JP6410819B2 - 置換オキソピリジン誘導体および第XIa因子/血漿としてのその使用 - Google Patents

置換オキソピリジン誘導体および第XIa因子/血漿としてのその使用 Download PDF

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Description

本発明は、置換オキソピリジン誘導体およびそれらの調製のための方法に関し、また、疾患、特に心血管系障害、好ましくは血栓性または血栓塞栓性障害および浮腫およびまた眼の障害の処置および/または予防のための薬剤を調製するためのそれらの使用にも関する。
血液凝固は、血管壁の損傷を迅速に確実に「密封」するのに役立つ生物の防御機序である。したがって血液の損失が回避されるかまたは最小限に留まり得る。血管損傷後の止血は、主に血漿タンパク質の複合反応の酵素カスケードが誘発される凝固系により行われる。この過程には多数の血液凝固因子が関与し、この因子のそれぞれが、活性化時にそれぞれに次の不活性前駆体をその活性型に変換する。カスケードの最後に、可溶性フィブリノーゲンの不溶性フィブリンへの変換があり、その結果、血餅が形成される。血液凝固において、従来、最終的な連結反応経路に終わる内因性および外因性の系は区別される。ここで第Xa因子および第IIa因子(トロンビン)は重要な役割を果たし:第Xa因子は、第VIIa因子/組織因子(外因性経路)を介して、および第X因子の変換によるテナーゼ複合体(内因性経路)を介しての両方で形成されるので、この2種類の凝固経路のシグナルを束ねる。活性化されたセリンプロテアーゼXaは、プロトロンビンを切断してトロンビンにし、これが、一連の反応を介して、カスケードから血液の凝固状態へインパルスを伝達する。
近年、新しい知見により、凝固カスケードの2つの個別の領域の従来の理論(外因性のおよび内因性経路)が修正され:これらのモデルにおいて、活性化された第VIIa因子の組織因子(TF)との結合によって凝固が開始される。結果として生じた複合体が第X因子を活性化し、続いてこれがトロンビンの生成につながり、続いて止血の損傷密封の最終産物としてフィブリンの産生および血小板活性化(PAR−1を介する。)が起こる。続く増幅/増殖期と比較して、この最初の期のトロンビン産生速度は低く、TF−FVIIa−FX複合体の阻害剤としてのTFPIの出現の結果として時間が制限される。
凝固の開始から増幅および拡大への移行の中心的な要素は第XIa因子であり:正のフィードバックループにおいて、トロンビンは、第V因子および第VIII因子に加えて、第XI因子も第XIa因子に活性化し、それにより第IX因子が第IXa因子に変換され、このように生成される第IXa因子/第VIIIa因子複合体を介して、第X因子が活性化され、したがって次にトロンビン形成が強く刺激され、トロンビンが続いて大きく刺激され、強い血栓成長に至り、血栓を安定化する。
さらに、組織因子を介した刺激に加えて、特に、外来細胞(例えば細菌)の表面構造だけでなく、血管プロステーシス、ステントおよび体外循環などの人工面も含む、負に荷電した面上で凝固系が活性化され得ることに注目が集まるようになっている。面上で、最初に第XII因子(FXII)が活性化されて第XIIa因子になり、これが続いて第XI因子を活性化し、細胞表面に接着して、第XIa因子となる。これは、上記のような凝固カスケードのさらなる活性化につながる。さらに、第XIIa因子はまた、結合血漿プロカリクレインを活性化して血漿カリクレイン(PK)にし、これは、増強ループにおいて最初にさらなる第XII因子活性化に至り、全体的な結果として、凝固カスケードの開始の増幅が起こる。さらに、PKは重要なブラジキニン−放出プロテアーゼであり、とりわけ、このようにして内皮透過性向上につながる。記載されているさらなる基質は、プロレニンおよびプロウロキナーゼであり、これらの活性化は、レニン−アンジオテンシン系および線維素溶解の制御過程に影響を及ぼし得る。したがってPKの活性化は、凝固過程と炎症過程との間の重要なリンクである。
凝固系の無制御活性化または活性化過程の阻害不全は、管(動脈、静脈、リンパ管)または心腔中での局所的な血栓または塞栓の形成につながり得る。さらに、全身的な凝固性亢進は血栓の全身にわたる形成につながり得、最終的に播種性の脈管内凝固との関連において消費性凝固障害に至る。血栓塞栓性合併症はまた、血液透析中などの体外循環系でも起こり得、血管プロステーシスまたは人工心臓弁およびステントでも起こり得る。
多くの心血管系および代謝性障害の過程において、高脂血症、糖尿病または喫煙などの全身性の要因のために、例えば心房細動でのうっ滞を伴う血流の変化のために、または血管壁での病理学的変化、例えば内皮障害もしくはアテローム性動脈硬化症のために、凝固および血小板活性化の傾向が高くなる。凝固のこの不要で過剰な活性化は、フィブリンに富むおよび血小板に富む血栓の形成により、生命を脅かす状態を伴う血栓塞栓性障害および血栓性合併症につながり得る。炎症性の過程もここに関与し得る。したがって、血栓塞栓性障害は、依然として殆どの先進工業国において疾病および死亡の原因として頻度が最も高い。
先行技術から知られる抗凝固薬、すなわち血液凝固を阻害するかまたは防ぐための物質には様々な欠点がある。したがって、実際に、血栓性/血栓塞栓性障害の効率的な処置方法または予防は、非常に困難であり、不十分であることが分かっている。
血栓塞栓性障害の治療および予防において、最初に使用されるのはヘパリンであり、これは非経口的にまたは皮下に投与される。より有利な薬物動態特性のために、最近、低分子量ヘパリンが次第に好まれるようになっているが;ヘパリン療法で遭遇する、本明細書中で下記に記載の既知の欠点は、これでは回避できない。したがって、ヘパリンは経口では効果がなく、半減期が比較的短いものでしかない。さらに、出血のリスクが高く、特に脳出血および消化管での出血があり得、血小板減少、薬物性脱毛症または骨粗しょう症があり得る。低分子量ヘパリンは、ヘパリン誘発性血小板減少の発現に至る可能性がより低いが;これらもまた皮下投与しかできない。これはまた、半減期が長い、合成的に生成される選択的第Xa因子阻害剤であるフォンダパリヌクスにも当てはまる。
抗凝固薬の第二のクラスはビタミンKアンタゴニストである。これらには、例えば、1,3−インダンジオンおよび特にワルファリン、フェンプロクモン、ジクマロールなどの化合物および肝臓におけるある一定のビタミンK−依存性凝固因子の様々な生成物の合成を非選択的に阻害する他のクマリン誘導体が含まれる。作用機序ゆえに、作用発現は非常に遅い(作用発現までの時間は36から48時間)。この化合物は経口投与できるが;出血のリスクが高く、治療係数が低いので、複雑な個別調整および患者の監視が必要となる。さらに、胃腸の問題、脱毛および皮膚壊死などの他の副作用が記載されている。
経口抗凝固薬に対するより最近のアプローチは、臨床評価の様々なフェーズにあるかまたは臨床使用中であり、様々な試験でそれらの有効性が示されている。しかし、これらの薬剤を摂取することは、特に素因がある患者において、出血性の合併症にもつながり得る。したがって、抗血栓薬の場合、治療濃度域は最も重要であり:凝固阻害のための治療的に活性のある用量と出血が起こり得る用量との間の間隔は、最小リスクプロファイルで最大治療活性が達成されるように可能な限り大きいものであるべきである。
例えば第XIa因子阻害剤としての抗体を用いた様々なインビトロおよびインビボモデルにおいて、また第XIa因子ノックアウトモデルにおいても、出血時間の延長が小さい/ないかまたは血液体積の拡大を伴う抗血栓効果が確認された。臨床試験において、高濃度の第XIa因子は、事象率上昇と関連があった。対照的に、第XI因子欠乏(血友病C)は突発性出血には至らず、外科手術および外傷の過程でのみ現れたが、ある一定の血栓塞栓性事象に関して防御を示した。
さらに、血漿カリクレイン(PK)は他の障害と関連し、これは、血管透過性向上または慢性炎症障害と関連し、例えば糖尿病性網膜症、黄斑浮腫および遺伝性血管浮腫または慢性炎症性腸障害の場合などである。糖尿病性網膜症は、主に、微小血管欠乏により引き起こされ、これが、血管の基底膜肥厚および血管付きの周皮細胞の欠損につながり、それに続いて血管閉塞および網膜虚血が起こり、このようにして引き起こされる網膜低酸素状態ゆえに、その後の黄斑浮腫形成を伴う血管透過性向上につながり得、存在する全過程ゆえに、患者の失明に至り得る。遺伝性血管浮腫(HAE)において、生理的なカリクレイン阻害剤C1−エステラーゼ阻害剤の形成減少により、劇症型の浮腫形成および強い疼痛を伴う炎症につながる無制御の血漿カリクレイン活性化が引き起こされる。実験動物モデルから、血漿カリクレインの阻害が血管透過性向上を阻害し、したがって黄斑浮腫および/または糖尿病性網膜症の形成を防ぎ得るか、またはHAEの急性症状を改善し得るという指摘がある。経口血漿カリクレイン阻害剤もHAEの予防に使用し得た。
血漿カリクレインにより生成されるキニンは特に、慢性炎症性腸障害(CID)の進行における原因として作用する。ブラジキニン受容体の活性化を介したそれらの炎症反応促進効果は、疾患進行を誘発し、促進する。クローン病患者における研究から、腸上皮におけるカリクレイン濃度と腸の炎症の度合いとの間の相関が示される。カリクレイン−キニン系の活性化は、同様に実験動物研究で観察された。したがって、カリクレイン阻害剤によるブラジキニン合成の阻害は、慢性炎症性腸障害の予防および/または治療に対しても使用することができた。
さらに、多くの障害の場合、抗血栓および抗炎症原理の組み合わせもまた、凝固および炎症の相互促進を防ぐために特に魅力的であり得る。
したがって、本発明の目的は、広い治療幅を有する、ヒトおよび動物における、心血管系障害、特に血栓性または血栓塞栓性障害および/または浮腫性障害および/または眼の障害、特に糖尿病性網膜症および/または黄斑浮腫の処置のための新規化合物を提供することである。
国際公開第2006/030032号は、とりわけmGluR2受容体のアロステリック修飾物質としての置換ピリジノンを記載し、国際公開第2008/079787号は、置換ピリジン−2−オンおよびグルコキナーゼ活性化物質としてのそれらの使用を記載する。
本発明は、式
Figure 0006410819
の化合物(式中、
nは数1または2を表し;
Aは−N(R)−または−CH−を表し、
ここで、Rは水素またはC−C−アルキルを表し、
は、式
Figure 0006410819
の基を表し、
ここで*はオキソピリジン環への連結点であり、
は、臭素、塩素、フッ素、メチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシ、ジフルオロメトキシまたはトリフルオロメトキシを表し、
は、水素、臭素、塩素、フッ素、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、メチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、エチニル、3,3,3−トリフルオロプロプ−1−イン−1−イルまたはシクロプロピルを表し、
は、水素、塩素またはフッ素を表し、
は水素を表し、
は水素を表し、
は、式
Figure 0006410819
または
Figure 0006410819
の基を表し、
ここで#は窒素原子への連結部位であり、
は、ヒドロキシカルボニルまたは5員ヘテロシクリルを表し、
ここで、ヘテロシクリルは、互いに独立に、オキソ、ヒドロキシ、チオキソ、スルファニル、メチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、2−ヒドロキシカルボニル−1,1,2,2−テトラフルオロエチルおよび2−メトキシカルボニル−1,1,2,2−テトラフルオロエチルからなる群から選択される1から2個の置換基により置換され得、
ここでメチルは、メトキシ置換基により置換され得、
10は、水素、塩素、フッ素またはメチルを表し、
11およびR12は、それらが結合される炭素原子と一緒に5員複素環を形成し、
ここで、複素環は、互いに独立に、オキソ、塩素、ヒドロキシ、ヒドロキシカルボニル、メチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、1,1,2,2,2−ペンタフルオロエチル、2−ヒドロキシカルボニル−1,1,2,2−テトラフルオロエチルおよび2−メトキシカルボニル−1,1,2,2−テトラフルオロエチルからなる群から選択される1から2個の置換基により置換され得、
13は、水素、塩素、フッ素、メチルまたはメトキシを表す。)
およびそれらの塩、それらの溶媒和物およびそれらの塩の溶媒和物を提供する。
本発明による化合物は、式(I)により包含され、本明細書中で以後指定される化合物が、まだ塩、溶媒和物および塩の溶媒和物ではないという限りにおいて、式(I)の化合物およびその塩、溶媒和物およびその塩の溶媒和物、ならびにまた、式(I)により包含され、(1または複数の)作業例として本明細書中で以後指定される化合物およびその塩、溶媒和物およびその塩の溶媒和物である。
本発明の化合物は、それらの構造に依存して、適切な場合は、立体構造異性体(アトロプ異性体の場合はこれらを含め、エナンチオマーおよび/またはジアステレオマー)の様々な立体異性体の形態で、すなわち立体配置的な異性体などの形態で存在し得る。したがって、本発明は、エナンチオマーおよびジアステレオマーおよびそれらの個々の混合物を包含する。公知の方法で、立体異性体的に均一な構成物をエナンチオマーおよび/またはジアステレオマーのこのような混合物から単離し得;クロマトグラフィー工程が、好ましくはこの、特にアキラルまたはキラル相上でのHPLCクロマトグラフィーのために使用される。
本発明による化合物が互変異性体の形態で生じ得る場合、本発明は全ての互変異性型を包含する。
本発明はまた、本発明による化合物の全ての適切な同位体変異体も包含する。本発明化合物の同位体変異体は、本明細書で、本発明化合物内の少なくとも1つの原子が同じ原子番号であるが通常または主に天然で生じる原子質量とは異なる原子質量を有する別の原子に変換されている化合物を意味するものとして理解される。本発明による化合物に組み込まれ得る同位体の例は、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素の同位体、例えばH(重水素)、H(トリチウム)、13C、14C、15N、17O、18O、32P、33P、33S、34S、35S、36S、18F、36Cl、82Br、123I、124I、129Iおよび131Iなどである。本発明による化合物の特定の同位体変異体、特に1以上の放射性同位体が組み込まれているものは、例えば、体内での作用機序または活性成分分布を調べるために有益であり得;特にHまたは14C同位体で標識される化合物は、比較的容易に調製および検出できるので、この目的に適切である。さらに、同位体、例えば重水素の組み込みは、化合物のより大きな代謝安定性、例えば体内での半減期延長または必要とされる活性用量の減少の結果として特定の治療的有益性につながり得;したがって本発明化合物のこのような改変も、本発明の好ましい実施形態をある例において構成し得る。本発明による化合物の同位体変異体は、当業者にとって公知の工程によって、例えばさらに下記に記載の方法および作業例に記載の手順によって、個々の試薬および/または出発化合物の対応する同位体による修飾を使用することによって、調製され得る。
本発明に関して好ましい塩は、本発明による化合物の生理学的に許容可能な塩である。しかし、本発明はまた、それ自体は医薬適用に対して適切ではないが、例えば本発明による化合物の単離または精製のために使用できる塩も包含する。
本発明による化合物の生理学的に許容可能な塩としては、鉱酸、カルボン酸およびスルホン酸の酸付加塩、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸および安息香酸の塩が挙げられる。
本発明による化合物の生理学的に許容可能な塩としてはまた、従来の塩基の塩、例えば、例としておよび好ましいものとして、アルカリ金属塩(例えばナトリウムおよびカリウム塩)、アルカリ土類金属塩(例えばカルシウムおよびマグネシウム塩)およびアンモニアまたは1から16個の炭素原子を有する有機アミン由来のアンモニウム塩、例えば、例としておよび好ましいものとして、エチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、ジメチルアミノエタノール、プロカイン、ジベンジルアミン、N−メチルモルホリン、アルギニン、リジン、エチレンジアミン、N−メチルピペリジンおよびコリンも挙げられる。
本発明の関連における溶媒和物は、溶媒分子との配位により固形または液体状態で錯体を形成する本発明の化合物の形態として記載される。水和物は、配位が水とのものである溶媒和物の特定の形態である。
本発明はさらにまた、本発明の化合物のプロドラッグも包含する。「プロドラッグ」という用語は、それらの部分に対して、生物学的に活性があり得るかまたは不活性であり得るが、体内でのそれらの滞留時間中に(例えば代謝または加水分解によって)本発明による化合物に変換される化合物を包含する。
本発明との関連で、「処置」または「処置する」という用語は、疾患、状態、障害、損傷または健康上の問題または、このような状況および/またはこのような状況の症状の発現、過程もしくは進行の阻害、遅延、チェック、緩和、減弱、限定、軽減、抑制、忌避もしくは治癒を含む。「治療」という用語は、「処置」という用語と同義であるものとして本明細書中で理解される。
「予防(prevention)」、「予防(prophylaxis)」および「防止」という用語は、本発明の関連で同義的に使用され、疾患、状態、障害、損傷または健康上の問題、またはこのような状況および/またはこのような状況の症状の発現もしくは進行を引き起こし、経験し、これらに罹患するか、または有するリスクの回避または低下を指す。
疾患、状態、障害、損傷または健康上の問題の処置または予防は、部分的または完全なものであり得る。
本発明との関連で、別段の断りがない限り、置換基は次のように定義される:
アルキルは、1から5個の炭素原子、好ましくは1から3個の炭素原子を有する直鎖状または分岐状アルキルラジカルを表し、例となるもの、および好ましいのは、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、2−メチルプロプ−1−イル、n−ブチル、tert−ブチルおよび2,2−ジメチルプロプ−1−イルである。
シクロアルキルは、3から6個の炭素原子を有する単環式シクロアルキル基を表し、シクロアルキルの好ましい例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロへキシルである。
ラジカルRの定義における5員ヘテロシクリルは、5個の環原子およびS、OおよびNからなる群からの最大で4個のヘテロ原子を有し、窒素原子がN−オキシドも形成し得る、飽和、部分的不飽和または芳香族単環式ラジカルを表し、例となるものおよび好ましいのは、チエニル、フリル、ピロリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリルおよびテトラゾリルである。
ラジカルR11およびR12の定義における5員複素環は、5個の環原子およびS、OおよびNからなる群からの最大で2個のヘテロ原子を有し、窒素原子がN−オキシドも形成し得る、飽和、部分的不飽和または芳香族単環式ラジカルを表す。この5員複素環は、それが連結されるフェニル環と一緒に、例として、および好ましいものとして、2,3−ジヒドロ−1−ベンゾチオフェン−5−イル、1,3−ジヒドロ−2−ベンゾチオフェン−5−イル、2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−5−イル、1,3−ジヒドロ−2−ベンゾフラン−5−イル、インドリン−5−イル、イソインドリン−5−イル、2,3−ジヒドロ−1H−インダゾール−5−イル、2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル、1,3−ジヒドロ−2,1−ベンゾオキサゾール−5−イル、2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾオキサゾール−5−イル、1,3−ジヒドロ−2,1−ベンゾチアゾール−5−イル、2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾチアゾール−5−イル、1H−ベンゾイミダゾール−5−イル、1H−インダゾール−5−イル、1,2−ベンゾオキサゾール−5−イル、インドール−5−イル、イソインドール−5−イル、ベンゾフラン−5−イル、ベンゾチオフェン−5−イル、2,3−ジヒドロ−1−ベンゾチオフェン−6−イル、1,3−ジヒドロ−2−ベンゾチオフェン−6−イル、2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−6−イル、1,3−ジヒドロ−2−ベンゾフラン−6−イル、インドリン−6−イル、イソインドリン−6−イル、2,3−ジヒドロ−1H−インダゾール−6−イル、2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾイミダゾール−6−イル、1,3−ジヒドロ−2,1−ベンゾオキサゾール−6−イル、2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾオキサゾール−6−イル、1,3−ジヒドロ−2,1−ベンゾチアゾール−6−イル、2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾチアゾール−6−イル、1H−ベンゾイミダゾール−6−イル、1H−インダゾール−6−イル、1,2−ベンゾオキサゾール−6−イル、インドール−6−イル、イソインドール−6−イル、ベンゾフラン−6−イルおよびベンゾチオフェン−6−イルを表す。
ラジカルRの定義における4から6員オキソヘテロシクリルは、1個の環原子が酸素原子である4から6個の環原子を有する飽和単環式ラジカルを表し、例となるものおよび好ましいのは、オキセタニル、テトラヒドロフラニルおよびテトラヒドロ−2H−ピラニルである。
を表し得る基の式において、各例において*を付される線の終点は炭素原子またはCH基を表さないが、Rが連結される原子への結合部である。
を表し得る基の式において、各例において♯を付される線の終点は炭素原子またはCH基を表さないが、Rが連結される原子への結合部である。
nが数1または2を表し;
Aが−N(R)−または−CH−を表し、
ここで、
が水素またはC−C−アルキルを表し、
が、式
Figure 0006410819
の基を表し、
ここで*がオキソピリジン環への連結点であり、
が、臭素、塩素、フッ素、メチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシ、ジフルオロメトキシまたはトリフルオロメトキシを表し、
が、水素、臭素、塩素、フッ素、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、メチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、エチニル、3,3,3−トリフルオロプロプ−1−イン−1−イルまたはシクロプロピルを表し、
が、水素、塩素またはフッ素を表し、
が水素を表し、
が水素を表し、
が、式
Figure 0006410819
または
Figure 0006410819
の基を表し、
ここで#が窒素原子への連結部位であり、
が、ヒドロキシカルボニルまたは5員ヘテロシクリルを表し、
ここで、ヘテロシクリルが、互いに独立に、オキソ、ヒドロキシ、メチル、ジフルオロメチルおよびトリフルオロメチルからなる群から選択される1から2個の置換基により置換され得、
ここでメチルが、メトキシ置換基により置換され得、
10が、水素、塩素、フッ素またはメチルを表し、
11およびR12が、それらが結合される炭素原子と一緒に5員複素環を形成し、
ここで、複素環が、互いに独立に、オキソ、ヒドロキシ、メチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチルおよび1,1,2,2,2−ペンタフルオロエチルからなる群から選択される1から2個の置換基により置換され得、
13が、水素、塩素、フッ素またはメチルを表す、式(I)の化合物
およびそれらの塩、それらの溶媒和物およびそれらの塩の溶媒和物が好ましい。
nが数1または2を表し;
Aが−N(R)−または−CH−を表し、
ここで、
が水素またはメチルを表し、
が、式
Figure 0006410819
の基を表し、ここで*がオキソピリジン環への連結点であり、
が塩素を表し、
が、水素、臭素、塩素、シアノ、メチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシまたはトリフルオロメトキシを表し、
が、水素またはフッ素を表し、
が水素を表し、
が水素を表し、
が、式
Figure 0006410819
の基を表し、
ここで#が窒素原子への連結部位であり、
が、ヒドロキシカルボニル、オキサジアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリルまたはテトラゾリルを表し、
ここでオキサジアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリルおよびトリアゾリルが、互いに独立に、オキソ、ヒドロキシ、メチルおよびトリフルオロメチルからなる群から選択される1から2個の置換基により置換され得、
10が水素を表す、式(I)の化合物
およびそれらの塩、それらの溶媒和物およびそれらの塩の溶媒和物も好ましい。
nが数1または2を表し;
Aが−CH−を表し、
が、式
Figure 0006410819
の基を表し、
ここで*がオキソピリジン環への連結点であり、
が塩素を表し、
が臭素またはシアノを表し、
が水素を表し、
が水素を表し、Rが水素を表し、
が式
Figure 0006410819
の基を表し、
ここで#が窒素原子への連結部位であり、
が、ヒドロキシカルボニル、オキサジアゾリル、ピラゾリルまたはテトラゾリルを表し、
ここでオキサジアゾリルおよびピラゾリルが、互いに独立に、オキソ、ヒドロキシおよびトリフルオロメチルからなる群から選択される1から2個の置換基により置換され得、
10が水素を表す、式(I)の化合物
