TW201514162A

TW201514162A - 作爲鉀離子通道抑制劑之呔

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Publication number: TW201514162A
Application number: TW103108208A
Authority: TW
Inventors: 海瑟芬雷; 普拉珊沙古納卡; 約翰洛伊德; 波瑟肯努瑞斯林瓦舒; 艾索庫瑪艾迪森漢
Original assignee: 必治妥美雅史谷比公司
Priority date: 2013-03-11
Filing date: 2014-03-10
Publication date: 2015-04-16
Also published as: AR095209A1

Abstract

本發明係關於式I化合物： □其中A、R1、R3及R24係如本文所述。該等化合物可用作鉀通道功能之抑制劑，及用於治療及預防心律失常、IKur-相關病症及離子通道功能介導的其他病症。

Description

作為鉀離子通道抑制劑之呔

本發明提供可用作鉀通道功能之抑制劑(尤其係電壓門控K⁺通道之K_v1亞家族之抑制劑，更尤其係K_v1.5(其與超快激活延遲整流K⁺電流I_Kur有關)及/或K_v1.3通道及/或K_v1.1通道之抑制劑)之呔及含有此等化合物之醫藥組合物。本發明另外提供利用此等化合物治療及預防心律失常、I_Kur-相關病症及由離子通道功能介導的其他病症之方法。

據信，超快激活延遲整流K⁺電流(I_Kur)代表選殖鉀通道(名為K_v1.5)之天然對應物，且雖然存在於人類心房中，但似乎其並不存在於人類心室中。此外，由於其激活迅速且緩慢失活有限，相信I_Kur對人類心房之再極化有顯著貢獻。因此，一種特異性I_Kur阻斷劑(亦即可阻斷K_v1.5之化合物)將藉由延遲人類心房中之再極化以延長不應性來克服其他化合物之缺點，而不會導致心室再極化延遲(其係去極化後致心律失常及在用當前III類抗心律失常藥治療期間觀察到的獲得性長QT症候群之基礎)。(III類抗心律失常藥係導致選擇性延長動作電位時程而不顯著抑制心臟之藥物。)

已顯示，各種自體免疫及慢性發炎性疾病中均存在免疫調節異常，該等疾病包括全身性紅斑狼瘡、慢性類風濕性關節炎、第I及II型糖尿病、發炎性腸病、膽汁性肝硬化、葡萄膜炎、多發性硬化症及其他病症諸如克羅恩氏(Crohn’s)病、潰瘍性結腸炎、大皰性類天疱瘡、結節病、牛皮癬、魚鱗癬、葛瑞夫茲氏(Graves)眼病及氣喘。雖然此等病症中各者之潛在發病機理有所不同，但其共同點在於出現各種自體抗體及具有自身反應性的淋巴細胞。此自身反應性可係部份由於失去正常免疫系統運轉時所存在之穩態控制所致。類似地，在骨髓或器官移植後，淋巴細胞識別出外來組織抗原，並開始產生導致移植排斥或移植物抗宿主排斥之免疫介體。

自體免疫或排斥過程之一最終結果係由炎性細胞及其所釋放的介體引起之組織破壞。抗炎劑(諸如NSAID)主要藉由阻斷此等介體之作用或分泌而起作用，但無法改變疾病的免疫基礎。另一方面，細胞毒性劑(諸如環磷醯胺)係以非特異性方式起作用，其中正常及自體免疫反應均被切斷。事實上，經此等非特異性免疫抑制劑治療的患者有可能受到感染，如同其等屈服於自體免疫疾病一般。

經US FDA於1983年批准之環孢菌素A當前係用以預防移植器官排斥之主要藥物。在1993年，US FDA批准FK-506(PROGRAF®)用於預防肝臟移植排斥。環孢菌素A及FK-506藉由抑制身體免疫系統調用可排斥移植物之外來蛋白質之巨大的天然保護劑庫而起作用。在1994年，US FDA批准環孢菌素A用於治療嚴重牛皮癬，且歐洲監管機構已批准其用於治療特應性皮膚炎。雖然此等藥劑可有效對抗移植排斥，但已知環孢菌素A及FK-506可導致若干不良副作用，包括腎毒性、神經毒性及胃腸道不適。因此，仍需開發沒有此等副作用之選擇性免疫抑制劑。本文所述之鉀通道抑制劑有望解決該問題，因為(例如)K_v1.3之抑制劑具有免疫抑制性。參見Wulff等人，「Potassium channels as therapeutic targets for autoimmune disorders,」Curr.Opin.Drug Discov.Devel.,6(5)：640-647(2003年9月)；Shah等人，「Immunosuppressive effects of a K_v1.3 inhibitor,」Cell Immunol.,221(2)：100-106(2003年2月)；Hanson等人，「UK-78,282,a novel piperidine compound that potently blocks the K_v1.3 voltage-gated potassium channel and inhibits human T cell activation,」Br.J.Pharmacol.,126(8)：1707-1716(1999年4月)。

K_v1.5及其他K_v1.x通道之抑制劑可激發胃腸道蠕動。因此，據信本發明化合物可用於治療蠕動障礙，諸如逆流性食道炎。參見Frey等人，「Blocking of cloned and native delayed rectifier K channels from visceral smooth muscles by phencyclidine,」Neurogastroenterol.Motil.,12(6)：509-516(2000年12月)；Hatton等人，「Functional and molecular expression of a voltage-dependent K(+)channel(K_v1.1)in interstitial cells of Cajal,」J.Physiol.,533(Pt 2)：315-327(2001年6月1日)；Vianna-Jorge等人，「Shaker-type K_v1 channel blockers increase the peristaltic activity of guinea-pig ileum by stimulating acetylcholine and tachykinins release by the enteric nervous system,」Br.J.Pharmacol.,138(1)：57-62(2003年1月)；Koh等人，「Contribution of delayed rectifier potassium currents to the electrical activity of murine colonic smooth muscle,」J.Physiol.,515(Pt.2)：475-487(1999年3月1日)。

K_v1.5之抑制劑可使肺動脈平滑肌鬆弛。因此，據信本發明化合物可用於治療高血壓，且另外可改善血管健康。參見Davies等人，「K_v channel subunit expression in rat pulmonary arteries,」Lung,179(3)：147-161(2001),Epub，2002年2月4日；Pozeg等人，「In vivo gene transfer of the O2-sensitive potassium channel K_v1.5 reduces pulmonary hypertension and restores hypoxic pulmonary vasoconstriction in chronically hypoxic rats,」Circulation,107(15)：2037-2044(Apr.22,2003),Epub，2003年4月14日。

K_v1.3之抑制劑可提高胰島素敏感性。因此，據信本發明化合物可用於治療糖尿病。參見Xu等人，「The voltage-gated potassium channel K_v1.3 regulates peripheral insulin sensitivity,」Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.,101(9)：3112-3117(2004年3月2日)，Epub，2004年2月23日；MacDonald等人，「Members of the K_v1 and K_v2 voltage-dependent K(+)channel families regulate insulin secretion,」Mol.Endocrinol.,15(8)：1423-1435(2001年8月)；MacDonald等人，「Voltage-dependent K(+)channels in pancreatic beta cells：role,regulation and potential as therapeutic targets,」Diabetologia,46(8)：1046-1062(2003年8月)，Epub，2003年6月27日。

據信，刺激K_v1.1可藉由使神經元超極化減少發作活動。因此，據信本發明化合物可用於治療疾病發作，包括與癲癇症及其他神經疾病有關的發作。參見Rho等人，「Developmental seizure susceptibility of kv1.1 potassium channel knockout mice,」Dev.Neurosci.,21(3-5)：320-327(1999年11月)；Coleman等人，「Subunit composition of K_v1 channels in human CNS,」J.Neurochem.,73(2)：849-858(1999年8月)；Lopantsev等人，「Hyperexcitability of CA3 pyramidal cells in mice lacking the potassium channel subunit K_v1.1,」Epilepsia,44(12)：1506-1512(2003年12月)；Wickenden,「potassium channels as anti-epileptic drug targets,」Neuropharmacology,43(7)：1055-1060(2002年12月)。

抑制K_v1.x通道可提高動物模型之認知力。因此，據信本發明化合物可用於提高認知力及/或治療認知障礙。參見Cochran等人，「Regionally selective alterations in local cerebral glucose utilization evoked by charybdotoxin,a blocker of central voltage-activated K+-channels,」Eur.J.Neurosci.,14(9)：1455-1463(2001年11月)；Kourrich等人，「Kaliotoxin,a K_v1.1 and K_v1.3 channel blocker,improves associative learning in rats,」Behav.Brain Res.,120(1)：35-46(2001年4 月8日)。

根據本發明，提供具有式I通式結構之環狀化合物及相關化合物：

其中A、R¹、R³及R²⁴係如下文所定義。

藉由使用各別有效量之至少一種本文所述的化合物，提供治療(包括改善)心律失常、心房纖維性顫動、心房撲動、室上性心律失常、胃腸道疾病(諸如逆流性食道炎或蠕動障礙)、發炎性或免疫性疾病(諸如慢性阻塞性肺病)、糖尿病、認知障礙、偏頭痛、癲癇症、高血壓、減少其風險或預防該等疾病或治療I_Kur-相關病症或控制心率之方法。

亦提供包含治療有效量之至少一種本文所述的化合物及其醫藥上可接受的媒劑或載劑之醫藥組合物。此等組合物可另外包含一或多種其他製劑。例如，至少一種其他抗心律失常藥(諸如心得怡(sotalol)、多非利特(dofetilide)、地爾硫卓(diltiazem)或維拉帕米(Verapamil))、或至少一種鈣通道阻斷劑、或至少一種抗血小板藥(諸如氯吡格雷(clopidogrel)、坎格雷拉(cangrelor)、噻氯匹定(ticlopidine)、CS-747、伊菲曲班(ifetroban)及阿司匹林(aspirin))、或至少一種抗高血壓藥(諸如β-腎上腺素能阻斷劑、ACE抑制劑(例如，卡托普利(captopril)、佐芬普利(zofenopril)、福辛普利(fosinopril)、依那普利(enalapril)、西諾普利(ceranopril)、西拉普利(cilazopril)、地拉普利(delapril)、品托普利(pentopril)、喹那普利(quinapril)、雷米普利(ramipril)或賴諾普利(lisinopril))、A II拮抗劑、ET拮抗劑、ET/A II雙重拮抗劑或血管肽酶抑制劑(例如，奧帕曲拉(omapatrilat)或格莫曲拉(gemopatrilat)))、或至少一種抗血栓形成/血栓溶解藥(諸如tPA、重組tPA、TNK、nPA、因子VIIa抑制劑、因子Xa抑制劑(諸如艾吡沙班(apixaban))、因子XIa抑制劑或凝血酶抑制劑)、或至少一種抗凝血劑(諸如殺鼠靈(warfarin)或肝素)、或至少一種HMG-CoA還原酶抑制劑(普伐他汀(pravastatin)、洛伐他汀(lovastatin)、阿托伐他汀(atorvastatin)、辛伐他汀(simvastatin)、NK-104或ZD-4522)、或至少一種抗糖尿病藥(諸如雙胍或雙胍/格列苯脲(glyburide)組合)、或至少一種甲狀腺擬似劑、或至少一種礦物皮質激素受體拮抗劑(諸如螺內酯或依普利酮(eplerinone))、或至少一種強心苷(諸如毛地黃(digitalis)或烏本苷(ouabain))。

本發明之另一態樣係關於治療、抑制或改善經鉀通道功能抑制劑(尤其係電壓門控K⁺通道之K_v1亞家族之抑制劑，更尤其係K_v1.5(其與超快激活延遲整流K⁺電流I_Kur有關)及/或K_v1.3通道及/或K_v1.1通道之抑制劑)調節或另外受其影響之疾病或病症之症狀之方法，其包括向有此需要的個體投與治療有效量之本發明化合物或其個別異構體或異構體混合物或醫藥上可接受的鹽。

本發明之另一態樣係關於治療、抑制或改善心律失常或維持正常竇性節律之方法，其包括向有此需要的個體投與治療有效量之本發明化合物或其個別異構體或異構體混合物或醫藥上可接受的鹽。

本發明之另一態樣係關於控制心率之方法，其包括向有此需要的個體投與治療有效量之本發明化合物或其個別異構體或異構體混合物或醫藥上可接受的鹽。

定義

術語「烷」或「烷基」係指具有1至12個碳原子或1至8個碳原子、1至6個碳原子、1至4個碳原子或1至3個碳原子之直鏈或分支鏈烴基，諸如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第三丁基、戊基、己基、庚基、辛基、或前述任何子集。術語「經取代的烷基」係指經一或多個選自(諸如)芳基、經取代的芳基、雜環基、經取代的雜環基、碳環基、經取代的碳環基、鹵基、羥基、烷氧基(視情況經取代)、芳氧基(視情況經取代)、烷基酯(視情況經取代)、芳基酯(視情況經取代)、醯基(視情況經取代)、芳醯基(視情況經取代)、氰基、硝基、胺基、經取代的胺基、醯胺基、內醯胺、尿素、胺基甲酸酯及磺醯基、或前述任何子集之基團(諸如上文在R¹⁰定義中所述的基團)取代之烷基。

術語「烯基」係指具有2至12個碳原子或2至4個碳原子及至少一個碳碳雙鍵(順式或反式)之直鏈或分支鏈烴基，諸如乙烯基。術語「經取代的烯基」係指經一或多個選自(諸如)芳基、經取代的芳基、雜環基、經取代的雜環基、碳環基、經取代的碳環基、鹵基、羥基、烷氧基(視情況經取代)、芳氧基(視情況經取代)、烷基酯(視情況經取代)、芳基酯(視情況經取代)、醯基(視情況經取代)、芳醯基(視情況經取代)、氰基、硝基、胺基、經取代的胺基、醯胺基、內醯胺、尿素、胺基甲酸酯及磺醯基、或前述任何子集之基團(諸如上文在R¹⁰定義中所述的基團)取代之烯基。

術語「炔基」係指具有2至12個碳原子或2至4個碳原子及至少一個碳碳三鍵之直鏈或分支鏈烴基，諸如乙炔基。術語「經取代的炔基」係指經一或多個選自(諸如)芳基、經取代的芳基、雜環基、經取代的雜環基、碳環基、經取代的碳環基、鹵基、羥基、烷氧基(視情況經取代)、芳氧基(視情況經取代)、烷基酯(視情況經取代)、芳基酯 (視情況經取代)、醯基(視情況經取代)、芳醯基(視情況經取代)、氰基、硝基、胺基、經取代的胺基、醯胺基、內醯胺、尿素、胺基甲酸酯及磺醯基、或前述任何子群之基團(諸如上文在R¹⁰定義中所述的基團)取代之炔基。

術語「芳基」係指含有(諸如)具有6至12個成員之單環、雙環或三環同素(亦即，碳氫化合物)芳族環之基團，諸如苯基、萘基及聯苯基。苯基係芳基之一實例。術語「經取代的芳基」係指經一或多個選自(諸如)烷基、經取代的烷基、烯基(視情況經取代)、芳基(視情況經取代)、雜環(視情況經取代)、鹵基、羥基、烷氧基(視情況經取代)、芳氧基(視情況經取代)、醯基(視情況經取代)、芳醯基(視情況經取代)、烷基酯(視情況經取代)、芳基酯(視情況經取代)、氰基、硝基、胺基、經取代的胺基、醯胺基、內醯胺、尿素、胺基甲酸酯及磺醯基、或前述任何子集之基團(諸如上文在R¹⁰定義中所述的基團)取代之芳基，其中一或多對取代基視情況與其等所結合的原子一起形成3至7員環。

術語「環烷基」係指具有3至15個碳原子之單環、雙環或三環同素環基團，其等分別係完全飽和及部份飽和。多環環烷基之環可經由一或多個螺接稠合、橋接及/或結合。術語「經取代的環烷基」係指經一或多個選自(諸如)芳基、經取代的芳基、雜環基、經取代的雜環基、碳環基、經取代的碳環基、鹵基、羥基、烷氧基(視情況經取代)、芳氧基(視情況經取代)、烷基酯(視情況經取代)、芳基酯(視情況經取代)、醯基(視情況經取代)、芳醯基(視情況經取代)、氰基、硝基、胺基、經取代的胺基、醯胺基、內醯胺、尿素、胺基甲酸酯及磺醯基、或前述任何子集之基團(諸如上文在R¹⁰定義中所述的基團)取代之環烷基。

術語「鹵素」及「鹵基」係指氟、氯、溴及碘。

術語「鹵烷基」意欲包括具有指定數量碳原子之經一或多個鹵素取代之分支鏈及直鏈飽和脂族烴基(例如CF₃)，且包括全鹵烷基(其中所有氫原子係經鹵素置換)。

術語「雜環」、「雜環的」、「雜環基團」或「雜環基」係指完全飽和或部份或完全不飽和，包括在至少一個含碳原子的環中具有至少一個雜原子之芳族基團(「雜芳基」)或非芳族環基團(例如，3至13員單環、7至17員雙環或10至20員三環環系統，諸如，在某些實施例中，總共含有3至10個環原子之單環或雙環)。含有雜原子之雜環基團之各環可具有1、2、3或4個選自氮原子、氧原子及/或硫原子之雜原子，其中該等氮及硫雜原子可視情況經氧化，且該等氮雜原子可視情況經四級銨化。該雜環基團之連接位置可在該環或環系統之任何雜原子或碳原子上。多環雜環之環可經由一或多個螺接稠合、橋接及/或結合。

示例性單環雜環基團包括吖丁啶基、吡咯啶基、吡咯基、吡唑基、氧雜環丁基、吡唑啉基、咪唑基、咪唑啉基、咪唑啶基、噁唑基、噁唑啶基、異噁唑啉基、異噁唑基、噻唑基、噻二唑基、噻唑啶基、異噻唑基、異噻唑啶基、呋喃基、四氫呋喃基、噻吩基、噁二唑基、哌啶基、哌嗪基、2-側氧基哌嗪基、2-側氧基哌啶基、2-側氧基吡咯啶基、2-側氧基氮呯基、氮呯基、4-哌啶酮基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、三嗪基、四氫吡喃基、四唑基、三唑基、嗎啉基、硫嗎啉基、硫嗎啉基亞碸、硫嗎啉基碸、1,3-二氧戊環及四氫-1,1-二側氧基噻吩基、等等。

示例性雙環雜環基團包括吲哚基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、苯并噻吩基、奎寧環基、喹啉基、四氫異喹啉基、異喹啉基、苯并咪唑基、苯并吡喃基、吲嗪基、苯并呋喃基、苯并呋喃基、二氫苯并呋喃基、色酮基、香豆素基、苯并二氧雜環戊烯基、二氫苯并二氧雜環戊烯基、苯并二氧雜環己烯基、啉基、喹噁啉基、吲唑基、吡咯并吡啶基、呋喃并吡啶基(諸如呋喃并[2,3-c]吡啶基、呋喃并[3,2-b]吡啶基]或呋喃并[2,3-b]吡啶基)、二氫異吲哚基、二氫喹唑啉基(諸如3,4-二氫-4-側氧基-喹唑啉基)、四氫喹啉基、氮雜雙環烷基(諸如6-氮雜雙環[3.2.1]辛烷)、氮雜螺烷基(諸如1,4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷)、咪唑并吡啶基(諸如咪唑并[1,5-a]吡啶-3-基)、三唑并吡啶基(諸如1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)及六氫咪唑并吡啶基(諸如1,5,6,7,8,8a-六氫咪唑并[1,5-a]吡啶-3-基)、等等。

示例性三環雜環基團包括咔唑基、苯并吲哚基(benzidolyl)、啡啉基、吖啶基、啡啶基、呫噸基等等。

術語「經取代的雜環」、「經取代的雜環的」、「經取代的雜環基團」及「經取代的雜環基」係指經一或多個選自(諸如)烷基、經取代的烷基、烯基、側氧基、芳基、經取代的芳基、雜環基、經取代的雜環基、碳環基(視情況經取代)、鹵基、羥基、烷氧基(視情況經取代)、芳氧基(視情況經取代)、醯基(視情況經取代)、芳醯基(視情況經取代)、烷基酯(視情況經取代)、芳基酯(視情況經取代)、氰基、硝基、醯胺基、胺基、經取代的胺基、內醯胺、尿素、胺基甲酸酯、磺醯基、或前述任何子集之基團(諸如上文在R¹⁰定義中所述的基團)取代之雜環、雜環基團及雜環基，其中一或多對取代基視情況與其等所結合的原子一起形成3至7員環。

術語「醯基」係指鍵聯至羰基之烷基(其可視情況如上所述經取代)(亦即，-C(O)-烷基)。類似地，術語「芳醯基」係指鍵聯至羰基之芳基(其可視情況如上所述經取代)(亦即，-C(O)-芳基)。

在整個說明書中，可選擇基團及其取代基，以提供穩定部份及化合物。

本文所述化合物可形成鹽或溶劑化物，其等亦在本發明範圍內。除非另有說明，否則提及本文所述化合物應被理解為包括提及其鹽。本文所使用之術語「鹽」表示與無機及/或有機酸及鹼所形成的酸性及/或鹼性鹽。此外，當本文所述化合物同時含有鹼性部份及酸性部份時，可形成兩性離子(「內鹽」)，且其包括在本文所使用之術語「鹽」內。在一實施例中，該等鹽係醫藥上可接受的(亦即，無毒性、生理上可接受的)，但亦可在(例如)可在製備期間採用的分離或純化步驟中使用其他鹽。本文所述化合物之鹽可藉由(例如)使化合物與一定量(諸如當量含量)的酸或鹼在介質(諸如一種該鹽會在其中沈澱之介質)中或在水性介質中反應，隨後進行冷凍乾燥來形成。

