BR112021009435A2

BR112021009435A2 - derivados de oxopiridina substituída

Info

Publication number: BR112021009435A2
Application number: BR112021009435-0A
Authority: BR
Inventors: Susanne Röhrig; Martina Schäfer; Jan STAMPFUß; Dieter Lang; Hongping Wang; Zengqiang Zou; Xianghai Meng; Kersten Matthias Gericke; Sebastian Essig; Pascal ELLERBROCK; Sonja Anlauf; Thomas Neubauer; Alexander Hillisch; Katharina MEIER; Stefan Heitmeier; Adrian Tersteegen
Original assignee: Bayer Aktiengesellschaft
Priority date: 2018-12-21
Filing date: 2019-12-18
Publication date: 2021-08-17
Also published as: AR117435A1; AU2019407909A1; SG11202104384PA; WO2020127504A1; CL2021001613A1; TW202039510A; CA3124220A1; MX2021007508A; JOP20210161A1; CO2021007908A2; JP2022514303A; ECSP21043895A; CN113474348A; EP3898633A1; EA202191764A1; AU2019407909B2; IL283990A; CR20210342A; KR20210106504A; DOP2021000128A

Abstract

DERIVADOS DE OXOPIRIDINA SUBSTITUÍDA. A invenção refere-se aos derivados de oxopiridina substituída e aos processos para a sua preparação, e também ao seu uso na preparação de medicamentos para o tratamento e/ou a profilaxia de doenças, em particular doenças vasculares, preferivelmente doenças trombóticas ou tromboembólicas e/ou complicações trombóticas ou tromboembólicas.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "DERIVADOS DE OXOPIRIDINA SUBSTITUÍDA".

[001] A invenção refere-se aos derivados de oxopiridina substituídos e aos processos para a sua preparação, e também para o seu uso na preparação de medicamentos para o tratamento e/ou profilaxia de doenças, em particular doenças vasculares, de preferência doenças trombóticas ou tromboembólicas e/ou complicações trombóticas ou tromboembólicas.

[002] A hemostasia é um mecanismo de proteção do organismo, que ajuda a "selar" os danos por vazamento na parede dos vasos sanguíneos de forma rápida e confiável. Desse modo, a perda excessiva de sangue pode frequentemente ser evitada ou reduzida ao mínimo. Após a lesão de um vaso sanguíneo, a hemostasia é conduzida principalmente pela ativação e agregação de plaquetas e ativação do sistema de coagulação, que consiste em uma "cascata" enzimática" em cascata que induz uma após a outra à ativação do próximo fator de coagulação até que a trombina seja formada, que leva à geração de fibrina insolúvel, que é uma parte importante do coágulo.

[003] No passado mais recente, a teoria tradicional de dois pontos de partida separados da cascata de coagulação (via extrínseca e intrínseca) foi modificada devido às novas descobertas: Nestes modelos, a coagulação é iniciada pela ligação do fator VIIa ativado ao fator de tecido (TF ) O complexo resultante ativa o fator X, que por sua vez leva à geração de trombina com subsequente produção de fibrina e ativação de plaquetas (via PAR-1) como produtos finais de selamento de lesão da hemostasia. Em comparação com a fase de amplificação/propagação subsequente, a taxa de produção de trombina nesta primeira fase é baixa e, como resultado da ocorrência de TFPI como inibidor do complexo TF-FVIIa-FX, é limitada no tempo. Um componente central da transição da iniciação para a amplificação de coagulação e, portanto, da propagação do trombo é o fator XIa: em loops de feedback positivo, a trombina ativa não apenas o fator V e o fator VIII, porém também o fator XI em fator XIa, que por sua vez converte o fator IX em fator IXa, que por sua vez em um complexo fator de IXa/fator VIIIa gera fator Xa e, finalmente, grandes quantidades de trombina, resultando em forte crescimento do trombo e estabilização do trombo. Isto é apoiado por TAFIa e FXIIIa, que também são ativados pela trombina e levam à inibição da lise do coágulo e posterior estabilização do coágulo.

[004] Além da estimulação por meio do fator tecidual, o sistema de coagulação pode ser ativado particularmente em superfícies carregadas negativamente, que incluem não apenas estruturas de superfície de células estranhas (por exemplo, bactérias), mas também superfícies artificiais, tais como próteses vasculares, stents e circulação extracopórea. Nestas superfícies, o fator XII (FXII) é ativado para o fator XIIa, que posteriormente ativa o fator XI para o fator XIa. Isso leva a uma ativação adicional da cascata de coagulação, como descrito acima. Além disso, o fator XIIa também ativa uma pró- calicreína plasmática ligada à calicreína plasmática (PK) que, em uma alça de potenciação, primeiramente leva a uma maior ativação do fator XII, resultando em geral na amplificação da iniciação desta parte intrínseca da cascata de coagulação.

[005] A ativação descontrolada do sistema de coagulação ou inibição defeituosa dos processos de ativação pode induzir à formação de trombos ou êmbolos locais em vasos (por exemplo, artérias, veias, vasos linfáticos) ou em cavidades de órgãos (por exemplo, átrio cardíaco). Além disso, a hipercoagulabilidade sistêmica pode levar à formação de microtrombos em todo o sistema e, finalmente, a uma coagulopatia de consumo no contexto de uma coagulação intravasal disseminada. Complicações tromboembólicas também podem ocorrer em sistemas circulatórios extracorpóreos, tais como hemodiálise e também em próteses vasculares ou válvulas cardíacas protéticas e stents.

[006] No curso de muitos distúrbios cardiovasculares e metabólicos, tendência aumentada para coagulação e ativação plaquetária ocorrem devido a fatores sistêmicos, tais como hiperlipidemia, diabetes, inflamação, infecção ou tabagismo, ou às alterações no fluxo sanguíneo com estase, por exemplo, em veias da perna adoecidas ou atriais fibrilação, ou devido às alterações patológicas nas paredes dos vasos, por exemplo, disfunções endoteliais ou aterosclerose. Esta ativação indesejada e excessiva da coagulação pode, pela formação de trombos ricos em fibrina e plaquetas, levar a distúrbios tromboembólicos e complicações trombóticas com eventos frequentemente potencialmente fatais. Os processos de inflamação também podem estar envolvidos no desencadeamento do sistema de coagulação. Por outro lado, a trombina é também conhecida ativar as vias inflamatórias.

[007] Consequentemente, distúrbios tromboembólicos ainda são a causa mais frequente de morbidade e mortalidade na maioria dos países industrializados.

[008] Os anticoagulantes conhecidos da técnica anterior, isto é, substâncias para inibir ou prevenir a coagulação do sangue, apresentam várias desvantagens. Consequentemente, na prática, métodos eficazes de tratamento ou profilaxia de doenças trombóticas/tromboembólicas são considerados difíceis e insatisfatórios.

[009] Na terapia e profilaxia de doenças tromboembólicas, uso é feito, em primeiro lugar, de heparina que é parenteral ou subcutaneamente administrada. Atualmente, por causa das propriedades farmacocinéticas mais favoráveis, preferência é dada cada vez mais à heparina de baixo peso molecular; entretanto, as desvantagens conhecidas descritas aqui abaixo encontradas na terapia com heparina não podem ser evitadas desta maneira. Desse modo, a heparina é oralmente ineficaz e tem apenas uma meia-vida comparativamente curta. Além disso, existe um risco elevado de hemorragia, podendo ocorrer em particular hemorragias cerebrais e hemorragias no trato gastrointestinal, e pode haver trombopenia, alopecia medicamentosa ou osteoporose. As heparinas de baixo peso molecular têm uma probabilidade menor de levar ao desenvolvimento de trombocitopenia induzida por heparina; entretanto, elas também podem ser apenas administradas subcutaneamente. Isto também se aplica ao fondaparinux, um inibidor seletivo do fator Xa produzido sinteticamente com meia-vida longa.

[0010] Uma segunda classe de anticoagulantes são os antagonistas da vitamina K. Estes incluem, por exemplo, 1,3- indanodionas e, em particular, compostos tais como varfarina, fenprocumom, dicumarol e outros derivados cumarínicos que inibem não seletivamente a síntese de vários produtos de fatores de coagulação dependentes da vitamina K no fígado. Devido ao mecanismo de ação, o início da ação é apenas muito lento (latência para o início da ação de 36 a 48 horas). Os compostos podem ser administrados oralmente; entretanto, devido ao alto risco de sangramento e ao índice terapêutico estreito, ajustes individuais complicados e monitoramento do paciente são necessários. Além disso, outros efeitos colaterais, tais como problemas gastrointestinais perda de cabelo e necroses de pele foram descritos.

[0011] Hoje, abordagens para anticoagulantes orais não dependentes de vitamina K (NOACs) estão em uso clínico e têm demonstrado sua eficácia em vários estudos. Entretanto, a ingestão destes medicamentos pode também levar às complicações hemorrágicas, particularmente em pacientes predispostos.

[0012] Desse modo, para medicamentos antitrombóticos, a janela terapêutica é de importância central: O intervalo entre a dose terapeuticamente ativa para a inibição da coagulação e a dose onde o sangramento pode ocorrer deve ser tão grande quanto possível para que a atividade terapêutica máxima seja alcançada com um perfil de risco mínimo.

[0013] Em vários modelos in vitro e in vivo com, por exemplo, anticorpos como inibidores do fator XIa, porém também em modelos animais de nocaute do fator XIa, o efeito antitrombótico com pequeno/nenhum prolongamento do tempo de sangramento ou extensão do volume de sangue foi confirmado. Em estudos clínicos, concentrações elevadas de fator XIa foram associadas a um aumento da taxa de eventos trombóticos. Ao contrário, a deficiência de fator XI (hemofilia C) não induziu ao sangramento espontâneo e foi aparente apenas no decorrer de operações cirúrgicas e traumas, porém mostrou proteção em relação a certos eventos tromboembólicos.

[0014] Além disso, para muitos distúrbios, a combinação de princípios antitrombóticos e anti-inflamatórios também pode ser particularmente atraente para prevenir o aumento mútuo de coagulação e inflamação.

[0015] É, portanto, um objetivo da presente invenção fornecer novos compostos para o tratamento de doenças cardiovasculares, em particular de doenças trombóticas ou tromboembólicas e/ou complicações trombóticas ou tromboembólicas, em humanos e animais, cujos compostos têm uma ampla janela terapêutica.

[0016] O WO 2006/030032 descreve, inter alia, piridinonas como moduladores alostéricos do receptor de mGluR2 e o WO 2008/079787 descreve as piridin-2-onas substituídas e seu uso como ativadores de glucocinase. O WO 2014/154794, WO 2014/160592, WO 2015/011087, WO 2015/063093, WO 2016/046158, WO 2016/046157, WO 2016/046159, WO 2016/046164, WO 2016/046166, WO 2016/046156, WO 2017/005725 e WO 2017/037051 descrevem piridin-2-onas substituídas e seu uso como inibidores de fator XIa.

[0017] A invenção fornece compostos da fórmula (I), em que R1 representa metila, etila, difluorometila ou trifluorometila, R2 representa hidrogênio, metila, difluorometila ou trifluorometila, ou R1 e R2 juntamente com os átomos de carbono aos quais eles são ligados formam um anel ciclobutila, R3 representa metila, etila ou n-propila, onde metila pode ser substituída com um substituinte selecionado do grupo que consiste em ciclopropila, ciclobutila, oxetan- 2-ila, oxetan-3-ila, tetra-hidrofuran-2-ila, tetra-hidro-2H-piran-2-ila, tetra- hidro-2H-piran-4-ila e 1,4-dioxan-2-ila, onde oxetan-2-ila, tetra-hidrofuran-2-ila, tetra-hidro-2H- piran-2-ila e 1,4-dioxan-2-ila podem ser substituídas por 1 a 2 substituintes independentemente um do outro selecionados do grupo que consiste em flúor e metila,

ou onde metila pode ser substituída com um substituinte do grupo da fórmula onde * é o sítio de ligação ao grupo metila, R9 representa metila, etila, iso-propila, ciclopropila, difluorometila ou trifluorometila, R10 representa metila ou difluorometila, e onde etila pode ser substituída com um substituinte selecionado do grupo que consiste em metóxi, etóxi, iso-propóxi, terc- butóxi, difluorometóxi, trifluorometóxi, 2,2-difluoroetóxi, 2,2,2- trifluoroetóxi, ciclopropilóxi e ciclobutilóxi, onde ciclopropilóxi e ciclobutilóxi podem ser substituídos com um substituinte selecionado do grupo que consiste em flúor e metila, R4 representa hidrogênio, R5 representa um grupo da fórmula onde # é o sítio de ligação ao átomo de nitrogênio, R11 representa hidrogênio ou flúor, R12 representa metila, difluorometila ou trifluorometila, R13 representa metila, difluorometila ou trifluorometila, R14 representa hidrogênio ou metila, R15 representa hidrogênio ou metila, R16 representa hidrogênio ou metila, R17 representa hidrogênio ou metila, R6, R7 e R8 representam os seguintes: R6 representa hidrogênio, flúor ou cloro, R7 representa hidrogênio, R8 representa hidrogênio, ou R6 representa hidrogênio, R7 representa flúor ou cloro, R8 representa hidrogênio,

ou R6 representa hidrogênio, R7 representa hidrogênio, R8 representa flúor, e os sais dos mesmos, os solvatos dos mesmos e os solvatos dos sais dos mesmos.

[0018] Os compostos de acordo com a invenção são os compostos da fórmula (I) e os sais, solvatos e solvatos dos sais dos mesmos, e também os compostos abrangidos pela fórmula (I) e especificados aqui a seguir como exemplo(s) de trabalho, e os sais, solvatos e solvatos dos sais dos mesmos, na medida em que os compostos abrangidos pela fórmula (I) e especificados a aqui seguir já não são sais, solvatos e solvatos dos sais.

[0019] Os compostos inventivos podem, dependendo de sua estrutura, existir em diferentes formas estereoisoméricas, isto é, na forma de isômeros configuracionais ou então, se apropriado, de isômeros conformacionais (enantiômeros e/ou diastereômeros, incluindo aqueles no caso de rotâmeros e atropisômeros). A presente invenção, portanto, abrange os enantiômeros e diastereômeros, e as respectivas misturas dos mesmos. Os constituintes estereoisomericamente uniformes podem ser isolados de tais misturas de enantiômeros e/ou diastereômeros de uma maneira conhecida; processos de cromatografia são preferencialmente usados para isso, especialmente cromatografia de HPLC em uma fase aquiral ou quiral.

[0020] Se os compostos de acordo com a invenção podem ocorrer em formas tautoméricas, a presente invenção abrange todas as formas tautoméricas.

[0021] No contexto da presente invenção, o termo "enantiomericamente puro" é entendido como significando que o composto em questão com relação à configuração absoluta do centro quiral está presente em um excesso enantiomérico de mais de 95%, de preferência mais de 97%. O excesso enantiomérico (valor ee) é calculado, neste caso, pela avaliação do cromatograma de HPLC correspondente em uma fase quiral com o auxílio da fórmula abaixo: ee = [EA (% da área) - EB (% da área)] x 100%/[EA (% da área) + EB (% da área)] (EA: enantiômero em excesso, EB: enantiômero em deficiência)

[0022] A presente invenção também abrange todas as variantes isotópicas adequadas dos compostos de acordo com a invenção. Uma variante isotópica de um composto inventivo é entendida aqui como significando um composto em que pelo menos um átomo dentro do composto inventivo foi trocado por outro átomo do mesmo número atômico, porém com uma massa atômica diferente da massa atômica que geral ou predominantemente ocorre na natureza. Exemplos de isótopos que podem ser incorporados em um composto de acordo com a invenção são aqueles de hidrogênio, carbono, nitrogênio, oxigênio, fósforo, enxofre, flúor, cloro, bromo e iodo, tais como 2H (deutério), 3H 13 14 15 17 18 32 33 33 34 35 36 18 36 82 (trítio), C, C, N, O, O, P, P, S, S, S, S, F, Cl, Br, 123 124 129 131 I, I, I e I. Variantes isotópicas particulares de um composto de acordo com a invenção, especialmente aquelas em que um ou mais isótopos radioativos foram incorporados, podem ser benéficas, por exemplo, para o exame do mecanismo de ação ou da distribuição do ingrediente ativo no corpo; devido à capacidade de preparação e detectabilidade comparativamente fácil, especialmente compostos rotulados com isótopos 3H ou 14 C são adequados para este propósito. Alpem disso, a incorporação de isótopos, por exemplo, de deutério, pode levar a benefícios terapêuticos particulares como uma consequência de uma maior estabilidade metabólica do composto, por exemplo, uma extensão da meia-vida no corpo ou uma redução da dose ativa necessária; tais modificações dos compostos da invenção podem, portanto, em alguns casos, também constituir uma modalidade preferida da presente invenção. Variantes isotópicas dos compostos de acordo com a invenção podem ser preparadas pelos processos conhecidos por aqueles versados na técnica, por exemplo, pelos métodos descritos mais abaixo e os procedimentos descritos nos exemplos de trabalho, usando modificações isotópicas correspondentes dos respectivos reagentes e/ou compostos de partida.

[0023] Sais preferidos no contexto da presente invenção são sais fisiologicamente aceitáveis dos compostos de acordo com a invenção. Entretanto, a invenção também abrange sais que por si sós são inadequados para aplicações farmacêuticas, mas que podem ser usados, por exemplo, para o isolamento ou purificação dos compostos de acordo com a invenção.

[0024] Sais fisiologicamente aceitáveis dos compostos de acordo com a invenção, incluem sais de adição de ácido de ácidos minerais, ácidos carboxílicos e ácidos sulfônicos, por exemplo, sais de ácido clorídrico, ácido clorídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido metanossulfônico, ácido etanossulfônico, ácido toluenossulfônico, ácido benzenossulfônico, ácido naftalenodissulfônico, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido propiônico, ácido láctico, ácido tartárico, ácido málico, ácido cítrico, ácido fumárico, ácido maleico e ácido benzoico.

[0025] Sais fisiologicamente aceitáveis de compostos de acordo com a invenção também incluem sais de bases convencionais, por meio de exemplo e com preferência aos sais de metais alcalinos (por exemplo, sais de sódio e potássio), sais de metais alcalino-terrosos (por exemplo, sais de cálcio e magnésio ) e sais de amônio derivados de amônia ou aminas orgânicas com 1 a 16 átomos de carbono, por meio de exemplo e com preferência à etilamina, dietilamina, trietilamina, etildi- isopropilamina, monoethanolamina, diethanolamina, tretanolamina,

diciclo-hexilamina, dimetilaminoetanol, procaína, dibenzilamina, n- metilmorfolina, arginina, lisina, etilenodiamina, n-metilpiperidina e colina.

[0026] Solvatos no contexto da invenção são descritos como aquelas formas dos compostos inventivos que formam um complexo no estado sólido ou líquido por coordenação com moléculas de solvente. Os hidratos são uma forma específica dos solvatos em que a coordenação é com a água.

[0027] A presente invenção adicionalmente também abrange profármacos dos compostos inventivos. O termo "profármacos" abrange compostos que por sua vez podem ser biologicamente ativos ou inativos, porém são convertidos durante seu tempo de residência no corpo em compostos de acordo com a invenção (por exemplo, por metabolismo ou hidrólise).

[0028] No contexto da presente invenção, o termo "tratamento" ou "tratar" inclui inibição, retardo, verificação, alívio, atenuação, restrição, redução, supressão, repelição ou cura de uma doença, uma condição, um distúrbio, uma lesão ou um problema de saúde, ou o desenvolvimento, o curso ou a progressão de tais estados e/ou os sintomas de tais estados. O termo "terapia" é entendido aqui como sinônimo do termo "tratamento".

[0029] Os os termos "prevenção", "profilaxia" e "preclusão" são usados como sinônimos no contexto de uma presente invenção e referem-se a evitar ou reduzir o risco de contrair, experimentar, sofrer ou ter uma doença, uma condição, um distúrbio, uma lesão ou um problema de saúde, ou um desenvolvimento ou avanço de tais estados e/ou os sintomas de tais estados.

[0030] O tratamento ou prevenção de uma doença, condição, distúrbio, lesão ou problema de saúde pode ser parcial ou completo.

[0031] Nas fórmulas do grupo que pode representar um substituinte para o grupo metila em R3, o ponto final da linha marcada por * em cada caso não representa um átomo de carbono ou um grupo CH2, porém faz parte da ligação ao átomo ao qual o grupo está ligado.

[0032] Nas fórmulas do grupo que pode representar R5, o ponto final da linha marcada com # em cada caso não representa um átomo de carbono ou um grupo CH2, porém faz parte da ligação ao átomo ao qual R5 está ligado.

[0033] Preferência é dada aos compostos da fórmula (I) em que R1 representa metila, etila ou trifluorometila, R2 representa hidrogênio ou metila, ou R1 e R2 juntamente com os átomos de carbono aos quais eles são ligados formam um anel ciclobutila, R3 representa metila, etila ou n-propila, onde metila pode ser substituída com um substituinte selecionado do grupo que consiste em ciclobutila, tetra-hidrofuran-2-ila, tetra-hidro-2H-piran-2-ila e 1,4-dioxan-2-ila, onde tetra-hidrofuran-2-ila podem ser substituídas por 1 a 2 substituintes de metila, ou onde metila pode ser substituída com um substituinte do grupo da fórmula onde * é o sítio de ligação ao grupo metila, R9 representa metila, ciclopropila, difluorometila ou trifluorometila, R10 representa metila ou difluorometila,

e onde etila pode ser substituída com um substituinte selecionado do grupo que consiste em metóxi, iso-propóxi, terc-butóxi, difluorometóxi, trifluorometóxi, 2,2-difluoroetóxi, ciclopropilóxi e ciclobutilóxi, onde ciclopropilóxi e ciclobutilóxi podem ser substituídos com um substituinte selecionado do grupo que consiste em flúor e metila, R4 representa hidrogênio, R5 representa um grupo da fórmula onde # é o sítio de ligação ao átomo de nitrogênio, R11 representa hidrogênio ou flúor, R12 representa difluorometila ou trifluorometila, R13 representa metila, R14 representa hidrogênio ou metila, R15 representa hidrogênio ou metila,

R16 representa hidrogênio, R17 representa hidrogênio, R6, R7 e R8 representam os seguintes: R6 representa hidrogênio, flúor ou cloro, R7 representa hidrogênio, R8 representa hidrogênio, e os sais dos mesmos, os solvatos dos mesmos e os solvatos dos sais dos mesmos.

[0034] Preferência é dada aos compostos da fórmula (I) em que R1 representa metila, etila ou trifluorometila, R2 representa hidrogênio ou metila, ou R1 e R2 juntamente com os átomos de carbono aos quais eles são ligados formam um anel ciclobutila, R3 representa metila, etila ou n-propila, onde metila pode ser substituída com um substituinte selecionado do grupo que consiste em ciclobutila, tetra-hidrofuran-2-ila, tetra-hidro-2H-piran-2-ila e 1,4-dioxan-2-ila, onde tetra-hidrofuran-2-ila podem ser substituídas por 1 a 2 metilas substituintes, ou onde metila pode ser substituída com um substituinte do grupo da fórmula onde * é o sítio de ligação ao grupo metila,

R9 representa metila, ciclopropila, difluorometila ou trifluorometila, R10 representa metila ou difluorometila, e onde etila pode ser substituída com um substituinte selecionado do grupo que consiste em metóxi, iso-propóxi, terc-butóxi, difluorometóxi, trifluorometóxi, 2,2-difluoroetóxi, ciclopropilóxi e ciclobutilóxi, onde ciclopropilóxi e ciclobutilóxi podem ser substituídos com um substituinte selecionado do grupo que consiste em flúor e metila, R4 representa hidrogênio, R5 representa um grupo da fórmula onde # é o sítio de ligação ao átomo de nitrogênio, R11 representa hidrogênio ou flúor, R12 representa difluorometila ou trifluorometila, R13 representa metila, R15 representa hidrogênio ou metila,

R16 representa hidrogênio, R6, R7 e R8 representam os seguintes: R6 representa hidrogênio ou flúor, R7 representa hidrogênio, R8 representa hidrogênio, e os sais dos mesmos, os solvatos dos mesmos e os solvatos dos sais dos mesmos.

[0035] Preferência é dada aos compostos da fórmula (I) em que R1 representa metila ou trifluorometila, R2 representa hidrogênio, ou R1 e R2 juntamente com os átomos de carbono aos quais eles são ligados formam um anel ciclobutila, R3 representa metila ou etila, onde metila é substituída com um substituinte selecionado do grupo que consiste em tetra-hidro-2H-piran-2-ila e 1,4-dioxan-2-ila, ou onde metila é substituída com um substituinte do grupo da fórmula onde * é o sítio de ligação ao grupo metila, R9 representa metila, R10 representa metila ou difluorometila, e onde etila é substituída com um substituinte selecionado do grupo que consiste em metóxi, iso-propóxi, terc-butóxi, difluoromethóxi e ciclopropilóxi,

onde ciclopropilóxi podem ser substituídos com um substituinte selecionado do grupo que consiste em flúor e metila, R4 representa hidrogênio, R5 representa um grupo da fórmula onde # é o sítio de ligação ao átomo de nitrogênio, R11 representa hidrogênio ou flúor, R13 representa metila, R15 representa hidrogênio ou metila, R16 representa hidrogênio, R6, R7 e R8 representam os seguintes: R6 representa hidrogênio ou flúor, R7 representa hidrogênio, R8 representa hidrogênio, e os sais dos mesmos, os solvatos dos mesmos e os solvatos dos sais dos mesmos.

[0036] Preferência é dada aos compostos da fórmula (I) em que R1 representa metila ou trifluorometila, R2 representa hidrogênio,

R3 representa metila, onde metila é substituída com um substituinte do grupo da fórmula onde * é o sítio de ligação ao grupo metila, R9 representa metila, R10 representa metila ou difluorometila, R4 representa hidrogênio, R5 representa um grupo da fórmula onde # é o sítio de ligação ao átomo de nitrogênio, R11 representa hidrogênio, R6, R7 e R8 representam os seguintes: R6 representa hidrogênio ou flúor, R7 representa hidrogênio, R8 representa hidrogênio, e os sais dos mesmos, os solvatos dos mesmos e os solvatos dos sais dos mesmos.

[0037] Preferência é dada aos compostos da fórmula (I) em que R6, R7 e R8 representam os seguintes: R6 representa hidrogênio ou flúor, R7 representa hidrogênio, R8 representa hidrogênio.

[0038] Preferência é dada aos compostos da fórmula (I) em que R6, R7 e R8 representam os seguintes: R6 representa hidrogênio, R7 representa hidrogênio, R8 representa hidrogênio.

[0039] São também preferidos compostos tendo a fórmula (Ia) (Ia), em que R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 e R8 são como definidos acima.

[0040] Preferência é dada também ao composto 4-({(2S,4S)-2- [(7R)-11-cloro-2-oxo-7-(trifluorometil)-2,6,7,8-tetra-hidro-3H-[3]benzoxo- cino[2,1-c]piridin-3-il]-4-metóxi-pentanoil}amino)benzamida (estereoisômero único) da fórmula abaixo ou um dos sais do mesmo, solvatos do mesmo ou solvatos dos sais do mesmo.

[0041] Preferência é dada também ao composto 4-({(2S,4S)-2- [(7R)-11-cloro-12-fluoro-2-oxo-7-(trifluorometil)-2,6,7,8-tetra-hidro-3H-

[3]benzoxocino[2,1-c]piridin-3-il]-4-metóxi-pentanoil}amino)benzamida

(estereoisômero único) da fórmula abaixo ou um dos sais do mesmo, solvatos do mesmo ou solvatos dos sais do mesmo.

[0042] A invenção também fornece um método para a preparação dos compostos da formula (I), ou sais dos mesmos, solvatos dos mesmos ou solvatos dos sais dos mesmos, em que [A] os compostos da fórmula (II), em que R1, R2, R3, R6, R7 e R8 são como definidos acima, são reagidos com os compostos da fórmula (III), em que R4 e R5 são como definidos acima, na presença de um agente de desidratação para fornecer oscompostos da fórmula (I)

ou [B] os compostos da fórmula (II) são convertidos em uma reação de um pote no cloreto de ácido de compostos da fórmula (II) e em seguida os cloretos de ácido são reagidos com os compostos da fórmula (III) para fornecer os compostos da fórmula (I) ou [C] os compostos da fórmula (IV), em que R1, R2, R6, R7 e R8 são como definidos acima, são reagidos com os compostos da fórmula (V), em que X1 representa bromo, iodo ou trifluorometano-sulfonilóxi, na presença de uma base para fornecer os compostos da fórmula (I).

[0043] A reação de acordo com os processos [A] é geralmente realizada em solventes inertes, se apropriado na presença de uma base, preferivelmente em uma faixa de temperatura de -20°C a 80°C em pressão atmosférica.

[0044] Alternativamente, a reação pode também ser realizada sem um solvente apenas em uma base, se a base for um líquido em TA.

[0045] Agentes de desidratação adequados aqui são, por exemplo,

carbodi-imidas tais como N,N’-dietil-, N,N’-dipropil-, N,N’-di-isopropil-, N,N’-diciclo-hexilcarbodi-imida, cloridrato de n-(3-dimetilminoisopropil)- N'-etilacarbodi-imida (EDC) (opcionalmente na presença de pentafluorofenol (PFP)), n-ciclo-hexilcarbodi-imida-N‘-propiloximetil- poliestireno (PS-carbodi-imida) ou compostos de carbonila tal como carbonildi-imidazol, ou compostos de 1,2-oxazólio, tais como 3-sulfato de 2-etil-5-fenil-1,2-oxazólio ou perclorato de 2-terc-butil-5-metil- isoxazólio, ou compostos de acilamino tais como 2-etóxi-1- ethoxicarbonil-1,2-di-hidroquinolina, ou cloroformiato de isobutila, ou cloreto de bis-(2-oxo-3-oxazolidinil)fosforila ou hexafluorofosfato de benzotriazoliloxitri(dimetilmino)-fosfônio, ou hexafluorofosfato de O- (benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametilurônio (HBTU), tetrafluoroborato de 2-(2-oxo-1-(2H)-piridil)-1,1,3,3-tetrametilurônio (TPTU), fluoroborato de (benzotriazol-1-ilóxi)bisdimetilminometilio (TBTU) ou hexafluoro- fosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametilurônio (HATU), ou 1-hidroxibenzotriazol (HOBt), ou hexafluorofosfato de benzotriazol- 1-iloxitris(dimetil-amino)fosfônio (BOP), ou ciano(hidróxi-imino)acetato de etila (Oxima), ou hexafluorofosfato de (1-ciano-2-etóxi-2- oxoetilidenamino-óxi)dimetilmino-morfolino-carbênio (COMU), ou hexafluorofosfato de n-[(dimetilmino)(3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-3- ilóxi)metilideno]-N-metilmetanamínio, ou 2,4,6-tripropil-1,3,5,2,4,6- trioxatrifosfinano-2,4,6-trióxido (T3P), ou misturas destes com bases, a condensação com HATU ou com T3P sendo preferida.

[0046] Bases são, por exemplo, bases orgânicas tais como trialquilaminas, por exemplo, trietilamina, n-metilmorfolina, n- metilpiperidina, 4-dimetilminopiridina ou di-isopropiletilamina, ou piridina, preferência é dada uma condensação com di- isopropiletilamina ou piridina.

[0047] Solventes inertes são, por exemplo, hidrocarbonetos halogenados tais como diclorometano ou triclorometano,

hidrocarbonetos tais como benzeno ou tolueno, ou outros solventes tais como 1,4-dioxano, dietil éter, tetra-hidrofurano, acetato de etila, N,N-dimetilformamida, dimetil sulfóxido ou acetonitrila, ou misturas dos solventes, preferência sendo dada à N,N-dimetilformamida ou tetra- hidrofurano.

[0048] A reação de acordo com os processos [B] é geralmente realizada em solventes inertes, na presença de um agente de cloração, preferivelmente em uma faixa de temperatura de -20°C a 80°C em pressão atmosférica.

[0049] Solventes inertes são, por exemplo, hidrocarbonetos halogenados tais como diclorometano ou triclorometano, hidrocarbonetos tais como benzeno ou tolueno, ou outros solventes tais como 1,4-dioxano, dietil éter, tetra-hidrofurano, acetato de etila ou N,N-dimetilformamida, ou misturas dos solventes, preferência sendo dada à diclorometano.

[0050] Agentes de cloração são, por exemplo, 1-cloro-N,N,2- trimetilprop-1-en-1-amina, cloreto de oxalila, dicloreto de oxalila, preferência sendo dada à 1-cloro-N,N,2-trimetilprop-1-en-1-amina.

[0051] A reação de acordo com os processos [C] é geralmente realizada em solventes inertes, preferivelmente em uma faixa de temperatura de temperatura ambiente para ao refluxo dos solventes em pressão atmosférica.

[0052] Bases são, por exemplo, hidróxidos de metais alcalinos tais como hidróxido de sódio, hidróxido de lítio ou hidróxido de potássio, ou carbonatos de metais alcalinos tais como carbonato de césio, carbonato de sódio ou carbonato de potássio, ou terc-butóxido de potássio ou terc- butóxido de sódio, hidreto de sódio ou uma mistura dessas bases ou a mistura de hidreto de sódio e brometo de lítio, ou bases orgânicas tais como 1,1,3,3-tetrametilguanidina ou 2-terc-butilimino-2-dietilamino-1,3- dimetilperhidro-1,3,2-diazafosforina (BEMP), preferência é dada ao cabonato de potássio ou hidreto de sódio ou 1,1,3,3-tetrametilguanidina.

[0053] Solventes intertes ão, por exemplo, hidrocarbonetos halogenados tais como diclorometano, triclorometano, tetracloreto de carbono ou 1,2-dicloroetano, álcoois tais como metanol, etanol ou 2- propanol, éteres tais como dietil éter, terc-butil éter de metila, 1,2- dimetoxietano, 1,4-dioxano ou tetra-hidrofurano, ou outros solventes tais como N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, acetonitrila, piridina ou acetona, ou misturas de solventes, ou misturas de solventes com água, preferência é dada à N,N-dimetilformamida ou a uma mistura de acetona e 2-propanol.

[0054] Os compostos da fórmula (III) são conhecidos ou podem ser sintetizados a partir os compostos de partida correspondentes por processos conhecidos.

[0055] Os compostos da fórmula (V) são conhecidos, podem ser sintetizados a partir dos compostos de partida correspondentes por processos ou podem ser analogamente preparados aos processos descritos na seção Exemplos.

[0056] Os compostos da fórmula (II) são conhecidos ou podem ser preparados ragindo [D] compostos da fórmula (VIa), em que R1, R2, R3, R6, R7 e R8 são cada qual definidos acima e R18 representa terc-butila, com um ácido para fornecer os compostos da fórmula (II)

ou [E] compostos da fórmula (VIb), em que R1, R2, R3, R6, R7 e R8 são cada qual definidos acima e R18 representa metila, etila, terc-butila ou benzila, Com uma base para fornecer os compostos da fórmula (II).

[0057] A reação de acordo com os processos [D] é geralmente realizada em solventes inertes, preferivelmente em uma faixa de temperatura de 0°C a 60°C em pressão atmosférica.

[0058] Solventes inertes são, por exemplo, hidrocarbonetos halogenados tais como diclorometano, triclorometano, tetracloreto de carbono ou 1,2-dicloroetano, ou éteres tais como tetra-hidrofurano ou 1,4-dioxano, preferência sendo dada à diclorometano.

[0059] Ácidos são, por exemplo, ácido trifluoroacético ou cloreto de hidrogênio em 1,4-dioxano, preferência sendo dada ao ácido trifluoroacético.

[0060] A reação de acordo com os processos [E] é geralmente realizada em solventes, preferivelmente em uma faixa de temperatura de temperatura ambiente até refluxo dos solventes em pressão atmosférica.

[0061] Solventes inertes são, por exemplo, álcoois tais como metanol ou etanol, éteres tais como dietil éter, terc-butil éter de metila, 1,2-dimetoxietano, 1,4-dioxano ou tetra-hidrofurano, ou misturas de solventes, ou misturas de solventes com água, preferência sendo dada a uma mistura de tetra-hidrofurano e água.

[0062] Bases são, por exemplo, hidróxidos de metais alcalinos tais como hidróxido de sódio, hidróxido de lítio ou hidróxido de potássio ou carbonatos de metais alcalinos tais como carbonato de césio, carbonato de sódio ou carbonato de potássio, preferência sendo dada à hidróxido de lítio.

[0063] Os compostos das fórmulas (VIa) e (VIb) juntamente com o grupo dos compostos da fórmula (VI).

[0064] Os compostos da fórmula (VIa) são conhecidos ou podem ser preparados reagindo os compostos da fórmula (VII), em que R1, R2, R6, R7 e R8 são cada qual como definidos acima e R18 representa terc-butila, com compostos da fórmula (VIII), em que R3 é como acima definido e X2 representa cloro, bromo, iodo ou trifluorometanossulfonilóxi.

[0065] A reação é geralmente realizada em solventes inertes, na presença de uma base, preferivelmente em uma faixa de temperatura de -78°C para temperatura ambiente em pressão atmosférica.

[0066] Solventes inertes são, por exemplo, éteres tais como dietil éter, terc-butil éter de metila, 1,2-dimetoxietano, 1,4-dioxano ou tetra- hidrofurano, ou misturas de solventes, ou misturas de solvente com água, preferência é dada ao tetra-hidrofurano.

[0067] Bases são, por exemplo, terc-butóxido de potássio ou terc- butóxido de sódio, hidreto de sódio, n-butil-lítio, bis(trimetilsilil)amida de lítio ou bis(trimetilsilil)amida de lítio, preferência é dada ao bis(trimetilsilil)amida de lítio ou bis(trimetilsilil)amida de sódio.

[0068] Os compostos da fórmula (VIII) são conhecidos ou podem ser sintetizados a partir dos compostos de partida correspondentes por processos conhecidos.

[0069] Os compostos da fórmula (VII) são conhecidos ou podem ser preparados reagindo os compostos da fórmula (IV), em que R1, R2, R6, R7 e R8 são como definidos acima, com compostos da fórmula (IX), em que X3 representa cloro, bromo, iodo, metanossulfonilóxi ou trifluorometano-sulfonilóxi e R18 representa terc-butila.

[0070] A reação é realizada como descrito para o processo [C].

[0071] Os compostos da fórmula (IX) são conhecidos ou podem ser sintetizados a partir dos compostos de partida correspondentes por processos conhecidos.

[0072] Em um processo alternativo, os compostos da fórmula (VI) podem ser preparados reagindo os compostos da fórmula (IV) with compostos da fórmula (X), em que R3 é como acima definido, X4 representa cloro, bromo, iodo, metanossulfonilóxi ou trifluorometano-sulfonilóxi e R18 representa metila, etila, terc-butila ou benzila.

[0073] A reação é realizada como descrito para o processo [C].

[0074] Os compostos da fórmula (X) são conhecidos, podem ser sintetizados a partir dos compostos de partida correspondentes por processos ou podem ser analogamente preparados aos processos descritos na seção Exemplos.

[0075] Os compostos da fórmula (IV) são conhecidos ou podem ser preparados reagindo os compostos da fórmula (XI), em que

R1, R2, R6, R7 e R8 são como definidos acima, com cloridrato de piridínio ou hidrobrometo de piridínio e um ácido ou iodeto de lítio e um ácido com um tiol, tal como etanotiol, e uma base.

[0076] A reação é geralmente realizada em solventes inertes ou sem solventes, preferivelmente emu ma faixa de temperatura de 80°C a 120°C em pressão atmosférica.

[0077] Solventes inertes são, por exemplo, hidrocarbonetos tais como benzeno, ou álcooi tais como metanol, etanol ou 1-butanol, ou outros solventes tais como nitrometano, 1,4-dioxano, N,N- dimetilformamida, dimetil sulfóxido ou acetonitrila, ou uma mistura dos solventes, preferência é dada a N,N-dimetilformamida ou 1-butanol.

[0078] Os ácidos são, por exemplo, mono-hidrato de ácido 4- toluenossulfônico, ácido fórmico, ácido acético, ácido trifluoroacético, preferência é dada ao ácido acético e mono-hidrato de ácido 4- toluenossulfônico.

[0079] Bases are, por exemplo, potassium terc-butóxido ou sodium terc-butóxido ou hidreto de sódio, preferência é dada a hidreto de sódio.

[0080] Os compostos da fórmula (XI) são conhecidos ou podem ser preparados reagindo os compostos da fórmula (XII), em que R1, R2, R6, R7 e R8 são como definidos acima, com uma base na presença de um catalisador.

[0081] A reação é geralmente realizada em solventes inertes e degaseificados, preferivelmente dentro de uma faixa de temperatura de 80°C a 150°C em pressão atmosférica.

[0082] As bases são, por exemplo, carbonatos de metais alcalinos, tais como carbonato de sódio ou carbonato de potássio, bases orgânicas tais como pivalato de sódio, pivalato de potássio, pivalato de césio, acetato de sódio, acetato de potássio, acetato de césio, preferência é dada a pivalato de potássio ou acetato de potássio.

[0083] Catalisadores são, por exemplo, catalisadores de paládio customizados para condições de ativação de CH, tais como diclorobis(trifenilfosfina)paládio, tetracis(trifenilfosfina)paládio(0), acetato de paládio(II)/trisciclo-hexilfosfina bis(tri-terc-butilfosfina)paládio(0), tris(dibenzilideno-acetona)dipaládio, cloreto de bis(difenilfosfanoferro- cenil)paládio(II), dímero de 1,3-bis(2,6-di-isopropilfenil)imidazol-2- ilideno(1,4-naftoquinona)paládio, alil(cloro)(1,3-dimesitil-1,3-di-hidro- 2H-imidazol-2-ilideno)paládio, acetato de paládio(II)/diciclo- hexil(2',4',6'-tri-isopropil-bifenil-2-il)fosfina, pré-catalisador XPhos [(2'- aminobifenil-2-il)(chloro)paládio diciclo-hexil(2',4',6'-tri-isopropilbifenil-2- il)fosfano (1:1)], pré-catalisador DavePhos [Metanossulfonato 2-diciclo- hexilfosfino-2-(N,N-dimetilmino)bifenil(2′-amino-1,1′-bifenil-2-il) paládio(II)], catalisadores PEPPSI® tais como dicloreto de [1,3-bis(2,6- di-3-pentilfenil)imidazol-2-ilideno](3-cloropiridil)paládio(II) ou dicloreto de [1,3-bis(2,6-di-isopropilfenil)imidazol-2-ilideno](3-cloropiridil) paládio(II), preferência sendo dada à tetrakis(trifenilfosfina)paládio(0) ou dicloreto de [1,3-bis(2,6-di-3-pentilfenil)imidazol-2-ilideno](3- cloropiridil)paládio(II).

[0084] Solventes inertes são, por exemplo, éteres tais como 1,4- dioxano, tetra-hidrofurano ou 1,2-dimetoxietano, hidrocarbonetos tais como benzeno, xileno ou tolueno, ou carboxamidas tais como N,N- dimetilformamida ou N,N-dimetilacetamida, alquil sulfóxidos tais como dimetila sulfóxido, ou misturas dos solventes com água, preferência é dada a N,N-dimetilformamida ou N,N-dimetilacetamida.

[0085] Em um processo alternativo, os compostos da fórmula (XI) podem ser preparados reagindo compostos da fórmula (XIII), em que R1, R2, R6, R7 e R8 são como definidos acima, com bis(pinacolato)diborano na presença de uma base e um catalisador.

[0086] A reação é geralmente realizada em solventes inertes, preferivelmente dentro de uma faixa de temperatura de temperatura ambiente para 150°C em pressão atmosférica.

[0087] Catalisadores são, por exemplo, catalisadores de paládio customizados para condições de reação Suzuki, preferência sendo dada aos catalisadores tais como diclorobis(trifenilfosfina)paládio, tetracistrifenilfosfinapaládio(0), bis(tri-terc-butilfosfina)paládio(0), paládio(I-I) acetato de, paládio(I-I) acetato de/trisciclo-hexilfosfina, tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio, cloreto de bis(difenifosfaneferro- ceni)paládio(I-I), dímero de 1,3-bis(2,6-di-isopropilfeni)imidazol-2- ilideno(1,4-naftoquinone)paládio, ali(cloro)(1,3-dimesiti-1,3-di-hidro-2H- imidazol-2-ilideno)paládio, acetato de paládio(I-I)/diciclo-hexil(2',4',6'- tri-isopropil-bifeni-2-i)fosfina, monodiclorometano de aduzido de cloreto de [1,1-bis(difenifosfino)-ferrocene]paládio(I-I) ou pré-catalisador de XFos [(2'-aminobifeni-2-i)(cloro)paládio diciclo-hexil(2',4',6'-tri- isopropilbifeni-2-i)fosfano (1:1)], preferência sendo dada à paládio(I-I) acetato de ou paládio(I-I) acetato de/trisciclo-hexilfosfina ou tetracistrifenilfosfinapaládio(0).

[0088] As bases são, por exemplo, carbonatos de metais alcalinos,

tais como carbonato de césio, carbonato de potássio ou carbonato de sódio, bicarbonatos de metais alcalinos, tais como bicarbonato de sódio, hidróxidos de metais alcalinos ou alcalino-terrosos tais como hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, hidróxido de bário ou acetato de potássio, terc-butóxido de potássio ou fosfato de potássio, onde estes podem estar presentes em solução aquosa, preferência sendo dada à solução aquosa de bicarbonato de sódio ou acetato de potássio.

[0089] Solventes inertes são, por exemplo, éteres tais como 1,4- dioxano, tetra-hidrofurano ou 1,2-dimetoxietano, hidrocarbonetos tais como benzeno, xileno ou tolueno, ou carboxamidas tais como N,N- dimetilformamida ou N,N-dimetilacetamida, alquil sulfóxidos tais como dimetil sulfóxido, ou n-metilpirrolidona ou acetonitrila, ou misturas dos solventes com álcoois tais como metanol ou etanol e/ou água, preferência é dada à N,N-dimetilformamida.

[0090] Os compostos da fórmula (XII) são conhecidos ou podem ser preparados reagindo os compostos da fórmula (XIV), em que R1, R2, R6, R7 e R8 são como definidos acima, com um composto da fórmula (XV).

[0091] A reação é realizada na presença de (tributilfosforanilideno)-acetonitrila, em solventes inertes, tais como benzeno, xileno ou tolueno, preferência é dada ao tolueno, opcionalmente em um micro-ondas, preferivelmente dentro de uma faixa de temperatura de 80°C a 160°C em pressão atmosférica a 3 bar ou maior do que 3 bar usando um micro-ondas, ou a reação é realizada na presença de de um éster do ácido azodicarboxílico tal como azodicarboxilato de di-isopropila (DIAD) e compostos organofosforados, tal como trifenilfosfina, em solventes inertes, tais como tetra-hidrofurano, 1,4-dioxano ou diclorometano, dentro de uma faixa de temperatura de 0°C para temperatura ambiente em pressão atmosférica.

[0092] Os compostos das fórmulas (XIV) e (XV) são conhecidos, podem ser sintetizados a partir dos compostos de partida correspondentes por processos ou podem ser analogamente preparados aos processos descritos na seção Exemplos.

[0093] Os compostos da fórmula (XIII) são conhecidos ou podem ser preparados reagindo os compostos da fórmula (XVI), em que R1, R2, R6, R7 e R8 são como definidos acima, com um composto da fórmula (XV).

[0094] A reação é realizada como descrito para a reação de compostos da fórmula (XIV) com os compostos da fórmula (XV).

[0095] Os compostos da fórmula (XVI) são conhecidos, podem ser sintetizados a partir dos compostos de partida correspondentes por processos conhecidos ou podem ser preparados analogamente aos processos descritos na seção Exemplos.

[0096] A preparação dos compostos de partida e dos compostos da fórmula (I) pode ser ilustrada pelo esquema de síntese que se segue. Esquema:

[0097] Os compostos de acordo com a invenção têm um espectro imprevisível de atividade farmacológica útil e boas propriedades farmacocinéticas. Eles são compostos que influenciam a atividade proteolítica do fator de serina protease XIa (FXIa). Os compostos de acordo com a invenção inibem a clivagem enzimática de substratos FXIa, tal como o fator IX (FIX), que têm papéis essenciais na ativação da coagulação do sangue, na agregação das plaquetas sanguíneas por meio da ativação PAR-1 das plaquetas, e em processos inflamatórios, que envolvem principalmente um aumento da permeabilidade vascular.

[0098] Eles são, portanto, adequados para uso como medicamentos para o tratamento e/ou profilaxia de doenças em humanos e animais.

[0099] A presente invenção também fornece o uso dos compostos de acordo com a invenção para o tratamento e/ou profilaxia de doenças, em particular doenças vasculares, preferivelmente, doenças trombóticas ou tromboembólicas e/ou complicações trombóticas ou tromboembólicas.

[00100] O fator XIa (FXIa) é uma enzima importante no contexto da coagulação, podendo ser ativada tanto pela trombina quanto pelo fator XIIa (FXIIa), estando, portanto, envolvida em dois processos essenciais de coagulação. É um componente central da transição da iniciação para a amplificação da coagulação e propagação do coágulo: em loops de feedback positivo, a trombina ativa, além do fator V e o fator VIII, também o fator XI para fator XIa, pelo qual o fator IX é convertido em fator IXa, e, por meio do complexo fator IXa/fator VIIIa gerado desta maneira, o fator Xa e subsequentemente a trombina são formados, levando ao forte crescimento do trombo e estabilização do trombo.

[00101] Além disso, o fator XIa é um componente importante para o início intrínseco da coagulação: além da estimulação por meio do fator tecidual (FT) na via extrínseca, o sistema de coagulação pode ser ativado também particularmente em superfícies negativamente carregadas, que incluem não apenas estruturas de superfície de células estranhas (por exemplo, bactérias) mas também de superfícies artificiais como próteses vasculares, stents e partes de sistemas de circulação extracorpórea. Nessas superfícies, o fator XII (FXII) é ativado para o fator XIIa (FXIIa), que subsequentemente ativa FXI para FXIa. Isso leva a uma ativação adicional da cascata de coagulação, como descrito acima.

[00102] Ao contrário, a geração de trombina desencadeada pelo TF/fator VIIa por meio da ativação do fator X e, finalmente, a formação de trombina, que representa a reação fisiológica precoce às lesões da parede vascular, permanece não influenciada. Isso poderia explicar porque não foram encontrados prolongamentos dos tempos de sangramento em camundongos de nocaute para FXIa, como em coelhos e outras espécies, com administração de inibidor de FXIa. Esta tendência de baixo sangramento causada pela substância é de grande vantagem para uso em humanos, particularmente em pacientes com risco aumentado de sangramento.

[00103] Consequentemente, os compostos de acordo com a invenção são adequados para o tratamento e/ou profilaxia de doenças ou complicações que possam surgir da formação de coágulos.

[00104] Para o propósito da presente invenção, os "distúrbios trombóticos ou tromboembólicos e/ou complicações trombóticas ou tromboembólicas" incluem distúrbios e complicações, que ocorrem na artéria, no sistema vascular venoso e no sistema linfático, que podem ser tratadas com os compostos de acordo com a invenção. Isso inclui, em particular, distúrbios nas artérias coronárias do coração, tais como síndrome coronariana aguda (SCA), infarto do miocárdio com elevação do segmento ST (STEMI) e sem elevação do segmento ST (não STEMI), angina pectoris estável, angina pectoris instável, trombose de stent, reoclusões e reestenoses após intervenções coronárias, como angioplastia, implante de stent ou bypass aortocoronário, distúrbios nas artérias cerebrovasculares, como ataques isquêmicos transitórios (AIT), acidentes isquêmicos incluindo acidentes cardioembólicos, tais como acidentes vasculares cerebrais devido à fibrilação atrial, acidentes vasculares cerebrais não cardioembólicos, tais como acidente vascular cerebral lacunar, acidente vascular cerebral devido às doenças das grandes ou pequenas artérias, ou acidente vascular cerebral por causa indeterminada, acidentes vasculares cerebrais criptogênicos, acidentes vasculares cerebrais embólicos, acidentes vasculares cerebrais embólicos de origem indeterminada, ou eventos de origem trombótica e/ou tromboembólica levando ao acidente vascular cerebral ou AIT , e distúrbios de artérias periféricas, induzindo à doença arterial periférica, incluindo oclusão de artéria periférica, isquemia aguda de membro, amputação, reoclusões e reestenoses após intervenções como angioplastia, implante de stent ou cirurgia e bypass.

[00105] Além disso, isto inclui doenças trombóticas ou tromboembólicas, em particular nas veias das extremidades, rins, mesentério, fígado, cérebro e olhos, que induzem às embolias pulmonares, tromboembolias venosas e/ou trombose venosa.

[00106] A estimulação do sistema de coagulação pode ocorrer por várias causas ou distúrbios associados. No contexto de intervenções cirúrgicas, imobilidade, confinamento ao leito, infecções, inflamação ou câncer ou terapia do câncer, entre outros, o sistema de coagulação pode ser altamente ativado, podendo ocorrer complicações trombóticas, em particular tromboses venosas. Os compostos de acordo com a invenção são, portanto, adequados para a profilaxia da trombose no contexto de intervenções cirúrgicas em pacientes que sofrem de câncer. Os compostos de acordo com a invenção são, portanto, também adequados para a profilaxia de trombose em pacientes com sistema de coagulação ativado, por exemplo, nas situações descritas acima.

[00107] Os compostos inventivos são, portanto, também adequados para a prevenção e tratamento de tromboembolias cardiogênicas, por exemplo, isquemias cerebrais, acidente vascular cerebral e tromboembolias sistêmicas e isquemias, em pacientes com arritmias cardíacas agudas, intermitentes ou persistentes, por exemplo,

fibrilação atrial, e em pacientes submetidos a cardioversão, e também em pacientes com disfunções nas válvulas cardíacas ou com válvulas cardíacas artificiais.

[00108] Além disso, os compostos inventivos são adequados para o tratamento e prevenção da coagulação intravascular disseminada (DIC) que pode ocorrer em conexão com sepse, entre outros, mas também devido às intervenções cirúrgicas, doenças neoplásicas, queimaduras ou outras lesões e pode levar a danos graves aos órgãos por microtrombose.

[00109] Além disso, complicações tromboembólicas ocorrem em anemias hemolíticas microangiopáticas e pelo contato de sangue com superfícies artificiais no contexto de circulação extracorpórea, tais como, por exemplo, hemodiálise e ECMO ("oxigenação por membrana extracorpórea"), LVAD ("dispositivo de assistência ventricular esquerda") e dispositivos semelhantes, fístulas AV, próteses de válvula vascular e cardíaca.

[00110] Além disso, os compostos de acordo com a invenção são adequados para o tratamento e/ou profilaxia de distúrbios envolvendo a formação de microcoágulo ou depósitos de fibrina em vasos sanguíneos cerebrais ou acidentes vasculares cerebrais assintomáticos, que podem levar a distúrbios demenciais, tais como demência vascular ou doença de Alzheimer. Aqui, o coágulo pode contribuir para o distúrbio tanto por meio de oclusões quanto pela ligação de fatores relevantes para a doença.

[00111] Além disso, os compostos de acordo com a invenção são adequados para o tratamento e/ou profilaxia de doenças em que, além do componente pró-coagulante, o componente pró-inflamatório também desempenha um papel essencial. O aumento mútuo da coagulação e inflamação em particular pode ser evitado pelos compostos de acordo com a invenção, diminuindo, desse modo,

decisivamente a probabilidade de complicações trombóticas. Portanto, os compostos de acordo com a invenção são adequados para o tratamento e/ou profilaxia no contexto de doenças vasculares ateroscleróticas, doenças inflamatórias, tais como doenças reumáticas do aparelho locomotor, doenças inflamatórias do pulmão, tais como fibrose pulmonar, doenças inflamatórias distúrbios renais, tais como glomerulonefrites, distúrbios inflamatórios do intestino, tal como doença de Crohn ou colite ulcerosa, ou distúrbios que podem estar presentes no contexto de uma doença diabética subjacente, tais como retinopatia ou nefropatia diabética.

[00112] Além disso, os compostos de acordo com a invenção podem ser usados para inibir o crescimento tumoral e a formação de metástases, e também para a profilaxia e/ou tratamento de complicações tromboembólicas, tais como, por exemplo, tromboembolias venosas, para doentes oncológicos, em particular aqueles submetidos a grandes intervenções cirúrgicas ou quimio- ou radioterapia.

[00113] Além disso, os compostos da invenção também são adequados para a profilaxia e/ou tratamento da hipertensão pulmonar.

[00114] No contexto da presente invenção, o termo "hipertensão pulmonar" inclui hipertensão arterial pulmonar, hipertensão pulmonar associada a distúrbios do coração esquerdo, hipertensão pulmonar associada a distúrbios pulmonares e/ou hipóxia e hipertensão pulmonar devido às tromboembolias crônicas (CTEPH).

[00115] "Hipertensão arterial pulmonar" inclui hipertensão arterial pulmonar idiopática (IPAH, anteriormente também referida como hipertensão pulmonar primária), hipertensão arterial pulmonar familiar (FPAH) e hipertensão arterial pulmonar associada (APAH), que está associada às colagenoses, shunt sistêmico-pulmonar congênito vitia, hipertensão portal, infecções por HIV, a ingestão de certos fármacos e medicamentos, com outros distúrbios (distúrbios da tireoide, distúrbios de armazenamento de glicogênio, Morbus Gaucher, teleangiectasia hereditária, hemoglobinopatias, distúrbios mieloproliferativos, esplenectomia), com distúrbios com uma contribuição venosa/capilar significativa, tal como distúrbio veno-oclusivo pulmonar e hemangiomatose pulmonar-capilar, e também hipertensão pulmonar persistente de neonatos.

[00116] A hipertensão pulmonar associada aos distúrbios do coração esquerdo inclui um átrio esquerdo ou ventrículo esquerdo doente e defeitos na válvula mitral ou aorta.

[00117] A hipertensão pulmonar por tromboembolismo crônico (CTEPH) compreende a oclusão tromboembólica das artérias pulmonares proximais, a oclusão tromboembólica das artérias pulmonares distais e embolias pulmonares não trombóticas (tumor, parasitas, corpos estranhos).

[00118] A presente invenção também fornece o uso dos compostos inventivos para a produção de medicamentos para o tratamento e/ou profilaxia da hipertensão pulmonar associada à sarcoidose, histiocitose X e linfangiomatose.

[00119] Além disso, os compostos de acordo com a invenção também podem ser úteis para o tratamento de fibrose pulmonar, hepática e renal.

[00120] Os compostos de acordo com a invenção também são adequados para a profilaxia primária de distúrbios trombóticos ou tromboembólicos e/ou distúrbios tromboinflamatórios e/ou distúrbios com aumento da permeabilidade vascular em pacientes, em que mutações genéticas levam ao aumento da atividade das enzimas ou aumento dos níveis dos zimogênios - e estes são estabelecidos por testes/medições relevantes da atividade enzimática ou das concentrações de zimogênio.

[00121] A presente invenção também fornece o uso dos compostos de acordo com a invenção para o tratamento e/ou profilaxia de distúrbios, especialmente os distúrbios mencionados acima.

[00122] A presente invenção também fornece o uso dos compostos de acordo com a invenção para a produção de um medicamento para o tratamento e/ou profilaxia de distúrbios, especialmente os distúrbios mencionados acima.

[00123] A presente invenção também fornece um método para o tratamento e/ou profilaxia de distúrbios, especialmente os distúrbios mencionados acima, usando uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de acordo com a invenção.

[00124] A presente invenção também fornece os compostos de acordo com a invenção para uso em um método para o tratamento e/ou profilaxia de distúrbios, especialmente os distúrbios mencionados acima, usando uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de acordo com a invenção.

[00125] A presente invenção também fornece medicamentos que compreendem um composto de acordo com a invenção e um ou mais outros compostos ativos.

[00126] Além disso, os compostos de acordo com a invenção também podem ser usados para prevenir a coagulação ex vivo, por exemplo, para a proteção de transplantes de órgãos contra danos causados pela formação de coágulos e para proteção do órgão receptor contra tromboêmbolos do órgão transplantado, para preservação Produtos de sangue e plasma, para limpeza/pré- tratamento de cateteres e outros auxiliares e instrumentos médicos, para revestimento de superfícies sintéticas de auxiliares médicos e instrumentos usados in vivo ou ex vivo ou para amostras biológicas que podem conter fator XIa.

[00127] A presente invenção fornece, além disso, um método para prevenir a coagulação de sangue in vitro, em particular em sangue armazenado ou amostras biológicas que podem compreender fator XIa, cujo método é caracterizado por uma quantidade eficaz anticoagulante do composto de acordo com a invenção ser adicionada.

[00128] A presente invenção também fornece medicamentos compreendendo um composto de acordo com a invenção e um ou mais outros compostos ativos, em particular para o tratamento e/ou profilaxia dos distúrbios mencionados acima. Exemplos preferidos de compostos ativos adequados para combinações incluem: ● substâncias hipolipemiantes, especialmente inibidores da HMG-CoA (3-hidróxi-3-metilaglutaril-coenzima A) redutase, por exemplo, lovastatina (Mevacor), simvastatina (Zocor), pravastatina (Pravachol), fluvastatina (Lescol) e atorvastatina (Lipitor); ● terapêuticos/vasodilatadores coronários, especialmente inibidores de ACE (enzima conversora de angiotensina) inhibitors, por exemplo, captopril, lisinopril, enalapril, ramipril, cilazapril, benazepril, fosinopril, quinapril e perindopril, ou antagonistas de receptor de AII (angiotensina II), por exemplo, embusartan, losartan, valsartan, irbesartan, candesartan, eprosartan e temisartan, ou antagonistas de -adrenoceptor, por exemplo, carvedilol, alprenolol, bisoprolol, acebutolol, atenolol, betaxolol, carteolol, metoprolol, nadolol, penbutolol, pindolol, propanolol e timolol, ou antagonistas dos adrenoceptores alfa-1, por exemplo, prazosina, bunazosina, doxazosina e terazosina, ou diuréticos, por exemplo, hidroclorotiazida, furosemida, bumetanida, piretanida, torasemida, amilorida e di- hidralazina, ou bloqueadores dos canais de cálcio, por exemplo, verapamil e dilt ou derivados da di-hidropiridina, por exemplo, nifedipina (Adalat) e nitrendipina (Bayotensina), ou preparações de nitro, por exemplo, isossorbida 5-mononitrato, dinitrato de isossorbida e trinitrato de glicerol, ou substâncias que causam aumento do monofosfato de guanosina cíclico (cGMP), por exemplo, estimuladores de guanilato cyclase solúvel, por exemplo, riociguate; ● ativadores do plasminogênio (trombolíticos/fibrinolíticos) e compostos que promovem trombólise/fibrinólise inibidores do ativador do plasminogênio (inibidores PAI) ou inibidores do inibidor da fibrinólise ativada pela trombina (inibidores de TAFI) tal como, por exemplo, ativador do plasminogênio tecidual (t-PA, por exemplo, Actilyse®), estreptoquinase, reteplase e uroquinase ou substâncias moduladoras do plasminogênio causando aumento da formação de plasmina; ● substâncias anticoagulantes (anticoagulantes), por exemplo, heparina (UFH), heparinas de baixo peso molecular (LMW), por exemplo, tinzaparina, certoparina, parnaparina, nadroparina, ardeparina, enoxaparina, reviparina, dalteparina, danaparoide, semuloparina (AVE 5026), adomiparina (M118) e EP- 42675/ORG42675; ● inibidores direto de trombina (DTI) tal como, por exemplo, Pradaxa (dabigatran), atecegatran (AZD-0837), DP-4088, SSR-182289A, argatroban, bivalirudina e tanogitran (BIBT-986 e profármaco BIBT-1011), hirudina; ● inibidores de fator Xa direto, por exemplo, rivaroxaban, apixaban, edoxaban (DU-176b), betrixaban (PRT-54021), R-1663, darexaban (YM-150), otamixaban (FXV-673/RPR-130673), letaxaban (TAK-442), razaxaban (DPC-906), DX-9065a, LY-517717, tanogitran (BIBT-986, profármaco: BIBT-1011), idraparinux e fondaparinux, ● substâncias que inibem a agregação de plaquetas (inibidores de agregação de plaquetas, inibidores de agregação de trombócitos), tal como, por exemplo, ácido acetilsalicílico (tal como,

por exemplo, aspirina), antagonistas P2Y12 tal como, por exemplo, ticlopidina (Ticlid), clopidogrel (Plavix), prasugrel, ticagrelor, cangrelor, elinogrel, antagonistas PAR-1 tal como, por exemplo, vorapaxar, antagonistas PAR-4, antagonistas EP3 tal como, por exemplo, DG041; ● inibidores da adesão de plaquetas, tal como GPVI e/ou antagonistas de GPIb, tal como, por exemplo, Revacept ou caplacizumab; ● antagonistas do receptor de fibrinogênio (antagonistas da glicoproteína-IIb/IIIa), por exemplo, abciximab, eptifibatida, tirofiban, lamifiban, lefradafiban e fradafiban; ● proteína C ativada humana recombinante, tal como, por exemplo, Xigris ou trombomudulina recombinante; ● e também antiarrítmicos.

[00129] "Combinações" para o propósito da invenção significa não apenas formas de dosagem que contêm todos os componentes (as chamadas combinações fixas) e pacotes de combinação que contêm os componentes separados um do outro, porém também componentes que são administrados simultânea ou sequencialmente, contanto que eles sejam usados para profilaxia e/ou tratamento da mesma doença. Da mesma forma, é possível combinar dois ou mais ingredientes ativos entre si, significando que eles estão, portanto, cada um em combinações de dois componentes ou multicomponentes.

[00130] Os compostos inventivos podem agir sistêmica e/ou localmente. Para este propósito, eles podem ser administrados de forma adequada, por exemplo, pelas vias oral, parentérica, pulmonar, nasal, sublingual, lingual, bucal, retal, dérmica, transdérmica, conjuntival ou ótica, ou como implante ou stent.

[00131] Os compostos inventivos podem ser administrados em formas de administração adequadas para estas vias de administração.

[00132] As formas de administração adequadas para administração oral são aquelas que funcionam de acordo com a técnica anterior e liberam os compostos da invenção rapidamente e/ou de forma modificada, e que contêm os compostos da invenção na forma cristalina e/ou amorfizada e/ou dissolvida, por exemplo, comprimidos (comprimidos não revestidos ou revestidos, por exemplo, possuindo revestimentos entéricos ou revestimentos que são insolúveis ou se dissolvem com um atraso, que controlam a liberação do composto de acordo com a invenção), comprimidos que se desintegram rapidamente na boca, ou películas/wafers, filmes/liofilizados, cápsulas (por exemplo, cápsulas de gelatina dura ou mole), comprimidos revestidos de açúcar, grânulos, péletes, pós, emulsões, suspensões, aerossóis ou soluções.

[00133] A administração parentérica pode ser realizada evitando uma etapa de reabsorção (por exemplo, por via intravenosa, intra- arterial, intracardíaca, intraespinhal ou intralombar) ou com inclusão de uma reabsorção (por exemplo, por via intramuscular, subcutânea, intracutânea, percutânea ou intraperitoneal). As formas de administração adequadas para administração parentérica incluem preparações para injeção e infusão na forma de soluções, suspensões, emulsões, liofilizados ou pós estéreis.

[00134] Preferência é dada à administração oral.

[00135] As formas de administração adequadas para as demais vias de administração são, por exemplo, formas farmacêuticas para inalação (incluindo inaladores de pó, nebulizadores), gotas nasais, soluções ou sprays; comprimidos para administração lingual, sublingual ou bucal, películas/pastilhas ou cápsulas, supositórios, preparações para os ouvidos ou olhos, cápsulas vaginais, suspensões aquosas (loções, misturas de agitação), suspensões lipofílicas, pomadas, cremes, sistemas terapêuticos transdérmicos (por exemplo, emplas- tros), leite, pastas, espumas, pós para polvilhar, implantes ou stents.

[00136] Os compostos da invenção podem ser convertidos nas formas de administração mencionadas. Isto pode ser obtido de uma maneira conhecida per se misturando com excipientes inertes, não tóxicos, farmaceuticamente adequados. Estes excipientes incluem veículos (por exemplo, celulose microcristalina, lactose, manitol), solventes (por exemplo, polietileno glicóis líquidos), emulsificantes e dispersantes ou agentes umectantes (por exemplo, dodecilsulfato de sódio, oleato de polioxissorbitano), ligantes (por exemplo, polivinilpirrolidona), polímeros sintéticos e naturais (por exemplo, albumina), estabilizantes (por exemplo, antioxidantes, por exemplo, ácido ascórbico), corantes (por exemplo, pigmentos inorgânicos, por exemplo, óxidos de ferro) e corretivos de sabor e/ou odor.

[00137] A presente invenção fornece ainda medicamentos compreendendo pelo menos um composto da invenção, preferivelmente junto com um ou mais excipientes inertes não tóxicos farmaceuticamente adequados, e o uso dos mesmos para os propósitos mencionados acima.

[00138] No caso da administração parentérica, verificou-se geral- mente ser vantajoso administrar quantidades de cerca de 5 a 250 mg a cada 24 horas para obter resultados eficazes. No caso de adminis- tração oral, a quantidade é de cerca de 5 a 500 mg a cada 24 horas.

[00139] Apesar disso, pode ser necessário, se apropriado, desviar- se das quantidades especificadas, especificamente dependendo do peso corporal, via de administração, comportamento individual em relação ao ingrediente ativo, tipo de formulação, tempo ou intervalo de administração.

[00140] A menos que estabelecido de outro modo, as percentagens nos testes e exemplos que se seguem são porcentagens em peso; as partes são partes em peso. As relações de solventes, as relações de diluição e os dados de concentração para as soluções líquido/líquido baseiam-se, em cada caso, no volume. "p/v" significa "peso/volume". Por exemplo, "10% p/v" significa: 100 ml de solução ou suspensão compreendem 10 g de substância.

A) Exemplos Abreviações: Boc terc-butiloxicarbonila br s singleto amplo (em RMN) br d dupleto amplo (em RMN) br t tripleto amplo (em RMN) cv volume de coluna d dia(s), dupleto (em RMN) TLC cromatografia de camada fina DCI ionização química direta (em MS) dd dupleto de dupletos (em RMN) ddd dupleto de dupletos de dupletos (em RMN) DMSO sulfóxido de dimetila eq. equivalente(s) ESI ionização por eletrovaporização (em MS) h hora(s) HATU Hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametilurônio HPLC cromatografia líquida de alto desempenho, de alta pressão LC/MS espectroscopia de massa de acoplamento de cromatografia líquida m multipleto (em RMN) min minuto(s) MS espectroscopia de massa RMN espectroscopia de ressonância magnética nuclear q quarteto ou quádruplo (em RMN) quin quinteto (em RMN) RP fase reversa (em HPLC) TA temperatura ambiente Tr Tempo de retenção (em HPLC) s singleto (em RMN) sxt sexteto (em RMN) SFC cromatografia líquida supercrítica (com dióxido de carbono supercrítico como um eluente) T tripleto (em RMN) TFA Ácido trifluoroacético T3P 2,4,6-trióxido de 2,4,6-tripropil-1,3,5,2,4,6-trioxatrifosfinano

Métodos de HPLC, LC-MS e GC: Método 1: Instrumento: sistema Waters ACQUITY SQD UPLC; coluna: Waters Acquity UPLC HSS T3 C18 1,8 µm, 50 mm × 1,0 mm; eluente A: água + 0,025% de ácido fórmico, eluente B: acetonitrila + 0,025% de ácido fórmico; gradiente: 0,0 min 10% de B → 1,2 min 95% de B → 2,0 min 95% de B; forno: 50°C; taxa de fluxo: 0,40 ml/min; detecção de UV: 210 a 400 nm.

Método 2: Instrumento: Termo Científico DSQII; GC: Termo Científico Trace GC Ultra; coluna: Restek RTX-35MS, 15 m × 200 µm × 0,33 µm; taxa de fluxo de hélio constante: 1,20 ml/min; forno: 60°C; entrada: 220°C; gradiente: 60°C, 30°C/min → 300°C (mantidos durante 3,33 min). Método 3: Instrumento: sistema Waters ACQUITY SQD UPLC; coluna: Waters Acquity UPLC HSS T3 C18 1,8 µm, 50 mm × 1,0 mm; eluente A: água + 0,025% de ácido fórmico, eluente B: acetonitrila + 0,025% de ácido fórmico; gradiente: 0,0 min 5% de B → 6,0 min 95% de B → 7,5 min 95% de B; forno: 50°C; taxa de fluxo: 0,35 ml/min; detecção de UV: 210–400 nm.

Método 4: Instrumento: Termo Científico FT-MS; UHPLC: Termo Científico UltiMate 3000; coluna: Waters HSS T3 C18 1,8 µm, 75 mm × 2,1 mm; eluente A: água + 0,01% de ácido fórmico; eluente B: acetonitrila + 0,01% de ácido fórmico; gradiente: 0,0 min 10% de B → 2,5 min 95% de B → 3,5 min 95% de B; forno: 50°C; taxa de fluxo: 0,90 ml/min; detecção de UV: 210-400 nm.

Método 5: Instrumento: Agilent MS Quad 6150; HPLC: Agilent 1290; coluna: Waters Acquity UPLC HSS T3 1,8 µm, 50 mm × 2,1 mm; eluente A: água + 0,025% de ácido fórmico, eluente B: acetonitrila + 0,025% de ácido fórmico; gradiente: 0,0 min 10% de B → 0,3 min 10% de B → 1,7 min 95% de B → 3,0 min 95% de B; forno: 50°C; taxa de fluxo: 1,20 ml/min; detecção de UV: 205–305 nm.

Método 6: Instrumento: Waters MS SQ detector 2; GC: Agilent A7890; coluna: Restek RTX-35 MS, 15 m × 200 µm × 0,33 µm, gás: hélio; forno: 60°C; taxa de fluxo: 1,20 ml/min; entrada: 240°C; gradiente: 30°C/min → 300°C.

Método 7: Instrumento: Shimadzu LCMS-2020; coluna: CORTECS C18 2,7 µm, 50 mm × 2,1 mm; eluente A: água + 0,1% de ácido fórmico, eluente B: acetonitrila + 0,1% de ácido fórmico, gradiente: 0,0 min 5% de B → 2,0 min 95% de B → 3,0 min 95% de B; forno: 40°C; taxa de fluxo: 1,0 ml/min; detecção de UV: 210-400 nm.

Método 8: Instrumento: Shimadzu LCMS-2020; coluna: CORTECS C18 2,7 µm, 2,1 mm × 50 mm; eluente A: água + 0,1% de ácido fórmico, eluente B: acetonitrila + 0,1% de ácido fórmico, gradiente: 0,0 min 5% de B → 1,2 min 100% de B → 2,0 min 100% de B; forno: 40°C; taxa de fluxo: 1,0 ml/min; detecção de UV: 210-400 nm.

Método 9: Instrumento: Shimadzu LCMS-2020; coluna: Kinetex EVO- C18 2,6 µm, 3,0 mm × 50 mm; eluente A: água + 0,2% de hidróxido de amônio, eluente B: acetonitrila, gradiente: 0,0 min 10% de B → 2,0 min 95% de B → 3,0 min 95% de B; forno: 45°C; taxa de fluxo: 1,2 ml/min; detecção de UV: 210-400 nm.

Método 10: Instrumento: Shimadzu LCMS-2020; coluna: CORTECS C18 2,7 µm, 50 mm × 2,1 mm; eluente A: água + 0,09% de ácido fórmico, eluente B: acetonitrila + 0,1% de ácido fórmico, gradiente: 0,0 min 5% de B → 1,2 min 100% de B → 2,0 min 100% de B; forno: 40°C; taxa de fluxo: 1,0 ml/min; detecção de UV: 210-400 nm.

Método 11: Instrumento: Shimadzu LC-MS-2020; coluna: Ascentis Express C18 2,7 µm, 50 mm × 2,1 mm; eluente A: água com 0,05% de ácido trifluoroacético, eluente B: acetonitrila com 0,05% de ácido trifluoroacético; gradiente: 0,0 min 5% de B → 1,2 min 100% de B → 1,7 min 100% de B → 1,75 min 5% de B → 2,0 min 5% de B; forno: 40°C; taxa de fluxo: 1,5 ml/min; detecção de UV: 210-400 nm.

Método 12: Instrumento: Shimadzu LC-MS-2020; coluna: Ascentis Express C18 2,7 µm, 50 mm × 3,0 mm; eluente A: água com 0,05% de ácido trifluoroacético, eluente B: acetonitrila com 0,05% de ácido trifluoroacético; gradiente: 0,0 min 5% de B → 1,2 min 95% de B → 1,7 min 95% de B → 1,8 min 5% de B → 2,0 min 5% de B; forno: 40°C; taxa de fluxo: 1,5 ml/min; detecção de UV: 210-400 nm.

Método 13: Instrumento: Shimadzu LCMS-2020; coluna: Kinetex EVO C18 2,6 µm, 50 mm × 3,0 mm; eluente A: água + 0,03% de hidróxido de amônio, eluente B: acetonitrila, gradiente: 0,0 min 10% de B → 1,1 min 95% de B → 2,0 min 95% de B; forno: 40°C; taxa de fluxo: 1,2 ml/min; detecção de UV: 210-400 nm.

Método 14: Instrumento: Shimadzu LCMS-2020; coluna: Kinetex EVO C18 2,6 µm, 50 mm × 3,0 mm; eluente A: água + 0,03% de hidróxido de amônio, eluente B: acetonitrila, gradiente: 0,0 min 10% de B → 2,0 min 95% de B → 3,0 min 95% de B; forno: 40°C; taxa de fluxo: 1,2 ml/min; detecção de UV: 210-400 nm.

Método 15: Instrumento: Waters Single Quad MS; HPLC: Waters UPLC Acquity; coluna: Waters BEH C18 1,7 µm, 50 mm × 2,1 mm; eluente A: água + 0,025% de amônia, eluente B: acetonitrila; gradiente: 0,0 min 8% de B → 0,1 min 8% de B → 1,8 min 95% de B → 3,5 min 95% de B; forno: 50°C; taxa de fluxo: 0,45 ml/min; detecção de UV: 210-400 nm.

Método 16: Instrumento: Waters TOF instrument; UPLC: Waters Acquity I-CLASS; coluna: Waters HSST3 C18 1,8 µm, 50 mm × 2,1 mm; eluente A: água + 0,01% de ácido fórmico; eluente B: acetonitrila + 0,01% de ácido fórmico; gradiente: 0,0 min 2% de B → 0,5 min 2% de B → 7,5 min 95% de B → 10,0 min 95% de B; forno: 50°C; taxa de fluxo: 1,00 ml/min; detecção de UV: 210-400 nm.

Método 17: Instrumento: Waters TOF instrument; UPLC: Waters Acquity I-CLASS; coluna: Waters Acquity UPLC Peptide BEH C18, 300

Å, 1,7 µm; 150 mm x 2,1 mm; eluente A: água + 0,01% de ácido fórmico, eluente B: acetonitrila + 0,01% de ácido fórmico; gradiente: 0,0 min 90% A → 0,25 min 90% A → 8,0 min 45% A → 10,0 min 2% A → 12,0 min 2% A; forno: 50°C; taxa de fluxo: 0,475 ml/min; detecção de UV: 210 nm. Método 18: Instrumento: Waters TOF instrument; UPLC: Waters Acquity I-CLASS; coluna: Waters Acquity UPLC HSS T3, 1,8 µm, 50 mm x 1 mm; eluente A: água + 0,01% de ácido fórmico, eluente B: acetonitrila + 0,01% de ácido fórmico; gradiente: 0,0 min 95% A → 6,0 min 5% A → 7,5 min 5% A; forno: 50°C; taxa de fluxo: 0,35 ml/min; detecção de UV: 210 nm. Método 19: Instrumento: Shimadzu LCMS-2020; coluna: Poroshell HPH C18 2,7 µm, 50 mm x 3,0 mm; eluente A: água + carbonato de amônio a 6,5 mM, eluente B: acetonitrila, gradiente: 0,0 min 10% de B → 2,1 min 95% de B → 2,7 min 95% de B → 2,75 min 10% de B; forno: 40°C; taxa de fluxo: 1,2 ml/min; detecção de UV: 190-400 nm. Micro-ondas: O reator de micro-ondas usado foi um intrumento de "modo único" do tipo EmrysTM Optimizer.

[00141] Quando compostos de acordo com a invenção são purificados por HPLC preparativa pelos métodos acima descritos em que os eluentes contêm aditivos, por exemplo, ácido trifluoroacético, ácido fórmico ou amônio, os compostos de acordo com a invenção podem ser obtidos em forma de sal, por exemplo, como trifluoro- acetato, formato ou sal de amônio, se os compostos de acordo com a invenção contiverem uma funcionalidade suficientementre básica ou acídica. Tal sal pode ser convertido no ácido ou base livre correspon- dente por vários métodos conhecidos pela pessoa versada na técnica.

[00142] No caso dos intermediários de síntese e exemplos de trabalho da invenção descritos aqui a seguir, qualquer composto especificado na forma de um sal do ácido ou base correspondente é geralmente um sal de composição estequiométrico exato, como obtido pelo respectivo processo de preparação e/ou purificação. A menos que especificado com mais detalhe, as adições a nomes e fórmulas estruturais, tal como "cloridrato", "trifluoroacetato", "sal de sódio" ou "x HCl", "x CF3COOH", "x Na+" não devem, consequentemente, ser entendidos em um sentido estequiométrico no caso de tais sais, porém têm caráter meramente descritivos em relação a componentes de formação de sal presentes aqui.

[00143] Isto se aplica correspondentemente se os intermediários de síntese ou exemplos de trabalho ou sais dos mesmos foram obtidos na forma de solvatos, por exemplo, hidratos, de composição estequiométrica desconhecida (se eles forem de um tipo definido) pela Preparação e/ou processos de purificação descritos.

