JPH0692363B2

JPH0692363B2 - アゼチジン誘導体

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Publication number: JPH0692363B2
Application number: JP63177979A
Authority: JP
Inventors: アラン・ピー・コジコウスキー; ジャルダ・ティー・ロブロウスキー; エルミニオ・コスタ
Original assignee: フィディア−ジョージタウン・インスティテュート・フォー・ザ・ニューロサイエンスィズ
Priority date: 1987-07-17
Filing date: 1988-07-15
Publication date: 1994-11-16
Anticipated expiration: 2009-11-16
Also published as: DE3851727D1; JPS6434956A; EP0299513B1; ATE112557T1; CA1329393C; DE3851727T2; US4946839A; EP0299513A1

Description

【発明の詳細な説明】従来技術Ｎ−メチル−Ｄ−アスパルテート（NMDA）、グルタメー
ト（GLU）およびアスパルテート（ASP）によって活性化
され、２−アミノ−５−ホスホノ吉草酸（APV）によっ
て競合的に阻害される興奮性アミノ酸レセプターのうち
の選択的サブタイプは、長期相乗作用（LTP）に関与す
ることが知られている。長期相乗作用とは、反復使用に
よるシナプス伝達用の増加と定義される。LTPは、シナ
プスの可塑性の１つのタイプとして認識されており、ま
た記憶の蓄積および学習に於ける、行動上重要な形態の
基礎をなすと考えられている。興奮性アミノ酸レセプタ
ーの機能不全は、例えばアルツハイマー型老年性痴呆
（SDAT）、重度の記憶消失、人格変化および皮質性連結
切断の症状、即ち行動不能、アスファシアス（asphasia
s）および認知不能を特徴とする疾患の病因に関連す
る。グルタメートレセプター、特にNMDAサブタイプは、
SDAT患者の新皮質を減少させることが確認されている。
また、このレセプターの機能は、LTPを阻害し、学習お
よび記憶の障害を引き起こすフェンシクリジン（PCP）
および他の解離性麻酔薬によってもアロステリック的に
阻害され得る。

NMDAレセプターを正の態様で調節できる医薬活性物質の
開発は、２つの重要性を内在している。基礎神経科学の
研究に於いては、これにより、興奮性アミノ酸レセプタ
ーを研究する上で必須の材料が得られ、従ってNMDAレセ
プターサブタイプの作用を他のグルタメートレセプター
のそれと識別することを可能ならしめる。臨床的な用途
の点からは、このような活性物質はSDATなどの記憶障害
および学習障害を治療する上で有用であるだろう。さら
に、これらの化合物は、PCP毒性およびその乱用を処置
するための治療用活性物質としても有用である。

発明の要約本発明は、新規なアゼチジン・ジカルボン酸、カルボン
酸エステル、モノ−およびジ−アミド、酸アルコール、
酸アルデヒド、Ｎ−ベンジルおよびＮ−アシル化された
これらの誘導体、並びに、既述した記憶および学習障
害、さらにヒトを包含する哺乳動物に於ける興奮性アミ
ノ酸レセプターの機能不全を治療するための医薬組成物
および方法に関する。他の目的として、本発明は、興奮
性アミノ酸レセプターシステムを特徴付けるための生物
学的手段および材料として、化合物および組成物を利用
する方法に関する。さらに、本発明は、PCP毒性を治療
するための化合物および組成物に関する。

さらに詳細には、本発明は、式：［式中、ＡおよびＡ′は同一または異なって、基群； (CH₂)_nOHおよびC(CR)₂Hの中から選ばれる基（ここに、
ＲおよびＲ′は同一または異なって、水素、低級アルキ
ル、ベンジルおよびアミノ酸の中から選ばれる基であ
り、ｎは１−６である）であり、Ｘは水素、アシル基ま
たはベンジル基である］で示されるアゼチジン誘導体の新規な化合物群およびそ
の薬学的に許容できる塩類に関する。

上記式中、ＲおよびＲ′は低級アルキルであってよい。
低級アルキルとは、好ましくは１−６個の炭素原子を有
する直鎖状または分枝鎖状飽和脂肪族の基を意味する。
このような低級アルキルの例としては、メチル、エチ
ル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブ
チル、tert−ブチル、sec−ブチル、ｎ−アミル、ｎ−
ヘキシルなどの基が挙げられる。低級アルキル基のうち
で好ましい基は、直鎖状および分枝鎖状のC₁-C₄アルキ
ル基である。

式（Ｉ）中のＸは、ベンジル基または水素またはアシル
基であり、特に低級アシル即ちC₁-C₆アシルが好まし
く、具体的にはホルミル、アセチル、プロピオニルおよ
びブチオニルであることができる。Ｎ−アシル誘導体の
特に好ましい誘導体は、ＸがアセチルのＮ−アセチル誘
導体である。

本発明のアゼチジン誘導体は、2,3−または2,4−ジ置換
アゼチジン類、好ましくは2,4−ジ置換アゼチジン類で
あることができる。

本発明のアゼチジン誘導体は、生物学的活性に於いて立
体選択性を示す。詳細には、シス異性体が、最も生物学
的に活性であることがわかっている。

本発明の好ましい化合物は、C₁-C₄直鎖状または分枝鎖
状のシス−2,4−ジ置換アゼチジン誘導体およびその無
毒性の薬学的に許容できる塩類である。

このような化合物の例としては以下の化合物が挙げられ
る：シス−アゼチジン−2,4−ジカルボン酸ジメチルエ
ステル、シス−アゼチジン−2,4−ジカルボン酸ｔ−ブ
チルメチルエステル、シス−アゼチジン−2,4−ジカル
ボン酸モノ−ｔ−ブチルエステル、シス−アゼチジン−
2,4−ジカルボン酸、シス−アゼチジン−2,4−ジカルボ
ン酸ジ−ｔ−ブチルエステル、シス−Ｎ−アセチルアゼ
チジン−2,4−ジカルボン酸、Ｎ−（シス−４−カルボ
キシアゼチジン−２−カルボニル）グリシン、シス−４
−カルバモイルアゼチジン−２−カルボン酸、シス−ア
ゼチジン−2,4−ジカルボキサミド、シス−アゼチジン
−2,3−ジカルボン酸、シス−アゼチジン−2,3−ジカル
ボキサミド、シス−４−（ヒドロキシメチル）アゼチジ
ン−２−カルボン酸、シス−４−（ジメトキシメチル）
アゼチジン−２−カルボン酸。

本発明のシス−アゼチジン誘導体には、本発明化合物の
薬学的に許容できる塩類も包含される。このような塩類
の例には、シュウ酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、塩酸塩
などがある。

本発明は、さらに上記のアゼチジン誘導体を製造する方
法に関する。この方法の説明中、低級アルキル基とは、
直鎖状または分枝鎖状のC₁-C₆アルキル基を意味してい
る。

化学量論量とは、一方の反応体の当量と反応するのに必
要である反応体の量を意味している。例えば、2,4−ア
ゼチジン・カルボン酸モノ置換エステルを製造する場
合、反応体即ち低級アルコールは化学量論量の1/2を使
用すればよいであろう。

反応を行うための溶媒は、どの有機溶媒でもよい。特に
好ましい溶媒には、四塩化炭素、ベンゼン、アセトン、
トルエン、メタノール、ジオキサン、テトラヒドロフラ
ン、ジエチルエーテル、ヘキサン、および酢酸エチルが
ある。反応を行う温度に関して言えば、−10℃から100
℃が好ましい。

さらに詳細に言えば、本発明は、アゼチジン−2,4−ジ
カルボン酸およびその（ジ）エステル類の製造方法であ
って、（ａ）式：で示される化合物を、ベンジルアルコール、低級アルコ
ール、またはベンジルアルコールおよび低級アルコール
と反応させ、式（III）：［式中、R¹およびR²は同一または異なって、ベンジルま
たは低級アルキルである］で示される化合物を製造し、（ｂ）式（III）で示される該化合物をベンジルアミン
と反応させて、式：［式中、R¹およびR²は前記の定義と同意義であり、Phは
フェニル基である］で示される化合物を製造し、（ｃ）式（IV）で示される化合物のシス異性体およびト
ランス異性体を分離し、（ｄ）該異性体の各々をＮ−脱ベンジル化し、それぞれ
式：［式中、R³およびR⁴はＨおよび／または低級アルキルで
ある］で示される化合物を製造する、ことを特徴とする方法を提供するものである。

また、アゼチジン−2,4−ジカルボン酸（ジ）エステル
類を製造する好ましい態様は、低級アルコールを直鎖状
または分枝鎖状のC₁-C₆アルコールからなる群の中から
選ぶことである。

本発明は、さらにアゼチジン−2,3−ジカルボン酸の製
造方法であって、（ａ）式（VII）：［式中、Phはフェニル基である］で示される化合物に照射して、式（VIII）：で示される化合物を製造し、（ｂ）式（VIII）の化合物をオゾンと反応させた後、酸
化処理を行い、式（IX）：で示される化合物を製造し、（ｃ）式（IX）の化合物をＮ−脱アシル化し、式：で示される化合物を製造することを特徴とする方法をも
提供するものである。

さらに、本発明は、アゼチジン−2,3−ジカルボン酸エ
ステル類の製造方法であって、（ａ）式（VII）：［式中、Phはフェニル基である］で示される化合物に照射して、式（VIII）：で示される化合物を製造し、（ｂ）式（VIII）の化合物をオゾンと反応させた後、酸
化処理を行い、式（IX）：で示される化合物を製造し、（ｃ）式（IX）の化合物を、低級アルコール、またはベ
ンジルアルコールおよび低級アルコールと反応させて該
化合物をエステル化し、式（Ｘ）：［式中、R⁵およびR⁶は低級アルキルまたはベンジルであ
る］で示される化合物を製造し、（ｄ）式（Ｘ）の化合物をＮ−脱アシル化し、式：［式中、R⁵およびR⁶はＨおよび／または低級アルキルで
ある］で示される化合物を製造する方法をも提供するものであ
る。

さらに、本発明は、アゼチジン−2,3−ジカルボキサミ
ド類の製造方法であって、（ａ）式（IX）：［式中、Phはフェニル基である］で示される化合物を、式：［式中、R⁷およびR⁸はそれぞれＨまたは低級アルキルで
ある］で示されるアミンと反応させて、式（XI）：で示される化合物を製造し、（ｂ）式（XI）の化合物を、Ｎ−脱アシル化し、式：で示される化合物を製造する方法をも提供するものであ
る。

また、本発明は、アゼチジン−2,4−（ジ）カルボキサ
ミド類の製造方法であって、（ａ）式（XII）：［式中、Phはフェニル基である］で示される化合物を化学量論量のMeAl(Cl)NH₂と反応さ
せて、式：で示される化合物を製造し、（ｂ）上記式（XIII）または式（XIV）で示される化合
物を各々Ｎ−脱ベンジル化し、それぞれ式：で示される化合物を製造する、ことを特徴とする方法を提供するものである。