およびそれらの塩、それらの溶媒和物およびそれらの塩の溶媒和物も好ましい。
nが数1を表す式(I)の化合物も好ましい。
Aが−CH−を表す式(I)の化合物も好ましい。
が、式
Figure 0006410819
の基を表し、
ここで*がオキソピリジン環への連結点であり、
が塩素を表し、
が臭素またはシアノを表し、
が水素を表す、式(I)の化合物も好ましい。
が、式
Figure 0006410819
の基を表し、ここで*がオキソピリジン環への連結点であり、
が塩素を表し、
がシアノまたはジフルオロメトキシを表し、
が水素を表す、式(I)の化合物も好ましい。
が水素を表す、式(I)の化合物も好ましい。
が、式
Figure 0006410819
の基を表し、
ここで#が窒素原子に対する連結部位であり、
がヒドロキシカルボニル、オキサジアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリルまたはテトラゾリルを表し、
ここでオキサジアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリルおよびトリアゾリルが、互いに独立に、オキソ、ヒドロキシ、メチルおよびトリフルオロメチルからなる群から選択される1から2個の置換基により置換され得、
10が水素を表す、式(I)の化合物も好ましい。
が、式
Figure 0006410819
の基を表し、ここで#が窒素原子に対する連結部位であり、
がヒドロキシカルボニル、オキサジアゾリル、ピラゾリルまたはテトラゾリルを表し、
ここでオキサジアゾリルおよびピラゾリルが、互いに独立に、オキソ、ヒドロキシおよびトリフルオロメチルからなる群から選択される1から2個の置換基により置換され得、
10が水素を表す、式(I)の化合物も好ましい。
指定されるラジカルの特定の組み合わせに関わりなく、ラジカルの特定の組み合わせまたは好ましい組み合わせで指定される個々のラジカルの定義はまた、必要に応じて、他の組み合わせからのラジカルの定義により置き換えられる。
特に非常に好ましいのは、上述の好ましい範囲のうち2以上の組み合わせである。
本発明は、式(I)の化合物またはそれらの塩、それらの溶媒和物またはそれらの塩の溶媒和物を調製するための方法をさらに提供する:
[A]式
Figure 0006410819
の化合物(式中、
n、A、R、R、RおよびR10は、それぞれ上記で定義されるとおりであり、
14は、tert−ブチルを表す。)
を酸と反応させて、式
Figure 0006410819
の化合物(式中、
n、A、R、R、RおよびR10は、それぞれ上記で定義されるとおりであり、
はヒドロキシカルボニルを表す。)
を与えるか、
または
[B]式
Figure 0006410819
の化合物(式中、
n、A、R、R、RおよびR10は、それぞれ上記で定義されるとおりであり、
14は、メチルまたはエチルを表す。)
を塩基と反応させて、式
Figure 0006410819
の化合物(式中、
n、A、R、R、RおよびR10は、それぞれ上記で定義されるとおりであり、
はヒドロキシカルボニルを表す。)
を与えるか、または
[C]式
Figure 0006410819
の化合物(式中、
n、A、RおよびRは、それぞれ上記で定義されるとおりである。)
を式
Figure 0006410819
の化合物(式中、
およびRは、それぞれ上記で定義されるとおりである。)
と脱水剤の存在下で反応させて、式(I)の化合物を与えるか、
または
[D]式
Figure 0006410819
の化合物(式中、
n、A、R、R、RおよびRは、それぞれ上記で定義されるとおりである。)
を酸化剤と反応させる。
式(Ib)の化合物は式(I)の化合物のサブセットである。
式(IIa)および(IIb)の化合物は、一緒に式(II)の化合物の基を形成する。
工程[A]による反応は一般に、不活性溶媒中で、好ましくは室温から60℃の温度範囲で、大気圧で行われる。
不活性溶媒は、例えば、ハロゲン化炭化水素、例えばジクロロメタン、トリクロロメタン、四塩化炭素もしくは1,2−ジクロロエタンなど、またはエーテル、例えばテトラヒドロフランもしくはジオキサンなどであり、ジクロロメタンが好ましい。
酸は、例えばトリフルオロ酢酸またはジオキサン中の塩化水素であり、トリフルオロ酢酸が好ましい。
工程[B]による反応は一般に、不活性溶媒中で、好ましくは室温から溶媒の還流温度以下の温度範囲で、大気圧で行われる。
不活性溶媒は、例えば、ハロゲン化炭化水素、例えばジクロロメタン、トリクロロメタン、四塩化炭素もしくは1,2−ジクロロエタンなど、アルコール、例えばメタノールもしくはエタノールなど、エーテル、例えばジエチルエーテル、メチルtert−ブチルエーテル、1,2−ジメトキシエタン、ジオキサンもしくはテトラヒドロフランなど、または他の溶媒、例えばジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、アセトニトリルもしくはピリジンなど、または溶媒の混合液、水と溶媒の混合液であり、テトラヒドロフランと水との混合液が好ましい。
塩基は、例えば、アルカリ金属水酸化物、例えば水酸化ナトリウム、水酸化リチウムもしくは水酸化カリウムなど、またはアルカリ金属炭酸塩、例えば炭酸セシウム、炭酸ナトリウムもしくは炭酸カリウムなど、またはアルコキシド、例えばカリウムtert−ブトキシドもしくはナトリウムtert−ブトキシドなどであり、水酸化リチウムが好ましい。
工程[C]による反応は一般に、不活性溶媒中で、必要に応じて塩基の存在下で、好ましくは0℃から室温の温度範囲で、大気圧で行われる。
ここで適切な脱水剤は、例えば、カルボジイミド、例えばN,N’−ジエチル−、N,N’−ジプロピル−、N,N’−ジイソプロピル−、N,N’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、N−(3−ジメチルアミノイソプロピル)−N’−エチルカルボジイミド塩酸塩(EDC)(ペンタフルオロフェノール(PFP)の存在下でもよい。)、N−シクロヘキシルカルボジイミド−N’−プロピルオキメチル−ポリスチレン(PS−カルボジイミド)など、またはカルボニル化合物、例えばカルボニルジイミダゾールなど、または1,2−オキサゾリウム化合物、例えば2−エチル−5−フェニル−1,2−オキサゾリウム3−サルフェートもしくは過塩素酸2−tert−ブチル−5−メチル−イソオキサゾリウムなど、またはアシルアミノ化合物、例えば2−エトキシ−1−エトキシカルボニル−1,2−ジヒドロキノリンまたはプロパンホスホン酸無水物またはクロロギ酸イソブチルまたはビス−(2−オキソ−3−オキサゾリジニル)塩化ホスホリルまたはベンゾトリアゾリルオキシトリ(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェートまたはO−(ベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(HBTU)、2−(2−オキソ−1−(2H)−ピリジル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート(TPTU)、(ベンゾトリアゾール−1−イルオキシ)ビスジメチルアミノメチリウムフルオロボレート(TBTU)またはO−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(HATU)または1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBt)またはベンゾトリアゾール−1−イルオキシトリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート(BOP)またはヒドロキシイミノシアノ酢酸エチル/N,N’−ジイソプロピルカルボジイミドまたはこれらの混合物であり、HATUが好ましい。
塩基は、例えば、アルカリ金属炭酸塩、例えば炭酸ナトリウムもしくは炭酸カリウムもしくは重炭酸ナトリウムもしくは重炭酸カリウムなど、または有機塩基、例えばトリエチルアミンなどのトリアルキルアミン、N−メチルモルホリン、N−メチルピペリジン、4−ジメチルアミノピリジンもしくはジイソプロピルエチルアミンであり;ジイソプロピルエチルアミンが好ましい。
不活性溶媒は、例えば、ハロゲン化炭化水素、例えばジクロロメタンもしくはトリクロロメタンなど、炭化水素、例えばベンゼンなど、または他の溶媒、例えばニトロメタン、ジオキサン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドもしくはアセトニトリルなどである。溶媒の混合液を使用することも可能であり、ジメチルホルムアミドが好ましい。
工程[D]による反応は一般に、不活性溶媒中で、好ましくは室温から60℃の温度範囲で、大気圧で行われる。
不活性溶媒は、例えば、ハロ炭化水素、例えばジクロロメタン、トリクロロメタン、四塩化炭素もしくは1,2−ジクロロエタンなど、またはエーテル、例えばテトラヒドロフランもしくはジオキサンなど、または溶媒の混合液または水と溶媒の混合液であり、ジオキサンと水との混合液が好ましい。
酸化剤は、例えば、硝酸アンモニウムセリウム(IV)、4,5−ジクロロ−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエン−1,2−ジカルボニトリル(DDQ)、酸化マンガン(IV)、過マンガン酸カリウム、臭素、N−ブロモスクシンイミド/過酸化ジベンゾイルであり、硝酸アンモニウムセリウム(IV)が好ましい。
式(IV)の化合物は公知であり、公知の工程によって対応する出発化合物から合成され得るか、または実施例セクションに記載の工程と同様に調製され得る。
式(II)の化合物は公知であるか、または式
Figure 0006410819
の化合物(式中、
n、A、RおよびRは、それぞれ上記で定義されるとおりである。)
を式
Figure 0006410819
の化合物(式中、
およびR10は、それぞれ上記で定義されるとおりであり、
14はメチル、エチルまたはtert−ブチルを表す。)
と脱水試薬の存在下で反応させることによって調製され得る。本反応は、工程[C]に対して記載のとおりに行われる。
式(VI)の化合物は公知であり、公知の工程によって対応する出発化合物から合成され得るか、または実施例セクションに記載の工程と同様に調製され得る。
式(III)の化合物は公知であるか、または[E]式
Figure 0006410819
の化合物(式中、
n、A、RおよびRは、それぞれ上記で定義されるとおりであり、R15はtert−ブチルを表す。)
を酸と反応させるか、または
[F]式
Figure 0006410819
の化合物(式中、
n、A、RおよびRは、それぞれ上記で定義されるとおりであり、
15はメチルまたはエチルを表す。)
を塩基と反応させることによって調製され得る。
式(VIIa)および(VIIb)の化合物は、一緒に式(VII)の化合物の基を形成する。
工程[E]による反応は、工程[A]に対して記載のように行われる。
工程[F]における反応は、工程[B]に対して記載のように達成される。
式(VII)の化合物は公知であるか、または
[G]式
Figure 0006410819
の化合物(式中、
n、A、RおよびRは、それぞれ上記で定義されるとおりであり、
15は、メチル、エチルまたはtert−ブチルを表す。)
を酸化剤と反応させるか、
または
[H]式
Figure 0006410819
の化合物(式中、
n、AおよびRは、それぞれ上記で定義されるとおりである。)
を式
Figure 0006410819
の化合物(式中、
は、上記で与えられる意味を有し、
15は、メチル、エチルまたはtert−ブチルを表し、
は、塩素、臭素、ヨウ素、メタンスルホニルオキシまたはトリフルオロメタンスルホニルオキシを表す。)
と反応させるか、
または
[I]式
Figure 0006410819
の化合物(式中、
n、AおよびRは、それぞれ上記で定義されるとおりであり、
15は、メチル、エチルまたはtert−ブチルを表し、
Xは、(トリフルオロメチル)スルホニルオキシを表す。)
を式
Figure 0006410819
の化合物(式中、
は上記で定義されるとおりであり、
Qは、−B(OH)、ボロン酸エステル、好ましくはボロン酸ピナコールエステルまたは−BF−Kを表す。)
と鈴木カップリング条件下で反応させることにより、調製され得る。
工程[G]における反応は、工程[D]に対して記載のように達成される。
工程[H]による反応は一般に、不活性溶媒中で、塩基の存在下でもよく、好ましくは室温から溶媒の還流温度の温度範囲で、大気圧で行われる。
不活性溶媒は、例えば、ハロゲン化炭化水素、例えばジクロロメタン、トリクロロメタン、四塩化炭素もしくは1,2−ジクロロエタンなど、アルコール、例えばメタノールもしくはエタノールなど、エーテル、例えばジエチルエーテル、メチルtert−ブチルエーテル、1,2−ジメトキシエタン、ジオキサンもしくはテトラヒドロフランなど、または他の溶媒、例えばジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、アセトニトリルもしくはピリジンなど、または溶媒の混合液、水と溶媒の混合液であり、ジメチルホルムアミドが好ましい。
塩基は、例えば、アルカリ金属水酸化物、例えば水酸化ナトリウム、水酸化リチウムもしくは水酸化カリウムなど、またはアルカリ金属炭酸塩、例えば炭酸セシウム、炭酸ナトリウムもしくは炭酸カリウムなど、またはカリウムtert−ブトキシドまたはナトリウムtert−ブトキシド、水素化ナトリウムまたはこれらの塩基の混合物または水素化ナトリウムと臭化リチウムとの混合物であり、炭酸カリウムまたは水素化ナトリウムまたは水素化ナトリウムと臭化リチウムとの混合物が好ましい。
工程[I]の反応は一般に、不活性溶媒中で、触媒の存在下で、さらなる試薬の存在下でもよく、マイクロ波中でもよく、好ましくは室温から150℃の温度範囲内で、標準気圧から3barで行われる。
触媒は、例えば、鈴木反応条件に対して慣習的であるパラジウム触媒、好ましくは、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(0)、酢酸パラジウム(II)/トリスシクロヘキシルホスフィン、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム、ビス(ジフェニルホスファンフェロセニル)パラジウム(II)クロリド、1,3−ビス(2,6−ジイソプロピルフェニル)イミダゾール−2−イリデン(1,4−ナフトキノン)パラジウム二量体、アリル(クロロ)(1,3−ジメシチル−1,3−ジヒドロ−2H−イミダゾール−2−イリデン)パラジウム、酢酸パラジウム(II)/ジシクロヘキシル(2’,4’,6’−トリイソプロピル−ビフェニル−2−イル)ホスフィン、[1,1−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)クロリドモノジクロロメタン付加物またはXPhosプレ触媒[(2’−アミノビフェニル−2−イル)(クロロ)パラジウムジシクロヘキシル(2’,4’,6’−トリイソプロピルビフェニル−2−イル)ホスファン(1:1)]などの触媒であり、好ましくはテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(0)、[1,1−ビス−(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)クロリドモノジクロロメタン付加物またはXPhosプレ触媒[(2’−アミノビフェニル−2−イル)(クロロ)パラジウムジシクロヘキシル(2’,4’,6’−トリイソプロピルビフェニル−2−イル)ホスフィン(1:1)]である。
さらなる試薬は、例えば、酢酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸カリウムまたは炭酸ナトリウム、カリウムtert−ブトキシド、フッ化セシウムまたはリン酸カリウムであり、ここでこれらは水溶液中で存在し得;炭酸カリウムまたはリン酸カリウム水溶液などのさらなる試薬が好ましい。
不活性溶媒は、例えば、エーテル、例えばジオキサン、テトラヒドロフランもしくは1,2−ジメトキシエタンなど、炭化水素、例えばベンゼン、キシレンもしくはトルエンなど、またはカルボキサミド、例えばジメチルホルムアミドもしくはジメチルアセトアミドなど、アルキルスルホキシド、例えばジメチルスルホキシドなど、またはN−メチルピロリドンまたはアセトニトリル、またはアルコール、例えばメタノールもしくはエタノールなど、および/または水との溶媒の混合液であり;テトラヒドロフラン、ジオキサンまたはアセトニトリルが好ましい。
式(X)および(XII)の化合物は公知であるか、または適切な出発化合物から公知の工程によって合成され得る。
式(VIII)の化合物は公知であるか、または
[J]式
Figure 0006410819
の化合物(式中、
nおよびRは、それぞれ上記で定義されるとおりである。)
を式(X)の化合物と反応させて、式
Figure 0006410819
の化合物(式中、
n、RおよびRは、それぞれ上記で定義されるとおりであり、
15は、メチル、エチルまたはtert−ブチルを表す。)
を与えるか
または
[K]式
Figure 0006410819
の化合物(式中、
nおよびRは、それぞれ上記で定義されるとおりであり、R15は、メチル、エチルまたはtert−ブチルを表す。)
を式
Figure 0006410819
の化合物(式中、
は、上記で与えられる意味を有する。)
と反応させて、式
Figure 0006410819
の化合物(式中、
N、RおよびRは、それぞれ上記で定義されるとおりであり、
15は、メチル、エチルまたはtert−ブチルを表す。)
を与えるか
または
[L]式
Figure 0006410819
の化合物(式中、
n、RおよびRは、それぞれ上記で定義されるとおりであり、
15は、メチル、エチルまたはtert−ブチルを表し、
16は、メチルまたはエチルを表す。)
を式R−NH(XVII)
の化合物(式中、
は上記で与えられる意味を有する。)
と反応させて、式
Figure 0006410819
の化合物(式中、
n、R、RおよびRは、それぞれ上記で定義されるとおりであり、
15は、メチル、エチルまたはtert−ブチルを表す。)
を与えることにより、調製され得る。
式(VIIIa)および(VIIIb)の化合物は、一緒に式(VIII)の化合物の基を形成する。
工程[J]による反応は、工程[H]に対して記載のように行われる。
工程[K]における反応は一般に、不活性溶媒中で、好ましくは室温から溶媒の還流温度以下の温度範囲内で、好ましくは60℃から80℃の温度範囲で、標準気圧で達成される。
不活性溶媒は、例えば、エーテル、例えばジオキサンもしくはテトラヒドロフランなど、またはアルコール、例えばエタノールなどであり、エタノールが好ましい。
工程[L]による反応は一般に、不活性溶媒中で、好ましくは室温から120℃、好ましくは室温から80℃の温度範囲で、大気圧で行われる。
不活性溶媒は、例えば、エーテル、例えばジオキサンもしくはテトラヒドロフランなど、またはアセトニトリル、またはアルコール、例えばメタノールもしくはエタノールなどであり、テトラヒドロフランまたはアセトニトリルが好ましい。
式(XIV)、(XV)、(XVI)および(XVII)の化合物は公知であり、公知の工程によって対応する出発化合物から合成され得るか、または実施例セクションに記載の工程と同様に調製され得る。
式(XIII)の化合物は公知であるか、または式
Figure 0006410819
の化合物(式中、nは上記で定義されるとおりである。)
を第一段階で式(XV)の化合物と反応させ、
場合によっては第二段階で脱水剤と反応させることによって調製され得る。
第一段階の反応は一般に、不活性溶媒中で、好ましくは室温から溶媒の還流温度以下の温度範囲内で、好ましくは溶媒の還流温度で、標準気圧で行われる。
不活性溶媒は、例えば、エーテル、例えばジオキサンもしくはテトラヒドロフランなど、またはアルコール、例えばエタノールなどであり、ジオキサンが好ましい。
第二段階の反応は、工程[C]に対して記載のとおりに行われる。
式(XVIII)の化合物は公知であり、公知の工程によって対応する出発化合物から合成され得るか、または実施例セクションに記載の工程と同様に調製され得る。
式(V)の化合物は公知であるか、または式
Figure 0006410819
の化合物(式中、
n、A、RおよびRは、それぞれ上記で定義されるとおりである。)
を式(IV)の化合物と脱水試薬の存在下で反応させることによって調製され得る。
本反応は、工程[C]に対して記載のとおりに行われる。
式(XIX)の化合物は公知であるか、または[M]式
Figure 0006410819
の化合物(式中、
n、A、RおよびRは、それぞれ上記で定義されるとおりであり、R15はtert−ブチルを表す。)
を酸と反応させるか、または
[N]式
Figure 0006410819
の化合物(式中、
n、A、RおよびRは、それぞれ上記で定義されるとおりであり、
15はメチルまたはエチルを表す。)
を塩基と反応させることによって調製され得る。
工程[M]における反応は、工程[A]に対して記載のように達成される。
工程[N]における反応は、工程[B]に対して記載のように達成される。
式(IX)の化合物は公知であるか、または式
Figure 0006410819
の化合物(式中、
n、AおよびRは、それぞれ上記で定義されるとおりである。)
を酸化剤と反応させることによって調製され得る。
本反応は、工程[D]に対して記載のとおりに行われる。
式(XX)の化合物は公知であり、公知の工程によって対応する出発化合物から合成され得るか、または実施例セクションに記載の工程と同様に調製され得る。
式(XI)の化合物は公知であるか、または式
Figure 0006410819
の化合物(式中、
n、AおよびRは、それぞれ上記で定義されるとおりであり、
15は、メチル、エチルまたはtert−ブチルである。)
をトリフルオロメタンスルホン酸無水物またはN,N−ビス(トリフルオロメタンスルホニル)アニリンと反応させることによって調製され得る。
本反応は一般に、不活性溶媒中で、塩基の存在下で、好ましくは−78℃から室温の温度範囲で、好ましくは0℃で、大気圧で行われる。
不活性溶媒は、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、テトラヒドロフランまたはジメチルホルムアミドであり、ジクロロメタンが好ましい。
塩基は、例えば、ピリジン、2,6−ジメチルピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンであり、2,6−ジメチルピリジンまたはトリエチルアミンが好ましい。
トリエチルアミンの存在下での2,6−ジメチルピリジンまたはN,N−ビス(トリフルオロメタンスルホニル)アニリンの存在下での、トリフルオロメタンスルホン酸無水物との反応が特に好ましい。
式(XXI)の化合物は公知であり、公知の工程によって対応する出発化合物から合成され得るか、または実施例セクションに記載の工程と同様に調製され得る。
出発化合物および式(I)の化合物の調製は続く合成スキームにより説明し得る。
スキーム1:
Figure 0006410819
スキーム2:
Figure 0006410819
スキーム3:
Figure 0006410819
スキーム4:
Figure 0006410819
本発明による化合物は、予想外の有用な薬理学的活性スペクトルおよび良好な薬物動態学的挙動を有する。これらは、セリンプロテアーゼ第XIa因子(FXIa)および/またはセリンプロテアーゼ血漿カリクレイン(PK)のタンパク質分解活性に影響を及ぼす化合物である。本発明による化合物は、血液凝固の活性化において、血小板のPAR−1活性化に必要なトロンビンの減少を介した血小板の凝集において、および血管透過性の向上を特に含む炎症過程において重要な役割を果たすFXIaおよび/またはPKにより触媒される基質の酵素切断を阻害する。
したがって、これらは、ヒトおよび動物における疾患の処置および/または予防のための薬剤としての使用に適切である。
本発明は、障害、特に心血管系障害、好ましくは血栓性または血栓塞栓性障害および/または血栓性または血栓塞栓性合併症および/または眼の障害、特に糖尿病性網膜症または黄斑浮腫、および/または炎症障害、特に過剰な血漿カリクレイン活性が付随するもの、例えば遺伝性血管浮腫(HAE)または慢性炎症障害など、特にクローン病などの腸の障害の処置および/または予防のための本発明による化合物の使用をさらに提供する。
第XIa因子(FXIa)は、凝固の関連において重要な酵素であり、トロンビンおよび第XIIa因子(FXIIa)の両方により活性化され得、したがって凝固の2つの必須の過程に関与する。これは、凝固の開始から増幅および拡大への移行の中心的な要素であり:正のフィードバックループにおいて、トロンビンは、第V因子および第VIII因子に加えて、第XI因子も第XIa因子に活性化し、それにより第IX因子が第IXa因子に変換され、このように生成される第IXa因子/第VIIIa因子複合体を介して、第X因子が活性化され、したがって次にトロンビン形成が強く刺激され、強い血栓成長に至り、血栓を安定化する。
さらに、第XIa因子は内因性の凝固開始のための重要な要素であり:組織因子(TF)を介した刺激に加えて、特にまた外来細胞(例えば細菌)の表面構造だけでなく、血管プロステーシス、ステントおよび体外循環などの人工面も含む、負に荷電した面上でも凝固系が活性化され得る。表面上で、最初に第XII因子(FXII)が活性化されて第XIIa因子(FXIIA)になり、これが続いてFXIを活性化し、細胞表面に接着させて、FXIaとなる。これは、上記のような凝固カスケードのさらなる活性化につながる。
対照的に、開始期でのトロンビン生成は、TF/第VIIa因子および第X因子活性化を介して影響を受けないままであり、最終的に血管損傷時の生理的反応であるトロンビン形成は影響を受けないままである。これは、FXIaの投与によって、ウサギおよび他の種でのように、出血時間延長がFXIaノックアウトマウスにおいてなぜ見られなかったかを説明し得る。本物質により引き起こされるこの低出血傾向は、ヒトで、特に出血リスクが高い患者での使用に大きな有益性がある。