[00144] Em espectros de RMN de misturas de estereoisômeros, os números mencionados com "/" indicam que os estereoisômeros mostram sinais separados para o respectivo átomo de hidrogênio, isto é, "…./….. (2s, 1H)" significa que um átomo de hidrogênio é representado por 2 singletos, cada singleto de um ou mais estereoisômero(s) diferente(s). Métodos de Síntese Geral Método Geral 1: Eterificação usando hidreto de sódio

[00145] O respectivo álcool (1,0 eq.) e o respectivo brometo (1,0- 1,25 eq.) foram dissolvidos em tetra-hidrofurano (0,2-0,4 M) e resfriados para 0°C. Em seguida, hidróxido de sódio (60% de dispersão em óleo mineral, 1,5-3,0 eq.) foi adicionado e a agitação foi continuada durante uma a 3 h a 0°C e durante a noite em TA. A mistura de reação foi diluída com acetato de etila e solução de cloreto de amônio aquosa saturada, subsequentemente, lavada com água e solução de cloreto de sódio aquoso saturado, secada sobre sulfato de sódio anidroso e filtrada. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida e o produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna (sílica-gel, eluente: misturas de ciclo-hexano/acetato de etila ou misturas de diclorometano/metanol) ou HPLC preparativa (fase reversa, eluente: gradientes de água/acetonitrila ou gradientes de água/metanol). Método Geral 2: Reação de Mitsunobu usando (tributilfosforanilideno)acetonitrila

[00146] (Tributilfosforanilideno)acetonitrila (1,5-3,0 eq.) foi adicionada a uma solução do respectivo álcool primário ou secundário (1,0 eq.) e o respectivo fenol (1,0-1,5 eq.) em tolueno (0,1-0,5 M) em um vaso de micro-ondas. O vaso de reação foi em seguida selado, colocado em um reator de micro-ondas, irradiado a 100 a 160°C e agitado nesta temperatura durante 1-8 h. A mistura de reação foi em seguida resfriada para TA e concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna (sílica-gel, eluente: misturas de ciclo-hexano/acetato de etila ou misturas de diclorometano/metanol) ou HPLC preparativa (fase reversa, eluente: gradientes de água/acetonitrila ou gradientes de água/metanol). Método geral 3a: Fechamento de anel usando reação de borilação de Miyaura e reação Suzuki

[00147] Os respectivos éter (1,0 eq.), bis(pinacolato)diboro (1,25- 2,0 eq.), acetato de paládio(II) (0,03-0,1 eq.), triciclo-hexilfosfina (0,1- 0,15 eq.) e acetato de potássio (3,0-4,5 eq.) foram dissolvidos em N,N- dimetilformamida (0,25-0,4 M) e argônio foi passado através da suspensão resultante durante 10 minutos. A mistura de reação foi aquecida para 80 a 100°C e agitada nesta temperatura durante a noite, seguida pela adição de solução de bicarbonato de sódio aquosa saturada (5-7 ml/mmol do respectivo éter) e tetracis(trifenilfosfina)paládio(0) (0,03-0,05 eq.). A agitação foi em seguida continuada a 80 a 100°C durante mais 2-72 horas e a mistura de reação foi filtrada sobre sílica-gel e eluída com diclorometano pu extraída com acetato de etila, secada sobre sulfato de sódio anidroso e filtrada. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida e o produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna (sílica-gel, eluente: misturas de ciclo-hexano/acetato de etila ou misturas de diclorometano/metanol) ou HPLC preparativa (fase reversa, eluente: gradientes de água/acetonitrila ou gradientes de água/metanol). Método geral 3b: Fechamento de anel usando ativação de CH

[00148] Os respectivos éter (1,0 eq.) e pivalato de potássio ou acetato de potássio (2,0-6,0 eq.) foram dissolvidos em N,N- dimetilacetamida (0,01-0,1 M) e argônio foi passado através da mistura durante 10 minutos. Subsequentemente, tetracis(trifenilfosfina) paládio(0) (0,05-0,2 eq.) foi adicionado e a mistura foi agitada durante 2-48 horas a 100-150°C. O resíduo foi diluído com água e extraído com dietil éter. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas sobre sulfato de magnésio anidroso, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna (sílica-gel, eluente: misturas de ciclo- hexano/acetato de etila ou misturas de diclorometano/metanol) ou HPLC preparativa (fase reversa, eluente: gradientes de água/acetonitrila ou gradientes de água/metanol).

Método geral 4: Formação de piridinona usando ácido acético e iodeto de sódio

[00149] O respectivo derivado 2-metoxipiridina (1,0 eq.) foi dissolvido em ácido acético (0,05-0,2 M), iodeto de sódio (2,0-4,0 eq.) foi adicionado e a mistura resultante foi agitada a 80 a 100°C durante 2 a 24 h. Em seguida, diclorometano e solução de bicarbonato de sódio aquosa saturada foram adicionados e a fase aquosa foi extraída com diclorometano. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com solução de cloreto de sódio aquoso saturado, secadas sobre sulfato de sódio anidroso, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O produto bruto foi em seguida purificado por cromatografia de coluna (sílica-gel, eluente: misturas de ciclo-hexano/acetato de etila ou misturas de diclorometano/metanol) ou HPLC preparativa (fase reversa, eluente: gradientes de água/acetonitrila ou gradientes de água/metanol) ou usado na reação subsequente sem outra purificação. Método geral 5: Formação de piridinona usando mono-hidrato de ácido 4-toluenossulfônico e iodeto de sódio

[00150] O derivado do respectivo 2-metoxipiridina (1,0 eq.) foi dissolvido em 1-butanol (0,1-0,25 M), mono-hidrato de ácido 4- toluenossulfônico (1,5-2,5 eq.) e iodeto de lítio (5,0-10,0 eq.) foram adicionados e a mistura resultante foi agitada a 80 a 100°C foram 2-6 h. A mistura de reação foi em seguida concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi dividido entre acetato de etila e água. A camada orgânica foi separada, lavada com solução de cloreto de sódio aquoso saturado, secada sobre sulfato de sódio anidroso, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna (sílica-gel, eluente: misturas de ciclo- hexano/acetato de etila ou misturas de diclorometano/metanol) ou HPLC preparativa (fase reversa, eluente: gradientes de água/acetonitrila ou gradientes de água/metanol) ou usado na reação subsequente sem outra purificação. Método geral 6: Formação de piridinona usando etanotiol e hidreto de sódio

[00151] O derivado da respectiva 2-metoxipiridina (1,0 eq.) foi dissolvido em N,N-dimetilformamida (0,1-0,25 M) seguido pela adição de etanotiol (6,0-10,0 eq.). A mistura resfriada para 0°C, hidreto de sódio (60% de dispersão em óleo mineral, 3,0-5,0 eq.) foi adicionada, a agitação foi continuada a 0°C durante 10 a 20 minutos e em seguida aquecida para 80 a 100°C durante a noite. Subsequentemente, água foi adicionada, a mistura foi neutralizada para pH 7 pela adição lenta de ácido clorídrico aquoso (1 N) e extraída com acetato de etila. As fases orgânicas combinadas foram secadas sobre sulfato de magnésio anidroso, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por HPLC preparativa (fase reversa, eluente: gradientes de água/acetonitrila ou gradientes de água/metanol). Método geral 7: Alquilação de derivados de piridinona com com α-bromo-ester e α-bromo-amida

[00152] O respectivo derivado de piridinona (1,0 eq.) foi dissolvido em uma mistura de 2-propanol e acetona (0,05-0,15 M) e 1,1,3,3- tetrametilguanidina (3,0-5,0 eq.) foi adicionado em TA. Após agitação (stirring) e agitação (shaking) durante 15 min, o respectivo derivado de α-bromo-éster ou α-bromo-amida (1,0 a 2,5 eq.) foi adicionado e a agitação (stirring) ou agitação (shaking) foi continuada durante a noite em TA. A mistura bruta foi diretamente purificada por HPLC preparativa ou concentrada sob pressão reduzida e a mistura bruta foi purificada por HPLC preparativa (fase reversa, eluente: gradientes de água/acetonitrila ou gradientes de água/metanol). Método geral 8: Síntese de derivados de triflato

[00153] Uma solução de anidrido trifluorometanossulfônico (1,1-1,3 eq.) em diclorometano (0,1-0,25 M) sob atmosfera de argônio foi resfriada para -78°C e uma solução do álcool correspondente (1,0 eq.) e trimetilamina ou piridina (1,1 a 1,5 eq.) em diclorometano (0,75-1,0 M) foi adicionado lentamete. A agitação foi continuada a -78°C durante 0,5 a 2 h antes da mistura foi aquecida para TA, diluída com terc-butil éter de metila e lavada com uma mistura de 3:1 de uma solução de cloreto de sódio aquoso saturado e ácido clorídrico aquoso (1 N). A fase orgânica foi em seguida secada sobre sulfato de sódio anidroso, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para obter o produto bruto, que foi usado na reação subsequente sem outra purificação. Método geral 9: α-alquilação de derivados de piridinona N- subtituída com triflato ou derivados de brometo

[00154] Sob atmosfera de argônio, o respectivo derivado de piridinona N-subtituído (1,0 eq.) foi dissolvido em tetra-hidrofurano (0,1-0,2 M). A -78°C, uma solução de bis(trimetilsilil)amida de sódio em tetra-hidrofurano (1 M, 1,15 a 1,5 eq.) foi adicionado durante a noite. Após 20 a 30 min, o respectivo triflato ou derivado de brometo (1,15 a 1,5 eq.) dissolvido em tetra-hidrofurano (0,2-0,4 M) foi adicionado lentamete. A mistura foi agitada a -78°C durante 15-30 min e durante 0,5-1,0 h em TA. Em seguida, a mistura para -78°C antes do ácido acético glacial (1,5-3,0 eq.) foi adicionada. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e o produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna (sílica-gel, eluente: misturas de ciclo- hexano/acetato de etila ou misturas de diclorometano/metanol) ou HPLC preparativa (fase reversa, eluente: gradientes de água/acetonitrila ou gradientes de água/metanol) ou usado na reação subsequente sem outra purificação. Método geral 10: Clivagem de éster usando hidróxido de lítio

[00155] O respectivo éster (1,0 eq.) foi dissolvido em tetra- hidrofurano (0,05-0,15 M) e uma solução aquosa de hidróxido de lítio ou hidróxido de sódio (0,3-1,0 M, 5,0-10,0 eq.) foi adicionada. A mistura de reação foi agitada em TA durante duas horas até durante a noite e acidificada pela adição de solução aquosa de hácido clorídrico (1 N). o produto bruto resultante foi filtrado e subsequentemente lavada com água e ciclo-hexano ou diretamente concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi em seguida purificado por HPLC preparativa (fase reversa, eluente: gradientes de água/acetonitrila ou gradientes de água/metanol) ou usado na reação subsequente sem outra purificação. Método geral 11: Acoplamento de amida usando T3P/piridina

[00156] A uma solução do respectivo ácido carboxílico (1 eq.) e o respectiva amina (1,1-1,5 eq.) em piridina (cerca de 0,1 M) foi adicionado T3P (50% de solução em N,N-dimetilformamida ou em acetato de etila, 1,5-4,0 eq.) em TA e a mistura foi em seguida agitada em TA ou aquecida para 50 a 80°C. Alternativamente, a uma solução do respectivo ácido carboxílico (1,0 eq.) em piridina (cerca de 0,1 M) foi adicionado T3P (50% de solução em N,N-dimetilformamida ou em acetato de etila, 1,5-4 eq.) e a solução foi agitada durante 1 a 10 minutos em TA. A respectiva amina (1,1-1,5 eq.) foi em seguida adicionada e a mistura de reação foi agitada em TA ou aquecida para 50 a 80°C. Após agitação na respectiva temperatura durante 1-48 h, a mistura de reação foi resfriada para TA e diretamente concentrada sob pressão reduzida ou diluída com água, extraída com acetato de etila, secada sobre sulfato de sódio anidroso, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna (misturas de ciclo-hexano/acetato de etila ou misturas de diclorometano/metanol) ou HPLC preparativa (fase reversa, eluente: gradientes de água/acetonitrila ou gradientes de água/metanol).

Compostos de Partida Exemplo 1.1A 4-{[(2R)-2-bromobutanil]amino}-2-fluorobenzamida (estereoisômero único)

[00157] Ácido (2R)-2-bromobutanoico (estereoisômero único) (3,5 g, 21,2 mmols, 1,1 eq.), piridina (1,7 ml, 21,2 mmols, 1,1 eq.) e T3P (17,2 ml, 50% de solução em acetato de etila, 28,9 mmols, 1,5 eq.) foram adicionados sob atmosfera de argônio a 0 a 5°C a uma suspensão de 4-amino-2-fluorobenzamida (3,0 g, 19,3 mmol) em tetra- hidrofurano (30 ml). A mistura de reação foi deixada aquecer para TA e agitada durante 30 minutos. A mistura de reação foi em seguida resfriada para 10°C, misturada durante a noite com água (35 ml), agitada durante 15 min, seguida pela adição, de novo, de água (25 ml), e agitada durante 30 min. O precipitado em formação foi filtrado, lavado com água e secado a vácuo. Produção: 5,23 g (90% de teoria). A partir dos filtrados combinados, outro precipitado formou-se, o qual foi filtrado, lavado com água e secado a vácuo. Produção: 0,5 g (9% de teoria). ambas bateladas: LC-MS (método 4): Tr = 1,25 min; MS (ESIpos): m/z = 303 [M+H]+

Exemplo 1.2A 4-{[(2R)-2-bromobutanil]amino}benzamida (estereoisômero único)

[00158] Ácido (2R)-2-bromobutanoico (estereoisômero único) (3,97 g, 23,8 mmols, 1,1 eq.) foi adicionado lentamete sob atmosfera de argônio a uma solução congelada de 4-aminobenzamida (3,00 g, 21,6 mmols) em tetra-hidrofurano (22 ml), seguida pela adição de piridina (1,9 ml, 23,8 mmols, 1,1 eq.) e T3P (19 ml, 50% de solução em acetato de etila, 32,4 mmols, 1,5 eq.) em uma temperatura de 0 a 5°C. A mistura de reação foi deixada aquecer para TA e agitada em TA durante 30 minutos. Água (35 ml) foi adicionada durante a noite a 10°C. A mistura de reação foi agitada durante 15 minutos, seguida pela adição de mais água (25 ml), e agitada durante mais 30 minutos. O precipitado em formação foi filtrado, lavado com água e secado a vácuo. O precipitado foi suspenso em uma mistura de diclorometano/acetato de etila, filtrado (o filtrado foi descartado), suspenso em tetra-hidrofurano, filtrado e secado a vácuo. Produção: 5,72 g (93% de teoria). Outra cristalização do segundo friltrado produziu mais 210 mg (3% de teoria). bataleda principal: LC-MS (método 4): Tr = 1,12 min; MS (ESIpos): m/z = 285 [M+H]+ bataleda principal: ¹H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 10,52 (s, 1H), 7,94-7,81 (m, 3H), 7,66 (d, 2H), 7,26 (br s, 1H), 4,48 (t, 1H), 2,17- 1,88 (m, 2H), 0,96 (t, 3H).

Exemplo 1.3A (2R)-2-bromo-N-(2-metil-2H-benzotriazol-5-il)butanamida (estereoisômero único)

[00159] Ácido (2R)-2-bromobutanoico (estereoisômero único) (695 mg, 4,16 mmols, 1,1 eq.) foi adicionado lentamete sob atmosfera de argônio a uma solução congelada de 2-metil-2H-benzotriazol-5-amina (590 mg, 3,78 mmols) em tetra-hidrofurano (3,8 ml), seguida pela adição de piridina (337 µl, 4,16 mmols, 1,1 eq.) e T3P (3,38 ml, 50% de solução em acetato de etila, 5,67 mmols, 1,5 eq.) em uma temperatura de 0 a 5°C. A mistura de reação foi deixada aquecer para TA e agitada em TA durante 30 min. Água (25 ml) foi adicionada durante a noite a 10°C. A mistura de reação foi agitada durante 15 min, seguida pela adição de acetato de etila (15 ml). Após separação de fase, a fase aquosa foi extraída com acetato de etila. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (15 ml), secadas sobre sulfato de magnésio anidroso, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. Produção: 980 mg (85% de teoria). LC-MS (método 1): Tr = 0,82 min; MS (ESIpos): m/z = 297 [M+H]+ ¹H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 10,55 (s, 1H), 8,36 (d, 1H), 7,89 (d, 1H), 7,43 (dd, 1H), 4,51 (t, 1H), 4,46 (s, 3H), 2,19-1,91 (m, 2H), 0,98 (t, 3H).

Exemplo 1.4A (2R)-2-bromo-N-[2-(difluorometil)-2H-indazol-5-il]butanamida (estereoisômero único)

[00160] O método geral 11 foi realizado com cloridrato de 2- (difluorometil)-2H-indazol-5-amina (24,0 mg, 109 µmol, 1,0 eq.), ácido (2R)-2-bromobutanoico (estereoisômero único) (20,1 mg, 120 µmol, 1,1 eq.), piridina (9,7 µl, 120 µmol, 1,1 eq.) e T3P (98 µl, 50% de solução em acetato de etila, 160 µmol, 1,5 eq.) em tetra-hidrofurano (300 µl) incluindo as seguintes variações do procedimento: A mistura foi agitada a 0°C durante a adição dos reagentes e em TA durante 30 min. Água foi adicionada a 10°C à mistura de reação e a agitação foi continuada durante 15 minutos. A mistura bruta foi extraída com diclorometano, secada sobre sulfato de sódio anidroso, filtrada, concentrada sob pressão reduzida e usada na reação subsequente sem outra purificação. Produção: 59,0 mg (quantitativo da teoria). LC-MS (método 5): Tr = 1,12 min; MS (ESIpos): m/z = 332 [M+H]+ Exemplo 1.5A (2R)-2-bromo-N-[2-(trifluorometil)-2H-indazol-5-il]butanamida (estereoisômero único)

[00161] O método geral 11 foi realizado com cloridrato de 2- (trifluorometil)-2H-indazol-5-amina (65,3 mg, 272 µmol, 1,0 eq.), ácido (2R)-2-bromobutanoico (estereoisômero único) (50,0 mg, 299 µmol, 1,1 eq.), piridina (24 µl, 300 µmol, 1,1 eq.) e T3P (240 µl, 50% de solução em acetato de etila, 410 µmol, 1,5 eq.) em tetra-hidrofurano (500 µl) incluindo as seguintes variações do procedimento: A mistura foi agitada a 0°C durante a adição dos reagentes e em TA durante 30 min. Subsequentemente, as quantidades adicionais de ácido (2R)-2- bromobutanoico (22,7 mg, 136 µmol, 0,5 eq.) e T3P (81 µl, 50% de solução em acetato de etila, 136 µmol, 0,5 eq.) foram adicionados e a agitação foi continuada durante 30 min. Água foi adicionada a 10°C à mistura de reação e a agitação foi continuada durante 15 min. A mistura bruta foi extraída com diclorometano, secada sobre sulfato de sódio anidroso, filtrada, concentrada sob pressão reduzida e usada na reação subsequente sem outra purificação. Produção: 181 mg (quantitativo da teoria). LC-MS (método 5): Tr = 1,25 min; MS (ESIpos): m/z = 350 [M+H]+ Exemplo 1.6A 3-ciclobutilpropanoato de etila

[00162] A uma solução de ácido 3-ciclobutilpropanoico (1,00 g, 7,80 mmol, 1,0 eq.) em etanol (15 ml) foi adicionado cloreto de tionila (850 µl, 12 mmol, 1,5 eq.) a 0°C. A mistura resultante foi em seguida aquecida patra TA e agitada durante a noite. A mistura bruta foi diluída com acetato de etila, lavada com solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e extraído com acetato de etila. As fases orgânicas combinadas foram secadas sobre sulfato de sódio anidroso, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O produto bruto foi usado na reação subsequente sem outra purificação. Produção: 1,02 g (84% de teoria). GC-MS (método 6): Tr = 3,15 min; MS (APCIpos): m/z = 157 [M+H]+

Exemplo 1.6B 2-bromo-3-ciclobutilpropanoato de etila (racemato)

[00163] A uma solução de di-isopropilamina (1,3 ml, 9,0 mmols, 1,4 eq.) em tetra-hidrofurano (20 ml) foi adicionada uma solução de n-butil- lítio (3,1 ml, 2,5 M em hexano, 7,7 mmols, 1,2 eq.) a 0°C. Após agitação nesta temperatura durante 30 minutos, a mistura resfriada para -78°C e uma solução de 3-ciclobutilpropanoato de etila (1,00 g, 6,40 mmols, 1,0 eq.) em tetra-hidrofurano (20 ml) foi adicionado durante a noite. A mistura foi agitada a -78°C durante 45 min, seguida pela adição de 1,2-dibromo-1,1,2,2-tetracloroetano (2,50 g, 7,68 mmol, 1,2 eq.) em tetra-hidrofurano (10 ml). A mistura resultante foi deixada aquecer para TA durante um período de uma hora, extinguida pela adição de solução aquosa saturada de cloreto de amônio e extraída com diclorometano. As camadas orgânicas combinadas foram secadas sobre sulfato de sódio anidroso, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (sílica-gel, eluente: ciclo-hexano/acetato de etila 98:2 a 9:1). Produção: 540 mg (41% de pureza, 15% de teoria). GC-MS (método 6): Tr = 4,33 min; MS (APCIpos): m/z = 235 [M+H]+ Exemplo 1.6C Ácido 2-bromo-3-ciclobutilpropanoico (racemato)

[00164] O método geral 10 foi realizado com 2-bromo-3- ciclobutilpropanoato de etila (racemato) (530 mg, 41% de pureza, 924 µmol, 1,0 eq.) e hidróxido de lítio (111 mg, 4,62 mmols, 5,0 eq.) em uma mistura de tetra-hidrofurano/água (2:1, 9 ml) incluindo as seguintes variações do procedimento: A mistura de reação foi agitada em TA durante duas horas, em seguida acidificada pela adição de ácido clorídrico aquoso (1 N) e extraída com acetato de etila. As fases orgânicas combinadas foram secadas sobre sulfato de sódio anidroso, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O produto bruto foi usado na reação subsequente sem outra purificação. Exemplo 1.6D 4-(2-bromo-3-ciclobutilpropanamido)-2-fluorobenzamida (racemato)

[00165] O método geral 11 foi realizado duas vezes com produto bruto de ácido 2-bromo-3-ciclobutilpropanoico (racemato) (50,0 mg, 0,24 mmol, 1,0 eq.), 4-amino-2-fluorobenzamida (55,8 mg, 0,36 mmol, 1,5 eq.) e T3P (0,56 ml, 50% de solução em acetato de etila, 0,97 mmol, 4,0 eq.) em piridina (3 ml) e produto bruto de ácido 2-bromo-3- ciclobutilpropanoico (racemato) (410 mg, 1,98 mmol, 1,0 eq.), 4-amino- 2-fluorobenzamida (458 mg, 2,97 mmols, 1,5 eq.) e T3P (4,6 ml, 50% de solução em acetato de etila, 7,9 mmols, 4,0 eq.) em piridina (20 ml) incluindo as seguintes variações do procedimento: As duas misturas de reação foram combinadas, lavadas com solução aquosa saturada de cloreto de amônio e água, secada sobre sulfato de sódio anidroso, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. A mistura bruta foi purificadA por HPLC preparativa (fase reversa, eluente: água com

0,05% de ácido fórmico/acetonitrila 90:10 a 5:95). Produção: 33,0 mg (91% de pureza, 4% de teoria). LC-MS (método 5): Tr = 1,16 min; MS (ESIpos): m/z = 343 [M+H]+ Exemplo 1.7A 3-(tetra-hidro-2H-piran-2-il)propanoato (racemato) de terc-butila

[00166] Tetra-hidro-2H-piran-2-ilmetanol (racemato) (20,0 g, 172 mmol, 1,0 eq.), acetato de terc-butila (230 ml, 1,7 mol, 10,0 eq.), dicloreto de bis(1,5-ciclopctadieno)diirídio(I) (5,78 g, 8,61 mmols, 0,1 eq.), trifenilfosfina (6,77 g, 25,8 mmols, 0,2 eq.) e terc-butanolato de potássio (38,6 g, 344 mmols, 2,0 eq.) foram dissolvidos em terc- butanol desgaseificado (200 ml) e agitados a 100°C durante 6 dias. A mistura de reação foi filtrada e lavada repetidamente com acetato de etila. Após a remoção dos voláteis sob pressão reduzida, a mistura bruta foi purificada por cromatografia de coluna (sílica-gel, eluente: ciclo-hexano/acetato de etila com 0,1% N,N-di-isopropiletilamina: 100:0 a 98:2 a 96:4). Produção: 8,40 g (23% de teoria). 1 H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 3,88-3,80 (m, 1H), 3,32-3,24 (m, 1H), 3,20-3,13 (m, 1H), 2,29-2,13 (m, 2H), 1,78-1,67 (m, 1H), 1,63- 1,49 (m, 3H), 1,47-1,35 (m, 3H), 1,39 (s, 9H), 1,18-1,06 (m, 1H).

Exemplo 1.7B 2-bromo-3-(tetra-hidro-2H-piran-2-il)propanoato de terc-butila (mistura de estereoisômeros)

[00167] N,N-di-isopropilamina (7,7 ml, 55 mmols, 1,4 eq.) foi dissolvida em tetra-hidrofurano (120 ml) e resfriada para 0°C antes de uma solução de n-butil-lítio (19 ml, 2,5 M em hexano, 47 mmols, 1,2 eq.) foi adicionada. A mistura foi agitada a 0°C durante 30 minutos, em seguida resfriada para -78°C, seguida pela adição durante a noite de 3-(tetra-hidro-2H-piran-2-il)propanoato de terc-butila (racemato) (8,40 g, 39,2 mmols, 1,0 eq.) em tetra-hidrofurano (62 ml). A agitação foi continuada a -78°C durante 45 minutos, 1,2-dibromo-1,1,2,2- tetrafluoroetano (12,2 g, 47,0 mmols, 1,2 eq.) em tetra-hidrofurano (62 ml) foi adicionado durante a noite e a mistura foi aquecida para TA durante uma hora. Após adição de solução aquosa saturada de cloreto de amônio, a fase aquosa foi extraída com diclorometano. As fases orgânicas combinadas foram secadas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna (sílica-gel, eluente: ciclo-hexano/acetato de etila com 0,1% N,N-di-isopropiletilamina: 100:0 a 96:4 a 70:30). Produção: 7,00 g (61% de teoria). GC-MS (método 6): Tr = 5,38/5,50 min; MS (APCIpos): m/z = 239 [M- tBu+H]+

Exemplo 1.7C ácido 2-bromo-3-(tetra-hidro-2H-piran-2-il)propanoico (mistura de estereoisômeros)

[00168] 2-bromo-3-(tetra-hidro-2H-piran-2-il)propanoato de terc- butila (mistura de estereoisômeros) (7,00 g, 23,9 mmols, 1,0 eq.) foi dissolvido em ácido trifluoroacético (140 ml) e agitada em TA durante duas horas. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e coevaporada três vezes com tolueno. O produto bruto foi usado na reação subsequente sem outra purificação. Produção: 5,65 g (quantitativo da teoria). GC-MS (método 6): Tr = 5,53 min; MS (APCIpos): m/z = 239 [M+H]+ Exemplo 1.7D 4-({(2R)-2-bromo-3-[(2S)-tetra-hidro-2H-piran-2-il]propanoil}amino)-2- fluorobenzamida (estereoisômero único)

[00169] O método geral 11 foi realizado com 4-amino-2- fluorobenzamida (3,68 g, 23,9 mmols, 1,0 eq.), ácido 2-bromo-3-(tetra- hidro-2H-piran-2-il)propanoico (mistura de estereoisômeros) (5,66 g, 23,9 mmols, 1,0 eq.), piridina (2,1 ml, 26 mmols, 1,1 eq.) e T3P (21 ml, 50% de solução em acetato de etila, 36 mmols, 1,5 eq.) em tetra- hidrofurano (43 ml) incluindo as seguintes variações do procedimento:

Após agitação em TA durante a noite, a mistura de reação foi preparada pela adição de água, extraída com acetato de etila, lavada com salmoura, secada e concentrada sob pressão reduzida. A separação de estereoisômero da mistura bruta fonece: estereoisômero único 1 (SFC quiral: Tr = 1,52 min): 1,87 g, estereoisômero único 2 (o composto do título 1,7D) (SFC quiral: Tr = 1,66 min, 99% de): 1,90 g (21% de teoria), estereoisômero único 3 (SFC quiral: Tr = 1,30 min): 1,18 g, estereoisômero único 4 (SFC quiral: Tr = 1,34 min): 1,15 g.

[00170] Método de separação 1: SFC: coluna: Daicel Chiralpak AD 20 µm, 450 mm x 50 mm; eluente: 75% de dióxido de carbono/25% de 2-propanol; temperatura: 40°C; taxa de fluxo: 400 ml/min; detecção de UV: 210 nm.

[00171] Método de separação 2: Estereoisômero único 3 e estereoisômero único 4 eluído como uma mistura na primeira separação. Esta mistura foi em seguida separada de acordo com as seguintes condições: SFC: coluna: Daicel Chiralpak AD 20 µm, 450 mm x 50 mm; eluente: 20% de dióxido de carbono/80% de 2- propanol; temperatura: 40°C; taxa de fluxo: 400 ml/min; detecção de UV: 210 nm.

[00172] Método de análise: SFC: coluna: Daicel Chiralpak AD-H 5 µm, 250 mm x 4,6 mm; eluente: 80% de dióxido de carbono/20% de metanol; taxa de fluxo: 3,0 ml/min; detecção de UV: 210 nm. LC-MS (método 1): Tr = 0,82 min; MS (ESIpos): m/z = 373 [M+H]+ 1 H-RMN (500 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 10,71 (s, 1H), 7,72-7,66 (m, 1H), 7,65-7,59 (m, 1H), 7,57-7,46 (m, 2H), 7,43-7,26 (m, 1H), 4,80-4,66 (m, 1H), 3,88 (d, 1H), 3,54-3,41 (m, 1H), 3,40-3,33 (m, 1H), 2,11-1,95 (m, 2H), 1,88-1,69 (m, 1H), 1,61 (d, 1H), 1,53-1,38 (m, 3H), 1,31-1,21 (m, 1H).

Exemplo 1.8A 4-({(2R)-2-bromo-3-[(2S)-tetra-hidro-2H-piran-2-il]propanoil}amino) benzamida (estereoisômero único)

[00173] O método geral 11 foi realizado com 4-aminobenzamida (5,95 g, 43,7 mmols, 1,0 eq.), ácido 2-bromo-3-(tetra-hidro-2H-piran-2- il)propanoico (mistura de estereoisômeros) (11,4 g, 48,1 mmols, 1,1 eq.), piridina (3,9 ml, 48,1 mmols, 1,1 eq.) e T3P (39 ml, 50% de solução em acetato de etila, 66 mmols, 1,5 eq.) em tetra-hidrofurano (79 ml) incluindo as seguintes variações do procedimento: Após agitação em TA durante a noite, a mistura de reação foi preparada pela adição de água, extraída com acetato de etila, lavada com salmoura, secada e concentrada sob pressão reduzida. A separação de estereoisômero da mistura bruta fonece: estereoisômero único 1 (o composto do título 1,8A) (SFC quiral: Tr = 1,52 min, 99% de): 2,71 g (17% de teoria), estereoisômero único 2 (SFC quiral: Tr = 1,66 min): 3,29 g, estereoisômero único 3 (SFC quiral: Tr = 1,30 min): 1,43 g, estereoisômero único 4 (SFC quiral: Tr = 1,34 min): 1,45 g. Método de separação 1: SFC: coluna: Daicel Chiralpak AD 20 µm, 450 mm x 50 mm; eluente: 75% de dióxido de carbono/25% de 2-propanol; temperatura: 40°C; taxa de fluxo: 400 ml/min; detecção de UV: 210 nm.

[00174] Método de separação 2: estereoisômero único 3 e estereoisômero único 4 eluídos como uma mistura na primeira separação. Esta mistura foi em seguida separada de acordo com as seguintes condições: SFC: coluna: Daicel Chiralpak AD 20 µm, 450 mm x 50 mm; eluente: 20% de dióxido de carbono/80% de 2- propanol; temperatura: 40°C; taxa de fluxo: 400 ml/min; detecção de UV: 210 nm. Método de análise: SFC: coluna: Daicel Chiralpak AD-H 5 µm, 250 mm x 4,6 mm; eluente: 80% de dióxido de carbono/20% de metanol; taxa de fluxo: 3,0 ml/min; detecção de UV: 210 nm. LC-MS (método 1): Tr = 0,75 min; MS (ESIpos): m/z = 355 [M+H]+ 1 H-RMN (600 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 10,58 (s, 1H), 7,95-7,82 (m, 3H), 7,71-7,63 (m, 2H), 7,29 (br s, 1H), 4,81 (dd, 1H), 3,92 (d, 1H), 3,58-3,43 (m, 1H), 3,42-3,37 (m, 1H), 2,12-1,99 (m, 2H), 1,80 (d, 1H), 1,64 (d, 1H), 1,57-1,41 (m, 4H), 1,37-1,22 (m, 1H). Exemplo 1.9A (4R)-4-hidroxipentanoato de terc-butila (estereoisômero único)

[00175] A uma solução agitada de di-isopropilamida de lítio (86 ml, 2,0 M em tetra-hidrofurano/n-hexano, 170 mmols, 2,0 eq.) em tetra- hidrofurano (250 ml) foi adicionado acetato de terc-butila (20,0 g, 172 mmols, 2,0 eq.) durante a noite a -78°C. Após agitação durante 0,5 h, a mistura foi aquecida para -40°C, cloreto de dietilalumínio (170 ml, 1,0 M em hexano, 170 mmols, 2,0 eq.) foi adicionado durante um período de 20 minutos e a agitação foi continuada durante mais 15 min. Subsequentemente, (2R)-2-metiloxirano (estereoisômero único) (5,00 g, 86,1 mmols, 1,0 eq.) foi adicionado e a mistura foi agitada a - 40°C durante 5 horas, seguida pela adição de solução aquosa saturada de cloreto de amônio e gelo em ácido clorídrico aquoso (6 N) a -20°C. A mistura foi extraída com dietil éter e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e salmoura, secada sobre sulfato de sódio anidroso, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (sílica-gel, eluente: n- hexano/acetato de etila 4:1). Produção: 8,0 g (90% de pureza, 48% de teoria). 1 H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 4,43 (d, 1H), 3,62-3,49 (m, 1H), 2,33-2,14 (m, 2H), 1,61-1,46 (m, 2H), 1,39 (s, 9H), 1,03 (d, 3H). Exemplo 1.9B (4R)-4-metoxipentanoato de terc-butila (estereoisômero único)

[00176] A uma suspensão de (4R)-4-hidroxipentanoato de terc- butila (estereoisômero único) (9,00 g, 95% de pureza, 49,1 mmols, 1,0 eq.) e óxido de prata(II) rapidamente preparado (34,1 g, 147 mmols, 3,0 eq.) em 1,2-diclorometano (150 ml) foi adicionado iodometano (31 ml, 490 mmols, 10,0 eq.) a 0°C. Após agitação a 40°C durante 72 horas, a mistura de reação foi filtrada através de uma almofada de Celite e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (sílica-gel, eluente: n- hexano/acetato de etila 8:0 a 1:1). Produção: 1,90 g (20% de teoria). 1 H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 3,28-3,21 (m, 1H), 3,18 (s, 3H), 2,20 (t, 2H), 1,71-1,50 (m, 2H), 1,39 (s, 9H), 1,04 (d, 3H).

Exemplo 1.9C (4R)-2-bromo-4-metoxipentanoato de terc-butila (mistura de dois diastereômeros)

[00177] A uma solução de (4R)-4-metoxipentanoato de terc-butila (estereoisômero único) (1,70 g, 8,58 mmol, 1,0 eq.) em tetra- hidrofurano (70 ml) foi adicionado di-isopropilamida de lítio (6,4 ml, 2,0 M em tetra-hidrofrano, 13 mmols, 1,5 eq.) a -78°C. Após agitação a - 78°C durante 15 minutos, uma solução de 1,2-dibromo-1,1,2,2- tetracloroetano (6,98 g, 21,4 mmols, 2,5 eq.) em tetra-hidrofurano (10 ml) foi adicionada durante a noite. A mistura resultante foi lentamente aquecida para TA durante um período de uma hora e agitada durante mais duas horas antes da água ser adicionada. A fase aquosa foi extraída com acetato de etila e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água e salmoura, secadas sobre sulfato de sódio anidroso, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de camada fina preparativa (sílica-gel, eluente: éter de petróleo/acetato de etila 8:1). Produção: 0,95 g (90% de pureza, 37% de teoria). 1 H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 4,40-4,28 (m, 1H), 3,47- 3,36/3,34-3,26 (2m, 1H), 3,21/3,18 (2s, 3H), 2,21-1,86 (m, 2H), 1,43/1,42 (2s, 9H), 1,15-1,05 (m, 3H).

Exemplo 1.10A (4S)-4-hidroxipentanoato de terc-butila (estereoisômero único)

[00178] Acetato de terc-butila (4,00 g, 34,4 mmols, 2,0 eq.) foi adicionado durante a noite a -78°C a uma solução agitada de di- isopropilamida de lítio (17,2 ml, 34,4 mmols, 2 M em tetra- hidrofurano/n-hexano, 2,0 eq.) em tetra-hidrofurano (50 ml). Após agitação durante 0,5 h, a mistura foi aquecida para -40°C. Cloreto de dietilalumínio (34,4 ml, 34,4 mmols, 1 M em n-hexano, 2,0 eq.) foi adicionado durante um período de 5 minutos e a agitação foi continuada durante mais 15 minutos. Subsequentemente, (2S)-2- metiloxirano (estereoisômero único) (1,00 g, 17,2 mmols, 1,0 eq.) foi adicionado e a mistura foi agitada a -40°C durante 5 horas, seguida pela adição de solução aquosa saturada de cloreto de amônio e gelo em ácido clorídrico aquoso (6 N) a -20°C. A mistura foi extraída com dietil éter. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e salmoura, secada sobre sulfato de sódio anidroso, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (sílica- gel, eluente: n-hexano/acetato de etila 4:1). Produção: 1,50 g (90% de pureza, 45% de teoria). 1 H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 4,45 (d, 1H), 3,64-3,46 (m, 1H), 2,34-2,12 (m, 2H), 1,61-1,45 (m, 2H), 1,40 (s, 9H), 1,04 (d, 3H).

Exemplo 1.10B (4S)-4-metoxipentanoato de terc-butila (estereoisômero único)

[00179] Iodometano (61,3 g, 432 mmols, 10,0 eq.) foi adicionado a 0°C a uma suspensão de (4S)-4-hidroxipentanoato de terc-butila (estereoisômero único) (8,00 g, 43,2 mmols, 1,0 eq.) e óxido de prata(II) rapidamente preparado (30,0 g, 130 mmols, 3,0 eq.) em 1,2- diclorometano (150 ml). Após agitação a 40°C durante 72 h, a mistura de reação foi filtrada através de uma almofada de Celite e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (sílica-gel, eluente: n-hexano/acetato de etila 8:0 a 1:1). Produção: 2,20 g (26% de teoria). 1 H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 3,28-3,21 (m, 1H), 3,18 (s, 3H), 2,20 (t, 2H), 1,68-1,54 (m, 2H), 1,39 (s, 9H), 1,04 (d, 3H). Rotina sintética alternativa:

[00180] N,N,N',N'-tetrametilnaftaleno-1,8-diamina (14,36 g, 66,99 mmols, 1,1 eq., pesado em uma caixa de luvas) foi adicionado sob atmosfera de argônio a 0-4°C a uma solução de (4S)-4- hidroxipentanoato de terc-butila (estereoisômero único) (13,10 g, 60,90 mmols) em diclorometano (260 ml). A mistura de reação foi agitada em TA durante 30 min, resfriada novamente para 0-4°C, misturada com tetrafluoroborato de trimetiloxônio (19,91 g, 127,89 mmols, 2,1 eq., pesado em uma caixa de luvas), agitada durante 30 min a 0-4°C e em seguida durante 60 minutos, ao mesmo tempo em que deixando aquecer para TA. A mistura de reação foi extinguida com água (250 ml) e diluída com diclorometano (150 ml). O precipitado foi filtrado e descartado. Após separação de fase, a fase aquosa foi extraída duas vezes com diclorometano. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas sobre sulfato de sódio anidroso, filtradas e concentradas sob pressão reduzida (a >100 mbar e <25°C). O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (sílica-gel, eluente: gradiente de ciclo-hexano/acetato de etila, evaporação de eluente a >80 mbar e <30°C). Produção: 10,13 g (88% de teoria). 1 H-RMN (600 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 3,28-3,22 (m, 1H), 3,19 (s, 3H), 2,20 (t, 2H), 1,64-1,57 (m, 2H), 1,39 (s, 9H), 1,05 (d, 3H). Exemplo 1.10C (4S)-2-bromo-4-metoxipentanoato de terc-butila (mistura de dois diastereômeros)

[00181] Di-isopropilamida de lítio (5,7 ml, 11,4 mmols, 2,0 M em tetra-hidrofrano, 1,5 eq.) foi adicionado a -78°C a uma solução de terc- butila (4S)-4-metoxipentanoato (estereoisômero único) (1,50 g, 7,6 mmols, 1,0 eq.) em tetra-hidrofurano (60 ml). Após agitação a -78°C durante 15 minutos, uma solução de 1,2-dibromo-1,1,2,2- tetracloroetano (6,16 g, 18,9 mmols, 2,5 eq.) em tetra-hidrofurano (8 ml) foi adicionado durante a noite. A mistura resultante foi lentamente aquecida para TA durante um período de uma hora e agitada durante mais 2 h antes da água ser adicionada. A fase aquosa foi extraída com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água e salmoura, secadas sobre sulfato de sódio anidroso, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de camada fina preparativa (sílica-gel, eluente: éter de petróleo/acetato de etila 8:1). Produção: 0,94 g (85% de pureza, 40% de teoria).

H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 4,41-4,28 (m, 1H), 3,47- 3,36/3,35-3,25 (2m, 1H), 3,21/3,18 (2s, 3H), 2,21-1,85 (m, 2H), 1,43/1,42 (2s, 9H), 1,15-1,05 (m, 3H). Exemplo 1.10D ácido (4S)-2-bromo-4-metoxipentanoico (mistura de dois diastereômeros)

[00182] Ácido trfluoroacético (13,3 ml, 172,6 mmols, 20 eq.) foi adicionado durante a noite sob atmosfera de argônio a uma solução congelada de (4S)-2-bromo-4-metoxipentanoato de terc-butila (mistura de dois diastereômeros) (2,7 g, 85% de pureza, 8,6 mmols) em diclorometano (50 ml). A mistura de reação foi agitada em TA durante duas horas, seguida pela adição de outro ácido trifluoroacético (3,3 ml, 43,2 mmols, 5,0 eq.). Após agitação durante mais uma hora, a mistura de reação foi concentrada a vácuo e coevaporada com diclorometano. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (sílica-gel, eluente: gradiente de ciclo-hexano/acetato de etila). Produção: 1,37 g (75% de teoria). ¹H-RMN (600 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 4,41-4,36 (m, 1H), 3,48- 3,40/3,35-3,28 (2m, 1H), 3,23/3,19 (2s, 3H), 2,17-2,02/1,96-1,89 (2m, 2H), 1,12/1,10 (2d, 3H). Rotina sintética alternativa:

[00183] Mono-hidrato de hidróxido de lítio (233 g, 5,55 mols, 2,1 eq.) foi adicionado em TA a uma solução de (4S)-2-bromo-4- metoxipentanoato de metila (mistura de dois diastereômeros) (625 g, 94% de pureza, 2,61 mols) em uma mistura de tetra-hidrofurano/água (3:1, 6,1 l). A mistura de reação foi agitada em TA durante a noite e misturada com ácido clorídrico aquoso a 1N (5 l). A fase aquosa foi extraída com 2-metiltetra-hidrofurano. A fase orgânica foi secada e evaporação sob pressão reduzida. O material bruto foi usado sem outra purificação. Produção: 595 g (94% de pureza, quantitativo da teoria). 1 H-RMN (600 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 12,9 (br s, 1H, dois diastereômeros), 4,44-4,30 (m, 1H, dois diastereômeros), 3,47-3,40 (m, 1H, diastereômero principal), 3,37-3,27 (m, 1H, diastereômero menor), 3,22 (s, 3H, diastereômero principal), 3,18 (s, 3H, diastereômero menor), 2,17-2,00 (m, 2H, dois diastereômeros), 1,11 (d, 3H, diastereômero principal), 1,09 (d, 3H, diastereômero menor). Exemplo 1.10E 4-{[(2R,4S)-2-bromo-4-metoxipentanoil]amino}benzamida (estereoisômero único)

[00184] Ácido (4S)-2-bromo-4-metoxipentanoico (mistura de dois diastereômeros) (1,37 g, 6,5 mmols), piridina (579 µl, 7,2 mmols, 1,1 eq.) e T3P (5,7 ml, 50% de solução em acetato de etila, 9,8 mmols, 1,5 eq.) foram adicionados sob atmosfera de argônio em TA a uma solução de 4-aminobenzamida (975 mg, 7,2 mmols, 1,1 eq.) em tetra- hidrofurano (25 ml). A mistura de reação foi agitada em TA durante duas horas, extinguida com água e diluída com acetato de etila. Após separação de fase, a fase aquosa foi extraída com acetato de etila. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas sobre sulfato de sódio anidroso, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (sílica-

gel, eluente: gradiente diclorometano/metanol). Produção: 1,91 g (86% de teoria). LC-MS (método 4): Tr = 1,18 min; MS (ESIpos): m/z = 329 [M+H]+

[00185] Separação de diastereômero de 1910 mg de 4-{[(4S)-2- bromo-4-metoxipentanoil]amino}benzamida (mistura de dois diastereômeros) fornece estereoisômero único 1 (o composto do título de Exemplo 1,10E) (HPLC quiral: Tr = 11,7 min, >99% de): 901 mg, estereoisômero único 2 (HPLC quiral: Tr = 14,0 min, 89% de): 576 mg.

[00186] Método de separação: HPLC: coluna: Daicel Chiralpak IE 5 µm, 250 mm x 20 mm; eluente: 80% n-heptano/20% de etanol; temperatura: 40°C; taxa de fluxo: 15 ml/min; detecção de UV: 220 nm.

[00187] Método de análise: HPLC: coluna: Daicel Chiralpak IE 5 µm, 250 mm x 4,6 mm; eluente: 80% iso-hexano/20% de etanol; temperatura: 40°C; taxa de fluxo: 1 ml/min; detecção de UV: 220 nm. ¹H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 10,56 (s, 1H), 7,92-7,81 (m, 3H), 7,65 (d, 2H), 7,25 (br s, 1H), 4,75 (t, 1H), 3,54-3,44 (m, 1H), 3,26 (s, 3H), 2,10-2,02 (m, 2H), 1,15 (d, 3H). Rotina sintética alternativa:

[00188] Sob atmosfera de nitrogênio, 4-aminobenzamida (419 g, 3,08 mols, 1,17 eq.) em tetra-hidrofurano (6,1 l) foi tratada em TA com ácido (4S)-2-bromo-4-metoxipentanoico (mistura de dois diastereômeros) (591 g, 94% de pureza, 2,63 mols), piridina (249 ml, 3,08 mols, 1,17 eq.) e T3P (50% em acetato de etila, 2,51 l, 4,21 mols). Após 4 horas de agitação em TA, a mistura de reação foi diluída com acetato de etila (7,0 l) e depois com água (8,0 l). Após extração e evaporação de fase, a fase aquosa foi extraída com acetato de etila (7,0 l). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com solução de cloreto de sódio aquoso saturado (6,0 l). O resíduo foi suspenso em diispropil éter (7,5 l) e acetato de etila (550 ml) e agitada durante 2,5 h em TA. A mistura foi filtrada sob pressão reduzida.

Metanol foi adicionado sob agitação para permitir uma boa filtração. O sólido obtido foi lavado com di-isopropil éter e secado sob atmosfera de ar. Este material foi triturado com acetonitrila a 80°C durante 20 minutos. A suspensão foi lentamente deixada alcançar TA e em seguida resfriada para 0°C. Após agitação durante uma hora, a suspensão foi filtrada sob pressão reduzida, o resíduo foi lavado com acetonitrila resfriada e em seguida secada em atmosfera de ar (produção: 81 g). O filtrado da primeira filtração foi concentradia sob pressão reduzida e o resíduo obtido foi triturada com acetonitrila (5,0 l) a 80° durante 20 min. A suspensão foi lentamente deixada alcançar TA e em seguida resfriada para 0°C. Após agitação durante uma hora, a suspensão foi filtrada sob pressão reduzida, o resíduo foi lavado com acetonitrila, resfriado e em seguida secado atmosfera de ar (produção: 451 g). Os filtrados combinados foram concentrados sob pressão reduzida e o resíduo obtido foi dissolvido com acetonitrila (1,0 l) a at 60°C. A suspensão foi lentamente deixada alcançar TA e em seguida resfriada para 0°C. Após agitação durante uma hora, a suspensão foi filtrada sob pressão reduzida, o resíduo foi lavado com acetonitrila resfriada e em seguida secada atmosfera de ar. Este material foi dissolvido em diclorometano e metanol e carregado em Isolute. Este material foi purificado por meio de cromatografia de coluna (Biotage Isolera LS, 1,5 kg de cartucho de SNAP-Ultra, eluente: diclorometano/20% de acetona (1 cv), gradiente de 20% a 60% de acetona (10 cv), 60% de acetona (2 cv) para produzir 63 g. A separação de diastereômero de todos os produtos brutos (81 g, 451 g e 63 g) por meio de SFC fornece o produto como estereoisômero único. Produção combinada: 266 g (31% de teoria, >99% de).

[00189] Método de separação: SFC: coluna: Chiralpak AY, 20 µm, 250 mm x 50 mm, eluente: isocrático 82% de dióxido de carbono/18% de metanol, 5 min, temperatura: 30°C; taxa de fluxo: 350 ml/min;

detecção de UV: 210 nm; contrapressão 100 bar e SFC: coluna: Chiralpak AZ 20 µm, 350 mm x 50 mm, eluente: isocrático 65% de dióxido de carbono/35% de metanol; 5 min, temperatura: 30°C; taxa de fluxo: 350 ml/min; detecção de UV: 210 nm; contrapressão: 100 bar. SFC quiral: Tr = 1,56 min, >99% de

[00190] Método de análise: SFC: coluna: Chiralcel AY-3, 3 µm, 100 mm x 4,6 mm, eluente: isocrático 80% de dióxido de carbono/20% de metanol; 10 min, temperatura: 40°C; taxa de fluxo: 3,0 ml/min; detecção de UV: 210 nm; contrapressão: 130 bar. LC-MS (método 4): Tr = 1,16 min; MS (ESIpos): m/z = 329, 331 [M+H]+ 1 H-RMN (600 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 10,5 (br s, 1H), 7,85 (br d, 3H), 7,65 (br d, 2H), 7,23 (br s, 1H), 4,75 (br t, 1H), 3,57-3,43 (m, 1H), 3,26 (s, 3H), 2,07 (br t, 2H), 1,15 (br d, 3H). Exemplo 1.11A 4-oxobutanoato de terc-butila

[00191] 3,3,3-triacetóxi-3-iodoftalida (123,7 g, 291,6 mmols, 2,0 eq.) foi adicionado em porções a 0°C à mistura de 4-hidroxibutanoato de terc-butila (23,4 g, 145,8 mmols, 1,0 eq.) e bicarbonato de sódio (24,5 g, 291,6 mmols, 2,0 eq.) em diclorometano (500 ml). Após agitação em TA durante duas horas, a mistura de reação foi extinguida pela adição da mistura de solução aquosa saturada de carbonato de sódio e tiossulfato de sódio (1:1), agitada durante mais 30 minutos e extraído com diclorometano. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com áagua, salmoura, secadas sobre sulfato de sódio anidroso, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (sílica-gel, eluente: éter de petróleo/acetato de etila 95:5). Produção: 15,4 g (63% de teoria). 1 H-RMN (300 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 9,79 (s, 1H), 2,76-2,68 (m, 2H), 2,59-2,50 (m, 2H), 1,43 (s, 9H). Exemplo 1.11B 4-ciclopropil-4-hidroxibutanoato de terc-butila (racemato)

[00192] Brometo de ciclopropilmagnésio (185,0 ml, 1,0 M em tetra- hidrofrano, 185,0 mmols, 2,0 eq.) foi adicionado sob atmosfera de argônio a -10°C a uma solução agitada de 4-oxobutanoato de terc- butila (15,4 g, 92,5 mmols) em tetra-hidrofurano (300 ml). A mistura de reação foi deixada aquecer para TA dentro d eum período de uma hora, agitada durante mais uma hora, extinguida com solução aquosa de ácido clorídrico aquoso (2 N), diluída com acetato de etila e lavada com água e salmoura. A fase orgânica foi secada sobre sulfato de sódio anidroso, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (sílica-gel, eluente: éter de petróleo/acetato de etila 90:10). Produção: 5,88 g (85% de pureza, 27% de teoria). 1 H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 4,55-4,30 (m, 1H), 2,89-2,72 (m, 1H), 2,39-2,13 (m, 2H), 1,82-1,52 (m, 2H), 1,39 (s, 9H), 0,88-0,67 (m, 1H), 0,45-0,05 (m, 4H).

Exemplo 1.11C 4-ciclopropil-4-metoxibutanoato de terc-butila (racemato)

[00193] Iodometano (34,82 g, 245,3 mmols, 10,0 eq.) foi adicionado sob atmosfera de argônio em TA à mistura de 4-ciclopropil-4- hidroxibutanoato de terc-butila (racemato) (5,78 g, 85% de pureza, 24,5 mmols) e óxido de prata(II) rapidamente preparado (17,05 g, 73,6 mmols, 3,0 eq.) em 1,2-diclorometano (100 ml). Após agitação a 45°C durante 24 horas, a mistura resultante foi filtrado através de Celite. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi redissolvido em 1,2-diclorometano (100 ml), seguida pela adição de óxido de prata (8,53 g, 36,8 mmols, 1,5 eq.) e iodometano (17,41 g, 122,7 mmols, 5,0 eq.) sob atmosfera de argônio em TA. A mistura resultante foi agitada a 45°C durante 48 h e filtrado através de Celite. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (sílica-gel, eluente: éter de petróleo/acetato de etila 99:1 a 80:20). Produção: 1,44 g (27% de teoria). 1 H-RMN (300 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 3,38 (s, 3H), 2,53-2,42 (m, 1H), 2,42-2,28 (m, 2H), 1,97-1,77 (m, 2H), 1,44 (s, 9H), 0,84-0,69 (m, 1H), 0,68-0,54 (m, 1H), 0,53-0,31 (m, 2H), 0,14-0,02 (m, 1H).

Exemplo 1.11D 2-bromo-4-ciclopropil-4-metoxibutanoato de terc-butila (mistura de estereoisômeros)

[00194] Di-isopropilamina de lítio (4,9 ml, 2,0 M em tetra-hidrofrano, 9,9 mmols, 1,5 eq.) foi adicionado sob atmosfera de argônio a -78°C a uma solução de 4-ciclopropil-4-metoxibutanoato de terc-butila (racemato) (1,44 g, 6,6 mmols) em tetra-hidrofurano (20 ml). A mistura resultante foi agitada a -78°C durante uma hora, seguida pela adição durante a noite de uma solução de 1,2-dibromo-1,1,2,2-tetracloroetano (2,57 g, 7,9 mmols, 1,2 eq.) em tetra-hidrofurano (10 ml) a -78°C. A mistura resultante foi deixada aquecer para TA, agitada durante mais duas horas, extinguida com solução aquosa saturada de cloreto de amônio e extraída com acetato de etila. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com água e salmoura, secadas sobre sulfato de sódio anidroso, filtradas e concentradas a vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de camada fina preparativa (sílica-gel, eluente: éter de petróleo/acetato de etila 80:20). Produção: 1,52 g (80% de pureza, 63% de teoria). 1 H-RMN (400 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 4,42-4,33 (m, 1H), 3,43/3,36 (2s, 3H), 2,74-2,61 (m, 1H), 2,57-2,49/2,44-2,34 (2m, 1H), 2,29-2,19 (m, 1H), 1,47 (s, 9H), 0,87-0,72 (m, 1H), 0,71-0,60 (m, 1H), 0,53-0,36 (m, 2H), 0,19-0,03 (m, 1H).

Exemplo 1.11E Ácido 2-bromo-4-ciclopropil-4-metoxibutanoico ácido (mistura de estereoisômeros)

[00195] Ácido trfluoroacético (6,2 ml, 80,2 mmols, 20 eq.) foi adicionado durante a noite sob atmosfera de argônio a uma solução congelada de 2-bromo-4-ciclopropil-4-metoxibutanoato de terc-butila (mistura de estereoisômeros) (1,47 g, 80% de pureza, 4,01 mmols) em diclorometano (40 ml). A mistura de reação foi agitada em TA durante 1,5 h, concentrada a vácuo e coevaporada duas vezes com diclorometano. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (sílica-gel, eluente: gradiente diclorometano/metanol). Produção: 641 mg (67% de teoria). ¹H-RMN (600 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 13,15 (br s, 1H), 4,44-4,34 (m, 1H), 3,32/3,27 (2s, 3H), 3,04-2,97/2,85-2,79/2,72-2,62 (3m, 1H), 2,35-2,28/2,28-2,21 (2m, 1H), 2,19-2,11/2,07-2,00 (2m, 1H), 0,88-0,73 (m, 1H), 0,64-0,53 (m, 1H), 0,50-0,36 (m, 2H), 0,12-0,0 (m, 1H). Exemplo 1.11F 4-{[(2R,4R)-2-bromo-4-ciclopropil-4-metoxibutanil]amino}benzamida (estereoisômero único)

[00196] Ácido 2-bromo-4-ciclopropil-4-metoxibutanoico (mistura de estereoisômeros) (641 mg, 2,70 mmols), piridina (241 µl, 2,97 mmols, 1,1 eq.) e T3P (2,37 ml, 50% de solução em acetato de etila, 4,06 mmols, 1,5 eq.) foram adicionados sob atmosfera de argônio em TA a uma solução de 4-aminobenzamida (368 mg, 2,70 mmols, 1,0 eq.) em tetra-hidrofurano (15 ml). A mistura de reação foi agitada em TA durante 1,5 h antes da 4-aminobenzamida adicional (110 mg, 0,81 mmol, 0,3 eq.) e T3P (316 µl, 50% de solução em acetato de etila, 0,54 mmol, 0,2 eq.) foram adicionados e agitada durante mais uma hora. A mistura de reação foi extinguida com água e diluída com acetato de etila. Após separação de fase, a fase aquosa foi extraída com acetato de etila. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas sobre sulfato de sódio anidroso, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. Produção: 941 mg.

[00197] A separação de estereoisômeros de 941 mg de 4-(2-bromo- 4-ciclopropil-4-metoxibutan-amido)benzamida (mistura de estereoisômeros) fornece Mistura de dois estereoisômeros 1+2 (SFC quiral: Tr = 2,81 min): 197 mg, estereoisômero único 3 (SFC quiral: Tr = 3,25 min, 98% de ee): 134 mg, estereoisômero único 4 (o composto do título de Exemplo

1.11F) (SFC quiral: Tr = 3,58 min, 98% de ee): 123 mg.

[00198] Método de separação: SFC: coluna: Daicel OJ-H, 250 mm x 20 mm; eluente: 89% de dióxido de carbono/11% de etanol; temperatura: 40°C; taxa de fluxo: 80 ml/min; detecção de UV: 210 nm.

[00199] Método de análise: SFC: coluna: Daicel OJ-3, 50 mm x 4,6 mm; eluente: 90% de dióxido de carbono/10% de metanol; temperatura: 40°C; taxa de fluxo: 3 ml/min; detecção de UV: 210 nm. LC-MS (método 4): Tr = 1,38 min; MS (ESIneg): m/z = 353 [M-H]- ¹H-RMN (600 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 10,55 (s, 1H), 7,89-7,81 (m,

3H), 7,65 (d, 2H), 7,23 (br s, 1H), 4,74 (dd, 1H), 3,36 (s, 3H), 2,70 (dt, 1H), 2,26-2,13 (m, 2H), 0,84-0,76 (m, 1H), 0,65-0,57 (m, 1H), 0,49-0,41 (m, 2H), 0,06-0,0 (m, 1H). Exemplo 1.12A 4-(difluorometóxi)butanoato de terc-butila

[00200] [bromo(difluoro)metil](trimetil)silano (5,28 ml, 29,6 mmols, 2,0 eq.) foi adicionado durante a noite sob atmosfera de argônio em TA a uma solução de 4-hidroxibutanoato de terc-butila (2,50 g, 14,8 mmols) e acetato de potássio (5,82 g, 59,3 mmols, 4,0 eq.) em uma mistura de diclorometano (8,7 ml) e água (8,7 ml). A mistura de reação foi agitada durante a noite e diluída com diclorometano e água. Após separação de fase, a fase aquosa foi extraída com diclorometano. As fases orgânicas combinadas foram secadas sobre sulfato de sódio anidroso, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O produto bruto foi usado sem outra purificação. Produção: 3,82 g. ¹H-RMN (600 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 6,63 (t, 1H), 3,82 (t, 2H), 2,27 (t, 2H), 1,83-1,75 (m, 2H), 1,40 (s, 9H). Exemplo 1.12B 2-bromo-4-(difluorometóxi)butanoato de terc-butila (racemato)

[00201] Uma solução de n-butil-lítio (12,2 ml, 1,6 M em hexano, 19,5 mmols, 1,2 eq.) foi adicionada durante a noite sob atmosfera de argônio a 0°C a uma solução de di-isopropilamina (3,2 ml, 22,8 mmols, 1,4 eq.) em tetra-hidrofurano (25 ml). A mistura de reação foi agitada a 0°C durante 30 minutos e resfriados para -78°C. Uma solução de 4- (difluorometóxi)butanoato de terc-butila (3,8 g, 90% de pureza, 16,3 mmol) em tetra-hidrofurano (12,5 ml) foi adicionado durante a noite e agitada a -78°C durante 30 minutos. Uma solução de 1,2-dibromo- 1,1,2,2-tetrafluoroetano (5,1 g, 19,5 mmols, 1,2 eq.) foi adicionado durante a noite e agitada a -78°C durante 10 minutos. A mistura de reação foi deixada aquecer para TA, agitada durante mais uma hora e extinguida com solução aquosa saturada de cloreto de amônio. Após separação de fase, a fase aquosa foi extraída com acetato de etila. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas sobre sulfato de sódio anidroso, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (sílica- gel, eluente: gradiente de ciclo-hexano/acetato de etila). Produção: 1,7 g (36% de teoria). ¹H-RMN (600 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 6,59 (t, 1H), 4,35-4,30 (m, 1H), 3,90-3,80 (m, 2H), 2,30-2,22 (m, 1H), 2,10-2,02 (m, 1H). Exemplo 1.13A (4R)-4-(difluorometóxi)pentanoato de terc-butila (estereoisômero único)

[00202] [bromo(difluoro)metil](trimetil)silano (6,64 g, 32,7 mmols, 3,0 eq.) e difluoreto de hidrogênio de potássio (5,11 g, 65,4 mmols, 6,0 eq.) foram adicionados em TA à mistura de (4R)-4-hidroxipentanoato de terc-butila (estereoisômero único) (2,00 g, 10,9 mmols) em diclorometano (7 ml) e água (7 ml) em uma garrafa de plástico. Após agitação em TA durante 10 horas, a mistura de reação foi diluída com diclorometano e lavada com água e salmoura. A fase orgânica foi secada sobre sulfato de magnésio anidroso, filtrada e evaporada até secura sob pressão reduzida. Produção: 2,17 g (85% de teoria). 1 H-RMN (400 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 6,22 (t, 1H), 4,37-4,26 (m, 1H), 2,41-2,31 (m, 2H), 1,89-1,77 (m, 2H), 1,46 (s, 9H), 1,31 (d, 3H). 19 F-RMN (376 MHz, CDCl3): δ [ppm] = -80,81 (q, 2F). Exemplo 1.13B (4R)-2-bromo-4-(difluorometóxi)pentanoato de terc-butila (mistura de dois diastereômeros)

[00203] Di-isopropilamina de lítio (3,9 ml, 2,0 M em tetra-hidrofrano, 7,7 mmols, 1,2 eq.) foi adicionado a -78°C sob atmosfera de argônio a uma solução de (4R)-4-(difluorometóxi)pentanoato de terc-butila (estereoisômero único) (1,50 g, 6,4 mmols) em tetra-hidrofurano (20 ml). A mistura resultante foi agitada a -78°C durante uma hora, seguida pela adição durante a noite de uma solução de 1,2-dibromo- 1,1,2,2-tetracloroetano (2,30 g, 7,1 mmols, 1,1 eq.) em tetra- hidrofurano (8 ml) a -78°C. A mistura resultante foi deixada aquecer para TA, agitada durante mais 4 h, extinguida com solução aquosa saturada de cloreto de amônio e extraída com acetato de etila. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com água e salmoura, secadas sobre sulfato de sódio anidroso, filtradas e evaporadas até secura a vácuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia de camada fina preparativa (sílica-gel, eluente: éter de petróleo/acetato de etila 83:17). Produção: 0,85 g (85% de pureza, 37% de teoria). 1 H-RMN (400 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 6,44-5,96 (m, 1H), 4,59-4,40 (m, 1H), 4,38-4,21 (m, 1H), 2,39-2,01 (m, 2H), 1,51/1,44 (2s, 9H), 1,36/1,32 (2d, 3H). 19 F-RMN (376 MHz, CDCl3): δ [ppm] = -84,64 - -79,29 (m, 2F). Exemplo 1.14A (4S)-4-(difluorometóxi)pentanoato de terc-butila (estereoisômero único)

[00204] Uma mistura de (4S)-4-hidroxipentanoato de terc-butila (estereoisômero único) (3,00 g, 16,2 mmols, 1,0 eq.) em diclorometano (10 ml) e água (10 ml) foi adicionado em uma garrafa de plástico, seguida pela adição de [bromo(difluoro)metil](trimetil)silano (9,86 g, 48,6 mmols, 3,0 eq.) e difluoreto de hidrogênio de potássio (7,58 g, 97,1 mmols, 6,0 eq.) em TA. Após agitação em TA durante 10 h, a mistura de reação foi diluída com diclorometano, lavada com água, secada sobre sulfato de magnésio anidroso e filtrada. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida e usada na reação subsequente sem outra purificação. Produção: 3,50 g (92% de teoria). 1 H-RMN (400 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 6,47-5,97 (m, 1H), 4,39-4,18 (m, 1H), 2,39-2,25 (m, 2H), 1,90-1,72 (m, 2H), 1,45 (s, 9H), 1,30 (d, 3H).

Exemplo 1.14B (4S)-2-bromo-4-(difluorometóxi)pentanoato de terc-butila (mistura de dois diastereômeros)

[00205] Di-isopropilamina de lítio (8,9 ml, 2,0 M em tetra-hidrofrano, 17,8 mmols, 1,2 eq.) foi adicionado a -78°C a uma solução de terc- butila (4S)-4-(difluorometóxi)pentanoato (estereoisômero único) (3,50 g, 14,8 mmols, 1,0 eq.) em tetra-hidrofurano (40 ml). Após agitação a - 78°C durante uma hora, 1,2-dibromo-1,1,2,2-tetracloroetano (5,79 g, 17,8 mmol, 1,2 eq.) em tetra-hidrofurano (15 ml) foi adicionada. A mistura resultante foi deixada aquecer para TA e agitada durante mais 4 h. a mistura de reação foi extinguida com solução aquosa saturada de cloreto de amônio e extraída com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água e salmoura, secadas sobre sulfato de sódio anidroso, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado preparative cromatografia de camada fina (sílica-gel, eluente: éter de petróleo/acetato de etila 91:9). Produção: 2,09 g (45% de teoria). 1 H-RMN (400 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 6,48-5,92 (m, 1H), 4,52-4,44 (m, 1H), 4,36-4,22 (m, 1H), 2,44-1,98 (m, 2H), 1,49/1,49 (2s, 9H), 1,36/1,32 (2d, 3H). Exemplo 1.15A 4-metilbenzeno-1-sulfonato de ciclobutila

[00206] Uma solução de ciclobutanol (13 ml, 170 mmol, 1,0 eq.) em piridina (86 ml) foi resfriada para 0°C, em seguida 4-metilbenzeno-1- sulfonyl chloride (34,9 g, 183 mmol, 1,1. eq.) foi adicionado em porções e a agitação foi continuada durante 80 min. Subsequentemente, a mistura de reação foi despejada à mistura de gelo e água, extraída com diclorometano, lavada com solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e água, secada sobre sulfato de sódio anidroso, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi em seguida tomado em n-heptano e concentrado novamente durante três vezes. O produto bruto foi usado na etapa subsequente sem outra purificação. Produção: 33,9 g (90% de teoria). GC-MS (método 6): Tr = 6,65 min; MS (APCIpos): m/z = 227 [M+H]+ Exemplo 1.15B 4-(ciclobutilóxi)butan-1-ol

[00207] Uma solução de butano-1,4-diol (39,8 g, 442 mmols, 10,0 eq.) e hidróxido de potássio (4,96 g, 88,4 mmols, 2,0 eq.) em 1,4- dioxano (220 ml) foi aquecida para 105°C antes de uma solução de 4- metilbenzeno-1-sulfonato de ciclobutila (10,0 g, 44,2 mmols, 1,0 eq.) em 1,4-dioxano (46 ml) foi adicionada. A mistura foi agitada a 105°C durante 4 horas, em seguida terra diatomácea foi adicionada e a suspensão foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (sílica-gel, eluente: ciclo- hexano/acetato de etila 1:1 a 3:7 a 1:9). Produção: 7,1 g (71% de pureza, 79% de teoria). GC-MS (método 6): Tr = 3,61 min; MS (APCIpos): m/z = 145 [M+H]+

Exemplo 1.15C Ácido 4-(ciclobutilóxi)butanoico

[00208] A uma solução de trióxido de crômio (11,1 g, 111 mmols, 8,0 eq.) em água (30 ml) a 0°C foram adicionados ácido sulfúrico (9,7 ml) e água (60 ml). A mistura resultante foi agitada a 0°C durante 15 minutos e em seguida transferida a uma solução de 4- (ciclobutilóxidobutan-1-ol (2,00 g, 13,9 mmols, 1,0 eq.) em acetato (40 ml) em TA. A agitação foi continuada em TA durante 16 horas, seguida pela adição de água e extração com diclorometano. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas sobre sulfato de sódio anidroso, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O produto bruto foi usado na etapa subsequente sem outra purificação. Produção: 1,30 g de produto bruto. GC-MS (método 6): Tr = 4,05 min; MS (APCIpos): m/z = 159 [M+H]+ Exemplo 1.15D 4-(ciclobutilóxi)butanoato de etila

[00209] A uma mistura bruta de 4-(ciclobutilóxi)butanoico ácido (1,30 g, 8,22 mmols, 1,0 eq.) em etanol (29 ml) a 0°C foi adicionado durante a noite cloreto de tionila (1,2 ml, 16 mmols, 2,0 eq.). A mistura resultante foi deixada aquecer para TA e a agitação foi continuada durante 4 horas antes da mistura foi concentrada sob pressão reduzida e coevaporada com tolueno. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (sílica-gel, eluente: ciclo-hexano/acetato de etila 9:1 a 4:1 to 7:3 a 3:1 to 1:1). Produção: 100 mg (76% de pureza, 5% de teoria) e 270 mg (86% de pureza, 15% de teoria). GC-MS (método 6): Tr = 4,15 min; MS (APCIpos): m/z = 187 [M+H]+ Exemplo 1.15E 2-bromo-4-(ciclobutilóxi)butanoato (racemato)

[00210] A uma solução de di-isopropilamina (280 µl, 2,0 mmols, 1,4 eq.) em tetra-hidrofurano (4,6 ml) foi adicionada uma solução de n- butil-lítio (700 µl, 2,5 M em hexano, 1,7 mmol, 1,2 eq.) a 0°C. Após agitação nesta temperatura durante 30 minutos, a mistura resfriada para -78°C e uma solução de 1,2-dibromo-1,1,2,2-tetracloroetano (566 mg, 1,74 mmol, 1,2 eq.) em tetra-hidrofurano (4,6 ml) foi adicionado durante a noite. A mistura foi agitada a -78°C durante 45 minutos, seguida pela adição de mais 1,2-dibromo-1,1,2,2-tetracloroetano (566 mg, 1,74 mmol, 1,2 eq.) em porções. A mistura resultante foi deixada aquecer para TA durante um período de uma hora, extinguida pela adição de solução aquosa saturada de cloreto de amônio e extraído com diclorometano. As camadas orgânicas combinadas foram secadas sobre sulfato de sódio anidroso, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (sílica-gel, eluente: ciclo-hexano/acetato de etila 98:2 a 96:4 a 94:6 to 92:8 to 9:1). Produção: 120 mg (75% de pureza, 23% de teoria). GC-MS (método 6): Tr = 5,13 min; MS (APCIpos): m/z = 266 [M+H]+

Exemplo 1.16A 5,5,5-trifluoro-4-hidroxipentanoato de etila (racemato)

[00211] A uma solução de 5,5,5-trifluoro-4-oxopentanoato de etila (4,00 g, 20,2 mmols, 1,0 eq.) em etanol (40 ml) foi adicionado boroidreto de sódio (3,82 g, 100,9 mmols, 5,0 eq.) em porções a 0°C. Após agitação em TA durante 5 h, a mistura de reação foi despejada inà mistura de ácido clorídrico aquoso (0,5 N) e acetato de etila e agitada durante 10 min. A solução aquosa foi extraída com acetato de etila, as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água e salmoura, secadas sobre sulfato de sódio anidroso, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (sílica-gel, eluente: éter de petróleo/acetato de etila 92:8). Produção: 1,65 g (39% de teoria). 1 H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 6,22 (d, 1H), 4,06 (q, 2H), 4,01-3,89 (m, 1H), 2,48-2,41 (m, 2H), 1,90-1,79 (m, 1H), 1,73-1,60 (m, 1H), 1,18 (t, 3H). Exemplo 1.16B 4-{[terc-butil(dimetil)silil]óxi}-5,5,5-trifluoropentanoato de etila (racemato)

[00212] A uma solução de 5,5,5-trifluoro-4-hidroxipentanoato de etila (racemato) (1,10 g, 5,3 mmols, 1,0 eq.) em acetonitrila (15 ml) foram adicionados imidazol (1,40 g, 21,1 mmols, 4,0 eq.) e cloreto de terc-butildimetilsilila (2,40 g, 15,8 mmols, 3,0 eq.) em TA. A mistura foi em seguida aquecida para refluxo e agitado nesta temperatura durante 7 horas. Após concentrating sob pressão reduzida, o resíduo foi dissolvido em acetato de etila e lavada com água e salmoura. A fase orgânica foi em seguida secada sobre sulfato de sódio anidroso, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (sílica-gel, eluente: éter de peróleo). Produção: 1,30 g (75% de teoria). 1 H-RMN (400 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 4,16 (q, 2H), 4,11-4,01 (m, 1H), 2,55-2,37 (m, 2H), 2,09-1,84 (m, 2H), 1,27 (t, 3H), 0,91 (s, 9H), 0,11 (s, 3H), 0,10 (s, 3H). Exemplo 1.16C 2-bromo-4-{[terc-butil(dimetil)silil]óxi}-5,5,5-trifluoropentanoato de etila (mistura de estereoisômeros)

[00213] A uma solução de 4-{[terc-butil(dimetil)silil]óxi}-5,5,5- trifluoropentanoato de etila (racemato) (1,30 g, 4,0 mmols, 1,0 eq.) em tetra-hidrofurano (20 ml) foi adicionada uma solução de di- isopropilamida de lítio (2,0 ml, 2,0 M em tetra-hidrofrano, 4,0 mmols, 1,0 eq.) a -78°C. Após agitação a -78°C durante uma hora, uma solução de 1,2-dibromo-1,1,2,2-tetracloroetano (1,42 g, 4,4 mmols, 1,1 eq.) em tetra-hidrofurano (6 ml) foi adicionada. A mistura resultante foi deixada aquecer para TA e agitada durante mais 4 horas. Água foi em seguida adicionada e a mistura foi extraída com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água e salmoura, secadas sobre sulfato de sódio anidroso, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (sílica-gel, eluente: éter de petróleo/acetato de etila 98:2). Produção: 1,10 g (69% de pureza, 49% de teoria).

H-RMN (300 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 4,39-4,04 (m, 3H), 2,72-2,41 (m, 1H), 2,37-2,21 (m, 1H), 2,13-1,79 (m, 1H), 1,45-1,17 (m, 3H), 0,94-0,88 (m, 9H), 0,23-0,00 (m, 6H). Exemplo 1.17A 5,5,5-trifluoro-4-metoxipentanoato de etila (racemato)

[00214] A uma solução de 5,5,5-trifluoro-4-hidroxipentanoato de etila (racemato) (3,0 g, 14,4 mmols, 1,0 eq.) em 1,2-diclorometano (40 ml) foram adicionados óxido de prata(II) rapidamente preparado (10,0 g, 43,2 mmols, 3,0 eq.) e iodometano (9,0 ml, 140 mmols, 10,0 eq.) em TA e a mistura foi aquecida para 35°C. Após agitação durante 54 horas neste temperatura, a mistura de reação foi resfriada para TA, filtrada através de Celite e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em acetato de etila, lavada com água, secada sobre sulfato de sódio anidroso, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna (sílica-gel, eluente: éter de petróleo/acetato de etila 96:4). Produção: 600 mg (20% de teoria). 1 H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 4,07 (q, 2H), 3,97-3,80 (m, 1H), 3,45 (s, 3H), 2,48-2,40 (m, 2H), 1,96-1,82 (m, 1H), 1,81-1,62 (m, 1H), 1,19 (t, 3H).

Exemplo 1.17B 2-bromo-5,5,5-trifluoro-4-metoxipentanoato de etila (mistura de este- reoisômeros)

[00215] A uma solução de 5,5,5-trifluoro-4-metoxipentanoato de etila (racemato) (2,20 g, 10,1 mmols, 1,0 eq.) em tetra-hidrofurano (40 ml) foi adicionada uma solução de di-isopropilamida de lítio (6,0 ml, 2,0 M em tetra-hidrofrano, 12,1 mmols, 1,0 eq.) a -78°C. Após agitação a - 78°C durante uma hora, 1,2-dibromo-1,1,2,2-tetracloroetano (3,93 g, 12,1 mmols, 1,2 eq.) em tetra-hidrofurano (15 ml) foi adicionado, a mistura resultante foi deixada aquecer para TA e a agitação foi continuada durante duas horas. A mistura de reação foi tratada com solução aquosa saturada de cloreto de amônio e extraído com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água e salmoura, secadas sobre sulfato de sódio anidroso, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por cromatografia de camada fina preparativa (sílica-gel, eluente: éter de petróleo/acetato de etila 91:9). Produção: 1,46 g (84% de pureza, 42% de teoria). 1 H-RMN (400 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 4,55-4,42 (m, 1H), 4,34-4,21 (m, 2H), 4,00-3,74 (m, 1H), 3,63 (d, 2H), 3,51 (s, 1H), 2,38 (s, 1H), 2,34- 2,22 (m, 1H), 1,41-1,24 (m, 3H). Sinais adicionais de diastereômero menor visíveis.

Exemplo 1.17C Ácido 2-bromo-5,5,5-trifluoro-4-metoxipentanoico (mistura de estereoisômeros)

[00216] O método geral 10 foi realizado com 2-bromo-5,5,5-trifluoro- 4-metoxipentanoato de etila (mistura de estereoisômeros) (1,26 g, 84% de pureza, 3,61 mmols, 1,0 eq.) e hidróxido de lítio (432 mg, 18,1 mmols, 5,0 eq.) em uma mistura de tetra-hidrofurano/água (3,6:1, 115 ml). A mistura bruta foi usada na reação subsequente sem outra purificação. Produção: 1,10 g (85% de pureza, 99% de teoria). GC-MS (método 6): Tr = 3,51/3,56 min; MS (APCIpos): m/z = 265 [M+H]+ Exemplo 1.17D 4-{[(2R,4R)-2-bromo-5,5,5-trifluoro-4-metoxipentanoil]amino}benzamida (estereoisômero único)

[00217] O método geral 11 foi realizado com 4-aminobenzamida (518 mg, 3,81 mmols, 1,0 eq.), ácido 2-bromo-5,5,5-trifluoro-4- metoxipentanoico (mistura de estereoisômeros) (1,13 g, 85% de pureza, 4,19 mmols, 0,95 eq.), T3P (3,4 ml, 50% de solução em acetato de etila, 5,71 mmols, 1,5 eq.) e piridina (339 µl, 4,19 mmols, 1,1 eq.) em tetra-hidrofurano (15 ml) durante uma hora incluindo as seguintes variações do procedimento: Água gelada foi adicionada à mistura de reação que foi em seguida extraída com diclorometano e concentrada sob pressão reduzida. A mistura bruta foi purificada por cromatografia de coluna (sílica-gel, eluente: diclorometano/metanol 98:2 a 80:20). Produção: 910 mg (91% de pureza, 57% de teoria).

[00218] Separação de estereoisômeros de 910 mg de 4-[(2-bromo- 5,5,5-trifluoro-4-metoxipentanoil)amino]-benzamida (mistura de estereoisômeros) fonece: estereoisômero único 1 (o composto do título 1,17D) (SFC quiral: Tr = 2,44 min, 99% de): 53,1 mg (4% de teoria), estereoisômero único 2 (SFC quiral: Tr = 2,72 min): 46,6 mg, estereoisômero único 3 (SFC quiral: Tr = 3,46 min): 215 mg, estereoisômero único 4 (SFC quiral: Tr = 7,83 min): 259 mg. Método de separação 1: SFC: coluna: Daicel Chiralpak IE 5 µm, 250 mm x 20 mm; eluente: 80% de dióxido de carbono/20% de metanol; temperatura: 35°C; taxa de fluxo: 80 ml/min; detecção de UV: 210 nm.

[00219] Método de separação 2: Estereoisômero único 1 e estereoisômero único 2 eluídos como uma mistura na primeira separação, esta mistura foi em seguida separada de acordo com as seguintes condições: SFC: coluna: Daicel Chiralpak IF 5 µm, 250 mm x 20 mm; eluente: 88% de dióxido de carbono/12% de metanol; temperatura: 35°C; taxa de fluxo: 80 ml/min; detecção de UV: 210 nm.