本發明意欲涵蓋呈中性狀態的化合物、彼等化合物之鹽或呈中性狀態的化合物與一或多種鹽形式之混合物或鹽形式之混合物。

含有鹼性部份之本文所述化合物可與各種有機及無機酸形成鹽。示例性酸加成鹽包括乙酸鹽(諸如彼等與乙酸或三鹵乙酸(例如，三氟乙酸)所形成的乙酸鹽)、己二酸鹽、海藻酸鹽、抗壞血酸鹽、天冬胺酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、硫酸氫鹽、硼酸鹽、丁酸鹽、檸檬酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、環戊烷丙酸鹽、二葡萄酸鹽、十二烷基硫酸鹽、乙磺酸鹽、富馬酸鹽、葡糖庚酸鹽、甘油磷酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、鹽酸鹽(與鹽酸所形成)、氫溴酸鹽(與氫溴酸所形成)、氫碘酸鹽、2-羥基乙磺酸鹽、乳酸鹽、馬來酸鹽(與馬來酸所形成)、甲磺酸鹽(與甲磺酸所形成)、2-萘磺酸鹽、菸鹼酸鹽、硝酸鹽、草酸鹽、果膠酸鹽、過硫酸鹽、3-苯丙酸鹽、磷酸鹽、苦味酸鹽、特戊酸鹽、丙酸鹽、水楊酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽(諸如彼等與硫酸所形成的鹽)、磺酸鹽(諸如彼等本文所提及的鹽)、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、甲苯磺酸鹽(諸如甲苯磺酸鹽(tosylate))、十一烷酸鹽等。

含有酸性部份之本文所述化合物可與各種有機及無機鹼形成鹽。示例性鹼性鹽包括銨鹽、鹼金屬鹽(諸如鈉鹽、鋰鹽及鉀鹽)、鹼土金屬鹽(諸如鈣鹽及鎂鹽)、與有機鹼(例如，有機胺)(諸如雙苄基乙二胺、二環己胺、海卓胺(與N,N-雙(去氫松香基)乙二胺所形成)、N-甲基-D-葡糖胺、N-甲基-D-葡糖醯胺、第三丁胺)形成的鹽及與胺基酸(諸如精胺酸、離胺酸等)形成的鹽。

可用諸如以下之試劑使鹼性含氮基團四級銨化：低碳數烷基鹵化物(例如，甲基、乙基、丙基及丁基氯化物、溴化物及碘化物)、硫酸二烷基酯(例如，硫酸二甲基、二乙基、二丁基及二戊基酯)、長鏈鹵化物(例如，癸基、月桂基、肉豆蔻基及硬脂基氯化物、溴化物及碘化物)、芳烷基鹵化物(例如，苄基及苯乙基溴化物)等等。

任何可在活體內轉化以提供生物活性劑(亦即，式I化合物)之化合物係在本發明範圍及精神內之前藥。

本文所使用之術語「前藥」包括酯及碳酸酯，其係藉由採用熟習此項技術者所熟知步驟使式I化合物之一或多個羥基與經烷基、烷氧基或芳基取代的醯化劑反應產生乙酸酯、特戊酸酯、碳酸甲酯、苯甲酸酯等而形成。

各種形式的前藥係此項技術中所熟知，且係描述在：a)Wermuth,C.G.等人，The Practice of Medicinal Chemistry, Chapter 31,Academic Press(1996)；b)Design of Prodrugs,H.Bundgaard編輯，Elsevier(1985)；c)Bundgaard,H.，第5章，「Design and Application of Prodrugs,」A Textbook of Drug Design and Development,pp.113-191,P.Krosgaard-Larsen等人編輯，Harwood Academic Publishers(1991)；及d)Testa,B.等人，Hydrolysis in Drug and Prodrug Metabolism,Wiley-VCH(2003)中。

「醫藥上可接受的」係指彼等在健全的醫療判斷範圍內，適合與人類及動物組織接觸而無過度毒性、刺激、過敏反應或與合理效益/風險比相稱的其他問題或併發症，或者另外已被美國食品藥品監管局(United States Food and Drug Administration)批准可用於人類或家畜之化合物、材料、組合物及/或劑型。

本文所述之各種化合物或其醫藥上可接受的鹽可包含一或多個不對稱中心，且因此可產生異構體，諸如對映異構體、非對映異構體及其他立體異構體形式。此等形式可依據絕對立體化學定義為(R)-或(S)-或針對胺基酸定義為(D)-或(L)-。本發明意欲包括所有此等可能的個別立體異構體或其混合物，包括其外消旋及光學純的對映異構體或非對映異構體形式。該等化合物可作為外消旋物製得，且可方便地依原樣使用，或者可利用對掌性合成子或對掌性試劑製備光學活性(+)及(-)、(R)-及(S)-或(D)-及(L)-異構體或相應非對映異構體，或其等可利用習知技術(諸如對掌性層析或逆相HPLC)自外消旋混合物離析。當本文所述化合物包含烯屬雙鍵或其他幾何不對稱中心時，且除非另有說明，否則希望該等化合物包括E及Z兩種幾何異構體。

本發明亦包括經同位素標記的本發明化合物，其中一或兩個原子經具有相同原子序數，但原子量或質量數不同於自然界中常見的原子量或質量數之原子置換。適合包括在本發明化合物中之同位素之實例包括氫同位素(諸如²H或D及³H或T)、碳同位素(諸如¹¹C、¹³C及¹⁴C)、氯同位素(諸如³⁶Cl)、氟同位素(諸如¹⁸F)、碘同位素(諸如¹²³I及¹²⁵I)、氮同位素(諸如¹³N及¹⁵N)、氧同位素、(諸如¹⁵O、¹⁷O及¹⁸O)、磷同位素(諸如³²P)及硫同位素(諸如³⁵S)。某些經同位素標記的本發明化合物(例如，彼等包含放射性同位素的化合物)可用於藥物及/或底物組織分佈研究。就易併入性及現成的檢測手段而言，放射性同位素氚(³H)及碳-14(¹⁴C)尤其可用於此目的。以較重同位素(諸如氘，²H或D)進行取代可提供由較高代謝穩定性所產生的治療優點，例如，增加活體內半衰期或減少劑量需求，且因此在一些情形下可係較佳。以正電子發射同位素(諸如¹¹C、¹⁸F、¹⁵O及¹³N)進行取代可用於正電子發射斷層掃描(PET)研究，以檢查底物受體佔有率。

就本文所述化合物及其鹽可以其互變異構體形式存在而言，本文涵蓋所有此等互變異構體形式作為本發明之一部份。

本發明化合物的所有立體異構體(諸如彼等可由於各種取代基上的不對稱碳而存在者，包括對映異構體形式(即使在沒有不對稱碳時亦可存在)及非對映異構體形式)係涵蓋在本發明範圍內。本發明化合物之個別立體異構體可(例如)實質上不含其他異構體，或者可混合成(例如)外消旋物或與所有其他或其他選定的立體異構體混合。

「穩定化合物」及「穩定結構」意指某一化合物係穩定至足以經受自反應混合物分離達到有效純度，並調配成有效治療劑。本發明意欲涵蓋穩定化合物。

「治療有效量」係指當投與至個體時足以有效治療本文所述疾病或病症之化合物用量。構成「治療有效量」之化合物用量將根據該化合物、該病症及其嚴重性及待治療個體的年齡而變化，但可通常由一般技術者確定。

當任何變數(例如，R¹³)在某一化合物之任何組成部份或式中出現不止一次時，其在每次出現時之定義係獨立於其在另外每次出現時之定義。因此，例如，若顯示某一基團經0-2個R¹³取代，則該基團可視情況經至多兩個R¹³基團取代，且R¹³在每次出現時係獨立地選自R¹³之定義。另外，只要取代基及/或變數之組合產生穩定化合物，則此等組合亦可。

本文所使用之「治療」涵蓋治療、預防文中所述之疾病或病症及/或減少其風險，或治療、預防個體(諸如人類)之疾病或病症之症狀或減少其風險，且包括：i.抑制疾病或病症，亦即，阻止其發展；或ii.緩解疾病或病症，亦即，使該病症消退。

「個體」係指罹患或有可能罹患一或多種本文所述之疾病及病症之溫血動物，諸如哺乳動物，如人類或人類兒童。

術語「包括」、「諸如」、「例如」等意指示例性實施例，而無意限制本發明範圍。

根據本發明，提供式I化合物

或其對映異構體、非對映異構體、互變異構體、前藥或鹽，其中：A係-(CH₂)_m-R²、-CH(R²⁶)-R²、-(CH₂)_n-1-O-R²、-(CH₂)_n-1-NR²⁵-R²、-CH(R²⁶)-CO₂-R²或-(CH₂)_n-1-NR²⁵-CO₂-R²；R¹係經1-2個-OH取代的C_1-10烷基、鹵C_1-10烷基、C_2-12烯基或C_3-10環烷基，其中該環烷基可經0-2個R¹³取代；或者，其中任一者均可經0-2個R¹³取代； R²係苯基、環戊基、環己基、吡啶基、吡嗪基、噠嗪基、嘧啶基、哌啶基、吡啶酮、吡咯啶基、四氫吡喃或噻唑基，其中任一者均係經0-2個R^2a取代； R^2a在每次出現時係獨立地為H、-OH、F、Cl、Br、I、C_1-10烷基、C_1-10烷氧基、鹵C_1-10烷基、C_3-10環烷基、C_2-12烯基、C_2-12炔基、C_6-10芳基、4-至12-員雜芳基、4-至12-員雜環基、4-至12-員雜芳基-C_1-10烷基、-CN、-NO₂、-(CH₂)_m-SO₂R¹⁴、-NR¹⁴SO₂R¹⁴、=O、-CONR¹⁴R¹⁴、-(CH₂)_m-SO₂NR¹⁴R¹⁴、-(CH₂)_m-NR¹⁴SO₂R¹⁴、-(CH₂)_n-NR¹⁴SO₂NR¹⁴R¹⁴、-NR¹⁴SO₂NR¹⁴R¹⁴、-CO₂NR¹⁴R¹⁴、-NR¹⁴CO₂NR¹⁴R¹⁴、-NR¹⁴COR¹⁴、-SO₂NR¹⁴COR¹⁴、-SO₂NR¹⁴CONR¹⁴R¹⁴、-NR¹⁴CO₂R¹⁴、-CO₂R¹⁴、-NR¹⁴R¹⁴、-NR¹⁴CONR¹⁴R¹⁴、-C(=NOR¹⁴)NR¹⁴R¹⁴、-CONR¹⁴OR¹⁴或-NCOR¹⁴，其中該烷基、環烷基、烯基、烷氧基、芳基、雜芳基及雜環基可經0-2 個R^14a取代，且該雜芳基及雜環基係由碳原子及1、2、3或4個獨立地選自由N、S或O組成之群之雜原子組成；R³係苯基、吡啶基、嘧啶基、二氫吡喃或四氫吡喃，其中任一者均可經0-1個R^3a取代；R^3a係鹵基、CN、NH₂、-O-C_1-3烷基或嗎啉基；R¹³在每次出現時係獨立地為H、-OH、F、Cl、Br、I、CN、C_1-10烷基、C_1-10烷氧基、鹵C_1-10烷基、C_3-10環烷基、C_2-12烯基、C_2-12炔基、C_6-10芳基、4-至12-員雜芳基、4-至12-員雜環基、4-至12-員雜芳基-C_1-10烷基、-CN、-NO₂、-(CH₂)_m-SO₂R¹⁴、-NR¹⁴SO₂R¹⁴、=O、-CONR¹⁴R¹⁴、-(CH₂)_m-SO₂NR¹⁴R¹⁴、-(CH₂)_m-NR¹⁴SO₂R¹⁴、-(CH₂)_n-NR¹⁴SO₂NR¹⁴R¹⁴、-NR¹⁴SO₂NR¹⁴R¹⁴、-CO₂NR¹⁴R¹⁴、-NR¹⁴CO₂NR¹⁴R¹⁴、-NR¹⁴COR¹⁴、-SO₂NR¹⁴COR¹⁴、-SO₂NR¹⁴CONR¹⁴R¹⁴、-NR¹⁴CO₂R¹⁴、-CO₂R¹⁴、-NR¹⁴R¹⁴、-NR¹⁴CONR¹⁴R¹⁴、-C(=NOR¹⁴)NR¹⁴R¹⁴、-CONR¹⁴OR¹⁴或-NCOR¹⁴、OR¹⁴，其中該烷基、環烷基、烯基、烷氧基、芳基、雜芳基及雜環基可經0-2個R^14a取代，且該雜芳基及雜環基係由碳原子及1、2、3或4個獨立地選自由N、S或O組成之群之雜原子組成；R¹⁴在每次出現時係獨立地選自氫、C_1-10烷基、C_3-10環烷基、C_6-10芳基、4-至12-員雜芳基或4-至12-員雜環基，其中該烷基、環烷基、芳基、雜芳基及雜環基可經0-3個R^14a取代，且該雜芳基及雜環基係由碳原子及1、2、3或4個獨立地選自由N、S或O組成之群之雜原子組成；或或者，兩個R¹⁴與其等所連接的原子一起形成環狀環，其中該環狀環可經0-1個R^14a取代，且視情況包含1、2、3或4個獨立地選自由N、S或O組成之群之雜原子；R^14a在每次出現時係獨立地選自F、Cl、Br、I、C_1-10烷基、鹵C_1-10 烷基、C_6-10芳基、C_3-10環烷基、4-至12-員雜芳基、4-至12-員雜環基、F、Cl、Br、I、-CN、-NO₂、-CO₂R²⁶、-CO₂NR²⁴R²⁴、-OCF₃、-OR²⁵、=O、-CONR²⁴R²⁴、-COR²⁴、-SO₂R²⁴、-NR²⁴R²⁴、-NR²⁴CO₂R²⁴、-SO₂NR²⁴R²⁴或C_6-10芳基C_1-10烷基，其中該雜芳基及雜環基係由碳原子及1、2、3或4個獨立地選自由N、S或O組成之群之雜原子組成；R²⁴在每次出現時係獨立地選自氫、C_1-10烷基、C_3-6環烷基或苯基；R²⁵在每次出現時係獨立地選自氫、C_1-10烷基、C_3-6環烷基或苯基；R²⁶在每次出現時係獨立地選自氫、C_1-10烷基、C_3-6環烷基或苯基；m係0至4；n係0至4；且n-1係2至4。

在另一態樣中，本發明提供式(I)化合物或其對映異構體、非對映異構體、互變異構體、前藥或鹽，其中：A係-(CH₂)_m-R²、-CH(R²⁶)-R²、-(CH₂)_n-1-O-R²、-(CH₂)_n-1-NR²⁵-R²、-CH(R²⁶)-CO₂-R²或-(CH₂)_n-1-NR²⁵-CO₂-R²；R¹係經1-2個-OH取代的C_1-10烷基、鹵C_1-10烷基、C_2-12烯基或C_3-10環烷基，其中該環烷基可經0-2個R¹³取代；或者，其中任一者均可經0-2個R¹³取代； R²係苯基、環戊基、環己基、吡啶基、吡嗪基、噠嗪基、嘧啶基、哌啶基、吡啶酮、吡咯啶基、四氫吡喃或噻唑基，其中任一者均係經0-2個R^2a取代；R^2a在每次出現時係獨立地為H、-OH、F、Cl、Br、I、C_1-10烷基、C_1-10烷氧基、鹵C_1-10烷基、C_3-10環烷基、C_2-12烯基、C_2-12炔基、C_6-10芳基、4-至12-員雜芳基、4-至12-員雜環基、4-至12-員雜芳基-C_1-10烷基、-CN、-NO₂、-(CH₂)_m-SO₂R¹⁴、-NR¹⁴SO₂R¹⁴、=O、-CONR¹⁴R¹⁴、-(CH₂)_m-SO₂NR¹⁴R¹⁴、-(CH₂)_m-NR¹⁴SO₂R¹⁴、-(CH₂)_n-NR¹⁴SO₂NR¹⁴R¹⁴、-NR¹⁴SO₂NR¹⁴R¹⁴、-CO₂NR¹⁴R¹⁴、-NR¹⁴CO₂NR¹⁴R¹⁴、-NR¹⁴COR¹⁴、-SO₂NR¹⁴COR¹⁴、-SO₂NR¹⁴CONR¹⁴R¹⁴、-NR¹⁴CO₂R¹⁴、-CO₂R¹⁴、-NR¹⁴R¹⁴、-NR¹⁴CONR¹⁴R¹⁴、-C(=NOR¹⁴)NR¹⁴R¹⁴、-CONR¹⁴OR¹⁴或-NR¹⁴COR¹⁴，其中該烷基、環烷基、烯基、烷氧基、芳基、雜芳基及雜環基可經0-2個R^14a取代，且該雜芳基及雜環基係由碳原子及1、2、3或4個獨立地選自由N、S或O組成之群之雜原子組成；R³係苯基、吡啶基、嘧啶基、二氫吡喃或四氫吡喃，其中任一者均可經0-1個R^3a取代；R^3a係鹵基、CN、NH₂、-O-C_1-3烷基或嗎啉基；R¹³在每次出現時係獨立地為H、-OH、F、Cl、Br、I、CN、C_1-10烷基、C_1-10烷氧基、鹵C_1-10烷基、C_3-10環烷基、C_2-12烯基、C_2-12炔基、C_6-10芳基、4-至12-員雜芳基、4-至12-員雜環基、4-至12-員雜芳基-C_1-10烷基、-CN、-NO₂、-(CH₂)_m-SO₂R¹⁴、-NR¹⁴SO₂R¹⁴、=O、- CONR¹⁴R¹⁴、-(CH₂)_m-SO₂NR¹⁴R¹⁴、-(CH₂)_m-NR¹⁴SO₂R¹⁴、-(CH₂)_n-NR¹⁴SO₂NR¹⁴R¹⁴、-NR¹⁴SO₂NR¹⁴R¹⁴、-CO₂NR¹⁴R¹⁴、-NR¹⁴CO₂NR¹⁴R¹⁴、-NR¹⁴COR¹⁴、-SO₂NR¹⁴COR¹⁴、-SO₂NR¹⁴CONR¹⁴R¹⁴、-NR¹⁴CO₂R¹⁴、-CO₂R¹⁴、-NR¹⁴R¹⁴、-NR¹⁴CONR¹⁴R¹⁴、-C(=NOR¹⁴)NR¹⁴R¹⁴、-CONR¹⁴OR¹⁴或-NR¹⁴COR¹⁴、OR¹⁴，其中該烷基、環烷基、烯基、烷氧基、芳基、雜芳基及雜環基可經0-2個R^14a取代，且該雜芳基及雜環基係由碳原子及1、2、3或4個獨立地選自由N、S或O組成之群之雜原子組成； R¹⁴在每次出現時係獨立地選自氫、C_1-10烷基、C_3-10環烷基、C_6-10芳基、4-至12-員雜芳基或4-至12-員雜環基，其中該烷基、環烷基、芳基、雜芳基及雜環基可經0-3個R^14a取代，且該雜芳基及雜環基係由碳原子及1、2、3或4個獨立地選自由N、S或O組成之群之雜原子組成；或或者，兩個R¹⁴與其等所連接的原子一起形成環狀環，其中該環狀環可經0-1個R^14a取代，且視情況包含1、2、3或4個獨立地選自由N、S或O組成之群之雜原子； R^14a在每次出現時係獨立地選自F、Cl、Br、I、C_1-10烷基、鹵C_1-10烷基、C_6-10芳基、C_3-10環烷基、4-至12-員雜芳基、4-至12-員雜環基、F、Cl、Br、I、-CN、-NO₂、-CO₂R²⁶、-CO₂NR²⁴R²⁴、-OCF₃、-OR²⁵、=O、-CONR²⁴R²⁴、-COR²⁴、-SO₂R²⁴、-NR²⁴R²⁴、-NR²⁴CO₂R²⁴、-SO₂NR²⁴R²⁴或C_6-10芳基C_1-10烷基，其中該雜芳基及雜環基係由碳原子及1、2、3或4個獨立地選自由N、S或O組成之群之雜原子組成； R²⁴在每次出現時係獨立地選自氫、C_1-10烷基、C_3-6環烷基或苯基； R²⁵在每次出現時係獨立地選自氫、C_1-10烷基、C_3-6環烷基或苯基；R²⁶在每次出現時係獨立地選自氫、C_1-10烷基、C_3-6環烷基或苯基；m係0至4；n係0至4；且n-1係2至4。

