CN105073724A - 作为钾离子通道抑制剂的2,3-二氮杂萘类化合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及式(I)化合物？？？(I),其中A、R1、R3和R24如说明书中所述。这些化合物用作钾离子通道功能抑制剂并用于治疗心律不齐、IKur-相关疾病和离子通道功能介导的其它疾病。

Description

作为钾离子通道抑制剂的2,3-二氮杂萘类化合物
【相关申请的交叉引用】
本申请要求2014年3月7日提出申请的第14/200,063号美国申请和2013年3月11日提出申请的第61/775,748号美国临时申请的优先权，这些申请的内容以引用方式并入本文中。
【技术领域】
本发明提供可用作钾通道功能抑制剂(尤其是电压门控K+通道的Kv1亚族抑制剂，更尤其是Kv1.5通道(已将其与超快速激活延迟整流K+电流IKur关联)和/或Kv1.3通道和/或Kv1.1通道的抑制剂)的2,3-二氮杂萘类化合物以及含有这些化合物的药物组合物。本发明进一步提供使用这些化合物治疗和预防心律不齐、IKur-相关疾病及由离子通道功能介导的其它疾病的方法。
【背景技术】
据信超快速激活延迟整流K+电流(IKur)代表指定为Kv1.5的克隆(cloned)钾通道的天然对应物，且尽管存在于人类心房中，但其似乎不存在于人类心室中。此外，由于其激活的快速性和受限的缓慢失活，据信IKur显著地促成人类心房中的再极化。因此，IKur的特异性阻断剂(其是阻断Kv1.5的化合物)可通过减缓人类心房中的再极化以延长不应性来克服其它化合物的缺点，且不会引起心室再极化的延迟(其是在去极化后导致心律不齐的原因)及在用现行III类抗心律不齐剂治疗期间观察到的获得性长QT综合征。(III类抗心律不齐剂是引起作用电位持续时间的选择性延长而无显著心脏抑制的药物)。
已表明免疫调节异常存在于很多种自体免疫和慢性炎性疾病中，包括全身性红斑狼疮、慢性类风湿性关节炎、I型和II型糖尿病、炎性肠病、胆汁性肝硬化、葡萄膜炎、多发性硬化和其它疾病，例如克罗恩氏病(Crohn's disease)、溃疡性结肠炎、大疱性类天疱疮、类肉瘤病、牛皮癣、鱼鳞癣、格雷夫斯眼病(Graves ophthalmopathy)和哮喘。尽管所述疾病中每一种的潜在发病机制可能不同，但其皆出现多种自体抗体和自反应性淋巴球。这种自反应性可部分地归因于丧失自我平衡性控制，正常免疫系统在该控制下运作。类似地，在骨髓或器官移植后，淋巴球识别外来组织抗原并开始产生导致移植物排斥或移植物对宿主排斥的免疫介质。
自体免疫或排斥过程的一个最终结果是由炎性细胞及其所释放的介质引起的组织破坏。例如NSAID类抗炎药主要通过阻断所述介质的作用或分泌而起作用，但不会改变该疾病的免疫学基础。另一方面，例如环磷酰胺类细胞毒剂以停止正常免疫反应和自体免疫反应二者的非特异性方式起作用。实际上，用这些非特异性免疫抑制剂治疗的患者死于感染的可能性与其死于其自体免疫疾病的可能性一样高。
1983年经US FDA批准的环孢菌素A目前是用于预防移植器官排斥的主要药物。在1993年，FK-506 (PROGRAF®)经US FDA批准用于预防肝移植的排斥。环孢菌素A和FK-506通过抑制机体的免疫系统动员其巨大的天然保护剂库以排斥移植物的外来蛋白质来起作用。在1994年，环孢菌素A经US FDA批准用于治疗严重牛皮癣并被欧洲管理机构批准用于治疗异位性皮炎。尽管这些药物在对抗移植物排斥方面有效，但已知环孢菌素A及FK-506引起多种不良的副作用，包括肾毒性、神经毒性及胃肠不适。因此，仍有待研发没有这些副作用的选择性免疫抑制剂。如本申请所述的钾通道抑制剂有希望成为这一问题的解决方案，这是由于Kv1.3的抑制剂(例如)有免疫抑制性。参见Wulff等人，“Potassium channels as therapeutic targets for autoimmune disorders,” Curr.　Opin.　Drug　Discov.　Devel.,　6(5):640-647 (2003年9月)；Shah等人，“Immunosuppressive effects of a Kv1.3 inhibitor,” Cell　Immunol,　221(2):100-106 (2003年2月)；Hanson等人，“UK-78,282, a novel piperidine compound that potently blocks the Kv1.3 voltage-gated potassium channel and inhibits human T cell activation,” Br.　J.　Pharmacol,　126(8): 1707-1716 (1999年4月)。
Kv1.5和其它Kv1.x通道的抑制剂刺激胃肠运动。因此，相信本发明化合物可用于治疗胃肠动力障碍，例如反流性食道炎。参见Frey等人，“Blocking of cloned and native delayed rectifier K channels from visceral smooth muscles by phencyclidine,” Neurogastroenterol.　Motil,　12(6):509-516 (2000年12月)；Hatton等人，“Functional and molecular expression of a voltage-dependent K(+)channel (Kv1.1)in interstitial cells of Cajal,” J. Physiol,　533(Pt 2):315-327 (2001年6月1日)；Vianna-Jorge等人，“Shaker-type Kv1 channel blockers increase the peristaltic activity of guinea-pig ileum by stimulating acetylcholine and tachykinins release by the enteric nervous system,” Br.　J.　Pharmacol.,　138(l):57-62 (2003年1月)；Koh等人，“Contribution of delayed rectifier potassium currents to the electrical activity of murine colonic smooth muscle,” J.　Physiol,　515(Pt. 2):475-487 (1999年3月1日)。
Kv1.5的抑制剂松弛肺动脉平滑肌。因此，相信本发明化合物可用于治疗高血压并改进血管健康。参见Davies等人，“Kv channel subunit expression in rat pulmonary arteries,” Lung ，179(3): 147-161 (2001)，于2002年2月4日电子出版；Pozeg等人，“In vivo　gene transfer of the O2-sensitive potassium channel Kv1.5 reduces pulmonary hypertension and restores hypoxic pulmonary vasoconstriction in chronically hypoxic rats,” Circulation,　107(15):2037-2044 (2003年4月22日)，于2003年4月14日电子出版。
Kv1.3的抑制剂增加胰岛素敏感性。因此，相信本发明化合物可用于治疗糖尿病。参见Xu等人，“The voltage-gated potassium channel Kv1.3 regulates peripheral insulin sensitivity,” Proc.　Natl.　Acad　Sci.　U.S.A.,　101(9):3112-3117 (2004年3月2日)，于2004年2月23日电子出版；MacDonald等人，“Members of the Kv1 and Kv2 voltage-dependent K(+)channel families regulate insulin secretion,” Mol.　Endocrinol.,　15(8):1423-1435 (2001年8月)；MacDonald等人，“Voltage-dependent K(+)channels in pancreatic beta cells: role, regulation and potential as therapeutic targets,” Diabetologia,　46(8):1046-1062 (2003年8月)，于2003年6月27日电子出版。
相信Kv1.1的刺激通过使神经元超极化而降低癫痫发作活动。因此，相信本发明化合物可用于治疗癫痫发作，包括与癫痫和其它神经疾病相关的癫痫发作。参见Rho等人，“Developmental seizure susceptibility of Kv1.1 potassium channel knockout mice,” Dev.　Neurosci.,　21(3-5):320-327 (1999年11月)；Coleman等人，“Subunit composition of Kv1 channels in human CNS,” J.　Neurochem.,　73(2):849-858 (1999年8月)；Lopantsev等人，“Hyperexcitability of CA3 pyramidal cells in mice lacking the potassium channel subunit Kv1.1,” Epilepsia,　44(12):1506-1512 (2003年12月)；Wickenden “Potassium channels as anti-epileptic drug targets,” Neuropharmacology,　43(7): 1055-1060 (2002年12月)。
Kv1.x通道的抑制改良动物模型中的认知。因此，相信本发明化合物可用于改良认知和/或治疗认知障碍。参见Cochran等人，“Regionally selective alterations in local cerebral glucose utilization evoked by charybdotoxin, a blocker of central voltage-activated K+-channels,” Eur.　J.　Neurosci., 14(9):1455-1463 (2001年11月)；Kourrich等人，“Kaliotoxin, a Kv1.1 and Kv1.3 channel blocker, improves associative learning in rats,” Behav.　Brain　Res.,　120(l):35-46 (2001年4月8日)。
【发明概述】
本发明提供具有通式(I)结构的环状化合物（acyclic compound）和相关化合物：
(I),
其中A、R1、R3及R24是如下文所定义。
通过使用各有效量的至少一种本文所述化合物，提供治疗(包括改善)心律不齐、心房纤维性颤动、心房扑动、室上性心律不齐、胃肠疾病(例如反流性食道炎或胃肠动力障碍)、炎性或免疫性疾病(例如慢性阻塞性肺病)、糖尿病、认知障碍、偏头痛、癫痫、高血压，或治疗IKur-相关病症或控制心率的方法，降低所述疾病的风险或预防所述疾病。
也提供包含治疗有效量的至少一种本文所述化合物和可药用的赋形剂或载体的药物组合物。所述组合物可进一步包含一种或多种其它药物。例如，至少一种其它抗心律不齐药(例如索他洛尔(sotalol)、多非利特(dofetilide)、地尔硫卓(diltiazem)或维拉帕米(Verapamil))，或至少一种钙通道阻断剂，或至少一种抗血小板剂(例如氯吡格雷(clopidogrel)、坎格雷洛(cangrelor)、噻氯匹定(ticlopidine)、CS-747、伊非曲班(ifetroban)和阿司匹林(aspirin))，或至少一种抗高血压药(例如β肾上腺素能阻断剂、ACE抑制剂(例如，卡托普利(captopril)、佐芬普利(zofenopril)、福辛普利(fosinopril)、依那普利(enalapril)、色拉诺普利(ceranopril)、西拉普利(cilazopril)、地拉普利(delapril)、喷托普利(pentopril)、喹那普利(quinapril)、雷米普利(ramipril)或赖诺普利(lisinopril))、A II拮抗剂、ET拮抗剂、双重性ET/A II拮抗剂或血管肽酶抑制剂（vasopepsidase inhibitor）(例如，奥马曲拉(omapatrilat)或格莫曲拉(gemopatrilat)))，或至少一种抗血栓剂/抗溶血栓剂(例如tPA、重组tPA、TNK、nPA、VIIa因子抑制剂、Xa因子抑制剂(例如阿哌沙班(apixaban))、XIa因子抑制剂或凝血酶抑制剂)，或至少一种抗凝血剂(例如杀鼠灵(warfarin)或肝素)，或至少一种HMG-CoA还原酶抑制剂(普伐他汀(pravastatin)、洛伐他汀(lovastatin)、阿托伐他汀(atorvastatin)、辛伐他汀(simvastatin)、NK-104或ZD-4522)，或至少一种抗糖尿病剂(例如双胍或双胍/格列本脲(glyburide)组合)，或至少一种甲状腺模拟物，或至少一种矿物皮质素受体拮抗剂(例如螺内酯或依普利酮(eplerinone))，或至少一种强心苷(例如洋地黄或乌巴苷(ouabain))。
本发明的另一方面是涉及治疗、抑制或改善疾病或病症的症状的方法，该疾病或病症受到钾通道功能抑制剂(尤其电压门控K+通道的Kv1亚族抑制剂，更尤其Kv1.5通道(已将其与超快速激活延迟整流K+电流IKur-关联)和/或Kv1.3通道和/或Kv1.1通道的抑制剂)调节或影响，该方法包括向有此需要的个体施用治疗有效量的本发明化合物或其个别异构体或异构体混合物或可药用盐。
本发明的另一方面是涉及治疗、抑制或改善心律不齐或维持正常窦性节律的方法，其包括向有此需要的个体施用治疗有效量的本发明化合物或其个别异构体或异构体混合物或可药用盐。
本发明的另一方面是涉及控制心率的方法，其包括向有此需要的个体施用治疗有效量的本发明化合物或其个别异构体或异构体混合物或可药用盐。
定义
术语“烷基(alk或alkyl)”是指具有1至12个碳原子或1至8个碳原子、1至6个碳原子、1至4个碳原子或1至3个碳原子的直链或支链烃基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基、庚基、辛基或上述基团的任一子集。术语“被取代的烷基”是指被一或多个基团(例如被上文于R10的定义中所述的基团)取代的烷基，该一或多个基团例如选自芳基、被取代的芳基、杂环、被取代的杂环、碳环、被取代的碳环、卤素、羟基、烷氧基(任选被取代)、芳氧基(任选被取代)、烷基酯基(任选被取代)、芳基酯基(任选被取代)、烷酰基(任选被取代)、芳酰基(aryol)(任选被取代)、氰基、硝基、氨基、被取代的氨基、酰氨基、内酰胺基、脲基、氨基甲酸酯基及磺酰基或上述基团的任一子集。
术语“烯基”是指具有2至12个碳原子或2至4个碳原子和至少一个碳-碳双键(顺式或反式)的直链或支链烃基，例如乙烯基。术语“被取代的烯基”是指被一或多个基团(例如被上文于R10的定义中所述的基团)取代的烯基，该一或多个基团例如选自芳基、被取代的芳基、杂环、被取代的杂环、碳环、被取代的碳环、卤素、羟基、烷氧基(任选被取代)、芳氧基(任选被取代)、烷基酯基(任选被取代)、芳基酯基(任选被取代)、烷酰基(任选被取代)、芳酰基(任选被取代)、氰基、硝基、氨基、被取代的氨基、酰氨基、内酰胺基、脲基、氨基甲酸酯基和磺酰基或上述基团的任一子集。
术语“炔基”是指具有2至12个碳原子或2至4个碳原子和至少一个碳-碳三键的直链或支链烃基，例如乙炔基。术语“被取代的炔基”是指被一或多个基团(例如被上文于R10的定义中所述的基团)取代的炔基，该一或多个基团例如选自芳基、被取代的芳基、杂环、被取代的杂环、碳环、被取代的碳环、卤素、羟基、烷氧基(任选被取代)、芳氧基(任选被取代)、烷基酯基(任选被取代)、芳基酯基(任选被取代)、烷酰基(任选被取代)、芳酰基(任选被取代)、氰基、硝基、氨基、被取代的氨基、酰氨基、内酰胺基、脲基、氨基甲酸酯基和磺酰基或上述基团的任一子集。
术语“芳基”是指(例如)具有6至12个成员的含有芳香族同素环状(即，烃)的单环、二环或三环的基团，例如苯基、萘基和联苯基。苯基是芳基的实例。术语“被取代的芳基”是指被一或多个基团(例如被上文于R10的定义中所述的基团)取代的芳基，该一或多个基团例如选自烷基、被取代的烷基、烯基(任选被取代)、芳基(任选被取代)、杂环(任选被取代)、卤素、羟基、烷氧基(任选被取代)、芳氧基(任选被取代)、烷酰基(任选被取代)、芳酰基(任选被取代)、烷基酯基(任选被取代)、芳基酯基(任选被取代)、氰基、硝基、氨基、被取代的氨基、酰氨基、内酰氨基、脲基、氨基甲酸酯基和磺酰基或上述基团的任一子集，其中任选一或多对取代基与其所键接的原子一起形成3至7元环。
术语“环烷基”是指分别为完全饱和和部分不饱和的3至15个碳原子的单同素环状、二同素环状或三同素环状基团。多环环烷基的环可以是稠合的、桥联的和/或通过一或多个螺环接连接。术语“被取代的环烷基”是指被一或多个基团(例如被上文于R10的定义中所述的基团)取代的环烷基，该一或多个基团例如选自芳基、被取代的芳基、杂环、被取代的杂环、碳环、被取代的碳环、卤素、羟基、烷氧基(任选被取代)、芳氧基(任选被取代)、烷基酯基(任选被取代)、芳基酯基(任选被取代)、烷酰基(任选被取代)、芳酰基(任选被取代)、氰基、硝基、氨基、被取代的氨基、酰氨基、内酰胺基、脲基、氨基甲酸酯基和磺酰基或上述基团的任一子集。
术语“卤素(halogen)”和“卤素(halo)”是指氟、氯、溴和碘。
术语“卤代烷基”是指包括被一或多个卤素取代的具有指定碳原子数的支链饱和脂肪族烃基和直链饱和脂肪族烃基二者，最多且包括全卤代烷基(其中所有氢原子都被卤素替代)，例如CF3。
术语“杂环”、“杂环状”、“杂环状基团”或“杂环基”是指在至少一个含碳原子环中具有至少一个杂原子的完全饱和或部分或完全不饱和(包括芳香族(“杂芳基”)或非芳香族)环状基团(例如，3至13个环成员的单环、7至17个环成员的二环或10至20个环成员的三环环体系，例如，在某些实施方案中，含有总共3至10个环原子的单环或二环)。含有杂原子的杂环状基团的每一环可具有1个、2个、3个或4个选自氮原子、氧原子和/或硫原子的杂原子，其中氮和硫杂原子可任选被氧化且氮杂原子可任选被季铵化。杂环状基团可在环或环体系的任一杂原子或碳原子处连接。多环杂环的环可以是稠合的、桥联的和/或通过一或多个螺环接连接。
实例性单环杂环状基团包括氮杂丁环基、吡咯烷基、吡咯基、吡唑基、氧杂环丁基、吡唑啉基、咪唑基、咪唑啉基、咪唑烷基、噁唑基、噁唑烷基、异噁唑啉基、异噁唑基、噻唑基、噻二唑基、噻唑烷基、异噻唑基、异噻唑烷基、呋喃基、四氢呋喃基、噻吩基、噁二唑基、哌啶基、哌嗪基、2-氧代哌嗪基、2-氧代哌啶基、2-氧代吡咯烷基、2-氧代氮杂䓬基、氮杂䓬基、4-哌啶酮基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、三嗪基、四氢吡喃基、四唑基、三唑基、吗啉基、硫代吗啉基、硫代吗啉基亚砜、硫代吗啉基砜、1,3-二氧杂环戊烷基和四氢-1,1-二氧代噻吩基、
、、 、 , 等等。
实例性二环杂环状基团包括吲哚基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、苯并噻吩基、奎宁环基、喹啉基、四氢异喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、苯并吡喃基、吲嗪基、苯并呋喃基(benzofuryl、benzofuranyl)、二氢苯并呋喃基、色酮基、香豆素基、苯并间二氧杂环戊烯基、二氢苯并间二氧杂环戊烯基、苯并二氧杂环己烯基(benzodioxinyl)、噌啉基(cinnolinyl)、喹噁啉基(quinoxalinyl)、吲唑基、吡咯并吡啶基、呋喃并吡啶基(例如呋喃并[2,3-c]吡啶基、呋喃并[3,2-b]吡啶基]或呋喃并[2,3-b]吡啶基)、二氢异吲哚基、二氢喹唑啉基(例如3,4-二氢-4-氧代-喹唑啉基)、四氢喹啉基、氮杂二环烷基(例如6-氮杂二环[3.2.1]辛烷基)、氮杂螺烷基(例如1,4二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷基)、咪唑并吡啶基(例如咪唑并[1,5-a]吡啶-3-基)、三唑并吡啶基(例如1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)和六氢咪唑并吡啶基(例如l,5,6,7,8,8a-六氢咪唑并[1,5-a]吡啶-3-基)、
、 、 、 、, 等等。
实例性三环杂环状基团包括咔唑基、苯并吲哚基(benzidolyl)、菲啉基、吖啶基、啡啶基、呫吨基等等。
术语“被取代的杂环”、“被取代的杂环状”、“被取代的杂环状基团”和“被取代的杂环的”是指杂环、杂环状和杂环基团被一或多个基团(例如被上文于R10的定义中所述的基团)取代，所述一或多个基团例如选自烷基、被取代的烷基、烯基、氧代、芳基、被取代的芳基、杂环、被取代的杂环、碳环(任选被取代)、卤素、羟基、烷氧基(任选被取代)、芳氧基(任选被取代)、烷酰基(任选被取代)、芳酰基(任选被取代)、烷基酯基(任选被取代)、芳基酯基(任选被取代)、氰基、硝基、酰氨基、氨基、被取代的氨基、内酰氨基、脲基、氨基甲酸酯基、磺酰基或上述基团的任一子集，其中任选一或多对取代基与其所键接的原子一起形成3至7元环。
术语“烷酰基”是指连接至羰基的烷基(即，-C(O)-烷基)(其可任选如上文所述被取代)。类似地，术语“芳酰基”是指连接至羰基的芳基(即，-C(O)-芳基)(其可任选如上文所述被取代)。
在整个说明书中，基团及其取代基可经选择以得到稳定部分和化合物。
本文所述化合物可形成盐或溶剂化物，这些盐或溶剂化物也在本发明范围内。应理解，除非另有说明，否则对本文所述化合物的提及包括对其盐的提及。本文所用术语“盐”表示利用无机和/或有机酸和碱形成的酸性和/或碱性盐。另外，当本文所述化合物含有碱性部分和酸性部分二者时，可形成两性离子(“内盐”)且其包括于如本文所用的术语“盐”中。在一个实施方案中，所述盐是可药用(即，无毒、生理学上可接受)的，但其它盐亦可用于，例如，可在制备期间采用的分离或纯化步骤中。本文所述化合物的盐，例如，可通过使化合物与一定量的酸或碱(例如，等量)，在例如其中可沉淀盐的介质等介质中反应或在水性介质中反应、然后冻干来形成。
本发明意欲覆盖呈中性状态的化合物、这些化合物的盐或呈中性状态的化合物与一种或多种盐形式的混合物或各种盐形式的混合物。
