JP2016520113A - 血栓塞栓疾患の治療のためのトロンビン阻害薬としてのトリアゾロピリジン類 - Google Patents
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Abstract
本発明は、置換されたトリアゾロピリジン類およびそれの製造方法、ならびに疾患、特に心血管系の疾患、好ましくは血栓もしくは血栓塞栓疾患を治療および/または予防するための医薬の製造におけるそれらの使用に関するものである。
Description
本発明は、置換されたトリアゾロピリジン類およびそれの製造方法および疾患、特に心血管障害、好ましくは血栓障害もしくは血栓塞栓障害の治療および/または予防のための医薬の製造におけるそれらの使用に関するものである。
血液凝固は、血管壁における欠陥を迅速かつ信頼性高く「塞ぐ」上で役立つ生物の保護機序である。そうして、血液の喪失を回避することができるか、最小限に維持することができる。血管損傷後の止血は、主として血漿タンパク質の複合反応の酵素的カスケードが誘発される凝固システムによって行われる。多くの血液凝固因子がこのプロセスには関与しており、そのそれぞれの因子が、活性化時に、個々の次の不活性前駆体をそれの活性化形に変換する。そのカスケードが終了すると、可溶性のフィブリノゲンが不溶性のフィブリンになり、その結果として血塊が形成される。血液凝固においては、従来から、最終的な結合反応経路に終わる内在系と外因系が良く知られている。ここで、Xa因子およびIIa因子(トロンビン)が重要な役割を果たす。Xa因子は、VIIa因子/組織因子(外因経路)およびX因子の変換によるテンナーゼ複合体(内因性経路)の両方を介して形成されることから、二つの凝固経路のシグナルをまとめるものである。活性化セリンプロテアーゼXaは、プロトロンビンを開裂させてトロンビンとし、それは一連の反応を介して、カスケードからのインパルスを血液の凝固状態に変換する。トロンビンは、フィブリノーゲンを直接開裂させてフィブリンとする。それはフィブリン塊の安定化に必要なXIII因子を活性化してXIIIa因子とする。さらに、トロンビンは、血小板凝集(PAR−1活性化を介して)の強力な誘因であり、それは止血にも大きく寄与する。TAFI(トロンビン活性化性線溶阻害因子)を活性化してTAFIaとすることで、トロンボモジュリンとの複合体でのトロンビンは血塊の溶解を阻害する。V因子およびVIII因子の活性化は、トロンビンの産生を促進することで、次に凝固反応を増幅させる。
血液中の結合していないトロンビンに加えて、結合型も知られている。フィブリン塊形成時に、トロンビンおよびプロトロンビナーゼ(複合体におけるXa因子)がフィブリン骨格に結合する。これらの酵素分子はなおも活性であり、内因性抗トロンビンIIIによって阻害できない。従って、このようにして、血塊は凝固促進能力を有する。
さらに、トロンビンは、特に内皮細胞上でのPAR−1受容体の活性化を介して、凝固系と相互作用して両方のプロセスを加速する炎症プロセスにも関与している。
凝固系の無制御の活性化または活性化プロセスの阻害における欠陥によって、血管(動脈、静脈、リンパ管)または心腔における局所的な血栓または塞栓の形成が生じ得る。さらに、全身凝固性亢進によって、血栓の系全体での形成を生じ、最終的に散在性血管内凝固の文脈で消費性凝固障害に至る可能性がある。さらに、微小血管症性溶血性貧血、血液透析などの体外循環系、さらには人工心臓弁およびステントにおいて、血栓塞栓合併症が生じる。
多くの心血管障害および代謝障害の過程で、高脂血症、糖尿病もしくは喫煙などの全身性因子により、鬱血を伴う血流における変化、例えば心房細動における変化のため、または血管壁における病的変化、例えば内皮機能不全もしくはアテローム性動脈硬化のために、凝血および血小板活性化を起こす傾向が高まり、それはフィブリン豊富および血小板豊富の血栓の形成を介して、生命を脅かす状態を伴う血栓塞栓障害および血栓合併症を生じ得る。従って、血栓塞栓障害は、現在もなお、ほとんどの先進工業国における罹患率および死亡率の最も高頻度の原因である[Heart Disease:A Textbook of Cardiovascular Medicine, Eugene Braunwald, 5th Edition, 1997, W. B. Saunders Company, Philadelphia]。
Heart Disease:A Textbook of Cardiovascular Medicine, Eugene Braunwald, 5th Edition, 1997, W. B. Saunders Company, Philadelphia
先行技術から公知の抗凝血剤、例えば血液凝固を阻害もしくは予防する物質は、各種の欠点を有する。血栓塞栓障害の治療法および予防において、最初にヘパリンを使用し、それは非経口投与または皮下投与される。より好ましい薬物動態特性が得られることから、今日では低分子量ヘパリンが好まれるケースが増えている。しかしながら、ヘパリン療法で遭遇する下記の公知の欠点は、このようにいずれにしても回避することができない。従って、ヘパリンは経口的には効果がなく、比較的短い半減期しかもたない。さらに、出血リスクが高く、特に脳出血および消化管での出血が起こり得るものであり、血小板減少症、薬物性脱毛症または骨粗鬆症が生じ得る[Pschyrembel, Klinisches Worterbuch [clinical dictionary], 257th Edition, 1994, Walter de Gruyter Verlag、page 610、keyword ″Heparin″;Rompp Lexikon Chemie, version 1.5, 1998, Georg Thieme Verlag Stuttgart, keyword ″Heparin″]。低分子量ヘパリンにより、ヘパリン誘発血小板減少症の発症に至る確率が低下する。しかしながら、それも同様に、皮下でしか投与できない。これは、長い半減期を有する合成の選択的Xa因子阻害薬であるフォンダパリヌクスにも当てはまる。
第2の種類の抗凝血剤は、ビタミンK拮抗薬である。それには例えば、1,3−インダンジオン類、特には肝臓におけるある種のビタミンK依存性凝固因子の各種産生物の合成を非選択的に阻害するワーファリン、フェンプロクーモン、ジクマロールおよび他のクマリン誘導体などの化合物などがある。作用機序のため、作用開始は非常に遅いものでしかない(作用開始までの待ち時間36から48時間)。その化合物は経口投与することができる。しかしながら、出血のリスクが高く、治療係数が狭いために、複雑な個々の調節および患者のモニタリングが必要である[J. Hirsh, J. Dalen, D. R. Anderson et al., ″Oral anticoagulants: Mechanism of action, clinical effectiveness, and optimal therapeutic range″ Chest 2001, 119, 8S−21S; J. Ansell, J. Hirsch, J. Dalen et al., ″Managing oral anticoagulant therapy″ Chest 2001, 119, 22S−38S; P.S. Wells, A. M. Holbrook, N.R. Crowther et al., ″Interactions of warfarin with drugs and food″ Ann. Intern. Med. 1994, 121, 676−683]。さらに、消化管の問題、脱毛および皮膚壊死などの他の副作用が報告されている。
経口抗凝血剤のより最近のアプローチは、臨床評価の各種相または臨床使用でのものである。しかしながら、それらは、例えば非常に変動性の高い生物学的利用能、肝臓損傷および特に腎臓障害患者での出血合併症などの欠点も示している。
抗血栓薬の場合、治療の幅が重要である。凝血阻害の治療活性用量と出血を起こし得る用量との間の距離は、できるだけ大きくして、最小のリスクプロファイルで最大の治療活性が達成されるようにすべきである。
特に、すでに存在する血栓がある治療条件下では、血栓中に存在するIIa因子も阻害することで、血栓の急速な崩壊を促進することが有利である可能性がある。例えば、アルガトロバンまたはヒルジンをFIIa阻害薬として用いると、すでに存在する血栓単独に対する、または組織プラスミノーゲン活性化体(tPA)存在下でのFIIa阻害の有利な効果が、各種のイン・ビトロおよびイン・ビボのモデルで示されている。
従って、本発明の目的は、ヒトおよび動物での心血管障害、特に血栓もしくは血栓塞栓障害の治療のためのトロンビン阻害薬としての新規な化合物であって、広い治療幅および良好な薬物動態特性を有する化合物を提供することにある。
WO2009/023179には特に、C型肝炎ウィルス治療のためのトリアゾロピリジン類の使用が記載されている。
を表し、
*は、カルボニル基への結合箇所であり、
Xは、酸素原子、硫黄原子またはCH−R6を表し、
R6は、水素またはヒドロキシを表し、
R2は、水素、アミノカルボニル、C1−C6−アルキル、C3−C6−シクロアルキルまたはフェニルを表し、
アルキルおよびシクロアルキルはヒドロキシ、メトキシ、シアノ、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、メチルスルホニル、ジフルオロメトキシおよびトリフルオロメトキシからなる群から選択される置換基によって置換されていても良く、
または
アルキルおよびシクロアルキルは、1から3個のフッ素置換基によって置換されていても良く、
R3は、水素またはC1−C4−アルキルを表し、
または
R2およびR3がそれらが結合している炭素原子とともに、シクロプロピル環、シクロブチル環またはシクロペンチル環を形成しており、
前記シクロブチル環および前記シクロペンチル環は、ヒドロキシ置換基によって置換されていても良く、
R4は、水素またはC1−C6−アルキルを表し、
アルキルは、ヒドロキシ置換基によって置換されていても良く、
または
アルキルは1から3個のフッ素置換基によって置換されていても良く、
R5は、C1−C4−アルキルを表し、
または
R4およびR5がそれらが結合している炭素原子とともに、シクロプロピル環、シクロブチル環またはシクロペンチル環を形成しており、
前記シクロブチル環および前記シクロペンチル環は、ヒドロキシ置換基によって置換されていても良く、
R7は、水素またはC1−C6−アルキルを表し、
アルキルは、シアノ、ヒドロキシおよびメトキシからなる群から選択される1個の置換基によって置換されていても良く、
または
アルキルは1から3個のフッ素置換基によって置換されていても良く、
R8は、水素を表し、
R9は、水素またはC1−C6−アルキルを表し、
アルキルは、ヒドロキシおよびシアノからなる群から選択される1個の置換基によって置換されていても良く、
または
アルキルは1から3個のフッ素置換基によって置換されていても良く、
R10は、水素を表し、
R11は、C1−C4−アルキルを表し、
アルキルは、ヒドロキシ置換基によって置換されていても良く、
R12は、水素またはC1−C4−アルキルを表し、
または
R11およびR12がそれらが結合している炭素原子とともに、シクロプロピル環、シクロブチル環またはシクロペンチル環を形成しており、
前記シクロブチル環および前記シクロペンチル環は、ヒドロキシ置換基によって置換されていても良く、
R13は、ヒドロキシメチルまたはヒドロキシエチルを表し、
R14は、メトキシまたはエトキシを表し、
メトキシおよびエトキシは、重水素およびフッ素からなる群から選択される1から3個の置換基によって置換されていても良く、
R15は、水素、メチルまたはフルオロメチルを表す。
*は、カルボニル基への結合箇所であり、
Xは、酸素原子、硫黄原子またはCH−R6を表し、
R6は、水素またはヒドロキシを表し、
R2は、水素、アミノカルボニル、C1−C6−アルキル、C3−C6−シクロアルキルまたはフェニルを表し、
アルキルおよびシクロアルキルはヒドロキシ、メトキシ、シアノ、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、メチルスルホニル、ジフルオロメトキシおよびトリフルオロメトキシからなる群から選択される置換基によって置換されていても良く、
または
アルキルおよびシクロアルキルは、1から3個のフッ素置換基によって置換されていても良く、
R3は、水素またはC1−C4−アルキルを表し、
または
R2およびR3がそれらが結合している炭素原子とともに、シクロプロピル環、シクロブチル環またはシクロペンチル環を形成しており、
前記シクロブチル環および前記シクロペンチル環は、ヒドロキシ置換基によって置換されていても良く、
R4は、水素またはC1−C6−アルキルを表し、
アルキルは、ヒドロキシ置換基によって置換されていても良く、
または
アルキルは1から3個のフッ素置換基によって置換されていても良く、
R5は、C1−C4−アルキルを表し、
または
R4およびR5がそれらが結合している炭素原子とともに、シクロプロピル環、シクロブチル環またはシクロペンチル環を形成しており、
前記シクロブチル環および前記シクロペンチル環は、ヒドロキシ置換基によって置換されていても良く、
R7は、水素またはC1−C6−アルキルを表し、
アルキルは、シアノ、ヒドロキシおよびメトキシからなる群から選択される1個の置換基によって置換されていても良く、
または
アルキルは1から3個のフッ素置換基によって置換されていても良く、
R8は、水素を表し、
R9は、水素またはC1−C6−アルキルを表し、
アルキルは、ヒドロキシおよびシアノからなる群から選択される1個の置換基によって置換されていても良く、
または
アルキルは1から3個のフッ素置換基によって置換されていても良く、
R10は、水素を表し、
R11は、C1−C4−アルキルを表し、
アルキルは、ヒドロキシ置換基によって置換されていても良く、
R12は、水素またはC1−C4−アルキルを表し、
または
R11およびR12がそれらが結合している炭素原子とともに、シクロプロピル環、シクロブチル環またはシクロペンチル環を形成しており、
前記シクロブチル環および前記シクロペンチル環は、ヒドロキシ置換基によって置換されていても良く、
R13は、ヒドロキシメチルまたはヒドロキシエチルを表し、
R14は、メトキシまたはエトキシを表し、
メトキシおよびエトキシは、重水素およびフッ素からなる群から選択される1から3個の置換基によって置換されていても良く、
R15は、水素、メチルまたはフルオロメチルを表す。
本発明による化合物は、式(I)による化合物ならびにそれの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物、さらには式(I)によって包含され、実施例として後述される化合物、ならびにそれの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物であるが、それは式(I)によって包含され、後述される化合物がまだ塩、溶媒和物および塩の溶媒和物ではない限りにおいてである。
構造に応じて、本発明による化合物は、異なる立体異性体型で存在することができ、すなわち立体配置異性体の形態で、または適宜にコンホメーション異性体として存在することができる(エナンチオマーおよび/またはジアステレオマー、アトロプ異性体の場合のものなど)。従って本発明は、エナンチオマーおよびジアステレオマーおよびそれらの個々の混合物を包含する。立体異性体的に均一な構成成分は、公知の方法でエナンチオマーおよび/またはジアステレオマーのそのような混合物から単離することができる。クロマトグラフィープロセスがこれには好ましく用いられ、特にはアキラルもしくはキラル相でのHPLCクロマトグラフィーである。
本発明による化合物が互変異型であることが可能な場合、本発明は全ての互変異型を包含する。
本発明はまた、本発明の化合物の全ての好適な同位体形態を包含する。本発明の化合物の同位体形態は本明細書において、本発明の化合物内の少なくとも一つの原子が同じ原子番号であるが、自然界において通常もしくは支配的にある原子質量とは異なる原子質量を有する別の原子に交換されている化合物を意味するものと理解される。本発明による化合物に組み込むことができる同位体の例には、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素の同位体があり、例えば2H(重水素)、3H(三重水素)、13C、14C、15N、17O、18O、32P、33P、33S、34S、35S、36S、18F、36Cl、82Br、123I、124I、129Iおよび131Iである。本発明による化合物の特定の同位体型、特別には1以上の放射性同位体が組み込まれているものは、例えば、作用機序または身体中での有効成分分布の試験に有用となり得る。製造および検出が比較的容易であることから、特には、3Hまたは14C同位体で標識された化合物がこの目的には好適である。さらに、同位体、例えば重水素を組み込むことにより、化合物の代謝安定性が高くなることで、例えば身体中での半減期が長くなり、必要な活性成分用量が減ることで、治療上特に有益となり得る。従って、本発明による化合物のそのような修飾も場合により、本発明の好ましい実施形態を構成することができる。本発明の化合物の同位体型は、当業者に公知の方法によって、例えば下記に記載の方法および実施例に記載の手順によって、個々の試薬および/または出発化合物の相当する同位体修飾を用いることで製造することができる。
本発明の文脈において好ましい塩は、本発明の化合物の生理的に許容される塩である。しかしながら、本発明は、自体は医薬用途には適さないが、例えば本発明の化合物の単離や精製には用いることができる塩も包含する。
本発明の化合物の生理的に許容される塩には、鉱酸、カルボン酸およびスルホン酸の酸付加塩、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸および安息香酸の塩などがある。
本発明による化合物の生理的に許容される塩にはさらに、通常の塩基の塩、例えば好ましくは、アルカリ金属塩(例えばナトリウムおよびカリウム塩)、アルカリ土類金属塩(例えばカルシウムおよびマグネシウム塩)およびアンモニアもしくは1から16個の炭素原子を有する有機アミンから誘導されるアンモニウム塩、例えば好ましくはエチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、ジメチルアミノエタノール、プロカイン、ジベンジルアミン、N−メチルモルホリン、アルギニン、リジン、エチレンジアミン、N−メチルピペリジンおよびコリンの塩などがある。
本発明の文脈における溶媒和物は、溶媒分子による配位によって固体または液体での錯体を形成している本発明の化合物の形態と記述される。水和物は、配位が水によるものである溶媒和物の特定の形態である。
さらに、本発明は、本発明の化合物のプロドラッグも包含する。「プロドラッグ」という用語は、それについては生理活性であるか生理的に不活性であり得るが、身体での滞留時間中に本発明による化合物に変換される(例えば、代謝または加水分解によって)化合物を包含する。
本発明の文脈において、「治療」または「治療する」には、疾患、状態、障害、外傷もしくは健康問題、またはそのような状態および/またはそのような状態の症状の発達、経過もしくは進行の阻害、遅延、抑制、緩和、減弱、制限、低減、抑止、対抗または治癒などがある。「療法」という用語は本明細書において、「治療」という用語と同義であると理解される。
「防止」、「予防」および「阻止」という用語は、本発明の文脈において同義的に使用され、疾患、状態、障害、外傷もしくは健康問題を被る、経験する、患うまたは有するリスク、またはそのような状態および/またはそのような状態の症状の発達もしくは進行の回避もしくは軽減を指す。
疾患、状態、障害、外傷または健康問題の治療または予防は、部分的であっても完全であっても良い。
本発明の文脈において、別段の断りがない限り、置換基は下記のように定義される。
アルキルは、1から6個の炭素原子、好ましくは1から4個の炭素原子を有する直鎖もしくは分岐のアルキル基を表し、例えば好ましくはメチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、1−メチルプロピル、tert−ブチル、n−ペンチル、イソペンチル、1−エチルプロピル、1−メチルブチル、2−メチルブチル、3−メチルブチル、n−ヘキシル、1−メチルペンチル、2−メチルペンチル、3−メチルペンチル、4−メチルペンチル、3,3−ジメチルブチル、1−エチルブチルおよび2−エチルブチルである。
シクロアルキルは、3から6個の炭素原子を有する単環式シクロアルキル基を表し、シクロアルキルの好ましい例にはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルがある。
R1を表すことができる基の式において、各場合で*によって印を付けた線の終点は、炭素原子やCH2基を表すのではなく、R1が結合している原子への結合の一部である。
を表し、
*が、カルボニル基への結合箇所であり、
Xが、酸素原子またはCH−R6を表し、
R6が、水素を表し、
R2が、アミノカルボニル、C1−C4−アルキルまたはC3−C6−シクロアルキルを表し、
アルキルおよびシクロアルキルがヒドロキシ、メトキシおよびヒドロキシカルボニルからなる群から選択される置換基によって置換されていても良く、
または
アルキルは1から3個のフッ素置換基によって置換されていても良く、
R3が、水素またはC1−C4−アルキルを表し、
または
R2およびR3がそれらが結合している炭素原子とともに、シクロブチル環を形成しており、
前記シクロブチル環が、ヒドロキシ置換基によって置換されていても良く、
R4が、水素またはC1−C4−アルキルを表し、
アルキルが、ヒドロキシ置換基によって置換されていても良く、
R5が、C1−C4−アルキルを表し、
R7が、C1−C4−アルキルを表し、
アルキルが、メトキシ置換基によって置換されていても良く、
R8が、水素を表し、
R9が、C1−C4−アルキルを表し、
R10が、水素を表し、
R11が、C1−C4−アルキルを表し、
R12が、水素を表し、
または
R11およびR12がそれらが結合している炭素原子とともに、シクロプロピル環を形成しており、
R13が、ヒドロキシメチルを表し、
R14が、エトキシを表し、
エトキシが、重水素およびフッ素からなる群から選択される1から3個の置換基によって置換されていても良く、
R15が、水素、メチルまたはフルオロメチルを表す式(I)の化合物、
ならびにそれの塩、それの溶媒和物およびそれの塩の溶媒和物である。
*が、カルボニル基への結合箇所であり、
Xが、酸素原子またはCH−R6を表し、
R6が、水素を表し、
R2が、アミノカルボニル、C1−C4−アルキルまたはC3−C6−シクロアルキルを表し、
アルキルおよびシクロアルキルがヒドロキシ、メトキシおよびヒドロキシカルボニルからなる群から選択される置換基によって置換されていても良く、
または
アルキルは1から3個のフッ素置換基によって置換されていても良く、
R3が、水素またはC1−C4−アルキルを表し、
または
R2およびR3がそれらが結合している炭素原子とともに、シクロブチル環を形成しており、
前記シクロブチル環が、ヒドロキシ置換基によって置換されていても良く、
R4が、水素またはC1−C4−アルキルを表し、
アルキルが、ヒドロキシ置換基によって置換されていても良く、
R5が、C1−C4−アルキルを表し、
R7が、C1−C4−アルキルを表し、
アルキルが、メトキシ置換基によって置換されていても良く、
R8が、水素を表し、
R9が、C1−C4−アルキルを表し、
R10が、水素を表し、
R11が、C1−C4−アルキルを表し、
R12が、水素を表し、
または
R11およびR12がそれらが結合している炭素原子とともに、シクロプロピル環を形成しており、
R13が、ヒドロキシメチルを表し、
R14が、エトキシを表し、
エトキシが、重水素およびフッ素からなる群から選択される1から3個の置換基によって置換されていても良く、
R15が、水素、メチルまたはフルオロメチルを表す式(I)の化合物、
ならびにそれの塩、それの溶媒和物およびそれの塩の溶媒和物である。
を表し、
*が、カルボニル基への結合箇所であり、
Xが、酸素原子を表し、
R2が、C1−C4−アルキルまたはシクロブチルを表し、
アルキルが、ヒドロキシおよびメトキシからなる群から選択される1個の置換基によって置換されていても良く、
または
アルキルが1から3個のフッ素置換基によって置換されていても良く、
シクロブチルがヒドロキシ置換基によって置換されており、
R3が、水素またはメチルを表し、
R4が、水素またはメチルを表し、
R5が、メチルを表し、
または
R2が、メチルまたはエチルを表し、
メチルおよびエチルが1から3個のフッ素置換基によって置換されていても良く、
R3が、水素またはメチルを表し、
R4が、C1−C4−アルキルを表し、
アルキルがヒドロキシ置換基によって置換されており、
R5が、メチルを表し、
または
R2およびR3がそれらが結合している炭素原子とともに、シクロブチル環を形成しており、
前記シクロブチル環がヒドロキシ置換基によって置換されており、
R4が、水素またはメチルを表し、
R5が、メチルを表し、
R7が、メチルまたはエチルを表し、
メチルおよびエチルは、メトキシ置換基によって置換されていても良く、
R8が、水素を表し、
R9が、メチルまたはエチルを表し、
R10が、水素を表し、
R11が、メチルを表し、
R12が、水素を表し、
または
R11およびR12がそれらが結合している炭素原子とともに、シクロプロピル環を形成しており、
R13が、ヒドロキシメチルを表し、
R14が、エトキシを表し、
エトキシが、重水素およびフッ素からなる群から選択される1から3個の置換基によって置換されていても良く、
R15が、水素、メチルまたはフルオロメチルを表す式(I)の化合物、
ならびにそれの塩、それの溶媒和物およびそれの塩の溶媒和物である。
*が、カルボニル基への結合箇所であり、
Xが、酸素原子を表し、
R2が、C1−C4−アルキルまたはシクロブチルを表し、
アルキルが、ヒドロキシおよびメトキシからなる群から選択される1個の置換基によって置換されていても良く、
または
アルキルが1から3個のフッ素置換基によって置換されていても良く、
シクロブチルがヒドロキシ置換基によって置換されており、
R3が、水素またはメチルを表し、
R4が、水素またはメチルを表し、
R5が、メチルを表し、
または
R2が、メチルまたはエチルを表し、
メチルおよびエチルが1から3個のフッ素置換基によって置換されていても良く、
R3が、水素またはメチルを表し、
R4が、C1−C4−アルキルを表し、
アルキルがヒドロキシ置換基によって置換されており、
R5が、メチルを表し、
または
R2およびR3がそれらが結合している炭素原子とともに、シクロブチル環を形成しており、
前記シクロブチル環がヒドロキシ置換基によって置換されており、
R4が、水素またはメチルを表し、
R5が、メチルを表し、
R7が、メチルまたはエチルを表し、
メチルおよびエチルは、メトキシ置換基によって置換されていても良く、
R8が、水素を表し、
R9が、メチルまたはエチルを表し、
R10が、水素を表し、
R11が、メチルを表し、
R12が、水素を表し、
または
R11およびR12がそれらが結合している炭素原子とともに、シクロプロピル環を形成しており、
R13が、ヒドロキシメチルを表し、
R14が、エトキシを表し、
エトキシが、重水素およびフッ素からなる群から選択される1から3個の置換基によって置換されていても良く、
R15が、水素、メチルまたはフルオロメチルを表す式(I)の化合物、
ならびにそれの塩、それの溶媒和物およびそれの塩の溶媒和物である。
を表し、
*が、カルボニル基への結合箇所であり、
Xが、酸素原子を表し、
R2が、C1−C4−アルキルまたはシクロブチルを表し、
アルキルがヒドロキシ置換基によって置換されており、
シクロブチルがヒドロキシ置換基によって置換されており、
R3が、水素を表し、
R4が、水素またはメチルを表し、
R5が、メチルを表し、
または
R2が、メチルを表し、
メチルが、1から2個のフッ素置換基によって置換されていても良く、
R3が、水素またはメチルを表し、
R4が、C1−C4−アルキルを表し、
アルキルがヒドロキシ置換基によって置換されており、
R5が、メチルを表し、
または
R2およびR3がそれらが結合している炭素原子とともに、シクロブチル環を形成しており、
前記シクロブチル環がヒドロキシ置換基によって置換されており、
R4が、水素を表し、
R5が、メチルを表し、
R7が、メチルを表し、
R8が、水素を表し、
R9が、メチルまたはエチルを表し、
R10が、水素を表し、
R11が、メチルを表し、
R12が、水素を表し、
または
R11およびR12がそれらが結合している炭素原子とともに、シクロプロピル環を形成しており、
R13が、ヒドロキシメチルを表し、
R14が、エトキシを表し、
エトキシが、重水素およびフッ素からなる群から選択される1から3個の置換基によって置換されていても良く、
R15が、水素、メチルまたはフルオロメチルを表す式(I)の化合物
ならびにそれの塩、それの溶媒和物およびそれの塩の溶媒和物である。
*が、カルボニル基への結合箇所であり、
Xが、酸素原子を表し、
R2が、C1−C4−アルキルまたはシクロブチルを表し、
アルキルがヒドロキシ置換基によって置換されており、
シクロブチルがヒドロキシ置換基によって置換されており、
R3が、水素を表し、
R4が、水素またはメチルを表し、
R5が、メチルを表し、
または
R2が、メチルを表し、
メチルが、1から2個のフッ素置換基によって置換されていても良く、
R3が、水素またはメチルを表し、
R4が、C1−C4−アルキルを表し、
アルキルがヒドロキシ置換基によって置換されており、
R5が、メチルを表し、
または
R2およびR3がそれらが結合している炭素原子とともに、シクロブチル環を形成しており、
前記シクロブチル環がヒドロキシ置換基によって置換されており、
R4が、水素を表し、
R5が、メチルを表し、
R7が、メチルを表し、
R8が、水素を表し、
R9が、メチルまたはエチルを表し、
R10が、水素を表し、
R11が、メチルを表し、
R12が、水素を表し、
または
R11およびR12がそれらが結合している炭素原子とともに、シクロプロピル環を形成しており、
R13が、ヒドロキシメチルを表し、
R14が、エトキシを表し、
エトキシが、重水素およびフッ素からなる群から選択される1から3個の置換基によって置換されていても良く、
R15が、水素、メチルまたはフルオロメチルを表す式(I)の化合物
ならびにそれの塩、それの溶媒和物およびそれの塩の溶媒和物である。
また、好ましいものは、式(I)の化合物である。
を表し、
*が、カルボニル基への結合箇所であり、
Xが、酸素原子、硫黄原子またはCH−R6を表し、
R6が、水素またはヒドロキシを表し、
R2が、水素、アミノカルボニル、C1−C6−アルキル、C3−C6−シクロアルキルまたはフェニルを表し、
アルキルおよびシクロアルキルがヒドロキシ、メトキシ、シアノ、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、メチルスルホニル、ジフルオロメトキシおよびトリフルオロメトキシからなる群から選択される置換基によって置換されていても良く、
または
アルキルおよびシクロアルキルが1から3個のフッ素置換基によって置換されていても良く、
R3が、水素またはC1−C4−アルキルを表し、
または
R2およびR3がそれらが結合している炭素原子とともに、シクロプロピル環、シクロブチル環またはシクロペンチル環を形成しており、
前記シクロブチル環および前記シクロペンチル環が、ヒドロキシ置換基によって置換されていても良く、
R4が、水素またはC1−C6−アルキルを表し、
アルキルが、ヒドロキシ置換基によって置換されていても良く、
または
アルキルが1から3個のフッ素置換基によって置換されていても良く、
R5が、C1−C4−アルキルを表し、
または
R4およびR5がそれらが結合している炭素原子とともに、シクロプロピル環、シクロブチル環またはシクロペンチル環を形成しており、
前記シクロブチル環および前記シクロペンチル環が、ヒドロキシ置換基によって置換されていても良く、
R7が、水素またはC1−C6−アルキルを表し、
アルキルが、シアノ、ヒドロキシおよびメトキシからなる群から選択される1個の置換基によって置換されていても良く、
または
アルキルが1から3個のフッ素置換基によって置換されていても良く、
R8が、水素を表し、
R15が、水素、メチルまたはフルオロメチルを表す式(I)の化合物
ならびにそれの塩、それの溶媒和物およびそれの塩の溶媒和物である。
*が、カルボニル基への結合箇所であり、
Xが、酸素原子、硫黄原子またはCH−R6を表し、
R6が、水素またはヒドロキシを表し、
R2が、水素、アミノカルボニル、C1−C6−アルキル、C3−C6−シクロアルキルまたはフェニルを表し、
アルキルおよびシクロアルキルがヒドロキシ、メトキシ、シアノ、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、メチルスルホニル、ジフルオロメトキシおよびトリフルオロメトキシからなる群から選択される置換基によって置換されていても良く、
または
アルキルおよびシクロアルキルが1から3個のフッ素置換基によって置換されていても良く、
R3が、水素またはC1−C4−アルキルを表し、
または
R2およびR3がそれらが結合している炭素原子とともに、シクロプロピル環、シクロブチル環またはシクロペンチル環を形成しており、
前記シクロブチル環および前記シクロペンチル環が、ヒドロキシ置換基によって置換されていても良く、
R4が、水素またはC1−C6−アルキルを表し、
アルキルが、ヒドロキシ置換基によって置換されていても良く、
または
アルキルが1から3個のフッ素置換基によって置換されていても良く、
R5が、C1−C4−アルキルを表し、
または
R4およびR5がそれらが結合している炭素原子とともに、シクロプロピル環、シクロブチル環またはシクロペンチル環を形成しており、
前記シクロブチル環および前記シクロペンチル環が、ヒドロキシ置換基によって置換されていても良く、
R7が、水素またはC1−C6−アルキルを表し、
アルキルが、シアノ、ヒドロキシおよびメトキシからなる群から選択される1個の置換基によって置換されていても良く、
または
アルキルが1から3個のフッ素置換基によって置換されていても良く、
R8が、水素を表し、
R15が、水素、メチルまたはフルオロメチルを表す式(I)の化合物
ならびにそれの塩、それの溶媒和物およびそれの塩の溶媒和物である。
を表し、
*が、カルボニル基への結合箇所であり、
Xが、酸素原子またはCH−R6を表し、
R6が、水素を表し、
R2が、アミノカルボニル、C1−C4−アルキルまたはC3−C6−シクロアルキルを表し、
アルキルおよびシクロアルキルがヒドロキシ、メトキシおよびヒドロキシカルボニルからなる群から選択される置換基によって置換されていても良く、
または
アルキルが1から3個のフッ素置換基によって置換されていても良く、
R3が、水素またはC1−C4−アルキルを表し、
または
R2およびR3がそれらが結合している炭素原子とともに、シクロブチル環を形成しており、
前記シクロブチル環が、ヒドロキシ置換基によって置換されていても良く、
R4が、水素またはC1−C4−アルキルを表し、
アルキルが、ヒドロキシ置換基によって置換されていても良く、
R5が、C1−C4−アルキルを表し、
R7が、C1−C4−アルキルを表し、
アルキルが、メトキシ置換基によって置換されていても良く、
R8が、水素を表し、
R15が、水素、メチルまたはフルオロメチルを表す式(I)の化合物
ならびにそれの塩、それの溶媒和物およびそれの塩の溶媒和物である。
*が、カルボニル基への結合箇所であり、
Xが、酸素原子またはCH−R6を表し、
R6が、水素を表し、
R2が、アミノカルボニル、C1−C4−アルキルまたはC3−C6−シクロアルキルを表し、
アルキルおよびシクロアルキルがヒドロキシ、メトキシおよびヒドロキシカルボニルからなる群から選択される置換基によって置換されていても良く、
または
アルキルが1から3個のフッ素置換基によって置換されていても良く、
R3が、水素またはC1−C4−アルキルを表し、
または
R2およびR3がそれらが結合している炭素原子とともに、シクロブチル環を形成しており、
前記シクロブチル環が、ヒドロキシ置換基によって置換されていても良く、
R4が、水素またはC1−C4−アルキルを表し、
アルキルが、ヒドロキシ置換基によって置換されていても良く、
R5が、C1−C4−アルキルを表し、
R7が、C1−C4−アルキルを表し、
アルキルが、メトキシ置換基によって置換されていても良く、
R8が、水素を表し、
R15が、水素、メチルまたはフルオロメチルを表す式(I)の化合物
ならびにそれの塩、それの溶媒和物およびそれの塩の溶媒和物である。
を表し、
*が、カルボニル基への結合箇所であり、
Xが、酸素原子を表し、
R2が、C1−C4−アルキルまたはシクロブチルを表し、
アルキルが、ヒドロキシおよびメトキシからなる群から選択される1個の置換基によって置換されていても良く、
または
アルキルが1から3個のフッ素置換基によって置換されていても良く、
シクロブチルがヒドロキシ置換基によって置換されており、
R3が、水素またはメチルを表し、
R4が、水素またはメチルを表し、
R5が、メチルを表し、
または
R2が、メチルまたはエチルを表し、
メチルおよびエチルは1から3個のフッ素置換基によって置換されていても良く、
R3が、水素またはメチルを表し、
R4が、C1−C4−アルキルを表し、
アルキルがヒドロキシ置換基によって置換されており、
R5が、メチルを表し、
または
R2およびR3がそれらが結合している炭素原子とともに、シクロブチル環を形成しており、
前記シクロブチル環がヒドロキシ置換基によって置換されており、
R4が、水素またはメチルを表し、
R5が、メチルを表し、
R7が、メチルまたはエチルを表し、
メチルおよびエチルが、メトキシ置換基によって置換されていても良く、
R8が、水素を表し、
R15が、水素、メチルまたはフルオロメチルを表す式(I)の化合物
ならびにそれの塩、それの溶媒和物およびそれの塩の溶媒和物である。
*が、カルボニル基への結合箇所であり、
Xが、酸素原子を表し、
R2が、C1−C4−アルキルまたはシクロブチルを表し、
アルキルが、ヒドロキシおよびメトキシからなる群から選択される1個の置換基によって置換されていても良く、
または
アルキルが1から3個のフッ素置換基によって置換されていても良く、
シクロブチルがヒドロキシ置換基によって置換されており、
R3が、水素またはメチルを表し、
R4が、水素またはメチルを表し、
R5が、メチルを表し、
または
R2が、メチルまたはエチルを表し、
メチルおよびエチルは1から3個のフッ素置換基によって置換されていても良く、
R3が、水素またはメチルを表し、
R4が、C1−C4−アルキルを表し、
アルキルがヒドロキシ置換基によって置換されており、
R5が、メチルを表し、
または
R2およびR3がそれらが結合している炭素原子とともに、シクロブチル環を形成しており、
前記シクロブチル環がヒドロキシ置換基によって置換されており、
R4が、水素またはメチルを表し、
R5が、メチルを表し、
R7が、メチルまたはエチルを表し、
メチルおよびエチルが、メトキシ置換基によって置換されていても良く、
R8が、水素を表し、
R15が、水素、メチルまたはフルオロメチルを表す式(I)の化合物
ならびにそれの塩、それの溶媒和物およびそれの塩の溶媒和物である。
を表し、
*が、カルボニル基への結合箇所であり、
Xが、酸素原子を表し、
R2が、C1−C4−アルキルまたはシクロブチルを表し、
アルキルがヒドロキシ置換基によって置換されており、
シクロブチルがヒドロキシ置換基によって置換されており、
R3が、水素を表し、
R4が、水素またはメチルを表し、
R5が、メチルを表し、
または
R2が、メチルを表し、
メチルが、1から2個のフッ素置換基によって置換されていても良く、
R3が、水素またはメチルを表し、
R4が、C1−C4−アルキルを表し、
アルキルがヒドロキシ置換基によって置換されており、
R5が、メチルを表し、
または
R2およびR3がそれらが結合している炭素原子とともに、シクロブチル環を形成しており、
前記シクロブチル環がヒドロキシ置換基によって置換されており、
R4が、水素を表し、
R5が、メチルを表し、
R7が、メチルを表し、
R8が、水素を表し、
R15が、水素、メチルまたはフルオロメチルを表す式(I)の化合物
ならびにそれの塩、それの溶媒和物およびそれの塩の溶媒和物である。
*が、カルボニル基への結合箇所であり、
Xが、酸素原子を表し、
R2が、C1−C4−アルキルまたはシクロブチルを表し、
アルキルがヒドロキシ置換基によって置換されており、
シクロブチルがヒドロキシ置換基によって置換されており、
R3が、水素を表し、
R4が、水素またはメチルを表し、
R5が、メチルを表し、
または
R2が、メチルを表し、
メチルが、1から2個のフッ素置換基によって置換されていても良く、
R3が、水素またはメチルを表し、
R4が、C1−C4−アルキルを表し、
アルキルがヒドロキシ置換基によって置換されており、
R5が、メチルを表し、
または
R2およびR3がそれらが結合している炭素原子とともに、シクロブチル環を形成しており、
前記シクロブチル環がヒドロキシ置換基によって置換されており、
R4が、水素を表し、
R5が、メチルを表し、
R7が、メチルを表し、
R8が、水素を表し、
R15が、水素、メチルまたはフルオロメチルを表す式(I)の化合物
ならびにそれの塩、それの溶媒和物およびそれの塩の溶媒和物である。
を表し、
*が、カルボニル基への結合箇所であり、
Xが、酸素原子、硫黄原子またはCH−R6を表し、
R6が、水素またはヒドロキシを表し、
R2が、水素、アミノカルボニル、C1−C6−アルキル、C3−C6−シクロアルキルまたはフェニルを表し、
アルキルおよびシクロアルキルがヒドロキシ、メトキシ、シアノ、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、メチルスルホニル、ジフルオロメトキシおよびトリフルオロメトキシからなる群から選択される置換基によって置換されていても良く、
または
アルキルおよびシクロアルキルが1から3個のフッ素置換基によって置換されていても良く、
R3が、水素またはC1−C4−アルキルを表し、
または
R2およびR3がそれらが結合している炭素原子とともに、シクロプロピル環、シクロブチル環またはシクロペンチル環を形成しており、
前記シクロブチル環および前記シクロペンチル環が、ヒドロキシ置換基によって置換されていても良く、
R4が、水素またはC1−C6−アルキルを表し、
アルキルが、ヒドロキシ置換基によって置換されていても良く、
または
アルキルが1から3個のフッ素置換基によって置換されていても良く、
R5が、C1−C4−アルキルを表し、
または
R4およびR5がそれらが結合している炭素原子とともに、シクロプロピル環、シクロブチル環またはシクロペンチル環を形成しており、
前記シクロブチル環および前記シクロペンチル環が、ヒドロキシ置換基によって置換されていても良く、
R15が、水素、メチルまたはフルオロメチルを表す式(I)の化合物
ならびにそれの塩、それの溶媒和物およびそれの塩の溶媒和物である。
*が、カルボニル基への結合箇所であり、
Xが、酸素原子、硫黄原子またはCH−R6を表し、
R6が、水素またはヒドロキシを表し、
R2が、水素、アミノカルボニル、C1−C6−アルキル、C3−C6−シクロアルキルまたはフェニルを表し、
アルキルおよびシクロアルキルがヒドロキシ、メトキシ、シアノ、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、メチルスルホニル、ジフルオロメトキシおよびトリフルオロメトキシからなる群から選択される置換基によって置換されていても良く、
または
アルキルおよびシクロアルキルが1から3個のフッ素置換基によって置換されていても良く、
R3が、水素またはC1−C4−アルキルを表し、
または
R2およびR3がそれらが結合している炭素原子とともに、シクロプロピル環、シクロブチル環またはシクロペンチル環を形成しており、
前記シクロブチル環および前記シクロペンチル環が、ヒドロキシ置換基によって置換されていても良く、
R4が、水素またはC1−C6−アルキルを表し、
アルキルが、ヒドロキシ置換基によって置換されていても良く、
または
アルキルが1から3個のフッ素置換基によって置換されていても良く、
R5が、C1−C4−アルキルを表し、
または
R4およびR5がそれらが結合している炭素原子とともに、シクロプロピル環、シクロブチル環またはシクロペンチル環を形成しており、
前記シクロブチル環および前記シクロペンチル環が、ヒドロキシ置換基によって置換されていても良く、
R15が、水素、メチルまたはフルオロメチルを表す式(I)の化合物
ならびにそれの塩、それの溶媒和物およびそれの塩の溶媒和物である。
を表し、
*が、カルボニル基への結合箇所であり、
Xが、酸素原子またはCH−R6を表し、
R6が、水素を表し、
R2が、アミノカルボニル、C1−C4−アルキルまたはC3−C6−シクロアルキルを表し、
アルキルおよびシクロアルキルがヒドロキシ、メトキシおよびヒドロキシカルボニルからなる群から選択される置換基によって置換されていても良く、
または
アルキルが1から3個のフッ素置換基によって置換されていても良く、
R3が、水素またはC1−C4−アルキルを表し、
または
R2およびR3がそれらが結合している炭素原子とともに、シクロブチル環を形成しており、
前記シクロブチル環が、ヒドロキシ置換基によって置換されていても良く、
R4が、水素またはC1−C4−アルキルを表し、
アルキルが、ヒドロキシ置換基によって置換されていても良く、
R5が、C1−C4−アルキルを表し、
R15が、水素、メチルまたはフルオロメチルを表す式(I)の化合物
ならびにそれの塩、それの溶媒和物およびそれの塩の溶媒和物である。
*が、カルボニル基への結合箇所であり、
Xが、酸素原子またはCH−R6を表し、
R6が、水素を表し、
R2が、アミノカルボニル、C1−C4−アルキルまたはC3−C6−シクロアルキルを表し、
アルキルおよびシクロアルキルがヒドロキシ、メトキシおよびヒドロキシカルボニルからなる群から選択される置換基によって置換されていても良く、
または
アルキルが1から3個のフッ素置換基によって置換されていても良く、
R3が、水素またはC1−C4−アルキルを表し、
または
R2およびR3がそれらが結合している炭素原子とともに、シクロブチル環を形成しており、
前記シクロブチル環が、ヒドロキシ置換基によって置換されていても良く、
R4が、水素またはC1−C4−アルキルを表し、
アルキルが、ヒドロキシ置換基によって置換されていても良く、
R5が、C1−C4−アルキルを表し、
R15が、水素、メチルまたはフルオロメチルを表す式(I)の化合物
ならびにそれの塩、それの溶媒和物およびそれの塩の溶媒和物である。
を表し、
*が、カルボニル基への結合箇所であり、
Xが、酸素原子を表し、
R2が、C1−C4−アルキルまたはシクロブチルを表し、
アルキルが、ヒドロキシおよびメトキシからなる群から選択される1個の置換基によって置換されていても良く、
または
アルキルが1から3個のフッ素置換基によって置換されていても良く、
シクロブチルがヒドロキシ置換基によって置換されており、
R3が、水素またはメチルを表し、
R4が、水素またはメチルを表し、
R5が、メチルを表し、
または
R2が、メチルまたはエチルを表し、
メチルおよびエチルが1から3個のフッ素置換基によって置換されていても良く、
R3が、水素またはメチルを表し、
R4が、C1−C4−アルキルを表し、
アルキルがヒドロキシ置換基によって置換されており、
R5が、メチルを表し、
または
R2およびR3がそれらが結合している炭素原子とともに、シクロブチル環を形成しており、
前記シクロブチル環がヒドロキシ置換基によって置換されており、
R4が、水素またはメチルを表し、
R5が、メチルを表し、
R15が、水素、メチルまたはフルオロメチルを表す式(I)の化合物
ならびにそれの塩、それの溶媒和物およびそれの塩の溶媒和物である。
*が、カルボニル基への結合箇所であり、
Xが、酸素原子を表し、
R2が、C1−C4−アルキルまたはシクロブチルを表し、
アルキルが、ヒドロキシおよびメトキシからなる群から選択される1個の置換基によって置換されていても良く、
または
アルキルが1から3個のフッ素置換基によって置換されていても良く、
シクロブチルがヒドロキシ置換基によって置換されており、
R3が、水素またはメチルを表し、
R4が、水素またはメチルを表し、
R5が、メチルを表し、
または
R2が、メチルまたはエチルを表し、
メチルおよびエチルが1から3個のフッ素置換基によって置換されていても良く、
R3が、水素またはメチルを表し、
R4が、C1−C4−アルキルを表し、
アルキルがヒドロキシ置換基によって置換されており、
R5が、メチルを表し、
または
R2およびR3がそれらが結合している炭素原子とともに、シクロブチル環を形成しており、
前記シクロブチル環がヒドロキシ置換基によって置換されており、
R4が、水素またはメチルを表し、
R5が、メチルを表し、
R15が、水素、メチルまたはフルオロメチルを表す式(I)の化合物
ならびにそれの塩、それの溶媒和物およびそれの塩の溶媒和物である。
を表し、
*が、カルボニル基への結合箇所であり、
Xが、酸素原子を表し、
R2が、C1−C4−アルキルまたはシクロブチルを表し、
アルキルがヒドロキシ置換基によって置換されており、
シクロブチルがヒドロキシ置換基によって置換されており、
R3が、水素を表し、
R4が、水素またはメチルを表し、
R5が、メチルを表し、
または
R2が、メチルを表し、
メチルが、1から2個のフッ素置換基によって置換されていても良く、
R3が、水素またはメチルを表し、
R4が、C1−C4−アルキルを表し、
アルキルがヒドロキシ置換基によって置換されており、
R5が、メチルを表し、
または
R2およびR3がそれらが結合している炭素原子とともに、シクロブチル環を形成しており、
前記シクロブチル環がヒドロキシ置換基によって置換されており、
R4が、水素を表し、
R5が、メチルを表し、
R15が、水素、メチルまたはフルオロメチルを表す式(I)の化合物
ならびにそれの塩、それの溶媒和物およびそれの塩の溶媒和物である。
*が、カルボニル基への結合箇所であり、
Xが、酸素原子を表し、
R2が、C1−C4−アルキルまたはシクロブチルを表し、
アルキルがヒドロキシ置換基によって置換されており、
シクロブチルがヒドロキシ置換基によって置換されており、
R3が、水素を表し、
R4が、水素またはメチルを表し、
R5が、メチルを表し、
または
R2が、メチルを表し、
メチルが、1から2個のフッ素置換基によって置換されていても良く、
R3が、水素またはメチルを表し、
R4が、C1−C4−アルキルを表し、
アルキルがヒドロキシ置換基によって置換されており、
R5が、メチルを表し、
または
R2およびR3がそれらが結合している炭素原子とともに、シクロブチル環を形成しており、
前記シクロブチル環がヒドロキシ置換基によって置換されており、
R4が、水素を表し、
R5が、メチルを表し、
R15が、水素、メチルまたはフルオロメチルを表す式(I)の化合物
ならびにそれの塩、それの溶媒和物およびそれの塩の溶媒和物である。
を表し、
*が、カルボニル基への結合箇所であり、
Xが、酸素原子を表し、
R2が、C1−C4−アルキルまたはシクロブチルを表し、
アルキルがヒドロキシ置換基によって置換されており、
シクロブチルがヒドロキシ置換基によって置換されており、
R3が、水素を表し、
R4が、水素またはメチルを表し、
R5が、メチルを表し、
R15が、水素、メチルまたはフルオロメチルを表す式(I)の化合物
ならびにそれの塩、それの溶媒和物およびそれの塩の溶媒和物である。
*が、カルボニル基への結合箇所であり、
Xが、酸素原子を表し、
R2が、C1−C4−アルキルまたはシクロブチルを表し、
アルキルがヒドロキシ置換基によって置換されており、
シクロブチルがヒドロキシ置換基によって置換されており、
R3が、水素を表し、
R4が、水素またはメチルを表し、
R5が、メチルを表し、
R15が、水素、メチルまたはフルオロメチルを表す式(I)の化合物
ならびにそれの塩、それの溶媒和物およびそれの塩の溶媒和物である。
を表し、
*が、カルボニル基への結合箇所であり、
Xが、酸素原子を表し、
R2が、メチルを表し、
メチルが、1から2個のフッ素置換基によって置換されていても良く、
R3が、水素またはメチルを表し、
R4が、C1−C4−アルキルを表し、
アルキルがヒドロキシ置換基によって置換されており、
R5が、メチルを表し、
R15が、水素、メチルまたはフルオロメチルを表す式(I)の化合物
ならびにそれの塩、それの溶媒和物およびそれの塩の溶媒和物である。
*が、カルボニル基への結合箇所であり、
Xが、酸素原子を表し、
R2が、メチルを表し、
メチルが、1から2個のフッ素置換基によって置換されていても良く、
R3が、水素またはメチルを表し、
R4が、C1−C4−アルキルを表し、
アルキルがヒドロキシ置換基によって置換されており、
R5が、メチルを表し、
R15が、水素、メチルまたはフルオロメチルを表す式(I)の化合物
ならびにそれの塩、それの溶媒和物およびそれの塩の溶媒和物である。
を表し、
*が、カルボニル基への結合箇所であり、
Xが、酸素原子を表し、
R2およびR3がそれらが結合している炭素原子とともに、シクロブチル環を形成しており、
前記シクロブチル環がヒドロキシ置換基によって置換されており、
R4が、水素を表し、
R5が、メチルを表し、
R15が、水素、メチルまたはフルオロメチルを表す式(I)の化合物
ならびにそれの塩、それの溶媒和物およびそれの塩の溶媒和物である。
*が、カルボニル基への結合箇所であり、
Xが、酸素原子を表し、
R2およびR3がそれらが結合している炭素原子とともに、シクロブチル環を形成しており、
前記シクロブチル環がヒドロキシ置換基によって置換されており、
R4が、水素を表し、
R5が、メチルを表し、
R15が、水素、メチルまたはフルオロメチルを表す式(I)の化合物
ならびにそれの塩、それの溶媒和物およびそれの塩の溶媒和物である。
を表し、
*が、カルボニル基への結合箇所であり、
R7が、水素またはC1−C6−アルキルを表し、
アルキルが、シアノ、ヒドロキシおよびメトキシからなる群から選択される1個の置換基によって置換されていても良く、
または
アルキルが1から3個のフッ素置換基によって置換されていても良く、
R8が、水素を表し、
R15が、水素、メチルまたはフルオロメチルを表す式(I)の化合物
ならびにそれの塩、それの溶媒和物およびそれの塩の溶媒和物である。
*が、カルボニル基への結合箇所であり、
R7が、水素またはC1−C6−アルキルを表し、
アルキルが、シアノ、ヒドロキシおよびメトキシからなる群から選択される1個の置換基によって置換されていても良く、
または
アルキルが1から3個のフッ素置換基によって置換されていても良く、
R8が、水素を表し、
R15が、水素、メチルまたはフルオロメチルを表す式(I)の化合物
ならびにそれの塩、それの溶媒和物およびそれの塩の溶媒和物である。
を表し、
*が、カルボニル基への結合箇所であり、
R7が、C1−C4−アルキルを表し、
アルキルが、メトキシ置換基によって置換されていても良く、
R8が、水素を表し、
R15が、水素、メチルまたはフルオロメチルを表す式(I)の化合物
ならびにそれの塩、それの溶媒和物およびそれの塩の溶媒和物である。
*が、カルボニル基への結合箇所であり、
R7が、C1−C4−アルキルを表し、
アルキルが、メトキシ置換基によって置換されていても良く、
R8が、水素を表し、
R15が、水素、メチルまたはフルオロメチルを表す式(I)の化合物
ならびにそれの塩、それの溶媒和物およびそれの塩の溶媒和物である。
を表し、
*が、カルボニル基への結合箇所であり、
Xが、酸素原子を表し、
R7が、メチルまたはエチルを表し、
メチルおよびエチルが、メトキシ置換基によって置換されていても良く、
R8が、水素を表し、
R15が、水素、メチルまたはフルオロメチルを表す式(I)の化合物
ならびにそれの塩、それの溶媒和物およびそれの塩の溶媒和物である。
*が、カルボニル基への結合箇所であり、
Xが、酸素原子を表し、
R7が、メチルまたはエチルを表し、
メチルおよびエチルが、メトキシ置換基によって置換されていても良く、
R8が、水素を表し、
R15が、水素、メチルまたはフルオロメチルを表す式(I)の化合物
ならびにそれの塩、それの溶媒和物およびそれの塩の溶媒和物である。
を表し、
*が、カルボニル基への結合箇所であり、
R7が、メチルを表し、
R8が、水素を表し、
R15が、水素、メチルまたはフルオロメチルを表す式(I)の化合物
ならびにそれの塩、それの溶媒和物およびそれの塩の溶媒和物である。
*が、カルボニル基への結合箇所であり、
R7が、メチルを表し、
R8が、水素を表し、
R15が、水素、メチルまたはフルオロメチルを表す式(I)の化合物
ならびにそれの塩、それの溶媒和物およびそれの塩の溶媒和物である。
を表し、
*が、カルボニル基への結合箇所であり、
R9が、水素またはC1−C6−アルキルを表し、
アルキルが、ヒドロキシおよびシアノからなる群から選択される1個の置換基によって置換されていても良く、
または
アルキルが1から3個のフッ素置換基によって置換されていても良く、
R10が、水素を表し、
R11が、C1−C4−アルキルを表し、
アルキルが、ヒドロキシ置換基によって置換されていても良く、
R12が、水素またはC1−C4−アルキルを表し、
または
R11およびR12がそれらが結合している炭素原子とともに、シクロプロピル環、シクロブチル環またはシクロペンチル環を形成しており、
前記シクロブチル環および前記シクロペンチル環が、ヒドロキシ置換基によって置換されていても良く、
R15が、水素、メチルまたはフルオロメチルを表す式(I)の化合物
ならびにそれの塩、それの溶媒和物およびそれの塩の溶媒和物である。
*が、カルボニル基への結合箇所であり、
R9が、水素またはC1−C6−アルキルを表し、
アルキルが、ヒドロキシおよびシアノからなる群から選択される1個の置換基によって置換されていても良く、
または
アルキルが1から3個のフッ素置換基によって置換されていても良く、
R10が、水素を表し、
R11が、C1−C4−アルキルを表し、
アルキルが、ヒドロキシ置換基によって置換されていても良く、
R12が、水素またはC1−C4−アルキルを表し、
または
R11およびR12がそれらが結合している炭素原子とともに、シクロプロピル環、シクロブチル環またはシクロペンチル環を形成しており、
前記シクロブチル環および前記シクロペンチル環が、ヒドロキシ置換基によって置換されていても良く、
R15が、水素、メチルまたはフルオロメチルを表す式(I)の化合物
ならびにそれの塩、それの溶媒和物およびそれの塩の溶媒和物である。
を表し、
*が、カルボニル基への結合箇所であり、
R9が、C1−C4−アルキルを表し、
R10が、水素を表し、
R11が、C1−C4−アルキルを表し、
R12が、水素を表し、
または
R11およびR12がそれらが結合している炭素原子とともに、シクロプロピル環を形成しており、
R15が、水素、メチルまたはフルオロメチルを表す式(I)の化合物
ならびにそれの塩、それの溶媒和物およびそれの塩の溶媒和物である。
*が、カルボニル基への結合箇所であり、
R9が、C1−C4−アルキルを表し、
R10が、水素を表し、
R11が、C1−C4−アルキルを表し、
R12が、水素を表し、
または
R11およびR12がそれらが結合している炭素原子とともに、シクロプロピル環を形成しており、
R15が、水素、メチルまたはフルオロメチルを表す式(I)の化合物
ならびにそれの塩、それの溶媒和物およびそれの塩の溶媒和物である。
を表し、
*が、カルボニル基への結合箇所であり、
Xが、酸素原子を表し、
R9が、メチルまたはエチルを表し、
R10が、水素を表し、
R11が、メチルを表し、
R12が、水素を表し、
または
R11およびR12がそれらが結合している炭素原子とともに、シクロプロピル環を形成しており、
R15が、水素、メチルまたはフルオロメチルを表す式(I)の化合物
ならびにそれの塩、それの溶媒和物およびそれの塩の溶媒和物である。
*が、カルボニル基への結合箇所であり、
Xが、酸素原子を表し、
R9が、メチルまたはエチルを表し、
R10が、水素を表し、
R11が、メチルを表し、
R12が、水素を表し、
または
R11およびR12がそれらが結合している炭素原子とともに、シクロプロピル環を形成しており、
R15が、水素、メチルまたはフルオロメチルを表す式(I)の化合物
ならびにそれの塩、それの溶媒和物およびそれの塩の溶媒和物である。
を表し、
*が、カルボニル基への結合箇所であり、
R13が、ヒドロキシメチルまたはヒドロキシエチルを表し、
R14が、メトキシまたはエトキシを表し、
メトキシおよびエトキシが、重水素およびフッ素からなる群から選択される1から3個の置換基によって置換されていても良く、
R15が、水素、メチルまたはフルオロメチルを表す式(I)の化合物
ならびにそれの塩、それの溶媒和物およびそれの塩の溶媒和物である。
*が、カルボニル基への結合箇所であり、
R13が、ヒドロキシメチルまたはヒドロキシエチルを表し、
R14が、メトキシまたはエトキシを表し、
メトキシおよびエトキシが、重水素およびフッ素からなる群から選択される1から3個の置換基によって置換されていても良く、
R15が、水素、メチルまたはフルオロメチルを表す式(I)の化合物
ならびにそれの塩、それの溶媒和物およびそれの塩の溶媒和物である。
を表し、
*が、カルボニル基への結合箇所であり、
R13が、ヒドロキシメチルを表し、
R14が、エトキシを表し、
エトキシが、重水素およびフッ素からなる群から選択される1から3個の置換基によって置換されていても良く、
R15が、水素、メチルまたはフルオロメチルを表す式(I)の化合物
ならびにそれの塩、それの溶媒和物およびそれの塩の溶媒和物である。
*が、カルボニル基への結合箇所であり、
R13が、ヒドロキシメチルを表し、
R14が、エトキシを表し、
エトキシが、重水素およびフッ素からなる群から選択される1から3個の置換基によって置換されていても良く、
R15が、水素、メチルまたはフルオロメチルを表す式(I)の化合物
ならびにそれの塩、それの溶媒和物およびそれの塩の溶媒和物である。
また、好ましいものは、R15が水素を表す式(I)の化合物である。
また、好ましいものは、R15がフルオロメチルを表す式(I)の化合物である。
式中、R1およびR15は上記で定義の通りである。
また、好ましいものは、
{2−[(3−クロロベンジル)アミノ]−8−メトキシ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−6−イル}[5−(3−ヒドロキシシクロブチル)−2−メチルモルホリン−4−イル]メタノン[ジアステレオマー3+ジアステレオマー4]
または
{2−[(3−クロロベンジル)アミノ]−8−メトキシ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−6−イル}[(5R)−2−(2−ヒドロキシエチル)−2,5−ジメチルモルホリン−4−イル]メタノン[エナンチオマー的に純粋な異性体]
または
(2−{[1−(3−クロロフェニル)−2−フルオロエチル]アミノ}−8−メトキシ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−6−イル)[5−(2−ヒドロキシエチル)−2−メチルモルホリン−4−イル]メタノン[エナンチオマー的に純粋な異性体2]
または
(2−{[1−(3−クロロフェニル)−2−フルオロエチル]アミノ}−8−メトキシ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−6−イル)[(シス)−2−ヒドロキシ−7−メチル−8−オキサ−5−アザスピロ[3.5]ノナ−5−イル]メタノン[エナンチオマー的に純粋な異性体1]
または
(2−{[1−(3−クロロフェニル)−2−フルオロエチル]アミノ}−8−メトキシ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−6−イル)[(シス)−2−ヒドロキシ−7−メチル−8−オキサ−5−アザスピロ[3.5]ノナ−5−イル]メタノン[エナンチオマー的に純粋な異性体2]
または
{2−[(3−クロロベンジル)アミノ]−8−メトキシ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−6−イル}[(5R)−2−(2−ヒドロキシプロピル)−2,5−ジメチルモルホリン−4−イル]メタノン[エナンチオマー的に純粋な異性体]
または
4−({2−[(3−クロロベンジル)アミノ]−8−メトキシ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−6−イル}カルボニル)−3−メチル−1,4−ジアザビシクロ[4.2.0]オクタン−2−オン[エナンチオマー的に純粋な異性体]
またはこれら化合物の塩、溶媒和物もしくは塩の溶媒和物である。
{2−[(3−クロロベンジル)アミノ]−8−メトキシ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−6−イル}[5−(3−ヒドロキシシクロブチル)−2−メチルモルホリン−4−イル]メタノン[ジアステレオマー3+ジアステレオマー4]
または
{2−[(3−クロロベンジル)アミノ]−8−メトキシ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−6−イル}[(5R)−2−(2−ヒドロキシエチル)−2,5−ジメチルモルホリン−4−イル]メタノン[エナンチオマー的に純粋な異性体]
または
(2−{[1−(3−クロロフェニル)−2−フルオロエチル]アミノ}−8−メトキシ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−6−イル)[5−(2−ヒドロキシエチル)−2−メチルモルホリン−4−イル]メタノン[エナンチオマー的に純粋な異性体2]
または
(2−{[1−(3−クロロフェニル)−2−フルオロエチル]アミノ}−8−メトキシ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−6−イル)[(シス)−2−ヒドロキシ−7−メチル−8−オキサ−5−アザスピロ[3.5]ノナ−5−イル]メタノン[エナンチオマー的に純粋な異性体1]
または
(2−{[1−(3−クロロフェニル)−2−フルオロエチル]アミノ}−8−メトキシ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−6−イル)[(シス)−2−ヒドロキシ−7−メチル−8−オキサ−5−アザスピロ[3.5]ノナ−5−イル]メタノン[エナンチオマー的に純粋な異性体2]
または
{2−[(3−クロロベンジル)アミノ]−8−メトキシ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−6−イル}[(5R)−2−(2−ヒドロキシプロピル)−2,5−ジメチルモルホリン−4−イル]メタノン[エナンチオマー的に純粋な異性体]
または
4−({2−[(3−クロロベンジル)アミノ]−8−メトキシ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−6−イル}カルボニル)−3−メチル−1,4−ジアザビシクロ[4.2.0]オクタン−2−オン[エナンチオマー的に純粋な異性体]
またはこれら化合物の塩、溶媒和物もしくは塩の溶媒和物である。
(式中、R15は上記で提供の意味を有する。)と、パラジウム触媒の存在下に反応させる方法を提供する。
方法[A]による反応は通常、不活性溶媒中、適切な場合は塩基存在下に、好ましくは0℃から室温の温度範囲において大気圧で行う。
この場合、好適な脱水剤は、例えば、N,N′−ジエチル−、N,N′−ジプロピル−、N,N′−ジイソプロピル−、N,N′−ジシクロヘキシルカルボジイミド、N−(3−ジメチルアミノイソプロピル)−N′−ジエチル−、N,N′−ジエチル−、N,N′−ジプロピル−、N,N′−ジイソプロピル−、N,N′−ジシクロヘキシルカルボジイミド、N−(3−ジメチルアミノイソプロピル)−N′−エチルカルボジイミド塩酸塩(EDC)(適宜にペンタフルオロフェノール(PFP)の存在下に)、N−シクロヘキシルカルボジイミド−N′−プロピルオキシメチル−ポリスチレン(PS−カルボジイミド)などのカルボジイミド類、またはカルボニルジイミダゾールなどのカルボニル化合物、または3−硫酸2−エチル−5−フェニル−1,2−オキサゾリウムもしくは過塩素酸2−tert−ブチル−5−メチル−イソオキサゾリウムなどの1,2−オキサゾリウム化合物、または2−エトキシ−1−エトキシカルボニル−1,2−ジヒドロキノリンなどのアシルアミノ化合物、またはプロパンホスホン酸無水物、またはクロルギ酸イソブチル、またはビス−(2−オキソ−3−オキサゾリジニル)ホスホリルクロライドまたはヘキサフルオロリン酸ベンゾトリアゾリルオキシトリ(ジメチルアミノ)ホスホニウム、またはヘキサフルオロリン酸O−(ベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N′,N′−テトラメチルウロニウム(HBTU)、テトラフルオロホウ酸2−(2−オキソ−1−(2H)−ピリジル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウム(TPTU)、フルオロホウ酸(ベンゾトリアゾール−1−イルオキシ)ビスジメチルアミノメチリウム(TBTU)またはヘキサフルオロリン酸O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N′,N′−テトラメチルウロニウム(HATU)、または1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBt)、またはヘキサフルオロリン酸ベンゾトリアゾール−1−イルオキシトリス(ジメチルアミノ)ホスホニウム(BOP)、または塩基とのこれらの混合物である。その縮合は、好ましくはHATUを用いて行う。
塩基は、例えば、炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウムなどのアルカリ金属炭酸塩、または重炭酸ナトリウムもしくは重炭酸カリウム、またはトリアルキルアミン類などの有機塩基、例えばトリエチルアミン、N−メチルモルホリン、N−メチルピペリジン、4−ジメチルアミノピリジンもしくはジイソプロピルエチルアミンであり、好ましいものは、ジイソプロピルエチルアミンである。
不活性溶媒は、例えば、ジクロロメタンもしくはトリクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素、ベンゼンなどの炭化水素、またはニトロメタン、ジオキサン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドもしくはアセトニトリルなどの他の溶媒、または列挙した溶媒の混合物であり、好ましいものは、ジメチルホルムアミドである。
方法[B]による反応は、ブッフバルト・ハートウィッグ条件下、塩基存在下に、不活性溶媒中、好ましくは0℃から200℃、好ましくは10℃から150℃の温度範囲で、大気圧下に、または密閉反応容器(マイクロ波管)中にて加圧下で溶媒の沸点より高い温度で、または適宜に、溶媒の沸点より高い温度および加圧下にマイクロ波オーブン中で行う。
塩基は例えば、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウムもしくは炭酸セシウムなどのアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属炭酸塩、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムもしくは水酸化バリウムなどのアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属水酸化物、リン酸カリウムなどのアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属リン酸塩、ナトリウムtert−ブトキシドまたはカリウムtert−ブトキシドおよびナトリウムメトキシドなどのアルカリ金属アルコキシド、ナトリウムフェノキシドなどのアルカリ金属フェノキシド、ナトリウムアミド、リチウムビス(トリメチルシリル)アミド、ナトリウムビス(トリメチルシリル)アミドもしくはカリウムビス(トリメチルシリル)アミドもしくはリチウムジイソプロピルアミドなどのアミド、または1,5−ジアザビシクロ[4.3.0]ノナ−5−エン(DBN)、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン(DBU)などの有機アミンであり、好ましいものは炭酸セシウム、炭酸カリウム、ナトリウムtert−ブトキシドまたはカリウムtert−ブトキシドまたはリチウムビス(トリメチルシリル)アミドである。
パラジウム触媒は例えば、適宜に別のホスファン配位子、例えば2,2′−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1′−ビナフチル(BINAP)、(2−ビフェニル)ジ−tert−ブチルホスフィン、ジシクロヘキシル[2′,4′,6′−トリス(1−メチルエチル)ビフェニル−2−イル]ホスファン(XPhos)、ビス(2−フェニルホスフィノフェニル)エーテル(DPEphos)または4,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)−9,9−ジメチルキサンテン(Xantphos)[例えば、Hassan J. et al., Chem. Rev. 2002, 102, 1359−1469参照]、2−(ジシクロヘキシルヘキシルホスフィン)−3,6−ジメトキシ−2′,4′,6′−トリイソプロピル−1,1′−ビフェニル(BrettPhos)、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2′,6′−ジメトキシビフェニル(SPphos)、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2′,6′−ジイソプロポキシビフェニル(RuPhos)、2−(ジ−t−ブチルホスフィノ)−3−メトキシ−6−メチル−2′,4′,6′−トリ−i−プロピル−1,1′−ビフェニル(RockPhos)および2−ジ−tert−ブチルホスフィノ−2′,4′,6′−トリイソプロピルビフェニル(tert−ブチルXPhos)と組み合わせた活性炭担持パラジウム、酢酸パラジウム(II)、ビス(ジベンジリデンアセトン)パラジウム(0)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロライド、ビス(アセトニトリル)パラジウム(II)クロライドおよび[1,1′−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)および相当するジクロロメタン錯体である。さらに、適宜に2−(ジシクロヘキシルホスフィン)−3,6−ジメトキシ−2′,4′,6′−トリイソプロピル−1,1′−ビフェニル(BrettPhos)などの別のホスファン配位子と組み合わせてクロロ−[2−(ジシクロヘキシルホスフィン)−3,6−ジメトキシ−2′,4′,6′−トリイソプロピル−1,1′−ビフェニル][2−(2−アミノエチル)−フェニル]パラジウム(II)(BrettPhosプレ触媒)[例えば、S. L. Buchwald et al., Chem. Sci. 2013, 4, 916参照]などの適切なプレ触媒を用いることが可能であり、好ましいものは、4,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)−9,9−ジメチルキサンテン(Xantphos)およびクロロ−[2−(ジシクロヘキシルホスフィン)−3,6−ジメトキシ−2′,4′,6′−トリイソプロピル−1,1′−ビフェニル][2−(2−アミノエチル)フェニル]パラジウム(II)(BrettPhosプレ触媒)またはクロロ−[2−(ジシクロヘキシルホスフィン)−3,6−ジメトキシ−2′,4′,6′−トリイソプロピル−1,1′−ビフェニル][2−(2−アミノエチル)フェニル]パラジウム(II)(BrettPhosプレ触媒)および2−(ジシクロヘキシルホスフィン)−3,6−ジメトキシ−2′,4′,6′−トリイソプロピル−1,1′−ビフェニル(BrettPhos)の混合物と組み合わせたビス(ジベンジリデンアセトン)パラジウム(0)である。
不活性溶媒は、例えば、1,4−ジオキサン、テトラヒドロフラン、2−メチルテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジ−n−ブチルエーテル、グリコールジメチルエーテルもしくはジエチレングリコールジメチルエーテルなどのエーテル類、tert−ブタノールもしくはアミルアルコールなどのアルコール類、またはジメチルホルムアミド(DMF)、ジメチルスルホキシド(DMSO)、ジメチルアセトアミド(DMA)、トルエンもしくはアセトニトリルなどの他の溶媒、または列挙した溶媒の混合物であり、好ましいものはtert−ブタノール、1,4−ジオキサンまたはトルエンである。
式(III)および(V)の化合物は公知であるか、公知の方法によって相当する出発化合物から合成することができるか、実施例セクションに記載の方法と同様にして製造することができる。
(式中、
R15は上記で提供した意味を有し、
R16は、メチル、エチルまたはtert−ブチルを表す。)を、R16がメチルもしくはエチルを表す場合は塩基と反応させ、またはR16がtert−ブチルを表す場合、酸と反応させることで製造することができる。
R15は上記で提供した意味を有し、
R16は、メチル、エチルまたはtert−ブチルを表す。)を、R16がメチルもしくはエチルを表す場合は塩基と反応させ、またはR16がtert−ブチルを表す場合、酸と反応させることで製造することができる。
その反応は、不活性溶媒中、好ましくは0℃から室温の温度範囲で、大気圧下で行う。
塩基は例えば、水酸化ナトリウム、水酸化リチウムもしくは水酸化カリウムなどのアルカリ金属水酸化物、または炭酸セシウム、炭酸ナトリウムもしくは炭酸カリウムなどのアルカリ金属炭酸塩であり、好ましいものは水酸化ナトリウムである。
酸は例えば、トリフルオロ酢酸または塩化水素/ジオキサンである。適宜に、トリエチルシランを反応混合物に加えることができ、好ましいものはトリフルオロ酢酸およびトリエチルシランの混合物である。
不活性溶媒は、例えば、ジクロロメタン、トリクロロメタン、四塩化炭素、トリクロロエタン、テトラクロロエタン、1,2−ジクロロエタンもしくはトリクロロエチレンなどのハロゲン化炭化水素、ジエチルエーテル、メチルtert−ブチルエーテル、1,2−ジメトキシエタン、ジオキサン、テトラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテルもしくはジエチレングリコールジメチルエーテルなどのエーテル類、メタノール、エタノール、n−プロパノール、イソプロパノール、n−ブタノールもしくはtert−ブタノールなどのアルコール類、ベンゼン、キシレン、トルエン、ヘキサン、シクロヘキサンもしくは鉱油留分などの炭化水素、またはジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリルもしくはピリジンなどの他の溶媒、または溶媒の混合物であり、好ましいものはジオキサンである。
と反応させることで製造することができる。
方法[C]における反応は、方法[B]について記載の方法に従って行う。
方法[D]における反応は通常、不活性溶媒中、好ましくは0℃から溶媒還流までの温度範囲内で、標準圧力下に行う。
還元剤は、例えば、錯体水素化ホウ素化合物もしくは水素化アルミニウムなどの水素化物、さらには水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、水素化シアノホウ素ナトリウム、水素化リチウムアルミニウム、水素化アルミニウムビス−(2−メトキシエトキシ)ナトリウムまたはボラン/テトラヒドロフランなどのボラン類であり、好ましいものは水素化ホウ素ナトリウムである。
不活性溶媒は例えば、メタノール、エタノール、n−プロパノールもしくはイソプロパノールなどのアルコール類、またはジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフランなどのエーテル類、またはジメチルホルムアミドなどの他の溶媒であり、好ましいものはエタノールである。
式(Va)の化合物は、式(V)の化合物の下位集合である。
式(VII)、(VIII)および(IX)の化合物は公知であるか、公知の方法によって相当する出発化合物から合成することができ、または実施例セクションに記載の方法と同様にして製造することができる。
を、式(III)の化合物と反応させることで製造することができる。
その反応は、方法[A]について記載の方法に従って実施する。
式(X)の化合物は公知であるか、公知の方法によって相当する出発化合物から合成することができ、または実施例セクションに記載の方法と同様にして製造することができる。
出発化合物および式(I)の化合物の製造は、下記の合成図式によって示すことができる。
本発明による化合物は、予想外の有用な薬理活性スペクトルおよび良好な薬物動態挙動を有する。それらは、セリンプロテアーゼトロンビンのタンパク質分解活性を調節する化合物である。本発明による化合物は、血液凝固、血小板凝集(血小板のPAR−1活性化を介したもの)およびトロンビン誘発炎症、線維症および血管新生プロセスの活性化において非常に重要な役割を果たす基質のトロンビン触媒による酵素的開裂を阻害する。
従ってそれらは、ヒトおよび動物における疾患の治療および/または予防のための医薬としての使用に好適である。
本発明はさらに、障害、特には心血管障害、好ましくは血栓または血栓塞栓障害および/または血栓もしくは血栓塞栓合併症の治療および/または予防のための本発明による化合物の使用を提供する。
凝固カスケード終了時の主要な酵素として、トロンビンは、一連の変換を介して、カスケードのインパルスを血液の凝固状態に翻訳する。フィブリノーゲンを不溶なフィブリンに変換することで、フィブリン塊が形成され、それは同様に、トロンビン活性化XIIIa因子によって安定化される。TAFI(トロンビン活性化性線溶阻害因子)を活性化してTAFIaとすることで、トロンボモジュリンとの複合体におけるトロンビンが血塊の溶解を阻止する。V因子およびVIII因子の活性化により、トロンビンの産生が強化されることで、次に凝固反応が増幅される。さらに、トロンビンは、血小板凝集(PAR−1活性化を介したもの)の強力な誘因であり、その血小板凝集も止血に大きく寄与する。
従って、本発明による化合物は、血塊の形成を生じるまたは血塊の形成から生じ得る障害または合併症の治療および/または予防に好適である。