また、本発明は、シス−４−（ヒドロキシメチル）アゼ
チジン−２−カルボン酸の製造方法であって、（ａ）式（XV）：［式中、Phはフェニル基である］で示される化合物をMe₂AlSeMeと反応させて、式（X
X）：で示される化合物を製造し、（ｂ）上記式（XX）で示される化合物を還元剤と反応さ
せて、式（XXI）：で示される化合物を製造し、（ｃ）式（XXI）の化合物をＮ−脱ベンジル化し、式（X
XII）：で示される化合物を製造する、ことを特徴とする方法を提供するものである。

さらに、本発明は、シス−４−（ヒドロキシメチル）ア
ゼチジン−２−カルボン酸エステルの製造方法であっ
て、（ａ）式（XV）：［式中、Phはフェニル基である］で示される化合物を、低級アルコールの溶媒中、還元剤
と、次いで酸と、連続的に反応させて、式（XXIII）：［式中、Ｒは低級アルキル基である］で示される化合物を製造する、ことを特徴とする方法を提供するものである。

さらに、本発明は、シス−４−（ジアルコキシメチル）
アゼチジン−２−カルボン酸の製造方法であって、（ａ）式（XXI）：［式中、Phはフェニル基である］で示される化合物を、まず(COCl)₂およびDMSOと、次に
トリエチルアミンと反応させ、式（XXIV）：で示される化合物を製造し、（ｂ）式（XXIV）の化合物を低級アルコールと反応さ
せ、式（XXV）：［式中、Ｒは低級アルキル基である］で示される化合物を製造し、（ｃ）式（XXV）の化合物をＮ−脱ベンジル化し、式（X
XVI）：［式中、Ｒは低級アルキル基である］で示される化合物を製造する、ことを特徴とする方法を提供するものである。

更に、本発明は、ヒトを包含する哺乳動物に於ける前述
の治療方法に利用でき、さらに興奮性アミノ酸レセプタ
ーシステムを特性化するための生物学的手段および材料
として利用できる、式（Ｉ）で示される化合物の組成物
をも提供するものである。

発明の詳しい説明以下に実施例を挙げ、本発明をさらに詳細に説明し、当
業者がより完全に本発明を理解できるようにする。しか
し、以下の具体的な実施例は、本発明を限定するもので
はない。すべてのパーセンテージは、特に明記していな
い限り、重量に基づいている。

製造する方法以下の実施例は、本発明に係る中間生成物および最終生
成物の製造法を詳細に説明するものである。

一般的操作反応はすべて、特に記載しない限り、湿度を除いて通常
の環境下で行った。カラムクロマトグラフィーは、他に
明記していなければ、溶出液として酢酸エチル／ヘキサ
ンを使用してメルク（Merck）No.7734キーセルゲル（Ki
eselgel）60（0.063−0.200mm）で行った。¹H NMRスペ
クトルは、CDCl₃またはD₂O中、内部標準物質としてTMS
または３−トリメチルシリル−プロパンスルホン酸ナト
リウムを使用して300MHzで、機器ブルーカー（Bruker）
AF300を用いて記録した。結合定数はHzで表し、0.5Hzの
推定精度で一次元的に測定した。IRスペクトルは、液状
フィルム試料（ニート（neat））、KBr錠またはヌジョ
ール懸濁液でIBM IR/32 FTIR分光計で測定した。質量ス
ペクトルは、機器バリアン（Varian）CH5およびVG70−
Ｇで記録した。元素分析は、ガルブレイス・ラボラトリ
ーズ社［（Galbraith Laboratories,Inc.）、テネシー
州、オックスビレで行った。融点は、トーマス・ハーバ
ー・キャピラリー融点装置（Thomas Hoover capillary
melting point apparatus）で測定し、補正を行った。

シス−およびトランス−アゼチジンカルボン酸誘導体
は、触媒の存在下、グルタル酸無水物をブロム化し、2,
4−ジブロモグルタル酸を形成させることによって製造
される。また、以下に詳細に説明されているように、2,
4−ジブロモグルタル酸は、所望の生成物に応じて、塩
化アセチルと反応させれば、2,4−ジブロモグルタル酸
無水物とすることができる。

次いで、これら２つの中間生成物を各種のアルコール類
と反応させれば、本発明の化合物を得ることができる。

実施例１ 2,4−ジブロモグルタル酸の製造この製造は、毒性ガス（Br₂、HBr、CO）の発生を伴うの
で、十分に換気されたフード内で行った。温度計、滴下
ロート（その足は１本のテフロンチューブによって液体
の表面下に伸びている）、還流冷却器およびマグネット
撹拌子を備え付けた50ml容量３頚フラスコに、グルタン
酸無水物（アルドリッチ（Aldrich））10.1g（88.5mmo
l）および赤色リン（アルドリッチ）136mg（4.4mmol）
を入れ、油浴中で、内部の温度が約100℃になるまで加
温した。臭素9.9ml（195mmol）を、温度105−110℃で撹
拌しながら１時間以内で滴加し、得られた混合物を温度
110−115℃でさらに２時間撹拌した（この時点ではHBr
の放出は非常に緩徐になっている）。50℃に冷却した
後、得られた粘性の生成物を95−97％ギ酸7.1ml（180mm
ol）中に注加すると、そこで活発なガス（おそらくCO）
の放出が始まった。一晩放置した後、固形物をエーテル
／クロロホルムから（２回）、次いでクロロホルムから
再結晶（２回）し、全量11.3gの黄褐色の生成物（44
％）を得た。

実施例２ 2,4−ジブロモグルタル酸無水物の製造 2,4−ジブロモグルタル酸10.0g（34.5mmol）および塩化
アセチル4.9ml（69mmol）を２時間還流させた。90℃ま
での温度、10torrで揮発性成分を除去し、得られた残留
物を完全に（bulb−to−bulb）で蒸留（75−90℃/0.25t
orr）し、無色の粘性油8.9g（95％）を得た。¹ H NMR(CDCl₃:dl異性体：δ4.90（t,2H,J＝６）,2.87
（t,2H,J＝６）；メソ異性体:4.77（dd,2H,J＝6,10）,
3.15（dt,1H,J＝６（ｔ）,15（ｄ）），大体2.85（1H,
一部分重なり合い）;dl/メソ＝5:1。IR（ニート）:300
7,2942,1817,1775,1439,1242,1109,1038,972,932,847,6
91,617cm^-1。

実施例３シス−アゼチジン−2,4−ジカルボン酸ジメ
チルエステルの製造 2,4−ジブロモグルタル酸1.14g（3.93mmol）、メタノー
ル1ml、CCl₄1.2mlおよび濃硫酸１滴を８時間還流させ
た。水処理（CH₂Cl₂／飽和NaHCO₃）、シリカゲル濾過、
さらに留去して、2,4−ジブロモグルタル酸ジメチル0.8
7g（70％）を得た。¹ H NMR(CDCl₃：δ3.82（s,6H）;dl異性体：δ4.53（dd,
2H,J＝6.5,8）,2.68（dd,2H,J＝6.5,8）；メソ異性体：
δ4.41（t,2H,J＝7.5）,2.89（dt,1H,J＝7.5（ｔ）,14.
5（ｄ））,2.64（dt,1H,J＝7.5（ｔ）,14.5（ｄ））;dl
/メソ＝3:1。IR（ニート）:3004,2955,1740,1437,1300,
1267,1215,1156,851cm^-1。

2,4−ジブロモグルタル酸ジメチル（1.98mmol）、３モ
ル当量のベンジルアミン、および2,4−ジブロモグルタ
ル酸ジメチルの約0.12M溶液を調製するのに十分な量のD
MFを、80℃にて２時間撹拌した。溶媒を、0.2−0.3torr
/40℃浴温度でコールドトラップ中に蒸発させ、得られ
た残留物をCH₂Cl₂中に取り、溶液を飽和NaHCO₃水溶液で
洗浄した。MgSO₄で乾燥し、留去した後、残留物をシリ
カゲルカラムを使用したクロマトフラフィーに付し、先
導溶出物が出た後、まずトランス異性体の、次いでシス
異性体のＮ−ベンジルアゼチジン−2,4−ジカルボン酸
ジメチルエステルを琥珀色の粘性油として得た。

トランス異性体：収率36％。¹H NMR(CDCl₃：δ7.3−7.2
（m,5H）,4.22（t,2H,J＝７）,3.87（狭いAB型,2H,J＝1
3.5）,3.65（s,6H）,2.51（t,2H,J＝７）。IR（ニー
ト）:2953,1736,1437,1354,1200,1030,749,698cm^-1。

シス異性体：収率32％。¹H NMR(CDCl₃)：δ7.37−7.22
（m,5H）,3.88（s,2H）,3.64（s,6H）,3.63（t,2H,J＝
8.5）,2.50（dt,1H,J＝8.5（ｔ）,10.5（ｄ））,2.34
（dt,1H,J＝８（ｔ）,10.5（ｄ））。IR（ニート）:295
3,1744,1437,1225,1202,1042,700cm^-1。

パール・シェイカー（Parr shaker）中で、メタノール1
0ml中、シス−Ｎ−ベンジルアゼチジン−2,4−ジカルボ
ン酸ジメチルエステル79mg（0.3mmol）、およびPd(OH)₂
（炭素20％、水31％、アルドリッチ）25mgを水素３気圧
下に、水素添加に付した。触媒を濾別し、完全に洗浄
し、得られた溶液を蒸発させ、短いカラムで残留物を濾
過し、シス−アゼチジン−2,4−ジカルボン酸ジメチル
エステル23.4mg（45％）を得た。¹ H NMR(CDCl₃)：δ4.27（dd,2H,J＝6.5,8.5）,3.76（s,
6H）,2.95（dt,1H,J＝8.5（ｔ）,12（ｄ））,2.60（dt,
1H,J＝6.5（ｔ）,12（ｄ））。IR（ニート）:3345,295
5,1740,1437,1231,1042cm^-1。質量スペクトル:m/z173
（％）,114（100）,82（44）,59（14）,55（32）,54（9
8）。元素分析（C₇H₁₁NO₄として）：理論値:173.0688,
実測値:173.0688。

実施例４トランス−およびシス−アゼチジン−2,4−
ジカルボン酸ｔ−ブチルメチルエステルの製造封栓したバイアル中で、2,4−ジブロモグルタル酸無水
物544mg（2mmol）、CH₂Cl₂0.5mlおよびメタノール85μ
ｌ（2.1mmol）を室温にて5.5時間撹拌すると、その後、
IRスペクトルは、出発物質が無くなっていることを示し
た。ベンゼン5mlおよびDMF10μｌを加え、次いで氷浴中
で溶液を冷却し、ベンゼン2ml中、塩化オキサリル0.19m
l（2.2mmol）を滴加した。０℃で15分間撹拌し、さらに
室温で45分間撹拌すると、その後、ガス放出（HCl、C
O、CO₂）が実質的に完了した。減圧下に揮発性成分を蒸
発させ、残留物をCH₂Cl₂2mlに取った。この溶液を、氷
で冷却しながら、CH₂Cl₃3ml中、tert−ブタノール0.47m
l（5mmol）、トリエチルアミン0.35ml（2.5mmol）、お
よび４−ジメチルアミノピリジン12.2mg（0.1mmol）の
溶液中に、滴加した。０℃および室温で各々20分間撹拌
した後、得られた混合物を水性KHSO₄溶液で洗浄し、MgS
O₄で乾燥し、蒸発させ、シリカゲルで濾過し、2,4−ジ
ブロモグルタル酸ｔ−ブチルメチル410mg（57％）を得
た。¹ H NMR(CDCl₃)：δ4.52,4.41,4.40,4.27（各々t,1H,J＝
7.5）,3.81（s,3H）,1.49（s,9H）:dl異性体：δ2.61
（t,2H,J＝7.5）；メソ異性体：δ2.83（dt,1H,J＝7.5
（ｔ）,15（ｄ））,2.58（dt,1H,J＝7.5（ｔ）,15
（ｄ））;dl/メソ＝2:1。IR（ニート）:2980,1742,143
7,1370,1277,1150,843cm^-1。

