WO2014029333A1

WO2014029333A1 - 取代的噁唑烷酮化合物和包含该化合物的药物组合物及其用途

Info

Publication number: WO2014029333A1
Application number: PCT/CN2013/081952
Authority: WO
Inventors: 吕彬华; 李成伟; 曹本文
Original assignee: 苏州泽璟生物制药有限公司
Priority date: 2012-08-21
Filing date: 2013-08-21
Publication date: 2014-02-27
Also published as: CN103626749A

Abstract

本发明涉及取代的噁唑烷酮化合物和包含该化合物的药物组合物及其用途。具体地，本发明公开了式（I）所示化合物及其制备方法，所述化合物具有优异的抑制因子Xa的活性和抗凝血作用，可用于治疗和/或预防血栓栓塞性疾病等。

Description

取代的噁唑垸酮化合物和包含该化合物的药物组合物及其用途技术领域

本发明属于医药领域具体地，本发明涉及一种取代的噁唑烷酮化合物和包含该化合物的药物组合物及其用途。背景技术

凝血过程是一套复杂的催化反应，牵涉至少 30种不同的蛋白酶。这些反应的最终结果是将可溶性的纤维蛋白原 (fibrinogen)转化为不可溶的纤维蛋白 (fibrin), 纤维蛋白再与血小板一起形成稳定的血凝块，即血栓形成。血栓形成将会导致血栓栓塞性疾病 (如静脉血栓栓塞症 (venous thromboembolism, VTE), 粥状动脉栓塞症 (atherothrombosis, 斑块破裂引起的血栓）以及心因性脑中风 (cardioembolic stroke)等)。血栓栓塞性疾病发病率高，一旦形成，具有高的致死率和致残率。

凝血模式包括两种：外在 /内在路径模式和以细胞为基础的模式。其中，外在 /内在路径模式是将凝血过程的启动分为外在途径和内在途径。外在途径是启动凝血过程的主要步骤，之后透过内在途径相继成功活化第九因子 (Factor IX)和第十因子 (Factor X)。以细胞为基础的模式是透过辨认带有组织因子的血小板或细胞膜来活化特定的凝血因子。不论是在外在 /内在路径模式或是以细胞为基础的凝血模式，因子 Xa在凝血过程中都扮演着极关键的角色。

目前，市场上的抗凝血药物都存在一些缺点，如第一类抗凝血药物肝素不能口服给药，且没有选择性，从而导致出血的高风险，特别是可能引起脑出血和胃肠道出血；第二类抗凝血药维生素 K拮抗剂 (如华法林)由于非选择性地抑制肝脏中某些维生素 K依赖性凝血因子，导致起效缓慢，且同样存在出血的高风险以及较窄的治疗窗口，需要严格的个体调整和观察。

因此，非常有必要研发一种选择性或药效学性能更好的新型抗凝血药物。发明内容

本发明的目的是提供一类新型的具有凝血因子 Xa抑制活性的化合物，所述化合物可有效预防和 /或治疗血栓栓塞性疾病等。

在本发明第一方面中，提供了一种式 (I)所示的噁唑烷酮化合物或其药学上可接受的盐，或其晶型、水合物或溶剂合物：

其中， R¹为

其中， R⁷为氢、氟、氯、溴或、 C1-C4烷基；

R²为取代或未取代的选自下组的基团

(其中 *表示与苯环的连接点）其中，所述的取代指具有 1-3个选自下组的取代基：卤素、 C1-C4浣基、 OH;

R³和 R⁴各自独立地选自下组：氢、氘、氟、氯、羟基、氰基、氨基、 C1-C4烷基、 C1-C4 烷氧基、 C1-C4烷氧基 C1-C4烷基、 C1-C4烷氧基 C1-C4烷氧基、 C3-C6环烷基、 C3-C6环烷基 C1-C4烷氧基、 C3-C6环烷氧基、 C3-C6环烷氧基 C1-C4烷基或 C3-C6环烷氧基 C1-C4

R⁵和 R⁶各自独立地选自下组：氢、氘、氟、氯、羟基、氰基、氨基、 C1-C4烷基、 C1-C4 烷氧基、 C3-C6环烷基或 C3-C6环烷氧基；

其中上述烷基、烷氧基、环烷基、环烷氧基中的氢被羟基、 C1-C4烷基、 C1-C4烷氧基、一个或多个氘、或一个或多个氟所取代；

或者式 (I)中的一个或多个氢原子被氘原子所取代；

附加条件是当 R³、 R⁵和 R⁴为氢时， R⁶不为氢或氟 (或其他卤素)；以及

R³和 R⁵都为氢且 R⁴为氟、氯、氰基、三氟甲基或三氟甲氧基时， R⁶不为以下基团：氢、甲基、乙基、正丙基、甲氧基、乙氧基或甲氧基甲基。

在另一优选例中， R³和 R⁴不同时为氢。

在另一优选例中，当式 (I)中的一个或多个氢原子被氘原子所取代时，所述式 (I)化合物不包括含有以下基团的且 R³、 R⁴、 R⁵和 R⁶各自在另一优选例中，在另一优选例中，在另一优选例中，在另一优选例中，

在另一优选例中， R³和 R⁴各自独立地选自下组：氢、氘、氟、氯、羟基、氰基、氨基、 C1-C4烷氧基、 C1-C4烷氧基 C1-C4烷氧基、 C3-C6环烷氧基、 C3-C6环烷基 C1-C4烷氧基、 C3-C6环烷基或 C3-C6环烷氧基 C1-C4烷氧基；

R⁵和 R⁶各自独立地选自下组：氢、氘、氟、氯、羟基、氰基、氨基、 C1-C4烷氧基或 C3-C6环烷氧基；其中上述烷基、烷氧基、环烷基、环烷氧基中的氢被羟基、 C1-C4烷基、 C1-C4烷氧基、氘、或一个或多个氟所取代。在另一优选例中， R¹是

，且 R³和 R⁴各自独立地选自下组：氢、氘、氟、氯、羟基、氰基、氨基、 C1-C4烷氧基、 C1-C4烷氧基 C1-C4烷氧基、 C3-C6环烷氧基、 C3-C6环烷基 C1-C4烷氧基、 C3-C6环烷基或 C3-C6环烷氧基 C1-C4烷氧基； R⁵和 R⁶各自独立地选自下组：氢、氘、氟、氯、羟基、氰基、氨基、 C1-C4烷氧基或 C3-C6环烷氧基；其中上述烷基、烷氧基、环烷基、环烷氧基中的氢被羟基、 C1-C4烷基、 C1-C4烷氧基、一个或多个氘、或一个或多个氟所取代。

在

在另一优选例中，所述的化合物为实施例 1〜16制备的化合物。

在本发明第二方面中，提供了一种药物组合物的制备方法，其包括步骤：将药学上可接受的载体与本发明第一方面所述的噁唑烷酮化合物或其药学上可接受的盐，或其晶型、水合物或溶剂合物进行混合，从而形成药物组合物。

在本发明第三方面中，提供了一种药物组合物，其包含 (a)药学上可接受的载体和 (b)以本发明第一方面所述的噁唑烷酮化合物或其药学上可接受的盐，或其晶型、水合物或溶剂合物为活性成分。

在另一优选例中，所述活性成分的含量为 0.001〜99.99重量％，较佳地为 0.01〜99.9重量％或 0.1〜99重量％，更佳地为 1〜50重量％或 2〜40重量％。在另一优选例中，所述药物组合物还包含其它的治疗药物，其中所述的其它治疗药物选自下组：第二种因子 Xa抑制剂、抗凝剂、抗血小板剂、凝血酶抑制剂、溶血栓剂、纤维蛋白溶解剂、或其组合。

在本发明第四方面中，提供了一种本发明第一方面所述的噁唑烷酮化合物或其药学上可接受的盐，或其晶型、水合物或溶剂合物或如本发明第三方面所述的药物组合物的用途，其 (a) 用于制备抑制凝血因子 Xa(FXa)的药物组合物；（b) 用于制备用来治疗和 /或预防血栓栓塞疾病的药物组合物；和 /或（c) 用于阻止离体血液凝固。

在另一优选例中，血栓栓塞疾病包括动脉心血管血栓栓塞疾病、静脉血管血栓栓塞疾病、以及心脏的腔室中的血栓栓塞疾病。

在另一优选例中，所述的血栓栓塞疾病包括：急性冠状动脉综合症 (包括心肌梗塞，如第一心肌梗塞或再发性心肌梗塞、或心绞痛等)、中风、动脉硬化症 (如动脉粥样硬化等)、动脉栓塞、冠状动脉血栓形成、脑动脉血栓形成、周围动脉闭塞性疾病、短暂的局部缺血发作、静脉血栓形成 (如深部静脉血栓形成)、血栓性静脉炎、脑栓塞、肾栓塞、肺栓塞、肺动脉高压、或血管成形术或主动脉或冠状动脉分流术后的再阻塞和再变窄等。

在本发明第五方面中，提供了一种本发明第一方面所述的噁唑烷酮化合物或其药学上可接受的盐，或其晶型、水合物或溶剂合物的制备方法，其包括步骤：将式 (Π)化合物和式 (III) 化合物反应，从而形成式 (I)化合物；

或羟基 (优选为氯或溴)。

在另一优选例中，所述式 (Π)化合物按如下方法制得，所述方法包括步骤：

(1) 将式 (IV)化合物和式 (V)化合物反应，从而形成式 (VI)化合物；

(IV) (V) (VI)

(2) 将化合物 (VI)进行脱保护反应，从而得到式 (VII)化合物；

(VI) (VII)

(3) 将式 (VII)化合物的羟基转化成氨基，从而得到式 (Π)化合物;

(VII) (II)

其中， R²、 R³、 R⁴、 R⁵和 R⁶的定义同前， X表示卤素 (优选为氟、溴和碘)， P表示羟基保护基团 (优选为三苯基甲基、叔丁基二甲基硅基、二苯基甲基硅基、对甲氧基苄基、苄基、甲磺酰基或对甲苯磺酰基)。

应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文 (如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再累述。具体实施方式

本发明人通过长期而深入的研究，意外地发现了一类取代的噁唑烷酮化合物可有效地、选择性地抑制抗凝血因子 Xa，具有优异的抗凝血活性和抗血栓形成活性且具有较低的 IC₅₀ 和药代动力学性能。在此基础上，发明人完成了本发明。

术语

如本文所用，术语 " C1-C4烷基"表示具有 1至 4个碳原子的烷基，包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基等，优选甲基、乙基、正丙基和异丙基。

