KR101179382B1 - 모노포스핀 화합물, 그의 전이 금속 착체 및 상기 착체를비대칭 촉매로서 사용하는 광학 활성 화합물의 제조 방법 - Google Patents

모노포스핀 화합물, 그의 전이 금속 착체 및 상기 착체를비대칭 촉매로서 사용하는 광학 활성 화합물의 제조 방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 화학식 (I)로 표시되는 화합물, 상기 화합물을 리간드로서 함유하는 비대칭 전이 금속 착체 및 상기 착체를 비대칭 촉매로서 사용하는 광학 활성 화합물의 제조 방법을 제공한다.
<화학식 I>
Figure 112007002071203-pct00077
식 중, 고리 A는 부재하거나 임의로 치환기를 갖는 벤젠 고리이고, R1 및 R2는 각각 독립적으로 임의로 치환기를 갖는 페닐기, 시클로헥실기 등이고, R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자, 저급 알킬기 및 저급 알콕시기 등이고, X는 -OR5 또는 -NHR6(여기서, R5 및 R6은 임의로 치환기를 갖는 저급 알킬기, 임의로 치환기를 갖는 아랄킬기 등임)으로 표시되는 잔기이다.
비대칭 전이 금속 착체, 광학 활성 화합물, 비대칭 촉매

Description

모노포스핀 화합물, 그의 전이 금속 착체 및 상기 착체를 비대칭 촉매로서 사용하는 광학 활성 화합물의 제조 방법{MONOPHOSPHINE COMPOUNDS, TRANSITION METAL COMPLEXES THEREOF AND PRODUCTION OF OPTICALLY ACTIVE COMPOUNDS USING THE COMPLEXES AS ASYMMETRIC CATALYST}
본 발명은 신규 모노포스핀 화합물, 상기 모노포스핀 화합물을 리간드로서 포함하는 비대칭 전이 금속 착체 및 상기 비대칭 전이 금속 착체를 비대칭 촉매로서 사용하는 광학 활성 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.
종래, 비대칭 촉매 반응의 촉매로서 많은 비대칭 전이 금속 촉매가 보고되어 있으며, 이를 위한 수많은 비대칭 리간드가 개발되었다.
이와 같은 비대칭 리간드의 대부분은, 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비스나프틸(BINAP)로 대표되는 비대칭 디포스핀 화합물이며, 특히 비대칭 수소화 반응에서 매우 우수한 선택성과 수율을 달성할 수 있다고 보고되어 있다. 그러나, 이들 비대칭 디포스핀 화합물을 사용한 비대칭 전이 금속 촉매의 비대칭 수소화 반응 이외의 비대칭 반응에 대한 응용은 한정되어 있다. 비대칭 환화 반응, 비대칭 알돌 반응 등에 대한 적용이 보고되어 있지만(문헌[Journal of 0rganic Chemistry, 2000년, 제65권, p.5806-5816; Journal of American Chemical Society, 2000년, 제 122권, p.4528-4529; Tetrahedron Letters, 2000년, 제41권, p.891-895; Synlett, 1999년, 제5권, p.605-607; Tetrahedron Asymmetry, 2000년, 제11권, p. 3561-3568] 참조), 선택성이나 수율이 전적으로 충분하지는 않다. 특히 비대칭 반응으로서 유용성이 높은 비대칭 부가 반응, 비대칭 공액 부가 반응, 비대칭 히드로붕소화 반응에 대한 응용에 대해서는, 선택성이나 수율이 전적으로 충분하지 않고, 적응 가능한 기질이 한정되어 있다.
문헌[Tetrahedron Asymmetry, 1993년, 제4권, p.743-756]에는, 비대칭 전이 금속 촉매를 위한 모노포스핀 리간드로서, 1-(2-디페닐포스파닐나프탈렌-1-일)이소퀴놀린(이하, QUINAP으로 약칭하는 경우도 있음)이 개시되어 있으며, QUINAP를 리간드로서 갖는 비대칭 전이 금속 촉매가 BINAP 등의 사용에서는 곤란한 비대칭 히드로붕소화 반응(Journal of Chemical Society, Chemical Communications, 1993년, p.1673-1674) 또는 에나민 및 이미늄 이온에 대한 알킨류의 비대칭 부가 반응(문헌[Angewandte Chemie International Edition, 2002년, 제41권, p.2535-2541, "Angewandte Chemie International Edition, 2003년 제42권, p.5763-5766])을 높은 선택성으로 촉매하는 것이 보고되어 있다.
그러나, QUINAP의 제조에는 라세미체를 얻는 데 7 공정이라는 긴 공정이 필요하며, 비용이 매우 비싸지고, 이 광학 분할에서는 0.5 당량의 비대칭 팔라듐 화합물과의 디아스테레오머 복합체의 형성이 필요로 되며(Angewandte Chemie International Edition, (미국), 2002년, 제41권, p.2535-2541 참조), 비대칭 팔라듐 화합물이 라세미화되기 쉽고, 디아스테레오머 복합체의 분리 정제가 곤란해지기 때문에 실용적이지 않다.
따라서, 본 발명이 해결하고자 하는 과제는, 종래의 BlNAP 등을 사용한 비대칭 전이 금속 촉매에서는 적용하기 어렵던 비대칭 부가 반응, 비대칭 공액 부가 반응, 비대칭 히드로붕소화 반응 등을 고선택적으로 행할 수 있으며, 용이할 뿐만 아니라 염가에 제조할 수 있는 비대칭 리간드 및 그것을 포함하는 비대칭 전이 금속 촉매를 제공하는 것이다.
본 발명자는, 상기 과제를 해결하기 위해 예의 연구를 행한 결과, QUINAP의 이소퀴놀린환 대신에, 4위치에 치환기를 갖는 프탈라진환을 갖는 화합물을 리간드로서 함유하는 비대칭 전이 금속 촉매에서도 QUINAP와 동등 이상의 선택성과 수율을 달성할 수 있으며, 상기 리간드가 이미 알려진 화합물로 용이하게 제조할 수 있다는 것을 발견하여, 본 발명을 완성하기에 이르렀다.
즉, 본 발명은 이하와 같다.
[1] 화학식 (I)로 표시되는 화합물(이하, 화합물 (I)이라고도 함).
Figure 112007002071203-pct00001
식 중, 고리 A는 부재하거나 임의로 치환기를 갖는 벤젠 고리이고, R1 및 R2는 각각 독립적으로 임의로 치환기를 갖는 페닐기, 시클로헥실기, 2-푸릴기 또는 3-푸릴기이고, R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자, 저급 알킬기, 저급 알콕시기, 임의로 치환기를 갖는 시클로알킬기, 임의로 치환기를 갖는 아랄킬기 또는 임의로 치환기를 갖는 아릴기이고, X는 -OR5 또는 -NHR6(여기서, R5 및 R6은 각각 임의로 치환기를 갖는 저급 알킬기, 임의로 치환기를 갖는 아랄킬기, 임의로 치환기를 갖는 아릴기 또는 임의로 치환기를 갖는 헤테로아릴기임)으로 표시되는 잔기이다.
[2] 상기 [1]에 있어서, R1 및 R2 가 각각 독립적으로 페닐기, 톨릴기 또는 시클로헥실기인 화합물.
[3] 상기 [1] 또는 [2]에 있어서, R5 또는 R6이 비대칭 중심을 갖는 잔기인 화합물.
[4] 상기 [1] 내지 [3] 중 어느 하나에 있어서, 광학 활성 화합물인 화합물.
[5] 상기 [4]의 화합물을 리간드로서 포함하는 비대칭 전이 금속 착체.
[6] 상기 [5]에 있어서, 전이 금속이 Ru, Pd, Rh, Cu 및 Ag로부터 선택되는 금속인 비대칭 전이 금속 착체.
[7] 상기 [5] 또는 [6]에 있어서, 상기 [4]의 화합물과 전이 금속염 또는 그의 착체를 반응시킴으로써 제조되는 비대칭 전이 금속 착체.
[8] 상기 [7]에 있어서, 전이 금속염 또는 그의 착체가 CuX1, Cu(X1)2, Rh(cod)2X1, (nbd)Rh(acac), CyRu(X1)2 및 AgX1(여기서, X1은 할로겐 원자, BF4, 아세톡시, SbF6, PF6 및 OSO2CF3으로부터 선택되는 상대 이온이고, cod는 1,5-시클로옥타디엔이고, nbd는 노르보나디엔이고, Cy는 시멘이고, acac는 아세틸아세톤임)로부터 선택되는 비대칭 전이 금속 착체.
[9] 상기 [5] 내지 [8] 중 어느 하나에 기재된 비대칭 전이 금속 착체의 비대칭 촉매로서의 용도.
[10] 기질과 상기 [5] 내지 [8] 중 어느 하나의 비대칭 전이 금속 착체를 접촉시키는 것을 포함하는 비대칭 반응에 의한 광학 활성 화합물의 제조 방법.
[11] 상기 [10]에 있어서, 비대칭 반응이 비대칭 부가 반응, 비대칭 공액 부가 반응, 비대칭 히드로붕소화 반응, 비대칭 디붕소화 반응, 비대칭 [3+2] 환화 반응, 비대칭 치환 반응 또는 비대칭 딜스 알더 [4+2] 환화 반응인 제조 방법.
[12] 상기 [11]에 있어서, 비대칭 반응이 비대칭 부가 반응인 제조 방법.
[13] 상기 [12]에 있어서, 비대칭 전이 금속 착체가 상기 [4]의 화합물을 CuX1(여기서, X1은 상기 정의한 바와 같음)과 반응시켜 제조된 것인 제조 방법.
[14] 상기 [12] 또는 [13]에 있어서, 기질이 화학식 (II): R7CHO (II)(식 중, R7은 임의로 치환기를 갖는 저급 알킬기, 임의로 치환기를 갖는 아릴기, 임의로 치환기를 갖는 시클로알킬기, 임의로 치환기를 갖는 저급 알케닐기, 임의로 치환기를 갖는 저급 알키닐기, 임의로 치환기를 갖는 아랄킬기 또는 임의로 치환기를 갖는 헤테로아릴기임)로 표시되는 화합물(이하, 화합물 (II)라고도 함), 화학식 (III): HNR8R9 (III)(식 중, R8 및 R9는 각각 독립적으로 임의로 치환기를 갖는 저급 알킬기, 임의로 치환기를 갖는 저급 알케닐기, 임의로 치환기를 갖는 시클로알킬기, 임의로 치환기를 갖는 아랄킬기, 임의로 치환기를 갖는 아릴기 또는 임의로 치환기를 갖는 헤테로아릴기를 나타내거나, 또는 R8 및 R9가 인접 질소원자와 함께 임의로 치환기를 갖는 지방족 질소-함유 복소환을 형성할 수도 있음)로 표시되는 화합물(이하, 화합물 (III)이라고도 함) 및 화학식 (IV): HC≡CR10 (IV)(식 중, R10은 수소 원자, 임의로 치환기를 갖는 저급 알킬기, 임의로 치환기를 갖는 아릴기, 트리알킬실릴기, 임의로 치환기를 갖는 시클로알킬기, 임의로 치환기를 갖는 아랄킬기 또는 임의로 치환기를 갖는 헤테로아릴기임)으로 표시되는 화합물(이하, 화합물 (IV)라고도 함)을 포함하며, 광학 활성 화합물이 화학식 (V)로 표시되는 화합물(이하, 화합물 (V)라고도 함)인 제조 방법.
Figure 112007002071203-pct00002
식 중, R7, R8, R9 및 R10은 상기 정의된 바와 같고, *는 비대칭 탄소를 나타 낸다.
[15] 상기 [14]에 있어서, R8 및 R9가 인접하는 질소 원자와 함께 4-피페리디논을 형성하는 것인 제조 방법.
[16] 상기 [15]의 방법에 따라 제조된 화학식 (Va)로 표시되는 화합물(이하, 화합물 (Va)라고도 함) 또는 그의 염을 탈보호시키는 것을 포함하는 화학식 (Vb)로 표시되는 화합물(이하, 화합물 (Vb)라고도 함)의 제조방법:
Figure 112007002071203-pct00003
식 중, 각 기호는 상기 정의한 바와 같다.
Figure 112007002071203-pct00004
식 중, 각 기호는 상기 정의한 바와 같다.
[17] 상기 [11]에 있어서, 비대칭 반응이 비대칭 공액 부가 반응인 제조 방법.
[18] 상기 [17]에 있어서, 비대칭 전이 금속 착체가 상기 [4]의 화합물 및 Cu(X1)2(여기서, X1은 할로겐 원자, BF4, 아세톡시, SbF6, PF6 및 OSO2CF3으로부터 선택되는 상대 이온임)를 환원제와 반응시켜 제조되는 것인 제조 방법.
[19] 상기 [17] 또는 [18]에 있어서, 기질이 화학식 (XXVI)로 표시되는 화합물(이하, 화합물 (XXVI)라고도 함) 및 화합물 (IV)을 포함하고, 상기 광학 활성 화합물이 화학식 (XXVII)로 표시되는 화합물(이하, 화합물 (XXVII)라고도 함)인 제조 방법.
Figure 112007002071203-pct00005
식 중 Y1 및 Y2는 각각 독립적으로 산소 원자 또는 NR26(여기서, R26은 임의로 치환기를 갖는 저급 알킬기, 임의로 치환기를 갖는 아릴기, 임의로 치환기를 갖는 아랄킬기, 또는 임의로 치환기를 갖는 헤테로아릴기임)이고,
Y3는 탄소 원자 또는 황 원자이고, R23 및 R24는 각각 독립적으로 수소 원자, 옥소이거나, 또는 R23 및 R24는 조합하여 옥소를 형성할 수 있고, 임의로 치환기를 갖는 저급 알킬기, 임의로 치환기를 갖는 아릴기, 임의로 치환기를 갖는 아랄킬기 또는 임의로 치환기를 갖는 헤테로아릴기이고, R25는 임의로 치환기를 갖는 저급 알킬기, 임의로 치환기를 갖는 시클로알킬기, 임의로 치환기를 갖는 아릴기, 임의로 치환기를 갖는 아랄킬기, 임의로 치환기를 갖는 헤테로아릴기, 임의로 치환기를 갖는 헤테로아릴알킬기, 임의로 치환기를 갖는 헤테로알킬기, -OCOR27, -NR28R29 또는 -SR30 (여기서, R27, R28, R29 및 R30 은 각각 독립적으로 임의로 치환기를 갖는 저급 알킬기, 임의로 치환기를 갖는 아릴기, 임의로 치환기를 갖는 아랄킬기, 또는 임의로 치환기를 갖는 헤테로아릴기이거나 R28 및 R29가 인접하는 질소 원자와 함께 임의로 치환기를 갖는 지방족 질소-함유 복소환을 형성함)이다.
삭제
Figure 112007002071203-pct00006
식 중, Y1, Y2, Y3, R10, R23, R24 및 R25는 상기 정의한 바와 같고, *는 비대칭 탄소를 나타낸다.
[20] 상기 [11]에 있어서, 비대칭 반응이 비대칭 히드로붕소화 반응인 제조 방법.
[21] 상기 [20]에 있어서, 비대칭 전이 금속 착체가 상기 [4]의 화합물과 Rh(cod)2X1(여기서, X1은 및 cod는 상기 정의한 바와 같음)의 반응에 의해 제조된 것인 제조 방법.
[22] 상기 [20] 또는 [21]에 있어서, 기질이 화학식 (VI): R11-HC=CH-Rl2 (VI)(식 중, R11은 임의로 치환기를 갖는 아릴기, 임의로 치환기를 갖는 저급 알킬기, 임의로 치환기를 갖는 시클로알킬기, 임의로 치환기를 갖는 아랄킬기 또는 임의로 치환기를 갖는 헤테로아릴기이고, Rl2는 수소 원자, 임의로 치환기를 갖는 저급 알킬기, 임의로 치환기를 갖는 시클로알킬기, 임의로 치환기를 갖는 아랄킬기, 임의로 치환기를 갖는 아릴기 또는 임의로 치환기를 갖는 헤테로아릴기임)로 표시되는 화합물(이하, 화합물 (VI)이라고도 함) 및 화학식 (VII): HBR13R14 (VII)(식 중, R13 및 R14는 각각 독립적으로 수소 원자, 저급 알킬기, 저급 알콕시기, 아릴기, 헤테로아릴기 또는 아릴알콕시기를 나타내거나, 또는 R13과 R14가 이들이 결합하는 붕소 원자와 함께 임의로 치환기를 갖는 복소환 또는 그의 축합환을 형성할 수도 있음)로 표시되는 붕소 화합물(이하, 붕소 화합물 (VII)이라고도 함) 또는 그의 착체이며, 광학 활성 화합물이 화학식 (VIII)로 표시되는 화합물(이하, 화합물 (VIII)이라고도 함)인 제조 방법.
Figure 112007002071203-pct00007
식 중, R11, R12, R13 및 R14는 상기 정의된 바와 같고, *는 비대칭 탄소를 나타낸다.
[23] 상기 [22]에서 제조되는 화합물 (VIII)을 산화제와 반응시키는 공정을 포함하는 화학식 (IX)로 표시되는 화합물(이하, 화합물 (IX)라고도 함)의 제조 방법.
Figure 112007002071203-pct00008
식 중, R11 및 R12는 상기 정의된 바와 같고, *는 비대칭 탄소를 나타낸다.
[24] 상기 [22]에서 제조되는 화합물 (VIII)을 히드록실아민-O-술폰산과 반응시키는 공정을 포함하는 화학식 (X)로 표시되는 화합물(이하, 화합물 (X)이라고도 함)의 제조 방법.
Figure 112007002071203-pct00009
식 중, R11 및 R12는 상기 정의된 바와 같고, *는 비대칭 탄소를 나타낸다.
[25] 상기 [22]에서 제조되는 화합물 (VIII)을 화학식 (XI): M1CH2X2(식 중, M1은 Li, Na, MgX5 또는 ZnX5(여기서, X5는 할로겐 원자임)이고, X2는 할로겐 원자 임)로 표시되는 화합물(이하, 화합물 (XI)이라고도 함)과 반응시키는 공정을 포함하는 화학식 (XII)로 표시되는 화합물(이하, 화합물 (XII)라고도 함)의 제조 방법.
Figure 112007002071203-pct00010
식 중, R11 및 R12는 상기 정의된 바와 같고, *는 비대칭 탄소를 나타낸다.
[26] 상기 [22]에서 제조되는 화합물 (VIII)을 화학식 (XIII): M2CH(X3)2(식 중, M2는 Li, Na, MgX6 또는 ZnX6(여기서, X6은 할로겐 원자임)이고, X3은 할로겐 원자임)로 표시되는 화합물(이하, 화합물 (XIII)이라고도 함)과 반응시키는 공정을 포함하는 화학식 (XIV)로 표시되는 화합물(이하, 화합물 (XIV)라고도 함)의 제조 방법.
Figure 112007002071203-pct00011
식 중, R11 및 R12는 상기 정의된 바와 같고, *는 비대칭 탄소를 나타낸다.
[27] 상기 [11]에 있어서, 비대칭 반응이 비대칭 디붕소화 반응인 제조 방법.
[28] 상기 [27]에 있어서, 비대칭 전이 금속 착체가 상기 [4]의 화합물과 (nbd)Rh(acac)(여기서, nbd는 및 acac는 상기 정의한 바와 같음)의 반응에 의해 제조된 것인 제조 방법.
[29] 상기 [27] 또는 [28]에 있어서, 기질이 화학식 (XV)로 표시되는 화합물(이하, 화합물 (XV)라고도 함) 및 화학식 (XVI): R18R19B-BR18R19 (XVI)(식 중, R18 및 R19는 각각 독립적으로 수소 원자, 저급 알킬기, 저급 알콕시기, 아릴기, 헤테로아릴기 또는 아릴알콕시기를 나타내거나, 또는 R18과 R19가 이들이 결합하는 붕소 원자와 함께 임의로 치환기를 갖는 복소환 또는 그의 축합환을 형성할 수도 있음)로 표시되는 붕소 화합물(이하, 붕소 화합물 (XVI)이라고도 함) 또는 그의 착체를 포함하며, 광학 활성 화합물이 화학식 (XVII)로 표시되는 화합물(이하, 화합물 (XVII)이라고도 함)인 제조 방법.
Figure 112007002071203-pct00012
식 중, R15 및 R16은 각각 독립적으로 수소 원자, 임의로 치환기를 갖는 저급 알킬기, 임의로 치환기를 갖는 아릴기, 임의로 치환기를 갖는 시클로알킬기, 임의로 치환기를 갖는 아랄킬기 또는 임의로 치환기를 갖는 헤테로아릴기이고(단, R15 및 R16이 동일한 치환기가 되는 경우는 없음), R17은 수소 원자, 임의로 치환기를 갖는 저급 알킬기, 임의로 치환기를 갖는 아릴기, 임의로 치환기를 갖는 시클로알킬 기, 임의로 치환기를 갖는 아랄킬기 또는 임의로 치환기를 갖는 헤테로아릴기를 나타내거나, 또는 R16과 R17이 이들이 결합하는 탄소 원자와 함께 동소환 또는 그의 축합환을 형성할 수도 있다.
Figure 112007002071203-pct00013
식 중, R15, R16, R17, R18 및 R19는 상기 정의된 바와 같고, *는 비대칭 탄소를 나타낸다.
[30] 상기 [29]에서 제조되는 화합물 (XVII)을 산화제와 반응시키는 공정을 포함하는 화학식 (XVIII)로 표시되는 화합물(이하, 화합물 (XVIII)이라고도 함)의 제조 방법.
Figure 112007002071203-pct00014
식 중, R15, R16 및 R17은 상기 정의된 바와 같고, *는 비대칭 탄소를 나타낸다.
[31] 화학식 (XIX)로 표시되는 화합물(이하, 화합물 (XIX)라고도 함)을 하기 공정 (i) 내지 (iii)에 첨가하는 것을 포함하는 화합물 (I)의 제조 방법.
Figure 112007002071203-pct00015
(식 중, 고리 A, R3 및 R4는 상기 정의된 바와 같고, X4는 할로겐 원자, p-톨루엔술포닐옥시, 메탄술포닐옥시 또는 트리플루오로메탄술포닐옥시를 나타냄)
(i) 화학식 (XX): HOR5 (XX) 또는 화학식 (XXI): H2NR6 (XXI)(식 중, R5 및 R6은 상기 정의한 바와 같음)으로 표시되는 화합물(이하, 각각 화합물 (XX) 및 화합물 (XXI)이라고도 함)과 반응시켜, X4로 표시되는 잔기를 X(여기서, X는 상기 정의한 바와 같음)로 표시되는 잔기로 변환하는 공정;
(ii) 염기의 존재하에 트리플루오로메탄술폰산 무수물과 반응시켜, 수산기를 -OTf(여기서, Tf는 트리플루오로메탄술포닐기를 나타냄)로 변환하는 공정; 및
(iii) 상기 공정 (i) 및 (ii)에 의해 얻어지는 화학식 (XIX')로 표시되는 화합물(이하, 화합물 (XIX')라고도 함)을 포스핀류를 포함하는 전이 금속 착체의 존재하에, 화학식 (XXII): HPR1R2 (XXII)(식 중, R1 및 R2는 상기 정의한 바와 같음)로 표시되는 화합물(이하, 화합물 (XXII)라고도 함)과 반응시켜 그의 -OTf를 -PR1R2(식 중, R1 및 R2는 상기 정의한 바와 같음)로 표시되는 잔기로 변환하는 공정.
Figure 112007002071203-pct00016
식 중, 각 기호는 상기 정의한 바와 같다.
[32] 상기 [31]에 있어서, R5 또는 R6이 비대칭 중심을 갖는 잔기인 제조 방법.
[33] 상기 [32]에 있어서, 디아스테레오머 혼합물인 화합물 (I)을 분리하는 공정을 포함하는 제조 방법.
<발명의 효과>
본 발명의 화합물 (I)을 비대칭 리간드로서 함유하는 비대칭 전이 금속 촉매는, BINAP 등의 종래의 비대칭 리간드를 사용한 촉매에서는 적용이 곤란하였던 비대칭 부가 반응, 비대칭 공액 부가 반응, 비대칭 히드로붕소화 반응 등을 고선택율일 뿐만 아니라, 고수율로 행하는 것이 가능하다.
또한 화합물 (I)은 공지된 화합물로부터 3 공정이라는 비교적 짧은 공정수를 가지고 특수한 조작을 행하지 않고 제조할 수 있고, 그의 광학 분할에서도 QUINAP 와 같이 광학 활성 팔라듐 화합물과의 디아스테레오머 복합체를 형성할 필요가 없기 때문에, 간편하고 저비용으로 제조할 수 있다.
또한 상기 제조 방법은, 화합물 (I)의 치환기 및 구조 변환이 QUINAP에 비해 용이하기 때문에, 다양한 비대칭 반응에 적합한 리간드를 설계함에 있어서 유용성이 높은 방법이다.
<발명을 실시하기 위한 최선의 형태>
이하, 본 발명에 대하여 상세히 설명한다.
본 명세서에서 사용하고 있는 각 기호를 다음과 같이 정의한다.
