,52 (td, J = 8,2, 1,2 Hz, 1H), 7,33 - 7,28 (m, 3H), 5,94 (s, 1H), 4,59 - 4,47 (m, 1H), 4,24 (ddd, J = 12,7, 8,4, 4,3 Hz, 1H), 3,26 - 3,19 (m, 1H), 3,05 - 2,97 (m, 1H) ppm. EM (IEN) m/z: 520 (M+H)+. HPLC analftica: TR = 7 ,12 min (Metodo B).
Ejemplo 4
ac ido 4 -((S )-2 -((R )-3 -(3 -c lo ro -2 -flu o ro fe n il)-4 ,5 -d ih id ro is o x a z o l-5 -c a rb o n il)-1 ,2 ,3 ,4 -te tra h id ro is o q u in o lin a -1 -ca rb o xa m id o )b e n zo ico
Figure imgf000084_0001
Ejemplo 4. acido 4-((S)-2-((R)-3-(3-cloro-2-fluorofenil)-4,5-dihidroisoxazol-5-carbonil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-1-carboxamido)benzoico. El Ejemplo 4 se preparo de una manera similar como el Ejemplo 1 reemplazando el Intermedio 9 con el Intermedio 19 en la reaccion de Ugi. El compuesto final se aislo como el diastereomero que eluyo en primer lugar despues de HPLC prep. de fase inversa y se seco por congelacion en forma de un solido de color blanco. RMN 1H (500 MHz, CD 3OD-d4) 5 7,98 - 7,94 (m, 2H), 7,77 - 7,71 (m, 1H), 7,69 - 7,65 (m, 2H), 7,61 -7,57 (m, 1 H), 7,53 (d, J= 6,1 Hz, 1 H), 7,31 - 7,28 (m, 3H), 7,26 - 7,21 (m, 1 H), 5,84 (s, 1 H), 5,77 (dd, J = 11,4 ; 7,6 Hz, 1 H), 4,37 (ddd, J = 12,2, 6,5, 4,4 Hz, 1H), 3,98 - 3,91 (m, 1H), 3,88 (ddd, J = 12,4, 8,4, 4,3 Hz, 1H), 3,76 (ddd, J = 17,3, 11,4 , 2,1 Hz, 1H), 3,30 - 3,21 (m, 1H), 3,05 - 2,98 (m, 1H) ppm. EM (IEN) m/z: 522 (M+H)+. HPLC analitica: TR = 6,84 min (Metodo B).
Ejemplo 5
acido 4-((R)-2-((R)-3-(3-cloro-2-fluorofenil)-4,5-dihidroisoxazol-5-carbonil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-1-carboxamido)benzoico
Figure imgf000084_0002
Ejemplo 5. acido 4-((R)-2-((R)-3-(3-cloro-2-fluorofenil)-4,5-dihidroisoxazol-5-carbonil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-1-carboxamido)benzoico: El Ejemplo 5 se preparo de una manera similar como el Ejemplo 1 reemplazando el Intermedio 9 con el Intermedio 19 en la reaccion de Ugi. El compuesto final se aislo como el diastereomero que eluyo en segundo lugar despues de HPLC prep. de fase inversa y se seco por congelacion en forma de un solido de color blanco. RMN 1H (500 MHz, CD 3OD-d4) 5 7,99 - 7,94 (m, 2H), 7,74 (ddd, J = 7,9, 6,4, 1,7 Hz, 1H), 7,69 - 7,65 (m, 2H), 7,63 - 7,57 (m, 1 H), 7,54 (d, J= 6,1 Hz, 1 H), 7,32 - 7,23 (m, 4H), 5,87 - 5,80 (m, 2H), 4,30 (ddd, J = 12,4, 6,6, 4,4 Hz, 1 H), 4,05 (ddd, J = 17,3, 6,9, 1,9 Hz, 1H), 3,93 (ddd, J = 12,6, 8,3, 4,1 Hz, 1H), 3,75 (ddd, J = 17,5, 11,4, 1,9 Hz, 1 H), 3,32 - 3,26 (m, 1H), 3,10 - 3,01 (m, 1H) ppm. EM (IEN) m/z: 522 (M+H)+. H PLC analitica: TR = 6,99 min (Metodo B).
Ejemplo 6
acido 4-(2-(1 -(3-cloro-2-fluorofenil)-1 H-1,2,3-triazol-4-carbonil)-5-(4-((2-(dimetilamino)etil)carbamoil)fenil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-1-carboxamido)benzoico
Figure imgf000085_0001
6A. 4-(5-(4-((2-(dimetilamino)etil)carbamoil)fenil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-1-carboxamido)benzoato de terc-butilo, sal de TFA: Una suspension en agitacion del Intermedio 7 (0,50 g, 0,94 mmol), N-(2-dimetilaminoetil)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzamida (0,36 g, 1,13 mmol) y Cs2CO3 (0,92 g, 2,82 mmol) en 1,2-dimetoxietano (12 ml)/agua (2,40 ml) se desgasifico con una corriente de argon durante 15 minutos. Se anadio tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (0,11 g, 0,094 mmol) y la mezcla se irradio a 120 °C durante 20 minutos. La mezcla de reaccion se filtro a traves de un lecho de CELlTE®. El filtrado se repartio entre EtOAc y agua. La capa acuosa se extrajo de nuevo con EtOAc (2x). Las capas organicas combinadas se lavaron con una solucion saturada de bicarbonato sodico, salmuera, se secaron sobre sulfato sodico, se filtraron y se concentraron. El grupo boc se retiro selectivamente disolviendo el residuo en EtOAc (10 ml)/THF (10 ml) y tratamiento con HCl (4,0 M en dioxano) (1,06 ml, 4,23 mmol) durante una noche. La mezcla de reaccion se concentro. El residuo en bruto se purifico por HPLC prep. de fase inversa para dar 6A (0,34 g, 0,518 mmol, rendimiento del 55,0 %) en forma de un solido de color blanco. EM (IEN) m/z: 543 (M+H)+.
Ejemplo 6. acido 4-(2-(1-(3-cloro-2-fluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-4-carbonil)-5-(4-((2-(dimetilamino)etil)carbamoil)fenil)-1.2.3.4- tetrahidroisoquinolina-1-carboxamido)benzoico: Se anadio DIPEA (0,036 ml, 0,21 mmol) a una solucion de 6A (0,04 g, 0,052 mmol), Intermedio 9 (0,019 g, 0,078 mmol), EDC (0,02 g, 0,10 mmol) y HOBt (0,016 g, 0,104 mmol) en DMF (2,0 ml). Despues de 16 h, la mezcla de reaccion se diluyo con EtOAc, se lavo con agua, salmuera, se seco sobre sulfato sodico, se filtro y se concentro. El residuo se trato con TFA al 50 %/DCM. Despues de 2 h, la mezcla de reaccion se concentro, se purifico por HPLC prep. de fase inversa, y se liofilizo para dar el Ejemplo 4 (13 mg, 39 %) en forma de un solido de color blanco. Rm N 1H (500 MHz, DMSO-d6) 511,00 (s, 1H), 9,18 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 8,75 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 7,97 (d, J= 8,5 Hz, 2H), 7,95 - 7,85 (m, 4H), 7,80 - 7,76 (m, 2H), 7,56 -7,49 (m, 3H), 7,44 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,30 (d, J= 6,6 Hz, 1H), 6,02 (s, 1H), 4,50 (dt, J = 12,9; 5,1 Hz, 1H), 4,11 (ddd, J = 12,7, 8,8, 3,9 Hz, 1H), 3,64 (c, J = 5,8 Hz, 2H), 3,30 (c, J = 5,8 Hz, 2H), 3,19 - 3,11 (m, 1H), 2,96 (dt, J = 10,9; 5,3 Hz, 1H), 2,89 - 2,84 (m, 6H) ppm. EM (IEN) m/z: 710 (M+H)+. HPLC analltica: TR = 5,92 min (Metodo B).
Ejemplo 7
acido 4-(2-(1-(3-cloro-2-fluorofenil)-5-metil-1H-1,2,3-triazol-4-carbonil)-5-(4-((2-(dimetilamino)etil)carbamoil)fenil)-1.2.3.4- tetrahidroisoquinolina-1-carboxamido)benzoico, sal TFA
Figure imgf000086_0001
Ejemplo 7. acido 4-(2-(1-(3-cloro-2-fluorofenil)-5-metil-1H-1,2,3-triazol-4-carbonil)-5-(4-((2-(dimetilamino)etil)carbamoil)fenil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-1-carboxamido)benzoico: El Ejemplo 7 se preparo de una manera similar como el Ejemplo 6 reemplazando el Intermedio 9 con el Intermedio 11 en la etapa de acoplamiento del acido. RMN 1H (500 MHz, metanol-d4) 610,64 (s, 1H), 8,05 - 7,98 (m, 4H), 7,84 (t, J=6,7 Hz, 1H), 7,78 - 7,69 (m, 3H), 7,60 (t, J=6,7 Hz, 1H), 7,56 - 7,50 (m, 2H), 7,50 - 7,41 (m, 2H), 7,34 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 6,01 (s, 1 H), 4,51 - 4,43 (m, 1H), 4,10 (ddd, J = 12,7, 8,8, 3,9 Hz, 1H), 3,82 (t, J=5,8 Hz, 2H), 3,48 - 3,41 (m, 2H), 3,26 - 3,20 (m, 1 H), 3,08 - 2,97 (m, 7H), 2,44 (d, J=0,8 Hz, 3H) ppm. EM (IEN) m/z: 724 (M+H)+. HPLC analftica: TR = 5,28 min (Metodo A).
Ejemplo 8
acido 4-(2-(1-(3-cloro-2-fluorofenil)-1H-pirazol-4-carbonil)-5-(4-((2-(dimetilamino) etil)carbamoil)fenil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-1-carboxamido)benzoico, sal TFA
Figure imgf000086_0002
Ejemplo 8. acido 4-(2-(1-(3-cloro-2-fluorofenil)-1H-pirazol-4-carbonil)-5-(4-((2-(dimetilamino)etil)carbamoil)fenil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-1-carboxamido)benzoico: El Ejemplo 8 se preparo de una manera similar como el Ejemplo 6 reemplazando el Intermedio 9 con el Intermedio 13 en la etapa de acoplamiento del acido. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 6 10,91 (s, 1H), 8,75 (t, J=5,8 Hz, 1H), 8,71 - 8,68 (m, 1H), 8,20 (s, 1H), 7,97 (d, J= 8,5 Hz, 2H), 7,91 (d, J= 8,8 Hz, 2H), 7,82 - 7,68 (m, 5H), 7,51 (d, J= 8,5 Hz, 2H), 7,42 (c, J = 7,8 Hz, 2H), 7,30 (d, J= 7,2 Hz, 1 H), 5,93 (s, 1 H), 4,27 - 4,20 (m, 1H), 3,87 - 3,77 (m, 1H), 3,64 (c, J = 5,8 Hz, 2H), 3,32 - 3,22 (m, 3H), 2,94 - 2,85 (m, 7H) ppm. EM (IEN) m/z: 709 (M+H)+.
Ejemplo 9
ac ido 4 -(2 -(1 -(3 -c lo ro -2 -flu o ro fe n il)-5 -m e til-1 H -1 ,2 ,3 -tr ia z o l-4 -c a rb o n il)-5 -(4 -(d im e tilc a rb a m o il) fe n il)-1 ,2 ,3 ,4 -te tra h id ro is o q u in o lin a -1 -c a rb o x a m id o )b e n z o ic o
Figure imgf000087_0001
Ejemplo 9. acido 4-(2-(1-(3-cloro-2-fluorofenil)-5-metil-1H-1,2,3-triazol-4-carbonil)-5-(4-(dimetilcarbamoil)fenil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-1-carboxamido)benzoico: El Ejemplo 9 se preparo de una manera similar como el Ejemplo 7 reemplazando N-(2-dimetilaminoetil)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzamida con N,N-dimetil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzamida en la etapa de acoplamiento de Suzuki. RMN 1H (500 MHz, metanol-d4) 5 10,62 (s, 1H), 8,01 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,83 (t, J = 6,9 Hz, 1H), 7,79 - 7,67 (m, 3H), 7,65 -7,54 (m, 3H), 7,52 - 7,41 (m, 4H), 7,34 (d, J = 7,4 Hz, 1 H), 6,00 (s, 1 H), 4,47 - 4,41 (m, 1H), 4,14 - 4,06 (m, 1 H), 3,28 - 3,23 (m, 1 H), 3,16 (s a, 3H), 3,10 (s a, 3H), 3,06 - 3,00 (m, 1H), 2,44 (s, 3H) ppm. EM (IEN) m/z: 688 (M+H)+. HPLC analitica: TR = 9,45 min (Metodo A).
Ejemplo 10
acido (S)-4-(2-(1 -(3-cloro-2-fluorofenil)-1 H-1,2,3-triazol-4-carbonil)-5-(4-((2-(dimetilamino)etil)carbamoil)fenil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-1-carboxamido)benzoico, sal TFA
Figure imgf000087_0002
10A. 4-(2-(1 -(3-cloro-2-fluorofenil)-1 H-1,2,3-triazol-4-carbonil)-5-(4-((2-(dimetilamino)etil)carbamoil)fenil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-1-carboxamido)benzoato de (S)-ferc-butilo: 10A fue el primer compuesto despues de la separacion HPLC quiral del Ejemplo 5 (100 mg) usando KROMASIL® Cellucoat, DI 4,6 x 250 mm, 5 g, usando MeOH-DEA al 45 % /C O 2 al 55 % a 45,0 ml/min, 10 MPa (100 bar) y 40 °C para dar 10A (34 mg, 78 % ).
Ejemplo 10. acido (S)-4-(2-(1-(3-cloro-2-fluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-4-carbonil)-5-(4-((2-(dimetilamino)etil)carbamoil)fenil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-1-carboxamido)benzoico: 10A se trato con TFA al 50 %/D CM . Despues de 2 h, la mezcla se concentro y el material en bruto se purifico por HPLC prep. de fase inversa para dar el Ejemplo 8 (23 mg, 60 % ) en forma de un solido de color blanco. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 5 11,00 (s, 1 H), 9,21 - 9,13 (m, 1H), 8,76 (t, J=5,8 Hz, 1H), 7,97 (d, J= 8,3 Hz, 2H), 7,95 - 7,86 (m, 4H), 7,81 - 7,75 (m, 3H), 7,55 - 7,49 (m, 3H), 7,44 (t, J = 7,7 Hz, 1 H), 7,30 (d, J = 6,9 Hz, 1 H), 6,03 (s, 1 H), 4,50 (dt, J=12,7, 5,1 Hz, 1 H), 4,11 (ddd, J=12,7, 8,9, 4,0 Hz, 1 H), 3,64 (c, J = 5,8 Hz, 2H), 3,30 (c, J = 5,6 Hz, 2H), 3,20 - 3,12 (m, 1 H), 2,99 - 2,93 (m, 1 H), 2,89 - 2,86 (m, 6H) ppm. EM (IEN) m/z: 710 (M+H)+. HPLC analitica: TR = 5,88 min (Metodo A).
Ejemplo 11
acido (R)-4-(2-(1-(3-cloro-2-fluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-4-carbonil)-5-(4-((2-(dimetilamino)etil)carbamoil)fenil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-1-carboxamido)benzoico, sal TFA
Figure imgf000088_0001
11A. 4-(2-(1-(3-cloro-2-fluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-4-carbonil)-5-(4-((2-(dimetilamino)etil)carbamoil)fenil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-1-carboxamido)benzoato de (R)-ferc-butilo: 11A (43 mg, 99 %) fue el segundo compuesto despues de la separation HPLC quiral del Ejemplo 5 (100 mg) usando KROMASIL® Cellucoat, DI 4,6 x 250 mm, 5 p, usando MeOH-DEA al 45 %/CO2 al 55 % a 45,0 ml/min, 10 MPa (100 bar) y 40 °C.
Ejemplo 11. acido (R)-4-(2-(1-(3-cloro-2-fluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-4-carbonil)-5-(4-((2-(dimetilamino)etil)carbamoil)fenil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-1-carboxamido)benzoico: 11A se trato con TFA al 50 %/DCM. Despues de 2 h, la mezcla se concentro y el material en bruto se purifico por HPLC prep. de fase inversa para dar el Ejemplo 11 (24 mg, 56 %) en forma de un solido de color blanco. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 511,00 (s, 1H), 9,19 - 9,13 (m, 1H), 8,76 (t, J=5,6 Hz, 1H), 7,97 (d, J= 8,3 Hz, 2H), 7,93 - 7,85 (m, 4H), 7,80 - 7,70 (m, 3H), 7,55 - 7,49 (m, 3H), 7,44 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,32 - 7,28 (m, 1H), 6,03 (s, 1H), 4,50 (dt, J = 12,6; 5,3 Hz, 1H), 4,11 (ddd, J = 12,7, 8,8, 3,9 Hz, 1H), 3,64 (c, J = 5,8 Hz, 2H), 3,30 (c, J = 6,0 Hz, 2H), 3,15 (dt, J = 15,7; 4,4 Hz, 1H), 2,99 - 2,93 (m, 1H), 2,89 - 2,85 (m, 6H) ppm. EM (IEN) m/z: 710 (M+H)+. HPLC analitica: TR = 5,89 min (Metodo A).
Ejemplo 12
acido 4-(2-(1-(3-cloro-2-fluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-4-carbonil)-5-(pirimidin-5-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-1-carboxamido)benzoico
Figure imgf000088_0002
Ejemplo 12. acido 4-(2-(1-(3-cloro-2-fluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-4-carbonil)-5-(pirimidin-5-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-1-carboxamido)benzoico: El Intermedio 24 (0,050 g, 0,076 mmol), acido pirimidin-5-ilboronico (0,014 g, 0,115 mmol) y carbonato de cesio (0,075 g, 0,229 mmol) se anadieron a DME/H2O (5:1; 3 ml) y se desgasificaron durante 15 min. Se anadio tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (8,82 mg, 7,63 pmol) y la mezcla completa se irradio a 120 °C durante 15 minutos. La mezcla de reaction se vertio en EtOAc, se lavo con una solution saturada de NaHCO3, salmuera, se seco sobre sulfato sodico, se filtro y se concentro. El material en bruto se trato con TFA al 50 %/DCM durante 1 h antes de la concentration, la purification por HPLC prep. de fase inversa y la liofilizacion. El Ejemplo 12 (20 mg, 43 %) se aislo en forma de un solido de color blanco. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 512,74 (s a, 1H), 11,02 (s, 1H), 9,25 (s, 1H), 9,17 (d, J= 1,9 Hz, 1H), 8,91 (s, 2H), 7,95 - 7,86 (m, 4H), 7,83 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,79 - 7,75 (m, 2H), 7,54 - 7,47 (m, 2H), 7,40 (dd, J = 7,6; 1,0 Hz, 1H), 6,06 (s, 1H), 4,47 -4,41 (m, 1H), 4,25 (ddd, J = 12,7, 8,0, 4,4 Hz, 1H), 3,16 - 3,07 (m, 1H), 3,05 - 2,98 (m, 1H) ppm. EM (IEN) m/z: 598 (M+H)+. HPLC analitica: TR = 6,90 min (Metodo B).
Ejemplo 13
acido (R)-4-(2-(1-(3-cloro-2-fluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-4-carbonil)-5-(pirimidin-5-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-1-carboxamido)benzoico
Figure imgf000089_0001
Ejemplo 13. acido (R)-4-(2-(1-(3-cloro-2-fluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-4-carbonil)-5-(pirimidin-5-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-1-carboxamido)benzoico: El Ejemplo 13 fue el primer compuesto despues de la separacion HPLC quiral del Ejemplo 12 usando una columna OJ-H, 2 x 25 cm, usando IPA al 25 %/CO2 a 75,0 ml/min y 10 MPa (100 bar) para dar un solido de color blanco (15 mg, 21 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 12,67 (s a, 1H), 10,94 (s, 1H), 9,17 (s, 1H), 9,09 (d, J= 1,8 Hz, 1H), 8,83 (s, 2H), 7,90 - 7,72 (m, 5H), 7,73 - 7,62 (m, 2H), 7,48 - 7,36 (m, 2H), 7,35 - 7,28 (m, 1H), 5,98 (s, 1H), 4,41 - 4,30 (m, 1H), 4,17 (ddd, J = 12,5, 7,8, 4,3 Hz, 1H), 3,08 - 2,99 (m, 1H), 2,98 - 2,88 (m, 1H) ppm. EM (IEN) m/z: 598 (M+H)+. HPLC analitica: TR = 7,28 min (Metodo A).
Ejemplo 14
acido (S)-4-(2-(1-(3-cloro-2-fluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-4-carbonil)-5-(pirimidin-5-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-1-carboxamido)benzoico
Figure imgf000089_0002
El Ejemplo 14 fue el segundo compuesto despues de la separacion HPLC quiral del Ejemplo 12 usando una columna OJ-H, 2 x 25 cm, usando IPA al 25 %/CO2 a 75,0 ml/min y 10 MPa (100 bar) para dar un solido de color blanco (12 mg, 17 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 512,66 (s a, 1H), 10,94 (s, 1H), 9,17 (s, 1H), 9,09 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,83 (s, 2H), 7,87 - 7,74 (m, 5H), 7,69 (d, J= 8,8 Hz, 2H), 7,48 - 7,39 (m, 2H), 7,35 - 7,30 (m, 1H), 5,98 (s, 1H), 4,40 -4,32 (m, 1H), 4,17 (ddd, J = 12,7, 8,0, 4,6 Hz, 1H), 3,09 - 3,00 (m, 1H), 2,97 - 2,87 (m, 1H) ppm. EM (IEN) m/z: 598 (M+H)+. HPLC analitica: TR = 7,27 min (Metodo A).
Ejemplo 15
acido (R)-4-(2-(1-(3-cloro-2-fluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-4-carbonil)-5-(6-cianopiridin-3-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-1-carboxamido)benzoico, sal TFA
Figure imgf000090_0001
15A. 4-(2-(1-(3-cloro-2-fluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-4-carbonil)-5-(6-cianopiridin-3-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-1-carboxamido)benzoato de ferc-butilo: 15A se preparo de una manera similar como el Ejemplo 12 reemplazando acido pirimidin-5-ilboronico con 5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)picolinonitrilo en forma de un solido de color blanco.
Ejemplo 15. acido (R)-4-(2-(1-(3-cloro-2-fluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-4-carbonil)-5-(6-cianopiridin-3-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-1-carboxamido)benzoico, sal de TFA: El Ejemplo 15 fue el compuesto que eluyo antes despues de la separacion HPLC quiral de 15A (126 mg) usando una columna OJ-H, 2 x 25 cm, usando MeCN-IPA al 30 % (1:1)-DEA al 0,1 % (v/v)/CO2 al 70 % a 65,0 ml/min, 15 MPa (150 bar) y 35 °C, seguido de hidrolisis de f-butil ester con TFA al 50 %/DCM, purificacion por HPLC prep. de fase inversa y secado por congelacion para dar un solido de color blanco (15 mg, 24 %). RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 612,75 (s a, 1H), 11,01 (s, 1H), 9,21 - 9,12 (m, 1H), 8,83 (dd, J = 1,8; 1,2 Hz, 1H), 8,21 - 8,11 (m, 2H), 7,97 - 7,83 (m, 5H), 7,79 - 7,70 (m, 2H), 7,54 - 7,47 (m, 2H), 7,42 - 7,36 (m, 1H), 6,06 (s, 1H), 4,44 (cd, J = 6,4, 4,5 Hz, 1H), 4,22 (ddd, J = 12,7, 8,2, 4,1 Hz, 1H), 3,10 (cd, J = 7,9, 4,4 Hz, 1H), 3,03 - 2,92 (m, 1H) ppm. EM (IEN) m/z: 622 (M+H)+. HPLC analftica: TR = 8,35 min (Metodo A).
Ejemplo 16
acido (S)-4-(2-(1-(3-cloro-2-fluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-4-carbonil)-5-(6-cianopiridin-3-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-1-carboxamido)benzoico, sal TFA
Figure imgf000090_0002
Ejemplo 16. acido (S)-4-(2-(1-(3-cloro-2-fluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-4-carbonil)-5-(6-cianopiridin-3-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-1-carboxamido)benzoico, sal de TFA: El Ejemplo 16 fue el compuesto que eluyo mas tarde despues de la separacion HPLC quiral de 15A (126 mg) usando una columna OJ-H, 2 x 25 cm, usando MeCN-IPA al 30 % (1:1)-DEA al 0,1 % (v/v)/CO2 al 70 % a 65,0 ml/min, 15 MPa (150 bar) y 35 °C, seguido de hidrolisis de f-butil ester con TFA al 50 %/DCM, purificacion por HPLC prep. de fase inversa y secado por congelacion para dar un solido de color blanco (16 mg, 26 % ). RMN 1H (500 MHz, DMSO-da) 611,01 (s, 1H), 9,20 - 9,12 (m, 1H), 8,83 (dd, J= 1,9, 1,1 Hz, 1H), 8,22 - 8,10 (m, 2H), 7,95 - 7,82 (m, 5H), 7,80 - 7,74 (m, 2H), 7,54 - 7,45 (m, 2H), 7,41 - 7,34 (m, 1 H), 6,06 (s, 1 H), 4,47 - 4,39 (m, 1H), 4,22 (ddd, J = 12,7, 8,2, 4,1 Hz, 1H), 3,10 (cd, J = 8,0, 4,4 Hz, 1H), 3,02 - 2,95 (m, 1 H) ppm. EM (IEN) m/z: 622 (M+H)+. HPLC analftica: TR = 8,37 min (Metodo A).
Ejemplo 17
acido 4-((S)-2-((R)-3-(3-cloro-2-fluorofenil)-4,5-dihidroisoxazol-5-carbonil)-5-(pirimidin-5-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-1-carboxamido)benzoico
Figure imgf000091_0001
17A. 5-(Pirimidin-5-il)-3,4-dihidroisoquinolina: Se anadieron 5-bromo-3,4-dihidroisoquinolina-2(1H)-carboxilato de ferc-butilo (0,30 g, 0,96 mmol), acido pirimidin-5-ilboronico (0,18 g, 1,44 mmol), y C s 2CO 3 (0,94 g, 2,88 mmol) a un vial para microondas que contenfa DME/H2O (5:1; 12 ml) y se desgasifico durante 15 min. Se anadio tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (0,111 g, 0,096 mmol) y la mezcla se calento a 90 °C durante una noche antes de diluirse con EtOAc, se lavo con una solucion saturada de NaHCO3, salmuera, se seco sobre sulfato sodico, se filtro y se concentro. El grupo boc se retiro disolviendo en MeOH (2,0 ml) y tratamiento con HCl (12,01 ml, 48,0 mmol). Despues de 1 h, la mezcla de reaccion se concentro a sequedad. El residuo resultante se repartio entre DCM y una solucion saturada de NaHCO3. La capa acuosa se extrajo con EtOAc. Las capas organicas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato sodico, se filtraron y se concentraron. La base libre se disolvio en DCM (30 ml) y se trato con MnO2 (1,504 g, 17,30 mmol). La mezcla de reaccion se filtro a traves de un lecho de CELITE® y se concentro para dar 17A en forma de un aceite de color pardo. EM (IEN) m/z: 210 (M+H)+.
17B. 4-(2-((S)-3-(3-cloro-2-fluorofenil)-4,5-dihidroisoxazol-5-carbonil)-5-(pirimidin-5-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-1-carboxamido)benzoato de ferc-butilo: Se anadieron el Intermedio 19 quiral (0,058 g, 0,239 mmol), 17A (0,050 g, 0,239 mmol) y el Intermedio 1 (0,049 g, 0,239 mmol) a un vial de presion que contenfa MeOH (0,478 ml) y se calento a 50 °C durante 18 h. La mezcla de reaccion se concentro a sequedad. e M (IEN) m/z: 656 (M+H)+.
17C. 4-((1 S)-2-(3-(3-cloro-2-fluorofenil)-4,5-dihidroisoxazol-5-carbonil)-5-(pirimidin-5-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-1-carboxamido)benzoato de ferc-butilo: 17 C se aislo como el diastereomero que eluyo en primer lugar despues de HPLC prep. de fase inversa de 17B. EM (IEN) m/z: 656 (M+H)+.
Ejemplo 17. acido 4-((S)-2-((R)-3-(3-cloro-2-fluorofenil)-4,5-dihidroisoxazol-5-carbonil)-5-(pirimidin-5-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-1-carboxamido)benzoico: 17 C se trato con TFA al 50 %/D CM durante 2 h, se concentro, se purifico por HPLC prep. de fase inversa, y se liofilizo para dar el Ejemplo 17 (9,2 mg, 12 % durante tres etapas) en forma de un solido de color blanco. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 612,66 (s a, 1H), 10,85 (s, 1H), 9,18 (s, 1H), 8,83 - 8,80 (m, 2H), 7,85 - 7,80 (m, 2H), 7,68 - 7,63 (m, 5H), 7,41 - 7,36 (m, 1H), 7,34 - 7,29 (m, 1H), 7,25 (td, J = 8,0; 0,8 Hz, 1 H), 5,86 (s, 1H), 5,66 (dd, J = 11,4; 7,6 Hz, 1H), 4 ,17 - 4,09 (m, 1H), 3,83 - 3,70 (m, 2H), 3,65 - 3,58 (m, 1H), 3,00 (ddd, J = 15,8, 7,6, 4,4 Hz, 1H), 2,93 - 2,84 (m, 1H) ppm. EM (IEN) m/z: 600 (M+H)+. HPLC analftica: TR = 8,24 min (Metodo A).
Ejemplo 18
ac ido 4 -((R )-2 -((R )-3 -(3 -c lo ro -2 -flu o ro fe n il)-4 ,5 -d ih id ro is o x a z o l-5 -c a rb o n il)-5 -(p ir im id in -5 - il) -1 ,2 ,3 ,4 -te tra h id ro iso q u in o lin a -1 -c a rb o x a m id o )b e n z o ic o
Figure imgf000092_0001
18A. 4-((1R)-2-(3-(3-cloro-2-fluorofenil)-4,5-dihidroisoxazol-5-carbonil)-5-(pirimidin-5-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-1-carboxamido)benzoato de ferc-butilo: 18A se aislo como el diastereomero que eluyo en segundo lugar despues de la HPLC prep. de fase inversa de 17B. EM (IEN) m/z: 656 (M+H)+.
Ejemplo 18. acido 4-((R)-2-((R)-3-(3-cloro-2-fluorofenil)-4,5-dihidroisoxazol-5-carbonil)-5-(pirimidin-5-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-1-carboxamido)benzoico: 18A se trato con TFA al 50 %/D CM durante 2 h, se concentro, se purifico por HPLC prep. de fase inversa, y se liofilizo para dar el Ejemplo 18 (8,1 mg, 11 % durante tres etapas) en forma de un solido de color blanco. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 5 12,74 (s a, 1H), 10,88 (s, 1H), 9,25 (s, 1H), 8,91 (s, 2H), 7,92 - 7,88 (m, 2H), 7,78 - 7,70 (m, 5H), 7,49 - 7,44 (m, 1 H), 7,41 - 7,31 (m, 2H), 5,90 (s, 1 H), 5,86 (dd, J = 11,4 ; 7,0 Hz, 1 H), 4,21 (ddd, J = 12,5, 6,5, 4,4 Hz, 1H), 3,92 - 3,85 (m, 1H), 3,80 - 3,69 (m, 2H), 3 ,11 (ddd, J = 15,7, 8 ,1,4 ,3 Hz, 1 H), 2,95 - 2,88 (m, 1 H) ppm. EM (IEN) m/z: 600 (M+H)+. HPLC analitica: TR = 8,43 min (Metodo A). Se preparo el Ejemplo 19 a traves del Ejemplo 29 de una manera similar como el Ejemplo 17 reemplazado el acido pirimidin-5-ilboronico con el acido boronico o boronato apropiado en la etapa de acoplamiento de Suzuki y el isonitrilo apropiado en la reaccion de Ugi.
Ejemplo 19
acido 4-((S)-2-((R)-3-(3-cloro-2-fluorofenil)-4,5-dihidroisoxazol-5-carbonil)-5-(6-(metilcarbamoil)piridin-3-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-1-carboxamido)benzoico, sal TFA
Figure imgf000092_0002
El compuesto es el diastereomero que eluyo antes despues de la HPLC prep. de fase inversa. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 5 10,92 (s, 1H), 8,85 (c, J= 4,6 Hz, 1H), 8,65 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 8,13 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,03 (dd, J = 8,3; 2,2 Hz, 1H), 7,91 - 7,88 (m, 2H), 7,75 - 7,70 (m, 5H), 7,46 - 7,42 (m, 1H), 7,37 - 7,30 (m, 2H), 5,92 (s, 1H), 5,73 (dd, J = 11,4 ; 7,6 Hz, 1 H), 4,23 - 4,17 (m, 1H), 3,90 - 3,84 (m, 1 H), 3,78 - 3,64 (m, 2H), 3,10 (ddd, J = 15,6, 8,2, 4,3 Hz, 1 H), 2,97 - 2,90 (m, 1H), 2,87 (d, J=5,0 Hz, 3H) ppm. EM (IEN) m/z: 656 (M+H)+. HPLC analitica: TR = 8,68 min (Metodo A).
Ejemplo 20
acido 4-((R)-2-((R)-3-(3-cloro-2-fluorofenil)-4,5-dihidroisoxazol-5-carbonil)-5-(6-(metilcarbamoil)piridin-3-il)-1,2,3,4 tetrahidroisoquinolina-1-carboxamido)benzoico, sal TFA
Figure imgf000093_0001
El compuesto es el diastereomero que eluyo mas tarde despues de la HPLC prep. de fase inversa. RMN 1H (500 MHz, DMSO-da) 612,75 (s a, 1H), 10,88 (s, 1H), 8,85 (c, J = 4,7 Hz, 1H), 8,66 (dd, J = 2,1; 0,7 Hz, 1H), 8,13 (dd, J = 8,0; 0,6 Hz, 1H), 8,04 (dd, J = 8,3; 2,2 Hz, 1H), 7,92 - 7,88 (m, 2H), 7,77 - 7,70 (m, 5H), 7,48 - 7,43 (m, 1H), 7,38 - 7,31 (m, 2H), 5,89 (s, 1H), 5,85 (dd, J = 11,3 ; 7,2 Hz, 1H), 4,24 - 4,18 (m, 1H), 3,92 - 3,85 (m, 1H), 3,77 - 3,69 (m, 2H), 3,10 (ddd, J = 15,6, 8,5, 4,3 Hz, 1H), 2,91 (dd, J = 10,9; 5,1 Hz, 1H), 2,87 (d, J=4,7 Hz, 3H) ppm. EM (IEN) m/z: 656 (M+H)+. HPLC analftica: TR = 8,87 min (Metodo A).
Ejemplo 21
acido 4-((S)-2-((R)-3-(3-cloro-2-fluorofenil)-4,5-dihidroisoxazol-5-carbonil)-5-(5-fluoropiridin-3-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-1-carboxamido)benzoico, sal TFA
Figure imgf000093_0002
El compuesto es el diastereomero que eluyo antes despues de la prep. de fase inversa. RMN 1H (500 MHz, metanold4) 6 8,58 (d, J=2,8 Hz, 1H), 8,50 (s, 1H), 8,05 - 7,95 (m, 2H), 7,82 - 7,66 (m, 5H), 7,60 (ddd, J = 8,2, 6,9, 1,7 Hz, 1 H), 7,46 (t, J=7,7 Hz, 1H), 7,41 - 7,35 (m, 1H), 7,26 (td, J = 8,0; 1,1 Hz, 1H), 5,94 (s, 1H), 5,76 (dd, J = 11,4; 7,6 Hz, 1 H), 4,37 - 4,30 (m, 1H), 4,00 - 3,92 (m, 1H), 3,80 - 3,72 (m, 2H), 3,33 - 3,26 (m, 1H), 3,01 - 2,94 (m, 1H) ppm. EM (IEN) m/z: 617 (M+H)+. HPLC analftica: TR = 6,94 min (Metodo B).
Ejemplo 22
a c ido 4 -((R )-2 -((R )-3 -(3 -c lo ro -2 -f lu o ro fe n il)-4 ,5 -d ih id ro is o x a z o l-5 -c a rb o n il)-5 -(5 -f lu o ro p ir id in -3 - il) -1 ,2 ,3 ,4 -te tra h id ro is o q u in o lin a -1 -c a rb o x a m id o )b e n z o ic o , sa l T F A
Figure imgf000094_0001
El compuesto es el diastereomero que eluyo mas tarde despues de la HPLC prep. de fase inversa. RMN 1H (500 MHz, metanol-d4) 68,58 (d, J= 2,8 Hz, 1H), 8,50 (s, 1H), 8,05 - 7,95 (m, 2H), 7,82 - 7,66 (m, 5H), 7,60 (ddd, J = 8,2, 6,9, 1,7 Hz, 1 H), 7,46 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,41 - 7,35 (m, 1H), 7,26 (td, J = 8,0; 1,1 Hz, 1H), 5,94 (s, 1H), 5,76 (dd, J = 11,4; 7,6 Hz, 1H), 4,37 - 4,30 (m, 1H), 4,00 - 3,92 (m, 1H), 3,80 - 3,72 (m, 2H), 3,33 - 3,26 (m, 1H), 3,01 - 2,94 (m, 1 H) ppm. EM (IEN) m/z: 617 (M+H)+. HPLC analftica: TR = 7,14 min (Metodo B).