[00220] Método de análise: SFC: coluna: Daicel Chiralpak IE-3 3 µm, 250 mm x 4,6 mm; eluente: 90% de dióxido de carbono/10% de metanol; taxa de fluxo: 3,0 ml/min; detecção de UV: 210 nm. LC-MS (método 5): Tr = 1,04 min; MS (ESIpos): m/z = 383 [M+H]+ 1 H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 10,73 (s, 1H), 7,92-7,83 (m, 3H), 7,67 (d, 2H), 7,27 (br s, 1H), 4,72 (dd, 1H), 3,90-3,82 (m, 1H), 3,44 (s, 3H), 2,64-2,56 (m, 1H), 2,22-2,14 (m, 1H).

Exemplo 1.18A 5,5-difluoro-4-oxopentanoato de etila

[00221] [Bromo(difluoro)metil](trimetil)silano (74,04 g, 364,5 mmols, 1,5 eq.), trifenilfosfina (70,12 g, 267,3 mmol, 1,1 eq.) e 1,3-dimetil- 3,4,5,6-tetra-hidro-2(1H)-pirimidinona (62,30 g, 486,1 mmols, 2,0 eq.) foram adicionados sob atmosfera de argônio em TA a uma solução de etil 4-cloro-4-oxobutanoato (40,0 g, 243,0 mmols, 1,0 eq.) em acetonitrila (240 ml). Após agitação durante 5 horas em TA, a mistura resultante foi extinguida com água (200 ml) e piridina (76,90 g, 972,1 mmols, 4,0 eq.). Após agitação durante mais 1,5 h a 80°C, a mistura de reação foi resfriada para TA e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi diluído com água e extraído com terc-butil éter de metila. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com água e salmoura, secadas sobre sulfato de sódio anidroso, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (silica, gel, eluente: éter de petróleo/acetato de etila 95:5). Produção: 15,20 g (70% de pureza, 22% de teoria). 1 H-RMN (400 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 5,94-5,60 (m, 1H), 4,23-4,07 (m, 2H), 2,98-2,94 (m, 1H), 2,71-2,64 (m, 2H), 2,14-2,06 (m, 1H), 1,30-1,22 (m, 3H). 19 F-RMN (376 MHz, CDCl3): δ [ppm] = -127,60 (s, 2F).

Exemplo 1.18B 5,5-difluoro-4-hidroxipentanoato de etila (racemato)

[00222] Boroidreto de sódio (2,23 g, 59,1 mmols, 1,0 eq.) foi adicionado a 0°C a uma solução de 5,5-difluoro-4-oxopentanoato de etila (15,20 g, 70% de pureza, 59,1 mmols) em tetra-hidrofurano (140 ml) e etanol (20 ml). Após agitação a 0°C durante duas horas, a mistura de reação foi extinguida com ácido clorídrico aquoso (3 N) a 0°C e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em acetato de etila e lavado com água e salmoura. A fase orgânica foi secada sobre sulfato de sódio anidroso, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (sílica-gel, eluente: éter de petróleo/acetato de etila 90:10). Produção: 5,40 g (48% de teoria). 1 H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 5,96-5,67 (m, 1H), 5,53 (d, 1H), 4,08-4,00 (m, 2H), 3,69-3,53 (m, 1H), 2,48-2,32 (m, 2H), 1,82-1,69 (m, 1H), 1,64-1,51 (m, 1H), 1,18 (t, 3H). 19 F-RMN (376 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = -128,80 (q, 2F). Exemplo 1.18C 5,5-difluoro-4-metoxipentanoato de etila (racemato)

[00223] Iodometano (40,39 g, 284,6 mmols, 10,0 eq.) foi adicionado sob atmosfera de argônio em TA à mistura de 5,5-difluoro-4- hidroxipentanoato de etila (racemato) (5,40 g, 28,5 mmols, 1,0 eq.) e óxido de prata(II) rapidamente preparado (19,78 g, 85,4 mmols, 3,0 eq.) em diclorometano (80 ml). Após agitação a 45°C durante 72 horas, a mistura resultante foi filtrada através de Celite. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (sílica-gel, eluente: éter de petróleo/acetato de etila 95:5). Produção: 2,40 g (90% de pureza, 39% de teoria). 1 H-RMN (300 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 5,84-5,45 (m, 1H), 4,17-4,09 (m, 2H), 3,47 (s, 3H), 3,42-3,36 (m, 1H), 2,54-2,40 (m, 2H), 2,03-1,89 (m, 1H), 1,88-1,74 (m, 1H), 1,28 (t, 3H). 19 F-RMN (282 MHz, CDCl3): δ [ppm] = -126,70 (d, 2F). Exemplo 1.18D 2-bromo-5,5-difluoro-4-metoxipentanoato de etila (mistura de estereoisômeros)

[00224] A solução de di-isopropilamina de lítio (8,0 ml, 2,0 M em tetra-hidrofrano, 16,0 mmols, 1,2 eq.) foi adicionada sob atmosfera de argônio a -78°C a uma solução de 5,5-difluoro-4-metoxipentanoato de etila (racemato) (2,90 g, 90% de pureza, 13,3 mmols, 1,0 eq.) em tetra- hidrofurano (70 ml). A mistura resultante foi agitada a -78°C durante uma hora, seguida pela adição de uma solução de 1,2-dibromo- 1,1,2,2-tetracloroetano (5,20 g, 16,0 mmols, 1,2 eq.) em tetra- hidrofurano (20 ml) durante a noite na mesma temperatura. Após aquecimento para TA e agitação durante mais 2 h, a mistura de reação foi extinguida com solução aquosa saturada de cloreto de amônio e extraída com acetato de etila. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com água e salmoura, secadas sobre sulfato de sódio anidroso, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de camada fina preparativa (sílica-gel, eluente: éter de petróleo/acetato de etila 80:20). Produção: 1,85 g (85% de pureza, 43% de teoria). 1 H-RMN (400 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 5,87-5,70 (m, 1H), 4,50-4,22 (m, 3H), 3,66-3,42 (m, 4H), 2,23-2,16 (m, 2H), 1,35-1,26 (m, 3H). 19 F-RMN (376 MHz, CDCl3): δ [ppm] = -126,60 (s, 2F). Exemplo 1.18E Ácido 2-bromo-5,5-difluoro-4-metoxipentanoico (mistura de estereoisômeros)

[00225] Hidróxido de lítio (255 mg, 10,6 mmols, 2,0 eq.) foi adicionado em TA a uma solução de etil 2-bromo-5,5-difluoro-4- metoxipentanoato (mistura de estereoisômeros) (1,72 g, 85% de pureza, 5,3 mmols) em uma mistura de tetra-hidrofurano e água (3:1, 20 ml). A mistura de reação foi agitada em TA durante 100 minutos e em seguida acidificada com ácido clorídrico aquoso (1 N). Após remoção de todos os voláteis sob pressão reduzida, a mistura resultante foi extraída com acetato de etila. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas sobre sulfato de sódio anidroso, filtrada e concentrada sob pressão reduzida (a <30°C e >100 mbar). O produto bruto foi usado sem outra purificação. Produção: 1,65 g.

Exemplo 1.18F 4-{[(2R,4R)-2-bromo-5,5-difluoro-4-metoxipentanoil]amino}benzamida (estereoisômero único)

[00226] Ácido 2-bromo-5,5-difluoro-4-metoxipentanoico (mistura de estereoisômeros) (1,65 g, 90% de pureza assumida de material bruto, 6,0 mmols), piridina (0,53 ml, 6,6 mmols, 1,1 eq.) e T3P (5,3 ml, 50% de solução em acetato de etila, 9,0 mmols, 1,5 eq.) foram adicionados sob atmosfera de argônio em TA à mistura de 4-aminobenzamida (817 mg, 6,0 mmols, 1,0 eq.) em tetra-hidrofurano (20 ml). A mistura de reação foi agitada em TA durante uma hora, misturada com água, agitada durnate mais 15 minutos e misturada com mais água. Após adição de acetato de etila e separação de fase, a fase aquosa foi extraída com acetato de etila. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas sobre sulfato de sódio anidroso, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi cristalizado com diclorometano, filtrado e secado a vácuo. Produção: 993 mg (94% de pureza, 43% de teoria). Os líquidos mãe combinados foram concentrados sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (sílica-gel, eluente: gradiente diclorometano/metanol). Produção: 297 mg (13% de teoria). LC-MS (método 4): Tr = 1,26 min; MS (ESIpos): m/z = 365 [M+H]+

[00227] A separação de estereoisômeros de 1410 mg de 4-[(2- bromo-5,5-difluoro-4-metoxipentanoil)amino]-benzamida (mistura de estereoisômeros) fornece

[00228] mistura de dois estereoisômeros 1+2 (SFC 1 quiral: Tr = 1,34/1,45 min): 290 mg, estereoisômero único 3 (o composto do título de Exemplo 1.18F) (SFC 1 quiral: Tr = 1,18 min, >98% de ee): 330 mg, estereoisômero único: (SFC 2 quiral: Tr = 1,40 min): 410 mg.

[00229] Método de separação: SFC: coluna: Chiralpak AD-H 5 µm, 250 mm x 20 mm; eluente: dióxido de carbono/etanol, gradiente: 0 min 80% de dióxido de carbono, 5,00-8,43 min 70% de dióxido de carbono, 8,53-11,31 min 80% de dióxido de carbono; temperatura: 40°C; taxa de fluxo: 100 ml/min; detecção de UV: 210 nm.

[00230] Método de análise: SFC 1: coluna: Chiralpak AD-H, 50 mm x 4,6 mm; eluente: 80% de dióxido de carbono/20% de etanol; temperatura: 40°C; taxa de fluxo: 3 ml/min; detecção de UV: 210 nm. SFC 2: coluna: Chiralpak AD-H, 50 mm x 4,6 mm; eluente: 60% de dióxido de carbono/40% de etanol; temperatura: 40°C; taxa de fluxo: 3 ml/min; detecção de UV: 210 nm. ¹H-RMN (600 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 10,61 (s, 1H), 7,90-7,81 (m, 3H), 7,65 (d, 2H), 7,24 (br s, 1H), 6,17 (dt, 1H), 4,76 (dd, 1H), 3,71- 3,62 (m, 1H), 3,49 (s, 3H), 2,21-2,11 (m, 2H). Exemplo 1.19A 4-{[(2R)-2-bromopropanoil]amino}-2-fluorobenzamida (estereoisômero único)

[00231] Ácido (2R)-2-bromopropanoico (estereoisômero único) (4,0 g, 26,1 mmols), piridina (2,3 ml, 28,8 mmol, 1,1 eq.) e T3P (22,9 ml, 50% de solução em acetato de etila, 39,2 mmols, 1,5 eq.) foram adicionados sob atmosfera de argônio em TA à mistura de 4-amino-2-

fluorobenzamida (4,0 g, 26,1 mmols, 1,0 eq.) em tetra-hidrofurano (60 ml). A mistura de reação foi agitada em TA durante uma hora, misturada com água e agitada durnate mais uma hora. O precipitado em formação foi filtrado, lavado com água e secado a vácuo. Produção: 5,7 g (75% de teoria). Os filtrados combinados foram extraídos com acetato de etila. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas sobre sulfato de sódio anidroso, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi cristalizado de água e o precipitado secado a vácuo. Produção: 1,5 g (20% de teoria). bataleda principal: LC-MS (método 1): Tr = 0,61 min; MS (ESIpos): m/z = 289 [M+H]+ bataleda principal: ¹H-RMN (600 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 10,68 (s, 1H), 7,70 (t, 1H), 7,64 (dd, 1H), 7,57-7,46 (m, 2H), 7,36 (dd, 1H), 4,69 (q, 1H), 1,76 (d, 3H). Exemplo 1.20A 4-{[(2R)-2-bromopropanoil]amino}benzamida (estereoisômero único)

[00232] Ácido (2R)-2-bromopropanoico (estereoisômero único) (1,00 g, 6,54 mmols), piridina (0,58 ml, 7,19 mmols, 1,1 eq.) e T3P (5,73 ml, 50% de solução em acetato de etila, 9,81 mmols, 1,5 eq.) foram adicionados sob atmosfera de argônio em TA à mistura de 4- aminobenzamida (890 mg, 6,54 mmols, 1,0 eq.) em tetra-hidrofurano (15 ml). A mistura de reação foi agitada em TA durante 30 minutos. Após remoção de todos os voláteis sob pressão reduzida, o resíduo foi misturada com mais água. O precipitado em formação foi filtrado,

lavado com água e secado a vácuo. Produção: 1,77 g (quantitativo da teoria). LC-MS (método 15): Tr = 0,97 min; MS (ESIpos): m/z = 271 [M+H]+ ¹H-RMN (600 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 10,52 (s, 1H), 7,87 (br s, 1H), 7,86 (d, 2H), 7,66 (d, 2H), 7,26 (br s, 1H), 4,71 (q, 1H), 1,76 (d, 3H). Exemplo 1.21A Trimetil{[(5R)-5-metil-4,5-di-hidrofuran-2-il]óxi}silano (estereoisômero único)

[00233] Sob atmosfera de argônio, solução de n-butil-lítio (3,34 l, 1,6 M em hexanos, 5,35 mols, 1,1 eq.) foi adicionado a 0°C dentro de 1,5 h a uma solução de di-isopropiletilamina (818 ml, 5,84 mols, 1,2 eq.) em tetra-hidrofurano (5,0 l) e agitada durante 30 minutos a 0°C antes de ser resfriada para -78°C. Uma solução de (5R)-5-metildi- hidrofuran-2(3H)-ona (estereoisômero único) (487 g, 4,86 mols) em tetra-hidrofurano (500 ml) foi adicionado a -78°C dentro de uma hora e a mistura de reação agitada a -78°C durante 90 minutos, seguida pela adição durante a noite de cloro(trimetil)silano (803 ml, 6,32 mols, 1,3 eq.). A mistura de reação foi agitada a -78°C durante uma hora e deixada aquecer para TA durante a noite ao mesmo tempo em que foi continuada. A suspensão foi decantada e o filtrado evaporado sob pressão reduzida e novamente suspenso em n-pentano. A mistura foi agitada durante 30 minutos a -10°C e filtrada. O filtrado foi evaporado sob pressão reduzida. O material bruto foi usado sem outra purificação. Produção: 759 g (85% de pureza, 79% de teoria). 1 H-RMN (600 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 4,53-4,46 (m, 1H), 3,45 (t, 1H), 2,63 (ddd, 1H), 2,10 (ddd, 1H), 1,20 (d, 3H), 0,12 (s, 9H).

Exemplo 1.21B (5R)-3-bromo-5-metildi-hidrofuran-2(3H)-ona (mistura de dois diastereômeros)

[00234] Bromo (197 ml, 3,83 mols, 1,0 eq.) foi adicionado lentamete a -78°C a uma solução de trimetil{[(5R)-5-metil-4,5-di-hidrofuran-2- il]óxi}silano (estereoisômero único) (759 g, 87% de pureza, 3,83 mols) em diclorometano (7,6 l). A mistura de reação foi deixada aquecer para TA durante a noite, ao mesmo tempo em que foi continuada e em seguida concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado com um evaporador a vácuo de película fina (dosagem de material bruto: 50 ml/min, 107°C, 0,5 mbar). Produção: 563 g (trans/cis: cerca de 2:1, cerca de 80% de pureza, cerca de 66% de teoria). 1 H-RMN (600 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 4,80-4,67 (m, 1H, trans- diastereômero), 4,59-4,47 (m, 2H, cis-diastereômero), 4,35 (dd, 1H, trans-diastereômero), 2,93 (ddd, 1H, cis-diastereômero), 2,46 (ddd, 1H, trans-diastereômero), 2,42-2,35 (m, 1H, cis-diastereômero), 2,30- 2,20 (m, 1H, trans-diastereômero), 2,15-2,04 (m, 1H, cis- diastereômero), 1,38 (d, 3H, cis-diastereômero), 1,34 (d, 3H, trans- diastereômero). Exemplo 1.21C (4S)-2-bromo-4-metoxipentanoato de metila (mistura de dois diastereômeros)

[00235] Trimetoximetano (688 ml, 6,28 mols, 2,5 eq.) seguido por ácido sulfúrico (16,7 ml, 314 mmols, 0,125 eq.) foram adicionados em TA a uma solução de (5R)-3-bromo-5-metildi-hidrofuran-2(3H)-ona (mistura de dois diastereômeros) (563 g, cerca de 80% de pureza, 2,51 mols) em metanol (5,1 l). A mistura de reação foi agitada a 50°C durante 24 horas e concentrada sob pressão reduzida. Depois, trimetoximetano (688 ml, 6,28 mol, 2,5 eq.) seguido por ácido sulfúrico (16,7 ml, 314 mmols, 0,125 eq.) foram novamente adicionados em TA a uma solução do material bruto em metanol (5,1 l). A mistura de reação foi agitada a 50°C durante 24 horas e concentrada sob pressão reduzida. Este procedimento foi repetido mais uma vez para permitir conversão completa da reação. O resíduo resultante foi misturado com acetato de etila e a mistura lavada com solução de hidróxido de sódio aquosa a 0,5 N. A fase orgânica foi secada sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O material bruto foi usado sem outra purificação. Produção: 625 g (94% de pureza, quantitativo da teoria). 1 H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 4,55-4,43 (m, 1H, dois diastereômeros), 3,68 (s, 3H, diastereômero menor), 3,67 (s, 3H, diastereômero principal), 3,46-3,37 (m, 1H, diastereômero principal), 3,34-3,25 (m, 1H, diastereômero menor), 3,19 (s, 3H, diastereômero principal), 3,15 (s, 3H, diastereômero menor), 2,22-2,05 (m, 1H, diastereômero principal), 1,99-1,90 (m, 1H, diastereômero menor), 1,11-1,05 (m, 3H, dois diastereômeros). Exemplo 2.1A 3-(2-bromo-4-clorofenil)-2-metilprop-2-enal (Mistura de E/Z)

[00236] Propionaldeído (3,6 ml, 50,1 mmols, 1,1 eq.) foi adicionado durante a noite em TA à mistura de 2-bromo-4-clorobenzaldeído (10,0 g, 45,6 mmols) e hidróxido de sódio (0,18 g, 4,6 mmols, 0,1 eq.) em metanol (100 ml). A mistura foi agitada em TA durante uma hora, seguida pela adição de ácido acético para ajustar o valor de pH para 6. A mistura resultante foi agitada mais 16 horas e em seguida concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi diluído com água e extraído com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água e salmoura, secadas sobre sulfato de sódio anidroso, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (sílica-gel, eluente: éter de petróleo/acetato de etila 10:1). Produção: 6,0 g (50% de teoria). LC-MS (método 10): Tr = 1,28 min; MS (ESIpos): m/z = 259 [M+H]+ 1 H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 9,70 (s, 1H), 7,93-7,91 (m, 1H), 7,59-7,56 (m, 2H), 7,52-7,50 (m, 1H), 1,81/1,81 (2s, 3H). Exemplo 2.1B 3-(2-bromo-4-clorofenil)-2-metilprop-2-en-1-ol (mistura de E/Z)

[00237] Uma mistura de 3-(2-bromo-4-clorofenil)-2-metilprop-2-enal (Mistura de E/Z) (10,0 g, 38,5 mmols, 1,0 eq.) em tetra-hidrofurano (90 ml) foi adicionado a 0°C a uma suspensão de boroidreto de sódio (7,29 g, 192,7 mmols, 5,0 eq.) em tetra-hidrofurano (10 ml) e metanol (10 ml). A mistura de reação foi agitada em TA durante 3 horas, seguida pela adição de ácido clorídrico aquoso para ajustar o valor de pH para 6. Os voláteis foram removidos sob pressão reduzida e a fase aquosa foi extraída com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas sobre sulfato de sódio anidroso, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (sílica-gel, eluente:

éter de petróleo/acetato de etila 10:1). Produção: 5,7 g (55% de teoria). 1 H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 7,78 (d, 1H), 7,47 (dd, 1H), 7,37 (d, 1H), 6,44 (br s, 1H), 5,12 (t, 1H), 4,05-3,98 (m, 2H), 1,67 (s, 3H). Exemplo 2.1C 3-(2-bromo-4-clorofenil)-2-metilpropan-1-ol (racemato)

[00238] Cloreto de tris(trifenilfosfina)ródio(I) (3,2 g, 3,4 mmols, 0,3 eq.) foi adicionado em TA sob atmosfera de nitrogênio à mistura de 3- (2-bromo-4-clorofenil)-2-metilprop-2-en-1-ol (mistura de E/Z) (3,0 g, 11,5 mmols, 1,0 eq.) em etanol (30 ml). A mistura resultante foi purgada com gás de hidrogênio e agitada em TA durante 48 horas sob gás de atmosfera de hidrogênio (2 bar). A mistura de reação foi filtrada através de Celite e o filtrado concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (sílica-gel, eluente: éter de petróleo/acetato de etila 20:1). Produção: 1,90 g (59% de teoria). 1 H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 7,71 (d, 1H), 7,41 (dd, 1H), 7,33 (d, 1H), 4,57 (t, 1H), 3,32-3,26 (m, 2H, parcialmente cancelado), 2,85-2,76 (m, 1H), 2,49-2,39 (m, 1H), 1,93-1,79 (m, 1H), 0,82 (d, 3H). Exemplo 2.2A (2-bromo-4-cloro-3-fluorofenil)metanol

[00239] Ácido 2-bromo-4-cloro-3-fluorobenzoico (5,00 g, 19,7 mmols, 1,0 eq.) foi dissolvido em tetra-hidrofurano (150 ml), resfriado para 0°C e uma solução de complexo de tetra-hidrofurano de borano (59 ml, 1,0 M em tetra-hidrofrano, 59 mmols, 3,0 eq.) foi adicionado durante a noite. A mistura foi agitada a 0°C durante uma hora e em TA durante 2 dias. Outras quantidades de complexo de tetra-hidrofurano de solução de borano (30 ml, 1,0 M em tetra-hidrofrano, 30 mmols, 1,5 eq.) foram adicionadas a 0°C e a agitação foi continuada em TA durante a noite. A mistura de reação foi diluída com acetato de etila e solução de bicarbonato de sódio aquosa saturada, extraída com acetato de etila, lavada com salmoura, secada sobre sulfato de sódio anidroso e filtrada. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida e o produto bruto foi usado na etapa subsequente sem outra purificação. Produção: 4,49 g (95% de teoria). 1 H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 7,71-7,58 (m, 1H), 7,44-7,32 (m, 1H), 5,67-5,56 (t, 1H), 4,58-4,44 (d, 2H). Exemplo 2.2B 2-bromo-1-(bromometil)-4-cloro-3-fluorobenzeno

[00240] A uma solução de (2-bromo-4-cloro-3-fluorofenil)metanol (9,16 g, 66% de pureza, 25,2 mmols, 1,0 eq.) em dietil éter (120 ml) a 0 a 5°C foi adicionada uma solução de tribrometo de fósforo (3,6 ml, 38 mmols, 1,5 eq.) em dietil éter (40 ml). A mistura foi agitada em TA durante 4 dias, seguida pela adição de outras quantidades de tribrometo de fósforo (12 ml, 130 mmols, 5,0 eq.) a 0°C. A agitação foi continuada em TA durante 0,5 h, seguida pela adição de solução de bicarbonato de sódio aquosa saturada a 0°C. A mistura foi extraída com diclorometano e acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas sobre sulfato de sódio anidroso e filtrada. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida e o produto bruto foi usado na etapa subsequente sem outra purificação. Produção: 10,26 g (quantitativo da teoria). 1 H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 7,74-7,59 (m, 1H), 7,57-7,47 (m, 1H), 4,81-4,73 (s, 2H). Exemplo 2.2C [(2-bromo-4-cloro-3-fluorofenil)metil](metil)propanodioato de dietila

[00241] 2-bromo-1-(bromometil)-4-cloro-3-fluorobenzeno (10,3 g, 33,9 mmols, 1,0 eq.), dietil metilmalonato (6,21 g, 35,6 mmols, 1,1 eq.) e carbonato de césio (13,3 g, 40,7 mmols, 1,2 eq.) foram dissolvidos em N,N-dimetilformamida (30 ml) e agitados a 70°C durante a noite. A mistura foi diluída com água, extraída com acetato de etila, lavada com salmoura, secada sobre sulfato de sódio anidroso e filtrada. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida e o produto bruto foi usado na etapa subsequente sem outra purificação. Produção: 11,81 g (54% de pureza, 48% de teoria). GC-MS (método 6): Tr = 7,41 min; MS (APCIpos): m/z = 397 [M+H]+ Exemplo 2.2D Ácido [(2-bromo-4-cloro-3-fluorofenil)metil](metil)propanodioico

[00242] [(2-bromo-4-cloro-3-fluorofenil)metil](metil)propanodioato de dietila (11,8 g, 54% de pureza, 16,1 mmols, 1,0 eq.) foi dissolvido em etanol (100 ml), uma solução aquosa de hidróxido de sódio (97 ml, 1,0 M, 97 mmols, 6,0 eq.) foi adicionada e a mistura foi agitada em TA durante a noite e a 80° durante 3 dias. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida, o resíduo foi tratado com cloreto de hidogênio aquoso (1 N) e extraído com diclorometano e acetato de etila. As fases orgânicas combinadas foram secadas sobre sulfato de sódio anidroso, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O produto bruto foi usado na etapa subsequente sem outra purificação. Produção: 7,01 g (50% de pureza, 64% de teoria). LC-MS (método 1): Tr = 0,85 min; MS (ESIneg): m/z = 339 [M-H]- Exemplo 2.2E Ácido 3-(2-bromo-4-cloro-3-fluorofenil)-2-metilpropanoico (racemato)

[00243] Ácido [(2-bromo-4-cloro-3-fluorofenil)metil](metil)propa- nodioico (7,00 g, 50% de pureza, 10,3 mmols, 1,0 eq.) foi dissolvido em ácido acético (100 ml) e agitado a 120°C durante a noite. A mistura foi em seguida concentrada sob pressão reduzida, dissolvida em acetonitrila e água, filtrado e o filtrado foi purificado por HPLC preparativa (fase reversa, eluente: água com 0,05% de ácido fórmico/acetonitrila 90:10 a 5:95). Produção: 2,52 g (77% de pureza, 64% de teoria). LC-MS (método 1): Tr = 1,03 min; MS (ESIneg): m/z = 293 [M-H]- Exemplo 2.2F 3-(2-bromo-4-cloro-3-fluorofenil)-2-metilpropan-1-ol (racemato)

[00244] Ácido 3-(2-bromo-4-cloro-3-fluorofenil)-2-metilpropanoico (racemato) (2,40 g, 77% de pureza, 6,25 mmols, 1,0 eq.) foi dissolvido em tetra-hidrofurano (60 ml), resfriado para 0°C e uma solução de complexo de tetra-hidrofurano de borano (19 ml, 1,0 M em tetra- hidrofrano, 19 mmols, 3,0 eq.) foi adicionado durante a noite. A mistura foi agitada a 0°C durante uma hora e em TA durante a noite. A mistura de reação foi diluída com acetato de etila e solução de bicarbonato de sódio aquosa saturada, extraída com acetato de etila, lavada com salmoura, secada sobre sulfato de magnésio anidroso e filtrada. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida e o produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna (sílica-gel, eluente: ciclo- hexano/acetato de etila 99:1 a 40:60). Produção: 1,65 g (87% de pureza, 82% de teoria). 1 H-RMN (500 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 7,59-7,47 (m, 1H), 7,24-7,11 (m, 1H), 4,58 (t, 1H), 3,31-3,21 (m, 2H), 2,90-2,82 (m, 1H), 2,49-2,46 (m, 1H), 1,96-1,79 (m, 1H), 0,82 (d, 3H). Exemplo 2.3A 2-[(2-bromo-4-clorofenil)metilideno]butanal (Mistura de E/Z)

[00245] A uma solução de 2-bromo-4-clorobenzaldeído (10,0 g, 45,6 mmols, 1,0 eq.) e hidróxido de sódio (182 mg, 4,56 mmols, 0,1 eq.) em metanol (40 ml) foi adicionado butanal (4,5 ml, 50 mmols, 1,1 eq.) durante a noite em TA. A mistura foi agitada em TA durante a noite, seguida pela adição de água. A mistura foi parcialmente concentrada sob pressão reduzida, secada sobre sulfato de sódio anidroso, filtrada e lavada com acetato de etila. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. A mistura bruta foi usada na etapa subsequente sem outra purificação. Produção: 12,8 g (86% de pureza, 78% de teoria).

H-RMN (500 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 9,67 (s, 1H), 7,93 (d, 1H), 7,59 (dd, 1H), 7,54-7,42 (m, 2H), 2,26 (q, 2H), 0,96 (t, 3H). Exemplo 2.3B 2-[(2-bromo-4-clorofenil)metilideno]butan-1-ol (Mistura de E/Z)

[00246] A uma suspensão de boroidreto de sódio (2,68 g, 70,9 mmols, 2,0 eq.) em tetra-hidrofurano (10 ml) e metanol (10 ml) foi adicionada uma solução de 2-[(2-bromo-4-clorofenil)metilideno]butanal (Mistura de E/Z) (11,3 g, 86% de pureza, 35,5 mmols, 1,0 eq.) em tetra-hidrofurano (90 ml) durante a noite a 0°C. A mistura resultante foi agitada em TA durante 3 h e resfriada para 0°C, seguida pela adição de cloreto de hidogênio aquoso (1 N) para ajustar o valor de pH para

6. A fase aquosa foi extraída com acetato de etila e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas sobre sulfato de sódio anidroso e filtradas. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida e o produto bruto foi usado na etapa subsequente sem outra purificação. Produção: 10,58 g (86% de pureza, 93% de teoria). 1 H-RMN (500 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 7,73 (d, 1H), 7,43 (dd, 1H), 7,28 (d, 1H), 6,38 (s, 1H), 4,09-3,94 (m, 2H), 2,06 (q, 2H), 1,98 (s, 1H), 0,96 (t, 3H). Exemplo 2.3C 2-(2-bromo-4-clorobenzil)butan-1-ol (racemato)

[00247] A uma solução de 2-[(2-bromo-4- clorofenil)metilideno]butan-1-ol (Mistura de E/Z) (10,6 g, 86% de pureza, 33,0 mmols, 1,0 eq.) em diclorometano (200 ml) foi adicionado cloreto de tris(trifenilfosfina)ródio(I) (1,53 g, 1,65 mmol, 0,1 eq.) sob atmosfera de argônio. A mistura resultante foi purgada com gás de hidrogênio e agitada a 22°C durante 48 horas sob uma atmosfera de hidrogênio a 50 bar. A mistura de reação foi filtrada através de Celite e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (sílica-gel, eluente: ciclo-hexano/acetato de etila 100:0 a 65:35). Produção: 8,84 g (77% de pureza, 74% de teoria). 1 H-RMN (600 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 7,68 (d, 1H), 7,39 (dd, 1H), 7,35-7,28 (m, 1H), 4,46 (t, 1H), 3,32-3,24 (m, 2H), 2,70-2,65 (m, 1H), 2,63-2,57 (m, 1H), 1,69-1,56 (m, 1H), 1,44-1,35 (m, 1H), 1,24 (s, 1H), 0,86 (t, 3H). Exemplo 2.4A 3-(2-bromo-4-clorofenil)-2-metilpropanal (racemato)

[00248] A uma solução de 3-(2-bromo-4-clorofenil)-2-metilpropan-1- ol (racemato) (5,0 g, 18,4 mmols, 1,0 eq.) em diclorometano (100 ml) foram adicionados 3,3,3-triacetóxi-3-iodoftalida (19,5 g, 46,0 mmols, 2,5 eq.) e carbonato de hidrogênio de sódio (11,6 g, 138,0 mmols, 7,5 eq.) a 0°C. Após agitação em TA durante 3 horas, a mistura de reação foi extinguida com uma mistura (1:1) da solução aquosa saturada de tiossulfato de sódio e a solução aquosa saturada de carbonato de sódio e extraída com diclorometano. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água e salmoura, secadas sobre sulfato de magnésio anidroso, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (sílica- gel, eluente: éter de petróleo/acetato de etila 97:3). Produção: 3,90 g (85% de pureza, 68% de teoria).

H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 9,66 (s, 1H), 7,74 (d, 1H), 7,44-7,37 (m, 2H), 3,16-3,11 (m, 1H), 2,78-2,64 (m, 2H), 1,01 (d, 3H). Exemplo 2.4B 4-(2-bromo-4-clorofenil)-3-metilbutan-2-ol (mistura de estereoisômeros)

[00249] A uma solução de 3-(2-bromo-4-clorofenil)-2-metilpropanal (racemato) (4,2 g, 90% de pureza, 14,4 mmols, 1,0 eq.) em tetra- hidrofurano (80 ml) foi adicionado brometo de metilmagnésio (14,5 ml, 3,0 M em 2-metil tetra-hidrofurano, 43,3 mmols, 3,0 eq.) a 0°C sob atmosfera de nitrogênio. Após agitação a 0°C durante duas horas, a mistura de reação foi extinguida com água e agitada durante 10 minutos. A mistura foi em seguida extraída com acetato de etila, lavada com água e salmoura, secada sobre sulfato de sódio anidroso, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (sílica-gel, eluente: éter de petróleo/ace- tato de etila 87:13) para fornecer 2,8 g de 4-(2-bromo-4-clorofenil)-3- metilbutan-2-ol (mistura de estereoisômeros) em 63% de pureza. Para remover produtos colaterais, o produto bruto foi dissolvido em diclorometano (15 ml), tratado com imidazol (0,66 g, 9,7 mmol, 0,7 eq.) e cloreto de terc-butildimetilsilila (0,73 g, 4,8 mmols, 0,35 eq.), agitada em TA durante duas horas e filtrado através de Celite. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (sílica-gel, eluente: n-hexano/acetato de etila 94:6). Produção: 1,47 g (83% de pureza, 30% de teoria). 1 H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 7,71-7,68 (m, 1H), 7,41-7,37 (m, 1H), 7,35-7,28 (m, 1H), 4,51-4,45 (m, 1H), 3,57-3,50 (m, 1H), 2,93- 2,79 (m, 1H), 2,49-2,34 (m, 1H), 1,77-1,68 (m, 1H), 1,16-1,05 (m, 3H), 0,75-0,67 (m, 3H).

Exemplo 2.5A 2-ciclobutilideno-1,1-dimetilidrazina

[00250] Uma solução de ciclobutanona (1,00 g, 14,3 mmols) e 1,1- dimetilidrazina (1,1 ml, 14 mmols, 1,0 eq.) em tetra-hidrofurano (6,0 ml) foi agitada a 60°C durante 2,5 h sob irradiação de micro-ondas. Todos os voláteis foram removidos a 30°C a vácuo (>50 mbar). O resíduo foi purificados por distribuição de Kugelrohr (75°C, 20 mbar). Produção: 1,08 g (67% de teoria). GC-MS (método 2): Tr = 1,79 min; m/z = 112 [M]+ 1 H-RMN (400 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 3,02-2,87 (m, 4H), 2,58 (s, 6H), 1,98 (quin, 2H). Exemplo 2.5B 2-[(2-bromo-4-clorofenil)metil]ciclobutan-1-ona (racemato)

[00251] Uma solução de n-butil-lítio (6,1 ml, 1,6 M em hexano, 9,8 mmols, 1,1 eq.) foi adicionada sob atmosfera de argônio a -10°C a uma solução de 2-ciclobutilideno-1,1-dimetilidrazina (1,00 g, 8,92 mmols) em tetra-hidrofurano (40 ml). A mistura de reação foi agitada a -10°C durante uma hora, seguida pela adição de uma solução de 2- bromo-1-(bromometil)-4-clorobenzeno (3,13 g, 81% de pureza, 8,92 mmols, 1,0 eq.) em tetra-hidrofurano (10 ml). A mistura de reação foi agitada em TA durante 20 h, diluída com ácido clorídrico aquoso (2 N) e agitada em TA durante uma hora. Após adição de acetato de etila e separação de fase, a fase aquosa foi extraída com acetato de etila. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas sobre sulfato de sódio anidroso, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna (sílica-gel, eluente: misturas de ciclo-hexano/acetato de etila). Produção: 1,89 g (77% de teoria). 1 H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 7,72 (d, 1H), 7,43 (dd, 1H), 7,38 (d, 1H), 3,73-3,61 (m, 1H), 3,15-2,97 (m, 2H), 2,95-2,81 (m, 2H), 2,06 (qd, 1H), 1,77-1,64 (m, 1H). Exemplo 2.5C trans-2-[(2-bromo-4-clorofenil)metil]ciclobutan-1-ol (racemato)

[00252] Boroidreto de sódio (505 mg, 13,3 mmols, 1,0 eq.) foi adicionado a 0°C a uma solução de 2-[(2-bromo-4- clorofenil)metil]ciclobutan-1-ona (racemato) (3,65 g, 13,3 mmols) em uma mistura de diclorometano/metanol (2:1, 67 ml). A mistura de reação foi agitada a 5°C durante uma hora e diluída com água. Após separação de fase, a fase aquosa foi extraída com diclorometano. As fases orgânicas combinadas foram secadas sobre sulfato de sódio anidroso, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna (sílica-gel, eluente: misturas de ciclo-hexano/acetato de etila). Produção: 1,03 g (27% de teoria) da cis-produção e 2,67 g (72% de teoria) do trans-produto desejado (o composto do título de Exemplo 2.5C). LC-MS (método 4): Tr = 2,00 min; MS (ESIpos): m/z = 299 [M+Na]+ 1 H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 7,68 (d, 1H), 7,39 (dd, 1H), 7,36 (d, 1H), 5,03 (d, 1H), 3,71 (quin, 1H), 2,91 (dd, 1H), 2,69 (dd, 1H), 2,35-2,20 (m, 1H), 2,08-1,99 (m, 1H), 1,65-1,51 (m, 2H), 1,15-1,01 (m, 1H).

Exemplo 2.6A 3-(2-bromo-4-clorofenil)prop-2-enoato de etila (Mistura de E/Z)

[00253] Ao mesmo tempo em que resfriamento em um banho de água gelada, etoxicarbonilametilenotrifenilfosforano (47,6 g, 136,7 mmols, 1,5 eq.) foi adicionado durante a noite a uma solução de 2-bromo-4-clorobenzaldeído (20,0 g, 91,1 mmols) em diclorometano (200 ml). Após agitação em TA durante duas horas, a mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (sílica-gel, eluente: éter de petróleo/acetato de etila 6:1). Produção: 26,0 g (98% de teoria). 1 H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 7,94 (d, 0,8H), 7,84 (d, 0,8 H), 7,80 (d, 1H), 7,50 (dd, 0,8H), 7,45 (dd, 0,2H), 7,42 (d, 0,2H), 7,06 (d, 0,2H), 6,68 (d, 0,8H), 6,18 (d, 0,2H), 4,21 (q, 1,6H), 4,04 (q, 0,4H), 1,26 (t, 2,4H), 1,10 (t, 0,6H). Exemplo 2.6B 3-(2-bromo-4-clorofenil)propanoato de etila

[00254] Clorotris(trifenilfosfina)ródio(I) (12,3 g, 13,3 mmols, 0,15 eq.) foi adicionado sob atmosfera de nitrogênio a uma solução de 3-(2- bromo-4-clorofenil)prop-2-enoato de etila (Mistura de E/Z) (26,0 g, 88,9 mmols) em etanol (250 ml). A mistura resultante foi purgada com hidrogênio durante 5 minutos e agitada em TA durante 12 h sob atmosfera de hidrogênio (2 bar). A mistura foi filtrada através de Celite e o filtrado concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi redissolvido em etanol (100 ml), seguido pela adição de clorotris(trifenilfosfina)ródio(I) (6,2 g, 6,7 mmols, 0,075 eq.) sob atmosfera de nitrogênio. A mistura resultante foi purgada com hidrogênio durante 5 minutos e agitada em TA durante 15 horas sob atmosfera de hidrogênio (2 bar). A mistura de reação foi filtrada através de Celite e o filtrado concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (sílica-gel, eluente: 100% de éter de petróleo). Produção: 25,6 g (97% de teoria). 1 H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 7,73 (d, 1H), 7,43 (dd, 1H), 7,38 (d, 1H), 4,06 (m, 2H), 2,95 (t, 2H), 2,62 (t, 2H), 1,17 (t, 3H). Exemplo 2.6C Ácido 3-(2-bromo-4-clorofenil)propanoico

[00255] Uma solução de hidróxido de sódio (31,9 g, 798,4 mmols, 4,0 eq.) em água (250 ml) foi adicionada a uma solução agitada de 3- (2-bromo-4-clorofenil)propanoato de etila (60,0 g, 199,6 mmols) em etanol (400 ml). Após agitação em TA durante 15 horas, a mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida. A mistura foi ajustada para pH 3 com ácido clorídrico aquoso (4 N) e extraída com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram secadas sobre sulfato de sódio anidroso, filtradas e evaporadas até secura. Produção: 54,0 g (98% de teoria). 1 H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 12,25 (s, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,45-7,34 (m, 2H), 2,91 (t, 2H), 2,53 (t, 2H).

Exemplo 2.6D (4R)-3-[3-(2-bromo-4-clorofenil)propanoil]-4-fenil-1,3-oxazolidin-2-ona (estereoisômero único)

[00256] N,N-dimetilformamida (0,62 g, 8,5 mmols, 0,1 eq.) foi adicionada a uma suspensão de ácido 3-(2-bromo-4- clorofenil)propanoico (22,5 g, 85,4 mmols) em cloreto de tionila (60 ml). Após agitação a 80°C durante 4 horas, a mistura de reação foi evaporado até secura para fornecer 24,0 g de cloreto 3-(2-bromo-4- clorofenil) propanoila.

[00257] Uma solução de n-butil-lítio (35,7 ml, 2,5 M em hexano,

89.4 mmols, 1,05 eq.) foi adicionado a -78°C sob atmosfera de nitrogênio a uma solução agitada de (4R)-4-fenil-1,3-oxazolidin-2-ona (estereoisômero único) (13,9 g, 85,1 mmols, 1,0 eq.) em tetra- hidrofurano (300 ml). A mistura resultante foi agitada a -78°C durante 30 min, seguida pela adição de uma solução de cloreto de 3-(2-bromo- 4-clorofenil)propanoila (24,0 g, 85,1 mmols) em tetra-hidrofurano (200 ml) a -78°C. Após agitação em TA durante 5 h, a mistura de reação foi extinguida com solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e extraída com acetato de etila. As camadas orgânicas combina- das foram lavadas com salmoura, secadas sobre sulfato de sódio anidroso, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (sílica-gel, eluente: éter de petróleo/acetato de etila 10:1). Produção: 29,5 g (85% de teoria). 1 H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 7,71 (d, 1H), 7,44-7,25 (m, 7H), 5,46 (dd, 1H), 4,74 (t, 1H), 4,17 (dd, 1H), 3,28-3,11 (m, 2H), 2,99- 2,85 (m, 2H).

Exemplo 2.6E (4R)-3-{(2R)-2-[(2-bromo-4-clorofenil)metil]-3,3,3-trifluoropropanoil}-4- fenil-1,3-oxazolidin-2-ona (estereoisômero único)

[00258] Uma solução de bis(trimetilsilil)amida de lítio (75,8 ml, 1,0 M em tetra-hidrofrano, 75,8 mmols, 1,05 eq.) foi adicionada a -78°C sob atmosfera de nitrogênio a uma solução agitada de (4R)-3-[3-(2-bromo- 4-clorofenil)propanoil]-4-fenil-1,3-oxazolidin-2-ona (estereoisômero único) (29,5 g, 72,2 mmols) em tetra-hidrofurano (300 ml). Após agitação a -78°C durante 30 minutos, 1-trifluorometil-1,2-benziodoxol- 3(1H)-ona (24,0 g, 75,8 mmols, 1,05 eq.) foi adicionado à mistura a - 78°C. A mistura resultante foi deixada aquecer para TA durante uma hora e agitada mais 4 horas. A mistura de reação foi extinguida com solução aquosa saturada de carbonato de sódio e extraído com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água e salmoura, secadas sobre sulfato de sódio anidroso, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para fornecer 22,5 g de produto bruto, que foi triturado com metanol e agitado durante 30 minutos. O sólido foi coletado por filtração, lavado com metanol e secado sob atmosfera de ar. Produção: 16,0 g (46% de teoria). LC-MS (método 10): Tr = 1,26 min; MS (ESIpos): m/z = 478 [M+H]+ 1 H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 7,80 (d, 1H), 7,48 (dd, 1H), 7,44-7,37 (m, 2H), 7,37-7,31 (m, 2H), 7,30-7,24 (m, 2H), 5,50-5,37 (m, 2H), 4,66 (t, 1H), 4,20 (dd, 1H), 3,34-3,16 (m, 2H). 19 F-RMN (376 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = -65,71 (s, 3F).

Exemplo 2.6F (2R)-2-[(2-bromo-4-clorofenil)metil]-3,3,3-trifluoropropan-1-ol (estereoisômero único)

[00259] Boroidreto de sódio (3,4 g, 90,4 mmols, 5,0 eq.) foi adicionado a 0°C a uma solução agitada de (4R)-3-[(2R)-2-(2-bromo-4- clorobenzil)-3,3,3-trifluoropropanoil]-4-fenil-1,3-oxazolidin-2-ona (estereo- isômero único) (8,9 g, 18,1 mmols) em tetra-hidrofurano (60 ml) e água (20 ml). Após agitação em TA durante 5 horas, a mistura de reação foi extinguida com solução aquosa saturada de cloreto de amônio e extraída com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água e salmoura, secadas sobre sulfato de sódio anidroso e filtradas. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (sílica-gel, eluente: éter de petróleo/acetato de etila 5:1). Produção: 4,5 g (75% de teoria). SFC quiral: Tr = 1,11 min, >99% de ee Método de análise: SFC: coluna: Chiralpak AD-3 3 µm, 100 mm x 3 mm, eluente: dióxido de carbono (A), metanol com 0,1% DEA (B), gradiente: 5% a 20% de B em 2 min, manutenção de 1 min a 20% de B; temperatura: 35°C; taxa de fluxo: 2,0 ml/min; detecção de UV: 254 nm. 1 H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 7,75 (d, 1H), 7,50-7,40 (m, 2H), 5,02 (t, 1H), 3,64-3,44 (m, 2H), 3,03-2,93 (m, 2H), 2,75-2,59 (m, 1H). 19 F-RMN (376 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = -67,19 (s, 3F).

Exemplo 2.7A (4-cloro-3-fluorofenil)carbonato de terc-butila

[00260] À mistura de 4-cloro-3-fluoroanilina (15,0 g, 103 mmols, 1,0 eq.) em água (150 ml) foi adicionado dicarbonato de di-terc-butila (26 ml, 110 mmols, 1,1 eq.). A mistura resultante foi agitada em TA durante 24 horas, extraída com dietil éter, secada sobre sulfato de sódio anidroso, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto foi usado na reação subsequente sem outra purificação. Produção: 21,6 g (85% de teoria). LC-MS (método 1): Tr = 1,12 min; MS (ESIneg): m/z = 244 [M-H]- Exemplo 2.7B (2-bromo-4-cloro-3-fluorofenil)carbonato de terc-butila

[00261] Uma solução de terc-butil-lítio (88 ml, 1,7 M em pentano, 150 mmols, 1,5 eq.) em tetra-hidrofurano (350 ml) foi resfriada para - 78°C, uma solução de (4-cloro-3-fluorofenil)carbonato de terc-butila (24,4 g, 99,4 mmols, 1,0 eq.) em tetra-hidrofurano (150 ml) foi adicionado durante a noite durante um período de 90 minutos. A agitação foi continuada a esta temperatura durante 60 minutos, antes de 1,2-dibromoetano (10 ml, 120 mmols, 1,2 eq.) ser adicionado durante a noite. A mistura resultante foi agitada a -78°C durante 1,5 h, em TA durante a noite e em seguida tratada com a solução aquosa saturada de cloreto de amônio, extraída com acetato de etila, secada sobre sulfato de sódio anidroso, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. A mistura bruta foi purificada por cromatografia de coluna

(sílica-gel, eluente: ciclo-hexano/acetato de etila 20:1 to 10:1). Produção: 15,9 g (49% de teoria). LC-MS (método 3): Tr = 4,20 min; MS (ESIneg): m/z = 323 [M-H]- Exemplo 2.7C trifluoroacetato de 2-bromo-4-cloro-3-fluoroanilina x TFA

[00262] A uma solução de (2-bromo-4-cloro-3-fluorofenil)carbonato de terc-butila (15,9 g, 49,0 mmols, 1,0 eq.) em diclorometano (200 ml) foi adicionado ácido trifluoroacético (19 ml, 240 mmols, 5,0 eq.) e a mistura resultante foi agitada em TA durante a noite. A mistura foi em seguida concentrada sob pressão reduzida e o resíduo restante foi redissolvido duas vezes em diclorometano seguido por evaporação. O produto bruto foi usado na reação subsequente sem outra purificação. Produção: 15,1 g (87% de teoria). LC-MS (método 15): Tr = 1,62 min; MS (ESIneg): m/z = 222 [M-H- TFA]- Exemplo 2.7D 2-bromo-4-cloro-3-fluoro-1-iodobenzeno

[00263] Uma solução de 2-bromo-4-cloro-3-fluoroanilina trifluoroacetato em água (320 ml) foi resfriada para 0°C, seguida pela adição durante a noite de ácido sulfúrico (60 ml). Uma solução de nitreto de sódio (3,27 g, 47,4 mmols, 1,1 eq.) em água (30 ml) foi adicionado à mistura e a suspensão resultante foi agitada durante uma hora ao memso tempo em que a temperatura foi mantida a 5 a 10°C.

Subsequentemente, uma solução de potassium iodide (9,38 g, 56,5 mmols, 1,3 eq.) em água (50 ml) foi adicionada sob agitação vigorosa. A mistura de reação foi deixada aquecer para TA e extraída com acetato de etila. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com solução aquosa de hidróxido de sódio (1 N), tiossulfato de sódio (1 N), cloreto de hidrogênio (1 N) e uma solução de bicarbonato de sódio aquoso saturado. As fases orgânicas lavadas foram secadas sobre sulfato de sódio anidroso, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. A mistura bruta foi purificada por cromatografia de coluna (sílica-gel, eluente: ciclo-hexano/acetato de etila 50:1). Produção: 12,1 g (82% de teoria). 1 H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 7,81 (dd, 1H), 7,43 (dd, 1H). Exemplo 2.7E 3-(2-bromo-4-cloro-3-fluorofenil)propanal

[00264] 2-bromo-4-cloro-3-fluoro-1-iodobenzeno (9,00 g, 26,3 mmols, 1,0 eq.), acetato de paládio(II) (118 mg, 526 µmol, 0,02 eq.), cloreto de tetra-N-butilamônio (7,31 g, 26,3 mmols, 1,0 eq.) e bicarbonato de sódio (5,52 g, 65,8 mmols, 2,5 eq.) foram dissolvidos em N,N-dimetilformamida (60 ml) e argônio foi passado através da suspensão resultante durante 10 minutos. Após adição de prop-2-en- 1-ol (2,7 ml, 39 mmol, 1,5 eq.), a mistura foi aquecida para 40°C e agitada nesta temperatura durante a noite, subsequentemente seguida pela adição de dietil éter e água. A fase aquosa foi extraída com dietil éter e as fases orgânicas combinadas foram lavadas com água e salmoura, secadas sobre sulfato de sódio anidroso, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. A mistura bruta foi usada na etapa subsequente sem outra purificação. Produção: 6,29 g (82% de pureza, 74% de teoria). 1 H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 9,72 (s, 1H), 7,56 (dd, 1H), 7,25 (dd, 1H), 2,98 (t, 2H), 2,81 (t, 2H). Exemplo 2.7F (2R)-2-(2-bromo-4-cloro-3-fluorobenzil)-3,3,3-trifluoropropan-1-ol (estereoisômero único)

[00265] Argônio foi passado através da mistura de 3,3-dimetil-1- (trifluorometil)-1,2-benziodoxol (3,53 g, 10,7 mmols, 1,0 eq.), trifluoroacetato de (5R)-5-benzil-2,2,3-trimetil-4-oxoimidazolidín-1-io (estereoisômero único) (711 mg, 2,14 mmols, 0,2 eq.) e cloreto de cobre(II) (52,9 mg, 535 µmol, 0,05 eq.) durante 10 minutos. A mistura resfriada para -20°C antes de uma solução de 3-(2-bromo-4-cloro-3- fluorofenil)propanal (4,50 g, 82% de pureza, 13,9 mmols, 1,3 eq.) em clorofórmio (30 ml) foi adicionada. A mistura resultante foi agitada a - 20°C durante 5 horas e mantida no freezer a -18°C durante a noite. As quantidades adicionais de 3,3-dimetil-1-(trifluorometil)-1,2-benziodoxol (2,12 g, 6,41 mmols, 0,6 eq.), trifluoroacetato de (5R)-5-benzil-2,2,3- trimetil-4-oxoimidazolidín-1-io (estereoisômero único) (355 mg, 1,07 mmol, 0,1 eq.) e cloreto de cobre(II) (265 mg, 2,67 mmols, 0,25 eq.) foram adicionadas e a mistura foi agitada a -20°C durante mais 5,5 h. Após resfriamento para -78°C, diclorometano pré-resfriado (45 ml, -78°C) foi adicionado e a mistura foi tratada com boroidreto de sódio (4,04 g, 107 mmols, 10,0 eq.) e metanol pré-resfriado (21 ml, - 78°C). A agitação foi continuada a -78°C durante uma hora, seguida pela adição da solução aquosa saturada de cloreto de amônio e aquecimento da mistura de reação para TA. A fase aquosa foi em seguida extraída com diclorometano e as fases orgânicas combinadas foram secadas sobre sulfato de sódio anidroso, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. A mistura bruta foi purificada por HPLC preparativa (fase reversa, eluente: água com 0,05% de ácido fórmico/acetonitrila 90:10 a 5:95). Produção: 3,68 g (76% de teoria). 1 H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 7,61 (dd, 1H), 7,33 (dd, 1H), 5,03 (t, 1H), 3,62-3,46 (m, 2H), 3,10-2,99 (m, 2H), 2,76-2,64 (m, 1H). Exemplo 2.8A 3-(4-cloro-3-fluorofenil)propanal

[00266] 1-cloro-2-fluoro-4-iodobenzeno (10,0 g, 39,0 mmols, 1,0 eq.), cloreto de tetra-N-butilamônio (10,8 g, 39,0 mmols, 1,0 eq.) e bicarbonato de sódio (8,19 g, 97,5 mmols, 2,5 eq.) foram dissolvidos em N,N-dimetilformamida (80 ml) e argônio foi passado através da suspensão resultante durante 10 minutos. Após adição de acetato de paládio(II) (175 mg, 780 µmol, 0,02 eq.) e prop-2-en-1-ol (4,0 ml, 58 mmols, 1,5 eq.), a mistura foi aquecida para 50°C e agitada nesta temperatura durante 4 horas, seguida pela adição de terc-butil éter de metila e água. Após separação de fase, a fase aquosa foi extraída com terc-butil éter de metila. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com água e salmoura, secadas sobre sulfato de sódio anidroso, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. A mistura bruta foi usada na etapa subsequente sem outra purificação. Produção: 6,55 g (90% de teoria). 1 H-RMN (600 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 9,70 (t, 1H), 7,51-7,40 (m, 1H), 7,31-7,27 (m, 1H), 7,10 (dd, 1H), 2,89-2,84 (m, 2H), 2,83-2,77 (m, 2H).

Exemplo 2.8B (2R)-2-(4-cloro-3-fluorobenzil)-3,3,3-trifluoropropanal (estereoisômero único)

[00267] Argônio foi passado através da mistura de 3,3-dimetil-1- (trifluorometil)-1,2-benziodoxol (10,6 g, 32,2 mmols, 1,0 eq.), trifluoroacetato de (5R)-5-benzil-2,2,3-trimetil-4-oxoimidazolidín-1-io (estereoisômero único) (2,14 g, 6,43 mmols, 0,2 eq.) e cloreto de cobre(II) (239 mg, 2,41 mmols, 0,075 eq.) durante 10 minutos. A mistura resfriada para -20°C antes de uma solução de 3-(4-cloro-3- fluorofenil)propanal (6,00 g, 32,2 mmols, 1,0 eq.) em clorofórmio (70 ml) foi adicionada. A mistura resultante foi mantida no freezer a -18°C durante 72 horas e agitada a -20°C durante mais 4 horas. A mistura foi em seguida imediatamente purificada por cromatografia de coluna (sílica-gel, eluente: diclorometano/metanol 98:2 a 80:20). Produção: 5,94 g (73% de teoria). 1 H-RMN (600 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 9,69 (t, 1H), 7,52 (dd, 1H), 7,42 (dd, 1H), 7,19 (dd, 1H), 4,21-4,12 (m, 1H), 3,26 (dd, 1H), 3,04 (dd, 1H). Exemplo 2.8C (2R)-2-(4-cloro-3-fluorobenzil)-3,3,3-trifluoropropan-1-ol (estereoisômero único)

[00268] (2R)-2-(4-cloro-3-fluorobenzil)-3,3,3-trifluoropropanal (estereoisômero único) (3,00 g, 11,8 mmols, 1,0 eq.) foi dissolvido em diclorometano (21 ml) e resfriado para -78°C. Subsequentemente, a mistura foi tratada com boroidreto de sódio (5,83 g, 58,9 mmols, 5,0 eq.) e metanol pré-resfriado (10 ml, -78°C). A agitação foi continuada a -78°C durante uma hora, seguida pela adição de uma solução de cloreto de amônio aquosa saturada e aquecimento para TA. A fase aquosa foi em seguida extraída com diclorometano. As fases orgânicas combinadas foram secadas sobre sulfato de sódio anidroso, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. A mistura bruta foi purificada por HPLC preparativa (fase reversa, eluente: água com 0,05% de ácido fórmico/acetonitrila 90:10 a 5:95). Produção: 1,86 g (60% de teoria). 1 H-RMN (600 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 7,51 (dd, 1H), 7,37 (dd, 1H), 7,17 (dd, 1H), 4,96 (t, 1H), 3,57-3,52 (m, 1H), 3,50-3,40 (m, 1H), 2,92- 2,84 (m, 2H), 2,77-2,64 (m, 1H). Exemplo 2.9A 3-(3,4-diclorofenil)propanal

[00269] 1,2-dicloro-4-iodobenzeno (5,00 g, 18,0 mmols, 1,0 eq.), cloreto de tetra-N-butilamônio (4,99 g, 18,0 mmols, 1,0 eq.) e bicarbonato de sódio (3,77 g, 44,9 mmols, 2,5 eq.) foram dissolvidos em N,N-dimetilformamida (30 ml) e argônio foi passado através da suspensão resultante durante 10 minutos. Após adição de acetato de paládio(II) (80,6 mg, 359 µmol, 0,02 eq.) e prop-2-en-1-ol (1,8 ml, 27 mmols, 1,5 eq.), a mistura foi aquecida para 50°C e agitada nesta temperatura durante 5 horas, seguida pela adição de terc-butil éter de metila e água. Após separação de fase, a fase aquosa foi extraída com terc-butil éter de metila. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com água e salmoura, secadas sobre sulfato de sódio anidroso, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (sílica-gel, eluente: ciclo-hexano/acetato de etila 80:20). Produção: 2,56 g (69% de teoria). 1 H-RMN (600 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 9,69 (t, 1H), 7,53-7,50 (m, 2H), 7,23 (dd, 1H), 2,86-2,79 (m, 4H). Exemplo 2.9B (2R)-2-(3,4-diclorobenzil)-3,3,3-trifluoropropanal (estereoisômero único)

[00270] Argônio foi passado através da mistura de 3,3-dimetil-1- (trifluorometil)-1,2-benziodoxol (4,06 g, 12,3 mmols, 1,0 eq.), (5R)-5- benzil-2,2,3-trimetil-4-oxoimidazolidín-1-io trifluoroacetato (estereoisômero único) (818 mg, 2,46 mmols, 0,2 eq.) e cloreto de cobre(II) (239 mg, 2,41 mmols, 0,075 eq.) durante 10 minutos. A mistura resfriada para -20°C antes de uma solução de 3-(3,4- diclorofenil)propanal (2,55 g, 12,3 mmols, 1,0 eq.) em clorofórmio (35 ml) foi adicionada. A mistura resultante foi agitada a -20°C durante 5 horas, mantida no freezer a -18°C durante a noite e agitada a -20°C durante mais 3 horas. A mistura foi em seguida imediatamente purificada por cromatografia de coluna (sílica-gel, eluente: diclorometano/metanol 98:2 a 80:20). Produção: 2,20 g (68% de teoria).

Exemplo 2.9C (2R)-2-(3,4-diclorobenzil)-3,3,3-trifluoropropan-1-ol (estereoisômero único)

[00271] (2R)-2-(3,4-diclorobenzil)-3,3,3-trifluoropropanal (estereo- isômero único) (2,20 g, 8,12 mmols, 1,0 eq.) foi dissolvido em diclorometano (20 ml) e resfriado para -78°C. Subsequentemente, a mistura foi tratada com boroidreto de sódio (4,02 g, 40,6 mmols, 5,0 eq.) e metanol pré-resfriado (5,0 ml, -78°C). A agitação foi continuada a -78°C durante 1,5 h, seguida pela adição de solução de cloreto de amônio aquosa saturada e aquecimento para TA. A fase aquosa foi em seguida extraída com diclorometano. As fases orgânicas combinadas foram secadas sobre sulfato de sódio anidroso, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. A mistura bruta foi usada na etapa subsequente sem outra purificação. Produção: 1,82 g (62% de pureza, 51% de teoria). 1 H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 7,62-7,55 (m, 2H), 7,33-7,26 (m, 1H), 4,98 (t, 1H), 3,58-3,43 (m, 2H), 2,91-2,84 (m, 2H), 2,78-2,66 (m, 1H). Exemplo 2.10A Ácido (2Z)-3-(4-clorofenil)-2-(trifluorometil)prop-2-enoico

[00272] Sob atmosfera de nitrogênio, tetracloreto de titãnio (470 g, 2,48 mols) em diclorometano (200 ml) foi adicionado durante a noite a 0°C a uma mistura agitada de ácido 3,3,3-trifluoropropanoico (210 g,

1,64 mol) e 4-clorobenzaldeído (251 g, 1,79 mol) em tetra-hidrofurano (1 l). A mistura resultante foi agitada durante uma hora a 0°C sob atmosfera de nitrogênio, seguida pela adição durante a noite de trietilamina (684 ml, 4,92 mols) durante uma hora. A mistura resultante foi agitada durante mais 12 h em TA. A reação foi repetida em paralelo por mais 4 bateladas. As misturas de reação foram separadamente extinguidas com gelo/água (5 l) e as misturas resultantes foram combinadas e extraídas três vezes com diclorometano (5 l). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas duas vezes com solução de cloreto de amônio aquosa saturada (5 l), secadas sobre sulfato de sódio anidroso, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi suspenso com éter de petróleo (500 ml). Os sólidos precipitados foram coletados por filtração, lavados com éter de petróleo (500 ml) e secados a vácuo. Produção: 1070 g (52% de teoria). LC-MS (método 19): Tr = 1,01 min; MS (ES): m/z = 249 [M-H]+ 1 H-RMN (400 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 11,92 (br s, 1H), 8,22 (s, 1H), 7,47-7,39 (m, 4H). 19 F-RMN (376 MHz, CDCl3): δ [ppm] = -58,2 (s, 3F). Exemplo 2.10B Ácido (2R)-2-(4-clorobenzil)-3,3,3-trifluoropropanoico (estereoisômero único)

[00273] 4-óxido de (S)-2,6-dietildinafto[2,1-d:1',2'- f][1,3,2]dioxafosfepina (20,9 g, 53,9 mmol, 0,010 eq.) [Y. Li et al., Angew. Chem. Int. Ed. 2013, 101, 6748-6752] em 2-propanol/água (4:1, 4,5 l) foi tratada em TA com tetrafluoroborato de bis(1,5-

ciclopctadieno)ródio(I) (10,9 g, 26,9 mmols, 0,015 eq.) e agitada durante 2 min. Depois, trifenil fosfina (4,71 g, 18,0 mmols, 0,010 eq.) foi adicionado e a agitação foi continuada durante mais 10 minutos. Ácido (2Z)-3-(4-clorofenil)-2-(trifluorometil)prop-2-enoico (450 g, 1,80 mol) e morfolina (15,7 ml, 180 mmols, 0,10 eq.) foram adicionados e a mistura de reação foi transferida para uma autoclave 7 l. A agitação foi continuada a uma pressão de hidrogênio de 20 bar durante 24 horas em TA. A mistura de reação foi filtrada sobre terra diatomácea e o 2-propanol foi principalmente removido sob pressão reduzida. O resíduo foi tratado com solução de cloreto de hidrogênio aquoso a 1N (1,0 l) e água (1,0 l). A mistura foi extraída com acetato de etila (4,5 l) e após separação de fase a fase aquosa foi extraída com acetato de etila (3 x 2,5 l). As fases orgânicas combinadas foram secadas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O material bruto foi usado na reação subsequente sem outra purificação. Produção: 482 g (94% de pureza, quantitativo da teoria, >97% de ee). LC-MS (método 17): Tr = 6,82 min; MS (ESIpos): m/z = 253 [M+H]+ SFC quiral: Tr = 0,87 min, >97% de ee

[00274] Método de análise: SFC: coluna: Chiralpak AD-3, 3 µm, 100 mm x 4,6 mm, eluente: isocrático 95% de dióxido de carbono/5% de metanol, 10 minutos, temperatura: 40°C; taxa de fluxo: 3,0 ml/min; detecção de UV: 210 nm, contrapressão: 130 bar. 1 H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 13,34 (br s, 1H), 7,46-7,19 (m, 4H), 3,79 (td, 1H), 3,14-2,97 (m, 2H).

Exemplo 2.10C (2R)-2-(4-clorobenzil)-3,3,3-trifluoropropanoato de metila (estereoisômero único)

[00275] Metanol (3,6 l) foi tratado durante a noite com cloreto de tionila (346 ml, 4,75 mols, 2,0 eq.) a -10°C. Após agitação durante mais 10 minutos a 0°C, ácido (2R)-2-(4-clorobenzil)-3,3,3- trifluoropropanoico (estereoisômero único) (600 g, 2,38 mols) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada durante 3 horas sob refluxo. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi redissolvido em acetato de etila (4,0 l). A fase orgânica foi lavada com bicarbonato de sódio aquoso saturado (3,0 l) e solução de cloreto de sódio aquoso a 10% (2,5 l), secada sobre sulfato de sódio anidroso, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi redissolvido em diclorometano, tratado com silica gel (3,0 kg) e a mistura foi concentrada sob pressão reduzida. Este material foi purificados por cromatografia de coluna flash (9,0 kg de sílica-gel, eluente: éter de petróleo/diclorometano 8:2). Produção: 493 g (78% de teoria). GC-MS (método 2): Tr = 3,91 min; MS (EIpos): m/z = 266 [M]+ 1 H-RMN (600 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 7,40-7,34 (m, 2H), 7,33-7,28 (m, 2H), 4,07-3,96 (m, 1H), 3,61 (s, 3H), 3,18-3,05 (m, 2H).

Exemplo 2.10D (2R)-2-(4-clorobenzil)-3,3,3-trifluoropropan-1-ol (estereoisômero único)

[00276] Dois experimentos da mesma escala foram realizados em paralelo; a purificação foi realizada com as misturas de reação combinadas.

[00277] (2R)-2-(4-clorobenzil)-3,3,3-trifluoropropanoato de metila (estereoisômero único) (171 g, 641 mmols) em tetra-hidrofurano (3,2 l) foi tratada sob argônio com hidreto de alumínio de lítio (673 ml, solução a 2,4 M em tetra-hidrofrano, 673 ml, 1,62 mol, 2,52 eq.) a - 10°C dentro de 10 minutos. Depois, a mistura de reação foi agitada ao mesmo tempo em que permitindo aquecer até TA. A mistura de reação foi diluída com terc-butilmetil éter (700 ml), resfriado para 0°C e cuidadosamente tratada durante a noite com água (61,4 ml) sob agitação. Depois, a mistura de reação foi cuidadosamente tratada durante a noite com 15% desolução de hidróxido de sódio aquosa (61,4 ml) e finalmente novamente com água (184 ml). A mistura de reação foi aquecida para TA, agitada durante 15 minutos e em seguida tratada com sulfato de magnésio anidroso (1,4 kg). Após agitação durante mais 15 minutos, a mistura de reação foi filtrada sob pressão reduzida e a massa de filtro foi lavada com terc-butilmetil éter (1,7 l). A fase orgânica foi concentrada sob pressão reduzida para produzir o material bruto. O material bruto combinado de duas bateladas foi submetido à cromatografia de coluna (8,0 kg de sílica-gel, eluente: diclorometano). Produção para as duas bateladas combinadas: 271,4 g (89% de teoria, >95% de ee). GC-MS (método 2): Tr = 4,23 min; MS (EIpos): m/z = 238 [M]+

SFC quiral: Tr = 0,85 min, >95% de ee

[00278] Método de análise: SFC: coluna: Chiralcel OD-3, 3 µm, 100 mm x 4,6 mm, eluente: isocrático 90% de dióxido de carbono/10% de isopropanol, 10 min, temperatura: 40°C; taxa de fluxo: 3,0 ml/min; detecção de UV: 210 nm, contrapressão: 130 bar. 1 H-RMN (600 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 7,39-7,34 (m, 2H), 7,33-7,29 (m, 2H), 5,00 (t, 1H), 3,61-3,45 (m, 2H), 2,93-2,81 (m, 2H), 2,63 (ddt, 1H). Exemplo 2.11A 2-(4-clorobenzil)-3-hidroxipropanonitrila (racemato)

[00279] bis(trimetilsilil)amida de lítio (1,41 l, 1,0 M em tetra- hidrofrano, 1,41 mol, 2,0 eq.) foi adicionado a -78°C à solução de 3- hidroxipropanonitrila (50,0 g, 704 mmols) em tetra-hidrofurano (500 ml) e a mistura de reação foi agitada a -78°C durante uma hora, seguida pela adição de 1-(bromometil)-4-clorobenzeno (145 g, 704 mmols, 1,0 eq.) em tetra-hidrofurano (200 ml) a -78°C. A mistura de reação foi agitada a -78°C durante uma hora e em seguida a 0°C durante uma hora. A mistura foi diluída com solução aquosa saturada de cloreto de amônio e extraída com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas sobre sulfato de sódio anidroso, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (sílica-gel, eluente: éter de petróleo/acetato de etila 20:1 a 10:1). Produção: 55,0 g (90% de pureza, 36% de teoria). 1 H-RMN (400 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 7,16 (d, 2H), 7,07-7,02 (m, 2H), 3,61 (q, 2H), 2,79 (s, 3H), 2,49-2,42 (m, 1H).

Exemplo 2.11B 3-{[terc-butil(difenil)silil]óxi}-2-(4-clorobenzil)propanonitrila (racemato)

[00280] Terc-butil(cloro)difenilsilano (72,2 ml, 77,3 g, 281 mmols, 1,0 eq.) foi adicionado em TA a uma solução de 2-(4-clorobenzil)-3- hidroxipropanonitrila (racemato) (55,0 g, 90% de pureza, 252 mmols), 4-dimetilaminopiridina (1,72 g, 14,1 mmols, 0,055 eq.) e imidazol (57,4 g, 843,4 mmols, 3,3 eq.) em diclorometano (750 ml). A mistura de reação foi agitada em TA durante 12 horas. Subsequentemente, a mistura foi diluída com água e extraída com diclorometano. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas sobre sulfato de sódio anidroso, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (sílica-gel, eluente: éter de petróleo/acetato de etila 20:1 a 10:1). Produção: 75,0 g (87% de pureza, 59% de teoria). 1 H-RMN (400 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 7,60-7,53 (m, 4H), 7,37-7,27 (m, 6H), 7,18 (d, 2H), 7,04 (d, 2H), 3,66 (d, 2H), 2,92-2,83 (m, 2H), 2,83- 2,73 (m, 1H), 1,02 (s, 9H). Exemplo 2.11C 3-{[terc-butil(difenil)silil]óxi}-2-(4-clorobenzil)propanal (racemato)

[00281] Uma solução de hidreto de di-isobutilalumínio (618 ml, 1,0 M em tolueno, 4,6 eq.) foi adicionada a -70°C a uma solução de 3-

{[terc-butil(difenil)silil]óxi}-2-(4-clorobenzil)propanonitrila (racemato) (67,0 g, 87% de pureza, 133 mmols) em tolueno (1,0 l) e a mistura de reação foi agitada a 0°C durante duas horas. A mistura foi diluída com solução de tartrato de sódio de potássio saturada e extraída com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas sobre sulfato de sódio anidroso, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O produto bruto foi usado na reação subsequente sem outra purificação. Produção: 80,0 g. Exemplo 2.11D terc-butil[2-(4-clorobenzil)-3,3-difluoropropóxi]difenilsilano (racemato)

[00282] Trifluoreto de (dietilamino)enxofre (72,6 ml, 88,5 g, 549 mmols, 3,0 eq.) foi adicionado a -70°C a uma solução de 3-{[terc- butil(difenil)silil]óxi}-2-(4-clorobenzil)propanal bruto (racemato) (80,0 g, 183 mmols) em diclorometano (1,0 l) e a mistura de reação foi agitada em TA durante duas horas. A mistura foi diluída com água e extraída com diclorometano. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas sobre sulfato de sódio anidroso, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (sílica-gel, eluente: éter de petróleo/acetato de etila 100:0 a 20:1). Produção: 17,0 g (65% de pureza, 18% de teoria em duas etapas). 1 H-RMN (400 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 7,63-7,55 (m, 4H), 7,48-7,37 (m, 6H), 7,22-7,17 (m, 2H), 7,02 (d, 2H), 6,05 (d, 1H), 3,74-3,67 (m, 1H), 3,64-3,58 (m, 1H), 2,98-2,84 (m, 1H), 2,78-2,69 (m, 1H), 2,32-2,11 (m, 1H), 1,11-1,08 (m, 9H).

Exemplo 2.11E 2-(4-clorobenzil)-3,3-difluoropropan-1-ol (racemato)

[00283] Uma solução de fluoreto de tetra-N-butilamônio (74,1 ml, 1,0 M em tetra-hidrofrano, 74,1 mmols, 3,1 eq.) foi adicionada a -30°C à solução de terc-butil[2-(4-clorobenzil)-3,3-difluoropropóxi]difenilsilano (racemato) (17,0 g, 65% de pureza, 24,1 mmols) em tetra-hidrofurano (180 ml) e a mistura de reação foi agitada em TA durante duas horas. A mistura foi filtrada e concentrada sob pressão reduzida para fornecer um resíduo que foi dissolvido em acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas sobre sulfato de sódio anidroso, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. A mistura bruta foi purificada por HPLC preparativa. Produção: 5,50 g (99% de teoria). 1 H-RMN (400 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 7,34-7,28 (m, 2H), 7,17 (d, 2H), 6,35-5,56 (m, 1H), 3,89-3,59 (m, 2H), 3,13-2,56 (m, 2H), 2,45-2,13 (m, 1H), 1,55 (br s, 1H). Exemplo 3.1A 2-metóxi-5-(metoximetóxi)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)piridina

[00284] Uma solução de terc-butil-lítio (22,2 ml, 1,6 M em pentano, 35,4 mmols, 2,0 eq.) foi adicionado a -78°C sob atmosfera de nitrogênio a uma solução de 2-metóxi-5-(metoximetóxi)piridina (3,0 g, 17,7 mmols, 1,0 eq.) em tetra-hidrofurano (60 ml). Após agitação a - 78°C durante 0,5 h, 2-isopropóxi-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (3,96 g, 21,3 mmols, 1,2 eq.) foi adicionado durante a noite. A mistura de reação foi agitada a -78°C durante duas horas, extinguida com metanol a -78°C e em seguida concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto foi usado na etapa subsequente sem outra purificação. Produção: 5,25 g. Exemplo 3.1B 3-{4-cloro-2-[2-metóxi-5-(metoximetóxi)piridin-4-il]fenil}-2-metilpropan- 1-ol (racemato)

[00285] 2-metóxi-5-(metoximetóxi)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxa- borolan-2-il)piridina (produto bruto de etapa prévia, 7,39 g, 25,0 mmols, 2,0 eq.), cloreto de 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno-paládio(II) (0,92 g, 1,3 mmol, 0,1 eq.) e carbonato de sódio (3,98 g, 37,6 mmols, 3,0 eq.) foram adicionados sob atmosfera de nitrogênio a uma solução de 3-(2-bromo-4-clorofenil)-2-metilpropan-1-ol (racemato) (3,3 g, 12,5 mmols, 1,0 eq.) em 1,4-dioxano (100 ml) e água (15 ml). A mistura resultante foi agitada a 90°C durante duas horas, resfriada para TA e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (sílica-gel, eluente: éter de petróleo/acetato de etila 1:1). Produção: 3,6 g (87% de pureza, 72% de teoria). LC-MS (método 11): Tr = 1,14 min; MS (ESIpos): m/z = 352 [M+H]+

Exemplo 3.1C 4-[5-cloro-2-(3-hidróxi-2-metilpropil)fenil]-6-metoxipiridin-3-ol (racemato)

[00286] Ácido clorídrico aquoso (6,0 ml, 3 N) foi adicionado a uma solução de 3-{4-cloro-2-[2-metóxi-5-(metoximetóxi)piridin-4-il]fenil}-2- metilpropan-1-ol (racemato) (2,2 g, 87% de pureza, 5,4 mmols, 1,0 eq.) em tetra-hidrofurano (30 ml). A mistura de reação foi agitada a 60°C durante 3 horas e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (sílica-gel, eluente: éter de petróleo/acetato de etila 1:1). Produção: 1,60 g (83% de pureza, 80% de teoria). LC-MS (método 12): Tr = 0,79 min; MS (ESIpos): m/z = 308 [M+H]+ 1 H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 9,33 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,39-7,35 (m, 1H), 7,30-7,27 (m, 1H), 7,13 (d, 1H), 6,54 (s, 1H), 4,48- 4,31 (br s, 1H), 3,77 (s, 3H), 3,15-2,98 (m, 2H), 2,63-2,56 (m, 1H), 2,19-2,11 (m, 1H), 1,61-1,52 (m, 1H), 0,60 (d, 3H). Exemplo 3.1D 5-[3-(2-bromo-4-clorofenil)-2-metilpropóxi]-4-iodo-2-metoxipiridina (racemato)

[00287] 3-(2-bromo-4-clorofenil)-2-metilpropan-1-ol (racemato) (2,0 g, 7,2 mmols, 1,0 eq.) e (tributilfosforanilideno)acetonitrila (2,62 g, 10,8 mmols, 1,5 eq.) foram adicionados em TA a uma suspensão de 4-

iodo-6-metoxipiridin-3-ol (1,82 g, 7,2 mmols, 1,0 eq.) em tolueno (10 ml). A mistura de reação foi irradiada a 160°C durante duas horas em um reator de micro-ondas e em seguida resfriado para TA. O procedimento de reação acima foi repetido para mais três bateldas (conjuntamente, 8,02 g (28,9 mmols) de 3-(2-bromo-4-clorofenil)-2- metilpropan-1-ol (racemato)). As quatro bateladas foram combinadas e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi diluído com acetato de etila e lavado com água e salmoura. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio anidroso, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (sílica- gel, eluente: éter de petróleo/acetato de etila 19:1). Produção: 11,87 g (81% de teoria). LC-MS (método 13): Tr = 1,63 min; MS (ESIpos): m/z = 496 [M+H]+ 1 H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 7,77-7,70 (m, 2H), 7,42 (dd, 1H), 7,38-7,30 (m, 2H), 3,98-3,86 (m, 2H), 3,78 (s, 3H), 3,08-2,99 (m, 1H), 2,73-2,63 (m, 1H), 2,35-2,20 (m, 1H), 1,02 (d, 3H). Exemplo 3.1E 11-cloro-2-metóxi-7-metil-7,8-di-hidro-6H-[3]benzoxocino[2,1-c]piridina (racemato)

[00288] Diazeno-1,2-dicarboxilato de di-isopropila (2,1 g, 10,4 mmol, 2,4 eq.) foi adicionado durante a noite a 0°C a uma suspensão de 4-[5-cloro-2-(3-hidróxi-2-metilpropil)fenil]-6-metoxipiridin-3-ol (racemato) (1,6 g, 83% de pureza, 4,4 mmols) e trifenilfosfina (2,7 g, 10,4 mmols, 2,4 eq.) em tetra-hidrofurano (80 ml). A mistura resultante foi agitada sob atmosfera de nitrogênio em TA durante 3 horas e em seguida concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (sílica-gel, eluente: éter de petróleo/acetato de etila 10:1). Produção: 0,6 g (91% de pureza, 43% de teoria). LC-MS (método 12): Tr = 1,27 min; MS (ESIpos): m/z = 290 [M+H]+ 1 H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 8,05/8,03 (2s, 1H), 7,47-7,31 (m, 3H), 6,78/6,73 (2s, 1H), 4,49-4,43 (m, 1H), 3,86 (s, 3H), 3,45-3,38 (m, 1H), 2,70-2,57 (m, 1H), 2,21-2,13 (m, 1H), 2,03-1,96 (m, 1H), 0,90- 0,83 (d, 3H). Os sinais adicionais de rotâmeros menores foram também detectados. Rotina sintética alternativa:

[00289] Bis(pinacolato)diboro (6,14 g, 24,2 mmols, 2,0 eq.), acetato de paládio(II) (0,27 g, 1,2 mmol, 0,1 eq.), triciclo-hexilfosfina (0,51 g, 1,8 mmol, 0,15 eq.) e acetato de potássio (3,56 g, 36,2 mmols, 3,0 eq.) foram adicionados a uma solução de 4-[3-(2-bromo-4-clorofenil)-2- metilpropóxi]-5-iodo-2-metoxipiridina (racemato) (6,00 g, 12,1 mmols, 1,0 eq.) em N,N-dimetilformamida (60 ml). A mistura resultante foi purgada com nitrogênio durante 5 minutos, agitada a 80° durante 15 horas sob atmosfera de nitrogênio, tratada com 5 ml de solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e agitada a 80° durante mais duas horas. Após resfriamento para TA, a mistura de reação foi diluída com acetato de etila e filtrada através de Celite. O filtrado foi lavado com água e salmoura, secado sobre sulfato de sódio anidroso, filtrado e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (sílica-gel, eluente: éter de petróleo/acetato de etila 19:1). Produção: 1,2 g (34% de teoria). LC-MS (método 13): Tr = 1,38 min; MS (ESIpos): m/z = 290 [M+H]+

Exemplo 3.1F 11-cloro-7-metil-7,8-di-hidro-3H-[3]benzoxocino[2,1-c]piridin-2(6H)-ona (racemato)

[00290] Mono-hidrato de ácido 4-toluenossulfônico (2,72 g, 14,3 mmols, 1,8 eq.) e iodeto de lítio (5,32 g, 39,7 mmols, 5,0 eq.) foram adicionados em TA a uma solução de 11-cloro-2-metóxi-7-metil-7,8-di- hidro-6H-[3]benzoxocino[2,1-c]piridina (racemato) (2,30 g, 7,9 mmols) em 1-butanol (20 ml). Após agitação a 85°C durante 12 horas, a mistura foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em diclorometano, lavado com água e salmoura. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio anidroso, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (sílica-gel, eluente: diclorometano/metano 19:1). Produção: 1,78 g (79% de teoria). LC-MS (método 14): Tr = 1,21 min; MS (ESIpos): m/z = 276 [M+H]+ 1 H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 11,56-11,25 (br s, 1H), 7,50- 7,36 (m, 3H), 7,34-7,27 (m, 1H), 6,33-6,25 (m, 1H), 4,45-4,35/4,23- 4,16 (2m, 1H), 3,86-3,78/3,3-3,25 (2m, 1H, parcialmente cancelado), 2,86-2,78/2,72-2,59 (2m, 1H), 2,29 (dd, 1H), 2,07-1,90 (m, 1H), 0,94- 0,80 (m, 3H). Os sinais adicionais de rotâmeros menores foram também detectados.

