DE2903891C2 - - Google Patents
Info
- Publication number
- DE2903891C2 DE2903891C2 DE2903891A DE2903891A DE2903891C2 DE 2903891 C2 DE2903891 C2 DE 2903891C2 DE 2903891 A DE2903891 A DE 2903891A DE 2903891 A DE2903891 A DE 2903891A DE 2903891 C2 DE2903891 C2 DE 2903891C2
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- ethyl
- methoxy
- sulfamoyl
- proline
- turning
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 13
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 11
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 8
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 claims description 7
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N methanol Substances OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 5
- ZQSFLXDMGBSJKV-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-methoxy-5-sulfamoylbenzoate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC(S(N)(=O)=O)=CC=C1OC ZQSFLXDMGBSJKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 claims description 4
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims description 3
- 229910010084 LiAlH4 Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 claims description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 claims description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 2
- 229930182821 L-proline Natural products 0.000 claims 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims 1
- 229960002429 proline Drugs 0.000 claims 1
- 229960004940 sulpiride Drugs 0.000 description 12
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000047 product Substances 0.000 description 9
- BGRJTUBHPOOWDU-NSHDSACASA-N (S)-(-)-sulpiride Chemical compound CCN1CCC[C@H]1CNC(=O)C1=CC(S(N)(=O)=O)=CC=C1OC BGRJTUBHPOOWDU-NSHDSACASA-N 0.000 description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 7
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- GNMSLDIYJOSUSW-LURJTMIESA-N N-acetyl-L-proline Chemical compound CC(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O GNMSLDIYJOSUSW-LURJTMIESA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- UNRBEYYLYRXYCG-UHFFFAOYSA-N (1-ethylpyrrolidin-2-yl)methanamine Chemical compound CCN1CCCC1CN UNRBEYYLYRXYCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- SQAILWDRVDGLGY-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-5-sulfamoylbenzoic acid Chemical compound COC1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1C(O)=O SQAILWDRVDGLGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XFZMCFJADJFEBB-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-5-sulfamoylbenzoyl chloride Chemical compound COC1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1C(Cl)=O XFZMCFJADJFEBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 101100400378 Mus musculus Marveld2 gene Proteins 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 230000021736 acetylation Effects 0.000 description 1
- 238000006640 acetylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 150000001804 chlorine Chemical class 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N dihydroxy(oxo)silane Chemical compound O[Si](O)=O IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 230000035622 drinking Effects 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 238000000265 homogenisation Methods 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229960004145 levosulpiride Drugs 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 description 1
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- GUFUWKKDHIABBW-UHFFFAOYSA-N pyrrolidin-1-ylmethanol Chemical compound OCN1CCCC1 GUFUWKKDHIABBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006340 racemization Effects 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- BGRJTUBHPOOWDU-UHFFFAOYSA-N sulpiride Chemical compound CCN1CCCC1CNC(=O)C1=CC(S(N)(=O)=O)=CC=C1OC BGRJTUBHPOOWDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000003204 tranquilizing agent Substances 0.000 description 1
- 230000002936 tranquilizing effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms, attached to ring carbon atoms
- C07D207/09—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von linksdrehendem
N-(1-Ethyl-2-pyrrolidinomethyl)-2-methoxy-5-sulfamoyl-benzamid.
N-(1-Ethyl-2-pyrrolidinomethyl)-2-methoxy-5-sulfamoyl-benzamid der Formel
ist seit einiger Zeit bekannt. Es wird auch als Sulpirid bezeichnet.
Die Verbindung wurde auf neurologischem und psychiatrischem Gebiet viel
fach angewandt und entweder allein oder zusammen mit anderen bekannten
Tranquilizern verabreicht.
Wie aus der obigen Formel ersichtlich ist, enthält Sulpirid ein asymme
trisches Kohlenstoffatom (das durch ein Sternchen gekennzeichnet ist) und
ist somit eine Mischung zweier optischer Antipoden.
Das linksdrehende Sulpirid (vgl. BE 8 57 544) ist viel wirksamer als das
rechtsdrehende Isomere. Seine Toxizität ist hingegen viel niedriger.
Nachdem die therapeutische Qualität des linksdrehenden Sulpirids fest
steht, stellt sich das Problem, das racemische Sulpirid mit Hilfe eines
wirtschaftlichen Verfahrens aufzuspalten.