R3, R4, X2, X3, X4, X5 또는 X6에 대한 "할로겐 원자"란, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자 및 요오드 원자이다. R3 및 R4는 바람직하게는 각각 염소 원자 또는 불소 원자이다. X2 및 X3은 바람직하게는 각각 염소 원자 또는 브롬 원자이다. X4는 바람직하게는 염소 원자 또는 브롬 원자이다. X5 및 X6은 바람직하게는 염소 원자 또는 브롬 원자이다.
X1로 표시되는 상대 이온으로서의 "할로겐 원자"란 불소 이온, 염소 이온, 브롬 이온 및 요오드 이온이며, 바람직하게는 염소 이온 또는 브롬 이온이다.
R3, R4, R13, R14, R18 또는 R19에 대한 "저급 알콕시기"로서는, 탄소수 1 내지 12의 직쇄 또는 분지의 알콕시기, 예를 들면 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로 폭시, 부톡시, 이소부톡시, sec-부톡시, tert-부톡시, 펜톡시, 이소펜톡시, 네오펜톡시, 헥실옥시, 헵틸옥시, 옥틸옥시, 노닐옥시, 데실옥시, 운데실옥시 및 도데실옥시 등을 들 수 있으며, 바람직하게는 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시 또는 tert-부톡시이다.
R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19, R23, R24, R25, R26, R27, R28, R29 또는 R30에 대한 "저급 알킬기"로서는, 탄소수 1 내지 12의 직쇄 또는 분지의 알킬기, 예를 들면 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, 노닐, 데실, 운데실 및 도데실 등을 들 수 있으며, 바람직하게는 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, sec-부틸 또는 tert-부틸이다.
R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R15, R16, R17, R18, R19, R23, R24, R25, R26, R27, R28, R29 또는 R30에 대한 "저급 알킬기"는 치환 가능한 위치에 치환기를 가질 수도 있으며, 상기 치환기로서는 상기에서 정의된 할로겐 원자, 상기에서 정의된 저급 알콕시기, 수산기, 옥소, 아미노기, 니트로기, 시아노기, 카르복실기 및 알킬 부분이 상기에서 정의된 "저급 알킬기"인 알콕시카르보닐기 등을 들 수 있다. 상기 치환기의 수는 특별히 한정되지 않으며, 1개 내지 3개가 바람직하고, 동일하거나 상이할 수 있다.
R25에 대한 "헤테로알킬기"는 1 내지 3 개의 탄소 원자가 산소 원자, 질소 원자 및 황 원자로부터 선택된 1종 이상의 헤테로 원자로 치환된 상기 정의된 저급 알킬기, 예를 들면, 메톡시메틸, 1-, 또는 2-메톡시에틸, 1-, 또는 2-에톡시에틸, 메톡시에톡시에틸, 메틸아미노메틸, 디메틸아미노메틸, 메틸티오메틸 등을 들 수 있다.
"헤테로알킬기"는 치환가능한 위치에서 치환기를 가질 수 있고, 치환기로서, "임의로 치환기를 갖는 저급 알킬기"에 대해 예시된 바와 같은 치환기를 들 수 있다. 치환기의 수는 특별히 한정되지 않으며, 1개 내지 3개가 바람직하고 이들은 동일하거나 상이할 수 있다.
R7, R8 및 R9에 대한 "임의로 치환기를 갖는 저급 알케닐기"의 "저급 알케닐기"로서는, 탄소수 2 내지 10의 직쇄 또는 분지의 알케닐기, 예를 들면 에테닐, 1-프로페닐, 알릴, 1-메틸-2-프로페닐, 1-부테닐, 2-부테닐, 3-부테닐, 1-펜테닐, 2-펜테닐, 1-헥세닐, 2-헥세닐, 1-헵테닐, 2-헵테닐, 1-옥테닐, 2-옥테닐, 1-노네닐, 2-노네닐, 1-데세닐 및 2-데세닐 등을 들 수 있으며, 바람직하게는 알릴이다. 상기 알케닐기는 치환 가능한 위치에 치환기를 가질 수도 있으며, 이와 같은 치환기로서는, 상기에서 정의된 할로겐 원자, 상기에서 정의된 저급 알콕시기, 수산기, 옥소, 아미노기, 니트로기, 시아노기, 카르복실기, 알킬 부분이 상기에서 정의된 "저급 알킬기"인 알콕시카르보닐기 및 하기에서 정의하는 아릴기 등을 들 수 있다. 상기 치환기의 수는 특별히 한정되지 않으며, 1개 내지 3개가 바람직하고, 동일하거나 상이할 수 있다.
R7에 대한 "임의로 치환기를 갖는 저급 알키닐기"의 "저급 알키닐기"로서는, 탄소수 2 내지 10의 직쇄 또는 분지의 알키닐기, 예를 들면 에티닐, 1-프로피닐, 2-프로피닐, 1-메틸-2-프로피닐, 1-부티닐, 2-부티닐, 3-부티닐, 1-펜티닐, 2-펜티닐, 1-헥시닐, 2-헥시닐, 1-헵티닐, 2-헵티닐, 1-옥티닐, 2-옥티닐, 1-노니닐, 2-노니닐, 1-데시닐 및 2-데시닐 등을 들 수 있다. 상기 알키닐기는 치환 가능한 위치에 치환기를 가질 수도 있으며, 이와 같은 치환기로서는 상기 "임의로 치환기를 갖는 알케닐기"에서 예시된 치환기와 동일한 치환기를 들 수 있다. 상기 치환기의 수는 특별히 한정되지 않으며, 1개 내지 3개가 바람직하고, 동일하거나 상이할 수 있다.
R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19, R23, R24, R25, R26, R27, R28, R29 또는 R30에 대한 "아릴기"로서는, 탄소수 6 내지 20의 아릴기, 예를 들면 페닐, 1- 또는 2-나프틸 및 비페닐 등을 들 수 있다.
R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R15, R16, R17, R23, R24, R25, R26, R27, R28, R29 또는 R30에 대한 아릴기는 치환 가능한 위치에 치환기를 가질 수도 있으며, 이와 같은 치환기로서는 상기에서 정의된 할로겐 원자, 상기에서 정의된 저급 알킬기, 상기에서 정의된 저급 알콕시기, 수산기, 아미노기, 니트로기, 시아노기, 카르복실기, 알킬 부분이 상기에서 정의된 "저급 알킬기"인 알콕시카르보닐기, 상기에서 정의된 아릴기 및 하기에서 정의하는 아랄킬기 등을 들 수 있다. 상기 치환기 의 수는 특별히 한정되지 않으며, 1개 내지 3개가 바람직하고, 동일하거나 상이할 수 있다.
R1 및 R2에 대한 "임의로 치환기를 갖는 페닐기"의 치환기로서는, 상기 아릴기가 가질 수도 있는 치환기와 동일하다. 상기 치환기의 수는 특별히 한정되지 않으며, 1개 내지 3개가 바람직하고, 동일하거나 상이할 수 있다.
"임의로 치환기를 갖는 페닐기"의 구체예로서는, p-톨릴기, m-톨릴기, o-톨릴기 및 크실릴기(2,3-크실릴기, 2,4-크실릴기, 2,5-크실릴기, 2,6-크실릴기, 3,4-크실릴기 또는 3,5-크실릴기)를 들 수 있다.
R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19, R23, R24, R25, R26, R27, R28, R29 또는 R30에 대한 "헤테로아릴기"로서는, 예를 들면 탄소 원자 이외에 산소 원자, 황 원자 및 질소 원자로부터 선택되는 헤테로 원자를 1개 내지 3개 포함하는 5 내지 10원의 방향성을 갖는 복소환기 및 그의 축합 헤테로환기 등을 들 수 있다. 예를 들면 2- 또는 3-티에닐, 2- 또는 3-푸릴, 1-, 2- 또는 3-피롤릴, 1-, 2-, 4- 또는 5-이미다졸릴, 2-, 4- 또는 5-옥사졸릴, 2-, 4- 또는 5-티아졸릴, 1-, 3-, 4- 또는 5-피라졸릴, 3-, 4- 또는 5-이소옥사졸릴, 3-, 4- 또는 5-이소티아졸릴, 1,2,4-트리아졸-1,3,4 또는 5-일, 1,2,3-트리아졸-1,2 또는 4-일, 1H-테트라졸-1 또는 5-일, 2H-테트라졸-2 또는 5-일, 2-, 3- 또는 4-피리딜, 2-, 4- 또는 5-피리미디닐, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-인돌릴, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤조푸릴, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤조티에닐, 1-, 2-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤즈이미다졸릴, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-퀴놀릴, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-이소퀴놀릴 등을 들 수 있다.
R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R15, R16, R17, R23, R24, R25, R26, R27, R28, R29 또는 R30에 대한 헤테로아릴기는 치환 가능한 위치에 치환기를 가질 수도 있으며, 이와 같은 치환기로서는 상기 "임의로 치환기를 갖는 아릴기"에서 예시된 치환기와 동일한 치환기를 들 수 있다. 상기 치환기의 수는 특별히 한정되지 않으며, 1개 내지 3개가 바람직하고, 동일하거나 상이할 수 있다.
R3, R4, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R15, R16, R17 또는 R25에 대한 "임의로 치환기를 갖는 시클로알킬기"의 "시클로알킬기"로서는, 탄소수 3개 내지 7개의 시클로알킬기, 예를 들면 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 또는 시클로헵틸을 들 수 있다. 상기 시클로알킬기는 치환 가능한 위치에 치환기를 가질 수도 있으며, 이와 같은 치환기로서는 상기 "임의로 치환기를 갖는 아릴기"에서 예시된 치환기와 동일한 치환기 또는 옥소를 들 수 있다. 상기 치환기의 수는 특별히 한정되지 않으며, 1개 내지 3개가 바람직하고, 동일하거나 상이할 수 있다.
R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R15, R16, R17, R23, R24, R25, R26, R27, R28, R29 또는 R30에 대한 "임의로 치환기를 갖는 아랄킬기"의 "아랄킬기"로서는, 상기에서 정의된 "저급 알킬기"의 임의의 위치에 상기에서 정의된 "아릴기"가 치환되어 형성되는 아랄킬기, 예를 들면 벤질, 1- 또는 2-페닐에틸, 1-, 2- 또는 3-페닐 프로필, 1- 또는 2-나프틸메틸, 1- 또는 2-(1-나프틸)에틸, 1- 또는 2-(2-나프틸)에틸, 2-에틸-1-페닐부틸, 벤즈히드릴 및 트리틸 등을 들 수 있다. 상기 아랄킬기는 치환 가능한 위치에 치환기를 가질 수도 있으며, 이와 같은 치환기로서는 상기 "임의로 치환기를 갖는 아릴기"에서 예시된 치환기와 동일한 치환기 또는 옥소를 들 수 있다. 상기 치환기의 수는 특별히 한정되지 않으며, 1개 내지 3개가 바람직하고, 동일하거나 상이할 수 있다.
"임의로 치환기를 갖는 아랄킬기"로서는, 2-페닐에틸, 2-(4-톨릴)에틸, 2-에틸-2-히드록시-1-페닐부틸, 2-(1-나프틸)에틸, 2-(2-나프틸)에틸 등을 들 수 있다.
R25에 대한 "임의로 치환기를 갖는 헤테로아릴알킬기"의 "헤테로아릴알킬기"로서는 상기 정의된 "저급 알킬기"의 임의의 위치에서의 치환에 의해 형성된 헤테로아릴알킬기, 예컨대 2-, 또는 3-티에닐메틸, 2-, 또는 3-푸릴메틸, 1-, 2-, 또는 3-피롤릴메틸, 1-, 2-, 4-, 또는 5-이미다졸릴메틸, 2-, 4-, 또는 5-옥사졸릴메틸, 2-, 4-, 또는 5-티아졸릴메틸, 1-, 3-, 4-, 또는 5-피라졸릴메틸, 3-, 4-, 또는 5-이속사졸릴메틸, 3-, 4-, 또는 5-이소티아졸릴메틸, 1,2,4-트리아졸-1,3-, 4-, 또는 5-일메틸, 1,2,3-트리아졸-1, 2-, 또는 4-일메틸, 1H-테트라졸-1-, 또는 5-일메틸, 2H-테트라졸-2-, 또는 5-일메틸, 2-, 3-, 또는 4-피리딜메틸, 2-, 4-, 또는 5-피리미디닐메틸, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 또는 7-인돌릴메틸, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 또는 7-벤조푸릴메틸, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 또는 7-벤조티에닐메틸, 1-, 2-, 4-, 5-, 6-, 또는 7-벤즈이미다졸릴메틸, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 또는 8-퀴 놀릴메틸, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 또는 8-이소퀴놀릴메틸, 1-, 또는 2-(2-, 또는 3-티에닐)에틸, 1-, 또는 2-(2-, 또는 3-푸릴)에틸, 1-, 또는 2-(1-, 2-, 또는 3-피롤릴)에틸, 1-, 또는 2-(1-, 2-, 4-, 또는 5-이미다졸릴)에틸, 1-, 또는 2-(2-, 4-, 또는 5-옥사졸릴)에틸, 1-, 또는 2-(2-, 4-, 또는 5-티아졸릴)에틸, 1-, 또는 2-(1-, 3-, 4-, 또는 5-피라졸릴)에틸, 1-, 또는 2-(3-, 4-, 또는 5-이속사졸릴)에틸, 1-, 또는 2-(3-, 4-, 또는 5-이소티아졸릴)에틸, 1-, 또는 2-(1,2,4-트리아졸-1, 3-, 4-, 또는 5-일)에틸, 1-, 또는 2-(1,2,3-트리아졸-1-, 2-, 또는 4-일)에틸, 1-, 또는 2-(1H-테트라졸-1-, 또는 5-일)에틸, 1-, 또는 2-(2H-테트라졸-2-, 또는 5-일)에틸, 1-, 또는 2-(2-, 3-, 또는 4-피리딜)에틸, 1-, 또는 2-(2-, 4-, 또는 5-피리미디닐)에틸, 1-, 또는 2-(1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 또는 7-인돌릴)에틸, 1-, 또는 2-(2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 또는 7-벤조푸릴)에틸, 1-, 또는 2-(2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 또는 7-벤조티에닐)에틸, 1-, 또는 2-(1-, 2-, 4-, 5-, 6-, 또는 7-벤즈이미다졸릴)에틸, 1-, 또는 2-(2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 또는 8-퀴놀릴)에틸, 1-, 또는 2-(1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 또는 8-이소퀴놀릴)에틸 등을 들 수 있다. 헤테로아릴알킬기는 치환가능한 위치에서 치환기를 가질 수 있고, 치환기로서, 상기 "임의로 치환기를 갖는 아릴기"에 대해 예시된 바와 유사한 치환기 또는 옥소를 들 수 있다. 치환기의 수는 특별히 한정되지 않으며, 1 내지 3이 바람직하고 이들은 동일하거나 상이할 수 있다
고리 A가 벤젠 고리인 경우 가질 수 있는 치환기로서는, R3 또는 R4에 대한 할로겐 원자, 저급 알킬기, 저급 알콕시기, 임의로 치환기를 갖는 시클로알킬기, 임의로 치환기를 갖는 아랄킬기, 임의로 치환기를 갖는 아릴기 등을 들 수 있다.
R8 및 R9 또는 R28 및 R29이 이들에 연결된 질소 원자와 함께 임의로 형성되는 지방족 질소-함유 복소환으로서는 R8 및 R9 또는 R28 및 R29이 연결된 질소 원자 이외에 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로 원자를 임의로 갖는 지방족 복소환, 예를 들면, 피롤리딘, 피페리딘, 모르폴린, 티오모르폴린, 피페라진 등을 들 수 있다. 지방족 질소-함유 복소환은 치환가능한 위치에서 치환기를 가질 수 있고, 치환기로서 "임의로 치환될 수 있는 아릴기"에 대해 예시된 바와 유사한 치환기 또는 옥소를 들 수 있다. 치환기의 수는 특별히 한정되지 않으며 1 내지 3이 바람직하고 이들은 동일하거나 상이할 수 있다.
R8 및 R9에 대한 "임의로 치환기를 갖는 지방족 질소-함유 복소환"에 대해서는 4-피페리디논이 바람직하다.
R13, R14, R18 및 R19에 대한 "아릴알콕시기"로서는, 상기에서 정의된 "저급 아랄킬기"를 갖는 아릴알콕시기, 예를 들면 벤질옥시, 1- 또는 2-페닐에톡시, 1-, 2- 또는 3-페닐프로폭시, 1- 또는 2-나프틸메톡시, 벤조히드릴옥시 및 트리틸옥시 등을 들 수 있다.
R10에 대한 "트리알킬실릴기"로서는, 트리메틸실릴기, tert-부틸디메틸실릴기, 트리에틸실릴기, 트리이소프로필실릴기 등을 들 수 있으며, 트리메틸실릴기 또 는 트리에틸실릴기가 바람직하다.
R13과 R14 또는 R18과 R19가 결합하는 붕소 원자와 함께 형성될 수도 있으며, 임의로 치환기를 갖는 복소환 또는 그의 축합환으로서는, 붕소 원자 이외에 1개 내지 3개의 산소 원자, 질소 원자 또는 황 원자를 가질 수도 있는 복소환 또는 그의 축합환, 예를 들면 1,3,2-디옥사보로란, 1,3,2-벤조디옥사보롤 및 9-보라비시클로[3.3.1]노난 등을 들 수 있고, 1,3,2-벤조디옥사보롤이 바람직하다. 상기 복소환 또는 그의 축합환은, 치환 가능한 위치에 치환기를 가질 수도 있으며, 이와 같은 치환기로서는 상기 "임의로 치환기를 갖는 아릴기"에서 예시된 치환기와 동일한 치환기를 들 수 있다. 상기 치환기의 수는 특별히 한정되지 않으며, 1개 내지 3개가 바람직하고, 동일하거나 상이할 수 있다.
화합물 (XV)에서, R16 및 R17이 각각 결합하는 탄소 원자와 함께 형성될 수도 있는 동소환 또는 그의 축합환으로서는, 시클로펜텐, 시클로헥센, 인덴 및 1,2-디히드로나프탈렌 등을 들 수 있다.
붕소 화합물 (VII) 또는 (XVI)의 착체로서는, 예를 들면 테트라히드로푸란, 디메틸술피드, 암모니아, tert-부틸아민, N,N-디메틸아닐린, N,N-디이소프로필에틸아민, 디메틸아민, 이소프로필아민, 트리에틸아민, 트리메틸아민, 모르폴린 및 피리딘 등이 배위된 착체를 들 수 있다.
화합물 (V), (Va), (Vb), (VIII), (IX), (X), (XII), (XIV), (XVII), (XVIII) 및 (XXVII)에서의 *는, 첨가된 탄소 원자가 비대칭 탄소인 것을 나타내고, 각각의 화합물이 광학 활성인 화합물인 것을 의미한다.
본 명세서에서 광학 활성이란, 비대칭 탄소가 입체 배치가 상이한 이성체의 등량 혼합물(예를 들면, 라세미체)이 아닌 것을 의미한다. 하나의 입체 이성체가 과잉으로 존재하는 경우(예를 들면, 6:4의 혼합물), 그 화합물은 광학 활성으로 정의된다.
화합물 (I), (XIX) 및 (XIX')는, 프탈라진환과 나프탈렌환을 연결하는 단일 결합의 회전 장애에 기초하는 회전 장애 이성질 현상(atropisomerism)이고, 실온에서 분할 가능한 비대칭을 나타낸다.
본 명세서에서 정의되는 화합물은, 염의 형태일 수 있다. 이와 같은 염으로서는, 예를 들면 무기산염(예를 들면 염산염, 황산염, 질산염 및 인산염 등); 유기산염(예를 들면 아세트산염, 프로피온산염, 메탄술폰산염, 4-톨루엔술폰산염, 옥살산염 및 말레산염 등); 알칼리 금속염(예를 들면 나트륨염 및 칼륨염 등); 알칼리 토류 금속염(예를 들면 칼슘염 및 마그네슘염 등); 유기 염기염(예를 들면 트리메틸아민염, 트리에틸아민염, 피리딘염, 피콜린염 및 디시클로헥실아민염 등) 등을 들 수 있다.
화합물 (I)에서, R1 및 R2로서는 임의로 치환기를 갖는 페닐기 또는 시클로헥실기가 바람직하며, 페닐기 또는 톨릴기(p-톨릴기 또는 m-톨릴기)가 보다 바람직하다. R3 및 R4로서는 수소 원자, 저급 알킬기, 저급 알콕시기 및 시클로알킬기가 바람직하고, 수소 원자, 또는 메톡시기가 보다 바람직하다.
화합물 (I)의 X에 대한 R5 및 R6으로서는, 임의로 치환기를 갖는 아랄킬기가 바람직하며, 비대칭 중심을 갖는 잔기가 보다 바람직하다. 구체적으로는 (R)- 또는 (S)-페닐에틸기, (R)- 또는 (S)-2-(4-톨릴)에틸, (R)- 또는 (S)-2-에틸-2-히드록시-1-페닐부틸, (R)- 또는 (S)-2-(1-나프틸)에틸, (R)- 또는 (S)-2-(2-나프틸)에틸 등이 바람직하다.
본 발명의 화합물 (I)은, 하기 반응 구성에 의해 표시되는 제조 방법 1에 의해 제조할 수 있다.
제조 방법 1
Figure 112007002071203-pct00017
식 중, 각 기호는 상기 정의한 바와 같다.
즉, 화합물 (XIX)를 원료로서,
(i) 화합물 (XX) 또는 화합물 (XXI)과 반응시켜, X4로 표시되는 잔기를 X로 표시되는 잔기로 변환하는 공정;
(ii) 염기의 존재하에 트리플루오로메탄술폰산 무수물과 반응시켜, 수산기를 -OTf로 변환하는 공정; 및
(iii) 상기 공정 (i) 및 (ii)에 의해 얻어진 화합물 (XIX')을 포스핀류를 포 함하는 전이 금속 착체의 존재하에 화합물 (XXII)와 반응시켜, 그의 -OTf를 -PR1R2(식 중, R1 및 R2는 상기 정의한 바와 같음)로 표시되는 잔기로 변환하는 공정을 포함하는 방법에 의해, 화합물 (I)을 제조할 수 있다.
이러한 제조 방법 1을 이용함으로써, 공지된 화합물인 화합물 (XIX)로부터 특수한 조작을 행하지 않고, 3 공정이라는 짧은 공정으로 화합물 (I)을 용이하게 제조할 수 있다.
또한, X에 대한 R5 및 R6이 바람직한 양태인 비대칭 중심을 갖는 잔기인 경우에는, 화합물 (I) 자체가 디아스테레오머 혼합물이 되기 때문에, QUINAP의 경우와 같이 광학 활성 팔라듐 화합물과의 디아스테레오머 복합체로 하지 않아도, 광학 분할이 가능하다.
또한 상기 제조 방법 1에 의해, 화합물 (I)의 치환기인 X, R3 및 R4 등의 치환기나 모핵 자체도 용이하게 변환할 수 있으며, 전기적 또는 입체적 효과가 상이한 다양한 리간드를 용이하게 제조할 수 있다. 따라서, 제조 방법 1은 다양한 비대칭 반응에 적합한 리간드를 설계함에 있어서 유용성이 높은 방법이다.
이하, 제조 방법 1에 대하여 설명한다. 공정 (i) 내지 (iii)에서, 제조되는 각 화합물은 통상적인 처리 조작, 예를 들면 추출 조작 후 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 등에 첨가함으로써 단리 정제할 수 있다.
제조 방법 1에서, 공정 (i)과 공정 (ii)의 순서는 특별히 한정되지 않으며, 어떠한 것을 먼저 행하여도 상관없다. 그러나, 공정 (i)에서 화합물 (XXI)과 반응시키는 경우에는, 공정 (i)을 먼저 행하면 변환된 -NHR6으로 표시되는 기의 양성자가 공정 (ii)에 의해 트리플루오로메탄술포닐화될 우려가 있기 때문에, 공정 (ii)를 먼저 행하는 것이 바람직하다.
공정 (i)에서, 화합물 (XX)과 반응시키는 경우(이하, 공정 (i-1)이라고 함)와 화합물 (XXI)과 반응시키는 경우(이하, 공정 (i-2)라고 함)는 반응 조건이 상이하기 때문에, 이하, 경우를 구분하여 설명한다.
공정 (i-1)은, 원료 화합물(화합물 (XIX) 또는 그의 트리플레이트)과 화합물 (XX)을 용매 중에서, 염기의 존재하에 반응시킴으로써 수행할 수 있다. 시약의 첨가 순서는 특별히 한정되지 않지만, 화합물 (XX)과 염기를 미리 용매 중애서 반응시켜 화합물 (XX)의 알코올레이트로 충분히 변환한 후, 원료 화합물을 첨가하는 순서가 바람직하다.
공정 (i-1)에 사용하는 염기로서는, 예를 들면 수소화나트륨, 나트륨아미드, 수산화나트륨 및 수산화칼륨 등을 들 수 있지만, 수소화나트륨이 바람직하다. 염기의 사용량은, 화합물 (XX)에 대하여 1 내지 5 당량이 바람직하며, 1.1 내지 2.5 당량이 보다 바람직하다. 염기의 사용량이 이 범위 외에 있어도 반응을 행할 수 있지만, 이 범위보다 적으면 화합물 (XX)의 알코올레이트가 충분히 생성되지 않는 경우가 있으며, 사용량이 보다 큰 경우에는 부생성물이 발생할 우려가 있다.