2,4−ジブロモグルタル酸ｔ−ブチルメチル（1.08mmo
l）、ベンジルアミン３モル当量、および2,4−ジブロモ
グルタル酸ｔ−ブチルメチルの約0.12M溶液を調製する
のに十分な量のDMFを、80℃にて２時間撹拌した。溶媒
を、0.2−0.3torr/40℃浴温度でコールドトラップ中に
蒸発させ、得られた残留物をCH₂Cl₂中に取り、溶液を飽
和NaHCO₃水溶液で洗浄した。MgSO₄で乾燥させ、留去し
た後、残留物をシリカゲルカラムを使用したクロマトグ
ラフィーに付し、先導溶出物が出た後、まずトランス異
性体、次いでシス異性体のＮ−ベンジルアゼチジン−2,
4−ジカルボン酸ｔ−ブチルメチルエステルを琥珀色の
粘性油として得た。

トランス異性体：収率32％。¹H NMR(CDCl₃)：δ7.35−
7.2（m,5H）,4.20（t,1H,J＝７）,4.09（t,1H,J＝6.
5）,3.89（s,2H）,3.64（s,3H）,2.46（dd,2H,J＝6.5,
7）1.42（s,9H）。IR（ニート）:2977,1734,1455,1368,
1237,1202,1156,1028,745,700cm^-1。

シス異性体：収率30％。¹H NMR(CDCl₃)：δ7.35−7.2
（m,5H）,3.86（狭いAB型,2H,J＝13.5）,3.63（s,3H）,
3.57（t,1H,J＝8.5）,3.49（t,1H,J＝8.5）,2.44（dt,1
H,J＝8.5（ｔ）,10.5（ｄ））,2.29（dt,1H,J＝８
（ｔ）,10.5（ｄ））,1.37（s,9H）。IR（ニート）:297
7,1738,1455,1368,1229,1157,1030,847,754,708cm^-1。

実施例３の方法と同じ方法で、トランス−およびシス−
アゼチジン−2,4−ジカルボン酸ｔ−ブチルメチルエス
テルを、それぞれ立方異性の純粋な、Ｎ−ベンジル前駆
体から得た。

シス異性体：収率48％、¹H NMR(CDCl₃)：δ4.21（dd,1
H,J＝6,9）,4.10（dd,1H,J＝6,9）,3.76（s,3H）,3.12
（広いs.,1H）,2.96（dt,1H,J＝９（ｔ）,12（ｄ））,
2.49（dt,1H,J＝６（ｔ）,12（ｄ））,1.48（s,9H）。I
R（ニート）:3276,2975,1728,1370,1269,1159,1100,108
8,1026,833,776,764cm^-1。

トランス異性体：収率59％。¹H NMR(CDCl₃)：δ4.35（d
d,1H,J＝6.5,9）,4.13（dd,1H,J＝5.5,9）3.77（s,3
H）,2.81（広いs.,1H）,2.72（ddd,1H,J＝6.5,9,11.
5）,2.60（ddd,1H,J＝5.5,9,11.5）,1.49（s,9H）。IR
（ニート）:3328,2979,1732,1370,1237,1159,1059,845c
m^-1。

実施例５トランス−およびシス−アゼチジン−2,4−
ジカルボン酸モノｔ−ブチルエステルの製造 2,4−ジブロモグルタル酸無水物2.18g（8mmol）、ベン
ジルアルコール0.83ml（8mmol）およびクロロホルム2ml
を室温で１時間撹拌し、さらに１時間還流させた。ベン
ゼン20mlおよびDMF0.1mlを加え、氷浴中でこの溶液を冷
却し、ベンゼン5ml中、塩化オキサリル1.05ml（12mmo
l）を滴加した。０℃で40分間、さらに室温で45分間各
々撹拌を続けると、その後、ガス放出が実質的に完了し
た。減圧下に揮発性成分を蒸発させ、残留物をCH₂Cl₂5m
lに取った。この溶液を、氷で冷却しながら、CH₂Cl₂15m
l中、tert−ブタノール1.4ml（15mmol）、トリエチルア
ミン1.4ml（10mmol）、および４−ジメチルアミノピリ
ジン19.5mg（0.16mmol）の溶液中に、滴加した。０℃お
よび室温で各々20分間撹拌した後、得られた混合物をKH
SO₄水溶液で洗浄し、MgSO₄で乾燥し、蒸発させ、シリカ
ゲルで濾過し、2,4−ジブロモグルタン酸ベンジルｔ−
ブチルエステル2.65g（76％）を得た。¹ H NMR(CDCl₃)：δ7.37（広い（ブロード）s.,5H）,5.2
2（２つの狭いAB型,2H）,1.48（s,9H）;dl異性体：δ4.
54（t,1H,J＝7.5）,4.39（t,1H,J＝7.5）,2.63（t,2H,J
＝7.5）；メソ異性体：δ4.44（t,1H,J＝7.5）,4.26
（t,1H,J＝7.5）,2.83（dt,1H,J＝7.5（ｔ）,15
（ｄ））,2.59（dt,1H,J＝7.5（ｔ）,15（ｄ））:dl/メ
ソ＝1:2。IR（ニート）:2980,1736,1456,1370,1266,114
8,843,752,696cm^-1。

2,4−ジブロモグルタル酸ベンジルｔ−ブチル（2.13mmo
l）、ベンジルアミン３モル当量、および2,4−ジブロモ
グルタル酸ベンジルｔ−ブチルの約0.12M溶液を調製す
るのに十分な量のDMFを、80℃にて２時間撹拌した。溶
媒を、0.2−0.3torr/40℃浴温度でコールドラップ中に
蒸発させ、得られた残留物をCH₂Cl₂中に取り、溶液を飽
和NaHCO₃水溶液で洗浄した。MgSO₄で乾燥し、留去した
後、残留物をシリカゲルカラムを使用したクロマトグラ
フィーに付し、先導溶出物が出た後、まずトランス異性
体、次いでシス異性体のＮ−ベンジルアゼチジン−2,4
−ジカルボン酸ベンジルｔ−ブチルエステルを琥珀色の
粘性油として得た。

シス異性体：収率33％。¹H NMR(CDCl₃)：δ7.38−7.18
（m,10H）,5.10,5.03（AB型,2H,J＝12.5）,3.88,3.84
（AB型,2H,J＝13）,3.61（t,1H,J＝８）,3.46（t,1H,J
＝８）,2.48（dt,1H,J＝８（ｔ）,11.5（ｄ））,2.28
（dt,1H,J＝８（ｔ）,11.5（ｄ））,1.36（s,9H）。IR
（ニート）:2979,1738,1455,1368,1229,1159,1028,845,
745,698cm^-1。

パール・シェイカー中で、立体化学的に純粋なトランス
−またはシス−Ｎ−ベンジルアゼチジン−2,4−ジカル
ボン酸ベンジルｔ−ブチルエステル267mg（0.7mmol）、
10％Pd/C50mgおよびメタノール20mlを、水素３気圧下
に、水素添加に４時間付した。触媒を濾別し、完全に洗
浄し、得られた溶液を蒸発乾固し、減圧下に乾燥し、オ
フホワイトの固形物として、トランス−またはシス−ア
ゼチジン−2,4−ジカルボン酸モノ−ｔ−ブチルエステ
ルを得た。

シス異性体：収率94％。¹H NMR(D₂O)：δ4.98（dd,1H,J
＝8,10）,4.75（dd,1H,J＝8,10）,3.15（dt,1H,J＝10
（ｔ）,12.5（ｄ））,2.57（dt,1H,J＝８（ｔ）,12.5
（ｄ））,1.51（s,9H）。IR（KBr）:3434,2998,1738,16
17,1563,1385,1368,1248,1161,843cm^-1。マススペクト
ル:m/z100（100％）,82（33）,57（81）,56（20）,55
（17）,54（37）,41（39）。

トランス異性体：収率92％。¹H NMR(D₂O)：δ4.91（dd,
1H,J＝7,10）,4.71（dd,1H,J＝7.5,10）,2.98−2.77
（m,2H）,1.52（s,9H）。IR（KBr）:3438,2982,1740,16
32,1570,1389,1281,1248,1175,1080,779,515cm^-1。

実施例６トランス−およびシス−アゼチジン−2,4−
ジカルボン酸の製造 2,4−ジブロモグルタル酸無水物2.18g（8mmol）、ベン
ジルアルコール2.1ml（20mmol）およびベンゼン20mlを
室温で1.5時間撹拌した。ｐ−トルエンスルホン酸・−
水和物76mg（0.4mmol）およびベンゼン8mlを加え、得ら
れた溶液をディーン・スターク・トラップ（Dean−Star
k trap）下に２時間還流させた。シリカゲルで濾過し、
蒸発させて2,4−ジブロモグルタル酸ジベンジルエステ
ル3.77g（100％）を無色の油として得た。¹ H NMR(CDCl₃)：δ7.37（広いs.,10H）,5.21（狭いAB
型,4H,J＝12.5）;dl異性体：δ4.55（dd,2H,J＝6.5,7.
5）,2.69（dd,2H,J＝6.5,7.5）；メソ異性体：δ4.42
（t,2H,J＝7.5）,2.90（dt,1H,J＝7.5（ｔ）,14.5
（ｄ））,2.66（dt,1H,J＝7.5（ｔ）,14.5（ｄ））;dl/
メソ＝6:1。IR（ニート）:3034.1740,1499,1456,1385,1
273,1154,750,696cm^-1。

2,4−ジブロモグルタル酸ジベンジル（7.93mmol）、ベ
ンジルアミン３モル当量、および約0.12M溶液を調製す
るのに十分な量のDMFを、80℃にて２時間撹拌した。溶
媒を、0.2−0.3torr/40℃浴温度でコールドトラップ中
に蒸発させ、得られた残留物をCH₂Cl₂中に取り、溶液を
飽和NaHCO₃水溶液で洗浄した。MgSO₄で乾燥させ、蒸発
させた後、残留物をシリカゲルカラムを使用したクロマ
トグラフィーに付し、先導溶出物が溶出した後、まずト
ランス異性体、次いでシス異性体のＮ−ベンジルアゼチ
ジン−2,4−ジカルボン酸ジベンジルエステルを琥珀色
の粘性油として得た。