Alle Versuche, das racemische Sulpirid aufzutrennen, verliefen jedoch
entweder völlig negativ oder führten nur zur Isolierung von geringen
Mengen des linksdrehenden Isomeren. Auch das in BE 8 57 544 beschriebene
Verfahren liefert den linksdrehenden Antipoden nur in schlechter Ausbeute.
Es war daher nicht möglich, auf der Grundlage dieser Auftrennverfahren ein
industriell brauchbares Verfahren auszuarbeiten.
Es wurde nun ein industrielles Verfahren gefunden, das von einem billig im
Handel erhältlichen Rohmaterial ausgeht und die Herstellung von sehr
reinem linksdrehendem Sulpirid in hohen Ausbeuten auf sehr einfache und
wirtschaftliche Weise erlaubt.
Das erfindungsgemäße Verfahren ist aus den Ansprüchen ersichtlich.
Es kann durch das nachstehende Reaktionsschema veranschaulicht werden:
Linksdrehendes Prolin, welches ein natürliches Produkt darstellt und mit
geringen Kosten erhältlich ist, wird einer Reihe chemischer Umwandlungen
unterworfen, um linksdrehendes N-Ethyl-2-aminomethyl-pyrrolidin zu er
halten, ohne daß dabei eine Racemisierung oder Inversion der optischen
Aktivität des Produkts stattfindet.
Das als Endprodukt dieser chemischen Umwandlung von Prolin erhaltene
linksdrehende N-Ethyl-2-aminomethyl-pyrrolidin wird unter geeigneten
Bedingungen mit einem Ester der 2-Methoxy-5-sulfamoyl-benzoesäure umge
setzt, wobei man das L-Sulpirid in nahezu quantitativer Ausbeute erhält,
allerdings unter ziemlich drastischen Temperatur-, Zeit- und mechanischen
Homogenisierungsbedingungen.
Die einzelnen Stufen des erfindungsgemäßen Verfahrens sind nachstehend wie
folgt beschrieben:
- 1) 1-Prolin wird in wäßriger Lösung mit Acetylchlorid acyliert.
Die Acetylierung erfolgt vorzugsweise mit einem starken Überschuß
Acetanhydrid.
Die Reaktion ist exotherm.
Das linksdrehende Acetylprolin wird durch Abkühlen ausgefällt und durch Filtrieren abgetrennt.
Man erhält ein sehr reines kristallines Produkt in einer Ausbeute von etwa 90%. - 2) Das linksdrehende Acetylprolin wird mit LiAlH₄ in Tetrahydrofuran reduziert. Die Reduktion erfolgt unter Rückflußbedingungen. Das Produkt wird abgetrennt, indem man das nicht umgesetzte Acetyl-prolin mit Hilfe einer alkalischen Base aus der Reaktionsmischung ausfällt. Das linksdrehende N-Ethyl-2-pyrrolidinomethanol wird durch Destilla tion im Vakuum vom Filtrat getrennt.
- 3) Das linksdrehende N-Ethyl-2-pyrrolidino-methanol wird in das ent
sprechende 2-Methylamin überführt, indem man zuerst die Hydroxylgruppe
durch ein aktives Chloratom substituiert und dann das Chlorid mit
Ammoniak umsetzt. Das Chlorderivat des Alkohols wird unter Verwendung
von Thionylchlorid in einem wasserfreien chlorierten organischen
Lösungsmittel, wie CHCl₃, CCl₄, CH₂Cl₂, zwischen Umgebungstemperatur
und 60°C hergestellt.
Das Thionylchlorid kann entweder in stöchiometrischen Mengen oder in leichtem Überschuß eingesetzt werden.
Wenn die Umsetzung beendet ist, wird das Lösungsmittel entfernt und der Rückstand mit methanolischem oder ethanolischem Ammoniak bei Umgebungstemperatur umgesetzt. Das linksdrehende N-Ethyl-2-amino methyl-pyrrolidin, das sich gebildet hat, wird abgetrennt, wobei man Ausbeuten von etwa 50% erzielt, indem man das alkoholische Lösungs mittel entfernt, es in alkalischer wäßriger Lösung löst und mit Hilfe eines geeigneten organischen Lösungsmittels, vorzugsweise Ethylether, aus der wäßrigen Lösung extrahiert. - 4) Das linksdrehende N-Ethyl-2-aminomethyl-pyrrolidin wird mit 2-Methoxy-
5-sulfamoyl-benzoesäure-ethylester in Abwesenheit eines Lösungsmittels
bei einer Temperatur von 80 bis 85°C umgesetzt, wobei man diese Tempe
ratur aufrechterhält, ohne zusätzlich von außen Wärme zuzuführen, da
die Reaktion exotherm verläuft, und zum Mischen der Reaktionsteil
nehmer einen Z-Mischer verwendet, was ein kritisches Merkmal für die
Reaktion ist (ES 4 28 341).