화합물 (XX)의 사용량은, 원료 화합물에 대하여 1 내지 5 당량이 바람직하 며, 1 내지 1.5 당량이 보다 바람직하다.
공정 (i-1)에서 사용하는 용매는, 상기 반응을 저해하지 않는 것이면 어떠한 것이어도 상관없고, 예를 들면 테트라히드로푸란(THF), 톨루엔, 크실렌, 클로로벤젠, 디클로로벤젠, N,N-디메틸포름아미드, 1,2-디메톡시에탄, 메틸 tert-부틸에테르, 1,4-디옥산, 디메틸술폭시드의 단독 또는 혼합 용매를 들 수 있다. 용매의 사용량은, 원료 화합물 1 ㎏에 대하여 0.2 내지 50 ℓ의 범위이다.
공정 (i-1)의 반응 온도는, 통상적으로 -20 ℃ 내지 100 ℃이지만, 0 ℃ 내지 40 ℃가 바람직하다. 반응 시간은, 사용되는 시약이나 반응 온도에도 의존하지만, 통상적으로 4 시간 내지 40 시간이다.
공정 (i-2)는, 원료 화합물(화합물 (XlX) 또는 그의 트리플레이트)과 화합물 (XXI)을 용매 중 또는 무용매로 반응시킴으로써 행할 수 있다. 시약의 첨가 순서는 특별히 한정되지 않는다. 화합물 (XXI)은 그 자체의 친핵성이 높기 때문에, 염기를 필요로 하지 않고 반응이 진행된다.
화합물 (XXI)의 사용량은, 원료 화합물에 대하여 1 내지 20 당량이 바람직하며, 1 내지 7 당량이 보다 바람직하다. 화합물 (XXI)의 사용량이 이 범위 외에 있어도 반응을 행할 수 있지만, 이 범위보다 적으면 반응이 완결되지 않는 경우가 있으며, 사용량이 보다 큰 경우에는 비용이 고가가 되어 불리해진다.
공정 (i-2)는 용매 중에서 행할 수도 있지만, 화합물 (XXI)을 비교적 많이 사용한 경우에는 무용매로 행하는 것이 바람직하다. 용매를 사용하는 경우에는, 상기 반응을 저해하지 않는 것이면 어떠한 것이어도 상관없고, 예를 들면 톨루엔, 크실렌, 클로로벤젠, 디클로로벤젠, N,N-디메틸포름아미드, 1,2-디메톡시에탄, 메틸 tert-부틸에테르, 1,4-디옥산 등의 단독 또는 혼합 용매를 사용하여 행할 수도 있다. 용매의 사용량은, 원료 화합물 1 ㎏에 대하여 0.1 내지 50 ℓ의 범위가 바람직하다.
공정 (i-2)의 반응 온도는, 통상적으로 0 ℃ 내지 180 ℃이지만, 20 ℃ 내지 150 ℃가 바람직하다. 반응 시간은, 사용되는 시약이나 반응 온도에도 의존하지만, 통상적으로 0.5 시간 내지 40 시간이다.
공정 (ii)는, 원료 화합물(화합물 (XIX) 또는 그의 X4가 X로 변환된 화합물)과 트리플루오로메탄술폰산 무수물을 용매 중에서, 염기의 존재하에 반응시킴으로써 행할 수 있다. 시약의 첨가 순서는 특별히 한정되지 않으며, 각 시약을 순서대로 또는 동시에 첨가할 수 있다.
공정 (ii)에 사용하는 염기로서는, 예를 들면 피리딘, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민 및 4-디메틸아미노피리딘 등을 들 수 있지만, 피리딘 또는 트리에틸아민이 바람직하다. 염기의 사용량은, 원료 화합물에 대하여 1 내지 10 당량이 바람직하다. 염기의 사용량이 이 범위 외에 있어도 반응을 행할 수 있지만, 이 범위보다 적으면 반응이 완결되지 않는 경우가 있으며, 사용량이 보다 큰 경우에는 비용이 고가가 되어 불리해진다.
트리플루오로메탄술폰산 무수물의 사용량은, 원료 화합물에 대하여 1 내지 5 당량이 바람직하며, 1 내지 1.2 당량이 보다 바람직하다. 트리플루오로메탄술폰산 무수물의 사용량이 이 범위 외에 있어도 반응을 행할 수 있지만, 이 범위보다 적으면 반응이 완결되지 않는 경우가 있으며, 사용량이 보다 큰 경우에는 부반응이 발생하여, 부생성물이 생길 우려가 있다.
공정 (ii)에서 사용하는 용매는, 상기 반응을 저해하지 않는 것이면 어떠한 것이어도 상관없고, 예를 들면 디클로로메탄, 톨루엔, 크실렌, 클로로벤젠, 디클로로벤젠, N,N-디메틸포름아미드, 1,2-디메톡시에탄, 메틸 tert-부틸에테르, 1,4-디옥산, 아세트산에틸, 아세토니트릴, 클로로포름, 1,2-디클로로에탄의 단독 또는 혼합 용매를 들 수 있다. 용매의 사용량은, 원료 화합물에 대하여 0.2 내지 50배 중량의 범위이다.
공정 (ii)의 반응 온도는, 통상적으로 -78 ℃ 내지 100 ℃이지만, -20 ℃ 내지 40 ℃가 바람직하다. 반응 시간은, 사용되는 시약이나 반응 온도에도 의존하지만, 통상적으로 0.5 시간 내지 40 시간이다.
공정 (iii)에서는, 예를 들면 용매 중에서 화합물 (XIX')를 포스핀류를 함유하는 전이 금속 착체의 존재하에 화합물 (XXII)와 반응시킴으로써, 화합물 (I)을 제조할 수 있다. 시약의 첨가 순서는 특별히 한정되지 않으며, 각 시약을 순서대로 또는 동시에 첨가할 수 있다.
공정 (iii)에 사용하는 포스핀류를 포함하는 전이 금속 착체로서는, 예를 들면 NiCl2(dppe), NiCl2(dppp), NiCl2(dppb), PdCl2(dppe), PdCl2(dppp) 및 PdCl2(dppb)(여기서, dppe는 1,2-비스(디페닐포스피노)에탄을 나타내고, dppp는 1,3-비스(디페닐포스피노)프로판을 나타내고, dppb는 1,4-비스(디페닐포스피노)부탄을 나타냄) 등을 들 수 있지만, NiCl2(dppe)가 바람직하다. 포스핀류를 포함하는 전이 금속 착체의 사용량은, 화합물 (XIX')에 대하여 0.01 내지 1 당량이 바람직하며, 0.02 내지 0.2 당량이 보다 바람직하다. 포스핀류를 포함하는 전이 금속 착체의 사용량이 이 범위 외에 있어도 반응을 행할 수 있지만, 이 범위보다 적으면 반응이 늦어지는 경향이 있으며, 사용량이 보다 큰 경우에는 비용이 고가가 되어 불리해진다.
화합물 (XXII)의 사용량은, 화합물 (XIX')에 대하여 1 내지 10 당량이 바람직하며, 1 내지 3 당량이 보다 바람직하다. 화합물 (XXII)의 사용량이 이 범위 외에 있어도 반응을 행할 수 있지만, 이 범위보다 적으면 반응이 완결되지 않는 경우가 있으며, 사용량이 보다 큰 경우에는 비용이 고가가 되어 불리해진다.
공정 (iii)은 부성(副成)하는 트리플루오로메탄술폰산의 산성을 트랩하는 목적으로, 염기를 첨가하여 행하는 것이 바람직하다. 상기 염기로서는, 예를 들면 1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄(DABCO), 디이소프로필에틸아민 및 트리에틸아민 등의 3급 아민을 들 수 있다. 상기 염기의 사용량은, 화합물 (XIX')에 대하여 1 내지 30 당량이 바람직하며, 3 내지 10 당량이 보다 바람직하다. 염기의 사용량이 이 범위 외에 있어도 반응을 행할 수 있지만, 이 범위보다 적으면 원료 또는 생성물이 분해되어, 부생성물이 발생할 우려가 있으며, 사용량이 보다 큰 경우에는 비용이 고가가 되어 불리해진다.
공정 (iii)에서 사용하는 용매는, 상기 반응을 저해하지 않는 것이면 어떠한 것이어도 상관없고, 예를 들면 N,N-디메틸포름아미드, 톨루엔, 크실렌, 클로로벤젠, 디클로로벤젠, 1,2-디메톡시에탄, 메틸 tert-부틸에테르, 1,4-디옥산, 아세트산에틸, 아세토니트릴, 1,2-디클로로에탄의 단독 또는 혼합 용매를 들 수 있다. 용매의 사용량은, 화합물 (XIX')에 대하여 0.2 내지 50배 중량의 범위이다.
공정 (iii)의 반응 온도는, 통상적으로 0 ℃ 내지 180 ℃이지만, 40 ℃ 내지 140 ℃가 바람직하다. 반응 시간은 사용되는 시약이나 반응 온도에도 의존하지만, 통상적으로 2 시간 내지 40 시간이다.
X에서의 R5 및 R6이 비대칭 중심을 갖는 잔기인 경우에는, 제조 방법 1에 의해 얻어지는 화합물 (I)은 디아스테레오머 혼합물이며, 분리 정제함으로써 광학 활성인 화합물 (I)을 얻을 수 있다. 분리 정제는 통상적인 분별 재결정 또는 실리카 겔 크로마토그래피 등에 의해 행할 수 있다.
제조 방법 1의 원료인 화합물 (XIX)는 공지된 화합물이며, 문헌 [J. Org. Chem., 2003, 63, p.6806-2609]에 기재된 방법에 따라 제조할 수 있다.
본 발명의 화합물 (I)이 광학 활성 화합물인 경우(이하, 광학 활성 화합물 (I)이라고 함), 광학 활성 화합물 (I)을 리간드로서 함유하는 비대칭 전이 금속 착체는 비대칭 반응을 위한 촉매, 즉 비대칭 촉매로서 사용할 수 있다.
상기 전이 금속 착체의 전이 금속으로서는, Ru, Pd, Rh, Cu 또는 Ag 등을 들 수 있으며, Rh, Cu 또는 Ag가 바람직하다.
상기 비대칭 전이 금속 착체는, 예를 들면 용매 중에서 광학 활성 화합물 (I)과 전이 금속염 또는 그의 착체를 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
비대칭 전이 금속 착체 제조에 사용되는 전이 금속염 또는 그의 착체로서는, 예를 들면 CuX1, Cu(X1)2, Rh(cod)2X1, (nbd)Rh(acac), CyRu(X1)2 또는 AgX1(여기서, 기호 또는 약호는 상기 정의한 바와 같음) 등을 들 수 있으며, CuX1, Cu(X1)2, Rh(cod)2X1, (nbd)Rh(acac) 또는 AgX1이 바람직하다.
전이 금속염 또는 이 착체의 사용량은 그의 종류에 따라서도 상이하지만, 광학 활성 화합물 (I)에 대하여 0.5 내지 2 당량이 바람직하며, 1 내지 1.3 당량이 보다 바람직하다.
전이 금속의 산화수를 변화시키기 위해, 필요한 경우 환원제가 첨가될 수 있다. 환원제로서, 아스코르빈산 또는 그의 염 (예: 아스코르빈산, 나트륨 아스코르베이트, 칼륨 아스코르베이트 등), 포스핀 (예: 트리페닐포스핀, 트리(n-부틸)포스핀 등) 등을 들 수 있다.
사용되는 환원제의 양은 변화되는 산화수에 따라 적절하게 결정될 수 있다. 예를 들면, 산화수가 1가 만큼 변화되는 경우 전이 금속염 또는 그의 착체에 대하여 1 당량 내지 40 당량이 첨가될 수 있다.
비대칭 전이 금속 착체 제조에 사용하는 용매는, 상기 반응을 저해하지 않는 것이면 어떠한 것이어도 상관없고, 예를 들면 테트라히드로푸란, 톨루엔, 디클로로 메탄, 톨루엔, 크실렌, 클로로벤젠, 디클로로벤젠, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드, 1,2-디메톡시에탄, 메틸 tert-부틸에테르, 1,4-디옥산, 아세트산에틸, 아세토니트릴, 클로로포름, 1,2-디클로로에탄, 물, 알콜 용매(예컨대 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 이소프로판올, 부탄올 등) 등의 단독 또는 혼합 용매를 들 수 있다. 용매의 사용량은, 광학 활성 화합물 (I)에 대하여 0.2 내지 50배 중량의 범위이다.
비대칭 전이 금속 착체 제조의 반응 온도는, 통상적으로 -20 ℃ 내지 130 ℃이지만, 0 ℃ 내지 40 ℃가 바람직하다. 반응 시간은 사용되는 시약이나 반응 온도에도 의존하지만, 통상적으로 0.5 시간 내지 40 시간이다.
얻어진 비대칭 전이 금속 착체는 통상법에 의해 단리 정제할 수도 있지만, 반응 혼합물의 용액을 그대로 비대칭 촉매로서 사용할 수도 있다.
본 발명의 비대칭 전이 금속 착체로 촉매되는 비대칭 반응으로서는 특별히 한정되지 않으며, 예를 들면 비대칭 수소화 반응, 비대칭 부가 반응, 비대칭 공액 부가 반응, 비대칭 히드로붕소화 반응, 비대칭 디붕소화 반응, 비대칭 환화 반응, 비대칭 알돌 반응, 비대칭 치환 반응 또는 비대칭 딜스 알더 [4+2] 환화 반응 등을 들 수 있지만, 종래의 비대칭 촉매에서 적용 곤란한 비대칭 부가 반응, 비대칭 공액 부가 반응, 비대칭 히드로붕소화 반응, 비대칭 디붕소화 반응 또는 비대칭 [2+3] 환화 반응 및 비대칭 Sn2' 치환 반응 등이 바람직하다.
상기 비대칭 반응에서는, 예를 들면 용매 중에서 기질을 비대칭 전이 금속 촉매에 접촉시킴으로써 광학 활성 화합물을 얻을 수 있다.
여기서, 기질이란 상기 비대칭 반응의 원료가 되는 화합물을 의미하며, 아키랄 또는 프로키랄인 화합물이 바람직하다. 비대칭 중심을 갖는 광학 활성 화합물 또는 라세미체 등도 포함한다. 또한, 기질은 단독 화합물일 수도 있고, 2종 이상의 화합물의 조합일 수도 있다.
비대칭 부가 반응의 한 양태를 제조 방법 2로서 하기 반응 구성으로 나타낸다. 제조 방법 2에서는 예를 들면 용매 중에서, 기질로서 화합물 (II), 화합물 (III) 및 화합물 (IV)를, 부재 촉매로서 본 발명의 비대칭 전이 금속 착체를 사용하여 반응시킴으로써, 화합물 (V)를 제조할 수 있다. 이 경우, 비대칭 전이 금속 착체로서는, 광학 활성 화합물 (I)과 CuX1(X1은 상기 정의한 바와 같음)의 반응에 의해 제조된 것이 바람직하다.
제조 방법 2
Figure 112007002071203-pct00018
식 중, 각 기호는 상기 정의한 바와 같다.
제조 방법 2에서 시약의 첨가 순서는 특별히 한정되지 않지만, 바람직하게는 비대칭 전이 금속 착체를 함유한 용액에 화합물 (II) 내지 (IV)를 순서대로 또는 동시에 첨가한다.
비대칭 전이 금속 착체의 사용량은, 화합물 (II)에 대하여 0.001 내지 2 당 량이 바람직하며, 0.01 내지 0.2 당량이 보다 바람직하다. 비대칭 전이 금속 착체의 사용량이 이 범위 외에 있어도 반응을 행할 수 있지만, 이 범위보다 적으면 반응이 완결되지 않는 경우가 있으며, 사용량이 보다 큰 경우에는 비용이 고가가 되어 불리해진다.
화합물 (III)의 사용량은, 화합물 (II)에 대하여 1 내지 10 당량이 바람직하며, 1 내지 2 당량이 보다 바람직하다. 화합물 (IV)의 사용량은, 화합물 (II)에 대하여 1 내지 20 당량이 바람직하며, 1 내지 5 당량이 보다 바람직하다.
제조 방법 2에서, 반응을 촉진시키기 위하여 건조제가 바람직하게 첨가된다. 건조제로서, 분자체, 실리카겔, 셀라이트 등을 들 수 있고, 분자체 4Å가 바람직하다. 사용되는 건조제의 양은 화합물 (II)에 대하여 바람직하게는 0.5 내지 40-배 중량, 보다 바람직하게는 1 내지 10-배 중량이다.
제조 방법 2에서는, 반응을 촉진하기 위하여 염기가 첨가되는 것이 바람직하다. 염기로서는 3차 아민이 사용될 수 있다. 예를 들면, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민 등을 들 수 있다. 사용되는 염기의 양은 화합물 (IV)에 대하여 바람직하게는 0.1 내지 5 당량, 보다 바람직하게는 0.4 내지 2 당량이다.
제조 방법 2에서 사용되는 용매는, 촉매 제조시의 용매와 동일한 것이 바람직하며, 예를 들면 톨루엔, 크실렌, 클로로벤젠, 디클로로벤젠, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드, 1,2-디메톡시에탄, 메틸 tert-부틸에테르, 1,4-디옥산, 아세트산에틸, 아세토니트릴, 클로로포름, 1,2-디클로로에탄, 디클로로메탄, 물, 알콜 용매, 예컨대, 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 이소프로판올, 부탄올 등의 단독 또는 혼합 용매를 들 수 있다. 용매의 사용량은, 화합물 (II)에 대하여 0.2 내지 50배 중량의 범위이다.
반응 온도는, 통상적으로 -78 ℃ 내지 130 ℃이지만, -20 ℃ 내지 40 ℃가 바람직하다. 반응 시간은, 사용되는 시약이나 반응 온도에도 의존하지만, 통상적으로 1 시간 내지 300 시간이다.
얻어지는 화합물 (V)는, 통상법에 의해 단리 정제할 수 있다. 예를 들면 추출 조작을 행한 후, 또는 반응 혼합물을 직접 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 첨가함으로써, 화합물 (V)를 단리 정제할 수 있다.
제조 방법 2에서 수득된, R8 및 R9가 인접하는 질소 원자와 함께 4-피페리디논을 형성하는 화합물 (V), 즉, 화합물 (Va)은 다음 반응식에 나타낸 바와 같이 4-피페리디논 고리를 탈보호시킴으로서 1차 프로파르길아민인 화합물 (Vb)로 전환될 수 있으므로 바람직한 실시태양이다.
Figure 112007002071203-pct00019
식 중 각 기호는 상기 정의한 바와 같다.
4-피페리디논 고리의 탈보호에 의해 1차 아민으로 전환시키는 방법은 불안정한 기 예컨대 3중 결합의 존재하에서도 광학활성을 유지하면서 고수율로 진행된다. 따라서, 본 반응은 다양한 불안정한 작용기의 존재하에서도 편리하게 그리고 부반응 없이 진행되는 것으로 생각된다. 이러한 방식으로, 상기 방법은 4-피페리디논 유도체를 아민 유도체로의 일반적인 전환에 적용될 수 있으며, 1차 아민의 신규한 제조방법으로서 유용하다.
탈보호는 예를 들면, 화합물 (Va)를 암모니아 및 알콜 용매 중의 암모늄 염과 반응시켜 수행될 수 있다. 본 실시태양은 하기에 설명되나 상기 방법이 본 실시태양에만 한정되는 것은 아니다.
사용되는 암모늄 염으로서, 염화암모늄이 바람직하다. 사용되는 암모늄 염의 양은 화합물 (Va)에 대하여 바람직하게는 1 내지 40 당량, 보다 바람직하게는 1 내지 5 당량이다.
암모니아는 사용되는 알콜 용매 중에 포화된 상태로 사용될 수 있다. 알콜 용매로서, 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 이소프로판올 및 부탄올이 사용될 수 있다.
암모니아가 포화된 알콜 용매의 양은 화합물 (Va)에 대하여 1 내지 100-배 중량 범위이다.
반응 온도는 일반적으로 0℃ 내지 130℃이고, 40℃ 내지 100℃가 바람직하다. 반응 시간은 사용되는 시약 및 반응 온도에 따라 달라질 수 있으며, 일반적으로 0.5 시간 내지 48 시간이다.
수득된 화합물 (Vb)은 통상적인 방법에 의해 단리정제될 수 있다. 화합물 (Vb)은 예를 들면, 추출한 후의 혼합물을 또는 반응 혼합물을 직접 실리카겔 컬럼 크로마토그래피하여 수행될 수 있다.
비대칭 히드로붕소화 반응의 한 양태를 제조 방법 3으로서 하기 반응 구성으로 나타낸다. 제조 방법 3에서는 예를 들면 용매 중에서, 기질로서 화합물 (VI) 및 붕소 화합물 (VII)을 사용하며, 비대칭 촉매로서 본 발명의 비대칭 전이 금속 착체를 사용하여 반응시킴으로써, 화합물 (VIII)을 제조할 수 있다. 이 경우, 비대칭 전이 금속 착체로서는, 광학 활성 화합물 (I)과 Rh(cod)2X1(여기서, X1 및 cod는 상기 정의한 바와 같음)의 반응에 의해 제조된 것이 바람직하다.
제조 방법 3
Figure 112007002071203-pct00020
식 중, 각 기호 및 약호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다.
제조 방법 3에서 시약의 첨가 순서는 특별히 한정되지 않지만, 바람직하게는 촉매가 용해되어 있는 용액에 화합물 (VI) 및 붕소 화합물 (VII)을 순서대로 또는 동시에 첨가한다.
비대칭 전이 금속 착체의 사용량은, 화합물 (VI)에 대하여 0.001 내지 2 당량이 바람직하며, 0.01 내지 0.2 당량이 보다 바람직하다. 비대칭 전이 금속 착체의 사용량이 이 범위 외에 있어도 반응을 행할 수 있지만, 이 범위보다 적으면 반응이 완결되지 않는 경우가 있으며, 사용량이 보다 큰 경우에는 비용이 고가가 되 어 불리해진다.
제조 방법 3에 사용되는 붕소 화합물 (VII)로서는 특별히 한정되지 않지만, 카테콜보란 및 피나콜보란 등을 들 수 있으며, 카테콜보란이 바람직하다. 여기서, 붕소 화합물 (VII)은 사용 전에 증류 등으로 정제한 것을 사용하는 것이 바람직하다. 붕소 화합물 (VII)의 사용량은, 화합물 (VI)에 대하여 1 내지 10 당량이 바람직하며, 1 내지 3 당량이 보다 바람직하다.
상기 히드로붕소화 반응에서 사용되는 용매는 반응을 저해하지 않는 것이면 어떠한 것이어도 상관없고, 예를 들면 톨루엔, 테트라히드로푸란, 크실렌, 클로로벤젠, 디클로로벤젠, 1,2-디메톡시에탄, 메틸 tert-부틸에테르, 1,4-디옥산 등의 단독 또는 혼합 용매를 들 수 있다. 용매의 사용량은, 화합물 (VI)에 대하여 0.2 내지 50배 중량의 범위이다.
반응 온도는, 통상적으로 -78 ℃ 내지 120 ℃이지만, -20 ℃ 내지 40 ℃가 바람직하다. 반응 시간은 사용되는 시약이나 반응 온도에도 의존하지만, 통상적으로 0.1 시간 내지 40 시간이다.
얻어지는 화합물 (VIII)은 불안정하기 때문에 통상적으로 단리 정제하지 않고, 반응 혼합물을 이어지는 공정에 첨가함으로써, 유용한 광학 활성 화합물로 유도할 수 있다.
예를 들면, 화합물 (VIII)을 포함하는 반응 혼합물에 에탄올 등을 첨가하여 반응을 정지시킨 후, 산화제를 첨가하여 반응시키거나, 또는 직접 반응계에 산화제를 첨가함으로써, 화합물 (IX)를 얻을 수 있다.
산화제로서는, 통상적으로 과산화수소 수용액을 사용한다. 이때, 수산화나트륨 수용액 등을 첨가하는 것이 바람직하다. 산화제의 사용량은, 화합물 (VI)에 대하여 5 내지 60 당량이 바람직하며, 10 내지 40 당량이 보다 바람직하다.
산화의 반응 온도는, 통상적으로 -78 ℃ 내지 50 ℃이지만, -20 ℃ 내지 30 ℃가 바람직하다. 반응 시간은, 사용되는 시약이나 반응 온도에도 의존하지만, 통상적으로 0.5 시간 내지 24 시간이다.
얻어지는 화합물 (IX)는 통상법에 따라 단리 정제할 수 있다. 예를 들면, 추출 등을 행한 후, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 등에 첨가하여 단리 정제할 수 있다.