トランス異性体：収率38％。¹H NMR(CDCl₃)：δ7.4−7.
15（m,15H）,5.09（狭いAB型,4H）,4.25（t,2H,J＝
７）,3.89,3.85（AB型,2H,J＝13）,2.52（t,2H,J＝
７）。IR（ニート）:3033,2953,1732,1497,1455,1345,1
171,1028,737,698cm^-1。

シス異性体：収率27％。¹H NMR(CDCl₃)：δ7.4−7.2
（m,15H）,5.12,5.04（AB型,4H,J＝12.5）,3.91（s,2
H）,3.68（t,2H,J＝８）,2.58（dt,1H,J＝8.5（ｔ）,1
0.5（ｄ））,2.38（dt,1H,J＝８（ｔ）,10.5（ｄ））。
IR（ニート）:3033,1744,1497,1455,1173,1028,911,73
5,696cm^-1。

メタノール15ml中、立体化学的に純粋なトランス−また
はシス−Ｎ−ベンジルアゼチジン−2,4−ジカルボン酸
ジベンジルエステル208mg（0.5mmol）、および、10％Pd
/c20mgを、上記と同様に、水素添加に付した。この反応
混合物を温水50mlで希釈し、濾過し、蒸発乾固し、オフ
ホワイトの固形物として、実質的に定量的な収量でトラ
ンス−またはシス−アゼチジン−2,4−ジカルボン酸を
得た。

シス異性体：¹H NMR(D₂O)：δ4.87（dd,2H,J＝8,10）,
3.19（dt,1H,J＝10（ｔ）,12（ｄ））,2.60（dt,1H,J＝
８（ｔ）,12（ｄ））。IR（KBr）:3443,3158,1727,163
0,1563,1404,1246,843,779,604,542cm^-1。元素分析理
論値:C41.38,H4,86,N9.65,実測値:C41.25,H4.80,N9.5
2。IR（ヌジョール懸濁）:3158,2684,2624,2575,2408,1
732,1657,1563,1404,1379,1246,1161,1044,1033,978,89
1,868,843,779,752,727,604cm^-1。

トランス異性体¹H NMR(D₂O)：δ2.88（t,J＝8.5）;HDO
ジグナルの下に別のシグナル有り（だいたい4.77）。D₂
O/DCl中:5.12（t,2H,J＝8.5）,3.08（t,2H,J＝8.5）。I
R（KBr）:3426,3013,1744,1628,1406,1260,997,808,776
cm^-1。

実施例７シス−アゼチジン−2,4−ジカルボン酸ジ−t
ert−ブチルエステルの製造 −78℃で、エーテル1.5ml中、2,4−ジブロモグルタル酸
1.45g（5mmol）に液化イソブテン1.5mlを加え、次いで
濃硫酸３滴を加えた。ねじぶた式バイアル（若干の圧力
構造；適度に遮蔽）中でこの溶液を室温で22時間撹拌
し、冷却し、NaHCO₃の飽和水溶液およびエーテルの混液
に注加した。有機層をMgSO₄で乾燥し、SiO₂のクロマト
グラフィーに付した（酢酸エチル（EtOAc）／ヘキサン
1:5）。不純物を含むジ−tert−ブチルエステルを溶出
した後、２つの副生成物を溶出した。この粗製の2,4−
ジブロモグルタル酸ジ−tert−ブチルエステルを再びSi
O₂のクロマトグラフィーに付し（EtOAc/ヘキサン1:
5）、若干極性の高い少量の不純物を除去し、無色の油
0.97g（48％）を得た。¹ H NMR(CDCl₃):dl異性体：δ4.38（dd,2H,J＝6.5,8）2.
56（dd,2H,J＝6.5,8）；メソ異性体：δ4.28（t,2H,J＝
7.5）,2.77（dt,1H,J＝15（ｄ）,7（ｔ））,2.55（dt,1
H,J＝14.5（ｄ）,7.5（ｔ））；両方δ1.49（s,18H）。
dl/メソ1:2。IR（ニート）:2980,2934,1733,1478,1458,
1424,1395,1370,1302,1260,1223,1146,1036,969,843,76
1cm^-1。

シス−Ｎ−ベンジルアゼチジン−2,4−ジカルボン酸ジ
−tert−ブチルエステルを、DMF18ml中、2,4−ジブロモ
グルタル酸ジ−tert−ブチルエステル958mg（2.38mmo
l）およびベンジルアミン0.79（7.2mmol）を80℃で４時
間加熱することで得た。

溶媒を、0.2−0.3torr/40℃浴温度でコールドトラップ
中に蒸発させ、得られた残留物をCH₂Cl₂中に取り、溶液
を飽和NaHCO₃水溶液で洗浄した。MgSO₄で乾燥させ、留
去した後、残留物をシリカゲルカラムを使用したクロマ
トグラフィーに付し、先導溶出物の出た後、まずトラン
ス異性体、次いでシス異性体のＮ−ジベンジルアゼチジ
ン−2,4−ジカルボン酸ジ−tert−ブチルエステルを得
た。

トランス異性体:295mg（36％）。融点46−48℃。¹H NMR
(CDCl₃)：δ7.34−7.18（m,5H）,4.07（t,2H,J＝７）,
3.95,3.88（AB型,2H,J＝13）,2.41（t,2H,J＝７）,1.41
（s,18H）.IR（ニート）:3064,3030,2978,2933,1726,14
95,1480,1455,1393,1368,1239,1154,1021,983,912,840,
735,700cm^-1。

シス異性体:316mg（38％）。融点53−56℃。¹H NMR(CDC
l₃)：δ7.34−7.19（m,5H）,3.84（s,2H）,3.44（t,2H,
J＝８）,2.39（dt,1H,J＝11（ｄ）,8.5（ｔ））,2.23
（dt,1H,J＝10.5（ｄ）,8（ｔ））,1.37（s,18H）。IR
（ニート）:3063,2978,2932,1735,1495,1479,1455,139
3,1368,1233,1156,1061,1019,994,915,845,737,705c
m^-1。

パール・シェイカー中で、メタノール25ml中、シス−Ｎ
−ベンジルアゼチジン−2,4−ジカルボン酸ジ−tert−
ブチルエステル307mg（884μmol）を、20％Pd(OH)₂/C
（31％水含有）100mgで水素４気圧下に、7.5時間水素添
加した。触媒を、２重濾紙に通して濾別し、メタノール
で完全に洗浄した。蒸発およびSiO₂の濾過（EtOAc/ヘキ
サン1:1）によって、黄色がかった油として、シス−ア
ゼチジン−2,4−ジカルボン酸ジ−tert−ブチルエステ
ル149mg（66％）を得たが、これは自然に固化した。融
点47−48.5℃。¹ H NMR(CDCl₃)：δ4.04（dd,2H,J＝5.5,9）,3.28（ブロ
ード,1H）,2.97（dt,1H,J＝12d）,9（ｔ））,2.38（dt,
1H,J＝12（ｄ）,5.5（ｔ））,1.48（s,18H）。IR（ニー
ト）:3328,2979,2934,1731,1480,1458,1394,1369,1280,
1257,1156,1103,1048,1031,892,846,734cm^-1。

実施例８シス−Ｎ−アセチルアゼチジン−2,4−ジカ
ルボン酸の製造水0.5ml中、シス−アゼチジン−2,4−ジカルボン酸29.2
mg（0.2mmol）およびピリジン65μｌ（0.8mmol）に、1.
5時間以内で無水酢酸150μｌ（1.6mmol）を撹拌しなが
ら幾つかの部分量に分けて加えた。室温で3.5時間経た
後、得られた混合物をDowex^R50W−X8樹脂（H⁺型、適用
前に10％塩酸および蒸留水で洗浄）の短いカラムで濾過
し、ピリジンを除去した（水で溶出）。蒸発させて得た
粗製物質をSiO₂のクロマトグラフィーにかけ（イソプロ
パノール／水／酢酸14:5:1）、蒸発させた。得られた生
成物は、酢酸が頑強に付随しており、100℃の乾燥（0.1
torr、一晩）後、琥珀色のガラス状物質35.5mgを得た
が、これも依然として酢酸４％含有していた（補正した
収率91％）。¹ H NMR(D₂O)：δ5.06（dd,2H,J＝5.5,10）,3.07（dt,1
H,J＝12（ｄ）,10（ｔ））,2.43（dt,1H,J＝12（ｄ）,
5.5（ｔ））,1.96（s,3H）。

実施例９Ｎ−（シス−４−カルボキシアゼチジン−２
−カルボニル）グリシンの製造 THF1ml中、シス−Ｎ−ベンジルアゼチジン−2,4−ジカ
ルボン酸ベンジル・メタンセレノールエステル80.5mg
（0.2mmol）およびグリシンベンジルエステル・トシレ
ート74.2mg（0.22mmol）に、トリエチルアミン84μｌ
（0.6mmol）を加えた後、臭化第一銅−ジメチルスルフ
ィド・コンプレックス45.2mg（0.22mmol）を加えた。室
温で２時間撹拌した後、得られた懸濁液を塩化メチレン
で希釈し、SiO₂2gを加え、全体を蒸発させ、SiO₂のクロ
マトグラフィーに付した。EtOAc/ヘキサン（1:6）で溶
出させ、出発物質であるセレノールエステルのシス−Ｎ
−ベンジルアゼチジン−2,4−ジカルボン酸ベンジル・
メタンセレノールエステル37.5mg（46％）を得、次いで
シス−Ｎ−ベンジルアゼチジン−2,4−ジカルボン酸ジ
ベンジルエステル1.2mgを得た。未同定の不純物をEtOAc
/ヘキサン（1:2）で溶出させ、最後に標題化合物をEtOA
c/ヘキサン（2:1）で溶出させた。減圧下に蒸発乾固
し、無色のシロップ状物質としてＮ−［シス−Ｎ−ベン
ジル−４−（ベンジルオキシカルボニル）アゼチジン−
２−カルボニル］グリシンベンジルエステル25.0mg（26
％）を得た。¹ H NMR(CDCl₃)：δ7.72（ブロードt,1H,J＝5.5）,7.4−
7.2（m,15H）,5.17,5.04（狭いAB型,2H）,3.97,3.84（A
B型,2H,J＝18.5,両者がＪ＝5.5の二重線に分裂）,3.78,
3.73,（AB型,2H,重なり合い）,3.80（t,1H,重なり合
い）,3.67（t,1H,J＝8.5）,2.67（dt,1H,J＝11（ｄ）,
8.5（ｔ））,2.23（dt,1H,J＝11（ｄ）,8（ｔ））。IR
（ニート）:3371,3064,3032,2923,2851,1746,1679,152
0,1498,1456,1390,1357,1262,1188,1063,1029,741,698c
m^-1。