本発明に関して、「血栓または血栓塞栓障害」には、動脈血管系および静脈血管系の両方で生じ、本発明による化合物で治療可能な障害が含まれ、特には急性冠症候群(ACS)、ST部分上昇型心筋梗塞(STEMI)および非ST部分上昇型心筋梗塞(非STEMI)、安定狭心症、不安定狭心症、冠状動脈インターベンション、例えば、血管形成、ステント移植または大動脈冠動脈バイパス後の再閉塞および再狭窄などの心臓の冠動脈における障害であり、さらには末梢動脈閉塞疾患、肺塞栓症、静脈血栓塞栓症、特に深部下肢静脈および腎静脈における静脈血栓症、一過性脳虚血発作、さらに血栓性脳卒中および血栓塞栓性脳卒中もある。
凝固系の刺激は、各種の原因または関連障害によって起こり得る。特に、外科的介入、身体固定、ベッドへの拘束、感染または癌もしくは癌療法との関連で、凝固系は非常に活性化される可能性があり、血栓合併症、特に静脈血栓症が生じ得る。従って、本発明による化合物は、癌患者における外科的介入に関連した血栓の予防に好適である。従って、本発明による化合物は、活性化された凝固系を有する患者での、例えば記載の刺激状況での血栓の予防にも好適である。
従って、本発明の化合物はまた、急性、間欠性または持続性心不整脈、例えば、心房細動患者、および電気的除細動を受ける患者にて、さらには心臓弁障害患者または人工心臓弁を有する患者における、心原性血栓塞栓症、例えば、脳虚血、脳卒中ならびに全身性血栓塞栓症および虚血の予防および処置にも好適である。
血栓塞栓合併症はまた、微小血管性溶血性貧血、体外循環システム、例えば血液透析、人工心臓弁でも起こる。
さらに、特に血塊に組み込まれたトロンビンが血塊を安定化することから、本発明による化合物は、血塊がすでに存在する障害の治療に特に好適である。これらトロンビン分子の阻害が血塊の分解を促進することから、本発明による化合物を、既存の血塊の治療に用いることができる。これらの血塊は、全血管系で形成される可能性があり、特に虚血、炎症反応または塞栓形成を介した各種臓器での重大な合併症、例えば心筋梗塞または脳卒中、さらには特に下肢における深部静脈血栓後の肺塞栓症もしくは血栓後症候群を引き起こし得る。従って、本発明による化合物は、血塊が引き起こす眼血管の静脈および動脈閉塞、例えば加齢性黄斑変性の治療にも好適である。
組織プラスミノゲン活性化因子(tPA)などの溶解治療原理で認められる相乗効果により、当該化合物は、血栓溶解療法の関連での付加的な使用に好適である。
さらに、本発明による化合物は、微小血塊形成が関与する障害、例えば血管性認知症またはアルツハイマー病などの認知障害を生じ得る脳血管におけるフィブリン沈着の治療および/または予防に好適である。ここで、血塊は、閉塞およびさらなる疾患関連因子への結合の両方によって障害に寄与し得る。
さらに、本発明による化合物は、凝血促進成分に加えて、トロンビン作用の炎症誘発成分が非常に重要な役割を果たす障害の治療および/または予防に特に好適である。特に、凝固および炎症の相互亢進を本発明による化合物によって予防することで、血栓合併症の確率を決定的に低下させることができる。ここで、特に、アテローム動脈硬化性血管障害、運動系のリウマチ障害関連の炎症、肺の炎症障害、例えば肺線維症、腎臓の炎症障害、例えば糸球体腎炎、腸の炎症障害、例えばクローン病もしくは潰瘍性大腸炎、または糖尿病が基礎にある疾患、例えば糖尿病性網膜症もしくは腎障害関連で存在し得る障害の関連での治療および/または予防を考えることができる。
さらに、本発明による化合物は、腫瘍増殖および転移形成の阻害に、さらには血栓塞栓合併症、例えば、静脈血栓塞栓症などの予防および/または治療に、腫瘍患者、特に大きい外科的介入または化学療法もしくは放射線療法を受けている患者に用いることができる。
さらに、本発明の化合物は、肺高血圧の予防および/または治療にも好適である。
本発明の文脈で、「肺高血圧」という用語は、肺動脈高血圧、左心の障害に関連する肺高血圧、肺障害および/または低酸素症に関連する肺高血圧、および慢性血栓塞栓症(CTEPH)による肺高血圧を含む。
「肺動脈高血圧」には、特発性肺動脈高血圧(IPAH、以前は原発性肺高血圧とも称されていた)、家族性肺動脈高血圧(FPAH)および膠原病、先天性全身−肺シャント(congenital systemic−pulmonary shunt vitia)、門脈圧高血圧、HIV感染、ある種の薬物および医薬の摂取に、他の障害(甲状腺障害、糖原病、ゴーシェ病、遺伝性末梢血管拡張症、異常ヘモグロビン症、骨髄増殖性障害、脾摘出)に、肺静脈閉塞症および肺毛細血管腫症などの重大な静脈/毛細血管の寄与のある障害に関連する、随伴性肺動脈高血圧(APAH)、ならびに、新生児の持続性肺高血圧が含まれる。
左心障害に関連する肺高血圧には、疾患のある左心房または左心室、および、僧帽弁または大動脈弁の欠陥が含まれる。
肺障害および/または低酸素症に関連する肺高血圧には、慢性閉塞性肺障害、間質性肺障害、睡眠時無呼吸症候群、肺胞低換気、慢性高山病および遺伝的欠陥が含まれる。
慢性血栓塞栓症に起因する肺高血圧(CTEPH)には、近位肺動脈の血栓塞栓性閉塞、遠位肺動脈の血栓塞栓性閉塞および非血栓性肺塞栓症(腫瘍、寄生生物、異物)が含まれる。
本発明は、さらに、サルコイドーシス、組織球症Xおよびリンパ管腫に関連する肺高血圧の治療および/または予防のための医薬を製造するための、本発明の化合物の使用を提供する。
さらに、本発明の物質は、肺および肝臓の線維症の治療にも有用であり得る。
さらに、本発明の化合物は、感染疾患関連の播種性血管内凝固、および/または全身性炎症症候群(SIRS)、敗血性臓器機能不全、敗血性臓器不全および多臓器不全、急性呼吸促迫症候群(ARDS)、急性肺損傷(ALI)、敗血性ショックおよび/または敗血性臓器不全の治療および/または予防にも好適であり得る。
感染の過程では、多様な器官の微小血栓および続発性出血性合併症を伴う全身的な凝血系の活性化があり得る(播種性血管内凝固または消費性凝固障害、以後「DIC」と称する)。さらに、血管の透過性の増大ならびに流体およびタンパク質の血管外腔へのしみ出しを伴う内皮損傷があり得る。感染が進行するにつれて、臓器不全(例えば、腎不全、肝不全、呼吸不全、中枢神経の欠陥および/または心血管系の不全)または多臓器不全があり得る。
DICの場合では、損傷を受けた内皮細胞の表面、異物の表面または外傷を受けた血管外の組織で、凝血系の大きい活性化がある。結果として、様々な臓器の小血管での凝血があり、低酸素およびそれに続く臓器の機能不全を伴う。二次的に、凝固因子(例えば、X因子、プロトロンビンおよびフィブリノゲン)および血小板の消費があり、それは、血液が凝固する能力を低下させ、深刻な出血をもたらし得る。
本発明による化合物は、急性冠症候群(ACS)、特に深部下肢静脈および腎臓静脈での静脈血栓塞栓症、静脈血栓症、肺塞栓症の治療および/または予防、外科的介入の関連での、特に癌患者における外科的介入の関連での脳卒中および/または血栓症の予防にきわめて好適である。
本発明はさらに、障害、特に上記の障害の治療および/または予防のための本発明による化合物の使用を提供する。
本発明はさらに、障害、特に上記の障害の治療および/または予防のための医薬の製造における本発明による化合物の使用を提供する。
本発明はさらに、治療上有効量の本発明による化合物を用いる、障害、特に上記の障害の治療および/または予防方法を提供する。
本発明はさらに、治療上有効量の本発明による化合物を用いる、障害、特に上記の障害の治療および/または予防方法で使用される本発明による化合物を提供する。
本発明はさらに、本発明による化合物および1以上の別の活性化合物を含む医薬を提供する。
さらに、本発明による化合物は、エクス・ビボでの凝固の防止、例えば血塊形成によって引き起こされる臓器損傷に対しての移植される臓器の保護、および移植された臓器からの血栓塞栓症に対する臓器被移植者の保護、血液製剤および血漿製剤の保存、カテーテルおよび他の医療補助具および装置のクリーニング/前処理、イン・ビボもしくはエクス・ビボで使用される医療補助具および装置の合成表面のコーティング、またはIIa因子を含み得る生体サンプルに用いることもできる。
本発明は、さらに、特に、保存血液またはIIa因子を含有し得る生体サンプルにおける、イン・ビトロでの血液凝固の防止方法であって、抗凝血的に有効量の本発明による化合物を添加することを特徴とする方法を提供する。
本発明は、さらに、特に、上述の障害の治療および/または予防のための、本発明による化合物および1以上の別の活性化合物を含む医薬を提供する。組み合わせに好適な活性化合物の好ましい例には、下記のものなどがある。
・脂質低下物質、特に、HMG−CoA−(3−ヒドロキシ−3−メチルグルタリル−コエンザイムA)レダクターゼ阻害剤、例えば、ロバスタチン(メバコル(Mevacor))、シンバスタチン(ゾコル(Zocor))、プラバスタチン(プラバコール(Pravachol))、フルバスタチン(レスコール(Lescol))およびアトルバスタチン(リピトール);
・冠血管治療剤/血管拡張剤、特に、ACE(アンジオテンシン変換酵素)阻害剤、例えば、カプトプリル、リシノプリル、エナラプリル、ラミプリル、シラザプリル、ベナゼプリル、ホシノプリル、キナプリルおよびペリンドプリル、または、AII(アンジオテンシンII)受容体拮抗薬、例えば、エンブサルタン(embusartan)、ロサルタン、バルサルタン、イルベサルタン、カンデサルタン、エプロサルタンおよびテミサルタン(temisartan)、または、β−アドレナリン受容体拮抗薬、例えば、カルベジロール、アルプレノロール、ビソプロロール、アセブトロール、アテノロール、ベタキソロール、カルテオロール、メトプロロール、ナドロール、ペンブトロール、ピンドロール、プロパノロール(propanolol)およびチモロール、または、α−1−アドレナリン受容体拮抗薬、例えば、プラゾシン、ブナゾシン、ドキサゾシンおよびテラゾシン、または、利尿剤、例えば、ヒドロクロロチアジド、フロセミド、ブメタニド、ピレタニド、トラセミド、アミロライドおよびジヒドララジン、または、カルシウムチャンネル遮断薬、例えば、ベラパミルおよびジルチアゼム、または、ジヒドロピリジン誘導体、例えば、ニフェジピン(アダラート)およびニトレンジピン(バイオテンシン(Bayotensin))、または、ニトロ製剤、例えば、5−一硝酸イソソルビド、二硝酸イソソルビドおよび三硝酸グリセリン、または、環状グアノシン一リン酸(cGMP)の増加を引き起こす物質、例えば、可溶性グアニル酸シクラーゼの刺激剤、例えばリオシグアト;
・プラスミノーゲン活性化剤(血栓溶解剤/線維素溶解剤)および血栓溶解/線維素溶解を促進する化合物、例えば、プラスミノーゲン活性化因子阻害因子の阻害剤(PAI阻害剤)またはトロンビン活性化線維素溶解阻害因子の阻害剤(TAFI阻害剤)、例えば組織プラスミノーゲン活性化剤(t−PA、例えばActilyse(登録商標))、ストレプトキナーゼ、レテプラーゼおよびウロキナーゼ;
・抗凝血物質(抗凝血剤)、例えば、ヘパリン(UFH)、低分子量ヘパリン(LMW)、例えば、チンザパリン、セルトパリン(certoparin)、パルナパリン、ナドロパリン、アルデパリン、エノキサパリン、レビパリン、ダルテパリン、ダナパロイド、セムロパリン(AVE5026)、アドミパリン(M118)およびEP−42675/ORG42675;
・直接トロンビン阻害剤(DTI)、例えば、プラダキサ(ダビガトラン)、アテセガトラン(atecegatran)(AZD−0837)、DP−4088、SSR−182289A、アルガトロバン、ビバリルジンおよびタノギトラン(BIBT−986およびプロドラッグBIBT−1011)、ヒルジン;
・直接Xa因子阻害剤、例えば、リバロキサバン、アピキサバン、エドキサバン(DU−176b)、ベトリキサバン(PRT−54021)、R−1663、ダレキサバン(YM−150)、オタミキサバン(otamixaban)(FXV−673/RPR−130673)、レタキサバン(letaxaban)(TAK−442)、ラザキサバン(razaxaban)(DPC−906)、DX−9065a、LY−517717、イドラパリナックスおよびフォンダパリナックス;
・血小板凝集阻害性物質(血小板凝集阻害剤、栓球凝集阻害剤)、例えば、P2Y12拮抗薬、例えばアセチルサリチル酸(例えばアスピリン)、チクロピジン(チクリド(Ticlid))、クロピドグレル(プラビックス)、プラスグレル、チカグレロル、カングレロル、エリノグレル、ボラパクサール;
・フィブリノゲン受容体拮抗薬(糖タンパク質−IIb/IIIa拮抗薬)、例えば、アブシキシマブ、エプチフィバチド、チロフィバン、ラミフィバン(lamifiban)、レフラダフィバン(lefradafiban)およびフラダフィバン(fradafiban);
・組換えヒト活性化タンパク質C、例えばザイグリス;
・ならびに、抗不整脈薬。
・冠血管治療剤/血管拡張剤、特に、ACE(アンジオテンシン変換酵素)阻害剤、例えば、カプトプリル、リシノプリル、エナラプリル、ラミプリル、シラザプリル、ベナゼプリル、ホシノプリル、キナプリルおよびペリンドプリル、または、AII(アンジオテンシンII)受容体拮抗薬、例えば、エンブサルタン(embusartan)、ロサルタン、バルサルタン、イルベサルタン、カンデサルタン、エプロサルタンおよびテミサルタン(temisartan)、または、β−アドレナリン受容体拮抗薬、例えば、カルベジロール、アルプレノロール、ビソプロロール、アセブトロール、アテノロール、ベタキソロール、カルテオロール、メトプロロール、ナドロール、ペンブトロール、ピンドロール、プロパノロール(propanolol)およびチモロール、または、α−1−アドレナリン受容体拮抗薬、例えば、プラゾシン、ブナゾシン、ドキサゾシンおよびテラゾシン、または、利尿剤、例えば、ヒドロクロロチアジド、フロセミド、ブメタニド、ピレタニド、トラセミド、アミロライドおよびジヒドララジン、または、カルシウムチャンネル遮断薬、例えば、ベラパミルおよびジルチアゼム、または、ジヒドロピリジン誘導体、例えば、ニフェジピン(アダラート)およびニトレンジピン(バイオテンシン(Bayotensin))、または、ニトロ製剤、例えば、5−一硝酸イソソルビド、二硝酸イソソルビドおよび三硝酸グリセリン、または、環状グアノシン一リン酸(cGMP)の増加を引き起こす物質、例えば、可溶性グアニル酸シクラーゼの刺激剤、例えばリオシグアト;
・プラスミノーゲン活性化剤(血栓溶解剤/線維素溶解剤)および血栓溶解/線維素溶解を促進する化合物、例えば、プラスミノーゲン活性化因子阻害因子の阻害剤(PAI阻害剤)またはトロンビン活性化線維素溶解阻害因子の阻害剤(TAFI阻害剤)、例えば組織プラスミノーゲン活性化剤(t−PA、例えばActilyse(登録商標))、ストレプトキナーゼ、レテプラーゼおよびウロキナーゼ;
・抗凝血物質(抗凝血剤)、例えば、ヘパリン(UFH)、低分子量ヘパリン(LMW)、例えば、チンザパリン、セルトパリン(certoparin)、パルナパリン、ナドロパリン、アルデパリン、エノキサパリン、レビパリン、ダルテパリン、ダナパロイド、セムロパリン(AVE5026)、アドミパリン(M118)およびEP−42675/ORG42675;
・直接トロンビン阻害剤(DTI)、例えば、プラダキサ(ダビガトラン)、アテセガトラン(atecegatran)(AZD−0837)、DP−4088、SSR−182289A、アルガトロバン、ビバリルジンおよびタノギトラン(BIBT−986およびプロドラッグBIBT−1011)、ヒルジン;
・直接Xa因子阻害剤、例えば、リバロキサバン、アピキサバン、エドキサバン(DU−176b)、ベトリキサバン(PRT−54021)、R−1663、ダレキサバン(YM−150)、オタミキサバン(otamixaban)(FXV−673/RPR−130673)、レタキサバン(letaxaban)(TAK−442)、ラザキサバン(razaxaban)(DPC−906)、DX−9065a、LY−517717、イドラパリナックスおよびフォンダパリナックス;
・血小板凝集阻害性物質(血小板凝集阻害剤、栓球凝集阻害剤)、例えば、P2Y12拮抗薬、例えばアセチルサリチル酸(例えばアスピリン)、チクロピジン(チクリド(Ticlid))、クロピドグレル(プラビックス)、プラスグレル、チカグレロル、カングレロル、エリノグレル、ボラパクサール;
・フィブリノゲン受容体拮抗薬(糖タンパク質−IIb/IIIa拮抗薬)、例えば、アブシキシマブ、エプチフィバチド、チロフィバン、ラミフィバン(lamifiban)、レフラダフィバン(lefradafiban)およびフラダフィバン(fradafiban);
・組換えヒト活性化タンパク質C、例えばザイグリス;
・ならびに、抗不整脈薬。
本発明はさらに、本発明による化合物および下記構造式を有する5−クロロ−N−({(5S)−2−オキソ−3−[4−(3−オキソ−4−モルホリニル)フェニル]−1,3−オキサゾリジン−5−イル}メチル)−2−チオフェンカルボキサミド(リバーロキサバン)[WO01/47919]の組み合わせを提供する。
本発明はさらに、
{2−[(3−クロロベンジル)アミノ]−8−メトキシ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−6−イル}[(5R)−2−(2−ヒドロキシエチル)−2,5−ジメチルモルホリン−4−イル]メタノン[エナンチオマー的に純粋な異性体]
または
(2−{[1−(3−クロロフェニル)−2−フルオロエチル]アミノ}−8−メトキシ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−6−イル)[(シス)−2−ヒドロキシ−7−メチル−8−オキサ−5−アザスピロ[3.5]ノナ−5−イル]メタノン[エナンチオマー的に純粋な異性体1]
または
{2−[(3−クロロベンジル)アミノ]−8−メトキシ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−6−イル}[(5R)−2−(2−ヒドロキシプロピル)−2,5−ジメチルモルホリン−4−イル]メタノン[エナンチオマー的に純粋な異性体]
または
4−({2−[(3−クロロベンジル)アミノ]−8−メトキシ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−6−イル}カルボニル)−3−メチル−1,4−ジアザビシクロ[4.2.0]オクタン−2−オン[エナンチオマー的に純粋な異性体]
またはこれらの塩、これらの溶媒和物もしくはこれらの塩の溶媒和物と、下記構造式の5−クロロ−N−({(5S)−2−オキソ−3−[4−(3−オキソ−4−モルホリニル)フェニル]−1,3−オキサゾリジン−5−イル}メチル)−2−チオフェンカルボキサミド(リバーロキサバン):
{2−[(3−クロロベンジル)アミノ]−8−メトキシ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−6−イル}[(5R)−2−(2−ヒドロキシエチル)−2,5−ジメチルモルホリン−4−イル]メタノン[エナンチオマー的に純粋な異性体]
または
(2−{[1−(3−クロロフェニル)−2−フルオロエチル]アミノ}−8−メトキシ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−6−イル)[(シス)−2−ヒドロキシ−7−メチル−8−オキサ−5−アザスピロ[3.5]ノナ−5−イル]メタノン[エナンチオマー的に純粋な異性体1]
または
{2−[(3−クロロベンジル)アミノ]−8−メトキシ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−6−イル}[(5R)−2−(2−ヒドロキシプロピル)−2,5−ジメチルモルホリン−4−イル]メタノン[エナンチオマー的に純粋な異性体]
または
4−({2−[(3−クロロベンジル)アミノ]−8−メトキシ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−6−イル}カルボニル)−3−メチル−1,4−ジアザビシクロ[4.2.0]オクタン−2−オン[エナンチオマー的に純粋な異性体]
またはこれらの塩、これらの溶媒和物もしくはこれらの塩の溶媒和物と、下記構造式の5−クロロ−N−({(5S)−2−オキソ−3−[4−(3−オキソ−4−モルホリニル)フェニル]−1,3−オキサゾリジン−5−イル}メチル)−2−チオフェンカルボキサミド(リバーロキサバン):
との組み合わせを提供する。
本発明による化合物は、全身的および/または局所的に作用し得る。これに関しては、それら化合物は、好適な方法で、例えば、経口、非経口、肺、経鼻、舌下、舌、口腔、直腸、皮膚、経皮、結膜もしくは耳経路で、または、インプラントもしくはステントとして投与することができる。
本発明による化合物は、これらの投与経路に好適な投与形態で投与することができる。
経口投与に好適な投与形態は、先行技術に従って機能し、本発明による化合物を迅速および/または改変された様式で送達し、本発明による化合物を結晶形および/または非晶質および/または溶解形で含有する投与形態、例えば、錠剤(非コートまたはコート錠、例えば、腸溶性コーティング、または不溶であるか、遅れて溶解し、本発明による化合物の放出を制御するコーティングを有するもの)、口中で迅速に崩壊する錠剤、または、フィルム/ウェハ、フィルム/凍結乾燥物、カプセル(例えば、硬または軟ゼラチンカプセル)、糖衣錠、粒剤、ペレット、粉剤、乳濁液、懸濁液、エアロゾルまたは液剤である。
非経口投与は、吸収段階を回避して(例えば、静脈、動脈、心臓内、脊髄内または腰椎内経路)、または吸収を含めて(例えば、筋肉内、皮下、皮内、経皮または腹腔内経路)行うことができる。非経口投与に適した投与形態には、液剤、懸濁液、乳濁液、凍結乾燥物または無菌粉剤の形態での注射製剤および注入製剤などがある。
経口投与が好ましい。
他の投与経路に好適な投与形態は、例えば、吸入用医薬形態(粉末吸入器、噴霧器など)、点鼻薬、液剤または噴霧剤;舌投与、舌下投与または口腔投与用錠剤、フィルム/ウェハまたはカプセル、坐剤、耳もしくは眼球用製剤、膣カプセル、水系懸濁液(ローション、振盪混合物)、親油性懸濁液、軟膏、クリーム、経皮療法システム(例えば貼付剤)、乳液、ペースト、泡剤、粉剤、インプラントまたはステントである。
本発明の化合物は、言及した投与形態に変換することができる。これは、自体公知の方法で、不活性な無毒性の医薬として好適な賦形剤と混合することで行うことができる。これらの賦形剤には、担体(例えば微結晶セルロース、ラクトース、マンニトール)、溶媒(例えば液体ポリエチレングリコール類)、乳化剤および分散剤または湿展剤(例えばドデシル硫酸ナトリウム、ポリオキシソルビタンオレエート)、結合剤(例えばポリビニルピロリドン)、合成および天然ポリマー(例えばアルブミン)、安定化剤(例えば抗酸化剤、例えばアスコルビン酸など)、着色剤(例えば無機顔料、例えば酸化鉄など)および香味剤および/または臭気矯正剤などがある。
本発明はさらに、好ましくは1以上の不活性な無毒性の医薬として好適な賦形剤とともに少なくとも一つの本発明の化合物を含む医薬、および上記目的のためのそれらの使用を提供する。
非経口投与の場合、24時間ごとに約5から250mgの量を投与して効果的な結果を達成することが有利であることが認められている。経口投与の場合、その量は、24時間ごとに約5から500mgである。
それにも拘わらず、具体的には、体重、投与経路、有効成分に対する個体の応答、製剤の性質および投与を行う時点もしくは間隔の関数として、指定量から逸脱することが必要な場合もある。
別段の断りがない限り、下記の試験および実施例におけるパーセントは、重量基準パーセントであり、部は重量部である。液体/液体溶液についての溶媒比、希釈比および濃度データは、それぞれ体積基準である。「w/v」は「重量/体積」を意味する。例えば、「10%w/v」は、溶液または懸濁液100mLが物質10gを含むことを意味する。
A)実施例
略称:
d:日数、二重線(NMR)
TLC:薄層クロマトグラフィー
DCI:直接化学イオン化(MS)
dd:二重線の二重線(NMR)
DMAP:4−ジメチルアミノピリジン
DMF:N,N−ジメチルホルムアミド
DMSO:ジメチルスルホキシド
of th.:理論値の(収率)
ESI:エレクトロスプレーイオン化
h:時間
HATU:O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N′,N′−テトラメチルウロニウム・ヘキサフルオロホスフェート
HPLC:高圧、高性能液体クロマトグラフィー
LC−MS:液体クロマトグラフィー連結質量分析
m:多重線(NMR)
M:モル濃度
min:分
MS:質量分析
prep.:分取(HPLC)
N:規定度
NMR:核磁気共鳴分光分析
q:四重線(NMR)
quant.:定量的
RP:逆相(HPLC)
RT:室温
Rt:保持時間
s:一重線(NMR)
t:三重線(NMR)
TFA:トリフルオロ酢酸
THF:テトラヒドロフラン。
略称:
d:日数、二重線(NMR)
TLC:薄層クロマトグラフィー
DCI:直接化学イオン化(MS)
dd:二重線の二重線(NMR)
DMAP:4−ジメチルアミノピリジン
DMF:N,N−ジメチルホルムアミド
DMSO:ジメチルスルホキシド
of th.:理論値の(収率)
ESI:エレクトロスプレーイオン化
h:時間
HATU:O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N′,N′−テトラメチルウロニウム・ヘキサフルオロホスフェート
HPLC:高圧、高性能液体クロマトグラフィー
LC−MS:液体クロマトグラフィー連結質量分析
m:多重線(NMR)
M:モル濃度
min:分
MS:質量分析
prep.:分取(HPLC)
N:規定度
NMR:核磁気共鳴分光分析
q:四重線(NMR)
quant.:定量的
RP:逆相(HPLC)
RT:室温
Rt:保持時間
s:一重線(NMR)
t:三重線(NMR)
TFA:トリフルオロ酢酸
THF:テトラヒドロフラン。
LC−MS法:
方法1A:装置:Waters ACQUITY SQD UPLCシステム;カラム:Waters Acquity UPLC HSS T3 1.8μ 50×1mm;移動相A:水1リットル+99%強度ギ酸0.25mL;移動相B:アセトニトリル1リットル+99%強度ギ酸0.25mL;勾配:0.0分90%A→1.2分5%A→2.0分5%A;オーブン:50℃;流量:0.40mL/分;UV検出:208−400nm。
方法1A:装置:Waters ACQUITY SQD UPLCシステム;カラム:Waters Acquity UPLC HSS T3 1.8μ 50×1mm;移動相A:水1リットル+99%強度ギ酸0.25mL;移動相B:アセトニトリル1リットル+99%強度ギ酸0.25mL;勾配:0.0分90%A→1.2分5%A→2.0分5%A;オーブン:50℃;流量:0.40mL/分;UV検出:208−400nm。
方法2A:装置:Waters ACQUITY SQD UPLCシステム;カラム:Waters Acquity UPLC HSS T3 1.8μ 30×2mm;移動相A:水1リットル+99%強度ギ酸0.25mL;移動相B:アセトニトリル1リットル+99%強度ギ酸0.25mL;勾配:0.0分90%A→1.2分5%A→2.0分5%A;オーブン:50℃;流量:0.60mL/分;UV検出:208−400nm。
方法3A:装置:Waters UPLC Acquity搭載Micromass Quattro Premier;カラム:Thermo Hypersil GOLD1.9μ 50×1mm;移動相A:水1リットル+50%強度ギ酸0.5mL;移動相B:アセトニトリル1リットル+50%強度ギ酸0.5mL;勾配:0.0分97%A→0.5分97%A→3.2分5%A→4.0分5%A;オーブン:50℃;流量:0.3mL/分;UV検出:210nm。
方法4A:MS装置:Waters(Micromass)Quattro Micro;HPLC装置:Agilent 1100シリーズ;カラム:YMC−Triart C18 3μ 50×3mm;移動相A:水1リットル+0.01molの炭酸アンモニウム、移動相B:アセトニトリル1リットル;勾配:0.0分100%A→2.75分5%A→4.5分5%A;オーブン:40℃;流量:1.25mL/分;UV検出:210nm。
方法5A:MS装置:Waters(Micromass)QM;HPLC装置:Agilent 1100シリーズ;カラム:Agilent ZORBAX Extend−C18 3.0×50mm 3.5ミクロン;移動相A:水1リットル+0.01molの炭酸アンモニウム、移動相B:アセトニトリル1リットル;勾配:0.0分98%A→0.2分98%A→3.0分5%A→4.5分5%A;オーブン:40℃;流量:1.75mL/分;UV検出:210nm。
方法6A:MS装置:Waters(Micromass)ZQ;HPLC装置:Agilent 1100シリーズ;カラム:Agilent ZORBAXExtend−C18 3.0×50mm 3.5ミクロン;移動相A:水1リットル+0.01molの炭酸アンモニウム、移動相B:アセトニトリル1リットル;勾配:0.0分98%A→0.2分98%A→3.0分5%A→4.5分5%A;オーブン:40℃;流量:1.75mL/分;UV検出:210nm。
方法7A:装置:Waters ACQUITY SQD UPLCシステム;カラム:Waters Acquity UPLC HSS T3 1.8μ 50×1mm;移動相A:水1リットル+99%強度ギ酸0.25mL;移動相B:アセトニトリル1リットル+99%強度ギ酸0.25mL;勾配:0.0分95%A→6.0分5%A→7.5分5%A;オーブン:50℃;流量:0.35mL/分;UV検出:210−400nm。
方法8A:装置:Waters ACQUITY SQD UPLCシステム;カラム:Waters Acquity UPLC HSS T3 1.8μ 50×1mm;移動相A:水1リットル+99%強度ギ酸0.25mL;移動相B:アセトニトリル1リットル+99%強度ギ酸0.25mL;勾配:0.0分90%A→1.2分5%A→2.0分5%A;オーブン:50℃;流量:0.40mL/分;UV検出:210−400nm。
GC−MS法:
方法1B:装置:Thermo DFS、Trace GC Ultra;カラム:Restek RTX−35、15m×200μm×0.33μm;一定ヘリウム流量:1.20mL/分;オーブン:60℃;注入:220℃;勾配:60℃、30℃/分→300℃(3.33分間維持).
方法2B:装置:MicromassGCT、GC6890;カラム:Restek RTX−35、15m×200μm×0.33μm;一定ヘリウム流量:0.88mL/分;オーブン:70℃;注入:250℃;勾配:70℃、30℃/分→310℃(3分間維持).
MS法:
方法1C:装置:Thermo Fisher−Scientific DSQ;化学イオン化;反応ガスNH3;ソース温度:200℃;イオン化エネルギー70eV。
方法1B:装置:Thermo DFS、Trace GC Ultra;カラム:Restek RTX−35、15m×200μm×0.33μm;一定ヘリウム流量:1.20mL/分;オーブン:60℃;注入:220℃;勾配:60℃、30℃/分→300℃(3.33分間維持).
方法2B:装置:MicromassGCT、GC6890;カラム:Restek RTX−35、15m×200μm×0.33μm;一定ヘリウム流量:0.88mL/分;オーブン:70℃;注入:250℃;勾配:70℃、30℃/分→310℃(3分間維持).
MS法:
方法1C:装置:Thermo Fisher−Scientific DSQ;化学イオン化;反応ガスNH3;ソース温度:200℃;イオン化エネルギー70eV。
方法2C:装置:Waters ZQ2000;エレクトロスプレイイオン化;移動相A:水1リットル+99%強度ギ酸0.25mL;移動相B:アセトニトリル1リットル+99%強度ギ酸0.25mL;25%A、75%B;流量:0.25mL/分。
キラル相での分取エナンチオマー/ジアステレオマー分離:
方法1D:相:Daicel Chiralpak AZ−H、5μm 250mm×30mm、移動相:イソヘキサン/エタノール50:50;流量:40mL/分;温度:20℃;UV検出:220nm。
方法1D:相:Daicel Chiralpak AZ−H、5μm 250mm×30mm、移動相:イソヘキサン/エタノール50:50;流量:40mL/分;温度:20℃;UV検出:220nm。
方法2D:相:Daicel Chiralpak AZ−H、5μm 250mm×30mm、移動相:イソヘキサン/エタノール50:50;流量:40mL/分;温度:25℃;UV検出:220nm。
方法3D:相:Daicel Chiralpak AD−H SFC、10μm 250mm×20mm、移動相:二酸化炭素/エタノール70:30;流量:100mL/分、メークアップ流量:30mL/分、背圧:80バール;温度:40℃;UV検出:220nm。
方法4D:相:Daicel Chiralpak AD−H、5μm 250mm×20mm、移動相:イソヘキサン/イソプロパノール70:30;流量:20mL/分;温度:25℃;UV検出:230nm。
方法5D:相:Daicel Chiralpak AZ−H、5μm 250mm×30mm、移動相:イソヘキサン/エタノール90:10;流量:40mL/分;温度:25℃;UV検出:220nm。
方法6D:相:Daicel Chiralpak AY−H、5μm 250mm×20mm、移動相:イソヘキサン/エタノール90:10;流量:40mL/分;温度:40℃;UV検出:220nm。
方法7D:相:Daicel Chiralpak AS−H、5μm 250mm×20mm、移動相:イソヘキサン/エタノール70:30;流量:20mL/分;温度:25℃;UV検出:230nm。
方法8D:相:Daicel Chiralpak AZ−H、5μm 250mm×30mm、移動相:イソヘキサン/エタノール50:50;流量:20mL/分;温度:25℃;UV検出:220nm。
方法9D:相:Daicel Chiralpak OZ−H、5μm 250mm×20mm、移動相:イソヘキサン/エタノール50:50;流量:15mL/分;温度:30℃;UV検出:220nm。
方法10D:相:Daicel Chiralpak OD−H、5μm 250mm×20mm、移動相:イソヘキサン/エタノール60:40;流量:20mL/分;温度:22℃;UV検出:230nm。
方法11D:相:Daicel Chiralpak AD−H SFC、10μm 250mm×20mm、移動相:二酸化炭素/メタノール70:30;流量:100mL/分、メークアップ流量:30mL/分、背圧:80バール;温度:40℃;UV検出:210nm。
方法12D:相:Daicel Chiralcel AD−H、5μm 250mm×20mm;移動相:イソヘキサン/エタノール50:50+0.2%ジエチルアミン;流量:20mL/分;温度:20℃;UV検出:220nm。
方法13D:相:Daicel Chiralcel AD−H、5μm 250mm×20mm;移動相:イソヘキサン/イソプロパノール50:50+0.2%ジエチルアミン;流量:20mL/分;温度:20℃;UV検出:230nm。
方法14D:相:Daicel Chiralpak OD−H、5μm 250mm×20mm、移動相:イソヘキサン/イソプロパノール50:50;流量:20mL/分;温度:25℃;UV検出:230nm。
方法15D:相:Daicel Chiralpak IC、5μm 250mm×20mm;移動相:tert−ブチルメチルエーテル/メタノール50:50;流量:20mL/分;温度:25℃;UV検出:220nm。
方法16D:相:Daicel Chiralpak AY−H、5μm 250mm×20mm、移動相:イソヘキサン/エタノール50:50;流量:20mL/分;温度:20℃;UV検出:230nm。
方法17D:相:Daicel Chiralpak AS−H、5μm 250mm×20mm、移動相:イソヘキサン/エタノール90:10;流量:20mL/分;温度:25℃;UV検出:220nm。
方法18D:相:Daicel Chiralcel AZ−H、5μm 250mm×40mm;移動相:イソヘキサン/エタノール90:10+0.2%ジエチルアミン;流量:35mL/分;温度:25℃;UV検出:230nm。
方法19D:相:Daicel IA、5μm 250mm×40mm;移動相:tert−ブチルメチルエーテル/メタノール50:50;流量:20mL/分;温度:25℃;UV検出:230nm。
方法20D:相:Daicel Chiralcel AD−H、5μm 250mm×20mm;移動相:イソヘキサン/イソプロパノール60:40+0.2%ジエチルアミン;流量:20mL/分;温度:20℃;UV検出:220nm。
方法21D:相:Daicel Chiralpak IC、5μm 250mm×20mm;移動相:tert−ブチルメチルエーテル/メタノール/アセトニトリル50:25:25;流量:15mL/分;温度:35℃;UV検出:220nm。
方法22D:相:Daicel Chiralcel AZ−H、5μm 250mm×40mm;移動相:イソヘキサン/エタノール90:10+0.2%ジエチルアミン;流量:15mL/分;温度:30℃;UV検出:220nm。
方法23D:相:Daicel Chiralcel AD−H、5μm 250mm×20mm;移動相:イソヘキサン/イソプロパノール50:50;流量:20mL/分;温度:40℃;UV検出:210nm。
方法24D:相:Daicel Chiralpak IC、5μm 250mm×20mm;移動相:アセトニトリル/メタノール30:70;流量:30mL/分;温度:25℃;UV検出:220nm。
方法25D:相:Daicel Chiralpak OD−H、5μm 250mm×20mm、移動相:イソヘキサン/エタノール50:50;流量:20mL/分;温度:20℃;UV検出:220nm。
方法26D:相:Daicel Chiralpak AS−H、5μm 250mm×20mm;移動相:イソヘキサン/エタノール70:30+0.2%ジエチルアミン;流量:20mL/分;温度:20℃;UV検出:220nm。
方法27D:相:Daicel Chiralpak AD−H SFC、5μm 250mm×30mm、移動相:二酸化炭素/メタノール80:20;流量:100mL/分、1.5分間の二酸化炭素/メタノール70:30から3分後に段階的勾配;メークアップ流量:30mL/分、背圧:120バール;温度:40℃;UV検出:210nm。
方法28D:相:Daicel Chiralpak AS−H、5μm、250mm×20mm、移動相:50%イソヘキサン、50%エタノール;流量:20mL/分;温度:25℃;検出:220nm。
方法29D:相:Daicel Chiralpak OD−H、5μm 250mm×4mm、移動相:95%イソヘキサン、5%エタノール+1%ジエチルアミン;流量:20mL/分;温度:40℃;検出:220nm。
方法30D:相:Daicel Chiralpak AZ−H5μm 250mm×30mm、移動相:10%イソヘキサン、90%エタノール+0.2%ジエチルアミン;流量:40mL/分;温度:20℃;検出:220nm。
方法31D:相:Daicel Chiralpak OD−H、5μm 250mm×20mm、移動相:95%イソヘキサン、5%エタノール;流量:20mL/分;温度:40℃;検出:220nm。
方法32D:相:Daicel Chiralpak AD−H、5μm、250mm×4mm;移動相:50%イソヘキサン、50%エタノール/イソプロパノール、0.2%ジエチルアミン;流量:1mL/分;温度:40℃;検出:230nm。
方法33D:相:Daicel Chiralpak AS−H、5μm、250mm×20mm、移動相:70%イソヘキサン、30%エタノール/イソプロパノール、0.2%ジエチルアミン;流量:20mL/分;温度:40℃;検出:230nm。
方法34D:相:Daicel Chiralpak OZ−H、5μm 250mm×20mm、移動相:30%イソヘキサン、70%エタノール(0.2%ジエチルアミン含有);流量:15mL/分;温度:40℃;検出:220nm。
方法35D:相:Daicel Chiralpak AS−H、5μm、250mm×20mm、移動相:65%イソヘキサン、35%エタノール(0.2%ジエチルアミン含有);流量:20mL/分;温度:25℃;検出:220nm。
方法36D:相:Daicel Chiralpak AS−H、5μm、250mm×20mm、移動相:50%イソヘキサン、50%イソプロパノール;流量:20mL/分;温度:25℃;検出:220nm。
方法37D:相:Daicel Chiralpak AS−H、5μm、250mm×20mm、移動相:50%イソヘキサン、50%エタノール;流量:20mL/分;温度:25℃;検出:230nm。
キラル相での分析エナンチオマー/ジアステレオマー分離:
方法1E:相:Daicel Chiralcel OZ−H、5μm 250mm×4.6mm;移動相:イソヘキサン/エタノール50:50;流量:1mL/分;温度:30℃;UV検出:220nm。
方法1E:相:Daicel Chiralcel OZ−H、5μm 250mm×4.6mm;移動相:イソヘキサン/エタノール50:50;流量:1mL/分;温度:30℃;UV検出:220nm。
方法2E:相:Daicel Chiralcel AZ−H、5μm 250mm×4.6mm;移動相:イソヘキサン/エタノール50:50;流量:1mL/分;温度:30℃;UV検出:220nm。
方法3E:相:Daicel Chiralpak AD−H SFC、5μm 250mm×4.6mm、移動相:二酸化炭素/エタノール70:30;流量:3mL/分;温度:30℃;UV検出:220nm。
方法4E:相:Daicel Chiralpak AD−H、5μm 250mm×4.6mm、移動相:イソヘキサン/イソプロパノール50:50;流量:1mL/分;温度:30℃;UV検出:220nm。
方法5E:相:LUX Amylose−2、5μm 250mm×4.6mm;移動相:イソヘキサン/エタノール90:10;流量:1mL/分;温度:30℃;UV検出:220nm。
方法6E:相:Daicel Chiralpak AS−H、5μm 250mm×4.6mm、移動相:イソヘキサン/イソプロパノール50:50;流量:1mL/分;温度:30℃;UV検出:220nm。
方法7E:相:Daicel Chiralcel OD−H、5μm 250mm×4.6mm;移動相:イソヘキサン/エタノール80:20+0.2%ジエチルアミン;流量:1mL/分;温度:40℃;UV検出:220nm。
方法8E:相:Daicel Chiralpak AD−H、5μm 250mm×4.6mm、移動相:イソヘキサン/エタノール50:50;流量:1mL/分;温度:30℃;UV検出:220nm。
方法9E:相:Daicel Chiralcel OZ−H、5μm 250mm×4.6mm;移動相:イソヘキサン/エタノール50:50;流量:1mL/分;温度:40℃;UV検出:220nm。
方法10E:相:Daicel Chiralcel OD−H、5μm 250mm×4.6mm;移動相:イソヘキサン/エタノール50:50;流量:1mL/分;温度:30℃;UV検出:220nm。
方法11E:相:Daicel Chiralpak AD−H SFC、5μm 250mm×4.6mm、移動相:二酸化炭素/エタノール70:30;流量:4mL/分;温度:30℃;UV検出:220nm。
方法12E:相:Daicel Chiralcel AD−H、5μm 250mm×4.6mm;移動相:イソヘキサン/エタノール50:50+0.2%ジエチルアミン;流量:1mL/分;温度:40℃;UV検出:220nm。
方法13E:相:Daicel Chiralpak OD−H、5μm 250mm×4.6mm、移動相:イソヘキサン/イソプロパノール50:50;流量:1mL/分;温度:25℃;UV検出:220nm。
方法14E:相:Daicel Chiralpak IC、5μm 250mm×4.6mm;移動相:tert−ブチルメチルエーテル/メタノール50:50;流量:1mL/分;温度:30℃;UV検出:220nm。
方法15E:相:Daicel Chiralpak AY−H、5μm 250mm×4.6mm、移動相:イソヘキサン/エタノール50:50;流量:1mL/分;温度:45℃;UV検出:220nm。
方法16E:相:Daicel Chiralcel AZ−H、5μm 250mm×4.6mm;移動相:イソヘキサン/エタノール90:10;流量:1mL/分;温度:30℃;UV検出:220nm。
方法17E:相:Daicel Chiralpak AS−H、5μm 250mm×4.6mm、移動相:イソヘキサン/エタノール90:10;流量:1mL/分;温度:30℃;UV検出:220nm。
方法18E:相:Daicel Chiralcel AZ−H、5μm 250mm×4.6mm;移動相:イソヘキサン/エタノール90:10+0.2%ジエチルアミン;流量:1mL/分;温度:40℃;UV検出:230nm。
方法19E:相:Daicel IA、5μm 250mm×4.6mm;移動相:tert−ブチルメチルエーテル/メタノール50:50;流量:1mL/分;温度:30℃;UV検出:220nm。
方法20E:相:Daicel Chiralcel AD−H、5μm 250mm×4.6mm;移動相:イソヘキサン/イソプロパノール50:50+0.2%ジエチルアミン;流量:1mL/分;温度:40℃;UV検出:220nm。
方法21E:相:Daicel Chiralpak IC、5μm 250mm×4.6mm;移動相:tert−ブチルメチルエーテル/メタノール50:50;流量:1mL/分;温度:40℃;UV検出:220nm。
方法22E:相:Daicel Chiralpak IC、5μm 250mm×4.6mm;移動相:アセトニトリル/メタノール30:70;流量:1mL/分;温度:30℃;UV検出:220nm。
方法23E:相:Daicel Chiralcel OD−H、5μm 250mm×4.6mm;移動相:イソヘキサン/エタノール80:20;流量:1mL/分;温度:40℃;UV検出:220nm。
方法24E:相:Daicel Chiralcel OZ−H、5μm、250mm×4.6mm;移動相:イソヘキサン/エタノール50:50;流量:1mL/分;温度:30℃;UV検出:220nm。
方法25E:相:Daicel Chiralpak AD−H SFC、5μm 250mm×4.6mm;移動相:二酸化炭素/メタノール70:30;流量:3mL/分;温度:30℃;UV検出:220nm。
方法26E:相:Daicel Chiralpak AS−H、5μm、250mm×4.6mm、移動相:50%イソヘキサン、50%エタノール;流量:1mL/分;温度:25℃;検出:220nm。
方法27E:相:Daicel Chiralpak AS−H、5μm、250mm×4.6mm、移動相:30%イソヘキサン、70%エタノール;流量:1mL/分;温度:30℃;検出:220nm。
方法28E:相:Daicel Chiralpak OD−H、5μm 250mm×4.6mm、移動相:95%イソヘキサン、5%エタノール;流量:1mL/分;温度:30℃;検出:220nm。
方法29E:相:Daicel Chiralpak AD−H、5μm、250mm×4mm;移動相:50%イソヘキサン、50%エタノール/イソプロパノール、0.2%ジエチルアミン;流量:1mL/分;温度:40℃;検出:230nm。
方法30E:相:Daicel Chiralpak AS−H、5μm、250mm×4mm、移動相:50%イソヘキサン、50%エタノール/イソプロパノール、0.2%ジエチルアミン;流量:1mL/分;温度:40℃;検出:230nm。
方法31E:相:Daicel Chiralpak OZ−H、5μm 250mm×4.6mm、移動相:30%イソヘキサン、70%エタノール+0.2%ジエチルアミン;流量:1mL/分;温度:40℃;検出:230nm。
方法32E:相:Daicel Chiralpak AS−H、5μm、250mm×4.6mm、移動相:50%イソヘキサン、50%エタノール(0.2%ジエチルアミン含有);流量:1mL/分;温度:40℃;検出:220nm。
方法33E:相:Daicel Chiralpak AS−H、5μm、250mm×4.6mm、移動相:50%イソヘキサン、50%イソプロパノール(0.2%ジエチルアミン含有);流量:1mL/分;温度:40℃;検出:220nm。
方法34E:相:Daicel Chiralpak AS−H、5μm、250mm×4.6mm、移動相:50%イソヘキサン、50%エタノール;流量:1mL/分;温度:30℃;検出:220nm。
分取精製:
方法1F:相:Sunfire C−18、5μm 250mm×20mm、移動相:水/アセトニトリル勾配80:20→5:95;流量:23.75mL/分+一定の2%強度ギ酸添加、流量:1.25mL/分;UV検出:210nm。
方法1F:相:Sunfire C−18、5μm 250mm×20mm、移動相:水/アセトニトリル勾配80:20→5:95;流量:23.75mL/分+一定の2%強度ギ酸添加、流量:1.25mL/分;UV検出:210nm。
方法2F:相:Sunfire C−18、5μm 250mm×20mm、移動相:水/アセトニトリル50:50+1%トリフルオロ酢酸水溶液;流量:25mL/分;温度:40℃;UV検出:210nm。
方法3F:相:Agilent Prep 100、Xbridge C18、5μm 150mm×19mm、移動相:水/アセトニトリル40:60、流量:23.75mL/分+一定の2%強度アンモニア溶液添加、流量:1.25mL/分;UV検出:210nm。
キラル相での分取ジアステレオマー分離:
方法1G:相:Sunfire C−18、5μm 250mm×20mm、移動相:水/メタノール60:40、流量:60mL/分;温度:23℃、UV検出:210nm。
方法1G:相:Sunfire C−18、5μm 250mm×20mm、移動相:水/メタノール60:40、流量:60mL/分;温度:23℃、UV検出:210nm。
方法2G:相:Sunfire C−18、5μm 250mm×20mm、移動相:アセトニトリル/水/1%強度トリフルオロ酢酸水溶液65:30:5;流量:56mL/分;温度:23℃;UV検出:210nm。
方法3G:相:Kromasil 100 C−18、5μm 250mm×20mm、移動相:アセトニトリル/水/1%強度トリフルオロ酢酸水溶液20:64:16;流量:23.8mL/分;温度:40℃;UV検出:210nm。
マイクロ波
使用したマイクロ波リアクターは、Biotage Initiatorマイクロ波合成装置型の単一モード装置であった。
使用したマイクロ波リアクターは、Biotage Initiatorマイクロ波合成装置型の単一モード装置であった。
溶離液が例えばトリフルオロ酢酸、ギ酸またはアンモニアなどの添加剤を含む上記の方法による分取HPLCによって本発明の化合物を精製する場合、本発明の化合物は、その本発明の化合物が十分に塩基性もしくは酸性の官能基を含む場合、塩の形で、例えばトリフルオロ酢酸塩、ギ酸塩もしくはアンモニウム塩として得ることができる。そのような塩は、当業者には公知の各種方法によって、相当する遊離の塩基もしくは酸に変換することができる。
下記に記載の合成中間体および本発明の実施例の場合、相当する塩基もしくは酸の塩の形態で特定される化合物は、個々の製造および/または精製プロセスによって得られる正確な化学量論組成が未知である塩である。より詳細に記載されていない限り、「塩酸塩」、「トリフルオロ酢酸塩」、「ナトリウム塩」または「xHCl」、「xCF3COOH」、「xNa+」などの名称および構造式への付加は、そのような塩の場合には化学量論的意味で理解すべきではなく、そこに存在する塩形成性成分に関しての単に説明的な特徴を有するものと理解すべきである。
記載の製造方法および/または精製方法によって、合成中間体または実施例またはそれの塩が化学量論的組成が未知の溶媒和物、例えば水和物(それらが規定の種類のものである場合)の形態で得られた場合、これは相応に当てはまる。
アルゴン下に、最初に6−アミノ−5−メトキシニコチン酸メチル[G. Brooks, E. Hunt, WO01/74788A1, 2001]7.72g(42.3mmol)を1,4−ジオキサン(200mL)に入れ、次にエトキシカルボニルイソチオシアネート8.34g(7.19mL、63.6mmol)を滴下した。混合物を室温で終夜撹拌し、ほとんどの1,4−ジオキサンを減圧下に除去した。残留物をジクロロメタンに取り、水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。標的化合物を、それ以上精製せずに次の段階に用いた。収量:14.7g(99%理論量の、純度:88%)。
LC−MS(方法1A):Rt=0.88分;MS(ESIpos):m/z=314[M+H]+。
最初に、6−{[(エトキシカルボニル)カルバモチオイル]アミノ}−5−メトキシニコチン酸メチル14.8g(41.6mmol、純度:88%)をメタノール/エタノール(1:1、600mL)に入れ、ヒドロキシルアミン塩酸塩15.6g(224mmol)を加え、混合物を60℃で1時間撹拌した。反応溶液を冷却して室温とし、沈澱固体を減圧下に濾過した。固体をメタノールで洗浄し、高真空下に乾燥した。収量:6.35g(理論量の69%)。
LC−MS(方法1A):Rt=0.49分;MS(ESIpos):m/z=223[M+H]+;
1H−NMR(500MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=8.68(d、1H)、9.26−8.36(m、1H)、7.21(d、1H)、6.26(s、2H)、3.97(s、3H)、3.87(s、3H)。
1H−NMR(500MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=8.68(d、1H)、9.26−8.36(m、1H)、7.21(d、1H)、6.26(s、2H)、3.97(s、3H)、3.87(s、3H)。
2−アミノ−8−メトキシ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−6−カルボン酸メチル4.00g(18.0mmol)を最初に、N,N−ジメチルホルムアミド(80.0mL)に入れ、ベンズアルデヒド3.54g(2.86mL、25.2mmol)を加え、混合物を還流下に2時間撹拌した。反応溶液を冷却して室温とし、減圧下に濃縮した。残留物をエタノール(80.0mL)に取り、水素化ホウ素ナトリウム1.23g(32.4mmol)を50℃で注意深く加えた。混合物を還流下に1.5時間撹拌し、冷却して室温とし、水を加えた。沈澱固体を減圧下に濾過し、高真空下に乾燥した。収量:3.10g(理論量の45%)。
LC−MS(方法1A):Rt=1.08分;MS(ESIpos):m/z=361[M+H]+;
1H−NMR(500MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=8.72(d、1H)、7.48(t、1H)、7.40(s、1H)、7.36−7.30(m、2H)、7.29−7.26(m、1H)、7.23(d、1H)、4.48(d、2H)、4.33(q、2H)、3.97(s、3H)、1.33(t、3H)。
1H−NMR(500MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=8.72(d、1H)、7.48(t、1H)、7.40(s、1H)、7.36−7.30(m、2H)、7.29−7.26(m、1H)、7.23(d、1H)、4.48(d、2H)、4.33(q、2H)、3.97(s、3H)、1.33(t、3H)。
2−[(3−クロロベンジル)アミノ]−8−メトキシ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−6−カルボン酸エチル3.05g(8.03mmol)を最初に、テトラヒドロフラン/水(3:1、100mL)に入れ、水酸化リチウム962mg(40.2mmol)を加え、混合物を室温で終夜撹拌した。反応溶液からテトラヒドロフランをほぼ除去し、次に1N塩酸水溶液で酸性とした。沈澱固体を減圧下に濾過し、水で洗浄し、高真空下に乾燥した。収量:2.45g(理論量の91%)。
LC−MS(方法1A):Rt=0.86分;MS(ESIpos):m/z=333[M+H]+;
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=13.25(brs、1H)、8.66(d、1H)、7.46(t、1H)、7.40(s、1H)、7.37−7.26(m、3H)、7.24(d、1H)、4.48(d、2H)、3.96(s、3H)。
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=13.25(brs、1H)、8.66(d、1H)、7.46(t、1H)、7.40(s、1H)、7.37−7.26(m、3H)、7.24(d、1H)、4.48(d、2H)、3.96(s、3H)。
亜硝酸tert−ブチル510mg(594μL、4.95mmol)および臭化銅(II)1.11g(4.95mmol)を最初に、アセトニトリル(50.0mL)に入れ、混合物を60℃で30分間撹拌した。2−アミノ−8−メトキシ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−6−カルボン酸メチル1.00g(4.50mmol)を5回に分けて加え、混合物を75℃で2時間撹拌した。追加の亜硝酸tert−ブチル556mg(648μL、5.40mmol)および臭化銅(II)1.11g(4.95mmol)を加え、混合物を75℃で2時間撹拌した。水を加え、反応溶液をジクロロメタンで抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物を、アセトニトリル/水での磨砕によって精製した。収量:898mg(理論量の67%)。
LC−MS(方法1A):Rt=0.79分;MS(ESIpos):m/z=286[M+H]+;
1H−NMR(500MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=9.09(s、1H)、7.43(s、1H)、4.06(s、3H)、3.92(s、3H)。
1H−NMR(500MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=9.09(s、1H)、7.43(s、1H)、4.06(s、3H)、3.92(s、3H)。
2−ブロモ−8−メトキシ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−6−カルボン酸メチル3.02g(9.42mmol)を最初に、テトラヒドロフラン/水(3:1、160mL)に入れ、水酸化リチウム1.13g(47.1mmol)を加え、混合物を室温で終夜撹拌した。反応溶液を1N塩酸水溶液で酸性とし、水相を塩化ナトリウムで飽和させ、テトラヒドロフランで抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。収量:2.93g(定量的)。
LC−MS(方法1A):Rt=0.59分;MS(ESIpos):m/z=272[M+H]+;
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=13.72(brs、1H)、9.02(s、1H)、7.43(s、1H)、4.04(s、3H)。
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=13.72(brs、1H)、9.02(s、1H)、7.43(s、1H)、4.04(s、3H)。
2−ブロモ−8−メトキシ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−6−カルボン酸4.14g(15.2mmol)、tert−ブタノール1.29g(1.66mL、17.3mmol)およびジメチルアミノピリジン930mg(7.61mmol)を最初に、ジクロロメタン(69.3mL)に入れ、1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩3.18g(16.6mmol)を0℃で加えた。混合物を0℃で2時間、室温で5時間撹拌した。通過のtert−ブタノール645mg(830μL、8.65mmol)、ジメチルアミノピリジン465mg(3.81mmol)および1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩1.59g(8.30mmol)を加え、混合物を終夜撹拌した。反応溶液を最初に水で、次に飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物を磨砕によって精製した(アセトニトリル/水)。収量:3.97g(理論量の79%)。
LC−MS(方法1A):Rt=1.12分;MS(ESIpos):m/z=338[M+H]+。
方法1:
フッ化テトラ−n−ブチルアンモニウム3水和物50.7g(161mmol)、フッ化亜鉛22.1g(214mmol)およびフッ化カリウム6.22g(107mmol)を最初に、アセトニトリル(850mL)に入れ、次に80℃で1時間撹拌した(文献:X. Zou et al., J. Fluorine Chem. 2010, 131, 340−344.)。次に、アセトニトリル(210mL)中の2−ブロモ−1−(3−クロロフェニル)エタノン50.0g(214mmol)をこの温度で3時間かけて滴下し、次に混合物を80℃でさらに3時間撹拌した。反応溶液を冷却して室温とし、沈澱した塩をガラスフリットで濾過した。濾液を減圧下に濃縮し、水を残留物に加え、混合物をtert−ブチルメチルエーテルで繰り返し抽出した(さらに沈澱した塩は濾過によって除去した。)。有機相を硫酸マグネシウム脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗生成物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(石油エーテル、次に石油エーテル/酢酸エチル10:1)によって精製した。収量:27.0g(理論量の58%、純度:80%)。
フッ化テトラ−n−ブチルアンモニウム3水和物50.7g(161mmol)、フッ化亜鉛22.1g(214mmol)およびフッ化カリウム6.22g(107mmol)を最初に、アセトニトリル(850mL)に入れ、次に80℃で1時間撹拌した(文献:X. Zou et al., J. Fluorine Chem. 2010, 131, 340−344.)。次に、アセトニトリル(210mL)中の2−ブロモ−1−(3−クロロフェニル)エタノン50.0g(214mmol)をこの温度で3時間かけて滴下し、次に混合物を80℃でさらに3時間撹拌した。反応溶液を冷却して室温とし、沈澱した塩をガラスフリットで濾過した。濾液を減圧下に濃縮し、水を残留物に加え、混合物をtert−ブチルメチルエーテルで繰り返し抽出した(さらに沈澱した塩は濾過によって除去した。)。有機相を硫酸マグネシウム脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗生成物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(石油エーテル、次に石油エーテル/酢酸エチル10:1)によって精製した。収量:27.0g(理論量の58%、純度:80%)。
GC−MS(方法1B):Rt=3.73分;MS(EIpos):m/z=172[M]+;
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=7.91(mc、1H)、7.85(dbr、1H)、7.77(dd、1H)、7.60(mc、1H)、5.85(d、2H)。
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=7.91(mc、1H)、7.85(dbr、1H)、7.77(dd、1H)、7.60(mc、1H)、5.85(d、2H)。
方法2:
最初に、1−(3−クロロフェニル)エタノン10.0g(64.7mmol)をメタノール(80.0mL)に入れ、1−(クロロメチル)−4−フルオロ−1,4−ジアゾニアビシクロ[2.2.2]オクタンビステトラフルオロボレート(Selectfluor)45.8g(129mmol)を加え、混合物を10回に分けて、マイクロ波装置(Biotage Synthesizer)において110℃で2.5時間撹拌した(文献:B. H. Hoff et al., Tetrahedron 2009, 65, 9550−9556.)。水(5.0mL)を10の部分それぞれに加え、混合物をマイクロ波装置において110℃で1時間撹拌した。それら部分を合わせ、ほとんどのメタノールを減圧下に除去し、残留物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗生成物を次の段階でそれ以上精製せずに用いた。収量:12.5g(理論量の86%、純度:77%)。
最初に、1−(3−クロロフェニル)エタノン10.0g(64.7mmol)をメタノール(80.0mL)に入れ、1−(クロロメチル)−4−フルオロ−1,4−ジアゾニアビシクロ[2.2.2]オクタンビステトラフルオロボレート(Selectfluor)45.8g(129mmol)を加え、混合物を10回に分けて、マイクロ波装置(Biotage Synthesizer)において110℃で2.5時間撹拌した(文献:B. H. Hoff et al., Tetrahedron 2009, 65, 9550−9556.)。水(5.0mL)を10の部分それぞれに加え、混合物をマイクロ波装置において110℃で1時間撹拌した。それら部分を合わせ、ほとんどのメタノールを減圧下に除去し、残留物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗生成物を次の段階でそれ以上精製せずに用いた。収量:12.5g(理論量の86%、純度:77%)。
GC−MS(方法2B):Rt=3.56分;MS(EIpos):m/z=172[M]+。
方法1:
チタンテトライソプロポキシド82.0g(86.3mL、289mmol)を、2Mエタノール性アンモニア溶液(361mL、722mmol)中の1−(3−クロロフェニル)−2−フルオロエタノン24.9g(144.0mmol)に滴下し、温度を氷冷によって20℃に維持し、混合物を室温で終夜撹拌した。10℃で、水素化ホウ素ナトリウム8.19g(216mmol)を1回に少量ずつ加え、混合物を室温で6時間撹拌した。水素化ホウ素ナトリウム1.64g(43.2mmol)を加え、混合物を終夜撹拌した。半濃縮塩酸水溶液(300mL)を反応溶液に加え、混合物を水(1.0リットル)(pH=2)で希釈した。混合物をtert−ブチルメチルエーテルで抽出し(500mLで3回)、有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。収量分画1:10.5g(純度:58%)。
チタンテトライソプロポキシド82.0g(86.3mL、289mmol)を、2Mエタノール性アンモニア溶液(361mL、722mmol)中の1−(3−クロロフェニル)−2−フルオロエタノン24.9g(144.0mmol)に滴下し、温度を氷冷によって20℃に維持し、混合物を室温で終夜撹拌した。10℃で、水素化ホウ素ナトリウム8.19g(216mmol)を1回に少量ずつ加え、混合物を室温で6時間撹拌した。水素化ホウ素ナトリウム1.64g(43.2mmol)を加え、混合物を終夜撹拌した。半濃縮塩酸水溶液(300mL)を反応溶液に加え、混合物を水(1.0リットル)(pH=2)で希釈した。混合物をtert−ブチルメチルエーテルで抽出し(500mLで3回)、有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。収量分画1:10.5g(純度:58%)。
水相を45%強度水酸化ナトリウム水溶液でpH=10に調節し、塩化ナトリウムで飽和させ、tert−ブチルメチルエーテルで抽出した(500mLで3回)。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。収量分画2:12.9g(理論量の51%)。
分画1および分画2を合わせ、それ以上精製せずに次の段階に用いた。
分画2:LC−MS(方法5A):Rt=1.93分;MS(ESIpos):m/z=174[M+H]+;
分画2:1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=7.50(s、1H)、7.40−7.27(m、3H)、4.45(mc、1H)、4.32(mc、1H)、4.12(dt、1H)、2.10(brs、2H)。
分画2:1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=7.50(s、1H)、7.40−7.27(m、3H)、4.45(mc、1H)、4.32(mc、1H)、4.12(dt、1H)、2.10(brs、2H)。
方法2:
アルゴン雰囲気下に、チタンテトライソプロポキシド21.6g(22.8mL、76.0mmol)を2Mエタノール性アンモニア溶液(95mL、190mmol)中の1−(3−クロロフェニル)−2−フルオロエタノン8.20g(38.0mmol、純度:80%)に加え、混合物を室温で16時間撹拌した。水素化ホウ素ナトリウム1.51g(57.3mmol)を加え、混合物を室温で5時間撹拌した。追加の水素化ホウ素ナトリウム700mg(18.5mmol)を加え、混合物を終夜撹拌した。6M塩酸水溶液を用い、反応溶液をpH=2に調節し、tert−ブチルメチルエーテルで3回抽出した。水相を固体水酸化ナトリウムでpH=10に調節し、塩化ナトリウムで飽和し、tert−ブチルメチルエーテルで4回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物をジクロロメタンに取り、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。標的化合物を、それ以上精製せずに次の段階に用いた。収量:7.32g(理論量の90%、純度:81%)。
アルゴン雰囲気下に、チタンテトライソプロポキシド21.6g(22.8mL、76.0mmol)を2Mエタノール性アンモニア溶液(95mL、190mmol)中の1−(3−クロロフェニル)−2−フルオロエタノン8.20g(38.0mmol、純度:80%)に加え、混合物を室温で16時間撹拌した。水素化ホウ素ナトリウム1.51g(57.3mmol)を加え、混合物を室温で5時間撹拌した。追加の水素化ホウ素ナトリウム700mg(18.5mmol)を加え、混合物を終夜撹拌した。6M塩酸水溶液を用い、反応溶液をpH=2に調節し、tert−ブチルメチルエーテルで3回抽出した。水相を固体水酸化ナトリウムでpH=10に調節し、塩化ナトリウムで飽和し、tert−ブチルメチルエーテルで4回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物をジクロロメタンに取り、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。標的化合物を、それ以上精製せずに次の段階に用いた。収量:7.32g(理論量の90%、純度:81%)。
LC−MS(方法5A):Rt=1.92分;MS(ESIpos):m/z=174[M+H]+。
方法1:
アルゴン雰囲気下に、チタンテトライソプロポキシド6.52g(6.87mL、23.0mmol)を2Mエタノール性アンモニア溶液(28.7mL、57.4mmol)中の1−(3−クロロフェニル)−2−フルオロエタノン2.00g(11.5mmol)に加え、混合物を室温で16時間撹拌した。水素化ホウ素ナトリウム654mg(17.3mmol)を加え、混合物を室温で5時間撹拌した。追加の水素化ホウ素ナトリウム350mg(9.25mmol)を加え、混合物を室温で終夜撹拌した。反応溶液を25%強度アンモニア水溶液(100mL)に投入し、珪藻土で濾過した。tert−ブチルメチルエーテル(200mL)を濾液に加え、混合物を抽出し、相分離後、水相をtert−ブチルメチルエーテル(100mL)でさらに1回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗生成物をジエチルエーテル/テトラヒドロフラン(5:1;60mL)に溶かし、4N塩化水素/1,4−ジオキサン溶液(10.0mL)を加えた。沈澱白色固体を減圧下に濾過し、少量のジエチルエーテルで洗浄し、高真空下に乾燥した。収量:1.54g(理論量の63%)。
アルゴン雰囲気下に、チタンテトライソプロポキシド6.52g(6.87mL、23.0mmol)を2Mエタノール性アンモニア溶液(28.7mL、57.4mmol)中の1−(3−クロロフェニル)−2−フルオロエタノン2.00g(11.5mmol)に加え、混合物を室温で16時間撹拌した。水素化ホウ素ナトリウム654mg(17.3mmol)を加え、混合物を室温で5時間撹拌した。追加の水素化ホウ素ナトリウム350mg(9.25mmol)を加え、混合物を室温で終夜撹拌した。反応溶液を25%強度アンモニア水溶液(100mL)に投入し、珪藻土で濾過した。tert−ブチルメチルエーテル(200mL)を濾液に加え、混合物を抽出し、相分離後、水相をtert−ブチルメチルエーテル(100mL)でさらに1回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗生成物をジエチルエーテル/テトラヒドロフラン(5:1;60mL)に溶かし、4N塩化水素/1,4−ジオキサン溶液(10.0mL)を加えた。沈澱白色固体を減圧下に濾過し、少量のジエチルエーテルで洗浄し、高真空下に乾燥した。収量:1.54g(理論量の63%)。
LC−MS(方法5A):Rt=1.94分;MS(ESIpos):m/z=174[M+H−HCl]+;
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=8.98(brs、3H)、7.70(s、1H)、7.60−7.47(m、3H)、4.88−4.67(m、3H)。
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=8.98(brs、3H)、7.70(s、1H)、7.60−7.47(m、3H)、4.88−4.67(m、3H)。
方法2:
チタンテトライソプロポキシド1.10kg(1.16リットル、3.88mol)を、2Mエタノール性アンモニア溶液(4.85リットル、9.71mol)中の1−(3−クロロフェニル)−2−フルオロエタノン335g(1.94mol)に滴下し、温度を氷冷によって20℃に維持し、混合物を室温で終夜撹拌した。10℃で、水素化ホウ素ナトリウム110g(2.91mol)を4回に分けて加え、混合物を室温で36時間撹拌した。追加の水素化ホウ素ナトリウム29.4g(776mmol)を加え、混合物を1時間撹拌した。反応溶液を2Mアンモニア水溶液(4.85リットル)に投入し、沈澱した塩をフリットで減圧下に濾過した。tert−ブチルメチルエーテル(14リットル)および水(50リットル)を濾液に加え、混合物を抽出し、5%塩化ナトリウム水溶液を加えて、相分離を促進した。相分離後に、水相をtert−ブチルメチルエーテル(5リットル)で再抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗生成物をジエチルエーテル/テトラヒドロフラン(10:1;1.1リットル)に溶かし、4N塩化水素/1,4−ジオキサン溶液(385mL)を、撹拌および氷冷しながら加えた。沈澱白色固体を減圧下に濾過し、少量のジエチルエーテルで洗浄し、高真空下に乾燥した。収量:261g(理論量の77%)。
チタンテトライソプロポキシド1.10kg(1.16リットル、3.88mol)を、2Mエタノール性アンモニア溶液(4.85リットル、9.71mol)中の1−(3−クロロフェニル)−2−フルオロエタノン335g(1.94mol)に滴下し、温度を氷冷によって20℃に維持し、混合物を室温で終夜撹拌した。10℃で、水素化ホウ素ナトリウム110g(2.91mol)を4回に分けて加え、混合物を室温で36時間撹拌した。追加の水素化ホウ素ナトリウム29.4g(776mmol)を加え、混合物を1時間撹拌した。反応溶液を2Mアンモニア水溶液(4.85リットル)に投入し、沈澱した塩をフリットで減圧下に濾過した。tert−ブチルメチルエーテル(14リットル)および水(50リットル)を濾液に加え、混合物を抽出し、5%塩化ナトリウム水溶液を加えて、相分離を促進した。相分離後に、水相をtert−ブチルメチルエーテル(5リットル)で再抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗生成物をジエチルエーテル/テトラヒドロフラン(10:1;1.1リットル)に溶かし、4N塩化水素/1,4−ジオキサン溶液(385mL)を、撹拌および氷冷しながら加えた。沈澱白色固体を減圧下に濾過し、少量のジエチルエーテルで洗浄し、高真空下に乾燥した。収量:261g(理論量の77%)。
LC−MS(方法5A):Rt=1.93分;MS(ESIpos):m/z=174[M+H−HCl]+。
方法1:
1−(3−クロロフェニル)−2−フルオロエタンアミン[ラセミ体]7.47g(43.3mmol)をジクロロメタン(150mL)に懸濁させ、その後最初にトリエチルアミン9.14g(12.6mL、90.4mmol)、次にジ−tert−ブチルジカーボネート10.3g(47.3mmol)を加え、混合物を室温で終夜撹拌した。反応溶液を0.5N塩酸水溶液(100mL)、飽和重炭酸ナトリウム水溶液(100mL)および水(100mL)で洗浄し、有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗生成物を分取RP−HPLC(水/アセトニトリル)によって精製した。収量:7.23g(理論量の61%)。
1−(3−クロロフェニル)−2−フルオロエタンアミン[ラセミ体]7.47g(43.3mmol)をジクロロメタン(150mL)に懸濁させ、その後最初にトリエチルアミン9.14g(12.6mL、90.4mmol)、次にジ−tert−ブチルジカーボネート10.3g(47.3mmol)を加え、混合物を室温で終夜撹拌した。反応溶液を0.5N塩酸水溶液(100mL)、飽和重炭酸ナトリウム水溶液(100mL)および水(100mL)で洗浄し、有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗生成物を分取RP−HPLC(水/アセトニトリル)によって精製した。収量:7.23g(理論量の61%)。
LC−MS(方法1A):Rt=1.10分;MS(ESIpos):m/z=218[M+H−C4H9]+;
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=7.72(d、1H)、7.45(s、1H)、7.41−7.29(m、3H)、4.89(mc、1H)、4.59−4.45(m、1H)、4.45−4.32(m、1H)、1.38(s、9H)。
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=7.72(d、1H)、7.45(s、1H)、7.41−7.29(m、3H)、4.89(mc、1H)、4.59−4.45(m、1H)、4.45−4.32(m、1H)、1.38(s、9H)。
方法2:
アルゴン雰囲気下に、1−(3−クロロフェニル)−2−フルオロエタンアミン塩酸塩[ラセミ体]41.5g(198mmol)をジクロロメタン(200mL)に懸濁させ、次に先ずトリエチルアミン80.0g(110mL、790mmol)および続いて追加のジクロロメタン(200mL)を加えた。次に、ジクロロメタン(100mL)中のジ−tert−ブチルジカーボネート31.0g(142mmol)を加え、混合物を室温で終夜撹拌した。追加のジ−tert−ブチルジカーボネート9.91g(45.4mmol)を加え、混合物を撹拌して実質的に変換を完了させ(TLCによってチェック)、次に反応溶液を1N塩酸水溶液(100mLで2回)および飽和重炭酸ナトリウム水溶液(100mL)で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。収量:51.0g(理論量の94%)。
アルゴン雰囲気下に、1−(3−クロロフェニル)−2−フルオロエタンアミン塩酸塩[ラセミ体]41.5g(198mmol)をジクロロメタン(200mL)に懸濁させ、次に先ずトリエチルアミン80.0g(110mL、790mmol)および続いて追加のジクロロメタン(200mL)を加えた。次に、ジクロロメタン(100mL)中のジ−tert−ブチルジカーボネート31.0g(142mmol)を加え、混合物を室温で終夜撹拌した。追加のジ−tert−ブチルジカーボネート9.91g(45.4mmol)を加え、混合物を撹拌して実質的に変換を完了させ(TLCによってチェック)、次に反応溶液を1N塩酸水溶液(100mLで2回)および飽和重炭酸ナトリウム水溶液(100mL)で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。収量:51.0g(理論量の94%)。
LC−MS(方法7A):Rt=3.25分;MS(ESIpos):m/z=218[M+H−C4H9]+。
方法6Dによる実施例11Aからの化合物7.23gのキラル相でのエナンチオマー分離によって、実施例12A(エナンチオマー的に純粋な異性体1)3.05gおよび実施例13A(エナンチオマー的に純粋な異性体2)3.05gを得た。
HPLC(方法6E):Rt=5.01分、99.0%ee;
LC−MS(方法7A):Rt=3.26分;MS(ESIpos):m/z=218[M+H−C4H9]+;
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=7.72(d、1H)、7.45(s、1H)、7.42−7.27(m、3H)、4.89(mc、1H)、4.59−4.45(m、1H)、4.44−4.31(m、1H)、1.38(s、9H)。
LC−MS(方法7A):Rt=3.26分;MS(ESIpos):m/z=218[M+H−C4H9]+;
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=7.72(d、1H)、7.45(s、1H)、7.42−7.27(m、3H)、4.89(mc、1H)、4.59−4.45(m、1H)、4.44−4.31(m、1H)、1.38(s、9H)。
方法6Dによる実施例11Aからの化合物7.23gのキラル相でのエナンチオマー分離によって、実施例12A(エナンチオマー的に純粋な異性体1)3.05gおよび実施例13A(エナンチオマー的に純粋な異性体2)3.05gを得た。
HPLC(方法6E):Rt=7.46分、99.0%ee;
LC−MS(方法7A):Rt=3.26分;MS(ESIpos):m/z=218[M+H−C4H9]+;
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=7.72(d、1H)、7.45(s、1H)、7.42−7.28(m、3H)、4.89(mc、1H)、4.58−4.45(m、1H)、4.44−4.30(m、1H)、1.38(s、9H)。