Exemplo 3.1G (7R)-11-cloro-7-metil-7,8-di-hidro-3H-[3]benzoxocino[2,1-c]piridin- 2(6H)-ona (estereoisômero único)

[00291] Separação de enantiômero de 1 ,74 g de 11-cloro-7-metil- 7,8-di-hidro-3H-[3]benzoxocino[2,1-c]piridin-2(6H)-ona (racemato), Exemplo 3.1F fornece estereoisômero único 1 (o composto do título de Exemplo 3.1G) (HPLC quiral: Tr = 3,00 min, >99% de ee): 603 mg (86% de pureza), estereoisômero único 2 (HPLC quiral: Tr = 5,79 min): 552 mg.

[00292] Método de separação: HPLC: coluna: Daicel Chiralpak AS- H 5 µm, 250 mm x 20 mm; eluente: 15% n-heptano/85% de etanol; temperatura: 40°C; taxa de fluxo: 20 ml/min; detecção de UV: 220 nm.

[00293] Método de análise: HPLC: coluna: Daicel Chiralpak AS-3 3 µm, 50 mm x 4,6 mm; eluente: 50% n-heptano/50% de etanol; temperatura: 40°C; taxa de fluxo: 1 ml/min; detecção de UV: 220 nm. LC-MS (método 4): Tr = 1,52 min; MS (ESIpos): m/z = 276 [M+H]+ Exemplo 3.2A 5-[3-(2-bromo-4-cloro-3-fluorofenil)-2-metilpropóxi]-4-iodo-2-metoxipiridina (racemato)

[00294] O método geral 2 foi realizado três vezes com 3-(2-bromo- 4-cloro-3-fluorofenil)-2-metilpropan-1-ol (racemato) (500 mg, 1,78 mmol, 1,0 eq.), 4-iodo-6-metoxipiridin-3-ol (446 mg, 1,78 mmol, 1,0 eq.) e (tributilfosforanilideno)acetonitrila (643 mg, 2,66 mmols, 1,5 eq.) em tolueno (14 ml) a 120°C incluindo as seguintes variações do procedimento: As misturas de três reações foram combinadas, concentradas sob pressão reduzida e a mistura bruta foi purificada por cromatografia de coluna (sílica-gel, eluente: ciclo-hexano/acetato de etila 96:4 a 70:30). Produção: 2,01 g (92% de pureza, 68% de teoria). LC-MS (método 3): Tr = 5,21 min; MS (ESIpos): m/z = 516 [M+H]+ Exemplo 3.2B 11-cloro-12-fluoro-2-metóxi-7-metil-7,8-di-hidro-6H-[3]benzoxocino[2,1- c]piridina (racemato)

[00295] Método geral 3a foi realizado duas vezes com 5-[3-(2- bromo-4-cloro-3-fluorofenil)-2-metilpropóxi]-4-iodo-2-metoxipiridina (racemato) (1,00 g, 92% de pureza, 1,79 mmol, 1,0 eq.), bis(pinacolato)diboro (636 mg, 2,50 mmols, 1,4 eq.), acetato de potássio (526 mg, 5,36 mmols, 3,0 eq.), acetato de paládio(II) (20,0 mg, 89,0 µmol, 0,05 eq.) e triciclo-hexilfosfina (50,1 mg, 179 µmol, 0,1 eq.) em N,N-dimetilformamida (26 ml) incluindo as seguintes variações do procedimento: Após agitação a 80°C durante a noite, tetracis(trifenilfosfina)paládio(0) (103,7 mg, 89,0 µmol, 0,05 eq.) e solução de bicarbonato de sódio aquosa saturada (12,5 ml) foram adicionados a cada uma das duas misturas de reação. A agitação foi em seguida continuada a 85°C durante uma hora, as duas misturas de reação foram combinadas, Água foi adicionada e as misturas combinadas foram extraídas com acetato de etila, secadas sobre sulfato de sódio anidroso, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. A mistura bruta foi purificada por HPLC preparativa (fase reversa, eluente: água com 0,05% de ácido fórmico/acetonitrila 90:10 a 5:95). Produção: 485 mg (84% de pureza, 37% de teoria). LC-MS (método 3): Tr = 3,89 min; MS (ESIpos): m/z = 308 [M+H]+ Exemplo 3.2C 11-cloro-12-fluoro-7-metil-7,8-di-hidro-3H-[3]benzoxocino[2,1-c]piridin- 2(6H)-ona (racemato)

[00296] O método geral 4 foi realizado com 11-cloro-12-fluoro-2- metóxi-7-metil-7,8-di-hidro-6H-[3]benzoxocino[2,1-c]piridina (racemato) (480 mg, 84% de pureza, 1,31 mmol, 1,0 eq.) e iodeto de sódio (393 mg, 2,62 mmols, 2,0 eq.) em ácido acético (15 ml) a 100°C durante 4 horas incluindo as seguintes variações do procedimento: A mistura bruta foi purificada por preparativa cromatografia de coluna (sílica-gel, eluente: diclorometano/metanol 100:0 a 90:10), seguida por purificação por HPLC preparativa (fase reversa, eluente: água com 0,05% de ácido fórmico/acetonitrila 90:10 a 5:95). Produção: 200 mg (92% de pureza, 48% de teoria). LC-MS (método 3): Tr = 2,37 min; MS (ESIpos): m/z = 294 [M+H]+ 1 H-RMN (500 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 11,49 (br s, 1H), 7,70-7,47 (m, 2H), 7,30-7,17 (m, 1H), 6,40/6,37 (2d, 1H), 4,44-4,36/3,84-3,79 (2m, 1H), 4,24-4,19/3,33-3,28 (2m, 1H), 2,74-2,66/2,72-2,67 (2m, 1H), 2,31-2,18 (m, 1H), 2,05-1,88 (m, 1H), 0,88/0,81 (2d, 3H).

Exemplo 3.3A 5-[2-(2-bromo-4-clorobenzil)butóxi]-4-iodo-2-metoxipiridina (racemato)

[00297] O método geral 2 foi realizado duas vezes com 2-(2-bromo- 4-clorobenzil)butan-1-ol (racemato) (500 mg, 77% de pureza, 1,39 mmol, 1,0 eq.), 4-iodo-6-metoxipiridin-3-ol (453 mg, 1,80 mmol, 1,3 eq.) e (tributilfosforanilideno)acetonitrila (502 mg, 2,08 mmols, 1,5 eq.) em tolueno (15 ml) a 120°C incluindo as seguintes variações do procedimento: As duas misturas de reação foram combinadas e purificadas por cromatografia de coluna (sílica-gel, eluente: ciclo- hexano/acetato de etila 100:0 a 65:35). Produção: 750 mg (63% de pureza, 33% de teoria). LC-MS (método 1): Tr = 1,62 min; MS (ESIpos): m/z = 510 [M+H]+ Exemplo 3.3B 11-cloro-7-etil-2-metóxi-7,8-di-hidro-6H-[3]benzoxocino[2,1-c]piridina (racemato)

[00298] O método geral 3a foi realizado com 5-[2-(2-bromo-4- clorobenzil)butóxi]-4-iodo-2-metoxipiridina (racemato) (750 mg, 63% de pureza, 925 µmol, 1,0 eq.), bis(pinacolato)diboro (352 mg, 1,39 mmol, 1,5 eq.), acetato de paládio(II) (10,4 mg, 46,3 µmol, 0,1 eq.), triciclo- hexilfosfina (26,0 mg, 92,5 µmol, 0,1 eq.) e acetato de potássio (272 mg, 2,78 mmols, 3,0 eq.) em N,N-dimetilformamida (14 ml) incluindo as seguintes variações do procedimento: Após agitação a 80°C durante a noite, tetracis(trifenilfosfina)paládio(0) (53,7 mg, 46,3 µmol, 0,1 eq.) e solução de bicarbonato de sódio aquosa saturada (6,5 ml) foram adicionados à mistura reacional. A agitação foi em seguida continuada a 85°C durante 3 dias. A mistura de reação foi diluída com água e extraído com acetato de etila. As fases orgânicas combinadas foram secadas sobre sulfato de sódio anidroso, filtradas sobre sílica- gel (eluente: acetato de etila) e usada na etapa subsequente sem outra purificação. Produção: 600 mg (52% de pureza). LC-MS (método 1): Tr = 1,31 min; MS (ESIpos): m/z = 304 [M+H]+ Exemplo 3.3C 11-cloro-7-etil-7,8-di-hidro-3H-[3]benzoxocino[2,1-c]piridin-2(6H)-ona (racemato)

[00299] O método geral 4 foi realizado com 11-cloro-7-etil-2-metóxi- 7,8-di-hidro-6H-[3]benzoxocino[2,1-c]piridina (racemato) (600 mg, 52% de pureza, 1,03 mmol, 1,0 eq.) e iodeto de sódio (462 mg, 3,08 mmols, 3,0 eq.) em ácido acético (15 ml) a 100°C durante duas horas incluindo as seguintes variações do procedimento: A mistura bruta foi purificada por HPLC preparativa (fase reversa, eluente: água com 0,05% de ácido fórmico/acetonitrila 90:10 a 5:95). Produção: 57 mg (66% de pureza, 13% de teoria) e 15 mg (86% de pureza, 4% de teoria). LC-MS (método 1): Tr = 0,89 min; MS (ESIpos): m/z = 290 [M+H]+

Exemplo 3.4A 5-{[4-(2-bromo-4-clorofenil)-3-metilbutan-2-il]óxi}-4-iodo-2- metoxipiridina (mistura de estereoisômeros)

[00300] O método geral 2 foi realizado com 4-(2-bromo-4-clorofenil)- 3-metilbutan-2-ol (mistura de estereoisômeros) (500 mg, 91% de pureza, 1,64 mmol, 1,0 eq.), 4-iodo-6-metoxipiridin-3-ol (416 mg, 1,64 mmol, 1,0 eq.) e (tributilfosforanilideno)acetonitrila (475 mg, 1,97 mmol, 1,2 eq.) em tolueno (15 ml) a 120°C incluindo as seguintes variações do procedimento: Após agitação durante uma hora, as quantidades adicionais de (tributilfosforanilideno)acetonitrila (198 mg, 820 µmol, 0,5 eq.) foram adicionadas e a agitação foi continuada a 120°C durante uma hora. A mistura bruta foi purificada por cromatografia de coluna (sílica-gel, eluente: ciclo-hexano/acetato de etila 98:2 a 80:20). Produção: 670 mg (78% de teoria). LC-MS (método 1): Tr = 1,61 min; MS (ESIpos): m/z = 510 [M+H]+ Exemplo 3.4B 11-cloro-2-metóxi-6,7-dimetil-7,8-di-hidro-6H-[3]benzoxocino[2,1- c]piridina (mistura de estereoisômeros)

[00301] O método geral 3a foi realizado com 5-{[4-(2-bromo-4- clorofenil)-3-metilbutan-2-il]óxi}-4-iodo-2-metoxipiridina (mistura de estereoisômeros) (670 mg, 1,29 mmol, 1,0 eq.), bis(pinacolato)diboro

(457 mg, 1,80 mmol, 1,4 eq.), acetato de paládio(II) (14,4 mg, 64,3 µmol, 0,05 eq.) e acetato de potássio (379 mg, 3,86 mmols, 3,0 eq.) em N,N-dimetilformamida (16 ml) incluindo as seguintes variações do procedimento: Após agitação a 80°C durante a noite, tetracis(trifenilfosfina)paládio(0) (74,6 mg, 64,3 µmol, 0,05 eq.) e a solução de bicarbonato de sódio aquosa saturada (7,7 ml) foram adicionados à mistura reacional. A agitação foi em seguida continuada a 85°C durante a noite. A mistura de reação foi filtrada sobre a mistura de silica gel e sulfato de sódio anidroso e eluída com uma mistura (1:1) de diclorometano e acetato de etila. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, água foi adicionada e a mistura combinada foi extraída com acetato de etila, secada sobre sulfato de sódio anidroso, filtrada, concentrada sob pressão reduzida e usada na etapa seguinte sem outra purificação. Produção: 552 mg (63% de pureza, 89% de teoria). LC-MS (método 1): Tr = 1,34 min; MS (ESIpos): m/z = 304 [M+H]+ Exemplo 3.4C 11-cloro-6,7-dimetil-7,8-di-hidro-3H-[3]benzoxocino[2,1-c]piridin-2(6H)- ona (mistura de estereoisômeros)

[00302] O método geral 4 foi realizado com 11-cloro-2-metóxi-6,7- dimetil-7,8-di-hidro-6H-[3]benzoxocino[2,1-c]piridina (mistura de estereoisômeros) (550 mg, 63% de pureza, 1,14 mmol, 1,0 eq.) e iodeto de sódio (513 mg, 3,42 mmols, 3,0 eq.) em ácido acético (20 ml) a 100°C durante duas horas incluindo as seguintes variações do procedimento: A mistura bruta foi purificada por HPLC preparativa

(fase reversa, eluente: água com 0,05% de ácido fórmico/acetonitrila 90:10 a 5:95). Produção: 157 mg (75% de pureza, 36% de teoria). LC-MS (método 3): Tr = 2,52 min; MS (ESIpos): m/z = 290 [M+H]+ Exemplo 3.5A 5-({cis-2-[(2-bromo-4-clorofenil)metil]ciclobutil}óxido-4-iodo-2- metoxipiridina (racemato)

[00303] 4-Iodo-6-metoxipiridin-3-ol (2,41 g, 9,62 mmols, 1,0 eq.), trans-2-[(2-bromo-4-clorofenil)metil]-ciclobutan-1-ol (racemato) (2,65 g, 9,62 mmols) e (tributilfosforanilideno)-acetonitrila (2,52 ml, 9,62 mmols. 1,0 eq.) foram dissolvidos em em tolueno (53 ml) e igualmente distribuídos em três frasconetes de micro-ondas que foram selados depois. As misturas de reação foram aquecidas a 120°C durante 45 min sob irradiação de micro-ondas. As três misturas foram combinadas e todos os voláteis removidos a vácuo. O resíduo foi dissolvido em acetato de etila e lavados com água, secados sobre sulfato de sódio anidroso, filtrados e concentrados sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna (sílica-gel, eluente: misturas de ciclo-hexano/acetato de etila). Produção: 2,69 g (54% de teoria). LC-MS (método 4): Tr = 2,90/2,98 min; MS (ESIpos): m/z = 508 [M+H]+

Exemplo 3.5B cis-6-cloro-3-metóxi-9a,10,11,11a-tetra-hidro-9H-ciclobuta[4,5][3]ben- zoxocino[2,1-c]piridina (racemato)

[00304] Bis(pinacolato)diboro (5,17 g, 20,35 mmols, 1,5 eq.), acetato de potássio (3,99 g, 40,70 mmols, 3,0 eq.), acetato de paládio(II) (305 mg, 1,36 mmol, 0,1 eq.) e triciclo-hexilfosfina (380 mg, 1,36 mmol, 0,1 eq.) foram adicionados a uma solução de 5-({cis-2-[(2- bromo-4-clorofenil)metil]ciclobutil}óxido-4-iodo-2-metoxipiridina (race- mato) (6,90 g, 13,57 mmols) em N,N-dimetilformamida (136 ml, desgaseificado antes em um frasconete secado à chama). A mistura de reação foi agitada a 100°C durante a noite. Tetracis(trifenilfosfina)paládio(0) (784 mg, 0,68 mmol, 0,05 eq.), bicarbonato de sódio sólido (5,70 g, 67,84 mmols, 5,0 eq.) e água (0,93 ml) foram adicionados. A mistura de reação foi agitada a 100°C durante a noite, deixada voltar para TA, diluída com acetato de etila e filtrado através de Celite. A massa de filtro foi lavada com acetato de etila. Os filtrados combinados foram concentrados sob pressão reduzida. O resíduo foi redissolvido com acetato de etila, lavado com água, secado sobre sulfato de sódio anidroso, filtrado e concentrado a vácuo. O produto bruto foi usado sem outra purificação na etapa seguinte. Produção: 8,50 g. LC-MS (método 4): Tr = 2,42 min; MS (ESIpos): m/z = 302 [M+H]+

Exemplo 3.5C cis-6-cloro-9a,10,11,11a-tetra-hidro-2H- ciclobuta[4,5][3]benzoxocino[2,1-c]piridin-3(9H)-ona (racemato)

[00305] Iodeto de sódio (10,3 g, 68,8 mmols) foi adicionado a uma solução de cis-6-cloro-3-metóxi-9a,10,11,11a-tetra-hidro-9H- ciclobuta[4,5][3]benzoxocino[2,1-c]piridina (racemato) (produto bruto de etapa prévia, calculado com 50% de pureza: 8,3 g, 13,8 mmols) em ácido acético (208 ml). A mistura resultante foi agitada a 80° durante a noite. Todos os voláteis foram removidos a vácuo. O resíduo foi dissolvido em acetato de etila, lavado com tampão de fosfato (pH 7) e filtrado. Após separação de fase, a fase orgânica foi secada sobre sulfato de sódio anidroso, filtrado e concentrado sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna (sílica-gel, eluente: misturas de ciclo-hexano/acetato de etila). O resíduo foi suspenso em acetonitrila, filtrado e secado a vácuo. Produção: 1,14 g (91% de pureza, 26% de teoria). LC-MS (método 4): Tr = 1,58 min; MS (ESIpos): m/z = 288 [M+H]+

Exemplo 3.5D (9aR,11aR)-6-cloro-9a,10,11,11a-tetra-hidro-2H-ciclobuta[4,5][3]ben- zoxocino[2,1-c]piridin-3(9H)-ona (estereoisômero único)

[00306] A separação de enantiômero de 1 ,13 g de cis-6-cloro- 9a,10,11,11a-tetra-hidro-2H-ciclobuta[4,5][3]benz-oxocino[2,1-c]piridin- 3(9H)-ona (racemato), Exemplo 3.5C fornece estereoisômero único 1 (SFC quiral: Tr = 2,08 min, 85% de ee): 404 mg, estereoisômero único 2 (o composto do título de Exemplo 3.5D) (SFC quiral: Tr = 2,23 min, 93% de ee): 406 mg.

[00307] Método de separação: SFC: coluna: Daicel Chiralpak OZ-H 5 µm, 250 mm x 30 mm; eluente: 60% de dióxido de carbono/40% de metanol; temperatura: 40°C; taxa de fluxo: 100 ml/min; detecção de UV: 210 nm.

[00308] Método de análise: SFC: coluna: Daicel Chiralpak OZ-H 3 µm, 100 mm x 4,6 mm; eluente: 70% de dióxido de carbono/30% de metanol; temperatura: 40°C; taxa de fluxo: 3 ml/min; detecção de UV: 210 nm. LC-MS (método 4): Tr = 1,59 min; MS (ESIpos): m/z = 288 [M+H]+

Exemplo 3.6A1 5-{(2R)-2-[(2-bromo-4-clorofenil)metil]-3,3,3-trifluoropropóxi}-4-iodo-2- metoxipiridina (estereoisômero único)

[00309] (Tributilfosforanilideno)acetonitrila (3,2 g, 13,3 mmols, 1,5 eq.) e (2R)-2-(2-bromo-4-clorobenzil)-3,3,3-trifluoropropan-1-ol (estereoisômero único) (3,0 g, 8,8 mmols) foram adicionados em TA a uma solução de 4-iodo-6-metoxipiridin-3-ol (2,2 g, 8,8 mmols, 1,0 eq.) em tolueno (15 ml). A mistura resultante foi irradiada a 160°C durante duas horas em um reator de micro-ondas e em seguida resfriada para TA. A operação de reação acima foi repetida analogamente por dez outras bateladas. As onze bateladas, conjuntamente 33,0 g (97,3 mmols) de (2R)-2-(2-bromo-4-clorobenzil)-3,3,3-trifluoropropan-1-ol) (estereoisômero único), foram combinadas, diluídas com acetato de etila e lavadas com água e salmoura. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio anidroso, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (sílica- gel, eluente: éter de petróleo/acetato de etila 9:1). Produção: 23,4 g (43% de teoria). 1 H-RMN (300 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 7,60 (d, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,30- 7,17 (m, 3H), 4,18 (dd, 1H), 3,94-3,86 (m, 1H), 3,84 (s, 3H), 3,37-3,23 (m, 2H), 3,07-2,93 (m, 1H). 19 F-RMN (282 MHz, CDCl3): δ [ppm] = -68,71 (s, 3F).

Exemplo 3.6A2 5-[(2R)-2-(4-clorobenzil)-3,3,3-trifluoropropóxi]-4-iodo-2-metoxipiridina (estereoisômero único)

[00310] Sob atmosfera de argônio, a mistura de (2R)-2-(4- clorobenzil)-3,3,3-trifluoropropan-1-ol (estereoisômero único) (558 g, 2,34 mols) e 4-iodo-6-metoxipiridin-3-ol (1,76 kg, 7,01 mols, 3,0 eq.) em tolueno (5,6 l) foi tratada durante a noite (tempo de adição: uma hora) sob refluxo com (tributilfosforanilideno)acetonitrila (847 g, 3,51 mols, 1,5 eq.). A mistura de reação foi agitada durante duas horas sob refluxo, resfriada para 0°C e em seguida metanol (366 ml) foi adicionado. A mistura de reação foi diluída com tolueno para um volume de 14,2 l e em seguida lavada com solução de hidróxido de sódio aquoso a 2 N (3 x 5,3 l). A fase orgânica foi lavada com solução de cloreto de sódio aquoso a 10% (7,1 l) e em seguida concentrada sob pressão reduzida. O material bruto foi dividido em duas porções iguais que foram purificadas por cromatografia de coluna (12,0 kg de sílica-gel, eluente: diclorometano/éter de petróleo 3:2, em seguida diclorometano). Produção: 811 g (74% de teoria). Recuperação de 4- iodo-6-metoxipiridin-3-ol em excesso: as fases de água básicas combinadas foram lavadas com tolueno (7,0 l). A fase de água foi neutralizada pela adição de solução de cloreto de hidogênio aquoso concentrada e o precipitado foi em seguida coletado por filtração sob pressão reduzida. A massa de filtro foi lavada com água e em seguida secada sobre pentóxido de fósforo sob pressão reduzida. O material bruto foi também purificado por cromatografia de coluna (sílica-gel, eluente: diclorometano/acetona 4:1) para produzir 4-iodo-6- metoxipiridin-3-ol puro.

LC-MS (método 4): Tr = 2,64 min; MS (ESIpos): m/z = 471 [M+H]+ 1 H-RMN (600 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 7,70 (s, 1H), 7,39-7,31 (m, 5H), 4,22 (dd, 1H), 3,89 (dd, 1H), 3,77 (s, 3H), 3,19 (dt, 1H), 3,14-3,04 (m, 2H). Exemplo 3.6B (7R)-11-cloro-2-metóxi-7-(trifluorometil)-7,8-di-hidro-6H-[3]benzoxocino [2,1-c]piridina (estereoisômero único)

[00311] Bis(pinacolato)diboro (4,6 g, 18,2 mmols, 2,0 eq.), acetato de paládio(II) (0,20 g, 0,9 mmol, 0,1 eq.), triciclo-hexilfosfina (0,38 g, 1,4 mmol, 0,15 eq.) e acetato de potássio (2,67 g, 27,2 mmols, 3,0 eq.) foram adicionados a uma solução de 5-{[(2R)-2-(2-bromo-4-cloroben- zil)-3,3,3-trifluoropropil]óxi}-4-iodo-2-metoxipiridina (estereoisômero único) (5,0 g, 9,1 mmols) em N,N-dimetilformamida (100 ml). A mistura resultante foi purgada com nitrogênio durante 5 min e agitada a 80° durante 15 horas sob atmosfera de nitrogênio. Após resfriamento para TA, a mistura de reação foi diluída com acetato de etila e filtrada através de Celite. O filtrado foi lavado com água e salmoura, secado sobre sulfato de sódio anidroso, filtrado e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (sílica- gel, eluente: éter de petróleo/acetato de etila 19:1). Produção: 0,86 g (28% de teoria). LC-MS (método 7): Tr = 1,79 min; MS (ESIpos): m/z = 346 [M+H]+ 1 H-RMN (400 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 8,08 (s, 1H), 7,42-7,39 (m, 1H), 7,33-7,24 (m, 2H), 6,69 (s, 1H), 4,90-4,75 (m, 1H), 3,98 (s, 3H), 3,96-

3,89 (m, 1H), 3,06 (d, 1H), 2,88-2,63 (m, 1H), 2,60-2,51 (m, 1H). 19 F-RMN (376 MHz, CDCl3): δ [ppm] = -70,92 (s, 3F). Rotina sintética alternativa:

[00312] Dois experimentos da mesma escala foram realizados em paralelo; a purificação foi realizada com as misturas de reação combinadas.

[00313] Sob atmosfera de argônio, um frasconete de fundo redondo de 10 I foi carregado com pivalato de potássio (44,6 g, 318 mmols, 1,5 eq.) em N,N-dimetilacetamida (600 ml) e em seguida o frasconete foi evacuado e novamente carregado com argônio três vezes. A mistura foi aquecida para 150°C (temperature de batelada de óleo: 180°C). Um Segundo frasconete de fundo Redondo de 5 l foi carregado com 5-[(2R)-2-(4-clorobenzil)-3,3,3-trifluoropropóxi]-4-iodo- 2-metoxipiridina (estereoisômero único) (100 g, 212 mmols) em N,N- dimetilacetamida (3,2 l) e o frasconete foi evacuado e novamente carregado com argônio três vezes. Tetracis(trifenilfosfina)paládio(0) (24,5 g, 21,2 mmols, 0,10 eq.) foi adicionado e em seguida a mistura foi adicionado por meio de adição de bomba (taxa de fluxo: 60 ml/min) ao pivolato de otássio pré-aquecido em N,N-dimetilacetamida (ao longo da adição a temperature foi sempre mantida acima de 140°C). Após a adição, a mistura de reação foi agitada durante mais 3,5 h a 150°C. A mistura de reação foi diluída com terc-butilmetil éter (20 l) e a solução de cloreto de sódio aquoso a 10% (20 l) foi adicionada. Após agitação, as duas fases foram filtradas sobre terra diatomácea. Após separação de fase, a fase orgânica foi lavada com solução de cloreto de sódio aquoso a 10% (12 l), secada sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O material bruto combinado de duas bateladas foi dissolvido em diclorometano e purificado por cromatografia de coluna (8,0 kg de sílica-gel, eluente: éter de petróleo/acetato de etila 19:1). O material obtido (65,5 g) foi triturado com metanol (350 ml), o sólido foi filtrado sob pressão reduzida e lavado com metanol frio (2 x 50 ml). os líquidos mãe combibados foram concentrados sob pressão reduzida e o resíduo foi triturado com metanol frio (100 ml). O sólido foi lavado com metanol frio (2 x 20 ml) e secado. Produção para as duas bateladas combinadas: 41,6 g (29% de teoria). Os líquidos mãe combinados foram concentrados sob pressão reduzida e o resíduo foi triturado com metanol frio (100 ml). O sólido foi lavado com metanol frio (2 x 20 ml) e secado sob atmosfera de ar. Produção para as duas bateladas combinadas: 2,5 g (94% de pureza, 2% de teoria). Produção global combinada para as duas bateladas: 44,1 g (31% de teoria). LC-MS (método 18): Tr = 3,96 min; MS (ESIpos): m/z = 344 [M+H]+ 1 H-RMN (600 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 8,15 (s, 1H), 7,58-7,30 (m, 3H), 6,81 (s, 1H), 4,68 (br s, 1H), 4,22-4,03/4,02-3,91 (2m, 1H), 3,88 (s, 3H), 3,25-3,15/3,11-2,82 (2m, 2H), 2,74-2,57/2,48-2,34 (2m, 1H, parcialmente cancelado). Os sinais adicionais de rotâmeros menores foram também detectados. Exemplo 3.6C (7R)-11-Cloro-7-(trifluorometil)-7,8-di-hidro-3H-[3]benzoxocino[2,1-c] piridin-2(6H)-ona (estereoisômero único)

[00314] Mono-hidrato de ácido 4-toluenossulfônico (0,75 g, 3,9 mmols, 1,8 eq.) e iodeto de lítio (1,46 g, 10,9 mmols, 5,0 eq.) foram adicionados em TA a uma solução de (7R)-11-cloro-2-metóxi-7- (trifluorometil)-7,8-di-hidro-6H-[3]benzoxocino[2,1-c]piridina (estereo- isômero único) (0,75 g, 2,2 mmols) em 1-butanol (40 ml). Após agitar a 85°C durante 15 horas, a mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em acetato de etila e solução aquosa saturada de carbonato de sódio e agitar durante 10 minutos. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura, secada sobre sulfato de sódio anidroso, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (sílica- gel, eluente: éter de petróleo/acetato de etila/metanol 5:19:1) para fornecer 0,44 g do produto bruto, que foi triturado com metanol e agitar durante 30 min. O sólido foi coletado por filtração, lavado com metanol e secado sob atmosfera de ar. Produção: 0,35 g (48% de teoria). LC-MS (método 9): Tr = 1.34 min; MS (ESIpos): m/z = 330 [M+H]+ 1 H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 11,55 (s, 1H), 7,54-7,25 (m, 4H), 6,35 (s, 1H), 4,75-4,55 (m, 1H), 4,11-3,78 (m, 1H), 3,12-2,86 (m, 2H), 2,69-2,55 (m, 1H). 19 F-RMN (376 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = -69,67 (s, 3F). Rotina sintética alternativa:

[00315] Sob atmosfera de argônio, mono-hidrato de ácido 4- toluenossulfônico (97,3 g, 511 mmols, 1,85 eq.) e cloreto de lítio (58,6 g, 44,2 mmols, 5,0 eq.) foram adicionados em TA a uma solução de (7R)-11-cloro-2-metóxi-7-(trifluorometil)-7,8-di-hidro-6H-

[3]benzoxocino[2,1-c]piridina (estereoisômero único) (95,0 g, 276 mmols) em 2-propanol (1,2 l). Após agitar sob refluxo durante 16 horas, a mistura de reação foi resfriada para TA e em seguida concentrada sob pressão reduzida para um volume de cerca de 250 ml. Água (2,0 l) foi adicionada à amistura e a solução resultante foi extraída com acetato de etila (1,5 l e 500 ml). O precipitado entre as duas camadas foi filtrado sob redução reduzida, lavado com acetato de etila (200 ml) e secado sob atmosfera de ar (produção: 53,2 g). Após a separação de fase, as fases orgânicas combinadas foram concentradas sob pressão reduzida para um volume remanescente de cerca de 100 ml. O precipitado foi filtrado sob redução reduzida,

lavado com acetato de etila e secado sob atmosfera de ar (produção: 23,5 g). Os filtrados combinados foram lavados com solução de bicarbonato de sódio aquoso saturado (1,1 l) e o precipitado, formado entre as duas camadas, foi filtrado sob redução reduzida, lavado com acetato de etila e secado sob atmosfera de ar (produção: 9,2 g). Produção combinada: 85,9 g (94% de teoria). LC-MS (método 3): Tr = 2,54 min; MS (ESIpos): m/z = 330 [M+H]+ 1 H-RMN (600 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 11,46 (br s, 1H), 7,59 (br s, 1H), 7,50 (br d, 1H), 7.42-7,26 (m, 2H), 6,33 (br s, 1H), 4.64 (br d, 1H),

4.09-3,97/3.84 (m/br t, 1H), 3,26-3,14/3.08-2,89 (m, 2H), 2,81- 2,69/2,58-2,51 (2m, 1H, parcialmente ocultado). Sinais adicionais de rotâmeros menores também foram detectados. Exemplo 3.7A1 5-{(2R)-2-[(2-Bromo-4-cloro-3-fluorofenil)metil]-3,3,3-trifluoropropóxi}-4- iodo-2-metoxipiridina (estereoisômero único)

[00316] O Método Geral 2 foi realizado quatro vezes com (2R)-2- [(2-bromo-4-cloro-3-fluorofenil)metil]-3,3,3-trifluoropropan-1-ol (estereoisômero único) (920 mg, 2,60 mmols, 1,0 eq.), 4-iodo-6- metoxipiridin-3-ol (850 mg, 3,39 mmols, 1,3 eq.) e (tributilfosforanilideno)acetonitrila (1,0 ml, 3,9 mmols, 1,5 eq.) em tolueno (15 ml) a 120°C incluindo as seguintes variações do procedimento: As misturas brutas das quatro reações foram combinadas, concentradas sob pressão reduzida e purificadas por cromatografia em coluna (sílica-gel, eluente: ciclo-hexano/acetato de etila 100:0 a 75:25). Produção: 2,71 g (46% de teoria). LC-MS (método 5): Tr = 1,78 min; MS (ESIpos): m/z = 569 [M+H]+

Exemplo 3.7A2 5-[(2R)-2-(4-Cloro-3-fluorobenzil)-3,3,3-trifluoropropóxi]-4-iodo-2- metoxipiridina (estereoisômero único)

[00317] O Método Geral 2 foi realizado seis vezes a 120°C durante 3,0 h: uma vez com (2R)-2-[(2-bromo-4-cloro-3-fluorofenil)metil]-3,3,3- trifluoropropan-1-ol (estereoisômero único) (50 mg, 189 µmol, 1,0 eq.), 4-iodo-6-metoxipiridin-3-ol (77 mg, 92% de pureza, 283 µmol, 1,5 eq.) e (tributil-fosforanilideno)acetonitrila (74 µl, 283 µmol, 1,5 eq.) em tolueno (2,5 ml), quatro vezes com (2R)-2-[(2-bromo-4-cloro-3- fluorofenil)metil]-3,3,3-trifluoropropan-1-ol (estereoisômero único) (360 mg, 1,36 mmols, 1,0 eq.), 4-iodo-6-metoxipiridin-3-ol (408 mg, 92% de pureza, 1,50 mmols, 1,1 eq.) e (tributil-fosforanilideno)acetonitrila (530 µl, 2,0 mmols, 1,5 eq.) em tolueno (17 ml) e uma vez com (2R)-2-[(2- bromo-4-cloro-3-fluorofenil)metil]-3,3,3-trifluoropropan-1-ol (estereo- isômero único) (360 mg, 1,36 mmols, 1,0 eq.), 4-iodo-6-metóxi-piridin- 3-ol (376 mg, 1,49 mmols, 1,5 eq.) e (tributilfosforanilideno)-acetonitrila (530 µl, 2,0 mmols, 1,5 eq.) em tolueno (17 ml) incluindo as seguintes variações do procedimento: As misturas brutas das seis reações foram combinadas, concentradas sob pressão reduzida e purificadas por cromatografia em coluna (sílica-gel, eluente: ciclo-hexano/acetato de etila 100:0 a 80:20). Produção: 1,35 g (40% de teoria). LC-MS (método 4): Tr = 2,65 min; MS (ESIpos): m/z = 490 [M+H]+

Exemplo 3.7B (7R)-11-Cloro-12-fluoro-2-metóxi-7-(trifluorometil)-7,8-di-hidro-6H-

[3]benzoxocino[2,1-c]piridina (estereoisômero único)

[00318] O Método Geral 3a foi realizado com 5-{(2R)-2-[(2-bromo-4- cloro-3-fluorofenil)metil]-3,3,3-trifluoropropóxi}-4-iodo-2-metoxipiridina (estereoisômero único) (2,71 g, 4,77 mmols, 1,0 eq.), bis(pinacolato)diboron (1,94 g, 7,63 mmols, 1.6 eq.), acetato de paládio(II) (107 mg, 477 µmol, 0,1 eq.), acetato de potássio (1,40 g, 14,3 mmols, 3,0 eq.) em N,N-dimetilformamida (70 ml) incluindo as seguintes variações do procedimento: Após agitação da mistura de reação a 80°C durante 3 dias, água foi adicionada e a fase aquosa foi extraída com acetato de etila. As fases orgânicas combinadas foram secadas sobre sulfato de sódio anidroso, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. A mistura bruta foi purificado por cromatografia em coluna (sílica-gel, eluente: ciclo-hexano/acetato de etila 95:0 a 20:80). Produção: 342 mg (99% de pureza, 20% de teoria) e 1,33g (64% de pureza, 49% de teoria). LC-MS (método 15): Tr = 2,03 min; MS (ESIpos): m/z = 362 [M+H]+ Rotina sintética alternativa:

[00319] 5-[(2R)-2-(4-Cloro-3-fluorobenzil)-3,3,3-trifluoropropóxi]-4- iodo-2-metoxipiridina (estereoisômero único) (1,25 g, 2,50 mmols, 1,0 eq.) e pivalato de potássio (1,40 g, 10,0 mmols, 4,0 eq.) foram dissolvidos em N,N-dimetilacetamida (100 ml) e argônio foi passado através da mistura durante 10 min. Subsequentemente, tetracis(trifenilfosfina)paládio(0) (289 mg, 250 µmol, 0,1 eq.) foi adicionado e a mistura foi agitada a 150°C durante 2,5 h. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida, o resíduo foi diluído com água e extraído com acetato de etila. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas sobre sulfato de sódio anidroso, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna (sílica-gel, eluente: ciclo- hexano/acetato de etila 95:5 to 60:40). Produção: 420 mg (43% de teoria). LC-MS (método 5): Tr = 1,55 min; MS (ESIpos): m/z = 362 [M+H]+ Exemplo 3.7C (7R)-11-Cloro-12-fluoro-7-(trifluorometil)-7,8-di-hidro-3H-

[3]benzoxocino[2,1-c]piridin-2(6H)-ona (estereoisômero único)

[00320] O Método Geral 4 foi realizado com (7R)-11-cloro-12-fluoro- 2-metóxi-7-(trifluorometil)-7,8-di-hidro-6H-[3]benzoxocino[2,1-c]piridina (estereoisômero único) (1,62 g, 71% de pureza, 3,18 mmols) e iodeto de sódio (954 mg, 6,37 mmols, 2,0 eq.) em ácido acético (70 ml) a 100°C durante a noite incluindo as seguintes variações do procedimento: Quantidades adicionais de iodeto de sódio (954 mg, 6,37 mmols, 2,0 eq.) foram adicionadas à mistura de reação e a agitação foi continuada a 100°C durante 4 horas. A mistura bruta foi purificada por cromatografia em coluna (sílica-gel, eluente: diclorometano/metanol 98:2 a 80:20), seguida por purificação adicional por cromatografia em coluna (sílica-gel, eluente: diclorometano/metanol 98:2 a 80:20). Produção: 1,11 g (76% de pureza, 76% de teoria). LC-MS (método 5): Tr = 1,15 min; MS (ESIpos): m/z = 348 [M+H]+

Exemplo 3.8A 5-[(2R)-2-(3,4-diclorobenzil)-3,3,3-trifluoropropóxi]-4-iodo-2-metoxipiridina (estereoisômero único)

[00321] O Método Geral 2 foi realizado quatro vezes a 120°C durante 6,0 h com (2R)-2-(3,4-diclorobenzil)-3,3,3-trifluoropropan-1-ol (estereoisômero único) (420 mg, 62% de pureza, 954 µmol, 1,0 eq.), 4- iodo-6-metoxipiridin-3-ol (390 mg, 92% de pureza, 1,43 mmols, 1,5 eq.) e (tributil-fosforanilideno)-acetonitrila (500 µl, 1,9 mmols, 2,0 eq.) em tolueno (10 ml) incluindo as seguintes variações do procedimento: As misturas brutas das quatro reações foram combinadas, concentradas sob pressão reduzida e purificadas duas vezes por cromatografia em coluna (sílica-gel, coluna de primeiro eluente: ciclo- hexano/acetato de etila 100:0 a 85:15, coluna de Segundo eluente: pure diclorometano). Produção: 0,48 g (25% de teoria). LC-MS (método 4): Tr = 2,72 min; MS (ESIpos): m/z = 506 [M+H]+ Exemplo 3.8B (7R)-11,12-Dicloro-2-metóxi-7-(trifluorometil)-7,8-di-hidro-6H-

[3]benzoxocino[2,1-c]piridina (estereoisômero único)

[00322] 5-[(2R)-2-(3,4-Diclorobenzil)-3,3,3-trifluoropropóxi]-4-iodo-2- metoxipiridina (estereoisômero único) (378 mg, 747 µmol, 1,0 eq.) e pivalato de potássio (1,05 g, 7.47 mmols, 10,0 eq.) foram dissolvidos em N,N-dimetilacetamida (25 ml) e argônio foi passado através da mistura durante 10 minutos. Subsequentemente, tetracis(trifenilfosfina) paládio(0) (86,3 mg, 74,7 µmol, 0,1 eq.) foi adicionado e a mistura foi agitada a 120°C durante a noite. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida, diluída com água e extraído com acetato de etila. As fases orgânicas combinadas foram secadas sobre sulfato de sódio anidroso, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna (sílica-gel, eluente: ciclo-hexano/acetato de etila 95:5 to 60:40). Produção: 420 mg (47% de pureza, 16% de teoria). LC-MS (método 3): Tr = 4,22 min; MS (ESIpos): m/z = 378 [M+H]+ Exemplo 3.8C (7R)-11,12-Dicloro-7-(trifluorometil)-7,8-di-hidro-3H-[3]benzoxocino [2,1-c]piridin-2(6H)-ona (estereoisômero único)

[00323] O Método Geral 4 foi realizado com (7R)-11,12-dicloro-2- metóxi-7-(trifluorometil)-7,8-di-hidro-6H-[3]benzoxocino[2,1-c]piridina (estereoisômero único) (95,0 mg, 47% de pureza, 118 µmol, 1,0 eq.) e iodeto de sódio (88,5 mg, 590 µmol, 5,0 eq.) em ácido acético (4,0 ml) a 100°C durante 2,0 h incluindo as seguintes variações do procedimento: A mistura bruta foi purificada por HPLC preparativa (fase reversa, eluente: água com 0,05% de ácido fórmico/acetonitrila 90:10 a 5:95). Produção: 21,0 mg (49% de teoria). LC-MS (método 3): Tr = 2,73; MS (ESIpos): m/z = 364 [M+H]+ 1 H-RMN (600 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 7,75-7,69 (m, 2H), 7,41 (d, 1H), 6,41 (s, 1H), 4,62 (dd, 1H), 3,82 (t, 1H), 3,07 (d, 2H), 3,02-2,86 (m, 1H).

Exemplo 3.9A 5-[2-(4-Clorobenzil)-3,3-difluoropropóxi]-4-iodo-2-metoxipiridina (racemato)

[00324] Sob atmosfera de argônio, uma mistura de 2-(4- clorobenzil)-3,3-difluoropropan-1-ol (racemato) (3,50 g, 15,9 mmol) e 4-iodo-6-metoxipiridin-3-ol (3,98 g, 15,9 mmols, 1,0 eq.) em tolueno (50 ml) foi tratada com (tributilfosforanilideno)acetonitrila (1,50 g, 23.8 mmols, 1,5 eq.). A mistura de reação foi agitada durante 16 h sob refluxo, resfriada para TA e purificada por cromatografia em coluna (sílica-gel, eluente: ciclo-hexano/acetato de etila 100:0 a 95:5 a 9:1). Produção: 6,74 g (94% de teoria). LC-MS (método 3): Tr = 4,48 min; MS (ESIpos): m/z = 454 [M+H]+ Exemplo 3.9B 11-Cloro-7-(difluorometil)-2-metóxi-7,8-di-hidro-6H-[3]benzoxocino[2,1- c]piridina (racemato)

[00325] Sob atmosfera de argônio, um frasco de fundo redondo foi carregado com pivalato de césio (3,48 g, 14,9 mmols, 1,5 eq.) em N,N- dimetilacetamida (150 ml) e em seguida o frasco foi congelado, evacuado e recarregado com argônio três vezes. A mistura foi em seguida aquecida para 150°C. Um segundo frasco de fundo redondo foi carregado com 5-[2-(4-clorobenzil)-3,3-difluoropropóxi]-4-iodo-2-

metoxipiridina (racemato) (4,5 g, 9,91 mmols) em N,N- dimetilacetamida (30 ml) e o frasco foi congelado, evacuado e recarregado com argônio três vezes. Tetracis(trifenilfosfina)paládio(0) (1,15 g, 0,99 mmols, 0,10 eq.) foi adicionado e a mistura foi adicionada por meio de adição por bomba à solução pré-aquecida de pivalato de potássio a 150°C em um período de 1,0 h. Após a adição, a mistura de reação foi agitada durante mais 5,5 h a 150°C. A mistura de reação foi diluída com solução de cloreto de amônio aquoso saturado e extraída com terc-butilmetil éter. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas sobre sulfato de sódio anidroso, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (sílica-gel, eluente: ciclo-hexano/tolueno 100:0 a 3:1 a 1:1 a 1:3 a 0:100). Produção: 600 mg (17% de teoria). LC-MS (método 3): Tr = 3,68 min; MS (ESIpos): m/z = 326 [M+H]+ Exemplo 3.9C 11-Cloro-7-(difluorometil)-7,8-di-hidro-3H-[3]benzoxocino[2,1-c]piridin- 2(6H)-ona (racemato)

[00326] Sob atmosfera de argônio, mono-hidrato de ácido 4- toluenossulfônico (596 mg, 3,13 mmols, 1,85 eq.) e cloreto de lítio (359 mg, 8,47 mmols, 5,0 eq.) foram adicionados em TA a uma solução de 11-cloro-7-(difluorometil)-2-metóxi-7,8-di-hidro-6H-[3]benzoxocino[2,1- c]piridina (racemato) (600 mg, 1,69 mmol) em 2-propanol (7,1 ml). Após agitar sob refluxo durante 16 h, a mistura de reação foi resfriada para TA e o precipitado resultante foi filtrado, lavado com água e secado. Produção: 515 mg (98% de teoria). LC-MS (método 3): Tr = 2.26 min; MS (ESIpos): m/z = 312 [M+H]+

Exemplo 4.1A Trifluorometanossulfonato de 2-(ciclopropilóxi)etila

[00327] 2,6-Dimetilpiridina (171 µl, 1,47 mmols, 1,5 eq.) e anidrido trifluorometanossulfônico (249 µl, 1,47 mmols, 1,5 eq.) foram adicionados gota a gota sob atmosfera de argônio a 0°C a uma solução de 2-(ciclopropilóxi)etan-1-ol (100 mg, 0,98 mmols) em diclorometano (4 ml). A mistura de reação foi agitada a 0°C durante 45 min, diluída com metil éter de terc-butila e extraída com uma mistura (3:1) de solução aquosa saturada de cloreto de sódio eácido clorídrico aquoso (1 N). As fases orgânicas combinadas foram secadas sobre sulfato de sódio anidroso, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O produto bruto foi usado sem outra purificação. Produção: 262 mg. ¹H-RMN (600 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 4,44-4,37 (m, 2H), 3,72-3.65 (m, 2H), 3,45-3,38 (m, 1H), 0.55-0,45 (m, 4H). Exemplo 4.2A 2-[(1-Metilciclopropil)óxi]etan-1-ol

[00328] Aparas de magnésio (474 mg, 19,5 mmols, 6,5 eq.) foram colocadas em um frasco de fundo redondo e aquecidos, seguido por adição de dietil éter (5 ml) e um pouco de iodo. Uma solução de 1,2-

dibromoetano (1,1 ml, 13 mmols) em dietil éter (5 ml) foi adicionado gota a gota sob refluxo. Após agitar durante mais 5 minutos, uma solução de 2-(2-bromoetil)-2-metil-1,3-dioxolano (585 mg, 3,00 mmols) em dietil éter (5 ml) foi adicionado gota a gota. A mistura de reação foi agitada sob refluxo durante a noite, resfriada para TA, diluída com dietil éter, extinta cuidadosamente com solução aquosa saturada de cloreto de amônio e diluída com acetato de etila e água. Após a separação de fase, a fase aquosa foi extraída com diclorometano. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas sobre sulfato de sódio anidroso, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O produto bruto foi usado sem outra purificação. Produção: 211 mg (61% de teoria). ¹H-RMN (500 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 3,70-3.63 (m, 2H), 3.60-3,54 (m, 2H), 1,40 (s, 3H), 0.81-0,75 (m, 2H), 0,45-0,40 (m, 2H). Exemplo 4.2B Trifluorometanossulfonato de 2-[(1-etilciclopropil)óxi]etila

[00329] 2,6-Dimetilpiridina (317 µl, 2,73 mmols, 1,5 eq.) e anidrido trifluorometanossulfônico (461 µl, 2,73 mmols, 1,5 eq.) foram adicionados gota a gota sob atmosfera de argônio a 0°C a uma solução de 2-[(1-Metilciclopropil)óxi]etan-1-ol (211 mg, 1,82 mmols) em diclorometano (3 ml). A mistura de reação foi agitada a 0°C durante 1,5 h, diluída com metil éter de terc-butila e extraída com uma mistura (3:1) de solução aquosa saturada de cloreto de sódio eácido clorídrico aquoso (1 N). As fases orgânicas combinadas foram secadas sobre sulfato de sódio anidroso, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O produto bruto foi usado sem outra purificação. Produção: 509 mg. ¹H-RMN (600 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 4,58-4,53 (m, 2H), 3.80-3,75 (m, 2H), 1,39 (s, 3H), 0.84-0,78 (m, 2H), 0,46-0,40 (m, 2H). Exemplo 4.3A Trifluorometanossulfonato de [(2S)-5,5-dimetiloxolan-il]metila (estereoisômero único)

[00330] 2,6-dimetilpiridina (161 µl, 1,38 mmols, 1,5 eq.) e anidrido trifluorometanossulfônico (234 µl, 1,38 mmols, 1,5 eq.) foram adicionados gota a gota sob atmosfera de argônio a 0°C a uma solução de [(2S)-5,5-dimetiloxolan-il]metanol (estereoisômero único) (120 mg, 0,92 mmols) em diclorometano (5 ml). A mistura de reação foi agitada a 0°C durante 45 min, diluída com metil éter de terc-butila e extraída com uma mistura (3:1) de solução aquosa saturada de cloreto de sódio eácido clorídrico aquoso (1 N). As fases orgânicas combinadas foram secadas sobre sulfato de sódio anidroso, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O produto bruto foi usado sem outra purificação. Produção: 265 mg. ¹H-RMN (400 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 4,53-4,46 (m, 1H), 4,44-4,37 (m, 1H), 4,33-4,24 (m, 1H), 2,21-2,10 (m, 1H), 1,92-1,76 (m, 3H), 1,28 (s, 3H), 1,25 (s, 3H).

Exemplo 5.1A (11-cloro-7-metil-2-oxo-2,6,7,8-tetra-hidro-3H-[3]benzoxocino[2,1-c] piridin-3-il)acetato terc-butila (racemato)

[00331] Carbonato de potássio (226 mg, 1,63 mmols, 1,5 eq.) foi adicionado a uma solução de 11-cloro-7-metil-7,8-di-hidro-3H-

[3]benzoxocino[2,1-c]piridin-2(6H)-ona (racemato) (300 mg, 1,09 mmol) e bromoacetato de terc-butila (193 µl, 255 mg, 1,31 mmols, 1,2 eq.) em N,N-dimetilformamida (3,0 ml). A mistura de reação foi agitada a 50°C durante a noite e em seguida concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (sílica- gel, eluente: 0 a 95% acetato de etila/ciclo-hexano). Produção: 281 mg (66% de teoria). LC-MS (método 4): Tr = 2,10 min; MS (ESIpos): m/z = 390 [M+H]+ Exemplo 5.1B [(7R)-11-cloro-7-metil-2-oxo-2,6,7,8-tetra-hidro-3H-[3]benzoxocino[2,1- c]piridin-3-il]acetato de terc-butila (estereoisômero único)

[00332] A separação de enantiômero de 830 mg de (11-cloro-7- metil-2-oxo-2,6,7,8-tetra-hidro-3H-[3]benzoxocino[2,1-c]piridin-3-il) ace- tato de terc-butila (racemato), Exemplo 5.1A forneceu estereo-isômero único 1 (o composto do título de Exemplo 5.1B) (SFC quiral: Tr = 0,74 min, >99% ee): 414 mg, estereoisômero único 2 (SFC quiral: Tr = 1,39 min, >99% ee): 413 mg.

[00333] Método de separação: SFC: coluna: Daicel Chiralpak AS-H 5 µm, 250 mm x 20 mm; eluente: 65% de dióxido de carbono/35% de metanol; temperatura: 40°C; taxa de fluxo: 80 ml/min; Detecção de UV: 210 nm.

[00334] Método de análise: SFC: coluna: Daicel Chiralpak AS 5 µm, 100 mm x 4,6 mm; eluente: 70% de dióxido de carbono/30% de metanol; temperatura: 40°C; taxa de fluxo: 3 ml/min; Detecção de UV: 210 nm. LC-MS (método 4): Tr = 2,08 min; MS (ESIpos): m/z = 390 [M+H]+ 1 H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 7,74 (s, 1H), 7,47-7,38 (m, 2H), 7,33-7,30 (m, 1H), 6,35 (s, 1H), 4,65-4,50 (m, 2H), 4,48-4,41 (m, 1H), 3,30-3,25 (m, 1H), 2,70 (d, 1H), 2,33-2,24 (m, 1H), 2,09-1,94 (m, 1H), 1,44 (s, 9H), 0,89 (d, 3H). Sinais adicionais de rotâmeros menores também foram detectados. Exemplo 5.2A 2-(11-cloro-7-metil-2-oxo-2,6,7,8-tetra-hidro-3H-[3]benzoxocino[2,1- c]piridin-3-il)-3-[(2S)-tetra-hidro-2H-piran-il]propanoato de terc-butila (misturas de estereoisômeros)

[00335] Uma solução de bis(trimetilsilil)amida de sódio (0,8 ml, 1 M em tetra-hidrofurano, 0,8 mmols, 1,25 eq.) foi adicionada sob atmosfera de argônio a -78°C gota a gota a uma solução de (11-cloro- 7-metil-2-oxo-2,6,7,8-tetra-hidro-3H-[3]benzoxocino[2,1-c]piridin-3-il) acetato de terc-butila (racemato) (250 mg, 0,641 mmols) em tetra- hidrofuran (9,3 ml). Após agitar a -78°C durante 20 minutos, trifluoro- metanossulfonato de (2S)-tetra-hidro-2H-piran-ilmetila (estereoisômero único) (205 mg, 0,802 mmols, 1,25 eq.) (preparado de acordo com o WO 2017/005725, Exemplo 3.3D) foi adicionado. A mistura de reação resultante foi agitada a -78°C durante 30 min, em seguida aquecida lentamente para TA e agitar durante uma hora. Ácido acético glacial (55 µl, 58 mg, 0,96 mmols, 1,5 eq.) foi adicionado e a mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por HPLC preparativa (fase reversa, eluente: 10 a 90% de acetonitrila/água com 0,05% de ácido fórmico). Produção: 144 mg (46% de teoria). LC-MS (método 1): Tr = 1,27 min; MS (ESIpos): m/z = 488 [M+H]+ Exemplo 5.2B Ácido 2-(11-Cloro-7-metil-2-oxo-2,6,7,8-tetra-hidro-3H-[3]benzoxocino [2,1-c]piridin-3-il)-3-[(2S)-tetra-hidro-2H-piran-il]propanoico (misturas de estereoisômeros)

[00336] Ácido trifluoroacético (3,1 ml) foi adicionado em TA a uma solução de 2-(11-cloro-7-metil-2-oxo-2,6,7,8-tetra-hidro-3H-[3]benzo- xocino[2,1-c]piridin-3-il)-3-[(2S)-tetra-hidro-2H-piran-il]propanoato de terc-butila (misturas de estereoisômeros) (140 mg, 0.287 mmols) em diclorometano (3 ml). A mistura de reação foi agitada durante 45 min e em seguida concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em tolueno e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em uma mistura de acetonitrila e água e liofilizado. O produto bruto foi usado sem outra purificação. Produção: 152 mg. LC-MS (método 1): Tr = 1,01 min; MS (ESIpos): m/z = 432 [M+H]+ Exemplo 5.3A 2-[(7R)-11-cloro-7-metil-2-oxo-2,6,7,8-tetra-hidro-3H-[3]benzoxocino [2,1-c]piridin-3-il]-3-[(2S)-tetra-hidro-2H-piran-il]propanoato de terc- Butila (mistura de dois diastereômeros)

[00337] Uma solução de bis(trimetilsilil)amida de sódio (0.51 ml, 1 M em tetra-hidrofurano, 0,51 mmols, 1,25 eq.) foi adicionada gota a gota sob atmosfera de argônio a -78°C a uma solução de [(7R)-11-cloro-7- metil-2-oxo-2,6,7,8-tetra-hidro-3H-[3]benzoxocino[2,1-c]piridin-3-il] acetato de terc-butila (estereoisômero único) (158 mg, 0,406 mmols) em tetra-hidrofurano (12 ml). Após agitar a -78°C durante 20 minutos, uma solução de trifluorometanossulfonato de (2S)-tetra-hidro-2H-piran- ilmetila (estereoisômero único) (130 mg, 0,508 mmols, 1,25 eq.) (preparado de acordo com o WO 2017/005725, Exemplo 3.3D) em tetra-hidrofurano (4 ml) foi adicionado. A mistura de reação resultante foi agitada a -78°C durante 30 minutos, em seguida aquecida lentamente para TA e agitar durante uma hora. Ácido acético glacial (35 µl, 37 mg, 0,61 mmols, 1,5 eq.) foi adicionado e a mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna (sílica-gel, eluente: 0-100% acetato de etila/ciclo-hexano). Produção: 112 mg (87% de pureza, 49% de teoria). LC-MS (método 4): Tr = 4,27 min; MS (ESIpos): m/z = 488 [M+H]+ Exemplo 5.3B Ácido 2-[(7R)-11-Cloro-7-metil-2-oxo-2,6,7,8-tetra-hidro-3H-[3]benzoxoci- no[2,1-c]piridin-3-il]-3-[(2S)-tetra-hidro-2H-piran-il]propanoico (mistura de dois diastereômeros)

[00338] Hidróxido de lítio (109 mg, 4,58 mmols, 23 eq.) foi adicionado a uma solução de 2-[(7R)-11-cloro-7-metil-2-oxo-2,6,7,8- tetra-hidro-3H-[3]benzoxocino[2,1-c]piridin-3-il]-3-[(2S)-tetra-hidro-2H- piran-il]propanoato de terc-butila (mistura de dois diastereômeros) (111 mg, 87% de pureza, 0,197 mmol) em tetra-hidrofurano (4,6 ml) e água (2,3 ml). A mistura de reação resultante foi agitada a 40°C durante 22 horas, em seguida acidificada com ácido clorídrico aquoso (1 N) e diluída com acetato de etila. Após a separação de fase, a fase aquosa foi extraída com acetato de etila. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas sobre sulfato de sódio anidroso, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O produto bruto foi usado sem outra purificação. Produção: 22 mg (85% de pureza, 22% de teoria). LC-MS (método 4): Tr = 1,86/1,89 min; MS (ESIpos): m/z = 432 [M+H]+

Exemplo 5.4A 2-[(7R)-11-cloro-7-metil-2-oxo-2,6,7,8-tetra-hidro-3H-[3]benzoxocino [2,1-c]piridin-3-il]-3-[(2R)-1,4-dioxan-il]propanoato de terc-butila (mistura de dois diastereômeros)

[00339] Uma solução de bis(trimetilsilil)amida de sódio (0,80 ml, 1 M em tetra-hidrofurano, 0,80 mmol, 1,25 eq.) foi adicionada gota a gota sob atmosfera de argônio a -78°C a uma solução de [(7R)-11-cloro-7- metil-2-oxo-2,6,7,8-tetra-hidro-3H-[3]benzoxocino[2,1-c]piridin-3- il]acetato de terc-butila (estereoisômero único) (250 mg, 0,641 mmol) em tetra-hidrofurano (18 ml). Após agitar a -78°C durante 20 minutos, uma solução de trifluorometanossulfonato de (2S)-1,4-dioxan-ilmetila (estereoisômero único) (201 mg, 0,802 mmol, 1,25 eq.) (preparado de acordo com o WO 2017/005725, Exemplo 3.5A) em tetra-hidrofurano (6 ml) foi adicionado. A mistura de reação resultante foi agitada a -78°C durante 30 minutos, em seguida aquecida lentamente para TA e agitar durante uma hora. Ácido acético glacial (55 µl, 58 mg, 0,96 mmol, 1,5 eq.) foi adicionado e a mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna (sílica-gel, eluente: 0 a 100% acetato de etila/ciclo-hexano). Produção: 150 mg (47% de teoria). LC-MS (método 4): Tr = 2,18 min; MS (ESIpos): m/z = 490 [M+H]+

Exemplo 5.4B Ácido 2-[(7R)-11-Cloro-7-metil-2-oxo-2,6,7,8-tetra-hidro-3H-

[3]benzoxocino[2,1-c]piridin-3-il]-3-[(2R)-1,4-dioxan-il]propanoico (mistura de dois diastereômeros)

[00340] Hidróxido de lítio (147 mg, 6,12 mmols, 20 eq.) foi adicionado a uma solução de 2-[(7R)-11-cloro-7-metil-2-oxo-2,6,7,8- tetra-hidro-3H-[3]benzoxocino[2,1-c]piridin-3-il]-3-[(2R)-1,4-dioxan- il]propanoato de terc-butila (mistura de dois diastereômeros) (150 mg, 0,306 mmol) em tetra-hidrofurano (6,2 ml) e água (3,1 ml). A mistura de reação resultante foi agitada a 40°C durante a noite, em seguida acidificada com ácido clorídrico aquoso (1 N) e diluída com acetato de etila. Após a separação de fase, a fase aquosa foi extraída com acetato de etila. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas sobre sulfato de sódio anidroso, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O produto foi secado em vácuo e usado na etapa seguinte sem outra purificação. Produção: 105 mg (78% de teoria). LC-MS (método 4): Tr = 1,61 min; MS (ESIpos): m/z = 434 [M+H]+

Exemplo 5.5A 2-[(7R)-11-cloro-7-metil-2-oxo-2,6,7,8-tetra-hidro-3H-[3]benzoxocino [2,1-c]piridin-3-il]-4-(ciclopropilóxi)butanoato de terc-butila (mistura de dois diastereômeros)

[00341] Uma solução de bis(trimetilsilyl)amida de lítio (0,31 ml, 1 M em tetra-hidrofurano, 0,31 mmol, 1,2 eq.) foi adicionado sob atmosfera de argônio a -78°C a uma solução de [(7R)-11-cloro-7-metil-2-oxo- 2,6,7,8-tetra-hidro-3H-[3]benzoxocino[2,1-c]piridin-3-il]acetato de terc- butila (estereoisômero único) (101 mg, 0,26 mmol) em tetra- hidrofurano (3 ml). Após agitar a -78°C durante 15 minutos, 2- (ciclopropilóxi)etila trifluorometanossulfonato (91 mg, 0,39 mmol, 1,5 eq.) foi adicionado gota a gota. A mistura de reação resultante foi agitada a -78°C durante 15 minutos e em seguida deixada aquecer para TA. A mistura de reação foi extinta com água. Após adição de acetato de etila e a separação de fase, a fase aquosa foi extraída com acetato de etila. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas sobre sulfato de sódio anidroso, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa (fase reversa, eluente: gradiente de acetonitrila/água). Produção: 12 mg (10% de teoria). LC-MS (método 4): Tr = 2,41 min; MS (ESIpos): m/z = 474 [M+H]+

Exemplo 5.5B Ácido 2-[(7R)-11-cloro-7-metil-2-oxo-2,6,7,8-tetra-hidro-3H-[3]benzoxo- cino[2,1-c]piridin-3-il]-4-(ciclopropilóxi)butanoico (mistura de dois diastereômeros)

[00342] Hidróxido de lítio (3 mg, 0,12 mmol, 4,5 eq.) foi adicionado em TA a uma solução de 2-[(7R)-11-cloro-7-metil-2-oxo-2,6,7,8-tetra- hidro-3H-[3]benzoxocino[2,1-c]piridin-3-il]-4-(ciclopropilóxi)butanoato de terc-butila (mistura de dois diastereômeros) (12 mg, 0,03 mmol) em uma mistura de tetra-hidrofurano e água (3:1, 1 ml). A mistura de reação foi agitada a TA durante a noite e em seguida acidificada com ácido clorídrico aquoso (1 N). Após adição de acetato de etila e a separação de fase, a fase aquosa foi extraída com acetato de etila. As fases orgânicas combinadas foram secadas sobre sulfato de sódio anidroso, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O produto bruto foi usado sem outra purificação. Produção: 9 mg (82% de teoria). LC-MS (método 1): Tr = 1,01 min; MS (ESIpos): m/z = 418 [M+H]+

Exemplo 5.6A 2-[(7R)-11-cloro-7-metil-2-oxo-2,6,7,8-tetra-hidro-3H-[3]benzoxocino [2,1-c]piridin-3-il]-4-(ciclobutilóxi)butanoato de terc-butila (mistura de dois diastereômeros)

[00343] Uma solução de bis(trimetilsilil)amida de lítio (0,31 ml, 1 M em tetra-hidrofurano, 0,31 mmol, 1,2 eq.) foi adicionada sob atmosfera de argônio a -78°C a uma solução de [(7R)-11-cloro-7-metil-2-oxo- 2,6,7,8-tetra-hidro-3H-[3]benzoxocino[2,1-c]piridin-3-il]acetato de terc- butila (estereoisômero único) (101 mg, 0,26 mmol) em tetra- hidrofurano (3 ml). Após agitar a -78°C durante 15 minutos, trifluorometanossulfonato de 2-(ciclobutilóxi)etila (124 mg, 78% de pureza assumida de produto bruto, 0,39 mmol, 1,5 eq.) (preparado de acordo com o WO 2016/146606, Exemplo 2.2A) foi adicionado gota a gota. A mistura de reação resultante foi agitada a -78°C durante 15 min, em seguida deixada aquecer para TA e agitada em TA durante 3 horas. A mistura de reação foi extinta com água. Após adição de acetato de etila e a separação de fase, a fase aquosa foi extraída com acetato de etila. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas sobre sulfato de sódio anidroso, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa (fase reversa, eluente: gradiente de acetonitrila/água). Produção: 80 mg (63% de teoria). LC-MS (método 3): Tr = 4,46 min; MS (ESIpos): m/z = 488 [M+H]+

Exemplo 5.6B Ácido 2-[(7R)-11-Cloro-7-metil-2-oxo-2,6,7,8-tetra-hidro-3H-[3]benzo- xocino[2,1-c]piridin-3-il]-4-(ciclobutilóxi)butanoico (mistura de dois diastereômeros)

[00344] Ácido trifluoroacético (341 µl, 4,43 mmols, 20 eq.) foi adicionado em 0°C a uma solução de 2-[(7R)-11-cloro-7-metil-2-oxo- 2,6,7,8-tetra-hidro-3H-[3]benzoxocino[2,1-c]piridin-3-il]-4-(ciclobutilóxi)- butanoato de terc-butila (mistura de dois diastereômeros) (108 mg, 0,22 mmol) em diclorometano (3 ml). A mistura de reação foi agitada durante 3,5 h e em seguida concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em tolueno e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em diclorometano e concentrada sob pressão reduzida. Produção: 106 mg (83% de pureza, 92% de teoria). LC-MS (método 4): Tr = 1,96 min; MS (ESIpos): m/z = 432 [M+H]+

Exemplo 5.7A [(7R)-11-cloro-2-oxo-7-(trifluorometil)-2,6,7,8-tetra-hidro-3H-[3]benzo- xocino[2,1-c]piridin-3-il]acetato de terc-butila (estereoisômero único)

[00345] Carbonato de potássio (365 mg, 2,64 mmols, 1,5 eq.) e bromoacetato de terc-butila (318 µl, 420 mg, 2,11 mmols, 1,2 eq.) foram adicionados a uma solução de (7R)-11-cloro-7-(trifluorometil)- 7,8-di-hidro-3H-[3]benzoxocino[2,1-c]piridin-2(6H)-ona (estereoisômero único) (580 mg, 1,76 mmol) em N,N-dimetilformamida (8 ml). A mistura de reação foi agitada a 100°C durante 50 minutos, resfriada para TA e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (sílica-gel, eluente: ciclo-hexano/acetato de etila gradient). Produção: 635 mg (81% de teoria). LC-MS (método 1): Tr = 1,15 min; MS (ESIpos): m/z = 444 [M+H]+ Exemplo 5.8A 2-[(7R)-11-cloro-2-oxo-7-(trifluorometil)-2,6,7,8-tetra-hidro-3H-

[3]benzoxocino[2,1-c]piridin-3-il]-3-[(2S)-5,5-dimetiloxolan-il]propanoato de terc-butila (mistura de dois diastereômeros)

[00346] Uma solução de bis(trimetilsilil)amida de lítio (0,27 ml, 1 M em tetra-hidrofurano, 0,27 mmol, 1,2 eq.) foi adicionada sob atmosfera de argônio a -78°C a uma solução de [(7R)-11-cloro-2-oxo-7-(trifluoro- metil)-2,6,7,8-tetra-hidro-3H-[3]benzoxocino[2,1-c]piridin-3-il]acetato de de terc-butila (estereoisômero único) (100 mg, 0,23 mmol) em tetra- hidrofurano (3 ml). Após agitar a -78°C durante 15 min, trifluorometa- nossulfonato de [(2S)-5,5-dimetiloxolan-il]metila (estereoisômero único) (100 mg, 0,36 mmols, 1,6 eq.) foi adicionado gota a gota. A mistura de reação foi agitada a -78°C durante 45 minutos, em seguida deixada aquecer para 0°C e agitada a 0°C durante mais 80 minutos. A mistura de reação foi extinta com solução aquosa saturada de cloreto de amônio. Após adição de acetato de etila e a separação de fase, a fase aquosa foi extraída com acetato de etila. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas sobre sulfato de sódio anidroso, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa (fase reversa, eluente: gradiente de acetonitrila/água). Produção: 65 mg (52% de teoria). LC-MS (método 4): Tr = 2,55/2,58 min; MS (ESIpos): m/z = 556 [M+H]+ Exemplo 5.8B Ácido 2-[(7R)-11-cloro-2-oxo-7-(trifluorometil)-2,6,7,8-tetra-hidro-3H-

[3]benzoxocino[2,1-c]piridin-3-il]-3-[(2S)-5,5-dimetiloxolan-il]propanoico (mistura de dois diastereômeros)

[00347] Hidróxido de lítio (10 mg, 0,42 mmol, 2,0 eq.) foi adicionado em TA a uma solução de 2-[(7R)-11-cloro-2-oxo-7-(trifluorometil)- 2,6,7,8-tetra-hidro-3H-[3]benzoxocino[2,1-c]piridin-3-il]-3-[(2S)-5,5- dimetiloxolan-il]propanoato de terc-butila (mistura de dois diastereômeros) (117 mg, 0,21 mmol) em uma mistura de tetra- hidrofurano e água (3:1, 4 ml). A mistura de reação foi agitada a TA durante a noite e em seguida acidificada com ácido clorídrico aquoso (1 N). Após remover todos os voláteis sob redução reduzida, o resíduo foi diluído com água. O precipitado de formação foi filtrado, lavado com água e secado em vácuo. Produção: 98 mg (87% de pureza, 81% de teoria). LC-MS (método 3): Tr = 3,56/3,61 min; MS (ESIpos): m/z = 500 [M+H]+ Exemplo 5.9A (2ξ)-2-[(7R)-11-cloro-2-oxo-7-(trifluorometil)-2,6,7,8-tetra-hidro-3H-[3] benzoxocino[2,1-c]piridin-3-il]-2,3,5-trideóxi-4-O-metil-L-glicero- pentonato de terc-butila (mistura de dois diastereômeros)

[00348] Uma solução de bis(trimetilsilil)amida de lítio (0,46 ml, 1 M em tetra-hidrofurano, 0,46 mmol, 1,2 eq.) foi adicionada sob atmosfera de argônio a -78°C a uma solução de [(7R)-11-cloro-2-oxo-7- (trifluorometil)-2,6,7,8-tetra-hidro-3H-[3]benzoxocino[2,1-c]piridin-3- il]acetato de terc-butila (estereoisômero único) (170 mg, 0,38 mmols) em tetra-hidrofurano (5 ml). Após agitar a -78°C durante 15 minutos, (2S)- trifluorometanossulfonato de 2-metoxipropila (estereoisômero único) (128 mg, 0,58 mmol, 1,5 eq.) (preparado de acordo com o WO

2014/154794, exemplo 28.1A) foi adicionado gota a gota. A mistura de reação foi agitada a -78°C durante 15 minutos, em seguida deixada aquecer para TA e agitada em TA durante uma hora. A mistura de reação foi extinta com solução aquosa saturada de cloreto de amônio. Após adição de acetato de etila e a separação de fase, a fase aquosa foi extraída com acetato de etila. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas sobre sulfato de sódio anidroso, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O produto bruto foi usado na etapa seguinte sem outra purificação. Produção: 235 mg. LC-MS (método 4): Tr = 2,36 min; MS (ESIpos): m/z = 516 [M+H]+ Exemplo 5.9B Ácido (2ξ)-2-[(7R)-11-Cloro-2-oxo-7-(trifluorometil)-2,6,7,8-tetra-hidro- 3H-[3]benzoxocino[2,1-c]piridin-3-il]-2,3,5-trideóxi-4-O-metil-L-glicero- pentanoico (mistura de dois diastereômeros)

[00349] Ácido trifluoroacético (0,60 ml, 7,74 mmols, 20,0 eq.) foi adicionado em TA a uma solução de (2ξ)-2-[(7R)-11-cloro-2-oxo-7- (trifluorometil)-2,6,7,8-tetra-hidro-3H-[3]benzoxocino[2,1-c]piridin-3-il]- 2,3,5-trideóxi-4-O-metil-L-glicero-pentonato de terc-butila (mistura de dois diastereômeros) (235 mg, 85% de pureza assumida de produto bruto, 0,39 mmol) em diclorometano (5 ml). A mistura de reação foi agitada em TA durante 4,5 h, concentrada sob pressão reduzida e coevaporada duas vezes com diclorometano. O produto bruto foi usado sem outra purificação. Produção: 255 mg (86% de pureza). LC-MS (método 4): Tr = 1,82/1,84 min; MS (ESIpos): m/z = 460 [M+H]+

Exemplo 5.10A 2-[(7R)-11-cloro-2-oxo-7-(trifluorometil)-2,6,7,8-tetra-hidro-3H-[3]ben- zoxocino[2,1-c]piridin-3-il]-4-(difluorometóxi)butanoato de terc-butila (mistura de dois diastereômeros)

[00350] 1,1,3,3-Tetrametilguanidina (149 µl, 1,19 mmol, 3,0 eq.) foi adicionada sob atmosfera de argônio em TA a uma solução de (7R)- 11-cloro-7-(trifluorometil)-7,8-di-hidro-3H-[3]benzoxocino[2,1-c]piridin- 2(6H)-ona (estereoisômero único) (132 mg, 0,40 mmol) em 2- propanol/acetona (4:1, 1,75 ml). A mistura foi agitada em TA durante 15 minutos, seguido por adição de 2-bromo-4-(difluorometóxi)buta- noato de terc-butila (racemato) (157 mg, 80% de pureza, 0,44 mmol, 1,1 eq.) e de mais 2-propanol/acetona (4,1, 1,75 ml). A mistura de reação foi agitada em TA durante 3 dias, agrupado com uma campanha de teste anterior, realizada analogamente, usando (7R)-11- cloro-7-(trifluorometil)-7,8-di-hidro-3H-[3]benzoxocino[2,1-c]piridin- 2(6H)-ona (estereoisômero único) (28 mg, 0,09 mmol) e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (sílica-gel, eluente: gradiente de ciclo-hexano/acetato de etila). Produção: 188 mg (73% de teoria para ambas as campanhas de reação). LC-MS (método 4): Tr = 4,23 min; MS (ESIpos): m/z = 538 [M+H]+

Exemplo 5.10B Ácido 2-[(7R)-11-Cloro-2-oxo-7-(trifluorometil)-2,6,7,8-tetra-hidro-3H-

[3]benzoxocino[2,1-c]piridin-3-il]-4-(difluorometóxi)butanoico (mistura de dois diastereômeros)

[00351] Hidróxido de lítio (17 mg, 0,70 mmol, 2,0 eq.) foi adicionado em TA a uma solução de 2-[(7R)-11-cloro-2-oxo-7-(trifluorometil)- 2,6,7,8-tetra-hidro-3H-[3]benzoxocino[2,1-c]piridin-3-il]-4-(difluoro- metóxi)butanoato de terc-butila (mistura de dois diastereômeros) (188 mg, 0,35 mmol) em uma mistura de tetra-hidrofurano e água (3:1, 7 ml). A mistura de reação foi agitada a TA durante a noite e em seguida acidificada com ácido clorídrico aquoso (1 N). Após remover todos os voláteis sob redução reduzida, o resíduo foi diluído com água. O precipitado de formação foi filtrado, lavado com água e secado em vácuo. Produção: 140 mg (83% de teoria). LC-MS (método 1): Tr = 0,96 min; MS (ESIpos): m/z = 482 [M+H]+

Exemplo 5.11A (2ξ)-2-[(7R)-11-cloro-2-oxo-7-(trifluorometil)-2,6,7,8-tetra-hidro-3H-

[3]benzoxocino[2,1-c]piridin-3-il]-2,3,5-trideóxi-4-O-(difluorometil)-D- glicero-pentonato de terc-butila (mistura de dois diastereômeros)

[00352] 1,1,3,3-Tetrametilguanidina (205 µl, 1,63 mmol, 3,0 eq.) foi adicionada sob atmosfera de argônio em TA a uma solução de (7R)- 11-cloro-7-(trifluorometil)-7,8-di-hidro-3H-[3]benzoxocino[2,1-c]piridin- 2(6H)-ona (estereoisômero único) (181 mg, 0,55 mmol) em 2- propanol/acetona (4:1, 2,5 ml). A mistura foi agitada em TA durante 15 min, seguido por adição de (4R)-2-bromo-4-(difluorometóxi)- pentanoato de terc-butila (mistura de dois diastereômeros) (182 mg, 0,60 mmol, 1,1 eq.) e de mais 2-propanol/acetona (4:1, 2,5 ml). A mistura de reação foi agitada em TA durante 2 dias e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (sílica-gel, eluente: gradiente de ciclo-hexano/acetato de etila). Produção: 224 mg (75% de teoria). LC-MS (método 1): Tr = 1,23 min; MS (ESIpos): m/z = 552 [M+H]+

Exemplo 5.11B Ácido (2ξ)-2-[(7R)-11-Cloro-2-oxo-7-(trifluorometil)-2,6,7,8-tetra-hidro- 3H-[3]benzoxocino[2,1-c]piridin-3-il]-2,3,5-trideóxi-4-O-(difluorometil)- D-glicero-pentanoico (mistura de dois diastereômeros)

[00353] Hidróxido de lítio (19 mg, 0,80 mmol, 2,0 eq.) foi adicionado em TA a uma solução de (2ξ)-2-[(7R)-11-cloro-2-oxo-7-(trifluorometil)- 2,6,7,8-tetra-hidro-3H-[3]benzoxocino[2,1-c]piridin-3-il]-2,3,5-trideóxi-4- O-(difluorometil)-D-glicero-pentonato de terc-butila (mistura de dois diastereômeros) (220 mg, 0,40 mmol) em uma mistura de tetra- hidrofurano e água (3:1, 5 ml). A mistura de reação foi agitada a TA durante a noite e em seguida acidificada com ácido clorídrico aquoso (1 N). Após remover todos os voláteis sob redução reduzida, o resíduo foi diluído com água. O precipitado de formação foi filtrado, lavado com água e secado em vácuo. Produção: 176 mg (89% de teoria). LC-MS (método 4): Tr = 2,04 min; MS (ESIpos): m/z = 496 [M+H]+

Exemplo 5.12A (2ξ)-2-[(7R)-11-cloro-2-oxo-7-(trifluorometil)-2,6,7,8-tetra-hidro-3H-

[3]benzoxocino[2,1-c]piridin-3-il]-2,3,5-trideóxi-4-O-(difluorometil)-L- glicero-pentonato de terc-butila (mistura de dois diastereômeros)

[00354] 1,1,3,3-Tetrametilguanidina (151 µl, 1,20 mmol, 3,0 eq.) foi adicionada sob atmosfera de argônio em TA a uma solução de (7R)- 11-cloro-7-(trifluorometil)-7,8-di-hidro-3H-[3]benzoxocino[2,1-c]piridin- 2(6H)-ona (estereoisômero único) (133 mg, 0,40 mmol) em 2- propanol/acetona (4:1, 2,5 ml). A mistura foi agitada em TA durante 15 min, seguido por adição de (4S)-2-bromo-4-(difluorometóxi)- pentanoato de terc-butila (mistura de dois diastereômeros) (138 mg, 0,44 mmol, 1,1 eq.) e de mais 2-propanol/acetona (4:1, 2,5 ml). A mistura de reação foi agitada em TA durante 3 dias e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa (fase reversa, eluente: gradiente de acetonitrila/água). Produção: 128 mg (58% de teoria). LC-MS (método 1): Tr = 1,23 min; MS (ESIpos): m/z = 552 [M+H]+

Exemplo 5.12B Ácido (2ξ)-2-[(7R)-11-cloro-2-oxo-7-(trifluorometil)-2,6,7,8-tetra-hidro- 3H-[3]benzoxocino[2,1-c]piridin-3-il]-2,3,5-trideóxi-4-O-(difluorometil)-L- glicero-pentanoico (mistura de dois diastereômeros)

[00355] Hidróxido de lítio (11 mg, 0,46 mmol, 2,0 eq.) foi adicionado em TA a uma solução de (2ξ)-2-[(7R)-11-cloro-2-oxo-7-(trifluorometil)- 2,6,7,8-tetra-hidro-3H-[3]benzoxocino[2,1-c]piridin-3-il]-2,3,5-trideóxi-4- O-(difluorometil)-L-glicero-pentonato de terc-butila (mistura de dois diastereômeros) (128 mg, 0,23 mmol) em uma mistura de tetra- hidrofurano e água (3:1, 5 ml). A mistura de reação foi agitada a TA durante a noite e em seguida acidificada com ácido clorídrico aquoso (1 N). Após remover todos os voláteis sob redução reduzida, o resíduo foi diluído com água. O precipitado de formação foi filtrado, lavado com água e secado em vácuo. Produção: 93 mg (89% de pureza, 72% de teoria). LC-MS (método 4): Tr = 1,95 min; MS (ESIpos): m/z = 496 [M+H]+

Exemplo 5.13A 2-[(7R)-11-cloro-2-oxo-7-(trifluorometil)-2,6,7,8-tetra-hidro-3H-[3]ben- zoxocino[2,1-c]piridin-3-il]-4-(2,2-difluoroetóxi)butanoato de terc-butila (mistura de dois diastereômeros)

[00356] Uma solução de bis(trimetilsilil)amida de lítio (0,41 ml, 1 M em tetra-hidrofurano, 0,41 mmol, 1,2 eq.) foi adicionada sob atmosfera de argônio a -78°C a uma solução de [(7R)-11-cloro-2-oxo-7- (trifluorometil)-2,6,7,8-tetra-hidro-3H-[3]benzoxocino[2,1-c]piridin-3- il]acetato de terc-butila (estereoisômero único) (150 mg, 0,34 mmol) em tetra-hidrofurano (5 ml). Após agitar a -78°C durante 15 minutos, trifluorometanossulfonato de 2-(2,2-difluoroetóxi)etila (131 mg, 0,51 mmol, 1,5 eq.) (preparado de acordo com o WO 2016/046164, exemplo 24,1A) foi adicionado gota a gota. A mistura de reação foi agitada a -78°C durante 30 minutos e em seguida deixada aquecer para 0°C. A mistura de reação foi extinta com solução aquosa saturada de cloreto de amônio. Após adição de acetato de etila e a separação de fase, a fase aquosa foi extraída com acetato de etila. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas sobre sulfato de sódio anidroso, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (sílica- gel, eluente: gradiente de ciclo-hexano/acetato de etila). Produção: 126 mg (66% de teoria). LC-MS (método 1): Tr = 1,21 min; MS (ESIpos): m/z = 552 [M+H]+

Exemplo 5.13B Ácido 2-[(7R)-11-cloro-2-oxo-7-(trifluorometil)-2,6,7,8-tetra-hidro-3H-

[3]benzoxocino[2,1-c]piridin-3-il]-4-(2,2-difluoroetóxi)butanoico (mistura de dois diastereômeros)

[00357] Hidróxido de lítio (11 mg, 0,44 mmol, 2,0 eq.) foi adicionado em TA a uma solução de 2-[(7R)-11-cloro-2-oxo-7-(trifluorometil)- 2,6,7,8-tetra-hidro-3H-[3]benzoxocino[2,1-c]piridin-3-il]-4-(2,2-difluoro- etóxi)butanoato de terc-butila (mistura de dois diastereômeros) (125 mg, 0,22 mmol) em uma mistura de tetra-hidrofurano e água (3:1, 5 ml). A mistura de reação foi agitada a TA durante a noite, em seguida acidificada com ácido clorídrico aquoso (1 N) e diluída com água. Após remover todos os voláteis sob redução reduzida, o precipitado de formação foi filtrado, lavado com água e secado em vácuo. Produção: 85 mg (78% de teoria). LC-MS (método 4): Tr = 1,85 min; MS (ESIpos): m/z = 496 [M+H]+

Exemplo 5.14A 2-[(7R)-11-cloro-2-oxo-7-(trifluorometil)-2,6,7,8-tetra-hidro-3H-[3]ben- zoxocino[2,1-c]piridin-3-il]-4-[(propan-il)óxi]butanoato de terc-butila (mistura de dois diastereômeros)

[00358] Uma solução de bis(trimetilsilil)amida de lítio (0,46 ml, 1 M em tetra-hidrofurano, 0,46 mmol, 1,2 eq.) foi adicionada sob atmosfera de argônio a -78°C a uma solução de [(7R)-11-cloro-2-oxo-7- (trifluorometil)-2,6,7,8-tetra-hidro-3H-[3]benzoxocino[2,1-c]piridin-3- il]acetato de terc-butila (estereoisômero único) (170 mg, 0,38 mmol) em tetra-hidrofurano (5 ml). Após agitar a -78°C durante 15 minutos, trifluorometanossulfonato de 2-[(propan-il)óxi]etila (136 mg, 0,58 mmol, 1,5 eq.) (preparado de acordo com o WO 2016/146606, Exemplo 2.1A) foi adicionado gota a gota. A mistura de reação resultante foi agitada a -78°C durante 15 minutos, em seguida deixada aquecer para TA e agitada em TA durante 1,5 h. A mistura de reação foi extinta com solução aquosa saturada de cloreto de amônio. Após adição de acetato de etila e a separação de fase, a fase aquosa foi extraída com acetato de etila. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas sobre sulfato de sódio anidroso, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O produto bruto foi usado na etapa seguinte sem outra purificação. Produção: 260 mg. LC-MS (método 1): Tr = 1,29 min; MS (ESIpos): m/z = 530 [M+H] +.