Ejemplo 23
acido 4-((S)-2-((R)-3-(3-cloro-2-fluorofenil)-4,5-dihidroisoxazol-5-carbonil)-5-(5-metoxipiridin-3-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-1-carboxamido)benzoico, sal TFA
Figure imgf000094_0002
El compuesto es el diastereomero que eluyo antes despues de la HPLC prep. de fase inversa. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 610,92 (s, 1H), 7,95 - 7,88 (m, 2H), 7,79 - 7,68 (m, 5H), 7,46 - 7,38 (m, 2H), 7,36 - 7,28 (m, 2H), 5,92 (s, 1 H), 5,73 (dd, J = 11,4; 7,5 Hz, 1H), 4,27 - 4,15 (m, 1H), 3,93 - 3,82 (m, 5H), 3,13 - 3,03 (m, 1H), 3,03 - 2,88 (m, 1H) ppm. EM (IEN) m/z: 626 (M+H)+. HPLC analftica: TR = 6,23 min (Metodo B).
Ejemplo 24
acido 4-((R)-2-((R)-3-(3-cloro-2-fluorofenil)-4,5-dihidroisoxazol-5-carbonil)-5-(5-metoxipiridin-3-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-1-carboxamido)benzoico, sal TFA
Figure imgf000095_0001
El compuesto es el diastereomero que eluyo mas tarde despues de la HPLC prep. de fase inversa. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 6 10,87 (s, 1H), 7,95 - 7,87 (m, 2H), 7,77 - 7,68 (m, 5H), 7,49 - 7,39 (m, 2H), 7,36 - 7,30 (m, 2H), 5,91 - 5,80 (m, 2H), 4,25 - 4,17 (m, 1H), 3,91 (s, 3H), 3,80 - 3,68 (m, 2H), 3,15 - 3,06 (m, 1H), 2,96 - 2,86 (m, 1 H) ppm. EM (IEN) m/z: 626 (M+H)+. HPLC analftica: TR = 6,43 min (Metodo B).
Ejemplo 25
4-(2-(1-(3-cloro-2-fluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-4-carbonil)-5-(pirimidin-5-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-1-carboxamido)benzoato de (R)-metilo
Figure imgf000095_0002
El Ejemplo 25 preparado como se ha descrito previamente para el Ejemplo 6 reemplazando N-(2-dimetilaminoetil)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzamida con acido pirimidin-5-ilboronico en la etapa de reaccion de Suzuki y el Intermedio 1 con el Intermedio 2 en la etapa de reaccion de Ugi. El compuesto se aislo como el enantiomero que eluyo antes despues de la purificacion quiral usando KROMASIL® 5-Cellucoat, 21 x 250 mm, 5 p usando EtOH al 35 % / CO 2 al 65 % a 75 ml/min, 10 MPa (100 bar) y 40 °C. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 611,06 (s, 1 H), 9,24 (s, 1 H), 9,20 - 9,15 (m, 1H), 8,91 (s, 2H), 8,01 - 7,92 (m, 2H), 7,92 - 7,85 (m, 2H), 7,85 - 7,77 (m, 3H), 7,55 - 7,46 (m, 2H), 7,40 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 6,05 (s, 1H), 4,49 - 4,41 (m, 1H), 4,24 (ddd, J = 12,7, 8,1, 4,3 Hz, 1H), 3,83 (s, 3H), 3,16 - 3,08 (m, 1H), 3,04 - 2,96 (m, 1H) ppm. EM (IEN) m/z: 612 (M+H)+. HPLC analftica: TR = 7,34 min (Metodo B).
Ejemplo 26
4 -(2 -(1 -(3 -c lo ro -2 -flu o ro fe n il)-1 H -1 ,2 ,3 -tr ia z o l-4 -c a rb o n il)-5 -(p ir im id in -5 - il) -1 ,2 ,3 ,4 -te tra h id ro is o q u in o lin a -1 -c a rb o xa m id o )b e n zo a to de (S )-m e tilo
Figure imgf000096_0001
El Ejemplo 26 preparado como se ha descrito previamente para el Ejemplo 6 reemplazando N-(2-dimetilaminoetil)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzamida con acido pirimidin-5-ilboronico en la etapa de reaccion de Suzuki y el Intermedio 1 con el Intermedio 2 en la etapa de reaccion de Ugi. El compuesto se aislo como el enantiomero que eluyo mas tarde despues de la purificacion quiral usando KROMASIL® 5-Cellucoat, 21 x 250 mm, 5 p usando EtOH al 35 % / CO2 al 65 % a 75 ml/min, 10 MPa (100 bar) y 40 °C. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6)8 11.06 (s, 1H), 9,25 (s, 1H), 9,17 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,91 (s, 2H), 8,02 - 7,74 (m, 7H), 7,57 - 7,47 (m, 2H), 7,40 (d, J= 6.6 Hz, 1H), 6,05 (s, 1H), 4,49 - 4,39 (m, 1H), 4,24 (ddd, J = 12,7, 8,0, 4,4 Hz, 1H), 3,84 (s, 3H), 3,18 - 3,08 (m, 1H), 3.07 - 2,94 (m, 1H) ppm. EM (IEN) m/z: 612 (M+H)+. HPLC analftica: TR = 7,35 min (Metodo B).
Ejemplo 27
4-(2-(1-(3-cloro-2-fluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-4-carbonil)-5-(6-(metilcarbamoil)piridin-3-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-1-carboxamido)benzoato de (S)-metilo, sal TFA
Figure imgf000096_0002
El Ejemplo 27 se realizo de una manera similar como el Ejemplo 26 reemplazando el acido pirimidin-5-ilboronico con N-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)picolinamida en la etapa de reaccion de Suzuki. El compuesto se aislo como el enantiomero que eluyo antes despues de la purificacion quiral usando KROMASIL® 5-Cellucoat, 21 x 250 mm, 5 p usando EtOH al 35 % / CO2 al 65 % a 75 ml/min, 10 MPa (100 bar) y 40 °C. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 811,05 (s, 1H), 9,20 - 9,15 (m, 1H), 8,83 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 8,66 (s, 1H), 8,15 - 8,10 (m, 1H), 8,04 (dd, J = 8,0; 1,9 Hz, 1H), 7,99 - 7,93 (m, 2H), 7,91 - 7,85 (m, 2H), 7,84 - 7,78 (m, 3H), 7,53 - 7,45 (m, 2H), 7,38 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 6,04 (s, 1H), 4,50 - 4,42 (m, 1H), 4,17 (ddd, J = 12,7, 8,4, 4,0 Hz, 1H), 3,83 (s, 3H), 3,17 - 3,08 (m, 1H), 3,01 -2,94 (m, 1H), 2,86 (d, J=4,7 Hz, 3H) ppm. EM (IEN) m/z: 668 (M+H)+. HPLC analftica: TR = 7,40 min (Metodo B).
Ejemplo 28
4-((S)-2-((R)-3-(3-cloro-2-fluorofenil)-4,5-dihidroisoxazol-5-carbonil)-5-(pirimidin-5-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-1-carboxamido)benzoato de metilo
Figure imgf000097_0001
El Ejemplo 28 se preparo de una manera similar como el Ejemplo 26 reemplazando el Intermedio de acido carboxflico 9 con el Intermedio 19 quiral en la reaccion de Ugi. El compuesto se aislo como el diastereomero que eluyo antes despues de la purificacion por HPLC prep. de fase inversa. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 10,89 (s, 1H), 9,18 (s a, 1H), 8,83 (s a, 1H), 7,87 - 7,81 (m, 2H), 7,69 - 7,63 (m, 5H), 7,40 - 7,35 (m, 1H), 7,33 - 7,23 (m, 2H), 5,85 (s, 1H), 5,66 (dd, J = 11,4; 7,5 Hz, 1H), 4,17 - 4,08 (m, 1H), 3,83 - 3,70 (m, 5H), 3,65 - 3,55 (m, 1H), 3,06 - 2,98 (m, 1H), 2,94 - 2,83 (m, 1H) ppm. EM (IEN) m/z: 614 (M+H)+. HPLC analftica: TR = 7,05 min (Metodo B).
Ejemplo 29
4-((R)-2-((R)-3-(3-cloro-2-fluorofenil)-4,5-dihidroisoxazol-5-carbonil)-5-(pirimidin-5-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-1-carboxamido)benzoato de metilo
Figure imgf000097_0002
El Ejemplo 29 se preparo de una manera similar como el Ejemplo 26 reemplazando el Intermedio de acido carboxflico 9 con el Intermedio 19 quiral en la reaccion de Ugi. El compuesto se aislo como el diastereomero que eluyo mas tarde despues de la purificacion por HPLC prep. de fase inversa. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 510,84 (s, 1H), 9,18 (s, 1H), 8,87 - 8,78 (m, 2H), 7,85 (d, J= 8,8 Hz, 2H), 7,70 - 7,62 (m, 5H), 7,44 - 7,35 (m, 1H), 7,32 - 7,20 (m, 2H), 5,84 - 5,74 (m, 2H), 4,21 - 4,10 (m, 1H), 3,84 - 3,60 (m, 6H), 3,08 - 2,99 (m, 1H), 2,89 - 2,78 (m, 1H) ppm. EM (IEN) m/z: 614 (M+H)+. HPLC analftica: TR = 7,28 min (Metodo B).
Los Ejemplos en la Tabla 3 se realizaron como se han descrito previamente para el Ejemplo 12 reemplazando acido pirimidin-5-ilboronico con el boronato/acido boronico apropiado en la reaccion de Suzuki.
Figure imgf000098_0001
Tabla 3
Figure imgf000098_0002
Figure imgf000099_0001
7 (dt,
Figure imgf000100_0002
Ejemplo 44
acido (S)-4-(2-(1-(3-cloro-2-fluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-4-carbonil)-5-(6-(metilcarbamoil)piridin-3-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-1-carboxamido)benzoico, sal TFA
Figure imgf000100_0001
Ejemplo 44. acido (S)-4-(2-(1-(3-cloro-2-fluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-4-carbonil)-5-(6-(metilcarbamoil)piridin-3-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-1-carboxamido)benzoico, sal de TFA: El Ejemplo 45 se realizo de una manera similar como el Ejemplo 12 usando N-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)picolinamida en la reaccion de Suzuki. El compuesto se aislo como el enantiomero que eluyo en primer lugar despues de la purificacion quiral usando una columna CHIRALCEL® OD-H, 21 x 250 mm, usando 2:1 de EtOH:ACN al 35 %/CO2 al 65 % a 70,0 ml/min, 10 MPa (100 bar) y 35 °C seguido de desproteccion, HPLC prep. de fase inversa y liofilizacion para dar un solido de color blanco. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 610,94 (s, 1H), 9,09 (d, J= 1,8 Hz, 1H), 8,76 (c, J = 4,7 Hz, 1H), 8,58 (dd, J = 2,2; 0,7 Hz, 1H), 8,07 - 8,02 (m, 1H), 7,97 (dd, J = 8,1; 2,2 Hz, 1H), 7,87 - 7,63 (m, 7H), 7,46 - 7,37 (m, 2H), 7,31 (d, J= 6,8 Hz, 1H), 5,97 (s, 1H), 4,46 - 4,35 (m, 1H), 4,11 (ddd, J = 12,5, 8,3, 4,1 Hz, 1H), 3,07 - 2,99 (m, 1H), 2,96 - 2,87 (m, 1H), 2,78 (d, J= 4,8 Hz, 3H) ppm. EM (IEN) m/z: 654 (M+H)+. HPLC analftica: TR = 7,58 min (Metodo A).
Ejemplo 45
acido (R)-4-(2-(1-(3-cloro-2-fluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-4-carbonil)-5-(6-(metilcarbamoil)piridin-3-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-1-carboxamido)benzoico, sal TFA
Figure imgf000101_0001
Ejemplo 45. acido (R)-4-(2-(1-(3-cloro-2-fluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-4-carbonil)-5-(6-(metilcarbamoil)piridin-3-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-1-carboxamido)benzoico, sal de TFA: El compuesto del tftulo se realizo de una manera similar como el Ejemplo 12 usando N-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)picolinamida en la reaccion de Suzuki. El compuesto se aislo como el enantiomero que eluyo en segundo lugar despues de la purificacion quiral usando una columna CHIRALCEL® OD-H, 21 x 250 mm, usando 2:1 de EtOH:ACN al 35 %/CO2 al 65 % a 70,0 ml/min, 10 MPa (100 bar) y 35 °C seguido de desproteccion, HPLC prep. de fase inversa y liofilizacion para dar un solido de color blanco. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 610,94 (s, 1H), 9,11 - 9,03 (m, 1H), 8,76 (c, J = 4,8 Hz, 1H), 8,58 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 8,08 - 8,02 (m, 1H), 7,97 (dd, J = 8,0; 2,1 Hz, 1H), 7,87 - 7,64 (m, 7H), 7,47 - 7,37 (m, 2H), 7,35 - 7,27 (m, 1H), 5,97 (s, 1H), 4,43 - 4,33 (m, 1H), 4,11 (ddd, J = 12,7, 8,3, 4,2 Hz, 1H), 3,09 - 3,00 (m, 1H), 2,96 -2,86 (m, 1H), 2,78 (d, J= 4,8 Hz, 3H) ppm. EM (IEN) m/z: 654 (M+H)+. HPLC analftica: TR = 7,59 min (Metodo A).
Ejemplo 46
acido 4-(2-(5-amino-1-(3-cloro-2-fluorofenil)-1H-pirazol-4-carbonil)-5-(pirimidin-5-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-1-carboxamido)benzoico, sal TFA
Figure imgf000101_0002
Ejemplo 46. acido 4-(2-(5-amino-1-(3-cloro-2-fluorofenil)-1H-pirazol-4-carbonil)-5-(pirimidin-5-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-1-carboxamido)benzoico, sal de TFA: El compuesto del tftulo se realizo de una manera similar como el Ejemplo 6 utilizando acido pirimidin-5-ilboronico en la reaccion de Suzuki y reemplazando el Intermedio 9 con el Intermedio 16 en la etapa de acoplamiento de amida. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 610,81 (s, 1H), 9,26 (s, 1H), 8,91 (s, 2H), 7,93 - 7,85 (m, 4H), 7,78 - 7,71 (m, 3H), 7,53 - 7,45 (m, 2H), 7,43 - 7,36 (m, 2H), 6,60 (s a, 2H), 5,88 (s, 1H), 4,31 - 4,22 (m, 1H), 3,90 - 3,82 (m, 1H), 3,28 (t, J = 9,8 Hz, 1H), 2,95 (dt, J = 15,3, 4,2 Hz, 1H) ppm. EM (IEN) m/z: 612 (M+H)+. HPLC analrtica: TR = 6,13 min (Metodo B).
Ejemplo 47
acido 4-(2-(5-amino-1-(3-doro-2-fluorofenil)-1 H-pirazol-4-carbonil)-5-(6-(metilcarbamoil)piridin-3-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-1-carboxamido)benzoico, sal TFA
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Ejemplo 47. acido 4-(2-(5-amino-1-(3-cloro-2-fluorofenil)-1 H-pirazol-4-carbonil)-5-(6-(metilcarbamoil)piridin-3-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-1-carboxamido)benzoico, sal de TFA: El compuesto del trtulo se realizo de una manera similar como el Ejemplo 6 utilizando N-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)picolinamida en la reaccion de Suzuki y reemplazando el Intermedio 9 con el Intermedio 16 en la etapa de acoplamiento. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 610,80 (s, 1H), 8,84 (c, J = 4,7 Hz, 1H), 8,65 (dd, J = 2,2; 0,5 Hz, 1H), 8,13 (dd, J = 8,0; 0,6 Hz, 1H), 8,03 (dd, J = 8,0; 2,2 Hz, 1H), 7,94 - 7,88 (m, 2H), 7,88 - 7,84 (m, 2H), 7,78 - 7,73 (m, 3H), 7,53 - 7,44 (m, 2H), 7,42 - 7,37 (m, 2H), 6,61 (s a, 1H), 5,87 (s, 1H), 4,31 - 4,23 (m, 1H), 3,85 - 3,76 (m, 1H), 3,31 (t, J=10,3 Hz, 1H), 2,92 (dt, J = 15,5; 4,1 Hz, 1H), 2,87 (d, J=5,0 Hz, 3H) ppm. EM (IEN) m/z: 668 (M+H)+. HPLC analitica: TR = 6,56 min (Metodo B).
Los siguientes Ejemplos en la Tabla 4 se prepararon de manera similar al Ejemplo 1 utilizando la reaccion de Ugi de multiples componentes que consiste en las iminas sustituidas apropiadas (Intermedios 4, 4C - 4T, 5, 5B, o 5C), acido carboxflico heterodclico sustituido (Intermedios 8-17 o 19-23) e isonitrilos (Intermedios 1 o 2). La separacion quiral se realizo usando HPLC quiral en los intermedios de etapa tardia seguido de desproteccion y purificacion en donde se indique.
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Tabla 4
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Ejemplo 88
acido (R)-4-(2-(1 -(3-cloro-2-fluorofenil)-1 H--pirazol-4-carbonil)-5-morfolino-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-1 -carboxamido)benzoico, sal TFA
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88A. 4-(5-morfolino-2-(2,2,2-trifluoroacetil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-1-carboxamido)benzoato de terc-butilo: Al Intermedio 4F (0,855 g, 3,95 mmol) y al Intermedio 1 (0,803 g, 3,95 mmol) en un vial se le anadio TFA (0,496 g, 4,35 mmol) en DCM (6,59 ml). Despues de agitar durante una noche, la mezcla de reaccion se concentro y se purifico por cromatografla de fase normal para dar un solido de color castano. EM (IEN) m/z: 534,1 (M+H)+.
88B. 4-(5-morfolino-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-1-carboxamido) benzoato de terc-butilo: A una suspension de 88A (0,7 g, 1,312 mmol) en MeOH (10 ml) enfriada a 0 °C, se le anadio NaBH4 (0,298 g, 7,87 mmol). Despues de agitar durante una noche, la mezcla se repartio entre una solucion saturada de NaHCO3 (50 ml) y acetato de etilo (50 ml). La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 40 ml). Las capas organicas combinadas se lavaron con salmuera (25 ml), se secaron (MgSO4), se filtraron y se concentraron. El producto se llevo a la siguiente reaccion sin purification adicional. EM (IEN) m/z: 438,1 (M+H)+.
88C. 4-(5-morfolino-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-1-carboxamido)benzoato de (R)-terc-butilo: Este intermedio fue el enantiomero que eluyo antes despues de la purificacion S F C quiral usando CH IRALCEL® OJ-H, DI 30 x 250 mm, 5 pm, usando MeOH al 25 % /C O 2 al 75 % a 85,0 ml/min, 15 MPa (100 bar BP), 40 °C. RMN 1H (400 MHz, metanold4) 5 7,99 - 7,88 (m, 2H), 7,77 - 7,66 (m, 2H), 7,26 - 7 ,13 (m, 2H), 7,04 (dd, J = 7,7; 0,9 Hz, 1H), 4,90 - 4,76 (m, 2H), 3,93 - 3,75 (m, 4H), 3,43 - 3,35 (m, 1H), 3,04 - 2,92 (m, 4H), 2,93 - 2,76 (m, 3H), 1,64 - 1,55 (m, 9H) ppm. EM (IEN) m/z: 438,1 (M+H)+.
88D. 4-(5-morfolino-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-1-carboxamido)benzoato de (S)-ferc-butilo: Este intermedio fue el enantiomero que eluyo mas tarde despues de la purificacion S F C quiral usando CHIRALCEL® OJ-H, DI 30 x 250 mm, 5 pm, usando MeOH al 25 % /C O 2 al 75 % a 85,0 ml/min, 15 MPa (100 bar BP), 40 °C. RMN 1H (400 MHz, metanol-d4) 5 7,81 (d, J= 8,6 Hz, 2H), 7,59 (d, J= 8,6 Hz, 2H), 7,18 - 7,00 (m, 2H), 6,92 (d, J= 7,3 Hz, 1H), 5,38 (s, 2H), 3,81 - 3,64 (m, 4H), 3,34 - 3,24 (m, 1H), 2,98 - 2,82 (m, 4H), 2,81 - 2,64 (m, 3H), 1,48 (s, 9H) ppm. EM (IEN) m/z: 438,1 (M+H)+.
Ejemplo 88. acido (R)-4-(2-(1-(3-cloro-2-fluorofenil)-1H-pirazol-4-carbonil)-5-morfolino-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-1-carboxamido)benzoico, sal de TFA: Al Intermedio 13 (15,40 mg, 0,064 mmol) y al 88C (28 mg, 0,064 mmol) en DMF (0,25 ml) en un vial, enfriados a 0 °C, se les anadieron T3P/EtOAc al 50 % (0,054 ml, 0,192 mmol) y piridina (0,021 ml, 0,256 mmol). La mezcla de reaccion se dejo que llegara gradualmente a ta y se agito durante 5 h antes de inactivarse con una solucion acuosa saturada de NaHCO3 (2 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 10 ml). Las capas organicas combinadas se lavaron con salmuera (5 ml), se secaron (MgSO4), se filtraron y se concentraron. El f-butil ester se retiro por tratamiento con TFA al 50 %/D CM durante 2 h. La mezcla de reaccion se concentro, se purifico por cromatografla en columna de fase inversa, se liofilizo para dar el Ejemplo 88 en forma de un solido de color blanco (14 mg, 29 % ). RMN 1H (400 MHz, metanol-d4) 5 8,59 (s a, 1H), 8,17 (s a, 1H), 7,98 (d, J= 8,3 Hz, 2H), 7,82 (s a, 1 H), 7,69 (d, J= 6,8 Hz, 2H), 7,60 (s a, 1H), 7,46 - 7,24 (m, 3H), 7 ,11 (d, J= 6,8 Hz, 1H), 5,81 (s a, 1H), 4,38 (s a, 1 H), 3,87 (d, J= 18,2 Hz, 6H), 3,27 (s a, 1H), 3,03 (s a, 2H), 2,88 (s a, 2H). EM (IEN) m/z: 604 (M+H)+. HPLC analltica: TR = 8,08 min (Metodo A).
Ejemplo 89
acido (S)-4-(2-(1-(3-cloro-2-fluorofenil)-1H-pirazol-4-carbonil)-5-morfolino-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-1-carboxamido)benzoico, sal TFA
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Ejemplo 89. acido (S)-4-(2-(1-(3-cloro-2-fluorofenil)-1H-pirazol-4-carbonil)-5-morfolino-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-1-carboxamido)benzoico, sal de TFA: El compuesto se preparo de la misma manera como el Ejemplo 88 reemplazando 88C con 88D en la etapa de acoplamiento de amida final para dar un solido de color blanco (29 mg, 48 % ). RMN 1H (400 MHz, metanol-d4) 5: 8,59 (s a, 1H), 8,17 (s, 1H), 7,97 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,82 (t, J=7,2 Hz, 1H), 7,69 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,60 (t, J=7,3 Hz, 1H), 7,41 - 7,29 (m, 3H), 7 ,11 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 5,80 (s, 1H), 4,39 (d, J = 11,4 Hz, 1 H), 3,96 - 3,73 (m, 6H), 3,27 (t, J=4,5 Hz, 2H), 3,08-3,01 (m, 2H), 2,93 - 2,83 (m, 2H) ppm. EM (IEN) m/z: 604,0 (M+H)+. HPLC analltica: TR = 8,11 min (Metodo A).
Ejemplo 90
acido (S)-4-(2-(1-(3-cloro-2-fluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-4-carbonil)-5-morfolino-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-1-carboxamido)benzoico, sal TFA
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Ejemplo 90. acido (S)-4-(2-(1-(3-cloro-2-fluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-4-carbonil)-5-morfolino-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-1-carboxamido)benzoico, sal de TFA: El compuesto del tftulo se preparo de la misma manera como el Ejemplo 89 reemplazando el Intermedio 13 con el Intermedio 9 en la etapa de acoplamiento de amida final para dar un solido de color blanco (13 mg, 38 %). RMN 1H (400 MHz, metanol-d4) 6: 8,89 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,98 (d, J= 8,6 Hz, 2H), 7,88 (t, J = 6,6 Hz, 1H), 7,81 - 7,60 (m, 3H), 7,50 - 7,40 (m, 1H), 7,40 - 7,27 (m, 2H), 7,12 (d, J= 8,1 Hz, 1H), 5,89 (s, 1H), 4,76 - 4,62 (m, 1H), 4,16 - 4,03 (m, 1H), 3,93 - 3,77 (m, 4H), 3,26 (d, J = 5,1 Hz, 2H), 3,02 (s a, 2H), 2,94 (s a, 2H) ppm. EM (IEN) m/z: 605,0 (M+H)+. HPLC analftica: TR = 10,63 min (Metodo A).
Ejemplo 91
acido (S)-4-(2-(1-(3-cloro-2-fluorofenil)-1H-imidazol-4-carbonil)-5-morfolino-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-1-carboxamido)benzoico, sal TFA
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Ejemplo 91. acido (S)-4-(2-(1-(3-cloro-2-fluorofenil)-1 H-imidazol-4-carbonil)-5-morfolino-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-1-carboxamido)benzoico, sal de TFA: El compuesto se preparo de la misma manera como el Ejemplo 89 reemplazando el Intermedio 13 con el Intermedio 17 en la etapa de acoplamiento de amida final para dar un solido de color blanco (12 mg, 59 %). RMN 1H (400 MHz, metanol-d4) 6: 8,41 (s a, 1H), 8,15 (s a, 1H), 7,98 (d, J= 8,3 Hz, 2H), 7,79 - 7,59 (m, 4H), 7,40 (d, J= 7,3 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 14,7 Hz, 2H), 7 ,11 (d, J= 8,6 Hz, 1H), 5,84 (s, 1 H), 4,57 (s a, 1H), 4,16 - 3,99 (m, 1H), 3,88 (d, J= 3,3 Hz, 4H), 3,24 (s a, 2H), 3,13 - 2,84 (m, 4H) ppm. EM (IEN) m/z: 604,0 (M+H)+. HPLC analftica: TR = 9,95 min (Metodo A).
Ejemplo 92
acido 4-(2-(1-(3-cloro-2-fluorofenil)-1H-imidazol-4-carbonil)-5-(4-(2-oxopirrolidin-1-il)piperidin-1-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-1-carboxamido)benzoico, sal TFA
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Ejemplo 92. acido 4-(2-(1 -(3-cloro-2-fluorofenil)-1 H-imidazol-4-carbonil)-5-(4-(2-oxopirrolidin-1 -il)piperidin-1-il)-1.2.3.4- tetrahidroisoquinolina-1-carboxamido)benzoico, sal de TFA: El compuesto se preparo de una manera similar como el Ejemplo 88 partiendo del Intermedio 36 y utilizando el Intermedio 17 en la etapa de acoplamiento de amida para dar un solido de color blanco (18 mg, 54 % ). RMN 1H (400 MHz, metanol-d4) 5 8,47 (s a, 1H), 8,17 (s a, 1H), 7,98 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,69 (d, J = 8,8 Hz, 4H), 7,47 - 7,35 (m, 2H), 7,31 (t, J=8,0 Hz, 1 H), 7,19 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 5,86 (s, 1 H), 4,59 (d, J = 11,9 Hz, 1H), 4,07 (s a, 2H), 4,00 (s, 1H), 3,64 - 3,48 (m, 2H), 3,25 (s a, 1H), 3 ,17 - 2,98 (m, 2H), 2,98-2,82 (m, 2H), 2,52-2,31 (m, 2H), 2,21 - 1,95 (m, 4H), 1,84 (d, J= 11,9 Hz, 2H) ppm. EM (IEN) m/z: 685,0 (M+H)+. HPLC analftica: TR = 8,16 min (Metodo A).
Ejemplo 106
acido 4-(2-(1-(3-cloro-2-fluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-4-carbonil)-5-(2-metil-1-oxo-2,8-diazaespiro[4,5]decan-8-il)-1.2.3.4- tetrahidroisoquinolina-1-carboxamido)benzoico, sal TFA
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106A. 4-(5-(2-metil-1-oxo-2,8-diazaespiro[4,5]decan-8-il)-2-(2,2,2-trifluoroacetil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-1-carboxamido)benzoato de ferc-butilo: A un vial de presion tapado con un septo, se le cargaron el Intermedio 4R (0,652 g, 2,19 mmol) y el Intermedio 1 (0,446 g, 2,19 mmol) y DCM (anhidro) (2,0 ml). Se anadio una solution de TFA (0,168 ml, 2,19 mmol) en DCM (anhidro) (2,38 ml), el he vial se tapo y los contenidos se calentaron a 50 °C. Despues de agitar durante 48 h, la mezcla de reaction se concentro, se purifico por HPLC prep. de fase inversa y se evaporo para dar 106A en forma de un solido (218 mg, 16 % ). EM (iE n ) m/z: 615 (M+H)+.
106B. 4-(5-(2-metil-1-oxo-2,8-diazaespiro[4,5]decan-8-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-1-carboxamido)benzoato de ferc-butilo (desproteccion de trifluoroacetamida): Se anadio NaBH4 (0,134 g, 3,56 mmol) a una solucion de 106A (0,218 g, 0,355 mmol) en MeOH (11,08 ml) a 0 °C . La mezcla de reaccion se agito a 25 °C durante 2 dfas antes de inactivarse con agua. La solucion se repartio entre EtOAc y una solucion acuosa saturada de NaHCO3. La capa organica se lavo de nuevo con una solucion acuosa saturada de NaHCO3, salmuera, se seco sobre sulfato de magnesio, se filtro y se concentro. El producto (0,075 g, 0,145 mmol, rendimiento del 40,8 % ) fue suficientemente puro para llevar a cabo la siguiente reaction sin purification adicional.
Ejemplo 106. acido 4-(2-(1-(3-cloro-2-fluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-4-carbonil)-5-(2-metil-1-oxo-2,8-diazaespiro[4,5]decan-8-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-1-carboxamido)benzoico, sal de TFA: Se anadio DIPEA (0,054 ml, 0,308 mmol) a una solution de 106B (0,040 g, 0,077 mmol), Intermedio 9 (0,028 g, 0 ,116 mmol), EDC (0,030 g, 0,154 mmol) y HOBt (0,024 g, 0,154 mmol) en DMF (1,0 ml). Despues de 3 dfas, la mezcla de reaction se diluyo con EtOAc, se lavo con agua, solution 1,0 M de HCl, salmuera, se seco sobre sulfato sodico, se filtro y se concentro. El residuo se trato con TFA al 50 %/D CM . Despues de 3 h, la mezcla de reaction se concentro. El residuo se purifico por HPLC prep. de fase inversa y se seco por congelation para proporcionar el producto deseado (10 mg, 16 % ) en forma de un solido de color blanco. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 5 10,89 (s, 1H), 9,17 (d, J = 1,7 Hz, 1 H), 7,93 - 7,84 (m, 4H), 7,73 (d, J= 8,8 Hz, 2H), 7,52 (td, J = 8,1, 1,4 Hz, 1H), 7,40 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,26 (t, J=7,8 Hz, 1 H), 7,05 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 5,88 (s, 1H), 4,58 - 4,52 (m, 1H), 4,07 - 4,00 (m, 1H), 3,31 (t, J=7,0 Hz, 2H), 3,17 - 3,01 (m, 4H), 2,79 - 2,73 (m, 4H), 2,72 - 2,65 (m, 1H), 2,01 - 1,85 (m, 4H), 1,47 (t, J=12,8 Hz, 2H) ppm. EM (IEN) m/z: 686 (M+H)+. HPLC analftica: TR = 6,78 min (Metodo B).
Ejemplo 107
acido 4-(2-(1-(3-cloro-2-fluorofenil)-1H-pirazol-4-carbonil)-5-(2-metil-1-oxo-2,8-diazaespiro[4,5]decan-8-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-1-carboxamido)benzoico, sal TFA
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Ejemplo 107. acido 4-(2-(1-(3-cloro-2-fluorofenil)-1H-pirazol-4-carbonil)-5-(2-metil-1-oxo-2,8-diazaespiro[4,5]decan-8-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-1-carboxamido)benzoico, sal de TFA: El compuesto del tftulo se preparo de una manera similar como el Ejemplo 106 reemplazando el Intermedio 9 con el Intermedio 13 en la etapa de acoplamiento de amida. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 5 10,79 (s, 1H), 8,72 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 8,22 (s, 1H), 7,88 (d, J= 8,8 Hz, 2H), 7,84 - 7,80 (m, 1 H), 7,71 (d, J = 8,8 Hz, 3H), 7,46 - 7,39 (m, 2H), 7,25 (t, J=7,8 Hz, 1 H), 7,03 (d, J = 7,7 Hz, 1 H), 5,78 (s, 1 H), 4,30 - 4,25 (m, 1H), 3,81-3,75 (m, 1H), 3,30 (t, J=7,0 Hz, 2H), 3,14 - 3,11 (m, 2H), 3,02 (t, J= 12,1 Hz, 2H), 2,85 - 2,80 (m, 1H), 2,75 (s, 3H), 2,66 - 2,58 (m, 1H), 1,98 - 1,85 (m, 4H), 1,54 - 1,41 (m, 2H) ppm. EM (IEN) m/z: 685 (M+H)+. HPLC analftica: TR = 6,78 min (Metodo B).
Ejemplo 108
acido 4-(2-(1-(3-cloro-2-fluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-4-carbonil)-5-ciano-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-1-carboxamido)benzoico
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108A. 4-(2-(1-(3-cloro-2-fluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-4-carbonil)-5-ciano-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-1-carboxamido)benzoato de ferc-butilo: A 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-5-carbonitrilo disponible en el mercado (0,30 g, 1.90 mmol) en DCM (anhidro) (60 ml) se le anadio MnO2 (2,97 g, 34,1 mmol) en porciones y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla de reaccion se filtro a traves de un lecho de CELITE® con la ayuda de DCM y se evaporo para dar en forma de un solido de color blanquecino. La imina, el Intermedio 9 (0,458 g, 1.90 mmol) y el Intermedio 1 (0,385 g, 1,90 mmol) se anadieron a MeOH (3,79 ml) y se calentaron a 50 °C durante 18 h. Los solidos se recogieron por filtracion, se lavaron con MeOH frio y se secaron al vacio para dar 108A (0,385 g, 0,641 mmol, rendimiento del 33,8 %). EM (IEN) m/z: 601 (M+H)+.
Ejemplo 108. acido 4-(2-(1-(3-cloro-2-fluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-4-carbonil)-5-ciano-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-1-carboxamido)benzoico: Se trato 109A (0,050 g, 0,083 mmol) con TFA al 50 %/DCM. Despues de 2 h, la mezcla de reaccion se concentro, se purifico por HPLC prep. de fase inversa, y se seco por congelacion para dar el Ejemplo 109 (22 mg, 46 %) en forma de un solido de color blanco. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 512,75 (s a, 1H), 11,02 (s, 1H), 9,19 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,99 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,94 - 7,82 (m, 5H), 7,73 (d, J= 8,8 Hz, 2H), 7,60 - 7,47 (m, 2H), 6,06 (s, 1H), 4,60 - 4,42 (m, 2H), 3,28 - 3,05 (m, 2H) ppm. EM (IEN) m/z: 545 (M+H)+. HPLC analitica: TR = 6,99 min (Metodo B).
Ejemplo 109
acido 4-(5-(aminometil)-2-(1-(3-cloro-2-fluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-4-carbonil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-1-carboxamido)benzoico, sal TFA
Figure imgf000119_0001
Ejemplo 109. acido 4-(5-(aminometil)-2-(1 -(3-cloro-2-fluorofenil)-1 H-1,2,3-triazol-4-carbonil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-1-carboxamido)benzoico, sal de TFA: Se anadio niquel Raney (suspension en agua) (9,77 mg, 0,166 mmol) a una solucion de 108A (0,100 g, 0,166 mmol) en MeOH amoniaco (10 ml) y se sometio a una atmosfera de hidrogeno (0,38 MPa (55 psi)). Despues de 18 h, la mezcla de reaccion se filtro a traves de un lecho de CELITE® y se concentro. El residuo se trato con TFA al 50 %/DCM durante 3 h, se concentro, se purifico por prep. de fase inversa y se seco por congelacion para dar el Ejemplo 109 (39 mg, 34 %) en forma de un solido de color blanco. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 10,88 (s, 1H), 9,12 (d, J= 1,8 Hz, 1H), 7,88 - 7,77 (m, 4H), 7,66 (d, J = 8,8 Hz, 3H), 7,45 (td, J = 8,1; 1,4 Hz, 1H), 7,38 - 7,24 (m, 2H), 5,93 (s, 1H), 4,53 - 4,43 (m, 1H), 4,35 - 4,26 (m, 1H), 4,06 (s, 2H), 3,19 - 3,03 (m, 2H) ppm. EM (IEN) m/z: 549 (M+H)+. HPLC analitica: TR = 5,25 min (Metodo B).
