DE69722538T2 - Verfahren zur Herstellung von optisch aktiver Azetidin-2-Carbonsäure - Google Patents

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Yukihiro Ashiya-shi Honda
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Description

  • Gebiet der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung betrifft eine optisch aktive N-(Alkylbenzyl)azetidin-2-carbonsäure gemäß Anspruch 1;
    ein Verfahren zum Herstellen einer optisch aktiven Azetidin-2-carbonsäure gemäß Anspruch 2;
    ein Verfahren zum Herstellen einer optisch aktiven N-(Alkylbenzyl)azetidin-2-carbonsäure gemäß Anspruch 5;
    ein Verfahren zum Herstellen eines optisch aktiven N-(Alkylbenzyl)azetidin-2-carbonsäureesters gemäß Anspruch 6 und 7;
    einen optisch aktiven N-(Alkylbenzyl)azetidin-2-carbonsäureester gemäß Anspruch 13;
    ein Dicarbonsäuresalz eines optisch aktiven N-(Alkylbenzyl)azetidin-2-carbonsäureesters gemäß Anspruch 14;
    einen N-(Alkylbenzyl)azetidin-2-carbonsäureester gemäß Anspruch 15;
    ein Addukt eines N-(Alkylbenzyl)azetidin-2-carbonsäureesters gemäß Anspruch 16.
  • Die optisch aktive Azetidin-2-carbonsäure ist als Intermediat zum Herstellen eines Pharmazeutikums, so wie eines antithrombotischen Mittels, offenbart in EP 5442525 , bekannt.
  • Optisch aktive Azetidin-2-carbonsäure wurde hergestellt durch ein Verfahren, welches die folgenden Schritte aufweist:
    • a) Umsetzen von Azetidin-2-carbonsäure, welche erhalten wird durch ein Verfahren, offenbart im Journal of Heterocyclic Chemistry, 6, 435 (1969), mit Benzyloxycarbonylchlorid, um N-(Benzyloxycarbonyl)azetidin-2-carbonsäure zu erhalten,
    • b) Aussetzen von N-(Benzyloxycarbonyl)azetidin-2-carbonsäure gegenüber einer optischen Auflösung unter Verwendung eines optisch aktiven Tyrosinhydrazids, und dann
    • c) Aussetzen der erhaltenen optisch aktiven N-(Benzyloxycarbonyl)azetidin-2-carbonsäure gegenüber einer Hydrogenolyse, um eine optisch aktive Azetidin-2-carbonsäure zu ergeben [Journal of Heterocyclic Chemistry, 6, 993 (1969)].
  • Das Verfahren des Standes der Technik zum Herstellen von optisch aktiver Azetidin-2-carbonsäure wies jedoch Schwierigkeiten dadurch auf, daß es als Reagens für die optische Auflösung ein optisch aktives Tyrosinhydrazid erfordert, welches teuer ist und im industriellen Maßstab nicht leicht erhältlich ist.
  • Als ein Ergebnis ausführlicher Forschung haben die vorliegenden Erfinder optisch aktive N-(Alkylbenzyl)azetidin-2-carbonsäure gefunden, welche leicht in die gewünschte optisch aktive Azetidin-2-carbonsäure durch eine Hydrogenolyseumsetzung umgewandelt werden kann; und
    ein Verfahren zum Herstellen von optisch aktiver N-(Alkylbenzyl)azetidin-2-carbonsäure oder eines Esters davon durch eine effiziente optische Auflösung unter Verwendung von leicht erhältlicher Dicarbonsäure, wodurch die vorliegende Erfindung abgeschlossen wurde.
  • Daher stellt die vorliegende Erfindung zur Verfügung:
    • 1. optisch aktive N-(Alkylbenzyl)azetidin-2-carbonsäure, dargestellt durch die Formel (1):
      Figure 00030001
      wobei R1 eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist, X eine Phenylgruppe ist, welche mit wenigstens einer Gruppe, ausgewählt aus einem Halogenatom, einer Hydroxylgruppe, einer Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und einer Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, substituiert sein kann; und a und b unabhängig voneinander asymmetrische Kohlenstoffatome bezeichnen.
    • 2. Ein Verfahren zum Herstellen von optisch aktiver Azetidin-2-carbonsäure, welches umfaßt: Aussetzen der optisch aktiven N-(Alkylbenzyl)azetidin-2-carbonsäure, dargestellt durch die Formel (1) wie oben definiert, gegenüber einer Hydrogenolyse in der Gegenwart eines Katalysators.
    • 3. Ein Verfahren zum Herstellen optisch aktiver N-(Alkylbenzyl)azetidin-2-carbonsäure, dargestellt durch die Formel (1) wie oben definiert, welches umfaßt Hydrieren eines optisch aktiven N-(Alkylbenzyl)azetidin-2-carbonsäureesters, dargestellt durch die Formel (2):
      Figure 00040001
      wobei R2 eine Arylgruppe oder eine gesättigte Kohlenwasserstoffgruppe ist, welche mit einer Arylgruppe substituiert sein kann und X, R1, a und b dieselbe Bedeutung haben wie oben definiert, in der Gegenwart einer Säure oder einer Base.
    • 4. Ein Verfahren zum Herstellen eines optisch aktiven N-(Alkylbenzyl)azetidin-2-carbonsäureesters, dargestellt durch die Formel (2) wie oben definiert, welches die folgenden Schritte umf aßt:
    • (a) In-Kontakt-Bringen von N-(Alkylbenzyl)azetidin-2-carbonsäureester, dargestellt durch die Formel (2)':
      Figure 00040002
      wobei R1, R2, X und a dieselbe Bedeutung haben wie oben definiert, mit einer Dicarbonsäure der Formel (5)
      Figure 00050001
      wobei B eine Einfachbindung, eine Phenylengruppe, eine geradkettige oder verzweigte Alkylengruppe, welche mit einer Phenylgruppe, einer Hydroxygruppe, die geschützt sein kann, oder mit einem Halogenatom substitiert sein kann, eine cyclische Alkylengruppe, welche mit einer Hydroxygruppe, die geschützt sein kann, einem Halogenatom oder einer Phenylgruppe substituiert sein kann, oder eine geradkettige oder verzweigte Alkenylengruppe, welche mit einer Phenylgruppe substituiert sein kann, ist, um ein Addukt der Formel (6):
      Figure 00050002
      zu erhalten, wobei R1, R2, X, B und a dieselbe Bedeutung haben wie oben definiert,
    • (b) Isolieren des Dicarbonsäuresalzes des optisch aktiven N-(Alkylbenzyl)azetidin-2-carbonsäureesters, dargestellt durch die Formel (7):
      Figure 00060001
      wobei X, B, R1, R2, a und b dieselbe Bedeutung haben wie oben definiert, und
    • (c) Behandeln des erhaltenen Salzes der Formel (7) mit einer Base.
    • 5. Ein Verfahren zum Herstellen eines optisch aktiven N-(Alkylbenzyl)azetidin-2-carbonsäureesters, dargestellt durch die Formel (2) wie oben definiert, welches die folgenden Schritte umfaßt:
    • (a) In-Kontakt-Bringen von N-(Alkylbenzyl)azetidin-2-carbonsäureester, dargestellt durch die Formel (2)':
      Figure 00060002
      wobei R1, R2, X und a dieselbe Bedeutung haben wie oben definiert, mit einer chiralen Dicarbonsäure,
    • (b) Isolieren des Diastereomersalzes, umfassend die chirale Dicarbonsäure und den optisch aktiven N-(Alkylbenzyl)azetidin-2-carbonsäureester, dargestellt durch die Formel (2) wie oben definiert, und
    • (c) Behandeln des erhaltenen Diasteromersalzes mit einer Base.
  • Zunächst wird der erste Aspekt der vorliegenden Erfindung beschrieben werden, welcher die optisch aktive N-(Alkylbenzyl)azetidin-2-carbonsäure betrifft, die durch die Formel (1) dargestellt ist, wie oben definiert.
  • Bei der optisch aktiven N-(Alkylbenzyl)azetidin-2-carbonsäure, dargestellt durch die Formel (1), beinhalten Beispiele der Alkylgruppe, die durch den Substituenten R1 dargestellt sind, eine Methylgruppe, eine Ethylgruppe, eine Propylgruppe, eine Isopropylgruppe, eine Butylgruppe, eine tert-Butylgruppe und ähnliches.
  • X ist eine Phenylgruppe, welche mit wenigstens einer Gruppe substituiert sein kann, die ausgewählt ist aus einem Halogenatom, einer Hydroxylgruppe, einer Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und einer Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen.
  • Beispiele der Alkylgruppe beinhalten eine Methylgruppe, eine Ethylgruppe, eine Propylgruppe, eine Isopropylgruppe, eine Butylgruppe, eine tert-Butylgruppe und ähnliches.
  • Beispiele des Halogenatoms beinhalten ein Chloratom, ein Bromatom, ein Iodatom und ein Fluoratom.
  • Beispiele der Alkoxygruppe beinhalten eine Methoxygruppe, eine Ethoxygruppe und ähnliches.
  • Bei der Formel (1) oben und den anderen Formeln (2), (2)', (4), (6) und (7) bezeichnen a und b jeweils unabhängig asymmetrische Kohlenstoffatome mit S- oder R-Konfiguration.
  • Beispiele der optisch aktiven N-(Alkylbenzyl)azetidin-2-carbonsäure, dargestellt durch die Formel (1) beinhalten optisch aktive Isomere der N-(1-Methylbenzyl)azetidin-2-carbonsäure, N-(1-Phenylpropyl)azetidin-2-carbonsäure, N-[1-(p-Tolyl)ethyl]azetidin-2-carbonsäure, N-[1-(p-Chlorphenyl)ethyl]azetidin-2-carbonsäure, N-[1-(2,4-Dichlorphenyl)ethyl]azetidin-2-carbonsäure, N-[1-(p-Methoxyphenyl)ethyl]azetidin-2-carbonsäure, oder N-[1-(4-Hydroxyphenyl)ethyl]azetidin-2-carbonsäure.
  • Spezifische Beispiele sind:
    N-[(S)-Methylbenzyl]azetidin-2-(S)-carbonsäure, N-[(S)-Methylbenzyl]azetidin-2-(R)-carbonsäure, N-[(R)-Methylbenzyl]azetidin-2-(R)-carbonsäure, und N-[(R)-Methylbenzyl]azetidin-2-(S)-carbonsäure.