さらに、第XIIa因子はまた、血漿プロカリクレインを活性化して、とりわけ増強ループにおいてさらなる第XII因子活性化につながる血漿カリクレイン(PK)にし、全体的な結果として、表面上での凝固カスケードの開始の増幅が起こる。したがって、本発明による化合物のPK−阻害活性は、表面活性化を介した凝固を抑制し、したがって抗凝固効果を有する。均衡のとれた抗血栓効果を可能にする第XIa因子阻害活性およびPK阻害活性の組み合わせは有利であり得る。
したがって、本発明による化合物は、血塊の形成から生じる得る障害または合併症の処置および/または予防に適切である。
本発明の目的のために、「血栓性または血栓塞栓性障害」としては、動脈性および静脈性脈管構造の両方において発生し、本発明による化合物で処置され得る障害、特に、心臓の冠動脈における障害、例えば急性冠症候群(ACS)、ST上昇を伴う(STEMI)およびST上昇を伴わない(非STEMI)心筋梗塞、安定狭心症、不安定狭心症、血管形成術、ステント留置または大動脈冠状動脈バイパスなどの冠動脈インターベンション後の再閉塞および再狭窄だけでなく、末梢動脈性閉塞性障害につながるさらなる血管における血栓性または血栓塞栓性障害、肺塞栓症、静脈性血栓塞栓症、静脈血栓、特に深部下肢静脈および腎臓静脈におけるもの、一過性虚血性発作およびまた血栓性卒中および血栓塞栓性卒中も挙げられる。
凝固系の刺激は様々な原因または関連障害により起こり得る。外科的介入、不動状態、ベッド上拘束、感染、炎症または癌または癌治療に関連して、とりわけ凝固系が高く活性化され得、血栓性合併症、特に静脈性血栓症があり得る。したがって、本発明による化合物は、癌に罹患している患者における外科的介入に関連した血栓症の予防に適切である。したがって、本発明による化合物はまた、例えば記載の刺激状態において凝固系が活性化されている患者における血栓症の予防にも適切である。
したがって、本発明の化合物はまた、急性、間欠性または持続性の不整脈がある患者において、例えば心房細動がある患者において、および電気的除細動を受けている患者において、および心臓弁障害があるかまたは人工心臓弁を有する患者においても、心原性血栓塞栓症、例えば脳虚血、卒中および全身性血栓塞栓症および虚血の予防および処置にも適切である。
さらに、本発明の化合物は、とりわけ敗血症に関連して、それだけでなく外科的介入、腫瘍性疾患、火傷または他の損傷によっても起こり得、微小血栓症を通じて重篤な臓器障害に至り得る、播種性血管内凝固(DIC)の処置および予防に適切である。
血栓塞栓性合併症はさらに、微小血管症性溶血性貧血において、および例えば血液透析、ECMO(「体外膜酸素供給」)、LVAD(「左心補助循環装置」)および類似の方法、AV瘻、血管および心臓弁プロステーシスなどの体外循環に関連する異種表面と接触する血液によって起こる。
さらに、本発明による化合物は、血管認知症またはアルツハイマー病などの認知症障害につながり得る脳血管における微小血塊形成またはフィブリン沈着を含む障害の処置および/または予防に適切である。ここで、血塊は、閉塞を介しておよびさらなる疾患関連因子と結合することの両方によって障害に寄与し得る。
さらに、本発明による化合物は、特に、凝血促進要素に加えて、炎症反応促進要素が必須の役割を果たす障害の処置および/または予防に適切である。凝固および炎症の相互の促進は特に、本発明による化合物により妨げられ得、このようにして血栓性合併症の可能性が決定的に低下する。この例において、第XIa因子阻害要素(トロンビン産生の阻害を介する。)およびPK阻害要素の両方が抗凝固および抗炎症効果(例えばブラジキニンを介する。)に寄与し得る。したがって、アテローム性動脈硬化性血管障害、運動系のリウマチ障害に関連した炎症、肺の炎症障害、例えば肺線維症、腎臓の炎症障害、例えば糸球体腎炎、腸の炎症障害、例えばクローン病もしくは潰瘍性大腸炎、または糖尿病が基礎にある疾患に関連して存在し得る障害、例えば糖尿病性網膜症もしくは腎症と関連した処置および/または予防がとりわけ考慮され得る。
血漿カリクレインにより生成されるキニンは、とりわけ、慢性炎症性腸障害(CID)の進行において原因として作用する。ブラジキニン受容体の活性化を介したそれらの炎症反応促進効果は、疾患進行を誘発し、促進する。クローン病患者における研究から、腸上皮におけるカリクレイン濃度と腸の炎症の度合いとの間の相関が示される。カリクレイン−キニン系の活性化は、同様に実験動物研究で観察された。したがって、カリクレイン阻害剤によるブラジキニン合成の阻害は、慢性炎症性腸障害の予防および/または治療に対しても使用することができた。
さらに、本発明による化合物は、腫瘍成長および転移の形成を阻害するために、およびまた血栓塞栓性合併症、例えば静脈性血栓塞栓症などの予防および/または処置のために、腫瘍患者、特に大きな外科的介入または化学もしくは放射線療法を受けている患者のために使用され得る。
さらに、本発明の化合物はまた、肺高血圧症の予防および/または処置にも適切である。
本発明との関連で、「肺高血圧症」という用語は、肺動脈性高血圧症、左心の障害に付随する肺高血圧症、肺障害に付随する肺高血圧症および/または慢性血栓塞栓症(CTEPH)による低酸素症および肺高血圧症を含む。
「肺動脈性高血圧症」としては、特発性肺動脈性高血圧症(IPAH、以前は原発性肺高血圧症とも呼ばれていた。)、家族性肺動脈性高血圧症(FPAH)および、コラゲノース、先天性肺シャント、門脈高血圧症、HIV感染、ある種の薬物および薬剤の摂取に、他の障害(甲状腺障害、グリコーゲン貯蔵障害、ゴーシェ病、遺伝性毛細血管拡張症、異常ヘモグロビン症、骨髄増殖性障害、脾摘出術)に、肺静脈閉塞性障害および肺毛細血管腫症などの顕著な静脈性/毛細血管性の寄与を有する障害に付随する、随伴性肺動脈性肺高血圧症(APAH)ならびに、また新生児の持続性肺高血圧症が挙げられる。
左心の障害に付随する肺高血圧症としては、病的左心房または左心室および僧房弁または大動脈弁欠損が挙げられる。
肺障害および/または低酸素症に付随する肺高血圧症としては、慢性閉塞性肺障害、間質性肺障害、睡眠時無呼吸症候群、肺胞低換気、慢性高山病および先天性の欠陥が挙げられる。
慢性血栓塞栓症(CTEPH)による肺高血圧症は、近位肺動脈の血栓塞栓性閉塞、遠位肺動脈の血栓塞栓性閉塞および非血栓性肺塞栓症(腫瘍、寄生虫、異物)を含む。
本発明は、サルコイドーシス、組織球増殖症Xおよびリンパ管腫症に付随する肺高血圧症の処置および/または予防のための薬剤の製造のための本発明の化合物の使用をさらに提供する。
さらに、本発明の物質は、肺および肝臓線維症の処置にも有用であり得る。
さらに、本発明の化合物はまた、感染性疾患の関連および/または全身性炎症症候群(SIRS)、敗血症臓器機能障害、敗血症臓器不全および多臓器不全、急性呼吸窮迫症候群(ARDS)、急性肺障害(ALI)、敗血症ショックおよび/または敗血症臓器不全の関連での播種性血管内凝固の処置および/または予防にも適切であり得る。
感染の過程において、様々な臓器での微小血栓症および二次的な出血性合併症を伴う、凝固系の全身性の活性化(播種性血管内凝固または消費性凝固障害、本明細書中、以下で「DIC」と呼ぶ。)があり得る。さらに、血管の透過性上昇、血管外腔への体液およびタンパク質の浸出を伴う内皮障害があり得る。感染が進行するにつれて、臓器不全(例えば腎不全、肝不全、呼吸不全、中枢神経欠損および心血管不全)または多臓器不全があり得る。
DICの場合、損傷がある内皮細胞の表面、異物の表面または損傷がある血管外組織で凝固系の強い活性化がある。結果として、低酸素症および続く臓器機能不全がある様々な臓器の小血管において凝固がある。二次的影響は、凝固因子(例えば第X因子、プロトロンビンおよびフィブリノーゲン)および血小板の消費であり、これは血液の凝固性を低下させ、大量出血を招き得る。
単独でまたは第XIa因子との組み合わせで血漿カリクレインを阻害する本発明による化合物は、血漿カリクレインが関与する過程における障害の処置および/または予防にも有用である。抗凝固活性に加えて、血漿カリクレインは、とりわけ、このようにして内皮透過性向上につながる重要なブラジキニン−放出プロテアーゼである。したがって本化合物は、眼の障害、特に糖尿病性網膜症または黄斑浮腫または遺伝性血管浮腫などの浮腫形成を含む障害の処置および/または予防のために使用し得る。
「眼の障害」は、本発明との関連で、特に糖尿病性網膜症、糖尿病性黄斑浮腫(DME)、黄斑浮腫、網膜静脈閉塞に付随する黄斑浮腫、加齢性黄斑変性(AMD)、脈絡膜血管新生(CNV)、脈絡膜新生血管膜(CNVM)、嚢胞様黄斑浮腫(CME)、網膜上膜(ERM)および黄斑穿孔、近視が関連する脈絡膜血管新生、色素線条症、血管線条、網膜剥離、網膜色素上皮の萎縮変化、網膜色素上皮の肥大変化、網膜静脈閉塞、脈絡膜網膜静脈閉塞、網膜色素変性症、スタルガルト病、未熟児網膜症、緑内障、炎症性眼障害、例えばブドウ膜炎、強膜炎または眼内炎など、白内障、屈折異常、例えば近視、遠視または乱視など、および円錐角膜、前眼部の障害、例えば、例えばセラティティス、角膜移植または角膜形成の後遺症としての角膜血管形成など、低酸素症の後遺症としての角膜血管形成(例えばコンタクトレンズの過剰使用によるもの)、結膜翼状片、角層下浮腫および角膜内浮腫などの障害を含む。
本発明による化合物は、遺伝子突然変異が酵素活性促進またはチモーゲンレベル上昇につながる患者における、血栓性または血栓塞栓性障害および/または炎症障害および/または血管透過性上昇を伴う障害の一次予防にも適切であり、これらは、酵素活性またはチモーゲン濃度の関連試験/測定によって確立される。
本発明は、障害、特に上述の障害の処置および/または予防のための本発明による化合物の使用をさらに提供する。
本発明は、障害、特に上述の障害の処置および/または予防のための薬剤の製造のための本発明による化合物の使用をさらに提供する。
本発明は、治療的有効量の本発明による化合物を用いた、障害、特に上述の障害の処置および/または予防のための方法をさらに提供する。
本発明は、治療的有効量の本発明による化合物を用いた、障害、特に上述の障害の処置および/または予防のための方法における使用のための本発明による化合物をさらに提供する。
本発明は、本発明による化合物および1以上のさらなる活性化合物を含む薬剤をさらに提供する。
さらに、本発明による化合物は、エクスビボで凝固を防ぐために、例えば、移植しようとする臓器を血塊の形成により引き起こされる臓器障害から保護するために、および移植臓器からの血栓塞栓に対して臓器レシピエントを保護するために、血液および血漿生成物を保存するために、カテーテルおよび他の医療補助具および機器を清浄/前処理するために、インビボまたはエクスビボで使用される医療補助具および機器の合成表面をコーティングするために、または第XIa因子または血漿カリクレインを含み得る生体試料のためにも使用され得る。
本発明は、インビトロで、特に第XIa因子もしくは血漿カリクレインもしくは両酵素を含み得る保存血または生体試料において血液の凝固を防ぐための方法をさらに提供し、この方法は、抗凝固的に有効な量の本発明による化合物が添加されることを特徴とする。
本発明は、特に上述の障害の処置および/または予防のための、本発明による化合物および1以上のさらなる活性化合物を含む薬剤をさらに提供する。組み合わせるのに適切な活性化合物の好ましい例としては次のものが挙げられる:
・脂質低下物質、特にHMG−CoA(3−ヒドロキシ−3−メチルグルタリル−補酵素A)レダクターゼ阻害剤、例えばロバスタチン(Mevacor)、シンバスタチン(Zocor)、プラバスタチン(Pravachol)、フルバスタチン(Lescol)およびアトルバスタチン(Lipitor);
・冠動脈治療薬/血管拡張薬、特にACE(アンジオテンシン変換酵素)阻害剤、例えばカプトプリル、リシノプリル、エナラプリル、ラミプリル、シラザプリル、ベナゼプリル、ホシノプリル、キナプリルおよびペリンドプリルまたはAII(アンジオテンシンII)受容体アンタゴニスト、例えばエンブサルタン、ロサルタン、バルサルタン、イルベサルタン、カンデサルタン、エプロサルタンおよびテミサルタンまたはβ−アドレナリン受容体アンタゴニスト、例えばカルベジロール、アルプレノロール、ビソプロロール、アセブトロール、アテノロール、ベタキソロール、カルテオロール、メトプロロール、ナドロール、ペンブトロール、ピンドロール、プロパノロールおよびチモロールまたはα−1−アドレナリン受容体アンタゴニスト、例えばプラゾシン、ブナゾシン、ドキサゾシンおよびテラゾシンまたは利尿薬、例えばヒドロクロロチアジド、フロセミド、ブメタニド、ピレタニド、トラセミド、アミロリドおよびジヒドララジンまたはカルシウムチャネルブロッカー、例えばベラパミルおよびジルチアゼム、またはジヒドロピリジン誘導体、例えばニフェジピン(Adalat)およびニトレンジピン(Bayotensin)、またはニトロ製剤、例えば5−一硝酸イソソルビド、二硝酸イソソルビドおよび三硝酸グリセリン、または環状グアノシン一リン酸(cGMP)の増加を引き起こす物質、例えば可溶性グアニル酸シクラーゼの刺激物質、例えばリオシグアト;
・プラスミノーゲン活性化物質(血栓溶解薬/線維素溶解薬)および血栓溶解/線維素溶解を促進する化合物、例えばプラスミノーゲン活性化因子阻害剤の阻害剤(PAI阻害剤)またはトロンビン活性化線維素溶解阻害剤の阻害剤(TAFI阻害剤)、例えば組織プラスミノーゲン活性化因子(t−PA、例えばActilyse(登録商標))、ストレプトキナーゼ、レテプラーゼおよびウロキナーゼまたはプラスミンの形成増加を引き起こすプラスミノーゲン修飾物質;
・抗凝固物質(抗凝固薬)、例えばヘパリン(UFH)、低分子量ヘパリン(LMW)、例えばチンザパリン、セルトパリン、パルナパリン、ナドロパリン、アルデパリン、エノキサパリン、レビパリン、ダルテパリン、ダナパロイド、セムロパリン(AVE5026)、アドミパリン(M118)およびEP−42675/ORG42675;
・直接的トロンビン阻害剤(DTI)、例えばプラダキサ(ダビガトラン)、アテセガトラン(AZD−0837)、DP−4088、SSR−182289A、アルガトロバン、ビバリルジンおよびタノギトラン(BIBT−986およびプロドラッグBIBT−1011)、ヒルジン;
・直接的な第Xa因子阻害剤、例えば、リバーロキサバン、アピキサバン、エドキサバン(DU−176b)、ベトリキサバン(PRT−54021)、R−1663、ダレキサバン(YM−150)、オタミキサバン(FXV−673/RPR−130673)、レタキサバン(TAK−442)、ラザキサバン(DPC−906)、DX−9065a、LY−517717、タノギトラン(BIBT−986、プロドラッグ:BIBT−1011)、イドラパリヌクスおよびフォンダパリヌクス、
・血小板の凝集を阻害する物質(血小板(platelet)凝集阻害剤、血小板(thrombocyte)凝集阻害剤)、例えばアセチルサリチル酸(例えばアスピリン)、P2Y12アンタゴニスト、例えばチクロピジン(Ticlid)、クロピドグレル(Plavix)、プラスグレル、チカグレロル、カングレロル、エリノグレル、PAR−1アンタゴニスト、例えばボラパクサール、PAR−4アンタゴニスト、EP3アンタゴニスト、例えばDG041;
・血小板接着阻害剤、例えばGPVIおよび/またはGPIbアンタゴニスト、例えばレバセプトまたはカプラシズマブ;
・フィブリノーゲン受容体アンタゴニスト(糖タンパク質−IIb/IIIaアンタゴニスト)、例えばアブシキシマブ、エピチフィバチド、チロフィバン、ラミフィバン、レフラダフィバンおよびフラダフィバン;
・組み換えヒト活性化プロテインC、例えばキシグリスまたは組み換えトロンボモジュリン;
・およびまた抗不整脈薬;
・VEGFおよび/またはPDGFシグナル経路の阻害剤、例えばアフリベルセプト、ラニビズマブ、ベバシズマブ、KH−902、ペガプタニブ、ラムシルマブ、スクアラミンまたはベバシラニブ、アパチニブ、アキシチニブ、ブリバニブ、セジラニブ、ドビチニブ、レンバチニブ、リニファニブ、モテサニブ、パゾパニブ、レゴラフェニブ、ソラフェニブ、スニチニブ、チボザニブ、バンデタニブ、バタラニブ、バルガテフおよびE−10030;
・アンジオポエチン−Tieシグナル経路の阻害剤、例えばAMG386;
・Tie2受容体チロシンキナーゼの阻害剤;
・インテグリンシグナル経路の阻害剤、例えばボロシキシマブ、シレンギチドおよびALG1001;
・PI3K−Akt−mTorシグナル経路の阻害剤、例えばXL−147、ペリフォシン、MK2206、シロリムス、テムシロリムスおよびエベロリムス;
・コルチコステロイド、例えばアネコルタブ、ベタメタゾン、デキサメタゾン、トリアムシノロン、フルオシノロンおよびフルオシノロンアセトニド;
・ALK1−Smad1/5シグナル経路の阻害剤、例えばACE041;
・シクロオキシゲナーゼ阻害剤、例えば、ブロムフェナクおよびネパフェナク;
・カリクレイン−キニン系の阻害剤、例えばサフォチバントおよびエカランチド;
・スフィンゴシン1−リン酸シグナル経路の阻害剤、例えばソネプシズマブ;
・補体−C5a受容体の阻害剤、例えばエクリズマブ;
・5HT1a受容体の阻害剤、例えばタンドスピロン;
・Ras−Raf−Mek−Erkシグナル経路の阻害剤;MAPKシグナル経路の阻害剤;FGFシグナル経路の阻害剤;内皮細胞増殖の阻害剤;アポトーシス誘導活性化合物;
・活性化合物および光の作用からなる光線力学的治療、活性化合物は例えばベルテポルフィン。
本発明の目的のための「組み合わせ」は、構成要素全て(いわゆる固定の組み合わせ)を含有する剤形および互いに個別の構成要素を含有する組み合わせのパックだけでなく、同時にまたは連続的に投与される構成要素も意味するが、ただし、これらは同じ疾患の予防および/または処置のために使用される。2以上の活性成分を互いに組み合わせることも同様に可能であり、したがってこれらが2成分または多成分の組み合わせのそれぞれであることを意味する。
本発明の化合物は、全身的におよび/または局所的に作用し得る。この目的のために、これらは、適切な方法で、例えば経口、非経口、肺、鼻腔、舌下、舌、口腔内、直腸、皮膚、経皮、結膜または耳経路によって、または埋め込み物もしくはステントとして投与され得る。
本発明の化合物は、これらの投与経路に適切な投与形態で投与され得る。
経口投与のための適切な投与形態は、先行技術に従い機能し、本発明の化合物を迅速におよび/または変調的に送達するもの、および結晶性および/または非晶質形態および/または溶解形態で本発明の化合物を含有するもの、例えば錠剤(非被覆または被覆錠剤、例えば腸溶性コーティングもしくは不溶性であるか遅れて溶解し、本発明による化合物の放出を調節するコーティングを有するもの)、口腔中で迅速に崩壊する錠剤またはフィルム/ウエハース、フィルム/凍結乾燥物、カプセル(例えば硬または軟ゼラチンカプセル)、糖衣錠、顆粒剤、丸剤、粉剤、エマルション、懸濁液、エアゾール剤または液剤である。
再吸収段階の回避によって(例えば静脈内、動脈内、心臓内、脊髄内または腰椎内経路による。)、または再吸収を含めることによって(例えば筋肉内、皮下、皮内、経皮または腹腔内経路による。)、非経口投与を遂行し得る。非経口投与に適切な投与形態としては、液剤、懸濁液、エマルション、凍結乾燥物または滅菌粉剤の形態の、注射および点滴のための製剤が挙げられる。
外眼(トピック)投与に適切なのは、活性化合物を迅速におよび/または変調もしくは制御的に放出する、および結晶性および/または非晶性および/または溶解形態の活性化合物を含有する、先行技術に従い運用する投与形態、例えば点眼薬、スプレー剤およびローション剤(例えば液剤、懸濁液、小胞/コロイド系、エマルション、エアゾール剤)、点眼薬、スプレー剤およびローション剤用の粉剤(例えば磨り潰した活性化合物、混合物、凍結乾燥物、沈殿活性化合物)、半固形の眼用製剤(例えばハイドロゲル、インシトゥハイドロゲル、クリームおよび軟膏)、眼用挿入物(固形および半固形製剤、例えば生体接着物質、フィルム/ウエハース、錠剤、コンタクトレンズ)である。
眼内投与としては、例えば、硝子体内、網膜下、強膜下、脈絡膜内、結膜下、眼球後方およびテノン嚢下投与が挙げられる。眼内投与に適切であるのは、活性化合物を迅速におよび/または変調もしくは制御的に放出する、および結晶性および/または非晶性および/または溶解形態の活性化合物を含有する、先行技術に従い運用する投与形態、例えば、注射用の製剤および注射用の製剤のための濃縮物(例え液剤、懸濁液、小胞/コロイド系、エマルション)、注射用の製剤のための粉剤(例えば磨り潰した活性化合物、混合物、凍結乾燥物、沈殿活性化合物)、注射用のゲル(半固形製剤、例えばハイドロゲル、インシトゥハイドロゲル)および埋め込み物(固形製剤、例えば生体分解性および非生体分解性埋め込み物、埋め込み型ポンプ)である。
経口投与、または眼科障害の場合は外眼部および眼内投与が好ましい。
他の投与経路に対する適切な投与形態は、例えば、吸入(粉末吸入器、噴霧器を含む。)のための医薬形態、点鼻薬、液剤またはスプレー剤;舌、舌下または口腔内投与のための錠剤、フィルム/ウエハースまたはカプセル、坐薬、耳または眼用製剤、膣カプセル、水性懸濁液(ローション剤、振とう混合液)、脂溶性懸濁液、軟膏、クリーム、経皮療法系(例えばパッチ剤)、乳液、ペースト剤、泡状物質、散布剤、埋め込み物またはステントである。
本発明の化合物は、言及される投与形態に変換され得る。これは、不活性で、無毒性で、医薬的に適切な賦形剤との混合によって、それ自身公知のように遂行され得る。これらの賦形剤としては、担体(例えば微結晶性セルロース、ラクトース、マンニトール)、溶媒(例えば液体ポリエチレングリコール)、乳化剤および分散剤または湿潤剤(例えばドデシル硫酸ナトリウム、ポリオキシソルビタンオレエート)、結合剤(例えばポリビニルピロリドン)、合成および天然ポリマー(例えばアルブミン)、安定化剤(例えば抗酸化剤、例えばアスコルビン酸など)、着色剤(例えば無機顔料、例えば酸化鉄など)および香味および/または臭気矯正剤が挙げられる。
本発明は、1以上の不活性で、無毒性で、医薬的に適切な賦形剤と好ましくは一緒に、少なくとも1つの本発明の化合物を含む薬剤および上述の目的のためのそれらの使用をさらに提供する。
非経口投与の場合、一般に、有効な結果を達成するために24時間ごとに約5から250mgの量を投与することが有利であることが分かっている。経口投与の場合、その量は24時間ごとに約5から500mgである。
これにもかかわらず、必要に応じて、具体的には体重、投与経路、活性成分に対する個々の挙動、処方タイプおよび投与時間および間隔に応じて、指定される量から逸脱することが必要とされ得る。
別段の断りがない限り、続く試験および実施例におけるパーセンテージは、重量パーセントであり;部は重量部である。液体/液状溶液に対する溶媒比率、希釈率および濃度データは、各場合において体積に基づく。「w/v」は「重量/体積」を意味する。例えば、「10%w/v」は、100mLの溶液または懸濁液が10gの物質を含むことを意味する。
A)[実施例]
Figure 0006410819
HPLC、LC−MSおよびGC法:
方法1:機器:Waters ACQUITY SQD UPLCシステム;カラム:Waters Acquity UPLC HSS T3 1.8μ 50mm×1mm;移動相A:1Lの水+0.25mLの99%強度ギ酸、移動相B:1Lのアセトニトリル+0.25mLの99%強度ギ酸;勾配:0.0分90%A→1.2分5%A→2.0分5%A;オーブン:50℃;流速:0.40mL/分;UV検出:208から400nm。
方法2:機器:Waters ACQUITY SQD UPLCシステム;カラム:Waters Acquity UPLC HSS T3 1.8μ 50mm×1mm;移動相A:1Lの水+0.25mLの99%強度ギ酸、移動相B:1Lのアセトニトリル+0.25mLの99%強度ギ酸;勾配:0.0分95%A→6.0分5%A→7.5分5%A;オーブン:50℃;流速:0.35mL/分;UV検出:210から400nm。
方法3:機器:Micromass Quattro Premier、Waters UPLC Acquity付き;カラム:Thermo Hypersil GOLD 1.9μ 50mm×1mm;移動相A:1Lの水+0.5mLの50%強度ギ酸、移動相B:1Lのアセトニトリル+0.5mLの50%強度ギ酸;勾配:0.0分97%A→0.5分97%A→3.2分5%A→4.0分5%A;オーブン:50℃;流速:0.3mL/分;UV検出:210nm。
方法4:機器:Micromass Quattro Premier、Waters UPLC Acquity付き;カラム:Thermo Hypersil GOLD 1.9μ 50mm×1mm;移動相A:1Lの水+0.5mLの50%強度ギ酸、移動相B:1Lのアセトニトリル+0.5mLの50%強度ギ酸;勾配:0.0分90%A→0.1分90%A→1.5分10%A→2.2分10%A;オーブン:50℃;流速:0.33mL/分;UV検出:210nm。
方法5:機器:Thermo DFS,Trace GC Ultra;カラム:Restek RTX−35,15mx200μmx0.33μm;定常ヘリウム流速:1.20mL/分;オーブン:60℃;インレット:220℃;勾配:60℃、30℃/分→300℃(3.33分間維持)。
方法6:MS機器:Waters(Micromass)Quattro Micro;HPLC機器:Agilent 1100シリーズ;カラム:YMC−Triart C18 3μ 50x3mm;移動相A:1Lの水+0.01mol炭酸アンモニウム、移動相B:1Lのアセトニトリル;勾配:0.0分100%A→2.75分5%A→4.5分5%A;オーブン:40℃;流速:1.25mL/分;UV検出:210nm。
方法7:MS機器:Waters(Micromass)ZQ;HPLC機器:Agilent 1100シリーズ;カラム:Agient ZORBAX Extend−C18 3.0mm×50mm 3.5ミクロン;移動相A:1Lの水+0.01mol炭酸アンモニウム、移動相B:1Lのアセトニトリル;勾配:0.0分98%A→0.2分98%A→3.0分5%A→4.5分5%A;オーブン:40℃;流速:1.75mL/分;UV検出:210nm。
マイクロ波:使用したマイクロ波反応器は、Emrys(商標)Optimizer型の「シングルモード」機器であった。
溶出液が添加物、例えばトリフルオロ酢酸、ギ酸またはアンモニアを含有する上記方法による分取HPLCによって本発明による化合物を精製する場合、本発明による化合物は、本発明による化合物が十分に塩基性または酸性官能基を含有するとき、塩の形態で、例えばトリフルオロ酢酸塩、ギ酸塩またはアンモニウム塩として得られ得る。このような塩は、当業者にとって公知の様々な方法によって、対応する遊離塩基または酸に変換され得る。