LC−MS(方法7A):Rt=3.26分;MS(ESIpos):m/z=218[M+H−C4H9]+;
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=7.72(d、1H)、7.45(s、1H)、7.42−7.28(m、3H)、4.89(mc、1H)、4.58−4.45(m、1H)、4.44−4.30(m、1H)、1.38(s、9H)。
最初に、tert−ブチル[1−(3−クロロフェニル)−2−フルオロエチル]カーバメート[実施例13A、エナンチオマー的に純粋な異性体2]19.6g(71.6mmol)を1,4−ジオキサン(199mL)に入れ、次に室温で4N塩化水素/1,4−ジオキサン溶液179mL(716mmol)を加えた。反応溶液を室温で60時間撹拌し、得られた懸濁液を減圧下に完全に濃縮した。残留物をtert−ブチルメチルエーテル(100mL)とともに撹拌し、濾過した。固体をジクロロメタン(250mL)に溶かし、飽和重炭酸ナトリウム水溶液(100mL)で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。収量:11.0g(理論量の86%)。
LC−MS(方法5A):Rt=1.93分;MS(ESIpos):m/z=174[M+H]+;
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=7.50(s、1H)、7.40−7.25(m、3H)、4.44(mc、1H)、4.32(mc、1H)、4.12(mc、1H)、2.06(brs、2H)。
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=7.50(s、1H)、7.40−7.25(m、3H)、4.44(mc、1H)、4.32(mc、1H)、4.12(mc、1H)、2.06(brs、2H)。
最初に、tert−ブチル[1−(3−クロロフェニル)−2−フルオロエチル]カーバメート[実施例13A、エナンチオマー的に純粋な異性体2]17.3g(63.2mmol)を1,4−ジオキサン(50mL)に入れ、室温で4N塩化水素/1,4−ジオキサン溶液79mL(316mmol)を加えた。少し経ってから、固体が生成し、それを1,4−ジオキサン(250mL)で希釈し、追加の4N塩化水素/1,4−ジオキサン溶液31.6mL(126mmol)を加えた。混合物を室温で終夜撹拌し、得られた懸濁液を減圧下に完全に濃縮した。残留物をとともに撹拌しtert−ブチルメチルエーテル(200mL)および濾過し、フィルター残留物をtert−ブチルメチルエーテルで洗浄した(50mLで2回)。生成した固体を高真空下に乾燥した。収量:13.2g(理論量の99%)。
旋光度:[α]20 D=27.06°(c=0.51、メタノール);
LC−MS(方法5A):Rt=1.94分;MS(ESIpos):m/z=174[M+H−HCl]+;
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=8.91(brs、3H)、7.68(s、1H)、7.55−7.47(m、3H)、4.89−4.66(m、3H)。
LC−MS(方法5A):Rt=1.94分;MS(ESIpos):m/z=174[M+H−HCl]+;
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=8.91(brs、3H)、7.68(s、1H)、7.55−7.47(m、3H)、4.89−4.66(m、3H)。
実施例16A
2−{[(1R)−1−(3−クロロフェニル)エチル]アミノ}−8−メトキシ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−6−カルボン酸tert−ブチル[エナンチオマー的に純粋な異性体]
2−{[(1R)−1−(3−クロロフェニル)エチル]アミノ}−8−メトキシ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−6−カルボン酸tert−ブチル[エナンチオマー的に純粋な異性体]
最初に、2−ブロモ−8−メトキシ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−6−カルボン酸tert−ブチル144mg(0.44mmol)、(1R)−1−(3−クロロフェニル)エタンアミン[エナンチオマー的に純粋な異性体]171mg(1.10mmol)、炭酸カリウム146mg(1.05mmol)、クロロ−[2−(ジシクロヘキシルホスフィン)−3,6−ジメトキシ−2′,4′,6′−トリイソプロピル−1,1′−ビフェニル][2−(2−アミノエチル)フェニル]パラジウム(II)(BrettPhosプレ触媒)17.5mg(0.02mmol)および2−(ジシクロヘキシルホスフィン)−3,6−ジメトキシ−2′,4′,6′−トリイソプロピル−1,1′−ビフェニル(BrettPhos)11.8mg(0.02mmol)を、マイクロ波管中の脱気したtert−ブタノール(1.90mL)に入れた。管を密閉し、反応混合物を110℃(予熱した油浴)で6時間撹拌した。クロロ−[2−(ジシクロヘキシルホスフィン)−3,6−ジメトキシ−2′,4′,6′−トリイソプロピル−1,1′−ビフェニル][2−(2−アミノエチル)フェニル]パラジウム(II)(BrettPhosプレ触媒)17.5mg(0.02mmol)および2−(ジシクロヘキシルホスフィン)−3,6−ジメトキシ−2′,4′,6′−トリイソプロピル−1,1′−ビフェニル(BrettPhos)11.8mg(0.02mmol)を加え、混合物を110℃でさらに6時間撹拌した。反応溶液を減圧下に濃縮し、残留物を分取RP−HPLC(アセトニトリル/水)によって精製した。収量:59.4mg(理論量の31%)。
LC−MS(方法1A):Rt=1.28分;MS(ESIpos):m/z=403[M+H]+。
最初に、2−{[(1R)−1−(3−クロロフェニル)エチル]アミノ}−8−メトキシ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−6−カルボン酸tert−ブチル[エナンチオマー的に純粋な異性体]59.4mg(0.15mmol)をジクロロメタン(3.00mL)に入れ、室温でトリフルオロ酢酸437mg(295μL、3.83mmol)およびトリエチルシラン85.7mg(118μL、0.74mmol)を加え、混合物を室温で60時間撹拌した。混合物を40℃で6時間撹拌し、トリフルオロ酢酸219mg(148μL、1.92mmol)およびトリエチルシラン42.9mg(59μL、0.37mmol)を加えた。反応溶液を40℃で4時間撹拌し、減圧下に濃縮し、残留物を、少量のジエチルエーテルでの磨砕によって精製した。収量:73.0mg(理論量の95%、純度:67%)。
LC−MS(方法1A):Rt=0.92分;MS(ESIpos):m/z=347[M+H]+。
実施例18A
2−{[1−(3−クロロフェニル)−2−フルオロエチル]アミノ}−8−メトキシ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−6−カルボン酸tert−ブチル[エナンチオマー的に純粋な異性体]
2−{[1−(3−クロロフェニル)−2−フルオロエチル]アミノ}−8−メトキシ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−6−カルボン酸tert−ブチル[エナンチオマー的に純粋な異性体]
最初に、2−ブロモ−8−メトキシ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−6−カルボン酸tert−ブチル100mg(0.31mmol)、1−(3−クロロフェニル)−2−フルオロエタンアミン[エナンチオマー的に純粋な異性体2]135mg(0.76mmol)、ナトリウムtert−ブトキシド33.0mg(183μL、0.37mmol、2Mテトラヒドロフラン中溶液)、クロロ−[2−(ジシクロヘキシルホスフィン)−3,6−ジメトキシ−2′,4′,6′−トリイソプロピル−1,1′−ビフェニル][2−(2−アミノエチル)フェニル]パラジウム(II)(BrettPhosプレ触媒)12.1mg(0.02mmol)および2−(ジシクロヘキシルホスフィン)−3,6−ジメトキシ−2′,4′,6′−トリイソプロピル−1,1′−ビフェニル(BrettPhos)8.1mg(0.02mmol)を、マイクロ波管中の脱気したtert−ブタノール(2.00mL)に入れた。管を密閉し、次に反応混合物をマイクロ波オーブン(Biotage Synthesizer)において90℃で2時間撹拌した。反応溶液をジクロロメタン(20mL)で希釈し、0.5N塩酸水溶液(20mL)で洗浄し、有機相を減圧下に濃縮した。残留物を分取RP−HPLC(アセトニトリル/水)によって精製した。収量:34.3mg(理論量の27%)。
LC−MS(方法1A):Rt=1.22分;MS(ESIpos):m/z=421[M+H]+;
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=8.64(d、1H)、7.78(d、1H)、7.57(s、1H)、7.49−7.31(m、3H)、7.19(d、1H)、5.18(mc、1H)、4.75−4.49(m、2H)、3.96(s、3H)、1.55(s、9H)。
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=8.64(d、1H)、7.78(d、1H)、7.57(s、1H)、7.49−7.31(m、3H)、7.19(d、1H)、5.18(mc、1H)、4.75−4.49(m、2H)、3.96(s、3H)、1.55(s、9H)。
最初に、2−{[1−(3−クロロフェニル)−2−フルオロエチル]アミノ}−8−メトキシ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−6−カルボン酸tert−ブチル[エナンチオマー的に純粋な異性体]378mg(0.898mmol)をジクロロメタン(5.00mL)に入れ、トリフルオロ酢酸1.48g(1.00mL、13.0mmol)およびトリエチルシラン437mg(600μL、3.76mmol)を室温で加え、混合物を60時間撹拌した。反応溶液を減圧下に濃縮し、残留物を、少量のジエチルエーテルでの磨砕によって精製した。収量:310mg(理論量の94%)。
LC−MS(方法1A):Rt=0.89分;MS(ESIpos):m/z=365[M+H]+;
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=13.30(brs、1H)、8.66(s、1H)、7.77(d、1H)、7.58(s、1H)、7.50−7.43(m、1H)、7.41−7.29(m、2H)、7.24(s、1H)、5.20(mc、1H)、4.61(mc、2H)、3.95(s、3H)。
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=13.30(brs、1H)、8.66(s、1H)、7.77(d、1H)、7.58(s、1H)、7.50−7.43(m、1H)、7.41−7.29(m、2H)、7.24(s、1H)、5.20(mc、1H)、4.61(mc、2H)、3.95(s、3H)。
メタノール100mL中の2−(アミノメチル)アゼチジン−1−カルボン酸tert−ブチル10.0g(53.7mmol)およびベンズアルデヒド2.03g(37.8mmol)を還流下に2.5時間加熱した。混合物を冷却して0℃とし、水素化ホウ素ナトリウム2.03g(53.7mmol)をこの温度で15分間かけてゆっくり加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を減圧下に濃縮し、残留物にジクロロメタンおよび水を加え、相を分離し、水相をジクロロメタンで2回抽出した。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。ジクロロメタンを得られた残留物に加え、生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(ジクロロメタン、次にジクロロメタン:メタノール=100:4)によって精製した。収量:7.43g(理論量の50%)。
LC−MS(方法6A):Rt=2.41分;MS(ESIpos):m/z=277[M+H]+。
2−[(ベンジルアミノ)メチル]アゼチジン−1−カルボン酸tert−ブチル[ラセミ体]2.50g(9.05mmol)をジクロロメタン(150mL)に溶かし、トリエチルアミン5.55mL(4.03g、39.8mmol)および2−ブロモプロパン酸メチル[ラセミ体]3.04mL(4.53g、27.1mmol)を加え、混合物を室温で終夜撹拌した。トリエチルアミン5.55mL(4.03g、39.8mmol)および2−ブロモプロパン酸メチル[ラセミ体]3.04mL(4.53g、27.1mmol)を加え、混合物を40℃で終夜撹拌した。追加のトリエチルアミン5.55mL(4.03g、39.8mmol)および2−ブロモプロパン酸メチル[ラセミ体]3.04mL(4.53g、27.1mmol)を加え、混合物を40℃で終夜撹拌した。冷却して室温とした後、混合物を水およびジクロロメタンで希釈し、相を分離した。水相をジクロロメタンで2回抽出し、合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に溶媒を除去した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(ジクロロメタン、次にジクロロメタン/メタノール=100:1)によって精製した。収量:3.22g(理論量の94%)。
LC−MS(方法1A):Rt=1.00分(ジアステレオマー1)、Rt=1.13分(ジアステレオマー2);
MS(ESIpos):m/z=363[M+H]+;
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=7.35−7.28(m、4H)、7.27−7.20(m、1H)、4.18−3.98(m、1H)、3.85−3.73(m、1H)、3.71−3.51(m、6H)、3.51−3.38(m、1H)、3.04−2.88(m、1H)、2.85−2.69(m、1H)、2.15−1.96(m、1H)、1.93−1.65(m、1H)、1.34(d、9H)、1.26−1.15(m、3H)。
MS(ESIpos):m/z=363[M+H]+;
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=7.35−7.28(m、4H)、7.27−7.20(m、1H)、4.18−3.98(m、1H)、3.85−3.73(m、1H)、3.71−3.51(m、6H)、3.51−3.38(m、1H)、3.04−2.88(m、1H)、2.85−2.69(m、1H)、2.15−1.96(m、1H)、1.93−1.65(m、1H)、1.34(d、9H)、1.26−1.15(m、3H)。
4N塩化水素/1,4−ジオキサン溶液14.9mL(59.7mmol)を、ジオキサン(74mL)中の2−{[ベンジル(1−メトキシ−1−オキソプロパン−2−イル)アミノ]メチル}−アゼチジン−1−カルボン酸tert−ブチル[ジアステレオマー混合物、4種類の異性体]3.2g(8.5mmol)に加え、混合物を室温で終夜撹拌した。4N塩化水素/1,4−ジオキサン溶液14mL(59.7mmol)を加え、混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を減圧下に濃縮し、生成物を高真空下に乾燥した。収量:3.13g(理論量の98%、純度:80%)。
LC−MS(方法1A):Rt=0.68分(ジアステレオマー1)、Rt=0.70分(ジアステレオマー2);
MS(ESIpos):m/z=263[M+H−HCl]+。
MS(ESIpos):m/z=263[M+H−HCl]+。
炭酸カリウム28.2g(204mmol)を、メタノール(562mL)中のメチルN−(アゼチジン−2−イルメチル)−N−ベンジルアラニナート[ジアステレオマー混合物、4種類の異性体]21.8g(51.0mmol、純度:70%)に加え、混合物を室温で2.5日間撹拌した。反応溶液を濾過し、ほとんどの溶媒を20℃で減圧下に除去した。残留物を水に取り、ジクロロメタンで繰り返し抽出し、次にクロロホルム/イソプロパノール(7:3)で繰り返し抽出した。回収した有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。方法7Dを用い、粗生成物(12.1g)を、相当する異性体に分離した。ここで、標的化合物は第3の成分として溶出した。収量:2.47g(理論量の21%)。
HPLC(方法6E):Rt=7.49分、99.0%ee;
LC−MS(方法1A):Rt=0.50分;MS(ESIpos):m/z=231[M+H]+。
LC−MS(方法1A):Rt=0.50分;MS(ESIpos):m/z=231[M+H]+。
最初に、4−ベンジル−3−メチル−1,4−ジアザビシクロ[4.2.0]オクタン−2−オン[エナンチオマー的に純粋な異性体3、実施例23A]2.40g(10.4mmol)をエタノール(85mL)に入れ、パラジウム/炭素(10%)250mgおよび水酸化パラジウム/炭素(20%)130mgをアルゴン下に加え、混合物を標準圧の水素雰囲気下に終夜撹拌した。反応溶液を珪藻土で濾過し、フィルター残留物を熱エタノール(100mL)で洗浄した。濾液を減圧下に濃縮し、生成物を高真空下に乾燥した。収量:1.56g(定量的)。
GC−MS(方法2B):Rt=4.50分;MS(EIpos):m/z=140[M]+;
MS(方法1C):m/z=141[M+H]+;
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=4.59(mc、1H)、4.09−3.89(m、2H)、3.27(q、1H)、2.95(dd、1H)、2.58−2.53(m、2H)、2.33−2.04(m、2H)、1.12(d、3H)。
MS(方法1C):m/z=141[M+H]+;
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=4.59(mc、1H)、4.09−3.89(m、2H)、3.27(q、1H)、2.95(dd、1H)、2.58−2.53(m、2H)、2.33−2.04(m、2H)、1.12(d、3H)。
室温で、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン605mg(0.590mL、3.97)を、ジクロロメタン(50mL)中の[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ](ジメトキシホスホリル)酢酸メチル[ラセミ体]928mg(3.12mmol)および3−(ベンジルオキシ)シクロブタノン[K. Ogura, G. Tsuchihashi et al., Bull. Chem. Soc. Jpn. 1984, 57, 1637−1642]500mg(2.84mmol)に加え、混合物を終夜撹拌した。反応溶液を減圧下に濃縮し、残留物を酢酸エチルに取った。有機相を水、0.5N塩酸水溶液、飽和重炭酸ナトリウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物を分取RP−HPLC(アセトニトリル/水)によって精製した。収量:651mg(理論量の60%)。
LC−MS(方法1A):Rt=1.15分;MS(ESIpos):m/z=348[M+H]+;
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=8.11(brs、1H)、7.41−7.25(m、5H)、4.42(s、2H)、4.13(5重線、1H)、3.63(s、3H)、3.25(brd、1H)、2.99(brd、1H)、2.85(brd、1H)、2.65(m、1H)、1.37(s、9H)。
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=8.11(brs、1H)、7.41−7.25(m、5H)、4.42(s、2H)、4.13(5重線、1H)、3.63(s、3H)、3.25(brd、1H)、2.99(brd、1H)、2.85(brd、1H)、2.65(m、1H)、1.37(s、9H)。
メタノール(50mL)中の[3−(ベンジルオキシ)シクロブチリデン][(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]酢酸メチル650mg(1.87mmol)およびマグネシウム削片455mg(18.7mmol)を、室温で超音波浴[Elma、Transsonic T 780]において3時間反応させた。半飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、反応溶液をジクロロメタンで繰り返し抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗生成物を次の段階でそれ以上精製せずに用いた。収量:630mg(理論量の96%)。
LC−MS(方法1A):Rt=1.16分;MS(ESIpos):m/z=350[M+H]+、250[M+H−Boc];
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=7.39−7.20(m、6H)、4.34(s、2H)、4.07(5重線、0.3H)、3.99−3.73(m、1.7H)、3.60(s、3H)、2.34−1.94(m、3.5H)、1.74−1.59(m、1.5H)、1.45−1.27(m、9H)。
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=7.39−7.20(m、6H)、4.34(s、2H)、4.07(5重線、0.3H)、3.99−3.73(m、1.7H)、3.60(s、3H)、2.34−1.94(m、3.5H)、1.74−1.59(m、1.5H)、1.45−1.27(m、9H)。
0℃で、2M水素化ホウ素リチウムのテトラヒドロフラン中溶液4.44mL(8.87mmol)を、テトラヒドロフラン(6.0mL)中の[3−(ベンジルオキシ)シクロブチル][(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]酢酸メチル[シスおよびトランス異性体混合物、4種類の異性体]620mg(1.77mmol)に加えた。混合物を4時間撹拌し、その間に昇温させて室温とした。酢酸エチル(50.0mL)を加えることで反応を停止し、次に反応溶液を0.5N塩酸水溶液で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗生成物を次の段階でそれ以上精製せずに用いた。収量:560mg(理論量の96%)。
LC−MS(方法1A):Rt=0.99分;MS(ESIpos):m/z=322[M+H]+、222[M+H−COOC(CH3)3];
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=7.47−7.15(m、5H)、6.65−6.41(m、1H)、4.46(brs、0.5H)、4.33(s、2H)、3.88−3.70(m、0.7H)、3.67−3.09(m、3.8H)、2.36−1.78(m、3.5H)、1.74−1.48(m、1.5H)、1.38(s、9H)。
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=7.47−7.15(m、5H)、6.65−6.41(m、1H)、4.46(brs、0.5H)、4.33(s、2H)、3.88−3.70(m、0.7H)、3.67−3.09(m、3.8H)、2.36−1.78(m、3.5H)、1.74−1.48(m、1.5H)、1.38(s、9H)。
最初に、tert−ブチル{1−[3−(ベンジルオキシ)シクロブチル]−2−ヒドロキシエチル}カーバメート[シスおよびトランス異性体混合物、4種類の異性体]560mg(1.74mmol)をジクロロメタン(8.0mL)に入れ、トリフルオロ酢酸1.0mL(12.9mmol)を室温で加えた。反応溶液を2時間撹拌し、減圧下に完全に濃縮した。過剰のトリフルオロ酢酸を、ジクロロメタンとの共留去を繰り返し行うことで除去した。粗生成物を次の段階でそれ以上精製せずに用いた。収量:580mg(理論量の95%)。
LC−MS(方法4A):Rt=2.10分;MS(ESIpos):m/z=222[M+H−TFA]+。
イソプロパノール(15mL)中の2−アミノ−2−[3−(ベンジルオキシ)シクロブチル]エタノールトリフルオロアセテート[シスおよびトランス異性体混合物、4種類の異性体]580mg(1.73mmol)を冷却して0℃とし、トリエチルアミン700mg(960μL、6.92mmol)を加えた。次に、2−クロロプロピオニルクロライド[ラセミ体]242mg(190μL、1.90mmol)を滴下し、混合物を0℃で1時間撹拌し、減圧下に完全に濃縮した。0.5N塩酸水溶液(50mL)を残留物に加え、混合物をジクロロメタンで繰り返し抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗生成物を次の段階でそれ以上精製せずに用いた。収量:638mg(理論量の91%、純度:77%)。
LC−MS(方法4A):Rt=2.36分;MS(ESIpos):m/z=312[M+H]+。
最初に、N−{1−[3−(ベンジルオキシ)シクロブチル]−2−ヒドロキシエチル}−2−クロロプロパンアミド[ジアステレオマー混合物、8種類の異性体]1.15g(3.69mmol)をイソプロパノール(30.0mL)に入れ、混合物を冷却して0℃とし、カリウムtert−ブトキシド1.66g(14.8mmol)を1回で加えた。混合物を昇温させて室温とし、50℃で1時間撹拌した。ほとんどのイソプロパノールを減圧下に除去し、残留物を酢酸エチルに取った。有機相を1N塩酸水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物を、分取RP−HPLC(アセトニトリル/水)によって精製した。収量:953mg(理論量の93%)。
LC−MS(方法1A):Rt=0.88分;MS(ESIpos):m/z=276[M+H]+;
1H−NMR(400MHz、CDCl3):δ[ppm]=7.43−7.27(m、5H)、6.40(brs、0.16H)、6.24(brs、0.38H)、6.12−5.94(m、0.46H)、4.41(s、2H)、4.24−4.05(m、1.25H)、4.03−3.86(m、1.25H)、3.82−3.51(m、1.5H)、3.31−3.21(m、1H)、2.54−1.57(m、5H)、1.48−1.41(m、3H)。
1H−NMR(400MHz、CDCl3):δ[ppm]=7.43−7.27(m、5H)、6.40(brs、0.16H)、6.24(brs、0.38H)、6.12−5.94(m、0.46H)、4.41(s、2H)、4.24−4.05(m、1.25H)、4.03−3.86(m、1.25H)、3.82−3.51(m、1.5H)、3.31−3.21(m、1H)、2.54−1.57(m、5H)、1.48−1.41(m、3H)。
アルゴン下に、2Mボラン/硫化ジメチル錯体のテトラヒドロフラン中溶液6.92mL(13.8mmol)を、テトラヒドロフラン(10mL)中の5−[3−(ベンジルオキシ)シクロブチル]−2−メチルモルホリン−3−オン[ジアステレオマー混合物、8種類の異性体]953mg(3.46mmol)に加え、混合物を還流下に3時間撹拌した。反応溶液を注意深くエタノール(50.0mL)に滴下し、還流下に8時間撹拌した。混合物を減圧下に完全に濃縮し、残留物をアセトニトリルに取り、分取RP−HPLC(アセトニトリル/水)によって精製した。収量:780mg(理論量の84%)。
LC−MS(方法1A):Rt=0.57、0.60分;MS(ESIpos):m/z=262[M+H]+;
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=7.39−7.24(m、5H)、4.37−4.31(m、2H)、4.11−3.98(m、0.3H)、3.92−3.78(m、0.7H)、3.72−3.54(m、0.5H)、3.50−3.40(m、1.5H)、2.94−2.70(m、1H)、2.61(td、0.3H)、2.48−1.82(m、5.7H)、1.73−1.40(m、2H)、1.06−0.94(m、3H)、1個のプロトンが不明。
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=7.39−7.24(m、5H)、4.37−4.31(m、2H)、4.11−3.98(m、0.3H)、3.92−3.78(m、0.7H)、3.72−3.54(m、0.5H)、3.50−3.40(m、1.5H)、2.94−2.70(m、1H)、2.61(td、0.3H)、2.48−1.82(m、5.7H)、1.73−1.40(m、2H)、1.06−0.94(m、3H)、1個のプロトンが不明。
0℃で、クロルギ酸ベンジル881mg(0.74mL、5.17mmol)を、ジクロロメタン(45.0mL)中の5−[3−(ベンジルオキシ)シクロブチル]−2−メチルモルホリン[ジアステレオマー混合物、8種類の異性体]900mg(3.44mmol)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン890mg(1.20mL、6.89mmol)に滴下した。反応液を終夜撹拌し、その間に昇温させて室温とした。反応溶液を減圧下に濃縮し、残留物をアセトニトリルに取った。キラル相でのRP−HPLCによる精製およびジアステレオマー分離(アセトニトリル/水)によって、実施例32Aの標的化合物(ジアステレオマー混合物、4種類の異性体)537mg(理論量の36%)および実施例33Aの標的化合物(ジアステレオマー混合物、4種類の異性体)588mg(理論量の43%)を得た。
LC−MS(方法1A):Rt=1.26分;MS(ESIpos):m/z=396[M+H]+;
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=7.41−7.24(m、10H)、5.22−5.01(m、2H)、4.33−4.26(m、2H)、4.09−3.66(m、4H)、3.51(d、1H)、3.29−3.10(m、2H)、2.82(brs、0.3H)、2.48−1.79(m、3.3H)、1.69−1.52(m、1.4H)、1.14−1.07(m、3H)。
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=7.41−7.24(m、10H)、5.22−5.01(m、2H)、4.33−4.26(m、2H)、4.09−3.66(m、4H)、3.51(d、1H)、3.29−3.10(m、2H)、2.82(brs、0.3H)、2.48−1.79(m、3.3H)、1.69−1.52(m、1.4H)、1.14−1.07(m、3H)。
0℃で、クロルギ酸ベンジル881mg(0.74mL、5.17mmol)を、ジクロロメタン(45.0mL)中の5−[3−(ベンジルオキシ)シクロブチル]−2−メチルモルホリン[ジアステレオマー混合物、8種類の異性体]900mg(3.44mmol)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン890mg(1.20mL、6.89mmol)に滴下した。反応液を終夜撹拌し、その間に昇温させて室温とした。反応溶液を減圧下に濃縮し、残留物をアセトニトリルに取った。キラル相でのRP−HPLCによる精製およびジアステレオマー分離(アセトニトリル/水)によって、実施例32Aの標的化合物(ジアステレオマー混合物、4種類の異性体)537mg(理論量の36%)および実施例33Aの標的化合物(ジアステレオマー混合物、4種類の異性体)588mg(理論量の43%)を得た。
LC−MS(方法1A):Rt=1.29分;MS(ESIpos):m/z=396[M+H]+;
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=7.44−7.22(m、10H)、5.20−4.98(m、2H)、4.36−4.20(m、2H)、4.14−3.34(m、6H)、2.88−2.57(m、1.5H)、2.44−1.53(m、4.5H)、1.10−1.03(m、3H)。
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=7.44−7.22(m、10H)、5.20−4.98(m、2H)、4.36−4.20(m、2H)、4.14−3.34(m、6H)、2.88−2.57(m、1.5H)、2.44−1.53(m、4.5H)、1.10−1.03(m、3H)。
アルゴン下に、パラジウム/炭素(10%)58mgおよび水酸化パラジウム/炭素(20%)58mgを、エタノール(100mL)中の5−[3−(ベンジルオキシ)シクロブチル]−2−メチルモルホリン−4−カルボン酸ベンジル[実施例51A、ジアステレオマー混合物、4種類の異性体]580mg(1.47mmol)に加え、混合物を標準圧の水素雰囲気下に終夜撹拌した。反応溶液を珪藻土で濾過し、フィルター残留物をエタノールで洗浄した。濾液を減圧下に濃縮し、生成物を高真空下に乾燥した。収量:245mg(理論量の97%)。
GC−MS(方法1B):Rt=4.60、4.67分;MS(EIpos):m/z=171[M]+;
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=4.94−4.84(m、1H)、4.16−4.05(d、0.6H)、3.93−3.82(m、0.7H)、3.55−3.40(m、3.3H)、3.19−3.14(m、0.7H)、3.17(d、1H)、2.47−1.76(m、6H)、1.58−1.28(m、1.5H)、1.08−0.94(m、3.5H)。
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=4.94−4.84(m、1H)、4.16−4.05(d、0.6H)、3.93−3.82(m、0.7H)、3.55−3.40(m、3.3H)、3.19−3.14(m、0.7H)、3.17(d、1H)、2.47−1.76(m、6H)、1.58−1.28(m、1.5H)、1.08−0.94(m、3.5H)。
イソプロパノール(500mL)中の(2R)−2−(ベンジルアミノ)プロパン−1−オール[文献:T. J. Tewson et al., Synthesis 2002, 6, 766−770]16.4g(99.3mmol)を冷却して0℃とし、トリエチルアミン20.1g(27.7mL、199mmol)を加えた。次に、2−クロロプロピオニルクロライド[ラセミ体]13.9g(10.8mL、109mmol)を滴下し、混合物を終夜撹拌し、その間に昇温させて室温とした。反応溶液を減圧下に濃縮し、0.5N塩酸水溶液を残留物に加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗生成物を次の段階でそれ以上精製せずに用いた。収量:24.3g(理論量の88%、純度:92%、ジアステレオマー比約1:1)。
LC−MS(方法1A):Rt=0.80分(ジアステレオマー1)、Rt=0.84分(ジアステレオマー2);
MS(ESIpos):m/z=256[M+H]+。
MS(ESIpos):m/z=256[M+H]+。
イソプロパノール(588mL)中のN−ベンジル−2−クロロ−N−[(2R)−1−ジヒドロキシプロパン−2−イル]プロパンアミド[ジアステレオマー混合物、2種類の異性体]30.0g(109mmol、純度:93%)を冷却して0℃とし、カリウムtert−ブトキシド49.0g(436mmol)を1回で加えた。混合物をゆっくり昇温させて室温とし、終夜撹拌した。ほとんどのイソプロパノールを減圧下に除去し、残留物を水に取った。混合物を酢酸エチルで抽出し、有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗生成物を次の段階でそれ以上精製せずに用いた。収量:22.8g(理論量の93%)。
LC−MS(方法1A):Rt=0.85分;MS(ESIpos):m/z=220[M+H]+。
アルゴン下に、2Mボラン/硫化ジメチル錯体のテトラヒドロフラン中溶液184mL(369mmol)を、テトラヒドロフラン(400mL)中の(5R)−4−ベンジル−2,5−ジメチルモルホリン−3−オン[ジアステレオマー混合物、2種類の異性体]27.0g(123mmol)に加え、混合物を還流下に2時間撹拌した。次に、混合物を冷却して0℃とし、メタノール(200mL)を注意深く加えた。混合物を還流下に2時間撹拌し、減圧下に完全に濃縮した。残留物をアセトニトリルに取り、分取RP−HPLC(アセトニトリル/水、定組成)によって直接精製およびジアステレオマー分離を行った。ここで、エナンチオマー的に純粋なジアステレオマー1(少量異性体)は最初の成分として溶出した化合物であった。収量:2.60g(理論量の10%、エナンチオマー的に純粋な異性体1)。ここで、エナンチオマー的に純粋なジアステレオマー2(主異性体)は、第2の成分として溶出した化合物であった。収量:9.00g(理論量の35%、エナンチオマー的に純粋な異性体2)。
エナンチオマー的に純粋な異性体1:
LC−MS(方法6A):Rt=2.30分;MS(ESIpos):m/z=206[M+H]+;
エナンチオマー的に純粋な異性体2:
LC−MS(方法6A):Rt=2.46分;MS(ESIpos):m/z=206[M+H]+。
LC−MS(方法6A):Rt=2.30分;MS(ESIpos):m/z=206[M+H]+;
エナンチオマー的に純粋な異性体2:
LC−MS(方法6A):Rt=2.46分;MS(ESIpos):m/z=206[M+H]+。
(5R)−4−ベンジル−2,5−ジメチルモルホリン(実施例37A、主異性体、エナンチオマー的に純粋な異性体2)9.00g(43.8mmol)を最初に、エタノール(441mL)に入れ、2N塩酸水溶液(40.0mL)を加えた。アルゴン下に、パラジウム/炭素(10%)1.26gおよび水酸化パラジウム/炭素(20%)628mgを加え、混合物を標準圧の水素雰囲気下に終夜撹拌した。反応溶液を珪藻土で濾過し、フィルター残留物をエタノールで洗浄した。濾液を減圧下に濃縮し、生成物を高真空下に乾燥した。収量:7.83g(定量的)。
MS(方法1C):m/z=116[M+H−HCl]+;
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=9.97(brs、1H)、9.43(brs、1H)、3.90−3.71(m、2H)、3.62(d、1H)、3.40(d、1H)、3.06−2.91(m、1H)、2.89−2.71(m、1H)、1.32(d、3H)、1.14(d、3H)。
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=9.97(brs、1H)、9.43(brs、1H)、3.90−3.71(m、2H)、3.62(d、1H)、3.40(d、1H)、3.06−2.91(m、1H)、2.89−2.71(m、1H)、1.32(d、3H)、1.14(d、3H)。
最初に、2−ブロモ−8−メトキシ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−6−カルボン酸500mg(1.84mmol)および(5R)−2,5−ジメチルモルホリン塩酸塩[エナンチオマー的に純粋な異性体2]334mg(2.21mmol)をN,N−ジメチルホルムアミド(12.1mL)に入れ、N,N−ジイソプロピルエチルアミン950mg(1.28mL、7.35mmol)を加えた。次に、HATU 839mg(2.21mmol)を室温で加え、混合物を終夜撹拌した。それ以上の後処理をせずに、反応溶液を分取RP−HPLC(アセトニトリル/水)によって直接精製した。収量:662mg(理論量の97%)。
LC−MS(方法1A):Rt=0.78分;MS(ESIpos):m/z=369[M+H]+;
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=8.70(brs、1H)、7.23−7.04(m、1H)、4.52(brs、0.5H)、4.20(brd、0.5H)、4.01(s、3H)、3.82−3.58(m、2H)、3.56−3.41(brs、2H)、3.04(mc、0.5H)、2.76(mc、0.5H)、1.45−0.91(m、6H)。
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=8.70(brs、1H)、7.23−7.04(m、1H)、4.52(brs、0.5H)、4.20(brd、0.5H)、4.01(s、3H)、3.82−3.58(m、2H)、3.56−3.41(brs、2H)、3.04(mc、0.5H)、2.76(mc、0.5H)、1.45−0.91(m、6H)。
最初に、(5R)−4−ベンジル−2,5−ジメチルモルホリン−3−オン[ジアステレオマー混合物、2種類の異性体]22.8g(104mmol)をテトラヒドロフラン(1.34リットル)に入れ、1Mリチウムヘキサメチルジシラジドのテトラヒドロフラン中溶液146mL(146mmol)をアルゴン下に−78℃で加え、混合物を15分間撹拌した。次に、−78℃で、ヨウ化アリル21.0g(11.4mL、125mmol)を加え、反応混合物を昇温させて室温とし、3時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加えることで反応を停止し、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗生成物を次の段階でそれ以上精製せずに用いた。収量:27.5g(理論量の77%、純度:75%)。
LC−MS(方法1A):Rt=0.99分;MS(ESIpos):m/z=260[M+H]+。
最初に、(5R)−2−アリル−4−ベンジル−2,5−ジメチルモルホリン−3−オン[ジアステレオマー混合物、2種類の異性体]27.4g(79.9mmol、純度:75%)をテトラヒドロフラン(620mL)および水(370mL)に入れ、2.5%四酸化オスミウム/tert−ブタノール溶液4.35mL(1.60mmol)および過ヨウ素酸ナトリウム51.2g(240mmol)を0℃で加えた。混合物を昇温させて室温とし、終夜撹拌した。反応溶液を珪藻土で濾過し、フィルター残留物をテトラヒドロフランで洗浄した。濾液を減圧下に濃縮し、残留物を酢酸エチルおよび水に取った。相分離後、有機相を1N亜硫酸ナトリウム水溶液で洗浄し(400mLで2回)、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗生成物を次の段階でそれ以上精製せずに用いた。収量:粗生成物23.6g。
LC−MS(方法1A):Rt=0.81分(ジアステレオマー1)、Rt=0.84分(ジアステレオマー2);
MS(ESIpos):m/z=262[M+H]+。
MS(ESIpos):m/z=262[M+H]+。
最初に、[(5R)−4−ベンジル−2,5−ジメチル−3−オキソモルホリン−2−イル]アセトアルデヒド[ジアステレオマー混合物、2種類の異性体]7.00g(約26.8mmol、粗生成物)をメタノール(200mL)に入れ、水素化ホウ素ナトリウム3.04g(80.4mmol)を0℃で加えた。混合物を昇温させて室温とし、30分間撹拌した。水を反応溶液に加え、メタノールを減圧下に除去し、残留物を酢酸エチルで抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗生成物を分取RP−HPLC(アセトニトリル/水)によって精製した。収量:6.82g(理論量の70%、純度:73%)。
LC−MS(方法1A):Rt=0.71分;MS(ESIpos):m/z=264[M+H]+。
最初に、(5R)−4−ベンジル−2−(2−ヒドロキシエチル)−2,5−ジメチルモルホリン−3−オン[ジアステレオマー混合物、2種類の異性体]6.80g(18.9mmol、純度:73%)をテトラヒドロフラン(191mL)に入れ、2Mボラン/硫化ジメチル錯体のテトラヒドロフラン中溶液37.7mL(75.4mmol)をアルゴン下に加え、混合物を還流下に2時間撹拌した。次に、混合物を冷却して0℃とし、メタノール(37mL)を注意深く加え、混合物を還流下に30分間撹拌した。次に、混合物を減圧下に完全に濃縮し、残留物をアセトニトリルに取り、分取RP−HPLC(アセトニトリル/水、定組成)による精製およびジアステレオマー分離を行った。ここで、エナンチオマー的に純粋なジアステレオマー1(少量異性体)は最初の成分として溶出した化合物であった。収量:1.34g(理論量の28%、エナンチオマー的に純粋な異性体1)。ここで、エナンチオマー的に純粋なジアステレオマー2(主異性体)は第2の成分として溶出した化合物であった。収量:2.28g(理論量の47%、エナンチオマー的に純粋な異性体2)。
エナンチオマー的に純粋な異性体1:
LC−MS(方法4A):Rt=2.55分;MS(ESIpos):m/z=250[M+H]+;
エナンチオマー的に純粋な異性体2:
LC−MS(方法4A):Rt=2.64分;MS(ESIpos):m/z=250[M+H]+。
LC−MS(方法4A):Rt=2.55分;MS(ESIpos):m/z=250[M+H]+;
エナンチオマー的に純粋な異性体2:
LC−MS(方法4A):Rt=2.64分;MS(ESIpos):m/z=250[M+H]+。
アルゴン下に、パラジウム/炭素(10%)227mgおよび水酸化パラジウム/炭素(20%)113mgを、エタノール(90.7mL)中の2−[(5R)−4−ベンジル−2,5−ジメチルモルホリン−2−イル]エタノール[エナンチオマー的に純粋な異性体2、実施例43A]2.25g(9.02mmol)に加え、混合物を標準圧の水素雰囲気下に終夜撹拌した。反応溶液を珪藻土で濾過し、フィルター残留物をエタノールで洗浄した。濾液を減圧下に濃縮し、生成物を高真空下に乾燥した。収量:1.46g(定量的)。
MS(方法1C):m/z=160[M+H]+;
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=4.21(t、1H)、3.53−3.44(d、2H)、3.34(dd、1H)、3.14(t、1H)、2.65−2.52(m、3H)、2.07(brs、1H)、1.52(td、2H)、1.18(s、3H)、0.85(d、3H)。
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=4.21(t、1H)、3.53−3.44(d、2H)、3.34(dd、1H)、3.14(t、1H)、2.65−2.52(m、3H)、2.07(brs、1H)、1.52(td、2H)、1.18(s、3H)、0.85(d、3H)。
イソプロパノール(239mL)中の(2R)−2−(ベンジルアミノ)ブタン−1,4−ジオール[B. L. Feringa, Tetrahedron 1989, 45, 6799−6818]45.1g(55.3mmol、純度:72%)を冷却して0℃とし、トリエチルアミン11.2g(15.4mL、111mmol)を加えた。次に2−クロロプロピオニルクロライド[ラセミ体]10.5g(8.23mL、83.0mmol)を滴下した。10分間撹拌後、反応溶液を減圧下に濃縮し、残留物を酢酸エチルに取り、水で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗生成物を次の段階でそれ以上精製せずに用いた。収量:21.4g(定量的、純度:82%、ジアステレオマー比約3:2)。
LC−MS(方法1A):Rt=0.65分(ジアステレオマー1)、Rt=0.67分(ジアステレオマー2);
MS(ESIpos):m/z=286[M+H]+。
MS(ESIpos):m/z=286[M+H]+。
イソプロパノール(335mL)中のN−ベンジル−2−クロロ−N−[(2R)−1,4−ジヒドロキシブタン−2−イル]プロパンアミド[ジアステレオマー混合物、2種類の異性体]21.4g(62.1mmol、純度:82%)を冷却して0℃とし、カリウムtert−ブトキシド27.9g(249mmol)を1回で加えた。反応を終夜撹拌し、その間に昇温させて室温とした。イソプロパノールを減圧下に除去し、残留物を水(300mL)に取り、酢酸エチルで抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗生成物を次の段階でそれ以上精製せずに用いた。収量:13.3g、理論量の69%、純度:81%、ジアステレオマー比約3:2)。
LC−MS(方法7A):Rt=3.23分(ジアステレオマー1)、Rt=3.34分(ジアステレオマー2);
MS(ESIpos):m/z=250[M+H]+。
MS(ESIpos):m/z=250[M+H]+。
最初に、(5R)−4−ベンジル−5−(2−ヒドロキシエチル)−2−メチルモルホリン−3−オン[ジアステレオマー混合物、2種類の異性体]13.3g(43.3mmol)を、N,N−ジメチルホルムアミド(60.0mL)に入れ、イミダゾール8.85g(130mmol)を室温で加えた。0℃で、tert−ブチルジメチルシリルクロライド9.80g(65.0mmol)を加え、混合物を終夜撹拌し、その間に昇温させて室温とした。次に、反応溶液を減圧下に濃縮し、残留物を酢酸エチルに取り、水で繰り返し洗浄し、飽和塩化ナトリウム水溶液で1回洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー(シクロヘキサン/酢酸エチル6:1、次にシクロヘキサン/酢酸エチル5:1)によって精製した。収量:8.03g(理論量の49%、ジアステレオマー比約2.3:1)。
LC−MS(方法1A):Rt=1.41分;MS(ESIpos):m/z=364[M+H]+;
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=7.40−7.18(m、5H)、5.12−5.03(m、1H)、4.33−4.21(m、1H)、4.14(d、0.3H)、4.05(m、0.7H)、3.95−3.84(m、1H)、3.74−3.56(m、3H)、3.39(dd、0.3H)、3.28(d、0.7H)、1.98−1.70(m、2H)、1.39(d、0.9H)、1.35(d、2.1H)、0.82(s、9H)、0.02(s、1.8H)、0.00(s、4.2H)。
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=7.40−7.18(m、5H)、5.12−5.03(m、1H)、4.33−4.21(m、1H)、4.14(d、0.3H)、4.05(m、0.7H)、3.95−3.84(m、1H)、3.74−3.56(m、3H)、3.39(dd、0.3H)、3.28(d、0.7H)、1.98−1.70(m、2H)、1.39(d、0.9H)、1.35(d、2.1H)、0.82(s、9H)、0.02(s、1.8H)、0.00(s、4.2H)。
最初に、(5R)−4−ベンジル−5−(2−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}エチル)−2−メチルモルホリン−3−オン[ジアステレオマー混合物、2種類の異性体]7.00g(18.6mmol)をテトラヒドロフラン(233mL)に入れ、リチウムジイソプロピルアミド溶液(2.0Mテトラヒドロフラン/n−ヘプタン/エチルベンゼン中溶液)13.0mL(26.1mmol)を−78℃で滴下した。混合物を15分間撹拌し、ヨードメタン3.17g(1.39mL、22.4mmol)を加えた。混合物を昇温させて室温とし、2時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗生成物を次の段階でそれ以上精製せずに用いた。収量:8.36g(理論量の70%、純度:59%)。
LC−MS(方法1A):Rt=1.47分;MS(ESIpos):m/z=378[M+H]+。
最初に、(5R)−4−ベンジル−5−(2−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}エチル)−2,2−ジメチルモルホリン−3−オン[エナンチオマー的に純粋な異性体]8.36g(13.1mmol、純度:59%)をテトラヒドロフラン(133mL)に入れ、アルゴン下に2Mボラン/硫化ジメチル錯体のテトラヒドロフラン中溶液26.2mL(52.3mmol)を加え、混合物を還流下に4時間撹拌した。混合物を次に冷却して0℃とし、メタノール(30mL)を注意深く加え、混合物を還流下に30分間撹拌し、減圧下に完全に濃縮した。粗生成物を次の段階でそれ以上精製せずに用いた。収量:8.39g(理論量の96%、純度:55%)。
LC−MS(方法1A):Rt=1.15分;MS(ESIpos):m/z=364[M+H]+。
最初に、(5R)−4−ベンジル−5−(2−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}エチル)−2,2−ジメチルモルホリン[エナンチオマー的に純粋な異性体]7.39g(11.2mmol、純度:55%)をテトラヒドロフラン(148mL)に入れ、フッ化テトラ−n−ブチルアンモニウム溶液(1.0Mテトラヒドロフラン中溶液)30.5mL(30.5mmol)を室温で加えた。反応溶液を室温で1時間撹拌し、反応溶液を減圧下に濃縮した。残留物を分取RP−HPLC(アセトニトリル/水、定組成)によって精製した。収量:1.97g(理論量の38%、エナンチオマー比:約85:15);この段階で、それ以前の前駆体の一つに対する立体中心の異性化の割合がわかった。
HPLC(方法7E):Rt=4.41分、85:15R:Sエナンチオマー比;
LC−MS(方法1A):Rt=0.35分;MS(ESIpos):m/z=250[M+H]+;
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=7.31(d、4H)、7.22(mc、1H)、4.45(t、1H)、3.93(d、1H)、3.60(dd、1H)、3.54−3.40(m、3H)、3.10(d、1H)、2.40−2.29(m、2H)、1.85(d、1H)、1.79−1.69(m、1H)、1.59(mc、1H)、1.14(s、3H)、1.04(s、3H)。
LC−MS(方法1A):Rt=0.35分;MS(ESIpos):m/z=250[M+H]+;
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=7.31(d、4H)、7.22(mc、1H)、4.45(t、1H)、3.93(d、1H)、3.60(dd、1H)、3.54−3.40(m、3H)、3.10(d、1H)、2.40−2.29(m、2H)、1.85(d、1H)、1.79−1.69(m、1H)、1.59(mc、1H)、1.14(s、3H)、1.04(s、3H)。
アルゴン下に、パラジウム/炭素(10%)150mgおよび水酸化パラジウム/炭素(20%)150mgを、エタノール(40.0mL)中の2−[(3R)−4−ベンジル−6,6−ジメチルモルホリン−3−イル]エタノール[エナンチオマー混合物、2種類の異性体]1.00g(4.01mmol)に加え、混合物を標準圧の水素雰囲気下に4時間撹拌した。反応溶液を珪藻土で濾過し、減圧下に濃縮した。収量:680mg(定量的)。
GC−MS(方法2B):Rt=3.71分;MS(EIpos):m/z=159[M]+;
1H−NMR(500MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=4.32(brs、1H)、3.46(t、2H)、3.38(dd、1H)、3.21(t、1H)、2.64−2.54(m、2H)、2.47−2.42(m、1H)、1.36(mc、2H)、1.18(s、3H)、1.02(s、3H)、1個のプロトンが不明。
1H−NMR(500MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=4.32(brs、1H)、3.46(t、2H)、3.38(dd、1H)、3.21(t、1H)、2.64−2.54(m、2H)、2.47−2.42(m、1H)、1.36(mc、2H)、1.18(s、3H)、1.02(s、3H)、1個のプロトンが不明。
2−アミノ−2−メチルプロパン−1,3−ジオール183g(947mmol)を酢酸エチル(200mL)に懸濁させ、ベンズアルデヒド103g(98.6mL、970mmol)を氷冷下に滴下した。混合物を昇温させて室温とし、2時間撹拌した。混合物を70℃で減圧下に濃縮し、残留物をそれ以上精製せずに次の段階に用いた。収量:183g(理論量の99%)。
最初に、2−メチル−2−{[(E)−フェニルメチレン]アミノ}プロパン−1,3−ジオール[文献:J. Cossy et al., J. Org. Chem. 2012, 77, 6087−6099]100g(951mmol)をエタノール(1.00リットル)に入れ、水素化ホウ素ナトリウム71.6g(1.89mol)を0℃で1回に少量ずつで加えた(強いガス発生)。混合物を昇温させて室温とし、終夜撹拌した。混合物を減圧下に濃縮し、残留物を水(700mL)に取った。pHを濃塩酸水溶液で約pH=1に調節し、混合物をジクロロメタンで抽出した。水相を50%強度水酸化ナトリウム水溶液で約pH=10に調節し、次にジクロロメタンで繰り返し抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。収量:151g(理論量の79%)。
LC−MS(方法4A):Rt=1.86分;MS(ESIpos):m/z=196[M+H]+。
最初に、2−(ベンジルアミノ)−2−メチルプロパン−1,3−ジオール10.7g(54.8mmol)をジクロロメタン(400mL)に入れ、混合物を冷却して0℃とし、トリエチルアミン8.32g(11.5mL、82.2mmol)を加えた。最初に、2−クロロプロピオニルクロライド[ラセミ体]8.35g(6.52mL、65.8mmol)を滴下し、次に追加の2−クロロプロピオニルクロライド[ラセミ体]5.57g(4.35mL、49.3mmol)を滴下した。10分撹拌後、反応溶液を減圧下に濃縮し、残留物を1N塩酸水溶液に取り、ジクロロメタンで繰り返し抽出した。回収した有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗生成物を次の段階でそれ以上精製せずに用いた。収量:15.6g(理論量の99%)。
最初に、N−ベンジル−2−クロロ−N−(1,3−ジヒドロキシ−2−メチルプロパン−2−イル)プロパンアミド[ラセミ体]15.6g(54.8mmol)をイソプロパノール(300mL)に入れ、混合物を冷却して0℃とし、カリウムtert−ブトキシド24.6g(219mmol)を1回で加えた。反応液を終夜撹拌し、その間に昇温させて室温とした。ほとんどのイソプロパノールを減圧下に除去し、残留物を2N塩酸水溶液(300mL)に取り、ジクロロメタンで繰り返し抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗生成物を次の段階でそれ以上精製せずに用いた。収量:15.2g(理論量の96%、純度:86%、ジアステレオマー比約1:1)。
LC−MS(方法1A):Rt=0.72分(ジアステレオマー1、2異性体)、Rt=0.74分(ジアステレオマー2、2異性体);MS(ESIpos):m/z=250[M+H]+。
最初に、4−ベンジル−5−(ヒドロキシメチル)−2,5−ジメチルモルホリン−3−オン[ジアステレオマー混合物、4種類の異性体]20.0g(80.2mmol)をN,N−ジメチルホルムアミド(132mL)に入れ、イミダゾール10.9g(160mmol)を室温で加えた。tert−ブチルジメチルシリルクロライド12.7g(84.2mmol)を加え、混合物を終夜撹拌した。反応溶液を減圧下に濃縮し、酢酸エチルに取り、水で繰り返し洗浄し、0.4N塩酸水溶液で1回、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で1回、再度水で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。収量:27.9g(理論量の93%、ジアステレオマー比:約1:1)。
LC−MS(方法1A):Rt=1.45分(ジアステレオマー1、2異性体)、Rt=1.47分(ジアステレオマー2、2異性体)。MS(ESIpos):m/z=364[M+H]+。
最初に、4−ベンジル−5−({[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)−2,5−ジメチルモルホリン−3−オン[ジアステレオマー混合物、4種類の異性体]27.9g(76.7mmol)をテトラヒドロフラン(959mL)に入れ、リチウムジイソプロピルアミド溶液(2.0Mのテトラヒドロフラン/n−ヘプタン/エチルベンゼン中溶液)59.7mL(107mmol)を−78℃で滴下した。混合物を15分間撹拌し、次にヨードメタン13.1g(5.73mL、92.1mmol)を加えた。混合物を昇温させて室温とし、2時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗生成物を次の段階でそれ以上精製せずに用いた。収量:31.9g(理論量の59%、純度:54%)。
LC−MS(方法1A):Rt=1.49分;MS(ESIpos):m/z=378[M+H]+。
最初に、4−ベンジル−5−({[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)−2,2,5−トリメチルモルホリン−3−オン[ラセミ体]31.8g(45.5mmol、純度:54%)をテトラヒドロフラン(991mL)に入れ、フッ化テトラ−n−ブチルアンモニウム溶液(1.0Mテトラヒドロフラン中溶液)158mL(158mmol)を室温で加えた。反応溶液を室温で終夜撹拌し、減圧下に濃縮した。残留物をジクロロメタンに取り、水で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗生成物を分取RP−HPLC(アセトニトリル/水)によって精製した。収量:15.2g(理論量の91%、純度:72%)。
LC−MS(方法1A):Rt=0.79分;MS(ESIpos):m/z=264[M+H]+。
最初に、4−ベンジル−5−(ヒドロキシメチル)−2,2,5−トリメチルモルホリン−3−オン[ラセミ体]3.00g(11.4mmol)をテトラヒドロフラン(112mL)に入れ、2Mボラン/硫化ジメチル錯体のテトラヒドロフラン中溶液22.8mL(45.6mmol)をアルゴン下に加え、混合物を還流下に2時間撹拌した。次に混合物を冷却して0℃とし、メタノール(26mL)を注意深く加えた。混合物を還流下に30分間撹拌し、減圧下に完全に濃縮した。粗生成物を分取RP−HPLC(アセトニトリル/水)によって精製した。収量:1.74g(理論量の58%)。
LC−MS(方法1A):Rt=0.46分;MS(ESIpos):m/z=250[M+H]+。
最初に、2−(4−ベンジル−3,6,6−トリメチルモルホリン−3−イル)メタノール[ラセミ体]1.74g(6.98mmol)をエタノール(70.1mL)に入れ、パラジウム/炭素(10%)200mgおよび水酸化パラジウム/炭素(20%)100mgをアルゴン下に加え、混合物を標準圧の水素雰囲気下に終夜撹拌した。反応溶液を珪藻土で濾過し、減圧下に濃縮した。収量:1.16g(定量的)。
MS(方法1C):m/z=160[M+H]+。
最初に、2−(ベンジルアミノ)プロパン−1,3−ジオール[文献:W. Lacote et al., Org. Lett. 2011, 13, 5990−5993]60.5g(334mmol)をイソプロパノール(0.93リットル)に入れ、混合物を冷却して0℃とし、トリエチルアミン50.7g(69.8mL、501mmol)を加えた。次に、2−クロロプロピオニルクロライド[ラセミ体]50.9g(38.9mL、401mmol)を滴下した。反応溶液を昇温させて室温とし、減圧下に濃縮した。0.5N塩酸水溶液を残留物に加え、混合物をジクロロメタンで抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗生成物を次の段階でそれ以上精製せずに用いた。収量:91.7g(理論量の94%)。
LC−MS(方法1A):Rt=0.71分;MS(ESIpos):m/z=272[M+H]+。
イソプロパノール(600mL)中のN−ベンジル−2−クロロ−N−(1,3−ジヒドロキシプロパン−2−イル)プロパンアミド[ラセミ体]81.3g(272mmol、純度:91%)を冷却して0℃とし、カリウムtert−ブトキシド91.6g(817mmol)を1回で加えた。混合物をゆっくり昇温させて室温とし、終夜撹拌した。ほとんどのイソプロパノールを減圧下に除去し、残留物をジクロロメタンに取った。混合物を水で洗浄し、有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗生成物を次の段階でそれ以上精製せずに用いた。収量:61.7g(理論量の96%、ジアステレオマー比約7:3)。
LC−MS(方法2A):Rt=0.61分(ジアステレオマー1、2異性体)、Rt=0.62分(ジアステレオマー2、2異性体);MS(ESIpos):m/z=236[M+H]+。
最初に、4−ベンジル−5−(ヒドロキシメチル)−2−メチルモルホリン−3−オン[ジアステレオマー混合物、4種類の異性体]15.0g(63.8mmol)をN,N−ジメチルホルムアミド(600mL)に入れ、水素化ナトリウム5.10g(128mmol、パラフィンオイル中60%懸濁品)およびヨードメタン22.6g(9.92mL、159mmol)を室温で加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌し、水(30mL)を注意深く加えた。溶媒を減圧下に除去し、残留物を水に取り、酢酸エチルで繰り返し抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物をトルエンに取り、水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗生成物を分取RP−HPLC(アセトニトリル/水)によって精製した。収量:16.7g(理論量の96%、純度:91%)。
LC−MS(方法1A):Rt=0.82分;MS(ESIpos):m/z=250[M+H]+。
最初に、4−ベンジル−5−(メトキシメチル)−2−メチルモルホリン−3−オン[ジアステレオマー混合物、4種類の異性体]8.30g(30.5mmol)をテトラヒドロフラン(381mL)に入れ、リチウムジイソプロピルアミド溶液(1.8Mのテトラヒドロフラン/n−ヘプタン/エチルベンゼン中溶液)21.3mL(42.7mmol)を−78℃で加えた。15分後、ヨードメタン5.19g(2.28mL、36.6mmol)を−78℃で加えた。混合物を2時間撹拌し、その間に昇温させて室温とした。飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、反応混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗生成物を分取RP−HPLC(アセトニトリル/水)によって精製した。収量:3.68g(理論量の43%)。
LC−MS(方法1A):Rt=0.97分;MS(ESIpos):m/z=278[M+H]+。
最初に、5−(メトキシメチル)−2,2−ジメチル−4−(1−フェニルエチル)モルホリン−3−オン[ジアステレオマー混合物、4種類の異性体]3.60g(13.0mmol)をテトラヒドロフラン(128mL)に入れ、2Mボラン/硫化ジメチル錯体のテトラヒドロフラン中溶液26.0mL(51.9mmol)をアルゴン下に加え、混合物を還流下に2時間撹拌した。次に混合物を冷却して0℃とし、メタノール(70mL)を注意深く加え、混合物を還流下に30分間撹拌した。混合物を減圧下に完全に濃縮し、残留物をアセトニトリルに取り、分取RP−HPLC(アセトニトリル/水、定組成)によって直接精製した。収量:2.65g(理論量の73%)。
LC−MS(方法5A):Rt=0.74分;MS(ESIpos):m/z=264[M+H]+。
最初に、5−(メトキシメチル)−2,2−ジメチル−4−(1−フェニルエチル)モルホリン[ジアステレオマー混合物、4種類の異性体]2.65g(10.1mmol)をエタノール(80.7mL)に入れ、パラジウム/炭素(10%)283mgおよび水酸化パラジウム/炭素(20%)139mgをアルゴン下に加え、混合物を標準圧の水素雰囲気下に終夜撹拌した。反応溶液を珪藻土で濾過し、フィルター残留物をエタノールで洗浄した。濾液を減圧下に濃縮し、生成物を高真空下に乾燥した。収量:1.43g(理論量の89%)。
GC−MS(方法2B):Rt=2.62分;MS(EIpos):m/z=160[M]+。
最初に、4−ベンジル−5−(ヒドロキシメチル)−2−メチルモルホリン−3−オン[ジアステレオマー混合物、4種類の異性体]21.5g(91.4mmol)をN,N−ジメチルホルムアミド(126mL)に入れ、イミダゾール12.4g(183mmol)と次にtert−ブチルジメチルシリルクロライド14.5g(96.0mmol)を室温で加えた。混合物を2時間撹拌し、ほとんどの溶媒を減圧下に除去した。残留物を酢酸エチル/水に取り、有機相を水、0.4N塩酸水溶液、飽和重炭酸ナトリウム水溶液および水で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗生成物をそれ以上精製せずに次の段階で用いた。収量:31.2g(理論量の97%、ジアステレオマー比約7:3)。
LC−MS(方法1A):Rt=1.41分;MS(ESIpos):m/z=350[M+H]+;
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=7.38−7.18(m、5H)、5.00(d、0.3H)、4.95(d、0.7H)、4.32−4.19(m、2H)、3.92−3.85(m、1H)、3.75−3.62(m、3H)、3.32−3.26(m、0.3H)、3.19−3.13(m、0.7H)、1.35(d、0.9H)、1.32(d、2.1H)、0.84−0.80(m、9H)、0.04−−0.03(m、6H)。
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=7.38−7.18(m、5H)、5.00(d、0.3H)、4.95(d、0.7H)、4.32−4.19(m、2H)、3.92−3.85(m、1H)、3.75−3.62(m、3H)、3.32−3.26(m、0.3H)、3.19−3.13(m、0.7H)、1.35(d、0.9H)、1.32(d、2.1H)、0.84−0.80(m、9H)、0.04−−0.03(m、6H)。
最初に、4−ベンジル−5−({[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)−2−メチルモルホリン−3−オン[ジアステレオマー混合物、4種類の異性体]17.0g(70.7mmol)をテトラヒドロフラン(340mL)に入れ、リチウムジイソプロピルアミド溶液(1.8Mのテトラヒドロフラン/n−ヘプタン/エチルベンゼン中溶液)32.4mL(58.4mmol)を−78℃で加えた。混合物をゆっくり昇温させて0℃とし、次にヨードメタン8.97g(3.94mL、63.2mmol)を加えた。1.5時間後、混合物を再度冷却して−78℃とし、追加のリチウムジイソプロピルアミド溶液(1.8MのTHF/n−ヘプタン/エチルベンゼン中溶液)5.40mL(9.73mmol)を加えた。混合物を昇温させて0℃とし、次にヨードメタン2.07g(0.91mL、14.6mmol)を加えた。1時間後、冷却しながら、水を反応溶液に加え、テトラヒドロフランを減圧下に除去した。残留物を酢酸エチルに取り、水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗生成物をそれ以上精製せずに次の段階で用いた。収量:19.8g(理論量の98%、純度:88%)。
LC−MS(方法1A):Rt=1.45分;MS(ESIpos):m/z=364[M+H]+。
最初に、4−ベンジル−5−({[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)−2,2−ジメチルモルホリン−3−オン[ラセミ体]18.1g(43.8mmol、純度:88%)をテトラヒドロフラン(329mL)に入れ、フッ化テトラ−n−ブチルアンモニウム溶液(1.0Mテトラヒドロフラン中溶液)110mL(110mmol)を室温で加えた。反応溶液を終夜撹拌し、次に減圧下に濃縮した。残留物を酢酸エチルに取り、水で洗浄し、有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗生成物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン、ジクロロメタン/メタノール100:3)によって精製した。収量:9.99g(理論量の89%)。
LC−MS(方法1A):Rt=0.73分;MS(ESIpos):m/z=250[M+H]+;
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=7.43−7.35(m、2H)、7.34−7.21(m、3H)、5.09−4.98(m、2H)、4.23(d、1H)、3.90−3.75(m、2H)、3.65−3.55(m、2H)、3.15(brt、1H)、1.42(s、3H)、1.39(s、3H)。
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=7.43−7.35(m、2H)、7.34−7.21(m、3H)、5.09−4.98(m、2H)、4.23(d、1H)、3.90−3.75(m、2H)、3.65−3.55(m、2H)、3.15(brt、1H)、1.42(s、3H)、1.39(s、3H)。
最初に、4−ベンジル−5−(ヒドロキシメチル)−2,2−ジメチルモルホリン−3−オン[ラセミ体]2.00g(8.02mmol)をテトラヒドロフラン(40.1mL)に入れ、ビス(2−メトキシエチル)アミノ硫黄・3フッ化物(Dexofluor、50%強度テトラヒドロフラン中溶液)8.09mL(18.8mmol)を室温でゆっくり加えた。次に、エタノール2滴を加え、次に混合物を還流下に5時間撹拌した。反応溶液を注意深く飽和重炭酸ナトリウム水溶液に滴下し、水相をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗生成物をそれ以上精製せずに次の段階で用いた。収量:2.15g(理論量の87%、純度:81%)。
LC−MS(方法1A):Rt=0.91分;MS(ESIpos):m/z=252[M+H]+。
最初に、4−ベンジル−5−(フルオロメチル)−2,2−ジメチルモルホリン−3−オン[ラセミ体]2.15g(8.56mmol)をテトラヒドロフラン(84.2mL)に入れ、アルゴン下に2Mボラン/硫化ジメチル錯体のテトラヒドロフラン中溶液17.1mL(34.2mmol)を加え、混合物を還流下に2時間撹拌した。次に、混合物を冷却して0℃とし、メタノール(10mL)を注意深く加え、混合物を還流下に30分間撹拌した。混合物を減圧下に完全に濃縮し、残留物をアセトニトリルに取り、分取RP−HPLC(アセトニトリル/水、定組成)によって精製した。収量:1.03g(理論量の43%、純度:86%)。
LC−MS(方法1A):Rt=0.85分;MS(ESIpos):m/z=238[M+H]+。
最初に、4−ベンジル−5−(フルオロメチル)−2,2−ジメチルモルホリン[ラセミ体]1.00g(4.21mmol)をエタノール(33.8mL)に入れ、パラジウム/炭素(10%)99mgおよび水酸化パラジウム/炭素(20%)50mgをアルゴン下に加え、混合物を標準圧の水素雰囲気下に終夜撹拌した。反応溶液を珪藻土で濾過し、フィルター残留物をエタノールで洗浄した。濾液を減圧下に濃縮し、生成物を高真空下に乾燥した。収量:192g(理論量の31%)。
GC−MS(方法2B):Rt=1.98分。
最初に、2−(ベンジルアミノ)ブタン−1,4−ジオール[ラセミ体][文献:B. L. Feringa, B. deLange, Heterocycles 1988, 27, 1197−1205]20.6g(106mmol)をイソプロパノール(500mL)に入れ、混合物を冷却して0℃とし、トリエチルアミン21.4g(29.4mL、211mmol)を加えた。次に、2−クロロプロピオニルクロライド[ラセミ体]16.1g(12.6mL、127mmol)を滴下した。30分間撹拌後、追加の2−クロロプロピオニルクロライド[ラセミ体]10.4g(8.37mL、84.4mmol)を滴下し、反応溶液を昇温させて室温とした。溶液を減圧下に濃縮し、残留物を酢酸エチル(500mL)に取り、0.5N塩酸水溶液(400mL)で洗浄した。水相を酢酸エチルで繰り返し抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗生成物をそれ以上精製せずに次の段階で用いた。収量:37.5g、理論量の78%、純度:63%、ジアステレオマー比約2:1)。
LC−MS(方法1A):Rt=0.71分(ジアステレオマー1、2種類の異性体)、Rt=0.72分(ジアステレオマー2、2種類の異性体);MS(ESIpos):m/z=286[M+H]+。
イソプロパノール(500mL)中のN−ベンジル−2−クロロ−N−(−1,4−ジヒドロキシブタン−2−イル)プロパンアミド[ジアステレオマー混合物、4種類の異性体]37.5g(82.5mmol、純度:63%)を冷却して0℃とし、カリウムtert−ブトキシド73.5g(655mmol)を1回で加えた。混合物を0℃で1時間撹拌し、ほとんどのイソプロパノールを減圧下に除去した。残留物を酢酸エチルに取り、1N塩酸水溶液(400mL)で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗生成物をそれ以上精製せずに次の段階で用いた。収量:28.8g(定量的、純度:82%、ジアステレオマー比約2.5:1)。
LC−MS(方法7A):Rt=1.42分(ジアステレオマー1、2種類の異性体)、Rt=1.46分(ジアステレオマー2、2種類の異性体);MS(ESIpos):m/z=250[M+H]+。
最初に、4−ベンジル−5−(2−ヒドロキシエチル)−2−メチルモルホリン−3−オン[ジアステレオマー混合物、4種類の異性体]28.8g(94.7mmol、純度:82%)をテトラヒドロフラン(800mL)に入れ、2Mボラン/硫化ジメチル錯体のテトラヒドロフラン中溶液231mL(462mmol)をアルゴン下に加え、混合物を還流下に2時間撹拌した。次に、混合物を冷却して0℃とし、メタノール(220mL)を注意深く加え、混合物を還流下に30分間撹拌した。次に、混合物を減圧下に完全に濃縮し、残留物6.0gをアセトニトリルに取り、分取RP−HPLC(アセトニトリル/水、定組成)による精製およびジアステレオマー分離を行った。ここで、標的化合物は第2の成分として溶出し、主異性体であった。収量:標的化合物(ジアステレオマー2、ラセミ体、主異性体):1.95g;少量異性体:698mg。
標的化合物(ジアステレオマー2、ラセミ体、主異性体):LC−MS(方法4A):Rt=2.33分;MS(ESIpos):m/z=236[M+H]+。
少量異性体:LC−MS(方法4A):Rt=2.23分;MS(ESIpos):m/z=236[M+H]+。
最初に、2−(4−ベンジル−6−メチルモルホリン−3−イル)エタノール[ラセミ体、実施例75Aからのジアステレオマー2]1.95g(8.29mmol)をエタノール(83mL)に入れ、パラジウム/炭素(10%)208mgおよび水酸化パラジウム/炭素(20%)104mgをアルゴン下に加え、混合物を標準圧の水素雰囲気下に終夜撹拌した。反応溶液を珪藻土で濾過し、フィルター残留物をエタノールで洗浄した。濾液を減圧下に濃縮し、生成物を高真空下に乾燥した。収量:1.37g(定量的)。
MS(方法1C):m/z=146[M+H]+;
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=3.53−3.41(m、5H)、2.69(mc、1H)、2.60−2.43(m、2H)、1.82−1.69(m、1H)、1.58−1.44(m、1H)、1.03(d、3H)、2個のプロトンが見ることができない。
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=3.53−3.41(m、5H)、2.69(mc、1H)、2.60−2.43(m、2H)、1.82−1.69(m、1H)、1.58−1.44(m、1H)、1.03(d、3H)、2個のプロトンが見ることができない。
最初に、2−ブロモ−8−メトキシ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−6−カルボン酸500mg(1.84mmol)および2−(6−メチルモルホリン−3−イル)エタノール[ラセミ体]320mg(2.21mmol)をN,N−ジメチルホルムアミド(12.1mL)に入れ、N,N−ジイソプロピルエチルアミン950mg(1.28mL、7.35mmol)を加えた。次に、HATU 839mg(2.21mmol)を室温で加え、混合物を終夜撹拌した。それ以上の後処理を行わずに、反応溶液を分取RP−HPLC(アセトニトリル/水)によって精製した。収量:666mg(理論量の67%、純度:73%)。
LC−MS(方法1A):Rt=0.68分;MS(ESIpos):m/z=399[M+H]+。
実施例78A
(2−ブロモ−8−メトキシ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−6−イル)(2−メチル−5−{2−[(トリイソプロピルシリル)オキシ]−エチル}モルホリン−4−イル)メタノン[ラセミ体]
(2−ブロモ−8−メトキシ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−6−イル)(2−メチル−5−{2−[(トリイソプロピルシリル)オキシ]−エチル}モルホリン−4−イル)メタノン[ラセミ体]