Exemplo 5.14B Ácido 2-[(7R)-11-Cloro-2-oxo-7-(trifluorometil)-2,6,7,8-tetra-hidro-3H-

[3]benzoxocino[2,1-c]piridin-3-il]-4-[(propan-il)óxi]butanoico (mistura de dois diastereômeros)

[00359] Hidróxido de lítio (19 mg, 0,79 mmol, 2,0 eq.) foi adicionado em TA a uma solução de 2-[(7R)-11-cloro-2-oxo-7-(trifluorometil)- 2,6,7,8-tetra-hidro-3H-[3]benzoxocino[2,1-c]piridin-3-il]-4-[(propan-il) óxi]butanoato de terc-butila (mistura de dois diastereômeros) (260 mg, 80% de pureza assumida de produto bruto, 0,39 mmol) em uma mistura de tetra-hidrofurano e água (3:1, 8 ml). A mistura de reação foi agitada a TA durante a noite, em seguida acidificada com ácido clorídrico aquoso (1 N) e diluída com água. Após remover todos os voláteis sob redução reduzida, a fase aquosa foi extraída com acetato de etila. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas sobre sulfato de sódio anidroso, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O produto bruto foi usado sem outra purificação. Produção: 166 mg (92% de pureza, 82% de teoria). LC-MS (método 4): Tr = 1,97 min; MS (ESIpos): m/z = 474 [M+H]+

Exemplo 5.15A 4-terc-butóxi-2-[(7R)-11-cloro-2-oxo-7-(trifluorometil)-2,6,7,8-tetra- hidro-3H-[3]benzoxocino[2,1-c]piridin-3-il]butanoato de terc-butila (mistura de dois diastereômeros)

[00360] Uma solução de bis(trimetilsilil)amida de lítio (0,41 ml, 1 M em tetra-hidrofurano, 0,41 mmol, 1,2 eq.) foi adicionada sob atmosfera de argônio a -78°C a uma solução de [(7R)-11-cloro-2-oxo-7- (trifluorometil)-2,6,7,8-tetra-hidro-3H-[3]benzoxocino[2,1-c]piridin-3-il] acetato de terc-butila (estereoisômero único) (150 mg, 0,34 mmol) em tetra-hidrofurano (5 ml). Após agitar a -78°C durante 15 minutos, trifluorometanossulfonato de 2-terc-butoxietila (190 mg, 80% de pureza assumida de produto bruto, 0,61 mmol, 1,8 eq.) (preparado de acordo com o WO 2016/146606, Exemplo 2.3A) foi adicionado gota a gota. A mistura de reação foi agitada a -78°C durante 15 minutos, em seguida deixada aquecer para TA e agitada em TA durante 20 minutos. A mistura de reação foi extinta com solução aquosa saturada de cloreto de amônio. Após adição de acetato de etila e a separação de fase, a fase aquosa foi extraída com acetato de etila. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas sobre sulfato de sódio anidroso, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em diclorometano e filtrado. O filtrado foi purificado por cromatografia em coluna (sílica-gel, eluente: gradiente de ciclo-hexano/acetato de etila), o precipitado foi purificado por HPLC preparativa (fase reversa, eluente: gradiente de acetonitrila/água), e ambas as bateladas foram combinadas. Produção: 81 mg (44% de teoria). LC-MS (método 4): Tr = 2,56 min; MS (ESIpos): m/z = 544 [M+H]+ Exemplo 5.15B Ácido 4-terc-butóxi-2-[(7R)-11-cloro-2-oxo-7-(trifluorometil)-2,6,7,8- tetra-hidro-3H-[3]benzoxocino[2,1-c]piridin-3-il]butanoico (mistura de dois diastereômeros)

[00361] Hidróxido de lítio (7 mg, 0,29 mmol, 2,0 eq.) foi adicionado em TA a uma solução de 4-terc-butóxi-2-[(7R)-11-cloro-2-oxo-7- (trifluorometil)-2,6,7,8-tetra-hidro-3H-[3]benzoxocino[2,1-c]piridin-3- il]butanoato de terc-butila (mistura de dois diastereômeros) (80 mg, 0,15 mmol) em uma mistura de tetra-hidrofurano e água (3:1, 4 ml). A mistura de reação foi agitada a TA durante a noite, em seguida acidificada com ácido clorídrico aquoso (1 N) e diluída com água. Após remover todos os voláteis sob redução reduzida, a fase aquosa foi resfriada em um banho gelado. O precipitado de formação foi filtrado, lavado com água e secado em vácuo. Produção: 182 mg (72% de teoria). LC-MS (método 4): Tr = 2,06 min; MS (ESIpos): m/z = 488 [M+H]+

Exemplo 5.16A 2-[(7R)-11-cloro-2-oxo-7-(trifluorometil)-2,6,7,8-tetra-hidro-3H-[3] benzoxocino[2,1-c]piridin-3-il]-4-(ciclopropilóxi)butanoato de terc-butila (mistura de dois diastereômeros)

[00362] Uma solução de bis(trimetilsilil)amida de lítio (0,41 ml, 1 M em tetra-hidrofurano, 0,41 mmol, 1,2 eq.) foi adicionado sob atmosfera de argônio a -78°C a uma solução de terc-butila [(7R)-11-cloro-2-oxo- 7-(trifluorometil)-2,6,7,8-tetra-hidro-3H-[3]benzoxocino[2,1-c]piridin-3-il] acetato de (estereoisômero único) (150 mg, 0,34 mmol) em tetra- hidrofurano (5 ml). Após agitar a -78°C durante 15 minutos, trifluorometanossulfonato de 2-(ciclopropilóxi)etila (127 mg, 0,54 mmol, 1,6 eq.) foi adicionado gota a gota. A mistura de reação foi agitada a - 78°C durante 30 minutos e em seguida deixada aquecer para TA. A mistura de reação foi extinta com solução aquosa saturada de cloreto de amônio. Após adição de acetato de etila e a separação de fase, a fase aquosa foi extraída com acetato de etila. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas sobre sulfato de sódio anidroso, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (sílica-gel, eluente: gradiente de ciclo-hexano/acetato de etila). Produção: 94 mg (53% de teoria). LC-MS (método 3): Tr = 4,34 min; MS (ESIpos): m/z = 528 [M+H]+

Exemplo 5.16B Ácido 2-[(7R)-11-Cloro-2-oxo-7-(trifluorometil)-2,6,7,8-tetra-hidro-3H-[3] benzoxocino[2,1-c]piridin-3-il]-4-(ciclopropilóxi)butanoico (mistura de dois diastereômeros)

[00363] Hidróxido de lítio (9 mg, 0,36 mmol, 2,0 eq.) foi adicionado em TA a uma solução de 2-[(7R)-11-cloro-2-oxo-7-(trifluorometil)- 2,6,7,8-tetra-hidro-3H-[3]benzoxocino[2,1-c]piridin-3-il]-4-(ciclopropiló- xi)butanoato de terc-butila (mistura de dois diastereômeros) (94 mg, 0,18 mmol) em uma mistura de tetra-hidrofurano e água (3:1, 5 ml). A mistura de reação foi agitada em TA durante 2 dias, em seguida acidificada com ácido clorídrico aquoso (1 N) e diluída com água. Após remover todos os voláteis sob redução reduzida, o precipitado de formação foi filtrado, lavado com água e secado em vácuo. Produção: 66 mg (79% de teoria). LC-MS (método 4): Tr = 1,91 min; MS (ESIpos): m/z = 472 [M+H]+

Exemplo 5.17A 2-[(7R)-11-cloro-2-oxo-7-(trifluorometil)-2,6,7,8-tetra-hidro-3H-[3]ben- zoxocino[2,1-c]piridin-3-il]-4-[(1-Metilciclopropil)óxi]butanoato de terc- butila (mistura de dois diastereômeros)

[00364] Uma solução de bis(trimetilsilil)amida de lítio (0,84 ml, 1 M em tetra-hidrofurano, 0,84 mmol, 1,2 eq.) foi adicionada sob atmosfera de argônio a -78°C a uma solução de [(7R)-11-cloro-2-oxo-7-(trifluor- ometil)-2,6,7,8-tetra-hidro-3H-[3]benzoxocino[2,1-c]piridin-3-il]acetato de terc-butila (estereoisômero único) (310 mg, 0,70 mmol) em tetra- hidrofurano (10 ml). Após agitar a -78°C durante 15 minutos, trifluorometanossulfonato de 2-[(1-Metilciclopropil)óxi]etila (260 mg, 1,05 mmol, 1,5 eq.) foi adicionado gota a gota. A mistura de reação foi agitada a -78°C durante 15 minutos, em seguida deixada aquecer para TA e agitada em TA durante duas horas. A mistura de reação foi extinta com solução aquosa saturada de cloreto de amônio. Após adição de acetato de etila e a separação de fase, a fase aquosa foi extraída com acetato de etila. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas sobre sulfato de sódio anidroso, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi combinado com produto bruto de uma campanha teste anterior, analogamente realizada usando 30 mg (0,07 mmol) de [(7R)-11-cloro- 2-oxo-7-(trifluorometil)-2,6,7,8-tetra-hidro-3H-[3]benzoxocino[2,1-c]piri- din-3-il]acetato de terc-butila (estereoisômero único) e purificado por cromatografia em coluna (sílica-gel, eluente: gradiente de ciclo- hexano/acetato de etila). Produção: 260 mg (67% de teoria durante ambas as bateladas). LC-MS (método 4): Tr = 2,51 min; MS (ESIpos): m/z = 542 [M+H]+ Exemplo 5.17B Ácido 2-[(7R)-11-cloro-2-oxo-7-(trifluorometil)-2,6,7,8-tetra-hidro-3H-

[3]benzoxocino[2,1-c]piridin-3-il]-4-[(1-metilciclopropil)óxi]butanoico (mistura de dois diastereômeros)

[00365] Hidróxido de lítio (23 mg, 0,94 mmol, 2,0 eq.) foi adicionado em TA a uma solução de 2-[(7R)-11-cloro-2-oxo-7-(trifluorometil)- 2,6,7,8-tetra-hidro-3H-[3]benzoxocino[2,1-c]piridin-3-il]-4-[(1-metilciclo- propil)óxi]butanoato de terc-butila (mistura de dois diastereômeros) (260 mg, 0,47 mmol) em uma mistura de tetra-hidrofurano e água (3:1, 5 ml). A mistura de reação foi agitada em TA durante 26 horas, em seguida acidificada com ácido clorídrico aquoso (1 N) e diluída com água. Após remover todos os voláteis sob redução reduzida, a fase aquosa foi extraída com acetato de etila. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas sobre sulfato de sódio anidroso, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O produto bruto foi usado sem outra purificação. Produção: 182 mg (93% de pureza, 74% de teoria). LC-MS (método 4): Tr = 2,02 min; MS (ESIpos): m/z = 486 [M+H]+

Exemplo 5.18A 2-[(7R)-11-cloro-2-oxo-7-(trifluorometil)-2,6,7,8-tetra-hidro-3H-

[3]benzoxocino[2,1-c]piridin-3-il]-4-(ciclobutilóxi)butanoato de etila (mistura de dois diastereômeros)

[00366] O Método Geral 7 foi realizado com (7R)-11-cloro-7- (trifluorometil)-7,8-di-hidro-3H-[3]benzoxocino[2,1-c]piridin-2(6H)-ona (estereoisômero único) (99,5 mg, 302 µmol, 1,0 eq.), 2-bromo-4- (ciclobutilóxi)butanoato de etila (racemato) (120 mg, 75% de pureza, 453 µmol, 1,125 eq.) e 1,1,3,3-tetrametilguanidina (110 µl, 910 µmol, 3,0 eq.) em uma mistura de 2-propanol/acetona (4:1, 3,75 ml) incluindo as seguintes variações do procedimento: Após agitar durante 3 dias, quantidades adicionais de 1,1,3,3-tetrametilguanidina (100 µl, 800 µmol, 2,65 eq.) foram adicionados e a mistura foi agitada durante a noite. A mistura bruta foi purificada por HPLC preparativa (fase reversa, eluente: água com 0,05% de ácido fórmico/acetonitrila 80:20 a 5:95). Produção: 85 mg (54% de teoria). LC-MS (método 1): Tr = 1,22 min; MS (ESIpos): m/z = 514 [M+H]+

Exemplo 5.18B Ácido 2-[(7R)-11-cloro-2-oxo-7-(trifluorometil)-2,6,7,8-tetra-hidro-3H-

[3]benzoxocino[2,1-c]piridin-3-il]-4-(ciclobutilóxi)butanoico (mistura de dois diastereômeros)

[00367] O Método Geral 10 foi realizado com 2-[(7R)-11-cloro-2- oxo-7-(trifluorometil)-2,6,7,8-tetra-hidro-3H-[3]benzoxocino[2,1-c]piri- din-3-il]-4-(ciclobutilóxi)butanoato de etila (mistura de dois diastereômeros) (85,0 mg, 165 µmol, 1,0 eq.) e hidróxido de lítio (19.8 mg, 827 µmol, 5,0 eq.) em uma mistura de etanol/tetra-hidrofurano (2:1, 3 ml). Produção: 76,2 mg (95% de teoria). LC-MS (método 1): Tr = 1,06 min; MS (ESIpos): m/z = 486 [M+H]+ Exemplo 5.19A 2-[(7R)-11-cloro-2-oxo-7-(trifluorometil)-2,6,7,8-tetra-hidro-3H-

[3]benzoxocino[2,1-c]piridin-3-il]-4-[(1-metilciclobutil)óxi]butanoato de terc-butila (mistura de dois diastereômeros)

[00368] O Método Geral 9 foi realizado com [(7R)-11-cloro-2-oxo-7- (trifluorometil)-2,6,7,8-tetra-hidro-3H-[3]benzoxocino[2,1-c]piridin-3- il]acetato de terc-butila (estereoisômero único) (150 mg, 338 µmol), trifluorometanossulfonato de 2-[(1-metilciclobutil)óxi]etila (148 mg, 90% de pureza, 507 µmol, 1,5 eq., preparação de acordo com o WO 2017/037051, Exemplo 3.10C) e bis(trimetilsilil)amida de lítio (410 µl, 1,0 M, 410 µmol, 1,2 eq.) em tetra-hidrofurano (6,1 ml) incluindo as seguintes variações do procedimento: A mistura de reação foi preparada por adição de solução de cloreto de amônio aquoso saturado, água e acetato de etila, extraída com acetato de etila, secadas sobre sulfato de sódio anidroso, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. A mistura bruta foi purificada por HPLC preparativa (fase reversa, eluente: água com 0,05% de ácido fórmico/acetonitrila 80:20 a 5:95). Produção: 49,7 mg (27% de teoria). LC-MS (método 1): Tr = 1,38 min; MS (ESIpos): m/z = 556 [M+H]+ Exemplo 5.19B Ácido 2-[(7R)-11-cloro-2-oxo-7-(trifluorometil)-2,6,7,8-tetra-hidro-3H-

[3]benzoxocino[2,1-c]piridin-3-il]-4-[(1-metilciclobutil)óxi]butanoico (mistura de dois diastereômeros)

[00369] O Método Geral 10 foi realizado com 2-[(7R)-11-cloro-2- oxo-7-(trifluorometil)-2,6,7,8-tetra-hidro-3H-[3]benzoxocino[2,1-c]piri- din-3-il]-4-[(1-metilciclobutil)óxi]butanoato de terc-butila (mistura de dois diastereômeros) (49,5 mg, 89,0 µmol, 1,0 eq.) e hidróxido de lítio (10,7 mg, 445 µmol, 5,0 eq.) em uma mistura de etanol/tetra-

hidrofurano (2:1, 3 ml). Produção: 50,0 mg (quantitativo de teoria). LC-MS (método 1): Tr = 1,10 min; MS (ESIpos): m/z = 500 [M+H]+ Exemplo 5.20A

[00370] Mistura de 4-O-[terc-butil(dimetil)silil]-2-[(7R)-11-cloro-2- oxo-7-(trifluorometil)-2,6,7,8-tetra-hidro-3H-[3]benzoxocino[2,1-c]piri- din-3-il]-2,3,5-trideóxi-5,5,5-trifluoropentonato de etila (misturas de estereoisômeros) e 4-O-[terc-butil(dimetil)silil]-2-[(7R)-11-cloro-2-oxo-7- (trifluorometil)-2,6,7,8-tetra-hidro-3H-[3]benzoxocino[2,1-c]piridin-3-il]- 2,3,5-trideóxi-5,5,5-trifluoropentonato de isopropila (misturas de estereoisômeros)

[00371] O Método Geral 7 foi realizado com (7R)-11-cloro-7- (trifluorometil)-7,8-di-hidro-3H-[3]benzoxocino[2,1-c]piridin-2(6H)-ona (estereoisômero único) (250 mg, 758 µmol, 1,0 eq.), 2-bromo-4-{[terc- butil(dimetil)silil]óxi}-5,5,5-trifluoropentanoato de etila (misturas de estereoisômeros) (519 mg, 69% de pureza, 910 µmol, 1,2 eq.) e 1,1,3,3-tetrametilguanidina (270 µl, 2,1 mmols, 2,8 eq.) em uma mistura de 2-propanol/acetona (4:1, 8,5 ml) incluindo as seguintes variações do procedimento: A mistura foi agitada em TA durante 3 horas e a 50°C durante a noite e em seguida usada na reação subsequente sem outra purificação como uma mistura (devido à transesterificação durante a reação) de 4-O-[terc-butil(dimetil)silil]-2- [(7R)-11-cloro-2-oxo-7-(trifluorometil)-2,6,7,8-tetra-hidro-3H-[3]benzo- xocino[2,1-c]piridin-3-il]-2,3,5-trideóxi-5,5,5-trifluoropentonato de etila (misturas de estereoisômeros):

LC-MS (método 1): Tr = 1,65/1,64/1,63 min; MS (ESIpos): m/z = 642 [M+H]+

[00372] e 4-O-[terc-butil(dimetil)silil]-2-[(7R)-11-cloro-2-oxo-7- (trifluorometil)-2,6,7,8-tetra-hidro-3H-[3]benzoxocino[2,1-c]piridin-3-il]- 2,3,5-trideóxi-5,5,5-trifluoropentonato de isopropila (misturas de estereoisômeros): LC-MS (método 1): Tr = 1,53; MS (ESIpos): m/z = 656 [M+H]+ Exemplo 5.20B

[00373] Ácido 4-O-[terc-butil(dimetil)silil]-2-[(7R)-11-cloro-2-oxo-7- (trifluorometil)-2,6,7,8-tetra-hidro-3H-[3]benzoxocino[2,1-c]piridin-3-il]- 2,3,5-trideóxi-5,5,5-trifluoro-D-eritro-pentanoico (misturas de estereoisômeros)

[00374] O Método Geral 10 foi realizado com uma mistura de 4-O- [terc-butil(dimetil)silil]-2-[(7R)-11-cloro-2-oxo-7-(trifluorometil)-2,6,7,8- tetra-hidro-3H-[3]benzoxocino[2,1-c]piridin-3-il]-2,3,5-trideóxi-5,5,5- trifluoropentonato de etila (misturas de estereoisômeros) e 4-O-[terc- butil(dimetil)silil]-2-[(7R)-11-cloro-2-oxo-7-(trifluorometil)-2,6,7,8-tetra- hidro-3H-[3]benzoxocino[2,1-c]piridin-3-il]-2,3,5-trideóxi-5,5,5- trifluoropentonato de isopropila (misturas de estereoisômeros) (combinados 350 mg, 545 µmol, 1,0 eq.) e hidróxido de lítio (131 mg,

5.45 mmols, 10,0 eq.) incluindo as seguintes variações do procedimento: a mistura bruta foi purificada por HPLC preparativa (fase reversa, eluente: água com 0,05% de ácido fórmico/acetonitrila

90:10 a 5:95) induzindo a duas misturas separadas de diastereômeros. Mistura diastereomérica 1 (produto desejado): 109 mg (33% de teoria): LC-MS (método 3): Tr = 4,71/4,73 min; MS (ESIpos): m/z = 614 [M+H]+ e Mistura diastereomérica 2: 50,0 mg (15% de teoria): LC-MS (método 3): Tr = 5,24/5,28/5,35 min; MS (ESIpos): m/z = 614 [M+H]+ Exemplo 5.20C 4-[(4-{[terc-Butil(dimetil)silil]óxi}-2-[(7R)-11-cloro-2-oxo-7-(trifluoro- metil)-2,6,7,8-tetra-hidro-3H-[3]benzoxocino[2,1-c]piridin-3-il]-5,5,5- trifluoropentanoil)amino]benzamida (misturas de estereoisômeros)

[00375] A uma solução de ácido 4-O-[terc-butil(dimetil)silil]-2-[(7R)- 11-cloro-2-oxo-7-(trifluorometil)-2,6,7,8-tetra-hidro-3H-[3]benzoxocino [2,1-c]piridin-3-il]-2,3,5-trideóxi-5,5,5-trifluoropentanoico (mistura diastereomérica 1) (15,0 mg, 24,4 µmol, 1,0 eq.) em diclorometano (1,0 ml) foi adicionado 1-cloro-N,N,2-trimetilprop-1-en-1-amina (4,2 mg, 31,8 µmol, 1,3 eq.) e a mistura resultante foi agitada durante 10 min antes de 4-aminobenzamida (4,3 mg, 31,8 µmol, 1,3 eq.) ser adicionada e a agitação foi continuada em TA durante 3 h. O mesmo procedimento foi repetido com ácido 4-O-[terc-butil(dimetil)silil]-2-[(7R)- 11-cloro-2-oxo-7-(trifluorometil)-2,6,7,8-tetra-hidro-3H-[3]benzoxocino [2,1-c]piridin-3-il]-2,3,5-trideóxi-5,5,5-trifluoropentanoico (mistura diastereomérica 1) (60,0 mg, 97,7 µmol, 1,0 eq.), 1-cloro-N,N,2-

trimetilprop-1-en-1-amina (17 µl, 17,0 mg, 130 µmol, 1,3 eq.) e 4- aminobenzamida (20,0 mg, 147 µmol, 1,5 eq.) em diclorometano (4,0 ml). As duas misturas de reação foram em seguida combinadas, diluídas com diclorometano, subsequentemente lavadas com a solução aquosa saturada de cloreto de amônio e a solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio. A fase orgânica foi em seguida secada sobre sulfato de sódio anidroso, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. A mistura bruta foi usada na etapa subsequente sem outra purificação. Produção: 88,0 mg (57% de pureza, 70% de teoria). LC-MS (método 3): Tr = 4,70 min; MS (ESIpos): m/z = 732 [M+H]+ Exemplo 5.21A (2ξ)-2-[(7R)-11-cloro-12-fluoro-2-oxo-7-(trifluorometil)-2,6,7,8-tetra- hidro-3H-[3]benzoxocino[2,1-c]piridin-3-il]-2,3,5-trideóxi-4-O-metil-D- glicero-pentonato de terc-butila (mistura de dois diastereômeros)

[00376] O Método Geral 7 foi realizado duas vezes com (7R)-11- cloro-12-fluoro-7-(trifluorometil)-7,8-di-hidro-3H-[3]benzoxocino[2,1-c] piridin-2(6H)-ona (estereoisômero único) (130 mg, 76% de pureza, 284 µmol, 1,0 eq.), (4R)-2-bromo-4-metoxipentanoato de terc-butila (mistura de dois diastereômeros) (98,2 mg, 85% de pureza, 313 µmol, 1,1 eq.) e 1,1,3,3-tetrametilguanidina (107 µl, 852 µmol, 3,0 eq.) em uma mistura de 2-propanol/acetona (4:1, 4,5 ml) e, em uma segunda batelada, (7R)-11-cloro-12-fluoro-7-(trifluorometil)-7,8-di-hidro-3H-

[3]benzoxocino[2,1-c]piridin-2(6H)-ona (estereoisômero único) (100 mg, 76% de pureza, 219 µmol, 1,0 eq.), (4R)-2-bromo-4- metoxipentanoato de terc-butila (mistura de dois diastereômeros) (75,6 mg, 85% de pureza, 240 µmol, 1,1 eq.) e 1,1,3,3- tetrametilguanidina (82 µl, 660 µmol, 3,0 eq.) em uma mistura de 2- propanol/acetona (4:1, 3,5 ml) incluindo as seguintes variações do procedimento: As misturas brutas das duas reações foram combinadas e purificadas por HPLC preparativa (fase reversa, eluente: água com 0,05% de ácido fórmico/acetonitrila 80:20 a 5:95). Produção: 196 mg (74% de teoria). LC-MS (método 1): Tr = 1,25 min; MS (ESIpos): m/z = 534 [M+H]+ Exemplo 5.21B Ácido (2ξ)-2-[(7R)-11-cloro-12-fluoro-2-oxo-7-(trifluorometil)-2,6,7,8- tetra-hidro-3H-[3]benzoxocino[2,1-c]piridin-3-il]-2,3,5-trideóxi-4-O-metil- D-glicero-pentanoico (mistura de dois diastereômeros)

[00377] O Método Geral 10 foi realizado com (2ξ)-2-[(7R)-11-cloro- 12-fluoro-2-oxo-7-(trifluorometil)-2,6,7,8-tetra-hidro-3H-[3]benzoxocino [2,1-c]piridin-3-il]-2,3,5-trideóxi-4-O-metil-D-glicero-pentonato de terc- butila (mistura de dois diastereômeros) (192 mg, 345 µmol, 1,0 eq.) e hidróxido de lítio (41,3 mg, 1,73 mmols, 5,0 eq.) em uma mistura de tetra-hidrofurano/água (2:1, 13 ml) a 40°C. Produção: 152 mg (92% de teoria). LC-MS (método 3): Tr = 3,10/3,13 min; MS (ESIpos): m/z = 478 [M+H]+

Exemplo 5.22A (2ξ)-2-[(7R)-11-cloro-12-fluoro-2-oxo-7-(trifluorometil)-2,6,7,8-tetra- hidro-3H-[3]benzoxocino[2,1-c]piridin-3-il]-2,3,5-trideóxi-4-O-metil-L- glicero-pentonato de terc-butila (mistura de dois diastereômeros)

[00378] O Método Geral 7 foi realizado com (7R)-11-cloro-12-fluoro- 7-(trifluorometil)-7,8-di-hidro-3H-[3]benzoxocino[2,1-c]piridin-2(6H)-ona (estereoisômero único) (250 mg, 76% de pureza, 546 µmol, 1,0 eq.), (4S)-2-bromo-4-metoxipentanoato de terc-butila (mistura de dois diastereômeros) (161 mg, 601 µmol, 1,1 eq.) e 1,1,3,3- tetrametilguanidina (210 µl, 1,6 mmols, 3,0 eq.) em uma mistura de 2- propanol/acetona (4:1, 5 ml) incluindo as seguintes variações do procedimento: A mistura bruta foi purificada por HPLC preparativa (fase reversa, eluente: água com 0,05% de ácido fórmico/acetonitrila 80:20 a 5:95). Produção: 155 mg (53% de teoria). LC-MS (método 1): Tr = 1,24 min; MS (ESIpos): m/z = 534 [M+H]+

Exemplo 5.22B Ácido (2ξ)-2-[(7R)-11-cloro-12-fluoro-2-oxo-7-(trifluorometil)-2,6,7,8- tetra-hidro-3H-[3]benzoxocino[2,1-c]piridin-3-il]-2,3,5-trideóxi-4-O-metil- L-glicero-pentanoico (mistura de dois diastereômeros)

[00379] O Método Geral 10 foi realizado com (2ξ)-2-[(7R)-11-cloro- 12-fluoro-2-oxo-7-(trifluorometil)-2,6,7,8-tetra-hidro-3H-[3]benzoxocino [2,1-c]piridin-3-il]-2,3,5-trideóxi-4-O-metil-L-glicero-pentonato de terc- butila (mistura de dois diastereômeros) (155 mg, 290 µmol, 1,0 eq.) e hidróxido de lítio (34,8 mg, 1,45 mmols, 5,0 eq.) em uma mistura de tetra-hidrofurano/água (2:1, 4,5 ml). Produção: 185 mg (quantitativo de teoria). LC-MS (método 1): Tr = 0,97 min; MS (ESIpos): m/z = 478 [M+H]+

Exemplo 5.23A (2ξ)-2-[(7R)-11-cloro-12-fluoro-2-oxo-7-(trifluorometil)-2,6,7,8-tetra- hidro-3H-[3]benzoxocino[2,1-c]piridin-3-il]-2,3,5-trideóxi-4-O- (difluorometil)-L-glicero-pentonato de terc-butila (mistura de dois diastereômeros)

[00380] O Método Geral 7 foi realizado com (7R)-11-cloro-12-fluoro- 7-(trifluorometil)-7,8-di-hidro-3H-[3]benzoxocino[2,1-c]piridin-2(6H)-ona (estereoisômero único) (120 mg, 76% de pureza, 262 µmol, 1,0 eq.), (4S)-2-bromo-4-(difluorometóxi)pentanoato de terc-butila (mistura de dois diastereômeros) (95.4 mg, 315 µmol, 1,2 eq.) e 1,1,3,3- tetrametilguanidina (99 µl, 790 µmol, 3,0 eq.) em uma mistura de 2- propanol/acetona (4:1, 4,2 ml) incluindo as seguintes variações do procedimento: A mistura de reação foi agitada durante 4 dias e a mistura bruta foi purificada por HPLC preparativa (fase reversa, eluente: água com 0,05% de ácido fórmico/acetonitrila 80:20 a 5:95). Produção: 85,0 mg (53% de teoria). LC-MS (método 3): Tr = 4,29 min; MS (ESIpos): m/z = 570 [M+H]+

Exemplo 5.23B Ácido (2ξ)-2-[(7R)-11-cloro-12-fluoro-2-oxo-7-(trifluorometil)-2,6,7,8- tetra-hidro-3H-[3]benzoxocino[2,1-c]piridin-3-il]-2,3,5-trideóxi-4-O- (difluorometil)-L-glicero-pentanoico (mistura de dois diastereômeros)

[00381] O Método Geral 10 foi realizado com (2ξ)-2-[(7R)-11-cloro- 12-fluoro-2-oxo-7-(trifluorometil)-2,6,7,8-tetra-hidro-3H-[3]benzoxocino [2,1-c]piridin-3-il]-2,3,5-trideóxi-4-O-(difluorometil)-L-glicero-pentonato de terc-butila (mistura de dois diastereômeros) (83,0 mg, 94% de pureza, 137 µmol, 1,0 eq.) e hidróxido de lítio (16,4 mg, 684 µmol, 5,0 eq.) em uma mistura de tetra-hidrofurano/água (3:1, 4 ml). Produção: 116 mg (99% de teoria). LC-MS (método 1): Tr = 1,01 min; MS (ESIpos): m/z = 514 [M+H]+ Exemplo 6.1A [1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-ilcarbamato de terc-butila

[00382] Uma mistura de 7-bromo[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina (18,5 g, 93,4 mmols, 1,0 eq.), carbamato de terc-butila (16,42 g, 140,1 mmols, 1,5 eq.), acetato de paládio(II) (2,10 g, 9,3 mmols, 0,1 eq.), 2- diciclo-hexil-fosfino-2',4',6'-tri-isopropil-1,1'-bifenila (13,36 g, 28,0 mmols, 0,3 eq.) e carbonato de césio (60,88 g, 186,8 mmols, 2,0 eq.)

em 1,4-dioxano (930 ml) foi purgada com gás de nitrogênio durante 10 minutos. A mistura de reação foi aquecida para 100°C durante 15 horas, resfriada para TA e filtrada através de Celite. O filtrado foi concentrado. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (sílica-gel, eluente: éter de petróleo/acetato de etila 1:3). Produção: 17,0 g (77% de teoria). 1 H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 9,99 (s, 1H), 8,77 (d, 1H), 8,30 (s, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,19-7,12 (m, 1H), 1,49 (s, 9H). Exemplo 6.1B Cloridrato de [1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-amina x HCl

[00383] Solução de cloreto de hidrogênio (362,8 ml, 4 M em 1,4- dioxano) foi adicionado à solução agitada de [1,2,4]triazolo[1,5- a]piridin-7-ilcarbamato de terc-butila (17,00 g, 72,6 mmols) em diclorometano (1 l). A mistura de reação foi agitada em TA durante 15 horas e diluída com dietil éter. O precipitado foi coletado por filtração, lavado com dietil éter e secado sob redução reduzida. Produção: 10,45 g (84% de teoria). 1 H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 8,97-8,90 (m, 1H), 8,67 (d, 1H), 7,40 (br s, 2H), 6,90-6,81 (m, 1H), 6,73-6,68 (m, 1H). Exemplo 6.2A (2-metil[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)carbamato de terc-butila

[00384] Uma mistura de 7-bromo-2-metil[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina (8,00 g, 37,7 mmols, 1,0 eq.), carbamato de terc-butila (6,63 g, 56,6 mmols, 1,5 eq.), acetato de paládio(II) (0,85 g, 3,8 mmols, 0,1 eq.), 2- diciciclo-hexilfosfino-2',4',6'-tri-isopropil-1,1'-bifenila (5,40 g, 11,3 mmols, 0,3 eq.) e carbonato de césio (24,58 g, 75,4 mmols, 2,0 eq.) em 1,4-dioxano (400 ml) foi purgada com nitrogênio durante 5 minutos. A mistura de reação foi agitada a 100°C durante 15 horas, resfriada para TA e filtrado através de Celite. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (sílica-gel, eluente: éter de petróleo/acetato de etila 2:3). Produção: 5,50 g (58% de teoria). ¹H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 9,92 (s, 1H), 8,63 (d, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,12-7,03 (m, 1H), 2,37 (s, 3H), 1,49 (s, 9H). Exemplo 6.2B Cloridrato de 2-metil[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-amina x HCl

[00385] Solução de cloreto de hidrogênio (125 ml, 4 M em 1,4- dioxano) foi adicionada a uma solução de (2-metil[1,2,4]triazolo[1,5- a]piridin-7-il)carbamato de terc-butila (6,20 g, 25,0 mmols) em diclorometano (125 ml). A mistura de reação foi agitada em TA durante 15 horas e diluída com dietil éter. O precipitado foi coletado por filtração, lavado com dietil éter e secado sob redução reduzida. Produção: 3,69 g (78% de teoria). ¹H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 8,58 (d, 1H), 7,45 (br s, 2H), 6,82 (dd, 1H), 6,66 (d, 1H), 4,29 (s, 3H). Exemplo 6.3A 1,1-Difenil-N-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)metanimina

[00386] Uma mistura de 6-bromo[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina (3,00 g, 15,2 mmols), 1,1-difenilmetanimina (5,49 g, 30,3 mmols, 2,0 eq.), tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio (1,11 g, 1,2 mmol, 0,08 eq.), 2,2'- bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftila (1,89 g, 3,0 mmols, 0,2 eq.) e terc- butóxido de sódio (4,37 g, 45,5 mmols, 3,0 eq.) em tolueno (100 ml) foi aquecido a 80°C sob atmosfera de nitrogênio durante a noite. A mistura de reação foi resfriada para TA e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi vertido em água e extraída com diclorometano. As fases orgânicas combinadas foram secadas sobre sulfato de sódio anidroso, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (sílica-gel, eluente: éter de petróleo/acetato de etila 3:1). Produção: 3,00 g (64% de teoria). ¹H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 8,34 (d, 1H), 7,74-7,41 (m, 6H), 7,38-7,13 (m, 6H). Exemplo 6.3B [1,2,4]Triazolo[1,5-a]piridin-6-amina

[00387] Ácido clorídrico aquoso (50 ml, 2 N, 101 mmols, 10 eq.) foi adicionado a uma solução de 1,1-difenil-N-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin- 6-il)metanimina (3,00 g, 10,1 mmols) em tetra-hidrofurano (100 ml). A mistura de reação foi agitada em TA durante duas horas e lavada com acetato de etila. A fase aquosa foi ajustada para neutro com solução aquosa de hidróxido de sódio (0,1 M) e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (fase reversa, eluente: água/acetonitrila: 10% de acetonitrila a 35% de acetonitrila em 15 min, taxa de fluxo: 80 ml/min). Produção: 1,10 g (81% de teoria). ¹H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 8.17 (s, 1H), 8,03 (d, 1H), 7,56 (d, 1H), 7,20 (d, 1H), 5,25 (br s, 2H).

Exemplo 6.4A 6-Bromo[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3(2H)-ona

[00388] 5-Bromo-2-hidrazinopiridina (15,00 g, 79,78 mmols, 1,0 eq.) foi adicionado em diversas porções durante 0,5 h a 0°C a uma solução de bis(triclorometil) carbonaoe (71,02 g, 239,3 mmols, 3,0 eq.) em tetra-hidrofurano (1 l). Após agitar durante 15 horas em TA, a mistura de reação foi diluída com água, ajustada para pH 8 com carbonato de sódio e extraída com acetato de etila. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas sobre sulfato de sódio anidroso, filtradas e evaporadas até a secura. Produção: 11,30 g (62% de teoria). ¹H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 12,60 (s, 1H), 8,06 (t, 1H), 7,25-7,19 (m, 2H). Exemplo 6.4B 6-Bromo-2-metil[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3(2H)-ona

[00389] Iodometano (5,73 g, 40,4 mmols, 1,2 eq.) foi adicionado gota a gota em TA a uma mistura de 6-bromo[1,2,4]triazolo[4,3- a]piridin-3(2H)-ona (7,20 g, 33,6 mmols, 1,0 eq.) e carbonato de césio (12,06 g, 37,0 mmols, 1,1 eq.) em N,N-dimetilformamida (144 ml). Após agitar durante duas horas, a mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida. A mistura residual foi diluída com água e extraída com acetato de etila. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas sobre sulfato de sódio anidroso, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (sílica-gel, eluente: éter de petróleo/acetato de etila 1:1). Produção: 7,10 g (92% de teoria). ¹H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 8,13-8,09 (m, 1H), 7,28 (dd, 1H), 7,22 (dd, 1H), 3,52 (s, 3H). Exemplo 6.4C (2-metil-3-oxo-2,3-di-hidro[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il)carbamato de terc-butila

[00390] Uma mistura de 6-bromo-2-metil[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin- 3(2H)-ona (3,00 g, 13,2 mmols, 1,0 eq.), carbamato de terc-butila (2,31 g, 19,7 mmols, 1,5 eq.), complexo de clorofórmio de tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio (0,68 g, 0,7 mmols, 0,05 eq.), 9,9- dimetil-4,5-bis(difenilfosfino)xanteno (1,14 g, 2,0 mmols, 0,15 eq.) e carbonato de césio (8,57 g, 26,3 mmols, 2,0 eq.). em 1,4-dioxano (130 ml) foi purgada com nitrogênio durante 5 minutos. A reação foi agitada a 110°C durante 4 horas, resfriada para TA e filtrada através de Celite. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (sílica-gel, eluente: éter de petróleo/acetato de etila 1:4). Produção: 3,00 g (82% de teoria). ¹H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 9,43 (br s, 1H), 8,08 (br s, 1H), 7,20 (dd, 1H), 7,13 (dd, 1H), 3,48 (s, 3H), 1,44 (s, 9H). Exemplo 6.4D Cloridrato de 6-amino-2-metil[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3(2H)-ona x HCl

[00391] Solução de cloreto de hidrogênio (100 ml, 4 M em 1,4- dioxano) foi adicionado a uma solução de (2-metil-3-oxo-2,3-di-

hidro[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il)carbamato de terc-butila (6,50 g, 24,2 mmols) em diclorometano (100 ml). A mistura de reação foi agitada durante 6 h em TA e diluída com diclorometano. O precipitado foi coletado por filtração, lavado com acetonitrila e secado em vácuo. Produção: 3,26 g (70% de teoria). ¹H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 9,05 (br s, 3H), 7,71 (s, 1H), 7,27 (dd, 1H), 7,09 (dd, 1H), 3,50 (s, 3H). Exemplo 6.5A 4-Bromo-2-hidrazinopiridina

[00392] Hidrato de hidrazina (80,0 g, 80% em água, 1,3 mol, 15,0 eq.) foi adicionada a uma solução de 4-bromo-2-fluoropiridina (15,0 g, 85,2 mmols) em etanol (200 ml). A mistura de reação foi agitada em TA durante 15 horas e concentrada sob pressão reduzida. A mistura residual foi diluída com água e extraída com acetato de etila. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas sobre sulfato de sódio anidroso, filtradas e evaporadas até a secura. Produção: 15,0 g (93% de teoria). 1 H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 7,85 (d, 1H), 7,72 (s, 1H), 6,93 (d, 1H), 6,72-6,70 (m, 1H), 4,21 (s, 2H). Exemplo 6.5B 7-Bromo[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3(2H)-ona

[00393] 4-Bromo-2-hidrazinopiridina (10,0 g, 53,2 mmols) foi adicionada em diversas porções durante 0,5 h a 0°C a uma solução de 1,1’-carbonildi-imidazol (17,25 g, 106,4 mmols, 2,0 eq.) em tetra-

hidrofurano (600 ml). Após agitar durante 15 horas em TA, a mistura de reação foi diluída com solução saturada de bicarbonato de sódio e extraída com acetato de etila. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas sobre sulfato de sódio anidroso, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (sílica-gel, eluente: diclorometano/metanol 50:1). Produção: 7,3 g (63% de teoria). 1 H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 12,55 (s, 1H), 7,79-7,76 (m, 1H), 7,63 (d, 1H), 6,68-6,66 (m, 1H). Exemplo 6.5C 7-Bromo-2-metil[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3(2H)-ona

[00394] Iodometano (4,77 g, 33,6 mmols, 1,2 eq.) foi adicionado gota a gota em TA a uma mistura de 7-bromo[1,2,4]triazolo[4,3- a]piridin-3(2H)-ona (6,00 g, 28,0 mmols) e carbonato de césio (13,70 g, 42,0 mmols, 1,5 eq.) em N,N-dimetilformamida (100 ml). Após agitar durante 3 horas em TA, a mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida. Amistura residual foi diluída com água e extraída com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas sobre sulfato de sódio anidroso, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (sílica-gel, eluente: éter de petróleo/acetato de etila 1:1). Produção: 3,60 g (56% de teoria). 1 H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 7,83-7,80 (m, 1H), 7,66-7,65 (m, 1H), 6,73-6,70 (m, 1H), 3,52 (s, 3H).

Exemplo 6.5D (2-metil-3-oxo-2,3-di-hidro[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)carbamato de terc-butila

[00395] Carbamato de terc-butila (2,77 g, 23,7 mmols, 1,5 eq.), complexo de clorofórmio de tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio (0,82 g, 0,8 mmol, 0,05 eq.), 9,9-dimetil-4,5-bis(difenilfosfino)-xanthene (1,37 g, 4,2 mmols, 0,15 eq.) e carbonato de césio (10,29 g, 31,6 mmols, 2,0 eq.) foram adicionados a uma solução de 7-bromo-2-metil[1,2,4] triazolo[4,3-a]piridin-3(2H)-ona (3,60 g, 15,8 mmols) em 1,4-dioxano (72 ml). A mistura resultante foi purgada com nitrogênio durante 5 minutes, agitada a 110°C durante 4 h, resfriada para TA e filtrado através de Celite. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia (sílica-gel, eluente: éter de petróleo/acetato de etila 1:4). Produção: 3,10 g (68% de teoria). 1 H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 9,82 (m, 1H), 7,79-7,76 (m, 1H), 7,28-7,27 (m, 1H), 6,58-6,55 (m, 1H), 3,45 (s, 3H), 1,48 (s, 9H). Exemplo 6.5E Cloridrato de 7-amino-2-metil[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3(2H)-ona x HCl

[00396] Solução de cloreto de hidrogênio (100 ml, 4 M em 1,4- dioxano) foi adicionada a uma solução de (2-metil-3-oxo-2,3-di- hidro[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)carbamato de terc-butila (5,70 g, 19,8 mmols) em diclorometano (100 ml). A mistura de reação foi agitada durante 6 h em TA e diluída com diclorometano. O precipitado foi coletado por filtração, lavado com acetonitrila e secado em vácuo. Produção: 3,06 g (76% de teoria). 1 H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 7,59-7,56 (m, 1H), 6,28-6,25 (m, 2H), 6,20-6,17 (m, 2H), 5,76 (d, 1H), 3,36 (s, 3H). Exemplo 6.6A [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-ilcarbamato de terc-butila

[00397] Carbamato de terc-butila (8,87 g, 75,7 mmols, 3,0 eq.), complexo de clorofórmio de tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio (2,61 g, 2,5 mmols, 0,1 eq.), 9,9-dimetil-4,5-bis(difenilfosfino)xanteno (4,38 g, 7,6 mmols, 0,3 eq.) e carbonato de césio (16,4 g, 50,5 mmols, 2,0 eq.) foram adicionados a uma solução de 7-bromo[1,2,4]triazolo[4,3- a]piridina (5,00 g, 25,2 mmols) em 1,4-dioxano (250 ml). A mistura resultante foi purgada com nitrogênio durante 5 minutos, agitada a 110°C durante 4 horas, resfriada para TA e filtrado através de Celite. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia (sílica-gel, eluente: éter de petróleo/acetato de etila 1:9). Produção: 3,50 g (49% de teoria). 1 H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 9,88 (s, 1H), 9,06 (s, 1H), 8,42 (d, 1H), 7,80 (s, 1H), 6,97-6,94 (m, 1H), 1,51 (s, 9H). Exemplo 6.6B Cloridrato de [1,2,4]Triazolo[4,3-a] piridin-7-amina x HCl

[00398] Solução de cloreto de hidrogênio (107 ml, 4 M em 1,4- dioxano) foi adicionado à solução agitada de [1,2,4]triazolo[4,3- a]piridin-7-ilcarbamato de terc-butila (5,00 g, 21,3 mmols) em diclorometano (120 ml). A mistura de reação foi agitada durante 15 horas em TA e diluída com diclorometano. O precipitado foi coletado por filtração, lavado com diclorometano e secado em vácuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia rápida (330 g de sílica-gel ligada a C18, 100% água). Produção: 4,20 g (58% de teoria). 1 H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 9.15 (s, 1H), 8,47-8,44 (m, 1H), 7,62 (s, 2H), 6,92-6,70 (m, 1H), 6,58 (d, 1H). Exemplo 6.7A (3-metil[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)carbamato de terc-butila

[00399] Uma mistura de 7-bromo-3-metil[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina (210 mg, 0,99 mmol), carbamato de terc-butila (174 mg, 1,49 mmol, 1,5 eq.), acetato de paládio(II) (22 mg, 0,1 mmol, 0,1 eq.), 2-diciclo- hexilfosfino-2`,4`,6`-tri-isopropilbifenila (142 mg, 0,3 mmol, 0,3 eq.) e carbonato de césio (647 mg, 1,98 mmol, 2,0 eq.). em 1,4-dioxano (10 ml) foi agitada a 100°C durante a noite. Tris(dibenzilidenoacetona) dipaládio (18 mg, 0,02 mmol, 0,02 eq.) e 9,9-dimetil-4,5- bis(difenilfosfino)xanteno (46 mg, 0,08 mmol, 0,08 eq.) foram adicionados. A mistura de reação foi agitada a 100°C durante additional 3 horas, resfriada para TA e filtrada através de Celite. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa (fase reversa, eluente: gradiente de acetonitrila/água). Produção: 72 mg (29% de teoria). LC-MS (método 4): Tr = 0,86 min; MS (ESIpos): m/z = 249 [M+H]+

Exemplo 6.7B Cloridrato de 3-metil[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-amina x HCl

[00400] Uma solução de (3-metil[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7- il)carbamato de terc-butila (72 mg, 0,29 mmol) em solução de cloreto de hidrogênio (1,44 ml, 4 M em 1,4-dioxano, 5,77 mmols, 20 eq.) foi agitada a TA durante a noite. Mais solução de cloreto de hidrogênio (1,44 ml, 4 M em 1,4-dioxano, 5,77 mmols, 20 eq.) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada novamente em TA durante a noite, concentrada em vácuo, coevaporada duas vezes com diclorometano e usada na reação subsequente sem outra purificação. Produção: 59 mg (quantitativo de teoria). LC-MS (método 15): Tr = 0,43 min; MS (ESIpos): m/z = 149 [M+H]+ ¹H-RMN (500 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 8,37 (d, 1H), 7,55 (br s, 2H), 6,89 (dd, 1H), 6,53 (d, 1H), 2,61 (s, 3H). Exemplo 6.8A [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-ilcarbamato de terc-butila

[00401] Uma mistura de 6-bromo[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina (1,00 g, 5,05 mmols), carbamato de terc-butila (887 mg, 7,58 mmols, 1,5 eq.), tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio (93 mg, 0,10 mmol, 0,02 eq.), 9,9-dimetil-4,5-bis(difenilfosfino)xanteno (234 mg, 0,40 mmol, 0,08 eq.) e carbonato de césio (3,29 g, 10,10 mmols, 2,0 eq.). em 1,4-dioxano

(20 ml) foi agitada a 100°C durante a noite. Tris(dibenzilidenoacetona) dipaládio (46 mg, 0,05 mmol, 0,01 eq.) e 9,9-dimetil-4,5- bis(difenilfosfino)xanteno (117 mg, 0,20 mmol, 0,04 eq.) foram adicionados. A mistura de reação foi agitada again at 100°C durante a noite, resfriada para TA e filtrada através de Celite. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (sílica-gel, eluente: gradiente de diclorometano/metanol). Produção: 167 mg (14% de teoria). LC-MS (método 4): Tr = 1,09 min; MS (ESIpos): m/z = 235 [M+H]+ ¹H-RMN (600 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 9,68 (br s, 1H), 9,23 (d, 1H), 8,97 (br s, 1H), 7,73 (d, 1H), 7,26 (dd, 1H), 1,50 (s, 9H). Exemplo 6.8B Cloridrato de [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-amina x HCl

[00402] Uma solução de [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-ilcarbamato de terc-butila (180 mg, 0,75 mmol) em solução de cloreto de hidrogênio (3,77 ml, 4 M em 1,4-dioxano, 15,09 mmols, 20 eq.) foi agitada a TA durante a noite, concentrada em vácuo, coevaporada duas vezes com diclorometano e usada na reação subsequente sem outra purificação. Produção: 171 mg (80% de pureza). ¹H-RMN (600 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 9,53 (s, 1H), 8,00 (d, 1H), 7,90 (d, 1H), 7,66 (dd, 1H), 6,0 (br s, 3H).

Exemplos de Preparação Exemplo 1 4-{[(2S)-2-(11-cloro-7-metil-2-oxo-2,6,7,8-tetra-hidro-3H-[3]benzoxo- cino[2,1-c]piridin-3-il)butanoil]amino}-2-fluorobenzamida (mistura de dois diastereômeros)

[00403] 1,1,3,3-Tetrametilguanidina (52 µl, 0,42 mmol, 3,0 eq.) foi adicionada sob atmosfera de argônio em TA a uma solução de 11- cloro-7-metil-7,8-di-hidro-3H-[3]benzoxocino[2,1-c]piridin-2(6H)-ona (racemato) (40 mg, 0,14 mmol) em 2-propanol/acetona (4:1, 0,5 ml). A mistura foi agitada em TA durante 15 min, seguida por adição de 4- {[(2R)-2-bromobutanoil]amino}-2-fluorobenzamida (estereoisômero único) (63 mg, 0,21 mmol, 1,5 eq.) e mais 2-propanol/acetona (4:1, 0,6 ml). A mistura de reação foi agitada a TA durante a noite e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa (coluna: Chromatorex C18 10 µm, 125 mm x 30 mm; eluente: acetonitrila/0,05% de ácido fórmico; gradiente: 0 a 3 min 10% de acetonitrila, a 35 min 90% de acetonitrila e mais 3 min 90% de acetonitrila). Produção: 58 mg (83% de teoria). LC-MS (método 4): Tr = 1,88 min; MS (ESIpos): m/z = 498 [M+H]+ ¹H-RMN (500 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 10,91-10,81 (m, 1H), 7,83- 7,75 (m, 1H), 7,73-7,62 (m, 2H), 7,59-7,48 (m, 2H), 7,48-7,30 (m, 4H), 6,42-6,32 (m, 1H), 5,61-5,51 (m, 1H), 4,54-4,44/4,34-4,25/3,91- 3,81/3,39-3,26 (4m, 2H, parcialmente ocultado), 2,91-2,80/2,75-2,60 (2m, 1H), 2,35-2,25/2,22-1,95 (2m, 4H), 0,98-0,83 (m, 6H). Sinais adicionais de rotâmeros menores também foram detectados.

Exemplo 2 4-({(2S)-2-[(7R)-11-cloro-7-metil-2-oxo-2,6,7,8-tetra-hidro-3H-[3]benzo- xocino[2,1-c]piridin-3-il]butanoil}amino)-2-fluorobenzamida (estereoisômero único)

[00404] A separação de diastereômero de 58 mg de 4-{[(2S)-2-(11- cloro-7-metil-2-oxo-2,6,7,8-tetra-hidro-3H-[3]benzoxocino[2,1-c]piridin- 3-il)butanoil]amino}-2-fluorobenzamida (mistura de dois diastereômeros), Exemplo 1 forneceu estereoisômero único 1 (SFC quiral: Tr = 0,97 min, >99% de): 20 mg, estereoisômero único 2 (SFC quiral: Tr = 1,98 min, >99% de): 21 mg.

[00405] Método de separação: SFC: coluna: Daicel Chiralpak AD, 250 mm x 20 mm; eluente: 72% de dióxido de carbono/28% de 2- propanol; temperatura: 40°C; taxa de fluxo: 80 ml/min; Detecção de UV: 210 nm.

[00406] Método de análise: SFC: coluna: Daicel Chiralpak AD, 50 mm x 4,6 mm; eluente: 70% de dióxido de carbono/30% de 2-propanol; temperatura: 40°C; taxa de fluxo: 3 ml/min; Detecção de UV: 210 nm.

[00407] 20 mg de estereoisômero único 1 foram também purificados por HPLC preparativa (coluna: Chromatorex C18 10 µm, 125 mm x 30 mm; eluente: acetonitrila/0,05% de ácido fórmico; gradiente: 0 a 3 min 10% de acetonitrila, a 35 min 90% de acetonitrila e mais 3 minutos 90% de acetonitrila) para fornecer 18 mg do composto do título de Exemplo 2. LC-MS (método 4): Tr = 1,88 min; MS (ESIpos): m/z = 498 [M+H]+

¹H-RMN (500 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 10,90-10,82 (m, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,70 (t, 1H), 7,68-7,61 (m, 1H), 7,58-7,49 (m, 2H), 7,48-7,36 (m, 3H), 7,36-7,30 (m, 1H), 6,41-6,32 (m, 1H), 5,60-5,52 (m, 1H), 4,54- 4,46/4,32-4,25/3,90-3,83/3,3-3,24 (4m, 2H, parcialmente ocultado), 2,90-2,81/2,76-2,62 (2m, 1H, parcialmente ocultado), 2,34-2,26/2,22- 1,96 (2m, 4H), 0,97-0,83 (m, 6H). Sinais adicionais de rotâmeros menores também foram detectados. Exemplo 3 4-({(2S)-2-[(7R)-11-cloro-7-metil-2-oxo-2,6,7,8-tetra-hidro-3H-[3]benzo- xocino[2,1-c]piridin-3-il]butanoil}amino)benzamida (estereoisômero único)

[00408] 1,1,3,3-Tetrametilguanidina (38 µl, 0,30 mmol, 3,0 eq.) foi adicionada sob atmosfera de argônio em TA a uma solução de (7R)- 11-cloro-7-metil-7,8-di-hidro-3H-[3]benzoxocino[2,1-c]piridin-2(6H)-ona (estereoisômero único) (32 mg, 86% de pureza, 0,10 mmol) em 2- propanol/acetona (4:1, 1,25 ml). A mistura foi agitada em TA durante 15 minutos, seguido por adição de 4-{[(2R)-2- bromobutanoil]amino}benzamida (estereoisômero único) (31 mg, 0,11 mmols, 1,1 eq.). A mistura de reação foi agitada a TA durante a noite e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa (fase reversa, eluente: gradiente de acetonitrila/água). Produção: 26 mg (54% de teoria). LC-MS (método 4): Tr = 1,79 min; MS (ESIpos): m/z = 480 [M+H]+ ¹H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 10,69 (br s, 1H), 7,92-7,77

(m, 4H), 7,73-7,63 (m, 2H), 7,50-7,30 (m, 3H), 7,30-7,20 (m, 1H), 6,42- 6,32 (m, 1H), 5,66-5,55 (m, 1H), 4,55-4,45/4,33-4,24/3,90-3,82/3,3- 3,23 (4m, 2H, parcialmente ocultado), 2,91-2,81/2,76-2,63 (2m, 1H), 2,35-2,25/2,22-1,96 (2m, 4H), 0,98-0,83 (m, 6H). Sinais adicionais de rotâmeros menores também foram detectados. Exemplo 4 (2S)-2-[(7R)-11-cloro-7-metil-2-oxo-2,6,7,8-tetra-hidro-3H-[3]benzoxo- cino[2,1-c]piridin-3-il]-N-(2-metil-2H-benzotriazol-5-il)butanamida (estereoisômero único)

[00409] 1,1,3,3-Tetrametilguanidina (38 µl, 0,30 mmol, 3,0 eq.) foi adicionada sob atmosfera de argônio em TA a uma solução de (7R)- 11-cloro-7-metil-7,8-di-hidro-3H-[3]benzoxocino[2,1-c]piridin-2(6H)-ona (estereoisômero único) (32 mg, 86% de pureza, 0,10 mmol) em 2- propanol/acetona (4:1, 1,25 ml). A mistura foi agitada em TA durante 15 minutos, seguido por adição de (2R)-2-bromo-N-(2-metil-2H- benzotriazol-5-il)butanamida (estereoisômero único) (31 mg, 0,10 mmols, 1,0 eq.). A mistura de reação foi agitada a TA durante a noite e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa (fase reversa, eluente: gradiente de acetonitrila/água). Produção: 38 mg (77% de teoria). LC-MS (método 4): Tr = 2,06 min; MS (ESIpos): m/z = 492 [M+H]+ ¹H-RMN (600 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 10,76-10,69 (m, 1H), 8,38- 8,33 (m, 1H), 7,89 (d, 1H), 7,85-7,80 (m, 1H), 7,51-7,31 (m, 4H), 6,42- 6,33 (m, 1H), 5,68-5,60 (m, 1H), 4,54-4,48/4,32-4,27/3,91-3,84/3,37-

3,3 (4m, 2H, parcialmente ocultado), 4,45 (s, 3H), 2,89-2,82/2,75-2,64 (2m, 1H), 2,35-2,27/2,23-1,98 (2m, 4H), 0,98-0,84 (m, 6H). Sinais adicionais de rotâmeros menores também foram detectados. Exemplo 5 4-({(2S)-2-[(7R)-11-cloro-7-metil-2-oxo-2,6,7,8-tetra-hidro-3H-[3]benzo- xocino[2,1-c]piridin-3-il]-3-[(2S)-tetra-hidro-2H-piran-il]propanoil}- amino)-2-fluorobenzamida (estereoisômero único)

[00410] 1,1,3,3-Tetrametilguanidina (38 µl, 0,30 mmol, 3,0 eq.) foi adicionada sob atmosfera de argônio em TA a uma solução de (7R)- 11-cloro-7-metil-7,8-di-hidro-3H-[3]benzoxocino[2,1-c]piridin-2(6H)-ona (estereoisômero único) (32 mg, 86% de pureza, 0,10 mmol) em 2- propanol/acetona (4:1, 1,25 ml). A mistura foi agitada em TA durante 15 minutos, seguido por adição de 4-({(2R)-2-bromo-3-[(2S)-tetra- hidro-2H-piran-il]propanoil}amino)-2-fluorobenzamida (estereoisômero único) (37 mg, 0,10 mmols, 1,0 eq.). A mistura de reação foi agitada a TA durante a noite e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa (fase reversa, eluente: gradiente de acetonitrila/água). Produção: 27 mg (47% de teoria). LC-MS (método 4): Tr = 2,05 min; MS (ESIpos): m/z = 568 [M+H]+ ¹H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 10,85-10,66 (m, 1H), 7,84- 7,76 (m, 1H), 7,72-7,62 (m, 2H), 7,58-7,48 (m, 2H), 7,48-7,37 (m, 3H), 7,36-7,29 (m, 1H), 6,38-6,30 (m, 1H), 5,81-5,65 (m, 1H), 4,54- 4,44/4,31-4,23/3,92-3,79/3,3-3,16 (4m, 5H, parcialmente ocultado),

2,90-2,80/2,75-2,65 (2m, 1H), 2,35-2,19/2,17-1,95 (2m, 4H), 1,82-1,70 (m, 1H), 1,67-1,57 (m, 1H), 1,49-1,34 (m, 3H), 1,33-1,20 (m, 1H), 0,96- 0,82 (m, 3H). Sinais adicionais de rotâmeros menores também foram detectados. Exemplo 6 4-({(2S)-2-[(7R)-11-cloro-7-metil-2-oxo-2,6,7,8-tetra-hidro-3H-[3]benzo- xocino[2,1-c]piridin-3-il]-3-[(2S)-tetra-hidro-2H-piran-il]propanoil}amino) benzamida (estereoisômero único)

[00411] O Método Geral 7 foi realizado com (7R)-11-cloro-7-metil- 7,8-di-hidro-3H-[3]benzoxocino[2,1-c]piridin-2(6H)-ona (estereoisômero único) (50,0 mg, 181 µmol, 1,0 eq.), 4-({(2R)-2-bromo-3-[(2S)-tetra- hidro-2H-piran-il]propanoil}amino)benzamida (estereoisômero único) (96,6 mg, 272 µmol, 1,5 eq.) e 1,1,3,3-tetrametilguanidina (68 µl, 540 µmol, 3,0 eq.) em uma mistura de 2-propanol/acetona (4:1, 2,6 ml). A mistura bruta foi purificada por HPLC preparativa (fase reversa, eluente: água com 0,05% de ácido fórmico/acetonitrila 80:20 a 1:99). Produção: 50,0 mg (50% de teoria). LC-MS (método 1): Tr = 1,04 min; MS (ESIpos): m/z = 550 [M+H]+ 1 H-RMN (500 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 10,70/10,63 (2s, 1H), 7,90 (br s, 1H), 7,87-7,80 (m, 3H), 7,73-7,66 (m, 2H), 7,49-7,38 (m, 2H), 7,35- 7,31 (m, 1H), 7,29 (br s, 1H), 6,37/6,32 (2s, 1H), 5,81/5,75 (2t, 1H), 4,54-4,44 (m, 1H), 3,91-3,80 (m, 1H), 3,31-3,18 (m, 3H), 2,70 (d, 1H), 2,36-2,17 (m, 2H), 2,17-2,07 (m, 1H), 2,06-1,95 (m, 1H), 1,80-1,71 (m,

1H), 1,67-1,56 (m, 1H), 1,46-1,34 (m, 3H), 1,32-1,17 (m, 1H), 0,91/0,86 (2d, 3H). Sinais adicionais de rotâmeros menores também foram detectados. Exemplo 7 4-{2-[(7R)-11-cloro-7-metil-2-oxo-2,6,7,8-tetra-hidro-3H-[3]benzoxocino [2,1-c]piridin-3-il]-3-[(2R)-1,4-dioxan-il]propanamido}benzamida (mistura de dois diastereômeros)

[00412] Ácido 2-[(7R)-11-cloro-7-metil-2-oxo-2,6,7,8-tetra-hidro-3H-

[3]benzoxocino[2,1-c]piridin-3-il]-3-[(2R)-1,4-dioxan-il]propanoico (mistura de dois diastereômeros) (51 mg, 0,12 mmol) e 4- aminobenzamida (24 mg, 0,18 mmols, 1,5 eq.) foram reagidos de acordo com o Método Geral 11. Produção: 57 mg (86% de teoria). LC-MS (método 4): Tr = 1,65/1,68 min; MS (ESIpos): m/z = 552 [M+H]+ 1 H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 10,73-10,56 (m, 1H), 7,91- 7,77 (m, 4H), 7,73-7,64 (m, 2H), 7,48-7,30 (m, 3H), 7,29-7,20 (m, 1H), 6,40-6,31 (m, 1H), 5,81-5,66 (m, 1H), 4,53-4,44/4,34-4,24/3,92- 3,81/3,40-3,19 (4m, 3H, parcialmente ocultado), 3,77-3,57 (m, 3H), 3,55-3,40 (m, 3H), 2,90-2,82/2,76-2,65 (2m, 1H), 2,35-1,95 (m, 4H), 0,96-0,83 (m, 3H). Sinais adicionais de rotâmeros menores também foram detectados.

Exemplo 8 4-({(2S)-2-[(7R)-11-cloro-7-metil-2-oxo-2,6,7,8-tetra-hidro-3H-[3]benzo- xocino[2,1-c]piridin-3-il]-3-[(2R)-1,4-dioxan-il]propanoil}amino)benza- mida (estereoisômero único)

[00413] A separação de diastereômero de 50 mg de 4-{2-[(7R)-11- cloro-7-metil-2-oxo-2,6,7,8-tetra-hidro-3H-[3]benzoxocino[2,1-c]piridin- 3-il]-3-[(2R)-1,4-dioxan-il]propanamido}benzamida (mistura de dois diastereômeros), Exemplo 7 forneceu estereoisômero único 1 (HPLC quiral: Tr = 3,58 min, 99% de): 18 mg, estereoisômero único 2 (HPLC quiral: Tr = 4,60 min, 99% de): 37 mg.

[00414] Método de separação: HPLC: coluna: Daicel Chiralcel OX-H 5 µm, 250 mm x 20 mm; eluente: 50% de n-heptano/50% de etanol; temperatura: 40°C; taxa de fluxo: 15 ml/min; Detecção de UV: 210 nm.

[00415] Método de análise: HPLC: coluna: Daicel Chiralpak OX-3 3 µm, 50 mm x 4,6 mm; eluente: 50% de n-heptano/50% de etanol; temperatura: 40°C; taxa de fluxo: 1 ml/min; Detecção de UV: 220 nm.

[00416] 18 mg de estereoisômero único 1 foram também purificados por HPLC preparativa (fase reversa, eluente: gradiente de acetonitrila/0,05% de ácido fórmico) para fornecer 15 mg do composto do título de Exemplo 8. LC-MS (método 4): Tr = 1,69 min; MS (ESIpos): m/z = 552 [M+H]+ ¹H-RMN (500 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 10,69-10,55 (m, 1H), 7,91- 7,76 (m, 4H), 7,72-7,66 (m, 2H), 7,48-7,38/7,36-7,30 (2m, 3H), 7,29-

7,22 (m, 1H), 6,40-6,32 (m, 1H), 5,82-5,66 (m, 1H), 4,53-4,46/4,30- 4,23/3,92-3,86/3,37-3,22 (4m, 3H, parcialmente ocultado), 3,77-3,65 (m, 2H), 3,65-3,59 (m, 1H), 3,55-3,42 (m, 3H), 2,90-2,81/2,73-2,65 (2m, 1H), 2,33-2,26/2,26-2,17 (2m, 2H), 2,15-1,95 (m, 2H), 0,94-0,83 (m, 3H). Sinais adicionais de rotâmeros menores também foram detectados. Exemplo 9 5-{2-[(7R)-11-cloro-7-metil-2-oxo-2,6,7,8-tetra-hidro-3H-[3]benzoxocino [2,1-c]piridin-3-il]-3-[(2R)-1,4-dioxan-il]propanamido}piridina-2-carboxa- mida (mistura de dois diastereômeros)

[00417] Ácido 2-[(7R)-11-cloro-7-metil-2-oxo-2,6,7,8-tetra-hidro-3H-

[3]benzoxocino[2,1-c]piridin-3-il]-3-[(2R)-1,4-dioxan-il]propanoico (mistura de dois diastereômeros) (51 mg, 0,12 mmol) e 5- aminopiridina-2-carboxamida (24 mg, 0,18 mmol, 1,5 eq.) (preparado de acordo com o WO 2017/005725, Exemplo 1.3B) foram reagidos de acordo com o Método Geral 11. Produção: 50 mg (75% de teoria). LC-MS (método 4): Tr = 1,69/1,72 min; MS (ESIpos): m/z = 553 [M+H]+ ¹H-RMN (500 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 10,99-10,75 (m, 1H), 8.89-

8.80 (m, 1H), 8,27-8.15 (m, 1H), 8,05-7,97 (m, 2H), 7,88-7,76 (m, 1H), 7,56-7,49 (m, 1H), 7,49-7,29 (m, 3H), 6,41-6,32 (m, 1H), 5,83-5,62 (m, 1H), 4,53-4,45/4,34-4,24/3,92-3,81/3,39-3,21 (4m, 3H, parcialmente ocultado), 3,78-3,57 (m, 3H), 3,55-3,41 (m, 3H), 2,90-2,81/2,76-2,65 (2m, 1H), 2,38-1,96 (m, 4H), 0,96-0,83 (m, 3H). Sinais adicionais de rotâmeros menores também foram detectados.

Exemplo 10 5-({(2S)-2-[(7R)-11-cloro-7-metil-2-oxo-2,6,7,8-tetra-hidro-3H-[3]benzo- xocino[2,1-c]piridin-3-il]-3-[(2R)-1,4-dioxan-il]propanoil}amino)piridina- 2-carboxamida (estereoisômero único)

[00418] A separação de diastereômero de 45 mg de 5-{2-[(7R)-11- cloro-7-metil-2-oxo-2,6,7,8-tetra-hidro-3H-[3]benzoxocino[2,1-c]piridin- 3-il]-3-[(2R)-1,4-dioxan-il]propanamido}piridina-2-carboxamida (mistura de dois diastereômeros), Exemplo 9 forneceu estereoisômero único 1 (HPLC quiral: Tr = 3,36 min, 97% de): 14 mg, estereoisômero único 2 (HPLC quiral: Tr = 5,43 min, 93% de): 24 mg.

[00419] Método de separação: HPLC: coluna: Daicel Chiralpak ID 5 µm, 250 mm x 20 mm; eluente: 25% de n-heptano/75% de etanol; temperatura: 50°C; taxa de fluxo: 15 ml/min; Detecção de UV: 210 nm.

[00420] Método de análise: HPLC: coluna: Daicel Chiralpak OX-3 3 µm, 50 mm x 4,6 mm; eluente: 50% de n-heptano/50% de etanol; temperatura: 40°C; taxa de fluxo: 1 ml/min; Detecção de UV: 220 nm.

[00421] 14 mg de estereoisômero único 1 foram também purificados por HPLC preparativa (fase reversa, eluente: gradiente de acetonitrila/0,05% de ácido fórmico) para fornecer 9 mg do composto do título de Exemplo 10. LC-MS (método 4): Tr = 1,72 min; MS (ESIpos): m/z = 553 [M+H]+ ¹H-RMN (500 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 10,96-10,76 (m, 1H), 8,90-

8.80 (m, 1H), 8,27-8.17 (m, 1H), 8,05-7,98 (m, 2H), 7,86-7,77 (m, 1H),

7,55-7,50 (m, 1H), 7,48-7,30 (m, 3H), 6,40-6,32 (m, 1H), 5,83- 5,76/5,68-5,62 (2m, 1H), 4,53-4,46/4,30-4,23/3,93-3,85/3,39-3,23 (4m, 3H, parcialmente ocultado), 3,78-3,65 (m, 2H), 3,65-3,59 (m, 1H), 3,55- 3,42 (m, 3H), 2,89-2,81/2,74-2,65 (2m, 1H), 2,33-2,22 (m, 2H), 2,17- 1,95 (m, 2H), 0,94-0,83 (m, 3H). Sinais adicionais de rotâmeros menores também foram detectados. Exemplo 11 4-({(2S,4S)-2-[(7R)-11-cloro-7-metil-2-oxo-2,6,7,8-tetra-hidro-3H-[3] benzoxocino[2,1-c]piridin-3-il]-4-metoxipentanoil}amino)benzamida (estereoisômero único)

[00422] 1,1,3,3-Tetrametilguanidina (22 µl, 178 µmol, 3,0 eq.) foi adicionada sob atmosfera de argônio em TA a uma solução de (7R)- 11-cloro-7-metil-7,8-di-hidro-3H-[3]benzoxocino[2,1-c]piridin-2(6H)-ona (estereoisômero único) (17 mg, 59 µmol) em 2-propanol/acetona (4:1, 0,6 ml). A mistura foi agitada em TA durante 15 minutos, seguido por adição de 4-{[(2R,4S)-2-bromo-4-metoxipentanoil]amino}benzamida (estereoisômero único) (22 mg, 65 µmol, 1,1 eq.) e de mais 2- propanol/acetona (4:1, 0,6 ml). A mistura de reação foi agitada em TA durante 2 dias e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa (fase reversa, eluente: gradiente de acetonitrila/água). Produção: 22 mg (69% de teoria). LC-MS (método 1): Tr = 0,97 min; MS (ESIpos): m/z = 524 [M+H]+ ¹H-RMN (500 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 10,66 (br s, 1H), 7,92-7,80

(m, 4H), 7,75-7,66 (m, 2H), 7,49-7,29 (m, 3H), 7,25 (br s, 1H), 6,40- 6,31 (m, 1H), 5,87-5,76 (m, 1H), 4,54-4,44/4,31-4,24/3,90-3,82/3,3- 3,20 (4m, 2H, parcialmente ocultado), 3,20-3,10 (m, 3H), 2,90- 2,80/2,75-2,64 (2m, 2H), 2,34-2,13/2,10-1,96 (2m, 4H), 1,16 (d, 3H), 0,97-0,82 (m, 3H). Sinais adicionais de rotâmeros menores também foram detectados. Exemplo 12 4-({(2S,4R)-2-[(7R)-11-cloro-7-metil-2-oxo-2,6,7,8-tetra-hidro-3H-[3] benzoxocino[2,1-c]piridin-3-il]-4-ciclopropil-4-metoxibutanoil}amino) benzamida (estereoisômero único)

[00423] 1,1,3,3-Tetrametilguanidina (19 µl, 149 µmol, 3,0 eq.) foi adicionada sob atmosfera de argônio em TA a uma solução de (7R)- 11-cloro-7-metil-7,8-di-hidro-3H-[3]benzoxocino[2,1-c]piridin-2(6H)-ona (estereoisômero único) (14 mg, 50 µmol) em 2-propanol/acetona (4:1, 0,5 ml). A mistura foi agitada em TA durante 15 minutos, seguida por adição de 4-{[(2R,4R)-2-bromo-4-ciclopropil-4-metoxibutanoil]- amino}benzamida (estereoisômero único) (19 mg, 55 µmol, 1,1 eq.) e de mais 2-propanol/acetona (4:1, 0,5 ml). A mistura de reação foi agitada a TA durante a noite e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa (fase reversa, eluente: gradiente de acetonitrila/água). Produção: 16 mg (59% de teoria). LC-MS (método 4): Tr = 1,95 min; MS (ESIpos): m/z = 550 [M+H]+ ¹H-RMN (600 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 10,69-10,54 (m, 1H), 7,90-

7,74 (m, 4H), 7,73-7,66 (m, 2H), 7,48-7,28 (m, 3H), 7,22 (br s, 1H), 6,38-6,30 (m, 1H), 5,88-5,75 (m, 1H), 4,54-4,45/4,33-4,26/3,36- 3,76/3,3-3,26 (4m, 2H, parcialmente ocultado), 3,23/3,21 (2s, 3H), 2,89-2,81/2,79-2,67 (2m, 1H), 4,25-2,21 (m, 4H), 2,11-1,97 (m, 1H), 0,96-0,77 (m, 4H), 0,63-0,51 (m, 1H), 0,45-0,33 (m, 2H), 0,10-0,0 (m, 1H). Sinais adicionais de rotâmeros menores também foram detectados. Exemplo 13 4-{2-[(7R)-11-cloro-7-metil-2-oxo-2,6,7,8-tetra-hidro-3H-[3]benzoxocino [2,1-c]piridin-3-il]-4-(ciclopropilóxi)butanamido}benzamida (mistura de dois diastereômeros)

[00424] 4-Aminobenzamida (3 m, 25 µmol, 1,2 eq.), piridina (2 µl, 25 µmol, 1,2 eq.) e T3P (19 µl, 50% de solução em acetato de etila, 31 µmol, 1,5 eq.) foram adicionados sob atmosfera de argônio em TA a uma solução de ácido 2-[(7R)-11-cloro-7-metil-2-oxo-2,6,7,8-tetra- hidro-3H-[3]benzoxocino[2,1-c]piridin-3-il]-4-(ciclo-propilóxi)butanoico (mistura de dois diastereômeros) (9 mg, 21 µmol) em tetra-hidrofurano (1 ml). A mistura de reação foi agitada em TA durante 1,5 h antes de água ser adicionada. Após a separação de fase, a fase aquosa foi extraída com acetato de etila. As fases orgânicas combinadas foram secadas sobre sulfato de sódio anidroso, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa (fase reversa, eluente: gradiente de acetonitrila/água). Produção: 5 mg (44% de teoria).