パール・シェイカー中で、メタノール10ml中、Ｎ−［シ
ス−Ｎ−ベンジル−４−（ベンジルオキシカルボニル）
アゼチジン−２−カルボニル］グリシンベンジルエステ
ルを、20％Pd(OH)₂/C（水31％含有）34.5mgで水素４気
圧下に、４時間水素添加した。水5mlを加え、触媒を、
２重濾紙に通して濾別し、メタノール／水（2:1）で完
全に洗浄し、得られた溶液を蒸発させた。SiO₂により濾
過（イソプロパノール／水／濃アンモニア水14:5:1）
し、P₂O₅およびKOHのデシケーター中で減圧下に蒸発乾
固し、無色のガラス状物質として、Ｎ−（シス−４−カ
ルボキシアゼチジン−２−カルボニル）グリシン6.7mg
（85％）を得た。¹ H NMR(D₂O)：δ4.98（t,1H,J＝8.5）,4.73（t,1H,重な
り合い）,3.86,3.74（AB型,2H,J＝17.5）,3.08（dt,1H,
J＝11.5（ｄ）,10（ｔ））,2.55（dt,1H,J＝12（ｄ）,
8.5（ｔ））。

シス−アゼチジン−2,4−ジカルボン酸のモノ−および
ジ−アミド体の製造態様以下に、シス−アゼチジン−2,4−ジカルボン酸のモノ
−およびジ−アミド体を製造する反応式を示す。

実施例10 シス−１−ベンジル−４−カルバモイルアゼ
チジン−２−カルボン酸ベンジルエステルおよびシス−
１−ベンジルアゼチジン−2,4−ジカルボキサミドの製
造微粉末の塩化アンモニウム108mg（2mmol）に乾燥アルゴ
ン雰囲気下、シリンジを介して０℃でトリメチルアルミ
ニウム1ml（トルエン中2M）を加えた。０℃で20分間、
室温で１時間撹拌した後、Ｎ−ベンジルアゼチジン−2,
4−ジカルボン酸シベンジルエステル（Ｉ）623mg（1.5m
mol）のトルエン1ml溶液をシリンジを介して加え、得ら
れた混合物を50℃で2.5時間撹拌した。次いで、この混
合物を氷浴中で冷却し、塩化メチレン10mlで希釈し、Na
F0.84g（20mmol）を加えてクエンチし、次いで水0.36ml
（20mmol）を注意して滴加した。ガスの放出が止んだ
後、室温で20分間撹拌を続け、媒質多孔性焼結ガラス漏
斗に吸引濾過してフルオロアルミネートを除去し、塩化
メチレンで完全に洗浄した。蒸発させて少容量にし、酢
酸エチル／ヘキサン（1:5）で希釈し、シス−Ｎ−ベン
ジルアゼチジン−2,4−ジルボキサミド（III）を沈澱さ
せ、焼結ガラス漏斗に捕集し、上記と同じ溶媒で洗浄
し、シス−Ｎ−ベンジルアゼチジン−2,4−シカルボキ
サミド80mg（23％）を無色の固形物として得た。SiO₂濾
過後（酢酸エチル／メタノール4:1）、融点209−212℃
（分解点）¹ H NMR(CDCl₃)：δ7.4−7.25（m,5H）,6.29（ブロード
s,2H）,5.30（ブロードs,2H）,3.76（s,2H）,3.72（t,2
H,J＝8.5）,2.89（dt,1H,J＝９（ｔ）,11.5（ｄ））,2.
17（dt,1H,J＝8.5（ｔ）,11.5（ｄ））。IR（ヌジョー
ル）:3474,3409,3318,3156,1673,1647,1570,1418,1323,
1291,1148,1055,762,708cm^-1。

母液および洗液をまとめ、蒸発させ、シリカゲルのクロ
マトグラフィーにかけ、連続した溶出として、未反応の
出発物質（酢酸エチル／ヘキサン1:3、22mg、43％）、
ベンジルアルコール、およびシス−１−ベンジル−４−
カルバモイルアゼチジン−２−カルボン酸ベンジルエス
テル（II）（酢酸エチル、収量56mg、11.5％）を高粘性
のフィルムとして得た。この一部は、放置すると固化し
た。¹ H NMR(CDCl₃)：δ7.4−7.2（m,10H）,6.95（ブロード
s,1H）,5.58（ブロードs,1H）,5.07（s,2H）,3.82,3.71
（AB型,2H,J＝13）,3.80（t,1H,J＝8.5）,3.61（t,1H,J
＝8.5）,2.70（dt,1H,J＝8.5t）,11（ｄ））,2.25（dt,
1H,J＝８（ｔ）,11（ｄ））。IR（ニート）:3438,3063,
3031,2961,2925,2892,1742,1686,1580,1497,1455,1175,
1061,1022,747,698cm^-1。

実施例11 シス−４−カルバモイルアゼチジン−２−カ
ルボン酸の製造パール・シェイカー中で、メタノール10ml中、シス−１
−ベンジル−４−カルバモイルアゼチジン−２−カルボ
ン酸ベンジルエステル（II）を、10％Pd/C18mgで水素圧
力3.3気圧下に、３時間水素添加した。水10mlを加え、
得られた混合物を溝付きフィルターに通し、触媒をメタ
ノールの部分量の幾つかで洗浄した。減圧下（0.1tor
r、４時間）に蒸発乾固し、無色のガラス状物質22.6mg
（96％）を得た。¹ H NMR(D₂O)：δ5.00（t,1H,J＝９）,4.75（t,1H,J＝
９）,3.14（dt,1H,J＝10（ｔ）,12（ｄ））,2.52（dt,1
H,J＝８（ｔ）,12（ｄ））。IR（ヌジョール）:3399,31
41,3019,2537,2409,1688,1615,1563,1391,1294,1217,11
65,1115,1048,968,887,810,762,696,637cm^-1。質量スペ
クトル:EI:m/z142（Ｍ−2H,40％）,100（100）,91（1
4）,82（27）,68（28）,54（50）,44（95）;CI（イソブ
タン）:m/z145（Ｍ＋H,100％）,126（７）,100（24）,9
9（15）,84（15）,72（22）。

実施例12 シス−アゼチジン−2,4−ジカルボキサミド
の製造パール・シェイカー中で、氷酢酸10ml中、シス−Ｎ−ベ
ンジルアゼチジン−2,4−ジカルボキサミド45.8mg（196
μmol）、（メタノール中では反応は起こらない）を、1
0％Pd/C11mgで水素圧力４気圧下に、７時間水素添加し
た。得られた混合物を溝付きフィルターに通して濾過
し、触媒をメタノールの部分量の幾つかで洗浄した。減
圧下に蒸発乾固し、無色のフィルムを得た。これはメタ
ノールの２、３滴をゆっくりと加えると結晶化した。冷
蔵庫で一晩放置した後、得られた結晶を単離し、酢酸エ
チル／メタノール（5:1）の少量で洗浄し、減圧下に乾
燥した。収量16.7mg（60％）。融点215−218℃（分
解）。約200℃（前もって190℃に加温しておいた油浴を
用いて測定の温度によって極めて収縮し、暗色化し
た。）¹ H NMR(D₂O)：δ4.29（t,2H,J＝8.5）,2.98（dt,1H,J＝
９（ｔ）,11（ｄ））,2.23（dt,1H,J＝８（ｔ）,11.5
（ｄ））。IR（ヌジョール）:3391,3335,3208,3073,168
3,1669,1281,1211,1109,1030,843,749,722,677cm^-1。質
量スペクトル:CI（イソブタン）:m/z 144（Ｍ＋H,100
％）,99（56）。

シス−アゼチジン−2,3−ジカルボン酸およびそのジア
ミド体の製造態様以下に、シス−アゼチジン−2,3−ジカルボン酸および
そのジアミド体を製造するための反応式を示す。

実施例13 シス−Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）ア
ゼチジン−2,3−ジカルボン酸の製造ピリジン（4.0g、0.050mol）およびNaBH₄（1.0g、0.026
mol）のテトラヒドロフラン20ml溶液を、ベンジル・ク
ロロホルメート（8.5g、0.05mol）で約１時間かけて処
理し、次いで−78℃で1.5時間撹拌した。この混合物を
氷水に加え、エーテルで抽出し、得られた抽出液を３％
塩酸溶液および３％NaOH溶液で洗浄した。この抽出液を
乾燥、蒸留した後、Ｎ−ベンイルオキシカルボニル−1,
2−ジヒドロピリジンの５％溶液を、レイオネット光化
学リアクター（Rayonet photochemical reactor）（RP
−300ランプ）で照射し、NMRスペクトルが出発物質の消
失を示すまでこれを続けた。溶媒を留去し、粗製生成
物、Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−２−アザ−ビ
シクロ［2.2.0］ヘキサ−５−エン（VIII）を得た。こ
の粗性生成物をエーテルを含有した塩基性アルミナに通
し、純粋な化合物（VIII）を得た。次いで、（VIII）化
合物を、温度−78℃、メタノール中でオゾンと反応さ
せ、次いでペルオキシ酢酸で処理し、シス−Ｎ−（ベン
ジルオキシカルボニル）アゼチジン−2,3−ジカルボン
酸を形成させた。

実施例14 シス−アゼチジン−2,3−ジカルボン酸の製
造パール・シェイカー中で、シス−Ｎ−（ベンジルオキシ
カルボニル）アゼチジン−2,3−ジカルボン酸、10％Pd/
Cおよびメタノールを４時間水素添加反応させた。触媒
を濾別し、完全に洗浄した。得られた溶液を減圧下に蒸
発乾固し、シス−アゼチジン−2,3−ジカルボン酸を得
た。

実施例15 シス−アゼチジン−2,3−ジカルボキサミド
の製造シス−Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）アゼチジン−
2,3−ジカルボン酸の例えばアンモニア溶液を[(CH₃)₂N]
₃PCl₂と反応させ、アペル（Appei）らのChem.Ber.116,2
037-2040（1983）に記載のように、シス−Ｎ−（ベンジ
ルオキシカルボニル）アゼチジン−2,3−ジカルボキサ
ミド（XI）を製造した。パール・シェイカー中で、XI、
10％Pd/Cおよびメタノールを、水素３気圧下に、４時間
水素添加した。触媒を濾別し、完全に洗浄した。得られ
た溶液を蒸発乾固し、減圧下に乾燥し、シス−アゼチジ
ン−2,3−ジカルボキサミドを得た。

シス−アゼチジン−2,3−ジカルボン酸の種々のエステ
ル誘導体およびＮ−置換シス−アゼチジン類は、低級ア
ルコールを使用する常法のエステル化、および当業界既
知の方法または既述した方法に従って製造することがで
きる。

シス−４−（ヒドロキシアルキル）アゼチジン−２−カ
ルボン酸の製造態様以下に、シス−４−（ヒドロキシアルキル）アゼチジン
−２−カルボン酸誘導体を製造するのに利用する工程の
反応式を示す。