最初に、(2−ブロモ−8−メトキシ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−6−イル)[5−(2−ヒドロキシエチル)−2−メチルモルホリン−4−イル]メタノン[ラセミ体]200mg(0.501mmol)をN,N−ジメチルホルムアミド(6.29mL)に入れ、クロロトリイソプロピルシラン106mg(0.551mmol)、イミダゾール68.2mg(1.00mmol)および触媒量のN,N′−ジメチルアミノピリジン(約5mg)を室温で加え、混合物を24時間撹拌した。次に、追加のクロロトリイソプロピルシラン106mg(0.551mmol)、イミダゾール68.2mg(1.00mmol)およびN,N′−ジメチルアミノピリジン(約5mg)を加え、混合物を40℃で4時間撹拌した。反応溶液を減圧下に濃縮し、残留物を酢酸エチルに取り、有機相を最初に0.5N塩酸水溶液で、次に飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した(ジクロロメタン/メタノール100:1)。収量:203mg(理論量の62%、純度:85%)。
LC−MS(方法1A):Rt=1.48分;MS(ESIpos):m/z=555[M+H]+。
実施例79A
(2−{[1−(3−クロロフェニル)−2−フルオロエチル]アミノ}−8−メトキシ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−6−イル)(2−メチル−5−{2−[(トリイソプロピルシリル)オキシ]エチル}モルホリン−4−イル)メタノン[ジアステレオマー混合物、2種類の異性体]
(2−{[1−(3−クロロフェニル)−2−フルオロエチル]アミノ}−8−メトキシ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−6−イル)(2−メチル−5−{2−[(トリイソプロピルシリル)オキシ]エチル}モルホリン−4−イル)メタノン[ジアステレオマー混合物、2種類の異性体]
最初に、(2−ブロモ−8−メトキシ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−6−イル)(2−メチル−5−{2−[(トリイソプロピルシリル)オキシ]エチル}モルホリン−4−イル)メタノン[ラセミ体]150mg(0.270mmol)、1−(3−クロロフェニル)−2−フルオロエタンアミン塩酸塩[エナンチオマー的に純粋な異性体]68.1mg(0.324mmol)、ナトリウムtert−ブトキシド82.7mg(459μL、1.75mmol、2Mテトラヒドロフラン中溶液)、ビス(ジベンジリデンアセトン)パラジウム(0)23.3mg(0.040mmol)および4,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)−9,9−ジメチルキサンテン(XantPhos)23.4mg(0.040mmol)を、マイクロ波管中、脱気した1,4−ジオキサン(4.00mL)に入れた。管を密閉し、次に反応混合物をマイクロ波オーブン(Biotage Synthesizer)において160℃で1時間撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物を分取RP−HPLC(アセトニトリル/水)によって精製した。収量:50.1mg(理論量の28%)。
LC−MS(方法1A):Rt=1.48分;MS(ESIpos):m/z=648[M+H]+。
I)最初に、2−(ベンジルオキシ)−5,7−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6,8−ジオン[ジアステレオマー混合物、2種類の異性体、シス/トランス約4:1;T. M. Shoup, M. M. Goodman, J. Labelled. Cpd. Radiopharm. 1999, 42, 215−225;US2006/292073A1]5.00g(20.3mmol)を水(100mL)に入れ、水酸化バリウム・8水和物32.0g(102mmol)を加えた。7回に分けて、懸濁液をマイクロ波装置(Biotage Synthesizer)で各場合で140℃で1.5時間撹拌した。懸濁液を合わせ、6N硫酸水溶液を用いてpH約4に調節した。沈澱固体を減圧下に濾過し、濾液を減圧下に濃縮し、得られた固体を高真空下に乾燥した。これによって、粗生成物6.2gを得た。
II)クロロトリメチルシラン21.3g(24.9mL、196mmol)を、2Mの水素化ホウ素リチウム/テトラヒドロフラン中溶液49.1mL(98.2mmol)に滴下した。得られた懸濁液を冷却して0℃とし、I)からの粗生成物5.43gを1回に少量ずつ加えた。混合物を昇温させて室温とし、室温で終夜撹拌した。メタノール(15mL)を滴下することで反応停止し、反応溶液を減圧下に濃縮した。残留物を酢酸エチルに取り、2N水酸化ナトリウム水溶液で洗浄した。水相を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗生成物をそれ以上精製せずに次の段階で用いた。収量:3.76g(粗生成物)。
LC−MS(方法4A):Rt=2.10分;MS(ESIpos):m/z=208[M+H]+;
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=7.39−7.22(m、5H)、4.66(brs、1H)、4.32(s、2H)、4.15(5重線、0.2H)、3.70(5重線、0.8H)、3.22−3.14(m、2H)、2.34−2.26(m、2H)、1.91−1.74(m、2H)、1.72−1.61(m、2H)。
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=7.39−7.22(m、5H)、4.66(brs、1H)、4.32(s、2H)、4.15(5重線、0.2H)、3.70(5重線、0.8H)、3.22−3.14(m、2H)、2.34−2.26(m、2H)、1.91−1.74(m、2H)、1.72−1.61(m、2H)。
最初に、[1−アミノ−3−(ベンジルオキシ)シクロブチル]メタノール[ジアステレオマー混合物、2種類の異性体シス/トランス約4:1]3.76g(18.1mmol)をジクロロメタン(150mL)に入れ、ジ−tert−ブチルジカーボネート4.36g(20.0mmol)およびトリエチルアミン3.86g(5.31mL、38.1mmol)を室温で加えた。反応溶液を室温で終夜撹拌し、次に0.5N塩化水素水溶液、飽和重炭酸ナトリウム水溶液および水で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗生成物(6.4g)を分取RP−HPLC(方法1G)によって精製し、ジアステレオマーに分離した。ここで、先に溶出した主要ジアステレオマーはシス異性体であり、遅れて溶出した少量のジアステレオマーはトランス異性体であった。収量:3.45g(理論量の61%、エナンチオマー的に純粋なシス異性体);690mg(理論量の12%、エナンチオマー的に純粋なトランス異性体)。
エナンチオマー的に純粋なシスジアステレオマー:
LC−MS(方法1A):Rt=2.00分;MS(ESIpos):m/z=308[M+H]+;
エナンチオマー的に純粋なトランスジアステレオマー:
LC−MS(方法1A):Rt=2.02分;MS(ESIpos):m/z=308[M+H]+。
LC−MS(方法1A):Rt=2.00分;MS(ESIpos):m/z=308[M+H]+;
エナンチオマー的に純粋なトランスジアステレオマー:
LC−MS(方法1A):Rt=2.02分;MS(ESIpos):m/z=308[M+H]+。
最初に、tert−ブチル[シス−3−(ベンジルオキシ)−1−(ヒドロキシメチル)シクロブチル]カーバメート[エナンチオマー的に純粋な実施例82Aからのシスジアステレオマー]3.45g(11.2mmol)を1,4−ジオキサン(30mL)に入れ、4N塩化水素/1,4−ジオキサン溶液/水11.2mLを室温で加えた。混合物を室温で20時間撹拌し、次に減圧下に濃縮し、生成物を高真空下に乾燥した。粗生成物をそれ以上精製せずに次の段階で用いた。収量:2.81g(定量的)。
LC−MS(方法1A):Rt=0.40分;MS(ESIpos):m/z=208[M+H−HCl]+;
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=8.24(brs、3H)、7.43−7.25(m、5H)、5.54(brs、1H)、4.39(s、2H)、3.90(5重線、1H)、3.46(brd、2H)、2.42(mc、2H)、2.12(mc、2H)。
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=8.24(brs、3H)、7.43−7.25(m、5H)、5.54(brs、1H)、4.39(s、2H)、3.90(5重線、1H)、3.46(brd、2H)、2.42(mc、2H)、2.12(mc、2H)。
最初に、tert−ブチル[トランス−3−(ベンジルオキシ)−1−(ヒドロキシメチル)シクロブチル]カーバメート[エナンチオマー的に純粋な実施例82Aからのトランスジアステレオマー]683g(2.22mmol)を1,4−ジオキサン(30mL)に入れ、4N塩化水素/1,4−ジオキサン溶液/水2.22mLを室温で加えた。混合物を室温で18時間撹拌し、減圧下に濃縮し、生成物を高真空下に乾燥した。粗生成物をそれ以上精製せずに次の段階で用いた。収量:594mg(定量的)。
LC−MS(方法1A):Rt=0.39分;MS(ESIpos):m/z=208[M+H−HCl]+;
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=8.26(brs、3H)、7.40−7.24(m、5H)、5.54(brs、1H)、4.36(s、2H)、4.26(mc、1H)、3.55(s、2H)、2.37(mc、2H)、2.11(mc、2H)。
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=8.26(brs、3H)、7.40−7.24(m、5H)、5.54(brs、1H)、4.36(s、2H)、4.26(mc、1H)、3.55(s、2H)、2.37(mc、2H)、2.11(mc、2H)。
イソプロパノール(70.0mL)中の[シス−1−アミノ−3−(ベンジルオキシ)シクロブチル]メタノール塩酸塩[エナンチオマー的に純粋なシスジアステレオマー]2.81g(11.5mmol)を冷却して0℃とし、トリエチルアミン4.67g(6.43mL、46.1mmol)を加えた。次に、2−クロロプロピオニルクロライド[ラセミ体]1.61g(1.26mL、12.7mmol)を滴下した。反応溶液を昇温させて室温とし、1時間撹拌し、減圧下に濃縮した。残留物をジクロロメタンに取り、1N塩化水素水溶液で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗生成物をそれ以上精製せずに次の段階で用いた。収量:3.38g(97%理論量の)。
LC−MS(方法1A):Rt=0.85分;MS(ESIpos):m/z=298[M+H]+。
イソプロパノール(30.0mL)中の[トランス−1−アミノ−3−(ベンジルオキシ)シクロブチル]メタノール塩酸塩[エナンチオマー的に純粋なトランスジアステレオマー]594mg(2.44mmol)を冷却して0℃とし、トリエチルアミン986g(1.36mL、9.75mmol)を加えた。次に、2−クロロプロピオニルクロライド[ラセミ体]340mg(266μL、2.68mmol)を滴下した。反応溶液を昇温させて室温とし、1時間撹拌し、減圧下に濃縮した。残留物をジクロロメタンに取り、1N塩化水素水溶液で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗生成物をそれ以上精製せずに次の段階で用いた。収量:688mg(理論量の89%)。
LC−MS(方法1A):Rt=0.87分;MS(ESIpos):m/z=298[M+H]+。
最初に、N−[シス−3−(ベンジルオキシ)−1−(ヒドロキシメチル)シクロブチル]−2−クロロプロパンアミド[ラセミ体]3.38g(11.4mmol)をイソプロパノール(250mL)に入れ、混合物を冷却して0℃とし、カリウムtert−ブトキシド3.82g(34.1mmol)を1回で加えた。混合物を昇温させて室温とし、50℃で1時間撹拌した。イソプロパノールを減圧下に除去し、残留物をジクロロメタンに取った。有機相を1N塩酸水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物を分取RP−HPLC(アセトニトリル/水)によって精製した。収量:2.96g(理論量の99%)。
LC−MS(方法1A):Rt=0.86分;MS(ESIpos):m/z=262[M+H]+。
最初に、N−[トランス−3−(ベンジルオキシ)−1−(ヒドロキシメチル)シクロブチル]−2−クロロプロパンアミド[ラセミ体]688mg(2.31mmol)をイソプロパノール(30mL)に入れ、混合物を冷却して0℃とし、カリウムtert−ブトキシド778mg(6.93mmol)を1回で加えた。混合物を昇温させて室温とし、50℃で1時間撹拌した。ほとんどのイソプロパノールを減圧下に除去し、残留物をジクロロメタンに取った。有機相を1N塩酸水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物を分取RP−HPLC(アセトニトリル/水)によって精製した。収量:600mg(理論量の99%)。
LC−MS(方法1A):Rt=0.86分;MS(ESIpos):m/z=262[M+H]+。
最初に、シス−2−(ベンジルオキシ)−7−メチル−8−オキサ−5−アザスピロ[3.5]ノナン−6−オン[ラセミ体]2.96g(11.3mmol)をテトラヒドロフラン(200mL)に入れ、2Mボラン/硫化ジメチル錯体のテトラヒドロフラン中溶液22.7mL(45.3mmol)をアルゴン下に加え、混合物を還流下に2時間撹拌した。次に、反応溶液を冷却して0℃とし、メタノール(100mL)を注意深く滴下し、混合物を還流下に12時間撹拌した。次に、混合物を減圧下に完全に濃縮し、残留物をアセトニトリルに取り、分取RP−HPLC(アセトニトリル/水)によって精製した。収量:2.80g(理論量の91%)。
LC−MS(方法1A):Rt=0.61分;MS(ESIpos):m/z=248[M+H]+。
最初に、トランス−2−(ベンジルオキシ)−7−メチル−8−オキサ−5−アザスピロ[3.5]ノナン−6−オン[ラセミ体]600mg(11.3mmol)をテトラヒドロフラン(100mL)に入れ、アルゴン下に2Mボラン/硫化ジメチル錯体のテトラヒドロフラン中溶液4.59mL(9.18mmol)を加え、反応混合物を還流下に2時間撹拌した。混合物を冷却して0℃とし、メタノール(50mL)を注意深く滴下し、混合物を還流下に12時間撹拌した。次に、混合物を減圧下に完全に濃縮し、残留物をアセトニトリルに取り、分取RP−HPLC(アセトニトリル/水)によって精製した。収量:583g(理論量の82%、純度:80%)。
LC−MS(方法1A):Rt=0.59分;MS(ESIpos):m/z=248[M+H]+。
最初に、シス−2−(ベンジルオキシ)−7−メチル−8−オキサ−5−アザスピロ[3.5]ノナン[ラセミ体]2.80g(11.3mmol)をジクロロメタン(150mL)に入れ、ジ−tert−ブチルジカーボネート3.71g(17.0mmol)およびトリエチルアミン5.73g(7.89mL、56.6mmol)を室温で加えた。次に、反応溶液を室温で終夜撹拌し、0.5N塩化水素水溶液、飽和重炭酸ナトリウム水溶液および水で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。収量:3.33g(理論量の84%)。
LC−MS(方法1A):Rt=1.28分;MS(ESIpos):m/z=348[M+H]+。
実施例91Aからの化合物(方法5D)3.33gのエナンチオマー分離によって、実施例92Aからの化合物(エナンチオマー的に純粋な異性体1)1.06gおよび実施例93Aからの化合物(エナンチオマー的に純粋な異性体2)928mgを得た。
HPLC(方法16E):Rt=5.06分、99.9%ee;
LC−MS(方法1A):Rt=1.30分;MS(ESIpos):m/z=348[M+H]+;
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=7.40−7.23(m、5H)、4.37(mc、2H)、3.79(5重線、1H)、3.62(dd、1H)、3.49−3.33(m、3H)、2.69−2.56(m、2H)、2.43(dd、1H)、2.32−2.23(m、1H)、1.78(mc、1H)、1.38(s、9H)、1.01(d、3H)。
LC−MS(方法1A):Rt=1.30分;MS(ESIpos):m/z=348[M+H]+;
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=7.40−7.23(m、5H)、4.37(mc、2H)、3.79(5重線、1H)、3.62(dd、1H)、3.49−3.33(m、3H)、2.69−2.56(m、2H)、2.43(dd、1H)、2.32−2.23(m、1H)、1.78(mc、1H)、1.38(s、9H)、1.01(d、3H)。
実施例91Aからの化合物(方法5D)3.33gのエナンチオマー分離によって、実施例92Aからの化合物(エナンチオマー的に純粋な異性体1)1.06gおよび実施例93Aからの化合物(エナンチオマー的に純粋な異性体2)928mgを得た。
HPLC(方法16E):Rt=13.5分、99.9%ee;
LC−MS(方法1A):Rt=1.30分;MS(ESIpos):m/z=348[M+H]+;
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=7.38−7.25(m、5H)、4.37(mc、1H)、3.79(5重線、1H)、3.62(dd、1H)、3.47−3.34(m、2H)、2.68−2.56(m、2H)、2.43(dd、1H)、2.32−2.22(m、1H)、1.78(mc、1H)、1.38(s、9H)、1.01(d、3H)。
LC−MS(方法1A):Rt=1.30分;MS(ESIpos):m/z=348[M+H]+;
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=7.38−7.25(m、5H)、4.37(mc、1H)、3.79(5重線、1H)、3.62(dd、1H)、3.47−3.34(m、2H)、2.68−2.56(m、2H)、2.43(dd、1H)、2.32−2.22(m、1H)、1.78(mc、1H)、1.38(s、9H)、1.01(d、3H)。
最初に、トランス−2−(ベンジルオキシ)−7−メチル−8−オキサ−5−アザスピロ[3.5]ノナン[ラセミ体]583mg(2.36mmol)をジクロロメタン(50mL)に入れ、ジ−tert−ブチルジカーボネート772mg(3.54mmol)およびトリエチルアミン1.19g(1.64mL、11.8mmol)を室温で加えた。次に、反応溶液を室温で終夜撹拌し、0.5N塩化水素水溶液、飽和重炭酸ナトリウム水溶液および水で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。収量:523mg(理論量の62%)。
LC−MS(方法1A):Rt=1.33分;MS(ESIpos):m/z=248[M+H−C5H8O2]+。
実施例94Aからの化合物(方法5D)523mgのエナンチオマー分離によって、実施例95Aからの化合物(エナンチオマー的に純粋な異性体1)125mgおよび実施例96Aからの化合物(エナンチオマー的に純粋な異性体2)250mgを得た。
HPLC(方法16E):Rt=4.64分、99.9%ee;
LC−MS(方法1A):Rt=1.34分;MS(ESIpos):m/z=348[M+H]+;
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=7.40−7.24(m、5H)、4.35(mc、2H)、4.14−4.04(m、1H)、3.83(d、1H)、3.62(dd、1H)、3.46(d、1H)、3.42−3.34(m、1H)、2.89(dd、1H)、2.64−2.56(m、1H)、2.29−2.17(m、2H)、1.95−1.86(m、1H)、1.39(s、9H)、1.02(d、3H)。
LC−MS(方法1A):Rt=1.34分;MS(ESIpos):m/z=348[M+H]+;
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=7.40−7.24(m、5H)、4.35(mc、2H)、4.14−4.04(m、1H)、3.83(d、1H)、3.62(dd、1H)、3.46(d、1H)、3.42−3.34(m、1H)、2.89(dd、1H)、2.64−2.56(m、1H)、2.29−2.17(m、2H)、1.95−1.86(m、1H)、1.39(s、9H)、1.02(d、3H)。
実施例94Aからの化合物(方法5D)523mgのエナンチオマー分離によって、実施例95Aからの化合物(エナンチオマー的に純粋な異性体1)125mgおよび実施例96Aからの化合物(エナンチオマー的に純粋な異性体2)250mgを得た。
HPLC(方法16E):Rt=6.38分、99.8%ee;
LC−MS(方法1A):Rt=1.35分;MS(ESIpos):m/z=348[M+H]+;
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=7.42−7.24(m、5H)、4.35(mc、2H)、4.14−4.05(m、1H)、3.83(d、1H)、3.62(dd、1H)、3.46(d、1H)、3.41−3.35(m、1H)、2.89(dd、1H)、2.59(dd、1H)、2.28−2.16(m、2H)、1.95−1.86(m、1H)、1.39(s、9H)、1.02(d、3H)。
LC−MS(方法1A):Rt=1.35分;MS(ESIpos):m/z=348[M+H]+;
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=7.42−7.24(m、5H)、4.35(mc、2H)、4.14−4.05(m、1H)、3.83(d、1H)、3.62(dd、1H)、3.46(d、1H)、3.41−3.35(m、1H)、2.89(dd、1H)、2.59(dd、1H)、2.28−2.16(m、2H)、1.95−1.86(m、1H)、1.39(s、9H)、1.02(d、3H)。
最初に、シス−2−(ベンジルオキシ)−7−メチル−8−オキサ−5−アザスピロ[3.5]ノナン−5−カルボン酸tert−ブチル[実施例92Aからのエナンチオマー的に純粋な異性体1]1.06g(3.06mmol)を1,4−ジオキサン(30mL)に入れ、4N塩化水素/1,4−ジオキサン溶液10.0mLを室温で加えた。混合物を室温で終夜撹拌し、減圧下に濃縮し、生成物を高真空下に乾燥した。収量:1.04g(定量的)。
LC−MS(方法1A):Rt=0.48分;MS(ESIpos):m/z=248[M+H−HCl]+。
最初に、シス−2−(ベンジルオキシ)−7−メチル−8−オキサ−5−アザスピロ[3.5]ノナン−5−カルボン酸tert−ブチル[実施例93Aからのエナンチオマー的に純粋な異性体2]928mg(2.67mmol)を1,4−ジオキサン(30mL)に入れ、4N塩化水素/1,4−ジオキサン溶液10.0mLを室温で加えた。混合物を室温で終夜撹拌し、減圧下に濃縮し、生成物を高真空下に乾燥した。収量:1.16g(定量的)。
LC−MS(方法1A):Rt=0.51分;MS(ESIpos):m/z=248[M+H−HCl]+。
最初に、トランス−2−(ベンジルオキシ)−7−メチル−8−オキサ−5−アザスピロ[3.5]ノナン−5−カルボン酸tert−ブチル[実施例95Aからのエナンチオマー的に純粋な異性体1]125mg(0.360mmol)を1,4−ジオキサン(12mL)に入れ、4N塩化水素/1,4−ジオキサン溶液4.00mLを室温で加えた。混合物を室温で終夜撹拌し、減圧下に濃縮し、生成物を高真空下に乾燥した。収量:102mg(理論量の92%)。
LC−MS(方法1A):Rt=0.64分;MS(ESIpos):m/z=248[M+H−HCl]+。
最初に、トランス−2−(ベンジルオキシ)−7−メチル−8−オキサ−5−アザスピロ[3.5]ノナン−5−カルボン酸tert−ブチル[実施例96Aからのエナンチオマー的に純粋な異性体2]250mg(0.720mmol)を1,4−ジオキサン(15mL)に入れ、4N塩化水素/1,4−ジオキサン溶液5.00mLを室温で加えた。混合物を室温で終夜撹拌し、減圧下に濃縮し、生成物を高真空下に乾燥した。収量:204mg(理論量の86%)。
LC−MS(方法1A):Rt=0.64分;MS(ESIpos):m/z=248[M+H−HCl]+。
最初に、メタノール(36.7mL)中のシス−2−(ベンジルオキシ)−7−メチル−8−オキサ−5−アザスピロ[3.5]ノナン塩酸塩[実施例97Aからのエナンチオマー的に純粋な異性体1]1.03g(3.66mmol)および2N塩化水素水溶液3.34mLを入れ、パラジウム/炭素(10%)119mgおよび水酸化パラジウム/炭素(20%)59.7mgをアルゴン下に加え、混合物を標準圧の水素雰囲気下に終夜撹拌した。反応溶液を珪藻土で濾過し、フィルター残留物をメタノールで洗浄した。濾液を減圧下に濃縮し、生成物を高真空下に乾燥した。収量:785mg(理論量の99%)。
MS(方法1C):m/z=158[M+H−HCl]+;
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=9.84(brs、1H)、9.57(brs、1H)、3.78−3.60(m、4H)、3.11(d、1H)、2.27−2.18(m、1H)、2.13−2.00(m、2H)、1.09(d、3H)、3個のプロトンが不明。
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=9.84(brs、1H)、9.57(brs、1H)、3.78−3.60(m、4H)、3.11(d、1H)、2.27−2.18(m、1H)、2.13−2.00(m、2H)、1.09(d、3H)、3個のプロトンが不明。
最初に、メタノール(41.3mL)中のシス−2−(ベンジルオキシ)−7−メチル−8−オキサ−5−アザスピロ[3.5]ノナン塩酸塩[実施例98Aからのエナンチオマー的に純粋な異性体2]1.16g(4.11mmol)および2N塩化水素水溶液3.75mLを入れ、パラジウム/炭素(10%)134mgおよび水酸化パラジウム/炭素(20%)67.1mgをアルゴン下に加え、混合物を標準圧の水素雰囲気下に終夜撹拌した。反応溶液を珪藻土で濾過し、フィルター残留物をメタノールで洗浄した。濾液を減圧下に濃縮し、生成物を高真空下に乾燥した。収量:870mg(理論量の98%)。
MS(方法1C):m/z=158[M+H−HCl]+;
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=9.96(brs、1H)、9.67(brs、1H)、3.84−3.59(m、4H)、3.10(d、1H)、2.29−2.17(m、1H)、2.15−1.99(m、2H)、1.09(d、3H)、3個のプロトンが不明。
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=9.96(brs、1H)、9.67(brs、1H)、3.84−3.59(m、4H)、3.10(d、1H)、2.29−2.17(m、1H)、2.15−1.99(m、2H)、1.09(d、3H)、3個のプロトンが不明。
最初に、メタノール(28.6mL)中のトランス−2−(ベンジルオキシ)−7−メチル−8−オキサ−5−アザスピロ[3.5]ノナン塩酸塩[実施例99Aからのエナンチオマー的に純粋な異性体1]292mg(1.03mmol)および2N塩化水素水溶液5.73mLを入れ、パラジウム/炭素(10%)85.9mgおよび水酸化パラジウム/炭素(20%)85.9mgをアルゴン下に加え、混合物を標準圧の水素雰囲気下に終夜撹拌した。反応溶液を珪藻土で濾過し、フィルター残留物をメタノールで洗浄した。濾液を減圧下に濃縮し、生成物を高真空下に乾燥した。収量:132mg(理論量の94%)。
LC−MS(方法1A):MS(ESIpos):m/z=158[M+H−HCl]+。
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=9.71−9.32(m、2H)、4.37(mc、1H)、3.89(d、2H)、3.63(d、2H)、3.15(d、1H)、2.75−2.56(m、2H)、2.42−2.29(m、1H)、2.00(d、1H)、1.89−1.73(m、1H)、1.10(d、3H)。
最初に、メタノール(41.3mL)中のトランス−2−(ベンジルオキシ)−7−メチル−8−オキサ−5−アザスピロ[3.5]ノナン塩酸塩[実施例100Aからのエナンチオマー的に純粋な異性体2]292mg(1.03mmol)および2N塩化水素水溶液3.75mLを入れ、パラジウム/炭素(10%)85.9mgおよび水酸化パラジウム/炭素(20%)85.9mgをアルゴン下に加え、混合物を標準圧の水素雰囲気下に終夜撹拌した。反応溶液を珪藻土で濾過し、フィルター残留物をメタノールで洗浄した。濾液を減圧下に濃縮し、生成物を高真空下に乾燥した。収量:231mg(定量的)。
MS(方法1C):m/z=158[M+H−HCl]+;
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=9.81−9.26(m、2H)、5.35(brs、1H)、4.38(mc、1H)、3.89(d、1H)、3.74−3.57(m、2H)、3.15(d、1H)、2.82−2.56(m、2H)、2.38(ddd、1H)、1.99(mc、1H)、1.81(mc、1H)、1.10(d、3H)。
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=9.81−9.26(m、2H)、5.35(brs、1H)、4.38(mc、1H)、3.89(d、1H)、3.74−3.57(m、2H)、3.15(d、1H)、2.82−2.56(m、2H)、2.38(ddd、1H)、1.99(mc、1H)、1.81(mc、1H)、1.10(d、3H)。
最初に、2−(ベンジルアミノ)−2−メチルプロパン−1−オール[文献:M. Le Hyaric et al., Chem. Biol. Drug Des. 2011, 78, 876−880]20.0g(106mmol)をイソプロパノール(350mLに入れ)、混合物を冷却して0℃とし、トリエチルアミン22.6g(31.1mL、223mmol)を加えた。次に2−クロロプロピオニルクロライド[ラセミ体]15.6g(12.2mL、123mmol)を滴下した。30分撹拌後、追加の2−クロロプロピオニルクロライド[ラセミ体]7.09g(5.55mL、55.9mmol)を滴下し、反応溶液を昇温させて室温とした。反応溶液を減圧下に濃縮し、残留物を酢酸エチル(700mL)に取り、水(400mL)で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗生成物をそれ以上精製せずに次の段階で用いた。収量:37.1g(定量的)。
LC−MS(方法1A):Rt=0.95分;MS(ESIpos):m/z=270[M+H]+。
イソプロパノール(500mL)中のN−ベンジル−2−クロロ−N−(1−ヒドロキシ−2−メチルプロパン−2−イル)プロパンアミド[ラセミ体]37.1g(72.9mmol、純度:53%)を冷却して0℃とし、カリウムtert−ブトキシド24.5g(219mmol)を1回で加えた。混合物を0℃で1時間撹拌し、ほとんどのイソプロパノールを減圧下に除去した。残留物をジクロロメタンに取り、1N塩酸水溶液(400mL)で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗生成物をそれ以上精製せずに次の段階で用いた。収量:23.2g(定量的)。
LC−MS(方法1A):Rt=0.91分;MS(ESIpos):m/z=234[M+H]+。
最初に、4−ベンジル−2,5,5−トリメチルモルホリン−3−オン[ラセミ体]5.10g(20.3mmol)をテトラヒドロフラン(200mL)に入れ、2Mボラン/硫化ジメチル錯体のテトラヒドロフラン中溶液30.5mL(61.0mmol)をアルゴン下に加え、混合物を還流下に2時間撹拌した。次に混合物を冷却して0℃とし、エタノール(150mL)を注意深く加え、混合物を還流下に2時間撹拌した。混合物を減圧下に濃縮し、残留物を分取RP−HPLC(アセトニトリル/水、定組成)によって精製した。収量:2.42g(理論量の53%)。
LC−MS(方法4A):Rt=3.04分;MS(ESIpos):m/z=236[M+H]+;
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=7.34−7.17(m、5H)、3.96(d、1H)、3.50−3.36(m、2H)、3.25(d、1H)、2.92(d、1H)、2.26(dd、1H)、2.04(mc、1H)、1.04(d、6H)、0.98(d、3H)。
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=7.34−7.17(m、5H)、3.96(d、1H)、3.50−3.36(m、2H)、3.25(d、1H)、2.92(d、1H)、2.26(dd、1H)、2.04(mc、1H)、1.04(d、6H)、0.98(d、3H)。
最初に、4−ベンジル−2,5,5−トリメチルモルホリン[ラセミ体]2.40g(8.29mmol)をメタノール(80mL)に入れ、パラジウム/炭素(10%)240mgおよび水酸化パラジウム/炭素(20%)120mgをアルゴン下に加え、混合物を標準圧の水素雰囲気下に終夜撹拌した。反応溶液を珪藻土で濾過し、フィルター残留物をメタノールで洗浄した。濾液を減圧下に濃縮し、生成物を高真空下に乾燥した。収量:1.12g(理論量の79%)。
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=3.37(d、1H)、3.27(mc、1H)、3.17(s、1H)、3.09(dd、1H)、1.78(brs、1H)、1.08(s、3H)、1.01(d、3H)、0.87(s、3H)、1個のプロトンが見られない。
最初に、2−(ベンジルアミノ)−2−メチルプロパン−1,3−ジオール[文献:J. Cossy et al., J. Org. Chem. 2012, 77, 6087−6099]10.7g(54.8mmol)をジクロロメタン(400mL)に入れ、混合物を冷却して0℃とし、トリエチルアミン8.32g(11.5mL、82.2mmol)を加えた。次に2−クロロプロピオニルクロライド[ラセミ体]8.35g(6.52mL、65.8mmol)を滴下した。30分間撹拌後、追加の2−クロロプロピオニルクロライド[ラセミ体]5.57g(3.70mL、37.3mmol)を滴下し、反応溶液を昇温させて室温とした。反応溶液を減圧下に濃縮し、残留物を1N塩酸水溶液に取り、ジクロロメタンで繰り返し抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗生成物をそれ以上精製せずに次の段階で用いた。収量:15.6g(理論量の99%)。
LC−MS(方法1A):Rt=0.58分;MS(ESIpos):m/z=286[M+H]+。
イソプロパノール(300mL)中のN−ベンジル−2−クロロ−N−(1,3−ジヒドロキシ−2−メチルプロパン−2−イル)プロパンアミド[ラセミ体]15.7g(54.8mmol)を冷却して0℃とし、カリウムtert−ブトキシド24.6g(219mmol)を1回で加えた。反応を終夜撹拌し、その間に昇温させて室温とした。ほとんどのイソプロパノールを減圧下に除去した。残留物を2N塩酸水溶液に取り、ジクロロメタンで繰り返し抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗生成物をそれ以上精製せずに次の段階で用いた。収量:15.2g(理論量の96%、ジアステレオマー比:約1:1)。
LC−MS(方法1A):Rt=0.72分(ラセミ体ジアステレオマー1)、Rt=0.74分(ラセミ体ジアステレオマー2);MS(ESIpos):m/z=250[M+H]+。
最初に、4−ベンジル−5−(2−ヒドロキシメチル)−2,5−ジメチルモルホリン−3−オン[ジアステレオマー混合物、4種類の異性体]15.6g(62.6mmol)をテトラヒドロフラン(300mL)に入れ、2Mボラン/硫化ジメチル錯体のテトラヒドロフラン中溶液93.9mL(188mmol)をアルゴン下に加え、混合物を還流下に3時間撹拌した。次に混合物を冷却して室温とし、メタノール(150mL)を注意深く加え、混合物を還流下に4時間撹拌した。混合物を減圧下に完全に濃縮し、残留物を分取RP−HPLC(アセトニトリル/水)によって精製した。収量:6.53g(理論量の44%)。
LC−MS(方法4A):Rt=0.28分;MS(ESIpos):m/z=236[M+H]+。
方法18Dによる実施例111Aからの化合物6.53gのキラル相でのエナンチオマー分離および分取RP−HPLC(アセトニトリル/水)による再精製によって、実施例112A(エナンチオマー的に純粋な異性体1)1.12g、実施例113A(エナンチオマー的に純粋な異性体2)1.23g、実施例114A(エナンチオマー的に純粋な異性体3)441mgおよび実施例115A(エナンチオマー的に純粋な異性体4)457mgを得た。
HPLC(方法18E):Rt=5.13分、>99.0%ee;
LC−MS(方法4A):Rt=2.56分;MS(ESIpos):m/z=236[M+H]+。
LC−MS(方法4A):Rt=2.56分;MS(ESIpos):m/z=236[M+H]+。
方法18Dによる実施例111Aからの化合物6.53gのキラル相でのエナンチオマー分離および分取RP−HPLC(アセトニトリル/水)による再精製によって、実施例112A(エナンチオマー的に純粋な異性体1)1.12g、実施例113A(エナンチオマー的に純粋な異性体2)1.23g、実施例114A(エナンチオマー的に純粋な異性体3)441mgおよび実施例115A(エナンチオマー的に純粋な異性体4)457mgを得た。
HPLC(方法18E):Rt=5.73分、>99.0%ee;
LC−MS(方法4A):Rt=2.52分;MS(ESIpos):m/z=236[M+H]+。
LC−MS(方法4A):Rt=2.52分;MS(ESIpos):m/z=236[M+H]+。
方法18Dによる実施例111Aからの化合物6.53gのキラル相でのエナンチオマー分離および分取RP−HPLC(アセトニトリル/水)による再精製によって、実施例112A(エナンチオマー的に純粋な異性体1)1.12g、実施例113A(エナンチオマー的に純粋な異性体2)1.23g、実施例114A(エナンチオマー的に純粋な異性体3)441mgおよび実施例115A(エナンチオマー的に純粋な異性体4)457mgを得た。
HPLC(方法18E):Rt=6.57分、>99.0%ee;
LC−MS(方法4A):Rt=2.60分;MS(ESIpos):m/z=236[M+H]+。
LC−MS(方法4A):Rt=2.60分;MS(ESIpos):m/z=236[M+H]+。
方法18Dによる実施例111Aからの化合物6.53gのキラル相でのエナンチオマー分離および分取RP−HPLC(アセトニトリル/水)による再精製によって、実施例112A(エナンチオマー的に純粋な異性体1)1.12g、実施例113A(エナンチオマー的に純粋な異性体2)1.23g、実施例114A(エナンチオマー的に純粋な異性体3)441mgおよび実施例115A(エナンチオマー的に純粋な異性体4)457mgを得た。
HPLC(方法18E):Rt=6.92分、>99.0%ee;
LC−MS(方法4A):Rt=2.61分;MS(ESIpos):m/z=236[M+H]+。
LC−MS(方法4A):Rt=2.61分;MS(ESIpos):m/z=236[M+H]+。
最初に、(4−ベンジル−3,6−ジメチルモルホリン−3−イル)メタノール[エナンチオマー的に純粋な異性体1、実施例112A]1.12g(4.76mmol)をエタノール(120mL)に入れ、パラジウム/炭素(10%)112mgおよび水酸化パラジウム/炭素(20%)112mgをアルゴン下に加え、混合物を標準圧の水素雰囲気下に終夜撹拌した。反応溶液を珪藻土で濾過し、フィルター残留物をメタノールで洗浄した。濾液を減圧下に濃縮し、生成物を高真空下に乾燥した。収量:651mg(理論量の94%)。
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=4.44(brs、1H)、3.56(d、1H)、3.40(d、2H)、3.36−3.22(m、2H)、3.06(d、1H)、1.98(brs、1H)、0.99(d、3H)、0.77(s、3H)、1個のプロトンが見られない。
最初に、(4−ベンジル−3,6−ジメチルモルホリン−3−イル)メタノール[エナンチオマー的に純粋な異性体4、実施例115A]457g(1.94mmol)をエタノール(50mL)に入れ、パラジウム/炭素(10%)46mgおよび水酸化パラジウム/炭素(20%)46mgをアルゴン下に加え、混合物を標準圧の水素雰囲気下に終夜撹拌した。反応溶液を珪藻土で濾過し、フィルター残留物をメタノールで洗浄した。濾液を減圧下に濃縮し、生成物を高真空下に乾燥した。収量:280mg(理論量の99%)。
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=4.62(brs、1H)、3.40(d、1H)、3.30−3.18(m、2H)、3.11(brs、2H)、2.58−2.55(m、1H)、1.81(mc、1H)、1.05−0.96(m、6H)、1個のプロトンが見られない。
最初に、4−ベンジル−2,5,5−トリメチルモルホリン−3−オン[ラセミ体]21.58g(92.1mmol)をテトラヒドロフラン(1.19リットル)に入れ、1Mリチウムヘキサメチルジシラジドのテトラヒドロフラン中溶液129mL(129mmol)をアルゴン下および−78℃で加え、混合物を15分間撹拌した。次に、−78℃で、ヨウ化アリル23.2g(12.6mL、138mmol)を加え、混合物を昇温させて室温とし、終夜撹拌した。混合物を再度冷却して−78℃とし、1Mリチウムヘキサメチルジシラジドのテトラヒドロフラン中溶液92.1mL(92.1mmol)を加え、反応混合物を30分間撹拌した。追加のヨウ化アリル15.5g(8.42mL、92.1mmol)を加え、混合物を昇温させて室温とした。飽和塩化アンモニウム水溶液を加えることで反応を停止し、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗生成物をそれ以上精製せずに次の段階で用いた。収量:23.4g(理論量の93%)。
LC−MS(方法1A):Rt=1.09分;MS(ESIpos):m/z=274[M+H]+。
0℃で、2.5%強度の四酸化オスミウムのtert−ブタノール中溶液4.00mL(1.47mmol)および過ヨウ素酸ナトリウム47.1g(220mmol)を、テトラヒドロフラン(570mL)および水(340mL)中の(2−アリル−4−ベンジル−2,5,5−トリメチルモルホリン−3−オン[ラセミ体]23.6g(73.4mmol)に加えた。混合物を昇温させて室温とし、終夜撹拌した。反応溶液を珪藻土で濾過し、フィルター残留物をテトラヒドロフランで洗浄した。混合物を酢酸エチルに取り、水で希釈した。相分離後、有機相を1N亜硫酸ナトリウム水溶液で洗浄し(800mLで2回)、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗生成物をそれ以上精製せずに次の段階で用いた。収量:粗生成物19.8g。
LC−MS(方法1A):Rt=0.93分;MS(ESIpos):m/z=276[M+H]+。
0℃で、水素化ホウ素ナトリウム2.68g(70.8mmolを、メタノール(176mL)中の(4−ベンジル−2,5,5−トリメチル−3−オキソモルホリン−2−イル)アセトアルデヒド[ラセミ体]6.50g(約23.6mmol、粗生成物)に加えた。混合物を昇温させて室温とし、30分間撹拌した。水を反応溶液に加え、ほとんどのメタノールを減圧下に除去し、残留物を酢酸エチルで抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗生成物を分取RP−HPLC(アセトニトリル/水)によって精製した。収量:5.89g(理論量の62%、純度:69%)。
LC−MS(方法4A):Rt=2.31分;MS(ESIpos):m/z=278[M+H]+。
最初に、4−ベンジル−2−(2−ヒドロキシエチル)−2,5,5−トリメチルモルホリン−3−オン[ラセミ体]5.85g(21.1mmol)をテトラヒドロフラン(210mL)に入れ、2Mボラン/硫化ジメチル錯体のテトラヒドロフラン中溶液42.2mL(84.4mmol)をアルゴン下に加え、混合物を還流下に2時間撹拌した。次に混合物を冷却して0℃とし、メタノール(45mL)を注意深く加え、混合物を還流下に30分間撹拌して、ホウ素錯体を破壊した。混合物を減圧下に完全に濃縮し、残留物をアセトニトリルに取り、分取RP−HPLC(アセトニトリル/水)によって直接精製した。収量:3.10g(理論量の55%)。
LC−MS(方法4A):Rt=2.82分;MS(ESIpos):m/z=264[M+H]+。
最初に、2−(4−ベンジル−2,5,5−トリメチルモルホリン−2−イル)エタノール[ラセミ体]3.00g(11.4mmol)をエタノール(115mL)に入れ、パラジウム/炭素(10%)286mgおよび水酸化パラジウム/炭素(20%)143mgをアルゴン下に加え、混合物を標準圧の水素雰囲気下に終夜撹拌した。次に、追加のパラジウム/炭素(10%)286mgおよび水酸化パラジウム/炭素(20%)143mgを加え、混合物を再度標準圧の水素雰囲気下に終夜撹拌した。反応溶液を珪藻土で濾過し、フィルター残留物をエタノールで洗浄した。濾液を減圧下に濃縮し、生成物を高真空下に乾燥した。収量:2.06g(定量的)。
MS(方法1C):m/z=174[M+H]+。
最初に、(4−ベンジル−2,5,5−トリメチル−3−オキソモルホリン−2−イル)アセトアルデヒド[ラセミ体]6.50g(約23.6mmol、粗生成物)をテトラヒドロフラン(101mL)に入れ、メチルマグネシウムブロマイド(2Mテトラヒドロフラン中溶液)28.3mL(28.3mmol)を−78℃でゆっくり加えた。混合物を−78℃で15分間撹拌し、昇温させて室温とした。飽和塩化アンモニウム水溶液(約70mL)を加えることで反応を停止し、テトラヒドロフランを減圧下に除去した。残留物をジクロロメタンに取り、水で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗生成物をそれ以上精製せずに次の段階で用いた。収量:6.17g(理論量の54%)。
LC−MS(方法4A):Rt=2.46分;MS(ESIpos):m/z=292[M+H]+。
最初に、4−ベンジル−2−(2−ヒドロキシプロピル)−2,5,5−トリメチルモルホリン−3−オン[ジアステレオマー混合物、4種類の異性体]6.15g(21.1mmol)をテトラヒドロフラン(210mL)に入れ、2Mボラン/硫化ジメチル錯体のテトラヒドロフラン中溶液42.2mL(84.4mmol)をアルゴン下に加え、混合物を還流下に2時間撹拌した。次に混合物を冷却して0℃とし、メタノール(45mL)を注意深く加え、混合物を還流下に30分間撹拌した。次に混合物を減圧下に完全に濃縮し、残留物をアセトニトリルに取り、分取RP−HPLC(アセトニトリル/水、定組成)によって直接精製およびジアステレオマー分離を行った。混合分画(1.10g)をキラル相による方法3Fで再精製した。収量:1.74g(理論量の29%、ジアステレオマー1、2種類の異性体)および434mg(理論量の26%、ジアステレオマー2、2種類の異性体)。
ジアステレオマー1(2異性体):
LC−MS(方法4A):Rt=3.06分;MS(ESIpos):m/z=279[M+H]+。
LC−MS(方法4A):Rt=3.06分;MS(ESIpos):m/z=279[M+H]+。
ジアステレオマー2(2異性体):
LC−MS(方法4A):Rt=3.18分;MS(ESIpos):m/z=279[M+H]+。
LC−MS(方法4A):Rt=3.18分;MS(ESIpos):m/z=279[M+H]+。
最初に、2−(4−ベンジル−2,5,5−トリメチルモルホリン−2−イル)プロパン−2−オール[ジアステレオマー1、2種類の異性体、実施例124A]3.00g(11.4mmol)をエタノール(54.0mL)に入れ、パラジウム/炭素(10%)135mgおよび水酸化パラジウム/炭素(20%)67.0mgをアルゴン下に加え、混合物を標準圧の水素雰囲気下に終夜撹拌した。反応溶液を珪藻土で濾過し、フィルター残留物をエタノールで洗浄した。濾液を減圧下に濃縮し、生成物を高真空下に乾燥した。収量:1.09g(定量的)。
MS(方法1C):m/z=188[M+H]+。
最初に、2−(4−ベンジル−2,5,5−トリメチルモルホリン−2−イル)プロパン−2−オール[ジアステレオマー2、2種類の異性体、実施例124A]464g(1.67mmol)をエタノール(16.8mL)に入れ、パラジウム/炭素(10%)42.0mgおよび水酸化パラジウム/炭素(20%)21.0mgをアルゴン下に加え、混合物を標準圧の水素雰囲気下に終夜撹拌した。反応溶液を珪藻土で濾過し、フィルター残留物をエタノールで洗浄した。濾液を減圧下に濃縮し、生成物を高真空下に乾燥した。収量:341mg(定量的)。
GC−MS(方法1B):Rt=3.89分;MS(ESIpos):m/z=287[M]+。
イソプロパノール(0.93リットル)中の2−(ベンジルアミノ)プロパン−1,3−ジオール[文献:W. Lacote et al., Org. Lett. 2011, 13, 5990−5993]60.5g(334mmol)を冷却して0℃とし、トリエチルアミン50.7g(69.8mL、501mmol)を加えた。次に2−クロロプロピオニルクロライド[ラセミ体]50.9g(38.9mL、401mmol)を滴下した。反応溶液を昇温させて室温とし、反応溶液を減圧下に濃縮した。0.5N塩酸水溶液を残留物に加え、混合物をジクロロメタンで抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗生成物をそれ以上精製せずに次の段階で用いた。収量:91.7g(理論量の94%)。
LC−MS(方法1A):Rt=0.71分;MS(ESIpos):m/z=272[M+H]+。
イソプロパノール(600mL)中のN−ベンジル−2−クロロ−N−(1,3−ジヒドロキシプロパン−2−イル)プロパンアミド[ラセミ体]81.3g(272mmol、純度:91%)を冷却して0℃とし、カリウムtert−ブトキシド91.6g(817mmol)を1回で加えた。混合物をゆっくり昇温させて室温とし、終夜撹拌した。イソプロパノールを減圧下に除去し、残留物をジクロロメタンに取った。混合物を水で洗浄し、有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗生成物をそれ以上精製せずに次の段階で用いた。収量:61.7g(理論量の96%、ジアステレオマー比約7:3)。
LC−MS(方法2A):Rt=0.61分(ジアステレオマー1、2種類の異性体)、Rt=0.62分(ジアステレオマー2、2種類の異性体);
MS(ESIpos):m/z=236[M+H]+。
MS(ESIpos):m/z=236[M+H]+。
最初に、4−ベンジル−5−(ヒドロキシメチル)−2−メチルモルホリン−3−オン[ジアステレオマー混合物、4種類の異性体]20.0g(85.0mmol)をアセトニトリル(1.50リットル)に入れ、過ヨウ素酸42.6g(187mmol)を室温で加え、混合物を15分間撹拌した。混合物を冷却して0℃とし、アセトニトリル(30mL)中クロロクロム酸ピリジニウム733mg(3.40mmol)を加えた。混合物を0℃で2時間撹拌し、反応溶液を減圧下に濃縮して約50mLとした。水(1.00リットル)を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗生成物をそれ以上精製せずに次の段階で用いた。収量:21.4g(理論量の60%、純度:60%)。
LC−MS(方法1A):Rt=0.65分;MS(ESIpos):m/z=250[M+H]+。
メタノール(500mL)中の4−ベンジル−6−メチル−5−オキソモルホリン−3−カルボン酸[ジアステレオマー混合物、4種類の異性体]21.3g(粗生成物)を冷却して0℃とし、塩化チオニル12.5mL(171mmol)をゆっくり加えた。反応混合物を還流下に2時間撹拌し、減圧下に完全に濃縮した。粗生成物をそれ以上精製せずに次の段階で用いた。収量:19.8g(理論量の88%、粗生成物)。
LC−MS(方法1A):Rt=0.80分;MS(ESIpos):m/z=264[M+H]+。
最初に、4−ベンジル−6−メチル−5−オキソモルホリン−3−カルボン酸メチル[ジアステレオマー混合物、4種類の異性体]4.00g(約15.2mmol、粗生成物)をテトラヒドロフラン(55.8mL)に入れ、1Mメチルマグネシウムブロマイドのテトラヒドロフラン中溶液53.2mL(53.2mmol)を−78℃で加えた。混合物を−78℃で15分間撹拌し、昇温させて室温とした。飽和塩化アンモニウム水溶液(70mL)を反応溶液に注意深く加え、ほとんどのテトラヒドロフランを減圧下に除去し、残留物をジクロロメタンに取った。相分離後、有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗生成物を分取RP−HPLC(アセトニトリル/水)によって精製した。収量:968mg(理論量の24%)。この段階または前の段階のいずれかで、二つの可能なジアステレオマーの一方への完全なエピマー化があった。
LC−MS(方法4A):Rt=0.79分;MS(ESIpos):m/z=264[M+H]+。
最初に、4−ベンジル−5−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−2−メチルモルホリン−3−オン[ラセミ体]967mg(3.67mmol)をテトラヒドロフラン(36.1mL)に入れ、2Mボラン/硫化ジメチル錯体のテトラヒドロフラン中溶液7.34mL(14.7mmol)をアルゴン下に加え、混合物を還流下に2時間撹拌した。次に混合物を冷却して0℃とし、メタノール(10mL)を注意深く加え、混合物を還流下に30分間撹拌した。混合物を減圧下に完全に濃縮し、残留物をアセトニトリルに取り、分取RP−HPLC(アセトニトリル/水)によって直接精製した。収量:433mg(理論量の47%)。
LC−MS(方法1A):Rt=0.44分;MS(ESIpos):m/z=250[M+H]+。
方法22Dによる実施例132Aからの化合物433mgのキラル相でのエナンチオマー分離によって、実施例133A(エナンチオマー的に純粋な異性体1)179mgおよび実施例134A(エナンチオマー的に純粋な異性体2)183mgを得た。
HPLC(方法18E):Rt=5.50分、99.0%ee;
LC−MS(方法1A):Rt=0.43分;MS(ESIpos):m/z=250[M+H]+。
LC−MS(方法1A):Rt=0.43分;MS(ESIpos):m/z=250[M+H]+。
方法22Dによる実施例132Aからの化合物433mgのキラル相でのエナンチオマー分離によって、実施例133A(エナンチオマー的に純粋な異性体1)179mgおよび実施例134A(エナンチオマー的に純粋な異性体2)183mgを得た。
HPLC(方法18E):Rt=6.88分、99.0%ee;
LC−MS(方法1A):Rt=0.44分;MS(ESIpos):m/z=250[M+H]+。
LC−MS(方法1A):Rt=0.44分;MS(ESIpos):m/z=250[M+H]+。
最初に、2−(4−ベンジル−6−メチルモルホリン−3−イル)プロパン−2−オール[エナンチオマー的に純粋な異性体1、実施例133A]179mg(0.718mmol)をエタノール(7.22mL)に入れ、パラジウム/炭素(10%)20.9mgおよび水酸化パラジウム/炭素(20%)10.5mgをアルゴン下に加え、混合物を標準圧の水素雰囲気下に終夜撹拌した。反応溶液を珪藻土で濾過し、フィルター残留物をエタノールで洗浄した。濾液を減圧下に濃縮し、生成物を高真空下に乾燥した。収量:94.4mg(理論量の82%)。
MS(方法1C):m/z=160[M+H]+。
イソプロパノール(500mL)中の(2R)−2−(ベンジルアミノ)プロパン−1−オール[文献:T. J. Tewson et al., Synthesis 2002, 6, 766−770]16.4g(99.3mmol)を冷却して0℃とし、トリエチルアミン20.1g(27.7mL、199mmol)を加えた。次に2−クロロプロピオニルクロライド[ラセミ体]13.9g(10.8mL、109mmol)を滴下し、反応溶液を昇温させて室温とした。反応溶液を終夜撹拌し、減圧下に濃縮した。0.5N塩酸水溶液を残留物に加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗生成物をそれ以上精製せずに次の段階で用いた。収量:24.3g(理論量の88%、純度:92%、ジアステレオマー比約1:1)。
LC−MS(方法1A):Rt=0.80分(エナンチオマー的に純粋な異性体1)、Rt=0.84分(エナンチオマー的に純粋な異性体2);
MS(ESIpos):m/z=256[M+H]+。
MS(ESIpos):m/z=256[M+H]+。
最初に、N−ベンジル−2−クロロ−N−[(2R)−1−ジヒドロキシプロパン−2−イル]プロパンアミド[ジアステレオマー混合物、2種類の異性体]30.0g(109mmol、純度:93%)をイソプロパノール(588mL)に入れ、混合物を冷却して0℃とし、カリウムtert−ブトキシド49.0g(436mmol)を1回で加えた。混合物をゆっくり昇温させて室温とし、終夜撹拌した。ほとんどのイソプロパノールを減圧下に除去し、残留物を水に取った。混合物を酢酸エチルで抽出し、有機相を硫酸マグネシウム脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗生成物をそれ以上精製せずに次の段階で用いた。収量:22.8g(理論量の93%)。
LC−MS(方法1A):Rt=0.85分;MS(ESIpos):m/z=220[M+H]+。
最初に、(5R)−4−ベンジル−2,5−ジメチルモルホリン−3−オン[ジアステレオマー混合物、2種類の異性体]22.8g(104mmol)をテトラヒドロフラン(1.34リットル)に入れ、1Mリチウムヘキサメチルジシラジドのテトラヒドロフラン中溶液146mL(146mmol)をアルゴン下および−78℃で加え、混合物を15分間撹拌した。次に、−78℃で、ヨウ化アリル21.0g(11.4mL、125mmol)を加え、反応混合物を昇温させて室温とし、3時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加えることで反応を停止し、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗生成物をそれ以上精製せずに次の段階で用いた。収量:27.5g(理論量の77%、純度:75%)。
LC−MS(方法1A):Rt=0.99分;MS(ESIpos):m/z=260[M+H]+。
0℃で、2.5%四酸化オスミウムのtert−ブタノール中溶液4.35mL(1.60mmol)および過ヨウ素酸ナトリウム51.2g(240mmol)を、テトラヒドロフラン(620mL)および水(370mL)中の(5R)−2−アリル−4−ベンジル−2,5−ジメチルモルホリン−3−オン[ジアステレオマー混合物、2種類の異性体]27.4g(79.9mmol、純度:75%)に加えた。混合物を昇温させて室温とし、終夜撹拌した。反応溶液を珪藻土で濾過し、フィルター残留物をテトラヒドロフランで洗浄した。反応溶液を酢酸エチルに取り、水で希釈した。相分離後、有機相を1N亜硫酸ナトリウム水溶液で洗浄し(400mLで2回)、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗生成物をそれ以上精製せずに次の段階で用いた。収量:粗生成物23.6g。
LC−MS(方法1A):Rt=0.81分(エナンチオマー的に純粋な異性体1)、Rt=0.84分(エナンチオマー的に純粋な異性体2);
MS(ESIpos):m/z=262[M+H]+。
MS(ESIpos):m/z=262[M+H]+。
最初に、[(5R)−4−ベンジル−2,5−ジメチル−3−オキソモルホリン−2−イル]アセトアルデヒド[実施例140A、ジアステレオマー混合物、2種類の異性体]16.8g(約64.3mmol、粗生成物)をテトラヒドロフラン(275mL)に入れ、1Mメチルマグネシウムブロマイドのテトラヒドロフラン中溶液77.2mL(77.2mmol)を−78℃で加えた。混合物を−78℃で15分間撹拌し、昇温させて室温とした。飽和塩化アンモニウム水溶液(400mL)を反応溶液に注意深く加え、ほとんどのテトラヒドロフランを減圧下に除去し、残留物をジクロロメタンに取った。相分離後、有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗生成物をそれ以上精製せずに次の段階で用いた。収量:粗生成物16.2g。
LC−MS(方法1A):Rt=0.78、0.80分;MS(ESIpos):m/z=278[M+H]+。
最初に、(5R)−4−ベンジル−2−(2−ヒドロキシプロピル)−2,5−ジメチルモルホリン−3−オン[ジアステレオマー混合物、4種類の異性体]16.2g(約39.1mmol、粗生成物)をテトラヒドロフラン(397mL)に入れ、2Mボラン/硫化ジメチル錯体のテトラヒドロフラン中溶液78.3mL(157mmol)をアルゴン下に加え、混合物を還流下に2時間撹拌した。次に混合物を冷却して0℃とし、メタノール(80mL)を注意深く加え、混合物を還流下に30分間撹拌した。次に混合物を減圧下に完全に濃縮し、残留物をアセトニトリルに取り、分取RP−HPLC(アセトニトリル/水、定組成)によって直接精製およびジアステレオマー分離を行った。ここで、標的化合物は第3の成分として溶出した。収量:標的化合物(エナンチオマー的に純粋な異性体3):3.11g(理論量の29%);エナンチオマー的に純粋な異性体1:2.12g(理論量の20%);エナンチオマー的に純粋な異性体2:506mg(理論量の5%);エナンチオマー的に純粋な異性体4:1.72g(理論量の16%)。
エナンチオマー的に純粋な異性体3(標的化合物):
LC−MS(方法1A):Rt=0.39分;MS(ESIpos):m/z=264[M+H]+;
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=7.34−7.18(m、5H)、4.10(d、1H)、3.96(d、1H)、3.79(mc、1H)、3.48(dd、1H)、3.36(mc、1H)、3.04(d、1H)、2.46(d、1H)、2.28(mc、1H)、1.88(d、1H)、1.44(dd、1H)、1.36(dd、1H)、1.23(s、3H)、1.01(d、3H)、0.98(d、3H)。
LC−MS(方法1A):Rt=0.39分;MS(ESIpos):m/z=264[M+H]+;
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=7.34−7.18(m、5H)、4.10(d、1H)、3.96(d、1H)、3.79(mc、1H)、3.48(dd、1H)、3.36(mc、1H)、3.04(d、1H)、2.46(d、1H)、2.28(mc、1H)、1.88(d、1H)、1.44(dd、1H)、1.36(dd、1H)、1.23(s、3H)、1.01(d、3H)、0.98(d、3H)。
エナンチオマー的に純粋な異性体1:
LC−MS(方法1A):Rt=0.43分;MS(ESIpos):m/z=264[M+H]+;
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=7.33−7.18(m、5H)、4.16(d、1H)、3.90(d、1H)、3.76(mc、1H)、3.50(dd、1H)、3.26(dd、1H)、3.10(d、1H)、2.43(d、1H)、2.32(mc、1H)、2.10(dd、1H)、1.84(d、1H)、1.27(dd、1H)、1.09−1.06(m、6H)、0.98(d、3H)。
LC−MS(方法1A):Rt=0.43分;MS(ESIpos):m/z=264[M+H]+;
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=7.33−7.18(m、5H)、4.16(d、1H)、3.90(d、1H)、3.76(mc、1H)、3.50(dd、1H)、3.26(dd、1H)、3.10(d、1H)、2.43(d、1H)、2.32(mc、1H)、2.10(dd、1H)、1.84(d、1H)、1.27(dd、1H)、1.09−1.06(m、6H)、0.98(d、3H)。
エナンチオマー的に純粋な異性体2:
LC−MS(方法1A):Rt=0.45分;MS(ESIpos):m/z=264[M+H]+;
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=7.32−7.20(m、5H)、4.11(d、1H)、3.92(d、1H)、3.57(mc、1H)、3.51(dd、1H)、3.41(dd、1H)、3.06(d、1H)、2.47(d、1H)、2.34(mc、1H)、1.85−1.74(m、2H)、1.59(dd、1H)、1.06(s、3H)、1.03−0.97(t、6H)。
LC−MS(方法1A):Rt=0.45分;MS(ESIpos):m/z=264[M+H]+;
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=7.32−7.20(m、5H)、4.11(d、1H)、3.92(d、1H)、3.57(mc、1H)、3.51(dd、1H)、3.41(dd、1H)、3.06(d、1H)、2.47(d、1H)、2.34(mc、1H)、1.85−1.74(m、2H)、1.59(dd、1H)、1.06(s、3H)、1.03−0.97(t、6H)。
エナンチオマー的に純粋な異性体4:
LC−MS(方法1A):Rt=0.44分;MS(ESIpos):m/z=264[M+H]+;
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=7.49(s、5H)、4.69(d、1H)、4.28−4.15(m、2H)、3.86−3.73(m、3H)、3.63(t、1H)、3.32(t、1H)、3.21(brs、1H)、2.84(d、1H)、1.52−1.38(m、4H)、1.28(s、3H)、1.01(d、3H)。
LC−MS(方法1A):Rt=0.44分;MS(ESIpos):m/z=264[M+H]+;
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=7.49(s、5H)、4.69(d、1H)、4.28−4.15(m、2H)、3.86−3.73(m、3H)、3.63(t、1H)、3.32(t、1H)、3.21(brs、1H)、2.84(d、1H)、1.52−1.38(m、4H)、1.28(s、3H)、1.01(d、3H)。
最初に、1−[(5R)−4−ベンジル−2,5−ジメチルモルホリン−2−イル]プロパン−2−オール[実施例142A、エナンチオマー的に純粋な異性体3]3.10g(11.8mmol)をエタノール(118mL)に入れ、パラジウム/炭素(10%)296mgおよび水酸化パラジウム/炭素(20%)148mgをアルゴン下に加え、混合物を標準圧の水素雰囲気下に終夜撹拌した。反応溶液を珪藻土で濾過し、フィルター残留物を熱エタノール(100mL)で洗浄した。濾液を減圧下に濃縮し、生成物を高真空下に乾燥した。収量:2.06g(定量的)。
GC−MS(方法1B):Rt=3.86分;MS(EIpos):m/z=173[M]+;
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=4.20(d、1H)、3.87(brs、1H)、3.35(dd、1H)、3.16(t、1H)、2.67−2.53(m、3H)、2.05(brs、1H)、1.44(dd、1H)、1.36(dd、1H)、1.23(s、3H)、1.04(d、3H)、0.85(d、3H)。
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=4.20(d、1H)、3.87(brs、1H)、3.35(dd、1H)、3.16(t、1H)、2.67−2.53(m、3H)、2.05(brs、1H)、1.44(dd、1H)、1.36(dd、1H)、1.23(s、3H)、1.04(d、3H)、0.85(d、3H)。
最初に、2−(ベンジルアミノ)ブタン−1,4−ジオール[ラセミ体][文献:B. L. Feringa, B. de Lange, Heterocycles 1988, 27, 1197−1205]20.6g(106mmol)をイソプロパノール(500mL)に入れ、混合物を冷却して0℃とし、トリエチルアミン21.4g(29.4mL、211mmol)を加えた。次に2−クロロプロピオニルクロライド[ラセミ体]16.1g(12.6mL、127mmol)を滴下した。撹拌30分後、追加の2−クロロプロピオニルクロライド[ラセミ体]10.4g(8.37mL、84.4mmol)を滴下し、反応溶液を昇温させて室温とした。反応溶液を減圧下に濃縮し、残留物を酢酸エチル(500mL)に取り、0.5N塩酸水溶液(400mL)で洗浄した。水相を酢酸エチルで繰り返し抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗生成物をそれ以上精製せずに次の段階で用いた。収量:37.5g(理論量の78%、純度:63%、ジアステレオマー比約2:1)。
LC−MS(方法1A):Rt=0.71分(ジアステレオマー1、2種類の異性体)、Rt=0.72分(ジアステレオマー2、2種類の異性体);
MS(ESIpos):m/z=286[M+H]+。
MS(ESIpos):m/z=286[M+H]+。
最初に、N−ベンジル−2−クロロ−N−(1,4−ジヒドロキシブタン−2−イル)プロパンアミド[ジアステレオマー混合物、4種類の異性体]37.5g(82.5mmol、純度:63%)をイソプロパノール(500mL)に入れ、混合物を冷却して0℃とし、カリウムtert−ブトキシド73.5g(655mmol)を1回で加えた。混合物を0℃で1時間撹拌し、ほとんどのイソプロパノールを減圧下に除去した。残留物を酢酸エチルに取り、1N塩酸水溶液(400mL)で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗生成物をそれ以上精製せずに次の段階で用いた。収量:28.8g(定量的、純度:82%、ジアステレオマー比約2.5:1)。
LC−MS(方法7A):Rt=1.42分(ジアステレオマー1、2種類の異性体)、Rt=1.46分(ジアステレオマー2、2種類の異性体);
MS(ESIpos):m/z=250[M+H]+。
MS(ESIpos):m/z=250[M+H]+。
最初に、4−ベンジル−5−(2−ヒドロキシエチル)−2−メチルモルホリン−3−オン[ジアステレオマー混合物、4種類の異性体]28.8g(94.7mmol、純度:82%)をテトラヒドロフラン(800mL)に入れ、2Mボラン/硫化ジメチル錯体のテトラヒドロフラン中溶液231mL(462mmol)をアルゴン下に加え、混合物を還流下に2時間撹拌した。次に混合物を冷却して0℃とし、メタノール(220mL)を注意深く加え、混合物を還流下に30分間撹拌した。次に、減圧下に完全に濃縮した。収量:19.2g(粗生成物)。
LC−MS(方法1A):Rt=0.26分(ジアステレオマー1、2種類の異性体)、Rt=0.28分(ジアステレオマー2、2種類の異性体)。
MS(ESIpos):m/z=236[M+H]+。
最初に、オキサリルクロライド64.7g(44.5mL、510mmol)をジクロロメタン(340mL)に入れ、ジクロロメタン(60mL)中のジメチルスルホキシド79.7g(72.4mL、1.02mol)を−78℃でゆっくり加えた。ジクロロメタン(60mL)中の2−(4−ベンジル−6−メチルモルホリン−3−イル)エタノール[ジアステレオマー混合物、4種類の異性体]12.0g(約51.0mmol、粗生成物)を加え、反応混合物を−78℃で1時間撹拌した。20分かけて、トリエチルアミン155g(213mL、1.53mol)を冷反応混合物にゆっくり加え、反応混合物を昇温させて室温とした。反応混合物を水に投入し、相分離後、有機相を水で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗生成物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(シクロヘキサン/酢酸エチル10:1−1:1)によって精製した。収量:7.14g(理論量の48%、純度:80%)。
LC−MS(方法4A:):Rt=2.57分;MS(ESIpos):m/z=234[M+H]+。
最初に、4−ベンジル−6−メチルモルホリン−3−イル)アセトアルデヒド[ジアステレオマー混合物、4種類の異性体]2.30g(9.86mmol)をテトラヒドロフラン(42.2mL)に入れ、1Mメチルマグネシウムブロマイドのテトラヒドロフラン中溶液11.8mL(11.8mmol)を−78℃で加えた。混合物を−78℃で15分間撹拌し、昇温させて室温とした。飽和塩化アンモニウム水溶液(70mL)を反応溶液に注意深く加え、ほとんどのテトラヒドロフランを減圧下に除去し、残留物をジクロロメタンに取った。相分離後、有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗生成物をそれ以上精製せずに次の段階で用いた。収量:粗生成物1.94g。
LC−MS(方法4A):Rt=2.34分(ジアステレオマー1、2種類の異性体)、Rt=2.40分(ジアステレオマー2、2種類の異性体)、Rt=2.47分(ジアステレオマー3、2種類の異性体);一つのジアステレオマーが不明;MS(ESIpos):m/z=250[M+H]+。
−78℃で、ジクロロメタン(9.0mL)中のジメチルスルホキシド11.9g(10.8mL、152mmol)を、ジクロロメタン(50mL)中のオキサリルクロライド9.67g(6.65mL、76.2mmol)にゆっくり加えた。ジクロロメタン(9.0mL)中の1−(4−ベンジル−6−メチルモルホリン−3−イル)プロパン−2−オール[ジアステレオマー混合物、8種類の異性体]1.90g(約7.62mmol、粗生成物)を加え、反応混合物を−78℃で1時間撹拌した。20分かけて、トリエチルアミン23.1g(31.9mL、229mmol)を冷反応混合物にゆっくり加え、反応混合物を昇温させて室温とした。反応混合物を水に投入し、相分離後、有機相を水で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物を分取RP−HPLC(アセトニトリル/水)によって精製した。収量:544mg(理論量の28%、ジアステレオマー比:約1:1)。
LC−MS(方法1A):Rt=0.45分(ジアステレオマー1、2種類の異性体)、Rt=0.47分(ジアステレオマー2、2種類の異性体)
MS(ESIpos):m/z=248[M+H]+。
MS(ESIpos):m/z=248[M+H]+。
最初に、1−(4−ベンジル−6−メチルモルホリン−3−イル)アセトン[ジアステレオマー混合物、4種類の異性体]544mg(2.20mmol)をテトラヒドロフラン(9.42mL)に入れ、1Mメチルマグネシウムブロマイドのテトラヒドロフラン中溶液2.86mL(2.86mmol)を−78℃で加えた。混合物を−78℃で15分間撹拌し、昇温させて室温とした。飽和塩化アンモニウム水溶液(70mL)を反応溶液に注意深く加え、ほとんどのテトラヒドロフランを減圧下に除去し、残留物をジクロロメタンに取った。相分離後、有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物を分取RP−HPLC(アセトニトリル/水、定組成)によって精製し、そのプロセスで二つのジアステレオマーに分離した。収量:109mg(理論量の19%、ジアステレオマー1、2種類の異性体)、109mg(理論量の19%、ジアステレオマー2、2種類の異性体)。
LC−MS(方法1A):Rt=0.49分(ジアステレオマー1、2種類の異性体)、Rt=0.54分(ジアステレオマー2、2種類の異性体);MS(ESIpos):m/z=264[M+H]+。
最初に、1−(4−ベンジル−6−メチルモルホリン−3−イル)−2−メチルプロパン−2−オール[ジアステレオマー2、2種類の異性体、実施例150A]110mg(0.416mmol)をエタノール(4.2mL)に入れ、パラジウム/炭素(10%)10.4mgおよび水酸化パラジウム/炭素(20%)5.2mgをアルゴン下に加え、混合物を標準圧の水素雰囲気下に終夜撹拌した。反応溶液を珪藻土で濾過し、フィルター残留物をエタノールで洗浄した。濾液を減圧下に濃縮し、生成物を高真空下に乾燥した。収量:74.4mg(定量的)。
MS(方法1C):m/z=174[M+H]+。
−78℃で、ジクロロメタン(5.0mL)中のジメチルスルホキシド861mg(782μL、11.0mmol)を、ジクロロメタン(20mL)中のオキサリルクロライド800mg(550μL、6.30mmol)にゆっくり加えた。ジクロロメタン(6.0mL)中の2−[(3R)−4−ベンジル−6,6−ジメチルモルホリン−3−イル]エタノール[エナンチオマー混合物、2種類の異性体]947mg(3.80mmol)を加え、反応混合物を−78℃で1時間撹拌した。20分かけて、トリエチルアミン2.11g(2.91mL、20.9mmol)を冷反応混合物にゆっくり加え、反応混合物を昇温させて室温とした。反応混合物を水に投入し、相分離後、有機相を水で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗生成物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(シクロヘキサン/酢酸エチル10:1)によって精製した。収量:860mg(理論量の91%)、この段階で部分的ラセミ化。
LC−MS(方法1A:):Rt=0.49分;MS(ESIpos):m/z=249[M+H]+;
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=9.78(t、1H)、7.37−7.16(m、5H)、3.81(d、1H)、3.67(dd、1H)、3.52(dd、1H)、3.16(d、1H)、2.89−2.80(m、1H)、2.72−2.64(m、2H)、2.32(d、1H)、1.92(d、1H)、1.13(s、3H)、1.08(s、3H)。
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=9.78(t、1H)、7.37−7.16(m、5H)、3.81(d、1H)、3.67(dd、1H)、3.52(dd、1H)、3.16(d、1H)、2.89−2.80(m、1H)、2.72−2.64(m、2H)、2.32(d、1H)、1.92(d、1H)、1.13(s、3H)、1.08(s、3H)。
最初に、[4−ベンジル−6,6−ジメチルモルホリン−3−イル]アセトアルデヒド[エナンチオマー混合物、2種類の異性体]860mg(3.48mmol)をテトラヒドロフラン(14.9mL)に入れ、1Mメチルマグネシウムブロマイドのテトラヒドロフラン中溶液4.17mL(4.17mmol)を−78℃で加えた。混合物を−78℃で15分間撹拌し、昇温させて室温とした。飽和塩化アンモニウム水溶液(50mL)を反応溶液に注意深く加え、ほとんどのテトラヒドロフランを減圧下に除去し、残留物をジクロロメタンに取った。相分離後、有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物を、分取RP−HPLC(アセトニトリル/水、定組成)によって直接精製した。収量:571mg(理論量の62%、ジアステレオマー比:約1:1)。
LC−MS(方法1A):Rt=0.47分(ジアステレオマー1、2種類の異性体)、Rt=0.50分(ジアステレオマー2、2種類の異性体)。
MS(ESIpos):m/z=264[M+H]+。
最初に、1−[4−ベンジル−6,6−ジメチルモルホリン−3−イル]プロパン−2−オール[ジアステレオマー混合物、4種類の異性体]565mg(2.15mmol)をエタノール(21.6mL)に入れ、パラジウム/炭素(10%)53.9mgおよび水酸化パラジウム/炭素(20%)27.0mgをアルゴン下に加え、混合物を標準圧の水素雰囲気下に終夜撹拌した。反応溶液を珪藻土で濾過し、フィルター残留物をエタノールで洗浄した。濾液を減圧下に濃縮し、生成物を高真空下に乾燥した。収量:366mg(理論量の98%)。
MS(方法2C):m/z=174[M+H]+。
最初に、4−ベンジル−5−(ヒドロキシメチル)−2−メチルモルホリン−3−オン[ジアステレオマー混合物、4種類の異性体]21.5g(91.4mmol)をN,N−ジメチルホルムアミド(126mL)に入れ、イミダゾール12.4g(183mmol)と次にtert−ブチルジメチルシリルクロライド14.5g(96.0mmol)を室温で加えた。混合物を2時間撹拌し、ほとんどの溶媒を減圧下に除去した。残留物を酢酸エチル/水に取り、有機相を水、0.4N塩酸水溶液、飽和重炭酸ナトリウム水溶液および水で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗生成物をそれ以上精製せずに次の段階で用いた。収量:31.2g(理論量の97%、ジアステレオマー比約7:3)。
LC−MS(方法1A):Rt=1.41分;MS(ESIpos):m/z=350[M+H]+;
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=7.38−7.18(m、5H)、5.00(d、0.3H)、4.95(d、0.7H)、4.32−4.19(m、2H)、3.92−3.85(m、1H)、3.75−3.62(m、3H)、3.32−3.26(m、0.3H)、3.19−3.13(m、0.7H)、1.35(d、0.9H)、1.32(d、2.1H)、0.84−0.80(m、9H)、0.04−0.03(m、6H)。