또한, 하기 반응식에 나타낸 바와 같이, 문헌 [J. M. Chem. Eur. J., 2000, 6, p.1840-1846]에 기재된 방법에 따라, 화합물 (VIII)을 히드록실아민-0-술폰산(즉, 히드록실아민의 황산에스테르)과 반응시킴으로써 화합물 (X)을 제조할 수 있으며, 문헌 [J. Org. Chem., 1999, 64, p.9704-9710]에 기재된 방법에 따라, 화합물 (VIII)을 화합물 (XI)와 반응시킨 후 과산화수소 수용액과 반응시킴으로써 화합물 (XII)를 제조할 수 있고, 화합물 (VIII)을 화합물 (XIII)과 반응시킨 후 염소산나트륨과 반응시킴으로써 화합물 (XIV)를 제조할 수 있다.
Figure 112007002071203-pct00021
식 중, 각 기호는 상기 정의한 바와 같다.
비대칭 디붕소화 반응의 한 양태를 제조 방법 4로서 하기 반응 구성으로 나타낸다. 제조 방법 4에서는 문헌 [J. Am. Chem. Soc., 2003, 125, p.8702-8703]에 기재된 방법에 준하여, QUINAP 대신에 광학 활성 화합물 (I)을 사용함으로써, 화합물 (XVII) 및 화합물 (XVIII)을 제조할 수 있다. 이 경우, 비대칭 전이 금속 착체로서는, 광학 활성 화합물 (I)과 (nbd)Rh(acac)(nbd 및 acac는 상기 정의한 바와 같음)의 반응에 의해 제조된 것이 바람직하다.
제조 방법 4
Figure 112007002071203-pct00022
식 중, 각 기호 및 약호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다.
비대칭 치환 반응 (Sn2')의 한 양태를 제조 방법 5로서 상기 반응식으로 나 타낸다. 제조 방법 5에서는 문헌 [Tetrahedron, 1994, 50, p.4493-4506]에 기재된 방법에 준하여, QUINAP 대신에 광학 활성 화합물 (I)을 사용함으로써, 화학식 (XXIII)으로 표시되는 화합물을 제조할 수 있다.
제조 방법 5
Figure 112007002071203-pct00023
식 중, 각 기호는 상기 정의한 바와 같다.
비대칭 딜스 알더 환화 반응의 한 양태를 제조 방법 6으로서 하기 반응 구성으로 나타낸다. 제조 방법 6에서는 문헌 [J. Organometallics, 2001, 20. P.2454-2458]에 기재된 방법에 준하여, QUINAP 대신에 광학 활성 화합물 (I)을 사용함으로써, 화학식 (XXIV)로 표시되는 화합물을 제조할 수 있다. 이 경우, 비대칭 전이 금속 착체로서는, 광학 활성 화합물 (I), CyRu(X1)2(Cy 및 X1은 상기 정의한 바와 같음) 및 AgSbF6과의 반응에 의해 제조된 것이 바람직하다.
제조 방법 6
Figure 112007002071203-pct00024
식 중, R20은 상기에서 정의된 저급 알킬기를 나타내고, 다른 기호 및 약호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다.
비대칭 [3+2] 환화 반응의 한 양태를 제조 방법 7로서 하기 반응 구성으로 나타낸다. 제조 방법 7은 문헌 [J. Am. Chem. Soc., 2003, 125, p.10174-10175]에 기재된 방법에 준하여, QUINAP 대신에 광학 활성 화합물 (I)을 사용함으로써, 화학식 (XXV)로 표시되는 화합물을 제조할 수 있다. 이 경우, 비대칭 전이 금속 착체로서는, 광학 활성 화합물 (I)과 AgX1(X1은 상기 정의한 바와 같음)의 반응에 의해 제조된 것이 바람직하다.
제조 방법 7
Figure 112007002071203-pct00025
식 중, R21 및 R22는 동일하거나 상이하고, 상기에서 정의된 저급 알킬기를 나타내고, Ar은 상기에서 정의된 임의로 치환기를 갖는 아릴기이고, 다른 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다.
비대칭 공액 부가 반응의 한 실시태양을 다음 반응식에서 제조 방법 8로서 나타낸다. 제조 방법 8은 본 발명의 비대칭 전이 금속 착체를 문헌[J. Am. Chem. Soc., 2003, 125, p. 6054-6055]에 기재된 방법에 따라 적용하여 수행될 수 있다. 화합물 (XXVII)은 예를 들면, 기질로서 화합물 (XXVI) 및 화합물 (IV)을, 비대칭 촉매로서 용매 중의 본 발명의 비대칭 전이 금속 착체와 반응시켜 제조할 수 있다. 이 경우, 비대칭 전이 금속 착체는 바람직하게는 광학 활성 화합물 (I), Cu(X1)2 (여기서, X1는 상기 정의한 바와 같음) 및 환원제의 반응에 의해 제조된 것이다.
화합물 (XXVII)은 고리 구조를 절단함으로써 다양한 알킨 카르복실산 유도체가 될 수 있는 유용한 신톤이다.
제조 방법 8
Figure 112007002071203-pct00026
식 중, 각 기호 및 약호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다.
제조 방법 8에서, 시약의 첨가순서는 특별히 제한되지 않는다. 바람직하게는, 화합물 (XXVI) 및 화합물 (IV)은 순차적으로 또는 동시에 촉매가 용해되어 있는 용액에 첨가된다.
출발 화합물 (XXVI)은 문헌[Tetrahedron, Vol. 41, p. 1919-1929 (1985), Tetrahedron Lett., Vol. 42, p. 5203-5205 (2001) 또는 Synth. Commun., Vol. 10, p. 661-665 (1980)]에 기재된 방법에 따라 제조될 수 있다.
화합물 (XXVI)로서, 멜드럼(meldrum's) 산 유도체 (Y1 및 Y2은 산소 원자이고, Y3는 탄소 원자이고, R23 및 R24는 메틸임) 또는 바르비투르산 유도체 (Y1 및 Y2 가 NR26이고, Y3 이 탄소 원자이며 R23 및 R24가 연결되어 옥소를 형성함)가 바람직하다.
착체를 제조하는데 사용되는 환원제로서, 아스코르베이트가 바람직하고, 나트륨 아스코르베이트가 보다 바람직하다. 사용되는 환원제의 양은 Cu(X1)2 에 대하여 바람직하게는 1 내지 30 당량, 보다 바람직하게는 1 내지 5 당량이다. 비대칭 전이 금속 착체의 사용량은 화합물 (XXVI)에 대하여 바람직하게는 0.01 내지 1 당량, 보다 바람직하게는 0.05 내지 0.5 당량이다. 비대칭 전이 금속 착체의 사용량이 이 범위 외에 있어도 반응을 행할 수 있지만, 이 범위보다 적으면 반응이 완결되지 않을 수 있으며, 화합물 (XX)의 알코올레이트가 충분히 생성되지 않는 경우가 있으며, 사용량이 보다 큰 경우에는 비용이 고가가 되어 불리해진다.
화합물 (IV)의 사용량은 바람직하게는 화합물 (XXVI)에 대하여 1-10 당량이다.
공액 부가 반응에 사용되는 용매는 반응을 저해시키지 않는 한 어느 것을 사용해도 좋으며, 물 또는 물과 공용매의 혼합 용매를 들 수 있다. 공용매로서는, 알콜 용매 예컨대 부탄올, 이소프로판올, 에탄올, 메탄올 등, 테트라히드로푸란, 아세토니트릴, 디옥산, 에틸 아세테이트, 톨루엔 등 또는 이들의 혼합 용매를 들 수 있다. 용매의 사용량은 반응 용액의 농도가 0.1 M 내지 10 M가 되도록 하는 양이다.
반응 온도는 일반적으로 -20℃ 내지 100℃이며, -20℃ 내지 40℃가 바람직하다. 반응 시간은, 사용되는 시약이나 반응 온도에도 의존하지만, 통상적으로 1 시간 내지 120 시간이다.
수득된 화합물 (XXVII)은 통상적인 방법에 의해 단리 정제할 수 있다. 화합물 (XXVII)은 추출 조작 후 또는 반응 혼합물을 직접 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피시킴으로써 단리 정제할 수 있다.
이하, 본 발명에 대하여 실시예를 들어 더욱 구체적으로 설명한다. 본 발명은 이들에 의해 한정되지 않는다.
NMR 데이터에서, J는 Hz 단위의 값이다.
참고예 1: 1-(4- 클로로프탈라진 -1-일)-나프탈렌-2-올
1,4-디클로로프탈라진(9.96 g, 50 mmol)의 디클로로에탄 용액(180 ㎖)에 2-나프톨(7.24 g, 50 mmol)과 염화알루미늄(7.38 g, 55 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 80 ℃에서 17 시간 동안 교반하였다. 암적색 용액을 빙수(600 ㎖)에 붓고, 얻어진 갈색 현탁액을 1 시간 동안 격하게 교반하였다. 여과시켜 고체를 모으고, 디에틸에테르로 세정하고 건조하여, 표제 화합물을 베이지색의 고체로서 11.8 g 얻었다(수율: 77 ％).
Figure 112007002071203-pct00027
참고예 2: 1-(4- 클로로프탈라진 -1-일)-7- 메톡시 -나프탈렌-2-올
1 L 플라스크 중에서 질소하에 1,4-디클로로프탈라진 (11.4 g, 57.3 mmol)을 7-메톡시-나프탈렌-2-올 (10.0 g, 57.5 mmol)과 혼합하였다. 여기에, 1,2-디클로로에탄 (450 ml)을 첨가하였다. 10 분 동안 교반후, 염화알루미늄 (7.64 g, 57.4 mmol)을 첨가하였다. 얻어지는 현탁액을 20 시간 동안 80℃에서 교반하였다. 실온으로 냉각 후, 검은색 현탁액을 빙수 (500 ml) 위에 붓고, 1 시간 동안 교반하였다. 두 층을 분리하였다. 수성상을 디클로로메탄으로 추출하였다(3x200 ml). 유기층을 합하여 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하였다. 조 고체를 디클로로메탄 (35 ml)으로 1 시간 동안 분쇄하고, 여과하여 모집하여 15.2 g의 표제 화합물을 회색 고체로서 수득하였다. (수율: 80%)
Figure 112007002071203-pct00028
Figure 112007002071203-pct00029
참고예 3: 5-( 시클로프로필메틸렌 )-2,2-디메틸-1,3-디옥산-4,6-디온
0.5 M (13 ml, 6.6 mmol)의 시클로프로필마그네슘브로마이드의 테트라히드로푸란 용액을 테트라히드로푸란 (12 ml) 중의 5-디메틸아미노메틸렌-2,2-디메틸-1,3-디옥산-4,6-디온 (1.0 g, 5.0 mmol) 용액에 23℃에서 적가하였다. 혼합물을 1 시간 동안 교반시킨 후, 반응 용액을 포화 염화암모늄 수용액으로 켄칭시켰다. 유기층을 분리시키고, 수층을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 합하여 물 및 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 상 플래시 크로마토그래피로 정제시키고(헥산/EtOAc 5:1), 이어서, 헥산으로부터 재결정하여 498 mg의 순수한 표제 생성물을 담황색 분말로서 수득하였다. (수율: 51%)
Figure 112007002071203-pct00030
실시예 1: (R)-1-[4-(1- 페닐에톡시 )- 프탈라진 -1-일]-나프탈렌-2-올
수소화나트륨(1.21 g, 50.4 mmol)의 테트라히드로푸란 현탁액(100 ㎖)에 23 ℃에서 (R)-페닐에탄올(3.11 g, 25.5 mmol)의 테트라히드로푸란 용액(5 ㎖)을 10분 이상에 걸쳐 주의 깊게 첨가하였다. 반응 혼합물을 15분간 교반하고, 이어서 1-(4-클로로프탈라진-1-일)-나프탈렌-2-올(7.66 g, 25.0 mmol)을 분할 적하하였다. 얻어진 적색의 현탁액을 23 ℃에서 26 시간 동안 교반하고, 이어서 용매를 감압하에 증류 제거하였다. 잔사를 디클로로메탄에 용해하고 식염수에 부었다. 유기층을 분리하고, 수층을 추가로 디클로로메탄으로 2회 추출하였다. 유기층을 합하여 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하였다. 잔사를 플래시 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸=5:1 내지 2:1)로 정제하여, 표제 화합물을 백색 포상물로서 8.07 g 얻었다(디아스테레오머의 1:1 혼합물, 수율: 82 ％).
Figure 112007002071203-pct00031
실시예 2: 트리플루오로메탄술폰산 (R)-1-[4-(1-페닐에톡시)-프탈라진-1-일]-나프탈렌-2-일에스테르
(R)-1-[4-(1-페닐에톡시)-프탈라진-1-일]-나프탈렌-2-올(0.91 g, 2.3 mmol)의 피리딘(0.56 ㎖, 6.9 mmol)과 디클로로메탄 용액(10 ㎖)에 0 ℃에서 트리플루오 로메탄술폰산 무수물(0.41 ㎖, 2.4 mmol)을 적하하였다. 얻어진 용액을 0 ℃에서 2 시간 동안 교반하고, 포화 염화암모늄 수용액으로 켄치(quench)하였다. 유기층을 분리하고, 수층을 디클로로메탄으로 2회 세정하였다. 유기층을 합하여 황산나트륨 상에서 건조시켜 농축하였다. 잔사를 플래시 크로마토그래피(톨루엔/헥산=20:1)로 정제하여, 표제 화합물을 백색의 포상물로서 1.1 g 얻었다(수율; 91 ％).
Figure 112007002071203-pct00032
실시예 3: (R, Sax )-1-(2- 디페닐포스파닐나프탈렌 -1-일)-4-(1- 페닐에톡시 ) 프탈라진 및 (R, Rax )-1-(2- 디페닐포스파닐나프탈렌 -1-일)-4-(1- 페닐에톡시 ) 프탈라진
NiCl2(dppe)(201 ㎎, 0.381 mmol)의 N,N-디메틸포름아미드 용액(20 ㎖)에 디페닐포스핀(1.33 ㎖, 7.64 mmol)을 23 ℃에서 첨가하였다. 얻어진 암적색 용액을 100 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 이어서, 트리플루오로메탄술폰산 (R)-1-[4-(1-페닐에톡시)-프탈라진-1-일]-나프탈렌-2-일에스테르(2.00 g, 3.81 mmol) 및 1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄(1.71 g, 15.3 mmol)의 N,N-디메틸포름아미드 용액(20 ㎖)을 캐뉼러를 통해 첨가하였다. 얻어진 암녹색 용액을 100 ℃에서 11 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 23 ℃로 냉각하고, 이어서 디에틸에테르(400 ㎖)를 신속하게 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 물 및 포화 식염수(각각 300 ㎖)로 세정하였다. 유기층을 실리카 겔 중에 붓고, 감압하에 농축하였다. 잔사를 플래시 크로마토그래피(톨루엔/아세트산에틸=10:l)로 정제하여, 표제 화합물을 오프 화이트(off white)의 고체로서 1.21 g 얻었다(디아스테레오머의 1:1 혼합물, 수율: 57 ％). 상기 디아스테레오머 혼합물을 추가로 플래시 크로마토그래피(톨루엔/아세트산에틸=200:3)로 분리 정제하였다.
(R, Sax)-1-(2-디페닐포스파닐나프탈렌-1-일)-4-(1-페닐에톡시)프탈라진을 디에틸에테르-헥산으로부터 재결정함으로써 X선 등급의 샘플(무색 판상정(板狀晶))을 얻었으며, X선 결정 회절로부터 S의 축성 키랄리티의 입체 배치를 갖는다는 것이 입증되었다.
(R, Sax)-1-(2-디페닐포스파닐나프탈렌-1-일)-4-(1-페닐에톡시)프탈라진:
Figure 112007002071203-pct00033
Figure 112007002071203-pct00034
(R, Rax)-1-(2-디페닐포스파닐나프탈렌-1-일)-4-(1-페닐에톡시)프탈라진:
Figure 112007002071203-pct00035
실시예 4: (R, Sax )-1-[2- 디(p-톨릴)포스파닐나프탈렌 -1-일]-4-[1- 페닐에톡 시]프탈라진 및 (R, Rax )-1-[2- 디(p-톨릴)포스파닐나프탈렌 -1-일]-4-[1- 페닐에톡 시] 프탈라진
디(p-톨릴)포스핀(300 ㎎, 1.4 mmol), NiCl2(dppe)(37 ㎎, 0.07 mmol) 및 N,N-디메틸포름아미드(2 ㎖)의 혼합물을 아르곤 분위기하에, 100 ℃에서 0.5 시간 동안 교반하였다. 트리플루오로메탄술폰산 (R)-1-[4-(1-페닐에톡시)-프탈라진-1-일]-나프탈렌-2-일에스테르(367 ㎎, 0.7 mmol)의 N,N-디메틸포름아미드 용액(1 ㎖) 을 1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄(314 ㎎, 2.8 mmol)의 N,N-디메틸포름아미드 용액(1 ㎖)에 첨가하고, 이 혼합물을 캐뉼러를 통해 앞서 제조한 반응 용액에 한 번에 옮겼다. 반응 혼합물을 100 ℃에서 24 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 0 ℃로 냉각하고, 물(10 ㎖)에 부어 디에틸에테르(10 ㎖)로 2회 추출하였다. 유기층을 물(10 ㎖)과 포화 식염수(10 ㎖)로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조하였다. 용액을 감압하에 증류 제거하고, 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피(톨루엔/아세트산에틸=100:1, v/v)로 정제하여, 표제 화합물을 2개의 디아스테레오머의 혼합물(저극성 디아스테레오머:고극성 디아스테레오머=1/1.1)로서 175 ㎎ 얻었다(수율: 42 ％). 상기 디아스테레오머 혼합물을 추가로 실리카 겔 크로마토그래피(톨루엔/아세트산에틸=200:1 내지 100/1, v/v)에 첨가하여, 저극성 디아스테레오머(55.1 ㎎, 0.094 mmol)를 백색의 비정질상의 분말로서 얻었다. 고극성 디아스테레오머는, 아직 동정할 수 있을 정도로 정제되어 있지 않았다.
저극성 디아스테레오머:
Figure 112007002071203-pct00036
실시예 5: (R, Sax )-1-(2- 디시클로헥실포스파닐나프탈렌 -1-일)-4-[1- 페닐에 톡시]프탈라진 및 (R, Rax )-1-(2- 디시클로헥실포스파닐나프탈렌 -1-일)-4-[1- 페닐에톡시 ] 프탈라진
10 ㎖의 슈렝크 플라스크 중에서, 디시클로헥실포스핀(139 ㎎, 0.7 mmol), NiCl2(dppe)(18.5 ㎎, 0.035 mmol) 및 N,N-디메틸포름아미드(2 ㎖)의 혼합물을 아르곤 분위기하에, 100 ℃에서 0.5 시간 동안 교반하였다. 트리플루오로메탄술폰산 (R)-1-[4-(1-페닐에톡시)-프탈라진-1-일]-나프탈렌-2-일에스테르(138.6 ㎎, 0.35 mmol)의 N,N-디메틸포름아미드 용액(1 ㎖)을 1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄(157 ㎎, 1.4 mmol)의 N,N 디메틸포름아미드 용액(1 ㎖)에 첨가하고, 이 혼합물을 캐뉼러를 통해 앞서 제조한 반응 용액에 한 번에 옮겼다. 반응 혼합물을 100 ℃에서 20 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 0 ℃로 냉각하고, 물(10 ㎖)에 부어 디에틸에테르(10 ㎖)로 2회 추출하였다. 유기층을 물(10 ㎖)과 포화 식염수(10 ㎖)로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조하였다. 용매를 감압하에 증류 제거하고, 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피(톨루엔/아세트산에틸=100:1, v/v)로 정제하여, 표제 화합물을 2개의 디아스테레오머의 혼합물(저극성 디아스테레오머:고극성 디아스테레오머=1/1)로서 14.4 ㎎ 얻었다(수율: 7.2 ％).
디아스테레오머 혼합물:
Figure 112007002071203-pct00037
실시예 6: 7- 메톡시 -1-[4-((R)-1- 페닐 - 에톡시 )- 프탈라진 -1-일]-나프탈렌-2-올
테트라히드로푸란 (80 ml) 중의 수소화나트륨 (0.80 g, 33 mmol) 현탁액을 테트라히드로푸란 (3 ml) 중의 (R)-페닐에탄올 (2.0 g, 17 mmol)의 용액에 조심스럽게 10분 동안 23℃에서 첨가하였다. 혼합물을 15분 동안 교반한 후, 1-(4-클로로프탈라진-1-일)-7-메톡시-나프탈렌-2-올 (5.1 g, 15 mmol)을 나누어 첨가하였다. 얻어지는 적색 현탁액을 20 시간 동안 23℃에서 교반한 후, 용매를 감압하에 제거하였다. 잔사를 디클로로메탄에 용해시키고, 염수에 부었다. 유기층을 분리시키고, 수성상을 2 시간 동안 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 합하여 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하였다. 잔사를 실리카겔 상 플래시 크로마토그래피로 정제시켜(헥산/EtOAc 4:1 내지 1:1) 5.5 g (13 mmol)의 표제 화합물을 백색 포움의 디아스테레오머의 1:1 혼합물로서 수득하였다.
HRMS (MALDI, pos.) 계산치: C27H22N2O3 [M+H] 423.16. 실측치: 423.17.
실시예 7: 퍼플루오로 -1- 부탄술폰산 7-메톡시-1-[4-((R)-1-페닐-에톡시)-프탈라진-1-일]-나프탈렌-2-일 에스테르
디이소프로필에틸아민 (0.94 ml, 7.1 mmol) 중의 7-메톡시-1-[4-((R)-1-페닐-에톡시)-프탈라진-1-일]-나프탈렌-2-올 (1.0 g, 2.4 mmol)의 용액 및 디클로로메탄 (35 ml)을 0℃에서 N,N-디메틸아미노피리딘 (DMAP, 50 mg, 0.41 mmol)으로 처리하였다. 이어서, 퍼플루오로-1-부탄술포닐 플로라이드 (0.51 ml, 2.8 mmol)를 적가하고, 얻어지는 용액을 19 시간 동안 23℃에서 교반하였다. 얻어지는 용액을 포화 염화암모늄 수용액으로 켄칭하였다. 유기층을 분리시키고, 수층을 디클로로메탄으로 2회 추출하였다. 유기층을 합하여 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압하 에 농축하였다. 잔사를 실리카겔 상 플래시 크로마토그래피로 정제시켜(헥산/EtOAc 3:1) 1.4 g (2.0 mmol)의 표제 화합물을 오일로서 수득하였다.
HRMS (MALDI, pos.) 계산치: C31H21F9N2O5S (M+H) 705.10. 실측치: 705.11.
실시예 8: 1-(2-디페닐포스파닐-7-메톡시나프탈렌-1-일)-4-((R)-1-페닐-에톡시)-프 탈라진
N,N-디메틸포름아미드 (10 ml) 중의 NiCl2(dppe) (0.24 g, 0.46 mmol) 용액을 23℃에서 디페닐포스핀 (1.6 ml, 9.2 mmol)으로 처리하였다. 얻어지는 암적색 용액을 120℃에서 30분 동안 교반하였다. 이어서 N,N-디메틸포름아미드 (18 ml) 중의 퍼플루오로부탄술폰산 7-메톡시-1-[4-((R)-1-페닐-에톡시)-프탈라진-1-일]-나프탈렌-2-일 에스테르 (2.3 g, 4.2 mmol) 및 1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄 (DABCO, 2.1 g, 18 mmol)의 용액을 시린지를 통하여 첨가하고, 플라스크를 N,N-디메틸포름아미드 (2 ml)로 세척하였다. 얻어지는 녹색 용액을 105℃에서 17 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압하에 농축시켰다 (20 mbar, 70℃ 배쓰 온도). 잔사를 실리카겔 상 플래시 크로마토그래피로 정제시켜(톨루엔 → 톨루엔/EtOAc 10:1) 1.4 g (2.3 mmol)의 표제 화합물을 디아스테레오머의 1:1 혼합물인 오일로서 수득하였다.
디아스테레오머의 분리는 실리카겔 상 플래쉬 크로마토그래피 (톨루엔 → 톨루엔/EtOAc 10:1)로 수행되었다.
(제1 디아스테레오머)
HRMS (MALDI, pos.) 계산치: C39H31N2O2P (M+H) 591.21. 실측치: 591.22.
[α]D 31 = -102.3(c=0.50, CHCl3)
(제2 디아스테레오머)
HRMS (MALDI, pos.) 계산치: C39H31N2O2P (M+H) 591.21. 실측치: 591.22.
[α]D 29 = 16.9 (c=0.50, CHCl3)
실시예 9: 트리플루오로메탄술폰산 1-(4- 클로로프탈라진 -1-일)-나프탈렌-2- 일에스테르
1-(4-클로로프탈라진-1-일)-나프탈렌-2-올(1.0 g, 3.3 mmol) 및 피리딘(0.80 ㎖, 9.8 mmol)의 디클로로메탄 현탁액(10 ㎖)에 0 ℃에서 트리플루오로메탄술폰산 무수물(0.58 ㎖, 3.4 mmol)을 2 시간에 걸쳐 적하하고, 얻어진 용액을 포화 염화암모늄 수용액으로 켄치하였다. 유기층을 분리하고, 수층을 디클로로메탄으로 2회 세정하였다. 유기층을 합하여 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하였다. 잔사를 플래시 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸=3:1)로 정제하여, 표제 화합물을 밝은 갈색의 포상물로서 1.3 g 얻었다(수율; 93 ％).