  • Gemäß der vorliegenden Erfindung kann die optisch aktive N-(Alkylbenzyl)azetidin-2-carbonsäure, dargestellt durch die Formel (1), leicht in eine optisch aktive Azetidin-2-carbonsäure in großer Ausbeute durch Hydrogenolyse in der Gegenwart eines Katalysators umgewandelt werden.
  • Als nächstes wird das Verfahren zum Herstellen einer optisch aktiven Azetidin-2-carbonsäure beschrieben werden, welches das Aussetzen der Verbindung der Formel (1) wie oben definiert gegenüber einer Hydrogenolyse in der Gegenwart eines Katalysators umfaßt.
  • Solch ein Katalysator beinhaltet beispielsweise Platin oder Kohlenstoff, Platinschwarz, Palladium auf Kohlenstoff, Palladiumhydroxid auf Kohlenstoff, Palladiumacetat, Palladiumchlorid, Palladiumoxid oder Palladiumhydroxid. Palladiumhydroxid oder Palladiumhydroxid auf Kohlenstoff ist bevorzugt. Die Menge des Katalysators, die verwendet wird, befindet sich innerhalb eines Bereichs von normalerweise dem 0,0001- bis 0,5fachen, nach Gewicht, der optisch aktiven N-(Alkylbenzyl)azetidin-2-carbonsäure, dargestellt durch die Formel (1).
  • Für die Hydrogenolyseumsetzung kann ein Reduktionsmittel, zum Beispiel Wasserstoff, Hydrazin oder dessen Salz, so wie Hydrochlorid, Carbonat, Ameisensäure oder deren Salz, so wie Ammoniumsalz, und ähnliches verwendet werden.
  • Bei der Umsetzung wird normalerweise ein Lösungsmittel verwendet. Das Lösungsmittel beinhaltet beispielsweise Wasser;
    alkoholische Lösungsmittel, so wie Methanol, Ethanol, 2-Propanol und ähnliches;
    Esterlösungsmittel, so wie Ethylacetat, Methylacetat, Butylacetat und ähnliches;
    Nitrillösungsmittel, so wie Acetonitril und ähnliches;
    aromatische Kohlenwasserstofflösungsmittel, so wie Toluol, Xylol, Benzol und ähnliches;
    aliphatische Hydrokohlenwasserstofflösungsmittel, so wie Hexan, Heptan und ähnliches;
    halogenierte Kohlenwasserstofflösungsmittel, so wie Dichlormethan, Dichlorethan, Chloroform, Chlorbenzol, o-Dichlorbenzol und ähnliches;
    Etherlösungsmittel, so wie Diethylether, tert-Butylmethylether und ähnliches; und
    Amidlösungsmittel, so wie Acetamid, N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid und ähnliches.
  • Diese Lösungsmittel können unabhängig oder als Mischung verwendet werden. Die Menge des verwendeten Lösungsmittels ist nicht insbesondere limitiert, und die Lösungsmittel werden normalerweise in einer Menge innerhalb eines Bereichs von dem 0,5- bis 100fachen, nach Gewicht, der optisch aktiven N-(Alkylbenzyl)azetidin-2-carbonsäure, dargestellt durch die Formel (1), verwendet.
  • Wenn Wasserstoffgas bei der Hydrogenolyseumsetzung verwendet wird, wird es normalerweise durch Einblasen in die Umsetzungsmischung aus optisch aktiver N-(Alkylbenzyl)azetidin-2-carbonsäure, dargestellt durch die Formel (1), und dem Katalysator unter Rühren der Umsetzungsmischung unter einer Wasserstoffatmosphäre bei normalem oder erhöhtem Druck eingeführt.
  • Wenn ein Reduktionsmittel außer Wasserstoffgas bei der Hydrogenolysemsetzung verwendet wird, wird das Reduktionsmittel normalerweise zu einer Mischung aus optisch aktiver N-(Alkylbenzyl)azetidin-2-carbonsäure, dargestellt durch die Formel (1), und dem Katalysator hinzugefügt.
  • In beiden Fällen befindet sich die Umsetzungstemperatur normalerweise in einem Bereich von –50 bis 200°C.
  • Die optisch aktive Azetidin-2-carbonsäure kann leicht aus der Umsetzungslösung nach Abschluß der Umsetzung durch konventionelle Verfahren isoliert werden. Beispielsweise wird der Katalysator abgefiltert und dann wird das Lösungsmittel aus dem Filtrat verdampft, um das Produkt zu ergeben. Das Produkt kann weiter durch Umkristallisation, Säulenchromatographie oder ähnliches aufgereinigt werden, wenn erforderlich.
  • Die Hydrogenolyseumsetzung schreitet unter Erhaltung der Konfiguration an dem asymmetrischen Kohlenstoffatom, das durch b in der optisch aktiven N-(Alkylbenzyl)azetidin-2-carbonsäure, dargestellt durch die Formel (1), bezeichnet ist, fort.
  • Die N-(Alkylbenzyl)azetidin-2-carbonsäure, dargestellt durch die Formel (1) kann leicht durch Hydrolysieren von optisch aktivem N-(Alkylbenzyl)azetidin-2-carbonsäureester, dargestellt durch die Formel (2), hergestellt werden:
    Figure 00110001
    wobei R2 eine Arylgruppe oder eine gesättigte Kohlenwasserstoffgruppe ist, welche mit einer Arylgruppe substituiert sein kann, und X, R1 und a und b dieselbe Bedeutung wie oben definiert haben, in der Gegenwart einer Säure oder einer Base.
  • Die Arylgruppe, dargestellt durch R2, beinhaltet eine Phenylgruppe oder ähnliches; und
    die gesättigte Kohlenwasserstoffgruppe, welche mit einer Arylgruppe substituiert sein kann, beinhaltet eine Alkylgruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, so wie eine Methylgruppe, eine Ethylgruppe, eine Propylgruppe, eine Isopropylgruppe, eine Butylgruppe, eine Octylgruppe und ähnliches; und
    eine alicyclische Gruppe mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, so wie eine Menthylgruppe, eine Isomenthylgruppe, eine Bornylgruppe, eine Isobornylgruppe und ähnliches.
  • Die Alkylgruppe kann mit einer Arylgruppe, so wie einer Phenylgruppe, Tolylgruppe und ähnlichem, substituiert sein.
  • Beispiele des optisch aktiven N-(Alkylbenzyl)azetidin-2-carbonsäureesters, dargestellt durch die Formel (2), beinhalten optisch aktive Isomere von:
    Methyl-N-(1-methylbenzyl)azetidin-2-carboxylat,
    Ethyl-N-(1-methylbenzyl)azetidin-2-carboxylat,
    Butyl-N-(1-methylbenzyl)azetidin-2-carboxylat,
    Octyl-N-(1-methylbenzyl)azetidin-2-carboxylat,
    Isopropyl-N-(1-methylbenzyl)azetidin-2-carboxylat,
    Benzyl-N-(1-methylbenzyl)azetidin-2-carboxylat,
    Methylbenzyl-N-(1-methylbenzyl)azetidin-2-carboxylat,
    Phenethyl-N-(1-methylbenzyl)azetidin-2-carboxylat,
    Phenyl-N-(1-methylbenzyl)azetidin-2-carboxylat,
    Bornyl-N-(1-methylbenzyl)azetidin-2-carboxylat,
    Isobornyl-N-(1-methylbenzyl)azetidin-2-carboxylat,
    Menthyl-N-(1-methylbenzyl)azetidin-2-carboxylat,
    Isomenthyl-N-(1-methylbenzyl)azetidin-2-carboxylat,
    Methyl-N-(1-phenylpropyl)azetidin-2-carboxylat,
    Ethyl-N-(1-phenylpropyl)azetidin-2-carboxylat,
    Butyl-N-(1-phenylpropyl)azetidin-2-carboxylat,
    Octyl-N-(1-phenylpropyl)azetidin-2-carboxylat,
    Isopropyl-N-l-phenylpropyl)azetidin-2-carboxylat,
    Benzyl-N-(1-phenylpropyl)azetidin-2-carboxylat,
    Methylbenzyl-N-(1-phenylpropyl)azetidin-2-carboxylat,
    Phenethyl-N-(1-phenylpropyl)azetidin-2-carboxylat,
    Phenyl-N-(1-phenylpropyl)azetidin-2-carboxylat,
    Bornyl-N-(1-phenylpropyl)azetidin-2-carboxylat,
    Isobornyl-N-(1-phenylpropyl)azetidin-2-carboxylat,
    Menthyl-N-(1-phenylpropyl)azetidin-2-carboxylat,
    Isomenthyl-N-(1-phenylpropyl)azetidin-2-carboxylat,
    Methyl-N-[1-(p-tolyl)ethyl]azetidin-2-carboxylat,
    Ethyl-N-[1-(p-tolyl)ethyl]azetidin-2-carboxylat,
    Butyl-N-[1-(p-tolyl)ethyl]azetidin-2-carboxylat,
    Octyl-N-[1-(p-tolyl)ethyl]azetidin-2-carboxylat,
    Isopropyl-N-[1-(p-tolyl)ethyl]azetidin-2-carboxylat,
    Benzyl-N-[1-(p-tolyl)ethyl]azetidin-2-carboxylat,
    Methylbenzyl-N-[1-(p-tolyl)ethyl]azetidin-2-carboxylat,
    Phenethyl-N-[1-(p-tolyl)ethyl]azetidin-2-carboxylat,
    Phenyl-N-[1-(p-tolyl)ethyl]azetidin-2-carboxylat,
    Bornyl-N-[1-(p-tolyl)ethyl]azetidin-2-carboxylat,
    Isobornyl-N-[1-(p-tolyl)ethyl]azetidin-2-carboxylat,
    Menthyl-N-[1-(p-tolyl)ethyl]azetidin-2-carboxylat,
    Isomenthyl-N-[1-(p-tolyl)ethyl]azetidin-2-carboxylat,
    Methyl-N-[1-(p-chlorphenyl)ethyl]azetidin-2-carboxylat,
    Ethyl-N-[1-(p-chlorphenyl)ethyl]azetidin-2-carboxylat,
    Butyl-N-[1-(p-chlorphenyl)ethyl]azetidin-2-carboxylat,
    Octyl-N-[1-(p-chlorphenyl)ethyl]azetidin-2-carboxylat,