LC-MS (método 4): Tr = 1,90 min; MS (ESIpos): m/z = 536 [M+H]+ ¹H-RMN (500 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 10,73-10,61 (m, 1H), 7,91- 7,76 (m, 4H), 7,73-7,64 (m, 2H), 7,49-7,21 (m, 4H), 6,41-6,31 (m, 1H), 5,78-5,69 (m, 1H), 4,54-4,45/4,32-4,26/3,91-3,84/3,58-3,06 (4m, 4H, parcialmente ocultado), 2,91-2,82/2,77-2,69 (2m, 1H), 4,2-2,26 (m, 4H, parcialmente ocultado), 2,11-1,97 (m, 1H), 0,97-0,85 (m, 3H), 0,45- 0,28 (m, 4H). Sinais adicionais de rotâmeros menores também foram detectados. Exemplo 14 4-{[2-[(7R)-11-cloro-7-metil-2-oxo-2,6,7,8-tetra-hidro-3H-[3]benzoxocino [2,1-c]piridin-3-il]-4-(ciclobutilóxi)butanoil]amino}benzamida (mistura de dois diastereômeros)

[00425] 4-Aminobenzamida (42 mg, 0,31 mmol, 1,5 eq.) e N,N-di- isopropiletilamina (107 µl, 0,61 mmol, 3,0 eq.) foram adicionados em TA a uma solução de ácido 2-[(7R)-11-cloro-7-metil-2-oxo-2,6,7,8-tetra- hidro-3H-[3]benzoxocino[2,1-c]piridin-3-il]-4-(ciclobutilóxi)butanoico (mistura de dois diastereômeros) (106 mg, 83% de pureza, 0,20 mmols) em N,N-dimetilformamida (1 ml). Uma solução de HATU (116 mg, 0,31 mmol, 1,5 eq.) em N,N-dimetilformamida (2 ml) foi adicionado gota a gota e a mistura de reação agitada em TA durante 2 dias. Mais HATU (39 mg, 0,10 mmol, 0,5 eq.) e N,N-di-isopropiletilamina (36 µl, 0,20 mmol, 1,0 eq.) foram adicionados. A mistura de reação foi agitada durante 3 horas antes de água ser adicionada. Após adição de acetato de etila e a separação de fase, a fase aquosa foi extraída acetato de etila. As fases orgânicas combinadas foram secadas sobre sulfato de sódio anidroso, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa (fase reversa, eluente: gradiente de acetonitrila/água). Produção: 31 mg (27% de teoria). LC-MS (método 4): Tr = 1,99 min; MS (ESIpos): m/z = 550 [M+H]+ ¹H-RMN (600 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 10,75-10,60 (m, 1H), 7,93- 7,77 (m, 4H), 7,74-7,65 (m, 2H), 7,49-7,20 (m, 4H), 6,41-6,31 (m, 1H), 5,81-5,71 (m, 1H), 4,53-4,44/4,32-4,25/3,89-3,78/3,39-3,17 (4m, 5H, parcialmente ocultado), 2,89-2,81/2,75-2,68 (2m, 1H), 4,21-2,24 (m, 3H), 2,12-1,96 (m, 3H), 1,30-1,49/1,47-1,35 (2m, 4H), 0,96-0,83 (m, 3H). Sinais adicionais de rotâmeros menores também foram detectados. Exemplo 15 4-{[(2S)-2-(11-cloro-12-fluoro-7-metil-2-oxo-2,6,7,8-tetra-hidro-3H-

[3]benzoxocino[2,1-c]piridin-3-il)butanoil]amino}-2-fluorobenzamida (mistura de dois diastereômeros)

[00426] O Método Geral 7 foi realizado com 11-cloro-12-fluoro-7- metil-7,8-di-hidro-3H-[3]benzoxocino[2,1-c]piridin-2(6H)-ona (racemato) (30,0 mg, 92% de pureza, 94,0 µmol, 1,0 eq.), 4-{[(2R)-2- bromobutanoil]amino}-2-fluorobenzamida (estereoisômero único) (42,7 mg, 141 µmol, 1,5 eq.) e 1,1,3,3-tetrametilguanidina (35 µl, 280 µmol, 3,0 eq.) em uma mistura de 2-propanol/acetona (4:1, 1,0 ml) incluindo as seguintes variações do procedimento: A mistura bruta foi purificada por HPLC preparativa (fase reversa, eluente: água com 0,05% de ácido fórmico/acetonitrila 90:10 a 5:95). Produção: 35,0 mg (72% de teoria). LC-MS (método 3): Tr = 3,09/3,16 min; MS (ESIpos): m/z = 516 [M+H]+ Exemplo 16 4-({(2S)-2-[(7R)-11-cloro-12-fluoro-7-metil-2-oxo-2,6,7,8-tetra-hidro-3H-

[3]benzoxocino[2,1-c]piridin-3-il]butanoil}amino)-2-fluorobenzamida (estereoisômero único)

[00427] A separação de diastereômero de 30 mg de 4-{[(2S)-2-(11- cloro-12-fluoro-7-metil-2-oxo-2,6,7,8-tetra-hidro-3H-[3]benzoxocino[2,1- c]piridin-3-il)butanoil]amino}-2-fluorobenzamida (mistura de dois diastereômeros), Exemplo 15 forneceu estereoisômero único 1 (o composto do título de 16) (HPLC quiral: Tr = 11,5 min, >98% de): 11,0 mg (23% de teoria), estereoisômero único 2 (HPLC quiral: Tr = 15,3 min): 11,0 mg.

[00428] Método de separação: HPLC: coluna: Daicel Chiralpak IA 5 µm, 250 mm x 20 mm; eluente: etanol; temperatura: 20°C; taxa de fluxo: 7 ml/min; Detecção de UV: 240 nm.

[00429] Método de análise: HPLC: coluna: Daicel Chiralpak IA 5 µm, 250 mm x 4,6 mm; eluente: etanol; temperatura: 20°C; taxa de fluxo: 0,4 ml/min; Detecção de UV: 240 nm. LC-MS (método 3): Tr = 3,36 min; MS (ESIpos): m/z = 516 [M+H]+ 1 H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 10,89/10,86 (2s, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,73-7,57 (m, 3H), 7,56-7,51 (m, 2H), 7,43-7,37 (m, 1H), 7,30/7,22

(2d, 1H), 6,49/6,45 (2d, 1H), 5,66-5,50 (m, 1H), 4,50 (dd, 1H), 3,33- 3,27 (m, 1H), 2,77 (d, 1H), 2,32-2,24 (m, 1H), 2,31-1,99 (m, 3H), 0,96- 0,82 (m, 6H). Sinais adicionais de rotâmeros menores também foram detectados. Exemplo 17 4-({(2S)-2-(11-cloro-12-fluoro-7-metil-2-oxo-2,6,7,8-tetra-hidro-3H-[3] benzoxocino[2,1-c]piridin-3-il)-3-[(2S)-tetra-hidro-2H-piran-il]propanoil} amino)-2-fluorobenzamida (mistura de dois diastereômeros)

[00430] O Método Geral 7 foi realizado com 11-cloro-12-fluoro-7- metil-7,8-di-hidro-3H-[3]benzoxocino[2,1-c]piridin-2(6H)-ona (racemato) (50,0 mg, 92% de pureza, 157 µmol, 1,0 eq.), 4-({(2R)-2-bromo-3- [(2S)-tetra-hidro-2H-piran-il]propanoil}amino)-2-fluorobenzamida (estereoisômero único) (87,7 mg, 235 µmol, 1,5 eq.) e 1,1,3,3- tetrametilguanidina (59 µl, 470 µmol, 3,0 eq.) em uma mistura de 2- propanol/acetona (4:1, 1,5 ml) incluindo as seguintes variações do procedimento: A mistura bruta foi purificada por HPLC preparativa (fase reversa, eluente: água com 0,05% de ácido fórmico/acetonitrila 90:10 a 5:95). Produção: 65,0 mg (71% de teoria). LC-MS (método 4): Tr = 2,00 min; MS (ESIpos): m/z = 586 [M+H]+

Exemplo 18 4-({(2S)-2-[(7R)-11-cloro-12-fluoro-7-metil-2-oxo-2,6,7,8-tetra-hidro-3H-

[3]benzoxocino[2,1-c]piridin-3-il]-3-[(2S)-tetra-hidro-2H-piran-il]propa- noil}amino)-2-fluorobenzamida (estereoisômero único)

[00431] A separação de diastereômero de 60 mg de 4-({(2S)-2-(11- cloro-12-fluoro-7-metil-2-oxo-2,6,7,8-tetra-hidro-3H-[3]benzoxocino[2,1- c]piridin-3-il)-3-[(2S)-tetra-hidro-2H-piran-il]propanoil}amino)-2-fluoro benzamida (mistura de dois diastereômeros), Exemplo 17 forneceu estereoisômero único 1 (o composto do título de 18) (HPLC quiral: Tr = 36,3 min, >98% de): 12,0 mg (13% de teoria), estereoisômero único 2 (HPLC quiral: Tr = 48,6 min): 15,0 mg.

[00432] Método de separação: HPLC: coluna: duas Daicel Chiralpak OD-H 5 µm acopladas, 250 mm x 20 mm; eluente: 90% de n- heptano/5% 2-propanol/5% de etanol; temperatura: 20°C; taxa de fluxo: 8,0 ml/min; Detecção de UV: 240 nm.

[00433] Método de análise: HPLC: coluna: duas Daicel Chiralpak OD-H 5 µm, 250 mm x 4,6 mm acopladas; eluente: 90% de n- heptano/5% de metanol/5% de etanol; temperatura: 20°C; taxa de fluxo: 1,0 ml/min; Detecção de UV: 240 nm. LC-MS (método 3): Tr = 3,71 min; MS (ESIpos): m/z = 586 [M+H]+ 1 H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 10,84/10,75 (2s, 1H), 7,90/7,87 (2s, 1H), 7,74-7,57 (m, 3H), 7,56-7,50 (m, 2H), 7,47-7,42 (m, 1H), 7,29 (d, 1H), 6,49-6,41 (m, 1H), 5,79/5,72 (2t, 1H), 4,49 (dd, 1H),

3,85-3,79 (m, 1H), 3,29-3,21 (m, 2H), 2,75 (d, 1H), 2,33-2,21 (m, 2H), 2,20-1,95 (m, 2H), 1,81-1,70 (m, 1H), 1,61 (d, 1H), 1,48-1,39 (m, 3H), 1,32-1,21 (m, 2H), 0,90/0,84 (2t, 3H). Sinais adicionais de rotâmeros menores também foram detectados. Exemplo 19 4-({(2S)-2-(11-cloro-12-fluoro-7-metil-2-oxo-2,6,7,8-tetra-hidro-3H-[3] benzoxocino[2,1-c]piridin-3-il)-3-[(2S)-tetra-hidro-2H-piran-il]propanoil} amino)benzamida (mistura de dois diastereômeros)

[00434] O Método Geral 7 foi realizado com 11-cloro-12-fluoro-7- metil-7,8-di-hidro-3H-[3]benzoxocino[2,1-c]piridin-2(6H)-ona (racemato) (50,0 mg, 92% de pureza, 157 µmol, 1,0 eq.), 4-({(2R)-2-bromo-3- [(2S)-tetra-hidro-2H-piran-il]propanoil}amino)benzamida estereoisô- mero único) (83,4 mg, 235 µmol, 1,5 eq.) e 1,1,3,3-tetrametilguanidina (59 µl, 470 µmol, 3,0 eq.) em uma mistura de 2-propanol/acetona (4:1, 1,5 ml) incluindo as seguintes variações do procedimento: A mistura bruta foi purificada por HPLC preparativa (fase reversa, eluente: água com 0,05% de ácido fórmico/acetonitrila 90:10 a 5:95). Produção: 57 mg (64% de teoria). LC-MS (método 3): Tr = 3,36/3,42 min; MS (ESIpos): m/z = 568 [M+H]+

Exemplo 20 4-({(2S)-2-[(7R)-11-cloro-12-fluoro-7-metil-2-oxo-2,6,7,8-tetra-hidro-3H-

[3]benzoxocino[2,1-c]piridin-3-il]-3-[(2S)-tetra-hidro-2H-piran-il]propa- noil}amino)benzamida (estereoisômero único)

[00435] A separação de diastereômero de 55 mg de 4-({(2S)-2-(11- cloro-12-fluoro-7-metil-2-oxo-2,6,7,8-tetra-hidro-3H-[3]benzoxocino[2,1- c]piridin-3-il)-3-[(2S)-tetra-hidro-2H-piran-il]propanoil}amino)-benzami- da (mistura de dois diastereômeros), Exemplo 19 forneceu estereoisômero único 1 (o composto do título de 20) (HPLC quiral: Tr = 43,7 min, >95% de): 11,0 mg (11% de teoria), estereoisômero único 2 (HPLC quiral: Tr = 62,6 min): 13,0 mg.

[00436] Método de separação: HPLC: coluna: duas Daicel Chiralpak OD-H 5 µm acopladas, 250 mm x 20 mm; eluente: 90% de n- heptano/5% 2-propanol/5% de etanol; temperatura: 20°C; taxa de fluxo: 15 ml/min; Detecção de UV: 240 nm.

[00437] Método de análise: HPLC: coluna: duas Daicel Chiralpak OD-H 5 µm acopladas, 250 mm x 4,6 mm; eluente: 90% de n- heptano/5% 2-propanol/5% de etanol; temperatura: 20°C; taxa de fluxo: 1,0 ml/min; Detecção de UV: 240 nm. LC-MS (método 3): Tr = 3,50 min; MS (ESIpos): m/z = 568 [M+H]+ 1 H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 10,68/10,61 (2s, 1H), 7,93- 7,80 (m, 4H), 7,74-7,67 (m, 2H), 7,62-7,57 (m, 1H), 7,33-7,19 (m, 2H), 6,49-6,41 (m, 1H), 5,82/5,77 (2t, 1H), 4,51-4,47 (m, 1H), 3,85-3,79 (m,

1H), 3,29-3,21 (m, 2H), 2,75 (d, 1H), 2,33-2,24 (m, 2H), 2,25-2,17 (m, 1H), 2,14-1,99 (m, 1H), 1,81-1,70 (m, 1H), 1,62 (d, 1H), 1,49-1,35 (m, 3H), 1,35-1,14 (m, 2H), 0,91/0,84 (2t, 3H). Sinais adicionais de rotâmeros menores também foram detectados. Exemplo 21 4-{[(2S)-2-(11-cloro-7-etil-2-oxo-2,6,7,8-tetra-hidro-3H-[3]benzoxocino [2,1-c]piridin-3-il)butanoil]amino}-2-fluorobenzamida (mistura de dois diastereômeros)

[00438] O Método Geral 7 foi realizado com 11-cloro-7-etil-7,8-di- hidro-3H-[3]benzoxocino[2,1-c]piridin-2(6H)-ona (racemato) (25,0 mg, 78% de pureza, 67,3 µmol, 1,0 eq.), 4-{[(2R)-2-bromobutanoil]amino}- 2-fluorobenzamida (estereoisômero único) (40,8 mg, 135 µmol, 2,0 eq.) e 1,1,3,3-tetrametilguanidina (25 µl, 200 µmol, 3,0 eq.) em uma mistura de 2-propanol/acetona (4:1, 0,9 ml) incluindo as seguintes variações do procedimento: A mistura bruta foi purificada por HPLC preparativa (fase reversa, eluente: água com 0,05% de ácido fórmico/acetonitrila 90:10 a 5:95). Produção: 42,0 mg (quantitativo de teoria). LC-MS (método 1): Tr = 1,09 min; MS (ESIpos): m/z = 512 [M+H]+

Exemplo 22 4-({(2S)-2-[(7R)-11-cloro-7-etil-2-oxo-2,6,7,8-tetra-hidro-3H-[3]benzo- xocino[2,1-c]piridin-3-il]butanoil}amino)-2-fluorobenzamida (estereoisômero único)

[00439] A separação de diastereômero de 37 mg de 4-{[(2S)-2-(11- cloro-7-etil-2-oxo-2,6,7,8-tetra-hidro-3H-[3]benzoxocino[2,1-c]piridin-3- il)butanoil]amino}-2-fluorobenzamida (mistura de dois diastereômeros), Exemplo 21 forneceu estereoisômero único 1 (o composto do título de 22) (HPLC quiral: Tr = 1,26 min, 99% de): 10,8 mg (31% de teoria), estereoisômero único 2 (HPLC quiral: Tr = 2,70 min): 10,2 mg.

[00440] Método de separação: HPLC: coluna: Daicel Chiralpak ID 5 µm, 250 mm x 20 mm; eluente: 50% de n-heptano/50% de etanol; temperatura: 40°C; taxa de fluxo: 20 ml/min; Detecção de UV: 220 nm.

[00441] Método de análise: HPLC: coluna: Daicel Chiralpak ID-3 3 µm, 50 mm x 4,6 mm; eluente: 50% de n-heptano/50% de etanol; taxa de fluxo: 1,0 ml/min; Detecção de UV: 220 nm. LC-MS (método 3): Tr = 3,57 min; MS (ESIpos): m/z = 512 [M+H]+ 1 H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 10,87/10,84 (2s, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,73-7,62 (m, 2H), 7,58-7,50 (m, 2H), 7,49-7,44 (m, 1H), 7,42-7,32 (m, 3H), 6,39/6,34 (2s, 1H), 5,61-5,52 (m, 1H), 4,58-4,47 (m, 1H), 3,45- 3,35 (m, 1H), 2,77 (br d, 1H), 2,28-2,02 (m, 3H), 1,86-1,68 (m, 1H), 1,36-1,16 (m, 2H), 0,99 (t, 3H), 0,89 (t, 3H). Sinais adicionais de rotâmeros menores também foram detectados.

Exemplo 23 4-{[(2S)-2-(11-cloro-6,7-dimetil-2-oxo-2,6,7,8-tetra-hidro-3H-[3] benzoxocino[2,1-c]piridin-3-il)butanoil]amino}-2-fluorobenzamida (misturas de estereoisômeros)

[00442] O Método Geral 7 foi realizado com 11-cloro-6,7-dimetil-7,8- di-hidro-3H-[3]benzoxocino[2,1-c]piridin-2(6H)-ona (misturas de estereoisômeros) (65,0 mg, 224 µmol, 1,0 eq.), 4-{[(2R)-2-bromobu- tanoil]amino}-2-fluorobenzamida (estereoisômero único) (68,0 mg, 224 µmol, 1,0 eq.) e 1,1,3,3-tetrametilguanidina (84 µl, 670 µmol, 3,0 eq.) em uma mistura de 2-propanol/acetona (4:1, 3,75 ml) incluindo as seguintes variações do procedimento: Após stirring durante a noite, quantidades adicionais de 4-{[(2R)-2-bromobutanoil]amino}-2- fluorobenzamida (estereoisômero único) (20,4 mg, 67,2 µmol, 0,3 eq.) e 1,1,3,3-tetrametilguanidina (21 µl, 168 µmol, 0,75 eq.) foram adicionados e a agitação foi continuada em TA durante 3 horas. A mistura bruta foi purificada por HPLC preparativa (fase reversa, eluente: água com 0,05% de ácido fórmico/acetonitrila 80:20 a 5:95). Produção: 55,0 mg (48% de teoria). LC-MS (método 1): Tr = 1,03/1,05 min; MS (ESIpos): m/z = 512 [M+H]+

Exemplo 24 4-({(2S)-2-[(6R,7R)-11-cloro-6,7-dimetil-2-oxo-2,6,7,8-tetra-hidro-3H-

[00443] A separação de estereoisômero de 50 mg de 4-{[(2S)-2-(11- cloro-6,7-dimetil-2-oxo-2,6,7,8-tetra-hidro-3H-[3]benzoxocino[2,1-c]piri- din-3-il)butanoil]amino}-2-fluorobenzamida (misturas de estereoisô- meros), Exemplo 23 forneceu estereoisômero único 1 (o composto do título de 24) (HPLC quiral: Tr = 5,25 min, 99% de): 5,60 mg (5% de teoria), estereoisômero único 2 (HPLC quiral: Tr = 6.01 min): 1,70 mg, estereoisômero único 3 (HPLC quiral: Tr = 7,18 min): 17,3 mg, estereoisômero único 4 (HPLC quiral: Tr = 8,65 min): 18,3 mg.

[00444] Método de separação: HPLC: coluna: Daicel Chiralpak IF 5 µm, 250 mm x 20 mm; eluente: 60% de n-heptano/40% de etanol; temperatura: 40°C; taxa de fluxo: 15 ml/min; Detecção de UV: 220 nm.

[00445] Método de análise: HPLC: coluna: Daicel Chiralpak IF 5 µm, 250 mm x 4,6 mm; eluente: 60% de iso-hexano/40% de etanol; taxa de fluxo: 1,0 ml/min; Detecção de UV: 220 nm. LC-MS (método 1): Tr = 1,07 min; MS (ESIpos): m/z = 512 [M+H]+ 1 H-RMN (500 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 10,82 (s, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,73-7,60 (m, 2H), 7,57-7,47 (m, 2H), 7,46-7,38 (m, 3H), 7,37-7,30 (m, 1H), 6,40/6,35 (2s, 1H), 5,59 (dd, 1H), 3,58-3,45 (m, 1H), 2,70-2,59 (m,

1H), 4,24-2,33 (m, 1H), 2,23-2,03 (m, 2H), 1,78-1,62 (m, 1H), 1,38/1,32 (2d, 3H), 1,01 (d, 3H), 0,89/0,77 (2t, 3H). Sinais adicionais de rotâmeros menores também foram detectados. Exemplo 25 4-({(2S)-2-(11-cloro-6,7-dimetil-2-oxo-2,6,7,8-tetra-hidro-3H-[3]benzo- xocino[2,1-c]piridin-3-il)-3-[(2S)-tetra-hidro-2H-piran-il]propanoil}amino) benzamida (misturas de estereoisômeros)

[00446] O Método Geral 7 foi realizado com 11-cloro-6,7-dimetil-7,8- di-hidro-3H-[3]benzoxocino[2,1-c]piridin-2(6H)-ona (misturas de estereoisômeros) (25,0 mg, 86,3 µmol, 1,0 eq.), 4-({(2R)-2-bromo-3- [(2S)-tetra-hidro-2H-piran-il]propanoil}amino)benzamida (estereoisô- mero único) (46.0 mg, 129 µmol, 1,5 eq.) e 1,1,3,3-tetrametilguanidina (32 µl, 260 µmol, 3,0 eq.) em uma mistura de 2-propanol/acetona (4:1, 0,5 ml) e a mistura bruta foi purificada por HPLC preparativa (fase reversa, eluente: água com 0,05% de ácido fórmico/acetonitrila 80:20 a 5:95). Produção: 38,7 mg (79% de teoria). LC-MS (método 4): Tr = 2,02 min; MS (ESIpos): m/z = 564 [M+H]+

Exemplo 26 4-({(2S)-2-[(6R,7R)-11-cloro-6,7-dimetil-2-oxo-2,6,7,8-tetra-hidro-3H-

[00447] A separação de estereoisômero de 35 mg de 4-({(2S)-2- (11-cloro-6,7-dimetil-2-oxo-2,6,7,8-tetra-hidro-3H-[3]benzoxocino[2,1- c]piridin-3-il)-3-[(2S)-tetra-hidro-2H-piran-il]propanoil}amino)benzamida (misturas de estereoisômeros), Exemplo 25 forneceu estereoisômero único 1 (o composto do título de 26) (HPLC quiral: Tr = 6,41 min, 99% de): 6.0 mg (12% de teoria), estereoisômero único 2 (HPLC quiral: Tr = 9.80 min): 7,0 mg,

[00448] misturas de estereoisômeros (HPLC quiral: Tr = 6,43/8.10 min): 3,0 mg.

[00449] Método de separação: HPLC: coluna: Daicel Chiralpak IE 5 µm, 250 mm x 20 mm; eluente: 50% de n-heptano/50% de etanol; temperatura: 40°C; taxa de fluxo: 15 ml/min; Detecção de UV: 220 nm.

[00450] Método de análise: HPLC: coluna: Daicel Chiralpak IE 5 µm, 250 mm x 4,6 mm; eluente: 50% de iso-hexano/50% de etanol; taxa de fluxo: 1,0 ml/min; Detecção de UV: 220 nm. LC-MS (método 1): Tr = 1,07 min; MS (ESIpos): m/z = 564 [M+H]+ 1 H-RMN (500 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 9.80 (s, 1H), 7,84-7,75 (m, 2H), 7,74-7,65 (m, 2H), 7,36-7,31 (m, 2H), 7,23-7,17 (m, 2H), 6,56 (s, 1H), 5,93 (dd, 1H), 6,20-5,57 (m, 2H), 4,09-3,94 (m, 1H), 3,60-3,50 (m, 1H),

3,45-3,36 (m, 2H), 2,63-4,26 (m, 3H), 1,97-1,47 (m, 8H), 1,40 (d, 3H), 1,00 (d, 3H). Sinais adicionais de rotâmeros menores também foram detectados. Exemplo 27 4-{[(2S)-2-(cis-6-cloro-3-oxo-3,9,9a,10,11,11a-hexa-hidro-2H-ciclobuta- [4,5][3]benzoxocino[2,1-c]piridin-il)butanoil]amino}-2-fluorobenzamida (mistura de dois diastereômeros)

[00451] 1,1,3,3-Tetrametilguanidina (46 µl, 0,37 mmol, 3,0 eq.) foi adicionada sob atmosfera de argônio em TA a uma solução de cis-6- cloro-9a,10,11,11a-tetra-hidro-2H-ciclobuta[4,5][3]benzoxocino[2,1-c] piridin-3(9H)-ona (racemato) (35 mg, 0,12 mmol) em 2- propanol/acetona (4:1, 3,75 ml). A mistura foi agitada em TA durante 15 min, seguida por adição de 4-{[(2R)-2-bromobutanoil]amino}-2- fluorobenzamida (estereoisômero único) (55 mg, 0,18 mmols, 1,5 eq.). A mistura de reação foi agitada a TA durante a noite e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa (fase reversa, eluente: gradiente de acetonitrila/água). Produção: 43 mg (69% de teoria). LC-MS (método 4): Tr = 1,93 min; MS (ESIpos): m/z = 510 [M+H]+

Exemplo 28 4-({(2S)-2-[(9aR,11aR)-6-cloro-3-oxo-3,9,9a,10,11,11a-hexa-hidro-2H- ciclobuta[4,5][3]benz-oxocino[2,1-c]piridin-il]butanoil}amino)-2-fluoro- benzamida (estereoisômero único)

[00452] A separação de diastereômero e atropisômero de 32 mg de 4-{[(2S)-2-(cis-6-cloro-3-oxo-3,9,9a,10,11,11a-hexa-hidro-2H-ciclobuta [4,5][3]benzoxocino[2,1-c]piridin-il)butanoil]amino}-2-fluorobenzamida (mistura de dois diastereômeros), Exemplo 27 forneceu

[00453] estereoisômero único 1 (o composto do título de Exemplo 28), (HPLC quiral: Tr = 2,81 min, >99% de): 5 mg, estereoisômero único 2 (HPLC quiral: Tr = 3,37 min): 4 mg, estereoisômero único 3 (HPLC quiral: Tr = 4,57min): 5 mg, estereoisômero único 4 (HPLC quiral: Tr = 5,35 min): 3 mg.

[00454] Método de separação: HPLC: coluna: Daicel Chiralpak ID 5 µm, 250 mm x 20 mm; eluente: 50% de n-heptano/50% de etanol; temperatura: 30°C; taxa de fluxo: 20 ml/min; Detecção de UV: 265 nm.

[00455] Método de análise: HPLC: coluna: Daicel Chiralpak ID 5 µm, 250 mm x 4,6 mm; eluente: 50% de n-heptano/50% de etanol; temperatura: 50°C; taxa de fluxo: 1 ml/min; Detecção de UV: 220 nm. LC-MS (método 4): Tr = 1,91 min; MS (ESIpos): m/z = 510 [M+H]+ 1 H-RMN (500 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 10,93-10,74 (m, 1H), 7,70 (br t, 1H), 7,64 (br d, 1H), 7,53 (br d, 2H), 7,48-7,38 (m, 4H), 7,36 (br s, 1H), 6,39 (s, 1H), 5,66-5,53 (m, 1H), 4,65-4,56 (m, 1H), 2,78-2,65 (m, 2H), 2,65-2,54 (m, 2H), 2,21-1,99 (m, 3H), 1,82-1,69 (m, 1H), 1,40-1,20 (m, 1H), 0,92-0,83 (m, 3H).

Exemplo 29 4-({(2S)-2-[cis-6-cloro-3-oxo-3,9,9a,10,11,11a-hexa-hidro-2H-ciclobuta [4,5][3]benzoxocino[2,1-c]piridin-il]butanoil}amino)-benzamida (mistura de dois diastereômeros)

[00456] 1,1,3,3-Tetrametilguanidina (66 µl, 0,53 mmol, 3,0 eq.) foi adicionada sob atmosfera de argônio em TA a uma solução de cis-6- cloro-9a,10,11,11a-tetra-hidro-2H-ciclobuta[4,5][3]benzoxocino[2,1-c] piridin-3(9H)-ona (racemato) (51 mg, 0,18 mmol) em 2- propanol/acetona (4:1, 5,5 ml). A mistura foi agitada em TA durante 15 min, seguido por adição de 4-{[(2R)-2- bromobutanoil]amino}benzamida (estereoisômero único) (76 mg, 0,27 mmols, 1,5 eq.). A mistura de reação foi agitada a TA durante a noite e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa (fase reversa, eluente: gradiente de acetonitrila/água). Produção: 39 mg (43% de teoria). LC-MS (método 4): Tr = 1,81 min; MS (ESIpos): m/z = 492 [M+H]+

Exemplo 30 4-({(2S)-2-[(9aR,11aR)-6-cloro-3-oxo-3,9,9a,10,11,11a-hexa-hidro-2H- ciclobuta[4,5][3]benz-oxocino[2,1-c]piridin-il]butanoil}amino)benzamida (estereoisômero único)

[00457] A separação de diastereômero e atropisômero de 35 mg de 4-({(2S)-2-[cis-6-cloro-3-oxo-3,9,9a,10,11,11a-hexa-hidro-2H-ciclobuta [4,5][3]benzoxocino[2,1-c]piridin-il]butanoil}amino)benzamida (mistura de dois diastereômeros), Exemplo 29 forneceu estereoisômero único 1 (o composto do título de Exemplo 30) (HPLC quiral: Tr = 7,09 min, >99% de): 5 mg, estereoisômero único 4 (HPLC quiral: Tr = 8,30 min): 3 mg, estereoisômero único 3 (HPLC quiral: Tr = 10,81min): 1 mg, estereoisômero único 2 (HPLC quiral: Tr = 12,50 min): 9 mg.

[00458] Método de separação: HPLC: coluna: Daicel Chiralpak IE 5 µm, 250 mm x 20 mm; eluente: 50% de n-heptano/50% de etanol; temperatura: 60°C; taxa de fluxo: 15 ml/min; Detecção de UV: 220 nm.

[00459] Método de análise: HPLC: coluna: Daicel Chiralpak IE 5 µm, 250 mm x 4,6 mm; eluente: 50% de n-heptano/50% de etanol; temperatura: 50°C; taxa de fluxo: 1 ml/min; Detecção de UV: 220 nm. LC-MS (método 4): Tr = 1,83 min; MS (ESIpos): m/z = 492 [M+H]+ 1 H-RMN (600 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 10,72-10,63 (m, 1H), 7,94- 7,81 (m, 3H), 7,67 (d, 2H), 7,49-7,33 (m, 4H), 7,26 (br s, 1H), 6,38 (s, 1H), 5,70-5,58 (m, 1H), 4,64-4,57 (m, 1H), 2,79-2,66 (m, 2H), 2,63-2,56 (m, 2H), 2,21-2,01 (m, 3H), 1,81-1,65 (m, 1H), 1,37-1,21 (m, 1H), 0,89 (t, 3H).

Exemplo 31 4-({(2S)-2-[(9aR,11aR)-6-cloro-3-oxo-3,9,9a,10,11,11a-hexa-hidro-2H- ciclobuta[4,5][3]benz-oxocino[2,1-c]piridin-il]-3-[(2S)-tetra-hidro-2H- piran-il]propanoil}amino)benzamida (estereoisômero único)

[00460] 1,1,3,3-Tetrametilguanidina (33 µl, 0,26 mmols, 3,0 eq.) foi adicionada sob atmosfera de argônio em TA a uma solução de (9aR,11aR)-6-cloro-9a,10,11,11a-tetra-hidro-2H-ciclobuta[4,5][3]ben- zoxocino[2,1-c]piridin-3(9H)-ona (estereoisômero único) (25 mg, 0,09 mmol) em 2-propanol/acetona (4:1, 2,7 ml). A mistura foi agitada em TA durante 15 minutos, seguida por adição de 4-({(2R)-2-bromo-3- [(2S)-tetra-hidro-2H-piran-il]propanoil}amino)benzamida (estereoisô- mero único) (46 mg, 0,13 mmol, 1,5 eq.). A mistura de reação foi agitada a TA durante a noite, a 40°C durante mais 22 horas e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa (fase reversa, eluente: gradiente de acetonitrila/água). Produção: 30 mg (61% de teoria). LC-MS (método 4): Tr = 1,99 min; MS (ESIpos): m/z = 562 [M+H]+ ¹H-RMN (600 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 10,75-10,57 (m, 1H), 7,92- 7,78 (m, 3H), 7,70 (d, 2H), 7,54-7,30 (m, 4H), 7,26 (br s, 1H), 6,37 (s, 1H), 5,81 (br t, 1H), 4,60 (q, 1H), 3,85 (br d, 1H), 3,3-3,16 (m, 2H, parcialmente ocultado), 2,82-2,63 (m, 2H), 2,63-2,5 (m, 2H, parcialmente ocultado), 2,30-2,01 (m, 3H), 1,94-1,57 (m, 3H), 1,48- 1,20 (m, 5H). Sinais adicionais de rotâmeros menores também foram detectados.

Exemplo 32 4-({(2S,4S)-2-[(9aR,11aR)-6-cloro-3-oxo-3,9,9a,10,11,11a-hexa-hidro- 2H-ciclobuta[4,5][3]benz-oxocino[2,1-c]piridin-il]-4-metoxipentanoil} amino)benzamida (estereoisômero único)

[00461] 1,1,3,3-Tetrametilguanidina (21 µl, 0,17 mmol, 3,0 eq.) foi adicionada sob atmosfera de argônio em TA a uma solução de (9aR,11aR)-6-cloro-9a,10,11,11a-tetra-hidro-2H-ciclobuta[4,5][3]ben- zoxocino[2,1-c]piridin-3(9H)-ona (estereoisômero único) (16 mg, 0,06 mmol) em 2-propanol/acetona (4:1, 0,6 ml). A mistura foi agitada em TA durante 15 minutos, seguida por adição de 4-{[(2R,4S)-2-bromo-4- metoxipentanoil]amino}benzamida (estereoisômero único) (18 mg, 0,06 mmols, 1,0 eq.) e 2-propanol/acetona (4:1, 0,6 ml). A mistura de reação foi agitada em TA durante 3 dias, seguida pela adição de 1,1,3,3-tetrametilguanidina (7 µl, 0,06 mmols, 1,0 eq.), agitada em TA durante mais 1 dia e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa (fase reversa, eluente: gradiente de acetonitrila/água). Produção: 19 mg (61% de teoria). LC-MS (método 4): Tr = 1,86 min; MS (ESIpos): m/z = 536 [M+H]+ ¹H-RMN (600 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 10,74-10,58 (m, 1H), 7,88- 7,80 (m, 3H), 7,77-7,66 (m, 2H), 7,56-7,31 (m, 3H), 7,23 (br s, 1H), 6,40-6,35 (m, 1H), 5,84 (br t, 1H), 4,60 (q, 1H), 3,3-3,20 (m, 2H, parcialmente ocultado), 3,17/3,15 (2s, 3H), 2,79-2,66 (m, 2H), 2,64- 2,56 (m, 2H), 2,32-2,04 (m, 3H), 1,82-1,66 (m, 1H), 1,40-1,22 (m, 1H),

1,19-1,10 (m, 3H). Sinais adicionais de rotâmeros menores também foram detectados. Exemplo 33 4-({(2S)-2-[(7R)-11-cloro-2-oxo-7-(trifluorometil)-2,6,7,8-tetra-hidro-3H-

[00462] 1,1,3,3-Tetrametilguanidina (75 µl, 0,60 mmol, 3,0 eq.) foi adicionada sob atmosfera de argônio em TA a uma solução de (7R)- 11-cloro-7-(trifluorometil)-7,8-di-hidro-3H-[3]benzoxocino[2,1-c]piridin- 2(6H)-ona (estereoisômero único) (69 mg, 0,20 mmol) em 2- propanol/acetona (4:1, 1,05 ml). A mistura foi agitada em TA durante 15 minutos, seguido por adição de 4-{[(2R)-2-bromobutanoil]amino}-2- fluorobenzamida (estereoisômero único) (79 mg, 0,26 mmols, 1,3 eq.) e de mais 2-propanol/acetona (4:1, 1,05 ml). A mistura de reação foi agitada a TA durante a noite e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi suspenso em uma mistura de N,N- dimetilformamida/acetonitrila/água. Material não dissolvido foi filtrado e secado em vácuo. Produção: 52 mg (47% de teoria). O filtrado foi purificado por HPLC preparativa (fase reversa, eluente: gradiente de acetonitrila/água). Produção: 40 mg (36% de teoria). Batelada de 52 mg: LC-MS (método 4): Tr = 1,93 min; MS (ESIpos): m/z = 552 [M+H]+ Batelada de 40 mg: LC-MS (método 1): Tr = 1,04 min; MS (ESIpos): m/z = 552 [M+H]+

Batelada de 40 mg: ¹H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 10,93- 10,77 (m, 1H), 8,00-7,90 (m, 1H), 7,69 (t, 1H), 7,64 (dd, 1H), 7,59-7,47 (m, 3H), 7,47-7,32 (m, 3H), 6,47-6,35 (m, 1H), 5,56 (dd, 1H), 4,80-4,64 (m, 1H), 4,12-3,99/3,85-3,72 (2m, 1H), 3,27-3,19/3,15-2,99 (2m, 2H), 2,85-2,75/2,61-2,5 (2m, 1H, parcialmente ocultado), 2,25-2,08 (m, 2H), 0,99-0,84 (m, 3H). Sinais adicionais de rotâmeros menores também foram detectados. Exemplo 34 4-({(2S)-2-[(7R)-11-cloro-2-oxo-7-(trifluorometil)-2,6,7,8-tetra-hidro-3H-

[3]benzoxocino[2,1-c]piridin-3-il]butanoil}amino)benzamida (estereoisômero único)

[00463] 1,1,3,3-Tetrametilguanidina (38 µl, 0,30 mmol, 3,0 eq.) foi adicionada sob atmosfera de argônio em TA a uma solução de (7R)- 11-cloro-7-(trifluorometil)-7,8-di-hidro-3H-[3]benzoxocino[2,1-c]piridin- 2(6H)-ona (estereoisômero único) (34 mg, 0,10 mmol) em 2- propanol/acetona (3:1, 0,8 ml). A mistura foi agitada em TA durante 15 min, seguido por adição de 4-{[(2R)-2-bromobutanoil]amino}benzamida (estereoisômero único) (31 mg, 0,11 mmols, 1,1 eq.) e de mais 2- propanol/acetona (3:1, 0,8 ml). A mistura de reação foi agitada a TA durante a noite e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa (fase reversa, eluente: gradiente de acetonitrila/água). Produção: 41 mg (76% de teoria). LC-MS (método 4): Tr = 1,85 min; MS (ESIpos): m/z = 534 [M+H]+ ¹H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 10,74-10,62 (m, 1H), 8,00-

7,92 (m, 1H), 7,91-7,81 (m, 3H), 7,68 (d, 2H), 7,56-7,32 (m, 3H), 7,30- 7,19 (m, 1H), 6,47-6,34 (m, 1H), 5,60 (dd, 1H), 4,82-4,65 (m, 1H), 4,12- 4,00/3,92-3,72 (2m, 1H), 3,3-3,19/3,16-2,96 (2m, 2H), 2,85-2,75/2,62- 2,5 (2m, 1H, parcialmente ocultado), 2,25-2,08 (m, 2H), 0,99-0,83 (m, 3H). Sinais adicionais de rotâmeros menores também foram detectados. Exemplo 35 (2S)-2-[(7R)-11-cloro-2-oxo-7-(trifluorometil)-2,6,7,8-tetra-hidro-3H-[3] benzoxocino[2,1-c]piridin-3-il]-N-(2-metil-2H-benzotriazol-5-il)butana- mida (estereoisômero único)

[00464] 1,1,3,3-Tetrametilguanidina (38 µl, 0,30 mmol, 3,0 eq.) foi adicionada sob atmosfera de argônio em TA a uma solução de (7R)- 11-cloro-7-(trifluorometil)-7,8-di-hidro-3H-[3]benzoxocino[2,1-c]piridin- 2(6H)-ona (estereoisômero único) (34 mg, 0,10 mmol) em 2- propanol/acetona (3:1, 0,8 ml). A mistura foi agitada em TA durante 15 min, seguido por adição de (2R)-2-bromo-N-(2-metil-2H-benzotriazol-5- il)butanamida (estereoisômero único) (34 mg, 0,11 mmol, 1,1 eq.) e de mais 2-propanol/acetona (3:1, 0,8 ml). A mistura de reação foi agitada a TA durante a noite e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa (fase reversa, eluente: gradiente de acetonitrila/água). Produção: 33 mg (60% de teoria). LC-MS (método 4): Tr = 2,06 min; MS (ESIpos): m/z = 546 [M+H]+ ¹H-RMN (600 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 10,77-10,66 (m, 1H), 8,37- 8,31 (m, 1H), 8,05-7,96 (m, 1H), 7,89 (d, 1H), 7,57-7,32 (m, 4H), 6,48-

6,35 (m, 1H), 5,63 (dd, 1H), 4,81-4,66 (m, 1H), 4,45 (s, 3H), 4,10- 4,02/3,85-3,76 (2m, 1H), 3,14-2,96 (m, 2H), 2,64-2,52 (m, 1H, parcialmente ocultado), 2,26-2,08 (m, 2H), 0,99-0,84 (m, 3H). Sinais adicionais de rotâmeros menores também foram detectados. Exemplo 36 (2S)-2-[(7R)-11-cloro-2-oxo-7-(trifluorometil)-2,6,7,8-tetra-hidro-3H-[3] benzoxocino[2,1-c]piridin-3-il]-N-[2-(difluorometil)-2H-indazol-5-il]buta- namida (estereoisômero único)

[00465] O Método Geral 7 foi realizado com (7R)-11-cloro-7- (trifluorometil)-7,8-di-hidro-3H-[3]benzoxocino[2,1-c]piridin-2(6H)-ona (estereoisômero único) (33,9 mg, 103 µmol, 1,0 eq.), (2R)-2-bromo-N- [2-(difluorometil)-2H-indazol-5-il]butanamida (estereoisômero único) (57,0 mg, 90% de pureza, 154 µmol, 1,5 eq.) e 1,1,3,3- tetrametilguanidina (37 µl, 290 µmol, 2,84 eq.) em uma mistura de 2-propanol/acetona (4:1, 1,25 ml) incluindo as seguintes variações do procedimento: Após agitação da mistura de reação a TA durante a noite, further amounts of 1,1,3,3-tetrametilguanidina (19 µl, 150 µmol, 1,5 eq.) foram adicionados e a mistura foi agitada again durante a noite. A mistura bruta foi purificada por HPLC preparativa (fase reversa, eluente: água com 0,05% de ácido fórmico/acetonitrila 90:10 a 1:95). Produção: 23,0 mg (38% de teoria). LC-MS (método 3): Tr = 3,80 min; MS (ESIpos): m/z = 581 [M+H]+ 1 H-RMN (500 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 10,61/10,57 (2br s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8,33-8,23 (m, 1H), 8,22/8.10 (2s, 1H), 8,04-7,94 (m, 1H), 7,72

(d, 1H), 7,57-7,47 (m, 1H), 7,49-7,35 (m, 3H), 6,44/6,39 (2s, 1H), 5,72- 5,52 (m, 1H), 4,85-4,64 (m, 1H), 3,88/3,79 (2t, 1H), 3,27-2,93 (m, 2H), 2,63-2,53 (m, 1H), 2,24-2,15 (m, 1H), 2,15-2,03 (m, 1H), 0,94/0,91 (2t, 3H). Sinais adicionais de rotâmeros menores também foram detectados. Exemplo 37 (2S)-2-[(7R)-11-cloro-2-oxo-7-(trifluorometil)-2,6,7,8-tetra-hidro-3H-[3] benzoxocino[2,1-c]piridin-3-il]-N-[2-(trifluorometil)-2H-indazol-5-il]buta- namida (estereoisômero único)

[00466] O Método Geral 7 foi realizado com (7R)-11-cloro-7- (trifluorometil)-7,8-di-hidro-3H-[3]benzoxocino[2,1-c]piridin-2(6H)-ona (estereoisômero único) (71,7 mg, 217 µmol, 1,0 eq.), (2R)-2-bromo-N- [2-(trifluorometil)-2H-indazol-5-il]butanamida (estereoisômero único) (177 mg, 86% de pureza, 435 µmol, 2,0 eq.) e 1,1,3,3- tetrametilguanidina (77 µl, 620 µmol, 2,83 eq.) em uma mistura de 2-propanol/acetona (4:1, 3,8 ml) incluindo as seguintes variações do procedimento: Após agitação da mistura de reação a TA durante a noite, outras quantidades de1,1,3,3-tetrametilguanidina (41 µl, 330 µmol, 1,5 eq.) foram adicionadas e a mistura foi agitada novamente durante a noite. A mistura bruta foi purificada por HPLC preparativa (fase reversa, eluente: água com 0,05% de ácido fórmico/acetonitrila 90:10 a 1:95). Produção: 86,0 mg (66% de teoria). LC-MS (método 3): Tr = 4,13 min; MS (ESIpos): m/z = 599 [M+H]+ 1 H-RMN (500 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 10,67/10,63 (2s, 1H),

9,07/9,06 (2s, 1H), 8,30/8,27 (2s, 1H), 7,99/7,96 (2s, 1H), 7,75 (d, 1H), 7,57-7,30 (m, 4H), 6,44/6,38 (2s, 1H), 5,67-5,57 (m, 1H), 4,81-4,64 (m, 1H), 3,79 (t, 1H), 3,17-2,92 (m, 2H), 2,60-2,52 (m, 1H), 2,26-2,14 (m, 1H), 2,14-2,03 (m, 1H), 0,94/0,91 (2t, 3H). Sinais adicionais de rotâmeros menores também foram detectados. Exemplo 38 4-({2-[(7R)-11-cloro-2-oxo-7-(trifluorometil)-2,6,7,8-tetra-hidro-3H-[3] benzoxocino[2,1-c]piridin-3-il]pentanoil}amino)benzamida (mistura de dois diastereômeros)

[00467] 1,1,3,3-Tetrametilguanidina (35 µl, 0,28 mmol, 3,0 eq.) foi adicionada sob atmosfera de argônio em TA a uma solução de (7R)- 11-cloro-7-(trifluorometil)-7,8-di-hidro-3H-[3]benzoxocino[2,1-c]piridin- 2(6H)-ona (estereoisômero único) (31 mg, 0,09 mmol) em 2- propanol/acetona (3:1, 0,8 ml). A mistura foi agitada em TA durante 15 minutos, seguido por adição de 4-[(2-bromopentanoil)amino] benzamida (racemato) (33 mg, 92% de pureza, 0,10 mmol, 1,1 eq.) e de mais 2-propanol/acetona (3:1, 0,8 ml). A mistura de reação foi agitada a TA durante a noite e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa (fase reversa, eluente: gradiente de acetonitrila/água). Produção: 37 mg (73% de teoria). LC-MS (método 4): Tr = 1,92 min; MS (ESIpos): m/z = 548 [M+H]+ ¹H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 10,76-10,65 (m, 1H), 7,99 (d, 1H), 7,90-7,80 (m, 3H), 7,68 (d, 2H), 7,57-7,32 (m, 3H), 7,30-7,20 (m,

1H), 6,46-6,35 (m, 1H), 5,75-5,63 (m, 1H), 4,81-4,66 (m, 1H), 4,10-3,73 (m, 1H), 3,28-2,98 (m, 2H), 2,62-2,5 (m, 1H, parcialmente ocultado), 2,21-2,02 (m, 2H), 1,43-1,19 (m, 2H), 0,94 (t, 3H). Sinais adicionais de rotâmeros menores também foram detectados. Exemplo 39 4-{2-[(7R)-11-cloro-2-oxo-7-(trifluorometil)-2,6,7,8-tetra-hidro-3H-[3] benzoxocino[2,1-c]piridin-3-il]-3-ciclobutilpropanamido}-2-fluorobenza- mida (mistura de dois diastereômeros)

[00468] O Método Geral 7 foi realizado com (7R)-11-cloro-7- (trifluorometil)-7,8-di-hidro-3H-[3]benz-oxocino[2,1-c]piridin-2(6H)-ona (estereoisômero único) (29,0 mg, 78% de pureza, 68,5 µmol, 1,0 eq.), 4-(2-bromo-3-ciclobutilpropanamido)-2-fluorobenzamida (racemato) (31,0 mg, 91% de pureza, 82,2 µmol, 1,2 eq.), e 1,1,3,3- tetrametilguanidina (26 µl, 210 µmol, 3,0 eq.) em uma mistura de 2- propanol/acetona (4:1, 1,25 ml) incluindo as seguintes variações do procedimento: A mistura bruta foi purificada por HPLC preparativa (fase reversa, eluente: água com 0,05% de ácido fórmico/acetonitrila 90:10 a 5:95). Produção: 20,0 mg (49% de teoria). LC-MS (método 3): Tr = 3,89/3,94 min; MS (ESIpos): m/z = 592 [M+H]+

Exemplo 40 4-({(2S)-2-[(7R)-11-cloro-2-oxo-7-(trifluorometil)-2,6,7,8-tetra-hidro-3H-

[3]benzoxocino[2,1-c]piridin-3-il]-3-ciclobutilpropanoil}amino)-2- fluorobenzamida (estereoisômero único)

[00469] A separação de diastereômero de 15 mg de 4-{2-[(7R)-11- cloro-2-oxo-7-(trifluorometil)-2,6,7,8-tetra-hidro-3H-[3]benzoxocino[2,1- c]piridin-3-il]-3-ciclobutilpropanamido}-2-fluorobenzamida (mistura de dois diastereômeros), Exemplo 39 forneceu estereoisômero único 1 (o composto do título de 40) (HPLC quiral: Tr = 4,66 min, 99% de): 6,5mg (14% de teoria), estereoisômero único 2 (HPLC quiral: Tr = 7,07 min): 8.8 mg.

[00470] Método de separação: HPLC: coluna: Daicel Chiralpak ID 5 µm, 250 mm x 20 mm; eluente: 55% de n-heptano/45% 2-propanol; temperatura: 40°C; taxa de fluxo: 20 ml/min; Detecção de UV: 220 nm.

[00471] Método de análise: HPLC: coluna: Daicel Chiralpak ID 5 µm, 250 mm x 4,6 mm; eluente: 55% de iso-hexano/45% 2-propanol; taxa de fluxo: 1,0 ml/min; Detecção de UV: 220 nm. LC-MS (método 5): Tr = 1,45 min; MS (ESIneg): m/z = 590 [M-H]- 1 H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 10,87/10,80 (2s, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,72-7,67 (m, 1H), 7,67-7,62 (m, 1H), 7,57-7,35 (m, 6H), 6,41/6,37 (2s, 1H), 5,66-5,54 (m, 1H), 4,81-4,62 (m, 1H), 3,78 (t, 1H), 3,07 (br d, 2H), 2,60-2,55 (m, 1H), 2,27-2,15 (m, 3H), 2,02-1,88 (m, 2H), 1,84-1,73 (m, 3H), 1,67-1,58 (m, 1H). Sinais adicionais de rotâmeros menores também foram detectados.

Exemplo 41 4-{2-[(7R)-11-cloro-2-oxo-7-(trifluorometil)-2,6,7,8-tetra-hidro-3H-[3] benzoxocino[2,1-c]piridin-3-il]-3-[(2S)-5,5-dimetilatetra-hidrofuran-il] propanamido}benzamida (mistura de dois diastereômeros)

[00472] Ácido 2-[(7R)-11-cloro-2-oxo-7-(trifluorometil)-2,6,7,8-tetra- hidro-3H-[3]benzoxocino[2,1-c]piridin-3-il]-3-[(2S)-5,5-dimetiloxolan- il]propanoico (mistura de dois diastereômeros) (98 mg, 87% de pureza, 0,17 mmol), piridina (15 µl, 0,19 mmol, 1,1 eq.) e T3P (152 µl, 50% de solução em acetato de etila, 0,26 mmol, 1,5 eq.) foram adicionados sob atmosfera de argônio em TA a uma solução de 4-aminobenzamida (26 mg, 0,19 mmol, 1,1 eq.) em tetra-hidrofurano (5 ml). A mistura de reação foi agitada em TA durante 1,5 h e colocada em água gelada. Após a separação de fase, a fase orgânica foi extraída com acetato de etila. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas sobre sulfato de sódio anidroso, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa (fase reversa, eluente: gradiente de acetonitrila/água). Produção: 67 mg (64% de teoria). LC-MS (método 1): Tr = 1,08 min; MS (ESIpos): m/z = 618 [M+H]+ ¹H-RMN (600 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 10,72-10,52 (m, 1H), 8,02- 7,95 (m, 1H), 7,87 (br s, 1H), 7,84 (d, 2H), 7,69 (d, 2H), 7,56-7,31 (m, 3H), 7,25 (br s, 1H), 6,44-6,32 (m, 1H), 5,85-5,60 (m, 1H), 4,80-4,64 (m, 1H), 4,09-3,70 (m, 2H), 3,14-2,99 (m, 2H), 2,79-2,70/2,60-2,5 (2m,

1H, parcialmente ocultado), 4,22-2,19 (m, 2H), 2,04-1,94 (m, 1H), 1,74- 1,55 (m, 3H), 1,15/1,09 (2s, 6H). Sinais adicionais de rotâmeros menores também foram detectados. Exemplo 42 4-({(2S)-2-[(7R)-11-cloro-2-oxo-7-(trifluorometil)-2,6,7,8-tetra-hidro-3H-

[3]benzoxocino[2,1-c]piridin-3-il]-3-[(2S)-5,5-dimetiloxolan-il]propanoil} amino)benzamida (estereoisômero único)

[00473] A separação de diastereômero de 64 mg de 4-{2-[(7R)-11- cloro-2-oxo-7-(trifluorometil)-2,6,7,8-tetra-hidro-3H-[3]benzoxocino[2,1- c]piridin-3-il]-3-[(2S)-5,5-dimetilatetra-hidrofuran-il]propanamido}- benzamida (mistura de dois diastereômeros), Exemplo 41 forneceu estereoisômero único 1 (o composto do título de Exemplo 42) (HPLC quiral: Tr = 2,50 min, >99% de): 47 mg, estereoisômero único 2 (HPLC quiral: Tr = 3,90 min, >99% de): 10 mg.

[00474] Método de separação: HPLC: coluna: Daicel Chiralpak OZ- H 5 µm, 250 mm x 20 mm; eluente: 70% de n-heptano/30% de etanol; temperatura: 40°C; taxa de fluxo: 25 ml/min; Detecção de UV: 220 nm.

[00475] Método de análise: HPLC: coluna: Daicel Chiralpak OZ-3 3 µm, 50 mm x 4,6 mm; eluente: 80% de n-hexano/20% de etanol; temperatura: 40°C; taxa de fluxo: 1 ml/min; Detecção de UV: 220 nm. ¹H-RMN (500 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 10,72-10,50 (m, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,91-7,80 (m, 3H), 7,68 (d, 2H), 7,57-7,32 (m, 3H), 7,24 (br s, 1H), 6,45-6,32 (m, 1H), 5,78-5,60 (m, 1H), 4,81-4,64 (m, 1H), 4,09-3,71 (m,

2H), 3,14-2,99 (m, 2H), 2,81-2,69/2,60-2,5 (2m, 1H, parcialmente ocultado), 4,22-2,18 (m, 2H), 2,04-1,93 (m, 1H), 1,75-1,55 (m, 3H), 1,15/1,09 (2s, 6H). Sinais adicionais de rotâmeros menores também foram detectados. Exemplo 43 4-({(2S)-2-[(7R)-11-cloro-2-oxo-7-(trifluorometil)-2,6,7,8-tetra-hidro-3H-

[00476] 1,1,3,3-Tetrametilguanidina (45 µl, 0,36 mmols, 3,0 eq.) foi adicionada sob atmosfera de argônio em TA a uma solução de (7R)- 11-cloro-7-(trifluorometil)-7,8-di-hidro-3H-[3]benzoxocino[2,1-c]piridin- 2(6H)-ona (estereoisômero único) (40 mg, 0,12 mmol) em 2- propanol/acetona (3:1, 0,8 ml). A mistura foi agitada em TA durante 15 min, seguido por adição de 4-({(2R)-2-bromo-3-[(2S)-tetra-hidro-2H- piran-il]propanoil}amino)-2-fluorobenzamida (estereoisômero único) (49 mg, 0,13 mmol, 1,1 eq.) e de mais 2-propanol/acetona (3:1, 0,8 ml). A mistura de reação foi agitada a TA durante a noite. Mais 1,1,3,3- tetrametilguanidina (15 µl, 0,12 mmols, 1,0 eq.) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada durante 4 horas e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa (fase reversa, eluente: gradiente de acetonitrila/água). Produção: 41 mg (55% de teoria). LC-MS (método 4): Tr = 2,08 min; MS (ESIpos): m/z = 622 [M+H]+

¹H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 10,89-10,62 (m, 1H), 8,03- 7,87 (m, 1H), 7,72-7,60 (m, 2H), 7,59-7,32 (m, 6H), 6,44-6,32 (m, 1H), 5,82-5,61 (m, 1H), 4,80-4,64 (m, 1H), 4,13-4,00/3,91-3,72 (2m, 2H), 3,3-3,18 (m, 2H, parcialmente ocultado), 3,18-2,97 (m, 2H), 2,62-2,5 (m, 1H, parcialmente ocultado), 2,31-2,08 (m, 2H), 1,83-1,70 (m, 1H), 1,67-1,56 (m, 1H), 1,49-1,19 (m, 4H). Sinais adicionais de rotâmeros menores também foram detectados. Exemplo 44 4-({(2S)-2-[(7R)-11-cloro-2-oxo-7-(trifluorometil)-2,6,7,8-tetra-hidro-3H-

[00477] 1,1,3,3-Tetrametilguanidina (75 µl, 0,60 mmol, 3,0 eq.) foi adicionada sob atmosfera de argônio em TA a uma solução de (7R)- 11-cloro-7-(trifluorometil)-7,8-di-hidro-3H-[3]benzoxocino[2,1-c]piridin- 2(6H)-ona (estereoisômero único) (69 mg, 0,20 mmol) em 2- propanol/acetona (4:1, 2,5 ml). A mistura foi agitada em TA durante 15 min, seguido por adição de 4-({(2R)-2-bromo-3-[(2S)-tetra-hidro-2H- piran-il]propanoil}amino)benzamida (estereoisômero único) (78 mg, 0,22 mmols, 1,1 eq.) e de mais 2-propanol/acetona (4:1, 2,5 ml). A mistura de reação foi agitada em TA durante 4 dias e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa (fase reversa, eluente: gradiente de acetonitrila/água). Produção: 77 mg (64% de teoria).

LC-MS (método 4): Tr = 1,97 min; MS (ESIpos): m/z = 604 [M+H]+ ¹H-RMN (500 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 10,72-10,52 (m, 1H), 8,05- 7,80 (m, 4H), 7,73-7,66 (m, 2H), 7,56-7,32 (m, 3H), 7,31-7,22 (m, 1H), 6,45-6,32 (m, 1H), 5,85-5,66 (m, 1H), 4,79-4,66 (m, 1H), 4,10- 4,01/3,90-3,73 (2m, 2H), 3,3-3,20 (m, 2H), 3,17-2,98 (m, 2H), 2,62-2,5 (m, 1H, parcialmente ocultado), 2,32-2,10 (m, 2H), 1,81-1,71 (m, 1H), 1,67-1,57 (m, 1H), 1,48-1,20 (m, 4H). Sinais adicionais de rotâmeros menores também foram detectados. Exemplo 45 4-({(4S)-2-[(7R)-11-cloro-2-oxo-7-(trifluorometil)-2,6,7,8-tetra-hidro-3H-

[3]benzoxocino[2,1-c]piridin-3-il]-4-metoxipentanoil}amino)-2-fluoroben- zamida (mistura de dois diastereômeros)

[00478] 4-Amino-2-fluorobenzamida (38 mg, 0,25 mmol, 1,1 eq.), N,N-di-isopropiletilamina (97 µl, 0,56 mmol, 2,5 eq.) e uma solução de HATU (110 mg, 0,29 mmol, 1,3 eq.) em N,N-dimetilformamida (2 ml) foram adicionados sob atmosfera de argônio em TA a uma solução de ácido (2ξ)-2-[(7R)-11-cloro-2-oxo-7-(trifluorometil)-2,6,7,8-tetra-hidro- 3H-[3]benzoxocino[2,1-c]piridin-3-il]-2,3,5-trideóxi-4-O-metil-L-glicero- pentanoico (mistura de dois diastereômeros) (128 mg, 80% de pureza assumida de produto bruto, 0,22 mmol) em N,N-dimetilformamida (4 ml). A mistura de reação foi agitada em TA durante 5,5 h e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi cristalizado com água, filtrado, lavado com água e secado em vácuo. Este resíduo foi dissolvido em diclorometano e purificado por cromatografia em coluna (sílica-gel, eluente: diclorometano/metanol gradient). Produção: 52 mg (39% de teoria). LC-MS (método 4): Tr = 1,95 min; MS (ESIpos): m/z = 596 [M+H]+ ¹H-RMN (600 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 10,92-10,73 (m, 1H), 8,06- 7,97 (m, 1H), 7,72-7,61 (m, 2H), 7,59-7,33 (m, 6H), 6,46-6,34 (m, 1H), 5,84-5,71 (m, 1H), 4,79-4,66 (m, 1H), 4,08-3,95/3,92-3,74 (2m, 1H), 3,3-3,00 (m, 6H, parcialmente ocultado), 2,83-2,74/2,62-2,5 (2m, 1H, parcialmente ocultado), 4,20-2,16 (m, 2H), 1,19-1,08 (m, 3H). Sinais adicionais de rotâmeros menores também foram detectados. Exemplo 46 4-({(2S,4S)-2-[(7R)-11-cloro-2-oxo-7-(trifluorometil)-2,6,7,8-tetra-hidro- 3H-[3]benzoxocino[2,1-c]piridin-3-il]-4-metoxipentanoil}amino)-2-fluoro- benzamida (estereoisômero único)

[00479] A separação de diastereômero de 50 mg de 4-({(4S)-2- [(7R)-11-cloro-2-oxo-7-(trifluorometil)-2,6,7,8-tetra-hidro-3H-[3]benzo- xocino[2,1-c]piridin-3-il]-4-metoxipentanoil}amino)-2-fluorobenzamida (mistura de dois diastereômeros), Exemplo 45 forneceu estereoisômero único 1 (o composto do título de Exemplo 46) (SFC quiral: Tr = 0,61 min, >99% de): 17 mg, estereoisômero único 2 (SFC quiral: Tr = 0,86 min, >99% de): 21 mg.

[00480] Método de separação: SFC: coluna: Daicel Chiralpak IG 5 µm, 250 mm x 20 mm; eluente: 70% de dióxido de carbono/30% de metanol; temperatura: 40°C; taxa de fluxo: 80 ml/min; Detecção de UV: 210 nm.

[00481] Método de análise: SFC: coluna: Daicel Chiralpak IG 3 µm, 50 mm x 4,6 mm; eluente: 70% de dióxido de carbono/30% de 2- propanol; temperatura: 40°C; taxa de fluxo: 3 ml/min; Detecção de UV: 220 nm. ¹H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 10,92-10,71 (m, 1H), 8,05- 7,96 (m, 1H), 7,73-7,60 (m, 2H), 7,58-7,32 (m, 6H), 6,46-6,33 (m, 1H), 5,84-5,68 (m, 1H), 4,80-4,64 (m, 1H), 4,10-3,97/3,84-3,72 (2m, 1H), 3,3-2,98 (m, 6H, parcialmente ocultado), 2,84-2,73/2,63-2,5 (2m, 1H, parcialmente ocultado), 2,31-2,16 (m, 2H), 1,15 (d, 3H). Sinais adicionais de rotâmeros menores também foram detectados. Exemplo 47 4-({(4S)-2-[(7R)-11-cloro-2-oxo-7-(trifluorometil)-2,6,7,8-tetra-hidro-3H-

[3]benzoxocino[2,1-c]piridin-3-il]-4-metoxipentanoil}amino)benzamida (mistura de dois diastereômeros)

[00482] 4-Aminobenzamida (33 mg, 0,25 mmol, 1,1 eq.), N,N-di- isopropiletilamina (97 µl, 0,56 mmol, 2,5 eq.) e uma solução de HATU (110 mg, 0,29 mmol, 1,3 eq.) em N,N-dimetilformamida (2 ml) foram adicionadas sob atmosfera de argônio em TA a uma solução de ácido (2ξ)-2-[(7R)-11-cloro-2-oxo-7-(trifluorometil)-2,6,7,8-tetra-hidro-3H-[3] benzoxocino[2,1-c]piridin-3-il]-2,3,5-trideóxi-4-O-metil-L-glicero-penta- noico (mistura de dois diastereômeros) (128 mg, 80% de pureza assumida de produto bruto, 0,22 mmol) em N,N-dimetilformamida (4 ml). A mistura de reação foi agitada em TA durante duas horas e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi cristalizado com água, filtrado, lavado com água e secado em vácuo. Este resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (sílica-gel, eluente: gradiente de ciclo-hexano/acetato de etila). Produção: duas bateladas isoladas, 67 mg e 16 mg (64% de teoria para ambas as bateladas juntas). Batelada de 67 mg: LC-MS (método 4): Tr = 1,88 min; MS (ESIpos): m/z = 578 [M+H]+ Exemplo 48 4-({(2S,4S)-2-[(7R)-11-cloro-2-oxo-7-(trifluorometil)-2,6,7,8-tetra-hidro- 3H-[3]benzoxocino[2,1-c]piridin-3-il]-4-metoxipentanoil}amino)benza- mida (estereoisômero único)

[00483] A separação de diastereômero de 82 mg de 4-({(4S)-2- [(7R)-11-cloro-2-oxo-7-(trifluorometil)-2,6,7,8-tetra-hidro-3H-[3]benzo- xocino[2,1-c]piridin-3-il]-4-metoxipentanoil}amino)benzamida (mistura de dois diastereômeros), Exemplo 47 forneceu estereoisômero único 1 (o composto do título de Exemplo 48) (SFC quiral: Tr = 4,44 min, >99% de): 19 mg, estereoisômero único 2 (SFC quiral: Tr = 6,31 min, >99% de): 22 mg.

[00484] Método de separação: SFC: coluna: Daicel Chiralpak IE 5 µm, 250 mm x 20 mm; eluente: 65% de dióxido de carbono/35% de metanol; temperatura: 40°C; taxa de fluxo: 80 ml/min; Detecção de UV: 210 nm.

[00485] Método de análise: SFC: coluna: Daicel Chiralpak IE, 50 mm x 4,6 mm; eluente: 70% de dióxido de carbono/30% de metanol; temperatura: 40°C; taxa de fluxo: 3 ml/min; Detecção de UV: 210 nm.

[00486] ¹H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 10,75-10,58 (m, 1H), 8,05- 7,97 (m, 1H), 7,91-7,79 (m, 3H), 7,70 (d, 2H), 7,57-7,32 (m, 3H), 7,25 (br s, 1H), 6,46-6,33 (m, 1H), 5,86-5,73 (m, 1H), 4,80-4,64 (m, 1H), 4,10-3,95/3,84-3,71 (2m, 1H), 3,3-2,97 (m, 6H, parcialmente ocultado), 2,85-2,73/2,63-2,5 (2m, 1H, parcialmente ocultado), 2,30-2,15 (m, 2H), 1,16 (d, 3H). Sinais adicionais de rotâmeros menores também foram detectados. Rotina sintética alternativa:

[00487] 1,1,3,3-Tetrametilguanidina (93 µl, 0,74 mmols, 3,0 eq.) foi adicionada sob atmosfera de argônio em TA a uma solução de (7R)- 11-cloro-7-(trifluorometil)-7,8-di-hidro-3H-[3]benzoxocino[2,1-c]piridin- 2(6H)-ona (estereoisômero único) (82 mg, 0,25 mmol) em 2- propanol/acetona (4:1, 2 ml). A mistura foi agitada em TA durante 15 min, seguido por adição de 4-{[(2R,4S)-2-bromo-4- metoxipentanoil]amino}benzamida (estereoisômero único) (90 mg, 0,27 mmols, 1,1 eq.) e de mais 2-propanol/acetona (4:1, 2 ml). A mistura de reação foi agitada em TA durante 5 dias e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa (fase reversa, eluente: gradiente de acetonitrila/água). Produção: 106 mg (74% de teoria). LC-MS (método 1): Tr = 1,00 min; MS (ESIpos): m/z = 578 [M+H]+ ¹H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 10,75-10,56 (m, 1H), 8,07- 7,97 (m, 1H), 7,92-7,80 (m, 3H), 7,70 (d, 2H), 7,57-7,32 (m, 3H), 7,25 (br s, 1H), 6,46-6,33 (m, 1H), 5,88-5,73 (m, 1H), 4,81-4,64 (m, 1H), 4,10-3,97/3,92-3,72 (2m, 1H), 3,3-2,97 (m, 6H, parcialmente ocultado), 2,87-2,73/2,63-2,5 (2m, 1H, parcialmente ocultado), 2,30-2,15 (m, 2H),

1,16 (d, 3H). Sinais adicionais de rotâmeros menores também foram detectados. Outra rotina sintética alternativa:

[00488] 1,1,3,3-Tetrametilguanidina (2,19 ml, 17,5 mmols, 3,0 eq.) foi adicionada sob atmosfera de argônio em TA a uma solução de (7R)-11-cloro-7-(trifluorometil)-7,8-di-hidro-3H-[3]benzoxocino[2,1- c]piridin-2(6H)-ona (estereoisômero único) (2,00 g, 96% de pureza, 5,82 mmol) em 2-propanol/acetona (4:1, 136 ml). A mistura foi agitada em TA durante 15 minutos, seguida por adição de 4-{[(2R,4S)-2- bromo-4-metoxipentanoil]amino}benzamida (estereoisômero único) (3,26 g, 9,90 mmols, 1,7 eq.). A mistura de reação foi agitada em TA durante 3 dias e em seguida vertida em 0,05 N solução aquosa de cloreto de hidrogênio (700 ml). Após extração com acetato de etila (2 x 100 ml), as fases orgânicas combinadas foram lavadas com solução de cloreto de sódio aquoso saturado (100 ml), secadas sobre sulfato de sódio anidroso, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (Biotage Isolera, cartucho de 100 g de SNAP-Ultra, eluente: diclorometano (5 cv), diclorometano/acetonitrila 75:25, 50:50, 25:75 (5 cv each), acetonitrila (20 cv) para produzir duas frações. Produção: 2,00 g (59% de teoria, >98% de), 1,00 g (29% de teoria, >49% de). SFC quiral: Tr = 4,03 min, >98% de

[00489] Método de análise: SFC: coluna: Chiralcel AZ-3, 3 µm, 100 mm x 4,6 mm, eluente: isocrático 80% de dióxido de carbono/20% de isopropanol, 10 min, temperatura: 40°C; taxa de fluxo: 3,0 ml/min; Detecção de UV: 210 nm, contrapressão: 130 bar. Outra rotina sintética alternativa:

[00490] 1,1,3,3-Tetrametilguanidina (68,5 ml, 546 mmols, 3,0 eq.) foi adicionada sob atmosfera de argônio em TA a uma solução de (7R)-11-cloro-7-(trifluorometil)-7,8-di-hidro-3H-[3]benzoxocino[2,1-c]pi-

ridin-2(6H)-ona (estereoisômero único) (60,0 g, 182 mmol) em 2- propanol/acetona (4:1, 2,1 l). A mistura foi agitada em TA durante 15 min, seguido por adição de 4-{[(2R,4S)-2-bromo-4- metoxipentanoil]amino}benzamida (estereoisômero único) (89,9 g, 273 mmols, 1,5 eq.). A mistura de reação foi agitada em TA durante 3 dias e em seguida neutralizada com ácido acídico (31,3 ml, 546 mmols, 3,0 eq.). A reação foi concentrada para 1/4 do volume original e em seguida vertida em solução aquosa de cloreto de hidrogênio a 0,02 N (4,5 l). O precipitado foi filtrado sob redução reduzida, lavado com água e secado sob atmosfera de ar (produção: 119 g). O produto bruto foi purificado por meio de SFC para obter o produto como estereoisômero único. Produção: 77,8 g (73% de teoria, >99%).

[00491] Método de separação: SFC: coluna: Chiralpak AZ 20 µm, 350 mm x 50 mm, eluente: isocrático 70% de dióxido de carbono/30% de isopropanol, 4 min, temperatura: 30°C; taxa de fluxo: 300 ml/min; Detecção de UV: 210 nm; contrapressão: 100 bar. SFC quiral: Tr = 1,39 min, >99% de

[00492] Método de análise: SFC: coluna: Chiralcel AZ-3, 3 µm, 100 mm x 4,6 mm, eluente: isocrático 70% de dióxido de carbono/30% de isopropanol, 10 min, temperatura: 40°C; taxa de fluxo: 3,0 ml/min; Detecção de UV: 210 nm, contrapressão: 130 bar. HPLC quiral: Tr = 3,15 min, >99% de

[00493] Método de análise: HPLC: coluna: Chiralcel OZ-3, 3 µm, 50 mm x 4,6 mm, eluente: isocrático 80% heptano/20% de etanol, 10 minutos, temperatura: 50°C; taxa de fluxo: 1,0 ml/min; Detecção de UV: 210 nm. LC-MS (método 3): Tr = 3,12 min; MS (ESIpos): m/z = 578 [M+H]+ 1 H-RMN (600 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 10,70-10,53 (m, 1H), 8,05- 7,94 (m, 1H), 7,85 (br d, 3H), 7,70 (d, 2H), 7,58-7,32 (m, 3H), 7,21 (br s, 1H), 6,48-6,31 (m, 1H), 5,91-5,71 (m, 1H), 4,83-4,64 (m, 1H), 4,09-

3,97/3,87-3,68 (2m, 1H), 3,39-2,99 (m, 6H, parcialmente ocultado), 2,85-2,74/2,65-2,50 (2m, 1H, parcialmente ocultado), 2,34-2,15 (m, 2H), 1,16 (d, 3H). Sinais adicionais de rotâmeros menores também foram detectados. 13 C-RMN (126 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 168,03 (s, 1C), 167,17 (s, 1C), 159,71 (s, 1C), 146,90 (s, 1C), 140,97 (2 s sobrepostos, 2C), 136,48 (s, 1C), 135,92 (s, 1C), 131,89 (s, 1C), 131,62 (d, 1CH), 129,74 (d, 1CH), 129,33 (d sobreposto, 1CH), 129,33 (s sobreposto, 1C), 128,27 (d, 2CH), 128,02 (d, 1CH), 126,24 [s, 1CF3 (J = 280,8 Hz)], 118,78 (d, 2CH), 116,67 (d, 1CH), 75,08 (t, 1CH2), 73,54 (d, 1CH), 55,45 (q, 1CH3O), 55,37 (d, 1CH), 44,23 (d, 1CH), 37,33 (t, 1CH2), 29,72 (t, 1CH2), 18,55 (q, 1CH3). Exemplo 49 (4S)-2-[(7R)-11-cloro-2-oxo-7-(trifluorometil)-2,6,7,8-tetra-hidro-3H-[3] benzoxocino[2,1-c]piridin-3-il]-4-metóxi-N-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin- 7-il)pentanamida (mistura de dois diastereômeros)

[00494] Cloridrato de [1,2,4]Triazolo[1,5-a]piridin-7-amina (23 mg, 0,13 mmol, 1,1 eq.), piridina (28 µl, 0,35 mmol, 3,0 eq.) e T3P (102 µl, 50% de solução em acetato de etila, 0,17 mmol, 1,5 eq.) foram adicionados sob atmosfera de argônio em TA a uma solução de ácido (2ξ)-2-[(7R)-11-cloro-2-oxo-7-(trifluorometil)-2,6,7,8-tetra-hidro-3H-

[3]benzoxocino[2,1-c]piridin-3-il]-2,3,5-trideóxi-4-O-metil-L-glicero- pentanoico (mistura de dois diastereômeros) (57 mg, 93% de pureza,

0,12 mmol) em tetra-hidrofurano (4 ml). A mistura de reação foi agitada a TA durante a noite antes de todos os voláteis serem removidos sob redução reduzida. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa (fase reversa, eluente: gradiente de acetonitrila/água). Produção: 44 mg (66% de teoria). LC-MS (método 1): Tr = 0,99 min; MS (ESIpos): m/z = 576 [M+H]+ ¹H-RMN (600 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 11,06-10,87 (m, 1H), 8.87 (d, 1H), 8,39/8,38 (2s, 1H), 8,22-8.16 (m, 1H), 8,09-7,91 (m, 1H), 7,56- 7,29 (m, 4H), 6,46-6,36 (m, 1H), 5,87-5,74 (m, 1H), 4,80-4,69 (m, 1H), 4,11-3,75 (m, 1H), 3,3-2,98 (m, 3H, parcialmente ocultado), 3,19/3,12 (2s, 3H), 2,84-2,72/2,60-4,26 (2m, 1H, parcialmente ocultado), 4,23- 2,20 (m, 2H), 1,20-1,11 (m, 3H). Sinais adicionais de rotâmeros menores também foram detectados. Exemplo 50 (2S,4S)-2-[(7R)-11-cloro-2-oxo-7-(trifluorometil)-2,6,7,8-tetra-hidro-3H-

[3]benzoxocino[2,1-c]piridin-3-il]-4-metóxi-N-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piri- din-7-il)pentanamida (estereoisômero único)

[00495] A separação de diastereômero de 41 mg de (4S)-2-[(7R)- 11-cloro-2-oxo-7-(trifluorometil)-2,6,7,8-tetra-hidro-3H-[3]benzoxocino [2,1-c]piridin-3-il]-4-metóxi-N-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)pentana- mida (mistura de dois diastereômeros), Exemplo 49 forneceu estereoisômero único 1 (o composto do título de Exemplo 50) (HPLC quiral: Tr = 2,31 min, 99% de): 10 mg,

estereoisômero único 2 (HPLC quiral: Tr = 3,41 min, 99% de): 21 mg.

[00496] Método de separação: HPLC: coluna: Daicel Chiralpak IC 5 µm, 250 mm x 20 mm; eluente: 60% de n-heptano/40% 2-propanol; temperatura: 40°C; taxa de fluxo: 20 ml/min; Detecção de UV: 220 nm.

[00497] Método de análise: HPLC: coluna: Daicel Chiralpak IC 3 µm, 50 mm x 4,6 mm; eluente: 60% iso-heptano/40% de etanol; temperatura: 40°C; taxa de fluxo: 1 ml/min; Detecção de UV: 220 nm. ¹H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 11,09-10,88 (m, 1H), 8.87 (d, 1H), 8,39 (s, 1H), 8,23-8.17 (m, 1H), 8,08-7,99 (m, 1H), 7,57-7,30 (m, 4H), 6,47-6,35 (m, 1H), 5,89-5,72 (m, 1H), 4,82-4,66 (m, 1H), 4,13- 3,98/3,82-3,74 (2m, 1H), 3,3-2,97 (m, 3H, parcialmente ocultado), 3,19 (s, 3H), 2,85-2,73/2,63-2,5 (2m, 1H, parcialmente ocultado), 2,32-2,20 (m, 2H), 1,17 (d, 3H). Sinais adicionais de rotâmeros menores também foram detectados. Exemplo 51 (4S)-2-[(7R)-11-cloro-2-oxo-7-(trifluorometil)-2,6,7,8-tetra-hidro-3H-[3] benzoxocino[2,1-c]piridin-3-il]-4-metóxi-N-(2-metil[1,2,4]triazolo[1,5-a] piridin-7-il)pentanamida (mistura de dois diastereômeros)

[00498] Cloridrato de 2-metil[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-amina (24 mg, 0,13 mmol, 1,1 eq.), piridina (10 µl, 0,13 mmol, 1,1 eq.) e T3P (102 µl, 50% de solução em acetato de etila, 0,17 mmol, 1,5 eq.) foram adicionados sob atmosfera de argônio em TA a uma solução de ácido (2ξ)-2-[(7R)-11-cloro-2-oxo-7-(trifluorometil)-2,6,7,8-tetra-hidro-3H-

[3]benzoxocino[2,1-c]piridin-3-il]-2,3,5-trideóxi-4-O-metil-L-glicero- pentanoico (mistura de dois diastereômeros) (57 mg, 93% de pureza, 0,12 mmol) em tetra-hidrofurano (4 ml). A mistura de reação foi agitada em TA durante uma hora antes de todos os voláteis serem removidos sob redução reduzida.

O resíduo foi dissolvido em piridina (1 ml). T3P (68 µl, 50% de solução em acetato de etila, 0,12 mmol, 1,0 eq.) foi adicionada sob atmosfera de argônio em TA.