如本文所用，术语" C1-C4烷氧基 "表示具有 1至 4个碳原子的烷氧基，包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基等，优选甲氧基、乙氧基和正丙氧基。

如本文所用，术语" C3-C6环烷基 "表示具有 3至 6个碳原子的环烷基，包括环丙基、环丁基、环戊基和环己基。

如本文所用，术语 "C3-C6环烷氧基"表示具有 3至 6个碳原子的环烷氧基，包括环丙基氧基、环丁基氧基、环戊基氧基和环己基氧基。

如本文所用，术语 "卤素"是指氟、氯、溴、碘。

在可能表示 R¹和 R²的基团的式中，通过 *标记的线条终点不是碳原子或 CH₂基团，而是和 R¹或 R²连接的共价键的一部分。

活性成分

如本文所用，术语 "本发明的化合物"包括式 (I)所示的噁唑烷酮化合物或其药学上可接受的盐，或其晶型、水合物或溶剂合物。其中，包括式 (I)所示的噁唑烷酮化合物、或其药学上可接受的盐、晶型、水合物或溶剂合物；以及式 ω所示的噁唑烷酮化合物的药学上可接受的盐、或其晶型、水合物或溶剂合物。

其中，术语 "药学上可接受的盐"指本发明化合物与酸或碱所形成的适合用作药物的盐。药学上可接受的盐包括无机盐和有机盐。一类优选的盐是本发明化合物与酸形成的盐。适合形成盐的酸包括但并不限于：盐酸、氢溴酸、氢氟酸、硫酸、硝酸、磷酸等无机酸；甲酸、乙酸、三氟乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、苦味酸、苯甲酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、苯磺酸、萘磺酸等有机酸；以及脯氨酸、苯丙氨酸、天冬氨酸、谷氨酸等氨基酸。另一类优选的盐是本发明化合物与碱形成的盐，例如碱金属盐 (例如钠盐或钾盐)、碱土金属盐 (例如镁盐或钙盐)和铵盐。或低级的烷醇铵盐以及其它药学上可接受的胺盐 (比如甲胺盐、乙胺盐、丙胺盐、二甲基胺盐、三甲基胺盐、二乙基胺盐、三乙基胺盐、叔丁基胺盐、乙二胺盐、羟乙胺盐、二羟乙胺盐、三羟乙胺盐，以及分别由吗啉、哌嗪、赖氨酸形成的胺盐)。

术语 "溶剂合物"指本发明化合物与溶剂分子配位形成特定比例的配合物。 "水合物"是指本发明化合物与水进行配位形成的配合物。

本发明化合物，式 (I)中除 R R²、 R³、 R⁴、 R⁵和 R⁶如前述定义外，还包括其由同位素标记的噁唑烷酮化合物或其药学上可接受的盐，或其水合物或溶剂合物。优选式 (I)中的一个或多个氢原子可由氘原子所取代。所述的同位素标记的化合物可按照本发明提供的方法制得，即用同位素标记的原料代替非同位素标记的原料。

式 ω所示的结构，还可以以对映体或非对映体形式存在。因此，本发明的化合物还包括式 (I)所示的噁唑烷酮化合物的对映体、非对映体、或其组合。单一立体构型的化合物可以通过常规方法从对映体或非对映体混合物中分离和纯化得到。

此外，本发明化合物还包括式 (I)所示的噁唑烷酮化合物的前药。术语 "前药"包括其本身可以是具有生物学活性的或非活性的，当用适当的方法服用后，其在人体内进行代谢或化学反应而转变成式 (I)的一类化合物，或式 (I)的一个化合物所组成的盐或溶液。所述的前药包括 (但不局限于)所述化合物的羧酸酯、碳酸酯、磷酸酯、硝酸酯、硫酸酯、砜酯、亚砜酯、氨基化合物、氨基甲酸盐、偶氮化合物、磷酰胺、葡萄糖苷、醚、乙縮醛等形式。

制备方法

本领域人员应理解，在得知了本发明化合物的结构以后，可通过多种本领域熟知的方法、利用公知的原料，来获得本发明的化合物，比如化学合成或从植物中提取的方法，这些方法均包含在本发明中。除非另外说明或提供制备方法，制备本发明的化合物或其中间体所用的原料均是本领域已知或可通过商购获得的。

下面更具体地描述本发明式 (I)结构化合物的制备方法，但这些具体方法不对本发明构成任何限制。本发明化合物还可以任选将在本说明书中描述的或本领域已知的各种合成方法组合起来而方便的制得，这样的组合可由本发明所属领域的技术人员容易的进行。

作为本发明的优选方式，可以通过下面的反应流程 1或流程 2及描述来制备本发明的化合物。

流程 1

如流程 1所示，上述各式中， R²、 R³、 R⁴、 R⁵、 R⁶、 R⁷和 X的定义同前。所述方法包括以下步骤：

(1) 在惰性溶剂中，在一价铜盐，碱和 1，2-二胺配体存在的情况下，将式 (VIII)化合物和式 (XV)化合物

^(χν)进行縮合反应，从而得到式 (IX)化合物；

其中， P³和 P⁴环合形成如 R²所示的内酰胺结构；

所述的一价铜盐可选自：碘化亚铜、氯化亚铜、溴化亚铜、硫氰酸亚铜和氧化亚铜；优选碘化亚铜；

所述的碱可选自碳酸钾、磷酸钾和碳酸铯，优选碳酸钾或磷酸钾；

所述的 1，2-二胺配体可选自 N-甲基乙二胺、 Ν,Ν'-二甲基乙二胺、 Ν-丁基乙二胺， 1，2- 二氨基环己烷或 Ν,Ν'-二甲胺基环己烷，优选 Ν,Ν'-二甲基乙二胺。

(2) 在惰性溶剂中，将式 (IX)化合物的硝基经过还原反应得到式 (X)化合物。

(3) 在惰性溶剂中，或者在路易斯酸共同存在下，在 -30 °C〜回流的温度范围内，将式 (X)

0

化合物与式 (XI)化合物 ^^^Npi^P2 (^χι)进行开环反应，从而得到式 (ΧΠ)化合物；

其中， P¹和 P²为胺的保护基，优选为苄基、对甲氧基苄基、叔丁氧基羰基、邻苯二甲酰基、 2，3-二苯基丁烯二酰基；

路易斯酸可选自三氯化铝、高氯酸镁、氯化锌和三氟甲磺酸镱等。

(4) 在碱的存在下，将式 (ΧΠ)化合物和三光气、光气或 Ν,Ν'-羰基二咪唑进行关环反应，从而得到式 (ΧΠΙ)化合物；

其中，所述的碱可选自 4-Ν，Ν-二甲胺基吡啶、三乙胺、二异丙基乙基胺等，优选 4-Ν，Ν- 二甲胺基吡啶。

(5) 将式 (ΧΙΠ)化合物进行脱保护反应，从而得到式 (Π)化合物。

(6) 当式 (III)化合物中的 X为卤素时，在惰性溶剂中，在碱的存在下，将式 (Π)化合物和式 (ΠΙ)化合物进行縮合反应，从而得到式 (XIV)化合物；当式 (III)化合物中的 X为羟基时，在惰性溶剂中，在脱水剂和碱的存在下，将式 (Π)化合物和式 (ΠΙ)化合物进行縮合反应，从而得到式 (XIV)化合物；

其中，所述的脱水剂可选自 ΛΚ3-二甲基氨基丙基) -Λ -乙基碳二亚胺盐酸盐 (EDC.HC1)、 Ν,Ν'-二乙基碳二亚胺、 Ν,Ν'-二丙基基碳二亚胺、 Ν,Ν'-二异丙基基碳二亚胺、 Ν,Ν'-二环己基碳二亚胺、 Ν,Ν'-羰基二咪唑、 0-苯并三氮唑 -Ν,Ν,Ν'Ν'-四甲基脲六氟磷酸盐 (HBTU)、 2-(7- 氮杂 -1H-苯并三氮唑小基) -1，1，3，3-四甲基脲六氟磷酸酯 (HATU)、 0-(1，2-二氢 -2-氧 - B比啶基) -1，1，3，3-四甲基脲四氟硼酸盐 (TPTU)、 1-羟基 -苯并三氮唑 (HOBt)、苯并三氮唑 -1-基氧基三 (二甲基氨基)磷鑰六氟磷酸盐 (BOP)、或它们与碱的混合物；其中，所述的碱可选自无机碱 (如碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾)，或有机碱 (如 4-N, N-二甲胺基吡啶、三乙胺、二异丙基乙基胺和 N-甲基吗啉)。

上述各个步骤中的反应在惰性溶剂中进行，所述惰性溶剂包括二氯甲烷、三氯甲烷、二氯乙烷、甲醇、乙醇、 1，4-二氧六环、水、乙腈、正己烷、甲苯、四氢呋喃、丙酮、 N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜等，所述反应在 -50〜200 °C中进行。

流程 2

如流程 2所示，上述各式中， R²、 R³、 R⁴、 R⁵、 R⁶、 R⁷和 X的定义同前。所述方法包括步骤：

(1) 在一价铜盐、碱和 1，2-二胺配体的存在下，将式 (IV)化合物和式 (V)化合物进行縮合，从而得到式 (VI)化合物；

其中， X为卤素，优选碘或溴； P为羟基保护基，优选三苯基甲基、叔丁基二甲基硅基、二苯基甲基硅基、对甲氧基苄基、苄基、甲磺酰基或对甲苯磺酰基；

所述的一价铜盐可选自碘化亚铜、氯化亚铜、溴化亚铜、硫氰酸亚铜和氧化亚铜，优选碘化亚铜；

所述的 1，2-二胺配体可选自 N-甲基乙二胺、 Ν,Ν'-二甲基乙二胺、 Ν-丁基乙二胺、 1，2- 二氨基环己烷或 Ν,Ν'-二甲胺基环己烷，优选 Ν,Ν'-二甲基乙二胺。

(2) 将式 (VI)化合物进行氨基化反应，从而得到式 (Π)化合物。

(3) 在惰性溶剂中，将式 (Π)化合物和式 (ΠΙ)化合物进行縮合反应，从而得到式 (XIV)化合物。

上述各个步骤中的反应在惰性溶剂中进行，所述惰性溶剂包括二氯甲烷、三氯甲烷、二氯乙烷、甲醇、乙醇、 1，4-二氧六环、水、乙腈、正己烷、甲苯、四氢呋喃、丙酮、 Ν，Ν-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜等；所述反应在 -50 〜 200 °C中进行。药物组合物和施用方法