    Isopropyl-N-[1-(p-chlorphenyl)ethyl)azetidin-2-carboxylat,
    Benzyl-N-[1-(p-chlorphenyl)ethyl]azetidin-2-carboxylat,
    Methylbenzyl-N-[1-(p-chlorphenyl)ethyl]azetidin-2-carboxylat,
    Phenethyl-N-[1-(p-chlorphenyl)ethyl]azetidin-2-carboxylat,
    Phenyl-N-[1-(p-chlorphenyl)ethyl]azetidin-2-carboxylat,
    Bornyl-N-[1-(p-chlorphenyl)ethyl]azetidin-2-carboxylat,
    Isobornyl-N-[1-(p-chlorphenyl)ethyl]azetidin-2-carboxylat,
    Menthyl-N-[1-(p-chlorphenyl)ethyl]azetidin-2-carboxylat,
    Isomenthyl-N-[1-(p-chlorphenyl)ethyl]azetidin-2-carboxylat,
    Methyl-N-[1-(2,4-dichlorphenyl)ethyl]azetidin-2-carboxylat,
    Ethyl-N-[1-(2,4-dichlorphenyl)ethyl]azetidin-2-carboxylat,
    Butyl-N-[1-(2,4-dichlorphenyl)ethyl]azetidin-2-carboxylat,
    Octyl-N-[1-(2,4-dichlorphenyl)ethyl]azetidin-2-carboxylat,
    Isopropyl-N-[1-(2,4-dichlorphenyl)ethyl]azetidin-2-carboxylat,
    Benzyl-N-[1-(2,4-dichlorphenyl)ethyl]azetidin-2-carboxylat,
    Methylbenzyl-N-[1(2,4-dichlorphenyl)ethyl]azetidin-2-carboxylat,
    Phenethyl-N-[1-(2,4-dichlorphenyl)ethyl]azetidin-2-carboxylat,
    Phenyl-N-[1-(2,4-dichlorphenyl)ethyl]azetidin-2-carboxylat,
    Bornyl-N-[1-(2,4-dichlorphenyl)ethyl]azetidin-2-carboxylat,
    Isobornyl-N-[1-(2,4-dichlorphenyl)ethyl]azetidin-2-carboxylat,
    Menthyl-N-[1-(2,4-dichlorphenyl)ethyl]azetidin-2-carboxylat,
    Isomenthyl-N-[1-(2,4-dichlorphenyl)ethyl]azetidin-2-carboxylat,
    Methyl-N-[1-(p-methoxyphenyl)ethyl]azetidin-2-carboxylat,
    Ethyl-N-[1-(p-methoxyphenyl)ethyl]azetidin-2-carboxylat,
    Butyl-N-[1-(p-methoxyphenyl)ethyl]azetidin-2-carboxylat,
    Octyl-N-[1-(p-methoxyphenyl)ethyl]azetidin-2-carboxylat,
    Isopropyl-N-[1-(p-methoxyphenyl)ethyl]azetidin-2-carboxylat,
    Benzyl-N-[1-(p-methoxyphenyl)ethyl]azetidin-2-carboxylat,
    Methylbenzyl-N-[1-(p-methoxyphenyl)ethyl]azetidin-2-carboxylat,
    Phenethyl-N-[1-(p-methoxyphenyl)ethyl]azetidin-2-carboxylat,
    Phenyl-N-[1-(p-methoxyphenyl)ethyl]azetidin-2-carboxylat,
    Bornyl-N-[1-(p-methoxyphenyl)ethyl]azetidin-2-carboxylat,
    Isobornyl-N-[1-(p-methoxyphenyl)ethyl]azetidin-2-carboxylat,
    Menthyl-N-[1-(p-methoxyphenyl)ethyl]azetidin-2-carboxylat,
    Isomenthyl-N-[1-(p-methoxyphenyl)ethyl]azetidin-2-carboxylat,
    Methyl-N-[1-(4-hydroxyphenyl)ethyl]azetidin-2-carboxylat,
    Ethyl-N-[1-(4-hydroxyphenyl)ethyl]azetidin-2-carboxylat,
    Butyl-N-[1-(4-hydroxyphenyl)ethyl]azetidin-2-carboxylat,
    Octyl-N-[1-(4-hydroxyphenyl)ethyl]azetidin-2-carboxylat,
    Isopropyl-N-[1-(4-hydroxyphenyl)ethyl]azetidin-2-carboxylat,
    Benzyl-N-[1-(4-hydroxyphenyl)ethyl]azetidin-2-carboxylat,
    Methylbenzyl-N-[1-(4-hydroxyphenyl)ethyl]azetidin-2-carboxylat,
    Phenethyl-N-[1-(4-hydroxyphenyl)ethyl]azetidin-2-carboxylat,
    Bornyl-N-[1-(4-hydroxyphenyl)ethyl]azetidin-2-carboxylat,
    Bornyl-N-[1-(4-hydroxyphenyl)ethyl]azetidin-2-carboxylat,
    Isobornyl-N-[1-(4-hydroxyphenyl)ethyl]azetidin-2-carboxylat,
    Menthyl-N-[1-(4-hydroxyphenyl)ethyl]azetidin-2-carboxylat, und
    Isomenthyl-N-[1-(4-hydroxyphenyl)ethyl]azetidin-2-carboxylat.
  • Diese optisch aktiven N-(Alkylbenzyl)azetidin-2-carbonsäureester, dargestellt durch die Formel (2) können in der Form von Salzen, so wie Hydrochloriden, Phosphaten oder ähnlichem, verwendet werden.
  • Die Säure, die bei der Hydrolyse verwendet wird, beinhaltet beispielsweise anorganische Säuren, so wie Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure und ähnliches; und
    organische Säuren, so wie Methansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Essigsäure, 2-Ethylhexansäure, Benzoesäure, Trifluoressigsäure und ähnliches.
  • Die Base, die bei der Hydrolyse verwendet wird, beinhaltet beispielsweise Alkalimetallhydroxide, so wie Lithiumhydroxid, Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid und ähnliches;
    Erdalkalimetallhydroxide, so wie Bariumhydrixid, Calciumhydroxid und ähnliches;
    Alkalimetallcarbonate, so wie Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat und ähnliches;
    Alkalimetallhydrogencarbonate, so wie Natriumhydrogencarbonat, Kaliumhydrogencarbonat und ähnliches; und
    Alkoxide, so wie Natriummethoxid, Kalium-tert-butoxid und ähnliches.
  • Die Säure oder Base wird in einer Menge innerhalb eines Bereichs von normalerweise 0,1 bis 20 Mol pro Mol, vorzugsweise von 0,1 bis 5 Mol pro Mol des optisch aktiven N-(Alkylbenzyl)azetidin-2-carbonsäureesters, dargestellt durch die Formel (2), verwendet. Wasser wird normalerweise in einer Menge in einem Bereich von dem 1-bis 100fachen, nach Gewicht, des optisch aktiven N-(Alkylbenzyl)azetidin-2-carbonsäureesters, dargestellt durch die Formel (2), verwendet.
  • Ein organisches Lösungsmittel kann bei der Hydrolyseumsetzung verwendet werden. Das organische Lösungsmittel ist nicht insbesondere limitiert, insoweit es die Umsetzung nicht negativ beeinflußt, und beinhaltet: beispielsweise alkoholische Lösungsmittel, so wie Methanol, Ethanol, 2-Propanol und ähnliches;
    Nitrillösungsmittel, so wie Acetonitril und ähnliches;
    Kohlenwasserstofflösungsmittel, so wie Toluol, Benzol, Xylol, Hexan, Heptan und ähnliches;
    halogenierte Kohlenwasserstofflösungsmittel, so wie Dichlormethan, Dichlorethan, Chloroform, Chlorbenzol, o-Dichlorbenzol und ähnliches;
    Etherlösungsmittel, so wie Diethylether, tert-Butylmethylether und ähnliches;
    Amidlösungsmittel, so wie Acetamid, N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid und ähnliches;
    Nitroverbindungslösungsmittel, so wie Nitrobenzol, Nitromethan und ähnliches;
    Sulfoxidlösungsmittel, so wie Dimethylsulfoxid und ähnliches.
  • Die Umsetzung wird normalerweise ausgeführt durch Mischen des optisch aktiven N-(Alkylbenzyl)azetidin-2-carbonsäureesters, dargestellt durch die Formel (2) mit einer Säure oder Base in Wasser. Die Umsetzungstemperatur befindet sich innerhalb eines Bereiches von normalerweise –50 bis 200°C, vorzugsweise von –20 bis 150°C.
  • Die optisch aktive N-(Alkylbenzyl)azetidin-2-carbonsäure, dargestellt durch die Formel (1) kann aus der Umsetzungsmischung nach der Hydrolyseumsetzung durch ein konventionelles Verfahren, beispielsweise Verdampfung des Lösungsmittels aus der Umsetzungsmischung, Neutralisierung der Umsetzungsmischung, Extraktion oder ähnliches, isoliert werden.
  • Beispielsweise, wenn eine flüchtige Säure, so wie Essigsäure, für die Hydrolyse verwendet wird, kann die gewünschte optisch aktive N-(Alkylbenzyl)azetidin-2-carbonsäure durch Verdampfen der Essigsäure aus der resultierenden Umsetzungsmischung erhalten werden. Wenn eine nichtflüchtige Säure oder eine Säure mit einem hohen Siedepunkt, so wie 2-Ethylhexansäure, Stearinsäure oder Benzoesäure, verwendet wird, kann die gewünschte Säure durch Verdampfen der wäßrigen Phase, die von der Umsetzungsmischung nach der Extraktion der Umsetzungsmischung mit einem organischen Lösungsmittel, welches nicht mischbar mit Wasser ist, abgetrennt wurde, erhalten werden. Alternativ kann die N-(Alkylbenzyl)azetidin-2-carbonsäure im anschließenden Verfahren ohne Isolierung verwendet werden.
  • Wenn die Säure oder Base, die bei der Hydrolyseumsetzung verwendet wird, ein unlösliches Salz mit einer Säure oder Base, die für die Neutralisierung der Umsetzungsmischung verwendet wird, bildet, kann solch ein unlösliches Salz zunächst entfernt werden, und die dann resultierende Lösung kann einer normalen Nachbehandlung ausgesetzt werden.
  • Die Hydrolyseumsetzung schreitet unter Beibehaltung der Konfiguration des asymmetrischen Kohlenstoffatoms, das mit einem a oder b in der optisch aktiven N-(Alkylbenzyl)azetidin-2-carbonsäure, dargestellt durch die Formel (2), bezeichnet wird, fort.
