JPH08169884A - シクロプロパクロメンカルボン酸誘導体 - Google Patents

シクロプロパクロメンカルボン酸誘導体

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JPH08169884A
JPH08169884A JP7225365A JP22536595A JPH08169884A JP H08169884 A JPH08169884 A JP H08169884A JP 7225365 A JP7225365 A JP 7225365A JP 22536595 A JP22536595 A JP 22536595A JP H08169884 A JPH08169884 A JP H08169884A
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Abstract

(57)【要約】 (修正有) 【課題】 代謝調節型グルタミン酸受容体に対する拮抗
作用を有する、新規なシクロプロパクロメンカルボン酸
誘導体及びその薬理学的に許容される塩を提供する。 【解決手段】 一般式(1) 〔式中、Aは、酸素原子、ヒドロキシイミノ基、炭素数
1〜5のアルキルオキシイミノ基又は基=N−O−(C
2)n−NR12 (ここで、nは2〜8の整数を表
し、R1及びR2は各々独立して、水素原子、炭素数1〜
5のアルキル基を表す)を表し、Bは、基−COOR3
(ここでR3は、水素原子又は炭素数1〜5のアルキル
基を表す)又は基−CONR45(ここでR4及びR5
独立して、水素原子、炭素数1〜5のアルキル基などを
表す)を表し、Xはハロゲン原子又は基−OR6(ここ
でR6は水素原子、炭素数1〜5のアルキル基などを表
す)を表す〕で表されるシクロプロパクロメンカルボン
酸誘導体及びその薬理学的に許容される塩。

Description

【発明の詳細な説明】
【0001】
【発明の属する技術分野】本発明は、新規なシクロプロ
パクロメンカルボン酸誘導体及びその薬理学的に許容さ
れる塩に関する。さらに詳細には、メタボトロピック
(代謝調節)型グルタミン酸受容体の拮抗作用を有し、
脳内の機能性及び器質性障害、例えば脳梗塞後遺症、脳
出血後遺症、脳動脈硬化後遺症などの脳虚血性障害に由
来する諸症状及び老年痴呆、頭部外傷後遺症、脳手術後
遺症、アルツハイマー病、パーキンソン病などに由来す
る各種器質的障害に基づく症状の改善・治療に有効であ
る、新規なシクロプロパクロメンカルボン酸誘導体及び
その薬理学的に許容される塩に関する。
【0002】
【従来の技術】頭部外傷及び脳血管疾患(脳出血、一過
性脳虚血、脳梗塞)に伴う脳損傷後に見られる進行性の
遅延性神経細胞死は、生体内の興奮性神経伝達物質であ
るグルタミン酸の過剰遊離によるグルタミン酸受容体の
異常な活性化が関与していると考えられている [D. T.
Monaghanら:Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol., 29, 36
5 (1989);B. Meldrum ら:Trends Pharmacol. Sci., 1
1, 379 (1990)]。グルタミン酸受容体は、受容体それ自
体がイオンチャンネルの機能を有するイオノトロピック
型受容体(iGluR)と、G蛋白を介して細胞内情報
伝達系に連結するメタボトロピック型受容体(mGlu
R)の二つのタイプに大きく分類され [S.Nakanishi, S
cience, 258, 597 (1992)] ており、その拮抗剤は、神
経細胞死を防止または抑制する薬物として開発研究が行
われている。しかし、その多くはiGluRの拮抗剤で
あり [J. C. Watkins ら:Trends Pharmacol. Sci., 1
1,25(1990); D. Lodge ら:ibid. 11, 81 (1990)]、最
近、神経細胞死への関与が示唆されているmGluRの
拮抗剤 [D. Bleakman ら:Mol. Pharmacol., 42, 192(1
992);J. W. McDonaldら:J. Neurosci., 13, 4445 (19
93)]に関しては、僅かに L-AP3 [D. Schoeppら:Trends
Pharmacol. Sci., 14, 13 (1993)]及びフェニルグリシ
ン誘導体 [Y. Hayashiら:J. Neurosci., 14, 3370 (19
94)]が知られているのみであった。
【0003】
【発明が解決しようとする課題】以上の様な背景の下、
mGluRの拮抗作用を有し、脳内における機能性及び
器質性障害の改善・治療薬として有用な新規化合物を提
供することが、本発明が解決すべき課題である。
【0004】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、先にシク
ロプロパクロメン誘導体が、減圧低酸素下における脳保
護作用を示すことを見いだし、特許出願を行った(特開
平4−235180号公報参照)。さらに、本発明者ら
は、mGluRの中でも、特にイノシトールリン脂質の
水解と共役したサブタイプであるmGluR1[M. Masu
ら:Nature, 349, 760 (1991)]に注目し、ラットmGl
uR1発現CHO細胞 [S. Nakanishiら: Neuron, 8,
757 (1992)]を用い、グルタミン酸で誘発される細胞内
カルシウムイオン上昇に対する拮抗作用を指標に合成展
開を行い、シクロプロパクロメンのカルボン酸誘導体
が、mGluR1拮抗作用を有することを見いだし、本
発明を完成した。即ち、本発明は、mGluR1拮抗作
用物質として、次の一般式(1)
【0005】
【化2】
【0006】〔式中、Aは、酸素原子、ヒドロキシイミ
ノ基、炭素数1〜5のアルキルオキシイミノ基又は基=
N−O−(CH2)n−NR12 (ここで、nは2〜8
の整数を表し、R1及びR2は各々独立して、水素原子、
炭素数1〜5のアルキル基を表す)を表し、Bは、基−
COOR3(ここでR3は、水素原子又は炭素数1〜5の
アルキル基を表す)又は基−CONR45(ここでR4
及びR5は独立して、水素原子、炭素数1〜5のアルキ
ル基、炭素数1〜5のアルケニル基、Nが置換されてい
ても良いアミノアルキル基、ハロゲン原子又は置換され
ていても良い水酸基で置換されたフェニル基、2−ピリ
ジル基、炭素数7〜10のアラルキル基、又はNR45
が一緒になって、置換されていても良い含窒素複素環基
を表す)を表し、Xはハロゲン原子又は基−OR6 (こ
こでR6 は水素原子、炭素数1〜5のアルキル基、炭素
数3〜6のアルケニル基、または炭素数7〜10のアラ
ルキル基を表す)を表す〕で表されるシクロプロパクロ
メンカルボン酸誘導体及びその薬理学的に許容される塩
を提供する。
【0007】一般式(1)において、Aが表す炭素数1
〜5のアルキルオキシイミノ基は、具体的には、メトキ
シイミノ基、エトキシイミノ基、直鎖及び分岐のプロパ