在另一態樣中，本發明提供式(I)化合物或其對映異構體、非對映異構體、互變異構體、前藥或鹽，其中：A係-(CH₂)_m-R²、-CH(R²⁶)-R²、-C(R²⁶)₂-R²、-(CH₂)_n-1-O-R²、-(CH₂)_n-1-NR²⁵-R²、-CH(R²⁶)-CO₂-R²或-(CH₂)_n-1-NR²⁵-CO₂-R²；R¹係經1-2個-OH取代的C_1-10烷基、鹵C_1-10烷基、C_2-12烯基或C_3-10環烷基，其中該環烷基可經0-2個R¹³取代；或者，其中任一者均可經0-2個R¹³取代； R²係苯基、環戊基、環己基、吡啶基、吡嗪基、噠嗪基、嘧啶基、哌啶基、吡啶酮、吡咯啶基、四氫吡喃或噻唑基，其中任一者均係經0-2個R^2a取代；R^2a在每次出現時係獨立地為H、-OH、F、Cl、Br、I、C_1-10烷基、C_1-10烷氧基、鹵C_1-10烷基、C_3-10環烷基、C_2-12烯基、C_2-12炔基、C_6-10芳基、4-至12-員雜芳基、4-至12-員雜環基、4-至12-員雜芳基- C_1-10烷基、-CN、-NO₂、-(CH₂)_m-SO₂R¹⁴、-NR¹⁴SO₂R¹⁴、=O、-CONR¹⁴R¹⁴、-(CH₂)_m-SO₂NR¹⁴R¹⁴、-(CH₂)_m-NR¹⁴SO₂R¹⁴、-(CH₂)_n-NR¹⁴SO₂NR¹⁴R¹⁴、-NR¹⁴SO₂NR¹⁴R¹⁴、-CO₂NR¹⁴R¹⁴、-NR¹⁴CO₂NR¹⁴R¹⁴、-NR¹⁴COR¹⁴、-SO₂NR¹⁴COR¹⁴、-SO₂NR¹⁴CONR¹⁴R¹⁴、-NR¹⁴CO₂R¹⁴、-CO₂R¹⁴、-NR¹⁴R¹⁴、-NR¹⁴CONR¹⁴R¹⁴、-C(=NOR¹⁴)NR¹⁴R¹⁴、-CONR¹⁴OR¹⁴或-NR¹⁴COR¹⁴，其中該烷基、環烷基、烯基、烷氧基、芳基、雜芳基及雜環基可經0-2個R^14a取代，且該雜芳基及雜環基係由碳原子及1、2、3或4個獨立地選自由N、S或O組成之群之雜原子組成；R³係苯基、吡啶基、嘧啶基或二氫吡喃或四氫吡喃，其中任一者均可經0-1個R^3a取代；R^3a係鹵基、CN、NH₂、-O-C_1-3烷基或嗎啉基；R¹³在每次出現時係獨立地為H、-OH、F、Cl、Br、I、CN、C_1-10烷基、C_1-10烷氧基、鹵C_1-10烷基、C_3-10環烷基、C_2-12烯基、C_2-12炔基、C_6-10芳基、4-至12-員雜芳基、4-至12-員雜環基、4-至12-員雜芳基-C_1-10烷基、-CN、-NO₂、-(CH₂)_m-SO₂R¹⁴、-NR¹⁴SO₂R¹⁴、=O、-CONR¹⁴R¹⁴、-(CH₂)_m-SO₂NR¹⁴R¹⁴、-(CH₂)_m-NR¹⁴SO₂R¹⁴、-(CH₂)_n-NR¹⁴SO₂NR¹⁴R¹⁴、-NR¹⁴SO₂NR¹⁴R¹⁴、-CO₂NR¹⁴R¹⁴、-NR¹⁴CO₂NR¹⁴R¹⁴、-NR¹⁴COR¹⁴、-SO₂NR¹⁴COR¹⁴、-SO₂NR¹⁴CONR¹⁴R¹⁴、-NR¹⁴CO₂R¹⁴、-CO₂R¹⁴、-NR¹⁴R¹⁴、-NR¹⁴CONR¹⁴R¹⁴、-C(=NOR¹⁴)NR¹⁴R¹⁴、-CONR¹⁴OR¹⁴-NR¹⁴COR¹⁴或OR¹⁴，其中該烷基、環烷基、烯基、烷氧基、芳基、雜芳基及雜環基可經0-2個R^14a取代，且該雜芳基及雜環基係由碳原子及1、2、3或4個獨立地選自由N、S或O組成之群之雜原子組成；或R¹³係SO₂NHP(O)(OH)₂；R¹⁴在每次出現時係獨立地選自氫、C_1-10烷基、C_3-10環烷基、C_6-10 芳基、4-至12-員雜芳基或4-至12-員雜環基，其中該烷基、環烷基、芳基、雜芳基及雜環基可經0-3個R^14a取代，且該雜芳基及雜環基係由碳原子及1、2、3或4個獨立地選自由N、S或O組成之群之雜原子組成；或或者，兩個R¹⁴與其等所連接的原子一起形成環狀環，其中該環狀環可經0-1個R^14a取代，且視情況包含1、2、3或4個獨立地選自由N、S或O組成之群之雜原子；R^14a在每次出現時係獨立地選自F、Cl、Br、I、C_1-10烷基、鹵C_1-10烷基、C_6-10芳基、C_3-10環烷基、4-至12-員雜芳基、4-至12-員雜環基、F、Cl、Br、I、-CN、-NO₂、-CO₂R²⁶、-CO₂NR²⁴R²⁴、-OCF₃、-OR²⁵、=O、-CONR²⁴R²⁴、-COR²⁴、-SO₂R²⁴、-NR²⁴SO₂R²⁴、-NR²⁴R²⁴、-NR²⁴CO₂R²⁴、-SO₂NR²⁴R²⁴或C_6-10芳基C_1-10烷基，其中該雜芳基及雜環基係由碳原子及1、2、3或4個獨立地選自由N、S或O組成之群之雜原子組成，且其中該芳基及雜芳基係視情況經0-1個以下基團取代：鹵基、C_1-3烷基、C_1-3鹵烷基、-O-C_1-3烷基或-O-C_1-3鹵烷基；R²⁴在每次出現時係獨立地選自氫、C_1-10烷基、C_3-6環烷基或苯基；R²⁵在每次出現時係獨立地選自氫、C_1-10烷基、C_1-6鹵烷基、C_3-6環烷基、-(CH₂)-苯基或苯基；R²⁶在每次出現時係獨立地選自氫、-OH、C_1-10烷基、C_3-6環烷基或苯基；m係0至4；n係0至4；且n-1係2至4。

在另一態樣中，本發明提供式(Ia)化合物或其對映異構體、非對映異構體、互變異構體、前藥或鹽：

在另一態樣中，本發明提供式(I)或(Ia)化合物或其對映異構體、非對映異構體、互變異構體、前藥或鹽，其中：A係-(CH₂)_m-R²；R¹係經1-2個-OH取代的C_1-6烷基、C_2-6烯基或C_3-6環烷基，其中該環烷基可經0-2個R¹³取代；或者 R¹係或，其中任一者均可經0- 2個R¹³取代；R²係苯基或吡啶基；R³係苯基；R¹³在每次出現時係獨立地為H、C_1-6烷基、-NR¹⁴SO₂R¹⁴、-CONR¹⁴R¹⁴、-SO₂NR¹⁴R¹⁴、-NR¹⁴CO₂NR¹⁴R¹⁴、-NR¹⁴COR¹⁴或-NR¹⁴R¹⁴，其中該烷基可經0-2個R^14a取代；R¹⁴在每次出現時係獨立地選自氫、C_1-6烷基或苯基，其中該烷基及苯基可經0-3個R^14a取代，且該雜環基係吡咯啶基或二氧雜環己基；R^14a在每次出現時係獨立地選自F、Cl、Br、I、C_1-6烷基、苯基、C_3-6環烷基、-OR²⁵或二氧雜環己基；R²⁴在每次出現時係獨立地選自氫、C_1-10烷基、C_3-6環烷基或苯基； R²⁵在每次出現時係獨立地選自氫、C_1-10烷基、C_3-6環烷基或苯基；R²⁶在每次出現時係獨立地選自氫、C_1-10烷基、C_3-6環烷基或苯基；m係0至4；n係0至2；且n-1係2至4。

在另一態樣中，本發明提供式(I)或(Ia)化合物或其對映異構體、非對映異構體、互變異構體、前藥或鹽，其中：R¹係經1-2個-OH取代的C_1-10烷基、鹵C_1-10烷基或C_3-10環烷基，其中該環烷基可經0-2個R¹³取代；或者 R¹係或，其中任一者均可經0-2個R¹³取代。

在另一態樣中，本發明提供式(I)或(Ia)化合物或其對映異構體、非對映異構體、互變異構體、前藥或鹽，其中：R¹係經1-2個-OH取代的C_1-10烷基、鹵C_1-10烷基或C_3-10環烷基，其中該環烷基可經0-1個R¹³取代；或者 R¹係或或，其中任一者均可經0-2個R¹³取代。

在另一態樣中，本發明提供式(I)或(Ia)化合物或其對映異構體、非對映異構體、互變異構體、前藥或鹽，其中： R¹係經1-2個-OH取代的C_1-10烷基、鹵C_1-10烷基、C_3-10環烷基，其中該環烷基可經0-1個R¹³取代；或者 R¹係或，其中任一者均可經0-2個R¹³取代。

在另一態樣中，本發明提供式(I)或(Ia)化合物或其對映異構體、非對映異構體、互變異構體、前藥或鹽，其中： R¹係或

在另一態樣中，本發明提供式(I)或(Ia)化合物或其對映異構體、非對映異構體、互變異構體、前藥或鹽，其中：R¹³在每次出現時係獨立地為H、-OH、F、Cl、Br、I、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、鹵C_1-6烷基、C_3-6環烷基、苯基、4-至12-員雜芳基(其中該雜芳基係選自四唑基)、-CN、-NO₂、-(CH₂)_m-SO₂R¹⁴、-NR¹⁴SO₂R¹⁴、-CONR¹⁴R¹⁴、-(CH₂)_m-SO₂NR¹⁴R¹⁴、-NR¹⁴CO₂NR¹⁴R¹⁴、-NR¹⁴CO₂NR^14bR^14b、-NR¹⁴COR¹⁴、-NR¹⁴CO₂R¹⁴、-CO₂R¹⁴或-NR¹⁴R¹⁴，其中該烷基、環烷基、苯基及雜芳基可經0-2個R^14a取代，且該雜芳基及雜環基係由碳原子及1、2、3或4個獨立地選自由N、S或O組成之群之雜原子組成；R¹⁴在每次出現時係獨立地選自氫、C_1-6烷基、C_3-6環烷基、苯基，其中該烷基、環烷基及苯基可經0-3個R^14a取代；或或者，兩個R^14b與其等所連接的原子一起形成環狀環，其中該環狀環係嗎啉基、哌啶基或哌嗪基，且可經0-1個C_1-6烷基取代；且R^14a在每次出現時係獨立地選自F、Cl、Br、I、C_1-6烷基、鹵C_1-6烷基、苯基或C_3-6環烷基。

在另一態樣中，本發明提供式(I)或(Ia)化合物或其對映異構體、非對映異構體、互變異構體、前藥或鹽，其中：R¹³在每次出現時係獨立地為H、C_1-6烷基、4-至12-員雜芳基(其中該雜芳基係選自四唑基)、-CN、-NR¹⁴SO₂R¹⁴、-CONR¹⁴R¹⁴、-SO₂NR¹⁴R¹⁴、-NR¹⁴CO₂NR¹⁴R¹⁴、-NR¹⁴CO₂NR^14bR^14b、-NR¹⁴COR¹⁴、-CO₂R¹⁴或-NR¹⁴R¹⁴，其中該烷基及雜芳基可經0-2個R^14a取代；R¹⁴在每次出現時係獨立地選自氫、C_1-6烷基、C_3-6環烷基或苯基，其中該烷基、環烷基及苯基可經0-3個R^14a取代；或者兩個R14^b與其等所連接的原子一起形成環狀環，其中該環狀環係嗎啉基，且可經0-1個C_1-6烷基取代；且R^14a在每次出現時係獨立地選自F、Cl、Br、I、C_1-6烷基、鹵C_1-6烷基、苯基或C_3-6環烷基。

在另一態樣中，本發明提供式(I)或(Ia)化合物，其中R¹³在每次出現時係獨立地為H、-OH、F、Cl、Br、I、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、鹵C_1-6烷基、C_3-6環烷基、苯基、4-至12-員雜芳基(其中該雜芳基係選自四唑基)、-CN、-NO₂、-(CH₂)_m-SO₂R¹⁴、-NR¹⁴SO₂R¹⁴、-CONR¹⁴R¹⁴、-(CH₂)_m-SO₂NR¹⁴R¹⁴、-NR¹⁴CO₂NR¹⁴R¹⁴、-NR¹⁴CO₂NR¹⁴R^1b、-NR¹⁴COR¹⁴、-NR¹⁴CO₂R¹⁴、-CO₂R¹⁴或-NR¹⁴R¹⁴，其中該烷基、環烷基、苯基及雜芳基可經0-2個R^14a取代，且該雜芳基及雜環基係由碳原子及1、2、3或4個獨立地選自由N、S或O組成之群之雜原子組成；R¹⁴在每次出現時係獨立地選自氫、C_1-6烷基、C_3-6環烷基、苯基，其中該烷基、環烷基及苯基可經0-3個R^14a取代；或或者，兩個R¹⁴與其等所連接的原子一起形成環狀環，其中該環狀環係嗎啉基、哌啶基或哌嗪基，且可經0-1個C_1-6烷基取代；R^14a在每次出現時係獨立地選自F、Cl、Br、I、C_1-6烷基、鹵C_1-6烷基、苯基、C_3-6環烷基。

在另一態樣中，本發明提供式(I)或(Ia)化合物或其對映異構體、非對映異構體、互變異構體、前藥或鹽，其中：R¹³在每次出現時係獨立地為H、-CN、-NHSO₂R¹⁴、-CONH₂、-SO₂NR¹⁴R¹⁴、-NHCO₂NR^14bR^14b、-NHCOR¹⁴或-NH₂；且R¹⁴在每次出現時係獨立地選自氫或甲基。

在另一態樣中，本發明提供式(I)或(Ia)化合物或其對映異構體、非對映異構體、互變異構體、前藥或鹽，其中：R¹³在每次出現時係-SO₂NH₂。

在另一態樣中，本發明提供式(I)或(Ia)化合物或其對映異構體、非對映異構體、互變異構體、前藥或鹽，其中：A係-(CH₂)_m-R²、-CH(R²⁶)-R²、-(CH₂)_n-1-O-R²、-(CH₂)_n-1-NR²⁵-R²、-CH(R²⁶)-CO₂-R²或-(CH₂)_n-1-NR²⁵-CO₂-R²；R²係苯基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哌啶基或吡啶酮，其中任一者均係經0-2個R^2a取代；且R^2a在每次出現時係獨立地為H、-OH、F、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基或6-SO₂NR¹⁴R¹⁴。

在另一態樣中，本發明提供式(I)或(Ia)化合物或其對映異構體、非對映異構體、互變異構體、前藥或鹽，其中：A係-(CH₂)-R²； R²係苯基、或，其中任一者係經0-1個R^2a取代；且 R^2a在每次出現時係獨立地為H、-OH、F、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6鹵烷氧基或SO₂NR¹⁴R¹⁴。

在另一態樣中，本發明提供式(I)或(Ia)化合物或其對映異構體、非對映異構體、互變異構體、前藥或鹽，其中：A係-(CH₂)-R²； R²係苯基、或，其中任一者係經0-1個R^2a取代；或 R^2a在每次出現時係獨立地為H、-OH、F、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6鹵烷氧基或SO₂NR¹⁴R¹⁴。

在另一態樣中，本發明提供式(I)或(Ia)化合物或其對映異構體、非對映異構體、互變異構體、前藥或鹽，其中：A係-(CH₂)-R²；且 R²係苯基或

在另一態樣中，本發明提供式(I)或(Ia)化合物或其對映異構體、非對映異構體、互變異構體、前藥或鹽，其中：A係-(CH₂)-R²； R²係苯基、或C_1-6烷基，其中任一者係經0-1個R^2a取代；且 R^2a在每次出現時係獨立地為H或F。

在另一態樣中，本發明提供式(I)或(Ia)化合物或其對映異構體、非對映異構體、互變異構體、前藥或鹽，其中：R³係苯基。

在另一態樣中，本發明提供式(I)或(Ia)化合物或其對映異構體、非對映異構體、互變異構體、前藥或鹽，其中：R²⁴在每次出現時係獨立地選自氫、C_1-6烷基、C_3-6環烷基或苯基；R²⁵在每次出現時係獨立地選自氫、C_1-6烷基、C_3-6環烷基或苯基；且R²⁶在每次出現時係獨立地選自氫、C_1-6烷基、C_3-6環烷基或苯基。

在另一態樣中，本發明提供式(I)或(Ia)化合物或其對映異構體、非對映異構體、互變異構體、前藥或鹽，其中：R²⁴在每次出現時係獨立地選自氫、甲基或乙基；R²⁵在每次出現時係獨立地選自氫、甲基或乙基；且R²⁶在每次出現時係獨立地選自氫、甲基或乙基。

在另一態樣中，本發明提供式(I)或(Ia)化合物或其對映異構體、非對映異構體、互變異構體、前藥或鹽，其中：m係0-2；且n-1係1-2。

在另一態樣中，本發明提供式(I)或(Ia)化合物或其對映異構體、非對映異構體、互變異構體、前藥或鹽，其中：m係1或2；且n-1係2；且n係1。

在另一態樣中，本發明提供式(I)或(Ia)化合物或其鹽，其中：R¹³係SO₂NHP(O)(OH)₂。

在另一態樣中，本發明提供式(I)或(Ia)化合物或其鹽，其中：R¹係經1個R¹³取代的吡啶基；且R¹³係SO₂NHP(O)(OH)₂。

在另一態樣中，本發明提供式(I)或(Ia)化合物或其鹽，其中： R¹係

在另一實施例中，本發明化合物、其對映異構體、非對映異構體、互變異構體或鹽係選自實例中所例示的化合物。

在一實施例中，提供包含治療有效量之至少一種式I、Ia化合物及/或實例中所例示的化合物之醫藥組合物。

在另一實施例中，提供包含治療有效量之至少一種式I、Ia化合物及/或實例中所例示的化合物及至少一種其他治療劑(例如，抗心律失常藥、鈣通道阻斷劑、抗血小板藥、抗高血壓藥、抗血栓形成/血栓溶解藥、抗凝血劑、HMG-CoA還原酶抑制劑、抗糖尿病藥、甲狀腺擬似劑、礦物皮質激素受體拮抗劑及強心苷)之醫藥組合物。

在又一實施例中，提供包含治療有效量之至少一種式I、Ia化合物或實例中所例示的化合物及至少一種其他治療劑(例如，心得怡、多非利特、地爾硫卓、維拉帕米、氯吡格雷、坎格雷拉、噻氯匹定、CS-747、伊菲曲班、阿司匹林、β-腎上腺素能阻斷劑、ACE抑制劑、A II拮抗劑、ET拮抗劑、ET/A II雙重拮抗劑、血管肽酶抑制劑、tPA、重組tPA、TNK、nPA、因子VIIa抑制劑、因子Xa抑制劑、因子XIa抑制劑、凝血酶抑制劑、殺鼠靈、肝素、普伐他汀、洛伐他汀、阿托伐他汀、辛伐他汀、NK-104、ZD-4522、雙胍、雙胍/格列苯脲組合、螺內酯、依普利酮、毛地黃及烏本苷)之醫藥組合物。

在又一實施例中，提供包含治療有效量之至少一種式I、Ia化合物或實例中所例示的化合物及至少一種其他治療劑(例如，卡托普利、佐芬普利、福辛普利、依那普利、西諾普利、西拉普利、地拉普利、品托普利、喹那普利、雷米普利、賴諾普利、奧帕曲拉、格莫曲拉及艾吡沙班)之醫藥組合物。

在一實施例中，提供治療或預防心律失常之方法，其包括向有此需要的患者投與有效量之至少一種式I、Ia化合物或實例中所例示的化合物。

在另一實施例中，提供治療或預防室上性心律失常(例如，心房纖維性顫動及心房撲動)之方法，其包括向有此需要的患者投與有效量之至少一種式I、Ia化合物或實例中所例示的化合物。

在一實施例中，提供一種控制心率之方法，其包括向有此需要的患者投與有效量之至少一種式I、Ia化合物或實例中所例示的化合物。

在另一實施例中，提供治療I_Kur-相關病症(例如，胃腸道疾病，諸如逆流性食道炎及蠕動障礙；發炎性及/或免疫性疾病，諸如慢性阻塞性肺病；糖尿病；認知障礙；偏頭痛；癲癇症；及高血壓)之方法，其包括向有此需要的患者投與有效量之至少一種式I、Ia化合物或實例中所例示的化合物。

本發明之另一態樣係關於一種包含本發明化合物及醫藥上可接受的載劑、稀釋劑或賦形劑之組合物。當水係載劑或稀釋劑時，該組合物視情況另外包含另一種醫藥上可接受的載劑或稀釋劑及/或醫藥上可接受的賦形劑。此等用於醫藥用途之組合物係在該態樣內。

本發明之另一態樣係關於治療與鉀通道功能抑制有關的疾病或病症(其中該疾病或病症係心房纖維性顫動)、控制心率及/或預防性治療心律失常，其包括投與治療有效量之本發明化合物或其個別異構體或異構體混合物或醫藥上可接受的鹽。

本發明化合物可用於治療。

本發明化合物可用於製造用以治療及/或預防與抑制鉀通道功能、電壓門控K⁺通道之K_v1亞家族、K_v1.5(其與超快激活延遲整流K⁺電流I_Kur有關)及/或K_v1.3通道及/或K_v1.1通道有關的疾病或病症之藥劑。

本發明化合物可單獨使用，與其他本發明化合物組合使用，或與一或多種(較佳一或兩種)其他製劑組合使用。

本發明可在不脫離其精神或基本屬性的情況下以其他特定形式來實施。本發明亦涵蓋本文所述之本發明替代性態樣之所有組合。應瞭解，本發明之任何及所有實施例可與任何其他實施例結合以描述本發明之額外實施例。此外，一實施例之任何元素可與任何實施例之任何及所有其他元素結合以描述額外實施例。

合成

本發明化合物可以許多為熟習有機合成技術者所已知的方式製得。本發明化合物可利用下文所述方法連同合成有機化學技術中已知的合成方法或藉由其為熟習此項技術者所瞭解的變體來合成。較佳方法包括(但不限於)彼等下文所述者。反應係在適於所採用的試劑及材料且適用於所發生的轉化之溶劑或溶劑混合物中進行。熟習有機合成技術者將瞭解，存在於分子上之官能基應符合所提出的轉化。此有時將需要進行判斷以改變合成步驟次序，或選擇一種優於另一加工流程圖之特定加工流程圖，以便得到所需本發明化合物。

本發明之新穎化合物可利用該部份中所述之反應及技術製得。另外，在描述下文所述的合成方法時，應瞭解，將所有提出的反應條件(包括溶劑、反應氣氛、反應溫度、實驗持續時間及處理步驟之選擇)選定為該反應之標準條件，且熟習此項技術者將容易知曉該等標準條件。熟習此項技術者將容易知曉與反應條件相容的取代基之限制，且隨後必須使用替代方法。