Figure 112007002071203-pct00038
실시예 10: 트리플루오로메탄술폰산 (R)-1-[4-(1-페닐에틸아미노)-프탈라진-1-일]-나프탈렌-2-일에스테르
트리플루오로메탄술폰산 1-(4-클로로프탈라진-1-일)-나프탈렌-2-일에스테르(4.9 g, 11 mmol)의 (R)-1-페닐에틸아민 용액(7.2 ㎖, 56 mmol)을 120 ℃에서 4 시간 동안 교반하고, 이어서 23 ℃로 냉각하였다. 얻어진 점성의 용액을 플래시 크로마토그래피(톨루엔/아세트산에틸=7:1)로 정제하여, 표제 화합물을 밝은 갈색의 고체로서 5.4 g 얻었다(디아스테레오머의 1:1 혼합물, 수율: 93 ％).
Figure 112007002071203-pct00039
실시예 11: (R, Sax )-[4-(2- 디페닐포스파닐나프탈렌 -1-일)- 프탈라진 -1-일]-(1- 페닐에틸 )아민 및 (R, Rax)-[4-(2-디페닐포스파닐나프탈렌-1-일)-프탈라진-1-일]-(1-페 닐에틸 )아민
NiCl2(dppe)(540 ㎎, 1.0 mmol)의 N,N-디메틸포름아미드 용액(40 ㎖)에 디페닐포스핀(3.6 ㎖, 20 mmol)을 23 ℃에서 첨가하였다. 얻어진 암적색 용액을 100 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 이어서, 트리플루오로메탄술폰산 (R)-1-[4-(1-페닐에틸아미노)-프탈라진-1-일]-나프탈렌-2-일에스테르(5.3 g, 10 mmol) 및 1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄(4.6 g, 41 mmol)의 N,N-디메틸포름아미드 용액(40 ㎖)을 캐뉼러를 통해 첨가하였다. 얻어진 암녹색 용액을 100 ℃에서 15 시간 동안 교반하였다. 이어서, N,N-디메틸포름아미드를 50 ℃에서 증류 제거하고, 잔사를 플래시 크로마토그래피(톨루엔/아세트산에틸=10:1)로 정제하여, 표제 화합물을 오프 화이트의 2.5:1 혼합물 고체로서 4.5 g 얻었다(수율: 79 ％).
디아스테레오머 혼합물을 톨루엔(50 ㎖)과 디클로로메탄(100 ㎖)에 용해시켰다. 디클로로메탄의 대부분을 감압하에 제거하고, 헥산(50 ㎖)을 첨가하여, (R, Sax)-[4-(2-디페닐포스파닐나프탈렌-1-일)-프탈라진-1-일]-(1-페닐에틸)아민을 백색 침전(수율: 36 ％)으로서 얻었다.
얻어진 침전을 톨루엔-헥산으로부터 재결정함으로써, X선 등급의 샘플(무색 판상정)을 얻었으며, X선 결정 회절로부터 S의 축성 키랄리티의 입체 배치가 입증되었다.
여과액에 함유되는 디아스테레오머 혼합물을 추가로 플래시 크로마토그래피(톨루엔/아세트산에틸=200:5)로 분리 정제하였다.
(R, Sax)-[4-(2-디페닐포스파닐나프탈렌-1-일)-프탈라진-1-일]-(1-페닐에틸)아민:
Figure 112007002071203-pct00040
(R, Rax)-[4-(2-디페닐포스파닐나프탈렌-1-일)-프탈라진-1-일]-(1-페닐에틸)아민은 아직 동정할 수 있을 정도로 충분히 정제되어 있지 않다.
Figure 112007002071203-pct00041
실시예 12: 트리플루오로메탄술폰산 1-[4-(( R )-2-에틸-2-히드록시-1-페닐부틸 아미노 )프탈라진-1- 일 ]-나프탈렌-2-일 에스테르
트리플루오로메탄술폰산 1-(4-클로로프탈라진-1-일)-나프탈렌-2-일 에스테르 (600 mg, 1.37 mmol)을 3-((R)-아미노페닐-메틸)펜탄-3-올 (1.06 g, 5.49 mmol)에 첨가하였다. 얻어지는 현탁액을 24 시간 동안 120℃에서 교반하였다. 혼합물을 실리카겔 상 플래시 크로마토그래피로 정제시킨후(톨루엔/EtOAc 10:0 → 5:1), 디에틸에테르로 재결정하여 451 mg의 표제 화합물을 디아스테레오머의 혼합물인 백색 분말로서 수득하였다. (수율: 55%)
Figure 112007002071203-pct00042
실시예 13: ( R , P )-[4-(2- 디페닐포스파닐 -나프탈렌-1- 일 )프탈라진-1- 일아미 노]페닐메틸}펜탄-3-올 (제1 디아스테레오머 ) 및 ( R , M )-[4-(2- 디페닐포스파닐 -나프탈렌-1-일)프탈라진-1-일아미노]페닐메틸}펜탄-3-올 (제2 디아스테레오머 )
N,N-디메틸포름아미드 (2.5 ml) 중의 NiCl2(dppe) (37 mg, 0.07 mmol)의 용액을 23℃에서 디페닐포스핀 (0.244 ml, 1.40 mmol)으로 처리하였다. 얻어지는 암적색 용액을 120℃에서 30분 동안 교반하였다. 트리플루오로메탄술폰산 1-[4-((R)-2-에틸-2-히드록시-1-페닐-부틸아미노)프탈라진-1-일]나프탈렌-2-일 에스테르 (417 mg, 0.70 mmol) 및 1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄 (DABCO, 449 mg, 2.8 mmol)의 N,N-디메틸포름아미드 (2.5 ml) 용액을 시린지를 통하여 첨가하였다. 얻어지는 녹색 용액을 120℃에서 12 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압하에 건조시켰다 (20 mbar, 70℃ 배쓰 온도). 잔사를 실리카겔 상 플래시 크로마토그래피로 정제시켜(톨루엔 → 톨루엔/EtOAc 5:1) 364 mg의 표제 화합물을 디아스테레오머의 혼합물인 회백색 고체로서 수득하였다. (수율: 82%)
디아스테레오머의 분리는 실리카겔 상 플래쉬 크로마토그래피로 수행되었다 (톨루엔 → 톨루엔/EtOAc 5:1)
(제1 디아스테레오머)
Figure 112007002071203-pct00043
(제2 디아스테레오머)
Figure 112007002071203-pct00044
실시예 14: 트리플루오로메탄술폰산 1-(4- 클로로프탈라진 -1-일)-7- 메톡시나프탈렌 -2-일 에스테르
디클로로메탄 (500 ml) 중의 1-(4-클로로프탈라진-1-일)-7-메톡시나프탈렌-2-올 (5.5 g, 16 mmol) 및 피리딘 (4.2 ml, 54 mmol)의 현탁액에 트리플루오로메탄술폰산 무수물 (3.2 ml, 19 mmol)을 40분 동안 적가하고 얻어지는 혼합물을 0℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 얻어지는 용액을 포화 염화암모늄 수용액으로 켄칭하였다. 유기층을 분리시키고, 수성층을 디클로로메탄으로 2회 세척하였다. 유기층을 합하여 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하였다. 얻어지는 회색 고체를 디클로로메탄에 용해시키고, 짧은 플러그(plug)의 실리카겔을 통과시켰다. 여액을 감압하에 건조시켰다. 잔사를 펜탄으로 분쇄하여 6.3 g (14 mmol)의 표제 화합물을 회색 분말로서 수득하였다.
Figure 112007002071203-pct00045
실시예 15: 트리플루오로메탄 술폰산 7-메톡시-1-[4-((R)-1-페닐에틸아미노)-프탈라진-1- 일 ]나프탈렌-2-일 에스테르
(R)-1-페닐에틸아민 (3.5 ml, 27 mmol) 중의 트리플루오로메탄술폰산 1-(4-클로로프탈라진-1-일)-7-메톡시나프탈렌-2-일 에스테르 (2.2 g, 4.7 mmol)의 용액을 8 시간 동안 130℃에서 교반한 후, 23℃로 냉각하였다. 얻어지는 점성의 혼합물을 실리카겔 상 플래시 크로마토그래피로 정제시켜(톨루엔/EtOAc 5:1 내지 3:1) 2.1 g (3.8 mmol)의 표제 화합물을 1:1 디아스테레오머의 혼합물인 담갈색 포움으로서 수득하였다.
HRMS (MALDI, pos.) 계산치: C28H22F3N3O4S (M+H) 554.13. 실측치: 554.13.
실시예 16: [4-(2- 디페닐포스파닐 -7- 메톡시 -나프탈렌-1-일)- 프탈라진 -1-일]-((R)-1- 페닐에틸 )-아민
N,N-디메틸포름아미드 (10 ml) 중의 NiCl2(dppe) (0.22 g, 0.42 mmol) 용액을 디페닐포스핀 (1.5 ml, 8.4 mmol)으로 23℃에서 처리하였다. 얻어지는 암적색 용액을 120℃에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, N,N-디메틸포름아미드 (13 ml) 중의 트리플루오로메탄술폰산 7-메톡시-1-[4-((R)-1-페닐-에틸아미노)-프탈라진-1-일]-나프탈렌-2-일 에스테르 (2.3 g, 4.2mmol) 및 1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄(DABCO, 1.9g, 17 mmol)의 용액을 시린지를 통하여 첨가하고, 플라스크를 N,N-디메틸포름아미드(2 ml)로 세척하였다. 얻어지는 녹색 용액을 120℃에서 17 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압하에 건조시켰다 (20 mbar, 70℃ 배쓰 온도). 잔사를 실리카겔 상 플래시 크로마토그래피로 정제시켜(톨루엔 → 톨루엔/EtOAc 5:1) 1.5g (2.5 mmol)의 표제 화합물을 회백색 고체인 디아스테레오머의 1.7:1 (제1 디아스테레오머: 제2 디아스테레오머) 혼합물로서 수득하였다.
디아스테레오머의 분리는 실리카겔 상 플래쉬 크로마토그래피로 수행되었다 (톨루엔 → 톨루엔/EtOAc 4:1)
(제1 디아스테레오머)
[α]D 28 = -171.8 (c=0.50, CHCl3)
HRMS (MALDI, pos.) 계산치: C39H32N3OP (M+H) 589.23. 실측치: 589.23.
(제2 디아스테레오머)
[α]D 28 = 65.3 (c=0.50, CHCl3)
HRMS (MALDI, pos.) 계산치: C39H32N3OP (M+H) 589.23. 실측치: 589.23.
실시예 17: 트리플루오로메탄 술폰산 1-[4-(( R )-2-에틸-2-히드록시-1-페닐부틸 아미노 )-프탈라진-1- 일 ]-7-메톡시나프탈렌-2-일 에스테르
트리플루오로메탄술폰산 1-(4-클로로프탈라진-1-일)-7-메톡시나프탈렌-2-일 에스테르 (5.0 g, 11 mmol)에 3-((R)-α-아미노-벤질)-펜탄-3-올 (10 g, 52 mmol)을 첨가하였다. 현탁액을 120℃에서 18 시간 동안 교반하였다. 25℃로 냉각시킨 후, 디클로로메탄을 첨가한 후 혼합물을 여과하였다. 여액을 감압하에 건조시켰다. 잔사를 실리카겔 상 플래시 크로마토그래피로 정제시켜(톨루엔/EtOAc 10:1 내지 5:1) 표제 화합물을 갈색 고체로서 수득하고, 이를 헥산/디에틸에테르로 분쇄하여 4.8 g (7.7 mmol)의 순수한 생성물을 디아스테레오머의 혼합물로서 수득하였다.
Figure 112007002071203-pct00046
실시예 18: ( R , M )-3-{[4-(2- 디페닐포스파닐 -7- 메톡시 -나프탈렌-1-일)- 프탈라진 -1-일아미노]-페닐-메틸}-펜탄-3-올 (제1 디아스테레오머 ) 및 ( R , P )-3-{[4-(2-디페닐포스파닐-7-메톡시-나프탈렌-1-일)-프탈라진-1-일아미노]-페닐-메틸}-펜탄-3-올 (제2 디아스테레오머 )
NiCl2(dppe) (0.61 g, 1.2 mmol)의 N,N-디메틸포름아미드 (30 ml) 용액을 디페닐포스핀 (4.0 ml, 23 mmol)으로 23℃에서 처리하였다. 얻어지는 암적색 용액을 120℃에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, N,N-디메틸포름아미드 (65 ml) 중의 트리플루오로메탄술폰산 1-[4-((R)-2-에틸-2-히드록시-1-페닐-부틸아미노)-프탈라진-1-일]-7-메톡시-나프탈렌-2-일 에스테르 (7.3 g, 12 mmol) 및 1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄(DABCO, 5.2 g, 46 mmol)의 용액을 시린지를 통하여 첨가하고, 플라스 크를 N,N-디메틸포름아미드 (5 ml)로 세척하였다. 얻어지는 녹색 용액을 120℃에서 12 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압하에 건조시켰다 (20 mbar, 70℃ 배쓰 온도). 잔사를 실리카겔 상 플래시 크로마토그래피로 정제시켜(톨루엔 → 톨루엔/EtOAc 4:1) 5.2 g (7.8 mmol)의 표제 화합물을 회백색 고체인 1.7:1 (제1 디아스테레오머: 제2 디아스테레오머) 디아스테레오머의 혼합물로서 수득하였다.
디아스테레오머의 분리는 실리카겔 상 플래쉬 크로마토그래피로 수행되었다 (톨루엔 → 톨루엔/EtOAc 4:1).
(제1 디아스테레오머)
Figure 112007002071203-pct00047
(제2 디아스테레오머)
Figure 112007002071203-pct00048
실시예 19: ( S , M )-3-{[4-(2- 디페닐포스파닐 -7- 메톡시 -나프탈렌-1-일)- 프탈라진 -1- 일아미노 ]- 페닐 - 메틸 }-펜탄-3-올
3-((R)-α-아미노-벤질)-펜탄-3-올 대신에 3-((S)-α-아미노-벤질)-펜탄-3-올을 사용한 것을 제외하고는 실시예 17 및 18와 동일하게 행하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112007002071203-pct00049
실시예 20: N,N- 디벤질 -2- 메틸 -5-데신-4-아민
브롬화구리(I)(3.6 ㎎, 0.025 mmol), (R, Sax)-[4-(2-디페닐포스파닐나프탈렌-1-일)-프탈라진-1-일]-(1-페닐에틸)아민(15.4 ㎎, 0.028 mmol) 및 4 Å 몰레큘러 시브(0.3 g)를 슈렝크 튜브에 넣고, 5분간 아르곤으로 플래시하며, 이어서 톨루엔(2 ㎖)을 첨가하였다. 얻어진 현탁액을 23 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물에 1-헥신(41 ㎎, 0.50 mmol), 3-메틸부타날(43 ㎎, 0.50 mmol) 및 디벤질아민(99 ㎎, 0.50 mmol)을 첨가하였다. 얻어진 반응 혼합물을 23 ℃에서 5일간 교반한 후, 플래시 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 무색 유상물로서 128 ㎎ 얻었다(수율: 74 ％, 92 ％ e.e.).
[α]D 32 = +167 (c=1.09, CHCl3).
HPLC 조건:
칼럼: 키랄셀 OD-H(25 ㎝, 다이셀 가가꾸), 이동상: 99.5 ％ 헥산/0.5 ％ iPrOH, 유속: 0.1 ㎖/분, 체류 시간: (소량 성분)=45.3분, (주성분)=50.3분
실시예 21: N,N- 디벤질 -4- 메틸 -1- 페닐 -1- 펜틴 -3-아민
1-헥신 대신에 페닐아세틸렌(51 ㎎, 0.50 mmol), 3-메틸부타날 대신에 2-메틸프로파날(36 ㎎, 0.50 mmol)을 사용한 것 이외에는, 실시예 20과 동일하게 행하여, 표제 화합물을 무색 유상물로서 156 ㎎ 얻었다(수율: 88 ％, 90 ％ e.e.).
[α]D 26 = +313(c=1.06, CHCl3).
HPLC 조건: 칼럼: 키랄셀 OD-HX2(25 ㎝, 다이셀 가가꾸), 이동상: 99.5 ％ 헥산/0.5 ％ iPrOH, 유속: 0.2 ㎖/분, 체류 시간: (소량 성분)=36.9분, (주성분)=41.0분.
실시예 22: N,N- 디벤질 -4- 메틸 -1- 펜틴 -3-아민
1-헥신 대신에 (트리메틸실릴)아세틸렌(74 ㎎, 0.75 mmol), 3-메틸부타날 대신에 2-메틸프로파날(36 ㎎, 0.50 mmol)을 사용하며, 반응 시간을 3일간으로 한 것 이외에는, 실시예 20과 동일하게 행하여, N,N-디벤질-4-메틸-1-(트리메틸실릴)-1-펜틴-3-아민을 무색 유상물로서 147 ㎎ 얻었다(수율: 84 ％).
[α]D 33 = +237 (c=0.99, CHCl3).
상기에서 얻어진 N,N-디벤질-4-메틸-1-(트리메틸실릴)-1-펜틴-3-아민(105 ㎎, 0.300 mmol)을 테트라히드로푸란(2 ㎖)에 용해하고, 0 ℃로 냉각하였다. 이 용액에 테트라부틸암모늄플루오라이드(0.330 ㎖, 0.330 mmol)를 적하하였다. 반응 종료 후, 톨루엔(2 ㎖)을 첨가하여 테트라히드로푸란을 감압하에 증류 제거한 후, 톨루엔층을 직접 플래시 실리카 겔 크로마토그래피에 첨가하여, 표제 화합물을 무색 유상물로서 77.4 ㎎ 얻었다(수율: 93 ％, 광학 순도 80 ％ e.e.).
[α]D 35 = +205 (c=1.07, CHCl3).
HPLC 조건: 칼럼: 키랄셀 OD-HX2(25 ㎝, 다이셀 가가꾸), 이동상: 헥산, 유속: 0.2 ㎖/분, 체류 시간: (소량 성분)=53.0분, (주성분)=60.2분.
실시예 23: 1-(1-( 트리메틸실릴 ) 옥트 -1-인-3-일)피페리딘-4-온
10 ml 쉴렝크 튜브에 브롬화 구리 (I)(3.6 mg, 0.025 mmol), (R,Rax)-[4-(2-디페닐포스파닐-나프탈렌-1-일)-프탈라진-1-일]-(1-페닐에틸)아민 (15.7 mg, 0.028 mmol) 및 4Å 분자체 (분말화, 0.25 g)를 충전시킨 후, 아르곤으로 5 분 동안 퍼징하였다. 디클로로메탄 (1 ml)을 가하고, 얻어지는 현탁액을 60 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 트리에틸아민 (56 mg, 0.55 mmol), 4-피페리돈 일염화수소 일수화염 (분말, 154 mg, 1.0 mmol), (트리메틸실릴)아세틸렌 (98 mg, 1.00 mmol) 및 n-헥사날 (50 mg, 0.50 mmol)을 첨가하였다. 플라스크를 추가의 디클로로메탄 1 ml로 헹군 후 밀봉하였다. 반응 혼합물을 23℃에서 22 시간 동안 격하게 교반하였다. 반응 혼합물을 직접 실리카겔 상 플래쉬 크로마토그래피 (헥산/EtOAc = 9:1)로 정제하여 102 mg의 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다. (수율: 73%)
Figure 112007002071203-pct00050
표제 화합물을 메탄올 중의 탄산칼륨으로 23℃에서 4 시간 동안 교반하여 탈실릴화 형태를 얻은 후, 이를 기체 크로마토그래피 (Gamma 1, 115℃, 체류 시간: (소량 성분)=70.472 min, (주성분)=71.593 min)에 의해 키랄 분석을 행하였다. 광학 순도는 90%ee 였다.
[α]D 25: -18.0°(탈실릴화 형태)
실시예 24: 1-(4- 메틸 -1-( 트리메틸실릴 ) 펜트 -1-인-3-일)피페리딘-4-온
n-헥사날 대신에 이소부타날 (108 mg, 1.50 mmol)을 사용한 것 이외에는 실시예 23에서와 동일하에 행하여 111 mg의 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다. (수율: 88%)
[α]D 23: -25.1
Figure 112007002071203-pct00051
표제 화합물을 메탄올 중의 탄산칼륨으로 23℃에서 4 시간 동안 교반하여 탈실릴화 형태를 얻은 후, 이를 기체 크로마토그래피 (Gamma 1, 120℃, 체류 시간: (소량 성분)=15.837 min, (주성분)=16.211 min)에 의해 키랄 분석을 행하였다. 광학 순도는 96%ee 였다.
[α]D 25: -37.9°(탈실릴화 형태)
실시예 25: 1-(1-(푸란-2-일)-3-( 트리메틸실릴 ) 프로프 -2- 이닐 )피페리딘-4-온
n-헥사날 대신에 푸르푸랄 (48 mg, 0.50 mmol)을 사용한 것 이외에는 실시예 23에서와 동일하에 행하여 81 mg의 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. (수율: 58%)
Figure 112007002071203-pct00052
표제 화합물를 기체 크로마토그래피 (Gamma 1, 135℃, 체류 시간: (소량 성분)=97.006 min, (주성분)=98.568 min)에 의해 키랄 분석을 행하였다. 광학 순도는 90%ee 였다.
실시예 26: 1-(4-메틸-1-페닐 펜트 -1- 인 -3- 일 )피페리딘-4-온
n-헥사날 대신에, 이소부타날 (108 mg, 1.50 mmol)을 사용하고, (트리메틸실릴)아세틸렌 대신에 페닐아세틸렌 (51 mg, 0.05 mmol)을 사용한 것 이외에는 실시예 23에서와 동일하에 행하여 105 mg의 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. (수율: 82%, 광학활성: 85%ee)
HPLC 조건:
컬럼: 키랄셀 OD-H (25 cm x 4.6 mm, 다이셀) 및 키랄셀 OD-H (15 cm x 4.6 mm, 다이셀), 이동상: 98.5% 헥산/ 1.5% iPrOH, 유속: 0.25ml/min, 검출기: 254nm, 체류 시간: (주성분)=53.65 min, (소량 성분)=60.95 min.
Figure 112007002071203-pct00053
실시예 27: 4- 메틸 -1- 페닐펜트 -1-인-3-아민
25 ml 압력 튜브를 1-(4-메틸-1-페닐펜트-1-인-3-일)피페리딘-4-온 (76.6 mg, 0.30 mmol) 및 염화암모늄 (48 mg, 0.90 mmol)으로 충진하였다. 압력 튜브를 아르곤으로 5 분 동안 퍼징한 후, 포화 암모니아 에탄올용액 (2 ml)에 첨가하였다. 압력 튜브를 단단하게 밀봉하고, 반응 혼합물을 90℃에서 24 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 건조시키고, 갈색 잔사를 실리카겔 상 플래쉬 크로마토그래피 (EtOAc/MeOH = 19:1)를 행하여 33.3 mg의 순수한 표제 화합물을 황색의 오일로서 수득하였다. (수율: 64%)
Figure 112007002071203-pct00054
실시예 28: Rh 착체의 제조
10 ㎖의 슈렝크 플라스크 중에서, [Rh(cod)2]BF4(41 ㎎, 0.1 mmol) 및 (R, Sax)-1-(2-디페닐포스파닐나프탈렌-1-일)-4-(1-페닐에톡시)프탈라진(59 ㎎, 0.105 mmol)의 혼합물에 아르곤 탈기한 디클로로메탄(5 ㎖)을 첨가하였다. 혼합물을 20분간 교반한 후, 용매를 감압하에 증류 제거하였다. 얻어진 황등색의 잔사를 스패 튤라로 플라스크의 벽으로부터 문질러서 떼어내고, 아르곤 탈기한 디에틸에테르(5 ㎖) 중에서 분쇄하였다. 디에틸에테르를 캐뉼러를 통해 제거하고, 황등색의 잔사를 감압하에 건조하여 Rh 착체를 얻었다. 얻어진 복합체는 공기 중에서 안정적이지 않기 때문에, 25 ℃에서 산소와 습기를 제거한 글로브 박스에 보관하였다.
실시예 29: (S)-1- 페닐에탄올
실시예 28에서 얻어진 로듐 착체(3.4 ㎎, 4 μmol)의 아르곤 탈기한 디클로로메탄 용액을 실린지로 반응 용기에 옮겼다. 디클로로메탄을 감압하에 증류 제거하고, 이어서 아르곤 탈기한 건조 톨루엔(1 ㎖), 스티렌(41.7 ㎎, 0.40 mmol) 및 새롭게 증류한 카테콜보란(56 ㎕, 0.45 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 2 시간 동안 실온에서 교반하고, 빙욕으로 냉각하여 에탄올(1 ㎖)로 켄치하였다. 2 M 수산화나트륨 수용액(1 ㎖) 및 30 ％ 과산화수소 수용액(1 ㎖)을 첨가하고, 혼합물을 30분에 걸쳐서 실온까지 방치하며, 이어서 동일한 온도에서 2 시간 동안 교반하였다. 디에틸에테르(10 ㎖)를 첨가하고, 주황색의 유기층을 1 M 수산화나트륨 수용액으로 세정하여, 황산나트륨 상에서 건조하였다. 용매를 증류 제거한 후, 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피(펜탄/디에틸에테르=2:1)로 정제하여, 표제 화합물을 35.7 ㎎을 얻었다(수율: 73 ％, 광학 순도 92 ％ e.e.).