本明細書中で後に記載の発明の合成中間体および作業例の場合、対応する塩基または酸の塩の形態の指定される何れの化合物も、個々の調製および/または精製工程により得られる場合、一般に未知の正確な化学量論的組成物の塩である。したがって、より詳細に指定されない限り、「塩酸塩」、「トリフルオロ酢酸塩」、「ナトリウム塩」または「x HCl」、「x CFCOOH」、「x Na」などの名称および構造式への付加物は、このような塩の場合に化学量論的意義で理解されるべきものではなく、そこに存在する塩形成要素に関する単に説明的な性質を有する。
これは、記載される調製および/または精製工程によって、未知の化学量論的組成(これらが指定タイプのものである場合)の溶媒和物、例えば水和物の形態で合成中間体または作業例またはそれらの塩が得られた場合、相応に適用する。
出発材料
一般的方法1A:HATU/ジイソプロピルエチルアミンとのアミドカップリング
アルゴン下およびRTで、適切なアミン(1.1eq.)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(2.2eq.)および少量のDMF中のHATU(1.2eq.)の溶液をジメチルホルムアミド中の適切なカルボン酸(1.0eq.)の溶液(7から15mL/mmol)に添加した。反応混合物をRTで撹拌した。水/酢酸エチルの添加および相分離後、有機相を水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥させ(硫酸ナトリウム)、ろ過し、減圧下で濃縮した。次いで、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル60、移動相:シクロヘキサン/酢酸エチル混合液またはジクロロメタン/メタノール混合液)または分取HPLC(Reprosil C18、水/アセトニトリル勾配または水/メタノール勾配)の何れかによって、粗製生成物を精製した。
一般的方法2A:TFAを用いたtert−ブチルエステルの加水分解
RTで、20eq.のTFAをジクロロメタン中の適切なtert−ブチルエステル誘導体の1.0eq.の溶液(約7mL/mmol)に添加し、混合物をRTで1から8時間撹拌した。次いで、反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をジクロロメタンとともに3回共蒸発させ、減圧下で乾燥させた。次いで、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル60、移動相:シクロヘキサン/酢酸エチル混合液またはジクロロメタン/メタノール混合液)または分取HPLC(Reprosil C18、水/アセトニトリル勾配または水/メタノール勾配)の何れかによって、粗製生成物を任意に精製した。
一般的方法3B:水酸化リチウムでの加水分解
RTで、3.0eq.の水酸化リチウムをテトラヒドロフラン/水(3:1、約10mL/mmol)中の適切なメチルまたはエチルエステルの1.0eq.の溶液に添加した。反応混合物をRTから60℃で撹拌し、次いで1N塩酸水溶液を用いてpH1に調整した。水/酢酸エチルの添加および相分離後、水相を酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機相を乾燥させ(硫酸ナトリウム)、ろ過し、減圧下で濃縮した。次いで、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル60、移動相:シクロヘキサン/酢酸エチル混合液またはジクロロメタン/メタノール混合液)または分取HPLC(Reprosil C18、水/アセトニトリル勾配または水/メタノール勾配)の何れかによって、粗製生成物を精製した。
[実施例1.1A]
3−(4−アミノフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−5(4H)−オン
Figure 0006410819
6.5g(29mmol、4eq.)の塩化スズ(II)二水和物を75mLのエタノール中の1.5g(7.2mmol)の3−(4−ニトロフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−5(4H)−オンの溶液に添加し、混合物を70℃で1時間撹拌した。RTに冷却した後、反応混合物を氷水上に注ぎ、炭酸水素ナトリウムをpH8になるまで慎重に添加した。フィルター層に通して混合物をろ過し、残渣を酢酸エチルで洗浄した。合わせたろ液を減圧下で濃縮した。残渣をジクロロメタンおよびメタノールとともに撹拌し、超音波浴中で10分間処理し、次いでろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、乾燥させた。収率:1.4g(quant.)
LC−MS[方法1]:R=0.44分;MS(ESIpos):m/z=178(M+H)
H−NMR(400MHz,DMSO−d):δ[ppm]=7.42(d,2H),6.51(d,2H),5.23(s,2H),4.13(br.s,1H).
[実施例1.2A]
4−ニトロベンゼンカルボキシイミドヒドラジド
Figure 0006410819
0℃で、5.2mL(29.8mmol、3eq.)のN,N−ジイソプロピルエチルアミンおよび0.62g(80%、9.9mmol、1.0eq.)のヒドラジン一水和物を20mLのメタノール中の2.0g(9.9mmol)の4−ニトロベンゼンカルボキシイミドアミド一塩酸塩の溶液に添加し、混合物をRTで64時間撹拌した。次いで反応混合物を10%強度塩化ナトリウム溶液に添加し、酢酸エチルの添加および相分離後、酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。収率:1.7g(理論値の93%)
LC−MS[方法6]:R=1.77分;MS(ESIpos):m/z=181(M+H)
[実施例1.2B]
5−(4−ニトロフェニル)−3−(トリフルオロメチル)−1H−1,2,4−トリアゾール
Figure 0006410819
0℃で、1.95g(9.3mmol、1eq)のトリフルオロ酢酸無水物を50mLのジクロロメタン中の1.7g(9.3mmol)の4−ニトロベンゼンカルボキシイミドヒドラジドの溶液に添加し、混合物を続いてRTで撹拌し、ここで20分後、50mLのアセトニトリルを添加して、反応混合物の溶解度を向上させた。反応混合物を50℃で3時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。残渣をジクロロメタンとともに3回共蒸発させ、減圧下で乾燥させた。収率:2.7g(quant.)
LC−MS[方法1]:R=0.94分;MS(ESIpos):m/z=259(M+H)
[実施例1.2C]
4−[3−(トリフルオロメチル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル]アニリン
Figure 0006410819
8.9g(39.7mmol、4eq.)の塩化スズ(II)二水和物を110mLのエタノール中の2.7g(9.9mmol)の5−(4−ニトロフェニル)−3−(トリフルオロメチル)−1H−1,2,4−トリアゾールの溶液に添加し、混合物を70℃で1時間撹拌した。RTに冷却した後、反応混合物を氷水上に注ぎ、炭酸水素ナトリウムをpH8になるまで慎重に添加した。フィルター層に通して混合物をろ過し、残渣を酢酸エチルで洗浄した。相分離後、水相を酢酸エチルで2回洗浄した。合わせた有機相を塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥させ(硫酸マグネシウム)、ろ過し、減圧下で濃縮した。収率:1.9g(理論値の79%)
LC−MS[方法6]:R=1.66分;MS(ESIpos):m/z=229(M+H)
[実施例1.3A]
tert−ブチル5−(4−ニトロフェニル)−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−カルボキシレート
Figure 0006410819
RTで、2.7g(12.2mmol、1.0eq.)のジ−tert−ブチルジカルボネートおよび1.7mL(12.2mmol、1.0eq.)のトリエチルアミンを50mLのジクロロメタン中の2.5g(12.2mmol)の5−(4−ニトロフェニル)−1,2−ジヒドロ−3H−ピラゾール−3−オンの溶液に添加し、混合物をRTで4時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタンおよび水で希釈した。相分離後、有機相を乾燥させ(硫酸ナトリウム)、ろ過し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル60、移動相:ジクロロメタン/メタノール混合液)によって粗製生成物を精製した。収率:2.2g(理論値の58%)
LC−MS[方法1]:R=1.07分;MS(ESIpos):m/z=306(M+H)
[実施例1.3B]
tert−ブチル5−(4−アミノフェニル)−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−カルボキシレート
Figure 0006410819
100mLのエタノール中の2.2g(7.1mmol)のtert−ブチル5−(4−ニトロフェニル)−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−カルボキシレートの溶液に対して253mgのパラジウム(活性炭素上10%)の存在下でRTおよび標準気圧で水素付加した。次いでCeliteに通して反応混合物をろ過し、ろ液を減圧下で濃縮し、乾燥させた。収率:1.99g(理論値の92%、純度90%)。
LC−MS[方法7]:R=2.06分;MS(ESIpos):m/z=276(M+H)
[実施例2.1A]
3−アミノシクロペント−2−エン−1−オン
Figure 0006410819
27.5mLのアンモニア水溶液(28%)を55mLのエタノール中の5.5g(43.6mmol)の3−エトキシ−2−シクロペンテン−1−オンの溶液に添加し、混合物を85℃で16時間撹拌した。RTに冷却した後、反応混合物を減圧下で濃縮し、乾燥させた。収率:4.2g(quant.)
GC/MS[方法5]:R=4.78分;MS(EI):m/z=97。
[実施例2.2A]
tert−ブチルN−(3−オキソシクロペント−1−エン−1−イル)グリシネート
Figure 0006410819
水分離器を用いて、350mLのトルエン中の6.7g(68.6mmol)のシクロペンタン−1,3−ジオン、9.0g(68.6mmol、1.0eq.)のtert−ブチルグリシネートおよび1.3g(6.8mmol、0.1eq.)の4−トルエンスルホン酸一水和物の溶液を還流下で3時間撹拌した。RTに冷却した後、トルエンを減圧下で除去した。水/ジクロロメタンの添加および相分離後、有機相を水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥させ(硫酸ナトリウム)、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をシクロヘキサンとともに磨砕し、ろ過し、減圧下で乾燥させた。収率:11.9g(理論値の82%)
LC−MS[方法1]:R=0.58分;MS(ESIpos):m/z=212(M+H)
[実施例2.3A]
tert−ブチルN−(3−オキソシクロヘキシ−1−エン−1−イル)グリシネート
Figure 0006410819
水分離器を用いて、150mLのトルエン中の3.0g(27.4mmol)のシクロヘキサン−1,3−ジオン、3.6g(27.4mmol、1.0eq.)のtert−ブチルグリシネートおよび522mg(2.74mmol、0.1eq.)の4−トルエンスルホン酸一水和物の溶液を還流下で3時間撹拌した。RTに冷却した後、トルエンを減圧下で除去した。水/ジクロロメタンの添加および相分離後、有機相を水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥させ(硫酸ナトリウム)、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をシクロヘキサンとともに磨砕し、ろ過し、減圧下で乾燥させた。収率:5.1g(理論値の74%、純度90%)
LC−MS[方法1]:R=0.61分;MS(ESIpos):m/z=226(M+H)
H−NMR(400MHz,DMSO−d):δ[ppm]=7.19(br.s,1H),4.66(br.s,1H),3.73(d,2H),2.36−2.31(m,2H),2.10−2.05(m,2H),1.84−1.77(m,2H),1.42(s,9H).
[実施例3.1A]
メチル4−(3−クロロフェニル)−2−メチル−6−オキソ−1,4,5,6−テトラヒドロピリジン−3−カルボキシレート(ラセミ体)
Figure 0006410819
53mLの氷酢酸中の7.5g(53.4mmol)の3−クロロベンズアルデヒド、6.2g(53.4mmol、1.0eq.)のメチルアセト酢酸、7.7g(53.4mmol、1.0eq.)の2,2−ジメチル−1,3−ジオキサン−4,6−ジオンおよび4.3g(55.8mmol、1.05eq.)の酢酸アンモニウムの溶液を還流下で5時間撹拌した。反応混合物を冷却した後、形成された沈殿物を吸引によりろ別し、ジエチルエーテルで洗浄し、真空下で乾燥させた。収率:5.7g(理論値の38%)
LC−MS[方法1]:R=0.91分;MS(ESIpos):m/z=280(M+H)
[実施例3.1B]
メチル1−(2−tert−ブトキシ−2−オキソエチル)−4−(3−クロロフェニル)−2−メチル−6−オキソ−1,4,5,6−テトラヒドロピリジン−3−カルボキシレート(ラセミ体)
Figure 0006410819
RTでアルゴン下、6.0g(31.0mmol、1.2eq.)のtert−ブチルブロモアセテートおよび7.1g(51.6mmol、2.0eq.)の炭酸カリウムを253mLのジメチルホルムアミド中の7.2g(25.8mmol)のメチル4−(3−クロロフェニル)−2−メチル−6−オキソ−1,4,5,6−テトラヒドロピリジン−3−カルボキシレート(ラセミ体)の溶液に添加した。反応混合物を120℃で一晩撹拌し、さらに2.5g(12.9mmol、0.5eq.)のtert−ブチルブロモアセテートを添加し、120℃でさらに2時間撹拌し、再びさらに2.5g(12.9mmol、0.5eq.)のtert−ブチルブロモアセテートを添加し、混合物を再び120℃で一晩撹拌した。RTに冷却した後、ジメチルホルムアミドを減圧下で除去した。水/酢酸エチルの添加および相分離後、有機相を水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥させ(硫酸ナトリウム)、ろ過し、減圧下で濃縮した。次いで、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル−60、溶出液:ジクロロメタン−メタノール混合液)によって粗製生成物を精製した。収率:3.9g(理論値の34%、純度88%)
LC−MS[方法1]:R=1.20分;MS(ESIpos):m/z=394(M+H)
[実施例3.1C]
[6−(ブロモメチル)−4−(3−クロロフェニル)−5−(メトキシカルボニル)−2−オキソ−3,4−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル]酢酸(ラセミ体)
Figure 0006410819
氷冷しながら、1.6g(9.9mmol、1.0eq.)の臭素を79mLのジクロロメタン中の3.9g(9.9mmol)のメチル1−(2−tert−ブトキシ−2−オキソエチル)−4−(3−クロロフェニル)−2−メチル−6−オキソ−1,4,5,6−テトラヒドロピリジン−3−カルボキシレート(ラセミ体)の溶液に滴下して添加し、反応混合物をRTで60分間撹拌した。さらなるジクロロメタンの添加後、反応混合物を飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液で洗浄し、相分離後、有機相を乾燥させ(硫酸ナトリウム)、ろ過し、減圧下で濃縮した。収率:3.4g(理論値の66%、純度79%)
LC−MS[方法1]:R=0.96分;MS(ESIpos):m/z=416(M+H)
[実施例3.1D]
[4−(3−クロロフェニル)−2,5−ジオキソ−2,3,4,5,6,7−ヘキサヒドロ−1H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−1−イル]酢酸(ラセミ体)
Figure 0006410819
12mLのアンモニア溶液(メタノール中7モーラー)を8mLのアセトニトリル中の1.4g(1.7mmol、50%純度)の[6−(ブロモメチル)−4−(3−クロロフェニル)−5−(メトキシカルボニル)−2−オキソ−3,4−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル]酢酸(ラセミ体)の溶液に添加し、混合物をRTで30分間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を60mLの0.5モーラー塩酸水溶液とともに撹拌した。沈殿物をろ別し、水で洗浄し、減圧下で乾燥させた。収率:680mg(理論値の93%、純度74%)
LC−MS[方法1]:R=0.58分;MS(ESIpos):m/z=321(M+H)
[実施例3.1E]
2−[4−(3−クロロフェニル)−2,5−ジオキソ−2,3,4,5,6,7−ヘキサヒドロ−1H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−1−イル]−N−[4−(1H−テトラゾール−5−イル)フェニル]アセトアミド(ラセミ体)
Figure 0006410819
一般的方法1Aに従い、500mg(1.1mmol、70%純度)の[4−(3−クロロフェニル)−2,5−ジオキソ−2,3,4,5,6,7−ヘキサヒドロ−1H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−1−イル]酢酸(ラセミ体)を211mg(1.3mmol、1.2eq.)の4−(1H−テトラゾール−5−イル)アニリンと反応させた。次いで、分取HPLC(Reprosil C18、水/アセトニトリル勾配)によって粗製生成物を精製した。収率:24mg(理論値の5%)
LC−MS[方法1]:R=0.75分;MS(ESIpos):m/z=464(M+H)
H−NMR(400MHz,DMSO−d):δ[ppm]=10.64(s,1H),8.01(d,2H),7.84−7.80(m,3H),7.43(s,1H),7.37−7.28(m,3H),4.59(d,1H),4.36(d,1H),4.12(dd,2H),3.98(d,1H),3.23(dd,1H),2.63(d,1H).
[実施例3.2A]
メチル4−(2,5−ジクロロフェニル)−2−メチル−6−オキソ−1,4,5,6−テトラヒドロピリジン−3−カルボキシレート(ラセミ体)
Figure 0006410819
35mLの氷酢酸中の11.5g(36.3mmol)の2,5−クロロベンズアルデヒド、4.2g(36.3mmol、1.0eq.)のメチルアセト酢酸、5.2g(36.3mmol、1.0eq.)の2,2−ジメチル−1,3−ジオキサン−4,6−ジオンおよび2.9g(38.1mmol、1.05eq.)の酢酸アンモニウムの溶液を還流下で5時間撹拌した。反応混合物を冷却した後、形成された沈殿物をろ別し、水で洗浄し、真空下で乾燥させた。収率:4.0g(理論値の33%、純度92%)
LC−MS[方法1]:R=0.95分;MS(ESIpos):m/z=314(M+H)
[実施例3.2B]
メチル1−(2−tert−ブトキシ−2−オキソエチル)−4−(2,5−ジクロロフェニル)−2−メチル−6−オキソ−1,4,5,6−テトラヒドロピリジン−3−カルボキシレート(ラセミ体)
Figure 0006410819
RTで、1.3g(6.7mmol、1.4eq.)のtert−ブチルブロモアセテートおよび1.3g(9.5mmol、2.0eq.)の炭酸カリウムを30mLのジメチルホルムアミド中の1.6g(4.8mmol)の4−(2,5−ジクロロフェニル)−2−メチル−6−オキソ−1,4,5,6−テトラヒドロピリジン−3−カルボキシレート(ラセミ体)の溶液に添加し、混合物を120℃で2時間撹拌した。RTに冷却した後、反応混合物を減圧下で濃縮した。水/酢酸エチルの添加および相分離後、有機相を水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥させ(硫酸ナトリウム)、ろ過し、減圧下で濃縮した。収率:2.1g(quant.)
LC−MS[方法2]:R=1.31分;MS(ESIpos):m/z=371(M+H−tert−ブチル)
[実施例3.2C]
メチル2−(ブロモメチル)−1−(2−tert−ブトキシ−2−オキソエチル)−4−(2,5−ジクロロフェニル)−6−オキソ−1,4,5,6−テトラヒドロピリジン−3−カルボキシレート(ラセミ体)
Figure 0006410819
氷冷しながら、0.8g(4.9mmol、1.0eq.)の臭素を40mLのジクロロメタン中の2.1g(4.9mmol)のメチル1−(2−tert−ブトキシ−2−オキソエチル)−4−(2,5−ジクロロフェニル)−2−メチル−6−オキソ−1,4,5,6−テトラヒドロピリジン−3−カルボキシレート(ラセミ体)の溶液に滴下して添加し、反応混合物をRTで60分間撹拌した。 さらなるジクロロメタンの添加後、反応混合物を飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液で洗浄し、有機相を乾燥させ(硫酸ナトリウム)、ろ過し、減圧下で濃縮した。収率:2.2g(理論値の88%、純度82%)
LC−MS[方法2]:R=1.01分;MS(ESIpos):m/z=450(M+H−tert−ブチル)
[実施例3.2D]
tert−ブチル[4−(2,5−ジクロロフェニル)−6−メチル−2,5−ジオキソ−2,3,4,5,6,7−ヘキサヒドロ−1H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−1−イル]アセテート(ラセミ体)
Figure 0006410819
2.2mL(4.4mmol、1.5eq.)のメチルアミン溶液(テトラヒドロフラン中2モーラー)を70mLのテトラヒドロフラン中の1.8g(2.9mmol、82%純度)のメチル2−(ブロモメチル)−1−(2−tert−ブトキシ−2−オキソエチル)−4−(2,5−ジクロロフェニル)−6−オキソ−1,4,5,6−テトラヒドロピリジン−3−カルボキシレート(ラセミ体)の溶液に添加した。反応混合物をRTで60分間撹拌し、減圧下で濃縮した。氷浴中で残渣をアセトニトリルとともに撹拌し、沈殿物をろ別し、母液を減圧下で濃縮した。次いで、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル−60、溶出液:ジクロロメタン−メタノール混合液)によって粗製生成物を精製した。収率:0.42g(理論値の28%、純度83%)
LC−MS[方法2]:R=1.06分;MS(ESIpos):m/z=425(M+H)
[実施例3.2E]
tert−ブチル[4−(2,5−ジクロロフェニル)−6−メチル−2,5−ジオキソ−2,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−1−イル]アセテート
Figure 0006410819
2.5mLの水中の1781mg(3.25mmol、5.0eq.)の硝酸アンモニウムセリウム(IV)の溶液を10mLのジオキサン中の333mg(0.65mmol、83%純度)のtert−ブチル[4−(2,5−ジクロロフェニル)−6−メチル−2,5−ジオキソ−2,3,4,5,6,7−ヘキサヒドロ−1H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−1−イル]アセテート(ラセミ体)の溶液に添加し、混合物を50℃で7時間撹拌した。RTに冷却した後、反応混合物を減圧下で濃縮した。水/酢酸エチルの添加および相分離後、有機相を水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥させ(硫酸ナトリウム)、ろ過し、減圧下で濃縮した。収率:301mg(理論値の24%、純度22%)
LC−MS[方法2]:R=1.02分;MS(ESIpos):m/z=423(M+H)
[実施例3.2F]
[4−(2,5−ジクロロフェニル)−6−メチル−2,5−ジオキソ−2,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−1−イル]酢酸
Figure 0006410819
一般的方法2Aに従い、280mg(0.66mmol、22%純度)のtert−ブチル[4−(2,5−ジクロロフェニル)−6−メチル−2,5−ジオキソ−2,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−1−イル]アセテートをTFAで加水分解した。収率:328mg(理論値の76%、純度56%)
LC−MS[方法1]:R=0.65分;MS(ESIpos):m/z=367(M+H)
[実施例4.1A]
5−(2,5−ジクロロベンジリデン)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキサン−4,6−ジオン
Figure 0006410819
358μL(3.6mmol、0.2eq.)のピペリジンおよび1.2mL(21.0mmol、1.1eq.)の酢酸を250mLのトルエン中の2.75g(19.0mmol)の2,2−ジメチル−1,3−ジオキサン−4,6−ジオンおよび5.0g(28.6mmol、1.5eq.)の2,5−ジクロロベンズアルデヒドの溶液に添加し、水分離器を用いて還流下で5時間撹拌した。RTに冷却した後、反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をシクロヘキサンとともに磨砕し、ろ過し、真空下で乾燥させた。収率:4.94g(理論値の82%)