実施例16 Ｎ−ベンジルアゼチジン−2,4−ジカルボン
酸ベンジル・メタンセレノールエステルおよびＮ−ベン
ジルアゼチジン−2,4−ジカルボン酸ビス（メタンセレ
ノール）エステルの製造セレニウム粉0.82g（10.4mmol）を140℃/0.1torrで1.5
時間乾燥させた。アルゴン雰囲気下に、トリメチルアル
ミニウム（トルエン中、2M）5ml（10mmol）を加え、得
られた混合物を３時間還流させた。冷却し、この不均一
な混合物を放置した後、上澄み溶液3mlをシリンジに取
り、氷冷しながらアルゴン雰囲気下にこれをシス−Ｎ−
ベンジルアゼチジン−2,4−ジカルボン酸ジベンジルエ
ステル1.66g（4mmol）の乾燥(P₂O₅)塩化メチレン5ml溶
液に加えた。０℃、1.5時間経過後のTLC（SiO₂、酢酸エ
チル／ヘキサン1:5）では、極性の高くなる順に、シス
−Ｎ−ベンジルアゼチジン−2,4−ジカルボン酸ビス
（メタンセレノール）エステル、シス−Ｎ−ベンジルア
ゼチジン−2,4−ジカルボン酸ベンジル・メタンセレノ
ールエステル、シス−Ｎ−ベンジルアゼチジン−2,4−
ジカルボン酸ジベンジルエステル、およびベンジルアル
コールの存在を示した。この混合物に０℃で、飽和硫酸
ナトリウム水溶液2.5mlを徐々に滴加することで、これ
を注意して加水分解した（激しくメタンが放出）。室温
で５分間撹拌を続け、十分量のMgSO₄を加えて水をから
め、さらに５分間撹拌を続けた。媒質多孔性焼結ガラス
漏斗に通して固形物を濾取し、乾燥CH₂Cl₂で完全に洗浄
した。蒸発させた後、得られた残留物をシリカゲルクロ
マトグラフィーに付し、加水分解を受け易いセレノール
エステルが適度な速度で溶出するように、若干の圧力を
加えて溶出した（酢酸エチル／ヘキサン1:5）。これに
より、以下の順序の溶出液を得た：（ａ）シス−Ｎ−ベ
ンジルアゼチジン−2,4−ジカルボン酸ベンジル・メタ
ンセレノールエステルおよびシス−Ｎ−ベンジルアゼチ
ジン−2,4−ジカルボン酸ビス（メタンセレノール）エ
ステルの混合物0.28g、（ｂ）純粋なＮ−ベンジルアゼ
チジン−2,4−ジカルボン酸ベンジル・メタンセレノー
ルエステル0.76g（47％）、（ｃ）出発物質シス−Ｎ−
ベンジルアゼチジン−2,4−ジカルボン酸ジベンジルエ
ステル0.25g（15％）。これは繰り返してもよい。シス
−Ｎ−ベンジルアゼチジン−2,4−ジカルボン酸ベンジ
ル・メタンセレノールエステル：放置すれば固化する粘
性油（固化物、融点56.5−58℃）。¹ H NMR(CDCl₃)：δ7.37−7.20（m,10H）,4.97（狭いAB
型,2H）,4.00,3.70（AB型,2H,J＝13）,3.80（t,1H,J＝
８）,3.73（t,1H,J＝8.5）,2.53（dt,1H,J＝11（ｄ）,
8.5（ｔ））,2.32（dt,1H,J＝11（ｄ）,7.5（ｔ））,2.
09（s,3H）。IR（ニート）:3063,3031,2930,2882,1744,
1694,1495,1455,1271,1215,1169,1055,747,696cm^-1。シ
ス−Ｎ−ベンジルアゼチジン−2,4−ジカルボン酸ビス
（メタンセレノール）エステル：放置すれば固化する粘
性油；融点68.5−71.5℃。¹H NMR(DCl₃)：δ7.4−7.2
（m,5H）,3.89（s,2H）,3.81（t,2H,J＝８）,2.57（dt,
1H,J＝11（ｄ）,8.5（ｔ））,2.11（dt,1H,重なり合
い）,2.10（s,6H）.IR（ニート）:3063,3029,2930,287
0,1694,1495,1269,1161,1123,1026,866,762,710cm^-1。

実施例17 Ｎ−ベンジル−４−（ヒドロキシメチル）ア
ゼチジン−２−カルボン酸ベンジルエステルの製造シス−Ｎ−ベンジルアゼチジン−2,4−ジカルボン酸ベ
ンジル・メタンセレノールエステル324mg（0.8mmol）を
塩化メチレン2mlに溶解し、無水エタノール30mlで希釈
した。０℃にてNaBH₄91mg（2.4mmol）の容量を３つ各
々、20分の間隔をあけて加え、さらに40分間０℃で撹拌
した。この混合物に酢酸1mlを注意して加えることによ
り加水分解した（激しく水素を放出）。シリカゲル6gを
加え、溶媒を蒸発させ、得られた残留物をSiO₂カラム上
に重層した。副生成物として形成された少量のベンジル
アルコールを、酢酸エチル／ヘキサン（1:2）を用いて
最初に溶出させ、次いで酢酸エチル／ヘキサン81:1）で
Ｎ−ベンジル−４−（ヒドロキシメチル）アゼチジン−
２−カルボン酸ベンジルエステルを溶出させ、無色の油
179mg（72％）を得た。¹ H NMR(CDCl₃)：δ7.37−7.25（m,10H）,5.09（s,2H）,
3.86,3.65（AB型,2H,J＝12.5）,3.73（t,1H,J＝8.5）,
3.39（tt,1H,J＝8,2.5）3.24−3.13（m,2H）,2.58（ブ
ロードdd,J＝11.5,2）,2.35（dt,1H,J＝11（ｄ）,8
（ｔ））,2.27（dt,1H,J＝11（ｄ）,8（ｔ））。IR（ニ
ート）:3401,3065,3031,2924,2872,1742,1613,1497,145
5,1395,1216,1177,1094,1028,749,698cm^-1。質量スペク
トル:m/z311（M⁺,0.1％）,309（0.2）,294（0.3）,293
（0.2）,280（33）,176（26）,91（100）。C₁₉H₂₀NO
₂（M⁺−OH）理論値294.1494,実測値294.1495。

実施例18 ４−（ヒドロキシメチル）アゼチジン−２−
カルボン酸の製造パール・シェイカー中で、メタノール30ml中、Ｎ−ベン
ジル−４−（ヒドロキシメチル）アゼチジン−２−カル
ボン酸ベンジルエステル179mg（0.575mmol）および20％
Pd(OH)₂/C（水31％含有）60mgを、水素４気圧下に、3.5
時間水素添加反応に付した。二重濾紙に通して触媒を濾
別し、メタノールで洗浄し、溶液を留去し、得られた残
留物をシリカゲルのクロマトグラフィーに付し（イソプ
ロパノール／水／濃NH₃14:5:1）、蒸発させ、乾燥させ
た後、無色の固形物として４−（ヒドロキシメチル）ア
ゼチジン−２−カルボン酸53.6mg（71％）を得た。¹ H NMR(D₂O)：δ4.71（t,1H,J＝９）,4.56（m,1H）,3.8
0（m,2H）,2.81（dt,1H,J＝12（ｄ）,9.5（ｔ））,2.43
（dt,1H,J＝12.5（ｄ）,8.5（ｔ））。IR（ヌジョー
ル）:3239,3146,2589,2438,1620,1565,1410,1327,1302,
1188,1099,1038,999,885,828,758,725cm^-1。

実施例19 Ｎ−ベンジル−４−（ヒドロキシメチル）ア
ゼチジン−２−カルボン酸エチルエステルの製造 NaBH₄による還元をシス−Ｎ−ベンジルアゼチジン−2,4
−ジカルボン酸ジベンジルエステルに直接適用した時
に、同時に起こるエステル交換反応の結果として標題化
合物を得た。無水エタノール2.5ml中、シス−Ｎ−ベン
ジルアゼチジン−2,4−ジカルボン酸ジベンジルエステ
ル104mg（0.25mmol）に、室温で１時間かけてNaBH₄45mg
（1.25mmol）を少量ずつ加えた。酢酸50μｌでクエンチ
した後、媒質多孔性焼結ガラス漏斗で濾過し、得られた
固形物を塩化メチレンで繰り返し洗浄し、蒸発させた。
得られた残留物をSiO₂のクロマトグラフィーに付した；
酢酸エチル／ヘキサン（1:3）ではベンジルアルコール
が溶出し、酢酸エチル／ヘキサン（1:1）では標題生成
物が溶出された。この生成物は無色の油として収量39.8
mg（64％）で得られた。¹ H NMR(CDCl₃)：δ7.35−7.25（m,5H）,4.09（q,2H,J＝
７）,3.84,3.67（AB型,2H,J＝12.5）,3.66（t,1H,J＝8.
5）,3.38（tt,1H,J＝8,2.5）,3.25−3.15（m,2H）,2.81
（ブロード,1H）,2.37−2.21（m,2H）,1.20（t,3H,J＝
７）。IR（ニート）:3432,3063,2928,2870,1736,1495,1
455,1194,1096,1034,961,739,704cm^-1。

シス−４−（ジアルコキシメチル）アゼチジン−２−カ
ルボン酸の製造以下に、シス−４−（ジアルコキシメチル）アゼチジン
−２−カルボン酸誘導体を製造するための反応式を示
す。

実施例20 シス−４−（ジメトキシメチル）アゼチジン
−２−カルボン酸の製造塩化メチレン1ml中、塩化オキサリル64μｌ（0.73mmo
l）に、塩化メチレン0.5ml中、ジメチルスルホキシド10
6μｌ（1.5mmol）を−60℃で滴加した。−60℃で５分間
撹拌した後、塩化メチレン0.7ml中、シス−Ｎ−ベンジ
ル−４−（ヒドロキシメチル）アゼチジン−２−カルボ
ン酸ベンジルエステル45.7mg（147μmol）を滴加し、得
られた混合物を−60℃で30分間撹拌した。トリエチルア
ミン0.63ml（45mmol）を加え、−60℃でさらに10分間経
過した後、この混合物を水でクエンチした。水処理（飽
和NaHCO₃水溶液／塩化メチレン）し、MgSO₄で乾燥し、
蒸発させ、SiO₂で濾過し（酢酸エチル／ヘキサン（1:
1））、不純物を多く含んだ粗生成物シス−Ｎ−ベンジ
ル−４−ホルミルアゼチジン−２−カルボン酸ベンジル
エステル41.6mgを得た。これは精製するのが量的に困難
であったが、以下の工程に使用することができた。

HPLC（自動グラジエント制御器および254nmで作動する4
41型吸収検出器を備えた２ウォーターズ501HPLCポン
プ；ウォーター・ミリポア^R24×1cmμPorasil^TMカラ
ム；酢酸エチル／ヘキサン35:65、5ml/分、保持時間4.8
分）によって、無色の油として分析用試料を得た。¹ H NMR(CDCl₃)：δ9.24（d,1H,J＝３）,7.40−7.18（m,
10H）,5.16（s,2H）,4.07,3.57（AB型,2H,J＝12.5）,3.
84（t,1H,J＝8.5）,3.50（dt,1H,J＝３（ｄ）,8.5
（ｔ））,2.49−2.34（m,2H）。IR（ニート）:3063,303
1,2886,1743,1732,1497,1455,1354,1267,1175,1055,75
0,698cm^-1。質量スペクトル（EI）:m/z280（Ｍ−CHO,31
％）,91（91％）,57（100％）；（CI,イソブタン）:m/z
310（Ｍ＋H,100％）,280（32％）,91（35％）。