本發明化合物可藉由以下流程圖及操作實例中所述之示例性製程以及熟習此項技術者所使用之相關公開文獻步驟製得。該等反應之示例性試劑及步驟係出現在下文及操作實例中。下文製程中之官能基之保護及去保護可藉由此項技術中通常已知的步驟進行(參見，例如，Greene,T.W.等人，Protecting Groups in Organic Synthesis，第3版，Wiley(1999))。有機合成及官能基轉化之一般方法可見於：Trost,B.M.等人編輯，Comprehensive Organic Synthesis：Selectivity,Strategy & Efficiency in Modern Organic Chemistry,Pergamon Press,New York,NY(1991)；March,J.,Advanced Organic Chemistry：Reactions,Mechanisms,and Structure，第4版，Wiley & Sons,New York,NY(1992)；Katritzky,A.R.等人編輯，Comprehensive Organic Functional Groups Transformations，第1版，Elsevier Science Inc.,Tarrytown,NY(1995)；Larock,R.C.,Comprehensive Organic Transformations,VCH Publishers,Inc.,New York,NY(1989)；及其中的參考文獻中。

縮寫詞

本文所使用的縮寫詞之定義如下：「1 x」等於一次，「2 x」等於兩次，「3 x」等於三次，「℃」等於攝氏度，「eq」等於當量，「g」等於公克，「mg」等於毫克，「L」等於公升，「mL」等於毫升，「μL」等於微升，「N」等於正常，「M」等於莫耳濃度，「nM」等於奈莫耳，「mol」等於莫耳，「mmol」等於毫莫耳，「min」等於分鐘，「h」等於小時，「rt」等於室溫，「Rt」等於滯留時間，「atm」等於氣氛，「psi」等於磅/平方英寸，「conc.」等於濃縮物，「sat」或「sat'd」等於飽和，「MW」等於分子量，「mp」等於熔點，「MS」或「Mass Spec」等於質譜分析，「ESI」等於電噴霧離子化質譜分析，「HR」等於高解析度，「HRMS」等於高解析度質譜分析，「LCMS」等於液相層析質譜分析，「HPLC」等於高壓液相層析，「RP HPLC」等於逆相HPLC，「TLC」或「tlc」等於薄層層析，「NMR」等於核磁共振光譜法，「nOe」等於核奧弗豪澤(Overhauser)效應光譜法，「¹H」等於質子，「δ」等於delta，「s」等於單峰，「d」等於雙重峰，「t」等於三重峰，「q」等於四重峰，「m」等於多重峰，「br」等於寬峰，「Hz」等於赫茲，且「α」、「β」、「R」、「S」、「E」及「Z」係熟習此項技術者所熟習的立體化學名稱。

一般技術者可容易地選擇溶劑、溫度、壓力及其他反應條件。起始材料可從市場上購得或可由一般技術者使用已知方法輕易製得。就下文所述之所有流程圖及化合物而言，X¹、X²、A及R¹係如針對式 (I)化合物所述一般。以下內容係流程圖1中所用之符號之定義：

合成

可用於製備本發明化合物之尤其有用的合成方法綱要可見於Larock,R.C.,Comprehensive Organic Transformations,VCH,New York(1989)中。較佳方法包括(但不限於)彼等下文所述者。本文所引用的所有參考文獻之全文係以引用的方式併入本文中。

亦應瞭解，在該領域中，於設計任何合成路徑時的另一主要考量係正確選擇用於保護存在於本發明所述化合物中之反應性官能基之保護基團。為受訓從業者描述許多替代選擇之權威解釋係Greene等人(Protective Groups in Organic Synthesis,Wiley and Sons(1991))。

可根據流程圖1合成通式I化合物。可利用例如碘甲烷將市售硝基鄰苯二甲酸轉化為相應二酯2。將3-硝基鄰苯二甲酸二甲酯2還原得到3-胺基鄰苯二甲酸二甲酯3(例如Thottumkara等人Tetrahedron Letters, 2002,43,569-572)。使3-胺基鄰苯二甲酸二甲酯3接受重氮化條件處理，隨後用KI處理，以得到3-碘鄰苯二甲酸二甲酯4。利用鈀觸媒與酸或酸酯進行鈴木(Suzuki)介導之交叉偶合得到結構5所示化合物，其中R=烷基、視情況經取代的芳基、視情況經取代的雜芳基。用水合肼處理化合物5(例如在溶劑如水、乙醇、甲苯等中)進行環化作用，以得到呔二醇6。利用氯化劑(例如磷醯氯)將化合物6轉化為相應二氯呔 7。在與酸酯或酸進行鈀介導之鈴木交叉偶合下，二氯-5-呔 7轉化為化合物8。用各種胺置換第二氯產生通式I化合物。

實例

提供以下實例以更好地說明，而非限制本申請案之一些較佳實施例，且無意限制本發明範圍。除非另有說明，否則縮寫詞及化學符號具有其常見且習知含義。除非另有說明，否則本文所述化合物已利用本文所揭示的流程圖及其他方法製備、分離及特徵化，或可藉由其等製備。

一般方法

除非另外說明，否則在操作實例中使用以下方法。

用於實例特徵化之分析型HPLC及HPLC/MS方法。

製備型HPLC係在Agilent 1200系列、Shimadzu prominence或Waters系統上進行。製備型SFC係在Thar儀器上進行。逆相分析型HPLC/MS係在與質譜儀耦合的Agilent 1200系統上進行。LCMS係在與質譜儀耦合的Agelent 1200或Waters Aquity系統上進行。對掌性分析型LC係在Thar分析型SFC儀器上進行。

條件1：管柱=Ascentis Express C18,2.1 X 50mm,2.7μm

溶劑A=CH₃CN(2%)+10mM NH₄COOH的H₂O溶液(98%)

溶劑B=CH₃CN(98%)+10mM NH₄COOH的H₂O溶液(2%)

初始%B=0；最終%B=100

梯度時間=1.4min；停止時間=4min

等度時間=1.6min

流動速率=1mL/min；波長=220nm

條件2：管柱=Ascentis Express C8,2.1 X 50mm,2.7μm

溶劑A=CH₃CN(2%)+10mM NH₄COOH的H₂O溶液(98%)

溶劑B=CH₃CN(98%)+10mM NH₄COOH的H₂O溶液(2%)

初始%B=0；最終%B=100

梯度時間=1.5min；停止時間=4min

等度時間=1.7min

流動速率=1mL/min；波長=220nm

條件3：管柱=Ascentis Express C8,2.1 X 50mm,2.7μm

溶劑A=CH₃CN(10%)+10mM NH₄COOH的H₂O溶液(90%)

溶劑B=CH₃CN(90%)+10mM NH₄COOH的H₂O溶液(10%)

初始%B=0；最終%B=100

梯度時間=1.6min；停止時間=4min

等度時間=1.6min

流動速率=1mL/min；波長=220nm

條件4：管柱=Ascentis Express C18 2.1 X 50mm,2.7μm

溶劑A=CH₃CN(2%)+10mM NH₄COOH的H₂O溶液(98%)

溶劑B=CH₃CN(98%)+10mM NH₄COOH的H₂O溶液(2%)

初始%B=0；最終%B=100

梯度時間=1.5min；停止時間=4min

等度時間=1.7min

流動速率=1mL/min；波長=220nm

條件5：管柱=Xbridge C18,2.1 X 50mm,2.5μm

溶劑A=CH₃CN(5%)+10mM NH₄HCO₃的H₂O溶液(95%)

溶劑B=CH₃CN(95%)+10mM NH₄HCO₃的H₂O溶液(5%)

初始%B=0；最終%B=100

梯度時間=1.7min；停止時間=4min

等度時間=1.5min

流動速率=1mL/min；波長=220nm

條件6：管柱=Zorbax SB-Aq,4.6 X 50mm,3.5μm

溶劑A=CH₃CN(5%)+10mM NH₄COOH的H₂O溶液(95%)

溶劑B=CH₃CN(95%)+10mM NH₄COOH的H₂O溶液(5%)

初始%B=5；最終%B=95

梯度時間=1.7min；停止時間=4min

等度時間=1.5min

流動速率=1mL/min；波長=220nm

條件7：管柱=Ascentis Express C8,2.1 X 50mm,2.7μm

溶劑A=CH₃CN(2%)+10mM NH₄COOH的H₂O溶液(98%)

溶劑B=CH₃CN(98%)+10mM NH₄COOH的H₂O溶液(2%)

初始%B=0；最終%B=100

梯度時間=1.5min；停止時間=4min

等度時間=1.7min

流動速率=1mL/min；波長=220nm

條件8：管柱=Xbridge BEH C18,2.1 X 50mm,2.5μm

溶劑A=0.1% HCOOH的H₂O溶液

溶劑B=0.07% HCOOH的CH₃CN溶液

初始%B=10；最終%B=100

梯度時間=2.0min；停止時間=4.0min

等度時間=1.min

流動速率=1.2mL/min；波長=220nm

條件9：管柱=Zorbax SB C18,2.1 X 30mm,3.5μm

溶劑A=CH₃CN(2%)+10mM NH₄COOH的H₂O溶液(98%)

溶劑B=CH₃CN(98%)+10mM NH₄COOH的H₂O溶液(2%)

初始%B=6；最終%B=100

梯度時間=1.5min；停止時間=3min

等度時間=0.7min

流動速率=1.5mL/min；波長=220nm

條件10：管柱=Kinetex C-18,2.1 X 50mm,2.6μm

溶劑A=CH₃CN(2%)+0.1% NH₄COOH的H₂O溶液(98%)

溶劑B=CH₃CN(98%)+0.1% NH₄COOH的H₂O溶液(2%)

初始%B=0；最終%B=100

梯度時間=1.7min；停止時間=4min

等度時間=1.5min

流動速率=1mL/min；波長=220nm

條件11：管柱=Acquity BEH C18,2.1 X 50mm,1.7μm

溶劑A=緩衝液：CH₃CN(95：5)

溶劑B=緩衝液：CH₃CN(5：95)

緩衝液=10mM NH₄OAc的H₂O溶液(pH 5，用HCOOH調節)

初始%B=5；最終%B=95

梯度時間=1.1min；停止時間=2.4min

等度時間=0.6min

流動速率=0.8mL/min；波長=220nm

條件12：管柱：Acquity BEH C18,2.1 X 50mm,1.7μm

溶劑A=0.1% TFA的H₂O溶液

溶劑B=0.1% TFA的CH₃CN溶液

初始%B=2；最終%B=98

梯度時間=1min；停止時間=2.2min

等度時間=0.6min

流動速率=0.8mL/min；波長=220nm

條件13：管柱=Symmetry C18,250 X 19mm,7μm

溶劑A=10mM NH₄OAc的H₂O溶液(pH 4.5，用AcOH調節)

溶劑B=CH₃CN

初始%B=50；最終%B=90

梯度時間=10min；停止時間=19min

等度時間=5min

流速=17mL/min；波長=220nm

條件14：管柱=Sunfire C18,19 X 150mm,5μm

溶劑A=10mM NH₄OAc的H₂O溶液(pH 4.5，用AcOH調節)

溶劑B=CH₃CN

等度=A：B(20：80)

流速=16mL/min；波長=220nm

條件15：管柱=X-Select C18,19 X 150mm,5μm

溶劑A=10mM NH₄OAc的H₂O溶液

溶劑B=CH₃CN

初始%B=30；最終%B=70

梯度時間-1=12min；初始%B=70；最終%B=100

梯度時間=3min；停止時間=19min

流速=16mL/min；波長=220nm

條件16：管柱=Inertsil ods,19 X 250mm,5.0μm

溶劑A=10mM NH₄OAc的H₂O溶液

溶劑B=CH₃CN

初始%B=30；最終%B=70

梯度時間-1=5min；最終%B=100

梯度時間-2=8min；停止時間=15min

流速=16mL/min；波長=220nm

條件17：管柱=Inertsil ods,19 X 250mm,5.0μm

溶劑A=10mM NH₄OAc的H₂O溶液

溶劑B=CH₃CN

初始%B=30；最終%B=70

梯度時間-1=12min；最終%B=100

梯度時間-2=3min；停止時間=20min

流速=16mL/min；波長=220nm

條件18：管柱=X-bridge C18,19 X 150mm,5μm

溶劑A=10mM NH₄OAc的H₂O溶液(pH 4.5，用AcOH調節)

溶劑B=CH₃CN

初始%B=10；最終%B=40

梯度時間-1=10min；最終%B=100

梯度時間-2=5min；停止時間=20min

流速=17mL/min；波長=220nm

條件19：管柱=X-bridge C18,19 X 150mm,5μm

溶劑A=10mM NH₄OAc的H₂O溶液(pH 4.5，用AcOH調節)

溶劑B=CH₃CN

初始%B=30；最終%B=70

梯度時間-1=10min；最終%B=100

梯度時間-2=5min；停止時間=20min

流速=16mL/min；波長=220nm

條件20：管柱=Kinetex C18,19 X 150mm,5μm

溶劑A=10mM NH₄OAc的H₂O溶液

溶劑B=CH₃CN

初始%B=20；最終%B=50

梯度時間-1=10min；最終%B=100

梯度時間-2=2min；停止時間=20min

流速=15mL/min；波長=220nm

條件21：管柱=Atlantis C18,19 X 250mm,7μm

溶劑A=10mM NH₄OAc的H₂O溶液(pH 4.5，用AcOH調節)

溶劑B=CH₃CN

初始%B=30；最終%B=70

梯度時間-1=11min；最終%B=100

梯度時間-2=4min；停止時間=20min

流速=16mL/min；波長=220nm

條件22：管柱=Sunfire C18,19 X 150mm,5μm

溶劑A=10mM NH₄OAc的H₂O溶液(pH 4.5，用AcOH調節)

溶劑B=CH₃CN

初始%B=20；最終%B=70

梯度時間-1=10min；最終%B=100

梯度時間-2=5min；停止時間=20min

流速=16mL/min；波長=220nm

條件23：管柱=Symmetry C18,19 X 250mm,5μm

溶劑A=10mM NH₄OAc的H₂O溶液(pH 4.5，用AcOH調節)

溶劑B=CH₃CN

初始%B=20；最終%B=90

梯度時間=10min；停止時間=20min

流速=16mL/min；波長=220nm

條件24：管柱=Xbridge phenyl、4.6 X 150mm,3.5μm

溶劑A=緩衝液：CH₃CN(95：5)

溶劑B=緩衝液：CH₃CN(5：95)

緩衝液=0.05% TFA的H₂O溶液(pH 2.5，用稀氨水調節)

初始%B=10；最終%B=100

梯度時間=12min；停止時間=23min

等度時間=3min

流動速率=1mL/min；波長=220 & 254nm

條件25：管柱=Sunfire C18,4.6 X150mm,3.5μm

溶劑A=緩衝液：CH₃CN(95：5)

溶劑B=緩衝液：CH₃CN(5：95)

緩衝液=0.05% TFA的H₂O溶液(pH 2.5，用稀氨水調節)

初始%B=10；最終%B=100

梯度時間=12min；停止時間=23min

等度時間=3min

流動速率=1mL/min；波長=220 & 254nm

條件26：管柱=Sunfire C18,4.6 X 150mm,3.5μm

溶劑A=緩衝液：CH₃CN(95：5)

溶劑B=緩衝液：CH₃CN(5：95)

緩衝液=0.05% TFA的H₂O溶液(pH 2.5，用稀氨水調節)

初始%B=0；最終%B=50

梯度時間-1=15min

最終%B=100

梯度時間-2=3min

等度時間=5min

停止時間=28min

流動速率=1mL/min；波長=220 & 254nm

條件27：管柱=Sunfire C18,4.6 X 150mm,3.5μm

溶劑A=緩衝液：CH₃CN(95：5)

溶劑B=緩衝液：CH₃CN(5：95)

緩衝液=0.05% TFA的H₂O溶液(pH 2.5，用稀氨水調節)

初始%B=10；最終%B=100

梯度時間=25min；停止時間=30min

等度時間=5min

流動速率=1mL/min；波長=220 & 254nm

條件28：管柱=Sunfire C18,4.6 X 150mm,3.5μm

溶劑A=緩衝液：CH₃CN(95：5)

溶劑B=緩衝液：CH₃CN(5：95)

緩衝液=0.05% TFA的H₂O溶液(pH 2.5，用稀氨水調節)

初始%B=10；最終%B=100

梯度時間=12min；停止時間=15min

等度時間=3min

流動速率=1mL/min；波長=220 & 254nm

條件29：管柱=Chiralcel OJH,250 X 4.6mm,5μm

溶劑A=CO₂

溶劑B=0.3% DEA的MeOH溶液

等度=A：B(85：15)

流速=3mL/min；波長=220nm

條件30：管柱=SUNFIRE C-18,19 X 150mm,5μ

溶劑A=10mM NH₄OAc的H₂O溶液(pH 4.5，用AcOH調節)

溶劑B=CH₃CN

初始%B=10；最終%B=45

梯度時間=10min；流速=16mL/min；波長=220nm

條件31：管柱=KROMASIL PACKED C-18,19 x 250mm,5μ

溶劑A=10mM NH₄OAc的H₂O溶液(pH 4.5，用AcOH調節)

溶劑B=CH₃CN

初始%B=40；最終%B=80

梯度時間-1=10min；初始%B=80；最終%B=100

梯度時間-2=5min；流速=16mL/min；波長=220nm

條件32：管柱=X-SELECT C-18,19 X150mm,5μ

溶劑A=10mM NH₄OAc的H₂O溶液(pH 4.5，用AcOH調節)

溶劑B=CH₃CN

初始%B=30；最終%B=70

梯度時間-1=10min；初始%B=70；最終%B=100

梯度時間-2=5min；流速=16mL/min；波長=220nm

條件33：管柱=Symmetry C8,19 X 300mm,7μ

溶劑A=10mM NH₄OAc的H₂O溶液(pH 4.5，用AcOH調節)

溶劑B=CH₃CN

初始%B=50；最終%B=90

梯度時間=10min；流速=15mL/min；波長=220nm

條件34：管柱=Ascentis Express C18,2.1 X 50mm,2.7μ

溶劑A=CH₃CN(2%)+10mM NH₄COOH的H₂O溶液(98%)

溶劑B=CH₃CN(98%)+10mM NH₄COOH的H₂O溶液(2%)

初始%B=0；最終%B=100

梯度時間=1.7min；停止時間=4min

等度時間=1.5min

流動速率=1mL/min；波長=220nm

條件35：管柱=Xbridge phenyl、4.6 X 150mm,5μ

溶劑A=緩衝液：CH₃CN(95：5)

溶劑B=緩衝液：CH₃CN(5：95)

緩衝液=10mM NH₄OAc的H₂O溶液

初始%B=10；最終%B=100

梯度時間=25min；停止時間=32min

等度時間=5min

流動速率=1mL/min；波長=220 & 254nm

條件36：管柱=X-bridge prep OBD C18,19 X 150mm,5μ

溶劑A=10mM NH₄OAc的H₂O溶液(pH 4.5，用AcOH調節)

溶劑B=CH₃CN

初始%B=10；最終%B=45

梯度時間-1=8min；等度時間=8min；初始%B=45；最終%B=100

梯度時間-2=2min；等度時間=3min；流速=15mL/min；波長=220nm

條件37：管柱=Ascentis Express C18,2.1 X 50mm,2.7μ

溶劑A=CH₃CN(5%)+10mM NH₄OAc的H₂O溶液(95%)

溶劑B=CH₃CN(95%)+10mM NH₄OAc的H₂O溶液(5%)

初始%B=0；最終%B=100

梯度時間=3.0min；停止時間=4min

流動速率=1.1mL/min；波長=220nm

條件38：管柱=Ascentis Express C18,2.1 X 50mm,2.7μ

溶劑A=CH₃CN(2%)+10mM NH₄COOH的H₂O溶液(98%)

溶劑B=CH₃CN(98%)+10mM NH₄COOH的H₂O溶液(2%)

初始%B=0；最終%B=100

梯度時間=1.7min；停止時間=4min

等度時間=1.7min

流動速率=1mL/min；波長=220nm

條件39：管柱=Kinetex C-18,2.1 X 50mm,2.6μ

溶劑A=CH₃CN(2%)+10mM NH₄COOH的H₂O溶液(98%)

溶劑B=CH₃CN(98%)+10mM NH₄COOH的H₂O溶液(2%)

初始%B=0；最終%B=100

梯度時間=1.7min；停止時間=4min

等度時間=1.5min

流動速率=1mL/min；波長=220nm

條件40：管柱=Ascentis Express C18,2.1 X 50mm,2.7μ

溶劑A=CH₃CN(2%)+10mM NH₄COOH的H₂O溶液(98%)

溶劑B=CH₃CN(98%)+10mM NH₄COOH的H₂O溶液(2%)

初始%B=0；最終%B=100

梯度時間=1.7min；停止時間=4min

等度時間=1.3min

流動速率=1mL/min；波長=220nm

條件41：管柱=Whelk-01(R,R),250 X 4.6mm,5μ

溶劑A=CO₂

溶劑B=30mM氨的MeOH溶液

等度=A：B(3：2)

流速=4mL/min；波長=210nm

條件42：管柱=Gemini C18,21.1 X 250mm,5μ

溶劑A=H₂O

溶劑B=CH₃CN

初始%B=10；最終%B=55

梯度時間=16min；

流速=17mL/min；波長=220nm

用於實例特徵化之NMR

用Bruker或JEOL傅立葉(Fourier)轉換光譜儀獲得¹H NMR光譜，其操作頻率如下：¹H NMR：400MHz或300MHz(Bruker)；¹³C NMR：100MHz或75MHz(Bruker)。光譜數據之記錄格式為：化學位移(多重性，耦合常數，氫數量)。化學位移係以往四甲基矽烷內標物(δ單位，四甲基矽烷=0ppm)之低場方向偏移之ppm及/或參考溶劑峰指定，在¹H NMR光譜中，就CD₂HSOCD₃而言，其出現在2.49ppm處，就CD₂HOD而言出現在3.30ppm處，且就CHCl₃而言出現在7.24 ppm處，且在¹³C NMR光譜中，就CD₃SOCD₃而言，其出現在39.7ppm處，就CD₃OD而言出現在49.0ppm處，且就CDCl₃而言出現在77.0ppm處。所有的¹³C NMR光譜均經質子解耦。