含有碱性部分的本文所述化合物可与多种有机酸和无机酸形成盐。实例性酸加成盐包括乙酸盐(例如，与乙酸或三卤乙酸，例如三氟乙酸形成的那些)、己二酸盐、海藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、柠檬酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡萄糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、富马酸盐、glucoheptanoates、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、盐酸盐(与盐酸形成)、氢溴酸盐(与溴化氢形成)、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐、乳酸盐、马来酸盐(与马来酸形成)、甲烷磺酸盐(与甲烷磺酸形成)、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、草酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、水杨酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐(例如与硫酸形成的那些)、磺酸盐(例如本文所提到的那些)、酒石酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐，例如对甲苯磺酸盐、十一烷酸盐等等。
含有酸性部分的本文所述化合物可与多种有机碱和无机碱形成盐。实例性碱式盐包括铵盐、碱金属盐(例如钠盐、锂盐和钾盐)、碱土金属盐(例如钙盐和镁盐)、与有机碱的盐，有机碱例如有机胺，如N,N'-二苄基乙二胺(benzathines)、二环己胺、哈胺(hydrabamines)(与N,N-双(去氢松香基)乙二胺形成)、N-甲基-D-葡糖胺、N-甲基-D-葡糖酰胺、叔丁基胺，和与氨基酸(例如，精氨酸、赖氨酸等)的盐。
可使用例如以下试剂使碱性含氮基团季胺化：低级烷基卤化物(例如，甲基、乙基、丙基和丁基的氯化物、溴化物和碘化物)、硫酸二烷基酯(例如，硫酸二甲基酯、硫酸二乙基酯、硫酸二丁基酯和硫酸二戊基酯)、长链卤化物(例如，癸基、月桂基、肉豆蔻基和硬脂基的氯化物、溴化物和碘化物)、芳烷基卤化物(例如，苄基和苯乙基的溴化物)等。
可在体内转化而得到生物活性剂(即，式(I)化合物)的任一化合物是在本发明的范围及精神内的前药。
本文所用术语“前药”包括通过以下方式形成的酯和碳酸酯：采用本领域技术人员已知的步骤使式(I)化合物的一或多个羟基与烷基、烷氧基或芳基取代的酰化剂反应以生成乙酸酯、新戊酸酯、甲基碳酸酯、苯甲酸酯等。
各种形式的前药为本领域所熟知且描述于以下文献中：
a)Wermuth, C.G.等人，The　Practice　of　Medicinal　Chemistry，第31章, Academic Press (1996)；
b)Design　of　Prodrugs, Bundgaard, H. 编辑，Elsevier (1985)；
c)Bundgaard, H.，“Design and Application of Prodrugs,” A　Textbook　of　Drug　Design　and　Development， Krosgaard-Larsen, P.等人编辑，Harwood Academic Publishers (1991)，第5章，第113至191页；和
d)Testa, B.等人，Hydrolysis　in　Drug　and　Prodrug　Metabolism, Wiley-VCH (2003)。
“可药用”是指在合理的医学判断范围内适于与人类及动物组织接触而无过度毒性、刺激性、过敏反应或其它问题或并发症、与合理效益/风险比相称或者已经美国食品与药品管理局(United States Food and Drug Administration)批准为可接受用于人类或家养动物的化合物、材料、组合物和/或剂型。
本文所述各种化合物或其可药用盐可含有一或多个不对称中心且因此可产生异构体，例如对映异构体、非对映异构体或其它立体异构体形式。这些形式可根据绝对立体化学结构定义为(R)- 或 (S)-或对于氨基酸而言定义为(D)-或(L)-。本发明意欲包括所有这些可能的个别立体异构体及其混合物，包括其外消旋和光学纯对映异构体或非对映异构体形式。所述化合物可制备为外消旋体且可方便地按原样使用，或光学活性(+)和(-)、(R)-和(S)-或(D)-和(L)-异构体或相应非对映异构体可使用手性合成子或手性试剂制备，或可使用常规技术(例如手性色谱或反相HPLC)将外消旋混合物拆分。当本文所述化合物含有烯烃双键或其它几何不对称性中心时，除非另有说明，否则是指所述化合物包括E和Z几何异构体。
本发明还包括本发明的同位素标记化合物，其中一或多个原子被具有相同原子数但原子量或质量数不同于在自然界中通常发现的原子量或质量数的原子替代。适于纳入本发明化合物中的同位素的实例包括氢同位素(例如2H或D和3H或T)、碳同位素(例如11C、13C和14C)、氯同位素(例如36Cl)、氟同位素(例如18F)、碘同位素(例如123I和125I)、氮同位素(例如13N和15N)、氧同位素(例如15O、17O和18O)、磷同位素(例如32P)和硫同位素(例如35S)。本发明的某些同位素标记化合物(例如引入放射性同位素的那些)可用于药物和/或基质组织分布研究中。放射性同位素氚(3H)和碳-14(14C)因其易于引入且检测手段容易而尤其可用于此目的。被例如氘(2H或D)等较重同位素取代可因较强代谢稳定性而提供某些治疗优点，例如体内半衰期延长或剂量要求降低，因此在某些情况下可能是优选的。被正电子发射同位素(例如11C、18F、15O和13N)取代可在正电子发射断层扫描(PET)研究中用于检查基质受体占据情况。
就本文所述化合物及其盐可以其互变异构体形式存在而言，所有这些互变异构体形式都涵盖在本文中作为本发明的一部分。
本发明范围内涵盖本发明化合物的所有立体异构体，例如可因各种取代基上的不对称碳而存在那些，包括对映异构体形式(其甚至可在不存在不对称碳的情况下存在)和非对映异构体形式。本发明化合物的个别立体异构体可(例如)实质上不含其它异构体，或者可(例如)作为外消旋体混合物，或与所有其它或其它经选择的立体异构体混合。
“稳定化合物”和“稳定结构”是指化合物足够稳定从而可从反应混合物中分离出达到可用纯度且可调配成有效治疗剂的化合物。本发明意欲覆盖稳定化合物。
“治疗有效量”是指化合物在向个体施用时足以实现对本文所述疾病或病症的治疗的量。构成“治疗有效量”的化合物的量将根据该化合物、所述疾病和其严重程度以及欲治疗个体的年龄而变化，但可由本领域普通技术人员常规地确定。
当任何变量(例如R13)在化合物的任何组成或结构式中出现一次以上时，其每次出现时的定义皆独立于其在其它每一情况下出现时的定义。因此，例如，若显示基团被0至2个R13取代，则该基团可任选被最多两个R13基团取代，并在每次出现时独立地从R13的定义来选择R13。同样，取代基和/或变量的组合仅在这些组合可产生稳定化合物时才容许存在。
本文所用“治疗(Treating或treatment)”覆盖治疗、预防例如人类等个体的本文所述疾病或病症和/或降低其风险，或治疗、预防疾病或病症的症状或降低其风险，且包括：
i. 抑制疾病或病症，即，阻止其发展；或
ii. 缓解疾病或病症，即，使疾病消退。
“个体”是指罹患本文所述一种或多种疾病和病症或具有罹患本文所述一种或多种疾病和病症的可能性的温血动物，例如哺乳动物，例如人类或人类孩童。
术语“包括”、“例如”、“诸如”等是指实例性实施方案且并不限制本发明的范围。
【发明详述】
本发明提供式(I)化合物
(I),
或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、前药或盐，其中：
A是-(CH2)m-R2、-CH(R26)-R2、-(CH2)n-1-O-R2、-(CH2)n-1-NR25-R2、-CH(R26)-CO2-R2或-(CH2)n-1-NR25-CO2-R2；
R1是被1至2个-OH取代的C1-10烷基、卤代C1-10烷基、C2-12烯基或C3-10环烷基，其中所述环烷基可被0至2个R13取代；或
R1是、、、、、
、、、、、、
、、、、、、或，任一个可被0至2个R13取代；
R2是苯基、环戊基、环己基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、哌啶基、吡啶酮基、吡咯烷基、四氢吡喃基或噻唑基，任一个被0至2个R2a取代；
R2a在每次出现时独立地是H、-OH、F、Cl、Br、I、C1-10烷基、C1-10 烷氧基、卤代C1-10烷基、C3-10环烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C6-10芳基、4至12-元杂芳基、4至12-元杂环基、4至12-元杂芳基-C1-10烷基、-CN、-NO2、-(CH2)m-SO2R14、-NR14SO2R14、=O、-CONR14R14、-(CH2)m-SO2NR14R14、-(CH2)m-NR14SO2R14、-(CH2)n-NR14SO2NR14R14、-NR14SO2NR14R14、-CO2NR14R14、-NR14CO2NR14R14、-NR14COR14、-SO2NR14COR14、-SO2NR14CONR14R14、-NR14CO2R14、-CO2R14、-NR14R14、-NR14CONR14R14、-C(=NOR14)NR14R14、-CONR14OR14 或-NCOR14，其中所述烷基、环烷基、烯基、烷氧基、芳基、杂芳基和杂环基可被0至2个R14a取代，并且所述杂芳基和杂环基由碳原子和1个、2个、3个或4个独立地选自N、S或O的杂原子组成；
R3是苯基、吡啶基、嘧啶基、二氢吡喃基或四氢吡喃基，任一个可被0至1个R3a取代；
R3a是卤素、CN、NH2、-O-C1-3烷基或吗啉基；
R13在每次出现时独立地是H、-OH、F、Cl、Br、I、CN、C1-10烷基、C1-10 烷氧基、卤代C1-10烷基、C3-10环烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C6-10芳基、4至12-元杂芳基、4至12-元杂环基、4至12-元杂芳基-C1-10烷基、-CN、-NO2、-(CH2)m-SO2R14、-NR14SO2R14、=O、-CONR14R14、-(CH2)m-SO2NR14R14、-(CH2)m-NR14SO2R14、-(CH2)n-NR14SO2NR14R14、-NR14SO2NR14R14、-CO2NR14R14、-NR14CO2NR14R14、-NR14COR14、-SO2NR14COR14、-SO2NR14CONR14R14、-NR14CO2R14、-CO2R14、-NR14R14、-NR14CONR14R14、-C(=NOR14)NR14R14、-CONR14OR14 或-NCOR14、OR14，其中所述烷基、环烷基、烯基、烷氧基、芳基、杂芳基和杂环基可被0至2个R14a取代，并且所述杂芳基和杂环基由碳原子和1个、2个、3个或4个独立地选自N、S或O的杂原子组成；
R14在每次出现时独立地选自氢、C1-10烷基、C3-10环烷基、C6-10 芳基、4至12-元杂芳基或4至12-元杂环基，其中所述烷基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基可被0至3个R14a取代并且所述杂芳基和杂环基由碳原子和1个、2个、3个或4个独立地选自N、S或O的杂原子组成；或
另一种选择为，两个R14与它们所连接的原子一起形成环状环，其中所述环状环可被0至1个R14a取代并任选含有1个、2个、3个或4个独立地选自N、S或O的杂原子；
R14a在每次出现时独立地选自F、Cl、Br、I、C1-10烷基、卤代C1-10烷基、C6-10芳基、C3-10环烷基、4至12-元杂芳基、4至12-元杂环基、F、Cl、Br、I、-CN、-NO2、-CO2R26、-CO2NR24R24、-OCF3、-OR25、=O、-CONR24R24、-COR24、-SO2R24、-NR24R24、-NR24CO2R24、-SO2NR24R24或C6-10芳基C1-10烷基，其中所述杂芳基和杂环基由碳原子和1个、2个、3个或4个独立地选自N、S或O的杂原子组成；
R24在每次出现时独立地选自氢、C1-10烷基、C3-6环烷基或苯基；
R25在每次出现时独立地选自氢、C1-10烷基、C3-6环烷基或苯基；
R26在每次出现时独立地选自氢、C1-10烷基、C3-6环烷基或苯基；
m是0至4；
n是0至4；和
n-1是2至4。
另一方面，本发明提供式(I)化合物，或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、前药或盐，其中：
A是-(CH2)m-R2、-CH(R26)-R2、-(CH2)n-1-O-R2、-(CH2)n-1-NR25-R2、-CH(R26)-CO2-R2或-(CH2)n-1-NR25-CO2-R2；
R1是被1至2个-OH取代的C1-10烷基、卤代C1-10烷基、C2-12烯基或C3-10环烷基，其中所述环烷基可被0至2个R13取代；或
R1是、、、、、
、、、、、、
、、、、、、或，任一个可被0至2个R13取代；
R2是苯基、环戊基、环己基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、哌啶基、吡啶酮基、吡咯烷基、四氢吡喃或噻唑基，任一个被0至2个R2a取代；
R2a在每次出现时独立地是H、-OH、F、Cl、Br、I、C1-10烷基、C1-10 烷氧基、卤代C1-10烷基、C3-10环烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C6-10芳基、4至12-元杂芳基、4至12-元杂环基、4至12-元杂芳基-C1-10烷基、-CN、-NO2、-(CH2)m-SO2R14、-NR14SO2R14、=O、-CONR14R14、-(CH2)m-SO2NR14R14、-(CH2)m-NR14SO2R14、-(CH2)n-NR14SO2NR14R14、-NR14SO2NR14R14、-CO2NR14R14、-NR14CO2NR14R14、-NR14COR14、-SO2NR14COR14、-SO2NR14CONR14R14、-NR14CO2R14、-CO2R14、-NR14R14、-NR14CONR14R14、-C(=NOR14)NR14R14、-CONR14OR14 或-NR14COR14，其中所述烷基、环烷基、烯基、烷氧基、芳基、杂芳基和杂环基可被0至2个R14a取代，并且所述杂芳基和杂环基由碳原子和1个、2个、3个或4个独立地选自N、S或O的杂原子组成；
R3是苯基、吡啶基、嘧啶基、二氢吡喃基或四氢吡喃基，任一个可被0至1个R3a取代；
R3a是卤素、CN、NH2、-O-C1-3烷基或吗啉基；
R13在每次出现时独立地是H、-OH、F、Cl、Br、I、CN、C1-10烷基、C1-10 烷氧基、卤代C1-10烷基、C3-10环烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C6-10芳基、4至12-元杂芳基、4至12-元杂环基、4至12-元杂芳基-C1-10烷基、-CN、-NO2、-(CH2)m-SO2R14、-NR14SO2R14、=O、-CONR14R14、-(CH2)m-SO2NR14R14、-(CH2)m-NR14SO2R14、-(CH2)n-NR14SO2NR14R14、-NR14SO2NR14R14、-CO2NR14R14、-NR14CO2NR14R14、-NR14COR14、-SO2NR14COR14、-SO2NR14CONR14R14、-NR14CO2R14、-CO2R14、-NR14R14、-NR14CONR14R14、-C(=NOR14)NR14R14、-CONR14OR14 或-NR14COR14、OR14，其中所述烷基、环烷基、烯基、烷氧基、芳基、杂芳基和杂环基可被0至2个R14a取代，并且所述杂芳基和杂环基由碳原子和1个、2个、3个或4个独立地选自N、S或O的杂原子组成；
R14在每次出现时独立地选自氢、C1-10烷基、C3-10环烷基、C6-10 芳基、4至12-元杂芳基或4至12-元杂环基，其中所述烷基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基可被0至3个R14a取代并且所述杂芳基和杂环基由碳原子和1个、2个、3个或4个独立地选自N、S或O的杂原子组成；或
另一种选择为，两个R14与它们所连接的原子一起形成环状环，其中所述环状环可被0至1个R14a取代并任选含有1个、2个、3个或4个独立地选自N、S或O的杂原子；
R14a在每次出现时独立地选自F、Cl、Br、I、C1-10烷基、卤代C1-10烷基、C6-10芳基、C3-10环烷基、4至12-元杂芳基、4至12-元杂环基、F、Cl、Br、I、-CN、-NO2、-CO2R26、-CO2NR24R24、-OCF3、-OR25、=O、-CONR24R24、-COR24、-SO2R24、-NR24R24、-NR24CO2R24、-SO2NR24R24或C6-10芳基C1-10烷基，其中所述杂芳基和杂环基由碳原子和1个、2个、3个或4个独立地选自N、S或O的杂原子组成；
R24在每次出现时独立地选自氢、C1-10烷基、C3-6环烷基或苯基；
R25在每次出现时独立地选自氢、C1-10烷基、C3-6环烷基或苯基；
R26在每次出现时独立地选自氢、C1-10烷基、C3-6环烷基或苯基；
m是0至4；
n是0至4；和
n-1是2至4。
另一方面，本发明提供式(I)化合物，或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、前药或盐，其中：
A是-(CH2)m-R2、-CH(R26)-R2、-C(R26)2-R2、-(CH2)n-1-O-R2、-(CH2)n-1-NR25-R2、-CH(R26)-CO2-R2或-(CH2)n-1-NR25-CO2-R2；
R1是被1至2个-OH取代的C1-10烷基、卤代C1-10烷基、C2-12烯基或C3-10环烷基，其中所述环烷基可被0至2个R13取代；或
R1是、、、、、
、、、、、、
、、、、、、或，任一个可被0至2个R13取代；
R2是苯基、环戊基、环己基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、哌啶基、吡啶酮基、吡咯烷基、四氢吡喃基或噻唑基，任一个被0至2个R2a取代；
R2a在每次出现时独立地是H、-OH、F、Cl、Br、I、C1-10烷基、C1-10 烷氧基、卤代C1-10烷基、C3-10环烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C6-10芳基、4至12-元杂芳基、4至12-元杂环基、4至12-元杂芳基-C1-10烷基、-CN、-NO2、-(CH2)m-SO2R14、-NR14SO2R14、=O、-CONR14R14、-(CH2)m-SO2NR14R14、-(CH2)m-NR14SO2R14、-(CH2)n-NR14SO2NR14R14、-NR14SO2NR14R14、-CO2NR14R14、-NR14CO2NR14R14、-NR14COR14、-SO2NR14COR14、-SO2NR14CONR14R14、-NR14CO2R14、-CO2R14、-NR14R14、-NR14CONR14R14、-C(=NOR14)NR14R14、-CONR14OR14 或-NR14COR14，其中所述烷基、环烷基、烯基、烷氧基、芳基、杂芳基和杂环基可被0至2个R14a取代，并且所述杂芳基和杂环基由碳原子和1个、2个、3个或4个独立地选自N、S或O的杂原子组成；
R3是苯基、吡啶基、嘧啶基、二氢吡喃基或四氢吡喃基，任一个可被0至1个R3a取代；
R3a是卤素、CN、NH2、-O-C1-3烷基或吗啉基；
R13在每次出现时独立地是H、-OH、F、Cl、Br、I、CN、C1-10烷基、C1-10 烷氧基、卤代C1-10烷基、C3-10环烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C6-10芳基、4至12-元杂芳基、4至12-元杂环基、4至12-元杂芳基-C1-10烷基、-CN、-NO2、-(CH2)m-SO2R14、-NR14SO2R14、=O、-CONR14R14、-(CH2)m-SO2NR14R14、-(CH2)m-NR14SO2R14、-(CH2)n-NR14SO2NR14R14、-NR14SO2NR14R14、-CO2NR14R14、-NR14CO2NR14R14、-NR14COR14、-SO2NR14COR14、-SO2NR14CONR14R14、-NR14CO2R14、-CO2R14、-NR14R14、-NR14CONR14R14、-C(=NOR14)NR14R14、-CONR14OR14、-NR14COR14或OR14，其中所述烷基、环烷基、烯基、烷氧基、芳基、杂芳基和杂环基可被0至2个R14a取代，并且所述杂芳基和杂环基由碳原子和1个、2个、3个或4个独立地选自N、S或O的杂原子组成；或
R13是SO2NHP(O)(OH)2；
R14在每次出现时独立地选自氢、C1-10烷基、C3-10环烷基、C6-10 芳基、4至12-元杂芳基或4至12-元杂环基，其中所述烷基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基可被0至3个R14a取代并且所述杂芳基和杂环基由碳原子和1个、2个、3个或4个独立地选自N、S或O的杂原子组成；或
另一种选择为，两个R14与它们所连接的原子一起形成环状环，其中所述环状环可被0至1个R14a取代并任选含有1个、2个、3个或4个独立地选自N、S或O的杂原子；
R14a在每次出现时独立地选自F、Cl、Br、I、C1-10烷基、卤代C1-10烷基、C6-10芳基、C3-10环烷基、4至12-元杂芳基、4至12-元杂环基、F、Cl、Br、I、-CN、-NO2、-CO2R26、-CO2NR24R24、-OCF3、-OR25、=O、-CONR24R24、-COR24、-SO2R24、-NR24SO2R24、-NR24R24、-NR24CO2R24、-SO2NR24R24或C6-10芳基C1-10烷基，其中所述杂芳基和杂环基由碳原子和1个、2个、3个或4个独立地选自N、S或O的杂原子组成，并且其中所述芳基和杂芳基被0至1个卤素、C1-3烷基、C1-3卤代烷基、-O-C1-3烷基或-O- C1-3卤代烷基取代；
R24在每次出现时独立地选自氢、C1-10烷基、C3-6环烷基或苯基；
R25在每次出现时独立地选自氢、C1-10烷基、C1-6卤代烷基、C3-6环烷基、-(CH2)-苯基或苯基；
R26在每次出现时独立地选自氢、-OH、C1-10烷基、C3-6环烷基或苯基；
m是0至4；
n是0至4；和
n-1是2至4。
另一方面，本发明提供式(Ia)化合物，或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、前药或盐，其中：
(Ia)。
另一方面，本发明提供式(I)或(Ia)化合物，或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、前药或盐，其中：