由于本发明化合物具有优异的凝血因子 Xa抑制活性，因此本发明化合物或其药学上可接受的盐，或其各种晶型，水合物或溶剂合物，以及含有本发明化合物为主要活性成分的药物组合物可用作凝血因子 Xa(FXa)抑制剂，用于治疗、预防以及缓解由凝血因子 Xa介导的疾病，还可用于阻止离体血液 (特别是保存含有因子 Xa的血液或生物样品)的凝固。

根据现有技术，本发明化合物可用于预防或治疗血栓栓塞疾病疾病，包括 (但不限于)： (1) 肺动脉栓塞 (pulmonary embolism) : 肺动脉血栓栓塞的栓子 90%以上来自下肢深部静脉 (如胭静脉、股静脉和髂静脉)，也可来自盆腔静脉、卵巢、前列腺周围静脉或子宫静脉，少数可来自右心附壁血栓。（2) 体循环动脉栓塞：体循环动脉栓塞的栓子多数来自左心及动脉系统的附壁血栓 (如亚急性细菌性心内膜炎时心瓣膜赘生物、二尖瓣狭窄时左心房附壁血栓、心肌梗死的附壁血栓)；少数发生于动脉粥样硬化溃疡或主动脉瘤表面的血栓；极少数来自腔静脉的栓子，可通过房、室间隔缺损进入左心，发生交叉性栓塞。（3) 血栓栓塞并发症还发生于微血管病的溶血性贫血、血液透析和心脏瓣膜修复手术中。（4) 动脉粥样硬化、关节炎、阿尔茨海默病、肿瘤、心肌梗塞、心绞痛、血管成形术或主动脉冠状动脉分流术后的再阻塞和再变窄、中风、短暂的局部缺血发作、周围动脉闭塞性疾病、肺栓塞、深部静脉血栓形成，动脉栓塞或胃肠道炎症等。（5) 肺动脉高压。所述的肺动脉高压包括： 1) 动脉性肺动脉高压 (pulmonary arterial hypertension, PAH), 如特发性肺动脉高压、可遗传性肺动脉高压、药物和毒物所致肺动脉高压、相关性肺动脉高压 (associated with pulmonary arterial hypertension, APAH) 新生儿持续性肺动脉高压。 2) 左心疾病所致肺动脉高压。 3) 肺部疾病或低氧血症所致肺动脉高压，如慢性阻塞性肺疾病、肺间质性疾病、其他伴有限制性、阻塞性或混合性通气障碍的肺部疾病、睡眠呼吸暂停综合征。 4) 慢性血栓栓塞性肺动脉高压 (chronic thromboembolic pulmonary hypertension, CTEPH)。 5) 不明机制和 (或)多种机制所致肺动脉高压，如血液系统疾病：骨髓增生性疾病，脾切除术；系统性疾病：结节病、肺朗格汉斯细胞组织细胞增生症、淋巴管肌瘤病、多发性神经纤维瘤、血管炎；代谢性疾病：糖原贮积病、高雪氏病、甲状腺疾病等。

本发明的药物组合物包含安全有效量范围内的本发明化合物及药学上可以接受的赋形剂或载体。 "安全有效量"指的是：化合物的量足以明显改善病情，而不至于产生严重的副作用。通常，药物组合物含有 l〜2000mg本发明化合物 /剂，更佳地，含有 l〜200mg本发明化合物 /剂。较佳地，所述的 "一剂"为一个胶囊或药片。

"药学上可以接受的载体"指的是：一种或多种相容性固体或液体填料或凝胶物质，它们适合于人使用，而且必须有足够的纯度和足够低的毒性。 "相容性"在此指的是组合物中各组份能和本发明的化合物以及它们之间相互掺和，而不明显降低化合物的药效。药学上可以接受的载体部分例子有纤维素及其衍生物 (如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素钠、纤维素乙酸酯等)、明胶、滑石、固体润滑剂 (如硬脂酸、硬脂酸镁)、硫酸钙、植物油 (如豆油、芝麻油、花生油、橄榄油等)、多元醇 (如丙二醇、甘油、甘露醇、山梨醇等)、乳化剂 (如吐温 ®)、润湿剂 (如十二烷基硫酸钠)、着色剂、调味剂、稳定剂、抗氧化剂、防腐剂、无热原水等。

本发明的药物组合物可以是多种多样的剂型，能够使活性成分有效地到达哺乳动物体内的剂型都是可以的。如片剂、糖衣片剂、丸剂、胶囊、粉末、颗粒、乳剂、糖浆、溶液、悬浮液、气雾剂等。优选的药物组合物是固态组合物，如片剂、固体或液体填充的胶囊。

本发明化合物或药物组合物的施用方式没有特别限制，代表性的施用方式包括 (但并不限于)：口服、舌下、瘤内、直肠、肠胃外 (透皮、腹膜内、静脉内、动脉内、肌肉内或皮下)、和局部给药。优选口服给药和静脉给药。

用于口服给药的固体剂型包括胶囊剂、片剂、丸剂、散剂和颗粒剂。在这些固体剂型中，活性化合物与至少一种常规惰性赋形剂 (或载体)混合，如柠檬酸钠或磷酸二钙，或与下述成分混合：（a) 填料或增容剂，例如，淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸；（b) 粘合剂，例如，羟甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯基吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯胶；（c) 保湿剂，例如，甘油；（d) 崩解剂，例如，琼脂、碳酸钙、马铃薯淀粉或木薯淀粉、藻酸、某些复合硅酸盐、和碳酸钠；（e) 缓溶剂，例如石蜡；（f) 吸收加速剂，例如，季胺化合物；（g) 润湿剂，例如鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯；（h) 吸附剂，例如，高岭土；和 (i) 润滑剂，例如，滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、十二烷基硫酸钠，或其混合物。胶囊剂、片剂和丸剂中，剂型也可包含缓冲剂。

固体剂型如片剂、糖丸、胶囊剂、丸剂和颗粒剂可采用包衣和壳材制备，如肠衣和其它本领域公知的材料。它们可包含不透明剂，并且，这种组合物中活性化合物或化合物的释放可以延迟的方式在消化道内的某一部分中释放。可采用的包埋组分的实例是聚合物质和蜡类物质。必要时，活性化合物也可与上述赋形剂中的一种或多种形成微胶囊形式。

用于口服给药的液体剂型包括药学上可接受的乳液、溶液、悬浮液、糖浆 (如含约 10-50wt%糖)或酊剂 (如含约 20-50^%乙醇)。除了活性化合物外，液体剂型可包含本领域中常规采用的惰性稀释剂，如水或其它溶剂，增溶剂和乳化剂，例知，乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、丙二醇、 1，3-丁二醇、二甲基甲酰胺以及油，特别是棉籽油、花生油、玉米胚油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油或这些物质的混合物等。

除了这些惰性稀释剂外，组合物也可包含助剂，如润湿剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、矫味剂和香料。

除了活性化合物外，悬浮液可包含悬浮剂 (如含约 0.05-5wt%悬浮剂)，例如，乙氧基化异十八烷醇、聚氧乙烯山梨醇和脱水山梨醇酯、微晶纤维素、甲醇铝和琼脂或这些物质的混合物等。

用于肠胃外注射的组合物可包含生理上可接受的无菌含水或无水溶液、分散液、悬浮液 (如在等渗介质中含有约 0.05〜5^%悬浮剂)或乳液，和用于重新溶解成无菌的可注射溶液或分散液的无菌粉末。适宜的含水和非水载体、稀释剂、溶剂或赋形剂包括水、乙醇、多元醇及其适宜的混合物。

用于局部给药的本发明化合物的剂型包括软膏剂、散剂、贴剂、喷射剂和吸入剂。活性成分在无菌条件下与生理上可接受的载体及任何防腐剂、缓冲剂，或必要时可能需要的推进剂一起混合。

本发明化合物可以单独给药，或者与其它的治疗药物联合给药。所述的其它的治疗药物包括 (但不限于)：第二种因子 Xa抑制剂、抗糖尿病药物、抗血小板药物、抗生素药物、抗凝血剂、正性肌力药与血管加压药 (如肾上腺素类、非肾上腺素类)、凝血酶抑制剂、溶血栓剂、纤维蛋白溶解剂、治疗溃疡药物和抗动脉粥样硬化药物。

在另一优选例中，所述其它的治疗药物包括：华法令、肝素、五糖、水蛭素、阿加曲班、阿司匹林、布洛芬、甲氧奈丙酸、苏灵大、吲哚美辛、甲灭酸、屈噁昔康、双氯芬酸、苯磺唑酮、吡罗昔康、噻氯匹定、氯吡格雷、替罗非班、埃替菲巴肽、阿西单抗美加拉群、组织钎溶酶原激活剂、复合钎溶酶原激活剂、尿激酶、链激酶、或其组合。

使用药物组合物时，是将安全有效量的本发明化合物适用于需要治疗的哺乳动物 (如人)，其中施用时剂量为药学上认为的有效给药剂量，口服给药时，日给药剂量通常为 0.01〜 500mg/kg体重，优选为 0.01〜100mg/kg体重，更优选为 0.01〜30mg/kg体重。优选每天以 1〜 3次分开的剂量给予，或以缓释形式给药。静脉内给药时，日给药剂量通常为 0.01〜100mg/kg 体重，优选为 0.01〜50mg/kg体重，更优选为 0.01〜30mg/kg体重。当然，具体剂量还应考虑所用的化合物、给药途径、病人健康状况等因素，这些都是熟练医师技能范围之内的。本发明的主要优点包括：

(1) 提供了具有良好药代动力学性能和很好的体外因子 Xa抑制性能的式 (I)所示的新型化合物及其制备方法。

(2) 提供了本发明化合物的用途，所述化合物具有优异的抑制凝血因子 Xa活性，可通过抑制凝血因子 Xa，从而有效地治疗和 \或预防血栓栓塞相关病症等，具有极好的药用前景。

(3) 提供了一种以本发明化合物为活性成分的药物组合物。下面结合具体实施，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则百分比和份数按重量计算。实施例 1 氯 - V-((3-(2-甲氧基 -4-(3-氧代吗啉基)苯基) -2-氧代噁唑垸 -5-基)甲基)噻吩 -2-酰胺的制备