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=7.38−7.18(m、5H)、5.00(d、0.3H)、4.95(d、0.7H)、4.32−4.19(m、2H)、3.92−3.85(m、1H)、3.75−3.62(m、3H)、3.32−3.26(m、0.3H)、3.19−3.13(m、0.7H)、1.35(d、0.9H)、1.32(d、2.1H)、0.84−0.80(m、9H)、0.04−0.03(m、6H)。
最初に、4−ベンジル−5−({[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)−2−メチルモルホリン−3−オン[ジアステレオマー混合物、4種類の異性体]30.6g(87.5mmol)をテトラヒドロフラン(1.13リットル)に入れ、1Mリチウムヘキサメチルジシラジドのテトラヒドロフラン中溶液123mL(123mmol)をアルゴン下および−78℃で加え、混合物を15分間撹拌した。次に、ヨウ化アリル17.6g(9.61mL、105mmol)を加え、反応混合物を昇温させて室温とし、終夜撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加えることで反応を停止し、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗生成物をそれ以上精製せずに次の段階で用いた。収量:36.6g(理論量の100%)。
LC−MS(方法1A):Rt=1.53分;MS(ESIpos):m/z=390[M+H]+。
0℃で、2.5%四酸化オスミウムのtert−ブタノール中溶液1.16mL(0.427mmol)および過ヨウ素酸ナトリウム2.96g(13.9mmol)を、テトラヒドロフラン(100mL)および水(60mL)中の2−アリル−4−ベンジル−5−({[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)−2−メチルモルホリン−3−オン[ジアステレオマー混合物、4種類の異性体]1.80g(4.62mmol)に加えた。混合物を昇温させて室温とし、20時間撹拌した。反応溶液を珪藻土で濾過し、フィルター残留物を酢酸エチルで洗浄した。相分離後、有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗生成物をそれ以上精製せずに次の段階で用いた。収量:2.02g(理論量の87%、純度:78%)。
LC−MS(方法2A):Rt=1.42分;MS(ESIpos):m/z=392[M+H]+。
最初に、[4−ベンジル−5−({[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−メチル)−2−メチル−3−オキソモルホリン−2−イル]アセトアルデヒド[ジアステレオマー混合物、4種類の異性体]22.2g(32.5mmol、純度:57%)をメタノール(242mL)に入れ、水素化ホウ素ナトリウム1.84g(48.7mmol)を0℃で加えた。混合物を昇温させて室温とし、30分間撹拌した。水を反応溶液に加え、ほとんどのメタノールを減圧下に除去し、残留物を酢酸エチルで抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗生成物をそれ以上精製せずに次の段階で用いた。収量:22.8g(定量的、純度:62%)。
LC−MS(方法1A):Rt=1.28分;MS(ESIpos):m/z=394[M+H]+。
実施例159A
4−ベンジル−5−({[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)−2−(2−{[tert−ブチル(ジフェニル)シリル]オキシ}エチル)−2−メチルモルホリン−3−オン[ジアステレオマー混合物、4種類の異性体]
4−ベンジル−5−({[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)−2−(2−{[tert−ブチル(ジフェニル)シリル]オキシ}エチル)−2−メチルモルホリン−3−オン[ジアステレオマー混合物、4種類の異性体]
最初に、4−ベンジル−5−({[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)−2−(2−ヒドロキシエチル)−2−メチルモルホリン−3−オン[ジアステレオマー混合物、4種類の異性体]15.0g(38.1mmol)、イミダゾール7.73g(114mmol)および4−(ジメチルアミノ)ピリジン(約6mg)をN,N−ジメチルホルムアミド(52.8mL)に入れ、tert−ブチルジフェニルシリルクロライド15.7g(57.2mmol)を0℃で加えた。混合物を60時間撹拌し、その間に昇温させて室温とした。次に、ほとんどの溶媒を減圧下に除去し、残留物を酢酸エチル/水に取り、有機相を水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(シクロヘキサン/酢酸エチル9:1)によって精製した。収量:15.6g(理論量の49%、純度:50%)。
LC−MS(方法7A):Rt=6.96分;MS(ESIpos):m/z=633[M+H]+。
4−ベンジル−5−({[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)−2−(2−{[tert−ブチル(ジフェニル)シリル]オキシ}エチル)−2−メチルモルホリン−3−オン[ジアステレオマー混合物、4種類の異性体]15.6g(約12.3mmol、粗生成物)を濃酢酸、テトラヒドロフランおよび水(250mL、3:1:1)に溶かし、混合物を室温で終夜撹拌した。反応溶液を酢酸エチルで希釈し、水で3回、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で1回、次に飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(シクロヘキサン/酢酸エチル7:3から1:1)によって精製した。収量:2.55g(理論量の19%)。
LC−MS(方法1A):Rt=1.43分;MS(ESIpos):m/z=518[M+H]+。
最初に、4−ベンジル−2−(2−{[tert−ブチル(ジフェニル)シリル]オキシ}エチル)−5−(ヒドロキシメチル)−2−メチルモルホリン−3−オン[ジアステレオマー混合物、4種類の異性体]2.00g(3.86mmol)をテトラヒドロフラン(40.0mL)に入れ、ビス(2−メトキシエチル)アミノ硫黄・3フッ化物(Dexofluor、50%強度テトラヒドロフラン中溶液)20.0mL(46.5mmol)を室温でゆっくり加えた。メタノール1滴を加え、混合物を室温で2時間、還流下に2時間撹拌した。反応溶液を注意深く飽和重炭酸ナトリウム水溶液に滴下し、相を分離し、水相をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗生成物をテトラヒドロフラン(40.0mL)に取り、フッ化テトラ−n−ブチルアンモニウム溶液(1.0Mテトラヒドロフラン中溶液)15.5mL(15.5mmol)を加えた。反応溶液を室温で終夜撹拌し、減圧下に濃縮した。残留物をジクロロメタンに取り、水で洗浄し、有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗生成物をそれ以上精製せずに次の段階で用いた。収量:2.74g(理論量の74%、純度:29%)。
LC−MS(方法1A):Rt=0.76分;MS(ESIpos):m/z=282[M+H]+。
最初に、4−ベンジル−5−(フルオロメチル)−2−(2−ヒドロキシエチル)−2−メチルモルホリン−3−オン[ジアステレオマー混合物、4種類の異性体]2.74g(2.87mmol、純度:29%)をテトラヒドロフラン(29.1mL)に入れ、2Mボラン/硫化ジメチル錯体のテトラヒドロフラン中溶液5.74mL(11.5mmol)をアルゴン下に加え、混合物を還流下に3時間撹拌した。次に混合物を冷却して0℃とし、メタノール(7.5mL)を注意深く加え、混合物を還流下に30分間撹拌した。混合物を減圧下に完全に濃縮し、残留物を分取RP−HPLC(アセトニトリル/水、定組成)によって精製した。収量:769mg(理論量の97%、ジアステレオマー比:約3:2)。
LC−MS(方法1A):Rt=0.63分(ジアステレオマー1、2種類の異性体)、Rt=0.65分(ジアステレオマー2、2種類の異性体)。
MS(ESIpos):m/z=268[M+H]+。
最初に、4−ベンジル−5−(フルオロメチル)−2−(2−ヒドロキシエチル)−2−メチルモルホリン−3−オン[ジアステレオマー混合物、4種類の異性体]769mg(2.80mmol)をエタノール(41.8mL)に入れ、パラジウム/炭素(10%)154mgおよび水酸化パラジウム/炭素(20%)77.0mgをアルゴン下に加え、混合物を標準圧の水素雰囲気下に4時間撹拌した。反応溶液を珪藻土で濾過し、フィルター残留物をエタノールで洗浄した。濾液を減圧下に濃縮し、ジクロロメタンと繰り返し共留去し、生成物を高真空下に乾燥した。収量:521mg(理論量の99%)。
MS(方法1C):m/z=178[M+H]+。
実施例164A
4−ベンジル−2−[2−(ベンジルオキシ)エチル]−5−({[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)−2−メチルモルホリン−3−オン[ジアステレオマー混合物、4種類の異性体]
4−ベンジル−2−[2−(ベンジルオキシ)エチル]−5−({[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)−2−メチルモルホリン−3−オン[ジアステレオマー混合物、4種類の異性体]
最初に、4−ベンジル−5−({[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)−2−(2−ヒドロキシエチル)−2−メチルモルホリン−3−オン[ジアステレオマー混合物、4種類の異性体]20.5g(31.3mmol、純度:60%)をアルゴン下にN,N−ジメチルホルムアミド(205mL)に入れ、水素化ナトリウム1.12g(46.9mmol、パラフィンオイル中60%懸濁品)を0℃で加えた。次にベンジルブロマイド4.09mL(5.88g、34.4mmol)を滴下し、混合物を室温で終夜撹拌した。追加の水素化ナトリウム560mg(23.4mmol、パラフィンオイル中60%懸濁品)、ベンジルブロマイド2.04mL(2.96g、17.2mmol)および触媒量のヨウ化テトラ−n−ブチルアンモニウム(約50mg)を加え、混合物を室温で2時間撹拌した。混合物を50℃で1時間撹拌し、追加の水素化ナトリウム560mg(23.4mmol、パラフィンオイル中60%懸濁品)を加え、混合物を50℃で1時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、残留物を酢酸エチルに取り、水で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗生成物を分取RP−HPLC(アセトニトリル/水)によって精製した。収量:7.19g(理論量の44%)。
LC−MS(方法1A):Rt=1.58分;MS(ESIpos):m/z=484[M+H]+。
最初に、4−ベンジル−2−[2−(ベンジルオキシ)エチル]−5−({[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)−2−メチルモルホリン−3−オン[ジアステレオマー混合物、4種類の異性体]7.19g(13.7mmol)をテトラヒドロフラン(100mL)に入れ、フッ化テトラ−n−ブチルアンモニウム溶液(1.0Mテトラヒドロフラン中溶液)34.3mL(34.3mmol)を室温で加えた。反応溶液を室温で4時間撹拌し、反応溶液を減圧下に濃縮した。残留物を酢酸エチルに取り、水で洗浄し、有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗生成物を分取RP−HPLC(アセトニトリル/水)によって精製した。収量:4.83g(理論量の93%)。
LC−MS(方法1A):Rt=0.99分;MS(ESIpos):m/z=370[M+H]+。
−78℃で、ジクロロメタン(4.0mL)中のジメチルスルホキシド4.40g(4.00mL、56.3mmol)を、ジクロロメタン(8.0mL)中のオキサリルクロライド4.09g(2.81mL、32.2mmol)にゆっくり加えた。次に、ジクロロメタン(8.0mL)中の4−ベンジル−2−[2−(ベンジルオキシ)エチル]−5−(ヒドロキシメチル)−2−メチルモルホリン−3−オン[ジアステレオマー混合物、4種類の異性体]3.66g(9.71mmol)を加えた。トリエチルアミン10.8g(14.9mL、107mmol)を冷反応混合物にゆっくり加え、反応混合物を昇温させて室温とし、終夜撹拌した。反応混合物を水に投入し、相分離後、有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(シクロヘキサン/酢酸エチル2:1)によって精製した。収量:3.54g(理論量の86%、純度:86%)。
LC−MS(方法1A):Rt=0.94分(水和物)、Rt=1.11分(アルデヒド)
MS(ESIpos):m/z=368[M+H]+。
MS(ESIpos):m/z=368[M+H]+。
最初に、4−ベンジル−6−[2−(ベンジルオキシ)エチル]−6−メチル−5−オキソモルホリン−3−カルボアルデヒド[ジアステレオマー混合物、4種類の異性体]3.18g(8.65mmol)をジクロロメタン(127mL)に入れ、ビス(2−メトキシエチル)アミノ硫黄・3フッ化物(Dexofluor、50%強度テトラヒドロフラン中溶液)8.0mL(18.6mmol)を室温でゆっくり加えた。メタノール1滴を加え、次に混合物を室温で終夜撹拌した。追加のビス(2−メトキシエチル)アミノ硫黄・3フッ化物(Dexofluor、50%強度テトラヒドロフラン中溶液)8.0mL(18.6mmol)を加え、混合物を室温で48時間撹拌した。反応溶液を注意深く飽和重炭酸ナトリウム水溶液に滴下し、水相をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗生成物をそれ以上精製せずに次の段階で用いた。収量:4.29g(理論量の91%、純度:71%、ジアステレオマー比約2:1)。
LC−MS(方法1A):Rt=1.22分(ジアステレオマー1、2種類の異性体)、Rt=1.24分(ジアステレオマー2、2種類の異性体)。
MS(ESIpos):m/z=390[M+H]+。
最初に、4−ベンジル−2−[2−(ベンジルオキシ)エチル]−5−(ジフルオロメチル)−2−メチルモルホリン−3−オン[ジアステレオマー混合物、4種類の異性体]4.29g(7.90mmol、純度:71%)をテトラヒドロフラン(80.0mL)に入れ、2Mボラン/硫化ジメチル錯体のテトラヒドロフラン中溶液15.8mL(31.6mmol)をアルゴン下に加え、混合物を還流下に3時間撹拌した。追加の2Mボラン/硫化ジメチル錯体のテトラヒドロフラン中溶液6.0mL(12.0mmol)を加え、混合物を還流下に1時間撹拌した。メタノール(40mL)を注意深く加え、混合物を還流下に30分間撹拌した。混合物を減圧下に完全に濃縮し、残留物を方法2Gによるキラル相で精製し、2種類のジアステレオマーに分離した。収量:514mg(理論量の17%、ジアステレオマー1、2種類の異性体、少量異性体);935mg(理論量の31%、ジアステレオマー2、2種類の異性体、主異性体)。
ジアステレオマー1、2種類の異性体、少量異性体:
LC−MS(方法1A):Rt=1.43分(ジアステレオマー1、2種類の異性体);MS(ESIpos):m/z=376[M+H]+。
LC−MS(方法1A):Rt=1.43分(ジアステレオマー1、2種類の異性体);MS(ESIpos):m/z=376[M+H]+。
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=7.38−7.20(m、10H)、6.65(dt、1H)、4.37(s、2H)、3.83(brt、2H)、3.70−3.59(m、2H)、3.39(t、2H)、2.82(mc、1H)、2.19(d、1H)、2.03(dt、1H)、1.66(dt、1H)、1.09(s、3H)、1個のプロトンが不明)。
ジアステレオマー2、2種類の異性体、主異性体:
LC−MS(方法1A):Rt=1.43分(ジアステレオマー2、2種類の異性体)、MS(ESIpos):m/z=376[M+H]+。
LC−MS(方法1A):Rt=1.43分(ジアステレオマー2、2種類の異性体)、MS(ESIpos):m/z=376[M+H]+。
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=7.40−7.16(m、10H)、6.43(dt、1H)、4.37(s、2H)、3.90−3.80(m、2H)、3.73−3.59(m、2H)、3.42(t、2H)、2.82(mc、1H)、2.60(d、1H)、2.11(d、1H)、1.89(dt、1H)、1.69(dt、1H)、1.13(s、3H))。
最初に、4−ベンジル−2−[2−(ベンジルオキシ)エチル]−5−(ジフルオロメチル)−2−メチルモルホリン[ジアステレオマー1、2種類の異性体、実施例168A]510g(1.36mmol)をエタノール(63.8mL)に入れ、パラジウム/炭素(10%)130mgおよび水酸化パラジウム/炭素(20%)65.0mgをアルゴン下に加え、混合物を標準圧の水素雰囲気下に終夜撹拌した。反応溶液を珪藻土で濾過し、フィルター残留物をエタノールで洗浄した。濾液を減圧下に濃縮し、生成物を高真空下に乾燥した。収量:281mg(理論量の99%)。
MS(方法1C):m/z=196[M+H]+。
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=5.91(dt、1H)、4.28(t、1H)、3.61−3.40(m、4H)、2.87(brs、1H)、2.67−2.58(m、1H)、1.71−1.61(m、1H)、1.60−1.50(m、1H)、1.18(s、3H)、2個のプロトンが不明。
最初に、[4−ベンジル−5−({[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−メチル)−2−メチル−3−オキソモルホリン−2−イル]アセトアルデヒド[ジアステレオマー混合物、4種類の異性体]10.0g(17.9mmol、純度:70%)をテトラヒドロフラン(75.4mL)に入れ、1Mメチルマグネシウムブロマイドのテトラヒドロフラン中溶液26.8mL(26.8mmol)を−78℃で加えた。混合物を−78℃で15分間撹拌し、昇温させて室温とした。飽和塩化アンモニウム水溶液を反応溶液に注意深く加え、ほとんどのテトラヒドロフランを減圧下に除去し、残留物をジクロロメタンに取った。相分離後、有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗生成物をそれ以上精製せずに次の段階で用いた。収量:粗生成物9.65g。
LC−MS(方法1A):Rt=1.25分(ジアステレオマー1)、Rt=1.27分(ジアステレオマー2)、1.39(ジアステレオマー3)、1個のジアステレオマーが不明。
MS(ESIpos):m/z=408[M+H]+。
実施例171A
4−ベンジル−5−({[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)−2−(2−{[tert−ブチル(ジフェニル)シリル]オキシ}プロピル)−2−メチルモルホリン−3−オン[ジアステレオマー混合物、8種類の異性体]
4−ベンジル−5−({[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)−2−(2−{[tert−ブチル(ジフェニル)シリル]オキシ}プロピル)−2−メチルモルホリン−3−オン[ジアステレオマー混合物、8種類の異性体]
最初に、4−ベンジル−5−({[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)−2−(2−ヒドロキシプロピル)−2−メチルモルホリン−3−オン[ジアステレオマー混合物、8種類の異性体]9.65g(22.0mmol)、イミダゾール3.00g(44.0mmol)および4−(ジメチルアミノ)ピリジン134mg(1.10mmol)をジクロロメタン(500mL)に入れ、tert−ブチルジフェニルシリルクロライド6.66g(6.30mL、24.2mmol)を0℃で加えた。混合物を48時間撹拌し、その間に昇温させて室温とした。混合物を40℃で24時間撹拌した。追加の1.06g(1.00mL、4.06mmol)を加えた後、反応が完了するまで40℃で混合物を撹拌した。次に、反応溶液をジクロロメタンで希釈し、有機相を水で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗生成物をそれ以上精製せずに次の段階で用いた。収量:粗生成物17.2g。
LC−MS(方法1A):Rt=1.82分(ジアステレオマー1+2、4種類の異性体)、Rt=1.87分(ジアステレオマー3+4、4種類の異性体)
MS(ESIpos):m/z=647[M+H]+。
MS(ESIpos):m/z=647[M+H]+。
実施例172A
4−ベンジル−2−(2−{[tert−ブチル(ジフェニル)シリル]オキシ}プロピル)−5−(ヒドロキシメチル)−2−メチルモルホリン−3−オン[ジアステレオマー混合物、8種類の異性体]
4−ベンジル−2−(2−{[tert−ブチル(ジフェニル)シリル]オキシ}プロピル)−5−(ヒドロキシメチル)−2−メチルモルホリン−3−オン[ジアステレオマー混合物、8種類の異性体]
4−ベンジル−5−({[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)−2−(2−{[tert−ブチル(ジフェニル)シリル]オキシ}プロピル)−2−メチルモルホリン−3−オン[ジアステレオマー混合物、8種類の異性体]17.2g(約6.12mmol、粗生成物)を濃酢酸(111mL)、テトラヒドロフラン(36.0mL)および水(36.0mL)に溶かし、混合物を室温で5日間撹拌した。反応溶液を酢酸エチルで希釈し、水で1回、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で3回および飽和塩化ナトリウム水溶液で1回洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(シクロヘキサン/酢酸エチル20:1から1:1)によって精製した。収量:2.22g(理論量の68%)。
LC−MS(方法1A):Rt=1.50分;MS(ESIpos):m/z=532[M+H]+。
最初に、4−ベンジル−2−(2−{[tert−ブチル(ジフェニル)シリル]オキシ}プロピル)−5−(ヒドロキシメチル)−2−メチルモルホリン−3−オン[ジアステレオマー混合物、8種類の異性体]2.10g(3.95mmol)をテトラヒドロフラン(105mL)に入れ、ビス(2−メトキシエチル)アミノ硫黄・3フッ化物(Dexofluor、50%強度テトラヒドロフラン中溶液)11.7mL(27.1mmol)を室温でゆっくり加えた。エタノール2滴を加え、混合物を還流下に5時間撹拌した。反応溶液を注意深く飽和重炭酸ナトリウム水溶液に滴下し、水相をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗生成物をそれ以上精製せずに次の段階で用いた。収量:3.73g(定量的、純度:82%)。
LC−MS(方法1A):Rt=1.63分;MS(ESIpos):m/z=534[M+H]+。
最初に、4−ベンジル−2−(2−{[tert−ブチル(ジフェニル)シリル]オキシ}プロピル)−5−(フルオロメチル)−2−メチルモルホリン−3−オン[ジアステレオマー混合物、8種類の異性体]3.70g(5.68mmol、純度:82%)をテトラヒドロフラン(124mL)に入れ、フッ化テトラ−n−ブチルアンモニウム溶液(1.0Mテトラヒドロフラン中溶液)19.7mL(19.7mmol)を室温で加えた。反応溶液を室温で終夜撹拌し、減圧下に濃縮した。残留物をジクロロメタンに取り、水で洗浄し、有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗生成物を分取RP−HPLC(アセトニトリル/水)によって精製した。収量:728mg(理論量の43%)。
LC−MS(方法1A):Rt=0.85分(ジアステレオマー1+2、4種類の異性体)、Rt=0.86分(ジアステレオマー3+4、4種類の異性体)。
MS(ESIpos):m/z=296[M+H]+。
実施例175A
1−[4−ベンジル−5−(フルオロメチル)−2−メチルモルホリン−2−イル]プロパン−2−オール・トリフルオロアセテート[ジアステレオマー1、2種類の異性体+ジアステレオマー2、2種類の異性体+ジアステレオマー3、2種類の異性体+ジアステレオマー4、2種類の異性体]
1−[4−ベンジル−5−(フルオロメチル)−2−メチルモルホリン−2−イル]プロパン−2−オール・トリフルオロアセテート[ジアステレオマー1、2種類の異性体+ジアステレオマー2、2種類の異性体+ジアステレオマー3、2種類の異性体+ジアステレオマー4、2種類の異性体]
最初に、4−ベンジル−5−(フルオロメチル)−2−(2−ヒドロキシプロピル)−2−メチルモルホリン−3−オン[ジアステレオマー混合物、8種類の異性体]728mg(2.46mmol)をテトラヒドロフラン(24.2mL)に入れ、2Mボラン/硫化ジメチル錯体のテトラヒドロフラン中溶液4.93mL(9.86mmol)をアルゴン下に加え、混合物を還流下に2時間撹拌した。メタノール(10mL)を0℃で注意深く加え、混合物を還流下に30分間撹拌した。混合物を減圧下に完全に濃縮し、残留物を分取RP−HPLC(アセトニトリル/水)によって精製した。異性体混合物(262mg)を方法3Gによりキラル相で4種類のジアステレオマーに分離した。収量:15.2mg(理論量の2%、ジアステレオマー1、2種類の異性体);166mg(理論量の23%、ジアステレオマー2、2種類の異性体)、44.7mg(理論量の6%、ジアステレオマー3、2種類の異性体)、92.5mg(理論量の13%、ジアステレオマー4、2種類の異性体)。
LC−MS(方法1A):Rt=0.68分(ジアステレオマー1、2種類の異性体)、Rt=0.69分(ジアステレオマー2、2種類の異性体)、0.73分(ジアステレオマー3、2種類の異性体)、Rt=0.68分(ジアステレオマー4、2種類の異性体)。
MS(ESIpos):m/z=282[M+H−TFA]+。
最初に、1−[4−ベンジル−5−(フルオロメチル)−2−メチルモルホリン−2−イル]プロパン−2−オール・トリフルオロアセテート[ジアステレオマー2、2種類の異性体、実施例175A]166mg(0.421mmol)をエタノール(4.23mL)に入れ、パラジウム/炭素(10%)17.0mgおよび水酸化パラジウム/炭素(20%)8.0mgをアルゴン下に加え、混合物を標準圧の水素雰囲気下に終夜撹拌した。反応溶液を珪藻土で濾過し、フィルター残留物をエタノールで洗浄した。濾液を減圧下に濃縮し、生成物を高真空下に乾燥した。収量:126mg(理論量の98%)。
GC−MS(方法2B):Rt=3.97分。
最初に、(4R)−4−ヒドロキシピロリジン−1,2−ジカルボン酸1−ベンジル2−メチル8.20g(24.7mmol、純度:84%)およびトリフルオロメタンスルホン酸2,2−ジフルオロエチル5.81g(27.1mmol)をアルゴン下にN,N−ジメチルホルムアミド(200mL)に入れ、水素化ナトリウム1.28g(32.1mmol、パラフィンオイル中60%懸濁品)を0℃で加えた。混合物を昇温させて室温とし、1時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、残留物をジクロロメタンに取り、水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗生成物を分取RP−HPLC(アセトニトリル/水)によって精製した。収量:6.55g(理論量の69%、純度:90%、ジアステレオマー比:約5:4)。
LC−MS(方法2A):Rt=0.98分(エナンチオマー的に純粋な異性体1)、Rt=0.99分(エナンチオマー的に純粋な異性体2);
MS(ESIpos):m/z=344[M+H]+。
MS(ESIpos):m/z=344[M+H]+。
最初に、(4R)−4−(2,2−ジフルオロエトキシ)ピロリジン−1,2−ジカルボン酸1−ベンジル2−メチル[ジアステレオマー混合物、2種類の異性体]6.50g(17.0mmol、純度:90%)をテトラヒドロフラン(200mL)に入れ、水素化ホウ素リチウム1.11g(51.1mmol)を0℃で加えた。反応混合物を昇温させて室温とし、終夜撹拌した。水(50mL)を注意深く反応混合物に加え、テトラヒドロフランを減圧下に除去した。残留物をジクロロメタンに取り、1M炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗生成物を分取RP−HPLC(アセトニトリル/水)によって精製した。収量:4.25g(理論量の79%、ジアステレオマー比:約1:1)。
LC−MS(方法2A):Rt=0.87分(エナンチオマー的に純粋な異性体1)、Rt=0.88分(エナンチオマー的に純粋な異性体2);
MS(ESIpos):m/z=316[M+H]+。
MS(ESIpos):m/z=316[M+H]+。
方法27Dによる実施例178Aからの化合物1.06gのキラル相でのジアステレオマー分離によって、実施例179A(エナンチオマー的に純粋な異性体1)447mgおよび実施例180A(エナンチオマー的に純粋な異性体2)510mgを得た。
HPLC(方法25E):Rt=1.90分、>99.0%de;
LC−MS(方法2A):Rt=0.88分;MS(ESIpos):m/z=316[M+H]+。
LC−MS(方法2A):Rt=0.88分;MS(ESIpos):m/z=316[M+H]+。
方法27Dによる実施例178Aからの化合物1.06gのキラル相でのジアステレオマー分離によって、実施例179A(エナンチオマー的に純粋な異性体1)447mgおよび実施例180A(エナンチオマー的に純粋な異性体2)510mgを得た。
HPLC(方法25E):Rt=2.97分、>99.0%de;
LC−MS(方法2A):Rt=0.87分;MS(ESIpos):m/z=316[M+H]+。
LC−MS(方法2A):Rt=0.87分;MS(ESIpos):m/z=316[M+H]+。
最初に、(4R)−4−(2,2−ジフルオロエトキシ)−2−(ヒドロキシメチル)ピロリジン−1−カルボン酸ベンジル[エナンチオマー的に純粋な異性体2、実施例180A]510mg(1.62mmol)をメタノール(10.4mL)に入れ、パラジウム/炭素(10%)52.0mgをアルゴン下に加え、混合物を水素雰囲気下に標準圧で水素取り込みが終了するまで撹拌した。反応溶液を珪藻土で濾過し、フィルターケーキをメタノールで洗浄し、濾液を減圧下に濃縮した。収量:299mg(定量的)。
MS(方法2C):m/z=182[M+H]+。
アルゴン下に、水素化ナトリウム1.35g(33.8mmol、パラフィンオイル中60%懸濁品)を、N,N−ジメチルホルムアミド(100mL)中の(4R)−4−ヒドロキシピロリジン−1,2−ジカルボン酸1−ベンジル2−メチル6.29g(22.5mmol)に0℃で加えた。混合物を30分間撹拌し、1−ブロモ(2,2−2H2)プロパン5.00g(9.37mL、45.1mmol)およびヨウ化テトラ−n−ブチルアンモニウム832mg(2.25mmol)を加え、混合物を昇温させて室温とし、3時間撹拌した。水を注意深く加え、反応混合物を減圧下に濃縮した。残留物を酢酸エチルに取り、水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗生成物をそれ以上精製せずに次の段階で用いた。収量:5.07g(理論量の60%、純度:83%、ジアステレオマー比:約4:5)。
LC−MS(方法1A):Rt=0.98分(エナンチオマー的に純粋な異性体1)、Rt=0.99分(エナンチオマー的に純粋な異性体2);
MS(ESIpos):m/z=310[M+H]+。
MS(ESIpos):m/z=310[M+H]+。
最初に、(4R)−4−[(1,1−2H2)エチルオキシ]ピロリジン−1,2−ジカルボン酸1−ベンジル2−メチル[ジアステレオマー混合物、2種類の異性体]4.00g(10.8mmol、純度:83%)をテトラヒドロフラン(26.0mL)に入れ、水素化ホウ素リチウム270mg(12.4mmol)を0℃で加えた。反応混合物を昇温させて室温とし、終夜撹拌した。水を注意深く加え、次に混合物を2N塩酸水溶液で酸性とした。水相を酢酸エチルで繰り返し抽出し、合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗生成物をそれ以上精製せずに次の段階で用いた。収量:1.01g(理論量の29%、純度:88%、ジアステレオマー比:約1:1)。
LC−MS(方法1A):Rt=0.81分(エナンチオマー的に純粋な異性体1)、Rt=0.84分(エナンチオマー的に純粋な異性体2);
MS(ESIpos):m/z=282[M+H]+。
MS(ESIpos):m/z=282[M+H]+。
最初に、(4R)−4−[(1,1−2H2)エチルオキシ]−2−(ヒドロキシメチル)ピロリジン−1−カルボン酸ベンジル[ジアステレオマー混合物、2種類の異性体]1.00g(3.55mmol)をメタノール(23.0mL)に入れ、パラジウム/炭素(10%)110mgおよび酸化白金(IV)55.0mgをアルゴン下に加え、混合物を水素雰囲気下に標準圧で水素取り込みが終了するまで撹拌した。反応溶液を珪藻土で濾過し、フィルターケーキをメタノールで洗浄し、濾液を減圧下に濃縮した。収量:576mg(定量的)。
MS(方法2C):m/z=148[M+H]+。
最初に、4−ベンジル−5−(ヒドロキシメチル)−2−メチルモルホリン−3−オン[ジアステレオマー混合物、4種類の異性体]15.0g(63.8mmol)をN,N−ジメチルホルムアミド(600mL)に入れ、水素化ナトリウム5.10g(128mmol、パラフィンオイル中60%懸濁品)およびヨードメタン22.6g(9.92mL、159mmol)を加えた。混合物を2時間撹拌し、水(30mL)をゆっくり加えることで反応を停止した。混合物を減圧下に濃縮し、残留物を水に取り、酢酸エチルで繰り返し抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物をトルエンに取り、水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗生成物を分取RP−HPLC(アセトニトリル/水)によって精製した。収量:16.7g(理論量の96%)。
LC−MS(方法1A):Rt=0.82分;MS(ESIpos):m/z=250[M+H]+。
最初に、4−ベンジル−5−(メトキシメチル)−2−メチルモルホリン−3−オン[ジアステレオマー混合物、4種類の異性体]4.00g(15.5mmol)をテトラヒドロフラン(200mL)に入れ、1Mリチウムヘキサメチルジシラジドのテトラヒドロフラン中溶液21.7mL(21.7mmol)をアルゴン下および−78℃で加え、反応混合物を15分間撹拌した。次に、−78℃で、ヨウ化アリル3.12g(1.70mL、18.6mmol)を加え、反応混合物を昇温させて室温とし、終夜撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加えることで反応を停止し、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗生成物をそれ以上精製せずに次の段階で用いた。収量:5.26g(理論量の99%、純度:84%)。
LC−MS(方法1A):Rt=1.04分;MS(ESIpos):m/z=290[M+H]+。
2−アリル−4−ベンジル−5−(メトキシメチル)−2−メチルモルホリン−3−オン[ジアステレオマー混合物、4種類の異性体]5.26g(15.4mmol、純度:84%)を最初に、テトラヒドロフラン(333mL)および水(199mL)に入れ、2.5%四酸化オスミウムのtert−ブタノール中溶液3.87mL(1.42mmol)および過ヨウ素酸ナトリウム9.88g(46.2mmol)を0℃で加えた。混合物を昇温させて室温とし、20時間撹拌した。反応溶液を珪藻土で濾過し、テトラヒドロフランを減圧下に除去した。水相を酢酸エチルで抽出し、有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗生成物をそれ以上精製せずに次の段階で用いた。収量:5.06g(理論量の91%、純度:81%)。
LC−MS(方法1A):Rt=0.85分(ジアステレオマー1、2種類の異性体)、Rt=0.88分(ジアステレオマー2、2種類の異性体);
MS(ESIpos):m/z=292[M+H]+。
MS(ESIpos):m/z=292[M+H]+。
最初に、[4−ベンジル−5−(メトキシメチル)−2−メチル−3−オキソモルホリン−2−イル]アセトアルデヒド[ジアステレオマー混合物、4種類の異性体]5.00g(13.7mmol、純度:80%)をメタノール(102mL)に入れ、水素化ホウ素ナトリウム1.56g(41.2mmol)を0℃で加えた。混合物を昇温させて室温とし、30分間撹拌した。水を加え、反応溶液を酢酸エチルで抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗生成物をそれ以上精製せずに次の段階で用いた。収量:4.84g(理論量の65%、純度:54%)。
LC−MS(方法2A):Rt=0.74分(ジアステレオマー1、2種類の異性体)、Rt=0.75分(ジアステレオマー2、2種類の異性体);
MS(ESIpos):m/z=294[M+H]+。
MS(ESIpos):m/z=294[M+H]+。
最初に、4−ベンジル−2−(2−ヒドロキシエチル)−5−(メトキシメチル)−2−メチルモルホリン−3−オン[ジアステレオマー混合物、4種類の異性体]4.84g(18.9mmol、純度:54%)をテトラヒドロフラン(88mL)に入れ、2Mボラン/硫化ジメチル錯体のテトラヒドロフラン中溶液44.6mL(89.2mmol)をアルゴン下に加え、混合物を還流下に1時間撹拌した。次に混合物を冷却して室温とし、エタノール(40mL)を注意深く加え、混合物を還流下に1時間撹拌した。混合物を減圧下に完全に濃縮し、残留物をアセトニトリルに取り、分取RP−HPLC(アセトニトリル/水、定組成)によって精製した。収量:2.65g(定量的、ジアステレオマー比約3:2)。
LC−MS(方法1A):Rt=0.49分(ジアステレオマー1、2種類の異性体)、Rt=0.53分(ジアステレオマー2、2種類の異性体);
MS(ESIpos):m/z=280[M+H]+。
MS(ESIpos):m/z=280[M+H]+。
最初に、2−[4−ベンジル−5−(メトキシメチル)−2−メチルモルホリン−2−イル)エタノール[ジアステレオマー混合物、4種類の異性体]2.65g(9.49mmol)をエタノール(37.9mL)に入れ、パラジウム/炭素(10%)250mgおよび水酸化パラジウム/炭素(20%)125mgをアルゴン下に加え、混合物を標準圧の水素雰囲気下に20時間撹拌した。反応溶液を珪藻土で濾過し、フィルター残留物をメタノールで洗浄した。濾液を減圧下に濃縮し、生成物を高真空下に乾燥した。収量:1.75g(理論量の92%)。
MS(方法2C):m/z=190[M+H]+。
最初に、(2R)−2−(ベンジルアミノ)ブタン−1−オール[文献:P. Deniz et al., Tetrahedron 2011, 67, 6227−6232]39.24g(219mmol)をイソプロパノール(500mL)に入れ、トリエチルアミン46.5g(64.0mL、459mmol)を加えた。次に2−クロロプロピオニルクロライド[ラセミ体]30.5g(23.4mL、109mmol)を滴下し、反応溶液を室温で4時間撹拌した。混合物を減圧下に濃縮し、水を残留物に加え、混合物をジクロロメタンで抽出した。有機相を硫酸マグネシウム脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗生成物をそれ以上精製せずに次の段階で用いた。収量:49.0g(理論量の83%、ジアステレオマー比約1:1)。
LC−MS(方法1A):Rt=0.86分(エナンチオマー的に純粋な異性体1)、Rt=0.88分(エナンチオマー的に純粋な異性体2);
MS(ESIpos):m/z=270[M+H]+。
MS(ESIpos):m/z=270[M+H]+。
最初に、N−ベンジル−2−クロロ−N−[(2R)−1−ヒドロキシブタン−2−イル]プロパンアミド[ジアステレオマー混合物、2種類の異性体]25.0g(92.7mmol)をイソプロパノール(400mL)に入れ、混合物を冷却して0℃とし、カリウムtert−ブトキシド34.3g(306mmol)を1回で加えた。混合物を徐々に昇温させて室温とし、終夜撹拌した。ほとんどのイソプロパノールを減圧下に除去し、残留物を酢酸エチルに取った。有機相を水で2回、1N塩酸水溶液で1回および飽和塩化ナトリウム水溶液で1回洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗生成物をそれ以上精製せずに次の段階で用いた。収量:19.5g(理論量の90%)。
LC−MS(方法1A):Rt=0.93分;MS(ESIpos):m/z=234[M+H]+。
最初に、(5R)−4−ベンジル−5−エチル−2−メチルモルホリン−3−オン[ジアステレオマー混合物、2種類の異性体]17.5g(75.0mmol)をテトラヒドロフラン(320mL)に入れ、1Mリチウムヘキサメチルジシラジドのテトラヒドロフラン中溶液82.5mL(82.5mmol)をアルゴン下および−78℃で加え、混合物を30分間撹拌した。次に、−78℃で、テトラヒドロフラン(20mL)中のアリルブロマイド10.9g(7.79mL、90.0mmol)を滴下した。反応混合物を昇温させて室温とし、終夜撹拌した。水を加えることで反応を停止し、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー(シクロヘキサン/酢酸エチル勾配)によって精製した。収量:13.5g(理論量の65%)。
LC−MS(方法1A):Rt=1.11分;MS(ESIpos):m/z=274[M+H]+。
最初に、(5R)−2−アリル−4−ベンジル−5−エチル−2−メチルモルホリン−3−オン[ジアステレオマー混合物、2種類の異性体]10.5g(38.4mmol)をメタノール(300mL)に入れ、オゾン含有酸素を溶液に−78℃で30分間導入した(Triogen/Degremont Technologies Ltd.からのオゾン発生器LAB2B、オゾン濃度:約30から50mg/L)。過剰のオゾンを除去するため、純粋な酸素を数分間にわたり反応溶液に導入した。−78℃で、硫化ジメチル23.9g(28.2mL、384mmol)を加え、反応溶液を終夜撹拌しながら、昇温させて室温とした。反応溶液を減圧下に濃縮し、残留物を酢酸エチルに取り、水、1N塩酸水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗生成物をそれ以上精製せずに次の段階で用いた。収量:粗生成物10.1g。
LC−MS(方法1A):Rt=0.90分;MS(ESIpos):m/z=276[M+H]+。
最初に、[(5R)−4−ベンジル−5−エチル−2−メチル−3−オキソモルホリン−2−イル]アセトアルデヒド[ジアステレオマー混合物、2種類の異性体]9.80g(約35.6mmol、粗生成物)をメタノール(100mL)に入れ、水素化ホウ素ナトリウム1.41g(37.4mmol)を0℃で加えた。混合物を昇温させて室温とし、30分間撹拌した。水を加え、反応溶液を酢酸エチルで抽出した。有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー(シクロヘキサン/酢酸エチル勾配)によって精製した。収量:9.79g(理論量の99%)。
LC−MS(方法1A):Rt=0.79分;MS(ESIpos):m/z=278[M+H]+。
最初に、(5R)−4−ベンジル−5−エチル−2−(2−ヒドロキシエチル)−2−メチルモルホリン−3−オン[ジアステレオマー混合物、2種類の異性体]9.79g(35.3mmol)をテトラヒドロフラン(180リットル)に入れ、2Mボラン/硫化ジメチル錯体のテトラヒドロフラン中溶液106mL(212mmol)をアルゴン下に加え、混合物を室温で終夜撹拌した。ガス発生が終了するまでエタノールを加え、混合物を還流下に30分間撹拌した。次に、混合物を減圧下に完全に濃縮し、残留物をアセトニトリルに取り、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(シクロヘキサン/酢酸エチル勾配)によって直接精製した。収量:8.60g(理論量の92%、ジアステレオマー比約2:1)。
LC−MS(方法2A):Rt=0.46分(エナンチオマー的に純粋な異性体1)、Rt=0.49分(エナンチオマー的に純粋な異性体2);
MS(ESIpos):m/z=274[M+H]+。
MS(ESIpos):m/z=274[M+H]+。
最初に、2−[(5R)−4−ベンジル−5−エチル−2−メチルモルホリン−2−イル]エタノール[ジアステレオマー混合物、2種類の異性体]4.00g(15.2mmol)をエタノール(150mL)に入れ、パラジウム/炭素(10%)400mgおよび水酸化パラジウム/炭素(20%)200mgをアルゴン下に加え、混合物を標準圧の水素雰囲気下に40時間撹拌した。反応溶液を珪藻土で濾過し、フィルター残留物をエタノールで洗浄した。濾液を減圧下に濃縮し、生成物を高真空下に乾燥した。収量:2.55g(理論量の90%)。
MS(方法1C):m/z=174[M+H]+。
2−(アミノメチル)アゼチジン−1−カルボン酸tert−ブチル[ラセミ体]1.80g(9.66mmol)をジクロロメタン25mLに溶かし、トリエチルアミン1.62mL(1.17g、11.6mmol)および2−ブロモブタン酸メチル[ラセミ体]1.11mL(1.75g、9.66mmol)を加え、混合物を還流下に終夜撹拌した。トリエチルアミン1.35mL(0.98g、9.66mmol)および2−ブロモブタン酸メチル[ラセミ体]0.89mL(1.40g、7.73mmol)を加え、混合物を還流下に終夜撹拌した。冷却して室温とした後、水を加え、相を分離した。水相をジクロロメタンで2回抽出し、合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に溶媒を除去した。これによって、所望の生成物2.64g(理論量の83%、純度:87%)を得た。
LC−MS(方法6A):Rt=2.16分(ジアステレオマー1、2種類の異性体)、Rt=2.22分(ジアステレオマー2、2種類の異性体);
MS(ESIpos):m/z=287[M+H]+
実施例199A
2−({[(ベンジルオキシ)カルボニル](1−メトキシ−1−オキソブタン−2−イル)アミノ}メチル)アゼチジン−1−カルボン酸tert−ブチル[ジアステレオマー混合物、4種類の異性体]
MS(ESIpos):m/z=287[M+H]+
実施例199A
2−({[(ベンジルオキシ)カルボニル](1−メトキシ−1−オキソブタン−2−イル)アミノ}メチル)アゼチジン−1−カルボン酸tert−ブチル[ジアステレオマー混合物、4種類の異性体]
0℃で、クロルギ酸ベンジル1.88mL(2.25g、13.2mmol)のトルエン(7mL)中溶液を、THF 100mL中の2−{[(1−メトキシ−1−オキソブタン−2−イル)アミノ]メチル}アゼチジン−1−カルボン酸tert−ブチル[ジアステレオマー混合物、4種類の異性体]3.75g(8.77mmol)にゆっくり滴下した。トリエチルアミン2.20mL(1.59g、15.8mmol)のTHF(10mL)中溶液をゆっくり滴下し、混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を減圧下に濃縮し、水および酢酸エチルを残留物に加えた。相分離後、水相を酢酸エチルで2回抽出し、合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。混合物を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濾液を減圧下に濃縮し、残留物を高真空下に乾燥した。シクロヘキサンおよび酢酸エチルを残留物に加え、生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(シクロヘキサン/酢酸エチル10:3)によって精製した。これによって、所望の生成物2.31g(理論量の38%、純度:62%)を得た。
トリフルオロ酢酸2.62mL(3.88g、34.1mmol)を、ジクロロメタン45mL中の2−({[(ベンジルオキシ)カルボニル](1−メトキシ−1−オキソブタン−2−イル)アミノ}メチル)アゼチジン−1−カルボン酸tert−ブチル[ジアステレオマー混合物、4種類の異性体]2.31g(3.41mmol、純度:62%)に加え、混合物を終夜撹拌した。混合物を減圧下に濃縮し、ジクロロメタンおよび水を残留物に加え、相を分離した。水相をジクロロメタンで2回抽出し、合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。硫酸ナトリウムで脱水後、混合物を減圧下に濃縮し、残留物を高真空下に乾燥した。これによって、所望の生成物1.41g(理論量の28%、純度:29%)を得た。
LC−MS(方法1A):Rt=0.72分;MS(ESIpos):m/z=320[M+H−TFA]+。
炭酸カリウム0.65g(4.71mmol)を、メタノール30mL中の2−{(アゼチジン−2−イルメチル)[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}ブタン酸メチル・トリフルオロ酢酸塩[ジアステレオマー混合物、4種類の異性体]1.41g(0.94mmol、純度:29%)に加え、混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を減圧下に濃縮し、水および酢酸エチルを残留物に加え、相を分離した。水相を酢酸エチルで2回抽出し、合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。硫酸ナトリウムで脱水後、混合物を減圧下に濃縮し、残留物を高真空下に乾燥した。残留物をメタノールおよび水に溶かし、分取HPLC(RP18カラム、移動相:アセトニトリル/水勾配)によって精製した。これによって、所望の生成物383mg(定量的)を得た。
LC−MS(方法1A):Rt=0.89分;MS(ESIpos):m/z=289[M+H]+。
アルゴン下に、10%パラジウム/活性炭424mg(0.39mmol)を、メタノール30mL中の3−エチル−2−オキソ−1,4−ジアザビシクロ[4.2.0]−オクタン−4−カルボン酸ベンジル[ジアステレオマー混合物、4異性体、実施例201A]383mg(0.78mmol、純度:60%)に加え、混合物を室温および標準圧で4時間水素化した。混合物を濾過し、濾液を減圧下に濃縮し、残留物を高真空下に乾燥した。これによって、所望の生成物74.8mg(理論量の61%)を得た。
MS(方法1C):m/z=155[M+H]+。
2−(アミノメチル)アゼチジン−1−カルボン酸tert−ブチル[ラセミ体]3.00g(16.1mmol)をジクロロメタン40mLに溶かし、トリエチルアミン2.69mL(1.96g、19.3mmol)および2−ブロモ−3−メトキシプロパン酸メチル[ラセミ体]3.17g(16.1mmol)を加え、混合物を室温で終夜撹拌した。トリエチルアミン1.12mL(0.82g、8.05mmol)および2−ブロモ−3−メトキシプロパン酸メチル[ラセミ体]0.90g(4.59mmol)を加え、混合物を還流下に終夜撹拌した。トリエチルアミン2.69mL(1.96g、19.3mmol)および2−ブロモ−3−メトキシプロパン酸メチル[ラセミ体]3.17g(16.1mmol)を加え、混合物を還流下に終夜撹拌した。冷却後、沈澱を濾過し、水を濾液に加え、相を分離した。水相をジクロロメタンで2回抽出し、合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。硫酸ナトリウムで脱水後、混合物から減圧下に溶媒を除去し、残留物を高真空下に乾燥した。これによって、所望の生成物6.89g(理論量の94%、純度:67%)を得た。
LC−MS(方法6A):1.91分(ジアステレオマー1、2種類の異性体)、Rt=1.96分(ジアステレオマー2、2種類の異性体);
MS(ESIpos):m/z=303[M+H]+。
MS(ESIpos):m/z=303[M+H]+。
トリフルオロ酢酸17.6mL(25.9g、227mmol)を、ジクロロメタン150mL中の2−{[(1,3−ジメトキシ−1−オキソプロパン−2−イル)アミノ]メチル}アゼチジン−1−カルボン酸tert−ブチル[ジアステレオマー混合物、4種類の異性体]6.89g(15.26mmol、純度:67%)に加え、混合物を終夜撹拌した。トリフルオロ酢酸8.8mL(12.9g、113mmol)を添加後、混合物を室温で終夜撹拌し、減圧下に濃縮し、残留物をジクロロメタンに溶かした。溶液を減圧下に濃縮し、得られた残留物をジクロロメタンに再溶解させ、減圧下に溶媒を除去した。高真空乾燥した後、得られた粗生成物を精製せずに、さらに実施例205Aで用いた。
炭酸カリウム11.4g(82.7mmol)を、メタノール150mL中のメチルN−(アゼチジン−2−イルメチル)−N−[(ベンジルオキシ)カルボニル]−O−メチルセリナート・トリフルオロ酢酸塩[ジアステレオマー混合物、4種類の異性体]10.9g(20.6mmol、純度:60%)に加え、混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を減圧下に濃縮し、残留物を高真空下に乾燥した。これによって粗生成物22.5gを得て、それをそれ以上精製せずに実施例206Aで用いた。
MS(方法1C):m/z=171[M+H]+。
0℃で、クロルギ酸ベンジル2.82mL(3.38g、19.8mmol)のトルエン(6.5mL)中溶液を、THF 200mL中の3−(メトキシメチル)−1,4−ジアザビシクロ[4.2.0]オクタン−2−オン[ジアステレオマー混合物、4種類の異性体]22.48g(19.8mmol、純度:19%)に滴下した。トリエチルアミン3.13mL(2.41g、23.8mmol)のTHF(10mL)中溶液をゆっくり滴下し、混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を冷却して0℃とし、最初にクロルギ酸ベンジル1.69mL(2.03g、11.9mmol)のトルエン(4mL)中溶液を滴下し、次に、トリエチルアミン1.93mL(1.40g、13.9mmol)のTHF(10mL)中溶液をゆっくり滴下し、混合物を室温で終夜撹拌した。濾過後、濾液を減圧下に濃縮し、水および酢酸エチルを加えた。相分離後、水相を酢酸エチルで2回抽出し、合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。混合物を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濾液を減圧下に濃縮し、残留物を高真空下に乾燥した。残留物をアセトニトリルおよび水に溶かし、分取HPLC(RP18カラム、移動相:アセトニトリル/水勾配)によって精製した。これによって、所望の生成物1.08g(理論量の18%)を得た。
LC−MS(方法1A):Rt=0.83分;MS(ESIpos):m/z=305[M+H]+。
3−(メトキシメチル)−2−オキソ−1,4−ジアザビシクロ[4.2.0]オクタン−4−カルボン酸ベンジル[ジアステレオマー混合物、4種類の異性体](実施例206A)1.08gをキラル相で[方法28D]異性体に分離した。
収量:エナンチオマー的に純粋な異性体3:266.5mg(99.8%ee)。
エナンチオマー的に純粋な異性体3:Rt=9.74分[方法26E]。
LC−MS(方法1A):Rt=0.79分;MS(ESIpos):m/z=305[M+H]+。
アルゴン下に、10%パラジウム/活性炭465mg(0.44mmol)を、メタノール25mL中の3−(メトキシメチル)−2−オキソ−1,4−ジアザビシクロ[4.2.0]オクタン−4−カルボン酸ベンジル[エナンチオマー的に純粋な異性体3、実施例207A]266.5mgに加え、混合物を室温および標準圧で終夜水素化した。混合物を濾過し、濾液を減圧下に濃縮し、残留物を高真空下に乾燥した。これによって、所望の生成物138mg(理論量の92%)を得た。
MS(方法1C):m/z=171[M+H]+。
アルゴン下、0℃で、水素化ナトリウム2.47g(61.9mmol)を1回に少量ずつ、THF 80mL中の5−オキソ−4,7−ジアザスピロ[2.5]オクタン−7−カルボン酸tert−ブチル2.50g(8.84mmol)に加え、混合物を0℃で30分間撹拌した。次にベンジルブロマイド1.26mL(1.81g、10.6mmol)を滴下し、混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を冷却して0℃とし、水素化ナトリウム1.24g(30.9mmol)を加え、混合物を0℃で30分間撹拌した。ベンジルブロマイド0.63mL(0.91g、5.3mmol)を滴下し、混合物を室温で終夜撹拌した。次に、0℃で、最初にエタノールを加え、次に水および酢酸エチルを加えた。相分離後、水相を酢酸エチルで2回抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで脱水した。濾過後、濾液を減圧下に濃縮し、残留物を高真空下に乾燥し、シリカゲルクロマトグラフィー(シクロヘキサン/酢酸エチル10:1)によって、次に分取HPLC(RP18カラム、移動相:アセトニトリル/水勾配)によって精製した。これによって、所望の生成物1.98g(理論量の71%)を得た。
LC−MS(方法1A):Rt=1.09分;MS(ESIpos):m/z=317[M+H]+。
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=7.38−7.14(m、5H)、4.41(s、2H)、4.16(brs、2H)、1.40(brs、9H)、0.98−0.89(m、2H)、0.79−0.72(m、2H)。
−78℃でアルゴン下に、1Mリチウムヘキサメチルジシラジド/THF溶液11.38mL(11.38mmol)を、THF 48mL中の4−ベンジル−5−オキソ−4,7−ジアザスピロ[2.5]オクタン−7−カルボン酸tert−ブチル1.20g(3.79mmol)に滴下し、混合物を−78℃で30分間撹拌した。ヨウ化メチル0.47mL(7.59mmol)を滴下し、混合物を1.5時間撹拌した。0℃で、最初に、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、次に酢酸エチルを加えた。相分離後、水相を酢酸エチルで2回抽出し、合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。濾過後、濾液を減圧下に濃縮し、残留物を高真空下に乾燥し、アセトニトリルおよび水に溶かし、分取HPLC(RP18カラム、移動相:アセトニトリル/水勾配)によって精製した。これによって、所望の生成物0.54g(理論量の41%)を得た。
−78℃で、リチウム107mg(15.5mmol)を、アンモニア約10mLに加え、混合物を数分間撹拌した。次に、THF 5mL中の4−ベンジル−6−メチル−5−オキソ−4,7−ジアザスピロ[2.5]オクタン−7−カルボン酸tert−ブチル[ラセミ体]540mg(1.55mmol)を滴下し、混合物をゆっくり昇温させて室温とし、室温で終夜撹拌した。0℃で、最初に、飽和塩化アンモニウム水溶液と次に酢酸エチルを加えた。相分離後、水相を酢酸エチルで2回抽出し、合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、次に硫酸ナトリウムで脱水した。濾過後、濾液を減圧下に濃縮し、残留物を高真空下に乾燥した。これによって、粗生成物353mgを得て、それをそれ以上精製せずに用いた。
MS(方法1C):m/z=241[M+H]+。
トリフルオロ酢酸1.06mL(1.57g、13.8mmol)を、ジクロロメタン10mL中の6−メチル−5−オキソ−4,7−ジアザスピロ[2.5]オクタン−7−カルボン酸tert−ブチル[ラセミ体]331mg(1.38mmol)に加え、混合物を室温で2時間撹拌した。混合物を減圧下に濃縮し、残留物をジクロロメタンに溶かした。溶液を減圧下に濃縮し、得られた残留物をジクロロメタンに再溶解させ、溶媒を減圧下に除去し、高真空下に乾燥した。得られた粗生成物(605mg)をそれ以上精製せずに用いた。
MS(方法1C):m/z=141[M+H]+。
0℃で、N−エチル−N′−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩33.9g(177mmol)を1回に少量ずつ、N,N−ジメチルホルムアミド(250mL)中の2,2′[(tert−ブトキシカルボニル)イミノ]ジ酢酸35g(150mmol)に加え、混合物を室温で1時間撹拌した。混合物を冷却して0℃とし、N,O−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩17.3g(177mmol)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン22.8g(30.8mL、177mmol)のジメチルホルムアミド(150mL)中溶液を0℃から5℃で滴下した。混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を、氷および1M塩化水素水溶液の混合物に加え、酢酸エチルを加えた。相分離後、水相を酢酸エチルで2回抽出し、合わせた有機相を1M塩化水素水溶液で2回および飽和塩化ナトリウム水溶液で1回洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。濾過後、濾液を減圧下に濃縮し、残留物を高真空下に乾燥した。ジエチルエーテルを残留物に加え、混合物を超音波浴で20分間処理した。生成した固体を濾過し、高真空下に乾燥した。これによって、所望の生成物27.8g(理論量の64%)を得た。
LC−MS(方法1A):Rt=0.64分;MS(ESIpos):m/z=277[M+H]+。
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=12.62(brs、1H)、4.19−4.11(m、2H)、3.88(d、2H)、3.68(d、3H)、3.10(d、3H)、1.35(d、9H)。
0℃で、3Mメチルマグネシウムブロマイド/ジエチルエーテル溶液75.2mL(26.9g、225mmol)を、THF 260mL中の[(tert−ブトキシカルボニル){2−[メトキシ(メチル)アミノ]−2−オキソエチル}アミノ]酢酸13g(45mmol)にゆっくり滴下した。混合物を室温で2時間撹拌した。次に、0℃で、飽和塩化アンモニウム水溶液78mLおよび水78mLを滴下し、混合物をゆっくり昇温させて室温とした。ジエチルエーテルを加え、相分離後、有機相を1N水酸化ナトリウム水溶液で洗浄した。水相を冷却して0℃とし、濃塩化水素溶液で酸性とし、ジエチルエーテルで希釈した。相を分離し、水相を酢酸エチルで2回洗浄した。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。濾過後、濾液を減圧下に濃縮し、残留物を高真空下に乾燥した。これによって、粗生成物8.85g(理論量の64%、純度:75%)を得て、それをそれ以上精製せずに用いた。
i)N−[2−(ベンジルアミノ)プロピル]−N−(tert−ブトキシカルボニル)グリシン
ベンジルアミン1.76g(1.81mL、16.5mmol)、濃酢酸1.53g(1.46mL、25mmol)および水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム7.02g(16.6mmol)を、1,2−ジクロロエタン160mL中のN−(tert−ブトキシカルボニル)−N−(2−オキソプロピル)グリシン8.8g(25mmol、純度:67%)に加え、混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を減圧下に濃縮した。
ベンジルアミン1.76g(1.81mL、16.5mmol)、濃酢酸1.53g(1.46mL、25mmol)および水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム7.02g(16.6mmol)を、1,2−ジクロロエタン160mL中のN−(tert−ブトキシカルボニル)−N−(2−オキソプロピル)グリシン8.8g(25mmol、純度:67%)に加え、混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を減圧下に濃縮した。
LC−MS(方法1A):Rt=0.71分;MS(ESIpos):m/z=323[M+H]+。
ii)4−ベンジル−3−メチル−5−オキソピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチル
i)からの粗生成物N−[2−(ベンジルアミノ)プロピル]−N−(tert−ブトキシカルボニル)グリシンをDMF 132mLに溶かし、1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩4.88g(25mmol)を加えた。混合物を室温で終夜撹拌し、1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩2.44g(12.7mmol)を加え、混合物を再度終夜撹拌した。混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。濾過後、濾液を減圧下に濃縮し、残留物を高真空下に乾燥し、シリカゲルクロマトグラフィー(ジクロロメタン、次にジクロロメタン/メタノール100:2)によって精製した。これによって、所望の生成物6.64g(理論量の79%)を得た。
i)からの粗生成物N−[2−(ベンジルアミノ)プロピル]−N−(tert−ブトキシカルボニル)グリシンをDMF 132mLに溶かし、1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩4.88g(25mmol)を加えた。混合物を室温で終夜撹拌し、1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩2.44g(12.7mmol)を加え、混合物を再度終夜撹拌した。混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。濾過後、濾液を減圧下に濃縮し、残留物を高真空下に乾燥し、シリカゲルクロマトグラフィー(ジクロロメタン、次にジクロロメタン/メタノール100:2)によって精製した。これによって、所望の生成物6.64g(理論量の79%)を得た。
LC−MS(方法1A):Rt=1.02分;MS(ESIpos):m/z=305[M+H]+。
−78℃でアルゴン下に、1Mリチウムヘキサメチルジシラジド5.91mL(5.91mmol)のTHF中溶液を、THF 24mL中の4−ベンジル−3−メチル−5−オキソピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチル[ラセミ体]600mg(1.97mmol)に滴下し、混合物を−78℃で30分間撹拌した。トリフルオロメタンスルホン酸エチル0.51mL(3.94mmol)を滴下し、混合物を2時間撹拌した。混合物を、飽和塩化アンモニウム水溶液に加え、酢酸エチルを加えた。相分離後、水相を酢酸エチルで2回抽出し、合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。濾過後、濾液を減圧下に濃縮し、残留物を高真空下に乾燥した。これによって、所望の粗生成物821mg(理論量の87%;純度:70%)を得た。
LC−MS(方法1A):Rt=1.18分;MS(ESIpos):m/z=333[M+H]+。
−78℃で、リチウム120mg(17.3mmol)を、アンモニア18mLに加え、混合物を数分間撹拌した。次に、THF 6mL中の4−ベンジル−2−エチル−5−メチル−3−オキソピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチル[ジアステレオマー混合物、4異性体、実施例216A]821mg(1.72mmol)を滴下し、混合物をゆっくり昇温させて室温とし、室温で終夜撹拌した。次に、最初に飽和塩化アンモニウム水溶液と次に酢酸エチルを加えた。相分離後、水相を酢酸エチルで2回抽出し、合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。濾過後、濾液を減圧下に濃縮し、残留物を高真空下に乾燥した。これによって粗生成物240mgを得て、それをそれ以上精製せずに用いた。
MS(方法1C):m/z=243[M+H]+。
トリフルオロ酢酸1.46mL(2.16g、18.9mmol)を、ジクロロメタン22mL中の2−エチル−5−メチル−3−オキソピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチル[ジアステレオマー混合物、4異性体、実施例217A]657mg(2.71mmol)に加え、混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を減圧下に濃縮し、残留物をジクロロメタンに溶かした。溶液を減圧下に濃縮し、得られた残留物をジクロロメタンに溶かし、溶媒を減圧下に除去し、高真空下に乾燥した。得られた粗生成物(1.00g)をそれ以上精製せずに用いた。
MS(方法1C):m/z=142[M+H]+。
0℃で、クロルギ酸ベンジル0.31mL(0.37g、2.18mmol)のトルエン(1.2mL)中溶液を、THF 1mL中の3−エチル−6−メチルピペラジン−2−オン・トリフルオロアセテート[ジアステレオマー混合物、4種類の異性体]1.55g(2.18mmol、純度:20%)に滴下した。トリエチルアミン0.36mL(0.26g、2.62mmol)のTHF(0.5mL)中溶液をゆっくり滴下し、混合物を室温で終夜撹拌し、水および酢酸エチルを加えた。相分離後、水相を酢酸エチルで2回抽出し、合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。混合物を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濾液を減圧下に濃縮し、残留物を高真空下に乾燥し、メタノールおよび水に溶かし、分取HPLC(RP18カラム、移動相:アセトニトリル/水勾配)によって精製した。これによって、所望の生成物84mg(理論量の14%)を得た。
LC−MS(方法1A):Rt=0.83分;MS(ESIpos):m/z=277[M+H]+。
アルゴン下に、10%パラジウム/活性炭97mg(0.09mmol)を、メタノール10mL中の2−エチル−5−メチル−3−オキソピペラジン−1−カルボン酸ベンジル[ジアステレオマー混合物、4異性体、実施例219A]84mgに加え、混合物を室温および標準圧で4時間水素化した。混合物を濾過し、濾液を減圧下に濃縮し、残留物を高真空下に乾燥した。これによって、所望の生成物41mg(理論量の95%)を得た。
MS(方法1C):m/z=143[M+H]+。
−50℃で、1.6Mn−ブチルリチウムのヘキサン中溶液179mL(287mmol)を、THF 115mL中のN,N−ジイソプロピルエチルアミン40.2mL(29.1g、287mmol)およびN,N,N,N−テトラメチルエチレンジアミン14.0mL(10.8g、92.8mmol)に滴下し、混合物を−50℃で1時間撹拌した。次に2,5−ジメチルピリジン15.1mL(14.0g、130mmol)を滴下し、混合物を0℃で1時間撹拌した。次にクロルギ酸エチル12.5mL(14.2g、131mmol)を−78℃で滴下し、混合物を室温で終夜撹拌した。0℃で、最初に飽和塩化アンモニウム水溶液40mL、次に飽和塩化ナトリウム水溶液30mLを滴下した。室温で、酢酸エチルを加え、相を分離し、水相を酢酸エチルで2回抽出し、合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。濾過後、濾液を減圧下に濃縮し、残留物を高真空下に乾燥し、シクロヘキサン/酢酸エチルに溶かし、シリカゲルクロマトグラフィー(シクロヘキサン/酢酸エチル10:1から10:5)によって精製した。これによって、所望の生成物6.12g(理論量の26%)を得た。
LC−MS(方法8A):Rt=0.83分;MS(ESIpos):m/z=180[M+H]+。
アルゴン下に、酸化白金(IV)水和物51mg(0.21mmol)を、酢酸66mL中の(5−メチルピリジン−2−イル)酢酸エチル(実施例221A)2.56g(13.9mmol)に加え、混合物を室温および標準圧で終夜水素化した。混合物をシリカゲルで濾過し、濾液を減圧下に濃縮し、1N塩酸水溶液100mLを残留物に加えた。混合物を減圧下に濃縮し、残留物を高真空下に乾燥した。これによって、所望の生成物2.44g(理論量の78%)を得た。
MS(方法1C):m/z=223[M+H]+。
0℃で、1.0M水素化リチウムアルミニウムのTHF中溶液2.71mL(2.71mmol)を、THF 16mL中の(5−メチルピペリジン−2−イル)酢酸エチル塩酸塩[ジアステレオマー混合物、4種類の異性体]400mg(1.80mmol)に滴下し、混合物を室温で終夜撹拌した。次に1.0M水素化リチウムアルミニウムのTHF中溶液1.44mL(1.44mmol)を0℃で滴下し、混合物を室温で終夜撹拌した。0℃で、水144μL、3M水酸化ナトリウム水溶液156μL、さらなる水372μLを加え、生成した沈澱を濾過した。濾液を減圧下に濃縮し、残留物を高真空下に乾燥した。これによって、所望の生成物275mg(定量的)を得た。
MS(方法1C):m/z=144[M+H]+。
アルゴン下に、酸化白金(IV)水和物26mg(0.11mmol)および10%パラジウム/活性炭115mg(0.11mmol)を、酢酸50mL中の5−メチルピリジン−2−カルボキサミド1.00g(7.19mmol)に加え、混合物を室温および標準圧で終夜水素化した。酸化白金(IV)水和物26mg(0.11mmol)および10%パラジウム/活性炭115mg(0.11mmol)を加え、混合物を室温および標準圧で3日間水素化した。酸化白金(IV)水和物26mg(0.11mmol)および10%パラジウム/活性炭115mg(0.11mmol)を加え、混合物を室温および標準圧で終夜水素化した。混合物をシリカゲルで濾過し、濾液を減圧下に濃縮し、残留物を高真空下に乾燥した。これによって、所望の粗生成物2.09gを得た。
MS(方法1C):m/z=143[M+H]+。
室温で、過ヨウ素酸37.65g(165mmol)を、アセトニトリル1200mL中の4−ベンジル−5−(ヒドロキシメチル)−2,2−ジメチルモルホリン−3−オン[ラセミ体]19.5g(43.8mmol)に加え、混合物を15分間撹拌した。0℃で、アセトニトリル45mL中のクロロクロム酸ピリジニウム647mg(3.00mmol)を加え、混合物を0℃で2時間撹拌した。混合物を減圧下に濃縮し、水を残留物に加え、混合物を酢酸エチルで洗浄した。相分離後、有機相を硫酸ナトリウムで脱水した。濾過後、濾液を減圧下に濃縮し、残留物を高真空下に乾燥した。これによって、所望の粗生成物18.4g(理論量の56%、純度:60%)を得た。
LC−MS(方法1A):Rt=0.69分;MS(ESIpos):m/z=264[M+H]+。
0℃で、塩化チオニル12.2mL(16.7g、141mmol)をゆっくりメタノール232mL中の4−ベンジル−6,6−ジメチル−5−オキソモルホリン−3−カルボン酸[ラセミ体]18.5g(70.4mmol、純度:60%)に滴下した。撹拌しながら、混合物を2時間加熱還流した。混合物を減圧下に濃縮し、残留物を高真空下に乾燥した。これによって、所望の粗生成物18.4g(理論量の80%、純度:85%)を得た。
LC−MS(方法1A):Rt=0.87分;MS(ESIpos):m/z=278[M+H]+。
0℃で、3Mメチルマグネシウムブロマイドのジエチルエーテル中溶液32.5mL(97.6mmol)を、THF 507mL中の4−ベンジル−6,6−ジメチル−5−オキソモルホリン−3−カルボン酸メチル[ラセミ体]9.1g(27.9mmol、純度:85%)にゆっくり滴下した。次に、混合物を0℃で1時間、次に室温で終夜撹拌した。0℃で、3Mメチルマグネシウムブロマイドのジエチルエーテル中溶液16.7mL(50.2mmol)を加え、混合物を室温で終夜撹拌した。0℃で、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、混合物からTHFを減圧下に除去した。ジクロロメタンおよび水を残留物に加え、相を分離し、有機相を水で2回洗浄した。水相をジクロロメタンで洗浄した。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。濾過後、濾液を減圧下に濃縮し、残留物を高真空下に乾燥し、分取HPLC(RP18カラム、移動相:アセトニトリル/水勾配)によって精製した。これによって、所望の生成物3.36g(理論量の43%)を得た。
LC−MS(方法1A):Rt=0.85分;MS(ESIpos):m/z=278[M+H]+。
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=7.41−6.99(m、5H)、5.35−5.06(m、1H)、4.76(s、1H)、4.52(d、1H)、4.25−3.95(m、1H)、3.89−3.57(m、1H)、3.12−2.97(m、1H)、1.38−1.33(m、6H)、1.28−1.23(m、3H)、1.20(s、3H)。
室温で、2M硫化ジメチル/ボラン錯体のTHF中溶液59.3mL(118mmol)を、メタノール421mL中の4−ベンジル−5−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−2,2−ジメチルモルホリン−3−オン[ラセミ体]3.36g(11.8mmol)にゆっくり滴下した。混合物を室温で終夜、次に還流下に7時間撹拌した。次に、メタノール300mLを室温でゆっくり加え、混合物を、撹拌しながら、4時間加熱還流した。次に、混合物を濃縮し、残留物を高真空下に乾燥し、分取HPLC(RP18カラム、移動相:アセトニトリル/水勾配)によって精製した。これによって、所望の生成物1.51g(理論量の48%)を得た。
LC−MS(方法1A):Rt=0.58分;MS(ESIpos):m/z=264[M+H]+。
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=7.40−7.15(m、5H)、5.04(d、1H)、4.59(s、1H)、3.56(dd、1H)、3.41(t、1H)、3.02−2.89(m、1H)、2.41−2.26(m、2H)、1.83(d、1H)、1.24(s、3H)、1.15(s、3H)、1.09(s、3H)、0.96(s、3H)。
2−(4−ベンジル−6,6−ジメチルモルホリン−3−イル)プロパン−2−オール[ラセミ体、実施例228A]1.51gを、キラル相[方法29D]でエナンチオマーに分離した。
収量:エナンチオマー的に純粋な異性体1:448mg(100%ee)。
エナンチオマー的に純粋な異性体1:Rt=5.40分[方法27E]。
LC−MS(方法1A):Rt=0.66分;MS(ESIpos):m/z=264[M+H]+。
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=7.39−7.11(m、5H)、5.04(d、1H)、4.59(s、1H)、3.56(dd、1H)、3.46−3.35(m、1H)、3.30(s、1H)、2.96(d、1H)、2.40−2.26(m、2H)、1.24(s、3H)、1.15(s、3H)、1.09(s、3H)、0.96(s、3H)。
アルゴン下に、10%パラジウム/活性炭60mg(0.56mmol)および水酸化パラジウム(II)30mg(0.21mmol)を、エタノール20mL中の2−(4−ベンジル−6,6−ジメチルモルホリン−3−イル)プロパン−2−オール][エナンチオマー的に純粋な異性体1]477mg(1.81mmol)に加え、混合物を室温および標準圧で終夜水素化した。混合物をシリカゲルで濾過し、濾液を減圧下に濃縮し、残留物を高真空下に乾燥した。これによって、所望の生成物307mg(理論量の98%)を得た。
MS(方法1C):m/z=174[M+H]+。
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=4.41−4.23(m、1H)、3.50−3.26(m、3H)、2.72−2.60(m、1H)、2.37(dd、1H)、1.18(s、3H)、1.10−0.97(m、9H)。
室温で、チタン(IV)テトラプロパ−2−オキサイド0.83mL(0.79g、2.79mmol)、次に3Mエチルマグネシウムブロマイドのジエチルエーテル中溶液19.7mL(59.1mmol)を、ジエチルエーテル350mL中の4−ベンジル−6,6−ジメチル−5−オキソモルホリン−3−カルボン酸メチル[ラセミ体]9.1g(27.9mmol、純度:85%)にゆっくり滴下した。混合物を室温で終夜撹拌し、チタン(IV)テトラプロパ−2−オキサイド0.83mL(0.79g、2.79mmol)および3Mエチルマグネシウムブロマイドのジエチルエーテル中溶液19.7mL(59.1mmol)をゆっくり滴下し、混合物を終夜撹拌した。チタン(IV)テトラプロパ−2−オキサイド0.21mL(0.19g、0.69mmol)および3Mエチルマグネシウムブロマイドのジエチルエーテル中溶液4.92mL(14.7mmol)をゆっくり滴下し、混合物を室温で4時間撹拌した。混合物を冷却した10%強度硫酸水溶液に加え、ジエチルエーテルで希釈した。相を分離し、水相をジエチルエーテルで2回洗浄し、合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。濾過後、濾液を減圧下に濃縮し、残留物を高真空下に乾燥し、分取HPLC(RP18カラム、移動相:アセトニトリル/水勾配)によって精製した。これによって、所望の生成物1.67g(理論量の20%)を得た。
LC−MS(方法1A):Rt=0.81分;MS(ESIpos):m/z=276[M+H]+。