A是-(CH2)m-R2；
R1是被1至2个-OH取代的C1-6烷基、C2-6烯基或C3-6环烷基，其中所述环烷基可被0至2个R13取代；或
R1是、、或，任一个可被0至2个R13取代；
R2是苯基或吡啶基；
R3是苯基；
R13在每次出现时独立地是H、C1-6烷基、-NR14SO2R14、-CONR14R14、-SO2NR14R14、-NR14CO2NR14R14、-NR14COR14或-NR14R14，其中所述烷基可被0至2个R14a取代；
R14在每次出现时独立地选自氢、C1-6烷基或苯基，其中所述烷基和苯基可被0至3个R14a取代，并且所述杂环基是吡咯烷基或二氧杂环己烷基；
R14a在每次出现时独立地选自F、Cl、Br、I、C1-6烷基、苯基、C3-6环烷基、-OR25或二氧杂环己烷基；
R24在每次出现时独立地选自氢、C1-10烷基、C3-6环烷基或苯基；
R25在每次出现时独立地选自氢、C1-10烷基、C3-6环烷基或苯基；
R26在每次出现时独立地选自氢、C1-10烷基、C3-6环烷基或苯基；
m是0至4；
n是0至2；和
n-1是2至4。
另一方面，本发明提供式(I)或(Ia)化合物，或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、前药或盐，其中：
R1是被1至2个-OH取代的C1-10烷基、卤代C1-10烷基或C3-10环烷基，其中所述环烷基可被0至2个R13取代；或
R1是、、、、、
、、、或，任一个可被0至2个R13取代。
另一方面，本发明提供式(I)或(Ia)化合物，或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、前药或盐，其中：
R1是被1至2个-OH取代的C1-10烷基、卤代C1-10烷基或C3-10环烷基，其中所述环烷基可被0至1个R13取代；或
R1是、、、、或，任一个可被0至2个R13取代。
另一方面，本发明提供式(I)或(Ia)化合物，或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、前药或盐，其中：
R1是被1至2个-OH取代的C1-10烷基、卤代C1-10烷基、C3-10环烷基，其中所述环烷基可被0至1个R13取代；或
R1是或，任一个可被0至2个R13取代。
另一方面，本发明提供式(I)或 (Ia)化合物，或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、前药或盐，其中：
R1是、、或。
另一方面，本发明提供式(I)或(Ia)化合物，或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、前药或盐，其中：
R13在每次出现时独立地是H、-OH、F、Cl、Br、I、C1-6烷基、C1-6 烷氧基、卤代C1-6烷基、C3-6环烷基、苯基、4至12-元杂芳基，其中所述杂芳基是四唑基、-CN、-NO2、-(CH2)m-SO2R14、-NR14SO2R14、-CONR14R14、-(CH2)m-SO2NR14R14、-NR14CO2NR14R14、-NR14CO2NR14bR14b、-NR14COR14、-NR14CO2R14、-CO2R14或-NR14R14，其中所述烷基、环烷基、苯基和杂芳基可被0至2个R14a取代，并且所述杂芳基和杂环基由碳原子和1个、2个、3个或4个独立地选自N、S或O的杂原子组成；
R14在每次出现时独立地选自氢、C1-6烷基、C3-6环烷基、苯基，其中所述烷基、环烷基和苯基可被0至3个R14a取代；或
另一种选择为，两个R14b与它们所连接的原子一起形成环状环，其中所述环状环是吗啉基、哌啶基或哌嗪基，并可被0-1个C1-6烷基取代；和
R14a在每次出现时独立地选自F、Cl、Br、I、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、苯基或C3-6环烷基。
另一方面，本发明提供式(I)或 (Ia)化合物，或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、前药或盐，其中：
R13在每次出现时独立地是H、C1-6烷基、4至12-元杂芳基，其中所述杂芳基是四唑基、-CN、-NR14SO2R14、-CONR14R14、-SO2NR14R14、-NR14CO2NR14R14、-NR14CO2NR14bR14b、-NR14COR14、-CO2R14或-NR14R14，其中所述烷基和杂芳基可被0至2个R14a取代；
R14在每次出现时独立地选自氢、C1-6烷基、C3-6环烷基或苯基，其中所述烷基、环烷基和苯基可被0至3个R14a取代；或
两个R14b与它们所连接的原子一起形成环状环，其中所述环状环是吗啉基，并可被0-1个C1-6烷基取代；和
R14a在每次出现时独立地选自F、Cl、Br、I、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、苯基或C3-6环烷基。
另一方面，本发明提供式(I)或(Ia)化合物，其中：
R13在每次出现时独立地是H、-OH、F、Cl、Br、I、C1-6烷基、C1-6 烷氧基、卤代C1-6烷基、C3-6环烷基、苯基、4至12-元杂芳基，其中所述杂芳基是四唑基、-CN、-NO2、-(CH2)m-SO2R14、-NR14SO2R14、-CONR14R14、-(CH2)m-SO2NR14R14、-NR14CO2NR14R14、-NR14CO2NR14R14、-NR14COR14、-NR14CO2R14、-CO2R14或-NR14R14，其中所述烷基、环烷基、苯基和杂芳基可被0至2个R14a取代，并且所述杂芳基和杂环基由碳原子和1个、2个、3个或4个独立地选自N、S或O的杂原子组成；
R14在每次出现时独立地选自氢、C1-6烷基、C3-6环烷基、苯基，其中所述烷基、环烷基和苯基可被0至3个R14a取代；或
另一种选择为，两个R14与它们所连接的原子一起形成环状环，其中所述环状环是吗啉基、哌啶基或哌嗪基，并可被0-1个C1-6烷基取代；
R14a在每次出现时独立地选自F、Cl、Br、I、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、苯基、C3-6环烷基。
另一方面，本发明提供式(I)或(Ia)化合物，或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、前药或盐，其中：
R13在每次出现时独立地是H、-CN、-NHSO2R14、-CONH2、-SO2NR14R14、-NHCO2NR14bR14b、-NHCOR14或-NH2；和
R14在每次出现时独立地选自氢或甲基。
另一方面，本发明提供式(I)或(Ia)化合物，或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、前药或盐，其中：
R13在每次出现时是-SO2NH2。
另一方面，本发明提供式(I)或(Ia)化合物，或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、前药或盐，其中：
A是-(CH2)m-R2、-CH(R26)-R2、-(CH2)n-1-O-R2、-(CH2)n-1-NR25-R2、-CH(R26)-CO2-R2或-(CH2)n-1-NR25-CO2-R2；
R2是苯基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哌啶基或吡啶酮基，任一个被0至2个R2a取代；和
R2a在每次出现时独立地是H、-OH、F、C1-6烷基、C1-6 烷氧基或-SO2NR14R14。
另一方面，本发明提供式(I)或(Ia)化合物，或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、前药或盐，其中：
A是-(CH2)-R2；
R2是苯基、或，任一个被0至1个R2a取代；和
R2a在每次出现时独立地是H、-OH、F、C1-6烷基、C1-6 烷氧基、C1-6 卤代烷氧基或SO2NR14R14。
另一方面，本发明提供式(I)或(Ia)化合物, 或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、前药或盐，其中：
A是-(CH2)-R2；
R2是苯基、或，任一个被0至1个R2a取代；或
R2a在每次出现时独立地是H、-OH、F、C1-6烷基、C1-6 烷氧基、C1-6 卤代烷氧基或SO2NR14R14。
另一方面，本发明提供式(I)或(Ia)化合物，或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、前药或盐，其中：
A是-(CH2)-R2；和
R2是苯基或。
另一方面，本发明提供式(I)或(Ia)化合物，或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、前药或盐，其中：
A是-(CH2)-R2；
R2是苯基、或C1-6烷基，任一个被0至1个R2a取代；和
R2a在每次出现时独立地是H或F。
另一方面，本发明提供式(I)或(Ia)化合物，或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、前药或盐，其中：
R3是苯基。
另一方面，本发明提供式(I)或(Ia)化合物，或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、前药或盐，其中：
R24在每次出现时独立地选自氢、C1-6烷基、C3-6环烷基或苯基；
R25在每次出现时独立地选自氢、C1-6烷基、C3-6环烷基或苯基；和
R26在每次出现时独立地选自氢、C1-6烷基、C3-6环烷基或苯基。
另一方面，本发明提供式(I)或(Ia)化合物，或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、前药或盐，其中：
R24在每次出现时独立地选自氢、甲基或乙基；
R25在每次出现时独立地选自氢 甲基或乙基；和
R26在每次出现时独立地选自氢、甲基或乙基。
另一方面，本发明提供式(I)或(Ia)化合物，或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、前药或盐，其中：
m是 0至2；和
n-1是1至2。
另一方面，本发明提供式(I)或(Ia)化合物，或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、前药或盐，其中：
m是1或2；
n-1是2；和
n 是1。
另一方面，本发明提供式(I)或(Ia)化合物或其盐，其中：
R13是SO2NHP(O)(OH)2。
另一方面，本发明提供式(I)或(Ia)化合物或其盐，其中：
R1是被1个R13取代的吡啶基；和
R13是SO2NHP(O)(OH)2。
另一方面，本发明提供式(I)或(Ia)化合物或其盐，其中：
R1是。
另一方面，本发明提供式(I)或(Ia)化合物或其盐，其中：
R1是。
在另一实施方案中，本发明的化合物、其对映异构体、非对映异构体、互变异构体或盐是选自实施例中所例示的化合物。
在一个实施方案中，提供包含治疗有效量的至少一种式(I)、式(Ia)化合物和/或实施例中所例示的化合物的药物组合物。
在另一实施方案中，提供包含以下的药物组合物：治疗有效量的至少一种式(I)、式(Ia)化合物和/或实施例中所例示的化合物和至少一种其它治疗剂（药），例如，抗心律不齐剂、钙通道阻断剂、抗血小板剂、抗高血压剂、抗血栓剂/抗溶血栓剂、抗凝血剂、HMG-CoA还原酶抑制剂、抗糖尿病剂、甲状腺模拟物、矿物皮质素受体拮抗剂和强心苷。
在又一实施方案中，提供包含以下的药物组合物：治疗有效量的至少一种式(I)、式(Ia)化合物或实施例中所例示的化合物和至少一种其它治疗剂（药），例如，索他洛尔、多非利特、地尔硫卓、维拉帕米、氯吡格雷、坎格雷洛、噻氯匹定、CS-747、伊非曲班、阿司匹林、β肾上腺素能阻断剂、ACE抑制剂、A II拮抗剂、ET拮抗剂、双重性ET/A II拮抗剂、血管肽酶抑制剂、tPA、重组tPA、TNK、nPA、VIIa因子抑制剂、Xa因子抑制剂、XIa因子抑制剂、凝血酶抑制剂、杀鼠灵、肝素、普伐他汀、洛伐他汀、阿托伐他汀、辛伐他汀、NK-104、ZD-4522、双胍、双胍/格列本脲组合、螺内酯、依普利酮、洋地黄和乌巴苷。
在再一实施方案中，提供包含以下的药物组合物：治疗有效量的至少一种式(I)、式(Ia)化合物或实施例中所例示的化合物和至少一种其它治疗剂，例如，卡托普利、佐芬普利、福辛普利、依那普利、色拉诺普利、西拉普利、地拉普利、喷托普利、喹那普利、雷米普利、赖诺普利、奥马曲拉、格莫曲拉和阿哌沙班。
在一个实施方案中，提供治疗或预防心律不齐的方法，包括向有此需要的患者施用有效量的至少一种式(I)、式(Ia)化合物或实施例中所例示的化合物。
在另一实施方案中，提供治疗或预防室上性心律不齐(例如，心房纤维性颤动和心房扑动)的方法，包括向有此需要的患者施用有效量的至少一种式(I)、式(Ia)化合物或实施例中所例示的化合物。
在一个实施方案中，提供控制心率的方法，包括向有此需要的患者施用有效量的至少一种式(I)、式(Ia)化合物或实施例中所例示的化合物。
在另一实施方案中，提供治疗IKur-相关疾症的方法，所述IKur-相关疾症是例如胃肠疾病，例如反流性食道炎和胃肠动力障碍；炎性和/或免疫性疾病，例如慢性阻塞性肺病；糖尿病；认知障碍；偏头痛；癫痫；和高血压，该方法包括向有此需要的患者施用有效量的至少一种式(I)、式(Ia)化合物或实施例中所例示的化合物。
本发明的另一方面是涉及包含本发明化合物与可药用的载体、稀释剂或赋形剂的组合物。当水是载体或稀释剂时，该组合物任选进一步包含另一可药用的载体或稀释剂和/或可药用的赋形剂。这些用于医药用途的组合物包含在内。
本发明的另一方面是涉及与钾通道功能抑制相关的疾病或病症的治疗；其中该疾病或病症是心房纤维性颤动；控制心率和/或预防性地治疗心律不齐，其包括施用治疗有效量的本发明化合物或其个别异构体或异构体混合物或可药用盐。
本发明化合物可用于治疗中。
本发明化合物可用于制备用于治疗和/或预防与钾通道功能、电压门控K+通道的Kv1亚族、Kv1.5通道(已将其与超快速激活延迟整流K+电流IKur-关联)和/或Kv1.3通道和/或Kv1.1通道的抑制相关的疾病或病症的药物。
本发明化合物可单独、与本发明的其它化合物组合或与一种或多种、优选一至两种其它药物组合使用。
本发明可以其它具体形式体现，这并不背离其精神或基本属性。本发明也涵盖本文所述本发明替代性方面的所有组合。应理解，本发明任一和所有实施方案可结合任一其它实施方案来描述本发明的额外实施方案。另外，实施方案的任一要素可与任一实施方案的任一和所有其它要素组合来描述额外实施方案。
合成
可以用有机合成领域技术人员已知的许多方式来制备本发明化合物。可以使用下述方法以及合成有机化学技术领域已知的合成方法或通过本领域技术人员所了解的其变化形式来合成本发明化合物。优选的方法包括但不限于描述于下文中的那些。在适用于所用试剂和材料且适用于所实现转变的溶剂或溶剂混合物中实施反应。有机合成领域的技术人员应理解，分子上存在的官能团应与所要进行的转化保持一致。有时需要对此进行判断以修改合成步骤的顺序或选择一种特定合成方案而非另一种以获得本发明的期望化合物。
可使用此部分中所述的反应和技术来制备本发明的新颖化合物。另外，在下文所描述合成方法的说明中，应理解，所有所提出反应条件(包括溶剂、反应气氛、反应温度、实验持续时间和后处理步骤的选择)都是选择用于该反应的标准条件，这些条件是本领域技术人员容易认识到的。本领域技术人员将易于明了与反应条件兼容的取代基限制和因此必须使用的替代方法。
可通过在以下方案和工作实施例中所述的示例性方法以及本领域普通技术人员所使用的相关公开文献的方法来制备本发明化合物。用于这些反应的示例性试剂和方法呈现于下文和工作实施例中。下文方法中官能团的保护和脱除保护可通过本领域众所周知的方法实施(例如，参见Greene, T.W.等人，Protecting　Groups　in　Organic　Synthesis，第3版, Wiley (1999)。有机合成和官能团转变的通用方法可参见：Trost, B.M.等人编辑，Comprehensive　Organic　Synthesis:　Selectivity,　Strategy　&　Efficiency　in　Modern　Organic　Chemistry,　Pergamon Press, New York, NY (1991)；March, J., Advanced　Organic　Chemistry:　Reactions,　Mechanisms,　and　Structure，第4版，Wiley & Sons, New York, NY (1992)；Katritzky, A.R.等人编辑，Comprehensive　Organic　Functional　Groups　Transformations，第1版，Elsevier Science公司，Tarrytown, NY (1995)；Larock, R.C., Comprehensive　Organic　Transformations,　VCH Publishers公司，New York, NY (1989)和其中的参考文献。
缩写
本文所用的缩写定义如下：“1x”是一次，“2x”是两次，“3x”是三次，“℃”是摄氏度，“eq”是当量，“g”是克，“mg”是毫克，“L”是升，“mL”是毫升，“μL”是微升，“N”是当量浓度，“M”是摩尔浓度，“nM”是毫微摩尔浓度，“mol”是摩尔，“mmol”是毫摩尔，“min”是分钟，“h”是小时，“rt”是室温，“Rt”是保留时间，“atm”是大气压，“psi”是磅/平方英寸，“conc.”是浓缩物，“sat”或“sat'd”是饱和的，“MW”是分子量，“mp”是熔点，“MS”或“Mass Spec”是质谱，“ESI”是电喷射离子化质谱，“HR”是高分辨率，“HRMS”是高分辨率质谱，“LCMS”是液相色谱质谱，“HPLC”是高压液相色谱，“RP HPLC”是反相HPLC，“TLC”或“tlc”是薄层色谱， “NMR”是核磁共振光谱，“nOe”是核欧佛豪瑟效应光谱(nuclear Overhauser effect spectroscopy)，“1H”是质子，“δ”是delta，“s”是单峰，“d”是双重峰，“t”是三重峰，“q”是四重峰，“m”是多重峰，“br”是宽峰，“Hz”是赫兹，且 “α”、“β”、“R”、“S”、“E”和 “Z”是本领域普通技术人员所熟知的立体化学名称。
溶剂、温度、压力和其它反应条件可由本领域普通技术人员容易地选择。原料可商购获得或可由本领域普通技术人员使用已知方法容易地制备。对于所有下文所述的方案和化合物而言，X1、X2、A和R1是如针对式(I)化合物所述。以下是实施例中所用符号的定义：
Al2O3 氧化铝
Ar 芳基
BF3.OEt2 三氟化硼乙醚化物
CH2Cl2 二氯甲烷
CHCl3 氯仿
CDCl3 氘代氯仿
CD3OD 氘代甲醇
DCM 二氯甲烷
DIPEA N,N-二异丙基乙基胺
DMAP 4-二甲基氨基吡啶
DMF N,N-二甲基甲酰胺
DMSO 二甲亚砜
DMSO-d6 氘代二甲亚砜
Et 乙基
EtOAc 乙酸乙酯
EtOH 乙醇
HATU (O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N′,N′-四甲基脲鎓六氟磷酸盐)
HCl 盐酸
HCOOH 甲酸
HCOONH4 甲酸铵
KI 碘化钾
K2CO3 碳酸钾
KOAc 醋酸钾
K3PO4 磷酸钾
LiOH 氢氧化锂
Me 甲基
MeOH 甲醇
NaH 氢化钠
NaHCO3 碳酸氢钠
NaNO2 亚硝酸钠
Na2SO4 硫酸钠
Na2S2O3 硫代硫酸钠
NH3 氨
NH4OAc 乙酸铵
Pd/C 钯/炭
Pd2(dba)3 三（二苄叉基丙酮）合二钯(0)
Pd(dppf)2Cl2:CH2Cl2 [1,1′-二(二苯基膦基)二茂铁] 二氯化钯(II)的二氯甲烷配合物
POCl3 三氯氧磷
THF 四氢呋喃
TFA 三氟乙酸。
合成
可应用于制备本发明化合物的尤其有用的合成方法概要可参见Larock, R.C., Comprehensive　Organic　Transformations,　VCH, New York (1989)。优选的方法包括(但不限于)下文所述的那些。本文所引用所有参考文献的全部内容皆以引用方式并入本文中。
可使用这一部分中所述的反应和技术来制备本发明的新颖化合物。另外，在下文所描述合成方法的说明中，应理解，所有所提出反应条件，包含溶剂的选择、反应气氛、反应温度、实验持续时间和后处理程序，都是选择用于该反应的标准条件，这是本领域普通技术人员容易认识到的。本领域普通技术人员将易于明了与反应条件兼容的取代基限制并且因此必须使用替代方法。
亦应认识到，在设计此领域中的任一合成途径时的另一主要考虑因素是慎重选择用于保护本发明所述化合物中存在的反应性官能基的保护基团。向受过训练的业界人士描述许多替代方式的权威解释是Greene等人(Protective　Groups　in　Organic　Synthesis,　Wiley and Sons (1991))。
方案1
可根据方案1合成通式(I)化合物。用例如碘甲烷将可商购的硝基邻苯二甲酸转化成相应的二酯2。将3-硝基邻苯二甲酸二甲基酯2还原得到3-氨基邻苯二甲酸二甲基酯3 (例如，Thottumkara等Tetrahedron Letters, 43:569-572 (2002))。将3-氨基邻苯二甲酸二甲基酯3重氮化，然后用KI处理得到3-碘代邻苯二甲酸二甲基酯4。用钯催化剂介导的与硼酸或其酯的Suzuki交叉偶合得到结构5的化合物，其中R =烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基。用水合肼(例如在溶剂，如水、乙醇、甲苯等中)处理化合物5进行环合得到2,3-二氮杂萘二酚(phthalazinedioine)类化合物6。用氯化剂例如，三氯氧磷将化合物6转化成相应的二氯-2,3-二氮杂萘7。用钯催化剂介导的与硼酸酯或硼酸的Suzuki交叉偶合将二氯-5-2,3-二氮杂萘7转化成化合物8。用各种不同的胺置换第二个氯得到通式(I)化合物。
实施例
以下实施例用以举例说明，而非意欲将本发明限制为优选的实施方案或者限制本发明的范围。除非另外指明，否则缩写和化学符号具有其通常和常规含义。除非另外指明，否则所述化合物是使用公开的通用方案进行了制备、分离和表征。
通用方法
除非另有指明，否则，在工作实施例中使用以下方法。
实施例的表征中使用的分析型HPLC和HPLC/MS方法
制备型HPLC是在AGILENT® 1200系列、Shimadzu prominence或Waters系统上实施的。制备型SFC是在Thar仪器上实施的。反相分析型HPLC/MS是在与质谱仪偶联的AGILENT® 1200 系统上实施的。LCMS是在与质谱仪偶联的AGILENT® 1200或Waters AQUITY®系统上实施的。手性分析型LC是在Thar分析型SFC上实施的。
条件 1:
柱 = Ascentis Express C18, 2.1 x 50 mm, 2.7 μm
溶剂 A = CH3CN (2%)+ 10 mM NH4COOH/H2O (98%)
溶剂 B = CH3CN (98%)+ 10 mM NH4COOH/H2O (2%)
开始 %B = 0； 最终 %B = 100
梯度时间 = 1.4 min； 终止时间 = 4 min
等度时间 = 1.6 min
流速 = 1 mL/min； 波长 = 220 nm。
条件 2:
柱 = Ascentis Express C8, 2.1 x 50 mm, 2.7 μm
溶剂 A = CH3CN (2%)+ 10 mM NH4COOH/H2O (98%)
溶剂 B = CH3CN (98%)+ 10 mM NH4COOH/H2O (2%)
开始 %B = 0； 最终 %B = 100
梯度时间 = 1.5 min； 终止时间 = 4 min
等度时间 = 1.7 min
流速 = 1 mL/min； 波长 = 220 nm。
条件 3:
柱 = Ascentis Express C8, 2.1 x 50 mm, 2.7 μm
溶剂 A = CH3CN (10%)+ 10 mM NH4COOH/H2O (90%)
溶剂 B = CH3CN (90%)+ 10 mM NH4COOH/H2O (10%)
开始 %B = 0； 最终 %B = 100
梯度时间 = 1.6 min； 终止时间 = 4 min
等度时间 = 1.6 min
流速 = 1 mL/min； 波长 = 220 nm。
条件 4:
柱 = Ascentis Express C18 2.1 x 50 mm, 2.7 μm
溶剂 A = CH3CN (2%)+ 10 mM NH4COOH/H2O (98%)
溶剂 B = CH3CN (98%)+ 10 mM NH4COOH/H2O (2%)
开始 %B = 0； 最终 %B = 100
梯度时间 = 1.5 min； 终止时间 = 4 min
等度时间 = 1.7 min
流速 = 1 mL/min； 波长 = 220 nm。
条件 5:
柱 = XBridge C18, 2.1 x 50 mm, 2.5 μm
溶剂 A = CH3CN (5%)+ 10 mM NH4HCO3 in H2O (95%)
溶剂 B = CH3CN (95%)+ 10 mM NH4HCO3 in H2O (5%)
开始 %B = 0； 最终 %B = 100
梯度时间 = 1.7 min； 终止时间 = 4 min
等度时间 = 1.5 min
流速 = 1 mL/min； 波长 = 220 nm。
条件 6:
柱 = ZORBAX® SB-Aq, 4.6 x 50 mm, 3.5 μm
溶剂 A = CH3CN (5%)+ 10 mM NH4COOH/H2O (95%)
溶剂 B = CH3CN (95%)+ 10 mM NH4COOH/H2O (5%)
开始 %B = 5； 最终 %B = 95
梯度时间 = 1.7 min； 终止时间 = 4 min
等度时间 = 1.5 min
流速 = 1 mL/min； 波长 = 220 nm。
条件 7:
柱 = Ascentis Express C8, 2.1 x 50 mm, 2.7 μm
溶剂 A = CH3CN (2%)+ 10 mM NH4COOH/H2O (98%)
溶剂 B = CH3CN (98%)+ 10 mM NH4COOH/H2O (2%)
开始 %B = 0； 最终 %B = 100
梯度时间 = 1.5 min； 终止时间 = 4 min
等度时间 = 1.7 min
流速 = 1 mL/min； 波长 = 220 nm。
条件 8:
柱 = XBridge BEH C18, 2.1 x 50 mm, 2.5 μm
溶剂 A = 0.1% HCOOH/H2O
溶剂 B = 0.07% HCOOH/CH3CN
开始 %B = 10； 最终 %B = 100
梯度时间 = 2.0 min； 终止时间 = 4.0 min
等度时间 = 1. min
流速 = 1.2 mL/min； 波长 = 220 nm。
条件 9:
柱 = ZORBAX® SB C18, 2.1 x 30 mm, 3.5 μm
溶剂 A = CH3CN (2%)+ 10 mM NH4COOH/H2O (98%)
溶剂 B = CH3CN (98%)+ 10 mM NH4COOH/H2O (2%)
开始 %B = 6； 最终 %B = 100
梯度时间 = 1.5 min； 终止时间 = 3 min
等度时间 = 0.7 min
流速 = 1.5 mL/min； 波长 = 220 nm。
条件 10:
柱 = Kinetex C-18, 2.1 x 50 mm, 2.6 μm
溶剂 A = CH3CN (2%)+ 0.1% NH4COOH/H2O (98%)
溶剂 B = CH3CN (98%)+ 0.1% NH4COOH/H2O (2%)
开始 %B = 0； 最终 %B = 100
梯度时间 = 1.7 min； 终止时间 = 4 min
等度时间 = 1.5 min
流速 = 1 mL/min； 波长 = 220 nm。
条件 11:
柱 = Acquity BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7 μm
溶剂 A = 缓冲液：CH3CN (95:5)
溶剂 B = 缓冲液：CH3CN (5:95)
缓冲液= 10 mM NH4OAc/H2O (pH 5，用HCOOH调节)
开始 %B = 5； 最终 %B = 95
梯度时间 = 1.1 min； 终止时间 = 2.4 min
等度时间 = 0.6 min
流速 = 0.8 mL/min；波长 = 220 nm。
条件 12:
柱：Acquity BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7 μm
溶剂 A = 0.1% TFA/H2O
溶剂 B = 0.1% TFA/CH3CN
开始 %B = 2； 最终 %B = 98
梯度时间 = 1 min； 终止时间 = 2.2 min
等度时间 = 0.6 min
流速 = 0.8 mL/min；波长 = 220 nm。
条件 13:
柱 = SYMMETRY® C18, 250 x 19 mm, 7 μm
溶剂 A = 10 mM NH4OAc/H2O (pH 4.5，用AcOH调节)
溶剂 B = CH3CN
开始 %B = 50； 最终 %B = 90
梯度时间 = 10 min； 终止时间 = 19 min
等度时间 = 5 min
流速 = 17 mL/min；波长 = 220 nm。
条件 14:
柱 = SunFire C18, 19 x 150 mm, 5 μm
溶剂 A = 10 mM NH4OAc/H2O (pH 4.5，用AcOH调节)
溶剂 B = CH3CN
等度 = A：B (20:80)
流速 = 16 mL/min；波长 = 220 nm。
条件 15:
柱 = XSelect C18, 19 x 150 mm, 5 μm
溶剂 A = 10 mM NH4OAc/H2O
溶剂 B = CH3CN
开始 %B = 30； 最终 %B = 70
梯度时间-1 = 12 min；
开始 %B = 70； 最终 %B = 100
梯度时间 = 3 min； 终止时间 = 19 min
流速 = 16 mL/min；波长 = 220 nm。
条件 16:
柱 = Inertsil ods, 19 x 250 mm, 5.0 μm
溶剂 A = 10 mM NH4OAc/H2O
溶剂 B = CH3CN
开始 %B = 30； 最终 %B = 70
梯度时间-1 = 5 min；
最终 %B = 100
梯度时间-2 = 8 min； 终止时间 = 15 min
流速 = 16 mL/min；波长 = 220 nm。
条件 17:
柱 = Inertsil ods, 19 x 250 mm, 5.0 μm
溶剂 A = 10 mM NH4OAc/H2O
溶剂 B = CH3CN
开始 %B = 30； 最终 %B = 70
梯度时间-1 = 12 min；
最终 %B = 100
梯度时间-2 = 3 min； 终止时间 = 20 min
流速 = 16 mL/min；波长 = 220 nm。
条件 18:
柱 = XBridge C18, 19 x 150 mm, 5 μm
溶剂 A = 10 mM NH4OAc/H2O (pH 4.5，用AcOH调节)
溶剂 B = CH3CN
开始 %B = 10； 最终 %B = 40
梯度时间-1 = 10 min；
最终 %B = 100
梯度时间-2 = 5 min； 终止时间 = 20 min
流速 = 17 mL/min；波长 = 220 nm。
条件 19:
柱 = XBridge C18, 19 x 150 mm, 5 μm
溶剂 A = 10 mM NH4OAc/H2O (pH 4.5，用AcOH调节)
溶剂 B = CH3CN
开始 %B = 30； 最终 %B = 70
梯度时间-1 = 10 min；
最终 %B = 100
梯度时间-2 = 5 min； 终止时间 = 20 min
流速 = 16 mL/min；波长 = 220 nm。
条件 20:
柱 = Kinetex C18, 19 x 150 mm, 5 μm
溶剂 A = 10 mM NH4OAc/H2O
溶剂 B = CH3CN
开始 %B = 20； 最终 %B = 50
梯度时间-1 = 10 min；
最终 %B = 100
梯度时间-2 = 2 min； 终止时间 = 20 min
流速 = 15 mL/min；波长 = 220 nm。
条件 21:
柱 = Atlantis C18, 19 x 250 mm, 7 μm
溶剂 A = 10 mM NH4OAc/H2O (pH 4.5，用AcOH调节)
溶剂 B = CH3CN
开始 %B = 30； 最终 %B = 70
梯度时间-1 = 11 min；
最终 %B = 100
梯度时间-2 = 4 min； 终止时间 = 20 min
流速 = 16 mL/min；波长 = 220 nm。
条件 22:
柱 = SunFire C18, 19 x 150 mm, 5 μm
溶剂 A = 10 mM NH4OAc/H2O (pH 4.5，用AcOH调节)
溶剂 B = CH3CN
开始 %B = 20； 最终 %B = 70
梯度时间-1 = 10 min；
最终 %B = 100
梯度时间-2 = 5 min； 终止时间 = 20 min
流速 = 16 mL/min；波长 = 220 nm。
条件 23:
柱 = SYMMETRY® C18, 19 x 250 mm, 5 μm
溶剂 A = 10 mM NH4OAc/H2O (pH 4.5，用AcOH调节)
溶剂 B = CH3CN
开始 %B = 20； 最终 %B = 90
梯度时间 = 10 min； 终止时间 = 20 min
流速 = 16 mL/min；波长 = 220 nm。
条件 24:
柱 = XBridge Phenyl，4.6 x 150 mm, 3.5 μm
溶剂 A = 缓冲液：CH3CN (95:5)
溶剂 B = 缓冲液：CH3CN (5:95)
缓冲液= 0.05% TFA/H2O (pH 2.5，用稀氨水调节)
开始 %B = 10； 最终 %B = 100
梯度时间 = 12 min； 终止时间 = 23 min
等度时间 = 3 min
流速 = 1 mL/min； 波长 = 220 和 254 nm。
条件 25:
柱 = SunFire C18, 4.6 x 150 mm, 3.5 μm
溶剂 A = 缓冲液：CH3CN (95:5)
溶剂 B = 缓冲液：CH3CN (5:95)
缓冲液= 0.05% TFA/H2O (pH 2.5，用稀氨水调节)
开始 %B = 10； 最终 %B = 100
梯度时间 = 12 min； 终止时间 = 23 min
等度时间 = 3 min
流速 = 1 mL/min； 波长 = 220 和 254 nm。
条件 26:
柱 = SunFire C18, 4.6 x 150 mm, 3.5 μm
溶剂 A = 缓冲液：CH3CN (95:5)
溶剂 B = 缓冲液：CH3CN (5:95)
缓冲液= 0.05% TFA/H2O (pH 2.5，用稀氨水调节)
开始 %B = 0； 最终 %B = 50
梯度时间-1 = 15 min
最终 %B = 100
梯度时间-2 = 3 min
等度时间 = 5 min
终止时间 = 28 min
流速 = 1 mL/min； 波长 = 220 和 254 nm。
条件 27:
柱 = SunFire C18, 4.6 x 150 mm, 3.5 μm
溶剂 A = 缓冲液：CH3CN (95:5)
溶剂 B = 缓冲液：CH3CN (5:95)
缓冲液= 0.05% TFA/H2O (pH 2.5，用稀氨水调节)
开始 %B = 10； 最终 %B = 100
梯度时间 = 25 min； 终止时间 = 30 min
等度时间 = 5 min
流速 = 1 mL/min； 波长 = 220 和 254 nm。
条件 28:
柱 = SunFire C18, 4.6 x 150 mm, 3.5 μm
溶剂 A = 缓冲液：CH3CN (95:5)
溶剂 B = 缓冲液：CH3CN (5:95)
缓冲液= 0.05% TFA/H2O (pH 2.5，用稀氨水调节)
开始 % B = 10； 最终 %B = 100
梯度时间 = 12 min； 终止时间 = 15 min
等度时间 = 3 min
流速 = 1 mL/min； 波长 = 220 和 254 nm。
条件 29:
柱 = CHIRALCEL® OJH，250 x 4.6 mm, 5 μm
溶剂 A = CO2
溶剂 B = 0.3% DEA/MeOH
等度 = A：B (85:15)
流速 = 3 mL/min；波长 = 220 nm。
条件 30:
柱 = SunFire C-18, 19 x 150 mm, 5 μ
溶剂 A = 10 mM NH4OAc/H2O (pH 4.5，用AcOH调节)
溶剂 B = CH3CN
开始 %B = 10； 最终 %B = 45
梯度时间 = 10 min；
流速 = 16 mL/min；波长 = 220 nm。
条件 31:
柱 = KROMASIL® Packed C-18, 19 x 250 mm, 5 μ
溶剂 A = 10 mM NH4OAc/H2O (pH 4.5，用AcOH调节)
溶剂 B = CH3CN
开始 %B = 40； 最终 %B = 80
梯度时间-1 = 10 min；
开始 %B = 80； 最终 %B = 100
梯度时间-2 = 5 min；
流速 = 16 mL/min；波长 = 220 nm。
条件 32:
柱 = XSelect C-18, 19 x 150 mm, 5 μ
溶剂 A = 10 mM NH4OAc/H2O (pH 4.5，用AcOH调节)
溶剂 B = CH3CN
开始 %B = 30； 最终 %B = 70
梯度时间-1 = 10 min；
开始 %B = 70； 最终 %B = 100
梯度时间-2 = 5 min；
流速 = 16 mL/min；波长 = 220 nm。
条件 33:
柱 = SYMMETRY® C8, 19 x 300 mm, 7 μ
溶剂 A = 10 mM NH4OAc/H2O (pH 4.5，用AcOH调节)
溶剂 B = CH3CN
开始 %B = 50； 最终 %B = 90
梯度时间 = 10 min；
流速 = 15 mL/min；波长 = 220 nm。
条件 34:
柱 = Ascentis Express C18, 2.1 x 50 mm, 2.7 μ
溶剂 A = CH3CN (2%)+ 10 mM NH4COOH/H2O (98%)
溶剂 B = CH3CN (98%)+ 10 mM NH4COOH/H2O (2%)
开始 %B = 0； 最终 %B = 100
梯度时间 = 1.7 min； 终止时间 = 4 min
等度时间 = 1.5 min
流速 = 1 mL/min； 波长 = 220 nm。
条件 35:
柱 = XBridge Phenyl，4.6 x 150 mm, 5 μ
溶剂 A = 缓冲液：CH3CN (95:5)
溶剂 B = 缓冲液：CH3CN (5:95)
缓冲液= 10 mM NH4OAc/H2O
开始 %B = 10； 最终 %B = 100
梯度时间 = 25 min； 终止时间 = 32 min
等度时间 = 5 min
流速 = 1 mL/min； 波长 = 220 和 254 nm。
条件 36:
柱 = XBridge Prep OBD C18, 19 x 150 mm, 5 μ
溶剂 A = 10 mM NH4OAc/H2O (pH 4.5，用AcOH调节)
溶剂 B = CH3CN
开始 %B = 10； 最终 %B = 45
梯度时间-1 = 8 min；
等度时间 = 8 min；
开始 %B = 45； 最终 %B = 100
梯度时间-2 = 2 min；
等度时间 = 3 min；
流速 = 15 mL/min；波长 = 220 nm。
条件 37:
柱 = Ascentis Express C18, 2.1 x 50 mm, 2.7 μ
溶剂 A = CH3CN (5%)+ 10 mM NH4OAc/H2O (95%)
溶剂 B = CH3CN (95%)+ 10 mM NH4OAc/H2O (5%)
开始 %B = 0； 最终 %B = 100
梯度时间 = 3.0 min； 终止时间 = 4 min
流速 = 1.1 mL/min； 波长 = 220 nm。
条件 38:
柱 = Ascentis Express C18, 2.1 x 50 mm, 2.7 μ
溶剂 A = CH3CN (2%)+ 10 mM NH4COOH/H2O (98%)
溶剂 B = CH3CN (98%)+ 10 mM NH4COOH/H2O (2%)
开始 %B = 0； 最终 %B = 100
梯度时间 = 1.7 min； 终止时间 = 4 min
等度时间 = 1.7 min
流速 = 1 mL/min； 波长 = 220 nm。
条件 39:
柱 = Kinetex C-18, 2.1 x 50 mm, 2.6 μ
溶剂 A = CH3CN (2%)+ 10 mM NH4COOH/H2O (98%)
溶剂 B = CH3CN (98%)+ 10 mM NH4COOH/H2O (2%)
开始 %B = 0； 最终 %B = 100
梯度时间 = 1.7 min； 终止时间 = 4 min
等度时间 = 1.5 min
流速 = 1 mL/min； 波长 = 220 nm。
条件 40:
柱 = Ascentis Express C18, 2.1 x 50 mm, 2.7 μ
溶剂 A = CH3CN (2%)+ 10 mM NH4COOH/H2O (98%)
溶剂 B = CH3CN (98%)+ 10 mM NH4COOH/H2O (2%)
开始 %B = 0； 最终 %B = 100
梯度时间 = 1.7 min； 终止时间 = 4 min
等度时间 = 1.3 min
流速 = 1 mL/min； 波长 = 220 nm。
条件 41:
柱 = WHELK-O® 1 (R,R), 250 x 4.6 mm, 5 μ
溶剂 A = CO2
溶剂 B = 30 mM 氨/MeOH
等度 = A:B (3:2)
流速 = 4 mL/min；波长 = 210 nm。
条件 42:
柱 = Gemini C18, 21.1 x 250 mm, 5 μ
溶剂 A = H2O
溶剂 B = CH3CN
开始 %B = 10； 最终 %B = 55
梯度时间 = 16 min；
流速 = 17 mL/min；波长 = 220 nm。
用于实施例的表征中的NMR。
利用在如下频率下操作的Bruker或JEOL®傅立叶变换光谱仪(Fourier transform spectrometer)获得1H NMR谱：1H NMR: 400 MHz或300 MHz (Bruker)。13C NMR: 100 MHz或75 MHz (Bruker)。波谱数据以下列格式报告：化学位移(多重性、偶合常数、氢数)。化学位移指定为四甲基硅烷内标物的低磁场，用ppm表示 (δ单位，四甲基硅烷= 0 ppm)和/或参考溶剂峰，所述溶剂峰在1H NMR谱中出现于2.49 ppm (对于CD2HSOCD3而言)、3.30 ppm (对于CD2HOD而言)和7.24 ppm (对于CHCl3而言)处，且其在13C NMR谱中出现于39.7 ppm (CD3SOCD3)、49.0 ppm (对于CD3OD而言)和77.0 ppm (对于CDCl3而言)处。所有13C NMR谱皆经质子去偶合。
实施例 1
5-(5-苯基-4-(吡啶-2-基甲基氨基)-2,3-二氮杂萘-1-基)吡啶-3-磺酰胺
用氮气吹扫3-碘代邻苯二甲酸二甲酯 (WO 2008/115516)(1.00 g, 3.12 mmol)、苯基硼酸 (0.571 g, 4.69 mmol)、K2CO3 (0.880 g, 9.30 mmol)的1,4-二噁烷(15 mL)和水(4 mL)溶液30 min。加入Pd(dppf)Cl2:DCM (0.219 g, 0.312 mmol)并在100℃加热反应混合物12 h。用硅藻土垫过滤反应混合物，用水 (50 mL)洗涤滤垫。用EtOAc (2 x 100 mL)萃取滤液，合并的有机萃取物经无水Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。所得残余物经combiflash (REDISEP®, 硅胶, 12 g, 20% EtOAc/己烷)纯化得到[1,1′-联苯]-2,3-二甲酸二甲酯 (0.65 g, 77.0%)，为灰白色固体。LCMS (条件 11)：保留时间0.96 min, [M-MeOH+1] = 239.3。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ 3.59 (s, 3 H), 3.85 (s, 3 H), 7.33-7.49 (m, 5 H), 7.68-7.70 (m, 2 H), 7.95-8.00 (m, 1 H)。
在密封管中于100℃下加热[1,1′-联苯]-2,3-二甲酸二甲酯 (0.600 g, 2.22 mmol)的水合肼 (5.00 mL, 159 mmol)溶液16 h。用1.5N HCl将反应混合物酸化至pH~3。过滤形成的沉淀，用水(3 x 50 mL)和己烷 (2 x 50 mL)洗涤。所述沉淀经真空干燥得到5-苯基-2,3-二氮杂萘-1,4-二醇(0.450 g, 85.0%)，为灰白色固体。LCMS (条件 11)：保留时间0.76 min, [M+1] = 239.4。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ 7.29-7.34 (m, 5 H), 7.60 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.89 (t, J = 7.6 Hz, 1 H), 8.13 (br s, 1 H), 11.40 (br s, 2 H)。