A mistura de reação foi agitada em TA durante uma hora, em seguida todos os voláteis foram removidos sob redução reduzida.

O resíduo foi purificado por HPLC preparativa (fase reversa, eluente: gradiente de acetonitrila/água). Produção: 43 mg (63% de teoria). LC-MS (método 1): Tr = 0,99 min; MS (ESIpos): m/z = 590 [M+H]+ ¹H-RMN (600 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 11,01-10,82 (m, 1H), 8,73 (d, 1H), 8,09-7,90 (m, 2H), 7,56-7,32 (m, 3H), 7,28-7,19 (m, 1H), 6,46-6,34 (m, 1H), 5,86-5,72 (m, 1H), 4,80-4,67 (m, 1H), 4,08-3,75 (m, 1H), 3,25- 3,00 (m, 3H), 3,18/3,11 (2s, 3H), 2,84-2,73/2,59-4,26 (2m, 1H, parcialmente ocultado), 4,24-2,20 (m, 2H), 4,22/4,21 (2s, 3H), 1,19- 1,12 (m, 3H). Sinais adicionais de rotâmeros menores também foram detectados.

Exemplo 52 (2S,4S)-2-[(7R)-11-cloro-2-oxo-7-(trifluorometil)-2,6,7,8-tetra-hidro-3H-

[3]benzoxocino[2,1-c]piridin-3-il]-4-metóxi-N-(2-metil[1,2,4]triazolo[1,5- a]piridin-7-il)pentanamida (estereoisômero único)

[00499] A separação de diastereômero de 40 mg de (4S)-2-[(7R)- 11-cloro-2-oxo-7-(trifluorometil)-2,6,7,8-tetra-hidro-3H-[3]benzoxocino [2,1-c]piridin-3-il]-4-metóxi-N-(2-metil[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il) pentanamida (mistura de dois diastereômeros), Exemplo 51 forneceu estereoisômero único 1 (o composto do título de Exemplo 52) (HPLC quiral: Tr = 1,64 min, 99% de): 11 mg, estereoisômero único 2 (HPLC quiral: Tr = 2,51 min, 99% de): 25 mg.

[00500] Método de separação: HPLC: coluna: Daicel Chiralpak IC 5 µm, 250 mm x 20 mm; eluente: 50% de n-heptano/50% 2-propanol; temperatura: 40°C; taxa de fluxo: 20 ml/min; Detecção de UV: 220 nm.

[00501] Método de análise: HPLC: coluna: Daicel Chiralpak IC 3 µm, 50 mm x 4,6 mm; eluente: 50% de n-heptano/50% 2-propanol; temperatura: 40°C; taxa de fluxo: 1 ml/min; Detecção de UV: 220 nm. ¹H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 11,02-10,82 (m, 1H), 8,74 (d, 1H), 8.10-7,99 (m, 2H), 7,57-7,31 (m, 3H), 7,29-7,21 (m, 1H), 6,46-6,34 (m, 1H), 5,89-5,69 (m, 1H), 4,81-4,66 (m, 1H), 4,12-3,94/3,87-3,74 (2m, 1H), 3,3-2,98 (m, 3H, parcialmente ocultado), 3,18 (s, 3H), 2,84- 2,74/2,63-2,5 (2m, 1H, parcialmente ocultado), 4,22 (s, 3H), 2,31-2,20 (m, 2H), 1,19-1,12 (m, 3H). Sinais adicionais de rotâmeros menores também foram detectados.

Exemplo 53 (4S)-2-[(7R)-11-cloro-2-oxo-7-(trifluorometil)-2,6,7,8-tetra-hidro-3H-[3] benzoxocino[2,1-c]piridin-3-il]-4-metóxi-N-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin- 6-il)pentanamida (mistura de dois diastereômeros)

[00502] [1,2,4]Triazolo[1,5-a]piridin-6-amina (17 mg, 0,13 mmol, 1,1 eq.), N,N-di-isopropiletilamina (51 µl, 0,29 mmol, 2,5 eq.) e uma solução de HATU (53 mg, 0,14 mmol, 1,2 eq.) em N,N- dimetilformamida (1 ml) foram adicionadas sob atmosfera de argônio em TA a uma solução de ácido (2ξ)-2-[(7R)-11-cloro-2-oxo-7- (trifluorometil)-2,6,7,8-tetra-hidro-3H-[3]benzoxocino[2,1-c]piridin-3-il]- 2,3,5-trideóxi-4-O-metil-L-glicero-pentanoico (mistura de dois diastereômeros) (57 mg, 93% de pureza, 0,12 mmols) em N,N- dimetilformamida (3 ml). A mistura de reação foi agitada em TA durante 30 min e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa (fase reversa, eluente: gradiente de acetonitrila/água). Produção: 49 mg (72% de teoria). LC-MS (método 4): Tr = 1,92/1,93 min; MS (ESIpos): m/z = 576 [M+H]+ ¹H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 10,95-10,75 (m, 1H), 9.42 (s, 1H), 8,46/8,44 (2s, 1H), 8,09-7,92 (m, 1H), 7,86 (d, 1H), 7,76-7,68 (m, 1H), 7,56-7,32 (m, 3H), 6,47-6,35 (m, 1H), 5,89-5,74 (m, 1H), 4,80-4,65 (m, 1H), 4,14-3,74 (m, 1H), 3,3-2,98 (m, 3H, parcialmente ocultado), 3,19/3,12 (2s, 3H), 2,85-2,73/2,64-2,5 (2m, 1H, parcialmente ocultado), 4,25-2,18 (m, 2H), 1,21-1,11 (m, 3H). Sinais adicionais de rotâmeros menores também foram detectados.

Exemplo 54 (2S,4S)-2-[(7R)-11-cloro-2-oxo-7-(trifluorometil)-2,6,7,8-tetra-hidro-3H-

[3]benzoxocino[2,1-c]piridin-3-il]-4-metóxi-N-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piri- din-6-il)pentanamida (estereoisômero único)

[00503] A separação de diastereômero de 45 mg de (4S)-2-[(7R)- 11-cloro-2-oxo-7-(trifluorometil)-2,6,7,8-tetra-hidro-3H-[3]benzoxocino [2,1-c]piridin-3-il]-4-metóxi-N-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)pentana- mida (mistura de dois diastereômeros), Exemplo 53 forneceu estereoisômero único 1 (o composto do título de Exemplo 54) (HPLC quiral: Tr = 2,38 min, 99% de): 16 mg, estereoisômero único 2 (HPLC quiral: Tr = 3,25 min, 99% de): 22 mg.

[00504] Método de separação: HPLC: coluna: Daicel Chiralpak IE 3 µm, 50 mm x 4,6 mm; eluente: 50% de n-heptano/50% 2-propanol; temperatura: 60°C; taxa de fluxo: 25 ml/min; Detecção de UV: 220 nm.

[00505] Método de análise: HPLC: coluna: Daicel Chiralpak IE 3 µm, 50 mm x 4,6 mm; eluente: 50% de n-heptano/50% 2-propanol; temperatura: 40°C; taxa de fluxo: 1 ml/min; Detecção de UV: 220 nm. ¹H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 10,97-10,73 (m, 1H), 9.43 (s, 1H), 8,46 (s, 1H), 8,04 (br s, 1H), 7,86 (d, 1H), 7,73 (dd, 1H), 7,57-7,33 (m, 3H), 6,48-6,35 (m, 1H), 5,90-5,73 (m, 1H), 4,82-4,65 (m, 1H), 4,14- 3,99/3,87-3,72 (2m, 1H), 3,3-2,97 (m, 3H, parcialmente ocultado), 3,19 (s, 3H), 2,86-2,73/2,64-2,5 (2m, 1H, parcialmente ocultado), 2,32-2,15 (m, 2H), 1,16 (d, 3H). Sinais adicionais de rotâmeros menores também foram detectados.

Exemplo 55 (4S)-2-[(7R)-11-cloro-2-oxo-7-(trifluorometil)-2,6,7,8-tetra-hidro-3H-[3] benzoxocino[2,1-c]piridin-3-il]-4-metóxi-N-(2-metil-2H-benzotriazol-5-il) pentanamida (mistura de dois diastereômeros)

[00506] 2-metil-2H-benzotriazol-5-amina (19 mg, 0,13 mmol, 1,1 eq.), piridina (11 µl, 0,13 mmol, 1,1 eq.) e T3P (104 µl, 50% de solução em acetato de etila, 0,18 mmol, 1,5 eq.) foram adicionados sob atmosfera de argônio em TA a uma solução de ácido (2ξ)-2-[(7R)-11- cloro-2-oxo-7-(trifluorometil)-2,6,7,8-tetra-hidro-3H-[3]benzoxocino[2,1- c]piridin-3-il]-2,3,5-trideóxi-4-O-metil-L-glicero-pentanoico (mistura de dois diastereômeros) (57 mg, 95% de pureza, 0,12 mmol) em tetra- hidrofurano (4 ml). A mistura de reação foi agitada em TA durante 30 min antes de todos os voláteis serem removidos sob redução reduzida. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa (fase reversa, eluente: gradiente de acetonitrila/água). Produção: 58 mg (80% de teoria). LC-MS (método 4): Tr = 2,10/2,12 min; MS (ESIpos): m/z = 590 [M+H]+ ¹H-RMN (600 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 10,75-10,59 (m, 1H), 8,36- 8,30 (m, 1H), 8,10-7,93 (m, 1H), 7,90-7,84 (m, 1H), 7,58-7,32 (m, 4H), 6,46-6,34 (m, 1H), 5,91-5,79 (m, 1H), 4,80-4,66 (m, 1H), 4,45/4,45 (2s, 3H), 4,08-3,75 (m, 1H), 3,25-2,99 (m, 3H), 3,19/3,12 (2s, 3H), 2,84- 2,73/2,61-2,5 (2m, 1H, parcialmente ocultado), 4,23-2,19 (m, 2H), 1,20-1,11 (m, 3H). Sinais adicionais de rotâmeros menores também foram detectados.

Exemplo 56 (2S,4S)-2-[(7R)-11-cloro-2-oxo-7-(trifluorometil)-2,6,7,8-tetra-hidro-3H-

[3]benzoxocino[2,1-c]piridin-3-il]-4-metóxi-N-(2-metil-2H-benzotriazol-5- il)pentanamida (estereoisômero único)

[00507] A separação de diastereômero de 55 mg de (4S)-2-[(7R)- 11-cloro-2-oxo-7-(trifluorometil)-2,6,7,8-tetra-hidro-3H-[3]benzoxocino [2,1-c]piridin-3-il]-4-metóxi-N-(2-metil-2H-benzotriazol-5-il)pentanamida (mistura de dois diastereômeros), Exemplo 55 forneceu estereoisômero único 1 (o composto do título de Exemplo 56) (HPLC quiral: Tr = 1,18 min, 99% de): 14 mg, estereoisômero único 2 (HPLC quiral: Tr = 1,76 min, 99% de): 29 mg.

[00508] Método de separação: HPLC: coluna: Daicel Chiralpak IC 3 µm, 50 mm x 4,6 mm; eluente: 50% de n-heptano/50% 2-propanol; temperatura: 60°C; taxa de fluxo: 20 ml/min; Detecção de UV: 220 nm.

[00509] Método de análise: HPLC: coluna: Daicel Chiralpak IC 3 µm, 50 mm x 4,6 mm; eluente: 50% de n-heptano/50% 2-propanol; temperatura: 40°C; taxa de fluxo: 1 ml/min; Detecção de UV: 220 nm. ¹H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 10,77-10,60 (m, 1H), 8,33 (br s, 1H), 8,05 (br s, 1H), 7,88 (d, 1H), 7,58-7,30 (m, 4H), 6,46-6,34 (m, 1H), 5,91-5,77 (m, 1H), 4,81-4,65 (m, 1H), 4,45 (s, 3H), 4,12-3,97/3,87- 3,72 (2m, 1H), 3,3-2,97 (m, 3H, parcialmente ocultado), 3,19 (s, 3H), 2,86-2,73/2,64-2,5 (2m, 1H, parcialmente ocultado), 2,35-2,18 (m, 2H), 1,16 (d, 3H). Sinais adicionais de rotâmeros menores também foram detectados.

Exemplo 57 (4S)-2-[(7R)-11-cloro-2-oxo-7-(trifluorometil)-2,6,7,8-tetra-hidro-3H-[3] benzoxocino[2,1-c]piridin-3-il]-4-metóxi-N-(2-metil-3-oxo-2,3-di-hidro [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il)pentanamida (mistura de dois diastereômeros)

[00510] Cloreto de hidrogênio de 6-amino-2-metil[1,2,4]triazolo[4,3- a]piridin-3(2H)-ona (26 mg, 0,13 mmol, 1,1 eq.), piridina (28 µl, 0,35 mmol, 3,0 eq.) e T3P (102 µl, 50% de solução em acetato de etila, 0,17 mmol, 1,5 eq.) foram adicionados sob atmosfera de argônio em TA a uma solução de ácido (2ξ)-2-[(7R)-11-cloro-2-oxo-7-(trifluorometil)- 2,6,7,8-tetra-hidro-3H-[3]benzoxocino[2,1-c]piridin-3-il]-2,3,5-trideóxi-4- O-metil-L-glicero-pentanoico (mistura de dois diastereômeros) (57 mg, 93% de pureza, 0,12 mmol) em tetra-hidrofurano (4 ml). A mistura de reação foi agitada em TA durante 3 dias e filtrada através de Celite. O filtrado removido sob redução reduzida. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa (fase reversa, eluente: gradiente de acetonitrila/água). Produção: 57 mg (81% de teoria). LC-MS (método 4): Tr = 1,88 min; MS (ESIpos): m/z = 606 [M+H]+ ¹H-RMN (600 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 10,65-10,48 (m, 1H), 8,54- 8,41 (m, 1H), 8,06-7,90 (m, 1H), 7,56-7,33 (m, 3H), 7,31-7,24 (m, 2H), 6,46-6,34 (m, 1H), 5,87-5,70 (m, 1H), 4,79-4,66 (m, 1H), 4,08-3,74 (m, 1H), 3,53/3,53 (2s, 3H), 3,3-2,98 (m, 3H, parcialmente ocultado), 3,18/3,12 (2s, 3H), 2,85-2,71/2,60-2,5 (2m, 1H, parcialmente ocultado),

4,20-2,14 (m, 2H), 1,18-1,10 (m, 3H). Sinais adicionais de rotâmeros menores também foram detectados. Exemplo 58 (2S,4S)-2-[(7R)-11-cloro-2-oxo-7-(trifluorometil)-2,6,7,8-tetra-hidro-3H-

[3]benzoxocino[2,1-c]piridin-3-il]-4-metóxi-N-(2-metil-3-oxo-2,3-di-hidro [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il)pentanamida (estereoisômero único)

[00511] A separação de diastereômero de 54 mg de (4S)-2-[(7R)- 11-cloro-2-oxo-7-(trifluorometil)-2,6,7,8-tetra-hidro-3H-[3]benzoxocino [2,1-c]piridin-3-il]-4-metóxi-N-(2-metil-3-oxo-2,3-di-hidro[1,2,4]triazolo [4,3-a]piridin-6-il)pentanamida (mistura de dois diastereômeros), Exemplo 57 forneceu estereoisômero único 1 (o composto do título de Exemplo 58) (HPLC quiral: Tr = 6,45 min, >99% de): 17 mg, estereoisômero único 2 (HPLC quiral: Tr = 10,03 min, >99% de): 32 mg.

[00512] Método de separação: HPLC: coluna: Daicel Chiralcel OX-H 5 µm, 250 mm x 20 mm; eluente: 60% de n-heptano/40% de etanol; temperatura: 40°C; taxa de fluxo: 20 ml/min; Detecção de UV: 220 nm.

[00513] Método de análise: HPLC: coluna: Daicel Chiralcel OX-H 5 µm, 250 mm x 4,6 mm; eluente: 60% de iso-hexano/40% de etanol; temperatura: 30°C; taxa de fluxo: 1 ml/min; Detecção de UV: 220 nm.

[00514] ¹H-RMN (600 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 10,66-10,46 (m, 1H), 8,46 (s,

1H), 8,04-7,94 (m, 1H), 7,56-7,32 (m, 3H), 7,31-7,25 (m, 2H), 6,46-6,33 (m, 1H), 5,83-5,69 (m, 1H), 4,79-4,65 (m, 1H), 4,10-3,98/3,83-3,74 (2m, 1H), 3,53 (s, 3H), 3,3-2,99 (m, 3H, parcialmente ocultado), 3,18 (s, 3H), 2,85-2,73/2,63-2,5 (2m, 1H, parcialmente ocultado), 2,27-2,14 (m, 2H), 1,15 (m, 3H). Sinais adicionais de rotâmeros menores também foram detectados. Exemplo 59 4-({(2S,4R)-2-[(7R)-11-cloro-2-oxo-7-(trifluorometil)-2,6,7,8-tetra-hidro- 3H-[3]benzoxocino[2,1-c]piridin-3-il]-4-ciclopropil-4-metoxibutanoil} amino)benzamida (estereoisômero único)

[00515] 1,1,3,3-Tetrametilguanidina (30 µl, 0,24 mmol, 3,0 eq.) foi adicionada sob atmosfera de argônio em TA a uma solução de (7R)- 11-cloro-7-(trifluorometil)-7,8-di-hidro-3H-[3]benzoxocino[2,1-c]piridin- 2(6H)-ona (estereoisômero único) (27 mg, 0,08 mmol) em 2- propanol/acetona (4:1, 1,0 ml). A mistura foi agitada em TA durante 15 minutos, seguida por adição de 4-{[(2R,4R)-2-bromo-4-ciclopropil-4- metoxibutanoil]-amino}-benzamida (estereoisômero único) (31 mg, 0,09 mmol, 1,1 eq.) e de mais 2-propanol/acetona (4:1, 1,0 ml). A mistura de reação foi agitada em TA durante 7 dias e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa (fase reversa, eluente: gradiente de acetonitrila/água). Produção: 28 mg (58% de teoria). LC-MS (método 16): Tr = 4,51 min; MS (ESIpos): m/z = 604 [M+H]+

¹H-RMN (600 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 10,76-10,47 (m, 1H), 8.11- 7,93 (m, 1H), 7,92-7,78 (m, 3H), 7,70 (d, 2H), 7,58-7,31 (m, 3H), 7,22 (br s, 1H), 6,46-6,32 (m, 1H), 5,91-5,73 (m, 1H), 4,81-4,65 (m, 1H), 4,11-4,00/3,84-3,71 (2m, 1H), 3,29-3,17 (m, 3H), 3,13-2,96 (m, 2H), 2,82-2,72/2,63-2,5 (2m, 2H, parcialmente ocultado), 4,24-2,20 (m, 2H), 0,90-0,77 (m, 1H), 0,63-0,52 (m, 1H), 0,46-0,27 (m, 2H), 0,11-0,0 (m, 1H). Sinais adicionais de rotâmeros menores também foram detectados. Exemplo 60 4-{2-[(7R)-11-cloro-2-oxo-7-(trifluorometil)-2,6,7,8-tetra-hidro-3H-[3] benzoxocino[2,1-c]piridin-3-il]-4-(difluorometóxi)butanamido}-2-fluoro- benzamida (mistura de dois diastereômeros)

[00516] Ácido 2-[(7R)-11-cloro-2-oxo-7-(trifluorometil)-2,6,7,8-tetra- hidro-3H-[3]benzoxocino[2,1-c]piridin-3-il]-4-(difluorometóxi)butanoico (mistura de dois diastereômeros) (63 mg, 0,13 mmol), piridina (12 µl, 0,14 mmol, 1,1 eq.) e T3P (114 µl, 50% de solução em acetato de etila, 0,20 mmol, 1,5 eq.) foram adicionados sob atmosfera de argônio em TA a uma solução de 4-amino-2-fluorobenzamida (22 mg, 0,14 mmol, 1,1 eq.) em tetra-hidrofurano (4 ml). A mistura de reação foi agitada em TA durante 0,5 h e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa (fase reversa, eluente: gradiente de acetonitrila/água). Produção: 74 mg (92% de teoria). LC-MS (método 4): Tr = 1,94 min; MS (ESIpos): m/z = 618 [M+H]+

¹H-RMN (600 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 10,94-10,63 (m, 1H), 8,03- 7,91 (m, 1H), 7,73-7,60 (m, 2H), 7,59-7,32 (m, 6H), 6,64/6,63 (2t, 1H), 6,47-6,35 (m, 1H), 5,81-5,58 (m, 1H), 4,78-4,63 (m, 1H), 4,17-3,73 (m, 3H), 3,28-2,96 (m, 2H), 2,84-2,72/2,64-4,2 (2m, 3H, parcialmente ocultado). Sinais adicionais de rotâmeros menores também foram detectados. Exemplo 61 4-{[(2S)-2-[(7R)-11-cloro-2-oxo-7-(trifluorometil)-2,6,7,8-tetra-hidro-3H-

[3]benzoxocino[2,1-c]piridin-3-il]-4-(difluorometóxi)butanoil]amino}-2- fluorobenzamida (estereoisômero único)

[00517] A separação de diastereômero de 72 mg de 4-{2-[(7R)-11- cloro-2-oxo-7-(trifluorometil)-2,6,7,8-tetra-hidro-3H-[3]benzoxocino[2,1- c]piridin-3-il]-4-(difluorometóxi)butanamido}-2-fluorobenzamida (mistura de dois diastereômeros), Exemplo 60 forneceu estereoisômero único 1 (o composto do título de Exemplo 61) (SFC quiral: Tr = 1,41 min, >99% de): 26 mg, estereoisômero único 2 (SFC quiral: Tr = 2,01 min, 95% de): 23 mg.

[00518] Método de separação: SFC: coluna: Daicel Chiralpak ID 5 µm, 250 mm x 20 mm; eluente: 82% de dióxido de carbono/18% de metanol; temperatura: 40°C; taxa de fluxo: 80 ml/min; Detecção de UV: 210 nm.

[00519] Método de análise: SFC: coluna: Daicel Chiralpak ID, 50 mm x 4,6 mm; eluente: 80% de dióxido de carbono/20% de metanol;

temperatura: 40°C; taxa de fluxo: 3 ml/min; Detecção de UV: 210 nm. ¹H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 10,93-10,63 (m, 1H), 7,96 (br s, 1H), 7,74-7,32 (m, 8H), 6,63 (t, 1H), 6,46-6,33 (m, 1H), 5,82-5,56 (m, 1H), 4,81-4,62 (m, 1H), 4,18-3,71 (m, 3H), 3,16-2,96 (m, 2H), 2,86- 2,74/2,65-4,2 (2m, 3H, parcialmente ocultado). Sinais adicionais de rotâmeros menores também foram detectados. Exemplo 62 4-{2-[(7R)-11-cloro-2-oxo-7-(trifluorometil)-2,6,7,8-tetra-hidro-3H-[3] benzoxocino[2,1-c]piridin-3-il]-4-(difluorometóxi)butanamido}benzamida (mistura de dois diastereômeros)

[00520] Ácido 2-[(7R)-11-cloro-2-oxo-7-(trifluorometil)-2,6,7,8-tetra- hidro-3H-[3]benzoxocino[2,1-c]piridin-3-il]-4-(difluorometóxi)butanoico (mistura de dois diastereômeros) (77 mg, 0,16 mmol), piridina (14 µl, 0,18 mmol, 1,1 eq.) e T3P (140 µl, 50% de solução em acetato de etila, 0,24 mmol, 1,5 eq.) foram adicionados sob atmosfera de argônio em TA a uma solução de 4-aminobenzamida (24 mg, 0,18 mmol, 1,1 eq.) em tetra-hidrofurano (5 ml). A mistura de reação foi agitada em TA durante 0,5 h e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa (fase reversa, eluente: gradiente de acetonitrila/água). Produção: 83 mg (84% de teoria). LC-MS (método 4): Tr = 1,87 min; MS (ESIpos): m/z = 600 [M+H]+ ¹H-RMN (600 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 10,77-10,51 (m, 1H), 8,04- 7,93 (m, 1H), 7,92-7,81 (m, 3H), 7,68 (d, 2H), 7,57-7,32 (m, 3H), 7,26

(br s, 1H), 6,64/6,62 (2t, 1H), 6,46-6,34 (m, 1H), 5,84-5,63 (m, 1H), 4,79-4,64 (m, 1H), 4,13-3,73 (m, 3H), 3,28-2,97 (m, 2H), 2,84- 2,72/2,63-4,2 (2m, 3H, parcialmente ocultado). Sinais adicionais de rotâmeros menores também foram detectados. Exemplo 63 4-{[(2S)-2-[(7R)-11-cloro-2-oxo-7-(trifluorometil)-2,6,7,8-tetra-hidro-3H-

[3]benzoxocino[2,1-c]piridin-3-il]-4-(difluorometóxi)butanoil]amino} benzamida (estereoisômero único)

[00521] A separação de diastereômero de 80 mg de 4-{2-[(7R)-11- cloro-2-oxo-7-(trifluorometil)-2,6,7,8-tetra-hidro-3H-[3]benzoxocino[2,1- c]piridin-3-il]-4-(difluorometóxi)butanamido}benzamida (mistura de dois diastereômeros), Exemplo 62 forneceu estereoisômero único 1 (o composto do título de Exemplo 63) (HPLC quiral: Tr = 1,41 min, >99% de): 20 mg, estereoisômero único 2 (HPLC quiral: Tr = 1,74 min, >99% de): 17 mg.

[00522] Método de separação: HPLC: coluna: Daicel Chiralpak ID 5 µm, 250 mm x 20 mm; eluente: 70% de n-heptano/30% de etanol; temperatura: 40°C; taxa de fluxo: 20 ml/min; Detecção de UV: 220 nm.

[00523] Método de análise: HPLC: coluna: Daicel Chiralpak ID-3 3 µm, 50 mm x 4,6 mm; eluente: 70% de n-hexano/30% de etanol; temperatura: 30°C; taxa de fluxo: 1 ml/min; Detecção de UV: 220 nm ¹H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 10,77-10,48 (m, 1H), 7,97 (br s, 1H), 7,92-7,80 (m, 3H), 7,68 (d, 2H), 7,59-7,31 (m, 3H), 7,25 (br s,

1H), 6,64 (t, 1H), 6,48-6,34 (m, 1H), 5,85-5,61 (m, 1H), 4,82-4,61 (m, 1H), 4,15-3,69 (m, 3H), 3,17-2,96 (m, 2H), 2,86-2,73/2,65-4,2 (2m, 3H, parcialmente ocultado). Sinais adicionais de rotâmeros menores também foram detectados. Exemplo 64 4-{[(4R)-2-[(7R)-11-cloro-2-oxo-7-(trifluorometil)-2,6,7,8-tetra-hidro-3H-

[3]benzoxocino[2,1-c]piridin-3-il]-4-(difluorometóxi)pentanoil]amino} benzamida (mistura de dois diastereômeros)

[00524] Ácido (2ξ)-2-[(7R)-11-cloro-2-oxo-7-(trifluorometil)-2,6,7,8- tetra-hidro-3H-[3]benzoxocino[2,1-c]piridin-3-il]-2,3,5-trideóxi-4-O- (difluorometil)-D-glicero-pentanoico (mistura de dois diastereômeros) (99 mg, 0,20 mmol), piridina (18 µl, 0,22 mmol, 1,1 eq.) e T3P (175 µl, 50% de solução em acetato de etila, 0,30 mmol, 1,5 eq.) foram adicionados sob atmosfera de argônio em TA a uma solução de 4- aminobenzamida (30 mg, 0,22 mmol, 1,1 eq.) em tetra-hidrofurano (4 ml). A mistura de reação foi agitada em TA durante 0,5 h e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa (fase reversa, eluente: gradiente de acetonitrila/água). Produção: 101 mg (82% de teoria). LC-MS (método 4): Tr = 1,93 min; MS (ESIpos): m/z = 614 [M+H]+ ¹H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 10,82-10,56 (m, 1H), 8,05- 7,93 (m, 1H), 7,92-7,80 (m, 3H), 7,72-7,63 (m, 2H), 7,58-7,32 (m, 3H), 7,25 (br s, 1H), 6,62/6,59 (2t, 1H), 6,47-6,33 (m, 1H), 5,90-5,67 (m,

1H), 4,81-4,64 (m, 1H), 4,20-3,99/3,92-3,72 (2m, 2H), 3,16-2,97 (m, 2H), 2,84-2,70/2,65-2,5 (2m, 1H, parcialmente ocultado), 2,5-2,28 (m, 2H, parcialmente ocultado), 1,36-1,25 (m, 3H). Sinais adicionais de rotâmeros menores também foram detectados. Exemplo 65 4-{[(2S,4R)-2-[(7R)-11-cloro-2-oxo-7-(trifluorometil)-2,6,7,8-tetra-hidro- 3H-[3]benzoxocino[2,1-c]piridin-3-il]-4- (difluorometóxi)pentanoil]amino}benzamida (estereoisômero único)

[00525] A separação de diastereômero de 99 mg de 4-{[(4R)-2- [(7R)-11-cloro-2-oxo-7-(trifluorometil)-2,6,7,8-tetra-hidro-3H-[3]benzo- xocino[2,1-c]piridin-3-il]-4-(difluorometóxi)pentanoil]amino}benzamida (mistura de dois diastereômeros), Exemplo 64 forneceu estereoisômero único 1 (o composto do título de Exemplo 65) (HPLC quiral: Tr = 4,38 min, 99% de): 58 mg, estereoisômero único 2 (HPLC quiral: Tr = 6,11 min, 99% de): 25 mg.

[00526] Método de separação: HPLC: coluna: Daicel Chiralpak OZ- H 5 µm, 250 mm x 20 mm; eluente: 55% de n-heptano/45% de etanol; temperatura: 55°C; taxa de fluxo: 15 ml/min; Detecção de UV: 220 nm.

[00527] Método de análise: HPLC: coluna: Daicel Chiralpak OZ-H 5 µm, 250 mm x 4,6 mm; eluente: 50% de iso-hexano/50% de etanol; temperatura: 50°C; taxa de fluxo: 1 ml/min; Detecção de UV: 220 nm. ¹H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 10,80-10,57 (m, 1H), 7,97 (br s, 1H), 7,91-7,80 (m, 3H), 7,68 (d, 2H), 7,58-7,32 (m, 3H), 7,24 (br s,

1H), 6,59 (t, 1H), 6,47-6,33 (m, 1H), 5,86-5,68 (m, 1H), 4,81-4,63 (m, 1H), 4,23-3,99/3,85-3,72 (2m, 2H), 3,17-2,97 (m, 2H), 2,83-2,73/2,65- 2,5 (2m, 1H, parcialmente ocultado), 2,5-2,29 (m, 2H, parcialmente ocultado), 1,30 (d, 3H). Sinais adicionais de rotâmeros menores também foram detectados. Exemplo 66 4-{[(4S)-2-[(7R)-11-cloro-2-oxo-7-(trifluorometil)-2,6,7,8-tetra-hidro-3H-

[00528] Ácido (2ξ)-2-[(7R)-11-cloro-2-oxo-7-(trifluorometil)-2,6,7,8- tetra-hidro-3H-[3]benzoxocino[2,1-c]piridin-3-il]-2,3,5-trideóxi-4-O- (difluorometil)-L-glicero-pentanoico (mistura de dois diastereômeros) (93 mg, 89% de pureza, 0,17 mmol), piridina (15 µl, 0,18 mmol, 1,1 eq.) e T3P (146 µl, 50% de solução em acetato de etila, 0,25 mmol, 1,5 eq.) foram adicionados sob atmosfera de argônio em TA a uma solução de 4-aminobenzamida (25 mg, 0,18 mmol, 1,1 eq.) em tetra- hidrofurano (3,6 ml). A mistura de reação foi agitada em TA durante 0,5 h e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa (fase reversa, eluente: gradiente de acetonitrila/água). Produção: 89 mg (87% de teoria). LC-MS (método 4): Tr = 1,97 min; MS (ESIneg): m/z = 612 [M-H]- ¹H-RMN (600 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 10,81-10,53 (m, 1H), 8,07- 7,94 (m, 1H), 7,92-7,80 (m, 3H), 7,72-7,64 (m, 2H), 7,57-7,31 (m, 3H),

7,26 (br s, 1H), 6,64/6,59 (2t, 1H), 6,45-6,35 (m, 1H), 5,88-5,70 (m, 1H), 4,80-4,65 (m, 1H), 4,25-3,73 (m, 2H), 3,13-2,96 (m, 2H), 2,83- 2,72/2,64-2,5 (2m, 1H), 2,5-2,30 (m, 2H, parcialmente ocultado), 1,36- 1,25 (m, 3H). Sinais adicionais de rotâmeros menores também foram detectados. Exemplo 67 4-{[(2S,4S)-2-[(7R)-11-cloro-2-oxo-7-(trifluorometil)-2,6,7,8-tetra-hidro- 3H-[3]benzoxocino[2,1-c]piridin-3-il]-4- (difluorometóxi)pentanoil]amino}benzamida (estereoisômero único)

[00529] A separação de diastereômero de 89 mg de 4-{[(4S)-2- [(7R)-11-cloro-2-oxo-7-(trifluorometil)-2,6,7,8-tetra-hidro-3H-[3]benzo- xocino[2,1-c]piridin-3-il]-4-(difluorometóxi)pentanoil]amino}benzamida (mistura de dois diastereômeros), Exemplo 66 forneceu estereoisômero único 1 (o composto do título de Exemplo 67) (HPLC quiral: Tr = 4,18 min, 99% de): 29 mg, estereoisômero único 2 (HPLC quiral: Tr = 4,85 min, 99% de): 44 mg.

[00530] Método de separação: HPLC: coluna: Daicel Chiralpak ID 5 µm, 250 mm x 20 mm; eluente: 50% de n-heptano/50% de etanol; temperatura: 30°C; taxa de fluxo: 15 ml/min; Detecção de UV: 220 nm.

[00531] Método de análise: HPLC: coluna: Daicel Chiralpak ID 5 µm, 250 mm x 4,6 mm; eluente: 50% de iso-hexano/50% de etanol; temperatura: 30°C; taxa de fluxo: 1 ml/min; Detecção de UV: 220 nm. ¹H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 10,75-10,50 (m, 1H), 7,98 (br s, 1H), 7,92-7,80 (m, 3H), 7,67 (d, 2H), 7,57-7,31 (m, 3H), 7,25 (br s, 1H), 6,64 (t, 1H), 6,47-6,35 (m, 1H), 5,89-5,70 (m, 1H), 4,80-4,64 (m, 1H), 4,27-4,15 (m, 1H), 4,11-3,98/3,84-3,71 (2m, 1H), 3,16-2,96 (m, 2H), 2,85-2,72/2,64-2,5 (2m, 1H), 2,5-2,30 (m, 2H, parcialmente ocultado), 1,31 (d, 3H). Sinais adicionais de rotâmeros menores também foram detectados. Exemplo 68 4-{2-[(7R)-11-cloro-2-oxo-7-(trifluorometil)-2,6,7,8-tetra-hidro-3H-[3] benzoxocino[2,1-c]piridin-3-il]-4-(trifluorometóxi)butanamido}-2-fluoro- benzamida (mistura de dois diastereômeros)

[00532] 4-amino-2-fluorobenzamida (12 mg, 76 µmol, 1,1 eq.), N,N- di-isopropiletilamina (30 µl, 170 µmol, 2,5 eq.) e uma solução de HATU (34 mg, 89 µmol, 1,3 eq.) em N,N-dimetilformamida (1,0 ml) foram adicionadas sob atmosfera de argônio em TA a uma solução de ácido 2-[(7R)-11-cloro-2-oxo-7-(trifluorometil)-2,6,7,8-tetra-hidro-3H-[3]ben- zoxocino[2,1-c]piridin-3-il]-4-(trifluorometóxi)butanoico (mistura de dois diastereômeros) (35 mg, 69 µmol) em N,N-dimetilformamida (3,0 ml). A mistura de reação foi agitada em TA durante 1,5 h, seguido por adição de mais 4-amino-2-fluorobenzamida (3 mg, 21 µmol, 0,3 eq.), N,N-di- isopropiletilamina (6 µl, 34 µmol, 0,5 eq.) e HATU (13 mg, 34 µmol, 0,5 eq.). A mistura de reação foi agitada a TA durante a noite e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa (fase reversa, eluente: gradiente de acetonitrila/água).

Produção: 35 mg (80% de teoria). LC-MS (método 1): Tr = 1,08 min; MS (ESIpos): m/z = 636 [M+H]+ ¹H-RMN (600 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 10,94-10,86/10,65-10,59 (2m, 1H), 8,01 (d, 1H), 7,72-7,60 (m, 2H), 7,60-7,46 (m, 3H), 7,46-7,33 (m, 3H), 6,47-6,36 (m, 1H), 5,87-5,79/5,63-5,54 (2m, 1H), 4,79-4,64 (m, 1H), 4,24-4,16 (m, 1H), 4,16-4,01/3,94-3,73 (2m, 2H), 3,15-3,00 (m, 2H), 2,64-2,5 (m, 3H, parcialmente ocultado). Sinais adicionais de rotâmeros menores também foram detectados. Exemplo 69 4-{[(2S)-2-[(7R)-11-cloro-2-oxo-7-(trifluorometil)-2,6,7,8-tetra-hidro-3H-

[3]benzoxocino[2,1-c]piridin-3-il]-4-(trifluorometóxi)butanoil]amino}-2- fluorobenzamida (estereoisômero único)

[00533] A separação de diastereômero de 24 mg de 4-{2-[(7R)-11- cloro-2-oxo-7-(trifluorometil)-2,6,7,8-tetra-hidro-3H-[3]benzoxocino[2,1- c]piridin-3-il]-4-(trifluorometóxi)butanamido}-2-fluorobenzamida (mistu- ra de dois diastereômeros), Exemplo 68 forneceu estereoisômero único 1 (o composto do título de Exemplo 69) (HPLC quiral: Tr = 1,55 min, 94% de): 13 mg, estereoisômero único 2 (HPLC quiral: Tr = 2,31 min, 99% de): 9 mg.

[00534] Método de separação: HPLC: coluna: Daicel Chiralpak ID 5 µm, 250 mm x 20 mm; eluente: 80% de n-heptano/20% de etanol; temperatura: 40°C; taxa de fluxo: 20 ml/min; Detecção de UV: 210 nm.

[00535] Método de análise: HPLC: coluna: Daicel Chiralpak ID-3 3 µm, 50 mm x 4,6 mm; eluente: 80% de iso-hexano/20% de etanol; temperatura: 40°C; taxa de fluxo: 1 ml/min; Detecção de UV: 220 nm. ¹H-RMN (600 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 10,94-10,86/10,67-10,58 (m/br s, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,73-7,60 (m, 2H), 7,60-7,46 (m, 3H), 7,46- 7,23 (m, 3H), 6,48-6,36 (m, 1H), 5,86-5,78/5,64-5,54 (2m, 1H), 4,80- 4,63 (m, 1H), 4,24-4,16 (m, 1H), 4,15-4,00/3,82-3,72 (2m, 2H), 3,15- 2,98 (m, 2H), 2,67-2,5 (m, 3H, parcialmente ocultado). Sinais adicionais de rotâmeros menores também foram detectados. Exemplo 70 4-{2-[(7R)-11-cloro-2-oxo-7-(trifluorometil)-2,6,7,8-tetra-hidro-3H-[3] benzoxocino[2,1-c]piridin-3-il]-4-(trifluorometóxi)butanamido}benzamida (mistura de dois diastereômeros)

[00536] 4-Aminobenzamida (9 mg, 63 µmol, 1,1 eq.), N,N-di- isopropiletilamina (25 µl, 140 µmol, 2,5 eq.) e uma solução de HATU (28 mg, 74 µmol, 1,3 eq.) em N,N-dimetilformamida (1,0 ml) foram adicionadas sob atmosfera de argônio em TA a uma solução de ácido 2-[(7R)-11-cloro-2-oxo-7-(trifluorometil)-2,6,7,8-tetra-hidro-3H-[3]ben- zoxocino[2,1-c]piridin-3-il]-4-(trifluorometóxi)butanoico (mistura de dois diastereômeros) (29 mg, 57 µmol) em N,N-dimetilformamida (2,0 ml). A mistura de reação foi agitada em TA durante 4 horas, seguido por adição de mais 4-aminobenzamida (4 mg, 28 µmol, 0,5 eq.), N,N-di- isopropiletilamina (5 µl, 28 µmol, 0,5 eq.) e HATU (11 mg, 28 µmol, 0,5 eq.). A mistura de reação foi agitada a TA durante a noite e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa (fase reversa, eluente: gradiente de acetonitrila/água). Produção: 20 mg (56% de teoria). LC-MS (método 3): Tr = 3,46 min; MS (ESIpos): m/z = 618 [M+H]+ ¹H-RMN (500 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 10,76-10,70/10,54-10,47 (2m, 1H), 8,01 (d, 1H), 7,91-7,81 (m, 3H), 7,67 (d, 2H), 7,56-7,46 (m, 1H), 7,46-7,32 (m, 2H), 7,30-7,20 (m, 1H), 6,47-6,36 (m, 1H), 5,90- 5,79/5,70-5,60 (2m, 1H), 4,80-4,65 (m, 1H), 4,23-4,15 (m, 1H), 4,15- 3,96/3,94-3,71 (2m, 2H), 3,13-2,98 (m, 2H), 2,72-2,52 (m, 3H, parcialmente ocultado). Sinais adicionais de rotâmeros menores também foram detectados. Exemplo 71 4-{[2-[(7R)-11-cloro-2-oxo-7-(trifluorometil)-2,6,7,8-tetra-hidro-3H-[3] benzoxocino[2,1-c]piridin-3-il]-4-(2,2-difluoroetóxi)butanoil]amino}ben- zamida (mistura de dois diastereômeros)

[00537] Ácido 2-[(7R)-11-cloro-2-oxo-7-(trifluorometil)-2,6,7,8-tetra- hidro-3H-[3]benzoxocino[2,1-c]piridin-3-il]-4-(2,2-difluoroetóxi)butanoico (mistura de dois diastereômeros) (85 mg, 0,17 mmol), piridina (15 µl, 0,19 mmol, 1,1 eq.) e T3P (150 µl, 50% de solução em acetato de etila, 0,26 mmol, 1,5 eq.) foram adicionados sob atmosfera de argônio em TA a uma solução de 4-aminobenzamida (26 mg, 0,19 mmol, 1,1 eq.)

em tetra-hidrofurano (5 ml). A mistura de reação foi agitada em TA durante 2,5 h antes de água ser adicionada. O precipitado de formação foi filtrado, lavado com água e secado em vácuo. Produção: 91 mg (86% de teoria). LC-MS (método 3): Tr = 3,37 min; MS (ESIpos): m/z = 614 [M+H]+ ¹H-RMN (500 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 10,74-10,55 (m, 1H), 8,03- 7,93 (m, 1H), 7,91-7,79 (m, 3H), 7,68 (d, 2H), 7,56-7,32 (m, 3H), 7,26 (br s, 1H), 6,45-6,32 (m, 1H), 6,21-5,90 (m, 1H), 5,80-5,67 (m, 1H), 4,79-4,64 (m, 1H), 4,12-3,46 (m, 5H), 3,15-2,95 (m, 2H), 2,87- 2,71/2,65-2,5 (m, 1H, parcialmente ocultado), 4,28-2,32 (m, 2H). Sinais adicionais de rotâmeros menores também foram detectados. Exemplo 72 4-{[(2S)-2-[(7R)-11-cloro-2-oxo-7-(trifluorometil)-2,6,7,8-tetra-hidro-3H-

[3]benzoxocino[2,1-c]piridin-3-il]-4-(2,2-difluoroetóxi)butanoil]amino} benzamida (estereoisômero único)

[00538] A separação de diastereômero de 89 mg de 4-{[2-[(7R)-11- cloro-2-oxo-7-(trifluorometil)-2,6,7,8-tetra-hidro-3H-[3]benzoxocino[2,1- c]piridin-3-il]-4-(2,2-difluoroetóxi)butanoil]amino}benzamida (mistura de dois diastereômeros), Exemplo 71 forneceu estereoisômero único 1 (HPLC quiral: Tr = 6,40 min, 99% de): 36 mg, estereoisômero único 2 (o composto do título de Exemplo 72) (HPLC quiral: Tr = 8,95 min, 99% de): 35 mg.

[00539] Método de separação: HPLC: coluna: Daicel Chiralpak IG 5 µm, 250 mm x 20 mm; eluente: 40% de n-heptano/60% de etanol; temperatura: 60°C; taxa de fluxo: 15 ml/min; Detecção de UV: 220 nm.

[00540] Método de análise: HPLC: coluna: Daicel Chiralpak IG 5 µm, 250 mm x 4,6 mm; eluente: 50% de iso-hexano/50% de etanol; temperatura: 60°C; taxa de fluxo: 1 ml/min; Detecção de UV: 220 nm.

[00541] ¹H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 10,73-10,52 (m, 1H), 7,98 (br s, 1H), 7,91-7,80 (m, 3H), 7,68 (d, 2H), 7,56-7,33 (m, 3H), 7,25 (br s, 1H), 6,46-6,33 (m, 1H), 6.07 (tt, 1H), 5,80-5,67 (m, 1H), 4,80-4,64 (m, 1H), 4,13-3,43 (m, 5H), 3,16-2,95 (m, 2H), 2,87-2,76/2,64-2,5 (2m, 1H, parcialmente ocultado), 4,28-2,34 (m, 2H). Sinais adicionais de rotâmeros menores também foram detectados. Exemplo 73 4-({2-[(7R)-11-cloro-2-oxo-7-(trifluorometil)-2,6,7,8-tetra-hidro-3H-[3] benzoxocino[2,1-c]piridin-3-il]-4-[(propan-il)óxi]butanoil}amino)-2- fluorobenzamida (mistura de dois diastereômeros)

[00542] 4-Amino-2-fluorobenzamida (27 mg, 0,17 mmol, 1,1 eq.), N,N-di-isopropiletilamina (68 µl, 0,39 mmol, 2,5 eq.) e uma solução de HATU (78 mg, 0,20 mmol, 1,3 eq.) em N,N-dimetilformamida (1 ml) foram adicionadas sob atmosfera de argônio em TA a uma solução de ácido 2-[(7R)-11-cloro-2-oxo-7-(trifluorometil)-2,6,7,8-tetra-hidro-3H-

[3]benzoxocino[2,1-c]piridin-3-il]-4-[(propan-il)óxi]butanoico (mistura de dois diastereômeros) (81 mg, 92% de pureza, 0,16 mmol) em N,N-

dimetilformamida (4 ml). A mistura de reação foi agitada em TA durante 3 h e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa (fase reversa, eluente: gradiente de acetonitrila/água). Produção: 64 mg (66% de teoria). LC-MS (método 4): Tr = 2,05 min; MS (ESIpos): m/z = 610 [M+H]+ ¹H-RMN (500 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 10,92-10,67 (m, 1H), 8,04- 7,93 (m, 1H), 7,72-7,61 (m, 2H), 7,60-7,30 (m, 6H), 6,46-6,33 (m, 1H), 5,79-5,64 (m, 1H), 4,79-4,64 (m, 1H), 4,10-3,94/3,92-3,72 (2m, 1H), 3,53-3,38 (m, 2H), 3,15-2,98 (m, 2H), 2,81-2,69/2,63-4,2 (2m, 1H, parcialmente ocultado), 4,23-2,25 (m, 2H), 1,05-0,90 (m, 6H). Sinais adicionais de rotâmeros menores também foram detectados. Exemplo 74 4-({(2S)-2-[(7R)-11-cloro-2-oxo-7-(trifluorometil)-2,6,7,8-tetra-hidro-3H-

[3]benzoxocino[2,1-c]piridin-3-il]-4-[(propan-il)óxi]butanoil}amino)-2- fluorobenzamida (estereoisômero único)

[00543] A separação de diastereômero de 60 mg de 4-({2-[(7R)-11- cloro-2-oxo-7-(trifluorometil)-2,6,7,8-tetra-hidro-3H-[3]benzoxocino[2,1- c]piridin-3-il]-4-[(propan-il)óxi]butanoil}amino)-2-fluorobenzamida (mis- tura de dois diastereômeros), Exemplo 73 forneceu estereoisômero único 1 (o composto do título de Exemplo 74) (HPLC quiral: Tr = 1,29 min, >99% de): 16 mg, estereoisômero único 2 (HPLC quiral: Tr = 2,03 min, >99% de): 14 mg.

[00544] Método de separação: HPLC: coluna: Daicel Chiralpak ID 5 µm, 250 mm x 20 mm; eluente: 70% de n-heptano/30% de etanol;

temperatura: 40°C; taxa de fluxo: 20 ml/min; Detecção de UV: 220 nm.

[00545] Método de análise: HPLC: coluna: Daicel Chiralpak ID 3 µm, 50 mm x 4,6 mm; eluente: 70% de n-heptano/30% de etanol; temperatura: 40°C; taxa de fluxo: 1 ml/min; Detecção de UV: 220 nm.

[00546] ¹H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 10,87-10,67 (m, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,75-7,60 (m, 2H), 7,58-7,31 (m, 6H), 6,47-6,32 (m, 1H), 5,81-5,63 (m, 1H), 4,81-4,62 (m, 1H), 4,13-3,99/3,83-3,70 (2m, 1H), 3,55-3,39 (m, 2H), 3,16-2,97 (m, 2H), 2,82-2,69/2,63-4,2 (2m, 1H, parcialmente ocultado), 4,23-2,25 (m, 2H), 1,05-0,93 (m, 6H). Sinais adicionais de rotâmeros menores também foram detectados. Exemplo 75 4-({(2-[(7R)-11-cloro-2-oxo-7-(trifluorometil)-2,6,7,8-tetra-hidro-3H-[3] benzoxocino[2,1-c]piridin-3-il]-4-[(propan-il)óxi]butanoil}amino)benza- mida (mistura de dois diastereômeros)

[00547] 4-Aminobenzamida (24 mg, 0,17 mmol, 1,1 eq.), N,N-di- isopropiletilamina (68 µl, 0,39 mmol, 2,5 eq.) e uma solução de HATU (78 mg, 0,20 mmol, 1,3 eq.) em N,N-dimetilformamida (1 ml) foram adicionadas sob atmosfera de argônio em TA a uma solução de ácido 2-[(7R)-11-cloro-2-oxo-7-(trifluorometil)-2,6,7,8-tetra-hidro-3H-[3]ben- zoxocino[2,1-c]piridin-3-il]-4-[(propan-il)óxi]butanoico (mistura de dois diastereômeros) (81 mg, 92% de pureza, 0,16 mmol) em N,N- dimetilformamida (4 ml). A mistura de reação foi agitada em TA durante duas horas e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi cristalizado com água, filtrado, lavado com água e dissolvido em acetonitrila. Esta solução foi usada na purificação por HPLC preparativa (fase reversa, eluente: gradiente de acetonitrila/água). Produção: 55 mg (59% de teoria). LC-MS (método 4): Tr = 1,98 min; MS (ESIpos): m/z = 592 [M+H]+ ¹H-RMN (500 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 10,75-10,55 (m, 1H), 8,05- 7,94 (m, 1H), 7,88 (br s, 1H), 7,85 (d, 2H), 7,70 (d, 2H), 7,57-7,32 (m, 3H), 7,27 (br s, 1H), 6,45-6,33 (m, 1H), 5,82-5,69 (m, 1H), 4,80-4,65 (m, 1H), 4,10-3,95/3,92-3,72 (2m, 1H), 3,54-3,39 (m, 2H), 3,16-2,97 (m, 2H), 2,80-2,70/2,62-4,25 (2m, 1H, parcialmente ocultado), 4,24- 2,26 (m, 2H), 1,05-0,91 (m, 6H). Sinais adicionais de rotâmeros menores também foram detectados. Exemplo 76 4-({(2S)-2-[(7R)-11-cloro-2-oxo-7-(trifluorometil)-2,6,7,8-tetra-hidro-3H-

[3]benzoxocino[2,1-c]piridin-3-il]-4-[(propan-il)óxi]butanoil}amino)ben- zamida (estereoisômero único)

[00548] A separação de diastereômero de 55 mg de 4-({(2-[(7R)-11- cloro-2-oxo-7-(trifluorometil)-2,6,7,8-tetra-hidro-3H-[3]benzoxocino[2,1- c]piridin-3-il]-4-[(propan-il)óxi]butanoil}amino)benzamida (mistura de dois diastereômeros), Exemplo 75 forneceu estereoisômero único 1 (o composto do título de Exemplo 76) (SFC quiral: Tr = 4,13 min, >99% de): 19 mg,

estereoisômero único 2 (SFC quiral: Tr = 6,13 min, >99% de): 15 mg.

[00549] Método de separação: SFC: coluna: Daicel Chiralpak IE 5 µm, 250 mm x 20 mm; eluente: 74% de dióxido de carbono/26% de metanol; temperatura: 40°C; taxa de fluxo: 80 ml/min; Detecção de UV: 210 nm.

[00550] Método de análise: SFC: coluna: Daicel Chiralpak IE, 50 mm x 4,6 mm; eluente: 70% de dióxido de carbono/30% de metanol; temperatura: 40°C; taxa de fluxo: 3 ml/min; Detecção de UV: 220 nm. ¹H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 10,72-10,53 (m, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,92-7,79 (m, 3H), 7,69 (d, 2H), 7,57-7,33 (m, 3H), 7,24 (br s, 1H), 6,46-6,33 (m, 1H), 5,80-5,68 (m, 1H), 4,81-4,64 (m, 1H), 4,12- 3,99/3,84-3,71 (2m, 1H), 3,54-3,39 (m, 2H), 3,15-2,97 (m, 2H), 2,80- 2,71/2,64-2,5 (2m, 1H, parcialmente ocultado), 4,24-2,25 (m, 2H), 1,06-0,94 (m, 6H). Sinais adicionais de rotâmeros menores também foram detectados. Exemplo 77 4-({4-terc-Butóxi-2-[(7R)-11-cloro-2-oxo-7-(trifluorometil)-2,6,7,8-tetra- hidro-3H-[3]benzoxocino[2,1-c]piridin-3-il]butanoil}amino)benzamida (mistura de dois diastereômeros)

[00551] Ácido 4-terc-Butóxi-2-[(7R)-11-cloro-2-oxo-7-(trifluorometil)- 2,6,7,8-tetra-hidro-3H-[3]benzoxocino[2,1-c]piridin-3-il]butanoico (mis- tura de dois diastereômeros) (53 mg, 0,11 mmol), piridina (9 µl, 0,12 mmol, 1,1 eq.) e T3P (92 µl, 50% de solução em acetato de etila, 0,16 mmol, 1,5 eq.) foram adicionados sob atmosfera de argônio em TA a uma solução de 4-aminobenzamida (16 mg, 0,12 mmol, 1,1 eq.) em tetra-hidrofurano (3 ml). A mistura de reação foi agitada em TA durante 2,5 h antes de água ser adicionada. O precipitado de formação foi filtrado, lavado com água e secado em vácuo. Produção: 51 mg (80% de teoria). LC-MS (método 3): Tr = 3,62 min; MS (ESIpos): m/z = 606 [M+H]+ ¹H-RMN (600 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 10,75-10,55 (m, 1H), 8,02/7,97 (2s, 1H), 7,86 (br s, 1H), 7,85 (d, 2H), 7,70 (d, 2H), 7,57-7,31 (m, 3H), 7,25 (br s, 1H), 6,46-6,33 (m, 1H), 5,83-5,70 (m, 1H), 4,79- 4,66 (m, 1H), 4,09-3,94/3,91-3,72 (2m, 1H), 3,63-3,57/3,47-3,3 (2m, 2H, parcialmente ocultado), 3,15-3,01 (m, 2H), 2,76-2,67/2,62-2,5 (2m, 1H, parcialmente ocultado), 4,22-2,25 (m, 2H), 1,04/1,01 (2s, 9H). Sinais adicionais de rotâmeros menores também foram detectados. Exemplo 78 4-({(2S)-4-terc-Butóxi-2-[(7R)-11-cloro-2-oxo-7-(trifluorometil)-2,6,7,8- tetra-hidro-3H-[3]benzoxocino[2,1-c]piridin-3-il]butanoil}amino)benza- mida (estereoisômero único)

[00552] A separação de diastereômero de 50 mg de 4-({4-terc- butóxi-2-[(7R)-11-cloro-2-oxo-7-(trifluorometil)-2,6,7,8-tetra-hidro-3H-

[3]benzoxocino[2,1-c]piridin-3-il]butanoil}amino)benzamida (mistura de dois diastereômeros), Exemplo 77 forneceu estereoisômero único 1 (o composto do título de Exemplo 78) (HPLC quiral: Tr = 1,18 min, >99% de): 18 mg, estereoisômero único 2 (HPLC quiral: Tr = 1,71 min, 99% de): 17 mg.

[00553] Método de separação: HPLC: coluna: Daicel Chiralpak ID 5 µm, 250 mm x 20 mm; eluente: 70% de n-heptano/30% de etanol; temperatura: 40°C; taxa de fluxo: 25 ml/min; Detecção de UV: 220 nm.

[00554] Método de análise: HPLC: coluna: Daicel Chiralpak ID 3 µm, 50 mm x 4,6 mm; eluente: 70% de n-hexano/30% de etanol; temperatura: 30°C; taxa de fluxo: 1 ml/min; Detecção de UV: 220 nm. ¹H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 10,70-10,55 (m, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,89-7,81 (m, 3H), 7,70 (d, 2H), 7,57-7,31 (m, 3H), 7,24 (br s, 1H), 6,45-6,34 (m, 1H), 5,83-5,70 (m, 1H), 4,80-4,66 (m, 1H), 4,09- 3,96/3,85-3,72 (2m, 1H), 3,48-3,3 (m, 2H, parcialmente ocultado), 3,15-3,00 (m, 2H), 2,76-2,67/2,62-2,5 (2m, 1H, parcialmente ocultado), 4,20-2,26 (m, 2H), 1,04 (s, 9H). Sinais adicionais de rotâmeros menores também foram detectados. Exemplo 79 4-{[2-[(7R)-11-cloro-2-oxo-7-(trifluorometil)-2,6,7,8-tetra-hidro-3H-[3] benzoxocino[2,1-c]piridin-3-il]-4-(ciclopropilóxi)butanoil]amino}benza- mida (mistura de dois diastereômeros)

[00555] Ácido 2-[(7R)-11-cloro-2-oxo-7-(trifluorometil)-2,6,7,8-tetra-

hidro-3H-[3]benzoxocino[2,1-c]piridin-3-il]-4-(ciclopropilóxi)butanoico (mistura de dois diastereômeros) (66 mg, 0,14 mmol), piridina (12 µl, 0,15 mmol, 1,1 eq.) e T3P (123 µl, 50% de solução em acetato de etila, 0,21 mmol, 1,5 eq.) foram adicionados sob atmosfera de argônio em TA a uma solução de 4-aminobenzamida (21 mg, 0,15 mmol, 1,1 eq.) em tetra-hidrofurano (3 ml). A mistura de reação foi agitada em TA durante 2,5 h antes de água ser adicionada. O precipitado de formação foi filtrado, lavado com água e secado em vácuo. Produção: 33 mg (40% de teoria).

[00556] Os filtrados combinados foram extraídos com acetato de etila. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas sobre sulfato de sódio anidroso, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. Produção: 24 mg (28% de teoria). Batelada de 24 mg: LC-MS (método 4): Tr = 1,93 min; MS (ESIpos): m/z = 590 [M+H]+ Batelada de 33 mg: ¹H-RMN (500 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 10,74- 10,57 (m, 1H), 8,04-7,93 (m, 1H), 7,87 (br s, 1H), 7,85 (d, 2H), 7,69 (d, 2H), 7,57-7,32 (m, 3H), 7,26 (br s, 1H), 6,46-6,33 (m, 1H), 5,80-5,66 (m, 1H), 4,80-4,66 (m, 1H), 4,10-3,95/3,93-3,72 (2m, 1H), 3,57-3,3 (m, 2H, parcialmente ocultado), 3,27-3,20 (m, 1H), 3,14-2,99 (m, 2H), 2,82- 2,71/2,63-2,5 (2m, 1H, parcialmente ocultado), 4,24-2,25 (m, 2H), 0,45-0,23 (m, 4H). Sinais adicionais de rotâmeros menores também foram detectados.

Exemplo 80 4-{[(2S)-2-[(7R)-11-cloro-2-oxo-7-(trifluorometil)-2,6,7,8-tetra-hidro-3H-

[3]benzoxocino[2,1-c]piridin-3-il]-4-(ciclopropilóxi)butanoil]amino}ben- zamida (estereoisômero único)

[00557] A separação de diastereômero de 55 mg de 4-{[2-[(7R)-11- cloro-2-oxo-7-(trifluorometil)-2,6,7,8-tetra-hidro-3H-[3]benzoxocino[2,1- c]piridin-3-il]-4-(ciclopropilóxi)butanoil]amino}benzamida (mistura de dois diastereômeros), Exemplo 79 forneceu estereoisômero único 1 (HPLC quiral: Tr = 7,13 min, 99% de): 24 mg, estereoisômero único 2 (o composto do título de Exemplo 80) (HPLC quiral: Tr = 11,69 min, 99% de): 26 mg.

[00558] Método de separação: HPLC: coluna: Daicel Chiralpak IG 5 µm, 250 mm x 20 mm; eluente: 40% de n-heptano/60% de etanol; temperatura: 60°C; taxa de fluxo: 15 ml/min; Detecção de UV: 220 nm.

[00559] Método de análise: HPLC: coluna: Daicel Chiralpak IG 5 µm, 250 mm x 4,6 mm; eluente: 50% de iso-hexano/50% de etanol; temperatura: 60°C; taxa de fluxo: 1 ml/min; Detecção de UV: 220 nm.

[00560] ¹H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 10,72-10,55 (m, 1H), 7,97 (br s, 1H), 7,91-7,80 (m, 3H), 7,68 (d, 2H), 7,57-7,33 (m, 3H), 7,24 (br s, 1H), 6,46-6,33 (m, 1H), 5,80-5,66 (m, 1H), 4,81-4,65 (m, 1H), 4,10- 3,99/3,83-3,72 (2m, 1H), 3,58-3,3 (m, 2H, parcialmente ocultado), 3,27-3,20 (m, 1H), 3,14-2,99 (m, 2H), 2,82-2,74/2,63-2,5 (2m, 1H,

parcialmente ocultado), 4,24-2,25 (m, 2H), 0,46-0,29 (m, 4H). Sinais adicionais de rotâmeros menores também foram detectados.

Exemplo 81 4-({2-[(7R)-11-cloro-2-oxo-7-(trifluorometil)-2,6,7,8-tetra-hidro-3H-[3] benzoxocino[2,1-c]piridin-3-il]-4-[(1-metilciclopropil)óxi]butanoil}amino)- 2-fluorobenzamida (mistura de dois diastereômeros)

4-Amino-2-fluorobenzamida (15 mg, 0,10 mmol, 1,1 eq.), N,N-di-isop- ropiletilamina (38 µl, 0,22 mmols, 2,5 eq.) e uma solução de HATU (43 mg, 0,11 mmol, 1,3 eq.) em N,N-dimetilformamida (1 ml) foram adicionadas sob atmosfera de argônio em TA a uma solução de ácido 2-[(7R)-11-cloro-2-oxo-7-(trifluorometil)-2,6,7,8-tetra-hidro-3H-[3]ben- zoxocino[2,1-c]piridin-3-il]-4-[(1-metilciclopropil)-óxi]butanoico (mistura de dois diastereômeros) (45 mg, 93% de pureza, 0,09 mmol) em N,N- dimetilformamida (2 ml). Após agitar em TA durante 4,5 h, adicionalmente 4-amino-2-fluorobenzamida (7 mg, 0,04 mmols, 0,5 eq.) e HATU (16 mg, 0,04 mmols, 0,5 eq.) foram adicionados.

A mistura de reação foi agitada durante 2 dias e concentrada sob pressão reduzida.

O resíduo foi purificado por HPLC preparativa (fase reversa, eluente: gradiente de acetonitrila/água). Produção: 10 mg (19% de teoria). LC-MS (método 4): Tr = 2,10 min; MS (ESIpos): m/z = 622 [M+H]+ ¹H-RMN (600 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 10,90-10,70 (m, 1H), 8,01/7,96 (2s, 1H), 7,72-7,61 (m, 2H), 7,59-7,47 (m, 3H), 7,46-7,33 (m,

3H), 6,46-6,33 (m, 1H), 5,76-5,63 (m, 1H), 4,78-4,66 (m, 1H), 4,10- 3,94/3,91-3,73 (2m, 1H), 3,57-3,45 (m, 1H), 3,15-3,01 (m, 2H), 2,80- 2,70/2,62-2,5 (2m, 1H, parcialmente ocultado), 4,21-2,27 (m, 2H), 1,27-1,16 (m, 3H), 0,64-0,56 (m, 1H), 0,54-0,38 (m, 1H), 0,35-0,22 (m, 2H). Um proton é ocultado. Sinais adicionais de rotâmeros menores também foram detectados. Exemplo 82 4-({2-[(7R)-11-cloro-2-oxo-7-(trifluorometil)-2,6,7,8-tetra-hidro-3H-[3] benzoxocino[2,1-c]piridin-3-il]-4-[(1-metilciclopropil)óxi]butanoil}amino) benzamida (mistura de dois diastereômeros)

[00561] 4-Aminobenzamida (39 mg, 0,29 mmols, 1,1 eq.), N,N-di- isopropiletilamina (113 µl, 0,65 mmols, 2,5 eq.) e uma solução de HATU (129 mg, 0,34 mmols, 1,3 eq.) em N,N-dimetilformamida (1 ml) foram adicionadas sob atmosfera de argônio em TA a uma solução de ácido 2-[(7R)-11-cloro-2-oxo-7-(trifluorometil)-2,6,7,8-tetra-hidro-3H-

[3]benzoxocino[2,1-c]piridin-3-il]-4-[(1-metilciclopropil)óxi]butanoico (mistura de dois diastereômeros) (136 mg, 93% de pureza, 0,26 mmols) em N,N-dimetilformamida (4 ml). A mistura de reação foi agitada em TA durante 3 horas e concentrada sob pressão reduzida em temperatura de banho com água a 50°C. O resíduo foi cristalizado com água, filtrado, lavado com água e secado em vácuo. Este resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (sílica-gel, eluente: diclorometano/metanol gradient). Produção: duas bateladas isoladas,

83 mg e 48 mg (82% de teoria para ambas as bateladas juntas). Ambas bateladas: LC-MS (método 4): Tr = 2,03 min; MS (ESIpos): m/z = 604 [M+H]+ batelada de 48 mg: ¹H-RMN (500 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 10,72- 10,56 (m, 1H), 8,01/7,96 (2s, 1H), 7,86 (br s, 1H), 7,84 (d, 2H), 7,69 (d, 2H), 7,56-7,33 (m, 3H), 7,25 (br s, 1H), 6,46-6,34 (m, 1H), 5,78-5,66 (m, 1H), 4,80-4,66 (m, 1H), 4,09-3,96/3,92-3,72 (2m, 1H), 3,66-3,45 (m, 1H), 3,3-3,20 (m, 1H, parcialmente ocultado), 3,17-3,01 (m, 2H), 2,78-2,71/2,60-2,5 (2m, 1H, parcialmente ocultado), 4,22-2,25 (m, 2H), 1,29-1,18 (m, 3H), 0,66-0,56 (m, 1H), 0,54-0,39 (m, 1H), 0,36-0,22 (m, 2H). Sinais adicionais de rotâmeros menores também foram detectados. Exemplo 83 4-({(2S)-2-[(7R)-11-cloro-2-oxo-7-(trifluorometil)-2,6,7,8-tetra-hidro-3H-

[3]benzoxocino[2,1-c]piridin-3-il]-4-[(1- metilciclopropil)óxi]butanoil}amino)benzamida (estereoisômero único)

[00562] A separação de diastereômero de 122 mg de 4-({2-[(7R)- 11-cloro-2-oxo-7-(trifluorometil)-2,6,7,8-tetra-hidro-3H-[3]benzoxocino [2,1-c]piridin-3-il]-4-[(1-metilciclopropil)óxi]butanoil}amino)-benzamida (mistura de dois diastereômeros), Exemplo 82 forneceu estereoisômero único 1 (o composto do título de Exemplo 83) (HPLC quiral: Tr = 4,29 min, 99% de): 75 mg, estereoisômero único 2 (HPLC quiral: Tr = 3,43 min, 98% de): 45 mg.

[00563] Método de separação: HPLC: coluna: Daicel Chiralpak OZ- H 5 µm, 250 mm x 20 mm; eluente: 50% de n-heptano/50% de etanol; temperatura: 40°C; taxa de fluxo: 25 ml/min; Detecção de UV: 220 nm.

[00564] Método de análise: HPLC: coluna: Daicel Chiralpak OZ-H 3 µm, 50 mm x 4,6 mm; eluente: 50% de iso-hexano/50% de etanol; temperatura: 40°C; taxa de fluxo: 1 ml/min; Detecção de UV: 220 nm. ¹H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 10,71-10,55 (m, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,90-7,80 (m, 3H), 7,69 (d, 2H), 7,57-7,33 (m, 3H), 7,24 (br s, 1H), 6,46-6,33 (m, 1H), 5,79-5,66 (m, 1H), 4,80-4,65 (m, 1H), 4,10- 4,00/3,83-3,72 (2m, 1H), 3,67-3,44 (m, 1H), 3,37-3,3 (m, 1H, parcialmente ocultado), 3,18-3,00 (m, 2H), 2,79-2,69/2,63-2,5 (2m, 1H, parcialmente ocultado), 2,89-2,25 (m, 2H), 1,28-1,18 (m, 3H), 0,66- 0,58 (m, 1H), 0,55-0,44 (m, 1H), 0,37-0,25 (m, 2H). Sinais adicionais de rotâmeros menores também foram detectados. Exemplo 84 4-{2-[(7R)-11-cloro-2-oxo-7-(trifluorometil)-2,6,7,8-tetra-hidro-3H-[3] benzoxocino[2,1-c]piridin-3-il]-4-(ciclobutilóxi)butanamido}benzamida (mistura de dois diastereômeros)

[00565] O Método Geral 11 foi realizado com ácido 2-[(7R)-11-cloro- 2-oxo-7-(trifluorometil)-2,6,7,8-tetra-hidro-3H-[3]benzoxocino[2,1-c]piri- din-3-il]-4-(ciclobutilóxi)butanoico (mistura de dois diastereômeros) (8,0 mg, 16 µmol, 1,0 eq.), 4-aminobenzamida (3,36 mg, 25 µmol, 1,5 eq.) e T3P (39 µl, 50% de solução em acetato de etila, 66 µmol, 4,0 eq.) em piridina (0,5 ml) incluindo as seguintes variações do procedimento: A mistura de reação foi agitada a 50°C durante duas horas, concentrada sob pressão reduzida e purificada por HPLC preparativa (fase reversa, eluente: água com 0,05% de ácido fórmico/acetonitrila 80:20 a 5:95). Produção: 2,3 mg (22% de teoria). LC-MS (método 3): Tr = 3,58 min; MS (ESIpos): m/z = 604 [M+H]+ Exemplo 85 4-{[(2S)-2-[(7R)-11-cloro-2-oxo-7-(trifluorometil)-2,6,7,8-tetra-hidro-3H-

[3]benzoxocino[2,1-c]piridin-3-il]-4- (ciclobutilóxi)butanoil]amino}benzamida (estereoisômero único)

[00566] O Método Geral 11 foi realizado duas vezes: a primeira vez com ácido 2-[(7R)-11-cloro-2-oxo-7-(trifluorometil)-2,6,7,8-tetra-hidro- 3H-[3]benzoxocino[2,1-c]piridin-3-il]-4-(ciclobutilóxi)butanoico (mistura de dois diastereômeros) (74,0 mg, 152 µmol, 1,0 eq.), 4-amino- benzamida (31,1 mg, 228 µmol, 1,5 eq.) e T3P (360 µl, 50% de solução em acetato de etila, 610 µmol, 4,0 eq.) em piridina (4,6 ml) e a segunda vez com ácido 2-[(7R)-11-cloro-2-oxo-7-(trifluorometil)- 2,6,7,8-tetra-hidro-3H-[3]benzoxocino[2,1-c]piridin-3-il]-4-(ciclobutilóxi) butanoico (mistura de dois diastereômeros) (30,0 mg, 62 µmol, 1,0 eq.), 4-aminobenzamida (12,6 mg, 93 µmol, 1,5 eq.) e T3P (147 µl, 50% de solução em acetato de etila, 247 µmol, 4,0 eq.) em piridina (1,9 ml) incluindo as seguintes variações do procedimento: As misturas de reação foram agitadas durante 4 h a 50°C, concentrada sob pressão reduzida e purificada por HPLC preparativa (fase reversa,

eluente: água com 0,05% de ácido fórmico/acetonitrila 80:20 a 5:95). As duas bateladas de produto foram combinadas e 50 mg de 4-{2- [(7R)-11-cloro-2-oxo-7-(trifluorometil)-2,6,7,8-tetra-hidro-3H-[3]benzo- xocino[2,1-c]piridin-3-il]-4-(ciclobutilóxi)butanamido}benzamida (mistura de dois diastereômeros) foram também purificadas por a separação de diastereômero para fornecer: estereoisômero único 1 (o composto do título de 85) (HPLC quiral: Tr = 1,00 min, 92% de): 12,8 mg (10% de teoria), estereoisômero único 2 (HPLC quiral: Tr = 1,03 min): 13,2 mg.

[00567] Método de separação: HPLC: coluna: Daicel Chiralpak IF 5 µm, 250 mm x 20 mm; eluente: 40% de n-heptano/60% de etanol; temperatura: 40°C; taxa de fluxo: 20 ml/min; Detecção de UV: 220 nm.

[00568] Método de análise: HPLC: coluna: Daicel Chiraltek IC 3 µm, 50 mm x 4,6 mm; eluente: 50% de n-heptano/50% de etanol; taxa de fluxo: 1,0 ml/min; Detecção de UV: 220 nm. LC-MS (método 1): Tr = 1,11 min; MS (ESIpos): m/z = 604 [M+H]+ 1 H-RMN (500 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 10,73 (s, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,90-7,80 (m, 3H), 7,73-7,60 (m, 2H), 7,53 (br d, 1H), 7,47-7,33 (m, 2H), 7,24 (br s, 1H), 6,44/6,40 (2s, 1H), 5,84-5,78 (m, 1H), 4,77-4,69 (m, 1H), 3,86 (t, 1H), 3,27-3,14 (m, 1H), 3,14-2,99 (m, 2H), 4,28-2,34 (m, 2H), 2,13-1,90 (m, 1H), 1,85-1,72 (m, 1H), 1,72-1,58 (m, 2H), 1,57- 1,38 (m, 2H), 1,30-1,14 (m, 3H). Sinais adicionais de rotâmeros menores também foram detectados.

Exemplo 86 4-{2-[(7R)-11-cloro-2-oxo-7-(trifluorometil)-2,6,7,8-tetra-hidro-3H-[3] benzoxocino[2,1-c]piridin-3-il]-4-[(1-metilciclobutil)óxi]butanamido}ben- zamida (mistura de dois diastereômeros)

[00569] O Método Geral 11 foi realizado com ácido 2-[(7R)-11-cloro- 2-oxo-7-(trifluorometil)-2,6,7,8-tetra-hidro-3H-[3]benzoxocino[2,1-c]piri- din-3-il]-4-[(1-metilciclobutil)óxi]butanoico (mistura de dois diastereô- meros) (44,5 mg, 89,0 µmol, 1,0 eq.), 4-aminobenzamida (18,2 mg, 134 µmol, 1,5 eq.) e T3P (210 µl, 50% de solução em acetato de etila, 360 µmol, 4,0 eq.) em piridina (2,7 ml) incluindo as seguintes variações do procedimento: A mistura bruta foi purificada por HPLC preparativa (fase reversa, eluente: água com 0,05% de ácido fórmico/acetonitrila 80:20 a 5:95). Produção: 35 mg (64% de teoria). LC-MS (método 1): Tr = 1,12 min; MS (ESIpos): m/z = 618 [M+H]+

Exemplo 87 4-({(2S)-2-[(7R)-11-cloro-2-oxo-7-(trifluorometil)-2,6,7,8-tetra-hidro-3H-

[3]benzoxocino[2,1-c]piridin-3-il]-4-[(1- metilciclobutil)óxi]butanoil}amino)benzamida (estereoisômero único)

[00570] A separação de diastereômero de 28 mg de 4-{2-[(7R)-11- cloro-2-oxo-7-(trifluorometil)-2,6,7,8-tetra-hidro-3H-[3]benzoxocino[2,1- c]piridin-3-il]-4-[(1-metilciclobutil)óxi]butanamido}benzamida (mistura de dois diastereômeros), Exemplo 86 forneceu estereoisômero único 1 (o composto do título de 87) (HPLC quiral: Tr = 5,44 min, 99% de): 10,6 mg (19% de teoria), estereoisômero único 2 (HPLC quiral: Tr = 6,52 min): 6,2 mg.

[00571] Método de separação: HPLC: coluna: Daicel Chiralpak IE 5 µm, 250 mm x 20 mm; eluente: 50% de n-heptano/50% 2-propanol; temperatura: 40°C; taxa de fluxo: 15 ml/min; Detecção de UV: 235 nm.

[00572] Método de análise: HPLC: coluna: Daicel Chiraltek IE 5 µm, 250 mm x 4,6 mm; eluente: 50% de n-heptano/50% 2-propanol; taxa de fluxo: 1,0 ml/min; Detecção de UV: 220 nm.

[00573] LC-MS (método 1): Tr = 1,08 min; MS (ESIpos): m/z = 618 [M+H]+ 1 H-RMN (500 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 10,70/10,62 (2br s, 1H), 7,98 (br s, 1H), 7,84 (br d, 3H), 7,70 (br d, 2H), 7,52 (br s, 1H), 7,48-7,32 (m, 2H), 7,24 (br s, 1H), 6,44/6,40 (2s, 1H), 5,84-5,72 (m, 1H), 4,82- 4,64 (m, 1H), 3,82-3,72 (m, 1H), 3,23-3,17 (m, 1H), 3,13-3,02 (m, 2H),

2,61-2,24 (m, 1H), 2,04-1,92 (m, 1H), 1,90-1,80 (m, 1H), 1,77-1,29 (m, 6H), 1,28-1,21 (m, 1H), 1,18 (s, 3H). Sinais adicionais de rotâmeros menores também foram detectados. Exemplo 88 4-({(2S,4R)-2-[(7R)-11-cloro-2-oxo-7-(trifluorometil)-2,6,7,8-tetra-hidro- 3H-[3]benzoxocino[2,1-c]piridin-3-il]-5,5,5-trifluoro-4-hidroxipentanoil} amino)benzamida (estereoisômero único)

[00574] A uma solução de 4-[(4-{[terc-Butil(dimetil)silil]óxi}-2-[(7R)- 11-cloro-2-oxo-7-(trifluorometil)-2,6,7,8-tetra-hidro-3H-[3]benzoxocino [2,1-c]piridin-3-il]-5,5,5-trifluoropentanoil)amino]benzamida (mistura de dois diastereômeros) (87,0 mg, 57% de pureza, 67,7 µmol, 1,0 eq.) em tetra-hidrofurano (4,0 ml) foi adicionada uma solução de tetra-n- butilamôniofluoreto (200 µl, 1,0 M em tetra-hidrofurano, 200 µmol, 3,0 eq.) a TA. A mistura foi agitada durante 3 h e em seguida concentrada sob pressão reduzida e também purificada por a separação de diastereômero para fornecer: estereoisômero único 1 (LC-MS (método 5): Tr = 1,27 min): 4,2 mg estereoisômero único 2 (o composto do título de 88) (LC-MS (método 5): Tr = 1,28 min, 99% de): 2,1 mg (5% de teoria).

[00575] Método de separação: HPLC: coluna: Phenomenex Kinetex C18 5 µm, 100 x 30 mm; eluente: 80% água com 2,0% de ácido fórmico/20% de acetonitrila; temperatura: TA; taxa de fluxo: 80 ml/min; Detecção de UV: 220 nm.