[α]D 29 = -49.5 (c=0.525, CHCl3).
HPLC 조건: 칼럼: 키랄셀 OD-H(25 ㎝, 다이셀 가가꾸), 이동상: 99 ％ 헥산/1 ％ iPrOH, 유속: 0.9 ㎖/분, 체류 시간: R거울상이성질체=24.5분, S거울상이성 질체=32.5분.
실시예 30: (S)-1-(4- 메틸페닐 )에탄올
스티렌 대신에 4-메틸스티렌(47.3 ㎎, 0.40 mmol)을 사용한 것 이외에는, 실시예 29와 동일하게 행하여 표제 화합물을 51.2 ㎎ 얻었다(수율: 94 ％, 광학 순도 92 ％ e.e.).
1-(4-메틸페닐)에탄올:2-(4-메틸페닐)에탄올=98:2(1H-NMR로 판단)
[α]D 27 = -53.0 (c=0.55, CHCl3).
HPLC 조건: 칼럼: 키랄셀 OD-H(25 ㎝, 다이셀 가가꾸), 이동상: 99.5 ％ 헥산/0.5 ％ iPrOH, 유속: 0.9 ㎖/분, 체류 시간: R거울상이성질체=39.8분, S거울상이성질체=42.6분.
실시예 31: (S)-1-(3- 메틸페닐 )에탄올
스티렌 대신에 3-메틸스티렌(47. 3 ㎎, 0.40 mmol)을 사용한 것 이외에는, 실시예 29와 동일하게 행하여 표제 화합물을 46.4 ㎎ 얻었다(수율: 85 ％, 광학 순도 84 ％ e.e.).
1-(3-메틸페닐)에탄올:2-(3-메틸페닐)에탄올=92:8(1H-NMR로 판단)
[α]D 26 = -42.6 (c=0.62, CHCl3).
HPLC 조건: 칼럼: 키랄셀 OD-H(25 ㎝, 다이셀 가가꾸), 이동상: 99 ％ 헥산/1 ％ iPrOH, 유속: 0.8 ㎖/분, 체류 시간: R거울상이성질체=20.1분, S거울상이성 질체=28.6분.
실시예 32: (S)-1-(2- 메틸페닐 )에탄올
스티렌 대신에 2-메틸스티렌(47.3 ㎎, 0.40 mmol)을 사용한 것 이외에는, 실시예 29와 동일하게 행하여 표제 화합물을 44.2 ㎎ 얻었다(수율: 81 ％, 91 ％ e.e.).
1-(2-메틸페닐)에탄올:2-(2-메틸페닐)에탄올=91:9(1H-NMR로 판단)
[α]D 29 = -72.1 (c=0.535, CHCl3).
HPLC 조건: 칼럼: 키랄셀 OB-H(25 ㎝, 다이셀 가가꾸), 이동상: 90 ％ 헥산/10 ％ iPrOH, 유속: 0.5 ㎖/분, 체류 시간: S거울상이성질체=10.0분, R거울상이성질체=13.7분.
실시예 33: (S)-1-(4- 메톡시페닐 )에탄올
스티렌 대신에 4-메톡시스티렌(53.7 ㎎, 0.40 mmol)을 사용하며, 산화 처리 전의 반응 시간을 3 시간으로 한 것 이외에는, 실시예 29와 동일하게 행하여, 표제 화합물을 48.5 ㎎ 얻었다(수율: 80 ％, 광학 순도 90 ％ e.e.).
1-(4-메톡시페닐)에탄올:2-(3-메톡시페닐)에탄올=95:5(1H-NMR로 판단)
[α]D 28 = -45.5 (c=0.545, CHCl3).
HPLC 조건: 칼럼: 키랄셀 OD-H(25 ㎝, 다이셀 가가꾸), 이동상: 99 ％ 헥산/1 ％ iPrOH, 유속: 0.9 ㎖/분, 체류 시간: R거울상이성질체=40.0분, S거울상이성 질체=45.6분.
실시예 34: (S)-1-(4- 클로로페닐 )에탄올
스티렌 대신에 4-클로로스티렌(55.4 ㎎, 0.40 mmol)을 사용하며, 산화 처리 전의 반응 시간을 3 시간으로 한 것 이외에는, 실시예 29와 동일하게 행하여 표제 화합물을 54.2 ㎎ 얻었다(수율: 87 ％, 광학 순도 87 ％ e.e.).
1-(4-클로로페닐)에탄올:2-(4-클로로페닐)에탄올=98:2(1H-NMR로 판단)
[α]D 27 = -42.4 (c=0.495, CHCl3).
HPLC 조건: 칼럼: 키랄셀 OD-H(25 ㎝, 다이셀 가가꾸), 이동상: 99 ％ 헥산/1 ％ iPrOH, 유속: 0.9 ㎖/분, 체류 시간: S거울상이성질체=24.8분, R거울상이성질체=27.6분.
실시예 35: (S)-1-(2- 나프틸 )에탄올
스티렌 대신에 2-비닐나프탈렌(61.7 ㎎, 0.40 mmol)을 사용하며, 산화 처리 전의 반응 시간을 4 시간으로 한 것 이외에는, 실시예 29와 동일하게 행하여 표제 화합물을 56.9 ㎎(수율: 30 ％, 81 ％ e.e.) 얻었다.
1-(2-나프틸)에탄올:2-(2-나프틸)에탄올=86:14(1H-NMR로 판단)
[α]D 29 = -31.7 (c=0.51, CHCl3).
HPLC 조건: 칼럼: 키랄셀 OB-H(25 ㎝, 다이셀 가가꾸), 이동상: 90 ％ 헥산/10 ％ iPrOH, 유속: 0.5 ㎖/분, 체류 시간: S거울상이성질체=17.9분, S거울상이성 질체=20.7분.
실시예 36: ( R )-(+)-5-(1-이소프로필-3- 페닐프로프 -2- 이닐 )-2,2-디메틸-1,3-디옥산-4,6- 디온
물 (0.2 ml) 중의 구리 (II) 아세테이트 일수화염 (5.0 mg, 0.025 mmol)의 용액을 나트륨 (L)-아스코르베이트 (10 mg, 0.050 mmol)로 처리하고, 밝은 오렌지색이 될 때까지 혼합물을 교반하였다(3 분). 이어서, (R, M)-3-{[4-(2-디페닐포스파닐-7-메톡시-나프탈렌-1-일)-프탈라진-1-일아미노]-페닐-메틸}-펜탄-3-올 (제1 디아스테레오머, 16.5 mg, 0.025 mmol) 및 페닐아세틸렌 (0.275 ml, 2.5 mmol)을 첨가하고, 얻어지는 혼합물을 10분 동안 23℃에서 교반하고, 0℃로 냉각시키고, 5분 동안 교반하고, 5-이소부틸리덴-2,2-디메틸-1,3-디옥산-4,6-디온 (50 mg, 0.25 mmol)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 14 시간 동안 격하게 교반하고, 디클로로메탄 (2 ml)으로 희석시키고, 직접 실리카겔 상 플래쉬 크로마토그래피를 행하여(헥산/EtOAc 3:1) 71 mg의 순수한 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. (수율: 94%)
mp: 111-113℃.
[α]D 25 = 7.93 (c = 0.5, CHCl3).
다른 분광학적 데이터는 문헌(J. Am. Chem. Soc., 2003, 125, 6054-6055)에 보고된 데이터와 일치하였다.
표제 화합물을 N,N-디메틸포름아미드 중의 아닐린으로 100℃에서 1 시간 동 안 처리하여 (R)-3-이소프로필-5-페닐-4-펜틴아닐리드를 수득하였으며, 이를 HPLC로 키랄 분석을 행하였다. 광학활성은 95%ee였다.
HPLC 조건:
컬럼: 키랄셀 OD-H (25 cm x 4.6 mm, 다이셀) 및 키랄셀 OD-H (15 cm x 4.6 mm, 다이셀), 이동상: 87% 헥산/13% iPrOH, 유속: 0.7ml/min, 검출기: 254nm, 체류 시간: (소량 성분)=25.4 min, (주성분)=27.5 min.
절대 배위는 표제 화합물을 (S)-3-이소프로필-5-페닐펜탄산 (1. H2O, DMF, 100℃; 2. H2, PtO2, EtOAc)으로 전환시켜 결정하였으며, 이를 문헌[J. Org. Chem. 2002, 67, 4680-4683]에 보고된 것과 비교하였다.
실시예 37: ( R )-(+)-5-(1-시클로헥실-3-페닐프로프-2-이닐)-2,2-디메틸-1,3-디옥산-4,6-디온
물 (0.2 ml) 중의 구리 (II) 아세테이트 일수화염 (5.0 mg, 0.025 mmol)의 용액을 나트륨 (L)-아스코르베이트 (10 mg, 0.050 mmol)로 처리하고, 밝은 오렌지색이 될 때까지 혼합물을 교반하였다(3 분). 이어서, (R, M)-3-{[4-(2-디페닐포스파닐-7-메톡시-나프탈렌-1-일)-프탈라진-1-일아미노]-페닐-메틸}-펜탄-3-올 (제1 디아스테레오머, 16.5 mg, 0.025 mmol) 및 페닐아세틸렌 (0.275 ml, 2.5 mmol)을 첨가하고, 얻어지는 혼합물을 10분 동안 23℃에서 교반하고, 0℃로 냉각시키고, 5분 동안 교반하고, 5-(시클로헥실메틸렌)-2,2-디메틸-1,3-디옥산-4,6-디온 (59 mg, 0.25 mmol)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 13 시간 동안 격하게 교반하 고, 디클로로메탄 (2 ml)으로 희석시키고, 직접 실리카겔 상 플래쉬 크로마토그래피를 행하여(헥산/EtOAc 3:1) 69 mg의 순수한 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. (수율: 81%)
Figure 112007002071203-pct00055
표제 화합물을 N,N-디메틸포름아미드 중의 아닐린으로 100℃에서 1 시간 동안 처리하여 (R)-3-시클로헥실-5-페닐-4-펜틴아닐리드를 수득하였으며, 이를 HPLC로 키랄 분석을 행하였다. 광학활성은 94%ee였다.
HPLC 조건:
컬럼: 키랄셀 OD-H (25 cm x 4.6 mm, 다이셀) 및 키랄셀 OD-H (15 cm x 4.6 mm, 다이셀), 이동상: 87% 헥산/13% iPrOH, 유속: 0.7ml/min, 검출기: 254nm, 체류 시간: (주성분)=25.4 min, (소량 성분)=30.4 min.
절대 배위는 표제 화합물을 (S)-3-시클로헥실-5-페닐펜트-4-인산 (4-브로모페닐)아미드 (DMF/4-브로모아닐린 10:1, 1 hr, 100℃)로 전환시키고, 이를 공지의 화합물(Cambridge Crystallographic Data Centre, No. 268029)과 비교하였다.
실시예 38: ( R )-(+)-5-(1- 시클로프로필 -3- 페닐프로프 -2- 이닐 )-2,2-디메틸-1,3-디옥산-4,6- 디온
물 (0.2 ml) 중의 구리 (II) 아세테이트 일수화염 (5.0 mg, 0.025 mmol)의 용액을 나트륨 (L)-아스코르베이트 (10 mg, 0.050 mmol)로 처리하고, 밝은 오렌지색이 될 때까지 혼합물을 교반하였다(3 분). 이어서, (R, M)-3-{[4-(2-디페닐포스파닐-7-메톡시-나프탈렌-1-일)-프탈라진-1-일아미노]-페닐-메틸}-펜탄-3-올 (제1 디아스테레오머, 16.5 mg, 0.025 mmol) 및 페닐아세틸렌 (0.275 ml, 2.5 mmol)을 첨가하고, 얻어지는 혼합물을 10분 동안 23℃에서 교반하고, 0℃로 냉각시키고, 5분 동안 교반하고, 5-(시클로프로필메틸렌)-2,2-디메틸-1,3-디옥산-4,6-디온 (49 mg, 0.25 mmol)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 51 시간 동안 격하게 교반하고, 디클로로메탄 (2 ml)으로 희석시키고, 직접 실리카겔 상 플래쉬 크로마토그래피를 행하여(헥산/ 디클로로메탄 1:3) 59 mg의 순수한 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. (수율: 79%)
Figure 112007002071203-pct00056
Figure 112007002071203-pct00057
표제 화합물을 N,N-디메틸포름아미드 중의 아닐린으로 100℃에서 1 시간 동안 처리하여 (R)-3-시클로프로필-5-페닐-4-펜틴아닐리드를 수득하였으며, 이를 HPLC로 키랄 분석을 행하였다. 광학활성은 97%ee였다.
HPLC 조건:
컬럼: 키랄팩 AD-H (25 cm x 4.6 mm, 다이셀), 이동상: 90% 헥산/10% iPrOH, 유속: 0.8ml/min, 검출기: 254nm, 체류 시간: (소량 성분)=14.5 min, (주성분)=16.5 min.
실시예 39: ( R )-(+)-5-(1-이소부틸-3- 페닐프로프 -2- 이닐 )-2,2-디메틸-1,3-디옥산-4,6- 디온
물 (0.2 ml) 중의 구리 (II) 아세테이트 일수화염 (10 mg, 0.050 mmol)의 용액을 나트륨 (L)-아스코르베이트 (20 mg, 0.10 mmol)로 처리하고, 밝은 오렌지색이 될 때까지 혼합물을 교반하였다(3 분). 이어서, (R, M)-3-{[4-(2-디페닐포스파닐-7-메톡시-나프탈렌-1-일)-프탈라진-1-일아미노]-페닐-메틸}-펜탄-3-올 (제1 디아스 테레오머, 33.1 mg, 0.050 mmol) 및 페닐아세틸렌 (0.275 ml, 2.5 mmol)을 첨가하고, 얻어지는 혼합물을 10분 동안 23℃에서 교반하고, 0℃로 냉각시키고, 5분 동안 교반하고, 5-(1-이소펜틸리덴)-2,2-디메틸-1,3-디옥산-4,6-디온 (53 mg, 0.25 mmol)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 24 시간 동안 격하게 교반하고, 디클로로메탄 (2 ml)으로 희석시키고, 직접 실리카겔 상 플래쉬 크로마토그래피를 행하여(헥산/EtOAc 5:1) 67 mg의 순수한 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. (수율: 85%)
Figure 112007002071203-pct00058
표제 화합물을 N,N-디메틸포름아미드 중의 아닐린으로 100℃에서 1 시간 동안 처리하여 (R)-3-이소부틸-5-페닐-4-펜틴아닐리드를 수득하였으며, 이를 HPLC로 키랄 분석을 행하였다. 광학활성은 90%ee였다.
HPLC 조건:
컬럼: 키랄셀 OD-H (25 cm x 4.6 mm, 다이셀) 및 키랄셀 OD-H (15 cm x 4.6 mm, 다이셀), 이동상: 87% 헥산/13% iPrOH, 유속: 0.7ml/min, 검출기: 254nm, 체류 시간: (소량 성분)=25.0 min, (주성분)=26.8 min.
실시예 40: ( R )-(+)-5-(1-에틸-3-페닐프로프-2-이닐)-2,2-디메틸-1,3-디옥산-4,6- 디온
물 (0.2 ml) 중의 구리 (II) 아세테이트 일수화염 (10 mg, 0.050 mmol)의 용액을 나트륨 (L)-아스코르베이트 (20 mg, 0.10 mmol)로 처리하고, 밝은 오렌지색이 될 때까지 혼합물을 교반하였다(3 분). 이어서, (R, M)-3-{[4-(2-디페닐포스파닐-7-메톡시-나프탈렌-1-일)-프탈라진-1-일아미노]-페닐-메틸}-펜탄-3-올 (제1 디아스테레오머, 33.1 mg, 0.050 mmol) 및 페닐아세틸렌 (0.275 ml, 2.5 mmol)을 첨가하고, 얻어지는 혼합물을 10분 동안 23℃에서 교반하고, 0℃로 냉각시키고, 5분 동안 교반하고, 5-(1-프로필리덴)-2,2-디메틸-1,3-디옥산-4,6-디온 (46 mg, 0.25 mmol)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 24 시간 동안 격하게 교반하고, 디클로로메탄 (2 ml)으로 희석시키고, 직접 실리카겔 상 플래쉬 크로마토그래피를 행하여(헥산/EtOAc 3:1 → 2:1) 59 mg의 순수한 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. (수율: 83%)
mp: 105-110℃.
[α]D 25 = 20.5 (c = 0.54, CHCl3).
다른 분광학적 데이터는 문헌(J. Am. Chem. Soc., 2003, 125, 6054-6055)에 보고된 데이터와 일치하였다.
표제 화합물을 N,N-디메틸포름아미드 중의 아닐린으로 100℃에서 1 시간 동안 처리하여 (R)-3-에틸-5-페닐-4-펜틴아닐리드를 수득하였으며, 이를 HPLC로 키랄 분석을 행하였다. 광학활성은 82%ee였다.
HPLC 조건:
컬럼: 키랄셀 OD-H (25 cm x 4.6 mm, 다이셀) 및 키랄셀 OD-H (15 cm x 4.6 mm, 다이셀), 이동상: 87% 헥산/13% iPrOH, 유속: 0.7ml/min, 검출기: 254nm, 체류 시간: (주성분)=27.0 min, (소량 성분)=33.5 min.
실시예 41: ( S )-(+)-5-(1,3-디페닐프로프-2-이닐)-2,2-디메틸-1,3-디옥산-4,6-디온
물 (0.4 ml) 중의 구리 (II) 아세테이트 일수화염 (20 mg, 0.10 mmol)의 용액을 나트륨 (L)-아스코르베이트 (40 mg, 0.20 mmol)으로 처리하고, 밝은 오렌지색이 될 때까지 혼합물을 교반하였다(3 분). 이어서, (R, M)-3-{[4-(2-디페닐포스파닐-7-메톡시-나프탈렌-1-일)-프탈라진-1-일아미노]-페닐-메틸}-펜탄-3-올(제1 디아스테레오머, 66.2 mg, 0.10 mmol) 및 페닐아세틸렌 (0.55 ml, 5.0 mmol)을 첨가하고, 얻어지는 혼합물을 10분 동안 23℃에서 교반하고, 0℃로 냉각시키고, 5분 동안 교반하고, 5-벤질리덴-2,2-디메틸-1,3-디옥산-4,6-디온 (116 mg, 0.50 mmol)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 66 시간 동안 격하게 교반하고, 디클로로메탄 (2 ml)으로 희석시키고, 직접 실리카겔 상 플래쉬 크로마토그래피를 행하여(헥산/EtOAc 3:1 → 1:1) 110 mg의 순수한 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. (수율: 64%)
mp: 153-156℃ (분해).
[α]D 27 = 59.5 (c = 0.31, CHCl3).
다른 분광학적 데이터는 문헌(J. Am. Chem. Soc., 2003, 125, 6054-6055)에 보고된 데이터와 일치하였다.
표제 화합물을 N,N-디메틸포름아미드 중의 아닐린으로 100℃에서 1 시간 동안 처리하여 (R)-3,5-디페닐-4-펜틴아닐리드를 수득하였으며, 이를 HPLC로 키랄 분석을 행하였다. 광학활성은 83%ee였다.
HPLC 조건:
컬럼: 키랄셀 OD-H (25 cm x 4.6 mm, 다이셀), 이동상: 87% 헥산/13% iPrOH, 유속: 0.7ml/min, 검출기: 254nm, 체류 시간: (소량 성분)=21.5 min, (주성분)=24.4 min.
절대 배위는 표제 화합물을 (S)-메틸-3,5-디페닐-2-메톡시카르보닐-5-옥소펜탄 (1. H2, Pd/C, MeOH, rt; 2. cat. HCl, MeOH, 환류; 3. CrO3, AcOH, rt)으로 전환시켜 결정하였으며, 이를 문헌(J. Am. Chem. Soc., 1995, 117, 6194-6198)에 보고된 것과 비교하였다.
실시예 42: ( S )-(+)-5-(3- 페닐 -1- m - 톨릴프로프 -2- 이닐 )-2,2-디메틸-1,3-디옥산-4,6- 디온
물 (0.4 ml) 중의 구리 (II) 아세테이트 일수화염 (20 mg, 0.10 mmol)의 용액을 나트륨 (L)-아스코르베이트 (40 mg, 0.20 mmol)로 처리하고, 밝은 오렌지색이 될 때까지 혼합물을 교반하였다(3 분). 이어서, (R, M)-3-{[4-(2-디페닐포스파닐- 7-메톡시-나프탈렌-1-일)-프탈라진-1-일아미노]-페닐-메틸}-펜탄-3-올 (제1 디아스테레오머, 66.2 mg, 0.10 mmol) 및 페닐아세틸렌 (0.55 ml, 5.0 mmol)을 첨가하고, 얻어지는 혼합물을 10분 동안 23℃에서 교반하고, 0℃로 냉각시키고, 5분 동안 교반하고, 5-(3-메틸벤질리덴)-2,2-디메틸-1,3-디옥산-4,6-디온 (123 mg, 0.50 mmol)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 66 시간 동안 격하게 교반하고, 디클로로메탄 (2 ml)으로 희석시키고, 직접 실리카겔 상 플래쉬 크로마토그래피를 행하여(헥산/EtOAc 3:1 → 1:1) 151 mg의 순수한 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. (수율: 87%)
Figure 112007002071203-pct00059
표제 화합물을 N,N-디메틸포름아미드 중의 아닐린으로 100℃에서 1 시간 동안 처리하여 (R)-5-페닐-3-(m-톨릴)-4-펜틴아닐리드를 수득하였으며, 이를 HPLC로 키랄 분석을 행하였다. 광학활성은 90%ee였다.
HPLC 조건:
컬럼: 키랄셀 OD-H (25 cm x 4.6 mm, 다이셀), 이동상: 87% 헥산/13% iPrOH, 유속: 0.7ml/min, 검출기: 254nm, 체류 시간: (소량 성분)=19.8 min, (주성분)=21.7 min.
수득된 고체 (123 mg)를 에틸 아세테이트로부터 재결정하여(40℃) 백색 결정 (85 mg)을 수득하였으며, 그의 광학활성은 98%ee였다. (회수율: 69%)
[α]D 30 = 67.9 (c = 0.53, CHCl3).
mp: 136-137℃ (분해).
실시예 43: ( S )-5-(1-(4-메톡시 페닐 )-3-페닐프로프-2- 이닐 )-2,2- 디메틸 -1,3-디옥산-4,6-디온
물 (0.2 ml) 중의 구리 (II) 아세테이트 일수화염 (10.0 mg, 0.050 mmol)의 용액을 나트륨 (L)-아스코르베이트 (20 mg, 0.10 mmol)로 처리하고, 밝은 오렌지색이 될 때까지 혼합물을 교반하였다(3 분). 이어서, (R, M)-3-{[4-(2-디페닐포스파닐-7-메톡시-나프탈렌-1-일)-프탈라진-1-일아미노]-페닐-메틸}-펜탄-3-올 (제1 디아스테레오머, 33.1 mg, 0.050 mmol) 및 페닐아세틸렌 (0.275 ml, 2.5 mmol)을 첨가하고, 얻어지는 혼합물을 10분 동안 23℃에서 교반하고, 0℃로 냉각시키고, 5분 동안 교반하고, 5-(4-메톡시벤질리덴)-2,2-디메틸-1,3-디옥산-4,6-디온 (65.6 mg, 0.25 mmol)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 64 시간 동안 격하게 교반하고, 디클로로메탄 (2 ml)으로 희석시키고, 직접 실리카겔 상 플래쉬 크로마토그래피를 행하여(헥산/EtOAc 3:1 → 1:1) 25 mg의 순수한 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. (수율: 27%)
분광학적 데이터는 문헌(J. Am. Chem. Soc., 2003, 125, 6054-6055)에 보고된 데이터와 일치하였다.
표제 화합물을 N,N-디메틸포름아미드 중의 아닐린으로 100℃에서 1 시간 동안 처리하여 (R)-3-(4-메톡시페닐)-5-페닐-4-펜틴아닐리드를 수득하였으며, 이를 HPLC로 키랄 분석을 행하였다. 광학활성은 81%ee였다.
HPLC 조건:
Column: 키랄셀 OD-H (25 cm x 4.6 mm, 다이셀), 이동상: 87% 헥산/13% iPrOH, 유속: 1ml/min, 검출기: 254nm, 체류 시간: (소량 성분)=18.7 min, (주성분)=21.5 min.