向5-苯基-2,3-二氮杂萘-1,4-二醇 (0.200 g, 0.839 mmol)的 POCl3 (2.00 mL, 21.5 mmol)溶液中添加N,N-二甲基苯胺 (0.106 mL, 0.839 mmol)，并在密封管中于100℃下加热16 h。将反应混合物冷至室温并减压浓缩。将残余物溶于DCM (50 mL)并用冰冷的饱和的NaHCO 3溶液(2 x 5 mL)洗涤。用无水Na2SO4干燥合并的有机萃取物、过滤并减压浓缩。所得残余物用combiflash (REDISEP®, 硅胶, 12 g, 20% EtOAc/己烷)纯化得到1,4-二氯-5-苯基-2,3-二氮杂萘(0.120 g, 52.0%)，为黄色固体。LCMS (条件 11)：保留时间1.12 min, [M+1] = 275.3。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ 7.39-7.52 (m, 5 H), 8.05 (dd, J = 1.2 Hz, J = 7.6 Hz, 1 H), 8.26 (dd, J = 7.2 Hz, J = 7.6 Hz, 1 H), 8.41 (dd, J = 1.2 Hz, J = 7.2 Hz, 1 H)。
向1,4-二氯-5-苯基-2,3-二氮杂萘(0.400 g, 1.45 mmol)和N-(叔丁基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-3-磺酰胺 (0.742 g, 2.18 mmol)(Johnson 等，WO 2011/28741)的1,4-二噁烷(15 mL)和水 (3 mL)溶液中添加K3PO4 (0.617 g, 2.91 mmol)，并用氮气吹扫10 min。加入三环己基膦 (10.2 mg, 0.0360 mmol)，然后加入Pd2(dba)3 (0.0130 g, 0.0150 mmol)，并在95℃加热12 h。将反应混合物冷却至室温。用HCOONH4 缓冲液(pH~5)稀释反应混合物，并用EtOAc (3 x 75 mL)萃取。用无水Na2SO4干燥合并的有机萃取物、过滤并减压浓缩。所得残余物用 combiflash (REDISEP®, 硅胶, 12 g, 30% EtOAc/己烷)纯化得到N-(叔丁基)-5-(4-氯-5-苯基-2,3-二氮杂萘-1-基)吡啶-3-磺酰胺 (0.500 g, 76.0%)，为浅黄色固体。LCMS (条件 11)：保留时间1.04 min, [M+1] = 453.2。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ 1.20 (s, 9 H), 7.43-7.46 (m, 2 H), 7.50-7.54 (m, 3 H), 7.98 (s, 1 H), 7.99 (dd, J = 1.2 Hz, J = 8.0 Hz, 1 H), 8.03 (dd, J = 1.2 Hz, J = 7.2 Hz, 1 H), 8.15 (dd, J = 7.2 Hz, J = 8.0 Hz, 1 H), 8.58 (t, J = 2.0 Hz, 1 H), 9.17 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 9.23 (d, J = 2.0 Hz, 1 H)。
向N-(叔丁基)-5-(4-氯-5-苯基-2,3-二氮杂萘-1-基)吡啶-3-磺酰胺 (0.400 g, 0.883 mmol)的甲苯 (5 mL)溶液中添加吡啶-2-基甲胺 (0.0950 g, 0.883 mmol)，并在100℃下加热12 h。减压除去挥发性组分，所得残余物用制备型 HPLC (条件 16，如在通用方法中所述)纯化得到N-(叔丁基)-5-(5-苯基-4-((吡啶-2-基甲基)氨基)-2,3-二氮杂萘-1-基)吡啶-3-磺酰胺 (35.0 mg, 7.55%)，为白色固体。LCMS (条件 4)：保留时间2.47 min, [M+1] = 525.2。HPLC (条件 28)：保留时间= 6.97 min, 纯度 96.32%. 1H NMR (400 MHz, CD3OD)δ 1.30 (s, 9 H), 4.68 (s, 2 H), 7.24 (dd, J = 4.8 Hz, J = 7.2 Hz, 1 H), 7.27 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.52 (br s, 5 H), 7.72 (dd, J = 1.6 Hz, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.77 (dd, J = 1.2 Hz, J = 7.2 Hz, 1 H), 7.84 (dd, J = 1.2 Hz, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.91-7.96 (m, 1 H), 8.31 (d, J = 4.4 Hz, 1 H), 8.55 (t, J = 2.0 Hz, 1 H), 9.07 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 9.18 (d, J = 2.0 Hz, 1 H)。
将N-(叔丁基)-5-(5-苯基-4-((吡啶-2-基甲基)氨基)-2,3-二氮杂萘-1-基)吡啶-3-磺酰胺 (0.0300 g, 0.0570 mmol)溶于TFA (5.00 mL, 64.9 mmol)，并在室温下搅拌12 h。减压除去TFA并用饱和的NaHCO3 (50 mL)稀释反应混合物。用EtOAc (3 x 30 mL)萃取反应混合物。合并的有机萃取物经无水Na2SO4干燥、过滤并减压浓缩。所得残余物用制备型HPLC (条件 16，如通用方法中所述)纯化得到5-(5-苯基-4-((吡啶-2-基甲基)氨基)-2,3-二氮杂萘-1-基)吡啶-3-磺酰胺 (10.0 mg, 37.3%)，为白色固体。LCMS (条件 4)：保留时间2.25 min, [M+1] = 469.2。HPLC (条件 28)：保留时间= 5.73 min, 纯度 99.07%。1H NMR (400 MHz, CD3OD)δ 4.68 (s, 2 H), 7.24 (dd, J = 4.8 Hz, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.27 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.52 (br s, 5 H), 7.71-7.77 (m, 2 H), 7.88 (dd, J = 1.6 Hz, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.95 (dd, J = 7.2 Hz, J = 8.4 Hz, 1 H), 8.30-8.31 (m, 1 H), 8.57 (dd, J = 2.0 Hz, J = 2.4 Hz, 1 H), 9.07 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 9.21 (d, J = 2.4 Hz, 1 H)。
实施例 2
N-(5-(4-(苄基氨基)-5-苯基-2,3-二氮杂萘-1-基)吡啶-3-基)乙酰胺
用实施例1中描述的制备N-(叔丁基)-5-(4-氯-5-苯基-2,3-二氮杂萘-1-基)吡啶-3-磺酰胺的方法，用1,4-二氯-5-苯基-2,3-二氮杂萘(1.00 g, 3.63 mmol)、5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-3-胺(0.960 g, 4.36 mmol, 商购)、K3PO4 (0.772 g, 3.63 mmol)、Pd2(dba)3 (0.0330 g, 0.0360 mmol)和三环己基膦 (0.0200 g, 0.0730 mmol)制备了5-(4-氯-5-苯基-2,3-二氮杂萘-1-基)吡啶-3-胺 (0.800 g, 66.1% 收率)。残余物粗品未经进一步纯化直接用于下一步。LCMS (条件 11)：保留时间0.86 min, [M+1] = 333.1。
用实施例 1中描述的制备N-(叔丁基)-5-(5-苯基-4-((吡啶-2-基甲基)氨基)-2,3-二氮杂萘-1-基)吡啶-3-磺酰胺的方法，用5-(4-氯-5-苯基-2,3-二氮杂萘-1-基)吡啶-3-胺 (0.800 g, 2.40 mmol)和苄基胺(10.0 mL, 92.0 mmol)制备了4-(5-氨基吡啶-3-基)-N-苄基-8-苯基-2,3-二氮杂萘-1-胺(0.300 g, 30.9% 收率, 白色固体)。残余物用combiflash (REDISEP®, 硅胶, 12 g, 8% MeOH/CHCl3)纯化。所得残余物用制备型 HPLC (条件 21，如在通用方法中所述)进一步纯化。LCMS (条件 5)：保留时间2.03 min, [M+1] = 404.6。HPLC (条件 28)：保留时间= 5.47 min, 纯度 97.63%. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ 4.49 (d, J = 5.2 Hz, 2 H), 4.99 (t, J = 5.2 Hz, 1 H), 5.52 (s, 2 H), 7.01-7.03 (m, 2 H), 7.15-7.28 (m, 4 H), 7.43-7.50 (m, 5 H), 7.66 (dd, J = 2.0 Hz, J = 6.4 Hz, 1 H), 7.85-7.90 (m, 2 H), 7.94 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 8.09 (d, J = 2.0 Hz, 1 H)。
在室温下，向4-(5-氨基吡啶-3-基)-N-苄基-8-苯基-2,3-二氮杂萘-1-胺 (60.0 mg, 0.149 mmol)的DCM (20 mL)溶液中添加吡啶 (0.0241 mL, 0.297 mmol)，然后添加乙酰氯 (0.0106 mL, 0.149 mmol)，并在室温下搅拌5 h。减压除去挥发性组分，所得残余物用制备型 HPLC (条件 19，如在通用方法中所述)纯化得到N-(5-(4-(苄基氨基)-5-苯基-2,3-二氮杂萘-1-基)吡啶-3-基)乙酰胺 (45.0 mg, 67.9%)，为白色固体。LCMS (条件 4)：保留时间2.44 min, [M+1] = 446.2。HPLC (条件 28)：保留时间= 6.44 min, 纯度 97.94%。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ 2.13 (s, 3 H), 4.51 (d, J = 4.8 Hz, 2 H), 5.06 (dd, J = 4.8 Hz, J = 5.2 Hz, 1 H), 7.02-7.04 (m, 2 H), 7.23-7.29 (m, 3 H), 7.42-7.52 (m, 5 H), 7.68 (dd, J = 1.6 Hz, J = 7.2 Hz, 1 H), 7.85-7.93 (m, 2 H), 8.36 (dd, J = 2.0 Hz, J = 2.4 Hz, 1 H), 8.52 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 8.84 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 10.37 (s, 1 H)。
实施例 3
N-(5-(4-(苄基氨基)-5-苯基-2,3-二氮杂萘-1-基)吡啶-3-基)甲烷磺酰胺
在室温下，向4-(5-氨基吡啶-3-基)-N-苄基-8-苯基-2,3-二氮杂萘-1-胺 (60.0 mg, 0.149 mmol)的DCM (20 mL)溶液中添加吡啶 (0.0241 mL, 0.297 mmol)，然后加入甲烷磺酰氯 (0.0120 mL, 0.149 mmol)，并搅拌反应混合物5 h。减压除去挥发性组分，所得残余物用制备型 HPLC (条件 22，如在通用方法中所述)纯化得到N-(5-(4-(苄基氨基)-5-苯基-2,3-二氮杂萘-1-基)吡啶-3-基)甲烷磺酰胺 (50.0 mg, 69.8%)，为白色固体。LCMS (条件 4)：保留时间2.45 min, [M+1] = 482.2。HPLC (条件 28)：保留时间= 6.83 min, 纯度 97.53%。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ 2.97 (s, 3 H), 4.51 (d, J = 4.8 Hz, 2 H), 5.06 (t, J = 4.8 Hz, 1 H), 7.02-7.03 (m, 2 H), 7.22-7.28 (m, 3 H), 7.43-7.52 (m, 5 H), 7.68 (dd, J = 2.4 Hz, J = 5.6 Hz, 1 H), 7.72 (br s, 1 H), 7.87-7.90 (m, 2 H), 8.35 (br s, 1 H), 8.40 (d, J = 1.6 Hz, 1 H), 10.25 (br s, 1 H)。
实施例 4
5-(4-(苄基氨基)-5-苯基-2,3-二氮杂萘-1-基)吡啶-3-基)氨基甲酸异丙基酯
在室温下，向4-(5-氨基吡啶-3-基)-N-苄基-8-苯基-2,3-二氮杂萘-1-胺 (60.0 mg, 0.149 mmol)的DCM (20 mL)溶液中添加吡啶 (0.241 mL, 0.297 mmol)，然后添加氯甲酸异丙基酯(18.2 mg, 0.149 mmol)，并搅拌反应混合物5 h。减压除去挥发性组分，所得残余物用制备型 HPLC (条件 23，如在通用方法中所述)纯化得到 (5-(4-(苄基氨基)-5-苯基-2,3-二氮杂萘-1-基)吡啶-3-基)氨基甲酸异丙基酯 (50.0 mg, 68.7%)，为白色固体。LCMS (条件 4)：保留时间2.60 min, [M+1] = 490.2。HPLC (条件 28)：保留时间= 7.65 min, 纯度 99.27%。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ 1.29 (d, J = 6.4 Hz, 6 H), 4.51 (d, J = 4.8 Hz, 2 H), 4.93 (sept, J = 6.4 Hz, 1 H), 5.06 (dd, J = 4.8 Hz, J = 5.2 Hz, 1 H), 7.01-7.03 (m, 2 H), 7.21-7.28 (m, 3 H), 7.42-7.52 (m, 5 H), 7.69 (dd, J = 1.2 Hz, J = 6.8 Hz, 1 H), 7.85-7.93 (m, 2 H), 8.16 (br s, 1 H), 8.47 (d, J = 1.6 Hz, 1 H), 8.80 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 10.00 (s, 1 H)。
实施例 5
5-(5-苯基-4-(吡啶-2-基甲基氨基)-2,3-二氮杂萘-1-基)烟酰胺
在环境温度下，向4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基(1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基))-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(1.54 g, 6.09 mmol)和四氟硼酸三环己基鏻(0.112 g, 0.304)的1,4-二噁烷(20 mL)溶液中添加KOAc(1.71 g, 17.4 mmol)，并用氮气吹扫反应混合物10 min。将反应混合物加热至80℃。将Pd2(dba)3(0.199 g, 0.217 mmol)添加到反应混合物中，并在80℃下用氮气吹扫所得反应混合物10 min。将反应混合物加热至90℃，并添加5-溴烟酸乙酯(1.00 g, 4.35 mmol)的1,4-二噁烷(5 mL)溶液。在100℃下搅拌所得混合物16 h。将反应混合物冷却至室温，用硅藻土过滤并减压浓缩滤液得到5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)烟酸乙酯(1.50 g)。残余物未经进一步纯化直接用于下一步。LCMS(条件 11)：保留时间0.52 min, [M+1] = 196.1。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ 1.16 (s, 12 H), 1.35 (t, J = 7.2 Hz, 3 H), 4.36 (q, J = 7.2 Hz, 2 H), 8.43 (dd, J = 1.6 Hz, J = 2.0 Hz, 1 H), 8.95 (d, J = 1.6 Hz, 1 H), 9.16 (br s, 1 H)。
向1,4-二氯-5-苯基-2,3-二氮杂萘(5.00 g, 18.2 mmol)的1,4-二噁烷(50 mL)和水(9 mL)溶液中添加5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)烟酸乙酯(5.32 g, 27.3 mmol)和K3PO4(7.72 g, 36.3 mmol)。用氮气吹扫混合物10 min。加入四氟硼酸三环己基鏻(0.402 g, 1.09 mmol)，然后加入Pd2(dba)3(0.416 g, 0.454 mmol)，并在95℃下加热反应混合物12 h。将反应混合物冷却至室温并用HCOONH4 缓冲液(pH~5)稀释。用EtOAc(3 x 75 mL)萃取反应混合物。用无水Na2SO4干燥合并的有机萃取物、过滤并减压浓缩。残余物用EtOAc研制得到5-(4-羟基-5-苯基-2,3-二氮杂萘-1-基)烟酸乙酯(3.50 g, 44.1%)，为灰白色固体，LC-MS纯度85%。LCMS (条件 1)：保留时间2.52 min, [M+1] = 372.0。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ 1.37 (t, J = 7.2 Hz, 3 H), 4.41 (q, J = 7.2 Hz, 2 H), 7.33-7.42 (m, 5 H), 7.62-7.65 (m, 2 H), 7.92 (dd, J = 7.6 Hz, J = 8.0 Hz, 1 H), 8.49 (t, J = 2.0 Hz, 1 H), 9.07 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 9.25 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 12.74 (br s, 1 H)。
向5-(4-羟基-5-苯基-2,3-二氮杂萘-1-基)烟酸乙酯(3.50 g, 9.42 mmol)的甲苯(35 mL)溶液中添加POCl3(26.4 mL, 283 mmol)，然后加入N,N-二甲基苯胺(1.5 mL, 9.42 mmol)。在密封管中于100℃下加热所得混合物12 h。将反应混合物冷至室温并减压浓缩。将残余物溶于EtOAc(200 mL)并用饱和的NaHCO3(2 x 50 mL)溶液洗涤。用无水Na2SO4干燥合并的有机萃取物, 过滤并减压浓缩得到5-(4-氯-5-苯基-2,3-二氮杂萘-1-基)烟酸乙酯(3.50 g)，为黄色固体，LC-MS 纯度为47%，其未经进一步纯化直接用于下一步。LCMS (条件 12)： 保留时间0.97 min, [M+1] = 390.0。
按照实施例1中描述的制备N-(叔丁基)-5-(5-苯基-4-((吡啶-2-基甲基)氨基)-2,3-二氮杂萘-1-基)吡啶-3-磺酰胺的方法，用5-(4-氯-5-苯基-2,3-二氮杂萘-1-基)烟酸酯(3.00 g, 7.70 mmol)和 2-(氨基甲基)吡啶(10.0 mL, 97.0 mmol)制备了5-(5-苯基-4-((吡啶-2-基甲基)氨基)-2,3-二氮杂萘-1-基)烟酸乙酯(3.10 g, 88.0%, 棕色固体)。残余物用制备型 HPLC (条件 15，如在通用方法中所述)纯化。LCMS (条件 2)：保留时间1.90 min, [M+1] = 462.2。HPLC (条件 25)：保留时间= 7.06 min, 纯度 96.07%。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ 1.38 (t, J = 7.2 Hz, 3 H), 4.42 (q, J = 7.2 Hz, 2 H), 4.67 (d, J = 4.4 Hz, 2 H), 6.35 (dd, J = 4.0 Hz, J = 4.4 Hz, 1 H), 7.21-7.25 (m, 1 H), 7.28 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.50-7.61 (m, 5 H), 7.69-7.73 (m, 2 H), 7.84 (dd, J = 1.6 Hz, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.93 (dd, J = 7.2 Hz, J = 8.4 Hz, 1 H), 8.23 (dt, J = 0.8 Hz, J = 4.8 Hz, 1 H), 8.53 (t, J = 2.0 Hz, 1 H), 9.11 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 9.24 (d, J = 2.0 Hz, 1 H)。