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=7.42−7.07(m、5H)、5.48(s、1H)、5.38(d、1H)、4.29−4.13(m、1H)、4.08−3.94(m、1H)、3.83(dd、1H)、2.79(dd、1H)、1.47−1.25(m、6H)、0.80−0.66(m、1H)、0.62−0.45(m、1H)、0.42−0.21(m、2H)。
室温で、2M硫化ジメチル/ボラン錯体のTHF中溶液26.8mL(53.6mmol)をメタノール300mL中の4−ベンジル−5−(1−ヒドロキシシクロプロピル)−2,2−ジメチルモルホリン−3−オン[ラセミ体]1.57g(5.36mmol)にゆっくり滴下した。混合物を室温で終夜、還流下に2時間撹拌した。次に、メタノール300mLを室温でゆっくり加え、混合物を4時間加熱還流した。混合物を濃縮し、残留物を分取HPLC(RP18カラム、移動相:アセトニトリル/水勾配)によって精製した。これによって、所望の生成物1.08g(理論量の77%)を得た。
LC−MS(方法1A):Rt=0.49分;MS(ESIpos):m/z=262[M+H]+。
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=7.47−7.15(m、5H)、4.96(s、1H)、4.68(d、1H)、3.91(t、1H)、3.53(dd、1H)、2.80(d、1H)、2.32(d、1H)、1.70(d、1H)、1.53(dd、1H)、1.26−1.14(m、3H)、0.95(s、3H)、0.82−0.70(m、1H)、0.58−0.45(m、2H)、0.40−0.30(m、1H)。
1−(4−ベンジル−6,6−ジメチルモルホリン−3−イル)シクロプロパノール[ラセミ体、実施例232A]1.08gをキラル相[方法30D]でエナンチオマーに分離した。
収量:エナンチオマー的に純粋な異性体1:340mg(100%ee)。
エナンチオマー的に純粋な異性体1:Rt=4.53分[方法27E]。
LC−MS(方法1A):Rt=0.55分;MS(ESIpos):m/z=262[M+H]+。
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=7.47−7.15(m、5H)、4.96(s、1H)、4.68(d、1H)、3.91(dd、1H)、3.53(dd、1H)、2.80(d、1H)、2.32(d、1H)、1.70(d、1H)、1.53(dd、1H)、1.26−1.14(m、3H)、0.95(s、3H)、0.82−0.70(m、1H)、0.58−0.45(m、2H)、0.40−0.30(m、1H)。
アルゴン下に、10%パラジウム/活性炭43mg(0.40mmol)および水酸化パラジウム(II)21mg(0.15mmol)を、エタノール15mL中の1−(4−ベンジル−6,6−ジメチルモルホリン−3−イル)シクロプロパノール][エナンチオマー的に純粋な異性体1]339mg(1.29mmol)に加え、混合物を室温および標準圧で終夜水素化した。混合物をシリカゲルで濾過し、濾液を減圧下に濃縮し、残留物を高真空下に乾燥した。これによって、所望の生成物217mg(理論量の98%)を得た。
MS(方法1C):m/z=172[M+H]+。
−50℃で、DMSO2.42mL(2.67g、34.2mmol)のジクロロメタン(35mL)中溶液をジクロロメタン195mL中のエタンジオイルジクロライド1.67mL(2.43g、19mmol)にゆっくり滴下し、混合物を−50℃で10分間撹拌した。4−ベンジル−5−(ヒドロキシメチル)−2,2−ジメチルモルホリン−3−オン[ラセミ体]3.48g(13.7mmol)のジクロロメタン(45mL)中溶液をゆっくり滴下し、混合物を−50℃で10分間撹拌した。−78℃で、トリエチルアミン9.53mL(6.92g、68.3mmol)のジクロロメタン(25mL)中溶液を滴下した。混合物を−78℃で2時間撹拌し、ゆっくり昇温させて室温とした。飽和重炭酸ナトリウム水溶液およびジクロロメタンを加え、相を分離した。水相をジクロロメタンで2回洗浄した。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。濾過後、濾液を減圧下に濃縮し、残留物を高真空下に乾燥した。これによって、所望の粗生成物3.86g(純度:47%)を得た。
LC−MS(方法1A):Rt=0.84分;MS(ESIpos):m/z=248[M+H]+。
0℃で、3Mメチルマグネシウムブロマイドのジエチルエーテル中溶液15.6mL(46.8mmol)を、THF 50mL中の4−ベンジル−6,6−ジメチル−5−オキソモルホリン−3−カルボアルデヒド[ラセミ体]3.86g(15.6mmol)にゆっくり滴下し、混合物を室温で1.5時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、減圧下に混合物からTHFを除去した。ジクロロメタンおよび水を残留物に加え、相を分離した。有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。濾過後、濾液を減圧下に濃縮し、残留物を高真空下に乾燥した。これによって、所望の生成物3.65g(理論量の82%、純度:92%)を得た。
LC−MS(方法1A):Rt=0.80分;MS(ESIpos):m/z=264[M+H]+。
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=7.40−7.12(m、5H)、5.17−4.91(m、2H)、4.31−4.20(m、1H)、4.10−3.95(m、1H)、3.89−3.66(m、2H)、3.09−2.93(m、1H)、1.41−1.27(m、6H)、1.11(d、3H)。
室温で、2M硫化ジメチル/ボラン錯体のTHF中溶液64.5mL(129mmol)を、メタノール400mL中の4−ベンジル−5−(1−ヒドロキシエチル)−2,2−ジメチルモルホリン−3−オン[ジアステレオマー混合物、4種類の異性体]3.65g(12.9mmol、純度:92%)にゆっくり滴下した。混合物を室温で終夜、還流下に2時間撹拌した。次に、メタノール400mLを室温でゆっくり加え、混合物を4時間加熱還流した。濃縮後、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール100:2から100:3)によって精製した。これによって、所望の生成物2.11g(理論量の65%)を得た。
LC−MS(方法1A):Rt=0.50分;MS(ESIpos):m/z=250[M+H]+。
1−(4−ベンジル−6,6−ジメチルモルホリン−3−イル)エタノール[ジアステレオマー混合物、4異性体、実施例237A]2.11gを、キラル相[方法31D]でエナンチオマーに分離した。
収量:エナンチオマー的に純粋な異性体2:577mg(100%ee)。
エナンチオマー的に純粋な異性体2:Rt=6.55分[方法28E]。
LC−MS(方法1A):Rt=0.52分;MS(ESIpos):m/z=250[M+H]+。
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=7.40−7.16(m、5H)、4.66(d、1H)、4.31−4.19(m、1H)、4.05(d、1H)、3.72−3.48(m、2H)、3.00(d、1H)、2.40−2.23(m、2H)、1.79(d、1H)、1.20−1.06(m、6H)、0.98(s、3H)。
アルゴン下に、10%パラジウム/活性炭76mg(0.71mmol)および水酸化パラジウム(II)38mg(0.27mmol)を、エタノール26mL中の1−(4−ベンジル−6,6−ジメチルモルホリン−3−イル)エタノール][エナンチオマー的に純粋な異性体2]575mg(2.31mmol)に加え、混合物を室温および標準圧で終夜水素化した。混合物をシリカゲルで濾過し、濾液を減圧下に濃縮し、残留物を高真空下に乾燥した。これによって、所望の生成物217mg(理論量の98%)を得た。
MS(方法1C):m/z=160[M+H]+。
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=6.93−6.58(m、1H)、4.70−4.48(m、2H)、4.43−4.31(m、1H)、2.64(d、2H)、2.33(ddd、2H)、1.36(s、3H)、1.25−1.12(m、6H)。
メタノール100mL中の2−(アミノメチル)アゼチジン−1−カルボン酸tert−ブチル10.0g(53.7mmol)およびベンズアルデヒド2.03g(37.8mmol)を還流下に2.5時間加熱した。混合物を冷却して0℃とし、水素化ホウ素ナトリウムをこの温度で15分間かけてゆっくり加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を減圧下に濃縮し、ジクロロメタンおよび水を残留物に加え、相を分離し、水相をジクロロメタンで2回抽出した。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。ジクロロメタンを得られた残留物に加え、生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(ジクロロメタン、次にジクロロメタン/メタノール=100:4)によって精製した。収量:7.43g(理論量の50%)。
LC−MS(方法6A):Rt=2.41分;MS(ESIpos):m/z=277[M+H]+。
2−[(ベンジルアミノ)メチル]アゼチジン−1−カルボン酸tert−ブチル[ラセミ体]2.50g(9.05mmol)をジクロロメタン(150mL)に溶かし、トリエチルアミン5.55mL(4.03g、39.8mmol)および2−ブロモプロパン酸メチル[ラセミ体]3.04mL(4.53g、27.1mmol)を加え、混合物を室温で終夜撹拌した。トリエチルアミン5.55mL(4.03g、39.8mmol)および2−ブロモプロパン酸メチル[ラセミ体]3.04mL(4.53g、27.1mmol)を加え、混合物を40℃で終夜撹拌した。追加のトリエチルアミン5.55mL(4.03g、39.8mmol)および2−ブロモプロパン酸メチル[ラセミ体]3.04mL(4.53g、27.1mmol)を加え、混合物を40℃で終夜撹拌した。冷却して室温とした後、混合物を水およびジクロロメタンで希釈し、相を分離した。水相をジクロロメタンで2回抽出し、合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に溶媒を除去した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(ジクロロメタン、次にジクロロメタン/メタノール=100:1)によって精製した。収量:3.22g(理論量の94%)。
LC−MS(方法1A):Rt=1.00分(ジアステレオマー1)、Rt=1.13分(ジアステレオマー2);
MS(ESIpos):m/z=363[M+H]+;
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=7.35−7.28(m、4H)、7.27−7.20(m、1H)、4.18−3.98(m、1H)、3.85−3.73(m、1H)、3.71−3.51(m、6H)、3.51−3.38(m、1H)、3.04−2.88(m、1H)、2.85−2.69(m、1H)、2.15−1.96(m、1H)、1.93−1.65(m、1H)、1.34(d、9H)、1.26−1.15(m、3H)。
MS(ESIpos):m/z=363[M+H]+;
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=7.35−7.28(m、4H)、7.27−7.20(m、1H)、4.18−3.98(m、1H)、3.85−3.73(m、1H)、3.71−3.51(m、6H)、3.51−3.38(m、1H)、3.04−2.88(m、1H)、2.85−2.69(m、1H)、2.15−1.96(m、1H)、1.93−1.65(m、1H)、1.34(d、9H)、1.26−1.15(m、3H)。
4N塩化水素/1,4−ジオキサン溶液14.9mL(59.7mmol)を、ジオキサン(74mL)中の2−{[ベンジル(1−メトキシ−1−オキソプロパン−2−イル)アミノ]メチル}−アゼチジン−1−カルボン酸tert−ブチル[ジアステレオマー混合物、4種類の異性体]3.2g(8.5mmol)に加え、混合物を室温で終夜撹拌した。追加の4N塩化水素/1,4−ジオキサン溶液14mL(59.7mmol)を加え、混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を減圧下に濃縮し、生成物を高真空下に乾燥した。収量:3.13g(理論量の98%、純度:80%)。
LC−MS(方法1A):Rt=0.68分(ジアステレオマー1、2種類の異性体)、Rt=0.70分(ジアステレオマー2、2種類の異性体);
MS(ESIpos):m/z=263[M+H−HCl]+。
MS(ESIpos):m/z=263[M+H−HCl]+。
最初に、メチルN−(アゼチジン−2−イルメチル)−N−ベンジルアラニナート[ジアステレオマー混合物、4種類の異性体]21.8g(51.0mmol、純度:70%)をメタノール(562mL)に入れ、炭酸カリウム28.2g(204mmol)を加え、混合物を室温で2.5日間撹拌した。反応溶液を濾過し、ほとんどの溶媒を20℃で減圧下に除去した。残留物を水に取り、ジクロロメタンおよびクロロホルム/イソプロパノール(7:3)で繰り返し抽出した。回収した有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。方法7Dを用い、粗生成物(12.1g)を、相当する異性体に分離した。ここで、標的化合物は第3の成分として溶出した。収量:2.47g(理論量の21%)。
HPLC(方法6E):Rt=7.49分、99.0%ee;
LC−MS(方法1A):Rt=0.50分;MS(ESIpos):m/z=231[M+H]+。
LC−MS(方法1A):Rt=0.50分;MS(ESIpos):m/z=231[M+H]+。
最初に、4−ベンジル−3−メチル−1,4−ジアザビシクロ[4.2.0]オクタン−2−オン[エナンチオマー的に純粋な異性体3]2.40g(10.4mmol)をエタノール(85mL)に入れ、パラジウム/炭素(10%)250mgおよび水酸化パラジウム/炭素(20%)130mgをアルゴン下に加え、混合物を標準圧の水素雰囲気下に終夜撹拌した。反応溶液を珪藻土で濾過し、フィルター残留物を熱エタノール(100mL)で洗浄した。濾液を減圧下に濃縮し、生成物を高真空下に乾燥した。収量:1.56g(定量的)。
GC−MS(方法2B):Rt=4.50分;MS(EIpos):m/z=140[M]+;
MS(方法1C):m/z=141[M+H]+;
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=4.59(mc、1H)、4.09−3.89(m、2H)、3.27(q、1H)、2.95(dd、1H)、2.58−2.53(m、2H)、2.33−2.04(m、2H)、1.12(d、3H)。
MS(方法1C):m/z=141[M+H]+;
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=4.59(mc、1H)、4.09−3.89(m、2H)、3.27(q、1H)、2.95(dd、1H)、2.58−2.53(m、2H)、2.33−2.04(m、2H)、1.12(d、3H)。
実施例
実施例1
4−[(2−{[(1R)−1−(3−クロロフェニル)エチル]アミノ}−8−メトキシ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−6−イル)カルボニル]−3−メチル−1,4−ジアザビシクロ[4.2.0]オクタン−2−オン[エナンチオマー的に純粋な異性体]
実施例1
4−[(2−{[(1R)−1−(3−クロロフェニル)エチル]アミノ}−8−メトキシ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−6−イル)カルボニル]−3−メチル−1,4−ジアザビシクロ[4.2.0]オクタン−2−オン[エナンチオマー的に純粋な異性体]
最初に、2−{[(1R)−1−(3−クロロフェニル)エチル]アミノ}−8−メトキシ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−6−カルボン酸[エナンチオマー的に純粋な異性体]46.1mg(0.133mmol)および3−メチル−1,4−ジアザビシクロ[4.2.0]オクタン−2−オン[エナンチオマー的に純粋な異性体3、実施例23A]28.0mg(0.199mmol)をN,N−ジメチルホルムアミド(1.50mL)に入れ、N,N−ジイソプロピルエチルアミン68.7mg(93μL、0.532mmol)を加えた。次に、HATU 60.7mg(0.160mmol)を室温で加え、混合物を終夜撹拌した。それ以上の後処理を行わずに、反応溶液を、分取RP−HPLC(アセトニトリル/水)によって精製した。収量:40.6mg(理論量の65%)。
LC−MS(方法1A):Rt=0.90分;MS(ESIpos):m/z=469[M+H]+;
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=8.38(s、1H)、7.47(s、1H)、7.40−7.19(m、4H)、6.94(s、1H)、4.92−4.81(m、1H)、4.64−4.56(m、1H)、4.24(q、1H)、4.10−4.01(m、1H)、3.98−3.76(m、6H)、3.55−3.41(m、1H)、1.43(d、3H)、1.39(d、3H)、1個のプロトンが不明。
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=8.38(s、1H)、7.47(s、1H)、7.40−7.19(m、4H)、6.94(s、1H)、4.92−4.81(m、1H)、4.64−4.56(m、1H)、4.24(q、1H)、4.10−4.01(m、1H)、3.98−3.76(m、6H)、3.55−3.41(m、1H)、1.43(d、3H)、1.39(d、3H)、1個のプロトンが不明。
実施例2
{2−[(3−クロロベンジル)アミノ]−8−メトキシ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−6−イル}[5−(3−ヒドロキシシクロブチル)−2−メチルモルホリン−4−イル]メタノン[ジアステレオマー混合物、4種類の異性体]
{2−[(3−クロロベンジル)アミノ]−8−メトキシ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−6−イル}[5−(3−ヒドロキシシクロブチル)−2−メチルモルホリン−4−イル]メタノン[ジアステレオマー混合物、4種類の異性体]
最初に、2−[(3−クロロベンジル)アミノ]−8−メトキシ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−6−カルボン酸100mg(0.301mmol)および3−(6−メチルモルホリン−3−イル)シクロブタノール[4種類の異性体]61.8mg(0.361mmol)をN,N−ジメチルホルムアミド(1.38mL)に入れ、N,N−ジイソプロピルエチルアミン136mg(183μL、1.05mmol)を加えた。次に、HATU 137mg(0.361mmol)を室温で加え、混合物を終夜撹拌した。それ以上の後処理を行わずに、反応溶液を、分取RP−HPLC(アセトニトリル/水)によって精製した。収量:97.6mg(理論量の67%)。
LC−MS(方法1A):Rt=0.87分;MS(ESIpos):m/z=486[M+H]+;
実施例3
{2−[(3−クロロベンジル)アミノ]−8−メトキシ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−6−イル}[5−(3−ヒドロキシシクロブチル)−2−メチルモルホリン−4−イル]メタノン[ジアステレオマー1+ジアステレオマー2]
実施例3
{2−[(3−クロロベンジル)アミノ]−8−メトキシ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−6−イル}[5−(3−ヒドロキシシクロブチル)−2−メチルモルホリン−4−イル]メタノン[ジアステレオマー1+ジアステレオマー2]
方法12Dによる実施例2からの化合物93.0mgのキラル相でのジアステレオマー分離によって、実施例3(ジアステレオマー1+ジアステレオマー2)30.2mgおよび実施例4(ジアステレオマー3+ジアステレオマー4)34.8mgを得た。
HPLC(方法12E):Rt=11.5分;
LC−MS(方法1A):Rt=0.87分(ジアステレオマー1)、Rt=0.88分(ジアステレオマー2);
MS(ESIpos):m/z=486[M+H]+。
LC−MS(方法1A):Rt=0.87分(ジアステレオマー1)、Rt=0.88分(ジアステレオマー2);
MS(ESIpos):m/z=486[M+H]+。
実施例4
{2−[(3−クロロベンジル)アミノ]−8−メトキシ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−6−イル}[5−(3−ヒドロキシシクロブチル)−2−メチルモルホリン−4−イル]メタノン[ジアステレオマー3+ジアステレオマー4]
{2−[(3−クロロベンジル)アミノ]−8−メトキシ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−6−イル}[5−(3−ヒドロキシシクロブチル)−2−メチルモルホリン−4−イル]メタノン[ジアステレオマー3+ジアステレオマー4]
方法12Dによる実施例2からの化合物93.0mgのキラル相でのジアステレオマー分離によって、実施例3(ジアステレオマー1+ジアステレオマー2)30.2mgおよび実施例4(ジアステレオマー3+ジアステレオマー4)34.8mgを得た。
HPLC(方法12E):Rt=25.0分;
LC−MS(方法1A):Rt=0.87分(ジアステレオマー3)、Rt=0.88分(ジアステレオマー4);
MS(ESIpos):m/z=486[M+H]+。
LC−MS(方法1A):Rt=0.87分(ジアステレオマー3)、Rt=0.88分(ジアステレオマー4);
MS(ESIpos):m/z=486[M+H]+。
実施例5
(2−{[1−(3−クロロフェニル)−2−フルオロエチル]アミノ}−8−メトキシ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−6−イル)[(5R)−2,5−ジメチルモルホリン−4−イル]メタノン[エナンチオマー的に純粋な異性体]
(2−{[1−(3−クロロフェニル)−2−フルオロエチル]アミノ}−8−メトキシ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−6−イル)[(5R)−2,5−ジメチルモルホリン−4−イル]メタノン[エナンチオマー的に純粋な異性体]
最初に、(2−ブロモ−8−メトキシ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−6−イル)[(5R)−2,5−ジメチルモルホリン−4−イル]メタノン[エナンチオマー的に純粋な異性体]190mg(0.513mmol)、1−(3−クロロフェニル)−2−フルオロエタンアミン塩酸塩[エナンチオマー的に純粋な異性体2]129mg(0.616mmol)、ナトリウムtert−ブトキシド157mg(873μL、1.75mmol、2Mテトラヒドロフラン中溶液)、ビス(ジベンジリデンアセトン)パラジウム(0)44.3mg(0.077mmol)および4,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)−9,9−ジメチルキサンテン(XantPhos)44.5mg(0.077mmol)を、マイクロ波管中、脱気した1,4−ジオキサン(7.58mL)に入れた。管を密閉し、次に反応混合物をマイクロ波オーブン(Biotage Synthesizer)において160℃で1時間撹拌した。反応溶液を水に投入し、ジクロロメタンで抽出し、有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物を最初に分取RP−HPLC(アセトニトリル/水)によって精製し、次に方法2Fによって再精製した。収量:11.2mg(理論量の5%)。
LC−MS(方法1A):Rt=0.98分;MS(ESIpos):m/z=461[M+H]+;
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=8.33(s、1H)、7.64−7.53(m、2H)、7.49−7.28(m、3H)、6.89(brs、1H)、5.18(mc、1H)、4.75−3.86(m、6H)、3.49−3.39(m、3H)、3.19−2.64(s、1H)、1.37−0.89(m、6H)、1個のプロトンが不明。
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=8.33(s、1H)、7.64−7.53(m、2H)、7.49−7.28(m、3H)、6.89(brs、1H)、5.18(mc、1H)、4.75−3.86(m、6H)、3.49−3.39(m、3H)、3.19−2.64(s、1H)、1.37−0.89(m、6H)、1個のプロトンが不明。
実施例6
{2−[(3−クロロベンジル)アミノ]−8−メトキシ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−6−イル}[(5R)−2−(2−ヒドロキシエチル)−2,5−ジメチルモルホリン−4−イル]メタノン[エナンチオマー的に純粋な異性体]
{2−[(3−クロロベンジル)アミノ]−8−メトキシ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−6−イル}[(5R)−2−(2−ヒドロキシエチル)−2,5−ジメチルモルホリン−4−イル]メタノン[エナンチオマー的に純粋な異性体]
最初に、2−[(3−クロロベンジル)アミノ]−8−メトキシ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−6−カルボン酸100mg(0.301mmol)および2−[(5R)−2,5−ジメチルモルホリン−2−イル]エタノール[エナンチオマー的に純粋な異性体2]57.4mg(0.361mmol)をN,N−ジメチルホルムアミド(1.38mL)に入れ、N,N−ジイソプロピルエチルアミン136mg(183μL、1.05mmol)を加えた。次に、HATU 137mg(0.361mmol)を室温で加え、混合物を終夜撹拌した。それ以上の後処理を行わずに、反応溶液を、分取RP−HPLC(アセトニトリル/水)によって精製した。収量:97.6mg(理論量の67%)。
LC−MS(方法1A):Rt=0.88分;MS(ESIpos):m/z=474[M+H]+;
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=8.30(s、1H)、7.40(s、1H)、7.37−7.20(m、4H)、6.86(d、1H)、4.46(d、2H)、4.28(t、1H)、4.19(brs、1H)、3.93(s、3H)、3.78(dd、1H)、3.68(brs、1H)、3.48−3.32(m、3H)、3.10−2.98(m、1H)、2.00(mc、1H)、1.49(mc、1H)、1.25(d、3H)、1.09(s、3H)。
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=8.30(s、1H)、7.40(s、1H)、7.37−7.20(m、4H)、6.86(d、1H)、4.46(d、2H)、4.28(t、1H)、4.19(brs、1H)、3.93(s、3H)、3.78(dd、1H)、3.68(brs、1H)、3.48−3.32(m、3H)、3.10−2.98(m、1H)、2.00(mc、1H)、1.49(mc、1H)、1.25(d、3H)、1.09(s、3H)。
実施例7
{2−[(3−クロロベンジル)アミノ]−8−メトキシ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−6−イル}[(5R)−5−(2−ヒドロキシエチル)−2,2−ジメチルモルホリン−4−イル]メタノン[エナンチオマー混合物、2種類の異性体]
{2−[(3−クロロベンジル)アミノ]−8−メトキシ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−6−イル}[(5R)−5−(2−ヒドロキシエチル)−2,2−ジメチルモルホリン−4−イル]メタノン[エナンチオマー混合物、2種類の異性体]
最初に、2−[(3−クロロベンジル)アミノ]−8−メトキシ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−6−カルボン酸70.0mg(0.210mmol)および2−[(3R)−6,6−ジメチルモルホリン−3−イル]エタノール[エナンチオマー混合物、2種類の異性体]40.2mg(0.252mmol)をN,N−ジメチルホルムアミド(1.00mL)に入れ、N,N−ジイソプロピルエチルアミン95.1mg(128μL、0.736mmol)を加えた。HATU 96.0mg(0.252mmol)を室温で加え、混合物を1時間撹拌した。それ以上の後処理を行わずに、反応溶液を、分取RP−HPLC(アセトニトリル/水)によって精製した。収量:86.2mg(理論量の85%、エナンチオマー比約85:15)。
LC−MS(方法1A):Rt=0.89分;MS(ESIpos):m/z=474[M+H]+;
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=8.32(brs、1H)、7.39(s、1H)、7.36−7.21(m、4H)、6.87(s、1H)、4.46(d、2H)、4.42(t、1H)、3.93(s、3H)、3.83(brd、1H)、3.50−3.37(m、3H)、2.00−1.78(m、2H)、1.20−1.02(m、6H)、3個のプロトンが不明。
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=8.32(brs、1H)、7.39(s、1H)、7.36−7.21(m、4H)、6.87(s、1H)、4.46(d、2H)、4.42(t、1H)、3.93(s、3H)、3.83(brd、1H)、3.50−3.37(m、3H)、2.00−1.78(m、2H)、1.20−1.02(m、6H)、3個のプロトンが不明。
実施例8
{2−[(3−クロロベンジル)アミノ]−8−メトキシ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−6−イル}[5−(ヒドロキシメチル)−2,2,5−トリメチルモルホリン−4−イル]メタノン[ラセミ体]
{2−[(3−クロロベンジル)アミノ]−8−メトキシ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−6−イル}[5−(ヒドロキシメチル)−2,2,5−トリメチルモルホリン−4−イル]メタノン[ラセミ体]
最初に、2−[(3−クロロベンジル)アミノ]−8−メトキシ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−6−カルボン酸120mg(0.361mmol)および(3,6,6−トリメチルモルホリン−3−イル)メタノール[ラセミ体]68.9mg(0.433mmol)をN,N−ジメチルホルムアミド(1.11mL)に入れ、N,N−ジイソプロピルエチルアミン163mg(220μL、1.26mmol)を加えた。次に、HATU 165mg(0.433mmol)を室温で加え、混合物を終夜撹拌した。それ以上の後処理を行わずに、反応溶液を、分取RP−HPLC(アセトニトリル/水)によって精製した。収量:61.1mg(理論量の36%)。
LC−MS(方法1A):Rt=0.93分;MS(ESIpos):m/z=474[M+H]+;
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=8.23(d、1H)、7.40(s、1H)、7.37−7.21(m、4H)、6.83(d、1H)、4.89(t、1H)、4.45(d、2H)、4.01−3.83(m、5H)、3.65(dd、1H)、3.30−3.21(m、3H)、1.41(s、3H)、1.12(s、3H)、1.07(s、3H)。
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=8.23(d、1H)、7.40(s、1H)、7.37−7.21(m、4H)、6.83(d、1H)、4.89(t、1H)、4.45(d、2H)、4.01−3.83(m、5H)、3.65(dd、1H)、3.30−3.21(m、3H)、1.41(s、3H)、1.12(s、3H)、1.07(s、3H)。
実施例9
{2−[(3−クロロベンジル)アミノ]−8−メトキシ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−6−イル}[5−(ヒドロキシメチル)−2,2,5−トリメチルモルホリン−4−イル]メタノン[エナンチオマー的に純粋な異性体1]
{2−[(3−クロロベンジル)アミノ]−8−メトキシ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−6−イル}[5−(ヒドロキシメチル)−2,2,5−トリメチルモルホリン−4−イル]メタノン[エナンチオマー的に純粋な異性体1]
方法13Dによる実施例8からの化合物143mgのキラル相でのエナンチオマー分離によって、実施例9(エナンチオマー的に純粋な異性体1)47.8mgおよび実施例10(エナンチオマー的に純粋な異性体2)58.0mgを得た。
HPLC(方法4E):Rt=12.1分、>99.0%ee;
LC−MS(方法1A):Rt=0.95分;MS(ESIpos):m/z=474[M+H]+;
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=8.23(d、1H)、7.40(s、1H)、7.37−7.24(m、4H)、6.83(d、1H)、4.89(t、1H)、4.45(d、2H)、3.98−3.84(m、5H)、3.65(dd、1H)、3.30−3.22(m、3H)、1.41(s、3H)、1.12(s、3H)、1.07(s、3H)。
LC−MS(方法1A):Rt=0.95分;MS(ESIpos):m/z=474[M+H]+;
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=8.23(d、1H)、7.40(s、1H)、7.37−7.24(m、4H)、6.83(d、1H)、4.89(t、1H)、4.45(d、2H)、3.98−3.84(m、5H)、3.65(dd、1H)、3.30−3.22(m、3H)、1.41(s、3H)、1.12(s、3H)、1.07(s、3H)。
実施例10
{2−[(3−クロロベンジル)アミノ]−8−メトキシ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−6−イル}[5−(ヒドロキシメチル)−2,2,5−トリメチルモルホリン−4−イル]メタノン[エナンチオマー的に純粋な異性体2]
{2−[(3−クロロベンジル)アミノ]−8−メトキシ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−6−イル}[5−(ヒドロキシメチル)−2,2,5−トリメチルモルホリン−4−イル]メタノン[エナンチオマー的に純粋な異性体2]
方法13Dによる実施例8からの化合物143mgのキラル相でのエナンチオマー分離によって、実施例9(エナンチオマー的に純粋な異性体1)47.8mgおよび実施例10(エナンチオマー的に純粋な異性体2)58.0mgを得た。
HPLC(方法4E):Rt=18.6分、93.0%ee;
LC−MS(方法1A):Rt=0.95分;MS(ESIpos):m/z=474[M+H]+;
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=8.23(d、1H)、7.40(s、1H)、7.37−7.20(m、4H)、6.83(d、1H)、4.89(t、1H)、4.45(d、2H)、4.00−3.83(m、5H)、3.65(dd、1H)、3.30−3.22(m、3H)、1.41(s、3H)、1.12(s、3H)、1.07(s、3H)。
LC−MS(方法1A):Rt=0.95分;MS(ESIpos):m/z=474[M+H]+;
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=8.23(d、1H)、7.40(s、1H)、7.37−7.20(m、4H)、6.83(d、1H)、4.89(t、1H)、4.45(d、2H)、4.00−3.83(m、5H)、3.65(dd、1H)、3.30−3.22(m、3H)、1.41(s、3H)、1.12(s、3H)、1.07(s、3H)。
実施例11
{2−[(3−クロロベンジル)アミノ]−8−メトキシ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−6−イル}[5−(メトキシメチル)−2,2−ジメチルモルホリン−4−イル]メタノン[ラセミ体]
{2−[(3−クロロベンジル)アミノ]−8−メトキシ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−6−イル}[5−(メトキシメチル)−2,2−ジメチルモルホリン−4−イル]メタノン[ラセミ体]
最初に、2−[(3−クロロベンジル)アミノ]−8−メトキシ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−6−カルボン酸120mg(0.361mmol)および5−(メトキシメチル)−2,2−ジメチルモルホリン[ラセミ体]68.9mg(0.433mmol)をN,N−ジメチルホルムアミド(1.66mL)に入れ、N,N−ジイソプロピルエチルアミン163mg(220μL、1.26mmol)を加えた。次に、HATU 165mg(0.433mmol)を室温で加え、混合物を終夜撹拌した。それ以上の後処理を行わずに、反応溶液を、分取RP−HPLC(アセトニトリル/水)によって精製した。収量:160mg(理論量の93%)。
LC−MS(方法1A):Rt=0.98分;MS(ESIpos):m/z=474[M+H]+;
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=8.35(brs、1H)、7.39(s、1H)、7.37−7.22(m、4H)、6.91(brs、1H)、4.46(d、2H)、3.92(s、3H)、3.87−3.40(m、4H)、3.28(s、3H)、3.16−2.76(m、1H)、1.21−1.09(d、6H)、2個のプロトンが不明。
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=8.35(brs、1H)、7.39(s、1H)、7.37−7.22(m、4H)、6.91(brs、1H)、4.46(d、2H)、3.92(s、3H)、3.87−3.40(m、4H)、3.28(s、3H)、3.16−2.76(m、1H)、1.21−1.09(d、6H)、2個のプロトンが不明。
実施例12
{2−[(3−クロロベンジル)アミノ]−8−メトキシ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−6−イル}[5−(フルオロメチル)−2,2−ジメチルモルホリン−4−イル]メタノン[ラセミ体]
{2−[(3−クロロベンジル)アミノ]−8−メトキシ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−6−イル}[5−(フルオロメチル)−2,2−ジメチルモルホリン−4−イル]メタノン[ラセミ体]
最初に、2−[(3−クロロベンジル)アミノ]−8−メトキシ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−6−カルボン酸80.0mg(0.240mmol)および5−(フルオロメチル)−2,2−ジメチルモルホリン[ラセミ体]42.5mg(0.289mmol)をN,N−ジメチルホルムアミド(1.11mL)に入れ、N,N−ジイソプロピルエチルアミン109mg(147μL、0.841mmol)を加えた。次に、HATU 110mg(0.289mmol)を室温で加え、混合物を終夜撹拌した。それ以上の後処理を行わずに、反応溶液を、分取RP−HPLC(アセトニトリル/水)によって精製した。収量:64.8mg(理論量の54%)。
LC−MS(方法3A):Rt=2.08分;MS(ESIpos):m/z=462[M+H]+;
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=8.34(s、1H)、7.39(s、1H)、7.37−7.20(m、4H)、6.85(d、1H)、4.89−4.51(m、2H)、4.46(d、2H)、3.92(s、4H)、3.55(brs、1H)、3.08(brs、1H)、1.29−1.07(m、6H)、2個のプロトンが不明。
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=8.34(s、1H)、7.39(s、1H)、7.37−7.20(m、4H)、6.85(d、1H)、4.89−4.51(m、2H)、4.46(d、2H)、3.92(s、4H)、3.55(brs、1H)、3.08(brs、1H)、1.29−1.07(m、6H)、2個のプロトンが不明。
実施例13
{2−[(3−クロロベンジル)アミノ]−8−メトキシ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−6−イル}[5−(フルオロメチル)−2,2−ジメチルモルホリン−4−イル]メタノン[エナンチオマー的に純粋な異性体1]
{2−[(3−クロロベンジル)アミノ]−8−メトキシ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−6−イル}[5−(フルオロメチル)−2,2−ジメチルモルホリン−4−イル]メタノン[エナンチオマー的に純粋な異性体1]
方法14Dによる実施例12からの化合物60.0mgのキラル相でのエナンチオマー分離によって、実施例13(エナンチオマー的に純粋な異性体1)24.8mgおよび実施例14(エナンチオマー的に純粋な異性体2)23.4mgを得た。
HPLC(方法13E):Rt=8.77分、>99.0%ee;
LC−MS(方法1A):Rt=1.00分;MS(ESIpos):m/z=462[M+H]+;
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=8.34(s、1H)、7.39(s、1H)、7.37−7.21(m、4H)、6.85(s、1H)、4.90−4.51(m、2H)、4.46(d、2H)、3.98−3.82(m、4H)、3.54(brs、1H)、3.08(brs、1H)、1.29−1.10(m、6H)、2個のプロトンが不明。
LC−MS(方法1A):Rt=1.00分;MS(ESIpos):m/z=462[M+H]+;
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=8.34(s、1H)、7.39(s、1H)、7.37−7.21(m、4H)、6.85(s、1H)、4.90−4.51(m、2H)、4.46(d、2H)、3.98−3.82(m、4H)、3.54(brs、1H)、3.08(brs、1H)、1.29−1.10(m、6H)、2個のプロトンが不明。
実施例14
{2−[(3−クロロベンジル)アミノ]−8−メトキシ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−6−イル}[5−(フルオロメチル)−2,2−ジメチルモルホリン−4−イル]メタノン[エナンチオマー的に純粋な異性体2]
{2−[(3−クロロベンジル)アミノ]−8−メトキシ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−6−イル}[5−(フルオロメチル)−2,2−ジメチルモルホリン−4−イル]メタノン[エナンチオマー的に純粋な異性体2]
方法14Dによる実施例12からの化合物60.0mgのキラル相でのエナンチオマー分離によって、実施例13(エナンチオマー的に純粋な異性体1)24.8mgおよび実施例14(エナンチオマー的に純粋な異性体2)23.4mgを得た。
HPLC(方法13E):Rt=14.9分、>99.0%ee;
LC−MS(方法1A):Rt=1.00分;MS(ESIpos):m/z=462[M+H]+;
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=8.34(s、1H)、7.39(s、1H)、7.37−7.24(m、4H)、6.85(d、1H)、4.88−4.50(m、2H)、4.46(d、2H)、3.97−3.84(m、4H)、3.54(brs、1H)、3.08(brs、1H)、1.29−1.09(m、6H)、2個のプロトンが不明。
LC−MS(方法1A):Rt=1.00分;MS(ESIpos):m/z=462[M+H]+;
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=8.34(s、1H)、7.39(s、1H)、7.37−7.24(m、4H)、6.85(d、1H)、4.88−4.50(m、2H)、4.46(d、2H)、3.97−3.84(m、4H)、3.54(brs、1H)、3.08(brs、1H)、1.29−1.09(m、6H)、2個のプロトンが不明。
実施例15
{2−[(3−クロロベンジル)アミノ]−8−メトキシ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−6−イル}[5−(2−ヒドロキシエチル)−2−メチルモルホリン−4−イル]メタノン[ラセミ体]
{2−[(3−クロロベンジル)アミノ]−8−メトキシ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−6−イル}[5−(2−ヒドロキシエチル)−2−メチルモルホリン−4−イル]メタノン[ラセミ体]
最初に、2−[(3−クロロベンジル)アミノ]−8−メトキシ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−6−カルボン酸120mg(0.361mmol)および2−(6−メチルモルホリン−3−イル)エタノール[ラセミ体]62.8mg(0.433mmol)をN,N−ジメチルホルムアミド(1.66mL)に入れ、N,N−ジイソプロピルエチルアミン163mg(220μL、1.26mmol)を加えた。次に、HATU 165mg(0.433mmol)を室温で加え、混合物を終夜撹拌した。それ以上の後処理を行わずに、反応溶液を、分取RP−HPLC(アセトニトリル/水)によって精製した。収量:143mg(理論量の86%)。
LC−MS(方法1A):Rt=0.88分;MS(ESIpos):m/z=460[M+H]+;
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=8.33(brs、1H)、7.39(s、1H)、7.37−7.24(m、4H)、6.89(brs、1H)、4.59−4.06(m、4H)、3.93(s、3H)、3.86−3.39(m、5H)、2.01−1.76(m、2H)、1.24−0.94(m、3H)、2個のプロトンが不明。
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=8.33(brs、1H)、7.39(s、1H)、7.37−7.24(m、4H)、6.89(brs、1H)、4.59−4.06(m、4H)、3.93(s、3H)、3.86−3.39(m、5H)、2.01−1.76(m、2H)、1.24−0.94(m、3H)、2個のプロトンが不明。
実施例16
{2−[(3−クロロベンジル)アミノ]−8−メトキシ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−6−イル}[5−(2−ヒドロキシエチル)−2−メチルモルホリン−4−イル]メタノン[エナンチオマー的に純粋な異性体1]
{2−[(3−クロロベンジル)アミノ]−8−メトキシ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−6−イル}[5−(2−ヒドロキシエチル)−2−メチルモルホリン−4−イル]メタノン[エナンチオマー的に純粋な異性体1]
方法15Dによる実施例15からの化合物138mgのキラル相でのエナンチオマー分離によって、実施例16(エナンチオマー的に純粋な異性体1)35.2mgおよび実施例17(エナンチオマー的に純粋な異性体2)35.9mgを得た。
HPLC(方法14E):Rt=5.43分、>99.0%ee;
LC−MS(方法1A):Rt=0.87分;MS(ESIpos):m/z=460[M+H]+;
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=8.32(brs、1H)、7.39(s、1H)、7.37−7.23(m、4H)、6.89(brs、1H)、4.61−4.08(m、4H)、3.93(s、3H)、3.86−3.37(m、5H)、2.01−1.76(m、2H)、1.22−0.91(m、3H)、2個のプロトンが不明。
LC−MS(方法1A):Rt=0.87分;MS(ESIpos):m/z=460[M+H]+;
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=8.32(brs、1H)、7.39(s、1H)、7.37−7.23(m、4H)、6.89(brs、1H)、4.61−4.08(m、4H)、3.93(s、3H)、3.86−3.37(m、5H)、2.01−1.76(m、2H)、1.22−0.91(m、3H)、2個のプロトンが不明。
実施例17
{2−[(3−クロロベンジル)アミノ]−8−メトキシ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−6−イル}[5−(2−ヒドロキシエチル)−2−メチルモルホリン−4−イル]メタノン[エナンチオマー的に純粋な異性体2]
{2−[(3−クロロベンジル)アミノ]−8−メトキシ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−6−イル}[5−(2−ヒドロキシエチル)−2−メチルモルホリン−4−イル]メタノン[エナンチオマー的に純粋な異性体2]
方法15Dによる実施例15からの化合物138mgのキラル相でのエナンチオマー分離によって、実施例16(エナンチオマー的に純粋な異性体1)35.2mgおよび実施例17(エナンチオマー的に純粋な異性体2)35.9mgを得た。
HPLC(方法14E):Rt=9.08分、>99.0%ee;
LC−MS(方法1A):Rt=0.87分;MS(ESIpos):m/z=460[M+H]+;
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=8.32(brs、1H)、7.39(s、1H)、7.37−7.22(m、4H)、6.89(brs、1H)、4.62−4.09(m、4H)、3.93(s、3H)、3.84−3.38(m、5H)、2.00−1.72(m、2H)、1.19−0.93(m、3H)、2個のプロトンが不明。
LC−MS(方法1A):Rt=0.87分;MS(ESIpos):m/z=460[M+H]+;
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=8.32(brs、1H)、7.39(s、1H)、7.37−7.22(m、4H)、6.89(brs、1H)、4.62−4.09(m、4H)、3.93(s、3H)、3.84−3.38(m、5H)、2.00−1.72(m、2H)、1.19−0.93(m、3H)、2個のプロトンが不明。
実施例18
(2−{[1−(3−クロロフェニル)−2−フルオロエチル]アミノ}−8−メトキシ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−6−イル)[5−(2−ヒドロキシエチル)−2−メチルモルホリン−4−イル]メタノン[エナンチオマー的に純粋な異性体1]
(2−{[1−(3−クロロフェニル)−2−フルオロエチル]アミノ}−8−メトキシ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−6−イル)[5−(2−ヒドロキシエチル)−2−メチルモルホリン−4−イル]メタノン[エナンチオマー的に純粋な異性体1]
方法16Dによる実施例76からの化合物24.1mgのキラル相でのエナンチオマー分離によって、実施例18(エナンチオマー的に純粋な異性体1)7.90mgおよび実施例19(エナンチオマー的に純粋な異性体2)9.00mgを得た。
HPLC(方法15E):Rt=8.93分、>99.0%ee;
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=8.32(brs、1H)、7.65−7.54(m、2H)、7.50−7.42(m、1H)、7.41−7.28(m、2H)、6.89(brs、1H)、5.17(mc、1H)、4.75−4.10(m、4H)、3.92(s、3H)、3.83−3.38(m、5H)、3.16−2.61(m、1H)、2.00−1.74(m、2H)、1.20−0.92(m、3H)、1個のプロトンが不明。
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=8.32(brs、1H)、7.65−7.54(m、2H)、7.50−7.42(m、1H)、7.41−7.28(m、2H)、6.89(brs、1H)、5.17(mc、1H)、4.75−4.10(m、4H)、3.92(s、3H)、3.83−3.38(m、5H)、3.16−2.61(m、1H)、2.00−1.74(m、2H)、1.20−0.92(m、3H)、1個のプロトンが不明。
実施例19
(2−{[1−(3−クロロフェニル)−2−フルオロエチル]アミノ}−8−メトキシ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−6−イル)[5−(2−ヒドロキシエチル)−2−メチルモルホリン−4−イル]メタノン[エナンチオマー的に純粋な異性体2]
(2−{[1−(3−クロロフェニル)−2−フルオロエチル]アミノ}−8−メトキシ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−6−イル)[5−(2−ヒドロキシエチル)−2−メチルモルホリン−4−イル]メタノン[エナンチオマー的に純粋な異性体2]
方法16Dによる実施例76からの化合物24.1mgのキラル相でのエナンチオマー分離によって、実施例18(エナンチオマー的に純粋な異性体1)7.90mgおよび実施例19(エナンチオマー的に純粋な異性体2)9.00mgを得た。
HPLC(方法15E):Rt=12.2分、>99.0%ee;
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=8.32(brs、1H)、7.64−7.54(m、2H)、7.49−7.43(m、1H)、7.41−7.27(m、2H)、6.89(brs、1H)、5.17(mc、1H),、4.73−4.11(m、4H)、3.92(s、3H)、3.85−3.36(m、5H)、3.18−2.62(m、1H)、1.99−1.73(m、2H)、1.20−0.93(m、3H)、1個のプロトンが不明。
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=8.32(brs、1H)、7.64−7.54(m、2H)、7.49−7.43(m、1H)、7.41−7.27(m、2H)、6.89(brs、1H)、5.17(mc、1H),、4.73−4.11(m、4H)、3.92(s、3H)、3.85−3.36(m、5H)、3.18−2.62(m、1H)、1.99−1.73(m、2H)、1.20−0.93(m、3H)、1個のプロトンが不明。
実施例20
{2−[(3−クロロベンジル)アミノ]−8−メトキシ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−6−イル}[(シス)−2−ヒドロキシ−7−メチル−8−オキサ−5−アザスピロ[3.5]ノナ−5−イル]メタノン[エナンチオマー的に純粋な異性体1]
{2−[(3−クロロベンジル)アミノ]−8−メトキシ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−6−イル}[(シス)−2−ヒドロキシ−7−メチル−8−オキサ−5−アザスピロ[3.5]ノナ−5−イル]メタノン[エナンチオマー的に純粋な異性体1]
最初に、2−[(3−クロロベンジル)アミノ]−8−メトキシ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−6−カルボン酸60.0mg(0.180mmol)およびシス−7−メチル−8−オキサ−5−アザスピロ[3.5]ノナン−2−オール塩酸塩[エナンチオマー的に純粋な異性体1、実施例101A]41.9mg(0.216mmol)をN,N−ジメチルホルムアミド(0.83mL)に入れ、N,N−ジイソプロピルエチルアミン81.6mg(110μL、0.631mmol)を加えた。次に、HATU 82.2mg(0.216mmol)を室温で加え、混合物を終夜撹拌した。それ以上の後処理を行わずに、反応溶液を、分取RP−HPLC(アセトニトリル/水)によって精製した。収量:49.9mg(理論量の58%)。
LC−MS(方法1A):Rt=0.88分;MS(ESIpos):m/z=472[M+H]+;
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=8.38(d、1H)、7.44−7.23(m、5H)、6.93(d、1H)、5.11(d、1H)、4.46(d、2H)、3.94(s、3H)、3.89(q、1H)、3.69−3.55(m、2H)、3.49(d、1H)、2.98(dd、1H)、2.75−2.62(m、1H)、2.43−2.30(m、1H)、2.17(dd、1H)、1.93(t、1H)、0.93(d、3H)、1個のプロトンが不明。
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=8.38(d、1H)、7.44−7.23(m、5H)、6.93(d、1H)、5.11(d、1H)、4.46(d、2H)、3.94(s、3H)、3.89(q、1H)、3.69−3.55(m、2H)、3.49(d、1H)、2.98(dd、1H)、2.75−2.62(m、1H)、2.43−2.30(m、1H)、2.17(dd、1H)、1.93(t、1H)、0.93(d、3H)、1個のプロトンが不明。
実施例21
{2−[(3−クロロベンジル)アミノ]−8−メトキシ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−6−イル}[(トランス)−2−ヒドロキシ−7−メチル−8−オキサ−5−アザスピロ[3.5]ノナ−5−イル]メタノン[エナンチオマー的に純粋な異性体1]
{2−[(3−クロロベンジル)アミノ]−8−メトキシ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−6−イル}[(トランス)−2−ヒドロキシ−7−メチル−8−オキサ−5−アザスピロ[3.5]ノナ−5−イル]メタノン[エナンチオマー的に純粋な異性体1]
最初に、2−[(3−クロロベンジル)アミノ]−8−メトキシ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−6−カルボン酸60.0mg(0.180mmol)およびトランス−7−メチル−8−オキサ−5−アザスピロ[3.5]ノナン−2−オール塩酸塩[エナンチオマー的に純粋な異性体1、実施例103A]41.9mg(0.216mmol)をN,N−ジメチルホルムアミド(0.83mL)に入れ、N,N−ジイソプロピルエチルアミン81.6mg(110μL、0.631mmol)を加えた。次に、HATU 82.2mg(0.216mmol)を室温で加え、混合物を終夜撹拌した。それ以上の後処理を行わずに、反応溶液を分取RP−HPLC(アセトニトリル/水)によって精製した。収量:51.2mg(理論量の60%)。
LC−MS(方法1A):Rt=0.88分;MS(ESIpos):m/z=472[M+H]+;
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=8.38(d、1H)、7.44−7.21(m、5H)、6.93(d、1H)、5.01(d、1H)、4.46(d、2H)、4.26(mc、1H)、3.93(s、3H)、3.71(d、1H)、3.54(dd、1H)、2.96(dd、1H)、2.78−2.67(m、1H)、2.48−2.40(m、1H)、2.10(d、1H)、1.84(d、1H)、0.92(d、3H)、2個のプロトンが不明。
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=8.38(d、1H)、7.44−7.21(m、5H)、6.93(d、1H)、5.01(d、1H)、4.46(d、2H)、4.26(mc、1H)、3.93(s、3H)、3.71(d、1H)、3.54(dd、1H)、2.96(dd、1H)、2.78−2.67(m、1H)、2.48−2.40(m、1H)、2.10(d、1H)、1.84(d、1H)、0.92(d、3H)、2個のプロトンが不明。
実施例22
(2−{[1−(3−クロロフェニル)−2−フルオロエチル]アミノ}−8−メトキシ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−6−イル)[(シス)−2−ヒドロキシ−7−メチル−8−オキサ−5−アザスピロ[3.5]ノナ−5−イル]メタノン[エナンチオマー的に純粋な異性体1]
(2−{[1−(3−クロロフェニル)−2−フルオロエチル]アミノ}−8−メトキシ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−6−イル)[(シス)−2−ヒドロキシ−7−メチル−8−オキサ−5−アザスピロ[3.5]ノナ−5−イル]メタノン[エナンチオマー的に純粋な異性体1]
最初に、2−{[1−(3−クロロフェニル)−2−フルオロエチル]アミノ}−8−メトキシ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−6−カルボン酸[エナンチオマー的に純粋な異性体]150mg(0.411mmol)およびシス−7−メチル−8−オキサ−5−アザスピロ[3.5]ノナン−2−オール塩酸塩[エナンチオマー的に純粋な異性体1、実施例101A]159mg(0.822mmol)をN,N−ジメチルホルムアミド(2.74mL)に入れ、N,N−ジイソプロピルエチルアミン372mg(500μL、2.88mmol)を加えた。HATU 188mg(0.493mmol)を室温で加え、混合物を2時間撹拌した。それ以上の後処理を行わずに、反応溶液を分取RP−HPLC(アセトニトリル/水)によって精製した。収量:113mg(理論量の54%)。
LC−MS(方法1A):Rt=0.89分;MS(ESIpos):m/z=504[M+H]+;
旋光度:[α]19.7 D=43.33°(c=0.51、メタノール);
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=8.37(d、1H)、7.64(d、1H)、7.58(brs、1H)、7.49−7.43(m、1H)、7.42−7.29(m、2H)、6.92(d、1H)、5.27−5.06(m、2H)、4.74−4.61(m、1H)、4.59−4.46(m、1H)、3.94(s、3H)、3.92−3.81(m、1H)、3.68−3.45(m、3H)、2.97(dd、1H)、2.75−2.60(m、1H)、2.39(mc、1H)、2.19(dd、1H)、1.93(t、1H)、0.91(d、3H)、1個のプロトンが不明。
旋光度:[α]19.7 D=43.33°(c=0.51、メタノール);
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=8.37(d、1H)、7.64(d、1H)、7.58(brs、1H)、7.49−7.43(m、1H)、7.42−7.29(m、2H)、6.92(d、1H)、5.27−5.06(m、2H)、4.74−4.61(m、1H)、4.59−4.46(m、1H)、3.94(s、3H)、3.92−3.81(m、1H)、3.68−3.45(m、3H)、2.97(dd、1H)、2.75−2.60(m、1H)、2.39(mc、1H)、2.19(dd、1H)、1.93(t、1H)、0.91(d、3H)、1個のプロトンが不明。
実施例23
(2−{[1−(3−クロロフェニル)−2−フルオロエチル]アミノ}−8−メトキシ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−6−イル)[(シス)−2−ヒドロキシ−7−メチル−8−オキサ−5−アザスピロ[3.5]ノナ−5−イル]メタノン[エナンチオマー的に純粋な異性体2]
(2−{[1−(3−クロロフェニル)−2−フルオロエチル]アミノ}−8−メトキシ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−6−イル)[(シス)−2−ヒドロキシ−7−メチル−8−オキサ−5−アザスピロ[3.5]ノナ−5−イル]メタノン[エナンチオマー的に純粋な異性体2]
最初に、2−{[1−(3−クロロフェニル)−2−フルオロエチル]アミノ}−8−メトキシ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−6−カルボン酸[エナンチオマー的に純粋な異性体]150mg(0.411mmol)およびシス−7−メチル−8−オキサ−5−アザスピロ[3.5]ノナン−2−オール塩酸塩[エナンチオマー的に純粋な異性体2、実施例102A]159mg(0.822mmol)をN,N−ジメチルホルムアミド(2.74mL)に入れ、N,N−ジイソプロピルエチルアミン372mg(500μL、2.88mmol)を加えた。HATU 188mg(0.493mmol)を室温で加え、混合物を60時間撹拌した。それ以上の後処理を行わずに、反応溶液を分取RP−HPLC(アセトニトリル/水)によって精製した。収量:154mg(理論量の74%)。
LC−MS(方法1A):Rt=0.87分;MS(ESIpos):m/z=504[M+H]+;
旋光度:[α]19.7 D=153.3°(c=0.525、メタノール);
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=8.37(d、1H)、7.64(d、1H)、7.57(s、1H)、7.49−7.42(m、1H)、7.41−7.28(m、2H)、6.93(s、1H)、5.28−5.03(m、2H)、4.72−4.62(m、1H)、4.60−4.49(m、1H)、3.94(s、3H)、3.91−3.82(m、1H)、3.71−3.45(m、3H)、2.97(dd、1H)、2.73−2.62(m、1H)、2.38(mc、1H)、2.17(dd、1H)、1.93(t、1H)、0.92(d、3H)、1個のプロトンが不明。
旋光度:[α]19.7 D=153.3°(c=0.525、メタノール);
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=8.37(d、1H)、7.64(d、1H)、7.57(s、1H)、7.49−7.42(m、1H)、7.41−7.28(m、2H)、6.93(s、1H)、5.28−5.03(m、2H)、4.72−4.62(m、1H)、4.60−4.49(m、1H)、3.94(s、3H)、3.91−3.82(m、1H)、3.71−3.45(m、3H)、2.97(dd、1H)、2.73−2.62(m、1H)、2.38(mc、1H)、2.17(dd、1H)、1.93(t、1H)、0.92(d、3H)、1個のプロトンが不明。
実施例24
(2−{[1−(3−クロロフェニル)−2−フルオロエチル]アミノ}−8−メトキシ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−6−イル)[(トランス)−2−ヒドロキシ−7−メチル−8−オキサ−5−アザスピロ[3.5]ノナ−5−イル]メタノン[エナンチオマー的に純粋な異性体1]
(2−{[1−(3−クロロフェニル)−2−フルオロエチル]アミノ}−8−メトキシ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−6−イル)[(トランス)−2−ヒドロキシ−7−メチル−8−オキサ−5−アザスピロ[3.5]ノナ−5−イル]メタノン[エナンチオマー的に純粋な異性体1]
最初に、2−{[1−(3−クロロフェニル)−2−フルオロエチル]アミノ}−8−メトキシ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−6−カルボン酸[エナンチオマー的に純粋な異性体]150mg(0.411mmol)およびトランス−7−メチル−8−オキサ−5−アザスピロ[3.5]ノナン−2−オール塩酸塩[エナンチオマー的に純粋な異性体1、実施例103A]159mg(0.822mmol)をN,N−ジメチルホルムアミド(2.74mL)に入れ、N,N−ジイソプロピルエチルアミン372mg(500μL、2.88mmol)を加えた。HATU 188mg(0.493mmol)を室温で加え、混合物を60時間撹拌した。それ以上の後処理を行わずに、反応溶液を分取RP−HPLC(アセトニトリル/水)によって精製した。収量:89.9mg(理論量の43%)。
LC−MS(方法1A):Rt=0.89分;MS(ESIpos):m/z=504[M+H]+;
旋光度:[α]19.6 D=137.5°(c=0.555、メタノール);
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=8.37(d、1H)、7.64(d、1H)、7.57(s、1H)、7.49−7.42(m、1H)、7.41−7.28(m、2H)、6.93(d、1H)、5.16(mc、1H)、4.73−4.61(m、1H)、4.58−4.49(m、1H)、4.25(mc、1H)、3.93(s、3H)、3.71(d、1H)、3.53(d、1H)、3.35(mc、1H)、2.95(dd、1H)、2.71(dd、1H)、2.48−2.40(m、1H)、2.10(brd、1H)、1.84(brd、1H)、0.91(d、3H)、2個のプロトンが不明。
旋光度:[α]19.6 D=137.5°(c=0.555、メタノール);
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=8.37(d、1H)、7.64(d、1H)、7.57(s、1H)、7.49−7.42(m、1H)、7.41−7.28(m、2H)、6.93(d、1H)、5.16(mc、1H)、4.73−4.61(m、1H)、4.58−4.49(m、1H)、4.25(mc、1H)、3.93(s、3H)、3.71(d、1H)、3.53(d、1H)、3.35(mc、1H)、2.95(dd、1H)、2.71(dd、1H)、2.48−2.40(m、1H)、2.10(brd、1H)、1.84(brd、1H)、0.91(d、3H)、2個のプロトンが不明。
実施例25
(2−{[1−(3−クロロフェニル)−2−フルオロエチル]アミノ}−8−メトキシ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−6−イル)[(トランス)−2−ヒドロキシ−7−メチル−8−オキサ−5−アザスピロ[3.5]ノナ−5−イル]メタノン[エナンチオマー的に純粋な異性体2]
(2−{[1−(3−クロロフェニル)−2−フルオロエチル]アミノ}−8−メトキシ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−6−イル)[(トランス)−2−ヒドロキシ−7−メチル−8−オキサ−5−アザスピロ[3.5]ノナ−5−イル]メタノン[エナンチオマー的に純粋な異性体2]
最初に、2−{[1−(3−クロロフェニル)−2−フルオロエチル]アミノ}−8−メトキシ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−6−カルボン酸[エナンチオマー的に純粋な異性体]150mg(0.411mmol)およびトランス−7−メチル−8−オキサ−5−アザスピロ[3.5]ノナン−2−オール塩酸塩[エナンチオマー的に純粋な異性体2、実施例104A]159mg(0.822mmol)をN,N−ジメチルホルムアミド(2.74mL)に入れ、N,N−ジイソプロピルエチルアミン372mg(500μL、2.88mmol)を加えた。HATU 188mg(0.493mmol)を室温で加え、混合物を60時間撹拌した。それ以上の後処理を行わずに、反応溶液を分取RP−HPLC(アセトニトリル/水)によって直接精製した。収量:131mg(理論量の63%)。
LC−MS(方法1A):Rt=0.89分;MS(ESIpos):m/z=504[M+H]+;
旋光度:[α]19.4 D=53.91°(c=0.52、メタノール);
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=8.38(d、1H)、7.64(d、1H)、7.57(s、1H)、7.50−7.43(m、1H)、7.41−7.28(m、2H)、6.93(d、1H)、5.16(mc、1H)、5.01(d、1H)、4.72−4.61(m、1H)、4.59−4.48(m、1H)、4.26(mc、1H)、3.93(s、3H)、3.71(d、1H)、3.52(dd、1H)、2.95(dd、1H)、2.73(dd、1H)、2.47−2.40(m、1H)、2.09(brd、1H)、1.84(brd、1H)、0.91(d、3H)、2個のプロトンが不明。
旋光度:[α]19.4 D=53.91°(c=0.52、メタノール);
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=8.38(d、1H)、7.64(d、1H)、7.57(s、1H)、7.50−7.43(m、1H)、7.41−7.28(m、2H)、6.93(d、1H)、5.16(mc、1H)、5.01(d、1H)、4.72−4.61(m、1H)、4.59−4.48(m、1H)、4.26(mc、1H)、3.93(s、3H)、3.71(d、1H)、3.52(dd、1H)、2.95(dd、1H)、2.73(dd、1H)、2.47−2.40(m、1H)、2.09(brd、1H)、1.84(brd、1H)、0.91(d、3H)、2個のプロトンが不明。
最初に、2−[(3−クロロベンジル)アミノ]−8−メトキシ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−6−カルボン酸120mg(0.361mmol)および2,5,5−トリメチルモルホリン[ラセミ体]55.9mg(0.433mmol)をN,N−ジメチルホルムアミド(1.66mL)に入れ、N,N−ジイソプロピルエチルアミン163mg(220μL、1.26mmol)を加えた。次に、HATU 165mg(0.433mmol)を室温で加え、混合物を終夜撹拌した。それ以上の後処理を行わずに、反応溶液を分取RP−HPLC(アセトニトリル/水)によって精製した。収量:160mg(理論量の96%)。
LC−MS(方法1A):Rt=1.03分;MS(ESIpos):m/z=444[M+H]+;
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=8.33(d、1H)、7.39(s、1H)、7.37−7.21(m、4H)、6.90(d、1H)、4.47(s、2H)、3.93(s、3H)、3.81−3.69(m、1H)、3.54−3.36(m、3H)、2.87(dd、1H)、1.40(s、3H)、1.37(s、3H)、1.02(d、3H)。
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=8.33(d、1H)、7.39(s、1H)、7.37−7.21(m、4H)、6.90(d、1H)、4.47(s、2H)、3.93(s、3H)、3.81−3.69(m、1H)、3.54−3.36(m、3H)、2.87(dd、1H)、1.40(s、3H)、1.37(s、3H)、1.02(d、3H)。
実施例27
2−[(3−クロロベンジル)アミノ]−8−メトキシ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−6−イル}(2,5,5−トリメチルモルホリン−4−イル)メタノン[エナンチオマー的に純粋な異性体1]
2−[(3−クロロベンジル)アミノ]−8−メトキシ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−6−イル}(2,5,5−トリメチルモルホリン−4−イル)メタノン[エナンチオマー的に純粋な異性体1]
方法17Dによる実施例26からの化合物151mgのキラル相でのエナンチオマー分離によって、実施例27(エナンチオマー的に純粋な異性体1)35.4mgおよび実施例28(エナンチオマー的に純粋な異性体2)42.5mgを得た。
HPLC(方法17E):Rt=8.27分、>99.9%ee;
LC−MS(方法1A):Rt=1.03分;MS(ESIpos):m/z=444[M+H]+;
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=8.33(d、1H)、7.39(s、1H)、7.37−7.21(m、4H)、6.90(d、1H)、4.47(s、2H)、3.93(s、3H)、3.81−3.69(m、1H)、3.54−3.36(m、3H)、2.87(dd、1H)、1.40(s、3H)、1.37(s、3H)、1.02(d、3H)。
LC−MS(方法1A):Rt=1.03分;MS(ESIpos):m/z=444[M+H]+;
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=8.33(d、1H)、7.39(s、1H)、7.37−7.21(m、4H)、6.90(d、1H)、4.47(s、2H)、3.93(s、3H)、3.81−3.69(m、1H)、3.54−3.36(m、3H)、2.87(dd、1H)、1.40(s、3H)、1.37(s、3H)、1.02(d、3H)。
実施例28
2−[(3−クロロベンジル)アミノ]−8−メトキシ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−6−イル}(2,5,5−トリメチルモルホリン−4−イル)メタノン[エナンチオマー的に純粋な異性体2]
2−[(3−クロロベンジル)アミノ]−8−メトキシ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−6−イル}(2,5,5−トリメチルモルホリン−4−イル)メタノン[エナンチオマー的に純粋な異性体2]
方法17Dによる実施例26からの化合物151mgのキラル相でのエナンチオマー分離によって、実施例27(エナンチオマー的に純粋な異性体1)35.4mgおよび実施例28(エナンチオマー的に純粋な異性体2)42.5mgを得た。
HPLC(方法17E):Rt=9.85分、99.4%ee;
LC−MS(方法1A):Rt=1.03分;MS(ESIpos):m/z=444[M+H]+;
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=8.33(d、1H)、7.39(s、1H)、7.37−7.21(m、4H)、6.90(d、1H)、4.47(s、2H)、3.93(s、3H)、3.81−3.69(m、1H)、3.54−3.36(m、3H)、2.87(dd、1H)、1.40(s、3H)、1.37(s、3H)、1.02(d、3H)。
LC−MS(方法1A):Rt=1.03分;MS(ESIpos):m/z=444[M+H]+;
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=8.33(d、1H)、7.39(s、1H)、7.37−7.21(m、4H)、6.90(d、1H)、4.47(s、2H)、3.93(s、3H)、3.81−3.69(m、1H)、3.54−3.36(m、3H)、2.87(dd、1H)、1.40(s、3H)、1.37(s、3H)、1.02(d、3H)。
実施例29
{2−[(3−クロロベンジル)アミノ]−8−メトキシ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−6−イル}[5−(ヒドロキシメチル)−2,5−ジメチルモルホリン−4−イル]メタノン[エナンチオマー的に純粋な異性体1]
{2−[(3−クロロベンジル)アミノ]−8−メトキシ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−6−イル}[5−(ヒドロキシメチル)−2,5−ジメチルモルホリン−4−イル]メタノン[エナンチオマー的に純粋な異性体1]
最初に、2−[(3−クロロベンジル)アミノ]−8−メトキシ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−6−カルボン酸60.0mg(0.180mmol)および(3,6−ジメチルモルホリン−3−イル)メタノール[エナンチオマー的に純粋な異性体1、実施例116A]31.4mg(0.216mmol)をN,N−ジメチルホルムアミド(0.83mL)に入れ、N,N−ジイソプロピルエチルアミン81.6mg(110μL、0.631mmol)を加えた。次に、HATU 82.3mg(0.216mmol)を室温で加え、混合物を終夜撹拌した。それ以上の後処理を行わずに、反応溶液を、分取RP−HPLC(アセトニトリル/水)によって精製した。収量:43.2mg(理論量の52%)。
LC−MS(方法1A):Rt=0.90分;MS(ESIpos):m/z=460[M+H]+;