[00576] Método de análise: LC-MS: método 5 LC-MS (método 5): Tr = 1,28 min; MS (ESIneg): m/z = 616 [M-H]- 1 H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 10,63 (br s, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,89-7,81 (m, 3H), 7,68 (d, 2H), 7,59-7,46 (m, 1H), 7,46-7,34 (m, 2H), 7,26 (br s, 1H), 6,52-6,34 (m, 2H), 5,86-5,66 (m, 1H), 4,75-4,62 (m, 1H), 4,18-4,04 (m, 1H), 4,03-3,87 (m, 1H), 3,18-2,96 (m, 2H), 2,71-4,29 (m, 2H), 2,25-2,09 (m, 1H). Sinais adicionais de rotâmeros menores também foram detectados. Exemplo 89 4-({(2S)-2-[(7R)-11-cloro-12-fluoro-2-oxo-7-(trifluorometil)-2,6,7,8-tetra- hidro-3H-[3]benzoxocino[2,1-c]piridin-3-il]butanoil}amino)-2- fluorobenzamida (estereoisômero único)

[00577] O Método Geral 7 foi realizado com (7R)-11-cloro-12-fluoro- 7-(trifluorometil)-7,8-di-hidro-3H-[3]benzoxocino[2,1-c]piridin-2(6H)-ona (estereoisômero único) (60,0 mg, 76% de pureza, 131 µmol, 1,0 eq.), 4-{[(2R)-2-bromobutanoil]amino}-2-fluorobenzamida (estereoisômero único) (47,7 mg, 157 µmol, 1,2 eq.) e 1,1,3,3-tetrametilguanidina (49 µl, 390 µmol, 3,0 eq.) em uma mistura de 2-propanol/acetona (4:1, 1,2 ml) incluindo as seguintes variações do procedimento: A mistura bruta foi purificada por HPLC preparativa (fase reversa, eluente: água com 0,05% de ácido fórmico/acetonitrila 90:10 a 5:95). Produção: 34,0 mg (41% de teoria). LC-MS (método 1): Tr = 1,69 min; MS (ESIpos): m/z = 570 [M+H]+ 1 H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 10,90/10,83 (2s, 1H),

8,06/8,02 (2s, 1H), 7,74-7,59 (m, 3H), 7,58-7,47 (m, 2H), 7,44-7,36 (m, 1H), 7,34-7,28 (m, 1H), 6,55/6,49 (2d, 1H), 5,60-5,50 (m, 1H), 4,79- 4,67 (m, 1H), 3,86/3,78 (2t, 1H), 3,19-2,97 (m, 2H), 2,60-4,26 (m, 1H), 2,25-2,04 (m, 2H), 0,94-0,91 (2t, 3H). Sinais adicionais de rotâmeros menores também foram detectados. Exemplo 90 4-({(2S)-2-[(7R)-11-cloro-12-fluoro-2-oxo-7-(trifluorometil)-2,6,7,8-tetra- hidro-3H-[3]benzoxocino[2,1-c]piridin-3-il]butanoil}amino)benzamida (estereoisômero único)

[00578] O Método Geral 7 foi realizado com (7R)-11-cloro-12-fluoro- 7-(trifluorometil)-7,8-di-hidro-3H-[3]benzoxocino[2,1-c]piridin-2(6H)-ona (estereoisômero único) (60,0 mg, 76% de pureza, 131 µmol, 1,0 eq.), 4-{[(2R)-2-bromobutanoil]amino}benzamida (estereoisômero único) (44,9 mg, 157 µmol, 1,2 eq.) e 1,1,3,3-tetrametilguanidina (49 µl, 390 µmol, 3,0 eq.) em uma mistura de 2-propanol/acetona (4:1, 1,2 ml) incluindo as seguintes variações do procedimento: A mistura bruta foi purificada por HPLC preparativa (fase reversa, eluente: água com 0,05% de ácido fórmico/acetonitrila 90:10 a 5:95). Produção: 42,0 mg (57% de teoria). LC-MS (método 3): Tr = 3,22 min; MS (ESIpos): m/z = 552 [M+H]+ 1 H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 10,73/10,67 (2s, 1H), 8,07/8,03 (2s, 1H), 7,93-7,79 (m, 3H), 7,74-7,60 (m, 3H), 7,31 (d, 1H), 7,27-7,18 (m, 1H), 6,54/6,48 (2d, 1H), 5,64-5,55 (m, 1H), 4,79-4,67 (m, 1H), 3,78 (t, 1H), 3,30-3,24 (m, 1H), 3,16-2,96 (m, 2H), 2,24-2,05 (m,

2H), 0,97-0,86 (m, 3H). Sinais adicionais de rotâmeros menores também foram detectados. Exemplo 91 4-{[(4S)-2-[(7R)-11-cloro-12-fluoro-2-oxo-7-(trifluorometil)-2,6,7,8-tetra- hidro-3H-[3]benzoxocino[2,1-c]piridin-3-il]-4-(difluorometóxi)pentanoil] amino}benzamida (mistura de dois diastereômeros)

[00579] Ácido (2ξ)-2-[(7R)-11-cloro-12-fluoro-2-oxo-7-(trifluorometil)- 2,6,7,8-tetra-hidro-3H-[3]benzoxocino[2,1-c]piridin-3-il]-2,3,5-trideóxi-4- O-(difluorometil)-L-glicero-pentanoico (mistura de dois diastereômeros) (116 mg, 60% de pureza, 135 µmol, 1,0 eq.) foi dissolvido em diclorometano (5,0 ml), 1-cloro-N,N,2-trimetilprop-1-en-1-amina (23 µl, 180 µmol, 1,3 eq.) foi adicionada e a mistura de reação foi agitada durante 10 min. Em seguida, 4-aminobenzamida (24,0 mg, 176 µmol, 1,3 eq.) foi adicionada e a mistura de reação foi agitada durante 3 horas. Todos os voláteis foram removidos sob redução reduzida e o resíduo foi dissolvido em N,N-dimetilformamida (4,0 ml). Em seguida HATU (77,3 mg, 203 µmol, 1,5 eq.) e N,N-di-isopropiletilamina (71 µl, 410 µmol, 3,0 eq.) foram adicionados e a mistura foi agitada a TA durante a noite e a 50°C durante uma hora. A mistura bruta foi purificada por HPLC preparativa (fase reversa, eluente: água com 0,05% de ácido fórmico/acetonitrila 90:10 a 5:95). Produção: 43,0 mg (49% de teoria). LC-MS (método 3): Tr = 3,40 min; MS (ESIpos): m/z = 632 [M+H]+

Exemplo 92 4-{[(2S,4S)-2-[(7R)-11-cloro-12-fluoro-2-oxo-7-(trifluorometil)-2,6,7,8- tetra-hidro-3H-[3]benzoxocino[2,1-c]piridin-3-il]-4-(difluorometóxi)penta- noil]amino}benzamida (estereoisômero único)

[00580] A separação de diastereômero de 37 mg de 4-{[(4S)-2- [(7R)-11-cloro-12-fluoro-2-oxo-7-(trifluorometil)-2,6,7,8-tetra-hidro-3H-

[3]benzoxocino[2,1-c]piridin-3-il]-4-(difluorometóxi)pentanoil]amino}- benzamida (mistura de dois diastereômeros), Exemplo 91 forneceu estereoisômero único 1 (o composto do título de 92) (HPLC quiral: Tr = 7,95 min, 97% de): 9,0 mg (10% de teoria), estereoisômero único 2 (HPLC quiral: Tr = 10,31 min): 22,0 mg.

[00581] Método de separação: HPLC: coluna: Daicel Chiralpak ID 5 µm, 250 mm x 20 mm; eluente: 80% de n-heptano/20% de etanol; temperatura: TA; taxa de fluxo: 15 ml/min; Detecção de UV: 220 nm.

[00582] Método de análise: HPLC: coluna: Daicel Chiralpak ID 5 µm, 250 mm x 4,6 mm; eluente: 80% de iso-hexano/20% de etanol; temperatura: 50°C, taxa de fluxo: 1,0 ml/min; Detecção de UV: 220 nm. LC-MS (método 1): Tr = 1,04 min; MS (ESIpos): m/z = 632 [M+H]+ 1 H-RMN (500 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 10,73/10,56 (2s, 1H), 8,08/8,04 (2s, 1H), 7,92-7,79 (m, 3H), 7,74-7,60 (m, 3H), 7,35-7,27 (m, 1H), 7,27-7,18 (m, 1H), 6,80-6,77/6,66-6,60 (2m, 1H), 6,56-6,47 (m, 1H), 5,85/5,77 (dd, 1H), 4,78-4,67 (m, 1H), 4,30-4,13 (m, 1H), 3,85-

3,71 (m, 1H), 3,14-2,90 (m, 2H), 2,68-2,53 (m, 1H), 4,28-2,33 (m, 2H), 1,38-1,09 (m, 3H). Sinais adicionais de rotâmeros menores também foram detectados. Exemplo 93 4-({(4R)-2-[(7R)-11-cloro-12-fluoro-2-oxo-7-(trifluorometil)-2,6,7,8-tetra- hidro-3H-[3]benz-oxocino[2,1-c]piridin-3-il]-4- metoxipentanoil}amino)benzamida (mistura de dois diastereômeros)

[00583] Ácido (2ξ)-2-[(7R)-11-cloro-12-fluoro-2-oxo-7-(trifluorometil)- 2,6,7,8-tetra-hidro-3H-[3]benzoxocino[2,1-c]piridin-3-il]-2,3,5-trideóxi-4- O-metil-D-glicero-pentanoico (mistura de dois diastereômeros) (90,0 mg, 188 µmol, 1,0 eq.) foi dissolvido em diclorometano (5,0 ml), 1- cloro-N,N,2-trimetilprop-1-en-1-amina (32 µl, 240 µmol, 1,3 eq.) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada durante 10 min. Em seguida 4-aminobenzamida (33,3 mg, 245 µmol, 1,3 eq.) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada durante a noite. Todos os voláteis foram removidos sob redução reduzida e o Método Geral 11 foi realizado com o resíduo usando T3P (170 µl, 50% de solução em acetato de etila, 280 µmol, 1,5 eq.), piridina (18 µl, 226 µmol, 1,2 eq.) em tetra-hidrofurano (4,0 ml). A mistura bruta foi purificada por HPLC preparativa (fase reversa, eluente: água com 0,05% de ácido fórmico/acetonitrila 90:10 a 5:95). Produção: 58,0 mg (49% de teoria). LC-MS (método 3): Tr = 3,24 min; MS (ESIpos): m/z = 596 [M+H]+

Exemplo 94 4-({(2S,4R)-2-[(7R)-11-cloro-12-fluoro-2-oxo-7-(trifluorometil)-2,6,7,8- tetra-hidro-3H-[3]benzoxocino[2,1-c]piridin-3-il]-4-metoxipentanoil} amino)benzamida (estereoisômero único)

[00584] A separação de diastereômero de 52 mg de 4-({(4R)-2- [(7R)-11-cloro-12-fluoro-2-oxo-7-(trifluorometil)-2,6,7,8-tetra-hidro-3H-

[3]benz-oxocino[2,1-c]piridin-3-il]-4-metoxipentanoil}amino)benzamida (mistura de dois diastereômeros), Exemplo 93 forneceu estereoisômero único 1 (o composto do título de 94) (HPLC quiral: Tr = 3,39 min, >99% de): 13,1 mg (12% de teoria), estereoisômero único 2 (HPLC quiral: Tr = 6,91 min): 15,9 mg.

[00585] Método de separação: HPLC: coluna: Daicel OZ 5 µm, 250 mm x 20 mm; eluente: 50% de n-heptano/50% 2-propanol; temperatura: TA; taxa de fluxo: 20 ml/min; Detecção de UV: 220 nm.

[00586] Método de análise: HPLC: coluna: Daicel Chiralpak OX-3 3 µm, 50 mm x 4,6 mm; eluente: 80% de n-heptano/20% de etanol; taxa de fluxo: 1,0 ml/min; Detecção de UV: 220 nm. LC-MS (método 5): Tr = 1,30 min; MS (ESIneg): m/z = 594 [M-H]- 1 H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 10,72/10,62 (2s, 1H), 8,08/8,07 (2s, 1H), 7,90-7,81 (m, 3H), 7,73-7,60 (m, 3H), 7,31 (d, 1H), 7,27-7,20 (m, 1H), 6,53/6,47 (2d, 1H), 5,86/5,80 (2dd, 1H), 4,80-4,67 (m, 1H), 3,77 (t, 1H), 3,20-3,04 (m, 6H), 2,62-2,55 (m, 1H), 2,38-2,19 (m, 2H), 1,20-1,08 (m, 3H). Sinais adicionais de rotâmeros menores também foram detectados.

Exemplo 95 4-({(2S,4S)-2-[(7R)-11-cloro-12-fluoro-2-oxo-7-(trifluorometil)-2,6,7,8- tetra-hidro-3H-[3]benzoxocino[2,1-c]piridin-3-il]-4-metoxipentanoil} amino)benzamida (estereoisômero único)

[00587] O Método Geral 11 foi realizado com ácido (2ξ)-2-[(7R)-11- cloro-12-fluoro-2-oxo-7-(trifluorometil)-2,6,7,8-tetra-hidro-3H-[3]benzo- xocino[2,1-c]piridin-3-il]-2,3,5-trideóxi-4-O-metil-L-glicero-pentanoico (mistura de dois diastereômeros) (139 mg, 290 µmol, 1,0 eq.), 4- aminobenzamida (51,3 mg, 377 µmol, 1,3 eq.), T3P (259 µl, 50% de solução em acetato de etila, 435 µmol, 1,5 eq.) e piridina (28 µl, 350 µmol, 1,2 eq.) em tetra-hidrofurano (8,0 ml) a TA incluindo as seguintes variações do procedimento: Após 3 horas, quantidades adicionais de 4-aminobenzamida (11,8 mg, 87 µmol, 0,3 eq.), piridina (8,2 µl, 102 µmol, 0,35 eq.) e T3P (48 µl, 50% de solução em acetato de etila, 81 µmol, 0,28 eq.) foram adicionados e a agitação foi continuada durante a noite. A mistura bruta foi purificada por HPLC preparativa (fase reversa, eluente: água com 0,05% de ácido fórmico/acetonitrila 90:10 a 5:95).

[00588] A separação de diastereômero de 13 mg de 4-({(4S)-2- [(7R)-11-cloro-12-fluoro-2-oxo-7-(trifluorometil)-2,6,7,8-tetra-hidro-3H-

[3]benzoxocino[2,1-c]piridin-3-il]-4-metoxipentanoil}amino)benzamida (mistura de dois diastereômeros) forneceu estereoisômero único 1 (o composto do título de 95) (HPLC quiral: Tr = 5,81 min, 99% de): 5,2 mg (3% de teoria), estereoisômero único 2 (HPLC quiral: Tr = 8,47 min): 1,6 mg.

[00589] Método de separação: HPLC: coluna: Daicel Chiralpak ID 5 µm, 250 mm x 20 mm; eluente: 80% de n-heptano/20% de etanol; temperatura: 40°C; taxa de fluxo: 25 ml/min; Detecção de UV: 265 nm.

[00590] Método de análise: HPLC: coluna: Daicel Chiraltek ID 3 µm, 250 mm x 4,6 mm; eluente: 80% de n-heptano/20% de etanol; taxa de fluxo: 1,0 ml/min; Detecção de UV: 220 nm. LC-MS (método 3): Tr = 1,29 min; MS (ESIneg): m/z = 594 [M-H]- 1 H-RMN (500 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 9,75/9,63 (2br s, 1H), 7,80 (br d, 2H), 7,74-7,67 (m, 2H), 7,60/7,59 (2s, 1H), 7,48-7,41 (m, 1H), 7,08 (d, 1H), 6,66 (d, 1H), 5,93 (br dd, 1H), 6,20-5,58 (m, 2H), 4,75 (dd, 1H), 3,78 (t, 1H), 3,53-3,43 (m, 1H), 3,37-3,27 (m, 3H), 3,06 (br d, 1H), 2,79-2,68 (m, 1H), 2,65-2,53 (m, 2H), 1,97-1,89 (m, 1H), 1,27 (d, 3H). Sinais adicionais de rotâmeros menores também foram detectados.

[00591] Alternativamente, o Método Geral 7 foi realizado com (7R)- 11-cloro-12-fluoro-7-(trifluorometil)-7,8-di-hidro-3H-[3]benzoxocino[2,1- c]piridin-2(6H)-ona (estereoisômero único) (43,0 mg, 124 µmol, 1,0 eq.), 4-{[(2R,4S)-2-bromo-4-metoxipentanoil]amino}benzamida (estereoisômero único) (44,9 mg, 124 µmol, 1,0 eq.) e 1,1,3,3- tetrametilguanidina (47 µl, 371 µmol, 3,0 eq.) em uma mistura de 2-propanol/acetona (4:1, 2,0 ml) incluindo as seguintes variações do procedimento: A mistura bruta foi purificada por HPLC preparativa (fase reversa, eluente: água com 0,05% de ácido fórmico/acetonitrila 80:20 a 5:95). Produção: 42,0 mg (57% de teoria). LC-MS (método 1): Tr = 0,98 min; MS (ESIpos): m/z = 596 [M+H]+ 1 H-RMN (500 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 9,77 (br s, 1H), 7,80 (br d, 2H), 7,74-7,67 (m, 2H), 7,61 (s, 1H), 7,48-7,41 (m, 1H), 7,08 (d, 1H), 6,66 (d, 1H), 5,93 (br dd, 1H), 6,20-5,63 (m, 2H), 4,75 (dd, 1H), 3,78 (t, 1H),

3,53-3,44 (m, 1H), 3,37-3,27 (m, 3H), 3,06 (br d, 1H), 2,80-2,68 (m, 1H), 2,65-2,53 (m, 2H), 1,97-1,89 (m, 1H), 1,27 (d, 3H). Sinais adicionais de rotâmeros menores também foram detectados. Exemplo 96 4-({(2S,4R)-2-[(7R)-11-cloro-2-oxo-7-(trifluorometil)-2,6,7,8-tetra-hidro- 3H-[3]benzoxocino[2,1-c]piridin-3-il]-5,5,5-trifluoro-4-metoxipentanoil} amino)benzamida (estereoisômero único)

[00592] O Método Geral 7 foi realizado com (7R)-11-cloro-7-(trifluo- rometil)-7,8-di-hidro-3H-[3]benzoxocino[2,1-c]piridin-2(6H)-ona (este- reoisômero único) (15,0 mg, 45,5 µmol, 1,0 eq.), 4-{[(2R,4R)-2-bromo- 5,5,5-trifluoro-4-metoxipentanoil]amino}benzamida (estereoisômero único) (20,9 mg, 54,6 µmol, 1,2 eq.) e 1,1,3,3-tetrametilguanidina (17 µl, 140 µmol, 3,0 eq.) em uma mistura de 2-propanol/acetona (4:1, 0,8 ml) incluindo as seguintes variações do procedimento: A mistura bruta foi purificada por HPLC preparativa (fase reversa, eluente: água com 0,05% de ácido fórmico/acetonitrila 90:10 a 5:95). Devido à epimerização, uma mistura de estereoisômeros foi obtida (d.r. 3,6:1). Produção: 16.0 mg (55% de teoria).

[00593] LC-MS (método 3): Tr = 3,62/3,67 min; MS (ESIpos): m/z = 632 [M+H]+

[00594] A separação de estereoisômero de 16,0 mg desta mistura epimerizada:

estereoisômero único 1 (HPLC quiral: Tr = 1,25 min): 2,5 mg, estereoisômero único 2 (o composto do título de 96) (HPLC quiral: Tr = 2,59 min, 99% de): 6,5 mg (23% de teoria).

[00595] Método de separação: HPLC: coluna: Daicel Chiralpak IE 5 µm, 250 mm x 20 mm; eluente: 50% de n-heptano/50% de etanol; temperatura: 40°C; taxa de fluxo: 20 ml/min; Detecção de UV: 210 nm.

[00596] Método de análise: HPLC: coluna: Daicel Chiralpak IE-3 3 µm, 50 mm x 4,6 mm; eluente: 50% de n-heptano/50% de etanol; taxa de fluxo: 1,0 ml/min; Detecção de UV: 220 nm. LC-MS (método 3): Tr = 3,51; MS (ESIpos): m/z = 632 [M+H]+ 1 H-RMN (500 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 10,69/10,48 (2br s, 1H), 8,00 (br s, 1H), 7,93-7,81 (m, 3H), 7,69 (br d, 2H), 7,58-7,44 (m, 1H), 7,44- 7,33 (m, 2H), 7,26 (br s, 1H), 6,45/6,40 (2br s, 1H), 5,90/5,76 (2br s, 1H), 4,79-4,65 (m, 1H), 4,13-3,92 (m, 1H), 3,86-3,71 (m, 1H), 3,40 (s, 3H), 3,06 (br d, 2H), 2,69-2,54 (m, 2H), 2,38-2,16 (m, 1H). Sinais adicionais de rotâmeros menores também foram detectados. Exemplo 97 4-({(2S,4R)-2-[(7R)-11-cloro-7-metil-2-oxo-2,6,7,8-tetra-hidro-3H-[3] benzoxocino[2,1-c]piridin-3-il]-5,5-difluoro-4-metoxipentanoil}amino) benzamida (estereoisômero único)

[00597] 1,1,3,3-Tetrametilguanidina (19 µl, 0,15 mmol, 3,0 eq.) foi adicionada sob atmosfera de argônio em TA a uma solução de (7R)- 11-cloro-7-metil-7,8-di-hidro-3H-[3]benzoxocino[2,1-c]piridin-2(6H)-ona

(estereoisômero único) (14 mg, 0,05 mmol) em 2-propanol/acetona (4:1, 0,5 ml). A mistura foi agitada em TA durante 15 minutos, seguido por adição de 4-{[(2R,4R)-2-bromo-5,5-difluoro-4-metoxipentanoil] amino}benzamida (estereoisômero único) (21 mg, 0,06 mmol, 1,1 eq.) e mais 2-propanol/acetona (4:1, 0,5 ml). A mistura de reação foi agitada em TA durante 7 dias e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa (fase reversa, eluente: gradiente de acetonitrila/água). Produção: 22 mg (79% de teoria). LC-MS (método 4): Tr = 1,86 min; MS (ESIpos): m/z = 560 [M+H]+ ¹H-RMN (600 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 10,84-10,46 (br s, 1H), 7,90- 7,77 (m, 4H), 7,73-7,66 (m, 2H), 7,48-7,38 (m, 2H), 7,37-7,28 (m, 1H), 7,23 (br s, 1H), 6,43-6,34 (m, 1H), 6,25-6.00 (m, 1H), 5,91-5,76 (m, 1H), 4,52-4,45/4,32-4,24/3,91-3,81/3,59-3,47 (4m, 2H), 3,33 (s, 3H), 2,89-2,82/2,75-2,64 (2m, 2H), 4,27-2,15 (m, 2H), 2,14-1,96 (m, 2H), 0,95-0,83 (m, 3H). Sinais adicionais de rotâmeros menores também foram detectados. Exemplo 98 4-({(2S,4R)-2-[(7R)-11-cloro-2-oxo-7-(trifluorometil)-2,6,7,8-tetra-hidro- 3H-[3]benzoxocino[2,1-c]piridin-3-il]-5,5-difluoro-4-metoxipentanoil}ami- no)benzamida (estereoisômero único)

[00598] 1,1,3,3-Tetrametilguanidina (30 µl, 0,24 mmols, 3,0 eq.) foi adicionada sob atmosfera de argônio em TA a uma solução de (7R)- 11-cloro-7-(trifluorometil)-7,8-di-hidro-3H-[3]benzoxocino[2,1-c]piridin- 2(6H)-ona (estereoisômero único) (26 mg, 0,08 mmol) em 2-

propanol/acetona (4:1, 1,0 ml). A mistura foi agitada em TA durante 15 min, seguido por adição de 4-{[(2R,4R)-2-bromo-5,5-difluoro-4-metoxipen tanoil]amino}benzamida (estereoisômero único) (33 mg, 0,09 mmol, 1,1 eq.) e mais 2-propanol/acetona (4:1, 1,0 ml). A mistura de reação foi agitada em TA durante 2 dias e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa (fase reversa, eluente: gradiente de acetonitrila/água). Produção: 36 mg (73% de teoria). LC-MS (método 1): Tr = 1,00 min; MS (ESIpos): m/z = 614 [M+H]+ ¹H-RMN (500 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 10,89-10,38 (m, 1H), 8,07- 7,92 (m, 1H), 7,91-7,80 (m, 3H), 7,73-7,65 (m, 2H), 7,56-7,32 (m, 3H), 7,25 (br s, 1H), 6,50-6,36 (m, 1H), 6,26-6.00 (m, 1H), 5,92-5,71 (m, 1H), 4,80-4,64/4,11-3,97/3,92-3,84/3,82-3,72/3,64-3,49/3,3-3,18 (6m, 3H, parcialmente ocultado), 3,33 (s, 3H), 3,14-2,98 (m, 2H), 2,84- 2,74/2,65-2,55 (2m, 1H), 2,5-4,20/2,38-2,26/2,22-2,08 (3m, 2H, parcialmente ocultado). Sinais adicionais de rotâmeros menores também foram detectados. Exemplo 99 4-({(2S)-2-[(7R)-11-cloro-2-oxo-7-(trifluorometil)-2,6,7,8-tetra-hidro-3H-

[3]benzoxocino[2,1-c]piridin-3-il]propanoil}amino)-2-fluorobenzamida (estereoisômero único)

[00599] 1,1,3,3-Tetrametilguanidina (22 µl, 0,18 mmol, 3,0 eq.) foi adicionada sob atmosfera de argônio em TA a uma solução de (7R)- 11-cloro-7-(trifluorometil)-7,8-di-hidro-3H-[3]benzoxocino[2,1-c]piridin- 2(6H)-ona (estereoisômero único) (20 mg, 0,06 mmol) em 2- propanol/acetona (4:1, 1,0 ml). A mistura foi agitada em TA durante 15 minutos, seguida por adição de 4-{[(2R)-2-bromopropanoil]amino}-2- fluorobenzamida (estereoisômero único) (19 mg, 0,07 mmol, 1,1 eq.) e de mais 2-propanol/acetona (4:1, 1,0 ml). A mistura de reação foi agitada a TA durante a noite e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa (fase reversa, eluente: gradiente de acetonitrila/água). Produção: 27 mg (85% de teoria). LC-MS (método 4): Tr = 1,82 min; MS (ESIpos): m/z = 538 [M+H]+ ¹H-RMN (600 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 10,92-10,36 (br s, 1H), 7,97- 7,88 (m, 1H), 7,73-7,66 (m, 1H), 7,66-7,60 (m, 1H), 7,56-7,32 (m, 6H), 6,45-6,32 (m, 1H), 5,57-5,47 (m, 1H), 4,78-4,64 (m, 1H), 4,15- 4,05/3,98-3,77 (2m, 1H), 3,13-2,95 (m, 2H), 2,84-2,73/2,60-2,5 (2m, 1H, parcialmente ocultado), 1,75-1,64 (m, 3H). Sinais adicionais de rotâmeros menores também foram detectados. Exemplo 100 4-({(2S)-2-[(7R)-11-cloro-2-oxo-7-(trifluorometil)-2,6,7,8-tetra-hidro-3H-

[3]benzoxocino[2,1-c]piridin-3-il]propanoil}amino)benzamida (estereoisômero único)

[00600] 1,1,3,3-Tetrametilguanidina (23 µl, 0,18 mmol, 3,0 eq.) foi adicionada sob atmosfera de argônio em TA a uma solução de (7R)- 11-cloro-7-(trifluorometil)-7,8-di-hidro-3H-[3]benzoxocino[2,1-c]piridin- 2(6H)-ona (estereoisômero único) (20 mg, 0,06 mmol) em 2- propanol/acetona (4:1, 1,0 ml). A mistura foi agitada em TA durante 15 minutos, seguido por adição de 4-{[(2R)-2-bromopropanoil]amino} benzamida (estereoisômero único) (18 mg, 0,07 mmol, 1,1 eq.) e de mais 2-propanol/acetona (4:1, 1,0 ml). A mistura de reação foi agitada a TA durante a noite e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa (fase reversa, eluente: gradiente de acetonitrila/água). Produção: 21 mg (68% de teoria). LC-MS (método 4): Tr = 1,75 min; MS (ESIpos): m/z = 520 [M+H]+ ¹H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 10,64-10,54 (m, 1H), 7,97- 7,90 (m, 1H), 7,90-7,82 (m, 3H), 7,67 (d, 2H), 7,57-7,38 (m, 3H), 7,24 (br s, 1H), 6,44-6,35 (m, 1H), 5,61-5,52 (m, 1H), 4,80-4,64/4,16- 4,04/3,88-3,76 (3m, 2H), 3,14-2,99 (m, 2H), 2,84-2,74/2,64-2,5 (2m, 1H, parcialmente ocultado), 1,75-1,64 (m, 3H). Sinais adicionais de rotâmeros menores também foram detectados. Exemplo 101 (4S)-2-[(7R)-11-cloro-2-oxo-7-(trifluorometil)-2,6,7,8-tetra-hidro-3H-[3]ben- zoxocino[2,1-c]-piridin-3-il]-4-metóxi-N-(2-metil-3-oxo-2,3-di-hidro[1,2,4] triazolo[4,3-a]piridin-7-il)-pentanamida (mistura de dois diastereômeros)

[00601] Cloridrato de 7-Amino-2-metil[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin- 3(2H)-ona (25 mg, 0,12 mmol, 1,1 eq.), piridina (27 µl, 0,34 mmol, 3,0 eq.) e T3P (98 µl, 50% de solução em acetato de etila, 0,17 mmol, 1,5 eq.) foram adicionados sob atmosfera de argônio em TA a uma solução de ácido (2ξ)-2-[(7R)-11-cloro-2-oxo-7-(trifluorometil)-2,6,7,8- tetra-hidro-3H-[3]benzoxocino[2,1-c]piridin-3-il]-2,3,5-trideóxi-4-O-metil- L-glicero-pentanoico (mistura de dois diastereômeros) (55 mg, 93% de pureza, 0,11 mmols) em tetra-hidrofurano (4 ml). A mistura de reação foi agitada em TA durante 45 min e concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa (fase reversa, eluente: gradiente de acetonitrila/água). Produção: 59 mg (87% de teoria). LC-MS (método 1): Tr = 0,99 min; MS (ESIpos): m/z = 606 [M+H]+ ¹H-RMN (600 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 10,83-10,66 (m, 1H), 8,06- 7,96 (m, 1H), 7,86-7,80 (m, 1H), 7,64-7,59 (m, 1H), 7,56-7,32 (m, 3H), 6,75-6,65 (m, 1H), 6,45-6,35 (m, 1H), 5,82-5,67 (m, 1H), 4,78-4,66 (m, 1H), 4,08-3,74 (m, 1H), 3,48/3,48 (2s, 3H), 3,3-3,30 (m, 3H, parcialmente ocultado), 3,18/3,11 (2s, 3H), 2,84-2,71/2,60-2,5 (2m, 1H, parcialmente ocultado), 4,21-2,17 (m, 2H), 1,18-1,10 (m, 3H). Sinais adicionais de rotâmeros menores também foram detectados. Exemplo 102 (2S,4S)-2-[(7R)-11-cloro-2-oxo-7-(trifluorometil)-2,6,7,8-tetra-hidro-3H-

[3]benzoxocino[2,1-c]piridin-3-il]-4-metóxi-N-(2-metil-3-oxo-2,3-di-hidro [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)-pentanamida (estereoisômero único)

[00602] A separação de diastereômero de 56 mg de (4S)-2-[(7R)- 11-cloro-2-oxo-7-(trifluorometil)-2,6,7,8-tetra-hidro-3H-[3]benzoxocino [2,1-c]piridin-3-il]-4-metóxi-N-(2-metil-3-oxo-2,3-di-hidro[1,2,4]triazolo [4,3-a]piridin-7-il)pentanamida (mistura de dois diastereômeros), Exemplo 101 forneceu estereoisômero único 1 (o composto do título de Exemplo 102) (HPLC quiral: Tr = 8,43 min, >99% de): 16 mg, estereoisômero único 2 (HPLC quiral: Tr = 10,76 min, >99% de): 30 mg. Método de separação: HPLC: coluna: Daicel Chiralcel OX-H 5 µm,

250 mm x 20 mm; eluente: 70% de n-heptano/30% de etanol; temperatura: 40°C; taxa de fluxo: 20 ml/min; Detecção de UV: 220 nm.

[00603] Método de análise: HPLC: coluna: Daicel Chiralcel OX-H 5 µm, 250 mm x 4,6 mm; eluente: 70% iso-hexano/30% de etanol; temperatura: 40°C; taxa de fluxo: 1 ml/min; Detecção de UV: 220 nm. ¹H-RMN (600 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 10,89-10,71 (m, 1H), 8,06- 7,98 (m, 1H), 7,89-7,83 (m, 1H), 7,68-7,61 (m, 1H), 7,57-7,32 (m, 3H), 6,74-6,67 (m, 1H), 6,46-6,35 (m, 1H), 5,83-5,66 (m, 1H), 4,79-4,66 (m, 1H), 4,08-3,98/3,83-3,74 (2m, 1H), 3,48 (s, 3H), 3,30-2,98 (m, 3H), 3,17 (s, 3H), 2,82-2,76/2,60-2,5 (2m, 1H, parcialmente ocultado), 2,34- 2,18 (m, 2H), 1,15 (d, 3H). Sinais adicionais de rotâmeros menores também foram detectados. Exemplo 103 (4S)-2-[(7R)-11-cloro-2-oxo-7-(trifluorometil)-2,6,7,8-tetra-hidro-3H-[3] benzoxocino[2,1-c]-piridin-3-il]-4-metóxi-N-([1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin- 7-il)pentanamida (mistura de dois diastereômeros)

[00604] Cloridrato de [1,2,4]Triazolo[4,3-a]piridin-7-amina (22 mg, 0,13 mmol, 1,1 eq.), piridina (28 µl, 0,35 mmol, 3,0 eq.) e T3P (102 µl, 50% de solução em acetato de etila, 0,17 mmol, 1,5 eq.) foram adicio- nados sob atmosfera de argônio em TA a uma solução de ácido (2ξ)-2- [(7R)-11-cloro-2-oxo-7-(trifluorometil)-2,6,7,8-tetra-hidro-3H-[3]benzo- xocino[2,1-c]piridin-3-il]-2,3,5-trideóxi-4-O-metil-L-glicero-pentanoico (mistura de dois diastereômeros) (57 mg, 94% de pureza, 0,12 mmol)

em tetra-hidrofurano (4 ml). A mistura de reação foi agitada a TA durante a noite. Mais cloridrato de [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-amina (10 mg, 0,06 mmol, 0,5 eq.), piridina (9 µl, 0,12 mmol, 1,0 eq.) e T3P (102 µl, 50% de solução de acetato de etila, 0,17 mmols, 1,5 eq.) foram adicionados. A mistura de reação foi agitada em TA durante additional 3 dias e concentrado em vácuo. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa (fase reversa, eluente: gradiente de acetonitrila/água). Produção: 31 mg (46% de teoria). LC-MS (método 4): Tr = 1,76 min; MS (ESIpos): m/z = 576 [M+H]+ ¹H-RMN (600 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 10,95-10,77 (m, 1H), 9,14/9,14 (2s, 1H), 8,53-8,47 (m, 1H), 8,17-8,10 (m, 1H), 8,08-8,00 (m, 1H), 7,62-7,32 (m, 3H), 7,14-7,05 (m, 1H), 6,46-6,30 (m, 1H), 5,87-5,73 (m, 1H), 4,80-4,60 (m, 1H), 4,10-3,76 (m, 1H), 3,3-2,95 (m, 3H, parcialmente ocultado), 3,19/3,11 (2s, 3H), 2,84-2,72/2,60-4,26 (2m, 1H, parcialmente ocultado), 4,23-2,20 (m, 2H), 1,20-1,11 (m, 3H). Sinais adicionais de rotâmeros menores também foram detectados. Exemplo 104 (2S,4S)-2-[(7R)-11-cloro-2-oxo-7-(trifluorometil)-2,6,7,8-tetra-hidro-3H-

[3]benzoxocino[2,1-c]piridin-3-il]-4-metóxi-N-([1,2,4]triazolo[4,3-a]piri- din-7-il)pentanamida (estereoisômero único)

[00605] A separação de diastereômero de 29 mg de (4S)-2-[(7R)- 11-cloro-2-oxo-7-(trifluorometil)-2,6,7,8-tetra-hidro-3H-[3]benzoxocino [2,1-c]piridin-3-il]-4-metóxi-N-([1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)pentana-

mida (mistura de dois diastereômeros), Exemplo 103 forneceu estereoisômero único 1 (o composto do título de Exemplo 104) (HPLC quiral: Tr = 3,11 min, 96% de): 4 mg, estereoisômero único 2 (HPLC quiral: Tr = 4,15 min, 97% de): 8 mg.

[00606] Método de separação: HPLC: coluna: Daicel Chiralcel OZ-H 5 µm, 250 mm x 20 mm; eluente: 80% de n-heptano/20% de etanol; temperatura: 50°C; taxa de fluxo: 30 ml/min; Detecção de UV: 220 nm.

[00607] Método de análise: HPLC: coluna: Daicel Chiralcel OZ-H 3 µm, 50 mm x 4,6 mm; eluente: 70% de n-heptano/30% de etanol; temperatura: 40°C; taxa de fluxo: 1 ml/min; Detecção de UV: 220 nm, ¹H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 11,23-11,00 (m, 1H), 9,33 (br s, 1H), 8,69-8,59 (m, 1H), 8,30-8,22 (m, 1H), 8,08-7,97 (m, 1H), 7,57- 7,33 (m, 3H), 7,32-7,22 (m, 1H), 6,48-6,33 (m, 1H), 5,86-5,67 (m, 1H), 4,83-4,63 (m, 1H), 4,15-3,76 (m, 1H), 3,3-2,90 (m, 3H, parcialmente ocultado), 3,18 (s, 3H), 2,86-2,74/2,61-2,5 (2m, 1H, parcialmente ocultado), 2,31-2,21 (m, 2H), 1,17 (m, 3H). Sinais adicionais de rotâmeros menores também foram detectados. Exemplo 105 (4S)-2-[(7R)-11-cloro-2-oxo-7-(trifluorometil)-2,6,7,8-tetra-hidro-3H-[3] benzoxocino[2,1-c]-piridin-3-il]-4-metóxi-N-(3-metil[1,2,4]triazolo[4,3-a] piridin-7-il)pentanamida (mistura de dois diastereômeros)

[00608] N,N-di-isopropiletilamina (54 µl, 0,31 mmol, 3,5 eq.) e uma solução de HATU (51 mg, 0,13 mmol, 1,5 eq.) em N,N-

dimetilformamida (1 ml) foram adicionados sob atmosfera de argônio em TA a uma solução de ácido (2ξ)-2-[(7R)-11-cloro-2-oxo-7- (trifluorometil)-2,6,7,8-tetra-hidro-3H-[3]benzoxocino[2,1-c]-piridin-3-il]- 2,3,5-trideóxi-4-O-metil-L-glicero-pentanoico (mistura de dois diastereômeros) (44 mg, 93% de pureza, 0,09 mmol) e cloridrato de 3- metil[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-amina (21 mg, 0,11 mmol, 1,2 eq.) em N,N-dimetilformamida (4 ml). A mistura de reação foi agitada em TA durante 4 dias.

Mais cloridrato de 3-metil[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin- 7-amina (10 mg, 0,05 mmol, 0,6 eq.), N,N-di-isopropiletilamina (22 µl, 0,13 mmol, 1,4 eq.) e HATU (27 mg, 0,05 mmol, 0,8 eq.) foram adicionados.

A mistura de reação foi agitada a TA durante a noite e concentrado em vácuo.

O resíduo foi purificado por HPLC preparativa (fase reversa, eluente: gradiente de acetonitrila/água). Produção: 11 mg (21% de teoria). ¹H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 10,92-10,72 (m, 1H), 8,30 (d, 1H), 8,10-7,98 (m, 2H), 7,57-7,32 (m, 3H), 7,12-7,03 (m, 1H), 6,47-6,35 (m, 1H), 5,82-5,71 (m, 1H), 4,81-4,67 (m, 1H), 4,10-3,75 (m, 1H), 3,3- 3,00 (m, 3H), 3,18/3,11 (2s, 3H), 2,85-2,73/2,65-2,5 (2m, 1H, parcialmente ocultado), 4,25-2,18 (m, 2H), 4,22/4,21 (2s, 3H), 1,21- 1,10 (m, 3H). Sinais adicionais de rotâmeros menores também foram detectados.

Exemplo 106 (4S)-2-[(7R)-11-cloro-2-oxo-7-(trifluorometil)-2,6,7,8-tetra-hidro-3H-[3] benzoxocino[2,1-c]-piridin-3-il]-4-metóxi-N-([1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin- 6-il)pentanamida (mistura de dois diastereômeros)

[00609] N,N-di-isopropiletilamina (30 µl, 0,17 mmol, 4,0 eq.) e uma solução de HATU (20 mg, 0,05 mmols, 1,2 eq.) em N,N- dimetilformamida (1 ml) foram adicionados sob atmosfera de argônio em TA a uma solução de ácido (2ξ)-2-[(7R)-11-cloro-2-oxo-7-(trifluoro- metil)-2,6,7,8-tetra-hidro-3H-[3]benzoxocino[2,1-c]piridin-3-il]-2,3,5-tri- deóxi-4-O-metil-L-glicero-pentanoico (mistura de dois diastereômeros) (20 mg, 0,04 mmol) e cloridrato de [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-amina (10 mg, 80% de pureza, 0,05 mmols, 1,1 eq.) em N,N- dimetilformamida (1 ml). A mistura de reação foi agitada em TA durante uma hora e concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa (fase reversa, eluente: gradiente de acetonitrila/água). Produção: 14 mg (58% de teoria). LC-MS (método 1): Tr = 0,93 min; MS (ESIpos): m/z = 576 [M+H]+ ¹H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 10,84-10,67 (m, 1H), 9,33- 9,20 (m, 2H), 8,08-7,95 (m, 1H), 7,79 (d, 1H), 7,57-7,33 (m, 4H), 6,47- 6,35 (m, 1H), 5,89-5,75 (m, 1H), 4,81-4,66 (m, 1H), 4,12-3,71 (m, 1H), 3,3-2,98 (m, 3H, parcialmente ocultado), 3,19/3,12 (2s, 3H), 2,85- 2,72/2,64-2,5 (2m, 1H, parcialmente ocultado), 4,23-2,17 (m, 2H), 1,21-1,10 (m, 3H). Sinais adicionais de rotâmeros menores também foram detectados.

Exemplo 107 4-{2-[(7R)-11-cloro-12-fluoro-2-oxo-7-(trifluorometil)-2,6,7,8-tetra-hidro- 3H-[3]benz-oxocino[2,1-c]piridin-3-il]propanamido}benzamida (mistura de dois diastereômeros)

[00610] O Método Geral 7 foi realizado com (7R)-11-cloro-12-fluoro- 7-(trifluorometil)-7,8-di-hidro-3H-[3]benzoxocino[2,1-c]piridin-2(6H)-ona (estereoisômero único) (35,0 mg, 95% de pureza, 95,6 µmol, 1,0 eq.), 4-{[(2R)-2-bromopropanoil]amino}benzamida (estereoisômero único) (31,1 mg, 115 µmol, 1,2 eq.), 1,1,3,3-tetrametilguanidina (36 µl, 290 µmol, 3,0 eq.) em uma mistura de isopropanol/acetona (4:1, 1,4 ml) durante a noite incluindo as seguintes variações do procedimento: A mistura bruta foi purificada por HPLC preparativa (fase reversa, eluente: água com 0,05% de ácido fórmico/acetonitrila 80:20 a 5:95). Produção: 41,0 mg (80% de teoria, mistura de dois diastereômeros devido à epimerização). LC-MS (método 3): Tr = 2,78 min; MS (ESIpos): m/z = 538 [M+H]+ 1 H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 10,65/10,58 (2s, 1H), 8,05/8,03 (2s, 1H), 7,90-7,81 (m, 3H), 7,71-7,60 (m, 3H), 7,35-7,28 (m, 1H), 7,24 (br s, 1H), 6,53/6,51 (2d, 1H), 5,62-5,52 (m, 1H), 4,77-4,65 (m, 1H), 3,93/3,81 (2dd, 1H), 3,17-2,98 (m, 2H), 2,67-2,56 (m, 1H), 1,73/1,71 (2d, 3H).

Exemplo 108 4-{[(2S,4S)-2-(11-cloro-7-etil-2-oxo-2,6,7,8-tetra-hidro-3H-[3]benzoxoci- no[2,1-c]piridin-3-il)-4-metoxipentanoil]amino}benzamida (mistura de dois diastereômeros)

[00611] O Método Geral 7 foi realizado com 11-cloro-7-etil-7,8-di- hidro-3H-[3]benzoxocino[2,1-c]piridin-2(6H)-ona (racemato) (47,0 mg, 66% de pureza, 107 µmol, 1,0 eq.), 4-{[(2R,4S)-2-bromo-4- metoxipentanoil]amino}benzamida (estereoisômero único) (32,5 mg, 98,9 µmol, 1,2 eq.), 1,1,3,3-tetrametilguanidina (40 µl, 320 µmol, 3,0 eq.) em uma mistura de isopropanol/acetona (4:1, 1,6 ml) durante a noite incluindo as seguintes variações do procedimento: A mistura bruta foi purificada por HPLC preparativa (fase reversa, eluente: água com 0,05% de ácido fórmico/acetonitrila 90:10 a 5:95). Produção: 37,0 mg (64% de teoria). LC-MS (método 1): Tr = 1,01 min; MS (ESIpos): m/z = 538 [M+H]+

Exemplo 109 4-({(2S,4S)-2-[(7R)-11-cloro-7-etil-2-oxo-2,6,7,8-tetra-hidro-3H-[3]ben- zoxocino[2,1-c]piridin-3-il]-4-metoxipentanoil}amino)benzamida (estereoisômero único)

[00612] A separação de estereoisômero de 37 mg de 4-{[(2S,4S)-2- (11-cloro-7-etil-2-oxo-2,6,7,8-tetra-hidro-3H-[3]benzoxocino[2,1-c]piri- din-3-il)-4-metoxipentanoil]amino}benzamida (mistura de dois diastereômeros), Exemplo 108 forneceu: estereoisômero único 1 (HPLC quiral: Tr = 2,89 min): 7,5 mg, estereoisômero único 2 (o composto do título de Exemplo 109) (HPLC quiral: Tr = 3,90 min): 6,0 mg (10% de teoria, 99% de).

[00613] Método de separação: coluna: Daicel Chiralpak IC 3 µm, 50 mm x 4,6 mm; eluente: 50% de n-heptano/50% de etanol; temperatura: 30°C; taxa de fluxo: 10 ml/min; Detecção de UV: 220 nm.

[00614] Método de análise: coluna: Daicel Chiralpak IC 3 µm, 50 mm x 4,6 mm; eluente: 50% de n-heptano/50% de etanol; temperatura: 30°C; taxa de fluxo: 10 ml/min; Detecção de UV: 220 nm.

[00615] LC-MS (método 1): Tr = 1,01 min; MS (ESIpos): m/z = 538 [M+H]+ 1 H-RMN (500 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 10,69/ 10,65 (2s, 1H), 7,90- 7,80 (m, 4H), 7,70 (d, 2H), 7,46 (d, 1H), 7,40-7,30 (m, 2H), 7,25 (br s, 1H), 6,38/6,33 (s, 1H), 5,80 (dd, 1H), 4,53 (dd, 1H), 4,37-4,30/3,48- 3,35 (2m, 1H), 3,28-3,19 (m, 1H), 3,17 (s, 3H), 2,75 (d, 1H), 2,30-2,12

(m, 3H), 1,84-1,67 (m, 1H), 1,35-1,21 (m, 2H), 1,16 (d, 3H), 1,06/0,98 (2t, 3H). Exemplo 110 4-({(4S)-2-[(7R)-11,12-Dicloro-2-oxo-7-(trifluorometil)-2,6,7,8-tetra- hidro-3H-[3]benz-oxocino[2,1-c]piridin-3-il]-4-metoxipentanoil}amino) benzamida (misturas de estereoisômeros)

[00616] O Método Geral 7 foi realizado com (7R)-11,12-dicloro-7- (trifluorometil)-7,8-di-hidro-3H-[3]benzoxocino[2,1-c]piridin-2(6H)-ona (estereoisômero único) (20,0 mg, 54,9 µmol, 1,0 eq.), 4-{[(2R,4S)-2- bromo-4-metoxipentanoil]amino}benzamida (estereoisômero único) (21,7 mg, 65,9 µmol, 1,2 eq.), 1,1,3,3-tetrametilguanidina (21 µl, 160 µmol, 3,0 eq.) em uma mistura de isopropanol/acetona (4:1, 0,8 ml) durante a noite incluindo as seguintes variações do procedimento: A mistura bruta foi purificada por HPLC preparativa (fase reversa, eluente: água com 0,05% de ácido fórmico/acetonitrila 90:10 a 5:95). Produção: 37,0 mg (64% de teoria). LC-MS (método 3): Tr = 3,26/3,33 min; MS (ESIpos): m/z = 612 [M+H]+

Exemplo 111 4-({(2S,4S)-2-[(7R)-11,12-Dicloro-2-oxo-7-(trifluorometil)-2,6,7,8-tetra- hidro-3H-[3]benz-oxocino[2,1-c]piridin-3-il]-4- metoxipentanoil}amino)benzamida (estereoisômero único)

[00617] A separação de estereoisômero de 22,9 mg de 4-({(4S)-2- [(7R)-11,12-dicloro-2-oxo-7-(trifluorometil)-2,6,7,8-tetra-hidro-3H-[3] benzoxocino[2,1-c]piridin-3-il]-4-metoxipentanoil}amino)benzamida (misturas de estereoisômeros), Exemplo 110 fornece: estereoisômero único 1 (o composto do título de Exemplo 111) (HPLC quiral: Tr = 1,99 min): 3,7 mg (11% de teoria, 99% de), estereoisômero único 2 (HPLC quiral: Tr = 2,96 min): 1,8 mg.

[00618] Método de separação: coluna: Daicel Chiralpak IB 5 µm, 250 mm x 20 mm; eluente: 80% de n-heptano/20% de etanol; temperatura: 30°C; taxa de fluxo: 20 ml/min; Detecção de UV: 220 nm.

[00619] Método de análise: coluna: Daicel Chiralpak IB 3 µm, 50 mm x 4,6 mm; eluente: 80% de n-heptano/20% de etanol; temperatura: 30°C; taxa de fluxo: 1,0 ml/min; Detecção de UV: 220 nm. LC-MS (método 3): Tr = 3,33 min; MS (ESIpos): m/z = 612 [M+H]+ 1 H-RMN (500 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 10,62 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7,89-7,81 (m, 3H), 7,75-7,67 (m, 3H), 7,43 (d, 1H), 7,25 (br s, 1H), 6,48 (s, 1H), 5,83 (s, 1H), 4,78-4,65 (m, 1H), 3,76 (s, 1H), 3,29-3,24 (m, 1H), 3,16 (s, 3H), 3,13-3,00 (m, 2H), 2,63-2,54 (m, 1H), 2,28-2,19 (m, 2H), 1,15 (d, 3H).

Exemplo 112 4-({(2S,4S)-2-[(7R)-11-cloro-7-(difluorometil)-2-oxo-2,6,7,8-tetra-hidro- 3H-[3]benzoxocino[2,1-c]piridin-3-il]-4- metoxipentanoil}amino)benzamida (estereoisômero único)

[00620] O Método Geral 7 foi realizado com 11-cloro-7- (difluorometil)-7,8-di-hidro-3H-[3]benzoxocino[2,1-c]piridin-2(6H)-ona (racemato) (550 mg, 1,76 mmol), 4-{[(2R,4S)-2-bromo-4-metoxipenta- noil]amino}benzamida (estereoisômero único) (987 mg, 3,0 mmols, 1,7 eq.) e 1,1,3,3-tetrametilguanidina (0,66 ml, 5,29 mmols, 3,0 eq.) em uma mistura de 2-propanol/acetona (4:1, 20 ml) durante 16 horas incluindo as seguintes variações do procedimento: A mistura bruta foi tratada com ácido acético (0,3 ml, 5,29 mmols, 3,0 eq.), concentrada sob pressão reduzida para 1/3 do volume original, tratada com ácido clorídrico aquoso a 0,02 N (43 ml) e agitar durante 0,5 h. O precipitado resultante foi filtrado, lavado com água e secado.

[00621] A separação de diastereômero de 1,32 g do produto bruto forneceu: estereoisômero único 1 (o composto do título de Exemplo 112) (SFC quiral: Tr = 4,53 min, >99% de): 309 mg (88% de pureza, 22% de teoria), estereoisômero único 2 (SFC quiral: Tr = 7,21 min, >99% de): 246 mg (19% de teoria).

[00622] Método de separação: SFC: coluna: Daicel Chiralpak IE

5 µm, 250 mm x 20 mm; eluente: 58% de dióxido de carbono/42% de etanol; temperatura: 40°C; taxa de fluxo: 85 ml/min; Detecção de UV: 210 nm.

[00623] Método de análise: SFC: coluna: Daicel Chiralpak IE 3 µm, 100 mm x 4,6 mm; eluente: 70% de dióxido de carbono/30% de etanol; temperatura: 40°C; taxa de fluxo: 3 ml/min; Detecção de UV: 210 nm. LC-MS (método 4): Tr = 1,76 min; MS (ESIpos): m/z = 560 [M+H]+ 1 H-RMN (500 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 10,70/10,65 (2s, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,85 (br d, 3H), 7,70 (br d, 2H), 7,53-7,44 (m, 1H), 7,44-7,31 (m, 2H), 7,25 (br s, 1H), 6,40/6,39 (2s, 1H), 6,34-6,06 (m, 1H), 5,86-5,75 (m, 1H), 4,76-4,58 (2m, 1H), 3,72 (t, 1H), 3,28-3,19 (m, 2H), 3,17 (s, 3H), 2,96 (d, 1H), 4,23-2,34 (m, 1H), 2,29-2,15 (m, 2H), 1,15 (br d, 3H). Sinais adicionais de rotâmeros menores também foram detectados. B) Avaliação da eficácia fisiológica

[00624] A adequabilidade dos compostos de acordo com a invenção para o tratamento de distúrbios tromboembólicos pode ser demonstrada nos seguintes sistemas de ensaio: a) Descrições dos Teste (in vitro) a.1) Medição de Inibição de FXIa

[00625] A inibição do fator XIa das substâncias de acordo com a invenção é determinada usando um sistema de teste bioquímico que utiliza uma reação de um substrato de fator XIa peptídico para determinar a atividade enzimática do fator XIa humano. Aqui, o fator XIa cliva do substrato peptídico do fator XIa na aminometilacumarina C-terminal (AMC), cuja fluorescência é medida. As determinações são realizadas em placas de microtitulação..

[00626] As substâncias de teste são dissolvidas em dimetil sulfóxido e em série diluída em dimetil sulfóxido (3000 µM a 0,0078 µM; concentrações finais resultantes no teste: 50 µM a 0,00013 µM). Em cada caso, 1 µl da solução da substância diluída é colocado nas cavidades das placas de microtitulação brancas da Greiner (384 poços). 20 µl de tampão de ensaio (50 mM de Tris/HCl pH 7,4; 100 mM de cloreto de sódio; 5 mM de cloreto de cálcio; 0,1% de albumina de soro bovino) e 20 µl de fator XIa de Kordia (0,45 nM em tampão de ensaio) são em seguida adicionados sucessivamente.

Após 15 min de incubação, a reação enzimática é iniciada pela adição de 20 µl do substrato de fator XIa Boc-Glu (OBzl)-Ala-Arg-AMC dissolvido em tampão de ensaio (10 µM em tampão de ensaio) de Bachem, uma mistura é incubada na sala temperatura (2°C) durante 30 minutos e a fluorescência é em seguida medida (excitação: 360 nm, emissão: 460 nm). As emissões medidas das bateladas de ensaio com substância de ensaio são comparadas com as das bateladas de controle sem substância de ensaio (apenas dimetil sulfóxido em vez da substância de ensaio em dimetil sulfóxido), e os valores IC50 são calculados a partir das relações concentração/atividade.

Os dados de atividade deste teste estão listados na Tabela A abaixo (alguns como valores médios de várias determinações individuais independentes): Tabela A

Exemplo Nº.

IC50 [nM] Exemplo Nº.

IC50 [nM]

1 36 2 25

3 11 4 66

5 3,5 6 2,0

7 2,3 8 0,8

9 4,5 10 1,4

11 2,8 12 3,4

13 6,2 14 14

15 50 16 11

Exemplo Nº.

IC50 [nM] Exemplo Nº.

IC50 [nM]

17 13 18 3,4

19 3,0 20 1,7

21 81 22 44

23 480 24 81

25 10 26 6,9

27 44 28 15

29 13 30 5,9

31 1,2 32 1,8

33 20 34 7,6

35 55 36 20

37 42 38 32

39 100 40 38

41 14 42 9.8

43 5,8 44 1,8

45 19 46 3,8

47 6,8 48 1,3

49 17 50 5,5

51 10 52 3,5

53 25 54 5,6

55 26 56 8,5

57 45 58 13

59 6,2 60 10

Exemplo Nº.

IC50 [nM] Exemplo Nº.

IC50 [nM]

61 4,7 62 5,9

63 0,9 64 100

65 13 66 4,1

67 2,8 68 34

69 25 70 13

71 28 72 6,6

73 31 74 8.1

75 4,4 76 2,7

77 5,4 78 2,7

79 6,5 80 3,0

81 11 82 7,4

83 4,9 84 8,9

85 5,4 86 6,5

87 3,1 88 8,3

89 8,9 90 3,0

91 15 92 4,5

93 9.1 94 4,7

95 1,7 96 2,5

97 3,2 98 1,8

99 13 100 4,7

10º 42 1º2 11

103 15 104 14

Exemplo Nº. IC50 [nM] Exemplo Nº. IC50 [nM] 105 14 106 17 107 6,2 108 7,4 109 5,4 110 21 111 19 112 1,5 a.2) Determinação da Seletividade

[00627] Para demonstrar a seletividade das substâncias em relação à inibição do FXIa, as substâncias de teste são examinadas quanto ao seu potencial para inibir outras serina proteases humanas, tais como o fator Xa, tripsina e plasmina. Para determinar a atividade enzimática do fator Xa (1,3 nmol/l da Kordia), tripsina (83 mU/ml da Sigma) e plasmina (0,1 µg/ml da Kordia), essas enzimas são dissolvidas (50 mmol/l de tampão Tris [C,C,C-tris (hidroximetil) aminometano], 100 mmol/l de NaCl, 0,1% de BSA [albumina sérica bovina], 5 mmol/l de cloreto de cálcio, pH 7,4) e incubado durante 15 min com substância de teste em várias concentrações em dimetil sulfóxido e também com dimetil sulfóxido sem substância de teste. A reação enzimática é em seguida iniciada pela adição dos substratos apropriados (5 µmol/l de Boc-Ile-Glu-Gly-Arg-AMC de Bachem para fator Xa e tripsina, 50 µmol/l de MeOSuc-Ala-Phe-Lys-AMC da Bachem para plasmina). Após um tempo de incubação 30 min a 22°C, a fluorescência é medida (excitação: 360 nm, emissão: 460 nm). As emissões medidas das misturas teste com substância teste são comparadas com as misturas de controle sem substância teste (apenas dimetil sulfóxido em vez da substância teste em dimetil sulfóxido) e os valores de IC50 são calculados a partir das relações de concentração/atividade. a.3) Ensaio de geração de trombina (trombograma)

[00628] O efeito das substâncias de teste no ensaio de geração de trombina de acordo com Hemker é determinado in vitro em plasma humano (Octaplas® de Octapharma).

[00629] No ensaio de geração de trombina de acordo com Hemker, a atividade do plasma da trombina é determinada medindo os produtos de clivagem fluorescente do substrato I-1140 (Z-Gly-Gly-Arg-AMC, Bachem). As reacções são realizadas na presença de concentrações variáveis da substância teste ou do solvente correspondente. Para iniciar a reação, reagentes do Thrombinoscope (fator de tecido recombinante 30 pM a 0,1 pM, fosfolipídios 24 µM em HEPES) são usados. Além disso, um calibrador de trombina do Thrombinoscope é usado, cuja atividade amidolítica é necessária para calcular a atividade da trombina em uma amostra contendo uma quantidade desconhecida de trombina. O teste é realizado de acordo com as instruções do fabricante (Thrombinoscope BV): 4 µl da substância teste ou do solvente, 76 µl de plasma e 20 µl de reagente PPP ou calibrador de trombina são incubados a 37°C durante 5 minutos. Após adição de 20 µl de substrato de trombina 2,5 mM em Hepes 20 mM, 60 mg/ml de BSA, cloreto de cálcio 102 mM, a geração de trombina é medida a cada 20 s durante um período de 120 minutos. A medição é realizada usando um fluorômetro (Fluoroskan Ascent) da Thermo Electron equipado com um par de filtros 390/460 nm e um dispensador.

[00630] Usando o software Thrombinoscope, o trombograma é calculado e representado graficamente. Os seguintes parâmetros são calculados: tempo de latência, tempo de pico, pico, ETP (potencial de trombina endógena) e cauda de início. a.4) Determinação de Atividade Anticoagulatória

[00631] A atividade anticoagulante das substâncias de teste é determinada in vitro em plasma humano e plasma de rato. O sangue total fresco é coletado diretamente em uma proporção de mistura de citrato de sódio/sangue de 1:9 usando uma solução de citrato de sódio

0,11 molar como receptor. Imediatamente após a coleta do sangue, este é bem misturado e centrifugado a cerca de 4000 g durante 15 minutos. O sobrenadante é coletado como plasma (pobre em plaquetas).

[00632] O tempo de protrombina (PT, sinônimos: tempo de tromboplastina, teste rápido) é determinado na presença de concentrações variáveis da substância teste ou do solvente correspondente através de um kit de teste comercial (Neoplastin® da Boehringer Mannheim ou Hemoliance® RecombiPlastin do Instrumentation Laboratory). Os compostos teste são incubados com plasma a 37°C durante 3 minutos. A coagulação é em seguida iniciada pela adição de tromboplastina, e é determinado o momento em que ocorre a coagulação da amostra. A concentração da substância de teste que realiza a duplicação do tempo de protrombina é determinada.

[00633] O tempo de tromboplastina parcial ativada (APTT) é determinada na presença de concentrações variáveis da substância teste ou do solvente correspondente usando um kit de teste comercial (reagente PTT da Roche). Os compostos de teste são incubados com o plasma e o reagente PTT (cefalina, caulim) a 37°C durante 3 minutos. A coagulação é em seguida iniciada pela adição de cloreto de cálcio a 25 mM, e é determinado o tempo em que ocorre a coagulação. A concentração da substância de teste que leva a uma extensão de 50% ou a uma duplicação do APTT é determinada. a.5) Determinação da atividade de calicreína plasmática

[00634] Para determinar a inibição da calicreína plasmática das substâncias de acordo com a invenção, é usado um sistema de teste bioquímico que utiliza uma reação de um substrato de calicreína plasmática peptídica para determinar a atividade enzimática da calicreína plasmática humana. Aqui, a calicreína plasmática cliva do substrato de calicreína plasmática peptídica a aminometilacumarina C- terminal (AMC), cuja fluorescência é medida. As determinações são realizadas em placas de microtitulação.

[00635] As substâncias de teste são dissolvidas em dimetil sulfóxido e serialmente diluídas em dimetil sulfóxido (3000 µM a 0,0078 µM; concentrações finais resultantes no teste: 50 µM a 0,00013 µM). Em cada caso, 1 µl das soluções de substância diluída é colocado nnas cavidades das placas de microtitulação brancas da Greiner (384 cavidades). 20 µl de tampão de ensaio (Tris a 50 mM/HCl pH 7,4; solução a 100 mM de cloreto de sódio; solução a 5 mMde cloreto de cálcio; 0,1% de albumina sérica bovina) e 20 µl de calicreína plasmática de Kordia (0, 6 nM em tampão de ensaio) são em seguida adicionados sucessivamente. Após 15 minutos de incubação, a reação enzimática é iniciada pela adição de 20 µl do substrato H-Pro-Phe-Arg- AMC dissolvido em tampão de ensaio (10 µM em tampão de ensaio) de Bachem, a mistura é incubada em temperatura ambiente (22 °C) durante 30 minutos e a fluorescência é em seguida medida (excitação: 360 nm, emissão: 460 nm). As emissões medidas dos lotes de teste com substância de teste são comparadas com as de lotes de controle sem substância de teste (apenas dimetil sulfóxido em vez da substância de teste em dimetil sulfóxido), e os valores IC50 são calculados a partir das relações concentração/atividade. Os dados de atividade deste teste estão listados na Tabela B abaixo (alguns como valores médios de várias determinações individuais independentes):

Tabela B

Exemplo No.

IC50 [nM] Exemplo No.

IC50 [nM] 1 760 2 440 3 250 4 190 5 200 6 170 7 150 8 51 9 330 10 110 11 120 12 210 13 93 14 180 15 850 16 210 17 460 18 130 19 110 20 60 21 8700 22 1500 23 >10000 24 3900 25 2000 26 1300 27 540 28 170 29 190 30 91 31 47 32 40 33 660 34 280 35 300 36 380 37 510 38 780 39 >10000 40 950 41 520 42 340 43 340 44 170 45 890 46 220 47 430 48 120 49 330 50 130 51 160 52 59 53 370 54 110 55 250 56 130 57 250 58 89

Exemplo No.

IC50 [nM] Exemplo No.

IC50 [nM] 59 630 60 230 61 160 62 150 63 35 64 850 65 180 66 190 67 130 68 550 69 430 70 310 71 390 72 110 73 520 74 190 75 120 76 95 77 210 78 140 79 130 80 65 81 330 82 310 83 190 84 180 85 150 86 250 87 160 88 460 89 380 90 130 91 190 92 71 93 200 94 110 95 44 96 220 97 110 98 110 99 480 100 190 101 430 102 130 103 190 104 170 105 720 106 490 107 200 108 660 109 350 110 1000 111 870 112 98 b) Determinação de atividade antitrombótica (in vivo) b.1) Modelo de trombose arterial (trombose induzida por cloreto de ferro (II)) em combinação com tempo de sangramento em coelhos

[00636] A atividade antitrombótica dos inibidores de FXIa é testada em um modelo de trombose arterial. A formação do trombo é desencadeada aqui causando lesão química em uma região da artéria carótida em coelhos. Simultaneamente, o tempo de sangramento da orelha é determinado.

[00637] Coelhos machos (Crl: KBL (NZW) BR, Charles River) recebendo uma dieta normal e tendo um peso corporal de 2,2 a 2,5 kg são anestesiados por administração intramuscular de xilazina e cetamina (Rompun, Bayer, 5 mg/kg e Ketavet, Pharmacia & Upjohn GmbH, 40 mg/kg de peso corporal). A anestesia é mantida pela administração intravenosa das mesmas preparações (infusão contínua) através da veia auricular direita.

[00638] A artéria carótida direita é exposta e a lesão do vaso é causada pelo envolvimento de um pedaço de papel de filtro (10 mm x 10 mm) em uma tira de Parafilm® (25 mm x 12 mm) ao redor da artéria carótida, sem perturbar o fluxo sanguíneo. O papel de filtro contém 100 µL de uma solução a 13% de cloreto de ferro (II) (Sigma) em água. Após 5 minutos, o papel de filtro é removido e o vaso é enxaguado duas vezes com solução aquosa de cloreto de sódio com 0,9% de intensidade. 30 min após a lesão, a região lesada da artéria carótida é extraída cirurgicamente e qualquer material trombótico é removido e pesado.

[00639] As substâncias de teste são administradas intravenosamente aos animais anestesiados, através da veia femoral, ou oralmente, aos animais acordados por gavagem, em cada caso 5 minutos e duas horas, respetivamente, antes da lesão.

[00640] O tempo de sangramento da orelha é determinado 2 minutos após a lesão da artéria carótida. Para esta finalidade, a orelha esquerda é raspada e uma incisão definida de 3 mm de comprimento (lâmina Art. Número 10-150-10, Martin, Tuttlingen, Alemanha) é feita paralela ao eixo longitudinal da orelha. Cuidado é tomado para não danificar nenhum vaso visível. Qualquer extravasamento de sangue é coletado em intervalos de 15 segundos, usando-se pedaços de papel de filtro pesados com precisão, sem tocar diretamente na ferida. O tempo de sangramento é calculado como o tempo desde a incisão até o momento em que não é mais possível detectar sangue no papel de filtro. O volume de sangue extravasado é calculado após a pesagem dos pedaços de papel filtro. c) Determinção de permeabilidade (ensaio Caco)

[00641] As células Caco (obtidas da Deutsche Sammlung für Mikroorganismen e Zellkulturen, DSMZ) são cultivadas em placas Transwell de 24 cavidades durante 15 ou 16 dias. O teste é realizado usando um robô Hamilton. A densidade das monocamadas de células é garantida medindo a permeabilidade do Lucifer Yellow. Os compostos teste são dissolvidos em DMSO e em seguida diluídos com tampão de ensaio a uma concentração de 2 µM (concentração final de DMSO a 1%). A permeabilidade é examinada em ambas as direções pela adição das soluções da substância ao compartimento apical ou basolateral. As placas cobertas são incubadas a 37°C durante duas horas. As concentrações nos dois compartimentos são determinadas por LC-MS/MS e os valores Papp são calculados de acordo com Artursson e Karlsson (PMID: 1673839). d) Determinação de parâmetros farmacocinéticos após administração intravenosa

[00642] Para examinar as propriedades farmacocinéticas de uma substância teste, as respectivas substâncias de teste são administradas aos animais como uma injeção em bolus, infusão ou via oral. No caso de ratos, a formulação preferida para administração intravenosa das substâncias de teste é plasma/dimetil sulfóxido em uma relação de 99:1. A solução para perfusão da substância teste, no caso de cachorros e macacos, consiste em polietilenoglicol/eta- nol/água na relação de 50/10/40. As formulações para administração oral podem ser polietilenoglicol/etanol/água ou solutol/etanol/água na relação de 50/10/40, ou outras formulações como apropriado (por exemplo, água, tilose, sistemas de dispersão de fármacos auto- emulsionantes, etc.) O volume de administração para ratos é de 2-10 ml/kg, para cachorros e macacos 0,5-5 ml/kg.

[00643] As amostras de sangue são retiradas dos animais de teste para tubos contendo EDTA de sódio (ou outro anticoagulante): no caso de administração em bolus, as amostras de sangue são geralmente coletadas em 0,033, 0,083, 0,167, 0,25, 0,283, 0,333, 0,5, 0,75, 1, 2, 3, 5, 7, 24 horas após a administração da substância teste. No caso de infusões, as amostras de sangue são normalmente colhidas às 0,083, 0,167, 0,25, 0,283, 0,333, 0,5, 0,75, 1, 2, 3, 5, 7, 24 horas após a administração da substância em estudo . No caso de administração oral, as amostras de sangue são normalmente colhidas às 0,083, 0,25, 0,5, 0,75, 1, 2, 3, 5, 7, 24 horas após a administração da substância em estudo. Outros pontos no tempo podem ser escolhidos conforme apropriado.

[00644] Após a remoção, as amostras de sangue são centrifugadas a 1280 g durante 10 minutos. O sobrenadante (plasma) é apreendido e processado diretamente ou congelado para preparação posterior da amostra. Para o preparo da amostra, 50 µl de plasma são misturados com 250 µl de acetonitrila (o agente precipitante acetonitrila também contém o padrão interno ISTD para determinação analítica posterior) e em seguida deixado repousar em temperatura ambiente durante 5 minutos. A mistura é em seguida centrifugada a 16 000 g durante 3 minutos. O sobrenadante é apreendido, e 500 µl de um tampão adequado para a fase móvel são adicionados. As amostras são em seguida examinadas por análise LC-MS/MS (por exemplo, cromatografia líquida usando uma coluna Gemini 5 µM C18 110A 50 mm x 3 mm (ou 150 mm x 3 mm) da Phenomenex; por espectrometria de massa usando um API 5500 ou API 6500; SCIEX, Canadá) para determinar a concentração da substância de teste nas amostras individuais.

[00645] Além das concentrações plasmáticas, é determinada a relação de concentração sangue total/plasma para a substância em estudo em questão. Para o efeito, a substância em estudo é incubada a uma determinada concentração no sangue total durante 20 minutos. As amostras são em seguida processadas como descrito acima para determinar a concentração da substância teste no plasma. A concentração definida dividida pela concentração medida no plasma fornece o parâmetro Cb/Cp.

[00646] Os parâmetros farmacocinéticos são calculados por análise não compartimental (NCA). Os algoritmos de cálculo dos parâmetros são definidos em uma descrição interna do processo e são baseados em regras publicadas em livros gerais de farmacocinética.

[00647] Os parâmetros farmacocinéticos primários de clearance (CL) e volume de distribuição (Vss) são calculados como segue: Parâmetro Fórmula CLplasma (clearance CLplasma = dose/AUC (AUC = área sob a curva) plasmática) CLsangue (clearance CLbsangue = CLplasma/(Cb/Cp) sanguínea) Vss Vss = CLplasma * MRTiv MRTiv MRTiv = AUMC/AUC AUMC AUMC = AUMC(0-túltima) + túltima*Cúltima,calculada/λz +

Parâmetro Fórmula Cúltima,calculada/ λz2 λz Constante de taxa para a fase terminal; calculada a partir da regressão logarítmica-linear de dados não ponderados da fase terminal com pontos de dados acima do limite de detecção AUC AUC = AUC(0-túltima) + Cúltima,calculada/λz AUCnorm AUC dividida pela dose (mg) por kg de peso corporal C) Exemplos de produção de composições farmacêuticas

[00648] As substâncias de acordo com a invenção podem ser convertidas em preparações farmacêuticas como segue: Comprimido: Composição:

[00649] 100 mg do composto do Exemplo 1. 50 mg de lactose (mono-hidrato), 50 mg de amido de milho, 10 mg de polivinilpirrolidona (PVP 25) (da BASF, Alemanha) e 2 mg de estearato de magnésio. Peso do comprimido 212 mg. Diâmetro 8 mm, raio de curvatura 12 mm. Produção:

[00650] Uma mistura do composto do Exemplo 1. lactose e amido é granulada com uma solução a 5% (m/m) do PVP em água. Após a secagem, os grânulos são misturados com o estearato de magnésio durante 5 minutos. Esta mistura é comprimida em uma prensa de comprimidos convencional (veja acima para o formato do comprimido). Suspensão Oral: Composição:

[00651] 1000 mg do composto do Exemplo 1. 1000 mg de etanol (96%), 400 mg de Rhodigel (goma xantana) (da FMC, EUA) e 99 g de água.

[00652] 10 ml de suspensão oral correspondem a uma dose única de 100 mg do composto da invenção. Produção:

[00653] O Rhodigel é suspenso em etanol, e o composto do Exemplo 1 é adicionado à suspensão. A água é adicionada enquanto agitando. A mistura é agitada durante cerca de 6 horas até que o inchaço do Rhodigel esteja completo.

Claims

REIVINDICAÇÕES

1. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a Fórmula (I), na qual R1 representa metila, etila, difluorometila ou trifluorometila, R2 representa hidrogênio, metila, difluorometila ou trifluorometila, ou R1 e R2 juntamente com os átomos de carbono aos quais eles são ligados formam um anel ciclobutila, R3 representa metila, etila ou n-propila, sendo que metila pode ser substituída com um substituinte selecionado do grupo que consiste em ciclopropila, ciclobutila, oxetan- 2-ila, oxetan-3-ila, tetra-hidrofuran-2-ila, tetra-hidro-2H-piran-2-ila, tetra- hidro-2H-piran-4-ila e 1,4-dioxan-2-ila, sendo que oxetan-2-ila, tetra-hidrofuran-2-ila, tetra-hidro-2H- piran-2-ila e 1,4-dioxan-2-ila podem ser substituídas por 1 a 2 substituintes independentemente um do outro selecionados do grupo que consiste em flúor e metila, ou sendo que metila pode ser substituída com um substituinte do grupo da fórmula

, nos quais * é o sítio de ligação ao grupo metila, R9 representa metila, etila, iso-propila, ciclopropila, difluorometila ou trifluorometila, R10 representa metila ou difluorometila, e sendo que etila pode ser substituída com um substituinte selecionado do grupo que consiste em metóxi, etóxi, iso-propóxi, terc- butóxi, difluorometóxi, trifluorometóxi, 2,2-difluoroetóxi, 2,2,2- trifluoroetóxi, ciclopropilóxi e ciclobutilóxi, sendo que ciclopropilóxi e ciclobutilóxi podem ser substituídos com um substituinte selecionado do grupo que consiste em flúor e metila, R4 representa hidrogênio, R5 representa um grupo da fórmula nos quais # é o sítio de ligação ao átomo de nitrogênio, R11 representa hidrogênio ou flúor, R12 representa metila, difluorometila ou trifluorometila, R13 representa metila, difluorometila ou trifluorometila, R14 representa hidrogênio ou metila, R15 representa hidrogênio ou metila, R16 representa hidrogênio ou metila, R17 representa hidrogênio ou metila, R6, R7 e R8 representam os seguintes: R6 representa hidrogênio, flúor ou cloro, R7 representa hidrogênio, R8 representa hidrogênio, ou R6 representa hidrogênio, R7 representa flúor ou cloro, R8 representa hidrogênio, ou R6 representa hidrogênio, R7 representa hidrogênio, R8 representa flúor, ou um dos sais do mesmo, solvatos do mesmo ou solvatos dos sais do mesmo.

2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que: R1 representa metila, etila ou trifluorometila, R2 representa hidrogênio ou metila, ou R1 e R2 juntamente com os átomos de carbono aos quais eles são ligados formam um anel ciclobutila,

R3 representa metila, etila ou n-propila, sendo que metila pode ser substituída com um substituinte selecionado do grupo que consiste em ciclobutila, tetra-hidrofuran-2-ila, tetra-hidro-2H-piran-2-ila e 1,4-dioxan-2-ila, sendo que tetra-hidrofuran-2-ila pode ser substituída por 1 a 2 substituintes metila, ou sendo que metila pode ser substituída com um substituinte do grupo da fórmula

, nos quais * é o sítio de ligação ao grupo metila, R9 representa metila, ciclopropila, difluorometila ou trifluorometila, R10 representa metila ou difluorometila, e sendo que etila pode ser substituída com um substituinte selecionado do grupo que consiste em metóxi, iso-propóxi, terc-butóxi, difluorometóxi, trifluorometóxi, 2,2-difluoroetóxi, ciclopropilóxi e ciclobutilóxi, sendo que ciclopropilóxi e ciclobutilóxi podem ser substituídos com um substituinte selecionado do grupo que consiste em flúor e metila, R4 representa hidrogênio, R5 representa um grupo da fórmula nos quais # é o sítio de ligação ao átomo de nitrogênio, R11 representa hidrogênio ou flúor, R12 representa difluorometila ou trifluorometila, R13 representa metila, R14 representa hidrogênio ou metila, R15 representa hidrogênio ou metila, R16 representa hidrogênio, R17 representa hidrogênio, R6, R7 e R8 representam os seguintes: R6 representa hidrogênio, flúor ou cloro, R7 representa hidrogênio, R8 representa hidrogênio, ou um dos sais do mesmo, solvatos do mesmo ou solvatos dos sais do mesmo.

3. Composto, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que:

R1 representa metila ou trifluorometila, R2 representa hidrogênio, R3 representa metila, sendo que metila é substituída com um substituinte do grupo da fórmula no qual * é o sítio de ligação ao grupo metila, R9 representa metila, R10 representa metila ou difluorometila, R4 representa hidrogênio, R5 representa um grupo da fórmula no qual # é o sítio de ligação ao átomo de nitrogênio, R11 representa hidrogênio, R6, R7 e R8 representam os seguintes: R6 representa hidrogênio ou flúor, R7 representa hidrogênio, R8 representa hidrogênio, ou um dos sais do mesmo, solvatos do mesmo ou solvatos dos sais do mesmo.

4. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que apresenta a Fórmula (Ia),

(Ia), na qual R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 e R8 são como definidos em qualquer uma das reivindicações 1 a 3.

5. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é 4-({(2S,4S)-2-[(7R)-11-cloro-2-oxo-7- (trifluorometil)-2,6,7,8-tetra-hidro-3H-[3]benz-oxocino[2,1-c]piridin-3-il]- 4-metóxi-pentanoil}amino)benzamida (estereoisômero único) da fórmula abaixo: , ou um dos sais do mesmo, solvatos do mesmo ou solvatos dos sais do mesmo.

6. Composto, de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que é 4-({(2S,4S)-2-[(7R)-11-cloro-2-oxo-7- (trifluorometil)-2,6,7,8-tetra-hidro-3H-[3]benz-oxocino[2,1-c]piridin-3-il]- 4-metóxi-pentanoil}amino)benzamida (estereoisômero único) da fórmula abaixo:

.

7. Processo para preparação de um composto da Fórmula (I), ou de um dos sais do mesmo, solvatos do mesmo ou solvatos dos sais do mesmo, como definido na reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que: [A] um composto da fórmula (II), na qual R1, R2, R3, R6, R7 e R8 são como definidos na reivindicação 1, é reagido com um composto da fórmula (III), na qual R4 e R5 são como definidos na reivindicação 1, na presença de um agente de desidratação para fornecer um composto da Fórmula (I) ou

[B] um composto da Fórmula (II) é convertido em uma reação de um pote ao cloreto de ácido do composto da Fórmula (II) e em seguida o cloreto de ácido é reagido com um composto da Fórmula (III) para fornecer um composto da Fórmula (I) ou [C] um composto da fórmula, (IV), na qual R1, R2, R6, R7 e R8 são como definidos na reivindicação 1, é reagido com um composto da fórmula (V), na qual X1 representa bromo, iodo ou trifluorometano-sulfonilóxi, na presença de uma base para fornecer um composto da Fórmula (I).

8. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de que é para tratamento e/ou profilaxia de doenças.

9. Uso de um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de que é para produção de um medicamento para tratamento e/ou profilaxia de doenças.

10. Uso de um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de que é para produção de um medicamento para o tratamento e/ou a profilaxia de doenças trombóticas ou tromboembólicas.

11. Uso de um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de que é para produção de um medicamento para o tratamento e/ou a profilaxia de doenças nas artérias coronárias do coração, tais como síndrome coronariana aguda (SCA), infarto do miocárdio com elevação do segmento ST (STEMI) e sem elevação do segmento ST (não STEMI), angina pectoris estável, angina pectoris instável, trombose de stent, reoclusões e restenoses após intervenções coronárias, tais como angioplastia, implante de stent ou ponte aortocoronária, distúrbios nas artérias cerebrovasculares, tais como ataques isquêmicos transitórios (TIA), acidentes vasculares isquêmicos incluindo acidentes vasculares cerebrais cardioembólicos, tais como acidentes vasculares cerebrais devido à fibrilação atrial, acidentes vasculares não cardioembólicos, tais como acidente vascular cerebral lacunar, acidentes vasculares cerebrais devido a doenças de artérias grandes ou pequenas, ou acidentes vasculares cerebrais devido à causa indeterminada, acidentes vasculares cerebrais criptogênicos, acidentes vasculares cerebrais embólicos, acidentes vasculares cerebrais embólicos de origem indeterminada, ou eventos de origem trombótica e/ou tromboembólica levando a acidente vascular cerebral ou TIA, e distúrbios de artérias periféricas, levando à doença arterial periférica, incluindo oclusão de artéria periférica, isquemia aguda de membro, amputação, reoclusões e restenoses após intervenções tais como angioplastia, implante de stent ou cirurgia e bypass.

12. Medicamento, caracterizado pelo fato de que compreende um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 6, em combinação com um excipiente inerte, não tóxico, farmaceuticamente adequado.

13. Medicamento, de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo fato de que é para o tratamento e/ou a profilaxia de distúrbios trombóticos ou tromboembólicos.

14. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de que é para uso no tratamento e/ou profilaxia de distúrbios trombóticos ou tromboembólicos usando uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de acordo com a invenção.

15. Medicamento, caracterizado pelo fato de que compreende um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 6, em combinação com um ou mais compostos ativos adicionais.

16. Invenção, caracterizada por quaisquer de suas concretizações ou categorias de reivindicação englobadas pela matéria inicialmente revelada no pedido de patente ou em seus exemplos aqui apresentados.