ねじぶた式バイアル中で、ジメチルホルムアミド28μｌ
（0.36mmol）およびジメチルスルフェート34μｌ（0.36
mmol）を、温度80−58℃で２時間撹拌した。冷却後、メ
タノール16μｌ（0.4mmol）を加え、次いで上記の粗製
アルデヒド、シス−Ｎ−ベンジル−４−ホルミルアゼチ
ジン−２−カルボン酸ベンジルエステル37.5mg（121μm
ol）を加えた。この混合物を室温で５時間撹拌した後、
SiO₂のクロマトグラフィーにかけた（あらかじめ10重量
％の濃水性アンモニア、酢酸エチル／ヘキサン1.6で処
理）。先に溶出する液を出し、蒸発させた後、シス−Ｎ
−ベンジル−４−（ジメトキシメチル）アゼチジン−２
−カルボン酸ベンジルエステル15.5mg（アルコールから
30％）を無色の油として得た。¹ H NMR(CDCl₃)：δ7.4−7.2（m,10H）,5.04,4.96（AB
型,2H,J＝12.5）,4.27（d,1H,J＝6.5）,3.90,3.70（AB
型,2H,J＝13）,3.59（t,1H,J＝8.5）,3.36（s,3H）,3.3
5（s,3H）,3.25（dt,1H,J＝6.5（ｄ）,8（ｔ））,2.19
（t,2H,J＝８）。

メタノール10ml中、シス−Ｎ−ベンジル−４−（ジメト
キシメチル）アゼチジン−２−カルボン酸ベンジルエス
テル12.5mg（35μmol）を、パール・シェイカー中で、2
0％Pd(OH)₂/C（水31％含有）53mgによって、水素４気圧
下に、３時間水素添加した。二重濾紙に通して濾過し、
メタノールでの洗浄を繰り返し、留去することで、粗生
成物を得、これをシリカゲルで濾過し（イソプロパノー
ル／水／濃アンモニア（17:2:1））、無色のガラス状物
質としてシス−４−（ジメトキシメチル）アゼチジン−
２−カルボン酸3.0mg（49％）を得た。¹ H NMR(D₂O)：δ4.73（d,1H,重なり合い）,4.72（t,1H,
重なり合い）,3.53（s,3H）,3.50（s,3H）,2.80（dt,1
H,J＝12（ｄ）,9.5（ｔ））,2.50（dt,1H,J＝12（ｄ）,
8（ｔ））。

イン・ビボおよびイン・ビトロ試験生物学的なデータを解析および説明し易くするために、
以下の略語を使用して本発明の化合物を表す。

Az1:シス−アゼチジン−2,4−ジカルボン酸ｔ−ブチル
メチルエステル Az2:トランス−アゼチジン−2,4−ジカルボン酸ｔ−ブ
チルメチルエステル Az3:シス−アゼチジン−2,4−ジカルボン酸モノ−ｔ−
ブチルエステル Az4:トランス−アゼチジン−2,4−ジカルボン酸モノ−
ｔ−ブチルエステル Az5:シス−アゼチジン−2,4−ジカルボン酸 Az6:トランス−アゼチジン−2,4−ジカルボン酸 Az7:シス−アゼチジン−2,4−ジカルボン酸ジメチルエ
ステル Az8:シス−カルバモイルアゼチジン−２−カルボン酸 Az9:シス−アゼチジン−2,4−ジカルボキサミド Az10:シス−Ｎ−ベンジルアゼチジン−2,4−ジカルボン
酸 Az11:シス−アゼチジン−2,4−ジカルボン酸メチルエス
テル Az12:L−２−アゼチジン−カルボン酸（既知） Az13:シス−４−（ヒドロキシメチル）アゼチジン−２
−カルボン酸 Az18:シス−アゼチジン−2,4−ジカルボン酸、ジ−tert
−ブチルエステル実施例21 実験モデルの特徴本発明の化合物の有用性に関する以下に説明する試験
は、ロブロウスキー（Wroblewski）らのNeuropharmacol
gy 24（９）、919−921（1985）に記載の操作法に従
い、８日令のラットから調製した小脳の顆粒細胞の初代
培養物を用いて行った。これらの培養物の特徴は、興奮
性アミノ酸レセプターの４つのサブタイプが存在するこ
とであり、これらの分類は、特異的なシグナル伝導（シ
グナルトランスダクション）系に対する認識部位の関連
性に基づいており、さらにこれら認識部位の薬理学に従
って分類される。この分類により、PI加水分解と関連す
る興奮性アミノ酸認識部位（Gp）とCa²⁺流入の活性化と
関連するそれ（Gc）とに区別される。このことはロブロ
ウスキーらのProc.Natl.Acad.Sci.USA 184（14）、5068
−5072（1987）に詳細に記載されている。Gp1およびGc1
レセプターは、グルタメート（GLU）、アスパルテート
（ASP）、Ｎ−メチル−Ｄ−アスパルテート（NMDA）に
よって活性化され、２−アミノ−５−ホスホノバレレー
ト（APV）によって拮抗され、Mg²⁺によって阻害され
る。これら２つのレセプターのサブタイプはNMDAレセプ
ターに相当しているが、シグナル伝導のメカニズムに基
づいて２つの別個のレセプターを仮定しなければならな
い。Gp2レセプターはグルタメートおよびキスクアレー
ト（quiaqualte）（QUIS）によって活性化され、Mg²⁺お
よびAPVに対して非感受性である。Gc2レセプターはカイ
ネート（kainate）（KAIN）によって活性化され、シス
−ピペリジン−2,3−ジカルボキシレートによって選択
的に拮抗される。このGc2レセプターはさらに、Mg²⁺阻
害に対して非感受性である。これら２つのレセプターは
それぞれキスクアレートおよびカイネート・レセプター
に相当している。

NMDA、GLU、ASP,QUISおよびKAINの20μＭ溶液を、NMD
A、GLU、ASP,QUISおよびKAINの個々の量を生理食塩水に
溶解することによって調製し、これを脳室内（icv）投
与し、シス−アゼチジン−2,4−ジカルボン酸によるカ
ルシウム流入の相乗作用の程度を評価する。

シス−アゼチジン−2,4−ジカルボン酸およびその誘導
体は、Gc1およびGp1レセプターのシグナル伝導を選択的
に高める。第１表には、NMDA、GLU、ASPおよびQUIS作用
によって刺激されるGc1レセプターに於けるカルシウム
流入が、シス−アゼチジン−2,4−ジカルボン酸によっ
て増強され、一方、Gc2レセプターに於けるKAINの作用
は影響を受けないことが示されている。

実施例22 アゼチジン類の作用の立体選択性 Az1、Az2、Az3、Az4、Az5およびAz6の50μＭ溶液を、適
量のAz1、Az2、Az3、Az4、Az5およびAz6を生理食塩水に
溶解することで調製した。次いで、各溶液をicv投与
し、カルシウム流入およびPI加水分解に対する効果を測
定した。得られた結果を第２表に示す。

実施例23 構造活性相関 Az1、Az3、Az5、Az7、Az11、Az8、Az9、Az12、Az10およ
びAz13の50μＭ溶液を、これらのアゼチジン類の適量を
生理食塩水に溶解することによって調製した。次いで、
各化合物をicv投与した。これらアゼチジン類のカルシ
ウム流入に於ける相乗効果を第３表に示す。

実施例24 シス−アゼチジンカルボン酸ジ−tert−ブチ
ルエステル投与後のマウス小脳に於けるcGMPの濃度シス−アゼチジン−2,4−ジカルボン酸ジ−tert−ブチ
ルエステル（Az18）を投与量100mg/kg体重（生理食塩
水）でマウスに投与した。注射して１および15分後に、
マイクロ波を照射してこれらのマウスを殺した。cGMP濃
度に関する得られた結果（平均±SEM）を第４表に示
す。

ある理論にとらわれることはないが、シス−アゼチジン
およびその誘導体は、Gc1に於けるGLU活性の活性度を増
強させるが、その効力は増強させないと考えられる。

実施例25 シス−アゼチジン類によるフェンシクリジン
作用の阻害以前に、麻酔薬として使用されていたフェンシクリジン
（PCP）は、知覚分離の状態、幻覚および錯乱状態によ
ってヒトに顕在化する強力な向精神性作用を引き起こ
す。これは、米国に於いては最も広く乱用された薬物の
うちの一つである。PCP作用に於ける考えられるメカニ
ズムの一つは、一次伝達部位とは異なる部位でのアロス
テリック相互作用を介した興奮性アミノ酸レセプターに
於けるシグナル伝導の非拮抗的阻害に関連している［既
述したProc.Natl.Acad.Sci.USA参照］。しかしながら、
シス−アゼチジン−2,4−ジカルボン酸は、第５表に示
すようにASP−刺激を受けるシグナル伝導に対するPCPの
作用を減少させる能力を有している。放射性リガンド結
合の研究では、シス−アゼチジン−2,4−ジカルボン酸
は[³H]PCPの特異的結合と置換できなかったので、この
作用は、PCの結合部位とは異なる部位で起こる。

アゼチジン類は、Gc1レセプターに於けるGLU作用の活性
度を増強させるが、その効力は増強させない。GLUによ
って刺激されるカルシウム流入を、Az5を存在させ、さ
らにそれを存在させないで測定すると、GLUに関するEC
₅₀は、50μM Az5によって51μＭから７μＭに減少され
る。このことは、GLUの作用の７倍の相乗作用があるこ
とを示している。

これらのデータは、シス−アゼチジン類が、GLU認識部
位とは異なっているが、同じレセプター・コンプレック
ス内に位置している特異的認識部位と相互作用している
可能性を示唆している。この相互作用により、一次伝達
物質（GLUまたはASP）の作用が相乗的に増強する。シス
−アゼチジン類は、この一次伝達物質が無ければ不活性
であるので、これらは調節機能に役立つ。シス−アゼチ
ジン類は、グルタミン作動性レセプターの正のアロステ
リック調節部位と相互作用することが可能である。

実施例26 インビボ試験インビボ・モデルに於ける特徴 NMDAレセプターサブタイプの作用は、NMDAを脳室内（ic
v）に注入した後、ラットの小脳中のサイクリックGMP
（cGMP）の量の変化を測定することによって、インビボ
に於いて評価することができる。NMDAによって誘発され
るcGMP量の増加は、レセプター選択性を示すAPVによっ
て拮抗される。この条件下で活性なレセプターは、シグ
ナル伝導の薬理学、およびそのメカニズムに関して、小
脳顆粒細胞の培養物中で測定されるGc1レセプターと比
較することができる。この操作法に関する詳細は、J.Ne
uroscience7（１）、40−47（1987）を参照。