실시예 44: ( S )-5-(1-(4- 브로모페닐 )-3- 페닐프로프 -2- 이닐 )-2,2-디메틸-1,3-디옥산-4,6- 디온
물 (0.2 ml) 중의 구리 (II) 아세테이트 일수화염 (10 mg, 0.50 mmol)의 용액을 나트륨 (L)-아스코르베이트 (20 mg, 0.10 mmol)로 처리하고, 밝은 오렌지색이 될 때까지 혼합물을 교반하였다(3 분). 이어서, (R, M)-3-{[4-(2-디페닐포스파닐-7-메톡시-나프탈렌-1-일)-프탈라진-1-일아미노]-페닐-메틸}-펜탄-3-올 (제1 디아스테레오머, 33.1 mg, 0.050 mmol) 및 페닐아세틸렌 (0.275 ml, 2.5 mmol)을 첨가하고, 얻어지는 혼합물을 10분 동안 23℃에서 교반하고, 0℃로 냉각시키고, 5분 동안 교반하고, 5-(4-브로모벤질리덴)-2,2-디메틸-1,3-디옥산-4,6-디온 (77.7 mg, 0.25 mmol)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 42 시간 동안 격하게 교반하고, 디 클로로메탄 (2 ml)으로 희석시키고, 직접 실리카겔 상 플래쉬 크로마토그래피를 행하여(헥산/EtOAc 3:1 → 1:1) 53 mg의 순수한 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. (수율: 39%)
분광학적 데이터는 문헌(J. Am. Chem. Soc., 2003, 125, 6054-6055)에 보고된 데이터와 일치하였다.
표제 화합물을 N,N-디메틸포름아미드 중의 아닐린으로 100℃에서 1 시간 동안 처리하여 (R)-3-(4-브로모페닐)-5-페닐-4-펜틴아닐리드를 수득하였으며, 이를 HPLC로 키랄 분석을 행하였다. 광학활성은 80%ee였다.
HPLC 조건:
컬럼: 키랄셀 OD-H (25 cm x 4.6 mm, 다이셀) 및 키랄셀 OD-H (15 cm x 4.6 mm, 다이셀), 이동상: 87% 헥산/13% iPrOH, 유속: 1ml/min, 검출기: 254nm, 체류 시간: (소량 성분)=14.8 min, (주성분)=19.6 min.
실시예 45: ( S )-5-(1-(푸란-2-일)-3-페닐프로프-2-이닐)-2,2-디메틸-1,3-디옥산-4,6-디온
물 (0.2 ml) 중의 구리 (II) 아세테이트 일수화염 (10 mg, 0.50 mmol)의 용액을 나트륨 (L)-아스코르베이트 (20 mg, 0.10 mmol)로 처리하고, 밝은 오렌지색이 될 때까지 혼합물을 교반하였다(3 분). 이어서, (R, M)-3-{[4-(2-디페닐포스파닐-7-메톡시-나프탈렌-1-일)-프탈라진-1-일아미노]-페닐-메틸}-펜탄-3-올 (제1 디아스테레오머, 33.1 mg, 0.050 mmol) 및 페닐아세틸렌 (0.275 ml, 2.5 mmol)을 첨가하고, 얻어지는 혼합물을 10분 동안 23℃에서 교반하고, 0℃로 냉각시키고, 5분 동안 교반하고, 5-(2-푸르푸릴리덴)-2,2-디메틸-1,3-디옥산-4,6-디온 (55.6 mg, 0.25 mmol). 반응 혼합물을 0℃에서 64 시간 동안 격하게 교반하고, 디클로로메탄 (2 ml)으로 희석시키고, 직접 실리카겔 상 플래쉬 크로마토그래피를 행하여(헥산/EtOAc 3:1 → 1:1) 26 mg의 순수한 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. (수율: 32%)
분광학적 데이터는 문헌(J. Am. Chem. Soc., 2003, 125, 6054-6055)에 보고된 데이터와 일치하였다.
표제 화합물을 N,N-디메틸포름아미드 중의 아닐린으로 100℃에서 1 시간 동안 처리하여(R)-3-(푸란-2-일)-5-페닐-4-펜틴아닐리드를 수득하였으며, 이를 HPLC로 키랄 분석을 행하였다. 광학활성은 83%ee였다.
HPLC 조건:
컬럼: 키랄셀 OD-H (25 cm x 4.6 mm, 다이셀) 및 키랄셀 OD-H (15 cm x 4.6 mm, 다이셀), 이동상: 93% 헥산/7% iPrOH, 유속: 0.7ml/min, 검출기: 254nm, 체류 시간: (주성분)=72.4 min, (소량 성분)=79.5 min.
본 발명의 화합물을 리간드로서 갖는 비대칭 전이 금속 착체는 비대칭 반응, 특히 비대칭 부가 반응, 비대칭 공액 첨가 반응, 비대칭 히드로붕소화 반응 또는 비대칭 디붕소화 반응 등이 우수한 비대칭 촉매이다. 특히, 비대칭 전이 금속 착체가 사용되는 경우, 예를 들면, 비대칭 공액 부가 반응 예컨대 화합물 (XXVI)로부터 화합물 (XXVII)의 제조방법의 경우, 반응에 사용되는 비대칭 전이 금속 착체의 광학 활성이 비교적 낮은 경우에도 보다 높은 광학 활성을 갖는 목적 화합물을 수득할 수 있다.
따라서, 상기 비대칭 전이 금속 착체를 비대칭 촉매로서 사용하는 비대칭 반응은, 의약(예를 들면, 이부프로펜 등) 및 농약 등의 광학 활성인 합성 중간체의 유용한 제조 방법이 될 수 있다.
본 발명은 일본출원 제171833/2004호 및 미국 가출원 제60/578735호를 근거로 한 것이며, 이들의 내용은 본원에 참고로 포함된다.

Claims (33)

  1. 화학식 (I)로 표시되는 화합물.
    <화학식 I>
    Figure 112012006109788-pct00060
    식 중, 고리 A는 부재하거나 치환기 C로부터 선택되는 치환기를 임의로 갖는 벤젠 고리이고, R1 및 R2는 각각 독립적으로 치환기 A로부터 선택되는 치환기를 임의로 갖는 페닐기, 시클로헥실기, 2-푸릴기 또는 3-푸릴기이고, R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자, 저급 알킬기, 저급 알콕시기, 치환기 A 및 옥소로부터 선택되는 치환기를 임의로 갖는 시클로알킬기, 치환기 A 및 옥소로부터 선택되는 치환기를 임의로 갖는 아랄킬기 또는 치환기 A로부터 선택되는 치환기를 임의로 갖는 아릴기이고, X는 -OR5 또는 -NHR6(여기서, R5 및 R6은 각각 치환기 B로부터 선택되는 치환기를 임의로 갖는 저급 알킬기, 치환기 A 및 옥소로부터 선택되는 치환기를 임의로 갖는 아랄킬기, 치환기 A로부터 선택되는 치환기를 임의로 갖는 아릴기 또는 치환기 A로부터 선택되는 치환기를 임의로 갖는 헤테로아릴기임)으로 표시되는 잔기이고,
    치환기 A는 할로겐 원자, 저급 알킬기, 저급 알콕시기, 수산기, 아미노기, 니트로기, 시아노기, 카르복실기, 저급 알콕시-카르보닐기, 아릴기 및 아랄킬기이고,
    치환기 B는 할로겐 원자, 저급 알콕시기, 수산기, 옥소, 아미노기, 니트로기, 시아노기, 카르복실기 및 저급 알콕시-카르보닐기이며,
    치환기 C는 할로겐 원자, 저급 알킬기, 저급 알콕시기, 치환기 A 및 옥소로부터 선택되는 치환기를 임의로 갖는 시클로알킬기, 치환기 A 및 옥소로부터 선택되는 치환기를 임의로 갖는 아랄킬기, 및 치환기 A로부터 선택되는 치환기를 임의로 갖는 아릴기이다.
  2. 제1항에 있어서, R1 및 R2 가 각각 독립적으로 페닐기, 톨릴기 또는 시클로 헥실기인 화합물.
  3. 제1항에 있어서, R5 또는 R6이 비대칭 중심을 갖는 잔기인 화합물.
  4. 제1항에 있어서, 광학 활성 화합물인 화합물.
  5. 제4항의 화합물을 리간드로서 포함하는 비대칭 전이 금속 착체.
  6. 제5항에 있어서, 전이 금속이 Ru, Pd, Rh, Cu 및 Ag로부터 선택되는 금속인 비대칭 전이 금속 착체.
  7. 제5항에 있어서, 하기 화학식 (I)로 표시되는 광학 활성 화합물과 전이 금속염 또는 그의 착체를 반응시킴으로써 제조되는 비대칭 전이 금속 착체.
    <화학식 I>
    Figure 112012006109788-pct00078
    식 중, 고리 A는 부재하거나 치환기 C로부터 선택되는 치환기를 임의로 갖는 벤젠 고리이고, R1 및 R2는 각각 독립적으로 치환기 A로부터 선택되는 치환기를 임의로 갖는 페닐기, 시클로헥실기, 2-푸릴기 또는 3-푸릴기이고, R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자, 저급 알킬기, 저급 알콕시기, 치환기 A 및 옥소로부터 선택되는 치환기를 임의로 갖는 시클로알킬기, 치환기 A 및 옥소로부터 선택되는 치환기를 임의로 갖는 아랄킬기 또는 치환기 A로부터 선택되는 치환기를 임의로 갖는 아릴기이고, X는 -OR5 또는 -NHR6(여기서, R5 및 R6은 각각 치환기 B로부터 선택되는 치환기를 임의로 갖는 저급 알킬기, 치환기 A 및 옥소로부터 선택되는 치환기를 임의로 갖는 아랄킬기, 치환기 A로부터 선택되는 치환기를 임의로 갖는 아릴기 또는 치환기 A로부터 선택되는 치환기를 임의로 갖는 헤테로아릴기임)으로 표시되는 잔기이고,
    치환기 A는 할로겐 원자, 저급 알킬기, 저급 알콕시기, 수산기, 아미노기, 니트로기, 시아노기, 카르복실기, 저급 알콕시-카르보닐기, 아릴기 및 아랄킬기이고,
    치환기 B는 할로겐 원자, 저급 알콕시기, 수산기, 옥소, 아미노기, 니트로기, 시아노기, 카르복실기 및 저급 알콕시-카르보닐기이며,
    치환기 C는 할로겐 원자, 저급 알킬기, 저급 알콕시기, 치환기 A 및 옥소로부터 선택되는 치환기를 임의로 갖는 시클로알킬기, 치환기 A 및 옥소로부터 선택되는 치환기를 임의로 갖는 아랄킬기, 및 치환기 A로부터 선택되는 치환기를 임의로 갖는 아릴기이다.
  8. 제7항에 있어서, 전이 금속염 또는 그의 착체가 CuX1, Cu(X1)2, Rh(cod)2X1, (nbd)Rh(acac), CyRu(X1)2 및 AgX1(여기서, X1은 할로겐 원자, BF4, 아세톡시, SbF6, PF6 및 OSO2CF3으로부터 선택되는 상대 이온이고, cod는 1,5-시클로옥타디엔이고, nbd는 노르보나디엔이고, Cy는 시멘이고, acac는 아세틸아세톤임)로부터 선택되는 비대칭 전이 금속 착체.
  9. 제5항 내지 제8항 중 어느 한 항에 기재된 비대칭 전이 금속 착체를 함유하는 것을 특징으로 하는 비대칭 촉매.
  10. 기질과 제5항 내지 제8항 중 어느 한 항의 비대칭 전이 금속 착체를 접촉시키는 것을 포함하는 비대칭 반응에 의한 광학 활성 화합물의 제조 방법.
  11. 제10항에 있어서, 비대칭 반응이 비대칭 부가 반응인 제조 방법.
  12. 제11항에 있어서, 비대칭 전이 금속 착체가 하기 화학식 (I)로 표시되는 광학 활성 화합물을 CuX1(여기서, X1은 할로겐 원자, BF4, 아세톡시, SbF6, PF6 및 OSO2CF3으로부터 선택되는 상대 이온임)과 반응시켜 제조된 것인 제조 방법.
    <화학식 I>
    Figure 112012006109788-pct00079
    식 중, 고리 A는 부재하거나 치환기 C로부터 선택되는 치환기를 임의로 갖는 벤젠 고리이고, R1 및 R2는 각각 독립적으로 치환기 A로부터 선택되는 치환기를 임의로 갖는 페닐기, 시클로헥실기, 2-푸릴기 또는 3-푸릴기이고, R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자, 저급 알킬기, 저급 알콕시기, 치환기 A 및 옥소로부터 선택되는 치환기를 임의로 갖는 시클로알킬기, 치환기 A 및 옥소로부터 선택되는 치환기를 임의로 갖는 아랄킬기 또는 치환기 A로부터 선택되는 치환기를 임의로 갖는 아릴기이고, X는 -OR5 또는 -NHR6(여기서, R5 및 R6은 각각 치환기 B로부터 선택되는 치환기를 임의로 갖는 저급 알킬기, 치환기 A 및 옥소로부터 선택되는 치환기를 임의로 갖는 아랄킬기, 치환기 A로부터 선택되는 치환기를 임의로 갖는 아릴기 또는 치환기 A로부터 선택되는 치환기를 임의로 갖는 헤테로아릴기임)으로 표시되는 잔기이고,
    치환기 A는 할로겐 원자, 저급 알킬기, 저급 알콕시기, 수산기, 아미노기, 니트로기, 시아노기, 카르복실기, 저급 알콕시-카르보닐기, 아릴기 및 아랄킬기이고,
    치환기 B는 할로겐 원자, 저급 알콕시기, 수산기, 옥소, 아미노기, 니트로기, 시아노기, 카르복실기 및 저급 알콕시-카르보닐기이며,
    치환기 C는 할로겐 원자, 저급 알킬기, 저급 알콕시기, 치환기 A 및 옥소로부터 선택되는 치환기를 임의로 갖는 시클로알킬기, 치환기 A 및 옥소로부터 선택되는 치환기를 임의로 갖는 아랄킬기, 및 치환기 A로부터 선택되는 치환기를 임의로 갖는 아릴기이다.
  13. 제11항에 있어서, 기질이 화학식 (II): R7CHO (II)(식 중, R7은 치환기 B로부터 선택되는 치환기를 임의로 갖는 저급 알킬기, 치환기 A로부터 선택되는 치환기를 임의로 갖는 아릴기, 치환기 A 및 옥소로부터 선택되는 치환기를 임의로 갖는 시클로알킬기, 치환기 B 및 아릴기로부터 선택되는 치환기를 임의로 갖는 저급 알케닐기, 치환기 B 및 아릴기로부터 선택되는 치환기를 임의로 갖는 저급 알키닐기, 치환기 A 및 옥소로부터 선택되는 치환기를 임의로 갖는 아랄킬기 또는 치환기 A로부터 선택되는 치환기를 임의로 갖는 헤테로아릴기임)로 표시되는 화합물, 화학식 (III): HNR8R9(III)(식 중, R8 및 R9는 각각 독립적으로 치환기 B로부터 선택되는 치환기를 임의로 갖는 저급 알킬기, 치환기 B 및 아릴기로부터 선택되는 치환기를 임의로 갖는 저급 알케닐기,치환기 A 및 옥소로부터 선택되는 치환기를 임의로 갖는 시클로알킬기, 치환기 A 및 옥소로부터 선택되는 치환기를 임의로 갖는 아랄킬기, 치환기 A로부터 선택되는 치환기를 임의로 갖는 아릴기 또는 치환기 A로부터 선택되는 치환기를 임의로 갖는 헤테로아릴기를 나타내거나, 또는 R8 및 R9가 인접 질소원자와 함께, 치환기 A 및 옥소로부터 선택되는 치환기를 임의로 갖는 지방족 질소-함유 복소환을 형성할 수도 있음)로 표시되는 화합물 및 화학식 (IV): HC≡CR10(IV)(식 중, R10은 수소 원자, 치환기 B로부터 선택되는 치환기를 임의로 갖는 저급 알킬기, 치환기 A로부터 선택되는 치환기를 임의로 갖는 아릴기, 트리알킬실릴기, 치환기 A 및 옥소로부터 선택되는 치환기를 임의로 갖는 시클로알킬기, 치환기 A 및 옥소로부터 선택되는 치환기를 임의로 갖는 아랄킬기 또는 치환기 A로부터 선택되는 치환기를 임의로 갖는 헤테로아릴기임)으로 표시되는 화합물을 포함하며, 광학 활성 화합물이 화학식 (V)로 표시되는 화합물인 제조 방법.
    <화학식 V>
    Figure 112012006109788-pct00061
    식 중, R7, R8, R9 및 R10은 상기 정의된 바와 같고, *는 비대칭 탄소를 나타내고,
    치환기 A는 할로겐 원자, 저급 알킬기, 저급 알콕시기, 수산기, 아미노기, 니트로기, 시아노기, 카르복실기, 저급 알콕시-카르보닐기, 아릴기 및 아랄킬기이고,
    치환기 B는 할로겐 원자, 저급 알콕시기, 수산기, 옥소, 아미노기, 니트로기, 시아노기, 카르복실기 및 저급 알콕시-카르보닐기이다.
  14. 제13항에 있어서, R8 및 R9가 인접하는 질소 원자와 함께 4-피페리디논을 형성하는 것인 제조 방법.
  15. 제14항의 방법에 따라 제조된 화학식 (Va)로 표시되는 화합물 또는 그의 염을 탈보호시키는 것을 포함하는 화학식 (Vb)로 표시되는 화합물 또는 그의 염의 제조 방법.
    <화학식 Vb>
    Figure 112012006109788-pct00062
    식 중, R7은 치환기 B로부터 선택되는 치환기를 임의로 갖는 저급 알킬기, 치환기 A로부터 선택되는 치환기를 임의로 갖는 아릴기, 치환기 A 및 옥소로부터 선택되는 치환기를 임의로 갖는 시클로알킬기, 치환기 B 및 아릴기로부터 선택되는 치환기를 임의로 갖는 저급 알케닐기, 치환기 B 및 아릴기로부터 선택되는 치환기를 임의로 갖는 저급 알키닐기, 치환기 A 및 옥소로부터 선택되는 치환기를 임의로 갖는 아랄킬기 또는 치환기 A로부터 선택되는 치환기를 임의로 갖는 헤테로아릴기이고, R10은 수소 원자, 치환기 B로부터 선택되는 치환기를 임의로 갖는 저급 알킬기, 치환기 A로부터 선택되는 치환기를 임의로 갖는 아릴기, 트리알킬실릴기, 치환기 A 및 옥소로부터 선택되는 치환기를 임의로 갖는 시클로알킬기, 치환기 A 및 옥소로부터 선택되는 치환기를 임의로 갖는 아랄킬기 또는 치환기 A로부터 선택되는 치환기를 임의로 갖는 헤테로아릴기이고, *는 비대칭 탄소를 나타내고,
    <화학식 Va>
    Figure 112012006109788-pct00063
    식 중, 각 기호는 상기 정의한 바와 같으며,
    치환기 A는 할로겐 원자, 저급 알킬기, 저급 알콕시기, 수산기, 아미노기, 니트로기, 시아노기, 카르복실기, 저급 알콕시-카르보닐기, 아릴기 및 아랄킬기이고,
    치환기 B는 할로겐 원자, 저급 알콕시기, 수산기, 옥소, 아미노기, 니트로기, 시아노기, 카르복실기 및 저급 알콕시-카르보닐기이다.
  16. 제10항에 있어서, 비대칭 전이 금속 착체가 하기 화학식 (I)로 표시되는 광학 활성 화합물 및 Cu(X1)2(여기서, X1은 할로겐 원자, BF4, 아세톡시, SbF6, PF6 및 OSO2CF3으로부터 선택되는 상대 이온임)를 환원제와 반응시켜 제조되는 것인 제조 방법.
    <화학식 I>
    Figure 112012006109788-pct00080
    식 중, 고리 A는 부재하거나 치환기 C로부터 선택되는 치환기를 임의로 갖는 벤젠 고리이고, R1 및 R2는 각각 독립적으로 치환기 A로부터 선택되는 치환기를 임의로 갖는 페닐기, 시클로헥실기, 2-푸릴기 또는 3-푸릴기이고, R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자, 저급 알킬기, 저급 알콕시기, 치환기 A 및 옥소로부터 선택되는 치환기를 임의로 갖는 시클로알킬기, 치환기 A 및 옥소로부터 선택되는 치환기를 임의로 갖는 아랄킬기 또는 치환기 A로부터 선택되는 치환기를 임의로 갖는 아릴기이고, X는 -OR5 또는 -NHR6(여기서, R5 및 R6은 각각 치환기 B로부터 선택되는 치환기를 임의로 갖는 저급 알킬기, 치환기 A 및 옥소로부터 선택되는 치환기를 임의로 갖는 아랄킬기, 치환기 A로부터 선택되는 치환기를 임의로 갖는 아릴기 또는 치환기 A로부터 선택되는 치환기를 임의로 갖는 헤테로아릴기임)으로 표시되는 잔기이며,
    치환기 A는 할로겐 원자, 저급 알킬기, 저급 알콕시기, 수산기, 아미노기, 니트로기, 시아노기, 카르복실기, 저급 알콕시-카르보닐기, 아릴기 및 아랄킬기이고,
    치환기 B는 할로겐 원자, 저급 알콕시기, 수산기, 옥소, 아미노기, 니트로기, 시아노기, 카르복실기 및 저급 알콕시-카르보닐기이며,
    치환기 C는 할로겐 원자, 저급 알킬기, 저급 알콕시기, 치환기 A 및 옥소로부터 선택되는 치환기를 임의로 갖는 시클로알킬기, 치환기 A 및 옥소로부터 선택되는 치환기를 임의로 갖는 아랄킬기, 및 치환기 A로부터 선택되는 치환기를 임의로 갖는 아릴기이다.
  17. 제16항에 있어서, 기질이 화학식 (XXVI)로 표시되는 화합물 및 화학식 (IV) HC≡CR10(IV)(식 중, R10은 수소 원자, 치환기 B로부터 선택되는 치환기를 임의로 갖는 저급 알킬기, 치환기 A로부터 선택되는 치환기를 임의로 갖는 아릴기, 트리알킬실릴기, 치환기 A 및 옥소로부터 선택되는 치환기를 임의로 갖는 시클로알킬기, 치환기 A 및 옥소로부터 선택되는 치환기를 임의로 갖는 아랄킬기 또는 치환기 A로부터 선택되는 치환기를 임의로 갖는 헤테로아릴기임)로 표시되는 화합물을 포함하고, 상기 광학 활성 화합물이 화학식 (XXVII)로 표시되는 화합물인 제조 방법.
    <화학식 XXVI>
    Figure 112012006109788-pct00064
    식 중 Y1 및 Y2는 각각 독립적으로 산소 원자 또는 NR26(여기서, R26은 치환기 B로부터 선택되는 치환기를 임의로 갖는 저급 알킬기, 치환기 A로부터 선택되는 치환기를 임의로 갖는 아릴기, 치환기 A 및 옥소로부터 선택되는 치환기를 임의로 갖는 아랄킬기, 또는 치환기 A로부터 선택되는 치환기를 임의로 갖는 헤테로아릴기임)이고,
    Y3는 탄소 원자 또는 황 원자이고, R23 및 R24는 각각 독립적으로 수소 원자, 옥소, 치환기 B로부터 선택되는 치환기를 임의로 갖는 저급 알킬기, 치환기 A로부터 선택되는 치환기를 임의로 갖는 아릴기, 치환기 A 및 옥소로부터 선택되는 치환기를 임의로 갖는 아랄킬기 또는 치환기 A로부터 선택되는 치환기를 임의로 갖는 헤테로아릴기이거나, 또는 R23 및 R24는 조합하여 옥소를 형성할 수 있고, R25는 치환기 B로부터 선택되는 치환기를 임의로 갖는 저급 알킬기, 치환기 A 및 옥소로부터 선택되는 치환기를 임의로 갖는 시클로알킬기, 치환기 A로부터 선택되는 치환기를 임의로 갖는 아릴기, 치환기 A 및 옥소로부터 선택되는 치환기를 임의로 갖는 아랄킬기, 치환기 A로부터 선택되는 치환기를 임의로 갖는 헤테로아릴기, 치환기 A 및 옥소로부터 선택되는 치환기를 임의로 갖는 헤테로아릴알킬기, 치환기 A로부터 선택되는 치환기를 임의로 갖는 헤테로알킬기, -OCOR27, -NR28R29 또는 -SR30 (여기서, R27, R28, R29 및 R30 은 각각 독립적으로 치환기 B로부터 선택되는 치환기를 임의로 갖는 저급 알킬기, 치환기 A로부터 선택되는 치환기를 임의로 갖는 아릴기, 치환기 A 및 옥소로부터 선택되는 치환기를 임의로 갖는 아랄킬기, 또는 치환기 A로부터 선택되는 치환기를 임의로 갖는 헤테로아릴기이거나 R28 및 R29가 인접하는 질소 원자와 함께, 치환기 A 및 옥소로부터 선택되는 치환기를 임의로 갖는 지방족 질소-함유 복소환을 형성함)이고,
    <화학식 XXVII>
    Figure 112012006109788-pct00065
    식 중, Y1, Y2, Y3, R10, R23, R24 및 R25는 상기 정의한 바와 같고, *는 비대칭 탄소를 나타내며,
    치환기 A는 할로겐 원자, 저급 알킬기, 저급 알콕시기, 수산기, 아미노기, 니트로기, 시아노기, 카르복실기, 저급 알콕시-카르보닐기, 아릴기 및 아랄킬기이고,
    치환기 B는 할로겐 원자, 저급 알콕시기, 수산기, 옥소, 아미노기, 니트로기, 시아노기, 카르복실기 및 저급 알콕시-카르보닐기이다.