在-10℃下，用氨气吹扫5-(5-苯基-4-((吡啶-2-基甲基)氨基)-2,3-二氮杂萘-1-基)烟酸乙酯(230 mg, 0.288 mmol)的MeOH (5 mL)溶液5 min。在密封管中于70℃下加热反应混合物12 h。减压除去挥发性组分，所得残余物用HPLC (条件 20，如在通用方法中所述)纯化得到5-(5-苯基-4-((吡啶-2-基甲基)氨基)-2,3-二氮杂萘-1-基)烟酰胺(50.0 mg, 39.8%)，为黄色固体。LCMS (条件 2)：保留时间1.90 min, [M+1] = 433.0。HPLC (条件 25)：保留时间= 5.20 min, 纯度 98.63%。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ 4.66 (d, J = 4.0 Hz, 2 H), 6.32 (dd, J = 4.0 Hz, J = 4.4 Hz, 1 H), 7.22-7.24 (m, 1 H), 7.28 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.51-7.60 (m, 5 H), 7.68-7.73 (m, 3 H), 7.84 (dd, J = 1.2 Hz, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.93 (dd, J = 7.2 Hz, J = 8.4 Hz, 1 H), 8.22-8.24 (m, 1 H), 8.28 (br s, 1 H), 8.51 (t, J = 2.0 Hz, 1 H), 8.99 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 9.18 (d, J = 2.0 Hz, 1 H)。
实施例 6
N-(2,3-二羟基丙基)-5-(5-苯基-4-(吡啶-2-基甲基氨基)-2,3-二氮杂萘-1-基)烟酰胺
在室温下，向5-(5-苯基-4-((吡啶-2-基甲基)氨基)-2,3-二氮杂萘-1-基)烟酸乙酯(0.120 g, 0.260 mmol)的EtOH (6 mL)和THF (6 mL)溶液中添加LiOH (0.0620 g, 2.60 mmol)的水(3 mL)溶液。在相同温度下搅拌反应混合物16 h。然后将反应混合物减压浓缩，并用水(5 mL)稀释所得残余物。用EtOAc萃取反应混合物并分离出水层。用柠檬酸酸化水层至pH 5并用EtOAc萃取。用无水Na2SO4干燥有机萃取物、过滤并减压浓缩。所得残余物用HPLC (条件 13，如在通用方法中所述)纯化得到5-(5-苯基-4-((吡啶-2-基甲基)氨基)-2,3-二氮杂萘-1-基)烟酸(0.0150 g, 13.3%)。LCMS (条件 2)：保留时间1.54 min, [M-1] = 432.0。HPLC (条件 25)：保留时间= 5.86 min, 纯度 95.51%。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ 4.66 (d, J = 4.4 Hz, 2 H), 6.25 (dd, J = 4.0 Hz, J = 4.4 Hz, 1 H), 7.20-7.24 (m, 1 H), 7.28 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.52-7.59 (m, 5 H), 7.68-7.73 (m, 2 H), 7.82 (dd, J = 1.2 Hz, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.91 (dd, J = 7.2 Hz, J = 8.4 Hz, 1 H), 8.22-8.25 (m, 1 H), 8.35 (dd, J = 1.6 Hz, J = 2.0 Hz, 1 H), 8.74 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 9.09 (d, J = 1.6 Hz, 1 H)。
在环境温度下，向5-(5-苯基-4-((吡啶-2-基甲基)氨基)-2,3-二氮杂萘-1-基)烟酸(0.200 g, 0.461 mmol)的DMF (5 mL)溶液中添加HATU (0.526 g, 1.38 mmol)。加入DMAP (0.169 g, 1.38 mmol)，然后添加(2,2-二甲基-1,3-二氧杂环戊烷-4-基)甲胺(0.0610 g, 0.461 mmol, 商购)，并在环境温度下搅拌混合物16 h。将反应混合物减压浓缩并用水稀释残余物。用EtOAc萃取反应混合物。有机层经无水 Na2SO4干燥、过滤并减压浓缩。所得残余物用combiflash (REDISEP®, 硅胶, 12 g, 50% EtOAc/己烷)纯化得到N-((2,2-二甲基-1,3-二氧杂环戊烷-4-基)甲基)-5-(5-苯基-4-((吡啶-2-基甲基)氨基)-2,3-二氮杂萘-1-基)烟酰胺(0.0300 g, 11.9%)，为灰白色固体。LCMS (条件 7)：保留时间1.76 min, [M+1] = 547.2。HPLC (条件 24)：保留时间7.68 min, 纯度 96.10%。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ 1.27 (s, 3H), 1.36 (s, 3 H), 3.31-3.51 (m, 2 H), 3.74 (dd, J = 5.6 Hz, J = 8.4 Hz, 1 H), 4.03 (dd, J = 6.0 Hz, J = 8.4 Hz, 1 H), 4.26 (m, 1 H), 4.66 (d, J = 4.0 Hz, 2 H), 6.33 (dd, J = 4.0 Hz, J = 4.4 Hz, 1 H), 7.22 (dd, J = 5.2 Hz, J = 6.4 Hz, 1 H), 7.29 (d, J = 6.8 Hz, 1 H), 7.50-7.59 (m, 5 H), 7.69-7.73 (m, 2 H), 7.84 (dd, J = 1.6 Hz, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.93 (dd, J = 7.2 Hz, J = 8.0 Hz, 1 H), 8.23 (d, J = 4.8 Hz, 1 H), 8.51 (t, J = 2.0 Hz, 1 H), 8.94 (dd, J = 5.6 Hz, J = 6.0 Hz, 1 H), 9.0 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 9.16 (d, J = 2.0 Hz, 1 H)。
在室温下，向N-((2,2-二甲基-1,3-二氧杂环戊烷-4-基)甲基)-5-(5-苯基-4-((吡啶-2-基甲基)氨基)-2,3-二氮杂萘-1-基)烟酰胺(0.0200 g, 0.0370 mmol)中添加TFA (0.00282 mL, 0.0370 mmol)并在50℃下加热4 h。减压除去TFA，并用饱和的NaHCO3 (50 mL)稀释反应混合物。用EtOAc (3 x 30 mL)萃取反应混合物。合并的有机萃取物经无水Na2SO4干燥、过滤并减压浓缩。所得残余物用制备型 HPLC (条件 14，如在通用方法中所述)纯化得到N-(2,3-二羟基丙基)-5-(5-苯基-4-((吡啶-2-基甲基)氨基)-2,3-二氮杂萘-1-基)烟酰胺 (0.0120 g, 65%)。LCMS (条件 7)：保留时间1.59 min, [M+1] = 507.2。HPLC (条件 25)：保留时间5.23 min, 纯度 97.90%。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ 3.21-3.49 (m, 4 H), 3.63-3.72 (m, 1 H), 4.55-4.60 (m, 1 H), 4.66 (d, J = 4.0 Hz, 2 H), 4.84 (br s, 1 H), 6.32 (dd, J = 4.0 Hz, J = 4.4 Hz, 1 H), 7.22 (dd, J = 4.8 Hz, J = 6.8 Hz, 1 H), 7.28 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.50-7.58 (m, 5 H), 7.68-7.73 (m, 2 H), 7.80 (dd, J = 1.6 Hz, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.93 (dd, J = 7.2 Hz, J = 8.4 Hz, 1 H), 8.23 (d, J = 4.8 Hz, 1 H), 8.51 (t, J = 2.0 Hz, 1 H), 8.75 (t, J = 5.6 Hz, 1 H), 8.98 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 9.16 (d, J = 2.0 Hz, 1 H)。
实施例 7
1-(5-(5-苯基-4-(吡啶-2-基甲基氨基)-2,3-二氮杂萘-1-基)吡啶-3-基)乙烷-1,2-二醇
在环境温度下，向碘化三甲基亚砜鎓(Trimethylsulfoxonium iodide)(7.10 g, 32.3 mmol)的DMSO (25 mL)溶液中分多次添加NaH (95%, 0.774 g, 32.3 mmol)，然后用15 min逐滴加入5-溴吡啶-3-甲醛(3.00 g, 16.1 mmol)的 DMSO (15 mL)溶液。加入冰冷的水(200 mL)使反应混合物终止反应。用EtOAc (2 x 150 mL)萃取所得混合物。用无水Na2SO4干燥合并的有机萃取物、过滤并减压浓缩。所得残余物用combiflash (REDISEP®, 硅胶, 40 g, 25% EtOAc/己烷)纯化得到3-溴-5-(氧杂环丙烷-2-基)吡啶(1.00 g, 31.0%)，为淡黄色液体。LCMS (条件 8)：保留时间1.83 min, [M+2] = 202.2。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 2.79 (dd, J = 2.4 Hz, J = 5.2 Hz, 1 H), 3.20 (dd, J = 4.0 Hz, J = 5.2 Hz, 1 H), 3.87 (dd, J = 2.4 Hz, J = 4.0 Hz, 1 H), 7.69 (dd, J = 1.6 Hz, J = 2.0 Hz, 1 H), 8.50 (d, J = 1.6 Hz, 1 H), 8.62 (d, J = 2.0 Hz, 1 H)。
在环境温度下，向3-溴-5-(氧杂环丙烷-2-基)吡啶(1.00 g, 5.00 mmol)的丙酮(25 mL)溶液中逐滴添加BF3.OEt2 (0.950 mL, 7.50 mmol)，并搅拌反应混合物14 h。用水(15 mL)稀释反应混合物，并用EtOAc (2 x 50 mL)萃取。用无水Na2SO4干燥合并的有机萃取物、过滤并减压蒸发。所得残余物用 combiflash (REDISEP®, 硅胶, 40 g, 25% EtOAc/己烷)纯化得到3-溴-5-(2,2-二甲基-1,3-二氧杂环戊烷-4-基)吡啶 (0.700 g, 54.2%)，为淡黄色液体。LCMS (条件 8)：保留时间2.17 min, [M+2] = 260.0。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 1.48 (s, 3 H), 1.55 (s, 3 H), 3.72 (dd, J = 7.6 Hz, J = 8.4 Hz, 1 H), 4.36 (dd, J = 6.4 Hz, J = 8.4 Hz, 1 H), 5.08 (dd, J = 6.4 Hz, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.85-7.86 (m, 1 H), 8.49 (d, J = 1.6 Hz, 1 H), 8.62 (d, J = 2.0 Hz, 1 H)。
用氮气吹扫3-溴-5-(2,2-二甲基-1,3-二氧杂环戊烷-4-基)吡啶(100 mg, 0.387 mmol)、双(频哪醇合)二硼(bis(pinacolato)diboron)(148 mg, 0.581 mmol)和KOAc (114 mg, 1.16 mmol)的1,4-二噁烷(10 mL)溶液 30 min。然后加入Pd(dppf)Cl2-CH2Cl2 (32.0 mg, 0.0390 mmol)，并在密封管中于100℃下加热反应混合物14 h。将反应混合物冷却至室温并用硅藻土过滤。在减压下浓缩滤液得到3-(2,2-二甲基-1,3-二氧杂环戊烷-4-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶(90.0 mg, 76.0%)，为粘稠油状物，其未经进一步纯化直接用于下一步。LCMS (条件 11)：保留时间0.95 min, [M+1] = 306.1。
按照实施例 1描述的制备N-(叔丁基)-5-(4-氯-5-苯基-2,3-二氮杂萘-1-基)吡啶-3-磺酰胺的方法，用 1,4-二氯-5-苯基-2,3-二氮杂萘(0.800 g, 2.91 mmol)、3-(2,2-二甲基-1,3-二氧杂环戊烷-4-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶(0.887 g, 2.91 mmol)、K3PO4 (0.617 g, 2.91 mmol)、三环己基膦(0.0160 g, 0.0580 mmol)和Pd2(dba)3 (0.0270 g, 0.0290 mmol)制备了4-氯-1-(5-(2,2-二甲基-1,3-二氧杂环戊烷-4-基)吡啶-3-基)-5-苯基-2,3-二氮杂萘(1.00 g, 82.0% 收率)。粗产物未经进一步纯化直接用于下一步。LCMS (条件 11)：保留时间1.05 min, [M+1] = 418.1。
向4-氯-1-(5-(2,2-二甲基-1,3-二氧杂环戊烷-4-基)吡啶-3-基)-5-苯基-2,3-二氮杂萘(1.00 g, 2.39 mmol)的甲苯(5 mL)溶液中添加吡啶-2-基甲胺(5.00 mL, 48.5 mmol)，并在100℃下加热反应混合物12 h。用DCM (200 mL)稀释反应混合物并用1.5N HCl (2 x 20 mL)洗涤。用无水 Na2SO4干燥有机萃取物、过滤并减压浓缩。所得粗产物用制备型 HPLC (条件 18，如在通用方法中所述)纯化得到1-(5-(5-苯基-4-((吡啶-2-基甲基)氨基)-2,3-二氮杂萘-1-基)吡啶-3-基)乙烷-1,2-二醇(55.0 mg, 5.11%)，为白色固体。将外消旋产物(50 mg)用手性SFC (条件 29，如在通用方法中所述)拆分成各对映体。
对映体-1:
1-(5-(5-苯基-4-((吡啶-2-基甲基)氨基)-2,3-二氮杂萘-1-基)吡啶-3-基)乙烷-1,2-二醇(18.0 mg)。手性HPLC (条件 29)：保留时间7.38 min, 纯度 100%。LCMS (条件 4)：保留时间2.15 min, [M+1] = 450.2。
对映体-2:
1-(5-(5-苯基-4-((吡啶-2-基甲基)氨基)-2,3-二氮杂萘-1-基)吡啶-3-基)乙烷-1,2-二醇(15.0 mg)。手性HPLC (条件 29)：保留时间8.83 min, 纯度 98.16%。LCMS (条件 2)：保留时间1.65 min, [M+1] = 450.2。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ 3.53-3.66 (m, 2 H), 4.65 (d, J = 4.4 Hz, 2 H), 4.68-4.75 (m, 1 H), 4.87 (dd, J = 5.6 Hz, J = 6.0 Hz, 1 H), 5.54 (d, J = 4.4 Hz, 1 H), 6.26 (t, J = 4.4 Hz, 1 H), 7.18-7.24 (m, 1 H), 7.27 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.51-7.58 (m, 5 H), 7.68-7.73 (m, 2 H), 7.84-7.93 (m, 2 H), 8.01 (t, J = 2.0 Hz, 1 H), 8.23 (dd, J = 3.2 Hz, J = 4.4 Hz, 1 H), 8.69 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 8.73 (d, J = 2.0 Hz, 1 H)。
实施例 10
1-(5-(4-(苄基氨基)-5-苯基-2,3-二氮杂萘-1-基)吡啶-3-基)脲
在0℃下，向4-(5-氨基吡啶-3-基)-N-苄基-8-苯基-2,3-二氮杂萘-1-胺 (60.0 mg, 0.149 mmol)的二氯甲烷 (10 mL)溶液中逐滴添加异氰酸氯磺酰基酯 (0.0191 mL, 0.223 mmol)。将反应混合物搅拌2 h并温至室温。减压蒸发除去挥发性组分，将所得残余物冷却至0℃，加入1.5N HCl并再搅拌反应混合物2 h。加入碳酸氢钠水溶液将反应混合物调节至pH~8。用乙酸乙酯 (3 x 5 mL)萃取所得溶液。合并的有机层经Na2SO4干燥、过滤并减压浓缩。所得残余物用制备型 HPLC (条件 30，如在通用方法中所述)纯化得到1-(5-(4-(苄基氨基)-5-苯基-2,3-二氮杂萘-1-基)吡啶-3-基)脲 (2.00 mg, 3.01%)，为白色固体。LCMS (条件 4)：保留时间2.32 min, [M+1] = 447.2。HPLC (条件 28)：保留时间= 6.13 min, 纯度 98.80%。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ 4.51 (d, J = 4.8 Hz, 2 H), 5.04 (t, J = 4.8 Hz, 1 H), 6.10 (s, 2 H), 7.02 (dd, J = 1.2 Hz, J = 6.8 Hz, 2 H), 7.22-7.28 (m, 3 H), 7.43-7.51 (m, 5 H), 7.68 (dd, J = 1.2 Hz, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.85-7.92 (m, 2 H), 8.24 (dd, J = 2.0 Hz, J = 2.4 Hz, 1 H), 8.37 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 8.64 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 8.94 (s, 1 H)。
实施例 11
N-(5-(5-苯基-4-(吡啶-2-基甲基氨基)-2,3-二氮杂萘-1-基)吡啶-3-基)乙酰胺
在环境温度下，向4-(5-氨基吡啶-3-基)-8-苯基-N-(吡啶-2-基甲基)-2,3-二氮杂萘-1-胺 (50.0 mg, 0.124 mmol)的二氯甲烷 (5 mL)溶液中添加吡啶 (0.0200 mL, 0.247 mmol)，然后加入乙酰氯 (0.0132 mL, 0.185 mmol)。在室温下搅拌5 h后，用二氯甲烷 (50 mL)稀释反应混合物，有机部分用水 (10 mL)洗涤，然后用盐水 (10 mL)洗涤。用Na2SO4干燥有机层、过滤并减压浓缩。所得残余物用制备型 HPLC (条件 31，如在通用方法中所述)纯化得到N-(5-(5-苯基-4-((吡啶-2-基甲基)氨基)-2,3-二氮杂萘-1-基)吡啶-3-基)乙酰胺 (25.0 mg, 45.3%)，为白色固体。LCMS (条件 4)：保留时间2.08 min, [M+1] = 447.2。HPLC (条件 28)：保留时间= 5.63 min, 纯度 94.65%。1H NMR (400 MHz, CD3OD)δ 2.21 (s, 3 H), 4.65 (s, 2 H), 7.21-7.26 (m, 2 H), 7.49 (br s, 5 H), 7.69-7.73 (m, 2 H), 7.88-7.94 (m, 2 H), 8.28-8.30 (m, 1 H), 8.42 (dd, J = 2.0 Hz, J = 2.4 Hz, 1 H), 8.55 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 8.90 (d, J = 2.4 Hz, 1 H)。
实施例 12
5-(5-苯基-4-(吡啶-2-基甲基氨基)-2,3-二氮杂萘-1-基)吡啶-3-基氨基甲酸异丙基酯
在室温下，向4-(5-氨基吡啶-3-基)-8-苯基-N-(吡啶-2-基甲基)-2,3-二氮杂萘-1-胺 (50.0 mg, 0.124 mmol)的二氯甲烷(5 mL)溶液中添加吡啶 (0.0200 mL, 0.247 mmol)，然后加入氯甲酸异丙基酯(18.2 mg, 0.148 mmol)。在环境温度下搅拌反应混合物12 h，然后用二氯甲烷 (50 mL)稀释，有机部分用水 (10 mL)洗涤，然后用盐水(10 mL)洗涤。用Na2SO4干燥有机层、过滤并减压浓缩。所得残余物用制备型 HPLC (条件 32，如在通用方法中所述)纯化得到 (5-(5-苯基-4-((吡啶-2-基甲基)氨基)-2,3-二氮杂萘-1-基)吡啶-3-基)氨基甲酸异丙基酯 (35.0 mg, 57.7%)。LCMS (条件 4)：保留时间2.16 min, [M+1] = 491.0。HPLC (条件 28)：保留时间= 6.66 min, 纯度 95.13%。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ 1.29 (d, J = 6.0 Hz, 6 H), 4.65 (d, J = 4.0 Hz, 2 H), 4.93 (sept, J = 6.0 Hz, 1 H), 6.28 (t, J = 4.0 Hz, 1 H), 7.22 (dd, J = 6.0 Hz, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.28 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.45-7.60 (m, 5 H), 7.68-7.73 (m, 2 H), 7.84-7.93 (m, 2 H), 8.17 (t, J = 2.0 Hz, 1 H), 8.22-8.24 (m, 1 H), 8.48 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 8.81 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 10.00 (s, 1 H)。
实施例 13
N-苄基-4-(2-叔丁氧基吡啶-4-基)-8-苯基-2,3-二氮杂萘-1-胺