實例1

5-(5-苯基-4-(吡啶-2-基甲基胺基)呔 -1-基)吡啶-3-磺醯胺

用氮氣吹洗3-碘鄰苯二甲酸二甲酯(WO2008/115516)(1.00g，3.12mmol)、苯基酸(0.571g，4.69mmol)、K₂CO₃(0.880g，9.30mmol)含於1,4-二噁烷(15mL)及水(4mL)中之溶液30min。添加Pd(dppf)Cl₂：DCM(0.219g，0.312mmol)，並在100℃下加熱該反應混合物12h。使該反應混合物濾過矽藻土墊，並用水(50mL)清洗該墊。用EtOAc(2 x 100mL)萃取濾液。在Na₂SO₄上乾燥合併的有機萃取物，經過濾，並在減壓下濃縮。藉由combiflash(Redisep，矽膠，12g，20%EtOAc/己烷)純化所得殘餘物，以得到呈灰白色固體之[1,1’-聯苯]-2,3-二甲酸二甲酯(0.65g，77.0%)。

LCMS(條件11)：滯留時間0.96min，[M-MeOH+1]=239.3。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ 3.59(s,3 H),3.85(s,3 H),7.33-7.49(m,5 H),7.68-7.70(m,2 H),7.95-8.00(m,1 H)。

在100℃下，於密封管中加熱[1,1’-聯苯]-2,3-二甲酸二甲酯(0.600g，2.22mmol)之水合肼(5.00mL，159mmol)溶液16h。用1.5N HCl將該反應混合物酸化至pH~3。過濾所得沈澱物，用水(3 x 50mL)及己烷(2 x 50mL)加以清洗。在真空中乾燥該沈澱物，得到呈灰白色固體之5-苯基呔-1,4-二醇(0.450g，85.0%)。

LCMS(條件11)：滯留時間0.76min，[M+1]=239.4。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ 7.29-7.34(m,5 H),7.60(d,J=7.6Hz,1 H),7.89(t,J=7.6Hz,1 H),8.13(br s,1 H),11.40(br s,2 H)。

向5-苯基呔-1,4-二醇(0.200g，0.839mmol)之POCl₃(2.00mL，21.5mmol)溶液添加N,N-二甲基苯胺(0.106mL，0.839mmol)，並在100℃下，於密封管中加熱該等內容物16h。使該反應混合物冷卻至室溫，並在減壓下濃縮。將殘餘物溶解於DCM(50mL)中，並用冰冷的飽和NaHCO₃溶液(2 x 5mL)加以清洗。在無水Na₂SO₄上乾燥合併的有機萃取物，經過濾，並在減壓下濃縮。藉由combiflash(Redisep，矽膠，12g，20%EtOAc/己烷)純化所得殘餘物，以得到呈黃色固體之1,4-二氯-5-苯基呔(0.120g，52.0%)。

LCMS(條件11)：滯留時間1.12min，[M+1]=275.3。

¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ 7.39-7.52(m,5 H),8.05(dd,J=1.2Hz,J=7.6Hz,1 H),8.26(dd,J=7.2Hz,J=7.6Hz,1 H),8.41(dd,J=1.2Hz,J=7.2Hz,1 H)。

向1,4-二氯-5-苯基呔(0.400g，1.45mmol)及N-(第三丁基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)吡啶-3-磺醯胺(0.742g，2.18mmol)(Johnson等人之WO2011/28741)含於1,4-二噁烷(15mL)及水(3mL)中之溶液添加K₃PO₄(0.617g，2.91mmol)，並用氮氣吹洗該等內容物10min。先後添加三環己基膦(10.2mg，0.0360mmol)及Pd₂(dba)₃(0.0130g，0.0150mmol)，並在95℃下加熱12h。使該反應混合物冷卻至環境溫度。用HCOONH₄緩衝溶液(pH~5)稀釋該反應混合物，並用EtOAc(3 x 75mL)加以萃取。在無水Na₂SO₄上乾燥合併的有機萃取物，經過濾，並在減壓下濃縮。藉由combiflash(Redisep，矽膠，12g，30%EtOAc/己烷)純化所得殘餘物，以得到呈淺黃色固體之N-(第三丁基)-5-(4-氯-5-苯基呔-1-基)吡啶-3-磺醯胺(0.500g，76.0%)。

LCMS(條件11)：滯留時間1.04min，[M+1]=453.2。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ 1.20(s,9 H),7.43-7.46(m,2 H),7.50-7.54(m,3 H),7.98(s,1 H),7.99(dd,J=1.2Hz,J=8.0Hz,1 H),8.03(dd,J=1.2Hz,J=7.2Hz,1 H),8.15(dd,J=7.2Hz,J=8.0Hz,1 H),8.58(t,J=2.0Hz,1 H),9.17(d,J=2.0Hz,1 H),9.23(d,J=2.0Hz,1 H)。

向N-(第三丁基)-5-(4-氯-5-苯基呔-1-基)吡啶-3-磺醯胺(0.400g，0.883mmol)之甲苯(5mL)溶液添加吡啶-2-基甲胺(0.0950g，0.883mmol)，並在100℃下加熱該等內容物12h。在減壓下移除揮發性組分，並藉由製備型HPLC(如一般方法中所述之條件16)純化所得殘餘物，以得到呈白色固體之N-(第三丁基)-5-(5-苯基-4-((吡啶-2-基甲基)胺基)呔-1-基)吡啶-3-磺醯胺(35.0mg，7.55%)。

LCMS(條件4)：滯留時間2.47min，[M+1]=525.2。

HPLC(條件28)：滯留時間=6.97min，純度96.32%

¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ 1.30(s,9 H),4.68(s,2 H),7.24(dd,J=4.8Hz,J=7.2Hz,1 H),7.27(d,J=7.6Hz,1 H),7.52(br s,5 H),7.72(dd,J=1.6Hz,J=7.6Hz,1 H),7.77(dd,J=1.2Hz,J=7.2Hz,1 H),7.84(dd,J=1.2Hz,J=8.4Hz,1 H),7.91-7.96(m,1 H),8.31(d,J=4.4Hz,1 H),8.55(t,J=2.0Hz,1 H),9.07(d,J=2.0Hz,1 H),9.18(d,J=2.0Hz,1 H)。

將N-(第三丁基)-5-(5-苯基-4-((吡啶-2-基甲基)胺基)呔-1-基)吡啶-3-磺醯胺(0.0300g，0.0570mmol)溶解於TFA(5.00mL，64.9mmol)中，並在室溫下攪拌12h。在減壓下移除TFA，並用飽和NaHCO₃(50mL)稀釋反應混合物。用EtOAc(3 x 30mL)萃取該反應混合物。在無水Na₂SO₄上乾燥合併的有機萃取物，經過濾，並在減壓下濃縮。藉由製備型HPLC(如一般方法中所述之條件16)純化所得殘餘物，以得到呈白色固體之5-(5-苯基-4-((吡啶-2-基甲基)胺基)呔-1-基)吡啶-3-磺醯胺(10.0mg，37.3%)。

LCMS(條件4)：滯留時間2.25min，[M+1]=469.2.

HPLC(條件28)：滯留時間=5.73min，純度99.07%

¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ 4.68(s,2 H),7.24(dd,J=4.8Hz,J=7.6Hz,1 H),7.27(d,J=7.6Hz,1 H),7.52(br s,5 H),7.71-7.77(m,2 H),7.88(dd,J=1.6Hz,J=8.4Hz,1 H),7.95(dd,J=7.2Hz,J=8.4Hz,1 H),8.30-8.31(m,1 H),8.57(dd,J=2.0Hz,J=2.4Hz,1 H),9.07(d,J=2.0Hz,1 H),9.21(d,J=2.4Hz,1 H)。

實例2

N-(5-(4-(苄基胺基)-5-苯基呔 -1-基)吡啶-3-基)乙醯胺

藉由實例1中針對製備N-(第三丁基)-5-(4-氯-5-苯基呔-1-基)吡啶-3-磺醯胺所述之方法自1,4-二氯-5-苯基呔(1.00g，3.63mmol)、5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)吡啶-3-胺(0.960g，4.36mmol，市售)、K₃PO₄(0.772g，3.63mmol)、Pd₂(dba)₃(0.0330g，0.0360mmol)及三環己基膦(0.0200g，0.0730mmol)製得5-(4-氯-5-苯基呔-1-基)吡啶-3-胺(0.800g，66.1%產率)。不進行進一步純化，將粗製殘餘物用於下一步驟。

LCMS(條件11)：滯留時間0.86min，[M+1]=333.1。

藉由實例1中針對製備N-(第三丁基)-5-(5-苯基-4-((吡啶-2-基甲基)胺基)呔-1-基)吡啶-3-磺醯胺所述之方法自5-(4-氯-5-苯基呔-1-基)吡啶-3-胺(0.800g，2.40mmol)及苄基胺(10.0mL，92.0mmol)製得4-(5-胺基吡啶-3-基)-N-苄基-8-苯基呔-1-胺(0.300g，30.9%產率，白色固體)。藉由combiflash(Redisep，矽膠，12g，8%MeOH/CHCl₃)純化殘餘物。藉由製備型HPLC(如一般方法中所述之條件21)進一步純化所得殘餘物。

LCMS(條件5)：滯留時間2.03min，[M+1]=404.6。

HPLC(條件28)：滯留時間=5.47min，純度97.63%

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ 4.49(d,J=5.2Hz,2 H),4.99(t,J=5.2Hz,1 H),5.52(s,2 H),7.01-7.03(m,2 H),7.15-7.28(m,4 H),7.43-7.50(m,5 H),7.66(dd,J=2.0Hz,J=6.4Hz,1 H),7.85-7.90(m,2 H),7.94(d,J=2.0Hz,1 H),8.09(d,J=2.0Hz,1 H)。

在室溫下，向4-(5-胺基吡啶-3-基)-N-苄基-8-苯基呔-1-胺(60.0mg，0.149mmol)之DCM(20mL)溶液先後添加吡啶(0.0241mL，0.297mmol)及乙醯氯(0.0106mL，0.149mmol)，並在相同溫度下攪拌5h。在減壓下移除揮發性組分，並藉由製備型HPLC(如一般方法中所述之條件19)純化所得殘餘物，以得到呈白色固體之N-(5-(4-(苄基胺基)-5-苯基呔-1-基)吡啶-3-基)乙醯胺(45.0mg，67.9%)。

LCMS(條件4)：滯留時間2.44min，[M+1]=446.2。

HPLC(條件28)：滯留時間=6.44min，純度97.94%

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ 2.13(s,3 H),4.51(d,J=4.8Hz,2 H),5.06(dd,J=4.8Hz,J=5.2Hz,1 H),7.02-7.04(m,2 H),7.23-7.29(m,3 H),7.42-7.52(m,5 H),7.68(dd,J=1.6Hz,J=7.2Hz,1 H),7.85-7.93(m,2 H),8.36(dd,J=2.0Hz,J=2.4Hz,1 H),8.52(d,J=2.0Hz,1 H),8.84(d,J=2.0Hz,1 H),10.37(s,1 H)。

實例3

N-(5-(4-(苄基胺基)-5-苯基呔 -1-基)吡啶-3-基)甲磺醯胺

在室溫下，向4-(5-胺基吡啶-3-基)-N-苄基-8-苯基呔-1-胺(60.0mg，0.149mmol)之DCM(20mL)溶液先後添加吡啶(0.0241mL，0.297mmol)及甲磺醯氯(0.0120mL，0.149mmol)，並攪拌該反應混合物5h。在減壓下移除揮發性組分，並藉由製備型HPLC(如一般方法中所述之條件22)純化所得殘餘物，以得到呈白色固體之N-(5-(4-(苄基胺基)-5-苯基呔-1-基)吡啶-3-基)甲磺醯胺(50.0mg，69.8%)。

LCMS(條件4)：滯留時間2.45min，[M+1]=482.2。

HPLC(條件28)：滯留時間=6.83min，純度97.53%

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ 2.97(s,3 H),4.51(d,J=4.8Hz,2 H),5.06(t,J=4.8Hz,1 H),7.02-7.03(m,2 H),7.22-7.28(m,3 H),7.43-7.52(m,5 H),7.68(dd,J=2.4Hz,J=5.6Hz,1 H),7.72(br s,1 H),7.87-7.90(m,2 H),8.35(br s,1 H),8.40(d,J=1.6Hz,1 H),10.25(br s,1 H)。

實例4

5-(4-(苄基胺基)-5-苯基呔 -1-基)吡啶-3-基)胺基甲酸異丙酯

在室溫下，向4-(5-胺基吡啶-3-基)-N-苄基-8-苯基呔-1-胺(60.0mg，0.149mmol)之DCM(20mL)溶液先後添加吡啶(0.241mL，0.297mmol)及氯甲酸異丙酯(18.2mg，0.149mmol)，並攪拌該反應混合物5h。在減壓下移除揮發性組分，並藉由製備型HPLC(如一般方法中所述之條件23)純化所得殘餘物，以得到呈白色固體之(5-(4-(苄基胺基)-5-苯基呔-1-基)吡啶-3-基)胺基甲酸異丙酯(50.0mg，68.7%)。

LCMS(條件4)：滯留時間2.60min，[M+1]=490.2。

HPLC(條件28)：滯留時間=7.65min，純度99.27%

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ 1.29(d,J=6.4Hz,6 H),4.51(d,J=4.8Hz,2 H),4.93(sept,J=6.4Hz,1 H),5.06(dd,J=4.8Hz,J=5.2Hz,1 H),7.01-7.03(m,2 H),7.21-7.28(m,3 H),7.42-7.52(m,5 H),7.69(dd,J=1.2Hz,J=6.8Hz,1 H),7.85-7.93(m,2 H),8.16(br s,1 H),8.47(d,J=1.6Hz,1 H),8.80(d,J=2.4Hz,1 H),10.00(s,1 H)。

實例5

5-(5-苯基-4-(吡啶-2-基甲基胺基)呔 -1-基)菸鹼醯胺

在環境溫度下，向4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基(1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基))-1,3,2-二氧雜硼戊環(1.54g，6.09mmol)及三環己基膦四氟硼酸鹽(0.112g，0.304)之1,4-二噁烷(20mL)溶液添加KOAc(1.71g，17.4mmol)，並用氮氣吹洗該反應混合物10min。將該反應混合物加熱至80℃。向該反應混合物添加Pd₂(dba)₃(0.199g，0.217mmol)，並在80℃下用氮氣吹洗所得反應混合物10min。將該反應混合物加熱至90℃，並添加5-溴菸鹼酸乙酯(1.00g，4.35mmol)之1,4-二噁烷(5mL)溶液。在100℃下攪拌所得混合物16h。使該反應混合物冷卻至環境溫度，濾過矽藻土，並在減壓下濃縮得到5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)菸鹼酸乙酯(1.50g)。不進行進一步純化，將殘餘物用於下一步驟中。

LCMS(條件11)：滯留時間0.52min，[M+1]=196.1。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ 1.16(s,12 H),1.35(t,J=7.2Hz,3 H),4.36(q,J=7.2Hz,2 H),8.43(dd,J=1.6Hz,J=2.0Hz,1 H),8.95(d,J=1.6Hz,1 H),9.16(br s,1 H)。

向1,4-二氯-5-苯基呔(5.00g，18.2mmol)含於1,4-二噁烷(50mL)及水(9mL)中之溶液添加5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)菸鹼酸乙酯(5.32g，27.3mmol)及K₃PO₄(7.72g，36.3mmol)。用氮氣吹洗該等內容物10min。先後添加三環己基膦四氟硼酸鹽(0.402g，1.09mmol)及Pd₂(dba)₃(0.416g，0.454mmol)，並在95℃下加熱該反應混合物12h。使該反應混合物冷卻至環境溫度，並用HCOONH₄緩衝溶液(pH~5)加以稀釋。用EtOAc(3 x 75mL)萃取該反應混合物。在無水Na₂SO₄上乾燥合併的有機萃取物，經過濾，並在減壓下濃縮。用EtOAc研磨殘餘物，以得到呈灰白色固體之5-(4-羥基-5-苯基呔-1-基)菸鹼酸乙酯(3.50g，44.1%)，藉由LC-MS得到其純度為85%。

LCMS(條件1)：滯留時間2.52min，[M+1]=372.0。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ 1.37(t,J=7.2Hz,3 H),4.41(q,J=7.2Hz,2 H),7.33-7.42(m,5 H),7.62-7.65(m,2 H),7.92(dd,J=7.6Hz,J=8.0Hz,1 H),8.49(t,J=2.0Hz,1 H),9.07(d,J=2.0Hz,1 H),9.25(d,J=2.0Hz,1 H),12.74(br s,1 H)。

向5-(4-羥基-5-苯基呔-1-基)菸鹼酸乙酯(3.50g，9.42mmol)之甲苯(35mL)溶液先後添加POCl₃(26.4mL，283mmol)及N,N-二甲基苯胺(1.5mL，9.42mmol)。在100℃下，於密封管中加熱所得混合物12h。使該反應混合物冷卻至室溫，並在減壓下濃縮。將殘餘物溶解於EtOAc(200mL)中，並用飽和NaHCO₃(2 x 50mL)溶液加以清洗。

在無水Na₂SO₄上乾燥合併的有機萃取物，經過濾，並在減壓下濃縮得到呈黃色固體之5-(4-氯-5-苯基呔-1-基)菸鹼酸乙酯(3.50g)，LC-MS純度為47%，不進行進一步純化，將其用於下一步驟。

LCMS(條件12)：滯留時間0.97min，[M+1]=390.0。

藉由實例1中針對製備N-(第三丁基)-5-(5-苯基-4-((吡啶-2-基甲基)胺基)呔-1-基)吡啶-3-磺醯胺所述之方法自5-(4-氯-5-苯基呔-1-基)菸鹼酸乙酯(3.00g，7.70mmol)及2-(胺基甲基)吡啶(10.0mL，97.0mmol)製得5-(5-苯基-4-((吡啶-2-基甲基)胺基)呔-1-基)菸鹼酸乙酯(3.10g，88.0%，棕色固體)。藉由製備型HPLC(如一般方法中所述之條件15)純化殘餘物。

LCMS(條件2)：滯留時間1.90min，[M+1]=462.2。

HPLC(條件25)：滯留時間=7.06min，純度96.07%

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ 1.38(t,J=7.2Hz,3 H),4.42(q,J=7.2Hz,2 H),4.67(d,J=4.4Hz,2 H),6.35(dd,J=4.0Hz,J=4.4Hz,1 H),7.21-7.25(m,1 H),7.28(d,J=8.0Hz,1 H),7.50-7.61(m,5 H), 7.69-7.73(m,2 H),7.84(dd,J=1.6Hz,J=8.4Hz,1 H),7.93(dd,J=7.2Hz,J=8.4Hz,1 H),8.23(dt,J=0.8Hz,J=4.8Hz,1 H),8.53(t,J=2.0Hz,1 H),9.11(d,J=2.0Hz,1 H),9.24(d,J=2.0Hz,1 H)。

在-10℃下，用氨氣吹洗5-(5-苯基-4-((吡啶-2-基甲基)胺基)呔-1-基)菸鹼酸乙酯(230mg，0.288mmol)之MeOH(5mL)溶液5分鐘。在70℃下，於密封管中加熱該反應混合物12h。在減壓下移除揮發性組分，並藉由HPLC(如一般方法中所述之條件20)純化所得殘餘物，得到呈黃色固體之5-(5-苯基-4-((吡啶-2-基甲基)胺基)呔-1-基)菸鹼醯胺(50.0mg，39.8%)。

LCMS(條件2)：滯留時間1.90min，[M+1]=433.0。

HPLC(條件25)：滯留時間=5.20min，純度98.63%

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ 4.66(d,J=4.0Hz,2 H),6.32(dd,J=4.0Hz,J=4.4Hz,1 H),7.22-7.24(m,1 H),7.28(d,J=7.6Hz,1 H),7.51-7.60(m,5 H),7.68-7.73(m,3 H),7.84(dd,J=1.2Hz,J=8.4Hz,1 H),7.93(dd,J=7.2Hz,J=8.4Hz,1 H),8.22-8.24(m,1 H),8.28(br s,1 H),8.51(t,J=2.0Hz,1 H),8.99(d,J=2.0Hz,1 H),9.18(d,J=2.0Hz,1 H)。

實例6

N-(2,3-二羥基丙基)-5-(5-苯基-4-(吡啶-2-基甲基胺基)呔 -1-基)菸鹼醯胺

在室溫下，向5-(5-苯基-4-((吡啶-2-基甲基)胺基)呔-1-基)菸鹼酸乙酯(0.120g，0.260mmol)含於EtOH(6mL)及THF(6mL)中之溶液添加含於水(3mL)中之LiOH(0.0620g，2.60mmol)。在相同溫度下攪拌該反應混合物16h。然後，在加壓下濃縮該反應混合物，並用水(5mL)稀釋所得殘餘物。用EtOAc萃取反應混合物，並分離出水層。用檸檬酸將該水層酸化至pH 5，並用EtOAc加以萃取。在無水Na₂SO₄上乾燥有機萃取物，經過濾，並在減壓下濃縮。藉由HPLC(如一般方法中所述之條件13)純化所得殘餘物，以得到5-(5-苯基-4-((吡啶-2-基甲基)胺基)呔-1-基)菸鹼酸(0.0150g，13.3%)。

LCMS(條件2)：滯留時間1.54min,[M-1]=432.0。

HPLC(條件25)：滯留時間=5.86min，純度95.51%

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ 4.66(d,J=4.4Hz,2 H),6.25(dd,J=4.0Hz,J=4.4Hz,1 H),7.20-7.24(m,1 H),7.28(d,J=7.6Hz,1 H), 7.52-7.59(m,5 H),7.68-7.73(m,2 H),7.82(dd,J=1.2Hz,J=8.4Hz,1 H),7.91(dd,J=7.2Hz,J=8.4Hz,1 H),8.22-8.25(m,1 H),8.35(dd,J=1.6Hz,J=2.0Hz,1 H),8.74(d,J=2.0Hz,1 H),9.09(d,J=1.6Hz,1 H)。