オキシイミノ基(例えば、3−メチルアミノプロピルオ
キシイミノ基)、直鎖及び分岐のブトキシイミノ基、直
鎖及び分岐のペントキシイミノ基等が例示される。ま
た、Aが表す基=N−O−(CH2)n−NR12 にお
いて、nは2〜8の整数を示し、好ましくは2〜4の整
数、より好ましくは3を示す。また、ここでR1及びR2
が表す炭素数1〜5のアルキル基の例としては、メチル
基、エチル基、直鎖及び分岐のプロピル基、直鎖及び分
岐のブチル基、直鎖及び分岐のペンチル基等が例示さ
れ、メチル基又はエチル基が好ましい。
【0008】一般式(1)のBにおいて、基−COOR
3のR3が表す炭素数1〜5のアルキル基の例としては、
メチル基、エチル基、直鎖及び分岐のプロピル基、直鎖
及び分岐のブチル基、直鎖及び分岐のペンチル基等が例
示され、メチル基、エチル基又はイソブチル基が好まし
い。
【0009】一般式(1)のBにおいて、基−COON
45のR4及びR5が独立して示す炭素数1〜5のアル
キル基の例としては、メチル基、エチル基、直鎖及び分
岐のプロピル基、直鎖及び分岐のブチル基、直鎖及び分
岐のペンチル基等が例示され、メチル基又はエチル基が
好ましい。また、このアルキル基は、二重結合が導入さ
れたアルケニル基に変換されても良い。
【0010】R4及びR5が独立して示すアミノアルキル
基とは、メチル基、エチル基、直鎖及び分岐のプロピル
基、直鎖及び分岐のブチル基、直鎖及び分岐のペンチル
基の末端メチル部分にアミノ基が置換された炭素数1〜
5のアルキル基、またはアミノ基がアルキル部分と環化
して、ピロリチジル基、ピペリジル基等の含窒素飽和複
素環基を意味する。このアミノ基のNまたは含窒素飽和
複素環基のNは、炭素数1〜5のアルキル基またはベン
ゾチアゾリル基などの基、またはt−ブトキシカルボニ
ル基などの保護基で置換されていても良い。
【0011】R4及びR5が独立して示すフェニル基の置
換基としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子及びヨ
ウ素原子のハロゲン原子が例示されるが、フッ素原子又
は塩素原子が好ましい。また、フェニル基は1個もしく
は複数個の水酸基で置換されていても良く、この水酸基
の水素は、炭素数1〜5のアルキル基又は、メトキシメ
チル基(MOM基)、メトキシエトキシメチル基(ME
M基)、2−(トリメチルシリル)エトキシメチル基
(SEM基)等のエーテル型の保護基で置換されていて
も良い。さらに、R4及びR5が独立して示す炭素数7〜
10のアラルキル基の代表例としては、ベンジル基が例
示される。
【0012】NR45が一緒になって表す、含窒素複素
環基の例としては、ピペリジノ基、ピペラジニル基、モ
ルフォリノ基又はチオモルフォリノ基が例示される。こ
れらの含窒素複素環基の4位は置換されていても良い。
それらの置換基としては、フェニル基、ベンゾチアゾリ
ル基、ベンゾオキサゾリル基、ピリジル基又はピリミジ
ル基等のアリール基、フェニル基で置換されていてもよ
いベンジル基等のアラルキル基、またはフェニル基、ベ
ンゾチアゾリル基、ベンゾオキサゾリル基、ピリジル基
またはピリミジル基等のアリール基によって置換されて
いてもよいアミノ基が挙げられる。また、これらの置換
基はさらにハロゲンで置換されていてもよい。一般式
(1)のXにおいて、Xが表すハロゲン原子としては、
フッ素原子、塩素原子、臭素原子及びヨウ素原子が例示
されるが、フッ素原子又塩素原子が好ましい。基−OR
6 のR6 が表す炭素数1〜5のアルキル基の例として
は、メチル基、エチル基、直鎖及び分岐のプロピル基、
直鎖及び分岐のブチル基、直鎖及び分岐のペンチル基等
が例示され、メチル基又はエチル基が好ましい。R6
表す炭素数3〜6のアルケニル基としては2−プロペニ
ル基が例示され、炭素数7〜10のアラルキル基として
はベンジル基又はp−メトキシベンジル基が例示され
る。また、R6 はメトキシメチル基(MOM基)、メト
キシエトキシメチル基(MEM基)、2−(トリメチル
シリル)エトキシメチル基(SEM基)等のエーテル型
の保護基で置換されていても良い。
【0013】本発明の、一般式(1)で示される化合物
のうち、側鎖にアミノ基を有する化合物は、所望により
薬理学的に許容される酸との付加塩とすることができ、
このような酸付加塩も本発明の範囲に包含される。この
ような酸付加塩としては、例えば塩酸、臭化水素酸、硫
酸、硝酸、リン酸等の無機酸との塩類、酢酸、シュウ
酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、リンゴ
酸、安息香酸等の有機酸との塩類が挙げられる。
【0014】本発明の化合物は、例えば次のようにして
合成することができる。即ち、公知化合物か、又は公知
の方法[G.P.Ellisら; J. Chem. Soc.(c), 2230(1970)]
により合成される4−オキソ−4H−1−ベンゾピラン
−2−カルボン酸誘導体を、常法に従ってエステル化ま
たはアミド化し、次いで得られたエステル体またはアミ
ド体を、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミ
ド、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ベンゼン、トル
エン等の反応に関与しない溶媒中、1〜10当量のナト
リウム、カリウム、水素化ナトリウム、水素化カリウ
ム、ナトリウムアミド、ナトリウムエトキシド、カリウ
ムt−ブトキシド、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム
等のアルカリ金属塩基の存在下、−20℃〜100℃、
好ましくは室温〜60℃で、1〜10当量のヨウ化トリ
メチルスルホキソニウムと処理することにより、一般式
(1a)
【0015】
【化3】
【0016】〔式中B’は、基−COOR6(ここでR6
は、炭素数1〜5のアルキル基を表す)又は基−CON
45(ここでR4及びR5は独立して、水素原子、炭素
数1〜5のアルキル基、炭素数2〜5のアルケニル基、
Nが置換されていても良いアミノアルキル基、ハロゲン
原子又は置換されていても良い水酸基で置換されたフェ
ニル基、2−ピリジル基、炭素数7〜10のアラルキル
基、又はNR45が一緒になって、置換されていても良
い含窒素複素環基を表す)を表し、X’はハロゲン原子
又は基−OR6 (ここでR6 は炭素数1 〜5 のアルキル
基、炭素数3〜6のアルケニル基、炭素数7〜10のア
ラルキル基、メトキシメチル基、メトキシエトキシメチ
ル基、または2 −(トリメチルシリル)エトキシメチル
基を表す)を表す〕で表されるシクロプロパクロメンカ
ルボン酸誘導体とする。
【0017】得られた化合物(1a)は、ピリジン、
水、アルコール、水/アルコール等の反応に関与しない
溶媒中、ピリジン、水酸化ナトリウム、水酸化カリウ