1.1 4-(3-甲氧基 -4-硝基苯基)吗啡啉 -3-酮 (化合物 13)的制备氮气保护下，向 250mL反应瓶依次加入 4-溴 -2-甲氧基 -1-硝基苯 (9.0 g， 38.8 mmol)、吗啡啉 -3-酮 (4.7 g， 46.5 mmol) 碘化亚铜 (0.36 g， 1.9 mmol) 无水碳酸钾（10.8 g， 77.6 mmol) 和无水甲苯 C80 mL)。氮气保护下向其加入 Ν,Ν'-二甲基乙二胺 C0.345 g， 3.9 mmol)。回流反应 12h后，将反应体系温度冷却到 25 °C，用水淬灭反应并用二氯甲烷萃取三次。合并有机层，并依次用水和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。浓縮得到残留物，并用硅胶柱层析 (石油醚 / 乙酸乙酯 =6/1〜4/1， v/v)纯化得到白色固体目标产物 (7.0 g， 71.6%收率)。 1H NMR (CD₃OD, 400 MHz): 7.92 (d, J = 8.8 Hz, 1H)， 7.44 (d, J = 2.4 Hz, 1H)， 7.14 (dd, J = 8.8 and 2.4 Hz, 1H)， 4.33 (s, 2H), 4.09 (d， J = 4.8 Hz, 1H), 4.07 (d, J = 3.2Hz, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.89 (d， J = 4.0 Hz, 1H), 3.87ppm (d， J= 4.8 Hz, 1H)。

1.2 4-(4-氨基 -3-甲氧基苯基)吗啡啉 -3-酮 (化合物 14)的制备

25 °C下，将 4-0甲氧基 -4-硝基苯基)吗啡啉 -3-酮 (0.85 g， 3.37 mmol)溶解在甲醇 (20 mL) 中，氮气保护下向其加入 10%的钯 /炭 (0.04 g)。在氢气气氛下，反应 16h。薄层色谱法 (展开剂：乙酸乙酯 /石油醚 = 1/2)显示反应完全。将反应混合物过滤，滤饼用二氯甲烷 (5 mLx2) 洗涤。浓縮滤液至干，得到白色固体目标化合物 4-(4-氨基 -3-甲氧基苯基)吗啡啉 -3-酮 (0.72 g， 96%¾$)o 1H NMR (CDC1₃, 400 MHz): 6.77 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 6.72(s, 1H))， 6.71 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 4.35 (s， 2H), 4.03 (t， J= 5.2 Hz, 2H), 3.87 (s， 3H), 3.72ppm (t， J= 5.2 Hz, 2H)。

1.3 R -2-(2-羟基 -3-(2-甲氧基 -4-(3-氧代吗啉基)苯基胺基)丙基)异吲哚 -1,3-二酮 (化合物 15)的制备

将 N-(2，3-(5)-环氧丙基)邻苯二甲酰胺 (5.6 g， 27.7 mmol)和 4-(4-氨基 -3-甲氧基苯基)吗啡啉 -3-酮 (5.6 g， 25.2 mmol)加入到乙醇和水的混合溶剂 (体积比 9/1，共 lOO mL)中。上述悬浮液加热回流 15小时后补加 N-(2，3-(5)-环氧丙基)邻苯二甲酰胺 (1.06 g， 4.9 mmol)。继续搅拌回流 12h。反应完全后，浓縮反应混合物。残留物经硅胶柱层析 (石油醚 /乙酸乙酯 =3/1〜3/2， v/v)纯化得到黄色固体目标产物 (6.9 g， 64.5%收率）。 1H NMR (CDC1₃, 400 MHz): 7.85-7.81 (m, 2H), 7.73-7.69 (m， 2H), 6.71 (dd, J= 8.4， 2.0 Hz, 1H)， 6.69 (d, J= 2.0 Hz, 1H)， 6.59 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 4.27 (s， 2H), 4.13-4.09 (m， 1H), 3.98 (t， J = 5.2 Hz, 2H), 3.90-3.82(m, 2H), 3.81 (s， 3H), 3.67 (t, J= 5.2 Hz, 2H), 3.26 (dd，J= 13.2, 4.8 Hz, 1H), 3.15ppm (dd, J= 13.2, 7.2 Hz, 1H)。

1.4 0-2-((3-(2-甲氧基 -4-(3-氧代吗啉基)苯基) -2-氧代噁唑垸 -5-基)甲基）异吲哚 -1,3-二酮 (化合物 16)的制备

将 W-2-(2-羟基 -3-(2-甲氧基 -4- 3-氧代吗啉基)苯基胺基)丙基)异吲哚 -1,3-二酮 (0.4 g， 0.94 mmol)加入到四氢呋喃 (10 mL)中，再依次加入 Ν,Ν'-羰基二咪唑 (0.46 g， 2.81 mmol)和 4-二甲胺基吡啶 (0.012 g， 0.1 mmol)。回流 (60 °C)反应 12小时。反应完全后，降至室温，加入无水乙醇 (0.2 mL)，继续搅拌 15min。过滤，滤饼用无水乙醇洗涤后，真空干燥得到白色固体目标产物 (0.3 g， 71%收率)。 1H NMR (CDC1₃， 400 MHz): 7.93-7.89 (m， 2H), 7.80-7.77 (m， 2H), 7.42 (d， J = 8.4 Hz, 1H)， 7.02 (d, J = 2.0 Hz, 1H)， 6.90 (dd, J = 8.4， 2.0 Hz, 1H)， 5.08-5.01 (m， 1H)， 4.37 (s， 2H), 4.19 (dd, J = 14.0, 6.8 Hz, 1H), 4.08-4.04 (m， 3H), 4.19 (dd, J = 14.0, 5.2 Hz, 1H)， 3.87 (s， 3H), 3.84 (dd， J= 9.6， 5.6 Hz, 1H), 3.77ppm (t， J= 5.2 Hz, 2H)。

1.5 S -4-(4-(5- (氨基甲基) -2-氧代噁唑垸 -3-基) -3-甲氧基苯基)吗啉 -3-酮盐酸盐 (化合物 17)的制备将 -2-( H2-甲氧基 -4- 3-氧代吗啉基)苯基) -2-氧代噁唑烷 -5-基)甲基）异吲哚 -1,3-二酮 (0.3 g, 0.66 mmol)加入到乙醇 C4 mL)中，再向其加入 32wt%甲胺的水溶液 (1.0 mL)。升温到 65°C并搅拌 3小时，反应完全。冷却到 50°C后，用浓盐酸调节 pH至 2〜3，有固体析出。冷却到 0°C并搅拌 1小时后，过滤，滤饼用乙醇洗涤， 40°C下真空干燥至恒重得到白色固体目标化合物 (0.22 g， 93%收率）。 1H NMR (DMSO- 6, 400 MHz): 8.37(br, 3H), 7.40 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.21 (d, J= 2.0 Hz, 1H)， 7.02 (dd, J= 8.4， 2.0 Hz, 1H)， 4.96-4.94 (m， 1H)， 4.22(s, 2H), 4.04 (t J= 8.8 Hz, 1H), 3.99 (t， J= 5.2 Hz Hz, 2H), 3.83(s, 3H), 3.77 (t， J= 5.2 Hz, 2H), 3.68 (dd, J= 9.2 Hz, 6.0 Hz, 1H)， 3.28-3.17 ppm(m, 1H)。

1.6 氯 - V-((3-(2-甲氧基 -4-(3-氧代吗啉基)苯基) -2-氧代噁唑垸 -5-基)甲基)噻吩 -2- 酰胺

向单口烧瓶 (50 mL)加入 -4-(4-(5- (氨基甲基) -2-氧代噁唑烷 -3-基) -3-甲氧基苯基)吗啉 -3-酮盐酸盐 (lOO mg, 0.28 mmol)和三乙胺 (117 uL， 0.84 mmol), 1-羟基 -苯并三氮唑 (ΗΟΒΤ, 57 mg, 0.42 mmol)和 N，N-二甲基甲酰胺（1.5 mL)，室温下搅拌 30 min后加入 5-氯噻吩 -2-甲酸 (55 mg， 0.34 mmol)和 N-(3-二甲基氨基丙基) -Λ -乙基碳二亚胺盐酸盐 (EDOHC1, 81 mg, 0.42 mmol) o 室温氮气保护下搅拌 24小时，薄层色谱监测反应完全。搅拌下加入饱和碳酸氢钠水溶液 (25 ml)和纯水 (15 ml)，室温下继续搅拌 1小时，有大量白色固体析出，过滤，固体用纯水洗涤。 40°C 真空干燥至恒重得到白色固体目标化合物 (80 mg, 62%收率)。 1H NMR (DMSO- 6, 400 MHz): δ 9.00 (t, J= 6.0 Hz, 1H ), 7.74 (d, J= 4.0 Hz, 1H ), 7.29 (d, J= 8.4 Hz, 1H )， 7.23 (d, J= 4.0 Hz, 1H )， 7.16 (d， J= 2.0 Hz, 1H )， 6.98 (dd， J= 8.4， 2.0 Hz, 1H )， 4.85-4.81 (m， 1H), 4.21 (s, 2H), 4.01-3.97 (m， 3H), 3.76-3.74 (m， 5H)， 3.70-3.67(m, 1H), 3.66-3.55ppm (m， 2H); MS ES⁺ (m/z): 466(M + H)⁺。

实施例 2 氯 - V-((3-(2-羟基 -4-(3-氧代吗啉基)苯基) -2-氧代噁唑垸 -5-基)甲基)噻吩

-2-酰

将化合物 -5-氯 -N-((3-(2-甲氧基 -4-(3-氧代吗啉基)苯基) -2-氧代噁唑烷 -5-基)甲基)噻吩 -2-酰胺 (0.2 g， 0.43 mmol)溶解在无水二氯甲烷 (3 mL)中，冷却到 -50 °C，向其慢慢滴加三溴化硼 C220 L， 0.88 mmol)的无水二氯甲烷 (I mL)溶液。滴加完后，搅拌 30min，升温到 25 °C 反应 12h。降温到 -40 °C，滴加甲醇 (l mL)淬灭反应。加入冰水 (5 mL)稀释反应。分出有机层，水层用二氯甲烷萃取两次。合并有机层，依次用水和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓縮，残留物经制备薄层色谱分离 (二氯甲浣 /甲醇 =20/1， v/v)得到白色固体目标产物 (O.ll g, 56.7% 收率）。 1H NMR (DMSO- 6, 400 MHz): δ 10.23 (bs， 1H )， 9.16(s， 1H), 7.82 (d， J = 4.4 Hz, 1H )， 7.22-7.20 (m， 2H )， 7.03 (s， 1H )， 6.82 (dd， J = 8.4， 2.0 Hz, 1H )， 4.84-4.81 (m， 1H), 4.16 (s， 2H), 4.03-3.975 (m， 3H), 3.73-3.62 (m， 3H), 3.62-3.56 ppm (m， 2H)。本实施例也可以在 -50°C下滴加三溴化硼的无水二氯甲烷溶液。实施例 3 氯 - V-((3-(2- (甲氧基 -ί¾-4-(3-氧代吗啉基)苯基) -2-氧代噁唑垸 -5-基)甲基) 噻吩