向1,4-二氯-5-苯基-2,3-二氮杂萘(0.400 g, 1.45 mmol)、2-(叔丁氧基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶 (0.484 g, 1.75 mmol)的二噁烷(20 mL)和水 (2 mL)溶液中添加磷酸钾(0.617 g, 2.91 mmol)。用氮气吹扫反应混合物30 min，并加入Pd2(dba)3 (0.013 g, 0.015 mmol)，然后加入四氟硼酸三环己基鏻(11 mg, 0.029 mmol)。继续吹扫15 min并在95℃下加热反应混合物12 h。用水(50 mL)稀释反应混合物并用乙酸乙酯 (3 x 50 mL)萃取。合并的有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥、过滤并减压浓缩。所得残余物通过闪式色谱Combiflash Isco (REDISEP®, SiO2, 12 g, 0-30% 乙酸乙酯/石油醚)纯化得到1-(2-(叔丁氧基)吡啶-4-基)-4-氯-5-苯基-2,3-二氮杂萘 (0.400 g, 33.2%)，为棕色固体。LCMS (条件 11)：保留时间1.22 min, [M+1] = 390.2。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ 1.70 (s, 9 H), 6.84 (br s, 1 H), 7.05 (dd, J = 1.2 Hz, J = 5.2 Hz, 1 H), 7.36-7.44 (m, 2 H), 7.47-7.51 (m, 3 H), 8.06 (dd, J = 1.2 Hz, J = 7.6 Hz, 1 H), 8.15 (dd, J = 0.8 Hz, J = 4.8 Hz, 1 H), 8.26 (dd, J = 7.2 Hz, J = 8.0 Hz, 1 H), 8.47 (d, J = 1.2 Hz, J = 8.4 Hz, 1 H)。
将苄基胺(5.00 mL, 45.8 mmol)添加到1-(2-(叔丁氧基)吡啶-4-基)-4-氯-5-苯基-2,3-二氮杂萘 (0.200 g, 0.513 mmol)中，并在密封管中于100℃下加热12 h。用二氯甲烷 (100 mL)稀释反应混合物，并用水 (50 mL)洗涤，然后用盐水 (25 mL)洗涤。有机层经Na2SO4干燥、过滤并减压浓缩。所得残余物通过闪式色谱Combiflash Isco (REDISEP®, 碱性Al2O3, 80 g, 0-70% 乙酸乙酯/石油醚)纯化除去过量的苄基胺。所得残余物用制备型 HPLC (条件 33，如在通用方法中所述)纯化得到N-苄基-4-(2-(叔丁氧基)吡啶-4-基)-8-苯基-2,3-二氮杂萘-1-胺 (0.120 g, 50.8%)，为白色固体。LCMS (条件 34)：保留时间2.67 min, [M+1] = 461.2。HPLC (条件 35)：保留时间= 21.80 min, 纯度 99.30%。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ 1.63 (s, 9 H), 4.50 (d, J = 5.2 Hz, 2 H), 5.07 (t, J = 5.2 Hz, 1 H), 6.90 (dd, J = 0.4 Hz, J = 0.8 Hz, 1 H), 7.00-7.03 (m, 2 H), 7.17 (dd, J = 1.6 Hz, J = 5.2 Hz, 1 H), 7.22-7.28 (m, 3 H), 7.42-7.50 (m, 5 H), 7.67 (dd, J = 1.2 Hz, J = 6.8 Hz, 1 H), 7.85-7.93 (m, 2 H), 8.31 (dd, J = 0.4 Hz, J = 5.2 Hz, 1 H)。
实施例 14
N-(3-(甲基磺酰氨基)苯基)-5-(5-苯基-4-(吡啶-2-基甲基氨基)-2,3-二氮杂萘-1-基)烟酰胺
将5-(5-苯基-4-((吡啶-2-基甲基)氨基)-2,3-二氮杂萘-1-基)烟酸 (15.0 mg, 0.0350 mmol)添加到 N-(3-氨基苯基)甲烷磺酰胺 (7.73 mg, 0.0420 mmol)中，并加入HATU (19.7 mg, 0.0520 mmol)和DIPEA (0.0180 mL, 0.104 mmol)的DMF (0.5 mL)溶液。在室温下搅拌反应混合物5 h。在高真空下除去挥发性组分，残余物用反相制备型HPLC (条件 36，如在通用方法中所述)纯化得到N-(3-(甲基磺酰胺基)苯基)-5-(5-苯基-4-((吡啶-2-基甲基)氨基)-2,3-二氮杂萘-1-基)烟酰胺 (5.79 mg, 26.4%)，为白色固体。LCMS (条件 37)：保留时间1.63 min, [M+1] = 602.1, 纯度 95.02%。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ 3.01 (s, 3 H), 4.67 (d, J = 4.4 Hz, 2 H), 6.34 (t, J = 4.4 Hz, 1 H), 6.95-6.99 (m, 1 H), 7.21-7.24 (m, 1 H), 7.28 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.30 (t, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.50-7.58 (m, 6 H), 7.68-7.77 (m, 3 H), 7.90-7.94 (m, 2 H), 8.22-8.24 (m, 1 H), 8.61 (t, J = 2.0 Hz, 1 H), 9.05 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 9.26 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 10.60 (s, 1 H)。
实施例 15
5-(4-(3-氟苯基氨基)-5-苯基-2,3-二氮杂萘-1-基)吡啶-3-磺酰胺
在密封管中于100℃下加热3-氟苯胺(2.94 g, 26.5 mmol)中的N-(叔丁基)-5-(4-氯-5-苯基-2,3-二氮杂萘-1-基)吡啶-3-磺酰胺 (1.00 g, 2.21 mmol)12 h。冷却后, 减压除去挥发性组分，所得残余物用 combiflash (REDISEP®, 硅胶, 24 g, 60% EtOAc/己烷)纯化得到N-(叔丁基)-5-(4-((3-氟苯基)氨基)-5-苯基-2,3-二氮杂萘-1-基)吡啶-3-磺酰胺 (0.70 g, 60%)，为棕色固体。LCMS (条件 11)：保留时间1.20 min, [M+1] = 528.4。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ 1.94 (s, 9 H), 6.50 (dd, J = 1.2 Hz, J = 8.4 Hz, 1 H), 6.76 (td, J = 2.5 Hz, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.19-7.25 (m, 2 H), 7.53-7.66 (m, 6 H), 7.88-7.93 (m, 3 H), 8.05 (dd, J = 6.8 Hz, J = 8.4 Hz, 1 H), 8.54 (t, J = 2.0 Hz, 1 H), 9.15 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 9.16 (d, J = 2.0 Hz, 1 H)。
将N-(叔丁基)-5-(4-((3-氟苯基)氨基)-5-苯基-2,3-二氮杂萘-1-基)吡啶-3-磺酰胺 (0.600 g, 1.14 mmol) 溶于TFA (10.0 mL, 130 mmol)中并加热至65℃保持4h。减压除去TFA，用饱和的NaHCO3 (100 mL)稀释所得残余物。用EtOAc (3 x 100 mL)萃取反应混合物。用无水Na2SO4干燥合并的有机萃取物、过滤并减压浓缩。所得残余物用 combiflash (REDISEP®, 硅胶, 40 g, 0-6% MeOH/DCM)纯化得到5-(4-((3-氟苯基)氨基)-5-苯基-2,3-二氮杂萘-1-基)吡啶-3-磺酰胺 (0.15 g, 27%)，为灰白色固体。LCMS (条件 38)：保留时间2.12 min, [M+1] = 472.2。HPLC (条件 25)：保留时间= 9.61 min, 纯度 99.78%。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ 6.50 (dd, J = 1.6 Hz, J = 8.0 Hz, 1 H), 6.76 (td, J = 2.0 Hz, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.19-7.25 (m, 2 H), 7.53-7.66 (m, 6 H), 7.76 (br s, 2 H), 7.90 (dd, J = 1.2 Hz, J = 7.2 Hz, 1 H), 7.95 (dd, J = 1.2 Hz, J = 8.0 Hz, 1 H), 8.05 (dd, J = 7.2 Hz, J = 8.0 Hz, 1 H), 8.54 (dd, J = 2.0 Hz, J = 2.4 Hz, 1 H), 9.15 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 9.16 (d, J = 2.4 Hz, 1 H)。
实施例 16
5-(5-苯基-4-(吡啶-2-基甲基氨基)-2,3-二氮杂萘-1-基)吡啶-3-基磺酰氨基磷酸(phosphoramidic acid)
在0℃下，向5-(5-苯基-4-((吡啶-2-基甲基)氨基)-2,3-二氮杂萘-1-基)吡啶-3-磺酰胺 (1.00 g, 2.13 mmol)的二氯甲烷 (25 mL)溶液中添加DIPEA (1.49 mL, 8.54 mmol)并搅拌反应混合物10 min。在0℃下加入POCl3 (0.597 mL, 6.40 mmol)，搅拌反应混合物3 h并同时温至室温。减压蒸发除去DCM 和过量的POCl3。将冰冷的水 (5 mL)添加至所得残余物中并在环境温度下搅拌所得混合物30 min。过滤所得沉淀，并依次用乙腈 (10 mL)和丙酮 (10 mL)洗涤固体。将该固体溶于1.5N HCl (10 mL)中并在环境温度下搅拌3 h，残余物用制备型 HPLC (条件 42，如在通用方法中所述)纯化。收集、合并含有产物的级分并在低温下(30℃)减压蒸发。残余物用水冻干得到5-(5-苯基-4-(吡啶-2-基甲基氨基)-2,3-二氮杂萘-1-基)吡啶-3-基磺酰基氨基磷酸(600 mg, 51.3%)，为白色固体。LCMS (条件 2)：保留时间1.60 min, [M+1] = 549.2。HPLC (条件 26)：保留时间= 11.16 min, 纯度 99.05%。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ 4.67 (d, J = 3.6 Hz, 2 H), 6.48 (br s, 1 H), 7.21-7.25 (m, 1 H), 7.28 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.51-7.59 (m, 5 H), 7.69-7.74 (m, 2 H), 7.91-7.94 (m, 2 H), 8.21-8.23 (m, 1 H), 8.51 (t, J = 2.0 Hz, 1 H), 9.10 (t, J = 2.0 Hz, 1 H), 9.13 (t, J = 2.0 Hz, 1 H)。
实用性
一般而言，本发明化合物，例如前述实施例中所公开的具体化合物，已显示抑制电压-门控K+通道的Kv1亚族(例如，通过在例如下述的测试中，在0.3微摩尔浓度下显示≥14%、优选≥30%、更优选≥40%、甚至更优选≥50%的%抑制率)。通过显示作为电压-门控K+通道的Kv1亚族抑制剂的活性，预期本发明化合物可用于治疗与电压-门控K+通道的Kv1亚族相关的人类疾病。
用以测定化合物作为IKur抑制剂的活性程度的测试方法为本领域所熟知且描述于例如J.　Gen.　Physiol,　101(4):513-543 (1993年4月)和Br.　J.　Pharmacol,　115(2):267-274 (1995年5月)等参考文献中。
用以测定化合物作为Kv1亚族的其它成员的抑制剂的活性程度的测试方法也为本领域所熟知。例如，Kv1.1、Kv1.2和Kv1.3的抑制可使用由Grissmer, S.等人，Mol　Pharmacol,　45(6):1227-1234 (1994年6月)所述的步骤测定；Kv1.4的抑制可使用由Petersen, K.R.等人，Pflugers　Arch.,　437(3):381-392 (1999年2月)所述的步骤测定；Kv1.6的抑制可使用由Bowlby, M.R.等人，J.　Neurophysiol　73(6):2221-2229 (1995年6月)所述的步骤测定；以及Kv1.7的抑制可使用由Kalman, K.等人，J.　Biol.　Chem.,　273(10):5851-5857 (1998年3月6日)所述的步骤测定。
测定了实施例1-50（如表2中所示）对注射人类Kv 1.5 mRNA且稳定地表达IKur蛋白的膜片钳制(patch clamped)的哺乳动物L-929细胞中IKur电流的阻断(如下文所述的参考文献中所述)。各实施例在0.3 mM浓度下的抑制数据示于表2中。
1. Synders, D.J.等：“A rapidly activating and slowly inactivating potassium channel cloned from human heart: functional analysis after stable mammalian cell culture expression”, J.　Gen.　Physiol., 101:513-543(1993)。
2. Zhou, Z.等，“Block of HERG potassium channels by the antihistamine astemizole and its metabolites desmethylastemizole and norastemizole”. Jounal　of　Cardiovasc.　Electrophysiol.,　10(6),836-843(1999)。
表 2
实施例 在0.3 µM下在L-929细胞中的Kv1.5百分抑制率
1 79.54
2 83.91
3 77.31
4 95.43
5 76.05
6 38.28
7 15.97
8 90.47
9 87.07
10 51.09
11 78.75
12 91.58
13 43.04
14 70.96
19 72.53
20 92.79
21 97.87
22 91.54
23 83.5
24 96.52
25 80.15
26 93.11
27 77.97
28 41.49
29 68.07
30 92.48
31 87.44
32 53.19
33 71.14
34 84
35 86.26
36 91.1
37 78.56
38 94.93
39 78.37
40 90.25
41 93.55
42 91.25
43 86.78
44 96.45
45 75.61
46 51.14
47 96.4
48 71.12
49 93.86
50 98.56
实施例16是实施例1的前药。在体内大鼠PK评价和所有剂量PO施用中表明前药裂解为相应的母体化合物。另外，在大鼠中在测定pH调节剂对PO PK应用五肽促胃酸激素或法莫替丁预治疗的效果的前药评价表明在该模型中所述前药减轻pH依赖性吸收。因此，实施例16通过提供已显示为钾通道功能抑制剂的实施例1化合物可用于抑制钾通道功能并用于治疗和预防心律不齐、IKur-相关疾病和由离子通道功能介导的其它疾病。
在本发明范围内的化合物抑制电压-门控K+通道的Kv1亚族，且因此相信可用于治疗和/或预防各种疾病：心律不齐，包括室上性心律不齐、房性心律不齐、心房扑动、心房纤维性颤动、心肌缺血并发症，和用作心率控制剂，包括维持正常窦性节律；心绞痛，包括变异性心绞痛症状(Prinzmetal's symptom)、血管痉挛症状和变型症状的缓解；胃肠疾病，包括反流性食道炎、功能性消化不良、胃肠动力障碍(包括便秘和腹泻)和肠易激综合征；血管和内脏平滑肌的疾病，包括哮喘、慢性阻塞性肺病、成人呼吸窘迫综合征、周边血管疾病(包括间歇性跛行)、静脉机能不全、性无能、大脑和冠状动脉痉挛和雷诺氏病(Raynaud's disease)；炎性和免疫性疾病，包括炎性肠病、类风湿性关节炎、移植物排斥、哮喘、慢性阻塞性肺病、囊性纤维化和动脉粥样硬化；细胞增殖性疾病，包括再狭窄和癌症(包括白血病)；听觉系统疾病；视觉系统疾病，包括黄斑变性和白内障；糖尿病，包括糖尿病性视网膜病、糖尿病性肾病和糖尿病性神经病；肌肉疾病，包括肌强直和消耗病；周边神经病变；认知障碍；偏头痛；记忆丧失，包括阿兹海默氏病(Alzheimer's)和痴呆；CNS介导的运动性功能障碍，包括帕金森氏病(Parkinson's disease)和共济失调；癫痫；和其它离子通道介导的疾病。
作为电压-门控K+通道的Kv1亚族的抑制剂，相信本发明化合物可用于治疗多种其它疾病，包括因器官或组织移植所致的抵抗、由骨髓移植引起的移植物抗宿主疾病、类风湿性关节炎、全身性红斑狼疮、桥本氏甲状腺炎(Hashimoto's thyroiditis)、多发性硬化、重症肌无力、I型糖尿病性葡萄膜炎、幼发型或近发型糖尿病、后葡萄膜炎、变应性脑脊髓炎、肾小球肾炎、由病原微生物引起的传染性疾病、炎性和增生性皮肤病、牛皮癣、特应性皮炎、接触性皮炎、湿疹性皮炎、脂溢性皮炎、扁平苔藓、天泡疮、大疱性类天疱疮、大包性表皮松解、荨麻疹、血管性水肿、血管炎、红斑、皮肤性嗜酸性粒细胞增多症、红斑性狼疮、痤疮、斑秃、角膜结膜炎、春季结膜炎、与白塞氏病(Behcet's disease)相关的葡萄膜炎、角膜炎、疱疹性角膜炎、圆锥形角膜、角膜上皮营养不良、角膜白斑、眼天疱疮、莫伦氏溃疡(Mooren's ulcer)、巩膜炎、格拉夫斯眼病(Graves' ophthalmopathy)、小柳-原田氏综合征(Vogt-Koyanagi-Harada syndrome)、类肉瘤病、花粉过敏、可逆性阻塞性气道疾病、支气管哮喘、过敏性哮喘、内因性哮喘、外因性哮喘、尘埃性哮喘、慢性或长期哮喘、晚期哮喘和气道高反应性、支气管炎、胃溃疡、由缺血性疾病和血栓形成引起的血管损伤、缺血性肠病、炎性肠病、坏死性小肠结肠炎、与热灼伤和白三烯B4-介导疾病相关的肠性病灶、乳糜泄、直肠炎、嗜酸细胞性胃肠炎、肥大细胞增多、克罗恩氏病、溃疡性结肠炎、偏头痛、鼻炎、湿疹、间质性肾炎、肺出血综合征(Good-pasture's syndrome)、溶血性尿毒综合征、糖尿病性肾病变、多发性肌炎、格巴二氏综合征(Guillain-Barre syndrome)、美尼尔氏病(Meniere's disease)、多神经炎、多发性神经炎、单神经炎、神经根病变、甲状腺机能亢进、巴西多氏病(Basedow's disease)、纯红血球发育不全、再生障碍性贫血、再生不良性贫血、特发性血小板减少性紫癫、自体免疫性溶血性贫血、粒性白血球缺乏症、恶性贫血、巨幼细胞性贫血、红细胞发生不能、骨质疏松症、类肉瘤病、肺纤维变性、特发性间质性肺炎、皮肌炎、寻常性白斑病、寻常性鱼鳞癣、光过敏性敏感(photoallergic sensitivity)、皮肤T细胞淋巴瘤、动脉硬化、动脉粥样硬化、主动脉炎综合征、结节性多动脉炎、心肌病、硬皮症、韦格纳氏肉芽肿(Wegener's granuloma)、干燥综合征(Sjögren's syndrome)、肥胖症、嗜酸性筋膜炎、牙龈病变、牙周膜、齿槽骨、牙骨质损伤(substantia osses dentis)、肾小球肾炎、通过预防脱发或得到毛发萌发和/或促进毛发生成和毛发生长的男性型秃发或老年性秃发、肌肉萎缩症；脓皮病和西扎利氏综合征(Sezary's syndrome)、艾迪森氏病(Addison's disease)、保藏时发生的器官缺血-再灌注损伤、移植或缺血性疾病、内毒素休克、假膜性结肠炎、由药物或辐射引起的结肠炎、缺血性急性肾机能不全、慢性肾机能不全、由肺部氧或药物引起的中毒、肺癌、肺气肿、白内障、铁质沉着症、视网膜炎、色点(pigmentosa)、老年性黄斑变性、玻璃体瘢痕化(vitreal scarring)、角膜碱灼伤、多形性红斑皮炎、线性IgA大疱性皮炎和牙骨质皮炎(cement dermatitis)、牙龈炎、牙周炎、败血症、胰腺炎、由环境污染引起的疾病、衰老、癌发生、癌瘤转移和低气压病、由组胺或白三烯-C4释放引起的疾病、白塞氏病、自体免疫性肝炎、原发性胆汁性肝硬化、硬化性胆管炎、部分肝切除、急性肝坏死、由毒素引起的坏死、病毒性肝炎、休克或缺氧症、B-病毒肝炎、非-A/非-B肝炎、肝硬化、酒精性肝硬化、肝衰竭、暴发性肝衰竭、迟发性肝衰竭、“慢加急性”肝衰竭、化疗效果强化、巨细胞病毒感染、HCMV感染、AIDS、癌症、老年性痴呆、创伤和慢性细菌性感染。
本发明化合物很可能成为用于预防和治疗(包括部分缓解或治愈)心律不齐的抗心律不齐药。作为Kv1.5的抑制剂，在本发明范围内的化合物尤其可用于选择性预防和治疗室上性心律不齐，例如心房纤维性颤动和心房扑动。“选择性预防和治疗室上性心律不齐”是指预防或治疗其中心房有效不应期的延长与心室有效不应期的延长的比率大于1:1的室上性心律不齐。该比率也可大于4:1，甚至大于10:1。另外，该比率可达到心房有效不应期的延长，而无显著可检测的心室有效不应期的延长。
另外，在本发明范围内的化合物阻断IKur，并因此可用于预防和治疗所有IKur相关疾症。“IKur相关疾症”是可通过施用IKur阻断剂来预防、部分缓解或治愈的疾病。已知Kv1.5基因在胃组织、肠/结肠组织、肺动脉和胰脏β细胞中表达。因此，施用IKur阻断剂可提供对于例如反流性食道炎、功能性消化不良、便秘、哮喘和糖尿病等疾病的有用治疗。另外，已知Kv1.5在前垂体中表达。因此，施用IKur阻断剂可刺激生长激素分泌。IKur抑制剂另外可用于细胞增殖性疾病，例如白血病；和自体免疫疾病，例如类风湿性关节炎和移植物排斥。
因此，本发明提供预防或治疗一种或多种上述疾病的方法，其包含向有此需要的个体施用有效量的至少一种式(I)、式(Ia)的化合物或实施例中所例示的化合物的步骤。可在本方法中采用其它治疗剂(例如下文所述的那些)与本发明化合物联用。在本发明方法中，这些其它治疗剂可在施用本发明化合物之前、与其同时或在其之后施用。
剂量和剂型（配方）
本发明也提供药物组合物，其包含至少一种能够预防或治疗一种或多种上述疾病的有效量的式（I）、(Ia)化合物或实施例中例示的化合物或其盐和可药用的赋形剂或稀释剂。本发明组合物可含有如下文所述的其它治疗剂，并可例如通过采用常规固体或液体赋形剂或稀释剂以及适于所需的给药方式的类型的药用添加剂(例如，赋形剂、粘合剂、防腐剂、稳定剂、矫味剂等)，根据药物制剂领域周知的技术来进行配制。