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=8.31(s、1H)、7.39(s、1H)、7.36−7.22(m、4H)、6.87(s、1H)、4.89(t、1H)、4.46(d、2H)、3.92(s、3H)、3.88(d、1H)、3.80−3.62(m、3H)、3.52(dd、1H)、3.25(d、1H)、2.94(dd、1H)、1.34(s、3H)、1.00(d、3H)。
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=8.31(s、1H)、7.39(s、1H)、7.36−7.22(m、4H)、6.87(s、1H)、4.89(t、1H)、4.46(d、2H)、3.92(s、3H)、3.88(d、1H)、3.80−3.62(m、3H)、3.52(dd、1H)、3.25(d、1H)、2.94(dd、1H)、1.34(s、3H)、1.00(d、3H)。
実施例30
{2−[(3−クロロベンジル)アミノ]−8−メトキシ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−6−イル}[5−(ヒドロキシメチル)−2,5−ジメチルモルホリン−4−イル]メタノン[エナンチオマー的に純粋な異性体4]
{2−[(3−クロロベンジル)アミノ]−8−メトキシ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−6−イル}[5−(ヒドロキシメチル)−2,5−ジメチルモルホリン−4−イル]メタノン[エナンチオマー的に純粋な異性体4]
最初に、2−[(3−クロロベンジル)アミノ]−8−メトキシ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−6−カルボン酸60.0mg(0.180mmol)および(3,6−ジメチルモルホリン−3−イル)メタノール[エナンチオマー的に純粋な異性体4、実施例117A]31.4mg(0.216mmol)をN,N−ジメチルホルムアミド(0.83mL)に入れ、N,N−ジイソプロピルエチルアミン81.6mg(110μL、0.631mmol)を加えた。次に、HATU 82.3mg(0.216mmol)を室温で加え、混合物を終夜撹拌した。それ以上の後処理を行わずに、反応溶液を分取RP−HPLC(アセトニトリル/水)によって精製した。収量:46.2mg(理論量の55%)。
LC−MS(方法1A):Rt=0.94分;MS(ESIpos):m/z=460[M+H]+;
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=8.30(d、1H)、7.39(s、1H)、7.36−7.21(m、4H)、6.87(d、1H)、4.75(t、1H)、4.46(d、2H)、3.92(s、3H)、3.87−3.62(m、4H)、3.57−3.44(m、2H)、2.99(dd、1H)、1.32(s、3H)、1.01(d、3H)。
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=8.30(d、1H)、7.39(s、1H)、7.36−7.21(m、4H)、6.87(d、1H)、4.75(t、1H)、4.46(d、2H)、3.92(s、3H)、3.87−3.62(m、4H)、3.57−3.44(m、2H)、2.99(dd、1H)、1.32(s、3H)、1.01(d、3H)。
実施例31
{2−[(3−クロロベンジル)アミノ]−8−メトキシ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−6−イル}[2−(2−ヒドロキシエチル)−2,5,5−トリメチルモルホリン−4−イル]メタノン[ラセミ体]
{2−[(3−クロロベンジル)アミノ]−8−メトキシ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−6−イル}[2−(2−ヒドロキシエチル)−2,5,5−トリメチルモルホリン−4−イル]メタノン[ラセミ体]
最初に、2−[(3−クロロベンジル)アミノ]−8−メトキシ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−6−カルボン酸120mg(0.361mmol)および2−(2,5,5−トリメチルモルホリン−2−イル)エタノール[ラセミ体]75.0mg(0.433mmol)をN,N−ジメチルホルムアミド(1.66mL)に入れ、N,N−ジイソプロピルエチルアミン163mg(220μL、1.26mmol)を加えた。次に、HATU 165mg(0.433mmol)を室温で加え、混合物を終夜撹拌した。それ以上の後処理を行わずに、反応溶液を分取RP−HPLC(アセトニトリル/水)によって精製した。収量:74.3mg(理論量の42%)。
LC−MS(方法1A):Rt=0.94分;MS(ESIpos):m/z=488[M+H]+;
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=8.22(d、1H)、7.40(s、1H)、7.36−7.20(m、4H)、6.81(d、1H)、4.46(d、2H)、4.27(t、1H)、3.92(s、3H)、3.53−3.33(m、5H)、3.27−3.18(m、1H)、1.81−1.67(m、1H)、1.63−1.51(m、1H)、1.45(d、6H)、1.12(s、3H)。
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=8.22(d、1H)、7.40(s、1H)、7.36−7.20(m、4H)、6.81(d、1H)、4.46(d、2H)、4.27(t、1H)、3.92(s、3H)、3.53−3.33(m、5H)、3.27−3.18(m、1H)、1.81−1.67(m、1H)、1.63−1.51(m、1H)、1.45(d、6H)、1.12(s、3H)。
実施例32
{2−[(3−クロロベンジル)アミノ]−8−メトキシ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−6−イル}[2−(2−ヒドロキシエチル)−2,5,5−トリメチルモルホリン−4−イル]メタノン[エナンチオマー的に純粋な異性体1]
{2−[(3−クロロベンジル)アミノ]−8−メトキシ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−6−イル}[2−(2−ヒドロキシエチル)−2,5,5−トリメチルモルホリン−4−イル]メタノン[エナンチオマー的に純粋な異性体1]
方法19Dによる実施例31からの化合物68mgのキラル相でのエナンチオマー分離によって、実施例32(エナンチオマー的に純粋な異性体1)33.0mgおよび実施例33(エナンチオマー的に純粋な異性体2)34.0mgを得た。
HPLC(方法19E):Rt=4.97分、>99.9%ee;
LC−MS(方法1A):Rt=0.92分;MS(ESIpos):m/z=488[M+H]+;
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=8.22(d、1H)、7.40(s、1H)、7.37−7.23(m、4H)、6.81(d、1H)、4.46(d、2H)、4.29(t、1H)、3.92(s、3H)、3.48−3.37(m、4H)、3.27−3.20(m、1H)、1.81−1.68(m、1H)、1.64−1.51(m、1H)、1.45(d、6H)、1.12(s、3H)。
LC−MS(方法1A):Rt=0.92分;MS(ESIpos):m/z=488[M+H]+;
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=8.22(d、1H)、7.40(s、1H)、7.37−7.23(m、4H)、6.81(d、1H)、4.46(d、2H)、4.29(t、1H)、3.92(s、3H)、3.48−3.37(m、4H)、3.27−3.20(m、1H)、1.81−1.68(m、1H)、1.64−1.51(m、1H)、1.45(d、6H)、1.12(s、3H)。
実施例33
{2−[(3−クロロベンジル)アミノ]−8−メトキシ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−6−イル}[2−(2−ヒドロキシエチル)−2,5,5−トリメチルモルホリン−4−イル]メタノン[エナンチオマー的に純粋な異性体2]
{2−[(3−クロロベンジル)アミノ]−8−メトキシ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−6−イル}[2−(2−ヒドロキシエチル)−2,5,5−トリメチルモルホリン−4−イル]メタノン[エナンチオマー的に純粋な異性体2]
方法19Dによる実施例31からの化合物68mgのキラル相でのエナンチオマー分離によって、実施例32(エナンチオマー的に純粋な異性体1)33.0mgおよび実施例33(エナンチオマー的に純粋な異性体2)34.0mgを得た。
HPLC(方法19E):Rt=6.86分、>99.9%ee;
LC−MS(方法1A):Rt=0.92分;MS(ESIpos):m/z=488[M+H]+;
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=8.22(d、1H)、7.40(s、1H)、7.37−7.23(m、4H)、6.81(s、1H)、4.46(d、2H)、4.29(t、1H)、3.92(s、3H)、3.49−3.36(m、4H)、3.27−3.19(m、1H)、1.81−1.69(m、1H)、1.64−1.51(m、1H)、1.45(d、6H)、1.12(s、3H)。
LC−MS(方法1A):Rt=0.92分;MS(ESIpos):m/z=488[M+H]+;
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=8.22(d、1H)、7.40(s、1H)、7.37−7.23(m、4H)、6.81(s、1H)、4.46(d、2H)、4.29(t、1H)、3.92(s、3H)、3.49−3.36(m、4H)、3.27−3.19(m、1H)、1.81−1.69(m、1H)、1.64−1.51(m、1H)、1.45(d、6H)、1.12(s、3H)。
実施例34
{2−[(3−クロロベンジル)アミノ]−8−メトキシ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−6−イル}[2−(2−ヒドロキシプロピル)−2,5,5−トリメチルモルホリン−4−イル]メタノン[ジアステレオマー1、2種類の異性体]
{2−[(3−クロロベンジル)アミノ]−8−メトキシ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−6−イル}[2−(2−ヒドロキシプロピル)−2,5,5−トリメチルモルホリン−4−イル]メタノン[ジアステレオマー1、2種類の異性体]
最初に、2−[(3−クロロベンジル)アミノ]−8−メトキシ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−6−カルボン酸120mg(0.361mmol)および1−(2,5,5−トリメチルモルホリン−2−イル)プロパン−2−オール[ジアステレオマー1、2種類の異性体、実施例125A]75.0mg(0.433mmol)をN,N−ジメチルホルムアミド(1.66mL)に入れ、N,N−ジイソプロピルエチルアミン163mg(220μL、1.26mmol)を加えた。次に、HATU 165mg(0.433mmol)を室温で加え、混合物を終夜撹拌した。それ以上の後処理を行わずに、反応溶液を分取RP−HPLC(アセトニトリル/水)によって精製した。収量:108mg(理論量の59%)。
LC−MS(方法1A):Rt=0.97分;MS(ESIpos):m/z=502[M+H]+;
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=8.21(d、1H)、7.40(s、1H)、7.37−7.22(m、4H)、6.81(s、1H)、4.46(d、2H)、4.17(d、1H)、3.92(s、3H)、3.78−3.64(m、1H)、3.54−3.34(m、4H)、1.60−1.39(m、8H)、1.18(s、3H)、1.03(d、3H)。
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=8.21(d、1H)、7.40(s、1H)、7.37−7.22(m、4H)、6.81(s、1H)、4.46(d、2H)、4.17(d、1H)、3.92(s、3H)、3.78−3.64(m、1H)、3.54−3.34(m、4H)、1.60−1.39(m、8H)、1.18(s、3H)、1.03(d、3H)。
実施例35
{2−[(3−クロロベンジル)アミノ]−8−メトキシ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−6−イル}[2−(2−ヒドロキシプロピル)−2,5,5−トリメチルモルホリン−4−イル]メタノン[エナンチオマー的に純粋な異性体1]
{2−[(3−クロロベンジル)アミノ]−8−メトキシ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−6−イル}[2−(2−ヒドロキシプロピル)−2,5,5−トリメチルモルホリン−4−イル]メタノン[エナンチオマー的に純粋な異性体1]
方法20Dによる実施例34からの化合物102mgのキラル相でのエナンチオマー分離によって、実施例35(エナンチオマー的に純粋な異性体1)23.6mgおよび実施例36(エナンチオマー的に純粋な異性体2)27.7mgを得た。
HPLC(方法19E):Rt=5.74分、>99.9%ee;
LC−MS(方法1A):Rt=0.98分;MS(ESIpos):m/z=502[M+H]+;
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=8.21(d、1H)、7.40(s、1H)、7.37−7.22(m、4H)、6.81(s、1H)、4.46(d、2H)、4.17(d、1H)、3.92(s、3H)、3.78−3.64(m、1H)、3.54−3.34(m、4H)、1.60−1.39(m、8H)、1.18(s、3H)、1.03(d、3H)。
LC−MS(方法1A):Rt=0.98分;MS(ESIpos):m/z=502[M+H]+;
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=8.21(d、1H)、7.40(s、1H)、7.37−7.22(m、4H)、6.81(s、1H)、4.46(d、2H)、4.17(d、1H)、3.92(s、3H)、3.78−3.64(m、1H)、3.54−3.34(m、4H)、1.60−1.39(m、8H)、1.18(s、3H)、1.03(d、3H)。
実施例36
{2−[(3−クロロベンジル)アミノ]−8−メトキシ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−6−イル}[2−(2−ヒドロキシプロピル)−2,5,5−トリメチルモルホリン−4−イル]メタノン[エナンチオマー的に純粋な異性体2]
{2−[(3−クロロベンジル)アミノ]−8−メトキシ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−6−イル}[2−(2−ヒドロキシプロピル)−2,5,5−トリメチルモルホリン−4−イル]メタノン[エナンチオマー的に純粋な異性体2]
方法20Dによる実施例34からの化合物102mgのキラル相でのエナンチオマー分離によって、実施例35(エナンチオマー的に純粋な異性体1)23.6mgおよび実施例36(エナンチオマー的に純粋な異性体2)27.7mgを得た。
HPLC(方法19E):Rt=7.09分、96.4%ee;
LC−MS(方法1A):Rt=0.98分;MS(ESIpos):m/z=502[M+H]+;
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=8.21(d、1H)、7.40(s、1H)、7.37−7.22(m、4H)、6.81(s、1H)、4.46(d、2H)、4.17(d、1H)、3.92(s、3H)、3.78−3.64(m、1H)、3.54−3.34(m、4H)、1.60−1.39(m、8H)、1.18(s、3H)、1.03(d、3H)。
LC−MS(方法1A):Rt=0.98分;MS(ESIpos):m/z=502[M+H]+;
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=8.21(d、1H)、7.40(s、1H)、7.37−7.22(m、4H)、6.81(s、1H)、4.46(d、2H)、4.17(d、1H)、3.92(s、3H)、3.78−3.64(m、1H)、3.54−3.34(m、4H)、1.60−1.39(m、8H)、1.18(s、3H)、1.03(d、3H)。
実施例37
{2−[(3−クロロベンジル)アミノ]−8−メトキシ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−6−イル}[2−(2−ヒドロキシプロピル)−2,5,5−トリメチルモルホリン−4−イル]メタノン[ジアステレオマー2、2種類の異性体]
{2−[(3−クロロベンジル)アミノ]−8−メトキシ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−6−イル}[2−(2−ヒドロキシプロピル)−2,5,5−トリメチルモルホリン−4−イル]メタノン[ジアステレオマー2、2種類の異性体]
最初に、2−[(3−クロロベンジル)アミノ]−8−メトキシ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−6−カルボン酸100mg(0.301mmol)および1−(2,5,5−トリメチルモルホリン−2−イル)プロパン−2−オール[ジアステレオマー2、2種類の異性体、実施例126A]67.5mg(0.361mmol)をN,N−ジメチルホルムアミド(1.38mL)に入れ、N,N−ジイソプロピルエチルアミン136mg(183μL、1.05mmol)を加えた。次に、HATU 137mg(0.361mmol)を室温で加え、混合物を終夜撹拌した。後処理をせずに、反応溶液を分取RP−HPLC(アセトニトリル/水)によって直接精製した。収量:101mg(理論量の67%)。
LC−MS(方法1A):Rt=0.97分;MS(ESIpos):m/z=502[M+H]+;
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=8.24(d、1H)、7.40(s、1H)、7.37−7.22(m、4H)、6.82(d、1H)、4.46(d、2H)、4.19(d、1H)、3.92(s、3H)、3.75(mc、1H)、3.59−3.39(m、3H)、3.22(d、1H)、1.58(dd、1H)、1.52−1.36(m、7H)、1.20(s、3H)、1.00(d、3H)。
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=8.24(d、1H)、7.40(s、1H)、7.37−7.22(m、4H)、6.82(d、1H)、4.46(d、2H)、4.19(d、1H)、3.92(s、3H)、3.75(mc、1H)、3.59−3.39(m、3H)、3.22(d、1H)、1.58(dd、1H)、1.52−1.36(m、7H)、1.20(s、3H)、1.00(d、3H)。
実施例38
{2−[(3−クロロベンジル)アミノ]−8−メトキシ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−6−イル}[2−(2−ヒドロキシプロピル)−2,5,5−トリメチルモルホリン−4−イル]メタノン[エナンチオマー的に純粋な異性体1]
{2−[(3−クロロベンジル)アミノ]−8−メトキシ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−6−イル}[2−(2−ヒドロキシプロピル)−2,5,5−トリメチルモルホリン−4−イル]メタノン[エナンチオマー的に純粋な異性体1]
方法21Dによる実施例37からの化合物96.0mgのキラル相でのエナンチオマー分離によって、実施例38(エナンチオマー的に純粋な異性体1)44.0mgおよび実施例39(エナンチオマー的に純粋な異性体2)42.2mgを得た。
HPLC(方法21E):Rt=6.53分、>99.9%ee;
LC−MS(方法1A):Rt=0.97分;MS(ESIpos):m/z=502[M+H]+;
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=8.24(d、1H)、7.40(s、1H)、7.37−7.22(m、4H)、6.82(d、1H)、4.46(d、2H)、4.19(d、1H)、3.92(s、3H)、3.75(mc、1H)、3.59−3.39(m、3H)、3.22(d、1H)、1.58(dd、1H)、1.52−1.36(m、7H)、1.20(s、3H)、1.00(d、3H)。
LC−MS(方法1A):Rt=0.97分;MS(ESIpos):m/z=502[M+H]+;
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=8.24(d、1H)、7.40(s、1H)、7.37−7.22(m、4H)、6.82(d、1H)、4.46(d、2H)、4.19(d、1H)、3.92(s、3H)、3.75(mc、1H)、3.59−3.39(m、3H)、3.22(d、1H)、1.58(dd、1H)、1.52−1.36(m、7H)、1.20(s、3H)、1.00(d、3H)。
実施例39
{2−[(3−クロロベンジル)アミノ]−8−メトキシ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−6−イル}[2−(2−ヒドロキシプロピル)−2,5,5−トリメチルモルホリン−4−イル]メタノン[エナンチオマー的に純粋な異性体2]
{2−[(3−クロロベンジル)アミノ]−8−メトキシ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−6−イル}[2−(2−ヒドロキシプロピル)−2,5,5−トリメチルモルホリン−4−イル]メタノン[エナンチオマー的に純粋な異性体2]
方法21Dによる実施例37からの化合物96.0mgのキラル相でのエナンチオマー分離によって、実施例38(エナンチオマー的に純粋な異性体1)44.0mgおよび実施例39(エナンチオマー的に純粋な異性体2)42.2mgを得た。
HPLC(方法21E):Rt=8.54分、>99.9%ee;
LC−MS(方法1A):Rt=0.97分;MS(ESIpos):m/z=502[M+H]+;
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=8.24(d、1H)、7.40(s、1H)、7.37−7.22(m、4H)、6.82(d、1H)、4.46(d、2H)、4.19(d、1H)、3.92(s、3H)、3.75(mc、1H)、3.59−3.39(m、3H)、3.22(d、1H)、1.58(dd、1H)、1.52−1.36(m、7H)、1.20(s、3H)、1.00(d、3H)。
LC−MS(方法1A):Rt=0.97分;MS(ESIpos):m/z=502[M+H]+;
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=8.24(d、1H)、7.40(s、1H)、7.37−7.22(m、4H)、6.82(d、1H)、4.46(d、2H)、4.19(d、1H)、3.92(s、3H)、3.75(mc、1H)、3.59−3.39(m、3H)、3.22(d、1H)、1.58(dd、1H)、1.52−1.36(m、7H)、1.20(s、3H)、1.00(d、3H)。
実施例40
{2−[(3−クロロベンジル)アミノ]−8−メトキシ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−6−イル}[5−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−2−メチルモルホリン−4−イル]メタノン[エナンチオマー的に純粋な異性体1]
{2−[(3−クロロベンジル)アミノ]−8−メトキシ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−6−イル}[5−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−2−メチルモルホリン−4−イル]メタノン[エナンチオマー的に純粋な異性体1]
最初に、2−[(3−クロロベンジル)アミノ]−8−メトキシ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−6−カルボン酸81.8mg(0.246mmol)および2−(6−メチルモルホリン−3−イル)プロパン−2−オール[エナンチオマー的に純粋な異性体1、実施例135A]47.0mg(0.295mmol)をN,N−ジメチルホルムアミド(1.13mL)に入れ、N,N−ジイソプロピルエチルアミン111mg(150μL、0.861mmol)を加えた。次に、HATU 112mg(0.295mmol)を室温で加え、混合物を終夜撹拌した。それ以上の後処理を行わずに、反応溶液を分取RP−HPLC(アセトニトリル/水)によって精製した。収量:85.8mg(理論量の73%)。
LC−MS(方法1A):Rt=0.92分;MS(ESIpos):m/z=474[M+H]+;
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=8.49−8.35(m、1H)、7.39(s、1H)、7.37−7.24(m、4H)、6.90(s、1H)、4.65−4.53(m、1H)、4.46(d、2H)、4.35−4.24(m、2H)、3.98−3.87(m、3H)、3.63−3.44(m、2H)、1.29(s、3H)、1.21(s、3H)、0.97(d、3H)、2個のプロトンが不明。
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=8.49−8.35(m、1H)、7.39(s、1H)、7.37−7.24(m、4H)、6.90(s、1H)、4.65−4.53(m、1H)、4.46(d、2H)、4.35−4.24(m、2H)、3.98−3.87(m、3H)、3.63−3.44(m、2H)、1.29(s、3H)、1.21(s、3H)、0.97(d、3H)、2個のプロトンが不明。
実施例41
{2−[(3−クロロベンジル)アミノ]−8−メトキシ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−6−イル}[(5R)−2−(2−ヒドロキシプロピル)−2,5−ジメチルモルホリン−4−イル]メタノン[エナンチオマー的に純粋な異性体]
{2−[(3−クロロベンジル)アミノ]−8−メトキシ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−6−イル}[(5R)−2−(2−ヒドロキシプロピル)−2,5−ジメチルモルホリン−4−イル]メタノン[エナンチオマー的に純粋な異性体]
最初に、2−[(3−クロロベンジル)アミノ]−8−メトキシ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−6−カルボン酸80.0mg(0.240mmol)および1−[(5R)−2,5−ジメチルモルホリン−2−イル]プロパン−2−オール[エナンチオマー的に純粋な異性体3、実施例143A]50.0mg(0.289mmol)をN,N−ジメチルホルムアミド(1.11mL)に入れ、N,N−ジイソプロピルエチルアミン109mg(147μL、0.841mmol)を加えた。次に、HATU 110mg(0.289mmol)を室温で加え、混合物を終夜撹拌した。それ以上の後処理を行わずに、反応溶液を分取RP−HPLC(アセトニトリル/水)によって精製した。収量:104mg(理論量の89%)。
LC−MS(方法1A):Rt=0.92分;MS(ESIpos):m/z=488[M+H]+;
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=8.31(s、1H)、7.40(s、1H)、7.37−7.23(m、4H)、6.85(d、1H)、4.46(d、2H)、4.20(d、2H)、3.93(s、3H)、3.80−3.64(m、3H)、3.05(d、1H)、1.80(d、1H)、1.40(dd、1H)、1.24(d、3H)、1.16(s、3H)、1.08(d、3H)、1個のプロトンが不明。
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=8.31(s、1H)、7.40(s、1H)、7.37−7.23(m、4H)、6.85(d、1H)、4.46(d、2H)、4.20(d、2H)、3.93(s、3H)、3.80−3.64(m、3H)、3.05(d、1H)、1.80(d、1H)、1.40(dd、1H)、1.24(d、3H)、1.16(s、3H)、1.08(d、3H)、1個のプロトンが不明。
実施例42
{2−[(3−クロロベンジル)アミノ]−8−メトキシ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−6−イル}[5−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−2−メチルモルホリン−4−イル]メタノン[ラセミ体]
{2−[(3−クロロベンジル)アミノ]−8−メトキシ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−6−イル}[5−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−2−メチルモルホリン−4−イル]メタノン[ラセミ体]
最初に、2−[(3−クロロベンジル)アミノ]−8−メトキシ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−6−カルボン酸59.2mg(0.178mmol)および2−メチル−1−(6−メチルモルホリン−3−イル)プロパン−2−オール[ジアステレオマー2、2種類の異性体、実施例151A]37.0mg(0.214mmol)をN,N−ジメチルホルムアミド(0.82mL)に入れ、N,N−ジイソプロピルエチルアミン80.5mg(108μL、0.623mmol)を加えた。次に、HATU 81.2mg(0.214mmol)を室温で加え、混合物を終夜撹拌した。それ以上の後処理を行わずに、反応溶液を分取RP−HPLC(アセトニトリル/水)によって精製した。収量:76.7mg(理論量の88%)。
LC−MS(方法1A):Rt=0.93分;MS(ESIpos):m/z=488[M+H]+。
実施例43
{2−[(3−クロロベンジル)アミノ]−8−メトキシ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−6−イル}[5−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−2−メチルモルホリン−4−イル]メタノン[エナンチオマー的に純粋な異性体1]
{2−[(3−クロロベンジル)アミノ]−8−メトキシ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−6−イル}[5−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−2−メチルモルホリン−4−イル]メタノン[エナンチオマー的に純粋な異性体1]
方法23Dによる実施例42からの化合物70.0mgのキラル相でのエナンチオマー分離によって、実施例43(エナンチオマー的に純粋な異性体1)31.0mgおよび実施例44(エナンチオマー的に純粋な異性体2)34.0mgを得た。
HPLC(方法4E):Rt=5.11分、>99.9%ee;
LC−MS(方法1A):Rt=0.92分;MS(ESIpos):m/z=488[M+H]+。
LC−MS(方法1A):Rt=0.92分;MS(ESIpos):m/z=488[M+H]+。
実施例44
{2−[(3−クロロベンジル)アミノ]−8−メトキシ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−6−イル}[5−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−2−メチルモルホリン−4−イル]メタノン[エナンチオマー的に純粋な異性体2]
{2−[(3−クロロベンジル)アミノ]−8−メトキシ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−6−イル}[5−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−2−メチルモルホリン−4−イル]メタノン[エナンチオマー的に純粋な異性体2]
方法23Dによる実施例42からの化合物70.0mgのキラル相でのエナンチオマー分離によって、実施例43(エナンチオマー的に純粋な異性体1)31.0mgおよび実施例44(エナンチオマー的に純粋な異性体2)34.0mgを得た。
HPLC(方法4E):Rt=6.51分、>99.9%ee;
LC−MS(方法1A):Rt=0.91分;MS(ESIpos):m/z=488[M+H]+。
LC−MS(方法1A):Rt=0.91分;MS(ESIpos):m/z=488[M+H]+。
実施例45
{2−[(3−クロロベンジル)アミノ]−8−メトキシ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−6−イル}[5−(2−ヒドロキシプロピル)−2,2−ジメチルモルホリン−4−イル]メタノン[ジアステレオマー混合物、4種類の異性体]
{2−[(3−クロロベンジル)アミノ]−8−メトキシ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−6−イル}[5−(2−ヒドロキシプロピル)−2,2−ジメチルモルホリン−4−イル]メタノン[ジアステレオマー混合物、4種類の異性体]
最初に、2−[(3−クロロベンジル)アミノ]−8−メトキシ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−6−カルボン酸150mg(0.451mmol)および1−[6,6−ジメチルモルホリン−3−イル]プロパン−2−オール[ジアステレオマー混合物、4種類の異性体、実施例154A]93.7mg(0.541mmol)をN,N−ジメチルホルムアミド(2.15mL)に入れ、N,N−ジイソプロピルエチルアミン204mg(275μL、1.58mmol)を加えた。HATU 206mg(0.541mmol)を室温で加え、混合物を1時間撹拌した。それ以上の後処理を行わずに、反応溶液を分取RP−HPLC(アセトニトリル/水)によって精製した。収量:185mg(理論量の83%)。
LC−MS(方法1A):Rt=0.91分(ジアステレオマー1、2種類の異性体)、Rt=0.92分(ジアステレオマー2、2種類の異性体);
MS(ESIpos):m/z=488[M+H]+。
MS(ESIpos):m/z=488[M+H]+。
実施例46
{2−[(3−クロロベンジル)アミノ]−8−メトキシ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−6−イル}[5−(2−ヒドロキシプロピル)−2,2−ジメチルモルホリン−4−イル]メタノン[エナンチオマー的に純粋な異性体1]
{2−[(3−クロロベンジル)アミノ]−8−メトキシ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−6−イル}[5−(2−ヒドロキシプロピル)−2,2−ジメチルモルホリン−4−イル]メタノン[エナンチオマー的に純粋な異性体1]
方法24Dによる実施例45からの化合物175mgのキラル相でのエナンチオマー分離によって、実施例46(エナンチオマー的に純粋な異性体1)24.5mg、実施例47(エナンチオマー的に純粋な異性体2)24.0mg、実施例48(エナンチオマー的に純粋な異性体3)30.0mgおよび実施例49(エナンチオマー的に純粋な異性体4)41.4mgを得た。
HPLC(方法22E):Rt=4.14分、99.9%ee;
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=8.29(brs、1H)、7.39(s、1H)、7.37−7.23(m、4H)、6.86(s、1H)、4.46(d、3H)、3.93(s、3H)、3.78(dd、1H)、3.63(brs、1H)、3.48(d、1H)、1.83(brs、2H)、1.18−1.01(m、9H)、3個のプロトンが不明。
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=8.29(brs、1H)、7.39(s、1H)、7.37−7.23(m、4H)、6.86(s、1H)、4.46(d、3H)、3.93(s、3H)、3.78(dd、1H)、3.63(brs、1H)、3.48(d、1H)、1.83(brs、2H)、1.18−1.01(m、9H)、3個のプロトンが不明。
実施例47
{2−[(3−クロロベンジル)アミノ]−8−メトキシ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−6−イル}[5−(2−ヒドロキシプロピル)−2,2−ジメチルモルホリン−4−イル]メタノン[エナンチオマー的に純粋な異性体2]
{2−[(3−クロロベンジル)アミノ]−8−メトキシ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−6−イル}[5−(2−ヒドロキシプロピル)−2,2−ジメチルモルホリン−4−イル]メタノン[エナンチオマー的に純粋な異性体2]
方法24Dによる実施例45からの化合物175mgのキラル相でのエナンチオマー分離によって、実施例46(エナンチオマー的に純粋な異性体1)24.5mg、実施例47(エナンチオマー的に純粋な異性体2)24.0mg、実施例48(エナンチオマー的に純粋な異性体3)30.0mgおよび実施例49(エナンチオマー的に純粋な異性体4)41.4mgを得た。
HPLC(方法22E):Rt=4.62分、90%ee;
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=8.33(brs、1H)、7.39(s、1H)、7.36−7.21(m、4H)、6.88(s、1H)、4.46(d、2H)、4.36(d、1H)、3.93(s、3H)、3.87(d、1H)、3.73−3.38(m、2H)、1.99−1.86(m、1H)、1.73−1.51(m、1H)、1.21−0.95(m、9H)、3個のプロトンが不明。
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=8.33(brs、1H)、7.39(s、1H)、7.36−7.21(m、4H)、6.88(s、1H)、4.46(d、2H)、4.36(d、1H)、3.93(s、3H)、3.87(d、1H)、3.73−3.38(m、2H)、1.99−1.86(m、1H)、1.73−1.51(m、1H)、1.21−0.95(m、9H)、3個のプロトンが不明。
実施例48
{2−[(3−クロロベンジル)アミノ]−8−メトキシ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−6−イル}[5−(2−ヒドロキシプロピル)−2,2−ジメチルモルホリン−4−イル]メタノン[エナンチオマー的に純粋な異性体3]
{2−[(3−クロロベンジル)アミノ]−8−メトキシ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−6−イル}[5−(2−ヒドロキシプロピル)−2,2−ジメチルモルホリン−4−イル]メタノン[エナンチオマー的に純粋な異性体3]
方法24Dによる実施例45からの化合物175mgのキラル相でのエナンチオマー分離によって、実施例46(エナンチオマー的に純粋な異性体1)24.5mg、実施例47(エナンチオマー的に純粋な異性体2)24.0mg、実施例48(エナンチオマー的に純粋な異性体3)30.0mgおよび実施例49(エナンチオマー的に純粋な異性体4)41.4mgを得た。
HPLC(方法22E):Rt=5.38分、93%ee;
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=8.33(brs、1H)、7.39(s、1H)、7.37−7.22(m、4H)、6.88(s、1H)、4.46(d、2H)、4.36(d、1H)、3.93(s、3H)、3.87(d、1H)、3.70−3.39(m、2H)、1.99−1.87(m、1H)、1.67−1.52(m、1H)、1.22−0.95(m、9H)、3個のプロトンが不明。
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=8.33(brs、1H)、7.39(s、1H)、7.37−7.22(m、4H)、6.88(s、1H)、4.46(d、2H)、4.36(d、1H)、3.93(s、3H)、3.87(d、1H)、3.70−3.39(m、2H)、1.99−1.87(m、1H)、1.67−1.52(m、1H)、1.22−0.95(m、9H)、3個のプロトンが不明。
実施例49
{2−[(3−クロロベンジル)アミノ]−8−メトキシ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−6−イル}[5−(2−ヒドロキシプロピル)−2,2−ジメチルモルホリン−4−イル]メタノン[エナンチオマー的に純粋な異性体4]
{2−[(3−クロロベンジル)アミノ]−8−メトキシ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−6−イル}[5−(2−ヒドロキシプロピル)−2,2−ジメチルモルホリン−4−イル]メタノン[エナンチオマー的に純粋な異性体4]
方法24Dによる実施例45からの化合物175mgのキラル相でのエナンチオマー分離によって、実施例46(エナンチオマー的に純粋な異性体1)24.5mg、実施例47(エナンチオマー的に純粋な異性体2)24.0mg、実施例48(エナンチオマー的に純粋な異性体3)30.0mgおよび実施例49(エナンチオマー的に純粋な異性体4)41.4mgを得た。
HPLC(方法22E):Rt=5.91分、91%ee;
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=8.29(brs、1H)、7.39(s、1H)、7.35−7.22(m、4H)、6.86(s、1H)、4.46(d、3H)、3.93(s、3H)、3.78(dd、1H)、3.63(brs、1H)、3.48(d、1H)、1.84(brs、2H)、1.21−0.96(m、9H)、3個のプロトンが不明。
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=8.29(brs、1H)、7.39(s、1H)、7.35−7.22(m、4H)、6.86(s、1H)、4.46(d、3H)、3.93(s、3H)、3.78(dd、1H)、3.63(brs、1H)、3.48(d、1H)、1.84(brs、2H)、1.21−0.96(m、9H)、3個のプロトンが不明。
実施例50
{2−[(3−クロロベンジル)アミノ]−8−メトキシ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−6−イル}[5−(フルオロメチル)−2−(2−ヒドロキシエチル)−2−メチルモルホリン−4−イル]メタノン[ジアステレオマー混合物、4種類の異性体]
{2−[(3−クロロベンジル)アミノ]−8−メトキシ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−6−イル}[5−(フルオロメチル)−2−(2−ヒドロキシエチル)−2−メチルモルホリン−4−イル]メタノン[ジアステレオマー混合物、4種類の異性体]
最初に、2−[(3−クロロベンジル)アミノ]−8−メトキシ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−6−カルボン酸200mg(0.601mmol)および2−[5−(フルオロメチル)−2−メチルモルホリン−2−イル]エタノール[ジアステレオマー混合物、4種類の異性体]128mg(0.721mmol)をN,N−ジメチルホルムアミド(2.87mL)に入れ、N,N−ジイソプロピルエチルアミン272mg(366μL、2.10mmol)を加えた。HATU 274mg(0.742mmol)を室温で加え、混合物を1時間撹拌した。それ以上の後処理を行わずに、反応溶液を分取RP−HPLC(アセトニトリル/水)によって精製した。収量:221mg(理論量の74%)。
LC−MS(方法1A):Rt=0.88分;MS(ESIpos):m/z=488[M+H]+。
実施例51
{2−[(3−クロロベンジル)アミノ]−8−メトキシ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−6−イル}[5−(フルオロメチル)−2−(2−ヒドロキシエチル)−2−メチルモルホリン−4−イル]メタノン[エナンチオマー的に純粋な異性体1]
{2−[(3−クロロベンジル)アミノ]−8−メトキシ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−6−イル}[5−(フルオロメチル)−2−(2−ヒドロキシエチル)−2−メチルモルホリン−4−イル]メタノン[エナンチオマー的に純粋な異性体1]
方法25Dによる実施例50からの化合物215mgのキラル相でのエナンチオマー分離およびそれに続く方法1Fによるキラル相での精製によって、実施例51(エナンチオマー的に純粋な異性体1)17.9mg、実施例52(エナンチオマー的に純粋な異性体2)16.4mg、実施例53(エナンチオマー的に純粋な異性体3)15.6mgおよび実施例54(エナンチオマー的に純粋な異性体4)8.1mgを得た。
HPLC(方法23E):Rt=13.4分、97%ee;
LC−MS(方法1A):Rt=0.88分;MS(ESIpos):m/z=492[M+H]+;
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=8.31(s、1H)、7.40(s、1H)、7.37−7.22(m、4H)、6.84(s、1H)、4.90−4.51(m、2H)、4.47(d、2H)、4.30(brs、1H)、3.93(s、3H)、3.87−3.79(m、1H)、3.63−3.35(m、3H)、3.06(brs、1H)、2.01(brs、1H)、1.54(brs、1H)、1.10(brs、3H)、2個のプロトンが不明。
LC−MS(方法1A):Rt=0.88分;MS(ESIpos):m/z=492[M+H]+;
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=8.31(s、1H)、7.40(s、1H)、7.37−7.22(m、4H)、6.84(s、1H)、4.90−4.51(m、2H)、4.47(d、2H)、4.30(brs、1H)、3.93(s、3H)、3.87−3.79(m、1H)、3.63−3.35(m、3H)、3.06(brs、1H)、2.01(brs、1H)、1.54(brs、1H)、1.10(brs、3H)、2個のプロトンが不明。
実施例52
{2−[(3−クロロベンジル)アミノ]−8−メトキシ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−6−イル}[5−(フルオロメチル)−2−(2−ヒドロキシエチル)−2−メチルモルホリン−4−イル]メタノン[エナンチオマー的に純粋な異性体2]
{2−[(3−クロロベンジル)アミノ]−8−メトキシ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−6−イル}[5−(フルオロメチル)−2−(2−ヒドロキシエチル)−2−メチルモルホリン−4−イル]メタノン[エナンチオマー的に純粋な異性体2]
方法25Dによる実施例50からの化合物215mgのキラル相でのエナンチオマー分離およびそれに続く方法1Fによるキラル相での精製によって、実施例51(エナンチオマー的に純粋な異性体1)17.9mg、実施例52(エナンチオマー的に純粋な異性体2)16.4mg、実施例53(エナンチオマー的に純粋な異性体3)15.6mgおよび実施例54(エナンチオマー的に純粋な異性体4)8.1mgを得た。
HPLC(方法23E):Rt=16.8分、97%ee;
LC−MS(方法1A):Rt=0.88分;MS(ESIpos):m/z=492[M+H]+;
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=8.33(s、1H)、7.39(s、1H)、7.36−7.22(m、4H)、6.85(s、1H)、4.88−4.51(m、2H)、4.47(d、2H)、4.32(brs、1H)、3.96−3.85(m、4H)、3.63−3.42(m、4H)、1.63(brs、2H)、1.19(brs、3H)、2個のプロトンが不明。
LC−MS(方法1A):Rt=0.88分;MS(ESIpos):m/z=492[M+H]+;
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=8.33(s、1H)、7.39(s、1H)、7.36−7.22(m、4H)、6.85(s、1H)、4.88−4.51(m、2H)、4.47(d、2H)、4.32(brs、1H)、3.96−3.85(m、4H)、3.63−3.42(m、4H)、1.63(brs、2H)、1.19(brs、3H)、2個のプロトンが不明。
実施例53
{2−[(3−クロロベンジル)アミノ]−8−メトキシ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−6−イル}[5−(フルオロメチル)−2−(2−ヒドロキシエチル)−2−メチルモルホリン−4−イル]メタノン[エナンチオマー的に純粋な異性体3]
{2−[(3−クロロベンジル)アミノ]−8−メトキシ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−6−イル}[5−(フルオロメチル)−2−(2−ヒドロキシエチル)−2−メチルモルホリン−4−イル]メタノン[エナンチオマー的に純粋な異性体3]
方法25Dによる実施例50からの化合物215mgのキラル相でのエナンチオマー分離およびそれに続く方法1Fによるキラル相での精製によって、実施例51(エナンチオマー的に純粋な異性体1)17.9mg、実施例52(エナンチオマー的に純粋な異性体2)16.4mg、実施例53(エナンチオマー的に純粋な異性体3)15.6mgおよび実施例54(エナンチオマー的に純粋な異性体4)8.1mgを得た。
HPLC(方法23E):Rt=19.2分、>99.9%ee;
LC−MS(方法1A):Rt=0.88分;MS(ESIpos):m/z=492[M+H]+;
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=8.31(s、1H)、7.40(s、1H)、7.37−7.22(m、4H)、6.84(s、1H)、4.90−4.51(m、2H)、4.47(d、2H)、4.30(brs、1H)、3.93(s、3H)、3.87−3.79(m、1H)、3.63−3.35(m、3H)、3.06(brs、1H)、2.01(brs、1H)、1.54(brs、1H)、1.10(brs、3H)、2個のプロトンが不明。
LC−MS(方法1A):Rt=0.88分;MS(ESIpos):m/z=492[M+H]+;
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=8.31(s、1H)、7.40(s、1H)、7.37−7.22(m、4H)、6.84(s、1H)、4.90−4.51(m、2H)、4.47(d、2H)、4.30(brs、1H)、3.93(s、3H)、3.87−3.79(m、1H)、3.63−3.35(m、3H)、3.06(brs、1H)、2.01(brs、1H)、1.54(brs、1H)、1.10(brs、3H)、2個のプロトンが不明。
実施例54
{2−[(3−クロロベンジル)アミノ]−8−メトキシ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−6−イル}[5−(フルオロメチル)−2−(2−ヒドロキシエチル)−2−メチルモルホリン−4−イル]メタノン[エナンチオマー的に純粋な異性体4]
{2−[(3−クロロベンジル)アミノ]−8−メトキシ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−6−イル}[5−(フルオロメチル)−2−(2−ヒドロキシエチル)−2−メチルモルホリン−4−イル]メタノン[エナンチオマー的に純粋な異性体4]
方法25Dによる実施例50からの化合物215mgのキラル相でのエナンチオマー分離およびそれに続く方法1Fによるキラル相での精製によって、実施例51(エナンチオマー的に純粋な異性体1)17.9mg、実施例52(エナンチオマー的に純粋な異性体2)16.4mg、実施例53(エナンチオマー的に純粋な異性体3)15.6mgおよび実施例54(エナンチオマー的に純粋な異性体4)8.1mgを得た。
HPLC(方法23E):Rt=23.5分、>99.9%ee;
LC−MS(方法1A):Rt=0.88分;MS(ESIpos):m/z=492[M+H]+;
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=8.33(s、1H)、7.39(s、1H)、7.36−7.22(m、4H)、6.85(s、1H)、4.88−4.51(m、2H)、4.47(d、2H)、4.32(brs、1H)、3.96−3.85(m、4H)、3.63−3.42(m、4H)、1.63(brs、2H)、1.19(brs、3H)、2個のプロトンが不明。
LC−MS(方法1A):Rt=0.88分;MS(ESIpos):m/z=492[M+H]+;
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=8.33(s、1H)、7.39(s、1H)、7.36−7.22(m、4H)、6.85(s、1H)、4.88−4.51(m、2H)、4.47(d、2H)、4.32(brs、1H)、3.96−3.85(m、4H)、3.63−3.42(m、4H)、1.63(brs、2H)、1.19(brs、3H)、2個のプロトンが不明。
実施例55
{2−[(3−クロロベンジル)アミノ]−8−メトキシ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−6−イル}[5−(ジフルオロメチル)−2−(2−ヒドロキシエチル)−2−メチルモルホリン−4−イル]メタノン[ジアステレオマー1、2種類の異性体]
{2−[(3−クロロベンジル)アミノ]−8−メトキシ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−6−イル}[5−(ジフルオロメチル)−2−(2−ヒドロキシエチル)−2−メチルモルホリン−4−イル]メタノン[ジアステレオマー1、2種類の異性体]
最初に、2−[(3−クロロベンジル)アミノ]−8−メトキシ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−6−カルボン酸100mg(0.282mmol)および2−[5−(ジフルオロメチル)−2−メチルモルホリン−2−イル]エタノール[ジアステレオマー1、2種類の異性体、実施例169A]70.4mg(0.339mmol)をN,N−ジメチルホルムアミド(1.35mL)に入れ、N,N−ジイソプロピルエチルアミン128mg(172μL、0.99mmol)を加えた。次に、HATU 129mg(0.339mmol)を室温で加え、混合物を終夜撹拌した。反応溶液を昇温させて60℃とし、撹拌し3時間、冷却して室温とし、終夜撹拌した。それ以上の後処理を行わずに、反応溶液を分取RP−HPLC(アセトニトリル/水)によって精製した。収量:10.8mg(理論量の7.5%)。
LC−MS(方法1A):Rt=0.94分;MS(ESIpos):m/z=510[M+H]+;
1H−NMR(500MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=8.31(brs、1H)、7.46−7.23(m、5H)、6.82(s、1H)、6.45(brt、1H)、4.70(brs、1H)、4.47(d、2H)、4.35(brs、1H)、4.17−3.73(m、6H)、3.57(brs、1H)、2.16−1.83(m、1H)、1.71−1.43(m、1H)、1.21−0.94(m、3H)、2個のプロトンが不明。
1H−NMR(500MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=8.31(brs、1H)、7.46−7.23(m、5H)、6.82(s、1H)、6.45(brt、1H)、4.70(brs、1H)、4.47(d、2H)、4.35(brs、1H)、4.17−3.73(m、6H)、3.57(brs、1H)、2.16−1.83(m、1H)、1.71−1.43(m、1H)、1.21−0.94(m、3H)、2個のプロトンが不明。
実施例56
{2−[(3−クロロベンジル)アミノ]−8−メトキシ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−6−イル}[5−(フルオロメチル)−2−(2−ヒドロキシプロピル)−2−メチルモルホリン−4−イル]メタノン[エナンチオマー的に純粋な異性体1]
{2−[(3−クロロベンジル)アミノ]−8−メトキシ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−6−イル}[5−(フルオロメチル)−2−(2−ヒドロキシプロピル)−2−メチルモルホリン−4−イル]メタノン[エナンチオマー的に純粋な異性体1]
最初に、2−[(3−クロロベンジル)アミノ]−8−メトキシ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−6−カルボン酸91.8mg(0.276mmol)および1−[5−(フルオロメチル)−2−メチルモルホリン−2−イル]プロパン−2−オール[ジアステレオマー2、2種類の異性体、実施例176A]63.3mg(0.331mmol)をN,N−ジメチルホルムアミド(1.27mL)に入れ、N,N−ジイソプロピルエチルアミン125mg(168μL、0.965mmol)を加えた。次に、HATU 126mg(0.331mmol)を室温で加え、混合物を終夜撹拌した。それ以上の後処理を行わずに、反応溶液を分取RP−HPLC(アセトニトリル/水)によって精製した。方法26Dによる55.8mgのキラル相でのエナンチオマー分離およびそれに続くキラル相での精製によって、実施例56(エナンチオマー的に純粋な異性体1)14.6mgおよび実施例57(エナンチオマー的に純粋な異性体2)15.8mgを得た。
HPLC(方法24E):Rt=6.01分、>99.9%ee;
LC−MS(方法1A):Rt=0.89分;MS(ESIpos):m/z=506[M+H]+。
LC−MS(方法1A):Rt=0.89分;MS(ESIpos):m/z=506[M+H]+。
実施例57
{2−[(3−クロロベンジル)アミノ]−8−メトキシ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−6−イル}[5−(フルオロメチル)−2−(2−ヒドロキシプロピル)−2−メチルモルホリン−4−イル]メタノン[エナンチオマー的に純粋な異性体2]
{2−[(3−クロロベンジル)アミノ]−8−メトキシ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−6−イル}[5−(フルオロメチル)−2−(2−ヒドロキシプロピル)−2−メチルモルホリン−4−イル]メタノン[エナンチオマー的に純粋な異性体2]
最初に、2−[(3−クロロベンジル)アミノ]−8−メトキシ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−6−カルボン酸91.8mg(0.276mmol)および1−[5−(フルオロメチル)−2−メチルモルホリン−2−イル]プロパン−2−オール[ジアステレオマー2、2種類の異性体、実施例176A]63.3mg(0.331mmol)をN,N−ジメチルホルムアミド(1.27mL)に入れ、N,N−ジイソプロピルエチルアミン125mg(168μL、0.965mmol)を加えた。次に、HATU 126mg(0.331mmol)を室温で加え、混合物を終夜撹拌した。それ以上の後処理を行わずに、反応溶液を分取RP−HPLC(アセトニトリル/水)によって精製した。方法26Dによる55.8mgのキラル相でのエナンチオマー分離およびそれに続くキラル相での精製によって、実施例56(エナンチオマー的に純粋な異性体1)14.6mgおよび実施例57(エナンチオマー的に純粋な異性体2)15.8mgを得た。
HPLC(方法24E):Rt=8.13分、>99.9%ee;
LC−MS(方法1A):Rt=0.92分;MS(ESIpos):m/z=506[M+H]+。
LC−MS(方法1A):Rt=0.92分;MS(ESIpos):m/z=506[M+H]+。
実施例58
4−({2−[(3−クロロベンジル)アミノ]−8−メトキシ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−6−イル}カルボニル)−3−エチル−1,4−ジアザビシクロ[4.2.0]オクタン−2−オン[ジアステレオマー混合物、4種類の異性体]
4−({2−[(3−クロロベンジル)アミノ]−8−メトキシ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−6−イル}カルボニル)−3−エチル−1,4−ジアザビシクロ[4.2.0]オクタン−2−オン[ジアステレオマー混合物、4種類の異性体]
N,N−ジイソプロピルエチルアミン440mg(592μL、3.40mmol)およびHATU 443mg(1.17mmol)を、N,N−ジメチルホルムアミド(10mL)中の2−[(3−クロロベンジル)アミノ]−8−メトキシ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−6−カルボン酸323mg(0.973mmol)に加え、混合物を室温で20分間撹拌した。3−エチル−1,4−ジアザビシクロ[4.2.0]オクタン−2−オン[ジアステレオマー混合物]300mg(1.95mmol)を加え、混合物を室温で1.5時間撹拌した。混合物を減圧下に濃縮し、残留物をメタノールおよび水に溶かし、分取RP−HPLC(アセトニトリル/水)によって精製した。これによって、標的化合物313mg(理論量の68%)を得た。
LC−MS(方法1A):Rt=0.91分;MS(ESIpos):m/z=469[M+H]+。
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=8.42(s、1H)、7.42−7.21(m、5H)、6.98−6.86(m、1H)、4.84−4.52(m、1H)、4.46(d、2H)、4.21−4.00(m、2H)、4.00−3.88(m、4H)、3.87−3.81(m、1H)、3.54−3.46(m、1H)、2.30−1.78(m、2H)、1.72−1.50(m、1H)、1.00−0.82(m、3H);恐らく2個のHがDMSOシグナル下に隠れている。
実施例59
4−({2−[(3−クロロベンジル)アミノ]−8−メトキシ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−6−イル}カルボニル)−3−エチル−1,4−ジアザビシクロ[4.2.0]オクタン−2−オン[エナンチオマー的に純粋な異性体3]
4−({2−[(3−クロロベンジル)アミノ]−8−メトキシ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−6−イル}カルボニル)−3−エチル−1,4−ジアザビシクロ[4.2.0]オクタン−2−オン[エナンチオマー的に純粋な異性体3]
4−({2−[(3−クロロベンジル)アミノ]−8−メトキシ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−6−イル}カルボニル)−3−エチル−1,4−ジアザビシクロ[4.2.0]オクタン−2−オン[ジアステレオマー混合物、実施例58]300mgをキラル相[方法32D]でジアステレオマーに分離した。
収量:エナンチオマー的に純粋な異性体3:23.8mg(100%ee)。
エナンチオマー的に純粋な異性体3:Rt=11.26分[方法29E]。
実施例60
4−({2−[(3−クロロベンジル)アミノ]−8−メトキシ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−6−イル}カルボニル)−3−(メトキシメチル)−1,4−ジアザビシクロ[4.2.0]オクタン−2−オン[エナンチオマー的に純粋な異性体3]
4−({2−[(3−クロロベンジル)アミノ]−8−メトキシ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−6−イル}カルボニル)−3−(メトキシメチル)−1,4−ジアザビシクロ[4.2.0]オクタン−2−オン[エナンチオマー的に純粋な異性体3]
N,N−ジイソプロピルエチルアミン91mg(0.12mL、0.71mmol)およびHATU 92mg(0.41mmol)を、N,N−ジメチルホルムアミド(2mL)中の2−[(3−クロロベンジル)アミノ]−8−メトキシ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−6−カルボン酸67mg(0.20mmol)に加え、混合物を室温で20分間撹拌した。3−(メトキシメチル)−1,4−ジアザビシクロ[4.2.0]オクタン−2−オン[エナンチオマー的に純粋な異性体3、実施例208A]69mg(0.41mmol)を加え、混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を減圧下に濃縮し、残留物をメタノールおよび水に溶かし、分取RP−HPLC(アセトニトリル/水)によって精製した。これによって、標的化合物66mg(理論量の67%)を得た。
LC−MS(方法1A):Rt=0.85分;MS(ESIpos):m/z=485[M+H]+。
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=8.44−8.37(m、1H)、7.42−7.24(m、5H)、6.99−6.92(m、1H)、4.62−4.52(m、1H)、4.50−4.44(m、1H)、4.44−4.37(m、1H)、4.11−4.01(m、1H)、3.93(s、5H)、3.87−3.78(m、1H)、3.70−3.63(m、1H)、3.63−3.56(m、1H)、3.55−3.45(m、1H)、3.27(s、3H)、2.13−2.00(m、1H);恐らく1個のHがDMSOシグナル下に隠れている。
実施例61
4−({2−[(3−クロロベンジル)アミノ]−8−メトキシ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−6−イル}カルボニル)−3−メチル−1,4−ジアザビシクロ[4.2.0]オクタン−2−オン[エナンチオマー的に純粋な異性体]
4−({2−[(3−クロロベンジル)アミノ]−8−メトキシ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−6−イル}カルボニル)−3−メチル−1,4−ジアザビシクロ[4.2.0]オクタン−2−オン[エナンチオマー的に純粋な異性体]
最初に、2−[(3−クロロベンジル)アミノ]−8−メトキシ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−6−カルボン酸120mg(0.361mmol)およびメチル1,4−ジアザビシクロ[4.2.0]オクタン−2−オン[エナンチオマー的に純粋な異性体3、実施例24A]75.8mg(0.541mmol)をN,N−ジメチルホルムアミド(1.66mL)に入れ、N,N−ジイソプロピルエチルアミン186mg(251μL、1.44mmol)を加えた。次に、HATU 165mg(0.433mmol)を室温で加え、混合物を終夜撹拌した。それ以上の後処理を行わずに、反応溶液を分取RP−HPLC(アセトニトリル/水)によって精製した。収量:160mg(理論量の97%)。
LC−MS(方法1A):Rt=0.85分;MS(ESIpos):m/z=455[M+H]+;
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=8.42(d、1H)、7.39(s、1H)、7.37−7.25(m、4H)、6.96(d、1H)、4.62(mc、1H)、4.46(d、2H)、4.25(q、1H)、4.11−4.02(m、1H)、4.00−3.90(m、4H)、3.87(dd、1H)、3.53−3.42(m、1H)、2.47−2.38(m、1H)、2.14−2.02(m、1H)、1.40(d、3H)。
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=8.42(d、1H)、7.39(s、1H)、7.37−7.25(m、4H)、6.96(d、1H)、4.62(mc、1H)、4.46(d、2H)、4.25(q、1H)、4.11−4.02(m、1H)、4.00−3.90(m、4H)、3.87(dd、1H)、3.53−3.42(m、1H)、2.47−2.38(m、1H)、2.14−2.02(m、1H)、1.40(d、3H)。
実施例62
7−({2−[(3−クロロベンジル)アミノ]−8−メトキシ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−6−イル}カルボニル)−6−メチル−4,7−ジアザスピロ[2.5]オクタン−5−オン[エナンチオマー的に純粋な異性体1]
7−({2−[(3−クロロベンジル)アミノ]−8−メトキシ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−6−イル}カルボニル)−6−メチル−4,7−ジアザスピロ[2.5]オクタン−5−オン[エナンチオマー的に純粋な異性体1]
N,N−ジイソプロピルエチルアミン203mg(274μL、1.57mmol)およびHATU 144mg(0.38mmol)を、N,N−ジメチルホルムアミド(3mL)中の2−[(3−クロロベンジル)アミノ]−8−メトキシ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−6−カルボン酸104mg(0.315mmol)に加え、混合物を室温で20分間撹拌した。6−メチル−4,7−ジアザスピロ[2.5]オクタン−5−オン[ラセミ体、実施例212A]200mg(0.63mmol)を加え、混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を減圧下に濃縮し、残留物をメタノールおよび水に溶かし、分取RP−HPLC(アセトニトリル/水)によって精製した。これによって、標的化合物89mg(理論量の63%)をラセミ体として得た。
LC−MS(方法1A):Rt=0.82分;MS(ESIpos):m/z=455[M+H]+。
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=8.36(s、1H)、8.18(s、1H)、7.42−7.24(m、5H)、6.89(d、1H)、4.82−4.64(m、1H)、4.46(d、2H)、3.92(s、3H)、3.78−3.63(m、1H)、1.45(d、3H)、0.82−0.51(m、4H);恐らく1個のHがDMSOシグナル下に隠れている。
そのラセミ体を、キラル相[方法33D]でエナンチオマーに分離した。
収量:エナンチオマー的に純粋な異性体1:46mg(100%ee)。
エナンチオマー的に純粋な異性体1:Rt=5.72分[方法30E]。
LC−MS(方法1A):Rt=0.82分;MS(ESIpos):m/z=455[M+H]+。
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=8.36(s、1H)、8.18(s、1H)、7.42−7.21(m、5H)、6.92−6.85(m、1H)、4.46(d、2H)、3.98−3.88(m、3H)、3.73(d、1H)、2.66−2.53(m、1H)、1.48−1.40(m、3H)、0.90−0.55(m、4H);恐らく1個のHがDMSOシグナル下に隠れている。
実施例63
4−({2−[(3−クロロベンジル)アミノ]−8−メトキシ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−6−イル}カルボニル)−3−エチル−6−メチルピペラジン−2−オン[エナンチオマー的に純粋な異性体4]
4−({2−[(3−クロロベンジル)アミノ]−8−メトキシ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−6−イル}カルボニル)−3−エチル−6−メチルピペラジン−2−オン[エナンチオマー的に純粋な異性体4]
N,N−ジイソプロピルエチルアミン72mg(96μL、0.56mmol)およびHATU 72mg(0.19mmol)を、N,N−ジメチルホルムアミド(2mL)中の2−[(3−クロロベンジル)アミノ]−8−メトキシ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−6−カルボン酸52.8mg(0.159mmol)に加え、混合物を室温で20分間撹拌した。3−エチル−6−メチルピペラジン−2−オン[ジアステレオマー混合物、4種類の異性体、実施例220A]45mg(0.63mmol)を加え、混合物を室温で2.5時間撹拌した。混合物を減圧下に濃縮し、残留物をメタノールおよび水に溶かし、分取RP−HPLC(アセトニトリル/水)によって精製した。これによって、標的化合物50mg(理論量の69%)をジアステレオマー混合物として得た。
LC−MS(方法1A):Rt=0.86分(ジアステレオマー1、2種類の異性体)、Rt=0.87分(ジアステレオマー2、2種類の異性体);
MS(ESIpos):m/z=457[M+H]+。
MS(ESIpos):m/z=457[M+H]+。
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=8.46−8.39(m、1H)、8.07−7.97(m、1H)、7.41−7.24(m、5H)、6.90(s、1H)、4.79−4.53(m、1H)、4.46(d、2H)、3.96−3.89(m、3H)、3.78−3.47(m、2H)、1.92−1.78(m、2H)、1.09−0.76(m、6H);恐らく1個のHがDMSOシグナル下に隠れている。
ジアステレオマー混合物、4種類の異性体を、キラル相[方法34D]でエナンチオマーに分離した。
収量:エナンチオマー的に純粋な異性体4:5mg(97%ee)。
エナンチオマー的に純粋な異性体4:Rt=19.8分[方法31E]。
LC−MS(方法1A):Rt=0.89分;MS(ESIpos):m/z=457[M+H]+。
実施例64
{2−[(3−クロロベンジル)アミノ]−8−メトキシ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−6−イル}[2−(2−ヒドロキシエチル)−5−メチルピペリジン−1−イル]メタノン[ジアステレオマー混合物、4種類の異性体]
{2−[(3−クロロベンジル)アミノ]−8−メトキシ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−6−イル}[2−(2−ヒドロキシエチル)−5−メチルピペリジン−1−イル]メタノン[ジアステレオマー混合物、4種類の異性体]
N,N−ジイソプロピルエチルアミン299mg(403μL、2.31mmol)およびHATU 301mg(0.793mmol)を、N,N−ジメチルホルムアミド(7mL)中の2−[(3−クロロベンジル)アミノ]−8−メトキシ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−6−カルボン酸220mg(0.661mmol)に加え、混合物を室温で20分間撹拌した。3−エチル−6−メチルピペラジン−2−オン[ジアステレオマー混合物、4種類の異性体、実施例223A]113mg(0.793mmol)を加え、混合物を室温で3時間撹拌した。混合物を減圧下に濃縮し、残留物をメタノールおよび水に溶かし、分取RP−HPLC(アセトニトリル/水)によって精製した。これによって、標的化合物46mg(理論量の14%)をジアステレオマー混合物、4種類の異性体として得た。
LC−MS(方法1A):Rt=0.97分;MS(ESIpos):m/z=458[M+H]+。
1H−NMR(500MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=8.26(s、1H)、7.42−7.19(m、5H)、6.89−6.82(m、1H)、4.82−4.67(m、1H)、4.29−4.11(m、1H)、4.46(d、2H)、3.93(s、3H)、1.92−1.81(m、1H)、1.70−1.51(m、4H)、1.38−1.12(m、2H)、0.95−0.71(m、3H);恐らく4個のHがDMSOシグナル下に隠れている。
実施例65
1−({2−[(3−クロロベンジル)アミノ]−8−メトキシ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−6−イル}カルボニル)−5−メチルピペリジン−2−カルボキサミド[ジアステレオマー混合物、4種類の異性体]
1−({2−[(3−クロロベンジル)アミノ]−8−メトキシ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−6−イル}カルボニル)−5−メチルピペリジン−2−カルボキサミド[ジアステレオマー混合物、4種類の異性体]
N,N−ジイソプロピルエチルアミン680mg(916μL、5.26mmol)およびHATU 480mg(1.26mmol)を、N,N−ジメチルホルムアミド(10.5mL)中の2−[(3−クロロベンジル)アミノ]−8−メトキシ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−6−カルボン酸350mg(1.05mmol)に加え、混合物を室温で20分間撹拌した。5−メチルピペリジン−2−カルボキサミド・アセテート[ジアステレオマー混合物、4種類の異性体、実施例224A]1.27g(6.31mmol)を加え、混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を減圧下に濃縮し、残留物をアセトニトリルおよび水に溶かし、分取RP−HPLC(アセトニトリル/水)によって精製した。これによって、標的化合物310mg(理論量の58%)をジアステレオマー混合物、4種類の異性体として得た。
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=8.63(t、1H)、7.47−7.28(m、4H)、7.19(d、1H)、6.96−6.66(m、2H)、5.07(brs、1H)、4.54−4.48(m、2H)、4.41−4.22(m、1H)、3.94−3.82(m、3H)、2.27−2.03(m、1H)、1.70−1.46(m、3H)、1.09−0.93(m、1H)、0.92−0.64(m、3H);恐らく2個のHがDMSOシグナル下に隠れている。
実施例66
{2−[(3−クロロベンジル)アミノ]−8−メトキシ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−6−イル}[5−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−2,2−ジメチルモルホリン−4−イル]メタノン[エナンチオマー的に純粋な異性体1]
{2−[(3−クロロベンジル)アミノ]−8−メトキシ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−6−イル}[5−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−2,2−ジメチルモルホリン−4−イル]メタノン[エナンチオマー的に純粋な異性体1]
N,N−ジイソプロピルエチルアミン130mg(176μL、1.01mmol)およびHATU 131mg(0.35mmol)を、N,N−ジメチルホルムアミド(1.8mL)中の2−[(3−クロロベンジル)アミノ]−8−メトキシ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−6−カルボン酸96mg(0.29mmol)に加え、混合物を室温で20分間撹拌した。2−(6,6−ジメチルモルホリン−3−イル)プロパン−2−オール[エナンチオマー的に純粋な異性体1、実施例230A]100mg(0.577mmol)を加え、混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を減圧下に濃縮し、残留物を酢酸エチルおよび水に溶かし、相を分離した。水相を酢酸エチルで2回洗浄し、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで脱水した。濾過後、濾液を減圧下に濃縮し、残留物を高真空下に乾燥し、分取RP−HPLC(アセトニトリル/水)によって精製した。これによって、標的化合物24.3mg(理論量の17%)を得た。
LC−MS(方法1A):Rt=0.94分;MS(ESIpos):m/z=488[M+H]+。
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=8.53(d、1H)、7.42−7.24(m、5H)、6.93−6.86(m、1H)、5.76(s、1H)、4.65(s、1H)、4.46(d、2H)、4.39(t、1H)、3.96−3.87(m、4H)、3.76−3.67(m、1H)、3.54−3.43(m、1H)、1.25−1.06(m、6H)、1.02−0.93(m、6H)。