ム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナト
リウム、炭酸カリウム等の塩基の存在下、ヒドロキシア
ミンまたはその酸付加塩と反応させることにより、一般
式(1b)
【0018】
【化4】
【0019】(式中、B’及びX’は前記と同じ基を示
す)で表されるオキシム化合物へ変換することができ
る。得られたオキシム化合物(1b)は、エーテル、テ
トラヒドロフラン、ジオキサン、ベンゼン、トルエン、
キシレン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシ
ド、アルコール等の反応に関与しない溶媒中、ナトリウ
ム、カリウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、ナ
トリウムアミド、ナトリウムエトキシド、カリウムt−
ブトキシド、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のア
ルカリ金属塩基の存在下、炭素数1〜5のハロゲン化ア
ルキルと−20〜120℃、好ましくは0〜80℃で 1
〜24時間反応させることにより、一般式(1c)
【0020】
【化5】
【0021】(式中、Rは炭素数1〜5のアルキル基を
表し、B’及びX’は前記と同じ基を示す)で表される
アルキルオキシム化合物が得られる。また、一般式(1
c)で表されるアルキルオキシム化合物は、カルボニル
化合物(1a)を、O−アルキルヒドロキシアミンを用
いて、同様の方法でオキシム化することによっても得ら
れる。さらに、オキシム化合物(1b)を、一般式
(2)
【0012】
【化6】
【0023】(式中、nは2〜8の整数を表し、R1
びR2は各々独立して、水素原子、炭素数1〜5のアル
キル基を表し、Lはハロゲン原子、トシルオキシ基また
はメタンスルホニルオキシ基を表す)で表される化合物
と、エーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ベン
ゼン、トルエン、キシレン、ジメチルホルムアミド、ジ
メチルスルホキシド、アルコール等の反応に関与しない
溶媒中、ナトリウム、カリウム、水素化ナトリウム、水
素化カリウム、ナトリウムアミド、ナトリウムエトキシ
ド、カリウムt−ブトキシド、水酸化ナトリウム、水酸
化カリウム等のアルカリ金属塩基の存在下、−20〜1
20℃、好ましくは0〜80℃で1〜24時間反応させ
ることにより、一般式(1d)
【0024】
【化7】
【0025】(式中、B’,X’,n,R1及びR2は前
記と同じものを表す)、で表される化合物が得られる。
又、X’の示す基−OR6 のR6 が2−プロペニル基で
ある化合物(1a)〜(1d)を公知の方法[A.B.Smith
ら; J. Am. Chem. Soc., 114,9343 (1992)]に準じて、
触媒量の塩化ロジウムトリフェニルホスフィン錯体存在
下、脱アリル化することにより、あるいはX’の示す基
−OR6 のR6 がベンジル基、p−メトキシベンジル基
である化合物(1a)〜(1d)を、触媒量のPd−C
存在下、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコ
ール等の溶媒中、水素添加することにより、あるいは
X’の示す基−OR6 のR6 がメトキシメチル基、メト
キシエトキシメチル基、2−(トリメチルシリル)エト
キシメチル基である化合物(1a)〜(1d)を、酢
酸、トリフルオロ酢酸、塩酸、硫酸等の酸で処理するこ
とにより、式(1)においてXの示す基−OR6 のR6
が水素原子である化合物を得ることができる。さらに一
般式(1a)〜(1d)で示される化合物を公知の方法
で加水分解すれば、式(1)において、Bの示す基−C
OOR3のR3が水素原子である化合物を得ることができ
る。
【0026】本発明の一般式(1)で表される化合物
は、低毒性でありそれ自体単独で使用してもよいが、所
望により他の通常の薬学的に許容される公知慣用の担体
と共に、脳内の各種障害に起因する症状の改善、治療を
目的とする製剤に調製することができる。例えば、有効
成分を単独、又は慣用の賦形剤と共にカプセル剤、錠
剤、注射剤等の適宜な剤形として、経口的又は非経口的
に投与することができる。例えば、カプセル剤は、粉末
状の原体を乳糖、澱粉又はその誘導体、セルロース誘導
体等の賦形剤と混合してゼラチンカプセルに詰めて調製
する。また、錠剤は、上記賦形剤の他にカルボキシメチ
ルセルロースナトリウム、アルギン酸、アラビアゴム等
の結合剤と水を加えて混練し、必要により顆粒とした
後、更にタルク、ステアリン酸等の潤滑剤を添加して通
常の圧縮打錠機を用いて調製する。注射による非経口投
与に際しては、有効成分を溶解補助剤と共に滅菌蒸留水
又は滅菌生理食塩水に溶解し、アンプルに封入して注射
用製剤とする。必要により安定化剤、緩衝物質等を含有
させてもよい。本発明の機能性及び器質性障害治療剤の
投与量は、種々の要因、例えば治療すべき患者の症状、
年齢、投与経路、剤形、投与回数等に依存するが、通
常、0.1〜1,000mg/日/人、好ましくは 1〜5
00mg/日/人が適当である。
【実施例】
【0027】以下、実施例に基づいて、本発明を更に具
体的に説明するが、本発明の範囲をこれらの実施例に限
定するものでないことはいうまでもない。
【0028】実施例1. 1a-エトキシカルボニル-1a,7a-
ジヒドロ-7(1H)-シクロプロパ[b]クロメン-7-オンの合
水素化ナトリウム 66 mg の 6 ml ジメチルホルムアミ
ド懸濁液に、氷冷下、ヨウ化トリメチルスルホキソニウ
ム 363 mg を加え、室温で 30 分間撹拌した。2-エトキ
シカルボニル-4-オキソ-4H-1-ベンゾピラン 300 mg を
加え、室温にて15 分間攪拌した。反応液に氷水 10 ml
を添加し、エーテルにて抽出した。抽出液を飽和食塩水
にて洗浄、乾燥、濾過後、減圧濃縮して残渣を得、シリ
カゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:エーテル
=5:3)にて精製することにより標題化合物 143 mg
(収率 45%) を得た。
【0029】実施例2.1a-カルボキシ-1a,7a-ジヒドロ
-7(1H)-シクロプロパ[b]クロメン-7-オンの合成 氷冷下、実施例1で合成した 1a-エトキシカルボニル-1
a,7a-ジヒドロ-7(1H)-シクロプロパ[b]クロメン-7-オン
100 mg の 4 ml ジオキサン溶液に、10%水酸化ナトリ
ウム水溶液 4 ml を滴下した。室温で 2 時間攪拌後、
氷冷下、濃塩酸にて pH = 3 に調整し、エーテルにて抽
出した。抽出液を乾燥、濾過後、減圧濃縮して粗結晶を
得、エーテル/ヘキサンから再結晶することにより 標
題化合物80 mg (収率 90%) を得た。
【0030】実施例3.1a-イソブトキシカルボニル-1
a,7a-ジヒドロ-7(1H)-シクロプロパ[b]クロメン-7-オン