Ejemplo 110
acido 4-(5-bromo-2-(1-(3-cloro-2-fluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-4-carbonil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-1-carboxamido)benzoico
Figure imgf000119_0002
Ejemplo 110. acido 4-(5-bromo-2-(1 -(3-cloro-2-fluorofenil)-1 H-1,2,3-triazol-4-carbonil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-1-carboxamido)benzoico: Se trato el Intermedio 24 (50 mg, 0,076 mmol) con TFA al 50 %/D CM durante 2 h, se concentro, se purifico por prep. de fase inversa y se seco por congelation para dar el Ejemplo 110 (32 mg, 69 % ) en forma de un solido de color blanco. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 12,66 (s a, 1H), 10,92 (s, 1H), 9,11 (d, J= 1,5 Hz, 1 H), 7,88 - 7,78 (m, 4H), 7,69 - 7,61 (m, 3H), 7,56 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,45 (t, J=7,5 Hz, 1H), 7,21 (t, J=7,8 Hz, 1 H), 5,94 (s, 1H), 4,47 - 4,39 (m, 1H), 4,38 - 4,28 (m, 1H), 3,15 - 2,99 (m, 2H) ppm. EM (IEN) m/z: 598/600 (M+H)+(isotopo de Br). HPLC analftica: T r = 7,88 min (Metodo B).
Ejemplo 111
acido 4-(2-(1-(3-cloro-2-fluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-4-carbonil)-5-((2-hidroxietil) amino)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-1-carboxamido)benzoico, sal TFA
Figure imgf000120_0001
Ejemplo 111. acido 4-(2-(1-(3-cloro-2-fluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-4-carbonil)-5-((2-hidroxietil)amino)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-1-carboxamido)benzoico, sal de TFA: Un vial que contenfa K2c 03 (0,106 g, 0,763 mmol), 2-aminoetanol (0,019 g, 0,305 mmol), di-ferc-butil(2',4',6'-triisopropil-3,6-dimetoxi-[1,1'-bifenil]-2-il)fosfina (0,015 g, 0,031 mmol) y tris(dibencilidenoacetona)dipaladio (0) (6,99 mg, 7,63 gmol) se purgo con argon. Un vial separado que contenfa el Intermedio 24 (0,100 g, 0,153 mmol), f-butanol (1,862 ml), DMF (1,0 ml) y acido acetico (1 gota) se purgo con argon a traves del lfquido durante 10 min. Despues, los contenidos se anadieron a un primer vial rapidamente, se lavaron abundantemente con argon y el vial se cerro hermeticamente y se calento a 110 °C . Despues de 18 h, la mezcla de reaction se filtro, el filtrado se concentro y el residuo se purifico por prep. de fase inversa. El f-butil ester se retiro por tratamiento con TFA al 50 %/D CM durante 3 h, se concentro, el material en bruto se purifico por HPLC prep. de fase inversa, se seco por congelacion para dar un solido de color blanco (5 mg, 4 % ). RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 5 10,91 (s, 1H), 9,16 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,94 - 7,86 (m, 4H), 7,78 - 7,73 (m, 2H), 7,52 (td, J = 8,1, 1,4 Hz, 1 H), 7,10 (t, J=7,8 Hz, 1 H), 6,92 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 6,56 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 5,89 (s, 1H), 4,50 - 4,35 (m, 2H), 3,60 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 3 ,17 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 2,88 - 2,75 (m, 2H) ppm. EM (IEN) m/z: 579 (M+H)+. HPLC analftica: TR = 6,05 min (Metodo B).
Ejemplo 112
acido 4-(2-(1-(3-cloro-2-fluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-4-carbonil)-5-(piperidin-4-iloxi)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-1-carboxamido)benzoico, sal TFA
Figure imgf000120_0002
112A . 4-((3,4-dihidroisoquinolin-5-il)oxi)piperidina-1-carboxilato de ferc-butilo: Se anadio NaI (0,052 g, 0,344 mmol) a una solution de 5-hidroxiisoquinolina (0,500 g, 3,44 mmol), 4-((metilsulfonil)oxi)piperidina-1-carboxilato de ferc-butilo (0,962 g, 3,44 mmol) y C s2C o 3 (2,245 g, 6,89 mmol) en Dm F (10 ml) y se calento a 90 °C durante una noche. Despues de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reaccion se filtro, se diluyo con DCM (100 ml), se lavo con agua, salmuera, se seco sobre sulfato sodico, se filtro y se concentro. El residuo se purifico por cromatografla en columna de fase normal para dar un aceite de color pardo. El anillo heteroclclico se redujo mediante disolucion en EtOH (20 ml), tratamiento con PtO2 (0,039 g, 0,172 mmol) y se agito en una atmosfera de hidrogeno (0,38 MPa (55 psi)). Despues de 18 h, la suspension se filtro a traves de un lecho de CELITE® y el filtrado se concentro. Este material se disolvio en DCM (30 ml), se trato con oxido de manganeso (IV) (5,39 g, 62,0 mmol) y la suspension resultante se agito 20 h. La suspension se filtro a traves de un lecho de CELITE® y el filtrado se concentro para dar un aceite de color ambar que se llevo adelante tal como estaba. EM (IEN) m/z: 331 (M+H)+.
Ejemplo 112. acido 4-(2-(1 -(3-cloro-2-fluorofenil)-1 H-1,2,3-triazol-4-carbonil)-5-(piperidin-4-iloxi)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-1-carboxamido)benzoico, sal de TFA: El compuesto del tltulo se preparo de una manera similar como el Ejemplo 1 reemplazando el Intermedio 3 con 112A en la reaccion de Ugi para proporcionar un solido de color blanco (89 mg, 19 %). RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 611,00 (s, 1H), 9,18 (d, J= 1,9 Hz, 1H), 7,95 - 7,85 (m, 4H), 7,80 - 7,73 (m, 2H), 7,59 - 7,49 (m, 1H), 7,31 - 7,21 (m, 2H), 7,09 - 6,97 (m, 1H), 5,98 (s, 1H), 4,72 (dt, J = 6,6, 3,3 Hz, 1H), 4,49 - 4,38 (m, 2H), 3,19 - 3,09 (m, 2H), 3,25-3,30 (m, 2H), 3,07 - 3,00 (m, 2H), 2,16 - 2,04 (m, 2H), 1,89 (dt, J= 6,9, 3,5 Hz, 2H) ppm. EM (IEN) m/z: 619 (M+H)+. HPLC analltica: TR = 5,55 min (Metodo B).
Ejemplo 113
acido 4-(2-(1 -(3-cloro-2-fluorofenil)-1 H-1,2,3-triazol-4-carbonil)-5-(2-metoxietoxi)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-1 -carboxamido)benzoico
Figure imgf000121_0001
Ejemplo 113. acido 4-(2-(1 -(3-cloro-2-fluorofenil)-1 H-1,2,3-triazol-4-carbonil)-5-(2-metoxietoxi)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-1-carboxamido)benzoico: El Ejemplo 113 se preparo de una manera similar como el Ejemplo 112 reemplazando 4-((metilsulfonil)oxi)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo con metanosulfonato de 2-metoxietilo durante la alquilacion de 5-hidroxiisoquinolina. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 612,73 (s a, 1H), 10,96 (s, 1H), 9,17 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,93 - 7,85 (m, 4H), 7,75 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,54 - 7,49 (m, 1H), 7,28 - 7,23 (m, 2H), 6,97 (quint., J= 4,4 Hz, 1H), 5,95 (s, 1H), 4,47 - 4,40 (m, 1H), 4,36 - 4,30 (m, 1H), 4,16-4,11 (m, 2H), 3,70 (t, J = 4,5 Hz, 2H), 3,34 (s, 3H), 3,01 (t, J= 5,5 Hz, 2H) ppm. EM (IEN) m/z: 594 (M+H)+. HPLC analltica: TR = 7,04 min (Metodo B).
Ejemplo 114 y Ejemplo 115
acido 4-((S)-2-((R)-3-(3-cloro-2-fluorofenil)-4,5-dihidroisoxazol-5-carbonil)-5-(2-metoxietoxi)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-1-carboxamido)benzoico y acido 4-((R)-2-((R)-3-(3-cloro-2-fluorofenil)-4,5-dihidroisoxazol-5-carbonil)-5-(2-metoxietoxi)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-1-carboxamido)benzoico
Figure imgf000121_0002
El Ejemplo 114 y el Ejemplo 115 se prepararon de la misma manera como el Ejemplo 113 reemplazando el Intermedio 9 con el Intermedio 19 quiral en la etapa de reaccion de Ugi. El Ejemplo 114 se obtuvo como el diastereomero que eluyo antes durante la HPLC prep. de fase inversa mientras que el Ejemplo 115 fue el diastereomero que eluyo mas tarde.
Ejemplo 114: acido 4-((S)-2-((R)-3-(3-cloro-2-fluorofenil)-4,5-dihidroisoxazol-5-carbonil)-5-(2-metoxietoxi)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-1-carboxamido)benzoico: RMN 1H (500 MHz, metanol-d4) 5 10,43 (s, 1H), 7,97 (d, J= 8,5 Hz, 2H), 7,77 - 7,71 (m, 1H), 7,67 (d, J= 8,5 Hz, 2H), 7,59 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 7,24 (t, J=8,0 Hz, 2H), 7 ,12 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 6,94 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 5,87 (s, 1H), 5,78 (dd, J= = 11,4; 7,6 Hz, 1H), 4,29 (ddd, J = 12,7, 7,8, 4,5 Hz, 1H), 4,19 (t, J=4,5 Hz, 2H), 3,99 - 3,91 (m, 2H), 3,83 - 3,79 (m, 2H), 3,78 - 3,72 (m, 1H), 3,47 (s, 3H), 3,21 - 3 ,12 (m, 1H), 3,11 - 3,03 (m, 1H) ppm. EM (IEN) m/z: 596 (M+H)+. HPLC analltica: TR = 6,83 min (Metodo B).
Ejemplo 115 acido 4-((R)-2-((R)-3-(3-cloro-2-fluorofenil)-4,5-dihidroisoxazol-5-carbonil)-5-(2-metoxietoxi)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-1-carboxamido)benzoico: RMN 1H (500 MHz, metanol-d4) 5 10,49 (s, 1H), 7,97 (d, J= 8,5 Hz, 2H), 7,74 (t, J=7,0 Hz, 1H), 7,67 (d, J= 8,8 Hz, 2H), 7,59 (t, J=7,4 Hz, 1H), 7,25 (t, J=8,1 Hz, 2H), 7 ,13 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,95 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 5,86 - 5,80 (m, 2H), 4,24 - 4,17 (m, 3H), 4,09 - 3,95 (m, 2H), 3,85 - 3,80 (m, 2H), 3,78 -3,71 (m, 1 H), 3,50 - 3,47 (m, 3H), 3,15 - 3,08 (m, 2H) ppm. EM (IEN) m/z: 596 (M+H)+. HPLC analltica: TR = 6,98 min (Metodo B).
Ejemplo 123
acido 4-(2-(1-(3-cloro-2-fluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-4-carbonil)-5-(oxetan-3-iloxi)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-1-carboxamido)benzoico
Figure imgf000122_0001
123A. 5-((3-metiloxetan-3-il)metoxi)-3,4-dihidroisoquinolina: A una suspension en agitacion de isoquinolin-5-ol (0,500 g, 3,44 mmol) y resina de trifenilfosfina (3,0 mmol/gramo) (1,5 g, 5 ,17 mmol) en THF (20 ml) se le anadieron (3-metiloxetan-3-il)metanol (0,528 g, 5,17 mmol) y azodicarboxilato de diisopropilo (1,045 g, 5 ,17 mmol) en porciones. Despues de agitar durante una noche, la reaccion se filtro y el filtrado se repartio entre agua (20 ml) y acetato de etilo (50 ml). La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 20 ml). Las capas organicas combinadas se lavaron con salmuera (15 ml), se secaron (MgSO4), se filtraron, se concentraron y se purificaron por cromatografla de fase normal para dar un solido. La isoquinolina se disolvio en EtOH, se trato con PtO2 (0,078 g, 0,344 mmol) y se sometio a una atmosfera de hidrogeno (0,38 MPa (55 psi)). Despues de 18 h, el catalizador se filtro a traves de un lecho de CELITE®, el filtrado se concentro, se purifico por cromatografla de fase normal. La amina se disolvio en DCM (20 ml) y se trato con MnO2 (5,39 g, 62,0 mmol). Despues de agitar durante una noche, la mezcla de reaccion se filtro a traves de un lecho de CELITE®, se concentro y el aceite resultante de color amarillo se llevo adelante tal como estaba. EM (IEN) m/z: 232 (M+H)+.
Ejemplo 123. acido 4-(2-(1-(3-cloro-2-fluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-4-carbonil)-5-(oxetan-3-iloxi)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-1-carboxamido)benzoico: En un vial de presion tapado con un septo, se cargaron el Intermedio 9 (0,095 g, 0,394 mmol), 124A (0,080 g, 0,394 mmol) y el Intermedio 1 (0,080 g, 0,394 mmol) MeOH (anhidro) (0,787 ml) y se calentaron a 50 °C durante 48 h. La mezcla de reaccion se concentro y el residuo se trato con TFA al 50 %/D CM . Despues de 2 h, la mezcla se concentro, se purifico por HPLC prep. de fase inversa, y se seco por congelacion para dar un solido de color blanco (128 mg, 52 % ). RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 5 12,74 (s a, 1H), 10,98 (s, 1 H), 9,17 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,98 - 7,85 (m, 4H), 7,80 - 7,67 (m, 2H), 7,57 - 7,47 (m, 1H), 7,41 - 7 ,15 (m, 2H), 6,64 - 6,52 (m, 1H), 5,97 (s, 1H), 5,32 (quint., J= 5,5 Hz, 1H), 4,95 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 4,59 (dd, J = 7,3; 5,1 Hz, 2H), 4,50 - 4,35 (m, 2H), 3,15 - 2,98 (m, 2H) ppm. EM (IEN) m/z: 592 (M+H)+. HPLC analltica: TR = 6,89 min (Metodo B).
Ejemplo 124
acido 4-(2-(1-(3-cloro-2-fluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-4-carbonil)-5-((3-metiloxetan-3-il)metoxi)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-1-carboxamido)benzoico
Figure imgf000123_0001
El Ejemplo 124 se realizo de una manera similar como el Ejemplo 123 reemplazando (3-metiloxetan-3-il)metanol con (3-metiloxetan-3-il)metanol para dar un solido de color blanco. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 6 12,74 (s a, 1H), 10,99 (s, 1 H), 9,17 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,93 - 7,87 (m, 4H), 7,75 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,52 (td, J = 8,3; 1,4 Hz, 1H), 7,29 - 7,25 (m, 2H), 7,03 - 6,97 (m, 1H), 5,98 (s, 1H), 4,55 (d, J= 5,8 Hz, 2H), 4,41 (t, J=5,9 Hz, 2H), 4,34 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 4,08 (s, 2H), 3,04 - 2,99 (m, 2H), 1,40 (s, 3H) ppm. EM (IEN) m/z: 620 (M+H)+. HPLC analftica: TR = 7,18 min (Metodo B).
Ejemplo 125 (Referencia)
2-(1-(3-cloro-2-fluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-4-carbonil)-5-(pirimidin-5-il)-N-(quinolin-6-il)-1,2,3,4-tetrahid roisoquinolina-1-carboxamida, sal TFA
Figure imgf000123_0002
125A. 5-(pirimidin-5-il)-1-(quinolin-6-ilcarbamoil)-3,4-dihidroisoquinolina-2(1H(-carboxilato de ferc-butilo: A una solucion del Intermedio 31 (50 mg, 0,141 mmol) y 6-aminoquinolina (20,28 mg, 0,141 mmol)) en DCM (3 ml) y piridina (0,3 ml) a temperatura ambiente se le anadio POCI3 (0,020 ml, 0,215 mmol) gota a gota. Despues de 3 h, se anadio NaHCO3 saturado y la mezcla se extrajo con EtOAc. El solido de color pardo insoluble se filtro y el filtrado se concentro. La purificacion por cromatograffa de fase normal dio 125A (16 mg, rendimiento del 23,62 % ). EM (IEN) m/z: 482,3 (M+H)+.
125B. 5-(Pirimidin-5-il)-N-(quinolin-6-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-1-carboxamida, 2 TFA: Se agito 125A (16 mg, 0,033 mmol) en 1:1 de CH 2Ch:TFA (1 ml) durante 1 h a temperatura ambiente. La mezcla se concentro a sequedad y se coevaporo con tolueno una vez para dar 126B (19,7 mg, rendimiento del 23 % ). EM(IEN) m/z: 382,3 (M+H)+. Ejemplo 125. 2-(1-(3-cloro-2-fluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-4-carbonil)-5-(pirimidin-5-il)-N-(quinolin-6-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-1-carboxamida, sal de TFA: A una solucion de 125B (19 mg, 0,050 mmol), el Intermedio 9 (12 mg, 0,050 mmol) y DIPEA (0,043 ml, 0,249 mmol) en DMF (1 ml) se anadio acido 1-propanofosfonico anhfdrido cfclico al 50 % en EtOAc (0,044 ml, 0,075 mmol). La reaccion se agito a temperatura ambiente durante una noche.
La purification por cromatografla de fase inversa dio el Ejemplo 125 (13 mg, rendimiento del 36 % ) en forma de un solido de color blanco. RMN 1H (400 MHz, metanol-d4) 69,21 (s, 1H), 9,06 - 8,82 (m, 5H), 8,70 (s, 1H), 8,29 - 8,14 (m, 2H), 7,95 (dd, J= 8,6, 5,3 Hz, 1 H), 7,91 - 7,65 (m, 3H), 7,55 - 7,34 (m, 3H), 6,07 (s, 1 H), 4,71 - 4,57 (m, 1 H), 4,20 (t, J=8,9 Hz, 1 H), 3,10 - 2,94 (m, 1H) ppm. EM (IEN) m/z: 605,3 (M+H)+. HPLC analltica: TR = 5,89 min (Metodo A).
Los siguientes Ejemplos en la Tabla 6 se prepararon de una manera similar como el Ejemplo 125 (referencia) utilizando la amina apropiada en la etapa de formation de amida inicial. Los esteres se convirtieron en los acidos carboxllicos correspondientes en condiciones de hidroxido de litio en la etapa final.
Figure imgf000124_0001
Tabla 6
Figure imgf000124_0002
Figure imgf000125_0002
Ejemplo 142
4-(2-{[1 -(3-cloro-2-fluorofenil)-1 H-1,2,3-triazol-4-il]carbonil} -5-(pirimidin-5-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-1-amido)biciclo[2.2.2]octano-1-carboxilato de metilo, sal TFA
Figure imgf000125_0001
142A. 1-{[4-(metoxicarbonil)biciclo[2.2.2]octan-1-il]carbamoil}-5-(pirimidin-5-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-2-carboxilato de ferc-butilo: A una suspension enfriada (0 °C) del Intermedio 31 (0,030 g, 0,084 mmol), 4-aminobiciclo[2.2.2] octano-1-carboxilato de metilo, HCl (0,022 g, 0,101 mmol) y TEA (0,118 ml, 0,844 mmol) en acetato de etilo (0,844 ml) y DMF (0,844 ml) se le anadio una solucion de acido 1-propilfosfonico anhldrido clclico (solucion al 50 % en peso en EtOAc, 0,075 ml, 0,127 mmol). Despues de la adicion, la reaccion se dejo calentar a temperatura ambiente. Despues de 6 h, se anadieron 4-aminobiciclo[2.2.2]octano-1-carboxilato de metilo adicional, HCl (0,022 g, 0,101 mmol), TEA (0,118 ml, 0,844 mmol) y acido 1-propilfosfonico anhldrido clclico (solucion al 50 % en peso en EA, 0,075 ml, 0,127 mmol). Despues de 16 h, se detuvo la reaccion. La reaccion se repartio entre agua y EtOAc y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo con EtOAc (2x). Las capas organicas se combinaron y se lavaron con bicarbonato sodico sat., salmuera, se secaron sobre sulfato sodico, se filtraron y se concentraron para dar 142A (0,024 g, rendimiento del 44 % ), en forma de un solido de color blanquecino. Este material se uso en la siguiente etapa sin purification adicional. e M (IEN) m/z: 521,2 (M+H)+.
Ejemplo 142. 142A se convirtio en el compuesto del tftulo en dos etapas. La desproteccion Boc con TFA de acuerdo con el procedimiento descrito en 125B seguido del acoplamiento con el acido Intermedio 9 de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 125 dio el Ejemplo 142 (0,0076 g, rendimiento del 53,0 % ) en forma de un solido de color blanco. RMN 1H (500 MHz, CD 3OD) 5 9,18 (s, 1H), 8,90 - 8,80 (m, 3H), 7,89 - 7,81 (m, 1H), 7,78 -7,69 (m, 1 H), 7,61 (d, J = 7,4 Hz, 0,75H), 7,54 - 7,48 (m, 0,25H), 7,48 - 7,37 (m, 2H), 7,37 - 7,28 (m, 1H), 6,45 (s a, 0,25H), 5,83 (s, 0,75H), 4,40 - 4,28 (m, 1 ,5H), 4,22 - 4,13 (m, 0,25H), 3,93 - 3,84 (m, 0,25H), 3,62 (s, 3H), 3 ,12 - 2,89 (m, 2H), 2,02 - 1,82 (m, 12H). EM (IEN) m/z: 644,2 (M+H)+. HPLC analftica: TR = 9,57 min (Metodo A).
Ejemplo 143
acido 4-(2-{[1-(3-cloro-2-fluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-4-il]carbonil}-5-(pirimidin-5-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-1-amido)biciclo[2.2.2]octano-1-carboxflico, 1TFA
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A una solution incolora, transparente del Ejemplo 142 (0,0050 g, 6,60 gmol) en una mezcla de metanol (0,275 ml) y agua (0,055 ml) se le anadio NaOH 1,0 M (0,013 ml, 0,013 mmol). La solucion transparente se agito a temperatura ambiente. Despues de 1 h, la reaction se calento a 50 °C . Despues de 1 h, se anadio NaOH 1,0 M adicional (0,013 ml, 0,013 mmol) y la reaccion se calento a 70 °C . Despues de 3 h, la reaccion se detuvo y se enfrio. La reaccion se diluyo con 4:1 de DMF:MeOH (1 ml) y se purifico directamente por cromatograffa de fase inversa que dio la siguiente concentration y liofilizacion del Ejemplo 143 (0,0032 g, 65 % ), en forma de un solido de color blanco. RMN 1H (500 MHz, CD 3OD) 5 9,20 (s, 1H), 8,91 - 8,82 (m, 3H), 8,00 (s, 0,5H, NH), 7,92 - 7,84 (m, 1H), 7,78 - 7,66 (m, 1H), 7,64 (d, J= 7,4 Hz, 0,75H), 7,54 (d, J= 6,9 Hz, 0,25H), 7,50 - 7,40 (m, 2H), 7,39 - 7,31 (m, 1H), 6,47 (s a, 0,25H), 5,86 (s, 0,75H), 4,43 - 4,31 (m, 1,5H), 4,24 - 4,15 (m, 0,25H), 3,95 - 3,87 (m, 0,25H), 3,14 - 2,91 (m, 2H), 2,04 - 1,86 (m, 12H). EM (IEN) m/z: 630,2 (M+H)+. HPLC analftica: TR = 8,02 min.
Ejemplo 144 y Ejemplo 145
acido 4-(2-{[1-(3-cloro-2-fluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-4-il]carbonil} -5-(pirimidin-5-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-1-amido)biciclo[2.2.2]octano-1-carboxflico, 1TFA (enantiomero A), y
acido 4-(2-{[1-(3-cloro-2-fluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-4-il]carbonil}-5-(pirimidin-5-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-1-amido)biciclo[2.2.2]octano-1-carboxflico, 1TFA (enantiomero B)
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A una solucion incolora, transparente del 143 (0,0351 g, 0,054 mmol) en una mezcla de metanol (2,271 ml) y agua (0,454 ml) se le anadio NaOH 1,0 M (0,218 ml, 0,218 mmol). La solucion transparente se calento a 70 °C. Despues de 4 h, la reaccion se detuvo, se enfrio a temperatura ambiente y se concentro para dar un residuo de color blanco. El residuo se repartio entre agua y EtOAc y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo con EtOAc (1x). La capa acuosa se acidifico con 1,0 M HCl y despues se extrajo con EtOAc (3x). Las capas organicas, despues de la acidificacion, se combinaron y se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato sodico, se filtraron y se concentraron para dar un solido de color blanquecino que peso 0,0291 g (85 % ). Los enantiomeros se separaron por S F C quiral (CHIRALCEL® OD-H, 4,6 x 250 mm, 5 p, MeOH-ACN (1:1) al 25 % /C O 2 al 75 % ) El enantiomero que eluyo en primer lugar (enantiomero A) se concentro y se purifico por cromatografla de fase inversa para dar el Ejemplo 144 (0,0059 g, rendimiento del 14 % , >95 % ee), en forma de un solido de color blanquecino. El enantiomero que eluyo en segundo lugar (enantiomero B) se concentro y se purifico por cromatografla de fase inversa para dar el Ejemplo 145 (0,0040 g, rendimiento del 10 % , 80 % ee), en forma de un solido de color blanquecino.
Los siguientes Ejemplos en la Tabla 7 se prepararon (formato de biblioteca) de una manera similar a la etapa final de acoplamiento de amida del Ejemplo 125 a partir del Intermedio 28 utilizando el acido carboxllico apropiado y reemplazando T3P con HATU durante la formacion de amida. Los compuestos finales se trataron con TFA al 50 %/D CM y se purificaron por cromatografla de fase inversa.
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Tabla 7
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Los Ejemplos en la Tabla 8 se realizaron como se ha descrito previamente para el Ejemplo 12, excepto en un formato de biblioteca que reemplaza el acido pirimidin-5-ilboronico con el boronato/acido boronico apropiado en la reaccion de Suzuki.
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Tabla 8
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acido 4-(5-acetamido-2-(1-(3-cloro-2-fluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-4-carbonil)-1,2,3,4-tetrahid roisoquinolina-1-carboxamido)benzoico
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191A. N-(3,4-Dihidroisoquinolin-5-il)acetamida: Se hidrogeno N-(Isoquinolin-5-il)acetamida (0,28 g, 1,504 mmol) en EtOH(25 ml) con una cantidad catalftica de PtO2. Despues de agitar durante una noche, la suspension se filtro a traves de CELITE® y el filtrado se concentro para proporcionar la amina en forma de un solido de color blanco. Este material se trato con MnO2 (1,961 g, 22,56 mmol) en DCM(10 ml). Despues de agitar durante una noche, la suspension se filtro a traves de CELITE® y el filtrado se concentro para dar un solido de color castano. EM (IEN) m/z: 189 (M+H)+.
Ejemplo 191. acido 4-(5-acetamido-2-(1-(3-cloro-2-fluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-4-carbonil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-1-carboxamido)benzoico: Se anadieron el Intermedio 9 (0,128 g, 0,531 mmol), 191A (0,1 g, 0,531 mmol), el Intermedio 1 (0,108 g, 0,531 mmol) a MeOH (0,885 ml) en un vial pequeno y se calento a 55 °C. Despues de agitar durante una noche, se desprotegio una pequena parte alfcuota con TFA al 50 %/DCM, se concentro despues de 2 h, se purifico por HPLC prep. de fase inversa, y se seco por congelacion para dar el compuesto del tftulo en forma de un solido de color blanco. RMN 1H (400 MHz, metanol-d4) 58,89 (d, J=2,0 Hz, 1H), 7,99 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,88 (t, J=6,7 Hz, 1H), 7,81 - 7,66 (m, 3H), 7,52 (s, 1H), 7,50 - 7,44 (m, 1H), 7,35 (dt, J = 14,7; 7,3 Hz, 2H), 6,00 (s, 1H), 4,66 - 4,52 (m, 1H), 4,50 - 4,38 (m, 1H), 3,24 - 3,11 (m, 1H), 3,11 - 2,99 (m, 1H), 2,20 (s, 3H) ppm. EM (IEN) m/z: 577 (M+H)+. HPLC analftica: TR = 6,9 min. (Metodo A).
Ejemplo 192
acido 4-(2-(1-(3-cloro-2-fluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-4-carbonil)-5-((1-metilpiperidin-4-il)carbamoil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-1-carboxamido)benzoico, sal de TFA.
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192A. N-(1-metilpiperidin-4-il)isoquinolina-5-carboxamida: Al acido isoquinolina-5-carboxilico (0,22 g, 1,270 mmol) y 1-metilpiperidin-4-amina (0,145 g, 1,270 mmol) en EtOAc (3 ml)/DMF(1 ml) se les anadio TEA (0,48 ml, 3,464 mmol) y una solucion al 50 % de EtOAc de T3P (0,306 ml, 1,082 mmol). Despues de 24 h, la reaccion se repartio con agua (15 ml) y acetato de etilo (50 ml). La capa organica se lavo con salmuera (10 ml) y se seco (MgSO4). EM (IEN) m/z: 270,1 (M+H)+.
192B. N-(1-metilpiperidin-4-il)-3,4-dihidroisoquinolina-5-carboxamida: Se hidrogeno el Intermedio 192A en bruto (0,3 g, 1,114 mmol) y despues se oxido como en el 191A para proporcionar un solido de color castano (0,13 g, 43 %). EM (IEN) m/z: 272,1 (M+H)+.
Ejemplo 192. acido 4-(2-(1-(3-cloro-2-fluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-4-carbonil)-5-((1-metilpiperidin-4-il)carbamoil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-1-carboxamido)benzoico, sal de TFA: El compuesto del titulo se preparo de la misma manera como en el Ejemplo 191 partiendo de 192B. RMN 1H (400 MHz, metanol-d4) 58,9 (s, 1H), 7,9 (d, J= 8,6 Hz, 2H), 7,8 (t, J=7,6 Hz, 1H), 7,7 - 7,6 (m, 3H), 7,5 - 7,28 (m, 3H), 6 (s, 1H), 5,6 - 5,4 (m, 1H), 4,7 - 4,6 (m, 1H), 4,06 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 4,1 (t, J = 11,7 Hz, 1H), 3,63 (d, J = 11,9 Hz, 2H), 3,14(s. a., 3H), 3 (s, 1H), 2,9 - 2,8 (m, 3H), 2,05 (d, J = 13,1 Hz, 2H), 2,2 - 2,0 (m, 1H), 1,9 - 1,8 (m, 1H) ppm. EM (IEN) m/z: 660,0 (M+H)+. HPLC analitica: TR = 4,64 min (Metodo A).
Ejemplo 193
acido 4-(2-(1 -(3-cloro-2-fluorofenil)-1 H-1,2,3-triazol-4-carbonil)-5-(3-ciclopentilureido)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-1 -carboxamido)benzoico
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193A. 1-Ciclopentil-3-(3,4-dihidroisoquinolin-5-il)urea: A isoquinolin-5-amina (0,23 g, 1,595 mmol) en DCM (5 ml) se le anadieron base de Hunig (0,557 ml, 3,19 mmol) e isocianatociclopentano (0,180 ml, 1,595 mmol). Despues de agitar durante una noche, la reaccion se interrumpio con agua (15 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 30 ml). Las capas organicas combinadas se lavaron con salmuera (10 ml), se secaron (MgSO4), se filtraron y se concentraron. El solido de color amarillo obtenido se hidrogeno y despues se oxido como en el 191A para proporcionar un solido de color pardo (0,34 g, 83 % ). EM (IEN) m/z: 258,1 (M+H)+.
Ejemplo 193. acido 4-(2-(1-(3-cloro-2-fluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-4-carbonil)-5-(3-ciclopentilureido)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-1-carboxamido)benzoico: El compuesto del tftulo se preparo de la misma manera como el Ejemplo 191 partiendo de 193 A. RMN 1H (400 MHz, metanol-d4) 67,58 (s, 1H), 6,67 (d, J= 8,6 Hz, 2H), 6,59 - 6,54 (m, 1 H), 6,47 - 6,37 (m, 3H), 6,24 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 6,13 (d, J= 9,3 Hz, 1H), 6,06 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 6,00 - 5,95 (m, 1 H), 4,72 - 4,63 (m, 1H), 3,26 (s a, 1H), 3,13 (s a, 1H), 2,82 - 2,72 (m, 1H), 1,88 - 1,70 (m, 3H), 0,71 - 0,62 (m, 2H), 0,44 (s a, 2H), 0,33 (s a, 2H), 0,23 - 0,14 (m, 2H) ppm. EM (IEN) m/z: 646,0 (M+H)+. HPLC analftica: TR = 8,36 min (Metodo A).
Ejemplo 194
acido 4-(5-cloro-2-(1-(3-cloro-2-fluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-4-carbonil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-1-carboxamido)benzoico
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Ejemplo 194. acido 4-(5-cloro-2-(1-(3-cloro-2-fluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-4-carbonil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-1-carboxamido)benzoico: El compuesto del tftulo se preparo de la misma manera como el Intermedio 24 reemplazando 5-bromo-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina con 5-cloro-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina seguido de la desproteccion del tbutil ester con TFA al 50 %/dCm , la purificacion por HPLC prep. de fase inversa y la liofilizacion. r Mn 1H (500 MHz, metanol-d4) 6 8,97 - 8,86 (m, 1H), 8,03 - 7,96 (m, 2H), 7,88 (t, J = 6,9 Hz, 1H), 7,80 - 7,67 (m, 3H), 7,53 (d, J = 7,7 Hz, 1 H), 7,50 - 7,40 (m, 2H), 7,37 - 7,26 (m, 1H), 6,69 - 5,97 (m, 1H), 4,69 - 4,49 (m, 2H), 3,35 - 3,29 (m, 2H) ppm. EM (IEN) m/z: 553,9 (M+H)+. HPLC analftica: TR = 13,56 min (Metodo A).
Ejemplo 195
acido 4-(2-(1-(3-cloro-2-fluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-4-carbonil)-5-fluoro-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-1-carboxamido)benzoico
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Ejemplo 195. acido 4-(2-(1-(3-cloro-2-fluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-4-carbonil)-5-fluoro-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-1-carboxamido)benzoico: El compuesto del tftulo se preparo de la misma manera como el Intermedio 24 reemplazando 5-bromo-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina con 5-fluoro-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina seguido de la desproteccion del tbutil ester con TFA al 50 %/dCm , la purificacion por HPLC prep. de fase inversa y la liofilizacion. RMN 1H (400 MHz, metanol-cU) 87,59 (d, J=2,0 Hz, 1 H), 6,68 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,56 (t, J=7,2 Hz, 1 H), 6,48 - 6,36 (m, 3H), 6,22 - 6,06 (m, 2H), 6,05 - 5,97 (m, 1H), 5,79 (t, J=8,6 Hz, 1H), 4,73 (s, 1H), 3,36 - 3,23 (m, 1H), 3,23 - 3,14 (m, 1H), 1,93 - 1,79 (m, 2H) ppm. EM (IEN) m/z: 537,9 (M+H)+. HPLC analftica: TR = 10,4 min (Metodo A).
Ejemplo 196
acido 4-(2-(1-(3-cloro-2-fluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-4-carbonil)-5-((S)-3-hidroxi-2-oxopirrolidin-1-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-1-carboxamido)benzoico, sal TFA
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Ejemplo 196. acido 4-(2-(1-(3-cloro-2-fluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-4-carbonil)-5-((S)-3-hidroxi-2-oxopirrolidin-1-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-1-carboxamido)benzoico, sal de TFA: El compuesto del tftulo se preparo de una manera similar como el Ejemplo 79 partiendo del Intermedio 5D seguido de la retirada del grupo sililo con TBAF. RMN 1H (500 MHz, metanol-d4) 88,90 (d, J= 1,9 Hz, 1H), 8,00 (d, J= 8,3 Hz, 2H), 7,93 - 7,82 (m, 1H), 7,82 - 7,67 (m, 3H), 7,66 - 7,57 (m, 1H), 7,50 - 7,36 (m, 2H), 7,36 - 7,24 (m, 1H), 6,04 (d, J= 3,6 Hz, 1H), 4,63 - 4,44 (m, 2H), 4,30 -4.00 (m, 1 H), 3,88 - 3,68 (m, 2H), 3,19 - 2,95 (m, 2H), 2,70 - 2,56 (m, 1H), 2,30 - 2,08 (m, 1H) ppm. EM (IEN) m/z: 619.0 (M+H)+. HPLC analftica: TR = 9,7 min.