  18. 제10항에 있어서, 비대칭 반응이 비대칭 히드로붕소화 반응인 제조 방법.
  19. 제18항에 있어서, 비대칭 전이 금속 착체가 하기 화학식 (I)로 표시되는 광학 활성 화합물을 Rh(cod)2X1(여기서, X1은 할로겐 원자, BF4, 아세톡시, SbF6, PF6 및 OSO2CF3으로부터 선택되는 상대 이온이고, cod는 1,5-시클로옥타디엔임)과 반응시켜 제조된 것인 제조 방법.
    <화학식 I>
    Figure 112012006109788-pct00081
    식 중, 고리 A는 부재하거나 치환기 C로부터 선택되는 치환기를 임의로 갖는 벤젠 고리이고, R1 및 R2는 각각 독립적으로 치환기 A로부터 선택되는 치환기를 임의로 갖는 페닐기, 시클로헥실기, 2-푸릴기 또는 3-푸릴기이고, R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자, 저급 알킬기, 저급 알콕시기, 치환기 A 및 옥소로부터 선택되는 치환기를 임의로 갖는 시클로알킬기, 치환기 A 및 옥소로부터 선택되는 치환기를 임의로 갖는 아랄킬기 또는 치환기 A로부터 선택되는 치환기를 임의로 갖는 아릴기이고, X는 -OR5 또는 -NHR6(여기서, R5 및 R6은 각각 치환기 B로부터 선택되는 치환기를 임의로 갖는 저급 알킬기, 치환기 A 및 옥소로부터 선택되는 치환기를 임의로 갖는 아랄킬기, 치환기 A로부터 선택되는 치환기를 임의로 갖는 아릴기 또는 치환기 A로부터 선택되는 치환기를 임의로 갖는 헤테로아릴기임)으로 표시되는 잔기이며,
    치환기 A는 할로겐 원자, 저급 알킬기, 저급 알콕시기, 수산기, 아미노기, 니트로기, 시아노기, 카르복실기, 저급 알콕시-카르보닐기, 아릴기 및 아랄킬기이고,
    치환기 B는 할로겐 원자, 저급 알콕시기, 수산기, 옥소, 아미노기, 니트로기, 시아노기, 카르복실기 및 저급 알콕시-카르보닐기이며,
    치환기 C는 할로겐 원자, 저급 알킬기, 저급 알콕시기, 치환기 A 및 옥소로부터 선택되는 치환기를 임의로 갖는 시클로알킬기, 치환기 A 및 옥소로부터 선택되는 치환기를 임의로 갖는 아랄킬기, 및 치환기 A로부터 선택되는 치환기를 임의로 갖는 아릴기이다.
  20. 제18항에 있어서, 기질이 화학식 (VI): R11-HC=CH-Rl2(VI)(식 중, R11은 치환기 A로부터 선택되는 치환기를 임의로 갖는 아릴기, 치환기 B로부터 선택되는 치환기를 임의로 갖는 저급 알킬기, 치환기 A 및 옥소로부터 선택되는 치환기를 임의로 갖는 시클로알킬기, 치환기 A 및 옥소로부터 선택되는 치환기를 임의로 갖는 아랄킬기 또는 치환기 A로부터 선택되는 치환기를 임의로 갖는 헤테로아릴기이고, Rl2는 수소 원자, 치환기 B로부터 선택되는 치환기를 임의로 갖는 저급 알킬기, 치환기 A 및 옥소로부터 선택되는 치환기를 임의로 갖는 시클로알킬기, 치환기 A 및 옥소로부터 선택되는 치환기를 임의로 갖는 아랄킬기, 치환기 A로부터 선택되는 치환기를 임의로 갖는 아릴기 또는 치환기 A로부터 선택되는 치환기를 임의로 갖는 헤테로아릴기임)로 표시되는 화합물 및 화학식 (VII): HBR13R14(VII)(식 중, R13 및 R14는 각각 독립적으로 수소 원자, 저급 알킬기, 저급 알콕시기, 아릴기, 헤테로아릴기 또는 아릴알콕시기를 나타내거나, 또는 R13과 R14가 이들이 결합하는 붕소 원자와 함께, 치환기 A로부터 선택되는 치환기를 임의로 갖는 복소환 또는 그의 축합환을 형성할 수도 있음)로 표시되는 붕소 화합물 또는 그의 착체이며, 광학 활성 화합물이 화학식 (VIII)로 표시되는 화합물인 제조 방법.
    <화학식 VIII>
    Figure 112012006109788-pct00066
    식 중, R11, R12, R13 및 R14는 상기 정의된 바와 같고, *는 비대칭 탄소를 나타내고,
    치환기 A는 할로겐 원자, 저급 알킬기, 저급 알콕시기, 수산기, 아미노기, 니트로기, 시아노기, 카르복실기, 저급 알콕시-카르보닐기, 아릴기 및 아랄킬기이고,
    치환기 B는 할로겐 원자, 저급 알콕시기, 수산기, 옥소, 아미노기, 니트로기, 시아노기, 카르복실기 및 저급 알콕시-카르보닐기이다.
  21. 제20항에서 제조되는 화학식 (VIII)로 표시되는 화합물을 산화제와 반응시키는 공정을 포함하는 화학식 (IX)로 표시되는 화합물의 제조 방법.
    <화학식 IX>
    Figure 112012006109788-pct00067
    식 중, R11은 치환기 A로부터 선택되는 치환기를 임의로 갖는 아릴기, 치환기 B로부터 선택되는 치환기를 임의로 갖는 저급 알킬기, 치환기 A 및 옥소로부터 선택되는 치환기를 임의로 갖는 시클로알킬기, 치환기 A 및 옥소로부터 선택되는 치환기를 임의로 갖는 아랄킬기 또는 치환기 A로부터 선택되는 치환기를 임의로 갖는 헤테로아릴기이고, Rl2는 수소 원자, 치환기 B로부터 선택되는 치환기를 임의로 갖는 저급 알킬기, 치환기 A 및 옥소로부터 선택되는 치환기를 임의로 갖는 시클로알킬기, 치환기 A 및 옥소로부터 선택되는 치환기를 임의로 갖는 아랄킬기, 치환기 A로부터 선택되는 치환기를 임의로 갖는 아릴기 또는 치환기 A로부터 선택되는 치환기를 임의로 갖는 헤테로아릴기이고, *는 비대칭 탄소를 나타내고,
    치환기 A는 할로겐 원자, 저급 알킬기, 저급 알콕시기, 수산기, 아미노기, 니트로기, 시아노기, 카르복실기, 저급 알콕시-카르보닐기, 아릴기 및 아랄킬기이고,
    치환기 B는 할로겐 원자, 저급 알콕시기, 수산기, 옥소, 아미노기, 니트로기, 시아노기, 카르복실기 및 저급 알콕시-카르보닐기이다.
  22. 제20항에서 제조되는 화학식 (VIII)로 표시되는 화합물을 히드록실아민-O-술폰산과 반응시키는 공정을 포함하는 화학식 (X)로 표시되는 화합물의 제조 방법.
    <화학식 X>
    Figure 112012006109788-pct00068
    식 중, R11은 치환기 A로부터 선택되는 치환기를 임의로 갖는 아릴기, 치환기 B로부터 선택되는 치환기를 임의로 갖는 저급 알킬기, 치환기 A 및 옥소로부터 선택되는 치환기를 임의로 갖는 시클로알킬기, 치환기 A 및 옥소로부터 선택되는 치환기를 임의로 갖는 아랄킬기 또는 치환기 A로부터 선택되는 치환기를 임의로 갖는 헤테로아릴기이고, Rl2는 수소 원자, 치환기 B로부터 선택되는 치환기를 임의로 갖는 저급 알킬기, 치환기 A 및 옥소로부터 선택되는 치환기를 임의로 갖는 시클로알킬기, 치환기 A 및 옥소로부터 선택되는 치환기를 임의로 갖는 아랄킬기, 치환기 A로부터 선택되는 치환기를 임의로 갖는 아릴기 또는 치환기 A로부터 선택되는 치환기를 임의로 갖는 헤테로아릴기이고, *는 비대칭 탄소를 나타내고,
    치환기 A는 할로겐 원자, 저급 알킬기, 저급 알콕시기, 수산기, 아미노기, 니트로기, 시아노기, 카르복실기, 저급 알콕시-카르보닐기, 아릴기 및 아랄킬기이고,
    치환기 B는 할로겐 원자, 저급 알콕시기, 수산기, 옥소, 아미노기, 니트로기, 시아노기, 카르복실기 및 저급 알콕시-카르보닐기이다.
  23. 제20항에서 제조되는 화학식 (VIII)로 표시되는 화합물을 화학식 (XI): M1CH2X2 (XI)(식 중, M1은 Li, Na, MgX5 또는 ZnX5(여기서, X5는 할로겐 원자임)이고, X2는 할로겐 원자임)로 표시되는 화합물과 반응시키는 공정을 포함하는 화학식 (XII)로 표시되는 화합물의 제조 방법.
    <화학식 XII>
    Figure 112012006109788-pct00069
    식 중, R11은 치환기 A로부터 선택되는 치환기를 임의로 갖는 아릴기, 치환기 B로부터 선택되는 치환기를 임의로 갖는 저급 알킬기, 치환기 A 및 옥소로부터 선택되는 치환기를 임의로 갖는 시클로알킬기, 치환기 A 및 옥소로부터 선택되는 치환기를 임의로 갖는 아랄킬기 또는 치환기 A로부터 선택되는 치환기를 임의로 갖는 헤테로아릴기이고, Rl2는 수소 원자, 치환기 B로부터 선택되는 치환기를 임의로 갖는 저급 알킬기, 치환기 A 및 옥소로부터 선택되는 치환기를 임의로 갖는 시클로알킬기, 치환기 A 및 옥소로부터 선택되는 치환기를 임의로 갖는 아랄킬기, 치환기 A로부터 선택되는 치환기를 임의로 갖는 아릴기 또는 치환기 A로부터 선택되는 치환기를 임의로 갖는 헤테로아릴기이고, *는 비대칭 탄소를 나타내고,
    치환기 A는 할로겐 원자, 저급 알킬기, 저급 알콕시기, 수산기, 아미노기, 니트로기, 시아노기, 카르복실기, 저급 알콕시-카르보닐기, 아릴기 및 아랄킬기이고,
    치환기 B는 할로겐 원자, 저급 알콕시기, 수산기, 옥소, 아미노기, 니트로기, 시아노기, 카르복실기 및 저급 알콕시-카르보닐기이다.
  24. 제20항에서 제조되는 화학식 (VIII)로 표시되는 화합물을 화학식 (XIII): M2CH(X3)2 (XIII)(식 중, M2는 Li, Na, MgX6 또는 ZnX6(여기서, X6은 할로겐 원자임)이고, X3은 할로겐 원자임)로 표시되는 화합물과 반응시키는 공정을 포함하는 화학식 (XIV)로 표시되는 화합물의 제조 방법.
    <화학식 XIV>
    Figure 112012006109788-pct00070
    식 중, R11은 치환기 A로부터 선택되는 치환기를 임의로 갖는 아릴기, 치환기 B로부터 선택되는 치환기를 임의로 갖는 저급 알킬기, 치환기 A 및 옥소로부터 선택되는 치환기를 임의로 갖는 시클로알킬기, 치환기 A 및 옥소로부터 선택되는 치환기를 임의로 갖는 아랄킬기 또는 치환기 A로부터 선택되는 치환기를 임의로 갖는 헤테로아릴기이고, Rl2는 수소 원자, 치환기 B로부터 선택되는 치환기를 임의로 갖는 저급 알킬기, 치환기 A 및 옥소로부터 선택되는 치환기를 임의로 갖는 시클로알킬기, 치환기 A 및 옥소로부터 선택되는 치환기를 임의로 갖는 아랄킬기, 치환기 A로부터 선택되는 치환기를 임의로 갖는 아릴기 또는 치환기 A로부터 선택되는 치환기를 임의로 갖는 헤테로아릴기이고, *는 비대칭 탄소를 나타내고,
    치환기 A는 할로겐 원자, 저급 알킬기, 저급 알콕시기, 수산기, 아미노기, 니트로기, 시아노기, 카르복실기, 저급 알콕시-카르보닐기, 아릴기 및 아랄킬기이고,
    치환기 B는 할로겐 원자, 저급 알콕시기, 수산기, 옥소, 아미노기, 니트로기, 시아노기, 카르복실기 및 저급 알콕시-카르보닐기이다.
  25. 제10항에 있어서, 비대칭 반응이 비대칭 디붕소화 반응인 제조 방법.
  26. 제25항에 있어서, 비대칭 전이 금속 착체가 하기 화학식 (I)로 표시되는 광학 활성 화합물을 (nbd)Rh(acac)(여기서, nbd는 노르보나디엔이고, acac는 아세틸아세톤임)과 반응시켜 제조된 것인 제조 방법.
    <화학식 I>
    Figure 112012006109788-pct00082
    식 중, 고리 A는 부재하거나 치환기 C로부터 선택되는 치환기를 임의로 갖는 벤젠 고리이고, R1 및 R2는 각각 독립적으로 치환기 A로부터 선택되는 치환기를 임의로 갖는 페닐기, 시클로헥실기, 2-푸릴기 또는 3-푸릴기이고, R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자, 저급 알킬기, 저급 알콕시기, 치환기 A 및 옥소로부터 선택되는 치환기를 임의로 갖는 시클로알킬기, 치환기 A 및 옥소로부터 선택되는 치환기를 임의로 갖는 아랄킬기 또는 치환기 A로부터 선택되는 치환기를 임의로 갖는 아릴기이고, X는 -OR5 또는 -NHR6(여기서, R5 및 R6은 각각 치환기 B로부터 선택되는 치환기를 임의로 갖는 저급 알킬기, 치환기 A 및 옥소로부터 선택되는 치환기를 임의로 갖는 아랄킬기, 치환기 A로부터 선택되는 치환기를 임의로 갖는 아릴기 또는 치환기 A로부터 선택되는 치환기를 임의로 갖는 헤테로아릴기임)으로 표시되는 잔기이고,
    치환기 A는 할로겐 원자, 저급 알킬기, 저급 알콕시기, 수산기, 아미노기, 니트로기, 시아노기, 카르복실기, 저급 알콕시-카르보닐기, 아릴기 및 아랄킬기이고,
    치환기 B는 할로겐 원자, 저급 알콕시기, 수산기, 옥소, 아미노기, 니트로기, 시아노기, 카르복실기 및 저급 알콕시-카르보닐기이며,
    치환기 C는 할로겐 원자, 저급 알킬기, 저급 알콕시기, 치환기 A 및 옥소로부터 선택되는 치환기를 임의로 갖는 시클로알킬기, 치환기 A 및 옥소로부터 선택되는 치환기를 임의로 갖는 아랄킬기, 및 치환기 A로부터 선택되는 치환기를 임의로 갖는 아릴기이다.
  27. 제25항에 있어서, 기질이 화학식 (XV)로 표시되는 화합물 및 화학식 (XVI): R18R19B-BR18R19 (XVI)(식 중, R18 및 R19는 각각 독립적으로 수소 원자, 저급 알킬기, 저급 알콕시기, 아릴기, 헤테로아릴기 또는 아릴알콕시기이거나, 또는 R18과 R19가 이들이 결합하는 붕소 원자와 함께, 치환기 A로부터 선택되는 치환기를 임의로 갖는 복소환 또는 그의 축합환을 형성할 수도 있음)로 표시되는 붕소 화합물 또는 그의 착체를 포함하며, 광학 활성 화합물이 화학식 (XVII)로 표시되는 화합물인 제조 방법.
    <화학식 XV>
    Figure 112012006109788-pct00071
    식 중, R15 및 R16은 각각 독립적으로 수소 원자, 치환기 B로부터 선택되는 치환기를 임의로 갖는 저급 알킬기, 치환기 A로부터 선택되는 치환기를 임의로 갖는 아릴기, 치환기 A 및 옥소로부터 선택되는 치환기를 임의로 갖는 시클로알킬기, 치환기 A 및 옥소로부터 선택되는 치환기를 임의로 갖는 아랄킬기 또는 치환기 A로부터 선택되는 치환기를 임의로 갖는 헤테로아릴기이고(단, R15 및 R16이 동일한 치환기가 되는 경우는 없음), R17은 수소 원자, 치환기 B로부터 선택되는 치환기를 임의로 갖는 저급 알킬기, 치환기 A로부터 선택되는 치환기를 임의로 갖는 아릴기, 치환기 A 및 옥소로부터 선택되는 치환기를 임의로 갖는 시클로알킬기, 치환기 A 및 옥소로부터 선택되는 치환기를 임의로 갖는 아랄킬기 또는 치환기 A로부터 선택되는 치환기를 임의로 갖는 헤테로아릴기를 나타내거나, 또는 R16과 R17이 이들이 결합하는 탄소 원자와 함께 동소환 또는 그의 축합환을 형성할 수도 있고,
    <화학식 XVII>
    Figure 112012006109788-pct00072
    식 중, R15, R16, R17, R18 및 R19는 상기 정의된 바와 같고, *는 비대칭 탄소를 나타내며,
    치환기 A는 할로겐 원자, 저급 알킬기, 저급 알콕시기, 수산기, 아미노기, 니트로기, 시아노기, 카르복실기, 저급 알콕시-카르보닐기, 아릴기 및 아랄킬기이고,
    치환기 B는 할로겐 원자, 저급 알콕시기, 수산기, 옥소, 아미노기, 니트로기, 시아노기, 카르복실기 및 저급 알콕시-카르보닐기이다.
  28. 제27항에서 제조되는 화학식 (XVII)로 표시되는 화합물을 산화제와 반응시키는 공정을 포함하는 화학식 (XVIII)로 표시되는 화합물의 제조 방법.
    <화학식 XVIII>
    Figure 112012006109788-pct00073
    식 중, *는 비대칭 탄소를 나타내고, R15 및 R16은 각각 독립적으로 수소 원자, 치환기 B로부터 선택되는 치환기를 임의로 갖는 저급 알킬기, 치환기 A로부터 선택되는 치환기를 임의로 갖는 아릴기, 치환기 A 및 옥소로부터 선택되는 치환기를 임의로 갖는 시클로알킬기, 치환기 A 및 옥소로부터 선택되는 치환기를 임의로 갖는 아랄킬기 또는 치환기 A로부터 선택되는 치환기를 임의로 갖는 헤테로아릴기이고(단, R15 및 R16이 동일한 치환기가 되는 경우는 없음), R17은 수소 원자, 치환기 B로부터 선택되는 치환기를 임의로 갖는 저급 알킬기, 치환기 A로부터 선택되는 치환기를 임의로 갖는 아릴기, 치환기 A 및 옥소로부터 선택되는 치환기를 임의로 갖는 시클로알킬기, 치환기 A 및 옥소로부터 선택되는 치환기를 임의로 갖는 아랄킬기 또는 치환기 A로부터 선택되는 치환기를 임의로 갖는 헤테로아릴기를 나타내거나, 또는 R16과 R17이 이들이 결합하는 탄소 원자와 함께 동소환 또는 그의 축합환을 형성할 수도 있으며,
    치환기 A는 할로겐 원자, 저급 알킬기, 저급 알콕시기, 수산기, 아미노기, 니트로기, 시아노기, 카르복실기, 저급 알콕시-카르보닐기, 아릴기 및 아랄킬기이고,
    치환기 B는 할로겐 원자, 저급 알콕시기, 수산기, 옥소, 아미노기, 니트로기, 시아노기, 카르복실기 및 저급 알콕시-카르보닐기이다.
  29. 화학식 (XIX)로 표시되는 화합물을 하기 공정 (i) 내지 (iii)에 적용하는 것을 포함하는 화학식 (I)로 표시되는 화합물의 제조 방법:
    (i) 화학식 (XX): HOR5 (XX) 또는 화학식 (XXI): H2NR6 (XXI)(식 중, R5 및 R6은 상기 정의한 바와 같음)으로 표시되는 화합물과 반응시켜, X4로 표시되는 잔기를 X(여기서, X는 상기 정의한 바와 같음)로 표시되는 잔기로 변환하는 공정;
    (ii) 염기의 존재하에 트리플루오로메탄술폰산 무수물과 반응시켜, 수산기를 -OTf(여기서, Tf는 트리플루오로메탄술포닐기를 나타냄)로 변환하는 공정; 및
    (iii) 상기 공정 (i) 및 (ii)에 의해 얻어지는 화학식 (XIX')로 표시되는 화합물을 포스핀류를 포함하는 전이 금속 착체의 존재하에, 화학식 (XXII): HPR1R2 (XXII)(식 중, R1 및 R2는 상기 정의한 바와 같음)로 표시되는 화합물과 반응시켜 그의 -OTf를 -PR1R2(식 중, R1 및 R2는 상기 정의한 바와 같음)로 표시되는 잔기로 변환하는 공정.
    <화학식 I>
    Figure 112012006109788-pct00074
    식 중, 고리 A는 부재하거나 치환기 C로부터 선택되는 치환기를 임의로 갖는 벤젠 고리이고, R1 및 R2는 각각 독립적으로 치환기 A로부터 선택되는 치환기를 임의로 갖는 페닐기, 시클로헥실기, 2-푸릴기 또는 3-푸릴기이고, R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자, 저급 알킬기, 저급 알콕시기, 치환기 A 및 옥소로부터 선택되는 치환기를 임의로 갖는 시클로알킬기, 치환기 A 및 옥소로부터 선택되는 치환기를 임의로 갖는 아랄킬기 또는 치환기 A로부터 선택되는 치환기를 임의로 갖는 아릴기이고, X는 -OR5 또는 -NHR6(여기서, R5 및 R6은 각각 치환기 B로부터 선택되는 치환기를 임의로 갖는 저급 알킬기, 치환기 A 및 옥소로부터 선택되는 치환기를 임의로 갖는 아랄킬기, 치환기 A로부터 선택되는 치환기를 임의로 갖는 아릴기 또는 치환기 A로부터 선택되는 치환기를 임의로 갖는 헤테로아릴기임)으로 표시되는 잔기이고,
    <화학식 XIX>
    Figure 112012006109788-pct00075
    식 중, 고리 A, R3 및 R4는 상기 정의된 바와 같고, X4는 할로겐 원자, p-톨루엔술포닐옥시, 메탄술포닐옥시 또는 트리플루오로메탄술포닐옥시를 나타내며,
    <화학식 XIX'>
    Figure 112012006109788-pct00076
    식 중, 각 기호는 상기 정의한 바와 같고,
    치환기 A는 할로겐 원자, 저급 알킬기, 저급 알콕시기, 수산기, 아미노기, 니트로기, 시아노기, 카르복실기, 저급 알콕시-카르보닐기, 아릴기 및 아랄킬기이고,
    치환기 B는 할로겐 원자, 저급 알콕시기, 수산기, 옥소, 아미노기, 니트로기, 시아노기, 카르복실기 및 저급 알콕시-카르보닐기이며,
    치환기 C는 할로겐 원자, 저급 알킬기, 저급 알콕시기, 치환기 A 및 옥소로부터 선택되는 치환기를 임의로 갖는 시클로알킬기, 치환기 A 및 옥소로부터 선택되는 치환기를 임의로 갖는 아랄킬기, 및 치환기 A로부터 선택되는 치환기를 임의로 갖는 아릴기이다.
  30. 제29항에 있어서, R5 또는 R6이 비대칭 중심을 갖는 잔기인 제조 방법.
  31. 제30항에 있어서, 디아스테레오머 혼합물인 화학식 (I)로 표시되는 화합물을 분리하는 공정을 포함하는 제조 방법.
  32. 삭제
  33. 삭제
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Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1878717A1 (en) * 2006-07-14 2008-01-16 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Benzyl amines, a process for their production and their use as anti-inflammatory agents
JP5124210B2 (ja) * 2007-08-24 2013-01-23 日本化学工業株式会社 ビアリールホスフィン化合物の製造方法
EP2246356B1 (en) * 2008-01-18 2013-04-03 Sumitomo Chemical Company, Limited Process for production of optically active amines
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US11618751B1 (en) 2022-03-25 2023-04-04 Ventus Therapeutics U.S., Inc. Pyrido-[3,4-d]pyridazine amine derivatives useful as NLRP3 derivatives

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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3389137A (en) * 1965-08-03 1968-06-18 American Cyanamid Co Heterocyclic phosphine imide compounds and preparation
AU2005260102A1 (en) 2004-05-08 2006-01-12 Novartis International Pharmaceutical Ltd. 3-aryl-5,6-disubstituted pyridazines

Non-Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Journal of 0rganic Chemistry, 2000년, 제65권, p.5806-5816
Journal of American Chemical Society, 2000년, 제122권, p.4528-4529
Journal of Chemical Society, Chemical Communications, 1993년, p.1673-1674
Tetrahedron Asymmetry, 1993년, 제4권, p.743-756

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