将氢氧化钠 (18 g， 0.45 mol， 5.0 eq)加入到水 (30 mL)中，在 0°C下，加入氘代甲醇 (3.24g， 90mmol， 1.0 eq), 并缓慢滴加对甲苯磺酰氯 (20.6 g， 0.11 mmol, 1.2eq)的四氢呋喃 (30 mL)溶液。升至室温搅拌过夜。在 25 °C以下滴加醋酸 (20.6 g)中和至中性 (pH〜 7)，过滤，分层，水层用乙酸乙酯 (10 mL)萃取；滤饼用水 (30 mL)溶解，并用乙酸乙酯萃取 (20mL); 合并有机相，用饱和碳酸钠 (20 mL), 饱和食盐水 (20 mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓縮，得到浅黄色液体 4-甲基苯磺酸 -(1，1，1-三氘代甲基)酯 16.05 g，纯度 99%，收率 94%。 1H NMR(CDC1₃， 400 MHz): δ 3.20 (s, 3H), 7.71-7.75(m, 2H), 7.84-7.88ppm(m, 2 H)。

氮气保护下，室温下将化合物 -5-氯 -AK H2-羟基 -4-(3-氧代吗啉基)苯基) -2-氧代噁唑烷 -5-基)甲基)噻吩 -2-酰胺 (80 mg， 0.18 mmol)溶解在无水 N， N-二甲基甲酰胺 (I mL)中，加入碳酸钾 C122 mg， 0.89 mmol)并搅拌20min后，向其加入 4-甲基苯磺酸 -(；1，1，1-三氘代甲基)酯 (52 mg, 0.27 mmol)的无水 N， N-二甲基甲酰胺 (；0.5 mL)溶液。加完后，在室温搅拌过夜。冰水淬灭反应，并用二氯甲烷萃取三次。合并有机层，依次用水和食盐水洗涤。无水硫酸钠干燥，浓縮，残留物经制备薄层色谱分离纯化得到白色固体目标产物 (35 mg, 42%收率)。 1H NMR (DMSO- 6, 400 MHz): δ 9.00 (t, J = 6.0 Hz, 1H ), 7.74 (d, J = 4.0 Hz, 1H ), 7.29 (d, J = 8.4 Hz, 1H )， 7.23 (d, J = 4.0 Hz, 1H )， 7.16 (d， J= 2.0 Hz, 1H )， 6.98 (dd， J = 8.4， 2.0 Hz, 1H )， 4.85-4.81 (m， 1H), 4.21 (s, 2H), 4.01-3.97 (m， 3H), 3.76-3.74 (m， 2H), 3.70-3.67(m, 1H), 3.66-3.55ppm (m， 2H)。 MS ES+ (m/z): 469(M + H)+。实施例 4 S)-5-氯 - V-((3-(2- (环丙基甲氧基) -4-(3-氧代吗啉基)苯基) -2-氧代噁唑垸 -5-基) 甲基

氮气保护下，将化合物 -5-氯 -N-((3-(2-羟基 -4-(3-氧代吗啉基)苯基) -2-氧代噁唑烷 -5-基) 甲基)噻吩 -2-酰胺 CO.113 g， 0.25 mmol)溶解在无水 N， N-二甲基甲酰胺 (；3 mL)中，加入碳酸铯 (0.163 g, 0.50 mol)并搅拌 30min后，向其加入环丙基溴 (101 mg， 0.75 mmol)的无水 N， N- 二甲基甲酰胺 (0.5 mL)溶液。加完后，升温到 50°C并搅拌 10h。反应液降到室温，用冰水淬灭反应，并用二氯甲烷萃取三次。合并有机层，依次用水和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓縮，残留物经制备液相色谱分离纯化得到白色固体目标产物。 MS ES⁺ (m/z)_: 506 (M + H)⁺。 1H NMR (CDCI3, 400 MHz): δ 7.38-6.85 (m, 6H ), 4.89-4.87 (m, 1H), 4.34 (s, 2H), 4.09-3.68 (m, 10H), 1.24-1.20 (m， 1H)， 0.64-0.60(m, 1H)， 0.32-0.3 lppm (m, 1H)。

本实施例也可采用对甲苯磺酸环丙基甲酯代替环丙基溴的无水 N， N-二甲基甲酰胺溶液制备标题化合物。对甲苯磺酸环丙基甲酯的制法如下：

100ml 圆底烧瓶中加入环丙基甲醇 (200 mg， 2.8 mmol)，氮气保护下加入对甲苯磺酰氯 (630 mg， 3.3 mmol),冰浴下搅拌 10 min; 向上述反应液中滴入吡啶 (660 mg， 8.3 mmol), 20 min 加完后，在 0-5°C内搅拌 2 h，将该反应体系置入 -10°C冰箱冷冻过夜， 10%盐酸酸化反应体系，乙醚 (20 ml x 3)萃取，硫酸镁干燥，浓縮得到对甲苯磺酸环丙基甲酯粗品，备用。实施例 5 -5-氯 - V-((3-(2- (二氟甲氧基 )-4-(3-氧代吗啉基)苯基) -2-氧代噁唑垸 -5-基)甲基)

氮气保护下， 0°C将化合物 -5-氯 -AK H2-羟基 -4- 3-氧代吗啉基)苯基) -2-氧代噁唑烷 -5- 基)甲基)噻吩 -2-酰胺 CO.113 g， 0.25 mmol)溶解在无水四氢呋喃 C2 mL)中，加入 35wt%氢氧化钠水溶液 (35 mg， 0.30 mmol)并搅拌30min后，向混合液通二氟氯甲烷约 30min。通完后，升温到 20°C并搅拌过夜。用冰水淬灭反应，并用二氯甲烷萃取三次。合并有机层，依次用水和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥浓縮，残留物经制备液相色谱分离纯化并冷冻干燥得到白色固体目标产物。 MS ES+ (m/z): 502(M + H)+。 1H NMR (CDC1₃, 400 MHz): δ 7.46-6.35 (m， 6H )， 4.93-4.92 (m, 1H), 4.36 (s, 2H), 4.110-3.75 (m, 8H)。本实施例也可采用无水 DMF作为溶剂，用碳酸钾作为碱。实施例 6 氯 - V-((3-(2-甲氧基 -4-(2-氧代吡啶 -1(2H)-基)苯基) -2-氧代噁唑垸 -5-基）甲基

按照实施例 1的制备方法，不同点在于用吡啶 -2(1H)-酮代替吗啡啉 -3-酮。 MS ES⁺ (m/z): 460(M + H)+。实施例 7 氯 - V-((3-(5-氟 -2-甲氧基 -4-(3-氧代吗啉基)苯基) -2-氧代噁唑垸 -5-基)甲基)噻吩 -2-酰胺的制备

7.1 1-溴 -2-氟 -5-甲氧基 -4-硝基苯的制备

冰浴下，金属钠 (966 mg， 42.018 mmol)溶解于 40m l甲醇中得到甲醇钠的甲醇溶液。将 1-溴 -2， 5-二氟 -4-硝基苯 (10 g， 42.018 mmol)溶解于 50m l甲醇中，升温至 60° (：，向其缓慢滴加制备好的甲醇钠溶液，滴加完毕后，恒温反应 1小时，冷却至室温有白色固体析出，过滤, 干燥，称重得到 7g白色固体产物， HPLC纯度 98%，收率 67%。 ^ NM R(CDCI₃， 400 M Hz): δ 7.75-7.73 ( d, 1H ), 7.33-7.32 ( d, 1H ), 3.9 ppm (s, 3 H)。

7.2 4-(2-氟 -5-甲氧基 -4-硝基苯基)吗啡啉 -3-酮的制备

氮气保护下，将 1-溴 -2-氟 -5-甲氧基 -4-硝基苯 (7g， 24.1 mmol), 3-吗啡啉酮 (2.9 g， 28.9 mmol), 碘化亚铜 (458.9 mg， 2.41 mmol)和无水碳酸钾 (4.99 ge36.15 mmol), 加入到 60ml甲苯中，然后再加入 Ν， Ν'-二甲基乙二胺 (212.4 mg， 2.41 mmol), 升温至 110°C，反应液逐渐呈蓝色，恒温反应 16小时后，加入纯水，乙酸乙酯萃取三次，有机相无水硫酸钠干燥，浓縮，粗品经乙酸乙酯：石油醚 =l : l(v:v) 重结晶得到 3g黄色晶体产物，纯度 99%，收率 48%; 1H NMR (CDC1₃， 400 MHz): δ 7.79-7.77 (d, 1H), 7.10-7.09 (d， 1H), 4.40 (s， 2H), 4.10-4.08(t, 2H), 3.97 (s， 3H), 3.80-3.78ppm (t， 2H)。

7.3 4-(4-氨基 -2-氟 -5-甲氧基苯基)吗啡啉 -3-酮的制备

将 4-(2-氟 -5-甲氧基 -4-硝基苯基)吗啡啉 -3-酮 (3g，l l . l mmol), 氯化铵 (5.9g， 111.02mmol) 和铁粉 (3.108 mg,55.51 mmol)加入到 50ml乙醇和水的混合溶液中（乙醇：水 =5 : 1)，升温至 85°C，反应 3个小时后，过滤除去铁粉，浓縮，再加入纯水，乙酸乙酯萃取三次，无水硫酸钠干燥有机相，浓縮得到 2.4g淡紫色固体产物，纯度 98.5%，收率 90%， 1H NMR (DMSO-d₆, 400 MHz): δ 6.78-6.77 (d, 1H)， 6.48-6.46 (d, 1H)， 5.13 (s, 2H), 4.17 (s, 2H), 3.96-3.93 (t， 2H), 3.74 (s, 3H)，