Ejemplo 197
acido 4-(2-(1-(3-cloro-2-fluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-4-carbonil)-5-(2-oxo-4-(2,2,2-trifluoroetil)piperazin-1-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-1-carboxamido)benzoico, sal TFA
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197A. 1-(Isoquinolin-5-il)-4-(2,2,2-trifluoroetil)piperazin-2-ona: A un vial de presion se le anadieron piperazin-2-ona (0,72 g, 7,19 mmol), C s 2CO 3 (3,51 g, 10,79 mmol), tolueno (7 ml) y trifluorometanosulfonato de 2,2,2-trifluoroetilo (1,6 g, 7,19 mmol), en un vial de presion y se agitaron 30 min. La reaccion se desgasifico con Ar, despues se anadieron N1,N2-dimetiletano-1,2-diamina (0,634 g, 7,19 mmol), 5-bromoisoquinolina (0,748 g, 3,60 mmol) y bromuro de cobre (I) (0,516 g, 3,60 mmol). El vial se cerro hermeticamente y la reaccion se calento a 60 °C. Despues de 24 h, se anadieron CuBr adicional y dioxano desgasificado (5 ml) y se reanudo el calentamiento.
Despues de 24 h, la reaccion se interrumpio con una mezcla (1:1) de EtOAc/agua (60 ml) y se filtro a traves de papel. La capa acuosa se extrajo con EtOAc (3x30 ml) y despues por nBuOH (2x30 ml). Las capas organicas combinadas se lavaron con salmuera (15 ml) y se secaron (MgSO4). El residuo se purifico por cromatografla de fase normal para proporcionar un producto en forma de una pellcula de color naranja (172 mg, 15 %). EM (IEN) m/r.
310,2 (M+H)+.
197B. 1-(3,4-Dihidroisoquinolin-5-il)-4-(2,2,2-trifluoroetil)piperazin-2-ona: Se hidrogeno 197A y despues se oxido como en el 195A para proporcionar 88 mg (50 %) de un solido oscuro. EM (IEN) m/z: 312,1 (M+H)+.
Ejemplo 197. acido 4-(2-(1-(3-cloro-2-fluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-4-carbonil)-5-(2-oxo-4-(2,2,2-trifluoroetil)piperazin-1-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-1-carboxamido)benzoico, sal de TFA: El compuesto del tltulo se preparo de una manera similar como el Ejemplo 191 partiendo de 197B. RMN 1H (400 MHz, metanol-d4) 58,96 -8,84 (m, 1H), 8,04 -7,94 (m, 2H), 7,92 - 7,80 (m, 1H), 7,78 - 7,70 (m, 3H), 7,70 - 7,60 (m, 1H), 7,49 - 7,38 (m, 2H), 7,34 - 7,27 (m, 1H), 6,75 - 5,86 (m, 1H), 4,63 - 4,32 (m, 2H), 3,91 - 3,72 (m, 1H), 3,72 - 3,47 (m, 3H), 3,30 - 3,26 (m, 2 H), 3,25 - 3,05 (m, 3H), 3,04 - 2,88 (m, 1H) ppm. EM (IEN) m/z: 700,3 (M+H)+. HPLC analltica: TR = 9,28 min (Metodo A).
Los siguientes ejemplos de la Tabla 9 se prepararon como liofilizados mediante la metodologla de acoplamiento de cloruro de acido o EDC usando acidos carboxllicos facilmente disponibles con los Intermedios 34, 35 o 36 descritos previamente. La desproteccion del grupo f-butilo con TFA seguido de HPLC prep. de fase inversa usando un gradiente de metanol/agua/TFA proporciono los compuestos del tltulo.
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Tabla 9
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Figure imgf000142_0001
Figure imgf000143_0001
Figure imgf000144_0001
Figure imgf000145_0001
Figure imgf000146_0001
Ejemplo 219
4 -(2 -(1 -(3 -c lo ro -2 -flu o ro fe n il)-1 H -1 ,2 ,3 -tr ia z o l-4 -c a rb o n il)-5 -(4 -(p irro lid in -1 - il)p ip e r id in -1 - il) -1 ,2 ,3 ,4 -te tra h id ro iso q u in o lin a -1 -c a rb o x a m id o )b e n z o a to de etilo , sa l 2 T F A
Figure imgf000147_0001
Ejemplo 219. 4-(2-(1-(3-cloro-2-fluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-4-carbonil)-5-(4-(pirrolidin-1-il)piperidin-1-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-1-carboxamido)benzoato de etilo, sal 2 TFA: Se anadio gota a gota cloruro de tionilo (1 ml) a una solucion de EtOH (1 ml) del Ejemplo 72 y se agito a temperatura ambiente durante una noche. Una mezcla de compuestos se observo y el producto deseado era viable por HPLC/CLEM. Se concentro y se purifico directamente a traves de una HPLC prep. de fase inversa. Los picos puros correspondientes a los productos se recogieron, se concentraron y se liofilizaron. RMN 1H (400 MHz, MeOD-d4) 8: 10,55 (s, 1H), 8,81 (s, 1H), 7,91 (m, 2H), 7,75 (t, 1H), 7,71 - 7,59 (m, 3H), 7,35 (t, 1H), 7,30-7,18 (m, 2H), 7,03 (d, 1H), 5,80 (s, 1H), 4,69 (m, 1H), 4,25 (c, 2H), 4,06 (m, 1 H), 3,75 (m a, 2H), 3,20 (m, 5H), 2,85 (t, 1H), 2,67 (t, 2H), 2,20 (m, 5H), 2,00 (m, 2H), 1,87 (m, 3H) ppm. EM (IEN) m/z: 700,2 (M+H)+. HPLC analftica: TR = 8,59 min (Metodo A).
Ejemplo 220
acido 4-(5-(1-(3-cloro-2-fluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-4-carbonil)-2-metil-4,5,6,7-tetrahidro-2H-pirazolo[4,3-c]piridina-4-carboxamido)benzoico
Figure imgf000147_0002
Ejemplo 220. acido 4-(5-(1-(3-cloro-2-fluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-4-carbonil)-2-metil-4,5,6,7-tetrahidro-2H-pirazolo[4,3-c]piridina-4-carboxamido)benzoico: El compuesto del tftulo se preparo como un liofilizado de color blanco despues de la oxidacion con MnO2 del Intermedio 39 desprotegido, posterior reaccion de Ugi de 3 componentes, como se ha descrito previamente en el Ejemplo 1 con el Intermedio 1 y el Intermedio 9 seguido de la desproteccion de TFA del f-butil ester. RMN 1H (400 MHz, metanol-d4) 88,79 (s, 1H), 7,92 - 7,86 (d, 2H), 7,80 - 7,69 (m, 1 H), 7,66 - 7,57 (m, 3H), 7,54 - 7,44 (m, 1H), 7,37 - 7,26 (m, 1H), 6,53 - 6,45 (m, 1H), 5,95 - 5,88 (m, 1H), 3,99 -3,84 (m, 1 H), 3,80 - 3,73 (s a, 3H), 3,70 (m, 1H), 2,92 - 2,69 (m, 2H) ppm. EM (IEN) m/z: 524,0 (M+H)+. HPLC analftica: TR = 6,10 min (Metodo B).
Ejemplo 221
a c ido 4 -(5 -(1 -(3 -c lo ro -2 -flu o ro fe n il)-1 H -1 ,2 ,3 -tr ia z o l-4 -c a rb o n il)-1 ,3 -d im e til-4 ,5 ,6 ,7 -te tra h id ro -1 H -p ira z o lo [4 ,3 -c ]p ir id in a -4 -c a rb o x a m id o )b e n z o ic o
Figure imgf000148_0001
Ejemplo 221. acido 4-(5-(1-(3-cloro-2-fluorofenil)-1 H-1,2,3-triazol-4-carbonil)-1,3-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-pirazolo[4,3-c]piridina-4-carboxamido)benzoico: Preparado de manera similar al Ejemplo 220 partiendo de la imina del Intermedio 38 desprotegido (0,02 g), del Intermedio 1 (0,027 g) y del Intermedio 9 (0,032 g) agitado en MeOH (1 ml) a 50 °C durante una noche. La desproteccion final del f-butil ester y la purificacion de la mezcla de reaccion a traves de HPLC prep. de fase inversa usando un gradiente de metanol/agua/TFA proporciono el compuesto del tftulo (O.Olg). EM (IEN) m/z: 538,0 (M+H)+. HPLC analftica: TR = 6,41 min (Metodo B).
Ejemplo 222
acido 4-(5-(1-(3-cloro-2-fluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-4-carbonil)-2,3-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-2H-pirazolo[4,3-c]piridina-4-carboxamido)benzoico
Figure imgf000148_0002
Ejemplo 222. acido 4-(5-(1-(3-cloro-2-fluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-4-carbonil)-2,3-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-2H-pirazolo[4,3-c]piridina-4-carboxamido)benzoico: El compuesto del tftulo se preparo de una manera similar como el Ejemplo 220 partiendo del Intermedio 37. RMN 1H (500 MHz, metanol-d4) Desplazamiento 8,86 - 8,78 (m, 1 H), 7,91 -7,85 (m, 2H), 7,78 - 7,71 (m, 1H), 7,66 - 7,55 (m, 3H), 7,35 - 7,28 (m, 1H), 6,43 - 6,35 (m, 1H), 5,99 - 5,92 (m, 1H), 4,94 - 4,85 (m, 1H), 3,97 - 3,88 (m, 1H), 3,69 (s, 3H), 3,04 - 2,93 (m, 1H), 2,84 - 2,70 (m, 1H), 2,26 - 2,19 (s a, 3H) ppm. EM (IEN) m/z: 538,1 (M+H)+. HPLC analftica: TR = 6,21 min (Metodo A).
Ejemplo 223
ac ido 4 -(7 -(1 -(3 -c lo ro -2 -flu o ro fe n il)-1 H -1 ,2 ,3 -tr ia z o l-4 -c a rb o n il)-3 - is o p ro p il-5 ,6 ,7 ,8 -te tra h id ro -[1 ,2 ,4 ]tr ia z o lo [4 ,3 -a ]p ira z in a -8 -c a rb o x a m id o )b e n z o ic o
Figure imgf000149_0001
Ejemplo 223. acido 4-(7-(1-(3-cloro-2-fluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-4-carbonil)-3-isopropil-5,6,7,8-tetrahidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina-8-carboxamido)benzoico. El compuesto del tftulo se preparo a partir de la oxidacion de MnO2 de la 3-isopropil-5,6,7,8-tetrahidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina disponible comercialmente, la reaccion de Ugi con el Intermedio 1 y el Intermedio 9, la posterior desproteccion de TFA del grupo f-butil ester y la purificacion por HPLC prep. de fase inversa. RMN 1H (500 MHz, metanol-d4) 69,06 - 8,99 (m, 1H), 8,02 (s, 2H), 7,92 - 7,84 (m, 1H), 7,82 - 7,73 (m, 3H), 7,42 - 7,26 (m, 1H), 5,74 - 5,62 (m, 1H), 4,62 - 4,32 (m, 4H), 3,44 - 3,36 (m, 1H), 1,50 (d, J = 6,9 Hz, 6H) ppm. EM (IEN) m/z: 553,1 (M+H). HPLC analftica: TR = 6,53 min (Metodo A).
Ejemplo 224
acido 4-(2-(1-(3-cloro-2-fluorofenil)-1H-pirazol-4-carbonil)-5-(4-(2-metoxipropan-2-il)piperidin-1-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-1-carboxamido)benzoico, sal TFA
Figure imgf000149_0002
224A. 5-(4-(2-hidroxipropan-2-il)piperidin-1-il)-3,4-dihidroisoquinolina-2(1H(-carboxilato de ferc-butilo: 2-(Piperidin-4-il)propan-2-ol (1 g, 6,98 mmol), 5-bromo-3,4-dihidroisoquinolina-2(1H)-carboxilato de ferc-butilo disponible comercialmente (1,982 g, 6,35 mmol), t-butoxido sodico (0,915 g, 9,52 mmol), BINAP (0,119 g, 0,190 mmol) se combinaron en tolueno (12 ml) en un vial y se desgasificaron con Ar. Despues de 15 minutos, se anadio Pd2(dba)3 (0,058 g, 0,063 mmol), se cerro hermeticamente y se calento a 85 °C durante una noche. La reaccion se diluyo con EtOAc(25 ml)/agua (10 ml) y se filtro a traves de CELITE®. La capa acuosa se extrajo con EtOAc adicional (2 x 25 ml). La capa organica combinada se lavo con salmuera (15 ml), se seco (MgSO4) y se purifico por cromatograffa de fase normal para dar una espuma de color amarillo claro (2,1 g, 84 % ). RMN 1H (400 MHz, cloroformo-d) 67,18 (t, J=7,7 Hz, 1H), 6,93 (s, 1H), 6,91 - 6,82 (m, 1H), 4,58 (s, 2H), 3,60 (s a, 2H), 3,20 (d, J = 11,9 Hz, 2H), 2,85 (t, J=5,7 Hz, 2H), 2,63 (t, J= 11,5 Hz, 2H), 1,86 (d, J = 11,6 Hz, 2H), 1,61 - 1,57 (m, 1H), 1,56 - 1,49 (s, 9H), 1,47 - 1,37 (m, 1 H), 1,30 - 1,23 (m, 7H) ppm.
224B. 5-(4-(2-metoxipropan-2-il)piperidin-1-il)-3,4-dihidroisoquinolina-2(1H)-carboxilato de ferc-butilo: A 224A (0,42 g, 1 ,121 mmol) y yodometano en exceso (0,478 g, 3,36 mmol) en DMF (4 ml), enfriado en un bano de hielo, se le anadio NaH (0,090 g, 2,243 mmol). Despues de agitar durante 48 h, la reaccion se repartio con agua (20 ml) y acetato de etilo (50 ml). La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x20 ml). Las capas organicas combinadas se lavaron con salmuera (15 ml), se secaron (MgSO4) y se purificaron por cromatografla de fase normal para dar un aceite de color amarillo (219 mg, 50 % ). EM (IEN) m/z: 389 (M+H)+.
224C. 5-(4-(2-Metoxipropan-2-il)piperidin-1-il)-3,4-dihidroisoquinolina: Se desprotegio 224C (0,219 g, 0,564 mmol) con TFA al 50 %/DCM . Despues de 2 h, la mezcla de reaccion se concentro y se repartio con NaOH diluido (20 ml) y acetato de etilo (50 ml). La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 20 ml). Las capas organicas combinadas se lavaron con salmuera (15 ml), se secaron (MgSO)4 y se concentraron. La amina se oxido con MnO2 (0,882 g, 10 ,15 mmol) en DCM. Despues de 24 h, la reaccion se filtro, el filtrado se concentro y se llevo a la siguiente reaccion.
Ejemplo 224. acido 4-(2-(1-(3-cloro-2-fluorofenil)-1H-pirazol-4-carbonil)-5-(4-(2-metoxipropan-2-il)piperidin-1-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-1-carboxamido)benzoico, sal de TFA: El compuesto del tltulo se obtuvo por la reaccion de Ugi con 224C, el Intermedio 1 y el Intermedio 13, la posterior desproteccion de TFA del grupo t-butil ester y la purificacion por HPLC prep. de fase inversa. RMN 1H (400 MHz, metanol-d4) 5: 8,59 (s a, 1H), 8,17 (s a, 1H), 7,98 (d, J= 8,8 Hz, 2H), 7,81 (d, J= 7,6 Hz, 1H), 7,69 (d, J= 8,1 Hz, 2H), 7,59 (d, J= 6,6 Hz, 1H), 7,47 (s a, 1H), 7,41 - 7,33 (m, 2H), 7,31 (s a, 1H), 5,85 (s a, 1H), 4,41 (s a, 2H), 3,82 (s a, 2H), 3,50 (s a, 1H), 3,24 (s, 3H), 3,15 - 3,05 (m, 1H), 2,92 (s a, 1 H), 2,05 - 1,83 (m, 3H), 1,74 (s a, 3H), 1,21 (s, 6H) ppm. EM (IEN) m/z: 674,0 (M+H)+. HPLC analltica: TR = 7,81 min (Metodo A).
Ejemplo 225
acido 4-(2-(1-(3-cloro-2-fluorofenil)-1H-pirazol-4-carbonil)-5-(4-(2-(3-hidroxi-2-(hidroximetil)-2-metilpropoxi)propan-2-il)piperidin-1-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-1-carboxamido)benzoico, sal TFA
Figure imgf000150_0001
Ejemplo 225. acido 4-(2-(1-(3-cloro-2-fluorofenil)-1H-pirazol-4-carbonil)-5-(4-(2-(3-hidroxi-2-(hidroximetil)-2-metilpropoxi)propan-2-il)piperidin-1-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-1-carboxamido)benzoico, sal de TFA: El compuesto del tltulo se preparo de una manera similar como el Ejemplo 224 reemplazando CH 3I con 3-(clorometil)-3-metiloxetano. RMN 1H (400 MHz, metanol-d4) 5: 8,47 (s a, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,86 (d, J= 8,8 Hz, 2H), 7,70 (t, J=7,6 Hz, 1 H), 7,57 (d, J= 8,1 Hz, 2H), 7,48 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 7,34 (d, J= 7,1 Hz, 1H), 7,25 (t, J=7,8 Hz, 2H), 7,16 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 5,72 (s, 1H), 4,78 - 4,72 (m, 4H), 4,40 - 4,23 (m, 1H), 3,70 (s a, 1H), 3,48 - 3,36 (m, 5H), 3 ,12 -2,93 (m, 1H), 2,76 (s, 1H), 1,95 - 1,79 (m, 2H), 1,79 - 1,53 (m, 3H), 1,24 (s, 6H), 0,78 (s, 3H) ppm. EM (IEN) m/z: 762,1 (M+H)+. HPLC analltica: TR = 6,51 min (Metodo A).
Ejemplo 226
acido 4-(2-(1-(3-cloro-2-fluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-4-carbonil)-5-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-1-carboxamido)benzoico, sal TFA
Figure imgf000151_0001
226A. 5-(4-(Oxetan-3-il)piperazin-1-il)isoquinolina: A un vial se le anadieron 5-(piperazin-1-il)isoquinolina, HCl (0,48 g, 1,922 mmol), DCM (3 ml) y MeOH(3 ml) y despues, oxetan-3-ona (0,416 g, 5,77 mmol). Despues de 24 h, se anadio triacetoxiborohidruro sodico (0,815 g, 3,84 mmol) y se agito durante 2 h antes de la concentrarse e inactivarse con NaHCO3 saturado (10 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3x10 ml). Las capas organicas combinadas se lavaron con salmuera (5 ml), se secaron (MgSO4), se concentraron y el residuo se purifico por cromatografia en columna de fase normal para proporcionar el compuesto del titulo (70 mg, 13 %) en forma de un aceite de color amarillo. EM (IEN) m/z: 270,2 (M+H)+.
226B: 5-(4-(Oxetan-3-il)piperazin-1-il)-3,4-dihidroisoquinolina: El intermedio 226A (0,1 g, 0,371 mmol) se hidrogeno y despues se oxido como en el ejemplo del Intermedio 4 para proporcionar un aceite de color amarillo (84 mg, 83 %). EM (IEN) m/z: 272,2 (M+H)+.
Ejemplo 226. acido 4-(2-(1-(3-cloro-2-fluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-4-carbonil)-5-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-1-carboxamido)benzoico, sal de TFA: El compuesto del titulo se obtuvo por la reaccion de Ugi con 226B, el Intermedio 1 y el Intermedio 9, la posterior desproteccion de TFA del grupo f-butil ester y la purification por HPLC prep. de fase inversa. RMN 1H (400 MHz, metanol-d4) 58,79 (d, J=2,2 Hz, 1H), 7,91 - 7,82 (m, 2H), 7,79 -7,71 (m, 1H), 7,67 - 7,52 (m, 3H), 7,38 - 7,30 (m, 2H), 7,25 (t, J=7,9 Hz, 1H), 7,07 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 5,80 (s, 1H), 4,90 - 4,81 (m, 2H), 4,71 - 4,58 (m, 1H), 4,48 - 4,35 (m, 1H), 4,13 - 3,99 (m, 1H), 3,5-3 (m, 8 H, en MeOD), 3,18 -3,02 (m, 4H) ppm. EM (IEN) m/z: 660,2 (M+H)+. HPLC analitica: TR = 5,62 min (Metodo A).
Ejemplo 227
acido 4-((S)-2-((R)-3-(3-cloro-2-fluorofenil)-4,5-dihidroisoxazol-5-carbonil)-5-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-1-carboxamido)benzoico, sal 2 TFA
Figure imgf000152_0001
Ejemplo 227. acido 4-((S)-2-((R)-3-(3-cloro-2-fluorofenil)-4,5-dihidroisoxazol-5-carbonil)-5-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-1-carboxamido)benzoico, sal 2 TFA: El compuesto del tftulo se preparo de una manera similar como el Ejemplo 226 reemplazando el Intermedio 9 con el Intermedio 19 quiral. El compuesto se aislo como el diastereomero que eluyo antes despues de la cromatograffa en columna de fase inversa. RMN 1H (400 MHz, metanol-d4) 57,96 - 7,90 (m, 2H), 7,80 - 7,68 (m, 1H), 7,67 - 7,54 (m, 3H), 7,42 - 7,29 (m, 2H), 7,24 (td, J = 8,0; 1,0 Hz, 1H), 7,20 - 7,07 (m, 1H), 5,85 - 5,72 (m, 2H), 5,00 - 4,88 (m, 6H), 4,53 (t, J=6,3 Hz, 1H), 4,42 (dt, J = 12,0; 4,6 Hz, 1H), 3,97 (ddd, J = 17,4, 7,6, 1,8 Hz, 1H), 3,75 (ddd, J = 17,4, 11,4, 2,0 Hz, 1H), 3,70 - 3,62 (m, 1H), 3,51 - 3,14 (m, 8H) ppm. EM (IEN) m/z: 662,2 (M+H)+. HPLC analftica: TR = 6,05 min (Metodo A).
Ejemplo 228
acido 4-((R)-2-((R)-3-(3-cloro-2-fluorofenil)-4,5-dihidroisoxazol-5-carbonil)-5-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-1-carboxamido)benzoico, sal 2 TFA
Figure imgf000152_0002
Ejemplo 228. acido 4-((R)-2-((R)-3-(3-cloro-2-fluorofenil)-4,5-dihidroisoxazol-5-carbonil)-5-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-1-carboxamido)benzoico, sal 2 TFA: El compuesto del tftulo se preparo de una manera similar como el Ejemplo 226 reemplazando el Intermedio 9 con el Intermedio 19. El compuesto se aislo como el diastereomero que eluyo mas tarde despues de la cromatograffa en columna de fase inversa. RMN 1H (400 MHz, metanol-d4) 58,06 - 7,92 (m, 2H), 7,80 - 7,70 (m, 1H), 7,67 - 7,64 (m, 2H), 7,64 - 7,57 (m, 1H), 7,42 - 7,31 (m, 2H), 7,29 - 7,23 (m, 1H), 7,17 (dd, J = 7,8; 1,0 Hz, 1H), 5,85 - 5,80 (m, 1H), 5,80 - 5,74 (m, 1H), 5,00 - 4,92 (m, 2H), 4,90 - 4,80 (m, 4H) 4,62 - 4,50 (m, 1H), 4,30 (dt, J = 12,5; 5,2 Hz, 1H), 4,09 (ddd, J = 17,4, 6,8, 1,8 Hz, 1H), 3,67 (s a, 3H), 3,50 - 3,09 (m, 8H) ppm. EM (IEN) m/z: 662,2 (M+H)+. HPLC analftica: TR = 6,41 min (Metodo A).
Ejemplo 229
ac ido 4-(2-(1 - (3 -c lo ro -2 -fluo ro fen il)-1 H - 1 ,2 ,3 -tr ia zo l-4 -ca rb o n il)-5 -(4 -(2 ,2 ,2 -tr if lu o ro e til)p ip e ra z in -1 - il) -1 ,2 ,3 ,4 -te tra h id ro is o q u in o lin a -1 -c a rb o x a m id o )b e n z o ic o , sa l T F A
Figure imgf000153_0001
229A. 5-(4-(2,2,2-Trifluoroetil)piperazin-1 -il)isoquinolina: A 5-(piperazin-1-il)isoquinolina, HCl (0,265 g, 1,061 mmol) en DMF (3 ml), enfriada a 0 °C, se le anadio trifluorometanosulfonato de 2,2,2-trifluoroetilo (0,246 g, 1,061 mmol) y NaOH al 60 % (0,127 g, 3,18 mmol). Despues de 48 h, la reaction se repartio con agua (10 ml) y acetato de etilo (30 ml). La capa acuosa se extrajo con EtOAc (2x10 ml). Las capas organicas combinadas se lavaron con agua (10 ml) y salmuera (10 ml) y se secaron (MgSO4). El residuo se purifico cromatografia de fase normal para proporcionar un aceite de color amarillo (53 mg, 16,9 %). EM (IEN) m/z: 296,1 (M+H)+.
Ejemplo 229. acido 4-(2-(1-(3-cloro-2-fluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-4-carbonil)-5-(4-(2,2,2-trifluoroetil)piperazin-1-il)-1.2.3.4- tetrahidroisoquinolina-1-carboxamido)benzoico, sal de TFA: El compuesto del titulo se preparo de una manera similar como el Ejemplo 226 partiendo de 229A. RMN 1H (400 MHz, metanol-d4) 58,90 (d, J=2,2 Hz, 1H), 8,03 - 7,93 (m, 2H), 7,92 - 7,85 (m, 1H), 7,81 - 7,64 (m, 3H), 7,52 - 7,41 (m, 1H), 7,39 - 7,27 (m, 2H), 7,13 (d, J= 7,0 Hz, 1H), 6,64 - 5,84 (m, 1H), 4,76 - 4,66 (m, 1H), 4,18 - 4,05 (m, 1H), 3,40 (s, 1H), 3,28 - 3,19 (m, 2H), 3,19 - 2,94 (m, 9H) ppm. EM (IEN) m/z: 686,2 (M+H)+. HPLC analitica: TR = 9,28 min (Metodo A).
Ejemplo 230
acido 4-((S)-2-((R)-3-(3-cloro-2-fluorofenil)-4,5-dihidroisoxazol-5-carbonil)-5-(4-(2,2,2-trifluoroetil)piperazin-1-il)-1.2.3.4- tetrahidroisoquinolina-1-carboxamido)benzoico, sal 2 TFA
Figure imgf000153_0002
Ejemplo 230. acido 4-((S)-2-((R)-3-(3-cloro-2-fluorofenil)-4,5-dihidroisoxazol-5-carbonil)-5-(4-(2,2,2-trifluoroetil)piperazin-1-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-1-carboxamido)benzoico, sal 2 TFA: El compuesto del titulo se preparo de una manera similar como el Ejemplo 229 reemplazando el Intermedio 9 con el Intermedio 19. El compuesto se aislo como el diastereomero que eluyo antes despues de la cromatografia en columna de fase inversa. RMN 1H (500 MHz, metanol-d4) 58,02 - 7,88 (m, 2H), 7,79 - 7,70 (m, 1H), 7,67 - 7,61 (m, 2H), 7,61 - 7,53 (m, 1H), 7,35 - 7,20 (m, 3H), 7,10 (dd, J = 7,4; 1,7 Hz, 1H), 5,81 - 5,70 (m, 2H), 4,37 (dt, J = 12,0; 4,7 Hz, 1H), 3,94 (ddd, J = 17,3, 7,7, 1,9 Hz, 1H), 3,76 (ddd, J = 17,3, 11,4, 2,1 Hz, 1H), 3,70 - 3,58 (m, 1H), 3,53 - 3,41 (m, 2H), 3,31 -3,21 (m, 1H), 3,21 - 2,94 (m, 9H) ppm. EM (IEN) m/z: 688,2 (M+H)+. HPLC analitica: TR = 10,1 min (Metodo A).
Ejemplo 231
acido 4-((R)-2-((R)-3-(3-cloro-2-fluorofenil)-4,5-dihidroisoxazol-5-carbonil)-5-(4-(2,2,2-trifluoroetil)piperazin-1-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-1-carboxamido)benzoico, sal 2 TFA
Figure imgf000154_0001
Ejemplo 231. acido 4-((R)-2-((R)-3-(3-cloro-2-fluorofenil)-4,5-dihidroisoxazol-5-carbonil)-5-(4-(2,2,2-trifluoroetil)piperazin-1-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-1-carboxamido)benzoico, sal 2 TFA: El compuesto del tftulo se preparo de una manera similar como el Ejemplo 229 reemplazando el Intermedio 9 con el Intermedio 19 quiral. El compuesto se aislo como el diastereomero que eluyo mas tarde despues de la cromatograffa en columna de fase inversa. RMN 1H (500 MHz, metanol-d4) 67,91 (d, J=8,5 Hz, 2H), 7,70 (t, J = 6,9 Hz, 1H), 7,62 (d, J= 8,5 Hz, 2H), 7,56 (t, J = 7,3 Hz, 1 H), 7,34 - 7,29 (m, 1H), 7,29 - 7,18 (m, 2H), 7,09 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 5,82 (dd, J = 11,4; 6,7 Hz, 1 H), 5,76 (s, 1 H), 4,32 - 4,23 (m, 1H), 4,04 (dd, J = 17,3; 6,6 Hz, 1H), 3,79 - 3,68 (m, 2H), 3,62 (c, J = 9,4 Hz, 2H), 3,26 - 3 ,11 (m, 8H), 3,11 - 2,97 (m, 2H) ppm. EM (IEN) m/z: 688,2 (M+H)+. HPLC analftica: TR = 10,3 min (Metodo A).
Ejemplo 232
4-((S)-2-((R)-3-(3-cloro-2-fluorofenil)-4,5-dihidroisoxazol-5-carbonil)-5-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-1-carboxamido)benzoato de metilo, sal 2 TFA
Figure imgf000154_0002
Ejemplo 232. 4-((S)-2-((R)-3-(3-cloro-2-fluorofenil)-4,5-dihidroisoxazol-5-carbonil)-5-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-1-carboxamido)benzoato de metilo, sal 2 TFA: El compuesto del tftulo se preparo de una manera similar como el Ejemplo 227 reemplazando el Intermedio 1 con el Intermedio 2. El compuesto se aislo como el diastereomero que eluyo antes despues de la cromatograffa en columna de fase inversa. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 67,97 - 7,87 (m, 2H), 7,80 - 7,65 (m, 3H), 7,44 - 7,08 (m, 5H), 7,08 - 6,93 (m, 2H), 5,78 - 5,68 (m, 2H), 4,72 (s a, 4H), 4,37 - 4,18 (m, 2H), 4,04 - 3,78 (m, 4H), 3,73 - 3,59 (m, 3H), 3,24 - 2,77 (m, 8H) ppm. EM (IEN) m/z: 676,3 (M+H)+. HPLC analftica: TR = 1,60 min (Metodo C).
Ejemplo 233
4 -((R )-2 -((R )-3 -(3 -c lo ro -2 -f lu o ro fe n il)-4 ,5 -d ih id ro is o x a z o l-5 -c a rb o n il)-5 -(4 -(o x e ta n -3 - il)p ip e ra z in -1 - il) -1 ,2 ,3 ,4 -te tra h id ro is o q u in o lin a -1 -c a rb o x a m id o )b e n z o a to de m etilo , sal 2 T F A
Figure imgf000155_0001
Ejemplo 233. 4-((R)-2-((R)-3-(3-cloro-2-fluorofenil)-4,5-dihidroisoxazol-5-carbonil)-5-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-1-carboxamido)benzoato de metilo, sal 2 TFA: El compuesto del fitulo se preparo de una manera similar como el Ejemplo 228 reemplazando el Intermedio 1 con el Intermedio 2. El compuesto se aislo como el diastereomero que eluyo mas tarde despues de la cromatografia en columna de fase inversa. RMN de 1H (500 MHz, DMSO-da) 5 7,90 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,79 - 7,66 (m, 4H), 7,39 - 7,30 (m, 2H), 7,30 - 7,20 (m, 1 H), 7,02 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 5,86 (dd, J = 11,4 ; 7,3 Hz, 1 H), 5,70 (s, 1 H), 4,58 (t, J=6,5 Hz, 2H), 4,54 - 4,45 (m, 2H), 4,25 (dt, J = 12,2; 4,6 Hz, 1H), 3,93 - 3,85 (m, 1H), 3,84 - 3,80 (m, 3H), 3,78 - 3,72 (m, 1H), 3,64 - 3,53 (m, 4H), 3,15 - 3,05 (m, 1 H), 3,05 - 2,98 (m, 1H), 2,98 - 2,89 (m, 3H), 2,87 (s a, 2H), 2,47 (s a, 2H) ppm. EM (IEN) m/z: 676,3 (M+H)+. HPLC analftica: TR = 1,48 min (Metodo C).
Ejemplo 234
acido 4-((1 S)-2-(3-(3-cloro-2-fluorofenil)-4,5-dihidroisoxazol-5-carbonil)-5-(4-(oxetan-3-il)piperidin-1 -il) -1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-1-carboxamido)benzoico, sal TFA
Figure imgf000155_0002
Ejemplo 234. acido 4-((S)-2-((R)-3-(3-cloro-2-fluorofenil)-4,5-dihidroisoxazol-5-carbonil)-5-(4-(oxetan-3-il)piperidin-1-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-1-carboxamido)benzoico, sal de TFA: El compuesto del fitulo se preparo utilizando la reaction de Ugi como en el Ejemplo 1 reemplazando la Imina Intermedio 3 con el Intermedio 4U y el Intermedio 9 con el Intermedio 19 quiral. El compuesto se aislo como el enantiomero que eluyo antes despues de la cromatografia en columna de fase inversa. RMN de 1H (500 MHz, DMSO-d6) 5 10,75 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 7,92 - 7,82 (m, 2H), 7,77 - 7,61 (m, 4H), 7,40 - 7,30 (m, 2H), 7,25 - 7,18 (m, 1H), 7,00 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 5,90 - 5,66 (m, 2H), 4,65 (t, J=6,7 Hz, 2H), 4,40 (t, J = 5,9 Hz, 2H), 4,25 (dd, J = 11,7 ; 5,4 Hz, 1 H), 3,92 - 3,81 (m, 1 H), 3,78 - 3,65 (m, 1 H), 3,67 -3,56 (m, 1 H), 3 ,12 - 2,97 (m, 4H), 2,86 - 2,78 (m, 1H), 2,73 - 2,64 (m, 1H), 2,60 - 2,54 (m, 2H), 1,87 - 1,60 (m, 3H), 1,34 - 1 ,17 (m, 2H) ppm. EM (IEN) m/z: 661,2 (M+H)+. HPLC analftica: TR = 1,65 min (Metodo C).
Ejemplo 245
ac ido 4 -(2 -(1 -(3 -c lo ro -2 -flu o ro fe n il)-1 H -1 ,2 ,3 -tr ia z o l-4 -c a rb o n il)-5 -(1 -m e til-1 H -1 ,2 ,4 -tr ia z o l-5 - il) -1 ,2 ,3 ,4 -te tra h id ro is o q u in o lin a -1 -c a rb o x a m id o )b e n z o ic o , sa l T F A
Figure imgf000156_0001
Ejemplo 245. acido 4-(2-(1-(3-cloro-2-fluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-4-carbonil)-5-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-1-carboxamido)benzoico, sal de TFA: Se anadieron el Intermedio 44 (0,050 g, 0,071 mmol), 5-bromo-1-metil-1H-1,2,4-triazol (0,017 g, 0,107 mmol), y Na2CO3 (solucion ac. 2,0 M) (0,178 ml, 0,356 mmol) a dioxano (1,0 ml) y se desgasificaron durante 15 min. Se anadio tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (8,23 mg, 7,12 gmol) y la mezcla se irradio a 120 °C durante 15 min. La mezcla de reaccion se vertio en EtOAc, se lavo con una solucion saturada de NaHCO3, salmuera, se seco sobre sulfato sodico, se filtro y se concentro. El grupo f-butil ester que se retiro fue el tratamiento con TFA al 50 %/DCM, se concentro, se purifico por HPLC prep. de fase inversa, y se seco por congelacion para dar el compuesto del tftulo en forma de un solido de color blanco (14,3 mg, 27 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 611,02 (s, 1H), 9,21 - 9,15 (m, 1H), 8,14 - 8,05 (m, 1H), 7,93 - 7,84 (m, 5H), 7.75 (d, J= 8,8 Hz, 2H), 7,54 - 7,45 (m, 3H), 6,05 (s, 1H), 4,51 - 4,40 (m, 1H), 4,19 (ddd, J = 12,7, 8,3, 4,2 Hz, 1H), 3.76 (s, 3H), 3,11 - 3,02 (m, 1H), 2,91 - 2,81 (m, 1H) ppm. EM (IEN) m/z: 601 (M+H)+. HPLC analftica: TR = 6,14 min (Metodo B).