  • Als nächstes wird das Verfahren zum Herstellen eines optisch aktiven N-(Alkylbenzyl)azetidin-2-carbonsäureesters, dargestellt durch die Formel (2) wie oben definiert, beschrieben werden.
  • Das Verfahren umfaßt die Schritte:
    • (a) In-Kontakt-Bringen des N-(Alkylbenzyl)azetidin-2-carbonsäureesters, dargestellt durch die Formel (2)', wie oben definiert, mit einer Dicarbonsäure der Formel (5), wie oben definiert, um ein Addukt der Formel (6), wie oben definiert, zu erhalten,
    • (b) Isolieren des Dicarbonsäuresalzes des optisch aktiven N-(Alkylbenzyl)azetidin-2-carbonsäureesters, dargestellt durch die Formel (7), wie oben definiert, und
    • (c) Behandeln des erhaltenen Salzes der Formel (7) mit einer Base.
  • Die Dicarbonsäure der Formel (5) wird hiernach beschrieben werden.
  • Beispiele der geradkettigen oder verzweigtkettigen Alkylengruppe, dargestellt durch den Substituenten B, beinhalten:
    Alkylengruppen mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, so wie eine Methylengruppe, eine Ethylengruppe, eine Propylengruppe, eine Butylengruppe, eine Hexylengruppe, eine Octylengruppe und ähnliches.
  • Die geradkettigen oder verzweigtkettigen Alkylengruppen können substituiert sein mit:
    einer Hydroxygruppe, welche mit einer Schutzgruppe geschützt sein kann, so wie einer Methylgruppe, einer Ethylgruppe, einer tert-Butylgruppe, einer Benzylgruppe, einer p-Methoxybenzylgruppe, einer Methoxymethylgruppe, einer Benzyloxymethylgruppe, einer Benzoylgruppe, einer Trimethylsilylgruppe, einer tert-Butyldimethylsilylgruppe und ähnlichem; oder
    einem Halogenatom, so wie einem Chloratom, einem Bromatom, einem Iodatom und einem Fluoratom; oder
    einer Phenylgruppe.
  • Beispiele der Alkylengruppe, die mit einer Phenylgruppe substituiert ist, beinhalten beispielsweise eine 2-Phenyl-1,1-ethylengruppe.
  • Beispiele der cyclischen Alkylengruppe beinhalten eine cyclische Alkylengruppe mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, so wie eine 2,2-Dimethyl-l-methyl-l,3-cyclopentylengruppe, eine 1,1-Cyclopropylengruppe, eine 1,1-Cyclobutylengruppe, eine 1,2-Cyclopentylengruppe, eine 1,2-Cyclohexylengruppe, eine 1,3-Cyclohexylengruppe und ähnliches, und diese können substituiert sein mit:
    einer Hydroxygruppe, welche durch eine Schutzgruppe geschützt sein kann, so wie eine Methylgruppe, eine Ethylgruppe, eine tert-Butylgruppe, eine Benzylgruppe, eine p-Methoxybenzylgruppe, eine Methoxymetzylgruppe, eine Benzyloxymethylgruppe, eine Benzoylgruppe, eine Trimethylsilylgruppe, eine tert-Butyldimethylsilylgruppe oder ähnliches;
    einem Halogenatom, so wie einem Chloratom, einem Bromatom, einem Iodatom oder einem Fluoratom und ähnlichem; oder
    einer Phenylgruppe.
  • Beispiele der geradkettigen oder verzweigtkettigen Alkenylengruppe beinhalten eine Vinylengruppe, eine Ethinylengruppe und ähnliches, und diese können mit einer Phenylgruppe substituiert sein.
  • Spezifische Beispiele der Dicarbonsäure, dargestellt durch die Formel (5), beinhalten aromatische oder aliphatische Dicarbonsäuren, so wie Oxalsäure, Malonsäure, Succinsäure, Glutarsäure, Adipinsäure, Suberinsäure, Sebacinsäure, Camphersäure, Benzylmalonsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Acetylendicarbonsäure, Phthalsäure, Isophthalsäure, Terephthalsäure, Cyclopropandicarbonsäure, Cyclobutandicarbonsäure, Cyclopentandicarbonsäure, Cyclohexandicarbonsäure und ähnliches; Sauerstoffsubstituierte Dicarbonsäuren, so wie Äpfelsäure, Dibenzoylweinsäure, Weinsäure und ähnliches; und Halogensubstituierte Dicarbonsäuren, so wie 2,3-Dichlorsuccinsäure, 2,3-Dibromsuccinsäure und ähnliches.
  • Im Schritt (a) oben wird die Dicarbonsäure der Formel (5) in einer Menge verwendet, die innerhalb eines Bereiches von normalerweise 0,1 bis 10 Mol pro Mol, vorzugsweise innnerhalb von 0,1 bis 2 Mol pro Mol des N-(Alkylbenzyl)azetidin-2-carbonsäureesters, dargestellt durch die Formel (2)', liegt.
  • Der Schritt (a) kann in der Abwesenheit eines Lösungsmittels ausgeführt werden. Jedoch kann ein Lösungsmittel hinzugefügt werden, wenn erforderlich. Das Lösungsmittel, das verwendet werden kann, beinhaltet beispielsweise Wasser;
    alkoholische Lösungsmittel, so wie Methanol, Ethanol, 2-Propanol, Butanol, Ethylenglykol und ähnliches;
    Nitrillösungsmittel, so wie Acetonitril und ähnliches; Kohlenwasserstofflösungsmittel, so wie Toluol, Benzol, Xylol, Hexan, Heptan und ähnliches;
    halogenierte Kohlenwasserstofflösungsmittel, so wie Dichlormethan, Dichlorethan, Chloroform, Chlorbenzol, o-Dichlorbenzol und ähnliches;
    Etherlösungsmittel, so wie Diethylether, Dipropylether, Dibutylether, Tetrahydrofuran, tert-Butylmethylether und ähnliches;
    Amidlösungsmittel, so wie Acetamid, N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid und ähnliches;
    Nitroverbindungen, so wie Nitrobenzol, Nitromethan und ähnliches; und
    Sulfoxide, so wie Dimethylsulfoxid und ähnliches.
  • Diese Lösungsmittel können unabhängig voneinander oder als Mischung verwendet werden. Die Menge des Lösungsmittels ist nicht besonders limitiert, aber vorzugsweise wird solch eine Menge des Lösungsmittels verwendet, welche ein gutes Rühren der Mischung der Dicarbonsäure und der Verbindung der Formel (2)' ermöglicht. Solch eine Menge befindet sich normalerweise innerhalb eines Bereiches von dem 0,01- bis 100fachen, vorzugsweise 0,01- bis 20fachen, nach Gewicht, des N-(Alkylbenzyl)azetidin-2-carbonsäureesters, dargestellt durch die Formel (2)'.
  • Der Schritt (a) wird beispielsweise ausgeführt durch In-Kontakt-Bringen der diastereomeren Mischung der N-(Alkylbenzyl)azetidin-2-carbonsäureester mit der Dicarbonsäure, um ein Produkt der Formel (6) unter Rühren zu erhalten, und in einem Lösungsmittel, wenn erforderlich. Das Mischen wird normalerweise in einem Temperaturbereich von –80 bis 200°C, vorzugsweise von –20 bis 100°C ausgeführt.
  • Bei diesem Verfahren bildet einer der Diastereomere der N-(Alkylbenzyl)azetidin-2-carbonsäureester vorwiegend ein Dicarbonsäuresalz der Formel (7) und präzipitiert. Das präzipitierte Salz kann leicht aus der Umsetzungsmischung nach Abschluß der Umsetzung durch ein konventionelles Verfahren, so wie beispielsweise Filtration, abgetrennt werden.
  • Ein Diastereomer des N-(Alkylbenzyl)azetidin-2-carbonsäureesters könnte abhängig von den Umständen, beispielsweise der Verwendung einer überschüssigen Menge an Dicarbonsäure, der Löslichkeit eines Lösungsmittels, wenn es verwendet wird, oder den Eigenschaften des Salzes, das präzipitiert wird, kein geeignetes präzipitiertes Salz direkt zur Verfügung stellen. Jedoch können in solchen Fällen die folgenden Verfahren angewendet werden, um das gewünschte einzelne Diastereomer zu isolieren.
  • Das Salz des gewünschten einzelnen Diastereomers kann durch solch ein konventionelles Verfahren kristallisiert oder präzipitiert werden, wie das Abkühlen der Lösung, das Hinzufügen von Impfkristallen, das Vibrieren, das einfache Stehenlassen oder das Hinzufügen eines Lösungsmittels, in dem gewünschten Salz eine schwache Löslichkeit aufweist. Wenn ein Lösungsmittel verwendet wird, kann es durch Verdampfung entfernt werden. Dann kann ein geeignetes Lösungsmittel, in dem das gewünschte Salz eine schwache Löslichkeit hat, für die Umkristallisation ausgewählt werden.
  • Spezifische Beispiele eines solchen Lösungsmittels enthalten:
    einen Alkohol, so wie Methanol, Ethanol, 2-Propanol, Butanol, Ethylenglykol oder ähnliches;
    einen Kohlenwasserstoff, so wie Toluol, Benzol, Xylol, Hexan, Heptan oder ähnliches; und
    einen Ether, so wie Diethylether, Dipropylether, Dibutylether, Tetrahydrofuran, tert-Butylmethylether oder ähnliches.
  • Das so kristallisierte Dicarbonsäuresalz eines Diastereomers des N-(Alkylbenzyl)azetidin-2-carbonsäureesters kann leicht beispielsweise durch Filtration abgetrennt werden und kann weiterhin durch angemessene Mittel, so wie Umkristallisation oder ähnliches aufgereinigt werden, wenn erforderlich.
  • In der Zwischenzeit kann das Salz des anderen Diastereomers, das in der Filtratmutterlauge nach der Filtration enthalten ist, leicht durch ein konventionelles Verfahren, so wie Verdampfung des Lösungsmittels, zurückgewonnen werden, und das Salz des gewünschten Diastereomers kann weiterhin mit einer Base behandelt werden, um das gewünschte Diastereomer zu erhalten.
  • Die Base, die in Schritt (c) verwendet wird, beinhaltet beispielsweise Alkalimetallhydroxide, so wie Lithiumhydroxid, Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid und ähnliches;
    Erdalkalimetallhydroxide, so wie Calciumhydroxid und ähnliches;
    Alkalimetallcarbonsate, so wie Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat und ähnliches;
    Alkalimetallhydrogencarbonate, so wie Natriumhydrogencarbonat, Kaliumhydrogencarbonat und ähnliches;
    Erdalkalimetallhydrogencarbonate, so wie Calciumhydrogencarbonat, Phosphate, so wie Dinatriumhydrogenphosphat, Natriumdihydrogenphosphat, Dikaliumhydrogenphosphat, Kaliumdihydrogenphosphat und ähnliches; und organische Basen, so wie Triethylamin, Tributylamin und ähnliches.