7.4 -2-(2-羟基 -3-(2-氟 -5-甲氧基 -4-(3-氧代吗啉基)苯基胺基)丙基)异吲哚 -1,3-二酮的制备

将 Ν-(2，3- -环氧丙基)邻苯二甲酰胺 (2.64 g， 12.98 mmol)和 4-(4-氨基 -2-氟 -5-甲氧基苯基)吗啡啉 -3-酮 (2.4 g， 9.99 mmol)加入到乙醇和水的 50 mL混合溶剂 (体积比 9/1)中，加热回流 20小时后补加 N-(2，3-(5)-环氧丙基)邻苯二甲酰胺 (0.9 g， 4.43 mmol), 继续回流搅拌 24小时。反应完全后，浓縮反应液，粗品经硅胶柱层析 (石油醚 /乙酸乙酯 =3/1〜3/2， v/v)纯化得到黄色固体产物 (1.9g， 43%收率）。 ^!HNMR (DMSO-d₆， 400 MHz): δ 7.90-7.83 (m, 4Η), 6.81-6.80 (d， 2H), 6.51-6.48 (d， 2H), 5.29-5.28 (d， 2H), 4.19 (s， 2H), 4.03-4.01 (m， 1H), 3.97-3.94 (t， 2H), 3.77 (s, 3H), 3.69-3.58 (m， 4H)， 3.81 (s, 3H), 3.30-3.24 (m， 1H), 3.08-3.02 ppm (m， 1H)。

7.5 (S 2-((3-(5-氟 -2-甲氧基 -4-(3-氧代吗啉基)苯基) -2-氧代噁唑垸 -5-基)甲基）异吲哚 -1,3-二酮的制备

将 W-²-(²-羟基 -3-(²-氟 -5-甲氧基 -⁴-(3-氧代吗啉基)苯基胺基)丙基)异吲哚 -1,3-二酮（1.4 g， 3.159 mmol), Ν,Ν'-羰基二咪唑 (2.05 g， 12.64 mmol)和 4-二甲胺基吡啶 (38.6 g， 0.316 mmol) 加入到 20 ml四氢呋喃中，升温至 60 °C，反应 20小时。反应液冷却至室温，加入 10ml无水乙醇，有固体析出，搅拌 30min后，过滤得到白色固体，干燥称量为 650mg，纯度 99.2%，收率 44% o 1H NMR (DMSO-dg, 400 MHz): δ 7.95-7.87 (m， 4H)， 7.35-7.33 (d, 2H), 7.24-7.22 (d， 2H), 4.97-4.94 (m， 1H), 4.23 (s， 2H), 4.08-3.96 (m， 5H)， 3.82-3.79 (m， 3H), 3.70 ppm (s， 3H)。

7.6 W-4-(4-(5- (氨基甲基) -2-氧代噁唑垸 -3-甲氧基 )-2-氟 -5-甲氧基苯基)吗啉 -3-酮盐酸的制备

将 0²-((3-(²-氟 -5-甲氧基 -⁴-(3-氧代吗啉基)苯基) -²-氧代噁唑烷 -5-基)甲基）异吲哚 -1,3- 二酮 (0.85g， 1.81 mmol)加入到 5ml乙醇中，再加入 2.83ml甲胺 (28〜32%)水溶液，缓慢加热至 60°C，半小时后样品逐渐溶清，继续反应 2小时。冰浴搅拌下，浓盐酸缓慢调 pH 2-3，有白色固体析出，冰浴下继续搅拌 1小时，过滤，滤饼用无水乙醇 (4 mLx 2)洗涤，产品室温下真空干燥，称重为 500 mg 白色固体，纯度 96.8%，收率： 77%。 i i NMR (DMSO-d₆， 400 MHz): δ 8.37 (s, 3Η), 7.46-7.43 (d， 1H), 7.31-7.28 (d， 1H), 4.97-4.95 (m， 1H), 4.24 (s, 2H), 4.10-4.06 (t， 1H), 4.01-3.99 (t， 2H), 3.83 (s， 3H), 3.73-3.70 (m， 3H),3.24-3.21 ppm(m, 2H)。

7.7 S)-5-氯 - V-((3-(5-氟 -2-甲氧基 -4-(3-氧代吗啉基)苯基) -2-氧代噁唑垸 -5-基)甲基)噻吩 -2-酰胺的制备

将 -4-(4-(5- (氨基甲基) -2-氧代噁唑烷 -3-甲氧基 )-2-氟 -5-甲氧基苯基)吗啉 -3-酮盐酸 (300 mg, 0.796 mmol)和三乙胺 (175 uL， 2.388 mmol)和 1-羟基 -苯并三氮唑 (139 mg， 1.035 mmol) 加入到 N，N-二甲基甲酰胺 (3mL)中，室温搅拌 30 min后，加入 5-氯噻吩 -2-甲酸 (142.7 mg， 0.878 11^101)和 -(3-二甲基氨基丙基)-^-乙基碳二亚胺盐酸盐(198 §， 1.035 mmol), 体系呈糊状，氮气保护下，室温下反应 20小时，体系仍呈糊状物；反应完全后，搅拌下加入 5 ml饱和碳酸氢钠水溶液和 5 ml纯水，乙酸乙酯萃取三次，有机相无水硫酸钠干燥，浓縮，制备板分离提纯得 80mg白色固体目标产物，纯度 99.8%。 1H NMR (DMSO-d₆, 400 MHz): δ 7.35-7.34 (d， 1H)， 6.93-6.92 (d， 1H), 6.87-6.85 (d， 1H), 6.77-6.74 (t， 1H), 4.90-4.88 (m， 1H), 4.38 (s， 2H), 4.07-4.01 (m， 3H),3.91-3.81 (m， 3H), 3.76 (s, 3H), 3.73-3.7 ppm(m, 2H); MS ES+ (m/z): 484(M + H)+。实施例 8 氯 - V-((3-(2-乙氧基 -4-(3-氧代吗啉基)苯基) -2-氧代噁唑垸 -5-基)甲基)噻吩 -2-

按照实施例 3的制备方法，不同点在于用 4-甲基苯磺酸乙酯代替 4-甲基苯磺酸 -(1，1，1- 三氘代甲基)酯。 MS ES+ (m/z): 480(M + H)+。 1H NMR (CDC1₃， 400 MHz): δ 7.38-7.28 (m， 2H ) 7.02-6.76 (m， 4H ),4.90-4.88 (m， 1H), 4.36 (s， 2H), 4.07-3.69 (m， 10H), 1.39 (t， J=7.2 Hz, 3H)。

本实施例也可采用按照实施例 3的制备方法，不同点在于用溴乙烷代替 4-甲基苯磺酸 -(1，1，1-三氘代甲基扉实施例 9 S)-5-氯 - V-((3-(2-(2-(2-氟乙氧基)乙氧基 -4-(3-氧代吗啉基)苯基) -2-氧代噁唑垸 -5-基)甲基)噻吩 -2-酰胺的制备

按照实施例 3的制备方法，不同点在于用 4-甲基苯磺酸 -2-(2-氟乙氧基)乙酯代替 4-甲基苯磺酸 -(1，1,1-三氘代甲)酯。 MS ES⁺ (ml z): 542(M + H)⁺。实施例 10 S -5-氯 - V-((3-(2-(2-环丙氧基乙氧基） -4-(3-氧代吗啉基)苯基) -2-氧代噁唑垸 -5-

按照实施例 3的制备方法，不同点在于用 4-甲基苯磺酸 -2-(2-环丙氧基)乙酯代替 4-甲基苯磺酸 -(1，1，1-三氘代甲基)酯。 MS ES⁺ (m/z): 564(M + H)⁺。实施例 11 (S 5-氯 - V-((3-(2-甲氧基 -4-(2-氧代哌啶 -1-基)苯基) -2-氧代噁唑垸 -5-基)甲基) 噻吩 -2-酰胺的制备

11.1 l-(4-溴 -3-甲氧基苯基)哌啶 -2-酮的制备

向三口烧瓶里加入对 4-溴 -3-甲氧基苯胺 (8.89g， 0.044mol)，氯苯 (18 mL)和四氢呋喃 (12 mL), 搅拌溶解。向其缓慢加入 40^%的碳酸钾水溶液 (13.3g)。将上述混合液冷却到 10°C，在 10〜15 °C下，向其缓慢滴加 5-溴戊酰氯 (97%， 9.51g， 0.046mol)，。保持温度为 10〜15 °C，反应液搅拌 4h。（)保持温度为 10〜15 °C，向其滴加入四丁基溴化铵水溶液 (0.25g溶解在 2mL 水中)和氢氧化钾水溶液 (6.16g溶解在 7mL水中）。滴加完后，保持温度为 10〜15 °C，搅拌 10h。薄层色谱检测 (乙酸乙酯：石油醚 =1 : 1)反应完成。用浓盐酸 (37wt%，约 3g)调解 pH值为 7 左右，并用乙酸乙酯萃取三次 (30 mL x 3)。合并有机层，用 2N的盐酸 (20 mL x 2)、饱和碳酸氢钠水溶液 (20 mL X 2), 水 (20 mL)和饱和食盐水 (20 mL)依次洗涤，无水硫酸钠干燥。并用活性炭 (2 g)脱色 lh。过滤，滤液浓縮得到残留物。将上述残留物经硅胶柱层析得到目标产物 (10.3g, 82.4%产率）。

(羟基甲基)噁唑垸 -2-酮的制备

25。C下，向三口烧瓶中加入水 (40 mL)、（i?)-3-氨基丙基 -1,2-二醇（2.0 g， 21.96 mmol) 和碳酸钠 (8.16 g， 76.88 mmol)。搅拌下慢慢加入三光气 (2.96 g， 11.0 mmol)。反应 4小时后，用稀盐酸 (约 2N)中和反应液至 pH约为 7.5。除去有机挥发物。将残留物溶解在无水乙醇中，过滤除去无机物。滤液浓縮干后直接用于下一步反应。

苯基甲氧基甲基)噁唑垸 -2-酮的制备

向三口烧瓶中加入二氯甲烷 (120 mL)、（i?)-5- (羟基甲基)噁唑烷 -2-酮 (6.3 g， 0.054 mol)和吡啶 C5.3 mL， 0.065 mol), 搅拌并降温到 0 〜 5 °C。控制温度，向其加入三苯基氯甲烷 (16.5 g， 0.059 mol), 加完后，升温到 25 °C并搅拌 15 h。用稀盐酸 (约 2N)淬灭反应，并用二氯甲烷萃取三次。合并有机层，依次用水和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓縮，残留物经硅胶柱层析 (乙酸乙酯 /石油醚 =2/1)分离纯化得到白色固体目标产物 (10.68g， 55%收率)。 1H NMR (CDC1₃， 400 MHz): δ 7.49—7.46 (m， 6H)， 7.36〜7.32 (m， 6H)， 7.27—7.25 (m， 3H), 4.80—4.73 (m， 1H)， 3.64 (t， J = 8.8 Hz, 1H)， 3.47 (t， J = 8.8 Hz, 1H)， 3.42 (dd, J = 10.0 and 4.0 Hz, 1H)， 3.25 (dd，J= 10.0 and 4.0 Hz, 1H)。