Ejemplo 246
acido 4-(2-(1-(3-cloro-2-fluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-4-carbonil)-5-(1-metil-1H-imidazol-4-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-1-carboxamido)benzoico, sal TFA
Figure imgf000156_0002
Ejemplo 246. acido 4-(2-(1-(3-cloro-2-fluorofenil)-1 H-1,2,3-triazol-4-carbonil)-5-( 1 -metil-1 H-imidazol-4-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-1-carboxamido)benzoico, sal de TFA: El compuesto del tftulo se preparo de la misma manera como el Ejemplo 245 reemplazando 5-bromo-1-metil-1H-1,2,4-triazol con 4-bromo-1-metil-1H-imidazol. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 610,93 (s, 1H), 9,12 (d, J= 1,8 Hz, 1H), 7,91 - 7,76 (m, 5H), 7,76 - 7,65 (m, 3H), 7,51 - 7,34 (m, 4H), 5,99 - 5,91 (m, 1H), 4,51 - 4,40 (m, 1H), 4,26 - 4,16 (m, 1H), 3,81 (s, 3H), 3,21 - 3,09 (m, 2H) ppm. EM (IEN) m/z: 600 (M+H)+. HPLC analftica: TR = 5,14 min (Metodo B).
Ejemplo 247
ac ido 4 -((S )-2 -((R )-3 -(3 -c lo ro -2 -flu o ro fe n il)-4 ,5 -d ih id ro is o x a z o l-5 -c a rb o n il)-5 -(4 H -1 ,2 ,4 -tr ia z o l-4 - il) -1 ,2 ,3 ,4 -te tra h id ro is o q u in o lin a -1 -c a rb o x a m id o )b e n z o ic o , sa l T F A
Figure imgf000157_0001
247A. 5-(4H-1,2,4-Triazol-4-il)isoquinolina: Usando un procedimiento modificado descrito por Varano (Varano, F. et al., J. Med. Chem., 45(5):1035-1044 (2002)). A dos viales de microondas grandes que conteman en porciones iguales una suspension de isoquinolin-5-amina (0,865 g, 6,0 mmol) y N'-formilformohidrazida (0,793 g, 9 mmol) en piridina (24 ml), se les anadio TMSI (5,71 ml, 45 mmol) gota a gota seguido de TEA (2,84 ml, 20,4 mmol). Los recipientes de reaccion se cerraron hermeticamente y se calentaron a 100 °C durante 4 h. La reaction se enfrio a temperatura ambiente, se concentro, el residuo se disolvio en EtOAc, se lavo con fosfato potasico 1,5 M, salmuera, se seco sobre sulfato sodico, se filtro y se concentro. El residuo en bruto se purifico por cromatogratfa en columna de fase normal para dar un solido (0,467 g, rendimiento del 39,7 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 9,45 (d, J = 0,7 Hz, 1H), 8,95 (s, 2H), 8,56 (d, J = 6,2 Hz, 1H), 8,35 - 8,30 (m, 1H), 7,93 (dd, J = 7,5, 1,1 Hz, 1H), 7,80 (dd, J = 8,1,7,5 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 6,2 Hz, 1H). EM (IEN) m/z: 197 (M+H)+.
Ejemplo 247. acido 4-((S)-2-((R)-3-(3-cloro-2-fluorofenil)-4,5-dihidroisoxazol-5-carbonil)-5-(4H-1,2,4-triazol-4-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-1-carboxamido)benzoico, sal de TFA: El compuesto del tftulo se preparo por metodos similares a los descritos para el Ejemplo 226 partiendo de 247A. El compuesto se aislo como el diastereomero que eluyo antes despues de la HPLC prep. de fase inversa. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 512,74 (s a, 1H), 10,98 (s, 1H), 8,91 - 8,87 (m, 2H), 7,97 - 7,90 (m, 2H), 7,81 - 7,71 (m, 5H), 7,51 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,46 - 7,42 (m, 1H), 7,37 -7,31 (m, 1H), 5,98 (s, 1H), 5,77 (dd, J = 11,4, 7,6 Hz, 1H), 4,20 (ddd, J= 12,7,7,9,4,4 Hz, 1H), 3,94 - 3,84 (m, 2H), 3,75 - 3,68 (m, 2H), 2,88 - 2,83 (m, 1H) ppm. EM (IEN) m/z: 589 (M+H)+. HPLC anatftica: TR = 1,16 min (Metodo C).
Ejemplo 248
acido 4-((R)-2-((R)-3-(3-cloro-2-fluorofenil)-4,5-dihidroisoxazol-5-carbonil)-5-(4H-1,2,4-triazol-4-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-1-carboxamido)benzoico, sal TFA
Figure imgf000157_0002
Ejemplo 248. acido 4-((R)-2-((R)-3-(3-cloro-2-fluorofenil)-4,5-dihidroisoxazol-5-carbonil)-5-(4H-1,2,4-triazol-4-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-1-carboxamido)benzoico, sal de TFA: El compuesto del tftulo se aislo como el diastereomero que eluyo mas tarde despues de la HPLC prep. de fase inversa del Ejemplo 247. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 510,93 (s, 1H), 8,94 - 8,84 (m, 2H), 7,94 - 7,89 (m, 2H), 7,84 - 7,70 (m, 5H), 7,54 - 7,49 (m, 1H), 7,44 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,34 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 5,96 (s, 1H), 5,88 (dd, J = 11,3,7,2 Hz, 1H), 4,19 (ddd, J = 12,5, 7,7, 4,3 Hz, 1H), 3,93 - 3,86 (m, 2H), 3,79 - 3,72 (m, 2H), 2,89 - 2,84 (m, 1H), 2,77 (d, J = 4,7 Hz, 1H) ppm. EM (IEN) m/z: 589 (M+H)+. HPLC anatftica: TR = 1,18 min (Metodo C).
Ejemplo 249
acido 4-(2-(1 -(3-cloro-2-fluorofenil)-1 H-1,2,3-triazol-4-carbonil)-5-(4H-1,2,4-triazol-4-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-1-carboxamido)benzoico, sal TFA
Figure imgf000158_0001
Ejemplo 249. acido 4-(2-(1-(3-cloro-2-fluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-4-carbonil)-5-(4H-1,2,4-triazol-4-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-1-carboxamido)benzoico, sal de TFA: El compuesto del titulo se preparo por metodos similares a los descritos para el Ejemplo 247 partiendo de 247A y reemplazando el Intermedio 19 con el Intermedio 9 en la etapa de reaccion de Ugi. RMN 1H (400 MHz, DMSO-da) 5 12,68 (s a, 1H), 10,98 (s, 1H), 9,10 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,81 (s, 2H), 7,94 - 7,75 (m, 5H), 7,69 (d, J= 8,8 Hz, 2H), 7,51 - 7,36 (m, 3H), 6,03 (s, 1H), 4,42 - 4,27 (m, 2H), 2,78 (d, J = 3,1 Hz, 2H) ppm. EM (IEN) m/z: 587 (M+H)+. HPLC analitica: TR = 5,89 min (Metodo B).
Ejemplo 250
acido 4-((S)-2-((R)-3-(3-cloro-2-fluorofenil)-4,5-dihidroisoxazol-5-carbonil)-5-(3-metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-1-carboxamido)benzoico, sal TFA
Figure imgf000158_0002
250A. 5-(3-metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)isoquinolina: Una mezcla de 5-bromoisoquinolina (0,500 g, 2,403 mmol), 3-metil-1H-1,2,4-triazol (0,599 g, 7,21 mmol), K2CO 3 (0,996 g, 7,21 mmol) y Cul (0,458 g, 2,403 mmol) en NMP (5,0 ml) se calento a 150 °C durante una noche. La mezcla de reaccion se enfrio a temperatura ambiente, se filtro a traves de un lecho de CELITE® , la torta de filtro se lavo con MeOH al 10 %/D CM , el filtrado se absorbio sobre gel de silice, se purifico por H PLC prep. de fase inversa y se concentro para dar un solido de color blanco (80 mg, 16 % ). RMN 1H (400 MHz, metanol-d4) 59,43 (d, J = 0,7 Hz, 1 H), 8,83 (s, 1 H), 8,57 (d, J = 6,2 Hz, 1 H), 8,35 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,99 (dd, J = 7,3, 1,1 Hz, 1 H), 7,90 - 7,81 (m, 2H), 2,55 (s, 3H) ppm. EM (IEN) m/z: 211 (M+H)+.
Ejemplo 250. acido 4-((S)-2-((R)-3-(3-cloro-2-fluorofenil)-4,5-dihidroisoxazol-5-carbonil)-5-(3-metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-1-carboxamido)benzoico, sal de TFA: El compuesto del titulo se preparo por metodos similares a los descritos para el Ejemplo 226 partiendo de 250A. El compuesto se aislo como el diastereomero que eluyo antes despues de la HPLC prep. de fase inversa. RMN 1H (400 MHz, metanol-d4) 5 10,51 (s, 1H), 8,77 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 8,05 - 7,95 (m, 2H), 7,79 - 7,67 (m, 4H), 7,63 - 7,58 (m, 1H), 7,54 - 7,45 (m, 2H), 7,25 (td, J = 7,9, 2,6 Hz, 1H), 6,00 (s, 1H), 5,79 - 5,72 (m, 1H), 4,36 - 4,28 (m, 1H),4,01 -3,85 (m, 2H), 3,76 (dd, J= 17,2, 11,4 Hz, 1H), 3,21 - 3 ,11 (m, 1H), 2,98 - 2,89 (m, 1H), 2,50 (s, 3H) ppm. EM (IEN) m/z: 603 (M+H)+. HPLC analitica: TR = 6,13 min (Metodo B).
Ejemplo 251
acido 4-((R)-2-((R)-3-(3-cloro-2-fluorofenil)-4,5-dihidroisoxazol-5-carbonil)-5-(3-metil-1 H-1,2,4-triazol-1-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-1-carboxamido)benzoico, sal TFA
Figure imgf000159_0001
Ejemplo 251: acido 4-((R)-2-((R)-3-(3-cloro-2-fluorofenil)-4,5-dihidroisoxazol-5-carbonil)-5-(3-metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-1-carboxamido)benzoico, Sal TFA, el compuesto del tltulo se aislo como el diastereomero que eluyo mas tarde despues de la HPLC prep. de fase inversa del Ejemplo 250. RMN 1H (400 MHz, metanol-d4) 510,56 (s, 1H), 8,76 (s, 1H), 8,05 - 7,97 (m, 2H), 7,83 - 7,67 (m, 4H), 7,61 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,56 - 7,45 (m, 2H), 7,30 - 7,23 (m, 1H), 5,98 (s, 1H), 5,83 (dd, J = 11,2, 6,8 Hz, 1H), 4,29-4,19 (m, 1H), 4,08 (dd, J= 17,4, 6,8 Hz, 1H), 3,98 - 3,90 (m, 1H), 3,79 - 3,69 (m, 1H), 3,16 - 3,08 (m, 1H), 3,04 - 2,95 (m, 1H), 2,52 (s, 3H) ppm. EM (IEN) m/z: 603 (M+H)+. HPLC analltica: TR = 6,41 min (Metodo B).
Los siguientes Ejemplos en la Tabla 12 se sintetizaron por condiciones de reaccion de Ugi de rutina como se demuestra en el Ejemplo 226 utilizando las iminas sustituidas apropiadas (Intermedios 4, 4C, 4D, 4F, 4L, 4M, 4V, 5B, 54), acido carboxllico heteroclclico sustituido (Intermedios 9, 10, 11, 13, 15, 16, 17, 21,22, 45, 46, 47, 48, 49 o 50) e isonitrilos (Intermedios 1). En la mayorla de los casos, los compuestos finales se purificaron por cromatografla en columna de fase norma y/o HPLC prep. de fase inversa. La separacion quiral se realizo usando HPLC quiral en los intermedios de etapa tardla seguido de desproteccion y purificacion en donde se indique.
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Tabla 12
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d, J =
12,0,
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Ejemplo 307
acido 4-(2-(1-(3-cloro-2-fluorofenil)pirrolidina-3-carbonil)-5-(4-metoxipiperidin-1-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-1-carboxamido)benzoico, sal TFA
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Ejemplo 307. acido 4-(2-(1 -(3-cloro-2-fluorofenil)pirrolidina-3-carbonil)-5-(4-metoxipiperidin-1-il)-1,2,3,4 tetrahidroisoquinolina-1-carboxamido)benzoico, sal de TFA: A una solucion de acido 1-(3-cloro-2-fluorofenil)pirrolidina-3-carboxllico (12,19 mg, 0,050 mmol) en DCM (anhidro) (1 ml) y en una atmosfera de nitrogeno se le anadio 1-cloro-N,N,2-trimetilpropenilamina (0,024 ml, 0,175 mmol) y la reaccion se dejo agitar durante 30 min. Esta mezcla se anadio gota a gota a una solucion preenfriada (0 °C) del Intermedio 28 (23,3 mg, 0,050 mmol) y TEA (0,035 ml, 0,250 mmol) en DCM (1 ml) y la mezcla se agito a 0 °C durante 30 min y despues a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla de reaccion se diluyo con EtOAc y H2O, las fases se separaron y la capa acuosa se extrajo 3 x con EtOAc y los extractos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (Na2SO4), se filtraron y se evaporaron hasta un residuo que se purifico por cromatografla en columna de fase normal. El f-butil ester se escindio con TFA al 50 %/DCM, se concentro y se purifico por HPLC prep. de fase inversa para dar el compuesto del tltulo como la mezcla diastereomerica que eluyo antes. RMN 1 H (500 MHz, metanol-d4) 5 10,42 (s, 1H), 7,96 - 7,93 (m, 2H), 7,65 - 7,62 (m, 2H), 7,45 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,36 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 6,96 (td, J = 8,1, 1,4 Hz, 1H), 6,78 (ddd, J = 8,0, 6,4, 1,5 Hz, 1H), 6,72 (td, J= 8,2, 1,5 Hz, 1H), 5,80 (s, 1H), 4,32 (dt, J = 12,1,4,7 Hz, 1H), 3,78 - 3,67 (m, 3H), 3,67 - 3,60 (m, 1H), 3,58 - 3,47 (m, 4H), 3,43 (s, 3H), 3,31 - 3,26 (m, 1H), 3,23 - 3,16 (m, 1H), 3,13 (s a, 1H), 3,01 (s a, 1H), 2,37 - 2,28 (m, 1H), 2,27 - 2,11 (m, 3H), 1,91 (s a, 2H) ppm. EM (IEN) m/z: 635,1 (M+H)+. HPLC analltica: TR = 9,84 min (Metodo A).
Ejemplo 308
acido 4-(2-(1 -(3-cloro-2-fluorofenil)pirrolidina-3-carbonil)-5-(4-metoxipiperidin-1-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-1 -carboxamido)benzoico, sal TFA
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Ejemplo 308. acido 4-(2-(1-(3-cloro-2-fluorofenil)pirrolidina-3-carbonil)-5-(4-metoxipiperidin-1-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-1-carboxamido)benzoico, sal de TFA: El compuesto del tltulo se aislo despues de la purification del Ejemplo 307 por HPLC prep. de fase inversa como la mezcla diastereomerica que eluyo mas tarde. RMN 1 H (500 MHz, metanol-d4) 5 10,43 (s, 1H), 7,98 - 7,94 (m, 2H), 7,67 - 7,63 (m, 2H), 7,43 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,35 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 6,95 (td, J = 8,3, 1,4 Hz, 1H), 6,76 (ddd, J = 8,0,6,3, 1,7 Hz, 1H), 6,70 (td, J = 8,3, 1,4 Hz, 1H), 5,79 (s, 1H), 4,32 (dt, J = 12,0, 4,7 Hz, 1H), 3,75 - 3,59 (m, 5H), 3,56 - 3,44 (m, 4H), 3,43 (s, 3H), 3,31 - 3,27 (m, 1H), 3,22 - 3,15 (m, 1H), 3,11 (s a, 1H), 2,99 (s a, 1H), 2,43 - 2,35 (m, 1H), 2,32 - 2,24 (m, 1H), 2,23 - 2,12 (m, 2H), 1,90 (s a, 2H) ppm. EM (IEN) m/z: 635,1 (M+H)+. HPLC analltica: TR = 9,98 min (Metodo A).
Los compuestos en la Tabla 13 se prepararon de una manera similar Ejemplo 307 partiendo del Intermedio 28 utilizando el acido carboxllico apropiado y las condiciones de formation de amida de rutina. Los compuestos finales se trataron con TFA al 50 %/DCM y se purificaron por cromatografla de fase inversa.
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Ejemplo 317
acido 4-(2-(5-amino-1-(3-cloro-2-fluorofenil)-1H-pirazol-4-carbonil)-5-(4-(dimetilcarbamoil)piperidin-1-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-1-carboxamido)benzoico, sal TFA
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Ejemplo 317. acido 4-(2-(5-amino-1-(3-cloro-2-fluorofenil)-1H-pirazol-4-carbonil)-5-(4-(dimetilcarbamoil)piperidin-1-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-1-carboxamido)benzoico, sal de TFA: El compuesto del tftulo se preparo de una manera similar como el Ejemplo 309 partiendo del Intermedio 51. RMN 1H 500 MHz, metanol-d4) 6 10,41 (s, 1H), 7,99 - 7,95 (m, 2H), 7,94 (s, 1H), 7,71 - 7,66 (m, 4H), 7,50 (td, J = 7,4, 1,7 Hz, 1H), 7,46 (d, J= 7,7 Hz, 1H), 7,41 -7,34 (m, 2H), 7,26 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 5,78 (s, 1H), 4,50 - 4,44 (m, 1H), 3,84 - 3,76 (m, 1H), 3,43 - 3,36 (m, 2H), 3,18 (s, 3H), 3,17 - 3,12 (m, 1H), 2,99 (s, 3H), 2,95 (s a, 2H), 2,14 - 1,88 (m, 4H) ppm. EM (IEN) m/z: 688,1 (M+H)+. HPLC analftica: TR = 6,73 min (Metodo A).
Ejemplo 318
acido 4-(2-(5-amino-1-(3-cloro-2-fluorofenil)-1H-pirazol-4-carbonil)-5-(4-metil-3-oxopiperazin-1-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-1-carboxamido)benzoico, sal TFA
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Ejemplo 318. acido 4-(2-(5-amino-1-(3-cloro-2-fluorofenil)-1H-pirazol-4-carbonil)-5-(4-metil-3-oxopiperazin-1-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-1-carboxamido)benzoico, sal de TFA: El compuesto del tftulo se preparo de una manera similar como el Ejemplo 309 partiendo del Intermedio 52. RMN 1H (500 MHz, metanol-d4) 6 7,99 - 7,95 (m, 2H), 7,93 (s, 1 H), 7,71 - 7,67 (m, 3H), 7,50 (ddd, J = 8,2, 6,7, 1,7 Hz, 1H), 7,42 - 7,35 (m, 2H), 7,32 (t, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,09 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 5,76 (s, 1H), 4,47 - 4,41 (m, 1H), 3,82 - 3,71 (m, 2H), 3,62 - 3,55 (m, 2H), 3,52 - 3,45 (m, 1 H), 3,31 -3,27 (m, 2H), 3,22 - 3,16 (m, 1H), 3,05 (s, 3H) ppm. EM (IEN) m/z: 646,0 (M+H)+. HPLC analftica: TR = 7,42 min (Metodo A).
Ejemplo 319
acido 4-(2-(5-amino-1-(3-cloro-2-fluorofenil)-1H-pirazol-4-carbonil)-5-(4-(2-(dimetilamino)etoxi)piperidin-1-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-1-carboxamido)benzoico, sal 2 TFA
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Ejemplo 319. acido 4-(2-(5-amino-1-(3-cloro-2-fluorofenil)-1H-pirazol-4-carbonil)-5-(4-(2-(dimetilamino)etoxi)piperidin-1-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-1-carboxamido)benzoico, sal 2 TFA: El compuesto del tftulo se preparo de una manera similar como el Ejemplo 309 partiendo del Intermedio 53. RMN 1H (500 MHz, metanol-d4) 6 10,58 - 10,55 (m, 1 H), 8,90 (d, J= 1,9 Hz, 1H), 7,99 (d, J= 8 ,8 Hz, 2H), 7,91 - 7,86 (m, 1H), 7,78 - 7,74 (m, 1H), 7,72 - 7,69 (m, 2H), 7,47 (td, J = 8,2, 1,5 Hz, 1H), 7,36 - 7,27 (m, 2H), 7 ,11 (d, J= 7,4 Hz, 1H), 5,88 (s, 1H), 4,77 - 4,71 (m, 1H), 4,11 -4,04 (m, 1 H), 3,89 - 3,85 (m, 2H), 3,68 - 3,61 (m, 1H), 2,96 (s, 6 H), 2,80 - 2,73 (m, 1H), 2 ,13 (d, J = 14,9 Hz, 2H), 1,96 (s, 2H), 1,91 - 1,79 (m, 2H) ppm. EM (IEN) m/z: 690,0 (M+H)+. HPLC analftica: TR = 5,66 min (Metodo A).
Ejemplo 320
acido 4-(2-(5-(3-clorofenil)nicotinoil)-5-(4-metilpiperazin-1-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-1-carboxamido)benzoico, sal 2 TFA
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Ejemplo 320. acido 4-(2-(5-(3-clorofenil)n icotinoil)-5-(4-metilpiperazin-1 -il)-1,2,3,4-tetrahid roisoquinolina-1 -carboxamido)benzoico, sal 2 TFA: El compuesto del tftulo se preparo de una manera similar como el Ejemplo 309 partiendo del Intermedio 34 y utilizando acido 5-(3-clorofenil)nicotfnico disponible comercialmente. RMN 1H (500 MHz, MeOD) 6 9,02 (1H, d, J = 1,93 Hz), 8,80 (1H, d, J = 1,65 Hz), 8,34 - 8,38 (1H, m), 8,00 (2 H, d, J = 8,80 Hz), 7,82 (1H, s), 7,68 - 7,74 (2 H, m), 7,53 (2 H, ddd, J = 15,61, 8,12, 7,91 Hz), 7,47 (1H, d, J = 7,70 Hz), 7,33 -7,39 (1H, m), 7,17 (1H, d, J = 8,25 Hz), 5,94 (1H, s), 4,07 (1H, dt, J= 12,10, 4,68 Hz), 3,55 - 3,68 (3 H, m), 3,10 - 3,27 (3 H, m), 2,96 - 3,06 (4 H, m), 2,96 - 3,04 (5 H, m) ppm. EM (IEN) m/z: 610,0 (M+H)+. HPLC analftica: TR = 5,40 min (Metodo A).
Ejemplo 321
acido 4-(5-(4-metilpiperazin-1-il)-2-(5 -fenilnicotinoil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-1-carboxamido)benzoico
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Ejemplo 321. acido 4-(5-(4-metilpiperazin-1-il)-2-(5-fenilnicotinoil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-1-carboxamido)benzoico: El compuesto del tftulo se preparo de una manera similar como el Ejemplo 309 partiendo del Intermedio 34 y utilizando acido 5-fenilnicotfnico disponible comercialmente. RMN 1H (500 MHz, DMsO-d6) 6 10,96 (s, 1 H), 9,65 (s a, 1H), 9,06 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,74 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 8,25 (t, J = 2,1 Hz, 1H), 7,91 (d, J = 8 ,8 Hz, 2H), 7,83 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 7,75 (d, J = 8 ,8 Hz, 2H), 7,56 - 7,51 (m, 2H), 7,48 (d, J = 7,4 Hz, 2H), 7,32 (t, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,08 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 5,93 (s, 1H), 4,01 - 3,93 (m, 1H), 3,67 (ddd, J= 12,2, 8,2, 4,1 Hz, 1H), 3,51 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 3,32 - 3 ,17 (m, 4H), 3,08 - 2,86 (m, 7H) ppm. EM (IEN) m/z: 576 (M+H)+. HPLC analftica: TR = 4,43 min (Metodo A).
Ejemplo 322
acido 4-(2-(4-(3-cloro-2-fluorofenil)picolinoil)-5-(4-metoxipiperidin-1-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-1-carboxamido)benzoico, sal 2 TFA
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322A. 4-(2-(4-bromopicolinoil)-5-(4-metoxipiperidin-1-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-1-carboxamido)benzoato de ferc-butilo: A una solucion de acido 4-bromopicolfnico (10,11 mg, 0,050 mmol) en DCM (1 ml) y en una atmosfera de nitrogeno se le anadio 1-cloro-N,N,2-trimetilpropenilamina (0,024 ml, 0,175 mmol) y la reaccion se dejo agitar durante 30 min. Esta mezcla se anadio gota a gota a una solucion preenfriada (0 °C) del Intermedio 28 (23,3 mg, 0,050 mmol) y TEA (0,035 ml, 0,250 mmol) en DCM (1 ml) y la mezcla se agito a 0 °C durante 30 min y despues a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla de reaccion se diluyo con EtOAc y H2O, las fases se separaron y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (3 x) y los extractos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (Na2SO 4), se filtraron y se evaporaron hasta un residuo que se purifico por cromatograffa en columna de fase normal para dar el compuesto del tftulo (25,4 mg, rendimiento del 78 % ) en forma de un solido. EM (IEN) m/z: 649 (M+H)+.
322B. 4-(2-(4-(3-cloro-2-fluorofenil)picolinoil)-5-(4-metoxipiperidin-1-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-1-carboxamido)benzoato de ferc-butilo: A un vial se le cargo con 322A (25,4 mg, 0,039 mmol), acido (3-cloro-2-fluorofenil)boronico (6,82 mg, 0,039 mmol) y Pd(Ph3P )4 (4,52 mg, 3,91 pmol). El vial se purgo con argon y se anadieron dioxano (anhidro - desgasificado) (2 ml) y Na2CO 3 (acuoso 2 M - desgasificado) (0,059 ml, 0 ,117 mmol) y la reaccion se calento a 50 °C y se agito durante una noche. La mezcla de reaccion se purifico por cromatograffa en columna de fase normal para dar el compuesto del tftulo (9,8 mg, 0,014 mmol, rendimiento del 35,8 % ). EM (IEN) m/z: 699,1 (M+H)+.
Ejemplo 322. acido 4-(2-(4-(3-cloro-2-fluorofenil)picolinoil)-5-(4-metoxipiperidin-1-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-1-carboxamido)benzoico, sal 2 TFA: A 322B (9,8 mg, 0,014 mmol) en DCM (1 ml) se le anadio TFA (1 ml, 12,98 mmol) y la reaccion se agito a temperatura ambiente en una atmosfera de nitrogeno durante 2 h. La mezcla de reaccion se evaporo y se purifico por HPLC prep. de fase inversa para dar el producto deseado (5,09 mg, rendimiento del 39,6 % ) en forma de un solido. RMN 1H (500 MHz, metanol-d4) 6 8,81 - 8,75 (m, 1H), 8,02 - 7,91 (m, 4H), 7,81 - 7,77 (m, 1 H), 7,74 - 7,70 (m, 2H), 7,66 - 7,59 (m, 3H), 7,50 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,46 - 7,29 (m, 4H), 5,96 (s, 1H), 4,19 -4,01 (m, 2H), 3,82 - 3,74 (m, 1H), 3,51 (s a, 1H), 3,42 (s, 3H), 3,28 - 3,22 (m, 1H), 3,20 - 2,99 (m, 3H), 2,25 - 2,10 (m, 2H), 2,03 - 1,81 (m, 2H) ppm. EM (IEN) m/z: 643,1 (M+H)+. HPLC analftica: TR = 9,17 min (Metodo A).
Ejemplo 323
acido 4-(2-(5-(3-cloro-2-fluorofenil)nicotinoil)-5-(4-metoxipiperidin-1-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-1-carboxamido)benzoico, sal 2 TFA
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Ejemplo 323. acido 4-(2-(5-(3-cloro-2-fluorofenil)nicotinoil)-5-(4-metoxipiperidin-1-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-1-carboxamido)benzoico, sal 2 TFA: El compuesto del tftulo se preparo de una manera similar como el Ejemplo 322 reemplazando acido 4-bromopicolfnico con acido 5-bromonicotfnico. RMN 1H (500 MHz, metanol-d4) 6 10,67 (s, 1H), 8.95 (s a, 1H), 8 ,86 (s, 1H), 8,33 (s, 1H), 7,99 (d, J = 8 ,8 Hz, 2H), 7,71 (dd, J = 8 ,8 , 1,7 Hz, 2H), 7,65 - 7,56 (m, 2H), 7,48 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,37 (c, J = 8,1 Hz, 2H), 7,32 - 7,25 (m, 1H), 5,93 (s, 1H), 4,09 (dt, J = 12,2, 4,6 Hz, 1H), 3,70 - 3,62 (m, 1H), 3,53 - 3,45 (m, 1H), 3,41 (s, 3H), 3,30 - 3,23 (m, 1H), 3,18 - 3,10 (m, 1H), 3,07 (d, J= 8 ,8 Hz, 1H), 2.96 (s a, 1 H), 2 ,13 (s a, 2H), 1,86 (s a, 2H) ppm. EM (IEN) m/z: 643,2 (M+H)+. HPLC analftica: TR = 8,47 min (Metodo A).
Ejemplo 324
acido 4-(2-(2-(3-cloro-2-fluorofenil)isonicotinoil)-5-(4-metoxipiperidin-1-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-1-carboxamido)benzoico, sal 2 TFA
Figure imgf000180_0002
Ejemplo 324. acido 4 4-(2-(2-(3-cloro-2-fluorofenil)isonicotinoil)-5-(4-metoxipiperidin-1-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-1-carboxamido)benzoico, sal 2 TFA: El compuesto del tftulo se preparo de una manera similar 1 como el Ejemplo 322 reemplazando acido 4-bromopicolfnico con acido 2-bromoisonicotfnico. RMN H (500 MHz, metanol-d4) 6 10,68 (s, 1H), 8,87 (dd, J = 5,0, 0,5 Hz, 1H), 8,02 - 7,97 (m, 3H), 7,88 - 7,81 (m, 1H), 7,72 (dd, J= 8 ,8 , 1,9 Hz, 2H), 7,65 - 7,61 (m, 2H), 7,47 (d, J= 7,4 Hz, 1H), 7,43 - 7,33 (m, 3H), 7,28 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 5,93 (s, 1H), 4,03 (dt, J = 12,3, 4,8 Hz, 1H), 3,59 (ddd, J = 12,5, 9,4, 3,7 Hz, 1H), 3,53 - 3,46 (m, 1H), 3,41 (s, 3H), 3,25 (dt, J = 9,9, 5,0 Hz, 1H), 3 ,11 (dt, J = 15,8, 4,5 Hz, 1H), 3,05 (s a, 1H), 2,96 (s a, 1H), 2,18 - 2,06 (m, 2H), 1,85 (s a, 2H) ppm. EM (IEN) m/z: 643,2 (M+H)+. HPLC analftica: TR = 8,90 min (Metodo A).
Ejemplo 325
acido 4-(2-(6-(3-cloro-2-fluorofenil)picolinoil)-5-(4-metoxipiperidin-1-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-1-carboxamido)benzoico, sal 2 TFA
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Ejemplo 325. acido 4-(2-(6-(3-cloro-2-fluorofenil)picolinoil)-5-(4-metoxipiperidin-1-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-1-carboxamido)benzoico, sal 2 TFA: El compuesto del tftulo se preparo de una manera similar como el Ejemplo 322 reemplazando acido 4-bromopicolfnico con acido 6 -bromopicolfnico. RMN 1H (500 MHz, metanol-d4) 6 8,11 (c, J = 8,2 Hz, 2H), 8,02 - 7,99 (m, 2H), 7,98 - 7,95 (m, 2H), 7,91 - 7,87 (m, 1H), 7,82 - 7,78 (m, 2H), 7,75 - 7,71 (m, 2H), 7,63 - 7,58 (m, 2H), 7,46 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,39 - 7,24 (m, 5H), 5,94 (s, 1H), 4,24 - 4,12 (m, 2H), 3,99 - 3,83 (m, 2H), 3,28-3,21 (m, 1H), 3,20 - 3 ,12 (m, 1H), 3,12 - 2,94 (m, 2H), 2 ,15 (d, J = 12,4 Hz, 2H), 1,86 (s a, 2H) ppm. EM (IEN) m/z: 643,1 (M+H)+. HPLC analftica: TR = 9,21 min (Metodo A).
Ejemplo 326
acido 4-(2-(3-(3-cloro-2-fluorofenil)piperidina-1-carbonil)-5-(4-metoxipiperidin-1-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-1-carboxamido)benzoico, sal TFA
Figure imgf000181_0002
326A. 3-(3-cloro-2-fluorofenil)piridina, HCl: A un vial se le cargaron 3-bromopiridina (500,1 mg, 3,17 mmol), acido (3-cloro-2-fluorofenil)boronico (552 mg, 3,17 mmol) y Pd(Ph3P )4 (366 mg, 0,317 mmol). El vial se purgo con argon y se anadieron dioxano (12 ml) y Na2CO 3 (2 M ac.) (4,75 ml, 9,50 mmol) y la reaccion se calento a 50 °C y se agito durante una noche a esta temperatura. La mezcla de reaccion se diluyo con EtOAc/H2O y las fases se separaron. La capa acuosa se extrajo adicionalmente con EtOAc (3 x) y los extractos organicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (Na2SO 4), se filtraron y se evaporaron para dar un residuo que se purifico por cromatograffa en columna de fase normal, se evaporaron, se recogieron en MeOH y se trataron con 265 pl (1 equiv.) de HCl (conc. ac.). El disolvente se evaporo para dar el producto deseado (681,1 mg, rendimiento del 88 % ) en forma de un solido incoloro. EM (IEN) m/z: 208,1 (M+H)+.
326B. 3-(3-cloro-2-fluorofenil)piperidina, HCl: A un matraz de hidrogenacion se le cargaron 326A (110,6 mg, 0,453 mmol) y oxido de platino (IV) (72 mg, 0,317 mmol), el vial se purgo con nitrogeno y al vial se le anadio EtOH (absoluto) (4 ml). El matraz se purgo de nuevo con nitrogeno (3 x), se evacuo y se introdujo una atmosfera de hidrogeno (0,38 MPa (55 psi)) y la reaccion se agito durante 1,5 h. La reaccion se filtro a traves de C ELITE® con la ayuda de MeOH y se evaporo hasta un residuo oscuro para el compuesto del tftulo ( 111 ,7 mg, 0,447 mmol, rendimiento del 99 % ). EM (IEN) m/z: 214 ,1 (M+H)+.
326C. (3-(3-cloro-2-fluorofenil)piperidin-1-il)(1H-imidazol-1-il)metanona: A una mezcla de CDI (9,91 mg, 0,061 mmol) en DCM (1 ml) en una atmosfera de nitrogeno se le anadio una solucion de 326B (13,9 mg, 0,056 mmol) y TEA (7,75 pl, 0,056 mmol) en DCM (2 ml) gota a gota y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla de reaccion se diluyo con DCM y agua, las fases se separaron y el extracto acuoso dos veces mas con DCM. Los extractos combinados se secaron (MgSO4), se filtraron y se evaporaron para dar el producto deseado (14,7 mg, rendimiento del 85,3 % ) en forma de un solido glassine incoloro. EM (IEN) m/z: 308,0 (M+H)+.
326D. 1-(3-(3-cloro-2-fluorofenil)piperidina-1-carbonil)-3-metil-1H-imidazol-3-io, sal yoduro: A una solucion de 326C (14,7 mg, 0,0478 mmol) en MeCN (3 ml) se le anadio MeI (13,9 pl, 0 , 2 22 mmol) y la mezcla se agito a temperatura ambiente. La mezcla de reaccion se evaporo para dar el producto deseado (18,5 mg, rendimiento del 74,0 % ) en forma de un solido. EM (IEN) m/z: 322,0 (M+H)+.
326E. 4-(2-(3-(3-cloro-2-fluorofenil)piperidina-1-carbonil)-5-(4-metoxipiperidin-1-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-1-carboxamido)benzoato de ferc-butilo, sal de TFA: A una mezcla de 327D (18,5 mg, 0,041 mmol) en DCM (1 ml) se le anadieron el Intermedio 28 (15,32 mg, 0,033 mmol) y TEA (0,023 ml, 0,165 mmol) y la mezcla se agito en nitrogeno a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla de reaccion se purifico por cromatograffa en columna de fase normal hasta el producto deseado (1,78 mg, rendimiento del 6 ,6 % ) en forma de un solido. EM (IEN) m/z: 705,2 (M+H)+.
Ejemplo 326. acido 4-(2-(3-(3-cloro-2-fluorofenil)piperidina-1-carbonil)-5-(4-metoxipiperidin-1-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-1-carboxamido)benzoico, sal de TFA: 326E (1,78 mg, 2 ,173 pmol) en DCM (0,75 ml) y MeCN (0,15 ml) se anadio a TFA (0,75 ml, 9,73 mmol) y la reaccion se agito a temperatura ambiente en una atmosfera de nitrogeno durante 1 h. La mezcla de reaccion se evaporo hasta un residuo que se purifico por HPLC prep. de fase inversa para dar el producto deseado (0,90 mg, rendimiento del 51,6 % ) en forma de un solido. RMN 1H (400 MHz, metanol-d4) 6 10,34 (s a, 1H), 7,97 (dd, J = 8,7, 1,6 Hz, 2H), 7,68 (ddd, J = 8,9, 4,0, 1,5 Hz, 2H), 7,38 - 7,28 (m, 2H), 7,22 - 7,18 (m, 2H), 7,17 - 7,11 (m, 1H), 7,07 - 7,03 (m, 1H), 5,38 (d, J = 13,9 Hz, 1H), 4,04 - 3,95 (m, 1H), 3,83 (t, J = 14,7 Hz, 2H), 3,41 (s, 3H), 3,23 (c, J = 7,3 Hz, 2H), 3,18 - 3,13 (m, 3H), 3,04 - 2,90 (m, 2H), 2,85 - 2,69 (m, 2H), 2 ,13 - 2,00 (m, 3H), 1,93 - 1,69 (m, 8 H) ppm. EM (IEN) m/z: 649,1 (M+H)+. HPLC analftica: TR = 9,75 min (Metodo A).