Sehr reines linksdrehendes Sulpirid erhält man durch Kristallisation aus der Reaktionsmasse, wobei man ein geeignetes Lösungsmittel, vor zugsweise Ethanol, verwendet und Ausbeuten von 90 bis 95% erhält.
Alternativ kann man die oben beschriebenen Stufen 3 und 4 nacheinander im
gleichen Reaktionsgefäß durchführen, ohne das Amin, das sich als Zwischen
produkt bildet, abzutrennen. In diesem Fall wird, nachdem man den Alkohol
und nicht umgesetzten Ammoniak durch Einengen entfernt hat, der Rückstand
direkt mit dem 2-Methoxy-5-sulfamoyl-benzoesäure-ethylester in Abwesenheit
von Lösungsmitteln gemischt, wobei man für den Mischvorgang einen
Z-Mischer verwendet.
Das nach dem erfindungsgemäßen Verfahren erhaltene linksdrehende
N-(1-Ethyl-2-pyrrolidinomethyl)-2-methoxy-5-sulfamoylbenzamid hat folgende
Eigenschaften:
Fp.: = 186 - 188°C (nicht korr.)[α] = - 68,5° (c = 1% in DMF)
Reinheit = 99,5%
IR: vgl. Fig. 1, welche die übereinandergelegten Spektren des Produkts, das nach dem vierstufigen Verfahren und des Produkts, das nach dem dreistufigen Verfahren erhalten wurde, zeigt.
Dünnschichtchromatographie über Silicagel 60 F 254
Eluierungsmittel Isopropanol: Methanol: konz. Ammoniak 8 : 1 : 1,
Detektor: UV 254 oder Drägendorff
Rf = 0,40 approx.
Reinheit = 99,5%
IR: vgl. Fig. 1, welche die übereinandergelegten Spektren des Produkts, das nach dem vierstufigen Verfahren und des Produkts, das nach dem dreistufigen Verfahren erhalten wurde, zeigt.
Dünnschichtchromatographie über Silicagel 60 F 254
Eluierungsmittel Isopropanol: Methanol: konz. Ammoniak 8 : 1 : 1,
Detektor: UV 254 oder Drägendorff
Rf = 0,40 approx.
Das Produkt kann oral, in Mischung mit den herkömmlichen pharma
zeutischen Verdünnungsmitteln, wie Lactose oder Magnesiumstearat, in Form
von Kapseln oder Tabletten verabreicht werden.
Es kann auch parenteral in wäßriger Lösung in Form eines Salzes, bei
spielsweise als Sulfat, verabreicht werden. Um die Nacharbeitbarkeit des
erfindungsgemäßen Verfahrens zu erleichtern, wird nachstehend beispielhaft
eine praktische Ausführungsform beschrieben.
Man löst 11,5 kg 1-Prolin in 30 l Wasser und setzt der Lösung unter
Rühren 21,5 kg Essigsäureanhydrid zu.
Die Temperatur steigt spontan an und man läßt die Mischung unter
Rühren weitere 20 bis 30 min stehen. Dann kühlt man das Reaktionsgefäß
auf eine Temperatur von 0 bis 4°C und läßt stehen, bis sich die
kristalline Masse vollständig abgeschieden hat (nach etwa 12 Stunden).
Man filtriert ab, wäscht den Niederschlag mit Eiswasser und trocknet.
Nachdem man ein wenig Isopropanol zugesetzt hat, gewinnt man weitere
10 kg Produkt aus der Mutterlauge.
Man erhält somit insgesamt 15 kg (-)-N-Acetylprolin, Fp. 89°C, in
einer Ausbeute von 95%.