の合成 2-イソブトキシカルボニル-4-オキソ-4H-1-ベンゾピラ
ンより、実施例1と同様にして製造した。
【0031】実施例4.1a-(N-フェニル)カルバモイル-
1a,7a-ジヒドロ-7(1H)-シクロプロパ[ b]クロメン-7-オ
ンの合成 水酸化ナトリウム 633 mg の 30 ml ジメチルホルムア
ミド懸濁液に、ヨウ化トリメチルスルホキソニウム 3.7
3 g を加え、50 ℃で 1 時間撹拌した。2-(N-フェニル)
カルバモイル-4-オキソ-4H-1-ベンゾピラン 1.5 g を加
え、同温度で2 時間攪拌した。反応液に氷水 50 ml を
添加し、酢酸エチルにて抽出した。抽出液を飽和食塩水
にて洗浄、乾燥、濾過後、減圧濃縮して残渣を得、シリ
カゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:エーテル
=3:2)にて精製することにより、標題化合物 790 m
g (収率 50%) を得た。
【0032】実施例5.1a-(N-メチル-N-フェニル)カル
バモイル-1a,7a-ジヒドロ-7(1H)-シクロプロパ[b]クロ
メン-7-オンの合成 2-(N-メチル-N-フェニル)カルバモイル-4-オキソ-4H-1-
ベンゾピランより、実施例4と同様にして製造した。
【0033】実施例6.1a-(N-3,4,5-トリメトキシフェ
ニル)カルバモイル-1a,7a-ジヒドロ-7 (1H)-シクロプロ
パ[b]クロメン-7-オンの合成 2-(N-3,4,5-トリメトキシフェニル)カルバモイル-4-オ
キソ-4H-1-ベンゾピランより、実施例4と同様にして製
造した。
【0034】実施例7.1a-(N-3,4,5-トリメトキシフェ
ニル-N-メチル)カルバモイル-1a,7a-ジヒドロ-7(1H)-シ
クロプロパ[b]クロメン-7-オンの合成 2-(N-3,4,5-トリメトキシフェニル-N-メチル)カルバモ
イル-4-オキソ-4H-1-ベンゾピランより、実施例4と同
様にして製造した。
【0035】実施例8.1a-(N-4-(2-トリメチルシリル
エトキシメチル)フェニル-N-メチル)カルバモイル-1a,7
a-ジヒドロ-7(1H)-シクロプロパ[b]クロメン-7-オンの
合成 2-(N-4-(2-トリメチルシリルエトキシメチル)フェニル-
N-メチル)カルバモイル-4-オキソ-4H-1-ベンゾピランよ
り、実施例4と同様にして製造した。
【0036】実施例9.1a-(N-4-メトキシフェニル-N-
メチル)カルバモイル-1a,7a-ジヒドロ- 7(1H)-シクロプ
ロパ[b]クロメン-7-オンの合成 2-(N-4-メトキシフェニル-N-メチル)カルバモイル-4-オ
キソ-4H-1-ベンゾピランより、実施例4と同様にして製
造した。
【0037】実施例10.1a-(N-4-クロロフェニル-N-
メチル)カルバモイル-1a,7a-ジヒドロ- 7(1H)-シクロプ
ロパ[b]クロメン-7-オンの合成 2-(N-4-クロロフェニル-N-メチル)カルバモイル-4-オキ
ソ-4H-1-ベンゾピランより、実施例4と同様にして製造
した。
【0038】実施例11.1a-(N-ベンジル-N-メチル)カ
ルバモイル-1a,7a-ジヒドロ-7(1H)-シクロプロパ[b]ク
ロメン-7-オンの合成 2-(N-ベンジル-N-メチル)カルバモイル-4-オキソ-4H-1-
ベンゾピランより、実施例4と同様にして製造した。
【0039】実施例12.1a-(N-メチル-N-(2-ピリジ
ル))カルバモイル-1a,7a-ジヒドロ-7(1H )-シクロプロパ
[b]クロメン-7-オンの合成 2-(N-メチル-N-(2-ピリジル))カルバモイル-4-オキソ-4
H-1-ベンゾピランより、実施例4と同様にして製造し
た。
【0040】実施例13.1a-(N-メチル-N-(4-(N-t-ブ
トキシカルボニル)ピペリジル))カルバモイル-1a,7a-ジ
ヒドロ-7(1H)-シクロプロパ[b]クロメン-7-オンの合成 2-(N-メチル-N-(4-(N-tert ブトキシカルボニル)ピペリ
ジル))カルバモイル-4-オキソ-4H-1-ベンゾピランよ
り、実施例4と同様にして製造した。
【0041】実施例14.1a-(N-エチル-N-(2-メチル-2
-プロペニル))カルバモイル-1a,7a-ジヒドロ-7(1H)-シ
クロプロパ[b]クロメン-7-オンの合成 2-(N-エチル-N-(2-メチル-2-プロペニル))カルバモイル
-4-オキソ-4H-1-ベンゾピランより、実施例4と同様に
して製造した。
【0042】実施例15.1a-(N-(N,N-ジエチルアミノ
プロピル))カルバモイル-1a,7a-ジヒドロ-7(1H)-シクロ
プロパ[b]クロメン-7-オンの合成 2-(N-(N,N-ジエチルアミノプロピル))カルバモイル-4-
オキソ-4H-1-ベンゾピランより、実施例4と同様にして
製造した。
【0043】実施例16.1a-(N-4-(1-(2-ベンゾチアゾ
リル)ピペリジル)-N-メチル)カルバモイル-1a,7a-ジヒ
ドロ-7(1H)-シクロプロパ[b]クロメン-7-オンの合成 2-(N-4-(1-(2-ベンゾチアゾリル)ピペリジル)-N-メチ
ル)カルバモイル-4-オキソ-4H-1-ベンゾピランより、実
施例4と同様にして製造した。
【0044】実施例17.1a-(4-(N-(2-ベンゾチアゾリ
ル)-N-メチル)ピペリジル)カルバモイル-1a,7a-ジヒド
ロ-7(1H)-シクロプロパ[b]クロメン-7-オンの合成 2-(4-(N-(2-ベンゾチアゾリル)-N-メチル)ピペリジル)
カルバモイル-4-オキソ-4H-1-ベンゾピランより、実施
例4と同様にして製造した。
【0045】実施例18.1a-(チオモルホリノ)カルボ
ニル-1a,7a-ジヒドロ-7(1H)-シクロプロパ[b]クロメン-
7-オンの合成 2-(チオモルホリノ)カルボニル-4-オキソ-4H-1-ベンゾ
ピランより、実施例4と同様にして製造した。
【0046】実施例19.1a-(1-ビス(4-フルオロフェ
ニル)メチルピペラジニル)カルボニル- 1a,7a-ジヒドロ-
7(1H)-シクロプロパ[b]クロメン-7-オンの合成 2-(1-ビス(4-フルオロフェニル)メチルピペラジニル)カ
ルボニル-4-オキソ-4H-1-ベンゾピランより、実施例4
と同様にして製造した。
【0047】実施例20.1a-(1-(2-ベンゾキサゾリル)
ピペラジニル)カルボニル-1a,7a-ジヒドロ-7(1H)-シク
ロプロパ[b]クロメン-7-オンの合成 2-(1-(2-ベンゾキサゾリル)ピペラジニル)カルボニル-4
-オキソ-4H-1-ベンゾピランより、実施例4と同様にし
て製造した。
【0048】実施例21.1a-(1-(4-フルオロフェニル)
ピペラジニル)カルボニル-1a,7a-ジヒドロ-7(1H)-シク
ロプロパ[b]クロメン-7-オンの合成 2-(1-(4-フルオロフェニル)ピペラジニル)カルボニル-4
-オキソ-4H-1-ベンゾピランより、実施例4と同様にし
て製造した。