Ejemplo 327
acido 4-(5-(4-metoxipiperidin-1-il)-2-(1-(2-metilpiridin-4-il)-1H-pirazol-4-carbonil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-1-carboxamido)benzoico, sal TFA
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327A. 4-(5-(4-metoxipiperidin-1-il)-2-(1H-pirazol-4-carbonil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-1-carboxamido)benzoato de ferc-butilo: A un vial de presion tapado con un septo se le cargaron acido 1H-pirazol-4-carboxflico (148 mg, 1,320 mmol), el Intermedio 4 (322,5 mg, 1,320 mmol) y 4-isocianobenzoato de ferc-butilo (268 mg, 1,320 mmol) seguido de MeOH (2,6 ml). El vial se cerro hermeticamente y los contenidos se calentaron a 50 °C durante una noche. La mezcla de reaccion se evaporo y se purifico por cromatografla en columna de fase normal para dar el compuesto del tltulo (392,0 mg, rendimiento del 53,1 % ) en forma de un solido de color pajizo. EM (IEN) m/z: 560,0 (M+H)+.
327B. 4-(5-(4-metoxipiperidin-1 -il)-2-(1 -(2-metilpiridin-4-il)-1 H-pirazol-4-carbonil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-1 -carboxamido)benzoato de ferc-butilo, TFA: A 327A (26,4 mg, 0,047 mmol), acido (2-metilpiridin-4-il)boronico (12,92 mg, 0,094 mmol) y Cu(OAc)2 (12,85 mg, 0,071 mmol) se le anadio una mezcla de piridina (7,63 pl, 0,094 mmol) en DMF (500 pl) y la reaccion se agito en el aire. La mezcla de reaccion se filtro y se purifico por HPLc prep. de fase inversa para dar el producto deseado (27,6 mg, 0,036 mmol, rendimiento del 77 % ) en forma de un solido. EM (IEN) m/z: 651,1 (M+H)+.
Ejemplo 327. acido 4-(5-(4-metoxipiperidin-1-il)-2-(1-(2-metilpiridin-4-il)-1H-pirazol-4-carbonil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-1-carboxamido)benzoico, sal TFA. A 327B (27,6 mg, 0,036 mmol) en DCM (0,75 ml) y MeCN (0,15 ml) se le anadio TFA (0,75 ml, 9,73 mmol) y la reaccion se agito a temperatura ambiente en una atmosfera de nitrogeno durante 1 h. La mezcla de reaccion se evaporo hasta un residuo y se purifico por HPLC prep. de fase inversa para dar el producto deseado (1,62 mg, 2,286 pmol, rendimiento del 6,33 % ) en forma de un solido. RMN 1 H (400 MHz, metanol-d4) 5 10,54 - 10,49 (m, 1H), 9,08 - 9,03 (m, 1H), 8,75 - 8,65 (m, 1H), 8,33 - 8,27 (m, 2H), 8,26 -8,20 (m, 1 H), 8,01 - 7,94 (m, 2H), 7,73 - 7,65 (m, 2H), 7,36 - 7,24 (m, 2H), 7,10 (d, J= 8 ,8 Hz, 1H), 5,83 - 5,79 (m, 1 H), 4,41 -4,32 (m, 1H), 3,84 - 3,73 (m, 1H), 3,41 (s, 3H), 3,47 - 3,29 (m, 2H), 3,29 - 3,21 (m, 2H), 3,21 - 3,05 (m, 2H), 2,95 - 2,84 (m, 1H), 2,83 - 2,76 (m, 3H), 2,73 - 2,64 (m, 1H), 2,16 - 2,02 (m, 2H), 1,82 - 1,65 (m, 2H) ppm. EM (IEN) m/z: 595,0 (M+H)+. HPLC analltica: TR = 0,69 min (Metodo E).
Los Ejemplos en la Tabla 14 se prepararon (formato de biblioteca) de una manera similar al Ejemplo 327 utilizando el acido boronico apropiado seguido por desproteccion de TFA de f-butil ester, y la purificacion por HPLC prep. de fase inversa.
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Tabla 14
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Figure imgf000184_0002
Ejemplo 332
acido 4-(2-(1 -(3-cloro-2-fluorofenil)-1 H-1,2,3-triazol-4-carbonil)-5-(2-oxopiridin-1 (2H)-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-1-carboxamido)benzoico
Figure imgf000184_0001
332A. acido 1 -((4-(terc-butoxicarbonil)fenil)carbamoil)-2-(1 -(3-cloro-2-fluorofenil)-1 H-1,2,3-triazol-4-carbonil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-5-il)boronico: A un vial se le cargaron el Intermedio 24 (27,7 mg, 0,042 mmol), 4,4,4',4,,5,5,5,,5'-octametil-2,2'-bi(1,3,2-dioxaborolano) (12,89 mg, 0,051 mmol), acetato potasico (12,45 mg, 0,127 mmol) y PdCl2(dppf) (3,09 mg, 4,23 pmol). El vial se tapo con un septo, el vial se purgo con Ar y se anadio dioxano (1,5 ml) seguido de calentamiento en Ar a 85 °C. La reaccion se interrumpio con H2O, se anadio EtOAc y las fases se separaron. La capa acuosa se extrajo adicionalmente con EtOAc (3 x) y los extractos organicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (Na2SO 4), se filtraron y se evaporaron hasta un residuo y se purificaron por HPLC prep. de fase inversa para dar el producto deseado ((2,5 mg, 4,0 pmol). EM (IEN) m/z: 619,8 (M+H)+.
332B. 4-(2-(1-(3-cloro-2-fluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-4-carbonil)-5-(2-oxopiridin-1(2H)-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-1-carboxamido) benzoato de ferc-butilo: A 332A (2,5 mg, 4,0 pmol) en DMF-d7 (0,75 ml) se le anadio piridin-2(1H)-ona (0,38 mg, 4,0 pmol) seguido de una solucion de piridina (0,65 pl, 8,1 pmol) en DCM (0,5 ml). La mezcla se agito durante 5 min, despues se anadio Cu(OAc)2 (1,1 mg, 6,1 pmol) y la reaccion se agito en el aire durante una noche. La mezcla de reaccion se diluyo con MeOH y se purifico por HPLC prep. de fase inversa para dar el producto deseado en forma de un solido. EM (IEN) m/z: 668,9 (M+H)+.
Ejemplo 332. acido 4-(2-(1-(3-cloro-2-fluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-4-carbonil)-5-(2-oxopiridin-1(2H)-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-1-carboxamido)benzoico: A 332B en DCM (anhidro) (0,75 ml) y MeCN (anhidro) (0,15 ml) se le anadio TFA (0,75 ml, 9,73 mmol) y la reaccion se agito a temperatura ambiente en una atmosfera de nitrogeno durante 1 h. El disolvente se retiro a presion reducida para producir un residuo que se purifico por HPLC prep. para dar el producto deseado (0,21 mg, 0,308 pmol) en forma de un solido. RMN 1H (500 MHz, metanol-d4) 6 8,89 (s, 1H), 8,13 (s a, 1H), 7,99 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,87 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 7,72 (d, J = 19,5 Hz, 3H), 7,52 (s, 1H), 7,47 - 7,36 (m, 3H), 7,16 -7,12 (m, 1H), 7,09 (d, J= 7,7 Hz, 1H), 7,01 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,08 (s, 1H), 4,57 (s, 2H), 3,13 - 2,96 (m, 2H) ppm. EM (IEN) m/z: 612,8 (M+H)+. HPLC analftica: TR = 9,75 min (Metodo A).
Ejemplo 333
acido 4-(2-(1-(3-cloro-2-fluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-4-carbonil)-5-(prop-1-en-2-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-1-carboxamido)benzoico
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333A. 2-(Isoquinolin-5-il)propan-2-ol: A una solucion de 5-bromoisoquinolina (980,5 mg, 4,71 mmol) en THF (18 ml) en nitrogeno y enfriada a -78 °C se le anadio gota a gota n-BuLi (1,6 M en hexanos) (3,09 ml, 4,95 mmol). La mezcla se agito a esta temperatura durante 20 minutos, despues se anadio una solucion de acetona (0,381 ml, 5,18 mmol) en THF (2 ml) y la mezcla se dejo calentar a 0 °C. La reaccion se interrumpio con 5 ml de NH4Cl saturado y se anadio acetato de etilo. Las fases se separaron y la acosa se extrajo dos veces mas con acetato de etilo, las capas organicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (Na2s O 4), se filtraron y se evaporaron hasta un residuo que se purifico por cromatograffa en columna de fase normal para dar 333A (497,2 mg, rendimiento del 56,3 % ). EM (IEN) m/z: 188,2 (M+H)+.
333B. 2-(1,2,3,4-Tetrahidroisoquinolin-5-il)propan-2-ol: A un matraz de hidrogenacion de 50 ml se le cargaron 333A (277,4 mg, 1,482 mmol) y oxido de platino (IV) (33,6 mg, 0,148 mmol), el matraz se purgo con nitrogeno y al matraz se le anadio EtOH (absoluto) (15 ml). El matraz se purgo de nuevo con nitrogeno (3 x), se evacuo y se introdujo una atmosfera de hidrogeno (0,38 MPa (55 psi)) y la reaccion se agito durante una noche. La reaccion se filtro a traves de CELITE® con la ayuda de MeOH y se evaporo para dar 333B (292,2 mg, 1,375 mmol, rendimiento del 93 % ) en forma de un solido de color amarillo palido. EM (IEN) m/z: 192,2 (M+H)+.
333C. 2-(3,4-Dihidroisoquinolin-5-il)propan-2-ol: A 338B (292,2 mg, 1,528 mmol) en DCM (15 ml) se le anadio MnO2 (2391 mg, 27,5 mmol) en porciones y la mezcla se agito en nitrogeno a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla de reaccion se filtro a traves de un embudo de vidrio sinterizado con 1,5 cm de un lecho de C ELITE® con la ayuda de DCM y se evaporo para dar 333C (217,7 mg, rendimiento del 75 % ) en forma de un solido. EM (IEN) m/z: 190,1 (M+H)+.
333D. 4-(2-(1-(3-cloro-2-fluorofenil)-1 H-1,2,3-triazol-4-carbonil)-5-(2-hidroxipropan-2-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-1-carboxamido)benzoato de ferc-butilo: A un vial de presion tapado con un septo se le cargaron acido 1-(3-cloro-2fluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-4-carboxllico (40,3 mg, 0,167 mmol), 334C (31,6 mg, 0,167 mmol) y 4-isocianobenzoato de ferc-butilo (33,9 mg, 0,167 mmol) al que se le anadio MeOH (334 |jl). El vial se cerro hermeticamente y los contenidos se calentaron a 50 °C durante una noche. La mezcla de reaccion se purifico por cromatografla en columna de fase normal hasta el 333D (56,3 mg, 0,089 mmol, rendimiento del 53,2 % ) en forma de un solido incoloro. EM (IEN) m/z: 634,0 (M+H)+.
Ejemplo 333. acido 4-(2-(1-(3-cloro-2-fluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-4-carbonil)-5-(prop-1-en-2-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-1-carboxamido)benzoico: A 333D (3,5 mg, 5,52 jmol) en DCM (0,75 ml) y MeCN (0,15 ml) se les anadio TFA (0,75 ml, 9,73 mmol) y la reaccion se agito a temperatura ambiente en una atmosfera de nitrogeno durante 1 h. El disolvente se retiro a presion reducida para producir un residuo que se purifico por HPLC prep. de fase inversa para dar el Ejemplo 333 (2,57 mg, rendimiento del 79 % ) en forma de un solido. RMN 1H (500 MHz, metanol-d4) 5 10,57 (s, 1H), 8,90 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,02 - 7,95 (m, 2H), 7,91 - 7,81 (m, 1H), 7,77 - 7,66 (m, 3H), 7,56 - 7,41 (m, 2H), 7,33 - 7,25 (m, 1 H), 7,20 (d, J = 6,9 Hz, 1 H), 5,95 (s, 1 H), 5,32 (s, 1 H), 4,91 (s, 1 H), 4,65 (dt, J = 12,7, 5,1 Hz, 1 H), 4,19 (ddd, J= 12,8,9,2, 3,9 Hz, 1H), 3,20 - 3 ,12 (m, 1H), 2,10 (s, 3H) ppm. EM (IEN) m/z: 559,9 (M+H)+. HPLC analltica: TR = 13 ,12 min (Metodo A).
Ejemplo 334
acido 4-(5-amino-2-(1-(3-cloro-2-fluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-4-carbonil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-1-carboxamido)benzoico, sal TFA
Figure imgf000186_0001
334A. 1,2,3,4-Tetrahidroisoquinolin-5-amina: Se hidrogeno isoquinolin-5-amina (1,4 g, 9,71 mmol) en presencia de PtO2 en EtOH (100 ml). La mezcla de reaccion se filtro y se concentro para dar 335A. Em (IEN) m/z: 149,0 (M+H)+.
334B. 5-amino-3,4-dihidroisoquinolina-2(1H)-carboxilato de ferc-butilo: 334A se disolvio en dioxano (20 ml) y se anadieron NaOH 1 M (12,62 ml, 12,62 mmol) y BoC2O (2,26 ml, 9,71 mmol). El disolvente organico se evaporo y el acuoso restante se diluyo con agua (20 ml) y acetato de etilo (50 ml). La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 20 ml) y las capas organicas combinadas se lavaron con salmuera (15 ml) y se secaron (MgSO4) y se evaporaron para dar el 334B (2,4 g) en forma de un solido de color rosa claro. Rm N fH (400 MHz, cloroformo-d) 5 7,04 (t, J = 7,7 Hz, 1 H), 6,70 - 6,52 (m, 2H), 4,57 (s, 2H), 3,76 - 3,72 (m, 2H), 2,59 (t, J = 5,9 Hz, 2H), 1,54 - 1,45 (m, 9H) ppm.
334C. 5-(2,2,2-trifluoroacetamido)-3,4-dihidroisoquinolina-2(1H)-carboxilato de ferc-butilo: A una solucion a 0 °C del 334B ( 1 g, 4,03 mmol) en DCM (25 ml) se le anadieron TeA (0,842 ml, 6,04 mmol) y anhldrido trifluoroacetico (0,569 ml, 4,03 mmol). El disolvente se evaporo y el residuo se purifico por cromatografla en columna de fase normal para dar el 334C (1,27 g). RMN 1H (400 MHz, cloroformo-d) 57,75 (s a, 1H), 7,59 (d, J = 6 ,8 Hz, 1H), 7,34 - 7,25 (m, 1H), 7,10 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 4,62 (s, 2H), 3,71 (t, J = 5,9 Hz, 2H), 2,71 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 1,51 (s, 9H) ppm. EM (IEN) m/z: 244,9 (M+H-Boc)+.
334D. N-(3,4-Dihidroisoquinolin-5-il)-2,2,2-trifluoroacetamida: 334C (1,27 g) se combino con agua (10 ml) y 2,2,2-trifluoroetanol (1,5 ml) y se calento en un microondas a 150 °C durante 20 minutos. El disolvente se evaporo y el residuo se combino con diclorometano y se anadio MnO2 (6,30 g, 72,5 mmol). La mezcla de reaccion se filtro a traves de C ELITE® para dar 334D (0,83 g) en forma de una espuma de color pardo. EM (IEN) m/z: 243,0 (M+H)+.
334E. 4-(2-(1-(3-cloro-2-fluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-4-carbonil)-5-(2,2,2-trifluoroacetamido)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-1-carboxamido)benzoato de ferc-butilo: En un vial se combinaron acido 1-(3-cloro-2-fluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-4-carboxllico (359 mg, 1,48 mmol), 334D (0,36 g, 1,486 mmol) y 4-isocianobenzoato de ferc-butilo (0,302 g, 1,486 mmol) en MeOH (2,4 ml) y la mezcla se calento a 50 °C durante una noche. La mezcla de reaccion se purifico por HPLC prep. de fase inversa para dar el 334E (62,9 mg). EM (IEN) m/z: 686,9 (M+H)+.
334F. 4-(5-amino-2-(1-(3-cloro-2-fluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-4-carbonil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-1-carboxamido)benzoato de ferc-butilo: A una solucion de 334E (62,9 mg, 0,092 mmol) en MeOH (3 ml) se le anadio NaBH4 (17,32 mg, 0,458 mmol) y la mezcla se agito en una atmosfera de nitrogeno durante una noche. Se anadio NaBH4 adicional (17,32 mg, 0,458 mmol) y la mezcla se agito en una atmosfera de nitrogeno durante 2 h despues de lo cual la reaccion se interrumpio en NaHCO3 y se extrajo con EtOAc (3 x), los extractos organicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (Na2SO 4), se filtraron y se evaporaron hasta un residuo que se purifico por cromatograffa en columna de fase normal para dar 334F (28,9 mg, rendimiento del 53,4 % ) en forma de un solido. EM (IEN) m/z: 591,0 (M+H)+.
Ejemplo 334. acido 4-(5-amino-2-(1-(3-cloro-2-fluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-4-carbonil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-1-carboxamido)benzoico, sal de t Fa : A 334F (3,86 mg, 6,53 pmol) en DCM (0,75 ml) y MeCN (0,15 ml) se les anadio TFA (0,75 ml, 9,73 mmol) y la reaccion se agito a temperatura ambiente en una atmosfera de nitrogeno durante 1 h. El disolvente se retiro a presion reducida para producir un residuo que se purifico por HPLC prep. de fase inversa para dar el Ejemplo 334 (2,28 mg, rendimiento del 51,1 % ) en forma de un solido. RMN 1 H (500 MHz, metanol-d4) 6 10,60 (s, 1 H), 8,93 (d, J = 1,9 Hz, 1 H), 8,00 (d, J= 8,5 Hz, 2H), 7,91 - 7,85 (m, 1 H), 7,78 - 7,69 (m, 3H), 7,50 - 7,29 (m, 3H), 7,19 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 6,04 (s, 1H), 4,61 (s, 2H), 3,23 - 2,97 (m, 3H) ppm. EM (IEN) m/z: 535,0 (M+H)+. HPLC analftica: TR = 6,33 min (Metodo A).
Ejemplo 336
acido 4-((S)-2-((R)-3-(3-cloro-2-fluorofenil)-4,5-dihidroisoxazol-5-carbonil)-5-(3-isopropil-5,6-dihidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-1-carboxamido)benzoico, sal TFA
Figure imgf000187_0001
336A. 5-(3-Isopropil-5,6-dihidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)-il)isoquinolina: Se anadieron 5-bromoisoquinolina (5,2 g, 24,99 mmol) y 3-isopropil-5,6,7,8-tetrahidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina (4,99 g, 30,0 mmol) en porciones iguales que contenfan tolueno(15 ml) y se desgasificaron con argon durante 30 minutos. Se anadieron ferc-butoxido sodico (4,80 g, 50,0 mmol), BINAP (0,467 g, 0,750 mmol) y Pd2(dba)3 (0,229 g, 0,250 mmol), las reacciones se cerraron hermeticamente y se calentaron a 90 °C durante 3 dfas. Despues de enfriar a ta, la mezcla se diluyo con EtOAc (200 ml)/agua (100 ml) y se filtro. La capa acuosa se extrajo con EtOAc (2x50 ml). La capa organica combinada se lavo con salmuera (50 ml), se seco sobre MgSO4, se filtro, se concentro y se purifico por cromatograffa en columna de fase normal para dar 336A (4,65 g, rendimiento del 63,4 % ) en forma de una espuma de oliva. EM (IEN) m/z: 294 (M+H)+.
336B. 5-(3-Isopropil-5,6-dihidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina: Se anadieron 1A (5,92 g, 20,18 mmol) y oxido de platino (10 % mmol carga catalizador) a EtOH (200 ml) y se sometio a una atmosfera de hidrogeno (0,39 MPa (55 psi)) durante una noche. La suspension se filtro a traves de un lecho de C ELITE® y el filtrado se concentro. Rendimiento cuantitativo asumido. Se llevo a la siguiente reaccion como estaba. EM (IEN) m/z: 298 (M+H)+.
336C. 5-(3-Isopropil-5,6-dihidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)-il)-3,4-dihidroisoquinolina: Se anadio dioxido de manganeso (10,52 g, 121 mmol) a una solucion en agitacion del 336B (2,0 g, 6,72 mmol) en DCM (75 ml) durante una noche. La mezcla de reaccion se filtro a traves de un lecho de CELITE® y el filtrado se concentro para dar el 336C (1,54 g, 5,21 mmol, rendimiento del 78 % ) en forma de una espuma de color castano. Se llevo a la siguiente reaccion como estaba. EM (IEN) m/z: 296 (M+h )+.
336D. 4-(2-((R)-3-(3-cloro-2-fluorofenil)-4,5-dihidroisoxazol-5-carbonil)-5-(3-isopropil-5,6-dihidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-1-carboxamido)benzoato de ferc-butilo: Se anadieron 336C (1,90 g, 6,43 mmol), 4-isocianobenzoato de ferc-butilo (1,31 g, 6,43 mmol) y acido (R)-3-(3-cloro-2-fluorofenil)-4,5dihidroisoxazol-5-carboxflico (1,57 g, 6,43 mmol) a MeOH (12,86 ml) y se calento a 55 °C durante 3 dfas. Despues de la evaporacion del exceso de MeOH, el material en bruto se purifico por cromatograffa en columna de fase normal para dar el 336D (3,33 g, 4,49 mmol, rendimiento del 69,7 %) como una mezcla diastereomerica. EM (IEN) m/z: 742 (M+H)+.
336E. 4-((R)-2-((R)-3-(3-cloro-2-fluorofenil)-4,5-dihidroisoxazol-5-carbonil)-5-(3-isopropil-5,6-dihidro-[1.2.4] triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-1-carboxamido)benzoato de ferc-butilo: El compuesto se aislo por separacion quiral del 336D como el diastereomero que eluyo antes usando CHIRALPAK® IB, Dl 30 x 250 mm, 5 pm eluyendo con etanol-isopropanol al 45 %/CO2 al 55 % a 85 ml/min, 13,5 MPa (135 Bar), 40 °C. EM (IEN) m/z: 742 (M+H)+. HPLC analftica: TR = 7,52 min (Metodo B).
336F. 4-((S)-2-((R)-3-(3-cloro-2-fluorofenil)-4,5-dihidroisoxazol-5-carbonil)-5-(3-isopropil-5,6-dihidro-[1.2.4] triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-1-carboxamido)benzoato de ferc-butilo: El compuesto se aislo por separacion quiral del 336D como el diastereomero que eluyo mas tarde usando CHiRa LPAK® IB, DI 30 x 250 mm, 5 pm eluyendo con etanol-isopropanol al 45 %/CO2 al 55 % a 85 ml/min, 13,5 MPa (135 Bar), 40 °C. Este diastereomero eluyo antes por HPLC analftica de fase inversa con respecto a su diastereomero opuesto. EM (IEN) m/z: 742 (M+H)+. Hp LC analftica: TR = 7,31 min (Metodo B).
Ejemplo 336. acido 4-((S)-2-((R)-3-(3-cloro-2-fluorofenil)-4,5-dihidroisoxazol-5-carbonil)-5-(3-isopropil-5,6-dihidro-[1.2.4] triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-1-carboxamido)benzoico, sal de TFA: Se trato 336F (1,0 g, 1,347 mmol) con TFA al 50 %/DCM y se agito durante una noche. La mezcla de reaccion se concentro a sequedad, se purifico por cromatograffa de fase inversa, y las fracciones del producto se liofilizaron para dar el Ejemplo 336 (560 mg, 55 %) en forma de un solido de color blanco. RMN 1 H (400 MHz, DMSO-d6) d 10,78 (s, 1H), 7,83 - 7,78 (m, 2H), 7,69 - 7,62 (m, 4H), 7,36 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,24 (c, J = 7,5 Hz, 2H), 7,10 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 5,73 (s, 1H), 5,68 (dd, J = 11,6; 7,6 Hz, 1H), 4,30 (s a, 2H), 4,17 (dd, J = 12,1; 5,5 Hz, 3H), 3,82 (dd, J = 16,0; 7,6 Hz, 1H), 3,65 - 3,57 (m, 2H), 3,40 - 3,13 (m, 4H), 3,13 - 2,99 (m, 2H), 1,28 (s, 3H), 1,27 (s, 3H) ppm. EM (IEN) m/z: 686,1 (M+H)+. HPLC analftica: TR = 6,036 min (Metodo B).
Ejemplo 337
acido 4-((R)-2-((R)-3-(3-cloro-2-fluorofenil)-4,5-dihidroisoxazol-5-carbonil)-5-(3-isopropil-5,6-dihidro-[1.2.4] triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-1-carboxamido)benzoico, sal TFA
Figure imgf000188_0001
Ejemplo 337. acido 4-((R)-2-((R)-3-(3-cloro-2-fluorofenil)-4,5-dihidroisoxazol-5-carbonil)-5-(3-isopropil-5,6-dihidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-1-carboxamido)benzoico, sal de TFA: El compuesto del tftulo se preparo de una manera similar como el Ejemplo 336 a partir del 336E en lugar del 336F. RMN 1 H (400 MHz, DMSO-d6) d 12,78 (s a, 1H), 10,89 (s a, 1H), 7,89 (d, J= 8,8 Hz, 2H), 7,75 - 7,70 (m, 4H), 7,47 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,37 - 7,31 (m, 2H), 7,20 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 5,89 (dd, J= 11,3, 7,2 Hz, 1H), 5,81 (s, 1H), 4,46 (s a, 2H), 4,33 - 4,21 (m, 3H), 3,91 (dd, J= 16,1, 7,0 Hz, 1H), 3,80 - 3,68 (m, 2H), 3,43 - 3,29 (m, 2H), 3,24 - 3,17 (m, 1H), 3,13 - 3,04 (m, 1H), 1,39 (s, 3H), 1,37 (s, 3H). EM (IEN) m/z: 686,1 (M+H)+. HPLC analftica: TR = 6,17 min (Metodo B).
Ejemplo 338
acido 4-((S)-2-((S)-3-(3-cloro-2-fluorofenil)-4,5-dihidroisoxazol-5-carbonil)-5-(3-isopropil-5,6-dihidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-1-carboxamido)benzoico, sal TFA
Figure imgf000189_0001
338A. 4-(5-(3-isopropil-5,6-dihidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)-il)-2-(2,2,2-trifluoroacetil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-1-carboxamido)benzoato de ferc-butilo: Se anadieron 337C (0,50 g, 1,69 mmol), 4-isocianobenzoato de ferc-butilo (0,344 g, 1,69 mmol), TFA (0,193 g, 1,69 mmol) y MeOH (3,39 ml) a un vial de presion pequeno. El vial se cerro hermeticamente y la mezcla se calento a 50 °C durante una noche. La mezcla de reaccion se absorbio sobre gel de sflice y se purifico por cromatograffa de fase normal (0,511 g, rendimiento del 49,3 %) para dar 338A en forma de una espuma de color pardo. EM (IEN) m/z: 613,4 (M+H)+.
338B. 4-(5-(3-isopropil-5,6-dihidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-1-carboxamido)benzoato de ferc-butilo, sal de TFA: Se disolvio 338A (0,500 g, 0,816 mmol) en MeOH (10 ml)/DCM (3 ml), se enfrio a 0 °C y se anadio NaBH4 (0,175 g, 4,90 mmol). Despues de 2 horas, la reaccion se concentro a sequedad. El residuo se disolvio en EtOAc, se lavo en una solucion 1,5 M de K2HPO4, salmuera y se seco sobre sulfato sodico durante una noche. La solucion se filtro, se concentro, y se purifico por HPLC prep. de fase inversa para dar 338B en forma de un aceite incoloro transparente (300 mg, 42,8 %). EM (IEN) m/z: 517,3 (m+H)+.
338C. 4-((S)-2-((S)-3-(3-cloro-2-fluorofenil)-4,5-dihidroisoxazol-5-carbonil)-5-(3-isopropil-5,6-dihidro-[1.2.4] triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-1-carboxamido)benzoato de ferc-butilo: Se anadio T3P (0,185 g, 0,290 mmol) a una solucion de 338B (0,100 g, 0,194 mmol), acido (S)-3-(3-cloro-2-fluorofenil)-4,5-dihidroisoxazol-5-carboxflico (0,052 g, 0,213 mmol) y DIPEA (0,101 ml, 0,581 mmol) en EtOAc (5 ml). Despues de 4 horas, la mezcla de reaccion se concentro y se purifico por HPLC prep. de fase inversa. El producto deseado se aislo como el diastereomero que eluyo antes (11,4 mg, 15,9 %) despues de la concentracion en un SPEEDVAC® durante una noche. EM (IEN) m/z: 742 (M+H)+.
338D. 4-((R)-2-((S)-3-(3-cloro-2-fluorofenil)-4,5-dihidroisoxazol-5-carbonil)-5-(3-isopropil-5,6-dihidro-[1.2.4] triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-1-carboxamido)benzoato de ferc-butilo: El compuesto se aislo como el diastereomero que eluyo mas tarde (13,4 mg, 18,7 %) despues de la etapa de purificacion del 338C. EM (IEN) m/z: 742 (M+H)+.
Ejemplo 338. acido 4-((S)-2-((S)-3-(3-cloro-2-fluorofenil)-4,5-dihidroisoxazol-5-carbonil)-5-(3-isopropil-5,6-dihidro-[1.2.4] triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-1-carboxamido)benzoico, sal de TFA: Se trato 338C (0,0103 g, 10,62 pmol) con TFA al 50 %/DCM. Despues de 2 horas, la mezcla de reaccion se concentro, y se purifico por HPLC prep. de fase inversa para dar el Ejemplo 338 (7,3 mg, 75 %). RMN 1 H (500 MHz, DMSO-d6) 6 10,89 (s, 1H), 7,93 - 7,87 (m, 2H), 7,80 - 7,69 (m, 4H), 7,43 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,36 - 7,30 (m, 2H), 7,17 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 5,82 - 5,73 (m, 2H), 4,29 - 4,18 (m, 3H), 3,71 (d, J = 11,3 Hz, 2H), 3,24 - 3,09 (m, 5H), 1,35 (dd, J=6,9, 1,7 Hz, 6H) ppm. EM (IEN) m/z: 686,1 (M+H)+. HPLC analftica: TR = 1,37 min (Metodo C).
Ejemplo 339
acido 4-((R)-2-((S)-3-(3-cloro-2-fluorofenil)-4,5-dihidroisoxazol-5-carbonil)-5-(3-isopropil-5,6-dihidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-1-carboxamido)benzoico, sal TFA
Figure imgf000190_0001
Ejemplo 339. acido 4-((R)-2-((S)-3-(3-cloro-2-fluorofenil)-4,5-dihidroisoxazol-5-carbonil)-5-(3-isopropil-5,6-dihidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-1-carboxamido)benzoico, sal de TFA: El compuesto del tftulo se preparo de una manera similar como el Ejemplo 338 a partir del 338D en lugar de 338C. RMN 1 H (500 MHz, DMSO-d6) 610,89 - 10,85 (m, 1H), 7,91 - 7,83 (m, 2H), 7,77 - 7,63 (m, 5H), 7,42 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,36 - 7,29 (m, 2H), 7,17 (d, J= 8,0 Hz, 1H), 5,89 - 5,85 (m, 1H), 5,76 (s, 1H), 4,27 - 4,14 (m, 4H), 3,95 - 3,84 (m, 3H), 3,79 - 3,70 (m, 2H), 3,20 (dd, J= 13,8, 6,9 Hz, 2H), 3,11 - 3,03 (m, 2H), 1,36 - 1,26 (m, 6H) ppm. EM (IEN) m/z: 686,1 (M+H)+. HPLC analftica: TR = 1,38 min (Metodo C).
Ejemplo 340
acido 4-((S)-2-((R)-3-(3-cloro-2-fluorofenil)-4,5-dihidroisoxazol-5-carbonil)-5-(3-metil-5,6-dihidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-1-carboxamido)benzoico, sal TFA
Figure imgf000190_0002
Ejemplo 340. acido 4-((S)-2-((R)-3-(3-cloro-2-fluorofenil)-4,5-dihidroisoxazol-5-carbonil)-5-(3-metil-5,6-dihidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-1-carboxamido)benzoico, sal de TFA: El compuesto del tftulo se preparo de una manera similar como el Ejemplo 336 reemplazando 3-isopropil-5,6,7,8-tetrahidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina con 3-metil-5,6,7,8-tetrahidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina durante la etapa de reaccion de Buchwald. El compuesto se aislo como el isomero que eluyo antes durante la HPLC prep. de fase inversa. EM (IEN) m/z: 659 (M+H)+. HPLC analftica: TR = 5,69 min (Metodo B).
Ejemplo 341
acido 4-((R)-2-((R)-3-(3-cloro-2-fluorofenil)-4,5-dihidroisoxazol-5-carbonil)-5-(3-metil-5,6-dihidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-1-carboxamido)benzoico, sal TFA
Figure imgf000191_0001
Ejemplo 341. acido 4-((R)-2-((R)-3-(3-cloro-2-fluorofenil)-4,5-dihidroisoxazol-5-carbonil)-5-(3-metil-5,6-dihidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-1-carboxamido)benzoico, sal de TFA: El compuesto del tftulo se preparo de una manera similar como el Ejemplo 336 reemplazando 3-isopropil-5,6,7,8-tetrahidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina con 3-metil-5,6,7,8-tetrahidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina durante la etapa de reaccion de Buchwald. El compuesto se aislo como el isomero que eluyo mas tarde durante la HPLC prep. de fase inversa. EM (IEN) m/z: 659 (M+H)+. HPLC analftica: TR = 5,85 min (Metodo B).