Analyse
berechnet: C 53,49, H 7,06, N 8,90%;
gefunden: C 53,35, H 7,00, N 8,95%.
berechnet: C 53,49, H 7,06, N 8,90%;
gefunden: C 53,35, H 7,00, N 8,95%.
Man gibt 15 kg (-)-N-Acetyl-prolin zu einer Lösung, welche 14,25 kg
LiAlH₄ in 500 l Tetrahydrofuran enthält, und erhitzt die Lösung 24 Stunden
unter Rückfluß.
Anschließend kühlt man auf 0°C und gibt 100 l Tetrahydrofuran, welches
etwa 4% Wasser enthält, und 12 Liter 20%ige NaOH zu.
Der Niederschlag wird abfiltriert, das Tetrahydrofuran verdampft und
der Rückstand im Vakuum destilliert. Man erhält 9 kg N-Ethyl-2-
pyrrolidino-methanol, Kp. 80°C/16 mm, in einer Ausbeute von 75%.
Analyse
berechnet: C 65,07, H 11,70, N 10,84%;
gefunden: C 64,95, H 11,72, N 10,80.
berechnet: C 65,07, H 11,70, N 10,84%;
gefunden: C 64,95, H 11,72, N 10,80.
Man löst 9 kg (-)-N-Ethyl-2-pyrrolidinomethanol in 200 l CH₂Cl₂ und
gibt zu dieser Lösung tropfenweise in der Kälte 6 kg Thionylchlorid.
Man rührt die Lösung 6 Stunden bei Umgebungstemperatur und danach 2 Stunden bei
Siedetemperatur. Dann engt man zur Trockne ein.
Den öligen Rückstand nimmt man in mit Ammoniak gesättigtem Ethanol auf
und rührt die Mischung bei Umgebungstemperatur über Nacht.
Der Alkohol und das Ammoniak werden dann im Vakuum eingeengt. Den
Rückstand nimmt man in einer kleinen Menge Wasser auf, tropft NaOH zu
und extrahiert die Mischung mit Ethylether. Anschließend wird die
Etherphase getrocknet und eingeengt.
Den beim Eindampfen erhaltenen Rückstand (etwa 5 kg),
gibt man zusammen mit 9 kg Ethyl-2-
methoxy-5-sulfamoyl-benzoat in einen Z-Mischer und erhitzt die
Mischung auf 85°C.
Nach einer gewissen Zeit beginnt sich ein kristallines Pulver aus der
flüssigen Masse abzutrennen. Die Reaktion ist exotherm, und die Tem
peratur bleibt spontan bei 80 bis 85°C, ohne daß weitere Wärme zuge
führt wird. Nach 8 Stunden ist die Umsetzung beendet.
Das erhaltene Pulver löst man in der Kälte in 400 l Wasser, welche 4 Liter
konzentrierte Chlorwasserstoffsäure enthalten, filtriert die Lösung
und neutralisiert mit Natriumhydrogencarbonat.
Das erhaltene kristalline Pulver wird aus Ethanol umkristallisiert.
Man erhält 11 kg 1-Sulpirid in einer Ausbeute von 92%, berechnet
ausgehend vom Ester.
Das erhaltene Produkt hat die folgenden Eigenschaften:
Fp. = 186 - 188°C[α] = - 68,5° (c = 1% in DMF)
Reinheit = 99,5%
Reinheit = 99,5%
Analyse
berechnet: C 52,77, H 6,79, N 12,30%;
gefunden: C 52,65, H 6,72, N 12,20%.
berechnet: C 52,77, H 6,79, N 12,30%;
gefunden: C 52,65, H 6,72, N 12,20%.
26,8 g 2-Methoxy-5-sulfamoyl-benzoesäure werden in 600 ml wasserfreiem
Tetrahydrofuran suspendiert. Zu dieser Suspension werden schnell
27,5 g Thionylchlorid zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 2 Stunden unter
Rückfluß gekocht. Anschließend wird das Lösungsmittel im Vakuum abge
zogen. Der Rückstand wird mit 500 ml wasserfreiem Benzol behandelt.
Nach Entfernen des Benzols im Vakuum wird das rohe Produkt (30 g) 8 Stunden
bei 80°C getrocknet. Es schmilzt bei 125-130°C. Nach dem Umkristalli
sieren aus Benzol steigt der Fp auf 156 bis 158°C.