【0049】実施例22.1a-(1-(5-フルオロ-2-ピリミ
ジル)ピペラジニル)カルボニル-1a,7a -ジヒドロ-7(1H)-
シクロプロパ[b]クロメン-7-オンの合成 2-(1-(5-フルオロ-2-ピリミジル)ピペラジニル)カルボ
ニル-4-オキソ-4H-1-ベンゾピランより、実施例4と同
様にして製造した。
【0050】実施例23.1a-(N-メチル-N-フェニル)カ
ルバモイル-1a,7a-ジヒドロ-5-メトキシ-7(1H)-シクロ
プロパ[b]クロメン-7-オンの合成 6-メトキシ-2-(N-メチル-N-フェニル) カルバモイル-4-
オキソ-4H-1-ベンゾピランより、実施例4と同様にして
製造した。
【0051】実施例24.1a-(N-メチル-N-フェニル)
カルバモイル-1a,7a-ジヒドロ-5-メトキシメチルオキシ
-7(1H)-シクロプロパ[b]クロメン-7-オンの合成 6-メトキシメチルオキシ-2-(N-メチル-N-フェニル) カ
ルバモイル-4-オキソ-4H-1-ベンゾピランより、実施例
4と同様にして製造した。
【0052】実施例25.1a-(N-メチル-N-フェニル)カ
ルバモイル-1a,7a-ジヒドロ-5-ヒドロキシ-7(1H)-シク
ロプロパ[b]クロメン-7-オンの合成 1a-(N-メチル-N-フェニル)カルバモイル-1a,7a-ジヒド
ロ-5-メトキシメチルオキシ-7(1H)-シクロプロパ[b]ク
ロメン-7-オン(実施例24の化合物)500mg の15ml 50
%酢酸溶液に濃塩酸2滴を滴下し、80℃で30分間加熱攪
拌した。反応液に氷水10mlを添加し、酢酸エチルにて抽
出した。抽出液を乾燥、濾過後、減圧濃縮して残渣を
得、シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エ
チル=3:2)にて精製することにより、標題化合物33
3mg(収率76%) を得た。
【0053】実施例26.5-アリルオキシ-1a-(ビス(4-
フルオロフェニル)メチルピペラジニル) カルバモイル-
1a,7a-ジヒドロ-7(1H)-シクロプロパ[b]クロメン-7-オ
ンの合成 6-アリルオキシ-2-(ビス-(4-フルオロフェニル)メチル
ピペラジニル)カルバモイル-4-オキソ-4H-1-ベンゾピラ
ンより、実施例4と同様にして製造した。
【0054】実施例27.5-アリルオキシ-1a-(4-(N-(2
-ベンゾチアゾリル)-N-メチル)ピペリジル)カルバモイ
ル-1a,7a-ジヒドロ-7(1H)-シクロプロパ[b]クロメン-7-
オンの合成 6-アリルオキシ-2-(4-(N-(2-ベンゾチアゾリル)-N-メチ
ル)ピペリジル)カルバモイル-4-オキソ-4H-1-ベンゾピ
ランより、実施例4と同様にして製造した。
【0055】実施例281a-(4-(N-(2-ベンゾチアゾリ
ル)-N-メチル)ピペリジル)カルバモイル-1a,7a-ジヒド
ロ-5-ヒドロキシ-7(1H)-シクロプロパ[b]クロメン-7-オ
ンの合成 5-アリルオキシ-1a-(4-(N-(2-ベンゾチアゾリル)-N-メ
チル)ピペリジル)カルバモイル-1a,7a-ジヒドロ-7(1H)-
シクロプロパ[b]クロメン-7-オン(実施例27の化合
物)315mg 、1,4-ジアザビシクロ[2,2,2]オクタン(D
ABCO)303 mg及び塩化ロジウムトリフェルニホスフ
ィン錯体155 mgの10ml 90%エタノール溶液を80℃で5時
間加熱攪拌した。反応液に氷水15mlを添加し、エーテル
にて抽出した。抽出液を5%塩酸(10ml×2)にて洗浄、
乾燥、濾過後、減圧濃縮して残渣を得、シリカゲルクロ
マトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=3:2)にて
精製することにより、表題化合物188 mg(収率65%)を
得た。
【0056】実施例29.1a-(N-メチル-N-フェニル)カ
ルバモイル-1a,7a-ジヒドロ-6-ヒドロキシ-7(1H)-シク
ロプロパ[b]クロメン-7-オンの合成 5-メトキシメチルオキシ-2-(N-メチル-N-フェニル)カル
バモイル-4-オキソ-4H-1-ベンゾピラゾンより、実施例
4と同様にしてシクロプロパン化した後、実施例25と
同様の処理により製造した。
【0057】実施例30.1a-(ビス(4-フルオロフェニ
ル)メチルヒペラジニル)カルバモイル- 1a,7a-ジヒドロ-
6-ヒドロキシ-7(1H)-シクロプロパ[b]クロメン-7-オン
の合成 2-(ビス-4-フルオロフェニル)メチルピペラジニル)カル
バモイル-5-メトキシメチルオキシ-4-オキソ-4H-1-ベン
ゾピランより、実施例4と同様にしてシクロプロパン化
した後、実施例25と同様の処理により製造した。
【0058】実施例31.1a-(4-(N-(2-ベンゾチアゾリ
ル)-N-メチル)ピペリジル)カルバモイル-1a,7a-ジヒド
ロ-6-ヒドロキシ-7(1H)-シクロプロパ[b]クロメン-7-オ
ンの合成 2-(4-(N-(2-ベンゾチアゾリル)-N-メチル)ピペリジル)
カルバモイル-5-メトキシメチルオキシ-4-オキソ-4H-1-
ベンゾピラゾンより、実施例4と同様にしてシクロプロ
パン化した後、実施例25と同様の処理により製造し
た。実施例1〜31で得た化合物の物性データを下記表
1に示す。
【0059】表1
【表1】
【0060】実施例32.1a-エトキシカルボニル-1a,7
a-ジヒドロ-7(1H)-ヒドロキシイミノシクロプロパ[b]ク
ロメンの合成 1a-エトキシカルボニル-1a,7a-ジヒドロ-7(1H)-シクロ
プロパ[b]クロメン-7-オン(実施例1の化合物)380 mg
と塩酸ヒドロキシアミン 137 mg の 8 mlピリジン溶液
を100℃で2時間攪拌した。反応液に氷水 10 mlを添
加し、酢酸エチルにて抽出した。抽出液を飽和食塩水に
て洗浄、乾燥、濾過後、減圧濃縮した。得られた粗結晶
をエーテル/ヘキサンから再結晶することにより、標題
化合物 275 mg (収率 68%) を得た。
【0061】実施例33.1a-カルボキシ-1a,7a-ジヒド
ロ-7(1H)-ヒドロキシイミノシクロプロパ[b]クロメンの
合成 1a-エトキシカルボニル-1a,7a-ジヒドロ-7(1H)-ヒドロ
キシイミノシクロプロパ[b]クロメン-7-オン(実施例3
2の化合物)より、実施例2と同様にして製造した。
【0062】実施例34.1a-イソブトキシ-1a,7a-ジヒ
ドロ-7(1H)-ヒドロキシイミノシクロプロパ[b]クロメン
の合成 1a-イソブトキシ-1a,7a-ジヒドロ-7(1H)-ヒドロキシイ
ミノシクロプロパ[b]クロメン-7-オン(実施例3の化合
物)より、実施例32と同様にして製造した。
【0063】実施例35.1a-(N-フェニル)カルバモイ
ル-1a,7a-ジヒドロ-7(1H)-ヒドロキシイミノシクロプロ
パ[b]クロメンの合成 1a-(N-フェニル)カルバモイル-1a,7a-ジヒドロ-7(1H)-