11.4 (R)-3-(2-甲氧基 -4-(2-氧代哌啶 -1-基)苯基) -5- (三苯基甲氧基甲基）噁唑垸 -2-酮的制备

向 Schlenk反应管依次加入 1，4-二氧六环和 N， N-二甲基甲酰胺的混合溶剂 (4/1， v/v, 25 mL), l-(4-溴 -3-甲氧基苯基)哌啶 -2-酮 (2.84 g， 0.01 mol)、（i?)-5- (三苯基甲氧基甲基)噁唑烷 -2-酮 (7.19 g， 0.02 mol)和磷酸钾 (4.25g， 0.02 mol)。氩气保护下向其加入 Ν,Ν'-二甲基乙二胺 (0.176 g， 0.002 mo 1)和碘化亚铜 (0.19 g， 0.001 mol)。在 90 °C封管反应 30h。冷却到 25。C，用水淬灭反应，并用二氯甲烷萃取三次。合并有机层，依次用水和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓縮，残留物用硅胶柱层析 (石油醚 /乙酸乙酯 =1/3， v/v)纯化得到白色固体目标产物 (2.25 g， 40%收率)。

11.5 (R)-l-(4-(5- (羟基甲基) -2-氧代噁唑垸 -3-基) -3-甲氧基苯基)哌啶 -2-酮的制备

将 (i?)-3-(2-甲氧基 -4-(2-氧代哌啶 -1-基)苯基) -5- (三苯基甲氧基甲基）噁唑烷 -2-酮 (2.0 g， 3.56 mmol)溶解在二氯甲烷 (28 mL)和甲醇 (3 mL)中，搅拌下向其加入对甲苯磺酸以水合物 (1.36 g, 7.12 mmol), 在 25°C搅拌 12 h。用水淬灭反应，并用二氯甲烷萃取三次。合并有机层，依次用水和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓縮，残留物用硅胶柱层析 (石油醚 /乙酸乙酯 =1/4， v/v)纯化得到白色固体目标产物 (0.96 g， 84%收率）。 1H NMR (CDC1₃， 400 MHz): δ 7.39 (d， J = 8.4 Hz, 1H)， 6.93 (d, J =2.0 Hz, 1H)， 6.86 (d, J = 8.4 and 2.0 Hz, 1H)， 4.80-4.73 (m， 1H)， 4.02-3.92 (m， 2H), 3.87-3.79 (m， 5H)， 3.64 (t， J = 6.0 Hz, 2H), 2.58 (t， J = 6.0 Hz, 2H), 1.98-1.94 (m， 4H); MS ES⁺ (m/z): 321 (M + H)⁺。

11.6 (R)-(3-(2-甲氧基 -4-(2-氧代哌啶 -1-基)苯基) -2-氧代噁唑垸 -5-基)甲基甲磺酸酯的制备

将 ( -l-(4-O(;羟基甲基) -2-氧代噁唑烷 -3-基) -3-甲氧基苯基)哌啶 -2-酮 (0.81 g， 2.52 mmol) 和三乙胺 (0.72 mL， 5.07 mmol)溶解在二氯甲烷 (10 mL)中，冷却到 0〜 5 °C，向其加入甲磺酰氯 (0.42 mL， 3.81 mmol)。加完后，保持 0〜 5 °C搅拌反应 4 h。用水淬灭反应，并用二氯甲烷萃取三次。合并有机层，依次用稀盐酸 (1 N)、水和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓縮，残留物用硅胶柱层析 (甲醇 /乙酸乙酯 =1/25， v/v)纯化得到白色固体目标产物 (0.81 g， 81% 收率)。

甲基) -2-氧代噁唑垸 -3-基) -3-甲氧基苯基)哌啶 -2-酮的制备

20 °C下，将甲氧基 -4 2-氧代哌啶 -1-基)苯基) -2-氧代噁唑烷 -5-基)甲基甲磺酸酯 (600 mg， 1.5 mmol)溶解在 N,N-二甲基甲酰胺 (20 mL),向其加入叠氮化钠 (200 mg， 3.0 mmol)o 反应体系升温到 70 °C并搅拌反应 6 h。冷却到室温后，用冰水淬灭反应，并用二氯甲烷萃取三次。合并有机层，依次用水和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓縮，残留物直接用于下一步反应。

11.8 (5)-5- (氨基甲基) -3-(2-甲氧基 -4-(2-氧代哌啶 -1-基)苯基）噁唑垸 -2-酮的制备

将 ( -l- -OC叠氮甲基 2-氧代噁唑烷 -3-基 3-甲氧基苯基)哌啶 -2-酮 (0.345 g， 1.0 mmol) 溶解在乙醚 (10 mL)中，降温到 0 °C，向其加入三苯基膦 (0.32 g， 1.2 mmol)。搅拌反应 6 h。向其加入水 (2 mL)并升到室温，继续搅拌过夜。冰水稀释反应，乙酸乙酯萃取水层三次。合并有机层，依次用水和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓縮，残留物经制备 TLC分离纯化得到目标化合物 (0.16 g， 50%收率)。

11.9 S 5-氯 - V-((3-(2-甲氧基 -4-(2-氧代哌啶 -1-基)苯基) -2-氧代噁唑垸 -5-基)甲基)噻吩 -2-

向二氯甲烷 (6 mL)中依次加入 (5)-5- (氨基甲基) -3-(2-甲氧基 -4-(2-氧代哌啶 -1-基)苯基）噁唑烷 -2-酮 (150 mg， 0.47 mmol) 5-氯噻吩 -2-甲酸（92 mg， 0.56 mmol)和 N-(3-二甲基氨基丙基) -Λ -乙基碳二亚胺盐酸盐 (108 mg， 0.56 mmol), 室温搅拌 6 h。冰水淬灭反应，并用二氯甲烷萃取水层三次。合并有机层，依次用稀氢氧化钠水溶液、水和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓縮，残留物用制备液相色谱分离纯化得到白色固体目标产物 (98 mg， 45%收率)。 MS ES⁺ (m/z): 464(M + H)+。实施例 12 S 5-氯 - V-((3-(2-羟基 -4-(2-氧代哌啶 -1-基)苯基) -2-氧代噁唑垸 -5-基)甲基)噻吩 -2-酰胺的制备

按照实施例 2的制备方法，不同的是用 -5-氯 -N-((3-(2-甲氧基 -4-(2-氧代哌啶 -1-基)苯基) -2-氧代噁唑烷 -5-基)甲基)噻吩 -2-酰胺代替 -5-氯 -AK H2-甲氧基 -4- 3-氧代吗啉基)苯基) -2-氧代噁唑烷 -5-基)甲基)噻吩 -2-酰胺。 MS ES⁺ (m/z): 448(M - H) -。实施例 13 -5-氯 - V-((3-(2- (甲氧基 -ί¾-4-(2-氧代哌啶 -1-基)苯基) -2-氧代噁唑垸 -5-基) 甲基)噻吩 -2-酰胺的制备

按照实施例 3的制备方法，不同的是用 -5-氯 -N-((3-(2-羟基 -4-(2-氧代哌啶 -1-基)苯基) -2- 氧代噁唑烷 -5-基)甲基)噻吩 -2-酰胺代替 -5-氯 -N-((3-(2-羟基 -4-(3-氧代吗啉基)苯基) -2-氧代噁唑烷 -5-基)甲基)噻吩 -2-酰胺。 MS ES⁺ (m/z): 467(M + H)⁺。实施例 14 S)-5-氯 - V-((2-氧 -3-(4-(3-氧代吗啉基) 2-丙氧基苯基)噁唑垸 -5-基)甲基)噻吩 -2-酰

按照实施例 3的制备方法，不同点在于用 1-溴丙烷代替 4-甲基苯磺酸 -(1，1，1-三氘代甲基) 酯。 1H NMR (CD₃OD， 400 MHz): δ 7.61 (d, J=4.0 Hz, 1H), 7.35 (d， J=8.4 Hz, 1H),7.16-6.96 (m， 3H )， 4.82 (m， 1H), 4.29 (s， 2H), 4.07-3.80 (m， 10H), 1.80 (m， 2H), 1.02 (t， J=7.2 Hz, 3H)。 MS ES+ (m/z): 479(M + H)+ 实施例 15 氯 - V-((3-(2-(2-甲氧基乙氧基）-4-(3-氧代吗啉基)苯基) -2-氧代噁唑垸 -5- 基)

向 100ml 圆底烧瓶中加入 2-甲氧基乙醇 (1.0 g， 13.1 mmol)，二氯甲烷 (50 ml)，三乙胺 (5.4 ml, 39.3 mmol)和二甲氨基吡啶 C150 mg, 1.3 mmol), 均匀搅拌 5分钟后，向其加入对甲苯磺酰氯 (3.0 g， 15.8 mmol), 室温下搅拌 48小时，反应完全后，取 9 ml反应液浓縮后，直接经制备薄层色谱（乙酸乙酯 /石油醚 =1/9， v/v) 分离纯化得到白色固体 2-甲氧基乙基 4-对甲苯磺酸酯 370 mgo 1H NMR (CDC1₃， 400 MHz): δ 7.83 (d， J = 8.0 Hz， 2H )， 7.37 (d, J = 8.0 Hz， 2H ),4.18 (t， J = 4.8 Hz， 2H), 3.60 (t， J = 4.8 Hz， 2H), 3.33 (s， 3H), 2.47 (s， 3H)。

氮气保护下，室温下将化合物 -5-氯 -AK H2-羟基 -4-(3-氧代吗啉基)苯基 2-氧代噁唑烷 -5-基)甲基)噻吩 -2-酰胺 (40 mg， 0.09 mmol)溶解在无水 N， N-二甲基甲酰胺 (1.5 mL)中，加入碳酸钾 C62 mg, 0.45 mmol)并搅拌 20min后，向其加入 2-甲氧基乙基 4-对甲苯磺酸酯 (；41 mg, 0.177 mmol)的无水 N， N-二甲基甲酰胺 (0.5 mL)溶液。加完后，在室温搅拌过夜， TLC 显示反应不完全，补加 2-甲氧基乙基 4-对甲苯磺酸酯 (40 mg， 0.177 mmol), 再搅拌 24小时后反应完全，冰水淬灭反应，并用乙酸乙酯萃取三次。合并有机层，依次用水和食盐水洗涤。无水硫酸钠干燥，浓縮，残留物经制备薄层色谱 (二氯甲浣 /甲醇 =50/1， v/v)分离纯化得到白色固体目标产物 (32 mg, 71%收率）。 1H NMR (CDC1₃， 400 MHz): δ 7.42-7.35 (m， 2H )， 7.08-6.89 (m， 2H )，4.88 (m， 1H)， 4.36 (s， 2H), 4.17-4.15 (m， 2H), 4.07-3.71 (m， 10H), 3.41 (s， 3H)。 MS ES+ (m/z): 510(M + H)+ 实施例 16 氯 - V-((3-(2，5-二氟 -4-(3-氧代吗啉基)苯基) -2-氧代噁唑垸 -5-基)甲基)噻吩 -2-酰胺的制备