Claims (15)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto de acuerdo con la formula (I):
Figure imgf000192_0001
o un estereoisomero, un tautomero, una sal farmaceuticamente aceptable o un solvato del mismo, en donde:
el anillo A se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en: carbociclo C3-10 y un heterociclo de 5 a 10 miembros que contiene atomos de carbono y 1-4 heteroatomos seleccionados entre el grupo que consiste en N, O y S(O)p, cada uno opcionalmente sustituido con uno o mas R1 segun lo permita la Valencia;
el anillo B es un heterociclo de 5 a 6 miembros que comprende: atomos de carbono y 1-4 heteroatomos seleccionados entre N, O y S(O)p, y opcionalmente sustituido con uno o mas R2 segun lo permita la Valencia; el anillo C se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en: fenilo y heterociclo de 5 a 6 miembros que contiene atomos de carbono y 1-4 heteroatomos seleccionados entre el grupo que consiste en N, NR6, O y S(O)p y opcionalmente sustituido con uno o mas R5 segun lo permita la Valencia;
Q se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en: C, CH y N;
— es un enlace opcional; con la condicion de que cuando Q es N, el enlace opcional esta ausente;
R1 se selecciona independientemente del grupo que consiste en: H, halo, NO2, OH, CN, alquilo C1-6, alcoxi C1-4, -CHF2 , -CF3 , -CH2NH2 , -OCHF2, -CO(alquilo C1-4), -CONH2, -COOH y heterociclo de 5 a 7 miembros;
R2 se selecciona independientemente del grupo que consiste en: H, =O, OH, NH2 , CF3, halo, alquilo C1-4 (opcionalmente sustituido con OH), alcoxi C1-3 y C(O)alquilo C1-3 ;
R3 se selecciona independientemente del grupo que consiste en: alquilo Ci -6 sustituido con 1-3 R3a, carbociclo C3-10 sustituido con 1-3 R3a, y heterociclo de 5-10 miembros que contiene atomos de carbono y 1-4 heteroatomos seleccionados entre N, NR7, O y S(O)p; en donde dicho heterociclo esta sustituido con 1-3 R3a;
R3a se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en: CO2H y -CO2(alquilo C1-4);
R4 se selecciona independientemente del grupo que consiste en: H, halo y alquilo C1-4;
R5 se selecciona independientemente del grupo que consiste en: H, halo, alquilo C1-4 sustituido con 1-2 Rb, alquenilo C2-4 sustituido con 1-2 Rb, alquinilo C2-4 sustituido con 1-2 Rb, OH, CN, NH2 , -NH(alquilo C1-4), N(alquilo C1-4)2 , alcoxi C1-4, -OCO(alquilo C1-4), -O-alquilen C1-4-O(alquilo C1-4), -O-alquilen C1-4-N(alquilo C1-4)2 , -CO2H, -CO2(alquilo C1-4), -CONH2 , -(CH2 )2CONH2 , -CONR9(alquilo C1-4), -CONR9-alquilen C1-4-O(alquilo C1-4), -CON(alquilo C1-4)2, -CONR9-alquilen C1-4-N(alquilo C1-4)2, -CON(alquil C1-4)-alquilen C1-4-O(alquilo C1-4), -CONR9-alquilen C1-4-CO2(alquilo C1-4), -NR9COalquilo C1-4, -NR9CO2alquilo C1-4, -NR9CONH(alquilo C1-4), -NR9CONR9-alquilen C1-4-CO2alquilo C1-4, -NR9-alquilen C1-4-OH, -NR9-alquilen C1-4-N(alquilo C1-4)2, R8, -OR8, -O-alquilen C1-4-R8, -COR8, -CO2R8, -CONR9R8, -NR9COR8, -NR9R8, -NR9CO2R8 y -NR9CONR9R8;
R6 se selecciona independientemente del grupo que consiste en: H, alquilo C1-4, alquilo C1-4, COalquilo C1-4, CO2alquilo C1-4, CO2Bn, fenilo y bencilo;
R7 se selecciona independientemente del grupo que consiste en: H y alquilo C1-4;
R8 se selecciona independientemente del grupo que consiste en: -(CH2)n-carbociclo C3-10 y -(CH2)n-heterociclo de 5 a 10 miembros que contiene atomos de carbono y 1-4 heteroatomos seleccionados entre el grupo que consiste en: N, NRa, O y S(O)p; en donde dichos carbociclo o heterociclo estan sustituidos con 1-3 Rb;
R9 se selecciona independientemente del grupo que consiste en: H y alquilo C1-4;
Ra se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en: H, alquilo C1-4 sustituido con 1-2 Rd, -(CH2 )nOH, CO(alquilo C1-4), COCF3 , CH2CF3, CO2(alquilo C1-4), -CONH2, -CONH-alquilen C1-4-CO2(alquilo C1-4), alquilen C1-4-CO2(alquilo C1-4), Rc, CO2Rc y CONHRc;
Rb se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en: H, =O, halo, CN, OH, NO2 , alquilo C1-4 sustituido con 1-2 Rd, alcoxi C1-4, OCF3, -(CH2)nNH2, -(CH2)nN(alquilo C1-4)2, CO(alquilo C1-4), CO(haloalquilo C1-4), CO2(alquilo C1-4), -(CH2)n-CONH2, -(CH2)n-CONH(alquilo C1-4), -(CH2 )n-CON(alquilo C1-4)2 , -CONH-alquilen C1-4-O(alquilo C1-4), -CONH-alquilen C1-4-N(alquilo C1-4)2, -NHCO(alquilo C1-4), -NHCO2(alquilo C1-4), -S(O)2NH2, -S(O)2NH(alquilo C1-4), S(O)2N(alquilo Cm )2 , Rc, CORc, CO2Rc, -S(O)2NH(alquil C1-4)Rc, NHCONHRc y CONHRc; opcionalmente, Rb y Rb junto con el atomo o atomos de carbono al que ambos estan unidos forman un anillo heterocfclico de 5-6 miembros que contiene atomos de carbono y 1-4 heteroatomos seleccionados entre NRa, O y S(O)p; en donde dicho heterociclo esta opcionalmente sustituido con =O;
o Ra y Rb se combinan para formar un anillo heterocfclico de 5-6 miembros que contiene atomos de carbono y 1­ 4 heteroatomos seleccionados entre N, O y S(O)p, y opcionalmente sustituido con 1-3 Re;
Rc se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en: -(CH2 )n-cicloalquilo C3-6, -(CH2)n-fenilo, y -(CH2 )n-heterociclo de 5 a 6 miembros que contiene atomos de carbono y 1-4 heteroatomos seleccionados entre el grupo que consiste en: N, NH, N(alquilo C1-4), O y S(O)p; en donde cada resto de anillo esta sustituido con 1-3 Rd;
Rd se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en: H, =O, halo, -OH, alquilo C1-4, NH2 , NH(alquilo C1-4), N(alquilo C1-4)2 , alcoxi C1-8 opcionalmente sustituido con OH, y -NHCO(alquilo C1-4), y heterociclo que contiene atomos de carbono y 1-4 heteroatomos seleccionados entre el grupo que consiste en: N, NH, N(alquilo C1.4), O y S(O)p;
Re se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en: H, halo, alquilo C1-4, alcoxi C1.4 , OCF3, NH2, NO2 , N(alquilo Ci -4)2 , CO(alquilo C1.4), CO(haloalquilo C1.4), CO2(alquilo C1.4), CONH2 , -CONH(alquilo C1.4), -CON(alquilo Ci -4)2 , -NHCO2(alquilo C1.4), -(CH2 )n-cicloalquilo C3-6, -(CH2)n-fenilo, y -(CH2 )n-heterociclo de 5 a 6 miembros; n se selecciona independientemente entre 0, 1, 2, 3 y 4; y p se selecciona independientemente entre O, 1 y 2.
2. El compuesto de la reivindicacion 1 que tiene formula (II):
Figure imgf000193_0001
o un estereoisomero, un tautomero, una sal farmaceuticamente aceptable o un solvato del mismo, en donde:
el anillo A se selecciona entre el grupo que consiste en: arilo y heterociclo de 5 a 10 miembros que contiene atomos de carbono y 1-3 heteroatomos seleccionados entre el grupo que consiste en N, NH, Nalquilo C1-4, O y S(O)p, cada uno opcionalmente sustituido con 1-3 R1;
el anillo B es un heterociclo de 5 a 6 miembros que comprende: atomos de carbono y 1-4 heteroatomos seleccionados entre N, NH, S(O)p, y O y opcionalmente sustituido con 1-3 R2;
R5 se selecciona entre el grupo que consiste en: H, halo, alquilo C1-4 sustituido con 1-2 Rb, alquenilo C2-4 sustituido con 1-2 Rb, OH, CN, NH2 , alcoxi C1-4 , -O-alquilen C-i-4-O(alquilo C1-4), -NR9COalquilo C1-4 , -NR9CO2alquilo C1.4 , -NR9CONH(alquilo C1.4), -NR9CONR9-alquilen C1-4-CO2alquilo C1.4 , -NR9-alquilen C1.4-OH, R8, NR9R8, -OR8 y -CONR9R8; y
R8 se selecciona entre el grupo que consiste en: -(CH2)n-arilo, -(CH2 )n-cicloalquilo C3.6 y -(CH2)n-heterociclo de 5 a 10 miembros que contiene atomos de carbono y 1-4 heteroatomos seleccionados entre el grupo que consiste en: N, NRa, O y S(O)p; en donde dichos carbociclo o heterociclo estan sustituidos con 1-3 Rb.
3. El compuesto de la reivindicacion 1 que tiene formula (III):
Figure imgf000193_0002
o un estereoisomero, un tautomero, una sal farmaceuticamente aceptable o un solvato del mismo, en donde: -— es un enlace opcional;
W se selecciona entre el grupo que consiste en CRbRb, N, NRa, O y S(O)p;
J, K, P, U y V cada uno de se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en:
N, NH, O, S(O)p, CR2 y CR2R2 ;
R2 se selecciona de H, =O, OH, NH2 , CF3, halo y alquilo C1-4;
R4a, R4b, R4c y R4d se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en: H, F y alquilo C1-4;
Ra se selecciona entre el grupo que consiste en: H, alquilo C1-4 sustituido con 1-2 Rd, -(CH2)nOH, CH2CF3 , CO2(alquilo C1-4), -CONH2 y Rc;
Rb se selecciona entre el grupo que consiste en: H, =O, halo, alquilo C1-4, alcoxi C1.4, OCF3, NH2 , NO2 , N(alquilo C1-4)2, CO(alquilo C1-4), CO(haloalquilo C1-4), CO2(alquilo C1-4), CONH2 , -CONH(alquilo C1-4), -CON(alquilo C1-4)2, -CONH-alquilen C1-4-O(alquilo C1.4), -CONH-alquilen C1-4-N(alquilo C1-4)2 , -NHCO2(alquilo C1.4), Rc, CORc, CO2Rc, y CONHRc;
opcionalmente, Rb y Rb junto con el atomo de carbono al que ambos estan unidos forman un anillo heteroclclico de 5-6 miembros que contiene atomos de carbono y 1-4 heteroatomos seleccionados entre NRa, O y S(O)p; en donde dicho heterociclo esta opcionalmente sustituido con =O;
o Ra y Rb juntos forman un anillo heteroclclico de 5-6 miembros que contiene atomos de carbono y 1-4 heteroatomos seleccionados entre N, O y S(O)p, y sustituido con 1-3 Re;
Rc se selecciona entre el grupo que consiste en: -(CH2)n-cicloalquilo C3-6, -(CH2)n-fenilo, y -(CH2)n-heterociclo de 5 a 6 miembros que contiene atomos de carbono y 1-4 heteroatomos seleccionados entre el grupo que consiste en: N, NH, N(alquilo C1-4), O y S(O)p; en donde cada resto de anillo esta sustituido con 1-2 Rd;
Rd se selecciona entre el grupo que consiste en: H, =O, halo, -OH, alquilo C1-4 , NH2 , NH(alquilo C1.4), N(alquilo C1-4)2 , alcoxi C1-4 y -NHCO(alquilo C1.4), y heterociclo que contiene atomos de carbono y 1-4 heteroatomos seleccionados entre el grupo que consiste en: N, NH, N(alquilo C1-4), O y S(O)p;
Re se selecciona entre el grupo que consiste en: H, halo, alquilo C1-4, alcoxi C1-4 , OCF3, NH2 , N(alquilo C1-4)2 , CO(alquilo C1-4), CO(haloalquilo C1-4), CO2(alquilo C1-4), CONH2 , -CONH(alquilo C1-4), -CON(alquilo C1-4)2 , -NHCO2(alquilo C1-4), -(CH2)n-cicloalquilo C3-6, -(CH2)n-fenilo y -(CH2)n-heterociclo de 5 a 6 miembros;
q, se selecciona entre 0, 1 y 2; y
r, se selecciona entre 0, 1 y 2.
4. El compuesto de la reivindicacion 3 que tiene formula (IV):
Figure imgf000194_0001
o un estereoisomero, un tautomero, una sal farmaceuticamente aceptable o un solvato del mismo, en donde:
Figure imgf000194_0002
se selecciona entre el grupo que consiste en:
Figure imgf000195_0001
se selecciona entre el grupo que consiste en:
Figure imgf000195_0002
R 1 a se selecciona entre el grupo que consiste en: H, halo, CN, OH, alcoxi C 1-4 , -C H F 2 , -C F 3 , -C H 2NH2 , -O C H F 2 , -CO(alquilo C 1-4), -CO N H 2 y -COOH;
R 1b se selecciona entre el grupo que consiste en: H y halo;
R 1c se selecciona entre el grupo que consiste en: H, halo, alquilo y metoxi;
R3 se selecciona entre el grupo que consiste en: fenilo sustituido con 1-2 R3a, piridilo sustituido con 1-2 R3a, quinolinilo sustituido con 1-2 R3a, tetrahidroquinolinilo sustituido con 1-2 R3a, isoquinolinilo sustituido con 1-2 R3a, indolinilo sustituido con 1-2 R3a, cicloalquilo C 3-6 sustituido con 1-2 R3a y biciclo[2,2,2]octano sustituido con 1-2 R3a; y
R4c y R4d se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en: H y Me.
5. El compuesto de la reivindicacion 4 o un estereoisomero, un tautomero, una sal farmaceuticamente aceptable o un solvato del mismo, en donde:
Figure imgf000196_0001
se selecciona entre el grupo que consiste en:
Figure imgf000196_0002
y
Figure imgf000196_0003
R3a se selecciona entre el grupo que consiste en: -C O 2 H y -C O 2(alquilo C 1-4);
Rb se selecciona entre el grupo que consiste en: H, alquilo C 1-4 , OH, CN, NH2 , -N(alquilo C 1-4)2 , alcoxi C 1-4 , -O CO -alquilo C 1.4, -C O 2H, -C O 2 (alquilo C 1.4), -CO NH 2 , -CO N R 9(alquilo C 1.4), -CON(alquilo C 1-4)2 , R8, -O R 8, -C O R 8 y -CO 2 R8; y
opcionalmente, Rb y Rb junto con el atomo de carbono al que ambos estan unidos forman un anillo heterociclico de 5-6 miembros que contiene atomos de carbono y 1-4 heteroatomos seleccionados entre NRa, O y S(O)p; en donde dicho heterociclo esta sin sustituir o sustituido con =O; y
Re se selecciona entre el grupo que consiste en: H, halo, alquilo C 1-4 , alcoxi C 1-4 , O CF 3 , NH2 , NO2 , N(alquilo C 1-4)2 , CO(alquilo C 1-4), CO(haloalquilo C 1-4), CO 2(alquilo C 1-4), CONH2 , -CONH(alquilo C 1-4), -CON(alquilo C 1-4)2 , -NHCO2 (alquilo C 1-4), -(CH 2)n-cicloalquilo C 3-6, -(CH 2)n-fenilo y -(CH 2)n-heterociclo de 5 a 6 miembros.
6
6. El compuesto de la reivindicacion 3 que tiene formula (V):
Figure imgf000197_0001
o un estereoisomero, un tautomero, una sal farmaceuticamente aceptable o un solvato del mismo, en donde:
— es un enlace opcional;
R1a se selecciona entre el grupo que consiste en: H, F, Cl, CHF2 y CF3;
R1b se selecciona entre el grupo que consiste en: H, F y Cl;
R1c se selecciona entre el grupo que consiste en: H y Cl;
R3a se selecciona entre el grupo que consiste en: CO2H, CO2 Me, -CO2Et, -CO2(/-Pr), -CO2(f-Bu), -CO2(n-Bu) y -CO2(/-Bu);
q es 1 o 2; y
r es 1 o 2.
7. El compuesto de la reivindicacion 2 o un estereoisomero, un tautomero, una sal farmaceuticamente aceptable o un solvato del mismo, en donde:
R 3 se selecciona entre el grupo que consiste en: fenilo sustituido con 1-2 R 3a , cicloalquilo C3-6 sustituido con 1-2 R3a y heterociclo sustituido con 1 -2 R3a;
R se selecciona entre el grupo que consiste en: -CO2H y -CO2(alquilo Cm );
R5 se selecciona entre el grupo que consiste en: H, R8, -Or8, c Or8, -CONHR8 y NHCONHR8;
R8 se selecciona entre el grupo que consiste en: -(CH2)n-cicloalquilo C3-6, -(CH2)n-fenilo y -(CH2)n-heterociclo de 5 a 10 miembros que contiene atomos de carbono y 1-4 heteroatomos seleccionados entre N, NRa, O y S(O)p; en donde dichos cicloalquilo, fenilo y heterociclo estan sustituidos con 1-3 Rb;
Ra se selecciona entre el grupo que consiste en: H, alquilo Cm , -(CH2)nOH, CO(alquilo Cm ), COCF3, CH2CF3, CO2(alquilo C1-4), -CONH-alquilen CM-CO2(alquilo C1-4), alquilen C1-4-CO2(alquilo Cm ), Rc y CO2Rc;
Rb se selecciona entre el grupo que consiste en: H, =O, halo, CN, OH, No 2, alquilo Cm sustituido con 1-2 Rd, alcoxi Cm , OCF3 , -(CH2)nNH2 , -(CH2)nN(alquilo Cm )2 , CO(alquilo C1-4), CO(haloalquilo C1-4), CO2(alquilo C1-4), -(CH2)n-CONH2 , -(CH2)n-CONH(alquilo C1-4), -(CH2)n-CON(alquilo C1-4)2 , -CONH-alquilen C1-4-O(alquilo C1-4), -CONH-alquilen C1-4-N(alquilo C1-4)2 , -NHCO(alquilo C1-4), -NHCO2(alquilo C1-4), -S(O)2NH2 , -S(O)2NH(alquilo C1-4), Rc, CORc, CO2Rc, -S(O)2NH(alquil Cm )Rc, NHCONHRc y CONHRc; y
Rc se selecciona entre el grupo que consiste en: -(CH2)n-cicloalquilo C3-6, -(CH2)n-fenilo, y -(CH2)n-heterociclo de 5 a 6 miembros que contiene atomos de carbono y 1-4 heteroatomos seleccionados entre el grupo que consiste en: N, NH, O y S(O)p; en donde cada resto de anillo esta sustituido con 1-2 Rd.
8. El compuesto de la reivindicacion 7, que tiene la Formula (VI):
Figure imgf000198_0001
o un estereoisomero, un tautomero, una sal farmaceuticamente aceptable o un solvato del mismo, en donde:
Figure imgf000198_0002
se selecciona entre el grupo que consiste en:
Figure imgf000198_0003
R1a se selecciona entre el grupo que consiste en: H, F, Cl, CN, OH, alcoxi C-m , -CHF2 , -CF3 , -CH2NH2 , -OCHF2 , -CO(alquilo C1-4), -CONH2 y -COOH;
R1b se selecciona entre el grupo que consiste en: H y halo;
R1c se selecciona entre el grupo que consiste en: H, halo, alquilo C1-2 y metoxi;
R2 se selecciona entre el grupo que consiste en: H, =O, OH, NH2 , CF3 , halo y alquilo C1-4;
R3 se selecciona entre el grupo que consiste en: fenilo sustituido con 1-2 R3a, piridilo sustituido con 1-2 R3a, quinolinilo sustituido con 1-2 R3a, tetrahidroquinolinilo sustituido con 1-2 R3a, isoquinolinilo sustituido con 1-2 R3a, indolinilo sustituido con 1-2 R 3a , cicloalquilo C3-6 sustituido con 1-2 R 3a y biciclo[2,2,2]octano sustituido con 1-2 R3a; y
R 3a se selecciona entre el grupo que consiste en: -CO2H y -CO2(alquilo C1-4).
9. El compuesto de la reivindicacion 8 o un estereoisomero, un tautomero, una sal farmaceuticamente aceptable o un solvato del mismo, en donde:
R 1a se selecciona entre el grupo que consiste en: H, F, CF3 y CO(alquilo C1-4);
R1b se selecciona entre el grupo que consiste en: H y F;
R1c es Cl;
R3 se selecciona entre el grupo que consiste en:
Figure imgf000199_0002
y
Figure imgf000199_0003
R 3a se selecciona entre el grupo que consiste en: -CO2H, -CO2 Me, -CO2Et y -CO2(t-butilo);
R5 se selecciona entre el grupo que consiste en:
Figure imgf000199_0001
Figure imgf000200_0001
Ra se selecciona entre el grupo que consiste en: H, Me, Et, -(CH2)3OH, COCF3, COMe, CO2Me, CO2Et, CO2(tbutilo), -CONH(CH2 )2CO2(alquilo C1-4), Rc y CO2Rc;
Rb se selecciona entre el grupo que consiste en: H, Me, Et, Cl, OMe, OCF3, NO2, NH2, N(Me)2, CO2Me, CO2Et, CONH2, -CONH(alquilo C1-4), -CON(alquilo C1-4)2, -CONH(CH2 )1-2O(alquilo C1-4), -CONH(CH2 )1-2N(alquilo C1-O2, -NHCO2(alquilo C1-4), Rc, CORc, CONHRc; y
Rc se selecciona entre el grupo que consiste en: -(CH2)n-cicloalquilo C3-6, -(CH2 )n-fenilo y -(CH2)n-heterociclo de 5 a 6 miembros, en donde cada resto de anillo esta sustituido con 1-2 Rd.
10. El compuesto de la reivindicacion 2 o un estereoisomero, un tautomero, una sal farmaceuticamente aceptable o un solvato del mismo, en donde:
R3 se selecciona entre el grupo que consiste en: fenilo sustituido con 1-2 R3a y piridilo sustituido con 1-2 R3a; R5 se selecciona entre el grupo que consiste en: H, halo, alquilo C1-4 sustituido con 1-2 Rb, alquenilo C2-4 sustituido con 1-2 Rb, -OH, CN, -NH2, -N(alquilo C1-4)2, -NH2-alquilen C1-4-OH, -O-alquilen C1-4-O(alquilo C1-4), -O-alquilen C1-4-N(alquilo C1-4)2 , -NHCO(alquilo C1-4), -NHSO2(alquilo C1-4);
R3a es -CO2H;
Rb se selecciona entre el grupo que consiste en: NH2 , CONH2, CO2(alquilo C1-4), Rc, y CORc; y
Rc se selecciona entre el grupo que consiste en: -(CH2)n-cicloalquilo C3-6, -(CH2)n-fenilo y -(CH2)n-heterociclo de 5 a 6 miembros, en donde cada resto de anillo esta sustituido con 1-2 Rd.
11. El compuesto de la reivindicacion 2 o un estereoisomero, tautomero, sal farmaceuticamente aceptable o solvato del mismo, en donde:
R 5 se selecciona entre el grupo que cons biste en: H, alquilo C1-4 sustituido con 1-2 R , alquenilo C2-4 sustituido con 1-2 Rb, -N(Me)2 , -O(CH2 )2N(Me)2, O(CH2)2OMe, CONH(CH2 )2N(Me)2, -NHSO2 Me,
Figure imgf000201_0001
R se selecciona entre el grupo que consiste en: CO2 H, CO2Me, CO2 Et y CO2(/-Bu);
Ra se selecciona entre el grupo que consiste en: H, metilo, -(CH2)0-3OH, COMe, COCF3 , CO2 Me, Rc y CO2Rc; Rb se selecciona entre el grupo que consiste en: H, Cl, OMe, OCF3, NO2 , NH2 , -N(Me)2 , -CO2Me, -CO2Et, CONH2 , -CONHMe, -CONHEt, -CON(Me)2 , -CONH(CH2)2OMe, -CONH(CH2)2N(Me)2 , -NHCO2Et, -NHCO2Me, Rc, CORc, y CONHRc;
Rc se selecciona entre el grupo que consiste en: -(CH2)o- 1 fenilo, pirrolidina, pirazol, imidazol, triazol, -(CH2 )o-2morfolina, piperidina, metilpiperidina y metilpiperazina, en donde cada resto de anillo esta sustituido con 1-2 Rd; y d
Rd se selecciona entre el grupo que consiste en: H, =O, pirrolidina y N(Me)2.
12. El compuesto de la reivindicacion 1 que tiene las formulas (VII), (VIII) y (IX):
Figure imgf000201_0002
Figure imgf000202_0001
o un estereoisomero, un tautomero, una sal farmaceuticamente aceptable o un solvato del mismo, en donde:
el anillo A se selecciona entre el grupo que consiste en: carbociclo C3-10 y heterociclo de 5 a 10 miembros que contiene atomos de carbono y 1-3 heteroatomos seleccionados entre N, NH, Nalquilo C1-4, O y S(O)p, cada uno opcionalmente sustituido con uno o mas R1 segun lo permita la Valencia;
J, K, P, U y V cada uno de se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en: N, NH, O, S(O)p, CR2 y CHR2;
R1 se selecciona entre el grupo que consiste en: H, halo, NO2 , alquilo C1-6, OH, OMe y CN;
R2 se selecciona entre el grupo que consiste en: H, =O, OH, NH2 , CF3, halo, alquilo C1-4 (opcionalmente sustituido con OH), alcoxi C1-3 y C(O)alquilo C1-3 ;
R3 se selecciona entre el grupo que consiste en: alquilo C1-6 sustituido con 1-3 R3a, carbociclo C3-10 sustituido con 1-3 R3a, y heterociclo de 5-10 miembros que contiene atomos de carbono y 1-4 heteroatomos seleccionados entre el grupo que consiste en N, NR7, O y S(O)p; en donde dicho heterociclo esta sustituido con 1-3 R3a;
R3a se selecciona entre el grupo que consiste en: -CO2H y -CO2(alquilo C1-4);
R4a, R4b, R4c y R4d se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en: H, F y alquilo C1-4;
R5 se selecciona entre el grupo que consiste en: H, halo, alquilo C1-4 y -NH2 ; y
R6 se selecciona entre el grupo que consiste en: H y alquilo C1-4.
13. Un compuesto de la reivindicacion 1, que se selecciona entre:
acido 4-(2-(1-(3-cloro-2-fluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-4-carbonil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-1-carboxamido)benzoico;
acido (R)-4-(2-(1-(3-cloro-2-fluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-4-carbonil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-1-carboxamido)benzoico;
acido (S)-4-(2-(1-(3-cloro-2-fluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-4-carbonil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-1-carboxamido)benzoico;
acido 4-((S)-2-((R)-3-(3-cloro-2-fluorofenil)-4,5-dihidroisoxazol-5-carbonil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-1-carboxamido)benzoico;
acido 4-((R)-2-((R)-3-(3-cloro-2-fluorofenil)-4,5-dihidroisoxazol-5-carbonil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-1-carboxamido)benzoico;
acido 4-(2-(1-(3-cloro-2-fluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-4-carbonil)-5-(4-((2-(dimetilamino)etil)carbamoil)fenil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-1-carboxamido)benzoico;
acido 4-(2-(1-(3-cloro-2-fluorofenil)-5-metil-1H-1,2,3-triazol-4-carbonil)-5-(4-((2-(dimetilamino)etil)carbamoil)fenil)-1.2.3.4- tetrahidroisoquinolina-1-carboxamido)benzoico;
acido 4-(2-(1-(3-cloro-2-fluorofenil)-1H-pirazol-4-carbonil)-5-(4-((2-(dimetilamino)etil)carbamoil)fenil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-1-carboxamido)benzoico;
acido 4-(2-(1-(3-cloro-2-fluorofenil)-5-metil-1H-1,2,3-triazol-4-carbonil)-5-(4-(dimetilcarbamoil)fenil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-1-carboxamido)benzoico;
acido (S)-4-(2-(1-(3-cloro-2-fluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-4-carbonil)-5-(4-((2-(dimetilamino)etil)carbamoil)fenil)-1.2.3.4- tetrahidroisoquinolina-1-carboxamido)benzoico;
acido (R)-4-(2-(1-(3-cloro-2-fluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-4-carbonil)-5-(4-((2-(dimetilamino)etil)carbamoil)fenil)-1.2.3.4- tetrahidroisoquinolina-1-carboxamido)benzoico;
acido 4-(2-(1-(3-cloro-2-fluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-4-carbonil)-5-(pirimidin-5-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-1-carboxamido)benzoico;
acido (R)-4-(2-(1-(3-cloro-2-fluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-4-carbonil)-5-(pirimidin-5-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-1-carboxamido)benzoico;
acido (S)-4-(2-(1-(3-cloro-2-fluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-4-carbonil)-5-(pirimidin-5-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-1-carboxamido)benzoico;
acido (R)-4-(2-(1-(3-cloro-2-fluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-4-carbonil)-5-(6-cianopiridin-3-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-1-carboxamido)benzoico;
acido (S)-4-(2-(1-(3-cloro-2-fluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-4-carbonil)-5-(6-cianopiridin-3-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-1-carboxamido)benzoico;
acido 4-((S)-2-((R)-3-(3-cloro-2-fluorofenil)-4,5-dihidroisoxazol-5-carbonil)-5-(pirimidin-5-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-1-carboxamido)benzoico;
acido 4-((R)-2-((R)-3-(3-cloro-2-fluorofenil)-4,5-dihidroisoxazol-5-carbonil)-5-(pirimidin-5-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-1-carboxamido)benzoico;
acido 4-((S)-2-((R)-3-(3-cloro-2-fluorofenil)-4,5-dihidroisoxazol-5-carbonil)-5-(6-(metilcarbamoil)piridin-3-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-1-carboxamido)benzoico;
acido 4-((R)-2-((R)-3-(3-cloro-2-fluorofenil)-4,5-dihidroisoxazol-5-carbonil)-5-(6-(metilcarbamoil)piridin-3-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-1-carboxamido)benzoico;
acido 4-((S)-2-((R)-3-(3-cloro-2-fluorofenil)-4,5-dihidroisoxazol-5-carbonil)-5-(5-fluoropiridin-3-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-1-carboxamido)benzoico;
acido 4-((R)-2-((R)-3-(3-cloro-2-fluorofenil)-4,5-dihidroisoxazol-5-carbonil)-5-(5-fluoropiridin-3-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-1-carboxamido)benzoico;
acido 4-((S)-2-((R)-3-(3-cloro-2-fluorofenil)-4,5-dihidroisoxazol-5-carbonil)-5-(5-metoxipiridin-3-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-1-carboxamido)benzoico;
acido 4-((R)-2-((R)-3-(3-cloro-2-fluorofenil)-4,5-dihidroisoxazol-5-carbonil)-5-(5-metoxipiridin-3-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-1-carboxamido)benzoico;
4-(2-(1-(3-cloro-2-fluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-4-carbonil)-5-(pi rimidin-5-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-1-carboxamido)benzoato de (R)-metilo;
4-(2-(1-(3-cloro-2-fluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-4-carbonil)-5-(pi rimidin-5-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-1-carboxamido)benzoato de (S)-metilo;
4-(2-(1-(3-cloro-2-fluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-4-carbonil)-5-(6-(metilcarbamoil)piridin-3-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-1-carboxamido)benzoato de (S)-metilo;
4-((S)-2-((R)-3-(3-cloro-2-fluorofenil)-4,5-dihidroisoxazol-5-carbonil)-5-(pirimidin-5-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-1-carboxamido)benzoato de metilo;
4-((R)-2-((R)-3-(3-cloro-2-fluorofenil)-4,5-dihidroisoxazol-5-carbonil)-5-(pirimidin-5-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-1-carboxamido)benzoato de metilo;
acido 4-(5-(2-aminopirimidin-5-il)-2-(1-(3-cloro-2-fluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-4-carbonil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-1-carboxamido)benzoico;
acido 4-(2-(1-(3-cloro-2-fluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-4-carbonil)-5-(2-metoxipirimidin-5-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-1-carboxamido)benzoico;
acido 4-(2-(1-(3-cloro-2-fluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-4-carbonil)-5-(2-cianopirimidin-5-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-1-carboxamido)benzoico;
acido 4-(2-(1-(3-cloro-2-fluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-4-carbonil)-5-(piridin-3-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-1-carboxamido)benzoico;
acido 4-(2-(1-(3-cloro-2-fluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-4-carbonil)-5-(2-hidroxipirimidin-5-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-1-carboxamido)benzoico;
acido 4-(2-(1-(3-cloro-2-fluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-4-carbonil)-5-(5-fluoropiridin-3-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-1-carboxamido)benzoico;
acido 4-(2-(1-(3-cloro-2-fluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-4-carbonil)-5-(5-metoxipiridin-3-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-1-carboxamido)benzoico;
acido 4-(2-(1-(3-cloro-2-fluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-4-carbonil)-5-(5-(metilcarbamoil)piridin-3-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-1-carboxamido)benzoico;
acido 4-(5-(2-aminopiridin-4-il)-2-(1-(3-cloro-2-fluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-4-carbonil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-1-carboxamido)benzoico;
acido 4-(5-(6-aminopiridin-3-il)-2-(1-(3-cloro-2-fluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-4-carbonil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-1-carboxamido)benzoico;
acido 4-(2-(1-(3-cloro-2-fluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-4-carbonil)-1,1',2,2',3,3',4,4'-octahidro-[5,6'-biisoquinolina]-1-carboxamido)benzoico;
acido 4-(2-(1-(3-cloro-2-fluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-4-carbonil)-5-(1H-pirazol-4-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-1-carboxamido)benzoico;
acido 4-(2-(1-(3-cloro-2-fluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-4-carbonil)-5-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-1-carboxamido)benzoico;
acido 4-(2-(1-(3-cloro-2-fluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-4-carbonil)-5-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-1-carboxamido)benzoico;
acido (S)-4-(2-(1-(3-cloro-2-fluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-4-carbonil)-5-(6-(metilcarbamoil)piridin-3-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-1-carboxamido)benzoico;
acido (R)-4-(2-(1-(3-cloro-2-fluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-4-carbonil)-5-(6-(metilcarbamoil)piridin-3-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-1-carboxamido)benzoico;
acido 4-(2-(5-amino-1-(3-cloro-2-fluorofenil)-1H-pirazol-4-carbonil)-5-(pirimidin-5-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-1-carboxamido)benzoico;
acido 4-(2-(5-amino-1-(3-cloro-2-fluorofenil)-1H-pirazol-4-carbonil)-5-(6-(metilcarbamoil)piridin-3-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-1-carboxamido)benzoico;
acido (R)-4-(2-(1-(3-cloro-2-fluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-4-carbonil)-5-(4-(dimetilamino)piperidin-1-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-1-carboxamido)benzoico;
acido (S)-4-(2-(1-(3-cloro-2-fluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-4-carbonil)-5-(4-(dimetilamino)piperidin-1-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-1-carboxamido)benzoico;
acido 4-(2-(1-(3-cloro-2-fluorofenil)-1H-pirazol-4-carbonil)-5-(4-(dimetilamino)piperidin-1-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-1-carboxamido)benzoico;
acido (R)-4-(2-(1-(3-cloro-2-fluorofenil)-1H-pirazol-4-carbonil)-5-(4-(dimetilamino)piperidin-1-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-1-carboxamido)benzoico;
acido (S)-4-(2-(1-(3-cloro-2-fluorofenil)-1H-pirazol-4-carbonil)-5-(4-(dimetilamino)piperidin-1-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-1-carboxamido)benzoico;
acido 4-(2-(1-(3-cloro-2-fluorofenil)-1H-imidazol-4-carbonil)-5-(4-(dimetilamino)piperidin-1-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-1-carboxamido)benzoico;
acido (R)-4-(2-(1-(3-cloro-2-fluorofenil)-1H-imidazol-4-carbonil)-5-(4-(dimetilamino)piperidin-1-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-1-carboxamido)benzoico;
acido (S)-4-(2-(1-(3-cloro-2-fluorofenil)-1H-imidazol-4-carbonil)-5-(4-(dimetilamino)piperidin-1-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-1-carboxamido)benzoico;
acido 4-(2-(1-(3-cloro-2-fluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-4-carbonil)-5-(4-(dimetilcarbamoil)piperidin-1-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-1-carboxamido)benzoico;
acido (R)-4-(2-(1-(3-cloro-2-fluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-4-carbonil)-5-(4-(dimetilcarbamoil)piperidin-1-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-1-carboxamido)benzoico;
acido (S)-4-(2-(1-(3-cloro-2-fluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-4-carbonil)-5-(4-(dimetilcarbamoil)piperidin-1-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-1-carboxamido)benzoico;
acido 4-(2-(1-(3-cloro-2-fluorofenil)-1H-pirazol-4-carbonil)-5-(4-(dimetilcarbamoil)piperidin-1-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-1-carboxamido)benzoico;
acido (R)-4-(2-(1-(3-cloro-2-fluorofenil)-1H-pirazol-4-carbonil)-5-(4-(dimetilcarbamoil)piperidin-1-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-1-carboxamido)benzoico;
acido (S)-4-(2-(1-(3-cloro-2-fluorofenil)-1H-pirazol-4-carbonil)-5-(4-(dimetilcarbamoil)piperidin-1-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-1-carboxamido)benzoico;
acido (R)-4-(2-(1-(3-cloro-2-fluorofenil)-1H-imidazol-4-carbonil)-5-(4-(dimetilcarbamoil)piperidin-1-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-1-carboxamido)benzoico;
acido (S)-4-(2-(1-(3-cloro-2-fluorofenil)-1H-imidazol-4-carbonil)-5-(4-(dimetilcarbamoil)piperidin-1-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-1-carboxamido)benzoico;
acido 4-(2-(1-(3-cloro-2-fluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-4-carbonil)-5-(3-isopropil-5,6-dihidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-1-carboxamido)benzoico;
acido (R)-4-(2-(1-(3-cloro-2-fluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-4-carbonil)-5-(3-isopropil-5,6-dihidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-1-carboxamido)benzoico;
acido (S)-4-(2-(1-(3-cloro-2-fluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-4-carbonil)-5-(3-isopropil-5,6-dihidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-1-carboxamido)benzoico;
acido 4-(2-(1-(3-cloro-2-fluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-4-carbonil)-5-(4-hidroxi-4-metilpiperidin-1-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-1-carboxamido)benzoico;
acido 4-(2-(1-(3-cloro-2-fluorofenil)-1H-pirazol-4-carbonil)-5-(4-hidroxi-4-metilpiperidin-1-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-1-carboxamido)benzoico;
acido 4-(2-(1-(3-cloro-2-fluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-4-carbonil)-5-(3-oxomorfolino)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-1-carboxamido)benzoico;
acido 4-(2-(1-(3-cloro-2-fluorofenil)-1H-pirazol-4-carbonil)-5-(4-metil-7-oxo-1,4-diazepan-1-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-1-carboxamido)benzoico;
acido 4-(2-(1-(3-cloro-2,6-difluorofenil)-5-oxopirrolidina-3-carbonil)-5-(4-metoxipiperidin-1-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-1-carboxamido)benzoico;
acido 4-(2-(1-(3-cloro-2-fluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-4-carbonil)-5-(4-(2-oxopirrolidin-1-il)piperidin-1-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-1-carboxamido)benzoico;
acido 4-(2-(1-(3-cloro-2-fluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-4-carbonil)-5-(1,1-dioxidotiomorfolino)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-1-carboxamido)benzoico;
acido 4-(2-(1-(3-cloro-2-fluorofenil)-1H-pirazol-4-carbonil)-5-(4-(2-oxopirrolidin-1-il)piperidin-1-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-1-carboxamido)benzoico;
acido 4-(2-(1-(3-cloro-2-fluorofenil)-1H-pirazol-4-carbonil)-5-(2-oxo-1-oxa-8-azaespiro[4,5]-decan-8-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-1-carboxamido)benzoico;
acido 4-(2-(1-(3-cloro-2-fluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-4-carbonil)-5-(2-oxo-1-oxa-8-azaespiro[4,5]decan-8-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-1-carboxamido)benzoico;
acido 4-(2-(1-(3-cloro-2-fluorofenil)-1H-imidazol-4-carbonil)-5-(2-oxo-1-oxa-8-azaespiro[4,5]decan-8-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-1-carboxamido)benzoico;
acido 4-(2-(1-(3-cloro-2-fluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-4-carbonil)-5-(piperidin-1-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-1-carboxamido)benzoico;
acido (R)-4-(2-(1-(3-cloro-2-fluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-4-carbonil)-5-(4-metil-2-oxopiperazin-1-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-1-carboxamido)benzoico;
acido (S)-4-(2-(1-(3-cloro-2-fluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-4-carbonil)-5-(4-metil-2-oxopiperazin-1-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-1-carboxamido)benzoico;
acido 4-(2-(1-(3-cloro-2-fluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-4-carbonil)-5-(2-oxopiperidin-1-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-1-carboxamido)benzoico;
acido 4-(2-(1-(3-cloro-2-fluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-4-carbonil)-5-(3-etoxiazetidin-1-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-1-carboxamido)benzoico;