シクロプロパ[b]クロメン-7-オン(実施例4の化合物)
より、実施例32と同様にして製造した。
【0064】実施例36.1a-(N-メチル-N-フェニル)カ
ルバモイル-1a,7a-ジヒドロ-7(1H)-ヒドロキシイミノシ
クロプロパ[b]クロメンの合成 1a-(N-メチル-N-フェニル)カルバモイル-1a,7a-ジヒド
ロ-7(1H)-シクロプロパ[b]クロメン-7-オン(実施例5
の化合物)より、実施例32と同様にして製造した。
【0065】実施例37.1a-(N-3,4,5-トリメトキシフ
ェニル)カルバモイル-1a,7a-ジヒドロ -7(1H)-ヒドロキ
シイミノシクロプロパ[b]クロメンの合成 1a-(N-3,4,5-トリメトキシフェニル)カルバモイル-1a,7
a-ジヒドロ-7(1H)-シクロプロパ[b]クロメン-7-オン
(実施例6の化合物)より、実施例32と同様にして製
造した。
【0066】実施例38.1a-(N-3,4,5-トリメトキシフ
ェニル-N-メチル)カルバモイル-1a,7a -ジヒドロ-7(1H)-
ヒドロキシイミノシクロプロパ[b]クロメンの合成 1a-(N-3,4,5-トリメトキシフェニル-N-メチル)カルバモ
イル-1a,7a-ジヒドロ-7(1H)-シクロプロパ[b]クロメン-
7-オン(実施例7の化合物)より、実施例32と同様に
して製造した。
【0067】実施例39.1a-(N-4-(2-トリメチルシリ
ルエトキシメチル)フェニル-N-メチル)カルバモイル-1
a,7a-ジヒドロ-7(1H)-ヒドロキシイミノシクロプロパ
[b]クロメンの合成 1a-(N-4-(2-トリメチルシリルエトキシメチル)フェニル
-N-メチル)カルバモイル-1a,7a-ジヒドロ-7(1H)-シクロ
プロパ[b]クロメン-7-オン(実施例8の化合物)より、
実施例32と同様にして製造した。
【0068】実施例40.1a-(N-4-ヒドロキシフェニル
-N-メチル)カルバモイル-1a,7a-ジヒドロ-7(1H)-ヒドロ
キシイミノシクロプロパ[b]クロメンの合成 氷冷下、1a-(N-4-(2-トリメチルシリルエトキシメチル)
フェニル-N-メチル)カルバモイル-1a,7a-ジヒドロ-7(1
H)-ヒドロキシイミノシクロプロパ[b]クロメン-7-オン
(実施例39の化合物)305 mgの 10 ml 塩化メチレン
溶液にトリフルオロ酢酸 8 ml を滴下した。室温で 30
分間攪拌後、反応液を飽和炭酸水素ナトリウムにて pH
= 9 に調整し、酢酸エチルにて抽出した。抽出液を乾
燥、濾過後、減圧濃縮して残渣を得、シリカゲルカラム
クロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=1:1)
にて精製することにより、標題化合物 219 mg (定量
的)を得た。
【0069】実施例41.1a-(N-4-メトキシフェニル-N
-メチル)カルバモイル-1a,7a-ジヒドロ-7(1H)-ヒドロキ
シイミノシクロプロパ[b]クロメンの合成 1a-(N-4-メトキシフェニル-N-メチル)カルバモイル-1a,
7a-ジヒドロ-7(1H)-シクロプロパ[b]クロメン-7-オン
(実施例9の化合物)より、実施例32と同様にして製
造した。
【0070】実施例42.1a-(N-4-クロロフェニル-N-
メチル)カルバモイル-1a,7a-ジヒドロ- 7(1H)-ヒドロキ
シイミノシクロプロパ[b]クロメンの合成 1a-(N-4-クロロフェニル-N-メチル)カルバモイル-1a,7a
-ジヒドロ-7(1H)-シクロプロパ[b]クロメン-7-オン(実
施例10の化合物)より、実施例32と同様にして製造
した。
【0071】実施例43.1a-(N-ベンジル-N-メチル)カ
ルバモイル-1a,7a-ジヒドロ-7(1H)-ヒドロキシイミノシ
クロプロパ[b]クロメンの合成 1a-(N-ベンジル-N-メチル)カルバモイル-1a,7a-ジヒド
ロ-7(1H)-シクロプロパ[b]クロメン-7-オン(実施例1
1の化合物)より、実施例32と同様にして製造した。
【0072】実施例44.1a-(N-メチル-N-(2-ピリジ
ル))カルバモイル-1a,7a-ジヒドロ-7(1H )-ヒドロキシイ
ミノシクロプロパ[b]クロメンの合成 1a-(N-メチル-N-(2-ピリジル))カルバモイル-1a,7a-ジ
ヒドロ-7(1H)-クロプロパ[b]クロメン-7-オン(実施例
12の化合物)より、実施例32と同様にして製造し
た。
【0073】実施例45.1a-(N-メチル-N-(4-(N-tert
ブトキシカルボニル)ピペリジル))カルバモイル-1a,7a-
ジヒドロ-7(1H)-ヒドロキシイミノシクロプロパ[b]クロ
メンの合成 1a-(N-メチル-N-(4-(N-tert ブトキシカルボニル)ピペ
リジル))カルバモイル-1a,7a-ジヒドロ-7(1H)-シクロプ
ロパ[b]クロメン-7-オン(実施例13の化合物)より、
実施例32と同様にしてオキシム体へ変換した後、実施
例40と同様の処理により製造した。
【0074】実施例46.1a-(N-エチル-N-(2-メチル-2
-プロペニル))カルバモイル-1a,7a-ジヒドロ-7(1H)-ヒ
ドロキシイミノシクロプロパ[b]クロメンの合成 1a-(N-エチル-N-(2-メチル-2-プロペニル))カルバモイ
ル-1a,7a-ジヒドロ-7(1H)-シクロプロパ[b]クロメン-7-
オン(実施例14の化合物)より、実施例32と同様に
して製造した。
【0075】実施例47.1a-(N-(N,N-ジエチルアミノ
プロピル))カルバモイル-1a,7a-ジヒドロ-7(1H)-ヒドロ
キシイミノシクロプロパ[b]クロメンの合成 1a-(N-(N,N-ジエチルアミノプロピル))カルバモイル-1
a,7a-ジヒドロ-7(1H)-シクロプロパ[b]クロメン-7-オン
(実施例15の化合物)より、実施例32と同様にして
製造した。
【0076】実施例48.1a-(N-4-(1-(2-ベンゾチアゾ
リル)ピペリジル)-N-メチル)カルバモイル-1a,7a-ジヒ
ドロ-7(1H)-ヒドロキシイミノシクロプロパ[b]クロメン
の合成 1a-(N-4-(1-(2-ベンゾチアゾリル)ピペリジル)-N-メチ
ル)カルバモイル-1a,7a-ジヒドロ-7(1H)-シクロプロパ
[b]クロメン-7-オン(実施例16の化合物)より、実施
例32と同様にして製造した。
【0077】実施例49.1a-(4-(N-(2-ベンゾチアゾリ
ル)-N-メチル)ピペリジル)カルバモイル-1a,7a-ジヒド
ロ-7(1H)-ヒドロキシイミノシクロプロパ[b]クロメンの
合成 1a-(4-(N-(2-ベンゾチアゾリル)-N-メチル)ピペリジル)
カルバモイル-1a,7a-ジヒドロ-7(1H)-シクロプロパ[b]
クロメン-7-オン(実施例17の合成)より、実施例3
2と同様にして製造した。
【0078】実施例50.1a-(チオモルホリノ)カルボ
ニル-1a,7a-ジヒドロ-7(1H)-ヒドロキシイミノシクロプ
ロパ[b]クロメンの合成 1a-(チオモルホリノ)カルボニル-1a,7a-ジヒドロ-7(1H)