式（I）、(Ia)化合物或实施例中例示的化合物可通过任一合适的方式施用，例如，口服给药，如以片剂、胶囊、颗粒剂或粉剂形式；舌下给药；经颊给药；肠外给药，如皮下、静脉内、肌内或胸骨内注射或输注(例如，作为无菌可注射水性或非水性溶液剂或混悬剂)；鼻腔给药，例如吸入喷雾剂；局部给药，例如以霜剂或软膏剂形式；或直肠给药，例如以栓剂形式；以含有可药用的无毒赋形剂或稀释剂的剂量单位调配物施用。本发明化合物可例如以适于速释或缓释的形式施用。速释或缓释可通过含有本发明化合物的适宜药物组合物达到，或尤其在缓释的情况下通过使用例如皮下植入体或渗透泵等装置达成。在施用式(I)、(Ia)化合物或实施例中例示的化合物预防或治疗心律不齐的情况下，可施用所述化合物以达成向正常窦性节律的化学转化，或其可任选结合心脏电复律(electrical cardioconversion)使用。
口服施用的典型组合物包括悬浮剂，其可含有例如用于赋予体积的微晶纤维素、作为助悬剂的海藻酸或海藻酸钠、作为增黏剂的甲基纤维素和本领域已知的甜味剂或矫味剂；和速释片剂，其可含有例如，微晶纤维素、磷酸二钙、淀粉、硬脂酸镁和/或乳糖和/或其它本领域已知的赋形剂、黏合剂、增量剂、崩解剂、稀释剂和润滑剂。式（I）、(Ia)化合物或实施例中例示的化合物亦可通过通过口腔经舌下和/或颊给药。模制片、压缩片或冷冻-干燥片剂是可使用的典型形式。典型的组合物含有用快速溶解稀释剂例如甘露醇、乳糖、萄糖和/或环糊精配制的本发明化合物。高分子量赋形剂例如纤维素(AVICEL®)或聚乙二醇(PEG))亦可包含在这些制剂中。这些制剂亦可含有辅助黏膜黏附的赋形剂，例如羟基丙基纤维素(HPC)、羟基丙基甲基纤维素(HPMC)、羧甲基纤维素钠(SCMC)、马来酸酐共聚物(例如，Gantrez)；和用以控制释放的试剂，例如聚丙烯酸共聚物(例如，Carbopol 934)。为便于制备和使用，亦可添加润滑剂、助流剂、矫味剂、着色剂和稳定剂。
鼻腔气雾剂或吸入剂的典型组合物包括盐水溶液，其可含有例如苄基醇或其它合适的防腐剂、提高生物利用度的吸收促进剂和/或其它本领域已知的增溶剂或分散剂。
非肠道给药的典型组合物包括注射液或混悬剂，其可含有例如合适的非肠道可接受的无毒稀释剂或溶剂，如甘露醇、1,3丁二醇、水、林格氏液(Ringer's solution)、等渗氯化钠溶液或其它合适的分散剂或湿润剂和助悬剂，包括合成的甘油单酯或甘油二酯和脂肪酸，包括油酸。
直肠给药的典型的组合物包括在常温下为固体但在直肠腔中液化和/或溶解而释放药物的栓剂，其可含有例如合适的非刺激性赋形剂，如可可脂、合成的甘油酯或聚乙二醇。
局部给药的典型组合物含有局部载体，例如Plastibase (用聚乙烯胶凝化的矿物油)。
本发明化合物的有效量可由本领域普通技术人员确定，且对于成人的典型剂量每天约0.001 mg/kg体重至100 mg/kg体重的活性化合物，可以单剂量或以个别分剂量的形式(例如每天1至4次)施用。应理解，任一特定患者的具体剂量和给药频率可能有所不同且将取决于多种因素，包括所用具体化合物的活性、该化合物的代谢稳定性和作用时长、该个体的物种、年龄、体重、总体健康状况、性别和饮食、施用模式和时间、排泄速率、药物组合和特定疾症的严重程度。用于治疗的优选的个体包括患有上述疾病的动物，最最优选哺乳类动物，例如人类和家养动物，如狗、猫等等。
本发明化合物可单独使用，或与本发明其他化合物联合使用，和/或与可用于治疗上述疾病或其它疾病的其它适宜治疗剂联合使用，所述其它适宜治疗剂包括：其它抗心律不齐剂，例如I类药剂(如，普罗帕酮)、II类药剂(如，卡维地洛和普萘洛尔)、III类药剂(如，索他洛尔、多非利特、胺碘酮、阿齐利特和伊布利特)、IV类药剂(如，地尔硫卓和维拉帕米)、5HT拮抗剂(如，舒兰色罗(sulamserod)、色拉林(serraline)和特罗普色隆(tropsetron))和决奈达隆；钙通道阻断剂(L型与T型)，例如地尔硫卓、维拉帕米、硝苯地平、氨氯地平和米贝地尔(mybefradil)；环氧合酶抑制剂(即，COX-1和/或COX-2抑制剂)，例如，阿司匹林、吲哚美辛、布洛芬、吡罗昔康、萘普生、CELEBREX®、VIOXX®和NSAID；抗血小板剂，例如，GPIIb/IIIa阻断剂(如，阿昔单抗、依替巴肽和替罗非班)、P2Y12拮抗剂(例如，氯吡格雷、坎格雷洛、噻氯匹定和CS-747)、P2Y1拮抗剂、血栓烷受体拮抗剂(如，伊非曲班)、阿司匹林和含有或不含有阿司匹林的PDE-III抑制剂(如，双嘧达莫)；利尿剂，例如氯噻嗪、氢氯噻嗪、氟甲噻嗪、氢氟噻嗪、苄氟噻嗪、甲基氯噻嗪、三氯噻嗪、泊利噻嗪、苄噻嗪、依他尼酸三克那汾(ethacrynic acid tricrynafen)、氯噻酮、呋塞米、木索丽敏(musolimine)、布美他尼、胺苯蝶啶(triamtrenene)、阿米洛利和螺内酯；抗高血压剂，例如，α肾上腺素能阻断剂、β肾上腺素能阻断剂、钙通道阻断剂、利尿剂、肾素抑制剂、ACE抑制剂(如，卡托普利、佐芬普利、福辛普利、依那普利、色拉诺普利、西拉普利、地拉普利、喷托普利、喹那普利、雷米普利、赖诺普利)、A II拮抗剂(如，氯沙坦、厄贝沙坦、缬沙坦)、ET拮抗剂(如，西他生坦、阿特生坦(atrsentan)和公开于美国专利第5,612,359号和第6,043,265号中的化合物)、双重性ET/AII拮抗剂(如，公开于WO 00/01389中的化合物)、中性内肽酶(NEP)抑制剂、血管肽酶抑制剂(双重性NEP-ACE抑制剂)(如，奥马曲拉和格莫曲拉)、硝酸盐和这些抗高血压剂的组合；抗血栓剂/溶血栓剂，例如组织纤维蛋白溶酶原活化剂(tPA)、重组tPA、替奈普酶(TNK)、拉诺替普酶(nPA)、VIIa因子抑制剂、Xa因子抑制剂(如雷扎沙班)、XIa抑制剂、凝血酶抑制剂(如，水蛭素和阿加曲班)、PAI-1抑制剂(即，组织纤维蛋白溶酶原活化剂抑制剂的灭活剂)、α2-抗血织维蛋白溶酶抑制剂、链球菌激酶、尿激酶、前尿激酶、茴香酰化纤维蛋白溶酶原链球菌激酶活化剂复合物和动物或唾液腺纤维蛋白溶酶原活化剂；抗凝血剂，例如杀鼠灵和肝素(包括未经分级分离的肝素和低分子量肝素，例如依诺肝素和达肝素)；HMG-CoA还原酶抑制剂，例如普伐他汀、洛伐他汀、阿托伐他汀、辛伐他汀、NK-104 (a.k.a.伊伐他汀或尼伐他汀或尼巴他汀(nisbastatin))和ZD-4522 (a.k.a.罗伐他汀或阿他伐他汀(atavastatin)或维沙他汀(visastatin))；其它胆固醇/降脂剂，例如角鲨烯合成酶抑制剂、贝特类和胆酸螯合剂(如，QUESTRAN®)；抗增殖剂，例如环孢菌素A、TAXOL®、FK 506和阿霉素；抗肿瘤剂，例如TAXOL®、阿霉素、埃博霉素、顺铂和卡铂；抗糖尿病剂，例如双胍(如，二甲双胍)、葡萄糖苷酶抑制剂(例如，阿卡糖)、胰岛素、美格列奈 (如，瑞格列奈)、磺酰脲(例如，格列美脲、格列本脲和格列吡嗪)、双胍/格列本脲的组合(即，GLUCOVANCE®)、噻唑烷二酮(例如，曲格列酮、罗格列酮和吡格列酮)、PPAR-γ激动剂、aP2抑制剂和DP4抑制剂；甲状腺模拟物(包括甲状腺受体拮抗剂)(例如，促甲状腺素、多甲状腺素(polythyroid)、KB-130015和决奈达隆)；矿物皮质素受体拮抗剂，例如螺内酯和依普利酮；生长激素促分泌素；抗骨质疏松剂(例如，阿伦膦酸盐和雷洛昔芬)；激素取代治疗剂，例如雌激素(包括倍美力的结合雌激素)和雌二醇；抗忧郁剂，例如奈法唑酮和舍曲林；抗焦虑剂，例如地西泮、劳拉西泮、丁螺环酮和双羟萘酸羟嗪；口服避孕药；抗溃疡和胃与食道回流疾病的药剂，例如法莫替丁、雷尼替丁和奥美拉唑；抗肥胖剂，例如奥利司他；强心苷，包括洋地黄和乌巴苷；磷酸二酯酶抑制剂，包括PDE III抑制剂(如，西洛他唑)和PDE V抑制剂(如，西地那非)；蛋白质酪氨酸激酶抑制剂；类固醇抗炎剂，例如泼尼松和地塞米松；和其它抗炎剂，例如ENBREL®。所述组合可经共配制或以合适剂量的套组形式共施用。
当与本发明化合物联合用药时，上述其它治疗剂可例如以那些在Physicians'　Desk　Reference (PDR)中指示或以其它方式由本领域普通技术人员确定的量使用。
本说明书中所引用的出版物和参考文献(包括但不限于专利和专利申请)以引用的整个部分的全文以引用方式并入本文中，如同明确地且个别地指示将每一个别出版物或参考文献如同全部陈述一般以引用方式并入本文中。本申请所要求优先权的任一专利申请也以上文针对出版物和参考文献所述的方式以引用方式并入本文中。
尽管已着重于特定实施方案描述了本发明，但对于本领域普通技术人员将显而易见，可使用特定化合物和方法的变体并且本发明可以不同于本文所明确描述的方式来实施。因此，本发明包括涵盖在如后面权利要求书所定义的精神和范围内的所有变体。

Claims (16)

1.式(I)化合物：
(I),
或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体或盐，其中：
A是-(CH2)m-R2、-CH(R26)-R2、-C(R26)2-R2、-(CH2)n-1-O-R2、-(CH2)n-1-NR25-R2、-CH(R26)-CO2-R2或-(CH2)n-1-NR25-CO2-R2；
R1是被1至2个-OH取代的C1-10烷基、卤代C1-10烷基、C2-12烯基或C3-10环烷基，其中所述环烷基可被0至2个R13取代；或
R1是、、、、、
、、、、、、
、、、、、、或，任一个可被0至2个R13取代；
R2是苯基、环戊基、环己基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、哌啶基、吡啶酮基、吡咯烷基、四氢吡喃基或噻唑基，任一个被0至2个R2a取代；
R2a在每次出现时独立地是H、-OH、F、Cl、Br、I、C1-10烷基、C1-10 烷氧基、卤代C1-10烷基、C3-10环烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C6-10芳基、4至12-元杂芳基、4至12-元杂环基、4至12-元杂芳基-C1-10烷基、-CN、-NO2、-(CH2)m-SO2R14、-NR14SO2R14、=O、-CONR14R14、-(CH2)m-SO2NR14R14、-(CH2)m-NR14SO2R14、-(CH2)n-NR14SO2NR14R14、-NR14SO2NR14R14、-CO2NR14R14、-NR14CO2NR14R14、-NR14COR14、-SO2NR14COR14、-SO2NR14CONR14R14、-NR14CO2R14、-CO2R14、-NR14R14、-NR14CONR14R14、-C(=NOR14)NR14R14、-CONR14OR14 或-NR14COR14，其中所述烷基、环烷基、烯基、烷氧基、芳基、杂芳基和杂环基可被0至2个R14a取代，并且所述杂芳基和杂环基由碳原子和1个、2个、3个或4个独立地选自N、S或O的杂原子组成；
R3是苯基、吡啶基、嘧啶基、二氢吡喃基或四氢吡喃基，任一个可被0至1个R3a取代；
R3a是卤素、CN、NH2、-O-C1-3烷基或吗啉基；
R13在每次出现时独立地是H、-OH、F、Cl、Br、I、CN、C1-10烷基、C1-10 烷氧基、卤代C1-10烷基、C3-10环烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C6-10芳基、4至12-元杂芳基、4至12-元杂环基、4至12-元杂芳基-C1-10烷基、-CN、-NO2、-(CH2)m-SO2R14、-NR14SO2R14、=O、-CONR14R14、-(CH2)m-SO2NR14R14、-(CH2)m-NR14SO2R14、-(CH2)n-NR14SO2NR14R14、-NR14SO2NR14R14、-CO2NR14R14、-NR14CO2NR14R14、-NR14COR14、-SO2NR14COR14、-SO2NR14CONR14R14、-NR14CO2R14、-CO2R14、-NR14R14、-NR14CONR14R14、-C(=NOR14)NR14R14、-CONR14OR14、-NR14COR14或OR14，其中所述烷基、环烷基、烯基、烷氧基、芳基、杂芳基和杂环基可被0至2个R14a取代，并且所述杂芳基和杂环基由碳原子和1个、2个、3个或4个独立地选自N、S或O的杂原子组成；或
R13是SO2NHP(O)(OH)2；
R14在每次出现时独立地选自氢、C1-10烷基、C3-10环烷基、C6-10 芳基、4至12-元杂芳基或4至12-元杂环基，其中所述烷基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基可被0至3个R14a取代，并且所述杂芳基和杂环基由碳原子和1个、2个、3个或4个独立地选自N、S或O的杂原子组成；或
另一种选择为，两个R14与它们连接的原子一起形成环状环，其中所述环状环可被0-1个R14a 取代并任选含有 1个、2个、3个或4个独立地选自N、S或O的杂原子；
R14a在每次出现时独立地选自F、Cl、Br、I、C1-10烷基、卤代C1-10烷基、C6-10芳基、C3-10环烷基、4至12-元杂芳基、4至12-元杂环基、F、Cl、Br、I、-CN、-NO2、-CO2R26、-CO2NR24R24、-OCF3、-OR25、=O、-CONR24R24、-COR24、-SO2R24、-NR24SO2R24、-NR24R24、-NR24CO2R24、-SO2NR24R24或C6-10芳基C1-10烷基，其中所述杂芳基和杂环基由碳原子和1个、2个、3个或4个独立地选自N、S或O的杂原子组成，并且其中所述芳基和杂芳基任选被0至1个卤素或C1-3烷基取代；
R24在每次出现时独立地选自氢、C1-10烷基、C3-6环烷基或苯基；
R25在每次出现时独立地选自氢、C1-10烷基、C1-6卤代烷基、C3-6环烷基、-(CH2)-苯基或苯基；
R26在每次出现时独立地选自氢、C1-10烷基、C3-6环烷基或苯基；
m是0至4；
n是0至4；和
n-1是2至4。
2.式 (I)化合物:
(I),
或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体或盐，其中：
A是-(CH2)m-R2、-CH(R26)-R2、-(CH2)n-1-O-R2、-(CH2)n-1-NR25-R2、-CH(R26)-CO2-R2或-(CH2)n-1-NR25-CO2-R2；
R1是被1至2个-OH取代的C1-10烷基、卤代C1-10烷基、C2-12烯基、C3-10环烷基，其中所述环烷基可被0至2个R13取代；或
R1是、、、、、
、、、、、、
、、、、、、或，任一个可被0至2个R13取代；
R2是苯基、环戊基、环己基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、哌啶基、吡啶酮基、吡咯烷基、四氢吡喃基或噻唑基，任一个被0至2个R2a取代；
R2a在每次出现时独立地是H、-OH、F、Cl、Br、I、C1-10烷基、C1-10 烷氧基、卤代C1-10烷基、C3-10环烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C6-10芳基、4至12-元杂芳基、4至12-元杂环基、4至12-元杂芳基-C1-10烷基、-CN、-NO2、-(CH2)m-SO2R14、-NR14SO2R14、=O、-CONR14R14、-(CH2)m-SO2NR14R14、-(CH2)m-NR14SO2R14、-(CH2)n-NR14SO2NR14R14、-NR14SO2NR14R14、-CO2NR14R14、-NR14CO2NR14R14、-NR14COR14、-SO2NR14COR14、-SO2NR14CONR14R14、-NR14CO2R14、-CO2R14、-NR14R14、-NR14CONR14R14、-C(=NOR14)NR14R14、-CONR14OR14 或-NCOR14，其中所述烷基、环烷基、烯基、烷氧基、芳基、杂芳基和杂环基可被0至2个R14a取代，并且所述杂芳基和杂环基由碳原子和1个、2个、3个或4个独立地选自N、S或O的杂原子组成；
R3是苯基、吡啶基、嘧啶基、二氢吡喃基或四氢吡喃基，任一个可被0至1个R3a取代；
R3a是卤素、CN、NH2、-O-C1-3烷基或吗啉基；
R13在每次出现时独立地是H、-OH、F、Cl、Br、I、CN、C1-10烷基、C1-10 烷氧基、卤代C1-10烷基、C3-10环烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C6-10芳基、4至12-元杂芳基、4至12-元杂环基、4至12-元杂芳基-C1-10烷基、-CN、-NO2、-(CH2)m-SO2R14、-NR14SO2R14、=O、-CONR14R14、-(CH2)m-SO2NR14R14、-(CH2)m-NR14SO2R14、-(CH2)n-NR14SO2NR14R14、-NR14SO2NR14R14、-CO2NR14R14、-NR14CO2NR14R14、-NR14COR14、-SO2NR14COR14、-SO2NR14CONR14R14、-NR14CO2R14、-CO2R14、-NR14R14、-NR14CONR14R14、-C(=NOR14)NR14R14、-CONR14OR14 或-NCOR14、OR14，其中所述烷基、环烷基、烯基、烷氧基、芳基、杂芳基和杂环基可被0至2个R14a取代，并且所述杂芳基和杂环基由碳原子和1个、2个、3个或4个独立地选自N、S或O的杂原子组成；
R14在每次出现时独立地选自氢、C1-10烷基、C3-10环烷基、C6-10 芳基、4至12-元杂芳基或4至12-元杂环基，其中所述烷基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基可被0至3个R14a取代并且所述杂芳基和杂环基由碳原子和1个、2个、3个或4个独立地选自N、S或O的杂原子组成；或
另一种选择为，两个R14与它们连接的原子一起形成环状环，其中所述环状环可被0-1 个R14a取代并任选含有 1个、2个、3个或4个独立地选自N、S或O的杂原子；
R14a在每次出现时独立地选自F、Cl、Br、I、C1-10烷基、卤代C1-10烷基、C6-10芳基、C3-10环烷基、4至12-元杂芳基、4至12-元杂环基、F、Cl、Br、I、-CN、-NO2、-CO2R26、-CO2NR24R24、-OCF3、-OR25、=O、-CONR24R24、-COR24、-SO2R24、-NR24R24、-NR24CO2R24、-SO2NR24R24或C6-10芳基C1-10烷基，其中所述杂芳基和杂环基由碳原子和1个、2个、3个或4个独立地选自N、S或O的杂原子组成；
R24在每次出现时独立地选自氢、C1-10烷基、C3-6环烷基或苯基；
R25在每次出现时独立地选自氢、C1-10烷基、C3-6环烷基或苯基；
R26在每次出现时独立地选自氢、C1-10烷基、C3-6环烷基或苯基；
m是0至4；
n是0至4；和
n-1是2至4。
3.权利要求 1-2的化合物或其盐，其中：
一个R1是被1至2个-OH取代的C1-10烷基、卤代C1-10烷基或C3-10环烷基，其中所述环烷基可被0至2个R13取代；或
、、、、、、、、 或，任一个可被0至2个R13取代。
4.权利要求 1-3的化合物或其盐，其中：
R13在每次出现时独立地是H、-OH、F、Cl、Br、I、C1-6烷基、C1-6 烷氧基、卤代C1-6烷基、C3-6环烷基、苯基或4至12-元杂芳基，其中所述杂芳基是四唑基、-CN、-NO2、-(CH2)m-SO2R14、-NR14SO2R14、-CONR14R14、-(CH2)m-SO2NR14R14、-NR14CO2NR14R14、-NR14CO2NR14bR14b、-NR14COR14、-NR14CO2R14、-CO2R14或-NR14R14，其中所述烷基、环烷基、苯基和杂芳基可被0至2个R14a取代，并且所述杂芳基和杂环基由碳原子和1个、2个、3个或4个独立地选自N、S或O的杂原子组成；
R14在每次出现时独立地选自氢、C1-6烷基、C3-6环烷基或苯基，其中所述烷基、环烷基和苯基可被0至3个R14a取代；或
另一种选择为，两个R14b与它们连接的原子一起形成环状环，其中所述环状环是吗啉基、哌啶基或哌嗪基, 并可被0-1 个C1-6烷基取代；和
R14a在每次出现时独立地选自F、Cl、Br、I、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、苯基或C3-6环烷基。
5.权利要求 1-4的化合物或其盐，其中：
A是-(CH2)m-R2、-CH(R26)-R2、-(CH2)n-1-O-R2、-(CH2)n-1-NR25-R2、-CH(R26)-CO2-R2或-(CH2)n-1-NR25-CO2-R2；
R2是苯基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哌啶基或吡啶酮基，任一个被0至2个R2a取代；和
R2a在每次出现时独立地是H、-OH、F、C1-6烷基、C1-6 烷氧基或-SO2NR14R14。
6.权利要求 1-5的化合物或其盐，其中：
R1是被1至2个-OH取代的C1-10烷基、卤代C1-10烷基或C3-10环烷基，其中所述环烷基可被0至1个R13取代；或
R1是、、、、或，任一个可被0至2个R13取代。
7.权利要求 1-6的化合物或其盐，其中：
R13在每次出现时独立地是H、C1-6烷基或4至12-元杂芳基，其中所述杂芳基是四唑基、-CN、-NR14SO2R14、-CONR14R14、-SO2NR14R14、-NR14CO2NR14R14、-NR14CO2NR14bR14b、-NR14COR14、-CO2R14或-NR14R14，其中所述烷基和杂芳基可被0至2个R14a取代；
R14在每次出现时独立地选自氢、C1-6烷基、C3-6环烷基或苯基，其中所述烷基、环烷基和苯基可被0至3个R14a取代；
两个R14b与它们连接的原子一起形成环状环，其中所述环状环是吗啉基，并可被0-1 个C1-6烷基取代；和
R14a在每次出现时独立地选自F、Cl、Br、I、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、苯基或C3-6环烷基。
8.权利要求 1-7的化合物或其盐，其中：
A是-(CH2)-R2；
R2是苯基、 或，任一个被0至1个R2a取代；和
R2a在每次出现时独立地是H、-OH、F、C1-6烷基、C1-6 烷氧基、C1-6 卤代烷氧基或SO2NR14R14。
9.权利要求 1-8的化合物或其盐，其中：
R3是苯基。
10.权利要求 1-9的化合物或其盐，其中：
R13是SO2NHP(O)(OH)2。
11.权利要求 1-10的化合物，其中：
R13在每次出现时独立地是H、-CN、-NHSO2R14、-CONH2、-SO2NR14R14、-NHCO2NR14bR14b、-NHCOR14或-NH2；和
R14在每次出现时独立地选自氢或甲基。
12.一种化合物、其对映异构体、非对映异构体或盐，所述化合物选自实施例的化合物。
13.一种药物组合物，其包含治疗有效量的至少一种权利要求1-12的化合物。
14.权利要求13的药物组合物，进一步包含至少一种其它的治疗剂。
15.治疗心律不齐的方法，包括给需要此治疗的患者施用有效量的至少一种权利要求1至12中任一项的化合物。
16.控制心率的方法，包括给需要此治疗的患者施用有效量的至少一种权利要求1至12中任一项的化合物。
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