5 g (-)-N-Ethyl-2-amino-methylpyrrolidin werden in einen 1 l-Kolben
unter Rühren und Kühlen in 100 ml wasserfreien Aceton mit 5,39 g
Kaliumcarbonat vermischt. Die Temperatur der Mischung wird auf unter
10°C abgesenkt und die Luft im Kolben durch Stickstoff ersetzt.
Anschließend wird langsam eine Lösung von 9,73 g 2-Methoxy-5-
sulfamoyl-benzoylchlorid in 100 ml Aceton zugegeben. Nach 2 Stunden Stehen
bei 10°C wird das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wird eine halbe Stunde
mit Diethylether/Wasser 1 : 1 eine halbe Stunde gerührt und anschließend
getrocknet. So werden 9 g (68%) rohes l-Sulpirid erhalten (Fp 182 bis
184°C, [α] = -65,8°C, (c = 0,5% in DMF)).
Nach Umkristallisieren aus wasserfreiem Ethanol werden daraus 7,0 g
(52,9%) reines Produkt (Fp 186 bis 188°C, [α] = 68,8°C, (c = 0,5%
in DMF)) erhalten.
Claims (1)
- Verfahren zur Herstellung von linksdrehendem N-(1-Ethyl-2-pyrrolidino methyl)-2-methoxy-5-sulfamoyl-benzamid, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise
- a) L-Prolin mit Acetanhydrid in wäßriger Lösung acetyliert,
- b) das so erhaltene L-N-Acetyl-prolin mit LiAlH₄ unter Rückfluß in Tetrahydrofuran reduziert,
- c) das dabei erhaltene L-N-Ethyl-2-pyrrolidino-methanol mit Thionyl chlorid in einem wasserfreien chlorierten organischen Lösungsmittel in das entsprechende Chlorid und anschließend diese Verbindung durch Um setzung mit alkoholischem Ammoniak in L-N-Ethyl-2-aminomethyl pyrrolidin überführt, und
- d) dieses Amin dann mit Ethyl-2-methoxy-5-sulfamoyl-benzoat in Abwesen heit eines Lösungsmittels bei einer Temperatur von 80 bis 85°C in einem Z-Mischer umsetzt, wobei man dann das L-N-(1-Ethyl-2- pyrrolidinomethyl)-2-methoxy-5-sulfamoyl-benzamid erhält.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT20295/78A IT1095415B (it) | 1978-02-16 | 1978-02-16 | Processo per la produzione di una benzamide otticamente attiva,benzamide otticamente attiva cosi'ottenuta e composizioni |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE2903891A1 DE2903891A1 (de) | 1979-08-23 |
| DE2903891C2 true DE2903891C2 (de) | 1992-02-06 |
Family
ID=11165504
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE19792903891 Granted DE2903891A1 (de) | 1978-02-16 | 1979-02-01 | Optisch aktive benzamide, verfahren zu deren herstellung und deren anwendung |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS54130562A (de) |
| AT (1) | AT373870B (de) |
| CA (1) | CA1097662A (de) |
| CH (1) | CH639951A5 (de) |
| DE (1) | DE2903891A1 (de) |
| DK (1) | DK152752C (de) |
| EG (1) | EG14440A (de) |
| FR (1) | FR2417498A1 (de) |
| GB (1) | GB2014990B (de) |
| GR (1) | GR78220B (de) |
| IT (1) | IT1095415B (de) |
| MX (1) | MX5632E (de) |
| NL (1) | NL190845C (de) |
| SE (1) | SE430888B (de) |
| YU (1) | YU41145B (de) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IT1141095B (it) * | 1980-11-27 | 1986-10-01 | Ravizza Spa | Processo di risoluzione della sulpiride racema |
| EP0088849A1 (de) * | 1982-03-11 | 1983-09-21 | Choay S.A. | Linksdrehende N-substituierte Benzensulfonamid-Verbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung und farmazeutische Zusammensetzungen die sie enthalten |
| SE8602339D0 (sv) * | 1986-05-22 | 1986-05-22 | Astra Laekemedel Ab | An efficient stereoconservative synthesis of 1-substituted (s)- and (r)-2-aminomethylpyrrolidines |