-シクロプロパ[b]クロメン-7-オン(実施例18の化合
物)より、実施例32と同様にして製造した。
【0079】実施例51.1a-(1-ビス(4-フルオロフェ
ニル)メチルピペラジニル)カルボニル- 1a,7a-ジヒドロ-
7(1H)-ヒドロキシイミノシクロプロパ[b]クロメンの合
1a-(1-ビス(4-フルオロフェニル)メチルピペラジニル)
カルボニル-1a,7a-ジヒドロ-7(1H)-シクロプロパ[b]ク
ロメン-7-オン(実施例19の化合物)より、実施例3
2と同様にして製造した。
【0080】実施例52.1a-(1-(2-ベンゾキサゾリル)
ピペラジニル)カルボニル-1a,7a-ジヒドロ-7(1H)-ヒド
ロキシイミノシクロプロパ[b]クロメンの合成 1a-(1-(2-ベンゾキサゾリル)ピペラジニル)カルボニル-
1a,7a-ジヒドロ-7(1H)-シクロプロパ[b]クロメン-7-オ
ン(実施例20の化合物)より、実施例32と同様にし
て製造した。
【0081】実施例53.1a-(1-(4-フルオロフェニル)
ピペラジニル)カルボニル-1a,7a-ジヒドロ-7(1H)-ヒド
ロキシイミノシクロプロパ[b]クロメンの合成 1a-(1-(4-フルオロフェニル)ピペラジニル)カルボニル-
1a,7a-ジヒドロ-7(1H)-シクロプロパ[b]クロメン-7-オ
ン(実施例21の化合物)より、実施例32と同様にし
て製造した。
【0082】実施例54.1a-(1-(5-フルオロ-2-ピリミ
ジル)ピペラジニル)カルボニル-1a,7a -ジヒドロ-7(1H)-
ヒドロキシイミノシクロプロパ[b]クロメンの合成 1a-(1-(5-フルオロ-2-ピリミジル)ピペラジニル)カルボ
ニル-1a,7a-ジヒドロ-7(1H)-シクロプロパ[b]クロメン-
7-オン(実施例22の化合物)より、実施例32と同様
にして製造した。
【0083】実施例55.1a-(N-メチル-N-フェニル)カ
ルバモイル-1a,7a-ジヒドロ-7(1H)-メトキシイミノシク
ロプロパ[b]クロメンの合成 1a-(N-メチル-N-フェニル)カルバモイル-1a,7a-ジヒド
ロ-7(1H)-シクロプロパ[b]クロメン-7-オン(実施例5
の化合物)とO−メチルヒドロキシルアミン塩酸塩よ
り、実施例32と同様にして製造した。
【0084】実施例56.1a-(N-フェニル)カルバモイ
ル-1a,7a-ジヒドロ-7(1H)-3-メチルアミノプロピルオキ
シイミノシクロプロパ[b]クロメンの合成 氷冷下、1a-(N-フェニル)カルバモイル-1a,7a-ジヒドロ
-7(1H)-ヒドロキシイミノシクロプロパ[b]クロメン-7-
オン(実施例35)308 mg の 5 ml ジメチルホルムア
ミド溶液に水酸化ナトリウム 100 mg を加え、室温で1
時間撹拌した。反応液に塩酸 3-メチルアミノプロピル
クロリド 173 mg を添加し、同温度で2時間撹拌した。
氷水 10 mlを添加後、エーテルにて抽出した。抽出液を
乾燥、濾過後、減圧濃縮して残渣を得、シリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー(塩化メチレン:メタノール=1
5:1)にて精製することにより、標題化合物 340 mg
(90%) を得た。更に、常法により、本化合物のマレイン
酸塩を得た。
【0085】実施例57.1a-(N-メチル-N-フェニル)カ
ルバモイル-1a,7a-ジヒドロ-7(1H)-3-メチルアミノプロ
ピルオキシイミノシクロプロパ[b]クロメンの合成 1a-(N-メチル-N-フェニル)カルバモイル-1a,7a-ジヒド
ロ-7(1H)-ヒドロキシイミノシクロプロパ[b]クロメン-7
-オン(実施例36の化合物)より、実施例56と同様
にして製造した。
【0086】実施例58.1a-(N-フェニル)カルバモイ
ル-1a,7a-ジヒドロ-7(1H)-3-ジメチルアミノプロピルオ
キシイミノシクロプロパ[b]クロメンの合成 1a-(N-フェニル)カルバモイル-1a,7a-ジヒドロ-7(1H)-
ヒドロキシイミノシクロプロパ[b]クロメン-7-オン(実
施例35の化合物)と塩酸 3-ジメチルアミノプロピル
クロリドより、実施例56と同様にして製造した。
【0087】実施例59.1a-(N-メチル-N-フェニル)カ
ルバモイル-1a,7a-ジヒドロ-7(1H)-3-ジメチルアミノプ
ロピルオキシイミノシクロプロパ[b]クロメンの合成 1a-(N-メチル-N-フェニル)カルバモイル-1a,7a-ジヒド
ロ-7(1H)-ヒドロキシイミノシクロプロパ[b]クロメン-7
-オン(実施例36)と塩酸 3-ジメチルアミノプロピル
クロリドより、実施例56と同様にして製造した。
【0088】実施例60.1a-(N-メチル-N-フェニル)カ
ルバモイル-1a,7a-ジヒドロ-7(1H)-ヒドロキシイミノ-5
-メトキシシクロプロパ[b]クロメンの合成 1a-(N-メチル-N-フェニル)カルバモイル-1a,7a-ジヒド
ロ-5-メトキシ-7(1H)-シクロプロパ[b]クロメン-7-オン
(実施例23の化合物)より、実施例32と同様にして
製造した。
【0089】実施例61.1a-(N-メチル-N-フェニル)カ
ルバモイル-1a,7a-ジヒドロ-7(1H)-ヒドロキシイミノ-5
-(メトキシメチルオキシ)シクロプロパ[b]クロメンの合
1a-(N-メチル-N-フェニル)カルバモイル-1a,7a-ジヒド
ロ-5-メトキシメチルオキシ-7(1H)-シクロプロパ[b]ク
ロメン-7-オン(実施例24の化合物)より、実施例3
2と同様にして製造した。
【0090】実施例62.1a-(N-メチル-N-フェニル)カ
ルバモイル-1a,7a-ジヒドロ-7(1H)-ヒドロキシイミノ-5
-ヒドロキシシクロプロパ[b]クロメンの合成 1a-(N-メチル-N-フェニル)カルバモイル-1a,7a-ジヒド
ロ-7(1H)-ヒドロキシイミノ-5-(メトキシメチルオキシ)
シクロプロパ[b]クロメン-7-オン(実施例61の化合
物)より、実施例40と同様にして製造した。
【0091】実施例63.5-アリルオキシ-1a-(ビス(4-
フルオロフェニル)メチルヒペラジニル)カルバモイル-1
a,7a-ジヒドロ-7(1H)-ヒドロキシイミノシクロプロパ
[b]クロメンの合成 5-アリルオキシ-1a-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル
ピペラジニル)カルバモイル-1a,7a-ジヒドロ-7(1H)-シ
クロプロパ[b]クロメン-7-オン(実施例26の化合物)
より、実施例32と同様にして製造した。
【0092】実施例64.5-アリルオキシ-1a-(4-(N-(2
-ベンゾチアゾリル)-N-メチル)ピペリジル)カルバモイ
ル-1a,7a-ジヒドロ-7(1H)-ヒドロキシイミノシクロプロ
パ[b]クロメンの合成 5-アリルオキシ-1a-(4-(N-(2-ベンゾチアゾリル)-N-メ
チル)ピペリジル)カルバモイル-1a,7a-ジヒドロ-7(1H)-