  • Die Base kann unabhängig oder als Mischung verwendet werden und wird normalerweise in einer Menge innerhalb eines Bereiches von 0,1 bis 10 Mol pro Mol des Dicarbonsäuresalzes des Diastereomers des N-(Alkylbenzyl)azetidin-2-carbonsäureesters verwendet.
  • Nach der Behandlung mit der Base kann der gewünschte optisch aktive N-(Alkylbenzyl)azetidin-2-carbonsäureester leicht aus der Umsetzungsmischung durch ein konventionelles Verfahren erhalten werden, beispielsweise durch Extraktion oder ähnliches.
  • Eine Beschreibung wird nun für das Verfahren zum Herstellen von N-(Alkylbenzyl)azetidin-2-carbonsäureester der Formel (2) wie oben definiert, gegeben werden, welches das Umsetzen von einem disubstituierten Buttersäureester, dargestellt durch die Formel (3):
    Figure 00260001
    wobei Y1 und Y2 gleich oder verschieden sind und Abgangsgruppen sind und R2 dieselbe Bedeutung hat, wie oben definiert,
    mit einem optisch aktiven Alkylbenzylamin, dargestellt durch die Formel (4):
    Figure 00260002
    wobei R1, X und a dieselbe Bedeutung haben, wie oben definiert, in der Gegenwart einer Base umfaßt.
  • Bei dem disubstituierten Buttersäureester, dargestellt durch die Formel (3), beinhalten Beispiele der Abgangsgruppe, dargestellt durch die Substituenten Y1 und Y2 Halogenatome, so wie ein Chloratom, ein Bromatom und ein Iodatom, eine Mesyloxygruppe, eine Toxyloxygruppe, eine Benzolsulfonyloxygruppe, eine Nitrobenzolsulfonyloxygruppe und ähnliches.
  • Der disubstituierte Buttersäureester beinhaltet beispielsweise dihalosubstituierte Buttersäureester, so wie Methyl-2,4-dichlorbutyrat, Ethyl-2,4-dichlorbutyrat, Butyl-2,4-dichlorbutyrat, Octyl-2,4-dichlorbutyrat, Isopropyl-2,4-dichlorbutyrat, Benzyl-2,4-dichlorbutyrat, Methylbenzyl-2,4-dichlorbutyrat, Phenethyl-2,4-dichlorbutyrat, Phenyl-2,4-dichlorbutyrat, Menthyl-2,4-dichlorbutyrat, Bornyl-2,4-dichlorbutyrat, Isobornyl-2,4-dichlorbutyrat, Methyl-2,4-dibrombutyrat, Ethyl-2,4-dibrombutyrat, Butyl-2,4-dibrombutyrat, Octyl-2,4-dibrombutyrat, Isopropyl-2,4-dibrombutyrat, Benzyl-2,4-dibrombutyrat, Methylbenzyl-2,4-dihromobutyrat, Phenethyl-2,4-dibrombutyrat, Phenyl-2,4-dibrombutyrat, Menthyl-2,4-dibrombutyrat, Bornyl-2,4-dibrombutyrat, Isobornyl-2,4-dibrombutyrat, Methyl-2,4-diiodbutyrat, Ethyl-2,4-diiodbutyrat, Butyl-2,4-diiodbutyrat, Octyl-2,4-diiodbutyrat, Isopropyl-2,4-diiodbutyrat, Benzyl-2,4-diiodbutyrat, Methylbenzyl-2,4-diiodbutyrat, Phenethyl-2,4-diiodbutyrat, Phenyl-2,4-diiodbutyrat, Menthyl-2,4-diiodbutyrat, Bornyl-2,4-diiodbutyrat, Isobornyl-2,4-diiodbutyrat, Methyl-2,4-dimesyloxybutyrat, Ethyl-2,4-dimesyloxybutyrat, Butyl-2,4-dimesyloxybutyrat, Octyl-2,4-dimesyloxybutyrat, Isopropyl-2,4-dimesyloxybutyrat, Benzyl-2,4-dimesyloxybutyrat, Methylbenzyl-2,4-dimesyloxybutyrat, Phenethyl-2,4-dimesyloxybutyrat, Phenyl-2,4-dimesyloxybutyrat, Methyl-2,4-ditosyloxybutyrat, Ethyl-2,4-ditosyloxybutyrat, Butyl-2,4-ditosyloxybutyrat, Octyl-2,4-ditosyloxybutyrat, Isopropyl-2,4-ditosyloxybutyrat, Benzyl-2,4-ditosyloxybutyrat, Methylbenzyl-2,4-ditosyloxybutyrat, Phenethyl-2,4-ditosyloxybutyrat, Phenyl-2,4-ditosyloxybutyrat, Methyl-2,4-dibenzolsulfonyloxybutyrat, Ethyl-2,4-dibenzolsulfonyloxybutyrat, Butyl-2,4-dibenzolsulfonyloxybutyrat, Octyl-2,4-dibenzolsulfonyloxybutyrat, Isopropyl-2,4-dibenzolsulfonyloxybutyrat, Benzyl-2,4- dibenzolsulfonyloxybutyrat, Methylbenzyl-2,4-dibenzolsulfonyloxybutyrat, Phenethyl-2,4-dibenzolsulfoflyloxybutyrat, Phenyl-2,4-dibenzolsulfonyloxybutyrat, Methyl-2,4-di(nitrobenzolsulfonyloxy)butyrat, Ethyl-2,4-di(nitrobenzolsulfonyloxy)butyrat, Butyl-2,4-di(nitrobenzolsulfonyloxy)butyrat, Octyl-2,4-di(nitrobenzolsulfonyloxy)butyrat, Isopropyl-2,4-di(nitrobenzolsulfonyloxy)butyrat, Benzyl-2,4-di(nitrobenzolsulfonyloxy)butyrat, Methylbenzyl-2,4-di(nitrobenzolsulfonyloxy)butyrat, Phenethyl-2,4-di(nitrobenzolsulfonyloxy)butyrat, Phenyl-2,4-di(nitrobenzolsulfonyloxy)butyrat und ähnliches.
  • Das optisch aktive Alkylbenzylamin, dargestellt durch die Formel (4), beinhaltet Methylbenzylamin, 1-Phenylpropylamin, 1-(p-Tolyl)ethylamin, 1-(p-Chlorphenyl)ethylamin, 1-(2,4-Dichlorphenyl)ethylamin, 1-(p-Methoxyphenyl)ethylamin, 1-(4-Hydroxyphenyl)ethylamin und ähnliches, unter welchen (S)-Methylbenzylamin und (R)-Methylbenzylamin hinsichtlich der Erhältlichkeit bevorzugt sind.
  • Die Umsetzung des disubstituierten Buttersäureesters, dargestellt durch die Formel (3), mit dem optisch aktiven Alkylbenzylamin, dargestellt durch die Formel (4), kann in der Gegenwart einer Base ausgeführt werden.
  • Die Base beinhaltet beispielsweise anorganische Basen, einschließlich Alkalimetallhydroxide, so wie Lithiumhydroxid, Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid und ähnliches;
    Erdalkalimetallhydroxide, so wie Bariumhydroxid, Calciumhydroxid und ähnliches;
    Carbonate, so wie Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Natriumhydrogenphosphat, Kaliumhydrogencarbonat und ähnliches;
    organische Basen, so wie Triethylamin, Pyridin und ähnliches.
  • Die Menge an Base, die verwendet wird, befindet sich normalerweise im Bereich von 0,01 bis 20 Mol pro Mol, vorzugsweise von 0,01 bis 5 Mol pro Mol des disubstituierten Buttersäureesters.
  • Alkylbenzylamin der Formel (4) als solches kann ebenso als eine Base bei dieser Umsetzung verwendet werden, und die Menge des Alkylbenzylamins, die verwendet wird, ist normalerweise 2 Mol oder mehr pro Mol des disubstituierten Buttersäureesters der Formel (3).
  • Die Umsetzung wird normalerweise in einem Lösungsmittel durchgeführt. Das Lösungsmittel ist insofern nicht besonders limitiert, inwieweit es die Umsetzung nicht negativ beeinflußt, und beinhaltet beispielsweise alkoholische Lösungsmittel, so wie Methanol, Ethanol, 2-Propanol und ähnliches;
    Nitrillösungsmittel, so wie Acetonitril und ähnliches; Kohlenwasserstofflösungsmittel, so wie Toluol, Benzol, Xylol, Hexan, Heptan und ähnliches;
    halogenierte Kohlenwasserstofflösungsmittel, so wie Dichlormethan, Dichlorethan, Chloroform, Chlorbenzol, o-Dichlorbenzol und ähnliches;
    Etherlösungsmittel, so wie Diethylether, tert-Butylmethylether und ähnliches;
    Amidlösungsmittel, so wie Acetamid, N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid und ähnliches;
    Nitroverbindungslösungsmittel, so wie Nitrobenzol, Nitromethan und ähnliches; und
    Sulfoxidlösungsmittel, so wie Dimethylsulfoxid und ähnliches.
  • Diese Lösungsmittel können unabhängig oder als Mischung verwendet werden und werden in einer Menge innerhalb eines Bereiches von normalerweise dem 1- bis 100fachen, vorzugsweise dem 1- bis 20fachen, nach Gewicht, des disubstituierten Buttersäureesters verwendet.
  • Die Umsetzung wird normalerweise ausgeführt durch Mischen des disubstituierten Buttersäureesters mit dem optisch aktiven Alkylbenzylamin in einem Lösungsmittel.
  • Die Umsetzungstemperatur ist innerhalb eines Bereiches von normalerweise –50 bis 200°C und vorzugsweise innerhalb eines Bereiches von –20 bis 150°C. Das optisch aktive Alkylbenzylamin wird in einer Menge verwendet, die sich normalerweise in einem Bereich von 0,5 bis 20 Mol pro Mol, vorzugsweise von 0,5 bis 5 Mol pro Mol des disubstituierten Buttersäureesters befindet.