在環境溫度下，向5-(5-苯基-4-((吡啶-2-基甲基)胺基)呔-1-基)菸鹼酸(0.200g，0.461mmol)之DMF(5mL)溶液添加HATU(0.526g，1.38mmol)。先後添加DMAP(0.169g，1.38mmol)及(2,2-二甲基-1,3-二氧戊環-4-基)甲胺(0.0610g，0.461mmol，市售)，並在環境溫度下攪拌該等內容物16h。在減壓下濃縮該反應混合物，並用水稀釋殘餘物。用EtOAc萃取該反應混合物。在無水Na₂SO₄上乾燥有機層，經過濾，並在減壓下濃縮。藉由combiflash(Redisep，矽膠，12g，50%EtOAc/己烷)純化所得殘餘物，以得到呈灰白色固體之N-((2,2-二甲基-1,3-二氧戊環-4-基)甲基)-5-(5-苯基-4-((吡啶-2-基甲基)胺基)呔-1-基)菸鹼醯胺(0.0300g，11.9%)。

LCMS(條件7)：滯留時間1.76min，[M+1]=547.2。

HPLC(條件24)：滯留時間7.68min，純度96.10%

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ 1.27(s,3H),1.36(s,3 H),3.31-3.51(m,2 H),3.74(dd,J=5.6Hz,J=8.4Hz,1 H),4.03(dd,J=6.0Hz,J=8.4Hz,1 H),4.26(m,1 H),4.66(d,J=4.0Hz,2 H),6.33(dd,J=4.0Hz,J=4.4Hz,1 H),7.22(dd,J=5.2Hz,J=6.4Hz,1 H),7.29(d,J=6.8 Hz,1 H),7.50-7.59(m,5 H),7.69-7.73(m,2 H),7.84(dd,J=1.6Hz,J=8.0Hz,1 H),7.93(dd,J=7.2Hz,J=8.0Hz,1 H),8.23(d,J=4.8Hz,1 H),8.51(t,J=2.0Hz,1 H),8.94(dd,J=5.6Hz,J=6.0Hz,1 H),9.0(d,J=2.0Hz,1 H),9.16(d,J=2.0Hz,1 H)。

在室溫下，向N-((2,2-二甲基-1,3-二氧戊環-4-基)甲基)-5-(5-苯基-4-((吡啶-2-基甲基)胺基)呔-1-基)菸鹼醯胺(0.0200g，0.0370mmol)添加TFA(0.00282mL，0.0370mmol)，並在50℃下加熱4h。在減壓下移除TFA，並用飽和NaHCO₃(50mL)稀釋反應混合物。用EtOAc(3 x 30mL)萃取該反應混合物。在無水Na₂SO₄上乾燥合併的有機萃取物，經過濾，並在減壓下濃縮。藉由製備型HPLC(如一般方法中所述之條件14)純化所得殘餘物，以得到N-(2,3-二羥基丙基)-5-(5-苯基-4-((吡啶-2-基甲基)胺基)呔-1-基)菸鹼醯胺(0.0120g，65%)。

LCMS(條件7)：滯留時間1.59min，[M+1]=507.2。

HPLC(條件25)：滯留時間5.23min，純度97.90%

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ 3.21-3.49(m,4 H),3.63-3.72(m,1 H),4.55-4.60(m,1 H),4.66(d,J=4.0Hz,2 H),4.84(br s,1 H),6.32(dd,J=4.0Hz,J=4.4Hz,1 H),7.22(dd,J=4.8Hz,J=6.8Hz,1 H),7.28(d,J=8.0Hz,1 H),7.50-7.58(m,5 H),7.68-7.73(m,2 H),7.80(dd,J=1.6Hz,J=8.4Hz,1 H),7.93(dd,J=7.2Hz,J=8.4Hz,1 H),8.23(d,J=4.8Hz,1 H),8.51(t,J=2.0Hz,1 H),8.75(t,J=5.6Hz,1 H),8.98(d, J=2.0Hz,1 H),9.16(d,J=2.0Hz,1 H)。

實例7

1-(5-(5-苯基-4-(吡啶-2-基甲基胺基)呔 -1-基)吡啶-3-基)乙烷-1,2-二醇

在環境溫度下，在15min內先後向碘化三甲基氧化鋶(7.10g，32.3mmol)之DMSO(25mL)溶液逐份添加NaH(95%，0.774g，32.3mmol)，逐滴添加含於DMSO(15mL)之5-溴菸鹼醛(3.00g，16.1mmol)。藉由添加冰冷水(200mL)使該反應混合物驟冷，並用EtOAc(2 x 150mL)萃取所得混合物。在無水Na₂SO₄上乾燥合併的有機萃取物，經過濾，並在減壓下濃縮。藉由combiflash(Redisep，矽膠，40g，25%EtOAc/己烷)純化所得殘餘物，以得到呈淺黃色液體之3-溴-5-(環氧乙烷-2-基)吡啶(1.00g，31.0%)。

LCMS(條件8)：滯留時間1.83min，[M+2]=202.2。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 2.79(dd,J=2.4Hz,J=5.2Hz,1 H),3.20(dd,J=4.0Hz,J=5.2Hz,1 H),3.87(dd,J=2.4Hz,J=4.0Hz,1 H),7.69(dd,J=1.6Hz,J=2.0Hz,1 H),8.50(d,J=1.6Hz,1 H),8.62(d,J=2.0Hz,1 H)。

在環境溫度下，向3-溴-5-(環氧乙烷-2-基)吡啶(1.00g，5.00mmol)之丙酮(25mL)溶液逐滴添加BF₃.OEt₂(0.950mL，7.50mmol)，並攪拌該反應混合物14h。用水(15mL)稀釋該反應混合物並用EtOAc(2 x 50mL)加以萃取。在無水Na₂SO₄上乾燥合併的有機萃取物，經過濾，並在減壓下蒸發。藉由combiflash(Redisep，矽膠，40g，25%EtOAc/己烷)純化所得殘餘物，以得到呈淺黃色固體之3-溴-5-(2,2-二甲基-1,3-二氧戊環-4-基)吡啶(0.700g，54.2%)。

LCMS(條件8)：滯留時間2.17min，[M+2]=260.0。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 1.48(s,3 H),1.55(s,3 H),3.72(dd,J=7.6Hz,J=8.4Hz,1 H),4.36(dd,J=6.4Hz,J=8.4Hz,1 H),5.08(dd,J=6.4Hz,J=7.6Hz,1 H),7.85-7.86(m,1 H),8.49(d,J=1.6Hz,1 H),8.62(d,J=2.0Hz,1 H)。

用氮氣吹洗3-溴-5-(2,2-二甲基-1,3-二氧戊環-4-基)吡啶(100mg，0.387mmol)、雙(頻哪醇根基)二硼(148mg，0.581mmol)及KOAc(114mg，1.16mmol)之1,4-二噁烷(10mL)溶液30min。然後，添加Pd(dppf)Cl₂-CH₂Cl₂(32.0mg，0.0390mmol)，並在100℃下，於密封管中加熱反應混合物14h。使該反應混合物冷卻至環境溫度，並濾過矽藻土。在減壓下濃縮濾液，得到呈黏滯油之3-(2,2-二甲基-1,3-二氧戊環-4-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)吡啶(90.0mg，76.0%)，不進行進一步純化，將其用於下一步驟。

LCMS(條件11)：滯留時間0.95min，[M+1]=306.1。

藉由實例1中針對N-(第三丁基)-5-(4-氯-5-苯基呔-1-基)吡啶-3-磺醯胺所述之方法自1,4-二氯-5-苯基呔(0.800g，2.91mmol)、3-(2,2-二甲基-1,3-二氧戊環-4-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)吡啶(0.887g，2.91mmol)、K₃PO₄(0.617g，2.91mmol)、三環己基膦(0.0160g，0.0580mmol)及Pd₂(dba)₃(0.0270g，0.0290mmol)製得4-氯-1-(5-(2,2-二甲基-1,3-二氧戊環-4-基)吡啶-3-基)-5-苯基呔(1.00g，82.0%產率)。將粗製產物用於下一步驟，而無需純化。

LCMS(條件11)：滯留時間1.05min，[M+1]=418.1。

向4-氯-1-(5-(2,2-二甲基-1,3-二氧戊環-4-基)吡啶-3-基)-5-苯基呔(1.00g，2.39mmol)之甲苯(5mL)溶液添加吡啶-2-基甲胺(5.00mL，48.5mmol)，並在100℃下加熱該等內容物12h。用DCM(200mL)稀釋該反應混合物，並用1.5N HCl(2 x 20mL)加以清洗。在無水Na₂SO₄上乾燥有機萃取物，經過濾，並在減壓下濃縮。藉由製備型

HPLC(如一般方法中所述之條件18)純化所得粗製產物，以得到呈白色固體之1-(5-(5-苯基-4-((吡啶-2-基甲基)胺基)呔-1-基)吡啶-3-基)乙烷-1,2-二醇(55.0mg，5.11%)。藉由對掌性SFC(如一般方法中所述之條件29)將外消旋產物(50mg)離析為個別對映異構體。

Ent-1：1-(5-(5-苯基-4-((吡啶-2-基甲基)胺基)呔-1-基)吡啶-3-基)乙烷-1,2-二醇(18.0mg)。

對掌性HPLC(條件29)：滯留時間7.38min，純度100%

LCMS(條件4)：滯留時間2.15min，[M+1]=450.2。

Ent-2：1-(5-(5-苯基-4-((吡啶-2-基甲基)胺基)呔-1-基)吡啶-3-基)乙烷-1,2-二醇(15.0mg)。

對掌性HPLC(條件29)：滯留時間8.83min，純度98.16%

LCMS(條件2)：滯留時間1.65min，[M+1]=450.2。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ 3.53-3.66(m,2 H),4.65(d,J=4.4Hz,2 H),4.68-4.75(m,1 H),4.87(dd,J=5.6Hz,J=6.0Hz,1 H),5.54(d,J=4.4Hz,1 H),6.26(t,J=4.4Hz,1 H),7.18-7.24(m,1 H),7.27(d,J=8.0Hz,1 H),7.51-7.58(m,5 H),7.68-7.73(m,2 H),7.84-7.93(m,2 H),8.01(t,J=2.0Hz,1 H),8.23(dd,J=3.2Hz,J=4.4Hz,1 H),8.69(d,J=2.0Hz,1 H),8.73(d,J=2.0Hz,1 H)。

實例10

1-(5-(4-(苄基胺基)-5-苯基呔 -1-基)吡啶-3-基)脲

在0℃下，向4-(5-胺基吡啶-3-基)-N-苄基-8-苯基呔-1-胺(60.0mg，0.149mmol)之二氯甲烷(10mL)溶液逐滴添加異氰酸氯磺醯酯(0.0191mL，0.223mmol)，並攪拌該反應混合物2h，同時使其升溫至環境溫度。在減壓下蒸發掉揮發性組分，並將所得殘餘物冷卻至0℃。添加1.5N HCl並再攪拌該反應混合物2h。藉由添加碳酸氫鉀水溶液將該反應混合物調節至pH~8。用乙酸乙酯(3 x 5mL)萃取所得溶液。在Na₂SO₄上乾燥合併的有機層，經過濾，並在減壓下濃縮。藉由製備型HPLC(如一般方法中所述之條件30)純化所得殘餘物，以得到呈白色固體之1-(5-(4-(苄基胺基)-5-苯基呔-1-基)吡啶-3-基)脲(2.00mg，3.01%)。

LCMS(條件4)：滯留時間2.32min，[M+1]=447.2。

HPLC(條件28)：滯留時間=6.13min，純度98.80%

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ 4.51(d,J=4.8Hz,2 H),5.04(t,J=4.8Hz,1 H),6.10(s,2 H),7.02(dd,J=1.2Hz,J=6.8Hz,2 H),7.22- 7.28(m,3 H),7.43-7.51(m,5 H),7.68(dd,J=1.2Hz,J=7.6Hz,1 H),7.85-7.92(m,2 H),8.24(dd,J=2.0Hz,J=2.4Hz,1 H),8.37(d,J=2.0Hz,1 H),8.64(d,J=2.4Hz,1 H),8.94(s,1 H)。

實例11

N-(5-(5-苯基-4-(吡啶-2-基甲基胺基)呔 -1-基)吡啶-3-基)乙醯胺

在環境溫度下，向4-(5-胺基吡啶-3-基)-8-苯基-N-(吡啶-2-基甲基)呔-1-胺(50.0mg，0.124mmol)之二氯甲烷(5mL)溶液先後添加吡啶(0.0200mL，0.247mmol)及乙醯氯(0.0132mL，0.185mmol)。在室溫下攪拌5h後，用二氯甲烷(50mL)稀釋該反應混合物，並先後用水(10mL)及鹽水(10mL)清洗有機部份。在Na₂SO₄上乾燥有機層，經過濾，並在減壓下濃縮。藉由製備型HPLC(如一般方法中所述之條件31)純化所得殘餘物，以得到呈白色固體之N-(5-(5-苯基-4-((吡啶-2-基甲基)胺基)呔-1-基)吡啶-3-基)乙醯胺(25.0mg，45.3%)。

LCMS(條件4)：滯留時間2.08min，[M+1]=447.2。

HPLC(條件28)：滯留時間=5.63min，純度94.65%

¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ 2.21(s,3 H),4.65(s,2 H),7.21-7.26(m,2 H),7.49(br s,5 H),7.69-7.73(m,2 H),7.88-7.94(m,2 H),8.28-8.30(m,1 H),8.42(dd,J=2.0Hz,J=2.4Hz,1 H),8.55(d,J=2.0Hz,1 H),8.90(d,J=2.4Hz,1 H)。

實例12

5-(5-苯基-4-(吡啶-2-基甲基胺基)呔 -1-基)吡啶-3-基胺基甲酸異丙酯

在室溫下向4-(5-胺基吡啶-3-基)-8-苯基-N-(吡啶-2-基甲基)呔-1-胺(50.0mg，0.124mmol)之二氯甲烷(5mL)溶液先後添加吡啶(0.0200mL，0.247mmol)及氯甲酸異丙酯(18.2mg，0.148mmol)。在環境溫度下攪拌該反應混合物12h，然後用二氯甲烷(50mL)加以稀釋，並先後用水(10mL)及鹽水(10mL)清洗有機部份。在Na₂SO₄上乾燥有機層，經過濾，並在減壓下濃縮。藉由製備型HPLC(如一般方法中所述之條件32)純化所得殘餘物，以得到(5-(5-苯基-4-((吡啶-2-基甲基)胺基)呔-1-基)吡啶-3-基)胺基甲酸異丙酯(35.0mg，57.7%)。

LCMS(條件4)：滯留時間2.16min，[M+1]=491.0。

HPLC(條件28)：滯留時間=6.66min，純度95.13%

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ 1.29(d,J=6.0Hz,6 H),4.65(d,J=4.0Hz,2 H),4.93(sept,J=6.0Hz,1 H),6.28(t,J=4.0Hz,1 H),7.22(dd,J=6.0Hz,J=7.6Hz,1 H),7.28(d,J=8.0Hz,1 H),7.45-7.60(m,5 H),7.68-7.73(m,2 H),7.84-7.93(m,2 H),8.17(t,J=2.0Hz,1 H),8.22-8.24(m,1 H),8.48(d,J=2.0Hz,1 H),8.81(d,J=2.0Hz,1 H),10.00(s,1 H)。

實例13

N-苄基-4-(2-第三丁氧基吡啶-4-基)-8-苯基呔 -1-胺

向1,4-二氯-5-苯基呔(0.400g，1.45mmol)、2-(第三丁氧基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)吡啶(0.484g，1.75mmol)含於二噁烷(20mL)及水(2mL)中之溶液添加磷酸、鉀鹽(0.617g，2.91mmol)。用氮氣吹洗該反應混合物30min，及然後先後添加Pd₂(dba)₃ (0.013g，0.015mmol)及三環己基膦四氟硼酸鹽(11mg，0.029mmol)。又繼續吹洗15min，並歷時12h將該反應混合物加熱至95℃。用水(50mL)稀釋該反應混合物，並用乙酸乙酯(3 x 50mL)加以萃取。用鹽水清洗合併的有機層，在Na₂SO₄上乾燥，經過濾，並在減壓下濃縮。藉由急驟層析使用Combiflash Isco(Redisep，SiO₂，12g，0-30%乙酸乙酯/石油醚)純化所得殘餘物，得到呈棕色固體之1-(2-(第三丁氧基)吡啶-4-基)-4-氯-5-苯基呔(0.400g，33.2%)。

LCMS(條件11)：滯留時間1.22min，[M+1]=390.2。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ 1.70(s,9 H),6.84(br s,1 H),7.05(dd,J=1.2Hz,J=5.2Hz,1 H),7.36-7.44(m,2 H),7.47-7.51(m,3 H),8.06(dd,J=1.2Hz,J=7.6Hz,1 H),8.15(dd,J=0.8Hz,J=4.8Hz,1 H),8.26(dd,J=7.2Hz,J=8.0Hz,1 H),8.47(d,J=1.2Hz,J=8.4Hz,1 H)。

將苄基胺(5.00mL，45.8mmol)添加至1-(2-(第三丁氧基)吡啶-4-基)-4-氯-5-苯基呔(0.200g，0.513mmol)中，並在100℃下於密封管中加熱12h。用二氯甲烷(100mL)稀釋該反應混合物，並先後用水(50mL)及鹽水(25mL)加以清洗。在Na₂SO₄上乾燥有機層，經過濾，並在減壓下濃縮。藉由急驟層析利用Combiflash Isco(Redisep，鹼性Al₂O₃，80g，0-70%乙酸乙酯/石油醚)純化所得殘餘物，以移除過量苄基胺。藉由製備型HPLC(如一般方法中所述之條件33)純化所得殘餘物，得到呈白色固體之N-苄基-4-(2-(第三丁氧基)吡啶-4-基)-8-苯基呔-1-胺(0.120g，50.8%)。

LCMS(條件34)：滯留時間2.67min，[M+1]=461.2。

HPLC(條件35)：滯留時間=21.80min，純度99.30%

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ 1.63(s,9 H),4.50(d,J=5.2Hz,2 H),5.07(t,J=5.2Hz,1 H),6.90(dd,J=0.4Hz,J=0.8Hz,1 H),7.00-7.03(m,2 H),7.17(dd,J=1.6Hz,J=5.2Hz,1 H),7.22-7.28(m,3 H),7.42-7.50(m,5 H),7.67(dd,J=1.2Hz,J=6.8Hz,1 H),7.85-7.93(m,2 H),8.31(dd,J=0.4Hz,J=5.2Hz,1 H)。

實例14

N-(3-(甲基磺醯胺基)苯基)-5-(5-苯基-4-(吡啶-2-基甲基胺基)呔 -1-基)菸鹼醯胺

將5-(5-苯基-4-((吡啶-2-基甲基)胺基)呔-1-基)菸鹼酸(15.0 mg，0.0350mmol)添加至N-(3-胺基苯基)甲磺醯胺(7.73mg，0.0420mmol)中，並添加HATU(19.7mg，0.0520mmol)及DIPEA(0.0180mL，0.104mmol)之DMF(0.5mL)溶液。在室溫下攪拌該反應混合物5小時。在高真空下移除揮發性組分，並藉由逆相製備型HPLC(如一般方法中所述之條件36)純化殘餘物，以得到呈白色固體之N-(3-(甲基磺醯胺基)苯基)-5-(5-苯基-4-((吡啶-2-基甲基)胺基)呔-1-基)菸鹼醯胺(5.79mg，26.4%)。

LCMS(條件37)：滯留時間1.63min，[M+1]=602.1，純度95.02%

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ 3.01(s,3 H),4.67(d,J=4.4Hz,2 H),6.34(t,J=4.4Hz,1 H),6.95-6.99(m,1 H),7.21-7.24(m,1 H),7.28(d,J=8.0Hz,1 H),7.30(t,J=8.0Hz,1 H),7.50-7.58(m,6 H),7.68-7.77(m,3 H),7.90-7.94(m,2 H),8.22-8.24(m,1 H),8.61(t,J=2.0Hz,1 H),9.05(d,J=2.0Hz,1 H),9.26(d,J=2.0Hz,1 H),10.60(s,1 H)。

實例15

5-(4-(3-氟苯基胺基)-5-苯基呔 -1-基)吡啶-3-磺醯胺

在100℃下，於密封管中加熱N-(第三丁基)-5-(4-氯-5-苯基呔-1-基)吡啶-3-磺醯胺(1.00g，2.21mmol)之3-氟苯胺(2.94g，26.5mmol)溶液12h。冷卻後，在減壓下移除揮發性組分，並藉由combiflash(Redisep，矽膠，24g，60%EtOAc/己烷)純化所得殘餘物，以得到呈棕色固體之N-(第三丁基)-5-(4-((3-氟苯基)胺基)-5-苯基呔-1-基)吡啶-3-磺醯胺(0.70g，60%)。

LCMS(條件11)：滯留時間1.20min，[M+1]=528.4。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ 1.94(s,9 H),6.50(dd,J=1.2Hz,J=8.4Hz,1 H),6.76(td,J=2.5Hz,J=8.4Hz,1 H),7.19-7.25(m,2 H),7.53-7.66(m,6 H),7.88-7.93(m,3 H),8.05(dd,J=6.8Hz,J=8.4Hz,1 H),8.54(t,J=2.0Hz,1 H),9.15(d,J=2.0Hz,1 H),9.16(d,J=2.0Hz,1 H)。

將N-(第三丁基)-5-(4-((3-氟苯基)胺基)-5-苯基呔-1-基)吡啶-3-磺醯胺(0.600g，1.14mmol)溶解於TFA(10.0mL，130mmol)中，並歷時4h加熱至65℃。在減壓下移除TFA，並用飽和NaHCO₃(100mL) 稀釋所得殘餘物。用EtOAc(3 x 100mL)萃取該反應混合物。在無水Na₂SO₄上乾燥合併的有機萃取物，經過濾，並在減壓下濃縮。藉由combiflash(Redisep，矽膠，40g，0-6%MeOH/DCM)純化所得殘餘物，以得到呈灰白色固體之5-(4-((3-氟苯基)胺基)-5-苯基呔-1-基)吡啶-3-磺醯胺(0.15g，27%)。