H−NMR(400MHz,DMSO−d):δ[ppm]=8.40(s,1H),7.78(d,1H),7.64(d,1H),7.59(dd,1H),1.79(s,6H).
[実施例4.1B]
tert−ブチル[4−(2,5−ジクロロフェニル)−2,5−ジオキソ−2,3,4,5,6,7−ヘキサヒドロ−1H−シクロペンタ[b]ピリジン−1−イル]アセテート(ラセミ体)
Figure 0006410819
80mLのエタノール中の5.0g(23.7mmol)の5−(2,5−ジクロロベンジリデン)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキサン−4,6−ジオンおよび7.1g(23.7mmol、1.0eq.)のtert−ブチルN−(3−オキソシクロペント−1−エン−1−イル)グリシネートの溶液を還流下で30分間撹拌した。RTに冷却した後、反応混合物を減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル−60、溶出液:シクロヘキサン−酢酸エチル混合液)によって粗製生成物を精製した。収率:7.4g(理論値の72%、純度94%)
LC−MS[方法1]:R=1.12分;MS(ESIpos):m/z=410(M+H)
[実施例4.1C]
[4−(2,5−ジクロロフェニル)−2,5−ジオキソ−2,3,4,5,6,7−ヘキサヒドロ−1H−シクロペンタ[b]ピリジン−1−イル]酢酸(ラセミ体)
Figure 0006410819
2.7mLの水中の1464mg(2.67mmol、4.0eq.)の硝酸アンモニウムセリウム(IV)の溶液を10mLのアセトン中の274mg(0.67mmol)のtert−ブチル[4−(2,5−ジクロロフェニル)−2,5−ジオキソ−2,3,4,5,6,7−ヘキサヒドロ−1H−シクロペンタ[b]ピリジン−1−イル]アセテート(ラセミ体)の溶液に添加し、混合物をRTで一晩撹拌した。RTに冷却した後、次いで反応混合物を減圧下で濃縮した。水/ジクロロメタンの添加および相分離後、有機相を水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥させ(硫酸ナトリウム)、ろ過し、減圧下で濃縮した。収率:211mg(理論値の63%、純度71%)
LC−MS[方法1]:R=1.08分;MS(ESIpos):m/z=354(M+H−tert−ブチル)
[実施例4.1D]
2−[4−(2,5−ジクロロフェニル)−2,5−ジオキソ−2,3,4,5,6,7−ヘキサヒドロ−1H−シクロペンタ[b]ピリジン−1−イル]−N−[4−(1H−テトラゾール−5−イル)フェニル]アセトアミド(ラセミ体)
Figure 0006410819
一般的方法1Aに従い、211mg(0.42mmol、71%純度)の[4−(2,5−ジクロロフェニル)−2,5−ジオキソ−2,3,4,5,6,7−ヘキサヒドロ−1H−シクロペンタ[b]ピリジン−1−イル]酢酸(ラセミ体)を82mg(0.51mmol、1.2eq.)の4−(1H−テトラゾール−5−イル)アニリンと反応させた。収率:138mg(理論値の58%、純度89%)
LC−MS[方法1]:R=0.87分;MS(ESIpos):m/z=497(M+H)
[実施例4.2A]
tert−ブチル[4−(2,5−ジクロロフェニル)−2,5−ジオキソ−2,5,6,7−テトラヒドロ−1H−シクロペンタ[b]ピリジン−1−イル]アセテート
Figure 0006410819
46mLの水中の29.2g(53.3mmol、5.0eq.)の硝酸アンモニウムセリウム(IV)の溶液を186mLのジオキサン中の4.7g(10.7mmol、94%純度)のtert−ブチル[4−(2,5−ジクロロフェニル)−2,5−ジオキソ−2,3,4,5,6,7−ヘキサヒドロ−1H−シクロペンタ[b]ピリジン−1−イル]アセテート(ラセミ体)の溶液に添加し、混合物を50℃で5時間撹拌した。RTに冷却した後、反応混合物を減圧下で濃縮した。水/ジクロロメタンの添加および相分離後、有機相を水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥させ(硫酸ナトリウム)、ろ過し、減圧下で濃縮した。収率:5.5g(quant.)
LC−MS[方法1]:R=1.10分;MS(ESIpos):m/z=408(M+H)
[実施例4.2B]
[4−(2,5−ジクロロフェニル)−2,5−ジオキソ−2,5,6,7−テトラヒドロ−1H−シクロペンタ[b]ピリジン−1−イル]酢酸
Figure 0006410819
一般的方法2Aに従い、2.0g(5.0mmol)のtert−ブチル[4−(2,5−ジクロロフェニル)−2,5−ジオキソ−2,5,6,7−テトラヒドロ−1H−シクロペンタ[b]ピリジン−1−イル]アセテートをTFAで加水分解した。収率:1.9g(理論値の95%、純度89%)
LC−MS[方法1]:R=0.72分;MS(ESIpos):m/z=352(M+H)
[実施例4.3A]
tert−ブチル4−({[4−(2,5−ジクロロフェニル)−2,5−ジオキソ−2,5,6,7−テトラヒドロ−1H−シクロペンタ[b]ピリジン−1−イル]アセチル}アミノ)ベンゾエート
Figure 0006410819
一般的方法1Aに従い、119mg(0.30mmol、89%純度)の[4−(2,5−ジクロロフェニル)−2,5−ジオキソ−2,5,6,7−テトラヒドロ−1H−シクロペンタ[b]ピリジン−1−イル]酢酸を64mg(0.33mmol、1.1eq.)のtert−ブチル4−アミノベンゾエートと反応させた。収率:48mg(理論値の29%、純度94%)
LC−MS[方法1]:R=1.14分;MS(ESIpos):m/z=527(M+H)
[実施例4.4A]
tert−ブチル5−[4−({[4−(2,5−ジクロロフェニル)−2,5−ジオキソ−2,5,6,7−テトラヒドロ−1H−シクロペンタ[b]ピリジン−1−イル]アセチル}アミノ)フェニル]−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−カルボキシレート
Figure 0006410819
一般的方法1Aに従い、102mg(0.25mmol、86%純度)の[4−(2,5−ジクロロフェニル)−2,5−ジオキソ−2,5,6,7−テトラヒドロ−1H−シクロペンタ[b]ピリジン−1−イル]酢酸を95mg(0.28mmol、1.1eq.)のtert−ブチル5−(4−アミノフェニル)−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−カルボキシレートと反応させた。収率:53mg(理論値の35%)
LC−MS[方法1]:R=1.12分;MS(ESIpos):m/z=609(M+H)
[実施例5.1A]
5−(2−ブロモ−5−クロロベンジリデン)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキサン−4,6−ジオン
Figure 0006410819
0.6mL(6.1mmol、0.2eq.)のピペリジンおよび2mL(35.1mmol、1.1eq.)の酢酸を450mLのトルエン中の4.6g(31.9mmol)の2,2−ジメチル−1,3−ジオキサン−4,6−ジオンおよび10.5g(47.8mmol、1.5eq.)の2−ブロモ−5−クロロベンズアルデヒドの溶液に添加し、水分離器を用いて混合物を還流下で3時間撹拌した。RTに冷却した後、反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をジエチルエーテルとともに磨砕し、ろ過し、真空下で乾燥させた。収率:9.3g(理論値の84%)
H−NMR(400MHz,DMSO−d):δ[ppm]=8.35(s,1H),7.78(d,1H),7.71(d,1H),7.50(dd,1H),1.79(s,6H).
[実施例5.1B]
4−(2−ブロモ−5−クロロフェニル)−3,4,6,7−テトラヒドロ−1H−シクロペンタ[b]ピリジン−2,5−ジオン(ラセミ体)
Figure 0006410819
100mLのジオキサン中の2.6g(26.9mmol)の3−アミノシクロペント−2−エン−1−オンおよび9.3g(26.9mmol、1.0eq.)の5−(2−ブロモ−5−クロロベンジリデン)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキサン−4,6−ジオンの溶液を80℃で撹拌した。3時間後、反応混合物をRTに冷却し、3.1g(8.1mmol、0.3eq.)のHATUおよび0.9mL(5.4mmol、0.2eq.)のN,N−ジイソプロピルエチルアミンを添加し、混合物をRTで一晩撹拌し、減圧下で濃縮した。水/酢酸エチルの添加および相分離後、有機相を乾燥させ(硫酸ナトリウム)、ろ過し、減圧下で濃縮した。次いで、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル−60、溶出液:ジクロロメタン−メタノール混合液)によって粗製生成物を精製した。収率:4.95g(理論値の44%、純度81%)
LC−MS[方法1]:R=0.84分;MS(ESIpos):m/z=340(M+H)
[実施例5.1C]
4−(2−ブロモ−5−クロロフェニル)−6,7−ジヒドロ−1H−シクロペンタ[b]ピリジン−2,5−ジオン
Figure 0006410819
60mLの水中の32.3g(58.9mmol、5.0eq.)の硝酸アンモニウムセリウム(IV)の溶液を180mLのジオキサン中の4.95g(11.8mmol、81%純度)の4−(2−ブロモ−5−クロロフェニル)−3,4,6,7−テトラヒドロ−1H−シクロペンタ[b]ピリジン−2,5−ジオン(ラセミ体)の溶液に添加し、混合物を50℃で3時間撹拌した。RTに冷却した後、反応混合物を減圧下で濃縮した。水/ジクロロメタンの添加および相分離後、有機相を水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥させ(硫酸ナトリウム)、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をジエチルエーテルとともに磨砕し、ろ過し、減圧下で乾燥させた。収率:3.1g(理論値の70%、純度90%)
LC−MS[方法3]:R=1.78分;MS(ESIpos):m/z=338(M+H−tert−ブチル)
H−NMR(400MHz,DMSO−d):δ[ppm]=12.74(s,1H),7.69(d,1H),7.42(dd,1H),7.36(d,1H),6.10(s,1H),3.03−2.86(m,2H),2.56−2.46(m,2H).
[実施例5.1D]
tert−ブチル[4−(2−ブロモ−5−クロロフェニル)−2,5−ジオキソ−2,5,6,7−テトラヒドロ−1H−シクロペンタ[b]ピリジン−1−イル]アセテート
Figure 0006410819
18mLのジメチルホルムアミド中の300mg(0.80mmol、90%純度)の4−(2−ブロモ−5−クロロフェニル)−6,7−ジヒドロ−1H−シクロペンタ[b]ピリジン−2,5−ジオン、0.14mL(0.96mmol、1.2eq.)のtert−ブチルブロモアセテートおよび165mg(1.20mmol)の炭酸カリウムの溶液を120℃で2時間撹拌した。RTに冷却した後、反応混合物を減圧下で濃縮した。水/酢酸エチルの添加および相分離後、有機相を水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥させ(硫酸ナトリウム)、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をジエチルエーテルとともに磨砕し、ろ過し、減圧下で乾燥させた。収率:169mg(理論値の47%)
LC−MS[方法1]:R=1.11分;MS(ESIpos):m/z=452(M+H−tert−ブチル)
H−NMR(400MHz,DMSO−d):δ[ppm]=7.70(d,1H),7.43(dd,1H),7.40(d,1H),6.29(s,1H),4.79(s,2H),3.07−3.01(m,2H),2.61−2.55(m,2H),1.45(s,9H).
[実施例5.1E]
[4−(2−ブロモ−5−クロロフェニル)−2,5−ジオキソ−2,5,6,7−テトラヒドロ−1H−シクロペンタ[b]ピリジン−1−イル]酢酸
Figure 0006410819
一般的方法2Aに従い、140mg(0.31mmol)のtert−ブチル[4−(2−ブロモ−5−クロロフェニル)−2,5−ジオキソ−2,5,6,7−テトラヒドロ−1H−シクロペンタ[b]ピリジン−1−イル]アセテートをTFAで加水分解した。収率:90mg(理論値の69%、純度94%)。
LC−MS[方法1]:R=0.76分;MS(ESIpos):m/z=396(M+H)
[実施例6.1A]
5−[5−クロロ−2−(トリフルオロメチル)ベンジリデン]−2,2−ジメチル−1,3−ジオキサン−4,6−ジオン
Figure 0006410819
0.4mL(4.0mmol、0.2eq.)のピペリジンおよび1.3mL(23.0mmol、1.1eq.)の酢酸を295mLのトルエン中の3.0g(20.8mmol)の2,2−ジメチル−1,3−ジオキサン−4,6−ジオンおよび5.0g(24.0mmol、1.2eq.)の5−クロロ−2−(トリフルオロメチル)ベンズアルデヒドの溶液に添加し、水分離器を用いて混合物を還流下で3時間撹拌した。RTに冷却した後、反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をジエチルエーテルとともに磨砕し、ろ過し、真空下で乾燥させた。収率:5.4g(理論値の69%、純度89%)
H−NMR(400MHz,DMSO−d):δ[ppm]=8.57(s,1H),7.87(d,1H),7.75(d,1H),7.70(s,1H),1.78(s,6H).
[実施例6.1B]
4−[5−クロロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル]−3,4,6,7−テトラヒドロ−1H−シクロペンタ[b]ピリジン−2,5−ジオン(ラセミ体)
Figure 0006410819
60mLのジオキサン中の1.4g(14.4mmol)の3−アミノシクロペント−2−エン−1−オンおよび5.4g(14.4mmol)の5−[5−クロロ−2−(トリフルオロメチル)ベンジリデン]−2,2−ジメチル−1,3−ジオキサン−4,6−ジオンの溶液を80℃で撹拌した。3時間後、反応混合物をRTに冷却し、2.2g(5.7mmol)のHATUおよび1.0mL(5.7mmol)のN,N−ジイソプロピルエチルアミンを添加し、混合物をRTで一晩撹拌し、減圧下で濃縮した。水/ジエチルエーテルの添加および相分離後、形成された沈殿物をろ別し、ジエチルエーテルで洗浄し、真空下で乾燥させた。水/酢酸エチルを母液に添加し、相分離後、有機相を乾燥させ(硫酸ナトリウム)、ろ過し、減圧下で濃縮した。次いで、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル−60、溶出液:ジクロロメタン−メタノール混合液)によって粗製生成物を精製した。収率:1.46g(理論値の28%、92%純度)および1.30g(理論値の26%、93%純度)
LC−MS[方法1]:R=0.85分;MS(ESIpos):m/z=330(M+H)
H−NMR(400MHz,DMSO−d):δ[ppm]=10.85(s,1H),7.74(d,1H),7.52(dd,1H),7.24(d,1H),4.18(t,1H),2.98(dd,1H),2.78(dd,1H),2.67−2.60(m,1H),2.47−2.33(m,3H).
[実施例6.1C]
4−[5−クロロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7−ジヒドロ−1H−シクロペンタ[b]ピリジン−2,5−ジオン
Figure 0006410819
45mLの水中の21.3g(38.9mmol、5.0eq.)の硝酸アンモニウムセリウム(IV)の溶液を130mLのジオキサン中の2.8g(7.8mmol、93%純度)の4−[(5−クロロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル]−3,4,6,7−テトラヒドロ−1H−シクロペンタ[b]ピリジン−2,5−ジオン(ラセミ体)の溶液に添加し、混合物を50℃で5時間撹拌した。RTに冷却した後、反応混合物を減圧下で濃縮した。水/酢酸エチルの添加および相分離後、有機相を水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥させ(硫酸ナトリウム)、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をジエチルエーテルとともに磨砕し、ろ過し、減圧下で乾燥させた。収率:1.7g(理論値の63%)
LC−MS[方法1]:R=0.83分;MS(ESIpos):m/z=328(M+H)
H−NMR(400MHz,DMSO−d):δ[ppm]=12.74(s,1H),7.82(d,1H),7.70(d,1H),7.44(s,1H),6.10(s,1H),2.98−2.92(m,2H),2.40−2.44(m,2H).
[実施例6.1D]
tert−ブチル{4−[5−クロロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル]−2,5−ジオキソ−2,5,6,7−テトラヒドロ−1H−シクロペンタ[b]ピリジン−1−イル}アセテート
Figure 0006410819
15mLのジメチルホルムアミド中の700mg(2.1mmol)の4−[5−クロロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7−ジヒドロ−1H−シクロペンタ[b]ピリジン−2,5−ジオン、0.36mL(2.5mmol、1.2eq.)のtert−ブチルブロモアセテートおよび425mg(1.5mmol)の炭酸カリウムの溶液を120℃で2時間撹拌した。RTに冷却した後、反応混合物を減圧下で濃縮した。水/酢酸エチルの添加および相分離後、有機相を水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥させ(硫酸ナトリウム)、ろ過し、減圧下で濃縮した。次いで、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル−60、溶出液:シクロヘキサン−酢酸エチル混合液)によって粗製生成物を精製した。収率:625mg(理論値の67%)
LC−MS[方法1]:R=1.11分;MS(ESIpos):m/z=442(M+H)
H−NMR(400MHz,DMSO−d):δ[ppm]=7.84(d,1H),7.72(dd,1H),7.48(d,1H),6.30(s,1H),4.79(dd,2H),3.07−3.02(m,2H),2.59−2.55(m,2H),1.44(s,9H).
[実施例6.1E]
{4−[5−クロロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル]−2,5−ジオキソ−2,5,6,7−テトラヒドロ−1H−シクロペンタ[b]ピリジン−1−イル}酢酸
Figure 0006410819
一般的方法2Aに従い、605mg(1.3mmol)のtert−ブチル{4−[5−クロロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル]−2,5−ジオキソ−2,5,6,7−テトラヒドロ−1H−シクロペンタ[b]ピリジン−1−イル]アセテートをTFAで加水分解した。収率:690mg(quant.)
LC−MS[方法1]:R=0.79分;MS(ESIpos):m/z=386(M+H)
[実施例6.2A]
tert−ブチル5−{4−[({4−[5−クロロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル]−2,5−ジオキソ−2,5,6,7−テトラヒドロ−1H−シクロペンタ[b]ピリジン−1−イル}アセチル)アミノ]フェニル}−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−カルボキシレート
Figure 0006410819
一般的方法1Aに従い、100mg(0.4mmol)の[4−[5−クロロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル]−2,5−ジオキソ−2,5,6,7−テトラヒドロ−1H−シクロペンタ[b]ピリジン−1−イル]酢酸を83mg(0.27mmol、1.1eq.)のtert−ブチル5−(4−アミノフェニル)−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−カルボキシレートと反応させた。収率:36mg(理論値の15%、純度64%)
LC−MS[方法1]:R=1.14分;MS(ESIpos):m/z=643(M+H)
[実施例7.1A]
tert−ブチル(4−ヒドロキシ−2,5−ジオキソ−2,5,6,7−テトラヒドロ−1H−シクロペンタ[b]ピリジン−1−イル]アセテート
Figure 0006410819
20mLのジエチレングリコールジメチルエーテル中の1.5g(7.1mmol)のtert−ブチルN−(3−オキソシクロペント−1−エン−1−イル)グリシネートおよび3.62g(7.81mmol)のビス(2,4,6−トリクロロフェニルマロネート)の溶液を100℃で3時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、溶媒を減圧下で除去した。残渣を50mLのジエチルエーテルとともに磨砕し、沈殿物を吸引下でろ別し、ジエチルエーテルで洗浄し、減圧下で乾燥させた。収率:1.0g(理論値の49%、純度89%)
LC−MS[方法1]:R=0.86分;MS(ESIpos):m/z=280(M+H)
H−NMR(400MHz,DMSO−d):δ[ppm]=11.17(br.s,1H),5.54(s,1H),4.63(s,2H),2.92−2.88(m,2H),2.55−2.49(m,2H),1.42(s,9H).
[実施例7.1B]
tert−ブチル(2,5−ジオキソ−4−{[(トリフルオロメチル)スルホニル]オキシ}−2,5,6,7−テトラヒドロ−1H−シクロペンタ[b]ピリジン−1−イル]アセテート
Figure 0006410819
0℃で、580μL(4.18mmol、1.1eq.)のトリエチルアミンを21mLのジクロロメタン中の1.06g(3.80mmol)のtert−ブチル(4−ヒドロキシ−2,5−ジオキソ−2,5,6,7−テトラヒドロ−1H−シクロペンタ[b]ピリジン−1−イル]アセテートの溶液に添加した。続いて、1.49g(4.18mmol、1.1eq.)のN,N−ビス(トリフルオロメタンスルホニル)アニリンを分割して添加した。混合物を室温で2日間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、MPLC(120g、30μmカートリッジ、50mL/分、シクロヘキサン/酢酸エチル勾配:10分 100%シクロヘキサン、15分 75%シクロヘキサン、35分 66%シクロヘキサン、1分 50%シクロヘキサン、次いで定組成)によって残渣を精製した。収率:950mg(理論値の55%、純度90%)。
LC−MS[方法1]:R=1.03分;MS(ESIpos):m/z=412(M+H)
H−NMR(400MHz,DMSO−d):δ[ppm]=6.64(s,1H),4.76(s,2H),3.10−3.07(m,2H),2.73−2.69(m,2H),1.43(s,9H).
[実施例7.1C]
tert−ブチル[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル]−2,5−ジオキソ−2,5,6,7−テトラヒドロ−1H−シクロペンタ[b]ピリジン−1−イル]アセテート
Figure 0006410819
472mg(1.15mmol)のtert−ブチル(2,5−ジオキソ−4−{[(トリフルオロメチル)スルホニル]オキシ}−2,5,6,7−テトラヒドロ−1H−シクロペンタ[b]ピリジン−1−イル)アセテート、239mg(1.32mmol、1.15eq.)の5−クロロ−2−シアノフェニルボロン酸、478mg(3.44mmol、3.0eq.)の炭酸カリウムおよび133mg(0.115mmol、0.1eq.)のテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)を最初に、アルゴンをフラッシュした加熱乾燥させたフラスコに入れ、3回脱気し、アルゴンをフラッシュした。15mLのジオキサンを添加し、反応混合物を110℃で16時間撹拌した。RTに冷却した後、次にCeliteに通して反応混合物をろ過し、ろ液を減圧下で濃縮した。MPLC(120g、30μmカートリッジ、50mL/分、シクロヘキサン/酢酸エチル勾配:10分 100%シクロヘキサン、15分 75%シクロヘキサン、35分 66%シクロヘキサン、1分 50%シクロヘキサン、次いで25分 定組成)によって粗製生成物を精製した。収率:236mg(理論値の50%)
LC−MS[方法1]:R=1.00分;MS(ESIneg):m/z=397[M+H]
H−NMR(400MHz,DMSO−d):δ[ppm]=7.97(d,1H),7.74(dd,1H),7.68(d,1H),6.49(s,1H),4.81(s,2H),3.10−3.05(m,2H),2.64−2.60(m,2H),1.45(s,9H).
[実施例7.1D]
[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−2,5−ジオキソ−2,5,6,7−テトラヒドロ−1H−シクロペンタ[b]ピリジン−1−イル]酢酸
Figure 0006410819
一般的方法2Aに従い、150mg(380μmol)のtert−ブチル[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル]−2,5−ジオキソ−2,5,6,7−テトラヒドロ−1H−シクロペンタ[b]ピリジン−1−イル]アセテートをTFAで加水分解した。収率:120mg(理論値の90%)