  • Die diastereomere Mischung des optisch aktiven N-(Alkylbenzyl)azetidin-2-carbonsäureesters nach Abschluß der Umsetzung kann aus der Umsetzungsmischung durch ein konventionelles Verfahren isoliert werden. Beispielsweise wird die Mischung mit einem hydrophoben organischen Lösungsmittel extrahiert und das Lösungsmittel wird aus der resultierenden organischen Phase verdampft.
  • Der optisch aktive N-(Alkylbenzyl)azetidin-2-carbonsäureester kann aus der diasteromeren Mischung durch ein konventionelles Verfahren isoliert werden. Beispielsweise wird die diastereomere Mischung auf eine Chromatographiesäule aufgetragen oder der Umkristallisation ausgesetzt, oder die Mischung kann in saurem Wasser gelöst werden und die erhaltene wäßrige Lösung kann fraktionell unter Verwendung von hydrophoben Lösungsmitteln, so wie Toluol, Diethylether, Hexan und ähnlichem, extrahiert werden, während der pH der wäßrigen Lösung variiert wird.
  • Vorzugsweise kann das Salz des optisch aktiven Azetidin-2-carbonsäureesters mit der Dicarbonsäure, die durch die Formel (7) dargestellt ist, erhalten werden durch Umsetzen einer Verbindung der Formel (2)'':
    Figure 00310001
    wobei R1, R2 und X dieselbe Bedeutung haben wie oben definiert, mit der chiralen Dicarbonsäure auf eine Art und weise, die der, die oben beschrieben ist, ähnlich ist, Abtrennen des gewünschten Diastereomers und Behandeln des Salzes mit einer Base. Die chirale Dicarbonsäure, die in diesem Verfahren verwendet wird, beinhaltet irgendeine der optisch aktiven Isomere der Weinsäure, der Dibenzoylweinsäure, der Äpfelsäure, der Camphersäure oder ähnlichem.
  • Die Verbindung der Formel (2)'' wird erhalten durch Umsetzen des disubstituierten Buttersäureesters, dargestellt durch die obige Formel (3) mit einem Alkylbenzylamin, dargestellt durch die Formel (4)':
    Figure 00320001
    wobei R1 und X dieselbe Bedeutung haben wie oben definiert, auf eine Art und Weise, die ähnlich ist wie die, die oben beschrieben ist.
  • BEISPIELE
  • Die vorliegende Erfindung wird nun detaillierter unter Zuhilfenahme von Beispielen beschrieben werden, welche nicht als eine Limitierung für den Umfang der vorliegenden Erfindung ausgelegt werden sollten.
  • Beispiel 1
  • In eine Lösung aus Methyl-(RS)-2,4-dibrombutyrat (48,53 g), gelöst in Acetonitril (400 ml), wurde tropfenweise (S)-Methylbenzylamin (67,87 g) bei 50°C hinzugefügt und die Mischung wurde bei der gleichen Temperatur 4 Stunden lang gerührt. weiterhin wurde (S)-Methylbenzylamin (2,26 g) bei der gleichen Temperatur hinzugefügt und die Mischung wurde bei der gleichen Temperatur 6 Stunden lang gerührt. Die Mischung wurde unter reduziertem Druck konzentriert. Der erhaltene Rückstand wurde mit Toluol (300 ml) gemischt und erneut unter reduziertem Druck konzentriert, um das Acetonitril zu entfernen. Der erhaltene Rückstand wurde mit Ether (300 ml) kombiniert, und die Mischung wurde 2 Stunden lang gerührt. Nach dem Stehenlassen wurde die präzipitierte feste Substanz abgefiltert und das Filtrat wurde konzentriert, um Methyl-N-[(S)methylbenzyl]azetidin-2-(RS)-carboxylat (59,03 g, Ausbeute: 77,7, braunes Öl) zu erhalten.
  • Das erhaltene Methyl-N-[(S)-methylbenzyl]azetidin-2-(RS)-carboxylat (10 g) wurde einer Silicagelsäulenchromatographie ausgesetzt (Eluat: Hexan/Ethylacetat = 10/1), um Methyl-N-[(S)-methylbenzyl]azetidin-2-(S)-carboxylat (4,8 g) und Methyl-N-[(S)-methylbenzyl]azetidin-2-(R)-carboxylat (4,68 g) zu ergeben.
  • Methyl-N-[(S)-methylbenzyl]azetidin-2-(S)-carboxylat:
  • 1H-NMR (CDCl3), δ: 7,37–7,20 (m, 5H); 3,76 (t, J = 8,4 Hz, 1H); 3,75 (s, 3H); 3,45 (q, J = 6,6 Hz, 1H); 3,11 (td, J = 7,6 Hz, J' = 2,6 Hz, 1H); 2,80 (m, 1H); 2,33–2,12 (m, 2H); 1,22 (d, J = 6,6 Hz, 3H).
  • Methyl-N-[(S)-methylbenzyl]azetidin-2-(R)-carboxylat:
  • 1H-NMR (CDCl3), δ: 7,37–7,20 (m, 5H) ; 3,61 (m, 2H) ; 3,36 (q, J = 6,6 Hz, 1H) ; 3,33 (s, 3H) ; 3,01 (m, 1H) ; 2,35–2,10 (m, 2H); 1,29 (d, J = 6,5 Hz, 3H).
  • Beispiel 2
  • In eine Lösung aus Methyl-(RS)-2,4-dibrombutyrat (48,53 g), gelöst in Acetonitril (400 ml), wurde tropfenweise (R)-Methylbenzylamin (67,87 g) bei 50°C hinzugefügt und die Lösung wurde bei der gleichen Temperatur 3,5 Stunden lang gerührt. Die Mischung wurde unter reduziertem Druck konzentriert. Der erhaltene Rückstand wurde mit Toluol (200 ml) gemischt und erneut unter reduziertem Druck konzentriert, um das Acetonitril zu entfernen. Der erhaltene Rückstand wurde mit Hexan (500 ml) kombiniert und die Mischung wurde 6,5 Stunden lang gerührt. Der präzipitierte Feststoff wurde abgefiltert, um ein Filtrat und den Feststoff zu ergeben.
  • Der oben erhaltene Feststoff wurde in Wasser gelöst (200 ml) und die freigesetzte organische Phase wurde abgetrennt, um die organische Phase und eine wäßrige Phase zu ergeben. Die wäßrige Phase wurde zweimal mit Toluol (50 ml) extrahiert, und die erhaltenen organischen Phasen wurden kombiniert und weiterhin mit der freigesetzten organischen Phase.
  • Die organische Phase wurde weiterhin mit dem oben beschriebenen Filtrat kombiniert, das Lösungsmittel wurde verdampft, und der erhaltene Rückstand wurde in Toluol gelöst und mit Wasser gewaschen. Die Toluolphase wurde durch GC-IS analysiert, um zu ergeben, daß die Phase 32,1 g Methyl-N-[(R)-methylbenzyl]azetidin-2-(RS)-carboxylat enthielt. Ausbeute: 78,3.
  • Beispiel 3
  • In eine Lösung aus Methyl-(RS)-2,4-dibrombutyrat (37,49 g), gelöst in Acetonitril (650 ml) wurde tropfenweise eine Lösung aus (S)-Methylbenzylamin (94,86 g) in Acetonitril (100 ml) bei 60°C über 5,5 Stunden hinzugefügt. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur 16 Stunden lang stehen gelassen und unter reduziertem Druck konzentriert. Der erhaltene Rückstand wurde mit Toluol (200 ml) gemischt und nochmals unter reduziertem Druck konzentriert, um Acetonitril zu entfernen. Der erhaltene Rückstand wurde mit Ether (600 ml) und Hexan (200 ml) kombiniert, und die Mischung wurde bei Raumtemperatur 24 Stunden lang gerührt. Der präzipitierte Feststoff wurde abgefiltert und das Filtrat wurde konzentriert. Der erhaltene Rückstand wurde mit Toluol (80 ml) vermischt und mit 12% Chlorwasserstoffsäure (100 ml) extrahiert. Zu der erhaltenen wäßrigen Phase wurde eine 9%ige wäßrige Natriumhydrogencarbonatlösung (110 ml) hinzugefügt, und es wurde mit Toluol extrahiert, um wäßrige und organische Phasen zu bilden. Die wäßrige Phase hatte einen pH von 4,5. Die erhaltene organische Phase wurde mit Wasser gewaschen und das Lösungsmittel wurde verdampft, um einen Rückstand (20,96 g) zu hinterlassen, welcher unter reduziertem Druck destilliert wurde, um Methyl-N-[(S)-methylbenzyl]azetidin-2-(RS)-carboxylat [13,8 g, blaßgelbes Öl, Ausbeute: 43,4%, Siedepunkt 103,5–106°C (0,2 mmHg)] zu erhalten.
  • Die Analyse dieses Produktes durch Gaschromatographie ergab, daß das Verhältnis von Methyl-N-[(S)-methylbenzyl]azetidin-2-(S)-carboxylat zu Methyl-N-[(S)-methylbenzyl]azetidin-2-(R)-carboxylat 51/49 war.
  • Zu der wäßrigen Phase mit dem pH-wert von 4,5, die oben erhalten wurde, wurde eine 9%ige wäßrige Natriumhydrogencarbonatlösung (50 ml) hinzugegeben, und sie wurde mit Toluol (50 ml) und dann mit einer weiteren Menge Toluol (100 ml) extrahiert. Die kombinierten organischen Phasen wurden mit Wasser gewaschen und konzentriert, um Methyl-N-[(S)-methylbenzyl]azetidin-2-(RS)-carboxylat (2,56 g) zu ergeben.
  • Eine Analyse dieses Produktes durch Gaschromatographie ergab, daß das Verhältnis von Methyl-N-[(S)-methylbenzyl]azetidin-2-(S)-carboxylat zu Methyl-N-[(S)-methylbenzyl]azetidin-2-(R)-carboxylat 85/15 betrug.