按照实施例 7的制备方法，不同点在于用 1-溴 -2， -二氟 -4-硝基苯代替 4-溴 -2-甲氧基 -1- 硝基苯。 MS ES⁺ (ml z): 472(M + H)⁺。实施例 17 本发明化合物体外生物活性评价

1、人凝血因子 Xa抑制作用 IC_5e的测定

人凝血因子 Xa(FXa)是一种丝氨酸蛋白酶，其酶活性通过对于 FXa特异性的生色底物能从生色底物中消去对硝基苯胺的转化测定。由于底物在 405nm处具有吸收峰，因此测定其酶活性可以通过分光光度测定 405nm吸收度来完成。

测定在 96孔板中进行。将待测试化合物 (实施例 1〜16制备的任一化合物)溶解在 DMSO 中，并配成不同浓度的测试液，并与人凝血因子 Xa 25 °C温育 10分钟。以纯 DMSO为空白对照。加入生色底物（比如： lmmol/L， F3301 , Sigma), 在 25 °C温育 20min后，在 405nm下测定吸收度。将含有待测试物质的测定值和不含有待测试物质的测定值比较并由这些数据计算得到 IC_5Q值。

结果表明：本发明所述的化合物具有较低的 IC_5Q值。本发明实施例 1〜16制备的化合物的体外 IC_5Q均低于 10nM，具体结果见表 1。

表 1

2、化合物选择性的测定

为了说明本发明化合物对人凝血因子 Xa的选择性，测试了本发明化合物对其它人类丝氨酸蛋白酶，如胰蛋白酶和凝血酶的抑制作用。

为测定胰蛋白酶和凝血酶的酶活性，将这些酶溶于 Tris缓冲液 (10 mmol/L Tris-Cl, pH 8.0， 20 mmol/L CaCl₂)并于待测试化合物或空白溶剂 DMSO温育 10min。然后加入特异性生色底物 (如 Biophen公司的 CS-05(88) REF 2290901或 Chromogenix公司的 S-2238TM)，在 37°C 温育 20min后，在 405nm下测定吸收度。将含有待测试物质的测定值和不含有待测试物质的测定值比较并由这些数据计算得到 IC_5Q值。

测试结果表明，本发明化合物对人凝血因子 Xa具有良好的选择性。实施例 18 本发明化合物体内抗血栓形成活性的测定采用大鼠静脉血栓模型检测本发明化合物体内抗血栓形成活性。

6 8周龄的 Sprague-Dawley大鼠，体重 190 230克，禁食空腹后通过腹腔内给药戊巴比妥钠 (50 mg/kg)而麻醉。沿着脐白线到胸骨切口打开腹腔，暴露后腔静脉。通过在后腔静脉和左肾静脉交界处用丝线 (4-0)和钝针 (外径 0.9mm)打结在后腔静脉形成局部淤血。移去钝针。在后腔静脉外表面应用 6% w/v三氯化铁饱和的试纸 (0.3xlcm)， 5min后除去试纸。用止血钳将切口处肌肉层和皮肤暂时闭合。在切口处的组织上喷洒温（37°C )的盐水。在除去三氯化铁试纸 1小时后，打开伤口并取下血栓，擦去表面多余的血后尽快测定血栓的湿重。在使用三氯化铁试纸前 1小时将待测试化合物 (实施例 1 16制备的任一化合物)经咽管口服给药，阳性对照为经咽管口服给药利伐沙班，阴性对照为空白对照。

结果表明，本发明化合物均具有良好的体内抗血栓形成活性。实施例 19 本发明化合物的体内药代动力学研究

(1) 4只雄性 Sprague-Dawley大鼠，体重 220 g左右，禁食过夜后，灌胃给予 3 mg/kg 体重待测试化合物 (实施例 1 16 制备的任一化合物)和对照化合物利伐沙班的混合溶液 [PEG400和二甲基亚砜为载体]。分别在给药后 0.083 0.25 0.5 1.0 2.0 4.0 6.0 8.0 12.0和 24.0 h眼窝采血，用 LC-MS/MS测定血浆中本发明化合物的浓度。药代动力学参数基于每只动物在不同时间点的血药浓度进行计算。

从表 2结果看出，相对于利伐沙班，本发明化合物在大鼠体内具有优良的体内药代动力学特性 (如更长的半衰期和更好的更大的曲线下面积值 (AUC))，具有更好的药效学和治疗效果。其中，实施例 1和实施例 3的化合物的半衰期分别为 3.33 士 0.59小时和 3.35士 0.62 小时，较利伐沙班显著延长 (；分别为 35.9% 和 36.7%); 曲线下面积 ( 1；0)-∞)也也显著增加，分别是利伐沙班 1；0)-∞的 2.5倍和 3.0倍。这些更佳的药代动力学特性可能会给予这些化合物更佳的临床治疗效果，更低的生产成本，更方便的给药方法，同时，也可能给予这些化合物更好的安全特性。

表 2 实施例 1和实施例 3化合物在大鼠中的药代动力学数据

(2) 4只雄性兔子，体重 2kg左右，禁食过夜后，灌胃给予 1 mg/kg体重待测试化合物 (实施例 1 16制备的任一化合物)和对照化合物利伐沙班的混合溶液 [PEG400和二甲基亚砜为载体]。分另 IJ在给药后 0.083 0.25 0.5 1.0 2.0 4.0 6.0 8.0 12.0禾卩 24.0 h耳缘静脉采血，用 LC/MS/MS测定血浆中本发明化合物的浓度。药代动力学参数基于每只动物在不同时间点的血药浓度进行计算。

结果表明，本发明化合物在兔子体内具有优良的体内药代动力学特性。实施例 20 片剂

本发明化合物 (实施例 1〜16制备的任一化合物） 10 g

淀粉 50 g

微晶纤维素 60 g

硬酯酸镁 2 g

按常规方法，将上述物质混合均匀后，使用常规压片机压制混合物得到 1000粒片剂。实施例 21 注射液

本发明化合物 (实施例 1〜16制备的任一化合物)以一定浓度溶解在氯化钠溶液或葡萄糖溶液中，上述混合均匀溶液罐装到无菌和无热原的注射器中得到注射液。在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。

Claims

权利要求

1. 一种式 (I)所示的噁唑烷酮化合物或其药学上可接受的盐，或其晶型、水合物或溶剂合

其中， R¹为，其中， R⁷为氢、氟、氯、溴或、 C1-C4烷基;

R²为取代或未取代的选自下组的基团:

其中，所述的取代指具有 1-3个选自下组的取代基：卤素、 C1-C4浣基、 ΟΗ;

或者式 (I)中的一个或多个氢原子被氘原子所取代；

附加条件是当 R³、 R⁵和 R⁴为氢时， R⁶不为氢或氟；以及

R³和 R⁵都为氢且 R⁴为氟、氯、氰基、三氟甲基或三氟甲氧基时， R⁶不为以下基团：氢、氯、甲基、乙基、正丙基、甲氧基、乙氧基或甲氧基甲基。

2. 如权利要求 1所述的噁唑烷酮化合物或其药学上可接受的盐，或其晶型、水合物或溶剂合物，其特征在于， R¹是

3. 如权利要求 1所述的噁唑烷酮化合物或其药学上可接受的盐，或其晶型、水合物或溶 O N- 剂合物，其特征在于， R²为

4. 如权利要求 3所述的噁唑烷酮化合物或其药学上可接受的盐，或其晶型、水合物或溶

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剂合物，其特征在于， R²为。

5. 如权利要求 1所述的噁唑烷酮化合物或其药学上可接受的盐，或其晶型、水合物或溶剂合物，其特征在于， R³和 R⁴各自独立地选自下组：氢、氘、氟、氯、羟基、氰基、氨基、 C1-C4烷氧基、 C1-C4烷氧基 C1-C4烷氧基、 C3-C6环烷氧基、 C3-C6环烷基 C1-C4烷氧基、 C3-C6环烷基或 C3-C6环烷氧基 C1-C4烷氧基；

R⁵和 R⁶各自独立地选自下组：氟、氯、羟基、氰基、氨基、 C1-C4烷氧基或 C3-C6环烷氧基；

其中上述烷基、烷氧基、环烷基、环烷氧基中的氢被羟基、 C1-C4烷基、 C1-C4烷氧基、一个或多个氘、或一个或多个氟所取代。

6. 如权利要求 1至 5任一项所述的噁唑烷酮化合物或其药学上可接受的盐，或其晶型、水合物或溶剂合物，其特征在于，所述的化合物选自下组：

7. 一种药物组合物的制备方法，其特征在于，包括步骤：将药学上可接受的载体与权利要求 1所述的噁唑烷酮化合物或其药学上可接受的盐，或其晶型、水合物或溶剂合物进行混合，从而形成药物组合物。

8. 一种药物组合物，其特征在于，包含 (a)药学上可接受的载体和 (b)以权利要求 1 所述的噁唑烷酮化合物或其药学上可接受的盐，或其晶型、水合物或溶剂合物为活性成分。

9. 如权利要求 8所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物还包含其它的治疗药物，其中所述的其它治疗药物选自下组：第二种因子 Xa抑制剂、抗凝剂、抗血小板剂、凝血酶抑制剂、溶血栓剂、纤维蛋白溶解剂、或其组合。

10. 一种如权利要求 1所述的噁唑烷酮化合物或其药学上可接受的盐，或其晶型、水合物或溶剂合物或如权利要求 8所述的药物组合物的用途，其特征在于，

(a) 用于制备抑制凝血因子 Xa(FXa)的药物组合物；

(b) 用于制备用来治疗和 /或预防血栓栓塞疾病的药物组合物；和 /或

(c) 用于阻止离体血液凝固。

11. 一种权利要求 1所述的噁唑烷酮化合物或其药学上可接受的盐，或其晶型、水合物或溶剂合物的制备方法，其特征在于，包括步骤：将式 (Π)化合物和式 (III)化合物反应，从而形成

， X 表示卤素或羟基。