LC−MS[方法1]:R=0.65分;MS(ESIpos):m/z=343(M+H)
H−NMR(400MHz,DMSO−d):δ[ppm]=13.4(br.s,1H),7.97(d,1H),7.74(dd,1H),7.69(d,1H),6.49(s,1H),4.82(s,2H),3.13−3.07(m,2H),2.64−2.59(m,2H).
[実施例7.2A]
tert−ブチル4−({[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−2,5−ジオキソ−2,5,6,7−テトラヒドロ−1H−シクロペンタ[b]ピリジン−1−イル]アセチル}アミノ)ベンゾエート
Figure 0006410819
一般的方法1Aに従い、90mg(0.26mmol)の[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−2,5−ジオキソ−2,5,6,7−テトラヒドロ−1H−シクロペンタ[b]ピリジン−1−イル]酢酸を61mg(0.32mmol、1.2eq.)のtert−ブチル4−アミノベンゾエートと反応させた。収率:55mg(理論値の40%)
LC−MS[方法1]:R=1.12分;MS(ESIneg):m/z=516(M+H)
H−NMR(400MHz,DMSO−d):δ[ppm]=10.88(s,1H),7.98(d,1H),7.89(d,2H),7.76−7.68(m,4H),6.49(s,1H),4.97(s,2H),3.17−3.12(m,2H),2.65−2.60(m,2H),1.54(s,9H).
[実施例7.3A]
tert−ブチル5−[4−({[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−2,5−ジオキソ−2,5,6,7−テトラヒドロ−1H−シクロペンタ[b]ピリジン−1−イル]アセチル}アミノ)フェニル]−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−カルボキシレート
Figure 0006410819
一般的方法1Aに従い、118mg(0.296mmol、86%純度)の[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−2,5−ジオキソ−2,5,6,7−テトラヒドロ−1H−シクロペンタ[b]ピリジン−1−イル]酢酸を112mg(0.326mmol、1.2eq.、80%純度)のtert−ブチル5−(4−アミノフェニル)−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−カルボキシレートと反応させた。収率:100mg(理論値の55%)
LC−MS[方法1]:R=1.04分;MS(ESIpos):m/z=600(M+H)
H−NMR(400MHz,DMSO−d):δ[ppm]=12.95(d,1H),10.72(s,1H),7.98(d,1H),7.76−7.67(m,6H),6.51−6.49(m,2H),4.97(s,2H),3.17−3.13(m,2H),2.65−2.61(m,2H),1.50(s,9H).
[実施例7.4A]
tert−ブチル(4−ヒドロキシ−2,5−ジオキソ−5,6,7,8−テトラヒドロキノリン−1(2H)−イル)アセテート
Figure 0006410819
25mLのジエチレングリコールジメチルエーテル中の2.00g(8.88mmol)のtert−ブチル−(3−オキソシクロヘキシ−1−エン−1−イル)グリシネートおよび4.52g(9.77mmol、1.1eq.)のビス(2,4,6−トリクロロフェニルマロネート)の溶液を100℃で5時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、溶媒を減圧下で除去した。残渣を8mLのジクロロメタン中で溶解させ、MPLC(120g、30μmカートリッジ、50mL/分、シクロヘキサン/酢酸エチル勾配:10分 100%シクロヘキサン、15分 75%シクロヘキサン、35分 66%シクロヘキサン、1分 50%シクロヘキサン、次いで25分 定組成)によって精製した。収率:720mg(理論値の27%)
LC−MS[方法1]:R=0.83分;MS(ESIpos):m/z=294(M+H)
H−NMR(400MHz,DMSO−d):δ[ppm]=12.75(br.s,1H),5.60(s,1H),4.81(s,2H),2.92−2.87(m,2H),2.61−2.56(m,2H),2.07−1.99(m,2H),1.43(s,9H).
[実施例7.4B]
tert−ブチル[2,5−ジオキソ−4−{[(トリフルオロメチル)スルホニル]オキシ}−5,6,7,8−テトラヒドロキノリン−1(2H)−イル]アセテート
Figure 0006410819
0℃で、375μL(2.70mmol、1.1eq.)のトリエチルアミンを14mLのジクロロメタン中の717mg(2.44mmol)のtert−ブチル(4−ヒドロキシ−2,5−ジオキソ−5,6,7,8−テトラヒドロキノリン−1(2Hイル]アセテートの溶液に添加した。続いて、961mg(2.70mmol、1.1eq.)のN,N−ビス(トリフルオロメタンスルホニル)アニリンを分割して添加し、60℃で6日間撹拌した。RTに冷却した後、溶媒を減圧下で除去し、MPLC(120g、30μmカートリッジ、50mL/分、シクロヘキサン/酢酸エチル勾配:10分 100%シクロヘキサン、15分 75%シクロヘキサン、35分 66%シクロヘキサン、1分 50%シクロヘキサン、次いで定組成)によって残渣を精製した。収率:128mg(理論値の12%)
LC−MS[方法1]:R=1.07分;MS(ESIneg):m/z=424[M+H]
HNMR(400MHz,DMSO−d6)δ=6.55(s,2H),4.86(s,3H),2.99(s,2H),2.54−−2.45(m,2H),2.06−−1.98(m,2H)
(主要な構成要素の特徴的なシグナル)
[実施例7.4C]
tert−ブチル[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−2,5−ジオキソ−5,6,7,8−テトラヒドロキノリン−1(2H)−イル]アセテート
Figure 0006410819
125mg(0.29mmol)のtert−ブチル[2,5−ジオキソ−4−{[(トリフルオロメチル)スルホニル]オキシ}−5,6,7,8−テトラヒドロキノリン−1(2H)−イル]アセテート、61.3mg(0.34mmol、1.15eq.)の5−クロロ−2−シアノフェニルボロン酸、122mg(0.88mmol、3.0eq.)の炭酸カリウムおよび33.9mg(0.029mmol、0.1eq.)のテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)を最初に、アルゴンをフラッシュした加熱乾燥させたフラスコに入れ、3回脱気し、アルゴンをフラッシュした。15mLのジオキサンを添加し、反応混合物を110℃で16時間撹拌した。RTに冷却した後、次にCeliteに通して反応混合物をろ過し、ろ液を減圧下で濃縮した。分取HPLC(カラム:Chromatorex C18、10μm、125*30mm、アセトニトリル/水+0.05%ギ酸勾配:0から3分 10%アセトニトリルから、35分 90%アセトニトリルおよびさらに3分 90%アセトニトリル)によって、粗製生成物を精製した。収率:45mg(理論値の37%)
LC−MS[方法1]:R=1.05分;MS(ESIneg):m/z=411(M+H)
H−NMR(400MHz,DMSO−d):δ[ppm]=7.88(d,1H),7.63(dd,1H),7.55(d,1H),6.36(s,1H),4.91(d,2H),3.06−2.88(m,2H),2.44−2.37(m,2H),2.12−1.96(m,2H),1.45(s,9H).
[実施例7.4D]
[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−2,5−ジオキソ−5,6,7,8−テトラヒドロキノリン−1(2H)−イル]酢酸
Figure 0006410819
一般的方法2Aに従い、44.0mg(107μmol)のtert−ブチル[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−2,5−ジオキソ−5,6,7,8−テトラヒドロキノリン−1(2H)−イル]アセテートをTFAで加水分解した。収率:38mg(quant.)
LC−MS[方法3]:R=1.67分;MS(ESIpos):m/z=357(M+H)
H−NMR(400MHz,DMSO−d):δ[ppm]=13.39(br.s,1H),7.88(d,1H),7.63(dd,1H),7.56(d,1H),6.36(s,1H),4.97−4.86(m,2H),3.10−2.89(m,2H),2.44−2.39(m,2H),2.10−1.97(m,2H).
[実施例7.5A]
tert−ブチル4−({[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−2,5−ジオキソ−5,6,7,8−テトラヒドロキノリン−1(2H)−イル]アセチル}アミノ)ベンゾエート
Figure 0006410819
一般的方法1Aに従い、40.0mg(0.112mmol)の[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−2,5−ジオキソ−5,6,7,8−テトラヒドロキノリン−1(2H)−イル]酢酸を26.0mg(0.135mmol、1.2eq.)のtert−ブチル4−アミノベンゾエートと反応させた。収率:16mg(理論値の26%)
LC−MS[方法3]:R=2.46分;MS(ESIneg):m/z=531(M+H)
H−NMR(400MHz,DMSO−d):δ[ppm]=10.86(s,1H),7.89(d,1H),7.88(d,2H),7.72(d,2H),7.64(dd,1H),7.56(d,1H),6.37(s,1H),5.07(q,2H),3.16−2.95(m,2H),2.45−2.38(m,2H),2.10−1.99(m,2H),1.54(s,9H).
作業例
一般的方法1:カルボン酸とのアミドカップリング
アルゴン下およびRTで、適切なアミン(1.1eq.)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(2.2eq.)および少量のDMF中のHATU(1.2eq.)の溶液をジメチルホルムアミド中の適切なカルボン酸(1.0eq.)の溶液(約12mL/mmol)に添加した。反応混合物をRTで撹拌した。水/酢酸エチルの添加および相分離後、有機相を水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥させ(硫酸ナトリウム)、ろ過し、減圧下で濃縮した。次いで、分取HPLC(Reprosil C18、水/アセトニトリル勾配または水/メタノール勾配)によって粗製生成物を精製した。
一般的方法2:TFAを用いた、tert−ブチルエステルまたはBoc−保護アミンの加水分解
RTで、TFA(20eq.)をジクロロメタン(約25mL/mmol)中の適切なtert−ブチルエステル誘導体またはBoc−保護アミン(1.0eq.)の溶液に添加し、混合物をRTで1から8時間撹拌した。続いて、反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をジクロロメタンとともに3回共蒸発させた。次いで、分取RP−HPLC(移動相:アセトニトリル/水勾配または水/メタノール勾配)によって粗製生成物を精製した。
一般的方法3:メチルまたはエチルエステルの加水分解
RTで、水酸化リチウム(2から4eq.)をテトラヒドロフラン/水(3:1、約15mL/mmol)の混合液中の適切なメチルまたはエチルエステル(1.0eq.)の溶液に添加し、混合物をRTで撹拌した。次いで塩酸水溶液(1N)を用いて反応混合物をpH1に調整した。水/酢酸エチルの添加後、水相を酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機相を乾燥させ(硫酸ナトリウム)、ろ過し、減圧下で濃縮した。次いで、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル60、移動相:シクロヘキサン/酢酸エチル混合液またはジクロロメタン/メタノール混合液)または分取HPLC(Reprosil C18、水/アセトニトリル勾配または水/メタノール勾配)の何れかによって、粗製生成物を精製した。
[実施例1]
2−[4−(3−クロロフェニル)−2,5−ジオキソ−2,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−1−イル]−N−[4−(1H−テトラゾール−5−イル)フェニル]アセトアミド
Figure 0006410819
0.7mLの水中の369mg(0.67mmol、4.0eq.)の硝酸アンモニウムセリウム(IV)の溶液を2.7mLのアセトン中の78mg(0.17mmol)の2−[4−(3−クロロフェニル)−2,5−ジオキソ−2,3,4,5,6,7−ヘキサヒドロ−1H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−1−イル]−N−[4−(1H−テトラゾール−5−イル)フェニル]アセトアミド(ラセミ体)の溶液に添加し、混合物をRTで一晩撹拌した。次いで反応混合物を水に添加し、沈殿物をろ別し、真空下で乾燥させた。分取HPLC(Sunfire C18 5μm、水−メタノール勾配)によって粗製生成物を精製した。収率:32mg(理論値の41%)
LC−MS[方法4]:R=0.86分;MS(ESIpos):m/z=462(M+H)
H−NMR(400MHz,DMSO−d):δ[ppm]=10.81(s,1H),8.32(s,1H),8.00(d,2H),7.79(d,2H),7.65(s,1H),7.56−7.44(m,3H),6.42(s,1H),4.86(s,2H),4.39(s,2H).
[実施例2]
2−[4−(2,5−ジクロロフェニル)−6−メチル−2,5−ジオキソ−2,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−1−イル]−N−[4−(1H−テトラゾール−5−イル)フェニル]アセトアミド
Figure 0006410819
一般的方法1に従い、105mg(0.16mmol、56%純度)の[4−(2,5−ジクロロフェニル)−6−メチル−2,5−ジオキソ−2,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−1−イル]酢酸を28mg(0.18mmol、1.1eq.)の4−(1H−テトラゾール−5−イル)アニリンと反応させた。収率:12mg(理論値の14%)
LC−MS[方法1]:R=0.79分;MS(ESIneg):m/z=510[M+H]
H−NMR(400MHz,DMSO−d):δ[ppm]=10.87(s,1H),8.02(d,2H),7.82(d,2H),7.57(d,1H),7.53(dd,1H),7.47(d,1H),6.37(s,1H),4.89(s,2H),4.50(s,2H),2.92(s,3H).
[実施例3]
2−[4−(2,5−ジクロロフェニル)−2,5−ジオキソ−2,5,6,7−テトラヒドロ−1H−シクロペンタ[b]ピリジン−1−イル]−N−[4−(1H−テトラゾール−5−イル)フェニル]アセトアミド
Figure 0006410819
0.8mLの水中の443mg(0.8mmol)の硝酸アンモニウムセリウム(IV)の溶液を3mLのアセトン中の113mg(0.2mmol、89%純度)の2−[4−(2,5−ジクロロフェニル)−2,5−ジオキソ−2,3,4,5,6,7−ヘキサヒドロ−1H−シクロペンタ[b]ピリジン−1−イル]−N−[4−(1H−テトラゾール−5−イル)フェニル]アセトアミド(ラセミ体)の溶液に添加し、混合物をRTで一晩撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。水/酢酸エチルの添加および相分離後、有機相を水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥させ(硫酸ナトリウム)、ろ過し、減圧下で濃縮した。分取HPLC(Kromasil 100 C18、アセトニトリル/水+2%ギ酸)によって粗製生成物を精製した。収率:8mg(理論値の8%)
LC−MS[方法1]:R=0.87分;MS(ESIneg):m/z=495[M+H]
H−NMR(400MHz,DMSO−d):δ[ppm]=16.77(br.s,1H),10.88(s,1H),8.02(d,2H),7.83(d,2H),7.56(s,1H),7.54(d,1H),7.45(d,1H),6.34(s,1H),4.97(s,2H),3.19−3.05(m,2H),2.68−2.55(m,2H).
[実施例4]
4−({[4−(2,5−ジクロロフェニル)−2,5−ジオキソ−2,5,6,7−テトラヒドロ−1H−シクロペンタ[b]ピリジン−1−イル]アセチル}アミノ)安息香酸
Figure 0006410819
一般的方法2に従い、43mg(0.08mmol、94%純度)のtert−ブチル4−({[4−(2,5−ジクロロフェニル)−2,5−ジオキソ−2,5,6,7−テトラヒドロ−1H−シクロペンタ[b]ピリジン−1−イル]アセチル}アミノ)ベンゾエートをTFAで加水分解した。収率:39mg(理論値の99%、純度92%)
LC−MS[方法1]:R=0.86分;MS(ESIneg):m/z=471[M+H]
H−NMR(400MHz,DMSO−d):δ[ppm]=10.87(s,1H),7.93(d,2H),7.72(d,2H),7.57(d,1H),7.52(dd,1H),7.45(d,1H),6.33(s,1H),4.96(s,2H),3.15−3.07(br.s,2H),2.63−2.(br.s,2H).
[実施例5]
2−[4−(2,5−ジクロロフェニル)−2,5−ジオキソ−2,5,6,7−テトラヒドロ−1H−シクロペンタ[b]ピリジン−1−イル]−N−[4−(5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)フェニル]アセトアミド
Figure 0006410819
一般的方法1に従い、120mg(0.29mmol、86%純度)の[4−(2,5−ジクロロフェニル)−2,5−ジオキソ−2,5,6,7−テトラヒドロ−1H−シクロペンタ[b]ピリジン−1−イル]酢酸を57mg(0.32mmol)の3−(4−アミノフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−5(4H)−オンと反応させた。収率:14mg(理論値の9%)
LC−MS[方法1]:R=0.91分;MS(ESIpos):m/z=511(M+H)
H−NMR(400MHz,DMSO−d):δ[ppm]=10.76(s,1H),7.76(d,2H),7.70(d,2H),7.56(d,1H),7.51(dd,1H),7.44(d,1H),6.33(s,1H),4.95(s,2H),3.15−3.07(br.s,2H),2.63−2.55(br.s,2H).
[実施例6]
2−[4−(2,5−ジクロロフェニル)−2,5−ジオキソ−2,5,6,7−テトラヒドロ−1H−シクロペンタ[b]ピリジン−1−イル]−N−{4−[3−(トリフルオロメチル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル]フェニル}アセトアミド
Figure 0006410819
一般的方法1に従い、120mg(0.29mmol、86%純度)の[4−(2,5−ジクロロフェニル)−2,5−ジオキソ−2,5,6,7−テトラヒドロ−1H−シクロペンタ[b]ピリジン−1−イル]酢酸を77mg(0.32mmol、1.1eq.)の4−[3−(トリフルオロメチル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル]アニリンと反応させた。収率:35mg(理論値の21%)
LC−MS[方法1]:R=1.05分;MS(ESIpos):m/z=562(M+H)
H−NMR(400MHz,DMSO−d):δ[ppm]=15.18(s,1H),10.85(s,1H),8.01(d,2H),7.80(d,2H),7.55(d,1H),7.53(dd,1H),7.44(d,1H),6.33(s,1H),4.97(s,2H),3.16−3.08(br.s,2H),2.64−2.56(br.s,2H).
[実施例7]
2−[4−(2,5−ジクロロフェニル)−2,5−ジオキソ−2,5,6,7−テトラヒドロ−1H−シクロペンタ[b]ピリジン−1−イル]−N−[4−(5−オキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−3−イル)フェニル]アセトアミド
Figure 0006410819
一般的方法2に従い、53mg(0.09mmol)のtert−ブチル5−[4−({[4−(2,5−ジクロロフェニル)−2,5−ジオキソ−2,5,6,7−テトラヒドロ−1H−シクロペンタ[b]ピリジン−1−イル]アセチル}アミノ)フェニル]−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−カルボキシレートをTFAで加水分解した。収率:5mg(理論値の11%)
LC−MS[方法1]:R=0.86分;MS(ESIpos):m/z=509(M+H)
H−NMR(400MHz,DMSO−d):δ[ppm]=11.98(s,1H),10.65(s,1H),9.57(s,1H),7.63(br.s,4H),7.57(d,1H),7.52(dd,1H),7.45(d,1H),6.33(s,1H),5.85(br.s,1H),4.96(s,2H),3.16−3.04(br.s,2H),2.63−2.55(br.s,2H).
[実施例8]
2−[4−(2,5−ジクロロフェニル)−2,5−ジオキソ−2,5,6,7−テトラヒドロ−1H−シクロペンタ[b]ピリジン−1−イル]−N−[4−(1H−イミダゾール−5−イル)フェニル]アセトアミド
Figure 0006410819
一般的方法1に従い、102mg(0.25mmol、86%純度)の[4−(2,5−ジクロロフェニル)−2,5−ジオキソ−2,5,6,7−テトラヒドロ−1H−シクロペンタ[b]ピリジン−1−イル]酢酸を44mg(0.28mmol、1.1eq.)の4−(1H−イミダゾール−5−イル)アニリンと反応させた。収率:23mg(理論値の18%)
LC−MS[方法1]:R=0.75分;MS(ESIpos):m/z=493(M+H)
H−NMR(400MHz,DMSO−d):δ[ppm]=10.58(s,1H),7.90(br.s,1H),7.73(d,2H),7.62(d,2H),7.59−7.55(m,2H),7.53(dd,1H),7.44(d,1H),6.33(s,1H),4.94(s,2H),3.12(br.s,2H),2.60(br.s,2H).
[実施例9]
2−[4−(2−ブロモ−5−クロロフェニル)−2,5−ジオキソ−2,5,6,7−テトラヒドロ−1H−シクロペンタ[b]ピリジン−1−イル]−N−[4−(1H−テトラゾール−5−イル)フェニル]アセトアミド
Figure 0006410819
一般的方法1に従い、89mg(0.21mmol、93%純度)の[4−(2−ブロモ−5−クロロフェニル)−2,5−ジオキソ−2,5,6,7−テトラヒドロ−1H−シクロペンタ[b]ピリジン−1−イル]酢酸を37mg(0.23mmol、1.1eq.)の4−(1H−テトラゾール−5−イル)アニリンと反応させた。収率:28mg(理論値の25%)
LC−MS[方法1]:R=0.83分;MS(ESIpos):m/z=539(M+H)
H−NMR(400MHz,DMSO−d):δ[ppm]=10.88(s,1H),8.02(d,2H),7.83(d,2H),7.72(d,1H),7.44(dd,1H),7.41(d,1H),6.30(s,1H),4.97(s,2H),3.17−3.09(br.s,2H),2.63−2.56(br.s,2H).
[実施例10]
2−[4−(2−ブロモ−5−クロロフェニル)−2,5−ジオキソ−2,5,6,7−テトラヒドロ−1H−シクロペンタ[b]ピリジン−1−イル]−N−[4−(5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)フェニル]アセトアミド
Figure 0006410819
一般的方法1に従い、90mg(0.21mmol、94%純度)の[4−(2−ブロモ−5−クロロフェニル)−2,5−ジオキソ−2,5,6,7−テトラヒドロ−1H−シクロペンタ[b]ピリジン−1−イル]酢酸を45mg(0.26mmol、1.2eq.)の3−(4−アミノフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−5(4H)−オンと反応させた。収率:43mg(理論値の36%)
LC−MS[方法1]:R=0.92分;MS(ESIpos):m/z=555(M+H)
H−NMR(400MHz,DMSO−d):δ[ppm]=12.86(s,1H),10.90(s,1H),7.79(s,4H),7.72(d,1H),7.44(dd,1H),7.40(d,1H),6.29(s,1H),4.97(s,2H),3.15−3.08(br.s,2H),2.62−2.56(br.s,2H).
[実施例11]
2−{4−[5−クロロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル]−2,5−ジオキソ−2,5,6,7−テトラヒドロ−1H−シクロペンタ[b]ピリジン−1−イル}−N−[4−(5−オキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−3−イル)フェニル]アセトアミド
Figure 0006410819