| DE4103451C2 (de) * | 1991-02-02 | 1994-08-25 | Hormosan Kwizda Gmbh | Verwendungen des Wirkstoffes Sulpirid in seiner R- bzw. S-Form |
| AU2002364553A1 (en) * | 2001-12-28 | 2003-07-15 | Farmaceutsko-Hemijska Industrija "Zdravlje" | A process for synthesis of heterocyclic aminoalkyl benzamides |
| ITMI20051943A1 (it) * | 2005-10-14 | 2007-04-15 | Procos Spa | Processo di risoluzione anantiomerica di 2-aminometil-pirrolidine 1-sostitute per ammidazione in presenza di lipasi |
| CL2012000874S1 (es) | 2012-01-31 | 2013-03-22 | Saverglass | Botella de cuerpo paralelepipedico rectangular ahusado orientado de forma vertical, con su parte mas angosta situada en el extremo inferior, tiene todos su bordes curvos, en su extremo superior forma una superficie rectangular con sus lados convexos, la cual esta unida al cuello de botella mediante ligeras pendientes. |
| CN103772256B (zh) * | 2012-10-24 | 2017-10-10 | 江苏天士力帝益药业有限公司 | 一种高纯度舒必利或其光学异构体的制备方法 |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3891671A (en) * | 1968-08-01 | 1975-06-24 | Ile De France | N-(2-pyrrolidyl or piperidyl alkyl)-4-hydroxy benzamides |
| CH605793A5 (de) * | 1974-03-05 | 1978-10-13 | Ile De France | |
| FR2393794A2 (fr) * | 1977-06-06 | 1979-01-05 | Synthelabo | Preparation de methoxy-2 benzamides |
| FR2394529A2 (fr) * | 1977-06-13 | 1979-01-12 | Synthelabo | Methoxy-2 benzamides et leur application en therapeutique |
| IL52645A (en) * | 1976-08-05 | 1980-02-29 | Synthelabo | Optically active 1 substituted 2 aminomethyl pyrrolidines stereospecifics synthesis thereof and process for the preparation of optically active 2 methoxy n pyrrolidylmethyl benzamides |
| JPS5365875A (en) * | 1976-11-24 | 1978-06-12 | Teijin Ltd | Preparation of benzenesulfone amide derivs. |
-
1978
- 1978-02-16 IT IT20295/78A patent/IT1095415B/it active
-
1979
- 1979-02-01 DE DE19792903891 patent/DE2903891A1/de active Granted
- 1979-02-05 GB GB7903902A patent/GB2014990B/en not_active Expired
- 1979-02-08 FR FR7903216A patent/FR2417498A1/fr active Granted
- 1979-02-12 YU YU308/79A patent/YU41145B/xx unknown
- 1979-02-13 JP JP1441979A patent/JPS54130562A/ja active Pending
- 1979-02-13 MX MX797713U patent/MX5632E/es unknown
- 1979-02-13 AT AT0110179A patent/AT373870B/de not_active IP Right Cessation
- 1979-02-14 EG EG97/79A patent/EG14440A/xx active
- 1979-02-14 CH CH142779A patent/CH639951A5/de not_active IP Right Cessation
- 1979-02-15 SE SE7901337A patent/SE430888B/sv not_active IP Right Cessation
- 1979-02-15 DK DK066579A patent/DK152752C/da not_active IP Right Cessation
- 1979-02-15 GR GR58375A patent/GR78220B/el unknown
- 1979-02-16 NL NL7901251A patent/NL190845C/xx not_active IP Right Cessation
- 1979-02-16 CA CA321,673A patent/CA1097662A/en not_active Expired
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DK152752C (da) | 1988-09-26 |
| DK66579A (da) | 1979-08-17 |
| NL190845B (nl) | 1994-04-18 |
| GB2014990A (en) | 1979-09-05 |
| GB2014990B (en) | 1982-06-09 |
| NL190845C (nl) | 1994-09-16 |
| FR2417498A1 (fr) | 1979-09-14 |
| CA1097662A (en) | 1981-03-17 |
| GR78220B (de) | 1984-09-26 |
| JPS54130562A (en) | 1979-10-09 |
| EG14440A (en) | 1984-03-31 |
| MX5632E (es) | 1983-11-15 |
| AT373870B (de) | 1984-02-27 |