acido 4-(2-(1-(3-cloro-2-fluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-4-carbonil)-5-(3-metoxiazetidin-1-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-1-carboxamido)benzoico;
acido 4-(2-(1-(3-cloro-2-fluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-4-carbonil)-5-((R)-3-metoxipirrolidin-1-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-1-carboxamido)benzoico;
acido 4-(2-(1-(3-cloro-2-fluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-4-carbonil)-5-(4-hidroxipiperidin-1-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-1-carboxamido)benzoico;
acido (S)-4-(2-(1-(3-cloro-2-fluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-4-carbonil)-5-(4-hidroxipiperidin-1-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-1-carboxamido)benzoico;
acido (R)-4-(2-(1-(3-cloro-2-fluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-4-carbonil)-5-(4-hidroxipiperidin-1-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-1-carboxamido)benzoico;
acido (R)-4-(2-(1-(3-cloro-2-fluorofenil)-1H-pirazol-4-carbonil)-5-morfolino-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-1-carboxamido)benzoico;
acido (S)-4-(2-(1-(3-cloro-2-fluorofenil)-1H-pirazol-4-carbonil)-5-morfolino-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-1-carboxamido)benzoico;
acido (S)-4-(2-(1-(3-cloro-2-fluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-4-carbonil)-5-morfolino-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-1-carboxamido)benzoico;
acido (S)-4-(2-(1-(3-cloro-2-fluorofenil)-1H-imidazol-4-carbonil)-5-morfolino-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-1-carboxamido)benzoico;
acido 4-(2-(1-(3-cloro-2-fluorofenil)-1H-imidazol-4-carbonil)-5-(4-(2-oxopirrolidin-1-il)piperidin-1-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-1-carboxamido)benzoico;
acido 4-(2-(1-(3-cloro-2-fluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-4-carbonil)-5-(2-metil-1-oxo-2,8-diazaespiro[4,5]decan-8-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-1-carboxamido)benzoico;
acido 4-(2-(1-(3-cloro-2-fluorofenil)-1H-pirazol-4-carbonil)-5-(2-metil-1-oxo-2,8-diazaespiro[4,5]decan-8-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-1-carboxamido)benzoico;
acido 4-(2-(1-(3-cloro-2-fluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-4-carbonil)-5-ciano-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-1-carboxamido)benzoico;
acido 4-(5-(aminometil)-2-(1-(3-cloro-2-fluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-4-carbonil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-1-carboxamido)benzoico;
acido 4-(5-bromo-2-(1-(3-cloro-2-fluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-4-carbonil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-1-carboxamido)benzoico;
acido 4-(2-(1-(3-cloro-2-fluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-4-carbonil)-5-((2-hidroxietil)amino)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-1-carboxamido)benzoico;
acido 4-(2-(1-(3-cloro-2-fluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-4-carbonil)-5-(piperidin-4-iloxi)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-1-carboxamido)benzoico;
acido 4-(2-(1-(3-cloro-2-fluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-4-carbonil)-5-(2-metoxietoxi)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-1-carboxamido)benzoico;
acido 4-((S)-2-((R)-3-(3-cloro-2-fluorofenil)-4,5-dihidroisoxazol-5-carbonil)-5-(2-metoxietoxi)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-1-carboxamido)benzoico;
acido 4-((R)-2-((R)-3-(3-cloro-2-fluorofenil)-4,5-dihidroisoxazol-5-carbonil)-5-(2-metoxietoxi)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-1-carboxamido)benzoico;
acido 4-(2-(1-(3-cloro-2-fluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-4-carbonil)-5-(oxetan-3-iloxi)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-1-carboxamido)benzoico;
acido 4-(2-(1-(3-cloro-2-fluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-4-carbonil)-5-((3-metiloxetan-3-il)metoxi)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-1-carboxamido)benzoico;
6-(2-(1-(3-cloro-2-fluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-4-carbonil)-5-(pi rimidin-5-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-1-carboxamido)quinolina-2-carboxilato de metilo;
acido 6-(2-(1-(3-cloro-2-fluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-4-carbonil)-5-(pirimidin-5-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-1-carboxamido)quinolina-2-carboxllico;
4-(2-(1-(3-cloro-2-fluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-4-carbonil)-5-(pi rimidin-5-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-1-carboxamido)ciclohexanocarboxilato de (1R,4R)-metilo;
acido (1R,4R)-4-(2-(1-(3-cloro-2-fluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-4-carbonil)-5-(pirimidin-5-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-1-carboxamido)ciclohexanocarboxllico;
4-(2-{[1-(3-cloro-2-fluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-4-il]carbonil}-5-(pirimidin-5-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-1-amido)biciclo[2.2.2]octano-1-carboxilato de metilo;
acido 4-(2-{[1-(3-cloro-2-fluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-4-il]carbonil [-5-(pirimidin-5-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-1-amido)biciclo[2.2.2]octano-1-carboxllico;
acido 4-(5-(4-metoxipi peridin-1-il)-2-(4-metil-2-(pi ridi n-3-il)tiazol-5-carbonil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-1-carboxamido)benzoico;
acido 4-(2-(1-(4-clorofenil)-2,5-dimetil-1H-pirrol-3-carbonil)-5-(4-metoxipiperidin-1-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-1-carboxamido)benzoico;
acido 4-(2-(3-(2-clorofenil)isoxazol-5-carbonil)-5-(4-metoxipiperidin-1-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-1-carboxamido)benzoico;
acido 4-(2-(1-(4-isopropoxifenil)-2-oxopirrolidina-3-carbonil)-5-(4-metoxipiperidin-1-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-1-carboxamido)benzoico;
acido 4-(2-(1-(3-clorofenil)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carbonil)-5-(4-metoxipiperidin-1-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-1-carboxamido)benzoico;
acido 4-(2-(1-(3-clorofenil)-2-oxopirrolidina-3-carbonil)-5-(4-metoxipiperidin-1-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-1-carboxamido)benzoico;
acido 4-(2-(3-(3-fluorofenil)isoxazol-5-carbonil)-5-(4-metoxipiperidin-1-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-1-carboxamido)benzoico;
acido 4-(2-(1-(3-cloro-2-fluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-4-carbonil)-5-(2-metoxipiridin-3-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-1-carboxamido)benzoico;
acido 4-(2-(1-(3-cloro-2-fluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-4-carbonil)-5-(4-((dimetilamino)metil)fenil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-1-carboxamido)benzoico;
acido 4-(2-(1-(3-cloro-2-fluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-4-carbonil)-5-(3-sulfamoilfenil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-1-carboxamido)benzoico;
acido 4-(2-(1-(3-cloro-2-fluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-4-carbonil)-5-(1-metil-1H-indazol-5-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-1-carboxamido)benzoico;
acido 4-(5-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)-2-(1-(3-cloro-2-fluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-4-carbonil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-1-carboxamido)benzoico;
acido 4-(2-(1-(3-cloro-2-fluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-4-carbonil)-5-(2,4-dimetoxipirimidin-5-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-1-carboxamido)benzoico;
acido 4-(2-(1-(3-cloro-2-fluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-4-carbonil)-5-(isoxazol-4-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-1-carboxamido)benzoico;
acido 4-(2-(1-(3-cloro-2-fluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-4-carbonil)-5-(1H-indol-7-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-1-carboxamido)benzoico;
acido 4-(2-(1-(3-cloro-2-fluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-4-carbonil)-5-(1H-indazol-6-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-1-carboxamido)benzoico;
acido 4-(2-(1-(3-cloro-2-fluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-4-carbonil)-5-(2-metil-2H-indazol-6-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-1-carboxamido)benzoico;
acido 4-(5-(4-(aminometil)fenil)-2-(1-(3-cloro-2-fluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-4-carbonil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-1-carboxamido)benzoico;
acido 4-(5-(3-(1H-pirazol-5-il)fenil)-2-(1-(3-cloro-2-fluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-4-carbonil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-1-carboxamido)benzoico;
acido 4-(2-(1-(3-cloro-2-fluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-4-carbonil)-5-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-1-carboxamido)benzoico;
acido 4-(2-(1-(3-cloro-2-fluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-4-carbonil)-5-(6-(metilcarbamoil)piridin-3-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-1-carboxamido)benzoico;
acido 4-(2-(1-(3-cloro-2-fluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-4-carbonil)-5-(1H-indazol-7-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-1-carboxamido)benzoico;
acido 4-(2-(1-(3-cloro-2-fluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-4-carbonil)-5-(4-sulfamoilfenil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-1-carboxamido)benzoico;
acido 4-(2-(1-(3-cloro-2-fluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-4-carbonil)-5-(1-metil-1H-indazol-4-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-1-carboxamido)benzoico;
acido 4-(2-(1-(3-cloro-2-fluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-4-carbonil)-5-(1-metil-1H-indazol-6-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-1-carboxamido)benzoico;
acido 4-(2-(1-(3-cloro-2-fluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-4-carbonil)-5-(3-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)fenil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-1-carboxamido)benzoico;
acido 4-(2-(1-(3-cloro-2-fluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-4-carbonil)-5-(6-(dimetilamino)piridin-3-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-1-carboxamido)benzoico;
acido 4-(5-(3-(aminometil)fenil)-2-(1-(3-cloro-2-fluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-4-carbonil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-1-carboxamido)benzoico;
acido 4-(2-(1-(3-cloro-2-fluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-4-carbonil)-5-(quinoxalin-6-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-1-carboxamido)benzoico;
acido 4-(2-(1-(3-cloro-2-fluorofenil)-1 H-1,2,3-triazol-4-carbonil)-5-(4-oxo-4H-cromen-6-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-1-carboxamido)benzoico;
acido 4-(2-(1-(3-cloro-2-fluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-4-carbonil)-5-(4-(N-ciclopropilsulfamoil)fenil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-1-carboxamido)benzoico;
acido 4-(2-(1-(3-cloro-2-fluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-4-carbonil)-5-(3-(N,N-dimetilsulfamoil)fenil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-1-carboxamido)benzoico;
acido 4-(2-(1-(3-cloro-2-fl uorofenil)-1 H-1,2,3-triazol-4-carbonil)-5-(6-etoxipiridin-3-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-1-carboxamido)benzoico;
acido 4-(2-(1-(3-cloro-2-fluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-4-carbonil)-5-(2-(morfolinometil)fenil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-1-carboxamido)benzoico;
acido 4-(2-(1-(3-cloro-2-fluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-4-carbonil)-5-(2-fluoro-3-metoxifenil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-1-carboxamido)benzoico;
acido 4-(2-(1-(3-cloro-2-fluorofenil)-1 H-1,2,3-triazol-4-carbonil)-5-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-1-carboxamido)benzoico;
acido 4-(2-(1-(3-cloro-2-fluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-4-carbonil)-5-(6-cianopiridin-3-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-1-carboxamido)benzoico;
acido 4-(2-(1-(3-cloro-2-fluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-4-carbonil)-5-(2-(dimetilamino)pirimidin-5-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-1-carboxamido)benzoico;
acido 4-(2-(1-(3-cloro-2-fluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-4-carbonil)-5-(4-fluoro-3-(pirrolidina-1-carbonil)fenil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-1-carboxamido)benzoico;
acido 4-(2-(1-(3-cloro-2-fluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-4-carbonil)-5-(2-((dimetilamino)metil)fenil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-1-carboxamido)benzoico;
acido 4-(2-(1-(3-cloro-2-fluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-4-carbonil)-5-(piridin-4-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-1-carboxamido)benzoico;
acido 4-(2-(1-(3-cloro-2-fluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-4-carbonil)-5-(1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-1-carboxamido)benzoico;
acido 4-(5-(3-(2-amino-2-oxoetil)fenil)-2-(1-(3-cloro-2-fluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-4-carbonil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-1-carboxamido)benzoico;
acido 4-(5-acetamido-2-(1-(3-cloro-2-fluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-4-carbonil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-1-carboxamido)benzoico;
acido 4-(2-(1-(3-cloro-2-fluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-4-carbonil)-5-((1-metilpiperidin-4-il)carbamoil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-1-carboxamido)benzoico;
acido 4-(2-(1-(3-cloro-2-fluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-4-carbonil)-5-(3-ciclopentilureido)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-1-carboxamido)benzoico;
acido 4-(5-cloro-2-(1-(3-cloro-2-fluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-4-carbonil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-1-carboxamido)benzoico;
acido 4-(2-(1-(3-cloro-2-fluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-4-carbonil)-5-fluoro-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-1-carboxamido)benzoico;
acido 4-(2-(1-(3-cloro-2-fluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-4-carbonil)-5-((S)-3-hidroxi-2-oxopirrolidin-1-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-1-carboxamido)benzoico;
acido 4-(2-(1-(3-cloro-2-fluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-4-carbonil)-5-(2-oxo-4-(2,2,2-trifluoroetil)piperazin-1-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-1-carboxamido)benzoico;
acido 4-(2-(3-(3-clorofenil)isoxazol-5-carbonil)-5-(4-metilpiperazin-1-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-1-carboxamido)benzoico;
acido 4-(2-(1-(3-clorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carbonil)-5-(4-metilpiperazin-1-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-1-carboxamido)benzoico;
acido 4-(2-(1-(3-clorofenil)-1H-pirazol-4-carbonil)-5-(4-metilpiperazin-1-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-1-carboxamido)benzoico;
acido 4-(2-(1-(3-clorofenil)-1H-7,2,3-triazol-4-carbonil)-5-(4-metilpiperazin-1-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-1-carboxamido)benzoico;
acido 4-(2-(3-(3-cloro-2-fluorofenil)-4,5-dihidroisoxazol-5-carbonil)-5-(4-metilpiperazin-1-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-1-carboxamido)benzoico;
acido 4-(2-(3-(3-clorofenil)-4,5-dihidroisoxazol-5-carbonil)-5-(4-(pirrolidin-1-il)piperidin-1-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-1-carboxamido)benzoico;
acido 4-(2-(3-(3-cloro-2,6-difluorofenil)-4,5-dihidroisoxazol-5-carbonil)-5-(4-metilpiperazin-1-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-1-carboxamido)benzoico;
acido 4-(2-(1-(3-clorofenil)-1H-1,2,3-triazol-4-carbonil)-5-(4-(2-oxopirrolidin-1-il)piperidin-1-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-1-carboxamido)benzoico;
acido 4-((S)-2-((R)-3-(3-cloro-2-fluorofenil)-4,5-dihidroisoxazol-5-carbonil)-5-(4-(2-oxopirrolidin-1-il)piperidin-1-il)-1.2.3.4- tetrahidroisoquinolina-1-carboxamido)benzoico;
acido 4-((R)-2-((R)-3-(3-cloro-2-fluorofenil)-4,5-dihidroisoxazol-5-carbonil)-5-(4-(2-oxopirrolidin-1-il)piperidin-1-il)-1.2.3.4- tetrahidroisoquinolina-1-carboxamido)benzoico;
acido 4-(2-(1-(3-cloro-2-fluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-5-carbonil)-5-(4-metilpiperazin-1-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-1-carboxamido)benzoico;
acido 4-(2-(1-(3-cloro-2-fluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-4-carbonil)-5-(4-(pirrolidin-1-il)piperidin-1-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-1-carboxamido)benzoico;
acido 4-(2-(1-(3-cloro-2-fluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-4-carbonil)-5-(4-metilpiperazin-1-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-1-carboxamido)benzoico;
acido 4-(2-(5-amino-1-(3-cloro-2-fluorofenil)-1H-pirazol-4-carbonil)-5-(4-metilpiperazin-1-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-1-carboxamido)benzoico;
acido 4-(2-(5-amino-1-(3-cloro-2-fluorofenil)-1H-pirazol-4-carbonil)-5-(4-(pirrolidin-1-il)piperidin-1-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-1-carboxamido)benzoico;
acido 4-(2-(1-(3-cloro-2-fluorofenil)-5-hidroxi-1H-pirazol-4-carbonil)-5-(4-metilpiperazin-1-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-1-carboxamido)benzoico;
acido 4-(2-(1-(3-cloro-2-fluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-4-carbonil)-5-(4-metoxipiperidin-1-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-1-carboxamido)benzoico;
acido 4-(2-(3-(3-clorofenil)-4,5-dihidroisoxazol-5-carbonil)-5-(4-metilpiperazin-1-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-1-carboxamido)benzoico;
4-(2-(1-(3-cloro-2-fluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-4-carbonil)-5-(4-(pirrolidin-1-il)piperidin-1-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-1-carboxamido)benzoato de etilo;
acido 4-(5-(1-(3-cloro-2-fluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-4-carbonil)-2-metil-4,5,6,7-tetrahidro-2H-pirazolo[4,3-c]piridina-4-carboxamido)benzoico;
acido 4-(5-(1-(3-cloro-2-fluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-4-carbonil)-1,3-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridina-4-carboxamido)benzoico;
acido 4-(5-(1-(3-cloro-2-fluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-4-carbonil)-2,3-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-2H-pirazolo[4,3-c]piridina-4-carboxamido)benzoico;
acido 4-(7-(1-(3-cloro-2-fluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-4-carbonil)-3-isopropil-5,6,7,8-tetrahidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina-8-carboxamido)benzoico;
acido 4-(2-(1-(3-cloro-2-fluorofenil)-1H-pirazol-4-carbonil)-5-(4-(2-metoxipropan-2-il)piperidin-1-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-1-carboxamido)benzoico;
acido 4-(2-(1-(3-cloro-2-fluorofenil)-1H-pirazol-4-carbonil)-5-(4-(2-(3-hidroxi-2-(hidroximetil)-2-metilpropoxi)propan-2-il)piperidin-1-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-1-carboxamido)benzoico;
acido 4-(2-(1-(3-cloro-2-fluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-4-carbonil)-5-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-1-carboxamido)benzoico;
acido 4-((S)-2-((R)-3-(3-cloro-2-fluorofenil)-4,5-dihidroisoxazol-5-carbonil)-5-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-1-carboxamido)benzoico;
acido 4-((R)-2-((R)-3-(3-cloro-2-fluorofenil)-4,5-dihidroisoxazol-5-carbonil)-5-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-1-carboxamido)benzoico;
acido 4-(2-(1-(3-cloro-2-fluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-4-carbonil)-5-(4-(2,2,2-trifluoroetil)piperazin-1-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-1-carboxamido)benzoico;
acido 4-((S)-2-((R)-3-(3-cloro-2-fluorofenil)-4,5-dihidroisoxazol-5-carbonil)-5-(4-(2,2,2-trifluoroetil)piperazin-1-il)-1.2.3.4- tetrahidroisoquinolina-1-carboxamido)benzoico;
acido 4-((R)-2-((R)-3-(3-cloro-2-fluorofenil)-4,5-dihidroisoxazol-5-carbonil)-5-(4-(2,2,2-trifluoroetil)piperazin-1-il)-1.2.3.4- tetrahidroisoquinolina-1-carboxamido)benzoico;
4-((S)-2-((R)-3-(3-cloro-2-fluorofenil)-4,5-dihidroisoxazol-5-carbonil)-5-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-1-carboxamido)benzoato de metilo;
4-((R)-2-((R)-3-(3-cloro-2-fluorofenil)-4,5-dihidroisoxazol-5-carbonil)-5-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-1-carboxamido)benzoato de metilo;
acido 4-((1 S)-2-(3-(3-cloro-2-fluorofenil)-4,5-dihidroisoxazol-5-carbonil)-5-(4-(oxetan-3-il)piperidin-1-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-1-carboxamido)benzoico;
acido 4-(2-(1-(3-cloro-2-fluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-4-carbonil)-5-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-1-carboxamido)benzoico;
acido 4-(2-(1-(3-cloro-2-fluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-4-carbonil)-5-(1-metil-1H-imidazol-4-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-1-carboxamido)benzoico;
acido 4-((S)-2-((R)-3-(3-cloro-2-fluorofenil)-4,5-dihidroisoxazol-5-carbonil)-5-(4H-1,2,4-triazol-4-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-1-carboxamido)benzoico;
acido 4-((R)-2-((R)-3-(3-cloro-2-fluorofenil)-4,5-dihidroisoxazol-5-carbonil)-5-(4H-1,2,4-triazol-4-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-1-carboxamido)benzoico;
acido 4-(2-(1-(3-cloro-2-fluorofenil)-1 H-1,2,3-triazol-4-carbonil)-5-(4H-1,2,4-triazol-4-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-1-carboxamido)benzoico;
acido 4-((S)-2-((R)-3-(3-cloro-2-fluorofenil)-4,5-dihidroisoxazol-5-carbonil)-5-(3-metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-1-carboxamido)benzoico;
acido 4-((R)-2-((R)-3-(3-cloro-2-fluorofenil)-4,5-dihidroisoxazol-5-carbonil)-5-(3-metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-1-carboxamido)benzoico;
acido 4-(2-(1-(3-cloro-2-fluorofenil)-1H-pirazol-4-carbonil)-5-(4-metoxipiperidin-1-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-1-carboxamido)benzoico;
acido 4-(2-(1-(3-cloro-2-fluorofenil)-5-metil-1H-1,2,3-triazol-4-carbonil)-5-(4-metoxipiperidin-1-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-1-carboxamido)benzoico;
acido 4-(2-(1-(3-cloro-2,6-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-4-carbonil)-5-(4-metoxipiperidin-1-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-1-carboxamido)benzoico;
acido 4-(2-(1-(3-cloro-2-fluorofenil)-5-oxopirrolidina-3-carbonil)-5-(4-metoxipiperidin-1-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-1-carboxamido)benzoico;
acido 4-(2-(3-(3-cloro-2,6-difluorofenil)-4,5-dihidroisoxazol-5-carbonil)-5-(4-metoxipiperidin-1-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-1-carboxamido)benzoico;
acido 4-(2-(1-(3-clorofenil)pirrolidina-3-carbonil)-5-(4-metoxipiperidin-1-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-1-carboxamido)benzoico;
acido 4-(2-(1-(3-cloro-2-fluorofenil)-5-metil-1H-pirazol-4-carbonil)-5-(4-metoxipiperidin-1-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-1-carboxamido)benzoico;
acido 4-(2-(1-(3-cloro-2-fluorofenil)-5-oxopirrolidina-3-carbonil)-5-(4-metoxipiperidin-1-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-1-carboxamido)benzoico;
acido 4-(2-(1-(3-clorofenil)pirrolidina-3-carbonil)-5-(4-metoxipiperidin-1-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-1-carboxamido)benzoico;
acido 4-(2-(3-(3-cloro-2-fluorofenil)-4,5-dihidroisoxazol-5-carbonil)-5-(4-(2-hidroxipropan-2-il)piperidin-1-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-1-carboxamido)benzoico;
acido 4-(2-(1-(3-cloro-2-fluorofenil)-3-hidroxi-1H-pirazol-4-carbonil)-5-(4-metoxipiperidin-1-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-1-carboxamido)benzoico;
acido 4-(2-(3-(3-cloro-2,6-difluorofenil)isoxazol-5-carbonil)-5-(4-metoxipiperidin-1-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-1-carboxamido)benzoico;
acido 4-(2-(3-(3-cloro-2-fluorofenil)-5-metil-4,5-dihidroisoxazol-5-carbonil)-5-(4-metoxipiperidin-1-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-1-carboxamido)benzoico;
acido 4-(2-(3-(3-cloro-2-fluorofenil)isoxazol-5-carbonil)-5-(4-metoxipiperidin-1-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-1-carboxamido)benzoico;
acido 4-(2-(3-(3-cloro-2-fluorofenil)isotiazol-5-carbonil)-5-(4-metoxipiperidin-1-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-1-carboxamido)benzoico;
acido 4-(2-(2-(3-cloro-2-fluorofenil)tiazol-5-carbonil)-5-(4-metoxipiperidin-1-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-1-carboxamido)benzoico;
acido 4-(2-(1-(3-cloro-2-fluorofenil)-1H-imidazol-4-carbonil)-5-(4-metoxipiperidin-1-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-1-carboxamido)benzoico;
acido (R)-4-(2-(1-(3-cloro-2-fluorofenil)-1H-imidazol-4-carbonil)-5-(4-metoxipiperidin-1-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-1-carboxamido)benzoico;
acido (S)-4-(2-(1-(3-cloro-2-fluorofenil)-1H-imidazol-4-carbonil)-5-(4-metoxipiperidin-1-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-1-carboxamido)benzoico;
acido 4-(2-(1-(3-cloro-2-fluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-4-carbonil)-5-(4-metil-3-oxopiperazin-1-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-1-carboxamido)benzoico;
acido 4-(2-(1-(3-cloro-2-fluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-4-carbonil)-5-metoxi-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-1-carboxamido)benzoico;
acido 4-(2-(3-(3-cloro-2-fluorofenil)-4,5-dihidroisoxazol-5-carbonil)-5-(4-(dimetilcarbamoil)piperidin-1-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-1-carboxamido)benzoico;
acido 4-(2-(3-(3-cloro-2-fluorofenil)-4,5-dihidroisoxazol-5-carbonil)-5-(4-metil-3-oxopiperazin-1-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-1-carboxamido)benzoico;
acido 4-(2-(1-(3-cloro-2-fluorofenil)-1H-imidazol-4-carbonil)-5-(4-metil-3-oxopiperazin-1-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-1-carboxamido)benzoico;
acido (S)-4-(2-(5-amino-1-(3-cloro-2-fluorofenil)-1H-pirazol-4-carbonil)-5-(4-metoxipiperidin-1-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-1-carboxamido)benzoico;
acido (R)-4-(2-(5-amino-1-(3-cloro-2-fluorofenil)-1H-pirazol-4-carbonil)-5-(4-metoxipiperidin-1-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-1-carboxamido)benzoico;
acido (S)-4-(2-(1-(3-cloro-2-fluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-4-carbonil)-5-(4-metil-3-oxopiperazin-1-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-1-carboxamido)benzoico;
acido (R)-4-(2-(1-(3-cloro-2-fluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-4-carbonil)-5-(4-metil-3-oxopiperazin-1-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-1-carboxamido)benzoico;
acido 4-((S)-2-((R)-3-(3-cloro-2-fluorofenil)-4,5-dihidroisoxazol-5-carbonil)-5-(3-oxomorfolino)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-1-carboxamido)benzoico;
acido 4-((R)-2-((R)-3-(3-cloro-2-fluorofenil)-4,5-dihidroisoxazol-5-carbonil)-5-(3-oxomorfolino)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-1-carboxamido)benzoico;
acido 4-((S)-2-((R)-3-(3-cloro-2-fluorofenil)-4,5-dihidroisoxazol-5-carbonil)-5-(piperidin-1-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-1-carboxamido)benzoico;
acido 4-((R)-2-((R)-3-(3-cloro-2-fluorofenil)-4,5-dihidroisoxazol-5-carbonil)-5-(piperidin-1-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-1-carboxamido)benzoico;
acido 4-((S)-2-((R)-3-(3-cloro-2-fluorofenil)-4,5-dihidroisoxazol-5-carbonil)-5-metoxi-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-1-carboxamido)benzoico;
acido 4-((R)-2-((R)-3-(3-cloro-2-fluorofenil)-4,5-dihidroisoxazol-5-carbonil)-5-metoxi-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-1-carboxamido)benzoico;
acido 4-((S)-2-((R)-3-(3-cloro-2-fluorofenil)-4,5-dihidroisoxazol-5-carbonil)-5-morfolino-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-1-carboxamido)benzoico;
acido 4-((R)-2-((R)-3-(3-cloro-2-fluorofenil)-4,5-dihidroisoxazol-5-carbonil)-5-morfolino-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-1-carboxamido)benzoico;
acido 4-(2-(3-(3-cloro-2-fluoro-6-(trifluorometil)fenil)-4,5-dihidroisoxazol-5-carbonil)-5-(4-metoxipiperidin-1-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-1-carboxamido)benzoico;
acido 4-((R)-2-((R)-3-(3-cloro-2-fluorofenil)-4,5-dihidroisoxazol-5-carbonil)-5-((R)-3-metoxipirrolidin-1-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-1-carboxamido)benzoico;
acido 4-((S)-2-((R)-3-(3-cloro-2-fluorofenil)-4,5-dihidroisoxazol-5-carbonil)-5-((R)-3-metoxipirrolidin-1-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-1-carboxamido)benzoico;
acido 4-((S)-2-((R)-3-(3-cloro-2-fluorofenil)-4,5-dihidroisoxazol-5-carbonil)-5-(4-hidroxipiperidin-1-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-1-carboxamido)benzoico;
acido 4-((R)-2-((R)-3-(3-cloro-2-fluorofenil)-4,5-dihidroisoxazol-5-carbonil)-5-(4-hidroxipiperidin-1-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-1-carboxamido)benzoico;
acido 4-(2-(3-(3-cloro-2-fluorofenil)-4,5-dihidroisoxazol-5-carbonil)-5-(4-metoxipiperidin-1-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-1-carboxamido)benzoico;
acido 4-(2-(1-(3-cloro-2-fluorofenil)pirrolidina-3-carbonil)-5-(4-metoxipi peridin-1-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinoli na-1-carboxamido)benzoico;
acido 4-(2-(5-amino-1-(3-cloro-2-fluorofenil)-1H-pirazol-4-carbonil)-5-(4-metoxipiperidin-1-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-1-carboxamido)benzoico;
acido 4-(2-(2-(3-cloro-2-fluorofenil)oxazol-4-carbonil)-5-(4-metoxipiperidin-1-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-1-carboxamido)benzoico;
acido 4-(2-(3-(3-clorofenil)-1H-pirazol-5-carbonil)-5-(4-metoxipiperidin-1-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-1-carboxamido)benzoico;
acido 4-(2-(1-(3-cloro-2,6-difluorofenil)-1H-imidazol-4-carbonil)-5-(4-metoxipiperidin-1-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-1-carboxamido)benzoico;
acido 4-(2-(5-amino-1-(piridin-4-il)-1H-pirazol-4-carbonil)-5-(4-metoxipiperidin-1-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-1-carboxamido)benzoico;
acido (S)-4-(2-(1-(3-cloro-2-fluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-4-carbonil)-5-(4-metoxipiperidin-1-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-1-carboxamido)benzoico;
acido (S)-4-(2-(1-(3-cloro-2-fluorofenil)-1H-pirazol-4-carbonil)-5-(4-metoxipiperidin-1-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-1-carboxamido)benzoico;
acido (R)-4-(2-(1-(3-cloro-2-fluorofenil)-1H-pirazol-4-carbonil)-5-(4-metoxipiperidin-1-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-1-carboxamido)benzoico;
acido 4-(2-(5-amino-1-(3-cloro-2-fluorofenil)-1H-pirazol-4-carbonil)-5-(4-(dimetilcarbamoil)piperidin-1-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-1-carboxamido)benzoico;
acido 4-(2-(5-amino-1-(3-cloro-2-fluorofenil)-1H-pirazol-4-carbonil)-5-(4-metil-3-oxopiperazin-1-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-1-carboxamido)benzoico;
acido 4-(2-(5-amino-1-(3-cloro-2-fluorofenil)-1H-pirazol-4-carbonil)-5-(4-(2-(dimetilamino)etoxi)piperidin-1-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-1-carboxamido)benzoico;
acido 4-(2-(5-(3-clorofenil)nicotinoil)-5-(4-metilpiperazin-1-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-1-carboxamido)benzoico;
acido 4-(5-(4-metilpiperazin-1-il)-2-(5-fenilnicotinoil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-1-carboxamido)benzoico; acido 4-(2-(4-(3-cloro-2-fluorofenil)picolinoil)-5-(4-metoxipi peridin-1-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinoli na-1-carboxamido)benzoico;
acido 4-(2-(5-(3-cloro-2-fluorofenil)nicotinoil)-5-(4-metoxipiperidin-1-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-1-carboxamido)benzoico;
acido 4-(2-(2-(3-cloro-2-fluorofenil)isonicotinoil)-5-(4-metoxipiperidin-1-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-1-carboxamido)benzoico;
acido 4-(2-(6-(3-cloro-2-fluorofenil)picolinoil)-5-(4-metoxipi peridin-1-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinoli na-1-carboxamido)benzoico;
acido 4-(2-(3-(3-cloro-2-fluorofenil)piperidina-1-carbonil)-5-(4-metoxipiperidin-1-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-1-carboxamido)benzoico;
acido 4-(5-(4-metoxipiperidin-1-il)-2-(1-(2-metilpiridin-4-il)-1H-pirazol-4-carbonil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-1-carboxamido)benzoico;
acido 4-(2-(1-(5-cloropiridin-3-il)-1H-pirazol-4-carbonil)-5-(4-metoxipiperidin-1-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-1-carboxamido)benzoico;
acido 4-(2-(1-(3-clorofenil)-1H-pirazol-4-carbonil)-5-(4-metoxipiperidin-1-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-1-carboxamido)benzoico;
acido 4-(5-(4-metoxipiperidin-1-il)-2-(1-(piridin-3-il)-1H-pirazol-4-carbonil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-1-carboxamido)benzoico;
acido 4-(2-(1-(benzo[c][1,2,5]oxadiazol-5-il)-1H-pirazol-4-carbonil)-5-(4-metoxipiperidin-1-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-1-carboxamido)benzoico;
acido 4-(2-(1-(3-cloro-2-fluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-4-carbonil)-5-(2-oxopiridin-1(2H)-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-1-carboxamido)benzoico;
acido 4-(2-(1-(3-cloro-2-fluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-4-carbonil)-5-(prop-1-en-2-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-1-carboxamido)benzoico;
acido 4-(5-amino-2-(1-(3-cloro-2-fluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-4-carbonil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-1-carboxamido)benzoico;
acido 4-((S)-2-((R)-3-(3-cloro-2-fluorofenil)-4,5-dihidroisoxazol-5-carbonil)-5-(3-isopropil-5,6-dihidro-[1.2.4] triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-1-carboxamido)benzoico;
acido 4-((R)-2-((R)-3-(3-cloro-2-fluorofenil)-4,5-dihidroisoxazol-5-carbonil)-5-(3-isopropil-5,6-dihidro-[1.2.4] triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-1-carboxamido)benzoico;
acido 4-((S)-2-((S)-3-(3-cloro-2-fluorofenil)-4,5-dihidroisoxazol-5-carbonil)-5-(3-isopropil-5,6-dihidro-[1.2.4] triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-1-carboxamido)benzoico;
acido 4-((R)-2-((S)-3-(3-cloro-2-fluorofenil)-4,5-dihidroisoxazol-5-carbonil)-5-(3-isopropil-5,6-dihidro-[1.2.4] triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-1-carboxamido)benzoico;
acido 4-((S)-2-((R)-3-(3-cloro-2-fluorofenil)-4,5-dihidroisoxazol-5-carbonil)-5-(3-metil-5,6-dihidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-1-carboxamido)benzoico; y
acido 4-((R)-2-((R)-3-(3-cloro-2-fluorofenil)-4,5-dihidroisoxazol-5-carbonil)-5-(3-metil-5,6-dihidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-1-carboxamido}benzoico;
o estereoisomeros, tautomeros, sales farmaceuticamente aceptables o solvatos de los mismos.
14. Una composicion farmaceutica, que comprende: un vehlculo farmaceuticamente aceptable y una cantidad terapeuticamente eficaz de un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, o un estereoisomero, un tautomero, una sal farmaceuticamente aceptable o solvato de los mismos.
15. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, o un estereoisomero, un tautomero, una sal farmaceuticamente aceptable o un solvato de los mismos, para su uso en terapia.
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