一般的方法2に従い、35mg(0.04mmol、64%純度)のtert−ブチル5−{4−[({4−[5−クロロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル]−2,5−ジオキソ−2,5,6,7−テトラヒドロ−1H−シクロペンタ[b]ピリジン−1−イル}アセチル)アミノ]フェニル}−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−カルボキシレートをTFAで加水分解した。収率:34mg(quant.)
LC−MS[方法1]:R=0.89分;MS(ESIpos):m/z=543(M+H)
H−NMR(400MHz,DMSO−d):δ[ppm]=11.98(s,1H),10.65(s,1H),9.57(s,1H),7.85(d,1H),7.74(dd,1H),7.64(br.s,4H),7.49(d,1H),6.30(s,1H),5.85(br.s,1H),4.96(q,2H),3.15−3.08(m,2H),2.60−2.56(m,2H).
[実施例12]
4−({[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−2,5−ジオキソ−2,5,6,7−テトラヒドロ−1H−シクロペンタ[b]ピリジン−1−イル]アセチル}アミノ)安息香酸
Figure 0006410819
一般的方法2に従い、54mg(0.10mmol)のtert−ブチル4−({[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−2,5−ジオキソ−2,5,6,7−テトラヒドロ−1H−シクロペンタ[b]ピリジン−1−イル]アセチル}アミノ)ベンゾエートをTFAで加水分解し、分取HPLC(カラム:Chromatorex C18、10μm、125mm×30mm、アセトニトリル/水勾配:0から3分 10%アセトニトリルから35分 90%アセトニトリルおよびさらに3分 90%アセトニトリル)によって精製した。収率:27mg(理論値の55%)
LC−MS[方法1]:R=0.80分;MS(ESIpos):m/z=461(M+H)
H−NMR(400MHz,DMSO−d):δ[ppm]=12.77(br.s,1H),10.87(s,1H),7.98(d,1H),7.92(d,2H),7.77−7.68(m,4H),6.50(s,1H),4.98(s,2H),3.17−3.12(m,2H),2.66−2.60(m,2H).
[実施例13]
2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−2,5−ジオキソ−2,5,6,7−テトラヒドロ−1H−シクロペンタ[b]ピリジン−1−イル]−N−[4−(5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)フェニル]アセトアミド
Figure 0006410819
一般的方法1に従い、90mg(0.26mmol)の[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル]−2,5−ジオキソ−2,5,6,7−テトラヒドロ−1H−シクロペンタ[b]ピリジン−1−イル]酢酸を56mg(0.32mmol、1.2eq.)の3−(4−アミノフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−5(4H)−オンと反応させ、分取HPLC(カラム:Chromatorex C18、10μm、125mm×30mm、アセトニトリル/水勾配:0から3分 10%アセトニトリルから35分 90%アセトニトリルおよびさらに3分 90%アセトニトリル)によって精製した。収率:34mg(理論値の25%)
LC−MS[方法1]:R=0.82分;MS(ESIpos):m/z=502(M+H)
H−NMR(400MHz,DMSO−d):δ[ppm]=12.87(br.s,1H),10.92(s,1H),7.98(d,1H),7.80(br.s,4H),7.74(dd,1H),7.68(d,1H),6.49(s,1H),4.98(br.s,2H),3.17−3.12(m,2H),2.65−2.61(m,2H).
[実施例14]
2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−2,5−ジオキソ−2,5,6,7−テトラヒドロ−1H−シクロペンタ[b]ピリジン−1−イル]−N−[4−(5−オキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−3−イル)フェニル]アセトアミド
Figure 0006410819
一般的方法2に従い、93mg(0.16mmol)のtert−ブチル5−[4−({[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−2,5−ジオキソ−2,5,6,7−テトラヒドロ−1H−シクロペンタ[b]ピリジン−1−イル]アセチル}アミノ)フェニル]−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−カルボキシレートをTFAで加水分解し、分取HPLC(カラム:Chromatorex C18、10μm、125mm×30mm、アセトニトリル/水勾配:0から3分 10%アセトニトリルから35分 90%アセトニトリルおよびさらに3分 90%アセトニトリル)によって精製した。収率:71mg(理論値の90%)
LC−MS[方法1]:R=0.73分;MS(ESIpos):m/z=500(M+H)
H−NMR(400MHz,DMSO−d):δ[ppm]=10.57(br.s,1H),7.98(d,1H),7.74(dd,1H),7.70(d,1H),7.52(br.s,4H),6.49(s,1H),4.96(br.s,3H),3.18−3.12(m,2H),2.65−2.60(m,2H).2NH−共鳴は見られない。
[実施例15]
4−({[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−2,5−ジオキソ−5,6,7,8−テトラヒドロキノリン−1(2H)−イル]アセチル}アミノ)安息香酸
Figure 0006410819
一般的方法2に従い、15mg(0.03mmol)のtert−ブチル4−({[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−2,5−ジオキソ−5,6,7,8−テトラヒドロキノリン−1(2H)−イル]アセチル}アミノ)ベンゾエートをTFAで加水分解し、分取HPLC(カラム:Kromasil、C18、5μm、250mm×20mm、アセトニトリル/水+0.05%ギ酸勾配:0から3分 10%アセトニトリルから33分 90%アセトニトリルおよびさらに8分 90%アセトニトリル)によって精製した。収率:5.6mg(理論値の41%)
LC−MS[方法1]:R=0.83分;MS(ESIneg):m/z=474(M+H)
H−NMR(400MHz,DMSO−d):δ[ppm]=12.78(br.s,1H),10.83(s,1H),7.92(d,2H),7.89(d,1H),7.71(d,2H),7.63(dd,1H),7.56(d,1H),6.37(s,1H),5.08(q,2H),3.15−2.94(m,2H),2.45−2.35(m,2H),2.05−2.00(m,2H).
[実施例16]
2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−2,5−ジオキソ−5,6,7,8−テトラヒドロキノリン−1(2H)−イル]−N−[4−(5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)フェニル]アセトアミド
Figure 0006410819
一般的方法1に従い、28mg(0.08mmol)の[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル]−2,5−ジオキソ−5,6,7,8−テトラヒドロキノリン−1(2H)−イル]酢酸を17mg(0.09mmol、1.2eq.)の3−(4−アミノフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−5(4H)−オンと反応させ、分取HPLC(カラム:Chromatorex C18、10μm、125mm×30mm、アセトニトリル/水勾配:0から3分 10%アセトニトリルから35分 90%アセトニトリルおよびさらに3分 90%アセトニトリル)によって精製した。収率:18mg(理論値の45%)
LC−MS[方法1]:R=0.88分;MS(ESIneg):m/z=516[M+H]
H−NMR(400MHz,DMSO−6):δ[ppm]=12.88(br.s.,1H),10.91(br.s.,1H),7.797.64(m,4H),7.56(d,1H),6.375.09(m,1H),3.15−2.95(m,2H),2.46(d,3H),3個のプロトンが不明瞭であった。
B)生理学的効果の評価
血栓塞栓性障害を処置するための本発明による化合物の適切性を次のアッセイ系において明らかにすることができる。
a)試験の説明(インビトロ)
a.1)FXIa阻害の測定
ヒト第XIa因子の酵素活性を求めるためのペプチド性第XIa因子基質の反応を利用する生化学試験系を用いて、本発明物質の第XIa因子阻害を求める。ここで、第XIa因子は消化性の第XIa因子基質からC末端アミノメチルクマリン(AMC)を切り出し、その蛍光を測定する。マイクロタイタープレートにおいて決定を行う。
試験物質をジメチルスルホキシド中で溶解させ、ジメチルスルホキシド中で連続希釈する(3000μMから0.0078μM;試験における結果的な最終濃度:50μMから0.00013μM)。各場合において、1μLの希釈済み物質溶液をGreinerからの白色マイクロタイタープレート(384ウェル)のウェルに入れる。次いで、20μLのアッセイ緩衝液(50mMトリス/HCl pH7.4;100mM塩化ナトリウム溶液;5mM塩化カルシウム溶液;0.1%ウシ血清アルブミン)およびKordiaからの20μLの第XIa因子(アッセイ緩衝液中0.45nM)を連続して添加する。温置15分後、アッセイ緩衝液中で溶解されたBachemからの20μLの第XIa因子基質Boc−Glu(OBzl)−Ala−Arg−AMC(アッセイ緩衝液中10μM)の添加によって酵素反応を開始させ、混合物を室温(22℃)で30分間温置し、次いで蛍光を測定する(励起:360nm、発光:460nm)。試験物質を用いた試験バッチの測定発光を試験物質なしの対照バッチ(ジメチルスルホキシド中の試験物質の代わりにジメチルスルホキシドのみ)と比較し、IC50値を濃度/活性相関から計算する。この試験からの活性データを下記表Aで列挙する:
Figure 0006410819
Figure 0006410819
a.2)選択性の決定
FXIa阻害に関して物質の選択性を明らかにするために、試験物質を第Xa因子、トリプシンおよびプラスミンなどの他のヒトセリンプロテアーゼのそれらの阻害について調べる。第Xa因子(1.3nmol/L、Kordiaより)、トリプシン(83mU/mL、Sigmaより)およびプラスミン(0.1μg/mL、Kordiaより)の酵素活性を決定するために、これらの酵素を溶解させ(50mmol/Lのトリス緩衝液[C,C,C−トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン]、100mmol/Lの塩化ナトリウム、0.1%BSA[ウシ血清アルブミン]、5mmol/Lの塩化カルシウム、pH7.4)、ジメチルスルホキシド中の様々な濃度の試験物質およびまた試験物質なしのジメチルスルホキシドとともに15分間温置する。次いで、適切な基質(第Xa因子およびトリプシンに対してはBachemからの5μmol/LのBoc−Ile−Glu−Gly−Arg−AMC、プラスミンに対してはBachemからの50μmol/LのMeOSuc−Ala−Phe−Lys−AMC)の添加によって酵素反応を開始させる。22℃で30分間の温置時間後、蛍光を測定する(励起:360nm、発光:460nm)。試験物質を用いた試験混合物の測定発光を試験物質なしの対照混合物(ジメチルスルホキシド中の試験物質の代わりにジメチルスルホキシドのみ)と比較し、IC50値を濃度/活性相関から計算する。
a.3)トロンビン生成アッセイ(トロンボグラム)
トロンボグラム(Hemkerによるトロンビン生成アッセイ)における試験物質の効果をヒト血漿(Octaplas(登録商標)、Octapharmaより)中でインビトロで決定する。
Hemkerによるトロンビン生成アッセイにおいて、基質I−1140(Z−Gly−Gly−Arg−AMC、Bachem)の蛍光切断産物を測定することによって、血漿を凝固させることにおけるトロンビンの活性を決定する。様々な濃度の試験物質または対応する溶媒の存在下で反応を行う。反応を開始させるために、Thrombinoscopeからの試薬(30pMまたは0.1pM組み換え組織因子、HEPES中24μMリン脂質)を使用する。さらに、未知量のトロンビンを含有する試料中のトロンビン活性を計算するためにアミド分解活性が必要とされる、Thrombinoscopeからのトロンビン標準物質を使用する。製造者の説明書(Thrombinoscope BV)に従い、試験を行う:4μLの試験物質または溶媒、76μLの血漿および20μLのPPP試薬またはトロンビン標準物質を37℃で5分間温置する。20mM HEPES、60mg/mLのBSA、102mMの塩化カルシウム中の2.5mMトロンビン基質20μLの添加後、120分間にわたり20秒ごとにトロンビン生成を測定する。390/460nmフィルター対およびディスペンサーを取り付けたThermo Electronからの蛍光光度計を用いて測定を行う。
Thrombinoscopeソフトウェアを用いて、トロンボグラムを計算し、図表で示す。次のパラメーターを計算する:遅延時間、ピークまでの時間、ピーク、ETP(内因性トロンビン力)およびスタート・テイル。
a.4)抗凝固活性の決定
試験物質の抗凝固活性をヒト血漿およびラット血漿においてインビトロで求める。この目的のために、0.11モラーのクエン酸ナトリウム溶液をレシーバとして使用して、1:9のクエン酸ナトリウム/血液の混合比で採血する。採血直後に、これを完全に混合し、約4000gで15分間遠心する。上清をピペットで取り出す。
プロトロンビン時間(PT、異名:トロンボプラスチン時間、クイック試験)は、市販検査キット(Boehringer MannheimからのNeoplastin(登録商標)またはInstrumentation LaboratoryからのHemoliance(登録商標)RecombiPlastin)を用いて、様々な濃度の試験物質または対応する溶媒の存在下で決定する。試験化合物を37℃で3分間、血漿とともに温置する。次いで、トロンボプラスチンの添加によって凝固を開始させ、凝固が起こる時間を決定する。プロトロンビン時間の倍増に影響を与える試験物質の濃度を決定する。
活性化部分トロンボプラスチン時間(APTT)は、市販検査キット(RocheからのPTT試薬)を用いて様々な濃度の試験物質または対応する溶媒の存在下で決定する。試験化合物を37℃で3分間、血漿およびPTT試薬(セファリン、カオリン)とともに温置する。次いで、25mM塩化カルシウムの添加によって凝固を開始させ、凝固が起こる時間を決定する。APTTの50%延長または倍増に影響を与える試験物質の濃度を決定する。
a.5)血漿カリクレイン活性の決定
本発明による物質の血漿カリクレイン阻害を決定するために、ペプチド性血漿カリクレイン基質の反応を利用する生化学試験系を使用して、ヒト血漿カリクレインの酵素活性を決定する。ここで、血漿カリクレインは消化性の血漿カリクレイン基質からC末端アミノメチルクマリン(AMC)を切り出し、その蛍光を測定する。マイクロタイタープレートにおいて決定を行う。
試験物質をジメチルスルホキシド中で溶解させ、ジメチルスルホキシド中で連続希釈する(3000μMから0.0078μM;試験における結果的な最終濃度:50μMから0.00013μM)。各場合において、1μLの希釈済み物質溶液をGreinerからの白色マイクロタイタープレート(384ウェル)のウェルに入れる。次いで、20μLのアッセイ緩衝液(50mMトリス/HCl pH7.4;100mM塩化ナトリウム溶液;5mM塩化カルシウム溶液;0.1%ウシ血清アルブミン)およびKordiaからの20μL血漿カリクレイン(アッセイ緩衝液中0.6nM)を連続して添加する。温置15分後、Bachemからのアッセイ緩衝液中で溶解させた20μLの基質H−Pro−Phe−Arg−AMC(アッセイ緩衝液中10μM)の添加によって酵素反応を開始させ、混合物を室温(22℃)で30分間温置し、次いで蛍光を測定する(励起:360nm、発光:460nm)。試験物質を用いた試験バッチの測定発光を試験物質なしの対照バッチ(ジメチルスルホキシド中の試験物質の代わりにジメチルスルホキシドのみ)と比較し、IC50値を濃度/活性相関から計算する。
a.6)内皮完全性の決定
本発明による化合物の活性の特徴を「ヒト臍帯静脈性細胞」(HUVEC)におけるインビトロ透過性アッセイによって調べる。EOS装置(EC IS:Electric Cell−substrate Impedance Sensing;Applied Biophysics Inc;Troy,NY)を用いて、金電極上に置かれた内皮細胞単層を横切る経内皮電気抵抗(TEER)の変動を連続的に測定することが可能である。HUVECを96ウェルセンサー電極プレート(96W1 E,Ibidi GmbH,Martinsried,Germany)上に播種する。キニノーゲン、プレカリクレインおよび第XII因子(各100nM)での刺激によって、形成されるコンフルエント細胞単層の過透過性を誘導する。上記で示される物質の添加前に本発明による化合物を添加する。化合物の通例の濃度は1x10−10から1x10−6Mである。
a.7)内皮細胞のインビトロ透過性の決定
さらなる過透過性モデルにおいて、巨大分子透過性の調節における物質の活性を求める。HUVECをフィブロネクチン被覆Transwellフィルター膜(24ウェルプレート、0.4μMポリカーボネート膜付きの6.5mmインサート;Costar#3413)に播種する。フィルター膜により細胞培養スペースが上部と下部に分けられ、コンフルエント内皮細胞層が上部の細胞培養スペースの床面上にある。250g/mLの40kDa FITCデキストラン(Invitrogen、D1844)を上部チャンバーの培地に添加する。キニノーゲン、プレカリクレインおよび第XII因子(各100nM)での刺激によって、単層の過透過性を誘導する。30分ごとに、培地試料を下部チャンバーから採取し、フルオリメーターを使用して、時間の関数として、巨大分子透過性の変化に対するパラメーターとしての相対蛍光を決定する。上記で示される物質の添加前に本発明による化合物を添加する。化合物の通例の濃度は1x10−10から1x10−6Mである。
b)抗血栓活性の決定(インビボ)
b.1)ウサギにおける耳出血時間と組み合わせた動脈血栓症モデル(塩化鉄(II)誘導性血栓症)
動脈血栓症モデルにおいてFXIa阻害剤の抗血栓活性を試験する。ウサギの頸動脈における領域に対して化学的損傷を引き起こすことによってここで血栓形成を誘発する。同時に、耳出血時間を決定する。
キシラジンおよびケタミン(Rompun、Bayer、5mg/kgおよびKetavet、Pharmacia & Upjohn GmbH、40mg/kg体重)の筋肉内投与によって、通常の食餌を与えられており、体重が2.2から2.5kgである雄ウサギ(Crl:KBL(NZW)BR,Charles River)に麻酔する。右耳介静脈を介した同じ調製物の静脈内投与(ボーラス:連続点滴)によって麻酔をさらに維持する。
右頸動脈を露出させ、次いで血流分布のない頸動脈にパラフィルム(登録商標)ストリップ(25mm×12mm)上で1片のろ紙(10mm×10mm)を巻くことによって血管損傷を生じさせる。ろ紙は、水中の100μLの13%強度塩化鉄(II)溶液(Sigma)を含有する。5分後、ろ紙を除去し、血管を0.9%強度塩化ナトリウム水溶液で2回すすぐ。損傷30分後、頸動脈の損傷領域を外科的に取り出し、血栓物質を全て除去し、重量測定を行う。
損傷前に、それぞれ各ケースで5分および2時間、大腿静脈を介して麻酔した動物に静脈内投与するかまたは覚醒動物に強制経口投与するかの何れかで試験物質を投与する。
頸動脈への損傷2分後に耳出血時間を決定する。この目的のために、左耳の剃毛を行い、耳の縦軸と平行して明確な3mm長の切開(blade Art.Number 10−150−10,Martin,Tuttlingen,Germany)を行う。ここで、目視できる血管に損傷を与えないように注意を払う。傷に直接触れることなく、正確に重量測定したろ紙片を用いて、浸出する血液を全て15秒間隔で吸収させる。切開を行った時間からろ紙上で血液がそれ以上検出され得なくなる時間点までの時間として出血時間を計算する。ろ紙片の重量測定後、浸出血液の体積を計算する。
c)眼における血管外漏出/浮腫形成および/または血管新生に対する効果の決定(インビボ)
c.1)レーザー誘導性脈絡膜血管新生モデルにおける物質の有効性の試験
この試験は、レーザー誘導性脈絡膜血管新生のラットモデルでの血管外漏出/浮腫形成および/または脈絡膜血管新生の減少に対する試験物質の有効性を調べるためのものである。
この目的のために、眼への障害の兆候を全く示さないBrown−Norway系統の色素のあるラットを選択し、処置群に無作為に分ける。第0日に、腹腔内注射(15mg/kgキシラジンおよび80mg/kgケタミン)によって動物に麻酔をかける。瞳孔を拡大させるための0.5%強度トロピカミド溶液の点眼後に、532nmアルゴンレーザー光凝固装置(直径50から75μm、強度150mW、持続時間100ms)を用いて視神経周囲の6カ所の明確な位置で脈絡膜血管新生を誘発する。経口もしくは腹腔内経路によって全身的に、または点眼薬もしくは硝子体内注射としての反復投与により眼へ局所的に、の何れかで試験物質および適切なビヒクル(例えばPBS、等張食塩水)を投与する。試験開始前、次いで試験中毎日、全動物の体重を測定する。
第21日に、蛍光眼底カメラ(例えばKowe,HRA)を用いて血管造影を行う。麻酔下および別の瞳孔拡大後、10%強度のナトリウムフルオレセイン色素を皮下注入(s.c.)する。2から10分後、アイ・バックグラウンドの写真を撮影する。2から3名の盲検観察者がフルオレセインの漏出により表される血管外漏出/浮腫の度合いを評価し、0(血管外漏出なし)から3(実際の損傷を超える強い着色)の重症度に分類する。
第23日に動物を屠殺し、その後、眼を摘出し、4%強度パラホルムアルデヒド溶液中で1時間にわたり室温で固定する。1回洗浄した後、網膜を慎重に剥離し、FITCイソレクチンB4抗体を用いて強膜−脈絡膜複合体を染色し、次いで顕微鏡スライドに平らに置く。488nmの励起波長で蛍光顕微鏡(Apotom,Zeiss)を用いて、このようにして得られる標本を評価する。Axiovision4.6ソフトウェアを用いた形態学的分析により、脈絡膜血管新生の面積または体積(それぞれμmおよびμm)を計算する。
c.2)酸素誘導性網膜症モデルにおける物質の有効性の試験
酸素誘導性網膜症は、病的な網膜血管形成の研究のための有用な動物モデルであることが示されている。このモデルは、網膜における出生後早期の発生中の酸素過剰により、正常な網膜血管の成長の停止または遅延が起こるという観察に基づく。7日間の酸素過剰期後、動物が酸素正常状態の室内大気に戻される場合、網膜が酸素正常状態下の神経組織の的確な供給を確実にするために必要とされる正常血管を欠いているので、これは相対的な低酸素症と同等である。このようにして引き起こされる虚血状態の結果、湿潤型AMDなどの眼の障害における病態生理学的血管新生といくつかの類似点がある異常な血管新生が起こる。さらに、引き起こされる血管新生は非常に再現性があり、定量的であり、疾患機序および網膜障害の様々な形態に対する可能性のある処置を調べるための重要なパラメーターである。
この試験の目的は、酸素誘導性網膜症モデルにおける網膜血管の成長に対する試験化合物の毎日の全身性投与用量の有効性を調べることである。C57Bl/6マウスの新生仔およびそれらの母マウスを出生後第7日(PD7)に5日間にわたり酸素過剰(70%酸素)状態に曝露する。PD12から、正常酸素状態(室内空気、21%酸素)下でPD17までマウスを維持する。第12日から第17日に、試験物質または対応するビヒクルでマウスを毎日処置する。第17日に、全マウスにイソフルランで麻酔をかけ、次いで頸椎骨折により屠殺する。眼を摘出し、4%ホルマリン中で固定する。リン酸緩衝食塩水中で洗浄後、網膜を切り取り、その扁平標本を作製し、イソレクチンB4抗体でこれを染色する。Zeiss ApoTomeを用いて血管新生の定量を行う。
C)医薬組成物の作業例
本発明による物質を次のように医薬製剤に変換することができる:
錠剤:
組成:
100mgの実施例1の化合物、50mgのラクトース(一水和物)、50mgのトウモロコシデンプン、10mgのポリビニルピロリドン(PVP25)(BASF、Germanyより)および2mgのステアリン酸マグネシウム。
錠剤重量212mg。直径8mm、曲率半径12mm。
作製:
実施例1の化合物、ラクトースおよびデンプンの混合物を水中のPVPの5%強度溶液(m/m)とともに顆粒化する。乾燥後、5分間にわたり顆粒をステアリン酸マグネシウムと混合する。この混合物を従来の打錠プレス中で圧縮する(錠剤の形式については上記参照)。
経口懸濁液
組成:
1000mgの実施例1の化合物、1000mgのエタノール(96%)、400mgのRhodigel(キサンタンガム)(FMC、USAより)および99gの水。
10mLの経口懸濁液は、100mgの本発明化合物の1回用量に相当する。
作製:
エタノール中でRhodigelを懸濁し、実施例1の化合物を懸濁液に添加する。撹拌しながら水を添加する。混合物をRhodigelの膨潤が完了するまで約6時間撹拌する。
眼への局所投与のための液剤または懸濁液(点眼薬):
滅菌食塩水中で本発明化合物の凍結乾燥物を再構成することによって、眼への局所投与のための滅菌医薬製剤を調製することができる。このような液剤または懸濁液に適切な保存剤は、例えば、0.001から1重量%の範囲の濃度の、塩化ベンザルコニウム、チオメルサールまたは硝酸フェニル水銀である。