シクロプロパ[b]クロメン-7-オン(実施例27の化合
物)より、実施例32と同様にして製造した。
【0093】実施例65.1a-(4-(N-(2-ベンゾチアゾリ
ル)-N-メチル) ピペリジル)カルバモイル-1a,7a-ジヒド
ロ-5-ヒドロキシ-7(1H)-ヒドロキシイミノシクロプロパ
[b]クロメンの合成 1a-(4-(N-(2-ベンゾチアゾリル)-N-メチル)ピペリジル)
カルバモイル-1a,7a-ジヒドロ-5-ヒドロキシ-7(1H)-シ
クロプロパ[b]クロメン-7-オン(実施例28の化合物)
より、実施例32と同様にして製造した。
【0094】実施例66.1a-(N-メチル-N-フェニル)カ
ルバモイル-1a,7a-ジヒドロ-7(1H)-ヒドロキシイミノ-6
-ヒドロキシシクロプロパ[b]クロメンの合成 1a-(N-メチル-N-フェニル)カルバモイル-1a,7a-ジヒド
ロ-6-ヒドロキシ-7(1H)-シクロプロパ[b]クロメン-7-オ
ン(実施例29の化合物)より、実施例32と同様にし
て製造した。
【0095】実施例67.1a-(ビス(4-フルオロフェニ
ル)メチルピペラジニル)カルバモイル- 1a,7a-ジヒドロ-
6-ヒドロキシ-7(1H)-ヒドロキシイミノシクロプロパ[b]
クロメンの合成 1a-(ビス(4-フルオロフェニル)メチルピペラジニル)カ
ルバモイル-1a,7a-ジヒドロ-6-ヒドロキシ-7(1H)-シク
ロプロパ[b]クロメン-7-オン(実施例30の化合物)よ
り、実施例32と同様にして製造した。
【0096】実施例68.1a-(4-(N-(2-ベンゾチアゾリ
ル)-N-メチル)ピペリジル)カルバモイル-1a,7a-ジヒド
ロ-6-ヒドロキシ-7(1H)-ヒドロキシイミノシクロプロパ
[b]クロメンの合成 1a-(4-(N-(2-ベンゾチアゾリル)-N-メチル)ピペリジル)
カルバモイル-1a,7a-ジヒドロ-6-ヒドロキシ-7(1H)-シ
クロプロパ[b]クロメン-7-オン(実施例31の化合物)
より、実施例32と同様にして製造した。 実施例32〜68で得た化合物の物性データを下記表2
に示す。
【0097】
【表2】
【0098】評価例1.mGluR1発現CHO細胞の
細胞内Ca2+応答を指標としたmGluR1拮抗作用の
評価 mGluR1(代謝調節型グルタミン酸受容体1)は、
細胞内情報伝達系として、イノシトール−1,4,5−
三リン酸の産生を介した、細胞内Ca2+貯蔵部位からの
Ca2+遊離を誘発するため、mGluR1を発現させた
細胞内でのCa2+応答を指標に、mGluR1拮抗作用
を評価することができる。
【0099】この評価系を適用し、ラットmGluR1
を発現させたCHO細胞[S. Nakanishiら:Neuron, 8,
757 (1992)]を用い、本発明の化合物を種々の濃度添加
した場合の、10μMのグルタミン酸で誘発される細胞
内Ca2+を、Fura−2を用いた蛍光測定法[H. Sugi
noら:Brain Res., 322, 127 (1984)]により測定し、被
検試料無添加の場合と比較し、細胞内Ca2+上昇に対す
る拮抗作用を指標に、本発明の化合物のmGluR1に
対する拮抗作用を評価した。その結果、本発明の化合物
はいずれもmGluR1に対する拮抗作用を示し、特
に、表3に示す様に、実施例番号32,34,35,3
6,41,42,43及び53の化合物では、その50
%拮抗濃度(IC50と表記する)が100μM以下の強
い拮抗作用を示した。又、対照薬として用いた(S)−
4CPG及びMCPG[Y. Hayashiら: J. Neurosci., 1
4, 3370 (1994)]のIC50値も併記した。
【0100】表3
【表3】 −−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−− 実施例番号 IC50(μM) −−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−− 32 23 34 20 35 3 36 10 41 100 42 100 43 20 53 100 (S)−4CPG 200 MCPG 700 −−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−
【発明の効果】
【0101】本発明によれば、代謝調節型グルタミン酸
受容体に対する拮抗作用を有する、新規なシクロプロパ
クロメンカルボン酸誘導体及びその薬理学的に許容され
る塩を提供することができる。本発明の化合物は、代謝
調節型グルタミン酸受容体に対して拮抗作用を有し、か
つ、低毒性であるため、脳内の機能性障害及び器質性障
害に基づく種々の症状を改善する、医薬としての応用が
期待される。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 FI 技術表示箇所 A61K 31/495 AAM 31/505 C07D 405/12 211 213 239 413/12 311 417/14 311 (72)発明者 堀川 義子 大阪府三島郡島本町若山台1丁目1番1号 サントリー株式会社生物医学研究所内

Claims (2)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項1】次の一般式(1) 【化1】 〔式中、Aは、酸素原子、ヒドロキシイミノ基、炭素数
    1〜5のアルキルオキシイミノ基又は基=N−O−(C
    2)n−NR12 (ここで、nは2〜8の整数を表
    し、R1及びR2は各々独立して、水素原子、炭素数1〜
    5のアルキル基を表す)を表し、Bは、基−COOR3
    (ここでR3は、水素原子又は炭素数1〜5のアルキル
    基を表す)又は基−CONR45(ここでR4及びR5
    独立して、水素原子、炭素数1〜5のアルキル基、炭素
    数2〜5のアルケニル基、Nが置換されていても良いア
    ミノアルキル基、ハロゲン原子又は置換されていても良
    い水酸基で置換されたフェニル基、2−ピリジル基、炭
    素数7〜10のアラルキル基、又はNR45が一緒にな
    って、置換されていても良い含窒素複素環基を表す)を
    表し、Xはハロゲン原子又は基−OR6(ここでR6は水
    素原子、炭素数1〜5のアルキル基、炭素数3〜6のア
    ルケニル基、または炭素数7〜10のアラルキル基を表
    す)を表す〕で表されるシクロプロパクロメンカルボン
    酸誘導体及びその薬理学的に許容される塩。
  2. 【請求項2】請求項1記載の一般式(1)で表されるシ
    クロプロパクロメンカルボン酸誘導体又はその薬理学的
    に許容される塩を有効成分として含有してなる、脳内の
    機能性および/または器質性障害に由来する諸症状の治
    療剤。
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