  • Beispiel 4
  • Methyl-N-[(S)-methylbenzyl]azetidin-2-(RS)-carboxylat (2,46 g), erhalten auf eine Art und Weise, ähnlich wie die aus Beispiel 1, wurde zu einer 5,6%igen wäßrigen Bariumhydroxidlösung (34,7 g) hinzugegeben, und die Mischung wurde innerhalb eines Temperaturbereichs von 94-98°C 2 Stunden lang gerührt. Dann wurde die Mischung zweimal mit Toluol (20 ml), einmal mit Ether (20 ml) gewaschen, und gasförmiges Kohlenstoffdioxid wurde in die Mischung bei Raumtemperatur eingeblasen, um Bariumcarbonat zu präzipitieren. Nach dem Rühren der Mischung bei 96°C für 30 Minuten wurde Bariumcarbonat durch Filtration entfernt, und das Filtrat wurde konzentriert, um N-[(S)-Methylbenzyl]azetidin-2-(RS)-carbonsäure zu erhalten, welche weiterhin einer Silicagelsäulenchromatographie ausgesetzt wurde (Eluat: Chloroform/Methanol = 5/1–2/1), um N-[(S)-Methylbenzyl]azetidin-2-(S)-carbonsäure (0,75 g, Ausbeute: 32,5) und N-[(S)-Methylbenzyl]azetidin-2-(R)-carbonsäure (0,86 g, Ausbeute: 37,3%) zu erhalten.
  • N-[(S)-Methylbenzyl]azetidin-2-(S)-carbonsäure:
  • 1H-NMR (CDCl3), δ: 7,53–7,36 (m, 5H); 6,28 (brs, 2H); 4,40 (t, J = 9,4 Hz, 1H); 4,23 (q, J = 6,9 Hz, 1H); 3,88 (td, J = 9,2 Hz, J' = 4,0 Hz, 1H); 3,34 (q, J = 9,2 Hz, 1H) ; 2,66 (m, 1H) ; 2,43 (m, 1H) ; 1,70 (d, J = 6,9 Hz, 3H).
  • N-[(S)-Methylbenzyl]azetidin-2-(R)-carbonsäure:
  • 1H-NMR (CDCl3), δ: 7,46–7,27 (m, 5H); 5,15 (brs, 2H); 4,37 (t, J = 8,7 Hz, 1H) ; 4,16 (m, 2H) ; 3,54 (m, 1H) ; 2,41 (m, 2H) ; 1,7 (d, J = 6,6 Hz, 3H).
  • Beispiel 5
  • N-[(S)-Methylbenzyl]azetidin-2-(S)-carbonsäure (11,11 g) erhalten auf eine Art und Weise, die der aus Beispiel 4 ähnelte, und ein Katalysator (Palladiumhydroxid auf Kohlenstoff, Gehalt von Palladiumhydroxid: 10%) wurden zu einem gemischten Lösungsmittel aus Ethanol (25 g) und Wasser (25 g) hinzugegeben, und die Mischung wurde in einer Wasserstoffatmosphäre bei 27°C 1 Stunde lang gerührt, erhitzt auf 40°C und bei der gleichen Temperatur für 10 Stunden weiter gerührt. Nach dem Entfernen des Katalysators durch Filtration wurde das Filtrat konzentriert, um (S)-Azetidincarbonsäure (5,22 g, Ausbeute: 99%, farblose Kristalle in 100% e. e.) zu erhalten. Der Wert von e. e. wurde durch Hochleistungsflüssigchromatographieanalyse unter Verwendung einer chiralen Säule bestimmt.
  • Beispiel 6
  • Methyl-N-[(S)-methylbenzyl]azetidin-2-carboxylat (0,27 g, das Verhältnis: 2S-Isomer/2R-Isomer = 52/48) und L-Weinsäure (0,15 g) wurden in Methanol (6 ml) bei Raumtemperatur gelöst. Dann wurde die Mischung konzentriert, um das Weinsäuresalz des Methyl-N-[(S)-methylbenzyl]azetidin-2-carboxylats zu ergeben, welches aus einem gemischten Lösungsmittel aus Methyl-tertbutylether (6 ml) und Methanol (2 ml) umkristallisiert wurde, um Kristalle des Weinsäuresalzes des Methyl-N-[(S)-methylbenzyl]azetidin-2-(S)-carboxylats (0,12 g, farblose Kristalle, Ausbeute: 28%) zu ergeben.
    1H-NMR (DMSO), δ: 7,29 (m, 5H); 4,39 (s, 2H); 3,79 (t, J = 8,3 Hz, 1H); 3,70 (s, 3H); 3,47 (q, J = 6,3 Hz, 1H); 3,00 (q, J = 5,9 Hz, 1H) ; 2,77 (q, J = 7,6 Hz, 1H) ; 2,18 (m, 2H); 1,15 (d, J = 6,3 Hz, 3H).
  • Die Kristalle wurden in einer gesättigten wäßrigen Natriumhydrogencarbonatlösung gelöst, welche mit Toluol extrahiert wurde. Analyse des Extraktes durch GC ergab, daß das Produkt 99,7% d. e. aufwies.
  • Beispiel 7
  • Eine Lösung aus Methyl-N-[(S)-methylbenzyl]azetidin-2-carboxylat (29,91 g, das Verhältnis: 2S-Isomer/2R-Isomer = 52/48) in Methyl-tert-butylether wurde tropfenweise zu einer Lösung aus L-Weinsäure (16,55 g) in Methanol (20,26 g) unter Rückfluß hinzugefügt. weiter wurden 21,43 g Methanol hinzugefügt, und die erhaltene homogene Lösung wurde auf 29°C abgekühlt. Eine kleine Menge der Kristalle, die in Beispiel 6 erhalten wurden, wurden als Impfkristalle hinzugegeben, um die Kristallisation zu initiieren. Dann, nachdem auf 5°C abgekühlt wurde, wurden die Kristalle durch Filtration gesammelt, mit Methyl-tert-butylether gewaschen und in vacuo getrocknet, um das Weinsäuresalz von Methyl-N-[(S)-methylbenzyl]azetidin-2-(S)-carboxylat (25,36 g, Ausbeute: 48%, 91% d. e.) zu erhalten.
  • Beispiel 8
  • Das Weinsäuresalz von Methyl-N-[(S)-methylbenzyl]azetidin-2-(S)-carboxylat (25,13 g), erhalten in Beispiel 7, wurde in Methanol (126,24 g) unter Rückfluß gelöst, und ein Teil des Methanols (79,3 g) wurde abdestilliert. Dann wurden 70 g Methyl-tertbutylether tropfenweise hinzugegeben, und die Mischung wurde bei Raumtemperatur abfiltriert, um Kristalle zu ergeben. Die erhaltenen Kristalle wurden mit Methyl-tertbutylether gewaschen und in vacuo getrocknet, um das Weinsäuresalz des Methyl-N-[(S)-methylbenzyl]azetidin-2-(S)-carboxylats (20,87 g, Ausbeute: 84%, 100% d. e.) zu ergeben.
  • Beispiel 9
  • Das Verfahren aus Beispiel 7 wurde in einem 1/5 Maßstab wiederholt, außer daß Toluol anstelle von Methyltert-butylether verwendet wurde, um das Weinsäuresalz des Methyl-N-[(S)-methylbenzyl]azetidin-2-(S)-carboxylats (4,64 g, Ausbeute: 45%, 96% d. e.) zu ergeben.
  • Beispiel 10
  • Das Verfahren aus Beispiel 6 wurde wiederholt, außer daß 0,12 g Fumarsäure anstelle von L-Weinsäure verwendet wurden, um das Fumarsäuresalz des Methyl-N-[(S)-methylbenzyl]azetidin-2-(S)-carboxylats (farblose Kristalle, 0,04 g, Ausbeute: 12%, 98,1% d. e.) zu ergeben.
  • Beispiel 11
  • In eine Lösung aus Methyl-(RS)-2,4-dibrombutyrat (91,0 g), gelöst in Toluol (77 g), wurde tropfenweise (RS)-Methylbenzylamin (45,3 g) bei 75°C über 2 Stunden hinzugegeben. Die Mischung wurde bei 90°C 12 Stunden lang stehen gelassen. Wasser (135 g) wurde zu der Mischung hinzugegeben und bei 70°C abgetrennt, und die erhaltene organische Phase wurde mit Wasser (50 g), 1%iger Chlorwasserstoffsäure (40 g) und Wasser (50 g) gewaschen. Eine Probe der erhaltenen organischen Phase (185 g) wurde der GC-IS-Analyse ausgesetzt, welche eine Ausbeute von 76,1% und ein diastereomeres Verhältnis von 51 : 49 ergab.
  • Beispiel 12
  • 200 g 49,2%ige Methyl-N-[(RS)-methylbenzyl]azetidin-2-(RS)-carboxylatlösung in Toluol wurde tropfenweise zu einer Lösung aus L-Weinsäure (6,84 g) in Methanol (10,26 g) bei 60°C hinzugefügt. 0,005 g Weinsäuresalz des Methyl-N-[(S)-methylbenzyl]azetidin-2-(S)-carboxylats wurden als Impfkristalle zu der Mischung hinzugegeben und die Mischung wurde bei der Temperatur 0,5 Stunden lang gehalten. Zu der resultierenden Aufschlämmung wurden 30 g 50%iges Methyl-N-[(RS)-methylbenzyl]azetidin-2-(RS)-carboxylat in Toluollösung tropfenweise bei 60°C über 1 Stunde lang hinzugefügt. Die Aufschlämmung wurde auf 0°C abgekühlt, und Kristalle wurden durch Filtration gesammelt. Die erhaltenen Kristalle wurden mit kaltem Methanol gewaschen und in vacuo getrocknet, um das L-Weinsäuresalz des Methyl-N-[(S)-methylbenzyl]azetidin-2-(S)-carboxylats (16,5 g, Ausbeute: 15,7%, 99,7% d. e.) zu erhalten. Die erhaltenen Kristalle wurden in dem folgenden Beispiel 14, 15 oder 16 behandelt, um (S)-Azetidin-2-carbonsäure zu ergeben (>99% e. e.).
  • Beispiel 13
  • Die Umsetzung wurde auf eine ähnliche Art und Weise ausgeführt wie in Beispiel 12, außer daß Methyl-N-[(S)-methylbenzyl]azetidin-2-(RS)-carboxylat anstelle von N-[(RS)-methylbenzyl]azetidin-2-(RS)-carboxylat verwendet wurde und in einem 5,5fachen Maßstab, um das L-Weinsäuresalz des Methyl-N-[(S)-methylbenzyl]azetidin-2-(S)-carboxylats (101,8 g, Ausbeute: 44%, 99,8% d. e.) zu ergeben.
  • Beispiel 14
  • 20%iges wäßriges Natriumcarbonat (623,2 g) wurde tropfenweise zu einer Mischung aus dem L-Weinsäuresalz des Methyl-N-[(S)-methylbenzyl]azetidin-2-(S)-carboxylats (425,5 g), Wasser (425,5 g) und Toluol (105 g) hinzugefügt. Die Umsetzungsmischung wurde getrennt, und die wäßrige Phase wurde mit Toluol (105 g) extrahiert. Die kombinierten organischen Phasen wurden zweimal mit Wasser (243 g × 2) gewaschen und unter reduziertem Druck konzentriert, um Methyl-N-[(S)-methylbenzyl]azetidin-2-(S)-carboxylat (249,2 g; Ausbeute 98%) zu ergeben.