Claims (15)


  1. Figure 0006410819

    の化合物(式中、
    nは数1または2を表し;
    Aは−N(R)−または−CH−を表し、
    ここで、
    は水素またはC−C−アルキルを表し、
    は、式
    Figure 0006410819

    の基を表し、
    ここで*はオキソピリジン環への連結点であり、
    は、臭素、塩素、フッ素、メチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシ、ジフルオロメトキシまたはトリフルオロメトキシを表し、
    は、水素、臭素、塩素、フッ素、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、メチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、エチニル、3,3,3−トリフルオロプロプ−1−イン−1−イルまたはシクロプロピルを表し、
    は、水素、塩素またはフッ素を表し、
    は水素を表し、
    は水素を表し、
    は、式
    Figure 0006410819

    または
    Figure 0006410819

    の基を表し、
    ここで#は窒素原子への連結部位であり、
    は、ヒドロキシカルボニルまたは5員ヘテロシクリルを表し、
    ここでヘテロシクリルは、互いに独立に、オキソ、ヒドロキシ、チオキソ、スルファニル、メチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、2−ヒドロキシカルボニル−1,1,2,2−テトラフルオロエチルおよび2−メトキシカルボニル−1,1,2,2−テトラフルオロエチルからなる群から選択される1から2個の置換基により置換され得、
    ここでメチルは、メトキシ置換基により置換され得、
    10は、水素、塩素、フッ素またはメチルを表し、
    11およびR12は、それらが結合される炭素原子と一緒に5員複素環を形成し、
    ここで、前記複素環は、互いに独立に、オキソ、塩素、ヒドロキシ、ヒドロキシカルボニル、メチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、1,1,2,2,2−ペンタフルオロエチル、2−ヒドロキシカルボニル−1,1,2,2−テトラフルオロエチルおよび2−メトキシカルボニル−1,1,2,2−テトラフルオロエチルからなる群から選択される1から2個の置換基により置換され得、
    13は、水素、塩素、フッ素、メチルまたはメトキシを表す。)
    またはそれらの塩、それらの溶媒和物もしくはそれらの塩の溶媒和物のうち1つ。
  2. nが数1または2を表し;
    Aが−N(R)−または−CH−を表し、
    ここで、
    が水素またはメチルを表し、
    が、式
    Figure 0006410819

    の基を表し、
    ここで*がオキソピリジン環への連結点であり、
    が塩素を表し、
    が、水素、臭素、塩素、シアノ、メチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシまたはトリフルオロメトキシを表し、
    が、水素またはフッ素を表し、
    が水素を表し、
    が水素を表し、
    が、式
    Figure 0006410819

    の基を表し、
    ここで#が窒素原子への連結部位であり、
    が、ヒドロキシカルボニル、オキサジアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリルまたはテトラゾリルを表し、
    ここでオキサジアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリルおよびトリアゾリルが、互いに独立に、オキソ、ヒドロキシ、メチルおよびトリフルオロメチルからなる群から選択される1から2個の置換基により置換され得、
    10が水素を表すことを特徴とする、請求項1に記載の化合物
    またはそれらの塩、それらの溶媒和物もしくはそれらの塩の溶媒和物のうち1つ。
  3. nが数1または2を表し;
    Aが−CH−を表し、
    が、式
    Figure 0006410819

    の基を表し、
    ここで*がオキソピリジン環への連結点であり、
    が塩素を表し、
    が臭素またはシアノを表し、
    が水素を表し、
    が水素を表し、
    が水素を表し、
    が式
    Figure 0006410819

    の基を表し、
    ここで#が窒素原子への連結部位であり、
    が、ヒドロキシカルボニル、オキサジアゾリル、ピラゾリルまたはテトラゾリルを表し、
    ここでオキサジアゾリルおよびピラゾリルが、互いに独立に、オキソ、ヒドロキシおよびトリフルオロメチルからなる群から選択される1から2個の置換基により置換され得、
    10が水素を表すことを特徴とする請求項1および2の何れかに記載の化合物
    またはそれらの塩、それらの溶媒和物もしくはそれらの塩の溶媒和物のうち1つ。
  4. 請求項1に記載の式(I)の化合物またはそれらの塩、それらの溶媒和物もしくはそれらの塩の溶媒和物のうち1つを調製するための方法であって、
    [A]式
    Figure 0006410819

    の化合物(式中、
    n、A、R、R、RおよびR10は、それぞれ請求項1で定義されるとおりであり、
    14は、tert−ブチルを表す。)
    を酸と反応させて、式
    Figure 0006410819

    の化合物(式中、
    n、A、R、R、RおよびR10は、それぞれ請求項1で定義されるとおりであり、
    はヒドロキシカルボニルを表す。)
    を与えるか、
    または
    [B]式
    Figure 0006410819

    の化合物(式中、
    n、A、R、R、RおよびR10は、請求項1で定義されるとおりであり、
    14は、メチルまたはエチルを表す。)
    を塩基と反応させて、式
    Figure 0006410819

    の化合物(式中、
    n、A、R、R、RおよびR10は、請求項1で定義されるとおりであり、
    はヒドロキシカルボニルを表す。)
    を与えるか、
    または
    [C]式
    Figure 0006410819

    の化合物(式中、
    n、A、RおよびRは、それぞれ請求項1で定義されるとおりである。)
    を式
    Figure 0006410819

    の化合物(式中、
    およびRは、それぞれ請求項1で定義されるとおりである。)
    と脱水剤の存在下で反応させて、式(I)の化合物を与えるか、
    または
    [D]式
    Figure 0006410819

    の化合物(式中、n、A、R、R、RおよびRは、それぞれ請求項1で定義されるとおりである。)
    を酸化剤と反応させることの何れかを特徴とする、方法。
  5. 疾患の処置および/または予防のための請求項1から3の何れかに記載の化合物。
  6. 疾患の処置および/または予防のための薬剤を作製するための請求項1から3の何れかに記載の化合物の使用。
  7. 血栓性または血栓塞栓性障害の処置および/または予防のための薬剤を作製するための請求項1から3の何れかに記載の化合物の使用。
  8. 眼の障害の処置および/または予防のための薬剤を作製するための請求項1から3の何れかに記載の化合物の使用。
  9. 遺伝性血管浮腫または腸の炎症障害の処置および/または予防のための薬剤を作製するための請求項1から3の何れかに記載の化合物の使用。
  10. 前記腸の炎症障害が、クローン病または潰瘍性大腸炎である、請求項9に記載の使用。
  11. 不活性で、無毒性で、医薬的に適切な賦形剤と組み合わせて、請求項1から3の何れかに記載の化合物を含む薬剤。
  12. 血栓性または血栓塞栓性障害の処置および/または予防のための請求項11に記載の薬剤。
  13. 眼の障害の処置および/または予防のための請求項11に記載の薬剤。
  14. 遺伝性血管浮腫または腸の炎症障害の処置および/または予防のための請求項11に記載の薬剤。
  15. 前記腸の炎症障害が、クローン病または潰瘍性大腸炎である、請求項14に記載の製剤。
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