実施例27 インビボに於けるシス−アゼチジン誘導体の
作用２つの実験系として、シス−アゼチジン−2,4−ジカル
ボン酸を併用して、または併用しないで、ラットにNMDA
をicv注入した。小脳内のcGMP量の測定結果を第６表に
示す。

この２つの実験系では、シス−アゼチジン−2,4−ジカ
ルボン酸により、内因性レセプターアゴニストの作用、
および注入されたNMDAの作用が増強された。

本発明の化合物は、適当な医療用担体または希釈剤を組
み合わせることによって、医薬組成物に調製することが
でき、また、固体状、半固体状、液体状またはガス状形
態の調製物、例えば、経口的または非経口的投与に通常
用いられる錠剤、カプセル剤、粉剤、顆粒剤、軟膏剤、
溶液剤、坐剤、注射剤、吸入剤、エアロゾル剤に製剤化
することができる。以下の方法および賦形剤は単なる例
示を目的としたものであって、限定を意図したものでは
ない。

医薬単位剤型には、本発明の化合物を薬学的に許容でき
るそれらの塩類の形態で使用すればよく、また、これら
は単独でまたはこれらを適当に組み合わせて、並びに薬
理学的に活性な他の化合物と組み合わせて使用すること
ができる。

経口用の調製物の場合は、本発明の化合物を単独でまた
は適当な賦形剤と共に使用して、錠剤、粉剤、顆粒剤ま
たはカプセル剤とすることができる。通常使用される添
加剤には、例えば乳糖、マンニトール、トウモロコシ澱
粉またはジャガイモ澱粉があり、結合剤には、例えば結
晶セルロース、セルロース誘導体、アラビアゴム、トウ
モロコシ澱粉またはゼラチンがあり、崩壊剤には、例え
ば、トウモロコシ澱粉、ジャガイモ澱粉またはカルボキ
シメチルセルロース・ナトリウムがあり、滑沢剤には、
例えばタルクまたはステアリン酸マグネシウムがあり、
さらに所望により、希釈剤、緩衝化剤、湿潤剤、保存剤
および香料も加えることができる。

さらに、これらは、種々の基剤、例えば乳化性基剤また
は水溶性基剤と混合することによって坐剤を調製するこ
とができる。

本発明の化合物は、例えば生理食塩水、デキストロース
５％などの水性溶媒、または植物油、合成樹脂酸グリセ
リド、高級脂肪酸のエステルまたはプロピレングリコー
ルなどの非水性溶媒に溶解し、さらに所望により、例え
ば溶解補助剤、等張化剤、懸濁化剤、乳化剤、安定化剤
および保存剤などの添加剤を加えれば、注射用調製物に
製剤化することができる。

吸入調製物またはエアロゾル調製物の場合は、液状形態
または微粉末形態の本発明化合物を、ガスまたは液体噴
射剤と共に、また所望により、湿潤剤などの通常の添加
剤を加えてエアロゾル容器に充填することができる。さ
らに、これらは、ネブライザーまたはアトマイザイー
（噴霧器）などの非加圧化調製用の医薬として利用する
こともできる。

本発明のアゼチジン誘導体の望ましい投与量は、投与対
象、薬物形態、投与方法および投与期間によって左右さ
れる。しかし、一般に、所望の効果をあげるためには、
本発明化合物を0.1mg/kg体重で投与することを薦める。
組成物に対しては、重量当たり0.1から100％の本発明化
合物を存在させるべきである。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者エルミニオ・コスタアメリカ合衆国20805メリーランド州、シェヴィー・チェイス、ブルックサイド・ドライヴ6001番

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】式：［式中、ＡおよびＡ′は同一または異なって、基群； (CH₂)_nOHおよびC(OR)₂Hの中から選ばれる基（ここに、
ＲおよびＲ′は同一または異なって、水素、低級アルキ
ル、ベンジルおよびグリシンの中から選ばれる基であ
り、ｎは１−６である）であり、Ｘは水素、アシル基ま
たはベンジル基である］で示される化合物、およびその薬学的に許容される塩
類。
【請求項２】式：［式中、Ｒは水素または低級アルキル基であり、Ｘは水
素である］で示される請求項１に記載の化合物およびその薬学的に
許容される塩類。
【請求項３】式：［式中、Ｒは低級アルキル基である］で示される請求項１に記載の化合物、およびその薬学的
に許容される塩類。
【請求項４】式：［式中、ＲおよびＲ′は同一または異なって、低級アル
キル基または水素である］で示される請求項１に記載の化合物、およびその薬学的
に許容される塩類。
【請求項５】式：［式中、Ｒは水素または低級アルキル基である］で示される請求項１に記載の化合物、およびその薬学的
に許容される塩類。
【請求項６】式：［式中、Ｒは低級アルキル基である］で示される請求項１に記載の化合物、およびその薬学的
に許容される塩類。
【請求項７】式：［式中、ＡおよびＡ′は同一または異なって、基群； (CH₂)_nOHおよびC(OR)₂Hの中から選ばれる基（ここに、
ＲおよびＲ′は同一または異なって、水素、低級アルキ
ル、ベンジルおよびグリシンの中から選ばれる基であ
り、ｎは１−６である）であり、Ｘは水素、アシル基ま
たはベンジル基である］で示される化合物またはその薬学的に許容される塩類の
有効量を含有してなる記憶障害または学習障害の治療用
組成物。
【請求項８】式：［式中、Ｒは水素または低級アルキル基であり、Ｘは水
素である］で示される化合物またはその薬学的に許容される塩類を
含有する請求項７に記載の治療用組成物。
【請求項９】式：［式中、Ｒは低級アルキル基である］で示される化合物またはその薬学的に許容される塩類を
含有する請求項７に記載の治療用組成物。
【請求項１０】式：［式中、ＲおよびＲ′は同一または異なって、低級アル
キル基または水素である］で示される化合物またはその薬学的に許容される塩類を
含有する請求項７に記載の治療用組成物。
【請求項１１】式：［式中、Ｒは水素または低級アルキル基である］で示される化合物またはその薬学的に許容される塩類を
含有する請求項７に記載の治療用組成物。
【請求項１２】式：［式中、Ｒは低級アルキル基である］で示される化合物またはその薬学的に許容される塩類を
含有する請求項７に記載の治療用組成物。
【請求項１３】アゼチジン−2,4−ジカルボン酸（ジ）
エステル類の製造方法であって、（ａ）式：で示される化合物を、ベンジルアルコール、低級アルコ
ール、またはベンジルアルコールおよび低級アルコール
と反応させ、式（III）：［式中、R¹およびR²は同一または異なって、ベンジルま
たは低級アルキルである］で示される化合物を製造し、（ｂ）式（III）で示される化合物をベンジルアミンと
反応させて、式：［式中、R¹およびR²は前記の定義と同意義であり、Phは
フェニル基である］で示される化合物を製造し、（ｃ）式（IV）で示される化合物のシス異性体およびト
ランス異性体を分離し、（ｄ）該異性体の各々をＮ−脱ベンジル化し、それぞれ
式：［式中、R³およびR⁴はＨおよび／または低級アルキルで
ある］で示される化合物を製造する、ことを特徴とする製造方法。
【請求項１４】アゼチジン−2,3−ジカルボン酸の製造
方法であって、（ａ）式（VII）：［式中、Phはフェニル基である］で示される化合物に照射して、式（VIII）：で示される化合物を製造し、（ｂ）式（VIII）の化合物をオゾンと反応させて、式
（IX）：で示される化合物を製造し、（ｃ）式（IX）の化合物をＮ−脱アシル化し、式：で示される化合物を製造することを特徴とする製造方
法。
【請求項１５】アゼチジン−2,3−ジカルボン酸ジエス
テル類の製造方法であって、（ａ）式（VII）：［式中、Phはフェニル基である］で示される化合物に照射して、式（VIII）：で示される化合物を製造し、（ｂ）式（VIII）の化合物をオゾンと反応させて、式
（IX）：で示される化合物を製造し、（ｃ）式（IX）の化合物を、低級アルコール、またはベ
ンジルアルコールおよび低級アルコールと反応させてこ
の化合物をエスエル化し、式（Ｘ）：［式中、R⁵およびR⁶は低級アルキルまたはベンジルであ
る］で示される化合物を製造し、（ｄ）この式（Ｘ）で示される化合物をＮ−脱アシル化
し、式：［式中、R⁵およびR⁶はＨおよび／または低級アルキルで
ある］で示される化合物を製造することを特徴とする製造方
法。
【請求項１６】アゼチジン−2,3−ジカルボキサミド類
の製造方法であって、（ａ）式（IX）：［式中、Phはフェニル基である］で示される化合物を、式：［式中、R⁷およびR⁸はそれぞれＨまたは低級アルキルで
ある］で示されるアミンと反応させて、式（XI）：で示される化合物を製造し、（ｂ）式（XI）の化合物を、Ｎ−脱アシル化し、式：で示される化合物を製造することを特徴とする製造方
法。
【請求項１７】アゼチジン−2,4−（ジ）カルボキサミ
ド類の製造方法であって、（ａ）式（XII）：［式中、Phはフェニル基である］で示される化合物を化学量論量のMeAl(Cl)NH₂と反応さ
せて、式：で示される化合物を製造し、（ｂ）上記式（XIII）または式（XIV）で示される化合
物を各々Ｎ−脱ベンジル化し、それぞれ式：で示される化合物を製造することを特徴とする製造方
法。
【請求項１８】シス−４−（ヒドロキシメチル）アゼチ
ジン−２−カルボン酸の製造方法であって、（ａ）式（XV）：［式中、Phはフェニル基である］で示される化合物をMe₂AlSeMeと反応させて、式（X
X）：で示される化合物を製造し、（ｂ）上記式（XX）で示される化合物を還元剤と反応さ
せて、式（XXI）：で示される化合物を製造し、（ｃ）式（XXI）の化合物をＮ−脱ベンジル化し、式（X
XII）：で示される化合物を製造することを特徴とする製造方
法。
【請求項１９】シス−４−（ヒドロキシメチル）アゼチ
ジン−２−カルボン酸エステルの製造方法であって、（ａ）式（XV）：［式中、Phはフェニル基である］で示される化合物を、低級アルコールの溶媒中、還元剤
と、次いで酸と、連続的に反応させて、式（XXIII）：［式中、Ｒは低級アルキル基である］で示される化合物を製造することを特徴とする製造方
法。
【請求項２０】シス−４−（ジアルコキシメチル）アゼ
チジン−２−カルボン酸の製造方法であって、（ａ）式（XXI）：［式中、Phはフェニル基である］で示される化合物を、まず(COCl)₂およびDMSOと、次に
トリエチルアミンと反応させ、式（XXIV）：で示される化合物を製造し、（ｂ）得られた式（XXIV）の化合物を低級アルコールと
反応させ、式（XXV）：［式中、Ｒは低級アルキル基である］で示される化合物を製造し、（ｃ）得られた式（XXV）の化合物をＮ−脱ベンジル化
し、式（XXVI）：［式中、Ｒは低級アルキル基である］で示される化合物を製造することを特徴とする製造方
法。