| SE430888B (sv) | 1983-12-19 |
| YU30879A (en) | 1983-02-28 |
| ATA110179A (de) | 1983-07-15 |
| FR2417498B1 (de) | 1983-01-21 |
| CH639951A5 (de) | 1983-12-15 |
| DK152752B (da) | 1988-05-09 |
| DE2903891A1 (de) | 1979-08-23 |
| NL7901251A (nl) | 1979-08-20 |
| YU41145B (en) | 1986-12-31 |
| IT7820295A0 (it) | 1978-02-16 |
| IT1095415B (it) | 1985-08-10 |
| SE7901337L (sv) | 1979-08-17 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE60100321T2 (de) | Verfahren zur Herstellung von 11-Amino-3-chlor-6,11-dihydro-5,5-dioxo-6-methyl-dibenzo[c,f][1,2]-thiazepin und Anwendung zur Synthese von Thianeptin | |
| DE3010195C2 (de) | ||
| DE2901170C2 (de) | ||
| DE2903891C2 (de) | ||
| DE2607294A1 (de) | Verfahren zur herstellung von 2-amino-1-butanol | |
| DE19600034C2 (de) | 1,1,2-Trisubstituierte Cyclopropanverbindungen, Verfahren zu deren Herstellung und Dihydroxyethyl-substituierte 1-Amino-cyclopropan-1-carbonsäure | |
| DE4425071C2 (de) | Verfahren zur Herstellung optisch aktiver Pyrrolidine mit hoher Enantiomerenreinheit | |
| EP1607090A1 (de) | Asimadolin für die Behandlung des Irritable Bowel Syndroms | |
| EP0543343A2 (de) | Verfahren zur Herstellung von alpha-Hydroxy-beta-aminocarbonsäuren | |
| CH610330A5 (en) | Process for the preparation of novel ergopeptins | |
| WO1998005633A1 (de) | Verfahren zur herstellung von substituierten valinamid-derivaten | |
| DE69822222T2 (de) | Verfahren zur herstellung von beta-hydroxy-gamma-butyrolacton-derivaten und beta-(meth)acryloxy-gamma-butyrolacton-derivaten | |
| CH644122A5 (de) | 14-oxo-15-halogen-e-homoeburnanderivate, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung. | |
| DE2525852C2 (de) | ||
| DE2720915C2 (de) | N↓1↓-Acyl-2-hydroxy-1,3-diaminopropane und Arzneimittel mit diesen Verbindungen als Wirkstoff | |
| EP0224902A1 (de) | Verbesserte Verfahren zur Herstellung von D-threo-1-(p-Methylsulfonylphenyl)-2-dichloracetamido-propandiol-1,3-(Thiamphenicol)sowie Verwendung geeigneter Zwischenprodukte | |
| DE2065698A1 (de) | Verfahren zur herstellung von 2isopropyl-6-methyl-4(3h)-pyrimidon | |
| EP0027956A1 (de) | Verfahren zur Herstellung von (1-(4-Chlorbenzoyl)-5-methoxy-2-methyl-3-indol)acetoxyessigsäure | |
| DE60100523T2 (de) | Verfahren zur Herstellung von N-carboxy-t-leucin Anhydrid | |
| DE10231496B4 (de) | Verfahren zur Herstellung von hochreinem, kristallinem 4-Amino-5,6-dimethoxypyrimidin | |
| AT372939B (de) | Verfahren zur herstellung von (d)-(-)-phydroxyphenylglycylchlorid-hydrochlorid | |
| AT401931B (de) | Verfahren zur herstellung von (s,s)-(n-(1- ethoxycarbonyl-3-oxo-3-phenylpropyl)-alanin)- (phenylmethyl)ester | |
| DD263984A5 (de) | Verfahren zur herstellung von 1-[3-brom-(2s)-methylpropionyl]-pyrrolidin-(2s)-carbonsaeure | |
| DE19647538A1 (de) | Verfahren zur Herstellung von enantiomerenreinem N-Methyl-N-[1-phenyl-2-(-3-hydroxypyrrolidin-1-yl)ethyl]-2,2-diphenylacetamid | |
| DE2558507B2 (de) | Verfahren zur Racemattrennung von dJ-l-Phenyl-2-amino-2-propanol |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| 8110 | Request for examination paragraph 44 | ||
| 8128 | New person/name/address of the agent |
Representative=s name: HOELLER, K., DIPL.-CHEM. DR.RER.NAT., PAT.-ASS., 8 |
|
| D2 | Grant after examination | ||
| 8364 | No opposition during term of opposition |