実施例67
{2−[(3−クロロベンジル)アミノ]−8−メトキシ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−6−イル}[5−(1−ヒドロキシシクロプロピル)−2,2−ジメチルモルホリン−4−イル]メタノン[エナンチオマー的に純粋な異性体1]
{2−[(3−クロロベンジル)アミノ]−8−メトキシ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−6−イル}[5−(1−ヒドロキシシクロプロピル)−2,2−ジメチルモルホリン−4−イル]メタノン[エナンチオマー的に純粋な異性体1]
N,N−ジイソプロピルエチルアミン237mg(320μL、1.84mmol)およびHATU 239mg(0.631mmol)を、N,N−ジメチルホルムアミド(3.3mL)中の2−[(3−クロロベンジル)アミノ]−8−メトキシ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−6−カルボン酸174mg(0.526mmol)に加え、混合物を室温で20分間撹拌した。1−(6,6−ジメチルモルホリン−3−イル)シクロプロパノール[エナンチオマー的に純粋な異性体1、実施例234A]108mg(0.631mmol)を加え、混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を減圧下に濃縮し、残留物を酢酸エチルおよび水に溶かし、相を分離した。水相を酢酸エチルで2回洗浄し、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで脱水した。濾過後、濾液を減圧下に濃縮し、残留物を高真空下に乾燥し、分取RP−HPLC(アセトニトリル/水)によって精製した。これによって、標的化合物99.8mg(理論量の39%)を得た。
LC−MS(方法1A):Rt=0.91分;MS(ESIpos):m/z=486[M+H]+。
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=8.50(d、1H)、7.42−7.24(m、5H)、6.96(d、1H)、5.76(s、1H)、5.60(s、1H)、4.46(d、2H)、3.92(s、3H)、3.77(dd、1H)、1.21−0.84(m、8H)、0.72−0.46(m、2H);恐らく3個のHがDMSOシグナル下に隠れている。
実施例68
{2−[(3−クロロベンジル)アミノ]−8−メトキシ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−6−イル}[5−(1−ヒドロキシエチル)−2,2−ジメチルモルホリン−4−イル]メタノン[エナンチオマー的に純粋な異性体2]
{2−[(3−クロロベンジル)アミノ]−8−メトキシ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−6−イル}[5−(1−ヒドロキシエチル)−2,2−ジメチルモルホリン−4−イル]メタノン[エナンチオマー的に純粋な異性体2]
N,N−ジイソプロピルエチルアミン142mg(191μL、1.09mmol)およびHATU 143mg(0.377mmol)を、N,N−ジメチルホルムアミド(2.0mL)中の2−[(3−クロロベンジル)アミノ]−8−メトキシ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−6−カルボン酸104mg(0.314mmol)に加え、混合物を室温で20分間撹拌した。1−(6,6−ジメチルモルホリン−3−イル)エタノール[エナンチオマー的に純粋な異性体2、実施例239A]100mg(0.628mmol)を加え、混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を減圧下に濃縮し、残留物を酢酸エチルおよび水に溶かし、相を分離した。水相を酢酸エチルで2回洗浄し、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで脱水した。濾過後、濾液を減圧下に濃縮し、残留物を高真空下に乾燥し、分取RP−HPLC(アセトニトリル/水)によって精製した。これによって、標的化合物125mg(理論量の83%)を得た。
LC−MS(方法1A):Rt=0.88分;MS(ESIpos):m/z=474[M+H]+。
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=8.48(s、1H)、7.46−7.16(m、4H)、7.08(s、1H)、5.25−5.20(m、1H)、4.46(d、2H)、4.20−4.03(m、2H)、3.92(s、3H)、3.81−3.72(m、1H)、3.51−3.37(m、2H)、1.32−0.93(m、9H);恐らく2個のHがDMSOシグナル下に隠れている。
実施例69
{2−[(3−クロロベンジル)アミノ]−8−メトキシ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−6−イル}[(5R)−5−エチル−2−(2−ヒドロキシエチル)−2−メチルモルホリン−4−イル]メタノン[ジアステレオマー混合物、2種類の異性体]
{2−[(3−クロロベンジル)アミノ]−8−メトキシ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−6−イル}[(5R)−5−エチル−2−(2−ヒドロキシエチル)−2−メチルモルホリン−4−イル]メタノン[ジアステレオマー混合物、2種類の異性体]
N,N−ジイソプロピルエチルアミン122mg(165μL、0.95mmol)およびHATU 123mg(0.325mmol)を、N,N−ジメチルホルムアミド(5.0mL)中の2−[(3−クロロベンジル)アミノ]−8−メトキシ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−6−カルボン酸180mg(0.270mmol、純度:50%)および2−(5−エチル−2−メチルモルホリン−2−イル)エタノール[ジアステレオマー混合物、2種類の異性体、実施例197A]56mg(0.325mmol)に加え、混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を減圧下に濃縮し、残留物をメタノールおよび水に溶かし、分取RP−HPLC(アセトニトリル/水)によって精製した。これによって、標的化合物49.9mg(理論量の38%)を得た。
LC−MS(方法8A):Rt=0.91分(ジアステレオマー1)、Rt=0.92分(ジアステレオマー2);
MS(ESIpos):m/z=488[M+H]+。
MS(ESIpos):m/z=488[M+H]+。
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=8.37−8.23(m、1H)、7.44−7.21(m、5H)、6.88−6.74(m、1H)、4.46(brs、2H)、3.93(d、3H)、3.70−3.55(m、1H)、3.20−3.11(m、1H)、1.90−1.72(m、1H)、1.68−1.54(m、1H)、1.30−1.19(m、6H)、1.17−1.00(m、2H)、0.92−0.70(m、2H)。恐らく3個のHがDMSOシグナル下に隠れている。
実施例70
{2−[(3−クロロベンジル)アミノ]−8−メトキシ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−6−イル}[(5R)−5−エチル−2−(2−ヒドロキシエチル)−2−メチルモルホリン−4−イル]メタノン[エナンチオマー的に純粋な異性体1]
{2−[(3−クロロベンジル)アミノ]−8−メトキシ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−6−イル}[(5R)−5−エチル−2−(2−ヒドロキシエチル)−2−メチルモルホリン−4−イル]メタノン[エナンチオマー的に純粋な異性体1]
実施例69からのジアステレオマー混合物(2種類の異性体)を、キラル相[方法35D]でエナンチオマーに分離した。
収量:エナンチオマー的に純粋な異性体1:19mg(100%ee)
エナンチオマー的に純粋な異性体1:Rt=4.45分[方法32E]。
エナンチオマー的に純粋な異性体1:Rt=4.45分[方法32E]。
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=8.30(s、1H)、7.41−7.22(m、5H)、6.82(s、1H)、4.46(d、2H)、3.93(s、3H)、3.88−3.72(m、1H)、2.99−2.86(m、3H)、1.89−1.73(m、1H)、1.68−1.57(m、2H)、1.20−0.99(m、6H)、0.92−0.71(m、2H);恐らく3個のHがDMSOシグナル下に隠れている。
実施例71
{2−[(3−クロロベンジル)アミノ]−8−メトキシ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−6−イル}[2−(2−ヒドロキシエチル)−5−(メトキシメチル)−2−メチルモルホリン−4−イル]メタノン[ジアステレオマー混合物、4種類の異性体]
{2−[(3−クロロベンジル)アミノ]−8−メトキシ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−6−イル}[2−(2−ヒドロキシエチル)−5−(メトキシメチル)−2−メチルモルホリン−4−イル]メタノン[ジアステレオマー混合物、4種類の異性体]
N,N−ジイソプロピルエチルアミン298mg(403μL、2.31mmol)およびHATU 301mg(0.793mmol)を、N,N−ジメチルホルムアミド(7.0mL)中の2−[(3−クロロベンジル)アミノ]−8−メトキシ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−6−カルボン酸219mg(0.660mmol)に加え、混合物を室温で20分間撹拌した。2−[5−(メトキシメチル)−2−メチルモルホリン−2−イル]エタノール[ジアステレオマー混合物、4種類の異性体、実施例190A]150mg(0.793mmol)を加え、混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を減圧下に濃縮し、残留物をメタノールおよび水に溶かし、分取RP−HPLC(アセトニトリル/水)によって精製した。これによって、標的化合物158mg(理論量の48%)を得た。
LC−MS(方法8A):Rt=0.94分;MS(ESIpos):m/z=504[M+H]+。
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=8.38−8.30(m、1H)、7.51−7.16(m、6H)、6.91(brs、1H)、4.49−4.38(m、2H)、4.32(t、1H)、3.99−3.90(m、4H)、3.86−3.42(m、4H)、3.38(brs、3H)、2.76−2.64(m、1H)、2.40−2.30(m、1H)、1.64(brs、1H)、1.27−0.99(m、3H));恐らく2個のHがDMSOシグナル下に隠れている。
実施例72
{2−[(3−クロロベンジル)アミノ]−8−メトキシ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−6−イル}[2−(2−ヒドロキシエチル)−5−(メトキシメチル)−2−メチルモルホリン−4−イル]メタノン[エナンチオマー的に純粋な異性体2]
{2−[(3−クロロベンジル)アミノ]−8−メトキシ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−6−イル}[2−(2−ヒドロキシエチル)−5−(メトキシメチル)−2−メチルモルホリン−4−イル]メタノン[エナンチオマー的に純粋な異性体2]
実施例71からのジアステレオマー混合物(4種類の異性体)を、キラル相[方法36D]でエナンチオマーに分離した。
収量:エナンチオマー的に純粋な異性体2:26mg(96%ee)
エナンチオマー的に純粋な異性体2:Rt=7.05分[方法33E]。
エナンチオマー的に純粋な異性体2:Rt=7.05分[方法33E]。
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=8.37−8.24(m、1H)、7.45−7.23(m、6H)、6.90(brs、1H)、4.46(d、2H)、4.29(t、1H)、3.99−3.91(m、4H)、3.82−3.71(m、2H)、3.50−3.43(m、2H)、3.38(brs、3H)、2.72−2.63(m、1H)、2.09−1.85(m、1H)、1.58−1.41(m、1H)、1.29−1.20(m、1H)、1.16−1.03(m、2H);恐らく2個のHがDMSOシグナル下に隠れている。
実施例73
{2−[(3−クロロベンジル)アミノ]−8−メトキシ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−6−イル}[(4R)−4−[(1,1−2H2)エチルオキシ]−2−(ヒドロキシメチル)ピロリジン−1−イル]メタノン[ジアステレオマー混合物、2種類の異性体]
{2−[(3−クロロベンジル)アミノ]−8−メトキシ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−6−イル}[(4R)−4−[(1,1−2H2)エチルオキシ]−2−(ヒドロキシメチル)ピロリジン−1−イル]メタノン[ジアステレオマー混合物、2種類の異性体]
N,N−ジイソプロピルエチルアミン136mg(183μL、1.05mmol)およびHATU 380mg(0.361mmol)を、N,N−ジメチルホルムアミド(1.5mL)中の2−[(3−クロロベンジル)アミノ]−8−メトキシ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−6−カルボン酸200mg(0.301mmol、純度:50%)および{(4R)−4−[(1,1−2H2)エチルオキシ]ピロリジン−2−イル}メタノール[ジアステレオマー混合物、2種類の異性体、実施例184A]53mg(0.36mmol)に加え、混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を減圧下に濃縮し、残留物をメタノールおよび水に溶かし、分取RP−HPLC(アセトニトリル/水)によって精製した。これによって、標的化合物69mg(理論量の49%)を得た。
LC−MS(方法2A):Rt=0.84分(ジアステレオマー1)、Rt=0.86分(ジアステレオマー2);
MS(ESIpos):m/z=488[M+H]+。
MS(ESIpos):m/z=488[M+H]+。
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=8.45(d、1H)、7.41−7.23(m、5H)、7.04−6.94(m、1H)、4.76(brs、1H)、4.46(d、2H)、4.03−3.89(m、4H)、3.71−3.44(m、2H)、2.21−1.88(m、2H)、1.09−0.94(m、3H);恐らく2個のHがDMSOシグナル下に隠れている。
実施例74
{2−[(3−クロロベンジル)アミノ]−8−メトキシ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−6−イル}[(4R)−4−[(1,1−2H2)エチルオキシ]−2−(ヒドロキシメチル)ピロリジン−1−イル]メタノン[エナンチオマー的に純粋な異性体2]
{2−[(3−クロロベンジル)アミノ]−8−メトキシ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−6−イル}[(4R)−4−[(1,1−2H2)エチルオキシ]−2−(ヒドロキシメチル)ピロリジン−1−イル]メタノン[エナンチオマー的に純粋な異性体2]
実施例73からのジアステレオマー混合物(2種類の異性体)を、キラル相[方法37D]で分離した。
収量:エナンチオマー的に純粋な異性体2:21mg(96%ee)。
エナンチオマー的に純粋な異性体2:Rt=6.31分[方法34E]。
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=8.45(d、1H)、7.41−7.21(m、5H)、7.00(s、1H)、4.73−4.67(m、1H)、4.46(d、2H)、4.02−3.96(m、1H)、3.93(s、3H)、3.69−3.44(m、2H)、2.09−1.98(m、2H)、1.10−0.95(m、3H);恐らく2個のHがDMSOシグナル下に隠れている。
実施例75
{2−[(3−クロロベンジル)アミノ]−8−メトキシ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−6−イル}[(4R)−4−(2,2−ジフルオロエトキシ)−2−(ヒドロキシメチル)ピロリジン−1−イル]メタノン[エナンチオマー的に純粋な異性体]
{2−[(3−クロロベンジル)アミノ]−8−メトキシ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−6−イル}[(4R)−4−(2,2−ジフルオロエトキシ)−2−(ヒドロキシメチル)ピロリジン−1−イル]メタノン[エナンチオマー的に純粋な異性体]
N,N−ジイソプロピルエチルアミン125mg(168μL、0.966mmol)およびHATU 126mg(0.331mmol)を、N,N−ジメチルホルムアミド(2.5mL)中の2−[(3−クロロベンジル)アミノ]−8−メトキシ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−6−カルボン酸91.8mg(0.276mmol)に加え、混合物を室温で20分間撹拌した。[(4R)−4−(2,2−ジフルオロエトキシ)ピロリジン−2−イル]メタノール[エナンチオマー的に純粋な異性体2、実施例181A]60mg(0.33mmol)を加え、混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を減圧下に濃縮し、残留物をメタノールおよび水に溶かし、分取RP−HPLC(アセトニトリル/水)によって精製した。これによって、標的化合物29.9mg(理論量の20%)を得た。
LC−MS(方法1A):Rt=0.84分;MS(ESIpos):m/z=496[M+H]+。
1H−NMR(500MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=8.43(s、1H)、7.42−7.21(m、6H)、6.98(s、1H)、4.69(brs、1H)、4.46(d、2H)、4.29−4.08(m、2H)、3.93(s、4H)、3.75−3.45(m、3H)、2.15−2.01(m、2H)、1.24(s、1H)、1.16(d、1H)。
実施例76
(2−{[1−(3−クロロフェニル)−2−フルオロエチル]アミノ}−8−メトキシ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−6−イル)[5−(2−ヒドロキシエチル)−2−メチルモルホリン−4−イル]メタノン[ジアステレオマー混合物、2種類の異性体]
(2−{[1−(3−クロロフェニル)−2−フルオロエチル]アミノ}−8−メトキシ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−6−イル)[5−(2−ヒドロキシエチル)−2−メチルモルホリン−4−イル]メタノン[ジアステレオマー混合物、2種類の異性体]
最初に、(2−{[1−(3−クロロフェニル)−2−フルオロエチル]アミノ}−8−メトキシ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−6−イル)(2−メチル−5−{2−[(トリイソプロピルシリル)オキシ]エチル}モルホリン−4−イル)メタノン[ジアステレオマー混合物、2種類の異性体]50.1mg(0.077mmol)をテトラヒドロフラン(3.44mL)に入れ、フッ化テトラ−n−ブチルアンモニウム溶液(1.0Mテトラヒドロフラン中溶液)268μL(0.268mmol)を室温で加えた。反応溶液を室温で2時間撹拌し、次にジクロロメタンで希釈し、水で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物を酢酸エチルに取り、水で洗浄し、有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗生成物を、分取RP−HPLC(アセトニトリル/水)によって精製した。収量:24.1mg(理論量の63%)。
LC−MS(方法1A):Rt=0.86分;MS(ESIpos):m/z=492[M+H]+。
実施例77
4−[(2−{[1−(3−クロロフェニル)−2−フルオロエチル]アミノ}−8−メトキシ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−6−イル)カルボニル]−3−メチル−1,4−ジアザビシクロ[4.2.0]オクタン−2−オン[エナンチオマー的に純粋な異性体]
4−[(2−{[1−(3−クロロフェニル)−2−フルオロエチル]アミノ}−8−メトキシ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−6−イル)カルボニル]−3−メチル−1,4−ジアザビシクロ[4.2.0]オクタン−2−オン[エナンチオマー的に純粋な異性体]
最初に、2−{[1−(3−クロロフェニル)−2−フルオロエチル]アミノ}−8−メトキシ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−6−カルボン酸[エナンチオマー的に純粋な異性体]150mg(0.411mmol)および3−メチル−1,4−ジアザビシクロ[4.2.0]オクタン−2−オン[エナンチオマー的に純粋な異性体3]86.5mg(0.620mmol)をN,N−ジメチルホルムアミド(2.74mL)に入れ、N,N−ジイソプロピルエチルアミン213mg(287μL、1.65mmol)を加えた。HATU 188mg(0.493mmol)を室温で加え、混合物を2時間撹拌した。それ以上の後処理を行わずに、反応溶液を分取RP−HPLC(アセトニトリル/水)によって精製した。収量:160mg(理論量の79%)。
LC−MS(方法1A):Rt=0.88分;MS(ESIpos):m/z=486[M+H]+;
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=8.41(d、1H)、7.65−7.53(m、2H)、7.49−7.42(m、1H)、7.41−7.28(m、2H)、6.96(d、1H)、5.17(mc、1H)、4.75−4.44(m、3H)、4.24(q、1H)、4.06(mc、1H)、4.00−3.88(m、4H)、3.84(dd、1H)、3.47(t、1H)、2.47−2.34(m、1H)、2.15−1.98(m、1H)、1.40(d、3H)。
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=8.41(d、1H)、7.65−7.53(m、2H)、7.49−7.42(m、1H)、7.41−7.28(m、2H)、6.96(d、1H)、5.17(mc、1H)、4.75−4.44(m、3H)、4.24(q、1H)、4.06(mc、1H)、4.00−3.88(m、4H)、3.84(dd、1H)、3.47(t、1H)、2.47−2.34(m、1H)、2.15−1.98(m、1H)、1.40(d、3H)。
B)生理的効力の評価
本発明による化合物の血栓塞栓性障害の治療への好適性を、以下のアッセイシステムで示すことができる。
本発明による化合物の血栓塞栓性障害の治療への好適性を、以下のアッセイシステムで示すことができる。
a)試験の説明(イン・ビトロ)
a.1)緩衝液中のトロンビン阻害の測定
上記で挙げた物質のトロンビン阻害を確認するため、トロンビン基質の変換を用いててヒトトロンビンの酵素活性を求める生化学的試験システムを構築する。ここで、トロンビンは、ペプチド性(peptic)基質から、蛍光的に測定されるアミノメチルクマリンを開裂させる。測定はマイクロタイタープレートで実施する。
a.1)緩衝液中のトロンビン阻害の測定
上記で挙げた物質のトロンビン阻害を確認するため、トロンビン基質の変換を用いててヒトトロンビンの酵素活性を求める生化学的試験システムを構築する。ここで、トロンビンは、ペプチド性(peptic)基質から、蛍光的に測定されるアミノメチルクマリンを開裂させる。測定はマイクロタイタープレートで実施する。
試験物質をジメチルスルホキシドに各種濃度で溶かし、ヒトトロンビン(50mmol/LのTris緩衝液[C,C,C−トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン]、100mmol/Lの塩化ナトリウム、0.1%BSA[ウシ血清アルブミン]、pH7.4に溶かしたもの0.06nmol/L)とともに22℃で15分間インキュベートする。基質(5μmol/L Boc−Asp(OBzl)−Pro−Arg−AMC、Bachemから)を加える。30分間インキュベートした後、サンプルを360nmの波長で励起し、発光を460nmで測定する。試験物質を含む試験混合物の測定された発光を、試験物質を含まない対照混合物(試験物質のジメチルスルホキシド中溶液ではなくジメチルスルホキシドのみ)の発光と比較し、濃度/活性関係から、IC50値を計算する。この試験からの代表的な活性データを下記の表1に挙げている(場合により、個々の測定の平均として)。
a.2)選択性の測定
トロンビン阻害に関する物質の選択性を示すため、Xa因子、XIIa因子、XIa因子、トリプシンおよびプラスミンなどの他のヒトセリンプロテアーゼの阻害について、試験物質を調べる。Xa因子(1.3nmol/L、Kordiaから)、XIIa因子(10nmol/L、Kordiaから)、XIa因子(0.4nmol/L、Kordiaから)、トリプシン(83mU/mL、Sigmaから)およびプラスミン(0.1μg/mL、Kordiaから)の酵素活性を測定するため、これらの酵素を溶解し(50mmol/L Tris緩衝液[C,C,C−トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン]、100mmol/L塩化ナトリウム、0.1%BSA[ウシ血清アルブミン]、5mmol/L塩化カルシウム、pH7.4)、ジメチルスルホキシド中の各種濃度の試験物質と、そして、試験物質を含まないジメチルスルホキシドと、15分間インキュベートする。次いで、適当な基質(Xa因子についてはBachemからの5μmol/LのBoc−Ile−Glu−Gly−Arg−AMC、XIIa因子についてはBachemからの5 μmol/LのH−Pro−Phe−Arg−AMC、トリプシンについてはBachemからの5μmol/LのBoc−Ile−Glu−Gly−Arg−AMC、XIa因子についてはBachemからの5μmol/LのBoc−Glu(OBzl)−Ala−Arg−AMC、プラスミンについてはBachemからの50μmol/LのMeOSuc−Ala−Phe−Lys−AMC)の添加により酵素反応を開始する。22℃で30分間のインキュベーション時間の後、蛍光を測定する(励起:360nm、発光:460nm)。試験物質を含む試験混合物の測定された発光を、試験物質を含まない対照混合物(試験物質ジメチルスルホキシド中溶液ではなく、ジメチルスルホキシドのみ)と比較し、濃度/活性関係から、IC50値を計算する。
トロンビン阻害に関する物質の選択性を示すため、Xa因子、XIIa因子、XIa因子、トリプシンおよびプラスミンなどの他のヒトセリンプロテアーゼの阻害について、試験物質を調べる。Xa因子(1.3nmol/L、Kordiaから)、XIIa因子(10nmol/L、Kordiaから)、XIa因子(0.4nmol/L、Kordiaから)、トリプシン(83mU/mL、Sigmaから)およびプラスミン(0.1μg/mL、Kordiaから)の酵素活性を測定するため、これらの酵素を溶解し(50mmol/L Tris緩衝液[C,C,C−トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン]、100mmol/L塩化ナトリウム、0.1%BSA[ウシ血清アルブミン]、5mmol/L塩化カルシウム、pH7.4)、ジメチルスルホキシド中の各種濃度の試験物質と、そして、試験物質を含まないジメチルスルホキシドと、15分間インキュベートする。次いで、適当な基質(Xa因子についてはBachemからの5μmol/LのBoc−Ile−Glu−Gly−Arg−AMC、XIIa因子についてはBachemからの5 μmol/LのH−Pro−Phe−Arg−AMC、トリプシンについてはBachemからの5μmol/LのBoc−Ile−Glu−Gly−Arg−AMC、XIa因子についてはBachemからの5μmol/LのBoc−Glu(OBzl)−Ala−Arg−AMC、プラスミンについてはBachemからの50μmol/LのMeOSuc−Ala−Phe−Lys−AMC)の添加により酵素反応を開始する。22℃で30分間のインキュベーション時間の後、蛍光を測定する(励起:360nm、発光:460nm)。試験物質を含む試験混合物の測定された発光を、試験物質を含まない対照混合物(試験物質ジメチルスルホキシド中溶液ではなく、ジメチルスルホキシドのみ)と比較し、濃度/活性関係から、IC50値を計算する。
a.3)血漿サンプルにおける阻害薬候補剤のトロンビン阻害活性の測定
血漿サンプル中のトロンビンの阻害を求めるため、血漿プロトロンビナーゼをエカリンによって活性化する。トロンビン活性および/または阻害薬候補剤によそれの阻害を、基質を加えることで蛍光的に測定する。
血漿サンプル中のトロンビンの阻害を求めるため、血漿プロトロンビナーゼをエカリンによって活性化する。トロンビン活性および/または阻害薬候補剤によそれの阻害を、基質を加えることで蛍光的に測定する。
被験物質を各種濃度でジメチルスルホキシドに溶かし、水で希釈する。白色の96ウェル平底プレートで、物質希釈液20μLを、Ca緩衝液(200mM Hepes+560mM塩化ナトリウム+10mM塩化カルシウム+0.4%PEG)中のエカリン溶液(エカリン試薬、Sigma E−0504から、最終濃度20mU/反応液)20μLと、またはCa緩衝液(未刺激対照として)20μLと混合する。さらに、蛍光発生トロンビン基質(Bachem I−1120から、最終濃度50μmol/L)20μLおよびクエン酸血漿(Octapharmaから)20μLを加え、混合物を十分に均質化する。プレートを、20分間にわたり1分ごとに360nm励起フィルターおよび465nm発光フィルターを用いてSpectraFluorplus読取装置で測定する。最大シグナルの約70%に達した時点で(約12分)、IC50値を求める。この試験の代表的な活性データを、下記の表2に提供する(場合により、個々の測定の平均として)。
a.4)トロンビン発生アッセイ(トロンボグラム)
トロンボグラム(Hemkerによるトロンビン発生アッセイ)に対する試験物質の効果を、ヒト血漿(Octaplas(登録商標)、Octapharmaから)においてイン・ビトロで求める。Hemkerによるトロンビン発生アッセイでは、基質I−1140(Z−Gly−Gly−Arg−AMC、Bachem)の蛍光性開裂生成物を測定することで、血漿凝固におけるトロンビンの活性を求める。凝固反応を開始するには、Thrombinoscopeからの試薬を用いる(PPP試薬:30pM組換え組織因子、24μmリン脂質のHEPES中溶液)。反応は、多様な濃度の試験物質または相当する溶媒の存在下に行う。さらに、Thrombinoscopeからのトロンビン較正物質を用い、それのアミド分解活性が、血漿サンプルにおけるトロンビン活性を計算するのに必要である。
トロンボグラム(Hemkerによるトロンビン発生アッセイ)に対する試験物質の効果を、ヒト血漿(Octaplas(登録商標)、Octapharmaから)においてイン・ビトロで求める。Hemkerによるトロンビン発生アッセイでは、基質I−1140(Z−Gly−Gly−Arg−AMC、Bachem)の蛍光性開裂生成物を測定することで、血漿凝固におけるトロンビンの活性を求める。凝固反応を開始するには、Thrombinoscopeからの試薬を用いる(PPP試薬:30pM組換え組織因子、24μmリン脂質のHEPES中溶液)。反応は、多様な濃度の試験物質または相当する溶媒の存在下に行う。さらに、Thrombinoscopeからのトロンビン較正物質を用い、それのアミド分解活性が、血漿サンプルにおけるトロンビン活性を計算するのに必要である。
その試験は、製造者(Thrombinoscope BV)の説明書に従って行う。試験物質または溶媒4μL、血漿76μLおよびPPP試薬もしくはトロンビン較正物質20μLを、37℃で5分間インキュベートする。2.5mMトロンビン基質の20mM/HEPES、60mg/mL BSA、102mM塩化カルシウム20μLを加えた後、120分間の期間にわたり20秒ごとにトロンビン発生を測定する。測定は、390/460nmフィルター対およびディスペンサーを取り付けたThermo Electronからの蛍光光度計(Fluoroskan Ascent)を用いて行う。
Thromboscopeソフトウェアを用い、トロンボグラムを計算し、グラフ表示する。次のパラメータ:遅延時間、ピークまでの時間、ピーク、ETP(内因性トロンビン生成能)およびスタート・テール(start tail)を計算する。
a.5)抗凝血活性の測定
試験物質の抗凝血活性を、イン・ビトロで、ヒト血漿、ウサギ血漿およびラット血漿で測定する。このためには、0.11モル濃度のクエン酸ナトリウム溶液をレシーバーとして使用して、クエン酸ナトリウム/血液の混合比1:9で、採血する。採血直後に、それを十分に混和し、約4000gで15分間遠心する。上清をピペットで取る。
試験物質の抗凝血活性を、イン・ビトロで、ヒト血漿、ウサギ血漿およびラット血漿で測定する。このためには、0.11モル濃度のクエン酸ナトリウム溶液をレシーバーとして使用して、クエン酸ナトリウム/血液の混合比1:9で、採血する。採血直後に、それを十分に混和し、約4000gで15分間遠心する。上清をピペットで取る。
プロトロンビン時間(PT、同義語:トロンボプラスチン時間、クイック試験)を、各種濃度の試験物質または相当する溶媒の存在下で、市販の試験キット(Boehringer MannheimからのNeoplastin(登録商標)またはInstrumentation LaboratoryからのHemoliance(登録商標) RecombiPlastin)を使用して測定する。試験化合物を、血漿と共に、37℃で、3分間インキュベートする。次いで、トロンボプラスチンの添加により凝固を開始させ、凝固が起こる時間を測定する。プロトロンビン時間を倍増させる試験物質の濃度を求める。この試験の代表的な活性を、下記の表3に提供する(場合により、個々の測定の平均として)。
トロンビン時間(TT)は、市販の試験キット(Rocheからのトロンビン試薬)を用いて、多様な濃度の試験物質または相当する溶媒の存在下に求める。試験化合物を、37℃で3分間にわたり血漿とともにインキュベートする。次に、トロンビン試薬を加えることで凝固を開始し、凝固が起こる時間を測定する。トロンビン時間の倍増を生じる試験物質の濃度を求める。
活性化部分トロンボプラスチン時間(APTT)を、各種濃度の試験物質または相当する溶媒の存在下で、市販の試験キット(PTT試薬、Rocheから)を使用して測定する。試験化合物を、血漿およびPTT試薬(セファリン、カオリン)と、37℃で3分間インキュベートする。次いで、25mM塩化カルシウムの添加により凝固を開始させ、凝固が起こる時間を測定する。APTTを倍増させる試験物質の濃度を求める。
a.6)トロンボエラストグラフィー(トロンボエラストグラム)
トロンボエラストグラフィーは、Pentapharmからのトロンボエラストグラフィー装置ROTEMおよびそれの付属品であるカップおよびピンを用いて行う。測定は、Sarstedtからのクエン酸ナトリウムモノベット(monovettes)に予め採取しておいた全血で行う。モノベット中の血液を、振盪器を用いて揺動状態に維持し、37℃で30分間前インキュベートする。
トロンボエラストグラフィーは、Pentapharmからのトロンボエラストグラフィー装置ROTEMおよびそれの付属品であるカップおよびピンを用いて行う。測定は、Sarstedtからのクエン酸ナトリウムモノベット(monovettes)に予め採取しておいた全血で行う。モノベット中の血液を、振盪器を用いて揺動状態に維持し、37℃で30分間前インキュベートする。
2M塩化カルシウム水溶液原液を調製する。これを0.9%塩化ナトリウム水溶液で1:10希釈する。測定のため、最初に、この200mM塩化カルシウム溶液20μLをカップに入れる(最終濃度12.5mM塩化カルシウム)。物質または溶媒3.2μLを加える。全血300μLを加えることで測定を開始する。添加後、ピペットの先端を用いて、混合物を短時間でピペットに吸い取り、気泡が発生しないようにしながら再度吐出させる。その測定を2.5時間にわたって実施し、線維素溶解が始まったら停止する。評価のため、次のパラメータ:CT(凝固時間/[秒])、CFT(凝固塊形成時間/[秒])、MCF(最大凝固塊硬度/[mm])およびα角[°]を求める。測定点は3秒ごとに求め、y軸をMCF[mm]とし、x軸を時間[秒]としてグラフ表示する。
a.7)血栓に結合した凝固因子トロンビンの阻害
抗凝固剤による療法開始前、療法を行わない期間中、または療法を行っているにも拘わらず形成された血塊は、進行性の血栓形成を促進し得る多量の凝固因子を含む。これらの凝固因子は、血栓に強固に結合しており、洗い流すことができない。ある種の臨床的状況では、それによって患者にリスクが生じる可能性がある。下記に挙げた試験を用いて、ヒト血栓において、トロンビンおよび生理活性(凝固促進活性)を有するFXaの両方を示すことができる。
抗凝固剤による療法開始前、療法を行わない期間中、または療法を行っているにも拘わらず形成された血塊は、進行性の血栓形成を促進し得る多量の凝固因子を含む。これらの凝固因子は、血栓に強固に結合しており、洗い流すことができない。ある種の臨床的状況では、それによって患者にリスクが生じる可能性がある。下記に挙げた試験を用いて、ヒト血栓において、トロンビンおよび生理活性(凝固促進活性)を有するFXaの両方を示すことができる。
イン・ビトロで形成される血栓
血栓をヒト血漿からイン・ビトロで形成し、結合した凝固因子トロンビンおよびFXaの活性について調べる。このために、血漿300μL、脂質小胞30μLおよび塩化カルシウム水溶液30μLを48MTPプレートで混合し、30分間インキュベートする。この段階およびその後の段階は、37℃で、一定撹拌下に(300rpm)行う。形成された血栓を新たな48MTPプレートに移し、0.9%塩化ナトリウム溶液で10分間にわたり2回洗浄し、洗浄段階間では血栓を濾紙で軽く叩く。血栓を緩衝液B(オウレンのベロナル緩衝液(Owren′s Veronal buffer)、1%BSA)に移し、15分間インキュベートし、濾紙上で軽く叩き、各種濃度での試験物質の緩衝液B中溶液中で30分間インキュベートする。次に、血塊を、上記の方法で2回洗浄する。血栓を軽く叩き、緩衝液D:(オウレンのベロナル緩衝液240μL、1%BSAおよび15.6mM塩化カルシウム)に移し、0.6μmプロトロンビンとともにまたはそれなしに45分間インキュベートする。1%EDTA溶液75μLで反応を停止する。緩衝液A(7.5mM Na2EDTA・2H2O、175mM塩化ナトリウム、1%BSA、pH8.4)中または最終段階からの上清中の血栓で別個にトロンビン活性を測定する。このために、a.1)で使用されるトロンビン基質を最終濃度50μmで用い、得られる蛍光を蛍光プレート読取装置で測定する(360/465nm)。
血栓をヒト血漿からイン・ビトロで形成し、結合した凝固因子トロンビンおよびFXaの活性について調べる。このために、血漿300μL、脂質小胞30μLおよび塩化カルシウム水溶液30μLを48MTPプレートで混合し、30分間インキュベートする。この段階およびその後の段階は、37℃で、一定撹拌下に(300rpm)行う。形成された血栓を新たな48MTPプレートに移し、0.9%塩化ナトリウム溶液で10分間にわたり2回洗浄し、洗浄段階間では血栓を濾紙で軽く叩く。血栓を緩衝液B(オウレンのベロナル緩衝液(Owren′s Veronal buffer)、1%BSA)に移し、15分間インキュベートし、濾紙上で軽く叩き、各種濃度での試験物質の緩衝液B中溶液中で30分間インキュベートする。次に、血塊を、上記の方法で2回洗浄する。血栓を軽く叩き、緩衝液D:(オウレンのベロナル緩衝液240μL、1%BSAおよび15.6mM塩化カルシウム)に移し、0.6μmプロトロンビンとともにまたはそれなしに45分間インキュベートする。1%EDTA溶液75μLで反応を停止する。緩衝液A(7.5mM Na2EDTA・2H2O、175mM塩化ナトリウム、1%BSA、pH8.4)中または最終段階からの上清中の血栓で別個にトロンビン活性を測定する。このために、a.1)で使用されるトロンビン基質を最終濃度50μmで用い、得られる蛍光を蛍光プレート読取装置で測定する(360/465nm)。
a.8)血小板不足血漿での血栓溶解に対するトロンビン阻害薬の効果
血小板欠乏血漿でのイン・ビトロでの血栓溶解に対する試験物質の効果を、組織プラスミノゲン活性化因子(tPA)の存在下に調べる。このために、濁度測定(405nmでのUV吸収)によるモニタリングをしながら、最初に、組織因子を加えてヒト血漿中のマイクロタイタープレートで血塊を形成し、組織プラスミノゲン活性化因子(tPA)の同時添加によって、血塊の溶解を一定時間ウィンドウに調節する。異なる量の試験物質の同時添加により、血栓溶解時間(最大濁度から基底線に戻るのに要する時間)の短縮が生じ得る。
血小板欠乏血漿でのイン・ビトロでの血栓溶解に対する試験物質の効果を、組織プラスミノゲン活性化因子(tPA)の存在下に調べる。このために、濁度測定(405nmでのUV吸収)によるモニタリングをしながら、最初に、組織因子を加えてヒト血漿中のマイクロタイタープレートで血塊を形成し、組織プラスミノゲン活性化因子(tPA)の同時添加によって、血塊の溶解を一定時間ウィンドウに調節する。異なる量の試験物質の同時添加により、血栓溶解時間(最大濁度から基底線に戻るのに要する時間)の短縮が生じ得る。
384ウェルマイクロタイタープレートにおいて、各種濃度の試験物質を含むエタノール/水混合物(1:1)0.7μL、ヒトトロンボモジュリンの溶液(最終濃度10nM)1.7μLおよびヒト組織プラスミノゲン活性化因子の溶液(Actilyse(登録商標)、最終濃度3nM)1.7μLを、ヒト血漿(German Red Cross、当該試験では90%血漿に相当)63μLに加える。最初に、37℃で組織因子含有溶液(0.2M塩化カルシウム溶液で1:100希釈したRecombiplastin 2G)3.5μLを加えることによって凝血を開始する。次に、1分間隔での濁度測定(405nmでのUV吸収測定)を直ちに開始する。血栓溶解時間を、最大吸収から基底線に戻るのに要する時間として計算する。
b)抗血栓活性の測定(イン・ビボ)
b.1)動静脈シャントおよび出血モデル(combiモデルラット)
体重300から350gの絶食雄ラット(系統:HSDCPB:WU)に、イナクチン(150から180mg/kg)を用いて麻酔を施す。Christopher N. Berry et al., Br. J. Pharmacol. (1994), 113, 1209−1214によって記載の方法に従って、動静脈シャントで血栓形成を開始する。このために、左頸静脈および右頸動脈を露出させる。長さ10cmを有するポリエチレン管(PE60)を用いる体外シャントによって、その二つの血管をつなぐ。中央で、このポリエチレン管を、ループを形成するように配列された粗面化ナイロン糸を含む長さ3cmを有する別のポリエチレン管(PE160)に取り付けて、血栓形成性表面を形成する。体外循環を15分間維持する。次に、シャントを取り出し、血栓が付着したナイロン糸を直ちに秤量する。実験を開始する前に、ナイロン糸自体の重量を測定する。
b.1)動静脈シャントおよび出血モデル(combiモデルラット)
体重300から350gの絶食雄ラット(系統:HSDCPB:WU)に、イナクチン(150から180mg/kg)を用いて麻酔を施す。Christopher N. Berry et al., Br. J. Pharmacol. (1994), 113, 1209−1214によって記載の方法に従って、動静脈シャントで血栓形成を開始する。このために、左頸静脈および右頸動脈を露出させる。長さ10cmを有するポリエチレン管(PE60)を用いる体外シャントによって、その二つの血管をつなぐ。中央で、このポリエチレン管を、ループを形成するように配列された粗面化ナイロン糸を含む長さ3cmを有する別のポリエチレン管(PE160)に取り付けて、血栓形成性表面を形成する。体外循環を15分間維持する。次に、シャントを取り出し、血栓が付着したナイロン糸を直ちに秤量する。実験を開始する前に、ナイロン糸自体の重量を測定する。
出血時間を測定するため、シャント循環の開放後直ちに、ラットの尾先端を、かみそり刃を用いて3mmだけ断尾する。次に、その尾を37℃の温度に維持した生理食塩水に入れ、切断部からの出血を15分間にわたり観察する。測定するものは、出血が少なくとも30秒間停止するまでの時間(初期出血時間)、15分間における合計出血時間(累積出血時間)および回収されたヘモグロビンの光度測定による血液損失量である。
体外循環の設置および断尾の前に、単一ボラスとしてまたはボラスとそれに続く連続輸液による対側頸静脈から静脈注射で、または咽頭管を用いて経口的に、覚醒時の動物に試験物質を投与する。
b.2)塩化鉄(II)損傷および出血モデル(combiモデルII、ラット)
体重300gから325gの雄ラット(系統:HsdRCCHan:Wist)に、イナクチン(180mg/kg)腹腔内投与によって麻酔を施す。頸動脈で塩化鉄(II)を用いて血栓形成を誘発する。このために、右頸動脈を露出させる。次に、流量プローブヘッドを取り付け、血流を10分間記録する。動脈および周囲を排液する。パラフィルム(10×8mm)および濾紙(10×6mmヒダ付き)を頸動脈下に置き、塩化鉄(II)溶液(塩化鉄(II)・4水和物試薬+99%、Sigma、5%水溶液を調製する。)20μLで濡らす。濾紙小片を頸動脈頂部に置き、やはり塩化鉄(II)溶液で濡らす。このようにして準備した頸動脈を、スワッブで覆い、5分間放置する。パラフィルムおよび濾紙を外し、動脈を生理塩化ナトリウム溶液で洗う。流量プローブヘッドを再度取り付け、血流を30分間記録する。次に、測定を停止し、頸動脈の露出部分を組織クランプで摘み、切除する。血管内にある血栓を、ピンセットを用いて血管から摘出し、直ちに秤量する。
体重300gから325gの雄ラット(系統:HsdRCCHan:Wist)に、イナクチン(180mg/kg)腹腔内投与によって麻酔を施す。頸動脈で塩化鉄(II)を用いて血栓形成を誘発する。このために、右頸動脈を露出させる。次に、流量プローブヘッドを取り付け、血流を10分間記録する。動脈および周囲を排液する。パラフィルム(10×8mm)および濾紙(10×6mmヒダ付き)を頸動脈下に置き、塩化鉄(II)溶液(塩化鉄(II)・4水和物試薬+99%、Sigma、5%水溶液を調製する。)20μLで濡らす。濾紙小片を頸動脈頂部に置き、やはり塩化鉄(II)溶液で濡らす。このようにして準備した頸動脈を、スワッブで覆い、5分間放置する。パラフィルムおよび濾紙を外し、動脈を生理塩化ナトリウム溶液で洗う。流量プローブヘッドを再度取り付け、血流を30分間記録する。次に、測定を停止し、頸動脈の露出部分を組織クランプで摘み、切除する。血管内にある血栓を、ピンセットを用いて血管から摘出し、直ちに秤量する。
出血時間を測定するため、損傷および流量プローブヘッドの再設置後、ラットの尾先端をカミソリ刃を用いて3mmだけ断尾する。次に、その尾を温度37℃に維持した水に入れ、切除部からの出血を15分間にわたり観察する。測定するのは、出血が少なくとも30秒間停止するまでの時間(初期出血時間)、15分間における合計出血時間(累積出血時間)および回収されたヘモグロビンの光度測定による失血量である。
実験開始直前に単一ボラスとして頸静脈から静脈注射でまたはボラス(開始前)とそれに続く連続注入で試験物質を投与する。
b.3)ウサギ静脈潅流および出血モデル(combiモデルウサギ)
体重2.8から3.4kgの雄ニュージーランドウサギに、筋肉ケタミン/ロンプンボラス注射を用いて麻酔を施す。動物を、手術に必要な場所で剃毛する。連続注入の麻酔薬(ケタミン/ロンプン)を、留置カテーテルを用いて左耳介静脈から投与する。左および右大腿静脈ならびに右大腿動脈に、ポリエチレン管(PE50)でカテーテル挿入する。次に、血管へのストレスおよび損傷ができるだけ小さくなるように、そして血管に脂肪がそれ以上存在しないように、頸静脈を注意深く露出させる。流量を測定するための好適な装置(Powerlab、流量プローブヘッドを搭載したTransonic TS420)を用い、頸静脈での血流を記録する(Lab Chartソフトウェア)。実験開始前に、クエン酸処理した血液1.4mLを2回、大腿動脈を介してウサギから採取し、耳介辺縁での基底線出血時間を求める。10分間にわたり頸静脈からの一定の血流があったら(準備後の血管の完全な再生)、血管の2cm部分を小型血管クランプを用いて摘む。シャーレで、先に採取したクエン酸処理血(300μL)を塩化カルシウム(0.25M、90μL)およびトロンビン(25U/mL、60μL)と混合する。血液/塩化カルシウム/トロンビン混合物180μLを1mL注射器で迅速に抜き取り、27Gカニューレにより、血管の摘んだ部分に注射する。注射部位はピンセットで1分間摘んで、血液が逃げられないようにする。血栓注射から2分後、左大腿静脈カテーテルを介してボラスおよび注入として試験物質を投与する。血栓注射から14分後、組織プラスミノゲン活性化因子を、右大腿静脈でボラスおよび注入(Actilyse(登録商標)、20μg/kgボラスおよび150μg/kg/h注入)として投与する。血栓注射から15分後、鬱血を開放し、流量プローブヘッドを取り付ける。血管における血流を120分間記録し、その間、温0.9%塩化ナトリウム水溶液で血管を濡れた状態に維持する。105分間の再潅流後、耳出血時間を再度求める。実験終了後、120分間の再潅流後、クエン酸処理血1.4mLを採取し、T61 1.5mLのボラス注射によって無痛で動物を屠殺し、頸静脈における血栓の重量を求める。実験前後に採取した血液を用いて血漿を得て、エクス・ビボ凝固時間を求める。
体重2.8から3.4kgの雄ニュージーランドウサギに、筋肉ケタミン/ロンプンボラス注射を用いて麻酔を施す。動物を、手術に必要な場所で剃毛する。連続注入の麻酔薬(ケタミン/ロンプン)を、留置カテーテルを用いて左耳介静脈から投与する。左および右大腿静脈ならびに右大腿動脈に、ポリエチレン管(PE50)でカテーテル挿入する。次に、血管へのストレスおよび損傷ができるだけ小さくなるように、そして血管に脂肪がそれ以上存在しないように、頸静脈を注意深く露出させる。流量を測定するための好適な装置(Powerlab、流量プローブヘッドを搭載したTransonic TS420)を用い、頸静脈での血流を記録する(Lab Chartソフトウェア)。実験開始前に、クエン酸処理した血液1.4mLを2回、大腿動脈を介してウサギから採取し、耳介辺縁での基底線出血時間を求める。10分間にわたり頸静脈からの一定の血流があったら(準備後の血管の完全な再生)、血管の2cm部分を小型血管クランプを用いて摘む。シャーレで、先に採取したクエン酸処理血(300μL)を塩化カルシウム(0.25M、90μL)およびトロンビン(25U/mL、60μL)と混合する。血液/塩化カルシウム/トロンビン混合物180μLを1mL注射器で迅速に抜き取り、27Gカニューレにより、血管の摘んだ部分に注射する。注射部位はピンセットで1分間摘んで、血液が逃げられないようにする。血栓注射から2分後、左大腿静脈カテーテルを介してボラスおよび注入として試験物質を投与する。血栓注射から14分後、組織プラスミノゲン活性化因子を、右大腿静脈でボラスおよび注入(Actilyse(登録商標)、20μg/kgボラスおよび150μg/kg/h注入)として投与する。血栓注射から15分後、鬱血を開放し、流量プローブヘッドを取り付ける。血管における血流を120分間記録し、その間、温0.9%塩化ナトリウム水溶液で血管を濡れた状態に維持する。105分間の再潅流後、耳出血時間を再度求める。実験終了後、120分間の再潅流後、クエン酸処理血1.4mLを採取し、T61 1.5mLのボラス注射によって無痛で動物を屠殺し、頸静脈における血栓の重量を求める。実験前後に採取した血液を用いて血漿を得て、エクス・ビボ凝固時間を求める。
血液流量/時間曲線下面積(AUC)を計算し、実験前の血流および時間(120分)から計算される最大達成可能面積と関連付ける。組織プラスミノゲン活性化因子単独で得られる面積を、個々の物質もしくは用量を用いて得られる面積から減算する。得られる面積は、試験物質による再潅流改善の尺度である。
c)薬物動態の測定
c.1)試験物質の静脈投与後の薬物動態
雄Wistarラットに麻酔を施し、頸静脈にカテーテルを設置する。翌日、所定用量の試験物質を、尾静脈への注射によって液剤として投与する。7時間の期間をかけて(9の時間点)、カテーテルで採血を行う。
c.1)試験物質の静脈投与後の薬物動態
雄Wistarラットに麻酔を施し、頸静脈にカテーテルを設置する。翌日、所定用量の試験物質を、尾静脈への注射によって液剤として投与する。7時間の期間をかけて(9の時間点)、カテーテルで採血を行う。
所定用量の試験物質を、15分間注入として橈側皮静脈を介して液剤として雌ビーグル犬に投与する。7時間の期間をかけて(12の時間点)、橈側皮静脈でのカテーテルで採血を行う。
その血液をヘパリン管中で遠心する。タンパク質を沈澱させるため、アセトニトリルを加え、血漿サンプルを遠心する。LC/MS−MSにより、上清中の試験物質を定量する。測定した試験物質血漿濃度を用いて、AUC(血漿濃度/時間曲線下面積)、Vss(分布体積)、Cmax(投与後の血漿中の試験物質の最高濃度)、t1/2(半減期)およびCL(血漿からの試験物質の全クリアランス)などの薬物動態パラメータを計算する。血液クリアランスを計算するため、試験物質を血液中でインキュベートすることで、血液/血漿分布を測定する。遠心によって血漿を除去した後、LC/MS−MSによって血漿中の試験物質の濃度を測定する。
c.2)試験物質の経口投与後の薬物動態
雄Wistarラットに麻酔を施し、頸静脈にカテーテルを設置する。翌日、所定用量の試験物質を経口投与する。24時間の期間をかけて(9の時間点)、カテーテルで採血を行う。
雄Wistarラットに麻酔を施し、頸静脈にカテーテルを設置する。翌日、所定用量の試験物質を経口投与する。24時間の期間をかけて(9の時間点)、カテーテルで採血を行う。
所定用量の試験物質を、雌ビーグル犬に経口投与する。24時間の期間をかけて(9の時間点)、橈側皮静脈でのカテーテルで採血を行う。
その血液をヘパリン管中で遠心する。タンパク質を沈澱させるため、アセトニトリルを加え、血漿サンプルを遠心する。LC/MS−MSにより、上清中の試験物質を定量する。測定した試験物質血漿濃度を用いて、AUC(血漿濃度/時間曲線下面積)、Cmax(投与後の血漿中の試験物質の最高濃度)、t1/2(半減期)およびF(生物学的利用能)などの薬物動態パラメータを計算する。
c.3)Caco−2透過性アッセイ
消化管を通過する透過性を予測するために、確立されたイン・ビトロシステムを用いて、Caco−2細胞単層を通過する試験物質のイン・ビトロ透過性を測定する[1]。CaCo−2細胞(ACC番号169、DSMZ、Deutsche Sammlung von Mikroorganismen und Zellkulturen, Brunswick, Germany)を24ウェルプレートに播き、14から16日間培養する。試験物質をDMSOに溶かし、希釈して輸送緩衝液(HBSS、ハンクス緩衝塩液、Gibco/Invitrogen、グルコース(最終濃度19.9mM)およびHEPES(最終濃度9.8mM)を補給)中2μMの濃度とする。頂端から側底までの透過性(PappA−B)を求めるため、頂端側に試験物質を加え、輸送緩衝液を細胞単層の側底側で加える。側底から頂端への透過性(PappB−A)を求めるため、試験物質を側底側に加え、輸送緩衝液を細胞単層の頂端側で加える。実験開始時に、サンプルをドナーコンパートメントから取って、物質収支を求める。37℃で2時間のインキュベーション時間後、二つのコンパートメントからサンプルを採取した。LC−MS/MSによってサンプルを定量し、透過性係数を計算した。各細胞単層について、Lucifer Yellowの透過性を求めて、細胞単層の完全性を確認した。各試験において、アテノロール(低透過性のマーカー)およびスルファサラジン(能動排泄のマーカー)の透過性も求めて、細胞の性質を調べる。
消化管を通過する透過性を予測するために、確立されたイン・ビトロシステムを用いて、Caco−2細胞単層を通過する試験物質のイン・ビトロ透過性を測定する[1]。CaCo−2細胞(ACC番号169、DSMZ、Deutsche Sammlung von Mikroorganismen und Zellkulturen, Brunswick, Germany)を24ウェルプレートに播き、14から16日間培養する。試験物質をDMSOに溶かし、希釈して輸送緩衝液(HBSS、ハンクス緩衝塩液、Gibco/Invitrogen、グルコース(最終濃度19.9mM)およびHEPES(最終濃度9.8mM)を補給)中2μMの濃度とする。頂端から側底までの透過性(PappA−B)を求めるため、頂端側に試験物質を加え、輸送緩衝液を細胞単層の側底側で加える。側底から頂端への透過性(PappB−A)を求めるため、試験物質を側底側に加え、輸送緩衝液を細胞単層の頂端側で加える。実験開始時に、サンプルをドナーコンパートメントから取って、物質収支を求める。37℃で2時間のインキュベーション時間後、二つのコンパートメントからサンプルを採取した。LC−MS/MSによってサンプルを定量し、透過性係数を計算した。各細胞単層について、Lucifer Yellowの透過性を求めて、細胞単層の完全性を確認した。各試験において、アテノロール(低透過性のマーカー)およびスルファサラジン(能動排泄のマーカー)の透過性も求めて、細胞の性質を調べる。
文献:Artursson, P. and Karlsson, J. (1991). Correlation between oral drug absorption in humans and apparent drug permeability coefficients in human intestinal epithelial (Caco−2) cells. Biochem. Biophys.175 (3), 880−885.
c.4)肝細胞でのイン・ビトロクリアランス測定
新鮮な初代肝細胞でのインキュベーションを、振盪しながら改造Janus(登録商標)ロボット(Perkin Elmer)で合計容量1.5mLで37℃にて実施する。そのインキュベーション液は代表的には、100万個の生存肝臓細胞、約1μmの基質および0.05Mリン酸カリウム緩衝液(pH=7.4)を含む。インキュベーション液における最終ACN濃度は、≦1%である。
c.4)肝細胞でのイン・ビトロクリアランス測定
新鮮な初代肝細胞でのインキュベーションを、振盪しながら改造Janus(登録商標)ロボット(Perkin Elmer)で合計容量1.5mLで37℃にて実施する。そのインキュベーション液は代表的には、100万個の生存肝臓細胞、約1μmの基質および0.05Mリン酸カリウム緩衝液(pH=7.4)を含む。インキュベーション液における最終ACN濃度は、≦1%である。
少量サンプル125μLずつを、2、10、20、30、50、70および90分後にインキュベーション液から抜き取り、96ウェルフィルタープレート(0.45μm低結合性親水性PTFE;Millipore:MultiScreen Solvinert)に移し入れる。これらのそれぞれが、反応を停止するためにACN 250μLを含む。遠心後、濾液をMS/MS(代表的にはAPI3000)によって分析する。
下記方程式を用いて、物質分解の半減期から、イン・ビボクリアランスを計算する。
CL′intrinsic[mL/(分・kg)]=(0.693/イン・ビトロt1/2[分])×(肝臓重量[肝臓g/体重kg])×(細胞数[1.1・×108]/肝臓重量[g])/(細胞数[1×106]/インキュベーション体積[mL])
下記方程式により、遊離画分(「非制限の良好撹拌モデル」)を考慮せずにCLbloodを計算する。
下記方程式により、遊離画分(「非制限の良好撹拌モデル」)を考慮せずにCLbloodを計算する。
CLblood良好撹拌[L/(h・kg)]=(QH[L/(h・kg)]×CL′intrinsic[L/(h・kg)])/(QH[L/(h・kg)]+CL′intrinsic[L/(h・kg)])
計算に用いた動物種特異的外挿係数を、下記の表4にまとめてある。
計算に用いた動物種特異的外挿係数を、下記の表4にまとめてある。
肝抽出に基づく最大可能生物学的利用能を説明するFmax値を下記のように計算する。
Fmax良好撹拌[%]=(1−(CLblood良好撹拌[L/(h・kg)]/QH[L/(h・kg)]))×100
c.5)CYP阻害試験
ヒト身体のシトクロムP450(CYP)類に対する活性化合物の阻害特性には、ほとんどの処方薬がこれらの酵素によって分解(代謝)されることから、広い臨床的効果(薬剤相互作用)があり得る。これには特に、1Aおよび2CファミリーのCYPアイソザイム、CYP2D6ならびに、ほぼ50%の割合でCYP3A4が関与する。これらの可能な薬剤相互作用(薬剤−薬剤相互作用、DDI)を防止または低減するため、物質がヒトにおいてCYP1A2、CYP2C8、CYP2C9、CYP2D6およびCYP3A4を阻害できる能力を、ヒト肝臓ミクロゾーム(複数の個人からの貯蔵物)を用いて調べる。これは、例えばフェナセチン、アモジアキン、ジクロフェナク、デキストロメトルファン、ミダゾラムおよびテストステロンなどの標準的な基質から形成されるCYPアイソフォーム特異的代謝物を測定することで行う。試験化合物の非存在下での標準基質のCYPアイソフォーム特異的代謝物生成の程度と比較して、6種類の異なる濃度の試験化合物(1.5μM、3.1μM、6.3μM、12.5μM、25μMおよび最大濃度としての50μMまたは0.6μM、1.3μM、2.5μM、5μM、10μMおよび最大濃度としての20μM)で阻害効果を調べ、相当するIC50値を計算する。例えば、フラフィリン、モンテルカスト、スルファフェナゾール、フルオキセチンおよびケトコナゾールなどのCYPアイソフォーム特異的標準阻害薬が、得られる結果の対照として使える。CYP3A4に対する可能な機序に基づく阻害薬(MBI)の指標を得るため、ヒト肝臓ミクロゾームを、その阻害薬存在下にインキュベートして調べてから、30分後にCYP3A4の標準物質としてのミダゾラムもしくはテストステロンを添加する。前インキュベーションを行わない混合物と比較することで得られるIC50における低下を、機序に基づく阻害の指標として使える。ミベフラジルが陽性対照として使える。
c.5)CYP阻害試験
ヒト身体のシトクロムP450(CYP)類に対する活性化合物の阻害特性には、ほとんどの処方薬がこれらの酵素によって分解(代謝)されることから、広い臨床的効果(薬剤相互作用)があり得る。これには特に、1Aおよび2CファミリーのCYPアイソザイム、CYP2D6ならびに、ほぼ50%の割合でCYP3A4が関与する。これらの可能な薬剤相互作用(薬剤−薬剤相互作用、DDI)を防止または低減するため、物質がヒトにおいてCYP1A2、CYP2C8、CYP2C9、CYP2D6およびCYP3A4を阻害できる能力を、ヒト肝臓ミクロゾーム(複数の個人からの貯蔵物)を用いて調べる。これは、例えばフェナセチン、アモジアキン、ジクロフェナク、デキストロメトルファン、ミダゾラムおよびテストステロンなどの標準的な基質から形成されるCYPアイソフォーム特異的代謝物を測定することで行う。試験化合物の非存在下での標準基質のCYPアイソフォーム特異的代謝物生成の程度と比較して、6種類の異なる濃度の試験化合物(1.5μM、3.1μM、6.3μM、12.5μM、25μMおよび最大濃度としての50μMまたは0.6μM、1.3μM、2.5μM、5μM、10μMおよび最大濃度としての20μM)で阻害効果を調べ、相当するIC50値を計算する。例えば、フラフィリン、モンテルカスト、スルファフェナゾール、フルオキセチンおよびケトコナゾールなどのCYPアイソフォーム特異的標準阻害薬が、得られる結果の対照として使える。CYP3A4に対する可能な機序に基づく阻害薬(MBI)の指標を得るため、ヒト肝臓ミクロゾームを、その阻害薬存在下にインキュベートして調べてから、30分後にCYP3A4の標準物質としてのミダゾラムもしくはテストステロンを添加する。前インキュベーションを行わない混合物と比較することで得られるIC50における低下を、機序に基づく阻害の指標として使える。ミベフラジルが陽性対照として使える。
手順:試験化合物(阻害薬候補剤として)存在下でのヒト肝臓ミクロゾームとの標準基質のインキュベーション液(14から100μg/mL)を、作業台(Tecan, Genesis;Hamiltion, MICROLAB STARLET)上、96ウェルプレートにおいて37℃で行う。インキュベーション時間は10から15分間である。好ましくは、試験化合物をアセトニトリルに溶かす(1.0、2.0または2.5、5.0mM原液)。NADP+、EDTA、グルコース6−リン酸およびグルコース6−リン酸デヒドロゲナーゼのリン酸緩衝液(pH7.4)中の原液、試験化合物、そして標準基質およびヒト肝臓ミクロゾームのリン酸緩衝液(pH7.4)中溶液の連続添加によって96ウェルプレートを準備する。合計体積は200μLである。96ウェルプレートに、標準阻害薬を含むおよびそれを含まない相当する対照インキュベーション液も配置する。個々のインキュベーション時間後、好適な内部標準を含むアセトニトリル100μLを加えることでインキュベーションを停止する。沈澱したタンパク質を遠心によって除去する(3000rpm、10分間、10℃)。得られた個々のプレートの上清をプレート上で合わせ、LC−MS/MSによって分析する。得られた測定データから、IC50値を得て、それを用いて、試験化合物の阻害能力を評価する。
c.6)初代ヒト肝細胞での薬剤分解性シトクロム酵素(CYP)の誘発を測定するための細胞イン・ビトロ試験
酵素誘導は、活性化合物の広く安全な使用に支障をきたし得る薬剤の望ましくない特性である。酵素誘導により、肝臓での薬剤の分解(代謝)が促進される。酵素誘導物質および例えば免疫抑制剤、凝固剤または避妊薬などの他の医薬を併せて摂取すると、薬剤が完全に無効となる可能性がある。
酵素誘導は、活性化合物の広く安全な使用に支障をきたし得る薬剤の望ましくない特性である。酵素誘導により、肝臓での薬剤の分解(代謝)が促進される。酵素誘導物質および例えば免疫抑制剤、凝固剤または避妊薬などの他の医薬を併せて摂取すると、薬剤が完全に無効となる可能性がある。
この検討の目的は、この望ましくない薬剤相互作用を持たない物質を提供することにある。長期培養液中の一次ヒト肝細胞を用いて、酵素誘導剤を確認する。細胞を培養するため、肝細胞をコラーゲンI層上に蒔き(密度100000細胞/cm2)、次に、増殖させている細胞を第2のコラーゲン層で覆う(サンドイッチ法)(Kern A, Bader A, Pichlmayr R, and Sewing KF, Biochem Pharmacol., 54, 761−772(1997))。肝臓酵素の調節に対する試験物質の効果を知るため、長期培養で数日間にわたり、肝細胞を活性化合物とともにインキュベートする。
アッセイ手順:2日間の再生期の後、細胞を、ウィリアムス培地E、10%FCS、プレドニゾロン、インシュリン、グルカゴンおよびL−グルタミン、ペニシリンおよびストレプトマイシン中、試験物質で処理する。このために、アセトニトリルまたはメタノール中1mg/mLの濃度を有する活性化合物の原液を調製し、細胞培地での8希釈段階(1:3)でピペット採取して細胞培地に加え、それを細胞インキュベータ(96%大気湿度、5体積%二酸化炭素、37℃)で約5日間インキュベートする。細胞培地は1日1回取り替える。このインキュベーション期間後、細胞培地をシトクロムP450(CYP)特異的基質とともにインキュベートして、肝臓酵素CYP1A2、CYP3A4、CYP2B6およびCYP2C19の活性を測定する。そうして停止したサンプルを、直接分析するか、分析時まで−20℃で保存する。
このために、細胞培養の培地について、好適なC18逆相カラムならびにアセトニトリルおよび10mMギ酸アンモニウムの可変(variable)混合物を用いてクロマトグラフィー(HPLC−MS/MS)を行う。
質量分析データは、基質代謝を定量するのに使用でき、それから誘導して、肝臓酵素活性を計算するのに使える。肝臓酵素調節に関して好ましくない特性を有する活性化合物については、それ以上調べない。
C)医薬組成物の作業例
本発明による物質は、下記のように医薬製剤に変換することができる。
本発明による物質は、下記のように医薬製剤に変換することができる。
錠剤:
組成:
実施例1の化合物100mg、ラクトース(1水和物)50mg、トウモロコシデンプン50mg、ポリビニルピロリドン(PVP25)(BASF, Germanyから)10mgおよびステアリン酸マグネシウム2mg。
組成:
実施例1の化合物100mg、ラクトース(1水和物)50mg、トウモロコシデンプン50mg、ポリビニルピロリドン(PVP25)(BASF, Germanyから)10mgおよびステアリン酸マグネシウム2mg。
錠剤重量212mg。直径8mm、曲率半径12mm。
製造:
実施例1の化合物、ラクトースおよびデンプンの混合物を、5%強度PVP水溶液(m/m)で造粒する。顆粒を乾燥させ、次いで、ステアリン酸マグネシウムと5分間混和する。この混合物を従来の打錠機で圧縮する(錠剤の形態については上記を参照)。
実施例1の化合物、ラクトースおよびデンプンの混合物を、5%強度PVP水溶液(m/m)で造粒する。顆粒を乾燥させ、次いで、ステアリン酸マグネシウムと5分間混和する。この混合物を従来の打錠機で圧縮する(錠剤の形態については上記を参照)。
経口懸濁液:
組成:
実施例1の化合物1000mg、エタノール(96%)1000mg、Rhodigel(キサンタンガム)(FMC, USAから)400mgおよび水99g。
組成:
実施例1の化合物1000mg、エタノール(96%)1000mg、Rhodigel(キサンタンガム)(FMC, USAから)400mgおよび水99g。
経口懸濁液10mLは、本発明による化合物の単回用量100mgに相当する。
製造:
Rhodigelをエタノールに懸濁させ、実施例1の化合物を懸濁液に加える。撹拌しながら水を加える。Rhodigelの膨潤が完了するまで、混合物を約6時間撹拌する。
Rhodigelをエタノールに懸濁させ、実施例1の化合物を懸濁液に加える。撹拌しながら水を加える。Rhodigelの膨潤が完了するまで、混合物を約6時間撹拌する。
静脈注射液:
組成:
実施例1の化合物1mg、ポリエチレングリコール400 15gおよび注射用水250g。
組成:
実施例1の化合物1mg、ポリエチレングリコール400 15gおよび注射用水250g。
製造:
実施例1の化合物を、水中で撹拌することで、ポリエチレングリコール400とともに溶解させる。その溶液を濾過(孔径0.22μm)によって滅菌し、加熱滅菌した注入瓶中に無菌条件下で分配する。後者を注入ストッパーおよび圧着キャップで密閉する。
実施例1の化合物を、水中で撹拌することで、ポリエチレングリコール400とともに溶解させる。その溶液を濾過(孔径0.22μm)によって滅菌し、加熱滅菌した注入瓶中に無菌条件下で分配する。後者を注入ストッパーおよび圧着キャップで密閉する。
Claims (14)
- 下記式の化合物または該化合物の塩、該化合物の溶媒和物もしくは該化合物の塩の溶媒和物。
R1は、下記式の基:
*は、カルボニル基への結合箇所であり、
Xは、酸素原子、硫黄原子またはCH−R6を表し、
R6は、水素またはヒドロキシを表し、
R2は、水素、アミノカルボニル、C1−C6−アルキル、C3−C6−シクロアルキルまたはフェニルを表し、
アルキルおよびシクロアルキルはヒドロキシ、メトキシ、シアノ、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、メチルスルホニル、ジフルオロメトキシおよびトリフルオロメトキシからなる群から選択される置換基によって置換されていても良く、
または
アルキルおよびシクロアルキルは、1から3個のフッ素置換基によって置換されていても良く、
R3は、水素またはC1−C4−アルキルを表し、
または
R2およびR3がそれらが結合している炭素原子とともに、シクロブチル環、シクロブチル環またはシクロペンチル環を形成しており、
前記シクロブチル環および前記シクロペンチル環は、ヒドロキシ置換基によって置換されていても良く、
R4は、水素またはC1−C6−アルキルを表し、
アルキルは、ヒドロキシ置換基によって置換されていても良く、
または
アルキルは1から3個のフッ素置換基によって置換されていても良く、
R5は、C1−C4−アルキルを表し、
または
R4およびR5がそれらが結合している炭素原子とともに、シクロプロピル環、シクロブチル環またはシクロペンチル環を形成しており、
前記シクロブチル環および前記シクロペンチル環は、ヒドロキシ置換基によって置換されていても良く、
R7は、水素またはC1−C6−アルキルを表し、
アルキルは、シアノ、ヒドロキシおよびメトキシからなる群から選択される1個の置換基によって置換されていても良く、
または
アルキルは1から3個のフッ素置換基によって置換されていても良く、
R8は、水素を表し、
R9は、水素またはC1−C6−アルキルを表し、
アルキルは、ヒドロキシおよびシアノからなる群から選択される1個の置換基によって置換されていても良く、
または
アルキルは1から3個のフッ素置換基によって置換されていても良く、
R10は、水素を表し、
R11は、C1−C4−アルキルを表し、
アルキルは、ヒドロキシ置換基によって置換されていても良く、
R12は、水素またはC1−C4−アルキルを表し、
または
R11およびR12がそれらが結合している炭素原子とともに、シクロプロピル環、シクロブチル環またはシクロペンチル環を形成しており、
前記シクロブチル環および前記シクロペンチル環は、ヒドロキシ置換基によって置換されていても良く、
R13は、ヒドロキシメチルまたはヒドロキシエチルを表し、
R14は、メトキシまたはエトキシを表し、
メトキシおよびエトキシは、重水素およびフッ素からなる群から選択される1から3個の置換基によって置換されていても良く、
R15は、水素、メチルまたはフルオロメチルを表す。] - R1が、下記式の基:
*が、カルボニル基への結合箇所であり、
Xが、酸素原子またはCH−R6を表し、
R6が、水素を表し、
R2が、アミノカルボニル、C1−C4−アルキルまたはC3−C6−シクロアルキルを表し、
アルキルおよびシクロアルキルがヒドロキシ、メトキシおよびヒドロキシカルボニルからなる群から選択される置換基によって置換されていても良く、
または
アルキルは1から3個のフッ素置換基によって置換されていても良く、
R3が、水素またはC1−C4−アルキルを表し、
または
R2およびR3がそれらが結合している炭素原子とともに、シクロブチル環を形成しており、
前記シクロブチル環が、ヒドロキシ置換基によって置換されていても良く、
R4が、水素またはC1−C4−アルキルを表し、
アルキルが、ヒドロキシ置換基によって置換されていても良く、
R5が、C1−C4−アルキルを表し、
R7が、C1−C4−アルキルを表し、
アルキルが、メトキシ置換基によって置換されていても良く、
R8が、水素を表し、
R9が、C1−C4−アルキルを表し、
R10が、水素を表し、
R11が、C1−C4−アルキルを表し、
R12が、水素を表し、
または
R11およびR12がそれらが結合している炭素原子とともに、シクロプロピル環を形成しており、
R13が、ヒドロキシメチルを表し、
R14が、エトキシを表し、
エトキシが、重水素およびフッ素からなる群から選択される1から3個の置換基によって置換されていても良く、
R15が、水素、メチルまたはフルオロメチルを表す請求項1に記載の化合物、
または該化合物の塩、該化合物の溶媒和物もしくは該化合物の塩の溶媒和物。 - R1が、下記式の基:
*が、カルボニル基への結合箇所であり、
Xが、酸素原子を表し、
R2が、C1−C4−アルキルまたはシクロブチルを表し、
アルキルが、ヒドロキシ置換基によって置換されており、
シクロブチルがヒドロキシ置換基によって置換されており、
R3が、水素を表し、
R4が、水素またはメチルを表し、
R5が、メチルを表し、
または
R2が、メチルを表し、
メチルが1から2個のフッ素置換基によって置換されていても良く、
R3が、水素またはメチルを表し、
R4が、C1−C4−アルキルを表し、
アルキルがヒドロキシ置換基によって置換されており、
R5が、メチルを表し、
または
R2およびR3がそれらが結合している炭素原子とともに、シクロブチル環を形成しており、
前記シクロブチル環がヒドロキシ置換基によって置換されており、
R4が、水素を表し、
R5が、メチルを表し、
R7が、メチルを表し、
R8が、水素を表し、
R15が、水素、メチルまたはフルオロメチルを表す請求項1および2のいずれか1項に記載の化合物、
または該化合物の塩、該化合物の溶媒和物もしくは該化合物の塩の溶媒和物。 - R1が、下記式の基:
*が、カルボニル基への結合箇所であり、
Xが、酸素原子を表し、
R2が、C1−C4−アルキルまたはシクロブチルを表し、
アルキルがヒドロキシ置換基によって置換されており、
シクロブチルがヒドロキシ置換基によって置換されており、
R3が、水素を表し、
R4が、水素またはメチルを表し、
R5が、メチルを表し、
または
R2が、メチルを表し、
メチルが、1から2個のフッ素置換基によって置換されていても良く、
R3が、水素またはメチルを表し、
R4が、C1−C4−アルキルを表し、
アルキルがヒドロキシ置換基によって置換されており、
R5が、メチルを表し、
または
R2およびR3がそれらが結合している炭素原子とともに、シクロブチル環を形成しており、
前記シクロブチル環がヒドロキシ置換基によって置換されており、
R4が、水素を表し、
R5が、メチルを表し、
R15が、水素、メチルまたはフルオロメチルを表す請求項1から3のいずれか1項に記載の化合物、
または該化合物の塩、該化合物の溶媒和物もしくは該化合物の塩の溶媒和物。 - 前記化合物が、
{2−[(3−クロロベンジル)アミノ]−8−メトキシ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−6−イル}[5−(3−ヒドロキシシクロブチル)−2−メチルモルホリン−4−イル]メタノン[ジアステレオマー3+ジアステレオマー4]
もしくは
{2−[(3−クロロベンジル)アミノ]−8−メトキシ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−6−イル}[(5R)−2−(2−ヒドロキシエチル)−2,5−ジメチルモルホリン−4−イル]メタノン[エナンチオマー的に純粋な異性体]
もしくは
(2−{[1−(3−クロロフェニル)−2−フルオロエチル]アミノ}−8−メトキシ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−6−イル)[5−(2−ヒドロキシエチル)−2−メチルモルホリン−4−イル]メタノン[エナンチオマー的に純粋な異性体2]
もしくは
(2−{[1−(3−クロロフェニル)−2−フルオロエチル]アミノ}−8−メトキシ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−6−イル)[(シス)−2−ヒドロキシ−7−メチル−8−オキサ−5−アザスピロ[3.5]ノナ−5−イル]メタノン[エナンチオマー的に純粋な異性体1]
もしくは
(2−{[1−(3−クロロフェニル)−2−フルオロエチル]アミノ}−8−メトキシ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−6−イル)[(シス)−2−ヒドロキシ−7−メチル−8−オキサ−5−アザスピロ[3.5]ノナ−5−イル]メタノン[エナンチオマー的に純粋な異性体2]
もしくは
{2−[(3−クロロベンジル)アミノ]−8−メトキシ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−6−イル}[(5R)−2−(2−ヒドロキシプロピル)−2,5−ジメチルモルホリン−4−イル]メタノン[エナンチオマー的に純粋な異性体]
もしくは
4−({2−[(3−クロロベンジル)アミノ]−8−メトキシ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−6−イル}カルボニル)−3−メチル−1,4−ジアザビシクロ[4.2.0]オクタン−2−オン[エナンチオマー的に純粋な異性体]
である請求項1に記載の化合物、
または該化合物の塩、該化合物の溶媒和物もしくは該化合物の塩の溶媒和物。 - 疾患の治療および/または予防のための請求項1から6のいずれか1項に記載の化合物。
- 疾患の治療および/または予防のための医薬を製造するための請求項1から6のいずれか1項に記載の化合物の使用。
- 血栓塞栓障害の治療および/または予防のための医薬を製造するための請求項1から6のいずれか1項に記載の化合物の使用。
- 急性冠症候群(ACS)、静脈血栓塞栓症、静脈血栓症、特に深部下肢静脈および腎臓静脈でのもの、肺塞栓症、脳卒中の治療および/または予防および/または外科的介入の関連での、特に癌患者における外科的介入の関連での血栓症予防のための医薬を製造するための請求項1から6のいずれか1項に記載の化合物の使用。
- 不活性で無毒性の医薬として好適な賦形剤と組み合わせて請求項1から6のいずれか1項に記載の化合物を含む医薬。
- 血栓塞栓障害の治療および/または予防のための請求項12に記載の医薬。
- 治療上有効量の少なくとも一つの請求項1から6のいずれか1項に記載の化合物、請求項12に記載の医薬、または請求項9、10もしくは11に従って得られる医薬を投与することによる、ヒトおよび動物での血栓塞栓障害の治療方法。
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