LCMS(條件38)：滯留時間2.12min，[M+1]=472.2。

HPLC(條件25)：滯留時間=9.61min，純度99.78%

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ 6.50(dd,J=1.6Hz,J=8.0Hz,1 H),6.76(td,J=2.0Hz,J=8.4Hz,1 H),7.19-7.25(m,2 H),7.53-7.66(m,6 H),7.76(br s,2 H),7.90(dd,J=1.2Hz,J=7.2Hz,1 H),7.95(dd,J=1.2Hz,J=8.0Hz,1 H),8.05(dd,J=7.2Hz,J=8.0Hz,1 H),8.54(dd,J=2.0Hz,J=2.4Hz,1 H),9.15(d,J=2.0Hz,1 H),9.16(d,J=2.4Hz,1 H)。

實例16

5-(5-苯基-4-(吡啶-2-基甲基胺基)呔 -1-基)吡啶-3-基磺醯基磷醯胺酸

在0℃下，向5-(5-苯基-4-((吡啶-2-基甲基)胺基)呔-1-基)吡啶-3-磺醯胺(1.00g，2.13mmol)之二氯甲烷(25mL)溶液中添加DIPEA(1.49mL，8.54mmol)，並攪拌該反應混合物10min。在0℃下，添加POCl₃(0.597mL，6.40mmol)，並攪拌該反應混合物3h，同時使其升溫至環境溫度。在減壓下蒸發DCM及過量POCl₃。向所得殘餘物中添加冰冷水(5mL)，並在環境溫度下攪拌所得混合物30分鐘。過濾所得沈澱物，並先後用乙腈(10mL)及丙酮(10mL)清洗該固體。將該固體溶解於1.5N HCl(10mL)中，並在環境溫度下攪拌3h，並藉由製備型HPLC(如一般方法中所述之條件42)純化殘餘物。收集含產物的溶離份，合併並在減壓及低溫(30℃)下蒸發。用水凍乾殘餘物，以得到呈白色固體之5-(5-苯基-4-(吡啶-2-基甲基胺基)呔-1-基)吡啶-3-基磺醯基磷醯胺酸(600mg，51.3%)。

LCMS(條件2)：滯留時間1.60min，[M+1]=549.2。

HPLC(條件26)：滯留時間=11.16min，純度99.05%

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ 4.67(d,J=3.6Hz,2 H),6.48(br s,1 H),7.21-7.25(m,1 H),7.28(d,J=8.0Hz,1 H),7.51-7.59(m,5 H),7.69-7.74(m,2 H),7.91-7.94(m,2 H),8.21-8.23(m,1 H),8.51(t,J=2.0Hz,1 H),9.10(t,J=2.0Hz,1 H),9.13(t,J=2.0Hz,1 H)。

效用

一般而言，已顯示本發明化合物(諸如先前實例中所揭示的特定化合物)可抑制電壓門控K⁺通道之K_v1亞家族(例如，在諸如下文所述之分析中，在0.3微莫耳濃度下展示14%，較佳30%，更佳40%，甚至更佳50%之%抑制值)。由顯示作為電壓門控K⁺通道之K_v1亞家族之抑制劑之活性，預期本發明化合物可用於治療與電壓門控K⁺通道之 K_v1亞家族有關的人類疾病。

用於測定化合物作為I_Kur抑制劑之活性度之分析係此項技術中所熟知，且描述於諸如J.Gen.Physiol.,101(4)：513-543(1993年4月)及Br.J.Pharmacol.,115(2)：267-274(1995年5月)之參考文獻中。

用於測定化合物作為K_v1亞家族其他成員之抑制劑之活性度的分析亦係此項技術中所熟知。例如，對K_v1.1、K_v1.2及K_v1.3之抑制作用可利用Grissmer,S.等人，Mol.Pharmacol.,45(6)：1227-1234(1994年6月)所述之程序測得；對K_v1.4之抑制作用可利用Petersen,K.R.等人，Pflugers Arch.,437(3)：381-392(1999年2月)所述之程序測得；對K_v1.6之抑制作用可利用Bowlby,M.R.等人，J.Neurophysiol.73(6)：2221-2229(1995年6月)所述之程序測得；且對K_v1.7之抑制作用可利用Kalman,K.等人，J.Biol.Chem.,273(10)：5851-5857(1998年3月6日)所述之程序測得。

如表2中所示，分析實例1-50在注射有人類K_V 1.5 mRNA及穩定表現I_Kur蛋白質之膜片鉗制(patch clamped)之哺乳動物L-929細胞中對I_Kur電流之阻斷作用(如下文所述參考文獻中所述)。表2中顯示該等實例在0.3mM濃度之抑制數據。

1. Synders, D.J.; Tamakun, M.N.; Bennett, P.B. A rapidly activating and slowly inactivating potassium channel cloned from human heart: functional analysis after stable mammalian cell culture expression. J. Gen. Physiol. 1993, 101, 513-543。

2. Zhou, Z.; Vorperian, V.R.; Gong, Q.; Zhang, S. and January, C.T. Block of HERG potassium channels by the antihistamine astemizole and its metabolites desmethylastemizole and norastemizole. Journal of Cardiovascular Electrophysiology, 1999, 10, (6), 836-843。

實例16係實例1之前藥。顯示前藥在活體內大鼠PK評估中及在所有經口投與的劑量下相對於各別母體化合物之裂解。此外，利用五肽胃泌素或法莫替丁(Famoditine)進行預處理，在大鼠中評估前藥，以確定pH調節劑對PO PK之影響，結果顯示，該前藥減輕該模型中之pH相依性吸收。因此，藉由提供已證實係鉀通道功能抑制劑之實例1，實例16可用於抑制鉀通道功能，且可用於治療及預防心律失常、I_Kur-相關病症及由離子通道功能介導的其他病症。

本發明範圍內之化合物抑制電壓門控K⁺通道之K_v1亞家族，且正因如此，據信可用於治療及/或預防各種病症：心律失常，包括室上性心律失常、房性心律失常、心房撲動、心房纖維性顫動、心臟缺血併發症，及用作心率控制劑，包括維持正常竇性節律；心絞痛，包括緩解普林茲梅特爾氏(Prinzmetal’s)心絞痛症狀、血管痙攣症狀及變異性症狀；胃腸道疾病，包括逆流性食道炎、功能性消化不良、蠕動障礙(包括便秘及腹瀉)及大腸激燥症候群；血管及內臟平滑肌病症，包括氣喘、慢性阻塞性肺病、成人呼吸窘迫症候群、周圍血管疾病(包括間歇性不走症)、靜脈功能不全、陽痿、腦及冠狀動脈痙攣以及雷諾氏(Raynaud’s)疾病；發炎性及免疫性疾病，包括發炎性腸病、類風濕性關節炎、移植排斥、氣喘、慢性阻塞性肺病、囊性纖維化及動脈粥樣硬化；細胞增生性病症，包括再狹窄症及癌症(包括白血病)；聽覺系統病症；視覺系統病症，包括黃斑變性及白內障；糖尿病，包括糖尿病性視網膜病變、糖尿病性腎病及糖尿病性神經病變；肌肉疾病，包括肌強直病及萎縮；周圍神經病變；認知障礙；偏頭痛；記憶喪失，包括阿茲海默氏症(Alzheimer’s)及癡呆；CNS介導型運動功能障礙，包括帕金森氏(Parkinson’s)症及共濟失調；癲癇症；及其他由離子通道介導的病症。

作為電壓門控K⁺通道之K_v1亞家族之抑制劑，據信本發明化合物可用於治療各種其他病症，包括器官或組織移植排斥、骨髓移植所引起之移植物抗宿主病、類風濕性關節炎、全身性紅斑狼瘡、橋本氏(Hashimoto’s)甲狀腺炎、多發性硬化症、重症肌無力、第I型糖尿病葡萄膜炎、青少年發作型或初發型糖尿病、後葡萄膜炎、過敏性腦脊髓炎、腎小球性腎炎、由致病微生物引起之感染性疾病、發炎性及高增生性皮膚病、牛皮癬、特應性皮炎、接觸性皮炎、濕疹樣皮炎、脂溢性皮炎、扁平苔癬(Lichen planus)、天疱瘡、大皰性類天疱瘡、大皰性表皮鬆懈症、蕁麻疹、血管性水腫、血管炎、紅斑、皮膚嗜曙紅血球增多症、紅斑狼瘡、痤瘡、斑禿、角膜結膜炎、春季結膜炎、貝切特氏(Behcet’s)病相關性葡萄膜炎、角膜炎、疱疹角膜炎、圓錐角膜、角膜上皮營養不良、角膜白斑、眼天疱瘡、蠶食性潰瘍性鞏膜炎、葛瑞夫茲氏(Graves’)眼病、沃格特-小柳-原田(Vogt-Koyanagi-Harada)症候群、結節病、花粉過敏、可逆性阻塞性氣道疾病、支氣管氣喘、過敏性氣喘、內因性氣喘、外因性氣喘、塵埃性氣喘、慢性或頑固性氣喘、晚期氣喘及呼吸道過度敏感反應、支氣管炎、胃潰瘍、由缺血性疾病及血栓形成所引起之血管損傷、缺血性腸病、發炎性腸病、壞死性小腸結腸炎、與熱燒傷及及白三烯B4-介導型疾病相關的腸損害、Coeliaz病、直腸炎、嗜伊紅細胞性胃腸炎、肥大細胞增多症、克羅恩氏病、潰瘍性結腸炎、偏頭痛、鼻炎、濕疹、間質性腎炎、Good-pasture氏症候群、溶血-尿毒症症候群、糖尿病性腎病、多發性肌炎、Guillain-Barre症候群、Meniere氏疾病、多發性神經炎、多神經炎、單神經炎、神經根病、甲狀腺功能亢進症、巴塞多氏(Basedow’s)疾病、純紅細胞再生障礙、再生障礙性貧血、再生不良性貧血、原發性血小板減少性紫斑症癜、自體免疫性溶血性貧血、粒細胞缺乏症、惡性貧血、巨幼紅細胞性貧血、紅細胞發生不能、骨質疏鬆症、結節病、肺纖維化、原發性間質性肺炎、皮肌炎、尋常型白斑病、尋常型魚鱗癬、光過敏症、皮膚T細胞淋巴瘤、動脈硬化、動脈粥樣硬化、主動脈炎症候群、結節性多動脈炎、非炎性心肌病、硬皮病、韋格納氏(Wegener’s)肉芽腫、修格蘭氏(Sjögren’s)症候群、肥胖症、嗜伊紅細胞性筋膜炎、齒齦損傷、牙周組織損傷、齒槽骨損傷、牙骨質損傷、腎小球性腎炎、男性型禿頭症或老年性禿頭症(藉由防止頭髮脫落或提供頭髮萌發及/或促進頭髮產生及頭髮生長來治療)、肌營養不良；膿皮病及塞澤里氏(Sezary’s)症候群、阿狄森氏(Addison’s)病、器官保存、移植或缺血性疾病引起之缺血-再灌注損傷、內毒素休克、偽膜性結腸炎、由藥物或輻射引起之結腸炎、缺血性疾病腎功能不全慢性腎功能不全、由肺氧或藥物引起之毒素病、肺癌、肺氣腫、白內障、鐵質沈著症、色素性視網膜炎(retinitis pigentosa)、老年性黃斑變性、玻璃體瘢痕化(vitreal scarring)、角膜鹼燒傷、多形性紅斑皮炎、線性IgA大皰性皮炎及水泥皮炎、齒齦炎、牙周炎、敗血症、胰腺炎、由環境污染引起之疾病、老化、癌變、癌轉移及低氣壓病、由組織胺及白三烯-C4釋放引起之疾病、Behcet氏疾病、自體免疫性肝炎、原發性膽汁性肝硬化、硬化性膽管炎、肝部份切除術、急性肝壞死、由毒素、病毒性肝炎、休克或缺氧症引起之壞死、B型病毒性肝炎、非A/非B型肝炎、肝硬化、酒精性肝硬化、肝衰竭、爆發性肝衰竭、遲發性肝衰竭、慢加急性肝衰竭、化學治療作用之擴大、巨細胞病毒感染、HCMV感染、AIDS、癌症、老年癡呆、創傷及慢性細菌感染。

本發明化合物為可用於預防及治療(包括部份緩解或治癒)心律失常之疑似抗心律失常藥。作為K_v1.5之抑制劑，本發明範圍內的化合物尤其可用於選擇性預防及治療室上性心律失常，諸如心房纖維性顫動及心房撲動。所謂「選擇性預防及治療室上性心律失常」意指預防或治療其中心房有效不應期的延長對心室有效不應期的延長之比率大於1：1之室上性心律失常。該比率亦可大於4：1，甚至大於10：1。此外，該比率可使得心房有效不應期延長，而不會顯著延長心室有效不應期。

此外，本發明範圍內的化合物可阻斷I_Kur，且因此可用於預防及治療所有I_Kur-相關病症。「I_Kur-相關病症」係可藉由投與I_Kur阻斷劑而得到預防、部份緩解或治癒之病症。已知K_v1.5基因係在胃組織、腸/結腸組織、肺動脈及胰β細胞中表現。因此，投與I_Kur阻斷劑可有效治療以下病症，諸如：逆流性食道炎、功能性消化不良、便秘、氣喘及糖尿病。此外，已知K_v1.5係在垂體前葉中表現。因此，投與I_Kur阻斷劑可刺激生長激素分泌。此外，I_Kur抑制劑可用於細胞增生性病症(諸如白血病)及自體免疫疾病(諸如類風濕性關節炎及移植排斥)。

因此，本發明提供用於預防或治療上述病症中之一或多者之方法，其包括向有此需要的個體投與有效量之至少一種式I、(Ia)化合物或實例中所例示的化合物之步驟。在本發明方法中，其他治療劑(諸如彼等下文所述者)可與本發明方法中之本發明化合物一起使用。在本發明方法中，此等其他治療劑可在投與本發明化合物之前、之時或之後投與。

劑量及調配物

本發明亦提供醫藥組合物，其包含可預防或治療上述病症中之一或多者之治療有效量之至少一種式I、(Ia)化合物或實例中所例示的化合物或其鹽及醫藥上可接受的媒劑或稀釋劑。本發明組合物可含有如下文所述的其他治療劑，且可(例如)根據諸如彼等醫藥調配技術中所熟知者的技術，藉由使用習知固體或液體媒劑或稀釋劑及類型適合於所需投與模式之醫藥添加劑(例如，賦形劑、黏合劑、防腐劑、穩定劑、調味劑等)來調配。

可藉由任何適宜方式投與式I、(Ia)化合物或實例中所例示的化合物，例如：口服，諸如呈錠劑、膠囊、粒劑或粉劑形式；舌下；口頰；非經腸，諸如皮下、靜脈內、肌肉內或胸骨內注射或者輸注技術(例如，作為無菌注射水溶液或非水溶液或懸浮液)；經鼻，諸如藉由吸入噴霧；局部，諸如呈乳膏或軟膏形式；或經直腸，諸如呈栓劑形式；以含有非毒性之醫藥上可接受的媒劑或稀釋劑之劑量單位調配物形式。本發明化合物可以(例如)適於立即釋放或延緩釋放之形式投與。立即釋放或延緩釋放可藉由使用包含本發明化合物的醫藥組合物來實現，或尤其係在延緩釋放之情形下，藉由使用諸如皮下植入物或滲透泵之裝置來實現。在投與式I、(Ia)化合物或實例中所例示的化合物來預防或治療心律失常之情形下，可投與該等化合物以實現化學轉化至正常竇性節律，或可視情況與心電轉化合用。

用於口服投與的示例性組合物包括懸浮液，其可含有(例如)用於賦予體積之微晶纖維素、作為懸浮劑之海藻酸或海藻酸鈉、作為黏度增強劑之甲基纖維素及諸如彼等此項技術中已知者的甜味劑或調味劑；及即釋錠劑，其可含有(例如)微晶纖維素、磷酸二鈣、澱粉、硬脂酸鎂及/或乳糖及/或諸如彼等此項技術中已知者的其他賦形劑、黏合劑、擴充劑、崩解劑、稀釋劑及潤滑劑。式I、(Ia)化合物或實例中所例示的化合物亦可藉由舌下及/或口頰投與，透過口腔遞送。模製錠劑、壓製錠劑或凍乾錠劑係可使用的示例性形式。示例性組合物包括彼等將本發明化合物與速溶稀釋劑(諸如甘露糖醇、乳糖、蔗糖及/或環糊精)調配在一起的組合物。此等調配物中亦可包括高分子量賦形劑，諸如纖維素(AVICEL®)或聚乙二醇(PEG)。此等調配物亦可包括有助於黏膜黏附的賦形劑，諸如羥丙基纖維素(HPC)、羥丙基甲基纖維素(HPMC)、羧甲基纖維素鈉(SCMC)、馬來酸酐共聚物(例如，Gantrez)及釋放控制劑(諸如聚丙烯酸共聚物(例如，Carbopol 934))。亦可添加潤滑劑、助流劑、香料、著色劑及穩定劑，以便於製備及使用。

用於鼻內氣溶膠或吸入投與的示例性組合物包括鹽水溶液，其可含有(例如)苄醇或其他適宜防腐劑、增加生物利用度之吸收促進劑及/或諸如彼等此項技術中已知者的其他增溶劑或分散劑。

用於非經腸投與之示例性組合物包括注射溶液或懸浮液，其可含有(例如)適宜的非毒性腸胃外可接受的稀釋劑或溶劑(如甘露糖醇、1,3-丁二醇、水、林格氏(Ringer’s)溶液、等滲氯化鈉溶液)或其他適宜的分散劑或潤濕劑及懸浮劑，包括合成單甘油酯或雙甘油酯及脂肪酸(包括油酸)。

用於直腸投與的示例性組合物包括栓劑，其含有(例如)適宜的非刺激性賦形劑(諸如可可油、合成甘油酯或聚乙二醇)，其在常溫下為固體，但在直腸腔內液化及/或溶解釋放出藥物。

用於局部投與的示例性組合物包括局部載劑，諸如Plastibase(經聚乙烯膠凝化的礦物油)。

本發明化合之有效量可由一般技術者確定，且包括用於成人的每日約0.001至100mg/kg體重的活性化合物的示例性劑量，該劑量可以單次劑量或以個別分劑量形式(諸如1至4次/天)投與。應瞭解，就任何特定個體而言，具體劑量水平及給藥頻率可變化，且將取決於各種因素，其包括：所使用的具體化合物之活性；該化合物之代謝穩定性及作用時間長短；個體的種類、年齡、體重、一般健康狀況、性別及飲食；投與模式及投與時間；排泄速率；藥物組合；及特定病症之嚴重性。接受治療的較佳個體包括罹患上述病症之動物，最佳係哺乳動物種類，諸如人類及家畜(如狗、貓等)。