  • Beispiel 15
  • Zu einer Mischung aus Methyl-N-[(S)-methylbenzyl]azetidin-2-(S)-carboxylat (161,6 g) und Wasser (323 g) wurde 2-Ethylhexansäure (116,9 g) hinzugefügt, und die resultierende Mischung wurde bei 60°C für etwa 12 Stunden lang gerührt. Heptan (161 g) wurde zu der Umsetzungsmischung hinzugefügt und abgetrennt. Die organische Phase wurde mit Wasser extrahiert (80 g). Die kombinierte wäßrige Phase wurde mit Heptan (161,6 g × 3) gewaschen, um eine wäßrige N- [(S)-Methylbenzyl]azetidin-2-(S)-carbonsäurelösung (606,2 g) zu ergeben. Ausbeute 94%.
  • Beispiel 16
  • Eine Mischung aus wäßriger N-[(S)-Methylbenzyl]azetidin-2-(S)-carbonsäurelösung (74,21 g, netto: 23,7 g), welche auf eine ähnliche Art und Weise wie beschrieben in Beispiel 15 erhalten wurde, und 10%iges Palladiumhydroxid auf Kohlenstoff (Trockengewicht: 2,08 g) wurde unter Wasserstoffatmosphäre bei 50°C 21 Stunden lang gerührt. Essigsäure (0,76 g) wurde zu der Umsetzungsmischung hinzugegeben, bei der gleichen Temperatur 1 Stunde lang behalten und abgefiltert, um den Katalysator zu entfernen. Die abgetrennte wäßrige Phase wurde unter reduziertem Druck konzentriert, um einen Rückstand zu ergeben, welcher unter reduziertem Druck getrocknet wurde, um einen weißen Feststoff aus (S)-Azetidin-2-carbonsäure (12,08 g; >99% e. e.) zu ergeben. Ausbeute 96%.

Claims (16)

  1. Optisch aktive N-(Alkylbenzyl)azetidin-2-carbonsäure, die dargestellt wird durch die Formel (1):
    Figure 00430001
    wobei R1 eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist, X eine Phenylgruppe ist, die substituiert sein kann mit mindestens einer Gruppe, die ausgewählt ist aus einem Halogenatom, einer Hydroxylgruppe, einer Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und einer Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, und a und b unabhängig asymmetrische Kohlenstoffatome kennzeichnen.
  2. Verfahren zur Herstellung einer optisch aktiven Azetidin-2-carbonsäure, welches ein Unterziehen einer optisch aktiven N-(Alkylbenzyl)azetidin-2-carbonsäure, die durch die wie in Anspruch 1 definierte Formel (1) dargestellt wird, einer Hydrogenolyse in Gegenwart eines Katalysators.
  3. Verfahren zur Herstellung einer optisch aktiven Azetidin-2-carbonsäure nach Anspruch 2, wobei die Hydrogenolyse unter Verwendung von Wasserstoff, Hydrazin oder einem Salz davon oder Ameisensäure oder einem Salz davon durchgeführt wird.
  4. Verfahren zur Herstellung einer optisch aktiven Azetidin-2-carbonsäure nach Anspruch 2, wobei der Katalysator Platin auf Kohlenstoff, Platinschwarz, Palla diumhydroxid auf Kohlenstoff, Palladium auf Kohlenstoff, Palladiumacetat, Palladiumchlorid, Palladiumoxid oder Palladiumhydroxid ist.
  5. Verfahren zur Herstellung der wie in Anspruch 1 definierten optisch aktiven N-(Alkylbenzyl)azetidin-2-carbonsäure, umfassend ein Hydrolysieren eines optisch aktiven N-(Alkylbenzyl)azetidin-2-carbonsäureesters, der dargestellt wird durch die Formel (2):
    Figure 00440001
    wobei R2 eine Arylgruppe oder eine gesättigte Kohlenwasserstoffgruppe ist, die substituiert sein kann mit einer Arylgruppe, und X, R1, a und b dieselben wie in Anspruch 1 definierten Bedeutungen besitzen, in Gegenwart einer Säure oder einer Base.
  6. Verfahren zur Herstellung eines optisch aktiven N-(Alkylbenzyl)azetidin-2-carbonsäureesters, der durch die wie in Anspruch 5 definierte Formel (2) dargestellt wird, welches die folgenden Schritte umfaßt: (a) In-Kontakt-Bringen des N-(Alkylbenzyl)azetidin-2-carbonsäureesters, der dargestellt wird durch die Formel (2)':
    Figure 00440002
    wobei R1, R2, X und a dieselben wie in Anspruch 5 definierten Bedeutungen besitzen, mit einer Säure der Formel (5):
    Figure 00450001
    wobei B eine Einzelbindung, eine Phenylgruppe, eine geradkettige oder verzweigtkettige Alkylengruppe, die substituiert sein kann mit einer Phenylgruppe, einer Hydroxylgruppe, die geschützt sein kann, oder einem Halogenatom, eine cyclische Alkylengruppe, die substituiert sein kann mit einer Hydroxylgruppe, die geschützt sein kann, einem Halogenatom oder einer Phenylgruppe, oder eine geradkettige oder verzweigtkettige Alkenylengruppe, die substituiert sein kann mit einer Phenylgruppe, ist, um ein Addukt der Formel (6) zu erhalten:
    Figure 00450002
    wobei R1, R2, X, B und a dieselben wie oben definierten Bedeutungen besitzen, (b) Isolierens eines Dicarbonsäuresalzes des optisch aktiven N-(Alkylbenzyl)azetidin-2-carbonsäureesters, das dargestellt wird durch die Formel (7)
    Figure 00460001
    wobei X, B, R1 und R2 dieselben wie oben definierten Bedeutungen besitzen, und a und b jeweils unabhängig ein asymmetrisches Kohlenstoffatom kennzeichnen, (c) Behandeln des erhaltenen Salzes der Formel (7) mit einer Base.
  7. Verfahren zur Herstellung eines optisch aktiven N-(Alkylbenzyl)azetidin-2-carbonsäureesters, der durch die wie in Anspruch 5 definierte Formel (2) dargestellt wird, welches die folgenden Schritte umfaßt: (a) In-Kontakt-Bringen des N-(Alkylbenzyl)azetidin-2-carbonsäureesters, der dargestellt wird durch die Formel (2)'':
    Figure 00460002
    wobei R1, R2 und X dieselben wie oben definierten Bedeutungen besitzen, mit einer chiralen Dicarbonsäure, (b) Isolierens eines Diastereomerensalzes, welches die chirale Dicarbonsäure und den durch die Formel (2) dargestellten optisch aktiven N-(Alkylbenzyl)azetidin-2-carbonsäureester umfaßt, und (c) Behandeln des erhaltenen Diastereomerensalzes mit einer Base.
  8. Verfahren nach Anspruch 5, wobei die Hydrolyse durchgeführt wird unter Verwendung der Verbindung der Formel (2), die durch die wie in Anspruch 6 definierten Schritte erhalten wird.
  9. Verfahren nach Anspruch 8, wobei die Dicarbonsäure der Formel (5) aus aromatischen oder aliphatischen Dicarbonsäuren ausgewählt ist.
  10. Verfahren nach Anspruch 9, wobei die aromatische oder aliphatische Dicarbonsäure ausgewählt ist aus Oxal-säure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Glutarsäure, Adipinsäure, Suberinsäure, Sebacinsäure, Camphersäure, Benzylmalonsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Acetylendicarbonsäure, Phthalsäure, Isophthalsäure, Terephthalsäure, Cyclopropandicarbonsäure, Cyclobutandicarbonsäure, Cyclopentandicarbonsäure, Cyclohexandicarbonsäure, Äpfelsäure, Dibenzoylweinsäure, Weinsäure, Camphersäure, 2,3-Dichlorbernsteinsäure und 2,3-Dibrombernsteinsäure.
  11. Verfahren nach Anspruch 5, wobei die Hydrolyse durchgeführt wird unter Verwendung der Verbindung der Formel (2), die durch die wie in Anspruch 7 definierten Schritte erhalten wird.
  12. Verfahren nach Anspruch 11, wobei die chirale Dicarbonsäure ausgewählt ist aus Äpfelsäure, Dibenzoylweinsäure, Weinsäure oder Camphersäure.
  13. Optisch aktiver N-(Alkylbenzyl)azetidin-2-carbonsäureester, der dargestellt wird durch die Formel (2):
    Figure 00480001
    wobei R1 eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist, R2 eine Arylgruppe oder eine gesättigte Kohlenwasserstoffgruppe, die mit einer Arylgruppe substituiert sein kann, ist, X eine Phenylgruppe ist, die mit mindestens einer Gruppe substituiert sein kann, ausgewählt aus einem Halogenatom, einer Hydroxylgruppe, einer Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und einer Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, und a und b unabhängig asymmetrische Kohlenstoffatome kennzeichnen.
  14. Dicarbonsäuresalz eines optisch aktiven N-(Alkylbenzyl)azetidin-2-carbonsäureesters, das dargestellt wird durch die Formel (7):
    Figure 00480002
    wobei X, R1, R2, a und b dieselben wie in Anspruch 13 definierten Bedeutungen besitzen und B eine Einzelbindung, eine Phenylengruppe, eine geradkettige oder verzweigtkettige Alkylengruppe, die substituiert sein kann mit einer Phenylgruppe, einer Hydroxylgruppe, die geschützt sein kann, oder einem Halogenatom, eine cyclische Alkylengruppe, die substituiert sein kann mit einer Hydroxylgruppe, die geschützt sein kann, einem Halogenatom oder einer Phenylgruppe, oder eine geradkettige oder verzweigtkettige Alkenylengruppe, die substituiert sein kann mit einer Phenylgruppe, ist.
  15. N-(Alkylbenzyl)azetidin-2-carbonsäureester, der dargestellt wird durch die Formel (2)':
    Figure 00490001
    wobei R1, R2, X und a dieselben wie in Anspruch 13 definierten Bedeutungen besitzen.
  16. Addukt der Formel (6):
    Figure 00490002
    wobei R1, R2, X, B und a dieselben wie in Anspruch 13 definierten Bedeutungen besitzen.
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