本發明化合物可單獨使用或彼此組合使用及/或與其他可用於治療上述病症或其他病症之適宜治療劑組合使用，該等治療劑包括：其他抗心律失常藥，諸如I類藥物(例如，普羅帕酮(propafenone))、II類藥物(例如，卡維地洛(carvadiol)及心得安(propranolol))、III類藥物(例如，心得怡、多非利特、胺碘酮(amiodarone)、阿奇利特(azimilide)及伊布利特(ibutilide))、IV類藥物(例如，地爾硫卓及維拉帕米)、5HT拮抗劑(例如，舒蘭色羅(sulamserod)、瑟拉林(serraline)及托烷司瓊(tropsetron))及決奈達隆(dronedarone)；鈣通道阻斷劑(L-型及T-型兩種類型)，諸如地爾硫卓、維拉帕米、硝苯地平(nifedipine)、胺氯地平(amlodipine)及米倍地爾(mybefradil)；環氧化酶抑制劑(亦即，COX-1及/或COX-2抑制劑)，諸如阿司匹林、吲哚美辛(indomethacin)、布洛芬(ibuprofen)、吡羅昔康(piroxicam)、萘普生(naproxen)、CELEBREX®、VIOXX®及NSAID；抗血小板藥，諸如GPIIb/IIIa阻斷劑(例如，阿西單抗(abciximab)、伊菲巴特(eptifibatide)及替羅非班(tirofiban))、P2Y12拮抗劑(例如，氯吡格雷、坎格雷拉、噻氯匹定及CS-747)、P2Y1拮抗劑、血栓素受體拮抗劑(例如，伊菲曲班)、阿司匹林及與阿司匹林聯用之PDE-III抑制劑(例如，潘生丁(dipyridamole))；利尿劑，諸如氯噻嗪、氫氯噻嗪、氟甲噻嗪、氫氟甲噻嗪、苄氟甲噻嗪、甲氯噻嗪、三氯甲噻嗪、泊利噻嗪(polythiazide)、苯并噻嗪、依他尼酸三克那汾(ethacrynic acid tricrynafen)、氯噻酮、呋塞米(furosemide)、莫唑胺(musolimine)、布美他尼(bumetanide)、氨苯蝶啶(triamtrenene)、阿米洛利(amiloride)及螺內酯；抗高血壓藥，諸如α-腎上腺素能阻斷劑、β-腎上腺素能阻斷劑、鈣通道阻斷劑、利尿劑、腎素抑制劑、ACE抑制劑(例如，卡托普利、佐芬普利、福辛普利、依那普利、西諾普利、西拉普利、地拉普利、品托普利、喹那普利、雷米普利、賴諾普利)、A II拮抗劑(例如，氯沙坦(losartan)、厄貝沙坦(irbesartan)、纈沙坦(valsartan))、ET拮抗劑(例如，塞塔生坦(sitaxsentan)、阿曲生坦(atrsentan)及美國專利案第5,612,359號及第6,043,265號中所揭示的化合物)、ET/A II雙重拮抗劑(例如，WO 00/01389中所揭示的化合物)、中性肽鏈內切酶(NEP)抑制劑、血管肽酶抑制劑(NEP-ACE雙重抑制劑)(例如，奧帕曲拉及格莫曲拉)、硝酸鹽及此等抗高血壓藥之組合；抗血栓形成/血栓溶解藥，諸如組織纖溶酶原活化劑(tPA)、重組tPA、替奈普酶(tenecteplase)(TNK)、拉諾替普酶(lanoteplase)(nPA)、因子VIIa抑制劑、因子Xa抑制劑(諸如雷紮沙班(razaxaban))、XIa抑制劑、凝血酶抑制劑(例如，水蛭素(hirudin)及阿加曲班(argatroban))、PAI-1抑制劑(亦即，組織纖溶酶原活化劑抑制劑之失活劑)、α2-抗纖溶酶抑制劑、鏈激酶、尿激酶、尿激酶原、茴香醯化纖溶酶原鏈激酶活化劑複合物及動物或唾液腺纖溶酶原激活劑；抗凝血劑，諸如殺鼠靈及肝素(包括未分化及低分子量肝素，諸如依諾肝素(enoxaparin)及達肝素(dalteparin))；HMG-CoA還原酶抑制劑，諸如普伐他汀、洛伐他汀、阿托伐他汀、辛伐他汀、NK-104(亦稱為依伐他汀(itavastatin)或尼伐他汀(nisvastatin)或尼拔他汀(nisbastatin))及ZD-4522(亦稱為羅舒伐他汀(rosuvastatin)或阿他伐他汀(atavastatin)或維薩他汀(visastatin))；其他降膽固醇/降脂藥，諸如角鯊烯合成酶抑制劑、貝特類(fibrates)及膽汁酸螯合劑(例如，QUESTRAN®)；抗增生藥，諸如環孢菌素A、TAXOL®、FK 506及阿黴素(adriamycin)；抗腫瘤藥，諸如TAXOL®、阿黴素、埃坡黴素(epothilone)、順鉑(cisplatin)及卡鉑(carboplatin)；抗糖尿病藥，諸如雙胍(例如，二甲雙胍(metformin))、葡糖苷酶抑制劑(例如，阿卡波糖(acarbose))、胰島素、美格替耐 (meglitinide)(例如，瑞格列奈(repaglinide))、磺醯基脲(例如，格列美脲(glimepiride)、格列苯脲及格列吡嗪(glipizide))、雙胍/格列苯脲組合(亦即，GLUCOVANCE®)、噻唑啶二酮類(例如，曲格列酮(troglitazone)、羅格列酮(rosiglitazone)及吡格列酮pioglitazone)、PPAR-γ激動劑、aP2抑制劑及DP4抑制劑；甲狀腺擬似劑(包括甲狀腺受體拮抗劑)(例如，促甲狀腺激素、多甲狀腺素、KB-130015及決奈達隆)；礦物皮質激素受體拮抗劑，諸如螺內酯及依普利酮；生長激素促分泌劑；抗骨質疏鬆藥(例如，阿倫膦酸(alendronate)及雷洛昔芬(raloxifene))；激素替代治療劑，諸如雌激素(包括倍美力(premarin)中之共軛雌激素)及雌二醇；抗抑鬱藥，諸如奈法唑酮(nefazodone)及舍曲林(sertraline)；抗焦慮藥，諸如地西泮(diazepam)、勞拉西泮(lorazepam)、丁螺環酮及雙羥萘酸羥嗪；口服避孕藥；抗潰瘍及胃食道逆流疾病藥，諸如法莫替丁(famotidine)、雷尼替丁(ranitidine)及奧美拉唑(omeprazole)；減肥藥，諸如奧利司他(orlistat)；強心苷，包括毛地黃及烏本苷；磷酸二酯酶抑制劑，包括PDE III抑制劑(例如，西洛他唑(cilostazol))及PDE V抑制劑(例如，西地那非(sildenafil))；蛋白酪胺酸激酶抑制劑；類固醇抗炎劑，諸如強的松(prednisone)及地塞米松(dexamethasone)；及其他抗炎劑，諸如ENBREL®。該等組合可經共調配，或呈包裝套組形式，以提供適於共投與之劑量。

當與本發明化合物組合使用時，以上其他治療劑可(例如)以彼等醫師案頭參考(Physicians’Desk Reference(PDR))中所指示或另外由一般技術者所決定之含量使用。

本說明書中所引用的公開案及參考文獻(包括(但不限於)專利案及專利申請案)之全部引用部份係以引用的方式悉數併入本文中，該引用的程度就如同已特定地及個別地將各個公開案或參考文獻以引用的方式併入本文中，並完全闡述一般。優先權經本申請案主張之任何專利申請案亦以上文針對公開案及參考文獻所述的引用方式併入本文中。

雖然已側重於特定實施例描述本發明，但一般技術者將知曉，可使用特定化合物及方法之變體，且希望可以除如本文具體描述者以外之方法實施本發明。因此，本發明包括所有囊括在由接下來的專利申請範圍所界定之本發明精神及範圍內之修改。

Claims

一種式I化合物，或其對映異構體、非對映異構體、互變異構體或鹽，其中：A係-(CH₂)_m-R²、-CH(R²⁶)-R²、-C(R²⁶)₂-R²、-(CH₂)_n-1-O-R²、-(CH₂)_n-1-NR²⁵-R²、-CH(R²⁶)-CO₂-R²或-(CH₂)_n-1-NR²⁵-CO₂-R²；R¹係經1-2個-OH取代的C_1-10烷基、鹵C_1-10烷基、C_2-12烯基或C_3-10環烷基，其中該環烷基可經0-2個R¹³取代；或者 R¹係，其中任一者可經0-2個R¹³取代； R²係苯基、環戊基、環己基、吡啶基、吡嗪基、噠嗪基、嘧啶基、哌啶基、吡啶酮、吡咯啶基、四氫吡喃或噻唑基，其中任一者係經0-2個R^2a取代；R^2a在每次出現時係獨立地為H、-OH、F、Cl、Br、I、C_1-10烷基、C_1-10烷氧基、鹵C_1-10烷基、C_3-10環烷基、C_2-12烯基、C_2-12炔基、C_6-10芳基、4-至12-員雜芳基、4-至12-員雜環基、4-至12-員雜芳基-C_1-10烷基、-CN、-NO₂、-(CH₂)_m-SO₂R¹⁴、-NR¹⁴SO₂R¹⁴、=O、-CONR¹⁴R¹⁴、-(CH₂)_m-SO₂NR¹⁴R¹⁴、-(CH₂)_m-NR¹⁴SO₂R¹⁴、-(CH₂)_n-NR¹⁴SO₂NR¹⁴R¹⁴、-NR¹⁴SO₂NR¹⁴R¹⁴、-CO₂NR¹⁴R¹⁴、-NR¹⁴CO₂NR¹⁴R¹⁴、-NR¹⁴COR¹⁴、-SO₂NR¹⁴COR¹⁴、-SO₂NR¹⁴CONR¹⁴R¹⁴、-NR¹⁴CO₂R¹⁴、-CO₂R¹⁴、-NR¹⁴R¹⁴、-NR¹⁴CONR¹⁴R¹⁴、-C(=NOR¹⁴)NR¹⁴R¹⁴、-CONR¹⁴OR¹⁴或-NR¹⁴COR¹⁴，其中該烷基、環烷基、烯基、烷氧基、芳基、雜芳基及雜環基可經0-2個R^14a取代，且該雜芳基及雜環基係由碳原子及1、2、3或4個獨立地選自由N、S或O組成之群之雜原子組成；R³係苯基、吡啶基、嘧啶基或二氫吡喃或四氫吡喃，其中任一者均可經0-1個R^3a取代；R^3a係鹵基、CN、NH₂、-O-C_1-3烷基或嗎啉基；R¹³在每次出現時係獨立地為H、-OH、F、Cl、Br、I、CN、C_1-10烷基、C_1-10烷氧基、鹵C_1-10烷基、C_3-10環烷基、C_2-12烯基、C_2-12炔基、C_6-10芳基、4-至12-員雜芳基、4-至12-員雜環基、4-至12-員雜芳基-C_1-10烷基、-CN、-NO₂、-(CH₂)_m-SO₂R¹⁴、-NR¹⁴SO₂R¹⁴、=O、-CONR¹⁴R¹⁴、-(CH₂)_m-SO₂NR¹⁴R¹⁴、-(CH₂)_m-NR¹⁴SO₂R¹⁴、-(CH₂)_n-NR¹⁴SO₂NR¹⁴R¹⁴、-NR¹⁴SO₂NR¹⁴R¹⁴、-CO₂NR¹⁴R¹⁴、-NR¹⁴CO₂NR¹⁴R¹⁴、-NR¹⁴COR¹⁴、-SO₂NR¹⁴COR¹⁴、-SO₂NR¹⁴CONR¹⁴R¹⁴、-NR¹⁴CO₂R¹⁴、-CO₂R¹⁴、-NR¹⁴R¹⁴、-NR¹⁴CONR¹⁴R¹⁴、-C(=NOR¹⁴)NR¹⁴R¹⁴、-CONR¹⁴OR¹⁴-NR¹⁴COR¹⁴或OR¹⁴，其中該烷基、環烷基、烯基、烷氧基、芳基、雜芳基及雜環基可經0-2個R^14a取代，且該雜芳基及雜環基係由碳原子及1、2、3或4個獨立地選自由N、S 或O組成之群之雜原子組成；或者R¹³係SO₂NHP(O)(OH)₂；R¹⁴在每次出現時係獨立地選自氫、C_1-10烷基、C_3-10環烷基、C_6-10芳基、4-至12-員雜芳基或4-至12-員雜環基，其中該烷基、環烷基、芳基、雜芳基及雜環基可經0-3個R^14a取代，且該雜芳基及雜環基係由碳原子及1、2、3或4個獨立地選自由N、S或O組成之群之雜原子組成；或或者，兩個R¹⁴與其等所連接的原子一起形成環狀環，其中該環狀環可經0-1個R^14a取代，且視情況包含1、2、3或4個獨立地選自由N、S或O組成之群之雜原子；R^14a在每次出現時係獨立地選自F、Cl、Br、I、C_1-10烷基、鹵C_1-10烷基、C_6-10芳基、C_3-10環烷基、4-至12-員雜芳基、4-至12-員雜環基、F、Cl、Br、I、-CN、-NO₂、-CO₂R²⁶、-CO₂NR²⁴R²⁴、-OCF₃、-OR²⁵、=O、-CONR²⁴R²⁴、-COR²⁴、-SO₂R²⁴、-NR²⁴SO₂R²⁴、-NR²⁴R²⁴、-NR²⁴CO₂R²⁴、-SO₂NR²⁴R²⁴或C_6-10芳基C_1-10烷基，其中該雜芳基及雜環基係由碳原子及1、2、3或4個獨立地選自由N、S或O組成之群之雜原子組成，且其中該芳基及雜芳基係視情況經0-1個鹵基或C_1-3烷基取代；R²⁴在每次出現時係獨立地選自氫、C_1-10烷基、C_3-6環烷基或苯基；R²⁵在每次出現時係獨立地選自氫、C_1-10烷基、C_1-6鹵烷基、C_3-6環烷基、-(CH₂)-苯基或苯基；R²⁶在每次出現時係獨立地選自氫、C_1-10烷基、C_3-6環烷基或苯基；m係0至4；n係0至4；及 n-1係2至4。
一種式I化合物，或其對映異構體、非對映異構體、互變異構體或鹽，其中：A係-(CH₂)_m-R²、-CH(R²⁶)-R²、-(CH₂)_n-1-O-R²、-(CH₂)_n-1-NR²⁵-R²、-CH(R²⁶)-CO₂-R²或-(CH₂)_n-1-NR²⁵-CO₂-R²；R¹係經1-2個-OH取代的C_1-10烷基、鹵C_1-10烷基、C_2-12烯基、C_3-10環烷基，其中該環烷基可經0-2個R¹³取代；或者 R¹係，其中任一者可經0-2個R¹³取代； R²係苯基、環戊基、環己基、吡啶基、吡嗪基、噠嗪基、嘧啶基、哌啶基、吡啶酮、吡咯啶基、四氫吡喃或噻唑基，其中任一者係經0-2個R^2a取代；R^2a在每次出現時係獨立地為H、-OH、F、Cl、Br、I、C_1-10烷基、C_1-10烷氧基、鹵C_1-10烷基、C_3-10環烷基、C_2-12烯基、C_2-12炔基、C_6-10芳基、4-至12-員雜芳基、4-至12-員雜環基、4-至12-員雜芳基-C_1-10烷基、-CN、-NO₂、-(CH₂)_m-SO₂R¹⁴、-NR¹⁴SO₂R¹⁴、=O、-CONR¹⁴R¹⁴、-(CH₂)_m-SO₂NR¹⁴R¹⁴、-(CH₂)_m-NR¹⁴SO₂R¹⁴、-(CH₂)_n-NR¹⁴SO₂NR¹⁴R¹⁴、-NR¹⁴SO₂NR¹⁴R¹⁴、-CO₂NR¹⁴R¹⁴、-NR¹⁴CO₂NR¹⁴R¹⁴、-NR¹⁴COR¹⁴、-SO₂NR¹⁴COR¹⁴、-SO₂NR¹⁴CONR¹⁴R¹⁴、-NR¹⁴CO₂R¹⁴、-CO₂R¹⁴、-NR¹⁴R¹⁴、-NR¹⁴CONR¹⁴R¹⁴、-C(=NOR¹⁴)NR¹⁴R¹⁴、-CONR¹⁴OR¹⁴或-NCOR¹⁴，其中該烷基、環烷基、烯基、烷氧基、芳基、雜芳基及雜環基可經0-2個R^14a取代，且該雜芳基及雜環基係由碳原子及1、2、3或4個獨立地選自由N、S或O組成之群之雜原子組成；R³係苯基、吡啶基、嘧啶基或二氫吡喃、四氫吡喃，其中任一者可經0-1個R^3a取代；R^3a係鹵基、CN、NH₂、-O-C_1-3烷基或嗎啉基；R¹³在每次出現時係獨立地為H、-OH、F、Cl、Br、I、CN、C_1-10烷基、C_1-10烷氧基、鹵C_1-10烷基、C_3-10環烷基、C_2-12烯基、C_2-12炔基、C_6-10芳基、4-至12-員雜芳基、4-至12-員雜環基、4-至12-員雜芳基-C_1-10烷基、-CN、-NO₂、-(CH₂)_m-SO₂R¹⁴、-NR¹⁴SO₂R¹⁴、=O、-CONR¹⁴R¹⁴、-(CH₂)_m-SO₂NR¹⁴R¹⁴、-(CH₂)_m-NR¹⁴SO₂R¹⁴、-(CH₂)_n-NR¹⁴SO₂NR¹⁴R¹⁴、-NR¹⁴SO₂NR¹⁴R¹⁴、-CO₂NR¹⁴R¹⁴、-NR¹⁴CO₂NR¹⁴R¹⁴、-NR¹⁴COR¹⁴、-SO₂NR¹⁴COR¹⁴、-SO₂NR¹⁴CONR¹⁴R¹⁴、-NR¹⁴CO₂R¹⁴、-CO₂R¹⁴、-NR¹⁴R¹⁴、-NR¹⁴CONR¹⁴R¹⁴、-C(=NOR¹⁴)NR¹⁴R¹⁴、-CONR¹⁴OR¹⁴或-NCOR¹⁴、OR¹⁴，其中該烷基、環烷基、烯基、烷氧基、芳基、雜芳基及雜環基可經0-2個R^14a取代，且該雜芳基及雜環基係由碳原子及1、2、3或4個獨立地選自由N、S或O組成之群之雜原子組成； R¹⁴在每次出現時係獨立地選自氫、C_1-10烷基、C_3-10環烷基、C_6-10芳基、4-至12-員雜芳基或4-至12-員雜環基，其中該烷基、環烷基、芳基、雜芳基及雜環基可經0-3個R^14a取代，且該雜芳基及雜環基係由碳原子及1、2、3或4個獨立地選自由N、S或O組成之群之雜原子組成；或或者，兩個R¹⁴與其等所連接的原子一起形成環狀環，其中該環狀環可經0-1個R^14a取代，且視情況包含1、2、3或4個獨立地選自由N、S或O組成之群之雜原子；R^14a在每次出現時係獨立地選自F、Cl、Br、I、C_1-10烷基、鹵C_1-10烷基、C_6-10芳基、C_3-10環烷基、4-至12-員雜芳基、4-至12-員雜環基、F、Cl、Br、I、-CN、-NO₂、-CO₂R₂₆、-CO₂NR₂₄R₂₄、-OCF₃、-OR₂₅、=O、-CONR²⁴R²⁴、-COR²⁴、-SO₂R²⁴、-NR²⁴R²⁴、-NR²⁴CO₂R²⁴、-SO₂NR²⁴R²⁴或C_6-10芳基C_1-10烷基，其中該雜芳基及雜環基係由碳原子及1、2、3或4個獨立地選自由N、S或O組成之群之雜原子組成；R²⁴在每次出現時係獨立地選自氫、C_1-10烷基、C_3-6環烷基或苯基；或R²⁵在每次出現時係獨立地選自氫、C_1-10烷基、C_3-6環烷基或苯基；R₂₆在每次出現時係獨立地選自氫、C_1-10烷基、C_3-6環烷基或苯基；m係0至4；n係0至4；或n-1係2至4。
如請求項1或2之化合物，或其鹽，其中：其中一個R¹係經1-2個-OH取代的C_1-10烷基、鹵C_1-10烷基、C_3-10 環烷基，其中該環烷基可經0-2個R¹³取代；或或，其中任一者可經0-2個R¹³取代。
如請求項1或2之化合物，或其鹽，其中：R¹³在每次出現時係獨立地為H、-OH、F、Cl、Br、I、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、鹵C_1-6烷基、C_3-6環烷基、苯基、4-至12-員雜芳基(其中該雜芳基係選自四唑基)、-CN、-NO₂、-(CH₂)_m-SO₂R¹⁴、-NR¹⁴SO₂R¹⁴、-CONR¹⁴R¹⁴、-(CH₂)_m-SO₂NR¹⁴R¹⁴、-NR¹⁴CO₂NR¹⁴R¹⁴、-NR¹⁴CO₂NR^14bR^14b、-NR¹⁴COR¹⁴、-NR¹⁴CO₂R¹⁴、-CO₂R¹⁴或-NR¹⁴R¹⁴，其中該烷基、環烷基、苯基及雜芳基可經0-2個R^14a取代，且該雜芳基及雜環基係由碳原子及1、2、3或4個獨立地選自由N、S或O組成之群之雜原子組成；R¹⁴在每次出現時係獨立地選自氫、C_1-6烷基、C_3-6環烷基或苯基，其中該烷基、環烷基及苯基可經0-3個R^14a取代；或或者，兩個R^14b與其等所連接的原子一起形成環狀環，其中該環狀環係嗎啉基、哌啶基或哌嗪基，且可經0-1個C_1-6烷基取代；且R^14a在每次出現時係獨立地選自F、Cl、Br、I、C_1-6烷基、鹵C_1-6烷基、苯基或C_3-6環烷基。
如請求項1或2之化合物，或其鹽，其中：A係-(CH₂)_m-R²、-CH(R²⁶)-R²、-(CH₂)_n-1-O-R²、-(CH₂)_n-1-NR²⁵-R²、-CH(R²⁶)-CO₂-R²或-(CH₂)_n-1-NR²⁵-CO₂-R²；R²係苯基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哌啶基或吡啶酮，其中任一者係經0-2個R^2a取代；且 R^2a在每次出現時係獨立地為H、-OH、F、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、6-SO₂NR¹⁴R¹⁴。
如請求項1或2之化合物，或其鹽，其中：R¹係經1-2個-OH取代的C_1-10烷基、鹵C_1-10烷基或C_3-10環烷基，其中該環烷基可經0-1個R¹³取代；或者 R¹係或，其中任一者可經0-2個R¹³取代。
如請求項1或2之化合物，或其鹽，其中：R¹³在每次出現時係獨立地為H、C_1-6烷基、4-至12-員雜芳基(其中該雜芳基係選自四唑基)、-CN、-NR¹⁴SO₂R¹⁴、-CONR¹⁴R¹⁴、-SO₂NR¹⁴R¹⁴、-NR¹⁴CO₂NR¹⁴R¹⁴、-NR¹⁴CO₂NR^14bR^14b、-NR¹⁴COR¹⁴、-CO₂R¹⁴或-NR¹⁴R¹⁴，其中該烷基及雜芳基可經0-2個R^14a取代；R¹⁴在每次出現時係獨立地選自氫、C_1-6烷基、C_3-6環烷基或苯基，其中該烷基、環烷基及苯基可經0-3個R^14a取代；兩個R^14b與其等所連接的原子一起形成環狀環，其中該環狀環係嗎啉基，且可經0-1個C_1-6烷基取代；且R^14a在每次出現時係獨立地選自F、Cl、Br、I、C_1-6烷基、鹵C_1-6烷基、苯基、C_3-6環烷基。
如請求項1或2之化合物，或其鹽，其中：A係-(CH₂)-R²； R²係苯基、或，其中任一者係經0-1個R^2a取代；且 R^2a在每次出現時係獨立地為H、-OH、F、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6鹵烷氧基或SO₂NR¹⁴R¹⁴。
如請求項1或2之化合物，或其鹽，其中：R³係苯基。
如請求項1或2之化合物，或其鹽，其中：R¹³係SO₂NHP(O)(OH)₂。
如請求項1或2之化合物，其中：R¹³在每次出現時係獨立地為H、-CN、-NHSO₂R¹⁴、-CONH₂、-SO₂NR¹⁴R¹⁴、-NHCO₂NR^14bR^14b、-NHCOR¹⁴或-NH₂；R¹⁴在每次出現時係獨立地選自氫或甲基。
一種化合物，其對映異構體、非對映異構體或鹽，其係選自實例中所列化合物。
一種醫藥組合物，其包含治療有效量之至少一種如請求項1至12中任一項之化合物。
如請求項13之醫藥組合物，其另外包含至少一種其他治療劑。
一種至少一種如請求項1至12中任一項之化合物於製造用於治療心律失常之藥劑之用途。
一種至少一種如請求項1至12中任一項之化合物於製造用於控制心率之藥劑之用途。